(57)【要約】  本発明は、中間体である２−フルオロ−６−ハロフェノールの製造方法、該２−フルオロ−６−ハロフェノールから２−アルコキシ−３−フルオロフェノール及びさらに１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを製造する方法、前記２−フルオロ−６−ハロフェノールから１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを製造する第２の方法、並びに、２−アルコキシ−３−フルオロフェノールに係わるものである。上記２−フルオロ−６−ハロフェノールは、２−フルオロフェノールを原料とし、スルホン化反応、ハロゲン化反応および脱保護反応を経て得られる。該２−フルオロ−６−ハロフェノールをアルキルエーテル化し、次いでハロゲン原子を水酸基に変換して２−アルコキシ−３−フルオロフェノールが得られ、さらにアルキルエーテル化することにより１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンが得られる。また、２−フルオロ−６−ハロフェノールのハロゲン原子を水酸基に変換して３−フルオロカテコールとし、次いで２つの水酸基をアルキルエーテル化することによっても１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンが得られる。本発明の方法は、製造コストが安価で歩留まりが高く、１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの工業的生産に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って２−フルオロ−６−ハロフェノール（ただし、６位のハロゲン原子はフッ素原子以外のハロゲン原子である）を製造することを特徴とする２−フルオロ−６−ハロフェノールの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子を導入するハロゲン化反応ステップ；および
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ。
【請求項２】
２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って２−アルコキシ−３−フルオロフェノール（ただし、アルコキシ基の炭素数は２０以下である）を製造することを特徴とする２−アルコキシ−３−フルオロフェノールの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子（ただし、このハロゲン原子は、フッ素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ；
（４）アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；および
（５）加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して２−アルコキシ−３−フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ。
【請求項３】
アルコキシ基がエトキシ基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン（ただし、２つのアルコキシ基は同一または異なるアルコキシ基であり、いずれも炭素数は２０以下のアルコキシ基である）を製造することを特徴とする１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子（ただし、このハロゲン原子は、フッ素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ；
（４）アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；
（５）加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して２−アルコキシ−３−フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
（６）アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。
【請求項５】
２つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン（ただし、２つのアルコキシ基は同一または異なるアルコキシ基であり、いずれも炭素数は２０以下のアルコキシ基である）を製造することを特徴とする１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子（ただし、このハロゲン原子は、フッ素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ；
（７）加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して３−フルオロカテコールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
（８）アルキル化試薬により２つの水酸基をアルキルエーテル化して１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。
【請求項７】
２つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
上記スルホン化試薬は濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、ピリジン無水物と三酸価硫黄の分子複合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
上記ハロゲン化試薬は、Ｃｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2またはＩＣｌである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
２−エトキシ−３−フルオロフェノール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−フルオロベンゼンを原料とし、中間体である２−フルオロ−６−ハロフェノールを経て、１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを製造する方法に係わるものである。１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンは医薬品中間体等として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ジアルコキシベンゼン系化合物は、極めて強い電子供与体として多くの分野において広範に利用されており、例えば医薬品製造用の中間体やエレクトロルミネッセンスディスプレイ素材、電解重合用の単量体として用いたりポリオレフィンを配向させるためのZiegler-Natta触媒の製造に用いたりしている。特に、１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼンなどの１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンは医薬品製造用の中間体として有用であることが知られている（WO02/085855、WO2004/078721、WO2006/018955参照）。このような化合物の合成方法は、特許US5968865、US6124507、US6399837およびWO02/085855によって開示されている。しかし、それらに記載の方法では、原料として２−アルコキシフェノール系化合物を用い、強アルカリ性雰囲気下でハロゲン化アルキルと反応させて他のアルコキシ基を導入するようにしている。このような合成方法は、原料のコストが高く、歩留まりが低く、大量の水酸化ナトリウムを必要とするほか、余剰ハロゲン化アルキルが大量に発生するため、後処理工程が煩雑になり工業化生産には向いていない。さらに、３−フルオロアニソールを出発原料とし、（２−アルコキシ−６−フルオロフェニル）ホウ酸誘導体を経る方法も知られている（特開2005-314322参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを高い歩留まりかつ低い製造コストで製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、２−フルオロフェノールを出発原料とし、２−フルオロ−６−ハロフェノールを経て１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを製造する方法；中間物質である該２−フルオロ−６−ハロフェノールの製造方法；２−フルオロ−６−ハロフェノールから１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを製造する際の中間物質である２−アルコキシ−３−フルオロフェノールの製造方法；並びに、該２−アルコキシ−３−フルオロフェノールの代表的化合物である２−エトキシ−３−フルオロフェノール、に係わるものである。【０００５】
[１]  ２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って２−フルオロ−６−ハロフェノール（ただし、６位のハロゲン原子はフッ素原子以外のハロゲン原子である）を製造することを特徴とする２−フルオロ−６−ハロフェノールの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子を導入するハロゲン化反応ステップ；および
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ。【０００６】
[２]  ２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って２−アルコキシ−３−フルオロフェノール（ただし、アルコキシ基の炭素数は２０以下である）を製造することを特徴とする２−アルコキシ−３−フルオロフェノールの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子（ただし、このハロゲン原子は、フッ素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ；
（４）アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；および
（５）加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して２−アルコキシ−３−フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ。【０００７】
[３]  アルコキシ基がエトキシ基である、上記[２]の製造方法。【０００８】
[４]  ２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン（ただし、２つのアルコキシ基は同一または異なるアルコキシ基であり、いずれも炭素数は２０以下のアルコキシ基である）を製造することを特徴とする１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子（ただし、このハロゲン原子は、フッ素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ；
（４）アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ；
（５）加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して２−アルコキシ−３−フルオロフェノールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
（６）アルキル化試薬により水酸基をアルキルエーテル化して１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。【０００９】
[５]  ２つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、上記[４]の製造方法。【００１０】
[６]  ２−フルオロフェノールを原料とし、下記のステップをその順に行って１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン（ただし、２つのアルコキシ基は同一または異なるアルコキシ基であり、いずれも炭素数は２０以下のアルコキシ基である）を製造することを特徴とする１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの製造方法：
（１）スルホン化試薬により４位にスルホン酸基を導入するスルホン化反応ステップ；
（２）ハロゲン化試薬を用いて６位にハロゲン原子（ただし、このハロゲン原子は、フッ素原子以外のハロゲン原子である）を導入するハロゲン化反応ステップ；
（３）酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行って２−フルオロ−６−ハロフェノールを得るステップ；
（７）加水分解反応またはグリニャール反応によりハロゲン原子を水酸基に変換して３−フルオロカテコールを得るヒドロキシル化反応ステップ；および
（８）アルキル化試薬により２つの水酸基をアルキルエーテル化して１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを得るエーテル化反応ステップ。【００１１】
[７]  ２つのアルコキシ基がいずれもエトキシ基である、[６]の製造方法。【００１２】
[８]  上記スルホン化試薬は濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸、ピリジン無水物と三酸価硫黄の分子複合物である、上記[１]〜[７]のいずれかに記載の製造方法。【００１３】
[９]  上記ハロゲン化試薬は、Ｃｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2またはＩＣｌである、上記[１]〜[８]のいずれかに記載の製造方法。【００１４】
[１０]  ２−エトキシ−３−フルオロフェノール。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によれば、出発原料の入手が簡単である。また、スルホン化反応により４位を保護した後に６位にハロゲン原子を導入するようにしているため、４位の保護なしに直接ハロゲン化反応を行う方法に比較して、複雑な分離、精製工程を経ることなく高純度の２−フルオロ−６−ハロフェノールを得ることができる。すなわち、直接ハロゲン化反応を行う方法では、４位と６位の水素原子が同時にハロゲン原子により置換されて分離の難しい２種類の異性体（４位ハロゲン化物と６位ハロゲン化物）が生成されるという問題が発生するが、本発明の方法ではこれを回避できる。さらに、スルホン化反応、ハロゲン化反応および脱保護反応はいずれも実現しやすいため、製造コストが大幅に軽減される。本発明によれば、１,２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンの製造に際して、２つのフェノール水酸基を別々にアルキル化することもできるため、１位と２位にそれぞれ異なるアルコキシ基を持つ１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンを製造する場合も容易にそれを得ることができる。本発明の製造方法は、工程が多いもののいずれも実現しやすい工程であり、難しい反応条件を必要とせず、歩留まりが高いため、工業的生産に極めて適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における各化合物は下記の構造式で表されるものである。【００１７】
【化１】
2008023438.tif 000002
【００１８】
上記構造式において、Ｚは水素原子または１価のカチオンを表す。１価のカチオンとしてはアルカリ金属カチオンが好ましく、特にナトリウムイオンが好ましい。Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子、すなわち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を表す。以下の本発明の説明において、特に言及しない限り、ハロゲンとはフッ素以外のハロゲンをいう。Ｘとしては臭素原子及びヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に、炭素数２０以下のアルキル基を表す。これらアルキル基は直鎖アルキル基であっても分岐アルキル基であってもよい。これらアルキル基は、それぞれ、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３,３−ジメチルブチル基などが挙げられる。Ｒ１とＲ２の少なくとも１つはエチル基（他は炭素数１〜６のアルキル基）であることが好ましく、特にいずれもエチル基であることが好ましい。【００１９】
以下、各ステップについて詳説する。化合物名の後に付したＡ〜Ｈの記号は上記構造式に表した記号である。【００２０】
ステップ（１）：２−フルオロフェノール[Ａ］にスルホン化試薬を反応させて、４位にスルホン酸基（ＳＯ３Ｚ）を有する化合物[Ｂ]を製造するステップ。
スルホン化試薬としては、例えば濃硫酸、発煙硫酸、クロロスルホン酸またはピリジン無水物と三酸化硫黄の分子複合物などが挙げられる。特に濃硫酸が好ましい。スルホン化試薬を用いて、５０〜１５０℃の温度下で、好ましくは１００〜１２０℃の温度下で２−フルオロフェノール[Ａ］を１〜１０時間、好ましくは４〜６時間処理し、その４位に−ＳＯ３Ｈを導入する。スルホン化反応は５０〜１５０℃の温度下で１〜１０時間行われることが好ましい。
−ＳＯ３Ｈを導入した後、カチオン源を作用させ、−ＳＯ３Ｈ基の水素原子をカチオンに変換することが好ましい。カチオンとしてはアルカリ金属イオンが好ましく、特にナトリウムイオンが好ましい。これにより次のハロゲン化反応において−ＳＯ３Ｈ基の水素原子による干渉を回避できる。具体的には、例えば、スルホン化反応後に、水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウムなどの塩基性ナトリウム塩の水溶液などで処理し、スルホン化物のナトリウム塩を析出させることができる。【００２１】
ステップ（２）：化合物[Ｂ]にハロゲン化試薬を反応させて、化合物[Ｂ]の６位にハロゲン原子を導入して、４位にスルホン酸基（ＳＯ３Ｚ）、６位にハロゲン原子（Ｘ）を有する化合物[Ｃ]を製造するするステップ。
ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｃｌ2、Ｂｒ2、Ｉ2、ＩＣｌなどが挙げられる。上記化合物[Ｂ]をハロゲン化試薬により、３０〜１００℃の温度下で、好ましくは５０〜８０℃の温度下で１〜１０時間、好ましくは３〜５時間処理し、６位にハロゲン原子Ｘを導入して化合物[Ｃ]を製造する。ハロゲン化反応は３０〜１００℃の温度下で１〜１０時間行われることが好ましい。この反応を溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素が挙げられる。【００２２】
ステップ（３）：化合物[Ｃ]を酸性雰囲気で脱スルホン酸基反応を行い、４位のスルホン酸基（ＳＯ３Ｚ）を水素原子に変換して、２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]を製造するステップ。
ステップ（３）は、化合物[Ｃ]の４位を保護していた保護基であるスルホン酸基（ＳＯ３Ｚ）を水素原子に変換する脱保護の反応である。この反応は酸性雰囲気において化合物[Ｃ]を加熱することによって行う。この脱保護反応は１００〜２００℃の温度下で、好ましくは１５０〜１８０℃の温度下で行うことが好ましい。反応時間は１〜１０時間、好ましくは３〜６時間であることが好ましい。この脱保護反応は１００〜２００℃の温度下で１〜１０時間行われることが好ましい。酸性雰囲気において反応を行うために、反応は酸の存在下で行うことが好ましく、特に高濃度の酸水溶液中で反応を行うことが好ましい。酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸などの無機酸や酢酸、プロピル酸などの有機酸が挙げられる。特に高濃度の硫酸水溶液中で反応を行うことが好ましい。【００２３】
上記ステップ（１）〜（３）を順次行うことにより、２−フルオロフェノール[Ａ］から２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]が得られる。さらに、下記ステップ（４）及び（５）を順次行うことにより２−アルコキシ−３−フルオロフェノール[Ｆ]が得られる。【００２４】
ステップ（４）：アルキル化試薬により、２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]の水酸基をアルキルエーテル化して、１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼン[Ｅ]を得るステップ。
水酸基をアルコキシ基に変換するエーテル化反応は、２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]にアルキル化試薬を反応させることによって行う。この反応は、溶媒中、アルカリ性雰囲気において行うことが好ましい。
アルキル化試薬としては、前記Ｒ１基を有するアルキル化試薬であり、Ｒ1Ｘ’で表されるハロゲン化アルキルまたは（Ｒ1）nＹで表されるアルキルエステルが好ましい。Ｘ’はハロゲン原子（塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）を表し、ｎは１〜３の整数、Ｙはｎ価のエステル基を表す。Ｘ’としては塩素原子や臭素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。具体的なエステル基としては、カーボネート基、スルフェート基、アセテート基、ホスフェート基、ニトレート基などのエステル基が挙げられる。ｎは２が好ましく、エステル基としてはスルフェート基が好ましい。具体的なアルキル化試薬としては、Ｒ１がメチル基の場合ブロモメタンやジメチルスルフェート、Ｒ１がエチル基の場合ブロモエタンやジエチルスルフェートが挙げられる。
反応系をアルカリ性とするための塩基性物質としては、アルカリ金属化合物やアルカリ土類金属化合物が好ましく、特にそれら金属の水酸化物やアルコキシドが好ましい。例えば、金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。例えば、金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムtert−ブトキシドなどが挙げられる。塩基性物質としては特に水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが好ましい。溶媒としては、水や各種有機溶媒を使用できる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類が好ましく、特にエタノールが好ましい。
アルキルエーテル化反応は、２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]とアルキル化試薬を溶媒の還流温度下で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間反応させることによって行うことが好ましい。特に上記のように、溶媒中、アルカリ性雰囲気において、溶媒の還流温度下で１〜１０時間反応させることが好ましい。【００２５】
ステップ（５）：１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼン[Ｅ]のハロゲン原子を加水分解反応またはグリニャール反応により水酸基に変換して２−アルコキシ−３−フルオロフェノール[Ｆ]を得るステップ。
加水分解法やグリニャール試薬を使用する方法で、１−アルコキシ−２−フルオロ−６−ハロベンゼン[Ｅ]のハロゲン原子を加水分解反応またはグリニャール反応により水酸基に変換する。この反応は公知の、芳香環のハロゲン原子をフェノール性水酸基に変換するのによく用いられる方法を用いることができる。例えば、化合物[Ｅ]にアルカリ金属水酸化物などの塩基を反応させて加水分解し、ハロゲン原子を水酸基に変換することができる。また、化合物[Ｅ]にマグネシウムを反応させてグリニャール試薬とし、このグリニャール試薬に過安息香酸アルキル、アルキルヒドロペルオキシド、酸素などの酸化剤を反応させ、最終的に水酸基とすることができる。例えば、グリニャール試薬にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を反応させてアルデヒド基を形成させ、次いで過酸化水素を反応させてアルデヒド基を水酸基に変換することができる。また、グリニャール試薬に過安息香酸アルキルを反応させてアルコキシ基とし、次いでアルコキシ基を水酸基に変換することができる。過安息香酸アルキルにおけるアルキル基（以下、Ｒ３で表す）はその反応性より通常特定のもの（tert−ブチル基など）に限られていることより、後述の目的とするＲ２と一致しないことが多い。従って、過安息香酸アルキルを反応させて得られたアルコキシ基（−ＯＲ３）は次いで水酸基に変換することが好ましい。また、アルコキシ基の水酸基への変換においては、化合物[Ｅ]のアルコキシ基（−ＯＲ１）に影響がないように、アルキル基（Ｒ３）を選択する必要が生じる。化合物[Ｅ]のアルコキシ基（−ＯＲ１）のＲ１が１級アルキル基の場合アルキル基（Ｒ３）は３級アルキル基が好ましい。アルコキシ基（−ＯＲ３）の水酸基への変換は、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などのブレンステッド酸、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸が用いられる。
ステップ（５）の反応は、グリニャール試薬を使用する方法で行うことが好ましく、特にグリニャール試薬に過安息香酸tert−ブチルを反応させてハロゲン原子をtert−ブトキシ基に変換し、次いでtert−ブトキシ基を水酸基に変換することが好ましい。ハロゲン原子がヨウ素原子の場合加水分解法を採用できるが、ハロゲン原子が臭素原子の場合には加水分解の際にフッ素原子までも加水分解されるおそれが生じる。本発明のプロセス全体の経済性を考慮するとハロゲン原子としては臭素原子が有利であり、そのためステップ（５）の反応はグリニャール試薬を使用する方法が好ましい。【００２６】
上記ステップ（１）〜（５）を順次行うことにより、２−フルオロフェノール[Ａ］から２−アルコキシ−３−フルオロフェノール[Ｆ]が得られる。さらに、下記ステップ（６）を行うことにより１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ]が得られる。【００２７】
ステップ（６）：アルキル化試薬により、２−アルコキシ−３−フルオロフェノール[Ｆ]の水酸基をアルキルエーテル化して、１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ]を得るステップ。
このステップ（６）の反応は前記ステップ（４）のアルキルエーテル化と実質的に同じ方法で行うことができる。アルキル化試薬としてアルキル基Ｒ２を有するアルキル化試薬を用いて化合物[Ｆ]の水酸基をアルコキシ基（−ＯＲ２）に変換することができる。なお、下記１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ]を製造する別法では、通常そのＲ１とＲ２を異なるアルキル基とすることが困難であるが、このステップ（６）を経る方法ではＲ１とＲ２を異なるアルキル基とすることが容易である。
１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ]は、また前記ステップ（１）〜（３）を順次行うことにより得られた２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]から、さらに下記ステップ（７）及びステップ（８）を順次行って製造することができる。【００２８】
ステップ（７）：２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]のハロゲン原子を加水分解反応またはグリニャール反応により水酸基に変換して３−フルオロカテコール[Ｈ]を得るステップ。
このステップ（７）の反応は前記ステップ（５）と同様の方法で行うことができる。ただし、このステップ（７）の反応をグリニャール試薬を使用する方法で行うことは通常困難であることより、加水分解法で行うことが好ましい。グリニャール反応を行うことが困難な理由は、化合物[Ｄ]が水酸基を有していることより、化合物[Ｄ]にマグネシウムを反応させてもマグネシウム塩が生じ易く、グリニャール試薬を得ることが困難であることによる。また、前記のように加水分解法ではフッ素原子の加水分解が起こるおそれがあることより、このステップ（７）を経る方法の場合は２−フルオロ−６−ハロフェノール[Ｄ]のハロゲン原子はヨウ素原子であることが好ましい。【００２９】
ステップ（８）：アルキル化試薬により、３−フルオロカテコール[Ｈ]の２つの水酸基をアルキルエーテル化して、１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ]を得るステップ。
このステップ（８）の反応は前記ステップ（４）のアルキルエーテル化と実質的に同じ方法で行うことができる。アルキル化試薬を用いて化合物[Ｈ]の２つの水酸基をそれぞれアルコキシ基（−ＯＲ１と−ＯＲ２）に変換することができる。この場合、化合物[Ｇ]におけるＲ１とＲ２とは通常同じアルキル基となる。【００３０】
次に、実施例に基づいて本発明を詳しく説明する。本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
２−フルオロ−６−ブロモフェノールの合成【００３２】
【化２】
2008023438.tif 000003
【００３３】
１）３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム[Ｂ１]の合成（ステップａとｂ）：
ａ：反応釜に２−フルオロフェノール[Ａ]の１１２ｇ（1.0mol）を添加し、１２０℃前後に加熱した後に攪拌しながら９８％の硫酸８０ｍｌ（1.5mol）を３０分かけてゆっくりと滴下し、滴下終了後に１２０℃の温度下で５時間反応させた。反応終了後に１００℃以下に冷却した。
ｂ：上記反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液を４００ｍｌ添加し、ナトリウム塩を大量に析出させた。完全に冷却した後にフィルタにかけ、１０％の塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し生成物[Ｂ１]１９２．６ｇを得た。歩留まりは９０％であった。【００３４】
２）３−フルオロ−６−ブロム−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム[Ｃ１]の合成（ステップｃ）：
ｃ：反応に先立って全ての原料および設備について無水処理を行ない、臭素は濃硫酸で２回洗浄してから脱水した。機械式ミキサ、温度計、液分離用ロウトおよび還流凝縮管を備えた２５０ｍｌの三方フラスコを用いた。フラスコに[Ｂ１]の１７１．２ｇ（0.8mol）、鉄粉１１．２ｇおよび四塩化炭素１２０ｍｌを添加した。攪拌しながら水浴により５５℃に加熱した。温度を５０〜６０℃に保ちながら４時間をかけて臭素１３４．４ｇ（0.84mol）を滴下した。滴下後に保温しながら２時間攪拌した。冷却後にフィルタにかけ、水、アルカリ水、水の順で濾液を洗浄し、乾燥後に溶媒を蒸留により除去して生成物[Ｃ１]１９９ｇを得た。歩留まりは８５％であった。【００３５】
３）２−フルオロ−６−ブロモフェノール[Ｄ１]の合成（ステップｄ）
ｄ：２５０ｍｌの反応釜に[Ｃ１]の１４６．５ｇ（0.5mol）および７０％の硫酸溶液２００ｍｌ添加した。１８０℃の温度下で５時間反応させてから常温まで冷却した。ジクロロメタン２００ｍｌを添加して抽出を行った。抽出液を洗浄、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイル状の生成物[Ｄ１]７６．４ｇを得た。歩留まりは８０％であった。
【実施例２】
【００３６】
２−フルオロ−６−ヨードフェノールの合成
実施例１のステップｃにおいて、臭素に代えてヨウ素２１３．４ｇ（0.84mol）の四塩化炭素溶液１００ｍｌを用いた以外は、実施例１と同じ反応プロセスで合成し、３−フルオロ−６−ヨード−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウムを得た。歩留まりは７９％であった。ステップｄの脱保護反応を経て２−フルオロ−６−ヨードフェノールを得た。歩留まりは８３％であった。
【実施例３】
【００３７】
１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ１]の合成【００３８】
【化３】
2008023438.tif 000004
【００３９】
１）２−フルオロ−６−ブロモ−エトキシベンゼン[Ｅ１]の合成（ステップｅ）：
ｅ：２５０ｍｌの反応釜に２−フルオロ−６−ブロモフェノール[Ｄ１]の７６．４ｇ（0.4mol）、水酸化ナトリウム１６ｇ（0.4mol）およびエタノール１００ｍｌを添加した。１０℃まで冷却してからブロモエタン４８ｇ（0.44mol）のエタノール溶液１００ｍｌをゆっくりと添加した。添加終了後に還流温度下で３時間反応させ、反応終了後にジクロロメタンを添加して抽出を行った。抽出液を水で洗浄、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイル状の生成物[Ｅ１]６１ｇを得た。歩留まりは７０％であった。【００４０】
２）２−エトキシ−３−フルオロフェノール[Ｆ１]の合成（ステップｆとｇ）：
ｆ：２５０ｍｌのフラスコにマグネシウムパウダー６．６ｇ（0.28mol）および乾燥したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを添加し、反応温度を６０℃以下に保った状態で攪拌しながら、[Ｅ１]５５ｇ（0.25mol）のテトラヒドロフラン溶液２００ｍｌをゆっくりと滴下した。添加後に放熱させ、放熱終了後に反応混合物を６０℃に加熱して３０分反応させた。次いで、氷浴により反応釜の温度を０℃まで冷却し、この温度を保ちながら過安息香酸tert-ブチル４８ｇ（0.25mol）のテトラヒドロフラン溶液８０ｍｌをゆっくりと添加した。添加終了後に２５℃に加熱して２時間反応させた。この反応混合物を３％の塩酸溶液１０００ｍｌに入れ、さらにエチルアセテートを添加して抽出を行った。抽出液は炭酸ナトリウム溶液と水で順次洗浄し、乾燥後に溶媒を蒸留により除去し生成物２７ｇを得た。歩留まりは５０％であった。
ｇ：２５０ｍｌのフラスコを用い、ジクロロメタン１００ｍｌに上記生成物２１．４ｇ（0.1mol）を溶解させた。ＡｌＣｌ3の１３．４ｇ（0.1mol）を添加し、攪拌しながら還流温度に加熱して２時間反応させた。冷却終了後にフィルタにかけ、低沸点溶媒および生成したtert−ブチルアルコールを減圧蒸留により除去してオイル状の生成物[Ｆ１]を14.8ｇ得た。歩留まりは９５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），  ５．８７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  −１３０．３ｐｐｍ（ｑ，５．８Ｈｚ）【００４１】
３）１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ１]の合成（ステップｈ）：
ｈ：２５０ｍｌの反応釜に２−エトキシ−３−フルオロフェノール[Ｆ１]の１２．５ｇ（0.08mol）、水酸化ナトリウム３．２ｇ（0.08mol）およびエタノール２０ｍｌを添加した。１０℃前後に冷却してからブロモエタン９．６ｇ（0.088mol）のエタノール溶液２０ｍｌをゆっくりと添加した。添加終了後に還流温度下で３時間反応させ、反応終了後にジクロロメタンを添加して抽出を行った。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイル状の生成物[Ｇ１]１１．０ｇを得た。歩留まりは７５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），  ６．６５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  −１３０．５ｐｐｍ（ｍ）
【実施例４】
【００４２】
１−メトキシ−２−エトキシ−３−フルオロベンゼンの合成
ステップｈのエーテル化反応において、ブロモエタンに代えてジメチルスルフェート３１．５ｇ（0.25mol）を用いた以外は、実施例３と同じ反応プロセスで合成し、１−メトキシ−２−エトキシ−３−フルオロベンゼンを得た。歩留まりは８２％であった。
【実施例５】
【００４３】
１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ１]の合成
実施例２の生成物である２−フルオロ−６−ヨードフェノールを加水分解させ、エーテル化反応させて１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ１]を得た。【００４４】
１）３−フルオロカテコール[Ｈ]の合成：
５００ｍｌのフラスコに２−フルオロ−６−ヨードフェノール１１９ｇ（0.5mol）および３０％の水酸化カリウム水溶液２００ｍｌを添加し、激しく攪拌しながら還流温度下で８時間反応させた。反応終了後に常温まで冷却し、塩酸で中和してｐＨを２〜３の間に調整した。フィルタにかけるとともに、水でろ過物を洗浄して生成物[Ｈ]を４９．９ｇ得た。歩留まりは７８％であった。【００４５】
２）１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ１]の合成
５００ｍｌのフラスコに３−フルオロカテコール[Ｈ]の３８．４ｇ（0.3mol）、水酸化ナトリウム１２ｇ（0.3mol）およびエタノール１００ｍｌを添加し、１０℃前後に冷却してからブロモエタン７６．３ｇ（0.7mol）のエタノール溶液１００ｍｌをゆっくりと添加した。添加終了後に還流温度下で５時間反応させた。反応終了後に、ジクロロメタンを添加して抽出を行った。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸留により溶媒を除去してオイル状の生成物として１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン[Ｇ１]を４５．５ｇ得た。歩留まりは８１％であった。【００４６】
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の方法で得られた１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン等の１，２−ジアルコキシ−３−フルオロベンゼンは、医薬品の中間体として有用である（WO02/085855、WO2004/078721、WO2006/018955参照）。
【国際調査報告】
2008023438.tif 000005
2008023438.tif 000006