(57)【要約】ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供する。式：2008026564.tif 000077[式中、Ｘは水素等であり、Ｙは2008026564.tif 000078であり、Ｚは−ＮＲ７−等であり、Ｒ１は水素等であり、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素等であり、ｎは０または１であり、ｐは０〜６である］で示される基である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2008026564.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008026564.tif 000071
（式中、
Ｘは
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアリールチオ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｙは
【化２】
2008026564.tif 000072
であり、
Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ７−であり、
Ｒ１は
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいスルファモイルであり、
Ｒ４は
水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールオキシであり（ただし、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４である場合、Ｒ４は水素ではない）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ7は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアシルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０〜６である）
で示される基である化合物（ただし、
N-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-N'-[2-[ethyl(3-methylphenyl)
amino]ethyl]-urea, 
N-[3-(diethylamino)propyl]-N'-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)-urea
および
N,N''-1,6-hexanediylbis[N'-(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)]-ureaを除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2008026564.tif 000073
が式（ＩＩ）：
【化４】
2008026564.tif 000074
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｙが
【化５】
2008026564.tif 000075
である（ここでＲ６は請求項１と同義）、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ６が水素または置換されていてもよいアルキルである、請求項３記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４（ここでｍは２である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ４およびＲ５は請求項１と同義）、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ４が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ５が水素または置換されていてもよいアルキルである、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３がイソプロピルである、請求項１２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
摂食抑制剤または抗肥満薬である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の予防または治療方法。
【請求項１８】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化６】
2008026564.tif 000076
（式中、Ｒ１は請求項１と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。【０００３】
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗剤は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。【０００４】
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３参照）。【０００５】
本発明に係る化合物と類似構造を有し、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有するウレア誘導体が特許文献１〜４に記載されているが、本発明化合物のようにベンゾオキサゾリノンで置換されたウレア誘導体は開示されていない。特許文献５から７にはウレア誘導体が開示されている。特許文献５には、N−(3,4−dihydro−3−oxo−2H−1,4−benzoxazin−6−yl)−N'−[2−[ethyl(3−methylphenyl)amino]ethyl]−urea、特許文献６には、N−[3−(diethylamino)propyl]−N'−(2,3−dihydro−2-oxo−1H-benzimidazol−5−yl)−
urea、特許文献７には、N,N''−1,6-hexanediylbis[N'−(2,3−dihydro−2−oxo−6−
benzoxazolyl)]−ureaが記載されている。しかし、それらの文献には、ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用については記載されていない。【０００６】
【非特許文献１】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
【非特許文献２】Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
【非特許文献３】Peptides, Vol.18, 445(1997)
【特許文献１】国際公開第０１／０３７８２６号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−１２２８６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０２２５９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０４９６４８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０５／１０３０１８号パンフレット
【特許文献６】特開０３／０９６０５６号パンフレット
【特許文献７】ＥＰ４５８９２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、優れたＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下のものを提供する。
（１）
式（Ｉ）：
【化１】
2008026564.tif 000003
（式中、
Ｘは
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアリールチオ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｙは
【化２】
2008026564.tif 000004
であり、
Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ７−であり、
Ｒ１は
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいスルファモイルであり、
Ｒ４は
水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールオキシであり（ただし、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４である場合、Ｒ４は水素ではない）、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ7は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアシルであり、
ｍは１または２であり、
ｎは０または１であり、
ｐは０〜６である）
で示される基である化合物（ただし、
N−(3,4−dihydro−3−oxo−2H−1,4−benzoxazin−6−yl)−N'−[2−[ethyl(3−
methylphenyl)amino]ethyl]−urea、
N−[3−(diethylamino)propyl]−N'−(2,3−dihydro−2−oxo−1H−benzimidazol−
5−yl)−ureaおよび
N,N''−1,6−hexanediylbis[N'−(2,3−dihydro−2−oxo−6−benzoxazolyl)]−ureaを除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）
式（Ｉ）：
【化３】
2008026564.tif 000005
が式（ＩＩ）：
【化４】
2008026564.tif 000006
である、前記（１）の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）
Ｙが
【化５】
2008026564.tif 000007
である（ここでＲ６は前記（１）と同義）、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ６が水素または置換されていてもよいアルキルである、前記（３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
Ｚが−Ｏ−である、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
ｎが０である、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４（ここでｍは２である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である（ここでＲ４およびＲ５は前記（１）と同義）、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ４が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである、前記（７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ５が水素または置換されていてもよいアルキルである、前記（７）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ１が水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ２が水素である、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルである、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ３がイソプロピルである、前記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１５）
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有する、前記（１４）記載の医薬組成物。
（１６）
摂食抑制剤または抗肥満薬である、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１７）
前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患の予防または治療方法。
（１８）
ＮＰＹ  Ｙ５受容体の関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１９）
式（Ｖ）：
【化６】
2008026564.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記（１）と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示し、本発明化合物は、医薬品、特に、ＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。【００１１】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。【００１２】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。【００１３】
Ｒ３における「アルキル」は好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４、最も好ましくはイソプロピルである。【００１４】
Ｒ４における「アルキル」は好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜７、最も好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、３−ペンチル、シクロアルキルである。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい。【００１５】
その他の場合における「アルキル」は好ましくは炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６である。【００１６】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。【００１７】
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。【００１８】
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。【００１９】
「ハロゲン化アルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを包含する。アルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。【００２０】
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。【００２１】
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。【００２２】
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。【００２３】
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。【００２４】
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。【００２５】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾール、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。【００２６】
「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等があげられる。【００２７】
「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルカルボニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。【００２８】
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルホニル」、「アリールカルボニル」および「アリールチオ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。【００２９】
「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロアリールオキシカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。【００３０】
「ヘテロサイクルカルボニル」、「ヘテロサイクルスルホニル」および「ヘテロサイクルオキシカルボニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。【００３１】
「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分およびハロゲン部分は上記と同様である。【００３２】
「アシル」とは、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルケニルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルを意味する。【００３３】
「アラルキル」とは、上記「アリール」が１〜３個置換した上記「アルキル」を意味する。【００３４】
「アラルキルカルボニル」のアラルキル部分は上記と同様である。【００３５】
「アルキレン」とは、メチレンが１〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。【００３６】
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。【００３７】
「アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。【００３８】
「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基である。【００３９】
「シクロアルケニレン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも１つの二重結合を有する基を包含する。【００４０】
「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。【００４１】
「ヘテロサイクルジイル」とは、上記「ヘテロサイクル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイルまたはピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。【００４２】
「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロサイクルジイル」のうち、芳香属性を有するものを包含する。具体的にはピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾールジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイル、フランジイルおよびチオフェンジイル等が挙げられる。【００４３】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアルコキシ」、「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいアシル」、「置換されていてもよいアラルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルキレンジオキシ」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいシクロアルキレン」、「置換されていてもよいシクロアルケニレン」、「置換されていてもよいアリーレン」、「置換されていてもよいヘテロサイクルジイル」、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル）、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィニル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アルキレン、アルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−等）、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロサイクルジイル、ヘテロアリーレン、ヘテロサイクルカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アリールチオ等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。【００４４】
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、スルフィニルなどが挙げられる。【００４５】
本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。【００４６】
本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）に対する。好ましくは水和物であり、本発明に係る化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。【００４７】
本発明に係る化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。また、Ｙがシクロアルキレンを含む場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。トランス体が好ましい。【００４８】
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば次の方法で合成することが出来る。各記号の意味は、上記（１）に記載の基と同義である。また、抽出・精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。【００４９】
【化７】
2008026564.tif 000009
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他の記号は前記と同義であり、式（ＩＩＩ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【００５０】
第１工程
式（ＩＩＩ−１）で示される化合物に塩基存在下で、Ｒ３−Ｈａｌを反応させて、式（ＩＩＩ−２）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、溶媒としては、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）、ピリジンが挙げられる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩基として金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いて、Ｒ３−Ｈａｌ存在下で行えばよい。−３０〜１１０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００５１】
第２工程
式（ＩＩＩ−２）で示される化合物を還元して式（ＩＩＩ−３）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、触媒を用い、水素気流下で常圧または加圧下で行えばよい。溶媒は上記第１工程記載と同様の溶媒を用いることができる。触媒は、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸バリウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましくは、溶媒としてアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、触媒としては、パラジウム／炭素などを用いて、水素気流下、常圧もしくは加圧下で−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００５２】
第３工程
式（ＩＩＩ−３）で示される化合物と式（ＩＩＩ−４）で示される化合物を反応させて、式（ＩＩＩ−５）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００５３】
【化８】
2008026564.tif 000010
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、その他の記号は前記と同義であり、式（ＩＩＩ−６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【００５４】
第４工程
式（ＩＩＩ−６）で示される化合物に、Ｘ−Ｈａｌを反応させて、式（ＩＩＩ−７）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基およびＸ−Ｈａｌ存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、Ｘ−Ｈａｌ存在下で−５０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００５５】
第５工程
式（ＩＩＩ−７）で示される化合物のＢｏｃ基を脱保護し、式（ＩＩＩ−８）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒を用いることができる。好ましくは、溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用い、酸触媒としては、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用い、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。得られる化合物は塩として、または中和してフリー体として得ることもできる。【００５６】
【化９】
2008026564.tif 000011
（式中、記号は前記と同義である。）【００５７】
第６工程
式（ＩＩＩ−５）で示される化合物と式（ＩＩＩ−８）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００５８】
【化１０】
2008026564.tif 000012
（式中、記号は前記と同義である。）【００５９】
第７〜９工程
上記第６工程と同様の条件下で行えばよく、各工程で用いられる式（ＩＩＩ−９）、（ＩＩＩ−１０）および（ＩＩＩ−１１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００６０】
【化１１】
2008026564.tif 000013
（式中、記号は前記と同義である。）【００６１】
第１０工程
式（ＩＩＩ−１２）で示される化合物と式（ＩＩＩ−１３）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−５）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、ＤＰＰＡと塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒として芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、ＤＰＰＡ存在下、−２０〜１１０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００６２】
【化１２】
2008026564.tif 000014
（式中、記号は前記と同義である。）
第１１工程
上記第１０工程と同様の条件下で行えばよく、（ＩＩＩ−１４）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。【００６３】
【化１３】
2008026564.tif 000015
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、その他の記号は前記と同義であり、式（ＩＩＩ−５）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【００６４】
第１２工程
式（ＩＩＩ−５）で示される化合物に、式（ＩＩＩ−１５）で示される化合物を反応させて、式（ＩＩＩ−１６）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００６５】
第１３工程
式（ＩＩＩ−１６）で示される化合物のＢｏｃ基を脱保護し、式（ＩＩＩ−１７）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒を用いることができる。好ましくは、溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用い、酸触媒としては、塩酸またはトリフルオロ酢酸を用い、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。得られる化合物は塩として、または中和してフリー体として得ることもできる。【００６６】
第１４工程
式（ＩＩＩ−１７）で示される化合物とＸ−Ｈａｌを反応させ、式（Ｉ−７）で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えばよい。上記第１工程記載と同様の溶媒および塩基を用いることができる。好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、塩基として有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジン、ピリジンなど）を用い、−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。
本発明化合物の中間体として、特に以下の化合物が有用である。
式（Ｖ）：
【化１４】
2008026564.tif 000016
（式中、Ｒ１は前記（１）と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
特に、以下の式で示される化合物が好ましい。
式（ＶＩ）：
【化１５】
2008026564.tif 000017
（式中、Ｒ１は前記（１）と同義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ１はとしては、前記（１）の中で、特に、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシが好ましい。【００６７】
本発明に係る化合物は全てＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を有しているが、特に好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）において、
Ｘとしては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５が挙げられる。特に、Ｘとしては、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ４Ｒ５が好ましい。【００６８】
Ｙとしては、
【化１６】
2008026564.tif 000018
が挙げられる。特に、Ｙとしては
【化１７】
2008026564.tif 000019
が好ましい。【００６９】
Ｚは−Ｏ−、−ＮＲ７−が挙げられる。特に、Ｚとしては、−Ｏ−が好ましい。
Ｒ１は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシが挙げられる。特にＲ１としては水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシが好ましい。【００７０】
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールオキシが挙げられる（ただし、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４である場合、Ｒ４は水素ではない）。特に、Ｒ４としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルが好ましい。【００７１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ7は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアシルが挙げられる。特に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ7としては各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルが好ましい。
ｍは１または２が挙げられる。特に、ｍとしては、２が好ましい。
ｎは０または１が挙げられる。特に、ｎとしては、０が好ましい。
ｐは０〜６が挙げられる。特に、ｐとしては、４が好ましい。【００７２】
本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤はＮＰＹ  Ｙ５の関与する疾患全般に有効に作用するが、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防／およびまたは治療に対しても有効である。
なお、本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤は、上記疾患に対する他の薬剤と併用して使用してもよく、上記疾患に対する他の薬剤との合剤として用いてもよい。【００７３】
さらに、本発明のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤はＮＰＹ  Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の欠陥収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。【００７４】
ＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。【００７５】
本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。【００７６】
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。【００７７】
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【００７８】
本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。【００７９】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
参考例１
【化１８】
2008026564.tif 000020
市販の 6-ニトロベンズオキサゾール-2(3H)-オン 1 (15 g, 83.28 mmol) を DMF (200 mL) に溶解させ室温で撹拌しながら炭酸カリウム (23.02 g, 166 mmol)、2-ブロモプロパン (10.2 mL, 108 mmol) を加えた。その後90℃で4時間加熱撹拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。水洗後飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下除去し、固体の粗生成物を得た。ジイソプロピルエーテルで洗うことにより目的物 2 を得た（16.2 g, 収率88%）。得られたニトロ化合物 2 (16 g, 72 mmol) をメタノール (200 mL)- ジオキサン (200 mL) の混合溶媒に溶解させ10% パラジウム炭素 (5.0 g) を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧下除去することによりアミン体 3を得た (14.2 g, 収率99%)。得られたアミン体 3 (4.2 g, 21.85 mmol) をジクロロメタン (60 mL) に溶解させ0℃で撹拌しながらピリジン (3.45 g, 43.70 mmol), クロロギ酸 4-ニトロフェニル (4.4 g, 21.85 mmol) を加えた。室温まで昇温し6時間撹拌した。反応溶液にジイソプロピルエーテル (200mL) を加え、析出してきた固体をろ取することにより目的化合物 4 (9.2 g, 収率89%) を得た。
４  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.34-4.55 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 8.03 (t, 1H, J= 5.4 Hz), 8.48-8.64 (m, 1H), 8.91 (d, 1H, J= 5.4 Hz).【００８０】
参考例２
【化１９】
2008026564.tif 000021
市販の 1-Boc-ピペラジン 5 (3.0 g, 16.11 mmol) を塩化メチレン (30 mL) に溶解させ -40℃で撹拌しながらトリエチルアミン (5.61 mL, 40.28 mmol), エタンスルホニルクロライド (1.83 mL, 19.33 mmol) を加えた。徐々に昇温しながら14時間撹拌した。反応溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗った後硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しエタンスルホニル化体 6 (3.82 g, 収率85%) を得た。6 (3.82 g, 13.72 mmol) をジオキサン (5 mL)- 塩化メチレン (5 mL) の混合溶媒に溶解させ室温で撹拌しながら4規定塩酸(ジオキサン溶媒) (8.58 mL, 34.31 mmol) を加えた。室温で15時間撹拌し析出した固体をろ取することにより目的化合物 7 (2.76 g, 収率94%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 3.06-3.22 (m, 6H), 3.414-3.3.52 (m,4H), 9.59 (brs, 1H).
【実施例１】
【００８１】
【化２０】
2008026564.tif 000022
4 (450 mg, 1.26 mmol), 7 (280 mg, 1.30 mmol) を塩化メチレン (7 mL)-THF (7 mL) の混合溶媒に溶解させ室温で撹拌しながらトリエチルアミン (0.44 mL, 3.15 mmol) を加え17時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、残さを酢酸エチルに溶解させ2規定水酸化ナトリウム水溶液で洗いさらに水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去した。得られた粗生成物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルから再結晶しＩＩ−１ (335 mg, 収率64%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 4H), 4.34-4.52 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例２】
【００８２】
【化２１】
2008026564.tif 000023
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.22 (m, 2H), 1.36-2.00 (m, 12H), 2.64-3.15 (m,7H), 3.20-4.19 (m, 6H), 4.31-4.52 (m, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
【実施例３】
【００８３】
【化２２】
2008026564.tif 000024
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3.18-3.43 (m, 5H), 3.45-3.54 (m, 4H), 4.36-4.51 (m, 1H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
【実施例４】
【００８４】
【化２３】
2008026564.tif 000025
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.58 (m, 13H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J= 11.7 Hz), 3.21-3.38 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.93-4.09 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【実施例５】
【００８５】
【化２４】
2008026564.tif 000026
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.76-1.95 (m, 2H), 2.79-3.08 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.82-4.18 (m, 2H), 4.35-4.56 (m, 1H), 7.04-7.40 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【実施例６】
【００８６】
【化２５】
2008026564.tif 000027
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J= 11.9 Hz), 3.03 (m, 2H), 3.24-3.38 (m, 1H), 3.94-4.09 (m, 2H), 4.32-4.55 (m, 1H), 7.10-7.33 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【実施例７】
【００８７】
【化２６】
2008026564.tif 000028
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.40 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.74-1.96 (m, 2H), 2.80-3.03 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 2H), 3.88-4.19 (m, 2H), 4.30-4.54 (m, 1H), 7.07-7.35 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
【実施例８】
【００８８】
【化２７】
2008026564.tif 000029
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J= 12.0 Hz), 3.21-3.38 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.13-7.32 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【実施例９】
【００８９】
【化２８】
2008026564.tif 000030
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.50 (m, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 3H), 3.92-4.10 (m, 2H), 7.05-7.28 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【実施例１０】
【００９０】
【化２９】
2008026564.tif 000031
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J= 10.8 Hz), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.46-3.74 (m, 3H), 4.33-4.52 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 1.8 Hz),  8.43 (s, 1H).
【実施例１１】
【００９１】
【化３０】
2008026564.tif 000032
原料カルボン酸５ (520 mg, 2.19 mmol) と DPPA (0.47 mL, 2.19 mmol) をトルエン (8 mL) に溶解させ室温で撹拌しながらトリエチルアミン (0.31 mL, 2.19 mmol) を加えた。その後90℃で3時間30分撹拌した。室温にまで温度を下げた後、アミン 3 (350 mg, 1.82 mmol) を塩化メチレン (8mL) に溶かした溶液を滴下した。その後65℃で2時間撹拌した。反応溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しＩＩ−１１ (620 mg, 収率80%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 10H), 2.92-3.18 (m, 4H), 4.33-4.52 (m, 1H), 6.12 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 6.87 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１２】
【００９２】
【化３１】
2008026564.tif 000033
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.25 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.98-3.16 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 6.00 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
【実施例１３】
【００９３】
【化３２】
2008026564.tif 000034
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.59 (m, 13H), 1.75-1.97 (m, 4H), 2.88-3.16 (m, 3H), 3.22-3.44 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 6.02 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J= 5.4 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
【実施例１４】
【００９４】
【化３３】
2008026564.tif 000035
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.83-1.91 (m, 4H), 2.94-3.21 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 1H), 4.33-4.51 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
【実施例１５】
【００９５】
【化３４】
2008026564.tif 000036
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.54-1.73 (m, 3H), 2.96-3.34 (m, 5H), 4.40-4.58 (m, 1H), 5.00-5.16 (m, 1H), 6.95 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.36 (s, 1H).
【実施例１６】
【００９６】
【化３５】
2008026564.tif 000037
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H, J= 7.8 Hz), 1.40-1.65 (m, 10H), 2.80-3.16 (m, 6H), 4.35-4.52 (m, 1H), 6.12 (t, 1H, J= 8.4 Hz), 6.80-7.11 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
【実施例１７】
【００９７】
【化３６】
2008026564.tif 000038
カーバメート ４ (12.88 g, 27.24 mmol) を塩化メチレン (150 mL)-THF (150 mL) の混合溶媒に溶解させ0℃で撹拌しながら 1-Boc-4-メチルアミノピペリジン８ (6.13 g, 28.60 mmol), トリエチルアミン (9.5 mL, 68.10 mmol) を加えた。室温にまで昇温し15時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、冷水つづいて1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた固体をろ取しＩＩ−１７ (11.28 g, 収率96%) を得た。得られた化合物 (11.28 g, 26.10 mmol) をジオキサン (50 mL)-塩化メチレン(60 mL) 混合溶媒に溶解させ、室温で撹拌しながら4規定塩酸ジオキサン溶液 (13 mL) を加えた。室温で17時間撹拌した後溶媒を減圧下除去し目的化合物 ＩＩ−１８ (9.74 g, 収率 quant.) を得た。
ＩＩ−１８：1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.88-2.16 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.85-3.14 (m, 2H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.27-4.52 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.87 (brs, 1H).
【実施例１８】
【００９８】
【化３７】
2008026564.tif 000039
アミン ＩＩ−１８ (400 mg, 1.08 mmol) を塩化メチレン (8 mL)-THF (8mL) 混合溶媒に溶解させ0℃で撹拌しながらトリエチルアミン (0.76 mL, 5.40 mmol), シクロプロピルスルホニル  クロリド (0.23 g, 1.62 mmol) を加えた。室温にまで昇温し22時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をイソプロピルアルコール-メタノールから再結晶し、ＩＩ−１９ (360 mg, 収率76%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.80-3.03 (m, 5H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.36-4.60 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.94-7.10 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１９】
【００９９】
【化３８】
2008026564.tif 000040
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.80-3.04 (m, 7H), 3.86-3.96 (m, 2H), 4.34-4.60 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.92-7.10 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 1.8 Hz).
【実施例２０】
【０１００】
【化３９】
2008026564.tif 000041
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.57-1.85 (m, 4H), 2.83-3.08 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.36-4.62 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.95-7.12 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 2.1 Hz).
【実施例２１】
【０１０１】
【化４０】
2008026564.tif 000042
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32-1.46 (m, 5H), 1.50-1.98 (m, 5H), 2.70-3.08 (m, 7H), 3.71-4.00 (m, 4H), 4.37-4.53 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.04-7.14 (m, 1H), 7.46 (s, 1H).
【実施例２２】
【０１０２】
【化４１】
2008026564.tif 000043
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.75-1.88 (m, 3H), 2.63-2.86 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.36-4.62 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.96-7.11 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 2.1 Hz).
【実施例２３】
【０１０３】
【化４２】
2008026564.tif 000044
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.44 (m, 8H), 1.62-1.85 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.05-3.28 (m, 2H), 3.77-4.02 (m, 4H), 4.35-4.56 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 1.8 Hz).
【実施例２４】
【０１０４】
【化４３】
2008026564.tif 000045
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95-1.08 (m, 2H), 1.12-1.26 (m, 2H), 1.32-1.46 (m, 4H), 1.73-1.89 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.83-3.08 (m, 5H), 3.78-4.02 (m, 4H), 4.34-4.52 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 2.1 Hz).
【実施例２５】
【０１０５】
【化４４】
2008026564.tif 000046
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.66-1.98 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.70-4.05 (m, 4H), 4.32-4.57 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 1.8 Hz).
【実施例２６】
【０１０６】
【化４５】
2008026564.tif 000047
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.92 (m, 8H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.78-3.03 (m, 5H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.89-4.04 (m, 2H), 4.35-4.56 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J= 1.8 Hz).
【実施例２７】
【０１０７】
【化４６】
2008026564.tif 000048
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2.78-3.01 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (d, 1H, J= 2.1 Hz).
【実施例２８】
【０１０８】
【化４７】
2008026564.tif 000049
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.54-1.85 (m, 4H), 2.80-3.08 (m, 4H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.82-4.01 (m, 2H), 4.37-4.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.07 (dd, 1H, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J= 2.1 Hz).
【実施例２９】
【０１０９】
【化４８】
2008026564.tif 000050
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.44-0.57 (m, 2H), 0.60-0.74 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.48-1.71 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.83-3.05 (m, 3H), 4.22-4.58 (m, 2H), 4.64-4.83 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).
【実施例３０】
【０１１０】
【化４９】
2008026564.tif 000051
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.70 (m, 4H), 2.66-3.03 (m, 5H), 4.20-4.38 (m, 1H), 4.39-4.56 (m, 1H), 4.58-4.83 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.33 (s, 1H).
【実施例３１】
【０１１１】
【化５０】
2008026564.tif 000052
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.45 (m, 12H), 1.53-1.74 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.98-3.16 (s, 2H), 3.60-3.94 (m, 4H), 4.10-4.36 (m, 1H), 7.04-7.36 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.31 (d, 1H, J= 3.0 Hz).
【実施例３２】
【０１１２】
【化５１】
2008026564.tif 000053
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.55-1.75 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.96-3.18 (m, 2H), 3.62-3.88 (m, 2H), 4.06-4.35 (m, 1H), 4.37-4.54 (m, 1H), 7.10-7.38 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
以下の化合物の分析は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）で行った。測定にはウォーターズ製のＬＣ−ＭＳ装置を用いた。
カラムとして、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製の Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ（５０ｍｍ × ４．６０ｍｍΦ）を使用し、
流速 ３．０ｍＬ／ｍｉｎ でアセトニトリル濃度（１０％〜１００％／３分）の直線勾配をかけて溶出し測定した。
【実施例３３】
【０１１３】
【化５２】
2008026564.tif 000054
【実施例３４】
【０１１４】
【化５３】
2008026564.tif 000055
【実施例３５】
【０１１５】
【化５４】
2008026564.tif 000056
【実施例３６】
【０１１６】
【化５５】
2008026564.tif 000057
【実施例３７】
【０１１７】
【化５６】
2008026564.tif 000058
【実施例３８】
【０１１８】
【化５７】
2008026564.tif 000059
【実施例３９】
【０１１９】
【化５８】
2008026564.tif 000060
【実施例４０】
【０１２０】
【化５９】
2008026564.tif 000061
【実施例４１】
【０１２１】
【化６０】
2008026564.tif 000062
【実施例４２】
【０１２２】
【化６１】
2008026564.tif 000063
【０１２３】
上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば以下の化合物も合成することができる。Ｘに使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化６２】
2008026564.tif 000064
【０１２４】
Ｙに使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化６３】
2008026564.tif 000065
【０１２５】
Ｒ１に使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化６４】
2008026564.tif 000066
【０１２６】
Ｒ２に使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化６５】
2008026564.tif 000067
【０１２７】
Ｚに使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化６６】
2008026564.tif 000068
【０１２８】
Ｒ３に使われる略号として次の置換基が用いられる。
【化６７】
2008026564.tif 000069
【０１２９】
具体的に、式（ＩＶ）を用いて定義された化合物を示す。
【化６８】
2008026564.tif 000070
【０１３０】
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(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−1,R2−2,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y��7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−2,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1)【０１３２】
(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y��7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−3,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1)【０１３３】
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(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−3,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X���20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−5,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−6,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R
1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−1,R2−2,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−1,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−1,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−2,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−3,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−1,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−1,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−2,0),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−2,1),(X−20,Y−7,R1−2,R2−2,Z−3,R3−3,0),(X−20,Y−7,R1��2,R2−2,Z−3,R3−3,1)【０１３９】
試験例１
ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対する親和性
ヒトＮＰＹ  Ｙ５受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957）にクローニングした。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬（商標、Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ＮＰＹ  Ｙ５受容体安定発現細胞を得た。
ＮＰＹ  Ｙ５受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物および30,000 cpmの[125I]ペプタイドＹＹ（終濃度60 pM：アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を以下に示す。
実施例ＩＩ−２    １．８５ｎＭ
実施例ＩＩ−１２  ０．５５ｎＭ
実施例ＩＩ−１４  ０．３２ｎＭ
本発明に係る化合物は、ＮＰＹ  Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同属物質）の結合を阻害した。即ち、本化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体に対して親和性を示した。【０１４０】
試験例２
エーテル麻酔下、雄性C57BL/6Jマウス（12-14 週齢、25-30ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部bregma よりlambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約1mmの位置に電気ドリルを用いて直径約1mmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与1時間後、NPY Y5受容体特異的アゴニスト（[ cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-hPancreatic Polypeptide：Tocris社製）0.1nmolを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入2時間後および4時間後にマウスの摂食量を測定し、0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を6mg/kgの用量で投与した場合、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に５２〜８５%抑制された。【０１４１】
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉ）                  １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【０１４２】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉ）                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【０１４３】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉ）                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。
【国際調査報告】
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