(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２０４】
0005580814.tif 000241
を有する化合物あるいはその製薬的に許容される塩（式中、点線は任意かつ追加の結合を表し、式中：
Ｒ１は、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたはアミノアルキルであり、アミノアルキルは、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が−Ｎ（Ｒ’）２（式中、Ｒ’がＨおよびアルキルから独立して選択される）で置換されているアルキル基を示し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；ならびに
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロシクロアルケニルまたは窒素含有ヘテロアリールであり、そのいずれも３個までの基によって場合により置換されることが可能であり、３個までの基は、同じまたは異なることが可能であり、メチル、ｔ−ブチル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＯＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択される）。
【請求項２】
Ｒ１がアミノアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項２に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が：
【化２０５】
0005580814.tif 000242
である、請求項８に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである、請求項６に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が：
【化２０６】
0005580814.tif 000243
【化２０７】
0005580814.tif 000244
である、請求項１１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＦである、請求項４に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が：
【化２０８】
0005580814.tif 000245
である、請求項１３に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１５】
構造
【化２０９】
0005580814.tif 000246
【化２１０】
0005580814.tif 000247
【化２１１】
0005580814.tif 000248
【化２１２】
0005580814.tif 000249
【化２１３】
0005580814.tif 000250
【化２２１】
0005580814.tif 000251
【化２２２】
0005580814.tif 000252
【化２２３】
0005580814.tif 000253
【化２２４】
0005580814.tif 000254
【化２２５】
0005580814.tif 000255
【化２２６】
0005580814.tif 000256
【化２２７】
0005580814.tif 000257
【化２２８】
0005580814.tif 000258
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１６】
構造：
【化２３４】
0005580814.tif 000259
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１７】
構造：
【化２３５】
0005580814.tif 000260
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１８】
構造：
【化２３６】
0005580814.tif 000261
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１９】
構造：
【化２３８】
0005580814.tif 000262
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２０】
構造：
【化２３９】
0005580814.tif 000263
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその製薬的に許容される塩、および少なくとも１つの製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤をさらに含み、該追加の抗ウイルス剤が請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩ではない、請求項２１に記載の製薬組成物。
【請求項２３】
前記追加の抗ウイルス剤が：ＨＣＶポリメラーゼインヒビター；インターフェロン；ＲＮＡ複製インヒビター；アンチセンス剤；治療用ワクチン；プロテアーゼインヒビター；抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）；リバビリン；およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な任意の薬剤より選択される、請求項２２に記載の製薬組成物。
【請求項２４】
前記追加の抗ウイルス剤がＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な薬剤を含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２５】
前記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンを含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２６】
前記インターフェロンがインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１またはペグ化インターフェロンである、請求項２５に記載の製薬組成物。
【請求項２７】
前記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがボセプレビルまたはテラプレビルである、請求項２７に記載の製薬組成物。
【請求項２９】
前記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項３０】
前記追加の抗ウイルス剤がウイルス複製インヒビターを含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項３１】
前記追加の抗ウイルス剤がウイルス侵入インヒビターを含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
前記追加の抗ウイルス剤がリバビリンを含む、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項３３】
前記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンをさらに含む、請求項３２に記載の製薬組成物。
【請求項３４】
前記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターをさらに含む、請求項３３に記載の製薬組成物。
【請求項３５】
前記追加の抗ウイルス剤がボセプレビルまたはテラプレビルをさらに含む、請求項３３に記載の製薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその製薬的に許容される塩の有効量を含む、患者のウイルス感染を治療するための組成物。
【請求項３７】
前記組成物が、少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と一緒に投与されることを特徴とし、前記追加の抗ウイルス剤が請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩ではなく、投与される量がウイルス感染を治療するのに合わせて有効である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記追加の抗ウイルス剤が：インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ヌクレオシドインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、ビリオン産生インヒビター、ウイルス侵入インヒビター、ウイルスアセンブリインヒビター、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤より選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記追加の抗ウイルス剤がＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な薬剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記インターフェロンがインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１またはペグ化インターフェロンである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがボセプレビルまたはテラプレビルである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
前記追加の抗ウイルス剤がウイルス複製インヒビターを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４６】
前記追加の抗ウイルス剤がウイルス侵入インヒビターを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
前記追加の抗ウイルス剤がリバビリンを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
前記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンをさらに含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターをさらに含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記追加の抗ウイルス剤がボセプレビルまたはテラプレビルをさらに含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
前記ウイルス感染がＨＣＶ感染である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項５２】
請求項１８に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩、および少なくとも１つの製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３環式インドール誘導体、少なくとも１つの３環式インドール誘導体を含む組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために３環式インドール誘導体を使用する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）に主な病原因子として関係してきた（＋）−センス１本鎖ＲＮＡウイルスである。ＮＡＮＢＨは、他の種類のウイルス誘起肝臓疾患、たとえばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）からはもちろんのこと、他の形の肝臓疾患、たとえばアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変からも区別される。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科のヘパシウイルス属の一員である。Ｃ型肝炎ウイルスは、非Ａ非Ｂ型ウイルス肝炎の主な病原因子であり、輸血関連肝炎の主因であり、世界中の肝炎の症例のかなりの割合を占める。急性ＨＣＶ感染は無症候性であることが多いが、症例のほぼ８０％が慢性肝炎に変ずる。患者の約６０％が無症候性キャリア状態から慢性活動性肝炎および肝硬変（患者の約２０％に発生）に及ぶ各種の臨床成績で肝臓疾患を発症し、肝硬変は肝細胞癌（患者の約１〜５％に発生）の発症に強い関連がある。世界保健機関によって、１億７０００万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、およそ４００万人が米国に在住していることが推定されている。
【０００４】
ＨＣＶは、肝臓の硬変および肝細胞癌の誘導に関係してきた。ＨＣＶ感染に苦しんでいる患者の予後は、ＨＣＶ感染が他の形の肝炎よりも治療が困難であるため、なお不良である。最新のデータによって、肝硬変に苦しんでいる患者では４年生存率が５０％以下であり、局所切除可能な肝細胞癌と診断された患者では５年生存率が３０％以下であることが示されている。局所切除不可能な肝細胞癌と診断された患者は、さらに悪く、５年生存率は１％未満である。
【０００５】
ＨＣＶは、長さが約９．５ｋｂの１本鎖プラスセンスＲＮＡゲノムを含有するＲＮＡエンベロープウイルスである。ＲＮＡゲノムは、３，０１０〜３，０４０アミノ酸の単一のポリペプチドをコードする大型の読み取り枠（ＯＲＦ）である、３４１ヌクレオチドの５’−非翻訳領域（５’ＮＴＲ）、および約２３０ヌクレオチドの可変長の３’−非翻訳領域（３’−ＮＴＲ）を含有する。ＨＣＶはアミノ酸配列およびゲノム構成がフラビウイルスおよびペスチウイルスと似ており、したがってＨＣＶは、フラビウイルス科の第３の属として分類されている。
【０００６】
ウイルスゲノムの最も保存されている領域の１つである５’ＮＴＲは、ウイルスポリタンパク質の翻訳開始で重要な役割を果たす配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含有する。単一の長い読み取り枠は、ポリタンパク質をコードして、ポリタンパク質は細胞プロテイナーゼまたはウイルスプロテイナーゼのどちらかによって翻訳と同時にまたは翻訳後に処理されて構造（コア、Ｅ１、Ｅ２およびｐ７）および非構造（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）ウイルスタンパク質となる。３’ＮＴＲは、３つの別個の領域：ポリタンパク質の停止コドンに続く約３８ヌクレオチドの可変領域、シチジンの置換が散在している可変長のポリウリジントラクトおよび各種のＨＣＶ分離株間で高度に保存された最も３’末端の９８ヌクレオチド（ｎｔ）から成る。３’−ＮＴＲは、他のプラス鎖ＲＮＡウイルスに似ているため、ウイルスＲＮＡ合成で重要な役割を果たすと考えられている。ゲノム内の遺伝子の順序は：ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨである。
【０００７】
構造タンパク質コア（Ｃ）、エンベロープタンパク質１および（Ｅ１、Ｅ２）、ならびにｐ７領域の処理は、宿主シグナルペプチダーゼが媒介する。これに対して、非構造（ＮＳ）領域の成熟は２つのウイルス酵素によって達成される。ＨＣＶポリタンパク質は最初に宿主シグナルペプチダーゼによって切断され、構造タンパク質Ｃ／Ｅ１、Ｅ１／Ｅ２、Ｅ２／ｐ７、およびｐ７／ＮＳ２を生成する。メタロプロテアーゼであるＮＳ２−３プロテイナーゼは次に、ＮＳ２／ＮＳ３結合部を切断する。次にＮＳ３／４Ａプロテイナーゼ複合体（ＮＳ３はセリンプロテアーゼであり、ＮＳ４ＡはＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用する）は、残存する切断結合部すべての処理を担う。ＲＮＡヘリカーゼおよびＮＴＰアーゼの活性も、ＮＳ３タンパク質において同定されてきた。ＮＳ３タンパク質の３分の１はプロテアーゼとして機能し、分子の残りの３分の２は、ＨＣＶ複製に関与すると考えられているヘリカーゼ／ＡＴＰアーゼとして作用する。ＮＳ５Ａは、ホスホリル化されることがあり、ＮＳ５Ｂの推定補因子として作用する。第４のウイルス酵素であるＮＳ５Ｂは、膜結合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）であり、ウイルスＲＮＡゲノムの複製を担う主要な構成要素である。ＮＳ５Ｂは、「ＧＤＤ」配列モチーフを含み、これは、現在までにキャラクタリゼーションされたすべてのＲｄＲｐの間で高度に保存されている。
【０００８】
ＨＣＶの複製は、膜結合複製複合体にて起こると考えられる。これらの中で、ゲノムプラス鎖ＲＮＡはマイナス鎖ＲＮＡ内に転写され、次にこれを子孫のゲノムプラス鎖の合成のためのテンプレートとして使用することができる。少なくとも２つのウイルス酵素：ＮＳ３ヘリカーゼ／ＮＴＰアーゼおよびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがこの反応に関与すると思われる。ＲＮＡ複製でのＮＳ３の役割はあまり明らかでないが、ＮＳ５Ｂは子孫のＲＮＡ鎖の合成を担う主要な酵素である。昆虫細胞でＮＳ５Ｂを発現させるための組み換えバキュロウイルスと、基質としての合成非ウイルスＲＮＡを使用して、２つの酵素活性：プライマー依存性ＲｄＲｐ活性および末端トランスフェラーゼ（ＴＮＴアーゼ）活性がそれに関連すると確認されている。このことは続いて、基質としてのＨＣＶ  ＲＮＡゲノムの使用により確認され、さらにキャラクタリゼーションされた。他の研究によって、大腸菌において発現されたＣ末端２１アミノ酸が切断されたＮＳ５Ｂも、インビトロＲＮＡ合成で活性であることが示されている。あるＲＮＡテンプレートでは、ＮＳ５Ｂはデノボ開始機構を介してＲＮＡ合成を触媒することが示されており、これはインビボでのウイルス複製の様式であることが仮定されている。１本鎖３’末端を持つテンプレート、特に３’末端シチジレート部分を含有するテンプレートは、デノボ合成を効率的に指示することが見出されている。ＮＳ５Ｂがジ−またはトリ−ヌクレオチドを短いプライマーとして使用して複製を開始する証拠もあった。
【０００９】
ＨＣＶの持続性感染が慢性肝炎に関連しており、したがってＨＣＶ複製の阻害が肝細胞癌の予防のために実行可能な方法であることが十分に確立されている。ＨＣＶ感染に対する現在の治療手法は不十分な効力および好ましくない副作用を被っており、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用であるＨＣＶ複製インヒビターの発見のために努力が精力的に向けられている。現在研究されている新たな手法は、予防用および治療用ワクチンの開発、薬物動態特徴が改善されたインターフェロンの同定ならびに３つの主要なウイルスタンパク質：プロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼの機能を阻害するように設計された薬剤の発見を含む。さらに、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノム自体、特にＩＲＥＳエレメントは、アンチセンス分子および触媒リボザイムを使用する抗ウイルス標的として積極的に活用されている。
【００１０】
ＨＣＶ感染の詳細な療法には、α−インターフェロン単剤療法ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法が含まれる。これらの療法は、慢性ＨＣＶ感染患者の一部で有効であることが示されている。ＨＣＶ感染の治療へのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用も提案されており、遊離胆汁酸、たとえばウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸、ならびに抱合胆汁酸、たとえばタウロウルソデオキシコール酸の使用もまた提案されている。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む各種のウイルス感染の治療に可能性があると提案されている。しかしワクチン開発は、同じ接種材料であってさえ、ウイルス株の不均一性の高さおよび免疫回避ならびに再感染に対する保護が不完全であることによって阻まれてきた。
【００１１】
特異的なウイルス標的に対して作られる小型分子のインヒビターの開発は、抗ＨＣＶ研究の主な焦点となっている。リガンドが結合されている、および結合されていないＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、およびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、特異的なインヒビターの合理的な設計に有用な重要な構造上の洞察を与えてきた。
【００１２】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂは、小型分子インヒビターにとって重要で魅力的な標的である。ペスチウイルスを用いた研究によって、小型分子化合物ＶＰ３２９４７（３−［（（２−ジプロピルアミノ）エチル）チオ］−５Ｈ−１，２，４−トリアジノ［５，６−ｂ］インドール）がペスチウイルス複製の強力なインヒビターであり、耐性株はこの遺伝子が変異するためＮＳ５Ｂ酵素を最も阻害しやすいことを示している。（−）β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン５’−トリホスフェート（３ＴＣ；ラミブジン３リン酸）およびホスホノ酢酸によるＲｄＲｐ活性の阻害も観察された。
【００１３】
ＨＣＶおよび関連するウイルス感染の治療および予防に集中的な努力が向けられているにもかかわらず、当分野には、ウイルスの阻害ならびにウイルス感染およびウイルス関連障害の治療に有用である所望のまたは改善された物理化学特性を有する非ペプチド小型分子化合物に対する要求が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式：
【化２０４】
0005580814.tif 000002
を有する化合物ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ（式中、点線は任意かつ追加の結合を表し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−アリール、アミノアルキルまたは−アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロシクロアルケニルまたは窒素含有ヘテロアリールであり、そのいずれも３個までの基によって場合により置換されることが可能であり、３個までの基は、同じまたは異なることが可能であり、メチル、ｔ−ブチル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＯＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである）。
（項目２）
Ｒ１がＨまたはアミノアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２がＨまたはＦである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２がＨまたはＦである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３が：
【化２０５】
0005580814.tif 000003
である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである、項目６に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が窒素含有ヘテロアリールである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が：
【化２０６】
0005580814.tif 000004
【化２０７】
0005580814.tif 000005
である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２がＦである、項目４に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が：
【化２０８】
0005580814.tif 000006
である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
構造
【化２０９】
0005580814.tif 000007
【化２１０】
0005580814.tif 000008
【化２１１】
0005580814.tif 000009
【化２１２】
0005580814.tif 000010
【化２１３】
0005580814.tif 000011
【化２１４】
0005580814.tif 000012
【化２１５】
0005580814.tif 000013
【化２１６】
0005580814.tif 000014
【化２１７】
0005580814.tif 000015
【化２１８】
0005580814.tif 000016
【化２１９】
0005580814.tif 000017
【化２２０】
0005580814.tif 000018
【化２２１】
0005580814.tif 000019
【化２２２】
0005580814.tif 000020
【化２２３】
0005580814.tif 000021
【化２２４】
0005580814.tif 000022
【化２２５】
0005580814.tif 000023
【化２２６】
0005580814.tif 000024
【化２２７】
0005580814.tif 000025
【化２２８】
0005580814.tif 000026
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１６）
構造：
【化２２９】
0005580814.tif 000027
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１７）
構造：
【化２３０】
0005580814.tif 000028
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１８）
構造：
【化２３１】
0005580814.tif 000029
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目１９）
構造：
【化２３２】
0005580814.tif 000030
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２０）
構造：
【化２３３】
0005580814.tif 000031
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２１）
構造：
【化２３４】
0005580814.tif 000032
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２２）
構造：
【化２３５】
0005580814.tif 000033
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２３）
構造：
【化２３６】
0005580814.tif 000034
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２４）
構造：
【化２３７】
0005580814.tif 000035
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２５）
構造：
【化２３８】
0005580814.tif 000036
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２６）
構造：
【化２３９】
0005580814.tif 000037
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
（項目２７）
項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
（項目２８）
少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤をさらに含み、該追加の薬剤が項目１に記載の化合物ではない、項目２７に記載の製薬組成物。
（項目２９）
上記追加の抗ウイルス剤が：ＨＣＶポリメラーゼインヒビター；インターフェロン；ＲＮＡ複製インヒビター；アンチセンス剤；治療用ワクチン；プロテアーゼインヒビター；抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）；リバビリン；およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な任意の薬剤より選択される、項目２８に記載の製薬組成物。
（項目３０）
上記追加の抗ウイルス剤がＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な薬剤を含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３１）
上記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンを含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３２）
上記インターフェロンがインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１またはペグ化インターフェロンである、項目３１に記載の製薬組成物。
（項目３３）
上記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３４）
上記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがボセプレビルまたはテラプレビルである、項目３３に記載の製薬組成物。
（項目３５）
上記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３６）
上記追加の抗ウイルス剤がウイルス複製インヒビターを含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３７）
上記追加の抗ウイルス剤がウイルス侵入インヒビターを含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３８）
上記追加の抗ウイルス剤がリバビリンを含む、項目２９に記載の製薬組成物。
（項目３９）
上記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンをさらに含む、項目３８に記載の製薬組成物。
（項目４０）
上記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターをさらに含む、項目３９に記載の製薬組成物。
（項目４１）
上記追加の抗ウイルス剤がボセプレビルまたはテラプレビルをさらに含む、項目３９に記載の製薬組成物。
（項目４２）
項目１に記載の少なくとも１つの化合物またはその製薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、患者のウイルス感染を治療する方法。
（項目４３）
少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤を上記患者に投与することをさらに含み、上記追加の薬剤が項目１に記載の化合物ではなく、投与される量がウイルス感染を治療するのに合わせて有効である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
上記追加の抗ウイルス剤が：インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ヌクレオシドインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、ビリオン産生インヒビター、ウイルス侵入インヒビター、ウイルスアセンブリインヒビター、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤より選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
上記追加の抗ウイルス剤がＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するのに有用な薬剤を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
上記インターフェロンがインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１またはペグ化インターフェロンである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
上記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
上記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがボセプレビルまたはテラプレビルである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
上記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、項目４４に記載の方法。
（項目５１）
上記追加の抗ウイルス剤がウイルス複製インヒビターを含む、項目４４に記載の方法。
（項目５２）
上記追加の抗ウイルス剤がウイルス侵入インヒビターを含む、項目４４に記載の方法。
（項目５３）
上記追加の抗ウイルス剤がリバビリンを含む、項目４４に記載の方法。
（項目５４）
上記追加の抗ウイルス剤がインターフェロンをさらに含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
上記追加の抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼインヒビターをさらに含む、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
上記追加の抗ウイルス剤がボセプレビルまたはテラプレビルをさらに含む、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
上記ウイルス感染がＨＣＶ感染である、項目４２に記載の方法。
一態様において、本発明は、式：
【００１５】
【化１】
0005580814.tif 000038
を有する化合物ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、点線は任意かつ追加の結合を表し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−アリール、アミノアルキルまたは−アルキレン−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、フェニル、ナフチル、窒素含有ヘテロシクロアルキル、窒素含有ヘテロシクロアルケニルまたは窒素含有ヘテロアリールであり、そのいずれも３個までの基によって場合により置換されることが可能であり、３個までの基は、同じまたは異なることが可能であり、メチル、ｔ−ブチル、アリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＯＣＨ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルから選択され；ならびに
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物（本明細書では「３環式インドール誘導体」とも呼ばれる）ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、患者のウイルス感染を治療または予防するのに有用であり得る。
【００１７】
３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグもしくはエステルは、患者のウイルス関連障害を治療または予防するのにも有用であり得る。
【００１８】
本発明によって、患者に少なくとも１つの３環式インドール誘導体の有効量を投与することを含む、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防する方法も提供される。
【００１９】
本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量、および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物をさらに提供する。組成物は、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するのに有用であり得る。
【００２０】
本発明の詳細事項は、以下に添付された詳細な説明で述べられている。
【００２１】
本明細書に記載するものと類似したいずれの方法および材料も本発明の実施または試験で使用できるが、例証的な方法および材料をここで説明する。本発明の他の特色、目的、および利点は、説明および請求項から明らかになる。本明細書で引用するすべての特許および刊行物は、参照により本明細書に組み入れられる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、３環式インドール誘導体、少なくとも１つの３環式インドール誘導体を含む製薬組成物、および患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために３環式インドール誘導体を使用する方法を提供する。
【００２３】
定義および省略形
本明細書で使用する用語はその普通の意味を有し、このような用語の意味はその出現ごとに独立している。それにもかかわらず、別途指摘する場合を除いて、以下の定義は明細書および請求項を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用され得る。化学化合物が化学構造および化学名の両方を使用して呼ばれ、構造と名の間にあいまいさがある場合、構造が優先する。これらの定義は、別途指摘しない限り、単独でまたは他の用語と組合せて使用されるかにかかわらず適用される。それゆえ「アルキル」の定義は、「アルキル」はもちろんのこと、「アミノアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００２４】
本明細書で使用するように、本開示を通じて、以下の用語は、別途指摘しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、これに限定されるわけではないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含む、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者はこれに限定されるわけではないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含む、コンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【００２５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用するように、脂肪族炭化水素基であって、脂肪族炭化水素基の水素原子の１個が単結合によって置換されている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができ、約１〜約２０個の炭素原子を含有できる。一実施形態において、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を含有する。アルキル基の非制限的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含む。アルキル基は、非置換であるか、または同じであり得るもしくは異なり得る１個以上の置換基によって場合により置換されることがあり、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群より独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖状アルキル基である。別の実施形態において、アルキル基は分枝鎖状アルキル基である。
【００２６】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、上で定義するようなアルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が式−Ｎ（Ｒ’）２（式中、Ｒ’の各出現がＨおよびアルキルから独立して選択される）を有する基と置換されているアルキル基を指す。一実施形態において、アミノアルキル基のアルキル部分は直鎖状である。別の実施形態において、アミノアルキル基のアルキル部分は分枝鎖状である。アミノアルキル基の例証的な例は、これに限定されるわけではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を含む。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用するように、上で定義したようなアルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が結合によって置換されたアルキル基を指す。アルキレンの例証的な例は、これに限定されるわけではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−を含む。一実施形態において、アルキレン基は直鎖状アルキレン基である。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖状アルキレン基である。
【００２８】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用するように、約５〜約１４個の環原子を含み、環原子の１個が窒素であり、３個までの残りの環原子が独立してＯ、ＮまたはＳであることができ、残りの環原子が炭素原子である、芳香族単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、２環式であり、９または１０個の環原子を有する。窒素含有ヘテロアリール基は、環炭素原子または環窒素原子を介して結合できる。窒素含有ヘテロアリール基の窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化することができる。「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合されている、上で定義するような窒素含有ヘテロアリール基も含む。例証的な窒素含有ヘテロアリールの非制限的な例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを含む。「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、部分飽和窒素含有多環式ヘテロアリール部分、たとえばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。一実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、６員単環式窒素含有ヘテロアリール基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、５員単環式窒素含有ヘテロアリール基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、９員２環式窒素含有ヘテロアリール基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロアリール基は、１０員２環式窒素含有ヘテロアリール基である。
【００２９】
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、３〜約１０個の環原子を含み、環原子の１個が窒素であり、３個までの残りの環原子が独立してＯ、ＮまたはＳであることができ、残りの環原子が炭素原子である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を指す。一実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。窒素含有ヘテロシクロアルキル環のいずれの−ＮＨ基も、たとえば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように、保護されて存在し得る；このような保護された窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と見なされる。窒素含有ヘテロシクロアルキル基の窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化することができる。例証的な単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル環の非制限的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ラクタムなどを含む。窒素含有ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このような窒素含有ヘテロシクロアルキル基の例証的な例は、ピロリドニルである：
【００３０】
【化２】
0005580814.tif 000039
一実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、単環式６員窒素含有単環式ヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、５員単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、９員２環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、１０員２環式窒素含有ヘテロシクロアルキル基である。
【００３１】
「窒素含有ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用するように、上で定義したような窒素含有ヘテロシクロアルキル基であって、３〜１０個の環原子、および少なくとも１個の環内炭素−炭素または炭素−窒素２重結合を含有する、窒素含有ヘテロシクロアルキル基を指す。一実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルケニル基は、２環式であり、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。窒素含有ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化することができる。例示的な窒素含有ヘテロシクロアルケニル基の非制限的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリドン、２−ピリドン、ジヒドロチオピラニルなどを含む。窒素含有ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。このような窒素含有ヘテロシクロアルケニル基の例証的な例は：
【００３２】
【化３】
0005580814.tif 000040
である。
【００３３】
一実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルケニル基は、６員窒素含有単環式ヘテロシクロアルケニル基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルケニル基は、５員窒素含有単環式ヘテロシクロアルケニル基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルケニル基は、９員２環式窒素含有ヘテロシクロアルケニル基である。別の実施形態において、窒素含有ヘテロシクロアルケニル基は、１０員窒素含有２環式ヘテロシクロアルケニル基である。
【００３４】
「置換」という用語は、本明細書で使用するように、既存の状況で指定した原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物が生じるという条件で、指定した原子上の１個以上の水素が指摘した群から選択したものによって置換されることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみに許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な精製度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるために十分強固である化合物を意味する。
【００３５】
「場合により置換された」という用語は、本明細書で使用するように、指定した基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００３６】
化合物についての「精製した」、「精製形で」、「単離または精製形で」という用語は、本明細書で使用するように、合成プロセス（たとえば反応混合物から）、または天然源もしくはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。それゆえ、化合物についての「精製した」、「精製形で」、「単離または精製形で」という用語は、本明細書に記載するまたは当業者に周知である標準分析技法によってキャラクタリゼーションするのに十分な純度で、精製プロセスまたは本明細書に記載したもしくは当業者に周知であるプロセス（たとえばクロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【００３７】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表における、価数が満足されていない任意の炭素はもちろんのこと、ヘテロ原子も、価数を満足するのに十分な数の水素原子を有すると見なされることにも注目すべきである。
【００３８】
化合物の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、このことは、化合物が反応を受けるときに保護された部位での望ましくない副反応を排除するために、基が修飾された形であることを意味する。好適な保護基は、当業者によってはもちろんのこと、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準テキストを参照することによっても認識される。
【００３９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で検討される。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに与えられている。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用するように、インビボで変換されて３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する化合物（たとえば薬物前駆体）を指す。変換は、各種の機構によって（たとえば代謝プロセスまたは化学プロセスによって）、たとえば血中での加水分解によって起こり得る。プロドラッグ使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００４０】
たとえば３環式インドール誘導体または化合物の製薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、基（たとえば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アミノアルキル（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で、酸基の水素原子を置換することによって形成されたエステルを含むことができる。
【００４１】
同様に、３環式インドール誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、基（たとえば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなど）で、アルコール基の水素原子を置換することによって形成することができ、ここで各α−アミノアシル基は、天然型Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから独立して選択される。
【００４２】
３環式インドール誘導体がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、基（たとえばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなど）で、アミン基の水素原子を置換することによって形成することができる。
【００４３】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和物形はもちろんのこと、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒との溶媒和物形でも存在することがあり、本発明が溶媒和形および非溶媒和物形の両方を含むことを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合物は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、たとえば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に含まれるときに単離が可能である。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。例証的な溶媒和物の非制限的な例は、エタノラート、メタノラートなどを含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００４４】
本発明の化合物の１つ以上は、場合により溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。それゆえたとえばＭ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からと同様に、酢酸エチル中の抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。通例の非制限的なプロセスは、本発明の化合物を周囲温度よりも高温の所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはその混合物）に溶解させることと、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却した後に標準方法によって単離することとを含む。分析技法、たとえばＩ．Ｒ．分光法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中での溶媒（または水）の存在が示される。
【００４５】
「有効量」という用語は、本明細書で使用するように、ウイルス感染またはウイルス関連障害に苦しむ患者に投与されたときに、所望の治療、改善、抑制または予防効果を生じるのに有効である、３環式インドール誘導体および／もしくは追加の治療剤、またはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量は個々の薬剤それぞれまたは全体としての組合せを指すことができ、組合せでは投与されたすべての薬剤の量は、合わせて有効であるが、組合せの成分薬剤は個別では有効量で存在しなくてもよい。
【００４６】
３環式インドール誘導体への可逆的変換を受けることができる代謝コンジュゲート、たとえばグルクロニドおよび硫酸塩が、本発明で検討される。
【００４７】
３環式インドール誘導体は塩を形成することができ、このようなすべての塩は本発明の範囲内で検討される。本明細書での３環式インドール誘導体への言及は、別途指摘しない限り、その塩への言及を含むことが理解される。「塩」という用語は、本明細書で使用するように、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩はもちろんのこと、無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩も示す。さらに３環式インドール誘導体がこれに限定されるわけではないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびこれに限定されるわけではないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成されることがあり、本明細書で使用するような「塩」という用語に含まれる。製薬的に許容される（すなわち非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば３環式インドール誘導体を、ある量（たとえば当量）の酸または塩基と、塩が沈殿する溶媒などの溶媒または水性溶媒中で反応させた後、凍結乾燥によって形成され得る。
【００４８】
例示的な酸添加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などを含む。さらに、塩基性製薬化合物からの製薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸は、たとえばＰ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイトで）によって議論されている。これらの開示は、それへの参照により本明細書に組み入れられている。
【００４９】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機塩基（たとえば有機アミン）による塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸による塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえば塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（たとえば塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（たとえば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他などの薬剤によって４級化され得る。
【００５０】
このようなすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の製薬的に許容される塩であるものとし、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的で対応する化合物の遊離形に相当すると見なされる。
【００５１】
本発明の化合物に代謝によって変換することができる本化合物の製薬的に許容されるエステルは、以下の基：（１）エステル基のカルボン酸部の非カルボニル部分が、直鎖状または分枝鎖状アルキル（たとえばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえばメトキシメチル−、アラルキル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえばフェノキシメチル）、アリール（たとえばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはアミノによって場合により置換された、たとえばフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル；（２）アルコールが直鎖状または分枝鎖状アルキルアルコール（たとえばエタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、またはｎ−ブタノール）、アルコキシアルカノール（たとえば，メトキシエタノール−）、アミノアルカノール（たとえばアミノエタノール、メチルアミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、ジメチルアミノプロパノール）、アラルカノール（たとえばベンジルアルコール）、アリールオキシアルカノール（たとえばフェノキシメタノール）、アリールアルコール（たとえばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシもしくはアミノによって場合により置換された、たとえばフェニル）から選択される、インドール２−カルボン酸と、アルコールのヒドロキシル基とのエステル化によって得られたカルボン酸エステル；（３）アルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえばメタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（４）アミノ酸エステル（たとえばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（５）リン酸エステルおよび（６）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステルを含む。リン酸エステルは、たとえばＣ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００５２】
３環式インドール誘導体は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって各種の立体異性形で存在し得る。３環式インドール誘導体のすべての立体異性形はもちろんのこと、ラセミ混合物を含むその混合物も本発明の一部を形成することが意図されている。さらに本発明は、すべての幾何および位置異性体を含む。たとえば３環式インドール誘導体が２重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形の両方はもちろんのこと、混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、その物理化学的な違いに基づいて、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によってその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（たとえばキラル助剤、たとえばキラルアルコールまたはモシェル酸クロリド）との反応によってジアステレオマー混合物に変換することと、ジアステレオマーを分離することと、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することとによって分離できる。また、３環式インドール誘導体のいくつかはアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離できる。
【００５４】
結合としての直線
【００５５】
【化４】
0005580814.tif 000041
は一般に、考えられる異性体の混合物、または異性体のどちらかを示し、非制限的な例は、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有するものを含む。たとえば
【００５６】
【化５】
0005580814.tif 000042
点線
【００５７】
【化６】
0005580814.tif 000043
は、任意かつ追加の結合を表す。
【００５８】
当分野で周知であるように、結合の末端に部分が示されていない特定の原子から描かれた結合は、別途示さない限り、その結合を通じて原子に結合されたメチル基を示す。たとえば：
【００５９】
【化７】
0005580814.tif 000044
本化合物のすべての立体異性体（たとえば幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの立体異性体はもちろんのこと、プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルも含む）、たとえばエナンチオマー形（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性形、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形を含む各種の置換基の不斉炭素によって存在し得る立体異性体は、位置異性体（たとえば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲で検討される。たとえば３環式インドール誘導体が２重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形の両方はもちろんのこと、混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００６０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば他の異性体を実質的に含まないことがあり、またはたとえばラセミ化合物として、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合されることもある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されたようなＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【００６１】
本発明は、１個以上の原子が自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除いて、本明細書に挙げた化合物と同じである、本発明の同位体標識化合物も含む。このような化合物は、治療用試薬、診断用試薬または研究用試薬として有用である。本発明の化合物に含めることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌをそれぞれ含む。
【００６２】
ある同位体標識３環式インドール誘導体（たとえば３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、その調製が容易なことと検出性のために特に好ましい。さらに重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、より高い代謝安定性から生じる、ある治療上の利点（たとえばインビボ半減期の延長または要求される投薬量の減少）が得られることがあり、それゆえいくつかの状況では好ましいことがある。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の水素原子は、重水素原子によって置換される。同位体標識された３環式インドール誘導体は一般に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例で開示したものに類似した手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって調製できる。
【００６３】
３環式インドール誘導体、ならびに３環式インドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれることを意図する。
【００６４】
以下の省略形は下で使用され、以下の意味を有する：ＢＩＮＡＰはラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである；ＣＳＡはカンファースルホン酸である；ＤＢＰＤは２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルであり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、ＤＢＮは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンである；ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドである；ＤＣＭはジクロロメタンである；Ｄｉｂａｌ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＭＦはジメチルホルムアミドである；ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである；ＨＡＴＵはＮ−（ジエチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮオキシドである；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムである；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである；ｍ−ＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸である；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムである；ＮａＢＨ３ＣＮはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである；ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウムである；ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸である；ｐ−ＴｓＣｌは塩化ｐ−トルエンスルホニルである；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである；ＴＭＡＤはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドである；ＨＲＭＳは高分解能質量分析計である；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＬＲＭＳは低分解能質量分析計である；Ｔｒはトリフェニルメチルである；Ｔｒｉｓはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである；ＴＨＦはテトラヒドロフランである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；Ｃｉ／ｍｍｏｌはキュリー／ｍｍｏｌ（比放射能の尺度）である；およびＫｉは基質／受容体複合体の解離定数を表す。
【００６５】
式（Ｉ）の３環式インドール誘導体
本発明は、式（Ｉ）の３環式インドール誘導体：
【００６６】
【化８】
0005580814.tif 000045
ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、点線は、任意かつ追加の結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りである。
【００６７】
一実施形態において、任意かつ追加の結合は存在する。
【００６８】
別の実施形態において、任意かつ追加の結合は存在しない。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ１はＨまたはアミノアルキルである。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００７１】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルである。
【００７２】
別の実施形態において、Ｒ１は、アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
【００７３】
なお別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７７】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ１はＨ以外である。
【００７９】
別の実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ２はＦである。
【００８１】
なお別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００８２】
一実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ３はナフチルである。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである。
【００８５】
また別の実施形態において、Ｒ３は窒素含有ヘテロアリールである。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ３は窒素含有ヘテロシクロアルキルである。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ３は窒素含有ヘテロシクロアルケニルである。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｒ３はキノリンである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ３はイソキノリンである。
【００９１】
なお別の実施形態において、Ｒ３は１，８−ナフチリジンである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ３はキナゾリンである。
【００９３】
また別の実施形態において、Ｒ３はベンズイミダゾールである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ３はインダゾールである。
【００９５】
さらなる実施形態において、Ｒ３はキノリン−２−オンである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ３は：
【００９７】
【化９】
0005580814.tif 000046
であり、式中、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２またはメチルであり；およびＲｃは、Ｈまたはメチルである。
【００９８】
別の実施形態において、Ｒ３は：
【００９９】
【化１０】
0005580814.tif 000047
である。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１０１】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１０３】
なお別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり、Ｒ２はＦである。
【０１０６】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり、Ｒ２はＨである。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在する。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および任意かつ追加の結合は存在しない。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ１はＨまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；およびＲ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである。
【０１１０】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；およびＲ３は窒素含有ヘテロアリールである。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；およびＲ３は：
【０１１２】
【化１１】
0005580814.tif 000048
【０１１３】
【化１２】
0005580814.tif 000049
である。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在する。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在しない。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は窒素含有ヘテロアリールであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在する。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は窒素含有ヘテロアリールであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在しない。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；任意かつ追加の結合は存在し；ならびにＲ３は：
【０１１９】
【化１３】
0005580814.tif 000050
である。
【０１２０】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；任意かつ追加の結合は存在せず；ならびにＲ３は：
【０１２１】
【化１４】
0005580814.tif 000051
【０１２２】
【化１５】
0005580814.tif 000052
である。
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり、Ｒ２は、ＨまたはＦである。
【０１２４】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり、Ｒ２はＦである。
【０１２５】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり、Ｒ２はＨである。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在する。
【０１２７】
一実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在しない。
【０１２８】
一実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびにＲ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルである。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；およびＲ３は窒素含有ヘテロアリールである。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；およびＲ３は：
【０１３１】
【化１６】
0005580814.tif 000053
である。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在する。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールまたは窒素含有ヘテロシクロアルケニルであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在しない。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は、窒素含有ヘテロアリールであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在する。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；Ｒ３は窒素含有ヘテロアリールであり；ならびに任意かつ追加の結合は存在しない。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；任意かつ追加の結合は存在し；ならびにＲ３は：
【０１３７】
【化１７】
0005580814.tif 000054
である。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；任意かつ追加の結合は存在せず；ならびにＲ３は：
【０１３９】
【化１８】
0005580814.tif 000055
であり、式中、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２またはメチルであり；およびＲｃは、Ｈまたはメチルである。
【０１４０】
別の実施形態において、Ｒ１はアミノアルキルであり；Ｒ２は、ＨまたはＦであり；任意かつ追加の結合は存在せず；ならびにＲ３は：
【０１４１】
【化１９】
0005580814.tif 000056
である。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＦである。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３は：
【０１４４】
【化２０】
0005580814.tif 000057
である。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２はＨであり；任意かつ追加の結合は存在せず；ならびにＲ３は：
【０１４６】
【化２１】
0005580814.tif 000058
【０１４７】
【化２２】
0005580814.tif 000059
である。
【０１４８】
なお別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２はＦであり；任意かつ追加の結合は存在せず；ならびにＲ３は：
【０１４９】
【化２３】
0005580814.tif 000060
である。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ２はＦであり；任意かつ追加の結合は存在し；ならびにＲ３は：
【０１５１】
【化２４】
0005580814.tif 000061
である。
【０１５２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１５３】
【化２５】
0005580814.tif 000062
を有する。
【０１５４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の水素原子は、重水素原子によって置換される。
【０１５５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、可変部Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互から独立して選択される。
【０１５６】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製形である。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物の非制限的な例は、以下の表に示すような化合物１〜２０９：
【０１５８】
【化２６】
0005580814.tif 000063
【０１５９】
【化２７】
0005580814.tif 000064
【０１６０】
【化２８】
0005580814.tif 000065
【０１６１】
【化２９】
0005580814.tif 000066
【０１６２】
【化３０】
0005580814.tif 000067
【０１６３】
【化３１】
0005580814.tif 000068
【０１６４】
【化３２】
0005580814.tif 000069
【０１６５】
【化３３】
0005580814.tif 000070
【０１６６】
【化３４】
0005580814.tif 000071
【０１６７】
【化３５】
0005580814.tif 000072
【０１６８】
【化３６】
0005580814.tif 000073
【０１６９】
【化３７】
0005580814.tif 000074
【０１７０】
【化３８】
0005580814.tif 000075
【０１７１】
【化３９】
0005580814.tif 000076
【０１７２】
【化４０】
0005580814.tif 000077
【０１７３】
【化４１】
0005580814.tif 000078
【０１７４】
【化４２】
0005580814.tif 000079
【０１７５】
【化４３】
0005580814.tif 000080
【０１７６】
【化４４】
0005580814.tif 000081
【０１７７】
【化４５】
0005580814.tif 000082
ならびにその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを含む。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物を作製する方法
式（Ｉ）の化合物は、公知のまたは容易に調製される開始物質から、有機合成分野の当業者に公知の方法に従って調製され得る。式（Ｉ）の化合物を作製するのに有用な方法を下の実施例に示し、スキーム１〜４で概括する。代わりの合成経路および類似構造は、有機合成分野の当業者に明らかになる。化合物のすべての立体異性形および互変異性形が検討される。
【０１７９】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を作製するための有用な中間体である、式Ａ４の化合物を調製する１つの方法を示す。
【０１８０】
【化４６】
0005580814.tif 000083
ここでＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【０１８１】
式Ａ１の３，４−環縮合アニリン化合物を、Ｎａｚａｒｅら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，１１６：４６２６−４６２９（２００４）に記載された方法を使用して、これに限定されるわけではないが、タイプＡ２およびＡ３の中間体を介したフィッシャーインドール合成を含む、有機合成分野の当業者に周知である各種のインドール合成を使用して、式Ａ４のインドール化合物に変換することができる。
【０１８２】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を作製するのに有用な中間体である、式Ａ４の化合物を作製するのに有用な代わりの方法を示す。
【０１８３】
【化４７】
0005580814.tif 000084
ここでＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【０１８４】
式Ａ１の３，４−環縮合アニリン化合物は２臭化されて、式Ｂ１の化合物を提供できる。ＳｎＣｌ２を使用するＢ１の選択的脱臭化によって、式Ｂ２の対応する一臭化化合物が得られ、この一臭化化合物から適切に置換されたピルビン酸誘導体の存在下でのパラジウム触媒環化条件にて、式Ａ４の化合物を得ることができる。代わりに、式Ａ１の化合物は１臭化されて式Ｂ２の化合物を直接得ることができ、次にこれに同様の環化を受けさせて、式Ａ４の化合物を得ることができる。
【０１８５】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を作製するための有用な中間体であり、任意かつ追加の結合が存在し、Ｒ１がメチルである、式Ｃ５の化合物を作製する方法を示す。
【０１８６】
【化４８】
0005580814.tif 000085
ここでＲ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【０１８７】
式Ｃ１のエトキシエーテル化合物は酸性条件下（たとえばポリリン酸またはアンバーリスト１５）で閉環させて、式Ｃ２の２環式化合物を得ることができる。式Ｃ２の化合物は次に、ＤＭＦ中でｎ−ブチルリチウムを使用して、式Ｃ３の芳香族アルデヒドに変換することができる。次に式Ｃ３の化合物にアジド酢酸エチルなどのアジド酢酸アルキルの存在下で縮合反応を受けさせて、式Ｃ４のアジド化合物を得て、続いてこれを熱条件下で環化して式Ｃ５の３環式インドールを得ることができる。
【０１８８】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を作製するための有用な中間体である、式Ｄ３の化合物を作製するのに有用な方法を示す。
【０１８９】
【化４９】
0005580814.tif 000086
ここでＸは、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌ、または有機金属クロスカップリング反応で沈殿可能である任意の金属であり、ＰＧはカルボキシ保護基である；ならびにＲ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について上で定義されている。
【０１９０】
式Ａ４の中間化合物は、有機合成分野の当業者に周知の方法を使用して、式Ｄ１の３置換インドールに変換できる。ＸがＢｒ、Ｉまたは−ＯＴｆである式Ｄ１の化合物は次に、鈴木カップリングまたは同様の有機金属クロスカップリング反応を使用して、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸とカップリングすることができる。代わりに、周知の有機金属クロスカップリング反応を使用して、Ｘが−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（アルキル）３、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌ、または有機金属クロスカップリング反応で沈殿可能である任意の金属である、式Ｄ１の化合物は、３−ハロ−２−メトキシピリジンまたは３−トリフリル−２−メトキシピリジンと。式Ｄ２の化合物を得るための好適なクロスカップリング方法は、これに限定されるわけではないが、スティルカップリング（Ｃｈｏｓｈｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：２５３５−２５４３（１９９７）、およびＳｃｏｔｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６：４６３０（１９８４）を参照）、鈴木カップリング（Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７（１９９５）を参照）、根岸カップリング（Ｚｈｏｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７：１２５３７−１２５３０（２００３）を参照）、および熊田カップリング（Ｋｕｍａｄａ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５２：６６９（１９８０）およびＦｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１４：４３６３（２００２）を参照）を含む。Ｅ２のメトキシピリジル基は、酸による処理、続いてのＥ２の保護基の除去によって対応するピリジンに変換して、式（Ｉ）の化合物に相当する、Ｒ１がＨである式Ｄ３の化合物が得られる。−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基はさらに誘導体化されて、Ｒ２がＨ以外である式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１９１】
上記の開始物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）などの商品供給者から入手できるか、または有機合成分野の当業者に周知の方法を使用して調製できるかのどちらかである。
【０１９２】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）の化合物のコアの合成には、ある官能基の保護（すなわち特定の反応条件との化学適合性の目的での誘導体化）に対する必要性を要し得ることを認識する。これらの化合物の各種官能基に好適な保護基ならびにその付加および除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見出すことができる。
【０１９３】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）の化合物のコアの合成の１つの経路が付加置換基の選択に応じて、他の経路よりも所望であり得ることも認識する。さらに当業者は、官能基の不適合を避けて、それに従って合成経路を修正するために、いくつかの場合で反応の順序が本明細書に示すものと異なり得ることを認識する。
【０１９４】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）の化合物のあるコアの合成には、アミド結合の構築が必要であることを認識する。このようなアミド結合を作製するのに有用な方法は、これに限定されるわけではないが、反応性カルボキシ誘導体（たとえば酸ハライド、または高温のエステル）の使用または酸とカップリング試薬（たとえばＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）とアミンの使用を含む。
【０１９５】
本発明で検討する環系の調製は、文献および“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｅｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉ，ＩＩ  ａｎｄ  ＩＩＩ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ａｎｄ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒなどの概要に記載されている。必要な置換パターンの操作は、たとえば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ａｎｄ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ＤＨ  Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ；“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ；および“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｙ−ＣＶＨ  ａｎｄ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋなどの概要で要約されている入手可能な化学文献にも記載されている。
【０１９６】
使用した開始物質および上のスキーム１〜４で述べた方法を使用して調製した中間体は所望ならば、これに限定されるわけではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して単離および精製され得る。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来手段を使用してキャラクタリゼーションできる。
【実施例】
【０１９７】
一般的方法
市販されている溶媒、試薬、および中間体は、そのまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、後述のような方式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）で取得して、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍとして報告し、プロトン数、多重度、およびカップリング定数（ヘルツ）をカッコ内に示す。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流量：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．による事前に充填された順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるバルクシリカを使用して実施した。別途指摘しない限り、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルまでのヘキサン／酢酸エチル勾配溶離液を使用して実施した。
【０１９８】
（実施例１）
中間体化合物１Ｅの調製
ステップＡ−化合物１Ａの合成
【０１９９】
【化５０】
0005580814.tif 000087
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却して、ＢＢｒ３（６ｍＬ溶液、１Ｍ）を添加した。得られた反応物を次に０℃にて３時間撹拌した。次に水を使用して反応混合物を反応停止させて、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物１Ａを得た。
【０２００】
ステップＢ−化合物１Ｂの合成
【０２０１】
【化５１】
0005580814.tif 000088
化合物１Ａ（２．５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（５．１２ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を、次にブロモアセトアルデヒド−ジエチルアセタール（１２．９０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中へ抽出した。有機層を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１００％）を使用して精製して、化合物１Ｂを無色固体として得た。
【０２０２】
ステップＣ−化合物１Ｃの合成
【０２０３】
【化５２】
0005580814.tif 000089
化合物１Ｂのベンゼン（６０ｍＬ）溶液にアンバーリスト−１５強酸性樹脂（４．５ｇ）を添加して、得られた反応物を７０℃まで加熱して、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、化合物１Ｃ（１．２ｇ）を得た。
【０２０４】
ステップＤ−化合物１Ｄの合成
【０２０５】
【化５３】
0005580814.tif 000090
化合物１Ｃ（２．００ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２．２９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中へ抽出した。合せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮した。得られた褐色残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ヘキサンを使用して粉砕した。化合物１Ｄが褐色固体として分離し、これを濾過して、次に真空中で乾燥させた（収量２．６ｇ、８４％）。
【０２０６】
ステップＥ−化合物１Ｅの合成
【０２０７】
【化５４】
0005580814.tif 000091
窒素雰囲気下の化合物１Ｄ（２．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）溶液に２−メトキシ−３−ピリジルボロン酸（３．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６１６ｍｇ）を添加して、得られた反応物を窒素下で室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物を次に炭酸カリウム（６．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液で処理して、得られた溶液を９０℃まで加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、得られた溶液を真空中で濃縮して乾燥させて、粗残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、化合物１Ｅを固体（２．０ｇ）として得た。
【０２０８】
（実施例２）
中間体化合物２Ｆの調製
ステップＡ−化合物２Ａの合成
【０２０９】
【化５５】
0005580814.tif 000092
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（ＴＣＩ、２０．０ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル６００ｍＬの懸濁物を０℃まで冷却して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．２５ｇ、１４６．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０分間撹拌して、ＥＤＣＩ（２４．６ｇ、１５８．３ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ（３．２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（３６５．４ｍｍｏｌ）を次に添加して、反応混合物を室温にて１８時間撹拌して、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（１．０Ｌ）によって抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、および塩水（２００ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、化合物２Ａ（２３．３７ｇ、９３％）を無色油として得た。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３のＭ．Ｓ．実測値：２３０．１１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２１０】
ステップＢ−化合物２Ｂの合成
【０２１１】
【化５６】
0005580814.tif 000093
水素化リチウムアルミニウム（ペレット、５．５６ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ  ５００ｍＬの懸濁物を無水雰囲気下で５５℃にて１８時間撹拌して、次に０℃まで冷却し、化合物２Ａ（２３．３７ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ  ５００ｍＬ溶液を４５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌して、次に２０％硫酸水素ナトリウム水溶液をガス発生が停止するまで慎重に添加して、反応停止させた。２０％硫酸水素ナトリウム水溶液（約５ｍＬ）をさらに添加して、得られた溶液を１５分間にわたって激しく撹拌した。反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）で希釈して、ショートパスのセライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗残渣を得て、これを中圧液体クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５−Ｍシリカゲルカラム、勾配：ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）を使用して精製して、化合物２Ｂ（９．００ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０２１２】
【化５７】
0005580814.tif 000094
ステップＣ−化合物２Ｃの合成
【０２１３】
【化５８】
0005580814.tif 000095
新たに調製したナトリウムメトキシド（ｍｅｔｈｏｘｙｄｅ）のメタノール溶液（２．５当量、メタノール８０ｍＬにナトリウム１．９４ｇを溶解することによって調製）を、化合物２Ｂ（５．０ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（１０．９ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）の無水メタノール２０ｍＬおよび無水ＴＨＦ２０ｍＬの冷却溶液（−２０℃、内部温度）に（２０分間にわたって）滴下した。内部反応温度を−１０℃以上に上昇させないように、添加を実施した。反応物を次に−１０℃にて１時間撹拌して、次に１時間にわたって室温まで昇温した。反応混合物を次に室温にて１時間撹拌し（白色沈殿が形成した）、次に塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）によって反応停止させた。得られた溶液混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５−Ｍカラム；勾配；ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）を使用して精製して、化合物２Ｃ（４．２０ｇ、５２％）をやや黄色の固体として得た。
【０２１４】
【化５９】
0005580814.tif 000096
ステップＤ−化合物２Ｄの合成
【０２１５】
【化６０】
0005580814.tif 000097
化合物２Ｃ（４．０ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）のキシレン６０ｍＬ溶液を１５０℃まで加熱して、この温度で１０分間撹拌し、次に室温まで冷却すると、この間に白色固体が形成された。懸濁物を冷凍庫で−２０℃にて１時間貯蔵して、次に濾過して、化合物２Ｄを白色固体（１．０ｇ）として得た。濾液を真空中で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｓカラム；勾配：ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）を使用して精製し、追加の量の化合物２Ｄ（２９０ｍｇ）を得た（総収量＝１．２９ｇ、３７％）。
【０２１６】
【化６１】
0005580814.tif 000098
ステップＥ−化合物２Ｅの合成
【０２１７】
【化６２】
0005580814.tif 000099
化合物５９Ｄ（１．４５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム５０ｍＬおよびＴＨＦ  ２０ｍＬの０℃の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．６５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を０℃にて３０分間撹拌して、次に室温まで昇温して、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｓカラム；勾配：ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）を使用して精製して、化合物５９Ｅ（１９０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。Ｃ１２Ｈ１０ＩＮＯ３のＭ．Ｓ．実測値：３４３．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップＦ−化合物２Ｆの合成
【０２１９】
【化６３】
0005580814.tif 000100
化合物２Ｅ（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬ溶液に、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（２４０ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を脱気し（真空／アルゴンフラッシュ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０ｍｏｌ％、４２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温にて１５分間撹拌して、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた褐色反応物を９０℃まで加熱して、この温度で４５分間撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で続いて洗浄して、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５−Ｓカラム；勾配：ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）を使用して精製して、化合物２Ｆ（１４０ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４のＭ．Ｓ．実測値：３２５．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例３）
中間体化合物３Ｌの調製
ステップＡ−化合物３Ｂの合成
【０２２１】
【化６４】
0005580814.tif 000101
化合物３Ａ（２２８．００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４７．４７ｇ、１．７９ｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００Ｌ）溶液を２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１９７．５４ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）で処理して、１３５℃にて７時間加熱した。反応混合物を次に真空中で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）によって抽出した。合せた有機層をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、化合物３Ｂ（３６２．００ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２２２】
ステップＢ−化合物３Ｃの合成
【０２２３】
【化６５】
0005580814.tif 000102
化合物３Ｂ（３５２．００ｇ、１．１５ｍｏｌ）のトルエン（２５００ｍＬ、２．３ｍｏｌ）溶液をポリリン酸（３７０．００ｇ、３．４ｍｏｌ）で処理して、還流下にて５時間加熱した。反応混合物を次に真空中で濃縮して、水（３Ｌ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（４Ｌ）によって抽出した。有機層をＮａＯＨ水溶液（２Ｌ）で洗浄し、濾過して、真空中で濃縮し、減圧下での蒸留を使用して精製して、化合物３Ｃ（１２５．００ｇ、５０．８％）を、沸点８０℃（１ｍｍ／Ｈｇ）の、室温にて固化する無色の液体として得た。
【０２２４】
【化６６】
0005580814.tif 000103
ステップＣ−化合物３Ｄの合成
【０２２５】
【化６７】
0005580814.tif 000104
化合物３Ｃ（１２４．１２ｇ、５７７．２５ｍｍｏｌ）のエーテル（２．０Ｌ）溶液を−７８℃まで冷却して、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２３５．５ｍＬ）を滴下して処理して、−７８℃にて１５分間撹拌した。この反応混合物にＤＭＦ（８９．３９３ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を添加して、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（２３．３８３ｍＬ、５７７．２５ｍｍｏｌ）によって反応停止させて、室温まで昇温した。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈して、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、化合物３Ｄ（８９．００ｇ、９３．９％）を得た。
【０２２６】
ステップＤ−化合物３Ｅの合成
【０２２７】
【化６８】
0005580814.tif 000105
化合物３Ｄ（１２．７１ｇ、７７．４５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．５６７ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）およびアジド酢酸エチル（２０．００ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ；３０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液として添加）のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２３．１６ｍＬ、１５４．９ｍｍｏｌ）溶液を２時間撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）によって追跡した。完了時に、反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈して、水およびＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物３Ｅ（１８．３ｇ、８０．６％）を無色油として得た。
【０２２８】
ステップＥ−化合物３Ｆの合成
【０２２９】
【化６９】
0005580814.tif 000106
化合物３Ｅ（１５．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（８．２９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８７．７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の−３０℃の溶液を、トリエチルアミン（５２．２ｍＬ、３７５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を滴下して処理した。反応混合物を−３０℃にて３時間撹拌して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水、ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（１：１）ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、化合物３Ｆ（１２．６ｇ、８５．５％）を得た。
【０２３０】
ステップＦ−化合物３Ｇの合成
【０２３１】
【化７０】
0005580814.tif 000107
キシレン１５０ｍＬを１６５℃まで加熱した。この沸騰溶液に化合物３Ｆ（１１．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のキシレン（７０ｍＬ、１８９．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物をさらに２０．０分間撹拌して、室温まで冷却して、化合物３Ｇを沈殿（７．００ｇ、６９．６％）として得て、これを濾過して、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。
【０２３２】
ステップＧ−化合物３Ｈの合成
【０２３３】
【化７１】
0005580814.tif 000108
化合物３Ｇ（１５．８８ｇ、６４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１５．９０ｇ、７０．６６ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中で抽出した。有機層を水（１０００ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％水溶液、１Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、化合物３Ｈ（２２．３０ｇ、９３．０４％）を固体として得た。
【０２３４】
ステップＨ−化合物３Ｉの合成
【０２３５】
【化７２】
0005580814.tif 000109
化合物３Ｈ（２２．０００ｇ、５８．９６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１３．５２７ｇ、８８．４４４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（４．１３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５０．０ｍＬ）溶液を２分間脱気して、室温にて１５分間撹拌した。オレンジ色の反応混合物を炭酸カリウム（３０．５３ｇ、２２０．９ｍｍｏｌ）の水（２５０．０ｍＬ）溶液で処理して、９０℃で３時間撹拌した。黄色反応物が開始物質の消失（ＴＬＣ）と共に暗オレンジ色に変化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈して、ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（ＴＨＦ／ヘキサン  ０→６０％）を使用して精製して、化合物３Ｉ（１６．６５ｇ、７９．７％）を薄褐色固体として得た。
【０２３６】
ステップＩ−化合物３Ｊの合成
【０２３７】
【化７３】
0005580814.tif 000110
化合物３Ｉ（４．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ、２４６．９ｍｍｏｌ）溶液を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１００ｍＬ）溶液で処理して、圧力管内で９０℃にて３時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＨＦ／ヘキサン０→１００％）を使用して精製して、化合物３Ｊを無色固体として得た。
【０２３８】
ステップＪ−化合物３Ｋの合成
【０２３９】
【化７４】
0005580814.tif 000111
化合物３Ｊ（８１０．００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ、７８０．２ｍｍｏｌ）溶液を水酸化リチウム一水和物（４９９．４１ｍｇ、１１．９０１ｍｍｏｌ）で処理して、８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を次に１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化し、濾過して、真空中で乾燥させて、化合物３Ｋ（６２７．００ｍｇ、８４．４％）を無色固体として得た。
【０２４０】
ステップＫ−化合物３Ｌの合成
【０２４１】
【化７５】
0005580814.tif 000112
化合物３Ｋ（８．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．８２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５３．８５ｍＬ）の懸濁物に、トリエチルアミン（３５．７１ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮して、得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過して、乾燥させ、化合物３Ｌ（５．９０ｇ、７８．３％）を得た。
【０２４２】
（実施例４）
中間体化合物４Ｄの調製
ステップＡ−化合物４Ａの合成
【０２４３】
【化７６】
0005580814.tif 000113
３Ｇ（５．０ｇ；２０．２２ｍｍｏｌ）の２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物２２０ｍＬ溶液を触媒量の１０％パラジウム−炭素（５ｍｏｌ％、１．０７ｇ）によって処理した。混合物を３５ｐｓｉにて１８時間水素添加した。一定分量のＮＭＲによって、生成物への完全変換が示された。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、固体をショートパスのセライトによる濾過で除去した。濾液を真空中で濃縮して、生成物４Ａ（５．０３ｇ；９９％）を白色固体として得た。
【０２４４】
ステップＢ−化合物４Ｂの合成
【０２４５】
【化７７】
0005580814.tif 000114
４Ａ（７．８１ｇ；３１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３００ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却して、Ｎ−ヨードスクシンイミド溶液（１．１当量、ＴＨＦ  １００ｍＬ中７．７５ｇ）で処理した。混合物を２０分間撹拌すると、ＴＬＣ（ヘキサン中２５％  ＴＨＦ）によって、開始物質が完全に消費されたことが示された。反応を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物を室温に到達させて、酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）および塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物（約１００％、１１．７５ｇ）を次の反応で直接使用した。
【０２４６】
上の生成物（１１．７５ｇ；４０．４４ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン４００ｍＬに溶解させて、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（２．０当量、１２．３ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量、２．８ｇ）によって処理した。混合物を１０分間撹拌して、炭酸カリウム水溶液（４．０当量、２Ｍ溶液８０．８ｍＬ）を続いて添加した。混合物を９０℃にて撹拌して、反応の進捗をＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＴＨＦ）によって追跡した。反応は約２時間後に完了し、次に混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で処理して、９０℃の油浴内で撹拌した。アセトニトリルを数回に分けて（５０ｍＬ）、混合物が均質な暗色溶液になるまで添加した（約３００ｍＬ）。加熱浴を取り外し、混合物を室温に到達させた。混合物を次に冷凍庫（−２０℃）に一晩置いた。母液を除去して（デカンテーション）、固体をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。結晶化生成物４Ｂを高真空下で乾燥させて（１１．６６ｇ、８２％）、やや黄色の粉末を得た。
【０２４７】
ステップＣ−化合物４Ｃの合成
【０２４８】
【化７８】
0005580814.tif 000115
化合物４Ｂを２つのバッチに分け、別々に処理した。各バッチを４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１００ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）溶液に溶解させた。均質な溶液を密閉管にて、開始物質すべてが消費されるまで加熱した（９５℃）。３時間後、混合物を真空中で乾固濃縮して、粗生成物（約１００％、７．９７ｇ）をやや黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４９】
上の生成物の一定分量（７８０ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ４０ｍＬに溶解させて、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を水酸化リチウム一水和物（５．０当量、４７８ｍｇ）によって処理して、５０℃、３時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中５０％ＴＨＦ）によって、開始物質が完全に消失したことが示された。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液１５ｍＬによって処理して、揮発物を真空中で除去した。粗生成物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈して、固体を濾過（ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）によって回収し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して、生成物４Ｃ（５６０ｍｇ：７８％）をやや黄色の固体として得た。
【０２５０】
ステップＤ−化合物４Ｄの合成
【０２５１】
【化７９】
0005580814.tif 000116
化合物４Ｃ（４．７５ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  １５０ｍＬに懸濁させて、ＥＤＣＩ（２．０当量、５．７９ｇ）およびトリエチルアミン（１０当量、２１．２ｍＬ、ｄ０．７２０）で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌した。すべての揮発物を真空中で除去して（高真空ポンプ）、残渣をメタノール（３０ｍＬ）で処理した。生成物はやや黄色の固体として沈殿して、これを濾過により回収した。生成物をメタノール（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、真空中で濃縮し、４Ｄ（４．２ｇ；９３％）をやや黄色の固体として得た。
【０２５２】
（実施例５）
中間体化合物５Ｇの調製
【０２５３】
【化８０】
0005580814.tif 000117
ステップＡ−化合物５Ｂの合成
【０２５４】
【化８１】
0005580814.tif 000118
無水ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の化合物５Ａ（６．００ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（６．７０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の混合物を塩氷浴内で−１５℃まで冷却して、次に臭素（７．７０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に滴下した。添加が完了した後に、反応物を−１５℃にて１時間撹拌した。氷水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加して、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮し、化合物５Ｂ（１１．０ｇ、定量的）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５５】
ステップＢ−化合物５Ｃの合成
【０２５６】
【化８２】
0005580814.tif 000119
化合物５ＢをＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させて、この溶液にシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１６０℃まで加熱して、この温度で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（４２．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２０ｍＬ）を反応混合物に添加して、得られた反応物を４５分間撹拌した。反応混合物を次に、市販の水酸化アンモニウム溶液を使用してｐＨ＞１０まで塩基性化した。塩基性溶液を次に酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物５Ｃ（５．８２ｇ、８１％）を得た。
【０２５７】
【化８３】
0005580814.tif 000120
ステップＣ−化合物５Ｄの合成
【０２５８】
【化８４】
0005580814.tif 000121
５Ｃ（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の室温の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に濃硫酸（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱して、４日間撹拌した。室温まで冷却した後、これを氷水に注入した。混合物を次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、市販の水酸化アンモニウム溶液によって塩基性（ｐＨ＞１０）にした。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合せた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物５Ｄ（１．０ｇ、４１％）を得て、一部の５Ｃを回収した。
【０２５９】
【化８５】
0005580814.tif 000122
ステップＤ−化合物５Ｅの合成
【０２６０】
【化８６】
0005580814.tif 000123
化合物５Ｄ（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液を油浴中で１５０℃まで加熱して、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加して、層を分離した。有機溶液を水（２×６０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物５Ｅ（０．５０ｇ、定量的）を得て、さらに精製せずに使用した。Ｃ９Ｈ７ＦＮ２ＯのＭＳ実測値：１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ステップＥ−化合物５Ｆの合成
【０２６２】
【化８７】
0005580814.tif 000124
室温の５Ｅ（ステップ４より）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８４ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加して、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。合せた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物５Ｆ（２８５ｍｇ、３６％）を得た。Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３のＭＳ実測値：１７９．０（Ｍ＋Ｈ−１００）＋。
【０２６３】
ステップＦ−化合物５Ｇの合成
【０２６４】
【化８８】
0005580814.tif 000125
無水四塩化炭素（６０ｍＬ）中の５Ｆ（２８２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で９０℃まで加熱して、４時間撹拌した。室温まで冷却して、真空中で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解させた。層を分離した。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物５Ｇ（４５３ｍｇ、定量的）を得て、さらに精製せずに使用した。
【０２６５】
（実施例６）
中間体化合物６Ｂの調製
【０２６６】
【化８９】
0005580814.tif 000126
ステップＡ−化合物６Ａの合成
【０２６７】
【化９０】
0005580814.tif 000127
アニリン（６５．０４ｍＬ、７１３．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４．４ｇ、３９４ｍｍｏｌ）および水（３００ｍＬ）の混合物を２０００ｍＬフラスコに添加した。得られた反応物を、室温の水浴を使用して室温に維持して、メカニカルスターラー（ｍｅｃｈａｎｉｃ  ｓｔｉｒｒｅｒ）で撹拌した。３−クロロ−塩化プロピオニル（７５．１８ｍＬ、７８７．６ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下して、得られた懸濁物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過して、収集した固体を水（３００ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×３００ｍＬ）、および水（３００ｍＬ）で続けて洗浄して、次に乾燥させて化合物６Ａを得て、これを精製せずに使用した（１１４．５ｇ、８７％）。
【０２６８】
ステップＢ−化合物６Ｂの合成
【０２６９】
【化９１】
0005580814.tif 000128
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．７ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ）を３口フラスコに注入して、０℃まで冷却して、塩化ホスホリル（１７７．７ｍＬ、１９０６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物をその温度で１０分間撹拌して、３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド６Ａ（５０．００ｇ、２７２．３ｍｍｏｌ）によって処理して、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を８０℃で３時間加熱して、氷にゆっくり注入した。分離する固体を濾過して、水（２×１０００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で大規模に洗浄して、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に取った。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、得られた残渣を沸騰中のヘキサンから再結晶化させて、化合物６Ｂ（２０ｇ）を得た。
【０２７０】
（実施例７）
中間体化合物７Ｅの調製
【０２７１】
【化９２】
0005580814.tif 000129
ステップＡ−化合物７Ａの合成
【０２７２】
【化９３】
0005580814.tif 000130
２，４−ジフルオロトルエン（４．７２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１２．２９ｍＬ、１５９．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却して、次にＮ−ヨードスクシンイミド（９．５９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を室温にて約１５時間撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮して、得られた残渣をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させて、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をバルブツーバルブ蒸留を使用して精製して、化合物７Ａ（７．２ｇ、７７％）を無色油として得た。
【０２７３】
ステップＢ−化合物７Ｂの合成
【０２７４】
【化９４】
0005580814.tif 000131
化合物７Ａ（７．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を９０℃まで加熱して、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣を水（４００ｍＬ）に取り、エーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水酸化アンモニウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、生成物およびトリフェニルホスフィンを含有する混合物を得た。この混合物を１ｍｍ／Ｈｇ、４５℃での昇華を使用してさらに精製して、化合物７Ｂ（１．８ｇ；収率＝４２％）を得た。
【０２７５】
ステップＣ−化合物７Ｃの合成
【０２７６】
【化９５】
0005580814.tif 000132
化合物７Ｂ（１．４００ｇ、９．１５４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．７００ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ、６５３．１ｍｍｏｌ）溶液を還流するまで加熱して、この温度で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  ０→５０％）を使用して精製して、化合物７Ｃ（３３０ｍｇ、２２％）を得た。
【０２７７】
ステップＤ−化合物７Ｄの合成
【０２７８】
【化９６】
0005580814.tif 000133
化合物７Ｃ（３３０．００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６１６３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４８．８１７ｍｇ、０．３９９５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ、２８７．２ｍｍｏｌ）溶液を還流するまで加熱して、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜２０％）を使用して精製して、化合物７Ｄ（６４０．００ｍｇ、６８％）を無色油として得た。
【０２７９】
ステップＥ−化合物７Ｅの合成
【０２８０】
【化９７】
0005580814.tif 000134
化合物７Ｄ（６３０．００ｍｇ、１．３５３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３３７．２２ｍｇ、１．８９４７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６５．５６３ｍｇ、０．２７０６７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液を還流するまで加熱して、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、化合物７Ｅを無色油として得た。
【０２８１】
（実施例８）
中間体化合物８Ｅおよび８Ｆの調製
【０２８２】
【化９８】
0005580814.tif 000135
ステップＡ−化合物８Ｂの合成
【０２８３】
【化９９】
0005580814.tif 000136
化合物８Ａ（３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）溶液を濃ＨＣｌ  ２滴で処理して、８０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮して、化合物８Ｂ（３．６５ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ８Ｈ８Ｎ２のＭ．Ｓ．実測値：１３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
ステップＢ−化合物８Ｃおよび８Ｄの合成
【０２８５】
【化１００】
0005580814.tif 000137
化合物８Ｂ（２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６５ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（５．８９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を８０℃まで加熱して、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜２０％）を使用して精製して、異性体化合物８Ｃおよび８Ｄの混合物（５．３８ｇ、ステップＡおよびＢを通して収率９４．３％）を得た。
【０２８６】
ステップＣ−化合物８Ｅおよび８Ｆの合成
【０２８７】
【化１０１】
0005580814.tif 000138
化合物８Ｃおよび８Ｄ（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（４１．７ｍｇ、０．１７２２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を９０℃まで加熱して、この温度で１２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過して、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、化合物８Ｅおよび８Ｆ（２．５８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２のＭ．Ｓ．実測値：３３４．７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８８】
（実施例９）
中間体化合物９Ｂの調製
【０２８９】
【化１０２】
0005580814.tif 000139
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の化合物９Ａ（１．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．８ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を還流するまで加熱して、次に過酸化ベンゾイル（０．２１ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を還流下で１９時間撹拌して、次に室温まで冷却し、濾過した。濾液を飽和炭酸ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、約５０％の化合物９Ｂを含有する混合物（１．７ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９０】
（実施例１０）
中間体化合物１０Ｄの調製
ステップＡ−化合物１０Ｂの合成
【０２９１】
【化１０３】
0005580814.tif 000140
２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１０Ａ、２．０ｇ；１４．７９９ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム（１．０当量、１．１５ｇ）の混合物をＤＭＳＯ  １５０ｍＬに溶解させて、７０℃にて一晩加熱した。混合物を氷水浴に置いて、水酸化アンモニウム濃水溶液（２０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温して、５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、水（２×６０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｍシリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜３０％アセトン）で精製して、生成物１０Ｂ（８６０ｍｇ；３６％）を白色固体として得た。
【０２９２】
【化１０４】
0005580814.tif 000141
ステップＢ−化合物１０Ｃの合成
【０２９３】
【化１０５】
0005580814.tif 000142
５−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン（１０Ｂ、８５０ｍｇ；５．１７６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液をＢｏｃ無水物（２．１当量、２．３７ｇ）で処理して、５０℃まで加熱した。２時間後にすべての開始物質が消費され、混合物を真空中でその体積の３分の１まで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｍシリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で精製して、生成物１０Ｃ（１．７ｇ；９１％）を白色粉末として得た。
【０２９４】
【化１０６】
0005580814.tif 000143
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．１５；実測値３６５．２３。
【０２９５】
ステップＣ−化合物１０Ｄの合成
【０２９６】
【化１０７】
0005580814.tif 000144
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン（１０Ｃ、５００ｍｇ；１．３７１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素１５ｍＬ溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量、２５６ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（１０ｍｏｌ％；３３ｍｇ）で処理した。溶液を脱気して（真空／アルゴンフラッシュ）、次に７５℃、５時間加熱した。反応混合物を真空中でのその体積の３分の１まで濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させて、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｓシリカゲルカラム（勾配：ヘキサン、次にヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で精製して、生成物１０Ｄ（３９６ｍｇ；６９％）を白色固体として得た。
【０２９７】
【化１０８】
0005580814.tif 000145
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５．０６；実測値４４５．２４。
【０２９８】
（実施例１１）
化合物２４の調製
ステップＡ−化合物１１Ａの合成
【０２９９】
【化１０９】
0005580814.tif 000146
ラクトン３Ｌ（２１５ｍｇ；０．７３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−５−ブロモメチル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン１０Ｄ（１．２当量、３９０ｍｇ）の混合物を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、炭酸セシウム（２．０当量、４７７ｍｇ）によって処理した。スラリを一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）によって処理して、生成物を濾過（ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）によって回収した。固体を水（２×５ｍＬ）で洗浄して、生成物１１Ａ（４８０ｍｇ；９９％）を白色固体として得て、これにはさらなる精製が不要であった。
【０３００】
【化１１０】
0005580814.tif 000147
ステップＢ−化合物１１Ｂの合成
【０３０１】
【化１１１】
0005580814.tif 000148
Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ保護アミノイソチアゾール１１Ａ（４８０ｍｇ；０．７３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。得られたスラリを３時間撹拌し、この時点で開始物質は、ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）によれば残存していなかった。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物１１Ｂ（約９９％；３３３ｍｇ）をやや黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０２】
【化１１２】
0005580814.tif 000149
ステップＣ−化合物２４の合成
【０３０３】
【化１１３】
0005580814.tif 000150
ラクトン１１Ｂ（１００ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３ｍＬおよび水１ｍＬに懸濁させて、続いて水酸化リチウム一水和物（５．０当量、４６ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌すると、ＴＬＣ（ジクロロメタン中５０％アセトンによって、開始物質がもう残存していないことが示された。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加して、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させて、以下の条件を使用する半分取ＨＰＬＣシステムに注入した：Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋカラム、Ｃ１８、５マイクロメートル、３００Ａ；内径３００×３０ｍｍ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：５分間は水中５％ＴＨＦ（０．０１％ＴＦＡ）、次に４５分間にわたって９０％まで上昇させる。ＭＳによる生成物（３７〜３９分）を含有する画分を合せて、真空中で濃縮して、表題化合物２４（４８ｍｇ；４８％）を白色固体として得た。
【０３０４】
【化１１４】
0005580814.tif 000151
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１６ＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７５．０９；実測値４７５．２７。
【０３０５】
（実施例１２）
中間体化合物１２Ｆの調製
ステップＡ−化合物１２Ｂの合成
【０３０６】
【化１１５】
0005580814.tif 000152
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．１当量；１７．１ｇ）を２，４−ジフルオロトルエン（１２Ａ、１０．０ｇ；６９．１７ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のトリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）溶液に添加した。反応物を１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した；残存するスラリをエーテル（４００ｍＬ）で希釈して、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５×４０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。反応をバルブツーバルブ蒸留によって精製して、生成物１２Ｂを無色液体（１７ｇ；９１％）として得た。
【０３０７】
ステップＢ−化合物１２Ｃの合成
【０３０８】
【化１１６】
0005580814.tif 000153
中間体１２Ｂ（１３．０ｇ；４８．０６ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１当量；５．６４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｌｙ）ホルムアミド（５０ｍＬ）溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量；５．５５ｇ）で処理して、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をエーテル（６００ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１：１濃水酸化アンモニウム：水２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、最初にヘキサンを用いて、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させてシリカゲルで精製した。生成物１２Ｃ（４．４８ｇ；３３％）を透明油として得た。
【０３０９】
ステップＣ−化合物１２Ｄの合成
【０３１０】
【化１１７】
0005580814.tif 000154
１２Ｃ（２．２５ｇ；１３．２７ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム（１当量；１．０３５ｇ）の溶液をＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）で調製して、７０℃で一晩加熱した。混合物を氷水浴に置いて、水酸化アンモニウム濃水溶液（３０ｍＬ）および次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５時間撹拌した（温度０〜２５℃）。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、水（２×４０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させて、ＩＳＣＯ  ３３０Ｇカラム（勾配：ヘキサン中０〜３０％アセトン）で精製し、生成物１２Ｄ（８００ｍｇ；３０．３％）を白色固体として得た。
【０３１１】
ステップＤ−化合物１２Ｅの合成
【０３１２】
【化１１８】
0005580814.tif 000155
中間体１２Ｄ（７８０ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３９ｍＬ）溶液をＢｏｃ無水物（２．２当量；１．８８５ｇ）によって処理して、５０℃まで加熱した。すべての開始物質は２時間後には消費されており、混合物を真空中でその体積の３分の１まで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させて、ＩＳＣＯ  ８０グラムカラム（勾配：ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で精製して、生成物１２Ｅ（１．０３ｇ；収率６６％）を白色固体として得た。
【０３１３】
ステップＥ−化合物１２Ｆの合成
【０３１４】
【化１１９】
0005580814.tif 000156
中間体１２Ｅ（４００ｍｇ；１．００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量；１８７．４ｍｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．１当量；２４．３ｍｇ）の無水四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液を調製して、還流下で１２時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって、反応が部分的に進捗したことが明らかになった。反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を次にジクロロメタンで希釈して、シリカゲルに吸着させ、ＩＳＣＯ（２５−Ｍカラム；ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、中間体１２Ｆ（２７８ｍｇ；５８％）を透明黄色油として得た。
【０３１５】
（実施例１３）
化合物１０５の調製
ステップＡ−化合物１３Ａの合成
【０３１６】
【化１２０】
0005580814.tif 000157
無水ＤＭＦ  １０ｍＬ中のラクトン３Ｌ（１６３．０５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の混合物を調製して、Ｎ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−５−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン１２Ｆ（１．０５当量；２７８ｍｇ）および炭酸セシウム（３．０当量、５４１．５ｍｇ）で処理した。スラリを一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）によって処理して、生成物を濾過（ｗａｔｍａｎｎ  ＃１）によって回収した。固体を１：１  ヘキサン：ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。生成物１３Ａをオフホワイト色固体として得た（３４４．６ｍｇ；９０％）。
【０３１７】
ステップＢ−化合物１３Ｂの合成
【０３１８】
【化１２１】
0005580814.tif 000158
化合物１３Ａ（３３０ｍｇ；０．４７７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの１：１溶液（８ｍＬ）によって処理した。得られた溶液を３０分撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中６０％酢酸エチル）によって、反応が完了したことが明らかになった。揮発物を減圧下で除去して、粗生成物１３Ｂ（２４１ｍｇ；１０３％）をやや黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１９】
ステップＣ−化合物１０５の合成
【０３２０】
【化１２２】
0005580814.tif 000159
水酸化リチウム一水和物（４当量；５１．３ｍｇ）を４：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）のラクトン１３Ｂ（１５０ｍｇ；０．３０６ｍｍｏｌ）のスラリに添加した。混合物を２時間撹拌した。反応物が均質な溶液になったら、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）５滴によって反応停止させた。溶液をほぼ乾固まで濃縮して、ＤＭＦ  ８ｍＬで希釈した。化合物を迅速に注射器内に取り、濾過して、以下の条件でＨＰＬＣに注入した；カラム：Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ、Ｃ１８  ５マイクロメートル、３００Ａ：内径３００×３０ｍｍ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：１０分間定組成で水（０．０１％ＴＦＡ）中１０％ＴＨＦ、１０〜６０分では水中９５％ＴＨＦまで上昇させる。６０分から６５分まで定組成で、水中９５％ＴＨＦ。生成物１０５（８０ｍｇ：５１．４％）を含有する画分を収集して、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．５
（実施例１４）
中間体化合物１４Ｇの調製
ステップＡ−化合物１４Ｂの合成
【０３２１】
【化１２３】
0005580814.tif 000160
ＨＣｌ水溶液の撹拌溶液（水５０ｍＬ中、濃ＨＣｌ  １５ｍＬ）に３−アミノ−４−メチル安息香酸（１４Ａ、５．０ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水浴で冷却して、続いて亜硝酸ナトリウム（１．１当量、２．５０ｇ）の水（１２ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。混合物を３０分間撹拌して、この時点で混合物は均質な暗色溶液であった。酢酸ナトリウムの飽和水溶液を、ｐＨ６に達するまで添加した。ナトリウムｔ−ブチルチオラート（０．５当量、１．８５ｇ）を１回で添加した。反応を２時間撹拌して、得られた沈殿を濾過（ｗｈａｔｍａｎ  ＃１）によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄して、真空中で濃縮して、生成物１４Ｂ（２．７ｇ；６４％）を黄褐色固体として得た。
【０３２２】
ステップＢ−化合物１４Ｃの合成
【０３２３】
【化１２４】
0005580814.tif 000161
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０当量、１２．０ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）撹拌溶液にｔ−ブチルジアザエニル安息香酸１４Ｂ（２．７ｇ；１０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を６時間撹拌して、次に氷で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に達するまで酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出して、合せた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で濃縮して、粗生成物１４Ｃをやや黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３２４】
ステップＣ−化合物１４Ｄの合成
【０３２５】
【化１２５】
0005580814.tif 000162
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸１４Ｃ（１．７３ｇ；１０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）溶液をＴＭＳ−ジアゾメタンの溶液（エーテル中２Ｍ溶液）によって、ガスの発生が停止するまで処理した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルに吸着させた。生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｍシリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜２０％アセトン）で精製して、生成物１４Ｄ（９５０ｍｇ；２ステップで５０％）をやや黄色の固体として得た。
【０３２６】
【化１２６】
0005580814.tif 000163
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７７．０７；実測値１７７．２０。
【０３２７】
ステップＤ−化合物１４Ｅの合成
【０３２８】
【化１２７】
0005580814.tif 000164
１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル１４Ｄ（８４０ｍｇ；４．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２５ｍＬ溶液をＢｏｃ無水物（１．０５当量、１．０９ｇ）および触媒量のＤＭＡＰ（スパチュラの先）によって処理した。混合物を６０℃にて３時間撹拌した。混合物を回転蒸発器でその体積の半分まで濃縮して、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｍシリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）で精製して、生成物１４Ｅ（１．２ｇ；９３％）を無色油として得た。
【０３２９】
【化１２８】
0005580814.tif 000165
ステップＥ−化合物１４Ｆの合成
【０３３０】
【化１２９】
0005580814.tif 000166
インダゾール１４Ｅ（４６０ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ  １６ｍＬ溶液を−７８℃まで冷却して、水素化トリエチルホウ素リチウム（２．５当量、ＴＨＦの１Ｍ溶液４．１５ｍＬ）で処理した。反応混合物を−７８℃で撹拌して、続いてＴＬＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）を行った。反応は約１時間後に完了して、硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）の添加によって反応停止させた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出して、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で濃縮して、粗生成物を無色油として得た。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ４０−Ｓシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）でクロマトグラフを行い、以下：ｄｅｓ−Ｂｏｃ開始物質（７０ｍｇ）；アルコール生成物１４Ｆ（１６０ｍｇ；４０％）を得た。
【０３３１】
【化１３０】
0005580814.tif 000167
ステップＦ−化合物１４Ｇの合成
【０３３２】
【化１３１】
0005580814.tif 000168
アルコール１４Ｆ（１６０ｍｇ；０．６４４ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（１２ｍＬ）溶液を氷水浴に置いて、ピリジン（４．０当量、０．２０８ｍＬ、ｄ０．９７８）および臭化チオニル（１．２当量、０．０６０ｍＬ、ｄ２．６８３）のクロロホルム１ｍＬ溶液によって処理した。氷水浴を取り外して、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって約４０％の変換が示され、さらに臭化チオニルを添加した（０．２当量）。反応混合物を７０℃、１０分間加熱した。冷却時に混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）、硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ２５−Ｓシリカゲルカラム（勾配：ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製して、生成物１４Ｇ（７６ｍｇ；３８％）を無色油として、未反応開始物質（２５ｍｇ；２４％）と共に得た。
【０３３３】
【化１３２】
0005580814.tif 000169
（実施例１５）
化合物１の調製
【０３３４】
【化１３３】
0005580814.tif 000170
ラクトン１５Ａ（０．２１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３ｍＬおよび水１ｍＬに溶解させて、続いて水酸化リチウム一水和物（４．０当量、３６ｍｇ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を添加して、ＴＨＦを回転蒸発器で除去した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させて、以下の条件を使用する半分取ＨＰＬＣシステムに注入した：Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋカラム、Ｃ１８、５マイクロメートル、３００Ａ；内径３００×３０ｍｍ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：５分間は水中５％ＴＨＦ（０．０１％ＴＦＡ）、次に４５分間にわたって９０％まで上昇させる。ＭＳによる生成物（３１および３２分）を含有する画分を合せて、回転蒸発器で濃縮して、生成物１（１６ｍｇ；１７％）を白色固体として得た。
【０３３５】
【化１３４】
0005580814.tif 000171
ＬＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１６ＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４３．１２；実測値４４３．２８。
【０３３６】
（実施例１６）
中間体化合物１６Ｅの調製
ステップＡ−化合物１６Ｂの合成
【０３３７】
【化１３５】
0005580814.tif 000172
０℃の１６Ａ（７．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）溶液に塩化プロピオニル（１５．８ｍｌ、１７６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２４．６ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、１６Ｂの粗残渣を得た。
【０３３８】
ステップＢ−化合物１６Ｃの合成
【０３３９】
【化１３６】
0005580814.tif 000173
１６Ｂ（上の粗残渣）のＤＭＦ（６０ｍＬ）の懸濁物に炭酸セシウム（３８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を６５℃にて一晩加熱した。反応物を室温まで冷却して、ＤＭＦの大部分を減圧下で除去した。次に水を粗残渣に添加して、混合物を濾過した。濾過ケーキを水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。１６Ｃ（５．２ｇ）を薄黄色固体として収集した。
【０３４０】
ステップＣ−化合物１６Ｄの合成
【０３４１】
【化１３７】
0005580814.tif 000174
１６Ｃ（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）の懸濁物にＮＢＳ（３８ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を次に９０℃にて４時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２  ３００ｍＬを添加した。混合物を濾過して、濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、１６Ｄの粗残渣２ｇを得た。
【０３４２】
ステップＤ−化合物１６Ｅの合成
【０３４３】
【化１３８】
0005580814.tif 000175
粗１６Ｄを含有する１００ｍＬ丸底フラスコにＰＯＣｌ３を添加した。得られた懸濁物を次に８８℃にて４時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、次に氷を含有する１リットルビーカーに注入した。６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用して、得られた溶液をｐｈ８まで中和した。溶液から沈殿した固体を収集して粗残渣０．８２ｇを得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆ；勾配：ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル）を使用して精製し、化合物１６Ｅ  ３３０ｍｇを得た。
【０３４４】
（実施例１７）
中間体化合物１７Ｄの調製
ステップＡ−化合物１７Ｂの合成
【０３４５】
【化１３９】
0005580814.tif 000176
オルト−フルオロアセトフェノン（１７Ａ、３．４５ｇ；２５ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（２当量；９．０ｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５０ｍＬ中で調製して、窒素パージ下で１３５℃にて一晩撹拌および加熱した。溶媒を減圧下で除去して、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×１００ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。固体を二塩化メチレンに溶解させて、シリカゲルに装填して、減圧下で乾燥させた。物質をＩＳＣＯ（８０ｇカラム；ヘキサン中０〜７０％ＴＨＦ）で精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、生成物１７Ｂをクリーム色固体（８８０ｍｇ；２２％）として得た。
【０３４６】
ステップＢ−化合物１７Ｃの合成
【０３４７】
【化１４０】
0005580814.tif 000177
４−メチル−キナゾリン−２−イルアミン１７Ｂ（６４０ｍｇ；４．０２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル１０ｍＬ溶液を、Ｂｏｃ無水物（２．５当量；２．１９ｇ）の無水アセトニトリル１０．０ｍＬ溶液で処理した。得られた溶液をＤＭＡＰ（０．２当量；９８．２ｍｇ）によって処理した。混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＴＨＦ）によって完全な反応が示された。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、水（３×３０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、回転蒸発器で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させて、ＩＳＣＯカラム（１２０ｇ）（ヘキサン中０％〜６０％ＴＨＦ）で精製した。生成物を含む画分を収集して、減圧下で濃縮し、生成物１７Ｃを明黄白色固体（１．３ｇ；９０％）として得た。
【０３４８】
ステップＣ−化合物１７Ｄの合成
【０３４９】
【化１４１】
0005580814.tif 000178
中間体１７Ｃ（１．１１ｇ；３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０５当量；５７７ｍｇ）、および過酸化ベンゾイル（０．１当量；７５ｍｇ）を丸底フラスコ内で合せて、無水四塩化炭素（３１ｍＬ）で希釈した。反応物を室温にて１０分間撹拌して、次に還流下で一晩加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって、反応が部分的に進捗したことが明らかになった。反応混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、二塩化メチレンで希釈して、シリカゲルに吸着させて、ＩＳＣＯ（２５−Ｍカラム；ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）で精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、生成物を純生成物１７Ｄおよび開始物質の２：１混合物（合計：４４０ｍｇ；３３％）の透明油として得た。
【０３５０】
（実施例１８）
化合物１８の調製
ステップＡ−化合物１８Ａの合成
【０３５１】
【化１４２】
0005580814.tif 000179
ラクトン３Ｌ（２４４．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ  １０ｍＬ溶液をＮ，Ｎ−ビス−Ｂｏｃ−４−ブロモメチル−キナゾリン−２−イルアミン０８６９５１−０９２−３６（１．１当量；４００ｍｇ）および炭酸セシウム（３．０当量、８１１ｍｇ）で処理した。スラリを一晩撹拌した。反応を水（５ｍＬ）によって反応停止させ、１０分間撹拌して、減圧下で乾燥させ、加熱した。残渣ペーストを酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、水（２×３０ｍＬ）および塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物１８Ａを粗黄色粘性物質として得て、さらに精製しなかった（３００ｍｇ；５５％）。
【０３５２】
ステップＢ−化合物１８Ｂの合成
【０３５３】
【化１４３】
0005580814.tif 000180
ラクトン１８Ａ（３８０ｍｇ；０．６３１ｍｍｏｌ）を二塩化メチレン５ｍＬで希釈して、ジフルオロ酢酸５ｍＬを添加した。反応物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させ、真空下で４８時間さらに乾燥させた。中間体１８Ｂを次の反応でそのまま使用した。
【０３５４】
ステップＣ−化合物１８の合成
【０３５５】
【化１４４】
0005580814.tif 000181
ラクトン１８Ｂ（１５０ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水５ｍＬで希釈した。水酸化リチウム一水和物（２当量、２７．９ｍｇ）を添加して、混合物を２時間撹拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ）５滴によって反応停止させた。溶液をほぼ乾固まで濃縮して、ＤＭＦ  ８ｍＬで希釈した。化合物を迅速に注射器内に取り、以下の条件でＨＰＬＣに注入した；カラム：Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ、Ｃ１８、５マイクロメートル、３００Ａ：内径３００×３０ｍｍ；流速：３０ｍＬ／分；勾配：１０分間定組成で水（０．０１％ＴＦＡ）中１０％ＴＨＦ、１０〜６０分では水中９５％ＴＨＦまで上昇させる。６０分から６５分まで定組成で、水中９５％ＴＨＦ。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物１８をオフホワイト色固体（３０ｍｇ；２０％）として得た。
【０３５６】
（実施例１９）
中間体化合物１９Ｃの調製
ステップＡ−化合物１９Ｂの合成
【０３５７】
【化１４５】
0005580814.tif 000182
化合物１９Ａ（市販品）（１０．０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）を室温の水に溶解して、得られた懸濁物にＫ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。３−塩化プロピオニルクロリド（７．０ｇ．５５．２８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下して、室温にて２時間撹拌した。沈殿を濾過して、水、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、真空下で５０℃にて一晩乾燥させて、生成物１９Ｂ  ７．２ｇを得た。
【０３５８】
ステップＢ−化合物１９Ｃの合成
【０３５９】
【化１４６】
0005580814.tif 000183
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（２６．６ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ）を滴下して、６０分間撹拌すると、白色沈殿が形成された。化合物１９Ｂ  ７．２ｇを数回に分けて反応混合物に添加して、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、氷を入れたビーカーにゆっくり添加し、氷が融解した後に有機層を分離して、０．５Ｎ  ＮａＯＨおよび水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物１９Ｃ（５．５ｇ、２ステップの後、３４％）を得た。Ｍ．Ｓ．実測値：３１８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
（実施例２０）
化合物５５の調製
ステップＡ−化合物２０Ａの合成
【０３６１】
【化１４７】
0005580814.tif 000184
化合物３Ｉ（０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびクロリド１９Ｃ（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、塩水によって洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物２０Ａ（０．４２ｇ、７７％）を得た。
【０３６２】
ステップＢ−化合物２０Ｂの合成
【０３６３】
【化１４８】
0005580814.tif 000185
化合物２０Ａ（０．４２ｇ、０．６６ｍＭ）のＴＨＦ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加して、バルーン中の水素によって２４時間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物２０Ｂ（０．２ｇ、５５％）を得た。
【０３６４】
ステップＣ−化合物２０Ｃの合成
【０３６５】
【化１４９】
0005580814.tif 000186
化合物２０Ｂ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬおよび４Ｎ  ＨＣｌ  ３ｍＬに溶解させて、得られた反応混合物を９０℃まで加熱して、この温度で５時間維持した。反応混合物を室温まで冷却して、次に真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物２０Ｃ（１５０ｍｇ、７７％）を得た。
【０３６６】
ステップＤ−化合物５５の合成
【０３６７】
【化１５０】
0005580814.tif 000187
化合物２０Ｃ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（６８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を６５℃にて５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で希釈して、酢酸エチル中で抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮して、生成物５５  ５０ｍｇを得た。Ｍ．Ｓ．実測値：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３６８】
【化１５１】
0005580814.tif 000188
（実施例２１）
化合物６０の調製
ステップＡ−化合物２１Ａの合成
【０３６９】
【化１５２】
0005580814.tif 000189
化合物４Ｄ（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および化合物１９Ｃ（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、塩水によって洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物２１Ａ（０．８ｇ、６８％）を得た。
【０３７０】
ステップＢ−化合物２１Ｂの合成
【０３７１】
【化１５３】
0005580814.tif 000190
化合物２１Ａ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加して、バルーン中の水素によって２４時間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過して、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物２１Ｂ（０．１２ｇ、７１％）を得た。
【０３７２】
ステップＣ−化合物６０の合成
【０３７３】
【化１５４】
0005580814.tif 000191
化合物２１Ｂ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍＬおよび０．５Ｎ  ＮａＯＨ２ｍＬに溶解して、室温にて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、塩水によって洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、生成物をメタノールで洗浄して、真空中で濃縮し、化合物６０（５ｍｇ、４％）を得た。Ｍ．Ｓ．実測値：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７４】
【化１５５】
0005580814.tif 000192
（実施例２２）
化合物９２の調製
ステップＡ−化合物２２Ｂの合成
【０３７５】
【化１５６】
0005580814.tif 000193
化合物２２Ａ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ  ５ｍＬおよび無水酢酸１ｍＬに溶解させた。トリエチルアミン１ｍＬを添加して、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、塩水で洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、生成物をメタノールで洗浄して、真空中で２４時間乾燥させ、化合物２２Ｂ（７７ｍｇ、３７％）を得た。
【０３７６】
ステップＢ−化合物９２の合成
【０３７７】
【化１５７】
0005580814.tif 000194
２２Ｂ（７７ｍｇ、０．１５ｍＭ）のＴＨＦ  ４ｍＬ溶液に−７０℃で１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分間撹拌して、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノール（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４ｍＬ溶液を添加して、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、反応混合物を分取ＨＰＬＣで分離して、生成物９２（１４ｍｇ、１７％）を産生した。Ｍ．Ｓ．実測値：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３７８】
【化１５８】
0005580814.tif 000195
（実施例２３）
化合物９９の合成
ステップＡ−化合物２３Ａの合成
【０３７９】
【化１５９】
0005580814.tif 000196
参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，１１５９９−１１６０７に従って、イソキノリン（３．８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をヘキサン中で混合して、室温にて１５時間撹拌した。形成された沈殿を濾過して、真空中で濃縮して生成物２３Ａ（ＢＢＤＩ）（２．５ｇ）を産生した。次のステップでこれをカップリング試薬として使用した。
【０３８０】
ステップＢ−化合物２３Ｃの合成
【０３８１】
【化１６０】
0005580814.tif 000197
化合物２３Ｂ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温のジオキサン５ｍｌに溶解させて、化合物２３Ａ（３２７ｍｇ、１．０８ｍＭ）を添加して、３０分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（２０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて１０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ、水、塩水で洗浄した。合せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、真空中で２４時間乾燥させ、化合物２３Ｃ（１６０ｍｇ、６１％）を得た。
【０３８２】
ステップＣ−化合物９９の合成
【０３８３】
【化１６１】
0005580814.tif 000198
２３Ｃ（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液に０℃でヨウ化ナトリウム（１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２当量）を添加して、室温にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、反応混合物をフラッシュＬＣで分離して、生成物９９（７０ｍｇ、４５％）を産生した。Ｍ．Ｓ．実測値：７０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３８４】
【化１６２】
0005580814.tif 000199
（実施例２４）
中間体化合物２４Ｃの調製
【０３８５】
【化１６３】
0005580814.tif 000200
開始物質２４Ａ（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、水素化リチウムアルミニウム（２．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに添加した。得られた懸濁物を室温にて１８時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液１０ｍｌ、続いて酢酸エチル２００ｍｌによって反応停止させた。濾過後、有機層を塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２４Ｂを黄色がかった固体（１．０５ｇ、５９％）として得た。
【０３８６】
２５０ｍｌ丸底フラスコを２４Ｂ（１．０５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０ｍｌ）を入れた。得られた混合物を６０℃にて４時間撹拌してから、室温まで冷却した。過剰な塩化チオニルの除去後、残渣を真空中で濃縮して、２４Ｃをオレンジ色固体（１．４５ｇ）として得た。粗物質をさらに精製せずに使用した。
【０３８７】
（実施例２５）
化合物１５の調製
【０３８８】
【化１６４】
0005580814.tif 000201
３Ｉ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、粗２４Ｃ（０．５ｇ、約２．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の懸濁物を室温にて１６時間撹拌して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、塩水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣はジクロロメタン中の０〜５％メタノールを溶離液として用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、１５Ａをオレンジ色固体（０．８８ｇ、６２％）として得た。Ｃ２９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ＋のＭＳ実測値５１１．３。
【０３８９】
化合物２５Ａ（０．８８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を７５ｍｌ圧力容器内でＨＣｌの１，４−ジオキサン（３０．０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ溶液に溶解させた。得られた溶液を９０℃にて１８時間撹拌してから、室温まで冷却した。混合物を２５０ｍｌ丸底フラスコに移して、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄して、家庭用掃除機で乾燥させて、２５Ｂを白色固体（０．６２ｇ、７３％）として得た。Ｃ２８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ＋のＭＳ実測値４９７．３。
【０３９０】
１００ｍｌ丸底フラスコ内の２５Ｂ（０．６２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）撹拌混合物に、水酸化リチウム溶液（１Ｍの５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１日にわたって還流下で維持してから、室温まで冷却した。真空中での濃縮後、残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）で中和し、次に再度濃縮した。残渣を水（２×５０ｍｌ）で洗浄して、家庭用掃除機で乾燥させて、表題化合物１５を淡色固体（０．５５ｇ、９４％）として得た。Ｃ２６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４＋Ｈ＋のＭＳ実測値４６９．３。
【０３９１】
【化１６５】
0005580814.tif 000202
（実施例２６）
化合物３９の調製
【０３９２】
【化１６６】
0005580814.tif 000203
化合物２６Ａ（３．０ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３．３ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００ｍｌ）によって希釈した。得られた混合物を１５時間還流させてから、室温まで冷却した。濾過後、濾液を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２６Ｂをゲル（４．１ｇ）として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３９３】
３Ｉ（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、粗２６Ｂ（１ｇ、約２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の懸濁物を室温にて１６時間撹拌して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、塩水（３×４０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣はヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルを溶離液として用いて、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、２６Ｃを固体（１３０ｍｇ、３１％）として得た。Ｃ２９Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＋のＭＳ実測値５４８．３。
【０３９４】
開始物質２６Ｃ（１３０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を７５ｍｌ圧力容器内でＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の４．０Ｍ溶液に溶解させた。得られた溶液を９０℃にて１７時間撹拌してから、室温まで冷却した。混合物を２５０ｍｌ丸底フラスコに移して、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（２×５ｍｌ）で洗浄して、家庭用掃除機で乾燥させて、２６Ｄを白色固体（１２０ｍｇ、９８％）として得た。Ｃ２８Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋のＭＳ実測値５１６．３。
【０３９５】
１００ｍｌ丸底フラスコ内の２６Ｄ（１２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌混合物に、水酸化リチウム溶液（１Ｍの３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１９時間にわたって還流下で維持して、室温まで冷却した。１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）による中和の後、溶液を真空中で濃縮して、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、家庭用掃除機で乾燥させて、３９を白色固体（１０３ｍｇ、９１％）として得た。Ｃ２６Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＋のＭＳ実測値４８８．３。
【０３９６】
【化１６７】
0005580814.tif 000204
（実施例２７）
化合物１１６の調製
【０３９７】
【化１６８】
0005580814.tif 000205
３Ｌ（３０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２７Ａ（３００ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９７ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の懸濁物を室温にて２０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加してから濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（２×１ｍｌ）で洗浄して、空気乾燥させて、風乾させ、次に家庭用掃除機で乾燥させて、２７Ｂを明黄色粉末（２８０ｍｇ、６０％）として得た。この粗生成物は、さらに精製せずに次の反応で使用するのに十分な純度である。
【０３９８】
２５ｍｌ丸底フラスコ内の２７Ｂ（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノアセチル塩化物塩酸塩（１４７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発して除去した後、水（３ｍＬ）をフラスコに添加してから濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（２×１ｍｌ）で洗浄して、空気乾燥させて、風乾させ、次に家庭用掃除機で乾燥させて、２７Ｃを黄色固体（３６ｍｇ、７５％）として得た。この粗生成物は、さらに精製せずに次の反応で使用するのに十分な純度である。
【０３９９】
２５ｍｌ丸底フラスコ内の２７Ｃ（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌混合物に、水酸化リチウム溶液（１Ｍの０．３４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。真空下での濃縮前に、反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．３４ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）で中和した。水（３ｍｌ）をフラスコに添加してから濾過した。ケーキをＭｅＯＨ（２×１ｍｌ）で洗浄して、空気乾燥させて、風乾させ、次に家庭用掃除機で乾燥させて、表題化合物１１６を黄色固体（３４ｍｇ、９２％）として得た。Ｃ３０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５＋Ｈ＋のＭＳ実測値５５４．３。
【０４００】
（実施例２８）
化合物８７の調製
【０４０１】
【化１６９】
0005580814.tif 000206
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．１３４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）溶液を−２０℃まで冷却して、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液、０．５００ｍＬ）を滴下して処理して、１０分間撹拌した。この混合物に６−（（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−４−フルオロフロ［２，３−ｅ］ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｂ］インドール−７（６Ｈ）−オン（２８Ａ、０．１１５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．００ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）溶液を添加して、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（２００ｕＬ）によって反応停止させて、真空中で濃縮して、残渣をＤＭＦに取り、以下の条件：ＴＨＦおよび０．０１％ＴＦＡを含む水を用いて、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）を使用して精製して、２−（ジメチルアミノ）エチル６−（（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−４−フルオロ−８−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６Ｈ−フロ［２，３−ｅ］インドール−７−カルボキシラート（表題化合物８７）（５２．００ｍｇ；収率＝３８．０％）を無色固体として得た。
【０４０２】
【化１７０】
0005580814.tif 000207
（実施例２９）
中間体化合物２９Ｇの調製
ステップＡ−化合物２９Ｂの合成
【０４０３】
【化１７１】
0005580814.tif 000208
５−フルオロ−２−メチルアニリン（２９Ａ、２５ｇ、２００ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を無水酢酸（２５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）によって処理して、還流下で１時間加熱した。反応混合物を冷却して、無色固体が沈殿したとき、これを濾過して、エーテルおよびヘキサンの混合物によって洗浄した。無色固体を酢酸（１５０ｍＬ）に取り、臭素（９．６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を滴下して処理して、室温にて１２時間撹拌した。溶液を水で希釈して、分離した固体を濾過および洗浄して、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２９Ｂ、４０ｇ）を無色固体として得た。
【０４０４】
ステップＢ−化合物２９Ｃの合成
【０４０５】
【化１７２】
0005580814.tif 000209
Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２９Ｂ、１０．００ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を無水酢酸（１１．５ｍＬ、１２２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．００ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６（５４０．００ｍｇ、２．０４３０ｍｍｏｌ）、次に亜硝酸イソアミル（１２．３ｍＬ、８７１ｍｍｏｌ）によって処理して、６５℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）によって処理して、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、次に真空中で濃縮した。１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２９Ｃ）の薄黄色固体が沈殿した。最初の濾液を濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、生成物２９Ｃをさらに得た。
【０４０６】
ステップＣ−化合物２９Ｄの合成
【０４０７】
【化１７３】
0005580814.tif 000210
１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２９Ｃ、５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ水溶液（３Ｍ溶液、１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）によって処理して、９０℃で３時間加熱すると、そこで反応物が均質となる。反応混合物を室温まで冷却して、ＮａＯＨ水溶液によって塩基性化した。無色固体が沈殿し、これを濾過して、乾燥させて、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２９Ｄ）を得た。
【０４０８】
ステップＤ−化合物２９Ｅの合成
【０４０９】
【化１７４】
0005580814.tif 000211
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２９Ｄ、３．５０ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）溶液を０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１７２ｇ）によって処理して、室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃（ドライアイスおよびアセトン）まで冷却して、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ（８．２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物をその温度で２０分間撹拌して、ＤＭＦ（５．０６ｍＬ、６５．１１ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合物を室温までゆっくり昇温すると、粘性溶液が流動性となり、撹拌は効率的であった。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の分析によって、開始物質が生成物に完全に変換したことが示された。反応混合物をＨＣｌ水溶液によって酸性化して、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に取り、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、そのまま次のステップで使用した。生成物６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ）によって処理して、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０〜４０％）を使用して精製し、［２ｅ］ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２９Ｅ、３．５ｇ；収率＝８１％）を無色固体として得た。
【０４１０】
ステップＥ−化合物２９Ｆの合成
【０４１１】
【化１７５】
0005580814.tif 000212
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−５−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２９Ｅ、３．５５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．００ｍＬ）溶液を０℃でＮａＢＨ４（１．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）によって処理して、１時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２９Ｆ、３．００ｇ；収率＝８３．９％）を無色固体として得た。
【０４１２】
ステップＦ−化合物２９Ｇの合成
【０４１３】
【化１７６】
0005580814.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２９Ｆ、３．０ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の室温の塩化メチレン（５０．００ｍＬ、７８０．０ｍｍｏｌ）溶液をピリジン（４．５６ｍＬ、５６．３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．３１ｍＬ）によって処理して、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）によって洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（２９Ｇ、１．９ｇ；収率＝５９％）を得た。
【０４１４】
（実施例３０）
化合物１２の調製
ステップＡ−化合物３０Ａの合成
【０４１５】
【化１７７】
0005580814.tif 000214
３Ｌ（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．００ｍＬ、５１６．６ｍｍｏｌ）溶液を２９Ｇ（１．０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）で処理して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＴＨＦ／ヘキサン）を使用して精製して、アルキル化生成物（１．６ｇ；収率＝９６％を得た；精製した固体をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解させて、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エーテルで処理して、得られた固体３０Ａを濾過および乾燥させた。
【０４１６】
ステップＢ−化合物１２の合成
【０４１７】
【化１７８】
0005580814.tif 000215
３０Ａ（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）の懸濁物を水酸化リチウム一水和物（４２７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）によって処理して、室温にて３．５時間撹拌すると、反応混合物が透明に変化した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化して、真空中で濃縮した。分離した固体を濾過して、ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８カラム、水／ＴＨＦ）を使用して精製し、表題化合物１２を得た。
【０４１８】
【化１７９】
0005580814.tif 000216
（実施例３１）
中間体化合物３１Ｃの調製
ステップＡ−化合物３１Ａの合成
【０４１９】
【化１８０】
0005580814.tif 000217
５Ｄ（２．６６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、塩酸クロロホルムアミジニウム（２．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびメチルスルホン（８．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の固体混合物を、油浴中で激しく撹拌しながら１５０〜１６０℃まで加熱した。混合物は約１０分後に透明溶液となった。加熱を合計２時間続けた。室温まで冷却すると、これは固体となった。物質を水（２００ｍＬ）に取り、市販の水酸化アンモニウムによって塩基性化した。１時間撹拌した後、固体を濾過によって収集した。これを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、粗生成物３１Ａ（２．９３ｇ、定量的）を得た。Ｃ９Ｈ８ＦＮ３ＯのＭＳ実測値：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
ステップＢ−化合物３１Ｂの合成
【０４２１】
【化１８１】
0005580814.tif 000218
化合物５Ｆの調製について上述した手順に従い、（Ｂｏｃ）２Ｏ  ４当量を使用して、化合物３１Ｂを３１Ａから調製した。Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ７のＭＳ実測値：３９４．３（Ｍ＋Ｍ−１００）＋。
【０４２２】
ステップＣ−化合物３１Ｃの合成
【０４２３】
【化１８２】
0005580814.tif 000219
化合物３１Ｂ（４．８３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３００ｍＬ）溶液を還流するまで加熱して、この温度にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、中間体化合物３１Ｃを得て、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＦＮ３Ｏ７のＭＳ実測値：４７２．３（Ｍ＋Ｈ−１００）＋。
【０４２４】
（実施例３２）
中間体化合物３２Ｃの調製
ステップＡ−化合物３２Ａの合成
【０４２５】
【化１８３】
0005580814.tif 000220
５Ｃ（０．２０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を１５０℃まで加熱して、１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加して、層を分離した。有機溶液を水（３×２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物３２Ａ（０．２２ｇ、９３％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＦＮ３のＭＳ実測値：１７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
ステップＢ−化合物３２Ｂの合成
【０４２７】
【化１８４】
0005580814.tif 000221
この反応で（Ｂｏｃ）２Ｏの３．０当量を使用したことを除き、化合物５Ｆの調製について上述した手順に従って、化合物３２Ｂを３２Ａから調製した。Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４のＭＳ実測値：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
ステップＣ−化合物３２Ｃの合成
【０４２９】
【化１８５】
0005580814.tif 000222
化合物５Ｇの調製について上述した手順に従って、化合物３２Ｃを３２Ｂから調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＦＮ３Ｏ４のＭＳ実測値：４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
（実施例３３）
中間体化合物３３Ｄの調製
【０４３１】
【化１８６】
0005580814.tif 000223
ステップＡ−化合物３３Ｂの合成
【０４３２】
【化１８７】
0005580814.tif 000224
化合物３３Ａ（３．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の９８％ギ酸（６０ｍＬ）中の懸濁物に発煙硫酸（１ｍＬ）をゆっくり添加して、得られた混合物を還流するまで加熱し、この温度にて５時間撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）によって希釈した。層を分離して、水酸化アンモニウム水溶液を使用して水溶液をｐＨ１０まで塩基性化した。塩基性溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）によって抽出して、合せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、化合物３３Ｂ（３．１７ｇ、７８％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４３３】
ステップＢ−化合物３３Ｃの合成
【０４３４】
【化１８８】
0005580814.tif 000225
化合物３３Ｂ（１．３４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、ピバル酸クロロメチル（１．６５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）および無水炭酸セシウム（４．８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）の懸濁物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ１５０ｍＬ）によって希釈して、層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出して、合せた有機抽出物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗残渣を得て、これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、化合物３３Ｃ（１．６７ｇ、７６％）を得た。
【０４３５】
ステップＣ−化合物３３Ｄの合成
【０４３６】
【化１８９】
0005580814.tif 000226
化合物３３Ｃ（１．６５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（１５０ｍＬ）溶液を８５℃まで加熱して、この温度にて８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に水（２００ｍＬ）を添加して、混合物を分液漏斗に移した。有機相を収集して、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、化合物３３Ｄ（１．７７ｇ、８５％）を得た。
【０４３７】
（実施例３４）
中間体化合物８９の調製
【０４３８】
【化１９０】
0005580814.tif 000227
ステップＡ−化合物３４Ａの合成
【０４３９】
【化１９１】
0005580814.tif 000228
化合物３Ｌ（６．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および化合物３３Ｄ（７．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１４．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温にて１９時間撹拌して、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿が形成され、混合物をフリット漏斗で濾過して、反応フラスコを追加のＥｔＯＡｃおよび水（１：１、合計６００ｍＬ）ですすぎ、これも次に濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させ、黄褐色固体を得た。収集した濾液を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）によって抽出した。合せた有機抽出物を水（３×１．０Ｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮し、黄色固体残渣を得た。黄色残渣および黄褐色固体濾過ケーキを合せて化合物３４Ａ（１２．１ｇ、定量的）を得て、これをさらに精製せずに次にステップで使用した。Ｃ２９Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５のＭＳ実測値：５８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
ステップＢ−化合物３４Ｂの合成
【０４４１】
【化１９２】
0005580814.tif 000229
化合物３４Ａ（１１．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌおよび水の混合物（６００ｍＬ，比３：１、事前に混合および冷却）溶液を８５℃まで加熱して、この温度で３時間撹拌した。反応の進捗中に、反応混合物は約５分間で懸濁物から透明溶液に変化して、次に３時間の反応期間にわたって、大量の白色固体の沈殿が形成された。反応混合物を室温まで冷却して、得られた懸濁物を濾紙で濾過した。収集した固体をＥｔＯＡｃによって、次に水によって洗浄して、真空中で乾燥させ、化合物３４Ｂ（８．９９ｇ、９７％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４２】
ステップＣ−化合物３４Ｃの合成
【０４４３】
【化１９３】
0005580814.tif 000230
化合物３４Ｂ（３．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ水溶液（２２．０ｍＬ、１．０Ｍ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温にて３時間撹拌して、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を使用してｐＨ５〜６まで酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出して、合せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸による））を使用して精製し、化合物３４Ｃ（３．６０ｇ、９９％）を得た。
【０４４４】
【化１９４】
0005580814.tif 000231
Ｃ２５Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ５のＭＳ実測値：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
ステップＤ−化合物８９の合成
【０４４６】
【化１９５】
0005580814.tif 000232
火炎乾燥したフラスコ内のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５．８０ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３００ｍＬ溶液を−３０℃まで冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、３１．０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１０分間撹拌して、次に化合物３４Ｃ（４．５０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を固体粉末として冷反応混合物に１回で添加した。得られた懸濁物を−３０℃にて２０分間撹拌して、次に冷浴を取り外し、反応混合物を単独で室温まで昇温して、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を次に０℃まで冷却して、ＨＣｌ（ジオキサンの４Ｍ溶液、３０ｍＬ）を１回で添加すると、沈殿が形成された。得られた溶液を固体物質がフラスコの底部に沈殿するまで静置して、上部の透明溶液をピペットによって除去した。残存する固体物質を水によって４ｍＬ／ｇの比で粉砕して、白色懸濁物を得て、これを濾紙によって濾過した。収集した白色固体物質（３．５ｇ、６５％）を次に、２つの分離方法の一方によって精製した。第１の方法は、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）を使用して、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２モル当量を化合物８９を含有する合せたＨＰＬＣ画分に添加してから濃縮して、化合物８９をその塩酸塩として得た。第２の精製方法では、生成物をアセトン／水（１：１、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２モル当量を含有）から再結晶化させて、化合物８９をその塩酸塩として得た。化合物８９は、化合物３４Ｃへの逆変換を防止するために、そのＨＣｌ塩として調製しなければならない。
【０４４７】
（実施例３５）
例証的な３環式インドール誘導体の分光分析データ
質量分析法および１ＨＮＭＲデータを、一般的方法の節で上述した装置を使用して、本発明の例証的な化合物について得た。データを下の表に示す。化合物ナンバリングは、上の明細書に示した化合物ナンバリングを指す。
【０４４８】
【化１９６】
0005580814.tif 000233
【０４４９】
【化１９７】
0005580814.tif 000234
【０４５０】
【化１９８】
0005580814.tif 000235
【０４５１】
【化１９９】
0005580814.tif 000236
【０４５２】
【化２００】
0005580814.tif 000237
【０４５３】
【化２０１】
0005580814.tif 000238
（実施例３６）
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害アッセイ
Ｄ−ＲＮＡまたはＤＣｏＨとして公知のインビトロ転写ヘテロポリマーＲＮＡは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼに効率的なテンプレートであることが示されている（Ｓ．−Ｅ．Ｂｅｈｒｅｎｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２−２２（１９９６）；ＷＯ  ９６／３７６１９）。配列がＤ−ＲＮＡの３’末端と一致するＤＣｏＨ７５と呼ばれる化学合成された７５マーバージョン、およびＤＣｏＨ７５の３’末端シチジンがジデオキシシチジンによって置換されたＤＣｏＨ７５ｄｄＣを、Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＨＣＶ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｐ−３０６（２００５）に記載されているように、ＮＳ５Ｂ酵素活性をアッセイするために使用した。テンプレートＲＮＡの配列は：５’−ＵＧＵ  ＧＣＣ  ＧＧＵ  ＣＵＵ  ＵＣＵ  ＧＡＡ  ＣＧＧ  ＧＡＵ  ＡＵＡ  ＡＡＣ  ＣＵＧ  ＧＣＣ  ＡＧＣ  ＵＵＣ  ＡＵＣ  ＧＡＡ  ＣＡＡ  ＧＵＵ  ＧＣＣ  ＧＵＧ  ＵＣＵ  ＡＵＧ  ＡＣＡ  ＵＡＧ  ＡＵＣ−３’であった。可溶性Ｃ末端２１アミノ酸切断ＮＳ５Ｂ酵素形（ＮＳ５ＢΔＣＴ２１、ＨＣＶ−Ｃｏｎ１単離体より、遺伝子型１ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＪ２３８７９９）を、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３：１６４９−１６５４（１９９９）に記載されているように、大腸菌からＣ末端ポリヒスチジンタグ融合タンパク質として産生および精製した。代表的なアッセイは、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２０単位／ｍｌ  ＲＮａｓｉｎ、７．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１μＭ  ＡＴＰ／ＧＴＰ／ＵＴＰ、０．０２６μＭ  ＣＴＰ、０．２５ｍＭ  ＧＡＵ、０．０３μＭ  ＲＮＡテンプレート、２０μＣｉ／ｍｌ［３３Ｐ］−ＣＴＰ、２％ＤＭＳＯ、および３０または１５０ｎＭ  ＮＳ５Ｂ酵素を含んでいた。反応物を２２℃にて２時間インキュベートして、次に１５０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することによって反応停止させ、０．５Ｍ  二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）中のＤＥ８１フィルタプレートで洗浄して、シンチレーションカクテル添加後にＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してカウントした。ポリヌクレオチド合成は、放射性標識ＣＴＰの包含によって監視した。式（Ｉ）の化合物のポリメラーゼ活性に対する効果を、通例は１０回の２倍段階希釈での各種濃度の式（Ｉ）の化合物をアッセイ混合物に添加することによって評価した。開始濃度は２００μＭ〜１μＭに及んだ。ポリメラーゼ活性の５０％阻害を与える化合物濃度として定義される、インヒビターのＩＣ５０値は、ｃｐｍデータをＨｉｌｌの式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））（式中、Ｘは化合物濃度の対数であり、Ｙは％阻害である）に当てはめることによって決定した。Ｆｅｒｒａｒｉら、１２ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＨＣＶ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｖｉｒｕｓｅｓ，Ｐ−３０６（２００５）はこのアッセイ手順を詳細に記載した。記載されているこのようなアッセイは例示的であり、本発明の範囲を限定するものでないことに注目すべきである。当業者は、これに限定されるわけではな��がＲＮＡテンプレート、プライマー、ヌクレオチド、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ形、緩衝組成物を含む修正が、本発明に記載した化合物および組成物の効力について同じ結果を生じる同様のアッセイを開発するために行えることを認識できる。
【０４５４】
この方法を使用して本発明の選択した化合物について、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害データを計算した。試験を行ったすべての化合物が１ｎＭ〜１ｍＭのＩＣ５０値を示した。
【０４５５】
（実施例３７）
細胞ベースＨＣＶレプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物の細胞ベース抗ＨＣＶ活性を測定するために、式（Ｉ）の化合物の存在下で、レプリコン細胞を９６ウェルコラーゲンＩコートＮｕｎｃプレートに５０００細胞／ウェルで播種した。通例は１０回の２倍段階希釈での各種濃度の式（Ｉ）の化合物をアッセイ混合物に添加して、開始濃度は２５０μＭ〜１μＭに及んでいた。アッセイ培地では、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、ウシ胎仔血清は５％であった。１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎ  ｃａｔ  ＃８７２１）の添加により、細胞を第３日に回収した。リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を使用して、レプリコンＲＮＡレベルを測定した。アンプリコンは５Ｂに位置していた。ＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣであり；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧであった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用して、製造者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）が推奨するプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを使用して、ＮＳ５Ｂと同じ反応（マルチプレックスＰＣＲ）で増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ配列検出システムで、以下のプログラム：４８℃で３０分、９５℃で１０分、そして、９５℃で１５秒、６０℃で１分を４０サイクルを使用して実施した。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットして、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を使用してＳ字状用量応答モデルに当てはめた。ＥＣ５０は、予想ベースラインを超えるΔＣＴ＝１を達成するために必要なインヒビターの濃度として；ＥＣ９０は、ベースラインを超えるΔＣＴ＝３．２を達成するために必要な濃度として定義された。代わりに、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するために、ＴａｑｍａｎアッセイにレプリコンＲＮＡの段階希釈Ｔ７転写物を含めることによって、標準曲線を構築した。すべてのＴａｑｍａｎ試薬はＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。このようなアッセイ手順は、Ｍａｌｃｏｌｍら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されている。
【０４５６】
この方法を使用して本発明の選択した化合物について、ＨＣＶレプリコンアッセイデータを計算した。本発明の多くの化合物に試験を行い、すべてで０．５マイクロモル（μＭ）未満のＥＣ５０値が示された。化合物８９、１２９、１３１、１３６、１５０、１５７、１６１、１６２、１６４、１６５、１７０、１７２、１７４、１７７、１８５、１８８および１８９はそれぞれ、このアッセイで０．１μＭ未満のＥＣ９０値を示した。
【０４５７】
３環式インドール誘導体の使用
３環式インドール誘導体は、患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するためにヒトおよび動物医学で有用である。本発明により、３環式インドール誘導体は、ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防が必要な患者に投与することができる。
【０４５８】
したがって、一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、患者のウイルス関連障害を治療するための方法を提供する。
【０４５９】
ウイルス感染の治療または予防
３環式インドール誘導体を使用して、ウイルス感染を治療または予防することができる。一実施形態において、３環式インドール誘導体は、ウイルス複製のインヒビターであり得る。詳細な実施形態において、３環式インドール誘導体は、ＨＣＶ複製のインヒビターであり得る。したがって、３環式インドール誘導体は、ＨＣＶポリメラーゼなどのウイルスの活性に関連するウイルス疾患および障害を治療するのに有用である。
【０４６０】
本方法を使用して治療または予防できるウイルス感染の例は、これに限定されるわけではないが、Ａ型肝炎感染、Ｂ型肝炎感染およびＣ型肝炎感染を含む。
【０４６１】
一実施形態において、ウイルス感染はＣ型肝炎感染である。
【０４６２】
一実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態において、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０４６３】
本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に苦しんでいる患者を治療するために有用であり得る。ＨＣＶタイプおよびサブタイプは、Ｈｏｌｌａｎｄら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されているように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた疾患の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）で示された命名法は、広範に使用されており、単離体を、２つ以上の関連サブタイプ、たとえば１ａ、１ｂを含む６つの主要な遺伝子型、１〜６に分類する。追加の遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基づく系統発生的基準は疑問視されており、したがってタイプ７、８、９および１１単離体はタイプ６として、タイプ１０単離体はタイプ３として再度命名されている（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）を参照）。ＮＳ−５領域に配列されたときに、主要な遺伝子型は５５〜７２％の配列類似性（平均６４．５％）を有し、タイプ内のサブタイプは７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有すると定義されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４）を参照）。
【０４６４】
ウイルス関連障害の治療または予防
３環式インドール誘導体を使用して、ウイルス関連障害を治療または予防することができる。したがって、３環式インドール誘導体は、肝炎または肝硬変などのウイルスの活性に関連する障害を治療するのに有用である。ウイルス関連障害は、これに限定されるわけではないが、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染に関連する障害を含む。
【０４６５】
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
３環式インドール誘導体は、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害を治療または予防するのに有用である。このような障害は、感染性ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有するウイルス感染を含む。
【０４６６】
したがって、一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む、患者のＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法を提供する。
【０４６７】
ＨＣＶ感染に関連する障害の治療または予防
３環式インドール誘導体は、ＨＣＶ感染に関連する疾患を治療または予防するのにも有用であり得る。このような障害の例は、これに限定されるわけではないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および真性糖尿病を含む。
【０４６８】
したがって一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの治療的有効量を患者に投与することを含む、患者のＨＣＶ関連障害を治療するための方法を提供する。
【０４６９】
併用療法
別の実施形態において、ウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための本方法は、３環式インドール誘導体でない、１つ以上の追加の治療剤の投与をさらに含むことができる。
【０４７０】
一実施形態において、追加の治療剤は抗ウイルス剤である。
【０４７１】
別の実施形態において、追加の治療剤は、免疫調節剤、たとえば免疫抑制剤である。
【０４７２】
したがって、一実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの３環式インドール誘導体、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）３環式インドール誘導体以外である少なくとも１つの追加の治療剤を患者に投与することを含み、投与される量が共にウイルス感染を治療または予防するのに有効である、患者のウイルス感染を治療するための方法を提供する。
【０４７３】
本発明の併用療法を患者に投与するとき、組合せの中の治療剤、または治療剤を含む１つまたは複数の製薬組成物は、たとえば連続的に、共に、一緒に、同時になどの任意の順序で投与され得る。このような併用療法の各種の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）または同じ量（同じ投薬量）であり得る。それゆえ、非制限的な例証目的で、３環式インドール誘導体および追加の治療剤は、単回投薬単位（たとえばカプセル剤、錠剤など）中に固定量（投薬量）で存在し得る。２つの異なる活性化合物の固定量を含有する、このような単回投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより入手可能）である。
【０４７４】
一実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体は、追加の治療剤がその予防的または治療的効果を及ぼす期間、またはその反対の期間内に投与される。
【０４７５】
別の実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体および追加の治療剤は、このような薬剤がウイルス感染を治療するための単剤療法として使用されるときに一般に使用される用量で投与される。
【０４７６】
別の実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体および追加の治療剤は、このような薬剤がウイルス感染を治療するための単剤療法として使用されるときに一般に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０４７７】
なお別の実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体および追加の治療剤は、相乗的に作用して、このような薬剤がウイルス感染を治療するための単剤療法として使用されるときに一般に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０４７８】
一実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体および追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。一実施形態において、この組成物は経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は静脈内投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は皮下投与に好適である。なお別の実施形態において、この組成物は非経口投与に好適である。
【０４７９】
本発明の併用療法方法を使用して治療または予防できるウイルス感染およびウイルス関連障害は、これに限定されるわけではないが、上に挙げたものを含む。
【０４８０】
一実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０４８１】
少なくとも１つの３環式インドール誘導体および追加の治療剤は、相加的または相乗的に作用することができる。相乗的組合せによって、１つ以上の薬剤のより少ない用量の使用および／または併用療法の１つ以上の薬剤のより低頻度の投与が可能となり得る。１つ以上の薬剤のより少ない投薬量またはより低頻度の投与によって、療法の効力を低下させることなく、療法の毒性が低下し得る。
【０４８２】
一実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体および追加の治療剤の投与は、これらの薬剤に対するウイルス感染の耐性を阻害し得る。
【０４８３】
本組成物および方法で有用な追加の治療剤の非制限的な例は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ヌクレオシドインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、ビリオン産生インヒビター、ウイルス侵入インヒビター、ウイルスアセンブリインヒビター、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤を含む。
【０４８４】
一実施形態において、追加の治療剤はウイルスプロテアーゼインヒビターである。
【０４８５】
別の実施形態において、追加の治療剤はウイルス複製インヒビターである。
【０４８６】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターである。
【０４８７】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターである。
【０４８８】
別の実施形態において、追加の治療剤はヌクレオシドインヒビターである。
【０４８９】
別の実施形態において、追加の治療剤はインターフェロンである。
【０４９０】
一実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶレプリカーゼインヒビターである。
【０４９１】
別の実施形態において、追加の治療剤はアンチセンス剤である。
【０４９２】
別の実施形態において、追加の治療剤は治療用ワクチンである。
【０４９３】
さらなる実施形態において、追加の治療剤はビリオン産生インヒビターである。
【０４９４】
別の実施形態において、追加の治療剤は抗体療法である。
【０４９５】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ２インヒビターである。
【０４９６】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａインヒビターである。
【０４９７】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂインヒビターである。
【０４９８】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビターである。
【０４９９】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビターである。
【０５００】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビターである。
【０５０１】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ  ｐ７インヒビターである。
【０５０２】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶ侵入インヒビターである。
【０５０３】
別の実施形態において、追加の治療剤はＨＣＶアセンブリインヒビターである。
【０５０４】
一実施形態において、追加の治療剤はプロテアーゼインヒビターおよびポリメラーゼインヒビターを含む。
【０５０５】
なお別の実施形態において、追加の治療剤はプロテアーゼインヒビターおよび免疫調節剤を含む。
【０５０６】
また別の実施形態において、追加の治療剤はポリメラーゼインヒビターおよび免疫調節剤を含む。
【０５０７】
別の実施形態において、追加の治療剤はプロテアーゼインヒビターおよびヌクレオシドを含む。
【０５０８】
別の実施形態において、追加の治療剤は免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０５０９】
一実施形態において、追加の治療剤はプロテアーゼインヒビターおよびＮＳ５Ａインヒビターを含む。
【０５１０】
別の実施形態において、追加の治療剤はヌクレオシドおよびＮＳ５Ａインヒビターを含む。
【０５１１】
別の実施形態において、追加の治療剤はプロテアーゼインヒビター、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０５１２】
なお別の実施形態において、追加の治療剤はプロテアーゼインヒビター、ヌクレオシドおよびＮＳ５Ａインヒビターを含む。
【０５１３】
さらなる実施形態において、追加の治療剤は、プロテアーゼインヒビター、ポリメラーゼインヒビターおよび免疫調節剤を含む。
【０５１４】
別の実施形態において、追加の治療剤はリバビリンである。
【０５１５】
本組成物および方法で有用なＨＣＶポリメラーゼインヒビターは、これに限定されるわけではないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＮｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されているものを含む。
【０５１６】
本組成物および方法で有用な他のＨＣＶポリメラーゼインヒビターは、これに限定されるわけではないが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＷＯ  ０８／０８２４８４、ＷＯ  ０８／０８２４８８、ＷＯ  ０８／０８３３５１、ＷＯ  ０８／１３６８１５、ＷＯ  ０９／０３２１１６、ＷＯ  ０９／０３２１２３、ＷＯ  ０９／０３２１２４およびＷＯ  ０９／０３２１２５に開示されているものを含む。
【０５１７】
本組成物および方法で有用なインターフェロンは、これに限定されるわけではないが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロン・アルファ・コンジュゲートを含む。「ＰＥＧインターフェロン・アルファ・コンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例証的にＰＥＧインターフェロン・アルファ・コンジュゲートは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（たとえば商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売）の形のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからたとえば商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＩｎｔｒｏｎ（商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ−ＸＬ（たとえば商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ａｎｄ  ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンアルファ−２ｂアルファ融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰＩｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および天然型インターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む。
【０５１８】
本組成物および方法で有用な抗体治療剤は、これに限定されるわけではないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（たとえばＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＵＳ２００５／０１０１７７０に開示された抗体、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）にそれぞれ寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託された、ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミド）などを含む。
【０５１９】
本組成物および方法で有用なウイルスプロテアーゼインヒビターの例は、これに限定されるわけではないが、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む。
【０５２０】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、これに限定されるわけではないが、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．７，４９４，９８８、７，４８５，６２５、７，４４９，４４７、７，４４２，６９５、７，４２５，５７６、７，３４２，０４１、７，２５３，１６０、７，２４４，７２１、７，２０５，３３０、７，１９２，９５７、７，１８６，７４７、７，１７３，０５７、７，１６９，７６０、７，０１２，０６６、６，９１４，１２２、６，９１１，４２８、６，８９４，０７２、６，８４６，８０２、６，８３８，４７５、６，８００，４３４、６，７６７，９９１、５，０１７，３８０、４，９３３，４４３、４，８１２．５６１および４，６３４，６９７；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＵＳ２００２００６８７０２、ＵＳ２００２０１６０９６２、ＵＳ２００５０１１９１６８、ＵＳ２００５０１７６６４８、ＵＳ２００５０２０９１６４、ＵＳ２００５０２４９７０２およびＵＳ２００７００４２９６８；ならびにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＷＯ  ０３／００６４９０、ＷＯ  ０３／０８７０９２、ＷＯ  ０４／０９２１６１およびＷＯ  ０８／１２４１４８に開示されているものを含む。
【０５２１】
本組成物および方法で有用な追加のＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、これに限定されるわけではないが、ＳＣＨ５０３０３４（ボセプレビル，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＰＨＸｌ７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル（ｆｏｓｅｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、カレトラ（リトナビルおよびロピナビルの組合せ）およびＴＭＣ１１４を含む。
【０５２２】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加の例は、これに限定されるわけではないがＬａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（ｌ）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＵＳ  ２００５／０２４９７０２およびＵＳ  ２００７／０２７４９５１；ならびにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＷＯ  ９８／１４１８１、ＷＯ  ９８／１７６７９、ＷＯ  ９８／１７６７９、ＷＯ  ９８／２２４９６およびＷＯ  ９９／０７７３４およびＷＯ  ０５／０８７７３１に開示されているものを含む。
【０５２３】
本組成物および方法で有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターのさらなる例は、これに限定されるわけではないが、以下の化合物：
【０５２４】
【化２０２】
0005580814.tif 000239
【０５２５】
【化２０３】
0005580814.tif 000240
を含む。
【０５２６】
本組成物および方法で有用なウイルス複製インヒビターは、これに限定されるわけではないが、ＨＣＶレプリカーゼインヒビター、ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ４Ａインヒビター、ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＮＳ５Ａインヒビター、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス剤または治療用ワクチンを含む。
【０５２７】
一実施形態において、本組成物および方法で有用なウイルス複製インヒビターは、これに限定されるわけではないが、ＨＣＶレプリカーゼインヒビター、ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ４Ａインヒビター、ＮＳ３ヘリカーゼインヒビターおよびＮＳ５Ａインヒビターを含む。
【０５２８】
本組成物および方法で有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａインヒビターは、これに限定されるわけではないが、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．７，４７６，６８６および７，２７３，８８５；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＵＳ２００９００２２６８８；ならびにＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．ＷＯ  ２００６／０１９８３１およびＷＯ  ２００６／０１９８３２に開示されているものを含む。本組成物および方法で有用な追加のＨＣＶ  ＮＳ４Ａインヒビターは、これに限定されるわけではないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を含む。
【０５２９】
本組成物および方法で有用なＨＣＶレプリカーゼインヒビターは、これに限定されるわけではないが、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＵＳ２００９００８１６３６に開示されているものを含む。
【０５３０】
本組成物および方法で有用な治療用ワクチンは、これに限定されるわけではないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＨｅｐａｖａｘｘＣ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯ（商標）（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）を含む。
【０５３１】
本組成物および方法で有用なさらなる追加の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、レボビリン（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン強化療法（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ザダキシン（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ニタゾキサニド（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ヘプタザイム（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；チモシン（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；マキサミン（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；アリニア（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１  Ｒ７１２８およびＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を含む。
【０５３２】
ウイルス感染またはウイルス関連障害の治療または予防のための本発明の併用療法で使用される他の薬剤の用量および投薬レジメンは、添付文書の承認された用量および投薬レジメン；患者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を、担当医が考慮して決定できる。３環式インドール誘導体および他の薬剤は、組合せて投与するとき、同時に（すなわち同じ組成物で、または別個の組成物で立て続けに）または連続的に投与できる。組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで与えられるとき、たとえば１つの構成要素が１日１回、別の構成要素が６時間ごとに投与されるとき、または好ましい製薬組成物が異なるとき、たとえば一方が錠剤であり、一方がカプセル剤であるときに、このことは特に有用である。したがって別個の投薬形を含むキットが好都合である。
【０５３３】
一般に、少なくとも１つの３環式インドール誘導体の１日総投薬量は単独で、または併用療法として投与されるときに、１日に付き約１〜約２５００ｍｇに及び得るが、療法の標的、患者および投与経路に応じて変化が必然的に起こる。一実施形態において、投薬量は約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態において、投薬量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。また別の実施形態において、投薬量は約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０５３４】
一実施形態において、追加の治療剤がイントロン−Ａインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より市販）であるとき、本薬剤は初回治療では、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷにて、２４週または４８週にわたって皮下注射によって投与される。
【０５３５】
別の実施形態において、追加の治療剤がペグ化されたＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より市販）であるとき、本薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週にて、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週にわたって皮下注射によって投与される。
【０５３６】
別の実施形態において、追加の治療剤がロフェロンＡインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより市販）であるとき、本薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷにて少なくとも４８〜５２週にわたって、または代わりに６ＭＩＵ／ＴＩＷにて１２週、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷにて３６週にわたって、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０５３７】
なお別の実施形態において、追加の治療剤がペグ化されたペガサスインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより市販）であるとき、本薬剤は、週１回、少なくとも２４週にわたって、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬにて皮下注射によって投与される。
【０５３８】
また別の実施形態において、追加の治療剤がインファゲンインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎより市販）であるとき、本薬剤は、初回治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷにて２４週にわたって、ならびに非応答性および再発治療では最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷにて２４週にわたって、皮下注射によって投与される。
【０５３９】
さらなる実施形態において、追加の治療剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈによりレベトールリバビリンとしてまたはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによりコペガスリバビリンとして市販）であるとき、本薬剤は約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投薬量で少なくとも２４週にわたって投与される。
【０５４０】
一実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。併用療法は、これらの追加の治療剤の任意の組合せを含むことができる。
【０５４１】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１つの追加の治療剤と共に投与される。
【０５４２】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２つの追加の治療剤と共に投与される。
【０５４３】
詳細な実施形態において本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびリバビリンと共に投与される。別の詳細な実施形態において本発明の１つ以上の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンと共に投与される。
【０５４４】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３つの追加の治療剤と共に投与される。
【０５４５】
一実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、およびウイルス複製インヒビターから選択される１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、およびウイルス複製インヒビターから選択される１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１つ以上の追加の治療剤と共に投与される。
【０５４６】
一実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、およびウイルス複製インヒビターから選択される１つの追加の治療剤と共に投与される。別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリンと共に投与される。
【０５４７】
一実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、およびウイルス複製インヒビターから選択される２つの追加の治療剤と共に投与される。
【０５４８】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療剤と共に投与される。
【０５４９】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療剤と共に投与され、ここで追加の治療剤は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、およびウイルス複製インヒビターより選択される。
【０５５０】
なお別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼインヒビターと共に投与される。
【０５５１】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼインヒビターと共に投与される。
【０５５２】
別の実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルと共に投与される。
【０５５３】
さらなる実施形態において本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼインヒビターと共に投与される。
【０５５４】
組成物および投与
３環式インドール誘導体はその活性のために、動物およびヒト医学で有用である。上述のように、３環式インドール誘導体は、ウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防する必要がある患者のウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するのに有用である。
【０５５５】
患者に投与されるとき、３環式インドール誘導体は、製薬的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として投与できる。本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体の有効量および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物を提供する。本発明の製薬組成物および方法では、活性成分は通例、意図された投与形、すなわち経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散用顆粒、シロップ、懸濁剤などに関して好適に選択され、従来の製薬実務に適合する好適な担体物質と混合されて投与される。たとえば錠剤またはカプセル剤の形での経口投与では、活性薬物構成要素は、任意の経口用で非毒性の製薬的に許容される不活性担体、たとえばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形）などと組合され得る。固体形調製物は、粉剤、錠剤、分散用顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。粉剤および錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物で構成され得る。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に好適な固体投薬形として使用できる。
【０５５６】
さらに所望または必要であるとき、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に包含され得る。好適な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム（たとえばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスを含む。潤滑剤では、これらの投薬形での使用のために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどを含む。甘味剤および着香剤ならびに保存料も、適切な場合には含まれ得る。
【０５５７】
液体形調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤を含み、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液を含み得る。
【０５５８】
液体形調製物は、鼻内投与用の液剤も含み得る。
【０５５９】
吸入に好適なエアゾール調製物は、製薬的に許容される担体、たとえば不活性圧縮ガスと組合され得る、溶液および粉末形の固体を含み得る。
【０５６０】
使用の直前に経口または非経口投与用の液体形調製物に変換されることを意図する、固体形調製物も含まれる。このような液体形は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。
【０５６１】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、たとえば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターが最初に溶融され、撹拌などによって活性成分がその中に均質に分散される。溶融した均質混合物を次に好都合なサイズの型に注入して、放冷して、それにより固化させる。
【０５６２】
本発明の３環式インドール誘導体は、経皮的に送達することもできる。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形を取ることができ、この目的のために当分野で好都合であるようなマトリクスまたはリザーバー型の経皮用パッチに包含させることができる。
【０５６３】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗ウイルス活性などを最適化するために構成要素または活性成分のいずれか１つ以上の速度制御放出を提供するために、持続放出形で製剤され得る。持続放出のために好適な投薬形は、活性構成要素を含浸させた様々な崩壊速度の層もしくは制御放出ポリマーマトリクスを含有して、錠剤形に成形された層状化錠剤またはこのような含浸もしくはカプセル化多孔性ポリマーマトリクスを含有するカプセル剤を含む。
【０５６４】
一実施形態において、１つ以上の３環式インドール誘導体は経口投与される。
【０５６５】
別の実施形態において、１つ以上の３環式インドール誘導体は静脈内投与される。
【０５６６】
別の実施形態において、１つ以上の３環式インドール誘導体は局所投与される。
【０５６７】
なお別の実施形態において、１つ以上の３環式インドール誘導体は舌下投与される。
【０５６８】
一実施形態において、少なくとも１つの３環式インドール誘導体を含む製薬調製物は単位投薬形である。このような形では、調製物は、活性構成要素の有効量を含有する単位用量に再分割される。
【０５６９】
組成物は従来の混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれ従って調製することができ、本組成物は、一実施形態において重量または体積で約０．１％〜約９９％の３環式インドール誘導体を含有できる。各種の実施形態において、本組成物は、一実施形態において重量または体積で約１％〜約７０％の、または約５％〜約６０％の３環式インドール誘導体を含有できる。
【０５７０】
調製物の単位用量中の３環式インドール誘導体の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇで変更または調整され得る。各種の実施形態において、量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０５７１】
便宜上、所望ならば、１日総投薬量を分割して、１日の間に数回に分けて投与してもよい。一実施形態において、１日投薬量は１度に投与される。別の実施形態において、１日総投薬量は、２４時間の期間にわたって２回の分割用量で投与される。別の実施形態において、１日総投薬量は、２４時間の期間にわたって３回の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、１日総投薬量は、２４時間の期間にわたって４回の分割用量で投与される。
【０５７２】
３環式インドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさはもちろんのこと、治療される症状の重症度を考慮して、担当医の判断に従って調節される。一般に、３環式インドール誘導体の１日総投薬量は１日当り約０．１〜約２０００ｍｇに及ぶが、療法の標的、患者および投与経路に応じて変更が必然的に起こる。一実施形態において、投薬量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態において、投薬量は約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。なお別の実施形態において、投薬量は約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０５７３】
本発明の組成物は、本明細書で上に挙げたものから選択される、１つ以上の追加の治療剤をさらに含むことができる。したがって、一実施形態において、本発明は：（ｉ）少なくとも１つの３環式インドール誘導体またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ；（ｉｉ）３環式インドール誘導体でない１つ以上の追加の治療剤；および（ｉｉｉ）製薬的に許容される担体を含む組成物であって、組成物中の量はウイルス感染またはウイルス関連障害を治療するのに合わせて有効である組成物を提供する。
【０５７４】
キット
一態様において、本発明は、少なくとも１つの３環式インドール誘導体、または前記化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの治療的有効量および製薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０５７５】
別の態様において、本発明は、ある量の少なくとも１つの３環式インドール誘導体、または前記化合物の製薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の上に挙げた少なくとも１つの追加の治療剤を含み、２つ以上の活性成分の量が所望の治療効果をもたらす、キットを提供する。一実施形態において、１つ以上の３環式インドール誘導体および１つ以上の追加の治療剤は、同じ容器内で提供される。一実施形態において、１つ以上の３環式インドール誘導体および１つ以上の追加の治療剤は、別個の容器内で提供される。
【０５７６】
本発明は、本発明の２、３の態様の例証であるものとして意図された実施例で開示された詳細な実施形態および本発明の範囲内で機能的に同等である任意の実施形態によって限定されるものではない。実際に、本発明の各種の修正は本明細書に表示および記載したものに加えて、当業者に明らかになり、添付される請求項の範囲内に含まれるものである。
【０５７７】
多くの参考文献が本明細書に引用されており、その全体の開示は参照により本明細書に組み入れられている。
【配列表】
0005580814000001.app