(57)【要約】  本願は、医薬品として有用な３−シアノピロリジン誘導体およびその塩を簡便かつ工業的に安全に実施できる製造法を提供することを課題とする。この課題は、３−位に脱離基を有するピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンをもちいてシアノ化することにより解決することができる。また本発明は、３−シアノピロリジン誘導体を塩としさらに結晶化する方法を提供する。本発明により、３−シアノピロリジン誘導体を工業的に容易に取り扱うことが可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）；
【化１】
2008026527.tif 000010
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体を、一般式（４）；
【化２】
2008026527.tif 000011
（式中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。Ｒ1は前記に同じ。）で表される塩とする工程、および、この塩を有機溶媒を用いて晶析し、結晶として取得する工程を含むことを特徴とする３−シアノピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒が極性溶媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記式（４）で表される化合物が、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体と、一般式（３）；
Ｒ2Ｈ      （３）
（式中、Ｒ2は前記に同じ。）で表される酸とを反応させて得られたものである請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）；
【化３】
2008026527.tif 000012
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。Ｘは脱離基を表す。）で表されるピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンと反応させることを特徴とする、一般式（２）；
【化４】
2008026527.tif 000013
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
無機塩基がアルカリ水酸化物である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（２）；
【化５】
2008026527.tif 000014
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体と、一般式（３）；
Ｒ2Ｈ      （３）
（式中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される酸とを反応させることを特徴とする、下記一般式（４）；
【化６】
2008026527.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記に同じ。）で表される３−シアノピロリジン誘導体塩の製造方法。
【請求項７】
一般式（４）；
【化７】
2008026527.tif 000016
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体塩。
【請求項８】
結晶形態を有する請求項７に記載の３−シアノピロリジン誘導体塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野をはじめ多方面において有用な化合物である３−シアノピロリジン誘導体およびその塩の新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（２）；【０００３】
【化８】
2008026527.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体は、抗菌剤や抗感染症薬中間体として有望な化合物である（非特許文献１、２、特許文献１）。【０００５】
前記式（２）で表される化合物は、例えば、一般式（１）；【０００６】
【化９】
2008026527.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｘは脱離基を表す。Ｒ1は前記に同じ）で表されるピロリジン誘導体から製造することができる。このような方法としては、従来、
１）メタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を３位に有するピロリジン誘導体とシアノ化合物を反応させる方法。具体的にはシアノ化合物としてシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム、シアン化テトラブチルアンモニウムを用いる方法（特許文献２，３、４、５、６、非特許文献３）、
２）上記シアノ化合物以外のシアノ源として、アセトンシアンヒドリンを用いて、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン）塩基共存下で行う方法（特許文献７）、
などが知られている。
【特許文献１】ＥＰ０３９４９９１
【特許文献２】ＵＳ５３４７０１７
【特許文献３】ＷＯ２００２／０５３５３４
【特許文献４】ＵＳ６１８０６２７
【特許文献５】ＷＯ２００６／０４０１９２
【特許文献６】ＷＯ２０００／７６９７４
【特許文献７】ＷＯ１９９７／４１１２３
【非特許文献１】Tetrahedron Asymmetry, 5(7), 1131 (1994)
【非特許文献２】J. Antibiotics, 55(8), 722 (2002)
【非特許文献３】Tetrahedron Letters, 36(3),381 (1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、１）の方法で用いられるシアノ化合物は、いずれも毒物指定化合物であり、工業的規模で大量に使用するには、安全性の面で問題がある。【０００９】
２）の方法は、用いられるＤＢＵ塩基が非常に高価であり、工業的規模で実施するにはコスト面で問題がある。しかも、ＤＢＵは脱離反応を促進する強塩基であり、３−位でのシアノ化と脱離によるオレフィンの副生が競争して起こる場合がある。例示されている反応は、Ｎ−Ｂｏｃ−３−トルエンスルホニルオキシピロリジンのシアノ化であるが、本反応系を、例えば、実際に、光学活性なＮ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンのシアノ化に適用した場合、メタンスルホニルオキシ基の脱離生成物が大量に副生するため、目的とするシアノ化生成物の収率は低い上に、光学純度も大きく低下し（参考例１）、必ずしも有効な方法とはいえない。【００１０】
また、３−シアノピロリジン誘導体を光学活性体として得る場合、原料の３−位に脱離基を有するピロリジン誘導体を光学活性体とし、従来法にて製造することができるが、シアノ化の際に光学純度の低下が少なからず起こるため、医薬品等の原料として必要なレベルの高光学純度品を得るための手段が必要とされる。【００１１】
また、上記製造法などにおいて得られる前記式（２）で表される化合物は、一般に液状である場合が多い。しかしながら、液状の化合物（２）は、精製方法が限定され、純度を向上させるのが困難であったり、取扱いが困難であった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記現状を鑑み、３−シアノピロリジン誘導体の製造方法に関して鋭意検討した結果、以下による製造方法を見出すに至った。【００１３】
即ち、本発明は、一般式（２）；【００１４】
【化１０】
2008026527.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1は水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体を、一般式（４）；【００１６】
【化１１】
2008026527.tif 000005
【００１７】
（Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される塩とする工程、および、この塩を有機溶媒を用いて晶析し、結晶として取得する工程を含むことを特徴とする３−シアノピロリジン誘導体の製造方法に関する。【００１８】
また、本発明は、一般式（１）；【００１９】
【化１２】
2008026527.tif 000006
【００２０】
で表されるピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンと反応させることを特徴とする前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体の製造方法に関する。【００２１】
また、本発明は、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体と、一般式（３）；
Ｒ2Ｈ      （３）
（式中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される酸とを反応させることを特徴とする、前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体塩の製造方法に関する。【００２２】
また、本発明は、前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体塩に関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明により、高い安全性で、容易に、医薬品中間体として有用な３−シアノピロリジン誘導体及びその塩を高い光学純度で製造することが可能となった。また、３−シアノピロリジン誘導体を塩の形とりわけ結晶形態で取得することでより工業的に取り扱い容易になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
まず、一般式（１）；【００２５】
【化１３】
2008026527.tif 000007
【００２６】
で表されるピロリジン誘導体を、無機塩基存在下、アセトンシアンヒドリンと反応させ、一般式（２）；【００２７】
【化１４】
2008026527.tif 000008
【００２８】
で表される３−シアノピロリジン誘導体を製造する工程について述べる。【００２９】
原料となるピロリジン誘導体（１）は、既知の方法により合成できる（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10, 2417-2419, 2000、Tetrahedron Letters, 36(3), 381-382, 1995）。【００３０】
前記式（１）及び（２）中、Ｒ1は、水素、炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、または、炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基を表す。【００３１】
炭素数１から１８の置換もしくは無置換のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを挙げることができる。置換基としては、水酸基；メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；シアノ基；エステル基等があげられる。【００３２】
炭素数７から２０の置換もしくは無置換のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。置換基としては、アルキル基の場合と同様の基があげられる。【００３３】
炭素数６から２０の置換もしくは無置換のアリール基としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。置換基としては、アルキル基の場合と同様の基があげられる。【００３４】
Ｒ1として好ましくはメチル基、エチル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはベンジル基である。【００３５】
Ｘは脱離基を表す。脱離基の定義としては、例えばアドバンスドオーガニックケミストリー  パートＡ  サードエディション ２９０−２９３ページ（Ｐｌｅｎｕｍ社）を参照できる。具体的には、ヨウ素、臭素、塩素などのハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、フルオロスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基を表す。好ましくは、スルホニルオキシ基であり、さらに好ましくはメタンスルホニルオキシ基である。【００３６】
用いられるアセトンシアンヒドリンの量は、通常、ピロリジン誘導体（１）に対して１モル当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０モル当量であり、さらに好ましくは１〜５モル当量である。【００３７】
使用される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどのアルカリ炭酸塩等が挙げられる。好ましくはアルカリ水酸化物であり、なかでも好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムである。【００３８】
用いられる塩基の量は、３−シアノピロリジン誘導体（１）を基準にすれば１モル当量以上使用すればよく、好ましくは１〜１０モル当量であり、さらに好ましくは１〜５モル当量であるが、通常、アセトンシアンヒドリンに対して等モル量使用すると良い。【００３９】
反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲内であり、好ましくは３０〜１００℃である。【００４０】
本工程において、用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。なかでも非プロトン性極性溶媒が好ましく、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがさらに好ましい。【００４１】
本反応における基質、アセトンシアンヒドリン、塩基及び溶媒の添加順序に特に制限はない。【００４２】
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。このようにして得られる目的物は、かなり純度の高いものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。【００４３】
前記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と称する場合もある）は、ラセミ体であってもよいし、ピロリジン環の３位に不斉中心を有する光学活性体であってもよい。光学活性体を用いた場合は、通常、生成物である前記式（２）（以下、化合物（２）と称する場合もある）もピロリジン環の３位に不斉中心を有する光学活性体として得られる。この場合、反応は立体反転で進行するため、（Ｒ）体の化合物（１）からは（Ｓ）体の化合物（２）が、（Ｓ）体の化合物（１）からは（Ｒ）体の化合物（２）が得られる。【００４４】
次に、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体を、一般式（４）；【００４５】
【化１５】
2008026527.tif 000009
【００４６】
（Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。）で表される３−シアノピロリジン誘導体の塩とする方法について述べる。【００４７】
前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体の塩は、例えば、前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体と一般式（３）；
Ｒ2Ｈ      （３）
で表される酸を反応させることにより得られる。【００４８】
本工程で用いられる前記式（２）で表される３−シアノピロリジン誘導体は、上記方法によって得られたものであってもよいし、その他の方法で得られたものであってもよい。【００４９】
前記式（４）において、Ｒ1は前記に同じである。【００５０】
前記式（３）及び（４）中、Ｒ2はプロトンの対アニオンを表す。Ｒ2Ｈとして、具体的には、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸；酢酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などである。マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸など、光学活性体が存在する酸の場合は、ラセミ体であっても、光学活性体であってもよい。また、Ｒ2Ｈは、前述するような一価の酸に限定されず、ニ価でも三価でもよい。言うまでもなく、Ｒ2Ｈが一価の酸である場合、Ｒ2は一価のアニオンであり、Ｒ2Ｈが二価の酸、三価の酸である場合、Ｒ2はそれぞれ二価のアニオン、三価のアニオンである。【００５１】
前記式（３）で表される化合物の使用量としては、化合物（２）に対し、０．５モル当量〜３．０モル当量、好ましくは、０．８〜３．０モル当量、さらに好ましくは０．９〜２．０モル当量である。【００５２】
反応温度は、通常−５０〜８０℃の範囲内であり、好ましくは−３０〜５０℃である。【００５３】
本工程において、用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。２種以上併用する場合、その混合比は特に制限されない。【００５４】
化合物（２）、前記式（３）で表される化合物、溶媒の添加順序に特に制限はない。【００５５】
前記式（４）で表される３−シアノピロリジン誘導体の塩の製造方法は、上記方法に限定するものでなく、その他の方法によって得られたものであってもよい。その他の方法としては、例えば、前記式（１）で表される化合物とＨＣＮを反応させる方法を挙げることができる。【００５６】
こうして製造された前記式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）と称する場合もある）は、有機溶媒を用いる晶析工程に付すことにより結晶として取得することができる。【００５７】
晶析に用いる有機溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒またはアルコール系溶媒などの極性溶媒；炭化水素系溶媒などの非極性溶媒があげられる。溶媒の具体例としては前述のものがあげられる。好ましくは極性溶媒である。【００５８】
晶析方法としては、特に制限されないが、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶媒を混合することによる晶析法、及び／又は、種晶を添加することによる晶析法などの一般に用いられる晶析法を組み合わせて実施することができる。【００５９】
反応晶析法としては、特に制限されないが、前述の方法で化合物（２）から化合物（４）を製造し、反応溶媒中に析出させる方法があげられる。この場合、析出した結晶をろ過することにより化合物（４）の結晶を取得することができる。【００６０】
冷却晶析法としては、化合物（４）を含有する溶液を冷却させることにより結晶を析出させる方法があげられる。化合物（４）を含有する溶液は前述の有機溶媒をから選択させる少なくとも１つの溶媒に化合物（４）を溶解させて製造することができる。冷却させる温度としては特に制限されず１０℃以下、好ましくは０℃以下である。下限としては、特に制限されないが、−７０℃以上が好ましく、より好ましくは−４０℃以上である。とりわけ好ましくは−２０℃以上である。【００６１】
濃縮晶析法としては、化合物（４）を含有する溶液を濃縮することにより晶析する方法があげられる。【００６２】
貧溶媒を混合することによる晶析法としては、化合物（４）を含有する溶液中の有機溶媒よりも化合物（４）の溶解度が低い溶媒（貧溶媒と称する）を添加することにより溶解度差を利用して晶析させる方法があげられる。化合物（４）のＲ1の種類により貧溶媒を適宜設定し、晶析してやればよい。貧溶媒の添加量、添加方法については特に制限されない。例えば、Ｒ1がベンジル基であり、Ｒ2Ｈがメタンスルホン酸である場合、化合物（４）をニトリル系溶媒、アルコール系溶媒などに溶解し、貧溶媒として上述の有機溶媒のうち、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒などを用いてやればよい。【００６３】
種晶を添加することによる晶析法は、具体的には予め取得した種晶を晶析溶液に添加する方法である。【００６４】
もちろん、一度単離した化合物（４）を再度溶媒に溶解して上記晶析を実施して結晶として取得し、純度を向上させてもよい。【００６５】
このようにして取得される化合物（４）の結晶は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過などの一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取することができる。得られた結晶は、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。【００６６】
化合物（４）は、ラセミ体であっても、ピロリジン環の３位に不斉炭素原子を有する光学活性体であってもよい。光学活性な化合物（２）を用いれば光学活性な化合物（４）が得られる。化合物（２）が光学活性体である場合、化合物（４）において光学純度の向上が見られる場合がある。また、化合物（２）がラセミ体であっても、使用する酸Ｒ2Ｈが、例えば、Ｌ−またはＤ−マンデル酸、Ｌ−またはＤ−酒石酸などの光学活性な酸である場合、化合物（４）のジアステレオマー分割が起こり、光学活性体が得られる場合もある。【００６７】
このようにして得られる化合物（４）は、発明者らによって見出された新規化合物であり、種々の医薬品の原料となる有用な化合物である。また、結晶形態の化合物（４）は、精製操作が簡便、かつ、工業的に取り扱い容易であり、非常に有用な化合物である。言うまでもなく、結晶形態の化合物（４）も本発明者らによりはじめて単離された新規な結晶である。
【実施例】
【００６８】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００６９】
（実施例１）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（２０．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（２０．０ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム１水和物（１０．６ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１３３ｍｌ溶液を６０℃で２７時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１４０ｍｌ、トルエン１４０ｍｌを加えて、生成物をトルエン抽出した。水相にヘキサン１４０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を２０．９７ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収量は１１．８ｇ（化学純度５６．３ｗｔ％）（収率８１％；９６．６％ｅｅ）と求まった。【００７０】
光学純度分析ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：１５分（Ｓ）、１６分（Ｒ）。【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）。【００７２】
（実施例２）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．７６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．７６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を６０℃で２０時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１０ｍｌ、ヘキサン１０ｍｌを加えて、生成物をヘキサン抽出した。水相にヘキサン１０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を０．６２０ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収率が６１％（９７．７％ｅｅ）と求まった。【００７３】
（実施例３）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．７６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．７６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液を６０℃で２２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１０ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌを加えて、生成物を酢酸エチル抽出した。水相に酢酸エチル１０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて、さらに水１０ｍｌで２度洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を０．８５８１ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収率が４１％（９６．６％ｅｅ）と求まった。【００７４】
（実施例４）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．７６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．７６６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム１水和物（０．３９６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液を６０℃で２５時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水１０ｍｌ、トルエン１０ｍｌを加えて、生成物をトルエン抽出した。水相にトルエン１０ｍｌを加えて再度抽出した。有機相をあわせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより無色液体を０．６５６５ｇ得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物の収率が７０％（９６．８％ｅｅ）と求まった。【００７５】
（実施例５）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・メタンスルホン酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）をエタノール５ｍｌに溶解後、０℃に冷却し、トルエン１０ｍｌ、メタンスルホン酸（０．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で２０時間攪拌を続けた。析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を０．７４９ｇ得た（収率４９％、９９．８％ｅｅ）。融点１２５−１２７℃。【００７６】
（実施例６）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・メタンスルホン酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）をエタノール５ｍｌに溶解後、酢酸エチル１０ｍｌ、メタンスルホン酸（０．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。−５℃で１８時間攪拌を続けた。析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を１．００５ｇ得た（収率６６％、９９．９％ｅｅ）。【００７７】
（実施例７）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・メタンスルホン酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）をアセトニトリル５ｍｌに溶解後、酢酸エチル１０ｍｌ、メタンスルホン酸（０．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。−５℃で１８時間攪拌を続けた。析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を１．１７９ｇ得た（収率７８％、９９．５％ｅｅ）。【００７８】
（実施例８）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・（Ｒ）−マンデル酸塩
（Ｒ）−マンデル酸（０．８２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０ｍｌ溶液を−１０℃に冷却し、ここに実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）／酢酸エチル１０ｍｌ溶液を加えた。次に、２５℃まで自然昇温し、この温度で１５時間攪拌を続け、析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を０．４１１ｇ得た（収率２２％、９９．１％ｅｅ）。【００７９】
（実施例９）（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン・塩酸塩
実施例１で得られた、粗（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（化学純度５６．３ｗｔ％）１．７８ｇ（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジンとして１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）に相当）に、ヘキサン１０ｍｌ、イソプロパノール塩酸溶液（２０ｗｔ％）１０ｍｌを加えた。−１０℃で２０時間攪拌を続け、析出した白色結晶を減圧ろ過し、表題化合物を０．６７８ｇ得た（収率５６％、９４．４％ｅｅ）。【００８０】
（参考例１）
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−シアノピロリジン（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（０．２７２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトンシアンヒドリン（０．１８９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン）（０．２２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍｌ溶液を１６時間、加熱還流した。反応溶液をＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物の収率は４６％と求まった（９２．７％ｅｅ）。表題化合物の他に、脱離生成物（Ｎ−ベンジル−２−デヒドロピロリジンおよびＮ−ベンジル−３−デヒドロピロリジン）が２３％生成した。
【国際調査報告】
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