(57)【要約】  生体内への吸収性が高く、上述の毒性を最小限に抑え、汚染の心配のない安全で安定性のある、実用的なタミバロテンの製剤形態および投与形態を提供する。  油性成分を基剤とし、該基剤にタミバロテンが有効成分として溶解する組成物が封入されてなるタミバロテンカプセル剤である。好ましくは、前記油性成分がプロピレングリコール脂肪酸エステル類またはポリエチレングリコール類である。また、前記油性成分に対し、前記タミバロテンを０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ含むことが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
油性成分を基剤とし、該基剤にタミバロテンが有効成分として溶解する組成物が封入されてなることを特徴とするタミバロテンカプセル剤。
【請求項２】
前記油性成分がプロピレングリコール脂肪酸エステル類またはポリエチレングリコール類である請求項１記載のタミバロテンカプセル剤。
【請求項３】
前記油性成分に対し、前記タミバロテンを０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ含む請求項１または２記載のタミバロテンカプセル剤。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコール類の平均分子量が２００〜１５００である請求項２または３記載のタミバロテンカプセル剤。
【請求項５】
経口投与剤である請求項１〜４のうちいずれか一項に記載のタミバロテンカプセル剤。
【請求項６】
カプセルがソフトカプセルまたはハードカプセルである請求項１〜５のうちいずれか一項に記載のタミバロテンカプセル剤。
【請求項７】
血液癌および固形癌に用いられる請求項１〜６のうちいずれか一項に記載のタミバロテンカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タミバロテンカプセル剤に関し、特には、汚染の心配のない安全で、特に安定性に優れ、服用の容易なタミバロテンカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維持作用に極めて重要な生理作用を有する物質である。臨床的には、レチノイン酸は、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、白血病やある種の癌の治療に有用であることが見出されている。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体も同様な生物活性を有することが見出されており、レチノイン酸を含め、レチノイン酸様の生物活性を有するこれらの化合物はレチノイドと呼ばれる。【０００３】
しかし、レチノイドを治療薬として使用した場合には、レチノイドの脂溶性が高いためにレチノイドが体内に蓄積され、その結果としてレチノイン酸過剰症が起こる危険性があった。また、レチノイン酸の本質的な毒性として、皮膚刺激性や催奇形性等も問題であった。【０００４】
レチノイドの一種のタミバロテンは、既に錠剤として販売されているが、経口吸収性を良好に維持するためにコーティング加工が成されていないのが現状である。【０００５】
また、タミバロテンには、少なくとも２種類の結晶多形が存在し、１９３℃で融解する１型結晶（特許文献１）および２３３℃で融解する２型結晶（特許文献２、３）が知られている。【０００６】
しかしながら、１型結晶は物理的な衝撃により結晶形が転移し易く、均一な結晶として調製することが極めて困難であるという問題を有しており、均一規格の医薬品を大量に調製するための原料としては適性を欠くものであった。一方、２型結晶は物理的な衝撃のみならず、熱、温度、光などに対しても安定性が高いことが知られている。【０００７】
また、特許文献３記載の製造技術を含め従来の錠剤技術においては、経口吸収性に重点を置いているがためにケミカルハザードに対する考慮が充分になされていないのが現状であった。
【特許文献１】特許第３００１６３２号公報
【特許文献２】特開昭６１−７６４４０号公報
【特許文献３】国際公開第２００２／０１８３２２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで本発明の目的は、生体内への吸収性が高く、上述の毒性を最小限に抑え、汚染の心配のない安全で安定性のある、実用的なタミバロテンの製剤形態および投与形態を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、タミバロテンの錠剤の製造に際して飛散する可能性、また、使用時に、接触する可能性が高く、タミバロテンの催奇形性および皮膚刺激性というケミカルハザードについて考慮し、かかる観点から鋭意検討した結果、ケミカルハザードのおそれの少ない製剤形態で、生体内への吸収性が高く、毒性を最小限に抑えられ、しかも汚染の心配のない安全で安定性のある、実用的な経口製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明のタミバロテンカプセル剤は、油性成分を基剤とし、該基剤にタミバロテンが有効成分として溶解する組成物が封入されてなることを特徴とするものである。【００１１】
本発明のタミバロテンカプセル剤においては、好ましくは、前記油性成分がプロピレングリコール脂肪酸エステル類またはポリエチレングリコール類であり、好ましくは、前記油性成分に対し、前記タミバロテンを有効成分として０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ含む。また、好ましくは、前記ポリエチレングリコール類の平均分子量が２００〜１５００である。【００１２】
本発明のタミバロテンカプセル剤は、好ましくは経口投与剤であり、カプセルはソフトカプセルまたはハードカプセルのいずれであってもかまわない。また、血液癌および固形癌に用いられることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、生体内への吸収性が高く、上述の毒性を最小限に抑え、汚染の心配のない安全で安定性のある、実用的なタミバロテンの製剤形態および投与形態を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＲＡＲα（＋）ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７に対するｉｎ  ｖｉｖｏ増殖抑制作用を示したグラフである。
【図２】図２は、ＩＬ−６依存性ＲＡＲα（＋）ヒト多発性骨髄腫細胞Ｕ２６６に対するレチノイドのｉｎ  ｖｉｖｏ増殖抑制作用を示したグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明のタミバロテンカプセル剤は、油性成分を基剤とし、該基剤にタミバロテンが有効成分として溶解する組成物が封入されてなるものである。【００１６】
本発明の有効成分であるタミバロテンは、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸であり、通常の製造で得られた結晶または結晶性の粉末でよく、例えば、特許文献１〜３に記載された方法により得られる。【００１７】
本発明のタミバロテンは、溶液化した状態のタミバロテンを用いることから、結晶多形を考慮する必要がなく、原薬の製造も容易である。【００１８】
本発明で用いる油性成分としては、カプセルに注入するときに液状で、人体に影響を及ぼさなければいかなるものでもよい。【００１９】
具体的にこれら油性成分としては、脂肪酸と多価アルコールのエステル類、ポリエチレングリコール類、動植物油類、界面活性剤および分子量の低い基剤からなる群から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。【００２０】
本発明のタミバロテンカプセル剤において、脂肪酸と多価アルコールのエステル類は、カプセルに注入するときに液状で、人体に影響を及ぼさなければいかなるものでもよいが、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類および脂肪酸トリグリセリド類であることが好ましい。【００２１】
本発明のタミバロテンカプセル剤において、プロピレングリコール脂肪酸エステル類とは全ての脂肪酸が含まれるが、タミバロテンの溶解性とプロピレングリコール脂肪酸エステル類の市場性から、モノオレイン酸エステル、ジ（カプリル、カプリン酸）エステルおよび近縁脂肪酸エステル類が好ましい。具体的には、リケマールＰＯ−１００Ｖ（プロピレングリコールモノオレート、理研ビタミン株式会社製）、サンソフトＮｏ．２５ＯＤＶ（太陽化学株式会社製）等が挙げられる。【００２２】
また、本発明のタミバロテンカプセル剤において、脂肪酸トリグリセリド類としては、Ｃ８−Ｃ１２の中鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましく、１−カプリリル−２，３−ジラウリングリセリド、トリノナノイングリセリド、トリカプリングリセリド、１−ラウロ−２，３−ジカプリングリセリド、２−ラウロ−１，３−ジカプリングリセリド、１−カプリル−２，３−ジラウリングリセリド、２−カプリル−１，３−ジラウリングリセリド、トリラウリングリセリド等を挙げることができる。【００２３】
また、本発明のタミバロテンカプセル剤は、油性成分が、プロピレングリコール脂肪酸エステル類であることが好ましく、ポリエチレングリコール類でもよい。【００２４】
本発明のタミバロテンカプセル剤において、ポリエチレングリコール類とはポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリコールなどを示す。【００２５】
また、本発明のタミバロテンカプセル剤において、ポリエチレングリコール類を必須成分とすることが好ましく、さらにポリエチレングリコール類は、平均分子量２００〜１５００を有すことが好ましい。【００２６】
具体的には、日本薬局方および日本薬局方外医薬品成分規格に記載されたポリエチレングリコール（マクロゴール）２００、３００、４００、６００、１０００、１５００、１５４０、を示し、これらは基本的には１種を用いるが、場合によっては２種以上用いても差し支えない。実用的には平均分子量３００、４００、６００、１０００、１５４０のポリエチレングリコールが好ましい。【００２７】
また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を製造に使用する際は、ソフトカプセル剤へ封入させるに当たり、添加剤を溶かすため液状でなければならない。そのため、各ポリエチレングリコールの凝固点（℃）より高い温度で液状を保持した状態にて取り扱う。【００２８】
具体的には、経口投与後の吸収性を考慮し、ＰＥＧ―２００（凝固点−５０℃）、ＰＥＧ―３００（凝固点−１３℃）、ＰＥＧ―４００（凝固点７℃）、ＰＥＧ―６００（凝固点２０℃）およびＰＥＧ―１０００（凝固点３７℃）の５種類が好ましく、更には室温で溶液状の平均分子量３００のＰＥＧ―３００、４００のＰＥＧ―４００、６００のＰＥＧ―６００のものが好ましい。【００２９】
ポリエチレングリコールは、無毒でいろいろな製品に用いられ、一般にマクロゴールなどの名で多くの緩下剤の基剤として用いられている。また、ポリエチレングリコールは膜にした場合でも非常に高い浸透圧（数十気圧）に耐え、生体物質との特異的相互作用もないとされる。【００３０】
本発明のタミバロテンカプセル剤において、動植物油としては、オリーブ油、ヒマワリ種子油、ダイズ油、トウモロコシ油、ウイキョウ油、ゴマ油、サフラワー油、小麦胚芽油、シソ油、ツバキ油、鯨油等が挙げられる。【００３１】
また、他の溶解基剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートなどの界面活性剤および分子量の低い基剤も使用することができる。【００３２】
また、本発明のタミバロテンカプセル剤において、特に油剤にタミバロテンを添加する際、不均一になる可能性がある場合には撹拌操作が必要である。しかしながら、撹拌のみでは均一性を保つことは困難である場合が多いので、油剤の粘度を調製し、均一に分散させる。このため、油剤と相溶性のよいロウ、例えば、ミツロウ、木ロウ、鯨ロウ、水素添加植物ロウ等の高融点の油剤を加えるのが好ましい。【００３３】
本発明のタミバロテンカプセル剤は、カプセルの容量から算出すると油性成分中には０．１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．８ｍｇ／ｍＬ〜１８．８ｍｇ／ｍＬのタミバロテンが含まれることが好ましい。タミバロテンが油性成分中に０．１ｍｇ／ｍＬ未満であるとタミバロテンの効果が十分でないこともあり、５０ｍｇ／ｍＬより多いと溶解性の観点から、好ましくない。また、油性成分としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、界面活性剤および分子量の低い基剤であることが好ましい。【００３４】
本発明のタミバロテンカプセル剤は次の方法で製造する。即ち、プロピレングリコール脂肪酸エステル類または平均分子量が２００、３００、４００、６００のポリエチレングリコールを用いる場合は室温下で、タミバロテン原薬を加え均一になるまで撹拌し溶解する。また、１０００、１５００、１５４０のポリエチレングリコールを用いる場合は液体状態となすために約４２℃以上に加熱しつつ、タミバロテン原薬を加え均一になるまで撹拌し溶解する。次いで調製された混合組成溶液の一定量を充填機にてソフトカプセルまたはハードカプセルに充填する。ハードカプセルは充填後、ゼラチンを主成分とした溶液を用いて、カプセル頭部と胴部の接合部をバンド状にシールを施す。【００３５】
本発明のタミバロテンカプセル剤のカプセルは、ソフトカプセルまたはハードカプセルのいずれであってもかまわず、内容物により変質せず人体に影響なく、また内容物を変質させなければ特に限定されない。また、ソフトカプセル剤とすることにより、液状のものを含有することができる。【００３６】
また、臨床適用にはソフトカプセルとしては、長径約５ｍｍ〜約１２ｍｍのカプセルサイズが好ましく、ハードカプセルとしては日局規格の１号〜４号カプセルが好ましい。【００３７】
また、本発明のタミバロテンカプセル剤のカプセルは、経口投与剤であることが好ましい。経口投与が可能となり、注射剤と異なり患者への負担が軽減される。【００３８】
また、ソフトカプセル剤では、投与量においてタミバロテン含有量を少なく設定し、低濃度での長期投与をも可能とする。【００３９】
従来のソフトカプセル剤は、その剤皮基剤として牛、豚などの恒温動物由来のゼラチンが用いられてきたが、本発明のタミバロテンカプセル剤のカプセルでは植物由来原料とすることもできる。これにより、ゼラチンの問題点である、菜食主義者や宗教上の理由、ＢＳＥ問題、アレルギー、汚染菌・汚染物質の植物由来原料に比し感染・汚染の危険度の高さ等の低減も可能となる。【００４０】
本発明のカプセル剤のカプセルでは、動物性タンパク質を含まない易溶解性のソフトカプセルとして、ゼリー強度３００ｇ／ｃｍ２以下の寒天を用いることができる。しかし、一般的に寒天は８５℃以下の水には不溶性であることから、この欠点を補う為可食性高分子物質（アルギン酸およびその塩類、カラギーナン、キサンタンガム、ジェランガム、ローカストビーンガム、デキストリン、プルランなど）およびグリセリン、ソルビトールなどの可塑剤を寒天とともに剤皮中に配合すると、日本薬局方の崩壊試験にも適合し、カプセル強度も高められ、好ましい（特開平７−１９６４７８号公報）。これにより、本発明のカプセル剤を使用する患者にとって、菜食主義者や宗教上の理由による問題を解消できることから、人的使用ボーダーもなくなる。【００４１】
また、ゼラチンを使用の場合、骨を原料とするゼラチンを使用するとＢＳＥ問題が挙げられるが、上皮を原料とすれば安全性が確保される。さらに、骨を原料とする場合でも、製造原料の選択基準を厳重に設定することで解消される。さらにまた、カプセル内溶液が剤皮に悪い影響を及ぼさなければ、どのゼラチンを用いても問題ないが、悪い影響がある場合でも、コハク化ゼラチンなどで解消することができる。【００４２】
本発明のタミバロテンカプセル剤は、血液癌および固形癌に用いられることが好ましい。血液癌および固形癌としては特に限定はされないが、具体的には急性骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）などの血液癌、および肝臓癌、胃癌、乳癌、食道癌、前立腺癌、婦人科癌、膵臓癌、肺癌、大腸癌などの固形癌である。【００４３】
本発明により、製造時および使用時においてもケミカルハザードの心配がなく、経口または直腸投与を目的とした製剤となり得る。また、高い生体内への吸収性（バイオアベイラビリティー）も期待されるものである。
【実施例】
【００４４】
以下の実験例および実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。【００４５】
（実験例）
油性成分（基剤）溶解性試験
タミバロテン０．１ｇを正確に量り、表１記載の各基材９．９ｇを加えた後、約６０℃の水浴中で加温溶解し、室温、冷蔵庫、３５℃（湿度７５％）および６０℃で、タミバロテンの溶解性試験を行なった。得られた結果を下記の表１に示す。【００４６】
【表１】
2008120711.tif 000002
【００４７】
上記表１より、タミバロテンは、プロピレングリコール脂肪酸エステルにおいて、最適な溶解性および溶解溶液での安定性を示すことがわかる。【００４８】
（実施例１）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００４９】
得られたタミバロテンカプセル剤は、気密状態で安定性試験の加速条件（４０℃７５％相対湿度）に保存６ヶ月後において、タミバロテンの結晶析出や溶状、崩壊試験に変化は認められなかった。又、高速液体クロマトグラフィー法での含量測定でも、含量は９５％以上を保持しており、室温における長期の保存安定性にも優れたものである。【００５０】
（実施例１−１）（本発明のタミバロテンカプセル剤と市販製剤であるアムノレイク（登録商標）錠２ｍｇとの経口吸収性について）
（実験方法）
実施例１のソフトカプセル剤（タミバロテン１ｍｇ含有）４個および比較例として市販製剤であるアムノレイク錠２ｍｇ２個を各々のビーグル犬に経口投与し、クロスオーバー試験により得られたタミバロテンの血中濃度の値（非蛋白結合型タミバロテンおよび結合型・非結合型タミバロテンの総量）から薬物動力学的パラメーターを計算し、各製剤間の生物学的同等性を比較した。【００５１】
（実験結果）
各投与系の血中濃度下面積値（ＡＵＣ：ｎｇｈｒ／ｍＬ）、最高血中濃度値（Ｃｍａｘ：ｎｇ／ｍＬ）、最高血中到達時間（Ｔｍａｘ：ｈ）および消失半減期（Ｔ１／２：ｈ）を表２に示す。実施例１のソフトカプセル剤はイヌへの経口投与により、市販製剤であるアムノレイク錠２ｍｇと同程度のバイオアベイラビリティーおよび吸収速度であることが明らかであり、タミバロテン錠の欠点を解消できる経口投与製剤として有用である。【００５２】
また、実際の使用に部分的問題のあった抗腫瘍剤タミバロテンにおいて、バイオアベイラビリティーも良く、タミバロテン２ｍｇ錠と生物学的同等性を有し、副作用も軽減でき、且つ製造時および使用時のケミカルハザード等の汚染による心配もないことから、臨床現場において、患者への負担が軽減され、保存安定性に優れた安全な抗癌剤の使用が可能となることがわかる。【００５３】
【表２】
2008120711.tif 000003
【００５４】
（実施例１−２）（ＲＡＲα（＋）ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７に対するｉｎ  ｖｉｖｏ増殖抑制作用）
（実験方法）
ヌードマウスにヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の移植片を皮下移植し、移植後１０日目からタミバロテンを３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを２８日間経口投与した後、腫瘍重量（ｍｇ）を測定した。【００５５】
（実験結果）
図１に示すように、タミバロテンはヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の増殖を抑制した。【００５６】
（実施例１−３）（ＩＬ−６依存性ＲＡＲα（＋）ヒト多発性骨髄腫細胞Ｕ２６６に対するレチノイドのｉｎ  ｖｉｖｏ増殖抑制作用）
（実験方法）
ＩＬ−６依存性ＲＡＲα（＋）ヒト多発性骨髄腫細胞Ｕ２６６をスキッドマウスの脇腹に皮下移植し、翌日から３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのタミバロテン或いは１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＡＴＲＡ（オールトランスレチノイン酸）を２８日間連続経口投与した後、腫瘍の体積を測定した。【００５７】
（実験結果）
図２に示すように、タミバロテンおよびＡＴＲＡはＵ２６６細胞の増殖を抑制した。【００５８】
（実施例２）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００５９】
得られたタミバロテンカプセル剤は、気密状態で安定性試験の加速条件（４０℃７５％相対湿度）に保存６ヶ月後において、タミバロテンの結晶析出や溶状、崩壊試験に変化は認められなかった。又、高速液体クロマトグラフィー法での含量測定でも、含量は９５％以上を保持しており、室温における長期の保存安定性にも優れたものである。【００６０】
（実施例３）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・９８０ｇにタミバロテン原薬２０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当（比重０．９４）を充填し、タミバロテン２ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤（１８．８ｍｇ／ｍＬ）を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６１】
得られたタミバロテンカプセル剤は、気密状態で安定性試験の加速条件（４０℃７５％相対湿度）に保存６ヶ月後において、タミバロテンの結晶析出や溶状、崩壊試験に変化は認められなかった。又、高速液体クロマトグラフィー法での含量測定でも、含量は９５％以上を保持しており、室温における長期の保存安定性にも優れたものである。【００６２】
（実施例４）
ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略す）４００・２１ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．１９ｍＬ（比重１．１３として２１０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６３】
（実施例５）
ＰＥＧ３００・２１ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．１９ｍＬ（比重１．１３として２１０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６４】
（実施例６）
ＰＥＧ４００・４２ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．１９ｍＬ（比重１．１３として２１０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン０．５ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６５】
（実施例７）
実施例４の溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．２５ｍＬ（比重１．１３として２８０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン０．７ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６６】
（実施例８）
ＰＥＧ６００・２１ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．１９ｍＬ（比重１．１３として２１０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６７】
（実施例９）
ＰＥＧ４００・１４１ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、比重１．１３５の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．２５ｍＬ（比重１．１３として２８０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン０．２ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６８】
（実施例１０）
マクロゴール１５００・２１ｇを４５℃で加温溶融しつつ、タミバロテン原薬０．１ｇを加えて溶解させ、比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．１９ｍＬ（比重１．１３として２１０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００６９】
（実施例１１）
ＰＥＧ４００・３５ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．３１ｍＬ（比重１．１３として３５０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７０】
（実施例１２）
ＰＥＧ４００・２８ｇにタミバロテン原薬０．１ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、比重１．１３の溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．２５ｍＬ（比重１．１３として２８０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７１】
（実施例１３）
実施例１０の溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり０．１９ｍＬ（比重１．１３として２１０ｍｇ相当量）を充填し、タミバロテン０．８ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７２】
（実施例１４）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を日本薬局方カプセルのハードカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。更に、シールを施した後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７３】
（実施例１５）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を日本薬局方カプセルのハードカプセルサイズに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。更に、シールを施した後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７４】
（実施例１６）
グリセリン脂肪酸エステル（ＤＧＯ−８０、日光ケミカルズ株式会社製）・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７５】
（実施例１７）
ソルビタン脂肪酸エステル（ポエムＯ−８０Ｖ、理研ビタミン株式会社製）・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７６】
（実施例１８）
オリーブ油・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７７】
（実施例１９）
ヒマワリ種子油・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７８】
（実施例２０）
ダイズ油・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００７９】
（実施例２１）
トウモロコシ油・９９０ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８０】
（実施例２２）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・８９１ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にオリーブ油９９ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８１】
（実施例２３）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・８９１ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にダイズ油９９ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８２】
（実施例２４）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・８９１ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にトウモロコシ油９９ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８３】
（実施例２５）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・８９１ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にヒマワリ種子油９９ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８４】
（実施例２６）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・４９５ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にオリーブ油４９５ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８５】
（実施例２７）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・９９ｇにタミバロテン原薬１０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にオリーブ油８９１ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン１ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。【００８６】
（実施例２８）
プロピレングリコール脂肪酸エステル・８８１ｇにタミバロテン原薬２０ｇを加え撹拌し均一に溶解させ、更にオリーブ油９９ｇを加え撹拌し均一に溶解した溶液を得た。この溶液を卵型ソフトカプセルに一個あたり１００ｍｇ相当を充填し、タミバロテン２ｍｇを含有するタミバロテンカプセル剤を得た。その後、ＰＴＰ包装し製品とした。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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