(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式III：
【化１】
0005580330.tif 000561
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎヘテロ環、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＯＲ１５、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＣ(Ｏ)ＥＲ１３、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１７および(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｍＮ(Ｒ１８)２から成る群から選択され；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで各ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アミノスルホニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、ならびに５員および６員ヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、単環式ヘテロ環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている）から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３であり；
Ｅは存在しないか、ＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている。〕
の化合物。
【請求項２】
式Ｖ：
【化２】
0005580330.tif 000562
〔式中、
Ｒ９はＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＥＲ１３、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｍＮ(Ｒ１８)２およびＣＨ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７から成る群から選択され；
Ｅは存在しないか、ＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８が水素であり；そして
Ｒ９が(ＣＨ２)ｎＮＨＲ１３、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎヘテロ環、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＯＲ１５、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１７および(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｍＮ(Ｒ１８)２から成る群から選択され；
ｎが１または２であり；
Ｒ１３が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７がＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ１８が、各々独立して水素、メチルまたはエチルから成る群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ５が水素、フルオロまたはクロロであり；
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ８が水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９がＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ヘテロ環、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＥＲ１３、およびＣＨ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７から成る群から選択され； 
Ａｒ２がフェニルまたは５員単環式ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、１個の環窒素と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、該フェニルまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍが０、１、または２であり；
ＥがＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１８が水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１７が、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ２がフェニルであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ２が１個の環窒素原子およびＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ２が式：
【化３】
0005580330.tif 000563
〔式中、
Ｒ２２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、ならびに５員および６員ヘテロ環から選択され、ここで、該ヘテロ環は、単環式ヘテロ環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；そしてＺはＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
の基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２２がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、ヒドロキシル−ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルから選択され；そして
ＺがＯである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１個の請求項１に記載の化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
式
【化４】
0005580330.tif 000564
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
少なくとも１個の請求項１１に記載の化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
式
【化５】
0005580330.tif 000565
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
少なくとも１個の請求項１３に記載の化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１３に記載の化合物および１個以上のさらなる治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項１６】
対象におけるＶＥＧＦ受容体活性を阻害するための医薬の製造を目的とする、請求項１３に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
対象におけるＶＥＧＦ受容体が仲介する疾患または障害の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項１３に記載の化合物の使用であって、該疾患または障害が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜症および地図状萎縮から選択される、使用。
【請求項１８】
式III：
【化６】
0005580330.tif 000566
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和４−７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで各ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アミノスルホニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、ならびに５員および６員ヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、単環式ヘテロ環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている）から成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは１、２、または３である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ８およびＲ９が、一体となって１個の環窒素原子を有する飽和５または６員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ８およびＲ９が、一体となってピリミジン環に対してベータ位に１個の環窒素原子を有する飽和５または６員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式IV：
【化７】
0005580330.tif 000567
〔式中、
ｐは０または１であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２、およびＮＨＭｅＣ(Ｏ)ＣＨ２から成る群から選択される。〕
で示される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
可変基Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１のうち２個は水素であり、残りは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシエチルから成る群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ５は水素、フルオロまたはクロロであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、１個の環窒素原子を有する飽和４−７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；
Ａｒ２はフェニルまたは５員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、１個の環窒素と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、該フェニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２である、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ａｒ２はフェニルであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ａｒ２は１個の環窒素原子ならびにＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、アミノスルホニル、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ａｒ２は式：
【化８】
0005580330.tif 000568
〔式中、
Ｒ２２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、ならびに５員および６員ヘテロ環から選択され、ここで該ヘテロ環は、単環式ヘテロ環であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノならびにモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；そしてＺはＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
の基である、
請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２２がイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−エチルシクロブチル、ヒドロキシル−ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルから選択され；そして
ＺがＯである、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
少なくとも１個の請求項１８に記載の化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
式
【化９】
0005580330.tif 000569
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
少なくとも１個の請求項３０に記載の化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
治療的有効量の請求項３０に記載の化合物および１個以上のさらなる治療活性剤を含む、組合せ剤。
【請求項３３】
対象におけるＶＥＧＦ受容体活性を阻害するための医薬の製造を目的とする、請求項３０に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
対象におけるＶＥＧＦ受容体が仲介する疾患または障害の処置のための医薬の製造を目的とする、請求項３０に記載の化合物の使用であって、該疾患または障害が、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜症および地図状萎縮から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの両方の環で置換されている二環式ヘテロシクリル化合物および動物またはヒト身体の処置におけるそれらの使用、式Ｉの化合物を含む医薬組成物およびタンパク質キナーゼ依存性疾患、特に特に腫瘍疾患および眼血管新生疾患のような増殖性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００２】
タンパク質キナーゼ類(ＰＫｓ)は、細胞性タンパク質の特異的セリン残基、スレオニン残基またはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を制御する分子スイッチとして働く。異常なまたは過度の野生型ＰＫまたは変異したＰＫの活性が、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態で観察されている。多くの場合、ＰＫ阻害剤の使用により、増殖性障害のような疾患を処置することができている。
【０００３】
数多くのタンパク質キナーゼ類および多数の増殖性疾患および他のＰＫ関連疾患の点から、ＰＫ阻害剤として、それ故に、これらのＰＫ関連疾患の処置に有用である化合物を提供する必要性が存在し続けている。
【０００４】
本発明により、式Ｉの化合物が、多数のタンパク質キナーゼ類を阻害することが示された。以下に詳述する式Ｉの化合物は、特に以下のタンパク質キナーゼ類の１種以上の阻害を示す：ＥｐｈＢ４、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、特にＢ−ＲａｆのようなＲａｆキナーゼ類、ＲＥＴ(rearranged during transfection)癌原遺伝子、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦ−Ｒｓ)、Ｌｃｋ、Ｈｃｋおよび最も特別には特にＶＥＧＦ−Ｒ２のような血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦ−Ｒｓ)。式Ｉの化合物は、さらにまた該キナーゼ類の変異体も阻害する。これらの活性の点から、式Ｉの化合物は、かかるキナーゼ類、特に記載のものの特に異常なまたは過度の活性に関連する疾患の処置に使用できる。
【０００５】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005580330.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ４は、一体となって結合を形成し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ６は、各々独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される０個、１個または２個の基を示し；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚ１およびＺ２は独立してＮおよびＣＲ８から成る群から選択され；
Ｒ８およびＲ１０は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎヘテロ環、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＯＲ１５、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＣ(Ｏ)ＥＲ１３、および(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１７から成る群から選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、組み合わさり、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和４−７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリール、および二環式または三環式ヘテロ環から成る群から選択され、ここで、各ヘテロアリール基またはヘテロ環基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基またはヘテロ環基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、スピロ環式Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｅは存在しないか、ＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている。〕
の化合物またはその塩に関する。
【０００６】
本発明は、また式Ｉの化合物を温血動物、特にヒトに投与することを含むキナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置方法、および、特にキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明はまた、特にキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Ｉの化合物を含む医薬製剤、式Ｉの化合物の製造方法、および製造のための新規出発物質および中間体にも関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造における、式Ｉの化合物の使用にも関する。
【０００７】
上記および下記に使用する一般的用語は、好ましくは、この開示の範囲内で、特にことわらない限り、以下の意味を有する(ここで、好ましい態様は、一般的表現または記号の一つまたはそれ以上から最大で全てを、ここに記載するより具体的なまたはより好ましい定義に置き換えることにより定義できる)：
【０００８】
ここに提供するある種の式Ｉの化合物は、式II：
【化２】
0005580330.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎヘテロ環、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＯＲ１５、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＣ(Ｏ)ＥＲ１３、および(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１７から成る群から選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和４−７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒ、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている。〕
の化合物、またはその塩である。
【０００９】
ここで提供されるある別の式Ｉの化合物は、式III：
【化３】
0005580330.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９は(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＮＲ１３Ｒ１４、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎヘテロ環、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＯＲ１５、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＣ(Ｏ)ＥＲ１３、および(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１７から成る群から選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する飽和４−７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、５または６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個、または３個の環ヘテロ原子を有し、該フェニル基、ナフチル基、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒ、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１８は、同一または異なり、そして、各々独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている。〕
の化合物、またはその塩である。
【００１０】
ある態様において、式Ｉ、II、および／またはIIIの化合物は、Ｒ１およびＲ３が水素である化合物を含む。ある別の式Ｉ、II、および／またはIIIの化合物において、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、Ｒ３は水素であり、そして(１)Ｒ２およびＲ４は水素であるか、または(２)Ｒ２およびＲ４は、一体となって結合を形成する。
【００１１】
ある態様において、Ｒ５は水素、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロから選択される。ある別の態様において、Ｒ５は水素またはフルオロから選択される。ある式Ｉの化合物において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、そしてＲ５はフルオロである。
【００１２】
ある別の態様において、Ｒ６は存在しない。
ある式Ｉ、II、またはIIIの化合物において、Ｒ７は水素またはメチルである。さらに別の態様において、Ｒ７は水素である。
さらに別の態様において、Ｘは酸素である。
【００１３】
ある式Ｉ、II、および／またはIIIの化合物は、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５が水素またはフルオロであり、Ｒ６が存在せず、Ｘが酸素であり、そして(１)Ｒ２およびＲ４が水素であるか、または(２)Ｒ２およびＲ４が、一体となって結合を形成する化合物を含む。
【００１４】
ある態様において、Ｒ８は水素である。他の態様において、Ｒ１０は水素である。さらに別の態様において、Ｒ８およびＲ１０は水素である。
【００１５】
ある態様において、Ｒ１０は水素であり、そしてＲ８およびＲ９は、一体となって、１個の環窒素原子を有する飽和５員または６員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている。
【００１６】
Ｒ８およびＲ９が環を形成する式Ｉ、II、またはIIIの化合物は、部分式：
【化４】
0005580330.tif 000005
が式：
【化５】
0005580330.tif 000006
〔式中、ｐは０または１であり；
Ｒ１９、Ｒ１９ａ、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２３、およびＲ２３ａは、独立して、水素、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＨＯＣ(Ｏ)ＣＨ２、ＮＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＨＭｅＣ(Ｏ)ＣＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４スルホニルから成る群から選択されるか、またはＲ１９およびＲ１９ａは一体となってまたはＲ２１およびＲ２１ａは一体となってまたはＲ２３およびＲ２３ａは一体となって３−７員スピロ環式環を形成する。〕
の基、およびその塩から選択される化合物を含む。ある別の化合物において、Ｒ１９ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２３、およびＲ２３ａは水素であり、可変基Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１の２個は水素であり、そして残りは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシエチルから成る群から選択される。
【００１７】
ある態様は、式IV：
【化６】
0005580330.tif 000007
〔式中、
ｐは０または１であり；
Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２、およびＮＨＭｅＣ(Ｏ)ＣＨ２から成る群から選択される。〕
で示される、式ＩまたはIIIの化合物、およびその塩を提供する。
【００１８】
ある式IVの化合物は、可変基Ｒ１９、Ｒ２０またはＲ２１の２個は水素であり、残りは水素、メチル、エチル、またはヒドロキシエチルから成る群から選択されるものを含む。ある他の式IVの化合物は、ｐは０であり、Ｒ１９およびＲ２１は水素であり、そしてＲ２０は水素、メチル、およびエチルから成る群から選択されるものを含む。
【００１９】
ある態様は、式Ｖ：
【化７】
0005580330.tif 000008
〔式中、
Ｒ９はＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＥＲ１３、およびＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＥＲ１７から成る群から選択されるか；または
Ｅは存在しないか、ＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルであり；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
で示される、式ＩまたはIIIの化合物、およびその塩を提供する。
【００２０】
ある式Ｉ、II、III、またはＶの化合物において、Ｒ９は(ＣＨ２)ｎＮＨＲ１３、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎヘテロ環、(ＣＲ１１Ｒ１２)ｎＯＲ１５、(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｍＲ１７および(ＣＨ２)ｎＳ(Ｏ)ｍＮ(Ｒ１８)２から成る群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１８は、各々独立して水素、メチルまたはエチルから成る群から選択される。
【００２１】
ある他の式ＩまたはIIIの化合物、またはその塩において、
Ｒ１は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ５は水素、フルオロまたはクロロであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９はＣＨ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ヘテロ環、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＥＲ１３、およびＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＥＲ１７から成る群から選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、１個の環窒素原子を有する飽和４−７員ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、およびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；
Ａｒ２はフェニルまたは５員単環式ヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、１個の環窒素と０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、該フェニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｒ、フェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
ＥはＯまたはＮＲ１８であり；
Ｒ１８は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロ環から成る群から選択され、この各々は、ヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されている。
【００２２】
ある式Ｉ、II、III、IV、またはＶの化合物、またはその塩において、Ａｒ２はフェニルであり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。他の式Ｉ、II、III、IV、またはＶの化合物、またはその塩において、Ａｒ２は１個の環窒素原子およびＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリール基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。ある他の式Ｉ、II、III、IV、またはＶの化合物、またはその塩において、Ａｒ２は、１個の環窒素原子とＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する二環式ヘテロ環であり、これは、飽和、部分的不飽和、または部分的芳香族(例えば、二環式ヘテロ環が少なくとも１個の環に少なくとも１個の環ヘテロ原子を含むようにヘテロ環式環または炭素環式環に縮合したヘテロアリール環またはフェニル環)であり、二環式ヘテロ環は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、アミノスルホニル、およびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されている。Ａｒ２は５員ヘテロアリールまたは二環式ヘテロ環であるある化合物において、Ａｒ２は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている。
【００２３】
ある式Ｉ、II、III、IV、またはＶの化合物、またはその塩において、Ａｒ２は式：
【化８】
0005580330.tif 000009
〔式中、
Ｒ２２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、５員および６員ヘテロ環から選択され；そしてＺはＯ、ＮＨまたはＮ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
の基である。ある化合物において、Ｒ２２はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１−メチル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、およびヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；そしてＺはＯまたはＮＨである。さらに別の化合物において、Ｒ２２はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチル−シクロプロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロブチル、ヒドロキシル−ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルから選択され；そしてＺはＯである。ＺがＮである、ある化合物において、本化合物は、１Ｈまたは２Ｈピラゾール互変異性体の一方または両方、例えば、
【化９】
0005580330.tif 000010
として存在し得る。
【００２４】
ある式Ｉの化合物は、ここで製造される例示化合物を含む。ある式Ｉの化合物は、次のものから成る群から選択される化合物を含む：
５−(７−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
６−テトラゾール−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６−シクロプロピルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
Ｎ−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(６−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(６−(メチルアミノ)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−(７−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−[６−(２−ヒドロキシ−エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
(−)−(Ｓ)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
(＋)−(Ｒ)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
４−フルオロ−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
【００２５】
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル)−アミド；
(−)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
(＋)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
４−フルオロ−２−メチル−５−(６−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−４ｙｌオキシ)−Ｎ−(３(トリフルオロメチル)−フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
４−フルオロ−５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
(＋)−５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
(−)−５−((Ｒ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−(２−(２−モルホリノエチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−[６−((１Ｒ,４Ｓ)−５−アセチル−２,５−ｄｉアザ−ビシクロ[２.２.１]ｈｅｐｔ−２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−[２−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(２−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
６−(５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
【００２６】
５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｒ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−[６−(４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−[７−(２−ヒドロキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−アミド；
５−(６−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヒドロクロライド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
５−(６−イソブチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
２−メチル−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
４−フルオロ−５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
４−フルオロ−５−((Ｒ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−(６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(２−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
(−)−５−((Ｓ)−７−アセチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
４−フルオロ−５−(２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；および
その互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【００２７】
好ましい態様において、本発明は次のものから成る群から選択される、化合物に関する：
５−(７−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
６−テトラゾール−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
Ｎ−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(６−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−(７−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−[６−(２−ヒドロキシ−エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド；
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
(−)−(Ｓ)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
(＋)−(Ｒ)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
４−フルオロ−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
【００２８】
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
(＋)−５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド；
５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｒ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチルシクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−７−アセチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−[(Ｓ)−６−メチル−７−(３−メチル−ブチリル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−７−シクロプロピルメチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−７−エチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−７−シクロプロパンカルボニル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−((Ｓ)−６,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−((Ｓ)−７−エチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４,４−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−アミド；
(−)−５−((Ｓ)−７−アセチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
【００２９】
４−メチル−５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−４−メチル−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド[４,５−ｃ]アゼピン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[４−メチル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド；
５−((Ｓ)−７−アセチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−４−メチル−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
４−メチル−５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−((Ｓ)−７−アセチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−((Ｓ)−７−ブチリル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
５−((Ｓ)−６−メチル−７−プロピオニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド；
４−[１−(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(２−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１,５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
４−メチル−５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド；
およびその互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
本明細書を解釈するために、以下の定義を適用し、いかなる場合でも適切であるならば、単数表現の用語は複数を包含し、その逆もまた同じである。
【００３１】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を言う。好ましくは、アルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これらに限定されない。
【００３２】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここに定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここに定義するアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に有し得る。ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル内に有し得る。好ましくは、ポリハロアルキルは最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全水素原子がハロ原子に置き換えられたアルキルを言う。
【００３３】
用語“アリール”は、環部分に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を言う。好ましくは、アリールは(Ｃ６−Ｃ１０)アリールである。非限定例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、所望により、アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１−４個の置換基で置換されていてよい。
【００３４】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、一芳香環、または互いに縮合した、共有結合した、またはメチレン部分またはエチレン部分のような共有基に連結した複数芳香環であり得る芳香族性置換基を言う。共有連結基は、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルにおけるような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素でもあり得る。
【００３５】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通り)を言う。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は、約１−７個、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。
【００３６】
ここで使用する用語“アルカノイル”は、カルボニル官能基を介して親構造に結合する直鎖、分枝鎖または環状配置またはそれらの組合せの１〜１０個の炭素原子の基Ｒ−Ｃ(Ｏ)−を言う。アルカノイル基のＲは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−アルキルである。
【００３７】
ここで使用する用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、およびアルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−を言う。
【００３８】
ここで使用する用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を言う。
【００３９】
ここで使用する用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、およびヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−を言う。
【００４０】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、所望により置換されていてよい、飽和または不飽和非芳香環または環系を言い、例えば、それは４員、５員、６員、または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳは、また場合により種々の酸化状態に酸化され得る。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環ならびにスピロ環式環も含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンを含む。
【００４１】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換された、ここに定義したヘテロ環基を含む：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合するヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【００４２】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−９個、または３−７個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を言い、この各々は、所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、およびヘテロシクリルのような１個、または２個、または３個、またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、およびビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基は、アダマンチルを含む。
【００４３】
ここで使用する用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−、および(ヘテロアリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)２−を言う。
【００４４】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義した通りである。
【００４５】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する、５−１４員単環式または二環式または多環式芳香環系を言う。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０または５−７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００４６】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環に結合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある、基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル(quinoliyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル(quinoliyl)、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨ−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル(carbzaolyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−ｏｘａジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−���５−、６−、７−、８−、または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含み、これらに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール(ary)基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含み、これらに限定されない。
【００４７】
ヘテロアリール基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
【００４８】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００４９】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子配列および配置が異なる、異なる化合物を言う。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性配置の全てを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると解釈すべきである。それ故に、本発明は、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重なり合うことができない鏡像の立体異性体の対である。鏡像体の対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかに特定し得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって、(＋)または(−)と命名できる。ここに記載するある化合物は、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントン類またはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の技術を使用して分解し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換されたシクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含されることが意図される。
【００５０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を言う。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれに類する基が存在するために酸塩および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロライド、臭化水素酸塩／ブロマイド、ヨウ化水素酸塩／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸イソ、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基類と形成できる。塩を誘導できる無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムを含む；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を誘導できる有機塩基類は、例えば、一級、二級および三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、および塩基性イオン交換樹脂、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物、塩基性または酸性部分から、慣用化学法により合成できる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態と、化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより、製造できる。かかる反応は、典型的に水または有機溶媒、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき、好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００５１】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、および／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然に存在する比と異なる式Ｉの化合物を含む。
【００５２】
本発明の化合物に包含させるのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００５３】
ある同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さおよび直ぐに利用できる検出手段の点から、この目的に特に有用である。
【００５４】
重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供する可能性があり、それ故に、ある状況下では好ましいことがある。ある式Ｉの化合物において、基Ｒ９またはＲ８とＲ９の組合せにより形成される環は、インビボでの化合物の代謝安定性を改善するために１個以上の重水素原子を含み得る。
【００５５】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放射型断層撮影法(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００５６】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用法により、または、付随する実施例および製造例に記載した方法に準じて、先に用いた標識されていない試薬に代えて、適当な同位体標識された試薬を使用することにより製造できる。
【００５７】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体標識されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００５８】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉの化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中式Ｉの化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下で接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉの化合物を含む共結晶を提供する。
【００５９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の通り、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、医薬、医薬安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、その様な物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００６０】
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状寛解、状態軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを誘発する本発明の化合物の量を言う。一つの非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＶＥＧＦまたはその受容体が仲介する、または(ii)ＶＥＧＦ活性またはＶＥＧＦ受容体の活性が関与する、または(iii)ＶＥＧＦまたはその受容体の異常活性により特徴付けられる状態、または障害または疾患を少なくとも部分的に緩和、阻止、予防および／または寛解させる；または(２)ＶＥＧＦまたはその受容体の活性を減少または阻害する；または(３)ＶＥＧＦまたはその受容体の発現を減少または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様において、用語“治療的有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的物質、または媒体に投与したとき、ＶＥＧＦまたはその受容体の活性を少なくとも部分的に減少または阻害する；またはＶＥＧＦまたはその受容体の発現を少なくとも部分的に減少または阻害する本発明の化合物の量を言う。ＶＥＧＦまたはその受容体について上記態様で説明した用語“治療的有効量”の意味は、Ｒｅｔ、ＰＤＧＦＲアルファ、およびｃｋｉｔのような任意の他の関連タンパク質／ペプチド／酵素に同じ意味で適用される。
【００６１】
ここで使用する用語“対象”は動物を言う。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども言う。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００６２】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の減少または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を言う。
【００６３】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置する”または“処置”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の寛解(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の遅延もしくは停止または減少)を言う。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者によって認識されていなくてもよい物理的パラメータの少なくとも１つの緩和または寛解を言う。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、物理的(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的(例えば、物理的パラメータの安定化)、または両方での疾患または障害の調節を言う。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発病または発症または進行の予防または遅延を言う。
【００６４】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈で使用する類似表現(特に特許請求の範囲の文脈)は、ここで特にことわらない限り、または明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００６５】
ここに記載する全ての方法は、ここで特にことわらない限り、または明らかに状況に反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここで提供される任意の例、または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、他に請求しない限り本発明の範囲を限定しない。
【００６６】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたは鏡像体富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰、または少なくとも９９％鏡像体過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在できる。
【００６７】
従って、ここで使用する、発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の形の一つで、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在できる。
【００６８】
全ての得られる異性体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００６９】
最終産物または中間体の全ての得られるラセミ体は、既知方法で、例えば、光学活性酸または塩基と共に得たそのジアステレオマー塩の分離、および該光学活性酸性または塩基化合物により、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこうして用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学アンチポードに分割できる。ラセミ生成物も、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００７０】
本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
【００７１】
塩基性記および酸基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩、例えば、双性イオン性分子を形成し得る。
【００７２】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換する、本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与後に、インビボで加水分解、代謝などのような生理学的作用を介して本発明の化合物へと化学的に修飾される、活性または不活性化合物を言う。プロドラッグの製造および使用に関連する適性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリーである、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるかまたは対応する活性医薬化合物と比べて低い活性を有し、１個以上の保護基を有し、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される、化合物である。活性医薬形態および全ての放出される代謝生成物の両方とも、許容できるような低毒性でなければならない。
【００７３】
担体プロドラッグは、例えば、取り込みおよび／または作用部位への局在化送達を改善する輸送部分を含む、医薬化合物である。かかる担体プロドラッグについて望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性であるかまたは医薬化合物より活性が低く、かつすべての放出される輸送部分が許容できるような非毒性であることである。輸送部分が取り込みの促進を目的とするプロドラッグについて、典型的に、輸送部分の放出は急速でなければならない。他の例で、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１つ以上を改善するために仕様できる：増加した親油性、延長した薬理学的有効期間、増加した部位特異性、減少した毒性および有害応答、および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化、または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分、例えば脂肪族アルコール類を有するアルコール)でのエステル化により高めることができる。
【００７４】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルはここに定義した意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として遮蔽されており、それは、インビボでエステラーゼ類により開裂されて、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどのような酸性ＮＨ基を含む医薬は、Ｎ−アシルオキシメチル基で遮蔽されている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類として遮蔽されている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含み、またその水和物の形で得ることができ、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００７６】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および担体、例えば、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、眼投与(例えば、局所投与、硝子体内注射、インプラント(硝子体内、経強膜、テノン嚢下など、デポなどを含む)、および非経腸投与などのような特定の投与経路用に製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で作ることができる。医薬組成物を滅菌のような慣用の製薬工程に付すことができおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含み得る。
【００７７】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【００７８】
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコートまたは腸溶性コートしてもよい。
【００７９】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、美味の製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から選択される１個以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それにより長時間にわたり作用を持続させるために既知牛術によりコーティングされる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供できる。
【００８０】
ある種の注射可能組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。かかる組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。該組成物は各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１−７５％、または約１−５０％の活性成分を含む。
【００８１】
ある種の注射可能組成物は、眼インプラントおよび眼デポ製剤を含み、それは眼内、眼周囲、結膜下および／またはテノン嚢下投与に適する。典型的に、注射可能組成物は、式Ｉの化合物を生体適合性または生分解性分子材料と共に含む。
【００８２】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により本化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【００８３】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または、例えば、エアロゾルによる送達のためのスプレー可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、眼適用、例えば、眼疾患の処置のために、例えば、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、虹彩血管新生、角膜、強膜、網膜または他の眼組織の血管新生などの予防的または治療的使用に特に適する。それらは、故に、当分野で既知の局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００８４】
ある種の適当な局所点眼製剤は、式Ｉの化合物の水性溶液または水性懸濁液を含み、所望によりさらに１個以上の防腐剤、等張化剤、および／または滑剤を含み得る。
【００８５】
ここで使用する局所適用は、また吸入または経鼻適用にも関する。それらは、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合で、または、例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器または、適当な噴射剤を用いてまたは用いずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー押出で送達するのが好都合である。
【００８６】
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【００８７】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水のまたは低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造し得る。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造し、貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キット中に包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の物質を使用して包装する。適当な包装の例は、密閉ホイル類、プラスチック類、単位用量容器(例えば、バイアル類)、ブリスターパック類、およびストリップパック類を含み、これらに限定されない。
【００８８】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減じる、１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼ぶが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
【００８９】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次章に記すインビトロおよびインビボ試験で示される、価値ある薬理学的特性、例えばＶＥＧＦ受容体調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
【００９０】
強力なＶＥＧＦ受容体阻害剤としての式Ｉの化合物の特性に基づき、式Ｉの化合物は、血管形成脱制御に関連する疾患、特に眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、虹彩血管新生、乾癬、フォンヒッペル・リンダウ病、血管芽腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群または移植拒絶反応、または特に炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性炎症、線維性障害(例えば肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、アテローム性動脈硬化症または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、および特に新生物疾患(特に固形腫瘍であるが、白血病も)、例えば特に乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(特に非小細胞肺癌)、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌または前立腺の癌ならびに骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、ＡＭＭ(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および神経膠芽腫の処置に特に適当である。式Ｉの化合物は、特に転移の腫瘍性拡散および微小転移の増殖の予防に適する。
【００９１】
それ故に、さらなる態様として、本発明は、治療における式Ｉの化合物、またはその下位式、例えば、式IIまたはIIIの化合物の使用も提供する。さらなる態様において、治療は、ＶＥＧＦ受容体活性の阻害により改善される疾患から選択される。他の態様において、疾患は上記したもの、適切には癌疾患、より適切には滲出型および乾燥型加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心および分枝静脈閉塞、炎症性／感染性網膜血管新生／浮腫(例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラズマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田疾患、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒(syphyllis)、点状および多巣性内部脈絡膜症)、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、虚血性網膜症(網膜動脈閉塞、高安、頚動脈閉塞)、脈絡膜破裂、コンタクトレンズ着用、ドライ・アイ、眼瞼炎、角膜ジストロフィー、角膜外傷および手術歴(角膜移植片、ＬＡＳＩＫ、ＬＡＳＥＫ)、角膜感染(細菌、ウイルス、寄生虫、ヘルペス)、角膜熱傷(化学物質、アルカリ、酸)、角膜移植拒絶反応、免疫学的角膜疾患(類天疱瘡(pemhigoid)、スティーブンス・ジョンソン症候群)、および変性角膜疾患から選択される。
【００９２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０kgの対象については、約１−１０００mgの活性成分、または約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１−１５０mgまたは約０.５−１００mg、または約１−５０mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療的有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、本障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【００９３】
上記投与特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびそれらの調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液として適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル〜１０−９モル濃度範囲である。インビボでの治療的有効量は投与経路により、約０.１−５００mg／kg、または約１−１００mg／kgの範囲であり得る。
【００９４】
他の態様において、少なくとも１個の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、またはVI、またはそれらの下位式の化合物および少なくとも１個の担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００９５】
他の態様において、治療的有効量の上記化合物および１種以上の次のものから選択される治療活性剤を含む、組合せ、特に医薬組合せ剤が提供される：
式Ｉの化合物は、他の抗増殖剤と組み合わせても有利に使用し得る。かかる抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含み、これらに限定されない。
【００９６】
式Ｉの化合物は、Macugen、ＶＥＧＦトラップ、光線力学的治療、アネコルタブ酢酸エステル、ステロイド、非ステロイド性抗炎症性(例えばナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナク)Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２阻害剤、シクロスポリン、デキサメサゾン、ｍｔｏｒ(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤、例えばラパマイシン、エベロリムスなど、ＰＫＣ(タンパク質キナーゼＣ)ベータ阻害剤、腫瘍壊死アルファ阻害剤、インターロイキン１ベータ阻害剤、血小板由来増殖因子ベータおよびアルファおよび受容体阻害剤、Lucentis、Avastin、ＶＥＧＦ抗体、ＰＬＧＦ抗体、ＶＥＧＦファミリー(Ａ−Ｅ、ＰＬＧＦ、ニューロピリン)／ＶＥＧＦ受容体に対するｓｉＲＮＡ、古典的経路、副経路およびレクチン経路を標的とする補体阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、Ｃ５ａＲ阻害剤、Ｃ３ａＲ阻害剤、およびスフィンゴシンホスフェートおよび受容体の阻害剤を含み、これらに限定されない他の眼治療剤と組み合わせても有利に使用し得る。
【００９７】
本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療剤と同時に、またはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、別々に、同一のまたは異なる投与経路で、または同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
【００９８】
一つの態様において、他の治療剤は次のものから選択される：
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する化合物、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する、化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、および、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００９９】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン類の作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含み、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通りに製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１００】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通りに製剤できる、ビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されない。
【０１０１】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含み、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１０２】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含み、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
【０１０３】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
【０１０４】
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含み、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば市販されている形、例えばタキソールで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、商品名の下に、例えば、市販されている形で、投与できるタキソテール。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.の下に、例えば、市販されている形で、投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１０５】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(ＢＣＮＵまたはグリアデル)を含み、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
【０１０６】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示された化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
【０１０７】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；エダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含み、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。また包含されるのは、例えば、商品名HERCEPTINの下に、例えば、市販されている形で、投与できるモノクローナル抗体トラスツマブである。
【０１０８】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
【０１０９】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は次のものを含み、これらに限定されない：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦ−Ｒｓ)の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｂ)インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示された化合物；
ｃ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｄ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｅ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；
ｆ)セリン／スレオニンキナーゼ類のタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓのメンバー／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
ｇ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ(GLIVEC／GLEEVEC)またはチロホスチン。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(nirile)または二基質キノリン群の化合物から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)鏡像体；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)から選択される任意の化合物；および
ｈ)受容体チロシンキナーゼ類(ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示された７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体である。
【０１１０】
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１１１】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１１２】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−  γ−またはδ−トコフェロールまたはα−  γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１１３】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これらに限定されない。
【０１１４】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１１５】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば、市販されている形で、投与できる。
【０１１６】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリン硫酸塩分解を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含み、これに限定されない。
【０１１７】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγを言う。
【０１１８】
ここで使用するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を言う。
【０１１９】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を言う。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１２０】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を言う。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１２１】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を言う。プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばPS-341およびMLN 341を含む。
【０１２２】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ阻害剤”)は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタットおよびその経口利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)  BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含み、これらに限定されない。
【０１２３】
ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含み、これらに限定されない。
【０１２４】
ここで使用する用語“Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物”は、特にＦｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１２５】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含み、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１２６】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含み、これらに限定されない。抗体は、例えば完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１２７】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の医薬、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１２８】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から採り得る。
【０１２９】
式Ｉの化合物と組み合わせることができる上記化合物は、文献に記載の通り、例えば、上記に引用した文献に記載の通り、製造および投与できる。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、既知治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線照射と組み合わせても有利に使用し得る。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、特に放射線療法に対する感受性が低い腫瘍の処置のために、特に放射線増感剤として有用であり得る。
【０１３２】
一つの態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは連続的使用のための組合せ製剤として、式Ｉの化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式Ｉの化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物に含む組成物、または別々の形態の、例えば、キットの形態の式Ｉの化合物および他の治療剤を含む。
【０１３３】
一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上記の通り、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【０１３４】
一つの態様において、本発明は、２個以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその１個が式Ｉの化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、区分けされたビン、または区分けされたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるようなブリスターパックである。
【０１３５】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するため、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを高めるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
【０１３６】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者らにより製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)医師に組合せ製品が渡される前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身により(または医師の指示の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与の間に、互いに合わせて組合せ治療としてよい。
【０１３７】
従って、本発明は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供し、ここで、該医薬は、他の治療剤との投与用に製造されている。本発明はまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は、式Ｉの化合物との投与用に製造されている。
【０１３８】
本発明はまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉの化合物を提供し、ここで、式Ｉの化合物は、他の治療剤との投与用に製造されている。本発明はまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は式Ｉの化合物との投与用に製造されている。本発明はまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための式Ｉの化合物を提供し、ここで、式Ｉの化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤を式Ｉの化合物と投与する。
【０１３９】
本発明はまた、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における式Ｉの化合物も提供し、ここで、患者は、予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまた、ＶＥＧＦまたはその受容体が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造における他の治療剤も提供し、ここで、患者は予め(例えば２４時間以内に)式Ｉの化合物で処置されている。
【０１４０】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲで確認する。使用する訳語は、当分野で慣用的なものである。
【０１４１】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【０１４２】
強力なＶＥＧＦ受容体阻害剤としての式Ｉの化合物の特性に基づき、式Ｉの化合物は、血管形成脱制御に関連する疾患、特に眼血管新生が原因の疾患、特に網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢性黄斑変性症、乾癬、フォンヒッペル・リンダウ病、血管芽腫、血管腫、メサンギウム細胞増殖性障害、例えば慢性または急性腎臓疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群または移植拒絶反応、または特に炎症性腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎を含む急性炎症、線維性障害(例えば肝硬変)、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、アテローム性動脈硬化症または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えば多発性硬化症、および特に新生物疾患、例えば癌(特に固形腫瘍であるが、白血病も)、例えば特に乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(特に非小細胞肺癌)、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌または前立腺の癌ならびに骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、ＡＭＭ(原発性骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および神経膠芽腫の処置に特に適当である。式Ｉの化合物はまた、転移の腫瘍性拡散および微小転移の増殖の予防に特に適する。式Ｉの化合物は、そのキナーゼ阻害剤としての活性のために、移植と関連する処置にも有用である。
【０１４３】
以下の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。
【０１４４】
一般的合成法
典型的に、式Ｉの化合物は、以下に提供するスキームに従い製造できる。
【０１４５】
スキーム１
【化１０】
0005580330.tif 000011
７のような化合物(ここで、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ８およびＲ９は置換アルキル、Ｈであるか、または一体となってヘテロ環であり、Ａｒ２は置換フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ５およびＲ６はＨまたはハロであり、Ｚ２はＮまたはＣＨである)は、スキーム１に略記する一般法により製造できる。ヒドロキシルインドール１の官能化ピリミジンまたはピリジン２(ここで、ＬＧはハロなどまたは活性化アルコールである)へのカップリングは、溶媒(例えばアセトニトリル)中、ｒｔでまたは加熱しながら、好ましくはｒｔから還流の温度で、適当な塩基(例えばＤＢＵ)で処理することにより達成し、３を得る。ウレア７の形成は、３を、溶媒(例えばＤＭＦまたはＴＨＦ)中、好ましくは０℃からｒｔまでの温度で適当な塩基(例えばＮａＨまたはＬｉＴＭＰ)で処理し、イソシアネート４または活性化カルバメート５(ここで、Ａｒ２はフェニルまたは置換フェニルである)を添加するようないくつかの方法により達成できる。あるいは、７は、３または６のカップリング剤(ＣＲ)、例えばＣＤＩなどでの前活性化、続く適当な塩基(例えばＥｔ３Ｎ、ＮａＨ)により促進される他の要素とのカップリングにより製造できる。
【０１４６】
スキーム２
【化１１】
0005580330.tif 000012
１０のような化合物(ここで、Ｒ１、Ａｒ２、およびＲ５およびＲ６は上に定義した通りであり、Ｒ１１およびＲ１２はＨまたはアルキルであり、そしてＲ１３およびＲ１４はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または一体となってヘテロシクリルまたはヘテロ(hetereo)アリールであり、そしてＭはＮまたは−Ｓ(Ｏ２)−である)は、スキーム２に記載する一般法により製造する。化合物８を、酸(ＴＦＡ、ＭｓＯＨなど)での処理による７ａの脱保護と、得られたアルコールの適当なＬＧ(メシレート、ハロなど)への変換により形成する。カルボニル８ａを、先のアルコールの酸化(ＤＭＰなどを用いる)により製造でき、アルデヒド(Ｒ２＝Ｈ)を得るか、またはアルデヒドの酸化、続くアルキル有機金属性試薬(例えばアルキルグリニャール)、続く２回目の酸化の連続により、対応するケト化合物８ａ(Ｒ２＝アルキル)を得る。求核試薬９を、０℃から還流の温度で、適当な溶媒中、適当な塩基(Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨなど)および８で処理することにより、１０を得る。あるいは、１０を、還元的アミノ化条件下(Ｎａ(ＡｃＯ)３ＢＨなど)、９とカルボニル８ａを反応させることにより、製造できる。
【０１４７】
スキーム３
【化１２】
0005580330.tif 000013
１２のような化合物(ここで、Ｒ１、Ａｒ２、およびＲ５およびＲ６は上に定義した通りであり、Ｒ１９およびＲ２１はＨ、またはアルキルであり、Ｒ２０はアルキル、アシル、またはスルホニルであり、そしてｐは０または１である)は、スキーム３に記載する一般法により製造する。化合物１１を、酸(ＴＦＡなど)での処理による７ｂ(ここで、Ｒ３は適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートである)の脱保護により形成させる。次いで１１における遊離アミンをアルキル化、アシル化またはスルホニル化して、化合物１２を得る。
【０１４８】
スキーム４
【化１３】
0005580330.tif 000014
１５のタイプの化合物(ここで、Ｒ１、Ａｒ２、およびＲ５およびＲ６は上記で定義した通りであり、Ｒ１０はアルキル、置換アルキル(alky)、カルボン酸アミド、エステルまたは酸である)は、一般にスキーム４に記載する通りに製造する。ヒドロキシルインドール１の官能化ピリミジンまたはピリジン１３(ここで、ＬＧはハロなど、または活性化アルコールであり、そしてＹはハロ、アルキルまたはカルボキシルである)へのカップリングは、適当な溶媒中、ｒｔまたは加熱しながら、好ましくはｒｔから還流の温度で、適当な塩基(例えばＤＢＵ、ＮａＨ、ＮａＯＨなど)で、処理することにより達成し、続いて、一般にスキーム１に記載する通り、その後のウレア形成により、１４を得る。化合物１４中のＹのさらなる修飾(例えば還元、アミド化、加水分解、および有機金属カップリング)により、１５のタイプの化合物を得る。
【０１４９】
本発明は、さらに、任意の工程で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質をその場で反応条件下に形成させるか、または、反応要素をその塩または光学的に純粋なアンチポードで使用する、本方法の任意の変法を含む。
【０１５０】
本発明の化合物および中間体はまた、それ自体一般的に既知の方法に従い互いに変換できる。
【０１５１】
後述する好ましい式Ｉの化合物の群について、前記の一般的な定義に由来する置換基の定義を使用して、例えば、１個以上から最大で全ての一般的な定義をより具体的な定義、または特に好ましいとして特徴付けられる定義に合理的に置き換え得る。
【０１５２】
式Ｉの化合物は、他の化合物については、原則的に当分野であるが、本発明の化合物の製造に適用したときには新規である方法に準じて製造でき、特に、‘実施例’の下に記載する方法またはそれに準じる方法に従い製造する。
【０１５３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない本発明の化合物と適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより、製造できる。
【０１５４】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の製造およびその除去に適用可能な方法は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。対応する保護基を、式Ｉの化合物の製造の任意の適当な段階で導入し、使用し、そして除去できる。
【０１５５】
本発明の化合物は、好都合に溶媒和物(例えば、水和物)として製造でき、またはそれらが本発明の方法の途中に形成される。本発明の化合物の水和物は、好都合には、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用した、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により製造できる。
【０１５６】
中間体および最終産物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１５７】
【表１】
0005580330.tif 000015
【表２】
0005580330.tif 000016
【表３】
0005580330.tif 000017
【０１５８】
実施例１：２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【化１４】
0005580330.tif 000018
予め冷却した(０℃)５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール(５.０ｇ、３１.０mmol)の１００mL  ＤＣＭ溶液に、ＢＢｒ３(１Ｍ溶液、４６.５mL)を乾燥窒素雰囲気下添加する。溶液を、２時間かけて室温までゆっくり温める。溶液を水に注ぎ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールを得る。MS (ESI) m/z 148.2 (M+1)。
【０１５９】
実施例２：６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−オール
２−Ａ. １−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロ−ベンゼン
【化１５】
0005580330.tif 000019
炭酸カリウム(１９.２ｇ、１３８mmol)およびベンジルアルコール(２２mL)の懸濁液に、１,２−ジフルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゼン(１２ｇ、６９mmol、参考文献ＷＯ２００７１２１４１６)を添加し、混合物を１８０℃で２時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層を濃縮し、残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜２０％)で分離して、１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゼンを得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.87 (dd, J=9.35, 2.02 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.17 (t, J=8.72 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 2.49 (d, J=2.78 Hz, 3 H)。
【０１６０】
２−Ｂ. ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−オール
【化１６】
0005580330.tif 000020
１−ベンジルオキシ−２−フルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゼン(５ｇ、１９mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１５mL)に溶解し、マイクロ波リアクター中、密閉バイアルで１８０℃で１時間加熱する。溶液を減圧下濃縮する。得られた残留物をＴＨＦに溶解し、Ｐｄ／Ｃ(１.０ｇ、１０％、０.９５mmol)を添加する。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜４０％)により分離して、４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−オール(１.５ｇ、５２％収率)を得る。MS (ESI) m/z 152.1 (M+1)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.26 (t, J=2.78 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 6.75 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 6.34 (m, 1 H)。
【０１６１】
２−Ｃ. ６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−オール
【化１７】
0005580330.tif 000021
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−オールを参考文献ＷＯ２００３０６４４１３に従い合成する。MS (ESI) m/z 152.1 (M+1)。
【０１６２】
実施例３：５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１,１−ジメチル−エチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−Ａ. ３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
【化１８】
0005580330.tif 000022
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(５ｇ、３７.８mmol)、イミダゾール(３.８６ｇ、５６.８mmol)、および４−ピロリジノピリジン(１９３mg、１.３２mmol)をＤＣＭ(４００mL)中で合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(６.８４ｇ、４５.４mmol)を添加する。混合物をｒｔで４時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５)を介して分離して、生成物を油状物として得る(６.４ｇ、６９％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H), 0.00 (s, 6 H)。
【０１６３】
３−Ｂ. ５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル
【化１９】
0005580330.tif 000023
ｎ−ブチルリチウム(１７.９mL、２８.６mmol、ヘプタン中１.６Ｍ)の溶液を、予め冷却した(−７８℃)ジイソプロピルアミン(４.２６mL、２９.９mmol)およびＴＨＦ(４５mL)の溶液に添加する。３０分間後３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(３.２ｇ、１２.９mmol)およびアセトニトリル(１.３５mL、２６mmol)の組合せを添加する。フラスコの内容物をｒｔに温め、４Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨを９に調節する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 256.1 (M+1)。
【０１６４】
３−Ｃ. ５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１,１−ジメチル−エチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化２０】
0005580330.tif 000024
５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル(３.３２ｇ、１２.９mmol)、ヒドラジン(０.６２ｇ、１９.５mmol)、およびＭｅＯＨ(５０mL)の溶液を、７０℃で６時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物をＦＣＣ(５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.3 (M+1)。
【０１６５】
実施例４：４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化２１】
0005580330.tif 000025
ジイソプロピルアミン(１０.２ml、７２.８mmol)のＴＨＦ(４００ml)溶液に、−７８℃、ｎ−ＢｕＬｉ(２５.２ml、ヘプタン中１.６Ｍ)を添加する。反応を浴から離し、１０分間撹拌する。−７８℃に再冷却し、メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート(６.４８ml、４８.６mmol)を添加する。３０分間後、ヨードメタン(６.０７ml、９７mmol)を添加し、反応をｒｔにする。反応を１Ｎ  ＨＣｌ(２００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、蒸発させて、４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 159.3 (M+1)。
【０１６６】
実施例５：３−(１−メチル−シクロプロピル)−５−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−Ａ. ３−(１−メチル−シクロプロピル)−３−オキソ−プロピオニトリル
【化２２】
0005580330.tif 000026
ｎ−ブチルリチウム(１８.１mL、２８.９mmol、ヘプタン中１.６Ｍ)の溶液を、予め冷却した(−７８℃)ジイソプロピルアミン(４.３１mL、３０.２mmol)およびＴＨＦ(６０mL)の溶液に添加する。３０分間後１−メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(１.５ｇ、１３.１mmol)およびアセトニトリル(１.３７mL、２６.３mmol)の組合せを添加する。反応を室温に温め、ＡｃＯＨの添加によりｐＨを８に調節する。混合物を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 173.9 (M+1)。
【０１６７】
５−Ｂ. ５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化２３】
0005580330.tif 000027
３−(１−メチル−シクロプロピル)−３−オキソ−プロピオニトリル(１.０ｇ、８.１mmol)、ヒドラジン(０.５２ｇ、１６.２mmol)およびＭｅＯＨ(４０mL)の溶液を、７０℃で６時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(X-Bridge C18；１０−１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０.１％ＮＨ４ＯＨ含有)で精製して、表題化合物を得る。あるいは粗残留物をそのままさらに精製せずに次工程に使用できる。MS (ESI) m/z 137.9 (M+1)。
【０１６８】
５−Ｃ. ５−アミノ−３−(１−メチル−シクロプロピル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ＢＯＣ保護を、参考文献Tetrahedron Letters 2003, 44, 4491に記載の通り行う。
【化２４】
0005580330.tif 000028
MS (ESI) m/z 238.0 (M+1)。
【０１６９】
５−Ｄ. ３−(１−メチル−シクロプロピル)−５−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
0005580330.tif 000029
５−アミノ−３−(１−メチル−シクロプロピル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.９０ｇ、１６.４mmol)およびクロロギ酸フェニル(３.１１mL、２４.６mmol)のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、２,６−ルチジン(５.７４mL、４９.３mmol)を添加する。１８時間後溶液をＤＣＭ(１００mL)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ(２５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 358.0 (M+1)。
【０１７０】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表４】
0005580330.tif 000030
【表５】
0005580330.tif 000031
【０１７１】
【表６】
0005580330.tif 000032
【０１７２】
実施例６：
６−Ａ. ３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イルアミン
【化２６】
0005580330.tif 000033
ヒドロキシルアミンスルフェート(１.７２ｇ、２０.９mmol)の水(４mL)溶液を、５−メチル−３−オキソ−ヘキサンニトリル(２.３８ｇ、１９.０mmol)および水酸化ナトリウム(０.８３７ｇ、２０.９mmol)の水(１０mL)溶液にｒｔで添加した。混合物を５％ＮａＯＨでｐＨ８.２０に調節した後、１００℃で１.５時間加熱する。この時点で、濃塩酸(１.７３mL、１７.１mmol)を反応混合物に添加し、１００℃で１５分間加熱する。冷却後、３０％ＮａＯＨでｐＨを１１に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イルアミンを得る。MS (ESI) m/z 127.2 (M+1)。
【０１７３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表７】
0005580330.tif 000034
【０１７４】
実施例７：
７−Ａ. ５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イルアミン
【化２７】
0005580330.tif 000035
４−メチル−３−オキソペンタンニトリル(１１ｇ、９９mmol)および水(２００mL)の混合物に、ＮａＯＨ(４.９５ｇ、１２４mmol)を添加する。ＮａＯＨペレットが完全に溶解したら、ヒドロキシルアミンスルフェート(８.９３ｇ、１０９mmol)を添加し、５分間後ｐＨを測定する(ｐＨ７−８)。反応を４０℃に温め、７２時間撹拌する。この時点でＨＣｌ(１３.０mL、１５８mmol、３７％)を一度に添加し、反応を５０℃で２.５時間温める。反応を油浴から離し、ｒｔに冷却する。この時点でＮａＯＨ(Ｈ２Ｏ中３０％)の溶液を添加して、ｐＨ１１の溶液とする。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。生成物がもはや水層のＬＣＭＳで見えなくなるまで、水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イルアミンを得る。MS (ESI) m/z 127.2 (M+1)。
【０１７５】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表８】
0005580330.tif 000036
【表９】
0005580330.tif 000037
【０１７６】
実施例８：
８−Ａ. ５−フェニル−イソキサゾール−３−イルアミン
【化２８】
0005580330.tif 000038
ヒドロキシルアミンスルフェート(２.５ｇ、３０.３mmol)を、撹拌している３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル(４ｇ、２７.６mmol)およびＮａＯＨ(１.２７ｇ、３１.７mmol)のＨ２Ｏ(２５mL)／ＥｔＯＨ(２５mL)溶液に添加する。混合物をｒｔで撹拌し、８０℃で２２時間加熱する。この時点で、濃ＨＣｌ(３.３９ml、４１.３mmol)を添加し、混合物を８０℃でさらに２時間加熱する。ｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して、５−フェニル−イソキサゾール−３−イルアミンを得る。MS (ESI) m/z 161.2 (M+1)。
【０１７７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
８−Ｂ. ５−(４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−３−イルアミン
【化２９】
0005580330.tif 000039
MS (ESI) m/z 179.3 (M+1)。
【０１７８】
実施例９：３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【化３０】
0005580330.tif 000040
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸(２.０ｇ、９.７６mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液(１Ｍ、３９mL)を添加する。混合物を還流まで温め、６２時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ＮａＦ(２.２ｇ)、続いてＨ２Ｏ(３.８mL)を添加する。スラリーを１０分間撹拌し、ｒｔに温め、さらに４０分間撹拌する。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を濃縮し、粗残留物をイミダゾール(２.６６ｇ、３９mmol)およびＤＣＭ(３０mL)と０℃で混合する。ＴＢＳＣｌ(３.５ｇ、２３.４mmol)を添加し、混合物をｒｔで５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮により表題化合物を得て、それはさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 306.1 (M+1)。
【０１７９】
実施例１０：５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン
【化３１】
0005580330.tif 000041
２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン(３０mg、０.１３mmol)、１０％Ｐｄ／Ｃ(３mg、１０％ｗ／ｗ)、およびＭｅＯＨ(５mL)の混合物を、１気圧の水素下、３時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得る。MS (ESI) m/z 162.9 (M+1)。
【０１８０】
実施例１１：３−アミノ−Ｎ−イソプロピル−５−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化３２】
0005580330.tif 000042
３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸(０.２５ｇ、１.２２mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＨＯＢｔ(０.４９４ｇ、３.６６mmol)、続いてＨＡＴＵ(０.６９５ｇ、１.８３mmol)、プロパン−２−アミン(０.３１１mL、３.６６mmol)およびＤＩＥＡ(０.９６mL、５.４８mmol)を添加する。ｒｔで一夜撹拌後溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。残留物を濃縮して、さらに精製せずに次工程に用いる。MS (ESI) m/z 247.1 (M+1)。
【０１８１】
実施例１２：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【化３３】
0005580330.tif 000043
３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(５００mg、２.３１mmol)および酢酸(６.６２mL、１１６mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)および水(１０mL)溶液に、塩化スズ(II)(２.６１ｇ、１１.６mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で６時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭおよび４Ｎ  ＨＣｌ溶液に分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離して、化合物を黄色油状物として得る(２１３mg、４９％)。MS (ESI) m/z 185.3 (M+1)。
【０１８２】
実施例１３
１３−Ａ. (５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３４】
0005580330.tif 000044
実施例７−Ａ、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン、(３８５mg、２.３７mmol)をＴＨＦ(２５mL)およびピリジン(０.３８mL、４.７５mmol)に０℃で取り込み、クロロギ酸フェニル(５５８mg、３.５６mmol)を添加する。２時間後、反応をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９〜ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 283.0 (M+1)。
【０１８３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１０】
0005580330.tif 000045
【表１１】
0005580330.tif 000046
【０１８４】
【表１２】
0005580330.tif 000047
【表１３】
0005580330.tif 000048
【表１４】
0005580330.tif 000049
【０１８５】
実施例１４
１４−Ａ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
【化３５】
0005580330.tif 000050
５−ヒドロキシインドール(１.３３ｇ、１０mmol)および４−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−ピリミジン(２.３５ｇ、１０mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に、ＤＢＵを添加する。１６時間ｒｔの後溶液を減圧下濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜４０％)で精製して、５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールを得る。MS (ESI) m/z 447.0 (M+1)。
【０１８６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１４−Ｂ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化３６】
0005580330.tif 000051
MS (ESI) m/z 364.0 (M+1)
【０１８７】
１４−Ｃ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化３７】
0005580330.tif 000052
MS (ESI) m/z 350.2 (M+1)
【０１８８】
実施例１５
１５−Ａ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化３８】
0005580330.tif 000053
２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン(１.０７ｇ、７.６mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２.９mL)、続いて５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(２.４ｇ、７.３mmol)を、温度を−７０℃以下に維持しながら添加する。反応を１０分間撹拌し、１−フルオロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(１.５６ｇ、７.６mmol)を添加し、溶液をゆっくりｒｔに温め、さらに１６時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜１００％)により分離して表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 537.0 (M+1)。
【０１８９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１５】
0005580330.tif 000054
【０１９０】
実施例１６
１６−Ａ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化３９】
0005580330.tif 000055
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２.０ｇ、３.７mmol)のＴＦＡ(２０mL)溶液を６０℃で２４時間加熱し、ｒｔに冷却する。溶液を１００ｇクラッシュアイスに注ぐ。油性生成物を採り、分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 447.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2H), 8.99 -8.04 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.05 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.05 Hz, 2 H)。
【０１９１】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１６】
0005580330.tif 000056
【０１９２】
実施例１７
１７−Ａ. ４−フルオロ−５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４０】
0005580330.tif 000057
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２.０ｇ、３.６mmol)およびＭｓＯＨ(１５mL)の溶液を１００℃で８分間で加熱し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぐ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：８〜ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 461.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (s, 1 H) 8.61 - 8.65 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 6.84 (br. S., 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.66 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H)。
【０１９３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１７−Ｂ. [６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−メタノール
【化４１】
0005580330.tif 000058
MS (ESI) m/z 274.2 (M+1)。
【０１９４】
実施例１８
１８−Ａ. ５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４２】
0005580330.tif 000059
５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２６０mg、０.６mmol)、メタンスルホン酸無水物(２４０mg、１.４mmol)、およびＴＨＦ(１５mL)の溶液に、ピリジン(０.２mL)を添加する。混合物をｒｔで０.５時間撹拌し、濾過する。濾液をさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 525.0 (M+1)。
【０１９５】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１７】
0005580330.tif 000060
【表１８】
0005580330.tif 000061
【０１９６】
実施例１９
１９−Ａ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４３】
0005580330.tif 000062
実施例１８Ａの５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１８０mg、０.３５mmol)の溶液に、メチルアミン(１mL、メタノール中２.０Ｍ)を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＭｅＯＨと１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ、０％ｔ〜１０％)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 460.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H)。
【０１９７】
以下の化合物を実施例１８  Ａ−Ｇの化合物から出発して、類似の方法で製造する。
【表１９】
0005580330.tif 000063
【表２０】
0005580330.tif 000064
【０１９８】
【表２１】
0005580330.tif 000065
【表２２】
0005580330.tif 000066
【０１９９】
【表２３】
0005580330.tif 000067
【表２４】
0005580330.tif 000068
【０２００】
【表２５】
0005580330.tif 000069
【表２６】
0005580330.tif 000070
【０２０１】
【表２７】
0005580330.tif 000071
【表２８】
0005580330.tif 000072
【０２０２】
【表２９】
0005580330.tif 000073
【表３０】
0005580330.tif 000074
【０２０３】
【表３１】
0005580330.tif 000075
【表３２】
0005580330.tif 000076
【０２０４】
【表３３】
0005580330.tif 000077
【表３４】
0005580330.tif 000078
【０２０５】
【表３５】
0005580330.tif 000079
【表３６】
0005580330.tif 000080
【０２０６】
【表３７】
0005580330.tif 000081
【０２０７】
実施例２０
２０−Ａ. ５−(６−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４４】
0005580330.tif 000082
５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２３０mg、０.４６mmol)の溶液に、１mL  メタノールを添加し、水素化ナトリウム(１００mg、鉱油中６０％)を５分間にわたり少しずつ添加する。混合物をｒｔで０.５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＭｅＯＨと１％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ、０％〜５％)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H)。
【０２０８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表３８】
0005580330.tif 000083
【０２０９】
実施例２１：５−[６−(アセチルアミノ−メチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４５】
0005580330.tif 000084
５−(６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(５０mg、０.１２mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液に、アセチルクロライド(５０mg)およびトリエチルアミン(５０mg)を添加する。溶液をｒｔで１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機層をさらに塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 470.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H) 2.01 (s, 3 H)。
【０２１０】
実施例２２：５−[６−(３,３−ジメチル−ウレイドメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４６】
0005580330.tif 000085
５−(６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(５０mg、０.１２mmol)、ＴＨＦ(５mL)、およびジメチルカルバミルクロライド(５０mg)の溶液に、トリエチルアミン(５０mg)を添加する。１０分間後溶液をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機層を分離し、さらに塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 499.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 2.89 (s, 6 H)。
【０２１１】
実施例２３：５−[６−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４７】
0005580330.tif 000086
５−(６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１００mg、０.２３mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液に、メタンスルホン酸無水物(８７mg、０.５mmol)およびピリジン(０.２mL)を添加する。０.５時間後溶液をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機層をさらに塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０〜１００％)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 505.8 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.99 (s, 3 H)。
【０２１２】
実施例２４：
２４−Ａ. ５−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４８】
0005580330.tif 000087
予め冷却した(−７８℃)２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.７９mL、４.７１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(１.７６mL、２.５Ｍ)を添加する。１０分間後ＷＯ２００６／０３４８３３の通りに製造した５−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(０.７７１ｇ、３.３２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加する。さらに１５分間後３−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネート(０.８８mL、６.２８mmol)を添加する。溶液を徐々にｒｔに温める。１時間後溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、塩水で洗浄する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により単離する。
MS (ESI) m/z 433.0 & 434.9 (M+1)。
【０２１３】
２４−Ｂ. ５−(２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化４９】
0005580330.tif 000088
５−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例２４−Ａ、０.１５０ｇ、０.３４７mmol)、Ｐｄ(ｔＢｕ３Ｐ)２(０.００９ｇ、０.０１７mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液に、ＭｅＺｎＣｌ(０.３５mL、２.０Ｍ  ＴＨＦ)をアルゴン雰囲気下に添加する。溶液を２時間加熱還流する。ｒｔに冷却後、ＴＨＦを真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(３０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離し、さらに半分取ＨＰＬＣで分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 413.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H)。
【０２１４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表３９】
0005580330.tif 000089
【表４０】
0005580330.tif 000090
【０２１５】
実施例２５：５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
２５−Ａ. ４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
0005580330.tif 000091
４−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロライドヒドロクロライド(参考文献Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 777)(１７.０ｇ、８１.３mmol)をＴＨＦ(２００mL)に取り込み、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２３.４ｇ、２４３.５mmol)を少しずつ添加する。１.５時間後混合物を水(５００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×５００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 213.9 & 215.9 (M+1)
【０２１６】
２５−Ｂ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
0005580330.tif 000092
５−ヒドロキシインドール(１００mg、０.７２mmol)、４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０mg、０.７２mmol)および炭酸セシウム(２４５mg、０.７２mmol)をＤＭＳＯ(１.５mL)中で合わせ、封管中、１０５℃で３時間加熱する。反応をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：８〜ＥｔＯＡｃ)を介して分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 311.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br. S., 1 H), 8.50 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 1.51 (s, 9 H)。
【０２１７】
２５−Ｃ. ４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
0005580330.tif 000093
ｎ−ブチルリチウム(０.７５mL、１.２０mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を、予め冷却した(−７８℃)２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.２２mL、１.３０mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液に添加する。１５分間後４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１０mg、１.００mmol)のＴＨＦ溶液(２mL)を添加する。さらに０.５時間後３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(０.２７mL、２.００mmol)を添加する。反応をｒｔに温め、３時間撹拌する。その時点で反応をＥｔＯＡｃおよびｐＨ７緩衝溶液に分配する。有機物を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９〜ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ７：３)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 498.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 1.60 (s, 9 H)。
【０２１８】
２５−Ｄ. ５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
【化５３】
0005580330.tif 000094
４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、０.８０mmol)をＴＨＦ(１０mL)に０℃で溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(２.４mL、２.４０mmol、１.０Ｍ  エーテル溶液)を添加する。反応を室温で３時間温め、クエンチし、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌに分配する。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：７〜ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を白色固体として得る(１８２mg、５３％)。MS (ESI) m/z 428.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 2 H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2 H)。
【０２１９】
実施例２６
２６−Ａ. メタンスルホン酸４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]ピリジン−２−イルメチルエステル
【化５４】
0005580330.tif 000095
メタンスルホニルクロライド(０.２mL、２.４６mmol)を、実施例２５−Ｄの５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド(７００mg、１.６４mmol)およびトリエチルアミン(０.７mL、４.９２mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、ｒｔで添加する。１時間後反応をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：４〜ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ９：１)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 506.0 (M+1)。
【０２２０】
２６−Ｂ. ５−[２−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化５５】
0005580330.tif 000096
メタンスルホン酸４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]ピリジン−２−イルメチルエステル(１５０mg、０.３０mmol)およびイソプロピルアミン(５mL)の溶液を、ｒｔで２時間撹拌する。反応を減圧下濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、５−[２−(イソプロピルアミノ−メチル)−ピリジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 469.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 - 8.37 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
【０２２１】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表４１】
0005580330.tif 000097
【表４２】
0005580330.tif 000098
【０２２２】
【表４３】
0005580330.tif 000099
【０２２３】
実施例２７
２７−Ａ. ６−テトラゾール−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化５６】
0005580330.tif 000100
１Ｈ−テトラゾール(４８mg、０.６８mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、ＮａＨ(２７mg、０.６８mmol)を０℃で添加する。３０分間後、メタンスルホン酸６−[１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル(３００mg、０.５７mmol)を添加し、反応をｒｔにし、一夜撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液(２mL)、ＥｔＯＡｃ(４mL)を添加する。層を分離し、水性層をさらにＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機物を蒸発させ、乾燥させて、粗生成物を得る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーＦＣＣ(勾配溶出：１００％ＤＣＭ〜９８％ＤＣＭ  −  ２％ＭｅＯＨ)を使用して精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 499.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=9.60 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H)。
【０２２４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表４４】
0005580330.tif 000101
【表４５】
0005580330.tif 000102
【０２２５】
【表４６】
0005580330.tif 000103
【表４７】
0005580330.tif 000104
【０２２６】
【表４８】
0005580330.tif 000105
【０２２７】
実施例２８
２８−Ａ. ４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸
【化５７】
0005580330.tif 000106
４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、２.０１mmol)およびＴＦＡ(２０mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、さらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 442.0 (M+1)。
【０２２８】
２８−Ｂ. ５−(２−メチルカルバモイル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化５８】
0005580330.tif 000107
４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸(１５０mg、０.２７mmol)、ＤＣＭ(３mL)、およびトリエチルアミン(０.１１mL、０.８１mmol)の混合物を０℃で撹拌し、塩化オキサリル(０.２７mL、０.５４mmol、２.０Ｍ  ＤＣＭ溶液)を添加する。３０分間後、過剰のメチルアミン(２.０Ｍ  ＤＣＭ溶液)を添加する。さらに３０分間後、反応をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 455.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 2.83 (s, 3 H)。
【０２２９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表４９】
0005580330.tif 000108
【表５０】
0005580330.tif 000109
【０２３０】
【表５１】
0005580330.tif 000110
【表５２】
0005580330.tif 000111
【０２３１】
実施例２９
４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化５９】
0005580330.tif 000112
実施例２８−Ｋ(９６０mg、１.８６mmol)をＭｅＯＨ(３０ml)に溶解し、窒素下、撹拌しながら０℃に冷却する。この時点で、ＮａＢＨ４(３９２mg、１０.４mmol)を添加し、反応を０℃で撹拌する。反応をｒｔに温め、１.５時間撹拌する。反応を停止させ、減圧下濃縮する。得られた泡状物をＥｔＯＡｃに取り込み、０.５Ｎ  ＮａＯＨを添加する。二相性溶液を激しく振盪し、層を分離させる。水性層を２回ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。得られた粗油状物をＦＣＣにより分離する。MS (ESI) m/z 459.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=5.94, 2.40 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H)。
【０２３２】
実施例３０
５−(２−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化６０】
0005580330.tif 000113
１００mL丸底フラスコに、実施例２９(８６５mg、１.８８mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を添加して、懸濁液を得る。反応容器を氷／水浴を使用して０℃に冷却する。ＭｓＣｌ(３００μl、３.８５mmol)およびＤＩＰＥＡ(６００μl、３.４４mmol)をシリンジを介して添加する。反応混合物は急速に均一となり、撹拌しながらｒｔに温める。２時間後、反応を停止させ、真空で濃縮する。得られた褐色油状物を予充填１２ｇシリカゲルカートリッジに吸着させる。生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用して溶出して、(４−(４−フルオロ−２−メチル−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メチルメタンスルホネート[MS (ESI) m/z 538.9 (M+1)]を、５−(２−(クロロメチル)ピリジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドとして同定された副生成物と共に得る。MS (ESI) m/z 479.9 (M+1)。
【０２３３】
１−ＤＲＡＭバイアル中、上記混合物(１４０mg、０.２６０mmol)をＤＣＭ(１.５mL)に取り込み、オレンジ色溶液を得る。ジメチルアミンのＭｅＯＨ溶液(２.０Ｍ、０.４mL、０.８００mmol)を添加し、反応をｒｔで撹拌する。一夜静置後反応混合物を１２ｇ  シリカゲル予充填固体充填カートリッジに載せる。残存溶媒をプラグを通して高圧空気を通すことにより採取する。所望の生成物を０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用してシリカゲルカートリッジから溶出して、５−(２−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを得る。MS (ESI) m/z 486.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 8.37 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.79 - 6.94 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)。
【０２３４】
実施例３１
３１−Ａ. ４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
0005580330.tif 000114
７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(参考文献Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 80)(３６.９ｇ、１５３mmol)およびＢＯＣ無水物(４０.１ｇ、１８４mmol)をＭｅＯＨ(６００mL)に取り込む。容器をアルゴンで通気し、パラジウム炭素(１０％ｗ／ｗ；湿)(５.０ｇ)を添加する。内容物を水素雰囲気下(１気圧)で１８時間撹拌する。この時点で懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、得られた溶液を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 252.0 (M+1)。
【０２３５】
３１−Ｂ. ４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
0005580330.tif 000115
トリフェニルホスフィン(１７.３ｇ、６６.１mmol)を、４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.３０ｇ、３３.０mmol)、ＣＣｌ４(９.６mL、９９mmol)、および１,２−ジクロロエタン(２５０mL)の溶液に添加する。溶液を７０℃で２.５時間加熱する。溶液を真空で約５０mLまで濃縮する。フラスコの内容物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルプラグで濾過する。残留物を、濃縮して、さらにフラッシュクロマトグラフィー(１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.0 & 272.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H)。
【０２３６】
３１−Ｃ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
0005580330.tif 000116
４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.４６ｇ、２０.２mmol)、５−ヒドロキシインドール(３.５０ｇ、２６.３mmol)およびＣＨ３ＣＮ(１００mL)の溶液に、ＤＢＵ(４.０mL、２６.３mmol)を添加する。混合物を５０℃で４時間加熱する。この時点で溶媒を真空で除去し、残留物をＦＣＣ(１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 367.1 (M+1)。
【０２３７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
３１−Ｄ. ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
0005580330.tif 000117
MS (ESI) m/z 399.0 (M+1)
【０２３８】
３１−Ｅ. ４−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
0005580330.tif 000118
MS (ESI) m/z 385.1 (M+1)
【０２３９】
３１−Ｆ. ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
0005580330.tif 000119
MS (ESI) m/z 385.0 (M+1)
【０２４０】
実施例３２
４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
0005580330.tif 000120
撹拌している実施例３１−Ａの４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、１.２mmol)のＩ(５mL)溶液に、ＰｙＢＯＰ(８００mg、１.５５mmol)およびＤＢＵ(０.２mL、１.４３mmol)を添加する。２０分間後２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール(２１１mg、１.４３mmol)を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。その時点で反応を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０％〜４０％)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 381.0 (M+1)。
【０２４１】
実施例３３
３３−Ａ. ４−[１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
0005580330.tif 000121
水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、０.６１４mmol、鉱油中６０％)を、４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例３１−Ｃ、(０.１５０ｇ、０.４０９mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液に０℃で添加する。２０分間後２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(０.１６８ｇ、０.８１９mmol)を添加する。さらに１時間後フラスコの内容物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２５mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する(３×２５mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 572.1 (M+1)。
【０２４２】
３３−Ｂ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化６９】
0005580330.tif 000122
ＴＦＡ(１mL、１３.０mmol)を、４−[１−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１２５ｇ、０.２１９mmol)およびＤＣＭ(２.５mL)の溶液に添加する。１時間後溶液を真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに取り込み、ＮＨ４ＯＨの添加によりｐＨ７まで中和し、溶液を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 472.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H)。
【０２４３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表５３】
0005580330.tif 000123
【表５４】
0005580330.tif 000124
【表５５】
0005580330.tif 000125
【０２４４】
実施例３４
５−(７−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７０】
0005580330.tif 000126
実施例３３−Ｃ(０.１５０ｇ、０.３３１mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.１４mL、０.７９２mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に、酢酸無水物(０.０５mL、０.４９６mmol)を添加する。０.５時間後溶液を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(１０−９０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 496.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H)。
【０２４５】
実施例３５
５−(７−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７１】
0005580330.tif 000127
実施例３３−Ｃ(０.１５０ｇ、０.３３１mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.１４mL、０.７９２mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０４mL、０.４９６mmol)を添加する。０.５時間後溶液を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(１０−９０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 532.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.58 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.97 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
【０２４６】
実施例３６
４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【化７２】
0005580330.tif 000128
実施例３３−Ｃ(０.２００ｇ、０.４４１mmol)、ピリジン(０.１１mL、１.３２mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に、クロロギ酸エチル(０.０６mL、０.６６１mmol)を添加する。０.５時間後溶液を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(１０−９０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 526.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.57 (br. S., 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.76 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０２４７】
実施例３７
３７−Ａ. ５−(７−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７３】
0005580330.tif 000129
実施例３３−ＣのＴＦＡ塩(０.７２０ｇ、１.５９mmol)、アセトアルデヒド(０.１８mL、３.１８mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.４４mL、３.１８mmol)およびＤＣＥ(１０mL)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６７３ｇ、０.３.１８mmol)を添加する。１時間後懸濁液を塩水(５０mL)に注ぎ、ＤＣＭで抽出する(３×５０mL)。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(１０−９０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 482.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 4 H), 2.59 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
【０２４８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表５６】
0005580330.tif 000130
【表５７】
0005580330.tif 000131
【０２４９】
実施例３８
３８−Ａ. ５−[６−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７４】
0005580330.tif 000132
メタンスルホン酸６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル、実施例１８−Ｂ、(０.６ｇ、１.１９mmol)のＴＨＦ(８mL)およびＤＭＦ(８mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート(０.７１３ｇ、３.５６mmol)、ＤＩＥＡ(０.６２mL、３.５６mmol)およびナトリウムアイオダイド(０.５３４ｇ、３.５６mmol)を添加する。溶液をｒｔで２.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃縮後残留物をＦＣＣ(２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離する。生成物を、５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液で、ｒｔで１時間処理する。濃縮後、残留物を半分取ＨＰＬＣ(２０−５５％ＣＡＮ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 511.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 3 H), 2.11 (t, J=10.8 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H)。
【０２５０】
３８−Ｂ. ５−[６−(４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７５】
0005580330.tif 000133
５−[６−(４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(０.１５９ｇ、０.３１２mmol)のＴＨＦ(２mL)およびＤＣＭ(２mL)の溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ(０.１６３mL、０.９３５mmol)およびアセチルクロライド(２９μL、０.４０５mmol)を添加する。反応を０℃で２.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後残留物をＴＨＦ(８mL)およびＭｅＯＨ(８mL)に取り込み、Ｋ２ＣＯ３でｒｔで０.５時間処理する。混合物を濾過し、濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(２０−５０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 553.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.49 - 8.61 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 2 H), 7.14 - 7.26 (m, 1 H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 3 H), 2.72 - 2.82 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 1.76 (s, 3 H), 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.27 - 1.42 (m, 2 H), 1.24 (s, 1 H)。
【０２５１】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
３８−Ｃ. ５−{６−[４−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７６】
0005580330.tif 000134
MS (ESI) m/z 579.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.96 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.48 - 3.62 (m, 3 H), 2.80 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.14 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 1.72 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.33 - 1.48 (m, 2 H), 0.55 - 0.68 (m, 4 H)。
【０２５２】
実施例３９
５−[６−(４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７７】
0005580330.tif 000135
実施例３５に記載した方法に準じて製造する。MS (ESI) m/z 589.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.33 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 1 H), 7.36 - 7.60 (m, 2 H), 7.01 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.56 - 6.74 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.72 - 2.84 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H)。
【０２５３】
実施例４０
５−[７−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化７８】
0005580330.tif 000136
実施例３１−Ｃである５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１２０mg、０.２６mmol)、ＨＡＴＵ(１９８mg、０.５２mmol)、ＤＩＥＡ(０.２mL、１.３０mmol)およびＤＭＦ(５mL)の溶液に、３−ジエチルアミノ−プロピオン酸ヒドロクロライド(４７mg、０.２６mmol)を添加する。ｒｔで２時間撹拌後フラスコの内容物をＤＣＭおよび１０％水性ＬｉＣｌに分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 581.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 3.85 - 4.05 (m, 2 H), 3.20 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 2.84 - 3.08 (m, 8 H), 1.23 (q, J=7.1 Hz, 6 H)。
【０２５４】
実施例４１
４１−Ａ. {４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４ｄ]ピリミジン−７−イル}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
0005580330.tif 000137
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、実施例３３−Ｃ、(２５０mg、０.５５mmol)、ブロモｔｅｒｔ−ブチルアセテート(２０４μL、１.３８mmol)、ＴＥＡ(３８４μL、２.７６mmol)およびＡＣＮ(５mL)の溶液を室温で撹拌する。反応完了後フラスコの内容物をＤＣＭおよび塩水に分配する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をＦＣＣ(５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 568.1 (M+1)。
【０２５５】
４１−Ｂ. {４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−酢酸
【化８０】
0005580330.tif 000138
{４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０mg、０.４４mmol)、ＤＣＭ(５mL)、およびＴＦＡ(５mL)の溶液をｒｔで１時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 512.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.26 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.07 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
【０２５６】
４１−Ｃ. ５−(７−メチルカルバモイルメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化８１】
0005580330.tif 000139
{４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−酢酸(２４６mg、０.４８mmol)、ＨＡＴＵ(３６６mg、０.５６mmol)、ＤＩＥＡ(０.４mL、２.４１mmol)、メチルアミン(２０１μL、０.４８mmol、２.０Ｍ  ＴＨＦ溶液)およびＤＭＦ(１０mL)の組合せを、封管中、ｒｔで２時間撹拌する。反応をＤＣＭおよび１０％水性ＬｉＣｌに分配する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で分離する。貯留フラクションを飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 525.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.00 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H)。
【０２５７】
実施例４２
４２−Ａ. ４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
0005580330.tif 000140
６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オン(３６.９ｇ、１５３mmol)およびＢＯＣ無水物(４０.１ｇ、１８４mmol)をＭｅＯＨ(６００mL)に取り込む。容器をアルゴンで通気し、パラジウム炭素(１０％ｗ／ｗ；湿)(５.０ｇ)を添加する。内容物を水素雰囲気下(１気圧)で１８時間撹拌する。この時点で懸濁液をCelite(登録商標)で濾過し、溶液を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 252.0 (M+1)。
【０２５８】
４２−Ｂ. ４−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
0005580330.tif 000141
トリフェニルホスフィン(１２.８ｇ、４８.７mmol)を、実施例４２−Ａ(６.０８ｇ、２４.１mmol)、ＣＣｌ４(７.０mL、７２.３mmol)、および１,２−ジクロロエタン(２５０mL)の溶液に添加する。溶液を７０℃に温める。２.５時間後溶液を真空で約５０mLまで濃縮する。残留物をＦＣＣ(１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.0 & 271.9 (M+1)。
【０２５９】
４２−Ｃ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
0005580330.tif 000142
実施例４２−Ｂ(０.２５０ｇ、０.９２６mmol)、５−ヒドロキシインドール(０.１６０ｇ、１.２０mmol)およびＣＨ３ＣＮ(５mL)の溶液に、ＤＢＵ(０.１８mL、１.２０mmol)を添加する。混合物を５０℃で３時間温める。この時点で溶媒を真空で除去し、残留物をＦＣＣ(１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 367.1 (M+1)。
【０２６０】
４２−Ｄ. ４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
0005580330.tif 000143
水素化ナトリウム(０.０３０ｇ、０.７４９mmol、鉱油中６０％)を、実施例４２−Ｃ(０.１８３ｇ、０.４９９mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液に０℃で添加する。１５分間後３−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネート(０.１４mL、０.０.９９８mmol)を添加する。さらに１.５時間後フラスコの内容物をｐＨ７緩衝液(５０mL)に注ぎ、ＤＣＭ(２×２５mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離する。MS (ESI) m/z 554.0 (M+1)。
【０２６１】
４２−Ｅ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化８６】
0005580330.tif 000144
ＴＦＡ(１mL)を、実施例４２−Ｄ(０.１３６ｇ、０.２４５mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に添加する。１時間後溶液を真空で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに取り込み、ＮＨ４ＯＨの添加によりｐＨ７まで中和し、半分取ＨＰＬＣ(１０−９０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 454.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 3.17 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
【０２６２】
実施例４３
４３−Ａ. ５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化８７】
0005580330.tif 000145
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例４２−Ｅ、１２５mg、０.２８mmol)、パラホルムアルデヒド(１６.６mg、０.５５mmol)、ＮａＢＨ(Ｏａｃ)３(１１７mg、０.５５mmol)および酢酸(３２μL、０.５５mmol)を１,２−ＤＣＥ(７.５mL)に溶解し、６０℃で４時間加熱する。反応混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：９〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２：８)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 468.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H)。
【０２６３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
４３−Ｂ. ５−(６−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化８８】
0005580330.tif 000146
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(実施例４２−Ｅ、１２５mg、０.２８mmol)、アセトアルデヒド(３１μL、０.５５mmol)、ＮａＢＨ(Ｏａｃ)３(１１７mg、０.５５mmol)およびＴＥＡ(７７μL、０.５５mmol)の１,２−ＤＣＥ中の混合物をｒｔで４時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：９〜ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２：８)で分離して、表題化合物(７４mg、５５％)を得る。MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 3 H), 3.26 (br. S., 3 H), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。
【０２６４】
実施例４４
４４−Ａ. ４−オキソ−３,４,５,７−テトラヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
0005580330.tif 000147
４−オキソ−ピロリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(２ｇ、７.８mmol)のＥｔＯＨ(７８mL)溶液に、塩酸ホルムアミジン(１.８７ｇ、２５.５mmol)、ＮａＯＥｔ(８.７mL、２７.２mmol)を添加する。反応を９０℃で２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、塩化アンモニウムの飽和溶液(２０mL)、ＤＣＭ(８０mL)を添加する。層を分離し、水性層をさらにＤＣＭ(５０mL×３)で抽出する。有機物を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得る。表題化合物をシリカゲルＦＣＣ(勾配溶出１００％ＤＣＭ〜９４％ＤＣＭ／６％ＭｅＯＨ)を使用して精製する。MS (ESI) m/z 238.2 (M+1)。
【０２６５】
４４−Ｂ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
0005580330.tif 000148
４−オキソ−３,４,５,７−テトラヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７４mg、０.３１mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に、ＢＯＰ(１７９mg、０.４０５mmol)、ＤＢＵ(０.０９４mL、０.６２４mmol)を添加する。２０分間後５−ヒドロキシインドール(８３mg、０.６２４mmol)を添加する。反応をｒｔで３時間撹拌し続ける。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルＦＣＣ(勾配溶出１００％ヘプタン〜６０％ヘプタン／４０％酢酸エチル)を使用して精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 353.1 (M+1)。
【０２６６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
４４−Ｃ. ４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
0005580330.tif 000149
MS (ESI) m/z 385.9 (M+1)。
【０２６７】
４４−Ｄ. ４−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
0005580330.tif 000150
方法を、上記(実施例４４−Ｂ)の通り、ＢＯＰの代わりにＰｙＢＯＰを使用して行う。MS (ESI) m/z 369.1 (M-1)。
【０２６８】
４４−Ｅ. ４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
0005580330.tif 000151
方法を、上記(実施例４４−Ｂ)の通り、ＢＯＰの代わりにＰｙＢＯＰを使用して行う。MS (ESI) m/z 365.1 (M-1)。
【０２６９】
実施例４５
４５−Ａ. ４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
0005580330.tif 000152
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５９ｇ、１０.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.６１１ｇ、１５.３mmol)を添加する。１０分間後、１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(２.９３mL、２０.４mmol)を添加し、反応を室温に到達させる。２.５時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(５０mL)を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、粗４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 540.9 (M+1)。
【０２７０】
４５−Ｂ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
【化９５】
0005580330.tif 000153
４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＴＦＡ(２０mL、２６０mmol)を０℃で添加する。反応を室温に到達させ、さらに１時間撹拌する。ＴＦＡ／ＤＣＭを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ(１００mL)に取り込み、希ＮＨ４ＯＨのＨ２Ｏ溶液(２０mL)で洗浄する。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させる。粗残留物をＦＣＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(１００：０：０〜９３：６：１)で溶出)で分離して、５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 440.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (br. S., 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=12.13 Hz, 4 H)。
【０２７１】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表５８】
0005580330.tif 000154
【表５９】
0005580330.tif 000155
【０２７２】
【表６０】
0005580330.tif 000156
【表６１】
0005580330.tif 000157
【０２７３】
実施例４６
４６−Ａ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化９６】
0005580330.tif 000158
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５８mg、０.４４mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、ＣＤＩ(１４５mg、０.８９mmol)を一度に添加し、ＴＥＡ(０.３７mL、２.７mmol)を添加する。ｒｔで３時間後、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン(５１４mg、２.７mmol)およびＤＭＡＰ(５.５mg、０.０４mmol)を添加し、反応を４０時間撹拌し続ける。酢酸エチル(２mL)を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液(３mL)を添加する。有機物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、濃縮する。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)を添加する。反応を２時間にわたり、ｒｔに到達させる。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再溶解し、数滴のＮＨ４ＯＨを遊離塩基アミンに添加する。溶媒を除去し、残留物をＦＣＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(１００：０：０〜９３：６：１))で分離して、５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 471.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 - 8.56 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=19.71 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 4.19 (d, J=8.34 Hz, 4 H) 3.76 (s, 3 H)
【０２７４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
４６−Ｂ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化９７】
0005580330.tif 000159
MS (ESI) m/z 431.9 (M+1) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.43 (br. S., 1 H) 5.35 (s, 1 H) 4.12 (d, J=13.14 Hz, 4 H)。
【０２７５】
４６−Ｃ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化９８】
0005580330.tif 000160
MS (ESI) m/z 418.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 4.17 (d, J=7.07 Hz, 4 H) 1.36 (s, 9 H)。
【０２７６】
実施例４７
４７−Ａ. (±)−２−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
【化９９】
0005580330.tif 000161
エチルアラニンヒドロクロライド(５.５ｇ、３６.８mmol)、ベンズアルデヒド(７.９mL、７７.８mmol)、ＴＥＡ(１０.８mL、７７.８mmol)およびＮａＢＨ(Ｏａｃ)３(１６.５ｇ、７７.８mmol)を１,２−ＤＣＥ(２００mL)に取り込み、ｒｔで４時間撹拌する。反応をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 208.2 (M+1)。
【０２７７】
４７−Ｂ. (±)−４−[ベンジル−(１−エトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
【化１００】
0005580330.tif 000162
２−ベンジルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(１.４ｇ、６.７mmol)、メチルオキソ−ブタノエート(１.７ｇ、１３.５mmol)、ＴＥＡ(１.９mL、１３.５mmol)およびＮａＢＨ(Ｏａｃ)３(２.９ｇ、１３.５mmol)を１,２−ＤＣＥ(３５mL)に取り込み、ｒｔで４時間撹拌する。反応をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 308.3 (M+1)。
【０２７８】
４７−Ｃ. (±)−１−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０１】
0005580330.tif 000163
４−[ベンジル−(１−エトキシカルボニル−エチル)−アミノ]−酪酸メチルエステル(１.５ｇ、４.９mmol)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(９０６mg、８.９mmol)およびトルエン(１００mL)の混合物をｒｔで３時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌに分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 262.2 (M+1)。
【０２７９】
４７−Ｄ. (±)−７−ベンジル−８−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１０２】
0005580330.tif 000164
１−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル(１.０ｇ、３.９mmol)、塩酸ホルムアミジン(９３０mg、１１.６mmol)、およびＥｔＯＨ(６mL)の混合物をＮａＯＥｔ溶液(５.５mL、１３.５７mmol、ＥｔＯＨ中２１％ｗ／ｗ)で処理し、反応を９０℃で２時間撹拌する。ｐＨ６に調節し、反応を真空で濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 256.0 (M+1)。
【０２８０】
４７−Ｅ. (±)−８−メチル−４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
0005580330.tif 000165
７−ベンジル−８−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(３５９mg、１.４１mmol)およびＢＯＣ−無水物(３６８mg、１.６９mmol)をＭｅＯＨ(２０mL)およびＴＨＦ(２０mL)に取り込む。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(７５mg、２０％ｗ／ｗ)を添加し、混合物を水素雰囲気下(１気圧)で３時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 266.1 (M+H)。
【０２８１】
４７−Ｆ. (±)−４−クロロ−８−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
0005580330.tif 000166
８−メチル−４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３７４mg、１.４１mmol)、トリフェニルホスフィン(７３９mg、２.８２mmol)および四塩化炭素(４０９μL、４.２３mmol)および１,２−ＤＣＥ(１０mL)の組合せを、７０℃で６時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物をＦＣＣ(５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離する。MS (ESI) m/z 284.2 (M+H)。
【０２８２】
４７−Ｇ. (±)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−８−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０５】
0005580330.tif 000167
４−クロロ−８−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２８mg、０.８０mmol)、５−ヒドロキシインドール(１３９mg、１.０５mmol)およびＭｅＣＮ(５mL)の溶液に、ＤＢＵ(０.１５mL、１.０５mmol)を添加する。得られた混合物(misture)を８０℃で４時間加熱する。反応を真空で濃縮し、残留物をＦＣＣ(５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離する。MS (ESI) m/z 381.1 (M+H)。
【０２８３】
４７−Ｈ. (±)−８−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
0005580330.tif 000168
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−８−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２４mg、０.５０mmol)およびＴＨＦ(８mL)の溶液を０℃に冷却する。これに、ＮａＨ(３５mg、０.８８mmol、鉱油中６０％)、３−トリフルオロメチルイソシアネート(１６４μL、１.１８mmol)を添加し、混合物を室温に温める。ＬＣＭＳで見て反応完了後混合物をＤＣＭおよびｐＨ７緩衝溶液に分配する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 568.1 (M+1)。
【０２８４】
４７−Ｉ. (±)−５−(８−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１０７】
0005580330.tif 000169
８−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１７mg、０.３８mmol)、ＤＣＭ(５mL)、およびＴＦＡ(５mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。その時点で溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 468.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.19 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 2.88 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H)。
【０２８５】
実施例４８
４８−Ａ. ４−[１−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
0005580330.tif 000170
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例３１−Ｃ、３００mg、０.８２mmol)、ＣＤＩ(２６５mg、１.６４mmol)、ＴＥＡ(３４２μL、２.４６mmol)、およびＤＣＭ(５mL)の溶液をｒｔで１時間撹拌し、３−トリフルオロメトキシアニリン(４３５mg、２.４６mmol)を添加する。さらに２４時間後、反応を真空で濃縮し、ＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 564.1 (M+1)。
【０２８６】
４８−Ｂ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド
【化１０９】
0005580330.tif 000171
４−[１−(３−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１２mg、０.３７mmol)、ＤＣＭ(５mL)、およびＴＦＡ(５mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 470.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.15 (m, 2 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.31 - 3.29 (obs. M, 2 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
【０２８７】
実施例４９
４９−Ａ. ４−(１−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１,１−ジメチル−エチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
0005580330.tif 000172
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例３１−Ｃ、２００mg、０.５５mmol)、ＣＤＩ(１７７mg、１.１０mmol)、ＴＥＡ(０.２３mL、１.６４mmol)、およびＤＭＦ(５mL)の溶液をｒｔで１時間撹拌し、５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１,１−ジメチル−エチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(４４１mg、１.６４mmol)および４−ピロリジノピリジン(４mg、２７μmol)を添加する。２４時間後、溶液を真空で濃縮し、残留物をＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 662.3 (M+1)。
【０２８８】
４９−Ｂ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化１１１】
0005580330.tif 000173
４−(１−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１,１−ジメチル−エチル]−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル}−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５２mg、０.３８mmol)、ＤＣＭ(２mL)、およびＴＦＡ(２mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。その時点で溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 448.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 2.92 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.70 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H)。
【０２８９】
実施例５０
５０−Ａ. ４−(１−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル
【化１１２】
0005580330.tif 000174
ラセミ体１−フェニルエチルアミン(１０ｇ、８３mmol)、レブリン酸エチル(１１.７６mL、８３mmol)、ＮａＢＨ(Ｏａｃ)３(３５ｇ、１６５mmol)および１,２−ＤＣＥ(２００mL)をｒｔで４時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 250.2 (M+1)。
【０２９０】
５０−Ｂ. ４−[エトキシカルボニルメチル−(１−フェニル−エチル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
【化１１３】
0005580330.tif 000175
４−(１−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(２０.５ｇ、８２mmol)、グリオキシル酸エチル(３３mL、１６５mmol、５０％トルエン溶液)、ＮａＢＨ(Ｏａｃ)３(３４.９ｇ、１６５mmol)、および１,２−ＤＣＥ(２００mL)の組合せをｒｔで４時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 336.4 (M+1)。
５０−Ｃ. ２−メチル−５−オキソ−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１１４】
0005580330.tif 000176
４−[エトキシカルボニルメチル−(１−フェニル−エチル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル(１３ｇ、３９mmol)、ＫｔＯＢｕ(１０.９ｇ、９７mmol)、およびトルエン(３００mL)の混合物をｒｔで３時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌに分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 290.3 (M+1)。
【０２９１】
５０−Ｄ. ６−メチル−７−(１−フェニル−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化１１５】
0005580330.tif 000177
２−メチル−５−オキソ−１−(１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、(７.４ｇ、２５.６mmol)、酢酸ホルムアミジン(７.９８ｇ、７７mmol)、およびＥｔＯＨ(６０mL)の組合せを、ＮａＯＥｔ溶液(３６.７mL、９０mmol、２１％ｗ／ｗ  ＥｔＯＨ溶液)で処理し、９０℃で４時間加熱する。その時点でｐＨを６に調節し、混合物を真空で濃縮する。残留物をＤＣＭおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌに分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 270.1 (M+1)。
【０２９２】
５０−Ｅ. (±)−６−メチル−４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
0005580330.tif 000178
６−メチル−７−(１−フェニル−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン、(６.８ｇ、２５.２mmol)、ギ酸アンモニウム(７.９６ｇ、１２６mmol)、ＢＯＣ−無水物(８.２７ｇ、３７.９mmol)、ＭｅＯＨ(２５０mL)、およびＴＨＦ(１６７mL)の混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ(１.３６ｇ、２０％ｗ／ｗ)を添加し、反応を３時間加熱還流する。混合物をCelite(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＦＣＣ(１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 266.1 (M+H)。
【０２９３】
５０−Ｆ. (±)−４−クロロ−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
0005580330.tif 000179
(±)−６−メチル−４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、(７.５ｇ、２８.３mmol)、トリフェニルホスフィン(１４.８ｇ、５６.５mmol)および四塩化炭素(８.２mL、８５mmol)の１,２−ＤＣＥ(１００mL)溶液を８０℃で６時間加熱する。この時点で溶液を真空で濃縮し、残留物をＦＣＣ(５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 284.1 (M+H)。
【０２９４】
５０−Ｇ. (±)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１８】
0005580330.tif 000180
(±)−４−クロロ−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２０mg、０.７７mmol)、５−ヒドロキシインドール(１５５mg、１.１６mmol)およびＭｅＣＮ(１０mL)の溶液をＤＢＵ(０.２mL、１.１６mmol)で処理し、８０℃で４時間加熱する。真空にして体積を減らし、残留物をＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 381.3 (M+H)。
【０２９５】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
５０−Ｈ. (±)−４−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
0005580330.tif 000181
MS (ESI) m/z 399.1 (M+H)。
【０２９６】
実施例５１
５１−Ａ. (±)−４−[１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
0005580330.tif 000182
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１０mg、０.５５mmol)、ＣＤＩ(１７９mg、１.１０mmol)、ＴＥＡ(２３０μL、１.６５mmol)、およびＤＭＦ(５mL)の溶液をｒｔで１時間撹拌し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(７７mg、０.５５mmol)および４−ピロリジノピリジン(１６.４mg、０.１１mmol)を添加する。２４時間後、反応を真空で濃縮し、ＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 546.3 (M+1)。
【０２９７】
５１−Ｂ. (±)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１２１】
0005580330.tif 000183
４−[１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.５５mmol)、ＤＣＭ(５mL)、およびＴＦＡ(５mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。その時点で溶液を濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 446.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.38 (br. S., 1 H), 6.06 (br. S., 1 H), 4.00 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 3.00 (dd, J=17.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
【０２９８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表６２】
0005580330.tif 000184
【表６３】
0005580330.tif 000185
【０２９９】
【表６４】
0005580330.tif 000186
【表６５】
0005580330.tif 000187
【０３００】
実施例５２
５２−Ａ. (±)−６−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２２】
0005580330.tif 000188
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５０mg、０.３９mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液を０℃に冷却する。これに、ＮａＨ(２３.６mg、０.５９mmol、鉱油中６０％)、３−トリフルオロメチルイソシアネート(０.１１mL、０.７９mmol)を添加し、反応を室温に温める。ＬＣＭＳで見て反応完了後混合物をＤＣＭおよびｐＨ７緩衝溶液に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 568.3 (M+1)。
【０３０１】
５２−Ｂ. ５２−Ｂ−１：(−)−(Ｓ)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび５２−Ｂ−２：(＋)−Ｉ−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１２３】
0005580330.tif 000189
６−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７４mg、０.１３mmol)、ＤＣＭ(５mL)、およびＴＦＡ(５mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。その時点で溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、ラセミ体表題化合物を得る。ラセミ体をキラル液体クロマトグラフィー(Chiralpak AD-カラム；ヘプタン／ＥｔＯＨ  １：１)で分離して、２個の対応する鏡像体Ｂ−１およびＢ−２を得る。
【０３０２】
５２−Ｂ−１：Ｒｔ  ５.５分の化合物を(＋)−(Ｓ)−鏡像体と指定する；MS (ESI) m/z 468.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.97, 1.89 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.98 (dd, J=17.18, 3.28 Hz, 1 H) 2.46 (dd, J=16.93, 10.61 Hz, 1 H) 1.33 (d, J=6.32 Hz, 3 H)。
【０３０３】
５２−Ｂ−２：Ｒｔ  ６.７分の化合物を(−)−Ｉ−鏡像体と指定する；MS (ESI) m/z 468.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.92 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 - 4.09 (m, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 2.99 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H) 1.34 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
【０３０４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
５２−Ｃ. (±)−４−フルオロ−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１２４】
0005580330.tif 000190
MS (ESI) m/z 486.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.01 - 8.17 (m, 2 H), 7.76 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=8.59 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 3.29 (ddd, J=10.48, 6.32, 4.17 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=17.18, 3.79 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=17.18, 10.36 Hz, 1 H), 1.53 (d, J=6.32 Hz, 3 H)。
【０３０５】
実施例５３
５３−Ａ. ５３−Ａ−１：(Ｓ)−２−メチル−５−オキソ−１−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルおよび５３−Ａ−２：(Ｒ)−２−メチル−５−オキソ−１−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１２５】
0005580330.tif 000191
実施例５０Ｃと同様の方法で、キラル(−)−(Ｓ)−１−フェニルエチルアミンを実施例５０Ａのラセミ体１−フェニルエチルアミンに置き換えて製造。ジアステレオマーＡ−１およびＡ−２をＦＣＣ(２.５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離する。
【０３０６】
５３−Ａ−１：MS (ESI) m/z 290.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.81 (s, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 5 H), 4.16 - 4.27 (m, 2 H), 3.70 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.27 - 3.38 (m, 1 H), 2.82 - 3.13 (m, 2 H), 2.53 (dd, J=15.5, 5.2 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=15.5, 3.7 Hz, 1 H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０３０７】
５３−Ａ−２：MS (ESI) m/z 290.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 5 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 3.63 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.52 (m, 2 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 1.94 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０３０８】
５３−Ｂ. ５３−Ｂ−１：(Ｓ)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および５３−Ｂ−２：(Ｒ)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
0005580330.tif 000192
鏡像体５３−Ｂ−１および５３−Ｂ−２を、各々実施例５３−Ａ−１および実施例５３−Ａ−２から、実施例５０−Ｇに記載の通り製造する。５３−Ｂ−１：MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)。５３−Ｂ−２：MS (ESI) m/z 381.1 (M+1)。
【０３０９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
５３−Ｃ. ５３−Ｃ−１：(Ｓ)−４−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および５３−Ｃ−２：Ｉ−４−(４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】
0005580330.tif 000193
鏡像体５３−Ｃ−１および５３−Ｃ−２を、各々実施例５３−Ａ−１および実施例５３−Ａ−２から、実施例５０−Ｈに記載の通り製造する。５３−Ｃ−１：MS (ESI) m/z 399.1 (M+1)。
５３−Ｃ−２：MS (ESI) m/z 397.2 (M-1)。
【０３１０】
実施例５４
５４−Ａ. (Ｓ)−４−{１−[２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
0005580330.tif 000194
水素化ナトリウム(０.０２４ｇ、０.９９０mmol；油中６０％)を、(Ｓ)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例５３−Ｂ−１、(０.１２６ｇ、０.３３０mmol)およびＤＭＦ(７.５mL)の溶液にｒｔで添加する。５分間後実施例５−Ｄの３−(１−メチル−シクロプロピル)−５−フェノキシカルボニルアミノ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１７８ｇ、０.４９５mmol)を添加する。１時間後混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、濃縮する。残留物を直接ＦＣＣ(２０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離する。MS (ESI) m/z 644.2 (M+1)。
【０３１１】
５４−Ｂ. ５−((Ｓ)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化１２９】
0005580330.tif 000195
(Ｓ)−４−{１−[２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２１２ｇ、０.３３０mmol)、ＤＣＭ(５mL)、およびＴＦＡ(２mL)の溶液をｒｔで１時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに取り込み、数滴の水性ＮＨ４ＯＨの添加により中和する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 444.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 - 3.98 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.73 - 0.82 (m, 2 H)。
【０３１２】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表６６】
0005580330.tif 000196
【表６７】
0005580330.tif 000197
【０３１３】
【表６８】
0005580330.tif 000198
【表６９】
0005580330.tif 000199
【０３１４】
【表７０】
0005580330.tif 000200
【表７１】
0005580330.tif 000201
【０３１５】
【表７２】
0005580330.tif 000202
【表７３】
0005580330.tif 000203
【０３１６】
【表７４】
0005580330.tif 000204
【０３１７】
実施例５５
５５−Ａ. ４−[１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３０】
0005580330.tif 000205
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９２mg、０.２５mmol)およびＴＨＦ(５mL)の溶液をＮａＨ(２０mg、０.５０mmol、６０％鉱油)で処理し、実施例１３−Ａ(３０４mg、０.７５mmol)を添加する。２４時間後、反応を真空で濃縮し、ＤＣＭおよび水に分配する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 555.1 (M+1)。
【０３１８】
５５−Ｂ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１３１】
0005580330.tif 000206
４−[１−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７mg、８５μmol)、ＤＣＭ(２mL)、およびＴＦＡ(２mL)の溶液をｒｔで２時間撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 455.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 9.11 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.04 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 (t, J=5.6 Hz, 2 H)。
【０３１９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
５５−Ｃ. (±)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１３２】
0005580330.tif 000207
MS (ESI) m/z 469.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.07 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 2 H), 7.95 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=10.5, 6.3, 4.2 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J=17.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.52 (dd, J=17.4, 10.4 Hz, 1 H), 1.37 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
【０３２０】
実施例５６
５６−Ａ. ４−[１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】
0005580330.tif 000208
実施例３１−Ｃの４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１ｇ、３.００mmol)の溶液にＴＨＦ(５０ml)、ＮａＨ(０.３６０ｇ、９.０１mmol)を窒素下、０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(１.５６ｇ、６.００mmol)のＴＨＦ溶液を添加する。得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 533.1 (M+1)。
【０３２１】
５６−Ｂ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化１３４】
0005580330.tif 000209
４−[１−(５−Ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４ｇ)を、ＤＣＭ(２００ml)とＴＦＡ(２ml)の混合物中、一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 432.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.17 (t, J=5.94 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。
【０３２２】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表７５】
0005580330.tif 000210
【表７６】
0005580330.tif 000211
【０３２３】
【表７７】
0005580330.tif 000212
【表７８】
0005580330.tif 000213
【０３２４】
【表７９】
0005580330.tif 000214
【表８０】
0005580330.tif 000215
【０３２５】
【表８１】
0005580330.tif 000216
【表８２】
0005580330.tif 000217
【０３２６】
【表８３】
0005580330.tif 000218
【０３２７】
実施例５７
５７−Ａ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化１３５】
0005580330.tif 000219
Ｔｅｒｔ−ブチル４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート(１２７mg、０.３６０mmol)をＴＨＦ(８mL)に溶解し、窒素を通し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム(２３mg、０.５７５mmol、鉱油中６０％)を添加し、混合物を１０分間撹拌する。フェニル５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イルカルバメート(１４０mg、０.５３８mmol)をそのまま(neat)添加し、反応を室温で一夜撹拌する。反応を氷浴で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(１００mL)でクエンチする。混合物を酢酸エチルで希釈し、生成物を抽出する(２×１００mL  ＥｔＯＡｃ)。有機層を合わせ、乾燥させ、褐色油状物まで濃縮して、それを１０mLのＤＣＭに溶解し、氷浴で冷却し、１０mLのＴＦＡを添加する。反応完了後ＤＣＭおよびＴＦＡを除去し、酢酸エチルを残留物に水酸化アンモニウムと共に添加して、残ったＴＦＡを消費させる。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカに吸着させ、ＦＣＣ(０−６％メタノール／ＤＣＭ)で分離して、Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール−３−イル)−５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを得る。MS (ESI) m/z 419.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.07 -4.14 (m, 4 H) 1.34 (s, 9 H)。
【０３２８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表８４】
0005580330.tif 000220
【表８５】
0005580330.tif 000221
【０３２９】
【表８６】
0005580330.tif 000222
【表８７】
0005580330.tif 000223
【０３３０】
【表８８】
0005580330.tif 000224
【表８９】
0005580330.tif 000225
【０３３１】
【表９０】
0005580330.tif 000226
【表９１】
0005580330.tif 000227
【０３３２】
【表９２】
0005580330.tif 000228
【０３３３】
実施例５８
５８−Ａ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【化１３６】
0005580330.tif 000229
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(９４３mg、２.８５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１０２mg、４.２７mmol、鉱油中６０％)を窒素下、０℃で添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。この反応混合物をクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルのＴＨＦ溶液に０℃で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 496.9 (M+1)。
【０３３４】
５８−Ｂ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１３７】
0005580330.tif 000230
５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(８７６mg、５.８０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(３４８mg、８.７０mmol、鉱油中６０％)を０℃で窒素下に添加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。その時点で５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル(１４４０mg、２.９０mmol)のＴＨＦ(１０mL)を添加する。得られた混合物を一夜撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 509.0(M+1)。
【０３３５】
５８−Ｃ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１３８】
0005580330.tif 000231
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(１５０mg、０.２９５mmol)およびＴＦＡ(１.５mL)の溶液を、１１０℃で１.５時間撹拌する。過剰のＴＦＡ除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 418.9(M+1)。
【０３３６】
５８−Ｄ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１３９】
0005580330.tif 000232
５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド(５０mg、０.１２０mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、ＴＥＡ(０.０３３ml、０.２３９mmol)を０℃で添加し、ＭｓＣｌ(０.０１４ml、０.１７９mmol)を添加する。混合物を０℃で０.５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をそのまま直接次工程に使用する。メタンスルホン酸６−[１−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル(５０mg、０.１０１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、メチルアミンのＭｅＯＨ溶液(０.５mL、２.０Ｍ)を添加する。混合物をｒｔで３日間撹拌し、濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣで分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 431.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.43 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H)。
【０３３７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
５８−Ｅ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化１４０】
0005580330.tif 000233
MS (ESI) m/z 421.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.39 (s, 9 H)。
【０３３８】
５８−Ｆ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル)−アミド
【化１４１】
0005580330.tif 000234
MS (ESI) m/z 421.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.42 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H)。
【０３３９】
５８−Ｇ. ４−フルオロ−５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化１４２】
0005580330.tif 000235
MS (ESI) m/z 439.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.22 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H)。
【０３４０】
５８−Ｈ. ４−フルオロ−５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１４３】
0005580330.tif 000236
MS (ESI) m/z 439.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.84, 7.58 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。
【０３４１】
実施例５９
５９−Ａ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１４４】
0005580330.tif 000237
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル、実施例５８Ａ、(１００mg、０.２０１mmol)および５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(５６.１mg、０.４０３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１１mL、０.６０４mmol)を添加する。得られた混合物を６５℃で一夜撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物を水でクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 497.0(M+1)
【０３４２】
５９−Ｂ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１４５】
0005580330.tif 000238
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミドの５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミドへの同化を、実施例５８Ｄについて上に記載した方法に準じて行う。MS (ESI) m/z 420.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (br. S., 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 7.41 (br. S., 1 H), 7.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.99 (br. S., 1 H), 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 6.37 (br. S., 1 H), 3.78 (br. S., 2 H), 2.41 (br. S., 3 H), 1.36 (br. S., 9 H)。
【０３４３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
５９−Ｃ. ４−フルオロ−５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１４６】
0005580330.tif 000239
MS (ESI) m/z 450.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.02 -4.14 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。
【０３４４】
実施例６０
６０−Ａ. ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ニトロフェノキシ)カルボニル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化１４７】
0005580330.tif 000240
実施例３１−Ｃのｔｅｒｔ−ブチル４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート(１ｇ、２.７３mmol)の２０mLのＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム(０.１６４ｇ、４.０９mmol、鉱油中６０％)を０℃で添加する。１.５時間後、４−ニトロフェニルカルボノクロリダート(１.６５ｇ、８.１９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加する。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌し、氷水でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をＦＣＣ(２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.34 - 8.43 (m, 2 H), 7.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 1.53 (s, 9 H)。
【０３４５】
６０−Ｂ. ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−５−トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化１４８】
0005580330.tif 000241
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.０６７ml、０.３９１mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(０.１３mL、０.３３１mmol)を−７８℃で添加する。１５分間後、３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを添加する。さらに１５分間後、ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ニトロフェノキシ)カルボニル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレートのＴＨＦ(３mL)溶液を−７８℃で滴下する。１時間後反応をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をＦＣＣ(１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 698.3 (M+1)。
【０３４６】
６０−Ｃ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１４９】
0005580330.tif 000242
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレートを、５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液で１時間処理する。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をＨＰＬＣ(Ｃ１８；１２−４２％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 484.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=10.9 Hz, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.72 (t, J=5.5 Hz, 2 H)。
【０３４７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
６０−Ｄ. (±)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１５０】
0005580330.tif 000243
MS (ESI) m/z 498.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=11.1 Hz, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.48 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.79 - 3.96 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=17.1, 3.4 Hz, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
【０３４８】
６０−Ｅ. ４−フルオロ−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１５１】
0005580330.tif 000244
MS (ESI) m/z 462.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (br. S., 1 H), 8.13 - 8.24 (m, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.54 (br. S., 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 2.92 (br. S., 2 H)。
【０３４９】
６０−Ｆ. (±)−４−フルオロ−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１５２】
0005580330.tif 000245
MS (ESI) m/z 476.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.24 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.90-3.96 (m, 2 H), 3.07 (ddd, J=10.11, 6.06, 4.04 Hz, 1 H), 2.90.2.94 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m 1H), 1.24 (d, J=4.04 Hz, 3H)。
【０３５０】
実施例６１
６１−Ａ. (±)−５−メチル−４−オキソ−３,４,５,７−テトラヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
0005580330.tif 000246
ＮａＨ(９.７２ｇ、２４３mmol、鉱油中６０％)のトルエン(１００mL)懸濁液に、エトキシカルボニルアミノ−酢酸エチルエステル(３８ｇ、１８７mmol)を０℃で添加する。反応を同じ温度で５時間撹拌し続ける。その時点でブト−２−エノン酸エチルエステル(２５.６ｇ、２２４mmol)を添加し、反応をｒｔに温め、さらに２時間撹拌する。エタノール(３０mL)を添加し、反応を蒸発させる。粗１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−メチル−４−オキソピロリジン−１,３−ジカルボキシレートをＥｔＯＨ(１５００mL)に溶解し、酢酸ホルムアミジン(３４３ｇ、１１８９mmol)、ナトリウムエトキシド(４７.２ｇ、６９４mmol)を添加する。反応を９０℃で８時間撹拌し続ける。溶媒を除去し、粗物質にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液(２００mL)、ＤＣＭ(１Ｌ)を添加する。水層を２回ＤＣＭで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＦＣＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 252.2 (M+1)。
【０３５１】
６１−Ｂ. (±)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
0005580330.tif 000247
５−メチル−４−オキソ−３,４,５,７−テトラヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、３.９８mmol)のアセトニトリル(４０ml)懲役に、ＰｙＢＯＰ(２.６９ｇ、５.１７mmol)、ＤＢＵ(１.２００ml、７.９６mmol)を添加する。２０分間後、５−ヒドロキシインドール(１.０６０ｇ、７.９６mmol)を添加する。反応をｒｔで一夜撹拌し続ける。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘプタン／酢酸エチル(１００：０〜６０：４０)で溶出して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 367.05 (M+1)。
【０３５２】
６１−Ｃ. (±)−５−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
0005580330.tif 000248
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００mg、１.０９２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(７４.２mg、１.８５６mmol、鉱油中６０％)を添加する。１０分間後、１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(０.３１４ml、２.１８３mmol)を添加し、反応をｒｔにする。２時間後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液(５mL)を添加する。有機物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、乾燥させ、蒸発させて、粗５−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 554.9 (M+1)
【０３５３】
６１−Ｄ. (±)−５−(５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１５６】
0005580330.tif 000249
５−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＴＦＡ(２０ml、１３４mmol)を０℃で添加する。３０分間後反応をｒｔに温める。この時点で、反応を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解する。数滴のＮＨ４ＯＨを遊離塩基アミンに添加し、全混合物を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(１００：０：０〜９３：６：１)で溶出して、ラセミ体５−(５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (br. S., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.42 (br. S., 2 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.70 (br. S., 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(ＩＡカラム；４０％ヘプタン、６０％エタノール)を使用して分離して、対応する鏡像体Ｄ−１およびＤ−２を得る。
【０３５４】
６１−Ｄ−１。(＋)−５−(５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。
Rt = 6.09分; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.48 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.87 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 7.52 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.66 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12-4.22 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
【０３５５】
６１−Ｄ−２。(−)−５−(５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。
Rt = 7.71分; MS (ESI) m/z 454.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=3.66, 2.40 Hz, 2 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.15 -4.23 (m, 1 H) 4.05 -4.12 (m, 1 H) 1.55 (d, J=6.57 Hz, 3 H)
【０３５６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
６１−Ｅ. (±)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１５７】
0005580330.tif 000250
MS (ESI) m/z 472.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.72, 1.39 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 2 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.68 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.06 -4.15 (m, 1 H) 1.58 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
【０３５７】
実施例６２
６２−Ａ. (±)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１５８】
0005580330.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート(１５０mg、０.４０９mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、ｒｔで、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(８６mg、０.５３２mmol)、ＴＥＡ(０.３４mL、２.４６mmol)を添加する。室温で３時間後５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(３４２mg、２.４６mmol)を添加し、反応をｒｔで４８時間撹拌し続ける。この時点で１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２mL)を添加し、ＥｔＯＡｃ(５mL)を添加する。層を分離し、水層を３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させる。ＤＣＭ(４mL)およびＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)を０℃で添加し、反応を１時間にわたりｒｔに温める。この時点で反応は完了する。ＴＦＡ／ＤＣＭを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ(１００mL)に取り込む。ＮＨ４ＯＨ(２０mL)を添加し、水。有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する(２回)。有機物を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラム(ＩＳＣＯ)に添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(１００：０：０〜９３：６：１)で溶出して、５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミドを単離する。MS (ESI) m/z 432.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 4.71 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.10-4.22 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H)。
【０３５８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
６２−Ｂ. (±)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化１５９】
0005580330.tif 000252
MS (ESI) m/z 444.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 2 H) 4.71 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 4.16 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
【０３５９】
実施例６３
６３−Ａ. ５−(６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１６０】
0005580330.tif 000253
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(１４０mg、０.３２０mmol)を１,２−ジクロロエタン(５mL)に懸濁し、ホルムルデヒド(５０μl、０.６７２mmol)および酢酸(３６μl、０.６２９mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３９mg、０.６５６mmol)を添加し、混合物を６０℃で一夜加熱する。反応をｒｔに冷却し、水、塩水およびＤＣＭで希釈する。有機相を採取し、乾燥させ、油状物まで濃縮して、それをＦＣＣ(０−１０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)で精製して、５−(６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 454.95 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H,) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 2.52 (s, 3 H)。
【０３６０】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表９３】
0005580330.tif 000254
【表９４】
0005580330.tif 000255
【０３６１】
【表９５】
0005580330.tif 000256
【０３６２】
実施例６４
６４−Ａ. ５−[６−(２−ヒドロキシ−エチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１６１】
0005580330.tif 000257
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(１２５.９mg、０.２８７mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、ＴＥＡ(８０μL、０.５７７mmol)、２−ブロモエタノール(８０μL、１.１３３mmol)を添加する。溶液をｒｔで一夜撹拌する。反応を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ＦＣＣ(０−１０％、１０％ＮＨ４のＭｅＯＨ溶液：ＤＣＭ)で分離して、５−(６−(２−ヒドロキシエチル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを得る。MS (ESI) m/z 484.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 7.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 3.98 -4.03 (m, 4 H) 3.58 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.06 Hz, 2 H)。
【０３６３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表９６】
0005580330.tif 000258
【表９７】
0005580330.tif 000259
【０３６４】
実施例６５
６５−Ａ. {４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル}−酢酸
【化１６２】
0005580330.tif 000260
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(１２１.９mg、０.２７７mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、ＴＥＡ(２００μl、１.４３５mmol)、ｔ−ブチルブロモアセテート(１０１μl、０.６９３mmol)を添加する。溶液をｒｔで一夜撹拌する。反応を濃縮し、ＤＣＭ(１０mL)で希釈し、０℃に冷却する。ＴＦＡ(５mL)を添加し、氷浴を外し、反応を室温で撹拌する。反応を濃縮し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、酢酸エチルで希釈する。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで処理する。酢酸エチル溶液を採取し、乾燥させ、濃縮して、残留物を得る。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ(Ｃ１８；２０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、{４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル}−酢酸を得る。MS (ESI) m/z 498.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2H)。
【０３６５】
実施例６６
６６−Ａ. ５−(６−カルバモイルメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１６３】
0005580330.tif 000261
５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(２１７mg、０.４９４mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、ＴＥＡ(１６０μl、１.１５mmol)、２−ブロモアセトアミド(２５０mg、１.８１mmol)を添加する。溶液をｒｔで１時間撹拌する。反応を濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、ＦＣＣ(０−１０％、１０％ＮＨ４のＭｅＯＨ溶液：ＤＣＭ)で分離して、５−(６−カルバモイルメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 497.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.09 - 8.13 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.48 - 7.51 (m, 2 H) 7.38 (br. S., 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 6.80 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 4.12 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 4H) 3.38 (s, 2 H)。
【０３６６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表９８】
0005580330.tif 000262
【表９９】
0005580330.tif 000263
【０３６７】
実施例６７
６７−Ａ. ４−[４−フルオロ−１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１６４】
0005580330.tif 000264
ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中１Ｍ溶液(４.３３mL、４.３３mmol)を、メチル４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピコリナート(１ｇ、３.３３mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、−７８℃で添加する。１０分間後、１−フルオロ−４−イソシアナト−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン(０.５６９mL、４.００mmol)を添加する。４０分間後飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加する。水性層をさらにＥｔＯＡｃ(２００mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し(４０mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(３５％−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 505.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.32, 2.53 Hz,1 H), 7.96 (br. S., 1 H), 7.60 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H)。
【０３６８】
６７−Ｂ. ４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１６５】
0005580330.tif 000265
４−[４−フルオロ−１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(４５０mg、０.８９０mmol)をＴＨＦ(１０mL)に入れ、０℃に冷却する。ヘキサン中ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液(２.６７mL、２.６７mmol)を添加する。反応を０℃で４０分間撹拌する。反応をｒｔに温める。さらに４５分間後、ＬＣでは中間体アルデヒドの存在がまだ示されたため、さらに１mLのヘキサン中ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液を添加する。さらに１時間後、３mL  ＭｅＯＨおよびＮａＢＨ４(０.１４ｇ、３.７０mmol)を添加して、反応を完了まで進行させる。反応を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏで希釈し、１０ｇ  酒石酸ナトリウムカリウムと１時間撹拌する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(５０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 477.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 8.36 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 6.89 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.37 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 4.49 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H)。
【０３６９】
６７−Ｃ. メタンスルホン酸４−[４−フルオロ−１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化１６６】
0005580330.tif 000266
４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(３７０mg、０.７７５mmol)をジクロロメタン(１０mL)に入れ、メタンスルホニルクロライド(０.１５mL、１.９２mmol)およびＴＥＡ(０.４ml、２.８７mmol)を添加する。反応をｒｔで２０分間撹拌し、ジクロロメタンおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈する。水性層をさらにジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 555.8 (M+1)
【０３７０】
６７−Ｄ. ５−(２−シクロプロピルアミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１６７】
0005580330.tif 000267
メタンスルホン酸４−[４−フルオロ−１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イルメチルエステル(８０mg、０.１４４mmol)をＴＨＦ(２mL)に入れ、シクロプロピルアミン(０.０３０mL、０.４３２mmol)を添加し、反応を４０℃で１８時間撹拌する。その時点でＤＭＦ(０.２mL)を添加し、反応温度を５０℃に上げる。さらに４時間後反応はＬＣＭＳ分析で完了したと判断される。反応をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃ(３ｘ５０mL)で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−７％ＭｅＯＨと５％ＮＨ３のＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 516.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=6.06, 2.53 Hz, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 7.06 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=5.81, 2.27 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.11 (ddd, J=7.01, 3.35, 3.03 Hz, 1 H), 0.34 - 0.49 (m, 4 H)。
【０３７１】
実施例６８
６８−Ａ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【化１６８】
0005580330.tif 000268
トリエチルシラン(４mL、２４.７mmol)およびＴＦＡ(６mL)を５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(０.２２ｇ、０.６８２mmol)の６mLのアセトニトリル溶液に添加し、ｒｔで一夜撹拌する。反応を油状物まで濃縮して、それをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮して、粗５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得る。MS (ESI) m/z 334.2 (M+1)。
【０３７２】
６８−Ｂ. ５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１６９】
0005580330.tif 000269
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(０.１７ｇ、０.５０９mmol)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、０℃に冷却し、１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(８０μL、０.５７１mmol)を添加し、反応をｒｔに一夜温める。反応を濃縮して油状物を得て、シリカゲルに吸着させ、ＦＣＣ(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 521.1 (M+1)。
【０３７３】
６８−Ｃ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１７０】
0005580330.tif 000270
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(４.１１ｇ、７.９０mmol)をＴＦＡ(１００mL)に溶解し、６０℃で一夜加熱する。反応をｒｔに冷却し、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、ＦＣＣ(０−１００％酢酸エチル：ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 431.1 (M+1)。
【０３７４】
６８−Ｄ. メタンスルホン酸６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル
【化１７１】
0005580330.tif 000271
５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(０.１００１、０.２３２mmol)をＴＨＦ(６mL)に溶解し、ＴＥＡ(０.１８mL、１.２９mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.０２８mL、０.３６１mmol)を添加する。溶液を１５分間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和水性塩化ナトリウムに分配する。層を分離し、有機層をさらに水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 510.0 (m+1)。
【０３７５】
６８−Ｅ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１７２】
0005580330.tif 000272
メタンスルホン酸６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル(０.１３３１ｇ、０.２６１mmol)の１０mLのＴＨＦ溶液を、４０％メチルアミン水溶液(０.４mL、４.５８mmol)に添加し、室温で一夜撹拌する。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、油状物まで濃縮して、それをエーテルに溶解し、０℃に冷却し、０.３mL  エーテル中１Ｎ  ＨＣｌで処理して、５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドＨＣｌ塩を得る。MS (ESI) m/z 444.1 (m+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (br. S., 1 H) 8.93 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 4.31 (br. S., 2 H) 4.23 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 2.64 (br. S., 3 H)。
【０３７６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１００】
0005580330.tif 000273
【表１０１】
0005580330.tif 000274
【０３７７】
【表１０２】
0005580330.tif 000275
【表１０３】
0005580330.tif 000276
【０３７８】
実施例６９
６９−Ａ. ５−(２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
【化１７３】
0005580330.tif 000277
５−ヒドロキシインドール(１３３mg、３.７６mmol)、４−ブロモ−２−メチルピリジン(７１１mg、４.１３mmol)および炭酸セシウム(２.４５ｇ、７.５２mmol)をＤＭＳＯ(３mL)中、１１０℃で１２時間撹拌する。混合物をＤＣＭおよび水に分配する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：８〜ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 225.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 2 H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H)。
【０３７９】
６９−Ｂ. ５−(２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチルフェニル)−アミド
【化１７４】
0005580330.tif 000278
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(０.２７mL、１.０８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(０.６９mL、１.７２mmol、ヘキサン中２.５Ｍ)を添加する。溶液を１５分間撹拌し、５−(２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(２４２mg、１.０８mmol)のＴＨＦ溶液(２mL)を添加する。この溶液を３０分間撹拌し、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(０.３０mL、２.１６mmol)を添加する。反応を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびｐＨ７緩衝溶液に分配する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物をＦＣＣ(１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 412.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。
【０３８０】
実施例７０
７０−Ａ. ５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１７５】
0005580330.tif 000279
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(８.３８mL、４９.３mmol)の２００mLのＴＨＦ溶液に、−７８℃で、２.５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム(１８mL、４４.８mmol)を添加する。１５分間後、５−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドールを添加する。さらに１５分間後、１−イソシアナト−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンを−７８℃で滴下し、２時間ｒｔで撹拌する。反応を濃縮し、得られた固体をヘプタンと摩砕し、濾過により回収して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 411.1 (M+1)。
【０３８１】
７０−Ｂ. ７０−Ｂ−１  ５−ヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドおよび７０−Ｂ−２  ５−ヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化１７６】
0005580330.tif 000280
５−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(６ｇ、１４.６mmol)の６０mLのＥｔＯＨおよび３０mLのＥｔＯＡｃ中の混合物とＰｄ／Ｃ(０.６ｇ)を水素雰囲気下(１気圧)、ｒｔで３.５時間撹拌する。さらにＰｄ／Ｃ(０.６ｇ)を添加し、混合物を一夜撹拌する。濾過および濃縮後、固体をＤＣＭおよびヘプタンと摩砕して、５−ヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドおよび５−ヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド(６：４)の混合物を得て、これを次工程に使用する。
【０３８２】
７０−Ｃ. ５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１７７】
0005580330.tif 000281
５−ヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドおよび５−ヒドロキシ−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド(６：４)(３ｇ)の混合物を水酸化ナトリウム(０.４５ｇ、１１.２mmol)および２,４−ジクロロピリミジン(１.６８ｇ、１１.２mmol)と、５０mLのアセトンおよび５０mLの水中、０℃で混合し、１.５時間撹拌する。さらに水酸化ナトリウム(０.０７５ｇ、１.８８mmol)および(０.２７９ｇ、１.８８mmol)を添加する。さらに３０分間撹拌後反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をＦＣＣ(５−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)により分離して、５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H)。
【０３８３】
７０−Ｄ. ５−(２−シアノピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１７８】
0005580330.tif 000282
５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(１.７６ｇ、４.０７４mmol)の、８０mLのＤＭＳＯおよびＨ２Ｏ(８５：１５)混合物中の溶液に、ＤＡＢＣＯ(０.９２ｇ、８.１４８mmol)、ＫＣＮ(０.５３ｇ、８.１４８mmol)を添加する。混合物をｒｔで２.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 424.0 (M+1)
【０３８４】
７０−Ｅ. ５−(２−(アミノメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１７９】
0005580330.tif 000283
５−(２−シアノピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(１.４９ｇ、３.５２mmol)の７０mLのＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ(ＤＣＭ中１Ｍ、１０.６mL)を滴下し、４５分間、−７８℃で撹拌する。反応をロッシェル塩溶液でクエンチし、ＤＣＭ(×３)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＨＰＬＣ(５−９０％ＩのＨ２Ｏと０.１％ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 428.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23 - 8.37 (m, 3 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.12 -4.20 (m, 2 H)
【０３８５】
実施例７１
７１−Ａ. ５−(ピリジン−４−イルメトキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)アミド
【化１８０】
0005580330.tif 000284
実施例７０−Ｂ−１である５−ヒドロキシ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１５０mg、０.４７mmol)、ピリジン−４−イル−メタノール(５１mg、０.４７mmol)およびシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン(０.１７mL、０.７０mmol)を、封管中、１００℃で１５時間加熱する。反応を真空で濃縮し、直接ＦＣＣ(１０−９０  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 412.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 8.58 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H)。
【０３８６】
実施例７２
７２−Ａ. (２−イソプロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−メタノール
【化１８１】
0005580330.tif 000285
(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−メタノール(５００mg、２.６６mmol)、イソプロピルアミン(０.４５mL、５.３２mmol)、ＮａｔＯＢｕ(７９０mg、７.９８mmol)およびＰｄ(ｔＢｕ３Ｐ)２(１３６mg、０.２６mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中、１１０℃で４５分間加熱する。反応をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄する。有機層を採取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS (ESI) m/z 167.1 (M+1)。
【０３８７】
７２−Ｂ. ５−(２−イソプロピルアミノ−ピリジン−４−イルメトキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１８２】
0005580330.tif 000286
５−ヒドロキシ−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１００mg、０.３１mmol)、(２−イソプロピルアミノ−ピリジン−４−イル)−メタノール(６３mg、０.３７mmol)およびシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン(１１２mg、０.４６mmol)を、封管中、９０℃で２時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 469.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26 (s, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.02 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 6.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.90 -4.03 (m, 1 H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
【０３８８】
実施例７３
７３−Ａ. ５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
【化１８３】
0005580330.tif 000287
１Ｈ−インドール−５−オール(５.０ｇ、３７.６mmol)の４０mLのＩ溶液に、２,４−ジクロロピリミジン(５.６ｇ、３７.６mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却し、ＤＢＵ(５.７１mL、３７.６mmol)を滴下する。反応をｒｔに温め、２時間撹拌し、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、Ｈ２Ｏ(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、得られた固体をＤＣＭおよびヘプタンと摩砕し、濾過により回収して、表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 8.29 - 8.50 (m, 2 H), 7.35 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H)。
【０３８９】
７３−Ｂ. ５−(２−ビニルピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
【化１８４】
0005580330.tif 000288
５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(１ｇ、４.０８２mmol)、トリ−ブチル(ビニル)スタンナン(１.７９mL、６.１２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.３７７ｇ、０.３２７mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)およびトルエン(１０mL)中の混合物を、マイクロ波リアクター中、１４０℃で３０分間加熱する。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(×３)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 238.0 (M+1)。
【０３９０】
７３−Ｃ. ４−(２−(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)エチル)モルホリン
【化１８５】
0005580330.tif 000289
５−(２−ビニルピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(０.４５ｇ、１.９０mmol)、モルホリン(０.３３mL、３.８０mmol)および酢酸(０.２０mL、３.４２mmol)の１５mLのＥｔＯＨ中の混合物を、マイクロ波リアクター中、１２０℃で３０分間加熱する。その時点で溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、Ｈ２Ｏ(×２)、飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後表題化合物を得て、次工程にさらに精製せずに用いる。MS (ESI) m/z 325.1 (M+1)。
【０３９１】
７３−Ｄ. ５−(２−(２−モルホリノエチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１８６】
0005580330.tif 000290
２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(ＴＭＰ、０.１８mL、１.０５mmol)およびＴＨＦ(１２mL)の混合物に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(０.４２mL、ヘキサン中１Ｍ)を添加する。１０分間後、(４−(２−(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)エチル)モルホリンの５mLのＴＨＦ溶液を滴下する。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、１−イソシアナト−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンを滴下し、撹拌を−７８℃でさらに１時間続ける。反応をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、Ｈ２Ｏ(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、分取ＨＰＬＣ(２０−６０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 512.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 3.46 - 3.52 (m, 4 H), 2.85 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 4 H)
【０３９２】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
７３−Ｅ. ５−(２−(２−(イソプロピルアミノ)エチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１８７】
0005580330.tif 000291
MS (ESI) m/z 484.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 4 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 6 H)
【０３９３】
実施例７４
７４−Ａ. ５−[２−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１８８】
0005580330.tif 000292
酸である実施例２８−Ａの４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸(０.１００ｇ、０.２２６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.０９mL)、ＤＭＦ(２滴)および塩化オキサリル(０.１７mL、０.３４０mmol、２.０Ｍ  ＤＣＭ)を添加する。０.５時間後ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート(０.０４５ｇ、０.３４０mmol)を添加する。１.５時間後溶液をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、ｐＨ７緩衝液(１５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、Ｎ’−{４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。MS (ESI) m/z 484.3 (M+1)。
【０３９４】
Ｎ’−{４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニル}−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１０５ｇ、０.１８９mmol)をＤＣＭ(２mL)に取り込み、ＴＦＡ(０.５mL)で処理する。２時間後溶液を真空で濃縮する。得られた残留物をＴＨＦ(３mL)およびＥｔ３Ｎ(０.０７９mL)に取り込み、カルボニルジイミダゾール(０.０４６ｇ、０.２８３mmol)を添加する。０.５時間後溶液を濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(２０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 484.3 (M+1)。
【０３９５】
実施例７５
７５−Ａ. １−{６−[１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸
【化１８９】
0005580330.tif 000293
１−{６−[１−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル(実施例１９の方法に準じて製造)(０.３２ｇ、０.５５mmol)のＴＨＦ(５.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ(０.９２ｇ、２２mmol)のＨ２Ｏ(８.７５mL)溶液を添加し、反応を一夜撹拌する。反応を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。化合物を半分取ＨＰＬＣ(１２−４８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 558.9 (M+1)。
【０３９６】
実施例７６
７６−Ａ. ５−(６−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１９０】
0005580330.tif 000294
ＴＭＰ(１.１５ml、６.７５７mmol)の３０mlのＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(１.１５mL、２.８８mmol)を添加する。１０分間後、５−(６−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(０.８６８ｇ、２.６２mmol)の５mLのＴＨＦ溶液を滴下し、−７８℃で撹拌する。反応液２：３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)アニリン(０.６ｇ、３.１４mmol)の２０mLのＤＣＥ溶液に、０℃で、トリホスゲン(０.９３１ｇ、３.１４mmol)、ＴＥＡ(１.７４mL、１２.６mmol)を添加する。溶液をｒｔに温め、４５分間撹拌する。その時点で反応液２を反応液１に−７８℃で滴下し、２時間撹拌する。反応をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、Ｈ２Ｏ(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(５−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(haptane))で精製して、表題化合物を得て、それをそのまま次工程に使用する。MS (ESI) m/z 549.1 (M+1)。
【０３９７】
７６−Ｂ. ５−(６−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１９１】
0005580330.tif 000295
５−(６−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(０.９４ｇ、１.７２mmol)を、ＴＦＡ(９.５mL)で６０℃で２４時間処理する。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(２０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、半分取ＨＰＬＣ(２０−６０％ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 459.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm10.35 (br. S., 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０３９８】
７６−Ｃ. ５−(６−ホルミルピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１９２】
0005580330.tif 000296
５−(６−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(０.２６０ｇ、０.５６８mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液に、ＤＭＰ(０.２６５ｇ、０.６２４mmol)を０℃で添加する。混合物をｒｔに温め、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で洗浄する。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をＦＣＣ(１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 457.0 (M+1)。
【０３９９】
７６−Ｄ. Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(６−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１９３】
0005580330.tif 000297
５−(６−ホルミルピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド(０.２１９ｇ、０.４７９mmol)の３mLのＤＣＭ溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ  メチルアミン溶液(０.７２mL、１.４３mmol)を添加し、ｒｔで４５分間撹拌する。その時点でＮａ(Ｏａｃ)３ＢＨ(０.４０６ｇ、１.９２mmol)、酢酸(０.１４mL)を添加し、混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(×２)および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ−フェニル；２０−６０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 472.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.34 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.80 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H)。
【０４００】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
７６−Ｅ. Ｎ−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(６−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１９４】
0005580330.tif 000298
MS (ESI) m/z 472.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.18 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H)。
【０４０１】
７６−Ｆ. ５−(６−(((１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチルアミノ)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化１９５】
0005580330.tif 000299
MS (ESI) m/z 528.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.31 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 4.56 -4.67 (m, 2 H), 4.39 -4.49 (m, 2 H)。
【０４０２】
実施例７７
７７−Ａ. (±)−５−[６−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１９６】
0005580330.tif 000300
メチルマグネシウムブロマイド溶液(エーテル中３Ｍ、２０mL)を、５−(６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(５.０ｇ、１１.７mmol)のＴＨＦ(４００mL)溶液に０℃で添加する。混合物をその温度で、３時間撹拌し、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ(３×４０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；３０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物をラセミ体として得る。MS (ESI) m/z 441.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
【０４０３】
ラセミ体実施例７７−ＡをキラルＨＰＬＣ(Chiralpak OD-カラム；ＳＦＣと２０％ＭｅＯＨ、流速：３.２mL／分)で分離して、２個の対応する鏡像体７７−Ａ−１(Ｒｔ  ３.３３分)および７７−Ａ−２(Ｒｔ  ４.６５分)を得る。
７７−Ａ−１. ５−[６−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 4.76 (q, J=6.65 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
７７−Ａ−２. ５−[６−(１−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。MS (ESI) m/z 443.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.45 (d, J=6.57 Hz, 3 H)。
【０４０４】
実施例７８
５−(６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１９７】
0005580330.tif 000301
５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(３１０mg、０.７２４mmol)のＤＣＭ(１０mL)懸濁液に、ＤＭＰ(３３７mg、０.７９５mmol)を添加する。反応混合物をＬＣＭＳで見て反応が完了するまで、ｒｔで撹拌する(約１時間)。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。粗残留物をＦＣＣ(０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 443.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.84 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 2.66 (s, 3 H)。
【０４０５】
実施例７９
７９−Ａ. ５−[６−(１−メチルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１９８】
0005580330.tif 000302
５−(６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２００mg、０.４５mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、酢酸(０.１mL)、メチルアミンのＭｅＯＨ溶液(０.２５mL)を添加する。混合物を１０分間撹拌し、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(８６mg、１.３５mmol)を添加する。混合物を一夜撹拌し、ＭｅＯＨを除去する。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配する。水性層をさらにＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 456.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.82 Hz, 3 H)。
【０４０６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
７９−Ａ  Ｂ.
５−[６−(１−シクロプロピルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化１９９】
0005580330.tif 000303
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H), 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 0.34 (tt, J=4.01, 1.93 Hz, 4 H)。
ラセミ体をキラルＨＰＬＣ(Chiralpak AD-カラム；ヘプタン／ＥｔＯＨ  １：１、流速：１４mL／分)で精製して、２個の対応する鏡像体７９−Ａ  Ｂ−１(Ｒｔ  ７.１０分)および７９−Ａ  Ｂ−２(Ｒｔ  ７.８０分)を得る。
【０４０７】
７９−Ａ  Ｂ−１.
(−)−５−[６−(１−シクロプロピルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H)。
【０４０８】
７９−Ａ  Ｂ−２.
(＋)−５−[６−((Ｓ)−１−シクロプロピルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.89 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 1.98 (dd, J=10.48, 2.91 Hz, 1 H) 1.35 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.31 - 0.43 (m, 4 H)。
【０４０９】
実施例８０
５−(２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２００】
0005580330.tif 000304
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(０.７５mL、１.０Ｍ)を、４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２５０ｇ、０.５０２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、０℃で添加する。１時間後溶液をｒｔに温める。さらに１時間後反応を飽和水性ロッシェル塩溶液でクエンチする。後処理をＤＣＭおよび飽和水性ロッシェル塩溶液を用いて行う。乾燥後粗アルデヒドを濃縮し、そのまま次工程に使用する。
【０４１０】
上記で製造したアルデヒドをＤＣＭ(２mL)およびＥｔ３Ｎ(０.０８mL)に取り込み、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.０２１ｇ、０.３００mmol)を添加する。１.５時間後、Ｅｔ３Ｎ(０.９mL)、メタンスルホニルクロライド(０.０２５mL、０.３００mmol)を添加する。一夜撹拌後反応をＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(１０−９０％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 423.1 (M+1)。
【０４１１】
実施例８１
５−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ピリジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２０１】
0005580330.tif 000305
メチルマグネシウムアイオダイド(０.３０mL、３.０Ｍ)を、４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１５０ｇ、０.３０２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液にｒｔで添加する。一夜撹拌後反応をＭｅＯＨ(５mL)で希釈し、後処理をＤＣＭおよびｐＨ７緩衝液で行う。濃縮後、残留物をＦＣＣ(８０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 456.1 (M+1)。
【０４１２】
実施例８２
８２−Ａ. ５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール
【化２０２】
0005580330.tif 000306
１Ｈ−インドール−５−オール(３.０ｇ、２２.５４mmol)および４,６−ジクロロ−ピリミジン(３.７ｇ、２４.８mmol)のアセトニトリル(４０ml)溶液に、ＤＢＵ(３.５２ml、２４.８mmol)を添加する。混合物を一夜撹拌する。アセトニトリル除去後、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性相をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 246.1 (M+1)。
【０４１３】
８２−Ｂ. ８２−Ｂ−１  ４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび８２−Ｂ−２  ４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】
0005580330.tif 000307
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ、４.０mmol)、５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(７５０mg、３.０５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１０６mg、０.０３mmol)および炭酸カリウム(１.２６ｇ、９.１５mmol)のＤＭＦ(１５ml)中の混合物を、密閉マイクロ波バイアル中脱気し、窒素で逆充填する。この混合物をマイクロ波リアクター中、１５０℃で４０分間撹拌する。混合物がｒｔに冷めた後、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(８：２)で希釈し、水(３×)および塩水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、両方の表題化合物(Ｂ−１およびＢ−２)を得る。MS (ESI) m/z 393.1 (M+1)。
【０４１４】
８２−Ｃ. ４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】
0005580330.tif 000308
１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を、４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg)のＥｔＯＡｃ(５mL)溶液に添加する。混合物を水素雰囲気下(１気圧)で一夜撹拌し、Celite(登録商標)で濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 395.0 (M+1)。
【０４１５】
実施例８３
８３−Ａ. ４−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０５】
0005580330.tif 000309
２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン(４６.８mg、０.３３mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、０.２２mL)、４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg、０.３３mmol)を、温度を−７０℃以下に維持しながら添加する。反応混合物を１０分間撹拌し、１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼン(６１.７mg、０.３３mmol)を添加する。反応混合物をゆっくり室温に温め、ｒｔで一夜撹拌する。減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 579.9 (M+1)。
【０４１６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
８３−Ｂ. ４−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イル}−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０６】
0005580330.tif 000310
MS(ESI) m/z 579.9 (M+1)。
【０４１７】
８３−Ｃ. ４−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０７】
0005580330.tif 000311
MS(ESI) m/z 581.9 (M+1)。
【０４１８】
実施例８４
８４−Ａ. ５−[６−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２０８】
0005580330.tif 000312
ＴＦＡ(０.５ml)を、４−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イル}−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０mg、０.２７６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加する。溶液を一夜撹拌し、溶媒を除去する。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。生成物をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 480.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.58 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.00 (dt, J=3.35, 1.74 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.70 - 3.75 (m, 2 H), 3.07 (t, J=5.81 Hz, 2 H), 1.87 (ddd, J=6.44, 3.41, 3.28 Hz, 2 H)。
【０４１９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
８４−Ｂ. ５−[６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２０９】
0005580330.tif 000313
MS (ESI) m/z 480.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 (d, J=1.77 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.09, 1.52 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.33 -4.35 (m, 1 H), 3.03 - 3.21 (m, 2 H), 2.76 (dt, J=11.37, 2.15 Hz, 2 H)。
【０４２０】
８４−Ｃ. ５−(６−ピペリジン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２１０】
0005580330.tif 000314
MS (ESI) m/z 482.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.13 (d, J=12.63 Hz, 2 H), 2.70 (td, J=12.44, 2.40 Hz, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 1 H), 1.89 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 1.69 (dd, J=12.63, 3.79 Hz, 2 H)。
【０４２１】
実施例８５
(±)−５−{６−[ヒドロキシ−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２１１】
0005580330.tif 000315
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール(７７mg、０.９４mmol)の５mL  ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、０.４４mL)を添加する。溶液を−７８℃で１時間撹拌する。５−(６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２００mg、０.４７mmol)のＴＨＦ(５mL)を添加する。反応ををｒｔに温め、一夜撹拌する。この時点で反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；３０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。フラクションを貯め、炭酸ナトリウムでｐＨ９に調節する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H)。
【０４２２】
実施例８６
８６−Ａ. Ｎ−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(６−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２１２】
0005580330.tif 000316
(６−(１−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)メチルメタンスルホネート(０.２２ｇ、０.４２mmol)の５mLのＴＨＦおよび３mLのＤＭＦ中の溶液に、ＮａＩ(０.０９５ｇ、０.６３mmol)、ＤＩＥＡ(０.１１mL、０.６３mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(０.１２９ｇ、１.２６mmol)を添加する。混合物をｒｔで２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(２０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、半分取ＨＰＬＣ(２２−６５％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.38 (br. S., 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.52 - 7.54 (m, 1 H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=3.7, 0.6 Hz, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H)。
【０４２３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
８６−Ｂ. ４−フルオロ−５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２１３】
0005580330.tif 000317
MS (ESI) m/z 488.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H,) 8.21 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.91 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 1.35 (s, 9 H)。
【０４２４】
実施例８７
８７−Ａ. [６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−メタノール
【化２１４】
0005580330.tif 000318
２０mL  マイクロ波バイアルに、５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール(２.５９ｇ、７.１３mmol)のメタンスルホン酸(１５ml)溶液を入れ、溶液をマイクロ波リアクター中、１００℃で５分間加熱する。反応を２５０mL  ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。水性層をＥｔＯＡｃ(４×１００mL)で洗浄する。有機相を合わせ、(２×１５０mL)水、(１×６０mL)塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 274.1 (M+1)。
【０４２５】
８７−Ｂ. ４−フルオロ−５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−１Ｈ−インドール
【化２１５】
0005580330.tif 000319
[６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イル]−メタノール(１ｇ、３.６６mmol)を、ＤＣＭ(４０mL)に入れる。メタンスルホニルクロライド(０.３４mL、４.３９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.８９mL、５.１２mmol)を添加し、１５分間後反応を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られたメタンスルホン酸６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチルエステルをＤＭＦ(１０mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(１.１２ｇ、１１.０mmol)を添加し、反応をｒｔで１８時間撹拌する。反応をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 336.0 (M+1)
【０４２６】
８７−Ｃ. ４−フルオロ−５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２１６】
0005580330.tif 000320
４−フルオロ−５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−１Ｈ−インドール(２５０mg、０.７４５mmol)のＴＨＦ(１０mL)を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液(１.８６mL、１.８６mmol)を添加する。１２分間後１−イソシアナト−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼン(０.１２mL、０.８９５mmol)を添加し、反応を−７８℃で撹拌する。１時間後反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、(３×１００mL)ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、４−フルオロ−５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 523.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H), 8.77 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.53 (d, J=9.35 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H)。
【０４２７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
８７−Ｄ. ５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２１７】
0005580330.tif 000321
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 6.83 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H)。
【０４２８】
８７−Ｅ. ４−フルオロ−５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２１８】
0005580330.tif 000322
MS (ESI) m/z 509.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.09 - 8.24 (m, 3 H), 7.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.34Hz, 1 H), 6.94 (d,J=3.79 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H)。
【０４２９】
実施例８８
５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−メチル−ピリジン−３−イル)−アミド
【化２１９】
0005580330.tif 000323
実施例５１−Ａに準じて、実施例１４−Ａと３−アミノ−５−メチルピリジンのカップリングによりウレアを製造し、実施例１６−Ａに記載の通り、ベンジル保護基を除去する。MS (ESI) m/z 376.0 (M+1)。
【０４３０】
実施例８９
１−((６−(１−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)メチル)ピペリジン−４−カルボン酸
【化２２０】
0005580330.tif 000324
メチル１−((６−(１−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)メチル)ピペリジン−４−カルボキシレート(０.１３ｇ、０.２２８mmol)の４０mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(３：１)溶液に、２Ｍ水性ＬｉＯＨ溶液(０.２３mL)を添加する。混合物をｒｔで３.５時間撹拌し、濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(１２−４８％ＣＡＮ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 558.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 9.93 - 10.12 (m, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 2 H), 7.96 - 8.06 (m, 1 H), 7.58 (t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (br. S., 1 H), 7.17 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.39 -4.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 2.98 - 3.17 (m, 2 H), 1.95 - 2.14 (m, 3 H), 1.73 - 1.91 (m, 2 H)
【０４３１】
実施例９０
９０−Ａ. (±)−５−(６−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２２１】
0005580330.tif 000325
５−(６−(ベンジルオキシメチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(０.８ｇ、２.４１mmol)の３５mLのＤＣＥ溶液に、ＣＤＩ(１.１７ｇ、７.２４mmol)、ＴＥＡ(１mL、７.２４mmol)を添加する。混合物をｒｔで一夜撹拌し、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)アニリン(１.３８ｇ、７.２４mmol)を添加し、４日間撹拌する。反応をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 549.1(M+1)。
【０４３２】
９０−Ｂ. ５−(６−((２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２２２】
0005580330.tif 000326
実施例１９に記載の方法に準じて製造する。MS (ESI) m/z 502.1(M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.65 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.45 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=5.8 Hz, 2 H)。
【０４３３】
実施例９１
９１−Ａ. ５−[６−(シアノ−トリメチルシラニルオキシ−メチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２２３】
0005580330.tif 000327
５−(６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２００mg、０.４７１mmol)およびメチル−トリフェニル−ホスホニウムアイオダイド(１９mg、０.０５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＭＳＣＮ(０.０６３mL、０.４７１mmol)をシリンジを介して添加する。混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭ(２０mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 525.9 (M+1)。
【０４３４】
９１−Ｂ. (±)−５−[６−(２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２２４】
0005580330.tif 000328
ラネイＮｉ(２０mg)をＭｅＯＨ(３×５mL)で洗浄し、(±)−５−[６−(シアノ−トリメチルシラニルオキシ−メチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１００ｍｇ、０.１９mmol)のＭｅＯＨ(５mL)およびＴＨＦ(３mL)中の溶液を添加する。混合物をＨ２雰囲気下(バルーン)、一夜撹拌する。混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)により分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 458.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 8.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.06 (br. S., 1 H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.75 (br. S., 1 H), 4.89 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=12.25, 7.71 Hz, 2 H)。
【０４３５】
実施例９２
９２−Ａ. ５−[６−((Ｓ)−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２２５】
0005580330.tif 000329
５−(６−ホルミル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(６０mg、０.１４１mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ＡｃＯＨ(０.１mL)、(Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１９mg、０.１６９mmol)を添加する。混合物を１０分間撹拌し、ＮａＢＨ３(ＣＮ)を添加する。得られた混合物を一夜撹拌する。その時点で混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機層を水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％、２Ｍ  アンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.23 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H), 2.46 (t, J=8.21 Hz, 1 H), 2.23 (td, J=9.09, 4.29 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 3 H)。
【０４３６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
９２−Ｂ. ５−[６−(Ｉ−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２２６】
0005580330.tif 000330
MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J=9.73, 5.18 Hz, 1 H), 3.10 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 2.44 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J=7.83, 2.78 Hz, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 3 H)。
【０４３７】
９２−Ｃ. ５−[６−((Ｓ)−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２２７】
0005580330.tif 000331
MS (ESI) m/z 552.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=14.40 Hz, 1 H), 3.18 (qd, J=7.28, 1.14 Hz, 2 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 2.44 - 2.52 (m, 1 H), 2.21 (td, J=9.09, 4.04 Hz, 1 H), 1.74 - 1.87 (m, 3 H), 1.07 (t, J=7.33 Hz, 3 H)。
【０４３８】
実施例９３
９３−Ａ. (±)−３−({６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２８】
0005580330.tif 000332
メタンスルホン酸(±)−６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル(８０mg、０.１５８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８８mg、０.４７４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６１mg、０.４７４mmol)を添加する。得られた溶液を６０℃で一夜撹拌する。ｒｔに冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 597.2 (M+1)。
【０４３９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１０４】
0005580330.tif 000333
【表１０５】
0005580330.tif 000334
【０４４０】
【表１０６】
0005580330.tif 000335
【表１０７】
0005580330.tif 000336
【０４４１】
実施例９４
９４−Ａ. (±)−５−[６−(ピロリジン−３−イルアミノメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２２９】
0005580330.tif 000337
(±)−３−({６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、３.３０mmol)を、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(０.５mL)の溶液中、一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 496.8 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 3 H), 2.52 - 2.75 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 (m, 2 H)。
【０４４２】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
９４−Ｂ. ５−{６−[(１Ｓ,４Ｓ)−１−(２,５−Ｄｉアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル)メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３０】
0005580330.tif 000338
MS (ESI) m/z 509.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.75 - 3.87 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.43 (s, 1 H), 3.09 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J=9.85, 2.53 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=10.48, 2.40 Hz, 1 H), 2.57 (d, J=9.85 Hz, 1 H), 1.85 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 1.58 (d, J=9.60 Hz, 1 H)。
【０４４３】
実施例９５
(±)−５−[６−(３−カルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３１】
0005580330.tif 000339
３−カルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２ｇ、１.０３mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解する。ＴＦＡ(２mL、２６.０mmol)を添加し、反応をｒｔで一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、ＴＨＦ(５.０mL)、メタンスルホン酸６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル(０.３４７ｇ、０.６８５mmol)およびＤＩＥＡ(０.６０mL、３.４２mmol)を添加する。反応を６０℃で１９時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残留物をＦＣＣ(０−１５％、１０％ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で分離して、(±)−５−[６−(３−カルバモイル−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS (ESI) m/z 524.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.53 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H), 3.63 (br. S., 1 H), 3.14 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 2.94 (br. S., 1 H), 1.99 (br. S., 1 H), 1.25 (d, J=6.06 Hz, 6 H)。
【０４４４】
実施例９６
９６−Ａ. ５−[７−(２−ヒドロキシ−エチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３２】
0005580330.tif 000340
５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、実施例３３−Ｃ、(１５０mg、０.３３mmol)、２−ブロモエタノール(２８μL、０.４０mmol)およびＴＥＡ(０.１mL、０.６６mL)のＩ(３mL)溶液を、８５℃で２４時間加熱する。反応を真空で濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 498.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.96 (s, 4 H), 2.79 (t, J=5.8 Hz, 2 H)。
【０４４５】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
９６−Ｂ. ４−フルオロ−５−[７−(３−メトキシ−プロピル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３３】
0005580330.tif 000341
４−フルオロ−２−メチル−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２５０mg、０.５１５mmol)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン(７９mg、０.５１５mmol)およびＤＩＥＡ(０.１１mL、０.６１８mmol)を添加する。反応をｒｔで７２時間撹拌する。その時点で反応をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏで希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 557.9 (M+1)。
【０４４６】
実施例９７
９７−Ａ. (±)−３−(メタンスルホニル−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３４】
0005580330.tif 000342
(±)−３−({６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、０.０３３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(６.０mg、０.０５mmol)およびＴＥＡ(７mg、０.０６６mmol)を０℃で添加する。３０分間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 674.1 (M+1)。
【０４４７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
９７−Ｂ. ５−[６−((１Ｒ,４Ｓ)−５−メタンスルホニル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３５】
0005580330.tif 000343
MS (ESI) m/z 587.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 3.87 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H), 3.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 3 H), 1.93 (d, J=10.61 Hz, 1 H)。
【０４４８】
実施例９８
９８−Ａ. (±)−３−(アセチル−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３６】
0005580330.tif 000344
(±)−３−({６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０mg、０.１０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、アセチルクロライド(１２mg、０.１５mmol)およびＴＥＡ(２０mg、０.２mmol)を０℃で添加する。３０分間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 638.1 (M+1)。
【０４４９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
９８−Ｂ. ５−[６−((１Ｒ,４Ｓ)−５−アセチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３７】
0005580330.tif 000345
MS (ESI) m/z 551.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=3.79, 2.27 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.44 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 7.12 (ddd, J=8.97, 3.79, 2.40 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 6.76 (t, J=3.41 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.56 (dd, J=10.74, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J=11.49, 1.89 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.89, 9.85 Hz, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.91 - 2.01 (m, 3 H)。
【０４５０】
実施例９９
９９−Ａ. ５−(６−((１Ｈ−テトラゾール−１−イル)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２３８】
0005580330.tif 000346
(６−(１−(３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−４−イル)メチルメタンスルホネート(１.０５mmol)の４mLのＴＨＦ溶液に、１Ｈ−テトラゾール(０.２２１ｇ、３.１４mmol)の３mLのＤＭＦ溶液、Ｃｓ２ＣＯ３(１.０２ｇ、３.１４mmol)およびＮａＩ(０.４７２ｇ、３.１４mmol)を添加する。混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(×２)、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、２個の位置異性体テトラゾール実施例９９Ａおよび９９Ｂを得る。
MS (ESI) m/z 511.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm10.35 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H), 8.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)
【０４５１】
９９−Ｂ. ５−(６−((２Ｈ−テトラゾール−２−イル)メチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２３９】
0005580330.tif 000347
MS (ESI) m/z 511.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０４５２】
実施例１００
(±)−５−{６−[(アセチル−ピロリジン−３−イル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２４０】
0005580330.tif 000348
(±)−３−(アセチル−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０mg、０.０５６mmol)を、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(０.５mL)の溶液中一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％、２mol  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 538.9 (M+1)。
【０４５３】
実施例１０１
１０１−Ａ. (±)−５−{６−[(メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２４１】
0005580330.tif 000349
(±)−３−(メタンスルホニル−{６−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２mg、０.０１８mmol)を、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(０.５mL)の溶液中一夜撹拌する。溶媒除去後、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(０−１０％、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 574.8 (M+1)。
【０４５４】
実施例１０２
１０２−Ａ. (±)−５−(メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２４２】
0005580330.tif 000350
実施例５７の方法に準じて製造する。MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.70 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.10-4.16 (m, 2H) 1.59 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H)。
【０４５５】
キラルＨＰＬＣ(カラムＩＡ、４０％アセトニトリル、６０％イソプロパノール)により、２個の鏡像体１０２−Ａ−１および１０２−Ａ−２を得る：
１０２−Ａ−１：(−)−５−(メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド。
Rt = 5.44分; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H)。
【０４５６】
１０２−Ａ−２：(＋)−５−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド。
Rt = 6.54分; MS (ESI) m/z 433.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.62 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.34 (s, 9 H)
【０４５７】
実施例１０３
１０３−Ａ. Ｎ−(３−(イソプロピルカルバモイル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２４３】
0005580330.tif 000351
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１６ｇ、０.４３７mmol)の４mLのＴＨＦ溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.１０５ｇ、２.６２mmol)を添加する。４５分間撹拌後、実施例１３−Ｂのフェニル３−(イソプロピルカルバモイル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート(０.２２４ｇ、０.６１１mmol)の２mLのＴＨＦおよび１mLのＤＭＦ中の溶液を滴下する。得られた混合物を４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび冷Ｈ２Ｏに分配する。水性層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)で分離する。得られた生成物(０.２３ｇ、０.３６０mmol)を７０mLの５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液で、ｒｔで１時間処理する。濃縮後、残留物を半分取ＨＰＬＣ(１０−１００％ＣＡＮ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 539.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.38 - 8.46 (m, 2 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.07 -4.21 (m, J=13.9, 6.9, 6.7, 6.7 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.07 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
【０４５８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１０３−Ｂ. Ｎ−(３−(メチルカルバモイル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２４４】
0005580330.tif 000352
MS (ESI) m/z 511.1(M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (br. S., 1 H), 8.73 (q, J=4.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.83 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.72 (t, J=5.6 Hz, 2 H)。
【０４５９】
１０３−Ｃ. (±)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−イソプロピルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２４５】
0005580330.tif 000353
MS (ESI) m/z 533.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 4.06 -4.21 (m, 1 H), 3.81 - 3.97 (m, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.85 (dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 1.17 - 1.24 (m, 9 H)。
【０４６０】
１０３−Ｄ. (±)−５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−メチルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２４６】
0005580330.tif 000354
MS (ESI) m/z 525.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. S., 1 H), 8.70 - 8.77 (m, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 8.44 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.14 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.93 (br. S., 1 H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 4 H), 2.34 (dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1 H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
【０４６１】
実施例１０４
１０４−Ａ. 酢酸４−[４−フルオロ−２−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−２−イルメチルエステル
【化２４７】
0005580330.tif 000355
ＤＢＵ(５.４８mL、３６.３mmol)を、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール(５.００ｇ、３０.３mmol)および２,４−ジクロロピリミジン(４.６０ｇ、３０.９mmol)のＣＨ３ＣＮ(６０mL)懸濁液に０℃で滴下する。得られた混合物を２３℃に温め、１５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を１：１  ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２(３００mL)および水(１５０mL)に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得る。
【０４６２】
１,２−ジブロモエタン(４２５μL、５.０mmol)を、亜鉛末(２.８３ｇ、４３.２mmol)の乾燥ＤＭＦ(８mL)懸濁液に添加する。反応混合物を６０℃で１０分間加熱し、室温に冷却する。ＴＭＳＣｌ(５００μL、４.０mmol)を添加し(注意：発熱！)、得られた混合物を３０分間音波処理する。亜鉛末を沈殿させ、上清をシリンジで除去する。ＤＭＦ(８mL)、ブロモ酢酸メチル(２.１２mL、２１.６１mmol)を添加する。混合物を２３℃で２.５時間撹拌する。亜鉛を沈殿させ、アセトキシメチル亜鉛ブロマイドを、５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール(２.００ｇ、７.２０mmol)、酢酸パラジウム(０.０８１ｇ、０.３６０mmol)、およびＳ−ｐｈｏｓ(０.３５５ｇ、０.８６４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、２３℃で移す。得られた混合物を２３℃で１５時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１００mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)および水(１５０mL)に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(６０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、(４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)酢酸メチルを得る。
【０４６３】
ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、７.６８mL、７.６８mmol)を、１分間にわたり、(４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)酢酸メチル(１.２１ｇ、３.８４mmol)および１−イソシアナト−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン(０.７０mL、５.０８mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に加え、−７８℃で４０分間維持する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１００mL)および水(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×６０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、酢酸４−[４−フルオロ−２−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−２−イルメチルエステルを得る。MS(ESI) m/z 503.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1 H) 8.68 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.51-7.55 (m, 2 H) 7.11-7.18 (m, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 1.88 (s, 3H)。
【０４６４】
１０４−Ｂ. ４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２４８】
0005580330.tif 000356
炭酸カリウム(２８９mg、２.０９mmol)を、酢酸４−[４−フルオロ−２−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−２−イルメチルエステル(１.０５ｇ、２.０９mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、２３℃で添加する。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)および水(２０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 461.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 7.17 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 5.14 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.59 (s, 3 H)。
【０４６５】
実施例１０５
１０５−Ａ. ４−フルオロ−５−{２−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２４９】
0005580330.tif 000357
メタンスルホニルクロライド(０.０４６mL、０.５８６mmol)を、４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１８０mg、０.３９１mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１０９mL、０.７８２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、０℃で添加する。１０分間後、エタノールアミン(０.２３６mL、３.９１mmol)を添加し、得られた混合物を２３℃に温め、４時間撹拌する。ＭｅＯＨ(２mL)を添加し、反応をさらに１５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(４０mL)および水(４０mL)に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、４−フルオロ−５−{２−[(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 504.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=8.84, 7.33 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 2 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 2.62 (s, 3 H)。
【０４６６】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１０５−Ｂ. ４−フルオロ−２−メチル−５−(２−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２５０】
0005580330.tif 000358
MS(ESI) m/z 474.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 4.09 (s, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H)。
【０４６７】
実施例１０６
１０６−Ａ. ４−フルオロ−５−(２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２５１】
0005580330.tif 000359
メタンスルホニルクロライド(０.０４６mL、０.５８６mmol)を、４−フルオロ−５−(２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１８０mg、０.３９１mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.１０９mL、０.７８２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、０℃で添加する。１０分間後、メタノール、メタンスルフィン酸ナトリウム(７９８mg、７.８２mmol)を添加する。得られた混合物を２３℃に温め、１４時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ(５mL)に取り込む。得られた混合物を２３℃で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(４０mL)および水(４０mL)に分配する。水性層をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４−フルオロ−５−(２−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−メチル−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 474.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H)
【０４６８】
実施例１０７
１０７−Ａ. Ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化２５２】
0005580330.tif 000360
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート(０.２５２ｇ、０.３６１mmol)の６mLのＴＨＦおよび１４mLの水中の溶液に、２６mLの酢酸を添加する。混合物を３２℃で５時間加熱し、その時点で反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水／ピリジン、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 584.2 (M+1)。
【０４６９】
１０７−Ｂ. ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化２５３】
0005580330.tif 000361
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−(ヒドロキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート(０.２１１ｇ、０.３６１mmol)の６mLのＤＣＭ溶液とＤＩＥＡ(０.１９mL、１.０８mmol)に、０℃、メタンスルホニルクロライド(０.０３７mL、０.４６９mmol)を添加し、反応３時間撹拌する。その時点で反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ。濃縮により、表題化合物とｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−(クロロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート(３：７)の混合物を得て、それを次工程に使用する。
【０４７０】
１０７−Ｃ. Ｎ−(３−((イソプロピルアミノ)メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−５−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化２５４】
0005580330.tif 000362
上記混合物(０.１５ｇ、０.２２７mmol)の３mLのＤＣＭ中の溶液に、イソプロピルアミン(０.０６mL、０.６８０mmol)、ヨウ化ナトリウム(０.１ｇ、０.６８mmol)を添加する。４５分間後、ＬＣ−ＭＳで、ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−((メチルスルホニルオキシ)メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレートが所望の生成物に変換し、ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(３−(クロロメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレートが残っていることが示される。反応に、３mｌ(０.２２７mmol)のイソプロピルアミン、ＮａＩ(０.１ｇ、０.６８mmol)を添加し、混合物を４５℃で２時間加熱する。溶媒を除去し、残留物ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(２５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離する。この生成物を６０mLの５０％ＴＦＡ／ＤＣＭでｒｔで１.５時間処理する。濃縮後、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 525.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=7.6 Hz, 4 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 3 H), 1.03 (d, J=6.1 Hz, 6 H)。
【０４７１】
実施例１０８
１０８−Ａ. ５−(２−アジドメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２５５】
0005580330.tif 000363
メタンスルホン酸４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]イリジン−２−イルメチルエステル(５０５mg、１.０３mmol)およびナトリウムアジド(２０１mg、３.１２mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液の混合物を、８０℃で２時間加熱する。混合物をＤＣＭ(１００mL)および水で希釈する。有機層をさらに塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(２０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 453.1 (M+1)。
【０４７２】
１０８−Ｂ. ５−(２−アミノメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２５６】
0005580330.tif 000364
５−(２−アジドメチル−ピリジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１６５mg、０.３６mmol)を、ＴＨＦ(５mL)に０℃で溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド(０.５５mL、０.５５mmol、１.０Ｍ  ＴＨＦ溶液)を添加する。２時間後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 427.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 - 8.39 (m, 2 H), 8.15 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H)。
【０４７３】
実施例１０９
１０９−Ａ. ４−[１−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５７】
0005580330.tif 000365
４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、実施例３１−Ｆ(１４０mg、０.３８mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、ＮａＨ(３１mg、０.７６mmol、鉱油中６０％)、(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸フェニルエステル(４２８mg、１.１５mmol)を添加する。２４時間後、反応を濃縮し、ＤＣＭおよび水に分配する。粗残留物をＦＣＣ(５−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 579.2 (M+1)。
【０４７４】
１０９−Ｄ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２５８】
0005580330.tif 000366
４−[１−(３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３２mg、０.２８mmol)のＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(２mL)中の溶液を室温で２時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；１０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 479.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 - 8.42 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.12 (m, 2 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.74 (t, J=5.7 Hz, 2 H)。
【０４７５】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１０９−Ｅ. ５−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２５９】
0005580330.tif 000367
MS(ESI) m/z 484.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.33 (br. S., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.26 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.03 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.76 (m, 2 H)。
【０４７６】
実施例１１０
１１０−Ａ. ５−{６−[(４−ブロモ−ブチリルアミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２６０】
0005580330.tif 000368
５−(６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(５２.５mg、０.１１７mmol)をＤＣＭ(５mL)に０℃で溶解する。ＤＩＥＡ(０.０２５mL、０.１４３mmol)、４−ブロモ−ブチリルクロライド(０.０２０mL、０.１７２mmol)を添加する。反応を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 595.6 (M+1)。
【０４７７】
１１０−Ｂ. ５−[６−(２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２６１】
0005580330.tif 000369
５−{６−[(４−ブロモ−ブチリルアミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(０.３５３ｇ、０.５９５mmol)を１０mL  ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム(６３mg、１.５mmol、鉱油中６０％)を添加し、反応を室温に一夜温める。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、残留物を半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；２０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 514.9 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 2 H), 7.99 - 8.03 (m, 1 H), 7.57 (t, J=9.85 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=3.79 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.42 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 2.00 (t, J=7.58 Hz, 2 H)。
【０４７８】
実施例１１１
１１１−Ａ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−メチル−ベンゾフラン−５−イル)−アミド
【化２６２】
0005580330.tif 000370
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート(１５２.２mg、０.４３２mmol)をＴＨＦ(５mL)に懸濁し、窒素を通し、０℃に冷却する。ＮａＨ(３３mg、０.８２５mmol、鉱油中６０％)を添加し、混合物を１０分間撹拌する。フェニル２−メチルベンゾフラン−５−イルカルバメート(２８０mg、１.０４８mmol)をそのまま(neat)添加し、反応を室温で一夜撹拌する。反応を氷浴で冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(１００mL)でクエンチする。溶液を酢酸エチルで希釈し、生成物を抽出する(２×１００mL  酢酸エチル)。有機層を合わせ、乾燥させ、褐色油状物まで濃縮して、それを１０mLのＤＣＭに溶解し、氷浴で冷却して、そこで１０mLのＴＦＡを添加する。ＴＦＡを除去し、酢酸エチルを残留物に添加し、水酸化アンモニウムを添加して、残ったＴＦＡをクエンチする。溶液を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、半分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８；２０−１００％Ｉ／Ｈ２Ｏと０.１％ＴＦＡ)で精製して、５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−メチル−ベンゾフラン−５−イル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 426.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.88 - 7.92 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=6.13, 3.98, 2.27 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 4.19 (d, J=9.35 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H)。
【０４７９】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１１１−Ｂ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)−アミド
【化２６３】
0005580330.tif 000371
MS(ESI) m/z 425.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 4 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 3.84 (s, 3 H)。
【０４８０】
実施例１１２
１１２−Ａ. [６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチル]−メチル−アミン
【化２６４】
0005580330.tif 000372
メタンスルホン酸６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチルエステル(２.５ｇ、８.７８mmol)を、ＤＣＭ(４０.０mL)中と、ＴＨＦ中１Ｍ  メチルアミン溶液(４.３９mL、８.７８mmol)と、ｒｔで２４時間撹拌する。反応をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、最初に１０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液で溶出し、ＥｔＯＡｃ中の０−２５％ＭｅＯＨとＮＨ３で洗浄するＦＣＣにより精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 287.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.59, 7.33 Hz, 1 H) 6.23 (s, 1 H) 3.81 (s, 2 H) 2.41(s, 3 H) 2.44 (s, 3 H)。
【０４８１】
１１２−Ｂ. [６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６５】
0005580330.tif 000373
[６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチル]−メチル−アミン(０.６８ｇ、２.３７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＢＯＣ２Ｏ(０.５５１ml、２.３７mmol)およびＴＥＡ(０.３３mL、２.３７mmol)を添加する。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および１５０mL  ＥｔＯＡｃを添加する。水性相をさらに５０mL  ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮後、残留物をＦＣＣ(０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 385.1 (M+1)。
【０４８２】
１１２−Ｃ. {６−[１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６６】
0005580330.tif 000374
[６−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７５mg、０.７１２mmol)のＴＨＦ(７mL)溶液に、ＮａＨ(８５mg、２.１３mmol)を窒素下、０℃で添加する。得られた混合物を２時間撹拌する。(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(３７０mg、１.４２mmol)をこの混合物に添加する。得られた混合物をｒｔに温め、１８時間撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。水性相をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ(０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 553.1 (M+1)。
【０４８３】
１１２−Ｄ. ４−フルオロ−２−メチル−５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２６７】
0005580330.tif 000375
{６−[１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチル}−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(.２５ｇ、０.４５２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(１.５mL)を添加する。３時間後溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＤＣＭおよび水で希釈する。濃ＮＨ４ＯＨを添加して中和し、水性相を２回ＤＣＭで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 453.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1H) 7.15 (dd, J=8.72, 7.71 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 1.34 (s, 9 H)。
【０４８４】
実施例１１３
５−(７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化２６８】
0005580330.tif 000376
実施例６３−Ａに記載の方法に準じて、実施例５４−Ｑから製造する。MS(ESI) m/z 444.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (br. S., 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 2.84 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.97 (m, 2 H), 0.74 - 0.83 (m, 2 H)。
【０４８５】
実施例１１４
５−(７−エチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化２６９】
0005580330.tif 000377
実施例３７−Ａに記載の方法に準じて、実施例５４−Ｑから製造する。MS(ESI) m/z 458.4 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.58 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 1.41 (s, 3 H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.75 - 0.81 (m, 2 H)。
【０４８６】
実施例１１５
１１５−Ａ. (±)−５−[７−(２−ヒドロキシ−エチル)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２７０】
0005580330.tif 000378
メチルブロモアセテート(０.１５mL、１.５８mmol)を、実施例５２−Ｂの５−(６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(０.３７０ｇ、０.７９２mmol)およびＴＥＡ(０.４４mL、３.１７mmol)のＡＣＮ(１０mL)溶液に添加する。溶液を一夜撹拌する。溶液を濃縮し、残留物を直接ＦＣＣ(３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、{６−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−酢酸メチルエステルを得る。
【０４８７】
ＬｉＡｌＨ４(０.４６mL、１.０Ｍ  ＴＨＦ)を、{６−メチル−４−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−酢酸メチルエステル(０.１２５ｇ、０.２３２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加する。０.５時間後過剰のＬｉＡｌＨ４を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加により消費させる。後処理を飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＤＣＭ(各２５mL)で行う。残留物を半分取ＨＰＬＣで分離して、５−[７−(２−ヒドロキシ−エチル)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。MS(ESI) m/z 512.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 2.54 - 2.76 (m, 3 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H)。
【０４８８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１１５−Ｂ. ５−[(Ｓ)−７−(２−ヒドロキシ−エチル)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−ｌオキシ]−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２７１】
0005580330.tif 000379
MS(ESI) m/z 475.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.47 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 3.57 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.13 - 3.19 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=16.67, 5.05 Hz, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 2 H) 2.56 (dd, J=17.31, 5.68 Hz, 1 H) 2.17 (tt, J=8.49, 5.02 Hz, 1 H) 1.05 - 1.11 (m, 5 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H)。
【０４８９】
実施例１１６
１１６−Ａ. ジエチル−カルバミン酸１Ｈ−インドール−５−イルエステル
【化２７２】
0005580330.tif 000380
５−ヒドロキシインドール(４.４ｇ、３３.０mmol)を、ピリジン(３１mL)およびＴＥＡ(５.８mL、４１.６mmol)に入れる。ジエチルカルバモイルクロライド(７mL、５５.２mmol)をそのまま(neat)添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌する。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５０mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、オレンジ色油状物まで濃縮させ、それをシリカに吸着させ、ＦＣＣ(０−５０％酢酸エチル：ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 233.28 (M+1)。
【０４９０】
１１６−Ｂ. ジエチル−カルバミン酸１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル)−１Ｈ−インドール−５−イルエステル
【化２７３】
0005580330.tif 000381
ジエチル−カルバミン酸１Ｈ−インドール−５−イルエステル(５.７２ｇ、２４.６mmol)をＴＨＦ(２００mL)に溶解し、０℃に冷却する。フラスコに窒素を通気し、６０％ＮａＨ(１.１ｇ、２７.５mmol)を添加し、混合物を氷浴中で３０分間撹拌する。その時点でＴＢＤＭＳＣｌ(０.２１０ｇ、１.３９mmol)を添加し、反応を一夜(１４時間)撹拌する。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機層を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 347.21 (M+1)。
【０４９１】
１１６−Ｃ. ジエチル−カルバミン酸１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル
【化２７４】
0005580330.tif 000382
ジエチル−カルバミン酸１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル)−１Ｈ−インドール−５−イルエステル(９.２６ｇ、２６.７mmol)をＴＨＦ(２５０mL)に溶解し、窒素を通し、−７８℃に冷却する。ＴＭＥＤＡ(５mL、３３.１mmol)、ｓｅｃ−ブチルリチウム(２４.８mL、３４.７mmol)を添加し、反応を３０分間撹拌する。ヘキサクロロエタン(１２.７３ｇ、５３.８mmol)の５０mLのＴＨＦ溶液を１０分間にわたり反応に添加する。反応を室温に一夜(１５時間)温める。反応を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム(水性)溶液(１５０mL)を添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 381.1 (M+1)。
【０４９２】
１１６−Ｄ. ４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−オール
【化２７５】
0005580330.tif 000383
ジエチル−カルバミン酸１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルエステル(１２.２ｇ、３１.９mmol)をジエチルエーテル(２５０mL)に溶解し、ＬＡＨ(１.２１ｇ、３１.９mmol)を添加し、４０℃で５時間加熱する。反応を室温に冷却し、氷浴に入れ、０.５Ｎ  ＮａＯＨ(水性)でクエンチする。反応を酢酸エチルで希釈し、有機層を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、粗生成物をさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 282.19 (M+1)。
１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル)−４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−オール(５.３５ｇ、１８.９８mmol)をＴＨＦ(９０mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＴＢＡＦ(４.９６ｇ、１８.９８mmol)を５分間にわたり褐色溶液に添加する。１時間後反応を塩化アンモニウムでクエンチする。反応を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄する。有機相を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。混合物をシリカに吸着させ、ＦＣＣ(０−４０％酢酸エチル：ヘプタン)で精製して、表題化合物を固体として得る。MS(ESI) m/z 168.15 (M+1)。
【０４９３】
１１６−Ｅ. ４−(４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７６】
0005580330.tif 000384
実施例４４−Ｂに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 388.96 (M+2)。
【０４９４】
実施例１１７
１１７−Ａ. ４−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
【化２７７】
0005580330.tif 000385
５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール(１０ｇ、６２.０mmol)をＤＣＭ(４００mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＢＢｒ３(１５５mL、１５５mmol)を１時間にわたり滴下し、黒色混合物を室温に一夜(１７時間)温める。反応を氷と重炭酸ナトリウム(水性)溶液の混合物に注ぎ、酢酸エチル(１.５Ｌ)で抽出し、黒色油状物まで濃縮する。油状物をシリカに吸着させ、ＦＣＣ(０−５０％酢酸エチル：ヘプタン)で分離して、表題化合物を固体として得る。MS(ESI) m/z 148.23 (M+1)。
【０４９５】
１１７−Ｂ. ４−(４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７８】
0005580330.tif 000386
実施例４４Ｂに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 367.01 (M+1)。
【０４９６】
１１７−Ｃ. (Ｓ)−６−メチル−４−(４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７９】
0005580330.tif 000387
実施例３１−Ｃに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 395.2 (M+1)。
【０４９７】
実施例１１８
１１８−Ａ. ４−クロロ−５,６,７,９−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｃ]アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１１８−Ｂ. ４−クロロ−５,７,８,９−テトラヒドロ−１,３,６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８０】
0005580330.tif 000388
３−オキソ−アゼパン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルおよび４−オキソ−アゼパン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの混合物を、J Med Chem 1986, 29, 224に記載の通り製造し、実施例４７Ｄに記載した方法に準じて、４−オキソ−３,４,５,７,８,９−ヘキサヒドロ−１,３,６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−オキソ−３,４,５,６,７,９−ヘキサヒドロ−ピリミド[４,５−ｃ]アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物に変換し、それを、実施例４７Ｆに記載した方法に準じて表題化合物に変換し、異性体１１８−Ａおよび１１８−ＢをＦＣＣ(１５−４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより分離する。各々MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)。
【０４９８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１１８−Ｃ. ４−クロロ−５,６,８,９−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８１】
0005580330.tif 000389
MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)
【０４９９】
実施例１１９
以下の化合物を実施例４７−Ｇに準じる方法で製造する。
１１９−Ａ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６,７,９−テトラヒドロ−ピリド[２,３−ｃ]アゼピン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８２】
0005580330.tif 000390
MS(ESI) m/z 381.1 (M+1)
【０５００】
１１９−Ｂ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７,８,９−テトラヒドロ−１,３,６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８３】
0005580330.tif 000391
MS(ESI) m/z 381.1 (M+1)
【０５０１】
１１９−Ｃ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,６,８,９−テトラヒドロ−ピリミド[４,５−ｄ]アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８４】
0005580330.tif 000392
MS(ESI) m/z 381.0 (M+1)
【０５０２】
実施例１２０
１２０−Ａ. ５,７−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
【化２８５】
0005580330.tif 000393
市販の４−カルボメトキシテトラヒドロ−３−チオフェノン(５ｇ、３１.２mmol)をＥｔＯＨ(２８４mL)に溶解する。酢酸ホルムアミジン(２２ｇ、２１１mmol)、ナトリウムエトキシド(４５mL、１２１mmol、２１％ｗ／ｗ)を添加し、混合物を９０℃で１４時間加熱する。反応を室温に冷却し、濃縮して、残留物を得て、それをシリカに吸着させ、ＦＣＣ(０−１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２)で分離して、表題化合物を固体として得る。MS(ESI) m/z 155.14 (M+1)。
【０５０３】
１２０−Ｂ. ４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン
【化２８６】
0005580330.tif 000394
実施例３１−Ｃに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 270.07 (M+1)。
【０５０４】
１２０−Ｃ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２８７】
0005580330.tif 000395
実施例４５−Ａに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 475.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.91 - 7.95 (m, 1 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H)。
【０５０５】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１２０−Ｄ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化２８８】
0005580330.tif 000396
MS(ESI) m/z 488.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 1.57 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 1.57 (d, J=9.60 Hz, 2 H)。
【０５０６】
１２０−Ｅ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化２８９】
0005580330.tif 000397
MS(ESI) m/z 433.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 4.33 (d, J=2.02 Hz, 4 H) 1.41 (s, 3 H) 0.93 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 0.78 (d, J=2.02 Hz, 2 H)。
【０５０７】
１２０−Ｆ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２９０】
0005580330.tif 000398
MS(ESI) m/z 422.12 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.77 Hz, 4 H) 3.11 (quin, J=6.82 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
【０５０８】
１２０−Ｇ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２９１】
0005580330.tif 000399
MS(ESI) m/z 420.11 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 2 H)。
【０５０９】
１２０−Ｈ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２９２】
0005580330.tif 000400
MS(ESI) m/z 436.14 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.52 Hz, 4 H) 1.34 (s, 9 H)。
【０５１０】
１２０−Ｉ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２９３】
0005580330.tif 000401
MS(ESI) m/z 457.09 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=2.53 Hz, 4 H)。
【０５１１】
１２０−Ｊ. ５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化２９４】
0005580330.tif 000402
MS(ESI) m/z 434.12 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.33 (d, J=1.26 Hz, 4 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H)。
【０５１２】
実施例１２１
１２１−Ａ. ５−(６,６−ジオキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−６ラムダ＊６＊−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化２９５】
0005580330.tif 000403
モリブデン酸アンモニウム四水和物(２４０mg、０.１９mmol)の５０％ｗ／ｖ  水性過酸化物(０.６mL)中の貯蔵溶液を、０℃で調製し、０.１３mLの貯蔵溶液を５−(５,７−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド(５５mg、０.１１３mmol)のＥｔＯＨ(８mL)溶液に０℃で添加する。一夜撹拌後反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。表題化合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５で溶出するＦＣＣを使用して分離する。MS(ESI) m/z 520.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 4.72 (d, J=12.88 Hz, 4 H) 1.52 - 1.64 (m, 4 H)。
【０５１３】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１２１−Ｂ. ５−(６,６−ジオキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−６ラムダ＊６＊−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
【化２９６】
0005580330.tif 000404
MS(ESI) m/z 507.8 (M+1)。
【０５１４】
１２１−Ｃ. ５−(６,６−ジオキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−６ラムダ＊６＊−チエノ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化２９７】
0005580330.tif 000405
MS(ESI) m/z 465.9 (M+1)。
【０５１５】
実施例１２２
以下の化合物を実施例１６−Ａに記載の方法に準じて製造する。
１２２−Ａ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化２９８】
0005580330.tif 000406
MS(ESI) m/z 406.1 (M+1)
【０５１６】
１２２−Ｂ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化２９９】
0005580330.tif 000407
MS(ESI) m/z 392.1 (M+1)
【０５１７】
１２２−Ｃ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３００】
0005580330.tif 000408
MS(ESI) m/z 393.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.18 (br. S., 1 H) 7.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.11 - 7.13 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 5.58-5.61 (m, 1 H) 4.51 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)。
【０５１８】
１２２−Ｄ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−４−メチル−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３０１】
0005580330.tif 000409
MS(ESI) m/z 407.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H) 8.62 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.15 - 8.17 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.50 -4.53 (m, 2 H) 2.94 - 2.97 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
【０５１９】
１２２−Ｅ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３０２】
0005580330.tif 000410
MS(ESI) m/z 394.05 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 5.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 3.08 - 3.15 (m, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
【０５２０】
１２２−Ｆ. ５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３０３】
0005580330.tif 000411
MS(ESI) m/z 460.12 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.99 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 5.59 - 5.63 (m, 1 H) 4.51 -4.54 (m, 2 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H)。
【０５２１】
実施例１２３
以下の化合物を実施例２７−Ａに記載の方法に準じて製造する。
１２３−Ａ. ５−(６−テトラゾール−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３０４】
0005580330.tif 000412
MS(ESI) m/z 458.0 (M+1)。
【０５２２】
１２３−Ｂ. ５−(６−テトラゾール−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３０５】
0005580330.tif 000413
MS(ESI) m/z 458.9 (M+1)
【０５２３】
１２３−Ｃ. ５−(６−テトラゾール−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３０６】
0005580330.tif 000414
MS(ESI) m/z 444.01 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 0.93 - 0.97 (m, 2 H)。
【０５２４】
１２３−Ｄ. ５−(６−テトラゾール−２−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３０７】
0005580330.tif 000415
MS(ESI) m/z 446.99 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.13 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 1.29 (d, 6 H)。
【０５２５】
１２３−Ｅ. ５−(６−テトラゾール−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３０８】
0005580330.tif 000416
MS(ESI) m/z 446.98 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 2 H) 6.78 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 3.11 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
【０５２６】
１２３−Ｆ. ５−(６−テトラゾール−１−イルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３０９】
0005580330.tif 000417
MS(ESI) m/z 444.99 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 5.88 (s, 2 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 1.09 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 2 H) 0.95 (dd, J=4.93, 2.40 Hz, 2 H)。
【０５２７】
実施例１２４
１２４−Ａ. １−メチル−３−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン
【化３１０】
0005580330.tif 000418
３−(１−メチル−シクロプロピル)−３−オキソ−プロピオニトリル(１.０ｇ、８.１mmol)、メチルヒドラジン(０.５６ｇ、１２.２mmol)およびＭｅＯＨ(４０mL)の溶液を、８０℃で１６時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物を５mL  ＤＣＭおよび２０mL  ヘプタンに懸濁し、濾過して、生成物を得る。MS(ESI) m/z 152.3 (M+1)。
【０５２８】
１２４−Ｂ. [２−メチル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
【化３１１】
0005580330.tif 000419
実施例５−Ｄに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 272.2 (M+1)。
【０５２９】
実施例１２５
１−メチル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化３１２】
0005580330.tif 000420
３−(１−メチル−シクロプロピル)−３−オキソ−プロピオニトリル(１.０ｇ、８.１mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。減圧下濃縮し、残留物をＭｅＯＨ(４０mL)に溶解し、メチルヒドラジン(０.５６ｇ、１２.２mmol)で処理する。混合物を８０℃で１６時間加熱する。溶液を真空で濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して、生成物を得る。MS(ESI) m/z 152.3 (M+1)。
【０５３０】
実施例１２６
[１−メチル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
【化３１３】
0005580330.tif 000421
実施例１２５から、実施例５−Ｄに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 272.2 (M+1)。
【０５３１】
実施例１２７
１２７−Ａ. ３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３１４】
0005580330.tif 000422
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(９.５ｇ、９８mmol)およびアセトニルアセトン(１１.２ｇ、９８mmol)のトルエン(１５０mL)溶液に、ＡｃＯＨ(１.５mL)を添加し、水分離器を用いて、水の形成が止むまで加熱還流する。濃縮乾固する。残留物をフラッシュカラムで精製して、生成物を得る。MS(ESI) m/z 176.3 (M+1)。
【０５３２】
１２７−Ｂ. ５−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
【化３１５】
0005580330.tif 000423
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(２.０ｇ、１１.４mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃で、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ(５.５mL、１３.７mmol)を添加する。１.５時間撹拌後ジメチルカルバミルクロライド(１.２６mL、１３.７mmol)を添加する。１０分間後氷浴を外し、反応室温に到達させ、室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、分離し、水層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残留物をＦＣＣで精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 247.2 (M+1)。
【０５３３】
１２７−Ｃ. ５−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
【化３１６】
0005580330.tif 000424
水酸化カリウム(１.１ｇ、１９.５mmol)の水(３０mL)およびエタノール(３０mL)中の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.７ｇ、３９mmol)のエタノール(５０mL)中のスラリーに添加する。５−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド(１.６ｇ、６.５mmol)を添加し、混合物を４８時間還流する。フラスコの内容物を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭに懸濁する。懸濁液を加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得る。MS(ESI) m/z 169.3 (M+1)。
【０５３４】
１２７−Ｄ. (５−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３１７】
0005580330.tif 000425
実施例５−Ｄに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 289.1 (M+1)。
【０５３５】
１２７−Ｅ. (１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３１８】
0005580330.tif 000426
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、実施例１２７−Ａ〜１２７−Ｄに記載の方法に準じて製造する。アルキル化工程においてヨードメタンをジメチルカルバミルクロライドの代わりに使用する。MS(ESI) m/z 274.3 (M+1)。
【０５３６】
実施例１２８
１２８−Ａ. ３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【化３１９】
0005580330.tif 000427
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得るから出発して、実施例１２７−Ａに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 204.3 (M+1)。
【０５３７】
１２８−Ｂ. ３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化３２０】
0005580330.tif 000428
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール(７.７ｇ、３７.９mmol)のＴＨＦ(４００mL)に、窒素を流し、ＮａＨ(２.２７２ｇ、５６.８mmol)を０℃で添加する。混合物を１０分間氷浴中、続いて１０分間、室温で撹拌する。ＭｅＩ(４.７４mL、７６mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。その時点で反応をＤＣＭで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液(１０mL)で処理する。混合物を濃縮乾固し、残留物を水およびＤＣＭに分配する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカに吸着させ、ＦＣＣ(０−３０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン)で精製して、５−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(２.４ｇ、２９％)を第一ピークとして、および３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(５.２４ｇ、６３％)を第二ピークとして得る。MS(ESI) m/z 218.3 (m+1)。
【０５３８】
１２８−Ｃ. ５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化３２１】
0005580330.tif 000429
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから出発して、実施例１２７−Ｃに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 140.3 (M+1)。
【０５３９】
１２８−Ｄ. (５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３２２】
0005580330.tif 000430
５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、実施例５−Ｄに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 260.2 (M+1)。
【０５４０】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１０８】
0005580330.tif 000431
【０５４１】
実施例１２９
１２９−Ａ. ５−シクロプロピル−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化３２３】
0005580330.tif 000432
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、実施例１２７−Ａに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 202.4 (M+1)。
【０５４２】
１２９−Ｂ. １,５−ジシクロプロピル−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール
【化３２４】
0005580330.tif 000433
酢酸銅(II)(０.９０２ｇ、４.９７mmol)および２,２’−ビピリジン(０.７７６ｇ、４.９７mmol)のＤＣＥ(２０mL)懸濁液を、７０℃で１５分間撹拌し、シクロプロピルトリフルオロボレートカリウム塩(１.４７ｇ、９.９４mmol)および５−シクロプロピル−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１ｇ、４.９７mmol)、および炭酸ナトリウム(１.０５３ｇ、９.９４mmol)のＤＣＥ(４０mL)懸濁液に移す。得られた暗緑色混合物を７０℃で２４時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌに分配する。水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。残留物(１.６４ｇ)ＩＳＣＯ(ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０−３０％)で精製して、所望の生成物(１.２５ｇ)を無色油状物として得る。MS(ESI) m/z 242.3 (M+1)。
【０５４３】
１２９−Ｃ. １,５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化３２５】
0005580330.tif 000434
１,５−ジシクロプロピル−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾールから出発して、実施例１２７−Ｃに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 164.4 (M+1)。
【０５４４】
１２９−Ｄ. (１,５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３２６】
0005580330.tif 000435
１,５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得るから出発して、実施例５−Ｄに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 284.2 (M+1)。
【０５４５】
実施例１３０
１３０−Ａ. ２−[５−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【化３２７】
0005580330.tif 000436
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１.５ｇ、８.６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃、ヘキサン中２.５Ｍ  ｎＢｕＬｉ(４.１mL、１０.３mmol)を添加し、１.５時間撹拌し、トリフルオロ−酢酸エチルエステル(１.５ｇ、１０.３mmol)を添加する。１０分間後氷浴を外し、反応を室温に到達させる。反応を再び−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(ヘキサン中１.０Ｍ溶液、８.６mL)を添加する。５分間後氷浴を外し、混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ、分離し、水層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残留物をＦＣＣで精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 288.1 (M+1)。
【０５４６】
１３０−Ｂ. ３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール
【化３２８】
0005580330.tif 000437
２−[５−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール(０.５ｇ、１.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(０.２１ｇ、６０％、５.２mmol)を添加し、混合物を１０分間撹拌し、ヨウ化メチル(０.２２mL、３.５mmol)を添加する。氷浴を外し、反応混合物を室温で５時間撹拌し、水に注ぎ、分離し、水層をＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、濃縮する。残留物をＦＣＣで精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 302.0 (M+1)。
【０５４７】
１３０−Ｃ. １−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化３２９】
0005580330.tif 000438
水酸化カリウム(２８０mg、５mmol)の水(６mL)およびエタノール(６mL)中の溶液を、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(７００mg、１０mmol)のエタノール(９mL)中のスラリーに添加する。３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール(５００mg、１.７mmol)を添加し、混合物を２４時間還流する。この時点でフラスコの内容物を減圧下濃縮し、残留物を水およびＤＣＭに分配し、分離する。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、粗表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 224.2 (M+1)。
【０５４８】
１３０−Ｄ. [１−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３０】
0005580330.tif 000439
実施例５−Ｄに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 344.0 (M+1)。
【０５４９】
実施例１３１
１３１−Ａ. ３−(５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３−メチル−ｂｕｔａｎ−１−オール
【化３３１】
0005580330.tif 000440
α,α−ジメチル−γ−ブチロラクトンから出発して、上の実施例５−Ｂに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 170.1 (M+1)。
【０５５０】
１３１−Ｂ. ４,４−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イルアミン
【化３３２】
0005580330.tif 000441
上記ピラゾール(３.３５ｇ、１９.８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、ｒｔで塩化チオニル(７.２２mL、９９mmol)を添加する。撹拌を２時間続け、混合物をゆっくり２００mLの２８％ＮＨ４ＯＨおよび１００ｇ氷に添加する。水性スラリーをＤＣＭ(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 152.1 (M+1)。
【０５５１】
１３１−Ｃ. (４,４−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３３】
0005580330.tif 000442
実施例１３１−Ｂ(１.４３ｇ、９.４６mmol)およびＤＣＭ(５０mL)の溶液に、０℃で、ルチジン(３.３０mL、２８.４mmol)、クロロギ酸フェニル(１.３１mL、１０.４mmol)を添加する。溶液をｒｔで４時間撹拌し続ける。その時点で溶液を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残留物をＦＣＣ(３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 272.1 (M+1)。
【０５５２】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１３１−Ｄ. (３−クロロ−４,４−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３４】
0005580330.tif 000443
上記実施例１３１−Ｂの副産物として単離した３−クロロ−４,４−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イルアミンから製造する。MS(ESI) m/z 306.0, 308.0 (M+1)。
【０５５３】
１３１−Ｅ. (５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３５】
0005580330.tif 000444
MS(ESI) m/z 244.086.1 (M+1)。
【０５５４】
１３１−Ｆ. (４,４−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３６】
0005580330.tif 000445
MS(ESI) m/z 286.1 (M+1)。
【０５５５】
実施例１３２
１３２−Ａ. (４−クロロ−５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３７】
0005580330.tif 000446
(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.２５ｇ、１.０２４mmol)をＡｃＯＨ(７.３１mL)に溶解し、ＮＣＳ(０.２０５ｇ、１.５３mmol)を添加し、反応を７９℃で２時間加熱する。反応を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈する。有機層を５００mLの水で洗浄して、該酸を除去する。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、油状物(３５２mg)まで濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。MS(ESI) m/z 279.00 (M+1)。
【０５５６】
次のものを類似の方法で製造する。
１３２−Ｂ. (５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３８】
0005580330.tif 000447
MS(ESI) m/z 295.02 (M+1)。
【０５５７】
１３２−Ｃ. [４−クロロ−５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
【化３３９】
0005580330.tif 000448
MS(ESI) m/z 293.01 (M+1)。
【０５５８】
実施例１３３
１３３−Ａ. (５−シクロプロピル−４−メチル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３４０】
0005580330.tif 000449
(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(０.３６８ｇ、１.５１mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、−７８℃に冷却し、窒素を通気する。Ｎ−ブチルリチウム(２.１７mL、３.４７mmol)を添加する。混合物をドライアイス／アセトン浴で３０分間撹拌する。ヨウ化メチル(０.１０mL、１.６６mmol)をそのまま(neat)添加し、反応を２時間−７８℃で撹拌する。反応を２０mLの塩化アンモニウムの飽和溶液で急冷し(０℃)、酢酸エチルで希釈し、有機層を採取し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、油状物まで濃縮して、それをＦＣＣ(０−４０％酢酸エチル：ヘプタン)で精製して、表題化合物を油状物として得る。MS(ESI) m/z 259.20 (M+1)。
【０５５９】
次のものを類似の方法で製造する。
１３３−Ｂ. (５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３４１】
0005580330.tif 000450
MS(ESI) m/z 275.24 (M+1)
【０５６０】
１３３−Ｃ. [４−メチル−５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−カルバミン酸フェニルエステル
【化３４２】
0005580330.tif 000451
MS(ESI) m/z 273.17 (M+1)。
【０５６１】
１３３−Ｄ. (５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシメチル−イソキサゾール−３−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【化３４３】
0005580330.tif 000452
MS(ESI) m/z 305.00 (M+1)。
【０５６２】
実施例１３４
以下の化合物を実施例５４および５６に記載の方法に準じて製造する。
【表１０９】
0005580330.tif 000453
【表１１０】
0005580330.tif 000454
【０５６３】
【表１１１】
0005580330.tif 000455
【表１１２】
0005580330.tif 000456
【０５６４】
【表１１３】
0005580330.tif 000457
【表１１４】
0005580330.tif 000458
【０５６５】
【表１１５】
0005580330.tif 000459
【表１１６】
0005580330.tif 000460
【０５６６】
【表１１７】
0005580330.tif 000461
【表１１８】
0005580330.tif 000462
【０５６７】
【表１１９】
0005580330.tif 000463
【表１２０】
0005580330.tif 000464
【０５６８】
【表１２１】
0005580330.tif 000465
【表１２２】
0005580330.tif 000466
【０５６９】
【表１２３】
0005580330.tif 000467
【０５７０】
実施例１３５
１３５−Ａ. (−)−５−((Ｓ)−７−アセチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３４４】
0005580330.tif 000468
実施例５６−Ｓ(０.３５０ｇ、０.８１３mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.５７mL、４.０７mmol)およびＤＣＭ(５mL)の溶液に、酢酸無水物(０.０８４mL、０.８９４mmol)を添加する。０.５時間後溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を塩水で洗浄する。乾燥後、有機層を濃縮し、残留物ＦＣＣ(１−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 473.2 (M+1)；２７℃でＤＭＳＯ−ｄ６溶液中、実施例１３５−Ａはアミド回転異性体混合物として存在する。理論に縛られることを望まないが、窒素カルボニル結合についての回転の妨げが、いくつかのプロトンについて二つの磁気的に異なる環境をもたらす。１Ｈ  ＮＭＲを８０℃で獲得し、これは、別々の回転異性体１Ｈピークが合体する温度を超える。(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (br. S., 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 4.61 - 5.43 (m, 2 H) 4.22 (br. S., 1 H) 2.99 (br. S., 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 2.11 - 2.19 (m, 4 H) 1.17 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 0.91 - 0.96 (m, 2 H)。
【０５７１】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
かかる化合物をまた対応するカルボン酸およびアミンから、ペプチド(petide)カップリング剤(例えばＨＡＴＵ、実施例４０参照)を使用して、または対応するカルボン酸クロライドを使用しても製造する。実施例１３５−ＢＮをクロロギ酸エチルを使用する類似の方法で製造する。実施例１３５−Ｉ、Ｊ、Ｌ、Ｐ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨについて、窒素からのＢＯＣ基の除去と続くアミドを、先の実施例に記載の通り、親化合物をＴＦＡで、ＤＣＭ中処理することにより達成する。
【表１２４】
0005580330.tif 000469
【表１２５】
0005580330.tif 000470
【０５７２】
【表１２６】
0005580330.tif 000471
【表１２７】
0005580330.tif 000472
【０５７３】
【表１２８】
0005580330.tif 000473
【表１２９】
0005580330.tif 000474
【０５７４】
【表１３０】
0005580330.tif 000475
【表１３１】
0005580330.tif 000476
【０５７５】
【表１３２】
0005580330.tif 000477
【表１３３】
0005580330.tif 000478
【０５７６】
【表１３４】
0005580330.tif 000479
【表１３５】
0005580330.tif 000480
【０５７７】
【表１３６】
0005580330.tif 000481
【表１３７】
0005580330.tif 000482
【０５７８】
【表１３８】
0005580330.tif 000483
【表１３９】
0005580330.tif 000484
【０５７９】
【表１４０】
0005580330.tif 000485
【表１４１】
0005580330.tif 000486
【０５８０】
【表１４２】
0005580330.tif 000487
【表１４３】
0005580330.tif 000488
【０５８１】
【表１４４】
0005580330.tif 000489
【表１４５】
0005580330.tif 000490
【０５８２】
【表１４６】
0005580330.tif 000491
【表１４７】
0005580330.tif 000492
【０５８３】
【表１４８】
0005580330.tif 000493
【表１４９】
0005580330.tif 000494
【０５８４】
【表１５０】
0005580330.tif 000495
【表１５１】
0005580330.tif 000496
【０５８５】
【表１５２】
0005580330.tif 000497
ａ  ＤＭＳＯ−ｄ６溶液中２７℃で集めた１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。この温度で、同定した化合物はアミド回転異性体混合物として存在する(恐らく、窒素カルボニル結合の周りの回転妨害のため)。これは、各プロトンＮＭＲシグナルの明確な割り当てを不可能にする。両方の回転異性体を含むシグナルについて、シフト、カップリング、およびプロトン番号の割り当てを記す。個々の回転異性体に対応する他のピークは、シフトおよびカップリングにより記す。
ｂ  ＤＭＳＯ−ｄ６溶液中、表に示す温度で集めた１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。この特定の温度で、アミド結合についての回転の割合は、個々の回転異性体についての１Ｈ  ＮＭＲシグナルが、一つのシグナル(a signal signal)へと崩壊(collasced)し、それにより各シグナルについてシグナルプロトンＮＭＲスペクトルの割り当てを可能にするのに充分に速い。
【０５８６】
実施例１３６
１３６−Ａ. ５−((Ｓ)−７−エチル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３４５】
0005580330.tif 000498
実施例３７に記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 459.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.59 - 3.75 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=16.7, 5.3 Hz, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 1.04 - 1.12 (m, 8 H), 0.91 - 0.98 (m, 2 H)。
【０５８７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１５３】
0005580330.tif 000499
【表１５４】
0005580330.tif 000500
【０５８８】
【表１５５】
0005580330.tif 000501
【表１５６】
0005580330.tif 000502
【０５８９】
実施例１３７
１３７−Ａ. １−[５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−イル]−エタノン
【化３４６】
0005580330.tif 000503
５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(１２ｇ、３６.２mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、ＮａＨ(１.７４ｇ、４３.５mmol)および酢酸無水物(５.１３mL、５４.３mmol)を添加する。１時間後反応を水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。大部分の不純物を、５０：５０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムを通すことにより除去し、粗１−[５−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−イル]−エタノンを得る。これをＴＦＡ(３００mL)に溶解し、１００℃で６時間加熱する。この時点で溶媒を除去し、１−[５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−イル]−エタノンを、ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣにより単離する。MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)。
【０５９０】
１３７−Ｂ. [６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４７】
0005580330.tif 000504
１−[５−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−イル]−エタノン(７.９２ｇ、２８.０mmol)のＤＣＭ(３００mL)溶液に、ＭｓＣｌ(３.２７mL、４１.９mmol)およびトリエチルアミン(７.７９mL、５５.９mmol)、ＤＭＡＰ(０.３４２ｇ、２.８０mmol)を添加する。この時点で反応を１時間、０℃で撹拌する。水を添加し、反応をＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮した生成物(１１.２ｇ、３１.０mmol)のＴＨＦ(１０００mL)溶液に、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(４６５mL、９３０mmol)を添加し、反応を２４時間撹拌する。この時点で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ(３００mL)に再溶解し、Ｂｏｃ−無水物(８.６４mL、３７.２mmol)を添加する。１０時間後溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０で溶出するＦＣＣを使用して、分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 355.1 (M+1)。
【０５９１】
１３７−Ｃ. ５−(６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３４８】
0005580330.tif 000505
[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−ピリミジン−４−イルメチル]−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.８４６mmol)をＤＭＦ(８.４６mL)に溶解し、０℃に冷却し、窒素を通気する。ＮａＨ(１０２mg、２.５４mmol)を添加する。反応を氷浴中３０分間撹拌し、実施例５−Ｆ(４３９mg、１.２７０mmol)を６mLのＤＭＦ中添加する。２時間後反応を氷浴で冷却し、１５mLの酢酸エチルで希釈し、２mLの塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチする。混合物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に入れる。有機層を除去し、水層をさらに５０mL  酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮する。固体を１０mLのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、２mLのＴＦＡで処理する。３０分間後に氷浴を外し、さらに１時間後反応を濃縮し、１０mLの酢酸エチルで希釈する。溶液を３mLの水酸化アンモニウムで処理する。溶液を再び白色固体まで濃縮する。固体をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(０−１０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)で分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 406.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br. S., 1 H) 10.59 (br. S., 1 H) 8.65 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 2.96 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H)。
【０５９２】
以下の化合物を類似の方法で、または実施例１９、実施例１１２−Ｄ、および／または実施例７６−Ｄの記載に準じる方法で製造する。
【表１５７】
0005580330.tif 000506
【表１５８】
0005580330.tif 000507
【０５９３】
【表１５９】
0005580330.tif 000508
【表１６０】
0005580330.tif 000509
【０５９４】
【表１６１】
0005580330.tif 000510
【表１６２】
0005580330.tif 000511
【０５９５】
【表１６３】
0005580330.tif 000512
【表１６４】
0005580330.tif 000513
【０５９６】
【表１６５】
0005580330.tif 000514
【０５９７】
実施例１３８
１３８−Ａ. ５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(４,４−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−アミド
【化３４９】
0005580330.tif 000515
実施例８６Ａに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 481.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 1.32 (s, 6 H)。
【０５９８】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１３８−Ｂ. ５−(６−メタンスルホニルメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−イル)−アミド
【化３５０】
0005580330.tif 000516
MS(ESI) m/z 453.0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2 H)。
【０５９９】
実施例１３９
１３９−Ａ. ５−(７−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３５１】
0005580330.tif 000517
実施例３５に記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 495.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.25 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H)。
【０６００】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１３９−Ｂ. ５−(７−メタンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３５２】
0005580330.tif 000518
MS(ESI) m/z 511.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.57 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 2.96 (t, 2 H), 1.34 (s, 9 H)。
【０６０１】
１３９−Ｃ. ５−((Ｓ)−７−メタンスルホニル−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３５３】
0005580330.tif 000519
MS(ESI) m/z 509.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.28 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.29 -4.63 (m, 3 H), 3.06 (s, 4 H), 2.80 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.10 - 2.27 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H)。
【０６０２】
１３９−Ｄ. ５−(６−メタンスルホニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３５４】
0005580330.tif 000520
MS(ESI) m/z 549.15 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.79 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.71 -4.77 (m, 4 H) 3.10 (s, 3 H) 1.54 - 1.60 (m, 4 H)。
【０６０３】
実施例１４０
１４０−Ａ. ５−((Ｓ)−６−メチル−７−メチルカルバモイルメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３５５】
0005580330.tif 000521
実施例４１−Ｃに記載の方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 502.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.74 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 3 H) 3.00 (dd, J=17.05, 4.67 Hz, 1 H) 2.59 - 2.66 (m, 4 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.15 (m, 5 H) 0.89 - 1.00 (m, 2 H)。
【０６０４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１４０−Ｂ. ５−((Ｓ)−６−メチル−７−メチルカルバモイルメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−アミド
【化３５６】
0005580330.tif 000522
MS(ESI) m/z 501.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.30 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 3.19 (s, 2 H), 2.87 (dd, J=15.8, 4.7 Hz, 4 H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 0.89 - 0.96 (m, 2 H), 0.72 - 0.82 (m, 2 H)。
【０６０５】
実施例１４１
(Ｓ)−４−[１−(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−６−メチル−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸エチルアミド
【化３５７】
0005580330.tif 000523
実施例３６に記載した方法に準じて、イソシアン酸エチルを使用して製造する。MS(ESI) m/z 502.1 (M+1); 回転異性体が, DMSO-d6中, 27℃で存在, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.28 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.68 -4.85 (m, 2 H) 4.14 (d, J=18.95 Hz, 1 H) 3.11 (ddd, J=7.26, 5.12, 2.53 Hz, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 1.02 - 1.13 (m, 8 H) 0.89 - 0.99 (m, 2 H)。
【０６０６】
実施例１４２
１４２−Ａ. １−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化３５８】
0005580330.tif 000524
シクロプロパン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル(９ｇ、６２.４mmol)のＴＨＦ(１８０mL)溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(９.７mL、６９.６mmol)および３−メチル−ブチリルクロライド(９.１mL、９.６mmol)を添加し、反応１時間撹拌する。別のフラスコで、水素化ホウ素ナトリウム(７.１ｇ、１８８mmol)をＴＨＦ(１００mL)／Ｈ２Ｏ(２５mL)に溶解し、０℃に冷却する。混合した無水物を焼結漏斗を通して濾過して、先の反応からの塩を除去し、水素化ホウ素ナトリウムが入ったフラスコに添加し、反応を１時間、０℃で撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、生成物をＣＣｌ３Ｈ／ｉＰｒＯＨ含有ＥｔＯＡｃで抽出する。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１００：０〜２０：８０)で溶出するＦＣＣで精製して、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.55 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=3.03 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 0.87 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 0.85 - 0.88 (m, 1 H)。
【０６０７】
１４２−Ｂ. ３−(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−３−オキソ−プロピオニトリル
【化３５９】
0005580330.tif 000525
ＬＤＡ(１１５mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、−７８℃で、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(５ｇ、２８.４mmol)のＣＨ３ＣＮ(５.９１mL、１１５mmol)溶液を添加する。反応をｒｔにする。この時点で１Ｎ  ＨＣｌ(２００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２００mL×３)で抽出する。それを乾燥させ、蒸発させて、３−(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−３−オキソ−プロピオニトリルを得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.26 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.58 (br. s., 2 H) 1.15 - 1.16 (m, 2 H) 0.92 - 0.95 (m, 2 H)。
【０６０８】
１４２−Ｃ. [１−(３−アミノ−イソキサゾール−５−イル)−シクロプロピル]−メタノール
【化３６０】
0005580330.tif 000526
上に記載した実施例７−Ａの方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 155.2 (M+1)。
【０６０９】
１４２−Ｄ. {５−[１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−３−イル}−カルバミン酸フェニルエステル
【化３６１】
0005580330.tif 000527
[１−(３−アミノ−イソキサゾール−５−イル)−シクロプロピル]−メタノール(３.６ｇ、２３.３５mmol)のＤＣＭ(２００mL)溶液に、０℃で、イミダゾール(２.３８５ｇ、３５.０mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(４.２２ｇ、２８.０mmol)を添加する。１時間後反応は完了する。有機物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄後、有機物を濃縮し、ＴＨＦ(２００mL)に０℃で溶解し、ピリジン(３.６２ml、４４.７mmol)およびクロロギ酸フェニル(５.６３mL、４４.７mmol)を添加する。１時間後反応は完了し、水でクエンチする。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。表題化合物をＦＣＣを使用し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０で溶出して、単離する。MS(ESI) m/z 389.0 (M+1)。
【０６１０】
１４２−Ｅ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３６２】
0005580330.tif 000528
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート(２ｇ、５.６８mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.６８１ｇ、１７.０mmol)および{５−[１−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−３−イル}−カルバミン酸フェニルエステル(３.０９ｇ、７.９５mmol)を添加する。１時間後反応は完了する。水でクエンチ後、有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、フラクションを合わせ、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＴＨＦ(１０mL)に０℃で溶解し、ＴＢＡＦ(１７.０ml、１７.０３mmol)を添加する。２時間、ｒｔの後、反応は完了し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。生成物を５０：５０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣで分離して、４−{１−[５−(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをＤＣＭ(１０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１０mL)を添加する。反応を２０分間撹拌する。有機物を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、ＮＨ４ＯＨ(３７％の水溶液)を遊離塩基アミンに添加する。フラスコを再び真空にして、過剰のＥｔＯＡｃを除去する。粗生成物をシリカゲルカラムに載せ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  １００：０：０〜９０：９.５：０.５で溶出して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 433.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 6.80 - 6.82 (m, 2 H) 4.99 (s, 1 H) 4.58 -4.67 (m, 4 H) 3.66 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 1.10 - 1.11 (m, 2 H) 1.03 - 1.04 (m, 2 H)。
【０６１１】
実施例１４３
１４３−Ａ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−アミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３６３】
0005580330.tif 000529
４−{１−[５−(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、０.９３９mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、トリエチルアミン(０.２６２mL、１.８８mmol)、メタンスルホニルクロライド(０.１１０mL、１.４１mmol)およびＤＭＡＰ(１１.５mg、０.０９４mmol)を添加する。２時間後反応は完了し、水でクエンチし、有機物をＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮後、粗生成物をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、ＭｅＯＨ中ＮＨ３(１.８２mL、１２.８mmol)を添加する。反応を３６時間撹拌する。この時点で揮発物を除去し、粗生成物をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)を添加する。１０分間後揮発物を真空で除去する。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４ＯＨを添加する。有機物を除去し、粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ(１００：０：０〜９２：７：１)で溶出するＦＣＣで分離して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 432.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.70 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 2.94 (s, 2 H) 1.05 (d, J=3.03 Hz, 4 H)。
【０６１２】
実施例１４４
１４４−Ａ. ４−{１−[５−(１−ホルミル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６４】
0005580330.tif 000530
ＳＯ３.ピリジン(０.９９２ｇ、６.２３mmol)、トリエチルアミン(１.０８６mL、７.７９mmol)およびＤＭＳＯ(１.１１mL、１５.６mmol)の溶液に、０℃で、４−{１−[５−(１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８３ｇ、１.５５９mmol)のＤＣＭ(５mL)およびＤＭＳＯ(１mL)を添加する。反応を０℃で２時間撹拌する。反応完了後、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、抽出し、蒸発させる。４−{１−[５−(１−ホルミル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＦＣＣを使用し、１００：０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜０：１００  ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出して得る。MS(ESI) m/z 531.0 (M+1)。
【０６１３】
１４４−Ｂ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−ジメチルアミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３６５】
0005580330.tif 000531
４−{１−[５−(１−ホルミル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イルカルバモイル]−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ}−５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０mg、０.２２６mmol)のＤＣＥ(２ml)溶液に、ジメチルアミン(０.３４mL、０.６７９mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１９２mg、０.９０５mmol)を添加する。２時間後反応は完了し、塩水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させて、粗生成物。混合物をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、ＴＦＡ(１０ml、１３０mmol)を添加する。１０分間後揮発物を真空で除去する。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４ＯＨを添加する。有機物を除去し、粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ(１００：０：０〜９２：７：１)で溶出するＦＣＣで分離して、５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−ジメチルアミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミドを得る。MS(ESI) m/z 460.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.06 -4.15 (m, 1 H) 2.57 (s, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 1.17 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=2.27 Hz, 2 H)。
【０６１４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１４４−Ｃ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチルアミノメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３６６】
0005580330.tif 000532
MS(ESI) m/z 446.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.32 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.13 -7.14 (m, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.08 -4.10 (m, 4 H) 2.84 (s, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.05 - 1.18 (m, 2 H) 1.00 - 1.01 (m, 2 H)。
【０６１５】
１４４−Ｄ. ５−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−インドール−１−カルボン酸(５−{１−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−シクロプロピル}−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３６７】
0005580330.tif 000533
MS(ESI) m/z 490.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.13 - 7.16 (m, 1 H) 6.75 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 4.10 (d, J=15.16 Hz, 4 H) 3.37 - 3.39 (m, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 2.88 (s, 2 H) 2.70 - 2.72 (m, 2 H) 1.07 - 1.10 (m, 2 H) 0.98 - 1.00 (m, 2 H)。
【０６１６】
実施例１４５
１４５−Ａ. ５−[６−(２−メチルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３６８】
0005580330.tif 000534
実施例７３−Ｄに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 432.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.09 - 7.11 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.84 - 2.89 (m, 4 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.13 - 1.15 (m, 2 H) 0.90 - 0.92 (m, 2 H)。
【０６１７】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
１４５−Ｂ. ５−[６−(２−ジメチルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３６９】
0005580330.tif 000535
MS(ESI) m/z 434.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (s, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 8.63 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 2.84 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.19 (s, 6 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)。
【０６１８】
１４５−Ｃ. ５−[６−(２−メチルアミノ−エチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３７０】
0005580330.tif 000536
MS(ESI) m/z 420.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br. s., 1 H) 8.63 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 (d,J=2.27 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 2.76 - 2.86 (m,4 H) 2.28 (s, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
【０６１９】
実施例１４６
１４６−Ａ. ５−{６−[(アセチル−メチル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸[５−(１−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３７１】
0005580330.tif 000537
実施例２１に記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 515.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1 H) 8.59 - 8.74 (m, 1 H) 8.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.78 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 4 H)。
【０６２０】
１４６−Ｂ. ５−{６−[(アセチル−メチル−アミノ)−メチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル)−アミド
【化３７２】
0005580330.tif 000538
MS(ESI) m/z 449.19 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H) 8.60 - 8.78 (m, 1 H) 8.27 - 8.35 (m, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.77 (t, J=2.91 Hz, 1 H) 4.59 -4.61 (m, 1 H) 4.63 (s, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 3.10 - 3.15 (m, 1 H) 3.09 (s, 2 H) 2.84 (s, 1 H) 2.10 (s, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 1.26 - 1.33 (m, 6 H)。
【０６２１】
１４６−Ｃ. ５−{６−[２−(アセチル−メチル−アミノ)−エチル]−ピリミジン−４−イルオキシ}−インドール−１−カルボン酸(５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
【化３７３】
0005580330.tif 000539
MS(ESI) m/z 462.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (s, 1 H) 10.58 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=14.91, 1.01 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.54 Hz,1 H) 7.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 6.72 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 2.93(s, 2 H-rotamer) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.78 (s, 1 H-rotamer) 1.93 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 6 H)
【０６２２】
実施例１４７
５−[６−(２−メトキシ−エトキシメチル)−ピリミジン−４−イルオキシ]−インドール−１−カルボン酸[５−(１−メチル−シクロプロピル)−イソキサゾール−３−イル]−アミド
【化３７４】
0005580330.tif 000540
実施例２０−Ａに記載した方法に準じて製造する。MS(ESI) m/z 464.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1 H) 8.68 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.13 - 1.17 (m, 2 H) 0.90 - 0.97 (m, 2 H)。
【０６２３】
実施例１４８
１４８−Ａ. ４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【化３７５】
0005580330.tif 000541
４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(５ｇ、２０.４mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、Dess-Martinペルヨージナン(１２.９７ｇ、３０.６mmol)を添加する。ＴＬＣで判断して、反応完了後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＤＣＭで抽出する。有機物を乾燥させ、蒸発させ、粗製のまま次工程に使用する。
【０６２４】
１４８−Ｂ. Ｂ−１  ５−オキソ−ピペリジン−１,２,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル２−メチルエステルおよびＢ−２  ４−オキソ−ピペリジン−１,２,５−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル２−メチルエステル
【化３７６】
0005580330.tif 000542
４−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル(３.７３ｇ、１５.３mmol)のジエチルエーテル(５０mL)溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート(２.１４ml、１６.９mmol)、エチルジアゾアセテート(２.３９mL、２３.０mmol)を添加する。一夜撹拌後反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。２個の生成物を(分離不可能な混合物として)、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して単離する。MS(ESI) m/z 328.1 (M-1)。
【０６２５】
１４８−Ｃ. (±)−Ｃ−１。４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステルおよび(±)−Ｃ−２。４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル
【化３７７】
0005580330.tif 000543
５−オキソ−ピペリジン−１,２,４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル２−メチルエステルおよび４−オキソ−ピペリジン−１,２,５−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−エチルエステル２−メチルエステル(２.８４ｇ、８.６２mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、酢酸ホルムアミジン(１.３４７ｇ、１２.９３mmol)およびナトリウムエトキシド(６.９９ｇ、２１.６mmol)を添加し、反応を９０℃で加熱する。３時間後、０.７５当量の酢酸ホルムアミジンを添加する。ＬＣＭＳで判断して反応完了後反応を蒸発させ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出する。生成物ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：２で溶出するＦＣＣを使用して精製し、分離不可能な混合物として単離する。MS(ESI) m/z 324.1 (M+1)
【０６２６】
１４８−Ｄ. (±)−Ｄ−１。４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステルおよび(±)−Ｄ−２。４−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル
【化３７８】
0005580330.tif 000544
４−オキソ−４,５,６,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステルおよび４−オキソ−３,５,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル(１.５ｇ、４.６４mmol)の混合物のＤＣＥ(２５mL)溶液に、四塩化炭素(１.３４mL、１３.９mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.４３ｇ、９.２８mmol)を添加する。反応を加熱還流し、ＬＣＭＳで判断して反応完了後、溶媒を除去し、生成物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０で溶出するＦＣＣを使用して単離する。この時点で２個の生成物を分離する。４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル(MS(ESI) m/z 342.1 (M+1))および４−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル(MS(ESI) m/z 342.1 (M+1))を約４：１比で単離する。
【０６２７】
１４８−Ｅ. (±)−４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル
【化３７９】
0005580330.tif 000545
４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル(１ｇ、２.９３mmol)のＣＨ３ＣＮ(３０mL)溶液に、５−ヒドロキシ−インドール(０.７７９ｇ、５.８５mmol)およびＤＢＵ(０.８８mL、５.８５mmol)を添加する。６０℃で５時間加熱後、反応を蒸発させ、生成物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出するＦＣＣを使用して単離する。MS(ESI) m/z 439.1 (M+1)。
【０６２８】
１４８−Ｆ. (±)−４−[１−(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル
【化３８０】
0005580330.tif 000546
実施例５６−Ａに記載の方法に準じて製造する。ＭＳ(ＥＳＩ)  ｍ／ｚ  ５８９.１  (Ｍ＋１)
【０６２９】
１４８−Ｇ. (±)−４−[１−(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
【化３８１】
0005580330.tif 000547
４−[１−(５−シクロプロピル−イソキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−６,７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル(１１０mg、０.１９６mmol)のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(３：１：１mL)溶液に、ＬｉＯＨ(０.０１６ｇ、０.３９２mmol)を添加し、反応を出発物質が消費されるまで撹拌する。この時点で反応を１Ｎ  ＨＣｌ(２mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥および蒸発後、粗生成物をＤＣＭ(３mL)に０℃で溶解し、塩化オキサリル(０.０２６mL、０.２９４mmol)およびＤＭＦ(２滴)を添加する。この時点でメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.４９mL、０.９８１mmol)を添加し、反応を１時間、ｒｔで撹拌する。水で後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出後粗生成物をＤＣＭ(２mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)を添加する。溶媒を真空で除去し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化後、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  １００：０：０〜９０：８：２で溶出するＦＣＣを使用して分離する。MS(ESI) m/z 474.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.21 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.21 - 8.33 (m, 1 H) 8.15 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.91 -4.15 (m, 2 H) 3.61 (br. s, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 2.66 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 1.03 - 1.17 (m, 2 H) 0.94 (dd, J=4.80, 2.53 Hz, 2 H)。
【０６３０】
実施例１４９
１４９−Ａ. (４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メタノール
【化３８２】
0005580330.tif 000548
(４−クロロピリジン−２−イル)メタノール(３８４mg、２.６７mmol)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、１Ｈ−インドール−５−オール(５３４mg、４.０１mmol)、および炭酸セシウム(１３０７mg、４.０１mmol)を添加する。反応を密閉し、マイクロ波照射により、１６０℃で３０分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩水およびＤＣＭで希釈する。得られた層を分離し、水性層をさらに３回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 241.2 (M+1)。
【０６３１】
１４９−Ｂ. ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化３８３】
0005580330.tif 000549
(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メタノール(２ｇ、８.３２mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、トリエチルアミン(３.４８ml、２４.９７mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(０.９７３mL、１２.４９mmol)を滴下する。反応を０℃で４５分間撹拌し、その時点で反応を室温に置き、メチルアミンの４０％水溶液(７.２１mL、８３mmol)を添加する。反応を３０分間撹拌し、塩水で希釈する。得られた混合物を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ(５０mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２.０ｇ、９.１５mmol)を添加する。反応を約３０分間、室温で撹拌し、その時点で飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。得られた混合物を２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせた無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 354.3 (M+1)。
【０６３２】
１４９−Ｃ. ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１−(５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化３８４】
0005580330.tif 000550
ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート(１１５mg、０.３２５mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、実施例５−Ｎに記載の通り製造したフェニル５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバメート(１２６mg、０.４８８mmol)を添加する。得られた混合物を０℃にし、水素化ナトリウム(油中６０％分散；３９.０mg、０.９８mmol)を添加する。反応を０℃で３０分間撹拌し、その時点で反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチする。得られた混合物を塩水およびＤＣＭで希釈する。得られた層を分離し、水性層を２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 517.6 (M+1)。
【０６３３】
１４９−Ｄ. Ｎ−(５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(２−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化３８５】
0005580330.tif 000551
ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１−(５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート(０.１２４ｇ、０.２４０mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に、ＴＦＡ(２ml、０.２４０mmol)を添加する。反応を約３０分間撹拌し、真空でほとんど乾固するまで濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、水で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して中和する。得られた層を分離し、水性層を２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせた無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 417.2 (M+1). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.70 (m, 2 H) 0.96 - 1.02 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 6.16 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=3.79, 0.51 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=5.56, 2.53 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=5.81 Hz, 1 H)。
【０６３４】
以下の化合物を類似の方法で製造する。
【表１６６】
0005580330.tif 000552
【表１６７】
0005580330.tif 000553
【０６３５】
実施例１５０
１５０−Ａ. (４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)酢酸メチル
【化３８６】
0005580330.tif 000554
nano zinc metallic powder(Strem Chemicals；平均粒子径７５−１２５nm)(１.３４ｇ、２０.５２mmol)のＤＭＦ(８ml)懸濁液に、１,２−ジブロモエタン(０.１９mL、２.２mmol)を添加する。不均質混合物を６０℃で加熱し、１０分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン(０.２４mL、１.８mmol)を入れる。反応容器を室温で水浴で３０分間音波処理する。懸濁液を約３０分間静置して、固体を沈降させ、上清をシリンジで除去する。ＤＭＦ(８ml)、ブロモ酢酸メチル(１.００mL、１０.３mmol)を添加する。反応混合物を２時間、室温で撹拌する。懸濁液を１時間静置して、固体を沈降させる。次に別のフラスコに実施例７３−Ａの通りに製造した５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール(４５０mg、１.８３mmol)を入れ、ＤＭＦ(３mL)を５−(２−クロロピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドールに添加し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(２３０mg、０.２８mmol)を添加する。この溶液に、有機亜鉛酸を含むフラスコから、シリンジを介して上清(６mL)を一部添加する。反応を５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈する。層を分離し、水性層をさらに２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 284.0 (M+1)。
【０６３６】
１５０−Ｂ. (４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)メタノール
【化３８７】
0005580330.tif 000555
(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)酢酸メチル(０.５１ｇ、１.８mmol)のＭｅＯＨ(１８mL)溶液に、０℃で、固体Ｋ２ＣＯ３(０.６ｇ、４.５mmol)を添加する。反応を３０分間、０℃で撹拌し、室温に温め、さらに３０分間撹拌する。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離する。水性層をさらに２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 242.1 (M+1)。
【０６３７】
１５０−Ｃ. ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化３８８】
0005580330.tif 000556
(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)メタノール(０.４７ｇ、１.９５mmol)およびトリエチルアミン(０.８１５ml、５.８４mmol)のＴＨＦ溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロライド(０.２２８mL、２.９２mmol)を添加する。反応を０℃で４５分間撹拌し、その時点でメチルアミンの４０％水溶液(３.３７ml、３９.０mmol)を添加する。反応を室温に置き、３０分間撹拌する。反応を塩水および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層をさらに２回酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＤＣＭで希釈し(１５mL)、得られた溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.４２ｇ、１.９mmol)を添加する。反応を約３０分間、室温で撹拌し、その時点で飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。得られた混合物を２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせた無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(３０−８０％ＥｔＯＡｃ(２.５％ＥｔＯＨ)／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳＩ) m/z 355.2 (M+1)。
【０６３８】
１５０−Ｄ. ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１−(５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート
【化３８９】
0005580330.tif 000557
ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート(３５mg、０.０９９mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、実施例５−Ｓに記載の通りに製造したフェニル５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバメート(２９.５mg、０.１０９mmol)を添加する。混合物を０℃に置き、ＮａＨ(油中６０％分散；１１.８５mg、０.２９６mmol)を添加し、反応を３０分間撹拌する。反応を１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ(０.３mL)でクエンチし、さらにＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。得られた層を分離し、水性層をさらに２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(１０−１００％ＥｔＯＡｃ(２.５％ＥｔＯＨ)／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 532.3 (M+1)。
【０６３９】
１５０−Ｅ. Ｎ−(５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(２−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−４−イルオキシ)−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
【化３９０】
0005580330.tif 000558
ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１−(５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)ピリミジン−２−イル)メチル(メチル)カルバメート(３３mg、０.０６２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、０℃で、ＴＦＡ(０.７mL、９.１mmol)を添加する。反応を３０分間、０℃で撹拌し、室温でさらに２０分間置く。反応混合物を真空でほぼ乾固するまで濃縮し、ＤＣＭおよび水で希釈する。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により中和し、得られた層を分離する。水性層をさらに２回ＤＣＭで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残留物をＦＣＣ(０−２０％ＭｅＯＨ)／ＤＣＭ)で精製して、表題化合物を得る。MS(ESI) m/z 432.2 (M+1). (DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.93 - 1.02 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 6.71 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 10.64 (s, 1 H)。
【０６４０】
実施例１５１：Ｂａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＫＤＲ細胞生存能阻害アッセイ
このアッセイは、CellTiter-GloＴＭとして商業的に既知のルシフェラーゼ生物発光アッセイを用いる、Ｂａ／Ｆ３細胞増殖および生存能の化合物による抑制を測定するための、細胞に基づくアッセイである。この場合、特異的に修飾された細胞株、Ｂａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＫＤＲを使用する。これらの細胞は、ＫＤＲのチロシンキナーゼドメインを介する完全シグナリングが生存に必須であるように操作されている。ＫＤＲシグナリングの阻害は細胞死をもたらし、それを細胞生存能アッセイを使用して定量する。これは、細胞に存在するＡＴＰ量に比例する、発光性シグナルの産生により、培養細胞における生存可能細胞の数の速く、単純で、鋭敏な決定をもたらす、均質生物発光アッセイである。ＫＤＲ阻害剤化合物希釈物を、Ｂａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＫＤＲ細胞と４８時間にわたりインキュベートし、得られた細胞生存能を適当な照度計で測定する。
【０６４１】
このアッセイをＢａ／Ｆ３−Ｔｅｌ−ＫＤＲ細胞で行う。細胞を、３７℃(５％ＣＯ２)で、ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ウシ胎児血清、２mM  Glutamax、１００単位／ml  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、および０.８mg／ml  Ｇ４１８を含む培地中培養する。培地を実験の前日に交換する。１日目、細胞を白色不透明底３８４ウェルプレートに、２５μl培養培地中、５０００細胞／ウェルで播種する。１０点応答用量曲線を次の通り作成する：化合物を、最初に１０mMから出発して１００％ＤＭＳＯ中３倍に連続的に希釈する。次いで、化合物をさらに培養培地で１６６.６７倍に希釈する。５μlの希釈化合物を、２５μl培養培地と共に細胞プレートに添加する。化合物の最終濃度は：１０、３.３３、１.１１、０.３７、０.１２３、０.０４１、０.０１３７、０.００４６、０.００１５、および０.０００５μMである。ＤＭＳＯの最終濃度は０.１％である。細胞無しまたは細胞＋０.１％ＤＭＳＯのウェルはコントロールとして作用する。３日目、CellTiter-Glo緩衝液および基質を凍結乾燥し、細胞プレートを最初に室温に平衡化する。基質を緩衝液で再構成し、３０μlの再構成した基質を各ウェルに添加する。１０分間、室温でインキュベーション後、プレートを照度計で読む。化合物を１０点用量応答で試験し、各濃度を、そのプレートでトリプリケートで行う。各プレートをデュプリケートで行う。データ解析およびＩＣ５０作成をExcelおよびPrismソフトウェアで行う。
【０６４２】
【表１６８】
0005580330.tif 000559
【表１６９】
0005580330.tif 000560