【事件の表示】
　特願２０１３−５５８０８８「ヒト組織因子抗体及びその使用」拒絶査定不服審判事件〔平成２４年　９月２０日国際公開、ＷＯ２０１２／１２５５５９、平成２６年　４月２４日国内公表、特表２０１４−５０９８５６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　この出願は、平成２４年（２０１２年）３月１２日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１１年３月１５日、アメリカ）を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯は以下のとおりのものである。
　
　平成２８年　２月２３日付け　拒絶理由通知書
　平成２８年　９月　１日　　　意見書・手続補正書
　平成２８年１２月　１日付け　拒絶査定
　平成２９年　４月１３日　　　審判請求書・手続補正書
第２　本願発明の認定
　この出願の請求項１に係る発明は、平成２９年４月１３日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定されるとおりのものと認められ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。
　
【請求項１】
　ヒト組織因子への結合に関してマウス抗体１０Ｈ１０と競合する単離された抗体であって、前記抗体の結合ドメインが、ヒトフレームワーク（ＦＲ）領域に適合され、かつＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３の構造を有し、前記ＦＲアミノ酸配列が、ＩＭＧＴデータベースで認証されているヒト生殖系列遺伝子配列によってコードされたアミノ酸配列から変更されず、ＣＤＲ配列は、
　重鎖ＣＤＲ１が、配列番号６のアミノ酸配列を含むものであり、
　重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７又は２７のアミノ酸配列を含むものであり、
　重鎖ＣＤＲ３が、配列番号８のアミノ酸配列を含むものであり、
　軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号９のアミノ酸配列を含むものであり、
　軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むものであり、
　軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むものである、
前記単離された抗体。
第３　刊行物に記載された事項
　平成２８年１２月１日付け拒絶査定で引用した下記の刊行物について、以下「引用文献１」という。
引用文献１：特表２００９−５１４８９５号公報
　また、周知技術として当審が引用する下記の刊行物について、以下「引用文献２」〜「引用文献４」という。
引用文献２：国際公開第２０１０／１０４０５２号
引用文献３：特表２００８−５２３８１５号公報
引用文献４：国際公開第２０１１／０２３３８９号
１．引用文献１：特表２００９−５１４８９５号公報
　引用文献１には、以下の記載がある。なお、下線は当審が付したものである。
（１）「【請求項１】
  哺乳動物対象中の組織因子／第ＶＩＩａ因子（ＴＦ／ＶＩＩａ）シグナル伝達を阻害又は抑制する方法であり、前記哺乳動物対象に
組織因子シグナル伝達の阻害剤
前記阻害剤が前記哺乳動物対象中の止血を妨害しない
（２）「【請求項３】
  
阻害剤が凝固活性化を妨げない
（３）「【請求項６】
  阻害剤が抗体又は小化学実体である、請求項１に記載の方法。」（請求項６）
（４）「【請求項８】
  
阻害剤が、ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ９３８３を有するハイブリドーマによって産生されるモノクローナル抗体１０Ｈ１０である
（５）「【００３５】
  上記治療法の実施において使用することができる抗体の１つの具体例は、
１０Ｈ１０と称されるマウスモノクローナル抗体である
ＭＡｂ１０Ｈ１０は、止血を妨害せずに、組織因子シグナル伝達の阻害剤として作用する抗体である。この抗体は、米国特許５，２２３，４２７及び６，００１，９７８に、極めて詳しく記載されている。本抗体を分泌するハイブリドーマは、ＨＢ９３８３の受託番号で、１９８７年３月２７日に、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）に、ブダペスト条約の要件に従って寄託されている。
（６）「【００３６】
  本発明の治療方法の幾つかは、
ヒト対象を治療することに関する。これらの方法では、ヒト化抗体
が好ましい。
このような抗体は、ヒト対象に投与された場合に、より少ない抗原性を有し、又は抗原性を有しない
（７）「【００３８】
  非ヒト抗体由来の完全な可変領域を有するキメラ抗体は、ヒトでの抗体の抗原性を低下させるために、さらにヒト化することが可能である。これは、典型的には、ヒトＦｖ可変領域由来の等価な配列又はアミノ酸残基で、Ｆｖ可変領域（フレームワーク領域又は非ＣＤＲ領域）中の一定の配列又はアミノ酸残基を置換することによって達成される。これらのさらに置換された配列又はアミノ酸残基は、通常、抗原結合に直接関与していない。より頻繁には、
非ヒト抗体のヒト化は、非ヒト抗体（例えば、本明細書中に例示されているマウス抗ＴＦ抗体）のＣＤＲのみをヒト抗体中のＣＤＲと置換することによって行われる。
ＣＤＲ置換によってヒト化抗体を作製する方法は、本分野において周知である。
（８）「
凝固及び凝固開始複合体のＸａ依存性シグナル伝達は、
ＭＡｂ１０Ｈ１０によって阻害されなかった。重要なことに、凝固性ＴＦに対する反応性が乏しいＭＡｂ１０Ｈ１０（図１ｃ、ｄ）は、ＴＦ−ＶＩＩａシグナル伝達を遮断した。従って、本発明者らは、凝固開始又は三元ＴＦ−ＶＩＩａ−Ｘａ複合体シグナル伝達を妨害しないシグナル伝達ＴＦに対する特異的阻害抗体を同定した。
（９）「【実施例４】
【０２３２】
  腫瘍の進行における凝固性ＴＦ及びシグナル伝達ＴＦの役割
  血液凝固薬（ＭＡｂ−５Ｇ９）及びシグナル伝達（ＭＡｂ−１０Ｈ１０）ＴＦに対する特異的抗体は、腫瘍の進行におけるこれらのそれぞれの活性の役割を検討するための機会を与えた。腫瘍細胞ＴＦの特異的な標的化を、異種移植ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳癌モデル中で達成した。抗体は、ＭＡｂ−５Ｇ９の場合には、凝固抑制に対して予測された特異性を示したが、ＭＡｂ−１０Ｈ１０は、ＰＡＲシグナル伝達の下流における典型的な初期応答遺伝子である血管新生促進性インターロイキン８及びＴＲ３の誘導を含むシグナル伝達を阻害した（図４ａ、ｂ）。
ＭＡｂ１０Ｈ１０を移植された腫瘍細胞は、イソタイプを合致させた対照ＩｇＧ１と比べて、著しく低下した最終腫瘍サイズ及び腫瘍重量を示した
２．引用文献２：国際公開第２０１０／１０４０５２号
　引用文献２には、以下の記載がある。
（１）「【実施例１】
【００７２】
（１）マウスモノクローナル抗体１Ｆ３のヒト化
  上記のように作製したマウスモノクローナル抗体１Ｆ３のヒト化については、マウス抗体のＣＤＲをヒト生殖系アクセプター配列に移植することで作製した。
  具体的には、マウス抗体重鎖、軽鎖それぞれのＶ遺伝子領域アミノ酸配列に最もホモロジーの高いヒト生殖系アクセプター配列をＩｇＢＬＡＳＴ（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/）で検索し、Ｊ遺伝子領域についてはマウス抗体ＤＮＡ配列とホモロジーの高い配列をＩＭＧＴ（ http://imgt.cines.fr/）から選択した。
【００７３】
検索の結果、マウス抗体重鎖Ｖ遺伝子領域に最も相同性の高いヒト生殖系アクセプター配列由来抗体遺伝子配列として、ＩＭＧＴ  ｇｅｎｅ  ｎａｍｅ；ＩＧＨＶ１−４６＊０１が、Ｊ遺伝子領域に最も相同性の高いヒト生殖系アクセプター配列由来抗体遺伝子配列としてＩＭＧＴ  ｇｅｎｅ  ｎａｍｅ；ＩＧＨＪ６＊０１が得られたため、これを重鎖移植用ヒトフレームワーク配列とした。同様に、マウス抗体軽鎖Ｖ遺伝子領域に最も相同性の高いヒト生殖系アクセプター配列由来抗体遺伝子配列として、ＩＭＧＴ  ｇｅｎｅ  ｎａｍｅ；ＩＧＫＶ１−９＊０１が、Ｊ遺伝子領域に最も相同性の高いヒト生殖系アクセプター配列由来抗体遺伝子配列として、ＩＭＧＴ  ｇｅｎｅ  ｎａｍｅ；ＩＧＫＪ２＊０２が得られたため、これを軽鎖移植用ヒトフレームワーク配列とした。
【００７４】
次に、Ｋａｂａｔ  Ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ（Ｗｕ、  Ｔ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  Ａｕｇ１；１３２（２）：２１１−５０．（１９７０））に従ったアミノ酸配列番号表記により、マウス抗体重鎖ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、および軽鎖ＣＤＲＬ１，ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３を特定し、これらのＣＤＲ領域をヒトフレームワーク配列に移植し、鋳型のヒト化抗体として設計した。」（【００７２】〜【００７４】）
３．引用文献３：特表２００８−５２３８１５号公報
　引用文献３には、以下の記載がある。
（１）「【０１５０】
  一態様において、本発明の開示のヒト化抗体は、ヒト化される対応するヒト以外の抗体（例えばマウス）の正準ＣＤＲ構造型に同一若しくは類似である１種若しくはそれ以上のＣＤＲ構造型を包含する、ヒト抗体遺伝子（例えば生殖系列抗体遺伝子セグメント）から選択された可変領域フレームワーク配列を包含する。米国特許第６，８８１，５５７号明細書およびＴａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６９：１１１９−１１２５（２００２）（全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる）を参照されたい。」（【０１５０】）
（２）「【０１５４】
  本発明のヒト化抗体を製造するのに使用し得るなお別の戦略は、ヒト化されるべきマウス抗体からのＣＤＲを受領するフレームワークとして最も近いヒト生殖配列を選択することである。Ｍｅｒｃｋｅｎら、第ＵＳ  ２００５／０１２９６９５号明細書（全部の目的上そっくりそのまま引用することにより組み込まれる）を参照されたい。生殖系列配列は、再配列されない免疫グロブリン遺伝子から発し、そして従って潜在的に免疫原性である体細胞高頻度変異を提示しない。このアプローチは最も近いヒト生殖系列配列の検索に基づく。とりわけ、マウスＶＬおよびＶＨフレームワーク領域との高程度の配列同一性を表す生殖系列配列からの可変ドメインを、Ｖ−Ｂａｓｅおよび／若しくはＩＭＧＴデータベース（それぞれ、医学研究協議会タンパク質工学センター（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）のインターネットサーバおよび欧州生物情報学研究所（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のインターネットサーバを通じ公的にアクセス可能）を使用して同定し得る。マウスＣＤＲをその後、選ばれたヒト生殖系列可変領域アクセプター配列にグラフトする。」（【０１５４】）
４．引用文献４：国際公開第２０１１／０２３３８９号
　引用文献４には、以下の記載がある（原文は英語のため、当審による翻訳文で示す）。
（１）「ここで使用される「ヒト化されている」なる用語は、配列番号：１のＶＨ及び配列番号：２のＶＬを有するマウスＣＵＢ４抗体に基づいて、（ヒト定常領域でのキメラ化後に）上記ＶＨ及びＶＬが、ヒト抗体のフレームワーク領域中にマウスＣＤＲをグラフトさせることによってヒト化されている抗体を意味する（例えばRiechmann, L.等, Nature 332 (1988) 323-327；及びNeuberger, M., S.等, Nature 314 (1985) 268-270；Queen, C.等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 10029-10033；米国特許第５５３０１０１号；米国特許第５５８５０８９号；米国特許第５６９３７６１号；国際公開第９０／０７８６１号；及び米国特許第５２２５５３９号を参照）。重鎖及び軽鎖可変フレームワーク領域は同じ又は異なったヒト抗体配列由来でありうる。ヒト抗体配列は、天然に生じるヒト抗体配列でありうる。ヒト重鎖及び軽鎖可変フレームワーク領域は例えばLefranc, M.P., Current Protocols in Immunology (2000) - Appendix 1P A.1P.1-A.1P.37に列挙され、IMGT，international ImMunoGeneTics information system(登録商標)(http://imgt.cines.fr)又はhttp://vbase.mrc-cpe.cam.ac.ukを介してアクセス可能である。」（第４頁２９行〜第５頁１０行）
（２）「「フレームワーク」又は「ＦＲ」領域は、ここで定義された高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン領域である。従って、抗体の軽鎖及び重鎖可変ドメインは、Ｎ末端からＣ末端までドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４を含む。ＣＤＲ及びＦＲ領域は、Kabat等、Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991)の標準的な定義に従って決定され、及び／又は「高頻度可変ループ」からの残基である。
  ここで使用される場合の「抗体の抗原結合部分」なる用語は、抗原結合が起因する抗体のアミノ酸残基を意味する。抗体の抗原結合部分は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基を含む。本発明の抗体の「抗原結合部分」なる用語は、抗原に対する結合部位の親和性に様々な度合いで寄与する６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでいる。３つの重鎖可変ドメインＣＤＲｓ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）及び３つの軽鎖可変ドメインＣＤＲｓ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）が存在する。「ＣＤＲＨ１」なる用語は、Ｋａｂａｔによって計算される重鎖可変領域のＣＤＲ１領域を示す。ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３は、重鎖（Ｈ）又は軽鎖（Ｌ）からの各領域を意味する。ＣＤＲ及びフレームワーク領域（ＦＲｓ）の度合いは、その領域が上掲のＫａｂａｔ等に従って配列間の可変性に従って定義されているアミノ酸配列の編集されたデータベースとの比較によって決められる。」（第１７頁１〜２３行）
第４　当審の判断
１．引用文献１に記載された発明
　第３　１．（１）〜（６）、（８）、（９）の記載から、引用文献１には、次のとおりの発明が記載されていると認められる。
　「止血を妨害せずに、ヒト組織因子シグナル伝達の阻害剤として作用し、腫瘍サイズ及び腫瘍重量を低下させる、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０。」（以下、「引用発明１」という。）
２．本願発明と引用発明１の対比
　本願発明と引用発明１とを対比すると、両者は、
「ヒト組織因子へ結合する抗体。」である点で一致し、以下の点で相違している。
（相違点）
　本願発明は、該抗体について、「ヒト組織因子への結合に関してマウス抗体１０Ｈ１０と競合する抗体であって、前記抗体の結合ドメインが、ヒトフレームワーク（ＦＲ）領域に適合され、かつＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３の構造を有し、前記ＦＲアミノ酸配列が、ＩＭＧＴデータベースで認証されているヒト生殖系列遺伝子配列によってコードされたアミノ酸配列から変更されず、ＣＤＲ配列は、
　重鎖ＣＤＲ１が、配列番号６のアミノ酸配列を含むものであり、
　重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７又は２７のアミノ酸配列を含むものであり、
　重鎖ＣＤＲ３が、配列番号８のアミノ酸配列を含むものであり、
　軽鎖ＣＤＲ１が、配列番号９のアミノ酸配列を含むものであり、
　軽鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むものであり、
　軽鎖ＣＤＲ３が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むものである」と特定しているのに対し、引用発明１は、上記の点が特定されていない点。
３．判断
　上記相違点について検討する。
　第３　１．（６）、（７）に記載したとおり、引用文献１には、ヒト対象を治療するために上記抗体を用いること、マウス抗ＴＦ抗体のＣＤＲのみをヒト抗体中のＣＤＲと置換することによってヒト化することができること、ヒト化抗体は、ヒト対象に投与された場合に、より少ない抗原性を有し、または抗原性を有しないことが記載されており、また、第３　１．（５）に記載したとおり、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０を産生するハイブリドーマがＡＴＣＣに寄託されていることも記載されている。
　そして、本願優先日前、ＩＭＧＴデータベースを使用して、マウス重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワークと相同性の高いヒト生殖系列配列由来の抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を同定すること、および、マウス抗体のＣＤＲ領域を特定し、これらのＣＤＲ領域を同定されたヒトフレームワークに移植することによりヒト化抗体を作成することは、引用文献２〜４に記載されているように周知技術であった。
　したがって、引用発明１において、止血を妨害せずに、ヒト組織因子シグナル伝達の阻害剤として作用し、腫瘍サイズ及び腫瘍重量を低下させる、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０のヒト化抗体を作成しようとして、ＩＭＧＴデータベースを使用して、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワークと相同性の高いヒト生殖系列配列由来の抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を同定すること、および、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０を入手してＣＤＲ領域を特定し、これらのＣＤＲ領域を同定されたヒトフレームワークに移植することによりヒト化抗体を作成することは、当業者が容易になし得ることである。
　そして、本願発明の効果についても、当業者が予測し得る程度のものである。
　
４．審判請求人の主張について
　審判請求人は、平成２９年４月１３日審判請求書において、「平成２８年９月１日付けで提出した意見書の２（３）項で述べたとおり、本願請求項発明は、各引用文献に記載の発明に基づいて当業者が容易に想到し得るものではありません。」と主張している。
　ここで、上記「平成２８年９月１日付けで提出した意見書の２（３）項」には、「本願発明に係る抗体は、上述のとおり、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のＣＤＲ配列がそれぞれ特定のアミノ酸配列を含むものであります。これに対し、引用文献１には、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０と同一の結合特異性を有するキメラ抗体等が得られることが、形式的に記載されているに過ぎず、そのような同一の結合特異性を有する抗体について重鎖及び軽鎖可変領域のＣＤＲ配列がそれぞれどのようなアミノ酸配列であるかの解析や実証についても、何ら結果が示されておりません。
　したがって、たとえ当業者であっても、引用文献１に開示された発明の内容から、本願発明のような特定のＣＤＲ配列の組合せを有する抗体を見出すことは、格段の技術的困難性を有するものであります。また、引用文献１に接した当業者であっても、特定のＣＤＲ配列の組合せを有する本願発明の抗体自体を作製しようと動機づけられることはありませんし、そのように動機付けられる合理的な根拠も引用文献１には何ら見当たりません。
　拒絶理由で述べられている、「１０Ｈ１０をヒトの治療に適したものに改変することを目的として、引用文献１に記載されるように、１０Ｈ１０のＣＤＲのみをヒト抗体中のＣＤＲと置換することは当業者が容易に想到し得ること」とは、補正前の本願発明についてであっても、その内容を把握した後に想到し得ることであると考えられ、ましてや、補正後の発明に至っては、引用文献１に開示された発明の範囲からどのように想到するかのヒントは全く存在しないと言わざるを得ません。
　したがって、本願発明は、引用文献１に基づいて当業者が容易に想到し得るものではありません。」と記載されている。
　しかしながら、第３　１．で述べたとおり、引用文献１には、ヒト対象を治療するために抗ＴＦ抗体を用いること、マウス抗ＴＦ抗体のＣＤＲのみをヒト抗体中のＣＤＲと置換することによってヒト化することができること、ヒト化抗体は、ヒト対象に投与された場合に、より少ない抗原性を有し、または抗原性を有しないことが記載されているから、引用文献１の当該記載に触れた当業者であれば、マウス抗ＴＦ抗体、つまり、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０のヒト化抗体を作成しようとすることは容易に想到し得ることである。
　そして、第４　３．で述べたとおり、ＩＭＧＴデータベースを使用して、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワークと相同性の高いヒト生殖系列配列由来の抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を同定し、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０のＣＤＲ領域を同定されたヒトフレームワークに移植することは、当業者が容易になし得ることである。
　よって、「「１０Ｈ１０をヒトの治療に適したものに改変することを目的として、引用文献１に記載されるように、１０Ｈ１０のＣＤＲのみをヒト抗体中のＣＤＲと置換することは当業者が容易に想到し得ること」とは、補正前の本願発明についてであっても、その内容を把握した後に想到し得ることであると考えられ、ましてや、補正後の発明に至っては、引用文献１に開示された発明の範囲からどのように想到するかのヒントは全く存在しないと言わざるを得ません。」とする審判請求人の主張は、採用できない。
　また、第４　３．で述べたとおり、本願優先日前、抗体のＣＤＲ領域を特定することは周知技術であり、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０は入手可能であったから、引用発明１において、上述のようにヒト化抗体を作成する際に、マウスモノクローナル抗体１０Ｈ１０を入手し、該抗体のＣＤＲ領域を特定することは、当業者が容易になし得ることである。
　よって、「たとえ当業者であっても、引用文献１に開示された発明の内容から、本願発明のような特定のＣＤＲ配列の組合せを有する抗体を見出すことは、格段の技術的困難性を有するものであります。」とする審判請求人の主張も、採用できない。
５．まとめ
　したがって、本願発明は、引用文献１に記載された発明および周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
第５　むすび
　以上のとおりであるから、本願発明は、引用文献１に記載された発明および周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。