(57)【要約】  加齢や光老化等の皮膚バリア機能低下によって生じるしわ、すなわち、図形しわあるいは線状しわを防止・改善する効果に優れた、しわ防止・改善剤を提供する。  下記一般式（１）で表されるγ−アミノ酪酸誘導体又は一般式（３）で示されるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸、及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなるしわ防止・改善剤。2008114732.tif 000012 （一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、一般式（２）で表される基のいずれかを表す。また、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しても構わない。なお、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）
2008114732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）又は一般式（３）で示されるγ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなるしわ防止・改善剤。
【化１】
2008114732.tif 000009
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、下記一般式（２）で表される基のいずれかを表す。また、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しても構わない。なお、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）
【化２】
2008114732.tif 000010
（一般式（２）中、Ｙは無置換、カルボニル基もしくはスルホニル基のいずれかを表す。ｎは０又は１を表し、Ｙがスルホニル基である場合、ｎは１とならない。Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に水素原子又はメトキシ基のいずれかを表し、ｎが１である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はいずれも水素原子である。）
【化３】
2008114732.tif 000011
（一般式（３）はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸を示す。）
【請求項２】
請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２の一方が、炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、一般式（２）で表される基のいずれかである請求項１記載のしわ防止・改善剤。
【請求項３】
一般式（２）で表される基が、フェニル基、ベンジル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基又はフェニルアセチル基である請求項２記載のしわ防止・改善剤。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子又はメチル基である請求項１乃至４のいずれかに記載のしわ防止・改善剤。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を形成する請求項１記載のしわ防止・改善剤。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（１）がＮ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキシルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンメチル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンカルボニルγ−アミノ酪酸、４−グアニジノ酪酸、４−ウレイド酪酸、Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニルアセチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、４−（１’−ピペリジン）酪酸、４−（１’−モルホリン）酪酸、４−（１’−ピロリジン）酪酸からなる群から選択される１種または２種以上の化合物である請求項１記載のしわ防止・改善剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００７年０３月１６日付け出願の日本国特許出願２００７−６９１３４号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明はしわの発生を抑制し、しわを改善させる効果を有するしわ防止・改善剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
老化は全身の臓器で進行しているが、その中でも目で確認することができる皮膚、とりわけ意識が集中しやすい顔面については、老化と共に発生するしわ及び小じわが、世の多くの中高年齢者、特に女性を悩ませている。従来から、しわ改善用化粧料の必要性が叫ばれていたが、老化及びしわに関するメカニズムについて明らかではない部分が多かった。そのため、従来の化粧料においては、グリセリンなどの保湿剤や、ムコ多糖類やコラーゲン等の生化学製品及び合成高分子製品が配合され、しわ改善のために水分保持に努めるという方法が選択されてきたに過ぎなかった。【０００４】
しわは、外観上の特徴によって図形（ｇｌａｐｈｉｃ）しわ、縮緬（ｃｒｉｎｋｌｅ）しわ、線状（ｌｉｎｅａｒ）しわの３つに分類する方法が知られている（非特許文献１参照）。ここで、上述のような成分による保湿機能は、限られた種類の縮緬しわ、つまり急激に水分が失われてできるいわゆる乾燥しわにしか対応できない。図形しわは、顔面や頚部などの露出部皮膚にみられる交叉した深いしわで、日光の影響が大きい。日光によって誘導されるしわに代表されるような皮膚の変化を「光老化」といい、動物モデルではＫｌｉｇｍａｎらによって提唱されたヘアレスマウス背部にＵＶＢを照射する方法が確立されている（非特許文献２参照）。詳しくは、ヘアレスマウス（ＨＲ−１やｓｋｈ−１など）の背部に、最初は低用量のＵＶＢ（波長２９０〜３２０ｎｍ）を照射し、徐々に紫外線照射量を上げ、合計４Ｊ以上のＵＶＢを１０週間以上照射することによって角層のバリア機能を低下させるとともに、正中線に対して垂直な深いしわを誘導するというものである。【０００５】
線状しわは表情しわとも言われ、目尻にみられるいわゆる「カラスの足跡」や口周囲、眉間のように絶えず動かしている箇所に発生する小じわで、３０歳代から目立つようになる。このようなしわは顔の表情に起因する皮膚の変形の影響によって生じ、その繰り返しの程度によっては若年齢からも現われる。しかしながらそのような線状しわの顕在化には主な原因としては乾燥などが繰り返し起こった結果引き起こされ、角層バリア機能低下が知られている（非特許文献３参照）。【０００６】
図形しわ、線状しわは、単純な保湿剤の適用では改善されにくく、これらのしわは共通して、皮膚のバリア機能低下がしわ形成因子として影響を与えている。マウス背部の皮膚バリアにテープストリッピングによって繰り返しダメージを与えることで、マウス背部にしわを形成させることがことができる（非特許文献４参照）。また、皮膚バリア機能低下のモデルとして開発されたアトピー様皮膚をもつヘアレスマウスでは、皮膚の乾燥としわの形成が観察されている（非特許文献５参照）。【０００７】
以上のように、皮膚バリア機能の低下と、図形しわ、線状しわ形成とは密接な関係があり、皮膚バリア機能には表皮角化細胞の正常増殖と適切な分化が重要である。表皮細胞の増殖と分化に異常のあるアトピー性皮膚炎では、扁平上皮細胞癌関連抗原（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｔｉｇｅｎ；以下、ＳＣＣＡ）が異常に上昇していることが知られている（特許文献１参照）。また、紫外線の照射によっても表皮細胞の増殖と分化が異常になり、ＳＣＣＡの発現が上昇することも知られている。例えば、ヒトにおいて、日光に触れることがない体の皮膚に比較して、日光に常に晒されることによってしわ形成が生じている顔面皮膚において、ＳＣＣＡの発現が高いことが報告されている（特許文献１及び２参照）。【０００８】
【非特許文献１】Ｋｌｉｇｍａｎ ＡＭ， Ｂｒ． Ｊ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１３：３７−４２ （１９８５）
【非特許文献２】Ｋｌｉｇｍａｎ ＬＨ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ．Ａｃａｄ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２１：６２３−６３１ （１９８９）
【非特許文献３】芋川玄爾ら、Ｆｒａｇａｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０（１１）； ２９−４２（１９９２）
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｎａｇａ Ｍ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１５６（５）；８８４−８９１（２００７）
【非特許文献５】Ｍａｋｉｕｒａ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ ＩｎｔＭｅｄ Ｒｅｓ． ３２：３９２−３９９（２００４）
【非特許文献６】Ｋａｔａｇｉｒｉ Ｃ．，Ｊ．Ｃ．Ｂ．，１７２（７）；９８３−９９０（２００６）
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／０９８５２３号
【特許文献２】特開２００５−２７３４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、その課題は、単なる保湿効果のみでは改善することのできない加齢や光老化等の皮膚バリア機能低下によって生じるしわ、すなわち、図形しわあるいは線状しわを防止・改善する効果に優れた、しわ防止・改善剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等が前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、γ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩が、表皮ＳＣＣＡの発現を抑制することによって、皮膚バリア機能の低下を防ぐことを見出した。そして、これらのγ−アミノ酪酸誘導体及びその塩が、加齢や光老化等の皮膚バリア機能の低下によって生じる図形しわ、線状しわの形成を防止あるいは改善する効果に優れた化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は下記一般式（１）又は一般式（３）で示されるγ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなるしわ防止・改善剤である。
【化１】
2008114732.tif 000003
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、下記一般式（２）で表される基のいずれかを表す。また、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しても構わない。なお、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）【００１２】
【化２】
2008114732.tif 000004
（一般式（２）中、Ｙは無置換、カルボニル基もしくはスルホニル基のいずれかを表す。ｎは０又は１を表し、Ｙがスルホニル基である場合、ｎは１とならない。Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に水素原子又はメトキシ基のいずれかを表し、ｎが１である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はいずれも水素原子である。）【００１３】
【化３】
2008114732.tif 000005
（一般式（３）はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸を示す。）【００１４】
前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２の一方が炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、一般式（２）で表される基のいずれかであることが好適である。
上記一般式（２）で表される基が、フェニル基、ベンジル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基又はフェニルアセチル基であることが好適である。
さらに、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子又はメチル基であることが好適である。【００１５】
また、前記一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を形成することが好適である。【００１６】
前記一般式（１）がＮ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキシルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンメチル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンカルボニルγ−アミノ酪酸、４−グアニジノ酪酸、４−ウレイド酪酸、Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニルアセチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、４−（１’−ピペリジン）酪酸、４−（１’−モルホリン）酪酸、４−（１’−ピロリジン）酪酸からなる群から選択される１種または２種以上の化合物であることが好適である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、加齢や光老化等の皮膚バリア機能低下によって生じる図形しわ、線状しわの形成を防止あるいは改善する効果に優れたしわ防止・改善剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｎ−ベンゼンスルホニル−γアミノ酪酸を２００μＭ、及び１ｍＭ添加した試料におけるＳＣＣＡ１発現量の測定結果である（対照試料：アミノ酪酸誘導体無添加）。
【図２】Ｎ−ベンゼンスルホニル−γアミノ酪酸配合溶液（実施例１）及び無添加溶液（比較例１）の使用前後における、しわ面積及びしわ体積の変化をまとめた図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。
本発明においては、下記一般式（１）又は一般式（３）で示されるγ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上が用いられる。【００２０】
【化４】
2008114732.tif 000006
（一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、下記一般式（２）で表される基のいずれかを表す。また、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しても構わない。なお、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）【００２１】
【化５】
2008114732.tif 000007
（一般式（２）中、Ｙは無置換、カルボニル基もしくはスルホニル基のいずれかを表す。ｎは０又は１を表し、Ｙがスルホニル基である場合、ｎは１とならない。Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に水素原子又はメトキシ基のいずれかを表し、ｎが１である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はいずれも水素原子である）【００２２】
【化６】
2008114732.tif 000008
（一般式（３）はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸を示す。）
本発明のγ−アミノ酪酸誘導体は、一般式（１）又は一般式（３）で示される。一般式（３）はＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸（（３−カルボキシプロピル）トリメチルアンモニウム）を表す。【００２３】
本発明のγ−アミノ酪酸誘導体は、一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、ベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキサンメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、下記一般式（２）で表される基のいずれかを表す。また、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しても構わない。なお、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。【００２４】
一般式（１）中において、Ｒ１及びＲ２はこの範囲であればいずれであっても構わないが、Ｒ１及びＲ２がピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しない場合、効果が良好であることから、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましい。さらに好ましいのは、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方が水素原子又はメチル基である。最も好ましいのは水素原子である。【００２５】
一般式（１）中において、Ｒ１及びＲ２の一方がベンジルオキシカルボニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、窒素原子を含んで形成されるグアニジノ基、窒素原子を含んで形成されるウレイド基、である場合、これに相当する好ましい一般式（１）として、具体的には、Ｎ−カルボベンジルオキシγ−アミノ酪酸、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−ウレイド酪酸、４−グアニジノ酪酸及びこれらのＮ−メチル体が挙げられる。【００２６】
Ｒ１及びＲ２のいずれか一方もしくは両方が炭素数１〜３のアルキル基である場合、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基が挙げられる。前述したように本発明の効果が良好であることから、メチル基であることが好ましい。
これに相当する好ましい一般式（１）として、具体的には、Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルγ−アミノ酪酸が挙げられる。【００２７】
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２の一方が前記一般式（２）である場合、一般式（２）中、Ｙは無置換、カルボニル基もしくはスルホニル基のいずれかを表す。ｎは０又は１を表し、Ｙがスルホニル基である場合、ｎは１とならない。よって、一般式（２）は、Ｙにより、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３に相当した、フェニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ベンゼンスルホニル基のいずれかとなる。また、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に水素原子、メトキシ基のいずれかを表す。ｎが１である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３はいずれも水素原子である。【００２８】
本発明の効果が良好であり、皮膚外用組成物を調整した際に他の成分の安定性や物性に影響することなく、また化合物の酸化安定性に優れることから、Ｘ１〜Ｘ３はこの範囲であることが好ましい。【００２９】
好ましい一般式（２）で表される基として、具体的には、例えばフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２，３，４−トリメトキシフェニル基、２，３，５−トリメトキシフェニル基、２，３，６−トリメトキシフェニル基、２，４，５−トリメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−アニソイル（４−メトキシベンゾイル）基、ｍ−アニソイル（３−メトキシベンゾイル）基、ｏ−アニソイル（２−メトキシベンゾイル）基、２，３−ジメトキシベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、２，５−ジメトキシベンゾイル基、２，６−ジメトキシベンゾイル基、３，４−ジメトキシベンゾイル基、３，５−ジメトキシベンゾイル基、２，３，４−トリメトキシベンゾイル基、２，３，５−トリメトキシベンゾイル基、２，３，６−トリメトキシベンゾイル基、２，４，５−トリメトキシベンゾイル基、２，４，６−トリメトキシベンゾイル基、３，４，５−トリメトキシベンゾイル基、フェニルアセチル基、ベンゼンスルホニル基、２−メトキシベンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、２，３−ジメトキシベンゼンスルホニル基、２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル基、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル基、２，６−ジメトキシベンゼンスルホニル基、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル基、３，５−ジメトキシベンゼンスルホニル基、２，３，４−トリメトキシベンゼンスルホニル基、２，３，５−トリメトキシベンゼンスルホニル基、２，３，６−トリメトキシベンゼンスルホニル基、２，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニル基、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル基、３，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニル基が挙げられる。【００３０】
更に好ましい一般式（２）で表される基としては、入手のし易さから、フェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−アニソイル（４−メトキシベンゾイル）基、ｍ−アニソイル（３−メトキシベンゾイル）基、ｏ−アニソイル（２−メトキシベンゾイル）基、２，４−ジメトキシベンゾイル基、３，４−ジメトキシベンゾイル基、３，４，５−トリメトキシベンゾイル基、フェニルアセチル基、ベンゼンスルホニル基、２−メトキシベンゼンスルホニル基、３−メトキシベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、３，４，５−トリメトキシベンゼンスルホニル基である。最も好ましい一般式（２）で表される基としては、フェニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基又はベンゼンスルホニル基である。【００３１】
これに相当する好ましい一般式（１）として、具体的には、Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−４’−メトキシフェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’−メトキシフェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−２’−メトキシフェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−２’，４’−ジメトキシフェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’，４’−ジメトキシフェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’，４’，５’−トリメトキシフェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ｐ−アニソイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ｍ−アニソイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ｏ−アニソイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−２’，４’−ジメトキシベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’，４’−ジメトキシベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’，４’，５’−トリメトキシベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニルアセチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−２’，４’−ジメトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’，４’−ジメトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−３’，４’，５’−トリメトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸及びこれらのＮ−メチル体が挙げられる。更に好ましい一般式（１）としては、Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニルアセチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸である。【００３２】
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２によりピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環を構成しても構わない。また、形成されたピペリジン環、モルホリン環又はピロリジン環が置換基を有しても構わないが、溶解性に影響がないことから、置換基を有しないこと又は炭素数１〜３のアルキル基、水酸基の範囲であることが好ましい。
これに相当する好ましい一般式（１）として、具体的には、４−（１’−ピペリジン）酪酸、４−（１’−モルホリン）酪酸、４−（１’−ピロリジン）酪酸が挙げられる。【００３３】
本発明において、好ましいγ−アミノ酸誘導体は、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキシルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンメチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンメチル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−シクロヘキサンカルボニルγ−アミノ酪酸、４−グアニジノ酪酸、４−ウレイド酪酸、Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゾイルγ−アミノ酪酸、Ｎ−フェニルアセチルγ−アミノ酪酸、Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸、４−（１’−ピペリジン）酪酸、４−（１’−モルホリン）酪酸、４−（１’−ピロリジン）酪酸並びにこれらの塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の化合物であった場合に、しわ防止・改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、感覚刺激性等の安全性の問題もなく、本発明の課題を達成する点で最も優れている。【００３４】
本発明にかかるγ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩は、公知の方法により合成することや、動植物や微生物等から抽出・精製することにより得ることができる。また、γ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩が、特に４−グアニジノ酪酸である場合、本化合物は公知物質であり、例えばシグマ社から市販されている。また、Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸塩酸塩、Ｎ−ジメチルγ−アミノ酪酸塩酸塩、又はＮ−トリメチルγ−アミノ酪酸塩酸塩（（３−カルボキシプロピル）トリメチルアンモニウムクロライド）のいずれかである場合、これらはいずれも公知物質であり、いずれも例えばアルドリッチ社から市販されている。【００３５】
以下に本発明にかかるγ−アミノ酪酸誘導体の代表的な合成例を挙げるが、これらに本発明は限定されるものではない。【００３６】
（合成例）
（１）Ｎ−ベンゾイル−γ−アミノ酪酸
γ−アミノ酪酸６．４ｇ、水酸化ナトリウム４．５ｇを精製水１００ｍＬに溶解し、氷冷下ベンゾイルクロライド７．９ｇを滴下した。６時間撹拌した後、塩酸を加え、ｐＨ２以下に調整した。析出した粗生成物を濾過採取し、エタノール水で再結晶し、目的物８．７ｇを得た。【００３７】
（２）Ｎ−４’−メトキシベンゾイル−γ−アミノ酪酸
（１）のベンゾイルクロライドをｐ−アニソイルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００３８】
（３）Ｎ−３’−メトキシベンゾイル−γ−アミノ酪酸
（１）のベンゾイルクロライドをｍ−アニソイルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００３９】
（４）Ｎ−２’−メトキシベンゾイル−γ−アミノ酪酸
（１）のベンゾイルクロライドをｏ−アニソイルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００４０】
（５）Ｎ−フェニルアセチル−γ−アミノ酪酸
（１）のベンゾイルクロライドをフェニルアセチルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００４１】
（６）Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−γ−アミノ酪酸
（１）のベンゾイルクロライドをシクロヘキサンカルボニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００４２】
（７）Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸
γ−アミノ酪酸７ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０ｍＬに溶解し、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロライド１５ｇを滴下した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ９．２に調整し、４時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した後、塩酸を加え、ｐＨ２以下に調整した。酢酸エチル５００ｍＬで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥・濾去した後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、目的物１３ｇを得た。【００４３】
（８）Ｎ−４’−メトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸
合成例（７）のベンゼンスルホニルクロライドを４−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００４４】
（９）Ｎ−３’−メトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸
合成例（７）のベンゼンスルホニルクロライドを３−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００４５】
（１０）Ｎ−２’−メトキシベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸
合成例（７）のベンゼンスルホニルクロライドを２−メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代えて合成することにより、目的物を得た。【００４６】
（１１）Ｎ−シクロヘキシル−γ−アミノ酪酸
４−ブロモブタン酸エチル７ｇ、シクロヘキシルアミン２０ｇをエタノール５０ｍＬに加え、室温で１週間攪拌した。その後、減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、８．２ｇのＮ−シクロヘキシル−γ−アミノ酪酸エチルエステルを得た。得られたＮ−シクロヘキシル−γ−アミノ酪酸エチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム１．６８ｇ／精製水１００ｍＬ）に加え、均一になるまでＴＨＦを加えた。室温で３時間攪拌した後、ＤＯＷＥＸ５０Ｗ[Ｈ＋]で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物４．１ｇを得た。【００４７】
（１２）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸
４−ブロモブタン酸エチル１０ｇ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン１５ｇをエタノール４０ｍＬに加え、加熱還流２時間した。空冷後、減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、精製水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、１０．５ｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸エチルエステルを得た。得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−γ−アミノ酪酸エチルエステルを水酸化ナトリウム溶液（水酸化ナトリウム２．４ｇ／精製水１００ｍＬ）に加え、均一になるまでＴＨＦを加えた。室温で３時間攪拌した後、ＤＯＷＥＸ５０Ｗ[Ｈ＋]で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物５．２ｇを得た。【００４８】
また、本発明のγ−アミノ酪酸誘導体は必ずしも必要ではないが、塩として用いることもできる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられるが、本発明はこれに限らない。塩は公知の方法によって得ることができる。【００４９】
本発明にかかるγ−アミノ酪酸誘導体及びそれらの塩（以下、γ−アミノ酪酸誘導体類という。）は、いずれも後で証明するように優れたしわ防止・改善効果、特に加齢や光老化等の皮膚バリア機能低下によって生じる図形しわ、線状しわに対して、優れた防止・改善効果を有する。したがって、本発明にかかるγ−アミノ酪酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有させ、しわ防止・改善剤として調製される。【００５０】
このしわ防止・改善剤は、いずれも前記本発明にかかるγ−アミノ酪酸誘導体類の有用な新規用途である。前記しわ防止・改善剤はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用され、好適には、皮膚外用剤に配合される。【００５１】
したがって、本発明においては、前記γ−アミノ酪酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する組成物としてのしわ防止・改善剤（以下、単に組成物という。）としても有用であり、該組成物はしわ防止・改善等の優れた効果を発揮する。【００５２】
本発明において組成物を調製する場合、前記γ−アミノ酪酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の含有量は、γ−アミノ酪酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、前記組成物全量中０．０１〜２０．０質量％が好ましく、０．０５〜１０．０質量％がより好ましい。【００５３】
本発明にかかるしわ防止・改善剤は、常法に従って製造することができ、またしわ防止・改善剤を構成する成分として、前記γ−アミノ酪酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を単独でも調製可能であるが、通常本発明の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。【００５４】
前記しわ防止・改善剤は、化粧料、医薬組成物等の形態で使用され、優れたしわ防止・改善効果を発揮する。特に好適には、化粧品、医薬品等に応用されて、皮膚に外用される皮膚外用剤の形態で、皮膚に直接塗布又は散布する投与方法により使用され、優れたしわ防止・改善効果を発揮する。【００５５】
本発明のしわ防止・改善剤は肌に適用することでしわの形成及び／又は形成されたしわの軽減・消失を図るための美容方法に利用できる。かかる美容方法における本発明のしわ防止・改善剤の用法、用量は特に限定されるものではなく、剤型や処置する肌のしわの状態により適宜決定されるが、典型的には、１日当たり数回、例えば１回〜５回、適量、例えば、１ｃｍ２あたり、０．１ｍｌから１ｍｌ、肌に直接すり込むか、又はその適量をガーゼ等に染み込ませてから肌に貼付して使用することができる。【００５６】
前記しわ防止・改善剤の剤型としては、本発明の効果を発揮できるものであれば特に限定されず、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等任意の剤型をとることができる。【００５７】
前記しわ防止・改善剤は、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品の分野で応用され、その製品形態としては、例えば、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、エッセンス、ゼリー、ジェル、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。
【実施例】
【００５８】
本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。【００５９】
正常な皮膚においては、顆粒層から角質層へと移行する最終分化過程において核を消失する「脱核」が生じるが、何らかの原因によってこの「脱核」が起こらないと、核を有した状態の表皮角化細胞が生成し、皮膚バリア機能の低下を生じる。本発明者らが先に得た知見によれば、カスパーゼ１４が、ＩＣＡＤの分解を引き起こすことによって正常な脱核を生じさせており、このカスパーゼ１４はセルピンｂ３によってその活性が阻害されることがわかった。そして、水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を指標とした皮膚バリア機能低下と、セルピンｂ３の発現量とが強い相関を示すことから、本発明者らは、最初に、本発明のγ−アミノ酪酸誘導体におけるＳＣＣＡ１（セルピンｂ３）の発現抑制効果について検討を行った。【００６０】
ＳＣＣＡ１の発現抑制効果
ヒト正常ケラチノサイト（クラボウ社製）を培地Ｅｐｉｌｉｆｅ（クラボウ社製）を用いて培養をおこなった。培地交換は３回／１週で継代を行った。３．５ｃｍデッシュにヒト正常ケラチノサイトを播き、６０−７０％コンフルエントになった段階で、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γアミノ酪酸を２００μＭ，及び１ｍＭ添加して、２４時間培養を行った。その後、ＲＮＡをＩｓｏｇｅｎにて抽出し、ＲＴ−ＰＣＲによってＳＣＣＡ１（セルピンｂ３）の発現レベルを測定した。また、γ−アミノ酪酸誘導体無添加の条件で、対照試料として同様の試験を行った。なお、Ｇ３ＰＤＨを内部標準として用いた。また、ＰＣＲに用いたプライマーは以下のとおりである。結果を図１に示す。【００６１】
human SCCA1 forward primer 5’-GTGCTATCTGGAGTCCT-3’
reverse primer 5’-CTGTTGTTGCCAGCAA-3’
human G3PDH forward primer 5’-GAAGGTGAAGGTCGGAGTC-3’
reverse primer 5’-GAAGATGGTGATGGGATTTC-3’【００６２】
図１に示されるように、γ−アミノ酪酸誘導体無添加の対照試料と比較して、Ｎ−ベンゼンスルホニル−γアミノ酪酸を２００μＭ、及び１ｍＭ添加した試料では、その添加量に応じて、セルピンｂ３の発現量が顕著に減少していることが明らかとなった。
以上の結果から、本発明のγ−アミノ酪酸誘導体は、皮膚バリア機能低下に関係するセルピンｂ３の発現を抑制することによって、皮膚の正常な脱核を生じさせやすくし、皮膚バリア機能の低下を抑制していると考えられる。【００６３】
つづいて、本発明者らは、本発明のγ−アミノ酪酸誘導体によるしわ改善効果についてさらに検討するため、ヒトによる実使用試験を行った。【００６４】
ヒト目尻でのしわ改善試験
健康で目尻にしわのある成人３０歳〜６０歳までの３０名（平均年齢４６歳）に対して、左右の目尻の一方にしわ防止・改善剤配合溶液（実施例１）を、もう一方に無配合溶液（比較例１）を毎日塗布した。一日３回、１ヶ月間塗布し、塗布前後での目尻しわの型をレプリカ作成用基材シルフロ（株式会社アミックグループ製）を用いて採取し、採取したレプリカを三次元しわ解析装置で解析した（しわ解析装置及び方法については特開平７−１１６１４６参照）。【００６５】
実施例１の組成物；
（成分）                                  配合量（質量％）
Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸          １．０
化粧品用エタノール                          １５．０
精製水                                        残  余【００６６】
比較例１の組成物；
（成分）                                  配合量（質量％）
化粧品用エタノール                          １５．０
精製水                                        残  余【００６７】
目尻レプリカの三次元解析によって１平方センチ当たりにしわの占める面積及びしわの総体積を算出したものを図２に示す。なお、しわ面積（しわ体積）は、試験開始前のしわ面積（しわ体積）を基準とし、一ヶ月間塗布した後に変化した量を示した。【００６８】
図２に示されるように、比較例１の塗布ではしわ面積の増加が抑えられていないが、実施例１の塗布ではしわの面積は逆に減少していた。また、しわ体積の場合も同様に、比較例１の塗布では増加しているが、実施例１の塗布では減少していた。
さらに、しわ面積量について、塗布前後での変化量を実施例１と比較例１で比較し、スチューデントｔ検定を用いて統計解析すると、実施例１に有意なしわ改善効果があることがわかった。同様に、塗布前後でのしわ体積の変化量についてもスチューデントｔ検定を用いて統計解析を行ったところ、実施例１が有意なしわ改善効果を示すことが確認された。【００６９】
以上の試験結果を総合すると、本発明のγ−アミノ酪酸誘導体は、表皮上のＳＣＣＡの発現を抑制することによって、皮膚バリア機能の低下を防いでおり、これによってしわの形成を防止あるいは有意に改善しているものであると理解される。したがって、本発明のγ−アミノ酪酸誘導体及びその塩は、加齢や光老化等の皮膚バリア機能低下によって生じる図形しわ、線状しわに対して、優れた防止・改善効果を示すものであると言える。【００７０】
以下に本発明にかかるしわ防止・改善剤の処方例を示す。なお、いずれの処方例も皮膚に塗布した場合に、優れたしわ防止・改善効果を有していた。【００７１】
処方例１：クリーム
ステアリン酸                                            ５．０    （質量％）
ステアリルアルコール                                    ４．０
イソプロピルミリステート                              １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                      ３．０
プロピレングリコール                                  １０．０
Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸                  ２０．０
苛性カリ                                                ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０１
防腐剤                                                  適量
香料                                                    適量
イオン交換水                                            残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリ、Ｎ−ベンゼンスルホニルγ−アミノ酪酸を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部を加え終わってからしばらくその温度に保ち反応させた。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して目的のクリームを得た。【００７２】
処方例２：クリーム
ステアリン酸                                            ６．０    （質量％）
ソルビタンモノステアリン酸エステル                      ２．０
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル                １．５
プロピレングリコール                                  １０．０
Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸                                ７．０
グリセリントリオクタノエート                          １０．０
スクワレン                                              ５．０
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０１
エチルパラベン                                          ０．３
香料                                                    適量
イオン交換水                                            残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールとＮ−メチルγ−アミノ酪酸を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して目的のクリームを得た。【００７３】
処方例３：クリーム
ステアリルアルコール                                    ７．０    （質量％）
ステアリン酸                                            ２．０
水添ラノリン                                            ２．０
スクワラン                                              ５．０
２−オクチルドデシルアルコール                          ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル  ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                      ２．０
プロピレングリコール                                    ５．０
Ｎ−ベンゾイルγ−アミノ酪酸                            ０．００１
香料                                                    適量
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０３
エチルパラベン                                          ０．３
イオン交換水                                            残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して目的のクリームを得た。【００７４】
処方例４：乳液
ステアリン酸                                            ２．５    （質量％）
セチルアルコール                                        １．５
ワセリン                                                ５．０
流動パラフィン                                        １０．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル    ２．０
ポリエチレングリコール１５００                          ３．０
トリエタノールアミン                                    １．０
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸塩酸塩            １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０１
エチルパラベン                                          ０．３
カルボキシビニルポリマー                                ０．０５
香料                                                    適量
イオン交換水                                            残余
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルγ−アミノ酪酸塩酸塩とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して目的の乳液を得た。【００７５】
処方例５：乳液
（油相部）
ステアリルアルコール                                    １．５    （質量％）
スクワレン                                              ２．０
ワセリン                                                ２．５
脱臭液状ラノリン                                        １．５
月見草油                                                ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                                ５．０
グリセリンモノオレート                                  ２．０
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油              ２．０
酢酸トコフェロール                                      ０．０５
エチルパラベン                                          ０．２
ブチルパラベン                                          ０．１
エチルグリシン                                          １．０
香料                                                    適量
（水相部）
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０１
Ｎ−シクロヘキシルγ−アミノ酪酸                        １．０
グリセリン                                              ５．０
ヒアルロン酸ナトリウム                                  ０．０１
カルボキシビニルポリマー                                ０．２
水酸化カリウム                                          ０．２
精製水                                                  残余
（製法）
油相部を７０℃にて溶解した。水相部を７０℃にて溶解し、水相部に油相部を混合して乳化機で乳化後、熱交換機で３０℃まで冷却し、目的の乳液を得た。【００７６】
処方例６：ゼリー
９５％エチルアルコール                                １０．０    （質量）
ジプロピレングリコール                                １５．０
ポリオキシエチレン（５０モル）
オレイルアルコールエーテル                        ２．０
カルボキシビニルポリマー                                １．０
苛性ソーダ                                              ０．１５
Ｌ−アルギニン                                          ０．１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルγ−アミノ酪酸              １．０
メチルパラベン                                          ０．２
香料                                                    適量
イオン交換水                                            残余
（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルγ−アミノ酪酸、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘して目的のゼリーを得た。【００７７】
処方例７：美容液
（Ａ相）
９５％エチルアルコール                                １０．０    （質量％）
ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール      １．０
メチルパラベン                                          ０．１５
パントテニルエチルエーテル                              ０．１
Ｎ−ベンジルγ−アミノ酪酸                              ０．０５
（Ｂ相）
水酸化カリウム                                          ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                              ５．０
ジプロピレングリコール                                １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０３
カルボキシビニルポリマー                                ０．２
精製水                                                  残余
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えた後、充填を行い目的の美容液を得た。【００７８】
処方例８：パック
（Ａ相）
ジプロピレングリコール                                  ５．０    （質量％）
ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油              ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油                                              ５．０
酢酸トコフェロール                                      ０．２
エチルパラベン                                          ０．２
香料                                                    ０．２
（Ｃ相）
４−グアニジノ酪酸                                      １．０
Ｎ−シクロヘキサンメチルγ−アミノ酪酸                  １．０
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルγ−アミノ酪酸            ０．７
亜硫酸水素ナトリウム                                    ０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度９０、重合度２０００）  １３．０
エタノール                                              ７．０
精製水                                                  残余
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えた後、目的のパックを得た。【００７９】
処方例９：軟膏
ポリオキシエチレン（３０モル）セチルエーテル            ２．０    （質量％）
グリセリンモノステアレート                            １０．０
流動パラフィン                                        １０．０
ワセリン                                              ４０．０
セタノール                                              ６．０
メチルパラベン                                          ０．１
ブチルパラベン                                          ０．１
グリセリンモノステアリン酸エステル                      ２．０
４−（１’−ピペリジン）酪酸                            ５．０
プロピレングリコール                                  １０．０
イオン交換水                                            残余
香料                                                    適量
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコール、４−（１’−ピペリジン）酪酸を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を７０℃にて混合し、溶解した（油相）。水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後目的の軟膏を得た。【００８０】
処方例１０：クリーム                                  配合量（質量％）
（１）流動パラフィン                                          ８．０
（２）ワセリン                                                ３．０
（３）ジメチルポリシロキサン                                  ２．０
（４）ステアリルアルコール                                    ３．０
（５）ベヘニルアルコール                                      ２．０
（６）グリセリン                                              ５．０
（７）ジプロピレングリコール                                  ４．０
（８）トレハロース                                            １．０
（９）テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット            ４．０
（１０）モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル      ２．０
（１１）モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン          １．０
（１２）親油型モノステアリン酸グリセリン                      ２．０
（１３）クエン酸                                              ０．０５
（１４）クエン酸ナトリウム                                    ０．０５
（１５）水酸化カリウム                                        ０．０１５
（１６）油溶性甘草エキス                                      ０．１
（１７）レチノールパルミテート（１００万単位）                ０．２５
（１８）４−ウレイド酪酸                                      １．０
（１９）酢酸トコフェロール                                    ０．１
（２０）パラオキシ安息香酸エステル                            適量
（２１）フェノキシエタノール                                  適量
（２２）ジブチルヒドロキシトルエン                            適量
（２３）エデト酸三ナトリウム                                  ０．０５
（２４）４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン      ０．０１
（２５）パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                  ０．１
（２６）β−カロチン                                          ０．０１
（２７）ポリビニルアルコール                                  ０．５
（２８）ヒドロキシエチルセルロース                            ０．５
（２９）カルボキシビニルポリマー                              ０．０５
（３０）精製水                                                残余
（３１）香料                                                  適量
（製法）
精製水（３０）に（２７）〜（２９）を溶解し、さらに（６）〜（８）、（１３）、（１４）、（１８）、（２１）、（２３）〜（２５）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。（１）〜（５）、（９）〜（１２）、（１６）、（１７）、（１９）、（２０）、（２２）、（２６）、（３１）を混合溶解した（油相）。上記水相に油相を添加し、均一に混合後、（１５）を加え中和した後、冷却、充填して製造した。【００８１】
処方例１１：クリーム                                        配合量（質量％）
（１）ワセリン                                                      ２．０
（２）ジメチルポリシロキサン                                        ２．０
（３）エタノール                                                    ５．０
（４）ベヘニルアルコール                                            ０．５
（５）バチルアルコール                                              ０．２
（６）グリセリン                                                    ７．０
（７）１，３−ブチレングリコール                                    ５．０
（８）ポリエチレングリコール２００００                              ０．５
（９）ホホバ油                                                      ３．０
（１０）スクワラン                                                  ２．０
（１１）ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                        ０．５
（１２）テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                １．０
（１３）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                              １．０
（１４）水酸化カリウム                                              ０．１
（１５）ピロ亜硫酸ナトリウム                                        ０．０１
（１６）ヘキサメタリン酸ナトリウム                                  ０．０５
（１７）グリチルレチン酸ステアリル                                  ０．１
（１８）パントテニルエチルエーテル                                  ０．１
（１９）アルブチン                                                  ７．０
（２０）トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩                            １．０
（２１）４−（１’−モルホリン）酪酸                                １．０
（２２）酢酸トコフェロール                                          ０．１
（２３）ヒアルロン酸ナトリウム                                      ０．０５
（２４）パラオキシ安息香酸エステル                                  適量
（２５）エデト酸三ナトリウム                                        ０．０５
（２６）４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン            ０．１
（２７）ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル    ０．１
（２８）黄酸化鉄                                                    適量
（２９）キサンタンガム                                              ０．１
（３０）カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
（３１）精製水                                                      残余
（製法）
精製水（３１）に（２９）、（３０）を溶解後、（３）、（６）〜（８）、（１５）、（１６）、（１８）〜（２１）、（２３）を加え、加熱して７０℃に保った（水相）。（１）、（２）、（４）、（５）、（９）〜（１３）、（１７）、（２２）、（２４）、（２６）、（２７）を混合溶解した（油相）。（２５）、（２８）を少量の精製水（３１）に加えホモミキサーにて分散した（色剤）。上記水相に油相、色剤を加え、均一に混合後、（１４）を加え中和した後、冷却、充填して製造した。【００８２】
処方例１２：クリーム
上記処方例１１の成分中の４−（１’−モルホリン）酪酸に替えて、４−（１’−ピロリジン）酪酸を配合して、処方例１１と同様にして、処方例１２のしわ改善用クリームを調製した。【００８３】
処方例１３：クリーム
上記処方例１１の成分中の４−（１’−モルホリン）酪酸に替えて、Ｎ−フェニルγ−アミノ酪酸を配合して、処方例１１と同様にして、処方例１３のしわ改善用クリームを調製した。
【図１】
2008114732.tif 000013
【図２】
2008114732.tif 000014
【国際調査報告】
2008114732.tif 000015
2008114732.tif 000016
2008114732.tif 000017
2008114732.tif 000018