(57)【要約】ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供する。式：2008026563.tif 000068[式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル等であり、Ｒ２およびＲ８は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン等であり、Ｙは−ＯＣＯＮＲ７−等であり、Ｒ７は水素または低級アルキル等であり、Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素環式基等であり、Ｗは置換基を有していてもよいアルキレン等である］で示される基である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2008026563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008026563.tif 000060
[式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環式基または置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ８は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレンまたは
【化２】
2008026563.tif 000061
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
【化３】
2008026563.tif 000062
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、ｐおよびｑは各々独立して０または１である）
であり、
−ＮＲ２−Ｘ−は
【化４】
2008026563.tif 000063
（式中、
【化５】
2008026563.tif 000064
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Ｕは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）であってもよく、
Ｙは−ＯＣＯＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−または−ＣＳＮＲ７−であり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニルもしくはＺとＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｗは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）または置換基を有していてもよいアルキレンであり、
ｎは１または２である］
で示される基である化合物（ただし、Ｚはアルコキシで置換された炭化水素環式基を除く。Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールの場合は、ｐは０である。5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]
pyridine-2-carboxylic acid [2-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-5-
(N',N'-dimethyl-hydrazinocarbonyl)-cyclohexyl]-amideおよび
5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid [2-[(5-
chloro-4-fluoro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-5-(N',N'-dimethyl-
hydrazinocarbonyl)-cyclohexyl]-amideを除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが
【化６】
2008026563.tif 000065
であり（ここで、ｐおよびｑは各々独立して０である）、
【化７】
2008026563.tif 000066
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｗが−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−である（ここでｎは２である）、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ８が各々独立して水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙが−ＣＯＮＲ７−である（ここでＲ７は請求項１と同義）、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ７が水素である、請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｚが置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｚがメタ置換フェニル、パラ置換フェニル、メタ、パラ二置換フェニルまたはメタ二置換フェニルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚが
【化８】
2008026563.tif 000067
である（ここで、Ｒａは水素または電子吸引基であり、Ｒｂは電子吸引基である）、請求項８または９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒａが水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロまたはフェニルであり、Ｒｂがハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロまたはフェニルである、請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｚが置換基を有していてもよいナフチルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｚが置換基を有していてもよいピリジルである、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
摂食抑制剤または抗肥満薬である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項１８】
ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。【０００３】
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗剤は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。【０００４】
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３参照）。【０００５】
本発明に係る化合物と類似構造を有し、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するヒドラジンアミド誘導体が特許文献１および非特許文献４に記載されている。特許文献１には電子供与基で置換されたフェニル基を有するヒドラジンアミド誘導体（本発明化合物のＺがアルコキシで置換された炭化水素環式基である化合物。）が開示されているが、本発明化合物のように電子吸引基で置換されたフェニル基を有するヒドラジンアミド誘導体は開示されていない。特許文献２および非特許文献４には、本発明化合物のＲ１が置換基を有していてもよいアリールであり、Ｘが−ＣＨ２−シクロへキシレンである化合物が開示されている。なお、本発明化合物のようなシクロヘキシルを有するヒドラジンアミド誘導体は開示されていない。
特許文献３〜９には抗血栓剤として有用なヒドラジンアミド基を有する化合物が開示されているが、いずれもヘテロアリールカルボニルで置換されたアミノ基を有するシクロヘキサン誘導体であり、抗肥満作用については記載されていない。【０００６】
【非特許文献１】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
【非特許文献２】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
【非特許文献３】Peptides, Vol.18, 445(1997)
【非特許文献４】Bioorganic & Medicinal Chemistry 12(2004) 4717-4723
【特許文献１】ＷＯ０１０３７８２６
【特許文献２】ＪＰ３４４５２０４
【特許文献３】ＵＳ２００５０２０６４５
【特許文献４】ＷＯ２００４０５８７１５
【特許文献５】ＪＰ２００３１８３２８６
【特許文献６】ＷＯ２００３０１６３０２
【特許文献７】ＷＯ２００３０００６８０
【特許文献８】ＷＯ２００３０００６５７
【特許文献９】ＷＯ２００１０７４７７４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下のものを提供する。
（１）
式（Ｉ）：
【化１】
2008026563.tif 000003
[式中、
Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環式基または置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２およびＲ８は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
置換基を有していてもよい低級アルケニレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン、
置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレンまたは
【化２】
2008026563.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
【化３】
2008026563.tif 000005
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレンまたは置換基を有していてもよいヘテロ環ジイルであり、ｐおよびｑは各々独立して０または１である）
であり、
−ＮＲ２−Ｘ−は
【化４】
2008026563.tif 000006
（式中、
【化５】
2008026563.tif 000007
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、Ｕは単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである）であってもよく、
Ｙは−ＯＣＯＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−または−ＣＳＮＲ７−であり、
Ｒ７は水素または低級アルキルであり、
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニルもしくはＺとＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｗは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）または置換基を有していてもよいアルキレンであり、
ｎは１または２である］
で示される基である化合物（ただし、Ｚはアルコキシで置換された炭化水素環式基を除く。Ｒ１が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロアリールの場合は、ｐは０である。5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]
pyridine-2-carboxylic acid [2-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-5-
(N',N'-dimethyl-hydrazinocarbonyl)-cyclohexyl]-amideおよび
5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxylic acid [2-[(5-
chloro-4-fluoro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-5-(N',N'-dimethyl-
hydrazinocarbonyl)-cyclohexyl]-amideを除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）
Ｘが
【化６】
2008026563.tif 000008
であり（ここで、ｐおよびｑは各々独立して０である）、
【化７】
2008026563.tif 000009
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンである、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）
Ｗが−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−である（ここでｎは２である）、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキルである、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ２およびＲ８が各々独立して水素である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
Ｙが−ＣＯＮＲ７−である（ここでＲ７は前記（１）と同義）、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ７が水素である、前記（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
Ｚが置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基である、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
Ｚがメタ置換フェニル、パラ置換フェニル、メタ、パラ二置換フェニルまたはメタ二置換フェニルである、前記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｚが
【化８】
2008026563.tif 000010
である（ここで、Ｒａは水素または電子吸引基であり、Ｒｂは電子吸引基である）、前記（８）または（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒａが水素、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロまたはフェニルであり、Ｒｂがハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ニトロまたはフェニルである、前記（１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｚが置換基を有していてもよいナフチルである、前記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｚが置換基を有していてもよいピリジルである、前記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１５）
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、前記（１４）記載の医薬組成物。
（１６）
摂食抑制剤または抗肥満薬である、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１７）
前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の予防または治療方法。
（１８）
ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、本発明化合物は、医薬品、特に、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。【００１１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素および臭素が好ましい。【００１２】
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。【００１３】
Ｒ１における「低級アルキル」は好ましくは炭素数２〜１０、さらに好ましくは炭素数２〜６、最も好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。【００１４】
その他の場合における「低級アルキル」は好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４である。【００１５】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルを包含する。低級アルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。【００１６】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」および「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基が挙げられ、任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。【００１７】
置換基群αとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。【００１８】
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル低級アルキル」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「フェニル低級アルキルチオ」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「アリール低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルベンゾイル」および「低級アルコキシベンゾイル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００１９】
「ハロゲノ低級アルコキシ」の低級アルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。【００２０】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは３〜６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。【００２１】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。【００２２】
置換基群βとは(1)ハロゲン；(2)オキソ；(3)シアノ；(4)ニトロ；(5)低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；
(6)それぞれ置換基群αから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい(i)ヒドロキシ、(ii)低級アルキル、(iii)低級アルケニル、(iv)低級アルコキシ、(v)カルボキシ、(vi)低級アルコキシカルボニル、(vii)アシル、(viii)アシルオキシ、(ix)イミノ、(x)メルカプト、(xi)低級アルキルチオ、(xii)カルバモイル、(xiii)低級アルキルカルバモイル、(xiv)シクロアルキルカルバモイル、(xv)チオカルバモイル、(xvi)低級アルキルチオカルバモイル、(xvii)低級アルキルスルフィニル、(xviii)低級アルキルスルホニル、(xix)スルファモイル、(xx)低級アルキルスルファモイルおよび(xxi)シクロアルキルスルファモイル；
(7)それぞれ置換基群α、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび／またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、(i)シクロアルキル、(ii)シクロアルケニル、(iii)シクロアルキルオキシ、(iv)アミノおよび(v)アルキレンジオキシ；並びに
(8)それぞれ置換基群α、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび／またはオキソで置換されていてもよい(i)フェニル、(ii)ナフチル、(iii)フェノキシ、(iv)フェニル低級アルコキシ、(v)フェニルチオ、(vi)フェニル低級アルキルチオ、(vii)フェニルアゾ、(viii)ヘテロ環式基、(ix)ヘテロ環オキシ、(x)ヘテロ環チオ、(xi)ヘテロ環カルボニルおよび(xii)ヘテロ環スルホニルからなる群である。【００２３】
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。【００２４】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜５の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル等を包含する。【００２５】
「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」における「低級アルケニル」部分は上記「低級アルケニル」と同様である。【００２６】
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。【００２７】
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。【００２８】
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。【００２９】
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。【００３０】
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基としては置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。【００３１】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、置換基群α、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。【００３２】
「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。【００３３】
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。【００３４】
「アリール低級アルコキシカルボニル」のアリール部分も同様である。【００３５】
「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいフェニル」および「ＺとＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。【００３６】
「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「ビシクロアルキル」を包含する。【００３７】
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」とは、上記「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキル」および「置換基を有していてもよいアリール」を包含する。【００３８】
Ｚにおける「炭化水素環式基」は、以下の基が好ましい。
【化９】
2008026563.tif 000011
さらに好ましくは、以下の基である。
【化１０】
2008026563.tif 000012
ここで、Ｚにおける「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。好ましくは、水素、アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、ハロゲン、フェニルである。尚、置換基の位置は芳香族環上、非芳香環上のいずれでもよい。【００３９】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、オキサゾロピリジル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。【００４０】
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「ヘテロアリール」とは、上記「ヘテロ環式基」のうち、芳香属性を有するものを包含する。【００４１】
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール」および「置換基を有していてもよい２環の縮合へテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有していてもよいアリール」と同様である。【００４２】
「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」および「ヘテロ環置換フェニル」のヘテロ環式基部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。【００４３】
Ｚにおける「ヘテロ環式基」は、以下の基が好ましい。
【化１１】
2008026563.tif 000013
（ここで、ＲＣは水素、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環式基および置換基を有していてもよいヘテロ環式基である。
さらに好ましくは、以下の基である。
【化１２】
2008026563.tif 000014
ここで、Ｚにおける「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。好ましくは、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、炭化水素環式基またはヘテロ環式基である。【００４４】
Ｚにおける「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」および「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基とは、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、フェニルが好ましい。【００４５】
「低級アルキレン」とは、メチレンが１〜６個、好ましくは２個〜６個、さらに好ましくは３〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
Ｘが置換基を有していてもよい低級アルキレンの場合、該アルキレンはトリメチレン、テトラメチレンが好ましい。【００４６】
「低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。【００４７】
「低級アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個、好ましくは３個〜６個、さらに好ましくは４〜５個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
「置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい−ＣＯ−低級アルケニレン」は、それぞれ、式：−ＣＯ−Ｄ−（Ｄは置換基を有していてもよい低級アルキレン）で示される基、式：−ＣＯ−Ｄ−（Ｄは置換基を有していてもよい低級アルケニレン）で示される基をあらわす。【００４８】
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基である。Ｘにおける「シクロアルキレン」では１，４−シクロヘキサンジイルが好ましい。【００４９】
「シクロアルケニレン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも１つの二重結合を有する基を包含する。【００５０】
「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタチレン、ビシクロ［２．２．２］オクチレン、ビシクロ［３．２．１］オクチレン等が挙げられる。【００５１】
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。【００５２】
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはフェニレンである。【００５３】
「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロ環ジイル」のうち、芳香属性を有するものを包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイルおよびチオフェンジイル等が挙げられる。【００５４】
「置換基を有していてもよい低級アルキレン」、「置換基を有していてもよい低級アルケニレン」、「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」、「置換基を有していてもよいシクロへキシレン」、「置換基を有していてもよいビシクロアルキレン」「置換基を有していてもよいシクロアルケニレン」、「置換基を有していてもよいフェニレン」、「置換基を有していてもよいヘテロ環ジイル」および「置換基を有していてもよいピペリジニレン」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
−ＮＲ２−Ｘ−が
【化１３】
2008026563.tif 000015
である場合、窒素原子（Ｎ）がＷに結合しているものとする。好ましくはＵが単結合またはメチレンの場合であり、さらに好ましくは
【化１４】
2008026563.tif 000016
の場合である。環がピリジンジイル、ピラジンジイルの場合、Ｗに結合する窒素原子は四級化していてもよい。【００５５】
ＺとＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環とは、窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子を環内に１〜４個含んでいてもよい非芳香族複素環または芳香族複素環を意味する。例えば、以下の基があげられる。これらの基は、置換基群βから選択される１以上の置換基を有していてもよい。
【化１５】
2008026563.tif 000017
【００５６】
メタ置換フェニルとは、以下の基があげられる。
【化１６】
2008026563.tif 000018
【００５７】
パラ置換フェニルとは、以下の基があげられる。
【化１７】
2008026563.tif 000019
【００５８】
メタ、パラ二置換フェニルとは、以下の基があげられる。
【化１８】
2008026563.tif 000020
【００５９】
メタ二置換フェニルとは、以下の基があげられる。
【化１９】
2008026563.tif 000021
【００６０】
電子吸引基とは、例えばハロゲン、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、シアノ、ホルミル、アシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、エステル（例えば、低級アルキルオキシカルボニルなど）、カルボキシ、フェニル等があげられる。通常の有機合成化学で用いられる電子吸引基でもよい。好ましくは、ハロゲン、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、フェニルである。さらに好ましくは、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、フェニルである。【００６１】
本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。【００６２】
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、たとえば、本発明に係る化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。【００６３】
本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、Ａがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。特にトランス体が好ましい。【００６４】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成することが出来る。各記号の意味は、上記（１）に記載の基と同義である。また、抽出・精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。【００６５】
（Ｙ＝ＣＯＮＲ７の場合）
【化２０】
2008026563.tif 000022
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｐはカルボン酸保護基、その他の記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【００６６】
第１工程
式（ＩＩ−１）で示される化合物に塩基存在下で、Ｒ１−Ｗ−Ｈａｌを反応させて、式（ＩＩ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、溶媒としては、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）が挙げられる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩基として金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、Ｒ１−Ｗ−Ｈａｌ存在下で行えばよい。−３０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００６７】
第２工程
式（ＩＩ−２）で示される化合物を脱保護して式（ＩＩ−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒はアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用い、塩基は金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）などを用いて、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。カルボン酸保護基がｔ−Ｂｕエステルの場合は、トリフルオロ酢酸、塩酸などの強酸存在下、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用いて、−２０〜３０℃で０．５〜５時間反応させればよい。【００６８】
第３工程
式（ＩＩ−３）で示される化合物と式（ＩＩ−４）で示される化合物を反応させてアミド化を行い、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、ＨＯＢｔ、ＷＳＣ、塩基、式（ＩＩ−４）で示される化合物の存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、−２０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００６９】
（Ｙ＝ＯＣＯＮＲ７の場合）
【化２１】
2008026563.tif 000023
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他の記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【００７０】
第４工程
式（ＩＩ−５）で示される化合物とＯＣＮＮＲ８Ｚを反応させて、式（ＩＩ−６）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、ＯＣＮＮＲ８Ｚ存在下で行えばよい。溶媒は上記第１工程記載と同様の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）を用いて、−２０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００７１】
第５工程
式（ＩＩ−６）で示される化合物に塩基存在下で、Ｒ１−Ｗ−Ｈａｌを反応させて、式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、Ｒ１−Ｗ−Ｈａｌと塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩基として金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、Ｒ１−Ｗ−Ｈａｌ存在下で行えばよい。−３０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００７２】
（Ｙ＝ＣＳＮＲ７の場合）
ＹがＣＳＮＲ７である化合物（Ｉ）を製造する場合には、上記の方法のいずれかで製造したＹがＣＯＮＲ７である化合物（Ｉ）とローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）または五硫化りんを適当な溶媒中で反応させればよい。溶媒としては上記第１工程記載と同様の溶媒を用いることができる。好ましくは、溶媒はエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）を用い、３０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００７３】
本発明に係る化合物は全てＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルである化合物が挙げられる。特に、Ｒ１が、置換基を有していてもよい低級アルキルである化合物が好ましい。
Ｒ２およびＲ８としては、各々独立して水素または低級アルキルが挙げられる。特に、Ｒ２およびＲ８としては、水素が好ましい。【００７４】
Ｘが、置換基を有していてもよい低級アルキレン、置換基を有していてもよいアルケニレンまたは
【化２２】
2008026563.tif 000024
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または低級アルキルであり、
【化２３】
2008026563.tif 000025
は置換基を有していてもよいシクロアルキレン、置換基を有していてもよいシクロアルケニレン）である化合物が好ましい。なお、ｐおよびｑは各々独立して０または１であるが、特にｐ及びｑが各々独立して０である化合物が好ましい。特に、
【化２４】
2008026563.tif 000026
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンである化合物が好ましく、さらには、Ｘが置換基を有していてもよいシクロアルキレンである化合物が好ましい。【００７５】
Ｙは−ＯＣＯＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−または−ＣＳＮＲ７−が挙げられる。特に、Ｙとしては、−ＣＯＮＲ７−が好ましい。
Ｒ７は水素または低級アルキルが挙げられる。特に、Ｒ７としては、水素が好ましい。
Ｚは置換基を有していてもよい炭化水素環式基、置換基を有していてもよいヘテロ環式基、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはＺとＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環が挙げられる。特に、Ｚとしては、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基が好ましい。
Ｗは−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）または置換基を有していてもよいアルキレンが挙げられる。特に、Ｗとしては、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）が好ましい。
ｎは１または２が挙げられる。特に、ｎとしては、２が好ましい。【００７６】
本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般に有効に作用する。ＮＰＹ  Ｙ５が直接関与する疾患のみならず、間接的に関与する疾患も含む。たとえば、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患としては、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害や、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等があげられる。本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤は、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。
なお、本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤は、上記疾患に対する他の薬剤と併用して使用してもよく、上記疾患に対する他の薬剤との合剤として用いてもよい。【００７７】
さらに、本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤はＮＰＹ  Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の欠陥収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。【００７８】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。【００７９】
本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。【００８０】
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。【００８１】
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【００８２】
本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００８３】
【化２５】
2008026563.tif 000027
【００８４】
化合物１（合成法は国際公開第０１／０３７８２６号パンフレットに記載）(527 mg, 2.0 mmol)、4-ブロモベンゾイック ヒドラジド (492 mg, 2.2 mmol) を塩化メチレン (10 mL) に溶解させ、室温でトリエチルアミン（492μＬ, 4.4 mmol) を加えた。その後、WSCD (460 mg, 1.2 mmol)、HOBt (324 mg, 1.2 mmol) を順次加えて室温で16時間撹拌した。反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−３（ 720 mg, 83%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 1.27-1.51 (m, 4H), 1.80 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.95 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 1H), 6.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.85 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【実施例２】
【００８５】
以下に示した化合物も化合物１と対応するベンゾイック ヒドラジドを反応させて合成した。
【化２６】
2008026563.tif 000028
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 1.29-1.47 (m, 4H), 1.80 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.95 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.74- 6.86 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
【実施例３】
【００８６】
【化２７】
2008026563.tif 000029
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.50 (m, 4H), 1.83 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【実施例４】
【００８７】
【化２８】
2008026563.tif 000030
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.51 (m, 4H), 1.83 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)．
【実施例５】
【００８８】
【化２９】
2008026563.tif 000031
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.50 (m, 4H), 1.83 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 6.66- 6.84 (m, 3H), 7.37- 7.48 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
【実施例６】
【００８９】
【化３０】
2008026563.tif 000032
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.36- 1.51 (m, 2H), 1.80 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.93 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.08- 2.19 (m, 1H), 2.99-3.20 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.09 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
【実施例７】
【００９０】
【化３１】
2008026563.tif 000033
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.50 (m, 4H), 1.81 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 10.4 Hz), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 1H), 6.64- 6.81 (m, 3H), 7.03- 7.14 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
【実施例８】
【００９１】
【化３２】
2008026563.tif 000034
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.52 (m, 4H), 1.83 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.97 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.77 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.71 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
【実施例９】
【００９２】
【化３３】
2008026563.tif 000035
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.50 (m, 4H), 1.81 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.95-3.11 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.88- 6.97 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 8.14 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
【実施例１０】
【００９３】
【化３４】
2008026563.tif 000036
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3H, J= 7.6Hz), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.36- 1.52 (m, 2H), 1.79 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 1.93 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.08- 2.20 (m, 1H), 2.90-3.11 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
【実施例１１】
【００９４】
【化３５】
2008026563.tif 000037
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44- 1.61 (m, 2H), 1.89 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.98 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.19- 2.31 (m, 1H), 2.99-3.21 (m, 2H), 6.67 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.36-7.51 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.10-8.23 (m, 2H), 9.75 (s, 1H).
【実施例１２】
【００９５】
【化３６】
2008026563.tif 000038
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 1.27-1.50 (m, 4H), 1.81 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 1H), 6.53- 6.82 (m, 4H), 8.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).
【実施例１３】
【００９６】
【化３７】
2008026563.tif 000039
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.36- 1.51 (m, 2H), 1.80 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.93 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.07- 2.20 (m, 1H), 2.93-3.20 (m, 2H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【実施例１４】
【００９７】
【化３８】
2008026563.tif 000040
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3H, J= 7.2Hz), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.36- 1.52 (m, 2H), 1.80 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.93 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.05- 2.20 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 6.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【実施例１５】
【００９８】
【化３９】
2008026563.tif 000041
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.30-1.58 (m, 4H), 1.89 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.99 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.98-3.12 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J =6.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J =8.4 Hz), 7.20- 7.35 (m, 2H), 7.38- 7.52 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.18 (d, 2H, J=7.6 Hz), 9.73 (s, 1H).
【実施例１６】
【００９９】
【化４０】
2008026563.tif 000042
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 4H), 1.73 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.90-3.07 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 9.85 (s, 1H).
【実施例１７】
【０１００】
【化４１】
2008026563.tif 000043
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 1.27-1.50 (m, 4H), 1.80 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.96 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.95-3.11 (m, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73-6.88 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
【実施例１８】
【０１０１】
【化４２】
2008026563.tif 000044
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.24-1.39 (m, 2H), 1.43- 1.60 (m, 2H), 1.88 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.97 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.18- 2.31 (m, 1H), 2.89-3.13 (m, 3H), 6.66 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.35-7.51 (m, 2H), 7.80 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.10-8.21 (m, 2H), 9.74 (s, 1H).
【実施例１９】
【０１０２】
【化４３】
2008026563.tif 000045
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (s, 9H), 1.28-1.49 (m, 3H), 1.80 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.94 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.49 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.69- 6.81 (m, 2H), 6.97- 7.12 (m, 2H), 9.54 (s, 1H).
【実施例２０】
【０１０３】
【化４４】
2008026563.tif 000046
化合物Ｉ−３ (432 mg, 1.0 mmol) とフェニルボロン酸 (183 mg, 1.5 mmol) を2-プロパノール (2 mL) に溶解させ、室温で撹拌しながら 2 M-炭酸カリウム水溶液 (2mL, 4.0 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (35 mg, 0.03 mmol) を加えた。その後湯浴温度100 ℃ で75分撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗し飽和食塩水で洗った後に硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ−２２ (227 mg, 53%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.28-1.52 (m, 4H), 1.82 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.97 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.97-3.11 (m, 1H), 6.69-6.82 (m, 3H), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
【実施例２１】
【０１０４】
以下の化合物も化合物Ｉ−１９とフェニルボロン酸を反応させて合成した。
【化４５】
2008026563.tif 000047
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (s, 9H), 1.30-1.53 (m, 4H), 1.83 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.97 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.78 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).【０１０５】
上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば以下の化合物も合成することができる。Ｒ１に使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化４６】
2008026563.tif 000048
Ｗに使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化４７】
2008026563.tif 000049
Ｒ２に使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化４８】
2008026563.tif 000050
Ｘに使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化４９】
2008026563.tif 000051
Ｙに使われる略号として次の置換基が用いられる。【０１０６】
【化５０】
2008026563.tif 000052
Ｒ８に使われる略号として次の置換基が用いられる。【０１０７】
【化５１】
2008026563.tif 000053
Ｚに使われる略号として次の置換基が用いられる。【０１０８】
【化５２】
2008026563.tif 000054
【０１０９】
【化５３】
2008026563.tif 000055
【０１１０】
【化５４】
2008026563.tif 000056
【０１１１】
【化５５】
2008026563.tif 000057
【０１１２】
具体的に、式（Ｉ）を用いて定義された化合物を示す。【０１１３】
(R1,W,R2,X,Y,R8,Z)=(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−1),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−5),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−6),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−7),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−8),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−9),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−11),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−12),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−13),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−14),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−16),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−17),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−18),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−20),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−21),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−22),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−23),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−24),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−25),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−26),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−28),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−29),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−30),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−31),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−32),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−33),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−34),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−35),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−36),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−38),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−39),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−41),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−42),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−43),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−44),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−45),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−46),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−47),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−48),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−49),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−50),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−51),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−52),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−53),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−54),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−55),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−57),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−58),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−59),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−60),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−64),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−67),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−68),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−69),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−70),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−74),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−76),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−77),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−79),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−80),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−81),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−82),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−83),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−84),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−90),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−91),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−92),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−94),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−95),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−96),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−97),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−98),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−99),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−100),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−101),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−109),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−110),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−1),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−5),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−6),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−7),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−8),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−9),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−11),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−12),(R1���1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−13),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−14),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−16),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−17),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−18),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−20),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−21),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−22),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−23),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−24),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−25),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−26),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−28),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−29),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−30),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−31),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−32),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−33),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−34),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−35),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−36),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−38),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−39),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−41),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−42),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−43),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−44),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−45),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−46),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−47),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−48),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−49),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−50),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−51),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−52),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−53),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−54),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−55),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−57),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−58),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−59),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−60),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−64),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−67),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−68),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−69),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−70),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−74),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−76),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−77),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−79),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−80),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8
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,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−55),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−57),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−58),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−59),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−60),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−64),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−67),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−68),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−69),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−70),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−74),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−76),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−77),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−79),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−80),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−81),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−82),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−83),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−84),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−90),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−91),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−92),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−94),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−95),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−96),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−97),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−98),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−99),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−100),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−101),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−109),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−110)【０１１４】
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1,X−1,Y−1,R8−1,Z−82),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−83),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−84),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−90),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−91),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−92),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−94),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−95),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−96),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−97),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−98),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−99),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−100),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−101),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−109),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,R8−1,Z−110),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−1),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−5),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−6),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−7),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−8),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−9),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−11),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−12),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−13),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−14),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−16),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−17),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−18),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−20),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−21),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−22),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−23),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−24),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−25),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−26),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−28),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−29),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−30),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−31),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−32),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−33),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−34),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−35),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−36),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−38),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−39),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−41),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−42),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−43),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−44),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−45),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−46),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−47),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−48),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−49),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−50),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−51),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−52),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−53),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−54),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−55),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−57),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−58),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−59),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−60),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−64),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−67),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−68),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−69),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−70),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−74),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−76),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−77),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−79),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−80),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−81),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−82),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−83),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−84),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−90),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−91),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−92),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−94),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−95),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8���1,Z−96),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−97),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−98),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−99),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−100),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−101),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−109),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−110),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−1),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−5),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−6),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−7),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−8),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−9),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−11),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−12),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−13),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−14),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−16),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−17),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−18),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−20),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−21),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−22),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−23),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−24),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−25),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−26),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−28),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−29),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−30),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−31),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−32),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−33),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−34),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−35),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−36),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−38),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−39),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−41),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−42),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−43),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−44),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−45),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−46),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−47),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−48),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−49),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−50),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−51),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−52),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−53),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−54),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−5
5),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−57),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−58),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−59),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−60),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−64),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−67),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−68),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−69),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−70),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−74),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−76),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−77),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−79),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−80),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−81),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−82),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−83),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−84),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−90),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−91),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−92),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−94),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−95),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−96),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−97),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−98),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−99),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−100),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−101),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−109),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,R8−1,Z−110)【０１１６】
式（Ｉ）において、ＺとＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成する場合を、式（ＩＩ）に示す。
式（ＩＩ）：
【化５６】
2008026563.tif 000058
【０１１７】
Ｂに使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化５７】
2008026563.tif 000059
【０１１８】
具体的に、式（ＩＩ）を用いて定義された化合物を示す。【０１１９】
(R1,W,R2,X,Y,B)=(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−6),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−6),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−1,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−1,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−8)【０１２０】
(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−6),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−6),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−2,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−2,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−8)【０１２１】
(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−6),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−1),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−2),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−3),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−4),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−5),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−6),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−7),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−1,B−8),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−5,W−2,R2−1,X−1,Y−2,B−8),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−1),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−2),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−3),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−4),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−5),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−6),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−7),(R1−5,W−3,R2−1,X−1,Y−2,B−8)【０１２２】
試験例１
ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957）にクローニングした。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬（商標、Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000 cpmの[125I]ペプタイドＹＹ（終濃度60 pM：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を以下に示す。
実施例Ｉ−４      ２．３ｎＭ
実施例Ｉ−８      １．１ｎＭ
実施例Ｉ−１７  ０．８８ｎＭ
実施例Ｉ−２３  １．１２ｎＭ
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して親和性を示した。【０１２３】
試験例２
エーテル麻酔下、雄性C57BL/6Jマウス（12-14 週齢、25-30ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部bregma よりlambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約1mmの位置に電気ドリルを用いて直径約1mmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与1時間後、NPY Y5受容体特異的アゴニスト（[ cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-hPancreatic Polypeptide：Tocris社製）0.1nmolを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入2時間後および4時間後にマウスの摂食量を測定し、0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を6mg/kgの用量で投与した場合、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に４３〜９０%抑制された。【０１２４】
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉ）                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１２５】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉ）                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１２６】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉ）                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。
【国際調査報告】
2008026563.tif 000069
2008026563.tif 000070
2008026563.tif 000071
2008026563.tif 000072
2008026563.tif 000073
2008026563.tif 000074
2008026563.tif 000075
2008026563.tif 000076