(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005608217.tif 000104
［式中
Ｚは、式：
【化２】
0005608217.tif 000105
で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：
【化３】
0005608217.tif 000106
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊は、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1は、水素を表すか、またはヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表し、
ＲZ2は、水素、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表し、
ここで、その一部について記載されているアルコキシ置換基は、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基は、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6は、同一または異なっており、お互いに独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、
または
ＲZ5およびＲZ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい、４〜６員アザヘテロサイクルを形成するか、
あるいは
ＲZ1およびＲZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、４〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
ＲZ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表すか、またはフッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
ＲZ4は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
Ｒ1は、シアノまたはアセチルを表し、
Ｒ2は、水素を表すか、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルを表すか、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ4で示される基を表し、ここで、
Ｒ4は、水素を表すか、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、または(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
Ｒ3は、水素、フッ素または塩素を表す］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｚが、式：
【化４】
0005608217.tif 000107
で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：
【化５】
0005608217.tif 000108
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1が、水素を表すか、または、ヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、
ＲZ2が、水素、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、ここで、
その一部について記載されているアルコキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6が、同一または異なっていて、お互いに独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか、
または
ＲZ5およびＲZ6 それらが結合している窒素原子と一緒になって、が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシによって置換されていてもよい、５または６員アザヘテロサイクルを形成するか、
または
ＲZ1およびＲZ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、５〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
ＲZ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
ＲZ4が、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素を表すか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルを表すか、または、式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ4で示される基を表し、ここで、
Ｒ4は、水素、メチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ3が、水素またはフッ素を表す、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが、式：
【化６】
0005608217.tif 000109
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1が、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、
ＲZ2が、水素、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、
または
ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、ここで、
それらの一部について記載されているメトキシおよびエトキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6が、お互いに独立して、水素もしくはメチルを表すか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成するか、
または
ＲZ1およびＲZ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが、式：
【化７】
0005608217.tif 000110
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ3が、シクロプロピルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが、式：
【化８】
0005608217.tif 000111
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ2が、水素、メチル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが、式：
【化９】
0005608217.tif 000112
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が、水素を表す、
請求項１、２および４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが、式：
【化１０】
0005608217.tif 000113
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1およびＲZ2が、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（ＩＩ）：
【化１１】
0005608217.tif 000114
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する］
で示されるアニリン誘導体を、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸により、対応するジアゾニウム塩に変換し、次いで、ワンポット反応において塩化銅(Ｉ)の存在下で二酸化硫黄と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005608217.tif 000115
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホニルクロライドを得、次いで、これを式（ＩＶ）：
【化１３】
0005608217.tif 000116
［式中、ＲZ1およびＲZ2は、請求項１、２、３および５いずれか１項に記載の意味を有する］
で示されるアミンと反応させて（ここで、この反応は補助塩基の存在下で行われてもよい）、式（Ｉ−Ａ）：
【化１４】
0005608217.tif 000117
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲZ1およびＲZ2は、上記の意味を有する］
で示されるスルホンアミドを得ること、この方法で得られた式（Ｉ−Ａ）で示される化合物をそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離してもよく、および／または、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする製造方法。
【請求項８】
Ｚが式：
【化１５】
0005608217.tif 000118
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊がフェニル環への結合位置を示し、
ＲZ3が、請求項１、２、４および６いずれか１項に記載の意味を有する、
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（Ｖ）：
【化１６】
0005608217.tif 000119
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、請求項１、２、４および６いずれか１項記載の意味を有する］
で示されるフェニルチオエーテル誘導体を過酸化水素、過酸または過ヨウ素酸で酸化して、式（ＶＩ）：
【化１７】
0005608217.tif 000120
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシドを得、次いで、触媒としての酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体および塩基としての酸化マグネシウムの存在下で２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ジアセトキシヨード)ベンゼンによって式（ＶＩＩ）：
【化１８】
0005608217.tif 000121
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるＮ−アシルスルホキシイミンに変換し、次いで、塩基性条件下にて、（ＶＩＩ）におけるトリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｉ−Ｂ）：
【化１９】
0005608217.tif 000122
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシイミンを得ること、この方法で得られた式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物をそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離してもよく、および／または、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする製造方法。
【請求項９】
疾患の治療および／または予防のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための方法において用いるための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性で非毒性の医薬上許容される補助剤と合わせて含む、薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を、キナーゼ阻害物質、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質および活性化物質、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害物質、βアドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬および糖質コルチコイドからなる群から選択される１つ以上のさらなる活性化合物と合わせて含む、薬剤。
【請求項１４】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）ならびに嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療および／または予防のための請求項１２または１３記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規スルホンアミド−またはスルホキシイミン−置換１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、それらの製造方法、疾患の治療および／または予防（特に、肺および心血管系の障害の治療および／または予防）のためのそれらの単独使用または併用使用、ならびに疾患の治療および／または予防（特に、肺および心血管系の障害の治療および／または予防）のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、  ＥＣ  ３．４．２１．３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ、ｈＮＥ）とも称され、セリンプロテアーゼのファミリーに属する。このタンパク質分解酵素は、多形核白血球（ＰＭＮ白血球）のアズール親和性顆粒中にある。細胞内エラスターゼは、ファゴサイトーシスによって捕らえられた外来粒子を分解することによって病原体に対する防御において重要な機能を果たす。活性好中球は、ＨＮＥを顆粒から細胞外空間へ放出し（細胞外ＨＮＥ）、この放出されたＨＮＥのいくらかは好中球膜の外側に留まる（膜結合型ＨＮＥ）。高度に活性な酵素は、多数の結合組織タンパク質、例えば、タンパク質エラスチン、コラーゲンおよびフィブロネクチンを分解することができる。エラスチンは、高弾性を示す組織型の全てにおいて、例えば肺および動脈において、高濃度で生じる。ＨＮＥは、多数の病理過程（例えば、組織損傷）に関連する組織の破壊およびトランスフォーメーション（組織リモデリング）に関与している。ＨＮＥは、また、炎症過程の重要なモジュレーターである。ＨＮＥは、例えばインターロイキン−８（ＩＬ−８）遺伝子発現の増加を誘発する。
【０００３】
したがって、ＨＮＥは、形成および／または進行が炎症性事象および／または増殖性および肥厚性組織および血管トランスフォーメーションであるかまたはそれらに関連している多くの障害、損傷および病理変化において重要な役割を果たすと推測される。これは、特に、肺または心血管系の障害および／または損傷であり得るが、敗血症、癌性障害または他の炎症性障害でもあり得る。
【０００４】
これに関して挙げられ得る肺の障害または損傷は、特に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、嚢胞性線維症（ＣＦ；ムコビシドーシス（mucoviscidosis）とも称される）、肺気腫および急性肺損傷（ＡＬＩ）である。ＨＮＥが関与する心血管系の障害および損傷は、例えば、心不全の間の組織トランスフォーメーションおよび急性心筋梗塞（ＡＭＩ）後の再灌流損傷、心原性ショック、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、ならびに動脈瘤である。敗血症に関連する障害は、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、重症敗血症、敗血症性ショックおよび多臓器不全（ＭＯＦ；多臓器機能障害、ＭＯＤＳ）および播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）である。癌プロセスにおける組織破壊およびトランスフォーメーションの例は、癌細胞の健常組織への移動（転移の形成）および新しい供給血管の形成（血管新生）である。ＨＮＥが一因である他の炎症性疾患は、リウマチ性障害、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）および動脈硬化症である。
【０００５】
一般に、エラスターゼ媒介病理過程は、遊離エラスターゼと内因性エラスターゼ阻害タンパク質（主に、α１アンチトリプシン、ＡＡＴ）との間のずれた平衡に基づくと考えられる［非特許文献１］。ＡＡＴは、血漿中に大過剰に存在しており、かくして、遊離ＨＮＥを非常に迅速に中和する。遊離エラスターゼの濃度は様々な病理過程で上昇し、それによって、プロテアーゼとプロテアーゼ阻害物質との間のバランスが該プロテアーゼ側に局所的にシフトする。また、活性ＰＭＮ細胞の膜結合型エラスターゼは、ＡＡＴによる阻害から非常に実質的に保護される。それは、好中球と隣接組織細胞（例えば、内皮細胞）との間のアクセスが困難なマイクロコンパートメントに位置している遊離エラスターゼにも当てはまる。また、活性白血球付近は強い酸化条件に支配されており（酸化バースト）、かくして、ＡＡＴは、酸化され、阻害効果を桁違いに喪失する。
【０００６】
したがって、新規のエラスターゼ阻害活性化合物（体外から投与されたＨＮＥ阻害物質）は、膜結合型ＨＮＥおよび保護されたマイクロコンパートメント中に存在するＨＮＥ（上記を参照）に到達し、阻害することができるように、低分子量でなければならない。また、この目的のためには、物質の良好なインビボ安定性（低インビボクリアランス）が必要とされる。また、これらの化合物は、病理過程における阻害力を失わないように、酸化条件下で安定していなければならない。
【０００７】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、処置しない場合には診断されてから平均２.８年以内に死に至る進行性の肺障害である。肺循環の狭窄がひどくなれば、右心に対するストレスが増大し、右心不全を発症する可能性がある。慢性肺高血圧症の場合の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は、定義上、安静時には＞２５ｍｍＨｇであり、労作中には＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）。肺動脈高血圧症の病態生理学は、血管狭窄および肺血管のリモデリングを特徴とする。慢性ＰＡＨでは、当初は筋肉化されていなかった肺血管の新筋肉化が生じ、既に筋肉化されている血管の血管筋肉は外周が増大する。肺循環のこの閉塞の漸増により、右心に対するストレスが進行し、右心からの拍出量が減少し、最終的には右心不全となる（非特許文献２）。ＰＡＨは、有病率が１００万人に１〜２人の非常に稀な障害である。患者の平均年齢は３６歳と推定されており、６０歳を超えるのは患者の１０％だけである。明らかに男性よりも女性のほうが罹患する（非特許文献３）。
【０００８】
肺動脈高血圧症の治療のあらゆる進歩にもかかわらず、今のところ、この重篤な障害の治癒の見込みは全くない。商業的に入手可能な標準的な治療薬（例えば、プロスタサイクリン・アナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害物質）は、患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善することができる。これらの治療の原理は、主に血行動態的であり、血管緊張に影響を及ぼすが、病因的リモデリング過程に対して直接的な影響を及ぼさない。また、これらの薬剤を使用する可能性は、しばしば生じる重大な副作用および／または複雑な投与様式により制限される。患者の臨床的状況が特定の単独療法によって改善され得るかまたは安定化され得る期間は限定される（例えば、耐性発現のため）。最終的には治療が段階的に拡大して、複数の薬剤を並行して投与しなければならない併用療法が施されるようになる。
【０００９】
新しい併用療法は、肺動脈高血圧症の治療のための最も期待できる将来的な治療選択肢の１つである。これに関して、ＰＡＨの治療のための新しい薬理学的メカニズムの発見に特に関心が持たれている（非特許文献４；非特許文献５）。リモデリング事象に直接関与する治療選択肢（アンチリモデリングメカニズムは、リモデリンクメカニズムを逆転させる）は、特に、原因治療の基礎となり得、かくして、患者にとって大いに有利である。これに関して、既知療法および新規療法を併用することができる。このような併用療法における薬剤間の相互作用を妨害するリスクを最小限にするために、これらの新規の活性化合物は、当然、Ｐ４５０  ＣＹＰ酵素の代謝を非常に僅かしか阻害しないかまたは全く阻害しないものでなければならない。
【００１０】
最近、エラスターゼが病因的リモデリングにおいて中心的な役割を果たすという前提で研究が進んでいる。肺動脈血圧を上昇させた（肺動脈高血圧症）動物モデルおよび患者における結合組織（内部弾性板）のフラグメンテーションを見出すことができており［非特許文献６］、肺動脈高血圧の動物モデル（低酸素ラットおよびマウスモデル、モノクロタリンラットモデル）において、エラスターゼ活性が増大し、結合組織のフラグメンテーションに関連していたことを示すことができた［非特許文献７］。肺動脈高血圧症の疾患過程の間に見られる組織リモデリングは、結合組織関連増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）のエラスターゼ媒介放出によって誘発されると考えられる［非特許文献８］。肺動脈高血圧症の低酸素マウスモデルにおいて過剰発現エラスターゼ阻害タンパク質によるポジティブな効果を示すことができた［非特許文献９］。肺動脈高血圧症のモノクロタリンラットモデルにおいて合成低分子量エラスターゼ阻害物質によるポジティブな効果を示すができた；この場合、組織リモデリングに対する有益な効果も見られた［非特許文献１０］。しかしながら、これまでに開示された低分子量エラスターゼ阻害物質は、全て、選択性が低く、化学的反応性があり、および／または、ごく僅かな経口アベイラビリティしかなく、かくして、今日まで、これらの適応症についての経口エラスターゼ阻害物質の臨床的な開発が妨げられてきた。
【００１１】
「肺動脈高血圧症」という用語は、例えば世界保健機構（ＷＨＯ）によって特定されているような特別なタイプの肺高血圧症を含む（非特許文献１１、非特許文献１２）。
【００１２】
この分類に従って、肺動脈高血圧症としては、特発性肺動脈高血圧症（ＩＰＡＨ、以前は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）とも称されていた）、家族性肺動脈高血圧症（ＦＰＡＨ）、新生児遷延性肺高血圧症、ならびに膠原線維症、先天性全身−肺シャント性心疾患（congenital systemic−pulmonary shunt vitiae）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、特定の薬物および薬剤（例えば、食欲低下薬）の摂取に伴うか、肺静脈塞栓症および肺毛細血管血管腫症のような顕著な静脈／毛細管関与（significant venous／capillary involvement）を有する疾患に伴うか、または、甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄性増殖障害および脾臓摘出術のような他の障害に伴う、随伴性肺動脈高血圧症（ＡＰＡＨ）が挙げられる。
【００１３】
他の型の肺高血圧症としては、例えば、左心疾患（例えば、心室障害または弁膜障害）に伴う肺高血圧症、気道および／または肺の疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患または肺線維症）に伴う肺高血圧症、慢性血栓および／または塞栓障害に起因する（例えば、肺動脈の血栓塞栓性閉塞に伴う）肺高血圧症、ならびに一般的な炎症性疾患プロセスまたは特別な原因（例えば、住血吸虫症、サルコイドーシスおよび腫瘍性疾患に伴う）によって引き起こされる肺高血圧症が挙げられる。
【００１４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、ゆっくりと進行し、肺気腫および／または慢性気管支炎によって引き起こされる呼吸閉塞によって特徴付けられる肺疾患である。この障害の最初の症状は、一般的には、５０歳〜６０歳に現れる。その後の数年間で、息切れが頻繁に悪化し、多量でしばしば長期の分泌物および息切れに達する呼吸妨害を伴う咳（呼吸困難）が現れる。ＣＯＰＤは、本来、喫煙者の疾患である：全ＣＯＰＤ症例の９０％、そしてＣＯＰＤによって引き起こされるすべての死亡の８０〜９０％は、喫煙が原因である。ＣＯＰＤは、大きな医学的問題であり、世界中で６番目に多い死因である。４５歳以上の約４〜６％の人が罹患している。
【００１５】
呼吸の妨害は、部分的および一時的に過ぎない場合もあり得るが、ＣＯＰＤは治癒できない。それ故、処置の標的は、生活の質を改善し、症状を改善し、急激な悪化を予防し、そして進行する肺機能障害を減速させることである。ここ２０〜３０年間にわたってほとんど変わっていない既存の薬物療法は、気道の遮断を広げる気管支拡張剤の使用であり、場合によっては肺の炎症を制御するコルチコステロイドを使用することである［非特許文献１３］。喫煙または他の刺激物によって引き起こされる肺の慢性的炎症は、該疾患の発症の背後にある要因である。基礎となっているメカニズムには、肺の炎症反応の間に、様々なケモカインを分泌する免疫細胞が含まれている。これは、好中球、引き続いて肺胞マクロファージを、肺と内腔との結合組織に引きつける。好中球は、主としてＨＮＥおよびプロテアーゼ３を含有しているプロテアーゼカクテルを分泌する。これによって、局所的なプロテアーゼ／アンチプロテアーゼバランスがプロテアーゼ側にシフトし、その結果、特にエラスターゼ活性の歯止めが利かなくなり、その結果、肺胞細胞のエラスチンの過剰な分解をもたらす［非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１３］。この組織分解は、気管支を虚脱させる。これは、肺の弾力性の低下に関連しており、呼吸閉塞および呼吸障害が導かれる。加えて、頻繁に起こる持続的な肺の炎症は、気管支のリモデリングおよびその結果として病変の形成に繋がる可能性がある。このような病変は、慢性気管支炎を特徴付けている慢性の咳の一因となる。
【００１６】
α１  アンチトリプシン（ＡＡＴ）は、小さな内因性タンパク質であり、上記したように最も重要な内因性エラスターゼ阻害物質である。このタンパク質の遺伝的欠損（ＡＡＤＴ）を有する患者では、プロテアーゼ／アンチプロテアーゼバランスがシフトしている。それ故、ＡＡＤＴ患者では、ＨＮＥ作用の有効範囲および持続期間は、それぞれ、２.５倍および６.５倍増加する［非特許文献１７］。ＡＡＤＴ患者は、肺気腫またはＣＯＰＤを発症するリスクが高く、多くのＡＡＤＴ患者では、肺移植が指示されている。
【００１７】
気管支拡張症は、気管支樹の異常な拡張であると解される。２つの形態に区別され得る：サック状限局性気管支拡張症および全般性円柱状気管支拡張症。気管支拡張症は先天的に起こり得る；しかしながら、ほとんどのケースでは、急性であり、特に喫煙者に見られる。この拡張によって、気管支分泌物のドレナージがより困難になり、遺残する気管支分泌物が感染を促進する。しばしば、気管支拡張症は、また、異常な粘度の気管支分泌物を伴うムコビシドーシス（mucoviscidosis）のような先天的な粘膜障害のケースおよび線毛機能不全症候群のケースでも直面する。この症候群（カルタゲナー症候群）のケースでは、線毛の構造および機能が損なわれて、分泌物のドレナージが損なわれる。気管支拡張症の他の原因は、拡張の近位にある、例えば腫瘍または異物による障害物であり得る。気管支壁を弱める反復性および持続性の感染症もまた原因であると考えられる。さらにまた、感染または外因性病原性毒素の状態と明確に結び付けることができない気管支拡張症（特発性気管支拡張症）がある。
【００１８】
気管支拡張症は、好中球の肺組織への移動を特徴とする。その患者は好中球活性と保護的阻害タンパク質との間の顕著な不均衡を示し、その結果、好中球によって分泌されるプロテアーゼ（主に、ＨＮＥ）による肺組織へのダメージがもたらされる［非特許文献１８］。
【００１９】
閉塞性細気管支炎は、細気管支および隣接する肺胞における上皮の崩壊およびフィブリンリッチ滲出液の形成を伴う細気管支の炎症である。滲出液の器質化により、気管支から肺胞に伸びる結合組織のプラグが生じる。この疾患は、気道における好中球の数の増加、および遊離エラスターゼと内因性エラスターゼ阻害タンパク質との不均衡を特徴としている［非特許文献１９］。考えられる原因として、以前の感染および薬剤が検討されている。この疾患は、移植拒絶反応に関連して生じることもある。
【００２０】
急性肺傷害（ＡＬＩ）、およびそのより明白な形態である急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、５０〜６０％の死亡率を伴う重篤な障害である。１９９４年のＮｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＮＡＥＣＣ）の定義によれば、ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、急性発症、両側性のＸ線写真で可視の浸潤、≦３００ｍｍＨｇ（ＡＬＩ）または≦２００ｍｍＨｇ（ＡＲＤＳ）のＰａＯ２／ＦｉＯ２指数、＜１８ｍｍＨｇの肺毛細血管楔入圧、および、左心房高血圧症の臨床的証拠なしによって定義される。
【００２１】
急性肺傷害の発症は、肺障害および肺外障害のどちらの後でも生じ得る。胃内容吸引、肺炎、喫煙中毒、肺挫傷および溺水が、肺特異的な素因であると考えられる。特に、胃内容吸引および肺炎は、肺源のＡＬＩ／ＡＲＤＳの初期疾患として頻繁に見られる。最も頻繁な間接的な事象は、多発性外傷、敗血症、度重なる輸血、急性膵炎および熱傷である。罹患率は、ＡＬＩの場合は１年間に人口１００,０００人当たり１７.９件、ＡＲＤＳの場合は１３.５件である［非特許文献２０］。
【００２２】
これらの障害の発症における中心的な役割は、肺における大規模な炎症的変化が担っており、これは広く分岐したメディエーターの系によって誘発されている。肺傷害の発症における重要な役割は、また、好中球顆粒球が担っており、その数は、炎症過程の間に永久的に増加する［非特許文献２１］。このメディエーターの作用は肺胞毛細血管膜に損傷を与え、その結果、肺胞毛細血管関門の透過性が増大させられる。この透過性の増大のため、タンパク質を豊富に含む液は、肺胞へ、また、間質空間へと透過することができる；低圧肺浮腫が発生する。ＡＬＩ／ＡＲＤＳに特徴的なこれは、非心原性浮腫である。この浮腫液は、主として、フィブリン、赤血球、白血球、ヒアリン膜および他のタンパク質を含む。活性好中球の産生物と共に、タンパク質が豊富な滲出液は、サーファクタントの機能不全に繋がる。この炎症過程は、サーファクタントを形成しているＩＩ型肺細胞の損傷および欠損を引き起こし、結果的にサーファクタント産生を減少させる。サーファクタント欠損によって肺胞における表面張力が増加し；肺胞虚脱および無気肺が形成される。灌流を維持すると、肺左右シャントの増大をもたらす換気／灌流不均衡が生じる。さらにまた、換気される領域はあるが、肺高血圧症のためにもはや十分に灌流しないので、コンプライアンスが低下し、対照的に肺胞死腔が増大する。
【００２３】
エラスターゼ活性の増大（これは肺傷害の重篤度と相関関係がある）は、ＡＲＤＳ患者の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）で測定することができるであろう。肺を損傷している（例えば、ＬＰＳ投与による）動物モデルで、この効果を再現することができる。ここで、エラスターゼ阻害物質（例えば、シベレスタットまたはエラフィン（下記参照））を用いる処置は、ＢＡＬＦ中のエラスターゼ活性を顕著に減少させ、肺機能を改善する。
【００２４】
日本および韓国では、エラスターゼ阻害物質（シベレスタット、Ｅｌａｓｐｏｌ（登録商標））が、ＳＩＲＳに伴う急性肺傷害の処置のために承認されている。可逆的であるが、反応性のある化合物は、ＨＮＥ（Ｋｉ  ２００ｎＭ）に対して比較的弱い作用のみを有しており、膵臓エラスターゼにも作用する（ＩＣ50  ５.６μＭ）。活性化合物は、静脈内投与され、経口投与は不可である。
【００２５】
エラフィンおよび構造的アナログは、また、治療的に有用なエラスターゼ阻害因子として研究されている。エラフィンは、エラスターゼとプロテイナーゼ３の双方を阻害する内因性の低分子タンパク質である。しかしながら、タンパク質作動性特性のため、エラフィンの経口投与は不可である。
【００２６】
本発明の目的は、特に肺障害および心血管系障害の治療および／または予防に適している、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の低分子量非反応性選択的阻害物質として作用する新規物質を提供することである。
【００２７】
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４は、慢性閉塞性肺疾患、急性冠動脈症候群、心筋梗塞および心不全の処置のためのＨＮＥ阻害物質として様々な１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体を開示している。呼吸器障害の処置のためのこのような化合物の二量体および多量体が、特許文献５、特許文献６および特許文献７のクレームに記載されている。特許文献８には、肺動脈高血圧症の処置のための１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体の使用が記載されている。特許文献９には、高血圧症の処置のためのカルシウムチャネル機能の阻害物質として４−アリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２４７００号
【特許文献２】国際公開第２００４／０２４７０１号
【特許文献３】国際公開第２００５／０８２８６３号
【特許文献４】国際公開第２００５／０８２８６４号
【特許文献５】国際公開第２００６／０８２４１２号
【特許文献６】国際公開第２００６／１３６８５７号
【特許文献７】国際公開第２００７／０４２８１５号
【特許文献８】国際公開第２００８／００３４１２号
【特許文献９】国際公開第２００５／００９３９２号
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Neutrophils and protease／antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999）：
【非特許文献２】M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S
【非特許文献３】G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349
【非特許文献４】Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302;E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619
【非特許文献５】T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733
【非特許文献６】Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986）：
【非特許文献７】Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992）：
【非特許文献８】Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999）：
【非特許文献９】Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002）：
【非特許文献１０】Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000）：
【非特許文献１１】Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003
【非特許文献１２】G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S
【非特許文献１３】P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000）：
【非特許文献１４】J.E. Gadek et al., J. Clin. Invest. 68, 889-898 (1981）：
【非特許文献１５】Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol. 79, 154-159 (1982）：
【非特許文献１６】A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132, 417-433 (1985）：
【非特許文献１７】T.G. Liou and E.J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171-16177
【非特許文献１８】Schaaf et al., Respiration 67, 52-59 (2000）：
【非特許文献１９】Elssner et al., Transpl. Infect. Dis. 3, 168-176 (2001）：
【非特許文献２０】Luhr et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1849-1861 (1999）：
【非特許文献２１】Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601 (1996）：
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
このたび、ある種の１,４−ジアリールジヒドロピリミジン−２−オン誘導体が、当該障害治療および／または予防に特に適していることが見出された。以下に記載するこれら化合物は、低分子量であり、非反応性であり、選択的な、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害物質であり、驚くべきことに、このプロテアーゼの阻害を、先行技術により知られている化合物よりもかなり強く示す。加えて、本発明の化合物は、肝細胞に関して予測できない低いインビトロクリアランスを有し、したがって、代謝安定性が改善されている。さらにまた、本発明の化合物には、処方能および／または静脈内投与能に関して優れている水性系において優れた溶解性を有するものがある。それ故、本発明の物質は、特に、肺および心血管系の障害を処置および／または予防するための新規な薬剤のための前途有望な出発点である。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005608217.tif 000002
［式中、
Ｚは、式：
【化２】
0005608217.tif 000003
で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：
【化３】
0005608217.tif 000004
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊は、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1は、水素を表すか、または、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノによって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表し、
ＲZ2は、水素、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表し、
ここで、その一部について記載されているアルコキシ置換基は、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基は、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6は、同一または異なっており、お互いに独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、
または
ＲZ5およびＲZ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい、４〜６員アザヘテロサイクルを形成するか、
あるいは、
ＲZ1およびＲZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、４〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
ＲZ3は、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを表すか、またはフッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
ＲZ4は、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
Ｒ1は、シアノまたはアセチルを表し、
Ｒ2は、水素を表すか、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルを表すか、または、式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ4で示される基を表し、ここで、
Ｒ4は、水素を表すか、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、または、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
Ｒ3は、水素、フッ素または塩素を表す］
で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含される以下に記載する式で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含される例示的具体例として以下に記載する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物（式（Ｉ）によって包含される以下に記載される化合物がすでに塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない場合における）である。
【００３３】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、様々な立体異性体形態で、すなわち、立体配置異性体の形態で、または、適切な場合には配座異性体の形態（アトロプ異性体の場合を包含するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）で存在することができる。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から公知の方法で単離され得る。
【００３４】
本発明の化合物が互変異性体を生じ得る場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００３５】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。それ自身では、医薬使用には適切ではないが、例えば、本発明の化合物を単離するかまたは精製するために使用され得る塩もまた包含される。
【００３６】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３７】
本発明の化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および例示としてそして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。
【００３８】
本発明の目的のための溶媒和物とは、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明の化合物の形態を意味する。水和物は、水との配位が行われる特別な形態の溶媒和物である。本発明に関しては水和物が好ましい溶媒和物である。
【００３９】
本発明は、更に、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体では、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内でのそれらの滞留時間の間に本発明の化合物に（例えば、代謝または加水分解により）変換され得る化合物を包含する。
【００４０】
本発明に関して、置換基は、他に特に明記しない限り、以下の意味を有する：
【００４１】
(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルは、本発明の目的のために、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基が好ましい。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００４２】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルは、１〜４個の炭素原子を有しており、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝アルキル基を表す。好ましい例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペンタノイルおよびピバロイルが挙げられる。
【００４３】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシは、本発明の目的のために、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４４】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルは、本発明の目的のために、カルボニル基を介して結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。好ましい例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４５】
モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノは、本発明の目的のために、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル置換基を有しているアミノ基を表す。好ましい例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノが挙げられる。
【００４６】
ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノは、本発明の目的のために、各々１〜４個の炭素原子を有する２つの同一または異なる直鎖または分枝アルキル置換基を有しているアミノ基を表す。好ましい例としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
【００４７】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノは、本発明の目的のために、アルキル基において１〜４個の炭素原子を有しており、カルボニル基を介して窒素原子と結合している、直鎖または分枝アルキルカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましい例としては、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノおよびピバロイルアミノが挙げられる。
【００４８】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノは、本発明の目的のために、アルコキシ基において１〜４個の炭素原子を有しており、カルボニル基を介して窒素原子と結合している、直鎖または分枝アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましい例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【００４９】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニルは、本発明の目的のために、１〜４個の炭素原子を有しており、スルフィニル基［−Ｓ(＝Ｏ)−］を介して結合している、直鎖または分枝アルキル基を表す。好ましい例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルが挙げられる。
【００５０】
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルは、本発明の目的のために、１〜４個の炭素原子を有しており、スルホニル基［−Ｓ(＝Ｏ)2−］を介して結合している、直鎖または分枝アルキル基を表す。好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００５１】
(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルは、本発明の目的のために、３〜６個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５２】
４〜１０員アザヘテロサイクルは、本発明の目的のために、合計４〜１０個の環原子を有しており、結合している環窒素原子を含有しており、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい、単環式または場合によっては二環式の飽和ヘテロサイクルを表す。好ましい例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｂ]ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｂ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピリド[１,２−ａ]ピラジニル、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、３−アザビシクロ[３.２.０]ヘプチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクチルおよび９−アザビシクロ[３.３.１]ノニルが挙げられる。好ましくは、窒素原子に加えてさらにＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい単環式または場合によっては二環式の５〜１０員アザヘテロサイクル、例えば、ピロリジニル、ピラゾリジニル、１,３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル、オクタヒドロアゾシニル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｂ]ピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｂ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピリジル、オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロピリド[１,２−ａ]ピラジニル、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、３−アザビシクロ[３.２.０]ヘプチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクチルおよび９−アザビシクロ[３.３.１]ノニルが挙げられる。特に好ましくは、窒素原子に加えてＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよい単環式５または６員アザヘテロサイクル、例えば、ピロリジニル、１,３−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００５３】
４〜６員ヘテロシクリルは、本発明の目的のために、合計４〜６個の環原子を有しており、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含有しており、環炭素原子および場合によっては環窒素原子を介して結合している、単環式飽和ヘテロサイクルを表す。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１,３−オキサゾリジニル、チオラニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。好ましくは、ＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロサイクル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニルおよびモルホリニルが挙げられる。特に好ましくは、ＮおよびＯからなる群から選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロサイクル、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジオキサニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００５４】
５または６員ヘテロアリールは、本発明の目的のために、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される３個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含有しており、環炭素原子または適切な場合には環窒素原子を介して結合している、合計５または６個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクル（ヘテロ芳香族）を表す。例としては、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリール基、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００５５】
本発明の目的のために、オキソ置換基は、炭素原子と二重結合を介して結合している酸素原子である。
【００５６】
本発明の化合物における基が置換されている場合、この基は、他に特に明記されない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の目的のために、２回以上出てくる全ての基の意味は、お互いに独立している。好ましくは、１または２つの同一または異なる置換基による置換が挙げられる。特に好ましくは、１つの置換基による置換が挙げられる。
【００５７】
本発明の目的のために、
Ｚが、式：
【化４】
0005608217.tif 000005
で示されるスルホンアミド基を表すか、または、式：
【化５】
0005608217.tif 000006
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1が、水素を表すか、または、ヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシによって置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、
ＲZ2が、水素、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、または
ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロシクリル、５もしくは６員ヘテロアリール、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよく、フッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、ここで、
その一部について記載されているアルコキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているフェニル基および記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6が、同一または異なっていて、お互いに独立して、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか、
または
ＲZ5およびＲZ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシによって置換されていてもよい、５または６員アザヘテロサイクルを形成するか、
または
ＲZ1およびＲZ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなる環ヘテロ原子を含有していてもよく、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよい、５〜１０員アザヘテロサイクルを形成し、
ＲZ3が、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよいフェニルを表すか、または、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表し、
ＲZ4が、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素を表すか、または、フッ素によって３回まで置換されていてもよい(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルホニルを表すか、または、式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ4で示される基を表し、ここで、
Ｒ4は、水素、メチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表し、
Ｒ3が、水素またはフッ素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が好ましい。
【００５８】
本発明に関して、
Ｚが、式：
【化６】
0005608217.tif 000007
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1が、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、
ＲZ2が、水素、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールを表すか、
または
ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、シクロプロピル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲZ5ＲZ6で示される基によって置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表し、ここで、
それらの一部について記載されているメトキシおよびエトキシ置換基が、フッ素によって３回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロシクリル基が、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
記載されているヘテロアリール基が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される同一または異なる置換基によって２回まで置換されていてもよく、
ＲZ5およびＲZ6が、お互いに独立して、水素もしくはメチルを表すか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成するか、
または
ＲZ1およびＲZ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ3が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００５９】
本発明に関して、
Ｚが、式：
【化７】
0005608217.tif 000008
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
ＲZ3が、シクロプロピルによって置換されていてもよいかまたはフッ素によって３回まで置換されていてもよい、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルを表すか、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、メチルスルホニル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ3が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００６０】
本発明に関して、
Ｚが、式：
【化８】
0005608217.tif 000009
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し
ＲZ2が、水素、メチル、または式−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2で示される基を表し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００６１】
本発明に関して、
Ｚが、式：
【化９】
0005608217.tif 000010
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊が、フェニル環への結合位置を示し、
Ｒ1が、シアノを表し、
Ｒ2が、水素、メチルまたはメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が、水素を表す、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００６２】
式（Ｉ−ｅｎｔ）：
【化１０】
0005608217.tif 000011
［式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、上記の意味を有する］
で示される、ジヒドロピリミジノン環の４位においてＳ立体配置を有する式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物が特に重要なものである。
【００６３】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて与えられた特定の基の定義は、各々の場合に与えられた基の組み合わせとは独立して、他の組み合わせの基の定義と置き換えられる。
【００６４】
上記した２つ以上の好ましい範囲の組み合わせが特に好ましい。
【００６５】
本発明は、さらにまた、
Ｚが式：
【化１１】
0005608217.tif 000012
で示されるスルホンアミド基を表し、ここで、
＊がフェニル環への結合位置を示し、
ＲZ1およびＲZ2が上記の意味を有する、
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（ＩＩ）：
【化１２】
0005608217.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］
で示されるアニリン誘導体を、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸により、対応するジアゾニウム塩に変換し、次いで、ワンポット反応において塩化銅(Ｉ)の存在下で二酸化硫黄と反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005608217.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホニルクロライドを得、次いで、これを式（ＩＶ）：
【化１４】
0005608217.tif 000015
［式中、ＲZ1およびＲZ2は、上記の意味を有する］
で示されるアミンと、必要に応じて補助塩基の存在下で、反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化１５】
0005608217.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲZ1およびＲZ2は、上記の意味を有する］
で示されるスルホンアミドを得、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を、当業者にとって既知の方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法を提供する。
【００６６】
（ＩＩ）→（ＩＩＩ）の工程におけるジアゾ化およびその後のスルホクロリネーションは、当業者にとって慣用の方法によって、まず、式（ＩＩ）で示されるアニリン誘導体を−２０℃〜０℃での塩酸水溶液中における亜硝酸ナトリウムとの反応によってジアゾニウム塩に変換し、次いで、そのまま−２０℃〜＋２０℃で触媒としての塩化銅(Ｉ)の存在下で酢酸中にて二酸化硫黄の飽和溶液と反応させることによって行われる。
【００６７】
（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）の工程におけるスルホンアミド形成のための不活性溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらとしては、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼン；または他の溶媒、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が挙げられる。このような溶媒の混合物を使用することもできる。テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンを使用するのが好ましい。
【００６８】
（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）の反応は、通常、補助塩基の存在下で行われる。この目的に適しているのは、特に、４級有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンであり；トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用するのが好ましい。適切な場合には、該反応は、また、補助塩基のさらなる添加なしで、過剰のアミン（ＩＶ）を使用して行われ得る。
【００６９】
（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）の工程は、一般に、−２０℃〜＋６０℃の温度範囲で、好ましくは、０℃〜＋４０℃で行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０.５〜５バール）にて行われ得る；一般に、該反応は、大気圧にて行われる。
【００７０】
本発明は、さらにまた、
Ｚが式：
【化１６】
0005608217.tif 000017
で示されるスルホキシイミン基を表し、ここで、
＊がフェニル環への結合位置を示し、
ＲZ3が、上記の意味を有する、
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
まず、式（Ｖ）：
【化１７】
0005608217.tif 000018
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるフェニルチオエーテル誘導体を過酸化水素、過酸または過ヨウ素酸で酸化して、式（ＶＩ）：
【化１８】
0005608217.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシドを得、次いで、触媒としての酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体および塩基としての酸化マグネシウムの存在下で２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ジアセトキシヨード)ベンゼンによって式（ＶＩＩ）：
【化１９】
0005608217.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるＮ−アシルスルホキシイミンに変換し、次いで、塩基性条件下にて、（ＶＩＩ）におけるトリフルオロアセチル基を除去して、式（Ｉ−Ｂ）：
【化２０】
0005608217.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるスルホキシイミンを得、必要に応じて、この方法で得られた式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、当業者にとって既知の方法でそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする製造方法を提供する。
【００７１】
（Ｖ）→（ＶＩ）の工程に適している酸化剤は、特に、有機または無機のペルオキソ化合物である。これらとしては、例えば、過酸化水素（必要に応じて、触媒補助を伴う）、過酸、例えば過酢酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸、またはこのような化合物の塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。メチルトリオキソレニウム触媒の存在下での過酸化水素、または過ヨウ素酸ナトリウムを使用するのが好ましい。
【００７２】
（Ｖ）→（ＶＩ）の酸化は、好ましくは、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒（必要に応じて水を添加した）中にて、−２０℃〜＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃〜＋６０℃で、行われる。
【００７３】
スルホキシド（ＶＩ）のＮ−トリフルオロアセチルスルホキシイミン（ＶＩＩ）への変換は、触媒としての酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体および塩基としての酸化マグネシウムの存在下での２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ジアセトキシヨード)ベンゼンとの金属触媒化酸化イミノ化反応を介する文献記載の方法に従って行われる［H. Okamura and C. Bolm, Org. Lett. 6(8), 1305-1307 (2004)を参照］。該反応は、好ましくは、０℃〜＋４０℃の温度範囲でジクロロメタン溶媒中にて行われる。
【００７４】
（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）の工程におけるトリフルオロアセチル基の除去は、アルコール溶媒または水性溶媒中での炭酸アルカリ金属または水酸化アルカリ金属による処理によって慣用の方法で行われる。メタノールまたはアセトニトリル／メタノール混合物中にて炭酸カリウムを使用するのが好ましい。該反応は、一般的に、−１０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。
【００７５】
本発明の式（Ｉ−Ｃ）：
【化２１】
0005608217.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲZ3は、上記した意味を有し、
ＲZ4Aは、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルを表す］
で示されるスルホキシイミン誘導体は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような強塩基の存在下における上記化合物（Ｉ−Ｂ）と式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
0005608217.tif 000023
［式中、ＲZ4Aは、上記した意味を有し、
Ｘ1は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートを表す］
で示される化合物との反応によって得られ得る。適切な場合には、臭化テトラブチルアンモニウムまたは臭化ベンジルトリエチルアンモニウムのような相間移動触媒の使用が有利であり得る［例えば、C.R. Johnson and O.M. Lavergne, J. Org. Chem. 58(7), 1922-1923 (1993)を参照］。
【００７６】
式（ＩＩ）で示される化合物は、文献に記載の方法に従って、例えば酸または酸無水物の存在下で式（ＩＸ）：
【化２３】
0005608217.tif 000024
で示される４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒドと式（Ｘ）：
【化２４】
0005608217.tif 000025
［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］
で示されるケト化合物および式（ＸＩ）：
【化２５】
0005608217.tif 000026
［式中、Ｒ3は上記の意味を有する］
で示されるフェニルウレア誘導体を三成分ワンポット反応においてまたは連続的に縮合させて、式（ＸＩＩ−Ａ）：
【化２６】
0005608217.tif 000027
［式中、Ｒ1およびＲ3は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得、次いで、式（Ｉ）における基Ｒ2が水素ではない場合には、塩基の存在下で式（ＸＩＩＩ）：
【化２７】
0005608217.tif 000028
［式中、
Ｒ2Aは、上記のＲ2の意味を有するが、水素ではなく、
Ｘ2は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートを表す］
で示される化合物と反応させて、式（ＸＩＩ−Ｂ）：
【化２８】
0005608217.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2AおよびＲ3は、上記の意味を有する］
で示される化合物を得、次いで、式（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）で示されるニトロ化合物を式（ＩＩ）：
【化２９】
0005608217.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記の意味を有する］
で示されるアニリン誘導体に還元することによって製造され得る。
【００７７】
（ＩＸ）＋（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ−Ａ）の工程に適している溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらとしては、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼン；または他の溶媒、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。記載された溶媒の混合物を使用することもできる。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサンを使用するのが好ましい。
【００７８】
（ＩＸ）＋（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ−Ａ）の工程に適している酸は、慣用の無機または有機の酸または酸無水物である。これらとしては、好ましくは、カルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸；スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸；塩酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸、またはリン酸無水物もしくはエステルまたはホスホン酸無水物もしくはエステル、例えばポリリン酸、リン酸トリエチルエステル、ポリリン酸エチルエステル、五酸化リンもしくはプロパンホスホン酸無水物が挙げられる。リン酸トリエチルエステルと五酸化リンの併用が好ましい。該酸は、一般に、化合物（Ｘ）１モルに基づいて、０.２５モル〜１００モルの量で用いられる。
【００７９】
（ＩＸ）＋（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ−Ａ）の工程は、一般的に、＋２０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃で行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０.５〜５バール）にて行うことができ；一般に、該工程は、大気圧にて行われる。
【００８０】
（ＸＩＩ−Ａ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＩ−Ｂ）の工程に適している溶媒は、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらとしては、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、１,４−ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼン；または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が挙げられる。このような溶媒の混合物を使用することもできる。テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用するのが好ましい。
【００８１】
（ＸＩＩ−Ａ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＩ−Ｂ）の工程に適している塩基は、慣用の無機塩基または有機塩基である。これらとしては、特に、炭酸アルカリ金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム；アミド、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン；またはホスファゼン塩基（「Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒ塩基」）、例えばＰ１−ｔ−Ｂｕ、Ｐ２−ｔ−ＢｕもしくはＰ４−ｔ−Ｂｕが挙げられる。炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用するのが好ましく；水素化ナトリウムおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドが特に好ましい。該塩基は、化合物（ＸＩＩ−Ａ）１モルに基づいて、０.１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モルの量で用いられる。
【００８２】
（ＸＩＩ−Ａ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＩ−Ｂ）の工程は、一般に、−７８℃〜＋１００℃の温度範囲で、好ましくは−７８℃〜＋８０℃で、特に好ましくは−７８℃〜＋２５℃で行われる。該反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０.５〜５バール）にて行うことができ；一般に、該工程は、大気圧にて行われる。
【００８３】
ニトロ化合物（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）のアニリン誘導体（ＩＩ）への還元は、標準的な方法に従って、慣用のパラジウムまたは白金触媒の存在下での接触水素添加により行われ；活性炭上パラジウムを使用するのが好ましい。該水素添加は、大気圧または高水素圧力下にて行うことができ；一般に、大気圧かにて行われる。該反応は、好ましくは、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中にて室温で、必要に応じてテトラヒドロフランまたは酢酸エチルのような不活性共溶媒を使用して、行われる。
【００８４】
一の変法によると、式（Ｉ）における基Ｒ1がシアノを表す場合、化合物（ＩＸ）および（ＸＩ）との縮合反応において、化合物（Ｘ）の代わりに、式（ＸＩＶ）：
【化３０】
0005608217.tif 000031
［式中、
Ｔは、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはアリルを表す］
で示されるアセト酢酸エステルを使用することができ；次いで、得られた式（ＸＶ）：
【化３１】
0005608217.tif 000032
［式中、Ｒ3およびＴは、上記の意味を有する］
で示される生成物を、エステル開裂を介する標準的な方法によって処理して、式（ＸＶＩ）：
【化３２】
0005608217.tif 000033
［式中、Ｒ3は、上記の意味を有する］
で示されるカルボン酸を得、その後、式（ＸＶＩＩ）：
【化３３】
0005608217.tif 000034
［式中、Ｒ3は、上記の意味を有する］
で示される１級カルボキサミドに変換し、
その後、アミド基の脱水により、式（ＸＩＩ−Ａ）［Ｒ1 ＝ ＣＮ］で示される５−シアノジヒドロピリミジノンに変換することができる（下記反応スキーム１を参照）。
【００８５】
式（Ｖ）で示される化合物は、類似の方法において、まず、塩基の存在下にて式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３４】
0005608217.tif 000035
で示される４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒドと式（ＸＩＸ）：
【化３５】
0005608217.tif 000036
［式中、ＲZ3は、上記の意味を有する］
で示されるチオールを反応させて、式（ＸＸ）：
【化３６】
0005608217.tif 000037
［式中、ＲZ3は、上記の意味を有する］
で示される２−スルファニル−置換ベンズアルデヒドを得、次いで、上記の（ＩＸ）＋（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ−Ａ）→（ＸＩＩ−Ｂ）または（ＩＸ）＋（ＸＩＶ）＋（ＸＩ）→（ＸＶ）→（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ）→（ＸＩＩ−Ａ）の反応シーケンスに従って化合物（ＩＸ）の代わりにこの化合物をさらに反応させることによって製造され得る（下記反応スキーム２を参照）。
【００８６】
都合がよければ、上記のプロセスによって得られた式（Ｉ）で示される他の化合物を用いて開始して、個々の置換基の官能基の変換、特にＲZ1およびＲZ2のもとに挙げられた基の変換によって、本発明の式（Ｉ）で示されるさらなる化合物を製造することもできる。これらの変換は、当業者にとって既知の慣用方法に従って行われ、例えば、求核もしくは求電子置換反応、遷移金属媒介カップリング反応（例えば、Suzuki反応、Heck反応またはHartwig-Buchwald反応）、酸化、還元、水素添加、アルキル化、アシル化、アミノ化、ヒドロキシル化、エーテル化、エステル化、エステル開裂およびエステル加水分解、ニトリル、カルボキサミドおよびカルバメートの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去のような反応を包含する。
【００８７】
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、都合に応じて、化合物（Ｉ−Ａ）、(Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の段階で、または、化合物（ＩＩ）、(Ｖ）、(ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の段階で、または中間体（ＸＩＩ−Ａ）、(ＸＩＩ−Ｂ）、(ＸＶ）、(ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）またはそれらのＲZ3Ｓ−置換アナログの段階で行ってよく、次いで、これらの中間体を、別々の形態で、上記の工程に従ってさらに反応させることができる。このような立体異性体の分離は、当業者にとって既知の慣用方法によって行うことができ；クロマトグラフィー法、特にキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけることができる。
【００８８】
式（ＩＶ）、(ＶＩＩＩ）、(ＩＸ）、(Ｘ）、(ＸＩ）、(ＸＩＩＩ）、(ＸＩＶ）、(ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、文献により自体公知であるか、または、文献に記載の慣用方法によって製造され得る。
【００８９】
上記方法は、下記反応スキームによって例示され得る：
【００９０】
【化３７】
0005608217.tif 000038
【００９１】
【化３８】
0005608217.tif 000039
【００９２】
【化３９】
0005608217.tif 000040
【００９３】
【化４０】
0005608217.tif 000041
【００９４】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有しており、ヒトおよび動物の障害の予防および処置に用いることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、驚くべきことに先行技術により知られている化合物よりもかなり強いこのプロテアーゼの阻害をもたらす、ヒト好中球エラスターゼの低分子量非反応性選択的阻害物質である。加えて、本発明の化合物は、予測できないほどに、肝細胞に関して低インビトロクリアランスを有し、したがって、代謝安定性の改善を有する。さらにまた、本発明の化合物には、それらの一般的な処方能および／または静脈内投与能に関して優れている水性系における優れた溶解性を有するものがある。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は、障害および病理過程、特に、好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）が炎症性事象および／または組織もしくは血管リモデリングに関与しているものの処置および／または予防に特に適している。
【００９７】
本発明の目的のために、これには、特に、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋の炎症（心筋炎）および他の自己免疫心臓病（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心筋梗塞、心原性ショック、心不全、動脈瘤、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、動脈硬化症、腎臓の炎症性障害、腸の慢性炎症（ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ性障害、炎症性皮膚障害、ならびに、炎症性眼障害のような疾患が含まれる。
【００９８】
さらにまた、本発明の化合物は、断続的または持続的な経過を伴う種々の重篤度の喘息障害（難治性喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤または粉塵によって誘発される喘息）、多種多様の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連する疾患、咳および風邪（慢性炎症性咳嗽、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬剤関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば、花粉症）およびポリープの処置および／または予防のために使用することができる。
【００９９】
加えて、本発明の化合物は、また、微小血管および大血管の損傷（脈管炎）、再灌流障害、動脈および静脈血栓、関節リウマチ患者における整形外科的介入に関連する血栓、糖尿病性および非糖尿病性腎症、糸球体腎症、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、微量アルブミン尿、急性および慢性腎機能障害、急性および慢性腎不全、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣炎、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、勃起機能不全、ハンナー潰瘍、ペイロニー病、動脈性高血圧症、ショック、心房および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、心不全、脳卒中、内皮機能不全、末梢性および心血管障害、末梢灌流不全、浮腫形成（肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫および心不全関連浮腫）、再狭窄（血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後）の処置および／または予防、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬレベルの増大、および、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）濃度の増大の処置および／または予防、脂質異常症（高コレステロール血症、高グリセリド血症、食後の血漿トリグリセリドの濃度の増大、低アルファリポタンパク血症、複合型高脂血症）、および、メタボリック障害（メタボリック症候群、高血糖症、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、脂肪過多症、および、網膜症、腎症およびニューロパシーのような糖尿病続発症）、腫瘍性障害（皮膚がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖管の癌、および、例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系の悪性腫瘍）の処置および／または予防、消化管および腹部の疾患（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、結腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵臓炎および胆嚢炎）の処置および／または予防、中枢神経系の疾患および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、多種多様の形態の皮膚炎、例えばアバクリブス皮膚炎、光線過敏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア性皮膚炎、自傷性皮膚炎、自源性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、熱性紅斑、火傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎、化粧品皮膚炎、焼痂性皮膚炎、剥離性皮膚炎、壊疸性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、苔癬状皮膚炎、線状皮膚炎、悪性皮膚炎、薬疹性皮膚炎、手掌または足裏の皮膚炎、寄生虫性皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光皮膚炎、中毒性皮膚炎、メレニー潰瘍、毒物性皮膚炎、感染性皮膚炎、化膿性皮膚炎および口囲皮膚炎など、および、角膜炎、水疱症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、紅斑性狼瘡、紅斑症、リンパ腫、皮膚がん、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕形成、いぼ形成、凍瘡）の処置および／または予防、炎症性眼疾患（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈路膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびコロナウイルス、例えば、ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳに起因する）の処置および／または予防、骨格の骨および関節ならびに骨格筋の障害（多種多様の形態の関節炎、例えば、アルカプトン尿症性関節炎、強直性関節炎、赤痢性関節炎、滲出性関節炎、真菌性関節炎、淋菌性関節炎、破壊性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、リウマチ性関節炎、漿膜性関節炎、梅毒性関節炎、結核性関節炎、痛風性関節炎、色素性絨毛結節性関節炎、非定型関節炎、血友病性関節炎、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関節炎、さらにまた、スティル症候群、フェルティー症候群、シェーグレン症候群、クラットン症候群、ポンセ症候群、ポット症候群およびライター症候群、多種多様な形態の関節症、例えば、変形性関節症、神経障害性関節症、更年期関節症、乾癬性関節症および脊髄ろう性関節症、全身性硬化症など、多種多様な形態の炎症性ミオパチー（例えば、流行性ミオパチー、線維性ミオパチー、ミオグロビン尿症性ミオパチー、骨化性ミオパチー、神経症性骨化性ミオパチー、多発性進行性骨化性ミオパチー、化膿性ミオパチー、リウマチ性ミオパチー、旋毛虫性ミオパチー、熱帯性ミオパチーおよびチフス性ミオパチー、および、ギュンター症候群およびミュンヒマイアー症候群など）の処置および／または予防、動脈の炎症性変化（多種多様な形態の動脈炎、例えば、動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎、側頭動脈炎、頭蓋動脈炎、巨細胞性動脈炎および肉芽腫性動脈炎、および、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎など）の処置および／または予防、マックル・ウェルズ症候群の処置および／または予防、菊池病の処置および／または予防、多発性軟骨炎、強皮症、および、炎症性または免疫性要素を有する他の障害、例えば、白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群などの処置および／または予防、臓器移植後の拒絶反応の処置および／または予防、ならびに創傷治癒および血管形成、特に慢性創傷の場合のための処置および／または予防に使用され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、それらの特性プロファイルによって、特に、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺気腫、α１−アンチトリプシン欠損症（ＡＡＴＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、敗血症および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＦ、ＭＯＤＳ）、炎症性腸障害（ＩＢＤ、クローン病、大腸炎）、慢性気管支炎、喘息、鼻炎、関節リウマチ、炎症性の皮膚および眼疾患、動脈硬化症および癌性障害の処置および／または予防に適している。
【０１０１】
本発明は、さらにまた、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
本発明は、さらにまた、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明は、さらにまた、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０４】
本発明は、さらにまた、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を使用する、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０１０５】
本発明の化合物は、単独で、または、必要に応じて、他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明は、さらにまた、少なくとも１つの本発明の化合物および１つ以上のさらなる活性化合物を含む、特に上記障害の処置および／または予防のための薬剤を提供する。組み合わせに適している活性化合物は、例えば、好ましくは、以下ものである：
【０１０６】
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物［例えば、好ましくは、キナーゼ阻害物質の群から、特に、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害物質の群から］；
【０１０７】
・細胞外マトリックスの分解およびリモデリングを阻害する化合物［例えば、好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰ）の阻害物質、特に、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼ（ここでは、特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３）およびメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害物質］；
【０１０８】
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物［例えば、好ましくは、５−ＨＴ２ｂ受容体のアンタゴニスト］；
【０１０９】
・有機硝酸塩およびＮＯドナー［例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および、吸入ＮＯなど］；
【０１１０】
・ＮＯ−非依存性であるがヘム−依存性である可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質［例えば、特に、ＷＯ ００／０６５６８、ＷＯ ００／０６５６９、ＷＯ ０２／４２３０１およびＷＯ ０３／０９５４５１中に記載されている化合物］；
【０１１１】
・ＮＯ−およびヘム−非依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化物質［例えば、特にＷＯ ０１／１９３５５、ＷＯ ０１／１９７７６、ＷＯ ０１／１９７７８、ＷＯ ０１／１９７８０、ＷＯ ０２／０７０４６２およびＷＯ ０２／０７０５１０中に記載されている化合物］：
【０１１２】
・プロスタサイクリンアナログ［例えば、好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール］；
【０１１３】
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物［例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレアなど］；
【０１１４】
・心臓のエネルギー代謝に作用する化合物［例えば、好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン］；
【０１１５】
・サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／またはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物［例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害物質、特に、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害物質］；
【０１１６】
・抗血栓作用を有する薬剤［例えば、好ましくは、血小板凝集阻害物質の群、抗凝固剤の群、または線維素溶解促進性物質の群から］；
【０１１７】
・血圧を低下させる活性化合物［例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害物質、バソペプチダーゼ阻害物質、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害物質、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質および利尿剤の群から］；
【０１１８】
・気管支拡張作用を有する薬剤［例えば、好ましくは、特にアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロールまたはサルメテロールのようなβアドレナリン受容体アゴニストの群から、または、特にイプラトロピウムブロミドのような抗コリン作用薬の群から］
【０１１９】
・抗炎症作用を有する薬剤［例えば、好ましくは、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフチカゾンのような糖質コルチコイドの群から］；および／または
【０１２０】
・脂質代謝を変える活性成分［例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニストの群、コレステロール合成阻害物質の群（例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害物質類またはスクワレン合成阻害物質）、ＡＣＡＴ阻害物質、ＣＥＴＰ阻害物質、ＭＴＰ阻害物質、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害物質、リパーゼ阻害物質、ポリマー性胆汁吸着剤、胆汁酸再吸収阻害物質およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群から］
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、キナーゼ阻害物質、例えば、好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフイチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプチニブ、ペリチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンヅチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、ＢＭＳ−３３５４８２５またはＹ−２７６３２と組み合わせて使用される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、セロトニン受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ＰＲＸ−０８０６６と組み合わせて使用される。
【０１２３】
抗血栓作用を有する薬剤は、好ましくは、血小板凝集阻害物質、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールのような血小板凝集阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンのようなトロンビン阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブのようなＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８のようなＸａ因子阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、クマリンのようなビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３０】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害物質、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害物質、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害物質および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムのようなカルシウムアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、プラゾシンのようなα１受容体ブロッカーと組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールのようなβ受容体ブロッカーと組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエムブサルタンのようなアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルのようなＡＣＥ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アムブリセンタンまたはシタクスセンタンのようなエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００のようなレニン阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンのようなミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９のようなＲｈｏキナーゼ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、フロセミドのような利尿剤と組み合わせて投与される。
【０１４１】
脂質代謝を変える薬剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害物質類、甲状腺受容体アゴニスト類、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害物質類またはスクワレン合成阻害物質類のようなコレステロール合成阻害物質類の群、ＡＣＡＴ阻害物質、ＭＴＰ阻害物質、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害物質、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害物質、リパーゼ阻害物質およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）のようなＣＥＴＰ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチローム（ＣＧＳ  ２６２１４）のような甲状腺受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンのようなスタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５のようなスクワレン合成阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、アバシミベ、メリナミデ、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、イムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０のようなＭＴＰ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２のようなＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドのようなコレステロール吸収阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、オルリスタットのようなリパーゼ阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌまたはコレスチミドのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害物質、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などのような胆汁酸再吸収阻害物質と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、例えば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、通例、１つ以上の不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて含む薬剤、ならびに上記に言及されている目的のためのその使用を提供する。
【０１５６】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的な作用を有し得る。この目的では、それらは、適切な方法で、例えば、経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路によって、またはインプラントもしくはステントとして、投与することができる。
【０１５７】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適している投与形態で投与することができる。
【０１５８】
先行技術に応じて機能し、急速に、および／または改変された方法で本発明の化合物を送達し、結晶および／または非晶および／または溶解形態で本発明の化合物を含有する投与形態が経口投与に好適であり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液に抵抗性があるか、または不溶であるか、または遅延溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口中で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム剤／オブラート剤、フィルム剤／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤または液剤などがある。
【０１５９】
非経口投与は、吸収段階を回避するか（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含んで（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経口投与に適している投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１６０】
例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器、エアロゾル）、点鼻薬、液剤、スプレー剤；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム剤／オブラート剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、パッチ剤）、ミルク剤、ペースト剤、フォーム剤、散布用パウダー剤、インプラントまたはステントが、他の投与ルートに適する。
【０１６１】
経口または非経口投与、特に経口および静脈投与および吸入による投与が好ましい。
【０１６２】
本発明の化合物は、明示した投与形態に変換することができる。これは、不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行うことができる。これらの賦形剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機色素、例えば酸化鉄）および味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。
【０１６３】
非経口投与では、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であるということが一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、特に好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１６４】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、活性成分に対する個体の応答、製剤の種類および投与が行われる時間または間隔に応じて、明示した量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、場合によっては上記の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、場合によっては言及されている上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合には、１日につき複数の単回投与にこれらを分配することが望ましいことがあり得る。
【０１６５】
下記の例示的実施態様は、本発明を説明する。本発明は、これらの例に限定されない。
【０１６６】
下記の試験および実施例におけるパーセントのデータは、他に特に示さない限り、重量パーセントであり；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、それぞれの場合、他に特に示さない限り、容量を基準としている。
【実施例】
【０１６７】
Ａ．実施例
0005608217.tif 000042
【０１６８】
ＨＰＬＣ、ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳの方法：
【０１６９】
方法１（ＧＣ−ＭＳ）：
機器：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35，１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定のへリウム流量：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；注入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１７０】
方法２（分析ＨＰＬＣ）：
機器：DAD検出付きHP1100；カラム：Kromasil 100 RP-18，６０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／水（ｌ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０．５分 ２％Ｂ→４．５分 ９０％Ｂ→９．０分 ９０％Ｂ→９．２分 ２％Ｂ→１０分 ２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７１】
方法３（分析ＨＰＬＣ）：
機器：DAD検出付きHP1100；カラム：Kromasil 100 RP-18，６０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％強度）／水（ｌ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ→０．５分 ２％Ｂ→４．５分 ９０％Ｂ→６．５分 ９０％Ｂ→６．７分 ２％Ｂ→７．５分 ２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Waters UPLC Acquity付きMicromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １．９μ ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→０．１分 ９０％Ａ→１．５分 １０％Ａ→２．２分 １０％Ａ；流速：０．３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２．５μ MAX-RP 100A Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→０．１分 ９０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．０分 ５％Ａ→４．０１分 ９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini ３μ ３０ｍｍ×３．０ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→２．５分 ３０％Ａ→３．０分 ５％Ａ→４．５分 ５％Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７５】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ機器タイプ：Waters ZQ; ＨＰＬＣ機器タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18，１００ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→２分 ６５％Ａ→４．５分 ５％Ａ→６分 ５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １．８μ，５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 ９０％Ａ→１．２分 ５％Ａ→２．０分 ５％Ａ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１７７】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS ；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸；グラジエント：０．０分 １００％Ａ→３．０分 １０％Ａ→４．０分 １０％Ａ→４．０１分 １００％Ａ（流速２．５ｍｌ／分）→５．００分 １００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７８】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器：Waters ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度のギ酸；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→３.０分 １０％Ａ→４.０分 １０％Ａ→４.１分 １００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１７９】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ機器：Waters ZQ 2000；ＨＰＬＣ機器：Agilent 1100、２−カラム回路；オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ、５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３.０μｍ；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 ９５％Ａ→１.８分 ２５％Ａ→１.９分 １０％Ａ→２.０分 ５％Ａ→３.２分 ５％Ａ→３.２１分 １００％Ａ→３.３５分 １００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１８０】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
(rac)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アリル
【化４１】
0005608217.tif 000043
この反応はアルゴン下で行った。室温にて、まず、アセト酢酸アリル（５.９４ｇ、４１.５ｍｍｏｌ；１.０当量）をＴＨＦ（１１７ｍｌ）中に入れた。次いで、４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒド（１０.４５ｇ、純度７０％、４１.５ｍｍｏｌ；１.０当量）、１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア（８.４８ｇ、４１.５ｍｍｏｌ）およびリン酸トリエチル（１７.７ｇ）を添加した。該混合物を還流下にて１６時間撹拌した。後処理のために、まず、氷水を添加し、次いで、該混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解した。有機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を熱水／イソプロパノール（２：１、約４００ｍｌ）から再結晶した。得られた固体をジエチルエーテル（６０ｍｌ）中にて撹拌し、もう一度吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物を固体として得た（１６.６３ｇ、理論値の８２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８７.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.１０（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｍ，２Ｈ）、４.９５（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｄ，１Ｈ）、５.７０（ｍ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.９０（ｍ，４Ｈ）、８.１０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例２Ａ
(rac)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４２】
0005608217.tif 000044
この反応はアルゴン下にて行った。室温にて、まず、(rac)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アリル（１５.０ｇ、３０.８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１.５当量、４.０３ｇ、４６.３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に入れた。該反応混合物を繰り返し脱気した（排気、次いで、アルゴンを用いて換気）。保護ガス下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０５当量、１.７８ｇ、１.５４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した（ＨＰＬＣによりモニターした）。次いで、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（７００ｍｌ）に溶解した。有機相を０.５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させ、高真空下で乾燥させた。標記化合物を固体として得た（１２.８７ｇ、理論値の９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０５（ｓ，３Ｈ）、６.００（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.９０（ｍ，４Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ）、８.２５（ｄｄ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，１Ｈ）、１２.５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例３Ａ
(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化４３】
0005608217.tif 000045
(rac)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（５９０ｇ）を、キラル相による分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー処理［カラム：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド)セレクターをベースとしたキラルシリカゲル相；カラム寸法：６７０ｍｍ×４０ｍｍ；試料調製：試料１００ｇをＴＨＦ  ２０００ｍｌに溶解；注入量：７０ｍｌ；移動相：酢酸エチル／メタノール  １００：１→１：１００；流速：８０ｍｌ／分；温度：２４℃；検出：２６０ｎｍ］によってエナンチオマーに分離した。これにより４Ｒエナンチオマー２８０ｇ（理論値の９５％；９９.６％ｅｅ）を得た。
エナンチオマー過剰（ｅｅ）をクロマトグラフィー処理［カラム：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド)セレクターをベースとしたキラルシリカゲル相；カラム寸法：２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：酢酸エチル／メタノール  １０：１；流速：２ｍｌ／分；検出：２６５ｎｍ；Ｒｔ＝１.３８分］によって決定した。
【０１８３】
実施例４Ａ
(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化４４】
0005608217.tif 000046
この反応はアルゴン下で行った。室温にて、まず、(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（６.０ｇ、１１.４ｍｍｏｌ、純度８５％）、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１.１４３ｍｍｏｌ；０.１当量）、ＤＩEＡ（１.７７ｇ、１３.７ｍｍｏｌ；１.２当量）およびＰｙＢＯＰ（７.１４ｇ、１３.７１ｍｍｏｌ；１.２当量）を乾燥ＴＨＦ（３４ｍｌ）に入れ、短時間（１５分）撹拌した後、アンモニアのＴＨＦ中０.５Ｍ溶液（５当量、５７.１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を室温にて１時間撹拌した。次いで、該反応混合物に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（移動相：ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）。標記化合物を無色の固体として得た（５.０ｇ、理論値の９８％）。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４６.２（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８４】
実施例５Ａ
(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４５】
0005608217.tif 000047
この反応はアルゴン下にて行った。まず、(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（５.０ｇ、１０.１ｍｍｏｌ；純度９０％）を乾燥ＴＨＦ（１３５ｍｌ）に入れ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；３.８５ｇ、１６.１７ｍｍｏｌ；１.６当量）を添加し、次いで、該混合物を室温にて２時間撹拌した。次いで、該反応混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加した。有機相を水で２回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶した。得られた結晶を高真空下で乾燥させた。標記化合物を固体として得た（２.８ｇ、理論値の６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７５−８.２５（ｍ，６Ｈ）、８.３５（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例６Ａ
(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４６】
0005608217.tif 000048
この反応はアルゴン下にて行った。まず、(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５.０ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れ、−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１３.５ｍｌ、１３.５ｍｍｏｌ；１.１５当量）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ中のヨードメタン（８.３０ｇ、５８.５ｍｍｏｌ；５当量）を添加し、該混合物を、−７８℃から室温に徐々に加温しながら、１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、まず、１Ｎ塩酸（１４.０ｍｌ）を添加し、次いで、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）を添加した。有機相を水（２×）、重炭酸ナトリウム飽和溶液、塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。標記化合物を固体として得た（４.３ｇ、理論値の８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４２.２（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４４０.２（５０）[Ｍ−Ｈ]−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７５−８.２５（ｍ，５Ｈ）、８.３５（ｄｄ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例７Ａ
(４Ｒ)−４−(２−アミノ−４−シアノフェニル)−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４７】
0005608217.tif 000049
アルゴン下、(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（６.０ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）をメタノール（４２０ｍｌ）に溶解した。次いで、活性炭上１０％パラジウム（５.５ｇ）を添加し、該混合物を室温および大気圧下にて５.５時間水素添加した（ＨＰＬＣにより正確にモニターした）。次いで、該反応混合物を珪藻土で濾過し、フィルター残渣をメタノール（１０００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン  ２：１）。標記化合物を固体として得た（２.２８ｇ、理論値の４０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４１２.３（８０）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４１０.３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０１８７】
実施例８Ａ
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド
【化４８】
0005608217.tif 000050
アルゴン下、まず、(４Ｒ)−４−(２−アミノ−４−シアノフェニル)−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２.１ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を、−１０℃で酢酸／濃塩酸／水の２：１：１混合液（合計５０ｍｌ）に入れた。亜硝酸ナトリウム（３７１ｍｇ、５.３８ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液をゆっくりと滴下し、該混合物を−１０℃〜−５℃で４０分間撹拌した。次いで、この溶液を、−１０℃に前冷却して二酸化硫黄で飽和させた塩化銅(Ｉ)（１０１.４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４４ｍｌ）中懸濁液４５ｍｌに添加した。該混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次いで、＋１５℃で１時間撹拌した（ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより反応をモニターした）。次いで、該反応混合物をもう一度０℃に冷却し、次いで、ピペットで約３００ｍｌの氷冷水中に移した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した。該溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。標記化合物を固体として得（２.１３ｇ、理論値の７７％、純度９２％）、これをさらなる精製を行わずに次反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９５.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、６.５５（ｓ，１Ｈ）、７.７５−８.００（ｍ，６Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例９Ａ
(４Ｒ)−４−(２−アミノ−４−シアノフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４９】
0005608217.tif 000051
アルゴン下、(４Ｒ)−４−(４−シアノ−２−ニトロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３９.５ｇ、９２.４ｍｍｏｌ）をエタノール（１９７５ｍｌ）に溶解した。次いで、活性炭上１０％パラジウム（１９.８ｇ）を添加し、該混合物を室温および大気圧下にて２時間水素添加した（ＴＬＣによって正確にモニターした）。次いで、該反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン  ２：１）。標記化合物を固体として得た（２５.５ｇ、理論値の６８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝３９８.２（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１８９】
実施例１０Ａ
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド
【化５０】
0005608217.tif 000052
アルゴン下、まず、(４Ｒ)−４−(２−アミノ−４−シアノフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（３.０ｇ、７.５５ｍｍｏｌ）を−１０℃にて酢酸／濃塩酸／水の２：１：１混合液（合計５０ｍｌ）に入れた。亜硝酸ナトリウム（５４７ｍｇ、７.９３ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）中溶液を添加し、該混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を、−１０℃に前冷却して二酸化硫黄で飽和させた塩化銅(Ｉ)（７５ｍｇ、７５５μｍｏｌ；０.１当量）の氷酢酸（６０ｍｌ）中懸濁液に添加した。該反応物を−１０℃（内部温度）で６０分間撹拌し、次いで、３時間にわたってゆっくりと＋１５℃に加温した（ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって反応をモニターした）。次いで、該反応混合物をもう一度０℃に冷却し、次いで、ピペットで約３００ｍｌの氷冷水中に移した。水性相をＭＴＢＥで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。標記化合物を固体として得（１.６７ｇ、ＬＣ−ＭＳによる純度７３％、理論値の３２％）、さらなる精製を行わずに次反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８１.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９０】
実施例１１Ａ
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル
【化５１】
0005608217.tif 000053
この反応はアルゴン下で行った。３−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（１２１ｇ、８９５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２４５ｇ、２.０６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１.８リットル）に溶解し、還流下にて一夜撹拌した。次いで、フラスコの内容物を水（２リットル）中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をＴＨＦ／水（１：１、２.７リットル）に再溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（５０３ｇ、２.３５ｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、沈殿物を除去し、濾液を回収し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、油状物を得た。この油状物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー処理（移動相：石油エーテル／ジクロロメタン  ６：４、次いで、４：６、最後に純粋なジクロロメタン）によって精製した。生成物フラクションを濃縮した。これにより、白色の結晶質固体として目的化合物２８.０ｇ（理論値の２０％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝１４９.０（４８）[Ｍ]＋、１５０.０（５）[Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８９（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｔ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、１０.２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例１２Ａ
４−ホルミル−３−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル
【化５２】
0005608217.tif 000054
３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（２.００ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２７ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらナトリウムメタンチオレート（１.５０ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下にて乾燥させた。これにより、黄色の結晶質固体として目的化合物１.３６ｇ（理論値の５１％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝１７７.０（１００）[Ｍ]＋、１７８.０（１１）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９２】
実施例１３Ａ
(rac)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アリル
【化５３】
0005608217.tif 000055
この反応はアルゴン下で行った。リン酸トリエチル（１.４６ｇ、８.０４ｍｍｏｌ）および五酸化リン（７６１ｍｇ、５.３６ｍｍｏｌ）を５０℃で一夜撹拌した。次いで、混合物をＭＴＢＥ（２７ｍｌ）で希釈し、４−ホルミル−３−(メチルスルファニル)ベンゾニトリル（１.１８ｇ、６.７０ｍｍｏｌ）、１［３−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア（１.３７ｇ、６.７０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸アリル（１.４３ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下にて一夜撹拌した。後処理のために、溶媒を減圧下にて除去し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、次いで、吸引濾過した。これにより、標記化合物９７８ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８８.３（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４８６.２（６５）[Ｍ−Ｈ]−。
【０１９３】
実施例１４Ａ
(rac)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化５４】
0005608217.tif 000056
(rac)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アリル（７５０ｍｇ、１.５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２０１ｍｇ、２.３０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応溶液をアルゴンで飽和させた（該溶液にアルゴンを３０分間通気させた）。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（７.４７ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温にて一夜撹拌した。ＨＰＬＣによりほとんど変換が見られなかったので、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（７.４７ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。次いで、フラスコの内容物を珪藻土で濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）から再結晶した。結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより目的化合物６６３ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４８.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４４６.３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０１９４】
実施例１５Ａ
(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化５５】
0005608217.tif 000057
(rac)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（６６３ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）をキラル相による分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー処理［カラム：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)セレクターをベースとしたキラルシリカゲル相；カラム寸法：６７０ｍｍ×４０ｍｍ；試料調製：試料をメタノール／酢酸エチル（１：３）２０ｍｌに溶解した；注入量：１５ｍｌ；グラジエント溶離液：酢酸エチル（１００％）→メタノール（１００％）；流速：８０ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２６０ｎｍ］によってエナンチオマーに分離した。これにより、無色の非晶質固体として４Ｓエナンチオマー２７９ｍｇ（理論値の８４％、９６％ｅｅ）を得た。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝４.１５分。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４４８.１［Ｍ＋Ｈ]＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.０７（ｓ，３Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、５.８０（ｄ，１Ｈ）、７.６２−７.８３（ｍ，７Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ）。
旋光度：[α]２０Ｎａ＝＋１４.０°（ｃ＝０.２１０（ＤＭＦ中））。
【０１９５】
実施例１６Ａ
(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド
【化５６】
0005608217.tif 000058
この反応はアルゴン下にて行った。（４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２４０ｍｇ、０.５３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＰｙＢＯＰ（４１９ｍｇ、０.８０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８０ｍｇ、３.７６ｍｍｏｌ）を添加した。短時間撹拌した後、該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム（１４３ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、フラスコの内容物を１Ｎ塩酸に添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、標記化合物１６１ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４７.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４４５.３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０１９６】
実施例１７Ａ
(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５７】
0005608217.tif 000059
この反応はアルゴン下にて行った。（４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド（９５.０ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Burgess試薬；１０１ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって変換が完了したことが示された。混合物を酢酸エチル（４ｍｌ）で希釈し、水（１ｍｌ）を添加した。次いで、混合物をＭｅｒｃｋ  Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）ＮＴ３カラムに負荷し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物フラクションを濃縮して、標記化合物９６.０ｍｇ（定量的）を得た。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.６１分。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４２９.１［Ｍ＋Ｈ]＋、４４６.１［Ｍ＋ＮＨ４]＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６７−７.８９（ｍ，７Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例１８Ａ
(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
および
(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー混合物）：
【化５８】
0005608217.tif 000060
方法Ａ：
(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（５５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５.５ｍｌ）に溶解し、メチルトリオキソレニウム（３.２０ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１６.０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温にて６０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、ジアステレオマー混合物として目的化合物２７ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４４５.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０１９８】
方法Ｂ：
まず、(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルファニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２.００ｇ、４.６７ｍｍｏｌ）メタノール／水（４.４：１、約４０ｍｌ）に入れ、過ヨウ素酸ナトリウム（１.９０ｇ、８.８７ｍｍｏｌ；１.９当量）を添加し、該混合物を３０℃で１６時間撹拌した。次いで、さらに過ヨウ素酸ナトリウム（０.４５ｇ、２.１０ｍｍｏｌ；０.４５当量）を添加し、反応物を５０℃でさらに４時間撹拌した（ＨＰＬＣによってモニターした）。次いで、該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（約２００ｍｌ）に添加し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（グラジエント：シクロヘキサン→酢酸エチル）。無色の固体の形態でジアステレオマー混合物として目的化合物を得た（２.１８ｇ、定量的）。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝１.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４０２.０（１００）、４４５.０（６０）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４００.１（１００）、４４３.１（４０）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（２ｓ，３Ｈ）、２.８５（２ｓ，３Ｈ）、５.７５（２ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.５０（ｍ，８Ｈ）。
【０１９９】
実施例１９Ａ
(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
および
(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー混合物）：
【化５９】
0005608217.tif 000061
この反応はアルゴン下で行った。まず、(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６ メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（５３５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）中に入れ、−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.４５ｍｌ；１.２当量）を添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、ヨードメタン（８５４ｍｇ；５当量）を添加し、該混合物を−７８℃から室温に加温しながら１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、次いで、該混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、固体として標記化合物を得た（４８８ｍｇ、理論値の８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４５９.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４５６.９（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（２ｓ，３Ｈ）、２.６５（２ｓ，３Ｈ）、２.９０（２ｓ，３Ｈ）、５.８０（２ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.２０（ｍ，６Ｈ）、８.４５（２ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
実施例２０Ａ
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
および
(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
（ジアステレオマー混合物）：
【化６０】
0005608217.tif 000062
この反応はアルゴン下で行った。まず、(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−３,６ ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（４８８ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に入れ、２,２,２−トリフルオロアセトアミド（２４１ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ；２.０当量）、酸化マグネシウム（１７２ｍｇ、４.２６ｍｍｏｌ；４.０当量）、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体（２４ｍｇ、５３μｍｏｌ；０.０５当量）および(ジアセトキシヨード)ベンゼン（５１４ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ；１.５当量）を連続添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、さらに２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１２０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ；１.０当量）、酸化マグネシウム（８６ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ；２.０当量）、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体（１２ｍｇ、２７μｍｏｌ；０.０２５当量）および(ジアセトキシヨード)ベンゼン（２５７ｍｇ、７９８μｍｏｌ；０.７５当量）を添加し、該混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→８０：２０）によって精製した。これにより、固体の形態でジアステレオマー混合物として標記化合物を得た（１６０ｍｇ、理論値の２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３５分および１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５７０.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５６７.９（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２０１】
実施例２１Ａ
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
または
(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
（ジアステレオマー１）：
【化６１】
0005608217.tif 000063
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミドのジアステレオマー混合物（１６０ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（移動相グラジエント：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ４５：５５）によって精製した。最初に溶出したフラクションとしてジアステレオマー１を得た（収量：５２ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５７０.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５６８.３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２０２】
実施例２２Ａ
(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
または
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
（ジアステレオマー２）：
【化６２】
0005608217.tif 000064
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミドおよび(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミドのジアステレオマー混合物（１６０ｍｇ）をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理（移動相グラジエント：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ４５：５５）によって精製した。後で溶出したフラクションとしてジアステレオマー２を得た（収量：６８ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５７０.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５６８.４（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２０３】
実施例２３Ａ
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
および
(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
（ジアステレオマー混合物）：
【化６３】
0005608217.tif 000065
この反応はアルゴン下で行った。まず、(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６ メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（６００ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３.５ｍｌ）に入れ、２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３０５ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ；２.０当量）、酸化マグネシウム（２１７ｍｇ、５.４ｍｍｏｌ；４.０当量）、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体（２９.８ｍｇ、６８μｍｏｌ；０.０５当量）および(ジアセトキシヨード)ベンゼン（６５２ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ；１.５当量）を連続添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、さらに２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１５２.６ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ；１.０当量）、酸化マグネシウム（１０９ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ；２.０当量）、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体（１５ｍｇ、３４μｍｏｌ；０.０２５当量）および(ジアセトキシヨード)ベンゼン（３２６ｍｇ、１０１３μｍｏｌ；０.７５当量）を添加し、該混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（グラジエント：シクロヘキサン→酢酸エチル）。これにより、固体の形態でジアステレオマー混合物として標記化合物を得た（４８５ｍｇ、理論値の６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５５６.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（２ｓ，３Ｈ）、４.００（２ｓ，３Ｈ）、６.５０（２ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.５５（ｍ，８Ｈ）。
【０２０４】
実施例２４Ａ
(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
および
(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー混合物）：
【化６４】
0005608217.tif 000066
この反応はアルゴン下で行った。まず、(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６ メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（４４４.４ｍｇ、１０００μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％；５６ｍｇ、１４００μｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。ついで、メタンスルホニルクロライド（１６０.４ｍｇ、１４００μｍｏｌ；１.４当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をゆっくりと滴下した。１６時間の反応時間の後、さらにメタンスルホニルクロライド（５４ｍｇ、４６７μｍｏｌ；０.４７当量）を添加し、該混合物を室温にてさらに６０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、次いで、該混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８  １０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→８０：２０）によって精製した。これにより、無色の固体として標記化合物を得た（２４５ｍｇ、理論値の４７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５２２.９（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４４０.９（１００）、５２０.９（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（２ｓ，３Ｈ）、２.９０（２ｓ，３Ｈ）、〜３.４０（２ｓ，３Ｈ）、６.４０（２ｓ，１Ｈ）、７.７５−８.２０（ｍ，６Ｈ）、８.５０（２ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例２５Ａ
(ＲＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
および
(ＳＳ)−Ｎ−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)(メチル)オキシド−λ６−スルファニリデン]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
（ジアステレオマー混合物）：
【化６５】
0005608217.tif 000067
この反応はアルゴン下で行った。まず、(ＲＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ,４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(メチルスルフィニル)フェニル]−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（１６０ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に入れ、２,２,２−トリフルオロアセトアミド（６９ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ；２.０当量）、酸化マグネシウム（４９.４ｍｇ、１.２２５ｍｍｏｌ；４.０当量）、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体（６.８ｍｇ、１５μｍｏｌ；０.０５当量）および(ジアセトキシヨード)ベンゼン（１４７.９ｍｇ、０.４５９ｍｍｏｌ；１.５当量）を連続添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、さらに２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３４.６ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ；１.０当量）、酸化マグネシウム（２４.７ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ；２.０当量）、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体（３.４ｍｇ、８μｍｏｌ；０.０２５当量）および(ジアセトキシヨード)ベンゼン（７４ｍｇ、２３０μｍｏｌ；０.７５当量）を添加し、該混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（グラジエント：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２→酢酸エチル）。これにより、固体の形態でジアステレオマー混合物として標記化合物を得た（２５ｍｇ、理論値の８％、純度６１％）。この生成物は、さらなる後処理を行わずに次反応に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝６３４.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝６３２.１（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２０６】
例示的実施態様：
実施例１
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
0005608217.tif 000068
室温で、アンモニアのジオキサン中０.５Ｍ溶液（２５.７９ｍｌ、１２.９ｍｍｏｌ；１０当量）およびトリエチルアミン（１３０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ；１当量）を５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（３.１０ｇ、含有量２０％、１.２９ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水／アセトニトリル（約１０：１）を添加し、該溶液を凍結乾燥した。得られた物質をアセトニトリルに溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；カラム寸法：２５０ｍｍ×２０ｍｍ；検出：２４０ｎｍ；温度：２８℃；流速：２５ｍｌ／分；注入量：５００μｌ；移動相：アセトニトリル／０.２％ トリフルオロ酢酸  ４５：５５）によって精製した。標記化合物を固体として得た（０.１５５ｇ、理論値の２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４６２.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.９０（ｍ，６Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、８.２０−８.３０（ｍ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例２
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６７】
0005608217.tif 000069
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（４０ｍｇ、８３μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２０８μｌ、４１５μｍｏｌ；５当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（１４.３ｍｇ、理論値の３６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７６.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.００（ｍ，５Ｈ）、８.２０−８.３０（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
実施例３
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化６８】
0005608217.tif 000070
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（４０ｍｇ、８３μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミンのエタノール（３７μｌ、２０８μｍｏｌ；２.５当量）中３３％強度溶液を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（１３.８ｍｇ、理論値の３４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４８９.９（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.８０（ｓ，６Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.００（ｍ，４Ｈ）、８.２５−８.４０（ｍ，４Ｈ）。
【０２０９】
実施例４
(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(モルホリン−４−イルスルホニル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６９】
0005608217.tif 000071
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２.５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（７.３μｌ、８３μｍｏｌ；２当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（８.６ｍｇ、理論値の３５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３２.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.００（ｍ，４Ｈ）、８.２５−８.４０（ｍ，４Ｈ）。
【０２１０】
実施例５
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
0005608217.tif 000072
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、ジエタノールアミン（２９μｌ、３０３μｍｏｌ；３当量）およびトリエチルアミン（１０.２ｍｇ、１０１μｍｏｌ；１当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（４.９ｍｇ、理論値の９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５６４.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５６２.８（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｍ，４Ｈ）、３.６５（ｍ，４Ｈ）、５.００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.００（ｍ，４Ｈ）、８.２５−８.４０（ｍ，３Ｈ）。
【０２１１】
実施例６
(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(モルホリン−４−イルスルホニル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７１】
0005608217.tif 000073
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（２６μｌ、３０３μｍｏｌ；３当量）およびトリエチルアミン（１０.２ｍｇ、１０１μｍｏｌ；１当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８、５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（４４ｍｇ、理論値の８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５４５.９（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５４４.０（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｍ，４Ｈ）、３.７０（ｍ，４Ｈ）、６.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.０５（ｍ，４Ｈ）、８.２５−８.４０（ｍ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例７
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ−(モルホリン−４−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
0005608217.tif 000074
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−アミノモルホリン（２９μｌ、３０３μｍｏｌ；３当量）およびトリエチルアミン（１０.２ｍｇ、１０１μｍｏｌ；１当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８、５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（３８ｍｇ、理論値の６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝１０１.０（１００）、５６１.２（１５）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４５９.１（１００）、４７５.１（６０）、５５９.２（３０）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｍ，４Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.００（ｍ，４Ｈ）、８.１０−８.４０（ｍ，４Ｈ）。
【０２１３】
実施例８
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0005608217.tif 000075
アルゴン保護ガスの雰囲気下、まず、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４.５ｍｌ）中に入れ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）のＴＨＦ中１Ｍ溶液（１３０μｌ、１３０μｍｏｌ；１.２当量）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のヨードメタン（７７ｍｇ、５４２μｍｏｌ；５当量）を添加し、該混合物を−７８℃から室温へ徐々に加温しながら１６時間撹拌した。次いで、少量の酢酸を添加し、該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（７.６ｍｇ、理論値の１４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５０４.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５０２.２（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２１４】
実施例９
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７４】
0005608217.tif 000076
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、６１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（９１μｌ、１８２μｍｏｌ；３当量）およびトリエチルアミン（６.１ｍｇ、６１μｍｏｌ；１当量）を室温で添加し、該混合物を３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（２５ｍｇ、理論値の８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４９０.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４８８.１（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｄ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.３０（ｍ，８Ｈ）。
【０２１５】
実施例１０
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0005608217.tif 000077
アルゴン保護ガスの雰囲気下、アンモニアのジオキサン中０.５Ｍ溶液（４０００μｌ、２０２１μｍｏｌ；１０当量）およびトリエチルアミン（２０.４ｍｇ、２０２μｍｏｌ；１当量）を５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（１００ｍｇ、２０２μｍｏｌ）に室温で添加し、該混合物を３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（５６ｍｇ、理論値の５８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７６.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４７３.９（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、７.６０−８.３０（ｍ，９Ｈ）。
【０２１６】
実施例１１
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
0005608217.tif 000078
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、エタノールアミン（１８μｌ、３０３μｍｏｌ；３当量）およびトリエチルアミン（１０.２ｍｇ、１０１μｍｏｌ；１当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８、５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（４３ｍｇ、理論値の８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５２０.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｍ，２Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.３０（ｍ，７Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｔ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例１２
５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
0005608217.tif 000079
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（２５ｍｇ、５１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１.５ｍｌ）に溶解し、３−アミノプロパノール（１１μｌ、１５２μｍｏｌ；３当量）およびトリエチルアミン（５.１ｍｇ、５１μｍｏｌ；１当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ−１８、５μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（１８ｍｇ、理論値の６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３４.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝５３２.１（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２１８】
実施例１３
Ｎ２−[(５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}フェニル)スルホニル]グリシンアミド
【化７８】
0005608217.tif 000080
アルゴン保護ガスの雰囲気下、５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、グリシンアミド塩酸塩（５７ｍｇ、５０５μｍｏｌ；５当量）およびトリエチルアミン（１０２ｍｇ、１０１０μｍｏｌ；１０当量）を室温で添加し、該混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→９０：１０）によって精製した。これにより、無色の非晶質固体を得た（３９.２ｍｇ、７３理論値の％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３２.９（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｍ，２Ｈ）、６.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.３０（ｍ，６Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｔ，１Ｈ）。
【０２１９】
他のスルホンアミド 誘導体の一般的な製造方法：
まず、問題のアミン成分（０.１ｍｍｏｌ）を１,２−ジクロロエタン（０.２ｍｌ）中に入れた。次いで、１,２−ジクロロエタン（０.３ｍｌ）に溶解したＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５.８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および５−シアノ−２−{(４Ｓ)−５−シアノ−６ メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホニルクロライド（４８.１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを真空遠心分離器中にて蒸発させた。残留物をジメチルスルホキシド（０.５ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した。
この方法に従って下記表に記載の化合物を得た：
【０２２０】
【表１】
0005608217.tif 000081
【０２２１】
【表２】
0005608217.tif 000082
【０２２２】
【表３】
0005608217.tif 000083
【０２２３】
【表４】
0005608217.tif 000084
【０２２４】
【表５】
0005608217.tif 000085
【０２２５】
【表６】
0005608217.tif 000086
【０２２６】
【表７】
0005608217.tif 000087
【０２２７】
【表８】
0005608217.tif 000088
【０２２８】
【表９】
0005608217.tif 000089
【０２２９】
【表１０】
0005608217.tif 000090
【０２３０】
【表１１】
0005608217.tif 000091
【０２３１】
【表１２】
0005608217.tif 000092
【０２３２】
実施例３７
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
または
(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー１）：
【化７９】
0005608217.tif 000093
この反応はアルゴン下で行った。まず、実施例２１Ａの化合物（「ジアステレオマー１」；６３ｍｇ、１１１μｍｏｌ）をアセトニトリル／メタノール混合物（１０：１、６ｍｌ）中に入れた。０℃で、固体炭酸カリウム（７.６ｍｇ、５５μｍｏｌ；０.５当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸（６.３ｍｇ、５５μｍｏｌ；０.５当量）で中和し、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→８０：２０）によって精製した。標記化合物を固体として単離した（４８ｍｇ、理論値の９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０.９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７４.３（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４７２.４（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７４.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４７２.４（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.３０（ｍ，６Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例３８
(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
または
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−３,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー２）：
【化８０】
0005608217.tif 000094
この反応はアルゴン下で行った。まず、実施例２２Ａの化合物（「ジアステレオマー２」；７８ｍｇ、１３７μｍｏｌ）をアセトニトリル／メタノール混合物（１０：１、７.７ｍｌ）中に入れた。０℃で、固体炭酸カリウム（９.５ｍｇ、６８μｍｏｌ；０.５当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸（７.８ｍｇ、６８μｍｏｌ；０.５当量）で中和し、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→８０：２０）によって精製した。標記化合物を固体として単離した（６０ｍｇ、理論値の９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７４.３（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４７２.４（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４７４.１（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４７２.２（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
キラル分析用ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ]：Ｒｔ＝４.４０分。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.３０（ｍ，６Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）。
[α]Ｄ２０＝−２８６.９°（ｃ＝０.４９、クロロホルム）。
【０２３４】
実施例３９
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
および
(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー混合物）：
【化８１】
0005608217.tif 000095
この反応はアルゴン下で行った。まず、実施例２３Ａのジアステレオマー混合物（４８５ｍｇ、８７３μｍｏｌ）をアセトニトリル／メタノール混合物（１０：１、４４ｍｌ）中に入れた。０℃で、固体炭酸カリウム（６０.３ｍｇ、４３７μｍｏｌ；０.５当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸（４９.８ｍｇ、４３７μｍｏｌ；０.５当量）で中和し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。標記化合物を固体として単離した（４００ｍｇ、定量的）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４１７.０（５０）、４６０.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８０（２ｓ，３Ｈ）、３.３０（２ｓ，３Ｈ）、４.７５（２ｓ，１Ｈ）、６.６５（２ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.４０（ｍ，８Ｈ）。
【０２３５】
実施例４０
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
または
(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー１）：
【化８２】
0005608217.tif 000096
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（４００ｍｇ）をキラル相上の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；試料調製：試料をエタノール２０ｍｌに溶解した；注入量：０.７５０ｍｌ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ３：７；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］によって分離した。固体形態で最初に溶出したフラクションとしてジアステレオマー１を得た（２９６ｍｇ、理論値の７４％、含有量＞９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４１７.０（４０）、４６０.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、４.８５（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.４０（ｍ，８Ｈ）。
キラル分析用ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ３：７；流速：１ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ]：Ｒｔ＝４.１６分。
【０２３６】
実施例４１
(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
または
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー２）：
【化８３】
0005608217.tif 000097
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルおよび(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリルのジアステレオマー混合物（４００ｍｇ）をキラル相上の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；試料調製：試料をエタノール２０ｍｌに溶解した；注入量：０.７５０ｍｌ；移動相：イソヘキサン／エタノール ３：７；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］によって分離した。固体の形態で後で溶出したフラクションとしてジアステレオマー２を得た（１０３ｍｇ、理論値の２６％、含有量＞９８.５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝４１７.０（４０）、４６０.０（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｓ，１Ｈ）、７.７０−８.３０（ｍ，７Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）。
キラル分析用ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール ３：７；流速：１ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ]：Ｒｔ＝４.９４分。
【０２３７】
実施例４２
(ＲＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
および
(ＳＳ)−(４Ｓ)−４−[４−シアノ−２−(Ｓ−メチルスルホンイミドイル)フェニル]−６−メチル−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
（ジアステレオマー混合物）：
【化８４】
0005608217.tif 000098
この反応はアルゴン下で行った。まず、実施例２５Ａのジアステレオマー混合物（２５ｍｇ、３９μｍｏｌ）アセトニトリル／メタノール混合物（１０：１、２.２ｍｌ）中に入れた。０℃で、固体炭酸カリウム（２.７ｍｇ、２０μｍｏｌ；０.５当量）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。次いで、混合物をトリフルオロ酢酸（２.３ｍｇ、２０μｍｏｌ；０.５当量）で中和し、減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒｏｍｓｉｌ  Ｃ−１８、１０μｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ  １０：９０→７５：２５）によって精製した。標記化合物を無色の固体として単離した（４.３ｍｇ、理論値の２０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ（％）＝５３８.３（１００）[Ｍ＋Ｈ]＋；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ（％）＝４１５.３（１００）、５３６.３（１００）[Ｍ−Ｈ]−。
【０２３８】
Ｂ．薬理学的活性の評価
本発明の化合物の薬理学的作用は、以下に記載のアッセイにおいて示すことができる：
【０２３９】
【表１３】
0005608217.tif 000099
【０２４０】
Ｂ−１．インビトロＨＮＥ阻害アッセイ
本発明の化合物の効力がインビトロ阻害アッセイで確認される。これに関して、適切なペプチド基質のＨＮＥ媒介アミド分解的開裂は、蛍光を増大させる。蛍光のシグナル強度は、酵素活性に正比例する。酵素の半分を阻害する試験化合物の有効濃度（５０％シグナル強度の蛍光）が、ＩＣ５０として示される。
【０２４１】
手順：
酵素（８０ｐＭ  ＨＮＥ；HeidelbergのServaから）および基質（２０μＭ  ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；Weil am RheinのBachemから）を、３８４−ウェルマイクロタイタープレート中、合計５０μｌのアッセイバッファー（０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖ  ＢＳＡ、１％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）のアッセイ容量で、試験物質の存在下および不在下で、３７℃で、２時間インキュベートする。このアッセイ混合物からの蛍光強度を測定する（励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍ）。活性物質濃度に対して蛍光強度をプロットすることによってＩＣ５０値を決定する。
【０２４２】
本発明の化合物の代表的なＩＣ５０値（ＨＮＥ濃度８０ｐＭ）を下記表Ａに示す：
表Ａ：ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害
【表１４】
0005608217.tif 000100
【０２４３】
Ｂ−２．肺動脈高血圧症の動物モデル
ラットにおけるモノクロタリン誘発肺高血圧症は、広く用いられている肺動脈高血圧症の動物モデルである。ピロリジジンアルカロイドモノクロタリンは、皮下注射後、肝臓で毒性のあるモノクロタリンピロールに代謝され、数日以内に肺循環における内皮損傷をもたらし、次いで、肺小動脈のリモデリングをもたらす（中膜肥厚、新規筋肉化）。単回皮下注射は、４週間以内にラットにおいて顕著な肺高血圧症を誘発するのに十分である［Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)］。
【０２４４】
雄性Sprague-Dawleyラットをモデルに使用する。０日目に、これらの動物にモノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇを皮下注射する。動物処理については、モノクロタリン注射から１４日目以降に開始し、少なくとも１４日間にわたって施す。研究の最後に、これらの動物の血行動態調査を行い、動脈および中心静脈の血酸素飽和度が決定される。血行動態測定のためには、ラットを、まず、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。次いで、動物に気管切開を施し、人工呼吸を施す（速度：呼吸６０回／分；吸気対呼気比：５０：５０；終末呼気陽圧:１ｃｍ  Ｈ２Ｏ；１回換気量：１０ｍｌ／ｋｇ（体重）；ＦＩＯ２：０．５）。イソフルラン吸入麻酔によって麻酔を維持する。全身血圧を、Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテルを用いて左頚動脈で測定する。ポリエチレンカテーテルを、右頚静脈を通して右心室に進め、右心室内圧を測定する。心拍出量を熱希釈法によって測定する。血行動態の後、心臓を取り出し、隔膜を含む左心室に対する右心室の比率を測定する。また、血漿試料を得て、バイオマーカー（例えば、ｐｒｏＢＮＰ）および血漿物質レベルを決定する。
【０２４５】
Ｂ−３．急性肺不全の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺不全は、広く使用されている急性肺不全（「急性肺損傷」、「急性呼吸窮迫性症候群」）の動物モデルである［Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002); Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002）］。これらの動物をヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の経口気管内投与の１時間前に処理する。経口気管内ＨＮＥ投与の２時間後に、気管支肺胞洗浄を行い、ヘモグロビン含量および洗浄液の示差的細胞像（differential cell picture of the lavage）を決定する。
【０２４６】
Ｂ−４．肺気腫の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺気腫は、肺気腫の広く使用されている動物モデルである［Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007）］。これらの動物にブタ膵臓エラスターゼを経口気管内投与する。動物の処理は、ブタ膵臓エラスターゼの投与日に始まり、３週間にわたって施す。研究の最後に、肺コンプライアンスを決定し、肺胞形態計測を行う。
【０２４７】
Ｂ−５．ＣＹＰ阻害アッセイ
ヒトにおいてＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害することができる物質の能力を、ＣＹＰ特異的代謝物を形成する標準的な基質（下記参照）の存在下で酵素源としてプールヒト肝臓ミクロソームを用いて調査する。阻害作用を、試験化合物の不在下での標準的な物質のＣＹＰ特異的代謝物形成の程度と比較して、６種類の濃度［２．８、５．６、８．３、１６．７、２０（または２５）および５０μＭ］の試験化合物を用いて調査し、相当するＩＣ５０値を計算する。異なるシリーズ間で結果を比較するために、インキュベーション中に、単一のＣＹＰアイソフォームを特異的に阻害する標準的な阻害剤を常に含む。
【０２４８】
手順：
それぞれの場合で、６種類の濃度の試験化合物（可能性のある阻害剤として）の存在下で、ヒト肝臓ミクロソームとのフェナセチン、ジクロフェナク、トルブタミド、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのインキュベーションを作業台上で行う（Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany）。標準的なインキュベーション混合物は、１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ、３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、３．３ｍＭグルコース６−リン酸、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０．４Ｕ／ｍｌ）および１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を含む（全容量２００μｌ）。試験化合物をアセトニトリルに溶解するのが好ましい。９６ウェルプレートを、所定の時間、３７℃でプールヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする。適切な内部標準が常に存在している１００μｌのアセトニトリルを加えることによって、この反応を停止させる。沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【０２４９】
Ｂ−６．代謝安定性を判定する肝細胞アッセイ
肝細胞の存在下での試験化合物の代謝安定性を、実験においてできる限り線形動力学的条件を確実にするために化合物を低濃度（好ましくは、１μＭ未満または約１μＭ）および低細胞数（好ましくは、１×１０６細胞／ｍｌ）でインキュベートすることによって決定する。それぞれの場合に化合物の半減期（すなわち、分解）を判定するために、インキュベーション溶液の試料７個をＬＤ−ＭＳ分析のために定められた時間パターンで取り込まれる。この半減期から様々なクリアランスパラメーター（ＣＬ）およびＦｍａｘ値を算出する（下記参照）。
【０２５０】
このＣＬおよびＦｍａｘ値は、肝細胞中の該化合物のフェーズ１およびフェーズ２代謝の程度を表す。インキュベーション混合物中の酵素に対する有機溶媒の影響を最小限にするために、この濃度は、一般に、１％（アセトニトリル）または０．１％（ＤＭＳＯ）に限定されている。
【０２５１】
１．１×１０８細胞／ｇ（肝臓）の肝臓中の肝細胞の細胞数を、すべての種および品種(species and breeds)の場合の計算に使用する。インキュベーション時間（通常、９０分）を実質的に超えている半減期を基準にして算出されたＣＬパラメーターは、単に大まかなガイドラインとみなされ得るにすぎない。
【０２５２】
算出されたパラメーターおよびそれらの意味は、次の通りである：
【表１５】
0005608217.tif 000101
【０２５３】
化合物をラット肝細胞とインキュベーションした後のこのアッセイからの本発明の化合物の代表的値を下記表Ｂに示す：
【０２５４】
表Ｂ：ラット肝細胞とのインキュベーション後の、算出した血液クリアランスおよびバイオアベイラビリティー
【表１６】
0005608217.tif 000102
【０２５５】
Ｂ−７．溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：ＮａＣｌ p.a.（例えば、Merckから、Art.No.1.06404.1000）９０.００ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ p.a.（例えば、Merckから、Art.No.1.04873.1000）１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（例えば、Bernd Kraft GmbHから、Art.No.01030.4000）８３.３５ｇを１リットルのメスフラスコ中に計量し、このフラスコに蒸留水を加えて１リットルにし、この混合物を１時間撹拌する。次いで、１Ｎ塩酸（例えば、Merckから、Art.No.1.09057.1000）を用いて、ｐＨを６.５に調整する。
・ＰＥＧ／水の溶液（７０：３０  ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merckから、Art.No.8.17003.1000）７０ｍｌおよび蒸留水３０ｍｌを１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０  ｖ／ｖ）：ポリエチレングリコール４００（例えば、Merckから、Art.No.8.17003.1000）２０ｍｌおよびＰＢＳバッファーｐＨ６.５  ８０ｍｌを１００ｍｌのメスフラスコ中でホモジナイズする。
・ジメチルスルホキシド（例えば、Bakerから、Art.No.7157.2500）：
・蒸留水。
【０２５６】
出発溶液（原液）の調製：
少なくとも４ｍｇの試験物質を、スクリューキャップおよび隔壁を付けた広口１０ｍｍスクリューＶバイアル（Glastechnik Graefenroda GmbHから、Art.No.8004-WM-H/V１５μ）中に正確に計量し、ピペッティングロボットでＤＭＳＯを添加して５０ｍｇ／ｍｌの濃度にし、この混合物を１０分間振盪する。
【０２５７】
キャリブレーション溶液の調製：
キャリブレーション溶液のための出発溶液（貯蔵溶液）の調製：ピペッティングロボットによって、原液１０μｌをマイクロプレートに移し、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度に調整する。溶液になってしまうまで試料を振盪する。
キャリブレーション溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：貯蔵溶液３４.４μｌにＤＭＳＯ  １０００μｌを添加し、この混合物をホモジナイズする。
キャリブレーション溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：キャリブレーション溶液１  １００μｌにＤＭＳＯ  ７００μｌを添加し、この混合物をホモジナイズする。
【０２５８】
試料溶液の調製：
ＰＢＳバッファーｐＨ６.５中５ｇ／リットルまでの溶解度のための試料溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＢＳバッファーｐＨ６.５  １０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／水（７０：３０）中５ｇ／リットルまでの溶解度のための試料溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／水（７０：３０）１０００μｌを添加する。
ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）中５ｇ／リットルまでの溶解度のための試料溶液：原液１０μｌをマイクロタイタープレートに移し、ＰＥＧ／ＰＢＳバッファーｐＨ６.５（２０：８０）１０００μｌを添加する。
【０２５９】
手順：
この方法で調製した治療溶液を、温度調整振盪器（例えば、交換可能ブロックArt.No.5362.000.019を有するＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  ｃｏｍｆｏｒｔ Art.No.5355 000.011）中にて１４００ｒｐｍにて２０℃で２４時間振盪する。それぞれの場合、これらの溶液から１８０μｌを取り出し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｐｏｌｙａｌｌｏｍｅｒ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｔｕｂｅｓ（Art.No.343621）に移す。これらの溶液を約２２３ ０００×ｇで１時間遠心分離する（例えば、４２０００ｒｐｍのＴｙｐｅ  ４２．２  Ｔｉ  Ｒｏｔｏｒ付きＢｅｃｋｍａｎ  Ｏｐｔｉｍａ  Ｌ−９０Ｋ  Ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）。これらの試料溶液の各々から、上清１００μｌを取り出し、ＤＭＳＯで１：５および１：１００に希釈する。各希釈から、試料を、ＨＰＬＣ分析に適している容器に移す。
【０２６０】
分析：
試料をＲＰ−ＨＰＬＣによって分析する。ＤＭＳＯ中で試験化合物の二点較正曲線を用いて定量化を行う。溶解度はｍｇ／リットルで表す。分析シーケンス：１）キャリブレーション溶液２.５ｍｇ／ｍｌ；２）キャリブレーション溶液２０μｇ／ｍｌ；３）試料溶液１：５；４）試料溶液１：１００。
【０２６１】
酸のためのＨＰＬＣ法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、quat.ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラーＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２ｍｍ、５μ；温度：４０℃；移動相 Ａ：水／リン酸ｐＨ２；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分 ８５％ Ａ、１５％ Ｂ；ramp：０.５−３分 １０％ Ａ、９０％ Ｂ；３−３.５分 １０％ Ａ、９０％ Ｂ；ramp：３.５−４分 ８５％ Ａ、１５％ Ｂ；４−５分 ８５％ Ａ、１５％ Ｂ。
【０２６２】
塩基のためのＨＰＬＣ法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、quat.ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラーＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：ＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、６０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μ；温度：３０℃；移動相 Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／リットル；移動相 Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分 ９８％ Ａ、２％ Ｂ；ramp：０.５−４.５分 １０％ Ａ、９０％ Ｂ；４.５−６分 １０％ Ａ、９０％ Ｂ；ramp：６.５−６.７分 ９８％ Ａ、２％ Ｂ；６.７−７.５分 ９８％ Ａ、２％ Ｂ。
【０２６３】
この方法によって測定された、ｐＨ６.５のＰＢＳバッファー中の本発明の化合物の溶解度を下記表Ｃに示す：
【０２６４】
表Ｃ：ＰＢＳバッファーｐＨ６.５中の溶解度
【表１７】
0005608217.tif 000103
【０２６５】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（Germany, LudwigshafenのBASFから）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）を用いて造粒する。乾燥後、この顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤のフォーマットについては上記を参照）。打錠のためのガイドライン打錠力は、１５ｋＮである。
【０２６６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（USA, PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、この懸濁液に本発明の化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。この混合物を、Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２６７】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。
【０２６８】
ｉ．ｖ．液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌無パイロジェン注射容器に充填するのに使用する。