(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されることを特徴とする化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩
【化１】
0005576402.tif 000096
（式（Ｉ）中、Ｚは存在せず、ｍは５、６、７または８であり、
Ｐは、
【化２】
0005576402.tif 000097
であり、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２ＲＣであり、ここでＲＣはアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である）。
【請求項２】
化合物は、
【化３】
0005576402.tif 000098
である請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
化合物は
【化４】
0005576402.tif 000099
である請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
前記塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩または酢酸塩である請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。
【請求項６】
腫瘍性疾患または免疫疾患を処置するために使用される、請求項１に記載の化合物を含む薬物組成物。
【請求項７】
前記腫瘍性疾患が、肺癌、頭頸部癌、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、精巣癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌、胃癌、胆道癌、食道癌、消化管間質腫瘍、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、膀胱癌、腎癌、肉腫、中皮腫、胸腺腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物を含む薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本国際出願は、２００９年１月２３日付け出願の米国仮出願第６１／１４７００２号、２００９年２月２８日付け出願の米国仮出願第６１／１５６４９６号、２００９年１０月１５日付け出願の米国仮出願第６１／２５２１５６号及び２００９年１０月１７日付け第６１／２５２６５２号明細書の優先権を主張する。これらはすべて、あらゆる目的のために、ここに引用により援用される。
【０００２】
本発明は、ＤＮＡアルキル化剤及び抗代謝剤のような伝統的な化学療法薬である新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
体の一部における細胞増殖が制御できないために、癌は人間の命への最大の脅威の１つである。米国癌学会の最新統計によると、癌は、心臓病に次ぎ、死因の第２位となり、死亡者数は２００７年だけで５５万人を上回る。実際に米国居住者には、５０％の男性及び３３％の女性が一生にある癌を生み出すと見込んでいる。従って、癌は主要な公衆衛生上の負担となり、大きなコストをもたらす。過去数十年間、手術、化学療法及び放射線療法は多様な癌の処置に用いられる。通常、病気の種類と程度によって患者は組み合わせる処置法を受ける。しかし、手術治療が不可能な場合、癌患者に対して化学療法は最も重要な選択肢である。
【０００４】
最初の癌治療薬、ナイトロジェンマスタード、白金系錯体のようなＤＮＡアルキル化剤が知られている。通常、ＤＮＡ付加体またはＤＮＡ鎖間架橋を形成させることにより、ＤＮＡアルキル化剤は細胞傷害活性を働かし、直接に細胞増殖サイクルを妨げる。第二次世界大戦における化学兵器研究から得られ、マスタードガスの一種であるメクロレタミンは、癌の化学治療に６０年間以上用いられている。他の癌治療用の許可されたナイトロジェンマスタードとしては、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン及びウラシルマスタードが挙げられる。新規ナイトロジェンマスタードは、例えば、ＴＨ−３０２及びＰＲ−１０４、臨床試験を実施中である。また、その他の広く使われているＤＮＡアルキル化剤は、白金系化合物である。具体例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン及びヘプタプラチンが挙げられる。（非特許文献１）。
【０００５】
例えば、１９６３年に始めて合成されたＤＮＡアルキル化剤であるベンダムスチンは、アルキル化ナイトロジェンマスタードグループとプリン類似ベンゾイミダゾール基を含む（非特許文献２）。ベンダムスチンは、低悪性度リンパ腫（非特許文献３）、多発性骨髄腫（非特許文献４）および一部の固形腫瘍（非特許文献５）に対して実質活性を示している。また、ベンダムスチンは効率的にリンパ腫細胞のアポトーシスを誘導すると開示されている（非特許文献６）。２００８年３月、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するベンダムスチンの販売が米国ＦＤＡに認められた。さらに、２００８年１０月、低悪性度Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を処置するベンダムスチンの販売が米国ＦＤＡに認められた。ＮＨＬは、リツキシマブまたはリツキシマブを含むレジメンで、６ヶ月間以内の処置に起こされている。現在、ベンダムスチンは、白血病、リンパ腫、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、卵巣癌、乳癌及び脳癌などの多様な癌に対する臨床試験の癌指示として使われている。
【０００６】
シスプラチンもう癌治療用のＤＮＡアルキル化剤として広く使用されている。Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｐｅｙｒｏｎｅがシスプラチンを初めて合成した１２５年後、Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇが細菌増殖に対する電場の影響を検討してから４年間後、１９６９年にシスプラチンの癌抑制性質が始めて報告された。現在、シスプラチンは、最も成功する抗癌剤の１つとなり、約５０％の腫瘍化学療法に用いられている。第一代のシスプラチンは広いスペクトル領域に抗癌活性を有しているが、強い毒性を有しているので、シスプラチンの臨床利用は抵抗性の存在のために制限されている。これらの問題を克服するために、数千の白金系化合物が合成され、厳選された。シスプラチンの２つアンミンはジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）で置換されることにより、良好な抗腫瘍活性及びシスプラチンとの交差耐性の不足を有している化合物が得られるが、水への溶解が悪いことから、臨床利用が制限されている。さらに、水への溶解性を改善させるために、シスプラチンの２つ塩素基が置換される化学修飾が行われることにより、オキサリプラチンが発見された（非特許文献７）。オキサリプラチンが広いスペクトル領域に抗癌活性を有し、よりよい安全性も有している。また、ＤＡＣＨ−白金−ＤＮＡ付加体の化学および立体の性質により、オキサリプラチンはシスプラチンまたはカルボプラチン（別の広く使用されている白金系化合物）との交差耐性の不足を示している。米国国立癌研究所における抗癌剤スクリーンパネルに指示中の臨床評価用の刺激を提供することにより、シスプラチンとカルボプラチンに比べ、結腸癌細胞系に対してオキサリプラチンがより高い活性を有していることが分かる。２００２年、オキサリプラチンは世界中主要な癌死亡の死因である大腸癌の処置用の白金系抗癌剤の中で、始めて米国ＦＤＡに認められた。
【０００７】
抗代謝剤は広く使用されている癌治療用の化学療法である。抗代謝剤は、ＤＮＡまたはＲＮＡの生化学的合成経路における重要な天然代謝物と類似の構造を持つ物質であるが、生化学の合成経路の完成を阻害するように働く。具体的には、抗代謝剤は一般的に以下に示すように働く：（１）ＤＮＡまたはＲＮＡの合成における鍵酵素の触媒または調節部位の代謝物と競争する；または（２）通常にＤＮＡまたはＲＮＡに組み入れる代謝物を置換することにより、複製できないＤＮＡまたはＲＮＡが得られる。主な種類の抗代謝剤は：（１）ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の阻害剤である葉酸類似体と；（２）自然プリン（アデニンまたはグアニン）を模倣し、構造が異なることによりＤＮＡまたはＲＮＡの核プロセシングを競争的にまたは不可逆的に妨げるプリン類似体と；（３）自然ピリミジン（シトシン、チミン、ウラシル）を模倣し、構造が異なることによりＤＮＡまたはＲＮＡの核プロセシングを競争的にまたは不可逆的に妨げるピリミジン類似体とを含む。典型的な抗代謝剤は抗葉酸剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド及びラルチトレキセド）、プリン類似体（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン及びチオグアニン）及びピリミジン類似体（例えば、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、フロキシウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン及びカペシタビンが挙げられる。抗代謝剤中の一部、例えば、メトトレキサート、フルオロウラシルおよびゲムシタビンは、近代的化学療法の柱石である。
【０００８】
例えば、フルオロウラシル（５−ＦＵ）は抗代謝剤であり、約４０年間癌の化学療法に用いられている。ピリミジン類似体として、細胞内に異なる細胞傷害代謝物に変換し、変換した細胞傷害代謝物がＤＮＡまたはＲＮＡに組み入れ、最後に細胞のＤＮＡ合成能力を妨げることで細胞周期休止とアポトーシスを誘導する。また、数多くの抗癌剤は、同様に、５―ＦＵはメクレオチド合成機制を用い、全体のシステムに影響を与えるが、癌細胞のような快速分裂の細胞に与える影響が大きい。化学療法が実施された後の数十年間、５−ＦＵの主な用途は大腸癌及び乳癌に用いられる。
【０００９】
ゲムシタビンは他の広く使用されている抗代謝剤である。化学的に考えると、ゲムシタビンは、デオキシシチジンの２’位炭素原子上の水素原子がフッ素原子で置換されているヌクレオシド類似体である。フルオロウラシル及び他のピリミジン類似物と同様、ゲムシタビンはＤＮＡ複製中の核酸の構成要素の１つを置換することにより得られる。新規ヌクレオシドは「欠陥あり」ヌクレオシドに貼り付けないと同じように、このプロセスは腫瘍細胞の増殖を停止し、アポトーシスを引き起こす。ゲムシタビンは、小細胞肺癌、膵癌、膀胱癌及び乳癌などの多くの癌種に用いられる。
【００１０】
よく知られている癌治療用のＤＮＡアルキル化剤および抗代謝剤の一部を以下の表に示す。これらの伝統的な化学療法の薬は、癌治療に大きな貢献があるが、用量制限の毒性及び薬物抵抗性の問題のために、これらの薬物の応用は大きく制限される。従って、改善された抗癌活性を持つこれらの薬物の新規誘導体を開発する要請が高まっている。
【表１】
0005576402.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍａｒｋｕｓ  Ｇａｌａｎｓｋｉ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第１２巻、２０７５−２０９４頁
【非特許文献２】Ｂａｒｍａｎ  Ｂａｌｆｏｕｒ  ＪＡ等、Ｄｒｕｇｓ、２００１年、第６１巻、６３１−６４０頁
【非特許文献３】Ｈｅｒｏｌｄ  Ｍ等、Ｂｌｏｏｄ、１９９９年、第９４巻、補遺１、２６２ａ頁
【非特許文献４】Ｐｏｅｎｉｓｃｈ  Ｗ等、Ｂｌｏｏｄ、２０００年、第９６巻、補遺１、７５９ａ頁
【非特許文献５】Ｋｏｌｌｍａｎｎｓｂｅｒｇｅｒ  Ｃ等、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ、２０００年、第１１巻、５３５−５３９頁
【非特許文献６】Ｃｈｏｗ  ＫＵ等、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、２００１年、第８６巻、４８５−４９３頁
【非特許文献７】Ｊｏａｎｎｅ  Ｇｒａｈａｍ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ−Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、第３巻、１１−１２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＤＮＡアルキル化剤及び抗代謝剤のような伝統的な化学療法薬である新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。より詳しく言えば、本発明は、従来の化学療法の薬に比べ、特定のヒドロキサム酸誘導体は優れる抗腫瘍活性を持つという予想外の発見に基づくものである。従って、本発明の化合物は、腫瘍の処置に用いられ、免疫疾患の予防及び処置にも用いられる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸化合物に関する：
【化１】
0005576402.tif 000003
式中、Ｚは単結合、Ｃ（ＲａＲｂ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＳＯ２、Ｓ（Ｏ２）Ｏ、  Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ２）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＳまたはＮ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）であり、ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
ｍは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６であり、Ｐは白金を含む官能基、
【化２】
0005576402.tif 000004
であり、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒｃであり、ここでＲｃはアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｑは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、カルボニル基、−Ｃ＝ＮＨ、シアノ基、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｅＲｆまたはＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆで置換されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、ここでＲｄ、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基であり、Ｗ１及びＷ２はＣＲｇまたはＮであり、Ｒｇは水素原子、ハロゲン、アルキル基，アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、−Ｃ＝ＮＨ、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｅＲｆまたはＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆである。
【００１４】
上記化合物のサブセットは、Ｚは単結合、ＣＨ２、Ｏ、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯ２、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｓであり；ｍは５、６、７または８である。これらの化合物の中で、Ｐは
【化３】
0005576402.tif 000005
であってもよい。
【００１５】
式中、Ｌ１は環状アミン基であり、Ｌ２及びＬ３はそれぞれ独立してＮＨＲ１３Ｒ１４であり、Ｌ１、またはＬ２およびＬ３は二座アミンを形成し、ここでＲ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子であるか、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ニトロ基、カルボニル基、−Ｃ＝ＮＨ、シアノ基、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｅＲｆまたはＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆで置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１５はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、−Ｃ＝ＮＨ、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＳＯＲｄ、ＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｅＲｆまたはＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆであり、ｎは０、１、２または３であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル基、カルボン酸エステル基、アルコキシ基であるか、またはＡ１およびＡ２、Ａ３およびＡ４、Ａ５およびＡ６は二座カルボン酸エステル基、アルコキシ基カルボン酸エステル基、ホスホノカルボン酸エステル基、ジホスホン酸エステル基、または硫酸エステル基を形成する。
【００１６】
これらの化合物の中で、Ｐは
【化４】
0005576402.tif 000006
であってもよく、Ｑはアリール基またはヘテロアリール基（例えば
【化５】
0005576402.tif 000007
）、少なくとも１つのニトロ基で置換されたアリール基またはヘテロアリール基、（例えば
【化６】
0005576402.tif 000008
）、またはリン含有ヘテロシクロアルキル基（例えば
【化７】
0005576402.tif 000009
）である。あるいは、これらの化合物の中で、Ｐは
【化８】
0005576402.tif 000010
であってもよく、ここでＷ１はＣＨまたはＮであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＳＲｄ、ハロゲン、ヒドロキシル基またはシアノ基であり、Ｗ２はＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、またはＣ（Ｏ）ＳＲｄである。
【００１７】
上記化合物は、妥当な場合、化合物それ自体、ならびにそれらの塩、溶媒和物及びプロドラッグが含められる。塩は、例えば、本発明のヒドロキサム酸化合物上でアニオンと正電荷官能基（例えば、アミノ）との間に形成することができる。好ましいアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン及び酢酸イオンが挙げられる。同様に、塩はまた、本発明のヒドロキサム酸化合物上でカチオンと負電荷官能基（例えば、カルボキシレート）との間に形成することができる。好ましいカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムイオンイオンが挙げられる。本発明のヒドロキサム酸化合物は第四級窒素原子含有塩類を含む。プロドラッグの具体例は、エステル及び他の薬学的に許容される誘導体を含む。対象へ投与することにより、上記ヒドロキサム酸化合物を提供することができる。本発明の化合物は１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでもよい。すなわち、該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはこれらの混合物として生じ得る。不斉炭素原子は、ＲまたはＳ構造でもよく、すべての構造は本発明の範囲に包含される。
【００１８】
また、本発明の範囲に１つまたは複数の上記ヒドロキサム酸化合物を含む組成物が包含される。これらの組成物は、腫瘍または免疫異常症の処置及び治療、ならびに異常症を処置する薬物の製造に使用されている。
【００１９】
本発明には、すべての薬学的に許容される上記ヒドロキサム酸化合物の塩が含まれる。未修飾化合物に比べて、すべての修飾ヒドロキサム酸化合物は、薬物の溶解性、安定性、及び／または生体利用率が改善される（例えば、向上する、高められる）。
【００２０】
また、本発明は、１つまたは複数の上記ヒドロキサム酸化合物、組成物、及び／または塩及び修飾化合物を有効な量で対象へ投与する段階を含む腫瘍異常症（例えば、癌、骨髄異形成症候群または骨髄増殖性症候群）を処置する方法に関する。
【００２１】
さらに、本発明は、１つまたは複数の上記ヒドロキサム酸化合物、組成物、及び／または塩及び修飾化合物を有効な量で対象へ投与する段階を含む腫瘍性疾患または免疫疾患を処置する方法に関する。
【００２２】
本発明の詳細な説明は以下の記載に示す。他の特徴、対象、及び本発明の効果は説明及び請求項から自明である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
特に限定されるものではないが、本発明の代表的な化合物を以下の表に示す。
【表２】
0005576402.tif 000011
【表３】
0005576402.tif 000012
【表４】
0005576402.tif 000013
【表５】
0005576402.tif 000014
【表６】
0005576402.tif 000015
【表７】
0005576402.tif 000016
【００２４】
本発明の化合物は、市販の出発物質または試薬を用い、標準的な有機合成技術で製造することができる。該化合物の特定の置換基によって、本発明の化合物の製造における合成ステップを決めることは望ましく、有機合成中の多様な保護または脱保護ステップが利用されてもよい。
【００２５】
例としては、以下に示すスキーム１に従い、Ｐは
【化９】
0005576402.tif 000017
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｌ１、Ａ１、Ａ２、ｍおよびＺは前記と同じ意味を表す。
【化１０】
0005576402.tif 000018
【００２６】
環状アミドＬ１（１）は適切なエステルと結合することで中間体（２）が得られる。その後、中間体（２）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシルアミン化反応させることにより、ヒドロキサム酸リガンド（３）を生成する。リガンド（３）は、ＮＭＰまたはＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在下Ｋ２ＰｔＣｌ４と反応し、中間体（４）が得られる。中間体（４）は水酸化アンモニウム溶液の存在下中間体（５）に変換させる。最後、中間体（５）は、ジカルボン酸塩のような適切な銀塩と反応することにより目的物（６）が得られる。
【００２７】
以下に示すスキーム２に従い、Ｐは
【化１１】
0005576402.tif 000019
である一般式（Ｉ）で表される類似化合物は調製される。Ｒ１５、ｎ、Ａ１、Ａ２、ｍおよびＺは前記と同じ意味を表す。
【化１２】
0005576402.tif 000020
【００２８】
環状アミドＬ１（１）は適切なエステルと結合することで中間体（２）が得られる。その後、中間体（２）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシルアミン化反応させるにより、ヒドロキサム酸リガンド（３）を生成する。リガンド（３）は、ＮＭＰまたはＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在下Ｋ２ＰｔＣｌ４と反応し、中間体（４）が得られる。中間体（４）は水酸化アンモニウム溶液の存在下中間体（５）に変換させる。最後に、中間体（５）は、ジカルボン酸塩のような適切な銀塩と反応することにより目的物（６）が得られる。
【００２９】
以下に示すスキーム３に従い、Ｐは
【化１３】
0005576402.tif 000021
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ａ３、Ａ４、ｍおよびＺは前記と同じ意味を表す。
【化１４】
0005576402.tif 000022
【００３０】
出発物質（１）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシルアミン化反応させることにより、中間体（２）が得られる。中間体（２）はＫ２ＰｔＣｌ４及びＫＩと反応し、中間体（３）を生成する。得られる中間体（３）は過塩素酸と反応し、オリゴマー（４）が得られる。オリゴマー（４）はＮＨ４ＯＨと反応し、中間体（５）を生成する。中間体（５）は、ジカルボン酸塩のような適切な銀塩と反応することにより目的物（６）が得られる。
【００３１】
以下に示すスキーム４に従い、Ｐは
【化１５】
0005576402.tif 000023
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ａ５、Ａ５、ｍおよびＺは前記と同じ意味を表す。
【化１６】
0005576402.tif 000024
【００３２】
Ｋ２ＰｔＣｌ４は、トランス−Ｌ−４−シクロヘキセン−１，２−ジアミンの存在下ＫＩと反応し、試薬（１）は製造できる。ここで、先行技術文献（Ｊ．  Ｍｅｍ．  Ｃｈｅｍ．  １９８７，  ｖｏｌ．３０，  １３２７−１３３６）に開示されている製造方法に参照し、トランス−Ｌ−４−シクロヘキセン−１，２−ジアミンは製造できる。出発物質（１）はジカルボン酸塩のような適切な銀塩と反応し、中間体（２）が得られる。同様に、ＮＨ２ＯＨの存在下ハロゲンで置換されるエステルはヒドロキシルアミン化反応させることにより試薬（４）が得られる。中間体（２）は中間体（４）と反応し、目的物（５）が得られる。
【００３３】
以下に示すスキーム５に従い、Ｐは
【化１７】
0005576402.tif 000025
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｌ２、Ｌ３、ｍおよびＺは前記と同じ意味を表す。
【化１８】
0005576402.tif 000026
【００３４】
具体的には、ハロゲンで置換されるカルボン酸である出発物質（１）は、マロン酸ジエチルと反応し、カルボン酸の中間体を生成する。続いて、中間体（２）は中間体（３）に変換させる。中間体（３）は加水分解させることにより中間体（４）が得られる。得られた中間体（４）は銀塩（５）に変換させ、得られた銀塩（５）は適切なＰｔ（ＩＩ）錯体と反応することにより、目的物（７）が得られる。Ｐｔ（ＩＩ）錯体は、適切なアミンＬ２とＬ３を用い、Ｋ２ＰｔＣｌ４とＫＩの反応により得られる。
【００３５】
以下に示すスキーム６に従い、Ｐは
【化１９】
0005576402.tif 000027
（ここで、Ｑはアリール基またはヘテロアリール基であり、例えば
【化２０】
0005576402.tif 000028
）である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｘ１、Ｘ２、Ｚとｍは前記と同じ意味を表す。
【化２１】
0005576402.tif 000029
【００３６】
出発物質（１）は、ニトロ置換の５〜１０員の環であり、適切なカルボン酸と反応することにより中間体（２）が得られる。中間体（２）はＨ２、Ｐｄ／Ｃのような還元剤の存在下で還元され、中間体（３）を生成する。得られた中間体（３）は簡単に中間体（４）に変換でき、その後、高収率で標準的な有機合成技術を用い、中間体（５）が得られる。中間体（５）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシルアミン化反応を発生させ、目的物（６）が得られる。
【００３７】
以下に示すスキーム７に従い、Ｐは
【化２２】
0005576402.tif 000030
（ここで、Ｑは少なくとも１つのアミノ基で置換されるアリール基またはヘテロアリール基であり、例えば
【化２３】
0005576402.tif 000031
）である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｘ１、Ｘ２、Ｚとｍは前記と同じ意味を表す。
【化２４】
0005576402.tif 000032
【００３８】
出発物質（１）は、Ｌｉ−Ｘ１（例えば、Ｘ１はＢｒである）と１−（２−ヒドロキシエチル）エチレンイミンと反応することにより、中間体（２）を生成する。その後、中間体（２）は中間体（３）に変換させる（例えば、Ｘ２は−ＯＳＯ２ＣＨ３である）。次に、中間体（３）は加水分解させ、適切なカルボン酸（４）が得られる。得られたカルボン酸（４）は（ＣＯＣｌ）２と反応し、中間体（５）はエステルと結合させ、中間体（６）を生成する。中間体（６）は、ヒドロキシルアミン化反応させることにより中間体（７）が得られる。
【００３９】
以下に示すスキーム８に従い、Ｐは
【化２５】
0005576402.tif 000033
（ここで、Ｑはリン含有ヘテロシクロアルキル基であり、例えば
【化２６】
0005576402.tif 000034
）である一般式（Ｉ）で表される化合物が調製される。Ｘ１、Ｘ２、Ｚとｍは前記と同じ意味を表す。
【化２７】
0005576402.tif 000035
【００４０】
出発物質（１）はハロゲン化Ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣＨ３と反応することにより、中間体（２）が得られる。ここで、ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＳまたはＳＯ２である。中間体（２）は加水分解されることにより中間体（３）カルボン酸を生成する。その後、中間体（３）は目的物（４）に変換させる。
【００４１】
他の例としては、以下に示すスキーム９に従い、Ｐは
【化２８】
0005576402.tif 000036
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｚとｍは前記と同じ意味を表す。
【化２９】
0005576402.tif 000037
【００４２】
出発物質（１）はハロゲン化Ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣＨ３と反応することにより中間体（２）が得られる。ここで、ＺはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＳまたはＳＯ２である。中間体（２）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシルアミン化反応させることにより目的物を生成する。
【００４３】
以下に示すスキーム１０に従い、Ｐは
【化３０】
0005576402.tif 000038
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｚとｍは前記と同じ意味を表す。
【化３１】
0005576402.tif 000039
【００４４】
出発物質（１）のＮＨ２基はシランと反応させることにより保護され、得られた中間体（２）は適切なエステルと結合させ、中間体（３）を生成する。中間体（３）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシルアミン化反応させ、中間体（４）が得られる。ＮＨ２基はＨＣｌの存在下、脱保護反応させることにより中間体（５）を生成する、その後、中間体（５）は目的物（６）に変換させる。
【００４５】
以下に示すスキーム１１に従い、Ｐは
【化３２】
0005576402.tif 000040
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｚ及びｍは前記と同じ意味を表す。
【化３３】
0005576402.tif 000041
【００４６】
出発物質（１）は、適切なエステルと反応させることにより中間体（２）が得られる。その後、中間体（２）はＮＨ２ＯＨの存在下ヒドロキシアミン化反応させることにより目的物（３）が得られる。
【００４７】
以下に示すスキーム１２に従い、Ｐは
【化３４】
0005576402.tif 000042
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｗ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びｍは前記と同じ意味を表す。
【化３５】
0005576402.tif 000043
【００４８】
本発明の出発物質（１）は市販の薬として使われている。例えば、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン（アザ−Ｃ）、ＴＡＳ−１０６、シタラビン、エノシタビンまたはカペシタビンが挙げられる。出発物質（１）は、適切なハロゲン化Ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＣＨ３（２）と結合させることにより中間体（３）が得られる。ここで、ＺはＣＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＯ２或はＣＨ２（３）である。中間体（３）は加水分解され、カルボン酸中間体（４）を得る。その後、中性ｐＨ条件で中間体（４）はヒドロキサム酸に変換させる。
【００４９】
以下に示すスキーム１３に従い、Ｐは
【化３６】
0005576402.tif 000044
である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｗ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ及びｍは前記と同じ意味を表す。
【化３７】
0005576402.tif 000045
【００５０】
本発明の出発物質（１）は市販の薬として使われている。例えば、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン（アザ−Ｃ）、ＴＡＳ−１０６、シタラビン、エノシタビンまたはカペシタビンが挙げられる。出発物質（１）は、適切なエステルと結合させることにより中間体（３）が得られる。ここで、ＺはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ（Ｏ）Ｓである。得られた中間体（３）は加水分解され、カルボン酸中間体（４）を得る。その後、中性ｐＨ条件で、中間体（４）はヒドロキサム酸に変換させる。
【００５１】
具体的には、以下に示すスキーム１４に従い、Ｐは
【化３８】
0005576402.tif 000046
（ここで、Ｗ２はＣＦであり、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は水素原子である）である一般式（Ｉ）で表される化合物は調製される。Ｒ９、Ｒ１１、Ｚ及びｍは前記と同じ意味を表す。
【化３９】
0005576402.tif 000047
【００５２】
出発物質（ｉ）は適切なエステル（ｉｉ）と結合させ、中間体（ｉｉｉ）が得られる。ここで、ＺはＯ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ２またはＣＨ２である。その後、中間体（ｉｖ）は加水分解されることによりカルボン酸中間体（ｖ）を生成する。中間体（ｖ）は、中性ｐＨ条件で、続いてワンステップでヒドロキサム酸に変換させる。
【００５３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでもよい。従って、これらの化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはこれらの混合物として生じ得る。これらの化合物の合成は、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを出発物質または中間体として使用されてもよい。ジアステレオマー化合物の分離は、クロマトグラフィーまたは結晶化の方法が利用可能である。同様に、エナンチオマー混合物は、同様の技術またはその他の公知の技術を利用する可能である。不斉炭素原子は、ＲまたはＳ構造でもよく、すべての構造は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明は哺乳動物の腫瘍異常症の処置に対し、一般式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、対応のエナンチオマー、対応のラセミ体または対応のジアステレオマーを薬学的に有効な量で含む薬物組成物に関する。
【００５４】
前記腫瘍性疾患は、肺癌、頭頸部癌、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、精巣癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌、胃癌、胆道癌、食道癌、消化管間質腫瘍、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、膀胱癌、腎癌、肉腫、中皮腫、胸腺腫、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患からなる群から選択されることが好ましい。
【００５５】
免疫抑制が化学療法薬の主な副作用の１つであることはよく知られている。低用量の場合、化学療法薬は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎及び移植拒絶反応の抑制のような免疫疾患の処置に用いられる。最近、よく知られている化学療法薬であるメトトレキサートは、強直性脊椎炎、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎及び皮膚硬化症を含む自己免疫疾患の処置に用いられる。もう１つのよく知られている化学療法薬であるミトキサントロンは、多発性硬化症の処置、特に二次性進行型多発性硬化症の処置に用いられる。３番目の例としては、ＤＮＡアルキル化剤であるシクロホスファミドは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、微小変化群、重度のリウマチ性関節炎、ウェゲナー肉芽種症（商品名シトキサン）、及び多発性硬化症（商品名Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ）のような多様な非腫瘍性の自己免疫疾患に用いられる。従って、一般式（Ｉ）で表される化合物は、免疫疾患の処置に用いられることは想像できる。さらに、本発明は哺乳動物の腫瘍異常症の処置に対し、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、活性代謝物、対応のエナンチオマー、対応のラセミ体または対応のジアステレオマーを薬学的に有効な量で含む薬物組成物に関する。免疫疾患は、臓器及び組織移植の拒絶反応、移植片対宿主反応疾患、非自己免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患よりなる群から選択されることが好ましい。ここで、自己免疫疾患は、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、セリアック病、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患、チャーグストラウス症候群、皮膚筋炎、クローン病、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギランバレー症候群、橋本病、汗腺膿瘍、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、紅斑性狼瘡、斑状強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋緊張病、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、統合失調症、強皮症、側頭動脈炎、血管炎、白斑およびウェゲナー肉芽腫症よりなる群から選択される。
【００５６】
定義：
本明細書において、アルキル基、アルコキシル基、炭素環基及びヘテロシクロ基は以下で定義される様に理解される。「アシル基」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒで表される置換基を有するカルボニル基を意味する。ここで、Ｒは水素原子、アルキル基、炭素環基、ヘテロシクロ基、置換炭素環基を有するアルキル基または置換ヘテロシクロ基を有するアルキル基である。アシル基の例としては、アルカノイル基（例えば、アセチル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル基）およびヘテロアロイル基が挙げられる。
【００５７】
「脂肪族基」という用語は、炭素原子からなる直鎖状または分岐状の官能基であり、飽和炭素基であってもよく、１つまたは複数の二重結合または三重結合を含む不飽和基であってもよい。
「アルキル基」という用語は、炭素数１〜２０（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）の直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味する。アルキル基の具体例としては、これに限定されるものではないが、メチル基、メチレン基、エチル基、エチレン基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基及びｔ−ブチル基が挙げられる。「アルケニル基」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含み、炭素数２〜２０（例えば、Ｃ２〜Ｃ２０）の直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の具体例としては、これに限定されるものではないが、エテニル基、プロペニル基及びアリル基が挙げられる。「アルキニル基」という用語は、１つまたは複数の三重結合を含み、炭素数２〜２０（例えば、Ｃ２〜Ｃ２０）の直鎖状または分岐状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の具体例としては、これに限定されるものではないが、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基と２−ブチニル基、及び１−メチル−２−ブチニル基が挙げられる。「アルキルアミノ基」という用語は、−Ｎ（Ｒ）−アルキルで表される。ここで、Ｒは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基である。「アルコキシ基」という用語は、アルキル基置換酸素原子官能基である。「アルコキシカルボニル基」という用語は、置換アルコキシ基を有するカルボニル基を意味する。「オキソアルキル基」という用語は、置換カルボニル基を有するアルキル基を意味する。カルボニル基はアルデヒド基、ケトン基、エステル基、アミド基、酸基または酸クロリド基であってもよい。
【００５８】
「シクロアルキル基」という用語は、炭素数３〜３０（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）の飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の具体例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられる。「シクロアルケニル基」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含み、炭素数３〜３０（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２）の非芳香族炭化水素基を意味する。具体例としては、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基及びシクロヘプテニル基が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅ）を含み、非芳香族の５〜８員の一環、８〜１２員の二環または１１〜１４の三環基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の具体例は、これに限定されるものではないが、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基及びテトラヒドロフラニル基が挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、１つ又は複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅ）と１つ又は複数の二重結合を含み、非芳香族の５〜８員の一環、８〜１２員の二環または１１〜１４の三環基を意味する。
【００５９】
「アリール基」という用語は、炭素数６の一環、炭素数１０の二環、炭素数１４の三環を意味する。アリール基の具体例としては、これに限定されるものではないが、フェニル基、ナフチル基及びアントラセニル基が挙げられる。「ヘテロアリール基」は、１つまた複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅ）を含み、芳香族の５〜８員の一環、８〜１２員の二環または１１〜１４の三環を意味する。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピリミジニル基、チエニル基、キノリニル基、インドリル基及びチアゾリル基が挙げられる。
【００６０】
上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキルアミノ基、アリール基及びヘテロアリール基は置換されてもよく、置換されなくてもよい。アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基において、これに限定されるものではないが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、オキソ基（Ｏ＝）、チオキソ基（Ｓ＝）、チオ基、シリル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基、アミノアシル基、アミノチオアシル基、アミジノ基、メルカプト基、アミド基、チオウレイド基、チオシアナト基、スルホンアミド基、グアニジン基、ウレイド基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、チオアシル基、アシルオキシ基、カルバミド基、カルバミル基、カルボキシル基およびカルボン酸エステル基で置換される可能である。他方、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基において、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基以外の上記のすべての置換基で置換可能である。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基は共に縮合することができる。
【００６１】
「アミノ基」という用語は、水素原子または窒素に結合されるα位の炭素原子を持つ２つの置換基を有する窒素部分を意味する。特に指示しない限り、本発明のアミノ基を持つ化合物は、保護された誘導体を含んでもよい。アミノ基の適切な保護官能基は、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００６２】
「生体利用率」という用語は、投与された薬または薬物組成物が、全身循環血に到達する割合である。一般的に、薬物は静脈注射で投与される場合、生体利用率は１００％である。しかし、他の手段（例えば、経口）薬を投与することで、生体利用率は（例えば、不完全な吸収と初回通過代謝のために）低減される。生体利用率を向上させるために、プロドラッグ、塩合成、粒径低減、複合、物理状態の変更、固体分散、スプレー乾燥及びホットメルト押出などの方法が利用されている。
【００６３】
「二座配位子」という用語は、二配位サイトを持ち、白金のような金属原子に同時に結合することができるリガンドを意味する。典型的な二座配位子は、二座アミン、二座カルボン酸塩、二座チオカルボン酸塩、二座ジホスフイン、二座メルカプトピリミジン及び二座ジチオカルボキシレートが挙げられる。
【００６４】
「環状アミン」という用語は、１つ炭素原子が窒素原子で置換された炭化水素環を意味する。環状アミンは、１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＰまたはＳｅ）を含んでもよい。環状アミンは、非飽和、一部または全部飽和であってもよい。また、環状アミンは二環、三環または多環であってもよい。環状アミンは置換されてもよく、置換されなくてもよい。環状アミンの具体例としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、チオトリアゾール、インドール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、イソキノリンなどが挙げられる。
【００６５】
「芳香族」という用語は、原子で構成される不飽和環系を意味する。ここで、環の全ての原子はｓｐ２混成であり、π電子の総数は４ｎ＋２である。芳香族環は、炭素原子のみで構成されてもよく、または炭素原子及び非炭素原子を含んでもよい。（ヘテロアリール基への参照により援用される）。
【００６６】
「カルバモイル基」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味する。ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して水素原子または窒素原子に対してα位の炭素原子を表す置換基である。カルバモイル基は保護される誘導体を含んでもよい。カルバモイル基の適切な保護基の具体例としては、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。誘導体は保護されていなくてもよく、保護されていてもよく、いずれも本発明の範囲に包含される。
【００６７】
「カルボニル基」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。カルボニル基は、多様な置換基で置換されることにより、酸基、酸ハロゲン基、アミド基及びケトン基に変換されてもよい。
【００６８】
「カルボキシル基」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味する。本発明の化合物は、保護される誘導体を含んでもよいカルボキシル基を含む。すなわち、酸素原子は保護基で置換される。カルボキシル基の適切な保護基は、ベンジル基、ｔ−ブチル基などを含む。
【００６９】
「シアノ基」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００７０】
「ホルミル基」という用語は、−ＣＨ＝Ｏ基を意味する。
【００７１】
「ホルムイミノ基」という用語は、−ＨＣ＝ＮＨ基を意味する。
【００７２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００７３】
本発明において用語の定義としては、「ハロゲンで置換されるアルキル基」は、孤立基またはより大きいな基の一部であり、１つまたは複数の「ハロゲン」で置換される「アルキル基」を意味する。ハロゲンで置換されるアルキル基としては、ハロアルキル基、ジハロアルキル基、トリハロアルキル基、パーハロアルキル基などが挙げられる。
【００７４】
「ヒドロキシ基」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００７５】
「イミン誘導体」という用語は、−Ｃ（ＮＲ）−を含有する誘導体を意味する。ここで、Ｒは、水素原子または窒素原子に対してα位の炭素原子である。
【００７６】
「異性体」という用語は、同じ分子式を持つが、原子の結合の順番または性質、または空間中の原子構造が異なる化合物を意味する。空間中の原子構造が異なる異性体は「立体異性体」という。お互いに鏡像異性体でない立体異性体は、「ジアステレオマー」という。また、お互いに重ならない鏡像異性体は、「エナンチオマー」または「光学異性体」という。四つの異なる置換基に接続される１つの炭素原子は、「不斉中心」という。１つの不斉中心を含有する化合物は２つ反対キラリティーの２つエナンチオマー型を有する。２つエナンチオマー型の混合物は、「ラセミ混合物」という。
【００７７】
「ニトロ基」という用語は、−ＮＯ２−基を意味する。
【００７８】
「保護された誘導体」という用語は、活性サイトが保護基によりブロックされる阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造に有用であり、または自らが阻害剤となり得る。適切な保護基の完全なリストはＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、有機合成グループの保護、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されている。
【００７９】
「置換または非置換」という用語は、既知の官能基が利用可能な結合価（非置換）により水素原子置換基のみを含んでもよく、またはさらに、既知の官能基に特定されなく、利用可能な結合価（置換）により１つまたは複数の非水素原子置換基を含んでもよい。
【００８０】
「スルフィド基」という用語は、−Ｓ−Ｒを意味する。ここで、Ｒは水素原子、アルキル基、炭素環基、ヘテロ環基、炭素シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である。具体的なスルフィド基は、メルカプト基、アルキルスルフィド基（例えば、メチルスルフィド（−Ｓ−Ｍｅ））、アリールスルフィド基（例えば、フェニルスルフィド基）、アラルキルスルフィド基（例えば、ベンジルスルフィド基）が挙げられる。
【００８１】
「スルフィニル基」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。スルフィニル基は、さらに多様な置換基で置換されてもよく、この置換によりスルフィン酸基、スルフィンアミド基、スルフィニルエステル基及びスルホキシドが挙げられるスルフィニル基が形成される。
【００８２】
「スルホニル基」という用語は、−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）−を意味する。スルホニル基は、さらに多様な置換基で置換されてもよく、この置換によりスルホン酸基、スルホンアミド基、スルホン酸エステル基およびスルホン基が挙げられるスルホニル基が形成される。
【００８３】
「チオカルボニル基」という用語は、−Ｃ（Ｓ）−を意味する。チオカルボニル基は、さらに多様な置換基で置換されてもよく、この置換によりチオ酸基、チオアミド基、チオエステル基及びチオケトン基が挙げられるスルホニル基が形成される。
【００８４】
「動物」という用語は、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例えば、犬、猫、ウサギ、牛、馬、羊、山羊、豚、鹿など）及び非哺乳類（鳥など）を意味する。
【００８５】
「疾患」という用語は、具体的に動物のいずれかの不健康な状態、または動物が医学治療または獣医治療により起こされる不健康な状態（例えば、「副作用」）を意味する。
【００８６】
「ＤＮＡアルキル化剤」は、細胞中ＤＮＡ付加体またはＤＮＡ鎖間架橋を形成させることができる。ＤＮＡアルキル化剤の具体例としては、（１）、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラシルマスタード、メルファラン、クロラムブシル及びイホスファミドのようなナイトロジェンマスタード；及び（２）シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンのような白金系の化学療法薬が挙げられる。白金系の化学療法薬は、よくアルキル化剤として設計されるが、アルキル基を含まずにアルキル化反応を実施できない。従って、白金系の化学療法薬はアルキル化類似体として分類される。
【００８７】
「薬学的に許容される」という用語は、安全的に、無毒、非生物的にも他の点でも望ましくないものではない薬学的な組成物の製造に有用であるということを意味し、さらに、獣医科的に及びヒトに対して薬学的に許容されるということを包含する。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、望ましい薬学的な活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、無機酸および／または有機酸で形成される酸付加塩を含む。また、薬学的に許容される塩は、酸性プロトンと無機塩基および／または有機塩基は反応することで生成される可能な塩基付加塩を含む。
【００８９】
「プロドラッグ」という用語は、本発明に従い、ｉｎ  ｖｉｖｏの代謝変換で阻害剤に変換される化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を有する阻害剤の投与は、エステルとして投与され、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解によりヒドロキシル化合物に変換されてもよい。
【００９０】
「安定性」という用語は、薬物の効能を失わずに、性質を維持できる期間を意味する。保存期間ということもある。薬物の安定性の影響因子は、薬物の化学構造、不純物、ｐＨ、水分含量、温度、酸化、光、相対湿度及び他の環境因子を含む。適切な化学物質及び／または結晶修飾（例えば、表面修飾は水和動力学を変えることができ、異なる結晶が異なる性質を持つ）、添加物（例えば、製剤中活性成分以外の物）、包装条件、保管条件などにより、薬物の安定性を改善することができる。
【００９１】
本明細書に用いられる「処置」という用語は、治療、治癒、緩和、変更、軽減、改良、改善、または異常症、症状または異常への傾向に影響を及ぼすために、ヒドロキサム酸化合物を、腫瘍または免疫異常症を有する、または、症状または異常への傾向を有する対象へ投与することを指す。「有効な量」という用語は、対象へ予想中の薬学的な効果を達成するために必要的な量を意味する。当業者に対しては、投与経路、添加物の使用、薬物の組み合わせにより有効な量が異なることが可能である。「対象」という用語は、ヒト又はヒト以外の動物を意味する。ヒト以外の動物の具体例としては、すべての脊椎動物、（例えば、非人間的な霊長類などの哺乳動物、特に高等霊長類）、犬、げっし動物（例えば、鼠またはラット）、モルモット、猫、鳥、両生類、爬虫類などの非哺乳動物が挙げられる。対象がヒトであることが好ましい。別の実施態様には、対象が実験動物または適切な疾患モデルとしての動物である。
【００９２】
（有用性）
本発明の化合物の存在態様及び投与態様は、塩、溶媒和物またはｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換されるプロドラッグであってもよいと認識するべきである。公知の技術に従い、本発明の化合物は変換されること、及び多様な有機酸、無機酸及び塩基で得られる薬学的に許容される塩の態様で利用されることは、明細書に記載の範囲内である。
【００９３】
本発明に従い、化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を修飾し、ｉｎ  ｖｉｖｏで異なる置換基に変換させることにより得られる。本発明に従い、プロドラッグ自体も化合物の範囲以内であることに留意する必要がある。例えば、プロドラッグは、化合物とカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデード、ｐ−ニトロフェニル炭酸など）またはアシル化剤と反応することにより得られる。他のプロドラッグの製造方法の例は（Ｓａｕｌｎｉｅｒら  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  １９８５．）に記載されている。
【００９４】
本発明はさらに、本発明の化合物の固体または液体物理態様を含む薬物組合物を包含する。例えば、化合物は、結晶態様であってもよく、無定形態様であってもよい、粒径は特に限定されていない。粒子は、微粒子、塊、微粒子の顆粒、粉状、油状、油性懸濁液、及び他の固体または液体物理態様からなる群から選択されてもよい。
【００９５】
本発明の化合物の溶解性が劣る時、該化合物を可溶化させる方法を使用してもよい。当業者に対してよく知られている可溶化方法は、これに限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、Ｔｗｅｅｎのような界面活性剤、または炭酸水素ナトリウムの水溶解が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、多様な組成物と共に使用されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物以外、通常の医薬添加物及び他の通常の薬学的な不活性剤を含んでもよい。さらに、これらの組成物は、本発明の化合物以外の活性剤を含んでもよい。他の活性成分は、本発明以外の化合物、または１つまたは複数の他の薬学的な活性剤を含んでもよい。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、制御放出または速放性の態様であることが可能である。
【００９８】
多様な投与方法を、本発明の化合物と共に使用してもよい。本発明の化合物を含む組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、経頬的に、鼻腔内に、リポソーム的に、吸入により、膣に、眼内に、局所送達により（例えば、カテーテル、又は、ステントによる）、皮下に、脂肪内に、関節内に、又は髄腔内に、投与または共投与されでもよい。本発明の化合物及び／または組成物は徐放性剤の態様として、投与または共投与されでもよい。組成物は、気体、液体、半液体または固体状態として、適切な投与経路に合わせて処方されてもよい。経口投与に対して、適切な固体経口処方は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット、発泡錠、散剤などを含む。適切な液体経口処方は、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、油などを含む。非経口投与に対して、凍結乾燥された粉末の再構築はよく使われている。
【００９９】
本発明のヒドロキサム酸誘導体は、多様な反応スキームにより合成されてもよい。次には、一部の反応スキームが以下に提供されている。他の反応スキームは、当業者には容易に思い浮かぶ。
【０１００】
本明細書中に開示されている本発明は、以下の実施例により例示されるが、この実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構の経路及び類似の構造物は、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に理解され得る。
【実施例】
【０１０１】
ＮＭＲデータが提示される場合には、１Ｈスペクトルを、ＶａｒｉａｎのＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ４００（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得、カッコ内に示されるプロトン数、多重度およびＨｚ単位の結合定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍ  として報告する。ＨＰＬＣデータが提示される場合には、分析はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムを用いて実施した。アルテック白金Ｃ１８は（３μｍの、３３ミリメートル×７ミリメートルの内径）：ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合には、分析はＡｇｉｌｅｎｔ  ６２１０  ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳまたはＡｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ−１００質量分光計及びＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；０〜１００％アセトニトリル（ｐＨ４．５０）／２００ｍＭの酢酸アンモニウム溶液で溶離物を流速３．０ｍＬ／ｍｉｎで１０分間の直線の勾配を用いてサンプルを溶離した。ダイオードアレイクロマトグラムは２４０〜４００ｎｍで処理した。
【０１０２】
実施例１：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化４０】
0005576402.tif 000048
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化４１】
0005576402.tif 000049
【０１０３】
ステップ１：出発物質である６−メチルピリジン−３−オール（３０ｍｍｏｌ）、７−ブロモヘプタン酸エチル（３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物をＤＭＦ（８０ｍＬ）に加え、６０℃で３時間攪拌し、反応後混合物をろ過した。ろ液は真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和塩化ナトリウムで二回洗浄した。その後、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、中間体（２）を得た。
【０１０４】
ステップ２：新たに調製したヒドロキシルアミン溶液（６０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ／ｍＬ）を備えた１００ｍＬのフラスコに化合物（２）（２０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２５℃で２４時間攪拌した。反応後混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を分離し、水で洗浄し、乾燥し、中間体（３）を得た。
【０１０５】
ステップ３：乳鉢と乳棒で微粉末に磨かれたＫ２ＰｔＣｌ４を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに６〜７ｍＬの乾燥なＮＭＰを添加した。１０ｍｍｏｌの中間体（３）を３〜４ｍＬのＮＭＰに添加した後、均等の５組に分けられた。第１組の中間体（３）を白金の混合物に添加した後、その混合物を６０℃の油浴中で完全に浸漬し、１２００ｒｐｍで攪拌した。次に、３０〜３５分間で第１組の中間体（３）を添加した。中間体（３）の添加速度は３０〜３５分間で２０％であった。最後の組を添加した後、５０〜６０分間の反応を行った。反応終了後、反応溶液の色はオレンジであった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。周囲温度で１００ｍＬの塩化メチレンを反応溶液に添加した。塩化メチレンの添加は化合物４と塩化カリウムの沈殿を起こした。ガラスフリットを用いて真空濾過で沈殿物を集め、塩化メチレン（３×５ｍＬ）とジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で順に洗浄した。得られた沈殿物を周囲温度で１６〜２４時間真空乾燥し、中間体（４）を得た。
【０１０６】
ステップ４：６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の中間体（４）を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍｌの２．５Ｎの塩化カリウム溶液１０ｍｌを添加した。６０ｍｍｏｌの酢酸アンモニウム三水和物を２５ｍＬの２．５Ｎの水酸化アンモニウム溶液に溶解させ、攪拌の白金混合物に添加した。この反応の総容積は３５ｍＬであった。その後、混合物は４５℃の油浴に浸漬し、暗所に１０００ｒｐｍ以上の速度で１時間攪拌した。ガラスフリットを用いて真空濾過で黄色の沈殿物を集め、水（２×５ｍＬ）とアセトン（３×５ｍＬ）で順に洗浄した。得られた沈殿物を周囲温度で１６〜２４時間真空乾燥し、中間体（５）を得た。
【０１０７】
ステップ５：中間体５（４ｍｍｏｌ）とＡｇ２ＣＢＤＣＡ（５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの水に混合し、暗所に一晩静置させた。珪藻土でＡｇＩをろ過し、除去し、溶液を減圧で約２ｍＬまで濃縮した。得られた沈殿物を水とアセトンで洗浄し、真空乾燥し、目的物（６）を得た。
【０１０８】
以下の化合物は実施例１の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表８】
0005576402.tif 000050
【０１０９】
実施例２：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化４２】
0005576402.tif 000051
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化４３】
0005576402.tif 000052
【０１１０】
ステップ１：出発物質（１）（２０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（２４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を１０分間攪拌した。固体をろ過し、除去してから、ろ液を新たに調製したヒドロキシルアミン（３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加した。次に、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、目的物（６）を得た。目的物の純度は、ＨＰＬＣのピーク面積値を正規化法によって、９９％以上であった。
【０１１１】
ステップ２：Ｋ２ＰｔＣｌ４（２０ｍｍｏｌ）の水溶液をＫＩ（２００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。２当量の中間体（２）を得られたＫ２ＰｔＩ４溶液に滴下した。３０分間攪拌した後、黄色の沈殿物をろ過し、水で全面洗浄した。その後、沈殿物をＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物から再結晶した。水、メタノール、ジメチルエーテルで洗浄した後、中間体（３）を真空乾燥した。
【０１１２】
ステップ３：中間体（３）（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水（１０ｍＬの６８％〜７０％過塩素酸含み）に懸濁し、１５０ｍＬのエタノールを添加した。反応サンプルを取ってＰｔ  ＮＭＲ分光分析を行った。４日間攪拌した後、室温で茶色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、中間体（４）を得た。
【０１１３】
ステップ４：２５ｍＬの水に、中間体（４）（５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの１．５ＭのＮＨ４ＯＨと混合した。その後、混合物を室温で一晩攪拌した。再び、反応進行度はＰｔ  ＮＭＲ分光分析でモニターした。黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥し、中間体（５）を得た。
【０１１４】
ステップ５：中間体５（４ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの水に、Ａｇ２ＣＢＤＣＡ（５ｍｍｏｌ）と混合し、暗所に一晩静置させた。珪藻土でＡｇＩをろ過し、除去し、溶液を減圧で約２ｍＬまで濃縮した。得られた沈殿物を水とアセトンで洗浄し、真空乾燥し、目的物を得た。
【０１１５】
以下の化合物は実施例２の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表９】
0005576402.tif 000053
【０１１６】
実施例３：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化４４】
0005576402.tif 000054
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化４５】
0005576402.tif 000055
【０１１７】
ステップ１：（２の合成）水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｍｏｌの１が溶解した水に加えた。次に、暗所に２０ｍｍｏｌのＡｇＮＯ３を、ジカルボン酸ナトリウム溶液に添加し、直ぐに白い沈殿を生成した。その後、この混合物を、１５〜３０分間攪拌し、銀化合物２をろ過し、水で洗浄し、空気乾燥し、最後にデシケーターに置いた。
【０１１８】
ステップ２：（３の合成）化合物２と５を、１：１の比で、水に混合した。得られた混合物を暗所に２〜３日間で、ＡｇＩを完全に生成するまで攪拌した。黄色の沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発することで乾燥させた。
【０１１９】
ステップ３：（４の合成）３（１当量）とヨウ化物６（２当量）をＥｔＯＨ溶液（７０％ｖ／ｖ）に溶解させ、超音波した後、ＣｕＩ（２当量）とＺｎ（６当量）を加えた。数分間後に、ＥｔＯＨ溶液（７０％ｖ／ｖ）をさらに添加し、４５〜９０分間超音波した。得られた混合物をエーテルで希釈し、１０分間超音波し、短いセライト柱でろ過し、固体を酢酸エチルで３回洗浄した。一体化された有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、減圧で濃縮した。
【０１２０】
ステップ４：（５の合成）３４．４ｇのテトラクロロ白金酸カリウムを２７５ｍＬの水に溶解した。８０．１ｇのＫＩを１４０ｍＬの水に溶解したＫＩ溶液を得た。これらの２つの溶液を１５分間混合し、混合溶液を得た後、予めに用意された水溶液に加えた。その水溶液は、１０ｇのトランス−Ｌ−４−シクロヘキセン−１，２−ジアミン（ＨＰＬＣのピーク面積値を正規化法によって光学純度が９９．９％以上であった）を３０ｍＬの水に溶解したことにより調製された。反応溶液を室温で１０時間攪拌してから、反応溶液をろ過し、得られた沈殿物を５５ｍＬの水で３回洗浄し、粗製のシス−ジヨード−（トランス−Ｌ−４−シクロヘキセン−１，２−ジアミン）Ｐｔ（ＩＩ）錯体を得た。その後、沈殿物を２２０ｍＬの水で１５分間再懸濁させ、懸濁沈殿物をろ過し、ハロゲンイオンを検出できないまで水で洗浄した。洗浄された沈殿物を４５ｍＬの予めに用意された溶液（５０％ジメチルホルムアミドと５０％水）で、１５分間懸濁させた。懸濁沈殿物をろ過し、１０ｍＬの５０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがあった水溶液で３回洗浄し、最後に２０ｍＬのアセトンで３回洗浄し、５を得た。２５〜３０℃で１２時間真空乾燥し、高純度の５を得た。
【０１２１】
以下の化合物は実施例３の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１０】
0005576402.tif 000056
【０１２２】
実施例４：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化４６】
0005576402.tif 000057
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化４７】
0005576402.tif 000058
【０１２３】
ステップ１：（２の合成）ナトリウムエトキシド（２００ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を０℃まで冷却した。マロン酸ジエチル（１１．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を徐々に加えてから、続いて０℃で３０分間攪拌した。その後、徐々に１（１００ｍｍｏｌ）を添加した。これらの混合物を室温まで暖めた後、３時間で加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させた後、残留物を２００ｍＬの１Ｎ塩酸で処理した。白い沈殿物を水で洗浄し、乾燥した。
【０１２４】
ステップ２：（３の合成）有機酸２（８０ｍｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１０．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１０．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間攪拌した。固体をろ過し、除去し、ろ液を新たに調製したヒドロキシルアミン（４．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで純化し、３を得た。
【０１２５】
ステップ３：（４の合成）３（１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２００ｍＬ）にＮａＯＭｅ（２．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２４時間撹拌した後、混合物にｐＨ６．５に至るまで、ＨＣｌ溶液（１．４ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶し、４を得た。
【０１２６】
ステップ４：（５の合成）１０ｍｍｏｌの化合物４が溶解した少量の水に、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｍｏｌ）を加えた。暗所に２０ｍｍｏｌのＡｇＮＯ３をジカルボン酸ナトリウム酸塩溶液に添加した後、すぐに白い沈殿物を生成した。その混合物を１５〜３０分間攪拌した後、銀化合物をろ過し、水で洗浄し、空気で乾燥した後、デシケーターに置いた。
【０１２７】
ステップ５：（７−Ａ及び７−Ｂの合成）５と６−Ａ（または６−Ｂ）を水で１：１として混合した。ＡｇＩを生成するまで、その混合物を暗所に２〜３日攪拌した。黄色の沈殿物をろ過し、除去し、ろ液を蒸発させ、乾燥した。
【０１２８】
ステップ６：（６−Ｂの合成）３４．４ｇのテトラクロロ白金酸カリウムを２７５ｍＬの水に溶解した。８０．１ｇのＫＩを１４０ｍＬの水に溶解したＫＩ溶液を得た。これらの２つの溶液を１５分間混合し、混合溶液を得た後、予めに用意された水溶液に加えた。その水溶液は、１０ｇのトランス−Ｌ−４−シクロヘキセン−１，２−ジアミン（ＨＰＬＣのピーク面積値を正規化法によって光学純度が９９．９％以上であった）を３０ｍＬの水に溶解したことにより調製された。反応溶液を室温で１０時間攪拌してから、反応溶液をろ過し、得られた沈殿物を５５ｍＬの水で３回洗浄し、粗製のシス−ジヨード−（トランス−Ｌ−４−シクロヘキセン−１，２−ジアミン）Ｐｔ（ＩＩ）錯体を得た。その後、沈殿物を２２０ｍＬの水で１５分間再懸濁させ、懸濁沈殿物をろ過し、ハロゲンイオンを検出できないまで水で洗浄した。洗浄された沈殿物を４５ｍＬの予めに用意された溶液（５０％ジメチルホルムアミドと５０％水）で、１５分間懸濁させた。懸濁沈殿物をろ過し、１０ｍＬの５０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがあった水溶液で３回洗浄した後、３０ｍｌの水で３回洗浄し、最後に２０ｍＬのアセトンで３回洗浄した後、６−Ｂを得た。得られた６−Ｂを２５〜３０℃で１２時間真空乾燥し、高純度の６−Ｂ錯体を得た。得られた高純度の６−Ｂ錯体の融点が２７５〜３００℃で、ＨＰＬＣのピーク面積値を正規化法によって、光学純度が９９．５％以上であり、重さが３７．０ｇであった。
【０１２９】
以下の化合物は実施例４の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１１】
0005576402.tif 000059
【０１３０】
実施例５：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化４８】
0005576402.tif 000060
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。本実施例中では、Ｑはアリール基またはヘテロアリール基（例えば、
【化４９】
0005576402.tif 000061
）である。
【化５０】
0005576402.tif 000062
【０１３１】
１→２：乾燥なジクロロメタンの存在下、Ｎ２の保護下、バナジル酢酸（５％）と化合物１を備えた二口丸底フラスコに、２当量のｔ−ＢｕＯＯＨをフラスコ中の反応混合物に加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を蒸留水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、高純度のアロイルシアニドを得た。
【０１３２】
２→３：リチウムジイソプロピルアミド（１．１当量）をアルカリとして用い、ケトンと反応したことによって、ケトンエノラート（１０ｍｍｏｌ）を得た。１．１当量のアシルシアニド２が溶解したＴＨＦ溶液を、０℃でエノラート溶液に添加し、エノラートのアシル化反応は迅速に行われ、ジイソプロピルアミドのアシル化反応と競合した障害がなかった。
【０１３３】
３→４：化合物３を５０ｍＬのＫＯＨ（１．５６ｇ）の水溶液（５０ｍＬ）に懸濁させ、均一になるまで約１５分間加熱還流した後、さらに１時間加熱還流した。冷却した混合物を希釈した塩酸で酸化した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相をワークアップし、残留物はシリカゲルクロマトグラフィーによって、目的有機酸４を得た。
【０１３４】
４→５：４（５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２の存在下、室温で４時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その後、溶媒を蒸発させ、乾燥した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって純化した。
【０１３５】
５→６：５（４．２ｍｍｏｌ）と酢酸（２５ｍＬ）を水（２５ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、徐々にオキシランを滴下し、１０℃で３時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を氷水と蒸留水に注ぎだし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって純化した。
【０１３６】
６→７：６（３．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）溶液に、氷浴でＳＯＣｌ２（４．５ｍｍｏｌ）を１時間滴下し、室温で４時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって純化した。
【０１３７】
７→８：有機酸６（１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、固体をろ過し、除去し、ろ液を次のステップに用いる。
【０１３８】
８→９：ろ液を新たに製造したヒドロキシルアミン（０．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化し、目的物９を得た。
【０１３９】
以下の化合物は実施例５の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１２】
0005576402.tif 000063
【０１４０】
実施例６：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化５１】
0005576402.tif 000064
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。本実施例中では、Ｑはアリール基またはヘテロアリール基（例えば、
【化５２】
0005576402.tif 000065
）である。
【化５３】
0005576402.tif 000066
【０１４１】
ステップ１：１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンを（１２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２０ｍＬ）に、０℃でメチルアミン（４０％ｗ／ｗ溶液、３４ｍＬ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧で蒸発させ、茶色の油状残留物を熱い水で処理した。沈澱物をろ過し、乾燥し、収率が９５％以上であった１を得た。
【０１４２】
ステップ２：（２，４−ジニトロフェニル）メチルアミン１（１２．１４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）をアセトニトリル（３５ｍＬ）とトリルエチルアミン（３６．４ｍＬ）に溶解させた。この混合物を−１５℃まで冷却し、ギ酸（１１．１ｍＬ）を含むアセトニトリル（３５ｍＬ）を加え、その後３時間還流し、ろ過した。溶媒を減圧で蒸発させ、収率９５％以上で赤い液体の目的物２を得た。
【０１４３】
ステップ３：目的物２（１．０ｅｑ）と所定の酸無水物（１．０ｅｑ）を、クロロホルムに混合し、一晩攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、収率が９５％以上で粗生成物３を得た。
【０１４４】
ステップ４：化合物３（５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液とＰｄ／Ｃ（０．５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２の存在下、室温で４時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧で留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＣｌと蒸留水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって純化した。
【０１４５】
ステップ５：化合物４（４．２ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を水に加えた。この混合物を、徐々にオキシランを滴下し、１０℃で３時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。その後、混合物を氷水と蒸留水に注ぎだし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって純化した。
【０１４６】
ステップ６：５（３．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）溶液に、氷浴でＳＯＣｌ２（４．５ｍｍｏｌ）を１時間滴下し、室温で４時間攪拌した。反応物を水と飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって純化した。
【０１４７】
ステップ７：有機酸６（１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、固体をろ過し、除去し、ろ液を次のステップに用いた。
【０１４８】
ステップ８：ろ液を新たに製造したヒドロキシルアミン（０．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化し、目的物８を得た。
【０１４９】
以下の化合物は実施例６の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１３】
0005576402.tif 000067
【０１５０】
実施例７：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化５４】
0005576402.tif 000068
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。本実施例中では、Ｑは少なくとも１つのニトロ基に置換されたアリール基またはヘテロアリール基（例えば、
【化５５】
0005576402.tif 000069
）である。
【化５６】
0005576402.tif 000070
【０１５１】
ステップ１：１（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）攪拌溶液を、０℃でＬｉＢｒ（１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、１−アジリジンエタノール（０．３３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物は室温まで暖め、１６時間静置し、飽和水性ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で希釈してから、冷蔵した。集まった沈殿物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し、再結晶によって化合物２を得た（収率６０％）。
【０１５２】
ステップ２：ピリジン（０．３４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を含み、２（１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）攪拌溶液を、０℃で、（ＭｓＯ）２Ｏ（３７２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を滴下したことで処理した。反応混合物を１時間暖めた後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、さらに０．５時間攪拌した。有機層は１Ｎの水性ＡｃＯＨで洗浄し、乾燥し、減圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し、再結晶によって化合物３を得た（収率７０％）。
【０１５３】
ステップ３：３（１．３８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した後、減圧で小容積まで（乾燥に至らず）濃縮した。その後、ＥｔＯＡｃ層と水相を分離してから、有機層を減圧で乾燥した。残留物をｉＰｒ２Ｏで粉にし、得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、黄色の固体である４（収率８５％）を得た。
【０１５４】
ステップ４，５：４（０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の懸濁液を、オキサリルクロリド（０．１２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧で３０℃以下で蒸発させ、ベンゼンと共沸し、粗酸クロリドを得た。その後、粗酸クロリドのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ヒドロキサム酸５（１．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１４．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン／テトラヒドロフラン（１：１）（２ｍＬ）攪拌溶液に、−５℃で滴下した。さらに、この混合物は、０℃で５分間攪拌し、０．１２Ｎ  水性ＭｓＯＨ溶液（１５ｍＬ）に注ぎだし、ＥｔＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一体化された有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧で蒸留した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、再結晶で目的物３を得た。
【０１５５】
以下の化合物は実施例７の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１４】
0005576402.tif 000071
【０１５６】
実施例８：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化５７】
0005576402.tif 000072
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。本実施例中では、Ｑはリン含有ヘテロシクロアルキル（例えば、
【化５８】
0005576402.tif 000073
）である。
【化５９】
0005576402.tif 000074
【０１５７】
ステップ１：固体１（０．０２ｍｏｌ）を乾燥したＤＭＡ（４８ｍＬ）に溶解させた。次に、得られた溶液に、試薬Ａ（０．０３ｍｏｌ）とＢａＯ（３．１３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、この混合物は５５℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に注ぎだした。その後、固体を集め、水に再懸濁させ、ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、１００℃で真空乾燥した後、固体を得た。最後、再結晶することによって化合物２を得た。
【０１５８】
ステップ２：２（１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。その後、混合物に、ｐＨが６．５になるまで、ＨＣｌ溶液（１．４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、蒸発した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、３を得た。
【０１５９】
ステップ３：有機酸３（１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、固体をろ過し、除去し、ろ液を新たに製造したヒドロキシルアミン（０．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化し、目的物４を得た。
【０１６０】
以下の化合物は実施例８の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１５】
0005576402.tif 000075
【０１６１】
実施例９：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化６０】
0005576402.tif 000076
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化６１】
0005576402.tif 000077
【０１６２】
ステップａ：５−フルオロウラシル（１．３０ｇ、０．０１ｍｏｌ）の４０ｍＬの低温（５℃）ピリジン溶液に、ホスゲン（２．９７ｇ、０．０３ｍｏｌ）を気泡として、１０℃で１時間加えた。窒素ガスを通し、過剰なホスゲンを除去した。
【０１６３】
ステップｂ：次に、ＮＨ２−（ＣＨ２）−ＣＯＯＣＨ３（１．０１ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間攪拌した。得られたピリジン塩酸塩をろ過し、除去し、得られた混合物を乾燥まで蒸発させた。その後、残留物は５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、塩化水素酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発してから目的物を得た。
【０１６４】
ステップｃ：１．７６Ｍ  ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液と２からなる混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物は、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ水性溶液（ｐＨ７）で中和された。固体沈殿物をろ過したことで集め、水とＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶によって目的物を得た。
【０１６５】
以下の化合物は実施例９の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１６】
0005576402.tif 000078
【０１６６】
実施例１０：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化６２】
0005576402.tif 000079
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化６３】
0005576402.tif 000080
【０１６７】
アニリンＡ（３０ｍｍｏｌ）とシラン（３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、無水ＣｓＦ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、Ａｒの存在下、１２０℃で攪拌した。冷却後、この混合物を、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１、２００ｍＬ）溶液に溶解させ、ｐＨ７のリン酸緩衝液（０．４Ｍ、２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、再結晶によって目的物Ｂを得た。
【０１６８】
Ｂを（１３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．７ｍＬ、１．１当量、２．５Ｍ  ヘキサン溶液）を滴下した。この混合物は、３０分間攪拌した後、混合物に試薬Ｍ（１．０５当量）を加え、室温まで暖めた。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。一体化された有機層を乾燥し、濃縮してからＣを得た。
【０１６９】
Ｃ（１０ｍｏｌ）の氷冷したＭｅＯＨ溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５５ｍｏｌ）と８５％のＫＯＨ（６０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で３６時間攪拌し、減圧で溶媒を除去し、白い残留物を水に懸濁した。水性混合物を、１ＮのＨＣｌで慎重にｐＨ７まで調整し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで純化し、目的物Ｄを得た。
【０１７０】
ＤをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、徐々に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。水性混合物を、１ＮのＮａＯＨで慎重にｐＨ７まで調整し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって純化し、目的物Ｅを得た。
【０１７１】
化合物Ｅ（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液とピリジン（６ｍＬ）からなる混合液を０℃まで冷却し、化合物Ｎ（１．７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。この混合物は、０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗目的物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、目的物Ｆを得た。
【０１７２】
以下の化合物は実施例１０の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１７】
0005576402.tif 000081
【０１７３】
実施例１１：
以下の合成スキームに従い、Ｐは
【化６４】
0005576402.tif 000082
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化６５】
0005576402.tif 000083
【０１７４】
アニリンＡを（３０ｍｍｏｌ）とシラン（３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）溶液に、無水ＣｓＦ（３０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液は、Ａｒの存在下、１２０℃で攪拌した。冷却後、この混合物は、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１、２００ｍＬ）溶液に溶解させ、ｐＨ７のリン酸緩衝液（０．４Ｍ、２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた後、再結晶によって目的物Ｂを得た。
【０１７５】
Ｂを（１３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．７ｍＬ、１．１当量、２．５Ｍのヘキサン溶液）を滴下した。この混合物を、３０分間攪拌した後、混合物に試薬Ｌ（１．０５当量）を加え、室温まで暖めた。水を加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。一体化された有機層を乾燥し、濃縮してからＣ−１を得た。
【０１７６】
Ｃ−１をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、徐々に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。水性混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨで慎重にｐＨ７まで調整し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで純化し、目的物Ｄ−１を得た。
【０１７７】
化合物Ｄ−１（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液とピリジン（６ｍＬ）からなる混合液を０℃まで冷却し、化合物Ｋ（１．７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。この混合物は、０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗目的物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、目的物Ｅ−１を得た。
【０１７８】
Ｅ−１（１．０ｍｏｌ）の氷冷したＭｅＯＨ溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５ｍｏｌ）と８５％のＫＯＨ（６．０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で３６時間攪拌し、減圧で溶媒を除去し、白い残留物を水に懸濁した。水性混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで慎重にｐＨ７まで調整し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで純化し、目的物Ｆ−１を得た。
【０１７９】
以下の化合物は実施例１１の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１８】
0005576402.tif 000084
【０１８０】
実施例１２：
以下のスキームに従い、Ｐは
【化６６】
0005576402.tif 000085
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化６７】
0005576402.tif 000086
【０１８１】
１→３：シタラビン（３６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１５０ｍＬ）溶液に、化合物２（４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合溶液は３０℃で２２時間攪拌した。その後、溶剤を高真空で蒸発させ、残留物を熱い酢酸エチルで処理し、ろ過した。粗生成物は、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ろ過し、除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純化し、目的物３を得た。
【０１８２】
３→４：３（１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。その後、混合物に、ｐＨが６．５になるまで、ＨＣｌ溶液（１．４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、蒸発した。残留物を酢酸エチルから再結晶した。
【０１８３】
４→５：有機酸４（１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、固体をろ過し、除去し、ろ液を新たに製造したヒドロキシルアミン（０．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化し、目的物５を得た。
【０１８４】
以下の化合物は実施例１２の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表１９】
0005576402.tif 000087
【０１８５】
実施例１３：
以下のスキームに従い、Ｐは
【化６８】
0005576402.tif 000088
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。
【化６９】
0005576402.tif 000089
【０１８６】
ａ＋ｂ→２：ｂ（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で１．１当量のＥｔ３Ｎを添加した。この混合物を０℃まで冷却し、徐々に化合物ａを加えた。その後、室温で１０時間攪拌し、水で急冷却した。溶媒蒸発後、粗目的物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって目的物２を得た。
【０１８７】
１→３：ゲムシタビン（３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、の化合物２（１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。高真空で溶剤を蒸発させ、粗目的物を、１５％メタノールを含んだクロロホルムの溶離液系を用い、シリカゲルクロマトグラフィーで純化した。目的物を含有した留分を蒸発させ、残留物を超音波にエーテル／ヘキサンで処理し、結晶性物質を乾燥し、目的物３を得た。
【０１８８】
３→４：３（１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（２．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。その後、混合物に、ｐＨが６．５になるまで、ＨＣｌ溶液（１．４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、蒸発した。残留物を酢酸エチルから再結晶した。
【０１８９】
４→５：有機酸４（１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、固体をろ過し、除去し、ろ液を新たに製造したヒドロキシルアミン（０．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化し、目的物５を得た。
【０１９０】
以下の化合物は実施例１３の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表２０】
0005576402.tif 000090
【０１９１】
実施例１４：
以下のスキームに従い、Ｐは
【化７０】
0005576402.tif 000091
であるヒドロキサム酸誘導体は調製された。（ここで、Ｗ２はＣＦであり，Ｒ８、Ｒ１０、及びＲ１２は水素原子である）。
【化７１】
0005576402.tif 000092
【０１９２】
２→３：Ｄ−リボース（２、１９．２５ｇ、１２８．３３ｍｍｏｌ、市販物）を含んだアセトン溶液（７５ｍＬ）と、メタノール（７５ｍＬ）と、濃塩酸（２ｍＬ）からなる混合物を２時間加熱還流した。反応溶液を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、真空乾燥した後、黄色の粘稠な油状物３（２０．５０ｇ、収率７８％）を得た。３を、純化せずに次の反応に用いた。
【０１９３】
３→４：化合物３（５．１１ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化トシル（６．５０ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を、室温で１８時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させ、除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）によって純化し、真空乾燥した白色の固体４（７．５０ｇ、収率８４％）を得た。
【０１９４】
４→５：化合物４（４．４０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）とＮａＩ（５．０３ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５０ｍＬ）溶液からなる混合物を２４時間で加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏで希釈した。ろ液を得てから、蒸発させ、真空乾燥し、微黄色の油状物５（３．７５ｇ、収率９７％）を得た。
【０１９５】
５→６：化合物５（３．６７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ）に溶解させた。さらに、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を溶液に添加した。混合物を室温で、Ｈ２の存在下、２４時間撹拌し、溶液を珪藻土で濾過した。ろ液の溶媒を蒸発し、除去し、真空乾燥し、微淡黄色の油性物６（２．１０ｇ、収率９５％）を得た。
【０１９６】
６→７：化合物６（２．１１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を含んだ１ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）との混合溶液を２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を無水酢酸（５．０ｍＬ）とピリジン（５０ｍＬ）に溶解させた。その後、室温で２４時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２でし、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、除去し、無色の油性物７（２．８９ｇ、収率９９％）を得た。ジイソプロピルエーテルで再結晶することで純化し、真空乾燥し、白色の固体目的物７を得た。
【０１９７】
７＋８→９：５−フルオロシトシン（８、０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、市販物）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液とＨＭＤＳ（０．３８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）からなる混合物は、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、除去した後、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させた。化合物７（０．６６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ４（０．７２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加えた。得られた混合物は、０℃で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（１．２ｇ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物は、室温で３時間攪拌し、ろ過でろ液を得、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３でろ液を洗浄した。溶媒を蒸発させ、除去し、粗目的物を得た。粗目的物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１：２０）によって純化し、真空乾燥した白色の固体９を得た（０．６０ｇ、収率７８％）。
【０１９８】
９＋１３→１４：化合物９（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液とピリジン（６ｍＬ）からなる混合液を０℃まで冷却し、化合物１３（２．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。この混合物は、０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗目的物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、真空乾燥した薄黄色の固体１４を得た。
【０１９９】
１４→１５：１４（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（０．２５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２４時間攪拌した。その後、混合物に、ｐＨが６．５になるまで、ＨＣｌ溶液（１．４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、蒸発した。残留物を酢酸エチルから再結晶した。
【０２００】
１５→１：有機酸１５（１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（１．２ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。その後、固体をろ過し、除去し、ろ液を新たに製造したヒドロキシルアミン（１．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に添加し、室温で１５分攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって純化し、目的物１を得た。
【０２０１】
以下の化合物は実施例１４の若干変更されたスキームに従い調製された。
【表２１】
0005576402.tif 000093
【０２０２】
（検定実施例）
生物検定法：
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の抑制
金属キレート剤、特に亜鉛キレート剤として、ヒドロキサム酸がよく知られている。マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、ペプチジルデホルミアーゼ（ＰＤＦ）、ディスインテグリンメタロプロテアーゼ（Ａ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｎｄ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ、ＡＤＡＭ）、ＵＤＰ−３−Ｏ−［Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル］−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ、ヒストリチクム菌コラゲナーゼ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  Ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｕｍ  Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）（ＣｈＣ）、プロコラーゲンＣプロテイナーゼ、アグリカナーゼが挙げられる多様な金属酵素に対して、ヒドロキサム酸官能基は数多くの非常に強力な選択的阻害剤の重要な構成要素である。これらの金属酵素には、多数はよく知られ、重要な疾患標的（例えば、ＨＤＡＣ及びＭＭＰ）である。当業界において例示されている、すべてのヒドロキサム酸化合物は、１つまたは複数の金属酵素にテストされている。以下のプロトコルを用いて、ＨＤＡＣ酵素に対する本発明の化合物を検定する。
【０２０３】
本検定において、用いられる緩衝液は２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２であり、基質はＤＭＳＯ中の５０ｍＭ保存溶液中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ基質、カタログ番号＃ＫＩ−１０４）である。酵素保存溶液は、緩衝液中で４．０８４μｇ／１ｍＬである。本化合物を、酵素（２０μＬ、４μｇ／ｍＬ）とともに室温で１０分間予備インキュベートする（検定プレートに移すため、２μＬ／ＤＭＳＯを１３μＬ／緩衝液に希釈）（３５μＬ予備インキュベート容積）。混合物を室温で５分予備インキュベートする。反応は、温度を３７℃にし、１６μＬの基質を加えることによって開始する。総反応容積は５０μＬである。２０分後にバイオモルによって指示された方法で調製した５０μＬの顕色剤（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ顕色剤、カタログ番号＃ＫＩ−１０５）を加えることによって、反応を停止する。プレートを暗所で、室温で１０分インキュベーション後に、読み取りを行う（λＥｘ＝３６０ｎｍ、λＥｍ＝４７０ｎｍ、カットオフフィルター４３５ｎｍ）。このような検定は、広範なテスト化合物を用いて実施し、ＩＣ５０の近似値を決めた。ＨＤＡＣ阻害剤であるＳＡＨＡを参考化合物として用いた。すべての例示されている化合物は、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０又はＨＤＡＣ−１１よりなる群から選択される１つまたは複数のＨＤＡＣに対して抑制活性を示す。本発明の化合物のＨＤＡＣ抑制特性は化合物の構造によって異なるが、一般的にこれらの阻害剤のＩＣ５０値は、１〜１０００ｎＭの範囲とする。
【０２０４】
例としては、下記に表されるのは、ＤＮＡのアルキル化剤であるベンダムスチン及びそれのヒドロキサム酸誘導体ＣＹ−１９０６０２である。下記の表にヒドロキサム酸誘導体ＣＹ１９０６０２のＨＤＡＣのＩＣ５０値を示す。
【表２２】
0005576402.tif 000094
【０２０５】
（ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖性検定
抗細胞増殖はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＴＰｌｉｔｅ（商標）光検出システムによって検定する。癌細胞系は、９６ウェルＣｏｓｔａｒプレートに１０ｋ細胞／ウェルの密度で播種し、５％ＦＢＳの存在下、３７℃で５日間まで、様々な濃度の試験化合物に曝露する。５ｍＬの基質緩衝液を加えることによって、凍結乾燥基質溶液バイアルをもどし、溶液が均質化するまでやさしく攪拌する。５０μＬの哺乳類細胞溶解溶液を、１００μＬのマイクロプレートの各ウェルの細胞懸濁液に加え、プレートをオービタルシェーカーに５分間７００ｒｐｍで振とうする。この作業は、細胞を分解し、ＡＴＰを安定させる。次に、５０μＬの基質溶液をウェルに加え、プレートをオービタルシェーカーに５分間７００ｒｐｍで振とうする。ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で発光を測定する。このような検定は、広範なテスト化合物を用いて実施し、癌細胞系のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗細胞増殖性検定におけるＩＣ５０の近似値を決める。本発明の化合物のＨＤＡＣ抑制特性は化合物の構造によって異なるが、一般的にこれらの阻害剤のＩＣ５０値は、０．０１〜２００ｎＭの範囲とする。
【０２０６】
例としては、下記に表されるのは、ベンダムスチン及びそれのヒドロキサム酸誘導体ＣＹ−１９０６０２のＩＣ５０値である。本発明の発明者は、驚くことに、ＲＰＭＩ−８２２６、ＭＭ−１Ｒ及びＭＭ−１Ｓのような数多くの癌細胞系において、ヒドロキサム酸誘導体の抗腫瘍活性は親薬物であるベンダムスチンより著しくよいということがわかる。
【表２３】
0005576402.tif 000095