(57)【要約】25-ヒドロキシビタミンＤ類から製造しうるシクロビタミンＤ誘導体を四酸化オスミウムまたは過マンガン酸塩と反応させて、10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体を生成し、次いで過ハロゲン酸塩または四酢酸鉛と反応させて、10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を生成する。さらにシクロビタミンＤ誘導体、1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を経由し、得られた1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体をソルボリシスに付して1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体を製造する。医薬として有用な1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体を合成するための合成用中間体として利用可能な1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体の新規な製造方法およびその製造中間体を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(X)
【化１】
2008053961.tif 000088
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化２】
2008053961.tif 000089
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。) を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
D1およびD2はそれぞれ水素原子またはC1-C7アシル基を表わす。〕で表される1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
ａ）式(IV)
【化３】
2008053961.tif 000090
（上式中、AはC1-C3アルキル基、Qは前掲と同じである。）
で表されるシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、四酸化オスミウムまたは過マンガン酸塩と反応させて、
式（V）
【化４】
2008053961.tif 000091
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
ｂ）生成した式（V）の10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、過ハロゲン酸塩または四酢酸鉛と反応させて、
式(VI)
【化５】
2008053961.tif 000092
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
ｃ）生成した式（VI）の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、PY5（式中Yはハロゲン原子を表わす。）または塩基とR8SO2-Z（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基、または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わし、Zはハロゲン、R8SO2O−（式中R8は前掲と同じである。）またはR8SO2(W)N−（式中R8は前掲と同じであり、Wは置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。）と反応させて、
式（VII）
【化６】
2008053961.tif 000093
〔上式中、Q、Aは前掲と同じであり、Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は前掲と同じである。）を表わす。〕
で表されるシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
ｄ）生成した式（VII）のシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、アミン、水素源および貴金属触媒と反応させて、式（VIII）
【化７】
2008053961.tif 000094
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
ｅ）生成した式（VIII）の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、ヒドロホウ素化試剤と反応させて、式（IX）
【化８】
2008053961.tif 000095
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
ｆ）生成した式（IX）の1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体を、置換基を有していてもよいC1-C11有機酸の存在下でソルボリシスを行うことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式(VII)
【化９】
2008053961.tif 000096
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化１０】
2008053961.tif 000097
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わし、
Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。〕
で表されるシクロビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
式(VI)
【化１１】
2008053961.tif 000098
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を不活性溶媒中、PY5（式中Yはハロゲン原子を表わす。）または塩基とR8SO2-Z（式中R8は前掲と同じであり、Zはハロゲン、R8SO2O−（式中R8は前掲と同じである。）またはR8SO2(W)N−（式中R8は前掲と同じであり、Wは置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。）と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項３】
Qが、式（Q-I）
【化１２】
2008053961.tif 000099
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1"を表わし、ここでR1"はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基であり、BがR8'SO2O−（式中R8'は置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C7アリール基または置換基を有していてもよいC7-C8アラルキル基を表わす。）である請求項２記載のシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項４】
Qが式（Q-II）
【化１３】
2008053961.tif 000100
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、
式（Q-III）
【化１４】
2008053961.tif 000101
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基であり、Bがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である請求項２記載のシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項５】
式(VIII)
【化１５】
2008053961.tif 000102
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化１６】
2008053961.tif 000103
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わす。〕
で表される1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
式(VII)
【化１７】
2008053961.tif 000104
〔上式中、Q、Aは前掲と同じであり、Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。〕で表されるシクロビタミンＤ誘導体を不活性溶媒中、アミン、水素源および貴金属触媒と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項６】
Qが、式（Q-I）
【化１８】
2008053961.tif 000105
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である請求項５記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項７】
Qが式（Q-II）
【化１９】
2008053961.tif 000106
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化２０】
2008053961.tif 000107
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、請求項５記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項８】
式(IX)
【化２１】
2008053961.tif 000108
（上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化２２】
2008053961.tif 000109
〔上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。〕を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わす。）
で表される1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
式(VIII)
【化２３】
2008053961.tif 000110
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表わされる1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、ヒドロホウ素化試剤と反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項９】
Qが、式（Q-I）
【化２４】
2008053961.tif 000111
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である、請求項８記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項１０】
Qが式（Q-II）
【化２５】
2008053961.tif 000112
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化２６】
2008053961.tif 000113
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、請求項８記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【請求項１１】
式(VI)で表わされる10-オキソシクロビタミンＤ誘導体。
【化２７】
2008053961.tif 000114
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化２８】
2008053961.tif 000115
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わす。
但し、上記組み合わせのうちR1がヒドロキシル基、R2およびR3がメチル基、R4、R5、R6およびR7が水素であってn=1、かつAがメチル基である組み合わせを除く。〕
【請求項１２】
Qが、式（Q-I）
【化２９】
2008053961.tif 000116
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。但し、上記組み合わせのうちR1がヒドロキシル基、R2およびR3がメチル基、R4、R5、R6およびR7が水素であってn=1である組み合わせを除く。）であり、Aがメチル基である、請求項１１記載の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項１３】
Qが式（Q-II）
【化３０】
2008053961.tif 000117
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化３１】
2008053961.tif 000118
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、請求項１１記載の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項１４】
式(VII)で表わされるシクロビタミンＤ誘導体。
【化３２】
2008053961.tif 000119
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化３３】
2008053961.tif 000120
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わし、
Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。〕
【請求項１５】
Qが、式（Q-I）
【化３４】
2008053961.tif 000121
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基であり、BがR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C7アリール基または置換基を有していてもよいC7-C8アラルキル基を表わす。）である請求項１４記載のシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項１６】
Qが式（Q-II）
【化３５】
2008053961.tif 000122
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化３６】
2008053961.tif 000123
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基であり、Bがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である請求項１４記載のシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項１７】
式(VIII)で表わされる1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体。
【化３７】
2008053961.tif 000124
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
または式（Q-I）
【化３８】
2008053961.tif 000125
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、AはC1-C3アルキル基を表わす。〕
【請求項１８】
Qが、式（Q-I）
【化３９】
2008053961.tif 000126
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である請求項１７記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項１９】
Qが式（Q-II）
【化４０】
2008053961.tif 000127
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化４１】
2008053961.tif 000128
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である請求項１７記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項２０】
式(IX)で表わされる1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体。
【化４２】
2008053961.tif 000129
〔上式中、Qは、式（Q-IV）
【化４３】
2008053961.tif 000130
（上式中、R1'は置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、AはC1-C3アルキル基を表わす。〕
【請求項２１】
Qが、式（Q-IV）
【化４４】
2008053961.tif 000131
（上式中、R1'はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である、請求項２０記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項２２】
Qが、式（Q-II）
【化４５】
2008053961.tif 000132
（上式中、R9はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化４６】
2008053961.tif 000133
（上式中、R9'はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、請求項２０記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体。
【請求項２３】
式(X)で表わされる1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体。
【化４７】
2008053961.tif 000134
〔上式中、Qは、式（Q-IV）
【化４８】
2008053961.tif 000135
（上式中、R1'は置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
D1およびD2はそれぞれ水素原子またはC1-C7アシル基を表わす。〕
【請求項２４】
Qが、式（Q-IV）
【化４９】
2008053961.tif 000136
（上式中、R1'はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、D1およびD2が水素原子またはアセチル基である請求項２３記載の1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体。
【請求項２５】
Qが、式（Q-II）
【化５０】
2008053961.tif 000137
（上式中、R9はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、式（Q-III）
【化５１】
2008053961.tif 000138
（上式中、R9'はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、D1およびD2が水素原子またはアセチル基である、請求項２３記載の1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００６年１１月２日出願の日本特許出願２００６−２９８５９４号の優先権を主張し、その全記載は、ここに特に開示として援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医薬として有用なビタミンＤ誘導体の合成用中間体として利用可能な1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体は、様々な生理活性を示すことが知られている一群の化合物であり、その中、25-ヒドロキシビタミンＤ2誘導体である下記式（Ａ）のパリカルシトールは、悪性細胞の分化誘導活性を示す化合物として見出され（特許文献１、非特許文献１〜２参照）、慢性腎不全患者の甲状腺機能亢進症治療薬として広く用いられている。パリカルシトールを含む1-ヒドロキシ-19-ノル型の25-ヒドロキシビタミンＤ誘導体の製造方法としては、25-ヒドロキシビタミンＤ類を出発原料とする方法（特許文献１参照）が知られているが、あまり効率的な方法ではない。【０００４】
その他、インデン誘導体とホスフィンオキシド誘導体を反応させて得る方法（特許文献２参照）も知られているが、原料化合物の製造に課題が残る。前記方法に使用されるインデン誘導体は、多くの製造方法が知られている（特許文献３、非特許文献３〜７参照）が、その何れもビタミンＤ2の7,8位及び22,23位の二重結合をオゾン分解などの化学的手法により切断した後、側鎖が切断されたインデン誘導体に対し、別途多段階で合成した25位が水酸化されたＶＤ2側鎖（23位以降）を導入する方法であるか、あるいは、側鎖が切断されたインデン誘導体に対し改めて非常に多くの工程を経て25位を水酸化する方法であり、いずれも満足できるものではない。このように1-ヒドロキシ-19-ノル型の25-ヒドロキシビタミンＤ誘導体を製造するための効率的な方法の開発が強く望まれている。【０００５】
【化１】
2008053961.tif 000002
【０００６】
【特許文献１】日本特表平3-505330号公報、またはその英語ファミリーであるWO 90／10620参照
【特許文献２】日本特開平5-221960号公報、またはその英語ファミリーである米国特許5,281,731号公報、米国特許5,391,755号公報参照
【特許文献３】米国特許4,804,502号公報
【非特許文献１】J.Org.Chem.45,3253(1980)
【非特許文献２】Tetrahedron.Lett.31,1823(1990)
【非特許文献３】J.Org.Chem.51,3098(1986)
【非特許文献４】J.Org.Chem.51,1264(1986)
【非特許文献５】J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,834(1978)
【非特許文献６】J.Org.Chem.48,1414(1983)
【非特許文献７】J.Org.Chem.51,1269(1986)
【０００７】
上記特許文献１〜３および非特許文献１〜７の全記載は、ここに特に開示として援用される。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、パリカルシトールをはじめとする1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体を合成するための中間体として利用可能な式(X)で示される1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体の新規な製造方法およびその製造中間体を提供するものである。
【０００９】
【化２】
2008053961.tif 000003
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００１０】
または式（Q-I）
【化３】
2008053961.tif 000004
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
D1およびD2はそれぞれ水素原子またはC1-C7アシル基を表わす。〕
【００１１】
上記目的を達成するために、本発明者は鋭意研究を進めていたところ、25-ヒドロキシビタミンＤ誘導体を原料として合成することのできる式(IV)で表わされるシクロビタミンＤ誘導体を酸化反応をはじめとする６段階の工程に付すことにより、上記式(X)で表わされる1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体を効率よく製造することができることを見出した。本発明はこのような知見に基づくものである。
【００１２】
従って、本発明によれば、以下の［１］〜［２５］が提供される。
［１］式(X)
【化４】
2008053961.tif 000005
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００１３】
または式（Q-I）
【化５】
2008053961.tif 000006
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
D1およびD2はそれぞれ水素原子またはC1-C7アシル基を表わす。〕で表される1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
【００１４】
ａ）式(IV)
【化６】
2008053961.tif 000007
（上式中、AはC1-C3アルキル基、Qは前掲と同じである。）
で表されるシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、四酸化オスミウムまたは過マンガン酸塩と反応させて、
【００１５】
式（V）
【化７】
2008053961.tif 000008
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
【００１６】
ｂ）生成した式（V）の10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、過ハロゲン酸塩または四酢酸鉛と反応させて、
式(VI)
【化８】
2008053961.tif 000009
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
【００１７】
ｃ）生成した式（VI）の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、PY5（式中Yはハロゲン原子を表わす。）または塩基とR8SO2-Z（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基、または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わし、Zはハロゲン、R8SO2O−（式中R8は前掲と同じである。）またはR8SO2(W)N−（式中R8は前掲と同じであり、Wは置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。）と反応させて、
【００１８】
式（VII）
【化９】
2008053961.tif 000010
〔上式中、Q、Aは前掲と同じであり、Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は前掲と同じである。）を表わす。〕
で表されるシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
【００１９】
ｄ）生成した式（VII）のシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、アミン、水素源および貴金属触媒と反応させて、式（VIII）
【化１０】
2008053961.tif 000011
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
【００２０】
ｅ）生成した式（VIII）の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、ヒドロホウ素化試剤と反応させて、式（IX）
【化１１】
2008053961.tif 000012
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体を生成し、
【００２１】
ｆ）生成した式（IX）の1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体を、置換基を有していてもよいC1-C11有機酸の存在下でソルボリシスを行うことを特徴とする製造方法。
【００２２】
［２］式(VII)
【化１２】
2008053961.tif 000013
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００２３】
または式（Q-I）
【化１３】
2008053961.tif 000014
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
【００２４】
AはC1-C3アルキル基を表わし、
Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。〕
で表されるシクロビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
【００２５】
式(VI)
【化１４】
2008053961.tif 000015
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表される10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を不活性溶媒中、PY5（式中Yはハロゲン原子を表わす。）または塩基とR8SO2-Z（式中R8は前掲と同じであり、Zはハロゲン、R8SO2O−（式中R8は前掲と同じである。）またはR8SO2(W)N−（式中R8は前掲と同じであり、Wは置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。）と反応させることを特徴とする製造方法。
【００２６】
［３］
Qが、式（Q-I）
【化１５】
2008053961.tif 000016
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1"を表わし、ここでR1"はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基であり、BがR8'SO2O−（式中R8'は置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C7アリール基または置換基を有していてもよいC7-C8アラルキル基を表わす。）である［２］記載のシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【００２７】
［４］
Qが式（Q-II）
【化１６】
2008053961.tif 000017
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
または、
【００２８】
式（Q-III）
【化１７】
2008053961.tif 000018
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基であり、Bがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である［２］記載のシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【００２９】
［５］式(VIII)
【化１８】
2008053961.tif 000019
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００３０】
または式（Q-I）
【化１９】
2008053961.tif 000020
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わす。〕
で表される1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
【００３１】
式(VII)
【化２０】
2008053961.tif 000021
〔上式中、Q、Aは前掲と同じであり、Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。〕で表されるシクロビタミンＤ誘導体を不活性溶媒中、アミン、水素源および貴金属触媒と反応させることを特徴とする製造方法。
【００３２】
［６］Qが、式（Q-I）
【化２１】
2008053961.tif 000022
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である［５］記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【００３３】
［７］Qが式（Q-II）
【化２２】
2008053961.tif 000023
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００３４】
または、式（Q-III）
【化２３】
2008053961.tif 000024
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、［５］記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【００３５】
［８］式(IX)
【化２４】
2008053961.tif 000025
（上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００３６】
または式（Q-I）
【化２５】
2008053961.tif 000026
〔上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。〕を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わす。）
で表される1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法であって、
【００３７】
式(VIII)
【化２６】
2008053961.tif 000027
（上式中、Q、Aは前掲と同じである。）
で表わされる1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を、不活性溶媒中、ヒドロホウ素化試剤と反応させることを特徴とする製造方法。
【００３８】
［９］Qが、式（Q-I）
【化２７】
2008053961.tif 000028
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である、［８］記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【００３９】
［１０］Qが式（Q-II）
【化２８】
2008053961.tif 000029
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００４０】
または、式（Q-III）
【化２９】
2008053961.tif 000030
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、［８］記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体の製造方法。
【００４１】
［１１］式(VI)で表わされる10-オキソシクロビタミンＤ誘導体。
【化３０】
2008053961.tif 000031
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００４２】
または式（Q-I）
【化３１】
2008053961.tif 000032
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わす。
但し、上記組み合わせのうちR1がヒドロキシル基、R2およびR3がメチル基、R4、R5、R6およびR7が水素であってn=1、かつAがメチル基である組み合わせを除く。〕
【００４３】
［１２］Qが、式（Q-I）
【化３２】
2008053961.tif 000033
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。但し、上記組み合わせのうちR1がヒドロキシル基、R2およびR3がメチル基、R4、R5、R6およびR7が水素であってn=1である組み合わせを除く。）であり、Aがメチル基である、［１１］記載の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体。
【００４４】
［１３］Qが式（Q-II）
【化３３】
2008053961.tif 000034
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００４５】
または、式（Q-III）
【化３４】
2008053961.tif 000035
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、［１１］記載の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体。
【００４６】
［１４］式(VII)で表わされるシクロビタミンＤ誘導体。
【化３５】
2008053961.tif 000036
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００４７】
または式（Q-I）
【化３６】
2008053961.tif 000037
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
AはC1-C3アルキル基を表わし、
Bはハロゲン原子またはR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2-C6不飽和アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C14アリール基または置換基を有していてもよいC7-C22アラルキル基を表わす。）を表わす。〕
【００４８】
［１５］Qが、式（Q-I）
【化３７】
2008053961.tif 000038
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基であり、BがR8SO2O−（式中R8は置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基、置換基を有していてもよいC6-C7アリール基または置換基を有していてもよいC7-C8アラルキル基を表わす。）である［１４］記載のシクロビタミンＤ誘導体。
【００４９】
［１６］Qが式（Q-II）
【化３８】
2008053961.tif 000039
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００５０】
または、式（Q-III）
【化３９】
2008053961.tif 000040
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基であり、Bがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である［１４］記載のシクロビタミンＤ誘導体。
【００５１】
［１７］式(VIII)で表わされる1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体。
【化４０】
2008053961.tif 000041
〔上式中、Qは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-C5アルキル基
【００５２】
または式（Q-I）
【化４１】
2008053961.tif 000042
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'は置換基を有していてもよいC2-C4アシル基、置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、AはC1-C3アルキル基を表わす。〕
【００５３】
［１８］Qが、式（Q-I）
【化４２】
2008053961.tif 000043
（上式中、R1は水素原子、ヒドロキシル基または−OR1'を表わし、ここでR1'はC2-C3アシル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基またはプロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である［１７］記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体。
【００５４】
［１９］Qが式（Q-II）
【化４３】
2008053961.tif 000044
（上式中、R9は水素原子、アセトキシ基、ヒドロキシル基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００５５】
または、式（Q-III）
【化４４】
2008053961.tif 000045
（上式中、R9'は水素原子、アセトキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である［１７］記載の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体。
【００５６】
［２０］式(IX)で表わされる1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体。
【化４５】
2008053961.tif 000046
【００５７】
〔上式中、Qは、式（Q-IV）
【化４６】
2008053961.tif 000047
（上式中、R1'は置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、AはC1-C3アルキル基を表わす。〕
【００５８】
［２１］Qが、式（Q-IV）
【化４７】
2008053961.tif 000048
（上式中、R1'はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、Aがメチル基である、［２０］記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体。
【００５９】
［２２］Qが、式（Q-II）
【化４８】
2008053961.tif 000049
（上式中、R9はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００６０】
または、式（Q-III）
【化４９】
2008053961.tif 000050
（上式中、R9'はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、Aがメチル基である、［２０］記載の1-ヒドロキシ-19-ノルシクロビタミンＤ誘導体。
【００６１】
［２３］式(X)で表わされる1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体。
【化５０】
2008053961.tif 000051
【００６２】
〔上式中、Qは、式（Q-IV）
【化５１】
2008053961.tif 000052
（上式中、R1'は置換基を有していてもよいC3-C6アルキルシリル基、置換基を有していてもよいC2-C4アルコキシアルキル基または置換基を有していてもよいC8-C15アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれ置換基を有していてもよいC1-C4アルキル基またはR2とR3が一緒になって-(CH2)m-(mは2〜5の整数である。)を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基またはR4とR5が一緒になって二重結合した酸素原子を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1-C6アルキル基または置換基を有していてもよいC2-C7アシルオキシ基を表わすか、あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜5の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）を表し、
D1およびD2はそれぞれ水素原子またはC1-C7アシル基を表わす。〕
【００６３】
［２４］Qが、式（Q-IV）
【化５２】
2008053961.tif 000053
（上式中、R1'はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基または置換基を有していてもよいC8-C9アラルキルオキシアルキル基を表わし、R2およびR3はそれぞれメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基を表わし、R4およびR5はそれぞれ水素原子またはメチル基を表わし、R6およびR7はそれぞれ水素原子あるいはR6とR7が一緒になって炭素-炭素の二重結合を表わし、nは1〜3の整数であり、さらに20、22または23位の位置のいずれか1つの炭素は酸素原子、硫黄原子、窒素原子によって置換されてもよい。）であり、D1およびD2が水素原子またはアセチル基である［２３］記載の1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体。
【００６４】
［２５］Qが、式（Q-II）
【化５３】
2008053961.tif 000054
（上式中、R9はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）
【００６５】
または、式（Q-III）
【化５４】
2008053961.tif 000055
（上式中、R9'はトリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基、メトキシメチルオキシ基またはベンジルオキシメチルオキシ基を表わす。）であり、D1およびD2が水素原子またはアセチル基である、［２３］記載の1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体。
【００６６】
以下、本明細書において記載された各種の用語・記号等について説明する。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好ましく、中でも例えばフッ素原子、塩素原子等が好ましい。
【００６７】
本願明細書において用いる「C1-C3アルキル基」とは、炭素数が１ないし３個の直鎖、分枝状または環状のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基を挙げることができる。「C1-C4アルキル基」は、炭素数が１ないし４個の直鎖、分枝状または環状のアルキル基を意味し、前述の「C1-C3アルキル基」に加え、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル、シクロブチル基を挙げることができる。「C1-C5アルキル基」は、炭素数が１ないし５個の直鎖、分枝状または環状のアルキル基を意味し、前述の「C1-C4アルキル基」に加え、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、シクロペンチル基を挙げることができる。
【００６８】
同様に「C1-C6アルキル基」は、炭素数が１ないし６個の直鎖、分枝状または環状のアルキル基を意味し、前述の「C1-C5アルキル基」に加え、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００６９】
本願明細書において用いる「C2-C4アシル基」とは、前記定義の「C1-C3アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、n-ブチリル基、iso-ブチリル基、シクロプロパンカルボニル基を挙げることができる。
【００７０】
本願明細書において用いる「C2-C7アシルオキシ基」とは、前記定義の「C1-C6アルキル基」において、その末端にカルボニルオキシ基が結合した基を意味し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n-ブチリルオキシ基、iso-ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、iso-バレリルオキシ基等を挙げることができる。
【００７１】
本願明細書において用いる「C3-C6アルキルシリル基」とは、１個以上のアルキル基で置換され、総炭素数が３ないし６個のシリル基を意味し、具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基を挙げることができる。
【００７２】
本願明細書において用いる「C2-C4アルコキシアルキル基」とは、総炭素数が２から４のアルコキシアルキル基を意味し、具体的にはメトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、n-プロピルオキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基等を挙げることができる。
【００７３】
本願明細書において用いる「C2-C6不飽和アルキル基」とは、二重結合をもつ総炭素数が２から６のアルキル基を意味し、具体的には、ビニル基、アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-シクロヘキセニル基、2-シクロヘキセニル基等を挙げることができる。
【００７４】
本願明細書において用いる「C6-C7アリール基」とは、総炭素数が６から７のアリール基を意味し、具体的には、フェニル基、4-メチルフェニル基を挙げることができる。本願明細書において用いる「C6-C14アリール基」とは、総炭素数が６から１４のアリール基を意味し、前述の「C6-C7アリール基」に加え、1-ナフチル基、2-ナフチル基、ビフェニル基、1-アントラセニル基、2-アントラセニル基等を挙げることができる。
【００７５】
本願明細書において用いる「C7-C8アラルキル基」とは、総炭素数が７から８のアラルキル基を意味し、具体的には、ベンジル基、4-メチルベンジル基等を挙げることができる。本願明細書において用いる「C7-C22アラルキル基」とは、総炭素数が７から２２のアラルキル基を意味し、前述の「C7-C8アラルキル基」に加え、ナフチルメチル基、トリチル基等を挙げることができる。
【００７６】
本願明細書において用いる「C8-C9アラルキルオキシアルキル基」とは、総炭素数が８から９のアラルキルオキシアルキル基を意味し、具体的には、ベンジルオキシメチル基、4-メチルフェニルメチルオキシメチル基、フェニルエチルオキシメチル基等を挙げることができる。本願明細書において用いる「C8-C15アラルキルオキシアルキル基」とは、総炭素数が８から１５のアラルキルオキシアルキル基を意味し、前述の「C8-C9アラルキルオキシアルキル基」に加え、1-ナフチルメチルオキシメチル基、2-ナフチルメチルオキシメチル基等を挙げることができる。
【００７７】
本願明細書において用いる「C1-C3アルカノール」とは「C1-C3アルキル基」の末端にヒドロキシル基が結合した化合物を意味し、具体的にはメタノール、エタノール、n-プロパノール、iso-プロパノールを挙げることができる。
【００７８】
本願明細書において用いる「過ハロゲン酸塩」とは、具体的には、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過塩素酸カリウム、過塩素酸ナトリウム等を挙げることができる。
【００７９】
本願明細書において用いる「水素源」とは、ヒドリドを持つ化合物または反応中で分解しヒドリドを与える化合物を意味し、具体的には、ギ酸、トリメチルシラン、トリエチルシラン、水素化トリブチルスズ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を挙げることができる。
【００８０】
本願明細書において用いる「貴金属触媒」とは、パラジウム、白金、ロジウム等の貴金属それ自体、またはそれらの塩、さらには必要に応じ配位子（例えば、アセチルアセトン、トリフェニルホスフィン等）と錯体を形成している貴金属またはその塩を意味し、具体的にはパラジウム、白金、ロジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム等を挙げることができる。
【００８１】
本願明細書において用いる「ヒドロホウ素化試剤」とは、ホウ素原子上にヒドリドを１から3個持つホウ素化合物を意味し、具体的には、ボラン、テキシルボラン、ジシアミルボラン、カテコールボラン、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、(+)-イソピノカンフェニルボラン、(-)-イソピノカンフェニルボラン等を挙げることができる。
【００８２】
本願明細書において用いる「置換基を有していてもよいC1-C11有機酸」とは、総炭素数が１から１１のカルボン酸またはスルホン酸を意味し、具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、メシチル酢酸、メシチルスルホン酸、ナフト酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等を挙げることができる。
【００８３】
本願明細書において用いる「置換基を有していてよい」の置換基とは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトロソ基、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシル基、
（８）ヒドロキシスルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）C1-C8アルキル基
（例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基等）、
【００８４】
（１１）不飽和C2-C8アルキル基
（例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基等）、
（１２）C6-C14アリール基
（例えばフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等）、
（１３）５ないし１４員環ヘテロアリール基
（例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、
（１４）３ないし１４員環非芳香族複素環式基
（例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等）、
【００８５】
（１５）C3-C14シクロアルキル基
（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基）、
（１６）C1-C8アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、iso-プロポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、iso-ブトキシ基、tert-ブトキシ基等）、
（１７）不飽和C2-C8アルコキシ基
（例えばビニロキシ基、アリロキシ基、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基等）、
（１８）C6-C14アリールオキシ基
（例えばフェニルオキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等）、
【００８６】
（１９）C7-C14アラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3-フェニルプロピルオキシ基、4-フェニルブチルオキシ基、1-ナフチルメチルオキシ基、2-ナフチルメチルオキシ基等）、
（２０）５ないし１４員環へテロアラルキルオキシ基
（例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等）、
（２１）５ないし１４員環へテロアリールオキシ基
（例えばチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等）、
（２２）脂肪族C1-C9アシル基
（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、iso-ブチリル基、バレリル基、iso-バレリル基、ピバリル基等）、
【００８７】
（２３）芳香族C7-C15アシル基
（例えばベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基等）、
（２４）脂肪族C2-C9アシロキシ基
（例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等）、
（２５）C2-C9アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、iso-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、iso-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等）、
（２６）不飽和C3-C9アルコキシカルボニル基
（例えばビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、1-プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、2-ブチニルオキシカルボニル基）、
【００８８】
（２７）C1-C8アルキルチオ基
（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、iso-プロピルチオ基等）、
（２８）C1-C8アルキルスルフィニル基
（例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、n-プロピルスルフィニル基、iso-プロピルスルフィニル基等）、
（２９）C1-C8アルキルスルホニル基
（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、iso-プロピルスルホニル基等）、
（３０）C6-C14アリールスルホニル基
（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、1-ナフタレンスルホニル基、2-ナフタレンスルホニル基等）、
【００８９】
（３１）C1-C8アルキルスルホニルオキシ基
（例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、n-プロピルスルホニルオキシ基、iso-プロピルスルホニルオキシ基等）、
（３２）カルバモイル基等から選ばれる１個以上の基が挙げられ、
好ましくは例えばアミノ基、C1-C8アルキル基、不飽和C2-C8アルキル基、C6-C14アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、３ないし１４員環非芳香族複素環式基、C3-C14シクロアルキル基等であり、中でも例えばアミノ基、C1-C8アルキル基、３ないし１４員環非芳香族複素環式基、C3-C14シクロアルキル基等が好ましい。また、「置換基を有していても良い」における当該置換基としてあげた前記（９）アミノ基および（３２）カルバモイル基は、さらに、１ないし２個のC1-C8アルキル基、不飽和C2-C8アルキル基またはC6-C14アリール基で置換されていてもよい。
【００９０】
製造中間体として式(X)で示される1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体を経由する本発明の製造方法によれば、原料化合物である25-ヒドロキシビタミンＤ誘導体から1-ヒドロキシ-19-ノル型の25-ヒドロキシビタミンＤ誘導体を短い製造工程で効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９１】
本発明の製造方法の典型例を以下の合成スキームを参照しながら説明する。
【化５５】
2008053961.tif 000056
【００９２】
ａ）式(V)の10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体の製造方法（第１工程）
式(V)で示される10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体は、式（IV）のシクロビタミンＤ誘導体を適当な溶媒中で酸化剤を用いる酸化反応に付すことにより得ることができる。酸化剤として、例えば、四酸化オスミウム、過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム）、シリカゲル、セライト、アルミナ、モンモリロナイト等に担持された過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム）等を用いることができ、式（IV）の化合物に対してモル比として約0.8〜10当量を徐々に加え、撹拌すればよい。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えばピリジンのような塩基性有機溶媒またはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等を用いるのが好ましい。反応時間は0.5〜24時間、反応温度は−20℃〜80℃が好ましい。【００９３】
ｂ）式(VI)の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体の製造方法（第２工程）
式(VI)で示される10-オキソシクロビタミンＤ誘導体は、式（V）の10,19-ジオールシクロビタミンＤ誘導体を適当な溶媒中で酸化剤を用いる炭素-炭素切断反応に付すことにより得ることができる。酸化剤としては、四酢酸鉛、過ハロゲン酸塩（例えば、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム）、シリカゲル等に担持された過ハロゲン酸塩（例えば、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム）、メタ過ヨウ素酸等を用いるのが望ましい。酸化剤は、式（V）のシクロビタミンＤ誘導体に対して、モル比で約１〜10当量を加え、撹拌すればよい。溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、精製水、またはこれらの混液を使用することができる。反応時間は1〜24時間、反応温度は−20℃〜80℃が好ましい。【００９４】
ｃ）式(VII)のシクロビタミンＤ誘導体の製造方法（第３工程）
式(VII)で示されるシクロビタミンＤ誘導体は、式（VI）の10-オキソシクロビタミンＤ誘導体を適当な溶媒中で、ハロゲン化剤または、塩基とスルホニル化剤と反応させることにより得ることができる。塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド等を、ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン等を、スルホニル化剤としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]ピリジン、2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン等をそれぞれ用いることができる。式（VI）の化合物に対してハロゲン化剤はモル比として約１〜２当量、塩基は１〜５当量、スルホニル化剤は１〜５当量を加え反応を行えばよい。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えばジクロロメタン等のハロメタン系有機溶媒またはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等を用いることができる。反応時間は１〜２４時間、反応温度は−80℃〜室温が好ましい。【００９５】
ｄ）式(VIII)の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体の製造方法（第４工程）
式(VIII)で示される1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体は、式（VII）のシクロビタミンＤ誘導体を適当な溶媒中で、貴金属触媒の存在下、アミン、水素源と反応させることにより得ることができる。アミンとしては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等を、水素源としては、ギ酸、トリメチルシラン、トリエチルシラン、水素化トリブチルスズ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を、貴金属触媒としては、パラジウム、白金、ロジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム等をそれぞれ用いることができる。式（VII）の化合物に対してアミンはモル比として約１〜５当量、水素源は１〜５当量、貴金属触媒は0.1〜５当量を加え反応を行えばよい。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド系有機溶媒またはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることができる。反応時間は１〜５時間、反応温度は40〜80℃が好ましい。【００９６】
ｅ）式(IX)の1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体の製造方法（第５工程）
式((IX)で示される1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体は、式（VIII）の1,10-オレフィンシクロビタミンＤ誘導体を適当な溶媒中でヒドロホウ素化剤と反応させた後に、酸化することにより得ることができる。ヒドロホウ素化剤としては、ボラン、テキシルボラン、ジシアミルボラン、カテコールボラン、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、(+)-イソピノカンフェニルボラン、(-)-イソピノカンフェニルボラン、(+)-ジイソピノカンフェニルボラン、(-)-ジイソピノカンフェニルボラン等を用いることができる。式（VIII）の化合物に対してヒドロホウ素化剤は１〜６当量用いることができる。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒またはトルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒等を用いることができる。ヒドロホウ素化において反応時間は、１〜２４時間、反応温度は、−78℃〜室温の範囲が望ましい。酸化反応は約３０％過酸化水素水と１〜６mol/lの水酸化ナトリウム水または水酸化カリウム水の混液を、式（VIII）の化合物に対して５〜２０倍量用い、反応時間0.5〜６時間、反応温度−78℃〜40℃で行うことが望ましい。【００９７】
ｆ)式(X)の1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体の製造方法（第６工程）
式((X)で示される1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体は、式(IX)の1-ヒドロキシシクロビタミンＤ誘導体を適当な溶媒中、置換基を有していてもよいC1-C11有機酸でシクロプロパン環を開環することにより得ることができる。置換基を有していてもよいC1-C11有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸等を挙げることができる。溶媒は、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸等の反応試薬であるC1-C11有機酸それ自体を使用することが好ましい。反応時間は、0.1〜６時間程度が好ましい。反応温度は、室温〜80℃程度までが好ましい。【００９８】
反応終了後、上記各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムなどで乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは結晶化等でさらに精製することができる。【００９９】
なお、式(IV)で表わされるシクロビタミンＤ誘導体の中で、25-ヒドロキシ型のシクロビタミンＤ誘導体は、それ自体既知の以下のスキームに従う方法により、式(I)で示される25-ヒドロキシビタミンＤ類の３位水酸基を例えばトシルエステル等のスルホン酸エステルに導き、次いで必要により25位水酸基へ保護基を導入した後、塩基条件下でC1-C3アルカノールを付加し、製造することができる。【０１００】
【化５６】
2008053961.tif 000057
上記スキーム中、Tsはトシル基、R1'、Aは上記のとおりである。【０１０１】
また、式(X)の1-ヒドロキシ-19-ノルビタミンＤ誘導体は、それ自体公知の方法により、1,3,25位の保護基を脱離させることにより1-ヒドロキシ-19-ノル型の25-ヒドロキシビタミンＤ誘導体を製造することができる。【０１０２】
本発明の製造方法を経由する25-ヒドロキシビタミンＤ類からの1-ヒドロキシ-19-ノル型の25-ヒドロキシビタミンＤ類への変換率は従来法（特許文献１、非特許文献１〜２参照）に比べ、約１．５〜２倍となり、極めて優れている。特に本発明の第５工程の反応は、１位の立体選択性に優れており目的の異性体が優先的に得られる。還元剤として嵩高いヒドロホウ素化剤を選択することにより１α体が優先的に得られ、逆に嵩高くないヒドロホウ素化剤を選択した場合には１β体の比率が高まる。このようにヒドロホウ素化剤を適宜選択することにより目的の異性体を効率よく得ることができる。また従来法は、酸化による1α位の水酸基の導入に際し副生成物として1β体の他により酸化の進んだケトン体が生成してしまい（目的物50％に対し1βヒドロキシ体＜5％、ケトン体20％）工程上の損失が大きい。さらに反応中間体としてケトン体を経由しており、反応条件によってはせっかく導入した不斉が失われる可能性があるが、本発明の製造方法は、そのような望ましくない性質をもつ中間体を経由しないので、その点においても従来法に比べて優れている。
【実施例】
【０１０３】
以下、本発明を実施例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。
例１（実施例）化合物（5a）の合成
0℃で粗化合物4a（0.80g,1.8mmol）にピリジン（5.0mL）を加え、四酸化オスミウム（0.41g,1.6mmol）のピリジン（5.0mL）溶液を滴下し室温で30分撹拌した。この溶液を0℃にし10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液100mLを加え、室温で40分撹拌したところ反応が終了した。反応液を酢酸エチル（50mL×３回）で抽出後、有機層を水（20mL×２回）、2mol/L塩酸（20mL×２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL×２回）、飽和塩化ナトリウム水（20mL×２回）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、褐色アモルファスとして粗化合物（5a）（0.82g）を得た。【０１０４】
【化５７】
2008053961.tif 000058
【０１０５】
例２（実施例）化合物（6a）の合成
例１で得た粗化合物（5a）（0.82g）を0℃でメタノール（5.0mL）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（1.13g,5.2mmol）の水溶液（7mL）を滴下し、0℃で2.5時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮後、水（150mL）にて希釈し酢酸エチル（50mL×３回）で抽出し、有機層を水（30mL×３回）、1mol/L塩酸（30mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（30mL）、飽和塩化ナトリウム水（30mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N（球状,中性,63-210μm,関東化学）13.5g、n-ヘキサン／酢酸エチル＝4/1〜3/1）で分離精製して、微黄色オイルとして以下に表わす化合物（6a）（279.0mg、25-ヒドロキシビタミンＤ2より4工程合計収率39％）を得た。【０１０６】
【化５８】
2008053961.tif 000059
【０１０７】
化合物（6a）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.65(d,1H,J=10Hz,H6),4.37(d,1H,J=10Hz,H7),3.18(s,3H,OMe),2.67(m,1H,H9a),2.20(m,2H),2.03(m,7H),1.71(m,3H),1.59〜1.17(m,7H),1.13(s,3H,H26),1.09(s,3H,H27),1.06(t,1H,J=4Hz,H4b),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.57(s,3H,H18)【０１０８】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：216.73(C10),146.85(C8),138.33(C22),131.55(C23),118.31(C7),74.69(C6),73.36(C25),57.79(C17),57.08(C14),56.47(OMe),49.20(C24),46.57(C13),41.98(C5),41.84(C20),41.44(C12),33.93(C1),30.35(C9),28.93(C16),28.32(C26),26.13(C27),25.77(C3),24.59(C11),23.15(C15),22.50(C2),21.45(C21),17.98(C4),15.68(C28),12.74(C18)
ESI-MS  ：451.4[M+Na]+、463.4[M+Cl]-【０１０９】
例３（実施例）化合物（7a）の合成
−75℃でリチウムヘキサメチルジシラジド1.6mol/L in THF（364μL,0.58mmol）をジメトキシエタン（1.0mL）に加え、例２で得た化合物(6a)の一部（100mg,0.23mmol）のジメトキシエタン（4.0mL）溶液を滴下し−75〜−70℃で1.5時間撹拌した。この溶液にN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（205mg,0.57mmol）を加え、−70〜−10℃で16時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（10mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、褐色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（7a）（242.5mg）を得た。【０１１０】
【化５９】
2008053961.tif 000060
【０１１１】
化合物（7a）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.36(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.33(d,1H,J=2Hz,H1),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.65(d,1H,J=9Hz,H7),4.37(d,1H,J=9Hz,H6),3.23(s,3H,OMe),2.59(m,2H),2.34(dd,1H,J=2 and 18Hz,H2b),2.05(m,4H),1.75(m,4H),1.48(m,3H),1.35(m,3H),1.13(s,3H,H26),1.09(s,3H,H27),1.09(m,1H,H4a),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.57(s,3H,H18),0.53(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１１２】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：153.54(C10),146.90(C8),137.93(C22),131.20(C23),117.74(C7),114.61(C1),76.17(C6),72.98(C25),57.39(C17),56.70(C14),56.10(OMe),48.62(C24),46.17(C13),41.45(C20),41.02(C12),36.56(C5),30.68(C2),29.97(C9),28.54(C16),27.94(C26),25.76(C27),24.39(C15),22.74(C11),21.07(C21),19.74(C4),18.21(C3),15.31(C28),12.30(C18)
ESI-MS  ：583.47[M+Na]+、595.59[M+Cl]-【０１１３】
例４（実施例）化合物（8a）の合成
例３で得られた粗化合物（7a）（242mg）、トリフェニルホスフィン（12.2mg,0.046mmol）および二酢酸パラジウム（5.4mg,0.024mmol）をジメチルホルムアミド（1.5mL）に溶解し、室温でトリブチルアミン（166μL,0.70mmol）、ギ酸（17.6μL,0.47mmol）を順次滴下し、60℃で50分撹拌したところ反応が終了した。反応液を水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（10mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／アセトン＝3/1）で分離精製すると、微黄色アモルファスとして以下に表わす化合物（8a）（20.8mg、化合物6aより2工程合計収率22％）を得た。【０１１４】
【化６０】
2008053961.tif 000061
【０１１５】
化合物（8a）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.90(td,1H,J=2 and 5Hz,H10),5.39(brd,1H,J=5Hz,H1),5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.87(d,1H,J=10Hz,H7),3.97(d,1H,J=10Hz,H6),3.25(s,3H,OMe),2.61(dd,1H,J=4 and 11Hz,H9a),2.54(m,1H,H2a),2.27(brd,1H,J=17Hz,H2b),2.04(m,4H),1.72(m,4H),1.48(m,3H),1.34(m,3H),1.13(s,3H,H26),1.09(s,3H,H27),1.03(m,1H,H4a),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.55(s,3H,H18),0.16(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１１６】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.35(C8),138.39(C22),135.41(C10),131.50(C23),128.99(C1),121.07(C7),80.22(C6),73.36(C25),57.82(C17),57.10(C14),56.13(OMe),49.22(C24),46.65(C13),41.86(C20),41.66(C12),41.32(C5),36.95(C2),30.54(C9),28.99(C16),28.33(C26),26.12(C27),25.17(C11),23.08(C15),22.52(C4),21.47(C21),20.01(C3),15.69(C28),12.52(C18)
ESI-MS  ：435.38[M+Na]+、447.43[M+Cl]-【０１１７】
例５（実施例）化合物（9a）の合成
例４で得られた化合物（8a）の一部（13.4mg,0.032mmol）をテトラヒドロフラン（THF）（0.5mL）に溶解し、0℃で9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン0.5mol/L in THF（260μL,0.13mmol）を滴下し、室温で4時間撹拌したところ原料が消失した。0℃で反応液に水（150μL）、30％過酸化水素水と3mol/L水酸化ナトリウム水溶液の（1：1）混液（300μL）を加え室温で1.5時間撹拌した。反応液を水（3mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／アセトン＝1/1）で分離精製すると、無色オイルとして以下に表わす化合物（9a）（3.2mg、収率23％）を得た。【０１１８】
【化６１】
2008053961.tif 000062
【０１１９】
化合物（9a）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.94(d,1H,J=9Hz,H7),3.92(m,1H,H1β),3.89(d,1H,J=9Hz,H6),3.21(s,3H,OMe),2.64(m,1H,H9a),2.11〜1.99(m,6H,H24),1.83〜1.26(m,10H),1.13(m,1H,H3),1.13(s,3H,H26),1.09(s,3H,H27),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.62(s,3H,H18),0.55(dd,1H,J=4 and 8Hz,H4a),0.37(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１２０】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.87(C8),138.38(C22),131.51(C23),120.41(C7),81.19(C6),73.35(C25),71.27(C1),57.82(C17),57.19(C14),56.20(OMe),49.00(C24),46.59(C13),41.86(C20),41.62(C12),37.91(C10),37.31(C2),31.56(C5),30.54(C9),29.00(C16),28.33(C26),26.12(C27),25.01(C11),23.15(C15),21.48(C21),19.49(C3),15.69(C28),14.80(C4),12.83(C18)
ESI-MS  ：453.37[M+Na]+、465.61[M+Cl]-【０１２１】
例６（実施例）化合物（10a,10b）の合成
例５で得られた化合物（9a）（20mg）を酢酸（0.5mL）に溶解し、55℃で20分撹拌したところ反応が終了した。反応液を氷と飽和炭酸水素ナトリウム水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、化合物（10aおよび10b）の混合物（22mg）を得た。【０１２２】
【化６２】
2008053961.tif 000063
【０１２３】
例７（参考例）パリカルシトール（12a）の合成
例６で得られた化合物（10aおよび10b）の混合物（22mg）に0℃で10％水酸化カリウムエタノール溶液（0.5mL）を加え、室温で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を水（3mL）にて希釈し酢酸エチル（10mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05715、クロロホルム／メタノール＝10/1）で分離精製すると、白色粉体としてパリカルシトール（12a）（1.7mg、化合物8aより3工程合計収率9％）を得た。【０１２４】
【化６３】
2008053961.tif 000064
【０１２５】
パリカルシトール（12a）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：6.21(d,1H,J=11Hz,H6),5.88(d,1H,J=11Hz,H7),5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.04(m,1H,H1β),3.98(m,1H,H3α),2.84(brd,1H,J=11Hz,H9a),2.59(brd,1H,J=13Hz,H4a),2.41(brd,1H,J=13Hz,H10a),2.21(dd,1H,J=8 and 13Hz,H4b),2.16(dd,1H,J=7 and 13Hz,H10b),2.04(m,4H),1.84(m,1H,H2a),1.76(m,2H),1.67(m,2H),1.55(m,3H),1.35(m,3H),1.13(s,3H,H26),1.09(s,3H,H27),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.58(s,3H,H18)【０１２６】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：142.07(C8),138.46(C22),133.98(C5),131.45(C23),123.47(C6),117.22(C7),73.37(C25),68.04(C1),67.76(C3),57.84(C17),57.63(C14),49.10(C24),46.75(C13),45.46(C10),42.74(C2),41.90(C20),41.82(C12),37.69(C4),29.87(C9),29.02(C16),28.33(C26),26.12(C27),24.55(C11),23.30(C15),21.49(C21),15.70(C28),12.75(C18)
ESI-MS  ：439.32[M+Na]+、452.53[M+Cl]-【０１２７】
例８（実施例）化合物（5b）の合成
化合物(4a)の25-メトキシメチル（MOM）誘導体（4b）1.05g（2.2mmol）に0℃でピリジン（7.0mL）を加え、四酸化オスミウム（0.53g,2.1mmol）のピリジン（3.0mL）溶液を滴下し室温で2時間撹拌した。この溶液を0℃にし10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液110mLを加え、室温で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を酢酸エチル（50mL×３回）で抽出後、有機層を水（30mL）、1mol/L塩酸（20mL×３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL）、飽和塩化ナトリウム水（20mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、褐色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（5b）（1.03g）を得た。【０１２８】
【化６４】
2008053961.tif 000065
【０１２９】
化合物（5b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.36(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.89(d,1H,J=9Hz,H6),4.70(s,2H,MOM-CH2),4.58(d,1H,J=9Hz,H7),3.65(d,1H,J=11Hz,H19a),3.58(d,1H,J=11Hz,H19b),3.34(s,3H,MOM-CH3),3.20(s,3H,OMe),2.71(m,1H,H9a),2.20(m,1H,H24),2.03(m,4H),1.73(m,3H),1.63(dd,1H,J=7 and 12Hz,H2b),1.56〜1.30(m,9H),1.17(s,3H,H26),1.13(s,3H,H27),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.60(s,3H,H18),0.50(dd,1H,J=5 and 8Hz,H4a),0.38(t,1H,J=5Hz,H4b)【０１３０】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：146.78(C8),138.42(C22),131.29(C23),119.22(C7),91.94(MOM-CH2),85.06(C10),79.45(C25),78.75(C6),68.34(C19),57.77(C17),57.04(C14),55.89(OMe),55.47(MOM-CH3),48.53(C24),48.11(C13),41.84(C20),41.42(C12),36.49(C5),33.77(C1),30.19(C9),28.93(C16),25.27(C2),25.20(C26),24.44(C11),23.61(C27),23.30(C15),21.45(C21),21.37(C3),15.67(C28),12.89(C18),11.86(C4)
ESI-MS  ：527.56[M+Na]+、539.63[M+Cl]-【０１３１】
例９（実施例）化合物（6b）の合成
例８で得られた粗化合物（5b）（1.03g）を0℃でメタノール（10mL）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（1.32g,6.1mmol）の水溶液（9mL）を滴下し、0℃で2時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮後、水（80mL）にて希釈し酢酸エチル（50mL×３回）で抽出し、有機層を水（30mL×３回）、1mol/L塩酸（20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL）、飽和塩化ナトリウム水（20mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N（球状,中性,63-210μm,関東化学）18.5g、n-ヘキサン／酢酸エチル＝6/1）で分離精製すると、微黄色オイルとして以下に表わす化合物（6b）（312.6mg、25-ヒドロキシビタミンＤ2より5工程合計収率29％）を得た。【０１３２】
【化６５】
2008053961.tif 000066
【０１３３】
化合物（6b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.70(s,2H,MOM-CH2),4.65(d,1H,J=9Hz,H6),4.61(d,1H,J=9Hz,H7),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.18(s,3H,OMe),2.69(m,1H,H9a),2.20(m,3H),2.03(m,6H),1.74(m,3H),1.56〜1.23(m,7H),1.17(s,3H,H26),1.13(s,3H,H27),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),1.03(m,1H,H4b),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.57(s,3H,H18)【０１３４】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：216.72(C10),146.83(C8),138.43(C22),131.29(C23),118.32(C7),91.90(MOM-CH2),79.46(C25),74.69(C6),57.76(C17),57.07(C14),56.47(OMe),55.47(MOM-CH3),48.11(C24),46.57(C13),41.98(C5),41.84(C20),41.44(C12),33.93(C1),30.35(C9),28.93(C16),25.78(C3),25.20(C26),24.58(C11),23.61(C27),23.15(C15),22.50(C2),21.45(C21),17.97(C4),15.67(C28),12.74(C18)
ESI-MS  ：  495.33[M+Na]+、507.41[M+Cl]-【０１３５】
例１０（実施例）化合物（7b）の合成
リチウムヘキサメチルジシラジド1.6mol/L in THF（495μL,0.79mmol）を−75℃でジメトキシエタン（1.5mL）に加え、化合物（6b）（150mg,0.31mmol）のジメトキシエタン（3.5mL）溶液を滴下し−75〜−70℃で1時間撹拌した。この溶液にN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（284mg,0.79mmol）を加え、−75〜15℃で15.5時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（10mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、褐色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（7b）（290.8mg）を得た。【０１３６】
【化６６】
2008053961.tif 000067
【０１３７】
化合物（7b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.36(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.32(d,1H,J=2Hz,H1),5.28(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.70(s,2H,MOM-CH2),4.65(d,1H,J=10Hz,H7),4.37(d,1H,J=10Hz,H6),3.44(s,3H,MOM-CH3),3.23(s,3H,OMe),2.60(m,2H),2.35(dd,1H,J=2 and 17Hz,H2b),2.20(m,1H,H24),2.03(m,3H),1.75(m,4H),1.45(m,3H),1.35(m,3H),1.28(s,3H,H26),1.17(s,3H,H27),1.09(dd,1H,J=5 and 8Hz,H4a),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.57(s,3H,H18),0.53(t,1H,J=5Hz,H4b)【０１３８】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：153.88(C10),147.23(C8),138.37(C22),131.28(C23),118.09(C7),114.97(C1),91.91(MOM-CH2),79.43(C25),76.51(C6),57.73(C17),57.03(C14),56.44(OMe),55.44(MOM-CH3),48.08(C24),46.52(C13),41.80(C20),41.36(C12),36.90(C5),31.02(C2),30.31(C9),28.88(C16),25.16(C26),24.73(C11),23.58(C27),23.08(C15),21.41(C21),20.08(C4),18.55(C3),15.63(C28),12.65(C18)
ESI-MS  ：627.35[M+Na]+【０１３９】
例１１（実施例）化合物（8b）の合成
例１０で得られた粗化合物（7b）（290mg）、トリフェニルホスフィン（16.8mg,0.063mmol）、二酢酸パラジウム（7.1mg,0.031mmol）をジメチルホルムアミド（4mL）に溶解し、室温でトリブチルアミン（227μL,0.95mmol）、ギ酸（24μL,0.63mmol）を順次滴下し、60℃で45分撹拌したところ反応が終了した。反応液を水（10mL）にて希釈し酢酸エチル（15mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（3mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（3mL）、飽和塩化ナトリウム水（3mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N（球状,中性,63-210μm,関東化学）4.0g、n-ヘキサン／アセトン＝50/1）で分離精製すると、微黄色オイルとして以下に表わす化合物（8b）（71.6mg、化合物6bより2工程合計収率49％）を得た。【０１４０】
【化６７】
2008053961.tif 000068
【０１４１】
化合物（8b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.90(td,1H,J=2 and 5Hz,H10),5.39(brd,1H,J=4Hz,H1),5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.27(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.87(d,1H,J=10Hz,H7),4.70(s,2H,MOM-CH2),3.97(d,1H,J=10Hz,H6),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.25(s,3H,OMe),2.61(dd,1H,J=5 and 13Hz,H9a),2.54(m,1H,H2a),2.27(brd,1H,J=18Hz,H2b),2.20(m,1H,H24),2.03(m,3H),1.72(m,2H),1.47(m,4H),1.34(m,4H),1.17(s,3H,H26),1.13(s,3H,H27),1.03(m,1H,H4a),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),0.98(d,3H,J=7Hz,H28),0.55(s,3H,H18),0.16(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１４２】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.29(C8),138.44(C22),135.37(C10),131.20(C23),128.95(C1),121.04(C7),91.90(MOM-CH2),80.18(C6),79.43(C25),57.77(C17),57.05(C14),56.09(OMe),55.43(MOM-CH3),48.08(C24),46.61(C13),41.83(C20),41.61(C12),41.28(C5),36.91(C2),30.50(C9),28.95(C16),25.16(C26),25.13(C11),23.56(C27),23.04(C15),22.48(C4),21.42(C21),19.98(C3),15.63(C28),12.48(C18)
ESI-MS  ：479.38[M+Na]+【０１４３】
例１２（実施例）化合物（9b）の合成
例１１で得られた化合物（8b）（45mg,0.098mmol）をTHF（1mL）に溶解し、0℃で9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン0.5mol/L in THF（490μL,0.25mmol）を滴下し、室温で1.5時間撹拌したところ原料が消失した。0℃で反応液に水（300μL）、30％過酸化水素水と3mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1：1）混液（600μL）を加え室温で30分撹拌した。反応液を水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／アセトン＝3/1）で分離精製すると、無色オイルとして以下に表わす化合物（9b）（18.0mg、収率39％）を得た。【０１４４】
【化６８】
2008053961.tif 000069
【０１４５】
化合物（9b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.36(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.28(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.94(d,1H,J=9Hz,H7),4.70(s,2H,MOM-CH2),3.92(m,1H,H1β),3.89(d,1H,J=9Hz,H6),3.34(s,3H,MOM-CH3),3.21(s,3H,OMe),2.64(m,1H,H9a),2.20(m,1H,H24),2.03(m,4H),1.78〜1.28(m,12H),1.17(m,1H,H3),1.17(s,3H,H26),1.13(s,3H,H27),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.62(s,3H,H18),0.55(dd,1H,J=4 and 8Hz,H4a),0.33(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１４６】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.86(C8),138.47(C22),131.24(C23),120.41(C7),91.94(MOM-CH2),81.19(C6),79.45(C25),71.26(C1),57.76(C17),57.18(C14),56.20(OMe),55.46(MOM-CH3),48.11(C24),46.58(C13),41.87(C20),41.61(C12),37.90(C10),37.31(C2),31.56(C5),30.53(C9),29.01(C16),25.20(C26),25.01(C11),23.60(C27),23.15(C15),21.48(C21),19.49(C3),15.67(C28),14.80(C4),12.83(C18)
ESI-MS  ：497.34[M+Na]+、509.35[M+Cl]-【０１４７】
例１３（実施例）化合物（10c,10d）の合成
例１２で得られた化合物（9b）（17mg,0.036mmol）を酢酸（0.4mL）に溶解し、60℃で20分撹拌したところ反応が終了した。反応液を氷と飽和炭酸水素ナトリウム水（10mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮したところ化合物（10cおよび10d）の混合物（17.3mg）を得た。【０１４８】
【化６９】
2008053961.tif 000070
【０１４９】
例１４（参考例）化合物（11a）の合成
例１３で得られた化合物（10cおよび10d）の混合物（17.3mg）に0℃で10％水酸化カリウムエタノール溶液（0.5mL）を加え1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、無色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（11a）（15.2mg）を得た。【０１５０】
【化７０】
2008053961.tif 000071
【０１５１】
化合物（11a）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：6.21(d,1H,J=11Hz,H6),5.88(d,1H,J=11Hz,H7),5.35(dd,1H,J=8 and 15Hz,H23),5.28(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22),4.70(s,2H,MOM-CH2),4.03(m,1H,H1β),3.97(m,1H,H3α),3.34(s,3H,MOM-CH3),2.83(m,1H,H9a),2.59(dd,1H,J=4 and 13Hz,H4a),2.40(dd,1H,J=4 and 13Hz,H10a),2.18(m,3H),2.02(m,3H),1.84(m,1H,H2a),1.76(m,2H),1.67(m,2H),1.52(m,3H),1.30(m,3H),1.17(s,3H,H26),1.13(s,3H,H27),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),0.99(d,3H,J=7Hz,H28),0.58(s,3H,H18)【０１５２】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：142.01(C8),138.51(C22),133.95(C5),131.15(C23),123.43(C6),117.19(C7),91.91(MOM-CH2),79.44(C25),68.00(C1),67.72(C3),57.79(C17),57.58(C14),55.43(MOM-CH3),48.07(C24),46.71(C13),45.42(C4),42.70(C2),41.87(C20),41.78(C12),37.65(C10),29.82(C9),28.99(C16),25.17(C26),24.51(C11),23.56(C27),23.26(C15),21.45(C21),15.64(C28),12.72(C18)
ESI-MS  ：483.41[M+Na]+、495.44[M+Cl]-【０１５３】
例１５(参考例)パリカルシトール（12a）の合成
例１４で得られた粗化合物（11a）（3.9mg）をテトラヒドロフラン-メタノール混液（1：3）（0.5mL）に溶解し、0℃でカンファースルホン酸（5.8mg,0.025mmol）を加え室温で3時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（5mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05715、クロロホルム／メタノール＝10/1）で分離精製すると、白色粉体としてパリカルシトール（12a）（1.2mg、化合物9bより3工程合計収率31％）を得た。【０１５４】
例１６（実施例）化合物（5c）の合成
粗化合物（4c）（21.2mg,0.045mmol）に0℃でエタノール（1.0mL）を加え、ここへ過マンガン酸カリウム（21.5mg,0.13mmol）の水（0.4mL）溶液を滴下し室温で4時間撹拌したところ反応が終了した。反応液をろ過した後、水（5mL）で希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（1mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05715、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）で分離精製すると、白色粉体として化合物（5c）（3.8mg、25-ヒドロキシビタミンＤ2より4工程合計収率20％）を得た。【０１５５】
【化７１】
2008053961.tif 000072
【０１５６】
化合物（5c）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.31(m,2H,H22 and H23),4.89(d,1H,J=9Hz,H6),4.58(d,1H,J=9Hz,H7),3.65(d,1H,J=11Hz,H19a),3.58(d,1H,J=11Hz,H19b),3.20(s,3H,OMe),2.72(m,2H,H9a and H24),2.03(m,4H),1.93(s,3H,Ac),1.72(m,3H),1.63(dd,1H,J=7 and 12Hz,H2b),1.58〜1.28(m,9H),1.39(s,3H,H26),1.38(s,3H,H27),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.98(d,3H,J=7Hz,H28),0.60(s,3H,H18),0.51(dd,1H,J=4 and 8Hz,H4a),0.38(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１５７】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：172.47(Ac-CO),146.75(C8),139.37(C22),130.09(C23),119.24(C7),86.10(C25),85.06(C10),78.73(C6),68.33(C19),57.66(C17),57.01(C14),55.89(OMe),46.54(C13),46.45(C24),41.80(C20),41.40(C12),36.48(C5),33.76(C1),30.18(C9),28.89(C16),25.27(C2),24.43(C11),24.33(C26),23.61(C27),23.29(C15),22.42(Ac),21.45(C21),21.33(C3),15.76(C28),12.89(C18),11.85(C4)
ESI-MS  ：525.43[M+Na]+、537.44[M+Cl]-【０１５８】
例１７（実施例）化合物（6c）の合成
0℃で粗化合物（6a）（1.26g）にジクロロメタン（10.0mL）に溶解し、ピリジン（10.0mL,0.12mol）、無水酢酸（6.0mL,0.058mol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.35g,2.9mmol）を加え室温で30分、40℃で10時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（50mL）で希釈し酢酸エチル（50mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（20mL×４回）、飽和炭酸水素ナトリウム水（10mL×２回）、飽和塩化ナトリウム水（10mL×２回）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N（球状,中性,63-210μm,関東化学）26.0g、n-ヘキサン／アセトン＝8/1〜5/1）で分離精製すると、微黄色オイルとして化合物（6c）（276.8mg、25-ヒドロキシビタミンＤ2より5工程合計収率15％）を得た。【０１５９】
【化７２】
2008053961.tif 000073
【０１６０】
化合物（6c）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.32(m,2H,H22 and H23),4.65(d,1H,J=9Hz,H6),4.61(d,1H,J=9Hz,H7),3.18(s,3H,OMe),2.70(m,2H,H9a and H24),2.22(m,2H),2.01(m,6H),1.93(s,3H,Ac),1.74(m,3H),1.56〜1.24(m,7H),1.39(s,3H,H26),1.38(s,3H,H27),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),1.03(m,1H,H4b),0.98(d,3H,J=7Hz,H28),0.58(s,3H,H18)【０１６１】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：215.20(C10),170.95(Ac-CO),145.27(C8),137.84(C22),128.56(C23),116.81(C7),84.58(C25),73.15(C6),56.12(C17),55.52(C14),54.95(OMe),45.04(C13),44.92(C24),40.45(C5),40.26(C20),39.89(C12),32.40(C1),28.81(C9),27.36(C16),24.25(C3),23.05(C11),22.80(C26),22.08(C27),21.61(C15),20.97(C2),20.89(Ac-Me),19.92(C21),16.44(C4),14.23(C28),11.21(C18)
ESI-MS  ：493.41[M+Na]+【０１６２】
例１８（実施例）化合物（7c）の合成
リチウムヘキサメチルジシラジド1.6mol/L in THF（135μL,0.21mmol）を−75℃でジメトキシエタン（1.0mL）に加え、化合物（6c）（51.0mg,0.11mmol）のジメトキシエタン（2.0mL）溶液を滴下し−75℃で2時間撹拌した。この溶液にN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（77mg,0.21mmol）を加え、−75〜20℃で20時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、黄色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（7c）（87.8mg）を得た。【０１６３】
【化７３】
2008053961.tif 000074
【０１６４】
化合物（7c）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.32(m,3H,H1,H22 and H23),4.65(d,1H,J=9Hz,H7),4.37(d,1H,J=9Hz,H6),3.23(s,3H,OMe),2.72(m,1H,H24),2.59(m,2H),2.34(dd,1H,J=2 and 18Hz,H2b),2.02(m,3H),1.93(s,3H,Ac),1.76(m,4H),1.47(m,3H),1.39(s,3H,H26),1.38(s,3H,H27),1.34(m,3H),1.09(dd,1H,J=4 and 8Hz,H4a),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),0.98(d,3H,J=7Hz,H28),0.57(s,3H,H18),0.53(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１６５】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：172.40(Ac-CO),153.87(C10),147.20(C8),139.31(C22),130.08(C23),118.11(C7),114.98(C1),86.08(C25),76.52(C6),57.62(C17),57.01(C14),56.44(OMe),46.52(C13),46.42(C24),41.75(C20),41.34(C12),36.90(C5),31.02(C2),30.30(C9),28.85(C16),24.72(C11),24.29(C26),23.57(C27),23.07(C15),22.39(Ac-Me),21.40(C21),20.08(C4),18.56(C3),15.72(C28),12.64(C18)
ESI-MS  ：625.35[M+Na]+  ,637.33[M+Cl]-【０１６６】
例１９（実施例）化合物（8c）の合成
例１８で得た粗化合物（7c）（87mg）、トリフェニルホスフィン（6.8mg,0.026mmol）、二酢酸パラジウム（2.5mg,0.011mmol）をジメチルホルムアミド（1mL）に溶解し、室温でトリブチルアミン（77μL,0.32mmol）、ギ酸（8.2μL,0.21mmol）を順次滴下し、60℃で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を水（3mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／アセトン＝10/1）で分離精製すると、微黄色アモルファスとして以下に表わす化合物（8c）（4.6mg、化合物6cより2工程合計収率9％）を得た。【０１６７】
【化７４】
2008053961.tif 000075
【０１６８】
化合物（8c）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.90(td,1H,J=2 and 5Hz,H10),5.39(brd,1H,J=5Hz,H1),5.30(m,2H,H22 and H23),4.87(d,1H,J=10Hz,H7),3.97(d,1H,J=10Hz,H6),3.25(s,3H,OMe),2.72(m,1H,H24),2.61(dd,1H,J=5 and 13Hz,H9a),2.55(m,1H,H2a),2.27(brd,1H,J=18Hz,H2b),2.03(m,3H),1.93(s,3H,Ac),1.72(m,3H),1.47(m,3H),1.39(s,3H,H26),1.38(s,3H,H27),1.32(m,4H),1.03(m,1H,H4a),1.03(d,3H,J=7Hz,H21),0.98(d,3H,J=7Hz,H28),0.55(s,3H,H18),0.15(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１６９】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：172.45(Ac-CO),144.26(C8),139.39(C22),135.38(C10),130.01(C23),128.95(C1),121.07(C7),86.08(C25),80.18(C6),57.67(C17),57.04(C14),56.10(OMe),46.62(C13),46.43(C24),41.78(C20),41.60(C12),41.29(C5),36.92(C2),30.50(C9),28.93(C16),25.13(C11),24.30(C26),23.57(C27),23.04(C15),22.49(C4),22.39(Ac-Me),21.43(C21),19.98(C3),15.73(C28),12.49(C18)
ESI-MS  ：477.34[M+Na]+【０１７０】
例２０（実施例）化合物（5d）の合成
化合物(4a)の25-トリエチルシリル（TES）誘導体(4d)（2.57g,4.75mmol）のピリジン（45mL）溶液に四酸化オスミウム(1.20g,4.75mmol)のピリジン(6mL)溶液を氷冷下で滴下した。反応液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、酢酸エチル（150mL×３回）にて抽出した。有機層を10％亜硫酸水素ナトリウム溶液（100mL）、1mol/L塩酸（100mL×３回）、5％炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）、飽和塩化ナトリウム水（100mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、粗化合物（5d）（3.06g）を得た。【０１７１】
【化７５】
2008053961.tif 000076
【０１７２】
例２１（実施例）化合物（6d）の合成
例２０で得られた粗化合物（5d）の一部（1.5g）を取りメタノール（50mL）を加えた。過ヨウ素酸ナトリウム(3.94g,7.6mmol)を精製水（20mL）に溶かした物を、−10℃下で滴下した。灰色の粘土状物質が発生した。メタノール（100mL）を加え室温で一夜攪拌した。反応液をセライトを敷いたグラスフィルターでろ過した後有機溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（100mL×３回）で抽出した。得られた有機層を5％炭酸水素ナトリウム溶液（150mL）、精製水（150mL）、飽和食塩水（150mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N,球状,中性,63-210μm,関東化学,n-ヘキサン／酢酸エチル＝9/1〜4/1）で分離精製すると、無色粘性液体として以下に表わす化合物（6d）（128mg、25-ヒドロキシビタミンＤ2より5工程合計収率9％）を得た。【０１７３】
【化７６】
2008053961.tif 000077
【０１７４】
化合物（6d）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.36(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22orH23),5.24(dd,1H,J=8 and 15Hz,H22orH23),4.63(m,2H,H6 and H7),3.18(s,3H,OＭｅ),2.69(m,1H),2.21(m,2H),2.06(m,7H),1.73(m,3H),1.55(m,1H),1.46(m,2H),1.32(m,4H),1.19(s,3H,H26),1.14(s,3H,H27),1.04(d,3H,J=7Hz,H21),0.97(neart,13H,CH3,H4a and H28),0.60(q,6H,J=8Hz,CH2),0.57(s,3H,H18)【０１７５】
例２２（実施例）化合物（7d）の合成
リチウムヘキサメチルジシラジド1.6mol/L in THF（588μL,0.59mmol）を−75℃でジメトキシエタン（0.6mL）に加え、化合物(6d)（128mg,0.24mmol）のジメトキシエタン（0.5mL）溶液を滴下し−75℃で0.5時間撹拌した。この反応にN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（210mg,0.59mmol）を加えた。直ちに反応温度を−50℃にした。同温から室温まで昇温しつつ15時間撹拌した。反応液を濃縮した後酢酸エチル（5mL）にて希釈した。有機層を0.5mol/L塩酸（3mL）、5％炭酸水素ナトリウム溶液（3mL）、飽和塩化ナトリウム水（3mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／酢酸エチル＝9/1）で分離精製すると、無色粘性液体として以下に表わす化合物（7d）（83mg、収率52％）を得た。【０１７６】
【化７７】
2008053961.tif 000078
【０１７７】
化合物（7d）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.35(m,2H,H22 and H1),5.23(dd,1H,J=8 and 15Hz,,H23),4.65(d,1H,J=9Hz,H7),4.38(d,1H,J=9Hz,H6),3.24(s,3H,OMe),2.60(m,2H),2.35(dd,1H,J=3 and 18Hz,H2a),2.04(m,4H),1.76(m,4H),1.48(m,3H),1.35(m,3H),1.19(s,3H,H26),114(s,3H,H27),1.09(dd,1H,J=5 and 8Hz,H4a),1.03(d,3H,J=7Hz,H28),0.97(comp,12H,CH3 and H28),0.59(comp,9H,CH2 and H18),0.53(t,1H,J=5Hz,H4b)【０１７８】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：153.88(C10),147.27(C8),137.71(C23),132.14(C22),118.07(C7),114.97(C1),76.50(C25orC6),76.47(C25orC6),57.83(C17),57.04(C14),56.44(OMe),50.43(C24),46.52(C13),41.79(C20),41.38(C12),36.90(C5),31.03(C2),30.32(C9),29.20(C26),28.90(C11),27.81(C27),24.73(C16),23.07(C15),21.42(C28),20.08(C4),18.55(C3),15.88(C21),12.65(C18),7.85(TES-CH2),7.54(TES-CH3).
ESI-MS  ：697.44[M+Na]+  ,709.46[M+Cl]-【０１７９】
例２３（実施例）化合物（8d）の合成
例２２で得られた化合物（7d）（83mg）、トリフェニルホスフィン（9.7mg,0.037mmol）、二酢酸パラジウム（5.6mg,0.025mmol）をジメチルホルムアミド（0.5mL）に溶解し、室温でトリブチルアミン（88μL,0.37mmol）、ギ酸（9μL,0.25mmol）を順次滴下し、60℃で1時間撹拌した。反応液を放冷後濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／酢酸エチル＝9/1）で分離精製すると、無色粘性液体として以下に表わす化合物（8d）（35mg、収率54％）を得た。【０１８０】
【化７８】
2008053961.tif 000079
【０１８１】
化合物（8d）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.91(neard,H10),5.39(neard,1H,H1),5.36(dd,J=8 and 15Hz,1H,H22),5.23(dd,J=8 and 15Hz,1H,H23),4.88(neard,1H,H7),3.98(d,1H,J=9Hz,H6),3.26(s,3H,OMe),2.57(m,2H),2.27(brd,1H,J=18Hz,H2a),2.01(m,4H),1.72(m,3H),1.44(m,3H),1.34(m,4H),1.19(s,3H,H26),1.14(s,3H,H27),1.11(comp,16H),0.60(q,6H,J=8Hz,CH2),0.55(s,3H,H18),0.17(t,1H,J=4Hz,H4a)【０１８２】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.31(C8),137.78(C23),135.38(C10),132.06(C22),129.00(C1),121.03(C7),80.19(C6),76.46(C25),57.87(C17),57.06(C14),56.10(OMe),50.42(C24),46.60(C13),41.80(C20),41.62(C12),41.28(C5),36.92(C2),30.50(C9),29.19(C27),28.95(C16),27.79(C26),25.13(C15),23.03(C11),22.48(C4),21.43(C21),19.98(C3),15.87(TES-CH3),12.48(C18),7.84(TES-CH2),7.60(C28)
ESI-MS  ：549.48[M+Na]+【０１８３】
例２４（実施例）化合物（5e）の合成
0℃で粗化合物（4e）（1.12g）にピリジン（5.0mL）を加え、四酸化オスミウム（0.61g,2.4mmol）のピリジン（5.0mL）溶液を滴下し室温で1時間撹拌した。この溶液を0℃にし10％亜硫酸水素ナトリウム水溶液100mLを加え、室温で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を酢酸エチル（50mL×３回）で抽出後、有機層を2mol/L塩酸（20mL×３回）、水（20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL）、飽和塩化ナトリウム水（20mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、褐色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（5e）（1.08g）を得た。【０１８４】
【化７９】
2008053961.tif 000080
【０１８５】
化合物（5e）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：4.90(d,1H,J=9Hz,H6),4.68(s,2H,MOM-CH2),4.58(d,1H,J=9Hz,H7),3.65(d,1H,J=11Hz,H19a),3.58(d,1H,J=11Hz,H19b),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.20(s,3H,OMe),2.70(m,1H,H9a),2.18(m,3H),1.93(m,1H,H16a),1.70(m,2H),1.63(dd,1H,J=7 and 12Hz,H2b),1.58〜1.20(m,15H),1.20(s,6H,H26 and H27),1.07(m,1H,H22b),0.96(d,3H,J=6Hz,H21),0.59(s,3H,H18),0.51(dd,1H,J=5 and 8Hz,H4a),0.38(t,1H,J=5Hz,H4b)【０１８６】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：146.88(C8),119.17(C7),92.01(MOM-CH2),85.07(C10),78.76(C6),77.65(C25),68.34(C19),58.01(C17),56.99(C14),55.89(OMe),55.45(MOM-CH3),46.64(C13),43.38(C24),41.59(C12),37.67(C22),37.46(C20),36.48(C5),33.76(C1),30.20(C9),28.70(C16),26.81(C26),26.73(C27),25.27(C2),24.46(C11),23.34(C15),21.62(C23),21.33(C3),19.38(C21),12.61(C18),11.85(C4)
ESI-MS  ：515.47[M+Na]+、527.50[M+Cl]-【０１８７】
例２５（実施例）化合物（6e）の合成
0℃で粗化合物（5e）（1.08g）をメタノール（25mL）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（1.51g,7.0mmol）の水溶液（10mL）を滴下し、0℃で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮後、水（10mL）にて希釈し酢酸エチル（50mL×２回）で抽出し、有機層を水（20mL）、1mol/L塩酸（20mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（20mL）、飽和塩化ナトリウム水（20mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N（球状,中性,63-210μm,関東化学）22g、n-ヘキサン／酢酸エチル＝6/1）で分離精製すると、褐色オイルとして以下に表わす化合物（6e）（453.8mg、25-ヒドロキシビタミンＤ3より5工程合計収率38％）を得た。【０１８８】
【化８０】
2008053961.tif 000081
【０１８９】
化合物（6e）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：4.68(s,2H,MOM-CH2),4.65(d,1H,J=9Hz,H6),4.62(d,1H,J=9Hz,H7),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.18(s,3H,OMe),2.63(m,1H,H9a),2.19(m,2H),2.06(m,4H),1.95(m,2H),1.72(m,2H),1.55〜1.23(m,13H),1.02(s,6H,H26 and H27),1.03(m,2H),0.96(d,3H,J=6Hz,H21),0.57(s,3H,H18)【０１９０】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：216.71(C10),146.89(C8),118.22(C7),91.97(MOM-CH2),77.62(C25),74.70(C6),57.96(C17),56.99(C14),56.45(OMe),55.41(MOM-CH3),46.64(C13),43.34(C24),41.95(C5),41.57(C12),37.64(C22),37.42(C20),33.90(C1),30.32(C9),28.68(C16),26.77(C26),26.69(C27),25.73(C3),24.57(C11),23.16(C15),22.47(C2),21.58(C23),19.35(C21),17.97(C4),12.42(C18)
ESI-MS  ：483.40[M+Na]+,495.51[M+Cl]-【０１９１】
例２６（実施例）化合物（7e）の合成
リチウムヘキサメチルジシラジド1.6mol/L in THF（1.07mL,1.7mmol）を−75℃でジメトキシエタン（2.0mL）に加え、化合物（6e）（315.9mg,0.68mmol）のジメトキシエタン（4.0mL）溶液を滴下し−75℃で1.5時間撹拌した。この溶液にN-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（612mg,1.7mmol）を加え、−７５〜20℃で16時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、水（10mL）にて希釈し酢酸エチル（20mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（3mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（3mL）、飽和塩化ナトリウム水（3mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、褐色アモルファスとして以下に表わす粗化合物（7e）（733.9mg）を得た。【０１９２】
【化８１】
2008053961.tif 000082
【０１９３】
化合物（7e）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.33(d,1H,J=2Hz,H1),4.68(s,2H,MOM-CH2),4.66(d,1H,J=9Hz,H7),4.37(d,1H,J=9Hz,H6),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.24(s,3H,OMe),2.59(m,2H),2.34(dd,1H,J=2 and 17Hz,H2b),2.02(m,2H),1.93(m,1H,H16a),1.74(m,3H),1.51〜1.25(m,12H),1.20(s,6H,H26 and H27),1.09(dd,1H,J=4 and 8Hz,H4a),1.07(m,1H,H22b),0.96(d,3H,J=6Hz,H21),0.56(s,3H,H18),0.52(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１９４】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：153.92(C10),147.33(C8),118.10(C7),115.01(C1),92.01(MOM-CH2),77.64(C25),76.57(C6),58.00(C17),57.02(C14),56.47(OMe),55.44(MOM-CH3),46.66(C13),43.38(C24),41.56(C12),37.67(C22),37.47(C20),36.94(C5),31.06(C2),30.35(C9),28.70(C16),26.80(C26),26.73(C27),24.79(C11),23.16(C15),21.62(C23),20.13(C4),19.38(C21),18.59(C3),12.40(C18)
ESI-MS  ：615.37[M+Na]+【０１９５】
例２７（実施例）化合物（8e）の合成
例２６で得た粗化合物（7e）（733.9mg）、トリフェニルホスフィン（34.7mg,0.13mmol）、二酢酸パラジウム（14.6mg,0.005mmol）をジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、室温でトリブチルアミン（472μL,1.98mmol）、ギ酸（50μL,1.32mmol）を順次滴下し、60℃で50分撹拌したところ反応が終了した。反応液を水（10mL）にて希釈し酢酸エチル（30mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（4mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（4mL）、飽和塩化ナトリウム水（4mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N（球状,中性,63-210μm,関東化学）7.5g、n-ヘキサン／酢酸エチル＝6/1）で分離精製すると、微黄色アモルファスとして以下に表わす化合物（8e）（98.7mg、化合物6eより2工程合計収率32％）を得た。【０１９６】
【化８２】
2008053961.tif 000083
【０１９７】
化合物（8e）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：5.90(td,1H,J=2 and 5Hz,H10),5.39(brd,1H,J=5Hz,H1),4.87(d,1H,J=9Hz,H7),4.67(s,2H,MOM-CH2),3.97(d,1H,J=9Hz,H6),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.25(s,3H,OMe),2.61(dd,1H,J=4 and 11Hz,H9a),2.54(m,1H,H2a),2.27(brd,1H,J=17Hz,H2b),2.01(m,2H),1.92(m,1H,H16a),1.70(m,2H),1.51〜1.22(m,12H),1.23(s,6H,H26 and H27),1.03(m,1H,H22b),1.03(dd,1H,J=4 and 8Hz,H4a),0.96(d,3H,J=6Hz,H21),0.58(s,3H,H18),0.16(t,1H,J=4Hz,H4b)【０１９８】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.38(C8),135.38(C10),128.95(C1),121.00(C7),91.97(MOM-CH2),80.20(C6),77.62(C25),58.01(C17),57.01(C14),56.10(OMe),55.42(MOM-CH3),46.71(C13),43.35(C24),41.78(C12),41.29(C5),37.67(C2),37.46(C20),36.92(C22),30.51(C9),28.74(C16),26.77(C26),26.70(C27),25.16(C11),23.09(C15),22.49(C4),21.59(C23),19.97(C3),19.38(C21),12.20(C18)
ESI-MS  ：467.45[M+Na]+【０１９９】
例２８（実施例）化合物（9c）の合成
例２７で得た化合物（8e）（33mg,0.074mmol）をテトラヒドロフラン（1mL）に溶解し、0℃で9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン0.5mol/L in THF（350μL,0.17mmol）を滴下し、室温で2.5時間撹拌したところ原料が消失した。0℃で反応液に30％過酸化水素水と3mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1：1）混液（500μL）を加え室温で15時間撹拌した。反応液を水（10mL）にて希釈し酢酸エチル（15mL×３回）で抽出後、有機層を1mol/L塩酸（2mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水（2mL）、飽和塩化ナトリウム水（2mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で分離精製すると、無色オイルとして以下に表わす化合物（9c）（10.0mg、収率29％）を得た。【０２００】
【化８３】
2008053961.tif 000084
【０２０１】
化合物（9c）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：4.95(d,1H,J=9Hz,H7),4.69(s,2H,MOM-CH2),3.93(m,1H,H1β),3.89(d,1H,J=9Hz,H6),3.33(s,3H,MOM-CH3),3.21(s,3H,OMe),2.63(m,1H,H9a),2.04(m,4H),1.93(m,1H,H16a),1.75(dd,1H,J=8 and 13Hz,H10b),1.71〜1.24(m,14H),1.20(s,6H,H26 and H27),1.13(m,1H,H3),1.05(m,1H,H22ｂ),0.97(d,3H,J=7Hz,H21),0.62(s,3H,H18),0.55(dd,1H,J=5 and 9Hz,H4a),0.38(t,1H,J=5Hz,H4b)【０２０２】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：144.92(C8),120.33(C7),91.97(MOM-CH2),81.20(C6),77.62(C25),71.24(C1),58.01(C17),57.10(C14),56.17(OMe),55.41(MOM-CH3),46.67(C13),43.35(C24),41.75(C12),37.85(C10),37.67(C2),37.46(C20),37.27(C22),31.53(C5),30.52(C9),28.76(C16),26.77(C26),26.70(C27),25.00(C11),23.16(C15),21.60(C23),19.46(C3),19.39(C21),14.79(C4),12.52(C18)
ESI-MS  ：485.43[M+Na]+、497.30[M+Cl]-【０２０３】
例２９（実施例）化合物（10e,10f）の合成
例２８で得た化合物（9c）（6.4mg,0.013mmol）を酢酸（0.2mL）に溶解し、室温で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を氷と飽和炭酸水素ナトリウム水（5mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を無水飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し、粗化合物（10eおよび10f）の混合物（7.0mg）を得た。【０２０４】
【化８４】
2008053961.tif 000085
【０２０５】
例３０（参考例）化合物（11b）の合成
例２９で得た化合物（10eおよび10f）の混合物（7.0mg）に0℃で10％水酸化カリウムエタノール溶液（0.3mL）を加え室温で1時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05744、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）で分離精製すると、無色オイルとして以下に表わす化合物（11b）（4.5mg、収率73％）を得た。【０２０６】
【化８５】
2008053961.tif 000086
【０２０７】
化合物（11b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：6.21(d,1H,J=11Hz,H6),5.88(d,1H,J=11Hz,H7),4.68(s,2H,MOM-CH2),4.03(m,1H,H1β),3.98(m,1H,H3α),3.33(s,3H,MOM-CH3),2.83(m,1H,H9a),2.59(dd,1H,J=4 and 13Hz,H4a),2.41(dd,1H,J=4 and 13Hz,H10a),2.20(dd,1H,J=7 and 13Hz,H4b),2.16(dd,1H,J=6 and 13Hz,H10b),2.02(m,2H),1.93(m,1H,H16a),1.82(m,1H,H2a),1.77(m,1H,H2b),1.72〜1.24(m,14H),1.20(s,6H,H26 and H27),1.07(m,1H,H22b),0.96(d,3H,J=6Hz,H21),0.57(s,3H,H18)【０２０８】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：142.11(C8),133.90(C5),123.45(C6),117.16(C7),91.97(MOM-CH2),77.63(C25),68.00(C1),67.72(C3),58.03(C17),57.54(C14),55.42(MOM-CH3),46.82(C13),45.42(C10),43.35(C24),42.70(C2),41.94(C12),37.68(C4 and C22),37.49(C20),29.85(C9),28.78(C16),26.78(C26),26.70(C27),24.53(C11),23.30(C15),21.60(C23),19.40(C21),12.43(C18)
ESI-MS  ：471.45[M+Na]+、483.45[M+Cl]-【０２０９】
例３１（参考例）1,25-ジヒドロキシ-19-ノル-ビタミンＤ3（12b）の合成
実施例27で得られた化合物（11b）（5.1mg,0.011mmol）をテトラヒドロフラン-メタノール混液（1：3）（0.5mL）に溶解し、0℃でカンファースルホン酸（6.5mg,0.028mmol）を加え室温で5.5時間撹拌したところ反応が終了した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（3mL）にて希釈し酢酸エチル（5mL×３回）で抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水（2mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮した。残渣をプレパラティブTLC（MERCK silica gel60 F254 1.05715、クロロホルム／メタノール＝10/1）で分離精製すると、白色粉体として1,25-ジヒドロキシ-19-ノル-ビタミンＤ3（12b）（3.0mg、収率67％）を得た。【０２１０】
【化８６】
2008053961.tif 000087
【０２１１】
1,25-ジヒドロキシ-19-ノル-ビタミンＤ3（12b）の物性値
1H-NMR（MeOD）δ（ppm）：6.21(d,1H,J=11Hz,H6),5.88(d,1H,J=11Hz,H7),4.03(m,1H,H1β),3.98(m,1H,H3α),2.83(m,1H,H9a),2.59(dd,1H,J=4 and 13Hz,H4a),2.41(dd,1H,J=4 and 13Hz,H10a),2.20(dd,1H,J=7 and 13Hz,H4b),2.16(dd,1H,J=6 and 13Hz,H10b),2.02(m,2H),1.93(m,1H,H16a),1.83(m,1H,H2a),1.77(m,1H,H2b),1.72〜1.23(m,14H),1.17(s,6H,H26 and H27),1.07(m,1H,H22b),0.96(d,3H,J=6Hz,H21),0.57(s,3H,H18)【０２１２】
13C-NMR（MeOD）δ（ppm）：142.15(C8),133.93(C5),123.49(C6),117.19(C7),71.53(C25),68.04(C1),67.75(C3),58.06(C17),57.57(C14),48.54(C13),45.45(C10),43.35(C24),42.74(C2),41.98(C12),37.81(C4orC22),37.70(C4orC22),37.52(C20),29.88(C9),29.31(C26),29.18(C27),28.81(C16),24.57(C11),23.34(C15),21.96(C23),19.43(C21),19.46(C18)
ESI-MS  ：427.38[M+Na]+、439.39[M+Cl]-
【国際調査報告】
2008053961.tif 000139
2008053961.tif 000140
2008053961.tif 000141
2008053961.tif 000142