(57)【要約】  インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有用なＣ−グリコシド誘導体の高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に使用可能な製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２ｄ）
【化１】
2008075736.tif 000024
（式中、Ｂ１は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１（式中、Ｒ１は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１を示す。）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化２】
2008075736.tif 000025
（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンを示し、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を、アシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化３】
2008075736.tif 000026
の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（２ｃ）
【化４】
2008075736.tif 000027
（式中、Ｂ１は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１（式中、Ｒ１は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示し、Ｍｅは、メチルを示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１を示す。）
の化合物に、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。
【請求項６】
請求項４に記載の製造方法であって、請求項１に記載の化合物が、請求項５に記載の製造方法により製造された請求項１に記載の化合物である製造方法。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物を、アセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化５】
2008075736.tif 000028
の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項２に記載の化合物の製造方法であって、式（２ｂ）
【化６】
2008075736.tif 000029
（式中、Ｂ２は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｍｅを示し、Ｍｅは、メチルを示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅを示す。）
の化合物に、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。
【請求項９】
請求項７に記載の製造方法であって、請求項２に記載の化合物が、請求項８に記載の製造方法により製造された請求項２に記載の化合物である製造方法。
【請求項１０】
式（４）
【化７】
2008075736.tif 000030
（式中、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物と、式（３）
【化８】
2008075736.tif 000031
（式中、Ａは、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）
の化合物を付加反応に付し、トリ低級アルキルシリルを除去し、アシル化した後、還元することにより得られる式（２ｄ）
【化９】
2008075736.tif 000032
（式中、Ｂ１は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１（式中、Ｒ１は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１を示す。）
の化合物を、アシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化１０】
2008075736.tif 000033
の化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の製造方法であって、式（４）で示される化合物が、式（５）
【化１１】
2008075736.tif 000034
（式中、Ｘは、ハロゲンを示し、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物を還元反応に付して得られる式（４）の化合物である製造方法。
【請求項１２】
式（４）
【化１２】
2008075736.tif 000035
（式中、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物と、式（３ａ）
【化１３】
2008075736.tif 000036
（式中、ＴＭＳは、トリメチルシリルを示す。）
の化合物を付加反応に付し、メタノール中でトリメチルシリルを除去し、アセチル化した後、還元することにより得られる式（２ａ）
【化１４】
2008075736.tif 000037
（式中、Ｂ２は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｍｅ（式中、Ｍｅは、メチルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅを示す。）
の化合物を、アセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化１５】
2008075736.tif 000038
の化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の製造方法であって、式（４）で示される化合物が、式（５）
【化１６】
2008075736.tif 000039
（式中、Ｘは、ハロゲンを示し、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物を還元反応に付して得られた式（４）の化合物である製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎａ＋−グルコース共輸送体阻害剤、特に、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有用なＣ−グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）で示されるＣ−グリコシド誘導体及びその塩（以下、「化合物（１）」又は「式（１）の化合物」と言うことがある。）は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）等の糖尿病の他、インスリン抵抗性疾患、及び肥満を含む各種糖尿病関連疾患の治療、並びにこれらの予防に有用であることが知られている（特許文献１）。【０００３】
【化１】
2008075736.tif 000002
【０００４】
特許文献１に記載された式（１）に示されるＣ−グリコシド誘導体の製造方法は、特許文献１に記載された参考例及び実施例を参照すると、反応式（Ｉ）で示されるものであることがわかる。これを概括的に述べれば、同文献の参考例３７に準じて合成された［１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを用いて、同実施例６５に記載されているように反応させ、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールを得て、次いで、得られた化合物を同実施例１００に準じて、反応させ、目的とする（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトールを合成する方法である。【０００５】
【化２】
2008075736.tif 000003
【０００６】
しかしながら、式（１）に示されるＣ−グリコシド誘導体を、特許文献１に開示された方法で製造しようとすると、この明細書中で後述する参考例１で示されるように、収率面かつコスト面で工業的に満足できる方法ではないことが分かる。【０００７】
例えば、後述するごとく、生成物の収率が低い工程、例えば、収率が約５０％程度又はそれ以下となる工程が含まれており、最終産生物である式（１）に示されるＣ−グリコシド誘導体の、出発原料である化合物（８）からの通算収率は、７％にも達しないから、医薬品としての製造上、収率面、コスト面で問題を有しており、工業的に満足すべきものではなかった。加えて、一部の操作として、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とするうえ、この精製の溶媒の一部として、クロロホルムを使用している。このような溶媒の使用は、環境保護の面で問題があり、特にこれを工業的に実施しようとするには、各種の制約があり、有効な医薬品の提供上、問題がある方法と言わざるを得ない。【０００８】
また、ベンジル糖をトリメチルシリル糖に変更して付加した後、脱保護してアセチル化するという改良法が、式（１）の化合物とは構造が異なるものの、式（１）の化合物と共通構造を有する化合物について知られている（特許文献２）。そして特許文献２には、この方法により、通算収率が１．４％から６．２％に改善されることが記載されている。しかしながら、改良後の製造方法においても、工業生産上、到底満足し得ない６．２％という低収率にとどまっている。
【特許文献１】国際公開第２００４／０８０９９０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／００６４９６号パンフレット
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、高収率かつ低コストで環境保護にも適合し、工業的に有利な、式（１）に示されるＣ−グリコシド誘導体の製造方法、及びその製造を目的とした有用な合成中間体を提供することを目的とする。
【００１０】
目的を達成するため、本発明者等は、化合物（１）の工業的な製造方法に関して鋭意検討した結果、所定の合成中間体を用いることによって、カラムクロマトグラフィーによる精製を全く必要とせず、塩素系溶媒の使用が回避でき、かつ、通算収率の向上した高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なＣ−グリコシド誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明によって、以下のＣ−グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体が提供される。
【００１１】
［１］
式（２ｄ）
【化３】
2008075736.tif 000004
（式中、Ｂ１は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１（式中、Ｒ１は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１を示す。）
の化合物。
【００１２】
［２］
Ｒ１がメチルである、［１］に記載の化合物。
【００１３】
［３］
式（Ｉａ）
【化４】
2008075736.tif 000005
（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンを示し、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物。
【００１４】
［４］
［１］に記載の化合物を、アシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化５】
2008075736.tif 000006
の化合物の製造方法。
【００１５】
［５］
［１］に記載の化合物の製造方法であって、式（２ｃ）
【化６】
2008075736.tif 000007
（式中、Ｂ１は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１（式中、Ｒ１は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示し、Ｍｅは、メチルを示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１を示す。）
の化合物に、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。
【００１６】
［６］
［４］に記載の製造方法であって、［１］に記載の化合物が、［５］に記載の製造方法により製造された［１］に記載の化合物である製造方法。
【００１７】
［７］
［２］に記載の化合物を、アセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化７】
2008075736.tif 000008
の化合物の製造方法。
【００１８】
［８］
［２］に記載の化合物の製造方法であって、式（２ｂ）
【化８】
2008075736.tif 000009
（式中、Ｂ２は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｍｅを示し、Ｍｅは、メチルを示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅを示す。）
の化合物に、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択される化合物を作用させて還元することを特徴とする製造方法。
【００１９】
［９］
［７］に記載の製造方法であって、［２］に記載の化合物が、［８］に記載の製造方法により製造された［２］に記載の化合物である製造方法。
【００２０】
［１０］
式（４）
【化９】
2008075736.tif 000010
（式中、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物と、式（３）
【化１０】
2008075736.tif 000011
（式中、Ａは、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）
の化合物を付加反応に付し、トリ低級アルキルシリルを除去し、アシル化した後、還元することにより得られる式（２ｄ）
【化１１】
2008075736.tif 000012
（式中、Ｂ１は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｒ１（式中、Ｒ１は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１を示す。）
の化合物を、アシル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化１２】
2008075736.tif 000013
の化合物の製造方法。
【００２１】
［１１］
［１０］に記載の製造方法であって、式（４）で示される化合物が、式（５）
【化１３】
2008075736.tif 000014
（式中、Ｘは、ハロゲンを示し、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物を還元反応に付して得られる式（４）の化合物である製造方法。
【００２２】
［１２］
式（４）
【化１４】
2008075736.tif 000015
（式中、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物と、式（３ａ）
【化１５】
2008075736.tif 000016
（式中、ＴＭＳは、トリメチルシリルを示す。）
の化合物を付加反応に付し、メタノール中でトリメチルシリルを除去し、アセチル化した後、還元することにより得られる式（２ａ）
【化１６】
2008075736.tif 000017
（式中、Ｂ２は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）Ｍｅ（式中、Ｍｅは、メチルを示す。）を示す。ただし、式中、少なくとも１つのＢ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅを示す。）
の化合物を、アセチル基の除去反応に付することを特徴とする、式（１）
【化１７】
2008075736.tif 000018
の化合物の製造方法。
【００２３】
［１３］
［１２］に記載の製造方法であって、式（４）で示される化合物が、式（５）
【化１８】
2008075736.tif 000019
（式中、Ｘは、ハロゲンを示し、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示す。）
の化合物を還元反応に付して得られた式（４）の化合物である製造方法。
【００２４】
本発明によって、高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なＣ−グリコシド誘導体の製造方法及びその製造工程において有用な合成中間体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明のＣ−グリコシド誘導体の製造方法における、ある態様（第１工程〜第５工程）を反応式（ＩＩ）に示し、以下、各工程を、第１工程〜第５工程の順に具体的に説明する。【００２６】
【化１９】
2008075736.tif 000020
【００２７】
第１工程
反応式（ＩＩ）に示す第１工程は、式（７）の化合物（以下、「化合物（７）」ということがある。）をアルキルリチウム試薬存在下、適当な溶媒中で式（８）の化合物（以下、「化合物（８）」ということがある。反応式（ＩＩ）中、Ｙは、Ｂｒ又はＩを示し、ある態様としてはＢｒを示す。以下同様。）に付加させ式（６）の化合物（以下、「化合物（６）」ということがある。）を得る工程である。【００２８】
付加反応は、アルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられるが、ある態様としては、ｎ−ブチルリチウムを、溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、ある態様としては、テトラヒドロフランを使用して行う。反応は、化合物（７）のテトラヒドロフラン溶液に、およそ１等量、例えば０．９５〜１．２０等量のｎ−ブチルリチウムを−８０〜−１０℃、ある態様としては−３５〜−１０℃で行われ、通常３０分後の反応混合物に、およそ１等量、例えば０．９５〜１．２０等量の化合物（８）を−８０〜−１０℃、ある態様としては−３５〜−１０℃で加えることによって行うことができる。反応は−２０℃で通常１〜３時間で終了する。反応液に水、塩酸を加えて抽出後、有機層を水で洗浄し、有機層を減圧下留去し、残渣にトルエン、ｎ−ヘプタンを加え析出した結晶を濾取し、乾燥すると化合物（６）を得ることができる。【００２９】
第２工程
反応式（ＩＩ）に示す第２工程は、化合物（６）を原料として式（５）の化合物（以下、「化合物（５）」ということがある。）を製造する工程である。更に詳しくは、化合物（６）をハロゲン（ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ある態様としてはＣｌを示す）化して化合物（５）を製造する工程である。ハロゲン化は、適当なハロゲン化剤、適当な溶媒で行われる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、臭素、ヨウ素等が挙げられ、ある態様としては塩化チオニルである。溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル等が挙げられ、ある態様としては、アセトニトリルである。また、ピリジン、ルチジン等のピリジン誘導体；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような第三級アミン類を加えても良い。具体的には、化合物（６）のアセトニトリル溶液に、等量乃至過剰量、例えば１〜１．５等量の塩化チオニルを、室温〜還流温度下、ある態様としては室温にて滴下し、通常１〜２時間撹拌して行うことができる。【００３０】
第３工程
反応式（ＩＩ）に示す第３工程は、化合物（５）を原料として、式（４）の化合物（以下、「化合物（４）」ということがある。）を製造する工程である。更に詳しくは、化合物（５）を還元して化合物（４）を製造する工程である。還元は、適当な還元剤、塩基存在下、適当な溶媒で行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、ある態様としては水素化ホウ素ナトリウムが用いられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物が挙げられ、ある態様としては、水酸化ナトリウムが用いられる。溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物が挙げられ、ある態様としては、アセトニトリル−水の混合物からなる溶媒が用いられる。具体的には、反応は、化合物（５）の溶液を、０．１〜２．５等量の水酸化ナトリウムと、過剰量、例えば、２〜４等量の水素化ホウ素ナトリウム水溶液へ、室温〜還流温度下、ある態様としては５０〜７０℃にて滴下して行い、通常１〜５時間撹拌して行うことができる。【００３１】
第４工程
反応式（ＩＩ）に示す第４工程は、化合物（４）をアルキルリチウム試薬存在下、適当な溶媒中で式（３）の化合物（以下、「化合物（３）」ということがある。式（３）中、Ａは、それぞれ同一又は異なって、炭素数１〜６の分岐を有してもよい低級アルキルを示し、ある態様としてはメチルを示す。）と付加させ、次いでメタノール存在下、酸で処理して、トリ低級アルキルシリルを除去した後、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）（式中Ｒ１は、炭素数１〜６の分岐を有してもよい低級アルキルを示し、ある態様としてはメチルを示す。）で表される基を導入することができるアシル化剤で処理してアシル化し、還元を行い、式（２）の化合物（以下、「化合物（２）」ということがある）を得る工程である。なお、ここで、炭素数１〜６の分岐を有してもよい低級アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｉ−へキシル等を意味する。また、この工程では、式（２）の化合物の他に、式（２）中に示される４つのＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１基のうち、１つ以上のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１基がＯＨ基であるような化合物が生成する可能性があるが、これらの化合物からも、第５工程の処理を行うことで、化合物（１）を得ることができる。【００３２】
付加反応では、アルキルリチウム試薬として、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられ、ある態様としては、ｎ−ブチルリチウムを用い、溶媒としては、エーテル類、芳香族炭化水素類が挙げられ、ある態様としては、ジイソプロピルエーテル、トルエンの混合物からなる溶媒が用いられる。反応は、化合物（４）のトルエン−ジイソプロピルエーテル（１．３：１）溶液に、およそ１等量、例えば０．９５〜１．２０等量のアルキルリチウム試薬を添加し、−８０〜−１０℃、ある態様としては−３５〜−２０℃で行われ、通常０．１〜５時間後の反応混合物を、およそ１等量、例えば０．９５〜１．２０等量の化合物（３）のトルエン溶液に、ある態様としては、この溶液へ、−８０〜−５０℃で加えることによって行うことができる。反応は−８０〜−５０℃で通常２〜２４時間で終了する。【００３３】
続くメタノール存在下、酸で処理する工程において、酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、ある態様としては、塩化水素が用いられる。反応は、上述の酸で処理して、−５〜５℃で通常１〜４８時間反応させることによって行うことができる。【００３４】
続くアセチル化剤でアセチル化する工程を含むアシル化工程は、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ１は上述と同じ意味を示す。）で表される基を導入することができるアシル化剤を用い、適当な溶媒中、適当な塩基存在下で、反応させて行う。溶媒としては、アセトン、２−ブタノン等のケトン類；芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン；水等が挙げられ、ある態様としてはトルエンが用いられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド類；水素化ナトリウムのような金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類；ピリジン、ルチジン等のピリジン誘導体等が挙げられ、ある態様としては、ピリジンである。式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ１は上述と同じ意味を示す。）で表される基を導入することができるアシル化剤としては、無水プロピオン酸、塩化プロピオニル、無水酪酸などの無水アルカン酸や、塩化アセチル、臭化アセチル類などのハロゲン化アルキルが挙げられる。中でも、Ｒ１は、炭素数１のメチルであるアシル化剤、即ち、アセチル化剤が好適に使用される。これらのアセチル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸等が挙げられ、ある態様としては無水酢酸である。【００３５】
反応条件は、前述の濃縮残渣にトルエンを加え、過剰量の、例えば６等量のピリジン存在下、過剰量の、例えば５等量の無水酢酸と冷却〜室温下で行われ、通常１〜２４時間で反応は終了する。また、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを反応を加速するために加えてもよい。【００３６】
続く還元反応は、適当な還元剤及び酸触媒存在下、適当な溶媒中で行われる。還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、ある態様としてはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランが用いられる。酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トルフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメンタスルホン酸等のブレンスレッド酸が挙げられ、ある態様としては、トリフルオロメンタスルホン酸が用いられる。溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル等が挙げられ、ある態様としてはアセトニトリルが用いられる。【００３７】
具体的には、反応は、適当な溶媒中、等量乃至過剰量、例えば、１〜２等量のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランと、過剰量、例えば２等量のトリフルオロメタンスルホン酸存在下、冷却〜室温下、例えば、−５〜５℃で行われ、通常１〜５時間で反応は終了する。【００３８】
第５工程
反応式（ＩＩ）に示す第５工程は、化合物（２）を原料として、目的とする式（１）の化合物を得る工程である。更に詳しくは、化合物（２）のアシル基を除去して化合物（１）を製造する工程である。この反応は、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられ、ある態様としては水酸化ナトリウムである。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；芳香族炭化水素類、エーテル類、水、又はこれらの混合物からなる溶媒が挙げられ、ある態様としては、メタノールと水の混合物からなる溶媒が用いられる。具体的には、この脱保護反応は、化合物（２）を、適当な溶媒中、例えば、メタノールと水の混合溶媒中、例えば５等量の水酸化ナトリウム存在下、室温〜還流温度下、例えば４０〜５０℃で行われ、通常１〜５時間で反応は終了する。【００３９】
なお、反応式（ＩＩ）の第２工程及び第３工程において得られる化合物（５）及び化合物（４）をまとめて、式（Ｉａ）で表す。【００４０】
【化２０】
2008075736.tif 000021
（式中、Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンを示す。）【００４１】
次に、反応式（Ｉ）で示された式（１）で表されるＣ−グリコシド誘導体の公知の製造方法を参考例１として、以下に具体的に説明する。【００４２】
（参考例１）
第１工程  １−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの合成
ベンゾ［ｂ］チオフェン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５８Ｍ、２５ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１０分攪拌した。この溶液に５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（１０．５ｇ、収率８３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７４（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（２Ｈ，ｍ）．【００４３】
第２工程  ［１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（５．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．３ｇ）、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．７ｇ）を加えて、室温で７時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して［１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．２２ｇ、収率７８．０％）を得た。
ＭＳ：４５１（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．０５（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｔ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ）．【００４４】
第３工程  １−Ｃ−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリルオキシ｝メチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースの合成
［１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．５８Ｍ、２．２ｍＬ）を滴下し、−７８℃で３０分攪拌した。この溶液に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１５分間、０℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルム／アセトン）で精製して、１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリルオキシ｝メチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１．５２ｇ、収率５０．２％）を得た。
ＭＳ：９３３（Ｍ＋Ｎａ）．【００４５】
第４工程  １−Ｃ−｛３−［１−ベンゾチエン−２−イル（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースの合成
１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリルオキシ｝メチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液をそのまま濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１−Ｃ−｛３−［１−ベンゾチエン−２−イル（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（０．９９ｇ、収率７４．７％）を得た。
ＭＳ：８１９（Ｍ＋Ｎａ），７７９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）．【００４６】
第５工程  （１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの合成
１−Ｃ−｛３−［１−ベンゾチエン−２−イル（ヒドロキシ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（５００ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−２０℃にてトリエチルシラン（１７５ｍｇ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１９６ｍｇ）を加えて、−２０℃にて５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（１５０ｍｇ、収率３０．２％）を得た。
ＭＳ：７８７（Ｍ＋Ｎａ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ），４．１４−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ），４．５１−４．６７（４Ｈ，ｍ），４．８３−４．９４（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６−７．３７（２４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ）．【００４７】
第６工程  （１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（１３７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてペンタメチルベンゼン（３８２ｍｇ）、三塩化ホウ素のｎ−ヘプタン溶液（１．０Ｍ、０．７５ｍＬ）を加え、−７８℃にて３時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、室温まで昇温し、そのまま濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトール（６３ｍｇ、収率８７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．２９−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｄ），４．２０−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．【００４８】
（参考例２）
２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェン（化合物（４））の合成
本発明の製造方法における第３工程で、化合物（４）の結晶を析出させるときには、２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェンの種晶を接種してもよい。この場合に用いる種晶は以下の方法で製造することができる。【００４９】
水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｇ）及び水酸化ナトリウム（３１ｇ）の、ジオキサン（３．３Ｌ）−水（１．６Ｌ）溶液に、２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（クロロ）メチル］−１−ベンゾチオフェン（５５１ｇ）のジオキサン（１．１Ｌ）溶液を、６０〜６６℃にて加え、５２〜６０℃で３９時間撹拌した。反応液にトルエン（５．５Ｌ）、水（３．８Ｌ）及び３６％塩酸（６２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を減圧下溶媒を留出し、減圧乾燥した。得られた結晶を２−プロパノール（１Ｌ）及びメタノール（１Ｌ）を加え加熱溶解させ、０℃で２０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェン（３７３ｇ、収率７５．０％、純度９９％（ＨＰＬＣ））を白色結晶として得た。尚、２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（クロロ）メチル］−１−ベンゾチオフェンは、本発明の製造方法における第２工程で得られる化合物（５）と同じである。【００５０】
次に、本発明に係る反応式（ＩＩ）で示された式（１）で表されるＣ−グリコシド誘導体の製造方法について実施例を挙げて説明するが、本発明がこれら実施例に限定されることはなく、また、当業者であれば、本発明の趣旨に反しない範囲内での、修飾、変更は容易に出来るものであり、当然のことながら、これらも本発明の範囲内である。
【実施例】
【００５１】
（実施例）
第１工程  １−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの合成
ベンゾ［ｂ］チオフェン（１７．４ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１００Ｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、−２４．２〜−１３．５℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１５．０８％、５６．２ｋｇ）を滴下し、−２２．１〜−１３．５℃で４０分攪拌した。この溶液に５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２５．５ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１８Ｌ）溶液を、−２２．１〜−１１．８℃で滴下し、−２３．５〜−１６．１℃で２時間攪拌した。反応液に、水（１００Ｌ）、トルエン（１３０Ｌ）、３８％塩酸（１２．３ｋｇ）を加えて抽出した。有機層を水（１３０Ｌ）で洗浄後、有機層を常圧下残渣が１００Ｌになるまで溶媒を留去した。残渣にトルエン（１３０Ｌ）を加え、再び常圧下残渣が１００Ｌになるまで溶媒を留去した。この、残渣にトルエンを加えて減圧下で留去する操作を２回繰り返した後、残渣にｎ−ヘプタン（３１０Ｌ）を加え加熱溶解させ、参考例１の第１工程に示す方法と同様の方法で製造した１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールおよそ２６ｇを４２．４℃で接種し、１．２〜５．０℃で１３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をトルエン−ｎ−ヘプタン（１：６）の混合溶媒（２６Ｌ）で２回洗浄後、減圧乾燥して１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（３５．９１ｋｇ、収率８４．８％、純度９９％（ＨＰＬＣ））を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７４（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（２Ｈ，ｍ）．【００５２】
第２工程  ２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（クロロ）メチル］−１−ベンゾチオフェンの合成
１−ベンゾチエン−２−イル（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（１．０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、５℃以下にて塩化チオニル（７０６ｍｇ）を滴下し、５．０〜２５．０℃で３．５時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒を留去し減圧乾燥して、２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（クロロ）メチル］−１−ベンゾチオフェン（１．０５ｇ、収率１００％、純度９９％（ＨＰＬＣ））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６２（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ）．【００５３】
第３工程  ２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェンの合成
２−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（クロロ）メチル］−１−ベンゾチオフェン（２６５．６９ｇ）にアセトニトリル（１２６０ｍＬ）を加え４０℃に加温した。この溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１１３．０ｇ）、水酸化ナトリウム（１４．９ｇ）、水（１２６０ｍＬ）溶液に、５９．０〜６７．９℃にて加え、２４．１〜６７．５℃で１７．５時間攪拌した。反応液に３６％塩酸（３４０．５ｇ）、水（１２６０ｍＬ）、トルエン（１２６０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に２−プロパノール（３７８ｍＬ）、メタノール（７５６ｍＬ）を加え加熱溶解させ、参考例２の方法で製造した２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェン２．７ｇを３９．７℃で接種し、０．７〜５．０℃で１３時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をメタノール（２５１ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェン（１９４．０５ｇ、収率８０．９％、純度９９％（ＨＰＬＣ））を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１８（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ）．【００５４】
第４工程  （１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］グルシトールの合成
２−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−ベンゾチオフェン（５．０ｇ）のトルエン（３２．５ｍＬ）−ジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）溶液に、−４３．５〜−３３．３℃にてｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１０ｍＬ）を滴下し、１０分攪拌した。この反応液に２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（８．０ｇ）のトルエン（１７．５ｍＬ）溶液を−７２．６〜−６５．０℃で加え、６時間攪拌した。この反応液を塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、７．８ｍＬ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に０℃以下で加え、０℃にて１７時間攪拌した。この反応液を炭酸カリウム（１．２９ｇ）の水（３５ｍＬ）溶液に加え、酢酸エチルを加え抽出した。水層をトルエン（２０ｍＬ）−酢酸エチル（１０ｍＬ）で再度抽出した。抽出した有機層を合わせ、減圧下残渣が４０ｍＬになるまで溶媒を留去した。残渣にトルエン（２５ｍＬ）を加え、再び減圧下残渣が４０ｍＬになるまで溶媒を留去した。この、残渣にトルエンを加えて減圧下で留去する操作を２回繰り返し、メチル１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−α−グルコピラノシドをトルエン溶液として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ），４．２３（１Ｈ，ｄ），４．３２（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．【００５５】
得られたメチル１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−α−グルコピラノシドのトルエン溶液にピリジン（７．３９ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ）を加え、１．７〜３．３℃にて無水酢酸（７．９４ｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。この反応液に塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）を加え抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、続いて塩化ナトリウム水溶液（２５％、５０ｍＬ）で洗浄後、有機層を減圧下残渣が１５ｍＬになるまで溶媒を留去し、メチル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−α−グルコピラノシドをトルエン溶液として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６７（３Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄｄ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ）７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．【００５６】
得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、この溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（４．６７ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（３．６２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、−９．２〜１．０℃で加え０℃で３時間攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、トルエン（２５ｍＬ）を加え、この溶液を、炭酸カリウム（２．８ｇ）、塩化ナトリウム（１．５ｇ）、水（３０ｍＬ）溶液に５．０〜９．０℃にて加え、３０〜４０℃で抽出した。有機層を２５％食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を常圧下残渣が５５ｍＬになるまで溶媒を留去し、徐冷し、０℃で５０時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をトルエン（５ｍＬ）で２回洗浄後、減圧乾燥して、１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］グルシトール（６．６６ｇ、収率７４．７％、純度９９％（ＨＰＬＣ））を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．３８（５Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．３１（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ）．【００５７】
第５工程  （１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
（１Ｓ）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１，５−アンヒドロ−１−［３−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］グルシトール（７６．９ｋｇ）のメタノール（４２７．４ｋｇ）溶液に、水酸化ナトリウム（２６．９ｋｇ）の水（２３０Ｌ）溶液を２５℃以下にて加え、４０．０〜４９．１℃で４時間攪拌した。この反応液に、水（８５０Ｌ）を加え、更に、３８％塩酸１２．９ｋｇを２５℃以下で加え、６０℃に加熱した後、２０．２〜２５．０℃で９．５時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を水道水（８０Ｌ）で洗浄後、減圧乾燥して（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−４−フルオロフェニル］−Ｄ−グルシトール（５２．７ｋｇ、収率９７．０％、純度９９％（ＨＰＬＣ））を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．２９−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｄ），４．２０−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ）．【００５８】
実施例における本発明製造方法の収率は、以下の表１に示すとおりである。【００５９】
【表１】
2008075736.tif 000022
【００６０】
一方、参考例１における式（１）で表されるＣ−グリコシド誘導体の公知の製造方法の収率は、以下の表２に示すとおりである。【００６１】
【表２】
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【００６２】
表１と２から、本発明方法が公知の方法に比較して、５０％以下の収率の工程を有さないため、全収率を高く維持することができ、コスト的にも有利であることは明らかである。更に、本発明方法は、カラムを使用する必要がなく、且つ、クロロホルムを使用する必要もない。このような点より、本発明方法が公知の方法に比較して、如何に工業的に優れているかは明かである。特に、本発明製造方法により、４９．７％という高い通算収率を達成することが可能になり、これにより工業的に使用可能な製造方法が確立されたということができる。尚、実施例における第１工程と、参考例１における第１工程とは、同じ反応を行っているが、その収率には若干の差が見られる。しかしながら、仮に、実施例の第１工程の収率を、参考例１の第１工程の収率に当てはめて通算収率を計算した場合においても、参考例１の通算収率は６．５８％となり、実施例の通算収率が圧倒的に優れており、本発明の製造方法により式（１）で示されるＣ−グリコシド誘導体の工業的に使用可能な製造方法が確立されたという点に関して、何ら影響を与えるものではない。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明によって、高収率かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なＣ−グリコシド誘導体の製造方法及びその製造工程において有用な合成中間体が提供される。
【国際調査報告】
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