(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤が多孔性賦与賦形剤としてケイ酸アルミニウムを少なくとも６０重量％以上の濃度で含み、３０容積％以上の多孔度を有し、２０Ｎ以上の硬度を有する、医薬的に許容される液体製剤を装填するための、医薬的担体組成物としての錠剤。
【請求項２】
ケイ酸アルミニウムがメタケイ酸アルミニウムマグネシウムである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
多孔性賦与賦形剤が７０重量％以上の濃度で存在する、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
多孔性賦与賦形剤が８０重量％以上の濃度で存在する、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項５】
多孔性賦与賦形剤が９５重量％以上の濃度で存在する、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項６】
コーン油の重量ベースでの最大吸収量を
【数１】
0005403912.tif 000032
（式中、εは錠剤の多孔度であり、ρsは成分の真密度であり、ρl（コーン油の密度）＝０．９２ｇ／ｃｍ3である）
で算出したときに、最低でも２０重量％（装填時の固形投与形態の総重量に基づく）のコーン油で錠剤を装填する結果となる、請求項１〜５のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項７】
２５Ｎ以上の硬度を有する、請求項１〜６のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項８】
５％以下の破砕性を有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項９】
治療的に不活性である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項１０】
医薬的に許容される液体製剤が２０重量％以上（装填時の固形投与形態の総重量に基づく）の濃度で装填される、請求項１〜９のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項１１】
医薬的に許容される液体製剤が４０重量％以上（装填時の固形投与形態の総重量に基づく）の濃度で存在する、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
錠剤に装填される際の医薬的に許容される液体製剤が、１５０℃の温度で、最大でも６００ｍＰａ秒の粘度を有する、請求項１０または１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
医薬的に許容される液体製剤が、最低でも０℃および最高でも２５０℃の融点を有する、請求項１０〜１２のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項１４】
医薬的に許容される液体製剤が５℃以上の融点を有する、請求項１３に記載の錠剤。
【請求項１５】
医薬的に許容される液体製剤が、油または油様物質を含む、請求項１０〜１４のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項１６】
医薬的に許容される液体製剤が医薬的に許容される溶媒を含む、請求項１０〜１４のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項１７】
油または油様物質が植物油、水素添加植物油および動物油からなる群から選択される、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１８】
油または油様物質が、杏子油、アーモンド油、アボカド油、ひまし油、ココナツ脂、カカオ脂、コーン油、綿実油、ブドウ種子油、ホホバ油、亜麻仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、落花生油、パセリ油、ケシ種子油、セイヨウアブラナ種子油、胡麻油、大豆油、ヒマワリ油、アザミ種子油、クルミ油、小麦胚芽油、牛脂、豚脂、トール油、鯨油、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
油または油様物質が、ポリエーテルグリコール；ポリオキシエチレン；ポリオキシプロピレン；ポロキサマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される親水性の油または油様物質であるか、あるいはキシリトール、ソルビトール、酒石酸ナトリウムカリウム、蔗糖三ベヘネート、ブドウ糖、ラムノース、ラクチトール、ベヘン酸、ヒドロキノンモノメチルエーテル、酢酸ナトリウム、フマル酸エチル、ミリスチン酸、クエン酸、ＰＥＧ−３２グリセリルパルミトステアレート、麦芽糖、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２０】
油または油様物質が、直鎖状飽和炭化水素、ソルビタンエステル、パラフィン；油脂；高級脂肪酸、高級アルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレエート、水素添加獣脂、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、置換および/または非置換の不飽和モノグリセリド、置換および/または非置換の不飽和ジグリセリド、置換および/または非置換のトリグリセリド、黄色蜜蝋、白色蜜蝋、カルナウバ蝋、ひまし蝋、木蝋、アセチル化モノグリセリドから選択される低融点の蝋；ＮＶＰポリマー、ＰＶＰポリマー、アクリルポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２１】
油または油様物質が４００〜３５，０００の範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２２】
油または油様物質が２，０００〜７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２３】
油または油様物質がポロキサマーである、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２４】
油または油様物質が、ソルビタンジイソステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレートまたはそれらの混合物から選択されるソルビタンエステルである、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２５】
油または油様物質が、プロピレングリコール、ポリグリコシル化グリセリド、カカオ脂、カルナウバ蝋を含む植物起源の複合脂肪物質、アーモンド油、ココナツ油、コーン油、綿実油、胡麻油、大豆油、オリーブ油、ひまし油、パーム核油、落花生油、セイヨウアブラナ油、ブドウ種子油を含む植物油、水素添加落花生油、水素添加パーム核油、水素添加綿実油、水素添加大豆油、水素添加ひまし油、水素添加ココナツ油を含む水素添加植物油；蜜蝋、ラノリンを含む動物起源の天然脂肪物質、セチル、ステアリル、ラウリック、ミリスチック、パルミチック、ステアリック脂肪族アルコールを含む脂肪族アルコール；グリセロールステアレート、グリコールステアレート、エチルオレエート、イソプロピルミリステートを含むエステル；エステル交換された液体の半合成グリセリド；ステアラミドエタノール、脂肪ココナツ酸のジエタノールアミドを含むアミドまたは脂肪酸アルコールアミド、モノおよびジグリセリドの酢酸エステル、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノおよびジグリセリドの乳酸エステル、モノおよびジグリセリド、脂肪酸のポリグリセリンエステル、ポリグリセロールポリリシノレエート、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ステアロイルラクチレートナトリウム、ステアロイルラクチレートカルシウム、モノおよびジグリドのジアセチル酒石酸エステルから選択される溶媒または半固形状の賦形剤である、請求項１７に記載の錠剤。
【請求項２６】
医薬的に許容される液体製剤が、エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己マイクロエマルジョン化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）または懸濁液を含む分散液である、請求項１０〜２５のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項２７】
錠剤中の医薬的に許容される液体製剤の濃度が５重量％以上である、請求項１０〜２６のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項２８】
一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質をさらに含む、請求項１０〜２７のいずれか一つに記載の錠剤。
【請求項２９】
活性物質が医薬的に許容される液体製剤に分散している、請求項２８に記載の錠剤。
【請求項３０】
活性物質が少なくとも部分的に医薬的に許容される液体製剤に溶解している、請求項２８に記載の錠剤。
【請求項３１】
活性物質が少なくとも部分的に非晶質の形態で存在する、請求項２８に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、容易で、柔軟で、かつ再現可能な方法にて、例えば治療的、予防的および/または診断的に活性な物質を輸送する、医薬的に許容される液体製剤の比較的多い量を装填することが可能な新規な錠剤製品に関するものである。該新規な錠剤製品は、大規模なバッチで製造可能であり、かつ使用するまで保存可能であり、そして、各バッチまたはサブバッチには、同一または異なった医薬的に許容される液体製剤および/または活性物質を装填することが可能である。本発明は、液体製剤を調製する方法のみならず、そのような液剤を装填された錠剤をも提供する。
【０００２】
本発明は、例えば経口投与によって放出および/または吸収される活性物質の到達性に影響する、適切でかつ比較的多い量の液体と一緒に活性物質を含む錠剤を得るための手段を提供する。
【背景技術】
【０００３】
多くの医薬物質は、例えば水への溶解性および経口生体利用度に関して望ましくない性質を有しており、将来の医薬物質の多くも有するだろうことが考えられる。それゆえ、特に治療的および/または予防的に活性な物質を比較的容易な方法で体内に配送し、かつ同時にその望ましい治療的および/または予防的な応答を可能とする新規な技術が高く望まれている。
【０００４】
医薬の領域では、一以上の活性物質と種々の賦形剤を含む医薬組成物を製造することは一般的である。そのような医薬組成物を製造する理由の一つは、医薬組成物の摂取後、活性物質の利用度を操作するためである。
【０００５】
経口投与用医薬組成物の製造のために、活性物質は、錠剤に圧縮されるかまたはカプセルに充填され得る形で提供するために、しばしば凝塊製造中に組み込まれる。
【０００６】
錠剤に圧縮され得る形態で活性物質を提供すること以外に、該凝塊物は、該造粒物を含む医薬組成物の摂取後に、活性化合物の望ましい利用度を確保できるように設計もされ得る。
【０００７】
かなり水溶性の薬物を徐放性の形態で供給することと同様に、難水溶性薬物の経口生体利用度を向上させることは、薬剤開発の最も難関な局面の一つであり、凝塊化技術の更なる開発が、これらの局面にとって価値ある手段を提供し得る。
【０００８】
造粒のために一般に用いられている一つの技術は、造粒物を調製するための機械的な影響の下で、活性化合物を含む粉体の混合物が、液体、通常は水性液体とともに混合される湿式造粒である。通常、湿式造粒によって調製された造粒物は使用前に乾燥される。
【０００９】
溶融凝塊化および制御された凝塊化は、活性化合物の凝塊化のための技術であって、それは油または油様物質のような医薬的に許容される媒体を溶融し、一以上の活性化合物をその溶融した媒体中に溶解また分散させ、そのように調製された混合物を充填剤である微粒子物質の上に沈澱させることによって本質的に遂行され、それに続いて粒子は相互に付着し、凝塊物を形成する。
【００１０】
ＷＯ０３/００４００１（本発明者による）には、微粒子物質に対し比較的多い量の油または油様物質を装填することを可能とする新規な制御された凝塊化の技術が記述されて
いる。この技術は、油または油様物質を含む担体組成物を微粒子物質上へ噴霧することを含む工程に基づいている。この工程の条件が、微粒子物質が比較的多い量の油または油様物質で装填されるのを可能とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
通常、この工程は、担体組成物の加熱および適用中における担体組成物の該温度の維持を含む。噴霧によってその適用が遂行されるので、噴霧ノズルの凝固等に関連する問題を回避するために、噴霧設備の厳格な温度制御が必要条件である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本願発明者はいっそう単純な解決法を見出した。本発明者は、不活性な医薬的に許容される賦形剤を単独で含む（幾つかの事例では、活性物質をその中に組み込むことも適しているが）錠剤を製造することが可能であること、および該錠剤が例えば、活性物質を含む医薬的に許容される液体製剤に付される場合、錠剤はその多孔性ゆえに液体製剤を自己の中に吸引するであろうということを見出した。
【００１３】
非常に驚くべきことに、不活性錠剤のこの装填は、比較的短い期間内に起き、かつ再現可能である。すなわち、同じ種類でかつ同じ大きさの錠剤および液体製剤が用いられた場合に、同じ量の液体製剤が吸収される（実施例参照）。発明者の知る限りでは、例えば活性物質を含むような液体を錠剤に装填する医薬分野においては、上記の性質を有する不活性錠剤は従来知られていないか、または使用されていない。
【００１４】
ＷＯ００/３８６５５（アルザコーポレーション）は、多孔性粒子を含む投与形態を記述している。この投与形態は、多孔性粒子とプロピレングリコールのような液体担体とを混合して調製される錠剤の形態であり得る。しかしながら、本発明と対照的に、当該文献は、液体の活性物質または一以上の活性物質を含む親油性媒体を再現可能な方法で吸収し、結果として、液体の高装填をもたらす能力を有する不活性錠剤は記述していない。
【００１５】
ＥＰ−Ａ−０ ００１ ２４７は、医薬的に許容される多孔性担体に担持させたポリエチレングリコール中のニフェジピンの溶液形態での経口投与用ニフェジピン製剤またはポリビニルピロリドン中のニフェジピンの非結晶性分散液に関するものである。不活性で装填可能な錠剤は記述されていない。
【００１６】
ＵＳ６,３９９,５９１（ヤンシン（Yung-Shin)製薬株式会社）は、吸収剤、崩壊剤、滑沢剤および希釈剤もしくは結合剤、または希釈剤と結着剤との混合物を含むブランク錠剤に関するものである。液体形態の活性成分がブランク錠剤中に組み込まれて医薬組成物が製造される。しかしながら、実施例は、約１３重量％の装填のみを得ることができることを示している。
【００１７】
本発明で提供される錠剤は、活性物質のいかなる形式の放出にも設計できるのみならず、いかなるタイプの活性物質も装填できる。
【００１８】
不活性錠剤の装填は、錠剤に含まれる医薬的に許容される賦形剤の種類と性質に依存する。しかしながら、決定的な要因は、錠剤に含まれる医薬的に許容される賦形剤の性質のみならず、錠剤自体の性質である。
この目的のため、最も決定的な性質は、錠剤の
ｉ）医薬的に許容される液体製剤を十分な量吸収する能力、
ii）貯蔵中に、錠剤の表面からの液体製剤のいかなる滲出もなしに、吸収した量を維持する能力、および
iii)一旦、錠剤が試験管内溶解試験に付されたとき、および/またはヒトを含む動物のような対象に経口的に投与された場合に、活性物質を放出する能力である。
【００１９】
これらの必要条件を充足させるために、本発明者は、装填されるべき錠剤の決定的性質は錠剤の多孔度であるということを確認した。
したがって、一つの観点において、本願発明は、医薬的に許容される液体製剤用の医薬担体組成物としての３０容積％以上の多孔度を有する装填可能な錠剤に関する。医薬の分野で用いられる通常の錠剤は、より低い多孔度を有している。極めて多孔性の錠剤を避ける理由の一つは、そのような錠剤が包装および保管時に錠剤の正常な取り扱いを可能にする十分な強固さを有していないということである。すなわち、それらは、硬度および破砕性に関して、薬局方の必要条件を満たさないと考えられる。
多孔度は、ここでの実施例中の式１によれば、錠剤中の空隙と錠剤の総容積との容積比として定義される。
【００２０】
装填可能な錠剤
本文脈において、「不活性錠剤」の用語は、治療効果に関して不活性と通常みなされる成分を単独で含む錠剤を表すために用いられる。具体的には、そのような錠剤は、充填剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、グリダント(glidant)等からなる群から選択される医薬的に許容される賦形剤を含む。例えば、ｐＨ調整剤、緩衝剤、強化剤、湿潤剤、溶解剤、界面活性剤、酸化防止剤等のような添加剤を含む。
【００２１】
本文脈に用いられる「装填可能な錠剤」の用語は、上記で定義された「不活性錠剤」を表すが、さらに、液体の好適な装填を可能にするために、少なくとも約３０容積％の多孔度を有することを意味する。しかしながら、いくつかの場合は、そのような錠剤中に活性物質を含むことに興味があり得る。したがって、「装填可能な錠剤」の用語は、そのような場合をも含む。好ましい態様において、該錠剤は「不活性でかつ装填可能」である、すなわち、装填前には活性物質のいかなる量も含まない。
【００２２】
しかしながら、以下の実施例に示すように、本発明者は、好ましくは一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質（以下、「活性物質」と略される）を含む医薬的に許容される液体を高多孔性の錠剤に装填することが可能であることを見出した。装填された錠剤は十分に強固であって、さらなる処理（例えば被覆）、包装、保管等の間における正常な錠剤の取り扱いに耐える。すなわち、該錠剤は、硬度および破砕性に関して薬局方の必要条件を満たす。
【００２３】
特定の態様において、本発明による装填可能な錠剤は、以下に記載のようにして試験されたとき、例えば最低で２５重量％または最低で３０重量％のような、最低でも２０重量％のコーン油（装填時の固形投与形態の総重量に基づく）を錠剤に装填する結果となる。そのような試験は、錠剤が、錠剤の調製に用いるのに好適な液体製剤を吸収する能力を有することを保証するものである。
【００２４】
上記のように、本発明による装填可能な錠剤は、十分に強固であって、錠剤の正常な取り扱いに耐え得るものである。すなわち、錠剤は、例えば約２５Ｎ以上、約３０Ｎ以上、約３５Ｎ以上、約４０Ｎ以上、約４５Ｎ以上または約５０Ｎ以上のような、２０Ｎ以上の硬度を有する。
さらに、本発明による錠剤は、例えば約４％以下、約３％以下、約１％以下のような約２％以下のような、約５％以下の破砕性を有する。
【００２５】
上記のように、本発明による装填可能な錠剤は、一以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。しかしながら、錠剤に３０容積％以上の多孔度を与えることに関して、少なくとも
一つの医薬的に許容される賦形剤は適切な性質を有することが重要であり、得られる錠剤が望ましい多孔度をも有するように、この賦形剤が十分な量で存在することが重要である。
【００２６】
そのような医薬的に許容される賦形剤は、ここでの幾つかの場合において、「医薬的に許容される多孔性賦与賦形剤」を意味する。この目的のために、本発明者は、もし医薬的に許容される賦形剤が、最大でも５０重量％の量の乳糖、または例えばエムコンプレス(Emcompress)のような直接圧縮用に用いられる他の医薬的に許容される賦形剤と共に錠剤に製造され、得られた錠剤が３０容積％以上の多孔度を有するならば、その医薬的に許容される賦形剤は本文脈における使用に適することを見出した。乳糖の品質は直接圧縮のためのものである。
【００２７】
装填可能な錠剤において、上記の性質を有する医薬的に許容される賦形剤（すなわち、上記の試験を満足するもの）の総量は、錠剤の総重量に対し、例えば最低で５５重量％、最低で６０重量％、最低で６５重量％、最低で７０重量％、最低で８０重量％、最低で９０重量％、最低で９５重量％または例えば１００重量％のような最低で９８重量％のような、最低でも５０重量％に相当する。
【００２８】
好ましい観点において、一以上の多孔性賦与賦形剤は、錠剤中において、例えば約７０重量％以上、約８０重量％以上、約９０重量％以上または約９５重量％以上のような、例えば約６０重量％以上のような、約５０重量％以上の濃度で存在する。
【００２９】
さらに、多孔性賦与賦形剤の比表面積（ＢＥＴ表面積）は、例えばガス吸着で測定したとき、少なくとも５０ｍ2/ｇであるような比較的に大きくなければならないと考えられる。
【００３０】
以下に、本発明による装填可能な錠剤の提供を可能にする適切な性質を有する医薬的に許容される賦形剤のリストが与えられる。個々の医薬的に許容される賦形剤は、多孔度に関して総合的な目的が達成できるのであれば、単独または組み合わせで用いることができる。
【００３１】
この目的のために、錠剤は、ある圧縮力を用いて錠剤に圧縮されることに留意すべきである。しかしながら、その圧縮力はそれほど低くはできないので、錠剤の硬度および破砕性に関しての必要条件は譲歩される。すなわち、これらの必要条件は錠剤が十分に強固であることを保証する。
【００３２】
多孔度３０容積％以上を有する錠剤を得るのに使用され得る好適な医薬的に許容される賦形剤は、金属酸化物、金属ケイ酸塩、金属炭酸塩、金属燐酸塩、金属硫酸塩、糖アルコール、糖ならびにセルロースおよびセルロース誘導体からなる群から選択される。金属は、典型的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウム、チタンおよびケイ素からなる群から選択される。
【００３３】
本発明による使用に適する金属酸化物は、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、トロノックス(Tronox)Ａ−ＨＰ−３２８およびトロノックスＡ−ＨＰ−１００を含む二酸化チタン、アエロジル(Aerosil)、キャブ-オ-シル(Cab-O-sil)、シロイド(syloid)、アエロパール(Aeroperl)、サンシル(Sunsil)(ケイ素ビーズ)、ゼオフリー(Zeofree)、シパーナット(Sipernat)を含む二酸化ケイ素、およびそれらの混合物からな群から選択され得る。
特定の態様において、金属酸化物は、二酸化チタンもしくは二酸化ケイ素またはそれらの混合物である。
【００３４】
ケイ酸塩は次のグループに区分できる：
・スメクタイト型膨潤粘土、例えばベントナイト、ビーガム(veegum)、ラポナイト(laponite)。
・含水ケイ酸アルミニウムまたはアルカリ土類。ノイシリン(Neusilin)はこのグループに属し、合成重合に基づいている（メタケイ酸アルミニウムマグネシウム）。
・二酸化ケイ素は多孔性および非多孔性シリカとして細分される
・非多孔性コロイドシリカ、例えばアエロジル（ヒュームド・シリカ）
・多孔性シリカゲル、例えばシロイド、ポラシル(Porasil)、リクロソープ(Lichrosorb)
・その他、例えばゼオファーム(Zeopharm)Ｓ１７０、ゼオファーム６０００、アエロパール３００
【００３５】
したがって、本発明による装填可能な錠剤は、アエロジル型のヒュームド・シリカを含む非多孔性ケイ酸塩、および/または、例えばシロイド、ポラシルおよびリクロソープを含む多孔性ケイ酸塩である金属酸化物を含み得る。
【００３６】
他の態様において、本発明による使用のための医薬的に許容される賦形剤は、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸マグネシウム、例えばヒューバーソープ(Hubersorp)のような合成ケイ酸カルシウムを含むケイ酸カルシウム、ケイ酸亜鉛、ケイ酸アルミニウム、例えばゼオレックス(Zeolex)のようなアルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウム、ノイシリンＳＧ２およびノイシリンＵＳ２ならびにそれらの混合物からなる群から選択される金属ケイ酸塩である。
【００３７】
金属ケイ酸塩は、ベントナイト、ビーガムおよびラポナイトからなる群から選択されるスメクタイト型膨潤粘土でもあり得るし、そして/または金属ケイ酸塩は、アルカリ土類金属ケイ酸塩およびメタケイ酸アルミニウムマグネシウムを含むケイ酸アルミニウムから選択される。特定の態様において、金属ケイ酸塩はノイシリンである。
【００３８】
上記のように、好適な医薬的に許容される賦形剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛および炭酸アルミニウム、ならびにそれらの混合物から選択される炭酸塩のような金属炭酸塩であり得る。
【００３９】
本発明による使用のための他の好適な金属塩は、燐酸ナトリウム、燐酸水素二ナトリウム、燐酸二水素ナトリウム、燐酸カリウム、燐酸水素二カリウム、燐酸二水素カリウム、燐酸カルシウム、燐酸マグネシウム、燐酸亜鉛および燐酸アルミニウムからなる群から選択される金属燐酸塩である。
【００４０】
具体的には、医薬的に許容される賦形剤は、二塩基性無水燐酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム二水和物および三塩基性燐酸カルシウムからなる群から選択される燐酸カルシウムであり得る。
【００４１】
二塩基性無水燐酸カルシウムは、典型的には、エイ-タブ(A-Tab)、燐酸一水素カルシウム、オルト燐酸カルシウム、ジ-カフォス(Di-Cafos)AN、オルト燐酸二カルシウム、イー(E)341、無水エムコンプレス(Anhydrous Emcompress)、フジカリン(Fujicalin)、燐酸のカルシウム塩(１：１)および二級燐酸カルシウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。二塩基性燐酸カルシウム二水化物は、カフォス(Cafos)、オルト燐酸水素カルシウム二水和物、燐酸一水素カルシウム二水化物、カリファーム(Calipharm)、カルス
ター(Calstar)、ジ-カフォス、オルト燐酸二カルシウム、ジ-タブ(Di-TAB)、エムコンプレス、燐酸のカルシウム塩(１：１)二水和物、二級燐酸カルシウム、フジクリン(Fujiclin)SGからなる群から選択され得る。
【００４２】
三塩基性燐酸カルシウムの例としては、例えばヒドロキシアパタイト、燐酸のカルシウム塩（２：３）、沈降燐酸カルシウム、三級燐酸カルシウム、トリ-カフォス(Tri-Cafos)、二オルト燐酸三カルシウム、オルト燐酸三カルシウム、燐酸三カルシウム、トリ-カル(TRI-CAL)、ダブリュジー(WG)、トリ-タブ(TRI-TAB)である。
【００４３】
その他の好適な金属塩は、例えば硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸水素カリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛および/または硫酸アルミニウムのような金属硫酸塩である。
【００４４】
好適な硫酸カルシウムの例としては、例えば、硬石膏、無水石膏、石灰の無水硫酸塩、デスタブ(Destab)、ドリエーテ(Drierte)、イー５１６、カルステナイト、ムリアサイト、およびスノー・ホワイト(Snow White)を含む無水硫酸カルシウム、または雪花石膏、カル-タブ(Cal-Tab)、コンパクトール(Compactol)、デスタブ、イー５１６、石膏、軽質スパー、ミネラル・ホワイト(mineral white)、天然硫酸カルシウム、沈降硫酸カルシウム、サチナイト(satinite)、繊維石膏、透明石膏、白土およびＵＳＧ白土を含む硫酸カルシウム二水和物である。
【００４５】
他の態様において、医薬的に許容される賦形剤は、ソルビトール（例えばソルボゲム(Sorbogem)(エス・ピー・アイ ファーマ(SPI Phram))のようなもの)
、キシリトール、マンニトール（例えばマンノゲム(Mannogem)(エス・ピー・アイ ファーマ）のようなもの)、マルチトール、イノシトール、マンニトール（例えばペアリトール(Pealitol)ＳＰ１００）からなる群から選択される糖アルコールであり、そして/またはその賦形剤は、蔗糖、ブドウ糖、果糖、ソルボース、キシロース、乳糖、デキストラン、デキストラン誘導体、サイクロデキストリンを含む単糖、二糖または多糖類からなる群から選択される糖であり得る。
【００４６】
セルロースおよびセルロース誘導体もまた、多孔度３０容積％以上を有する錠剤を得るために好適な医薬的に許容される賦形剤である。例としては、セルロース、微結晶性セルロース、セルフィアー(Celphere)、多孔性セルロースビーズを含むセルロース誘導体：酢酸セルロース セルフロー(Celluflow)ＴＡ−２５およびセルロース セルフローＣ−２５、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース等を含む。
【００４７】
本発明による装填可能な錠剤における使用のための他の薬学的に許容される賦形剤
装填可能な錠剤は、勿論、錠剤の製造に通常用いられているようなその他の医薬的に許容される賦形剤も含み得る。
【００４８】
本文脈においては、「医薬的に許容される賦形剤」の用語は、いかなる治療的および/または予防的効果それ自体を実質的に有しないという意味で不活性であるあらゆる物質を表すことを意図する。そのような賦形剤は、許容できる技術上の性質を有する医薬、化粧品および/または食品組成物を得ることを可能にする目的で添加され得る。
【００４９】
本発明による装填可能な錠剤における使用のために好適な賦形剤の例は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等またはそれらの混合物を含む。本発明による組成物または固形投与形態は異なる目的で用いることができるので、賦形剤の選択は、通常はそのよう
な異なる使用を考慮してなされる。好適な使用のためのその他の医薬的に許容される賦形剤は、例えば酸性化剤、アルカリ化剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、着色剤、錯化剤、乳化剤および/または溶解剤、香味料および香料、保水剤、甘味剤、湿潤剤等である。
【００５０】
充填剤、希釈剤および/または結合剤の好適な例は、乳糖（例、噴霧乾燥された乳糖、α―乳糖、β―乳糖、タブレトース(Tabletose)(登録商標)、種々の等級のファーマトース(Pharmatose)(登録商標)、ミクロトース(Microtose)(登録商標)またはファースト-フロック(Fast-Floc)(登録商標））、微結晶性セルロース（種々の等級のアビセル(Avicel)(登録商標）、エルセマ(Elcema)(登録商標）、ビバセル(Vivacel)(登録商標)、ミング タイ(Ming Tai)(登録商標)またはソルカ-フロック(Solka-Floc)(登録商標)）、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、等級４,０００ｃｐｓのメトセル(Methocel)Ｅおよびメトロース(Metolose)ＳＨ、等級４，０００ｃｐｓのメトセルＦおよびメトロース６５ＳＨ、等級４，０００、１５，０００および１００，０００ｃｐｓのメトセルＫ；ならびに等級４，０００、１５，０００、３９，０００および１００，０００のメトロース９０ＳＨのような信越化学（株）のメトセルＥ、ＦおよびＫ、メトロースＳＨ）、メチルセルロースポリマー（例えばメトセルＡ、メトセルＡ４Ｃ、メトセルＡ１５Ｃ、メトセルＡ４Ｍのような）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、蔗糖、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、澱粉または加工澱粉（馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、および米澱粉を含む）、燐酸カルシウム（例えば塩基性燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、燐酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等を含む。
【００５１】
希釈剤の具体例は、例えば炭酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、三塩基性燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、果糖、カオリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、澱粉、ゲル化澱粉、蔗糖、砂糖等である。
【００５２】
崩壊剤の具体例は、アルギン酸またはアルギネート、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、ポラクリリンカリウム(polacrillin potassium)、澱粉グリコール酸ナトリウム、澱粉、ゲル化澱粉、カルボキシメチル澱粉（例えばプリモゲル(Primogel)(登録商標)およびエクスプロタブ(Explotab)(登録商標)）等である。
【００５３】
結合剤の具体例は、アカシア、アルギン酸、寒天、カラギーナンカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、グアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、ＰＥＧ、ポビドン、ゲル化澱粉等である。
【００５４】
グリダントおよび滑沢剤も錠剤に含み得る。例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはその他の金属ステアリン酸塩、タルク、蝋およびグリセリド、軽質鉱油、ＰＥＧ、グリセリルベヘネート、コロイドシリカ、水素添加植物油、コーンスターチ、ステアリールフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、硫酸アルキル、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が含まれる。
【００５５】
本発明の装着可能な錠剤に含み得るその他の賦形剤は、例えば香味料、着色剤、味隠蔽剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、湿度調整剤、表面活性
剤、懸濁化剤、吸収促進剤、放出変更剤等である。
【００５６】
本発明による組成物または固形投与形態中へのその他の添加物としては、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒ化ドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、メタ重亜燐酸カリウム、没食子酸プロピル、スルホキシル酸ホルムアルデヒドナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ヘミコハク酸トコフェロール、ＴＰＧＳまたはその他のトコフェロール誘導体等のような抗酸化剤であり得る。該担体組成物は、例えば安定化剤も含む得る。担体組成物中の抗酸化剤および/または安定化剤の濃度は、通常約０．１重量％〜約５重量％である。
【００５７】
本発明による組成物または固形投与形態は、一以上の界面活性剤または界面活性の性質を有する物質も含み得る。そのような物質は、僅かに溶解性の活性物質の濡れに関与し、したがって、活性物質の溶解特性の改善に貢献すると考えられる。
【００５８】
界面活性剤の例は次に示される。
本発明による錠剤に用いられる好適な賦形剤は、例えば、リポシン社（Lipocine,Inc.）名のＷＯ００/５０００７に開示されているような両親媒性界面活性剤のような界面活性剤である。
【００５９】
好適な界面活性剤の例は：
i) 例えばポリエチレングリコールのラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸とのモノもしくジエステルのようなポリエチレングリコールモノもしくはジ脂肪酸エステルまたはそれらの混合物のようなポリエトキシ化脂肪酸であり、そのポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、ＰＥＧ１２、ＰＥＧ１５、ＰＥＧ２０、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ３０、ＰＥＧ３２、ＰＥＧ４０、ＰＥＧ４５、ＰＥＧ５０、ＰＥＧ５５、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ７０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ９０００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１０,０００、ＰＥＧ１５，０００、ＰＥＧ２０,０００、ＰＥＧ３５，０００から選択され得る、
【００６０】
ii)ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル、すなわち上記のようなエステルであるが、個々の脂肪酸のグリセリンエステルの形態をとるもの、
iii)グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ＰＥＧまたはソルビトールと、例えば水素添加ひまし油、アーモンド油、パーム核油、ひまし油、杏仁油、オリーブ油、落花生油、水素添加パーム核油等の植物油とのエステル、
iv）例えばポリグリセロールステアレート、ポリグリセロールオレエート、ポリグリセロールリシノレート、ポリグリセロールリノレートのようなポリグリセリン化脂肪酸、
【００６１】
ｖ）例えばプロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールリシノレート等のようなプロピレングリコール脂肪酸エステル、
vi）例えばグリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノおよび/またはジオレエート、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレートなどのようなモノおよびジグリセリド；
vii）ステロールおよびステロール誘導体；
viii）上記の種々の分子量をもつＰＥＧのエステルおよび種々のツイーン(登録商標)シリーズのようなポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（ＰＥＧソルビタン脂肪酸エステル）；
【００６２】
ix）例えばＰＥＧオレイルエーテルおよびＰＥＧラウリルエーテルのようなポリエチレングリコールアルキルエーテル；
x）例えば蔗糖モノパルミテートおよび蔗糖モノラウレートのような糖エステル；
xi）例えばトリトン(Triton)(登録商標)ＸまたはＮシリーズのようなポリエチレングリコールアルキルフェノール；
【００６３】
xii）例えばプルロニック(Pluronic)(登録商標)シリーズ、シンペロニック(Synperonic)(登録商標)シリーズ、エムカリクス(Emkalyx)(登録商標)、ルトロール(Lutrol)(登録商標)、スプロニック(Supronic)(登録商標)等のようなポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体。これらのポリマーの一般名は、ポロキサマー(poloxamers)であって、本文脈での該当例は、ポロキサマー(Poloxamer)１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３および４０７である；
【００６４】
xiii）例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート等のようなスパン(Span)(登録商標)シリーズまたはアリアセル(Ariacel)(登録商標)シリーズのようなソルビタン脂肪酸エステル；
xiv）例えばオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート等のような低級アルコール脂肪酸エステル；
xv）例えば脂肪酸塩、胆汁酸塩、燐脂質、燐酸エステル、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート等のような陽イオン性、陰イオン性および両イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤。
【００６５】
界面活性剤または界面活性剤の混合物が、本発明の組成物または固形投与形態に存在するとき、界面活性剤の濃度は、通常は、例えば約０．１〜約２０重量％、約０．１〜約１５重量％、約０．５〜約１０重量％のような、約０．１〜８０重量％の範囲であるか、あるいは、例えば約１０〜約７０重量％、約２０〜約６０重量％または約３０〜約５０重量％のような、約０．１０〜約８０重量％の範囲である。
【００６６】
医薬的に許容される液体を装填された錠剤
上記の錠剤は、医薬的に許容される液体製剤を、例えば約２５重量％以上、約３０重量％以上のような、約２０重量％以上（装填時の固形投与形態の総重量に基づく）の濃度で装填できるように設計される。したがって、もう一つの観点において、本発明はそのような錠剤に関するものである。
好ましい観点において、医薬的に許容される液体製剤は、例えば約５０重量％以上または約６０重量％以上のような、約４０重量％以上（装填時の固形投与形態の総重量に基づく）の濃度で存在する。
【００６７】
液体製剤の装填に関連した重要なパラメータは、その液体の粘度である。装填は、例えば液体を含む適切な容器内に錠剤を置くことによるか、またはコーティングパン、穴のあいた容器または流動床のような通常の被覆用設備を用いるような適切な装置内で、液体を錠剤上に噴霧することによるよういかなる可能な方法で行なわれ得る。その液体製剤が錠剤上に噴霧される場合は、特にその液体の粘度が重要である。したがって、特定の態様において、その薬学的に許容される液体製剤は、最高約１５０℃の温度において最大約６００ｍＰａ秒の粘度を有する。
【００６８】
さらに、医薬的に許容される液体製剤は、例えば、約１０℃以上のような約５℃以上、約１５℃以上、約２０℃以上または約２５℃以上のような約５℃以上のような、通常、最低約０℃〜最高２５０℃の融点を有する。融点は、液体製剤の錠剤への装填に関連して液
体製剤が加熱または冷却され得るので、それほど重要ではない。
【００６９】
医薬的に許容される液体製剤は水をベースにするか、または有機溶媒または油もしくは油様物質をベースにすることができる。驚くべきことには、本発明者は、本発明による装填可能な錠剤が水中に浸漬され、水で飽和されると（わずか数分以内に起こる）、錠剤が冷たく、かつ乾燥した表面を呈するように見えること、すなわち水および水系液体も、好適な医薬的に許容される液体製剤として採用できることを見出した。
【００７０】
しかしながら、水性または有機系の液体中に含まれる活性物質を錠剤に装填するという点から、より一般的な適用が考えられる。そのような液体は、油もしくは油様物質または医薬的に許容される溶媒を含む。
そのような油または油様物質は、水、植物油、水素添加植物油および動物油からなる群から選択され得る。
【００７１】
好適な例は、杏子油、アーモンド油、アボカド油、ひまし油、ココナツ脂、カカオ脂、コーン油、綿実油、ブドウ種子油、ホホバ油、亜麻仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、落花生油、パセリ油、ケシ種子油、セイヨウアブラナ種子油、胡麻油、大豆油、ヒマワリ油、アザミ種子油、クルミ油、小麦胚芽油、牛脂、豚脂、トール油、鯨油、およびそれらの混合物を含む。
【００７２】
その他の例は、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールのようなポリエーテルグリコール；ポリオキシエチレン；ポリオキシプロピレン；ポロキサマー；およびそれらの混合物からなる群から選択される親水性の油または油様物質であるか、またはキシリトール、ソルビトール、酒石酸ナトリウムカリウム、蔗糖三べヘネート、ブドウ糖、ラムノース、ラクチトール、ベヘン酸、ヒドロキノンモノメチルエーテル、酢酸ナトリウム、フマル酸エチル、ミリスチン酸、クエン酸、ゲルシア(Gelucire)５０/１３、例えばゲルシア４４/１４等のようなその他の種類のゲルシア、ゲルシア５０/１０、ゲルシア６２/０５、スクロ-エステル(Sucro-ester)７、スクロ-エステル１１、スクロ-エステル１５、麦芽糖、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００７３】
油または油様物質は、直鎖状飽和炭化水素、ソルビタンエステル、パラフィン；例えばカカオ脂、牛脂、豚脂、ポリエーテルグリコールエステルのような油脂；例えばステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸のような高級脂肪酸、例えばセタノール、ステアリールアルコールのような高級アルコール、例えばグリセリールモノステアレート、グリセリールモノオレエート、水素添加獣脂、ミリスチルアルコール、ステアリールアルコール、置換および/または非置換モノグリセリド、置換および/または非置換ジグリセリド、置換および/または非置換トリグリセリド、黄色蜜蝋、白色蜜蝋、カルナウバ蝋、ひまし蝋、木蝋、アセチル化モノグリセリドのような低融点の蝋；ＮＶＰポリマー、ＰＶＰポリマー、アクリルポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される疎水性の油または油様物質でもあり得る。
【００７４】
好適なポリエチレングリコールは、一般に、例えば約８００〜約３５，０００のような約４００〜約３５，０００の範囲、例えばポリエチレングリコール１，０００、ポリエチレングリコール２，０００、ポリエチレングリコール３，０００、ポリエチレングリコール４，０００、ポリエチレングリコール５，０００、ポリエチレングリコール６，０００、ポリエチレングリコール７，０００、ポリエチレングリコール８，０００、ポリエチレングリコール９，０００、ポリエチレングリコール１０，０００、ポリエチレングリコール１５，０００、ポリエチレングリコール２０，０００、またはポリエチレングリコール３５，０００のような約１，０００〜約３５，０００の範囲の平均分子量を有している。ある状況においては、分子量約３５，０００〜約１００，０００のポリエチレングリコー
ルを用いることができる。
【００７５】
特定の態様おいて、油または油様物質は、例えば約２，０００〜約１００，０００、約５，０００〜約７５，０００、約１０，０００〜約６０，０００、約１５，０００〜約５０，０００、約２０，０００〜約４０，０００のような、約２，０００〜約７，０００，０００、例えば約１００，０００〜約１，０００，０００、約１００，０００〜約６００，０００、約１００，００〜約４００，０００または約１００，０００〜約３００，０００のような、約１００，０００〜約７，０００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドであり得る。
【００７６】
本発明によると、ポロキサマーも使用され得る。例としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８またはポロキサマー４０７、あるいはプルロニック(Pluronic)(登録商標)および/またはテトロニック(Tetronic)(登録商標)シリーズのようなエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのその他のブロック共重合体を含む。プルロニック(登録商標)シリーズの好適なブロック共重合体は、例えば約４，０００〜約２０，０００のような約３，０００以上の分子量および/または、例えば約２５０〜約３，０００ｃｐｓのような約２００〜約４，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド(Brookfield)）を有する重合体を含む。好適な例は、プルロニック(登録商標)Ｆ３８、Ｐ６５、Ｐ６８ＬＦ、Ｐ７５、Ｆ７７、Ｐ８４、Ｐ８５、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１０８、Ｐ１２３、Ｆ１２３、Ｆ１２７、１０Ｒ８、１７Ｒ８、２５Ｒ５、２５Ｒ８等を含む。テトロニック(登録商標)シリーズの好適な共重合体は、例えば約９，０００〜約３，５０００のような約８，０００以上の分子量および/または、例えば約６００〜約４０，０００ｃｐｓのような約５００〜４５，０００ｃｐｓの粘度（ブルックフィールド）を有する重合体を含む。上記の粘度は、室温でペースト状である物質については６０℃で、室温で固形である物質については７７℃で測定される。
【００７７】
もう一つの態様において、油または油様物質は、例えばソルビタンジイソステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリイソステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレートまたはそれらの混合物のようなソルビタンエステルであり得る。
【００７８】
さらに、または代わりに、油および/または油様物質は、例えば親水性および/または疎水性物質の混合物のような異なる油および/または油様物質の混合物、例えばプロピレングリコール、ゲルシア４４/１４を含むポリグリコシル化グリセリド、カカオ脂、カルナウバ蝋を含む植物起源の複合脂肪物質、例えばアーモンド油、ココナツ油、コーン油、綿実油、胡麻油、大豆油、オリーブ油、ひまし油、パーム核油、落花生油、セイヨウアブラナ油、ブドウ種子油等の植物油、例えば水素添加落花生油、水素添加パーム核油、水素添加綿実油、水素添加大豆油、水素添加ひまし油、水素添加ココナツ油のような水素添加植物油；蜜蝋、ラノリンを含む動物起源の天然脂肪物質、セチル、ステアリール、ラウリック、ミリスチック、パルミチック、ステアリック脂肪族アルコールを含む脂肪族アルコール；グリセロールステアレート、グリコールステアレート、エチルオレエート、イソプロピルミリステートを含むエステル；ミグリコール(Miglycol)８１０/８１２を含むエステル交換された液体の半合成グリセリド；ステアラミドエタノール、脂肪ココナツ酸のジエタノールアミドを含むアミドまたは脂肪酸アルコールアミド；モノおよびジグリセリドの酢酸エステル、モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノおよびジグリセリドの乳酸エステル、モノおよびジグリセリド、脂肪酸のポリグリセリンエステル、ポリグリセロールポリリシノレート、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ステアロイルラクチレートナトリウム、ステア
ロイルラクチレートカルシウム、モノおよびジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル等のような、溶媒または半固形状の賦形剤を含み得る。
【００７９】
医薬的に許容される液体製剤は、エマルジョン、例えば自己マイクロエマジョン化薬剤送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）のようなマイクロエマルジョンまたは懸濁液を含む分散液でもあり得る。
典型的には、錠剤中の医薬的に許容される液体製剤の濃度は、例えば約１０重量％以上、約１５重量％以上、約２０重量％以上、約２５重量％以上、約３０重量％以上、約３５重量％以上、約４０重量％以上、約４５重量％以上、約５０重量％以上、約６０重量％以上または約７０重量％以上のような、約５重量％以上である。
【００８０】
装填可能な錠剤に医薬的に許容される液体製剤を装填した後に得られる錠剤は、典型的には、薬局方の必要条件を充足するものである。したがって、本発明による錠剤は、典型的には、最小でも約２０Ｎの硬度および/または、例えば最大で約４％、最大で約３％、最大で約２％、最大で約１％または最大で約０．５％のような、最大でも約５％の破砕性を有する。
【００８１】
さらに、本発明の装填可能な錠剤への液体の装填は、錠剤内で液体が実質的に均質に分配される結果になると考えられる。
さらに、錠剤は、活性物質を実質的に即座に、または変更された方法で放出するように設計することができる。即座に放出するように設計された錠剤は、典型的に、ヨーロッパ薬局方に従って試験されたとき、最長でも１５分の崩壊時間を有するが、膜被覆の錠剤は最長でも３０分の崩壊時間を有し得る。放出の変更された錠剤にとって、活性物質の放出は重要である。
【００８２】
本発明によるプレイン(plain)錠剤に関しては、米国薬局方に従った溶解試験法で試験されたとき、治療的、予防的および/または診断的に活性な物質の少なくとも７５％が３０分以内に放出される。
上記のように、好ましい態様は、一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質を装填された錠剤である。
【００８３】
発泡性錠剤の崩壊形成の原理
本発明者は、親油性製剤を装填された錠剤の崩壊は、脂質環境下での崩壊剤の膨張性の減少により、親水性の超崩壊剤の添加では改善されないことを見出した。この場合は、発泡効果に基づいて、異なる崩壊の原理が適用されるかもしれない。錠剤の崩壊は、二酸化炭素の内部放出によって改善される。発泡性錠剤製剤は、金属炭酸塩と酸源との組み合わせに基づいている。金属炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、およびセスキ炭酸ナトリウムのようなものである。酸源は、クエン酸、クエン酸二水素ナトリム、クエン酸水素二ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、燐酸二水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム塩である。錠剤が酸性の胃液に溶解して金属炭酸塩と反応するとき、生体内において発泡効果が得られるので、酸成分は錠剤製剤において除外され得るかもしれない。
【００８４】
被覆
錠剤は、例えば即座のまたは変更された放出のための膜コーティング、腸溶性コーティング、変更された放出のコーティング、保護コーティング、付着防止コーティング等でも被覆され得る。
【００８５】
好適な被覆物質としては、例えばメチルセルロース、ヒドロシキプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリルポリマー、エチルセルロース、フタール
酸酢酸セルロース、フタール酸ポリ酢酸ビニル、フタール酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、フタール酸酢酸セルロース、ゼラチン、メタクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール、シェラック、蔗糖、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、ゼインである。
可塑剤およびその他の成分を被覆材料中に添加し得る。同一または異なった活性物質も被覆材料中へ添加し得る。
【００８６】
溶融被覆
本発明による脂質装填錠剤の疎水性表面は、水性または有機溶媒の中で用いられる被覆ポリマーの付着を防止し得るであろう。代替として、通常の被覆設備を使用して、溶融形態で噴霧し、錠剤表面で固化する親油性の異なった溶融可能な脂質を用いる溶融被覆が好適である。有用な溶融被覆物質は、ポリグリコール化グリセリド（ゲルシア５０/０２、ゲルシア６２/０５、ゲルシア５３/１０）、ポリグリセリールパルミトステアレート、グリセリルベヘネート（コンプリトール(Compritol)８８８ＡＴＯ）、グリセリールステアレート（プレシロール(Precirol)ＷＬ）、グリセリルパルミトステアレート（プレシロールＡＴＯ５）、ポリグリコール化不飽和グリセリド（ラブラフィル(Labrafil)Ｍ１９４４）のようなものである。
【００８７】
活性物質
本文脈において、治療的および/または予防的に活性な物質は、例えばヒトのような哺乳類のような動物に対して作用を有する生物的および/または生理的に活性なあらゆる物質を含む。この用語は、薬剤物質、ホルモン、遺伝子または遺伝子配列、抗原を含む物質（antigen-comprising material）、蛋白質、ペプチド、例えばビタミン、ミネラルのような栄養素、脂質および炭水化物ならびにそれらの混合物を含む。このように、該用語は、動物または人間に影響を及ぼす疾患または障害の治療および/または予防に、または動物またはヒトのいかなる生理的状態の調整に有用である物質を含む。該用語は、有効量で投与されたときに、生細胞または生物に効果を有する生物学的に活性な物質をも含む。
【００８８】
本発明による錠剤における使用に好適な活性物質の例は、基本的には、例えば難溶性または不溶性および水に溶けやすいような、あらゆる活性物質である。したがって、使用に適する活性物質の例は、例えば抗細菌物質、抗ヒスタミン剤および充血緩和剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤または殺トリコモナス虫剤、鎮痛剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗関節炎剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿剤、抗緑内障剤、抗マラリア剤、抗菌剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、抗精神病剤、抗高血圧剤、鎮咳剤、自己免疫不全剤、抗不能剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、解熱剤、抗コリン作用剤、抗潰瘍剤、食欲抑制剤、ベータ遮断剤、ベータ-２作用剤、ベータ作用剤、血中ブドウ糖低下剤、気管支拡張剤、中枢神経系に作用する薬剤、心血管作動剤、向知性剤、避妊薬、コレステロール低下剤、細胞増殖抑制剤、利尿剤、殺菌剤、Ｈ−２遮断剤、ホルモン剤、催眠剤、変力作用剤、筋肉弛緩剤、筋肉収縮剤、医薬賦活剤（physic energizer）、鎮静剤、交感神経興奮剤、血管拡張剤、血管収縮剤、精神安定剤、電解質補給剤、ビタミン、反対刺激剤、刺激剤、抗ホルモン剤、薬物拮抗剤、脂質調整剤、尿酸排泄剤、強心配糖体、去痰剤、下剤、造影物質(contrast materials)、放射性医薬、造影剤(imaging agents)、ペプチド、酵素、成長因子等である。
【００８９】
具体例は、例えば、
抗炎症剤（例えばイブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ナロフィンのような）、
抗パーキンソン病剤（例えばブロモクリプチン、ビペリジン、ベンツヘキソール、ベンツトロピン等のような）、
抗欝剤（例えばイミプラミン、ノルトリプチリン、プリチプチリン等のような）、
抗生物質（例えばクリンダマイシン、エリスロマイシン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ムピロシン、アンフォマイシン、ネオマイシン、メトロニダゾール、スルファメチゾール、バシトラシン、フラマイセチン、ポリミキシンＢ，アクチノマイシン等のような）、
【００９０】
抗真菌剤（例えばミコナゾール、ケトコナクソール、クロトリマゾール、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、メピラミン、エコナゾール、フルコナゾール、フルサイトシン、グリセオフルビン、ビフォナゾール、アモロフィン、マイコスタチン、イトラコナゾール、テルベナフィン、テルコナゾール、トルナフテート等のような）、
抗菌剤（例えばメトロニダゾール、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン等のような）、
制吐剤（例えばメトクロプラミド、ドロペリドール、ハロペリドール、プロメタジン等のような）、
【００９１】
抗ヒスタミン剤（例えばクロルフェニラミン、テルフェナジン、トリプロリジン等のような）、
抗偏頭痛剤（例えばジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピゾフィリン等のような）、冠血管、大脳および末梢血管拡張剤（例えばニフェジピン、ジルチアゼム等のような）、抗狭心症剤（例えばグリセリルナイトレート、イソソルビッドジナイトレート、モルシドミン、ベラパミル等のような）、
【００９２】
カルシウムチャンネル遮断剤（例えばベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン等のような）、
ホルモン剤（例えばエストラジオール、エストロン、エストリオール、ポリエストラジオール、ポリエストリオール、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、ジヒドロプロゲステロン、サイプロステロン、ダナゾール、テストステロン等のような）、
避妊薬（例えばエチニルエストラジオール、リネストレノール、エチノジオール、ノレシステロン、メストラノール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソデストレル、メドロキシプロゲステロン等のような）、
【００９３】
抗血栓薬（例えばヘパリン、ワルファリン等のような）、
利尿剤（例えばヒドロクロロチアジド、フルナリジン、ミノキシジル等のような）、
降圧剤（例えばプロパノロール、メトプロロール、クロニジン、ピンドロール等のような）、
【００９４】
副腎皮質ステロイド（例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン-１７-バレレート、ベタメタゾン-ジプロピオネート、クロベタゾール、クロベタゾール-１７-ブチレート、クロベタゾール-プロピオネート、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルメタゾン-ピバルテ、フルオシノロンアセトニド、フルオシノイド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン-１７-ブチレート、ヒドロコルチゾンブテプレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ハシノニド、フルプレドニドアセテート、アルクロメタゾン-ジプロピオネート、フルオコルトロン、フルチカゾン-プロピオネート、モメタゾン-フレート、デソキシメタゾン、ジフルラゾンジアセテート、ハルキノール、クリオキノール、クロールキナルドール、フルオシノロンアセトニド等のような）、
【００９５】
皮膚科薬（例えばニトロフラントイン、ジスラノール、クリオキノール、ヒドロキシキノリン、イソトレチオニン、メトクサレン、メトトレキセート、トレチオニン、トリオキサレン、サリチル酸、ペニシラミン等のような）、
ステロイド剤（例えばエストラジオール、プロゲステロン、ノレシンドロン、レボノルゲストレル、エチノジオール、レボノルゲストロール、ノルゲスチメート、ゲスタニン、デソゲストレル、３-ケトン-デソゲステレル、デメゲストン、プロメトエステロール、テストステロン、スピロノラクトンおよびそれらのエステル等のような）、
【００９６】
ニトロ化合物（例えば硝酸アミール、ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビッド等のような）、
オピオイド（例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、コデイン、トラマドール等のような）、
プロスタグランジン（例えばＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥまたはＰＧＦシリーズのメンバー（例えばミノプロストール、ジノプロストン、カルボプロスト、エネプロスチル等のような）のような）、
【００９７】
ペプチド（例えば成長ホルモン放出因子、成長因子（例えば表皮成長因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、インスリン成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ等）、ソマトスタチン、カルシトニン、インスリン、バソプレシン、インターフェロン、ＩＬ-２等、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ-ＲＨ）、コルチコトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オキシトシン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）等のような）
を含む。
【００９８】
その他の興味ある活性物質は、ユビキノン（補酵素Ｑ１０）、オメガ-３脂肪酸を含有する魚油を含むオメガ-３脂肪酸、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン等を含むスタチン、フェノフィブレートを含む。
【００９９】
興味ある例は、以下のような処方薬である：
心血管薬
ゾコール(Zocor)(登録商標)、リピトール(Lipitor)(登録商標）、プレバコール(Prevachol)(登録商標）、メバロチン(Mevalotin)(登録商標）、メバコール(Mevacor)(登録商標）、レスコール(Lescol)(登録商標）、トリコール(TriCor)(登録商標）、ノルバスク(Norvasc)(登録商標）、コザール(Cozaar)およびハイザール(Hyzaar)(登録商標）、プリニビル(Prinivil)およびプリンザイド(Prinzide)(登録商標）、ジオバン(Diovan)(登録商標）/コ-ジオバン(Co-Diovan)(登録商標）、ゼストリル(Zestril)(登録商標）、バソテック(Vasotech)(登録商標)およびバセレチック(Vaseretic)(登録商標）、ロテンシン(Lotensin)(登録商標)/シバセン(Cibacen)(登録商標）およびロトレル(Lotrel)(登録商標）、アダラート(Adalat)(登録商標）、トプロール(Toprol)ＸＬ(登録商標）/セロケン(Seloken)(登録商標）、トリテイス(Tritace)(登録商標）/デリックス(Delix)(登録商標）、アキュプリル(Accupril)(登録商標)およびアキュレチック(Accuretic)(登録商標）、アバプロ(Avapro)(登録商標)およびアバリド(Avalide)(登録商標）、プレンジル(Plendil)(登録商標）、モノプリル(Monopril)(登録商標）、ブロプレス(Blopress)(登録商標）、アタカンド(Atacand)(登録商標）、テノルミン(Tenormin)(登録商標）、アバプロ(Avapro)(登録商標）/アプロベル(Aprovel)(登録商標）、コレグ(Coreg)(登録商標）、アルテェイス(Altace)(登録商標）、カポテン(Capoten)(登録商標）、プラビックス(Plavix)(登録商標）、ロベノックス(Lovenox)(登録商標）/クレキサン(Clexane)(登録商標）、フラキシパリン(Fraxiparine)(登録商標）、レオプロ(ReoPro)(登録商標）、パナルジン(Panaldine)(登録商標）、コルダロン(Cordarone)(登録商標)
【０１００】
中枢神経系薬
パキシル(Paxil)/セロクサット(Seroxat)(登録商標）、ゾロトフト(Zolotoft)(登録商標）、プロザック(Prozac)(登録商標）、プロザックウィークリー(Prozac Weekly)(登録商標)およびサラフェム(Sarafem)(登録商標）、イフェクソール(Effexor)(登録商標）、ウエルブトリン(Wellbutrin)(登録商標）、セレクサ(Celexa)(登録商標）、レメロン(Remeron)(登録商標）、セルゾン(Serzone)(登録商標）、ザイプレキサ(Zyprexa)(登録商標）、リスパーダル(Risperdal)(登録商標）、セロクエル(Seroquel)(登録商標）、クロザリル(Clozaril)(登録商標)/レポネックス(Leponex)(登録商標）、ニューロンチン(Neurontin)(登録商標）、デパクトウク(Depaktoke)(登録商標）、ラミクタル(Lamictal)(登録商標）、トパマックス(Topamax)(登録商標）、テグレトール(Tegretol)(登録商標）、イミトレックス(Imitrex)(登録商標)/イミグラン(Imigran)(登録商標）、ゾミグ(Zomig)(登録商標）、マクサルト(Maxalt)(登録商標）、アンビエン(Ambien)(登録商標）、スチルノックス(Stilnox)(登録商標）、ウルタン(Ultane)(登録商標)/セボラン(Sevorane)(登録商標）、ジプリバン(Diprivan)(登録商標）、ブスパール(BuSpar)(登録商標）、キサナックス(Xanax)(登録商標）、アリセプト(Aricept)(登録商標）、メマンチン(Memantine)(登録商標）、アデラール(Adderall)(登録商標）、ダイストニア(Dystonia)(登録商標）、ボトックス(Botox)(登録商標)
【０１０１】
抗感染症薬
オーグメンチン(Augmentin)(登録商標）、シプロ(Cipro)(登録商標)/シプロベイ(Ciprobay)(登録商標）、ジスロマックス(Zithromax)(登録商標）、バイアキシン(Biaxin)(登録商標）、レバクイン(Levaquin)(登録商標)およびフロキシン(Floxin)(登録商標）、ロセフィン(Rocephin)(登録商標）、プリマキシン(Primaxin)(登録商標）、セフチン(Ceftin)(登録商標)/ジンナット(Zinnat)(登録商標）、クラビット(Cravit)(登録商標）、ゾシン(Zosyn)(登録商標)/タゾシン(Tazocin)(登録商標）、セフジル(Cefzil)(登録商標）、テクイン(Tequin)(登録商標）、トータッツ(Tortaz)(登録商標)/フォータム(Fortum)(登録商標）、コムビビアー(Combivir)(登録商標）、ゼリット(Zerit)(登録商標）、バルトレックス(Valtrex)(登録商標）、エピビール(Epivir)(登録商標）、ゾビラクス(Zovirax)(登録商標）、クリキシバン(Crixivan)(登録商標）、ビラセプト(Viracept)(登録商標）、ビラミュン(Viramune)(登録商標）、カレトラ(Kaletra)(登録商標）、ジフルカン(Diflucan)(登録商標）、ラミシル(Lamisil)(登録商標）、スポラノクス(Sporanox)(登録商標)
【０１０２】
呼吸器用薬
クラリチンアレグラ(ClaritinAllegra)(登録商標）、テルファスト(Telfast)(登録商標）、ジールテック(Zyrtec)(登録商標）、フロネイス(Flonase)(登録商標)/フリキソネイス(Flixonase)(登録商標）、アトロベント(Atrovent)(登録商標）、ナソネックス(Nasonex)(登録商標）、リノコート(Rhinocort)(登録商標）、アレシオン(Alesion)(登録商標）、シングレアー(Singulair)(登録商標）、フロベント(Flovent)(登録商標)/フリクソタイド(Flixotide)(登録商標）、アドベアー(Advair)(登録商標)/セレタイド(Seretide)(登録商標）、セレベント(Serevent)(登録商標）、プルミコート(Pulmicort)(登録商標）、べントリン(Ventoline)(登録商標）、コムビベント(Combivent)(登録商標）、シナギス(Synagis)(登録商標）、ムコソルバン(Mucosolvan)(登録商標)
【０１０３】
消化器用薬
プリロセック(Prilosec)(登録商標)/ロセック(Losec)(登録商標）、プレバシド(Prevacid)(登録商標）、ガスター(Gaster)(登録商標）、タケプロン(Takepron)(登録商標）、ザンタック(Zantac)(登録商標）、パントゾール(Pantozol)、ネキシム(Nexium)、プロトニクス(Protonix)(登録商標）、アシフェックス(Aciphex)(登録商標)/パリエト(Pariet)(登録商標）、ペプシド(Pepcid)(登録商標）、アキシド(Axid)(登録商標）、ゾトン(Zoton)(登録商標）、ゾフラン(Zofran)(登録商標)
【０１０４】
癌用薬
タキソール(Taxol)(登録商標）、タキソテーレ(Taxotere)(登録商標）、ノルバデックス(Nolvadex)(登録商標）、ヘルセプチン(Herceptin)、エレンス(Ellence)(登録商標)/ファーモルビシン(Pharmorubicin)(登録商標）、ルプロン(Lupron)(登録商標）、ゾラデックス(Zoladex)(登録商標）、ロイプリン(Leuplin)(登録商標）、カソデックス(Casodex)(登録商標）、イントロン(Intron)Ａ(登録商標）、ペグ-イントロン(Peg-Intron)(登録商標)およびレバートロン(Rebertron)(登録商標）、リツキサン(Rituxan)(登録商標）、ゲムザール(Gemzar)(登録商標）、パラプラチン(Paraplatin)(登録商標）、カンプトサール(Camptosar)(登録商標)
【０１０５】
抗関節炎薬/鎮痛薬
セレブレックス(Celebrex)(登録商標）、ビオックス(Vioxx)(登録商標）、エンブレル(Enbrel)(登録商標）、レミケイド(Remicade)(登録商標）、ボルタレン(Voltaren)(登録商標）、モビック(Mobic)(登録商標）
ドラゲシック(Duragesic)(登録商標）
ウルトラム(Ultram)(登録商標)およびウルトルセット(Ultrcet)(登録商標)
【０１０６】
血液疾患治療薬
プロクリット(Procrit)(登録商標)/エプレックス(Eprex)(登録商標）、エポゲン(Epogen)(登録商標）、エポギン(Epogin)(登録商標）、ネオレコーモン(NeoRecormon)(登録商標）、
ニューポゲン(Neupogen)(登録商標）、ノボセブン(NovoSeven)(登録商標)
【０１０７】
糖尿病薬
グルコファージ(Glucophage)(登録商標）、ヒュムリン アバンジア(Humulin Avandia)(登録商標）、ヒューマログ(Humalog)(登録商標）、アクトス(Actos)(登録商標）、アマリール(Amaryl)(登録商標）、グルコバンス(Glucovance)(登録商標）、グルコファージ(Glucophage)ＸＲ(登録商標）、グルコトロール(Glucotrol)ＸＬ(登録商標）、プレコース(Precose)(登録商標)/グルコベイ(Glucobay)(登録商標)
【０１０８】
骨代謝調整薬
フォサマックス(Fosamax)(登録商標）、エビスタ(Evista)(登録商標）、ミアカルシン(Miacalcin)(登録商標）、アクトネル(Actonel)(登録商標）、アレディア(Aredia)(登録商標)
【０１０９】
泌尿器疾患用薬
ハーナル(Harnal)(登録商標）、プロスカー(Proscar)(登録商標）、カーデュラ(Cardura)(登録商標）、フロマックス(Flomax)(登録商標）、デトロール(Detrol)(登録商標)
【０１１０】
ホルモン
プレマリン(Premarin)(登録商標）、プレムフェイス(Premphase)(登録商標)およびプレムプロ(prempro)(登録商標）、エストラダーム(Estraderm)(登録商標）、シンスロイド(Synthroid)(登録商標)
【０１１１】
免疫抑制薬
ネオラール(Neoral)(登録商標)/サンディムン(Sandimmun)(登録商標）、セルセプト(CellCept)、ラパミュン(Rapamune)(登録商標）、タクロリムス(例えばプログラフ（登録商標))、メドロール(Medrol)(登録商標)
【０１１２】
多発性硬化症薬
アボネックス(Avonex)(登録商標）、ベータセロン(Betaseron)(登録商標)/ベータフェロン(Betaferon)(登録商標）、レビフ(Rebif)(登録商標）、コパクソン(Copaxone)(登録商標)
【０１１３】
生物学的薬剤
プレブナール(Prevnar)(登録商標）、エンゲリクス(Engerix)-Ｂ(登録商標）、インファンリクス(Infanrix)(登録商標）、ガミミュン(Gamimune)Ｎ(登録商標)
【０１１４】
性的機能不全薬
バイアグラ(登録商標）
造影剤
ロパミロン(Iopamiron)(登録商標）、オムニペイキュ(Omnipaque)(登録商標）、マグネビスト(Magnevist)(登録商標)
眼科用薬
キサラタン(Xalatan)(登録商標）、トルソプト(Trusopt)(登録商標)およびコソプト(Cosopt)(登録商標)
【０１１５】
皮膚病用薬
アキュタン(Accutane)(登録商標)/ロアキュタン(Roaccutan)(登録商標）、クレオシン(Cleocin)(登録商標)
成長障害治療用薬
ゲノトロピン(Genotropin)(登録商標）、ヒュマトロープ(Humatrope)(登録商標)
不妊症用薬
ゴナール(Gonal)-Ｆ(登録商標）、フォリスチム(Follistim)（ピュレゴン(Puregon)(登録商標）
【０１１６】
ゴーシェ病薬
セレザイム(Cerezyme)(登録商標)
肥満治療薬
キセンシャル(Xencial)(登録商標)
先端巨大症薬
サンドスタチン(Sandostatin)(登録商標)
避妊薬
デポ-プロベラ(Depo-Provera)(登録商標)
【０１１７】
水に溶けにくいか、やや溶けにくいか、または不溶性であるその他の興味ある活性物質の例が次の表に示される。
【０１１８】
【表１−１】
0005403912.tif 000002
【０１１９】
【表１−２】
0005403912.tif 000003
【０１２０】
【表１−３】
0005403912.tif 000004
【０１２１】
【表１−４】
0005403912.tif 000005
【０１２２】
【表２−１】
0005403912.tif 000006
【０１２３】
【表２−２】
0005403912.tif 000007
【０１２４】
錠剤に導入される活性物質の量は、医薬製剤の既知の原理に従って選択され得る。一般的には、本発明による錠剤中に存在する活性物質の投薬量は、とりわけ、特定の薬物、患者の年齢と状態および治療対象の疾病の状態に依存する。
【０１２５】
本発明の特定の具体例において、治療的、予防的および/または診断的に活性な物質は、大気温度においては固形である。しかし、このことは絶対的な必要条件ではなく、室温において液体であり得る。活性物質は、また、医薬的に許容される液体製剤中の活性物質の分散液の形態でも存在し得るか、または活性物質は、ＳＭＥＤＤｓ（自己マイクロエマルジョン化薬物送達システム）を含むエマルジョンの形態で存在し得る。
【０１２６】
上記のように、活性物質は医薬的に許容される液体製剤中に分散され得る。具体例においては、活性物質は、医薬的に許容される液体製剤に少なくとも部分的に溶解され、そして/または少なくとも部分的に非晶質の形態で存在する。
【０１２７】
本発明のその他の観点
本発明は、次の工程：
i)任意に一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質を含む特許請求の範囲１〜３２のいずれか一つに記載されているような装填可能な錠剤を製造すること、
ii)工程i)で得られた装填可能な錠剤に、任意に一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質を含む特許請求の範囲３３〜５９のいずれか一つに記載されているような医薬的に許容される液体製剤を、その医薬的に許容される液体製剤が装填可能な錠剤に飽和するのに十分な時間で装填すること
を含む錠剤の製造法にも関連する。
【０１２８】
装填可能な錠剤への、任意に一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質からなる薬学的に許容される液体製剤の装填は、典型的には、噴霧によって遂行されるか、あるいは任意に一以上の治療的、予防的および/または診断的に活性な物質を含む医薬的に許容される過剰な液体製剤中に装填可能な錠剤を置くことによって行われる。
【０１２９】
上記の方法において、工程ii)における時間は、通常、例えば１ｋｇに対応する装填可能な錠剤の量に対して、最長で４５分または最長で３０分のような、最長でも約６０分である（そして、バッチに対して相当する時間は、１ｋｇより別の重量を有する）。
本発明は次の非限定的な実施例でさらに説明される。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
装填可能な錠剤の製造とその性質
６種の錠剤組成物が、油吸収物質、アエロパール３００（二酸化ケイ素、デグッサ社(Degussa)）、ノイシリンＵＳ２（メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、フジ化学社(Fuji Chemical Industry)）、アビセル（結晶性セルロース、ＦＭＣ社）およびフジカリンＳＧ（二塩基性燐酸カルシウム無水物、フジ化学社）を基に製造された。
【０１３１】
組成物１
ノイシリンＵＳ２              ９９％
ステアリン酸マグネシウム        １％
組成物２
アビセルＰＨ１０２              ９９％
ステアリン酸マグネシウム        １％
【０１３２】
組成物３
アエロパール３００              ８０％
ＰＥＧ６０００                  １９％
ステアリン酸マグネシウム        １％
組成物４
アエロパール３００              ５５％
アビセルＰＨ１０１              ４４％
ステアリン酸マグネシウム        １％
【０１３３】
組成物５
アビセルＰＨ１０２              ９９％
ステアリン酸マグネシウム        １％
組成物６
フジカリン                      ９９％
ステアリン酸マグネシウム        １％
【０１３４】
ステアリン酸マグネシウムは、タービュラ(Turbula)混合機中で３分間、残りの成分と混合された。錠剤は、単一押し抜き型錠剤機ディアフ(Diaf)ＴＭ２０の上で圧縮された。錠剤の大きさ：９ｍｍの丸型複合カップ状。
【０１３５】
錠剤はコーン油中に２４時間浸漬された。油の吸収は最初の１時間以内に完結した。
組成物５の錠剤を、１０％溶解シムバスタチンを有するイムウィトール(Imwitor)３０８、サソール(Sasol)（グリセリールモノカプリレート）で装填した。油の装填は、４０℃に対応するイムウィトールの融点（融点３５℃）を超える温度で遂行された。
【０１３６】
組成物1
表１．ノイシリンＵＳ２を含有する錠剤の油吸収能（組成物１）
【表３】
0005403912.tif 000008
【０１３７】
錠剤の硬度はシュロイニンガー(Schleuninger)８Ｍ錠剤硬度試験機で測定された。
表２．油の装填前および後における錠剤硬度（組成物１）
【表４】
0005403912.tif 000009
【０１３８】
崩壊時間は、油の装填前後で２４時間を超えていた。崩壊時間は、濃度１％のAc-di-solの添加（装填前）によって１５分未満に減少し、油の添加後では５時間に減少した。Ac-di-sol（クロスカルメロース、ＦＭＣ社）は、ノイシリンの油吸収能に影響しない超崩壊剤である。
装填前の錠剤の多孔度は、錠剤の密度ρtおよび成分の「真密度(true density)」ρsを基に計算される。錠剤の多孔度εは式１により算出される。
【０１３９】
【数１】
0005403912.tif 000010
【０１４０】
錠剤の密度は、錠剤の重量と容積の比率に基づいている。成分の「真密度」は、Micromeritics Accupyc 1330を用いてヘリウム中で測定されるガス ピクノメータ密度(gas pyconometrical density)に基づいている。
【０１４１】
コーン油の重量ベースでの最大吸収量は、式２により算出される。
【数２】
0005403912.tif 000011
コーン油の密度ρl＝０．９２ｇ/ｃｍ3
【０１４２】
表３．油装填能の利用（組成物１）
【表５】
0005403912.tif 000012
【０１４３】
組成物２
表４．アビセルを有する錠剤の油吸収能（組成物２）
【表６】
0005403912.tif 000013
【０１４４】
錠剤の硬度はシュロイニンガー８Ｍ錠剤硬度試験機にて測定された。
表５．油装填前および後の錠剤の硬度（組成物２）
【表７】
0005403912.tif 000014
【０１４５】
表６．油装填能の利用（組成物２）
【表８】
0005403912.tif 000015
【０１４６】
組成物３
表７．アエロパール/ＰＥＧ６０００を有する錠剤の油吸収能（組成物３）
【表９】
0005403912.tif 000016
【０１４７】
錠剤の硬度はシュロイニンガー８Ｍ錠剤硬度試験機にて測定された。
表８．油装填前および後の錠剤の硬度（組成物３）
【表１０】
0005403912.tif 000017
【０１４８】
表９．油装填能の利用（組成物３）
【表１１】
0005403912.tif 000018
【０１４９】
組成物４
表１０．アエロパール/アビセルを有する錠剤の油吸収能（組成物４）
【表１２】
0005403912.tif 000019
【０１５０】
表１１．油装填前および後の錠剤の硬度（組成物４）
【表１３】
0005403912.tif 000020
【０１５１】
表１２．油装填前および後の錠剤の崩壊時間（組成物４）
【表１４】
0005403912.tif 000021
組成物３と比較すると、錠剤性質および錠剤硬度は、ＰＥＧ６０００に替わるアビセルＰＨ１０１の添加によって改善された。
【０１５２】
組成物５
表１３．イムウィトール３０８中のシムバスタチン１０％溶液を装填されたアビセルを有する錠剤の油吸収能（組成物５）
【表１５】
0005403912.tif 000022
【０１５３】
表１４．イムウイトール３０８中のシムバスタチン１０％溶液の装填前および後の錠剤の硬度（組成物５）
【表１６】
0005403912.tif 000023
【０１５４】
表１５．油装填前および後の錠剤の崩壊時間（組成物５）
【表１７】
0005403912.tif 000024
【０１５５】
組成物６
表１７．コーン油を装填されたフジカリンを有する錠剤の油吸収能（組成物６）
【表１８】
0005403912.tif 000025
【０１５６】
表１８．コーン油装填前および後の錠剤の硬度（組成物６）
【表１９】
0005403912.tif 000026
【０１５７】
表１９．コーン油装填前および後の錠剤の崩壊時間（組成物６）
【表２０】
0005403912.tif 000027
【０１５８】
結論
多孔性錠剤は、薬物を液体の形態または液体担体中に溶解もしくは分散した形態で含む、油、エマルジョン、マイクロエマルジョンおよび温度上昇で溶ける半固体のような油状製剤のための担体として使用することができる。油は慣用の被覆技術（ドラム、多孔容器
または流動床）でもって錠剤に塗布され得る。油の供給速度は、錠剤コア中への油の吸収速度と平衡になるように調整すべきである。
油吸収能は錠剤コアの多孔度によって決定される。油は錠剤の空隙をほぼ飽和にまで満たす。
【０１５９】
錠剤に３０〜９０％の範囲の多孔度を与えるいかなる物質も使用することができる。炭酸カルシウム、酸化マグネシウムのような上記以外の物質、好ましくは噴霧乾燥され、満足できる流動性と大きな比表面積を有する物質が、錠剤コア物質として用いられ得る。錠剤の崩壊時間は、慣用の錠剤崩壊剤の添加で調整することが可能で、制御された放出マトリックス錠剤のみならず即時放出錠剤の製剤化で利用され得るだろう。
【０１６０】
活性物質(APIs)を装填した多孔性錠剤の実施例
実施例２
コア錠剤の明細
ノイシリンＵＳ２            ９３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
平均錠剤硬度：５２Ｎ
錠剤の直径：８ｍｍ（複合カップ状）
錠剤は単一打ち抜き錠剤機ジアフ(Diaf)ＴＭ２０上で圧縮された。
【０１６１】
装填された錠剤（タクロリムス１ｍｇ）の明細
０．９５％濃度でタクロリムスをポリエチレングリコール４００に溶解し、これを被覆容器の中で大気温度にて、ノイシリンＵＳ２コア錠剤上に噴霧した。５３重量％の媒質の装填に相当する２００ｍｇの装填された錠剤重量に対応する、装填された１ｍｇ錠剤の組成が表１に示される。
平均錠剤硬度：５２Ｎ
【０１６２】
表２０．ＰＥＧ４００中のタクロリムス溶液を装填された１ｍｇ錠剤の組成
【表２１】
0005403912.tif 000028
【０１６３】
実施例３
コア錠剤の明細
ノイシリンＵＳ２              １９８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
平均錠剤硬度：４２Ｎ
錠剤の直径：１０ｍｍ（複合カップ状）
錠剤は単一打ち抜き錠剤機ジアフＴＭ２０上で圧縮された。
【０１６４】
装填された錠剤（アトールバスタチン２０ｍｇ）の明細
４０℃で溶融したイムウィトール３０８（グリセリールモノカプリレート）中に１０％
濃度でアトールバスタチンを溶解し、被覆容器中で３５℃に加熱されたノイシリンＵＳ２コア錠剤上に噴霧した。装填後、媒質を固形化するために、装填された錠剤を冷蔵庫の中で冷却した。
５０重量％の媒質の装填に相当する４００ｍｇの装填された錠剤重量に対応する、装填された２０ｍｇ錠剤の組成が表２に示される。
平均錠剤硬度：４８Ｎ
【０１６５】
表２１．グリセリールモノカプリレート中のアトールバスタチン溶液を装填された２０ｍｇ錠剤の組成
【表２２】
0005403912.tif 000029
【０１６６】
実施例４
コア錠剤の明細
ノイシリンＵＳ２              ３５１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２ｍｇ
平均錠剤硬度：６０Ｎ
錠剤形状：長楕円状錠剤  ９ｘ１９ｍｍ
錠剤は単一打ち抜き錠剤機ジアフＴＭ２０上で圧縮された。
【０１６７】
装填された錠剤（フェノフィブレート１４５ｍｇ）の仕様
８０℃の温度で、ポリエチレングリコール６０００とポロキサマー１８８の溶融した混合物（７０：３０）中に３５％濃度でフェノフィブレートを溶解し、被覆容器中で７０℃の温度に加熱されたノイシリンＵＳ２コア錠剤上に噴霧した。錠剤は装填後、被覆容器の中で、ＰＥＧとポリキサマーの融点（６０℃）以下の温度に冷却した。
５４重量％の媒質の装填に相当する装填された７６７ｍｇ錠剤重量に対応する、装填された１４５ｍｇ錠剤の組成が表３に示される。
平均錠剤硬度：５７Ｎ
【０１６８】
表２２．ＰＥＧ６０００とポリキサマー１８８の溶融混合（７０：３０）液中のフェノフィブレート溶液を装填された１４５ｍｇ錠剤の組成
【表２３】
0005403912.tif 000030
【０１６９】
実施例５
コア錠剤の明細
ノイシリンＵＳ２            ８４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
平均錠剤硬度：４２Ｎ
錠剤直径：７ｍｍ(複合カップ状)
錠剤は単一打ち抜き錠剤機ジアフＴＭ２０上で圧縮された。
【０１７０】
装填された錠剤（シムバスタチン１０ｍｇ）の明細
被覆容器中で、１０％濃度でシムバスタチンを、ノイシリンＵＳ２核上の（ＭＣＴ）ビスコレオ(Viscoleo)中に溶解した。５４重量％の媒質の装填に相当する装填された錠剤重量１８５ｍｇに対応する、装填された１０ｍｇ錠剤の組成が表４に示される。
【０１７１】
表２３．ビスコレオ中のシムバスタチン溶液を装填された１０ｍｇ錠剤の組成
【表２４】
0005403912.tif 000031
【０１７２】
実施例６
ビスコレオ（中鎖グリセリド）のノイシリン錠剤への装填
打錠工程
ノイシリン錠剤は、単一打ち抜き製錠機ジアフＴＭ２０上で圧縮された。
装填前の錠剤の性質
錠剤直径：９ｍｍ
錠剤形状：複合カップ状
錠剤重量：１３４ｍｇ
錠剤重量変動Ｓrel：１．６％
錠剤硬度：５１Ｎ（硬度試験機シュロイニーガーＭ８上で測定）
【０１７３】
装填工程（装填工程）
５０ｇ錠剤に、実験室規模の流動床フェースト(Phast)ＦＢ１００の中で、頂点噴霧を備えた被覆モジュールを用いてビスコレオを装填した。
噴霧空気流速：時間当たり１ｍ3
流動空気流速：時間当たり４０ｍ3
液体供給速度：２．５ｇ  分
錠剤の飽和までの被覆時間：３０分
増加重量：６７．５ｇ  ビスコレオ
【０１７４】
装填後の錠剤の性質
錠剤重量：３０５ｍｇ（５６重量％装填）
錠剤硬度：５１Ｎ
錠剤重量変動Ｓrel：５．１％
【０１７５】
結論
流動床のような慣用の被覆設備は、短い加工時間で液体製剤を多孔性錠剤に装填するのに適している。錠剤は、錠剤表面への噴霧によって塗布される液体を素早く吸収する。錠剤の硬度は、液体の装填では影響されない。重量の変動は、活性物質が取り込まれたときに投薬量変動に関連する許容できる限度内である１．６％〜５．２％に増加する。