(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
外層にのみ緻密層を有する非対称構造からなり、疎水性高分子と、第一の親水性高分子とを含む多孔質中空糸膜であって、前記中空糸膜の表面および多孔質部が第二の親水性高分子により被覆されていること、及び前記疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記第一の親水性高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であり、前記第二の親水性高分子が多糖類または多糖類誘導体であることを特徴とするタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜。
【請求項２】
前記第二の親水性高分子がセルロース系高分子であることを特徴とする請求項１に記載の多孔質中空糸膜。
【請求項３】
前記第一の親水性高分子の膜中の含有率が５〜９重量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の多孔質中空糸膜。
【請求項４】
前記第二の親水性高分子の膜中の含有率が０．５〜２．５重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の多孔質中空糸膜。
【請求項５】
前記第二の親水性高分子のＮＭＲ測定による膜全体に存在する含有率（ＮＭＲ）に対するＩＲ測定による外表面近傍に存在する含有率（ＩＲ）の重量比（ＩＲ／ＮＭＲ）が０．９〜１．１であることを特徴とする請求項４に記載の多孔質中空糸膜。
【請求項６】
乾燥状態の中空糸膜束１ｇを量り取り、１００ｇの水中に浸漬し、到達保持温度１３２℃で２０分のオートクレーブ抽出を行った抽出液の吸光度を、波長範囲２００〜３５０ｎｍ、セル長１ｃｍの条件で測定した場合の最大吸光度が０．１以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の多孔質中空糸膜。
【請求項７】
疎水性高分子と第一の親水性高分子を同一溶媒に共溶解した原液により多孔質中空糸膜を形成した後、中空糸膜の表面および多孔質部に第二の親水性高分子を被覆する工程を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質含有液などを分離精製する際に、タンパク質などの透過物質の回収とウィルス等の微粒子の捕捉を効率良く行うことができるタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜に関する。より詳しくは、本発明は、ポリスルホン系高分子と、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体およびセルロース系高分子の２種類の親水性高分子とからなり、外層に緻密層を有する多孔質中空糸膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体処理を目的とした中空糸膜は、精密濾過、限外濾過などの工業用途や、血液透析、血漿分離などの医療用途に広く利用されている。特に近年は製薬工業の分野において、バイオ医薬品や血液製剤の高度な安全性の確保のために、製造工程においてバクテリアはもとより、ウィルスなどのナノサイズの病原性物質の混入を無くす技術が求められている。これらの医薬品や血液製剤は、タンパク質などの生物由来の物質を医薬品として、培養、回収、精製などの工程を経て製造されるものであり、それらの原料や副原料（培地、水など）由来の微量混入成分が危惧され、その中でもウィルスの混入は、極微量でもリスクの高い成分となる。
【０００３】
ウィルス除去・不活化法は、加熱処理、ガンマ線や紫外線照射などの高エネルギー的処理、低ｐＨ処理、界面活性剤処理などの化学処理、エタノール分画法や硫酸アンモニウム分画法などの沈殿分画、クロマトグラフィー、膜濾過による除去などがある。これらのウィルスを工程から排除する工程能力は、ウィルスクリアランスと呼ばれる。この中でも膜濾過法は、回収すべきタンパク質の変性への影響が少ない、エネルギー、化学的に抵抗性のあるウィルスでも除去できるなどの点で、ふるい効果を主体とした確実な分離除去が可能であることから有用な方法と考えられている。ウィルスよりも小さいサイズのタンパク質溶液から、ウィルスを除去しタンパク質を回収するプロセスにおいては、極めて信頼性と効率の高い方法となっている。当然、ウィルス除去用の分離膜は、分離サイズのシャープさや欠陥の無い完全性が要求されることになる。
【０００４】
また、バイオ医薬品や血液製剤の製造工程においては、生産性、収率の観点から、有用成分であるタンパク質が効率よく回収されなければならない。ところが、ウィルスの確実な除去を保証する膜孔径とした場合には、回収タンパク質のサイズがウィルスのサイズに近づくに従い、ウィルスの確実な除去を保証する反面、タンパク質の透過回収性、あるいは膜の目詰まりにより膜寿命が低下することになってしまう。この用途では、一般には混入ウィルスとして危惧される最小サイズのもの（直径約２０ｎｍのパルボウィルスが代表的なものと想定されている）に焦点を合わせた膜孔径の設計がなされることになるが、この場合には、免疫グロブリン領域のタンパク質が、ほぼ上限の処理可能なサイズを有するタンパク質成分となる。このようにサイズの大小により、ウィルスとタンパク質を分離することから、例えばパルボウィルスよりも大きなタンパク質の回収を行うことは、パルボウィルス除去を保証する膜では不可能となる。このような場合は、膜の大きさに応じたサイズのウィルス（例えばレトロウィルスなど）に対してのウィルスクリアランスのみをウィルス濾過膜で保証し、膜を透過するような小サイズのウィルスに関しては、他の除去、不活化工程で担保する製造プロセスにて、工程のウィルスクリアランスを保証することになる。これらは、回収するバイオ製剤や血液製剤の対象タンパク質に応じて適宜、製造業者が選定を行うことになる。
【０００５】
前述のように、一般的な最小ウィルスとして想定されるものを対象として考えた場合には、パルボウィルスのサイズ物質の高度な除去とグロブリンのサイズ物質の回収の良否が、安全性とパフォーマンスの重要な指標となりうる。医薬品の製造プロセスでは、製剤品質として安全性の確保に第一の優位性があることは言うまでもない。従ってタンパク質の透過、回収という生産性の面は、ある程度の犠牲になっていることは否なめず、この両者を満足させるウィルス除去膜の開発が待たれている。ここでの生産性は、製剤のコストにも関係してくるため、より安価に製品を提供する精製工程における製造技術が必要とされている。従って、ウィルスに対する阻止を確実に行える細孔サイズを維持したまま、タンパク質の透過特性を向上させることが必要な技術となる。
【０００６】
バイオ医薬品や血液製剤でウィルス除去を行う工程は、十分な純度とする精製工程を経た後に実施されることから、膜の溶質透過性を左右するのは、膜孔径よりも大きなウィルスなどの物質による目詰まり、閉塞ではなく、溶質物質そのものによる目詰まりに起因するという特徴を持つ。このような性状のタンパク質溶液でなければ、膜分離によりウィルス除去を行うには、実効的な効率を得られないため、実際には、ほぼ純粋に近いタンパク質溶液を濾過する工程が、膜法によるウィルス除去工程とも言える。この意味からも、溶質タンパクの透過性の低下は、サイズから見ると透過性が十分高いと言えるタンパク質自体の細孔への吸着による目詰まり、孔の閉塞が原因となると考えられる。
【０００７】
タンパク質の吸着は、主にタンパク質中の疎水ドメインと膜材質の疎水性表面との相互作用と想定されており、吸着を軽減させる目的で親水化膜を用いる方法が一般的に実施される。これは、血液浄化膜や浄水用膜などにも広く用いられている手法であり、親水性高分子から膜を製造する方法、疎水性高分子を膜の主要構成とし、親水化高分子を原料中にブレンドして製膜する方法、疎水性高分子膜を製造した後に、親水性高分子で被覆する方法などが実施されている。
【０００８】
また、より高い生産性を得るためには、濾過の安定性のみならず、処理液の透過速度を大きくすることも有効となる。この場合は、膜自体の透水係数を上げることと、濾過の操作圧力を高くすることで可能となる。すなわち、単位時間、単位面積あたりの透過液量は、透水係数と操作圧力の積で決定される。膜構造からの透水速度を上げるための設計事項は、孔径の拡大と膜厚の低減となるが、ウィルスの排除を担保し、かつ細孔径を大きくすることは限界もあり好ましくないため、膜厚をできるだけ下げて、透水抵抗を低減させることが有効な膜設計となる。操作圧力は、高いほど透水量を増やすことはできるが、膜の耐久性や装置全体の配管類の強度などにも依存するため、これに許容できる範囲で高くすることが望ましい。一般的には製造工程では、必ずしも金属配管だけでなく、シリコンチューブも配管として用いられるため、３〜４ｂａｒ程度を上限として操作圧が設定される。膜としては、この範囲の中で、できるだけ上限付近で使用できるものが望まれる。当然ながら付加圧力によって膜の変形、細孔の変化、変動などが起きることは、高度なウィルス除去能を保証する点から好ましくないため、強固な細孔の安定性も必要要件である。また、高圧でタンパク溶液を濾過処理した際は、膜への吸着が発生すると、溶質成分の圧密化により吸着がより強固になり、重層的な吸着を誘起しやすくなるなどの課題を有する。
【０００９】
さらに、バイオ製剤、血液製剤の生産効率化として、非常に有効となるのが、処理液をできるだけ高濃度で操作していくことである。医薬品としての最終製剤濃度は、それぞれの製品で決定されるが、培養、精製の中間プロセスは、この最終濃度の液体として処理されるものではない。可能な限り高濃度で、処理、ハンドリングすることにより、装置スケールがコンパクトとなり、送液時間、濾過操作の時間など効率化に大きなメリットがでてくる。従って、濾過膜においても、できるだけ高濃度のタンパク溶液を短時間で処理できる能力が要求される。
【００１０】
特許文献１では、ヒドロキシアルキルセルロースで親水化された表面を持つウィルス保持限外濾過膜が開示されている。特許文献１によれば、疎水性高分子膜に対してヒドロキシアルキルセルロースで親水化された表面をオートクレーブ処理することにより、または沸騰水に浸けることにより、ウィルス除去膜としてのパフォーマンスが向上できる。その理由として、１００℃以上の処理により、親水性（接触角）が上昇し、かつ膨潤し難い状態になっていることで、好ましい様態に改善されたとしている。この効果は、疎水性高分子に対して、ヒドロキシアルキルセルロースを被覆した膜の構成に特有の効果と推定されるが、被覆前の膜が親水性であるような膜（親水性高分子からなる膜や親水性高分子とのブレンド膜）にまで拡張することは不可能である。これらの膜は、被覆前の膜自体が、オートクレーブなどの条件でウィルス阻止を保証できるような安定性を保持し難いことや、被覆前の膜自体の膨潤性があることなどで、この文献に開示されているような効果が出ないと推定される。特許文献１では、３０ｐｓｉ（約２ｂａｒ）での濾過操作が実施されており、単に親水性高分子をブレンドした膜からなる膜に比べて、高圧での操作安定性も向上していると考えられる。
【００１１】
単一の親水性高分子により、膜の親水化が実施されている膜では、疎水性高分子に親水性高分子のブレンド、あるいは被覆を実施した際に、必ずしも親水性高分子成分が十分に露出した膜表面を形成しない、あるいは膜面、細孔内全体を被覆することができないことなどがある。これらの原因は、疎水性高分子と親水性高分子のそれぞれが、単独でドメイン構造を持ちやすいことによるためであり、膜表面ではミクロに分布を観察するとパッチ状にそれらの高分子（多くの場合は、親水性高分子）が分離した状態で存在していることが、近年の表面分析技術で明らかになってきている。このような場合には、複数の高分子の複合により、さらに親水化機能の向上、最適化を行うことが可能となる。さらに、親水性高分子の使用は、親水性高分子の溶出が発生するという課題を有しており、処理液中にこの成分のコンタミを発生させる可能性を有する。特に、医療用、医薬品製造に用いる場合には、熱や薬剤による滅菌処理や洗浄処理、さらには再使用なども想定され、その適性は重要となる。
【００１２】
さらに膜形成後に別の親水性高分子を被覆する場合は、使用した被覆用の親水性高分子による細孔の狭小化、閉塞などを発生する悪影響も起きる可能性を考慮しなくてはならないことは言うまでもない。この場合は、特に被覆に用いる高分子の分子量サイズと孔径との関係が重要となり、注意を有する。細孔に対して、十分に小さな分子量の親水性高分子で被覆する際は、比較的閉塞の危険性は弱まるが、分子量が小さいと十分な吸着保持性が得られずに脱落し易くなる。
【００１３】
特許文献２では、疎水性高分子よりなる多孔質膜に、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体の被覆を介して、さらに高い親水性を有する第二の親水性高分子を被覆する技術が開示されている。特許文献２によれば、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体の被覆層は、水不溶性であるが故に、疎水性高分子に対して安定な被覆層を形成することができる。一方、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体の親水性は軽度であり、高度なタンパク質などの吸着抑制能を有さないため、この点の改善のためにさらに第二の高度な親水性高分子を被覆することで親水性を獲得するものである。ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体の疎水性ユニット（酢酸ビニル部）は、基材の疎水性高分子との吸着安定性向上に寄与し、親水性ユニット（ビニルアルコール部）は、第二の親水性高分子の吸着安定性向上に寄与する。この場合、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体を疎水性高分子とのブレンドにより作製した場合は、疎水性高分子との相溶性が必要となるが、ポリビニルアルコールの持つ高い水素結合能が障害となり、相分離時に疎水性高分子とも相分離してしまうこと（ミクロドメイン構造化）や、紡糸原液作製時の溶液組成が非常に限定されることから、特許文献２のような被覆法への適応に実質的に限定されると推定される。さらに、第一の親水性高分子（特許文献２ではポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体）に第二の親水性高分子を吸着により固定化する場合には、第二の親水性高分子を溶解した被覆液に対して、第一の親水性高分子が再溶解しないことが望ましい。特許文献２では、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体のケン化度を水溶性の無い低ケン化度に調整したものを使用するなどの工夫がなされている。また、段階的な被覆による複合高分子薄膜層の形成は、複数回の被覆液で処理する製膜の煩雑さや、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体を被覆する際に用いる有機溶媒の影響による基材膜自体への影響などの課題を有する。さらにポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体による疎水性高分子へのアンカー効果が十分に得られない場合は、被覆成分の溶出が多くなり、また親水化も不十分となる可能性もある。疎水性溶質（タンパク質など）が、このような膜に接触した際には、基材高分子の疎水性部に対しての、被覆高分子（この場合はポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体）との競合吸着が発生し、エネルギー的に溶質成分との吸着が優位であれば、吸着成分の入れ替えが発生し、被覆高分子の脱落を招くことになる。この点からは、疎水性高分子と高度な親水性高分子の結合に寄与するバインダー機能の高分子は、単なる疎水性高分子への被覆では十分とはいえない。このように、特許文献２は、ポリビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体の持つ、部分ケン化による特殊性を用いたものであり、他の素材や組み合わせに対しての拡張や示唆を与えるものではない。
【００１４】
特許文献３では、（Ａ）疎水性高分子、（Ｂ）親水性ユニットのみからなる高分子、（Ｃ）親水性ユニットと疎水性ユニットからなる共重合体高分子の３成分からなる分離膜が示されている。具体的には、（Ａ）としてポリスルホン系高分子、（Ｂ）としてポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール、（Ｃ）として親水性ユニット分子はビニルピロリドンまたはエチレングリコールであり、疎水性ユニット分子は酢酸ビニルまたはビニルカプロラクタムであり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分のブレンドからなる膜に対して、（Ｃ）成分の高分子を被覆したものとなる。この３成分の構成は、疎水性高分子と親水性高分子からなる膜（（Ａ）成分と（Ｂ）成分）に対して、さらに第３成分（Ｃ成分）を被覆したものである。この第３成分として、単なる親水性高分子ではなく、一部に疎水性ユニットを有する共重合体高分子とすることにより、疎水性高分子と親水性高分子の２成分のブレンドからなる膜の表面に露出している疎水性部分に対して、疎水性ユニットが吸着能を持つことから、（Ｃ）成分により、露出疎水部を軽減することを目的としている。従って理想的には、膜細孔表面は、（Ｂ）成分の親水性高分子と、（Ｃ）成分の共重合体高分子の２成分でのみで形成されることになろう。しかしながら、この表面特性は、（Ａ）成分の露出部の影響と（Ｃ）成分の疎水ユニットの影響を比べた際に、どちらが疎水性としての悪影響が少ないかといった程度の問題となることは、容易に推定される。すなわち、完全に親水性ユニットからなる高分子で被覆した膜（例えば特許文献４）には、親水性は及ばないことは自明である。仮に特許文献３において、（Ｃ）成分として親水性ユニットのみからなる高分子（例えば、特許文献４に例示のセルロース系ポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなど）を被覆した場合は、被覆の固定力が弱く好ましくないことになり、（Ｂ）、（Ｃ）成分の組み合わせに関しては限定されることになる。従って、この特許文献３に示されるような技術では、本文に示されているような血小板の吸着といったミクロンサイズで領域の優位性は見られているが、本発明の目的とする、高度なタンパク透過性は期待できない。また前述のごとく、被覆前の膜（（Ａ）成分と（Ｂ）成分からなる）自体の膨潤性を有することで、孔径の高度な安定性や耐圧性に対しては、十分ではないものと想定される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開２００７−１３６４４９号公報
【特許文献２】特開昭６４−３８１０３号公報
【特許文献３】特開２０１１−７２９８７号公報
【特許文献４】特公平７−１４４６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、上述の従来技術の現状に鑑みなされたものであり、その目的は、タンパク質などの有用物質を効率良く透過させると同時に、ウィルスなどの除去物質を高度に阻止することを可能とするタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、外層にのみ緻密層を有する膜構造を採用したうえで、疎水性高分子とともに中空糸膜を形成する第一の親水性高分子、中空糸膜を被覆する第二の親水性高分子を最適に選択することにより、ウィルス等の微粒子を捕捉でき、それより小さいタンパク質を効率的に透過できる構成を見出し、本発明の完成に至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（７）の構成を有する。
（１）外層にのみ緻密層を有する非対称構造からなり、疎水性高分子と、第一の親水性高分子とを含む多孔質中空糸膜であって、前記中空糸膜の表面および多孔質部が第二の親水性高分子により被覆されていること、及び前記疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記第一の親水性高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であり、前記第二の親水性高分子が多糖類または多糖類誘導体であることを特徴とするタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜。
（２）前記第二の親水性高分子がセルロース系高分子であることを特徴とする（１）に記載の多孔質中空糸膜。
（３）前記第一の親水性高分子の膜中の含有率が５〜９重量％であることを特徴とする（１）または（２）に記載の多孔質中空糸膜。
（４）前記第二の親水性高分子の膜中の含有率が０．５〜２．５重量％であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の多孔質中空糸膜。
（５）前記第二の親水性高分子のＮＭＲ測定による膜全体に存在する含有率（ＮＭＲ）に対するＩＲ測定による外表面近傍に存在する含有率（ＩＲ）の重量比（ＩＲ／ＮＭＲ）が０．９〜１．１であることを特徴とする（４）に記載の多孔質中空糸膜。
（６）乾燥状態の中空糸膜束１ｇを量り取り、１００ｇの水中に浸漬し、到達保持温度１３２℃で２０分のオートクレーブ抽出を行った抽出液の吸光度を、波長範囲２００〜３５０ｎｍ、セル長１ｃｍの条件で測定した場合の最大吸光度が０．１以下であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の多孔質中空糸膜。
（７）疎水性高分子と第一の親水性高分子を同一溶媒に共溶解した原液により多孔質中空糸膜を形成した後、中空糸膜の表面および多孔質部に第二の親水性高分子を被覆する工程を含むことを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載のタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の多孔質中空糸膜は、特定の層構造と、特定の疎水性高分子と２種の親水性高分子を使用して形成されているので、タンパク質溶液からのウィルス分離に利用が可能であり、特にウィルスを高度に除去することができると同時に、タンパク質を効率よく透過させることができる。従って、本発明の多孔質中空糸膜は、バイオ医薬品や血液製剤の製造工程において、有用成分であるタンパク質の溶液からウィルスなどの不純物質を除去するための膜として好適に利用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明の多孔質中空糸膜を詳細に説明する。
本発明の多孔質中空糸膜は、疎水性高分子と第一の親水性高分子を含む中空糸基材膜の表面に第一の親水性高分子とは種類の異なる第二の親水性高分子を吸着、固定化したものである。中空糸基材膜は、互いに相溶性のある疎水性高分子と第一の親水性高分子のブレンドポリマーからなり、両高分子の共通溶媒による溶解液から製造される。疎水性高分子としては、下記の式［Ｉ］、［ＩＩ］で示される繰返し単位を有する高分子であるポリスルホン（以下、ＰＳｆと略記することがある）、ポリエーテルスルホン（以下、ＰＥＳと略記することがある）などのポリスルホン系高分子が使用される。ポリスルホン系高分子は、高い透水性の膜を得るのに有利であり、均一膜、非対称膜などの加工に優れる素材である。ポリスルホン系高分子は、官能基やアルキル基などの置換基を含んでいてもよく、炭化水素骨格の水素原子はハロゲンなど他の原子や置換基で置換されていてもよい。また、これらは単独で使用するのが好ましく、分子量は比較的高いものを使用するのが好ましい。
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【００２０】
第一の親水性高分子としては、疎水性ユニットとしてビニルピロリドン、親水性ユニットとして酢酸ビニルを用いた、これらの共重合体（以下、ＶＡ共重合体と略記することがある）が用いられる。ＶＡ共重合体としては、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの重量比が６：４である共重合体（以下、ＶＡ６／４と略記することがある）や、同じく重量比が６５：３５であるＶＡ６５／３５が、ポリスルホン系膜に対する親水性付与およびポリスルホン系高分子との相溶性に優れるなどの点から好ましい。また、それぞれのモノマーは、親水性、疎水性という観点から見ると、ビニルピロリドンが親水性成分、酢酸ビニルは疎水性成分となり、これらの共重合体における親疎水バランスは、共重合の組成により左右される。
【００２１】
従来、血液浄化用途や水処理用途に利用されるポリスルホン系膜の親水化剤としては、ビニルピロリドンのホモポリマーであるポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと略記することがある）を用いることが一般的である。これは、両高分子の相溶性の良さと、水系の非溶媒を用いた際のミクロ相分離による多孔質形成のコントロール性の良さ、適度な親水性を簡便に膜に付与することができる点から汎用技術として利用されてきた。しかしながら、ポリスルホン系高分子とＰＶＰのブレンドポリマーからなる膜は、相分離過程でＰＶＰの親水性の高さに起因して、水系凝固相側への拡散・分配性が比較的高く、溶媒などの低分子だけでなく、ＰＶＰ（高分子成分）の移動を伴う相分離により細孔形成が左右されるため、細孔径の分布が広くなる傾向がある。本発明においては、ポリスルホン系高分子に対して、ＰＶＰに比べて親水性が低いＶＡ共重合体を用いることにより、ウィルスとタンパク質の高度な分離能を得ることができる。さらにＶＡ共重合体は、ポリスルホン系高分子との混合溶液（紡糸原液）を作製する際に、両成分をＰＶＰより高濃度まで安定溶解できることから、中空糸基材膜を製造する紡糸領域を広げることができ、最適条件の設計に寄与する。特に本発明で示すような、紡糸原液への非溶媒添加により相分離性を制御するような場合は、安定な混合溶液を作製できることは重要である。また、ポリスルホン系高分子とＶＡ共重合体のブレンドポリマーは、ＶＡ共重合体の疎水性成分の存在により、前述の課題である水による膨潤性による膜性能の変化を抑制することも可能となる。このように本発明において、ＶＡ共重合体は、ポリスルホン系膜への親水性付与の役割だけでなく、膜構造制御の役割を果たすものである。
【００２２】
第二の親水性高分子としては、多糖類または多糖類誘導体が用いられる。セルロース系高分子の場合は、ヒドロキシアルキルセルロースが好ましく、例えばヒドロキシエチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略記することがある）が挙げられる。セルロース系以外の多糖類では、スターチ、デキストランまたはカードランなどが挙げられる。第二の親水性高分子の重量平均分子量は、溶液粘度の上昇を避ける目的と、膜内部への浸透効率から、１４０，０００以下のものが好ましい。狙いとする膜の細孔径に応じて、適宜分子量を下げることも好ましい。本発明では、疎水性高分子と第一の親水性高分子とを含む中空糸基材膜を製造した後に、第二の親水性高分子を含む溶液または分散液に中空糸基材膜を浸漬するなどして付着させることが好ましい。その際には、第一の親水性高分子を含むポリスルホン系膜から過剰の第一の親水性高分子を洗浄除去した後に、第二の親水性高分子を膜表面および細孔表面に付着させるのが好ましい。前述のように第一の親水性高分子としてＶＡ共重合体を含むポリスルホン系膜に、セルロース系高分子からなる第二の親水性高分子を被覆すると、安定かつ高い親水性を保持し、かつＶＡ共重合体の溶出を抑える効果があることを見出している。
【００２３】
本発明の多孔質中空糸膜の内径は１５０μｍ以上３１０μｍ以下が好ましく、より好ましくは１６０μｍ以上２５０μｍ以下であり、１８０μｍ以上２３０μｍ以下がさらに好ましい。これより内径が小さいと、中空糸膜の中空部を流れる液体の圧力損失が大きくなり、中空糸膜の長さ方向で濾過圧が不均一になることがある。また、不純物や凝集成分が多く含まれる被処理液を導入した場合、被処理液中の成分により内腔の閉塞などが生じる可能性がある。これより内径が大きいと、中空糸膜のつぶれ、ゆがみなどを生じやすくなる。また、膜厚は５０μｍ超８０μｍ以下が好ましく、より好ましくは５２μｍ以上７５μｍ以下である。膜厚がこれより小さいと、中空糸膜のつぶれ、ゆがみなどを生じやすくなる。これより膜厚が大きいと、被処理液が膜壁を通過する際の抵抗が大きくなり、透過性が低下することがある。
【００２４】
本発明の多孔質中空糸膜は、濾過を実施する際に付与する圧力に対する耐久性の面から、中空糸膜内面側を濾過上流側面とし、内側から外側に向けて濾過するのが好ましい。また、濾過液を回収する用途が想定されるので、濾過方式はデッドエンド濾過が好ましい。
【００２５】
本発明の多孔質中空糸膜は、上流側膜表面が下流側膜表面に比較して粗な構造からなり、中空糸膜の外層に緻密層を有する非対称構造からなるが、このような構造は濾過液の流れを適度に乱す役割を果たし、凝集物などの目詰まりに影響する成分を膜表面に吸着し難くする効果を発揮する。そのため、膜内表面の閉塞による濾過速度の低下を緩和することが可能になり、比較的高濃度のタンパク溶液についても短時間で処理するこができる。
【００２６】
本発明の多孔質中空糸膜は、外側に膜の断面方向で最も密な部分（緻密層）を有する非対称構造とするのが好ましい。膜の構造は、例えば電子顕微鏡で観察することによって容易に確認することができる。本発明の多孔質中空糸膜は、ウィルスなどの微小物質の高度な除去を目的としているので、この微小物質を膜厚部のいずれかの部分で確実に捕捉しなければならない。ウィルスなどの捕捉する物質は、膜厚部に存在する細孔路を通過する途中に捕捉されていく（深層濾過と呼ばれる）が、出口に存在する緻密層の最小細孔部が存在することにより、ほぼ１００％の排除を保証することができる。緻密層が入口部に存在すると、その部分で捕捉する（スクリーン濾過と呼ばれる）ことも可能であるが、この場合は入口部で局所的に捕捉していくことから、濾過の進行に伴い、孔径の狭小化や堆積により、通過させたい溶質の透過率が低下したり、閉塞により透過液量の低下を招くことから好ましくない。
【００２７】
本発明の多孔質中空糸膜において、第一の親水性高分子の膜中の含有率は５〜９重量％が好ましい。より好ましくは６〜８重量％である。膜中の第一の親水性高分子の含有率が上記の上限より多くなると、膜中での膨潤が大きくなることから、細孔径の不安定化や耐圧性の低下を引き起こし、ウィルスの阻止やタンパク透過性への影響が無視できなくなることがある。さらに膜中の第一の親水性高分子の含有率が高すぎると、使用中に第一の親水性高分子が溶出し回収液に混入するなど不都合が生じることがある。上記の下限より低い含有率では、膜構造制御への寄与が不足しているためか、ウィルス除去能力が低下することがある。これらの第一の親水性高分子の含有率は、核磁気共鳴（以下、ＮＭＲと略記することがある）で測定することが可能である。また、膜の表面近傍に限定した範囲における含有率は表面赤外分光法（以下、ＩＲと略記することがある）で測定可能である。ここでいう表面近傍とは、表面ＩＲ分析法による分子振動情報が得られる深度範囲であり、その深度は、ＩＲ光の入射角、試料の屈折率、計測波数により決定される。ポリスルホン材料の、入射角４５度、１６００ｃｍ−１付近での分析では、通常は表面から数μｍ（１μｍから２μｍ）となる。本発明に示すような膜厚が５０μｍから８０μｍのものでは、膜厚に対して数％相当の表層部に該当する領域である。ＩＲによる測定での表面近傍の第一の親水性高分子の含有率は、必ずしもＮＭＲによる膜全体の含有率とは一致しない。これは、膜における第一の親水性高分子の分布の偏りを反映しているものと考えられることから、ＩＲ測定値とＮＭＲ測定値の差異を評価することで、第一の親水性高分子の膜中分布の均一性を判断する指標となる。疎水性高分子と親水性高分子を共通溶媒に溶解して作製される非対称型のブレンドポリマー膜では、しばしばこの分布の偏りが観察される。これは、中空糸膜の内外面での相分離と親水性高分子の脱落挙動が異なるため、表面と内部では含有されるブレンドポリマーの組成が変化するためである。本発明においては、疎水性高分子と親水性高分子は、全体と緻密層を持つ外表面とにおいて分布に差異が少ないことが好ましい。差異が多いと、膨潤性や親水性に膜厚方向で異方性を生じ、タンパク質の吸着の局所的な発生を起こし、安定な濾過の妨げとなる。ＩＲ／ＮＭＲの比は、好ましくは、０．９０以上１．１０以下であり、より好ましくは、０．９３以上１．０５以下である。
【００２８】
本発明の多孔質中空糸膜において、第二の親水性高分子の膜中の含有率は０．５〜２．５重量％が好ましい。より好ましくは０．７〜２．２重量％である。膜中のセルロース系高分子の含有率が上記の上限より多くなると、膜への親水性の付与としては飽和しており、過剰な付与量になる。過剰な存在は、細孔内での膨潤により細孔を塞ぎ、透水性やタンパク透過性が低くなることがある。また、上記の下限より低くなると、親水性付与タンパク質の吸着が発生しタンパク質溶液の処理量が著しく低下することがある。第二の親水性高分子の被覆は、第一の親水性高分子の溶出を抑制する効果もある。ここで、第二の親水性高分子であるセルロース系高分子の含有率は、膜全体の含有率としてＮＭＲで測定される。第二の親水性高分子は、膜全体への被覆を実施するため、全体の含有値で代表される値を、好ましい範囲とすることでよい。
【００２９】
本発明の多孔質中空糸膜は、その輸送やモジュール化工程で起こる膜の損傷、装置へのモジュール取り付け作業、濾過操作時に発生する圧力衝撃などの中空糸膜に掛かる力学的な応力に耐えるために、破断強度が４０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上１００ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下であることが好ましい。より好ましくは４５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上９０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下、さらに好ましくは５０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以上８０ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ以下である。本発明の多孔質中空糸膜は、ウィルスなどの微小物質を完全阻止（９９．９９％超）するのが目的であるため、中空糸膜の破断やわずかな損傷も防ぐ必要がある。そのため破断強度は高い方が好ましい。また、強度を上げるためには、膜厚の上昇や膜の密度の上昇が必要となることから、いたずらに上げる必要は無い。このため、上記のように好ましい上限値も自ずと存在する。
【００３０】
本発明の多孔質中空糸膜は、それを水槽に浸漬し、膜の中空部から気体で加圧した際に膜が破裂強度（バースト圧）が７．５ｂａｒ以上であることが好ましい。多孔質中空糸膜の中空部に被処理液を流す場合に、加圧状態でのデッドエンド濾過を想定した場合、内圧に対する耐圧性は高いほうが好ましい。例えば、定速濾過を実施する場合、濾過の後期においては、濾過圧が短時間で急激に上昇することがあり、少なくとも８ｂａｒ超の耐圧性があるのが好ましい。より好ましくは９ｂａｒ超である。また、破裂圧力以下の圧力においては、圧力による膨張により細孔の拡大が起こることは好ましくない。通常の操作圧力である１〜３ｂａｒ程度の圧力では、細孔の膨張がほぼ無い状態であることが必要であり、これが破裂圧力の半分以下の操作圧力であれば、問題を生じることは無いと言える。しかしながら、この挙動の安定化には、膜の膨潤性も関連しており、確実な安定性を得るには、前述のごとく第一の親水性高分子として疎水性ユニットも含有したものにすることが必要である。
【００３１】
本発明の多孔質中空糸膜は、２５℃における純水の透過速度（以下、純水Ｆｌｕｘと略記する）が５０〜５００Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であることが好ましい。純水Ｆｌｕｘは、多孔質膜の濾過特性を示す目安となり、あるＦｌｕｘ値の膜を使用する場合に、所定の透過液を得るために、どのくらいの膜面積、どのくらいの圧力で操作するかなどの使用者の設計事項の参考となる。特に透過性の溶質の回収を目的とする際には、液体の粘度を加味した概算などで、設計に適応することも可能である。本発明では、上記のＦｌｕｘをウィルス除去とタンパク質の透過を対象とする領域の最適値と設定する。純水Ｆｌｕｘが上記の数値よりも小さいと、濾過時間が長くなる、多くの膜面積が必要になるなどの問題で効率的処理が困難になってしまう。純水Ｆｌｕｘが上記の数値よりも大きいと、孔径が過度に大きくなってしまい、ウィルスなどの除去物質を高度に分離除去するのが困難になってしまう。純水Ｆｌｕｘは、８０〜４００Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）がより好ましく、１００〜３５０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）がさらに好ましい。
【００３２】
本発明の多孔質中空糸膜を使用する際の濾過方法には、定圧濾過と定速濾過の２種類がある。定圧濾過は、濾過膜に対し、一定の濾過圧を付加して濾液を透過させる方法であり、膜の目詰まりと共に濾過速度が低下する。定速濾過は、一定流速で濾過を行う方法であり、膜の目詰まりと共に濾過圧力が上昇する。それぞれの方式は、使用者の装置仕様や製造プロセスの特徴により適宜選定されるが、いずれの方法にも適応できる能力を持つ膜であることが好ましい。定圧濾過での適否を判断するのは、一定時間で得られた濾液の液量と溶質の透過率の積となるが、特定の溶質がどのくらい膜に供給されて、そのうちどのくらいが透過液に出てきたのかの比率（回収率）が一つの指標となる。本願実施例に示すような条件下の回収率は、実用的な回収と想定される９５％超が好ましい。９５％以下では、目詰まりなどによる溶質（タンパク質など）のロスが多く精製プロセスでの歩留まり低下となる。また、定速濾過での適否を判断するのは、運転の設計圧力に達するまでに、どのくらいの溶質回収量（ろ液量とろ液濃度の積）を得ることができるかどうかが一つの指標となる。本願実施例に示すような条件下の溶質回収量は、５００ｇ／ｍ２以上であることが好ましい。溶質回収量が５００ｇ／ｍ２未満では、目詰まりによる昇圧が激しく、十分な回収量を得られない。さらに好ましくは、８００ｇ／ｍ２以上である。
【００３３】
本発明の多孔質中空糸膜は、タンパク質溶液などの水中に含有されるウィルスの濾過による排除能を有する。実用的なウィルス除去能力としては、小型のウィルスを対象としてＬＲＶ値で４超（除去率９９．９９％超）が好ましい。すなわち、ＬＲＶが４ということは、被処理液中に１万（１×１０４）個のウィルスが存在した場合、それらのほぼ全てを捕捉できる能力があることを意味する。より高度な性能確保としては、ＬＲＶは４．５以上がより好ましく、５．０以上がさらに好ましい。なお、ウィルスとしては、ヒト感染性のある病原性ウィルスでなくとも、安全性の高いウィルス（例えば大腸菌などのバクテリア感染性のウィルスであるバクテリオファージ）を用いても、全く同等の評価指標として利用できるものであり、工業製品の評価としての汎用性、安全性を考慮した場合は、バクテリオファージによるＬＲＶにて適応できるものである。
【００３４】
中空糸膜の溶出物は、濾液への混入をできるだけ避けなければならないことは言うまでも無い。医薬品製造で用いられる工業プロセス向けの濾過膜については、溶出物に対する明確な規格は無いが、類似の用途では、医用機器として人工腎臓用膜に対しての化学的特性の規格（人工腎臓承認基準試験。２０１２年時点では基準は廃止されている）が有益な規格として想定することができる。この規格では、膜から抽出した抽出液の波長２２０ｎｍから３５０ｎｍ間の紫外吸収による基準が設けられており、この間の最大吸光度が０．１以下であることを、安全面からの基準としている。本発明の膜においても、医療機器から設定された基準に準拠することは好ましいことであり、実施例の方法で測定した抽出液の吸光度が０．１以下であることが好ましい。より好ましくは、０．０７以下である。実施例に示す本発明の構成とするポリエーテルスルホン、ＶＡ共重合体は、紫外吸収物質であり、これらの溶出を判断するのに有効な指標となる。
【００３５】
本発明の多孔質中空糸膜の製造方法の概略を以下に例示する。疎水性高分子、第一の親水性高分子を溶媒、必要により非溶媒を加えて混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として用いる。得られた製膜溶液を二重管ノズルの環状部から吐出し、中心部から芯液を同時に吐出し、空走部（エアギャップ部）を経て凝固浴中に導いて中空糸膜を形成する（乾湿式紡糸法）。水洗して巻き取り、洗浄乾燥した後、第二の親水性高分子により被覆処理を行う。
【００３６】
製膜溶液に使用される溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（以下、ＮＭＰと略記する）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃと略記する）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する）、ε−カプロラクタムなど、使用されるポリスルホン系高分子、ＶＡ共重合体の良溶媒であれば広く使用することが可能であるが、特にＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃなどが好ましく、ＮＭＰがさらに好ましい。
【００３７】
また、製膜溶液には疎水性高分子や親水性高分子にする非溶媒を添加することも可能である。使用される非溶媒としては、例えば、エチレングリコール（以下、ＥＧと略記する）、プロピレングリコール（以下、ＰＧと略記する）、ジエチレングリコール（以下、ＤＥＧと略記する）、トリエチレングリコール（以下、ＴＥＧと略記する）、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略記する）、グリセリン、水などが例示されるが、ポリスルホン系高分子とポリビニルピロリドン系の親水化剤を使用する場合には、ＤＥＧ、ＴＥＧ、ＰＥＧなどのエーテルポリオールが好ましく、ＴＥＧがさらに好ましい。なお、本発明においてエーテルポリオールとは、構造中に少なくとも一つのエーテル結合と、二つ以上の水酸基を有する物質を意味する。
【００３８】
製膜溶液中における溶媒／非溶媒の比は、紡糸工程における相分離（凝固）の制御に重要な要因となる。本発明の膜構造を得る条件は、溶媒に対して非溶媒が同量かやや過剰気味であることが好ましく、具体的には、溶媒／非溶媒が重量比で２５／７５〜５０／５０であることが好ましい。溶媒の含有量がこれよりも少ないと凝固が進行しやすくなり、膜構造が緻密化しすぎて透過性が低下してしまい、所望のＦｌｕｘやタンパク質の透過率が得られない。また、溶媒含有量がこれよりも多いと相分離の進行が過度に抑制され、大孔径の空孔が生じやすくなり、分離特性や強度の低下を招く可能性が大きくなり好ましくない。
【００３９】
製膜溶液におけるポリスルホン系高分子の濃度は、該溶液からの製膜が可能であれば特に制限されないが、２０〜４０重量％が好ましい。高い透過性を得るにはポリスルホン系高分子の濃度は低いほうが好ましいが、過度に低いと強度の低下や、分離特性の悪化を招く可能性がある。一方で、ウィルスなどの微小物質を確実にトラップするためには緻密層の空孔率を可能な限り下げ、その捕捉性をより確実にする必要がある。そのため、ポリスルホン系高分子の濃度は高い方が好ましい。しかし、ポリスルホン系高分子の濃度を高くすると、製膜条件を如何にコントロールしても膜全体が緻密な構造になりすぎることがある。
【００４０】
製膜溶液におけるＶＡ共重合体の添加量は、ウィルスなどの阻止成分は高度に捕捉し、タンパク質などの回収成分は高度に透過できるよう、細孔径の分布や膜の非対称性を制御するためできるだけ多くするほうが好ましい。製膜溶液の溶解性や粘度、膜中の残存量を検討した結果、製膜溶液におけるＶＡ共重合体の濃度として５〜１５重量％が好ましく、６〜１２重量％がさらに好ましい。該共重合体の添加量がこれより少ないと、膜構造制御と膜への残留量が不十分となり、性能が低下する。また、これより多いと、製膜溶液の相分離（凝固）が過度に進行しやすくなり、中空糸膜を製造する際の操業性（紡糸原液のフィルター濾過や糸切れ）が悪化する。加えて、相分離におけるポリマーの拡散が非常に低下するため、本発明の好ましい膜構造の形成、ＶＡ共重合体の残留量にも好ましくない。
【００４１】
製膜溶液は、ポリスルホン系高分子、ＶＡ共重合体、溶媒、非溶媒を混合、攪拌して溶解することで得られる。この際、過度の加熱は高分子の分解や本発明特有の紡糸溶液の高温相分離を招く危険がある。好ましくは３０〜８０℃である。また、ＶＡ共重合体は、空気中の酸素の影響により酸化分解を起こす傾向にあることから、製膜溶液の調製は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気体としては、窒素、アルゴンなどが上げられるが、窒素を用いるのが好ましい。このとき、溶解タンク内の残存酸素濃度は３％以下であることが好ましい。
【００４２】
中空糸膜の製膜時に使用される芯液の組成は、製膜溶液に含まれる溶媒および／または非溶媒を主成分とした液体を使用するのが好ましい。ただし、製膜溶液に含まれる溶媒のみでは、内腔壁面での凝固が過度に抑制されるため好ましい表面構造を得ることができない。従って、溶媒と非溶媒の混合液、非溶媒のみ、溶媒と水の混合液、非溶媒と水の混合液、溶媒と非溶媒と水の混合液のいずれかを使用するのが好ましい。より好ましくは、製膜溶液の溶媒／非溶媒比率と同一とした混合液を調製しそれを水で希釈するのが好ましい。このとき、有機成分濃度を７０〜１００重量％とするのが好ましい。有機成分の量が７０重量％よりも少ないと凝固が進行しやすくなり、膜の内側の構造が緻密化しすぎて透過性が低下してしまう。
【００４３】
外部凝固液の組成は、製膜溶液に含まれる溶媒および非溶媒と、水との混合液を使用することが好ましい。この際、該溶媒と該非溶媒の比率は、製膜溶液の溶媒／非溶媒比率と同一であることが好ましい。製膜溶液に使用されるのと同一の溶媒および非溶媒を、製膜溶液中の比率と同一にして混合し、これに水を添加して希釈したものが好ましく用いられる。本発明の多孔質中空糸膜の構造的特徴である外層に緻密層を有する形態にするには、有機成分の濃度について、芯液の濃度の方が外部凝固液の濃度より高いことが好ましい。外部凝固液中の水の含量は、２０〜７０重量％である。水の含有量がこれよりも多いと凝固が進行しやすくなり、膜構造が緻密化しすぎて透過性が低下してしまう。また、水含有量がこれよりも少ないと相分離の進行が過度に抑制され、大孔径の空孔が生じやすくなり、分離特性や強度の低下を招く可能性が大きくなる。また、外部凝固液の温度は、低いと凝固が進行しやすくなり、膜構造が緻密化しすぎて透過性が低下することがある。また、高いと相分離の進行が過度に抑制され、大孔径の空孔が生じやすくなり、分離特性や強度の低下を招く可能性が大きくなってしまうので、２０〜６０℃である。
【００４４】
膜構造を制御する因子のひとつには、ノズルの温度が挙げられる。ノズルの温度が低いと、凝固が進行しやすくなり、膜構造が緻密化しすぎて透過性が低下してしまう。また、ノズルの温度が高いと、相分離の進行が過度に抑制され、大孔径の空孔が生じやすくなり、分離特性や強度の低下を招く可能性が大きくなってしまう。好適なノズルの温度は、４０〜８０℃である。
【００４５】
芯液とともに二重管ノズルから吐出した製膜溶液を、エアギャップ部分を経て外部凝固浴に導かれた中空糸膜は、芯液からの凝固が進行しながら、外部からの凝固はある程度抑制された状態で外部凝固液と接触する。外部凝固液通過中に中空糸膜は完全に凝固を完了し、構造が決定されて引き上げられる。
【００４６】
製膜速度（紡速）については、欠陥のない中空糸膜が得られ、生産性が確保できれば特に制限されないが、好ましくは、５〜４０ｍ／分である。これよりも紡速が低いと、生産性が低下することがある。これよりも紡速が高いと、上記の紡糸条件、特にエアギャップ部分での滞留時間を確保するのが困難となる。
【００４７】
本発明の多孔質中空糸膜は、外層にのみ緻密層を有する構造を持つ。このような構造は、これまで述べたような好ましい製膜溶液組成、芯液組成、外部凝固液組成、各種温度制御、滞留時間などの条件を考慮して、製膜条件を最適化すれば容易に得ることができる。
【００４８】
多孔質中空糸膜は製膜後、洗浄工程を経て得られる。中空糸膜の洗浄方法は、特に制限されないが、洗浄効果、安全性、簡便性から、温水を満たした洗浄浴内に製膜された中空糸膜をそのままオンラインで走行させ、しかる後に巻き取るのが好ましい。この際使用される温水の温度は、常温〜８０℃が好ましい。これよりも低温では洗浄効果が不十分になってしまう可能性が高く、これよりも高温ではオンラインでの走行ということもあり、エネルギーコストが高くなり好ましくない。
【００４９】
製膜後、オンライン洗浄を経て得られた中空糸膜は、適切な長さに切りそろえて束ね、バンドル状にする。中空部に存在する液を脱液する目的で、バンドルを立てた状態で３０分〜２時間放置する。３０分より短いと中空部内の液の脱液が不十分であり、好ましくない。また、２時間を超えて放置することは、多孔質中空糸膜が乾燥したり、立てかけた状態での自重によるバンドルのひしゃげが起こるので好ましくない。
【００５０】
上記中空部内の内液を脱液したバンドルは、さらなる洗浄工程として、バンドルを立てかけた状態で、温水を下方から注入して浸漬状態にした後、排水する方法を繰り返して中空部の内側、外側、多孔質中空糸膜の内部から完全に溶媒、非溶媒を洗い流す。温水の温度は、７０℃〜９５℃が好ましく、７５℃〜９０℃がより好ましい。溶媒、非溶媒の洗浄においては、高温水が効率よいが、沸点に近い９５℃超の温度を一定に維持するのが困難であるので好ましくない。また、７０℃未満では洗浄効果が十分でないので好ましくない。高温水によるバンドルの浸漬、脱液は繰り返し行うのが好ましく、具体的には、５〜２０回が洗浄効果がよく好ましい。５回未満では、洗浄効果が十分でないので好ましくない。また、２１回以上行っても洗浄効果に変わりはなく製造コストがかさむので好ましくない。
【００５１】
本発明の多孔質中空糸膜は、上記洗浄処理の後、高圧熱水で処理するのが好ましい。具体的には、水没状態で高圧蒸気滅菌機にセットし、通常の高圧蒸気滅菌条件である処理温度１２０〜１５０℃、処理時間２０〜１２０分で処理するのが好ましい。高圧熱水で処理することにより、多孔質中空糸膜中に存在するＶＡ共重合体の含有率を調節する。本発明の多孔質中空糸膜は、ポリスルホン系高分子とＶＡ共重合体のブレンドを構成成分としているが、化学的結合で結合しているわけではなく、高分子同士の絡み合いにより膜中に存在すると考えられる。具体的には、基本骨格は疎水性高分子であるポリスルホン系高分子からなるが、その基本骨格に親水性高分子であるＶＡ共重合体が絡んでいる状態で膜中に存在していると考えられる。しかし、該共重合体には分子量分布があり、低分子のものも存在するし、また高分子量のものでもポリスルホン系高分子との絡みあいが不十分だったものは、膜中から容易に脱落しやすくなる。本発明の多孔質中空糸膜の使用中に、これらの脱落しやすい状態にある物質が溶出してくることは問題であるため、溶出しやすい成分を洗浄除去する必要がある。上記の範囲よりも処理温度が低い場合や処理時間が短い場合、過剰のＶＡ共重合体の除去、存在状態の最適化が不十分となり、膜特性の経時的変化、実使用時の溶出による被処理液の汚染などの不具合を招く。上記の範囲よりも処理温度が高い場合や処理時間が長い場合、膜構造の破壊、該共重合体の過度の抽出などにより、分離特性や強度の低下を招く。
【００５２】
高圧熱水処理により過剰のＶＡ共重合体を除去した多孔質中空糸膜は、乾燥し、次のセルロース系高分子のコーティング処理工程に送られる。乾燥方法は、風乾、減圧乾燥、熱風乾燥、マイクロ波乾燥など通常利用される乾燥方法が広く利用できる。簡便な装置で効率的に大量の中空糸膜を乾燥できる点で、熱風乾燥が好ましく利用される。乾燥に先立って、上記の高圧熱水処理を施しておくことで、熱風乾燥による膜特性の変化も抑制することができる。熱風乾燥時の熱風温度は特に制限されないが、好ましくは２５〜１００℃、より好ましくは３０〜８０℃である。これより温度が低いと乾燥までに長時間を要し、これより温度が高いと熱風生成のためのエネルギーコストが高くなり、いずれも好ましくない。熱風の温度は、上記の熱水加熱処理の温度よりも低いことが好ましい。
【００５３】
上記のようにして得られた多孔質中空糸膜は、続いて第二の親水性高分子であるセルロース系高分子を溶解した低級アルコール水溶液からなる被覆溶液に浸漬し、細孔表面を含む膜表面にセルロース系高分子を付着させる。低級アルコールとしては、エタノール、２−プロパノールなどが挙げられる。低級アルコール水溶液は、多孔質中空糸膜の洗浄にも寄与し、上記高圧熱水処理により除去しきれないＶＡ共重合体の除去が可能となる。すなわち、低級アルコール水溶液を用いることによって、余剰のＶＡ共重合体の除去とコーティング処理を同時に行える利点がある。
【００５４】
被覆溶液としては、セルロース系高分子を０．１〜１．０重量％、より好ましくは０．３〜０．７重量％、２−プロパノールを１０〜３０重量％、より好ましく１５〜２５重量％含む水溶液が好ましい。セルロース系高分子濃度が前記範囲より低いと多孔質中空糸膜の親水性付与が不十分になる。一方、前記範囲より高いと、水溶液の粘性が高くなるため膜全体を均一に親水化できない問題が生じる。また、低級アルコール濃度を前記範囲に調整することにより、被覆溶液によるＶＡ共重合体が過剰に脱落してしまうのを抑えることができる。また、処理時間としては、前記水溶液に多孔質中空糸膜を３０分程度浸漬すれば十分である。
【００５５】
前記処理を終えた多孔質中空糸膜を取り出し、温水に浸漬して熱処理を行う。このとき、常圧−０．０６〜−０．０８ＭＰａの減圧条件下で行うことにより、細孔内部まで温水を浸透できる。この処置により、セルロース系高分子の被覆の安定化を行うことができる。セルロース系高分子は、常温での水溶液では、セルロース中の水酸基が水分子やセルロース分子間で水素結合を形成しており、被覆する基材との相互作用が弱いため、熱水処理により、これらの水素結合を一度切断し、疎水性基材や第一の親水性高分子との相互作用を高めたコンフォメーション変化を起こさせ、再配置を起こさせることで、安定な被覆を形成することができる。温水の温度は、６０℃〜９５℃が好ましく、さらに好ましくは８０℃〜９５℃である。浸漬の時間は、１０分〜９０分が好ましい。さらに好ましくは、３０分〜６０分である。このようにして得られた多孔質中空糸膜を前記したような条件で再度乾燥処理を行うことで、本発明の多孔質中空糸膜を得ることができる。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明の効果を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における評価方法は以下の通りである。
【００５７】
１．マイクロモジュールの作製
中空糸膜を約３０ｃｍの長さに切断し、ルアーチップに両方の先端を入れてループ状とし、中空糸膜両端が開口した状態になるように調節して、チップ部分をホットメルト樹脂で接着した。中空糸膜の本数は、内径基準の膜面積が１．０〜１０ｃｍ２になるよう適宜設定した。
【００５８】
２．中空糸膜の内径、外径、膜厚の測定
中空糸膜を乾燥させた形態で観察する。中空糸膜の内径、外径および膜厚は、中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ３ｍｍの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た後、投影機Ｎｉｋｏｎ−Ｖ−１２Ａを用いて中空糸膜断面の短径、長径を測定することにより得られる。中空糸膜断面１個につき２方向の短径、長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面１個の内径および外径とし、膜厚は（外径−内径）／２で算出した。５断面について同様に測定を行い、平均値を内径、外径、膜厚とした。
【００５９】
３．膜面積の計算
モジュールの膜面積は中空糸膜の内面側の径を基準として求めた。下記式によってモジュールの膜面積Ａ［ｍ２］が計算できる。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは中空糸膜の本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径［ｍ］、Ｌはモジュールにおける中空糸膜の有効長［ｍ］である。
【００６０】
４．純水Ｆｌｕｘの測定
耐圧チャンバーに純水を満たし、マイクロモジュールと接続する。水温を２５℃にコントロールし、濾過圧１．０ｂａｒで中空糸膜の内側から外側の方向で濾過を行う。初期の３０秒の濾過液は廃棄し、その後、濾過液を２分間にわたって回収し、その体積を測定した。濾過時間ｔ［ｈ］、濾過圧Ｐ［ｂａｒ］、モジュールの膜面積Ａ［ｍ２］、濾液量Ｖ［Ｌ］から下記式により純水Ｆｌｕｘ［Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）］を得た。
純水Ｆｌｕｘ＝Ｖ÷ｔ÷Ａ÷ΔＰ
【００６１】
５．２０ｎｍの分画層の観察
市販の２０ｎｍ金コロイド均一液（シグマ社製）（微量のクエン酸含有、安定剤、分散剤は非含有）６ｍｌと２．０％牛血清アルブミン（ナカライテスク社製）水溶液３ｍｌを混合した後、０．４％グルタチオン（還元型）水溶液３ｍｌを添加した金コロイド溶液を、１ｂａｒの濾過圧にて定圧濾過を行う。濾過後、濾過した金コロイド溶液と同量の純水を用いて同条件で濾過した後、中空糸膜を風乾させ、乾燥後の膜を剃刀で断面が観察できるように軸に対して垂直に、または平行にカットする。断面がまっすぐ上を向くように試料台に固定したのち、光学顕微鏡で断面の金コロイドの残存状態を観察する。試料が薄いなど断面カットが困難な場合は、樹脂で包埋した後に断面をカットして観察してもよい。金コロイドが膜の断面部のいずれかの部位で捕捉される場合（特に膜が緻密になり分離の最小の狭窄孔となっている箇所）は、その部位（層）に集中的に捕捉が発生し、赤色に着色することから、緻密層の観察が可能となる。
【００６２】
６．膜の構成成分含有率の測定
（１）膜全体の分析（ＮＭＲ法）
中空糸膜１０ｍｇをＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、４０℃でＨ−ＮＭＲスペクトルを測定した。中空糸膜の構成成分の各々について単独で測定したＨ−ＮＭＲスペクトルをもとに、関連する官能基のピークから親水性高分子の含有率を算出した。
（２）膜の表層近傍の分析（ＩＲ法）
中空糸膜の外表面のＩＲスペクトルを測定した（一回反射ＡＴＲ法、ダイヤモンド：４５°）。中空糸膜の構成成分の各々について単独で測定し、確認したピーク解析と、ＮＭＲで作成した検量線を用いてＩＲ解析結果を補正し、親水性高分子の含有率を算出した。
（３）ＩＲ値とＮＭＲ値の比
ＩＲ値／ＮＭＲ値の比＝ＩＲ値（外側）÷ＮＭＲ値（全体）
この比が０．９〜１．１であれば、親水性高分子が均一に分布されていると判断される。
【００６３】
７．破断強度
東洋ボールドウイン社製テンシロンＵＴＭＩＩを用いて測定した。
乾燥状態の中空糸膜について、引っ張り速度１００ｍｍ／ｍｉｎ、チャック間距離１００ｍｍの条件で測定した。
【００６４】
８．破裂強度（バースト圧）
ループ状に３本の中空糸膜を束ねたモジュールを作製し、１．０ＭＰａまでの加圧に耐えられる圧力試験機にセットする。中空糸部分は水に浸漬させ、中空部側から空気で加圧しエアーが漏れ始める圧力を測定する。
【００６５】
９．バクテリオファージφＸ１７４のクリアランス指数測定
（１）試験用ファージ液の調製
シグマアルドリッチジャパン（株）社から市販されているＡｌｂｕｍｉｎ  ｆｒｏｍ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ（製品番号Ａ２１５３）を、０．１重量％となるようにリン酸緩衝液で溶解して０．１重量％ＢＳＡ溶液（以下、単にＢＳＡ溶液と呼称する）を得た。凍結保存した濃厚なφＸ１７４（ＮＢＲＣ１０３４０５）含有液（力価１〜１０×１０９ｐｆｕ／ｍＬ）を解凍し、このＢＳＡ溶液で１００倍に希釈した。さらに、０．１μｍ孔径のメンブレンフィルターで濾過、凝集成分などを除去して試験用ファージ液とした。
（２）試験用ファージ液を使用した濾過試験
マイクロモジュールを用いて、中空糸膜内側から外側へ２ｂａｒの濾過圧でファージ液を定圧濾過した。液導入側で液の流入圧を測定できるようにした。濾過は、中空糸膜面積１ｍ２あたり２００Ｌの濾液が得られるまで実施した。
（３）試験用ファージ液と濾液のファージ力価測定
１０ｍＭ濃度のＭｇＳＯ４水溶液に、６６０ｎｍでの吸光度が４．０となるように大腸菌（ＮＢＲＣ１３８９８）を懸濁させておいた（以下、Ｅ．Ｃｏｌｉ液と呼称する）。また、寒天培地、トップアガーを準備し、あらかじめ５０℃に暖めておいた。特にトップアガーは、流動性を保っておくよう注意した。試験用ファージ液をＢＳＡ溶液で適当に希釈した液１０μＬと、Ｅ．Ｃｏｌｉ液５０μＬを混和し、３７℃で２０分インキュベートして大腸菌にファージを感染させた。インキュベート完了後、この混合液全量を、トップアガー３ｍＬと混和し、速やかに全量を寒天培地上に展開した。寒天培地上でトップアガーが完全に固化した後、３７℃で２〜４時間インキュベートした。インキュベート完了後、寒天培地上のプラーク数をカウントし、希釈倍率を考慮して試験用ファージ液の力価（以下、Ｔｐｒｅと略記する）［ｐｆｕ／ｍＬ］を算出した。同様の手法で濾液のファージ力価（以下、Ｔｐｏｓｔと略記する）を得た。
（４）中空糸膜のファージクリアランス指数算出
下記式により中空糸膜のファージクリアランス指数を算出した。ここで、Ｔｐｒｅ［ｐｆｕ／ｍＬ］とは評価用中空糸膜に導入した試験用ファージ液の力価であり、Ｔｐｏｓｔ［ｐｆｕ／ｍＬ］とは試験用ファージ液を評価用中空糸膜で濾過して得られた濾液のファージ力価である。
ファージクリアランス指数［ＬＲＶ］＝ｌｏｇ１０（Ｔｐｒｅ／Ｔｐｏｓｔ）
ＬＲＶ値４超（９９．９９％超の除去率）でφＸ１７４ファージの除去能が十分に高いと判断され、同等の大きさである約２０ｎｍサイズの小型ウィルスへの除去能の代替指標となる。
ここで評価に用いたファージのＴｐｒｅは、３．２×１０５［ｐｆｕ／ｍＬ］以上の力価の条件にて行う。この際にＴｐｏｓｔが１［ｐｆｕ／ｍＬ］であった場合には、ＬＲＶ＝５．５となる。また、Ｔｐｏｓｔが０［ｐｆｕ／ｍＬ］、すなわち完全除去（プラーク形成が無いような場合）の場合には、ＬＲＶは＞５．５（５．５超）であると解釈する。このようにプラーク試験におけるファージクリアランスの完全除去相当値は、Ｔｐｒｅに依存して変動することになる。本試験では、＞５．５を確実に判断できるＴｐｒｅ条件として評価を実施し、完全阻止相当のＬＲＶが５．５超となるものは、全て＞５．５として取り扱う。
【００６６】
１０．免疫グロブリン溶液の定圧濾過
日水製薬（株）社から市販されているダルベッコＰＢＳ（−）粉末「ニッスイ」９．６ｇを蒸留水に溶解して全量を１０００ｍＬとし、ＰＢＳを得た。田辺三菱製薬（株）社から市販されている献血ヴェノグロブリン−ＩＨヨシトミをＰＢＳで５倍希釈して１．０％静脈注射用ヒト免疫グロブリン製剤溶液ｐＨ６．８（以下、ＩＶＩＧと略記する）を得た。１．０％ＩＶＩＧをチャンバーに満たし、マイクロモジュールを接続して中空糸の内側から外側へ濾過できる状態にセットする。評価液の温度を２５℃にコントロールし、濾過圧１．０ｂａｒで定圧濾過する。一定間隔で濾過時間と濾過量をモニターし、濾過時間と濾過負荷量の関係を測定する。サンプルの１ｍ２あたり５０Ｌの濾過液を得るまで濾過を実施し、回収濾過液中のＩＶＩＧ濃度を測定し、原液濃度との比率（濾過液濃度／原液濃度×１００）にて回収率を算出する。回収率が９５％以上あれば良好な回収ができていると判断される。
【００６７】
１１．免疫グロブリン溶液の定速濾過
前記１１と同様に調製した１．０％静脈注射用ヒト免疫グロブリン製剤溶液ｐＨ６．８（以下、ＩＶＩＧと略記する）をシリンジに満たし、シリンジポンプにセットする。マイクロモジュールを接続して、中空糸の内側から外側へ濾過できる状態にする。評価液の温度を２５℃にコントロールし、一定濾過速度（１２０Ｌ／ｍ２／ｈｒ）で濾過を実施し、濾過圧が３ｂａｒに達するまで定速濾過を行う。一定時間間隔で濾過圧と濾過量をモニターし、濾過時間と濾過量の関係、および濾過圧の上昇傾向を測定する。濾過圧が３ｂａｒに達するまでに濾過された総液量を求める。また濾過液中のＩＶＩＧ濃度を測定し、濾過回収できたＩＶＩＧ量を、前述の方法と同様に算出し、濾過回収液のＩＶＩＧ濃度と濾過液量の積から、回収したＩＶＩＧの全重量を算出し、この量を膜面積で割った値（ｇ／ｍ２）を回収量として評価する。ここで、濾過圧３ｂａｒ到達までに濾過された回収量は、５００ｇ／ｍ２以上あれば十分に高い回収能力があると判断される。
【００６８】
１２．ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
乾燥状態の中空糸膜束１ｇを量り取り、１００ｇのＲＯ水中に浸漬し、オートクレーブを使用して１３２℃で２０分抽出を行う。抽出液を分光光度計（日立製作所社製、Ｕ−３０００）を用いて波長範囲２２０〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を溶質物として評価する。ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体は、Ｃ＝Ｏ由来の吸収を持つことから、その溶出の大小を評価できる。
【００６９】
（実施例１）
ＰＥＳ（ＢＡＳＦ社製Ｕｌｔｒａｓｏｎ（登録商標）６０２０Ｐ）２７重量％、ＢＡＳＦ社製ＶＡ６／４（Ｌｕｖｉｔｅｃ（登録商標）ＶＡ６４）９重量％、三菱化学社製ＮＭＰ２８．８重量％、三井化学社製ＴＥＧ３５．２重量％を５５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ４２．７５重量％、ＴＥＧ５２．２５重量％、ＲＯ水５重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ２７重量％、ＴＥＧ３３重量％、ＲＯ水４０重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５０℃、外部凝固液温度は３０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインで洗浄を実施した後、巻取り機で巻き取った。
【００７０】
巻き取った中空糸膜は、本数５０００本、長さ４０ｃｍのバンドルとし、芯液を除去する目的で、バンドルを立てた状態で３０分放置した。その後、８５℃のＲＯ水に直立状態で浸漬して洗浄処理を行った。温水槽の液を５回入れ替え、洗浄処理を繰り返した。その後、濡れた状態のまま、速やかに４０℃の温水を入れた高圧蒸気滅菌機に水没させ、１４０℃×２０ｍｉｎの条件で高圧熱水処理を行った。その後、庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥をした。高圧蒸気処理及び乾燥を３回繰り返した。
【００７１】
得られたバンドルをナカライテスク社製２−プロパノール２０重量％、日本曹達社製ＨＰＣ（重量平均分子量５００００）０．５重量％、ＲＯ水７９．５重量％の溶液に２５℃で浸漬し、容器を密閉後−０．０７ＭＰａに速やかに減圧し、２０分間静置した後、常圧復帰後にバンドルを取り出し、処理液を除去する目的でバンドルを立てた状態で５分放置した。その後８０℃のＲＯ水に直立状態で浸漬してゲル化処理を１時間行った。その後、庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥を行いバンドルを得た。
【００７２】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は５９μｍであった。マイクロモジュールを作製し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１９０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）はそれぞれ７．６重量％と７．１重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．９３であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．３重量％であった。中空糸膜の破断強度は６７ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％であった。また、ＩＶＩＧ定速濾過では、２７５０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を用いて測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０５１であった。以上の結果を表１に示す。
【００７３】
（実施例２）
ＰＥＳ３０重量％、ＶＡ６／４  ６重量％、ＮＭＰ２８．８重量％、ＴＥＧ３５．２重量％を５５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、脱泡を行い、製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ４０．５重量％、ＴＥＧ４９．５重量％、ＲＯ水１０重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ２４．７５重量％、ＴＥＧ３０．２５重量％、ＲＯ水４５重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５５℃、外部凝固液温度は３０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施した後、巻取り機で巻き取った。
【００７４】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【００７５】
得られた中空糸膜の内径は１８５μｍ、膜厚は５５μｍであった。マイクロモジュールを作製し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１７０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また、膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．１重量％と７．０重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．９９であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．２重量％であった。中空糸膜の破断強度は７８ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％以上であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、９５０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０３６であった。以上の結果を表１に示す。
【００７６】
（実施例３）
ＰＥＳ２４重量％、ＶＡ６／４  １２重量％、ＮＭＰ３８．４重量％、ＴＥＧ２５．６重量％を６５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、脱泡を行い、製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ５４重量％、ＴＥＧ３６重量％、ＲＯ水１０重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ１８重量％、ＴＥＧ１２重量％、ＲＯ水７０重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５５℃、外部凝固液温度は４０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施した後、巻取り機で巻き取った。
【００７７】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【００７８】
得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は５９μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１３５Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また、膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．６重量％と７．６重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは１．０であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．７重量％であった。中空糸膜の破断強度は５２ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９７％であった。分画分子量は１５万〜１００万であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、８７６ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０６２であった。以上の結果を表１に示す。
【００７９】
（実施例４）
ＰＥＳ２０重量％、ＶＡ６／４  ６重量％、ＮＭＰ３７重量％、ＴＥＧ３７重量％を６５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ４５重量％、ＴＥＧ４５重量％、ＲＯ水１０重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ３０重量％、ＴＥＧ３０重量％、ＲＯ水４０重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は４５℃、外部凝固液温度は３０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施した後、巻取り機で巻き取った。
【００８０】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【００８１】
得られた中空糸膜の内径は２０５μｍ、膜厚は５５μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１９６Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が６．５重量％と６．７重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは１．０３であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、２．０重量％であった。差を認めないことから、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。中空糸膜の破断強度は４５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は７．５ｂａｒと若干低めの値であった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９６％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、１００５ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値４．８であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０２３であった。以上の結果を表１に示す。
【００８２】
（実施例５）
実施例１と同じ条件で製膜後、巻取り機で巻き取り、実施例１と同様のバンドル形状かつ同じ条件で洗浄処理を行い、実施例１と同じ条件で熱水処理と乾燥を３回行った。
【００８３】
得られたバンドルを２−プロパノール２７重量％、ＨＰＣ（重量平均分子量５００００）０．５重量％、ＲＯ水７２．５重量％の溶液に浸漬し、実施例１と同様の処理を行って目的のバンドルが得られた。
【００８４】
得られた中空糸膜の内径は２１０μｍ、膜厚は６０μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１７５Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が６．８重量％と６．５重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．９６であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．５重量％であった。中空糸膜の破断強度は６２ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、１５００ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０４１であった。以上の結果は表１に示した。
【００８５】
（実施例６）
実施例１と同じ条件で製膜後、巻取り機で巻き取り、実施例１と同様のバンドル形状かつ同じ条件で洗浄処理を行い、実施例１と同じ条件で熱水処理と乾燥を３回行った。
【００８６】
得られたバンドルをナカライテスク社製エタノール１５重量％、ＨＰＣ（重量平均分子量１４００００）０．１重量％、ＲＯ水８４．９重量％の溶液に浸漬し、実施例１と同様の処理を行って目的のバンドルが得られた。
【００８７】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は６０μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１９７Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．９重量％と７．２重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．９１であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、０．８重量％であった。中空糸膜の破断強度は６５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、２８００ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０４２であった。以上の結果を表１に示す。
【００８８】
（実施例７）
ＰＥＳ２７重量％、ＶＡ６５／３５（Ｌｕｖｉｔｅｃ（登録商標）ＶＡ６５３５）７重量％、ＮＭＰ２９．７重量％、ＴＥＧ３６．３重量％を５５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ４２．７５重量％、ＴＥＧ５２．２５重量％、ＲＯ水５重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ２７重量％、ＴＥＧ３３重量％、ＲＯ水４０重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５０℃、外部凝固液温度は３０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施した後、巻取り機で巻き取った。
【００８９】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【００９０】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は５９μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１９０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．５重量％と７．６重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは１．０１であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．３重量％であった。中空糸膜の破断強度は６５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、２０３０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０６９であった。以上の結果を表１に示す。
【００９１】
（実施例８）
実施例１と同じ条件で製膜後、巻取り機で巻き取り、実施例１と同様のバンドル形状かつ同じ条件で洗浄処理を行い、実施例１と同じ条件で熱水処理と乾燥を３回行った。
【００９２】
得られたバンドルをｐＨ１２に調整した２−プロパノール２０重量％、キリン協和フーズ社製カードラン０．１重量％、ＲＯ水７９．９重量％の溶液に浸漬し、実施例１と同様の処理を行って目的のバンドルが得られた。
【００９３】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は５９μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１７０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．３重量％と７．５重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは１．０３であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。カードランの含有率は、０．７重量％であった。中空糸膜の破断強度は６６ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９６％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、１０５０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０４８であった。以上の結果を表１に示す。
【００９４】
（実施例９）
実施例１と同じ製膜原液を準備し、中空糸膜の内径が３００μｍ、膜厚が７０μｍになるように吐出量を調整し、その後の工程は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【００９５】
得られた中空糸膜の内径は３０２μｍ、膜厚は７２μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１５７Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．９重量％と７．８重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．９９であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．１重量％であった。中空糸膜の破断強度は８５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９７％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、２００８ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０６１であった。以上の結果を表１に示す。
【００９６】
（実施例１０）
ＰＳｆ（アモコ社製ＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ３５００）２５重量％、ＢＡＳＦ社製ＶＡ６／４（Ｌｕｖｉｔｅｃ（登録商標）ＶＡ６４）８重量％、三菱化学社製ＮＭＰ３０．１５重量％、三井化学社製ＴＥＧ３６．２５重量％を５０℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ４２．７５重量％、ＴＥＧ５２．２５重量％、ＲＯ水５重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ２７重量％、ＴＥＧ３３重量％、ＲＯ水４０重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５０℃、外部凝固液温度は３０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインで洗浄を実施した後、巻取り機で巻き取った。
【００９７】
巻き取った中空糸膜は、本数５０００本、長さ４０ｃｍのバンドルとし、芯液を除去する目的で、バンドルを立てた状態で３０分放置した。その後、８５℃のＲＯ水に直立状態で浸漬して洗浄処理を行った。温水槽の液を５回入れ替え、洗浄処理を繰り返した。その後、濡れた状態のまま、速やかに４０℃の温水を入れた高圧蒸気滅菌機に水没させ、１４０℃×２０ｍｉｎの条件で高圧熱水処理を行った。その後、庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥をした。高圧蒸気処理及び乾燥を３回繰り返した。
【００９８】
得られたバンドルをナカライテスク社製２−プロパノール２０重量％、日本曹達社製ＨＰＣ（重量平均分子量５００００）０．５重量％、ＲＯ水７９．５重量％の溶液に２５℃で浸漬し、容器を密閉後−０．０７ＭＰａに速やかに減圧し、２０分間静置した後、常圧復帰後にバンドルを取り出し、処理液を除去する目的でバンドルを立てた状態で５分放置した。その後８０℃のＲＯ水に直立状態で浸漬してゲル化処理を１時間行った。その後、庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥を行いバンドルを得た。
【００９９】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は６０μｍであった。マイクロモジュールを作製し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１４５Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）はそれぞれ７．２重量％と７．０重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．９７であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．５重量％であった。中空糸膜の破断強度は４２ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％であった。また、ＩＶＩＧ定速濾過では、９７５ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を用いて測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０３５であった。以上の結果を表１に示す。
【０１００】
（比較例１）
実施例１と同じ条件で製膜後、巻取り機で巻き取り、実施例１と同様のバンドル形状かつ同じ条件で洗浄処理を行い、実施例１と同じ条件で熱水処理と乾燥を３回行った。得られたバンドルに対し、第二の親水性高分子が該中空糸膜の表面に付着させる処理を実施しなかった。
【０１０１】
得られた中空糸膜の内径は１９６μｍ、膜厚は６０μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１８５Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が９．８重量％と１０．４重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは１．０６であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、０．０重量％であった。中空糸膜の破断強度は６７ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は＞９８％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、９５０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。しかしＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．２１０であった。余剰なＶＡ６／４が除去できていないため、ＵＶ吸光度が高くなった。以上の結果を表２に示す。
【０１０２】
（比較例２）
実施例１と同じ条件で製膜後、巻取り機で巻き取り、実施例１と同様のバンドル形状かつ同じ条件で洗浄処理を行い、実施例１と同じ条件で熱水処理と乾燥を３回行った。
【０１０３】
得られたバンドルは親水化剤を溶解させていない２−プロパノール２０重量％、ＲＯ水８０重量％の溶液を準備し、実施例１と同様の処理を行って目的のバンドルが得られた。
【０１０４】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は５７μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１９０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、外側にのみ緻密層を認めた。また膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．３重量％と７．５重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは１．０３であり、ＶＡ共重合体が均一に分散していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、０．０重量％であった。中空糸膜の破断強度は６８ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９３％であり、処理量が減少した。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０３１であった。ＩＶＩＧの処理量が減少した理由について、エタノール水溶液で余剰なＶＡ６／４が除去されているが、第二の親水性高分子による親水化が無く、タンパク質の吸着阻止が不十分であったためタンパク質溶液の処理量が低くなっている。以上の結果を表２に示す。
【０１０５】
（比較例３）
ＰＥＳ２０重量％、ＢＡＳＦ社製ＰＶＰ（ポリビニルピロリドンＬｕｖｉｔｅｃ（登録商標）Ｋ８５）６重量％、ＮＭＰ３３．３重量％、ＴＥＧ４０．７重量％を５５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ４０．５重量％、ＴＥＧ４９．５重量％、ＲＯ水１０重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ２７重量％、ＴＥＧ３３重量％、ＲＯ水４０重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５５℃、外部凝固液温度は６０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施後、巻取り機で巻き取った。
【０１０６】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【０１０７】
得られた中空糸膜の内径は１９２μｍ、膜厚は６３μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１３６Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、中空糸膜の内側、外側のそれぞれに緻密層を認めた。また膜全体に存在するＰＶＰの含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＰＶＰの含有率（ＩＲ測定）が３．５重量％と７．６重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは２．１７であり、ＰＶＰが均一に分散しておらず、外表面近傍に多く分布していると考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．３重量％であった。膜構造が、内面、外面に緻密層を形成し、ＰＶＰの分布が不均一になった理由は、ＰＥＳとＰＶＰの相互作用とＰＥＳとＶＡ６／４の相互作用の違いによるものと推定される。紡糸原液が凝固して膜を形成する際に、凝固の開始点となる内外表面付近ではＶＡ６／４やＰＶＰはＰＥＳに取り込まれたまま瞬時にゲル化して密な構造を作り易く、制御は、主に凝固液の濃度（内面は芯液濃度、外面は凝固液濃度）により実施される。この点では、ＰＥＳとＰＶＰの組み合わせの方が、凝固傾向が強く、高い濃度でも緻密層を形成しやすいため、内面にも緻密構造が形成されている。また、膜の大多数を占める、緩慢に凝固する膜中間部の比較的疎な部分では、ＰＥＳとＶＡ６／４またはＰＶＰの相溶し凝固する過程において、ＶＡ６／４は安定に相溶状態のまま凝固するのに対して、ＰＶＰは液相への脱落、洗浄量が多いため、全体の含有率が低下している。これらの膜構造、組成の変化により、ＩＶＩＧ溶液の定圧濾過では回収率が９２％と減少し、ＩＶＩＧ溶液の定速濾過では、１２３ｇ／ｍ２の回収量となり低い性能となった。中空糸膜の破断強度は３５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は７．８ｂａｒであった。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０２１であった。以上の結果を表２に示す。
【０１０８】
（比較例４）
ＰＥＳ２７重量％、ＶＡ６／４  ９重量％、ＮＭＰ２８．８重量％、ＴＥＧ３５．２重量％を５５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ２７重量％、ＴＥＧ３３重量％、ＲＯ水４０重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ３８．２５重量％、ＴＥＧ４６．７５重量％、ＲＯ水１５重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５０℃、外部凝固液温度は６０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施後、巻取り機で巻き取った。
【０１０９】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【０１１０】
得られた中空糸膜の内径は１９５μｍ、膜厚は６０μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、３１０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、内表面にのみ緻密層を認めた。膜全体に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＶＡ共重合体の含有率（ＩＲ測定）が７．１重量％と４．２重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは０．５９であり、外表面近傍のＶＡ６／４の分布が少なく、ＶＡ共重合体は均一に分散していないと考えられる。ＨＰＣの含有率は、１．１重量％であった。内表面に緻密層を形成し、外表面のＶＡ６／４含有率が低下した原因は、詳細は不明であるが、低い芯液濃度により内面に緻密層が形成され、高い凝固液濃度により外面の緻密層形成が抑制されることで、内面のみの緻密層化が起こり、孔径が大きくなった外表面は洗浄液の通過する量が増えたために効率が向上し、その結果ＶＡ６／４含有量が低下したものと推定される。中空糸膜の破断強度は６５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９３％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、５０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧの低い回収量となった。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０６５であった。タンパク質の処理量が減少したのは、濾過の際にタンパク質が内表面側の緻密層で目詰まりを起こすためと考えられ、その結果処理量が急激に減少した。以上の結果を表２に示す。
【０１１１】
（比較例５）
比較例３の条件で紡糸し、巻き取り機で巻き取った。その後、実施例１に示す条件にて、洗浄、乾燥を行いバンドルを作製した。
【０１１２】
得られたバンドルを２−プロパノール２０重量％、ＶＡ６／４  ０．５重量％、ＲＯ水７９．５重量％の溶液に２５℃で浸漬し、容器を密閉後−０．０７ＭＰａに速やかに減圧し、２０分間静置した後、常圧復帰後にバンドルを取り出し、水溶液を除去する目的でバンドルを立てた状態で５分放置した。その後、庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥を行い目的の中空糸膜を得た。
【０１１３】
得られた中空糸膜の純水Ｆｌｕｘを測定したところ、１３５Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像、金コロイド濾過後の断面観察から、中空糸膜の内側、外側のそれぞれに緻密層を認めた。また膜全体に存在するＰＶＰの含有率（ＮＭＲ測定）と外表面近傍に存在するＰＶＰの含有率（ＩＲ測定）が３．５重量％と７．６重量％であり、ＩＲ／ＮＭＲは２．１７であり、ＰＶＰが均一に分散しておらず、外表面近傍に多く分布していると考えられる。中空糸膜の破断強度は３５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は７．８ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では回収率は９１％であった。またＩＶＩＧ定速濾過では、１１０ｇ／ｍ２のＩＶＩＧが回収できた。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値＞５．５であった。またＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）の最大値は０．０４５であった。ＶＡ６／４溶液の浸漬では、ＶＡ６／４が膜表面にコーティングされていないか、直ぐに脱落してしまい十分な親水化が得られないものと考えられる。以上の結果を表２に示す。
【０１１４】
（比較例６）
ＰＥＳ２７重量％、ＮＭＰ３２．８５重量％、ＴＥＧ４０．１５重量％を５５℃で混合、溶解し均一な溶液を得た。さらに、減圧密封で脱泡を行い、この溶液を製膜溶液とした。二重管ノズルの環状部から上記製膜溶液を、中心部から芯液としてＮＭＰ１３．５重量％、ＴＥＧ１６．５重量％、ＲＯ水７０重量％の混合液を吐出し、エアギャップを経て、ＮＭＰ２．２５重量％、ＴＥＧ２．７５重量％、ＲＯ水９５重量％の混合液からなる外部凝固液を満たした凝固浴に導いた。この際、ノズル温度は５０℃、外部凝固液温度は６０℃に設定した。凝固浴から引き出した後に５５℃の洗浄槽を走行させてオンラインでの洗浄を実施後、巻取り機で巻き取った。
【０１１５】
巻き取られた中空糸膜は実施例１に示す工程と同じ処理を行うことで目的のバンドルが得られた。
【０１１６】
得られた中空糸膜の内径は２００μｍ、膜厚は５６μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、８１５Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像から、内側にのみ緻密層を認めた。ＨＰＣの含有率は、１．２重量％であった。中空糸膜の破断強度は５５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では目詰まりで所定の濾過できなかった。またＩＶＩＧ定速濾過においても直ぐに目詰まりして濾過できなかった。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値４．５であった。ＶＡ６／４を使用せずに製膜した結果、膜構造の制御ができず、ＩＶＩＧが濾過できる孔径を保持することができなかった。以上の結果を表２に示す。
【０１１７】
（比較例７）
比較例６の条件で紡糸し、巻き取り機で巻き取り、実施例１と同様のバンドル形状かつ同じ条件で洗浄処理を行い、実施例１と同じ条件で熱水処理と乾燥を３回行った。
【０１１８】
得られたバンドルを２−プロパノール２０重量％、ＶＡ６／４  ０．５重量％、ＲＯ水７９．５重量％の溶液に２５℃で浸漬し、容器を密閉後−０．０７ＭＰａに速やかに減圧し、２０分間静置した後、常圧復帰後にバンドルを取り出し、処理液を除去する目的でバンドルを立てた状態で５分放置した。その後庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥を行った。
【０１１９】
上記処理を施し得られたバンドルを２−プロパノール２０重量％、ＨＰＣ（重量平均分子量５００００）０．５重量％、ＲＯ水７９．５重量％の溶液に２５℃で浸漬し、容器を密閉後−０．０７ＭＰａに速やかに減圧し、２０分間静置した後、常圧復帰後にバンドルを取り出し、処理液を除去する目的でバンドルを立てた状態で５分放置した。その後８０℃のＲＯ水に直立状態で浸漬してゲル化処理を１時間行った。その後、庫内温度３５℃でマイクロ波乾燥を行い目的のバンドルを得た。
【０１２０】
得られた中空糸膜の内径は１９９μｍ、膜厚は５７μｍであった。マイクロモジュールを作成し、純水Ｆｌｕｘを測定したところ、７２０Ｌ／（ｍ２・ｈ・ｂａｒ）であった。ＳＥＭ像から、内側に緻密層を認めた。ＮＭＲの測定ではＶＡ６／４は検出されておらず、コートはできなかった。ＨＰＣの含有率は、１．２重量％であった。中空糸膜の破断強度は５５ｇ／ｆｉｌａｍｅｎｔ、バースト圧は＞９ｂａｒであった。ＩＶＩＧによる定圧濾過では目詰まりで所定の濾過ができなかった。またＩＶＩＧ定速濾過においても、直ぐに目詰まりを起こし濾過できなかった。ウィルス除去能として、φＸ−１７４を測定した結果、ＬＲＶ値４．５であった。ＶＡ６／４を添加しない紡糸原液での製膜では、構造制御が困難であり、ＶＡ６／４はコーティングが不可能で、孔径が小さい膜にＨＰＣでコーティングを行ってもタンパク質は透過できない結果となった。以上の結果は表２に示す。
【０１２１】
【表１】
0005403444.tif 000004
【０１２２】
【表２】
0005403444.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明の多孔質中空糸膜は、タンパク質含有液などを分離精製する際に、タンパク質などの透過物質の回収とウィルス等の微粒子の捕捉を効率良く行うことができることから、生産性と安全性の確保された分離プロセスの構築に有用に用いることができ、産業界に大きく寄与することが期待されるものである。
【要約】
【課題】溶液に含まれる小径ウィルスなどの除去物質を効率よく分離除去できると同時に、高い濃度のタンパク質などの有用回収物質を効率よく透過できるタンパク質含有液処理用の多孔質中空糸膜を提供する。
【解決手段】外層にのみ緻密層を有する非対称構造からなり、疎水性高分子と、第一の親水性高分子とを含む多孔質中空糸膜であって、前記中空糸膜の表面および多孔質部が第二の親水性高分子により被覆され、前記疎水性高分子がポリスルホン系高分子であり、前記第一の親水性高分子がビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であり、前記第二の親水性高分子が多糖類または多糖類誘導体である。本発明の多孔質中空糸膜は、疎水性高分子と第一の親水性高分子を同一溶媒に共溶解した原液により多孔質中空糸膜を形成した後、中空糸膜の表面および多孔質部に第二の親水性高分子を被覆する工程によって得られる。
【選択図】なし