(57)【要約】【課題】  含有薬物の患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぎ、薬物の上に皮膚組織に近い膜を必要な皮膚上に形成する皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤を提供する。【解決手段】  ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、酢酸イソブチル、又はアセトン、或いは、これらの混合物に溶解し、更にエチルアルコールを添加した溶解剤に薬効を主目的とする薬物を加え、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにした皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、酢酸イソブチル、又はアセトン、或いは、これらの混合物に溶解し、更に、エチルアルコールを添加した溶解剤に薬効を目的とする薬物を加え、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにしたことを特徴とする皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。
【請求項２】
前記溶解剤の中に溶解する薬物として、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは外用副腎皮質ホルモンを含有させたことを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。
【請求項３】
前記溶解剤の中に溶解する薬物として、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにしたことを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。
【請求項４】
前記溶解剤の中に 保湿剤として多価アルコール（アルカンジオール、エリスリトール、グリセリン、キシリトール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキサンジオール、ポリグリセリン、Ｄ−マンニトール等）、セリシン、尿素、尿酸、ヒアルロン酸、加水分解コラーゲンゲル、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、レシチン、大豆レシチン、卵黄レシチン、キチン・キトサンの一種以上を含有し、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善することを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、皮膚上にフィルムを形成して患部を密封し、含有薬物の患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぎ皮膚を含む体外部に対する効果と、副作用を低減させる皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
外用療法は薬物を経皮的に投与して病巣の治癒をはかることを目的とする療法であるが、薬物を経皮的に投与することで、皮膚病巣に対する治療法として発展している。
この治療法は、薬物を直接病巣に投与できるので、病巣での薬物濃度を自由に操作でき、病巣での治療有効濃度が達成しやすく、さらに病巣の治療に対する反応を常時観察しながら治療ができるという種々の利点を有する治療法として確立されている。近年、薬物を皮膚のみでなく、さらに深部にまで到達させることができるＤＤＳ（drug  delivery system）発展し、ステロイドのみならず非ステロイド系抗炎症薬外用による整形外科領域の疾患治療にも臨床応用されている。
ところで、外用療法で最も重要なことは、皮膚表面に塗布された薬物が、いかに有効濃度に達しうる程度の経皮吸収がおこなわれるかという点である。外用薬の経皮吸収を左右する三大因子として、薬物の性状、薬物を保持する外用薬基剤の種類、外用薬を塗布する皮膚の性状があげられる。【０００３】
健常皮膚は、皮膚最外層に脂肪膜（皮膚表面脂質）でおおわれた角質層があるが、この脂肪膜と角質層が外界から皮膚内への外来物の侵入を阻んでいる。外用薬の面からすると経皮吸収を低下させる障害物となっている。多くの皮膚疾患の病巣部では、この障害物が、部分的或いは完全に取り除かれていることが多いために薬物の経皮吸収の度合いが増大する。従って、予想以上の薬物が経皮吸収され、種々の副作用症状を発現させることになり、外用薬中の薬物濃度の決定は非常に難しくなる。そのため多くの臨床治験を実施して外用薬の適切な濃度を決定している。
また、外用薬の吸収に影響を及ぼす因子として外用薬を保持する基剤があるが、基剤には薬物の経皮吸収の促進だけでなく外用時の使用感の良好なものが使用されるようになっている。そして、基剤の原則は、(１)薬物の安定化、(２)経皮吸収の促進、(３)外用局所の保護、(４)良好な使用感に加えて薬物の作用を外用部で長期に発揮させるために薬物の除放性に力点を置いた基剤の開発もおこなわれている。【０００４】
基剤としては、大きく分けて(１)軟膏、(２)クリーム、(３)泥膏、(４)ローション、(５)硬膏及びテープ剤、(６)スプレー、(７)粉末があるが、一般的に軟膏、クリーム、ローションが使用されており、これらの基剤に薬物を溶解するために界面活性剤を必要とする。また、外用剤の腐敗を防止するために防腐剤（パラアミノ安息香酸等）を必要とする。しかし、これらの化学物質は軽度の皮膚刺激性を有し、敏感肌には大きく影響を与えるために、配合を避ける傾向にあるが、薬剤の品質を確保するには必須の成分となっている。
更に、外用薬の経皮吸収は皮膚の部位とその部位の皮膚の性状により大きく左右され、乳幼児・高齢者の皮膚は表皮層が薄く、角質層の発達も十分でないために薬物の経皮吸収が増大する状態となりやすい。頸部、腋、膝、肘、外陰部など汗のたまりやすい部位では薬物の経皮吸収が亢進する。特にステロイド外用薬では顔面、頸部、陰部で薬物の吸収量とそれに対する反応性が他の部位と異なるために使用上の注意が必要である。【０００５】
また、乾燥した皮膚では角質層の亀裂が存在し、皮膚表面脂質の欠乏があり、皮膚防御膜が障害をうけた状態となっているため、薬物の経皮吸収の亢進がみられる。また、炎症反応を示す皮膚、びらん、潰瘍をきたしている皮膚でも薬物の経皮吸収が亢進する状態である。
現在の外用療法は、皮膚病変局所に必要な濃度の薬物を投与して病巣の治癒をはかる療法であり、病巣部以外の皮膚や他臓器への薬物の影響を最小限にとどめることができ、また、病巣部の変化を常に観察しながら治療を行なうことができる優れた治療法である。
外用療法は薬物の単純塗布から重層療法、密封療法などと、手技の上でやや複雑な感を与え、特に、広範囲に渡る病変の場合には外用療法施行者に多大の負担をかけている現状がある。【０００６】
物理的に刺激が加わる手足の保護を目的とした商品（ゴルフ手袋、サポーター、ソックス、カカトクリーム等）は、一定の有効性を有するために市場に定着してはいるが装着の違和感があり、装着・脱着に手間がかかり、装着時には患部の蒸れと細菌繁殖による臭いの発生を伴い不潔である欠点を有する。
なお、本発明者は、皮膚上にフィルムを形成する成分を含有する製剤として、次の特許文献１〜３を提供している。
【特許文献１】特願2005-136740号
【特許文献２】特願2005-198556号
【特許文献３】特願2005-254415号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記したように、従来の外用製剤には大きく分けて(１)軟膏、(２)クリーム、(３)泥膏、(４)ジェル、(５)ローション、(６)硬膏及びテープ、(７)パップ、(８)スプレー、(９)粉末があるが、以下のような問題点がある。
軟膏、クリームジェル及び泥硬は半固形製剤であり、糊状（ペースト）であるために一定量の塗布が難しく、塗布の状態（面積・量）及び塗布方法（塗擦・ラビング回数等）によって効果に影響が出やすい。特に損傷皮膚ではその影響（効果と副作用）が顕著であり、塗布後の処置経過に影響が出やすい状況にある。また、塗布後に衣服等を汚しやすく、膏体が衣服等でふき取られる結果、有効性を発揮する為の塗布した一定量を維持することが困難である。更に、入浴、シャワー等の体の洗浄によって膏体が洗い流される為に患部の薬物効果を維持するために再度塗布する必要がある。入浴により浴槽のお湯を汚染し、後で入浴する人に迷惑をかける自体も生じるといった問題点があった。【０００８】
硬膏、テープ及びパップ剤は、一般的に貼り薬として定着しているが、患部を密封するために患部のかぶれ等の皮膚障害を来すことが多い。特に、硬膏とテープ剤は皮膚密着性の高い基剤を使用しているために、基剤自体の皮膚刺激性に加えて、剥離時の物理的刺激性が患部のかぶれ、発赤、痒み等の副作用につながる危険性が高い。又、湿疹等の皮膚障害に加えて損傷皮膚には使用できない欠点を有する。更に、使用後の薬剤が殆ど原型を留める為、その処理と廃棄に多大のコストが要求されるといった問題点があった。【０００９】
スプレー剤は、簡便で手を汚さない製剤であるが、薬剤が霧状に拡散する為に一定量の薬剤を投与することが難しく、スプレーした薬剤が患部の皮膚以外の場所、例えば目、口等の粘膜部や気道を通して肺に分配する危険性も考えられる。又、特殊な充填容器を使用するために使用後の容器の回収と廃棄処分にコストがかかる現状にある。
粉末製剤は、皮膚患部に薬剤を留めることが極めて困難であり、使用できる患部の状態が湿潤した状態に限定される。又、使用時に周辺を粉で汚染する可能性が高く、安全な使用には困難なことが多いといった問題点があった。【００１０】
また、外用療法には塗布薬剤の単純塗布、重層療法及び密封療法と手技の上で複雑であり、塗布の仕方や患部の状態によっては患部を逆に物理的刺激によって悪化させることもありうる。特に、密封療法は薬剤を塗布した上から、ポリエチレンフィルム等の非通気性物質で被覆する必要があり、処置とその継続的な維持に手間と労力を要する。又、密封状態を維持することによって患部の通気性を遮断するために、かぶれ等の皮膚障害が発生しやすい状態にあるといった問題点があった。
手足を保護する目的の商品（手袋、サポーター、靴下等）は、物理的刺激に対する手足保護の機能性は有するものの、装着に違和感があり、装着時の蒸れと細菌増殖による悪臭の発生と不潔性が伴い、早期の取替えと洗濯が利用者の負担となっているといった問題点があった。【００１１】
この発明が解決しようとする課題は、水と油を製剤内に配合するため製剤の品質の安定化と保障を確保するために界面活性剤や防腐剤が必要な製剤（軟膏、クリーム、ジェル、泥膏、パップ剤）、及び上記に列記した外用製剤の種々の欠点を解決するには、いかに皮膚組織（特に角質層）に近い膜を必要な皮膚上に形成させればよいかという点にある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、外用剤や手足保護製品の特性と効果を落とさずに、より以上の効果と安全性と利便性を兼ね備えた簡便な新規製剤についていろいろと考察し、実験と試作を重ね、従来の外用製剤であるジェルとスプレーと貼付剤の特徴（ジェルの使用前の剤形、スプレーの組成、貼付剤の使用後の剤形）を活かした組成の新ジェル剤形を試作してみた。新ジェル製剤を皮膚に適用してみると使用前は半固形のジェル状であったものが皮膚に薄く塗布した後に皮膚上で薄い貼布剤に近い皮膜を形成した。そして、本発明者は、この事実を基にして更に研究を重ねた結果、患部の皮膚上に形成された被膜が前記課題を解決するための働きをすることを見出し、本発明に想到することができた。【００１３】
この発明に係るフィルム製剤は前記課題を解決したものであって、請求項１の発明は、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、酢酸イソブチル、又はアセトン、或いは、これらの混合物に溶解し、更に、エチルアルコールを添加した溶解剤に薬効を主目的とする薬物を加え、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにしたことを特徴とする皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤である。【００１４】
このようなフィルム製剤であるので、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した患部の皮膚上に形成することにより患部を密封し、薬物の経皮吸収性を高め、患部と水分との直接の接触を防止することによって患部の効果を高めると同時に患部の副作用（かぶれ、発赤、水泡等）を予防する。また、患部に塗布した薬物を被膜で被覆することによって入浴やシャワーによる薬剤の流出を防止することで、効果の持続性が期待でき、更に、水を介しての第三者への感染と違和感を解消する。又、非水性であるため含有薬物の安定性が高く、皮膚に対する悪影響を及ぼす危険性のある防腐剤や界面活性剤を使用する必要も無い。上記の製剤には、勿論、その他の補助成分を配合してもよい。
また、薬物を含有しない製剤としては、皮膚の角質層の役割（外部からの物理的化学的浸襲に対する防御）と発汗の制御と基剤成分（エチルアルコール等）による殺菌・消毒作用により体臭（汗臭）を予防することも可能である。【００１５】
また、本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤には、フィルムの摩擦係数や強度を調整する目的でポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子を適量添加してもよく、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封し、ＯＤＴ効果（密封効果）により含有薬物の患部への経皮吸収性（浸透性）を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぎ皮膚を含む体外部に対する効果と副作用の低減がなされる。【００１６】
本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤には、溶解剤の中の薬物として、患部の感染を防ぐことを主要薬効とした外用抗生物質を含有させてもよく、この外用抗生物質としては、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸コリスチン、クロラムフェニコール、クロマイーP、エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、バシトラシン、フシジン酸ナトリウムがある。
本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤には、溶解剤の中の薬物として、いろいろな細菌や真菌の増殖でおこる疾患の治療を主要薬効とした外用抗真菌剤を含有させてもよく、外用抗真菌剤としては、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコン、シッカニン、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ミコナゾール、トルシクラート、トルナフタート、ビホナゾール、ピマリシン、ラノコナゾール、リラナフタートがある。
また、同様に、外用合成抗菌剤を含有してもよく、外用合成抗菌剤としては、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルフィソミジン、ナジフロキサシンがある。【００１７】
また、本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤には、溶解剤の中に血液凝固を溶かす作用のある酵素、皮膚のメラニン色素を再生させたり、沈着させたりして、もとの肌色にもどす作用のあるメトキサレン、角質化症治療薬を含有させてもよく、この角質化症治療薬として、エトレチナート、カルシポトリオール、タカルシトール、ビタミンＡ、マキサカルシトールがあり、同様に、角質溶解作用薬を含有させてもよく、そのために尿素、サリチル酸を含有させてもよく、抗アレルギー外用剤を含有させてもよく、そのためには、塩酸イソチペンジル、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミンがあり、外用消炎剤のアズレン、アルクロキサ、セファランチン、酸化亜鉛を含有させてもよく、床ずれ・やけど・外傷などの皮膚潰瘍の治療に使われる消炎酵素剤を含有させてもよく、そのためには塩化リゾチーム、ブロメラインがあり、血管の新生・肉芽の形成・皮膚の形成促進作用のあるブクラデシンナトリウム、皮膚潰瘍部の血流促進と肉芽形成・皮膚形成促進作用のあるアルプロスタジルアルファデクス、トレチノイントコフェリル、持続的な殺菌作用と清浄作用があるヨウ素、遺伝子組み換え技術によってつくられたヒト塩基性繊維芽細胞成長因子であるトラフェルミン、アトピー性皮膚炎治療剤であるタクロリムス水和物等の皮膚の正常化を助ける薬物を含有させるこができる。【００１８】
更に、、本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤には、溶解剤の中に保湿剤として多価アルコール（アルカンジオール、エリスリトール、グリセリン、キシリトール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキサンジオール、ポリグリセリン、Ｄ−マンニトール等）、セリシン、尿素、尿酸、ヒアルロン酸、加水分解コラーゲンゲル、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、レシチン、大豆レシチン、卵黄レシチン、キチン・キトサン等の保湿剤の内、一種以上を含有し、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善するようにしても良い。【００１９】
請求項２の発明は、請求項１における溶解剤の中に溶解する薬物として、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは患部の炎症を抑制することを主要薬効とする外用副腎皮質ホルモンを含有させたことを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤である。
前記外用副腎皮質ホルモンとしては、アムシノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、プデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンがある。
また、前記外用非ステロイド抗炎症薬としては、インドメタシン、ウフェナマート、グリチルレチン酸、ケトプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、スプロフェン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマック、フルルビプロフェン、ベンダザック、サリチル酸メチル、サリチル酸がある。【００２０】
請求項３の発明は、請求項１における溶解剤の中に溶解する薬物として、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにしたことを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤である。
請求項４の発明は、請求項１における溶解剤の中に 保湿剤として多価アルコール（アルカンジオール、エリスリトール、グリセリン、キシリトール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキサンジオール、ポリグリセリン、D−マンニトール等）、セリシン、尿素、尿酸、ヒアルロン酸、加水分解コラーゲンゲル、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、レシチン、大豆レシチン、卵黄レシチン、キチン・キトサンの一種以上を含有し、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善することを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤である。この保湿剤を含有させることにより、フィルムの密閉作用と相俟って保湿を長時間効果的に保つという作用も有する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤によれば、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル、又は酢酸イソブチル、又はアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加した基剤に抗炎症薬に加えて種々の薬効薬を添加したので、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを皮膚上に皮膚組織（特に角質層）に近い膜を必要な皮膚上に形成することができ、患部を密封・保護し、ＯＤＴ効果と患部の殺菌効果によって患部の消毒と薬物の経皮吸収促進による含有薬物の効果とその持続性を高め、更に患部からの体液の流出や細菌等の汚染物質の拡散による第三者への感染や汚れの移乗を防止する。また、痒みによる患部を掻き壊しによる炎症の発生も防止することができる。薬物を含有しない基剤単独でも膏体を薄く塗布した皮膚上に皮膜を形成することによって皮膚自体をガードし、物理的刺激から皮膚を守る作用を発揮する。つまり第二の人工角質層にもなりうる作用を有するという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の実施例１と比較例１の抗炎症作用試験の[表２]の図
【図２】本発明の実施例１と比較例１の血流測定試験の[表３]の図
【図３】本発明の実施例１と比較例１の装着衣服の汚染度の[表４]の図
【図４】本発明の実施例２と比較例２、３の鎮痒試験結果の[表６]の図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤の好適な実施例について説明する。
[実施例１]
［組成比］
本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤の抗炎症作用を有する好適な実施例１を説明するが、先ず、この実施例の配合比を次の［表１］に示す。
［表１］［組成比(重量％)］
ニトロセルロース・・・・・・・６.０％
エチルアルコール・・・・・・７２.９％
酢酸３−メチルブチル・・・・・６.０％
アセトン・・・・・・・・・・１０.０％
インドメタシン・・・・・・・・０.５％
クロタミトン・・・・・・・・・０.５％
セリシン・・・・・・・・・・・１.０％
ｌ−メントール・・・・・・・・０.１％
ゴマ油・・・・・・・・・・・・３.０％【００２４】
［調製方法］
上記の組成比になるように、実施例１の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤は、次のような手順で調製する。
先ず、ニトロセルロースの５〜１０重量％、好ましくは６.０重量％を、酢酸３−メチルブチルの３〜８重量％、好ましくは６.０重量％に溶解させたのち、更に、アセトン１２〜８重量％、好ましくは１０.０重量％を添加して液温３０℃にて良く攪拌する。次に、この溶解液にエチルアルコールの８０〜６０重量％、好ましくは７２.９重量％を加えて良く攪拌したのち、インドメタシン、クロタミトン、ｌ―メントール、更にゴマ油と順次攪拌下に少量ずつ添加し、３時間撹拌・練合した後、２４時間室温放置して製造する。
すなわち、上記のニトロセルロース、酢酸３−メチルブチル、アセトンがフィルム形成素材であり、エチルアルコールは揮発する溶剤で塗布後３０秒から１分程度でエチルアルコールが揮発するとともに、製剤の表面にフィルムが形成されるようにする。
上記組成において、痛みや腫れのある皮膚病や筋肉・関節等の炎症の治療することを主要薬効とする外用非ステロイド抗炎症薬としてインドメタシンを０.５％を添加するが、少なすぎても薬効がなく、多すぎると副作用や費用も嵩むので１〜０.２重量％が良く、インドメタシンの溶解剤・抗痒剤としてクロタミトンの１〜０.２重量％好ましくは０.５重量％、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善するための保湿剤としてセリシンを１.０を添付したが、０.２〜５.０重量％が良く、好ましくは１.０〜３．０重量％が良く、０.２重量％より少ないと効果がなく、５重量％より多くしてもセリシンは沈殿して溶解しない。殺菌消毒剤・清涼剤としてｌ―メントールの０.０５〜０.３重量％好ましくは０.１重量％、膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるためにゴマ油を３.０重量％を添加するが、少なすぎても薬効がなく、多すぎるとフィルム形成を阻害するので１.０〜１０重量％が良い。【００２５】
［入浴を伴う抗炎症試験］
上記の組成、及び調整法で製造した実施例１の皮膚上にフィルムを形成する浴用フィルム製剤の作用・効果を以下の条件で検証した。
（１）被検体：本フィルム製剤（以下：実施例１）
対照製品：通常市販のインドメタシン含有の抗炎症ゲル製剤(以下：比較例１)（Ｂ社製インドメタシン配合ゲル製剤）
（２）被験者：腰痛症を発症している成人ボランティア５名×２群、計１０名（男性４３歳〜５８歳）
（３）試験方法：投与量・投与方法及び投与期間
入浴前１２時間（起床後１時間）に実施例品又は比較例品を被験者の腰に一定量を均一に塗布した。この行為を毎日６日間連続して実施した。
（４）症状の評価判定
症状は腰痛の症状について、下記の基準に従って評価判定した。
３点：かなり症状のひどいもの
２点：症状が中等度のもの
１点：症状が軽微なもの
０点：症状のないもの
（５）症状の改善度の判定
症状の改善度を下記の基準に従って判定した。
著明改善（＋＋＋）：３→０、２→０
中等度改善（＋＋）：３→１、１→０
軽度改善（＋）：３→２、２→１
不変（±）：症状の不変のもの      
悪化（−）：症状が悪化したもの
（６）使用感評価判定
使用した後の評価を下記の基準に従って判定した。
１点：非常に好ましい、２点：好ましい、３点：普通、４点：悪い、
５点：非常に悪い、６点：使用できない
（７）入浴時の浴槽（お湯）の汚れ
１点：非常にある、２点：ある、３点：少しある、４点：殆ど無い、
５点：全く無い【００２６】
（８）試験結果
試験結果を図１の[表２]に示した。この[表２]に示すように、実施例１は７日目の判定で、症状の改善度の判定では著明改善が４例、中等度改善が１例であり、５例中５例が中等度改善以上であった。これに対して比較例１での症状の改善度では、中等度改善が１例、軽度改善が４例であった。
また、実施例１の使用感の判定では、非常に好ましいが４例、好ましいが１例であり、５例中５例が好ましい以上であった。これに対して、比較例１の使用感の判定では、悪いが２例、非常に悪いが１例、普通が２例であり、好ましいと答えた例は皆無であった。
実施例１での入浴時の浴槽及びお湯の汚れは、全くないが５例であり、製剤による浴槽汚染は無いものと考えられた。これに対して、比較例１で入浴時の浴槽及びお湯の汚れは２例があると答え、残り３例の総てが非常にあると答えた。
以上の結果から、実施例品は比較例品と比べて、症状の改善度、使用感及び入浴時の浴槽の汚れの評価の総てにおいて優れたものであり、従来にない画期的な製剤であることが証明された。
このように、塗布後に衣服等を汚すことがなく、膏体が衣服等でふき取られることもないことから塗布した一定量を維持することができ、入浴、シャワー等の体の洗浄によって膏体が洗い流されないので患部の薬物効果を維持でき、入浴により浴槽のお湯を汚染することがない。【００２７】
［血流測定試験］
上記の組成、及び調製方法で製造した実施例１の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤の血流に対する効果を以下の条件で検証した。
（１）被検体：浴用フィルム製剤（上記の実施例１の製剤）
対照製品：通常市販の消炎鎮痛インドメタシン含有ジェル製剤(以下：比較例１)      （Ｂ社製インドメタシン配合ゲル製剤）
（２）被験者：成人男性ボランティア（５７歳）
（３）試験方法：
被験者が一定の安静状態になったことを確認したのち、被験者の右腰にプローブをあてて、最高血流（ＰＫ）と平均血流（ＭＮ）、更に脈拍を測定した。その後、右腰に比較例品の一定量を均一に塗布し、６０分後に１０分間４０℃の浴槽に肩まで漬かり、風呂上がりから１時間後に再び左肩のＰＫ、ＭＮ及び脈拍を測定した。
７日後に同一被験者により、比較例品についても同様に測定した。総ての試験を通じて測定には下記の測定器を使用した。
測定器：超音波血流計ＥＳ−１０００ＳＰ２
プローブ：ＭＯＤＥＬ／Ｔ８ＭＯ５Ｓ８Ｃ【００２８】
（４）試験結果：
試験結果を図２の[表３]に示した。この[表３]から判るように、実施例１の製剤の塗布前は、最高血流は５.８(相対速度であるため無単位：以下同)、平均血流１.８、脈拍６０であったが、実施例品を塗布した入浴後の測定では、最高血流.２０.１、平均血流５.６、脈泊６０であった。実施例１を塗布し入浴により、最高血流で約３.５倍、平均血流で約３.1倍の血流量の増加が認められたが脈拍数は殆ど変化はなかった。
これに対して比較例１は、塗布前で最高血流６.１,平均血流１.８、脈拍６１(数／分)であったが、比較例１を塗布した入浴後の測定では、最高血流８.６、平均血流２.２、脈拍６１(数／分)であった。比較例１の塗布と入浴により、最高血流で約４０％(1.4倍)、平均血流で約２０％(1.2倍)の僅かな増加が認められたが脈拍には殆ど変化が無かった。
以上の結果から、実施例品が比較例品に比べて、血流に対して遥かに効率的な入浴と製剤の相乗効果が発揮されているものと考えられる。【００２９】
[装着衣服の汚染度比較試験]  
（１）試験方法
上記の入浴を伴う抗炎症試験において同時にその日に装着した衣服（特に下着）の汚染度について入浴時に脱いだ下着について下記の判定基準に従って毎日６日間にわたって判定した。
非常に汚れている：１点、汚れている：２点、少し汚れている：３点、
殆ど汚れていない：４点、全く汚れていない：５点
（２）試験結果
試験結果を図３の[表４]に示した。この[表４]から判るように、実施例１は５人の被験者全員が６日間の試験期間中、薬剤による下着の汚れは全く汚れていないと回答した。これに対して比較例品は、非常に汚れていると回答した被験者を含めて５人全員が汚れている以上の回答を出した。この傾向は試験期間中ほぼ同様な回答内容であった。
以上の結果から、実施例品は比較例品に比較して衣服（特に下着）を汚染しない点が被験者に好印象を与え、このことが治療の持続性とその治療効果に反映される意味で重要な因子になるものと考えられた。【００３０】
次に、本発明の実施例２について説明する。
[実施例２]
本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤において、鎮痒（かゆみの抑制）作用を有する好適な実施例２を説明する。
先ず、この実施例２の配合比を次の[表５]に示す。
[表５][組成比：重量％]
ニトロセルロース・・・・・・・・８.０
ポリビニルアルコール・・・・・・１.０
エチルアルコール・・・・・・・６８.９
酢酸イソブチル・・・・・・・・・５.０
アセトン・・・・・・・・・・・１０.０
ジフェンヒドラミン・・・・・・・１.０
ｌ−メントール・・・・・・・・・３.０
ｄｌ―カンフル・・・・・・・・・１.０
グリチルレチン酸・・・・・・・・０.１
キチン・キトサン・・・・・・・・１.０
ひまし油・・・・・・・・・・・・１.０【００３１】
[調整方法]
上記の組成比になるように本実施例２の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤は次のような手順で調整する。
先ず、ニトロセルロースの５〜１０重量％、好ましくは８.０重量％とポリビニルアルコール０.５〜２重量％、好ましくは１.０重量％を、酢酸イソブチルの３〜７重量％、好ましくは５.０重量％に攪拌下で溶解させた後、更に、アセトンの８〜１２重量％、好ましくは１０.０重量％をを添加して液温約３０℃にて良く攪拌する。次に、この攪拌液にエチルアルコールの５０〜８０重量％、好ましくは６８.９重量％を加えて約３０分攪拌した後、ジフェンヒドラミン、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、グリチルレチン酸、ひまし油を順次攪拌下に少量ずつ添加し、最後の成分を添加後３時間攪拌する。その後２４時間室温にて放置して製造する。
すなわち、上記のニトロセルロース、ポリビニルアルコール、酢酸イソブチル、アセトンがフィルム形成素材であり、エチルアルコールは揮発する溶剤で塗布後３０秒から１分程度でエチルアルコールが揮発するとともに、製剤の表面にフィルムが形成されるようにする。
上記組成において、抗アレルギー外用剤としてジフェンヒドラミン０.５％を添加するが、少なすぎても薬効がなく、多すぎると副作用や費用も嵩むので０２〜１.２重量％が良く、殺菌消毒剤・清涼剤としてｌ―メントールの１.０〜５.０重量％、好ましくは３.０重量％、抗痒剤としてｄｌ―カンフルを１.０％を添加したが０.５〜１０.０重量％、好ましくは１.０〜５重量％が良く、消炎剤としてグリチルレチン酸０.５〜３.０重量％、好ましくは１.０重量％、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善するための保湿剤としてキチン・キトサンを１.０を添付したが、０.２〜３重量％が良く、好ましくは１.０重量％、膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるためにひまし油を１.０重量％を添加するが、少なすぎても薬効がなく、多すぎるとフィルム形成を阻害するので０.５〜１０重量％が良い。【００３２】
［鎮痒試験］
上記の組成、及び調整方法で製造した実施例２の皮膚上にフィルムを形成する鎮痒フィルム製剤の作用・効果を以下の条件で検証した。
（１）被験体：フィルム製剤（上記の実施例２の製剤）
対照製品：通常市販のかゆみ止め軟膏剤（Ｄ社製ジフェンヒドラミン、
ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル等の配合した軟膏製剤：以下、比較例２という）
（２）被験者：５５歳〜５８歳男性ボランティア３名
（３）試験方法：
捕獲したシマダラ蚊１匹を透明のポリエチレン性袋（３０cm×５０cm）に入れ、空気を入れて膨らませた後、被験者の右手を袋にいれた。蚊が手の一部を刺したことを確認した後、実施例品を塗布し、痒みが発生してから消失するまでの時間と刺した部位に生じた浮腫の消失時間を測定した。更に刺された部分を故意的に１０回軽く掻いた１時間後の発赤の程度を下記の評価基準に従って評価した。
同時に掻いた部位の皮膚損傷の程度を下記の基準に従って記録した。
コントロール(比較例３)として薬剤処置をしなかった場合も記録した。但し、蚊の吸刺する手の部位は限定せずに、先に刺した部位を評価対象として選択した。
発赤の評価基準：非常に強い（＋＋＋）、強い（＋＋）、
やや強い（＋）、判断できない（±）、反応なし（−）
皮膚損傷の評価基準：非常に強い（＋＋＋）、強い（＋＋）、やや強い（＋）、
軽度（±）、なし（−）【００３３】
（４）試験結果：
試験結果を図４の[表６]に示した。
実施例２では薬剤塗布後平均で４３秒で痒みが消失し、浮腫は１３.７分かかったのに対して、比較例２では痒みの消失に平均で１５６秒かかり、浮腫の消失には３１.３分かかった。
比較例２は実施例２に対して痒み消失で約３.６倍、浮腫消失で約２.３倍の時間を要した。無処置のコントロール(比較例３)では、痒みの消失時間は平均で３２８秒、浮腫の消失時間は８６.７分であった。又、故意的に患部を掻いた１時間後の皮膚反応は、無処置では３例中強い発赤が１例、やや強い発赤が２例であった。比較例２では強い発赤が２例、判断できないが１例であったが、実施例２では判断できないが１例以外は反応なしの結果であった。
同時に評価した皮膚損傷の程度は無処置の比較例３が、強いが１例、やや強いが２例、比較例２はやや強いが２例、軽度が１例であったが、実施例２に皮膚損傷は無かった。
以上の結果から、実施例２及び比較例２ともに、蚊の吸刺による痒み等の炎症に対して無処置に比較して有効な鎮痒効果を発揮したが、前者が後者を遥かに凌ぐ結果を示したことから、実施例２は従来の比較例２以上の有用な製剤になりうるものと考えられる。
また、実施例２では、患部に負担なく密封するために、患部のかぶれ等の皮膚障害を来すことがなく、膏体が衣服等でふき取られることがなく、有効性を発揮する為の塗布した一定量を維持することができ、薬効が確実に作用する。【００３４】
以上のように、本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤の実施例は、含有薬物の患部への経皮吸収性を改善し、局所の治療効果を高め、更に患部を皮膜で保護することによって外部からの物理的、化学的刺激や細菌感染を防ぐもので、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを塗布した患部の皮膚上に形成することにより患部を密封し、薬物の経皮吸収性を高め、患部と水分との直接の接触を防止することによって患部の薬効を高めると同時に患部の副作用（かぶれ、発赤、水泡等）を予防する。
また、実施例１のように患部に塗布した薬物を被膜で被覆することによって入浴やシャワーによる薬剤の流出を防止することで、効果の持続性が期待でき、更に、水を介しての第三者への感染と違和感を解消する。又、非水性であるため含有薬物の安定性が高く、皮膚に対する悪影響を及ぼす危険性のある防腐剤や界面活性剤を使用する必要も無い。また、実施例２のように痒みに対しても極めて有効で、すぐに痒みが消失する。
また、薬物を含有しない製剤としては、皮膚の角質層の役割（外部からの物理的化学的浸襲に対する防御）と発汗の制御と基剤成分（エチルアルコール等）による殺菌・消毒作用により体臭（汗臭）を予防することも可能であり、保湿剤の一種以上を含有させ、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善するようにしても良い。
このように、本発明の特徴を損なうものでなければ、上述した実施例に限定されるものでないことは勿論である。
【図１】
2008050491.tif 000003
【図２】
2008050491.tif 000004
【図３】
2008050491.tif 000005
【図４】
2008050491.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月12日(2007.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル又は酢酸イソブチル、及びアセトンの混合物に溶解し、更に、エチルアルコールを添加した溶解剤に、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるよう溶解し、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは外用副腎皮質ホルモンを含有させ、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにしたことを特徴とする皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。
【請求項２】
前記溶解剤の中に 保湿剤として多価アルコール（アルカンジオール、エリスリトール、グリセリン、キシリトール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキサンジオール、ポリグリセリン、Ｄ−マンニトール等）、セリシン、尿素、尿酸、ヒアルロン酸、加水分解コラーゲンゲル、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、レシチン、大豆レシチン、卵黄レシチン、キチン・キトサンの一種以上を含有し、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善することを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】  この発明に係るフィルム製剤は前記課題を解決したものであって、請求項１の発明は、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル又は酢酸イソブチル、及びアセトンの混合物に溶解し、更に、エチルアルコールを添加した溶解剤に、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるよう溶解し、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは外用副腎皮質ホルモンを含有させ、塗布部位の皮膚上に透明或いは半透明のフィルムを形成することにより患部を密封するようにしたことを特徴とする皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 また、請求項１の発明は、溶解剤の中に溶解する薬物として、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは患部の炎症を抑制することを主要薬効とする外用副腎皮質ホルモンを含有させたが、前記外用副腎皮質ホルモンとしては、アムシノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、プデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンがある。  また、前記外用非ステロイド抗炎症薬としては、インドメタシン、ウフェナマート、グリチルレチン酸、ケトプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、スプロフェン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマック、フルルビプロフェン、ベンダザック、サリチル酸メチル、サリチル酸がある。 更に、請求項１の発明は、溶解剤の中に溶解する薬物として、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めるようにしたことを特徴とする。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】 請求項２の発明は、請求項１における溶解剤の中に 保湿剤として多価アルコール（アルカンジオール、エリスリトール、グリセリン、キシリトール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキサンジオール、ポリグリセリン、D−マンニトール等）、セリシン、尿素、尿酸、ヒアルロン酸、加水分解コラーゲンゲル、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、レシチン、大豆レシチン、卵黄レシチン、キチン・キトサンの一種以上を含有し、皮膜形成後の皮膚の保湿性を改善することを特徴とする請求項１に記載の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤である。この保湿剤を含有させることにより、フィルムの密閉作用と相俟って保湿を長時間効果的に保つという作用も有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】  本発明の皮膚上にフィルムを形成するフィルム製剤によれば、ニトロセルロースを、酢酸３−メチルブチル又は酢酸イソブチル、及びアセトン、或いはこれらの混合物の溶解剤に溶解し、更にエチルアルコールを添加した基剤に抗炎症薬に加えて薬効を添加したので、皮膚に塗布した後溶剤が揮散し、透明、或いは半透明のフィルムを皮膚上に皮膚組織（特に角質層）に近い膜を必要な皮膚上に形成することができ、患部を密封・保護し、ＯＤＴ効果と患部の殺菌効果によって患部の消毒と薬物の経皮吸収促進による含有薬物の効果とその持続性を高め、更に患部からの体液の流出や細菌等の汚染物質の拡散による第三者への感染や汚れの移乗を防止する。また、痒みによる患部を掻き壊しによる炎症の発生も防止することができる。薬物を含有しない基剤単独でも膏体を薄く塗布した皮膚上に皮膜を形成することによって皮膚自体をガードし、物理的刺激から皮膚を守る作用を発揮する。つまり第二の人工角質層にもなりうる作用を有するという効果がある。 また、シソオイル、ごま油、エゴマ油、オリーブ油、馬油、ヒノキオイル、ひまし油の天然油の内、一種以上を含有して膜形成時の膜の強度・柔軟性とＯＤＴ効果を高めているので、患部に負担なく密封することができ、患部のかぶれ等の皮膚障害を来すことがなく、更に、溶解剤の中に溶解する薬物として、消炎剤としての外用非ステロイド抗炎症薬或いは患部の炎症を抑制することを主要薬効とする外用副腎皮質ホルモンを含有させているので、外用副腎皮質ホルモンの塗布後に衣服等を汚すことがなく、膏体が衣服等でふき取られることもないことから塗布した一定量を維持することができ、入浴、シャワー等の体の洗浄によって膏体が洗い流されないので患部の薬物効果を維持でき、入浴により浴槽のお湯を汚染することがない。
【国際調査報告】
2008050491.tif 000007
2008050491.tif 000008
2008050491.tif 000009
2008050491.tif 000010
2008050491.tif 000011
2008050491.tif 000012
2008050491.tif 000013