(57)【要約】  本発明は、少なくとも２４時間以上にわたり持続的に薬物を皮膚から供給することが可能な貼付剤を提供する。  本発明は、支持体の片面に粘着剤層を備え、該粘着剤層は５質量％を超える、好ましくは５質量％を超えて１５質量％未満の薬物を溶解状態及び結晶状態で含有し、かつ粘着剤層中の結晶状態の薬物が粘着剤層の支持体側よりも、皮膚に接着する側の粘着剤層表面において、より少なく分布している貼付剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体の片面に粘着剤層を備える貼付剤において、該粘着剤層は５質量％を超える薬物を溶解状態及び結晶状態で含有し、かつ粘着剤層中の結晶状態の薬物が粘着剤層の支持体側よりも皮膚に接着する側の粘着剤層表面において、より少なく分布することを特徴とする貼付剤。
【請求項２】
粘着剤層の皮膚に接着する側の表面において、結晶状態の薬物が存在しないことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤層において、結晶状態で存在する薬物が溶解状態で存在する薬物より多いことを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の貼付剤。
【請求項４】
粘着剤層中に含まれる薬物が、ドネペジル、タンドスピロン、アンブロキソール、及びリスペリドン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩類からなる群から選択される１種以上である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項５】
粘着剤層が、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、並びに脂環族飽和炭化水素及びテルペン樹脂からなる群から選択される少なくとも一つの粘着付与樹脂を含有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の貼付剤。
【請求項６】
粘着剤層中に含まれるスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体と粘着付与樹脂の配合割合が、１：１〜１：１０である請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘着剤層中に溶解状態及び結晶状態の薬物を含有する貼付剤に関する。さらには、本発明は、粘着剤層中に薬物の結晶が析出した状態においても、皮膚に対する付着性に優れ、高い吸収速度で持続的に皮膚から薬物が吸収され得る貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
粘着剤層中に含まれる薬物を皮膚を介して吸収させる経皮吸収型製剤の技術は、疾患の治療のために薬物を投与する有用な薬物送達システムの一つとして、多くの製剤的工夫がなされている。典型的な経皮吸収型製剤である貼付剤においては、製剤から体内に供給される薬物が粘着剤層に溶解している薬物濃度と、皮膚表面における薬物濃度との濃度勾配に依存して皮膚組織を移動するため、粘着剤層中に少量の薬物しか溶解できない場合には、吸収速度が低下し充分な治療効果を得ることが困難であるし、また薬物が吸収されて貼付剤中の薬物が消費され前記濃度勾配が保てなくなった場合には、吸収速度が低下し治療効果が持続しないこととなる。このために、長時間に亘って良好な薬物の経皮吸収性を維持し、吸収された薬物の治療効果を持続させるためには、より多くの薬物が溶解状態で粘着剤層中に存在し、充分な濃度が維持されることが必要である。
しかしながら、粘着剤層における飽和溶解度の低い薬物では、溶解することのできる薬物の量が制限されるため、吸収速度を高めると共に、長時間に亘って吸収を持続させるために必要な薬物濃度を粘着剤層中に維持させることが困難であった。【０００３】
このような背景のもと、皮膚から薬物を持続的に供給する手段の一つとして、薬物を粘着剤層の飽和溶解度以上となるように含有させるための技術が開発されてきた。例えば、粘着剤層と支持フィルムの間に設けられた繊維集合体からなる薬物含有基材層に薬物を固体状で分散させて偏在させ、粘着剤層には薬物が溶解状態にて含有されている経皮吸収製剤（特許文献１参照）、慢性気管支炎、気管支喘息などの治療剤であるツロブテロールを含有する膏体層中における溶解型ツロブテロールに対する結晶型ツロブテロールの含量比が０．１〜１０である経皮吸収型製剤（特許文献２参照）、冠血管拡張剤であるイソソルビドジナイトレート（融点７０℃）を粘着剤の飽和溶解度の１．５倍以上含有させて再結晶させ、融点５０〜６０℃の再結晶粒子を含有してなる経皮吸収貼付剤（特許文献３参照）、アクリル系共重合体などの粘着剤に対する飽和溶解度の１．２倍以上の薬物を溶解させて再結晶させ、ほぼ均一な大きさの再結晶粒子を含有させてなる経皮吸収性製剤（特許文献４参照）、粘着剤中の再結晶粒子を均一かつ安定に析出させるために低温と高温での長時間の熟成(エージング)操作を行った結晶混在型経皮吸収製剤（特許文献５参照）などが報告されている。
しかしながら、これらの技術は粘着剤層に結晶が均一分散し、粘着剤層表面すなわち皮膚や粘膜に密着する部分にまで結晶が析出するため、粘着剤層中に薬物が完全に溶解している場合に比べ粘着力が低下し、皮膚表面に対する製剤の貼付状態が不十分となる傾向にあり、皮膚や粘膜との密着性が低下し結果的に長時間にわたり薬物の吸収が持続しないという不都合があった。
また、粘着剤層中に結晶を偏在させる方法として、粘着剤層と支持フィルムの間に薬剤含有基材層を設ける方法（特許文献１参照）、結晶の析出をコントロールするために低温での長時間の熟成(エージング)操作を行う方法（特許文献４及び５参照）などが提案されてきたが、これらの方法では薬剤を保持するための特別の層を設けたり、また長時間の熟成(エージング)工程を必要とするなど工程が複雑となるという問題点があった。【０００４】
一方、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル等はアルツハイマー型認知症の治療薬として使用されており、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬であるタンドスピロンなどは抗うつ剤として使用されてきているが、認知症や精神症が進行した場合には、経口的に服用することが困難となることがあり、このような場合の投与形態として経皮投与などの非経口投与が注目されてきている。例えば、特許文献６には、塩酸ドネペジルを軟膏剤や坐剤として非経口投与するための製剤が提案されており、特許文献７には、分散状態で粘着組成物に含まれる経皮吸収型製剤も提案されている。これらの製剤は、経口投与とほぼ同様の血漿中濃度が得られる製剤として薬効が期待されるものの、長期にわたり治療を続けるには貼り替えが必要であるため、さらに薬物の吸収性を高め、より小さな面積の製剤を提供することが望まれていた。【０００５】
【特許文献１】特許第２６９７１９１号公報
【特許文献２】特許第２７５３８００号公報
【特許文献３】特開昭６３−３０７８１８号公報
【特許文献４】特開昭６０−１８５７１３号公報
【特許文献５】特開２００５−３５０３７３号公報
【特許文献６】特開平１１−３１５０１６号公報
【特許文献７】ＷＯ２００３／０３２９６０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、粘着剤層中に溶解状態の薬物と結晶状態の薬物を共存させた貼付剤において、薬物の結晶析出により生じる皮膚粘着力の低下を最小限に抑制し、少なくとも２４時間以上にわたり持続的に薬物を皮膚から供給することが可能な貼付剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、粘着剤層中に薬物が粘着剤層中に溶解状態および結晶状態で含まれる貼付剤において、皮膚に対する良好な粘着力を示すと共に、粘着剤組成物中の薬物飽和溶解度を超えて配合された薬物が結晶として存在しても、薬物の皮膚吸収速度がさらに向上する貼付剤を作製できることを見い出した。【０００８】
すなわち、本発明は、支持体の片面に粘着剤層を備え、該粘着剤層は５質量％を超える、好ましくは５質量％を超えて１５質量％未満の薬物を溶解状態及び結晶状態で含有し、かつ粘着剤層中の結晶状態の薬物が粘着剤層の支持体側よりも、皮膚に接着する側の粘着剤層表面において、より少なく分布している貼付剤に関する。
また、本発明は、粘着剤層の皮膚に接着する側の表面において、結晶状態の薬物が存在しない貼付剤に関する。
さらに、本発明は、粘着剤層において、結晶状態で存在する薬物が溶解状態で存在する薬物より多いことを特徴とする貼付剤に関する。
さらにまた、本発明は、粘着剤層中に含まれる薬物が、ドネペジル、タンドスピロン、アンブロキソール、及びリスペリドン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩類からなる群から選択される１種以上である貼付剤に関する。
本発明は、粘着剤層が、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、及び脂環族飽和炭化水素又はテルペン樹脂から選択される少なくとも一つの粘着付与樹脂を含有する貼付剤に関する。
また、本発明は、粘着剤層中に含まれるスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体と粘着付与樹脂の配合割合が、１：１〜１：１０である貼付剤に関する。【０００９】
本発明をより具体的に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）支持体の片面に粘着剤層を備える貼付剤において、当該粘着剤層が粘着剤層の全重量に対して５〜１５質量％の薬物を溶解状態及び結晶状態で含有し、かつ粘着剤層中の結晶状態の薬物が粘着剤層の支持体側よりも皮膚に接着する側の粘着剤層表面において、より少なく分布することを特徴とする貼付剤。
（２）粘着剤層に含有されている薬物の量が、粘着剤層に対する飽和溶解度の２〜２５倍である前記（１）に記載の貼付剤。
（３）粘着剤層中で結晶状態で存在する薬物の量が、当該粘着剤層の全質量に対して５〜１０質量％である前記（１）又は（２）に記載の貼付剤。
（４）粘着剤層の皮膚に接着する側の表面において、結晶状態の薬物が存在してない前記（１）〜（３）のいずれかに記載の貼付剤。
（５）粘着剤層において結晶状態で存在する薬物が、粘着剤層における溶解状態で存在する薬物より多い前記（１）〜（４）のいずれかに記載の貼付剤。
（６）粘着剤層中に含まれる薬物が、ドネペジル、タンドスピロン、アンブロキソール、及びリスペリドン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩類からなる群から選択される１種以上である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の貼付剤。
（７）粘着剤層に含有される薬物が、ドネペジル、タンドスピロン若しくはリスペリドン、又はこれらの薬学的に許容される塩である前記（６）に記載の貼付剤。
（８）粘着剤層が、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体を含有するものである前記（１）〜（７）のいずれかに記載の貼付剤。
（９）粘着剤層が、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体及び粘着付与樹脂を含有するものである前記（１）〜（８）のいずれかに記載の貼付剤。
（１０）粘着付与樹脂が、脂環族飽和炭化水素樹脂又はテルペン樹脂から選択される少なくとも１種である前記（９）に記載の貼付剤。
（１１）粘着剤層中に含まれるスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体と粘着付与樹脂の配合割合が、１：１〜１：１０である前記（９）又は（１０）に記載の貼付剤。
（１２）粘着剤層が、さらにポリイソブチレン又はアクリル系高分子からなる粘着剤から選択される少なくとも１種を含有する前記（８）〜（１１）のいずれかに記載の貼付剤。
（１３）粘着剤層が、さらに液状ゴム、石油系オイル、及び液状脂肪酸エステル類からなる群から選択される少なくとも１種の可塑剤を含有する前記（８）〜（１２）のいずれかに記載の貼付剤。
（１４）液状ゴムが、液状ポリブテンである前記（１３）に記載の貼付剤。
（１５）石油系オイルが、流動パラフィンである前記（１３）に記載の貼付剤。
（１６）液状脂肪酸エステル類が、ミリスチン酸イソプロピルである前記（１３）に記載の貼付剤。
（１７）粘着剤層が、さらに炭素数６〜２０の脂肪酸、当該脂肪酸のエステル類、当該脂肪酸のアミド類、ピロチオデカン、及びプロピレングリコール脂肪酸エステル類からなる群から選択される少なくとも１種の吸収促進剤を含有する前記（８）〜（１６）のいずれかに記載の貼付剤。
（１８）貼付剤のピール測定機で測定した粘着力が、３００ｇ／ｃｍ以上である前記（１）〜（１７）のいずれかに記載の貼付剤。
（１９）ピール測定機で測定した粘着力が、３００ｇ／ｃｍ〜７００ｇ／ｃｍである前記
（１８）に記載の貼付剤。
（２０）貼付剤のプローブタックテスターで測定した粘着力が、２００ｇｆ（グラム重）以上である前記（１）〜（１９）のいずれかに記載の貼付剤。
（２１）プローブタックテスターで測定した粘着力が、２００ｇｆ〜５００ｇｆである前記（２０）に記載の貼付剤。
（２２）貼付剤の貼付される面積が、５〜４０ｃｍ２である前記（１）〜（２１）のいずれかに記載の貼付剤。
（２３）薬物、及び粘着剤基剤を溶剤に溶解し、得られた溶解液を剥離ライナー上に塗工した後、溶剤を乾燥除去し、次いでこれに支持体を貼り合わせことからなる前記（１）〜
（２２）のいずれかに記載の貼付剤を製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
薬物を過剰に配合させた従来の貼付剤では、粘着剤層中の薬物飽和溶解度に比べて薬物の配合量が非常に多いために、粘着剤層の剥離ライナー側の表面に結晶が集中して析出し、製品として提供することができなかった。これに対して、本発明の粘着剤層の全重量に対して５〜１５質量％、好ましくは５〜１０質量％の薬物を溶解状態及び結晶状態で含有した粘着剤層を有する貼付剤では、粘着剤層と剥離ライナーとの界面において結晶が析出しにくいという現象が見られることを見出した。このような現象が起こることの詳細な理由は必ずしも明らかではないが、本発明の貼付剤の粘着剤層において、粘着剤層中の結晶状態の薬物が粘着剤層の支持体側よりも皮膚に接着する側の粘着剤層表面において、より少なく分布しているためである。すなわち、これは、粘着剤層中における結晶状態の薬物の密度が、皮膚に接着する側の粘着剤層表面から支持体に接着している面（粘着剤層表面の反対側の面）に向かって段階的、連続的又は不連続的若しくは不規則的に結晶状態の薬物の密度が変化して、その結果、粘着剤層中の結晶状態の薬物が粘着剤層の支持体側よりも皮膚に接着する側の粘着剤層表面において、より少なく分布することになる状態が含まれる。さらに、皮膚に接着する側の粘着剤層表面に結晶が存在しない場合には、粘着剤層の内部にどのような分布状態で結晶状態の薬物が存在していてもよい。また、薬物を過剰に配合した従来の貼付剤では、製造直後に結晶の析出が認められない場合でも室温（２５℃）で長時間（３日から約２週間程度）保存した後に、粘着剤層の剥離ライナー側の表面に集中的に結晶の析出が見られるが、本発明の貼付剤ではこのような現象も生起しない。特に、薬物としてドネペジル若しくはタンドスピロン又はこれらの薬学的に許容される塩を使用した場合にはこれらの現象が顕著になる。さらに、薬物としてドネペジル若しくはタンドスピロン又はこれらの薬学的に許容される塩を使用した場合には、これらの薬物のアクリル系共重合体に対する溶解度が大きいために、これらの薬剤を過剰に配合するためには、粘着剤層の全重量に対して１５質量％を超える薬物を配合しなければならず、本発明の貼付剤のような現象は生起しないことになる。したがって、本発明は粘着剤に対する薬物の溶解度を考慮して、薬物に対する適当な粘着剤を選定し、粘着剤層の全質量に対する薬物の配合を５〜１５質量％、好ましくは５〜１０質量％とすることを特徴とするものであり、本発明によれば、粘着剤層中に飽和溶解度以上の薬物が結晶状態として含まれるにも関わらず、皮膚に対して２４時間付着させるのに十分な粘着力を有し、薬物の皮膚吸収性に優れると共に、薬効に持続性を持たせる貼付剤とすることができる。さらには、疾患等の治療において安定した治療効果を示し、医薬品として安全に使用することが可能である貼付剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明の貼付剤の構成は特に限定されないが、例えば図１に示す単層の粘着剤層を含む形態が好ましい。すなわち、支持体表面に薬物含有粘着剤層を備え、製剤使用時に剥離・除去される剥離ライナー層で前記粘着剤層表面を覆った構成である。【００１２】
本発明の貼付剤の粘着剤層中に含まれる薬物は、基剤中に飽和溶解度以上の濃度で配合されるため、溶解状態と結晶状態の薬物が共存した形で存在する。すなわち、本発明の貼付剤の粘着剤層には、飽和溶解度を超えているために溶解することのできない薬物が結晶状態として存在する。さらに、本発明の貼付剤では、粘着剤層中における薬物の飽和溶解度を超えた濃度範囲においても、薬物の量に依存して薬物吸収速度を向上させることができる。このような結晶状態の薬物は、貼付剤の製造工程において溶解しない結晶、および製造工程において溶解した後に再結晶したもののいずれであってもよく、両者とも本発明の効果は変わらない。本発明における粘着剤層中の薬物飽和溶解度は、０．１〜５質量％であることが好ましく、０．５〜４．５質量％であるとより好ましい。０．１質量％未満では溶解状態にある薬物が少ないため、薬物が十分に皮膚から吸収されない、あるいは溶解状態の薬物が消費されて吸収の持続性が損なわれ易い傾向にある。一方、飽和溶解度が５質量％以上である場合には、薬物を結晶状態として存在させるために粘着剤層中に多量の薬物を配合する必要があり、効率的でないだけではなく、薬物吸収の持続性が不十分となり易い。【００１３】
すなわち、本発明の貼付剤に含まれる薬物は、治療に有効であれば特に限定はされないが、粘着剤の全体質量に対し５〜１５質量％で配合することができ、好ましくは５質量％を超える量〜１５質量％未満の量、より好ましくは５．１〜１４．９質量％、５．５〜１４．５質量％、又は６〜１４質量％、さらに好ましくは６〜１０質量％又は８〜１０質量％である。薬物の配合量が、５質量％未満であると薬物吸収量が不足し十分な治療効果を持続して得ることができない。一方、１５質量％を越えると製剤の物性に悪影響を及ぼすので好ましくない。また、該粘着剤層中に含まれる薬物濃度は、粘着剤層における飽和溶解度の１〜１５０倍で配合することもできるが、より好ましくは２〜２５倍である。【００１４】
本発明において粘着剤層中に存在する薬物の結晶は、疎水性高分子を主成分とする粘着基剤に均一に分散した状態であるにも係わらず、皮膚へ適用する粘着剤層表面上にはほとんど析出しない。また、本発明の粘着剤層中に存在する薬物の結晶は、一度溶解または融解し過飽和となった後に再結晶させて粘着剤層中に分散した場合においても、粘着剤層表面に集中した析出が抑制される。そのため、本発明の貼付剤は、粘着剤層に結晶が存在しない溶解型製剤と同じように、十分な皮膚への粘着力を有し、貼付中に製剤が皮膚から剥離して脱落することがなく、少なくとも２４時間以上の期間において薬物を皮膚から持続的に投与することが可能となる。【００１５】
次に、本発明の貼付剤は、皮膚に接着する側の粘着剤層表面に分布する薬物結晶が粘着剤層内部（粘着剤層の支持体側）に分布する薬物結晶より少ないことを特徴とする。ここでいう粘着剤層表面とは、貼付剤を皮膚に貼付する際に粘着剤が皮膚と接する境界に存在する固／固界面の粘着剤層側を指す。
一般に、粘着剤層の表面に結晶が析出してくると粘着剤の粘着力が低下するが、本発明の貼付剤は粘着力が低下しない程度に結晶が少なければよく、より好ましくは、皮膚に接着する側の粘着剤層表面に結晶が存在しないことである。皮膚に接着する側の粘着剤層表面に結晶が存在しない場合には、皮膚に接着する側の粘着剤層表面が光学顕微鏡レベルで凹凸のない平滑な平面として観察される。
粘着剤層表面における薬物結晶の分布状態は、粘着基剤表面の所定の領域に析出した薬物結晶の状態を肉眼又は光学顕微鏡により観察し、結晶の析出状態を表す指標に基づいて評価することができる。また、粘着剤層表面に結晶が析出した場合には、貼付剤の粘着力が低下することから、プローブタックテスターやピール測定機のよる粘着力の測定により評価することもできる。本発明の貼付剤のプローブタックテスターで測定した粘着力としては、２００ｇｆ（グラム重）以上、好ましくは２００ｇｆ〜５００ｇｆであり、ピール測定機で測定した粘着力では、３００ｇｆ／ｃｍ以上、好ましくは３００ｇｆ／ｃｍ〜１０００ｇｆ／ｃｍ、より好ましくは３００ｇｆ／ｃｍ〜７００ｇｆ／ｃｍである。これらの粘着力を相対的に評価することもできる。例えば、粘着剤層に結晶が析出しない濃度で薬物を含有している粘着剤層の粘着力、好ましくは薬物を含有していないときの粘着剤層の粘着力を１００％としたときに、４０％以上の粘着力、好ましくは４５％以上の粘着力、より好ましくは５０％以上の粘着力、さらには、６０％以上の粘着力、７０％以上の粘着力、８０％以上の粘着力、８５％以上の粘着力、９０％以上の粘着力、９５％以上の粘着力を有するものが好ましい。
粘着剤層内部には、薬物の結晶が皮膚に接着する側の表面より多く分布し、粘着剤層中に含有される薬物濃度から飽和濃度を差し引いた濃度で表すと、粘着層全体の２．５〜１４．９％が結晶として含有され、より好ましくは４．８〜１０％である。１４．９％を超えると、粘着基剤自体の凝集力が低下し、皮膚へ適用した後に凝集破壊を起こすことが懸念される。一方、２．５％未満であると貼付剤を皮膚に適用した際に薬物の結晶が溶解、吸収されて製剤中の薬物が不足した状態となり、薬物の吸収が持続しなくなるからである。【００１６】
本発明の貼付剤に配合できる薬物としては、飽和濃度を超えて粘着剤中で結晶化する薬物であれば特にその種類に限定はないが、具体的には例えば、催眠・鎮静剤（フルラゼパム、リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（ブトルファノール、ペリソキサール等）、興奮・覚醒剤（メタンフェタミン、メチルフェニデート等）、精神神経用剤（シタロプラム、フルボキサミン、リスペリドン等）、局所麻酔剤（リドカイン、プロカイン等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（チザニジン、エペリゾン、プリジノール等）、自律神経用剤（カルプロニウム、ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（ペルゴリド、ブロモクリプチン、トリヘキシフェニジル、アマンタジン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン等）、抗ヒスタミン剤（クレマスチン、ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（プロカテロール等）、強心剤（イソプレナリン、ドパミン等）、冠血管拡張剤（ジルチアゼム、ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（ニカメタート、トラゾリン等）、循環器官用剤（フルナリジン、ニカルジピン、ベニジピン、エホニジピン等）、不整脈用剤（プロプラノロール、アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（ケトチフェン、アゼラスチン等）、鎮暈剤（ベタヒスチン、ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（オンダンセトロン、パロノセトロン等）、麻薬系の鎮痛剤（モルヒネ、フェンタニル等）、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム等）、抗生物質（エリスロマイシン、クロラムフェニコール等）、性ホルモン（プロゲステロン、エストラジオール等）、冠血管拡張剤（硝酸イソソルビド等）、抗認知症薬（ドネペジル、リバスチグミン等）、去痰薬（アンブロキソール等）、抗不安薬（タンドスピロン、ブスピロン等）が挙げられる。この中でも、ドネペジル、タンドスピロン、アンブロキソール、リスペリドンが好ましく、特に、リスペリドンや、ドネペジルには顕著な効果が認められた。これらの薬物は、薬学的に許容される塩を使用してもよく、粘着剤中における飽和濃度が異なる分子型と塩型の薬物が混在してもよい。また、これらの分子型および塩型の薬物は、結晶形の異なるものが混在していても使用可能である。【００１７】
本発明の貼付剤における薬物の薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、塩基性の薬物の場合、無機塩であっても有機塩であってもよく、無機塩であれば、塩酸、臭酸、ケイ酸などが挙げられ、この中でも塩酸塩が好ましく用いられる。また、有機塩であれば、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸等が挙げられ、この中でも酢酸塩が好ましく用いられる。酸性薬剤の場合は、アルカリ金属塩が挙げられ、その中でもナトリウム塩が好ましく用いられる。
本発明において、薬物の形態が薬学的に許容される酸付加塩の場合は、粘着剤層中に塩基性化合物を含有させることが望ましく、使用される塩基性化合物としては、塩基性窒素を含有する低分子化合物（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン等）、塩基性窒素を含有する低分子化合物（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピリジン等）、塩基性アルカリ金属塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸３ナトリウム、ケイ酸ナトリウム等）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができ、その中でも、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが好ましく、特に、トリエタノールアミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。これら化合物は、製剤の製造工程における溶液又は粘着剤層における可塑剤により、薬物の化学的に許容される酸付加塩に作用し、薬物の分子型及び／又はイオンペア化合物を生成することで、薬物の皮膚透過性を向上することもできる。【００１８】
その際用いる溶媒としては、低級アルコール、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの製剤の製造時に使用される溶媒、製剤の粘着剤層に含有される可塑剤などが挙げられる。溶媒や可塑剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、シクロヘキサン、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられ、なかでも、メタノール、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィンが好ましい。【００１９】
本発明の粘着剤層としては、上述のように皮膚に接着する側の粘着剤層表面における薬物結晶が粘着剤層内部における薬物結晶より少ない分布状態であれば、どのような処方にするかは限定されないが、粘着基剤としては、例えば、ゴム系の高分子またはアクリル酸エステル系の高分子などを用いることができる。
ゴム系の高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する）、ポリシロキサン等が挙げられる。これら疎水性高分子の中でも、ＳＩＳ、ＰＩＢが好ましく、特にＳＩＳが好ましい。
アクリル酸エステル系の高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体のモノマーを少なくとも一種含有して共重合したものであれば特にその限定は無いが、２−エチルヘキシルアクリレートを５０％以上含有するものが好ましい。具体的な粘着剤の例としては、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製、例えば８７−４０９８、８７−２１９４、８７−９３０１、８７−２９７９、８７−２０７４等）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等を使用することができる。
このような疎水性高分子は２種以上を混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、５〜９０質量％であることが好ましく、さらに１０〜７０質量％であることがより好ましく、特に１０〜５０質量％の量であることが特に好ましい。【００２０】
本発明の貼付剤の粘着剤層には皮膚への粘着力を補うために粘着付与樹脂を含有することができる。使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えば、アルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂肪族炭化水素樹脂（例えば、クイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えば、クリアロンＰ−１２５ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。中でも水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましく、特に脂環族飽和炭化水素樹脂およびテルペン樹脂を使用すると、粘着基剤を構成する非晶質高分子や半結晶性高分子の非晶部分に相溶してガラス転移温度を上昇させ、粘着剤層内部の薬物結晶化を誘導するため、かかる構造を有する貼付剤を得やすくなる。このような粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、５〜７０質量％、好ましくは５〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％の量で配合することができる。【００２１】
また、粘着基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂として、脂環族飽和炭化水素（例：アルコンＰ１００）、又はテルペン樹脂の組合せが好ましく、この場合における粘着剤層中のＳＩＳ：粘着付与樹脂の比としては、１：１〜１：１０、好ましくは１：３〜１：９の比となるように配合することにより、粘着剤層中において前記のような結晶分布を示す製剤を好適に構成することができ、皮膚に対して十分な粘着力を有すると共に、薬物の皮膚透過性が持続性に優れた貼付製剤とすることができる。【００２２】
本発明の粘着剤層には、必要に応じて可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、流動パラフィン、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、液状ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。その中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、又は流動パラフィンが好ましい。
これらの成分は２種以上混合して使用しても良く、このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、１０〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％の量で配合することができる。【００２３】
本発明の粘着層には、上記の他、さらに吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素数６〜２０の飽和又は不飽和の脂肪酸、炭素数２〜１０の飽和又は不飽和の脂肪アルコール、炭素数６〜２０の飽和又は不飽和の脂肪酸のエステル類、炭素数６〜２０の飽和又は不飽和の脂肪酸のアミド類、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油などが挙げられ、特にオレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンなどが好ましい。
このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、とくに好ましくは０．１〜５質量％の量で配合することができる。【００２４】
本発明が貼付剤の支持体層は、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定はされないが、伸縮性または非伸縮性のものを用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材等を用いることができる。支持体に粘着剤層を積層した際には、水蒸気透過性を有しても、またほとんど有さなくてもどちらでもよい。本発明では閉鎖系（水蒸気透過性をほとんど有さない）の貼付剤であっても、薬物の皮膚透過性を低下させることはない。
また、本発明の貼付剤の支持体の厚みは２０μｍ〜８０μｍが好ましい。２０μｍ未満であると貼付剤を皮膚に適用するのが困難な場合があり、８０μｍを超えると柔軟性が損なわれ、付着性の低下や皮膚一次刺激の要因となり易いためである。
さらにまた、本発明の貼付剤の製剤面積は、５〜４０ｃｍ２であることが好ましい。５ｃｍ２未満であると薬物の吸収量が不足して十分な治療効果が得られず、４０ｃｍ２を超えると長時間貼付した場合に貼付剤の端部が剥がれ易くなったり、支持体にシワの発生し易くなる傾向にあるからである。【００２５】
本発明の貼付剤は、例えば以下のような方法で製造することができる。
例えば、薬物を含む粘着基剤を熱融解させ、剥離ライナー又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む粘着基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、低級アルコール、シクロヘキサン等の有機溶媒に溶解させ、剥離ライナー又は支持体上に伸展して溶剤を所定の温度で乾燥除去後、支持体又は剥離ライナーと張り合わせ本剤を得ることが可能である。より詳細には、薬物飽和溶解度が０．１〜５質量％である粘着剤成分に、薬物の粘着剤の全体質量に対する濃度が５〜１５質量％となるように薬物を低級アルコール、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの有機製剤に溶解し、疎水性高分子を主成分とする粘着基剤に均一に分散し、次いでこれを剥離ライナー又は支持体上に伸展して有機溶剤を所定の温度で乾燥してほぼ完全に除去した後、支持体又は剥離ライナーと張り合わせることにより本発明の貼付剤を製造することができる。このようにして得られた薬物を含有する粘着剤層の厚みは、好ましくは２０μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは５０μｍ〜１２０μｍ程度であるが、極端に厚くならない限り特に制限はない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、本発明の貼付剤の断面を例示したものである。
【図２】図２は、は本発明の実施例２及び３の貼付剤、並びに比較例７の貼付剤を貼付した後、２４時間における皮膚透過速度を測定した結果示すグラフである。
【００２７】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。これらは本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例において、「％」は全て質量％を意味するものとする。
【実施例１】
【００２８】
薬物としてドネペジルを９．０％含有する以下に示す組成の貼付剤を製造した。
・ＳＩＳ：粘着付与樹脂  ＝  １：１
ドネペジル                                        ９．０％
ＳＩＳ                                          ２１．０％
ポリイソブチレン                                １４．９％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ２１．０％
流動パラフィン                                  ２７．１％
オレイン酸                                        ７．０％
１００％
ドネペジル、オレイン酸および流動パラフィンをよく粉砕混合したのち、これにＳＩＳ、ポリイソブチレン、粘着付与樹脂およびトルエンを加えて撹拌し溶解液を得た。このようにして得られた溶解液を剥離ライナー上に塗工後、溶剤を乾燥除去し、厚さ１００μｍの粘着剤層を形成した。これに支持体であるポリエステルフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ９７３２）を貼り合わせ所定の大きさに裁断し、貼付剤を得た。貼付剤は、防湿性の包装袋へ封入し、室温で２週間保存した後に後述の試験に供した。
【実施例２】
【００２９】
薬物として塩酸ドネペジルを９．０％含有する以下の組成の貼付剤を製造した。
・ＳＩＳ：粘着付与樹脂  ＝  １：３
塩酸ドネペジル                                    ９．０％
ＳＩＳ                                          １１．８％
ポリイソブチレン                                １２．６％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ３５．４％
流動パラフィン                                  １８．９％
酢酸ナトリウム                                    ５．３％
オレイン酸                                        ７．０％
１００％
実施例１と同様の製造方法で貼付剤を得た。
【実施例３】
【００３０】
薬物としてドネペジルを９．０％含有する以下の組成の貼付剤を製造した。
・ＳＩＳ：粘着付与樹脂  ＝  １：５
ドネペジル                                        ９．０％
ＳＩＳ                                            ８．７％
ポリイソブチレン                                １０．３％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ４３．３％
流動パラフィン                                  ２１．７％
オレイン酸                                        ７．０％
１００％
実施例１と同様の製造方法で貼付剤を得た。
【実施例４】
【００３１】
薬物としてタンドスピロン１０．０％を含有する以下の組成の貼付剤を製造した。
・ＳＩＳ：粘着付与樹脂  ＝  １：３．４
タンドスピロン                                  １０．０％
ＳＩＳ                                          １４．４％
ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−４０９８                １０．０％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ４８．６％
流動パラフィン                                  １２．０％
プロピレングリコールモノラウレート                ５．０％
１００％
実施例１と同様の製造方法で貼付剤を得た。
【実施例５】
【００３２】
薬物としてドネペジル１０．０％を含有する以下の組成の貼付剤を製造した。
・ＳＩＳ：粘着付与樹脂  ＝  １：６．３
ドネペジル                                      １０．０％
ＳＩＳ                                            ７．７％
ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−４０９８                １２．０％
テルペン樹脂  （クリアロンＰ−１２５）          ４８．６％
流動パラフィン                                  １６．７％
グリセリンモノラウレート                          ５．０％
１００％
実施例１と同様の製造方法で貼付剤を得た。
【実施例６】
【００３３】
薬物としてクエン酸タンドスピロンを１０．０％含有する以下の組成の貼付剤を製造した。
・ＳＩＳ：粘着付与樹脂  ＝  １：９
クエン酸タンドスピロン                          １０．０％
ＳＩＳ                                            ５．４％
ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−４０９８                １０．０％
テルペン樹脂  （クリアロンＰ−１２５）          ４８．６％
流動パラフィン                                  １２．０％
酢酸                                              ４．７％
酢酸ナトリウム                                    ４．３％
ピロチオデカン                                    ５．０％
１００％
実施例１と同様の製造方法で貼付剤を得た。【００３４】
［比較例１］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
ドネペジル                                      １５．０％
Ｄｕｒｏ−ＴＡＫ  ８７−２５１６                ６９．０％
ポリイソブチレン                                １０．０％
パルミチン酸                                      ３．０％
パルミチン酸セチル                                ３．０％
１００％【００３５】
［比較例２］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
ドネペジル                                      ２５．０％
Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６                ７０．５％
パルミチン酸                                      ３．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                      １．５％
１００％【００３６】
［比較例３］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
ドネペジル                                      １５．０％
Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２５１６                ７９．５％
パルミチン酸セチル                                ３．０％
ベンジルアルコール                                ２．０％
ラウリン酸ジエタノールアミド                      ０．５％
１００％【００３７】
［比較例４］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
タンドスピロン                                  ２０．０％
Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９４                ６５．０％
ミリスチン酸イソプロピル                        １５．０％
１００％【００３８】
［比較例５］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
ＳＩＳ  ：  粘着付与樹脂  ＝  １：２．４
（ドネペジルなし                                  ０．０％）
ＳＩＳ                                          １８．５％
ポリイソブチレン                                  ７．３％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ４４．２％
流動パラフィン                                  ２７．０％
オレイン酸                                        ３．０％
１００％【００３９】
［比較例６］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
ＳＩＳ  ：  粘着付与樹脂  ＝  １：２．４
ドネペジル                                        ０．３％
ＳＩＳ                                          １８．４％
ポリイソブチレン                                  ７．３％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ４４．０％
流動パラフィン                                  ２７．０％
オレイン酸                                        ３．０％
１００％【００４０】
［比較例７］
以下に示す組成の貼付剤を実施例１と同様にして製造した。
ＳＩＳ  ：  粘着付与樹脂  ＝  １：２．４
塩酸ドネペジル                                    ５．０％
ＳＩＳ                                          １６．０％
ポリイソブチレン                                  ６．８％
脂環族飽和炭化水素樹脂  （アルコンＰ−１００）  ３８．８％
流動パラフィン                                  ２７．４％
酢酸ナトリウム                                    ３．０％
ソルビタンモノラウレート                          ３．０％
１００％【００４１】
［試験例１］
ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）に装着した。角質層側に実施例１〜６、及び比較例１〜７において得られた貼付剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さで２時間毎に２４時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を算出し、定常状態での単位面積当たりの皮膚透過速度を決定した。結果を次の表１に示す。
［試験例２］
粘着力試験
実施例１〜６及び比較例１〜４で得られた貼付剤の粘着力を、プローブタックテスター及びピール測定機によりそれぞれ測定した。結果を次の表１に示す。
［試験例３］
飽和溶解度測定試験
各実施例及び比較例において薬物量を変化させた製剤を調製した後、室温にて２週間保存し、各製剤での薬物結晶を目視にて確認した。その結果より、薬物の結晶が確認された製剤の薬物濃度を各実施例基剤及び比較例基剤における薬物飽和溶解度とした。結果を次の表１に示す。【００４２】
［試験例４］
粘着剤層内部の結晶の観察
粘着基剤中に析出した薬物結晶の状態を肉眼または光学顕微鏡により観察し、結晶の析出の有無を確認した。結果を次の表１に示す。
［試験例５］
粘着剤表面の結晶の観察
粘着剤表面の所定の領域に析出した薬物結晶の状態を肉眼または光学顕微鏡により観察し、次の結晶の析出状態を表す指標に基づいて評価した。結果を次の表１に示す。
◎…粘着剤表面における結晶析出なし
○…粘着剤表面にまばらに結晶の析出が認められる
×…粘着剤表面における結晶析出あり【００４３】
【表１】
2008044336.tif 000002
【００４４】
比較例１〜４の貼付剤では、粘着剤としてアクリル系粘着剤のみを使用しているために、薬物の溶解度が大きく、薬物を過剰に配合するためには１５質量％以上の量を配合しなければならず、粘着剤層の剥離ライナー側の表面に結晶が析出し、本発明の効果は得られなかった。一方、実施例４〜６においてもアクリル系粘着剤が使用されているが、ＳＩＳ系粘着剤と併せて使用されており、このために薬物の溶解度が低くなり、薬物の配合量が１０質量％程度で十分となり、本発明の効果が得られることになった。
比較例５は、薬物が配合されていない場合の粘着力を示したもので、実施例１〜６に示される本発明の粘着剤の粘着力は、薬物の配合により粘着力は多少低下するが、なお十分な粘着力を保持していることが示された。また、比較例６は、薬物の配合量が少なすぎる場合の例であり、最大皮膚透過速度において、十分な結果を出すことができないことがわかる。比較例７も同様に薬物の配合により粘着力は多少低下し、粘着層内部において結晶の析出が見られたが、薬物の配合量が５質量％の場合には最大皮膚透過速度においては、十分な値が得られた。また室温（２５℃）で２週間保存したときには、粘着剤層の剥離ライナー側の表面に製造直後には観察されなかった結晶の析出が見られた。【００４５】
［試験例５］
ヘアレスマウス皮膚透過試験
試験例１と同様の方法により、実施例２及び３に記載の貼付剤、並びに比較例７の貼付剤を用いて、１時間後、３時間後、５時間後、７時間後、９時間後、１１時間後、１３時間後、１５時間後、１７時間後、１９時間後、２１時間後、及び２３時間後のそれぞれの皮膚透過速度を測定した。
結果を図２に示す。図２の横軸は時間（時間）を示し、縦軸は皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を示す。図２中の黒丸印（●）は実施例２の貼付剤の場合を示し、黒四角印（■）は実施例３の貼付剤の場合を示し、白丸印（○）は比較例７の貼付剤の場合をそれぞれ示す。
この結果、本発明の実施例２及び３の貼付剤は試験開始後、約１２時間後から２３時間後に至るまで皮膚透過速度をほぼ一定に保つことが可能であったが、比較例７の貼付剤は試験開始後、約９−１１時間で最大となった後、皮膚透過速度が低下し、持続性が無いことが示された。
また、これらの２４時間後までの累積透過量は、それぞれ、
実施例２の貼付剤        ３０２μｇ／ｃｍ２、
実施例３の貼付剤        ２８９μｇ／ｃｍ２、
比較例７の貼付剤        ２０３μｇ／ｃｍ２、
であった。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、皮膚に対して２４時間付着させるのに十分な粘着力を有し、薬物の皮膚吸収性に優れると共に、薬効に持続性を持たせる貼付剤を提供するものであり、当該薬物による安定した治療効果を発揮し、医薬品として安全で、有用なものであり、産業上の利用可能性を有するものである。
【図１】
2008044336.tif 000003
【図２】
2008044336.tif 000004
【国際調査報告】
2008044336.tif 000005
2008044336.tif 000006
2008044336.tif 000007
2008044336.tif 000008
2008044336.tif 000009
2008044336.tif 000010
2008044336.tif 000011
2008044336.tif 000012