(57)【要約】  スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）の効果を的確に発揮させる間質性肺炎治療剤を提供することであり、下記一般式（Ｉ）：      ＳＯＤ’（Ｑ−Ｂ）ｍ          （Ｉ）（式中、ＳＯＤ’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Ｑは化学的架橋を表し、Ｂはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、ｍはスーパーオキサイドジスムターゼ１分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、１以上の整数を表す）で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを１０〜１００ｍｇ含有し、更にシュークロースを添加することにより安定化された静脈内投与の形態にあることを特徴とする間質性肺炎治療剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
ＳＯＤ’（Ｑ−Ｂ）ｍ          （Ｉ）
（式中、ＳＯＤ’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Ｑは化学的架橋を表し、Ｂはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、ｍはスーパーオキサイドジスムターゼ１分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、１以上の整数を表す）
で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを１０〜１００ｍｇ含有し、シュークロースを添加することにより安定化された静脈内投与の形態にあることを特徴とする間質性肺炎治療剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されたレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを４０〜８０ｍｇ含有するものである請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項３】
注射剤或いは点滴静注の形態にあることを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項４】
ステロイド剤と併用投与されることを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項５】
ステロイド剤がプレドニゾロン又はメチルプレドニゾロンである請求項４に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項６】
ｍが１〜１２の整数である請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｑが−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−（式中、ｎは２以上の整数を表す）であることを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項８】
ｎが２〜１０の整数である請求６に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項９】
ＳＯＤ’がヒトのスーパーオキサイドジスムターゼの残基であることを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項１０】
ＳＯＤ’がヒトのスーパーオキサイドジスムターゼのアミノ酸配列における１１１位のアミノ酸がＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインとなったスーパーオキサイドジスムターゼ修飾体の残基であることを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項１１】
スーパーオキサイドジスムターゼが、活性中心に銅と亜鉛を含むスーパーオキサイドジスムターゼであることを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項１２】
間質性肺炎が、特発性間質性肺炎を含み、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、急性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎に分類される疾患である請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項１３】
間質性肺炎が膠原病又は薬剤投与により発症することを特徴とする請求項１に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項１４】
薬剤が、制癌剤、漢方薬、抗リウマチ剤、抗生剤、インターフェロン等の薬剤である請求項１２に記載の間質性肺炎治療剤。
【請求項１５】
間質性肺炎がＳＡＲＳ（Severe Acute Respiratory Syndrome）又は新型インフルエンザに伴うものであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の間質性肺炎治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は間質性肺炎治療剤に係わり、詳細には、レシチン化スーパーオキサイドジスムターゼ（以下、単にＰＣ−ＳＯＤと記載する場合もある）を有効成分として含有する間質性肺炎治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スーパーオキサイドジスムターゼ（以下、単にＳＯＤと記載する場合もある）は、１９６５年Huberらによって牛の血液から抗炎症蛋白質として抽出され、活性酸素の一つであるスーパーオキサイドアニオン（Ｏ２−）を特異的に消去することが明らかにされた生理活性蛋白質である。生体内においては、活性酸素は主に好中球、マクロファージ等の食細胞から殺菌のために放出されるが、通常余剰の活性酸素に対してはＳＯＤをはじめとする種々の抗酸化物質が存在し、活性酸素による正常細胞への傷害を防御している。【０００３】
しかしながら、ＳＯＤ等の抗酸化物質による抗酸化能力を超えて活性酸素が過剰に存在すると、その近くに存在する物質、特に細胞膜が活性酸素により攻撃され、種々の病態が発現してくる。事実、活性酸素はその強力な組織障害性が証明されて以来、炎症、アレルギー、虚血再灌流による組織障害、抗癌剤による肺線維症など多くの病態の発生・増悪因子になることが明らかにされてきた。【０００４】
このような状況の中、活性酸素を特異的に消去するＳＯＤが見出され、その臨床的応用の可能性について広く検討されている。本発明者らもＳＯＤの臨床的活用性について鋭意検討してきたなかで、ＳＯＤの臨床的効果を高めるためには、腎臓からの排泄を抑えて血中濃度を維持すること、さらに細胞膜への親和性を高めて細胞膜上に存在する過剰の活性酸素を消去することが重要であると考え、種々の修飾型ＳＯＤを検討し、レシチン化スーパーオキサイドジスムターゼ（ＰＣ−ＳＯＤ）を提案してきている（特許文献１、特許文献９）。【０００５】
このＰＣ−ＳＯＤは、遺伝子組み換え技術によりＣｕ／Ｚｎ−ヒトスーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）を調製した後、化学的にレシチン誘導体（フォスファチジルコリン誘導体：ＰＣ）をＳＯＤ１分子（２量体）あたり平均４分子結合させたレシチン化ＳＯＤである。ＰＣ−ＳＯＤは、細胞膜に対して高い親和性を有し、病変部位において発症因子である虚血・再灌流障害やアントラサイクリン系抗癌剤誘発心筋症等の活性酸素が関与する疾患に対する高い治療効果が認められており、既にこのＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする急性心不全治療剤（特許文献２）、抗ウイルス剤（特許文献３）、ループス腎炎治療剤（特許文献４）、脳血管障害に伴う機能障害改善剤（特許文献５）、抗線維化剤（特許文献６）あるいは抗アレルギー疾患処置剤（特許文献７）、熱傷治療剤（特許文献８）等を種々提案してきている。【０００６】
ところで、肺炎とは病原体が肺胞領域に侵入し、増殖して、生体反応を引き起こした感染症であり、一方、間質性肺炎は肺胞隔壁を主な病変部位（肥厚、細胞浸潤、線維化を主体）とし、炎症・線維化が遷延化する疾患である。この間質性肺炎には、原因がはっきりしているものと、原因のわからないものに分けられており、炎症により細胞やコラーゲンなどが増加し、肺胞の壁が厚くなり、酸素の取り込み量が低下し、息苦しい状態（呼吸困難）に陥る、難治性の疾患である。
間質性肺炎には一過性のものもあるが、多くは肺の硬化が徐々に進行し、更に不可逆性に増悪して、肺が硬くなり、呼吸が維持できない肺線維症に進行する。【０００７】
その間質性肺炎の中でも特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pueumonias：ＩＩＰ）は一つの疾患ではなく、原因不明の間質性肺炎の総称であり、アメリカでの特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：ＩＰＦ）とほぼ同義語である。日本においては、１９８１年に間質性肺疾患調査研究班によって提唱された病名であり、その症状は、多くは緩徐に進行するが、急性増悪を来すことがあり、いずれも予後不良で、死の転帰をとることが多い。
現在、日本においては、臨床病理学的疾患単位として、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、急性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎などに分類されている。【０００８】
特発性間質性肺炎は、その原因は不明であり、肺の線維化は、多様な遺伝子背景に加え、炎症・免疫の関与が想定されている。【０００９】
近年、制癌剤の副作用として間質性肺炎が発症することが知られており、特にゲフィチニブの重篤な副作用として間質性肺炎が問題となっている。
また、制癌剤のみならず、例えば漢方薬、抗リウマチ薬、抗生物質、インターフェロン製剤の投与により、あるいは膠原病に伴い間質性肺炎が発症することが知られている。さらに、ＳＡＲＳ（Severe Acute Respiratory Syndrome）及び新型インフルエンザと間質性肺炎との関連性も考えられている。【００１０】
いずれにしても、間質性肺炎の発症に伴う細胞障害作用の誘導、或いはアレルギー反応の誘発には、スーパーオキシサイドアニオンなどの活性酸素や鉄錯体が関与していることから、ＳＯＤ等によりかかる活性酸素を消去させることでこれらの誘導を抑制させ、結果的に間質性肺炎の治療を行うことができるものと考えられる。
そこで本発明者等は、かかる考え方に立脚して、先に提案している細胞親和性の高いレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼ（ＰＣ−ＳＯＤ）を用いて、間質性肺炎患者、更には特発性間質性肺炎患者に対する治療効果を検討した結果、このＰＣ−ＳＯＤが極めて効果的な治療効果を発揮するものであることを確認し、さらにＰＣ−ＳＯＤと安定化剤、特にシュークロースの両者を含有させたものがＰＣ−ＳＯＤの安定性に優れるものであることを確認し、本発明を完成させるに至った。【００１１】
これまで、ＰＣ−ＳＯＤ自体を用いた間質性肺炎、特に特発性間質性肺炎治療の考え方は具体的には存在しなかった。その点で本発明は極めて特異的なものであるといえる。
【特許文献１】特開平９−１１７２７９号公報
【特許文献２】特開平９−５２８４３号公報
【特許文献３】特開平９−５９１７８号公報
【特許文献４】特開平９−１１０７１７号公報
【特許文献５】特開平１０−３３８６４５号公報
【特許文献６】特開２００１−２５８５号公報
【特許文献７】特開２００１−１５１６９５号公報
【特許文献８】特開２００６−１６９１２８号公報
【特許文献９】特開２００１−６４１９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって本発明は、上記の現状に鑑み、ＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする間質性肺炎治療剤を提供し、特に、有効成分であるＰＣ−ＳＯＤに対する安定化剤として、シュークロースを含有させた間質性肺炎治療剤、特に特発性間質性肺炎治療剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、
一般式（Ｉ）：
ＳＯＤ’（Ｑ−Ｂ）ｍ          （Ｉ）
（式中、ＳＯＤ’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Ｑは化学的架橋を表し、Ｂはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、ｍはスーパーオキサイドジスムターゼ１分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、１以上の整数を表す）
で表されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを１０〜１００ｍｇ含有し、シュークロースを添加することにより安定化された静脈内投与の形態にあることを特徴とする間質性肺炎治療剤である。【００１４】
より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で示されたレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼを４０〜８０ｍｇ含有するものであり、また注射剤或いは点滴静注の形態にあることを特徴とする間質性肺炎治療剤である。【００１５】
更に好ましくは、本発明は、ステロイド剤と併用投与されることを特徴とする間質性肺炎治療剤であり、かかる併用されるステロイド剤が、プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロンである間質性肺炎治療剤である。【００１６】
また本発明は、具体的には、本発明で使用する式（Ｉ）で示されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼにおいて、Ｑが−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−（式中、ｎは２以上の整数を表す）であることを特徴とする間質性肺炎治療剤である。【００１７】
さらに本発明は、より具体的には、ＳＯＤ’がヒトのスーパーオキサイドジスムターゼの残基であり、具体的には、ＳＯＤ’がヒトのスーパーオキサイドジスムターゼのアミノ酸配列における１１１位のアミノ酸がＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインとなったスーパーオキサイドジスムターゼ修飾体の残基であることを特徴とする間質性肺炎治療剤である。【００１８】
最も具体的には、本発明はスーパーオキサイドジスムターゼが、活性中心に銅と亜鉛を含むスーパーオキサイドジスムターゼであることを特徴とする間質性肺炎治療剤である。【００１９】
なお、本発明における間質性肺炎とは特発性間質性肺炎を含み、臨床病理学的疾患単位として、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、急性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎などに分類される疾患をも含むものである。
これらの間質性肺炎は、その発症原因として薬剤の投与により発症するもの、または膠原病、ＳＡＲＳ（Severe Acute Respiratory Syndrome）及び新型インフルエンザに伴い発症する間質性肺炎が具体的に挙げられる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、間質性肺炎の発症として膠原病、ＳＡＲＳ（Severe Acute Respiratory Syndrome）及び新型インフルエンザに伴うもの、或いは薬剤、例えば制癌剤、漢方薬、抗アレルギー剤、抗生物質、インターフェロン等の薬剤投与、或いはその代謝物による細胞障害作用の誘導、或いはアレルギー反応の誘発がなされ、その誘発には、スーパーオキシドアニオンなどの活性酸素や鉄錯体が関与していることから、ＳＯＤ等によりかかる活性酸素を消去させることでこれらの誘導を効果的に抑制させ、その結果、間質性肺炎の有効な治療を行えるものである。また、制癌剤の副作用のひとつである間質性肺炎の有効な治療剤としても使用することができる。
これまで効果的な間質性肺炎治療剤が存在しなかった状況下において、特異的なＰＣ−ＳＯＤを投与することにより、その治療を行える点で、その医療上の効果は極めて特異的なものである。
また、本発明に使用するＰＣ−ＳＯＤは、従来のＳＯＤに比較して細胞膜への親和性に優れたものであり、病変部位におけるスーパーオキサイドアニオンを消去する能力が高いものである。その上安定化剤として糖成分、特にシュークロースを一緒に含有させることにより、ＰＣ−ＳＯＤ自体の安定性に優れたものとなり、半減期の短いＳＯＤの効果を持続的に発揮し、間質性肺炎の治療を行い得る点で、特に優れたものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明が提供する間質性肺炎治療剤において使用されるレシチン化スーパーオキサイドジスムターゼ（ＰＣ−ＳＯＤ）において、「レシチン」とはフォスファチジルコリンを意味する通常のレシチンをいい、「リゾレシチン」とはレシチンのグリセロールの２位に結合している脂肪酸１分子がとれて、２位の炭素原子に水酸基が結合した化合物をいう。【００２２】
本発明で使用するＰＣ−ＳＯＤは、通常リゾレシチンの２位の水酸基に化学的架橋剤を結合させたレシチン誘導体を、ＳＯＤに１個以上結合させて得ることができる。このＰＣ−ＳＯＤは、次式（Ｉ）：
ＳＯＤ’（Ｑ−Ｂ）ｍ          （Ｉ）
（式中、ＳＯＤ’はスーパーオキサイドジスムターゼの残基を表し、Ｑは化学的架橋を表し、Ｂはグリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基を表し、ｍはスーパーオキサイドジスムターゼ１分子に対するリゾレシチンの平均結合数であって、１以上の整数を表す）
で表すことができる。【００２３】
ここで使用するＳＯＤ’は、生体内の活性酸素（Ｏ２−）の分解というその本来の機能を発揮し得る限りにおいて、その起源は特に限定されるものではなく、各種の動植物または微生物に由来するＳＯＤ残基を広く用いることができる。しかしながら、医薬品としての用途を考慮した場合には生体内での抗原性を可能な限り減らすことが好ましい。したがって、使用するＳＯＤ’としては、本発明の間質性肺炎治療剤を投与する対象に応じて適宜適切なＳＯＤ残基を選択することが好ましい。【００２４】
例えば、現実の間質性肺炎患者を対象に投与しようとするものであるから、投与による生体内における抗原性をできるだけ減らすために、ヒト由来のＳＯＤ残基を用いることが好ましい。したがって、本発明の間質性肺炎治療剤としては、抗原性を考慮し、ヒト由来のＳＯＤを使用するのがよい。【００２５】
ヒト由来のＳＯＤとしては、ヒト由来のＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤ（活性中心に銅と亜鉛を含むヒト由来のＳＯＤ；以下、ヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤと略記する場合もある）が、細胞内における発現量が多く、また遺伝子工学的手法による生産技術が既に確立しており、大量に調製することが可能であるために、特に好ましく使用される。【００２６】
このヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤには、ヒト組織または培養細胞から製造される天然のヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤ；遺伝子工学的手法により製造されるヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤ；天然のヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤと実質上同一のアミノ酸配列を有する組み換えヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤ；これらのヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤにおけるアミノ酸配列式中の一部のアミノ酸を欠失、付加、置換、あるいは化学的に修飾若しくは改変したＳＯＤ等があり、いずれのヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤであってもよい。【００２７】
そのなかでも、天然のヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤのアミノ酸配列式における１１１位のアミノ酸（システイン：Ｃｙｓ）がＳ−（２−ヒドロキシエチルチオ）システインとなったヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤが好ましい。かかるヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤは、例えば特開平９−１１７２７９号公報にその詳細が記載されており、その方法に従って得ることができる。
したがって、特開平９−１１７２７９号公報に記載されるヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤの調製は、本明細書の一部を構成し、本発明で使用するＰＣ−ＳＯＤは、これらのヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤを素材として得ることができる。【００２８】
本発明で使用する式（Ｉ）で表されるＰＣ−ＳＯＤにおいて、Ｂで示される「グリセロールの２位に水酸基を有するリゾレシチンにおけるその水酸基の水素原子を除いた残基」は、具体的には次式（ＩＩ）：
−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＲ)[ＣＨ２ＯＰ(Ｏ)(Ｏ−)(ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋(ＣＨ３)３)]
（ＩＩ）
（式中、Ｒは脂肪酸残基（アシル基）である）
で表される。【００２９】
Ｒで示される脂肪酸残基（アシル基）としては、炭素数１０〜２８の飽和または不飽和脂肪酸残基が好ましく、より好ましくは、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、イコサノイル基、ドコサノイル基、その他の炭素数１４〜２２の飽和脂肪酸残基であり、特に好ましくは炭素数１６を有する飽和脂肪酸残基であるパルミトイル基である。【００３０】
また、一般式（Ｉ）においてＱで示される化学的架橋は、ＳＯＤとレシチンとを架橋して化学的に結合（共有結合）させ得るものであれば特に限定されない。そのような化学的架橋としては、残基：−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−（式中、ｎは２以上の整数を表す）が特に好ましい。この残基は、式：ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨで表される直鎖状のジカルボン酸、その無水物、エステル、ハロゲン化物等の両端に存在する水酸基（但し、無水物、エステル、ハロゲン化物の場合には、両端に存在する水酸基に該当する部分）を除いた残基である。【００３１】
一般式（Ｉ）においてＱが上記の直鎖状のジカルボン酸残基である場合には、Ｑはその一端において前記した式（ＩＩ）のリゾレシチン残基の水酸基由来の酸素とエステル結合により結合している。また、エステル結合をしたＱの他端は、ＳＯＤのアミノ基とアミド結合などにより直接結合している。
なお、上記化学的架橋の残基においてｎとしては２以上の整数であり、好ましくは２〜１０の整数である。【００３２】
また、式（Ｉ）においてｍとしてはＳＯＤ１分子に対するリゾレシチンの平均結合数を表している。したがって、ｍは１以上の整数であり、１〜１２、特に４であることが好ましい。【００３３】
本発明で使用するＰＣ−ＳＯＤの製造方法、すなわちレシチン誘導体とＳＯＤ、好ましくはヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤの結合方法は、例えば、特開平９−１１７２７９号公報に記載の方法により行うことができる。【００３４】
その好ましいＰＣ−ＳＯＤの化学構造を模式的に示すと、以下のＰＣ−ＳＯＤが特に好ましい。【００３５】
【化１】
2008075706.tif 000002
（ｍは、結合したレシチン誘導体数）【００３６】
すなわち、E. coliを宿主として遺伝子組み換えにより製造したヒトＣｕ／Ｚｎ ＳＯＤの遊離アミノ基に、レシチン誘導体を平均４分子共有結合させたものである。【００３７】
本発明の間質性肺炎治療剤において用いるＰＣ−ＳＯＤは、医薬として使用できる程度に精製され、かつ、医薬として混入が許されない物質を実質的に含まないものであることが好ましい。例えば、ＰＣ−ＳＯＤは、２，５００Ｕ／ｍｇ以上の比ＳＯＤ活性を有する精製されたものを用いるのが好ましく、３，０００Ｕ／ｍｇ以上の比ＳＯＤ活性を有する精製されたものがより好ましい。
なお、本発明において１Ｕ（ユニット）とは、ｐＨ７．８／３０℃の条件下でＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム）を用いてJ. Biol. Chem., vol.244, No.22 6049-6055 (1969) に記載の方法に準じて測定し、ＮＢＴの還元速度を５０％阻害するＰＣ−ＳＯＤの酵素量を表す。【００３８】
本発明が提供する間質性肺炎治療剤は、かくして調製されたＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする間質性肺炎治療剤であるが、好ましくはＰＣ−ＳＯＤと共に安定化剤を含有するものがよい。そのような安定化剤としては、例えば糖成分をあげることができる。糖成分としては医薬的に使用される糖成分であれば特に限定されないが、なかでもシュークロースが好ましい。したがって、本発明が提供する最も好ましい間質性肺炎治療剤は、ＰＣ−ＳＯＤと共にシュークロースを含有する組成物である。シュークロースとしては医薬品として使用できる程度に精製されたものが好ましく、特に活性炭で処理されたシュークロースを用いるのがよい。かかるシュークロースをＰＣ−ＳＯＤと共に使用することにより、長期間保存によるＰＣ−ＳＯＤの活性低下を防ぐことができ、安定性が高く、凍結乾燥した場合であっても、その性状が特に良好な組成物として調製することができる。【００３９】
本発明の間質性肺炎治療剤におけるＰＣ−ＳＯＤとシュークロースの配合比率は、投与量、製剤の形態等に応じて適宜決定することができ、特に限定されるものではない。しかしながら、ＰＣ−ＳＯＤとシュークロースの重量比として、０．１／１００〜８０／１００程度の範囲内にあることが好ましく、０．４／１００〜６０／１００程度がより好ましい。【００４０】
本発明の間質性肺炎治療剤には、ＰＣ−ＳＯＤの活性に影響を与えず、且つ製剤の効果に影響を与えない限り、他の医薬活性成分や、慣用されている製剤成分、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤等を添加することができる。【００４１】
本発明が提供する間質性肺炎治療剤の調製は、ＰＣ−ＳＯＤおよびシュークロースを用いて、製剤学的に公知の慣用されている方法により行うことができる。なお、本発明の製剤組成物に使用するＰＣ−ＳＯＤは、溶液状、凍結状、または凍結乾燥状の形態が好ましい。【００４２】
したがって、本発明が提供する間質性肺炎治療剤は、ＰＣ−ＳＯＤを含有し、シュークロースにより安定化された静脈内投与の形態、好ましくは注射剤或いは点滴静注の形態で投与することができる。注射剤或いは点滴静注としては、点滴用剤、溶液、懸濁液、乳濁液、用時溶解型固形製剤等の形態であることが好ましく、これらの製剤は、日本薬局方の製剤総則に記載の方法に準じ調製することができる。【００４３】
本発明の間質性肺炎治療剤中における有効成分であるＰＣ−ＳＯＤの量および製剤の投与量は、製剤調製の方法、剤形、対象疾患の程度、患者の年齢、体重によって異なり、一概に限定できないが、例えば臨床量として成人１人１日当たり１０〜１００ｍｇ（３〜３０万Ｕ）、好ましくは４０〜８０ｍｇ（１２〜２４万Ｕ）を挙げることができる。また投与回数についても一概に限定できないが、１日１回ないし１日数回の投与を行うことも可能である。【００４４】
本発明が提供する間質性肺炎治療剤は、その治療対象として、原因不明の特発性間質性肺炎のみならず、薬剤、例えば、制癌剤、漢方薬、抗リウマチ剤、抗生剤、インターフェロン等の投与に起因する間質性肺炎、更には、膠原病、ＳＡＲＳ（Severe Acute Respiratory Syndrome）及び新型インフルエンザに伴う間質性肺炎の治療と、幅広く適用することができ、またこれらの間質性肺炎に限定されるものではない。
【実施例】
【００４５】
以下に本発明を、安定性試験、並びに実際の間質性肺炎患者に投与した試験例（臨床試験例）によりさらに詳細に説明する。
なお、投与に当たっては、本発明のＰＣ−ＳＯＤについては、その安全性は動物実験により充分確認されているものであり、また、以下に記載する臨床試験例は、患者に対するインフォームドコンセントを実施し、十分な説明の上、臨床試験対象患者から同意を得た上で行った試験である。【００４６】
試験例１：安定性試験
特開平９−１１７２７９号公報に記載の方法により調製したＰＣ−ＳＯＤを用いて、以下の安定性試験を行った。
ＰＣ−ＳＯＤ（０．４ｍｇ／バイアル）に、安定化剤として下記表１に記載の化合物を添加し、注射用蒸留水により溶解した後、この溶液を凍結乾燥した。
得られた凍結乾燥物について、その性状試験、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による類縁物質ピークの出現を検討した。
その結果を、下記表１にまとめて示した。
なお、評価項目中の評価基準は、以下のとおりである。【００４７】
１．性状試験の評価
○：性状に変化を無く、変質を認めない
×：性状が変化し、変質を認める
２．ＧＣによる類縁物質の評価
○：ＧＣによる分析の際、類縁物質のピークが出現しない
×：ＧＣによる分析の際、類縁物質のピークが出現する
３．総合判定の評価
上記の性状試験及びＧＣによる評価の結果、一つでも×があったものは「不良」とし、全く×がなかったものを「良好」と判定した。【００４８】
【表１】
2008075706.tif 000003
【００４９】
表中の結果からも判明するように、ＰＣ−ＳＯＤは、安定化剤としてシュークロースと共に配合することにより、凍結乾燥組成物の性状が良好なものであり、また、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析にあっても類縁物質ピークの出現が抑制されていることが判明した。
同じ糖成分であるマンニトール或いはソルビトールを安定化剤として用いても、その安定性が好ましいものでない点を考慮すると、本発明のＰＣ−ＳＯＤを含有し、シュークロースにより安定化された製剤は特に優れたものであることが判明する。【００５０】
試験例２：保存安定性試験
以下の表２に記載の処方量により、試験例１と同様に凍結乾燥組成物を調製し、それぞれの条件で保存した後の性状試験、ＳＯＤ活性値及びガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による類縁物質ピークの出現を検討した。
その結果を、表中にまとめて示した。なお、評価は、性状試験及びＧＣによる類縁物質ピークの出現試験においては試験例１と同様である。
また、ＳＯＤ活性値は、製造直後の凍結乾燥組成物のＳＯＤ活性値を１００とし、保存後の凍結乾燥組成物のＳＯＤ活性値を示した。【００５１】
【表２】
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【００５２】
表中の結果からも判明するように、ＰＣ−ＳＯＤは、シュークロースと共に配合することにより、凍結乾燥組成物の保存安定性が良好なものであり、ＳＯＤ活性の低下も認められておらず、本発明のＰＣ−ＳＯＤを含有し、シュークロースにより安定化された製剤の特異性が理解される。【００５３】
臨床試験例１：間質性肺炎に対する試験例１
女性：６９歳
原因不明の間質性肺炎と診断され、大量のステロイドホルモンであるプレドソロンを大量投与するステロイドパルス療法を行ってきたが、その効果が次第に低下して、プレドニソロン３０ｍｇ＋シクロスポリン５０ｍｇ併用投与を継続してきた。
酸素の取り込み量の低下が進行し、酸素吸入は本治療開始時には、５Ｌ／分の量に達し、特に労作時の時の息切れが激しく（労作時呼吸困難）、労作時の酸素吸入は８Ｌ／分にも及ぶものであった。その段階で、本発明のＰＣ−ＳＯＤを、静注４０ｍｇ／日の持続投与を開始した。
その結果、酸素取り込み量の低下が改善され、細胞障害の目安となる乳酸脱水酵素（ＬＤＨ）、間質性肺炎の診断の指標となる血清マーカー：ＫＬ−６、炎症の程度を示すＣ−反応性蛋白（ＣＲＰ）についても、変動しながらも改善されてきている。
本発明のＰＣ−ＳＯＤを投与開始後、ほぼ１ヶ月後において、通常時の酸素吸入は３Ｌ／分、労作時の酸素吸入は６Ｌ／分まで改善され、その後更に改善されている。【００５４】
臨床試験例２：間質性肺炎に対する試験例２
女性：６７歳
特発性間質性肺炎と診断され、胃癌・虚血性心疾患が基礎疾患。
在宅酸素療法により、酸素２Ｌ／分が導入されており、労作時の息切れと乾性咳嗽を強く訴えていた。
その段階で、本発明のＰＣ−ＳＯＤを、静注４０ｍｇ／日での持続投与を開始した。
投与開始後２日目より、労作時の息切れが軽快し、２週間後には時折乾性咳嗽の残存があるものの、酸素吸入を外していることに気が付かないで休んでいることがあるなど、明らかなＡＤＬ（Activities of Daily Living、日常生活動作）の改善を認めた。
２週間後におけるBorgスケールは、８（とても強い＋）から２（弱い）となる。
肺拡散機能障害（％ＤＬｃｏ）は、投与前３２．５から投与９日後６１．１に改善された。【００５５】
なお、Borgスケールとは、運動負荷試験時、運動訓練時の呼吸困難感の尺度として、１〜１０の分類尺度を用いて、呼吸困難感の程度を患者に評価してもらうものであり、以下のスケールの評価となっている。【００５６】
【表３】
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Med. Sci. Sports Exerc., 1982:14:377-381【００５７】
臨床試験例３：間質性肺炎に対する試験例３
男性：６８歳
特発性間質性肺炎と診断され、胆嚢炎・縦隔気腫が基礎疾患。
２年ほど前に間質性肺炎と診断され、在宅酸素療法により、酸素５Ｌ／分が導入されており、プレドニゾロン（PSL）３０ｍｇ及びサンディミュン（シクロスポリン）１００ｍｇを併用投与し、加療を継続していたが改善されず、入院治療を開始した。入院後、胆嚢炎から敗血症を併発し、ＡＤＬの著明な低下を認め、本発明のＰＣ−ＳＯＤを４０ｍｇ／日の持続投与を開始した。
投与開始後より、ＡＤＬの明らかな改善が認められて、車椅子での自力病棟内移動が可能となった。ＰＣ−ＳＯＤの静注４０ｍｇ／日の投与当初には、労作時呼吸苦の改善がみられなかったが、ＰＣ−ＳＯＤを静注８０ｍｇ／日に増量後３日より、リハビリ後の呼吸苦の軽快が観察された。【００５８】
臨床試験例４：間質性肺炎に対する試験例４
男性：６２歳
特発性間質性肺炎と診断され、乾性咳嗽を主訴で、本発明のＰＣ−ＳＯＤを静注４０ｍｇ／日の持続投与を開始した。
投与開始後約１週間で歩行時の息切れが明らかに改善され、駐車場まで歩くのが息絶え絶えであったのが、息切れがしなくなり、入浴時の息切れも消失した。
呼吸機能である肺活量の拘束性障害（％ＶＣ）は、５１．０（投与前）→５８．９（投与１３日後）に上昇した。【００５９】
以上記載のように、本発明の間質性肺炎治療剤を、実際の間質性肺炎患者に投与した結果、極めて顕著な治療効果を示すものであった。
また、実際の投与期間中において重篤な副作用が認められるものではなく、現実の医薬品として、安全なものであることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
以上記載したように、本発明が提供する間質性肺炎治療剤は、特異的なＰＣ−ＳＯＤを有効成分とする静脈内投与の形態にあることを特徴とする間質性肺炎治療剤であり、従来のＳＯＤに比較して細胞膜等への親和性に優れたものであり、病変部位におけるスーパーオキサイドアニオンを消去する能力が高いものである。その上シュークロースと共に含有させることによりその安定性に優れたものであり、半減期の短いＳＯＤの効果を持続的に発揮する。このＳＯＤの効果により、細胞障害を誘導するスーパーオキシドアニオンなどの活性酸素を消去することにより、これらの誘導を効果的に抑制させ、その結果、間質性肺炎の有効な治療を行えるものであり、医療上の価値は多大なものである。
【国際調査報告】
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