(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンと治療薬とを含む平均直径が３００〜１０００μｍのペレットを含む膣内使用組成物。
【請求項２】
膣坐薬、錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ペレットが、押出／球状化により調製される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記治療薬が、薬理活性物質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ペレットの調製中、前記治療薬が前記脱分枝デンプンと混ぜ合わせられる、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記治療薬が前記ペレットの表面上に堆積している、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記脱分枝デンプンが、高アミロースデンプンを用いて調製されたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記脱分枝デンプンが、プルラナーゼを用いて調製されたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ペレットが経膣投与される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年１０月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／１０７７８４号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、活性薬剤のための担体として脱分枝デンプンを含むペレットの使用、および、膣粘膜経由での活性薬剤の送達を含む、活性薬剤を送達する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
経膣薬物送達は、局所的および全身的な薬物送達のための有望な経路である。この送達方式により、肝臓の初回通過効果を回避でき、膣周囲に高密度の血管網が存在することから、迅速な吸収を達成することができる（Ｎ．Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｅ．Ｂａｋｅｒ、Ｍ．Ｋａｐｔｅｉｎ、Ｕ．Ｋａｒｃｋ、Ｌ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｅ．Ｚａｍｐａｇｌｉｏｎｅ、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、８２（１）、（２００４）、１〜１２；Ａ．Ｈｕｓｓａｉｎ、Ｆ．Ａｈｓａｎ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ、１０３（２）、（２００５）、３０１〜３１３）。さらに、膣粘膜は、ペプチドおよびタンパク質のような高分子量の薬物について高い透過性を有する（Ｊ．Ｌ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｌ．Ｉｌｌｕｍ、Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ．Ｄ．Ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  −ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ．８．Ｔｈｅ  ｖａｇｉｎａｌ  ｒｏｕｔｅ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．、８（２−３）、（１９９２）、３４１〜３６６）。膣が薬物療法にとって良好な特徴を有するにもかかわらず、優れた経膣送達系の開発には課題が残る。
【０００４】
優れた膣内製剤は、薬物放出を最大化するために、十分に長い滞留時間を有するべきである。さらに、迅速な吸収を達成するためだけではなく、局所的な治療の場合に良好な効果をもたらすためにも、膣の上皮の上に製剤が適切に拡散することが重要である。患者のコンプライアンスについては、製剤は投与しやすいものであるべきであり、使用者に不快感を生じさせるべきではない。
【０００５】
種々の種類の製剤が市販されているが、それぞれ、利点と欠点がある。市販されている経膣送達形態の主要なグループは、ホルモン、抗生物質、抗真菌薬などを含有するクリーム剤およびゲル剤のような半固形剤形である。ゲル剤およびクリーム剤は、製剤および投与が容易であり、薬物が迅速に放出される、良好な送達系であることが明らかになっている。しかし、これらの経膣形態は塗布が面倒であり、下着の中に漏れて使用者に不快感を与えることがある（Ａ．Ｃ．Ｂｒｏｕｍａｓ、Ｌ．Ａ．Ｂａｓａｒａ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１７（３）、（２０００）、１５９〜１６６；Ｍ．Ｅ．Ｂｅｎｔｌｅｙ、Ｋ．Ｍ．Ｍｏｒｒｏｗ、Ａ．Ｆｕｌｌｅｍ、Ｍ．Ａ．Ｃｈｅｓｎｅｙ、Ｓ．Ｄ．Ｈｏｒｔｏｎ、Ｚ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｋ．Ｈ．Ｍａｙｅｒ、Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、３２（４）、（２０００）、１８４〜１８８；Ｍ．Ｊｕｓｔｉｎ−Ｔｅｍｕ、Ｆ．Ｄａｍｉａｎ、Ｒ．Ｋｉｎｇｅｔ、Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ、１３（７）、（２００４）、８３４〜８４４）。さらに、半固形製剤は、不均一な分配および漏れのために、正確な用量が供給されないことがある。長い滞留時間が得られないことから、複数回の投与が必要な場合がある（Ａ．Ｈｕｓｓａｉｎ、Ｆ．Ａｈｓａｎ、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ、１０３（２）、（２００５）、３０１〜３１３）。個人間の半固形製剤の保持の差は大きく、２４時間後の初回投与量の保持率は１〜８１％であったと報告されている（Ｂ．Ｅ．Ｃｈａｔｔｅｒｔｏｎ、Ｓ．Ｐｅｎｇｌｉｓ、Ｊ．Ｃ．Ｋｏｖａｃｓ、Ｂ．Ｐｒｅｓｎｅｌｌ、Ｂ．Ｈｕｎｔ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２７１（１−２）、（２００４）、１３７〜１４３）。Ｂｒｏｗｎらは、閉経後の女性において投与後２時間の減少率は９７〜９％であったと報告している（Ｊ．Ｂｒｏｗｎ、Ｇ．Ｈｏｏｐｅｒ、Ｃ．Ｊ．Ｋｅｎｙｏｎ、Ｓ．Ｈａｉｎｅｓ、Ｊ．Ｂｕｒｔ、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ、Ｓ．Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｒ．Ａ．Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｉ．Ｒ．Ｗｉｌｄｉｎｇ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１４（８）、（１９９７）、１０７３〜１０７８）。Ｂａｒｎｈａｒｄｔらは、殺菌剤であるＣ３１Ｇ膣用ゲルの塗布の２４時間後には、膣粘膜はほとんど被覆されていないことを観察した（Ｋ．Ｔ．Ｂａｒｎｈａｒｔ、Ｅ．Ｓ．Ｐｒｅｔｏｒｉｕｓ、Ｋ．Ｔｉｍｂｅｒｓ、Ｄ．Ｓｈｅｒａ、Ｍ．Ｓｈａｂｂｏｕｔ、Ｄ．Ｍａｌａｍｕｄ、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ、７１（５）、（２００５）、３５７〜３６１）。
【０００６】
第２のグループは、経口薬物送達に使用される最も一般的な剤形である、錠剤製剤である。錠剤は製造しやすく、挿入しやすく、製造コストが低い。しかし、従来の錠剤が膣で崩壊（分解）するには時間がかかりすぎることがあり、重力のために、錠剤は膣から急速に除去される。このことは膣用生体接着性錠剤の使用により回避できるが、いくつかの研究では、その生体接着性錠剤の喪失が報告されている（Ｊ．Ｖｏｏｒｓｐｏｅｌｓ、Ｍ．Ｃａｓｔｅｅｌｓ、Ｊ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ、Ｍ．Ｔｅｍｍｅｒｍａｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０５（１）、（２００２）、６４〜６６）。また、坐薬は面倒な感じを与え、急速に放出されすぎ、しかも、この剤形は高温で保管できない。坐薬は、主として、出産の前に子宮頸部の熟成ために使用される。
【０００７】
膣内リングは、中に組み込まれている１つまたは複数の薬物を、制御された形式で、放出するように設計されている円環型のポリマー製の器具であり、最も多いのはシリコーンベースのものである（Ｎ．Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｅ．Ｂａｋｅｒ、Ｍ．Ｋａｐｔｅｉｎ、Ｕ．Ｋａｒｃｋ、Ｌ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｅ．Ｚａｍｐａｇｌｉｏｎｅ、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ、８２（１）、（２００４）、１〜１２）。他の経膣送達系と比較すると、膣内リングには、正確で持続的な投与など、一定の利点がある。膣内リングは、薬物を膣内で極めて局所的に送達するうえ、全ての薬物を器具中に組み込むことができるとは限らず、その製造には費用がかかる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
許容できる滞留時間を保証すると共に、膣の上皮上に良好に拡散する新しい経膣送達形態の開発が必要である。本発明は、この必要性に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ペレットの製造に有用な賦形剤、ペレットを製造する方法、および、経膣投与経路を用いた種々の状態および病状の治療または改善におけるペレットの使用を当該技術分野に提供する。
【００１０】
本発明は、経膣投与による活性薬剤の送達のための加工（変性）デンプンの使用に関する。一実施形態では、加工デンプンは、アミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンである。特に好ましい一実施形態では、医薬ペレットは、アミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンを賦形剤として用い、作製される。ペレットを製造する１つの方法は、押出／球状化によるものである。
【００１１】
アミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンを用いて作製された医薬ペレットは、活性薬剤の経膣送達に特に有用であることが見出された。本発明は、種々の状態を治療または予防するための組成物および方法を提供する。治療対象となる状態としては膣症および膣炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の一実施形態は、患者の治療のための膣内使用組成物に関する。この組成物は、ペレットと活性成分とを含む、膣坐薬、錠剤またはカプセル剤の形態であることができる。好ましくは、このペレットは、アミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンと活性成分とを含む。押出／球状化を用いて調製された平均直径が３００〜１０００μｍである球状のペレットは、好ましい一実施形態を構成する。これらの球状物の中には多くの薬物を組み込むことができる。本発明のペレットを用いた経膣薬物送達は、急速に拡散する半固形製剤の利点と、より良好な滞留時間とを兼ね備えている。
【００１３】
別の実施形態は、患者の状態、例えば、これに限定されないが、膣の状態を治療または予防する方法に関する。本発明の方法は、その必要がある患者にアミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンで作製されたペレットを含む組成物を投与することを含む。好ましい一実施形態では、このペレットは、押出／球状化により製造される。この組成物は、有効量の治療薬をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において引用する全文献の全開示内容は、参照により、その全体が組み込まれる。
【００１５】
ペレットは、当該技術分野では、薬理活性成分のための担体として使用されている。従来型（速放性）および徐放性の単一剤形における、医薬用途のためのペレットを製造する方法としては、押出／球状化が挙げられる。そのレオロジー特性のために、典型的には、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）が、押出／球状化によるペレットの作製において、主要な賦形剤として使用されている。しかし、ＭＣＣベースのペレットは崩壊せず、薬物放出は、不溶性で不活性なマトリックスを通って拡散することにより起こる。こうした制限があることから、ＭＣＣ製剤に代わるものが研究されている。
【００１６】
押出／球状化により調製されるペレットのための賦形剤としての使用に適した材料として、特定のグレードのデンプンが特定されている。米国特許出願公開第２００６／０２４６１９２号明細書。このデンプンは、アミロースに富むデンプンを酵素によって脱分枝することにより得られる加工デンプンである。脱分枝後、デンプンを老化させ、さらに、押出または乾燥により単離する。米国特許第５，２８１，２７６号明細書。この方法により、二重らせんの結晶性の鎖に形成されたＤ−無水グルコース単位（α−１，４−Ｄ−グリコシド結合により連結される）から成る結晶性の高アミロース材料が得られる。このデンプンは耐性デンプンと呼ばれるが、その理由は、Ｄ−無水グルコースモノマー間のα−１，４−Ｄ−グリコシド結合は、二重らせんの結晶性の鎖構造が形成されるために、小腸内でα−アミラーゼに近付けないからである。
【００１７】
デンプンベースの崩壊性ペレットは、経膣投与により有利に投与できる製剤を当該技術分野に提供することが今、見出された。この製剤は、サイズが小さく（好ましくは３００〜１０００μｍ）、重力の影響がなくなるために、急速に拡散する半固形製剤の利点と、錠剤および半固形物と比較してより良好な滞留時間とを兼ね備えている。
【００１８】
本発明は、医薬組成物、および、膣感染症などの膣の状態の治療に使用される医薬組成物を調製する方法、および、前記組成物の投与により膣の状態を治療する方法を当該技術分野に提供する。特定の種類のデンプン、特にアミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンから作製されたデンプンペレットは、膣内使用後に良好な分散特性を示すことが見出された。
【００１９】
耐性の結晶性脱分枝デンプンは、米国特許第５，２８１，２７６号明細書に記載されているようにして調製でき、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。典型的には、そのようなデンプンは、アミロースに富むデンプンの酵素による脱分枝により変性される。脱分枝後、デンプンを老化させ、さらに、押出または乾燥により単離する。この方法により、二重らせんの結晶性の鎖に形成されたＤ−無水グルコース単位（α−１，４−Ｄ−グリコシド結合により連結される）から成る結晶性の高アミロース材料が得られる。このデンプンは耐性デンプンと呼ばれるが、その理由は、Ｄ−無水グルコースモノマー間のα−１，４−Ｄ−グリコシド結合は、二重らせんの結晶性の鎖構造が形成されるために、小腸内でα−アミラーゼに近付けないからである。そのようなデンプンは、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪからＶＥＬＯＸ（商標）ＭＣＳの商品名で市販されている（また、以前はＵＮＩ−ＰＵＲＥ（登録商標）ＥＸ  ｓｔａｒｃｈの商品名でＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されていた）。
【００２０】
好ましい一実施形態では、ペレットは、押出／球状化により調製される。米国特許出願公開第２００６／０２４６１９２号明細書中で使用について記載されている種類のペレットを、本明細書において記載および特許請求する本発明の実施において使用することができる。
【００２１】
デンプンから調製されるペレットは、経膣投与により薬理活性薬物などの活性薬剤を送達するために使用する場合に特に有利であることが見出された。本発明は、状態の治療の必要がある、またはそれを望んでいる患者に投与するための膣内使用組成物を包含する。この組成物は、ペレットと活性成分とを含む膣坐薬、錠剤またはカプセル剤の形態であることができる。あるいは、ペレットは、カプセルに入れずに、適当な送達器具を用いて直接投与してもよい。このペレットは、耐性の結晶性脱分枝デンプンと活性成分とを含む。本発明のペレットは、有利には、押出／球状化を用いて調製できる。本発明の実施において使用されるペレットは、押出／球状化により調製されるペレットに限定されず、例えば回転流動床およびせん断造粒など他の手法を包含することは理解されるべきである。
【００２２】
このペレットは、速放用および制御放出用の剤形いずれのためにも使用することができ、投与および薬物放出設計において、より大きな柔軟性を与える。多粒子の固形剤形であるので、２種以上の活性薬剤を任意の比率で組み合わせて単一剤形にすることができる。したがって、相溶性のない、または様々な放出プロファイルを有する複数の活性薬剤を含有する組合せ製品を調製できる。本発明の膣内使用組成物は、単一の活性薬剤を含有してもよいし、２種以上の活性薬剤の組合せを含有してもよい。
【００２３】
本発明は、患者の膣の状態を治療または予防する方法も包含する。本発明の方法は、耐性の結晶性脱分枝デンプンで作製されるペレットを含む組成物を、治療の必要がある、またはそれを望んでいる患者に投与することを含む。好ましい一実施形態では、このペレットは、押出／球状化により製造される。この組成物は、有効量の治療薬をさらに含む。
【００２４】
用語「患者」は、本明細書中では、雌の哺乳動物（ヒトおよび非ヒトいずれも）を包含するように使用され、そのような動物は、イヌ、ネコおよびウマなどのコンパニオン・アニマル（ペット）、ならびに、ウシおよびブタなどの家畜を包含する。ヒト患者は、成人、小児および乳幼児を包含する。
【００２５】
用語「薬物」は、本明細書中では、その最も広い意味で解釈され、何らかの治療の恩恵をもたらすことが意図される任意の薬剤を意味する。薬剤は、薬理活性があっても、なくてもよいが、人体に少なくとも知覚される影響を及ぼすという意味で「生物活性がある」。薬剤は、状態を治療し、または変化させるために使用してもよく、その状態は、病的状態、すなわち、病気の状態であっても、そうでなくてもよい。「薬物」、「生物活性薬剤」、「製剤」、「医薬」、「治療薬」、「生理学的薬剤」および「医薬剤」は、本明細書中では交換可能なように（同義で）使用され、状態または病状の診断、治癒、緩和、抑止、治療もしくは予防において使用するための、または、体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質を包含する。例えば、柔らかくし、潤いを与えるように作用する薬剤は、この用語に包含される。用語「治療」は広義で使用される、状態の予防、変化、治癒および制御を包含する。
【００２６】
薬物は、本発明の組成物中に治療上の有効量、すなわち、本発明の製剤が使用されるべき状態の治療における所望の治療の成果をもたらすのに有効な量で存在する。有効量の薬物は、非毒性であるが、一定の期間にわたって選択された効果をもたらすのに十分な量の薬物を意味する。治療上の有効量を構成する量は、当該組成物中に組み込まれる特定の薬物または薬剤、治療される状態、選択された薬物と併用投与される任意の薬物、所望の治療期間、および他のそのような考慮すべき事項により異なる。そのような量は、当業者は容易に決定できる。
【００２７】
本発明の組成物中に含めることができる薬物としては、局所的または全身的な効果が得られる物質が挙げられる。本発明の組成物が用いられる治療領域としては、細菌性および真菌性の感染症、膣の痒み、膣の乾燥および高い膣の酸性度の治療のための薬物または他の薬剤が挙げられる。このリストは網羅的なものではなく、単に、本発明の組成物および方法を用いて治療できる状態を例示するものとして記載されているにすぎないことは理解されるべきである。
【００２８】
細菌性膣症および関連する症状は、一般には、膣領域において多数の嫌気性細菌が乳酸菌と置き換わることに起因する。感染症の症状を引き起こす嫌気性細菌としては、バクテロイデス、ペプトストレプトコッカス、ペプトコッカスおよびモビルンクス・Ｇ．バギナリスが挙げられる。膣炎の症状は、典型的には、膣トリコモナスまたはカンジダ（特に、カンジダ・アルビカンス）による局所的な感染によるものである。症状としては、痒み、分泌、乾燥が挙げられ、性交疼痛症も挙げられる。これらの状態は、糖尿病、副甲状腺機能不全、宿主生物の防御の変化、コルチコステロイド治療、広域抗生物質治療、経口避妊薬および妊娠によって引き起こされ、またはこれらに付随することがある。
【００２９】
本発明の組成物は、炎症性の骨盤疾患を治療するため、または婦人科の手術、出産、中絶後に起こる感染症および子宮内避妊器具の使用に関連する感染症を治療するために使用することもできる。膣の水分不足または膣の乾燥、膣の酸性度および膣の萎縮などの状態も、本発明の組成物を用いて治療することができる。
【００３０】
本発明においては、デンプンと相溶性のある様々な活性薬剤を用いることができる。活性成分の特有の性質は重要ではなく、医薬的および非医薬的な活性成分を使用することができる。
【００３１】
本発明により投与できる医薬製品の例としては、バリン、ロイシンおよびトレオニンなどのアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、ならびに、フルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ブトコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびカニトラシンなどの抗真菌薬、鎮痛薬、ステロイド、性ホルモン、膣用プロバイオティクス、ならびに、例えばヒアルロン酸などの他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。投与される薬剤としては、薬学上許容されるその塩も含まれることは理解されるべきである。
【００３２】
本発明の実施においては、結晶性脱分枝デンプンを賦形剤として、好ましい一実施形態では主賦形剤として、医薬ペレットの調製において使用する。そのようなペレットは、望ましくは、押出−球状化により製造することができる。そのような賦形剤は、錠剤およびカプセル剤など、速放用または持続放出用のいずれもの任意の乾燥剤形において有用である。このデンプン賦形剤は、微結晶性セルロースの完全な代用物として使用でき、または、微結晶性セルロースおよび／または他のセルロース誘導体と組み合わせて部分的な代用物として使用できる。
【００３３】
剤形という用語は、その最も広い意味で、活性薬剤（複数可）を送達するために賦形剤を用いた、錠剤（速放用、持続放出用、制御放出用、調節放出用および沸騰性のものなど）、カプセル、ペレットおよび顆粒を包含する医薬剤形だけでなく、このような製品の非医薬的な形態も意味するように意図している。
【００３４】
制御放出は、本明細書中で使用する場合、活性成分を宿主の生物系が利用できるようにするための方法および組成物を意味することを意図している。制御放出は、即時放出、遅延放出および持続放出の使用を包含する。「即時放出」は、宿主の生物系へ即時に放出されることを指す。「遅延放出」は、投与後いくらか遅れた時点までは活性成分を宿主が利用できるようにならないことを意味する。「持続放出」は、一般に、宿主が利用できる活性成分のレベルが、ある期間にわたって、あるレベルで維持される、活性成分の放出を指す。それぞれのタイプの放出を行う方法は様々であってよい。例えば、活性成分を、物理的および／または化学的に、界面活性剤、キレート剤などと結合させることができる。あるいは、活性成分を、コーティング、ラミネートなどにより被覆することができる。所望の放出パターンをもたらす方法にかかわらず、本発明は、「放出」方法および組成物の１つまたは複数を利用する制御放出系の送達を企図する。
【００３５】
ペレットという用語は、本明細書中では、実質的に球状の固体粒子を指すために用いられており、この粒子の直径は約１００μｍ〜約３ｍｍの範囲であってもよい。
【００３６】
賦形剤は、本明細書中では、加工デンプン成分に加え、結合剤、充填剤および薬理学的に不活性な他の成分全てを包含するように使用される。典型的には、剤形は、場合により、所望の薬理効果を達成するのに十分な量で存在する活性成分に加え、賦形剤と呼ばれる幾つかの不活性な材料から成ることがある。これらの賦形剤は、一般的に、その作用により、充填剤（増量剤および希釈剤とも呼ばれる）、複数の成分を一緒に保持する結合剤、両方の機能を果たす結合剤−充填剤、ならびに液体環境中に置かれると剤形が崩壊して活性成分を放出するのを助ける崩壊剤（錠剤分解物質）などに分類される。「主要な」賦形剤としての加工デンプンの使用は、デンプン成分が、使用される他の賦形剤それぞれに対して最大量で存在することを意味する。主となる賦形剤としての加工デンプンの使用は、デンプン成分が、乾燥により除去される水または他の加工溶媒を除く全賦形剤の５０重量％超を占めることを意味する。脱分枝デンプンという用語は、本明細書中では、デンプン分子の１，６−結合を開裂することができる少なくとも１つの酵素により酵素的に加水分解されている任意のデンプンを指すために使用される。
【００３７】
蝋質デンプンまたは低アミロースデンプンという用語は、乾燥デンプンの１０重量％未満のアミロースを含有するデンプンを包含することを意図したものである。
【００３８】
アミロース含有デンプンという用語は、乾燥デンプンの少なくとも１０重量％のアミロースを含有する任意のデンプンを包含することを意図したものである。
【００３９】
高アミロースという用語は、乾燥デンプンの少なくとも５０重量％のアミロースを含有するデンプンを包含することを意図したものである。
【００４０】
糊化は、本明細書中で使用する場合、デンプンが加熱により崩壊して、その粒状の構造を失うプロセスを意味する。粒状とは、デンプンが水溶性ではなく（少なくとも部分的には結晶性のままであり）、偏光下では複屈折、典型的にはマルタ十字を有する、天然のデンプンの構造を意味することを意図したものである。高アミロースデンプンにおいては、天然の顆粒、特に糸状の顆粒の中には、マルタ十字を示さないものがある。本明細書中で使用する場合の糊化の間に、デンプンは、その複屈折特性と、天然の状態においては存在するマルタ十字を失う。
【００４１】
結晶性のデンプンは、その粒状の性質のために、または、糊化したデンプンが当該技術分野で公知の方法により再結晶されるために結晶性であるデンプンを意味することを意図したものである。
【００４２】
本発明は、例えば、不十分な膣細胞の成長、不十分な膣細胞の分化、膣の萎縮および膣の水分不足を特徴とする膣の状態を治療、予防または他の形で改善する方法に関する。本発明の組成物は、膣の湿潤剤を送達するためのものであってもよく、また、膣を湿潤化する方法において、膣の乾燥を軽減し、膣の上皮の健康を回復し、膣の乾燥、不快感、痒み、性交疼痛症、感染症（真菌性、細菌性およびウイルス性のもの）、炎症、潰瘍、分泌物および出血などの症状を治療するためのものであってもよい。
【００４３】
膣の状態の治療、または膣の状態を治療することは、少なくとも１つの、典型的には膣の状態に関連する症状の緩和または軽減を包含することを意図したものである。治療には、２つ以上の症状の緩和または軽減も包含される。理想的には、治療は、膣の状態に関連する１つまたは複数の症状を治癒、例えば、実質的に無くす。
【００４４】
治療は、例えば、不妊症治療を助けるためのプロゲステロンの経膣投与などにおいて、健康な子宮内の環境をつくることも意図する場合がある。
【００４５】
治療は、全身的な薬物送達のための入口として膣の上皮を使用することも意図する場合がある。
【００４６】
投与量は、種々の因子に依存して変化し、そのような因子としては、患者の疾患、体重、身体状態、健康状態、年齢、および、予防または治療のいずれが達成されるべきか、ということが挙げられるが、これらに限定されない。そのような因子は、動物モデルまたは当該技術分野で利用可能な他の試験系を用いて、臨床医により、容易に決定することができる。
【００４７】
本発明の組成物は、予防上、治療上および／または衛生上の使用のために投与することができる。投与は、粘膜の上皮細胞表面に直接行われる。例えば、本発明の組成物は、粘膜表面に直接投与できる。粘膜表面としては、膣、泌尿生殖器および直腸の粘膜表面が挙げられる。本発明の組成物および方法を用いて治療できる泌尿生殖管の表面としては、直腸、尿道、尿管、膣、子宮頸部、子宮などの表面が挙げられる。本発明の多くの実施形態では、上皮細胞表面は膣のものである。
【００４８】
本発明による治療薬の投与は、例えば、投与を受ける者の生理学的状態、投与の目的が治療か、予防か、および当業者に公知の他の因子により、一回投与、複数回投与、連続的方法または断続的方法であってもよい。ある状態または疾患（例えば、膣の萎縮）の予防の場合、本発明の組成物の投与は、例えば、一生、一定の間隔で不確定期間にわたり本質的に継続する場合がある。あるいは、本発明の組成物は、予め選択された期間の間継続して、または、間隔を空けた一連の投与で、投与することができる。一般的には局所投与が企図される。
【００４９】
この組成物は、活性成分を適切な濃度で組み合わせることにより調製される。当業者により選択される他の活性薬剤または不活性な薬剤を、場合により、加えることができる。単位用量中に含まれる所定の活性薬剤の絶対重量は広範囲に変えることができる。
【００５０】
単一剤形は、典型的には、ペレットを硬ゼラチンカプセルもしくはＨＰＭＣカプセル中に充填するか、ペレットを圧縮して錠剤にするか、またはペレットを経膣投与に適した適切な投与器具中に充填することにより調製される。
【００５１】
本発明の組成物は、膣挿入物などの物品もしくは担体の形態で、または、シリンジもしくはプランジャー型の塗布具、錠剤、坐薬、膣坐薬、粉末／タルクもしくは他の固形物、溶液、液体、スプレー、エーロゾル、灌注、軟膏、タンポン、泡状物、クリーム、ゲル、ペースト、マイクロカプセル（複数可）、膣内スポンジ、膣内リング、制御放出製剤、持続放出製剤もしくは生体接着性ゲルとして投与できる。
【００５２】
活性成分は、本明細書に記載の状態のためでも、他の状態のためでも、他の治療薬、例えば、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗微生物剤、鎮痛薬、抗炎症剤、ビタミン（例えば、ビタミンＢ、ＣまたはＥ）、アロエベラなどと組み合わせて使用してもよい。
【００５３】
アミラーゼ耐性の結晶性脱分枝デンプンを調製するために用いられるデンプンとしては、任意の天然源に由来する全てのデンプンが挙げられ、そのいずれもが本発明における使用に適している場合がある。天然のデンプンは、本明細書中で使用する場合、自然界において見出されるままのものである。また、異種交配などの標準的な品種改良技術、転座、逆位、形質転換、または、それらの変種を含めるための遺伝子工学もしくは染色体工学の他の任意の方法により得られる植物由来のデンプンも適している。加えて、前述の一般的な組成の人工突然変異体および変種から成長した植物由来のデンプン（公知の標準的な突然変異育種法により作製されていてもよい）も本発明において適している。
【００５４】
典型的なデンプンの源は、穀物、塊茎、根茎、マメおよび果実である。天然源は、様々なコーン（トウモロコシ）、エンドウ豆、ジャガイモ、サツマイモ、バナナ、大麦、小麦、米、カラスムギ、サゴ、アマランス、タピオカ（キャッサバ）、クズウコン、カンナ、およびモロコシ、ならびに、それらの低アミロース型および高アミロース型変種であることができる。一実施形態では、高アミロースデンプンは、乾燥デンプンの少なくとも７０重量％、また別の実施形態では少なくとも８０重量％、さらなる一実施形態では少なくとも９０重量％のアミロースを含有する。適当な一実施形態では、このデンプンは、アミロース含有デンプン、別の実施形態では、少なくとも７０重量％のアミロースを含有する高アミロースデンプンである。
【００５５】
出発原料のデンプンは、水性スラリー中に分散させ、十分な温度および圧力で加熱して糊化させることができる。糊化は当該技術分野で公知の方法のいずれにより行ってもよいが、好ましい方法は、デンプンスラリーをジェットクッカーに通すことである。ジェットクッカーは、当業界において周知であり、その中でデンプンスラリーが高温下で生蒸気と接触する調理チャンバーから成る。一実施形態では、糊化は、粒状構造の完全な崩壊により視覚的に決定された時に完了する。糊化の過程は、全体的または部分的に、未加工デンプンの顆粒内のデンプン分子の会合的結合を崩壊させる。こうして、デンプン分子が脱分枝酵素により近づきやすくすることによりデンプン分子を脱分枝する準備をし、その結果、デンプン分子はより均一に脱分枝される。
【００５６】
デンプンを糊化した後、次いで、デンプン固形物を実現可能な最高の固形分レベルに調節する（水の量を少なく保ち、後のデンプンの乾燥を容易にするために）ことにより、デンプンを酵素により脱分枝する準備をしてもよい。十分な混合を行ってデンプンを処理し、酵素と固形分がより高いデンプンとを均一に混合する場合には、固形分がより高いデンプン系を用いてもよい。
【００５７】
当該技術分野で公知の酵素による脱分枝の準備の代替方法を使用してもよい。例えば、粒状デンプンに作用することができる酵素を用いる場合には、糊化は必要ない。別の例は、米国特許第６，０５４，３０２号明細書に開示されているような高固形分の一段プロセスを用いることである。また別の代替例は、固体支持体上に固定した酵素の使用である。
【００５８】
デンプンの温度およびｐＨを調節して最適な酵素活性を得ることができる。これらのパラメーターは、使用する酵素の種類および源、酵素濃度、基質濃度、ならびに阻害物質の有無に依存して変化する。
【００５９】
脱分枝酵素（またはそのような酵素のブレンド）は全て、この用途における使用に適している。本発明において有用な酵素としては、限定するものではないが、プルラナーゼ、イソアミラーゼなどのエンド−α−１，６−グルカノヒドロラーゼ、または、デンプン分子の１，６−結合を開裂できる全ての他の内酵素が挙げられる。一実施形態では、酵素はデンプンの１，６−結合を切断するだけでなく、１，４−結合を実質的にそのまま保つ。一実施形態では、使用する酵素はプルラナーゼである。別の実施形態では、使用する酵素はイソアミラーゼである。
【００６０】
デンプンベースの酵素による加水分解は、当該技術分野で公知の技術を用いて実施する。使用する酵素の量は、酵素、すなわち、種類、源および活性、および使用するベース材料、ならびに所望の加水分解の量に依存する。一実施形態では、酵素は、デンプンの約０．０１〜約１．０重量％、別の実施形態では約０．０１〜０．３重量％の量で使用する。
【００６１】
酵素活性のための最適なパラメーターは、使用する酵素に依存して変化する。酵素分解速度は、使用する酵素の種類、酵素濃度、基質濃度、ｐＨ、温度、阻害物質の有無、ならびに、変性の程度および種類など、当該技術分野で公知の因子によって決まる。これらのパラメーターを調節して、デンプンベースの消化速度を最適化することができる。
【００６２】
一実施形態では、使用する酵素は、プルラナーゼ、またはプルラン６−グルカノヒドロラーゼ、すなわちバチルス種から得られる熱安定性の酵素である。プルラナーゼは、側鎖中に少なくとも２つのグルコース単位があるという条件で、アミロペクチン中のα−１，６結合の加水分解に触媒作用を及ぼす。ｐＨ５．０では、バチルスプルラナーゼによる酵素による脱分枝の間の水性デンプン分散液の温度は２５〜７５℃の間である。より短い処理時間が望ましい場合には、最適な温度範囲は、この範囲の上限近く、すなわち６０〜７５℃（もしくは、脱分枝酵素がより高温で熱的に安定である場合にはさらにより高く）であるべきであり、または、より高い酵素濃度を用いることができる。
【００６３】
酵素反応の他のパラメーターと同様に、好ましく最適な温度範囲は、基質濃度およびｐＨなどの酵素活性に影響する他のパラメーターの変化と共に変化し、これらは現場の人により決定することができる。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩または他の弱酸の塩などの緩衝液を加えて、脱分枝の間中、ｐＨが確実に最適レベルになるようにすることができる。
【００６４】
酵素および基質の最適濃度は、酵素活性レベルに左右され、酵素源、酵素供給者、および、市販のバッチにおいて供給される酵素の濃度に依存して変化する。
【００６５】
酵素による処理は、所望の量の脱分枝が生じるまで、また、一実施形態では、実質的に完全な脱分枝が生じるまで、すなわち、その特定の酵素および他のパラメーターを用いても有意の脱分枝がそれ以上生じない段階まで、継続させておくことができる。所望に応じて、デンプン分子の酵素による脱分枝の程度を測定するための当該技術分野で公知の任意の方法により、脱分枝の進行を測定してもよい。酵素反応は、デンプンが完全に脱分枝されるまで継続される。一般には、酵素反応は、約１〜約２４時間、特に約４〜約１２時間かかる。反応時間は、使用するデンプンの種類、使用する酵素の量、ならびに、固形分の比率（％）、ｐＨおよび温度といった反応パラメーターによって決まる。
【００６６】
加水分解の量は、当該技術分野で周知の方法により、α−１，６−Ｄ−グルカノヒドロラーゼ活性により遊離した還元性基の濃度を測定することによりモニターし、定めることができる。反応の終点を定めるために、粘度の変化、ヨウ素反応、または分子量の変化のモニタリングなどの他の手法を用いてもよい。デンプンが完全に脱分枝されると、モニターされている測定値はそれ以上変化しない。典型的には、デンプンは、少なくとも約９５重量％、より特には少なくとも約９８重量％、最も特には少なくとも約９９重量％脱分枝されたとき、完全に脱分枝されたことになる。脱分枝デンプンは、典型的には、平均鎖長が１４〜２５グルコース単位、約０．２％未満、特に約０．１％未満のα−１，６−Ｄ−グルコシド結合（連結）を有する。脱分枝が増すと、典型的には、より結晶性の高いデンプン製品が得られる。
【００６７】
所望の量のデンプンの脱分枝が達成された後、例えばｐＨまたは熱により酵素を失活させてもよい。例えば、バチルスプルラナーゼは、約７０℃を超える温度で急速に失活する。したがって、プルラナーゼを用いた反応は、約１５分間かけてデンプン分散液の温度を少なくとも７５℃に上げることにより、簡単に終了させることができる。あるいは、この酵素は、デンプン分散液のｐＨを３．０未満に調節し、そのｐＨで約３０分間保持することにより失活させることができる。
【００６８】
脱分枝および酵素の失活後、老化など当該技術分野で公知の方法により、デンプンを結晶化させる。これは、当該技術分野で公知の任意の方法により行うことができ、従来はデンプンを放置することにより行われ、また、一実施形態ではデンプンを冷蔵庫の温度など室温未満の温度で放置することにより行われる。
【００６９】
デンプンは、当該技術分野で公知の方法を用いて、特には、押出、濾過、遠心分離または乾燥（噴霧乾燥、凍結乾燥、気流乾燥もしくは風乾など）によって、より特には濾過または気流乾燥により、特定の一実施形態では押出または気流乾燥により、回収することができる。乾燥は、不完全な程度まで、例えば、固形分６０％〜８０％まで行い、次いで、得られた生成物をさらに乾燥させてもよい。あるいは、デンプンは、乾燥デンプンの固形分１００重量％、従来は水分１０〜１５重量％まで乾燥させることができる。本発明にとって重要である必要な結晶化度を得るためには、典型的には老化および乾燥を制御することにより、結晶化を制御することが重要である。乾燥の方法および結晶化後の他のプロセスにより結晶が実質的に破壊されないことがさらに重要である。
【００７０】
乾燥粉末の粒径は、限定するものではないが、凝集など当該技術分野で公知の方法を用いて調節することができる。製造中に、当該技術分野で公知の方法により乾燥粉末の粒径を制御して、一実施形態では少なくとも約２５μｍ且つ約９０μｍ以下の平均粒径を得ることができる。
【００７１】
場合により、含水量を調節して、流動および圧縮を改善するようにすることができる。所望の結晶化度を得るために、老化および乾燥を制御するなど、当該技術分野で公知の方法を用いて結晶化を制御することができる。球状化プロセスにおいて機能するように、デンプンは、少なくとも部分的には結晶性でなくてはならない。
【００７２】
別の実施形態では、このデンプン製品は、無機塩をデンプン分散液に加え、この混合物を５０〜１００℃でインキュベートすることにより単離する。この塩は、デンプンの老化を妨げず、また、糊化状態から水を抜き出すのを助けるように作用して直鎖状のデンプン分子の会合を可能にする、任意の公知の塩であることができる。適当な塩としては、限定するものではないが、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムまたは硫酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムが挙げられる。一実施形態では、塩は、失活したデンプンスラリーに、最小の固形分含量の１０％で加える。
【００７３】
デンプンは転化（改変）してもよく、そのようなものとしては、限定するものではないが、酸化、酸加水分解および酵素加水分解により調製される流動性デンプンまたは薄手糊デンプンが挙げられる。これらのプロセスは当該技術分野では周知であり、脱分枝の前または後に行うことができる。
【００７４】
デンプンは、酵素による加水分解の前または後に、さらに変性させてもよい。そのような変性は、物理的、酵素的または化学的変性であってもよい。物理的変性としては、せん断または熱的阻害、例えば、米国特許第５，７２５，６７６号明細書に記載のプロセスによるものが挙げられる。
【００７５】
化学的変性としては、限定するものではないが、架橋、アセチル化および有機エステル化、ヒドロキシアルキル化、リン酸化および無機エステル化、陽イオン性、陰イオン性、非イオン性および両性イオン性の変性、ならびにコハク酸化が挙げられる。そのような変性は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｓｔａｒｃｈｅｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ、Ｗｕｒｚｂｕｒｇ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ、（１９８６）に記載されている。
【００７６】
本発明における使用に適した特性を有する全てのデンプンベースは、当該技術分野で公知の任意の方法により精製して、多糖類が元々有する、または加工の間に生成する匂いおよび色をデンプンから取り除くことができる。デンプンを処理するための適当な精製プロセスは当該技術分野において開示されており、限定するものではないが、アルカリ洗浄が挙げられる。そのような精製方法は、脱分枝デンプンに対しても有用である。
【００７７】
脱分枝デンプン組成物の精製が望ましい場合には、反応不純物および副生成物を透析、濾過、遠心分離、または、デンプン組成物を単離および濃縮するための当該技術分野で公知の任意の他の方法により除去することができる。例えば、老化デンプンを、当該技術分野で公知の手法を用いて洗浄して、オリゴ糖など可溶性の低分子量の画分を除去し、より高度に結晶性のデンプンを得ることができる。一実施形態では、分子量の幅の狭いものを単離して結晶化させて、より結晶性の高いデンプンを得る。
【００７８】
得られる溶液は、典型的には、その意図する最終用途に応じて所望のｐＨに調節される。一般には、ｐＨは、当該技術分野で公知の手法を用いて、約５．０〜約７．５、一実施形態では約６．０〜約７．０に調節する。さらに、デンプン分散液から沈殿する短鎖アミロースがあれば、再分散または除去してもよい。
【００７９】
本明細書に記載の結晶性の脱分枝デンプンは、押出−球状化において使用するための医薬用賦形剤として独特な機能を有する。このプロセスは、典型的には、以下のステップを含む：
ａ）１つもしくは複数の脱分枝デンプンと、場合により他の賦形剤および／または１つもしくは複数の活性薬剤とを混合して、乾燥粉末形態の均一な混合物を得て、これに適当な量の液体を加えて、可塑性の変形可能な湿塊を得るステップ、
ｂ）ステップａ）で得られた混合物を、穿孔メッシュを通して押出して、所望の長さおよび直径の円柱状の押出物を得るステップ、
ｃ）該押出物を球状化して、球状のペレットの形態の製品を得るステップ、
ｄ）該ペレットを乾燥するステップ、
ｅ）場合により、該ペレットの表面上に少なくとも１つの活性薬剤を堆積させるステップ、および
ｆ）場合により、該ペレットをコーティングするステップ。
【００８０】
デンプンは、単独の賦形剤として、または、微結晶性セルロースおよび／または他のセルロース誘導体と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、脱分枝デンプンは、乾燥ベースで、可塑性の変形可能な塊の重量の１０〜１００％、別の実施形態では２５〜９５％、第３の実施形態では６０〜９０％の量で使用される。別の実施形態では、脱分枝デンプンは、主要な賦形剤（賦形剤の５０重量％超）として使用され、乾燥ベースで、可塑性の変形可能な塊の最大８重量％までの量で存在する結合剤と組み合わせて使用される。
【００８１】
一実施形態では、材料が球状化の摩擦力に耐えるのを助け、より大きなペレットサイズが得られるように、結合剤を、最大約２５％までの量、別の実施形態では最大約１５％までの量、また別の実施形態では最大約８％までの量（全て、可塑性の変形可能な塊の、乾燥重量ベースでの重量比）で製剤に加える。一実施形態では、結合剤は、乾燥重量で、可塑性の変形可能な塊の４〜８重量％の量で存在する。結合剤は、当該技術分野で一般に知られているものを包含し、一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ドラム乾燥した蝋質トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンから成る群から選択され、別の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびドラム乾燥した蝋質トウモロコシデンプンから成る群から選択される。
【００８２】
場合により、ペレットの表面特性を向上させるために可塑剤を加えてもよく、一実施形態では、可塑剤は、乾燥ベースで、可塑性の変形可能な塊の最大３０重量％までの量で、一実施形態では最大２５重量％までの量で、別の実施形態では最大１５重量％までの量で加えられる。本発明の一態様では、可塑剤は、ポリオールであり、別の実施形態では、ソルビトールである。
【００８３】
押出のための湿塊を形成するために加えられる液体としては、粉末混合物を湿らせることができる通常の医薬用途の全ての液体物質または液体混合物（溶液またはエマルジョン）、例えば、水、ｐＨの異なる水溶液、通常の医薬用途の有機溶媒（例えば、アルコール、塩化溶媒および油）を挙げることができる。一実施形態では、この液体は水である。湿塊は、当該技術分野で公知の任意の機器を用いて調製することができ、そのような機器としては、限定するものではないが、遊星形ミキサー、高せん断ミキサー、シグマブレードミキサーまたは連続造粒機が挙げられる。
【００８４】
液体は、任意の望ましい量で、典型的には、可塑性の変形可能な塊の湿重量を基準にして２０〜５５％、より典型的には約３０〜４５％の量で加えられる。
【００８５】
本発明の一態様では、活性薬剤および／または賦形剤は、そのような液体中に溶解、分散および／または乳化させてもよい。
【００８６】
穿孔メッシュを通して湿塊を押出して、押出物（円柱状のフィラメント）を作製する。メッシュの孔は押出物の直径を決めるものであり、一実施形態では約０．２ｍｍ〜３ｍｍ、別の実施形態では約０．５ｍｍ〜約２ｍｍである。押出は、一軸スクリュー押出機、二軸スクリュー押出機、「ふるい及びバスケット付きの」タイプ、「ロール押出機」、「ラム押出機」タイプの押出機、または任意の他の薬学上許容される手段を用いて実施して、押出物を作製することができる。本発明の一実施形態では、二軸同軸押出機を使用することができる。
【００８７】
本発明の一態様では、押出された塊は、緻密化レベルのより高い押出物を得るために、球状化の前に再度押出してもよい。
【００８８】
押出により得られた押出物を、次に、球状化する。球状化器具は、水平な回転板を備える中空の円筒から成る。押出物は砕かれて短い切片となり、これが、本発明の一態様では約２００ｒｐｍ〜約２,０００ｒｐｍの範囲の速度で、回転板の上面上でペレットに変形される。ペレットは、室温での乾燥など、薬学上許容される任意の方法で乾燥させることができ、例えば、これに限定されないが、オーブン、流動床または電子レンジなどの当該技術分野で公知の装置の中で乾燥させることもできる。
【００８９】
脱分枝デンプンを用いると、８０％を超える収率、一実施形態では９０％を超える収率が得られる。収率は、使用可能なペレット、すなわち、直径が約１００μｍ〜約３ｍｍの範囲の実質的に球状の固体粒子であるペレットになった押出組成物の比率（パーセント）を意味することを意図している。一実施形態では、ペレットの直径は、約０．７０〜１．４０ｍｍの範囲である。所望のサイズではない細粒およびペレットは、得られたペレットから、ふるいにかけるなど、当該技術分野で公知の手法により除去できる。
【００９０】
ペレットは、典型的には、アスペクト比が約１〜１．３の間であり、ペレットの破砕性は２％未満、より典型的には０．５％未満である。ペレットのアスペクト比は、ペレットの最大直径と最小直径との比率を意味する。破砕性は、ペレットが取扱中に剥がれ落ちて微粉が形成される傾向を意味する。
【００９１】
ペレットは、そのまま使用してもよく、コーティングを施してもよい。一実施形態では、コーティングには活性薬剤が含まれており、その活性薬剤は、もしある場合、ペレット内の活性薬剤と同じであっても、異なっていてもよい。別の実施形態では、ペレットは、機能的な目的のためにコーティングされ、その目的としては、限定するものではないが、制御放出効果を得るため、貯蔵寿命を向上させるため、および識別の目的が挙げられる。任意選択的なコーティングは、活性薬剤と、少なくとも１つの機能的成分を含有することができる。
【００９２】
活性薬剤は、ペレットの内部に分布させてもよく、および／または、医薬分野で通常用いられている手法により、ペレットの表面上に堆積させてもよく、そのような手法としては、限定するものではないが、噴霧乾燥およびコーティングが挙げられる。
【００９３】
活性薬剤が微粒子の内部に分布する場合、活性薬剤は、典型的には微粒子の約０．１重量％〜約９５重量％の範囲となる。
【００９４】
製剤に満足な加工、崩壊または他の特性を付与するために、医薬剤形に当該技術分野で公知の追加的な医薬用賦形剤を加えてもよい。そのような賦形剤としては、流動促進剤、界面活性剤、潤滑剤および滑剤、崩壊剤ならびに着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの賦形剤は、当該技術分野では周知であり、相溶性および所望の特性によってのみ制限される。
【００９５】
潤滑剤および滑剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸亜鉛および二酸化ケイ素が挙げられる。
【００９６】
本発明に適した崩壊剤としては、デンプン、アルギン、ゴム、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポラクリリンカリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
【００９７】
所望の最終製品が医薬剤形以外である場合、当業者に公知の別の添加剤が存在してもよい。
【００９８】
流動床、および回転造粒、遠心造粒または高せん断造粒など、高せん断を含む技術分野で公知の他の造粒方法を用いてペレットを形成できることは理解されるべきである。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は、本発明をさらに例示および説明するために記載するものであり、いかなる点においても限定するものと見なすべきではない。使用する比率（パーセント）は全て重量／重量基準である。
【０１００】
＜実施例１＞
それぞれ、メトロニダゾール５０％、硝酸ミコナゾール２５％、および酢酸メドロキシプロゲステロン２０％を含有し、表１に記載の組成を有する試料Ａ、Ｂ、およびＣを調製した。これらの組成物は、必要に応じて加えられる量の水も含有していた。
【０１０１】
【表１】
0005608167.tif 000002
【０１０２】
薬物、ＨＰＭＣ、ソルビトールおよび加工デンプンを混合することにより、ペレットを調製した。次に、脱イオン水を造粒用液体として用い、Ｋ字型の混合アームを備えた遊星形ミキサーにより、粉末混合物を６０ｒｐｍで１０分間造粒した。予備試験に基づいて水のレベルを決定し、最高の収率が得られるレベルに対応させる。湿式混練段階の最初の３０秒間、水を加える。湿式混練中、確実に水が均一に分布するように、混合ボウルに付着している材料を定期的に除去した。ドーム型の押出スクリーン（厚さ：１．２ｍｍ、孔の直径：１ｍｍ）を備えた一軸スクリュー押出機（Ｄｏｍｅ  ｅｘｔｒｕｄｅｒ  ｌａｂ  型式ＤＥＬ１、Ｆｕｊｉ  Ｐａｕｄａｌ、東京、日本）を用い、押出速度５０ｒｐｍで湿塊を押出した。斜めの網目状の表面形状をつけた摩擦板を有する球状化装置（Ｃａｌｅｖａ  Ｍｏｄｅｌ  １５、Ｃａｌｅｖａ、Ｓｔｕｒｍｉｎｓｔｅｒ  Ｎｅｗｔｏｎ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）で、押出物を３分間球状化した。ペレットを流動床乾燥機（Ｕｎｉｇｌａｔｔ、Ｇｌａｔｔ、Ｂｉｎｚｅｎ、ドイツ）中で６０℃にて２０分間乾燥させた。
【０１０３】
乾燥後、ペレットを硬ゼラチンカプセル中に充填するか、ペレットをＨＰＭＣカプセル中に充填するか、ペレットを圧縮して錠剤にするか、または経膣投与に適した適切な投与器具中にペレットを充填することにより、単一剤形としてペレットを調製した。
【０１０４】
＜実施例２＞
この実施例では、微結晶性セルロースの非崩壊性ペレット（ＭＣＣ）およびデンプンベースの崩壊性ペレットを、ｉｎ−ｖｉｖｏ挙動（膣内での分布および保持）について分析した。ペレットは、粉末製剤とも比較した。
【０１０５】
材料：
微結晶性セルロースのペレット（ＭＣＣ）（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）５００μｍ、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ−Ｓａｎａｑ、Ｂａｓｅｌ、スイス）を非崩壊性ペレットとして使用した。
【０１０６】
高アミロース、結晶性、且つ耐性のデンプン（ＶＥＬＯＸ（商標）ＭＣＳ、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）を、デンプンベースのペレットの主要な賦形剤（８４．９％）として使用した。
【０１０７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１５  ＬＶ  ＥＰ  Ｐｈａｒｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｄａｒｔｆｏｒｄ、ＵＫ）（４．９％）を結合剤として使用し、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｄｅｘ（登録商標）Ｐ  １６６１６、Ｃｅｒｅｓｔａｒ、Ｖｉｌｖｏｏｒｄｅ、ベルギー）（１０．２％）を加えて、湿塊の粘度を変更した（Ａ．Ｄｕｋｉｃ、Ｒ．Ｍｅｎｓ、Ｐ．Ａｄｒｉａｅｎｓｅｎｓ、Ｐ．Ｆｏｒｅｍａｎ、Ｊ．Ｇｅｌａｎ、Ｊ．Ｐ．Ｒｅｍｏｎ、Ｃ．Ｖｅｒｖａｅｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．、６６（１）、（２００７）、８３〜９４）。
【０１０８】
脱イオン水を造粒用液体として使用した。
【０１０９】
視覚化および定量化を容易にするために、リボフラビンリン酸ナトリウム（Ｃｅｒｔａ、Ｂｒａｉｎｅ  ｌ’Ａｌｌｅｕｄ、ベルギー）を５％の濃度でマーカーとして使用した。
【０１１０】
デンプンベースのペレットの調製：
デンプンベースのペレットを押出／球状化により作製した。Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）混合機（型式Ｔ２Ａ、Ｗ．Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｂａｓｅｌ、スイス）中で１５分間、乾式混合を実施した。脱イオン水を用い、Ｋ字型の混合アームを備えた遊星形ミキサー（Ｋｅｎｗｏｏｄ  Ｃｈｅｆ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を使用して、粉末混合物を１０分間造粒した。湿式混練段階の最初の３０秒間、水を加えた。確実に水が均一に分布するように、混合ボウルに付着している材料を定期的に除去した。０．４ｍｍの孔を有するドーム型の押出スクリーンを備えた一軸スクリュー押出機（Ｄｏｍｅ  ｅｘｔｒｕｄｅｒ  ｌａｂ  型式ＤＧ−Ｌ１、Ｆｕｊｉ  Ｐａｕｄａｌ、東京、日本）を用い、押出速度５０ｒｐｍで湿塊を押出した。斜めの網目状の表面形状をつけた摩擦板を有する球状化装置（Ｃａｌｅｖａ  Ｍｏｄｅｌ  １５、Ｃａｌｅｖａ、Ｓｔｕｒｍｉｎｓｔｅｒ  Ｎｅｗｔｏｎ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＵＫ）で、押出物を球状化した。球状化時間は３分、球状化速度は１０００ｒｐｍであった。ペレットをオーブン（Ｍｅｍｍｅｒｔ、Ｓｃｈｗａｂａｃｈ、ドイツ）中で４０℃にて一晩乾燥させた。ふるい振盪機（Ｒｅｔｓｃｈ、Ｈａａｎ、ドイツ）を用いて３１５〜８００μｍの画分を分離した。
【０１１１】
粉末製剤の調製：
１０％ラクトース（α−Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒａｉｎｅ−ｌ’Ａｌｌｅｕｄ、ベルギー）／２０％スキムミルク（Ｄｉｆｃｏ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を脱イオン水中に分散させ、ペトリ皿に注ぎ、Ａｍｓｃｏ  Ｆｉｎｎ  Ａｑｕａ  ＧＴ４凍結乾燥機を用いて凍結乾燥させた。分散液を１７５分以内に１０００ｍｂａｒで−４５℃に凍結させた。一次乾燥を０．８〜１ｍｂａｒの間の圧力で−１５℃にて１３時間実施し、続いて、上昇させた温度（１０℃）および減圧（０．１〜０．２ｍｂａｒ）下で７時間、二次乾燥を実施した。
【０１１２】
健康な志願者で臨床試験を実施した。頸膣部の感染症または微生物叢の変化を含め、婦人科および全身的な病状を除くために、標準化されたプロトコルに従って、志願女性をスクリーニングした。試験参加者は、製品の投与前４８時間および投与後２４時間の性交の禁止、膣の衛生用品（スプレー、フォーム、…）を使用しないこと、陰毛の脱毛をしないことなど、膣内製剤に干渉しないように、広範囲の控えるべき行動の一覧表を含む厳格なプロトコルに忠実に従った。月経または消退出血による干渉を避けるため、試験参加者は、試験実施中は継続的な経口避妊レジメンに忠実に従った。
【０１１３】
２つのペレット製剤および１つの粉末製剤を比較した：非崩壊性のＭＣＣペレット、急速崩壊性のデンプンペレットおよび凍結乾燥粉末。これらは溶解性のカプセル中に入れられ、膣内の高い位置で円蓋に投与された。全ての志願者は、投与後３時間または６時間横になり、３時間後または６時間後および２４時間後に膣鏡検査を受けた。
【０１１４】
子宮頸膣部および膣の粘膜全体が写るように撮影された写真を用いた膣鏡検査により、ペレットのｉｎ  ｖｉｖｏでの挙動を評価した。膣鏡検査の間、膣の３つの領域、すなわち、円蓋、円蓋粘膜中央部および膣口でスワブ採取を行うことで膣内製剤の拡散を評価し、また、円蓋、膣中央部および膣口でのスワブ採取により回収されたリボフラビンリン酸ナトリウム（ＲＳＰ）の比率（％）を求めた。いくつかのケースでは、カプセルが、膣粘膜に十分付着して膣液の吸収により弱くなっていても、最初の膣鏡検査の時点までは、中身はまだ放出されていなかった。この時点での放出は、弱くなったカプセルに検鏡を静かに触れさせることにより達成した。
【０１１５】
結果から、非崩壊性のＭＣＣペレットは３時間後円蓋周囲に集まり、側壁から膣口にわたる拡散は生じないことが示された。２４時間後、膣の中央部および膣口周囲に大部分は位置していた限られた数のペレット（５０個未満）を回収した。志願者は、ペレットの大部分の放出は投与後５〜７時間の間、大部分はトイレに行っている間およびシャワー中であったと報告した。Ｃｈａｔｔｅｒｔｏｎらは、膣用クリーム製剤の大部分が失われたのは排尿中であったとも報告している（Ｂ．Ｅ．Ｃｈａｔｔｅｒｔｏｎ、Ｓ．Ｐｅｎｇｌｉｓ、Ｊ．Ｃ．Ｋｏｖａｃｓ、Ｂ．Ｐｒｅｓｎｅｌｌ、Ｂ．Ｈｕｎｔ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２７１（１−２）、（２００４）、１３７〜１４３）。したがって、ペレットの粒径が小さく、球状の形態であったにもかかわらず、ＭＣＣペレットでは、ペレットの良好な拡散および保持は得られなかった。
【０１１６】
デンプンベースのペレットも、投与後６時間では円蓋周囲に集まったが、ペレットの崩壊および拡散の開始が観察された。２４時間後、ほぼ全ての志願者について、膣粘膜が崩壊性ペレットで完全に覆われていることが観察された。スワブの分析から、６時間後、ＲＳＰはほぼ円蓋周囲のみで検出されただけであったが、２４時間後には、円蓋周囲が依然として最高濃度ではあったが、円蓋、膣中央部および膣口でＲＳＰが回収されたことが示された（表２および表３）。
【０１１７】
粉末製剤は、６時間後、円蓋周囲に大部分が拡散したが、膣中央部の前壁および後壁の中央部にもいくらか分布していることが観察された（表４および表５）。側壁の被覆は見られなかった。２４時間後の膣鏡検査から、ごくわずかなＲＳＰが粉末の位置を示していることが示された。一旦粉末を分散させると、粉末は、液体のような挙動をし、膣から急速に除去された。
【０１１８】
【表２】
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【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
【表５】
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