(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの表面を有する植込み型医療器具と前記少なくとも１つの表面上のコーティングとを含む被膜された植込み型医療器具であって、前記コーティングが二水和パクリタキセルを含む第１の層、および非晶質固体形態のパクリタキセルを含む第２の層を有し、該第１の層は医療器具の非ルーメン側表面と該第２の層の間に配置される、被膜された医療器具。
【請求項２】
前記第１の層の少なくとも２０ｗｔ％で二水和パクリタキセルを含む、請求項１記載の被膜された医療器具。
【請求項３】
前記第２の層の少なくとも２０ｗｔ％で非晶質固体形態のパクリタキセルを含む、請求項１または２記載の被膜された医療器具。
【請求項４】
前記コーティングが前記非ルーメン側表面上に総量で前記非ルーメン側表面の総面積１ｍｍ２当たり０．０５〜１．００マイクログラムの二水和パクリタキセルおよび非晶質固体形態のパクリタキセルを含有する、請求項１から３のいずれか１項記載の被膜された医療器具。
【請求項５】
前記コーティングがポリマーを含まない、請求項１から４のいずれか１項記載の被膜された医療器具。
【請求項６】
前記層のそれぞれが１以上の固体形態のタキサン治療剤からなる、請求項１から５のいずれか１項記載の被膜された医療器具。
【請求項７】
前記２つの層が互いに異なる固体形態のタキサン治療剤からなる、請求項６記載の被膜された医療器具。
【請求項８】
前記第１の層が二水和パクリタキセルからなる、請求項１から７のいずれか１項記載の被膜された医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ステントを含む植込み型医療器具用の放出可能なタキサン治療剤コーティングに関する。
【背景技術】
【０００２】
植込み型医療器具からの治療剤の送達は、様々な用途において望ましいものであり得る。治療剤を拡張型ステント又はバルブなどの医療器具から放出することにより、再狭窄、腫瘍形成又は血栓症を含む望ましくない病態を治療又は緩和できる。特定の病態を緩和するための手技としては、治療剤を含む器具の植込みを挙げることができる。例えば、血管形成手技中のステントの植込みにより、閉塞された体内管の処置は大幅に進歩してきた。経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）などの血管形成手技は、バルーンで拡張することにより狭小化又は閉塞した血管を広げることができる。時に、血管形成術後に血管が急激に、又は徐々に閉鎖することがあり、これは一般に再狭窄として知られる。急性の閉鎖は、血管壁の弾性的な反跳、及び／又は新しく開大した血管の損傷した長さに沿った血小板及びフィブリンの沈着が原因となって起こり得る。加えて、再狭窄は、血管壁の傷害に対する自然の治癒反応（内膜過形成として知られる）が原因となって起こることもあり、これには血管が再び閉塞されるまで続く内側平滑筋細胞の遊走及び増殖が関与し得る。かかる血管閉塞を予防するため、ステントが体内管内に植え込まれている。しかしながら、再狭窄はそれでもなお、狭窄の内向きの力に対抗するもののないステントの長さにわたり、及び／又はステントの端部を越えたところで起こり得る。この問題を低減するため、１種又は複数の治療剤が患者に投与され得る。例えば治療剤は、全身投与されてもよく、ステントの近傍の体内管内に配置されたカテーテルを通じて局所投与されてもよく、又はステントそれ自体に被膜されてもよい。
【０００３】
医療器具は、植え込まれたステントから体内管内部で周囲組織中に治療剤を放出するなどして、医療器具の植込み部位近傍の組織を治療剤に対し所望の時間にわたり曝露させるのに好適な方法によって、治療剤で被膜され得る。様々な手法を用いて、植込み型医療器具から治療剤を放出する速度及び用量を制御できる。植込み型器具の設計構成は、器具からの治療剤の放出に影響を及ぼすよう構成できる。治療剤は、様々な構成で植込み型医療器具に組み込むことができる。ある器具では、治療剤は、植込み型フレーム内又は植込み型フレームの表面上のコーティング内に含められる。植込み型フレームコーティングとしては、治療剤と混合されるか、又は上に治療剤が被膜された生体吸収性材料を挙げることができる。ある植込み型医療器具は、治療剤と混合されるか、又は上に治療剤が被膜された多孔質の生体安定性材料を伴う植込み型フレームを備える。植込み型医療器具はまた、溶解性材料と治療剤とを含有する生体安定性材料を含むこともでき、この場合は植込み時に除去可能な材料を溶解させることにより細孔を形成して、治療剤を放出する。
【０００４】
放出制御性医療器具の設計はまた、器具の所望の植込み様式にも依存し得る。器具は、それが使用される然るべき生体環境に適合し得る。例えば、経皮経カテーテル植込み用の被膜医療器具は、カテーテルの遠位部から植え込むためのサイズ及び構成とされ得るとともに、体内管内の処置箇所でのバルーン又は自己拡張により拡張し得る。植込み型医療器具はまた、所望の大きさの屈曲又は衝撃に耐えるようにも構成され得るとともに、治療剤の送達を所望の溶出速度で所望の期間にわたり提供しなければならない。
【０００５】
パクリタキセル、及びそのタキサン類似体及び誘導体は、ステントなどの植込み型器具に被膜され、そこから放出されることにより再狭窄を緩和又は予防する治療剤として使用できる。パクリタキセルは、チューブリンと結合して異常な紡錘体を形成することにより有糸分裂（Ｍ期）を妨害すると考えられる（すなわち、微小管安定化剤）。パクリタキセルなどの治療化合物は、２種以上の異なる結晶種として結晶化し得る（すなわち、固体形態で異なる分子配列を有する）か、又はある結晶種から別の種に変化し得る。この現象は多形性として知られ、それぞれの種は多形として知られる。多形は種々の光学特性、融点、溶解度、化学反応性、溶解速度、及び種々のバイオアベイラビリティを呈し得る。パクリタキセル及びそのタキサン誘導体は、非晶質形態として、又は少なくとも２種の種々の結晶多形として形成され得る。室温で固体形態のパクリタキセルとしては、非晶質パクリタキセル（「ａＰＴＸ」）、二水和結晶パクリタキセル（「ｄＰＴＸ」）及び無水結晶パクリタキセルが挙げられる。こうしたパクリタキセルの種々の固体形態は、様々な固体分析ツール、例えば全体として参照により本明細書に援用される（非特許文献１）に記載されるものを使用して特性決定及び同定できる。
【０００６】
２００２年１１月２６日出願のベニーニ（Ｂｅｎｉｇｎｉ）らによる（特許文献１）（「ベニーニ」）は、パクリタキセルと、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン、及びアセトニトリル並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒とを含む結晶性溶媒和物を教示する。しかしながら、ベニーニは、溶出速度の異なる結晶パクリタキセル形態を含む植込み型器具コーティングについては記載していない。ベニーニはパクリタキセルの様々な固体形態を開示し、それには高度に不水溶性で結晶性の顆粒状無溶媒形態として報告される第１の固体形態が含まれる。第１の固体形態は、通常の実験室条件下（相対湿度（ＲＨ）約５０〜６０％；２０〜３０℃）で実質的に非吸湿性である。しかしながら、相対湿度が約９０％を上回る雰囲気と接触させると、又は水性の懸濁液、分散液又は乳濁液中では、報告によればこの第１のパクリタキセル固体形態は、熱力学的により安定した第２の固体形態に（時間、温度、攪拌等に応じて）変換される。第２の固体形態は、２つの独立したパクリタキセル分子（１つのパクリタキセル「二量体」）につき６つの水の部位を有する三水和物斜方晶形態として記載される。報告によればこれらの水和物結晶は細い毛髪様の外観を呈示し、水溶性は第１の固体形態よりさらに低い。報告によれば第２の固体形態は、水性懸濁液中で、又は大幅に過剰な水の存在下での水性溶媒からの結晶化を通じて形成される。この形態は（特許文献２）にも開示され、そこでは第２の固体形態は単結晶Ｘ線回折研究により斜方晶として特性決定されるものとして記載されており、その単位格子は、水素結合により結合して「二量体」を形成するパクリタキセルの２つの結晶学的に独立した分子を含む。マストロパオロ（Ｍａｓｔｒｏｐａｏｌｏ）らは、ジオキサン、水及びキシレン中のタキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）の溶液から溶媒を蒸発させて得られるパクリタキセルの結晶性溶媒和物を開示した。（非特許文献２）。この溶媒和物は不安定であることが示唆され、いずれの場合にも、粗パクリタキセルの精製をもたらすことは示されていない。薄い板状の結晶は、パクリタキセルの２つの分子につき５つの水分子及び３つのジオキサン分子を含むことが報告されている。
【０００７】
パクリタキセルなどのタキサン治療剤を制御放出するための多くの医療器具コーティングは、放出可能な治療剤と混合するか、又はそれを上及び／又は下に塗布することで医療器具表面からの治療剤の放出を調節するポリマーコーティングに頼ることが多い。例えば、カマス（Ｋａｍａｔｈ）らに対する（特許文献３）（２００１年１２月１０日出願）及びローランド（Ｒｏｗｌａｎｄ）らによる（特許文献４）（２００３年５月２０日出願）は、ポリマーと混合された治療剤を含むことにより治療剤の制御放出を提供する医療器具コーティングについて記載している。シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｚ）らによる（特許文献５）（２００２年６月１９日出願）は、上に治療剤を堆積したか、又は治療剤と混合されたポリマーコーティングを含んで器具からの治療剤の放出速度を制御する医療器具コーティングについて記載している。
【特許文献１】米国特許第６，８５８，６４４号明細書
【特許文献２】欧州特許第０  ７１７  ０４１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５８９，５４６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００３９４４１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／０２３６５１３号明細書
【特許文献６】国際公開第９４／０７８８２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９４／０７８８１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９４／０７８８０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９４／０７８７６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９３／２３５５５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９３／１００７６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９４／００１５６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９３／２４４７６号パンフレット
【特許文献１４】欧州特許第５９０２６７号明細書
【特許文献１５】国際公開第９４／２００８９号パンフレット
【特許文献１６】米国特許第５，２９４，６３７号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，２８３，２５３号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，２７９，９４９号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，２７４，１３７号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，２０２，４４８号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，２００，５３４号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，２２９，５２９号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，２５４，５８０号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，４１２，０９２号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，３９５，８５０号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，３８０，７５１号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，３５０，８６６号明細書
【特許文献２８】米国特許第４，８５７，６５３号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，２７２，１７１号明細書
【特許文献３０】米国特許第５，４１１，９８４号明細書
【特許文献３１】米国特許第５，２４８，７９６号明細書
【特許文献３２】米国特許第５，４２２，３６４号明細書
【特許文献３３】米国特許第５，３００，６３８号明細書
【特許文献３４】米国特許第５，３６２，８３１号明細書
【特許文献３５】米国特許第５，４４０，０５６号明細書
【特許文献３６】米国特許第４，８１４，４７０号明細書
【特許文献３７】米国特許第５，２７８，３２４号明細書
【特許文献３８】米国特許第５，３５２，８０５号明細書
【特許文献３９】米国特許第５，０５９，６９９号明細書
【特許文献４０】米国特許第４，９４２，１８４号明細書
【特許文献４１】米国特許出願第１０／８７０，０７９号明細書
【特許文献４２】国際公開第０３／００６１８０号パンフレット
【特許文献４３】米国特許第５，２９２，３３１号明細書
【特許文献４４】米国特許第６，０９０，１２７号明細書
【特許文献４５】米国特許第５，１３３，７３２号明細書
【特許文献４６】米国特許第４，７３９，７６２号明細書
【特許文献４７】米国特許第５，４２１，９５５号明細書
【非特許文献１】ジョン・フン・リー（Ｊｅｏｎｇ  Ｈｏｏｎ  Ｌｅｅ）ら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｉｈｙｄｒａｔｅ，Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ」、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第２２巻、第８号、９２５−９２８頁（２００１年）
【非特許文献２】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９２、６９２０−２４頁（１９９５年７月）
【非特許文献３】フライシャー（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ）ら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（１９９６年）１１５頁
【非特許文献４】「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ・バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年
【非特許文献５】Ｈ・バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１年）４４３頁
【非特許文献６】Ｅ・Ｌ・エリール（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びＳ・Ｈ・ウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９４年、１１１９−１１９０頁
【非特許文献７】シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２７７：６６５−６６７頁、１９７９年
【非特許文献８】ロング（Ｌｏｎｇ）及びフェアチャイルド（Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５４：４３５５−４３６１頁、１９９４年
【非特許文献９】リンゲル（Ｒｉｎｇｅｌ）及びホルウィッツ（Ｈｏｒｗｉｔｚ）、Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８３（４）：２８８−２９１頁、１９９１年
【非特許文献１０】パツデュール（Ｐａｚｄｕｒ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．１９（４）：３５１−３８６頁、１９９３年
【非特許文献１１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５（５２）：９７０９−９７１２頁、１９９４年
【非特許文献１２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４２３０−４２３７頁、１９９２年
【非特許文献１３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：９９２−９９８頁、１９９１年
【非特許文献１４】Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄ．５７（１０）：１４０４−１４１０頁、１９９４年
【非特許文献１５】Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄ．５７（１１）：１５８０−１５８３頁、１９９４年
【非特許文献１６】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：６５５８−６５６０頁、１９８８年
【非特許文献１７】Ｒ・Ｔ・リギンス（Ｒ．Ｔ．Ｌｉｇｇｉｎｓ）ら、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第８６巻、第１２号、１４６１頁（１９９７年１２月）
【非特許文献１８】Ｒ・Ｔ・リギンス（Ｒ．Ｔ．Ｌｉｇｇｉｎｓ）ら、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第８６巻、第１２号、１４５８−１４６３、１４６１頁（１９９７年１２月）
【非特許文献１９】Ｒ・Ｔ・リギンス（Ｒ．Ｔ．Ｌｉｇｇｉｎｓ）ら、「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｃｌｉｔａｘｅｌ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第８６巻、第１２号、１４５８−１４６３頁（１９９７年１２月）
【非特許文献２０】シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）及びエデルマン（Ｅｄｅｌｍａｎ）による「Ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ−Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｇｒｏｕｐ」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
所望の放出速度を提供するポリマーを必要としながら、治療剤が固体形態である結果として治療剤の制御放出が可能となる医療器具が必要とされている。特に、植込み時に所望の速度で、且つ所望の期間にわたり治療剤を放出可能な血管内植込み型医療器具が、依然として必要とされている。好ましくは、植え込まれた医療器具は医療介入部位で治療剤を放出して、再狭窄の緩和などの治療上望ましい結果を促進する。また、体内管内の処置箇所で植込み前の器具から治療剤が早まって放出される望ましくない放出に抵抗するのに十分な耐久性を有する放出可能治療剤コーティングが被膜された医療器具も必要とされている。加えて、ポリマー又は非生体適合性有機溶媒を含まないながらも徐放性のタキサン治療剤を含むか、又はそれからなる十分な耐久性を有する医療器具コーティングが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
放出可能なタキサン治療剤コーティングを含む医療器具が提供される。タキサン治療剤コーティングは、タキサン治療剤の様々な多形形態又は溶媒和形態を含む１つ又は複数の固体形態で、医療器具上に堆積された１種又は複数のタキサン治療剤を含む。例えば、タキサン治療剤コーティングは、溶媒和、結晶性、又は非晶質の固体形態、又はそれらの組み合わせとして堆積され得る。こうしたタキサン治療剤の種々の固体形態は好ましくは、医療器具上の固体コーティング中で種々に配列される同一の分子構造をもつ分子から形成される。ある固体形態はさらに水分子を含んでなり得る。種々の固体形態に由来するタキサン治療剤分子は、溶解されて溶液中又は体内に溶出すると区別できない。しかしながら、タキサン固体形態は、医療器具からの溶出速度が計測可能な程度に異なることが多い。従って、本明細書に記載される医療器具コーティングは、コーティング中の治療剤の固体形態の数及び分布に応じた、タキサン治療剤の所望の放出速度を提供することができる。コーティングは１つ又は複数の層を有し得る。好ましくはコーティングは、治療剤の放出速度を変化させるポリマーを含まない層にタキサン治療剤を含む。タキサン治療剤コーティングは医療器具からのタキサン治療剤の制御放出を、コーティング中にポリマーのないコーティングから提供し得る。好ましくは、コーティング全体が、植込み時にタキサン治療剤を所望の速度で送達するためのポリマーを必要とせず、代わりに１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤を含むことにより所望の放出速度を提供する。
【００１０】
第１の実施形態において、１つ、２つ又はそれ以上の固体形態のタキサン治療剤を含む固体組成物が提供される。本組成物は好ましくは、２つ以上の固体形態の単一のタキサン治療剤を含むが、タキサン治療剤コーティングは随意的に複数のタキサン治療剤を含むこともできる。タキサン治療剤分子は好ましくは共通のコアタキサン構造を共有するが、タキサン分子の配列は各固体形態により異なる可能性もある。タキサン治療剤の様々な固体形態は、赤外及びラマン振動分光法、様々な溶出媒体中での溶解度の違い、種々の融点、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び／又は昇温脱離（ＴＰＤ）など、１つ又は複数の物理的特性により特性決定及び区別ができる。医療器具コーティング中のタキサン治療剤の種々の固体形態の存在は好ましくは、そのコーティングを、ある固体形態を第２の固体形態より選択的に、急速に溶解する溶出媒体と接触させることにより同定される。ブタ血清又は血液などの溶出媒体を含む溶液中では、タキサン治療剤の存在は、例えば紫外線（ＵＶ）分光法又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用することにより同定できる。例えば、ブタ血清などの特定の溶出媒体中では、二水和物のタキサン治療剤構造は非晶質固体形態より緩徐に溶解する。好ましくは、タキサン治療剤はパクリタキセルだが、タキサン治療剤としては１種又は複数のパクリタキセル類似体又は誘導体を挙げることもできる。医療器具コーティングは、タキサン治療剤の所望の溶出速度を提供すると同時に、好ましくは所望の耐久性及び好適なレベルの表面の一様性も有するタキサン固体形態の１つ又は複数を任意の好適な量で含むことができる。
【００１１】
第１の態様において、第１の実施形態は、溶媒和結晶固体形態のタキサン治療剤を含む医療器具コーティング組成物を提供する。好ましくは、溶媒和構造は二水和タキサン構造である。第２の態様において、本医療器具コーティング組成物は非晶質タキサン固体形態を含む。第３の態様において、本医療器具コーティング組成物は無水タキサン固体形態を含む。第４の態様において、本医療器具コーティング組成物はタキサン治療剤の２つ以上の固体形態を含み、各固体形態はコーティングの同じ層中か、又は別個のコーティング層中に提供される。単層コーティングは、二水和タキサン結晶固体形態のタキサン治療剤と、非晶質タキサン固体形態で構成されるタキサン治療剤との混合物を含んでなり得る。好ましくはコーティングは、１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤を含む層を含み、その層はポリマーを少なくとも実質的に含まず、非ルーメン側の表面積１ｍｍ２当たり約０．１０マイクログラム未満の任意のポリマー、及び好ましくは層中又はコーティング全体のなかに合計１マイクログラム未満の任意のポリマーを含有する。従って、タキサン治療剤の溶出速度に影響を及ぼすポリマーを含むことなく、望ましい溶出速度のタキサン治療剤コーティングを得ることができる。
【００１２】
第２の実施形態において、１つ又は複数の層を含むコーティングを伴う植込み型医療器具が提供され、各層は、１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤を含むか、又は本質的にそれからなる。タキサン治療剤コーティングの固体形態としては、非晶質、無水又は溶媒和物のタキサン治療剤を挙げることができる。好ましくはタキサン治療剤の固体形態は、非晶質タキサン構造、無水タキサン構造、二水和物の溶媒和タキサン構造、又はこれらの固体形態のうち２つ以上の組み合わせを含む。第１の態様において、第２の実施形態は、単一の固体形態のタキサン治療剤を含むか、又はそれからなる１つ又は複数の層を有する医療器具コーティングを提供する。固体形態は好ましくは、タキサン治療剤の非晶質又は無水多形又は二水和物の溶媒和形態である。第２の態様において、第２の実施形態は、２つ以上の固体形態のタキサン治療剤の混合物を含むか、又はそれらからなる１つ又は複数の層を有する医療器具コーティングを提供する。第３の態様において、第２の実施形態は、少なくとも２つの層を有する医療器具コーティングを提供し、ここで第１のコーティングは本質的に第１の固体形態のタキサン治療剤からなり、第２のコーティングは、第２の固体形態のタキサン治療剤を含むか、又は本質的にそれからなる。随意的に、第１の層及び／又は第２の層が、タキサン治療剤の２つ以上の固体形態の混合物を含み得る。
【００１３】
第３の実施形態において、タキサン治療剤を医療器具上に被膜する方法が提供される。一態様において、タキサン治療剤の溶媒和固体形態、例えば二水和固体形態を含むコーティングを堆積する方法が提供される。例えば、パクリタキセルの二水和物又はパクリタキセル二水和物と非晶質パクリタキセルとの単層混合物を堆積するための方法が特に好ましい。タキサン治療剤は好ましくは、圧力、超音波又は静電式の噴霧器を使用して治療剤の溶液を噴霧することにより、医療器具上に堆積される。タキサン治療剤の種々の固体形態は、溶媒系又は噴霧堆積工程で使用される噴霧コーティングパラメータを変えることにより、１つ又は複数の層として医療器具上に堆積させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、タキサン治療剤を含む医療器具コーティングに関する。好ましい組成物は、溶解速度及び／又は耐久性について所望の特性を提供するよう選択される１つ又は複数の固体形態の１種又は複数のタキサンを含む。コーティングは好ましくは、実質的にポリマーを含まず、１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤のみからなり得る。特に好ましいタキサン治療剤の１つは、パクリタキセルである。別途指定されない限り、本明細書におけるパクリタキセルコーティングの記載はタキサン治療剤の好ましい実施形態に関し、記載される溶媒和及び多形固体形態の形成能を有する全てのタキサン治療剤の例示であることが意図され、治療剤の範囲をパクリタキセルに限定するものではない。
【００１５】
特定の好ましい実施形態は、植え込まれるとタキサン治療剤を隣接組織又は周囲組織中に放出することが可能な植込み型医療器具（「医療器具」）を提供する。タキサン治療剤は好ましくは、パクリタキセル、又はその誘導体／類似体であり、医療器具の非ルーメン側表面の少なくとも一部分に放出可能に被膜される。好ましくは、コーティングは本質的にタキサン治療剤からなり、ポリマー又は非ポリマー担体などの、治療剤の放出速度を改変する材料を含まない。特に、コーティングは好ましくはポリマーを含まないか、又は非ルーメン側の表面積１ｍｍ２当たり約０．５０マイクログラム、０．１０マイクログラム又は０．０５マイクログラム未満のポリマー、及び好ましくはコーティング中に合計で１０マイクログラム、５マイクログラム、１マイクログラム又は０．５マイクログラム未満のポリマーを含有する。最も好ましくは、コーティングはポリマーを含まないか、又は非ルーメン側の表面積１ｍｍ２当たり約０．５０マイクログラム、０．１０マイクログラム又は０．０５マイクログラム未満の任意のポリマー、及び好ましくはコーティング中に合計で１０マイクログラム、５マイクログラム、１マイクログラム又は０．５マイクログラム未満の任意のポリマーを含有する。
【００１６】
パクリタキセル治療剤の医療器具からの放出速度は、医療器具に放出可能に付着させた様々な量の１種又は複数のパクリタキセル多形組成物を含むコーティングを提供することにより変えることができる。例えば、パクリタキセルの放出速度は、パクリタキセルの二水和固体形態による、単独又は他のパクリタキセル固体形態との組み合わせでのパクリタキセルコーティングを提供することにより延ばすことができる。随意的に、パクリタキセルの１つ又は複数の固体形態は、医療器具の表面上の別個のコーティング層中か、又は医療器具に形成された穴又はウェル内に含まれ得る。望ましくは医療器具は、治療上有効な溶出プロファイルに従い体内管内でパクリタキセル治療剤の放出を提供するよう構成される材料を含む。
【００１７】
（定義）
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が関わる技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。不一致が生じる場合、定義を含めて本書が優先することとなる。好ましい方法及び材料が以下に記載されるが、本発明の実施又は検証においては本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を使用できる。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願及び他の参考文献は、全体として参照により援用される。本明細書に記載される材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
【００１８】
用語「疎水性」は本明細書で使用されるとき、室温（約２５℃）における水中での溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満の物質を指す。
【００１９】
治療剤がコーティング又は医療器具の他の部分に取り囲まれている場合、その治療剤は「封入されている」とともに、治療剤放出前の医療器具の表面積の一部分を形成するものではない。医療器具が最初に溶出媒体中に置かれるとき、封入された治療剤は好ましくは、初めは溶出媒体と接触していない。
【００２０】
用語「溶出」は本明細書で使用されるとき、溶出媒体との接触により材料を基質から除去することを指す。溶出媒体は、除去可能材料に対する溶媒として作用することを含む任意の過程により、材料を基質から除去することができる。例えば、血管系への導入に適合した医療器具においては、血液が溶出媒体として働き、医療器具の表面の一部分に放出可能に付着した治療剤を溶解させることができる。治療剤は、特定の溶出媒体中で所望の溶解度を有するよう選択され得る。別途指示されない限り、治療剤の溶出媒体との接触によるコーティングからの除去を指す用語「放出する」は、上記に定義されるとおりの用語「溶出」と同義であることが意図される。同様に、「溶出プロファイル」は、別途指示されない限り、「放出プロファイル」と同義であることが意図される。
【００２１】
「溶出媒体」は本明細書で使用されるとき、コーティングを溶出媒体と所望の期間にわたり接触させると、コーティングから治療剤を放出する材料（例えば流体）又は環境を指す。好適な溶出媒体は、治療剤が中に放出され得る任意の物質又は環境である。溶出媒体は望ましくは流体である。より望ましくは、溶出媒体は血液又はブタ血清などの生体液であるが、任意の他の化学物質を溶出媒体として使用することもできる。例えば、代替的な溶出媒体としては、所望の速度で治療剤を放出する、リン酸緩衝生理食塩水、血液、へプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）などのシクロデキストリン、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、水溶液、温度及び／又はｐＨを含む反応条件、又はこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは溶出媒体は、医療器具の体内管内への植込み時に得られる溶出プロファイルと同様の溶出プロファイル及び／又は所望の溶出期間を提供する流体である。例えばブタ血清は、一部のコーティング構成について血液中の溶出プロファイルと同様の溶出プロファイルを提供できる。
【００２２】
用語「有効量」は、望ましくない副作用を引き起こすことなく所望の作用を実現するのに十分な活性成分の量を指す。ある場合には、所望の効果を得ることと望ましくない効果の重篤性を制限することとの間で均衡をとる必要があり得る。使用される活性成分の量は、活性成分の種類及び本発明の組成物の使用目的に応じて変わり得ることは理解されるであろう。
【００２３】
分量に言及して使用される用語「約」又は「実質的に」は、意図される目的又は機能について列挙される分量とごく僅かに異なる量などの、列挙される分量と等価な列挙される分量における変動を含む。
【００２４】
用語「ルーメン側表面（ｌｕｍｉｎａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）」は本明細書で使用されるとき、内部ルーメンの少なくとも一部分を画定する医療器具の表面積の一部を指す。逆に、用語「非ルーメン側表面（ａｂｌｕｍｉｎａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）」は本明細書で使用されるとき、内部ルーメンの少なくとも一部分を画定しない医療器具の表面積の一部を指す。例えば医療器具は、シリンダ状ルーメンを画定する相互接続された複数のストラットと屈曲部とから形成されるシリンダ状フレームを有する血管ステントであり得る。非ルーメン側表面はストラット及び屈曲部の外表面、側部及び縁部を含み得る一方、ルーメン側表面はストラット及び屈曲部の内表面を含み得る。
【００２５】
用語「界面」は本明細書で使用されるとき、２つの構造要素、例えば２つのコーティング層の間の、互いに接触している共通の境界を指す。
【００２６】
用語「コーティング」は本明細書で使用されるとき、且つ別途指示されない限り、一般に、植込み型医療器具に付着する材料を指す。コーティングは、医療器具の任意の部分を被覆する材料を含み得るとともに、１つ又は複数のコーティング層として構成され得る。コーティングは実質的に一定の、又は可変の厚さ及び組成を有し得る。コーティングは、ルーメン側表面、非ルーメン側表面、又はそれらの任意の部分若しくは組み合わせを含む、医療器具表面の任意の部分に接着し得る。
【００２７】
用語「コーティング層」は本明細書で使用されるとき、計測可能な組成を有するコーティングが層をなす部分を指す。コーティング層は１つ又は複数の計測可能な特性（溶出速度、外観、耐久性、赤外スペクトル等）により同定され得るとともに、隣接するコーティング層と少なくとも１つの計測可能な特性（例えば異なる溶出速度）により区別され得る。コーティング層は典型的に方向性を有する基質表面と実質的に平行である。コーティング層材料は、基質表面と接触するか、又は基質表面とコーティング層材料との間の他の材料と接触して配置され得る。コーティング層は、基質の別個に分離された部分に配置される材料又は基質表面全体を覆う連続層を含め、基質の表面の任意の部分を被覆し得る。
【００２８】
用語「植込み型」は、体内、例えば体内管内の所定位置に配置可能な医療器具を指す。さらに、用語「植込み」及び「植え込まれた」は、体内、例えば体内管内の所定位置における医療器具の配置を指す。
【００２９】
用語「合金」は、化学的又は物理的相互作用などにより密接に結合した２種以上の金属、又は金属と非金属とからなる物質を指す。合金は様々な方法により形成でき、溶融されると共に融合され互いに溶解することを含むが、溶融過程は材料を用語「合金」の範囲内とするために必要なものではない。当該技術分野において理解されるとおり、合金は典型的には、その構成要素とは異なる物理学的又は化学的特性を有するであろう。
【００３０】
用語「混合物」は、２種以上の物質の組み合わせを指し、そこで各物質はその固有の化学的アイデンティティ及び特性を保持する。
【００３１】
用語「吸収」、「生体再吸収」及び「生体吸収」は同義的に使用でき、生物学的イベント、例えば植込み部位からの流体輸送又は細胞活動（例えば、食作用）などにより除去されるポリマー又はその分解産物の能力を指す。用語「生体吸収性」は一般に、以下の記載においては、再吸収性、吸収性、生体再吸収性、及び生分解性を包含するものとして使用されることとなる。
【００３２】
「生体適合性」材料は、毒性又は傷害性を有しないことにより生体組織又は生体系との適合性を有する材料である。
【００３３】
「非生体吸収性」又は「生体安定性」材料は、ポリマー又はコポリマーなどの、実質的な生体吸収なしに体内に留まる材料を指す。
【００３４】
語句「制御放出」は、所与の環境において医療器具コーティングから治療剤を放出する速度を変更することを指す。治療剤が医療器具から放出される速度を変えるコーティング又は構成が、治療剤の制御放出を提供する。「徐放」は、治療剤が医療器具から放出される速度又は持続時間の延長を指す。治療剤の制御放出速度は一定であってもよく、又は時間に伴い変わってもよい。制御放出は薬物溶出プロファイルに関して説明され得るもので、プロファイルは治療剤が所与の溶出媒体（例えば、溶媒）中で薬物被膜器具から除去されるときの時間に応じて計測される速度を示す。制御放出溶出プロファイルは、例えば、生理学的環境中への医療器具の導入に伴う初期バースト放出と、それに続くより漸進的な後続の放出を含み得る。制御放出はまた、放出される治療剤の濃度が時間に伴い変化する勾配放出（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ）であってもよく、又は治療剤が一定の期間にわたり等量で放出される（初期バースト放出を伴う、又は伴わない）定常放出であってもよい。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、語句「治療剤」は、身体に治療効果を提供して病態又は疾患を治療又は予防するよう意図された、送り込むことが可能な任意の薬学的に活性な薬剤を指す。
【００３６】
「抗増殖」剤は、細胞増殖イベントを阻害するよう作用する任意の分子を示す。抗増殖剤の例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン及びパクリタキセルなどの微小管阻害剤、又はシスプラチンなどの他の薬剤が挙げられる。
【００３７】
用語「薬学的に許容可能な」は本明細書で使用されるとき、良識的な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、及びアレルギー反応を伴わずヒト及びより下等な哺乳動物の組織と接触させて使用するのに好適で、妥当な便益／リスク比に見合う本発明の化合物を指す。
【００３８】
複数の鏡像異性体として存在し得る物質の名前を挙げるとき、（ｄ）又は（ｌ）などの鏡像異性についての指定がない物質の名前に対する参照は、本明細書では、別途指定されない限り、（ｄ）型、（ｌ）型及びラセミ混合物（例えば、ｄ，ｌ）を含む物質属を指す。例えば、「ポリ（乳酸）」の列挙は、別途指示されない限り、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）からなる群から選択される化合物を指す。同様に、２種以上の多形として存在し得る化合物に対する総称的な参照は、各個別多形種及びそれらの任意の組み合わせ若しくは混合物からなる属を指すものと理解される。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「誘導体」は、化学的又は生物学的に修飾されたバージョンの化学的化合物であって、親化合物と構造的に類似しており、且つ当該親化合物から（実際に、又は理論的に）誘導可能なものを指す。誘導体は、親化合物と異なる化学的又は物理的特性を有しても、又は有しなくともよい。例えば、誘導体は親化合物と比較したとき、親水性がより高いこともあり、又は反応性が変化していることもある。誘導体化（すなわち、修飾）は、分子内の１つ又は複数の部分の置換（例えば、官能基の変更）を伴い得る。例えば水素が、フッ素又は塩素などのハロゲンと置換されてもよく、又はヒドロキシル基（−ＯＨ）がカルボン酸部分（−ＣＯＯＨ）と置換されてもよい。用語「誘導体」はまた、親化合物のコンジュゲート、及びプロドラッグ（すなわち、生理学的条件下で元の化合物に変換できる化学的に修飾された誘導体）も含む。例えば、プロドラッグは不活性型の活性薬剤であり得る。生理学的条件下において、プロドラッグは活性型の化合物に変換され得る。プロドラッグは、例えば、窒素原子上の１つ又は２つの水素原子をアシル基と（アシルプロドラッグ）、又はカルバメート基と（カルバメートプロドラッグ）置換することにより形成され得る。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、（非特許文献３）、（非特許文献４）、又は（非特許文献５）に見られる。用語「誘導体」はまた、全ての溶媒和物、例えば親化合物の水和物又は付加物（例えば、アルコール類の付加物）、活性代謝産物、及び塩を記述するためにも使用される。調製され得る塩の種類は、化合物内のその部分の性質に依存する。例えば、酸性基、例えばカルボン酸基は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩、並びに生理学的に耐容できる第４級アンモニウムイオンを伴う塩、及びアンモニアと生理学的に耐容できる有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとを伴う酸付加塩）を形成し得る。塩基性基は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などを伴うか、又は有機カルボン酸及びスルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などを例えば伴う酸付加塩を形成し得る。塩基性基と酸性基とを同時に含有する化合物、例えば塩基性の窒素原子が付加したカルボキシル基は、双性イオンとして存在し得る。塩は当業者に周知の常用される方法により、例えば、化合物を溶媒又は希釈剤中の無機又は有機の酸又は塩基と混和することにより、又は陽イオン交換又は陰イオン交換により他の塩から得ることができる。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「類似体（ａｎａｌｏｇ）」又は「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、もう１つの化合物と構造的に類似しているが、組成が僅かに異なる（１つの原子が異なる元素の原子により置換されているか、又は特定の官能基が存在しているなど）化学的化合物を指すが、親化合物から誘導されることは可能であっても、又は可能でなくともよい。「誘導体」は、親化合物が「誘導体」を生じさせる出発物質であるのに対し、親化合物は必ずしも「類似体」を生じさせるための出発物質として使用されなくともよい点で「類似体」と異なる。
【００４１】
本明細書で列挙される任意の濃度範囲、百分率範囲、又は比の範囲は、別途指示されない限り、当該範囲内の任意の整数及びその分数、例えば、整数の１０分の１及び１００分の１の濃度、百分率又は比を含むものと理解されるべきである。また、ポリマーサブユニット、サイズ又は厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書で列挙される任意の数値範囲は、別途指示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むものと理解されるべきである。単数形を示す用語「ａ」及び「ａｎ」は上記及び本明細書の他所で使用されるとき、列挙された構成要素の「１つ又は複数」を参照するものと理解されなければならない。例えば、「ポリマー（ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」は、１つのポリマー又は２つ以上のポリマーを含む混合物を指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、タキサン分子を参照した用語「固体形態」は、任意の多形又は溶媒和結晶固体構造を含む、固相のコアタキサン構造を含む分子の配列を指す。固体形態は、結晶性又は非結晶性の分子配列を含み得る。タキサン分子の固体形態の例としては、無水パクリタキセル、非晶質パクリタキセル及び二水和パクリタキセルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、用語「多形」は、特定の物理的特性、例えば、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などを有するタキサン治療剤の特定の固体形態を指す。多形としては、タキサン治療剤の溶媒和結晶固体形態、非晶質固体形態及び無水固体形態が挙げられる。多形は、不斉中心、キラル軸、及びキラル平面を有し得る（（非特許文献６）に記載されるとおり）とともに、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及びそれぞれのジアステレオマーとして、光学異性体を初めとするそのあらゆる可能な異性体及び混合物を含め現れ得る。加えて、本明細書に記載される多形は互変異性体として存在し得るとともに、一方の互変異性構造のみが表されている場合にも、双方の互変異性型が本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００４４】
（タキサン治療剤）
本発明は、パクリタキセルなどのタキサン治療剤（「タキサン類」）を含む組成物に関する。一般にタキサン類及び特にパクリタキセルは、抗微小管剤として、及びより具体的には安定剤として作用することにより細胞周期阻害剤として機能すると考えられるタキサン治療化合物である。本明細書で使用されるとき、用語「パクリタキセル」は、以下の構造（１）として示される化学構造の化合物を指し、これは４つの縮合環を有するコア構造（「コアタキサン構造」、構造（１）中で影付きとされる）からなり、いくつかの置換基を伴う。
0005403751.tif 000002
【００４５】
他のタキサン類似体又は誘導体化合物は、パクリタキセル構造（１）の変形として特徴付けられる。好ましいタキサン類似体及び誘導体コアは、コアタキサン構造と結合する置換基が変化している。一実施形態において治療剤は、コアタキサン構造（１）と、コアタキサン構造の１３位炭素（「Ｃ１３」）（構造（１）において破線で囲まれる）にメチル３−（ベンズアミド）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート部分（以下の構造（２）に示される）とを含むタキサン類似体又は誘導体である。
0005403751.tif 000003
【００４６】
コアタキサン構造の１３位炭素における構造（２）は、分子の生物学的活性において細胞周期阻害剤としての役割を果たすと考えられている。構造（２）を有する治療剤の例としては、パクリタキセル（メルクインデックスエントリ７１１７）、ドセタキソール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ、メルクインデックスエントリ３４５８）、及び３’−デスフェニル−３’−（４−ニトロフェニル（ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ））−Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１０−デアセチルタキソールが挙げられる。
【００４７】
治療剤として使用され得るパクリタキセル誘導体又は類似体の代表例としては、７−デオキシ−ドセタキソール、７，８−シクロプロパタキサン類、Ｎ−置換２−アゼチドン類（ａｚｅｔｉｄｏｎｅｓ）、６，７−エポキシパクリタキセル類、６，７−修飾パクリタキセル類、１０−デスアセトキシタキソール、１０−デアセチルタキソール（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ由来）、ホスホノオキシ及びタキソールのカーボネート誘導体、タキソール２’，７−ジ（ナトリウム１，２−ベンゼンジカルボキシレート、１０−デスアセトキシ−１１，１２−ジヒドロタキソール−１０，１２（１８）−ジエン誘導体、１０−デスアセトキシタキソール、プロタキソール（Ｐｒｏｔａｘｏｌ）（２’−及び／又は７−Ｏ−エステル誘導体）、（２’−及び／又は７−Ｏ−カーボネート誘導体）、タキソール側鎖の不斉合成、フルオロタキソール類、９−デオキソタキサン、（１３−アセチル−９−デオキソバッカチンＩＩＩ、９−デオキソタキソール、７−デオキシ−９−デオキソタキソール、１０−デスアセトキシ−７−デオキシ−９−デオキソタキソール）、水素又はアセチル基並びにヒドロキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを含む誘導体、スルホン化２’−アクリロイルタキソール及びスルホン化２’−Ｏ−アシル酸タキソール誘導体、スクシニルタキソール、２’−γ−アミノブチリルタキソールフォルメート、２’−アセチルタキソール、７−アセチルタキソール、７−グリシンカルバメートタキソール、２’−ＯＨ−７−ＰＥＧ（５０００）カルバメートタキソール、２’−ベンゾイル及び２’，７−ジベンゾイルタキソール誘導体、他のプロドラッグ（２’−アセチルタキソール；２’，７−ジアセチルタキソール；２’スクシニルタキソール；２’−（β−アラニル）−タキソール）；２’γ−アミノブチリルタキソールフォルメート；２’−スクシニルタキソールのエチレングリコール誘導体；２’−グルタリルタキソール；２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール；２’−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオニル）タキソール；２’オルトカルボキシベンゾイルタキソール；タキソールの２’脂肪族カルボン酸誘導体、プロドラッグ｛２’（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、２’，７−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）タキソール、７（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオニル）タキソール、２’−（Ｌ−グリシル）タキソール、７−（Ｌ−グリシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グリシル）タキソール、２’−（Ｌ−アラニル）タキソール、７−（Ｌ−アラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アラニル）タキソール、２’−（Ｌ−ロイシル）タキソール、７−（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−ロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、７−（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−イソロイシル）タキソール、２’−（Ｌ−バリル）タキソール、７−（Ｌ−バリル）タキソール、２’７−ジ（Ｌ−バリル）タキソール、２’−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、７−（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−フェニルアラニル）タキソール、２’−（Ｌ−プロリル）タキソール、７−（Ｌ−プロリル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−プロリル）タキソール、２’−（Ｌ−リシル）タキソール、７−（Ｌ−リシル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−リシル）タキソール、２’−（Ｌ−グルタミル）タキソール、７−（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−グルタミル）タキソール、２’−（Ｌ−アルギニル）タキソール、７−（Ｌ−アルギニル）タキソール、２’，７−ジ（Ｌ−アルギニル）タキソール｝、修飾フェニルイソセリン側鎖を伴うタキソール類似体、ＴＡＸＯＴＥＲＥ、（Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））−１０−デアセチルタキソール、及びタキサン類（例えば、バッカチンＩＩＩ、セファロマンニン、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、ブレビホリオール、ユナンタクスシン（ｙｕｎａｎｔａｘｕｓｉｎ）及びタクスシン（ｔａｘｕｓｉｎ））；及び他のタキサン類似体及び誘導体、それに含まれるものとして、１４−β−ヒドロキシ−１０デアセチルバッカチン（ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ、デベンゾイル−２−アシルパクリタキセル誘導体、安息香酸パクリタキセル誘導体、ホスホノオキシ及びカーボネートパクリタキセル誘導体、スルホン化２’−アクリロイルタキソール；スルホン化２’−Ｏ−アシル酸パクリタキセル誘導体、１８位置換パクリタキセル誘導体、塩素化パクリタキセル類似体、Ｃ４メトキシエーテルパクリタキセル誘導体、スルフェンアミドタキサン誘導体、臭素化パクリタキセル類似体、ジラール（Ｇｉｒａｒｄ）タキサン誘導体、ニトロフェニルパクリタキセル、１０−脱アセチル化置換パクリタキセル誘導体、１４−β−ヒドロキシ−１０デアセチルバッカチンＩＩＩタキサン誘導体、Ｃ７タキサン誘導体、Ｃ１０タキサン誘導体、２−デベンゾイル−２−アシルタキサン誘導体、２−デベンゾイル及び−２−アシルパクリタキセル誘導体、新しいＣ２及びＣ４官能基を有するタキサン及びバッカチンＩＩＩ類似体、ｎ−アシルパクリタキセル類似体、１０−デアセチルタキソールＡ、１０−デアセチルタキソールＢ、及び１０−デアセチルタキソール由来の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ及び７−保護−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体、タキソールの安息香酸誘導体、２−アロイル−４−アシルパクリタキセル類似体、オルトロ−エステルパクリタキセル類似体、２−アロイル−４−アシルパクリタキセル類似体及び１−デオキシパクリタキセル及び１−デオキシパクリタキセル類似体が挙げられる。
【００４８】
タキサン化合物を含む組成物としては、パクリタキセルの製剤、プロドラッグ、類似体及び誘導体、例えば、ＴＡＸＯＬ（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ニューヨーク州ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．））、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（アベンティス・ファーマシューティカルズ（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、仏国）、ドセタキセル、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体及びパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体などを挙げることができる。パクリタキセルは、約８５３ａｍｕの分子量を有し、及び当業者に周知の技術を利用して容易に調製でき（例えば、（非特許文献７）；（非特許文献８）；（非特許文献９）；（非特許文献１０）；（特許文献６）；（特許文献７）；（特許文献８）；（特許文献９）；（特許文献１０）；（特許文献１１）；（特許文献１２）；（特許文献１３）；（特許文献１４）；（特許文献１５）；（特許文献１６）；（特許文献１７）；（特許文献１８）；（特許文献１９）；（特許文献２０）；（特許文献２１）；（特許文献２２）；（特許文献２３）；（特許文献２４）；（特許文献２５）；（特許文献２６）；（特許文献２７）；（特許文献２８）；（特許文献２９）；（特許文献３０）；（特許文献３１）；（特許文献３１）；（特許文献３２）；（特許文献３３）；（特許文献１６）；（特許文献３４）；（特許文献３５）；（特許文献３６）；（特許文献３７）；（特許文献３８）；（特許文献３０）；（特許文献３９）；（特許文献４０）；（非特許文献１１）；（非特許文献１２）；（非特許文献１３）；（非特許文献１４）；及び（非特許文献１５）；（非特許文献１６）を参照）、又は様々な商業的供給元、例えば、シグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）（Ｔ７４０２−太平洋イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）由来）から入手できる。
【００４９】
一態様において、治療剤は、（特許文献３５）に開示されるタキサン類似体及び誘導体から選択される構造（３）を有する。
0005403751.tif 000004
【００５０】
式中、Ｘは、酸素（パクリタキセル）、水素（９−デオキシ誘導体）、チオアシル、又はジヒドロキシル前駆体であってもよく、Ｒ１は、パクリタキセル又はＴＡＸＯＴＥＲＥ側鎖又は式（４）のアルカノイルから選択される：
0005403751.tif 000005
【００５１】
式中、Ｒ７は、水素、アルキル、フェニル、アルコキシ、アミノ、フェノキシ（置換又は非置換）から選択され、Ｒ８は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、フェニル（置換又は非置換）、α又はβ−ナフチルから選択され、及びＲ９は、水素、アルカノイル、置換アルカノイル、及びアミノアルカノイルから選択され、ここで置換は、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルアルコキシル、カルボキシル、ハロゲン、チオアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び−ＯＳＯ３Ｈを指し、及び／又はかかる置換を含む基を指してもよく、Ｒ２は、水素又は酸素を含む基、例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、及びペプチジルアルカノイルオキシ（ｐｅｐｔｉｄｙｌａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）から選択され、Ｒ３は、水素又は酸素を含む基、例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、及びペプチジルアルカノイルオキシ（ｐｅｐｔｉｄｙｌａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）から選択されるとともに、さらにシリルを含む基又は硫黄を含む基であってもよく、Ｒ４は、アシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイル及びアロイルから選択され、Ｒ５は、アシル、アルキル、アルカノイル、アミノアルカノイル、ペプチジルアルカノイル及びアロイルから選択され、Ｒ６は、水素又は酸素を含む基、例えば、水素、ヒドロキシル、アルコイル、アルカノイルオキシ、アミノアルカノイルオキシ、及びペプチジルアルカノイルオキシ（ｐｅｐｔｉｄｙｌａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）などから選択される。
【００５２】
一態様において、治療剤は、ＰＣＴ国際特許出願の（特許文献１１）に細胞周期阻害剤として開示されるパクリタキセル類似体及び誘導体から選択される。類似体又は誘導体は、以下の構造（式５）に示されるとおり、Ｃ１３でタキサン核に結合する側鎖を有してもよく、それによりタキサンに抗腫瘍活性が与えられる。
0005403751.tif 000006
【００５３】
（特許文献１１）は、タキサン核が、既存のメチル基を除く任意の位置で置換され得ることを開示する。置換は、例えば、水素、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アリーロイルオキシを含み得る。加えて、オキソ基が２、４、９、及び／又は１０と標識された炭素に結合し得る。さらに、オキセタン環が炭素４及び５に結合し得る。さらに、オキシラン環が４と標識された炭素に結合し得る。一態様において、本発明に有用なタキサンベースの細胞周期阻害剤が（特許文献３５）に開示され、これは９−デオキソタキサンを開示している。これらは、上記で式（５）に示されるタキサン構造において９と標識された炭素にオキソ基を欠く化合物である。タキサン環はまた、１、７及び１０と標識された炭素において（独立して）Ｈ、ＯＨ、Ｏ−Ｒ、又はＯ−ＣＯ−Ｒと置換されてもよく、ここでＲはアルキル又はアミノアルキルである。さらにこれは、２及び４と標識された炭素において（独立して）アロイル（ａｒｏｙｌ）基、アルカノイル基、アミノアルカノイル基又はアルキル基と置換されてもよい。式（４）の側鎖は、Ｒ７及びＲ８において（独立して）フェニル環、置換フェニル環、直鎖アルカン類／アルケン類、及びＨ、Ｏ又はＮを含む基と置換されてもよい。Ｒ９は、Ｈ、又は置換若しくは非置換アルカノイル基と置換されてもよい。
【００５４】
（タキサン治療剤コーティングの構成）
タキサン治療剤を含むコーティングを有する様々な医療器具が提供される。医療器具は好ましくは、１つ又は複数の層を有するコーティングを含む。好ましくはコーティングは、第１の実施形態に関して記載されるタキサン治療剤の１つ又は複数の固体形態を含む。
【００５５】
図１Ａは、ルーメン側表面１２と非ルーメン側表面１４に塗布されたコーティング３７とを有する自己拡張型血管ステント１０を含む被膜された医療器具を示す。血管ステント１０は、近位端１３から遠位端１５まで延在する。血管ステント１０は、相互接続されたストラット１７及び屈曲部１８から形成される一連のジョイントフープ１６で形成されるチューブ形状を有し、内部ルーメンを画定する。図１Ｂは、図１Ａに示される血管ステント１０からの、被膜されたストラット１７’の線Ａ−Ａ’に沿った断面を示す。図１Ｂを参照すると、ストラット１７’は任意の好適な断面形状、例えば矩形断面を有することができ、及び任意の好適な材料２７、例えば、ニッケルチタン合金、ステンレス鋼又はコバルトクロム合金などから形成できる。非ルーメン側表面１４’は、近位の縁部１３’及び遠位の縁部１５’を含め、血管ステント１０の非ルーメン側表面に接着するコーティング３７で被膜される。好ましくはコーティング３７は、タキサン治療剤、例えばパクリタキセルの１つ又は複数の固体形態を含む。一態様において、コーティング３７は本質的に、タキサン治療剤の単一の固体形態、例えば二水和物の溶媒和パクリタキセルからなる。別の態様において、コーティング３７は、タキサン治療剤の２つ以上の固体形態の混合物、例えば二水和物の溶媒和パクリタキセルと非晶質パクリタキセルとの混合物を含む単層を含む。さらに別の態様において、コーティング３７は、各層がタキサン治療剤の１つ又は複数の固体形態を含む２つ以上のコーティング層を含むことができる。各コーティング層は、例えば、各層における固体形態構造が異なる結果としてもたらされる異なる溶出速度により区別され得る。コーティング３７は、非タキサン成分、例えば、生体安定性又は生体吸収性ポリマーもまた、タキサン治療剤とは別の層中に、又はタキサン治療剤と組み合わせて含み得る。
【００５６】
コーティングは好ましくは、治療上有効量のタキサン治療剤の単層である。好ましくは、単層は１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤からなる。治療上の有効量は、処置される病態のタイプ及び重篤性；用いられる特定の治療剤のタイプ及び活性；医療器具を患者に投入する方法；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度；処置の継続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物；及び医学分野において周知の同様の要因に依存し得る。
【００５７】
治療剤の所望の投薬量を得るよう、コーティング中のタキサン治療剤の固体形態は変わり得る。一実施形態において、コーティングは、構造物の表面積１ｍｍ２当たり約０．０１マイクログラム〜約１０マイクログラムのタキサン治療剤、好ましくは構造物の非ルーメン側の表面積１ｍｍ２当たり約０．０５マイクログラム〜約５マイクログラム、約０．０３マイクログラム〜約３マイクログラム、約０．０５マイクログラム〜約３マイクログラム、約０．５マイクログラム〜約４．０マイクログラム、最も好ましくは約０．５〜３．０マイクログラムのタキサン治療剤を含有する。望ましくは、合計で約１〜５００マイクログラムのタキサン治療剤（パクリタキセルなど）が医療器具の１つ又は複数の表面上に被膜される。
【００５８】
タキサン治療剤を含むコーティング層の厚さは、０．１μｍ〜２０μｍ、０．１μｍ〜１０μｍ、又は０．１μｍ〜５μｍである。ステントから局所送達する目的上、患者に与えられる１日量は、少なくともステントの長さに依存する。総コーティング厚は、好ましくは約５０μｍ以下、好ましくは約２０μｍ未満及び最も好ましくは約０．１〜１０μｍである。
【００５９】
例えば、６×２０ｍｍのステントは、約０．０５〜５マイクログラム／ｍｍ２のパクリタキセルで被膜されてもよく、より好ましくは約０．５〜３マイクログラム／ｍｍ２をステントの非ルーメン側表面に塗布できる。ステントの非ルーメン側表面に対するタキサン治療剤の特に好ましい用量としては、０．０６、０．３０、１．００及び３．００マイクログラム／ｍｍ２が挙げられる。別の実施形態において、６×２０ｍｍステントの非ルーメン側の側面（表面積が約７３ｍｍ２）は、約２０〜２２０マイクログラムのパクリタキセルで被膜される。非ルーメン側表面積が約７３ｍｍ２、及び圧縮時の直径が約７Ｆの６×２０ｍｍの血管ステントについての特に好ましいコーティングの例が、下表６に列挙される。表６にはまた、耐久性のあるコーティングを得るための好ましい噴霧溶液も、好ましい溶液の超音波噴霧コーティングにより得られた二水和固体形態の非晶質固体形態に対する好ましい最小比の結果と共に列挙される。
【００６０】
第１の実施形態の別の態様において、コーティングは、１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤を含むか、又は本質的にそれらからなる２つ以上のコーティング層を含み得る。好ましい多層コーティングは、タキサン治療剤の非晶質固体形態を含む外層を含む。外層は好ましくは、下層のコーティング層の露出している表面を被覆する。外層は随意的に、タキサン治療剤の他の固体形態の非晶質固体形態との混合物を含むことができる。多層コーティングは、外側のコーティングの下に、２、３、４、５、６、７、及び８層のコーティングを含め、任意の数のコーティング層を含むことができる。ある好ましい２層コーティング構成は、本質的に二水和パクリタキセル固体形態からなる第１の層と、非晶質パクリタキセル固体形態を含む第２の層とを含む。第２の層は、パクリタキセルの非晶質固体形態と二水和固体形態との混合物であり得る。
【００６１】
被膜された医療器具はまた、タキサン治療剤を医療器具１０のフレーム材料２７内に少なくとも部分的に収容して有してもよい。医療器具は、細孔、穴、ウェル、スロット、溝などを有することにより、治療剤及び／又は他の材料、例えばポリマーを収容し得る（例えば、参照により本明細書に援用される２００４年６月１７日出願の同時係属中の（特許文献４１）を参照）。あるいは、治療剤及び／又はポリマーは、器具の分解に伴い薬剤を放出する生分解性医療器具に組み込まれてもよく、又は治療剤及び／又はポリマーは、任意の他の既知の方法により医療器具に組み込まれるか、又は医療器具上に配置されてもよい。器具それ自体のなかに治療剤を収容する医療器具はまた、器具上に、治療剤層、ポリマー層、治療剤とポリマーとの双方を含有する層、又はこれらの任意の組み合わせを堆積してもよい。
【００６２】
随意的に、ポリマーの医療器具の表面上への堆積はまた、治療剤の堆積前、堆積中、又は堆積後であってもよい。ポリマーは、例えば、シラン、アクリレートポリマー／コポリマー、アクリレートカルボキシル及び／又はヒドロキシルコポリマー、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、オレフィンアクリル酸コポリマー、エチレンアクリル酸コポリマー、エポキシポリマー、ポリエチレングリコール、パリレン又はパリレン誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピリジンコポリマー、ポリアミドポリマー／コポリマー、ポリイミドポリマー／コポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー及び／又はポリエーテルスルホン類を含んでなり得る。ポリマーは、治療剤とは別の層と、又は別の層中に混合されてもよい。
【００６３】
（タキサン治療剤組成物の固体形態）
タキサン治療剤の異なる固体形態は好ましくは、共通のコアタキサン構造を共有する１種又は複数のタイプのタキサン分子を含有する。コアタキサン構造は、溶液中のタキサン治療剤の特性ピークの計測を可能にする任意の好適な溶出媒体中のタキサン治療剤の紫外線（ＵＶ）スペクトルから同定できる。メタノール及びエタノールは、好適な溶媒の好ましい例である。図２は、エタノール中のパクリタキセルの紫外線（ＵＶ）スペクトル１００（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）インラインＵＶ分光光度計）を示し、これはエタノール中のパクリタキセルの２５．６７マイクロモル溶液から得られたものである。パクリタキセルは、溶液中のパクリタキセルのコアタキサン構造の存在を示す２２７ｎｍ（１０２）の特性ピークを提供する。溶液中のタキサン治療剤は約２２７ｎｍの特性ピークを含む溶出媒体のＵＶスペクトルから同定でき、ＵＶスペクトルはタキサン分子の元の固体形態に関わらず、溶液中のタキサン治療剤の存在と相関し得る。
【００６４】
第１の実施形態は、１つ又は複数の固体形態の１種又は複数のタキサン治療剤を含む組成物を提供する。好ましくは、タキサンの固体形態は、非晶質タキサン治療剤、無水タキサン治療剤及び二水和物治療剤からなる群から選択される。タキサン治療剤は好ましくは、パクリタキセルである。医療器具コーティング中のタキサン治療剤の固体形態は同一の分子構造を有するが、コーティング中でのタキサン分子の配列が異なり得る。タキサン治療剤の様々な固体形態は、融点、溶解度及び外観を含む１つ又は複数の物理的特性に基づき同定及び区別できる。加えて、様々な他の分析方法を使用してタキサン治療剤の種々の固体形態を同定することができ、方法としては、振動分光法（例えば、ラマン又は赤外スペクトル）、溶解度、融点、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び昇温脱離（ＴＰＤ）が挙げられる。
【００６５】
タキサン治療剤の３つの異なる固体形態（非晶質、無水又は二水和物）は、以下に記載されるとおり、種々の溶媒中に典型的には無水形態で得られる固体のタキサン治療剤を溶解することにより形成できる。パクリタキセルのこれらの３つの固体形態は、全体として参照により本明細書に援用される（非特許文献１）に記載される方法により調製及び同定できる。
【００６６】
第１の実施形態の第１の態様において、組成物は非晶質タキサン治療剤、例えば非晶質パクリタキセル（「ａＰＴＸ」）を含む。バルク非晶質パクリタキセルは、タキサン治療剤を任意の好適な非プロトン性有機溶媒、好ましくは塩化メチレン（ジクロロメタン）中に溶解し、続いて溶媒を除去して非晶質固体を残すことにより調製できる。クロロホルムもまた有機溶媒として使用できる。例えば、非晶質タキサン治療剤は、初めに固体タキサン治療剤をジクロロメタン中に溶解し、続いて結晶化させるとともにジクロロメタンを蒸発させた後、試料を真空乾燥させることにより形成できる。望ましくは合成方法は、低湿度環境（好ましくは約４０％を下回る相対湿度、より好ましくは約３０％を下回る、及び最も好ましくは約２０％を下回る相対湿度又はそれ以下）、及び約２３℃で行われる。図３Ａは、実施例１の方法に従い調製された非晶質パクリタキセルの赤外振動スペクトルを示す。非晶質パクリタキセルのスペクトル１００は、約１７２３ｃｍ−１に単一の広いピーク（１０２）を、並びにそれに続く他の特性ピーク、すなわち、３０６４ｃｍ−１（１０４）、３０２９ｃｍ−１（１０６）、２９４２ｃｍ−１（１０８）、１６５０ｃｍ−１（１１０）、及び１５１７ｃｍ−１（１１２）を含む。実施例１に従い調製された非晶質パクリタキセル試料の融点は、約１９０℃〜２１０℃であった。非晶質タキサン治療剤は、赤外スペクトルにおける約１７００〜１７４０ｃｍ−１の間の、典型的には約１７２３ｃｍ−１における単一の広いピークの存在により同定できる。非晶質タキサン治療剤のブタ血清中における可溶性は、二水和タキサン治療剤より高いが、無水タキサン治療剤より低いことが分かった。
【００６７】
第１の実施形態の第２の態様において、組成物は、溶媒和タキサン治療剤、例えば二水和パクリタキセル（「ｄＰＴＸ」）を含む。二水和パクリタキセルのバルク試料は、タキサン治療剤を任意の好適なアルコールベース溶媒中に溶解し、続いて溶媒を蒸発させて結晶性の固体を残すことにより調製できる。典型的には、タキサン治療剤は初めにメタノール溶媒中に溶解され、続いてその溶液中に水が徐々に添加される。二水和タキサン治療剤は好ましくは、次の複数ステップの処理、すなわち、（１）初めに、固体無水タキサン治療剤をメタノール中に溶解させて溶液を形成するステップ、続いて（２）水を溶液中に段階的に添加するステップ、続いて（３）結晶化ステップにより形成される。水は好ましくは非常にゆっくりと、一滴ずつ、溶液が透明になるのを待ってから次の一滴の水を添加しながら、溶液が８０ｖ／ｖ％のメタノール及び２０ｖ／ｖ％の水を含むまで添加される。二水和タキサン治療剤は、メタノール及び水のろ過及び真空蒸発により回収できる。望ましくは合成方法は、高湿度環境（好ましくは少なくとも約２０％の相対湿度、より好ましくは約４０％以上の相対湿度）、及び約２３℃か、又はそれ以上の温度で行われる。あるいは、無水パクリタキセルを水中で２４時間、２５℃でインキュベートすることによるパクリタキセルの二水和物の形成を報告する研究がある。例えば、（非特許文献１７）を参照のこと。実施例１に従い調製された二水和パクリタキセルが、赤外分光光度法により特性決定された。図３Ｂは、実施例１の方法に従い調製された二水和パクリタキセルの赤外振動スペクトルを示す。二水和パクリタキセルのスペクトル２００は、約１７００〜１７４０ｃｍ−１の間に３つ以上のピーク、典型的には約１７０５ｃｍ−１（２０４）、約１７１６ｃｍ−１（２０３）及び約１７３１ｃｍ−１（２０２）の３つのピーク、並びにそれに続く他の特性ピーク、すなわち、３０６７ｃｍ−１（２１０）、３０１７ｃｍ−１（２１２）、２９６３ｃｍ−１（２１４）、１６３９ｃｍ−１（２０６）、及び１５３２ｃｍ−１（２０８）を含む。実施例１に従い調製された二水和パクリタキセル試料の融点は、約２０９℃〜２１５℃であった。１０℃／分の速度で、ＤＳＣにより計測された約３５℃〜約１００℃（ピークは約５０℃及び約７２℃で観察された）、及び熱重量分析（ＴＧＡ）により計測された約２５℃〜約８５℃の温度範囲にわたり加熱したときの二水和パクリタキセルの脱水が報告されており、より緩徐な加熱速度ではより低い温度が報告されている。（非特許文献１８）（「リギンス」）。二水和パクリタキセルは、２５℃、２００ｔｏｒｒで数週間にわたり保管された場合には、重量損失又は脱水の痕跡を示さないことが報告されている。（非特許文献１７）。
【００６８】
第１の実施形態の第３の態様において、組成物は、無水タキサン治療剤、例えば無水パクリタキセルを含む。無水タキサン治療剤の含有する水は好ましくは、カール・フィッシャー分析により計測されるとき、約１．００％未満（より好ましくは約０．６０％、０．５５％又は０．５０％未満）である。無水タキサン治療剤のバルク試料は、タキサン治療剤、例えばパクリタキセルを任意の好適なアルコールベース溶媒中に溶解し、続いて溶媒を蒸発させて無水固体を残すことにより調製できる。典型的にはタキサン治療剤は、初めにメタノール溶媒中に溶解され、続いてその溶液中にヘキサンが徐々に添加される。例えば、実施例１にさらに詳細に記載されるとおり、無水タキサン治療剤は、初めにパクリタキセルをメタノール中に溶解させて溶液を形成し、続いてその溶液中にヘキサンを添加した後、メタノール及びヘキサンを蒸発させることにより形成できる。アセトン、酢酸エチル又はジエチルエーテルもまた、ヘキサンと組み合わせてタキサン治療剤の無水固体形態を形成するのに好適な溶媒である。実施例１に従い調製された無水パクリタキセルが赤外分光光度法により特性決定された。図３Ｃは、実施例１の方法に従い調製された無水パクリタキセルの赤外振動スペクトルを示す。無水パクリタキセルのスペクトル３００は、約１７００〜１７４０ｃｍ−１の間に一対のピーク、典型的には約１７１４ｃｍ−１（３０２）及び約１７３２ｃｍ−１（３０４）における２つのピーク、並びにそれに続く他の特性ピーク、すなわち、３０６５ｃｍ−１（３０８）、２９４４ｃｍ−１（３１０）、１６４６ｃｍ−１（３０６）、及び１５１４ｃｍ−１（３１２）を含む。実施例１に従い調製された無水パクリタキセル試料の融点は、約２２０℃〜２２１℃であった。無水タキサン治療剤のブタ血清中における可溶性は、非晶質タキサン治療剤より高く、及び二水和タキサン治療剤より有意に高いことが分かった。
【００６９】
非晶質、二水和及び無水タキサン治療剤固体形態の合成に好適な溶媒系、並びに各固体形態の同定に有用な特性としての融点範囲及び赤外スペクトルピークが、表１に提供される。他の溶媒系を使用しても、本明細書に記載されるタキサン固体形態の１つ又は複数を形成できるとともに、他のＩＲピークを使用してタキサン治療剤固体試料中に存在する固体形態のタイプを同定できる。
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【００７０】
振動分光法によるタキサンの固体状態の区別はまた、ラマン散乱を用いても行うことができる。ラマン散乱は、入射光が分子により散乱されると、その波長が入射光波長からシフトする現象を説明する。波長シフトの大きさは分子が受けることが可能な振動に依存し、この波長シフトは高感度の分子構造計測を提供する。入射光より短い波長の散乱放射線の当該部分は反ストークス散乱と称され、及び入射光線より長い波長の散乱光はストークス散乱と称される。ラマン散乱は、コーティングの検出に有用な分光法であり、これは種々のコーティング又はコーティング層のラマンスペクトルが、直接的な吸光又は反射率により得られるスペクトルと比べ高い識別性を有し得るためである。図４Ａは、８ｍＷの出力の５３２ｎｍレーザからの励起を伴うＦＴ−ラマン分光計を使用した、ステンレス鋼表面上の３種の固体パクリタキセルコーティングからの１０個のスペクトルの平均として記録された３つのラマンスペクトルトレース４００を重ね合わせて示す。３つのスペクトルトレースは、二水和（４０２）、無水（４１２）及び非晶質（４２２）パクリタキセル試料に対応する。各スペクトルトレースは、大気中の対物レンズ（１００倍、ＮＡ＝０．９）を使用して、各々１０秒間の積分により収集された（合計取得時間は１００秒）。特性振動ピークの差を使用すると、固体パクリタキセルの二水和形態、無水形態及び非晶質形態が区別できる。特性振動ピークは、図３Ａ〜３Ｃに関して考察された赤外スペクトルの赤外特性ピークに対応し、表１に列挙されたピークを含む。最も注目すべきは、１７００〜１７４０ｃｍ−１の間の単一ピークの存在が非晶質タキサン治療剤固体形態の存在を示し、１７００〜１７４０ｃｍ−１の間の３つ以上のピークの存在が二水和タキサン治療剤固体形態の存在を示し、及び１７００〜１７４０ｃｍ−１の間の２つのピークの存在が無水タキサン治療剤固体形態の存在を示すことである。
【００７１】
共焦点ラマン顕微鏡法は、従来式のラマン顕微鏡法を上回る光軸方向及び横方向空間分解能及び蛍光除去の向上を可能にする。共焦点ラマン顕微鏡法を適用することにより、試料内の深度に応じた組成上又は構造上の勾配を明らかにすることができる。コーティングの深度プロファイルは、共焦点ラマン顕微鏡法によって、試料表面からの距離に応じた成分特異的振動バンドの強度をプロットすることにより得ることができる。図４Ｂは、パクリタキセルの二水和固体形態と非晶質固体形態との混合物を含むコーティングの深度プロファイル５００を示す。深度プロファイル５００は、共焦点ラマン顕微鏡法によって、二水和パクリタキセル試料から得られた第１のスペクトル５１２と一致する散乱光の強度を第１の色５０２として空間的に検出及びプロットし、次に非晶質パクリタキセル試料から得られた第２のスペクトル５１４と一致する散乱光の強度を同様に検出及びプロットすることにより得られた。深度プロファイル５００は、二水和パクリタキセル５０２の大部分がコーティングの表面に局在化している一方、非晶質パクリタキセルは主に二水和パクリタキセルの下の層５０４中に分布していることを示している。
【００７２】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を使用してタキサン治療剤の様々な固体形態を区別することもできる。図５Ａは、パクリタキセルの非晶質固体形態６１０及び二水和固体形態６２０についてのＸＲＰＤパターン６００を示し、対応する選択されたピークの選択された間隔ｄが表２に提供される。注目すべきことに、二水和パクリタキセルは、６．１、９．５、１３．２及び１３．８°２θにおいて非晶質パクリタキセルと異なるピークを提供できる（２５℃で得られた）。
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【００７３】
図５Ａ及び表２のデータは、参照により本明細書に援用される（非特許文献１９）から得た。リギンス（Ｌｉｇｇｉｎｓ）らにより記載されるとおり、無水試料６１０は、パクリタキセル（ハウザー（Ｈａｕｓｅｒ）、コロラド州ボルダー（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ））を周囲温度及び真空オーブン（プレシジョン・サイエンティフィック（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、イリノイ州シカゴ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ））内の減圧下（２００ｔｏｒｒ）で乾燥させることにより得ることができる。リギンスらは、無水試料６１０が、カール−フィッシャー分析により計測されるとき約０．５３％の水を含有したことを報告している。二水和物試料６２０は、上記の無水試料を蒸留水に添加したうえ、周囲温度で２４時間攪拌し、続いて懸濁された固体パクリタキセルをろ過及び回収した後、一定の重量まで乾燥させることにより得ることができる。リギンスらは、二水和物試料６２０が約４．４７％の水（約２．２２ｍｏｌの水／パクリタキセル１ｍｏｌ）を含有したことを報告している。図５Ａのスペクトル又は表２のデータに関するさらなる詳細は、リギンスらの文献中に見られる。
【００７４】
１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）を使用してもまた、タキサン治療剤の様々な固体形態を区別できる。図５Ｂは、パクリタキセルの非晶質固体形態６６０、無水固体形態６７０及び二水和固体形態６８０についての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル６５０を示す。図５Ｂのデータは、参照により本明細書に援用される（非特許文献１）から得た。リー（Ｌｅｅ）らにより記載されるとおり、図５Ｂのスペクトル６５０は、７５．６ＭＨｚで動作させる交差分極／マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）１３Ｃ固体ＮＭＲ（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＳＸ−３００、独国）実験を使用して得ることができる。ＮＭＲ分光計を用いてブルーカーにより供給される標準的なパルスシーケンス及び位相プログラムを使用してスペクトル６５０を得ることができる。各試料について、４ｍｍローターにおいて約５ｋＨｚで約２５０ｍｇの試料を回転させることができ、及び１ミリ秒の接触時間で交差分極を達成できる。この方法は、次に３５ミリ秒にわたる高プロトンデカップリングを伴うデータ取得が続く。３秒間の緩和遅延時間が用いられる。スペクトル６５０はアダマンタンを参照基準とし、第２参照としてグリシンが使用される（グリシンのカルボニルシグナルは１７６．０４ｐｐｍであった）。図５Ｂを参照すると、二水和パクリタキセル６８０の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、パクリタキセルの他の固体形態のいずれよりも強い鋭さ及びピーク分割を示し、無水パクリタキセル６７０のスペクトルは、非晶質パクリタキセル６６０のスペクトルより強い鋭さ及びピーク分割を示し、及び非晶質パクリタキセル６６０のスペクトルは、無水パクリタキセル６７０のスペクトルより弱い分解能及びピーク分割を示す。
【００７５】
医療器具コーティング中のタキサン治療剤の種々の固体形態の存在は好ましくは、コーティングを、選択的にある固体形態を第２の固体形態より容易に溶解する溶出媒体と接触させることにより同定できる。ブタ血清又は血液などの溶出媒体を含む溶液において、タキサン治療剤の存在は、例えば紫外線（ＵＶ）分光法又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用することにより同定できる。
【００７６】
ａＰＴＸとｄＰＴＸとの混合物を含むコーティングの組成は、固体形態の各々を順次差動溶出することにより決定できる。コーティングの組成を決定するための好ましい一方法には破壊試験方法が含まれ、ここではタキサン治療剤で被膜された医療器具が第１の溶出媒体、例えばブタ血清と接触するよう置かれ、この溶出媒体がタキサン治療剤のある固体形態をタキサン治療剤の他の固体形態よりはるかに速い速度で溶解する。タキサン治療剤の存在は、図２に関連して考察されるとおり、第１の溶出媒体の２２７ｎｍでの吸収を計測することにより決定できる。第１の溶出媒体中のタキサン治療剤の吸収強度は、元のコーティング中のタキサン治療剤の第１の固体形態の量と相関し得る。同様に、第２の溶出媒体中での吸収量は、元のコーティング中のタキサン治療剤の第２の固体形態の量と相関し得る。さらに、同じように被膜された２本のステントを第１の媒体又は第２の媒体と独立して接触させてもよく、各媒体中でのタキサン治療剤の溶出量を比較できる。
【００７７】
例えば、ブタ血清を第１の溶出媒体として使用して、コーティング中のａＰＴＸの量を決定できる。ブタ血清中のａＰＴＸの速度定数は、ブタ血清中のｄＰＴＸの速度定数の約１００倍である。従って、ａＰＴＸとｄＰＴＸとの混合物で被膜された医療器具が流動するブタ血清の流れのなかに置かれると、ａＰＴＸがｄＰＴＸより速く溶出することとなり、溶出流における下流のパクリタキセル吸収は元のコーティング中のａＰＴＸの量と相関し得る。同様に、続いてＳＤＳを第２の溶出媒体として使用して、残りのｄＰＴＸを医療器具コーティングから急速に溶出させることができる。２２７ｎｍでの吸収によるＳＤＳ流中のパクリタキセル量の計測は、元のコーティング中のｄＰＴＸの量と相関し得る。
【００７８】
好ましくは、被膜された医療器具は、修飾されたブタ血清溶出媒体と１６ｍＬ／分の一定の流速で所望の期間（例えば、６〜２４時間）にわたり十分に接触させることで、ステント上に存在するａＰＴＸを溶出させることができる。溶解されるタキサン治療剤の割合は、上記のとおり、被膜されたステントとの接触後の第１の溶出媒体の２２７ｎｍにおける光学密度をモニタすることにより、時間の関数として計測できる。修飾されたブタ血清溶出媒体は、０．１０４ｍＬの６．０ｇ／Ｌヘパリン溶液を３７℃のブタ血清に添加し、酢酸の２０ｖ／ｖ％水溶液を使用してｐＨを５．６±０．３に調節することにより調製できる。タキサン治療剤の溶出速度プロファイルは任意の所望の期間にわたり計測でき、コーティング中のａＰＴＸ量と相関し得る。続いて、被膜された医療器具を、２５℃の０．３％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む第２の溶出媒体と１６ｍＬ／分の一定の流速で好適な期間にわたって接触させることで、コーティング中に存在するｄＰＴＸを溶出させる。タキサン治療剤の溶出速度プロファイルは所望の期間にわたり計測でき、コーティング中のｄＰＴＸ量と相関し得る。
【００７９】
（タキサン治療剤コーティングの製造方法）
第３の実施形態は、植込み型医療器具（「医療器具」）を１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤により被膜する方法を提供する。医療器具コーティングは、第１の実施形態に関して記載されるタキサン治療剤の１つ又は複数の固体形態を含むことができ、タキサン治療剤噴霧コーティング溶液を任意の好適な方法で被膜することにより形成される。例えば、タキサン治療剤は好ましくは溶媒と混和されて溶液を形成し、この溶液を表面上に噴霧することにより医療器具の表面を塗布できる。
【００８０】
（タキサン治療剤噴霧コーティング溶液）
噴霧コーティング方法は好ましくは、タキサン治療剤を医療器具の表面上に１つ又は複数の異なる固体形態で堆積させるために使用される。噴霧コーティングは任意の好適なコーティング技術により行うことができるが、典型的には、タキサン治療剤を好適な溶媒中に溶解し、得られた溶液を医療器具の表面上に噴霧するステップを含む。溶液中の溶媒を変えることにより、結果として医療器具上に堆積されるタキサン治療剤の固体形態を変化させることができる。二水和タキサン治療剤のコーティングを堆積させるためには、第１の実施形態からの再結晶化した二水和タキサン治療剤を、好適な有機アルコール溶媒、例えばメタノール中に溶解してもよい。二水和タキサン固体形態と非晶質タキサン固体形態との混合物を含むコーティング層を堆積させるためには、タキサンは好ましくは水とプロトン性溶媒、例えばメタノールとの混合物を含む噴霧溶媒中に溶解される。重要なことに、水のメタノールに対する比及び／又はタキサンを含む噴霧溶媒中のタキサン濃度を変えると、典型的には、結果として噴霧堆積されるコーティング層の組成が変化する。一般に、噴霧溶液中のメタノールの量を増加させると、結果として非晶質タキサンの割合がより高いコーティング層となる。
【００８１】
重要なことに、固体タキサンの固体コーティングにおける非晶質固体形態の二水和固体形態に対する比は、噴霧溶液中のメタノール対水の比及び／又はタキサン治療剤の濃度を変えることにより変化し得る。噴霧溶液中のタキサン濃度を低下させると、噴霧及び溶媒の蒸発後に形成される固体コーティング中の所与の二水和物の対非晶質比を得るために、水に対するメタノールの比をより低く（すなわち、容積でメタノールをより少なく、且つ水をより多く）する必要があり得る。噴霧溶液は任意の好適な濃度のタキサン治療剤により作製できるが、約０．５〜５ｍＭの濃度が好ましく、約４．６８ｍＭ、２．３４ｍＭ、１．１７ｍＭ又は０．７０ｍＭの濃度が特に好ましい。噴霧溶液中のタキサン治療剤の濃度と、噴霧溶液中のメタノール対水の比と、噴霧溶液を噴霧コーティングすることにより形成された固体コーティング中の非晶質固体形態に対する二水和固体形態の比との間の関係が、パクリタキセルに関して表３ａ及び３ｂに示される。表３ａは、噴霧溶液中４．６８ｍＭのパクリタキセル濃度を使用した二水和パクリタキセルと非晶質パクリタキセルとの混合物を含むコーティング層の噴霧堆積に好ましい噴霧溶媒組成を提供する。表３ａは、約２．４ｍＭのパクリタキセルを含む噴霧コーティング溶液中の水に対するメタノールの比、及び特定の組成を伴う溶液の噴霧コーティングによりステント表面上に堆積された単一のコーティング層中の非晶質：二水和パクリタキセルの比を示す。表３ｂは、２．４ｍＭのパクリタキセル及び０．７ｍＭのパクリタキセルのいずれかを含む噴霧溶液中のメタノールと水との比を示す。
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【００８２】
然るべき溶媒系の選択に加え、他のコーティングパラメータ、例えば、噴霧器、噴霧速度、及びノズル構成などを選択して、タキサン治療剤の１つ又は複数の固体形態を含むコーティングを提供することができる。ここで医療器具のコーティングが３つの例示的方法、すなわち、スプレーガンコーティング、静電堆積（ＥＳＤ）、及び超音波堆積（ＵＳＤ）を使用して説明されることとなる。しかしながら、医療器具は任意の好適な方法を使用して被膜され得る。
【００８３】
（圧力スプレーガンコーティング）
第３の実施形態の第１の態様においては、タキサン治療剤を含む医療器具コーティングがスプレーガンを使用して医療器具の表面上に塗布される。スプレーガンコーティングは、噴霧溶液中にメタノール又は水を使用せず、エタノール中のパクリタキセルの噴霧溶液により行なわれ得る。医療器具の表面はむき出しであるか、修飾された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）表面か、又は医療器具に予め塗布された下地コーティングである。好ましくは、表面に塗布されるコーティングは本質的にタキサン治療剤からなり、且つ実質的にポリマー又は他の材料を含まない。上記の第１の実施形態に関して記載されるタキサン治療剤は溶媒中に溶解できるとともに、従来式のスプレーガン、例えばバジャー（Ｂａｄｇｅｒ）により製造されるスプレーガン（モデル番号２００）、又は７８０シリーズスプレーディスペンスバルブ（ＥＦＤ、ロードアイランド州イーストプロビデンス（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））を使用して、ドラフト下で医療器具上に噴霧できる。
【００８４】
スプレーガン及びステントの位置合わせはレーザビームを使用して実現されてもよく、レーザビームはスプレーガンが被膜されている医療器具上を通過しているときのガイドとして使用され得る。スプレーガンコーティングについて、治療剤は好ましくはパクリタキセルであり、及び溶媒は好ましくはエタノールである。望ましくは、エタノール中の約０．５〜５ｍＭのパクリタキセル溶液が使用される。より望ましくは、エタノール中の約１〜３ｍＭのパクリタキセル溶液が使用される。さらにより望ましくは、エタノール中の約２．４〜４．７ｍＭのパクリタキセル溶液が使用される。他の治療剤及び溶媒もまた、本発明で使用され得る。噴霧ノズルとの距離及びノズルサイズは、被膜される面積、コーティングの所望の厚さ及び堆積速度を含む当業者には明らかなパラメータに応じて選択できる。任意の好適な距離及びノズルサイズを選択できる。例えば、８０ｍｍの長いステントのコーティングについて、ノズルとステントとの間の距離は、所望の噴霧パターンのサイズに応じて約３（１）〜１８（７）センチメートル（インチ）の間が好ましい。ノズル径は、例えば、約０.０３６センチメートル（０．０１４インチ）〜約０．１２センチメートル（０．０４６インチ）であり得る。
【００８５】
噴霧コーティング工程におけるパラメータを変えることにより、結果として堆積されるコーティング中にタキサン治療剤の種々の固体形態をもたらすことができる。噴霧コーティングパラメータとしては、例えば、溶媒系、流体圧力（すなわち、タンク圧力）、霧化圧力、周囲温度及び湿度が挙げられる。溶媒は望ましくは噴霧コーティング工程中又は工程後にコーティングから容易に除去される程度の十分な揮発性を有し、好ましくは、タキサン治療剤の各固体形態について第１の実施形態に関して考察された溶媒から選択される。
【００８６】
典型的には、より低い湿度、より高い霧化圧力及び／又はより低い温度（例えば、室温）条件下の噴霧コーティングが、タキサン治療剤の非晶質固体形態の形成に有利に働く。７８０Ｓ−ＳＳスプレーディスペンスバルブ（ＥＦＤ、ロードアイランド州イーストプロビデンス（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））を使用して非晶質タキサン治療剤を被膜する方法は、固体パクリタキセルをエタノール中に溶解して所望の濃度（例えば４．６８ｍＭ）の噴霧溶液を形成するステップ、及びその溶液を約５〜１０ｐｓｉの霧化圧力で相対湿度が３０％以下の環境において医療器具上に噴霧するステップを含む。好ましくは噴霧ステップは、約６５°Ｆ〜７５°Ｆの温度、及び約１．００〜５．００ｐｓｉの流体圧力で行われる。例えば、非晶質パクリタキセル（ａＰＴＸ）コーティングが、ＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブ（ＥＦＤ、ロードアイランド州イーストプロビデンス（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））を使用して、次の条件下、すなわち（１）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸ（４．６８ｍＭ）の噴霧溶液、２０％の相対湿度、１３．００ｐｓｉの霧化圧力、２．００ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び８０°Ｆの周囲温度、及び（２）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸの噴霧溶液、３０％の相対湿度、２５．００ｐｓｉの霧化圧力、１．５０ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び７５°Ｆの周囲温度で堆積された。非晶質タキサン治療剤コーティングは、透明な、又は透過性のある外観を有する。
【００８７】
より高い湿度、より低い霧化圧力及び／又はより高い温度条件下の噴霧コーティングは、タキサン治療剤の二水和固体形態の形成に有利に働く。二水和タキサン治療剤の被膜方法が提供され、この方法は、固体パクリタキセルをエタノール中に溶解して溶液を形成するステップ、及びその溶液を医療器具上に噴霧するステップを含む。ＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブ（ＥＦＤ、ロードアイランド州イーストプロビデンス（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））による噴霧コーティングの場合、噴霧ステップは好ましくは、７５°Ｆ以上の温度、及び約１．００〜５．００ｐｓｉの流体圧力で行われる。例えば、二水和パクリタキセル（ｄＰＴＸ）コーティングが、ＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブ（ＥＦＤ、ロードアイランド州イーストプロビデンス（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））を使用して、次の条件下、すなわち（１）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸの噴霧溶液、４４％の相対湿度、１２．００ｐｓｉの霧化圧力、２．５０ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び８０°Ｆの周囲温度、又は（２）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸの噴霧溶液、５５％の相対湿度、５．００ｐｓｉの霧化圧力、１．００ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び７０°Ｆの周囲温度で堆積された。
【００８８】
（静電噴霧コーティング）
第３の実施形態の第２の態様において、タキサン治療剤は好適な溶媒又は溶媒の組み合わせの中に溶解され、次に静電噴霧堆積（ＥＳＤ）法を使用して医療器具上に噴霧される。ＥＳＤ法は一般に、荷電粒子が接地された標的に向けて引き付けられるという原理に基づき機能する。ある典型的なＥＳＤ法は、次のとおり説明され得る。噴霧コーティングされるべき溶液が典型的には数千ボルトまで帯電され（典型的には負）、医療器具表面は接地電位に保たれる。噴霧溶液の電荷は一般に、溶液が表面に着地する前に数インチの空隙を飛び越えるのに十分なほど大きい。噴霧溶液が表面に向かって移動しているとき、スプレーは風を円錐パターンに送り出し、より一様なコーティングの形成を促進する。円錐形の噴霧形状に加え、電子は医療器具表面が取り付けられる非伝導性の基質に向かうより、表面の伝導性のある部分に向かってさらに引き付けられるため、コーティングは主に表面上にのみ残る。
【００８９】
ＥＳＤ噴霧コーティング工程中、噴霧溶液は電界にさらされる毛管内に送り込まれる。噴霧溶液は微細な噴霧の形態で毛管を離れ、その形状は電界により決定される。次に医療器具が噴霧中に置かれ、溶媒を蒸発させて所望のコーティングを器具の表面上に残すことにより被膜される。
【００９０】
ＥＳＤ方法により、コーティング組成及び堆積されるコーティングの表面形態を制御することが可能となる。特に、堆積されるコーティングの形態は、内容が参照により援用される（特許文献４２）（「Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ（ＥＳＤ）  ｏｆ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｏｎ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ」）に記載されるようなＥＳＤパラメータの然るべき選択により制御され得る。例えば、均一な厚さ及び粒度、並びに滑らかな表面を有するコーティングは、堆積条件、例えば、堆積温度、噴霧速度、前駆溶液、及び噴霧ノズルと被膜される医療器具との間のバイアス電圧などを制御することにより得ることができる。ＥＳＤ噴霧溶液は好ましくはメタノールを含む。メタノールを添加すると、溶媒溶液の極性が増加するため、静電被膜法における使用に理想的な微細な噴霧が提供されると考えられる。例えば、噴霧溶液は、約５０〜８０％のメタノール（容量で）、より望ましくは約６５〜７５％のメタノール及び最も好ましくは約７０％までのメタノールを含んでなり得る。
【００９１】
（超音波噴霧コーティング）
第３の実施形態の第３の、及び最も好ましい態様において、タキサン治療剤は、超音波噴霧堆積（ＵＳＤ）法を使用して医療器具表面上に噴霧コーティングされる。超音波ノズルは、電気的エネルギーを機械的エネルギーに変換する圧電変換器により生成される高周波音波を用いる。変換器は高周波の電気入力を受信し、それを同じ周波数の振動に変換する。この振動運動が増幅されることにより、霧化表面での振幅が増加する。
【００９２】
超音波ノズルは典型的には、圧電結晶の励起がノズルの長さに沿って長手方向の定在波を生じさせるように構成される。変換器から発生する超音波は、定在波がノズルの長さを移動するとき、段階的遷移及び増幅を受け得る。ノズルは典型的には、節面が変換器間に位置するよう設計される。超音波エネルギーが霧化に有効なものであるためには、ノズルの先端は、振幅が最大となる波腹に位置しなくてはならない。これを達成するため、ノズルの長さは半波長の倍数でなければならない。概して、高周波ノズルは小型で、生じる液滴はより小さく、結果的により低周波で動作するノズルと比べて最大流動容積が小さい。
【００９３】
霧化表面上に導入される液体は振動エネルギーの一部を吸収し、表面上の液体に波動を生じさせる。液体を霧化させるため、霧化表面の振幅は適切に制御されなければならない。ある一定の振幅を下回るエネルギーは、霧化された液滴を生じさせるには不十分であり得る。振幅が過度に大きいと、キャビテーションが起こり得る。入力は好ましくは、微細で低速のミストを有する所望の噴霧が生じる振幅を提供するよう選択される。霧化の機構は大部分が霧化表面上に導入される液体に依存するため、液体の霧化速度は、液体が表面まで運ばれる速度に応じたものとなる。
【００９４】
例えば、医療器具は、超音波噴霧ノズル、例えばソノテック社（Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｃｏｒｐ．）、ニューヨーク州ミルトン（Ｍｉｌｔｏｎ，ＮＹ）から入手できるものなどを使用して被膜されてもよい。噴霧溶液はシリンジに装填でき、シリンジはシリンジポンプ上に取り付けられて、超音波ノズルまで溶液を送るチューブと接続される。次にシリンジポンプを使用して溶液ラインから空気がパージされ、ライン及び噴霧ノズルに溶液が注入され得る。ステントは、超音波コーティングチャンバ内のステンレス鋼製マンドレル上に装填され得る。ステントは随意的に、コーティング中はマンドレルの周囲に保持されてもよい。あるいは、ステントはクリップ上か、又は急速に流動する窒素などのガスの流れのなかに固定され、回転させてもよい。好ましくは、ステントとマンドレルとの間の接触を最小限に抑えることで、ストラット間が「クモの巣状に」被膜されないようにされる。典型的にはルーメン側表面は被膜されないが、必要に応じてコーティングはあらゆる表面に塗布され得る。
【００９５】
医療器具はマンドレルの周囲に取り付けられる血管ステントであってもよい。マンドレルはモータ上に固定され、超音波ノズルの下に配置され得る。モータはマンドレルを予め設定された速度で回転させ、ステントを超音波噴霧下で並進移動させる。一態様において、回転速度は１０ｒｐｍに設定され、並進速度は毎秒０．０１ｍｍに設定される。別の態様において、回転速度は６０ｒｐｍに設定され、並進速度は毎秒０．０５ｍｍに設定される。さらに別の実施形態において、回転速度は３０〜１５０、好ましくは約１１０ｒｐｍに設定され、並進速度は毎秒０．１９ｍｍに設定される。他の速度及び組み合わせもまた本発明において使用され得る。ソノテック（Ｓｏｎｏ−ｔｅｋ）モデル０６−０４３７２超音波ノズルを使用するＵＳＤに好ましいコーティングパラメータが、下表４に提供され
る。
0005403751.tif 000011
【００９６】
重要なことに、超音波噴霧コーティングは好ましくは、約８５〜８７°Ｆの周囲温度で、且つ約０．０５ｐｓｉ未満の圧力のコーティングチャンバ内で行われる。温度は好ましくは、望ましくは一様な無溶媒コーティングを提供するよう選択される。好ましくは、コーティングは、約６０〜９０°Ｆ、好ましくは約８５〜８７°Ｆの温度で行われる。コーティングが好ましい温度範囲外で行われると、コーティングの品質が損なわれ得る。超音波噴霧コーティング中の温度は、噴霧溶液中のメタノールがステントと接触する前に速やかに蒸発するよう、十分に高くなければならない（すなわち、少なくとも約８０Ｆ）。
【００９７】
最も好ましくは、超音波噴霧コーティングは、約０．０３ｍＬ／分の流速で、約０．０６４センチメートル（０．０２５インチ）／秒の被膜速度、約６０ｒｐｍの回転速度、約１ワットのノズル出力、約２ｐｓｉのプロセスガス圧力、約１２ｍｍのノズルと医療器具との間の距離、及び約８５°Ｆのコーティングチャンバ内温度で行われる。コーティングチャンバは窒素パージされて系内の酸素が排除される。処理中、ステントは閉鎖されたチャンバ内で周囲温度に保たれる。
【００９８】
タキサンコーティングは望ましくは、耐久性のある非晶質固体形態を含む少なくとも１つの層を含む。好ましくは、非晶質タキサン固体形態と二水和タキサン固体形態との混合物を含むコーティングは好ましくは、コーティングに所望のレベルの耐久性を供するうえで最小量の非晶質タキサンを含む。典型的には、少なくとも約２５〜３０％の二水和タキサンを伴う（すなわち、ｄＰＴＸ：ａＰＴＸ比で約７０〜７５％のｄＰＴＸを含む）コーティングが、ステント圧縮手順に耐えるための所望のレベルの耐久性を有する。好ましい噴霧溶液組成は、所望の溶出速度、表面の一様性及び耐久性といった特性を伴う二水和物：非晶質固体形態比のタキサン治療剤を有するコーティングを提供するよう選択される。例えば、超音波噴霧コーティングに好ましい溶媒系は、６０〜７０ｗ％の二水和物（残りは非晶質）パクリタキセルを伴う二水和物：非晶質パクリタキセルコーティングを含み（例えば、ソノテック（ＳｏｎｏＴｅｋ）０６−０４３７２超音波ノズルによる）、その調製は、表３ａ〜３ｂに従うパクリタキセル、メタノール及び水の濃度を選択すると同時に、約８４〜８７Ｆで上表４に指定されるパラメータの範囲内において噴霧コーティングすることにより得る。コーティングはまた、第３の実施形態に関して記載されるコーティング方法、又は任意の他の好適な方法により、（全体的又は部分的に）塗布することもできる。例えば、コーティングはまた、噴霧、浸漬、流しかけること、浴びせかけること、刷毛で塗ること、拭き取ること、真空堆積、蒸着、プラズマ堆積、静電堆積、エピタキシャル成長、又は当業者に周知の任意の他の方法により医療器具上に堆積させてもよい。しかしながら、好ましくは医療器具コーティングは、上記の第３の実施形態に関して記載されるものなどの、噴霧する方法により塗布される。
【００９９】
（コーティングの接着を促進するための医療器具表面の改良）
随意的に、タキサン治療剤の噴霧コーティングに先立ち、コーティング堆積前に医療器具の表面を調製してコーティング材料の接着を促進することができる。表面調製の有用な方法としては、限定はされないが、清浄にすること；エッチング加工、ドリル加工、切削、又は研磨などの物理的改良；及び溶媒処理、下地コーティングの塗布、界面活性剤の塗布、プラズマ処理、イオン照射、共有結合、並びに電解研磨、ストライクめっき、電気めっき及び電気化学的堆積等の電気化学的方法などの化学的修飾を挙げることができる。かかる表面調製は、表面を活性化させるとともに、コーティングの表面上への堆積又は接着を促進する働きをし得る。表面調製はまた、タキサン治療剤の放出速度を選択的に変えることもできる。任意の追加的なコーティング層も同様に処理されることで、別の層の堆積又は接着を促進したり、タキサン治療剤の放出をさらに制御したり、又はさもなければ層の表面の生体適合性を向上させたりできる。例えば、追加的なコーティング層を、その上にタキサン治療剤を堆積する前にプラズマ処理することにより、タキサン治療剤の接着性が向上し、タキサン治療剤の堆積し得る量が増加し、及びタキサン治療剤をより均一な層として堆積させることが可能となり得る。
【０１００】
（医療器具の滅菌）
本発明の医療器具は、コーティングの前及び／又は後を含む体内への植込み前に滅菌され得る。好ましくは、被膜された医療器具は、望ましくないタキサン治療剤コーティングの分解又は変質をもたらさない従来式の化学的蒸気滅菌処理を使用して滅菌される。例えば、従来式のエチレンオキシド（ＥＴＯ）滅菌処理が用いられてもよく、これは被膜された医療器具をＥＴＯガスに対し約１２０Ｆの温度で約１〜３時間の間曝露させることを伴う。エチレンオキシドガスは多くの一般的な包装材料を通じて容易に拡散し、且つ微生物を加熱滅菌技術に必要とされるよりかなり低い温度でも殺菌する効果を有するため、ＥＴＯ滅菌は、加熱滅菌に耐えることのできない多くの物体、特に熱可塑性材料製のものなどに有効な滅菌を可能とし得る。処理は一般に、物体をチャンバ内に置いてエチレンオキシド蒸気にさらすことを伴う。適切に使用される場合には、エチレンオキシドは微生物に対し致死的であるばかりでなく、非腐食性でもあり、また曝気により容易に取り除かれる。
【０１０１】
注目すべきことに、タキサン治療剤の二水和固体形態の非晶質固体形態に対する比は、ＥＴＯ滅菌の間に増加し得る。例えば、二水和パクリタキセルの割合が約５％まで増加することが、滅菌前に二水和固体形態及び非晶質固体形態の双方のパクリタキセルからなるコーティング中で観察された。典型的には、被膜された医療器具は、好適な包装、例えば、袋、パウチ、チューブ又はモールドなどの中で滅菌され得る。
【０１０２】
あるいは、医療器具は最終包装物中に装填され、γ線チャンバ内でγ線照射されてもよい。一実施形態において、植込み型医療器具は、１〜１００ｋＧｙで照射される。別の実施形態において、植込み型医療器具は５〜５０ｋＧｙで照射され、及びさらに別の実施形態において、植込み型医療器具は２５〜２８ｋＧｙで照射される。
【０１０３】
（治療剤溶出プロファイル）
治療剤の局所投与は、長期間、例えば少なくとも血管形成手技に対する通常の体の反応時間に適合する期間にわたり行われる場合には、より効果的となり得る。同時に、初回の高用量の治療剤を初回の期間にわたり提供することが望ましくあり得る。例えば、再狭窄などの病態を処置又は抑制するうえでは、治療剤は数日、又はさらには数ヶ月にわたり局所投与することが最も効果的であり得る。コーティングは、医療器具が植え込まれるとタキサン治療剤の遅延放出を提供するよう構成されてもよく、それによりコーティングが被膜されたタキサン治療剤の望ましい期間にわたる放出を提供するよう構成されることが可能となる。例えば、本質的に１つ又は複数の固体形態のタキサン治療剤からなるコーティングは、９０パーセント未満の被膜タキサン治療剤を水性環境中（血液又はブタ血清など）に少なくとも約６ヶ月、２ヶ月、１ヶ月、１週間、又は１日の期間にわたり放出するよう構成され得る。特に、コーティングは、５０％超の緩徐に溶解する二水和パクリタキセルの層の上に、５０％超の急速に溶解する非晶質パクリタキセルの外層を有し得る。
【０１０４】
被膜されたタキサン治療剤の放出特性は、溶出プロファイルにより記述され得る。タキサン治療剤を含む医療器具の溶出プロファイルは、所与の溶出媒体中で時間に伴い溶解するタキサン治療剤の百分率を示す。タキサン治療剤の溶解速度は、使用される溶出媒体及びタキサン治療剤の溶解前の固体形態によって異なり得る。溶出プロファイルは、所望のレベルの確度及び精度で計測できるようにタキサン治療剤のコーティングからの放出を計測可能な任意の好適な方法により得ることができる。一実施形態において、タキサン治療剤の放出の溶出プロファイルは、医療器具を好適な溶出媒体と接触させることにより得られる。溶出媒体は、処置の特定の時点に体内管内に存在する条件を模擬するよう配合され得る。例えば、ブタ血清を含む溶出媒体は、血管内の植込みを模擬するために使用できる。タキサン治療剤の医療器具からの放出は、任意の好適な分光学的方法、例えば、医療器具と接触させた後の試験流体のＵＶ吸収スペクトル計測などにより計測できる。典型的には、特性ＵＶ吸収ピーク、例えば約２２７ｎｍにおける吸収の強度が、試料中のタキサン治療剤の存在及び量と相関し得る。医療器具上のタキサン治療剤の量は、医療器具を好適な溶出媒体と接触させて、医療器具から溶出媒体中に放出されたタキサン治療剤の量を検出することにより測定できる。
【０１０５】
溶出媒体は、あるタキサン治療剤の固体形態を他のタキサン治療剤の固体形態より速く可溶化すると同時に、続く可溶化されたタキサン治療剤の計測を、医療器具から放出されるタキサン治療剤のうち可溶性のより高い固体形態の量と相関し得るような方法によって可能にするよう選択され得る。続いて、最初の溶出媒体では溶解されなかったタキサン治療剤の１つ又は複数の他の固体形態を速やかに可溶化するよう、第２の溶出媒体が選択され得る。好ましくは、溶出媒体と所望の期間にわたり接触させた後には、少なくとも１つの固体形態の実質的に全てのタキサン治療剤が医療器具から除去される。続いて溶出媒体中のタキサン治療剤が検出される。タキサン治療剤の検出は、医療器具を溶出媒体と接触させる前に医療器具表面に存在したタキサン治療剤の特定の固体形態の量と相関する。
【０１０６】
一実施形態において、医療器具上のパクリタキセルコーティングの溶出プロファイルは、初めに、非晶質パクリタキセルを二水和パクリタキセルの少なくとも約１０倍の速さで容易に溶解する第１の溶出媒体と医療器具を接触させた後、続いて溶出媒体中のタキサン治療剤の量を検出することにより決定される。医療器具が第１の溶出媒体に曝露され、第１の溶出媒体中のタキサン治療剤が第１の所望の期間にわたり検出されることにより、タキサン治療剤の医療器具からの放出速度が測定される。第１の所望の期間の後、医療器具上に残るタキサン治療剤の量が、二水和パクリタキセルを容易に溶解する第２の溶出媒体と医療器具を接触させ、続いて第２の溶出媒体中の医療器具を離れたタキサン治療剤の量を検出することにより測定され得る。
【０１０７】
任意の好適な分析手法を使用して溶出媒体中のタキサン治療剤は検出され得る。好適な検出方法、例えば分光学的手法により、所望のレベルの確度及び精度でタキサン治療剤の存在又は濃度と相関し得る溶出媒体の特性を計測することが可能である。一実施形態においては、吸収分光法（例えば、ＵＶ）を使用して溶出媒体中などのタキサン治療剤の存在を検出できる。従って、ランベルト−ベール相関を使用して溶液中のタキサン治療剤の濃度を測定してもよい。この相関は当業者には直ちに明らかなものであり、吸収種（溶出媒体中のタキサン治療剤）の吸光度と濃度との間の線形関係の決定を伴う。一組の既知の濃度の標準試料を使用することにより、相関を用いて試料の吸光度を計測できる。次に吸光度に対する濃度のプロットを使用して、未知の溶液の濃度をその吸光度から決定できる。タキサン治療剤の２２７ｎｍにおけるＵＶ吸光度を計測でき（図２を参照）、この波長における吸光度が試験溶液中のタキサンの濃度と相関し得る。
【０１０８】
図６Ａは、２５℃のブタ血清溶出媒体中の２種の医療器具についての溶出プロファイル７００を示す。第１の溶出プロファイル７１０は、単層の非晶質パクリタキセルで被膜された第１の被膜血管ステントから得られた。第２の溶出プロファイル７２０は、単層の二水和パクリタキセルで被膜された第２の被膜血管ステントから得られた。第１の血管ステント上の非晶質パクリタキセルコーティングは無色透明の外観を有していた一方、第２の血管ステント上の二水和パクリタキセルコーティングは不透明で白色の曇った外観を有していた。非晶質パクリタキセルコーティングから得られた第１の溶出プロファイル７１０を参照すると、非晶質パクリタキセルの１００％が約６．５時間（４００分間）以内に溶解した一方、同じ条件下で約２４時間後に溶出した第２の（二水和物）コーティングは４０％未満であった。
【０１０９】
好ましい第１の溶出媒体は、０．１％〜約１０％のシクロデキストリンを含む水溶液である。一態様において、溶出プロファイルは、タキサン治療剤を含む被膜された医療器具をシクロデキストリンを含む溶出媒体と接触させることにより得てもよい。シクロデキストリンは、内部に空洞を画成する共有結合したグルコピラノース環から形成される環状オリゴ糖である。シクロデキストリンの内側の軸方向の空洞の直径は、環内のグルコピラノース単位の数とともに増加する。グルコピラノース環のサイズを選択することにより、タキサン治療剤の分子寸法に適合するよう選択される軸方向の空洞を提供できる。シクロデキストリンは好ましくは、修飾されたβ−シクロデキストリン、例えばへプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）である。好適なシクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）分子としては、他のβ−シクロデキストリン分子、並びにγ−シクロデキストリン構造が挙げられる。
【０１１０】
シクロデキストリンを含む溶出媒体は、タキサン治療剤を医療器具コーティングから所望の時間、典型的には約２４時間以下（ブタ血清中での比較し得る溶出時間未満）にわたり溶出させるようにタキサン治療剤を溶解できる。好ましくは、シクロデキストリン溶出媒体は、異なるコーティング構成について区別可能な溶出速度を提供するよう配合され、コーティング中のタキサン治療剤の異なる固体形態、又はコーティング内にタキサン治療剤と共に取り込まれるポリマーの異なる種類又は量について異なる溶出プロファイルを提供する。溶出媒体はパクリタキセルなどのタキサン治療剤を含む医療器具と、コーティング中のタキサン治療剤分子の配列を示す溶出プロファイルを提供する任意の方法で接触させてもよい。例えば、溶出媒体の医療器具コーティングとの接触は、連続フロー構成であっても、又はバッチ試験構成であってもよい。
【０１１１】
タキサン治療剤は典型的には、異なる溶出媒体中で異なる溶出プロファイルを有する。図６Ｂは、２５℃の０．５ｗ／ｖ％のへプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）溶出媒体の水溶液における第１及び第２の血管ステントの溶出プロファイル７２５を示す。第１の溶出プロファイル７２７は、単層の非晶質パクリタキセルで被膜された第１の被膜血管ステントから得られた。第２の溶出プロファイル７２９は、単層の二水和パクリタキセルで被膜された第２の被膜血管ステントから得られた。非晶質パクリタキセルコーティングから得られた第１の溶出プロファイル７２７を参照すると、非晶質パクリタキセルの約８０％が約１時間以内に溶解された一方、第２の溶出プロファイル７２９において１時間以内に放出された二水和パクリタキセルは２０％未満であった。従って、図６Ａと図６Ｂとを比較すると、ＨＣＤ及びブタ血清溶出媒体の双方とも、二水和パクリタキセルと比べ非晶質パクリタキセルを区別可能な程度により速く選択的に溶解したが、ＨＣＤ溶出媒体は非晶質パクリタキセル（７２７）をブタ血清（７１０）より一層急速に溶解した。
【０１１２】
図６Ｃは、６種の医療器具についてのブタ血清溶出媒体中２５℃で３０日間の溶出プロファイル７３０を示す。６種全ての医療器具が、ポリマー又は任意の放出速度改良物質を含まない様々な固体形態のパクリタキセルの単層で被膜された。第１の溶出プロファイル７３２、第２の溶出プロファイル７３３及び第３の溶出プロファイル７３４は、可溶性のより低い二水和固体形態のパクリタキセルを約７０％と、可溶性のより高い非晶質固体形態のパクリタキセルを約３０％とを含む、約１マイクログラム／ｍｍ２（±１５％）のパクリタキセル層の単層で被膜された被膜血管ステントから得られた。注目すべきことに、パクリタキセルの単層コーティング中における総量を、第１の溶出プロファイル７３２の８０マイクログラムから第２の溶出プロファイル７３３の８２マイクログラムへ、さらに第３の溶出プロファイル７３４の９５マイクログラムへと増加させると、結果として溶出速度が着実に増加した。第３の溶出プロファイル７３６、第５の溶出プロファイル７３７及び第６の溶出プロファイル７３８は、二水和固体形態のパクリタキセルを約８０％と、非晶質固体形態のパクリタキセルを約２０％とを含む、約３マイクログラム／ｍｍ２（±１５％）のパクリタキセル層の単層で被膜された被膜血管ステントから得られた。ここでも、パクリタキセルの単層コーティング中における総量を、第４の溶出プロファイル７３６の２２２マイクログラムから第６の溶出プロファイル７３８の２４２マイクログラムへ、さらに第５の溶出プロファイル７３７の２５３マイクログラムへと増加させると、結果として溶出速度は着実に増加した。３マイクログラム／ｍｍ２のパクリタキセルコーティングからの溶出速度は、１マイクログラム／ｍｍ２のコーティングからの溶出速度より遅かったが、これは可溶性のより低い二水和固体形態のパクリタキセルの量が、３マイクログラム／ｍｍ２のパクリタキセルコーティング中の７０％から１マイクログラム／ｍｍ２のパクリタキセルコーティング中では８０％に増加したためである。従って、パクリタキセルコーティングの放出速度は、コーティング中に存在するパクリタキセルの各固体形態の量を変化させることにより変わり得る。このように、タキサン治療剤の固体形態を変えることにより、より低用量のパクリタキセルを使用して高用量のパクリタキセルより高い徐放性を、コーティングに対しポリマーを導入することなく提供することができる。
【０１１３】
タキサン治療剤に好適な他の溶出媒体は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。図７Ａは、非晶質パクリタキセルのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中での溶解度を示す。図７Ａは、２５℃の０．３％ＳＤＳ溶出媒体中での非晶質パクリタキセル（ａＰＴＸ）の単層で被膜された第１の被膜血管ステントから得られた第１の溶出プロファイル７８２を示すグラフ７８０である。図７Ｂは、二水和パクリタキセルのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中での溶解度を示す。図７Ｂは、同じく２５℃の０．３％ＳＤＳ溶出媒体中での二水和パクリタキセル（ｄＰＴＸ）の単層で被膜された第２の被膜血管ステントから得られた第２の溶出プロファイル７９２を示すグラフ７９０である。第１の溶出プロファイル７８２における非晶質パクリタキセルの溶出速度は、第２の溶出プロファイル７９２における二水和パクリタキセルの溶出速度より速い。しかしながら、パクリタキセルの双方の固体形態とも、０．３％ＳＤＳ溶出媒体中での可溶性がブタ血清溶出媒体中より著しく高い（例えば、図６Ａと図７Ａ〜７Ｂとを比較のこと）。
【０１１４】
図８Ａは、図６Ａの第１の溶出プロファイル７１０からのデータの１次動態プロット８００を示す。第１の動態プロット８００は、図６Ａについて得られたデータから、第１の血管ステント上に残存する非晶質パクリタキセル（７１０）コーティングの百分率の自然対数を時間（分）の関数としてプロットする。第１の動態プロット８００のデータには直線８０２が近似的に当てはまり（Ｒ２＝０．９９５５）、これは２５℃のブタ血清中における非晶質パクリタキセルの溶出が、１次動態に従うことを示すものである。線８０２の傾きに基づけば、非晶質パクリタキセルのブタ血清中（２５℃）における１次速度定数は、約０．０２４４分−１であり、半減期は約３０分である。
【０１１５】
同様に図８Ｂは、図６Ａの第２の溶出プロファイル７２０からのデータの１次動態プロット８５０を示す。動態プロット８５０は、第２の血管ステント上に残存する二水和パクリタキセル（７２０）コーティングの百分率の自然対数を、時間（分）の関数として示す。第１の動態プロット８５０のデータにもまた直線８５２が近似的に当てはまり（Ｒ２＝０．９９２５）、これは２５℃のブタ血清中における二水和パクリタキセルの溶出もまた１次動態に従うことを示すものである。線８５２の傾きに基づけば、二水和パクリタキセルのブタ血清中（２５℃）における１次速度定数は約０．０００３分−１であり、半減期は約３８．５時間（２，３１０分）である。従って、非晶質パクリタキセルの溶出速度は、ブタ血清中（２５℃）において二水和パクリタキセルより約１００倍速い。
【０１１６】
ブタ血清中の非晶質パクリタキセル（ｋ１＝０．０２４４分−１）及び二水和パクリタキセル（ｋ２＝０．０００３分−１）について得られた１次速度定数に基づけば、非晶質タキサン治療剤と二水和タキサン治療剤との混合物を含むコーティングのブタ血清中での溶解速度は、式：
0005403751.tif 000012
及び
0005403751.tif 000013
により各固体形態の割合の関数として定式化でき、式中ｆは溶解率であり、ｋ１及びｋ２はそれぞれ非晶質及び二水和パクリタキセルの速度定数であり、ａはコーティング層中の非晶質タキサン治療剤の割合であり、（１−ａ）はコーティング層中の二水和タキサン治療剤の量であり、及びｅは算術上の自然対数の底である。図９は、１次速度定数ｋ１及びｋ２を（それぞれ）有する非晶質パクリタキセルと二水和パクリタキセルとの様々な混合物のブタ血清中における予測溶解速度のプロットを、時間の関数として示す。第１のトレース９０４は、１０％の非晶質パクリタキセル（ａＰＴＸ）及び９０％の二水和パクリタキセル（ｄＰＴＸ）を含むコーティングの予測溶解プロファイルに対応する。図９のトレースに対応する組成は、下表５に提供される。溶解したパクリタキセルの約１週間（１０，０００分間）にわたる時間に伴う百分率が、各トレースについて示される。
0005403751.tif 000014
【０１１７】
注目すべきことに、コーティング中の非晶質パクリタキセルと二水和パクリタキセルとの相対量を変えることにより、結果としてパクリタキセルのコーティングからの放出速度は多様なものとなる。再び図９を参照すると、約１〜２時間（１００分間）後には、溶解されると予測される二水和パクリタキセルコーティング（９２２）は１０％未満である一方、非晶質パクリタキセルコーティング（９０２）は約８０％が溶解されると予測される。非晶質パクリタキセルと二水和パクリタキセルとの混合物（９０４〜９２０）は、中間量の溶出を示し得る。同様に、約１６時間（１，０００分間）後には、溶解されると予測される二水和パクリタキセルコーティング（９２２）は３０％未満であり、非晶質パクリタキセルコーティング（９０２）は約１００％が溶解されると予測され、及び非晶質パクリタキセルと二水和パクリタキセルとの混合物（９０４〜９２０）は中間量の溶出を示し得る。最終的に、約１週間（１０，０００分間）後には、二水和パクリタキセルコーティング（９２２）の約９０〜９５％が溶解されると予測され、非晶質パクリタキセルと二水和パクリタキセルとの混合物（９０４〜９２０）は１００％に近い溶出を示す。
【０１１８】
図９のトレースによりモデル化されるコーティングの溶出プロファイルは、コーティング内に複数の固体形態の混合物として分布するタキサン治療剤を有するコーティング、最も好ましくは非晶質状態のパクリタキセルと溶媒和物（例えば、二水和物）の固体形態のパクリタキセルとの混合物から形成されるコーティングに対応する。非晶質固体形態とタキサン治療剤の固体形態との混合物を有するコーティングは、第３の実施形態に関して上記に記載されるとおり調製できる。
【０１１９】
二水和パクリタキセルタキサン治療剤は典型的には、非晶質タキサン治療剤又は無水タキサン治療剤より可溶性が低い。２５℃のブタ血清中において、二水和パクリタキセル固体形態の試料は、無水パクリタキセル固体形態の試料より可溶性が約１００倍低かった。他の研究においても、３７℃の水中における二水和パクリタキセルの溶解度は、無水パクリタキセルと比較して低いことが報告されている。無水パクリタキセルは３７℃の水中における約５時間後の溶解度が約３．５マイクログラム／ｍＬと報告される一方、二水和パクリタキセルの３７℃の水中での同じ期間にわたる溶解度は１．０マイクログラム／ｍＬ未満である。（非特許文献１９）。
【０１２０】
（コーティング耐久性）
コーティング組成物は好ましくは、使用目的に望ましいレベルの耐久性を伴うタキサン治療剤を含む。二水和タキサン治療剤からなるコーティングは、耐久性が低く、且つ圧縮時にステントコーティングから解離する傾向が強いことが実証された。対照的に、タキサン治療剤の非晶質固体形態は、耐久性がより高く、且つステントの圧縮時に被膜ステントから解離する傾向が実質的に小さいことが実証された。ブタ血清及び血液などの水性媒体中では、非晶質タキサン治療剤の固体形態は二水和タキサン治療剤より可溶性が高い。従って、コーティングの放出速度及び耐久性は、所望の量のタキサン治療剤の二水和固体形態又は非晶質固体形態を１つ又は複数のコーティング層中に組み込むことにより変えることができる。好ましいコーティングは、コーティングに所望の耐久性を供するうえで好適な量の非晶質タキサン治療剤の固体形態を含む１つ又は複数の耐久性のある層を含む。例えば、外層が少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０％、又はそれ以上の非晶質タキサン治療剤を含むことにより、コーティングに耐久性を供することができる。徐放性コーティングの耐久性については、より緩徐に溶出する二水和タキサン治療剤をさらに多く添加することによって溶出時間を延ばすという目標と均衡がとられ得る。
【０１２１】
コーティング耐久性は、磨耗、屈曲、又は剥離、亀裂、剥落などの作用を通じた機械的負荷に起因して完全性を損なうことに対するコーティングの抵抗性を説明するものである。コーティングの耐久性は、ステントの圧縮、振盪、凍結又は研磨などの試験処理によるコーティングの物理的攪乱前に被膜された医療器具を計量し、試験処理が行われた後に２回目として被膜されたステントを計量して、２回目の重量を１回目の重量と比較することにより計測できる。所与の物理的試験手順について、コーティング耐久性は、１回目の重量からの２回目の重量の重量損失量により定量化できる。従って、被膜された医療器具における物理的試験の実施結果として重量損失量がより少ないほど、コーティングの耐久性はより高い。植込み型被膜血管ステントについてのある好ましい物理的試験は、ステントを拡張状態（このときステントは被膜されている）から体内管内を送達するための半径方向に収縮した状態へと圧縮する過程である。半径方向に拡張可能な医療器具の耐久性は、被膜された医療器具の、その医療器具の圧縮前と圧縮後との重量損失百分率として定量化できる。
【０１２２】
被膜ステントの圧縮前と圧縮後とでの重量の差は、コーティング耐久性の一指標を提供する。耐久性の高いコーティングは典型的には、圧縮過程における重量損失がより小さい。二水和物の割合が高いタキサンコーティングは典型的には耐久性がより低い（すなわち、圧縮過程における重量損失がより大きい）。好ましいタキサンコーティングは、圧縮前と６フレンチ（６Ｆ）の直径に圧縮した後とで約１０％未満、より好ましくは約８％、６％、４％、３％、２％、１％又は０．５％未満、及び最も好ましくは約０．１％未満のコーティング重量損失を呈する。コーティング重量損失は、（１）半径方向に拡張された状態の被膜していないステントを計量して第１の重量（「重量（１）」）を得る、（２）ステントを拡張状態で被膜する、（３）被膜されたステントを計量して第２の重量（「重量（２）」）を得る、（４）被膜されたステントを圧縮する、及び（５）圧縮された被膜ステントを計量して第３の重量（「重量（３）」）を得ることにより計測できる。コーティング重量損失は、［重量（２）−重量（１）］−［重量（３）−重量（１）］、又は単純に重量（２）−重量（３）である。従って、特に好ましいあるコーティングは、非晶質タキサン治療剤と二水和タキサン治療剤との混合物を含む。コーティングの外表面上に少なくとも約２５〜５０％のａＰＴＸを含むｄＰＴＸとの混合物を含むコーティングが、所望の耐久特性を示した。図９に関して上記に考察されるとおり、ａＰＴＸの割合を増加させると、ブタ血清中でのコーティングの溶出速度が増加する。４．６８ｍＭのパクリタキセル溶液で塗布される特に好ましいコーティングは、約３０％のａＰＴＸと７０％のｄＰＴＸとを含む。これらの好ましい比率は、上記に考察されるとおり、噴霧コーティング溶液中のパクリタキセルの濃度が変わると変化する。３０：７０のａＰＴＸ：ｄＰＴＸを含むステントが半径方向に拡張された状態で被膜され、送達カテーテルに適合するよう圧縮されたうえ再計量された。例えば、典型的な３０：７０のａＰＴＸ：ｄＰＴＸで被膜されたステントについて、６Ｆサイズに圧縮した結果として損失した重量は５％未満であった。
【０１２３】
コーティングの耐久性はまた、機械的磨耗によるコーティングのずれに対する抵抗性としても評価され得る。例えば、耐久性のないコーティングをこすると、コーティングの一部分が一領域から別の領域にずれ、結果としてコーティングの正味重量は変化することなしに表面に擦傷又は孔が生じ得る。好ましくは、コーティングは十分な耐久性を有して、重量損失と同時に機械的磨耗によるずれにも抵抗する。好ましいコーティングは、実質的に均一且つ滑らかな表面を有する。最も好ましくは、コーティングは、コーティングの全厚の５０％、好ましくは２５％未満の表面の粗さ（凹凸）を維持する。例えば、１０マイクロメートル厚のコーティングについて、表面は好ましくは、その最も高い凸部からその最も低い凹部までが約５マイクロメートル以下である。また同様に好ましくは、コーティングの粗さは、被膜された医療器具の送達カテーテル内への圧縮及び装填において直面する種類の機械的磨耗を受けても増加しない。
【０１２４】
図１０Ａ〜１３Ｂは、ｄＰＴＸとａＰＴＸとの様々な混合を含むステント上の耐久性のあるパクリタキセルコーティングの光学顕微鏡写真である。続いて、各コーティング中の非晶質パクリタキセルの二水和パクリタキセルに対する比が、パクリタキセル被膜ステントと接触している溶出媒体中の特性パクリタキセルＵＶ吸収ピーク（例えば、２２７ｎｍ）をモニタすることにより決定された。この決定は、コーティングを、コーティングと別々に接触させた２つの異なる溶出媒体中に溶解することにより行われた。初めに、二水和物の可溶性がパクリタキセルの非晶質固体形態より実質的に低い第１の溶出媒体（修飾されたブタ血清）を使用して、パクリタキセルを被膜ステントから溶出させた。次に、二水和パクリタキセルのステントからの溶出後、コーティング中（第１の溶出媒体は含まない）に残存するパクリタキセル（より緩徐な溶解性の二水和物と思われる）を容易に溶解するのに効果的な第２の溶出媒体（０．３％ドデシル硫酸ナトリウム）を使用して、残存するパクリタキセルを被膜ステントから溶出させた。第１の溶出媒体中と第２の溶出媒体中とのｄＰＴＸ固体形態及びａＰＴＸ固体形態の溶解度比較に基づき（例えば、図６Ａと図７Ａ〜７Ｂとを参照）、溶出媒体中のパクリタキセルの濃度を使用して、ステント上のタキサンコーティング中に存在する固体形態の比が決定された。
【０１２５】
非晶質と二水和とのタキサン治療剤コーティング混合物は、曇った、又は斑状（透明なコーティングに白色の不透明な領域が含まれる）の外観を有する。図１０Ａは、９３ｖ％メタノール（７％水）溶媒中の４．６８ｍＭのパクリタキセル溶液を超音波（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ）噴霧コーティングすることにより調製された約６５％の二水和パクリタキセル（３５％の非晶質パクリタキセル）コーティングで被膜された金属製ステントの５０倍の光学顕微鏡写真を示す。図１０Ｂは、図１０Ａに示されるコーティングの１１５倍の光学顕微鏡写真を示す。６５：３５ｗ／ｗのｄＰＴＸ：ａＰＴＸコーティングは、パクリタキセルの二水和固体形態が存在することに起因して、大部分が曇った斑状の外観を有する。より少ない量のパクリタキセルの非晶質（透明）固体形態との二水和物（不透明、白色）固体形態の混合物に起因して、コーティングには不透明な白色領域が見られる。
【０１２６】
図１１Ａは、９４ｖ％メタノール（６％水）溶媒中の４．６８ｍＭのパクリタキセル溶液を超音波噴霧コーティングすることにより調製された約５０％の二水和パクリタキセル（５０％の非晶質パクリタキセル）コーティングで被膜された金属製ステントの５０倍の光学顕微鏡写真を示す。図１１Ｂは、図１１Ａに示されるコーティングの１１５倍の光学顕微鏡写真を示す。５０：５０ｗ／ｗのｄＰＴＸ：ａＰＴＸコーティングは、図１０Ａ〜１０Ｂのコーティングと比較してパクリタキセルの非晶質固体形態の割合が高いことから、より透明で、且つ斑の少ない外観を有する。コーティングにおいて様々な不透明度の領域が生じるのは、非晶質の（透明な）固体形態のパクリタキセルを二水和物の（不透明、白色）固体形態と混合しているためである。
【０１２７】
図１２Ａは、９５ｖ％メタノール（５％水）溶媒中の４．６８ｍＭのパクリタキセル溶液を超音波噴霧コーティングすることにより調製された約４０％の二水和パクリタキセル（６０％の非晶質パクリタキセル）コーティングで被膜された金属製ステントの５０倍の光学顕微鏡写真を示す。図１２Ｂは、図１２Ａに示されるコーティングの１１５倍の光学顕微鏡写真を示す。４０：６０ｗ／ｗのｄＰＴＸ：ａＰＴＸコーティングは、図１０Ａ〜１０Ｂのコーティングと比べてパクリタキセルの非晶質固体形態の割合が高いことから、より透明で、且つ斑の少ない外観を有する。コーティングにおいて様々な不透明度の領域が生じるのは、非晶質の（透明な）固体形態のパクリタキセルを二水和物の（不透明、白色）固体形態と混合しているためである。
【０１２８】
図１３Ａは、９５ｖ％メタノール（５％水）溶媒中の４．６８ｍＭのパクリタキセル溶液を超音波噴霧コーティングすることにより調製された約１００％の非晶質パクリタキセルコーティングで被膜された金属製ステントの５０倍の光学顕微鏡写真を示す。図１３Ｂは、図１３Ａに示されるコーティングの１１５倍の光学顕微鏡写真を示す。ａＰＴＸコーティングは、非晶質の（透明な）固体形態のパクリタキセルを示すより透明な外観を有する。
【０１２９】
注目すべきことに、パクリタキセルの用量を増加させると、典型的には、所与のレベルの耐久性を維持するためにより多くの二水和固体形態が必要とされる。例えば、５０：５０の比の二水和物：非晶質固体形態を有するパクリタキセルのみのコーティングは、３マイクログラム／ｍｍ２の用量で耐久性を有したが、１マイクログラム／ｍｍ２の用量については耐久性を有しなかった。すなわち、３マイクログラム／ｍｍ２のコーティングと同等の耐久性を１マイクログラム／ｍｍ２のコーティングで維持するためには、典型的にはパクリタキセルコーティング中の二水和固体形態は５０％を超えることが必要とされた。
【０１３０】
下表６は、６×２０の半径方向に拡張可能な血管ステント上の好ましい非ルーメン側パクリタキセルコーティングの例を提供し、噴霧溶液の組成と、結果として得られるコーティング組成との間の関係を示す。各コーティングは、上表４に従う超音波堆積法を使用して約８７Ｆの温度で堆積させる。噴霧溶液は、メタノール及び水を所望の量の二水和固体形態を提供する比率で含む表６にあるパクリタキセルの濃度を含んだ。表３ａ及び表３ｂに記載されるとおり、メタノールの水に対する量を増加させたことで、結果としてパクリタキセルのいずれの濃度においても、コーティング中の二水和物は少なくなった。
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【０１３１】
（医療器具）
コーティングは、任意の好適な形状又は構成を有する任意の植込み型医療器具の１つ又は複数の表面に塗布され得る。
【０１３２】
医療器具は、医学的病態の予防又は処置のため、体内に一時的又は永久的に留置するよう構成又は選択され得る。例えば、かかる医療器具としては、限定はされないが、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、バルーンカテーテル、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ）、脳動脈瘤充填コイル、管腔内への装填系（ｐａｖｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）、縫合糸、ステープル、吻合器具、椎間ディスク、骨ピン、縫合糸アンカー、止血用バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、スリング、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織スカフォールド材料、心筋プラグ、ペースメーカーリード、バルブ（例えば静脈バルブ）、腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）グラフト、塞栓コイル、様々な種類のドレッシング材、代用骨、管腔内器具、血管支持材、又は他の既知の生体適合性器具を挙げることができる。
【０１３３】
一般には、管腔内ステントが、本明細書に記載されるコーティングを伴う使用に好ましい表面である。ステントは典型的には、金属フィラメント（ファイバー及びワイヤを含む）間に複数の開口部又は開放空間、部分又は領域を含んでなり得る。典型的なステント構造としては、１つ又は複数の、編み上げられるか、織り込まれるか、又は編み組みされた金属フィラメントを含む開放部のあるメッシュ状の網目、連結可能な部分が相互接続された網目、１つ又は複数の金属フィラメントを含むコイル状又はらせん状構造、及び、パターンが施されたチューブ状の金属シート（例えば、レーザカットチューブ）が挙げられる。好適な管腔内ステントの例としては、血管内、胆管、気管、胃腸管、尿道、尿管、食道及び冠動脈用のステントが挙げられる。本明細書には血管ステントを参照して特定の実施形態が記載されるが、他の実施形態は他の種類のステント上のコーティングに関する。
【０１３４】
ステントは、例えば、ステントグラフト、二股ステント、冠動脈ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸管ステント、又は食道ステントの１つであってもよい。より具体的には、ステントは、例えば、ウォールステント（Ｗａｌｌｓｔｅｎｔ）、パルマツ−シャツ（Ｐａｌｍａｚ−Ｓｈａｔｚ）、ヴィクトール（Ｗｉｋｔｏｒ）、ストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）、コーディス（Ｃｏｒｄｉｓ）、ＡＶＥマイクロステント（ＡＶＥ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｔｅｎｔ）、イガキ−タマイ（Ｉｇａｋｉ−Ｔａｍａｉ）、ミレニアム・ステント（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｓｔｅｎｔ）（サハジャナンド・メディカル・テクノロジーズ（Ｓａｈａｊａｎａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、スティープルチェイサー（Ｓｔｅｅｐｌｅｃｈａｓｅｒ）ステント（ジョンソン・エンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ））、サイファー（Ｃｙｐｈｅｒ）（ジョンソン・エンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ））、ソニック（Ｓｏｎｉｃ）（ジョンソン・エンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ））、ＢＸベロシティ（ＢＸ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ）（ジョンソン・エンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ））、フレックスマスター（Ｆｌｅｘｍａｓｔｅｒ）（ＪＯＭＥＤ）、ジョステント（ＪｏＳｔｅｎｔ）（ＪＯＭＥＤ）、Ｓ７ドライバー（Ｓ７  Ｄｒｉｖｅｒ）（メドトロニック（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ））、Ｒ−ステント（Ｒ−Ｓｔｅｎｔ）（オーバス（Ｏｒｂｕｓ））、テクニック（Ｔｅｃｎｉｃ）ステント（ソーリン・バイオメディカ（Ｓｏｒｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ））、バイオディヴィジオ（ＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏ）（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））、トライマックス（Ｔｒｉｍａｘｘ）（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））、デュラフレックス（ＤｕｒａＦｌｅｘ）（アバンテック・バスキュラー（Ａｖａｎｔｅｃ  Ｖａｓｃｕｌａｒ））、ＮＩＲステント（ボストン・サイエンティフィック（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））、エクスプレス２（Ｅｘｐｒｅｓｓ２）ステント（ボストン・サイエンティフィック（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））、リベルテ（Ｌｉｂｅｒｔｅ）ステント（ボストン・サイエンティフィック（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））、アチーブ（Ａｃｈｉｅｖｅ）（クック／ガイダント（Ｃｏｏｋ／Ｇｕｉｄａｎｔ））、Ｓ−ステント（ガイダント（Ｇｕｉｄａｎｔ））、ビジョン（Ｖｉｓｉｏｎ）（ガイダント（Ｇｕｉｄａｎｔ））、マルチリンク・テトラ（Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｔｅｔｒａ）（ガイダント（Ｇｕｉｄａｎｔ））、マルチリンク・ペンタ（Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｐｅｎｔａ）（ガイダント（Ｇｕｉｄａｎｔ））、又はマルチリンク・ビジョン（Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｖｉｓｉｏｎ）（ガイダント（Ｇｕｉｄａｎｔ））であってもよい。一部の例示的ステントが、ボノー（Ｂｏｎｅａｕ）に対する（特許文献４３）、グロバーマン（Ｇｌｏｂｅｒｍａｎ）に対する（特許文献４４）、ヴィクトール（Ｗｉｋｔｏｒ）に対する（特許文献４５）、パルマツ（Ｐａｌｍａｚ）に対する（特許文献４６）、及びラウ（Ｌａｕ）に対する（特許文献４７）��も開示されている。望ましくはステントは、クック社（Ｃｏｏｋ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）（インディアナ州ブルーミントン（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ））から市販されているジャイアンツルコ−ルーバン（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ−Ｒｏｕｂｉｎ）ＦＬＥＸ−ＳＴＥＮＴ（登録商標）、ＧＲＩＩ（商標）、ＳＵＰＲＡ−Ｇ、ＺＩＬＶＥＲ又はＶ  ＦＬＥＸ冠動脈ステントなどの血管ステントである。
【０１３５】
ステント又は他の医療器具は、１つ又は複数の好適な生体適合性材料、例えば、ステンレス鋼、ニチノール、ＭＰ３５Ｎ、金、タンタル、白金又は白金イリジウム（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｉｒｉｄｉｕｍ）、ニオブ、タングステン、イコネル（ｉｃｏｎｅｌ）、セラミック、ニッケル、チタン、ステンレス鋼／チタン複合材料、コバルト、クロム、コバルト／クロム合金、マグネシウム、アルミニウム、又は他の生体適合性金属及び／又は複合材料若しくは合金、又は炭素若しくは炭素繊維などで作製され得る。医療器具、例えば、ドレナージステント又はシャント用の他の材料としては、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、架橋ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ヒドロゲル、架橋ＰＶＡヒドロゲルフォーム、ポリウレタン、ポリアミド、スチレンイソブチレン−スチレンブロックコポリマー（クレイトン（Ｋｒａｔｏｎ））、ポリエチレンテレフタラート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、高分子量ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、又は他の生体適合性ポリマー材料、又はこれらのコポリマーの混合物；ポリエステル類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸又はそのコポリマー、ポリアンヒドリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラート・バレラート又は他の生分解性ポリマー、又はこれらの混合物若しくはコポリマー；細胞外基質成分、タンパク質、コラーゲン、フィブリン又は他の治療剤、又はこれらの混合物が挙げられる。望ましくは器具は、ステンレス鋼、コバルト−クロム又はニッケル−チタン合金（例えば、ニチノール）で作製される。
【０１３６】
ステントは、膨張式バルーンカテーテル、自己展開機構（カテーテルからの解放後）、又は他の然るべき手段によるなどして、従来の方法に従い展開され得る。ステントは、様々な方法、例えば、溶接、レーザ切断、又は成形によって形成されてもよく、又は共に織り込まれるか、又は編み組みされることにより連続的な構造体を形成するフィラメント又はファイバーからなってもよい。ステントはまた、治療剤がグラフト材料に組み込まれるグラフト化ステントであってもよい。
【０１３７】
（処置方法）
処置方法は好ましくは、上記の組成及び／又は構成のいずれかを有する被膜された医療器具を患者に挿入するステップを含む。例えば、医療器具が上記のコーティング方法により被膜されたステントである場合、処置方法は、ステントを患者の血管系に植え込み、被膜されたステントの薬物溶出プロファイルにより示されるときに制御されている様式でステントから治療剤を放出させるステップを伴う。
【０１３８】
好ましい一実施形態において、被膜された医療器具は末梢血管疾患を処置するために植え込まれ、これは例えば被膜された医療器具を末梢動脈中に植え込むことによる。一態様において、末梢血管疾患（ＰＶＤ）の処置方法が提供される。ＰＶＤは、無症候の患者から、切断及び肢欠損につながる可能性のある慢性的な重症肢虚血（ＣＬＩ）患者に及ぶ、様々な臨床適応症を呈示し得る下肢の疾患である。
【０１３９】
重症肢虚血を含む末梢血管疾患の処置方法は好ましくは、本明細書に提供される１つ又は複数の被膜された医療器具の血管内植込みを含む。末梢血管疾患の多くの症例の根底にはアテローム性動脈硬化症があり、これは下肢の筋肉を運動させるための十分な血流を供給できない狭窄した血管が跛行を引き起こし得るものであって、跛行は運動すると起こり、安静にすると軽減される。血管の狭小化が進むと、血流が安静時の組織の代謝要求を満たさない場合に重症肢虚血（ＣＬＩ）を発症し得る。重症肢虚血は塞栓又は血栓症などの急性病態に起因し得るが、ほとんどの症例は慢性病態、最も一般的にはアテローム性動脈硬化症が進行した結果である。慢性重症肢虚血が発症するには、通常、組織への血流を著しく低減する動脈閉塞が複数の部位において必要となる。重症組織虚血は臨床的には、安静時疼痛、非治癒性創傷（創傷治癒の代謝要求が増加するため）又は組織壊死（壊疽）として顕性化し得る。
【０１４０】
被膜された医療器具は、任意の好適な体内管に植え込むことができる。典型的な対象（本明細書では「患者」とも称される）は、哺乳動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ及びヒトを含む脊椎動物対象（すなわち、脊索動物（ｃｈｏｒｄａｔａ）亜門のメンバー）である。医療器具の留置部位としては、タキサン治療剤の局所送達が所望される部位が挙げられる。一般的な留置部位としては、冠血管系及び末梢血管系（本明細書ではまとめて血管系と称される）が挙げられる。他に可能な留置部位としては、心臓、食道、気管、結腸、胃腸管、胆道、尿路、膀胱、前立腺、脳及び手術部位、特に腫瘍又は癌細胞に近接する処置部位が挙げられる。医療器具が例えば血管系に挿入される場合、治療剤は器具に隣接する血管壁に放出されてもよく、またさらには下流の血管組織に放出されてもよい。
【０１４１】
植込み型フレームの構成は、所望の植込み部位に基づき選択され得る。例えば、浅動脈、膝窩動脈又は脛骨動脈への植込みについては、圧挫に対し抵抗性の高いフレーム設計が所望され得る。腎動脈又は腸骨動脈への植込みについては、好適なレベルの半径方向力及び可撓性を有するフレーム設計が所望され得る。好ましくは、被膜血管ステントは、非冠動脈の末梢動脈、例えば、腸骨動脈又は腎動脈に植え込まれる。
【０１４２】
一実施形態において、タキサン治療剤で被膜されたバルーン拡張型フレーム部分を含む医療器具が、ルーメン内を通じて膝窩下動脈、例えば、脛骨動脈若しくは腓骨動脈内又は腸骨動脈における処置箇所まで送達され、ＣＬＩが処置され得る。限局性の疾患病態を処置するため、被膜されたバルーン拡張型医療器具は、コーティングの付着した拡張可能なフレームを備え得る。フレームはまた、生体吸収性材料から形成されることもでき、又はフレームの少なくとも一部分を覆う治療材料のコーティングを含むこともできる。フレームは、鉤状部又は他の手段を備えて植込み時に医療器具を体内管壁に固定するよう構成され得る。
【０１４３】
別の態様において、被膜された医療器具は、タキサン治療剤で被膜された被膜ニチノール（ＮＩＴＩＮＯＬ）ステントなどの自己拡張型器具であってもよく、望ましい大きさの外向きの半径方向力を提供して医療器具を体内管内に固定するよう構成され得る。医療器具は好ましくは、ＣＬＩの処置用に脛骨動脈内に植え込まれ得る。例えば、被膜された医療器具は、金属生体吸収性材料で被膜され、且つグラフト材料の付着した超弾性自己拡張型ニッケル−チタン合金から形成される自己拡張型支持フレームを有する血管ステントとして構成され得る。自己拡張型フレームは、ステントの留置される体内管が遠位の膝窩部分まで延在する場合に使用できる。どのタイプの植込み型フレームを選択すべきかは、下肢を屈曲している間の体内管内の植込み部位が外部圧迫される可能性によっても知ることができる。
【０１４４】
臨床前のインターベンション器具評価に関わる臨床研究者、学術研究者、及び産業研究者により合意文書が取りまとめられ、薬物溶出ステント、例えば本発明により企図されるものを評価するための基準が示された。（非特許文献２０）（「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｈａ．ｏｒｇ」において入手可能）（参照により本明細書に援用される）を参照のこと。
【実施例】
【０１４５】
以下の実施例では、下記のとおり指定される機器及び試薬を使用した。
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【０１４６】
（実施例１：非晶質、無水及び二水和パクリタキセルの調製）
非晶質、無水及び二水和パクリタキセル固体形態のバルク試料が、下記の方法により調製された。
【０１４７】
バルク非晶質パクリタキセルの試料が次のとおり調製された。１．０１ｇのパクリタキセル（フィトジェン・ライフ・サイエンシーズ（Ｐｈｙｔｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を５ｍＬのジクロロメタン（マリンクロット（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ））中に攪拌しながら溶解して、パクリタキセル溶液を形成した。パクリタキセル溶液は約２３℃の外気に約１０時間さらしたままとして、ジクロロメタンが蒸発して非晶質パクリタキセルが形成できるようにした。非晶質パクリタキセルの融解温度は２０９〜２１５℃であった。
【０１４８】
バルク無水パクリタキセルの試料が次のとおり調製された。１．０６ｇのパクリタキセル（フィトジェン・ライフ・サイエンシーズ）を４０ｍＬのメタノール（シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９３％ＨＰＬＣ等級）中に、容器を超音波処理しながら、且つ容器を反転させながら溶解して、パクリタキセル溶液を形成した。約２ｍＬのヘキサン（シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ））をパクリタキセル溶液に添加し、溶液を約−２０℃のフリーザー内に一晩（およそ１０時間）置いて無水結晶パクリタキセルを形成させた。無水パクリタキセルの融解温度は１９０〜２１０℃であった。
【０１４９】
二水和パクリタキセルの試料が次のとおり調製された。１．０９ｇのパクリタキセル（フィトジェン・ライフ・サイエンシーズ）を２５ｍＬのメタノール中に容器を超音波処理しながら溶解して、パクリタキセル溶液を形成した。約５ｍＬの水をパクリタキセル溶液に添加し、試料を約−２０℃のフリーザー内に一晩置いて二水和結晶を形成した。二水和結晶の融解温度は２０９〜２１５℃であった。続いて、試料を２．５時間、真空下に密閉して０．０２５ｔｏｒｒとし、残存する溶媒を除去した。二水和パクリタキセル試料はまた、次のとおりにも調製された。５０．０８ｇのパクリタキセル（フィトジェン・ライフ・サイエンシーズ）を１．１Ｌのメタノール中に溶解して溶液を形成した。続いて２７５ｍＬの水をメタノール溶液に一滴ずつ滴下しながら添加して、約−２０℃で一晩（約１０時間）冷蔵すると沈殿物が形成された。得られた固体沈殿物をろ過し、１５００ｍＬのメタノール及び３７５ｍＬの水中に溶解し、続いて一滴ずつ滴下しながら添加した。得られた結晶を、３００ｍＬの水を含む１２００ｍＬのメタノールを使用して３回目の再結晶化を行ったうえ、得られた二水和結晶を回収した。
【０１５０】
（実施例２：バルクパクリタキセル試料の紫外線（ＵＶ）スペクトル）
実施例１で調製された３つの固体試料（非晶質、二水和及び無水パクリタキセル）をエタノール中に溶解して噴霧溶液を形成した。３つの試料の各々の紫外線スペクトルをとり（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）インラインＵＶ分光光度計）、図２に示されるスペクトル１００と相等しい３つのスペクトルを得た。スペクトルは全て、パクリタキセル中のタキサンコア構造の指標である２２７ｎｍでのピークを含んだが、これは実施例１のパクリタキセル固体形態を溶液中のパクリタキセルのＵＶスペクトルに基づいては互いに区別できないことを示す。
【０１５１】
（実施例３：バルクパクリタキセル試料の赤外スペクトル）
実施例１で調製された試料の各々のＦＴＩＲ赤外スペクトルを、次の手順に従い得た。パクリタキセル結晶をＫＢｒと共に乳鉢と乳棒とを使用して室温（約２３℃）で粉砕することにより、ＫＢｒのペレットを作製した。得られた固体を真空下に置き、残存するメタノール溶媒（０．０２５ｍｍＨｇ）を除去した。そのうえで、パクリタキセル分析物のスペクトルを記録した。パクリタキセルの各固体形態の代表的なスペクトルは、上記に考察されるとおり、図３Ａ〜３Ｃに提供される。赤外スペクトルはまた、コーティング又はコーティングからの固体タキサン試料の少量の試料から減衰全反射赤外分光法（ＡＴＲ−ＩＲ）を使用しても得ることができる。ある好適なＡＴＲ−ＩＲ装置は、パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）水平ＡＴＲモデルＬ１２００３６１である。
【０１５２】
（実施例４：ステントのパクリタキセルによるスプレーガンコーティング）
ＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブシステム（ＥＦＤ，Ｉｎｃ．、ロードアイランド州イーストプロビデンス（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ，ＲＩ））（これ以降、「スプレーガン」）からエタノール中のパクリタキセルの溶液を噴霧することにより、非晶質パクリタキセル、二水和パクリタキセル及びこれらの混合物を含むパクリタキセルコーティングを堆積させた。ＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブシステムによる噴霧コーティングにおいて、噴霧処理中に霧化圧力を下げ（より大きい噴霧粒度）、流体圧力（流速）及び／又は湿度を上げると、水の溶媒和による二水和固体形態の形成を非晶質又は無水形態より多くなるよう増加させるのに有利である。温度を上げることもまた、溶媒和された二水和固体形態の形成に有利であると考えられる。タンク圧力を上げると、結果としてスプレーガンノズルからの流速を高くすることができ、二水和固体形態をより多く堆積させるのに有利である。霧化圧力を上げると、結果としてスプレーガンから噴霧されるミストをより微細にすることができ、非晶質タキサン治療剤コーティングをより多く、二水和固体形態をより少なく堆積させるのに有利である。
【０１５３】
総じて、ＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブシステムによるタキサン治療剤の堆積についての典型的な噴霧パラメータとしては、（１）約５％〜約８０％の相対湿度（所望されるコーティングの固体形態に応じて）、（２）約２．００ｐｓｉ〜２５．００ｐｓｉの霧化圧力（所望されるコーティングの固体形態の種類に応じて）、（３）約６５°Ｆ〜約８５°Ｆの周囲温度、及び（４）約１．００ｐｓｉ〜１０．００ｐｓｉの流体圧力が挙げられる。
【０１５４】
次の条件、すなわち（１）４０％より高い相対湿度、及び（２）１０ｐｓｉ未満の霧化圧力のうち１つ又は好ましくは複数の条件下でＥＦＤ７８０Ｓ−ＳＳスプレーバルブシステムにより行われた噴霧コーティング処理により、結果としてコーティング中の二水和タキサン治療剤固体形態の形成が増加した。二水和タキサン治療剤コーティングは、白色の曇った、又は不透明な外観を有する。二水和タキサン治療剤コーティングは、４ｇの固体パクリタキセルを１Ｌのエタノール中に溶解して溶液を形成したうえ、その溶液を医療器具上に１０ｐｓｉ以下の霧化圧力で相対湿度４０％以上の環境において噴霧することにより作製された。噴霧ステップは、温度が約７５°Ｆ以上、且つ流体圧力が約１．００〜５．００ｐｓｉで実施された。二水和パクリタキセル（ｄＰＴＸ）コーティングは、次の条件下、すなわち、（１）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸ（４．６８ｍＭ）の噴霧溶液、４４％の相対湿度、１２．００ｐｓｉの霧化圧力、２．５０ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び８０°Ｆの周囲温度、又は（２）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸの噴霧溶液、５５％の相対湿度、５．００ｐｓｉの霧化圧力、１．００ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び７０°Ｆの周囲温度で堆積させた。
【０１５５】
非晶質パクリタキセル（ａＰＴＸ）と二水和パクリタキセル（ｄＰＴＸ）との混合物を含むコーティングは、次の条件下、すなわち、（１）エタノール中４．０ｇ／ＬのＰＴＸの噴霧溶液、３０％の相対湿度、１３ｐｓｉの霧化圧力、１．５ｐｓｉの流体（タンク）圧力及び７０°Ｆの周囲温度で堆積させた。スプレーガンを通る溶液の流速は、約８ｍＬ／分であった。スプレーガンは、所望の用量のパクリタキセルがステントの非ルーメン側表面上に被膜されるまで、複数回にわたりステント上を通過させた。パクリタキセルコーティングは、スプレーガンの通過回数に応じて、ステントの非ルーメン側の表面積１ｍｍ２当たり０．２〜４マイクログラムのタキサン治療剤を含有した。例えば、６×２０ｍｍのステントは、合計２１９マイクログラムのパクリタキセルにより、約３マイクログラム／ｍｍ２のパクリタキセルの非ルーメン側表面濃度で被膜された。３×２０ｍｍのステントは、合計約１２０マイクログラムのパクリタキセルにより、同じく約３マイクログラム／ｍｍ２のパクリタキセルの非ルーメン側表面濃度で被膜された。
【０１５６】
（実施例５：ステントのパクリタキセルによる超音波噴霧コーティング）
パクリタキセルの二水和固体形態及び非晶質固体形態の双方を含むパクリタキセルタキサン治療剤コーティングからなるコーティングを伴うステントが、パクリタキセル、メタノール及び水を含む溶液を噴霧コーティングすることにより調製された。メタノール及び水中のパクリタキセル溶液が調製された。具体的には、７．４３ｍｇのパクリタキセルを、予め作製したメタノール６８％水３２％の溶液５ｍＬ中に溶解させることにより、６８％のメタノール中１．７４ｍＭのパクリタキセル溶液を調製した。溶液は、グローブボックス中で超音波スプレーガン（ソノテック（Ｓｏｎｏ−ｔｅｋ）モデル０６−０４３７２）から噴霧した。噴霧前、グローブボックスは２０ｐｓｉの窒素で１５分間パージした。グローブボックス中の大気は、グローブボックス内の酸素計が一定して２００ｐｐｍを標示するまで調整された。グローブボックスの加熱は３１℃（８８°Ｆ）に、エアシュラウドは２．０ｐｓｉに、及び超音波出力は１．０Ｗに設定された。パクリタキセル溶液をシリンジに装填し、超音波コーティング装置のシリンジポンプ上に設置し、ベアメタルステント（６×２０  ＺＩＬＶＥＲ、クック社（Ｃｏｏｋ  Ｉｎｃ．）、インディアナ州ブルーミントン（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ））を噴霧ノズルと並んでいるマンドレル上に取り付けた。溶液をステント上に、６０ｋＨｚノズルを使用して、流速０．０３ｍＬ／分、被膜速度０.０６４センチメートル（０．０２５インチ）／秒、ノズル出力１．０Ｗ、処理ガス圧力２．０ｐｓｉ、及びノズルからステントまでの距離約１２ｍｍで、ステントを軸方向回転速度６０ｒｐｍで回転させながら噴霧した。ステントの非ルーメン側表面のみを被膜した。
【０１５７】
（実施例６：ブタ血清中でのパクリタキセル被膜ステントの溶出）
二水和固体形態及び非晶質形態の双方のパクリタキセルタキサン治療剤からなるコーティングを伴うステントが、様々な量のパクリタキセル、メタノール及び水を含む溶液を噴霧コーティングすることにより調製された。８８％のメタノール及び１２％の水（体積）中の２．３４ｍＭのパクリタキセル溶液が、総量約１０ｍＬ（２０．０４ｍｇのパクリタキセル）として作製された。１２本の６×２０  ＺＩＬＶＥＲ（クック社（Ｃｏｏｋ  Ｉｎｃ．）、インディアナ州ブルーミントン（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ））ステントを、実施例５の超音波コーティング手順及び下表８のパラメータを使用して噴霧コーティングした。表８はまた、各ステント上に被膜されたパクリタキセルの量も示す。
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【０１５８】
図１４は、表８に従う１２本のステントのコーティング（約５０％の二水和パクリタキセルを含有）の平均として得られた第２の溶出プロファイル１００４と比較して、１００％の非晶質パクリタキセルコーティング（実施例４に従いエタノール−パクリタキセルを噴霧コーティングすることにより形成された）についての第１の溶出プロファイル１００２を比較する（双方ともブタ血清中）溶出グラフ１０００を示す。二水和物の量が増加すると、結果として第２の溶出プロファイル１００４において第１の溶出プロファイル１００２と比較してパクリタキセルの徐放性が高くなる。図１４は、ブタ血清溶出媒体の連続流における別個の実験で得られた非晶質パクリタキセル（１００２）又は５０％二水和物：５０％非晶質パクリタキセルのコーティング（１００４）を有する被膜血管ステントから得られた。コーティングはポリマーを含まなかった。溶出媒体中のパクリタキセル量が２２７ｎｍにおけるＵＶ吸収により計測された。第１の溶出プロファイル１００２は、約５時間未満のうちに溶出した実質的に全ての非晶質パクリタキセルを示す。ブタ血清溶出媒体中の第２の溶出プロファイル１００４は、約２５時間後に約６０％のパクリタキセルコーティングが溶出し、及び７５時間後には約８０％のパクリタキセルコーティングがコーティングから溶出したことを示した。
【０１５９】
（実施例７：ＨＣＤ中でのパクリタキセル被膜ステントの溶出）
二水和固体形態及び非晶質形態の双方のパクリタキセルタキサン治療剤からなるコーティングを伴うステントを、様々な量のパクリタキセル、メタノール及び水を含む溶液を噴霧コーティングすることにより調製した。初めに、エタノール１００％中の４．６８ｍＭのパクリタキセル溶液の第１のコーティング溶液を、５ｍＬのエタノール中の１９．９６ｍｇのパクリタキセルで調製した。次に、メタノール９３％及び水７％（ｖ）中の４．６８ｍＭのパクリタキセルの第２の溶液を、総量約５ｍＬ（１９．９９ｍｇのパクリタキセル）として作製した。５本の６×２０  ＺＩＬＶＥＲ（クック社（Ｃｏｏｋ  Ｉｎｃ．）、インディアナ州ブルーミントン（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ））ステントを第１の噴霧溶液で噴霧コーティングし、別の５本の６×２０  ＺＩＬＶＥＲ（クック社（Ｃｏｏｋ  Ｉｎｃ．）、インディアナ州ブルーミントン（Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ））ステントを第２の噴霧溶液で噴霧コーティングした。全てのコーティングは、実施例５の超音波コーティング手順及び下表９のパラメータを使用して、非ルーメン側表面上のみに行われた。表９はまた、各ステント上に被膜されたパクリタキセルの量も示す。第１の溶液（エタノール）から形成されたコーティングは、９３％の非晶質パクリタキセル、７％の二水和パクリタキセルを含有した。第２の溶液（メタノール／水）から形成されたコーティングは、約８２％の二水和物及び１８％の非晶質パクリタキセルを含有した。
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【０１６０】
図１５は、第２の溶液（実施例７に示されるものを除き、実施例５に従う超音波噴霧コーティングにより形成された）から堆積させた８２％の二水和物コーティングからのステントコーティングより得られた第２の溶出プロファイル１１０４と比較して、第１の溶液（実施例７に示されるものを除き、実施例５に従う超音波噴霧コーティングにより形成された）から堆積させた９３％の非晶質パクリタキセルコーティングから形成されたコーティングによる第１の溶出プロファイル１１０２を比較する、０．５％の水性ＨＣＤ溶液中に得られた溶出グラフ１１００を示す。コーティングはポリマーを含まなかった。溶出媒体中のパクリタキセルの量が２２７ｎｍにおけるＵＶ吸収により計測された。第１の溶出プロファイル１１０２は、第２の溶出プロファイル１１０４より速い溶出速度を示す。データ点１１０５は、第２の溶出プロファイル１１０４を得た後に第２の溶液から形成された被膜ステントを１００％のエタノールと接触させることにより得られたもので、結果としてコーティングから残存するパクリタキセルの全てが急速に放出された。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１Ａ】被膜された植込み型医療器具を示す。
【図１Ｂ】図１Ａの医療器具の一部分の断面図を示す。
【図２】エタノール中のパクリタキセルの紫外線（ＵＶ）吸収スペクトルを示す。
【図３Ａ】パクリタキセルの第１の固体形態の赤外スペクトルを示す。
【図３Ｂ】パクリタキセルの第２の固体形態の赤外スペクトルを示す。
【図３Ｃ】パクリタキセルの第３の固体形態の赤外スペクトルを示す。
【図４Ａ】パクリタキセルの様々な固体形態についての一連の共焦点ラマンスペクトルを示す。
【図４Ｂ】共焦点ラマン分光法を使用して得られた、コーティング深度に応じたパクリタキセルの２つの異なる固体形態の空間分布を示す。
【図５Ａ】パクリタキセルの２つの異なる固体形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。
【図５Ｂ】パクリタキセルの３つの異なる固体形態の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６Ａ】ブタ血清中に溶出する非晶質パクリタキセル及び溶媒和パクリタキセルの２つの異なるコーティングについての溶出プロファイルを示す。
【図６Ｂ】各々がブタ血清中に溶出する異なる量の非晶質固体形態及び二水和固体形態のパクリタキセルを含む２つの異なるコーティングについての溶出プロファイルを示す。
【図６Ｃ】へプタキス−（２，６−ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン（ＨＣＤ）を含む水溶液中に溶出する異なる量の非晶質パクリタキセル及び二水和固体形態のパクリタキセルを有するいくつかの異なるコーティングについての溶出プロファイルを示す。
【図７Ａ】ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中に溶出するパクリタキセルの非晶質固体形態のコーティングについての溶出プロファイルを示す。
【図７Ｂ】ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）中に溶出するパクリタキセルの二水和固体形態のコーティングについての溶出プロファイルを示す。
【図８Ａ】ブタ血清中の非晶質パクリタキセルの溶解についての動態プロットである。
【図８Ｂ】ブタ血清中の二水和パクリタキセルの溶解についての動態プロットである。
【図９】様々な量の二水和パクリタキセル及び非晶質パクリタキセルを含むパクリタキセルコーティングのブタ血清溶解度の計算値（予測値）のグラフである。
【図１０Ａ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１０Ｂ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１１Ａ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１１Ｂ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１２Ａ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１２Ｂ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１３Ａ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１３Ｂ】パクリタキセル被膜ステントの光学顕微鏡写真である。
【図１４】実施例６に記載される２つの異なるパクリタキセル被膜ステントの溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１５】実施例７に記載される２つの異なるパクリタキセル被膜ステントからの溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0005403751.tif 000020
【図２】
0005403751.tif 000021
【図３Ａ】
0005403751.tif 000022
【図３Ｂ】
0005403751.tif 000023
【図３Ｃ】
0005403751.tif 000024
【図４Ａ】
0005403751.tif 000025
【図４Ｂ】
0005403751.tif 000026
【図５Ａ】
0005403751.tif 000027
【図５Ｂ】
0005403751.tif 000028
【図６Ａ】
0005403751.tif 000029
【図６Ｂ】
0005403751.tif 000030
【図６Ｃ】
0005403751.tif 000031
【図７Ａ】
0005403751.tif 000032
【図７Ｂ】
0005403751.tif 000033
【図８Ａ】
0005403751.tif 000034
【図８Ｂ】
0005403751.tif 000035
【図９】
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【図１０Ａ】
0005403751.tif 000037
【図１０Ｂ】
0005403751.tif 000038
【図１１Ａ】
0005403751.tif 000039
【図１１Ｂ】
0005403751.tif 000040
【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
0005403751.tif 000042
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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