(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005576403.tif 000212
若しくはその立体異性体［ここで
Ｈｅｔ１は
式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）：
【化２】
0005576403.tif 000213
を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０はＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｇ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｇ２はＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮでなく；
Ｇ３はＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１はＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３はＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２は、
式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【化３】
0005576403.tif 000214
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｚ２はＣＲ４ａ若しくはＮであり；
Ｚ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＺ１、Ｚ２およびＺ３の最大１個がＮであり；
Ｙ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４ｂ若しくはＮであり；
Ｙ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＹ１、Ｙ２およびＹ３の最大１個がＮであり；
Ｒ４ａは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；Ｒ８Ｒ９Ｎ−カルボニル：またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである］
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｇ２がＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮではなく；
Ｇ３がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【化４】
0005576403.tif 000215
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；シアノ；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−ＡｒまたはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によ
っては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり；
各Ｒ８が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７がＨ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｚ２がＣＲ４ａであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；または１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＲ８Ｒ９Ｎ−カルボニルであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個のフェニルで置換されているシクロＣ３−７アルキル；未置換ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８が独立にＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体、
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａがＨ若しくはハロであり；
Ｒ４ｂがＨ、ハロ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６ａがＡｒ；または１個のＡｒで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；１個若しくはそれ以上のＡｒ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７が、１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）若しくは（ａ−５）を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１およびＺ３がＣＨであり；
Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｒ４ａがＨ若しくはハロであり；
Ｙ１およびＹ３がＣＨであり；
Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｒ４ｂがＨ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４ａがハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ｂがＨ若しくはメトキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔ２が式（ｂ−２）を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
いかなる立体化学異性体または製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物も包含する、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、若しくは
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はγ分泌酵素調節物質として有用な新規置換二環複素環化合物に関する。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の低下により示される進行性神経変性障害である。ＡＤは、６５歳超の集団の６〜１０％および８５歳超の最大５０％を苦しめる。それは、痴呆の第一位の原因であり、ならびに心血管系疾患および癌の後の死亡の第三位の原因である。ＡＤの効果的治療は現在存在しない。米国におけるＡＤに関する正味の総費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
ＡＤは単純な原因を有しないが、しかしながら、それは、（１）年齢、（２）家族歴および（３）頭部外傷を包含するある種の危険因子と関連しており、他の因子は環境毒素および低水準の教育を包含する。四肢および大脳皮質中の特定の神経病理学的病変は、高リン酸化型τタンパク質よりなる細胞内神経原線維変化およびアミロイドβペプチドの原線維凝集物（アミロイド斑）の細胞外沈着を包含する。アミロイド斑の主構成成分は多様な長さのアミロイドβ（Ａ−ベータ、Ａベータ若しくはＡβ）ペプチドである。Ａβ１−４２ペプチド（Ａβ−４２）であるそのバリアントがアミロイド形成の主原因物質であると考えられている。別のバリアントはＡβ１−４０ペプチド（Ａβ−４０）である。アミロイドβは、前駆体タンパク質、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ若しくはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
家族性の早発性常染色体優性の形態のＡＤはβアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ若しくはＡＰＰ）ならびにプレセニリンタンパク質１および２中のミスセンス突然変異に関連づけられている。若干の患者では、晩発性の形態のＡＤが、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の１遺伝子座、および、より最近は、ＡＤ集団の最低３０％に関連づけうるα２−マクログロブリン中の突然変異の発見と相関している。この不均一性にもかかわらず全部の形態のＡＤは同様の病理学的所見を表す。遺伝子解析はＡＤへの論理的治療アプローチの最良の手がかりを提供している。今日まで見出された全部の突然変異は、Ａβペプチド（Ａβ）、とりわけＡβ４２として知られるアミロイド原性ペプチドの量的若しくは質的産生に影響し、また、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」に対する強力な裏付けを与えた（非特許文献１）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理学の間のありそうな関連は、Ａβ産生の機序のより良好な理解に対する必要性を強調し、そしてＡβレベルの調節における治療アプローチを強く保証する。
【０００５】
Ａβペプチドの遊離は、ＡβペプチドのそれぞれＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（残基３７−４２）でのβおよびγ分泌酵素切断と称される最低２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路では、β分泌酵素が最初に切断してｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）の分泌および１１ｋＤａの膜結合型カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）の保持に至るという証拠が存在する。後者がγ分泌酵素による切断後にＡβペプチドを生じさせると考えられている。より長いアイソフォームＡβ４２の量は、特定の１タンパク質（プレセニリン）中にある種の突然変異を保有する患者で選択的に増大されており、そしてこれらの突然変異は早発性家族性アルツハイマー病と相関している。従って、Ａβ４２はアルツハイマー病の発病の主犯人であると多くの研究者により考えられている。
【０００６】
γ分泌酵素活性は単一タンパク質に帰することができないが、しかし実際に多様なタン
パク質の集成体と関連していることが今や明確になっている。
【０００７】
γ分泌酵素活性は、最低４種の構成成分すなわちプレセニリン（ＰＳ）ヘテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２を含有する多タンパク質複合体内に存する。ＰＳヘテロ二量体は前駆体タンパク質のエンドプロテオリシス（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）により生成されるアミノおよびカルボキシ末端ＰＳフラグメントよりなる。該触媒部位の２個のアスパラギン酸がこのヘテロ二量体の界面にある。ニカストリンがγ分泌酵素基質受容体としてはたらくことが最近示唆された。γ分泌酵素の他のメンバーの機能は未知であるが、しかしそれらは全部活性に必要とされる（非特許文献２）。
【０００８】
従って、第二の切断段階の分子機序は現在まで定義が難しいままであるとは言え、γ分泌酵素複合体はアルツハイマー病の処置のための化合物の探査において主要標的の１つとなっている。
【０００９】
触媒部位を直接標的化することから、γ分泌酵素活性の基質特異的阻害剤および調節物質を開発することの範囲にわたる多様な戦略が、アルツハイマー病においてγ分泌酵素を標的化するために提案されている（非特許文献３）。従って、分泌酵素を有する多様な化合物が標的として記述された（非特許文献４）。
【００１０】
事実、この知見は、γ分泌酵素に対するある種のＮＳＡＩＤの効果が示された生化学的研究により最近裏付けられた（非特許文献５、ならびに特許文献１および特許文献２；非特許文献６；非特許文献７）。ＡＤを予防若しくは処置するためのＮＳＡＩＤの使用に対する潜在的制限は、望ましくない副作用につながり得るＣＯＸ酵素のそれらの阻害活性およびそれらの低いＣＮＳ透過性である（非特許文献８）。
【００１１】
特許文献３は複素環誘導体およびγ分泌酵素調節物質としてのそれらの使用に関する。
【００１２】
特許文献４は、アルツハイマー病、老人性認知症、ダウン症候群およびアミロイドーシスのような、アミロイドβタンパク質により引き起こされる神経変性疾患の処置に有用であるシンナミド化合物を開示する。
【００１３】
特許文献５は、アリール化合物およびアミロイドβの調節におけるそれらの使用に関する。
【００１４】
特許文献６は、変性および炎症性疾患の処置に有用なＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤としてのイミダゾピラジン化合物を開示する。
【００１５】
特許文献７は、血栓塞栓性疾病の処置のための凝固因子Ｘａ阻害剤としてのベンズイミダゾールに関する。
【００１６】
γ分泌酵素活性を調節しそれによりアルツハイマー病の処置のための新たな途を開く新規化合物に対する強い必要性が存在する。従来技術の欠点の最低１つを克服若しくは改良する、または有用な代替を提供することが、本発明の一目的である。従って、こうした新規化合物を提供することが本発明の一目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】第ＷＯ  ０１／７８７２１号明細書
【特許文献２】第ＵＳ  ２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献３】第ＷＯ−２００８／１３７１３９号明細書
【特許文献４】第ＷＯ−２００５／１１５９９０号明細書
【特許文献５】第ＷＯ−２００４／１１０３５０号明細書
【特許文献６】第ＷＯ−２００７／１３１９９１号明細書
【特許文献７】第ＷＯ−２００４／０１７９６３号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】ＴａｎｚｉとＢｅｒｔａｍ、２００５、Ｃｅｌｌ  １２０、５４５
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｅｒ、２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５−１８１
【非特許文献３】Ｍａｒｊａｕｘら、２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １、１−６
【非特許文献４】Ｌａｒｎｅｒ、２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４、１４０３−１４２０
【非特許文献５】Ｗｅｇｇｅｎら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１４、６８６０、２１２
【非特許文献６】Ｍｏｒｉｈａｒａら（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８３、１００９
【非特許文献７】Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、４４０
【非特許文献８】Ｐｅｒｅｔｔｏら、２００５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８、５７０５−５７２０
【発明の概要】
【００１９】
［発明の要約］
本発明の化合物がγ分泌酵素調節物質として有用であることが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、アルツハイマー病の処置若しくは予防で有用でありうる。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
【００２１】
【化１】
0005576403.tif 000002
【００２２】
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｈｅｔ１は
式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）：
【００２３】
【化２】
0005576403.tif 000003
【００２４】
を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０はＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｇ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｇ２はＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮでなく；
Ｇ３はＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１はＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３はＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２は、
式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【００２５】
【化３】
0005576403.tif 000004
【００２６】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｚ２はＣＲ４ａ若しくはＮであり；
Ｚ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＺ１、Ｚ２およびＺ３の最大１個がＮであり；
Ｙ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４ｂ若しくはＮであり；
Ｙ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＹ１、Ｙ２およびＹ３の最大１個がＮであり；
Ｒ４ａは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によって
は置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；Ｒ８Ｒ９Ｎ−カルボニル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである］
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
【００２８】
本化合物は、驚くべきことに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでγ分泌酵素活性を調節することが見出され、そして従って、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイ
ドを伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病およびβアミロイドの病理を伴う他の障害（例えば緑内障）の処置若しくは予防で有用である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用に適するということになる。
【００３０】
より具体的には、該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症若しくはダウン症候群の処置若しくは予防に適する。
【００３１】
本発明は、γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【００３２】
産生されるＡβ４２ペプチドの相対量の減少をもたらすγ分泌酵素活性の調節のための式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【００３３】
本発明の化合物若しくは化合物の一部の１利点はそれらの高められたＣＮＳ透過性に存しうる。
【００３４】
本発明は今やさらに記述されるであろう。以下の節で本発明の多様な局面をより詳細に定義する。そのように定義される各局面は、それとは反対に明確に示されない限りいずれの他の局面（１つ若しくは複数）と組合せてもよい。とりわけ、好ましい若しくは有利であるとして示されるいかなる特徴も、好ましい若しくは有利であるとして示されるいずれの他の特徴（１つ若しくは複数）と組合せてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別の方法で指図しない限り、以下の定義に従うと解釈されるべきである。
【００３６】
置換基の数を示す場合、「１個若しくはそれ以上」という用語は、１置換基から置換の最高の可能な数まで、すなわち、示される群からそれぞれ独立に選択される置換基による１個の水素の置換から全部の水素の置換までを意味しているが、但し、正常の原子価が超えられず、また、該置換は化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き抜くのに十分丈夫である化合物をもたらす。それにより１、２、３若しくは４置換基が好ましい。とりわけ１、２若しくは３置換基が好ましい。より具体的には１置換基が好ましい。
【００３７】
基若しくは基の一部としての「ハロ」、「Ｈａｌｏ」、若しくは「ハロゲン」という用語は、別の方法で示されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに包括的なものである。
【００３８】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、ｎが１から６までの範囲にわたる数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−６アルキル基は１から６個までの炭素原子、とりわけ１から４個までの炭素原子、より具体的には１から３個までの炭素原子、なおより具体的には１ないし２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖若しくは分枝状であることができ、そして本明細書で示されるとおり置換されていてもよい。炭素原子の後に本明細書で下付き文字を使用する場合、該下付き文字は、指定される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えばＣ１−６アルキルは１と６個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従っ
て限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを挙げることができる。
【００３９】
基若しくは基の一部としての「Ｃ２−６アルキル」という用語は、ｎが２から６までの範囲にわたる数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ２−６アルキル基は２から６個までの炭素原子、とりわけ２から４個までの炭素原子、より具体的には２から３個までの炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。炭素原子の後に本明細書で下付き文字を使用する場合、該下付き文字は指定される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ２−６アルキルは２と６個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを挙げることができる。
【００４０】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、ｎが１から４までの範囲にわたる数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−４アルキル基は１から４個までの炭素原子、とりわけ１から３個までの炭素原子、より具体的には１ないし２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。炭素原子の後に本明細書で下付き文字を使用する場合、該下付き文字は指定される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ１−４アルキルは１と４個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを挙げることができる。
【００４１】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキルオキシ」という用語は、ＲｂがＣ１−６アルキルである式ＯＲｂを有する基を指す。適するＣ１−６アルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含する。
【００４２】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキルオキシ」という用語は、ＲｃがＣ１−４アルキルである式ＯＲｃを有する基を指す。適するＣ１−４アルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシを包含する。
【００４３】
本出願の枠組みにおいて、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状炭化水素基である。
【００４４】
単独若しくは組合せの「シクロＣ３−７アルキル」という用語は、３から７個までの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適するシクロＣ３−７アルキルの制限しない例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００４５】
単独若しくは組合せの「シクロＣ３−７アルキルオキシ」という用語は、ＲｄがシクロＣ３−７アルキルである式ＯＲｄを有する基を指す。適するシクロＣ３−７アルキルオキ
シの制限しない例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを包含する。
【００４６】
本発明の化合物の化学名はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより同意された命名規則に従って生成した。
【００４７】
互変異性体の場合、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明らかであるはずである。
【００４８】
いずれかの変数がいずれかの構成要素中に１回以上存在する場合、それぞれの定義は独立である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体は、キラリティーの１個若しくはそれ以上の中心を含有しかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００５０】
上で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示す。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス若しくはトランスいずれの配置も有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥ若しくはＺ立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
特定の１立体異性体が示される場合、これは、前記異性体が他の異性体（１種若しくは複数）を実質的に含まない、すなわちその５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満および最も好ましくは１％未満を伴うことを意味している。
【００５２】
特定の１位置異性体が示される場合、これは、前記異性体が他の異性体（１種若しくは複数）を実質的に含まない、すなわちその５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満および最も好ましくは１％未満を伴うことを意味している。
【００５３】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩は、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製での使用もまた見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００５５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００５６】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は、例えば水和物、アルコール和物などである。
【００５７】
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体からもまた得ることができるが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の１立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。
【００５８】
本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物はその化学元素の全部の同位元素の組合せを含んでなることを本質的に意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位元素および同位元素の混合物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物を指すことが理解される。
【００５９】
本発明の化合物は、従って、１個若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位元素の１種により置換されている、放射標識化合物ともまた呼ばれる放射活性化合物を包含する１種若しくはそれ以上の元素の１種若しくはそれ以上の同位元素およびそれらの混合物を含む化合物を本質的に含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低１個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩も意味している。例えば、化合物は陽電子若しくはγ放射性の放射活性同位元素で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、３Ｈ原子若しくは１２５Ｉ原子が置換されるために選択すべき原子である。画像化のためには、最も一般的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射活性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、その全部が加速器で製造されかつそれぞれ２０、１００、２および１０分という半減期を有する。これらの放射活性同位元素の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場の加速器を有する施設でそれらを使用することのみが実現可能であり、従ってそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射活性同位元素の取扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。
【００６０】
とりわけ、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から選択される。具体的には、放射活性同位元素は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ
、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００６１】
本明細および付随する請求の範囲で使用されるところの単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」は、別の方法で文脈が明確に指図しない限り複数の参照物もまた包含する。例として、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１種の化合物若しくは１種以上の化合物を意味している。
【００６２】
上述された用語および本明細で使用される他者は当業者に十分に理解されている。
【００６３】
本発明の化合物の好ましい特徴を今や述べる。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
【００６５】
【化４】
0005576403.tif 000005
【００６６】
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｈｅｔ１は
式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）若しくは（ａ−５）：
【００６７】
【化５】
0005576403.tif 000006
【００６８】
を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
Ｒ０はＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
ＸはＯ若しくはＳであり；
Ｇ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｇ２はＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮでなく；
Ｇ３はＣＨ若しくはＮであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂはそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１はＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３はＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２
、Ａ３およびＡ４の最大２つがＮであり；
Ｈｅｔ２は、
式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【００６９】
【化６】
0005576403.tif 000007
【００７０】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｚ２はＣＲ４ａ若しくはＮであり；
Ｚ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＺ１、Ｚ２およびＺ３の最大１個がＮであり；
Ｙ１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４ｂ若しくはＮであり；
Ｙ３はＣＨ若しくはＮであるが；但しＹ１、Ｙ２およびＹ３の最大１個がＮであり；
Ｒ４ａは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂは、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ；ハロ；シアノ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；Ｒ８Ｒ９Ｎ−カルボニル：またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂは、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個若しくはそれ以上のフェニル置換基で置換されているシクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボ
ニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
各Ｒ８は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである］
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７１】
一態様において、本発明は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
（ｂ）Ｚ２がＣＲ４ａであり；
（ｃ）Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；シアノ；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはハロおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｄ）Ｒ５が、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｃ２−６アルケニル；または１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
（ｅ）Ｒ６ａが、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＲ８Ｒ９Ｎ−カルボニルであり；
（ｆ）Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されている１個のフェニル置換基で置換されているシクロＣ３−７アルキル；未置換ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
（ｇ）各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
（ｈ）各Ｒ８が独立にＣ１−４アルキルであり；
（ｉ）各Ｒ９が独立にＣ１−４アルキルであり；
（ｊ）Ｒ７が１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置
換されているＣ１−６アルキルである、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７２】
一態様において、本発明は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｒ０がＨ若しくはメチルであり；
（ｂ）Ｒ１がＨ、メチル、イソプロピル若しくはメトキシメチルであり；
（ｃ）Ｒ２がメチルであり；
（ｄ）Ｇ２がＣＨ、Ｎ、若しくはメチルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮではなく；
（ｅ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり；
（ｆ）Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３はＨ、Ｆ若しくはメトキシであり；
（ｇ）Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
（ｈ）Ａ３がＣＨであり；
（ｉ）Ａ４がＣＨ若しくはＮであり；
（ｊ）Ｚ２がＣＲ４ａであり；
（ｋ）Ｒ４ａが、Ｈ；Ｂｒ；Ｃｌ；Ｆ；シアノ；シクロプロピル；メチルカルボニル；メトキシカルボニル；またはＦおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｌ）Ｒ４ｂが、Ｈ；Ｆ；メトキシ；シアノ；シクロプロピル；またはＦおよびアミノよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｍ）Ｒ５が、Ｈ；Ｉ；メトキシ；１−プロペン−２−イル；または１個若しくはそれ以上のメトキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
（ｎ）Ｒ６ａが、Ａｒ、エトキシおよびテトラヒドロピラニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロプロピル；メチルカルボニル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＲ８Ｒ９Ｎ−カルボニルであり；
（ｏ）Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のＦ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、イソプロピルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロプロピルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル：シクロプロピル；１個若しくはそれ以上のＣｌ置換基でさらに置換されている１個のフェニル置換基で置換されているシクロプロピル；未置換ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
（ｐ）ここで各Ａｒが独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のＦ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；１個若しくはそれ以上のメチル置換基で場合によっては置換されているオキサゾリル；または１個若しくはそれ以上のＣｌ置換基で場合によっては置換されているチエニルであり；
（ｑ）各Ｒ８がメチルであり；
（ｒ）各Ｒ９がメチル若しくは２−メチルプロピルであり；
（ｓ）Ｒ７が１個若しくはそれ以上のメトキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７３】
一態様において、本発明は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｈｅｔ１が式（ａ−１）若しくは（ａ−５）；とりわけ（ａ−１）を有する５員若しくは６員芳香族複素環であり；
（ｂ）Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキル；とりわけＨ若しくはメチルであり；
（ｃ）Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキル；とりわけＨ若しくはメチルであり；
（ｄ）ＸがＯであり；
（ｅ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；とりわけＲ１０ａがＨでありかつＲ１０ｂがＣ１−４アルキルであり；より具体的にはＲ１０ａがＨでありかつＲ１０ｂがメチルであり；
（ｆ）Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＣ１−４アルキルオキシであり；とりわけＲ３がメトキシであり；
（ｇ）Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
（ｈ）Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）；とりわけ（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；
（ｉ）Ｚ１およびＺ３がＣＨであり；
（ｊ）Ｚ２がＣＲ４ａであり；
（ｋ）Ｒ４ａがＨ若しくはハロ；とりわけハロ；より具体的にはフルオロであり；
（ｌ）Ｙ１およびＹ３がＣＨであり；
（ｍ）Ｙ２がＣＲ４ｂであり；
（ｎ）Ｒ４ｂがＨ若しくはＣ１−４アルキルオキシ；とりわけＨ若しくはメトキシであり；
（ｏ）Ｒ５がＨ若しくはメチル；とりわけＨであり；
（ｐ）Ｒ６ａがＣ１−６アルキルであり；
（ｑ）Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニル；とりわけ１個のハロ置換基で置換されているフェニル；より具体的には１個のＦ置換基で置換されているフェニル；最も具体的にはパラ位の１個のＦ置換基で置換されているフェニルであり；
（ｒ）Ｒ７がＣ１−６アルキル；とりわけメチル若しくはイソプロピルである、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７４】
一態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）
【００７５】
【化７】
0005576403.tif 000008
【００７６】
を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｇ２がＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；
但しＧ１およびＧ２は同時にＮではなく；
Ｇ３がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）：
【００７７】
【化８】
0005576403.tif 000009
【００７８】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｚ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂが、Ｈ；ハロ；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；シアノ；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−ＡｒまたはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によ
っては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり；
各Ｒ８が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９が独立にＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の新規化合物、およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７９】
一態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、(ａ−３)若しくは（ａ−４）
【００８０】
【化９】
0005576403.tif 000010
【００８１】
を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨ若しくはＮであり；
Ｇ２がＣＨ、Ｎ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであるが；但しＧ１およびＧ２は同時にＮではなく；
Ｇ３がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ、ＣＦ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のわずか２個がＮであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１ａ）若しくは（ｂ−２ａ）
【００８２】
【化１０】
0005576403.tif 000011
【００８３】
を有する９員二環芳香族複素環であり；
Ｒ４ａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ；ハロ；シアノ；またはＣ１−４アルキルオキシおよびハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ａが、ハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
Ｒ６ｂが、ハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ２−６アルキル；ピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル：ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ＮＲ８Ｒ９；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−ＡｒまたはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていることができ；
ここで各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；または、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびハロから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているピリジニルであり；
Ｒ８がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｚ１がＣＨ若しくはＮであり；
Ｙ１がＣＨ若しくはＮである、
式（Ｉ）の新規化合物：
【００８４】
【化１１】
0005576403.tif 000012
【００８５】
およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）
【００８７】
【化１２】
0005576403.tif 000013
【００８８】
を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａが、Ｈ；ハロ；シアノ；または、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ｂが、Ｈ；ハロ；シアノ；または、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６ａが、Ａｒ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル
；または、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７が、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００８９】
別の態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはＣ１−４アルキルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａがＨ若しくはハロであり；
Ｒ４ｂがＨ、ハロ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６ａが、Ａｒ、若しくは１個のＡｒで場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；１個若しくはそれ以上のＡｒ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７が、１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキルオキシ置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ１がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ２がメチルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはメチルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、Ｆ若しくはメトキシであり；
Ａ２およびＡ３がＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２およびＡ３の最大２個がＮであり；
Ａ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａがＨ、Ｂｒ、Ｆ、シアノ若しくはＣＦ３であり；
Ｒ４ｂがＨ、Ｆ、シアノ、ＣＨ３若しくはＣＦ３であり；
Ｒ５がＨ若しくはＣＨ３であり；
Ｒ６ａが、Ａｒ；エチル；またはＣ１−３アルキルオキシおよびＡｒよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているメチルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；３，３，３−トリフルオロプロピル；シクロプロピルメチル；１個若しくはそれ以上のＡｒ置換基で場合によっては置換されているメチル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７が、メチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、若しくは１個のメトキシで場合によっては置換されているエチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００９１】
別の態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ１がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ２がメチルであり；
ＸがＯ若しくはＳであり；
Ｇ１がＣＨであり；
Ｇ２がＣＨ、若しくはメチルで置換されているＣであり；
Ｇ３がＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、Ｆ若しくはメトキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）若しくは（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；ここでＺ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｚ２がＣＲ４ａであり；Ｚ３がＣＨであり；Ｙ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ａがＨ若しくはＢｒであり；
Ｒ４ｂがＨ、Ｆ、ＣＨ３若しくはＣＦ３であり；
Ｒ５がＨ若しくはＣＨ３であり；
Ｒ６ａがＡｒ；若しくは１個のＡｒで場合によっては置換されているメチルであり；
Ｒ６ｂが、Ａｒ；３，３，３−トリフルオロプロピル；シクロプロピルメチル；１個若しくはそれ以上のＡｒ置換基で場合によっては置換されているメチル；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒは独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７は、メチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、若しくは１個のメトキシで場合によっては置換されているエチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、Ｆ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；ここでＹ１がＣＨ若しくはＮであり；Ｙ２がＣＲ４ｂであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４ｂがＨ、Ｆ若しくはＣＦ３であり；
Ｒ６ｂが、ハロ、メチルおよびメトキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７がＣ１−４アルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００９３】
別の態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ０がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＯであり；
Ａ１がＣＲ３であり；ここでＲ３がＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ２が式（ｂ−２）を有する９員二環芳香族複素環であり；ここでＹ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＨであり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ６ｂが１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
Ｒ７がＣ１−４アルキルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６ａが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキル；Ａｒ；またはＣＨ２−Ｏ−Ａｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６ａが、イソブチル；シクロプロピルメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；メトキシで置換されているＣ２−４アルキル；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；若しくはＡｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６ｂが、イソブチル；シクロプロピルメチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；メトキシで置換されているＣ２−４アルキル；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；若しくはＡｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、Ｒ６ａがＡｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【００９９】
別の態様において、本発明は、Ｒ６ａが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
とりわけ、ハロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１００】
別の態様において、本発明は、Ｒ６ｂがＡｒであり；
ここで各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、Ｒ６ｂが、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−６アルキル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
とりわけ、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ２−６アルキル；またはハロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル
である、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているメチル；とりわけＨ若しくはハロ；より具体的にはＨ若しくはＦである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、Ｒ４ａが、Ｈ、ハロ、メチル、シアノ若しくはトリフルオロメチルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、Ｒ４ｂが、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているメチル；とりわけＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシ；より具体的にはＨ、Ｆ若しくはメトキシである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、Ｒ４ｂが、Ｈ、ハロ、メチル、シアノ若しくはトリフルオロメチルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、Ｒ７が、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、Ｒ７がＣ１−４アルキルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、Ｒ８がＨ若しくはＣ１−４アルキルであり；かつ、Ｒ９がＨ若しくはＣ１−４アルキルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１０９】
一態様において、本発明は、
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがメタ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１０】
一態様において、本発明は、
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがオルト位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１１】
一態様において、本発明は、
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがパラ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１２】
一態様において、本発明は、
Ｒ５がＨ若しくはメチルであり；
Ｒ６ａがパラ位でＦで置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１３】
一態様において、本発明は、
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６ａがフェニルで置換されているメチルであり、ここでフェニルはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１４】
一態様において、本発明は、
Ｒ６ｂがメタ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１５】
一態様において、本発明は、
Ｒ６ｂがオルト位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１６】
一態様において、本発明は、
Ｒ６ｂがパラ位で置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１７】
一態様において、本発明は、
Ｒ６ｂがパラ位でＦで置換されておりかつ場合によっては他の位置でさらに置換されているフェニルである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１８】
一態様において、本発明は、
Ｒ６ｂがフェニルで置換されているメチルであり、ここでフェニルはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１１９】
一態様において、本発明は、Ｒ０およびＲ１の一方がＣ１−４アルキルでありかつＲ０およびＲ１の一方がＨであり；とりわけ、Ｒ０およびＲ１の一方がメチルでありかつＲ０およびＲ１の一方がＨである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２０】
さらなる一態様において、本発明は、ＸがＯである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２１】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が（ａ−１）でありかつＸがＯである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２２】
さらなる一態様において、本発明は、ＸがＳである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２３】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が（ａ−１）でありかつＸがＳである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２４】
さらなる一態様において、本発明は、Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、Ｆ若しくはメトキシである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２５】
次の一態様において、本発明は、
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；とりわけＲ３がＨ、Ｆ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；より具体的にはＲ３がＨ、Ｆ若しくはメトキシであり；最も具体的にはＲ３がメトキシであり；
Ａ２がＣＨ、ＣＦ若しくはＮ；とりわけＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨ若しくはＮであるが；但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２６】
次の一態様において、本発明は、
Ａ１がＣＲ３若しくはＮであり；ここでＲ３がＨ、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＨ、ＣＦ若しくはＮ；とりわけＣＨ若しくはＣＦ；より具体的にはＣＨであり；Ａ３およびＡ４がＣＨである、
他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２７】
次の一態様において、本発明は、Ａ１がＮでありかつＡ２がＣＨである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２８】
次の一態様において、本発明は、Ａ１がＮである場合にＡ２がＣＨである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１２９】
次の一態様において、本発明は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大１個がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３０】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３１】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が式（ａ−２）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３２】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が式（ａ−３）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３３】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が式（ａ−４）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３４】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ１が式（ａ−５）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３５】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ２が式（ｂ−１）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３６】
さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ２が式（ｂ−２）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３７】
さらなる一態様において、本発明はＹ１がＣＨである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３８】
さらなる一態様において、本発明はＹ１がＮである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１３９】
さらなる一態様において、本発明はＺ１がＣＨである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１４０】
さらなる一態様において、本発明はＺ１がＮである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１４１】
さらなる一態様において、本発明はＺ２がＣＲ４ａである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１４２】
さらなる一態様において、本発明はＺ２がＮである他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１４３】
さらなる一態様において、本発明は、Ｚ２およびＺ３の一方がＮであるか、若しくはＹ２およびＹ３の一方がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１４４】
さらなる一態様において、本発明は、Ｃ１−６アルキルがＣ１−４アルキルに制限される他の態様のいずれかの化合物に関する。
【０１４５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）−３−メトキシフェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）−３−メトキシフェニル］−３−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−チアゾリル）−３−メトキシフェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−メトキシフェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）−３−メトキシフェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［５−（４−メチル−５−オキサゾリル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（３−クロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［５−（４−メチル−５−オキサゾリル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［５−（４−メチル−５−オキサゾリル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル
］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
１−（１，１−ジメチルエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−２−（２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（２−メチル−
５−オキサゾリル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
６−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
６−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
８−［［３−フルオロ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−フルオロ−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２，３−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
６−ブロモ−２−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
１−メチル−２−［（１−メチルエトキシ）メチル］−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２，３−ジメチル−Ｎ−［４−［２−（１−メチルエチル）−５−オキサゾリル］フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
１−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−エタノン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン、Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
１−メチル−２−（４−メチル−５−オキサゾリル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［５−（２−メチル−５−オキサゾリル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−［［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−７−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（エトキシメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−メタンアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１，６−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエテニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
６−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１，６−ジメチル−２−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−チアゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
６−フルオロ−Ｎ４−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル
］−Ｎ２，１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，４−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−４−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−メタンアミン、
Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、６−シクロプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
２−（３−クロロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−［［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、６−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３−メチル−５−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［６−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［６−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３−（３−メトキシプロピル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
３−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ」ピリジン−８−アミン、
８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）−３−メトキシフェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−シクロプロピル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−１，６−ジメチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（５−メチル−４−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
１−［８−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２−（２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−エタノン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−［２−（メトキシメチル）−５−オキサゾリル］フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−２’−メチル［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−２’−メチル［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−２’−メチル［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）フェニル］−２−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−ピリダジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−Ｎ−［６−（２−メチル−４−ピリジニル）−３−ピリダジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、および
２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン
を含んでなる群から選択される。
【０１４６】
一態様において、好ましくは、式（Ｉ）の前記化合物は、
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミンである。
【０１４７】
一態様において、好ましくは、式（Ｉ）の前記化合物は、
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミンである。
【０１４８】
一態様において、好ましくは、式（Ｉ）の前記化合物は、
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミンである。
【０１４９】
一態様において、好ましくは、式（Ｉ）の前記化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミンである。
【０１５０】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
そのいかなる立体化学異性体、ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
２−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２−メチルプロピル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン．ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル
−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−４−アミン
よりなる群から選択される。
【０１５１】
上の節において、一態様の特徴を別の態様若しくは態様の組合せの特徴と組合せ得る。
【０１５２】
本発明は式（Ｉ）の化合物およびその下位群の製造方法もまた包含する。記述される反応において、反応におけるそれらの望まれていない参画を回避するために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシ基（ここでこれらは最終生成物中で望ましい）を保護することが必要であり得る。慣習的保護基は標準的実務に従って使用し得る。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９中Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群は下述されるところの一連の段階により製造し得る。それらは一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段により製造されるかのいずれかである出発原料から製造し得る。本発明の化合物は有機化学の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。
【０１５４】
数種の典型的実施例の一般的製造法を下に示す。
【０１５５】
実験手順１
一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（ここで全部の変数は上のとおり定義される）に下に示されるとおり製造し得る。
【０１５６】
【化１３】
0005576403.tif 000014
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）の中間体の間、若しくは式（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で定義されたとおりである。本反応は例えばＣｓ２ＣＯ３若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適する塩基の存在下で実施しうる。該反応は例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−ブタノール若しくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ
）２）若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような適する触媒、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）、若しくはジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）のようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。反応速度および収量はマイクロ波で補助される加熱により高めうる。
【０１５８】
Ｈｅｔ２の定義においてＹ１、Ｙ３、Ｚ１若しくはＺ３がＮである場合のみ妥当である代替の一手順において、Ｙ１、Ｙ３、Ｚ１若しくはＺ３がＮである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ａ）の中間体の間の芳香族求核置換を介して製造し得る。本反応は例えばＫ２ＣＯ３若しくはジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下に実施しうる。該反応は例えばＤＭＦ若しくはＣＨ３ＣＮのような反応不活性溶媒中で実施し得る。本反応は酸性条件下、例えばＨＣｌ若しくはメタンスルホン酸の存在下でもまた実施しうる。本反応は例えば２−プロパノールのような反応不活性溶媒中で実施し得る。反応速度および収量はマイクロ波で補助される加熱により高めうる。
【０１５９】
実験手順２
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体の間のカップリング反応を介してもまた製造し得、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は前に定義されたとおりである。
【０１６０】
【化１４】
0005576403.tif 000015
【０１６１】
スキーム２で、式（Ｖ）の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＮａＯＨのような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばトルエン、ＤＭＦ若しくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）のような触媒の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば７０〜１４０℃の間）および／若しくは圧力が反応の速度を高めうる。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。
【０１６２】
あるいは、式（Ｖ）のボロン酸ピカノールエステル誘導体を対応するボロン酸誘導体により置換し得る。
【０１６３】
実験手順３
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って式（ＶＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介してもまた製造し得、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂ
ｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は前で定義されたとおりである。
【０１６４】
【化１５】
0005576403.tif 000016
【０１６５】
スキーム３で、式（ＶＩＩ）の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該反応条件は実験手順２で記述された反応条件に類似である。
【０１６６】
実験手順４
式（ＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム４に示されるところの式（ＶＩＩＩ）の中間体の還元により製造し得、ここで全部の変数は前で定義されたとおりである。
【０１６７】
【化１６】
0005576403.tif 000017
【０１６８】
（ＶＩＩＩ）の（ＩＩ−ａ）への還元は、例えば還元的水素化、または金属若しくは金属塩および酸を用いる還元（例えば鉄のような金属若しくはＳｎＣｌ２のような金属塩および無機酸（塩酸、硫酸など）若しくは有機酸（酢酸など）のような酸）、あるいはニトロ基の対応するアミンへの他の公知の転化方法のような慣習的方法により実施し得る。
【０１６９】
実験手順５
Ｈｅｔ１が４位でＲ０で置換されているオキサゾールに制限される式（ＶＩＩＩ）の中間体（ここで式（ＸＩ）の中間体と命名される）は、スキーム５に具体的に説明されるところの式（Ｘ）の中間体の式（ＩＸ）の中間体との縮合反応により製造し得る。中間体（ＩＸ）は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本縮合反応は例えばＫ２ＣＯ３若しくはナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばメタノール（ＭｅＯＨ）若しくはエタノール（ＥｔＯＨ）のようなプロトン性溶媒中で実施し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。スキーム５で、全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
【０１７０】
【化１７】
0005576403.tif 000018
【０１７１】
あるいは、スキーム５に記述される反応は、ＮＯ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ若しくはＮＨ−Ｈｅｔ２で置換されている式（ＩＸ）の中間体のベンズアルデヒド誘導体を用いてもまた実施しうる。
【０１７２】
実験手順６
式（ＩＩ−ａ）の中間体は、当業者に公知の反応条件を使用することによる、スキーム６に従った式（ＩＩ−ｂ）の中間体中のＨａｌｏ置換基のアミノ基またはその後アミノ基に転化し得るマスクすなわち保護されたアミノ官能性への転化によってもまた製造し得る。スキーム６で、ＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。
【０１７３】
【化１８】
0005576403.tif 000019
【０１７４】
Ｈｅｔ１がＲ０で置換されているオキサゾールに限定される式（ＩＩ−ｂ）の中間体（ここで式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体と命名される）は、式（ＸＩＩ）の中間体から出発して、式（ＸＩ）の合成に使用された合成プロトコルに従って製造し得る。
【０１７５】
【化１９】
0005576403.tif 000020
【０１７６】
式（ＸＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。
【０１７７】
実験手順７
Ｈｅｔ１が２位でＲ１でおよび４位でＣＨ３で置換されているオキサゾールに限定され
る式（ＶＩＩＩ）の中間体（ここで式（ＸＩＩＩ）の中間体と命名される）は、スキーム７に従った式（ＸＩＶ）の中間体の式（ＩＸ）の中間体との縮合反応により製造し得、ここで全部の変数は上のとおり定義される。双方の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本縮合反応は典型的にピリジンのような溶媒中で実施し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０１７８】
【化２０】
0005576403.tif 000021
【０１７９】
実験手順８
式（ＩＶ）の中間体は、スキーム８に示されるとおり式（ＸＶ）の中間体の式（ＩＩＩ−ａ）と中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。本反応は実験手順１で記述された合成プロトコルに類似に実施しうる。
【０１８０】
【化２１】
0005576403.tif 000022
【０１８１】
実験手順９
Ｈｅｔ１がスキーム９に示されるとおり制限される式（ＶＩＩＩ）の中間体（ここで式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と命名される）は、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下にヨードベンゼンジアセテートで活性化される式（ＸＶＩ）の中間体との式（ＸＶＩＩ）の中間体の縮合により製造し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１００℃の間）が反応の速度を高めうる。スキーム９で、Ｒ１ａはＣ１−４アルキルと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。
【０１８２】
【化２２】
0005576403.tif 000023
【０１８３】
ＮＯ２がＣｌ若しくはＢｒにより置換されている式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、ＮＯ２が対応するハロゲン（それぞれＣｌ若しくはＢｒ）により置換されている式（ＸＶＩ）の中間体から製造し得る。
【０１８４】
実験手順１０
Ｈｅｔ１がスキーム１０に示されるとおり制限される式（ＶＩＩＩ）の中間体（ここで式（ＸＸＩ）の中間体と命名される）は、スキーム１０に示されるとおり式（ＸＩＸ）の中間体の式（ＸＸ）の中間体との縮合を介して製造し得、ここで全部の変数は前で定義されたとおりである。典型的に該反応は酢酸中で実施し得る。攪拌および／若しくは高温（９０℃まで）が反応の速度を高めうる。
【０１８５】
【化２３】
0005576403.tif 000024
【０１８６】
実験手順１１
式（ＸＩＸ）の中間体は、スキーム１１に描かれるところの式（ＸＶＩ）の中間体とのジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）の縮合により製造し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０１８７】
【化２４】
0005576403.tif 000025
【０１８８】
実験手順１２
Ｈｅｔ２が式（ＸＸＩＶ）の中間体をもたらすように制限される式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム１２に具体的に説明されるとおり、式（ＸＸＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＩＩ）の中間体の間の縮合反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒおよびＣｌに制限され、かつ、全部の他の変数は上のとおり定義される。該反応は例えばＥｔＯＨ若しくはｎ−ブタノールのような反応不活性溶媒中で、または溶媒の存在を伴わずに試薬を混合することにより実施しうる。該反応は、便宜的に、５０℃と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる高温で実施しうる。反応速度および収量はマイクロ波で補助される加熱により高めうる。
【０１８９】
【化２５】
0005576403.tif 000026
【０１９０】
実験手順１３
Ｈｅｔ２が、Ｒ６ｂがベンズイミダゾール複素環に炭素結合されている式（ＸＸＶＩＩ）の中間体をもたらすように制限される式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム１３に従った、式（ＸＸＶ）の中間体の式（ＸＸＶＩ）の中間体でのアシル化、次いで（ＸＸＶＩＩ）を生じるための縮合反応により製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、ＣｌおよびＩに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。該アシル化反応は、ピリジンのような溶媒若しくはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基の存在下のＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。その後の縮合反応は、酢酸のような溶媒中で粗アシル化生成物を加熱することにより実施し得る。
【０１９１】
【化２６】
0005576403.tif 000027
【０１９２】
実験手順１４
あるいは、Ｒ６ｂがベンズイミダゾール複素環に炭素結合されている式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルデヒドでの中間体（ＸＸＶ）の処理によってもまた製造し得る。該反応は、スキーム１４に従ってＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような反応不活性溶媒中メタ重亜硫酸ナトリウムの存在下に実施し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、ＣｌおよびＩに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。
【０１９３】
【化２７】
0005576403.tif 000028
【０１９４】
実験手順１５
あるいは、Ｒ６ｂがベンズイミダゾール複素環に炭素結合されている式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム１５に従い、ＥｔＯＨのような反応不活性溶媒中亜ジチオン酸ナトリウムの存在下の式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルデヒドでの中間体（ＸＸＩＸ）の処理によってもまた製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、ＣｌおよびＩに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。
【０１９５】
【化２８】
0005576403.tif 000029
【０１９６】
Ｒ７がＨである式（ＸＸＶＩＩ）の中間体について、一代替のＲ７を、Ｒ７が水素を除く前に定義されたところの置換基である式（ＸＸＶＩＩ）の中間体に主に至るＮ−アシル化を介して導入し得る。
【０１９７】
実験手順１６
式（ＸＸＶ）の中間体は、下のスキーム１６に示されるところの中間体（ＸＸＩＸ）の還元を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、ＣｌおよびＩに制限され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。（ＸＸＩＸ）の（ＸＸＶ）への還元は、例えば還元的水素化、または金属若しくは金属塩および酸（例えば鉄のような金属若しくはＳｎＣｌ２のような金属塩および無機酸（塩酸、硫酸など）若しくは有機酸（酢酸など）のような酸）を用いる還元、あるいはニトロ基の対応するアミンへの他の公知の転化方法のような慣習的方法により実施し得る。
【０１９８】
【化２９】
0005576403.tif 000030
【０１９９】
実験手順１７
式（ＸＸＩＸ）の中間体は、下のスキーム１７に示されるところの式（ＸＸＸ）の中間体の式（ＸＬＶ）の中間体での置換反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、ＣｌおよびＩに制限され、Ｈａｌｏ−ｂはＦ、Ｃｌ若しくはＢｒと定義され、また、全部の他の置換基は上で定義されたとおりである。式（ＸＬＶ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。
【０２００】
【化３０】
0005576403.tif 000031
【０２０１】
実験手順１８
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ−ａ）および（ＸＸＸＩＩ−ａ）の中間体の間若しくは式（ＸＸＸＩ−ｂ）および（ＸＸＸＩＩ−ｂ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得る。本反応はスキーム１８に示され、ここでＨａｌｏはＢｒ、ＣｌおよびＩに制限され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。スキーム１８で、式（ＸＸＸＩ−ａ）、（ＸＸＸＩ−ｂ）、（ＸＸＸＩＩ−ａ）および（ＸＸＸＩＩ−ｂ）の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＮａＯＨのような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばトルエン、ＤＭＦ若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）のような適する触媒およびトリフェニルホスフィンのようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば７０〜１４０℃の間）および／若しくは圧力が反応の速度を高めうる。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。ボロン酸（ＸＸＸＩＩ−ａ）若しくは（ＸＸＸＩ−ｂ）の代わりに、ピナコールエステルのような対応するボロン酸エステルを使用し得る。
【０２０２】
【化３１】
0005576403.tif 000032
【０２０３】
実験手順１９
式（ＸＶＩ）の中間体は、スキーム１９に従った式（ＸＸＸＩ−ａ）の中間体とトリブチル（１−エトキシビニル）スズの間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、Ｃｌ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で定義されたとおりである。スキーム１９で、式（ＸＸＸＩ−ａ）の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該反応は例えばトルエン若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば７０〜１４０℃の間）および／若しくは圧力が反応の速度を高めうる。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。その後、得られたエタノールを、例えば塩酸を使用することによるような酸性条件で加水分解して式（ＸＶＩ）のアセチル誘導体を生じ得る。
【０２０４】
【化３２】
0005576403.tif 000033
【０２０５】
実験手順２０
式（ＸＸＸＶ）の中間体は、スキーム２０に示されるとおり、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体と式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体の間の縮合反応を介して製造し得、ここでＲ１ａはＣ１−４アルキルと定義され、また、全部の他の置換基は上のとおり定義される。該反応は例えばピリジンのような溶媒中で実施し得る。攪拌、高温（例えば７０と１００℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０２０６】
【化３３】
0005576403.tif 000034
【０２０７】
実験手順２１
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、スキーム２１に示されるとおり式（ＸＸＸＶＩ）の中間体の活性化反応を介して製造し得、ここで全部の変数は上のとおり定義される。該反応は例えばクロロホルムのような反応不活性溶媒中でＤＭＦの存在下に実施し得る。該反応は、典型的に、例えばＳＯＣｌ２のような活性化試薬の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば５０と８０℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０２０８】
【化３４】
0005576403.tif 000035
【０２０９】
実験手順２２
式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、スキーム２２に従い、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＩ若しくはＢｒと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。スキーム２２で、式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は、例えばＣｓ２ＣＯ３若しくはＡｇ２ＣＯ３のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）若しくは１．１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のような適する触媒、およびトリフェニルホスフィンのようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば６０と１４０℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０２１０】
【化３５】
0005576403.tif 000036
【０２１１】
実験手順２３
式（ＸＬＩ）の中間体は、スキーム２３に描かれるところの式（ＸＬ）の化合物の脱炭酸化反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。該反応はキノリン若しくはＤＭＦのような溶媒中酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）の存在下で実施し得る。該反応は典型的に高温（１５０℃まで）でを必要とする。
【０２１２】
【化３６】
0005576403.tif 000037
【０２１３】
実験手順２４
式（ＸＬ）の中間体は、スキーム２４に描かれるところの式（ＸＬＩＩ）の化合物のカルボキシルエステル官能基の加水分解を介して実施し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。本反応は酸性条件若しくは塩基性条件いずれでも実施し得る。それは室温でジオキサンおよび水の混合物中ＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨのような塩基の存在下に塩基性条件で好ましく実施することができる。
【０２１４】
【化３７】
0005576403.tif 000038
【０２１５】
実験手順２５
式（ＸＬＩＩ）の中間体は、スキーム２５に描かれるところの式（ＸＬＩＩＩ）の中間体と式（ＸＬＩＶ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＨａｌｏはＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、Ｈａｌｏ−ｃはＢｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。式（ＸＬＩＩＩ）および（ＸＬＩＶ）の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばＣｓ２ＣＯ３若しくはＡｇ２ＣＯ３のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばＣＨ３ＣＮ、トルエン若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）若しくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）のような適する触媒、および例えばトリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トルイルホスフィン（ｔｏｌｕｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）のようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。攪拌、高
温（例えば６０と１４０℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０２１６】
【化３８】
0005576403.tif 000039
【０２１７】
必要な若しくは所望の場合はいずれかの順序の以下のさらなる段階のいずれか１つ若しくはそれ以上を実施しうる。すなわち、
式（Ｉ）の化合物、それらのいずれかの下位群、それらの付加塩、溶媒和物および立体化学異性体は、当該技術分野で既知の手順を使用して本発明のさらなる化合物に転化し得る。特定の場合には、Ｒ４ａ若しくはＲ４ｂがＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義される式（Ｉ）の化合物を、当業者により公知の還元条件下で、Ｒ４ａ若しくはＲ４ｂがＨである式（Ｉ）の化合物にさらに誘導体化し得る。
【０２１８】
上述された方法において、中間体化合物の官能基が保護基によりブロックされる必要がありうることが、当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基によりブロックされた場合、それらは反応段階後に脱保護し得る。
【０２１９】
薬理学
本発明の化合物はγ分泌酵素を調節することが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、従って、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症、好ましくはアルツハイマー病の処置若しくは予防で有用である。
【０２２０】
本明細書で使用されるところの「γ分泌酵素活性の調節」という用語は、γ分泌酵素複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する効果を指す。好ましくは、それは、本質的に前記化合物の適用を伴わないようにＡＰＰのプロセシングの全体的速度を残存するが、しかし、プロセシングされた産物の相対量をより好ましくは産生されたＡβ４２ペプチドの量が減少されるような方法で変化させる効果を指す。例えば、多様なＡβ種を製造し得る（例えば、Ａβ４２の代わりにＡβ３８若しくはより短いアミノ酸配列の他のＡβペプチド種）か、または産物の相対量が異なる（例えばＡβ４２に対するＡβ４０の比が変えられる、好ましくは増大される）。
【０２２１】
γ分泌酵素複合体はノッチタンパク質のプロセシングにもまた関与していることが以前に示されている。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質である（例えばＳｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４、Ｒ１２９に総説されている）。治療におけるγ分泌酵素調節物質の使用に関して、推定上の望ましくない副作用を回避するためにγ分泌酵素活性のノッチプロセシング活性を妨害しないことがとりわけ有利であるようである。γ分泌酵素阻害剤はノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示す一方、γ分泌酵素調節物質は、より小型のより少なく凝集
可能な形態のＡβすなわちＡβ３８の産生を低下させることなくかつノッチプロセシングの同時阻害を伴わずに、高度に凝集可能かつ神経毒性の形態のＡβすなわちＡβ４２の産生を選択的に低下させるという利点を有しうる。従って、γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。
【０２２２】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、停止若しくは中止が存在しうる全過程を指すことを意図しているが、しかし必ずしも全症状の完全な排除を示さない。
【０２２３】
本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０２２４】
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症若しくはダウン症候群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０２２５】
一態様において、前記疾患若しくは状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症若しくはダウン症候群から選択される。
【０２２６】
一態様において、前記疾患若しくは状態は好ましくはアルツハイマー病である。
【０２２７】
本発明は、前記疾患の処置のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０２２８】
本発明は、γ分泌酵素媒介性の疾患若しくは状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０２２９】
本発明は、医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０２３０】
本発明は、γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０２３１】
本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０２３２】
本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０２３３】
本発明において、下の実施例で使用されるアッセイのような適するアッセイにより測定されるところの１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、なおより好ましくは２０ｎＭ未満のＡβ４２ペプチドの産生の阻害のＩＣ５０値をもつ式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかの下位群がとりわけ好ましい。
【０２３４】
本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物のそれに苦しめられることの予防方法が提供される。
【０２３６】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０２３７】
こうした疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から有効治療１日量を決定し得る。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、とりわけ０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、なおより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん、個別的に、例えば特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動する。
【０２３８】
処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取の投与計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０２３９】
アルツハイマー病若しくはその症状を処置若しくは予防するのに適する本発明の化合物は、単独でまたは１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬と組合せで投与しうる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の投与、ならびに、それ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式（Ｉ）の化合物および各付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の治療薬を、錠剤若しくはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物で一緒に患者に投与しうるか、または各剤を別個の経口投薬製剤で投与しうる。
【０２４０】
有効成分を単独で投与することが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。
【０２４１】
従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。
【０２４２】
該担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性でありかつその受領者に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。
【０２４３】
投与の容易さのため、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。本発明の化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいかなる下位群若しくは組合せも、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投
与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
【０２４４】
本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による、若しくは吸入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。液体の形態の製剤に使用直前に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にしかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造でより適する。
【０２４５】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、ならびにそれらの分離された倍数である。
【０２４６】
本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物はとりわけ有利である。
【０２４７】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０２４８】
投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは、０．０５から９９重量％まで
、より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％までの式（Ｉ）の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０２４９】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０２５０】
下で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており；「ａｑ．」は水性を意味しており；「ｓａｔ．」は飽和を意味しており；「ｓｏｌ．」は溶液を意味しており；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており：「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味しており；「ｍ．ｐ．」は融点を意味しており；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており；「ＢＤＳ」は塩基不活性化シリカを意味しており；「ＲＰ」は逆相を意味しており；「ｍｉｎ」は分（１若しくは複数）を意味しており；「ｈ」は時間（１若しくは複数）を意味しており；「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味しており；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味しており；「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラザンを意味しており；「ＨＢＴＵ」はヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イウム３−オキシドを意味しており；「キサントホス」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味しており；「Ｘ−ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味しており；「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味しており；「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味しており；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており；「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味しており；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ混合物）を意味しており；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味しており；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味しており；「ｅｑ」は等量を意味しており；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（１種若しくは複数）を意味しており；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味しており；「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味しており；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味しており；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しており；「ＤＭＦ−ＤＭＡ」はジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意味しており；「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味しており、「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味しており；「Ｐｈ（Ｐｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味しており、そして「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味している。
【０２５１】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０２５２】
【化３９】
0005576403.tif 000040
【０２５３】
Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の２−ホルミル−５−ニトロアニソール（６．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：６．２４ｇの中間体１（７７％）。
ｂ）中間体２の製造
【０２５４】
【化４０】
0005576403.tif 000041
【０２５５】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）に添加した。その後、ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（１ｍｌ）および中間体１（６．２４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：５．４ｇの中間体２（９９％）。
【０２５６】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
【０２５７】
【化４１】
0005576403.tif 000042
【０２５８】
ヨードベンゼンジアセテート（５．４９ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６．０８ｍｌ、６９．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中ｒ．ｔ．でＮ２下１ｈ攪拌した。２’−メトキシ−４’−ニトロ−アセトフェノン（３．０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で該ｓｏｌ．に一度に添加し、そして該ｒ．ｍ．をその後２ｈ還流し、その後ｒ．ｔ．に冷却しかつＮａ２ＣＯ３の攪拌ｓａｔ．ａｑ．ｓｏｌ．（５００ｍｌ）に慎重に添加した。生成物をＤＣＭで抽出しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる暗褐色油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  アイソクラチック９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：３．０ｇの中間体３（７５％）。
ｂ）中間体４の製造
【０２５９】
【化４２】
0005576403.tif 000043
【０２６０】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（２ｍｌ）および中間体３（０．９４６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過分離しかつ真空下で乾燥した。収量：０．６６ｇの中間体４（８０％）。
【０２６１】
実施例Ａ３
中間体５の製造
【０２６２】
【化４３】
0005576403.tif 000044
【０２６３】
３−ブロモ−２−ピリジンアミン（２４．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−１−プロパノン（４２ｇ、１７２．８ｍｍｏｌ）および２５０ｍｌのｎ−ブタノールを還流温度で三夜加熱した。該混合物をＤＣＭと水の間で分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２まで）により精製した。最も純粋な画分を減圧下に濃縮し、そして残渣をＤＩＰＥから結晶化した。収量：１９ｇの中間体５（４２％）。
【０２６４】
実施例Ａ４
中間体６の製造
【０２６５】
【化４４】
0005576403.tif 000045
【０２６６】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体５（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１．４０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．にＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４４ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１９６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＮ２で５ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．を１２０℃で２ｈ加熱し、その後ｒ．ｔ．に冷却した
。該ｒ．ｍ．にＨ２Ｏ（３００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから結晶化し、濾過しかつ乾燥した。収量：１．８ｇの中間体６（６５％）。
【０２６７】
実施例Ａ５
中間体７の製造
【０２６８】
【化４５】
0005576403.tif 000046
【０２６９】
ビス（ピナコラト）ジボラン（０．１９１ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２０ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０４９ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体６（０．１１０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該混合物をＮ２で１０ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．を１２０℃で５ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０７０ｇの中間体７（５７％）。
【０２７０】
実施例Ａ６
ａ）中間体８の製造
【０２７１】
【化４６】
0005576403.tif 000047
【０２７２】
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド（４．６７７ｇ、２５．８１７ｍｍｏｌ）および２−アセトアミドアクリル酸（５ｇ、３８．７２５ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１２０℃で一夜攪拌した。冷却した後に該ｒ．ｍ．をＨ２Ｏ中に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７５／２５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．９ｇの中間体８（１４％）。
ｂ）中間体９の製造
【０２７３】
【化４７】
0005576403.tif 000048
【０２７４】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（０．５ｍｌ）および中間体８（０．９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：５．４ｇの中間体９（８８％）。
【０２７５】
実施例Ａ７
ａ）中間体１０の製造
【０２７６】
【化４８】
0005576403.tif 000049
【０２７７】
ＤＭＦ−ＤＭＡ中の２’−メトキシ−４’−ニトロ−アセトフェノン（９０５６４−１４−０、３．０７ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を６ｈ還流した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ減圧下に濃縮した。該残渣をＤＩＰＥ中で摩砕しかつ沈殿物を濾過した。収量：３．６３ｇの中間体１０（９２％）。
ｂ）中間体１１および１２の製造
【０２７８】
【化４９】
0005576403.tif 000050
【０２７９】
中間体１０（３．６３ｇ、１４．５０５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中のメチルヒドラジン（０．８４ｍｌ、１５．９５６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして生じる混合物を９０℃で３ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ｎ−ヘプタン  ５０／５０から７０／３０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．４４ｇの中間体１１（４２％）および０．８３ｇの中間体１２（２４％）。
ｃ）中間体１３の製造
【０２８０】
【化５０】
0005576403.tif 000051
【０２８１】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（１ｍｌ）および中間体１２（０．８３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：０．７２ｇの中間体１３（９８％）。
【０２８２】
実施例Ａ８
ａ）中間体１４の製造
【０２８３】
【化５１】
0005576403.tif 000052
【０２８４】
最初にＫ２ＣＯ３（１４．８４ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）およびその後１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（１３．５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＭｅＯＨ中の６−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を１ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、沈殿物を濾過分離かつ真空下５０℃で乾燥した。収量：６．８ｇの中間体１４（５３％）。
ｂ）中間体１５の製造
【０２８５】
【化５２】
0005576403.tif 000053
【０２８６】
２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．８０４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５２１ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８３ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．９４８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中の中間体１４（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を脱気しかつＮ２雰囲気下に置いた。該ｒ．ｍ．を電子レンジ中１００℃で２ｈ攪拌した。冷却した後に溶媒の大部分を蒸発させ（ほぼ乾燥）そして１Ｎ  ＨＣｌ：ＴＨＦ  ｓｏｌ．（１／１、１００ｍｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を１０％Ｎａ２ＣＯ３ｓｏｌ．で処理しそして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２
９ｇの中間体１５（３９％）。
【０２８７】
実施例Ａ９
中間体１６の製造
【０２８８】
【化５３】
0005576403.tif 000054
【０２８９】
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ピリジンアミン（５０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７５．３ｇ、３４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１７ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却した。形成された沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄しかつ真空中で乾燥して画分１を生じた。対応する濾液を１００ｍｌの容量に濃縮した。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＤＩＰＥ（１００ｍｌ）を該濃縮物に添加して生成物の沈殿を生じた。固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥ（５０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の混合物で洗浄しかつ真空中で乾燥して画分２を生じた。画分１および２を合わせ、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．（５００ｍｌ）中で３０ｍｉｎ攪拌した。本混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶した。固形物を濾過分離しかつ真空中で乾燥した。収量：４６．５ｇの中間体１６（５５％）。
【０２９０】
実施例Ａ１０
ａ）中間体１７の製造
【０２９１】
【化５４】
0005576403.tif 000055
【０２９２】
エタノール中８Ｍメチルアミンｓｏｌ．（１００ｍｌ、０．８ｍｏｌ）を１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を水浴上で冷却しそしてｒ．ｔ．で一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量：２０ｇの中間体１７（９６％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｂ）中間体１８の製造
【０２９３】
【化５５】
0005576403.tif 000056
【０２９４】
中間体１７（２０ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）および鉄粉（１５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍｌ）に添加し、そして生じる懸濁液を６０℃で１ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量：１４ｇの中間体１８（８０％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｃ）中間体１９の製造
【０２９５】
【化５６】
0005576403.tif 000057
【０２９６】
Ｅｔ３Ｎ（８．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の中間体１８（１０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。その後、塩化４−フルオロ−ベンゾイル（５．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で一滴ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。該ｒ．ｍ．を水で洗浄し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）に溶解しかつ濃ａｑ．ＨＣｌ
ｓｏｌ．（３ｍｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を１００℃で２ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮しかつ残渣をＤＣＭに溶解し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．および水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量：１２ｇの中間体１９、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
【０２９７】
実施例Ａ１１
中間体２０の製造
【０２９８】
【化５７】
0005576403.tif 000058
【０２９９】
４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（１．８９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８０ｍｌ）中の中間体１８（３．０１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（３．７０７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。該反応は電子レンジ中２２０℃で４５ｍｉｎ実施した。該ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで希釈しかつ有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｓｏｌ．）／ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。収量：０．６７０ｇの中間体２０（１４．５％）。
【０３００】
実施例Ａ１２
中間体２１の製造
【０３０１】
【化５８】
0005576403.tif 000059
【０３０２】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−２−ピリジンアミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニル−１−プロパノン（１．４８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２日間攪拌かつ加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｓｏｌ．）／ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。収量：０．８５０ｇの中間体２１（５１％）。
【０３０３】
実施例Ａ１３
ａ）中間体２２の製造
【０３０４】
【化５９】
0005576403.tif 000060
【０３０５】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をＮ２雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（２ｍｌ）および４−アミノ−２−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を真空中で濃縮した。収量：１．８ｇの中間体２２（６３％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｂ）中間体２３の製造
【０３０６】
【化６０】
0005576403.tif 000061
【０３０７】
ポリリン酸（２５ｇ）中の中間体２２（１．８ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ安息香酸（１．３４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水を添加した。生じるｓｏｌ．をＫ２ＣＯ３で中和し、そして生じる沈殿物を濾過分離しかつ水で洗浄した。収量：１ｇの粗中間体２３、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｃ）中間体２４の製造
【０３０８】
【化６１】
0005576403.tif 000062
【０３０９】
中間体２３（８２５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に添加した。生じる混合物を５０℃で１ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｓｏｌ．）／ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。収量：１８０ｍｇの中間体２４（２１％）。
【０３１０】
実施例Ａ１４
ａ）中間体２５の製造
【０３１１】
【化６２】
0005576403.tif 000063
【０３１２】
１−メチル−４−ピラゾイルボロン酸（０．６３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２５７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（１．１６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。１０ｍｉｎ攪拌した後に３Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．（１．６ｍｌ）を添加し、そして該混合物をＮ２で２ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．６３０ｇの中間体２５（５４％）。
ｂ）中間体２６の製造
【０３１３】
【化６３】
0005576403.tif 000064
【０３１４】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（０．５ｍｌ）および中間体２５（０．９２６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下５０℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣
をＤＣＭで希釈し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．８２ｇの中間体２６（１００％）。
【０３１５】
実施例Ａ１５
ａ）中間体２７の製造
【０３１６】
【化６４】
0005576403.tif 000065
【０３１７】
最初にＫ２ＣＯ３（３６ｇ、２６２ｍｏｌ）およびその後１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（３５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の５−ニトロピリジン−２−カルボキサルデヒド（１３１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１５ｇの中間体２７（５６％）。
ｂ）中間体２８の製造
【０３１８】
【化６５】
0005576403.tif 000066
【０３１９】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体２７（１０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中の塩化アンモニウム（２．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。鉄（１６．３ｇ、２９２ｍｍｏｌ）をその後添加しそして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。沈殿物を濾過により除去しかつ濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．に溶解し、そしてａｑ．層をＤＣＭで洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．の添加により塩基性にしかつ生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、６ｇの中間体２８（７１％）を生じた。
【０３２０】
実施例Ａ１６
ａ）中間体２９の製造
【０３２１】
【化６６】
0005576403.tif 000067
【０３２２】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５ｇ、２４．６３ｍｍｏ
ｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（９．７８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＰｈ（ＰＰｈ３）４（０．２８４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３ｈ攪拌した。冷却した後に１Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．を添加しそして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１８ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．で中和しかつ生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．４４ｇの中間体２９（８３％）。
ｂ）中間体３０の製造
【０３２３】
【化６７】
0005576403.tif 000068
【０３２４】
ヨードベンゼンジアセテート（２．３２７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２．３９７ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）をＮ２下ｒ．ｔ．でＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中で２０ｍｉｎ攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２９（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を該ｓｏｌ．にｒ．ｔ．で一度に添加し、そして該ｒ．ｍ．をその後２ｈ還流した。冷却した後に過剰のＣＨ３ＣＮを減圧下に除去し、そして粗生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３のｓａｔ．ａｑ．ｓｏｌ．で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：０．７３ｇの中間体３０（４７％）。
ｃ）中間体３１の製造
【０３２５】
【化６８】
0005576403.tif 000069
【０３２６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（２ｍｌ）および中間体３０（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下５０℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：１．６ｇの中間体３１（６８％）。
【０３２７】
実施例Ａ１７
ａ）中間体３２の製造
【０３２８】
【化６９】
0005576403.tif 000070
【０３２９】
イソプロピルアミン（１２．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１−
ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（８．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣を水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量：８．３ｇの中間体３２（８８％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｂ）中間体３３の製造
【０３３０】
【化７０】
0005576403.tif 000071
【０３３１】
中間体３２（８．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）および鉄粉（８．９５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に添加し、そして生じる懸濁液を６０℃で１ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量：７．５ｇの中間体３３（１００％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｃ）中間体３４の製造
【０３３２】
【化７１】
0005576403.tif 000072
【０３３３】
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．２８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（３．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍｌ）中の中間体３３（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．を水中に注ぎ、固形物の沈殿を生じた。該固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつＤＩＰＥに懸濁した。生じる固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：２．３ｇの中間体３４（５３％）。
【０３３４】
実施例Ａ１８
ａ）中間体３５の製造
【０３３５】
【化７２】
0005576403.tif 000073
【０３３６】
２−ヨード−５−ニトロアニソール（０．６７５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７３ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．０５３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を徹底的に混合した。２−メチルチアゾール（０
．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）次いでＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）を添加し、そして該混合物をＮ２で２ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．を６０℃で一夜攪拌した。冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびアセトン（１０ｍｌ）を添加し、そして該懸濁液をケイソウ土で濾過しかつＤＣＭでよく洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：０．２５７ｇの中間体３５（５１％）。
ｂ）中間体３６の製造
【０３３７】
【化７３】
0005576403.tif 000074
【０３３８】
中間体３５（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）および鉄（０．２７８ｇ、５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（６ｍｌ）中で１．５ｈ振とうした。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．２２０ｇの中間体３６（１００％）。
【０３３９】
実施例Ａ１９
ａ）中間体３７の製造
【０３４０】
【化７４】
0005576403.tif 000075
【０３４１】
２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（４．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（４．７２ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）および１滴のＤＭＦの懸濁液を６ｈ還流した。冷却した後に溶媒を減圧下に除去し、そして粗残留油状物を精製なしに次の段階で使用した。収量：４．４ｇの中間体３７（１００％）。
ｂ）中間体３８の製造
【０３４２】
【化７５】
0005576403.tif 000076
【０３４３】
ピリジン（５０ｍｌ）中の中間体３７（４．３７４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびアセトアミドオキシム（１．６５３ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．を一夜還流した。冷却した後に溶媒を蒸発させそして残渣をＤＣＭに溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：３．８ｇの中間体３８（７９％）。
ｃ）中間体３９の製造
【０３４４】
【化７６】
0005576403.tif 000077
【０３４５】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体３８（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．９５９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を６０℃で１．５ｈ攪拌した。冷却した後、該ｒ．ｍ．をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３ｓｏｌ．（１５ｍｌ）およびＤＣＭ（８ｍｌ）の混合物中に注いだ。該２層を分離しそしてａｑ．層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．１５３ｇの中間体３９（８７％）。
【０３４６】
実施例Ａ２０
ａ）中間体４０の製造
【０３４７】
【化７７】
0005576403.tif 000078
【０３４８】
ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ  ｓｏｌ．（０．８０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、その後氷水中に注ぎ、そして生じる固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄しかつ真空下に乾燥した。
収量：３．０ｇの中間体４０（６２％）。
ｂ）中間体４１の製造
【０３４９】
【化７８】
0005576403.tif 000079
【０３５０】
４−フルオロベンズアルデヒド（１．７４ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（８．３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の中間体４０（２．５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をマイクロ波条件下１５０℃で４５ｍｉｎ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつケイソウ土で濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９９／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．４４ｇの中間体４１（１３％）。
【０３５１】
実施例Ａ２１
ａ）中間体４２の製造
【０３５２】
【化７９】
0005576403.tif 000080
【０３５３】
トリフルオロメタンスルホン酸（２．３９ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）中のヨードベンゼンジアセテート（２．３２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．をＮ２下ｒ．ｔ．で２０ｍｉｎ攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の２’−フルオロ−４’−ニトロ−アセトフェノン（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．を該ｓｏｌ．にｒ．ｔ．で一度に添加し、そして該ｒ．ｍ．をその後２ｈ還流しかつその後ｒ．ｔ．に冷却した。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、そして残渣をＤＣＭで抽出した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：０．７５ｇの中間体４２（５３％）。
ｂ）中間体４３の製造
【０３５４】
【化８０】
0005576403.tif 000081
【０３５５】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（１ｍｌ）および中間体４２（０．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：０．６ｇの中間体４３（７７％）。
【０３５６】
実施例Ａ２２
ａ）中間体４４の製造
【０３５７】
【化８１】
0005576403.tif 000082
【０３５８】
トルエン（７５ｍｌ）中の２−ヨード−５−ブロモピリジン（１３．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル（３．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トルイルホスフィン（１．４７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．をＮ２で洗い流し、封止しかつ１００℃で一夜攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過しかつ濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：５．６４ｇの中間体４４（１３％）。
ｂ）中間体４５の製造
【０３５９】
【化８２】
0005576403.tif 000083
【０３６０】
中間体４４（５．６４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．９１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で５ｈ攪拌し、その後ｐＨ＝２まで１Ｍ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．で処理した。得られた沈殿物を濾過しかつ真空下に乾燥した。濾液をＣＨＣｌ３で抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去して固形物を提供した。該２個の固形物画分を合わせた。収量：４．７５ｇの中間体４５（９７％）。
ｃ）中間体４６の製造
【０３６１】
【化８３】
0005576403.tif 000084
【０３６２】
酸化銅（ＩＩ）（１．３３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍｌ）中の中間体４５（４．７５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を１５０℃で１５ｈ加熱した。冷却した後に触媒をケイソウ土で濾過しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ中で摩砕し、そして生じる固形物を濾過分離した。濾液を蒸発させかつ残渣を次の段階でそのようなものとして使用した。収量：１ｇの中間体４６（１４．５％）。
ｄ）中間体４７の製造
【０３６３】
【化８４】
0005576403.tif 000085
【０３６４】
中間体４６（０．５３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０４ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’，−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．２１２ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中のｓｏｌ．Ｎ−ベンジルアミン（０．２３９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で一夜加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加し、そして該生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９８／２まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体４７（２１％）。
ｅ）中間体４８の製造
【０３６５】
【化８５】
0005576403.tif 000086
【０３６６】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）に添加した。その後中間体４７（０．１５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を１ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下５０℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：０．１０５ｇの中間体４８（９５％）。
【０３６７】
実施例Ａ２３
ａ）中間体４９の製造
【０３６８】
【化８６】
0005576403.tif 000087
【０３６９】
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ  ｓｏｌ．（４７ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃でＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−（４−ニトロフェニル）−オキサゾール（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＤＭＦ（３．６７ｍｍｏｌ、４７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をｒ．ｔ．に温まらせた。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、そしてその後ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＮａＢＨ４（１．５５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で部分的に除去した。Ｈ２Ｏを添加し、そしてＡｃＯＨを添加することにより該混合物を中和した。該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：４．６ｇの中間体４９（６１％）。
ｂ）中間体５０の製造
【０３７０】
【化８７】
0005576403.tif 000088
【０３７１】
鉱物油中の６０％ＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下にＴＨＦ（６１ｍｌ）中の中間体４９（１．７９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＣＨ３Ｉ（１．８７ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を６０℃で４ｈ攪拌し、そしてその後塩水を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：７９０ｍｇの中間体５０（４１％）。
ｃ）中間体５１の製造
【０３７２】
【化８８】
0005576403.tif 000089
【０３７３】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（０．５ｍｌ）および中間体５０（０．７９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：０．６５ｇの中間体５１（定量的）。
【０３７４】
実施例Ａ２４
ａ）中間体５２の製造
【０３７５】
【化８９】
0005576403.tif 000090
【０３７６】
トルエン（２７５ｍｌ）中のＮ−（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリジニル）−アセトアミド（８．６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（１３．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１０．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４８ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：５．７ｇの中間体５２（６２％）。
ｂ）中間体５３の製造
【０３７７】
【化９０】
0005576403.tif 000091
【０３７８】
１−メチル−４−ピラゾイルボロン酸ピナコールエステル（１．９６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体５２（１．７７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に添加した。該ｒ．ｍ．を脱気し、Ｎ２下に置き、マイクロ波照射下１４０℃で３０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮとともに摩砕した。収量：１．３５ｇの中間体５３（７６％）。
ｃ）中間体５４の製造
【０３７９】
【化９１】
0005576403.tif 000092
【０３８０】
ａｑ．１０％ＮａＯＨ  ｓｏｌ．（５０ｍｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体５３（１．３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を８０℃で１８ｈ攪拌した。有機層を真空中で除去しかつＤＣＭおよびＨ２Ｏを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：０．９５ｇの中間体５４（８８％）。
【０３８１】
実施例Ａ２５
ａ）中間体５５の製造
【０３８２】
【化９２】
0005576403.tif 000093
【０３８３】
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３１７８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（３．０６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液、水（１６ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）に添加した。生じる混合物を還流温度で１６ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、２．０４ｇの中間体５５（６３％）を生じた。
ｂ）中間体５６の製造
【０３８４】
【化９３】
0005576403.tif 000094
【０３８５】
中間体５５（２．０４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＭｅＯＨ中４％チオフェン溶液（１ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下５０℃で加熱した。３ｅｑのＨ２が吸収された後に触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １０／９０）により精製した。生成物画分を合わせかつ蒸発させて淡褐色固形物を生じた。収量：１７００ｍｇの中間体５６（９５％）。
【０３８６】
実施例Ａ２６
中間体５７の製造
【０３８７】
【化９４】
0005576403.tif 000095
【０３８８】
トリフルオロメタンスルホン酸（７．６３ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中のヨードベンゼンジアセテート（７．４１ｇ、２３ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．をＮ２下ｒ．ｔ．で２０ｍｉｎ攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の１−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−エタノン（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．を該ｓｏｌ．にｒ．ｔ．で一度に添加し、そして該ｒ．ｍ．をその後２ｈ還流しかつその後ｒ．ｔ．に冷却した。ＣＨ３ＣＮを蒸発させかつ残渣をＤＣＭで抽出した。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：１．６ｇの中間体５７（４３％）。
【０３８９】
実施例Ａ２７
ａ）中間体５８の製造
【０３９０】
【化９５】
0005576403.tif 000096
【０３９１】
１−エチニル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（７８５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびアジ化トリメチルシリル（１．７５ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を６個のマイクロ波バイアルに分割し、そしてマイクロ波照射下１５０℃で２ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＤＣＭを使用してケイソウ土で濾過した。濾液をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９６／４まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、３４４ｍｇの中間体５８（３５％）を生じた。
ｂ）中間体５９および中間体６０の製造
【０３９２】
【化９６】
0005576403.tif 000097
【０３９３】
Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５８（４６２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該混合物を０〜５℃に冷却しそして
ＣＨ３Ｉ（０．１３１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌した。ＤＣＭを使用して該ｒ．ｍ．をケイソウ土で濾過した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を調製的ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０×２５０ｍｍ；移動相ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。収量：２１４ｍｇの中間体５９（４３％）；７０ｍｇの中間体６０（１４％）。
ｃ）中間体６１の製造
【０３９４】
【化９７】
0005576403.tif 000098
【０３９５】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（０．１ｍｌ）および中間体５９（０．２１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：０．１９８ｇの中間体６１（９８％）。
ｄ）中間体６２の製造
【０３９６】
【化９８】
0005576403.tif 000099
【０３９７】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（０．１ｍｌ）および中間体６０（０．０７０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：０．０７３ｇの中間体６２（定量的）。
【０３９８】
実施例Ａ２８
中間体６３の製造
【０３９９】
【化９９】
0005576403.tif 000100
【０４００】
ステンレス鋼製オートクレーブに、中間体１９（３７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）およびジオキサン中ＮＨ３の０．５Ｍ  ｓｏｌ．（３０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を負荷した。オートクレーブを閉鎖しそして該ｒ．ｍ．を１５０℃で１８ｈ加熱した。その後該ｒ．ｍ．を冷却し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４ＯＨ  ｓｏｌ．（５ｍｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．を別の１８ｈ  １５０℃で加熱した。該ｒ．ｍ．を冷却しかつ該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。収量：２４０ｍｇの中間体６３（８２％）、これを次の反応段階でそのようなものとして使用した。
【０４０１】
実施例Ａ２９
ａ）中間体６４の製造
【０４０２】
【化１００】
0005576403.tif 000101
【０４０３】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１．６４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンズアルデヒド（８９１ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４０ml）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノベンゼン（１．６５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を７０℃で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水中に注いだ。固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつＤＩＰＥおよび数滴の２−プロパノールに懸濁した。生じる固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：１．９５ｇの中間体６４（８４％）。
ｂ）中間体６５の製造
【０４０４】
【化１０１】
0005576403.tif 000102
【０４０５】
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ  ｓｏｌ．（９．２ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下ｒ．ｔ．でＴＨＦ（５０ml）中の中間体６４（１．６５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＣＨ３Ｉ（３．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、そしてその後ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｓｏｌ．）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＨの勾配）により精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。収量：７２０ｍｇの中間体６５（４２％）。
【０４０６】
実施例Ａ３０
ａ）中間体６６の製造
【０４０７】
【化１０２】
0005576403.tif 000103
【０４０８】
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（５．５６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．９１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（４．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を７０℃で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水中に注いだ。固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつ乾燥した。収量：次の反応段階でそのようなものとして使用される６ｇの中間体６６。
ｂ）中間体６７の製造
【０４０９】
【化１０３】
0005576403.tif 000104
【０４１０】
鉱物油中６０％ＮａＨの懸濁液（２３３ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体６６（９００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の冷却した（５℃）ｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を５℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ヨウ化イソプロピル（１．９８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をマイクロ波照射下１３０℃で２ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を冷却し、余分のＴＨＦを添加しかつ該混合物を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ  ５０／５０ないし０／１００）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３５０ｍｇの中間体６７（３４％）。
【０４１１】
実施例Ａ３１
ａ）中間体６８の製造
【０４１２】
【化１０４】
0005576403.tif 000105
【０４１３】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２６．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミン（１７．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌し、そしてその後４０℃に６ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで希釈しかつｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ｓｏｌ．で洗浄した。ａｑ．層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）に
より精製した。該生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２２ｇの中間体６８（７１％）。
ｂ）中間体６９および中間体７０の製造
【０４１４】
【化１０５】
0005576403.tif 000106
【０４１５】
ＴＨＦ中のメチルアミンのｓｏｌ．（２Ｍ、２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体６８（４．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をマイクロ波照射下１６０℃で８ｈ攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０ないし０／１００）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：９５０ｍｇの中間体６９（２０％）および２９００ｍｇの中間体７０（６２％）。
ｃ）中間体７１の製造
【０４１６】
【化１０６】
0005576403.tif 000107
【０４１７】
Ｅｔ３Ｎ（３．６１ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロ−ベンゾイル（１．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体７０（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。収量：２．７ｇの粗中間体７１（７５％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｄ）中間体７２の製造
【０４１８】
【化１０７】
0005576403.tif 000108
【０４１９】
オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（９０７ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）中の中間体７１（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして生じる混合物をマイクロ波照射下１５０℃で０．２５ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．５６ｇの中間体７２（８１％）。
ｅ）中間体７３の製造
【０４２０】
【化１０８】
0005576403.tif 000109
【０４２１】
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（８６７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．（４ｍｌ）中の中間体７２（２．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして生じる混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＥｔＯＡｃを使用してケイソウ土で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．２５ｇの中間体７３（８０％）。
ｆ）中間体７４の製造
【０４２２】
【化１０９】
0005576403.tif 000110
【０４２３】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）に添加した。その後中間体７３（１．２５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を１ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：０．９ｇの粗中間体７４（７１％）、これを次の反応段階でそのようなものとして使用した。
ｇ）中間体７５の製造
【０４２４】
【化１１０】
0005576403.tif 000111
【０４２５】
メチルボロン酸（９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．（５ｍｌ）中の中間体７２（６００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。生じる混合物をマイクロ波照射下１５０℃で２０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１８０ｍｇの粗中間体７５、これを次の反
応段階でそのようなものとして使用した。
ｈ）中間体７６の製造
【０４２６】
【化１１１】
0005576403.tif 000112
【０４２７】
Ｚｎ（ＣＮ）２（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｌＬ）中の中間体７２（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつケイソウ土で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０ないし９７／３）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１４ｇの中間体７６（９５％）。
【０４２８】
実施例Ａ３２
ａ）中間体７７の製造
【０４２９】
【化１１２】
0005576403.tif 000113
【０４３０】
４−フルオロベンズアルデヒド（１．１１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（３．８９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−６−ジメチル−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（１．５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をマイクロ波条件下１６０℃で１ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＥｔＯＡｃを使用してケイソウ土で濾過した。これを３回反復した。合わせた濾液を蒸発させ、そして残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄｅｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３ｓｏｌ．）／ＣＨ３ＣＮの勾配）により精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。収量：１．９５ｇの中間体７７（３２％）。
【０４３１】
実施例Ａ３３
ａ）中間体７８の製造
【０４３２】
【化１１３】
0005576403.tif 000114
【０４３３】
Ｅｔ３Ｎ（１．８７ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロ−ベンゾイル（８７３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）中の中間体６９（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。収量：１．５ｇの粗中間体７８（８１％）、これを次の反応段階でそのようなものとして使用した。
ｂ）中間体７９の製造
【０４３４】
【化１１４】
0005576403.tif 000115
【０４３５】
オキシ塩化リン（１２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍｌ）中の中間体７８（２６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該混合物をマイクロ波照射下１５０℃で０．２５ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２１５ｍｇの中間体７９（８４％）。
ｃ）中間体８０の製造
【０４３６】
【化１１５】
0005576403.tif 000116
【０４３７】
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（４３４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．（４ｍｌ）中の中間体７９（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして生じる混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＥｔＯＡｃを使用してケイソウ土で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．７２ｇの中間体８０（９２％）。
ｄ）中間体８１の製造
【０４３８】
【化１１６】
0005576403.tif 000117
【０４３９】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）に添加した。その
後中間体８０（０．７５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を１ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：０．５５ｇの粗中間体８１（７３％）、これを次の反応段階でそのようなものとして使用した。
ｅ）中間体８２の製造
【０４４０】
【化１１７】
0005576403.tif 000118
【０４４１】
シクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍｌ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．（３ｍｌ）中の中間体７９（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＥｔＯＡｃを使用してケイソウ土で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体８２（７４％）。
【０４４２】
実施例Ａ３４
ａ）中間体８３の製造
【０４４３】
【化１１８】
0005576403.tif 000119
【０４４４】
オキシ塩化リン（１．２５ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３．５ｍｌ）に添加し、そして該混合物をこの温度で０．５ｈ攪拌した。中間体１６（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で攪拌しかつＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。該ｒ．ｍ．を氷上に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３を添加することにより該混合物を中和した。該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。固形物を収集しかつ乾燥した。収量：０．６２５ｇの中間体８３（５７％）。
ｂ）中間体８４の製造
【０４４５】
【化１１９】
0005576403.tif 000120
【０４４６】
ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体８３（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ攪拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：９０ｍｇの中間体８４（４５％）。
ｃ）中間体８５の製造
【０４４７】
【化１２０】
0005576403.tif 000121
【０４４８】
塩化チオニル（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体８４（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．を添加した。有機層を分離し、ケイソウ土で濾過しそして濾液を濃縮した。収量：９０ｍｇの中間体８５（９５％）。
ｄ）中間体８６の製造
【０４４９】
【化１２１】
0005576403.tif 000122
【０４５０】
ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液（０．６４ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の中間体８５（９０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層をケイソウ土で濾過しかつ濾液を濃縮した。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕しかつ真空中で乾燥した。収量：６０ｍｇの中間体８６（６７％）。ｅ）中間体８７の製造
【０４５１】
【化１２２】
0005576403.tif 000123
【０４５２】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（０．８７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃でＴＨＦ（３ｍｌ）中の塩化メトキシメチレントリフェニルホスホニウム（１．５３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該ｒ．ｍ．を３０ｍｉｎ攪拌した。その後ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体８３（０．９５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：７００ｍｇのＥ／Ｚ混合物としての中間体８７（６８％）。
【０４５３】
実施例Ａ３５
ａ）中間体８８の製造
【０４５４】
【化１２３】
0005576403.tif 000124
【０４５５】
１−ヨード−２，５−ピロリジンジオン（５．５４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３−ブロモ−２−ピリジンアミンおよび２−ブロモ−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エタノンから実施例Ａ９に従って製造される；５．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２４ｈ攪拌し、余分のＤＣＭで希釈し、その後１５％ａｑ．ＮａＯＨ溶液次いでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。収量：７．２ｇの中間体８８（９４％）。
ｂ）中間体８９の製造
【０４５６】
【化１２４】
0005576403.tif 000125
【０４５７】
Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）中の中間体８８（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−プロピン（５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下５０℃で２０ｈ攪拌した。該混合物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１００ｍｇの中間体８９（３３％）。
ｃ）中間体９０の製造
【０４５８】
【化１２５】
0005576403.tif 000126
【０４５９】
中間体４（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体８９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１００℃で２０ｈ加熱した。その後水を添加しそして該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：３０ｍｇの中間体９０（２３％）。
【０４６０】
実施例Ａ３６
ａ）中間体９１の製造
【０４６１】
【化１２６】
0005576403.tif 000127
【０４６２】
キシレン（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（１０．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）および尿素（３．８４ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を還流で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、そして生じる沈殿物を濾過分離した。固形物をａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．に懸濁しかつ再度濾過分離し、その後乾燥した。生じる固形物をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：９．５ｇの中間体９１（８０％）。
ｂ）中間体９２の製造
【０４６３】
【化１２７】
0005576403.tif 000128
【０４６４】
オキシ塩化リン（３０ｍｌ）、次いでａｑ．濃ＨＣｌ  ｓｏｌ．（１ｍｌ）を中間体９１（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。該ｒ．ｍ．を還流で２日間加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭとａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させた。収量：３．０ｇ（９３％）の粗中間体９２。
ｃ）中間体９３の製造
【０４６５】
【化１２８】
0005576403.tif 000129
【０４６６】
鉱物油中６０％ＮａＨ（７２１ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体９２（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の冷却した（５℃）ｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を５℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＣＨ３Ｉ（８．５３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌し、そしてその後水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０ないし５０／５０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：８５０ｍｇの中間体９３（２７％）。
ｄ）中間体９４の製造
【０４６７】
【化１２９】
0005576403.tif 000130
【０４６８】
ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の中間体９３（７６０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．０３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１８０℃で１０ｍｉｎ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中に注いだ。生じる沈殿物を濾過分離しかつＨ２Ｏで洗浄した。固形物を乾燥しかつＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：６７５ｍｇ（７８％）の中間体９４。
【０４６９】
実施例Ａ３７
ａ）中間体９５の製造
【０４７０】
【化１３０】
0005576403.tif 000131
【０４７１】
２−クロロ−アエトアルデヒド（Ｃｈｌｏｒｏ−ａｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）（６Ｍ、１．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（１．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍｌ）中の中間体１８（８００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をＨ２Ｏ中に注いだ。固形物を濾過分離し、Ｈ２Ｏで洗浄しそしてＤＩＰＥに懸濁した。固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：０．１５ｇの中間体９５（１５％）。
ｂ）中間体９６の製造
【０４７２】
【化１３１】
0005576403.tif 000132
【０４７３】
鉱物油中６０％ＮａＨ（１９３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−プロパノール（２３２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後中間体９５（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、そしてその後Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０ないし９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１２０ｍｇの中間体９６（１５％）。
【０４７４】
実施例Ａ３８
ａ）中間体９７の製造
【０４７５】
【化１３２】
0005576403.tif 000133
【０４７６】
８−ヨード−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．６０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ／１０ｍｌ）の混合物に溶解し、そして該混合物をｒ．ｔ．で２０ｈ攪拌した。該混合物を生成物が沈殿するまでａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥した。収量：０．５ｇの中間体９７（９０％）。
ｂ）中間体９８の製造
【０４７７】
【化１３３】
0005576403.tif 000134
【０４７８】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＴＨＦ中ジメチルアミンの２Ｍ  ｓｏｌ．（０．５８ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体９７（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５３３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その後ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１８ｈ攪拌した。該混合物をＤＣＭで希釈しかつａｑ．０．５Ｎ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９９／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：４９０ｍｇの中間体９８（９０％）。
【０４７９】
実施例Ａ３９
ａ）中間体９９の製造
【０４８０】
【化１３４】
0005576403.tif 000135
【０４８１】
ＢＦ３エーテラート（０．１５４ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−フルオロフェニルグリオキサール水和物（４．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモピリジン（４．７２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した。生じる沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥した。収量：４ｇの中間体９９（４９％）。
ｂ）中間体１００の製造
【０４８２】
【化１３５】
0005576403.tif 000136
【０４８３】
ＮａＨ（鉱物油中６０％、４１４ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体９９（１．０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、その後ＣＨ３Ｉ（０．２５８ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加しそして生じるｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。該ｒ．ｍ．を水でクエンチしかつその後真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁しかつ真空中で乾燥した。収量：４４５ｍｇの中間体１００（４０％）。
【０４８４】
実施例Ａ４０
中間体１０１の製造
【０４８５】
【化１３６】
0005576403.tif 000137
【０４８６】
３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−アセトン（１８．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）を還流温度で１６ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、そして残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：３．６ｇの中間体１０１（５５％）。
【０４８７】
実施例Ａ４１
ａ）中間体１０２の製造
【０４８８】
【化１３７】
0005576403.tif 000138
【０４８９】
臭素（３．１５ｍｌ、６．１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８０ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に１５℃で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌しそして余分の臭素（１．５８ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｔ．で別の６ｈ後に再度臭素（０．７９ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌をｒ．ｔ．で週末にわたり継続した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、そして残渣を水とともに摩砕した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：６．２４ｇの中間体１０２（３５％）。
ｂ）中間体１０３の製造
【０４９０】
【化１３８】
0005576403.tif 000139
【０４９１】
４−フルオロベンズアルデヒド（０．９６ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（５．０４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体１０２（２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をマイクロ波条件下１５０℃で４５ｍｉｎ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつケイソウ土で濾過した。濾液を蒸発させかつ残渣をＤＭＦに溶解した。Ｈ２Ｏを添加した。生じる沈殿物を濾過分離しかつＨ２Ｏで洗浄した。残渣をトルエンに懸濁し、そして溶媒を減圧下に除去した。収量：１．６ｇの中間体１０３（７０％）。
ｃ）中間体１０４の製造
【０４９２】
【化１３９】
0005576403.tif 000140
【０４９３】
鉱物油中６０％ＮａＨ（５６９ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下５℃でＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１０３（３ｇ、９ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を５℃で１５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＣＨ３Ｉ（１．４８ｍｍｏｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌しそしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０ないし９９／１）により精製した。生成物画分を収集しか
つ溶媒を蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ））によりさらに精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：１．１ｇの中間体１０４（３７％）。
【０４９４】
実施例Ａ４２
ａ）中間体１０５の製造
【０４９５】
【化１４０】
0005576403.tif 000141
【０４９６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェンｓｏｌ．（２ｍｌ）および２−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロアニリン（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を真空中で濃縮した。収量：４．３３ｇの中間体１０５（９９％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｂ）中間体１０６の製造
【０４９７】
【化１４１】
0005576403.tif 000142
【０４９８】
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．１７ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（２．６３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４０ｍｌ）中の中間体１０５（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を９０℃で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．を水中に注ぎ、固形物の沈殿をもたらした。固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつＤＩＰＥに懸濁した。生じる固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：２．９ｇの中間体１０６（９８％）。
ｃ）中間体１０７の製造
【０４９９】
【化１４２】
0005576403.tif 000143
【０５００】
鉱物油中６０％ＮａＨ（４８６ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下５℃のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体１０６（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を５℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ヨウ化メチル（１．２６ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌しそしてＥｔＯＡｃ
と水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０ないし９９／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．２５ｇの中間体１０７（４６％）。
【０５０１】
実施例Ａ４３
ａ）中間体１０８の製造
【０５０２】
【化１４３】
0005576403.tif 000144
【０５０３】
濃ＨＮＯ３（１２．５ｍｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１６ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−ピリジンＮ−オキシド（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を４ｈ還流し、その後冷却しかつ氷水上に注いだ。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ乾燥した。収量：３．１ｇの中間体１０８（５８％）、これを次の段階でそのようなものとして使用した。
ｂ）中間体１０９の製造
【０５０４】
【化１４４】
0005576403.tif 000145
【０５０５】
ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ  ｓｏｌ．（７．１５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１０８（２．６６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．を６０℃で２日間攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭとａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０／０ないし０／１００／０ないし０／７０／３０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．２ｇの中間体１０９（５４％）。
ｃ）中間体１１０の製造
【０５０６】
【化１４５】
0005576403.tif 000146
【０５０７】
４−フルオロベンズアルデヒド（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（１．１８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の中間体１０９（４２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をマイクロ波条件下１６０℃で４５ｍｉｎ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物を
ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．および塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０ないし９７／３）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．３５ｇの中間体１１０（６８％）。
【０５０８】
実施例Ａ４４
中間体１１１の製造
【０５０９】
【化１４６】
0005576403.tif 000147
【０５１０】
ＮＭＰ（４０ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル（４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチル−２−ペンタノン（５．４３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつａｑ．１０％ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．中に注いだ。該混合物をトルエンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：２．９ｇの中間体１１１（５２％）。
【０５１１】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０５１２】
【化１４７】
0005576403.tif 000148
【０５１３】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０５３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体１６（０．２５ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）および中間体２（０．１８４ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をＮ２で５ｍｉｎパージし、そしてその後１００℃で１８ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、そして沈殿物を濾過により収集しかつ真空下６０℃で乾燥した。収量：０．０６８ｇの化合物１（１９％）。
【０５１４】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０５１５】
【化１４８】
0005576403.tif 000149
【０５１６】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１６ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０５８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体５（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および中間体２（０．２０３ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該混合物をＮ２で５ｍｉｎパージし、そしてその後１００℃で１８ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下で濃縮した。固体生成物を真空下６０℃で乾燥した。収量：０．１２９ｇの化合物２（３０％）。
【０５１７】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０５１８】
【化１４９】
0005576403.tif 000150
【０５１９】
中間体１６（０．２３０ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．０６９ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６４６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体４（０．１３５ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で一夜加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ処理した。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、濾過しかつ真空下８０℃で乾燥した。収量：０．０３２ｇの化合物３（１１．７％）。
【０５２０】
実施例Ｂ４
ｄ）化合物４の製造
【０５２１】
【化１５０】
0005576403.tif 000151
【０５２２】
１，４−ジオキサン（１０ml）中の中間体７（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチルチアゾール（０．０５１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑ．ｓｏｌ．（０．０２４ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．をＮ２で２ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．を８０℃で一夜攪拌した。冷却した後にＨ２Ｏを添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．０１３ｇの化合物４（１９．７％）。
【０５２３】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０５２４】
【化１５１】
0005576403.tif 000152
【０５２５】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体６（０．２２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾール（８５９８３３−１３−９、０．２４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．１６３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＮａＯＨ  ａｑ．ｓｏｌ．（０．０８４ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．をＮ２で２ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．を８０℃で一夜攪拌した。冷却した後に該ｒ．ｍ．を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加しかつ生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ  ｓｏｌ．＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．０７８ｇの化合物５（３３％）。
【０５２６】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０５２７】
【化１５２】
0005576403.tif 000153
【０５２８】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体６（０．２２０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．をＮ２で２ｍｉｎパージし、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１０ｍｉｎ攪拌した。１Ｈ−ピラゾール−１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）（０．２２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を該ｒ．ｍ．に添加した。ｒ．ｔ．で１０ｍｉｎ攪拌した後に３Ｎ  ＮａＯＨ
ａｑ．ｓｏｌ．（０．０８４ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を８０℃で一夜攪拌した。冷却した後に該ｒ．ｍ．を濃縮し、Ｈ２Ｏを添加しかつ生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）
Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．０５５ｇの化合物６（２４％）。
【０５２９】
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０５３０】
【化１５３】
0005576403.tif 000154
【０５３１】
Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３７ｇ、３．４９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．１０９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体１６（０．５０８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および中間体９（０．４００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該混合物をＮ２で５ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．をその後１００℃で１８ｈ加熱し、そしてその後減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ完全に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により再精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン／ＤＩＰＥから結晶化し、そして沈殿物を濾過しかつ真空下５０℃で乾燥した。収量：０．０９９ｇの化合物７（１３．２％）。
【０５３２】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０５３３】
【化１５４】
0005576403.tif 000155
【０５３４】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ml）中の中間体２１（０．１１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および中間体９（０．０９１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該混合物をＮ２で５ｍｉｎパージした。該ｒ．ｍ．を１００℃で１８ｈ加熱し、そしてその後減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。固形物残渣を真空下６０℃で乾燥した。収量：０．０４３ｇの化合物８（２５．３％）。
【０５３５】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０５３６】
【化１５５】
0005576403.tif 000156
【０５３７】
中間体１９（０．３０５ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９１ｇ、０．０．９８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体１３（０．１７２ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で一夜加熱した。該ｒ．ｍ．をその後減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、そして有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１６０ｇの化合物９（３７．４％）。
【０５３８】
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
【０５３９】
【化１５６】
0005576403.tif 000157
【０５４０】
中間体１９（０．３００ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．１０３ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９６１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体１５（０．１７２ｇ、１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で一夜加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加し、そして該混合物をＤＣＭで希釈する前に１０ｍｉｎ攪拌し、そしてケイソウ土で濾過した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１６９ｇの化合物１０（４３％）。
【０５４１】
実施例Ｂ１１
化合物１１の製造
【０５４２】
【化１５７】
0005576403.tif 000158
【０５４３】
中間体２０（０．２１０ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．０７１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６８８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体２（０．１３９ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で６ｈ加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．１９７ｇの化合物１１（６７％）。
【０５４４】
実施例Ｂ１２
化合物１２の製造
【０５４５】
【化１５８】
0005576403.tif 000159
【０５４６】
中間体１９（０．６６０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．２２６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１１５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（３０ｍｌ）中の中間体２（０．４４１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を９０℃で７２時間加熱した。冷却した後に溶媒を蒸発させた。Ｈ２Ｏを添加し、そして該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過分離しかつ真空下で乾燥した。収量：０．４６５ｇの化合物１２（５０％）。
【０５４７】
実施例Ｂ１３
化合物１３の製造
【０５４８】
【化１５９】
0005576403.tif 000160
【０５４９】
中間体１９（０．３０４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．１０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（８ｍｌ）中の中間体２６（０．２０３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で１６時間加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加しそして該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ  アイソクラチック）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過分離しかつ真空下で乾燥した。収量：０．０６５ｇの中間体１３（１５．２％）。
【０５５０】
実施例Ｂ１４
化合物１４の製造
【０５５１】
【化１６０】
0005576403.tif 000161
【０５５２】
中間体２４（０．２９８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．１０８ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１０８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１５ｍｌ）中の中間体４（０．２３３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で一夜加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加しかつ生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ中で結晶化し、そして沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥した。収量：０．２４６ｇの中間体１４（５０％）。
【０５５３】
実施例Ｂ１５
化合物１５の製造
【０５５４】
【化１６１】
0005576403.tif 000162
【０５５５】
中間体３４（０．３２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．０９１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９３９ｇ、２．８８１ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１５ｍｌ）中の中間体３１（０．３２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１００℃で一夜加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２１６ｇの化合物１５（５１．５％）。
【０５５６】
実施例Ｂ１６
化合物１６の製造
【０５５７】
【化１６２】
0005576403.tif 000163
【０５５８】
中間体１９（０．３３６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．１１５ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０７７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１５ｍｌ）中の中間体４（０．２２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を９０℃で７２ｈ加熱した。冷却した後に溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏを添加しかつ生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、濾過しかつ真空下８０℃で乾燥した。収量：０．２２０ｇの化合物１６（４６．６％）。
【０５５９】
実施例Ｂ１７
化合物１７の製造
【０５６０】
【化１６３】
0005576403.tif 000164
【０５６１】
中間体４１（０．２２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．０８０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８２２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１５ｍｌ）中の中間体４３（０．１６１ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１００℃で２０ｈ加熱した。冷却した後に溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏを添加しかつ生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９９／１）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２０ｇの化合物１７（５７％）。
【０５６２】
実施例Ｂ１８
化合物１８の製造
【０５６３】
【化１６４】
0005576403.tif 000165
【０５６４】
中間体３４（０．１９０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（０．０５４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５５８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体４８（０．１００ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で１４ｈ加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０９３ｇの化合物１８（３８％）。
【０５６５】
実施例Ｂ１９
化合物１６９の製造
【０５６６】
【化１６５】
0005576403.tif 000166
【０５６７】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体９０（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２０ｍｇ）の混合物をＨ２（大気圧）下ｒ．ｔ．で攪拌した。Ｈ２（２ｅｑ）の取り込み後に触媒をケイソウ土で濾過分離した。溶媒を蒸発させそして残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８（１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＣＨ３ＣＮ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：１．１ｍｇの化合物１６９（４％）。
【０５６８】
実施例Ｂ２０
化合物１８８の製造
【０５６９】
【化１６６】
0005576403.tif 000167
【０５７０】
中間体５７（０．２２４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１３３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４９８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）中の中間体６３（０．１８５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．をマイクロ波照射下１６０℃で１ｈ加熱した。。冷却した後にＨ２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ））により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．０４０ｇの化合物１８８（１３％）。
【０５７１】
実施例Ｂ２１
化合物１２８の製造
【０５７２】
【化１６７】
0005576403.tif 000168
【０５７３】
中間体３４（０．４０５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．１２２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体５６（０．２５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１００℃で４ｈ加熱した。冷却した後にＨ２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／２−プロパノールとともに摩砕した。収量：０．２８４ｇの化合物１２８（５２％）。
【０５７４】
実施例Ｂ２２
化合物１６５の製造
【０５７５】
【化１６８】
0005576403.tif 000169
【０５７６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物１４３（実施例Ｂ３に従って中間体９８および中間体２から製造される、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃のＴＨＦ中のＣＨ３Ｌｉの１Ｍ溶液（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。該混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、そしてその後ＴＨＦ中のＣＨ３Ｌｉの追加の１Ｍ  ｓｏｌ．（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加しかつ攪拌をｒ．ｔ．で１ｈ継続した。ａｑ．１０％ＨＣｌ溶液を添加しそして該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２１ｍｇの化合物１６５（１５％）。
【０５７７】
実施例Ｂ２３
化合物１２０の製造
【０５７８】
【化１６９】
0005576403.tif 000170
【０５７９】
ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（４０ｍｌ）中の化合物１２３（実施例Ｂ１８に従って中間体１０４および中間体２から製造される、４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２０ｍｇ）の混合物をＨ２（大気圧）下ｒ．ｔ．で攪拌した。Ｈ２（２ｅｑ）の取り込み後に触媒をケイソウ土で濾過分離した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９０／１０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：７ｍｇの化合物１２０（１７％）。
【０５８０】
実施例Ｂ２４
化合物１９７の製造
【０５８１】
【化１７０】
0005576403.tif 000171
【０５８２】
ＴＨＦおよびＭｅＯＨの１：１混合物（１００ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）に添加した。その後、ＤＩＰＥ中０．４％チオフェン溶液（０．５ｍｌ）、化合物１９８（実施例Ｂ３に従って製造される、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．を１ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離した。濾液を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９６／４まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：９．５ｍｇの化合物１９７（２１％）。
【０５８３】
実施例Ｂ２５
化合物１７９の製造
【０５８４】
【化１７１】
0005576403.tif 000172
【０５８５】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の４−（２−メチル−オキサゾル−５−イル）−フェニルアミン（６１５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、中間体１０１（９３３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下２００℃で１．５ｈ加熱した。揮発性物質を減圧下に蒸発させ、そして残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９５／５）により精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（Ｒ）  Ｃ１８  ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＣＯ３ｓｏｌ．、ＭｅＯＨ））によりさらに精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．０３１ｇの化合物１７９（３％）。
【０５８６】
実施例Ｂ２６
ａ）化合物１８５の製造
【０５８７】
【化１７２】
0005576403.tif 000173
【０５８８】
１−ヨード−２，５−ピロリジンジオン（８３７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の化合物４２（１．３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で５ｍｉｎ攪拌し、その後ａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：５００ｍｇの化合物１８５（２９％）。
ｂ）化合物１７７の製造
【０５８９】
【化１７３】
0005576403.tif 000174
【０５９０】
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１５１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．（２ｍｌ）中の化合物１８５（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加し、そして該混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０ｍｉｎ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＥｔＯＡｃを使用してケイソウ土で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１４ｍｇの化合物１７７（７％）。
ｃ）化合物１７５の製造
【０５９１】
【化１７４】
0005576403.tif 000175
【０５９２】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）に添加した。その後化合物１７７（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を１ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しそして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：７０ｍｇの粗化合物１７５（４６％）。
【０５９３】
実施例Ｂ２７
ａ）化合物１５６の製造
【０５９４】
【化１７５】
0005576403.tif 000176
【０５９５】
Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ  ｓｏｌ．を０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物１５１（実施例Ｂ３に従って中間体２および中間体１１１から製造される、１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌し、そしてその後ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．でクエンチした。水を添加しそして該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮに溶解し、そして２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．を添加した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ乾燥した。収量：３．２ｍｇのＨＣｌ塩としての化合物１５６（３％）。
ｂ）化合物１６２の製造
【０５９６】
【化１７６】
0005576403.tif 000177
【０５９７】
Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（４０ｍｌ）中の化合物１５１（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のｓｏｌ．に添加した。該ｒ．ｍ．を還流で３ｈ攪拌し、そしてその後ｒ．ｔ．に冷却しかつａｑ．濃ＨＣｌでｐＨ７に中和した。生じる沈殿物を濾過により収集しかつ乾燥した。該残渣の一部（２１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍｌ）に溶解し、そして塩化オキザリル（０．１３ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）をその後添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌し、その後ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に注ぎかつｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。該混合物をＤＣＭとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌ．の間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕した。収量：５８ｍｇの化合物１６２（２段階にわたり２０％収率）。
【０５９８】
表１、２、３、４および５の化合物１ないし２０２は上の実施例の１つへの類似物により製造した化合物を列挙する。塩の形態が示されない場合は、該化合物を遊離塩基として得た。「Ｐｒ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って該化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味している。「Ｂｘ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トルエン、ＢＩＮＡＰおよびＰｄ（ＯＡｃ）２を使用した一般的実験手順１を指す。
【０５９９】
化合物のＨＣｌ塩の形態を得るため、当業者に既知の典型的な手順を使用し得る。典型的な一手順において、例えば、粗残渣（遊離塩基）をＤＩＰＥ若しくはＥｔ２Ｏに溶解し、そしてその後２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌ溶液若しくはＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を１０分間攪拌しかつ生成物を濾過分離した。ＨＣｌ塩を真空中で乾燥した。
【０６００】
【表１−１】
0005576403.tif 000178
【０６０１】
【表１−２】
0005576403.tif 000179
【０６０２】
【表１−３】
0005576403.tif 000180
【０６０３】
【表１−４】
0005576403.tif 000181
【０６０４】
【表１−５】
0005576403.tif 000182
【０６０５】
【表１−６】
0005576403.tif 000183
【０６０６】
【表１−７】
0005576403.tif 000184
【０６０７】
【表１−８】
0005576403.tif 000185
【０６０８】
【表１−９】
0005576403.tif 000186
【０６０９】
【表１−１０】
0005576403.tif 000187
【０６１０】
【表１−１１】
0005576403.tif 000188
【０６１１】
【表１−１２】
0005576403.tif 000189
【０６１２】
【表２−１】
0005576403.tif 000190
【０６１３】
【表２−２】
0005576403.tif 000191
【０６１４】
【表２−３】
0005576403.tif 000192
【０６１５】
【表２−４】
0005576403.tif 000193
【０６１６】
【表２−５】
0005576403.tif 000194
【０６１７】
【表２−６】
0005576403.tif 000195
【０６１８】
【表２−７】
0005576403.tif 000196
【０６１９】
【表３】
0005576403.tif 000197
【０６２０】
【表４】
0005576403.tif 000198
【０６２１】
【表５】
0005576403.tif 000199
【０６２２】
分析の部
ＬＣＭＳ
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、二連ポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して０．１８秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０６２３】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィー装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、四重極温度は１００℃で維持し、そして脱溶媒温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いて実施した。
【０６２４】
一般的手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン（別の方法で示されない限り４０℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用し１秒に１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０６２５】
ＬＣＭＳ法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分（ｍｉｎ）で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０６２６】
ＬＣＭＳ法２
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎ分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．２ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０６２７】
ＬＣＭＳ法３
一般的手順Ｂに加え：逆相ＨＰＬＣは、２．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）で実施した。勾配運転は９５％水および５％ＣＨ３ＣＮから４．８０ｍｉｎで９５％ＣＨ３ＣＮまで使用し、そして１．２０ｍｉｎ保持した。質量分析は１００から１４００まで走査することにより取得した。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０６２８】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ｃに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃへ、０．５ｍｉｎで１００％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１ｍｉｎ保持し、そして１００％Ａで１．５ｍｉｎ再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０６２９】
ＬＣＭＳ法５
一般的手順Ｃに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５）を使用して、１００％Ｂから９ｍｉｎで５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を３ｍｉｎ保持した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０６３０】
ＬＣＭＳ法６
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａ
ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５分で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、１ｍｉｎで１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１ｍｉｎ保持し、そして１００％Ａで１．５ｍｉｎ再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０６３１】
ＬＣＭＳ法７
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣを、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎで５％Ａおよび９５％Ｂまで勾配条件を運転し、そして０．３ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて３０Ｖおよび陰イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０６３２】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は３０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０６３３】
分析的測定の結果を表６に示す。
【０６３４】
【表６−１】
0005576403.tif 000200
【０６３５】
【表６−２】
0005576403.tif 000201
【０６３６】
【表６−３】
0005576403.tif 000202
【０６３７】
【表６−４】
0005576403.tif 000203
【０６３８】
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ若しくはＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、それぞれ３６０、４００および６００ＭＨｚで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７
．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２−８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。
化合物２：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｔ、Ｊ＝５．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｔ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。
化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｔ、Ｊ＝５．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｔ、Ｊ＝６．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
化合物７：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｓ、３Ｈ）２．３８（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．９９−８．１５（ｍ、３Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｓ、１Ｈ）。
化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、
５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１０：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）。
化合物１１：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．８７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
化合物１２：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
化合物１３：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。化合物１４：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、４Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）。
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）。
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６６（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）４．７３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９２、６．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ、３Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．４７（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）４．７１−４．８２（ｍ、１Ｈ）６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｓ、
１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｔ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｔ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）９．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物３８：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．９３（ｓ、３Ｈ）６．８２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．０１−８．０９（ｍ、３Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）８．５４（ｓ、１Ｈ）。
化合物４０：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）６．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、６．９５Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．５９、０．７３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
化合物８９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６４（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．５２（ｓ、３Ｈ）４．７２（ｓｐｔ、１Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝Ｉ１．８９、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．６４（ｍ、４Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ、３Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）９．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物９５：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５２（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）６．３９（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．８７−６．９３（ｍ、２Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物９７：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４６（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）７．０２（ｓ、１Ｈ）７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）９．２４（ｓ、１Ｈ）。
化合物９９：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
化合物１０１：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５７
（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、５．１２Ｈｚ、２Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１０６：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５７（ｓ、３Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．０８、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、２Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．７８（ｍ、３Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）。化合物１２７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）７．００（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、１．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、２Ｈ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．８８、５．６５Ｈｚ、２Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝５．２５Ｈｚ、１Ｈ）９．１９（ｓ、１Ｈ）。
化合物１２９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６０（ｓ、３Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）４．１０（ｓ、３Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１３９：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４８（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．３４（ｍ、５Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．４４（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、５．４９Ｈｚ、２Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｓ、１Ｈ）。
化合物１５７：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．１３−２．２２（ｍ、１Ｈ）２．７３（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１０．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。化合物１６７：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）６．９１（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．７７（ｓ、１Ｈ）。
化合物１７３：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）６．８２（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．４２（ｍ、３Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．６２（ｍ、４Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１８６：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５２（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）６．９０（ｓ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．２３、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）。化合物１８７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）。
化合物１９０：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）３．１０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．０５、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１９１：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．５８（ｓ、３Ｈ）３．０９（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）６．９３（ｓ、１Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、５．８５Ｈｚ、２Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１９４：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）４．１１（ｓ、３Ｈ）６．６１（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．９０（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４３（ｍ、４Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ、３Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物１９５：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０６３９】
薬理学
Ａ）γ分泌酵素調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
Ａ１）方法１
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸を補充された５％血清／Ｆｅを含有するＧｉｂｃｏにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号３１３３０−３８）中で増殖させた、野生型ＡＰＰ６９５を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
【０６４０】
該スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記述されるところのアッセイを使用して実施した。簡潔には、細胞を化合物の添加１日前に約１０５細胞／ｍｌで９６ウェルプレートにプレーティングした。化合物は、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）を補充したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中の細胞に１８時間添加した。培地をＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて２種のサンドイッチＥＬＩＳＡによりアッセイした。化合物の毒性は製造元のプロトコルに従ってＷＳＴ−１細胞増殖試薬（Ｒｏｃｈｅ、１  ６４４  ８０７）によりアッセイした。
【０６４１】
細胞上清中のＡβ４２の量を定量するため、商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）キットを使用した（Ｉｎｎｏｔｅｓｔ（Ｒ）  β−Ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２）、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．、ベルギー・ゲント）。Ａβ４２  ＥＬＩＳＡは本質的に製造元のプロトコルに従って実施した。簡潔には、標準（合成Ａβ１−４２の希釈）を、８０００から３．９ｐｇ／ｍｌまで（１／２希釈段階）の最終濃度でポリプロピレン製エッペンドルフ中で調製した。サンプル、標準およびブランク（１００μｌ）を、該キットとともに供給される抗Ａβ４２被覆プレートに添加した（該捕捉抗体は該抗原のＣ末端を選択的に認識する）。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするために２５℃で３ｈインキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に、選択的抗Ａβ抗体複合物（ビオチニル化３Ｄ６）を添加し、そして、抗体−アミロイド−抗体複合物の形成を可能にするために最低１時間インキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで３０分後に３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／過酸化物混合物を添加して、基質の着色した生成物への転化をもたらした。この反応を硫酸（０．９Ｎ）の添加により停止し、そして色強度を４５０ｎｍのフィルターを伴うＥＬＩＳＡリーダーを用いる測光によって測定した。
【０６４２】
細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するため、サンプルおよび標準を６Ｅ１０被覆プレートに添加した。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするために４℃で一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に選択的抗Ａβ抗体複合物（ビオチニル化４Ｇ８）を添加し、そして抗体−アミロイド−抗体複合体の形成を可能にするために最低１時間インキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで２０分後に製造元の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ってＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質を添加した。
【０６４３】
表７ａに報告される値を得るため、Ｓ字状用量反応曲線を、コンピュータ化したカーブフィッティングにより解析し、阻害パーセントを化合物濃度に対しプロットした。ＸＬｆｉｔの４パラメータ等式（モデル２０５）を使用してＩＣ５０を決定した。曲線の最大および最小をそれぞれ１００および０に固定し、そしてヒル勾配（ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）を１に固定した。ＩＣ５０は生物学的効果を５０％阻害するのに必要とされる化合物濃度を表す（ここではそれはＡβペプチドレベルが５０％低下される濃度である）。
【０６４４】
ＩＣ５０値を表７ａに示す。すなわち
【０６４５】
【表７ａ−１】
0005576403.tif 000204
【０６４６】
【表７ａ−２】
0005576403.tif 000205
【０６４７】
表７ｂで報告される値を得るため、データを試験化合物の非存在下で測定されたアミロイドβ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。Ｓ字状用量反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析し、対照のパーセンテージを化合物の対数濃度に対しプロットした。４パラメータ等式を使用してＩＣ５０を決定した。表７ｂに報告される値は平均したＩＣ５０値である。
【０６４８】
ＩＣ５０値を表７ｂに示す（ｎ．ｄ．は測定されないを意味している）。すなわち
【０６４９】
【表７ｂ−１】
0005576403.tif 000206
【０６５０】
【表７ｂ−２】
0005576403.tif 000207
【０６５１】
【表７ｂ−３】
0005576403.tif 000208
【０６５２】
Ａ２）方法２
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ  １５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補充した５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、野生型ＡＰＰ６９５を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
【０６５３】
該スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記述されるところのアッセイの変法を使用して実施した。簡潔には、細胞を、多様な試験濃度の試験化合物の存在下に、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補充したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。次の日に培地をＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて２種のサンドイッチイムノアッセイによりアッセイした。
【０６５４】
ＡＢｔｏｔａｌおよびＡβ４２濃度を、Ａｐｈａｌｉｓａ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞上清中で定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合させたビオチニル化抗体およびアクセプタービーズに複合させた抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で該ビーズは緊密に接近する。ドナービーズの励起が一重項酸素分子の放出を惹起し、これがアクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発して発光をもたらす。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合し、また、ＡβのＮ末端に特異的なビオチニル化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をドナービーズと反応させるのに使用した。細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合し、また、Ａβの中央領域に特異的なビオチニル化抗体（ビオチニル化４Ｇ８）をドナービーズと反応させるのに使用した。
【０６５５】
表７ｃに報告される値を得るため、データを、試験化合物の非存在下で測定されたアミロイドβ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。Ｓ字状用量反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析し、対照のパーセンテージを化合物の対数濃度に対しプロットし
た。４パラメータ等式を使用してＩＣ５０を決定した。
【０６５６】
ＩＣ５０値を表７ｃに示す。すなわち
【０６５７】
【表７ｃ−１】
0005576403.tif 000209
【０６５８】
【表７ｃ−２】
0005576403.tif 000210
【０６５９】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトのような哺乳動物でＡＤを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルにおける有効性を実証するのに使用し得る。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよいか、若しくはＡＤに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがＡＤに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でＡβを過剰発現しかつ最終的に沈着するようなトランスジェニックでありうる。
【０６６０】
Ａβ４２低下剤はいずれの標準的形態でもいずれの標準的方法を使用しても投与し得る。例えば、限定されるものでないが、Ａβ４２低下剤は、経口で若しくは注入により服用される液体、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Ａβ４２低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）若しくは脳中のＡβ４２のレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。
【０６６１】
Ａβ４２低下剤の急性投与がｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２レベルを低下させることができるかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類例えばマウス若しくはラットを使用した。あるいは、「スウェーデン型」バリアントを含有するＡＰＰ６９５を発現する２ないし３月齢のＴｇ２５７６マウス、若しくは、ヒトアミロイド前駆体タンパク質の臨床変異体［Ｖ７１７Ｉ］のニューロン特異的発現を伴うＦｒｅｄ  Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ博士（ルーベン大学、ベルギー）らにより開発されたトランスジェニックマウスモデル（Ｍｏｅｃｈａｒｓら、１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４、６４８３）を使用し得る。若齢トランスジェニックマウスは脳中のＡβの高レベルを有するがしかし検出可能なＡβ沈着を有しない。およそ６〜８月齢で、該トランスジェニックマウスは脳中でβアミロイド（Ａβ）の自発的進行性蓄積を表すことを開始し、最終的に鉤状回、海馬および皮質内のアミロイド斑をもたらす。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、そして処置されない若しくはベヒクルで処置されたものと比較し、そして可溶性Ａβおよび全Ａβの脳レベルを標準的技術により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量することができた。処置期間は、数時間から数日まで変動し、そして、効果の発生の時間経過を一旦確立し得ればＡβ４２低下の結果に基づき調節した。
【０６６２】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定するための典型的プロトコルが示されるが、しかしそれは検出可能なＡβのレベルを最適化するのに使用し得る多くの変形の１つにすぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中の２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）（βシクロデキストリンのスルホブチルエーテル）若しくは２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で処方した。該Ａβ４２低下剤を、一夜絶食動物に単回経口用量として若しくはいずれかの許容できる投与経路により投与した。４時間後に動物を殺しかつＡβ４２レベルを測定した。
【０６６３】
断頭およびＥＤＴＡ処理収集チューブ中への全採血により血液を収集した。血液を１９００ｇで４℃で１０ｍｉｎ遠心分離し、そして血漿を回収しかつ後の分析のため急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り出した。小脳を除去し、また、左および右半球を分離した。左半球は試験化合物レベルの定量分析のため−１８℃で保存した。右半球はリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）緩衝液ですすぎ、そして直ちにドライアイス上で凍結させかつ生化学的アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。
【０６６４】
マウス脳を、組織１グラムあたり１０容量の、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１若しくは０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ１０（非トランスジェニック動物のため）若しくはトリス緩衝生理的食塩水（ＴＢＳ）中０．１％３−［（３−コラミドプロピル）−ジ
メチル−アンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）（トランスジェニック動物のため）に再懸濁した（例えば０．１５８ｇの脳について１．５８ｍｌの０．４％ＤＥＡを添加せよ）。全サンプルを２０％出力（パルスモード）にて氷上で３０秒間超音波処理した。ホモジェネートを２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。結果として得られる高速上清をその後新たなチューブに移し、そして場合によっては次の段階の前にさらに精製した。上清の一部分を１０％０．５Ｍトリス−ＨＣｌで中和し、そしてこれをＡβｔｏｔａｌを定量するのに使用した。
【０６６５】
得られた上清をＷａｔｅｒ  Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ミルフォード）で精製して、その後のＡβ検出前に脳ライセートから非特異的免疫反応性物質を除去した。真空マニホールドを使用して、真空圧を処置全体で相応して調節するように、全部の溶液に、１分あたりおよそ１ｍｌの速度でカラムを通過させた。カラムは１ｍｌのＨ２Ｏでの平衡化前に１ｍｌの１００％ＭｅＯＨで前調整した。中和されていない脳ライセートをカラムに負荷した。負荷したサンプルをその後２回洗浄し、第一の洗浄は１ｍｌの５％ＭｅＯＨで、および第二の洗浄は１ｍｌの３０％ＭｅＯＨで実施した。最後に、２％ＮＨ４ＯＨを含む９０％ＭｅＯＨの溶液を用いて、Ａβをカラムからそして１００×３０ｍｍガラスチューブ中へ溶出した。溶出液をその後１．５ｍｌチューブに移し、そして高熱上のスピードバック（Ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）濃縮装置中７０℃で約１．５〜２ｈ濃縮した。濃縮したＡβをその後ＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ汎用無血清培地（Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．、メリーランド州ウォーカースビル）および製造元の推奨に従って添加されたプロテアーゼ阻害剤に再懸濁した。
【０６６６】
脳ホモジェネートの可溶性画分中のＡβ４２の量を定量するため、商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着検討法（ＥＬＩＳＡ）キットを使用した（例えばＩｎｎｏｔｅｓｔ（Ｒ）β−Ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２）、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．、ベルギー・ゲント）。Ａβ４２  ＬＩＳＡはキットとともに提供されるプレートのみを使用して実施した。簡潔には、標準（合成Ａβ１−４２の希釈）を、２５０００から１．５ｐｇ／ｍｌまでの範囲にわたる最終濃度でＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中で調製した。サンプル、標準およびブランク（６０μｌ）を抗Ａβ４２被覆プレートに添加した（該捕捉抗体は該抗原のＣ末端を選択的に認識する）。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするため４℃で一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に選択的抗Ａβ抗体複合物（ビオチニル化検出抗体、例えばビオチニル化４Ｇ８（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州デダム））を添加し、そして抗体−アミロイド−抗体複合体の形成を可能にするため最低１ｈインキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで５０ｍｉｎ後に製造元の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ってＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質を添加した。キネティックの読み取り（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅａｄｉｎｇ）を５分ごとに３０ｍｉｎ実施した（励起３２０／測定４２０）。脳ホモジェネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するため、サンプルおよび標準をＪＲＦ／ｒＡβ／２被覆プレートに添加した。該プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするため４℃で一夜インキュベートさせた。ＥＬＩＳＡをその後Ａβ４２検出についてのとおり実施した。
【０６６７】
このモデルにおいて、未処置動物と比較して最低２０％のＡβ４２低下が有利であることができる。
【０６６８】
該結果を表８に示す。すなわち
【０６６９】
【表８】
0005576403.tif 000211
【０６７０】
Ｃ）γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響
ノッチの細胞を含まないアッセイ
ノッチ膜貫通ドメインはγ分泌酵素により切断されてノッチ細胞内Ｃ末端ドメイン（ＮＩＣＤ）を遊離する。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質であり、そして従ってγ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。
【０６７１】
ＮＩＣＤ産生に対する化合物の影響を監視するため、組換えノッチ基質（Ｎ９９）を製造した。マウスノッチフラグメント（Ｖ１７１１−Ｅ１８０９）、Ｎ末端メチオニンおよびＣ末端ＦＬＡＧ配列（ＤＹＤＤＤＤＫ）より構成されるノッチ基質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、そして抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アフィニティーマトリックスを含有するカラムで精製した。
【０６７２】
典型的なノッチの細胞を含まないアッセイは、０．３〜０．５μＭノッチ基質、γ分泌酵素の濃縮調製物および１μＭの試験化合物（本発明の化合物１６、１８および１０６）よりなった。対照は、（２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］―Ｌ−アラニル−２−フェニル−グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（ＤＡＰＴ）若しくは（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１−イル］アミノ］エチル］−ブタンアミド（Ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）のようなγ分泌酵素阻害剤（ＧＳＩ）およびＤＭＳＯを包含し、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。組換えノッチ基質を１７μＭ  ＤＴＴ（１，４−ジチオスレイトール）および０．０２％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）で前処理しかつ６５℃で１０ｍｉｎ加熱した。基質、γ分泌酵素および化合物／ＤＭＳＯの混合物を３７℃で６ないし２２時間（ｈ）インキュベートした。６時間インキュベーションがＮＩＣＤの最大量を生じさせるのに十分であり、そして切断生成物は追加の１６ｈ安定のままであった。反応生成物をＳＤＳ  ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）およびウエスタンブロッティングのため処理した。ブロットを抗Ｆｌａｇ  Ｍ２抗体、次いでＬＩ−ＣＯＲ赤外二次抗体でプロービングし、そしてＯｄｙｓｓｅｙ赤外画像化装置（ＬＩ−ＣＯＲ（Ｒ）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。
【０６７３】
細胞を含まないノッチアッセイにおいて、いずれの試験化合物（本発明の化合物１６、１８および１０６）もγ分泌酵素によるＣ９９の切断を阻害しなかった一方、ＮＩＣＤの産生は対照ＧＳＩ（ＤＡＰＴ若しくはＳｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）により阻害された。従って、本発明の化合物１６、１８および１０６は、γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性（ＮＩＣＤの産生）に対する影響を示さなかったことが示された。
【０６７４】
ノッチの細胞に基づくアッセイ
ノッチの細胞に基づくアッセイは、共培養系におけるノッチおよびそのリガンドの相互作用に基づき、そしてＮＩＣＤ産生を監視するためＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を利用した。２種の安定細胞株Ｎ２−ＣＨＯおよびＤＬ−ＣＨＯを、それぞれ完全長マウスノッチ２およびデルタを発現するよう樹立した。マウスノッチを発現した細胞を、ホタルおよびウミシイタケのルシフェラーゼを発現するよう２種のプラスミドｐＴＰ１−ＬｕｃおよびｐＣＭＶ−ＲＬｕｃでもまたトランスフェクトした。ホタルルシフェラーゼの発現は、ＮＩＣＤ活性化に応答したＴＰ１プロモーターの制御下にあった。ウミシイタケルシフェラーゼの発現を駆動したＣＭＶプロモーターはＮＩＣＤ活性化に応答せず、そして従ってトランスフェクション効率および化合物毒性について制御するため使用した。
【０６７５】
Ｎ２−ＣＨＯ細胞をトランスフェクション前日に２４ウェルプレートに１×１０５／ウェルで播種した。第２日に細胞を３μｇ／ウェルのｐＴＰ１−Ｌｕｃ（ホタルルシフェラーゼを発現する）および０．３ｎｇ／ウェルのｐＣＭＶ−ＲＬｕｃ（ウミシイタケルシフェラーゼを発現する）で二重トランスフェクトした。６ｈのインキュベーション後に、トランスフェクトしたＮ２−ＣＨＯ細胞を洗浄し、そしてＤＬ−ＣＨＯ細胞（２×１０５細胞／ウェル）を添加した。
【０６７６】
化合物を５点曲線でＤＬ−ＣＨＯ細胞懸濁液と前混合した。典型的には、化合物処理をＤＭＳＯ中連続１０倍希釈（３μＭ〜０．３ｎＭ）で二重で実施した。既定の培養物中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。対照は、未トランスフェクト細胞およびＧＳＩ若しくはＤＭＳＯのみで処理したトランスフェクト細胞を包含した。ルシフェラーゼアッセイは１６ｈの共培養および化合物処理後に実施した。
【０６７７】
ルシフェラーゼアッセイは製造元の説明書に従って実施した。簡潔には、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理的食塩水）で洗浄し、受動的溶解緩衝液（Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ
Ｂｕｆｆｅｒ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）で溶解し、そして室温で２０ｍｉｎインキュベートした。ライセートをＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬と混合し、そしてホタルルシフェラーゼ活性を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０１マルチラベルリーダーで発光シグナルを読み取ることにより測定した。Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ試薬をその後各ウェルに添加し、そしてウミシイタケルシフェラーゼシグナルを測定した。
【０６７８】
ノッチの細胞に基づくアッセイの結果は細胞を含まないＮＩＣＤアッセイのものと一致した。ルシフェラーゼアッセイの読み取りに基づけば、ノッチの細胞に基づくアッセイからのＤＡＰＴおよびＳｅｍａｇａｃｅｓｔａｔの平均ＩＣ５０値はそれぞれ４５ｎＭおよび４０ｎＭであった一方、本発明の化合物１８は非阻害性であることが見出された。
【０６７９】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（ａ．ｉ．）は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式（Ｉ）の化合物；とりわけ例示される化合物のいずれか１種に関する。
【０６８０】
本発明の製剤のための配合の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
１．錠剤
有効成分                        ５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム              ２０ｍｇ
乳糖                            ３０ｍｇ
タルク粉                        １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
バレイショデンプン              全量２００ｍｇ
２．懸濁剤
水性懸濁液は、各ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
３．注射剤
非経口組成物は、水中０．９％ＮａＣｌ溶液若しくは１０容量％プロピレングリコール中で１．５％（重量／容量）の有効成分を攪拌することにより製造する。
４．軟膏剤
有効成分                        ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール            ３ｇ
ラノリン                        ５ｇ
白色ワセリン                    １５ｇ
水                              全量１００ｇ
【０６８１】
本実施例において、有効成分は、同一量の本発明の化合物のいずれか、とりわけ同一量の例示される化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０６８２】
合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明が当業者により多くの方法で変動されうることが明らかであろう。