(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系運動障害を有する被験体の脳においてＰＤＥ７酵素活性を阻害するＰＤＥ７阻害性化合物を含む組成物であって、該神経系運動障害は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、およびシャイ−ドレーガー症候群からなる群より選択され、該組成物は、該障害の病理に関連する運動異常の軽減に使用するためのものであり、
ここで、該ＰＤＥ７阻害性化合物は、以下の、
（ｉ）
【化７０】
0005580192.tif 000074
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ４を表し、
Ｂは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルを表し、
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ４は、水素、または所望により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル（これらの基は各々、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、オキソ基、ＮＲ９ＣＯＲ７、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意選択的に置換されたものである）を形成しており、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、またはＮＲ５Ｒ６を表し、
Ｒ８は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す］；
（ｉｉ）
【化７１】
0005580192.tif 000075
［式中、
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は同じか、または異なっており、
Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基のうち同時に窒素原子を表すのは２つ以下であるものとする）または
Ｃ−Ｒ１
から選択され、式中、Ｒ１は、
Ｑ１、または
低級アルキル、低級アルケニル、もしくは低級アルキニル（これらの基は、非置換であるか、または１個もしくは数個のＱ２基で置換されたものである）、または
Ｘ５−Ｒ５基
から選択され、式中、Ｘ５は、
単結合、または
低級アルキレン、低級アルケニレン、もしくは低級アルキニレン（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ６から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される）から選択され、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）で、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、シクロアルケニル（Ｃ（＝Ｏ）で、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはＱ３、ヘテロアリール、もしくはＱ３で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＲ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｑ−Ｒ２、Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２−Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３−Ｑ−Ｒ２から選択され、式中、Ｑは、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２から選択され、Ｒは、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じか、または異なっており、
水素、Ｃ（＝Ｏ）で任意選択的に分断された低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）で、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものである）から選択され、ここで、ｎは、０、１、２、３もしくは４から選択される整数であり、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ、ＣＯＯＲもしくはＮＲＲ８から選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ＲおよびＲ８は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７ならびに／またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下の：
４〜８員の複素環（該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されたものであってもよい）；または、
低級アルキル（該低級アルキルは、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”もしくはＣＯＯＲ’で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ’およびＲ”は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキル（該低級アルキルは、ＯＲもしくはＣＯＯＲで任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｒは、水素または低級アルキルである）から選択され、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよい）
で置換されたものであってもよいか、あるいは、
（ｂ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
（ｃ）Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２から選択され、式中、Ｒ１２は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
（ｄ）Ｚは、ＣＨ−ＮＯ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３から選択され、式中、Ｒ１３は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される同じか、もしくは異なる１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよく、
（ｅ）Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＲ１６Ｒ１７から選択され、式中、Ｒ１６およびＲ１７は同じか、または異なっており、水素、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５ならびに／またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよく、
（ｆ）Ａは、
【化７２】
0005580192.tif 000076
から選択される環であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は同じか、または異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１８から選択され、式中、Ｒ１８は、水素、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、ＣＮ、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
＊は、環ＡとＸおよび／またはＹを含む主骨格環との間で共有される炭素原子を表し、
環Ａの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル（ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１、もしくはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたもの）、低級ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、＝Ｏ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＳＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、またはＮＲ１９Ｒ２０から選択される同一もしくは異なる１個もしくは２個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキル（該低級アルキルは、ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１またはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたものであり、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される）から選択され、Ｒ１９およびＲ２０ならびに／またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、
隣接していない環Ａの２つの原子は、２、３または４個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子で分断されたものであってもよいが、ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６基のうち同時にヘテロ原子を表すのは２つ以下であるものとする］
ならびに、その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体；
（ｉｉｉ）
【化７３】
0005580192.tif 000077
［式中、
ＹはＳまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基であり、これらの各々は、１個または同一もしくは異なる数個のＸ１−Ｒ４基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ１は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、Ｒ４は、以下の（１）〜（３）：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター；
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、もしくはＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される）
であり、
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールであり、これらの各々は、以下の（１）〜（３）：
（１）Ｈ、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン；
（２）ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５；
（３）ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される）
から選択される、１個または同じかもしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、
Ｒ３は、Ｘ２−Ｒ’３であり、式中、Ｘ２は、単結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の（１）〜（３）：
（１）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アリール、複素環、＝Ｏ、ＣＮ；
（２）ＯＲ５、＝ＮＲ５；もしくは
（３）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同じか、または異なっており、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される）
から選択される、１個または同じかもしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、
Ｒ’３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基であり、これらの各々は、１個もしくは数個のＸ３−Ｒ１７基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ３は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、Ｒ１７は、以下の（１）〜（４）：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル；
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１６、もしくはＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じか、もしくは異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０またはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される）；
（４）１個もしくは数個のＲ５基で任意選択的に置換された複素環
（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｘ４−シクロアルキル、Ｘ４−シクロアルケニル、Ｘ４−アリール、Ｘ４−複素環またはＸ４−多環式基から選択され、式中、Ｘ４は、単結合、低級アルキレン、またはＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、これらの各々は、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ２０、ＣＮ、ＯＲ２０、ＯＲ２０で任意選択的に置換されたＯ−低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、低級ハロアルキル、
【化７４】
0005580192.tif 000078
（ここで、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）、Ｘ６−複素環、Ｘ６−アリール、Ｘ６−シクロアルキル、Ｘ６−シクロアルケニル、またはＸ６−多環式基から選択される、１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｘ６は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、ＣＯＯＲ２１、ＯＲ２１、または（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、ｎは、０、１、または２であり、Ｒ２１およびＲ２２は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）
であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ２ＮＨ２、または
【化７５】
0005580192.tif 000079
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８およびＲ１９は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）
から選択され、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される］
またはその薬学的に許容され得る誘導体；
（ｉｖ）
【化７６】
0005580192.tif 000080
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８基であり、
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシル基であり、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環（これは、Ｒ５およびＲ６に結合している窒素原子とともに形成される）；
Ｒ７は、ＯＲ９またはＮＲ５Ｒ６基であり、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６基、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、
Ｒ９は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基である］
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物；
（ｖ）
【化７７】
0005580192.tif 000081
［式中、
（ａ）Ｒ１は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）ＣＯＲ５（式中、Ｒ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される）；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される）；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）Ｒ４とともに形成されたラクトンまたはラクタム；
（ｖ）ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されたものであってもよいか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している）；
（ｖｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター
からなる群より選択され、
（ｂ）Ｒ２は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソランもしくはフランであるか、またはＲ２は
【化７８】
0005580192.tif 000082
であり、
（ｃ）Ｒ３は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；
（ｉｉ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している）；
（ｉｉｉ）ＮＲ１２ＣＯＲ１３（式中、Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜３アルコキシル、カルボキシアルキル、Ｒ３０Ｒ３１Ｎ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されたものであってもよい）
からなる群より選択される１〜４個の基であり、
（ｄ）Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜３直鎖または分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジル、および（ｉｖ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群より選択され、該Ｃ１〜３アルキルおよびベンジル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されており、ならびに
（ｅ）Ｘは、ＳおよびＯから選択されるか、あるいは、
（ｆ）Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、Ｒ２は、ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している］
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態；
（ｖｉ）
【化７９】
0005580192.tif 000083
［式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７基であり、
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０基；置換もしくは非置換のシクロアルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
式中、Ｒ７は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基であり、
式中、Ｒ８は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはＯＨ基、ＯＲ７、またはＮＲ９Ｒ１０であり、
式中、Ｒ９およびＲ１０は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアシル；ＳＯ２Ｒ７基、または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である］
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物；
（ｖｉｉ）
【化８０】
0005580192.tif 000084
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｂは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；ヘテロアリール基；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル基；置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基；ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７基であり、
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアシル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；ＯＨ；ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である］
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物；
（ｖｉｉｉ）
【化８１】
0005580192.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、または炭素から、または炭素とＯ、ＮもしくはＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子から構成される５〜７員環を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ａｒ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル−Ａｒ、またはＣ２〜４アルケニル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、該Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニルであり、
Ｒ３は、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＲ１、またはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＣ１〜３アルキル−Ａｒ、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはアルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、またはハロであり、
Ｒ７は、水素またはエステルもしくはアミド形成基であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである］
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物；
（ｉｘ）
【化８２】
0005580192.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す］
あるいはそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩；
（ｘ）
【化８３】
0005580192.tif 000087
［式中、
Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基であり、
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２−Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である］
あるいは、そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドまたはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩；
（ｘｉ）
【化８４】
0005580192.tif 000088
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールからなる群より選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１個、２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、Ｒ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ８、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよいか、あるいはＲ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよく、
前記飽和もしくは不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびＲ９−Ｒ１０からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよいか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に８〜１０員の二環式飽和環を形成し、
Ｒ３は、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択され、
Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｃ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択され、
Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにＮＲ６Ｒ７で置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよいか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が結合しており、５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよく、
Ｒ８は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｒ１１−Ｒ１２、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、
Ｒ９は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、
Ｒ１１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択され、
Ｒ１２は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよい］
ならびにその薬学的に許容され得る塩；
（ｘｉｉ）
【化８５】
0005580192.tif 000089
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素原子を表すことはなく、
Ｚは、（１）ＣＲ３Ｒ４、（２）Ｏ、（３）Ｓ、または（４）結合であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、または（４）ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１またはＣ（Ｏ）を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよく、
Ｃｙｃ１は、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６で表され、各々独立して、（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式複素環であり、Ｃｙｃ１はＲ１０で置換されたものであってもよく、
Ｒ１０は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ヒドロキシ、（４）ＣＯＯＲ１１、（５）オキソ、（６）ＳＯ２Ｒ１２、または（７）ＣＯＲ１３であり、
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、（１）Ｃ１〜８アルキル、または（２）Ｃ１〜８アルキルで置換されたものであってもよいフェニルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）ＣＯＯＲ１４、（８）ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（９）Ｃｙｃ２、（１０）Ｃ２〜８アルケニル、（１１）Ｃ２〜８アルキニル、（１２）ＮＲ５１Ｒ５２、（１３）ニトロ、（１４）ホルミル、（１５）Ｃ２〜８アシル、（１６）ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃｙｃ２、ＮＲ５１Ｒ５２、またはＮＲ５３−Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルキル、（１７）ＮＲ５４ＣＯＲ５５、（１８）ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、（１９）ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、（２０）ＣＯＯＲ１４で置換されたＣ２〜８アルケニル、（２１）ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、（２２）Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ６０−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ６１、（２３）Ｃ１〜８アルキルチオ、（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（２５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２６）Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２７）Ｏ−Ｃｙｃ２、（２８）ＯＳＯ２Ｒ６５、または（２９）ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３７であり、
Ｒ１４は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５８とＲ５９は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６およびＲ６０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシであり、
Ｒ５７は、Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ６１は、ＮＲ６２Ｒ６３またはヒドロキシであり、
Ｒ６２およびＲ６３は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６５は、Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ１３７は、Ｃ１〜８アルキルであり、
【化８６】
0005580192.tif 000090
（以下、環と略記する）は、カルボニルに結合している基が炭素であるＣｙｃ２であり、
Ｒ７、Ｒ８および環によって表されるＣｙｃ２は、各々独立して、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環であり、
Ｃｙｃ２は、１〜５個のＲ１７またはＲ１７’で置換されたものであってもよく、
Ｒ１７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）カルボキシ、（１１）ホルミル、（１２）シアノ、（１３）ＮＲ１８Ｒ１９、（１４）フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ（これらは、１〜５個のＲ２０で置換されたものであってもよい）、（１５）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ（これらは、１〜５個のＲ２１で置換されたものであってもよい）、（１６）ＯＣＯＲ２２、（１７）ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、（１８）ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（１９）ＣＯＯＲ２７、（２０）ＣＯＣＯＯＲ２８、（２１）ＣＯＲ２９、（２２）ＣＯＣＯＲ３０、（２３）ＮＲ３１ＣＯＲ３２、（２４）ＳＯ２Ｒ３３、（２５）ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、あるいは（２６）ＳＯＲ６４であり、
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ３１およびＲ３４は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはＣＯＯＲ３６であり、
Ｒ２２およびＲ６４は、各々独立して、Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはフェニルであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）１〜５個のＲ３７で置換されたＣ１〜８アルキル、（４）ジフェニルメチル、（５）トリフェニルメチル、（６）Ｃｙｃ３、（７）Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、（８）Ｏ−Ｃｙｃ３、Ｓ−Ｃｙｃ３またはＳＯ２−Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ３６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ３７は、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはＣＯＯＲ３８であり、
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルであり、
Ｃｙｃ３は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環であり、
Ｃｙｃ３は、１〜５個のＲ３９で置換されたものであってもよく、
Ｒ３９は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ４０で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル（これらは、１〜５個のＲ４１で置換されたものであってもよい）、（１５）ＯＣＯＲ４２、（１６）ＳＯ２Ｒ４３、（１７）ＮＲ４４ＣＯＲ４５、（１８）ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、（１９）ＣＯＯＲ４８、あるいは（２０）ＮＲ４９Ｒ５０であり、
Ｒ４０は、ハロゲン原子であり、
Ｒ４１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロであり、
Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ４４およびＲ４８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ４６とＲ４７、Ｒ４９とＲ５０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１７’は、（１）ＳＨ、（２）ＮＲ６６ＣＨＯ、（３）Ｃｙｃ５、（４）Ｃｙｃ５で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、（５）ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｎ−ＯＨ、（６）ＮＲ６７ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、（７）ＣＯＮＲ７０ＮＲ７１Ｒ７２、（８）ＣＯＮＲ７３ＯＲ７４、（９）ＣＯＮＲ７５ＣＯＲ７６、（１０）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７７Ｒ７８、（１１）ＣＯＮＲ７９Ｃ（Ｓ）ＣＯＯＲ８０、（１２）ＮＲ８１ＣＯＣＯＯＲ８２、（１３）ＮＲ８３ＣＯＯＲ８４、（１４）ＣＯＮＲ８５Ｃ（Ｓ）Ｒ８６、（１５）ＯＣＯＲ８７、（１６）ＳＯＲ８８、（１７）ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、（１８）ＳＯ２ＮＲ９１Ｒ９２、（１９）ＣＯＯＲ９３、（２０）ＣＯＣＯＯＲ９４、（２１）ＣＯＲ９５、（２２）ＣＯＣＯＲ９６、（２３）ＮＲ９７ＣＯＲ９８、（２４）ＳＯ２Ｒ９９、（２５）ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１０１、あるいは（２６）ＮＲ１０２Ｒ１０３であり、
ｎは、１または２の整数であり、
Ｒ６６、Ｒ７３、Ｒ７５、Ｒ７７、Ｒ７９、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８５、Ｒ９７、Ｒ１００およびＲ１０２は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ６７とＲ６８、Ｒ７０とＲ７１は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ８９とＲ９１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）フェニル、あるいは（４）シアノで置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシであり、
Ｒ１０３は、Ｃｙｃ６であり、
Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ８０、Ｒ８２、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ９０およびＲ９２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ２〜８アルケニル、（４）Ｃ２〜８アルキニル、（５）１〜５個のＲ１０４で置換されたＣ１〜８アルキル、（６）ジフェニルメチル、（７）トリフェニルメチル、（８）Ｃｙｃ６、（９）Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８  アルケニル、あるいは（１０）Ｏ−Ｃｙｃ６、Ｓ−Ｃｙｃ６またはＳＯ２−Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１０４は、（１）Ｃ１〜８アルコキシ、（２）Ｃ１〜８アルキルチオ、（３）ベンジルオキシ、（４）ハロゲン原子、（５）ニトロ、（６）ＣＯＯＲ１０５、（７）シアノ、（８）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（９）Ｎ１０８ＣＯＲ１０９、（１０）ヒドロキシ、（１１）ＳＨ、（１２）ＳＯ３Ｈ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（１４）ＯＳＯ３Ｈ、（１５）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１６）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１７）ＣＯＲ１１０、（１８）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１９）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオであり、
Ｒ１０５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルであり、
Ｒ１０６およびＲ１０７は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１０８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１０９およびＲ１１１は、Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ１１０は、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲン原子であり、
Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９８、Ｒ９９およびＲ１０１は、（１）Ｃ２〜８アルキニル、（２）１〜４個のＲ２９で置換されたものであってもよいＲ１２８で置換されたＣ１〜８アルキル、（３）Ｃｙｃ８、（４）Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、あるいは（５）Ｏ−Ｃｙｃ８、Ｓ−Ｃｙｃ８またはＳＯ２−Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルであり、Ｒ１２８は、（１）シアノ、（２）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（３）ＮＲ１０８ＣＯＲ１０９、（４）ヒドロキシ、（５）ＳＨ、（６）ＳＯ３Ｈ、（７）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（８）ＯＳＯ３Ｈ、（９）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１０）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１１）ＣＯＲ１１０、（１２）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１３）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオであり、
Ｒ１２９は、Ｒ１０４と同じ意味を有し、
Ｃｙｃ５およびＣｙｃ６は、１〜５個のＲ１１２で置換されたものであってもよく、
Ｒ１１２は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ１１３で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル（これらは、１〜５個のＲ１１４で置換されたものであってもよい）、（１５）ＣＯＲ１１５、（１６）ＳＯ２Ｒ１１６、（１７）ＮＲ１１７ＣＯＲ１１８、（１８）ＳＯ２ＮＲ１１９Ｒ１２０、（１９）ＣＯＯＲ１２１、（２０）ＮＲ１２２Ｒ１２３、（２１）ＣＯＲ１２４、（２２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（２３）ＳＨ、（２４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（２５）Ｃｙｃ７であり、
Ｒ１１３は、ハロゲン原子であり、
Ｒ１１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロであり、
Ｒ１１５、Ｒ１１６およびＲ１１８は、Ｃ１〜８アルキルであり、
Ｒ１１７、Ｒ１２１、Ｒ１２４およびＲ１２７は、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ１１９とＲ１２０、Ｒ１２２とＲ１２３、Ｒ１２５とＲ１２６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルであり、
Ｃｙｃ７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ハロゲン原子、または（４）ニトロから選択される１〜５個の基で置換されたものであってもよく、
Ｃｙｃ８は、Ｒ１３０で置換されたものであってもよく、さらに、１〜４個のＲ１３１で置換されたものであってもよく、
Ｒ１３０は、（１）ＣＯＲ１２４、（２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（３）ＳＨ、（４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（５）Ｃｙｃ７であり、
Ｒ１３１は、Ｒ１１２と同じ意味を有し、
Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７およびＣｙｃ８は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）１〜４個の酸素、窒素またはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環であり、
ここで、Ｒ１７’がＣｙｃ５であるとき、Ｃｙｃ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個で置換されたものであってもよいフェニルではなく、
ここで、Ｃｙｃ７はフェニルではなく、
Ｃｙｃ４は、（１）Ｃ５〜７単環式炭素環、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロ環であり、（以下、点線ａと略記するもの）および（以下、点線ｂと略記するもの）は、（１）結合、または（２）二重結合であり、
Ｒ９は、（１）非存在であるか、または（２）水素原子であり、
ここで、
（１）点線ａが結合であるとき、点線ｂは二重結合であり、Ｒ９は非存在であり、
（２）点線ａが二重結合であるとき、点線ｂは結合であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ６非存在であり、
（３）２−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン−１−イリデン）−１−フェニルエタン−１−オンは除外される］
またはその薬理学的に許容され得る塩；
（ｘｉｉｉ）
【化８７】
0005580192.tif 000091
［式中、
（１）Ｘは、ハロゲンおよびＮＲ１Ｒ２から選択され、
（２）Ｙは、ＮＲ３、ＳおよびＯから選択されるが、ただし、ＸがＣｌのとき、ＹはＳでないものとし、
（３）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜９個の炭素原子のポリシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであるか、あるいはＲ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に６〜１０員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであるか、あるいは、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであり、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにＲ７Ｒ８からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよく、
（４）Ｒ３は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、
（５）Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択され、
（６）Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のチオキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにＮＲ９Ｒ１０で置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、
（７）Ｒ６およびＲ７は、独立して、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択され、
（８）Ｒ８は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール（これは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい）で置換されたものであってもよく、
（９）Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはＲ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよいか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよく、
（１０）Ｒ１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される］
およびその薬学的に許容され得る塩；
（ｘｉｖ）
【化８８】
0005580192.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロ（これらのうちいずれかは、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい）であるか、あるいは（ｂ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｌは、（ａ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルであるか、あるいは（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｙｌ、Ｙ２およびＹ３は、独立して、（ａ）水素、ハロ、または−ＯＲ４ａであるか、あるいは（ｂ）アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよいか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよく、
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｒ４ｂは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｚは、ＮまたはＣＨであり、
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して、
（１）水素またはＴ６（ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基、あるいは（ｉｉｉ）独立して、１つ以上の以下のＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の（２）〜（１３）の基で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である）、
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６、
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６（式中、ｔは１または２である）、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、および
（１３）オキソ
であり、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、ＴｌｌＳ（Ｏ）ｔＴ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）Ｔ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｓ）Ｔ１２、Ｔ１１ＯＴ１２、Ｔ１１ＳＴ１２、Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）Ｔ１２、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）ＯＴ１２、ＴｌｌＣ（＝ＮＴ９ａ）Ｔ１２、またはＴ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１２であり、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した、１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基であり、Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである］；
（ｘｖ）
【化８９】
0005580192.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ（これらのうちいずれかは、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい）であるか、（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール（ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする）であるか、または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、もしくはＯＲ４、または（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、Ｔ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｚは、（ａ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されたものであってもよいか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、またはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよく、
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｔ１、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ１ｄ、Ｔ２、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｔ２ｃ、Ｔ２ｄ、Ｔ３、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、Ｔ３ｃおよびＴ３ｄ（以下、Ｔ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄと略記する）は、独立して以下の（１）〜（１３）：
（１）水素またはＴ６（式中、Ｔ６は、以下の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル、
（ｂ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ａ）の基で置換されている（ａ）の基、または
（ｃ）独立して、Ｔ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上で置換された（ａ）もしくは（ｂ）の基
である）；
（２）ＯＨまたはＯＴ６；
（３）ＳＨまたはＳＴ６；
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６（式中、ｔは１または２である）；
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）Ｔ４ＮＴ７Ｔ８；
（１０）Ｔ４Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５ＮＴ７Ｔ８；
（１１）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ；
（１３）オキソ
であり、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｓ−Ｔ１２、−Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）−Ｔ１２、−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、またはＴ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２であり、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）：
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基か、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、
Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基であり、
Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるもの
である］；
（ｘｖｉ）
【化９０】
0005580192.tif 000094
［式中、
Ｒ１ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ２ａは、
【化９１】
0005580192.tif 000095
であり、ＷはＳであり、Ｘ１はアルコキシであり、Ｘ２はアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、ＮＲ３ａＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキレン−ＣＯＯＨ、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、ＣＯｔＨもしくはＣＯｔＴ６で置換されたものであり、
Ｒ３ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ４ａは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものであるか、あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成し、
Ｒ５ａは、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものであるか、あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものであり、Ｒ６ａは、水素またはアルキルであり、Ｊは、水素またはアルキルであり、Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、またはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであるか、あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成し、Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノであり、ｔは、１または２であり、Ｔ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである］；
（ｘｖｉｉ）
【化９２】
0005580192.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または４−置換アリールであり、
Ｒ３は、水素またはアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、または任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキルであるか、
あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよく、
Ｒ５は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、または任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキルであり、Ｒ６は、水素またはアルキルである］；
（ｘｖｉｉｉ）
【化９３】
0005580192.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ（これらのうちいずれかは、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい）であるか、（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール（ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする）であるか、または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよいか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよく、
Ｒ４ａは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、
Ｒ５は、以下の（１）〜（３）：
（１）水素、またはシアノ；
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキル（これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい）；あるいは
（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ２Ｒ６ａ
であり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよく、
Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキレンであるが、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとし、
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して以下の（１）〜（１３）：
（１）水素またはＴ６（ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル、（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基、または（ｉｉｉ）独立して、Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である）；
（２）ＯＨまたはＯＴ６；
（３）ＳＨまたはＳＴ６；
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６（式中、ｔは１または２である）；
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８；
（１０）Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８；
（１１）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ；
（１３）オキソ
であり、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、（３）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（４）Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、（６）Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２、（７）Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（８）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２、（９）Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、または（１０）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２であり、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）：
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基であるか、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されているか、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されているか、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよい（式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基であり、ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである）、
である］；
（ｘｉｘ）
【化９４】
0005580192.tif 000098
［式中、
Ｒ１は、１〜２Ｃアルコキシ、または、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている１〜２Ｃアルコキシであり、
Ｒ２は、フッ素、臭素、または塩素であり、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成し、
Ｒ５は、Ｒ６、ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−アリール１、Ｒ１２またはＲ２６であり、
式中、
Ｒ６は、１〜８Ｃアルキル、３〜１０Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃアルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブタ−１−オキシ）安息香酸、あるいは非置換またはＲ６１および／またはＲ６２で置換されたフェニル基であり、式中、
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル、テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジルテトラゾール−５−イルであり、
Ｒ６２は、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ（Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、あるいは非置換またはＲ７１および／またはＲ７２で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、式中、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルであり、
Ｒ７２は、１〜４Ｃアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルであり、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、または、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されている１〜４Ｃアルコキシであり、
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、または完全にもしくは大部分がフッ素で置換されている１〜４Ｃアルコキシであり、
Ｒ９は、ＣｑＨ２ｑ−フェニルであり、
Ｙは、結合またはＯ（酸素）であり、
アリール１は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾール−４−イル基、あるいはＲ１０および／またはＲ１１で置換されたフェニル基であり、式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数であり、ｎは、１〜４の整数であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０〜２の整数であり、
Ｒ１２は、式（ａ）
【化９５】
0005580192.tif 000099
の基であり、
式中、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、（ＣＨ２）Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）１、アリール２またはアリール３−１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１４は、１〜４Ｃアルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１６は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、
Ｒ１７は、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたはＮ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１８は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１９は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３ならびに／またはＲ２４で置換されたフェニルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立して、水素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたはフェニルであるか、あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環、または式（ｂ）
【化９６】
0005580192.tif 000100
の１−ピペラジニル環を形成しており、
式中、Ｒ２５は、ピリド−４−イル、ピリド−４−イルメチル、１〜４Ｃアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−であり、Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、またはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ２４は、ハロゲンであり、
ヘタリール１は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール２は、ピリジル、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、アリール３は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｒは、１〜４の整数であり、ｓは、１〜４の整数であり、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【化９７】
0005580192.tif 000101
の基であり、
式中、Ｒ２７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、（ＣＨ２）ｕＲ３０、アリール４、ヘタリール２、フェニルプロパ−１−エン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃアルキル、ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニルあるいはＲ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ２９は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、Ｒ３０は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、Ｒ３１は、１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル−、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成しており、
アリール４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３７は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルであり、
ヘタリール２は、インドール−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、
ｔは、１〜４の整数であり、ｕは、１〜４の整数であり、ｖは、１〜２の整数であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である］
ならびにこれらの化合物の塩;
（ｘｘ）
【化９８】
0005580192.tif 000102
［式中、
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかであり、Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表し、Ａｒは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ
【化９９】
0005580192.tif 000103
のフェニル基を表し、
式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４は、１〜４Ｃアルキル、ナフタレニル、５−ジメチルアミノナフタレン−１−イル、フェニルエテン−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、６−クロロ−イミダゾ［２，１ｂ］−チアゾール−５−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の同一もしくは異なる基で置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該１つ以上の同一もしくは異なる基は、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソオキサゾリルからなる群より選択される］
または、その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物；
（ｘｘｉ）
【化１００】
0005580192.tif 000104
［式中、
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかであり、
Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ５、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６またはＮ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２を表し、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｈ）を表し、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３，３，Ｉ］ヘプタ−２−イル、３〜７Ｃアルキニル、１〜４Ｃアルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、アミノカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フラン−２−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエタ−１−イル、２−ピリジン−３−イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル−エタ−２−イル、モルホリン−４−イル−エタ−１−イル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−エタ−１−イル、クロマン−４−イル、１−メトキシカルボニル−２−インドール−３−イル−エタ−１−イル、１，３−ビス−メトキシカルボニルプロパ−１−イル、１−メトキシカルボニル−３−メチルスルファニル−エタ−１−イル、１−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−エタ−１−イル、または４−メチルチアゾール−５−イル−エタ−２−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の基で置換されたベンジル−、フェニル−エタ−１−イルあるいは１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−２−イル基を表し、該１つ以上の基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エタ−１−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、Ａｒ１またはＡｒ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
式中、Ａｒ１は、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、インドール−５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、キノリン−６−イルまたは２−ベンゾチアゾール−６−イルを表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル，フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、インドール−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニルまたはピリジン−３−イルを表し、
Ｒ７は、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃシクロアルキル、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−１−イル、チオフェン−２−イルエタ−１−イルまたは非置換もしくは１つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該１つ以上の基は、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルキルチオ、１〜４Ｃアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルおよびフェノキシからなる群から選択される］
またはその塩；
（ｘｘｉｉ）
【化１０１】
0005580192.tif 000105
［式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ５）基（式中、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である）を表すが、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つ以上がＣ（Ｒ５）基であるものとし、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒ−Ｌ２（Ｒ６）ｓ基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは、１、２または３の整数であり、Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、−ＯＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である）、−ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｒ７に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい）、−ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＳＮＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７、ＯＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（式中、Ｒ９は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である）、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯ（Ｒ８）、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基から選択される基であるが、ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上が水素原子以外の置換基であるものとし、
Ｒ４は、任意選択的に置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す］
ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド；
（ｘｘｉｉｉ）
【化１０２】
0005580192.tif 000106
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
Ａ、Ｂ、ＰおよびＥは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ２）基（式中、Ｒ２は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である）を表すが、ただし、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの２つ以上がＣ（Ｒ２）基であるものとし、Ｘは、酸素もしくはイオウ原子またはＮ（Ｒ３）基を表し、式中、Ｒ３は、水素原子またはアルキル基であり、
Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ４）基［式中、Ｒ４は、原子もしくは−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒＬ２（Ｒ５）ｓ基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは１、２または３の整数であり、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、ＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である）、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ７は、Ｒ６に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＯＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＳＮＲ７Ｒ７、ＯＣＲ６、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＲ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ７；Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）（式中、Ｒ８は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である）、Ｎ（Ｒ６）ＣＳＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯ（Ｒ７）シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基である）から選択される基を表すが、ただし、Ｑ、Ｒ、ＳおよびＴの２つ以上がＣ（Ｒ４）基であるものとする］
ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド；
（ｘｘｉｖ）
【化１０３】
0005580192.tif 000107
［式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、ＮＲ４−Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｃ−ＮＲ４を表し、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ２は、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ１３、アルキルまたはＣＦ３を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはＯＲ８を表し、
Ｒ４は、ＸまたはＺのいずれかに結合され得るものであり、
【化１０４】
0005580192.tif 000108
から選択される残基であり、
式中、結合は、飽和環上の任意の位置を介してのものであるが、ただし、結合は、Ｖに隣接した位置ではないものとし、該飽和環は、任意の位置が１つ以上のＲ６で置換されていてもよく、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同じか、または異なっており、各々、ＣｌｎＲ５、ＮまたはＮ−Ｏを表し、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７またはＣ（Ｌ１ｍＲ１４）（Ｌ２ｎＲ１４）を表し、
ＱおよびＷは同じか、または異なっており、各々、ＣＬｎＲ５またはＮを表し、
Ｔは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し、
Ｌ１およびＬ２は同じか、または異なっており、各々、Ｃ（Ｒ１５）２を表し、
ｍおよびｎは同じか、または異なっており、各々、０、１、２、３、４または５を表し、
Ｒ５は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮを表し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＣＮまたは＝Ｏを表し、
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ９は、Ｒ８またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表すか、あるいは、
ＮＲ８Ｒ９は、複素環を表し、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、各々、Ｒ８であるか、またはＮＲ１１Ｒ１２は、複素環を表し、
Ｒ１３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ１４は同じか、または異なっており、各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＮ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯＲ１３、ＳＲ１３、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣＮから選択されるが、ただし、ｍとｎがともに０を表すとき、一方のＲ１４がＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＳＲ１３である場合、他方は、ＯＲ８でもＮＲ８Ｒ９でもＳＲ１３でもないものとし、
Ｒ１５は、Ｈ、アルキルまたはＦを表す］
またはその薬学的に許容され得る塩；
（ｘｘｖ）
【化１０５】
0005580192.tif 000109
［式中、
ｍは、１、２または３であり、Ｒ１は、メチル、クロロ、ブロモまたはフルオロであり、Ｒ２は、−Ｑ１−Ｑ２−Ｑ３−Ｑ４または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜３個のＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換されたものであり、
Ｒ４は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、ＳＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいは前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、以下の（１）および（２）：
（１）１〜３個のＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ４ａ、Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲＣＯＯＲ４ａ、ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−ＳＯ２−ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ９）−Ｒ４ａまたはＮＲ−ＳＯ２−Ｒ３で置換されたもの、および
（２）１個または２個のＯＲ４ａ、ＣＯＯＲ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ５ａ、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ａまたはＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａで任意選択的に置換されたもの
であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ３は、１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１〜３個のＦ、ＣＮ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＯＲ７、ＳＲ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、Ｑ２は、１個または２個のＯまたはＮを含む４〜６員の飽和ヘテロシクリルであり、Ｑ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、Ｑ４は、１〜４個のＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮを含む４〜８員の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１〜３個のＯＲ、ＮＲＲ’、−ＣＮまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択的に置換されたものであり、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ６は、１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、Ｈであるか、または１個または２個のＯＲ’で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ”は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるが、
ただし、（１）Ｑ１に結合しているＱ２の原子は炭素原子であり、（２）Ｑ３に結合しているＱ４の原子は炭素原子であるものとする］
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体；
（ｘｘｖｉ）
【化１０６】
0005580192.tif 000110
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールを表し、これは、同一となるようにまたは異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシからなる群より選択され、式ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、またはＮＲ５Ｒ６が、窒素原子によって結合され、同一となるようにまたは異なるように任意選択的に基で置換された４〜８員のヘテロシクリルを表し、該基は、オキソ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルからなる群より選択され、
Ｒ２は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を表し、
Ｒ３は、メチルまたはエチルを表し、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は、水素、または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシで任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し、
Ｅは、結合または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカンジイルを表し、
Ｒ４は、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、同一となるようにまたは異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−ＳＯ３Ｈ、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１，３−ジオキサ−プロパン−１，３−ジイル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−スルホニル、−ＮＲ８Ｒ９、ならびに、任意選択的にメチルで置換された５〜６員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選択され、
式中、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルを表す］
またはその塩；
（ｘｘｖｉｉ）
【化１０７】
0005580192.tif 000111
［式中、ｎは１〜４の整数であり、立体中心が存在する場合は、各中心は、独立してＲまたはＳであり得る］；
（ｘｘｖｉｉｉ）
【化１０８】
0005580192.tif 000112
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、以下の（１）または（２）：
（１）独立して、以下の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）水素原子、
（ｂ）アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基（該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択される）、または
（ｃ）式（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６の基（式中、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ６は、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す）
を表すか、あるいは、
（２）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜８員の環を形成しており、該環は、飽和または不飽和であり、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択されるか
のいずれかであり、
Ｒ３は、式（ＣＨ２）ｎ−Ｇの基であり、式中、ｎは０〜４の整数であり、Ｇは、０〜４個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、以下の（１）〜（３）：
（１）ハロゲン原子、
（２）アルキルおよびアルキレン基（該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである）、ならびに
（３）フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基
から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、
Ｒ４は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す］
からなる群より選択される化合物である、組成物。
【請求項２】
前記ＰＤＥ７阻害性化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＰＤＥ７阻害性化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｉｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｉｖ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｖ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０；または
（ｖｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０；
のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＰＤＥ７阻害性化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい選択的ＰＤＥ７インヒビター；または
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい、高度に選択的なＰＤＥ７インヒビター；
のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＰＤＥ７阻害性化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用するか、または（ｉｉｉ）ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的において、他の分子標的における活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害性化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
（ｉ）前記化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関する１μＭ未満のＩＣ５０を有する；そして
（ｉｉ）前記化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害についてのＩＣ５０およびＰＤＥ７Ｂ活性の阻害についてのＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３阻害についてのＩＣ５０を有する
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記阻害性化合物が、
（ｉ）１００ｎＭ未満のＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｉｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｉｖ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０；
（ｖ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０；または
（ｖｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０；
のうちの少なくとも１つを有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記阻害性化合物が、化学物質化合物であり、該化学物質化合物は、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さいか；
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さいか；または
（ｉｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の２分の１より小さい
のうちの少なくとも１つである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記阻害性化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する、他の分子標的における活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化学物質化合物であるか；あるいは
前記阻害性化合物が、ＰＤＥ７Ａの阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、レボドパ（Ｌ−ドパ）と併用して投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記阻害性化合物が４５０ｇ未満／モルの分子量を有し、かつ、血液脳関門を通過する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ７阻害性化合物は、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記運動異常は、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢感覚の機能障害の少なくとも１つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化学物質化合物が、
化合物（ａ）
【化１】
0005580192.tif 000113
化合物（ｂ）
【化２】
0005580192.tif 000114
化合物（ｃ）
【化３】
0005580192.tif 000115
および
化合物（ｄ）
【化４】
0005580192.tif 000116
からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願への相互参照
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）のもとに２００７年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９２０，４９６号の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９２０，４９６号の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む、運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
パーキンソン病（「ＰＤ」）は、中脳内の小さなニューロン群（黒質と称される）が冒される進行性の障害である。ＰＤは、線条体内の細胞との相互作用による運動制御の維持に重要なドーパミン枯渇と関連している。ほぼ１，０００人に１人がこの病気にかかっており、６５歳を超える集団の約１％がＰＤを患っている。ＰＤの一般的な症状としては、安静時振戦、筋肉のこわばり（または硬直）、緩慢な運動（運動緩徐）および平衡感覚の喪失（姿勢感覚の機能障害）が挙げられる。
【０００４】
パーキンソン病は、総合的にパーキンソニズムとして分類され得る３つの相違する病状のうちの１つである。パーキンソン病あるいは振戦麻痺は、パーキンソニズムの最も一般的な形態であり、症例のほぼ７５％が罹患しており、起源または原因は不明である。パーキンソニズムの第２の型は、薬物および毒素、例えば、一酸化炭素、マンガンおよびＭＰＴＰ（メチルフェニルテトラヒドロピリジン）として知られる化学物質化合物によって引き起こされるものである。パーキンソニズムの第３の形態は、血管性パーキンソニズムと称されるものであり、ドーパミン産生脳細胞を損傷する軽い脳卒中の多発によって引き起こされ得る。
【０００５】
１８１７年に、Ｊａｍｅｓ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎがこの病状を命名し、報告して以来、多くの処置が試みられてきた。ほとんどの処置は、薬理療法（例えば、レボドパ、ドーパミン受容体アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＣＯＭＴインヒビター）または脳深部刺激療法の使用などの、該疾患の症状を緩和する対症療法である。最近、神経保護療法が、研究開発の取り組み強化の対象となっている。
【０００６】
レボドパ（Ｌ−ドパ）、ドーパミン前駆体、およびドパデカルボキシラーゼ阻害薬（カルビドパ）の治療剤の併用は、パーキンソン病の症状に対する最も有効な処置の１つとみなされている（非特許文献１）。しかしながら、この併用に一部制限があることは、該併用療法の開始の２〜５年以内に明白となる。疾患が進行するにつれて、各用量による効能持続時間は短くなり（「ウェアオフ（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）効果」）、一部の患者では、可動状態と非可動状態が予測不可能に変動する（「オン−オフ効果」）。「オン」期間は、通常、高血漿レボドパ濃度と関連しており、多くの場合、異常な不随意運動（すなわち、ジスキネジー）を含む。「オフ」期間は、低血漿レボドパ濃度および運動緩徐エピソードと相関している。したがって、パーキンソン病に対するさらなる有効な処置の必要性が存在する。
【０００７】
パーキンソン病の顕著な病理学的特徴は、線条の方に突出する黒質緻密部（ＳＮｃ）内
のドーパミン作動性ニューロンの変性である。非特許文献２。線条および他の大脳基底核での比較的選択的なドーパミン枯渇により、大脳基底核−視床皮質（ｔｈａｌａｍｏｃｏｒｔｉｃｏｌ）運動ループの運動野における放電および同期化の増大および障害がもたらされると考えられている。ＷｉｃｈｍａｎｎおよびＤｅｌｏｎｇ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、第１２２章、「Ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２００２年。パーキンソン病に加え、大脳基底核の異常機能もまた、運動異常を伴う様々な神経系障害に関与している。かかる神経系障害としては、不穏下肢症候群（非特許文献３）およびハンティングトン病（非特許文献４）が挙げられる。大脳基底核内でのドーパミン作動性伝達の低下によって生じる大脳基底核における病態生理学的変化の影響の研究は、ＭＰＴＰで処置した霊長類および齧歯類が、ヒトのパーキンソン病の特徴に非常によく似た挙動変化および解剖学的変化を示すという知見によって助長された。例えば、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと。
【０００８】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、偏在性の細胞内セカンドメッセンジャーであるアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）およびグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）を、それらの対応する不活性５’−一リン酸代謝産物に加水分解する酵素ファミリーを表す。少なくとも１１種類の相違するＰＤＥアイソザイムクラス（ＰＤＥ１〜１１）が存在すると考えられており、各々、固有の物理的および運動論的特性を有し、固有の遺伝子ファミリーを表す。相違する各ＰＤＥクラスには、相違する４種類までのサブタイプが存在し得る（非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。
【０００９】
ホスホジエステラーゼは事実上すべてが、中枢神経系（「ＣＮＳ」）において発現されることにより、この遺伝子ファミリーは、精神障害および神経変性障害の新たな治療標的の特に魅力的な供給源となっている。しかしながら、ニューロンはすべて、環状ヌクレオチド特異性、親和性、調節的制御および亜細胞区画化が異なる多様なホスホジエステラーゼを発現するため、特定の疾患に対する標的を該疾患の処置と関連付けることが困難となる。したがって、パーキンソン病などの特定のＣＮＳ疾患および運動異常を伴う他の神経系障害の処置とともに、ホスホジエステラーゼファミリー由来の標的を同定する必要性が存在する。
【００１０】
パーキンソン病の研究や処置が進歩しているにもかかわらず、この疾患および運動異常を伴う他の神経系障害に対する新たな処置の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たすことを追求するものであり、関連するさらなる利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３５：３１−３４、１９９３年
【非特許文献２】Ｆｏｒｎｏ  Ｌ．Ｓ．、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：２５９−２７２、１９９６年
【非特許文献３】Ｈｅｎｉｎｇ，Ｗ．ら、Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９、１９９９年
【非特許文献４】Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ，Ｊ．  Ｐ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ４４：５５９−５７７、１９８５年
【非特許文献５】Ｂａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ３９：７−１６、１９８６年
【非特許文献６】Ｂｕｒｎｓ，Ｒ．Ｓ．ら、ＰＮＡＳ  ８０：４５４６−４５５０、１９８３年
【非特許文献７】Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｉ．ら、Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ  ３５（７）：５１９−５３５、１９９９年
【非特許文献８】Ｆａｗｃｅｔｔ，Ｌ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（７）：３７０２−３７０３、２０００年
【非特許文献９】Ｙｕａｓａ，Ｋ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５（４０）：３１４９６−３１４７９、２０００年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概要
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
【００１３】
前述に従い、一態様において、本発明は、神経系障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
【００１４】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用なＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し、モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤であることを示すこと、を含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、該処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有することを特徴とする。
【００１６】
本発明の種々の態様の方法は、神経系障害と関連している運動異常を処置するのに有用
である。本発明の種々の態様の方法はまた、神経系運動障害の処置にも有用である。本発明の種々の態様の方法は、さらに、神経系運動障害と関連している運動異常を処置するのに有用である。
【００１７】
本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能な、神経系運動障害、神経系障害と関連している運動異常および／または神経系運動障害と関連している運動異常を処置するのに有用である。一部のある実施形態において、該方法は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の群から選択される神経系運動障害を処置するのに有用である。
【００１８】
本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常および／または神経系障害の病態を処置するのに有用である。本発明の種々の態様の一部のある実施形態において、該方法は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能な神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用である。一部のある実施形態において、該方法は、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の群から選択される神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法。
（項目２）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目３に記載の方法。
（項目５）
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３およびＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４およびＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ＰＤＥ７薬剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい高度に選択的ＰＤＥ７インヒビターである、項目１に記載の方法。
（項目１８）
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目２または３に記載の方法。
（項目１９）
ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目４に記載の方法。
（項目２０）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７阻害剤である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＤＥ７阻害剤が約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドーパ）である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＰＤＥ７阻害剤が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ＰＤＥ７阻害剤が血液脳関門を通過できるものである、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２０】
【化５９】
0005580192.tif 000002
【００２１】
である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２２】
【化６０】
0005580192.tif 000003
【００２３】
である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２４】
【化６１】
0005580192.tif 000004
【００２５】
である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記ＰＤＥ７阻害剤が
【００２６】
【化６２】
0005580192.tif 000005
【００２７】
である、項目２９に記載の方法。
（項目３０）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を、その処置を必要とする哺乳動物被検体において処置するのに有用であり、ＰＤＥ７活性を阻害する薬剤を同定するための方法であって、
（ａ）複数の薬剤の各々について、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｂ）該複数の薬剤から、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）を選択すること；
（ｃ）ＰＤＥ７活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を測定すること；
（ｄ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定すること；ならびに
（ｅ）同定された化合物（１種類または複数種）の活性を、神経系運動障害モデルアッセイにおいて評価すること、ここで、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有し；モデルアッセイにおいて少なくとも１つの運動異常を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被検体における神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するのに有用なＰＤＥ７阻害剤を示す、
を含む方法。
（項目３１）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記神経系運動障害がパーキンソン病である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
工程（ｅ）が、さらに、神経系運動障害モデルアッセイにおいてＰＤＥ７阻害剤を、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与すること、ならびにドーパミン受容体アゴニストと併用して投与した場合、少なくとも１つの運動異常に対して相加効果より大きな効果をもたらすＰＤＥ７阻害剤を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３７）
さらに、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有する薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３８）
さらに、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が約１μＭ未満である薬剤（１種類または複数種）のＰＤＥ５の阻害に関す
るＩＣ５０を測定すること、ならびにＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ５活性の阻害に関するＩＣ５０を有する化合物（１種類または複数種）を選択することにより、運動障害の処置に有用な薬剤（１種類または複数種）を同定することを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３９）
神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７インヒビターである化学物質化合物の治療有効量を投与することを含み、該化学物質化合物が、
（ｉ）ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０を有すること；ならびに
（ｉｉ）ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ３の阻害に関するＩＣ５０を有すること
を特徴とする方法。
（項目４０）
前記神経系運動障害が、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツレット症候群、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記神経系運動障害が、パーキンソン病である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
運動異常が、安静時振戦、硬直、運動緩徐、または姿勢反射障害のうちの少なくとも１つである、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記神経系運動障害が不穏下肢症候群（ＲＬＳ）である、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記神経系運動障害が睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）である、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａおよび／またはＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４７）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４８）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きいＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目４９）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目５０）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有
する、項目３９に記載の方法。
（項目５１）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ８およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目３９に記載の方法。
（項目５２）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５３）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の活性の阻害に関して該化合物が有するＩＣ５０の５０分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５４）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、選択された神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、または該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、項目４１に記載の方法。
（項目５５）
該化学物質化合物が、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっているか、またはパーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さいＰＤＥ７活性の阻害に関するＩＣ５０を有する、項目４２に記載の方法。
（項目５６）
該化学物質化合物が、ＰＤＥ７Ａの阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂの阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、  ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（１種類もしくは複数種）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい化学物質化合物である、項目３９に記載の方法。
（項目５７）
該化学物質化合物が、ドーパミン作動剤またはドーパミン作動剤の前駆体と併用して投与される、項目３９に記載の方法。
（項目５８）
ドーパミン作動剤がレボドパ（Ｌ−ドーパ）である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
該化学物質化合物が、ドーパミンＤ１受容体を活性化および／または黒質線条体系の神経末端内および／または黒質線条体系のシナプス間隙内のドーパミンの濃度を増大させる治療用薬剤または該治療用薬剤の前駆体と併用して投与される、項目３９に記載の方法。
（項目６０）
該化学物質化合物が、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有する、項目３９に記載の方法。
（項目６１）
該化学物質化合物が血液脳関門を通過できる、項目３９に記載の方法。
（項目６２）
該化学物質化合物が
【００２８】
【化６３】
0005580192.tif 000006
【００２９】
である、項目３９に記載の方法。
（項目６３）
該化学物質化合物が
【００３０】
【化６４】
0005580192.tif 000007
【００３１】
である、項目３９に記載の方法。
（項目６４）
該化学物質化合物が
【００３２】
【化６５】
0005580192.tif 000008
【００３３】
である、項目３９に記載の方法。
（項目６５）
該化学物質化合物が
【００３４】
【化６６】
0005580192.tif 000009
【００３５】
である、
項目３９に記載の方法。
（項目６６）
神経系の障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７イン
ヒビターの主要な治療作用様式である方法。
【００３６】
図面の説明
本発明の前述の態様および付随する利点の多くは、これらが、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照すると、より充分に理解されることから、より容易に認識されることになる。これらの図面の一部において、統計学的有意性を印によって表示し、「＊」は０．０５未満のｐ値をいい、「＊＊」は０．０１未満のｐ値をいい、「＊＊＊」は０．００５未満のｐ値をいう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、健常哺乳動物被検体の中脳内の大脳基底核における神経伝達経路を示すフローチャートであり、興奮性経路を「＋」とともに斜線矢印で示し、阻害性経路を「−」とともに白矢印で示す。
【図２Ａ】図２Ａは、健常被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路が提案されているモデルを示し、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路が下方調節または拮抗されるという新たな知見を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路の量の減少がさらに下方調節または拮抗され、健常被検体と比べて低い活性化型ＰＫＡレベルおよびニューロン活性化の低減がもたらされることを示す、パーキンソン病（ＰＤ）を有する未処置被検体における本発明者らが提案するドーパミン受容体活性化型経路のモデルを示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに有効なＰＤＥ７阻害剤の存在によりｃＡＭＰの加水分解がブロックされ、細胞内ｃＡＭＰレベルが有効に増大し、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）が活性化され、本発明の方法の種々の実施形態によるニューロン活性化の増大がもたらされることを示す、ＰＤＥ７阻害剤で処置されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する被検体における、本発明者らが提案するドーパミン受容体活性化型経路のモデルを示す。
【図３】図３Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（カウント毎分（「ＣＰＭ」）で表示）を示したグラフである。  図３Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図４】図４Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５５）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。  図４Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５５）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図５】図５Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５６）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。  図５Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ９５６）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図６】図６Ａは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ０５６）のＰＤＥ７Ａ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。  図６Ｂは、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ０５６）のＰＤＥ７Ｂ阻害活性（ＩＣ５０）（ＣＰＭで表示）を示したグラフである。
【図７】図７は、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）の血漿中と脳組織内の濃度（ｎｇ／ｇ）を経時的に比較するグラフである。
【図８】図８は、実施例５に記載の、単独またはＬ−ドパと併用して投与された本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）を、Ｌ−ドパ単独の効果と比べて最初に評価するために、パーキンソン病のメチルフェニルテトラヒドロピリジン（「ＭＰＴＰ」）マウスモデルにおいて行う実験を示すフロー図である。
【図９】図９は、図８に示したプロトコルに従うＭＰＴＰマウスモデルにおけるインク足跡のストライド長の試験を示す棒グラフであり、実施例５に記載の、本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９）を、単独またはＬ−ドパと併用して投与するとＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなることを示し、このインヒビターの有効性と、Ｌ−ドパ単独および生理食塩水対照との比較を示す。
【図１０】図１０は、実施例５に記載の、種々の投薬量の本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７阻害剤（ＯＭ６９（化合物１））、種々の投薬量のＬ−ドパ、およびＯＭ６９とＬ−ドパの併用のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長に対する効果の比較を示す、図９に示したデータのサブセットを示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、実施例５に記載の、生理食塩水対照（すなわち、非ＭＰＴＰ処置）マウスと比べた本発明の方法に有用な代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）、Ｌ−ドパ、およびその組合せのＭＰＴＰマウスモデルのストライド長に対する効果の比較を示す、図９に示したデータのサブセットを示す棒グラフである。
【図１２】図１２は、実施例６に記載の、代表的なＰＤＥ７インヒビター（ＯＭ６９）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなることを確認するために、パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルにおいて行う実験を示すフロー図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実施例７に記載のように、ビヒクル対照ジメチルアセトアミド：ポリエチレングリコール：メタンスルホン酸（ＤＭＡ：ＰＥＧ：ＭＳＡ）では、単独で投与したとき、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が改変されなかったことを示す棒グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実施例７に記載のように、ビヒクル対照酒石酸（ＴＡ）では、単独で投与したとき、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が改変されなかったことを示す棒グラフである。
【図１４】図１４は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ９５５（化合物２）によってＭＰＴＰマウスのストライド長が長くなり、０．５ｍｇ／ｋｇの投与２０分間後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ａ】図１５Ａは、実施例７に記載のように、１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパでは投与２０分間後、ＭＰＴＰマウスのストライド長が有意なレベルまで長くならないことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、実施例７に記載のように、０．１ｍｇ／ｋｇのＯＭ９５５（化合物２）では、投与２０分間後、ＭＰＴＰマウスのストライド長が有意なレベルまで長くならないことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、実施例７に記載のように、０．１ｍｇ／ｋｇのＯＭ９５５（化合物２）と１ｍｇ／ｋｇのＬ−ドパの組合せを投与したＭＰＴＰ処理マウスが、投与２０分間後、有意なレベルまでのストライド長の完全な回復を示したこと、したがって該組合せの相乗効果を示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１６】図１６は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ９５６（化合物３）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなり、０．５ｍｇ／ｋｇの投与２０分間後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１７】図１７は、実施例７に記載のように、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ０５６（化合物４）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が長くなり、０．０５ｍｇ／ｋｇの投与２０分後、ベースラインストライド長に完全に回復したことを示すＭＰＴＰマウスモデルのインク足跡のストライド長の試験を示す棒グラフである。
【図１８】図１８は、代表的なＰＤＥ７阻害剤ＯＭ６９（化合物１）によってＭＰＴＰ処理マウスのストライド長が用量依存的に長くなることを示し、さらに、実施例６に記載のように、ＯＭ６９とＬ−ドパの併用により、ＭＰＴＰ処理マウスのストライド長において相加的より大きな（すなわち、相乗的な）増大がもたらされることを示すインク足跡のＭＰＴＰマウスモデルのストライド長の試験を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
詳細説明
本発明は、７型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ７）の選択的インヒビターによって、パーキンソン病（ＰＤ）マウスの１−メチル、４−フェニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデルにおいて運動機能の著しい改善がもたらされるという本発明者らによる驚くべき知見に基づく。ＭＰＴＰ動物モデルの使用により、本発明者らは、ＭＰＴＰ病変マウスにおける選択的ＰＤＥ７阻害剤の投与は、このような動物において、Ｌ−ドパでの処置に匹敵する様式であるが、同等の応答レベルを達成するのに必要とされるＬ−ドパの投薬量と比べて驚くべき低投薬量でストライド長を回復させるのに有効であることを示した。さらに、本発明者らは、最適用量以下のＬ−ドパと選択的ＰＤＥ７インヒビターの組合せを一緒に投与すると、ＭＰＴＰ病変マウスのストライド長の正常値への回復において、相加的より大きな（すなわち、相乗的な）効果がもたらされることを示した。
【００３９】
Ｉ．  定義
本明細書において特に定義しない限り、本明細書で使用する用語はすべて、本発明の技術分野の当業者によって理解され得るものと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用する用語に関する明確性を提供するために示す。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害」は、ドーパミンシグナル伝達の不足または欠陥を特徴とする運動障害であって、異常な不随意運動、安静時振戦、筋肉の緊張力の変化、運動開始の困難性（運動緩徐）および／または姿勢安定における障害などの運動障害の病態と関連している１つ以上の運動異常によって臨床的に顕現されるものをいう。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病」は、４つの主徴候：（１）安静時振戦；（２）硬直、（３）運動緩徐、および（４）姿勢反射障害を特色とする臨床症候群をいう。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「脳炎後パーキンソニズム」は、脳炎後に起こる、およびおそらく脳炎の結果として起こるパーキンソニズムをいう。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソニズム」は、パーキンソン病の４つの主徴候：安静時振戦、筋肉の硬直、運動緩徐および姿勢反射の不足を特色とするパーキンソン病と類似した任意の神経系障害の一群をいう。
【００４４】
本明細書で用いる場合、用語「運動緩徐」または「無動症」は、自動性または自発性運動が少ないことをいう。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「運動過剰症」または「ジスキネジー」は、過剰または異常な不随意運動をいう。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「振戦」は、比較的規則的な振動性運動であって、例えば、対立筋群の交代性収縮の結果生じ得るもの（例えば、パーキンソン振戦）をいう。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「ジストニー」は、運動終了時に持続性収縮を伴う不随意運動をいう。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン応答性ジストニー」は、持続性の筋収縮によって捻転性および反復性の運動または異常な姿勢が引き起こされる神経系運動障害をいい、これは、ドーパミンレベルを増大させる薬剤またはドーパミン作動性の経路によるシグナル伝達を向上させる薬剤によって緩和され得るものをいう。かかる障害は、パーキンソン病、若年性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、皮質大脳基底核の変性、一部の型の多系統萎縮症、またはＤＹＴ３  Ｘ連鎖劣性ジストニー−パーキンソニズムと関連していることがあり得る。
【００４９】
本明細書で用いる場合、用語「睡眠時周期性四肢運動」（ＰＬＭＳ）は、患者の脚が睡眠中、無意識に運動または痙攣する病状をいう。このような運動は睡眠障害をもたらし、この症候群が周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）と称される。
【００５０】
本明細書で用いる場合、用語「不穏下肢症候群」（ＲＬＳ）は、特に夜間、通常、横になったとき（睡眠間）に起こり、脚の衝動的運動が促される脚の疼痛、灼熱感、蟻走感、またはもそもそ感を特徴とし、多くの場合、就寝または熟睡の困難性および睡眠中の脚の不随意の痙攣を伴う不明確な病態生理学の神経系障害をいう。
【００５１】
本明細書で用いる場合、用語「シャイ−ドレーガー症候群」は、起立性低血圧、自律神経機能障害、膀胱機能障害、およびパーキンソン様運動障害を特徴とする変質性の神経系障害をいう。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン作動剤」は、中枢神経系においてドーパミン
によって媒介される効果を向上または模倣する機能を果たす薬剤をいい、ドーパミン（臨床的に有効な送達方法が開発された場合）、ドーパミン前駆体、例えば、Ｌ−ドパ、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、他のドーパミン受容体アゴニストおよび代謝によってドーパミン受容体アゴニストに変換される前駆体化合物、ならびにドーパミン再取込みインヒビターが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミン受容体アゴニスト」は、ドーパミン受容体タンパク質ファミリーの１種類以上のサブタイプの活性化をもたらす任意の分子をいう。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「パーキンソン病の病態に関与していることがわかっている分子標的（１つまたは複数）」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、およびガバペンチン受容体を包含する。
【００５５】
本明細書で用いる場合、用語「ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている分子標的（１つまたは複数）」は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドパデカルボキシラーゼ、ドーパミン受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、アデニリルシクラーゼ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ドーパミンおよび分子量３２，０００の環状ＡＭＰ調節性リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ３２）、およびプロテインホスファターゼ−１を包含する。
【００５６】
本明細書で用いる場合、用語「処置」は、疾患または障害の症状を低減、緩和、隠蔽または予防するための対症療法、ならびに処置対象の病状または症状の重症度の進行を予防、低減、停止または後退させるための治療を包含する。したがって、用語「処置」は、確立された病状もしくは症状の治療的医療処置および／または適切な場合は予防的投与の両方を含む。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置すること」は、神経系運動障害と関連している１つ以上の運動異常を後退、軽減、改善または抑止することをいう。
【００５８】
本明細書で用いる場合、用語「神経系運動障害を処置すること」は、（１）神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置すること；および／または（２）神経系運動障害を処置することを包含する。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「神経系障害を処置すること」は、（１）神経系障害の病態と関連している運動異常を処置すること；および／または（２）神経系障害を処置することを包含する。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「処置すること」はまた、その処置を必要とする被検体の病状に応じて、神経系運動障害を予防すること、または神経系運動障害の病態と関連している運動異常を予防すること、または神経系障害を予防すること、または神経系障害の病態と関連している運動異常（例えば、該運動異常もしくはそれと関連する任意の症状の発生）を予防すること、ならびに該運動異常の重症度を低減させること、または運動異常の再発を予防することを包含する。
【００６１】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７」は、これら２つの遺伝子（ＰＤＥ７Ａおよび
／またはＰＤＥ７Ｂ）のいずれかまたは両方の転写物にコードされたあらゆる翻訳産物を一般的にいうために用いる。
【００６２】
本明細書で用いる場合、用語「ＰＤＥ７阻害剤」は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂのホスホジエステラーゼ活性を直接または間接的に阻害またはブロックする化学物質化合物、ペプチドまたは核酸分子などの薬剤をいう。場合によっては、該薬剤は、ＰＤＥ７タンパク質と直接結合または相互作用するものであり得る。ＰＤＥ７に結合する薬剤は、任意の適当な手段によって、例えば、ｃＡＭＰまたは基質リガンドとＰＤＥ７との結合を阻害することなどによってＰＤＥ７活性化を阻害またはブロックする機能を果たし得る。別の場合では、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７タンパク質の発現を減少させることなどによってＰＤＥ７活性を間接的に阻害するものであり得る。
【００６３】
本明細書で用いる場合、用語「哺乳動物被検体」は、あらゆる哺乳動物、例えばこれらに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタおよび齧歯類を包含する。
【００６４】
ＩＩ．  神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置するためのＰＤＥ７阻害剤の使用
ドーパミン作動性系は、運動活性と運動一般の調節に大きく関与している。例えば、Ｔｒａｎ，Ａ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  １０２：２１１７−２１２２、２００５年；Ｔｒａｎ，Ａ．Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  ９９：８９８６−８９９１、２００２年を参照のこと。例えば、ドーパミン作動性の機能障害は、パーキンソン病、パーキンソニズム、不穏下肢症候群（「ＲＬＳ」）、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（「ＰＬＭＳ」）、および他の運動障害に重要な役割を果たしていることを示す証拠がある。パーキンソン病では、線条内でドーパミンが欠乏しており、これは、黒質と青斑核内における色素沈着ニューロンの減少、それに伴うドーパミンおよびノルエピネフリン神経伝達物質の減少に起因する。脳炎後パーキンソニズムでは、中脳が影響を受け、黒質ニューロンの減少を伴う。ＷｙｎｇａａｒｄｅｎおよびＳｍｉｔｈ、Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１７版「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：第５節：Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」、１９８５年。
【００６５】
線条および他の大脳基底核での比較的選択的なドーパミン枯渇により、大脳基底核−視床皮質運動ループの運動野において放電および同期化の増大および障害がもたらされると考えられている。ＷｉｃｈｍａｎｎおよびＤｅｌｏｎｇ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｆｉｆｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、第１２２章、「Ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、２００２年。
【００６６】
大脳基底核は、錐体路運動系内への主要な入力部の機能を果たす。大脳基底核は、５つの対になった核、例えば、尾状核、被殻、淡蒼球、視床下核および黒質を含む。視床下核は、間脳内に存在する。黒質は中脳内に存在する。尾状核、被殻および淡蒼球は、大脳半球内に存在し、集合的に線条体と称される。尾状核と被殻は集合的に線条とみなされており、大脳基底核内への神経入力部の主要部位の機能を果たす。線条は、大脳皮質のあらゆる部分からの、および視床の正中中心核からの求心性神経を受容する。線条の主要出力部は、淡蒼球および黒質の網状帯部分に対するものである。黒質の背側部は、線条に遠心性神経を送り出し（ドーパミン作動性の黒質線条体系の経路）、黒質の腹側部は、線条からの神経線維を受容する。
【００６７】
図１は、健常哺乳動物被検体の中脳内の大脳基底核における神経伝達経路を示し、興奮
性経路を「＋」とともに斜線矢印で示し、阻害性経路を「−」とともに白矢印で示す。図１に示すように、神経経路は、大脳基底核の出力経路の一群の機能的に関連している皮質下の核（これらには、淡蒼球外節（「ＧＰｅ」）、淡蒼球内節（「ＧＰｉ」）、黒質緻密部（「ＳＮｃ」）、および黒質網様部（「ＳＮｒ」）が含まれる）を、線条に接続している。また、図１は、視床下核（「ＳＴＮ」）をＧＰｅ、ＧｐｉおよびＳＮｒに接続する経路を示す。図１に示すように、健常被検体では、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞からのドーパミン（「ＤＡ」）は、ドーパミンＤ１受容体（「Ｄ１」）に興奮性シグナルを送り、これが活性化されると、阻害性シグナルがＳＮｒに、および阻害性シグナルがＧｐｉに送られる。さらに、図１に示すように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞からのＤＡはまた、阻害性シグナルをドーパミンＤ２受容体（「Ｄ２」）を送り、これによりＤ２受容体がＧＰｅに阻害性シグナルを送ることが阻害される。
【００６８】
パーキンソン病（「ＰＤ」）の顕著な病理学的特徴は、線条へと延びる黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性ニューロンの変性である。Ｆｏｒｎｏ，Ｌ．Ｓ．，Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：２５９−２７２、１９９６年。パーキンソン病の初期段階では、線条の感覚運動領域内でドーパミン枯渇が非常に大きくなることが測定されており、初期の運動機能障害の顕現と整合する。Ｋｉｓｈ，Ｓ．  Ｊ．ら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３７８：８７６−８８０、１９８８年。
ＰＤおよびパーキンソニズム疾患では、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少し、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＤＡは、通常、健常被検体におけるＤ１受容体を経由したＳＮｒへの線条体の阻害性出力を活性化するため（図１に図示）、ＰＤでは、この経路が減衰される。逆に、ＤＡでは、健常被検体におけるＤ２受容体を経由したＧＰｅへの線条体の阻害性出力が阻害されるため（図１に図示）、ＰＤではこの経路が増幅される。したがって、ＰＤにおける線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥は、視床から皮質への興奮性経路の正味の阻害をもたらす正味の影響を有する。
【００６９】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、広範な細胞外刺激に対する細胞の生物学的応答を媒介するセカンドメッセンジャーである。適切なアゴニストが特定の細胞表面受容体に結合するとアデニリルシクラーゼが活性化され、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）をｃＡＭＰに変換させる。細胞内のｃＡＭＰのアゴニスト誘導型作用は、主に、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼの作用によって媒介されると理論付けされる。ｃＡＭＰの細胞内作用は、該ヌクレオチドを細胞外に輸送すること、または環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による酵素的切断により３’−ホスホジエステル結合が加水分解されて、不活性代謝産物である５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）が形成されることのいずれかによって終結する。したがって、ＰＤＥの細胞内酵素ファミリーは、細胞内のｃＡＭＰレベルを調節する。
【００７０】
図２Ａは、健常被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ａに示すように、健常被検体では、黒質緻密部（ＳＮｃ）内のドーパミン作動性ニューロン内で生成されるドーパミン（ＤＡ）（３本矢印で表示）がドーパミンＤ１受容体に結合して活性化させると、アデニリルシクラーゼの活性化およびｃＡＭＰレベルの増大がもたらされる。ｃＡＭＰは、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）を活性化させ、これによりニューロン活性化がもたらされる。図２Ａに示すように、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路が下方調節または拮抗されると理論付けされる。  
【００７１】
図２Ｂは、パーキンソン病（ＰＤ）を有する未処置被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ｂに示すように、ＰＤ被検体では、図１
に関して記載のように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少しているため、ドーパミン受容体（Ｄ１）との結合に利用可能なドーパミン（ＤＡ）の量が減少しており（健常被検体における３本矢印に対して１本矢印で表示）、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＰＤ被検体では、ドーパミンＤ１受容体に結合するＤＡのレベルが低く、該受容体の活性化の程度が低いことから、最小のアデニリルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰレベルの増大の減衰がもたらされる。その結果、プロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）活性化の程度が低くなり、それにより、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化の減少、およびニューロン活性化の程度の低下がもたらされる。図２Ｂに示すように、ｃＡＭＰをその５’一リン酸（５’ＡＭＰ）に加水分解するＰＤＥ７によって、ドーパミン受容体活性化型細胞内シグナル伝達経路の量の減少がさらに下方調節または拮抗され、健常被検体と比べて低い活性化型ＰＫＡレベルおよびニューロン活性化の低減がもたらされると理論付けされる。
【００７２】
図２Ｃは、ＰＤＥ７阻害剤で処置されたパーキンソン病（ＰＤ）を有する被検体におけるドーパミン受容体活性化型経路の提案されているモデルを示す。図２Ｃに示すように、ＰＤ被検体では、図１に関して記載のように、ＳＮｃ内のドーパミン産生細胞が減少しているため、ドーパミン受容体（Ｄ１）との結合に利用可能なドーパミン（ＤＡ）の量が減少しており（健常被検体における３本矢印に対して１本矢印で表示）、線条へのドーパミン作動性シグナルの伝達の欠陥がもたらされる。ＰＤ被検体では、ドーパミンＤ１受容体に結合するＤＡのレベルが低く、該受容体の活性化の程度が低いことから、最小のアデニリルシクラーゼ活性化およびｃＡＭＰレベルの増大の減衰がもたらされる。しかしながら、さらに図２Ｃに示すように、ＰＤＥ７酵素活性を阻害するのに有効なＰＤＥ７阻害剤の存在によりｃＡＭＰの加水分解がブロックされ、それにより細胞内ｃＡＭＰレベルの程度が増大し、細胞内シグナル伝達経路の下流エレメントのリン酸化をモジュレートするプロテインキナーゼＡ（「ＰＫＡ」）の活性化の程度が通常より大きくなり、ニューロン活性化の増大がもたらされる。
【００７３】
図２Ａ〜２Ｃに示したドーパミンシグナル伝達モデルの裏づけにおいて、本発明者らは、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するＰＤＥ７阻害剤の投与によって、パーキンソン病などの運動障害の病態と関連している運動異常の改善がもたらされることを見出した。本明細書に示すデータは、ＰＤＥ７インヒビターが四肢運動の回復に有効であること、（これは、ＭＰＴＰ処理マウスにおいて足跡ストライド長によって調べた）、およびＭＰＴＰマウスモデルにおいてＰＤＥ７インヒビターをＬ−ドパと併用すると相乗効果が観察されることを示す。本発明者らによる驚くべき知見に基づき、ＰＤＥ７は、脳内の、特に、移動運動と関連していることがわかっている領域内のシナプス後ドーパミンシグナル伝達において、ある役割を有すると考えられる。
【００７４】
パーキンソン病に加え、大脳基底核の異常機能はまた、運動異常を伴う様々な神経系障害にも関与している。かかる神経系障害としては、不穏下肢症候群（Ｈｅｎｉｎｇ，Ｗ．ら、Ｓｌｅｅｐ  ２２：９７０−９９９、１９９９年）が挙げられる。したがって、本明細書に記載の試験に基づき、ＰＤＥ７阻害剤は、かかる神経系運動障害に対して治療効果を有すると考えられる。
【００７５】
したがって、理論に拘束されることを望まないが、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７活性を阻害し、それにより大脳基底核内のｃＡＭＰの分解を抑制することにより、大脳基底核の異常機能（ドーパミン受容体シグナル伝達の欠乏）を特徴とする神経系障害、例えば、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、薬物誘導性パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）を処置するのに有用であり得ると考えられる。したがって、ＰＤＥ７阻害剤は、現在Ｌ−ドパ、他のドーパミンアゴ
ニストもしくは前駆体または他のドーパミン作動剤で処置されている、運動異常を特徴とするこれらおよび他の神経系運動障害および神経系障害を処置するのに有用であり得ると考えられる。
【００７６】
本発明の一部のある態様において、ＰＤＥ７インヒビターは、神経系障害の病態（かかる障害が、ドーパミンシグナル伝達の欠陥または欠乏と関連しているもの、関連していないもののいずれであれ）と関連している運動異常を処置するために使用され、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である。
【００７７】
一部のある実施形態において、本発明は、神経系運動障害の病態と関連している運動異常を処置する方法であって、その処置を必要とする患者に、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するのに有効な量のＰＤＥ７阻害剤を投与することを含み、該ＰＤＥ７酵素活性のかかる阻害が、該運動異常の処置におけるＰＤＥ７インヒビターの主要な治療作用様式である方法を提供する。一部のある実施形態において、本発明は、ＰＤＥ７の酵素活性を阻害するＰＤＥ７阻害剤を投与することを含む、運動障害（例えばこれに限定されないが、ドーパミン受容体細胞内シグナル伝達経路障害）の症状を改善する方法を提供する。一部のある実施形態において、神経系運動障害は、ドーパミン受容体アゴニストまたはドーパミン受容体アゴニストの前駆体で処置可能なものである。
【００７８】
パーキンソン病
パーキンソニズムは、４つの主徴候：（１）安静時振戦；（２）硬直、（３）運動緩徐、および（４）姿勢反射障害からなる臨床症候群である。運動緩徐は、パーキンソニズムの症状と徴候の大部分を占める。パーキンソニズムは、以下の病因群：第１のパーキンソン病と称される障害、第２の後天的パーキンソニズム（薬物または毒素への曝露、脳卒中または脳炎の既往による）、および「パーキンソニズム−プラス」症候群（パーキンソン病患者における眼球運動障害、起立性低血圧、小脳性運動失調または痴呆）に分類され得る。
【００７９】
結果として線条内のドーパミン減少を伴う黒質の病変は、パーキンソニズムの運動緩徐症候群をもたらす。パーキンソン病では、黒質と青斑核内での色素沈着ニューロンの減少に続いて、ドーパミンとノルエピネフリン神経伝達物質の減少がみられる。
【００８０】
ＰＤの動物モデルは、全身性投与されたＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）により、ヒト、サルおよび齧歯類の黒質内の特定のニューロン細胞死亡が引き起こされるという偶然の知見に大きく依存している（Ｊａｋｏｗｅｃ，Ｍ．Ｗ．ら、Ｃｏｍｐ．  Ｍｅｄ．  ５４（５）：４９７−５１３、２００４年）。細胞死のパターンは、剖検時にＰＤ患者で見られるものを連想させるものである。一般に使用されているパーキンソン病の動物モデルとしては、サルＭＰＴＰモデル、ラット６−ＯＨＤＡモデル、およびマウスＭＰＴＰモデルが挙げられる。本明細書の実施例５〜７に記載のように、ＭＰＴＰ病変ＰＤマウスモデルは、ＭＰＴＰによって誘発されるストライド長、グリッドステップ長、およびグリッド踏み外しの変化を低減または減弱させるために本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するために使用され得る（Ｔｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｅｘｐ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  １７８（１）：８０−９０、２００２年）。
【００８１】
実施例５〜７に示すように、ＰＤＥ７阻害剤は、ＭＰＴＰ処理マウスにおいて四肢運動を回復させるのに有効である。パーキンソン病の処置に対する現行のアプローチは、一般的にはドーパミン受容体アゴニストでの処置を伴うものであるが、本発明の方法は、ｃＡＭＰレベルを増大させ、それによりＰＫＡ活性の増大をもたらすために、ドーパミンシグ
ナル伝達が減弱した被検体におけるＰＤＥ７ホスホジエステラーゼ活性の阻害に関する。ＰＤＥ７のインヒビターは、現行のＰＤ薬と比べて利点を有し得るか、またはかかる薬物の必要レベルを低減し得ると理論付けされる。例えば、最も一般的なＰＤ薬であるＬ−ドパの長期使用は、重症なジスキネジーを引き起こす（Ｂｅｚａｒｄ，Ｅ．ら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２（８）：５７７−８８、２００１年）。Ｌ−ドパに代替されるＰＤ薬はいずれも、この重篤な副作用が回避されるものであるのがよい。
【００８２】
さらに、実施例５〜７に示すように、ＰＤＥ７阻害剤（１種類または複数種）とＬ−ドパ、ドーパミン受容体アゴニストとの併用によって相乗効果がもたらされ、ＭＰＴＰ処理マウスの四肢運動において、さらに大きな改善がもたらされる。Ｌ−ドパと併用して使用され、Ｌ−ドパ用量の低減を可能にする薬物（ＰＤＥ７阻害剤など）により、ジスキネジーの発症が遅延され得る。さらに、Ｌ−ドパ療法に起因するドーパミンレベルの増大によって黒質緻密部ニューロンに対する酸化的損傷が増大し得るため、Ｌ−ドパ用量の低減を可能にする薬剤（ＰＤＥ７インヒビターなど）によって、該疾患の進行が遅延され得る。したがって、本発明のＰＤＥ７インヒビター（１種類または複数種）は、Ｌ−ドパ、他のドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）、ドーパミン受容体アゴニスト前駆体（１種類もしくは複数種）または他のドーパミン作動剤（１種類もしくは複数種）と併用して投与され得、併用投薬形態で、並行して（すなわち、同時に）、または逐次（例えば、ローテーションで）投与され得る。
【００８３】
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）
不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は、これもドーパミン系が関与している一般的な神経系の病状である、ＲＬＳは感覚運動障害であり、主な必須診断基準は、（１）通常四肢に不快感を伴う脚の衝動的運動、（２）安静時または非活動時での症状の悪化、（３）運動による症状の改善；および（４）夕方または夜間での症状の出現または悪化である。Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｐ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  ４：１０１−１１９、２００３年。補助的基準（これは、一般的だがＲＬＳ診断に必須ではない）としては、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）の存在が挙げられ、これは睡眠時の下肢の不随意運動であり、多くの場合、連続的に少なくとも４回起こり、運動間隔は５〜９０秒である（Ｂａｉｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８：７１−７７、２００２年）。ＲＬＳの他の補助的診断基準は、低用量のドーパミン作動性処置剤に対する応答性である。Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｐ．ら（前掲）。ＲＬＳとＰＬＭＳは、パーキンソン病および他の形態のパーキンソニズムの影響を受けた患者において高度に現れる。Ｐｏｅｗｅ，Ｗ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６３：Ｓ１２−Ｓ１６、２００４年。
【００８４】
ＲＬＳの発病機構は、ドーパミン作動性系の神経系機能障害を特徴とすることが確定された。ドーパミン作動性系は、機能画像化研究により（Ｔｕｒｊａｎｓｋｉ，Ｎ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：９３２−３７、１９９９年）、ならびにヒトＲＬＳおよびＰＬＭＳに対するドーパミン−アゴニスト処置剤の強い有効性により（Ｍｏｎｔｐｌａｉｓｉｅｒ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５２：９３８−４３、１９９９年；Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ，Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２：１３９１−９７、２００４年；およびＷａｌｔｅｒｓ，Ａ．Ｓ．ら、Ｍｏｖ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ７９：１４１４−２３、２００４年）、ＲＬＳに密接に結び付けられてきた。例えば、パーキンソン病を処置するために使用される以下の薬物：（１）ＤＡアゴニスト：ＳｉｎｅｍｅｔＴＭ（Ｌ−ドパ、カルビドパ）、ＳｔａｌｅｖｏＴＭ（Ｌ−ドパ、カルビドパ、エンタカポン）、ＰｅｒｍａｘＴＭ（ペルゴリド）、ＰａｒｌｏｄｅｌＴＭ（ブロモクリプチン）；（２）Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４アゴニスト：ＭｉｒａｐｅｘＴＭ（プラミペキソール）、ＲｅｑｕｉｐＴＭ（ロピニロール）；（３）ｍＡＣｈアンタゴニスト：ＣｏｇｅｎｔｉｎＴＭ（ベンズトロピン）、ＡｒｔａｎｅＴＭ（トリヘキシフェニジル）；（４）ＭＡＯインヒビター：ＥｌｄｅｐｒｙｌＴＭ（セレジリン）、および（５）ＣＯＭＴインヒビター；ＴａｓｍａｒＴＭ（トロカポン）に関する臨床試験でも、ＲＬＳに対する有効性が示された。例えば、Ｈｅｎｔｚ  Ｊ．Ｇ．ら、Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １５（２）：３２４−７（２０００年）；Ｗａｌｔｅｒｓ  Ａ．Ｓ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４（３）：４５５−８（１９８８年）；Ｔｒｅｎｋｗａｌｄｅｒ  Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２（８）：１３９１−７（２００４年）；Ｐｏｌｏ  Ｏ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３１（１）：６１（２００７年）；Ｋｏｈｎｅｎ  Ｒ．  Ｓｌｅｅｐ  ２２（８）：１０７３−８１（１９９９年）；およびＳｈａｐｉｒｏ  Ｃ．  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １７（２）：３９８−４０１（２００２年）を参照のこと。
【００８５】
本明細書に記載のＭＰＴＰマウスモデルは、パーキンソン病のモデルとして広く知られているが、これはまた、ドーパミン不足を特徴とする障害またはドーパミン受容体アゴニストに応答する障害（例えば、不穏下肢症候群）も示す。したがって、ＭＰＴＰ処理動物で観察される応答は、実施例５〜７に示すように（上記）、不穏下肢症候群、ならびにドーパミン不足を特徴とする他の運動障害、例えば、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、およびツレット症候群に対して転用可能であるとみなすことは妥当であり得る。
【００８６】
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）／睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）に副次的な睡眠障害を特徴とする症候群である。一般的にはＲＬＳと関連しているが（Ｍａｎｃｏｎｉ
Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ８（５）：４９１−７（２００７年）；Ｈａｂａ−Ｒｕｂｉｏ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  ３３（４）：１８０−４（２００３年））、ＰＬＭＤはまた、脊髄損傷（Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ  Ｍ．Ｔ．ら、Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ．  ４２（４）：２１８−２１（２００４年））、ナルコレプシー（Ｈｏｒｎｙａｋ  Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ  Ｒｅｖ．  １０（３）：１６９−７７（２００６年））、他の睡眠障害（Ｈｏｒｙａｋ、２００６年（前掲）、Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ．ら、Ｈｕｍ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６（２）：１７７−１８７（２００１年））、または尿毒症（Ｗａｌｋｅｒ  Ｓ．Ｌ．ら、Ｓｌｅｅｐ  １９（３）：２１４−８（１９９６年））の状況においても観察され得る。
【００８７】
ＰＬＭＤは、特定不可能な原発性病態の非存在下で起こることがあり得る（Ｖｅｔｒｕｇｎｏ  Ｒ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  ２８  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ９−Ｓ１４（２００７年）、Ｈｏｒｙａｋ、２００６年。前掲）。このような状況のすべてにおいて、原因はドーパミンシグナル伝達の機能障害であることが、Ｌ−ドパ（Ｗｏｌｋｏｖｅ  Ｎ．ら、ＣＭＡＪ．  １７６（１０）：１４４９−５４（２００７年）、Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ  Ｍ．Ｔ．ら、２００４年、前掲）またはドーパミン作動性アゴニスト（Ｍａｎｃｏｎｉ  Ｍ．ら、Ｓｌｅｅｐ  Ｍｅｄ．  ８（５）：４９１−７（２００７年）；Ｈａｂａ−Ｒｕｂｉｏ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｌｉｎ．  ３３（４）：１８０−４（２００３年）、Ｓａｌｅｔｕ  Ｍ．ら、Ｈｕｍ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６（２）：１７７−１８７（２００１年））による臨床的改善が観察されたことによって示されている。したがって、ＰＬＭＤおよびＰＬＭＳは、ドーパミンシグナル伝達の機能障害を特徴とし、Ｌ−ドパによる処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはＬ−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ＰＬＭＤおよび／またはＰＬＭＳの処置に有用であり得ると考えられる。Ｂａｉｅｒ  Ｐ．Ｃ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１５；１９８（１−２）：７１−７（２００２年）に記載の高齢ラット動物モデルは、ＰＬＭＳの処置に関するＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するために使用され得る。
【００８８】
多系統萎縮症（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）
多系統萎縮症は、シャイ−ドレーガー症候群、オリーブ橋小脳萎縮、および線条体黒質の変性などの一群の進行性の神経変性の障害である。特徴的な症状としては、パーキンソン様運動異常、起立性低血圧、膀胱機能障害、および小脳機能障害が挙げられる（Ｖａｎａｃｏｒｅ  Ｎ．、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６０５−１２（２００５年）。パーキンソン病との病理学的類似性が、これらの疾患の剖検被検物にαシヌクレインの沈着物があるという所見によって示唆されている（Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｍ．、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２７（５）：４８４−９３（２００７年）；Ｗｅｎｎｉｎｇ  Ｇ．Ｋ．ら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  １０９（２）：１２９−４０（２００５年）；Ｍｏｏｒｅ  Ｄ．Ｊ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．
２８：５７−８７（２００５年）。パーキンソニズム症状の緩和に対する治療にはＬ−ドパが一般的に使用されており、応答率は３３％〜６０％と推定される（Ｇｉｌｍａｎ  Ｓ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６８７−９４（２００５年）；Ｃｏｌｏｓｉｍｏ  Ｃ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．  １１２（１２）：１６９５−７０４（２００５年））。したがって、一部の多系統萎縮障害（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）はＬ−ドパで処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはＬ−ドパまたは他のドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤での処置に治療応答性である型の多系統萎縮障害（シャイ−ドレーガー症候群など）の処置に有用であり得ると考えられる。ＭＰＴＰモデルは、多系統萎縮症（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）の予測モデルであることが知られている。Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２８（９）：５０１−６（２００５年）。また、Ｓｔｅｆａｎｏｖａ  Ｎ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２８（９）：５０１−６（２００５年）に記載の多系統萎縮症の動物モデルは、多系統萎縮障害（シャイ−ドレーガー症候群など）の処置に関するＰＤＥ７阻害剤の有効性を評価するためにも使用され得る。
【００８９】
したがって、本明細書に記載の試験に基づき、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはドーパミン受容体アゴニスト（１種類または複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ドーパミン作動剤（１種類または複数種）での処置に治療応答性である多系統萎縮障害（例えば、シャイ−ドレーガー症候群）の処置に有用であり得ると考えられる。
【００９０】
ツレット症候群
ツレット症候群は神経発達障害であり、その顕著な症状は、常同的な運動および発声または「チック」である（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ．  Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ９（２）：１６１−７１（２００７年）；Ｌｅｃｋｍａｎ  ＪＦら、Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２１（８）：６４２−９（２００６年））。この疾患における大脳基底核内のドーパミン作動性系の関与を示す解剖学的および神経画像の証拠が存在する（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｎ．  Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ９（２）：１６１−７１（２００７年））。Ｄ２ドーパミン受容体をブロックする抗精神病薬は、ツレット症候群の支障性チックの処置に使用される薬物類型の一例であるが、ドーパミン受容体アゴニストペルゴリドを用いた二重盲検交差臨床試験では、この薬物がチックを有意に改善することが示された（Ｇｉｌｂｅｒｔ  ＤＬら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２８；５４（６）：１３１０−５（２０００年））。
【００９１】
したがって、ツレット症候群は、ドーパミンシグナル伝達の機能障害を特徴とし、ドーパミンアゴニストであるペルゴリドで処置可能であるため、ＰＤＥ７阻害剤の使用は、処置を必要とする被検体に、単独で、あるいはドーパミン受容体アゴニスト（１種類もしくは複数種）または他のドーパミン作動剤（１種類もしくは複数種）と併用（並行して、または逐次のいずれかで）のいずれかで投与すると、ツレット症候群の処置に有用であり得
ると考えられる。
【００９２】
ハンティングトン病
ハンティングトン病は、進行性で遺伝的に決定される致死性の神経系疾患であり、痙攣性運動（舞踏病）（これは重症度を増大させる）を特徴とし、認知機能障害を伴い、最終的に完全な不動および日常生活の活動における機能の低下に至る疾患である。線条内の中型有棘ニューロンの選択的減少は、顕著な病理学的特徴であり、舞踏病性運動の主な原因と考えられている（Ｓｔａｎｄａｅｒｔ  ＤＧ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ  ＡＢ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ
ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００１年；第２２章、ｐｐ  ５６２−５６４）。ハンティングトン病の進行速度を遅滞させる有用な薬物はなく、症状の改善に一貫して有用な薬物ももほとんどない。最近の概説に、ハロペリドールなどの抗精神病剤は、舞踏病性運動に「場合によっては有用」であると記載された。同概説には、Ｌ−ドパおよびドーパミンアゴニストプラミペキソールが、硬直の処置に「場合によっては有用」であると記載された（Ｂｏｎｅｌｌｉ  ＲＭら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．  １２（２１）：２７０１−２０、（２００６年））。Ｌ−ドパまたはプラミペキソールが、パーキンソニズム症状が顕著なハンティングトン病の特定の異型（ウェストファル型）に有用であり得ることを示す報告がいくつかある（Ｂｏｎｅｌｌｉ  ＲＭら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２５（１）：５８−６０（２００２年）；Ｒｅｕｔｅｒ  Ｉ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ６８（２）：２３８−４１（２０００年））。しかしながら、対照比較臨床試験は行なわれなかった。したがって、ＰＤＥ７阻害性化合物が、Ｌ−ドパ、他のドーパミンアゴニストもしくは前駆体、または他のドーパミン作動剤に応答性であるハンティングトン病患者に有用であり得る可能性がある。
【００９３】
ドーパミン応答性ジストニー：
ドーパミン応答性ジストニー（ＤＲＤ）は、早期に発症し、進行性で広く遺伝的に決定される神経系疾患であり、広汎性硬直および他のパーキンソン様症状を特徴とする疾患である。Ｓｅｇａｗａ  Ｍら、Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １４：２１５−３３（１９７６年）。線条内ではドーパミン枯渇が観察されるが、神経末端は無傷である。ＤＲＤの主な原因は、テトラヒドロビオプテリンの合成における律速酵素であり、その後チロシンヒドロキシラーゼの必須補因子となる酵素ＧＴＰシクロヒドロラーゼの遺伝性欠乏（瀬川病）である。Ｉｃｈｉｎｏｓｅ  Ｈら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ３８０（１２）：１３５５−６４（１９９９年）。この欠乏により、線条体黒質末端内のドパおよびドーパミンの枯渇がもたらされる。Ｌ−ドパ／カルビドパの組合せ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ）での処置は非常に好成績であり、この疾患の標準的医療法である。Ｊｅｏｎ  Ｂ、Ｊ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．  １２（４）：２６９−７９（１９９７年）。この疾患がＬ−ドパに応答性であり、中型有棘ニューロンのドーパミンシグナル伝達経路が無傷であるため、本発明のＰＤＥ７阻害性化合物も、ＤＲＤの有効な処置剤であることが示され得ると考えられる。
【００９４】
ＩＩＩ．  ＰＤＥ７阻害剤
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ７型（ＰＤＥ７）は、その一次アミノ酸配列と相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂ）と同定されるＰＤＥ遺伝子は、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥをコードしている。ＰＤＥ７の生化学的および薬理学的特性は、ｃＧＭＰによっても他のＰＤＥの選択的インヒビターによっても影響を受けない高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（Ｋｍ＝０．２μＭ）を示す。ＰＤＥ７酵素はｃＡＭＰを選択的に分解し、相違するｃＡＭＰ特異的ＰＤＥファミリーであるＰＤＥ４の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられている。ＰＤＥ７ファミリーでは、２つのサブタイプ、ＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｔ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６８（１７）：１２９
２５−１２９３２、１９９３年；Ｈａｎ，Ｐ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２（２６）：１６１５２−１６１５７、１９９７年）と、ＰＤＥ７Ｂ（米国特許第６，１４６，８７６号；Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７２（１）：１８６−１９２、２０００年；およびＳａｓａｋｉ，Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７１（３）：５７５−５８３、２０００年）が同定されている。この２つの遺伝子の産物は、それらのＣ末端触媒ドメインにおいて７０％の同一性を示す（Ｈｅｔｍａｎ  Ｊ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ  ９７（１）：４７２−４７６（２０００年）。
【００９５】
ＰＤＥ７Ａは、３つのスプライスバリアント（ＰＤＥ７Ａ１、ＰＤＥ７Ａ２およびＰＤＥ７Ａ３）を有し、これらのバリアントは、Ｎ末端とＣ末端の両方でのオールタナティブスプライシングによって生成する（Ｂｌｏｏｍ，ＴＪ．、およびＪ．Ａ．  Ｂｅａｖｏ、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ９３：１４１８８−１４１９２、１９９６年）。転写物バリアント１であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿００２６０３で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ１タンパク質（配列番号：２、配列番号：１にコードされている）は、４５６個のアミノ酸を有し、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａの位置に泳動する。
【００９６】
転写物バリアント２であるＰＤＥ７Ａのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿００２６０４で利用可能である。ヒトＰＤＥ７Ａ２タンパク質（配列番号：４、配列番号：３にコードされている）は、４２４個のアミノ酸を有する。
【００９７】
ＰＤＥ７Ａタンパク質は、カルボキシ末端に、他のｃＡＭＰ加水分解性ＰＤＥの相似領域と有意な類似性（約２３％相同性）を示す約２７０個のアミノ酸の領域を有する。この領域は、触媒ドメインとしての機能を果たす。このタンパク質のアミノ末端領域は、他のＰＤＥのものとは異なり、おそらく、この酵素ファミリーに固有の相違する調節特性を媒介する。
【００９８】
ヒトＰＤＥ７Ｂのヌクレオチド配列は、公のデータベースにおいて受託番号ＮＭ＿０１８９４５で利用可能であり、配列番号：６（配列番号：７にコードされている）として示す。ＰＤＥ７Ｂには、３つのスプライスバリアントＰＤＥ７Ｂ１、ＰＤＥ７Ｂ２およびＰＤＥ７Ｂ３が報告されている。ＰＤＥ７Ｂは、ＷＯ０１／６２９０４、米国特許第６，１４６，８７６号にて公開されている。
【００９９】
ＰＤＥ７Ｂ２とＰＤＥ７Ｂ３はともに、固有のＮ末端配列を有する。ヒトＰＤＥ７Ｂ遺伝子産物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で、みかけ分子量５３〜５５ｋＤａを有する（Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．、Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．、Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．  ３６１：２１１−２２０、２００２年）。ＰＤＥ７Ａの場合と同様、ＰＤＥ７Ｂは、すべてのＰＤＥに共有する約２７０個のアミノ酸の有意に保存された領域をカルボキシ末端に有し、該領域は触媒ドメインとしての機能を果たす。ＰＤＥ７Ａタンパク質と同様、ＰＤＥ７Ｂタンパク質のアミノ末端領域は、他と異なるものであり、おそらく、個々のＰＤＥファミリーに固有の相違する調節特性の説明となる。ＰＤＥ７Ｂタンパク質は、触媒ドメインにおいて、他のｃＡＭＰ依存性ＰＤＥと相同性を示す（２３％）。ＰＤＥ７Ｂポリペプチドは、ＷＯ２００４／０４４１９６によると、ＰＤＥ７Ａと６１％相同である。
【０１００】
また、ＰＤＥ７は、哺乳動物被検体において、他のＰＤＥファミリーと比べて固有に局在する。ＰＤＥ７Ａ発現は、解析されたほとんどの組織、例えば、脳、心臓、腎臓、骨格筋、脾臓および子宮で検出されている（Ｂｌｏｏｍら、ＰＮＡＳ  ９３：１４１８８、１９９６年）。脳内では、ＰＤＥ７Ａは、ニューロン細胞集団と非ニューロン細胞集団の両方に広く分布している（Ｍｉｒｏら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４０：２０１、２００１年）。Ｐ
ＤＥ７Ａが脳内（例えば、大脳基底核および黒質）で広く発現されていることは、運動制御ならびに他の脳機能におけるＰＤＥ７Ａの役割の理論的根拠を示す。
【０１０１】
ＰＤＥ７Ａ発現は、脳組織内で広く分布しているが、ＰＤＥ７Ｂの脳内発現は、運動制御に関連する領域（線条など）に、より限定され、高度に富化されている（Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １３２：１１７３、２００５年）。しかしながら、脳組織内にＰＤＥ７が存在しているにもかかわらず、本出願書類でデータを開示する前において、ＰＤＥ７を、パーキンソン病などの任意の特定のＣＮＳ疾患と関連付けるデータはなかった。むしろ、ＰＤＥ７インヒビターの使用は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）によるＰＤＥ７阻害によってＴ細胞増殖が調節され得るということを示す研究に基づき、免疫学的適用に着目されてきた。Ｒｏｔｅｌｌａ，Ｄ．Ｐ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００７、２２−２３参照。
【０１０２】
図２Ａ〜２Ｃに示したドーパミンシグナル伝達モデルと整合して、ＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの発現パターンはドーパミン作動性系のものと重複し、これは、ＰＤＥ７が運動機能の調節に関与しているという理論を裏付ける。したがって、理論に拘束されることを望まないが、ＰＤＥ７の阻害によるＰＤの処置がドーパミンシグナル伝達を追加刺激する機能を果たし、これは、ドーパミン受容体アゴニストに匹敵するＰＤを処置するための代替機序となり得ると考えられる。また、ＰＤＥ７インヒビターは、１種類以上のドーパミン受容体アゴニストまたは他のドーパミン作動剤とともに（すなわち、併用して、同時に、または逐次）投与するための治療用薬剤として有用であり得ると考えられる。
【０１０３】
本発明の方法の実施において、ＰＤＥ７のホスホジエステラーゼ活性を阻害する代表的なＰＤＥ７阻害剤としては、ＰＤＥ７に結合してＰＤＥ７の酵素活性を阻害する分子（ＰＤＥ７に結合して酵素活性を低下させる小分子インヒビターまたはブロックペプチド）、ならびにＰＤＥ７の発現を転写レベルおよび／または翻訳レベルで減少させる分子（ＰＤＥ７アンチセンス核酸分子、ＰＤＥ７特異的ＲＮＡｉ分子およびＰＤＥ７リボザイムなど）が挙げられ、それにより、ＰＤＥ７がｃＡＭＰを切断するのを妨げる。ＰＤＥ７阻害剤は、主療法剤として単独で、または他の治療剤（ドーパミン受容体アゴニストなど）と併用して、上記のような治療上の有益性を強化するための補助的療法剤として使用され得る。
【０１０４】
ＰＤＥ７の阻害は、本発明の方法によるＰＤＥ７阻害剤の投与の結果として生じる以下の変化：ｃＡＭＰ内の３’−ホスホジエステル結合のＰＤＥ７依存性酵素的切断による５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）の形成（例えば、実施例１に記載のようにして測定される）の阻害、ＰＤＥ７の遺伝子またはタンパク質の発現レベルの低下（例えば、遺伝子発現解析（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ解析）またはタンパク質解析（例えば、ウエスタンブロット）によって測定される）の少なくとも１つを特徴とする。
【０１０５】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂの両方の発現を阻害する分子または組成物、例えば、標的ＰＤＥ７の遺伝子（１つまたは複数）に対応する細胞内ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡと、その転写および／または翻訳が阻害されるように特異的にハイブリダイズするアンチセンスまたは低分子の阻害性ヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）、あるいは標的ＰＤＥ７のｍＲＮＡを特異的に切断するリボザイムなどである。
【０１０６】
ＰＤＥ７阻害剤の効力
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７阻害剤は、ＩＣ５０≦１μＭ、好ましくは約０．１μＭ以下のＩＣ５０で、ＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施
形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、またはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）の酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。
【０１０７】
ＰＤＥ７（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ）阻害剤に関するＩＣ５０を求めるための代表的な方法は、本明細書の実施例１に示しており、Ｂａｒｄｅｌｌｅら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １５：２７５（２）：１４８−５５（１９９９年）に開示されたＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）など、当該技術分野でよく知られている。
【０１０８】
ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ａ阻害剤である。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７Ａの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７Ａインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７ＡインヒビターのＩＣ５０を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトＰＤＥ７Ａ２酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）によって報告されたＳＰＡアッセイの変形型である。ＰＤＥ７Ａ阻害を測定するための例示的なアッセイを実施例１に示す。
【０１０９】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａに対してアイソザイム選択的活性を示す。ＰＤＥ７Ａ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性をＰＤＥ７Ｂ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７Ａ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ｂ、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤である。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７Ｂインヒビターである。ＰＤＥ７Ｂの発現が限定的であること、および運動制御に関連する脳領域（例えば、線条）における発現が高レベルであることから、副作用が少なくなる可能性があるため、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、パーキンソン病などの神経系運動障害の処置に有用であり得る。
【０１１１】
一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０を有する。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、約０．１〜約５００ｎＭのＩＣ５０でＰＤＥ７Ｂの酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、ＰＤＥ７Ｂインヒビターは、約１〜約１００ｎＭのＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７ＢインヒビターのＩＣ５０の測定方法は、Ｂａｒｄｅｌｌｅら（前掲）に開示されたアッセイなど、当該技術分野でよく知られている。ＰＤＥ７ＡＢ阻害を測定するための例示的なアッセイを実施例１に示す。
【０１１２】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７Ｂに対してアイソザイム選択的活性を示すものである。ＰＤＥ７Ｂ選択的阻害剤は、ＰＤＥ７Ｂ活性をＰＤＥ７Ａ活性よりも、少なくとも２倍大きく低下させ、より好ましくは少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きく低下させる。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７Ｂ阻害剤は、任意の他のＰＤＥ（ＰＤＥ１〜６、７Ａ
、および８〜１１）の酵素活性よりもＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関して、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的な阻害剤である。
【０１１３】
他のＰＤＥと比較したＰＤＥ７選択性  
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。別の言い方をすると、ＰＤＥ７インヒビターは、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂ（ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７ＢのうちＰＤＥ７インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム）の活性の阻害において、ＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力がある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、ＰＤＥ７インヒビターはＰＤＥ７の活性の阻害においてＰＤＥ１Ｂの活性の阻害よりも（５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍）大きな効力のあると表現され得る。
【０１１４】
ＰＤＥ７とＰＤＥ１Ｂの両方の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、マウスにおけるＰＤＥ１Ｂ遺伝子の欠失によってドーパミンの代謝が刺激され、動物がドーパミン作動性アゴニストの効果に感作されたという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３（１）：１１３−２３（２００７年））。
【０１１５】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の５倍より大きい（例えば、少なくとも１０倍、または少なくとも２０倍、または少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ１０活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。ＰＤＥ７とＰＤＥ１０の二重阻害によって、運動障害の処置においてさらなる有益性が付与され得る。これは、ＰＤＥ１０の選択的インヒビターによって、線条においてｃＡＭＰレベルの増大が引き起こされるという報告に基づく（Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５１（２）：３８６−９６（２００６年））。
【０１１６】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。これは、心不全患者への選択的ＰＤＥ３インヒビターの投与によって死亡率の増加が示されたたためである（Ｐａｃｋｅｒ  Ｍ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ
Ｊ  Ｍｅｄ．  ３２５（２１）：１４６８−７５（１９９１年））。
【０１１７】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。これは、マウスにおけるＰＤＥ４遺伝子の１つの欠失によって心筋症がもたらされることが示されたためである（Ｌｅｈｎａｒｔ  Ｓ．Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ  １２３（１）：２５−３５（２００５年））。
【０１１８】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ３活性とＰＤＥ４活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０１１９】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【０１２０】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きい（例えば、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍の）ＰＤＥ４活性とＰＤＥ８活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むことがわかる。
【０１２１】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方の１０倍より大きいＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ８、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１の活性の阻害に関するＩＣ５０を有する。この実施形態によれば、ｃＡＭＰを特異的／優先的に加水分解するＰＤＥファミリーがＰＤＥ４、ＰＤＥ７およびＰＤＥ８を含むこと、ならびにＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１ファミリーがｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方に対して相当な活性を示すことがわかる。
【０１２２】
一部のある実施形態において、ＰＤＥ阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ＰＤＥ１〜６およびＰＤＥ８〜１１酵素ファミリーからの任意の他のＰＤＥ酵素の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の１０分の１より小さい（例えば、２０分の１、５０分の１、または１００分の１である）選択的ＰＤＥ７インヒビターである。
【０１２３】
選択的ＰＤＥ７インヒビターは、例えば、薬剤がＰＤＥ７（ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７ＢまたはＰＤＥ７ＡとＰＤＥ７Ｂ）酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することにより同定され得る。例えば、薬剤は、ＰＤＥ７活性を阻害する能力と、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１を阻害する能力についてアッセイされ得る。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がその他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力を比較するための例示的な方法を本明細書の実施例２に示す。ＰＤＥ７のＩＣ５０阻害（すなわち、ＰＤＥ７ＡまたはＰＤＥ７Ｂの感度の高い方）に対する各ＰＤＥ（１〜６および８〜１１）アイソザイムのＩＣ５０阻害の比は、標準的なインビトロ、インビボまたはエキソビボアッセイ（本明細書に記載のものなど）によって測定され得る。
【０１２４】
神経系運動障害に関与していることがわかっている他の非ＰＤＥ分子標的と比べたＰＤＥ７選択性
一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、神経系運動障害の病態に関与していることがわかっているか、関与していると考えられる非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、ドーパミン反応性ジストニア、シャイ−ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、および不穏下肢症候群（ＲＬＳ）からなる群より選択される神経系運動障害の病態に関与していることがわかっている、あるいは（ｉｉ）該障害を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０における活性の２分の１より小さい（
５分の１、１０分の１より小さいなど、例えば、２０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。
【０１２５】
他の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、パーキンソン病の病態に関与していることがわかっている非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、（ｉ）パーキンソン病の病態に関与していることがわかっている（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体およびガバペンチン受容体など）、または（ｉｉ）パーキンソン病を処置するのに治療上有効である他の薬物（１種類もしくは複数種）が作用する
他の分子標的における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい（５分の１、１０分の１より小さい、２０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がパーキンソン病の病態に関与していることがわかっている他の分子標的を阻害する能力と比較するための例示的な方法を、本明細書の実施例４に示す。
【０１２６】
他の実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７に対して選択的であり、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている非ＰＤＥ分子標的に対して実質的に不活性である。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７Ａ活性の阻害に関するＩＣ５０とＰＤＥ７Ｂ活性の阻害に関するＩＣ５０の小さい方が、ドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）、チロシンヒドロキシラーゼ、ドパデカルボキシラーゼ、ドーパミン受容体、アデニリルシクラーゼ、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ドーパミンおよび分子量３２，０００の環状ＡＭＰ調節性リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ３２）、ならびにプロテインホスファターゼ−１など）における活性の阻害に関して該薬剤が有するＩＣ５０の２分の１より小さい（５分の１、１０分の１より小さいなど、例えば、２０分の１より小さい、５０分の１より小さい、または１００分の１より小さい）ＰＤＥ７阻害剤である。薬剤がＰＤＥ７酵素活性を阻害する能力を、該薬剤がドーパミンシグナル伝達経路と関連していることがわかっている他の分子標的を阻害する能力と比較するための例示的な方法を、本明細書の実施例４に示す。
【０１２７】
ＰＤＥ７阻害剤の型
ＰＤＥ７阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る。一部のある実施形態において、ＰＤＥ７阻害剤は、小さい分子量（すなわち、約４５０ｇ未満／モル）を有する小分子インヒビター（天然物質と合成物質を包含する）、例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター（化学物質化合物など）などである。
【０１２８】
化学物質化合物：
本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターには、慣用的な経路（例えば、経口、筋肉内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など）によって血流中に投与され、最終的に、血管系を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてＰＤＥ７を阻害する薬剤が包含される。したがって、このような投与方法のためには、ＰＤＥ７インヒビターは、血液脳関門を通過できるものである。血液脳関門を通過できる以下に記載のＰＤＥインヒビター（例え
ば、約４５０ｇ未満／モルの分子量を有し、充分に親油性であるもの）は、血流中で最終的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用である。
【０１２９】
以下は、本発明の方法に有用な例示的なＰＤＥ７インヒビターの説明である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１３１】
【化１】
0005580192.tif 000010
【０１３２】
を有する。
【０１３３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１３４】
Ａは、ＮまたはＣＲ４を表す、
Ｂは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
Ｒ１は、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルを表す、
Ｒ３は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ４は、水素、または所望により１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシを表す、
Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル（これらの基は各々、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６、オキソ基、ＮＲ９ＣＯＲ７、もしくはＣ（＝Ｏ）Ｒ７で任意選択的に置換されたものである）を形成しており、
Ｒ７は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８、またはＮＲ５Ｒ６を表す、
Ｒ８は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキル基を表す、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。
【０１３５】
上記の化合物に関して、「任意選択的に置換された」は、任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルキル基（メチル、エチル、プロピルまたはシクロヘキシルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシまたはエトキシなど）；任意選択的に置換されたアミノ基（アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノなど）；任意選択的に置換されたアシル基（アセチルまたはプロピオニルなど）；カルボキシル基；任意選択的に置換されたアリール基（フェニルまたはナフチルなど）；任意選択的に置換されたヘテロアリール基（ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、またはピラジルなど）；任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（ピペラジニルまたはモルホニルなど）；任意選択的に置換されたカルバモイル基；任意選択的に置換されたアミド基；ハロゲン原子（塩素、フッ素または臭素など）；ニトロ基；任意選択的に置換されたスルホン基；任意選択的に置換されたスルホニルアミド基；オキソ基；ウレア基；および任意選択的に置換された直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のアルケニル基（エテニル、プロペニルまたはシクロヘキセニルなど）をいう。
【０１３６】
Ｒ３としてのヘテロアリール基の例としては、２〜８個の炭素原子を有し、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子からなる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロアリール基、および互いに縮合された同一または異なる２つ以上のかかる単環式化合物を含む多環式ヘテロアリール基が挙げられ、該単環式および多環式のヘテロアリール基の例は、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、およびテトラゾリルである。
【０１３７】
一実施形態において、本発明に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１３８】
【化２】
0005580192.tif 000011
【０１３９】
を有する。
【０１４０】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物１の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物１の有効性を実施例５および６に示す。
【０１４１】
他の一部のある実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１４２】
【化３】
0005580192.tif 000012
【０１４３】
【化４】
0005580192.tif 000013
【０１４４】
を有する。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１４６】
【化５】
0005580192.tif 000014
【０１４７】
を有する。
【０１４８】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物２の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物２の有効性を実施例７に示す。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１５０】
【化６】
0005580192.tif 000015
【０１５１】
を有する。
【０１５２】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１４５４８９７、ＷＯ２００３／０５３９７５、およびＵＳ２００５０１４８６０４に記載されている。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる
）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１５４】
【化７】
0005580192.tif 000016
【０１５５】
を有する。
【０１５６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１５７】
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は同じか、または異なっており、
Ｎ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４基のうち同時に窒素原子を表すのは２つ以下であるものとする）または
Ｃ−Ｒ１
から選択され、式中、Ｒ１は、
Ｑ１、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル（これらの基は、非置換であるか、または１個もしくは数個のＱ２基で置換されたものである）；
Ｘ５−Ｒ５基  
から選択され、式中、Ｘ５は、以下のものから選択される：
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン（Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはＳＲ６、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲ６から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、シクロアルケニル（Ｃ（＝Ｏ）あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの）、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはＱ３、ヘテロアリール、もしくはＱ３で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＲ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、ＳＲ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｑ−Ｒ２、Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ２−Ｑ−ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３−Ｑ−Ｒ２から選択され、式中、Ｑは、Ｃ（＝ＮＲ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、またはＳＯ２から選択され、Ｒは、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じか、または異なっており、
水素、Ｃ（＝Ｏ）で任意選択的に分断された低級アルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（Ｃ（＝Ｏ）で、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものであり、式中、ｎは、０、１、２、３もしくは４から選択される整数である）から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、
ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、もしくはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ、ＣＯＯＲもしくはＮＲＲ８から選択される１個もしくは２個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ＲおよびＲ８は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７および／またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下のもので置換されたものであってもよい：
４〜８員の複素環、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されたものであってもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”もしくはＣＯＯＲ’で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ’およびＲ”は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲもしくはＣＯＯＲで任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであってもよい；あるいは、
（ｂ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり、式中、Ｒ９は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｃ）Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ１２から選択され、式中、Ｒ１２は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたものであり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
（ｄ）Ｚは、ＣＨ−ＮＯ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ１３から選択され、式中、Ｒ１３は、水素、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される同じか、もしくは異なる１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよい；
（ｅ）Ｚ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＮＲ１６Ｒ１７から選択され、式中、Ｒ１６およびＲ１７は同じか、または異なっており、水素、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはＯＲ１４もしくはＮＲ１４Ｒ１５から選択される１個もしくは数個の基で置換されたものであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１４およびＲ１５および／またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されたものであってもよい；
（ｆ）Ａは、
【０１５８】
【化８】
0005580192.tif 000017
【０１５９】
から選択される環であり、
式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は同じか、または異なっており、Ｏ、Ｓ、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１８から選択され、式中、Ｒ１８は、水素、アリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、ＣＮ、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９またはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１９で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される；
＊は、環ＡとＸおよび／またはＹを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す；
環Ａの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル（ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１、もしくはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたもの）、低級ハロアルキル、ＣＮ、Ｆ、＝Ｏ、ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ１９、ＳＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、またはＮＲ１９Ｒ２０から選択される同一もしくは異なる１個もしくは２個の基で置換されたものであり、式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ＯＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＯＲ２１またはＣＯＮＲ２１Ｒ２２で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｒ２１およびＲ２２は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、Ｒ１９およびＲ２０および／またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員の複素環を形成していてもよい；
隣接していない環Ａの２つの原子は、２、３または４個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子で分断されたものであってもよい；ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６基のうち同時にヘテロ原子を表すのは２つ以下であるものとする；ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１６０】
上記の化合物に関して、ハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。低級アルキルとしては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭素鎖が挙げられる。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。低級アルケニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルケニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル、２−エテニルブチル、および３−ヘキセン−１−イルである。低級アルキニルとしては、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基が挙げられる。かかるアルキニル基の例は、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、および３−ペンチン−１−イルである。低級ハロアルキルとしては、１個または数個のハロゲンで置換された上記規定の低級アルキルが挙げられる。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。アリールは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環というと理解されたい。アリール基の一例はフェニルである。ヘテロアリールとしては、５〜１０個の環内原子を有し、そのうち１〜４個が独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される芳香族環が挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、５または６員の芳香族環内に１、２、３または４個のヘテロ原子を有するものである。かかる基の例は、テトラゾール、ピリジル、およびチエニルである。代表的なシクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むものである。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。用語「分断された」は、主鎖において、炭素原子がヘテロ原子または本明細書において規定した基で置き換えられていることを意味する。例えば、「Ｃ（＝＝Ｏ）またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮ”から選択される１個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル」において、用語「分断された」は、Ｃ（＝＝Ｏ）またはヘテロ原子が環の炭素原子の代わりに存在するものであり得ることを意味する。かかる基の例は、モルホリンまたはピペラジンである。シクロアルケニルとしては、少なくとも１つの二重結合を含む３〜１０員のシクロアルキルが挙げられる。複素環としては、上記規定のヘテロアリール、およびＯ、Ｓ、Ｓ（＝＝Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子で分断された上記規定のシクロアルキルまたはシクロアルケニルが挙げられる。二環式置換基は、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮合されて前記二環式置換基を形成したものをいう。二環式置換基の一例はインドリルである。
【０１６１】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６２】
【化９】
0005580192.tif 000018
【０１６３】
を有する。
【０１６４】
選択されたＰＤＥの阻害における化合物３の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物３の有効性を実施例７に示す。
【０１６５】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１６６】
【化１０】
0005580192.tif 000019
【０１６７】
を有する。
【０１６８】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００２／０１９８１９８、ＷＯ２００２／０７６９５３、ＷＯ２００２／０７４７５４、ＷＯ２００６／０９２６９１、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２３−４６２６、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６２７−４６３１に記載されている。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ２００２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１７０】
【化１１】
0005580192.tif 000020
【０１７１】
を有する。
【０１７２】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１７３】
ＹはＳまたはＯである；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である；各々は、１個または同一もしくは異なる数個のＸ１−Ｒ４基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ１は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、Ｒ４は、以下の（１）〜（３）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター；
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ７）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ８、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、またはＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、もしくはＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０から選択される；
Ｒ２は、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである；各々は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
（２）ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、
（３）ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、式中、Ｒ１１およびＲ１２は同じか、または異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ３は、Ｘ２−Ｒ’３であり、式中、Ｘ２は、単結合であるか、またはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の（１）〜（３）から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである：
（１）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アリール、複素環、＝Ｏ、ＣＮ、
（２）ＯＲ５、＝ＮＲ５；もしくは
（３）ＮＲ１３Ｒ１４、式中、Ｒ１３およびＲ１４は同じか、または異なっており、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０、もしくはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される；
Ｒ’３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基である；各々は、１個もしくは数個のＸ３−Ｒ１７基で任意選択的に置換されており、式中、Ｘ３は、単結合、低級アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、Ｒ１７は、以下の（１）〜（４）である：
（１）Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル、
（２）ＣＯＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＲ５、ＯＲ５；
（３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ１５Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１６、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１６、もしくはＮＲ１５Ｒ１６、式中、Ｒ１５およびＲ１６は同じか、もしくは異なっており、ＯＨ、Ｒ５、Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＣＨ−ＮＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝Ｎ−ＳＯ２ＮＨ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＨＲ１０またはＣ（＝ＮＲ９）Ｒ１０から選択される、
（４）１個もしくは数個のＲ５基で任意選択的に置換された複素環；
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または異なっており、Ｈ、低級アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｘ４−シクロアルキル、Ｘ４−シクロアルケニル、Ｘ４−アリール、Ｘ４−複素環またはＸ４−多環式基から選択され、式中、Ｘ４は、単結合、低級アルキレン、またはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである；各々は、ハロゲン、＝Ｏ、ＣＯＯＲ２０、ＣＮ、ＯＲ２０、ＯＲ２０で任意選択的に置換されたＯ−低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、低級ハロアルキル、
【０１７４】
【化１２】
0005580192.tif 000021
【０１７５】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）；
Ｘ６−複素環、Ｘ６−アリール、Ｘ６−シクロアルキル、Ｘ６−シクロアルケニル、またはＸ６−多環式基から選択される１個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、Ｘ６は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、ＣＯＯＲ２１、ＯＲ２１、または（ＣＨ２）ｎＮＲ２１Ｒ２２から選択される１個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０、１、または２であり、Ｒ２１およびＲ２２は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、Ｏ−低級アルキル、アリール、複素環、ＳＯ２ＮＨ２、または
【０１７６】
【化１３】
0005580192.tif 000022
【０１７７】
（式中、Ｘ５は、単結合または低級アルキレンであり、Ｒ１８およびＲ１９は同じか、または異なっており、Ｈまたは低級アルキルから選択される）
から選択される；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される；
またはその薬学的に許容され得る誘導体である。
【０１７８】
上記の化合物に関して、アリールは、環状構造内には炭素原子のみが含まれ、その数は５〜１０個である不飽和炭素環をいい、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。複素環は、環状構造内に１〜７個の炭素原子を含有し、また、環状構造内に窒素、酸素またはイオウなどの少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、イオウおよび酸素原子から選択される同一または異なる１〜４個のヘテロ原子を含む不飽和または飽和の単環をいう。好適な複素環としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、２−および３−フラニル、２−および３−チエニル、２−ピリジル、２−および３−ピラニル、ヒドロキシピリジル、ピラゾリル、イソキサゾリル、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾールなどが挙げられる。多環式基は、
アリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル基から選択される同一または異なる少なくとも２つの環を含み、互いに縮合されて、前記多環式基（２−および３−ベンゾチエニル、２−および３−ベンゾフラニル、２−インドリル、２−および３−キノリニル、アクリジニル、キナゾリニル、インドリルベンゾ［１，３］ジオキソリル、および９−チオキサンタニルなど）を形成したものである。二環式基は、アリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択される同じまたは異なる２つの環が、互いに縮合されて前記二環式基を形成したものをいう。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルをいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルケニルは、１個または数個の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。アルキニルは、１個または数個の三重結合、好ましくは１個または２個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭素原子鎖をいう。低級ハロアルキルは、１個または数個のハロゲンで置換された低級アルキルをいう。好ましい低級アルキニルハロアルキル基としては、ペルハロアルキル基（ＣＦ３など）が挙げられる。シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を含む飽和単環式炭素環をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子を含む不飽和単環式炭素環をいう。好適なシクロアルケニルの例は、３−シクロヘキセン、および３−シクロヘプテンである。カルボン酸バイオイソスターは、古典的な意味を有するものである、一般的なカルボン酸バイオイソスターは、テトラゾール−５−イル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、イソキサゾル−３−イル、ヒドロキシチアジアゾリル、スルホンアミド、スルホニルカルボキサミド、ホスホン酸、ホスホンアミド、ホスフィン酸、スルホン酸、アシルスルホンアミド、メルカプトアゾール、アシルシアナミドである。
【０１７９】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８０】
【化１４】
0005580192.tif 000023
【０１８１】
を有する。
【０１８２】
いくつかのＰＤＥの阻害における化合物４の活性を実施例１および２に示す。ＭＰＴＰパーキンソンモデルにおける化合物４の有効性を実施例７に示す。
【０１８３】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８４】
【化１５】
0005580192.tif 000024
【０１８５】
を有する。
【０１８６】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１１９３２６１、ＷＯ０２／２８８４７、ＵＳ２００３００４５５５７、米国特許第７，１２２，５６５号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６０７−４６１３、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）４６１５−４６２１に記載されている。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１８８】
【化１６】
0005580192.tif 000025
【０１８９】
を有する。
【０１９０】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０１９１】
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜３アルキル基である；
Ｒ３は、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）０〜２Ｒ８基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシル基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環（Ｒ５およびＲ６に結合している窒素原子とともに形成）；
Ｒ７は、ＯＲ９またはＮＲ５Ｒ６基である；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６基、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である；
Ｒ９は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１９２】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」には、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が含まれる。用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」には、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびアゼチジニルが挙げられ得る。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基」は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。用語「アシル基」は、１〜８個の炭素原子を有するアシル基を意味する。用語「アリール基」は、６〜１２個の炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ビフェニル基であり、用語「ヘテロアリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式基である。例としては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリルピリダジニルおよびピリミジニルが挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」の好適な置換基の例としては、ヒドロキシル基およびハロゲン原子が挙げられ、「置換または非置換のアシル基」の好適な置換基の例としては、ハロゲン原子およびニトロ基が挙げられる。さらに、「置換または非置換のアリール基」の好適な置換基の例としては、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン原子、アミノ基、アシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アシルアミノ基、カルボキシル基およびスルホニル基が挙げられる。「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の好適な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル基およびオキソ基であり、「置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」の好適な置換基の例としては、カルボキシ基、アシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基およびヒドロキシエチル基が挙げられ得る。
【０１９３】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１９４】
【化１７】
0005580192.tif 000026
【０１９５】
【化１８】
0005580192.tif 000027
【０１９６】
を有する。
【０１９７】
上記の化合物の調製は、ＷＯ２００４／１１１０５４、ＵＳ２００６０１２８７２８、およびＵＳ２００７０２７０４１９に記載されている。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込
まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０１９９】
【化１９】
0005580192.tif 000028
【０２００】
を有する。
【０２０１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２０２】
（ａ）Ｒ１は、以下の（ｉ）〜（ｖｉ）からなる群より選択される：
（ｉ）ＣＯＲ５、式中、Ｒ５は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉ）ＣＯＯＲ６、式中、Ｒ６は、Ｈ、任意選択的に置換されたＣ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され；該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１から選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）Ｒ４とともに形成されたラクトンまたはラクタム；
（ｖ）ＣＯＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されたものであってもよい；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｖｉ）任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター；
（ｂ）Ｒ２は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソランもしくはフランであるか、またはＲ２は
【０２０３】
【化２０】
0005580192.tif 000029
【０２０４】
である；
（ｃ）Ｒ３は、独立して、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群より選択される１〜４個の基である：
（ｉ）水素、ハロ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；
（ｉｉ）ＮＲ１０Ｒ１１、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している；
（ｉｉｉ）ＮＲ１２ＣＯＲ１３、式中、Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され、Ｒ１３は、水素、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜３アルコキシル、カルボキシアルキル、Ｒ３０Ｒ３１Ｎ（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３０Ｒ３１ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキルおよびアルコキシから選択され、ｐは１〜６の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されたものであってもよい；
（ｄ）Ｒ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１〜３直鎖または分枝鎖アルキル、（ｉｉｉ）ベンジル、および（ｉｖ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される）からなる群より選択され；該Ｃ１〜３アルキルおよびベンジル基は、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜８アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜８カルボン酸塩、アミノ、ＮＲ１３Ｒ１４、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意選択的に置換されている；ならびに
（ｅ）Ｘは、ＳおよびＯから選択される；
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態である。
【０２０５】
択一的な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、Ｒ２は、ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１〜８直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している。
【０２０６】
上記の化合物に関して、「アルキル」は、直鎖、環状および分枝鎖のアルキルをいう。アルキル基は、１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであってもよく、該１つ以上の基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールなどである。用語「バイオイソスター」は、「広く類似した生物学的性質をもたらす化学的および物理的性質を有する基または分子」と定義されている（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版、第１巻、１９９５年、第７８５頁）。用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、有機酸からヒドロキシル基を除去することによって誘導される２〜６個の炭素原子を有する有機基（分枝鎖または直鎖）を意味する。「アリール」または「Ａｒ」は、単独使用または置換基群の一部としての使用いずれの場合も、炭素環式芳香族基であり、限定されないが、フェニル、１−または２−ナフチルなどが挙げられる。該炭素環式芳香族基は、該基上の水素原子の１〜５個の独立した置換によって、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置換されたものであってもよい。アリール基の実例としては、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環内原子を有する環状の完全不飽和基であって、その環内原子の１つがＳ、ＯおよびＮから選択され；０〜２個の環内原子が独立してＳ、ＯおよびＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環内原子が炭素であるものをいう。該基は分子の残部に、いずれの環内原子を介して連接されていてもよい。用語「複素環」、「複素環式」および「複素環」は、任意選択的に置換された完全または部分飽和の環式基、例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式の環系であって、少なくとも１つの炭素原子を��む環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するものであり得、また、該窒素およびイオウヘテロ原子は、任意選択的に酸化されたものであってもよい。該窒素原子は、任意選択的に第４級化されたものであってもよい。該複素環式基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。
【０２０７】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２０８】
【化２１】
0005580192.tif 000030
【０２０９】
を有する。
【０２１０】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，９０３，１０９号、ＵＳ２００４００８２５７８、ＷＯ２００３／０８８９６３、およびＵＳ２００６０１５４９４９に記載されている。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，９５８，３２８号、ＷＯ２００２／０８５８９４、およびＵＳ２００３０２１２０８９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。これらのＰＤＥ７インヒビターは、Ｒ１がカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスターでないこと以外は、上記のもの（例えば、米国特許第６，９０３，１０９号）と同じ式を有する。このような化合物の調製は、米国特許第６，９５８，３２８号、ＵＳ２００３０２１２０８９、およびＷＯ２００２／０８５８９４に記載されている。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００６／００４０４０およびＥＰ１７７５２９８（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである
。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２１３】
【化２２】
0005580192.tif 000031
【０２１４】
を有する。
【０２１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２１６】
Ｒ１は、置換または非置換のＣ３〜８アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、または置換または非置換のヘテロシクロアルキル基（例えば、シクロヘキシル、シクロヘプチル、もしくはテトラヒドロピラニル）である；
Ｒ２は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基（例えば、メチル）である；
Ｒ３は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、またはハロゲン原子である；ならびに
Ｒ４は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＣＯ２Ｒ７基であり、
式中、Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；ハロゲン原子で置換されたものであってもよく、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０基；置換もしくは非置換のシクロアルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
式中、Ｒ７は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基である；
式中、Ｒ８は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはＯＨ基、ＯＲ７、またはＮＲ９Ｒ１０である；
式中、Ｒ９およびＲ１０は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；置換もしくは非置換のアシル；ＳＯ２Ｒ７基、または環が、Ｒ５とＲ６を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２１７】
上記の化合物に関して、用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の単環式または多環式の複素環式基であり得る。用語「アリール基」は、１つのベンゼン環、または結合性もしくは縮合したベンゼン環からなる芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルなど）；およびシクロアルキルまたは複素環と縮合したベンゼン環からなる二環式または三環式の基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロインデン、インドリン、クマロンなど）であり得る。用語「ヘテロアリール基」は、５〜７員の単環式ヘテロアリール基または多環式ヘテロアリール基であって、２〜８個の炭素原子とともに１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ原子）を有するものであり得、該多環式ヘテロアリール基は、同じまたは互いに異なる単環式ヘテロアリールもしくは
ベンゼン環による縮合環系を有するか、または該多環式基は、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環と縮合したヘテロアリール基からなるものである。本発明の好適な置換基の例としては、直鎖、分枝鎖または環状のＣ１〜Ｃ８アルキル基（これは、１つ以上のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン原子、およびヒドロキシル基で置換されたものであってもよい）；ヒドロキシル基；シアノ基；置換もしくは非置換のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ基など）；アミノ基（これは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはアシル基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノなど）で置換されたものであってもよい）；カルボン酸基；置換もしくは非置換のエステル基；リン酸基；スルホン酸基；置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換のヘテロアリール基；飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基（置換されたものであってもよい）；置換もしくは非置換のカルバモイル基；置換もしくは非置換のアミド基；置換もしくは非置換のチオアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換もしくは非置換のスルホン基；置換もしくは非置換のスルホニルアミド基；オキソ基；置換もしくは非置換のウレア基；直鎖、分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなど）などが挙げられ得る。
【０２１８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２１９】
【化２３】
0005580192.tif 000032
【０２２０】
を有する。
【０２２１】
上記の化合物の調製は、ＥＰ１７７５２９８およびＷＯ２００６／００４０４０に記載
されている。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００４／１１１０５３およびＵＳ２００６０１２８７０７（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２２３】
【化２４】
0005580192.tif 000033
【０２２４】
を有する。
【０２２５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２２６】
Ａは、ＮまたはＣＲ４である；
Ｂは、ＮまたはＣＨである；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜８シクロアルキル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜６アルキル基である；
Ｒ３は、水素原子；ニトロ基；シアノ基；ハロゲン原子；ヘテロアリール基；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル基；置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基；ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７基である；
Ｒ４は、水素原子であるか、または非置換もしくは１個以上のフッ素原子で置換されたＣ１〜３アルコキシ基である；
Ｒ５およびＲ６は同じか、または互いに異なっており、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のアシル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
Ｒ７は、水素原子；置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基；ＯＨ；ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６である；  
Ｒ８は、水素原子、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル基；または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２２７】
上記の化合物に関して、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいい、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基をいう。用語「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどである。用語「ヘテロシクロアルキル基」は、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）を含む３〜７員の複素環式基であり、例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、およびホモピペラジニルが挙げられ得る。用語「ヘテロアリール基」は、２〜８個の炭素原子と、同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素またはイオウ原子）とを含む５〜７員の単環式またはその多環式の基である。例としては、ピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、インド
リル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、およびピリミジニルが挙げられる。「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。「置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル基」、「置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基」、「置換または非置換のアルケニル基」、「置換または非置換のヘテロシクロアルキル基」および「置換または非置換のアシル基」の好適な置換基の例としては、直鎖もしくは分枝鎖の、または置換もしくは非置換のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、置換または非置換のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなど）；ヒドロキシル基；シアノ基；アルコキシ基（メトキシおよびエトキシなど）；置換または非置換のアミノ基（アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、およびジメチルアミノなど）；置換または非置換のアシル基（アセチル、およびプロピオニルなど）；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の飽和または不飽和のヘテロシクロアルキル基；置換または非置換のカルバモイル基；置換または非置換のアミド基；ハロゲン原子；ニトロ基；置換または非置換のスルホン基；オキソ基；ウレア基；置換または非置換の直鎖または分枝鎖または環状のアルケニル基（エテニル、プロペニル、およびシクロヘキセニルなど）が挙げられる。
【０２２８】
他の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２２９】
【化２５】
0005580192.tif 000034
【０２３０】
【化２６】
0005580192.tif 000035
【０２３１】
を有する。
【０２３２】
上記の化合物の調製は、ＵＳ２００６０１２８７０７およびＷＯ２００４／１１１０５３に記載されている。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３４】
【化２７】
0005580192.tif 000036
【０２３５】
を有する。
【０２３６】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２３７】
Ｒ１は、ＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、または炭素または炭素とＯ、ＮもしくはＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子とで構成される５〜７員環を表す；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜３アルキル−Ａｒ、Ｃ１〜３アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル−Ａｒ、またはＣ２〜４アルケニル−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、該Ａｒは、置換もしくは非置換のフェニルである；
Ｒ３は、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＯＲ１、またはＮＲａＲｂであり、式中、ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＣ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＲ８、ＯＣ１〜３アルキル−Ａｒ、またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、またはアルキルである；
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、またはハロである；
Ｒ７は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜６アルキルである；
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０２３８】
一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２３９】
【化２８】
0005580192.tif 000037
【０２４０】
を有する。
【０２４１】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，６１７，３５７号、ＵＳ２００２０１５６０６４、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６６：１６７９−１６８９、２００４年に記載されている。
【０２４２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４３】
【化２９】
0005580192.tif 000038
【０２４４】
を有する。
【０２４５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２４６】
Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり；式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す；
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
【０２４７】
上記の化合物の調製は、米国特許第６，８５２，７２０号、ＥＰ１３４８４３３、およびＷＯ２００３／０８２２７７に記載されている。
【０２４８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２４９】
【化３０】
0005580192.tif 000039
【０２５０】
を有する。
【０２５１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５２】
Ｒ１ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される基である、
Ｒ１ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ４Ｒ５、テトラゾリル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、互いに独立して、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５およびＣＯ２Ｒ４から選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｎは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ４およびＲ５は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ１−Ｒａの基であり、式中、Ｘ１は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール
から選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）２、ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ６Ｒ７、およびテトラゾリル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的に置換されたもの）から選択される同一または異なる１つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、ｍは、０〜２（両端を含む）の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式Ｘ２−Ｒｂの基であり、式中、Ｘ２は、単結合または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、Ｒｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている）、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる１〜３個の基で任意選択的に置換されたものである）から選択される基であり、Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシド  またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
【０２５３】
このような化合物の調製は、米国特許第６，７５３，３４０号、ＵＳ２００３０１９１１６７、ＥＰ１３４８７０１、およびＷＯ２００３／０８２８３９に記載されている。
【０２５４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２５５】
【化３１】
0005580192.tif 000040
【０２５６】
を有する。
【０２５７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２５８】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールからなる群より選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１個、２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、Ｒ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ８、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいはＲ４−Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、
前記飽和もしくは不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびＲ９−Ｒ１０からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に８〜１０員の二環式飽和環を形成している；
Ｒ３は、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択される；
Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｃ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択され
る；
Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにＮＲ６Ｒ７で置換されたものであってもよい、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ６およびＲ７が結合しており、５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
Ｒ８は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｒ１１−Ｒ１２、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
Ｒ９は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
Ｒ１０は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘ
テロアリールで置換されたものであってもよく、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
Ｒ１１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される；ならびに
Ｒ１２は、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の完全飽和複素環、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
【０２５９】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８４９，６３８号、ＵＳ２００３０１１９８２９、およびＷＯ２００２／０８８１３８に記載されている。
【０２６０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６１】
【化３２】
0005580192.tif 000041
【０２６２】
を有する。
【０２６３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２６４】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２は、同時に水素原子であることはない；
Ｚは、（１）ＣＲ３Ｒ４、（２）Ｏ、（３）Ｓ、または（４）結合である；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、または（４）ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１またはＣ（Ｏ）を形成していてもよい；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（１）水素原子もしくは（２）Ｃ１〜８アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣｙｃ１を形成していてもよい；
Ｃｙｃ１は、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６で表され、各々独立して、（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜１０員の単環式複素環であり、Ｃｙｃ１はＲ１０で置換されたものであってもよい；
Ｒ１０は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ヒドロキシ、（４）ＣＯＯＲ１１、（５）オキソ、（６）ＳＯ２Ｒ１２、または（７）ＣＯＲ１３である；
Ｒ１１は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１２およびＲ１３は、（１）Ｃ１〜８アルキル、または（２）Ｃ１〜８アルキルで置換されたものであってもよいフェニルである；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ１〜８アルコキシ、（４）ヒドロキシ、（５）シアノ、（６）ハロゲン原子、（７）ＣＯＯＲ１４、（８）ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、（９）Ｃｙｃ２、（１０）Ｃ２〜８アルケニル、（１１）Ｃ２〜８アルキニル、（１２）ＮＲ５１Ｒ５２、（１３）ニトロ、（１４）ホルミル、（１５）Ｃ２〜８アシル、（１６）ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃｙｃ２、ＮＲ５１Ｒ５２、またはＮＲ５３−Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルキル、（１７）ＮＲ５４ＣＯＲ５５、（１８）ＮＲ５６ＳＯ２Ｒ５７、（１９）ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、（２０）ＣＯＯＲ１４で置換されたＣ２〜８アルケニル、（２１）ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、（２２）Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ６０−（Ｃ１〜８アルキレン）−Ｒ６１、（２３）Ｃ１〜８アルキルチオ、（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルキル、（２５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２６）Ｃｙｃ２で置換されたＣ１〜８アルコキシ、（２７）Ｏ−Ｃｙｃ２、（２８）ＯＳＯ２Ｒ６５、または（２９）ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１３７である；
Ｒ１４は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５１とＲ５２、Ｒ５８とＲ５９は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５６およびＲ６０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ５５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ５７は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ６１は、ＮＲ６２Ｒ６３またはヒドロキシである；
Ｒ６２およびＲ６３は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１３７は、Ｃ１〜８アルキルである；
【０２６５】
【化３３】
0005580192.tif 000042
【０２６６】
（以下、本明細書において環と略記する）は、カルボニルに結合している基が炭素であるＣｙｃ２である；
Ｒ７、Ｒ８および環によって表されるＣｙｃ２は、各々独立して、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ２は、１〜５個のＲ１７またはＲ１７’で置換されたものであってもよい；
Ｒ１７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）カルボキシ、（１１）ホルミル、（１２）シアノ、（１３）ＮＲ１８Ｒ１９、（１４）フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ、これらは、１〜５個のＲ２０で置換されたものであってもよい、（１５）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、これらは、１〜５個のＲ２１で置換されたものであってもよい、（１６）ＯＣＯＲ２２、（１７）ＣＯＮＲ２３Ｒ２４、（１８）ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６（１９）ＣＯＯＲ２７、（２０）ＣＯＣＯＯＲ２８、（２１）ＣＯＲ２９、（２２）ＣＯＣＯＲ３０、（２３）ＮＲ３１ＣＯＲ３２、（２４）ＳＯ２Ｒ３３、（２５）ＮＲ３４ＳＯ２Ｒ３５、あるいは（２６）ＳＯＲ６４である；
Ｒ１８およびＲ１９、Ｒ３１およびＲ３４は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはＣＯＯＲ３６である；
Ｒ２２およびＲ６４は、各々独立して、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはフェニルである；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３５は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）１〜５個のＲ３７で置換されたＣ１〜８アルキル、（４）ジフェニルメチル、（５）トリフェニルメチル、（６）Ｃｙｃ３、（７）Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、（８）Ｏ−Ｃｙｃ３、Ｓ−Ｃｙｃ３またはＳＯ２−Ｃｙｃ３で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３６は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ３７は、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはＣＯＯＲ３８である；
Ｒ３８は、水素原子、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルである；
Ｃｙｃ３は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
Ｃｙｃ３は、１〜５個のＲ３９で置換されたものであってもよい；
Ｒ３９は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ４０で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ４１で置換されたものであってもよい、（１５）ＯＣＯＲ４２、（１６）ＳＯ２Ｒ４３、（１７）ＮＲ４４ＣＯＲ４５、（１８）ＳＯ２ＮＲ４６Ｒ４７、（１９）ＣＯＯＲ４８、あるいは（２０）ＮＲ４９Ｒ５０である；
Ｒ４０は、ハロゲン原子である；
Ｒ４１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである；
Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４５は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ４４およびＲ４８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ４６とＲ４７、Ｒ４９とＲ５０は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１７’は、（１）ＳＨ、（２）ＮＲ６６ＣＨＯ、（３）Ｃｙｃ５、（４）Ｃｙｃ５で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニル、（５）ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）ｎ−ＯＨ、（６）ＮＲ６７ＣＯＮＲ６８Ｒ６９、（７）ＣＯＮＲ７０ＮＲ７１Ｒ７２、（８）ＣＯＮＲ７３ＯＲ７４、（９）ＣＯＮＲ７５ＣＯＲ７６、（１０）Ｃ（Ｓ）ＮＲ７７Ｒ７８、（１１）ＣＯＮＲ７９Ｃ（Ｓ）ＣＯＯＲ８０、（１２）ＮＲ８１ＣＯＣＯＯＲ８２、（１３）ＮＲ８３ＣＯＯＲ８４、（１４）ＣＯＮＲ８５Ｃ（Ｓ）Ｒ８６、（１５）ＯＣＯＲ８７、（１６）ＳＯＲ８８、（１７）ＣＯＮＲ８９Ｒ９０、（１８）ＳＯ２ＮＲ９１Ｒ９２、（１９）ＣＯＯＲ９３、（２０）ＣＯＣＯＯＲ９４、（２１）ＣＯＲ９５、（２２）ＣＯＣＯＲ９６、（２３）ＮＲ９７ＣＯＲ９８、（２４）ＳＯ２Ｒ９９、（２５）ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１０１、あるいは（２６）ＮＲ１０２Ｒ１０３である；
ｎは、１または２の整数である；
Ｒ６６、Ｒ７３、Ｒ７５、Ｒ７７、Ｒ７９、Ｒ８１、Ｒ８３、Ｒ８５、Ｒ９７、Ｒ１００およびＲ１０２は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ６７とＲ６８、Ｒ７０とＲ７１は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ８９とＲ９１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）フェニル、あるいは（４）シアノで置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；
Ｒ１０３は、Ｃｙｃ６である；
Ｒ６９、Ｒ７２、Ｒ７４、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ８０、Ｒ８２、Ｒ８４、Ｒ８６、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ９０およびＲ９２は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル、（３）Ｃ２〜８アルケニル、（４）Ｃ２〜８アルキニル、（５）１〜５個のＲ１０４で置換されたＣ１〜８アルキル、（６）ジフェニルメチル、（７）トリフェニルメチル、（８）Ｃｙｃ６、（９）Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８  アルケニル、あるいは（１０）Ｏ−Ｃｙｃ６、Ｓ−Ｃｙｃ６またはＳＯ２−Ｃｙｃ６で置換されたＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０４は、（１）Ｃ１〜８アルコキシ、（２）Ｃ１〜８アルキルチオ、（３）ベンジルオキシ、（４）ハロゲン原子、（５）ニトロ、（６）ＣＯＯＲ１０５、（７）シアノ、（８）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（９）Ｎ１０８ＣＯＲ１０９、（１０）ヒドロキシ、（Ｈ）ＳＨ、（１２）ＳＯ３Ｈ、（１３）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（１４）ＯＳＯ３Ｈ、（１５）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１６）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１７）ＣＯＲ１１０、（１８）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１９）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１０５は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ２〜８アルケニルである；
Ｒ１０６およびＲ１０７は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０８は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１０９およびＲ１１１は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１０は、Ｃ１〜８アルキル、またはハロゲン原子である；
Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９５、Ｒ９６、Ｒ９８、Ｒ９９およびＲ１０１は、（１）Ｃ２〜８アルキニル、（２）１〜４個のＲ２９で置換されたものであってもよいＲ１２８で置換されたＣ１〜８アルキル、（３）Ｃｙｃ８、（４）Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニル、あるいは（５）Ｏ−Ｃｙｃ８、Ｓ−Ｃｙｃ８またはＳＯ２−Ｃｙｃ８で置換されたＣ１〜８アルキルである；Ｒ１２８は、（１）シアノ、（２）ＮＲ１０６Ｒ１０７、（３）ＮＲ１０８ＣＯＲ１０９、（４）ヒドロキシ、（５）ＳＨ、（６）ＳＯ３Ｈ、（７）Ｓ（Ｏ）ＯＨ、（８）ＯＳＯ３Ｈ、（９）Ｃ２〜８アルケニルオキシ、（１０）Ｃ２〜８アルキニルオキシ、（１１）ＣＯＲ１１０、（１２）ＳＯ２Ｒ１１１、あるいは（１３）ヒドロキシで置換されたＣ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオである；
Ｒ１２９は、Ｒ１０４と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５およびＣｙｃ６は、１〜５個のＲ１１２で置換されたものであってもよい；
Ｒ１１２は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ２〜８アルケニル、（３）Ｃ２〜８アルキニル、（４）Ｃ１〜８アルコキシ、（５）Ｃ１〜８アルキルチオ、（６）ヒドロキシ、（７）ハロゲン原子、（８）ニトロ、（９）オキソ、（１０）シアノ、（１１）ベンジル、（１２）ベンジルオキシ、（１３）１〜５個のＲ１１３で置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルキルチオ、（１４）フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、１〜５個のＲ１１４で置換されたものであってもよい、（１５）ＣＯＲ１１５、（１６）ＳＯ２Ｒ１１６、（１７）ＮＲ１１７ＣＯＲ１１８、（１８）ＳＯ２ＮＲ１１９Ｒ１２０、（１９）ＣＯＯＲ１２１、（２０）ＮＲ１２２Ｒ１２３、（２１）ＣＯＲ１２４、（２２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（２３）ＳＨ、（２４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（２５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１１３は、ハロゲン原子である；
Ｒ１１４は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである；
Ｒ１１５、Ｒ１１６およびＲ１１８は、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１１７、Ｒ１２１、Ｒ１２４およびＲ１２７は、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｒ１１９とＲ１２０、Ｒ１２２とＲ１２３、Ｒ１２５とＲ１２６は、各々独立して、水素原子またはＣ１〜８アルキルである；
Ｃｙｃ７は、（１）Ｃ１〜８アルキル、（２）Ｃ１〜８アルコキシ、（３）ハロゲン原子、または（４）ニトロから選択される１〜５個の基で置換されたものであってもよい；
Ｃｙｃ８は、Ｒ１３０で置換されたものであってもよく、さらに、１〜４個のＲ１３１で置換されたものであってもよい；
Ｒ１３０は、（１）ＣＯＲ１２４、（２）ＣＯＮＲ１２５Ｒ１２６、（３）ＳＨ、（４）ヒドロキシまたはＮＲ１２７−ベンゾイルで置換されたＣ１〜８アルキル、あるいは（５）Ｃｙｃ７である；
Ｒ１３１は、Ｒ１１２と同じ意味を有する；
Ｃｙｃ５、Ｃｙｃ６、Ｃｙｃ７およびＣｙｃ８は、（１）Ｃ３〜１５単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）炭素環、あるいは（２）１〜４個の酸素、窒素またはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１５員の単環式、二環式または三環式の（縮合またはスピロ）ヘテロ環である；
ここで、Ｒ１７’がＣｙｃ５のとき、Ｃｙｃ５は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１〜８アルキル）から選択される１〜５個で置換されたものであってもよいフェニルではない；
ここで、Ｃｙｃ７はフェニルではない；
Ｃｙｃ４は、（１）Ｃ５〜７単環式炭素環、または（２）酸素、窒素およびイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式ヘテロ環である；（本明細書において以下、点線ａと略記するもの）および（本明細書において以下、点線ｂと略記するもの）は、（１）結合、または（２）二重結合である；
Ｒ９は、（１）非存在であるか、または（２）水素原子である；
ここで、
（１）点線ａが結合のとき、点線ｂは二重結合であり、Ｒ９は非存在である、
（２）点線ａが二重結合のとき、点線ｂは結合であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ６非存在である、ならびに
（３）２−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−イソキノリン−１−イリデン）−１−フェニルエタン−１−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され得る塩。
【０２６７】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００５２２２１３８およびＷＯ２００３／０６４３８９に記載されている。
【０２６８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００３／０５７１４９（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２６９】
【化３４】
0005580192.tif 000043
【０２７０】
を有する。
【０２７１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２７２】
（１）Ｘは、ハロゲンおよびＮＲ１Ｒ２から選択される、
（２）Ｙは、ＮＲ３、ＳおよびＯから選択される、ただし、ＸがＣｌのとき、ＹはＳでないものとする、
（３）Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜９個の炭素原子のポリシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいはＲ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に６〜１０員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、ＮＨ、ＮＲ６、ＳおよびＯから
なる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、Ｒ４Ｒ５またはＲ１およびＲ２が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、ＯＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、１〜２個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにＲ７Ｒ８からなる群より選択される１〜２個の置換基で置換されたものであってもよい、
（４）Ｒ３は、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい、
（５）Ｒ４は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）Ｏから選択される、
（６）Ｒ５は、水素、ＯＨ、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、２〜８個の炭素原子のアルキニル、１〜８個の炭素原子のアルコキシ、１〜８個の炭素原子のチオキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子アルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリール、または４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の炭素原子とＮＨ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにＮＲ９Ｒ１０で置換されたものであってもよい、
（７）Ｒ６およびＲ７は、独立して、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、
（８）Ｒ８は、ＯＨ、６〜１２個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、および４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子の
ヘテロアリールで置換されたものであってもよく、該置換基は、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリールまたは４〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されたものであってもよい；
（９）Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、あるいはＲ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員の飽和環を形成しており、該飽和環は、ＮＨ、ＮＲ１１、ＳおよびＯから選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい；
（１０）Ｒ１は、１〜８個の炭素原子のアルキル、２〜８個の炭素原子のアルケニル、および２〜８個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得る塩である。
【０２７３】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００３／０５７１４９に記載されている。
【０２７４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２７５】
【化３５】
0005580192.tif 000044
【０２７６】
を有する。
【０２７７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２７８】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは（ｂ）ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｌは、（ａ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ｂ、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである；あるいは（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｙｌ、Ｙ２およびＹ３は、独立して、（ａ）水素、ハロ、または−ＯＲ４ａである；あるいは（ｂ）アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよ
い；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基
Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂおよび／またはＴ３ｂで任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ４ｂは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、または（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａおよび／またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｚは、ＮまたはＣＨである；
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；あるいは（ｉｉｉ）独立して、１つ以上の以下のＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の（２）〜（１３）の基で置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である；
（２）−ＯＨまたは−ＯＴ６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＴ６；
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８；
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８；
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ；および
（１３）オキソ
である；
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、ＴｌｌＳ（Ｏ）ｔＴ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）Ｔ１２−、Ｔ１１Ｃ（Ｓ）Ｔ１２、Ｔ１１ＯＴ１２、Ｔ１１ＳＴ１２、Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）Ｔ１２、Ｔ１１Ｃ（Ｏ）ＯＴ１２、ＴｌｌＣ（＝ＮＴ９ａ）Ｔ１２、またはＴ１１Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した
１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
【０２７９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２７２１、米国特許第７，０２２，８４９号、ＷＯ２００２／１０２３１５、およびＵＳ２００６１１６５１６に記載されている。
【０２８０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８１】
【化３６】
0005580192.tif 000045
【０２８２】
を有する。
【０２８３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２８４】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、Ｔ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｊは、（ａ）水素、ハロ、もしくはＯＲ４、または（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、Ｔ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｚは、（ａ）ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａハロゲン、ニトロ、ハロアルキル；または（ｂ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、Ｔ３ｃ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、１〜３個のＴ１ｃ、Ｔ２ｃ、またはＴ３ｃ基で任意選択的に置換された４〜８員のヘテロシクロ環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個のＴ１ｄ、Ｔ２ｄ、またはＴ３ｄ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｔ１、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ１ｄ、Ｔ２、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｔ２ｃ、Ｔ２ｄ、Ｔ３、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、Ｔ３ｃおよびＴ３ｄ（以下、本明細書においてＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄと略記する）は、独立して以下の（１）〜（１３）である、
（１）水素またはＴ６、式中、Ｔ６は、以下の（ａ）〜（ｃ）である、
（ａ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、もしくは（ヘテロアリール）アルキル；
（ｂ）それ自体が１つ以上の同じもしくは異なる（ａ）の基で置換されている（ａ）の基；または
（ｃ）独立して、Ｔ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ａ）もしくは（ｂ）の基、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である；
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、単結合、Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｓ−Ｔ１２、−Ｔ１１ＯＣ（Ｏ）−Ｔ１２、−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｔ１２、−Ｔ１１Ｃ（＝ＮＴ９
ａ）−Ｔ１２、またはＴ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄ、およびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｄ、Ｔ２〜２ｄおよびＴ３〜３ｄの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、
Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびに
Ｔ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０２８５】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８３８，５５９号、Ｕ．Ｓ．２００３０１００５７１、およびＷＯ２００２／１０２３１４に記載されている。
【０２８６】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１９２３１３（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２８７】
【化３７】
0005580192.tif 000046
【０２８８】
を有する。
【０２８９】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２９０】
Ｒ１ａは、水素またはアルキルである；Ｒ２ａは、
【０２９１】
【化３８】
0005580192.tif 000047
【０２９２】
であり、ＷはＳであり；Ｘ１はアルコキシであり；Ｘ２はアルキルである；
Ｚは、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、ＮＲ３ａＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキレン−ＣＯＯＨ、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、ＣＯｔＨもしくはＣＯｔＴ６で置換されたものである；
Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；
Ｒ４ａは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している；
Ｒ５ａは、非置換もしくは置換の（ヘテロアリール）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１および／またはＴ２基で置換されたもの、ならびに／あるいはさらにＴ３基で置換されたものである；あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものである；Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｊは、水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、またはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである；ｔは、１または２である；ならびにＴ６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである。
【０２９３】
このような化合物の調製は、米国特許第７，０８７，６１４号、Ｕ．Ｓ．２００３０１６２８０２、およびＷＯ２００２／１９２３１３に記載されている。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０２９５】
【化３９】
0005580192.tif 000048
【０２９６】
を有する。
【０２９７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０２９８】
Ｒ１は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または４−置換アリールである；Ｒ３は、水素またはアルキルである；Ｒ４は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、または任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキルである；あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５は、アルキル、任意選択的に置換された（アリール）アルキル、または任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキルである；ならびにＲ６は、水素またはアルキルである。
【０２９９】
関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３００】
【化４０】
0005580192.tif 000049
【０３０１】
を有する。
【０３０２】
式中、Ｒ１ａは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ａは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｚは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、またはＮＲ３ａＲ４ａである；Ｒ３ａは、水素またはアルキルである；Ｒ４ａは、アルキル、任意選択的に置換された（ヘテロアリール）アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、任意選択的に置換された（ヘテロシクロ）アルキル、または（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；あるいはＲ３ａおよびＲ４ａは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい；Ｒ５ａは（アリール）アルキルであり、該アリール基は、１個もしくは２個のＴ１およびＴ２基で置換され、さらにＴ３基で任意選択的に置換されたものである；
Ｒ６ａは、水素またはアルキルである；Ｒ７ａは、水素またはアルキルである；Ｔ１およびＴ２は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはＳＯ２Ｒ８ａであり、式中、Ｒ８ａは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである；あるいはＴ１およびＴ２は、これらが結合している原子と一緒に結合して、環（例えば、ベンゾジオキソール）を形成していてもよい；Ｔ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたはシアノである。
【０３０３】
別の関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３０４】
【化４１】
0005580192.tif 000050
【０３０５】
を有する。
【０３０６】
式中、Ｒ１ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２ｂは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｒ３ｂは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｂは、任意選択的に置換された（アリール）アルキルである；Ｒ５ｂは、Ｈ、アルキル、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｖＯＹＲ６ｂであり、式中、Ｙは、結合またはＣ（Ｏ）であり、Ｒ６ｂは、水素またはアルキルであり、ｖは、０〜２の整数である；Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜１３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；Ｘ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される；Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアル
キル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールである；ならびにＲ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２で置換されたアルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を完成させている。
【０３０７】
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３０８】
【化４２】
0005580192.tif 000051
【０３０９】
を有する。
【０３１０】
式中、Ｒ１ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ２Ｃは、任意選択的に置換されたヘテロアリールである；Ｒ３ｃは、Ｈまたはアルキルである；Ｒ４ｃは、任意選択的に置換された（アリール）アルキルである；ならびにＸ４およびＸ５は、Ｊ１およびＪ２の一方または両方の任意の利用可能な炭素原子に結合される任意選択の置換基であり、独立して、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから選択される。
【０３１１】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３０１０４９７４、ＷＯ２００２／０８８０８０、およびＷＯ２００２／０８８０７９に記載されている。
【０３１２】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１３】
【化４３】
0005580192.tif 000052
【０３１４】
を有する。
【０３１５】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３１６】
Ｒ１は、水素またはアルキルである；
Ｒ２は、（ａ）ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；（ｂ）１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で置換されたアリール、ただし、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１つはＨ以外であるものとする；または（ｃ）ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、１〜３個のＴ１、Ｔ２、Ｔ３基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｚは、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、またはハロゲンである；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい；
Ｒ４ａは、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ａ、Ｔ２ａ、またはＴ３ａ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘテロシクロ）アルキルである；
Ｒ５は、以下の（１）〜（３）であり、
（１）水素、またはシアノ；
（２）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリールまたは（ヘテロアリール）アルキルであって、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；あるいは
（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ２Ｒ６ａ；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｒ６ａは、アルキル、アルケニル、ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは（アリール）アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して１〜３個のＴ１ｂ、Ｔ２ｂ、またはＴ３ｂ基で任意選択的に置換されたものであってもよい；
Ｊ１およびＪ２は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキレンである、ただし、Ｊ１およびＪ２は、両方ともがＣ２アルキレンより大きくないものとする；ならびに
Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂは、各々独立して以下の（１）〜（１３）
である、
（１）水素またはＴ６、ここで、Ｔ６は、（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ヘテロアリール、または（ヘテロアリール）アルキル；（ｉｉ）それ自体が１つ以上の同じまたは異なる（ｉ）の基で置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）独立して、Ｔ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの定義の以下の（２）〜（１３）の基の１つ以上（好ましくは１〜３個）で置換された（ｉ）または（ｉｉ）の基である、
（２）ＯＨまたはＯＴ６、
（３）ＳＨまたはＳＴ６、
（４）Ｃ（Ｏ）ｔＨ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、またはＯＣ（Ｏ）Ｔ６、式中、ｔは１または２である、
（５）ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、またはＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４およびＴ５は、各々独立して、（１）単結合、（２）Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２、（３）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（４）Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２、（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２、（６）Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２、（７）Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２、（８）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２、（９）Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２、または（１０）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２である、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａおよびＴ１０は、以下の（１）〜（４）である、
（１）各々独立して、水素もしくはＴ６の定義に示した基である、あるいは
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはＴ１〜１ｂ、Ｔ２〜２ｂ、およびＴ３〜３ｂの記載で列挙した１つ以上の基で置換されたものである、あるいは
（４）Ｔ７とＴ８またはＴ９とＴ１０は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してＮ＝ＣＴ１３Ｔ１４基を形成していてもよく、式中、Ｔ１３およびＴ１４は、各々独立して、ＨまたはＴ６の定義に示した基である；ならびにＴ１１およびＴ１２は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
【０３１７】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００３００９２９０８およびＷＯ２００２／０８７５１３に記載されている。
【０３１８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３１９】
【化４４】
0005580192.tif 000053
【０３２０】
を有する。
【０３２１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３２２】
Ｒ１は、１〜２Ｃアルコキシまたは１〜２Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ２は、フッ素、臭素、または塩素である、
Ｒ３およびＲ４は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
Ｒ５は、Ｒ６、ＣｍＨ２ｍ−Ｒ７、ＣｎＨ２ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＨ（Ｒ９）２、ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−アリール１、Ｒ１２またはＲ２６であり、
式中、
Ｒ６は、１〜８Ｃアルキル、３〜１０Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃアルキニル、フェニル−３〜４Ｃ−アルケニル、７〜１０Ｃポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、Ｎ−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、６−メチル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−チオフェン−２−イル［１，２，４］チアジアゾル−５−イル、１，１−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル、４−（４−イル−ブタ−１−オキシ）安息香酸、あるいは非置換またはＲ６１および／またはＲ６２で置換されたフェニル基、式中
Ｒ６１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、４−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル；テトラゾール−５−イル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）テトラゾール−５−イルまたは２−ベンジルテトラゾール−５−イルである、および
Ｒ６２は、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ（Ｏ−ＮＯ２）、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、１〜４Ｃアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルコキシ、３〜７Ｃシクロアルキルメトキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、あるいは非置換またはＲ７１および／またはＲ７２で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、式中、
Ｒ７１は、ヒドロキシル、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃアルコキシカルボニルである、および
Ｒ７２は、１〜４Ｃアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは１〜４Ｃアルコ
キシカルボニルである、
Ｒ８は、非置換またはＲ８１および／またはＲ８２で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
Ｒ８１は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、または１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
Ｒ８２は、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜４Ｃアルキル、１〜４Ｃアルコキシまたは１〜４Ｃアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
Ｒ９は、ＣｑＨ２ｑ−フェニルである、
Ｙは、結合またはＯ（酸素）である、
アリール１は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、２−（１〜４Ｃ−アルキル）−チアゾル−４−イル基、あるいはＲ１０および／またはＲ１１で置換されたフェニル基であり、式中、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃアルキルカルボニルオキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、
ｍは、１〜８の整数である、ｎは、１〜４の整数であり、ｐは、１〜６の整数であり、ｑは、０〜２の整数である、
Ｒ１２は、式（ａ）
【０３２３】
【化４５】
0005580192.tif 000054
【０３２４】
の基であり、
式中、Ｒ１３は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１５、（ＣＨ２）Ｓ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１８、（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）１、アリール２またはアリール３−１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ１４は、１〜４Ｃアルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、Ｒ１５は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１６は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１である、
Ｒ１７は、１〜４Ｃアルキル、ヒドロキシカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルまたはＮ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１８は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１であり、Ｒ１９は、Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２１、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３および／またはＲ２４で置換されたフェニルであり、Ｒ２０およびＲ２１は、互いに独立して、水素、１〜７Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチルまたはフェニルである、あるいはＲ２０およびＲ２１は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘ
キサヒドロアゼピノ環または式（ｂ）
【０３２５】
【化４６】
0005580192.tif 000055
【０３２６】
の１−ピペラジニル環を形成しており、
式中、Ｒ２５は、ピリド−４−イル、ピリド４−イルメチル、１〜４Ｃアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−であり、Ｒ２２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、アミノカルボニル１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルであり、Ｒ２３は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、１〜４Ｃアルキルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ２４は、ハロゲンであり、
ヘタリール１は、ピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール２は、ピリジル、フェニルあるいはＲ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニルであり、アリール３は、ピリジル、フェニル、Ｒ２２および／またはＲ２３で置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルまたは４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）フェニルである、
ｒは、１〜４の整数であり、ｓは、１〜４の整数である、
Ｒ２６は、式（ｃ）
【０３２７】
【化４７】
0005580192.tif 000056
【０３２８】
の基であり、
式中、Ｒ２７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、（ＣＨ２）ｕＲ３０、アリール４、ヘタリール２、フェニルプロパ−１−エン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり、Ｒ２８は、水素、１〜４Ｃアルキル、ＯＲ３１、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニルあるいはＲ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ２９は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３であり、Ｒ３０は、Ｎ（Ｒ３２）Ｒ３３、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、Ｒ３１は、１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３２は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルであり、Ｒ３３は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルまたは３−７Ｃ−シクロアルキルメチルである、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、４−モルホリニル−、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル−または１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成している、
アリール４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｒ３４および／またはＲ３５で置換されたフェニル、Ｒ３６および／またはＲ３７で置換されたピリジルであり、Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３５は、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルであり、Ｒ３６は、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチルまたは１〜４Ｃアルコキシであり、Ｒ３７は
、ハロゲンまたは１〜４Ｃアルキルである、
ヘタリール２は、インドル−４−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、５−クロロ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾル−５−イルまたは３−ｏ−トリル−１，２，４−チアジアゾル−５−イルである、
ｔは、１〜４の整数であり、ｕは、１〜４の整数であり、ｖは、１〜２の整数であり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、ならびにこのような化合物の塩。
【０３２９】
このような化合物の調製は、ＵＳ２００４０１２７７０７およびＷＯ２００２／０８５９０６に記載されている。
【０３３０】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０（各々、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３１】
【化４８】
0005580192.tif 000057
【０３３２】
を有する。
【０３３３】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３３４】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかであり、Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表し、Ａｒは、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃ
【０３３５】
【化４９】
0005580192.tif 000058
【０３３６】
のフェニル基を表す、
式中、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル
Ｒ４は、１〜４Ｃアルキル、ナフタレニル、５−ジメチルアミノナフタレン−１−イル、フェニルエテン−２−イル、３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、６−クロロ−イミダゾ［２，１ｂ］−チアゾル−５−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の同一もしくは異なる基で置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該置換基は、ハロゲン、シ
アノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
【０３３７】
このような化合物の調製は、米国特許第６，８１８，６５１号、ＵＳ２００４００４４２１２、およびＷＯ２００２／０４０４５０に記載されている。
【０３３８】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００２／０４０４４９（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３３９】
【化５０】
0005580192.tif 000059
【０３４０】
を有する。
【０３４１】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３４２】
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくはフェノキシを表すか、またはＲ１が、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはシアノを表し、Ｒ２が水素を表すかのいずれかである、
Ｒ’およびＲ”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、１〜４Ｃアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１〜４Ｃアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｒ５、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６またはＮ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ２を表す、式中、
Ｘは、ＯまたはＮ（Ｈ）を表す、
Ｒ５は、水素、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃシクロアルキルメチル、６，６−ジメチルビシクロ［３，３，Ｉ］ヘプタ−２−イル、３〜７Ｃアルキニル、１〜４Ｃアルキルカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、アミノカルボニル−１〜４Ｃ−アルキル、フラン−２−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエタ−１−イル、２−ピリジン−３−イルメチル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル−エト−２−イル、モルホリン−４−イル−エタ−１−イル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−４−イル−エタ−１−イル、クロマン−４−イル、１−メトキシカルボニル−２−インドル−３−イル−エタ−１−イル、１，３−ビス−メトキシカルボニルプロパ−１−イル、１−メトキシカルボニル−３−メチルスルファニル−エタ−１−イル、１−メトキシカルボニル−２−チアゾル−２−イル−エタ−１−イル、または４−メチルチアゾル−５−イル−エタ−２−イルを表すか、あるいは非置換または１つ以上の基で置換されたベンジル−、フェニル−エタ−１−イルあるいは１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−２−イル基を表し、該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルの群から選択される、
Ｒ６は、２，４−ジクロロフェノキシメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エタ−１−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、Ａｒ１またはＡｒ２−ＣＨ＝ＣＨ−を表す、
式中、Ａｒ１は、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、インドル５−イル、２−メチルピリジン−５−イル、キノリン−６−イルまたは２−ベンゾチアゾル−６−イルを表し、Ａｒ２は、フラン−２−イル，フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、インドル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニルまたはピリジン−３−イルを表す、
Ｒ７は、１〜４Ｃアルキル、３〜７Ｃアルケニル、３〜７Ｃシクロアルキル、１−エトキシカルボニル−２−フェニル−エタ−１−イル、チオフェン−２−イルエタ−１−イルまたは非置換もしくは１つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、１〜４Ｃアルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃアルキルチオ、１〜４Ｃアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された１〜４Ｃアルコキシ、１〜４Ｃアルキルカルボニルおよびフェノキシの群から選択され、
またはその塩である。
【０３４３】
このような化合物の調製は、ＷＯ２００２／０４０４４９に記載されている。
【０３４４】
別の実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、ＷＯ２００１／０９８２７４（引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる）に一般的または具体的に開示された化合物から選択されるものである。一実施形態において、本発明の方法に有用なＰＤＥ７インヒビターは、式：
【０３４５】
【化５１】
0005580192.tif 000060
【０３４６】
を有する。
【０３４７】
上記の化合物に関する置換基を、以下のように規定する。
【０３４８】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはＣ（Ｒ５）基［式中、Ｒ５は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２もしくは−ＣＮ基である］を表す、ただし、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの２つ以上がＣ（Ｒ５）基であるものとする；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−Ｌ１（Ａｌｋ１）ｒ−Ｌ２（Ｒ６）ｓ基であり、式中、Ｌ１およびＬ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、ｒは、ゼロまたは整数１であり、Ａｌｋ１は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｓは、１、２または３の整数であり、Ｒ６は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、−ＯＲ７［式中、Ｒ７は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基］、−ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｒ７に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい］、−ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＳＮＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７、ＯＣＯＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）［式中、Ｒ９は、水素原子もしくは任意
選択的に置換されたアルキル基である］、Ｎ（Ｒ７）ＣＳＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ７）＝ＮＯ（Ｒ８）、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基］から選択される基である；ただし、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の１つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする；
Ｒ４<猯扵꾁胣뮻蓦뢁諦蒚臣꺽迦閁苣龁菣Ꞃ菣ꮃ胣醼裢节臣辁臣銼裢誃菣膃菣膀菣ꪃ苣ꮃ胣钃菣龃苣讃菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣ꦃ苣讃菣몟苣ꢡ臣鮼臣覂臣ꮁ戼㹲 鶁臣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧誁苣뎁볯銈苣궂苣覃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂⼼㹵胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁苣蚁臣隌郥ꦉ臣뾪ꏨ꾁胣랼볯銼볯邼볯込볯馼볯銼볯钼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣릖돦ꮁ鳦ꢔ臣낼볯ꖼ볯ꒂ菣銃菣뾂菣꾁胣랼볯銼볯邼볯込볯鞼볯鞼볯隼볯閼铧ꮁ苣誂臣꺁藥鎽臣躘ꓧ蒚臣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂볯ꮁ룤겈髧뺁臣꾁藥鎽髧ꮁ雩몤臣貂臣隌郥ꦉ臣覂臩麊臣貂苣节臣ꞁ臣讂胣肸껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣릖돦ꮁ鳦ꢔ臣낼볯ꖼ볯ꒂ菣銃菣뾂菣꾁胣込볯ચ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵〸㤱⸲楴≦〾〰㔵〸㤱⸲楴쉦゠〰㘰㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁賥袐觧ꮁ雩馁苣꺽迦몟苣膀믤许臣袂臣ꮁꛨ骮臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟苣ꢡ臣鮼戼㹲 ꆼ胣ꊼ胣낼臣袂臣ꖼ臣膀郥颁臣芁臣ꚁ苣낕臣ꎁ臣蒁臣节苣辁胣蒐胣膀ꫧꂴ軥邭臣龁臣ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯몟볯込룤膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾁胣뒰듧节臣辁臣较菣늂菣龎귥뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ胣较菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀菣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣膀裢꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵节臣辁臣銈볯꺼鿥ꞁ臣讂볯銂ꇨ馁胣龁臣鞁胣ꆼ胣ꊼ胣꒼臣袂臣ꖼ臣銼臣ꖻ룤貁볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼鿥ꞁ臣讂苣꺁臣馁苣鮼볯꾁胣뢅듧节臣辁臣ꒂ苣Ꚃ軥邭臣龁臣꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯몟苣ꢡ臣膀볥궸胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣膀냦ꂴ軥邭臣龁臣ꊂ菣궂菣몟臣芁苣鮼戼㹲 놼胣늼胣뎼臣袂臣뒼臣膀郥颁臣芁臣ꚁ苣낕臣ꎁ臣蒁臣节苣辁胣蒐胣膀ꫧꂴ軥邭臣龁臣ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯몟볯込룤膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾁胣龎귥节臣辁臣銈볯㲬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵袼볯貽뷯㲋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵覼뷯겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯늼猼��砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯몟臣芁苣膀볥궸胣겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢臣袂臣겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣膀郥颁臣芁臣ꚁ苣낕臣ꎁ臣蒁臣节苣辁胣蒐胣膀藥覜뗧袐臣龁臣ꪃ菣ꮂ菣龎귥节臣辁臣㲯⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣뎃苣벃⼼㹵鿥ꞁ臣誂胣銽臣膀苣궃臣龁臣뒕闦醼臣芁苣膀볯貽뷯馽볯꾁胣芄苨辗臣龁臣颃菣궃蓨ꪂ韦階臣芁苣膀뷯꾁볯膀볯뺁臣꾁볯꺁闦낕臣芁苣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾁胣뒰듧节臣辁臣较菣늂菣龎귥㲐⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯뺁臣꾁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯꾼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵뮼볥궸胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣膀냦ꂴ軥邭苣鞁臣꾁믤辄臩麊髧ꮁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣궂菣몟臣芁苣붼胣뎼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵뮼볥궸胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꮁ雩鞁臣辦껥鞁臣ꢁ臣誂臣芁苣膀郥颁臣芁臣ꚁ苣낕臣ꎁ臣蒁臣节苣蒁볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꎼ볯膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯膀볯袼볯覼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣ꎼ볯꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣꾼볯꾼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵膀볯뎼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵膀볯ꎼ볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣뎼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰��睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢胣꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꎼ볯꺼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵覼볯込룤膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾁胣뒰듧龎귥节臣辁臣뮻蓦뢁諦蒚臣꺽迦閁苣龁苣ꮃ苣ꮃ鿥ꞁ臣讂볯膀볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯뎼볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯膀볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯膀볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯꺼볯袼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵覼苣꾂菣芄苨辗胣颃菣궃苣꾂菣芄苨辗胣ꊂ菣벃菣节臣辁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鿥ꞁ臣讂볯讁苣뢁諦閁苣讂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰몟苣㲒甯ꢡ臣膀臣ꂁ臣膀볯膀볯膀볯誁苣뎁볯꺁볯ꒁ믤誸臣ꎼ볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯몟臣芁苣节臣ꢁ臣讂戼㹲鮼臣覂臣ꮁ臣꺁ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ胣뒰鋥ꦉ臣袂臣꺼裢ꪂ苣랂菣㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㲋甯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣袂臣ꪁ賥袐觧꺁ꫨ붣臣膀볯꾼볯邼볯醼볯邼볯钼볯颼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣覜铧ꪁ볯꒼볯鞼苣뎃菣鎃苣벃臣膀볯꾼볯邼볯邼볯邼볯颼볯鎼볯袼볥ꢔ臣袂苣鶁臣ꢅ뷤貁飦몤髧ꮁ鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣覼臣肸裨蒚臣龁臣랅뷤蒚臣讖ꓧ閁苣龁賥袐觧讁苣뢁諦閁苣讂苣꺁臣芁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁雦閳臣覜铧ꪁ볯꒼볯鞼苣뎃菣鎃苣벃臣膀볥骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㠵㄰㈹琮晩㸢〰㔰㠵㄰㈹琮晩ꃂ〰〰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣隌郥ꦉ臣ꊖ臣讂뷧鮏鿥銂胣ꖻ룤꺁苣蚁臣辦껥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뢼裢림裢몼臣膀볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢裢ꎼ볯꺼臣龁臣꺼볯ꎼ裢꺼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂ꇨ馁볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵꾁胣ꢼ胣ꊂ菣궂��膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣銂ꇨ馁볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾁胣꾼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵膀볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯扵膀볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵膀苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂ꇨ馁볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾁胣较菣늂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뺁臣꾁볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢苣ꢡ臣鮼戼㹲 늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣膀볯뺁臣꾁볯꺁臣骁苣讁臣邵郥閁苣鞾苣节臣ꞁ臣誂胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔵〸㤱⸲楴≦〾〰㔵〸㤱⸲楴쉦゠〰㘰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖讁苣뢁諦閁苣讂껦몟臣芁苣膀戼㹲 込룤膀戼㹲邵郥꾁胣붣鋥낒룤꺁믤辄臣趽뷧ꮁ苣讂苣꺁臣芁苣膀臣ꂁ臣膀뗧袐臣膀볯ꮁ髩ꖎ臣龁뷤꺽臣꾁臣蒁苣꺁臣鞁胣늩ꏩ貒鋧꾁胣뮻蓦꺁뷤꺽臣醼臣ꖻ룤꺁볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯㲛牢ਾ†볯膀볯膀볯誁苣뎁볯꾁郥颁臣膀臣龁臣낕臣ꎁ臣誁苣膀郥薀胣ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢胣꺼臣龁臣꺼裢꾼苣ꢡ臣鮼戼㹲 뚼臣膀볯膀볯膀볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣龁臣ꎼ볯겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯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