(57)【要約】【課題】毒性のそれほど強くない有機ホウ素化合物を基質とし、温和な条件下で、メチル基又はフルオロメチル基で標識した芳香族化合物やアルケニル化合物を迅速かつ高収率で得ることができる、芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法、それに用いるＰＥＴトレーサー調製用キット、及びそれを用いたＰＥＴ用トレーサーの製造方法を提供する。【解決手段】非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２】
ヨウ化メチルは１２Ｃ以外の炭素同位体及び／又は１Ｈ以外の水素同位体で標識されていることを特徴とする請求項１記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３】
Ｘ-ＣＨ2Ｆは１８Ｆで標識されていることを特徴とする請求項１記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項４】
ＸはＩであることを特徴とする請求項１又は３記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項５】
芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項６】
塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び／又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項７】
ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項８】
パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項９】
パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項１０】
ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ2Ｆに対して、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物、パラジウム（０）錯体、ホスフィン配位子、及び塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか1項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項１１】
ホスフィン配位子はパラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項１２】
芳香族環は複素環を有していることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項１３】
芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基とを含むことを特徴とするＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１４】
さらに、目的の生成物を分離するためのカラムを備えることを特徴とする請求項１３に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１５】
芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項１３又は１４記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１６】
塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び／又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１７】
パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１８】
ホスフィン配位子は、パラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上であることを特徴とする請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１９】
非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ2Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族化合物やアルケニル化合物の、メチル化やフルオロメチル化を短時間で行う、高速メチル化法に関する。本発明は、陽電子放射断層画像撮影（以下「ＰＥＴ」という）の要となる放射性トレーサーの合成に好適に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴ法とは、ポジトロンを放出する、短寿命放射核で標識された標識化合物（以下「トレーサー」という）を生体内に投与し、このトレーサーから発生するγ線をＰＥＴカメラ（ガンマ線シンチレーターと光電子増倍管からなる検出器）によって計測して、その体内分布をコンピューターにより画像化する方法である。このＰＥＴ法は、核医学検査法として癌細胞などの腫瘍部位の特定、アルツハイマー病や脳梗塞などの診断、さらには鬱病などの精神疾患の診断や治療の評価や薬物の動態および薬効評価に用いられている。【０００３】
ＰＥＴ法で使用される短寿命放射核種としては、１１Ｃや１８Ｆがよく用いられている。１１Ｃで標識されたトレーサーは、全ての有機化合物中に存在している炭素原子を利用しているため、適用範囲が極めて広く、理想的な放射核種となる。また、11Ｃで標識されたトレーサーを合成するための前駆体となる１１ＣＨ３Ｉ、１１ＣＯ、１１ＣＯ２といった化合物は、調製法が充分に確立されており、精製された前駆体を安定的に入手することができる。このため、１１Ｃで標識されたトレーサーは、ＰＥＴ法における優れたトレーサーであるということができる。【０００４】
しかし、１１Ｃの半減期は、わずか２０分程度であるため、１１Ｃによる標識化の反応は、合成、精製、そして生体に投与するまで４０分以内（半減期の２倍以内）に行わなければならないといわれている。このため、１１Ｃを用いて、短時間でＰＥＴトレーサーを合成する方法が種々検討されている。【０００５】
ＰＥＴトレーサーを合成するために、以前より１１Ｃで標識化されたメチル基を、Ｏ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子に導入することが試みられている。しかし、この方法では、代謝に対して不安定なＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子に１１Ｃが結合するために、生体内において標的臓器に到達するまでに、代謝により１１Ｃメチル基が外れてしまう可能性がある。このため、正確な診断、治療の評価ができないおそれがある。【０００６】
これに対して、１１Ｃで標識化されたメチル基を、有機化合物の炭素原子に直接結合させた場合、次のような利点が得られる。
まず第１に、メチル基は立体的に最小でありかつ無極性の官能基であるため、導入後も親化合物の生物活性に与える影響を最小限とすることができる。
第２に１１Ｃで標識化したトレーサーは半減期が２０分程度と短いため、１日に多くの試行実験や臨床試験の実施を可能にし、また合成反応後に生じる放射標識化された副生成物の処理等に関しても特別な注意を施す必要がない。
第３に、Ｃ−メチル化体はＯ−メチル化体やＮ−メチル化体よりも代謝過程に対して高い安定性を示すと共に、代謝関連化合物や代謝拮抗物質等の重要化合物の炭素母核に１１Ｃメチルを導入することができる。上記のように、安定な形態で炭素母核構造を１１Ｃメチルで標識された代謝関連化合物や代謝拮抗物質等を用いれば、各種疾患の診断、治療の評価をより正確に行うことができる。【０００７】
１１Ｃで標識された化合物を合成する方法については、以下のような文献が存する。  すなわち、特許文献１には、二酸化炭素と水素とを圧力下で混合して第１の混合物とする工程と、前記第１の混合物を触媒の上に通してメタノールを発生させる工程と、前記メタノールをヨウ素化試薬の上に通してヨウ化メチルとする工程とを備えた、１１Ｃ標識化ヨウ化メチルの製造方法が開示されている。
【０００８】
また、特許文献２には、１１Ｃメタンチオールを、γ-シアノ-α-アミノ酪酸合成酵素による酵素反応によって１１Ｃ-Ｌ-メチオニンに変換する１１Ｃ-Ｌ-メチオニンの合成方法が開示されている。  【０００９】
さらに、特許文献３には、１１Ｃで標識された四塩化炭素から１１Ｃで標識化されたホスゲンを合成する際に、酸化鉄を用いることを特徴とする１１Ｃ標識化ホスゲンの合成方法が開示されている。
【００１０】
また、特許文献４には、有機溶媒に溶解したＬｉＡｌＨ４を細管内に導入した後、不活性ガスを通じることにより溶媒を蒸発させ、残存するＬｉＡｌＨ４の薄膜を細管内面内に形成させ、次いで11ＣＯ2ガスを導入して残存する該ＬｉＡｌＨ４と反応させ、さらにハロゲン化水素酸もしくはハロゲン化水素ガスを導入して細管内で11ＣＨ3Ｘ（Ｘはハロゲン原子を示す）を製造することを特徴とする１１Ｃ標識化ハロゲン化メチルの合成方法が開示されている。
【００１１】
さらに、特許文献５では、１１０分の半減期を有する18Ｆを用いて、大脳のドーパミン代謝をモニターするＰＥＴトレーサーを迅速に合成するために、固相法を用いてフッ素標識ドーパを得る方法が開示されている。すなわち、合成された標識化合物の精製過程を短縮するために、固体支持体にリンカーを介してジメチルスズで保護されたドーパにフッ素を付加して18Ｆで標識された６−Ｌ−フルオロドーパを得る方法である。
【００１２】
上記特許文献に開示されている１１Ｃを用いたＰＥＴトレーサーの調整方法は、ＰＥＴトレーサーを調製するためには、未だ合成に要する時間が長く、収率や純度においても充分ではない。このため、診断や薬物動態の研究を確実に行うためには未だ十分なものではない。このため、さらに高速な反応であって、高収率の１１Ｃ放射核の導入方法の出現が望まれている。
【００１３】
こうした状況下、発明者らは、ヨウ化メチルと有機スズ化合物とをＳｔｉｌｌｅ型カップリング反応させる高速メチル化法を開発し、注目を集めている（非特許文献１）。この方法は、Ｓｔｉｌｌｅ型カップリング反応において従来から困難と思われていた芳香族環の炭素とＳＰ３炭素とのクロスカップリングを可能としたものである。例えば、ヨウ化メチルと過剰のトリブチルフェニルスタンナンとトリ−ｏ−トリルホスフィンと不飽和パラジウムとを銅塩、炭酸カリウムの存在下で、ＤＭＦ溶媒中で６０℃、５分間反応させると、メチル化が９０％以上の収率で進行する。薬剤や薬剤候補化合物には、その基本骨格に芳香族環やアルケニル基を有しているものも多く、芳香族環の炭素とＳＰ３炭素とのクロスカップリングを可能としたこの方法は、芳香族環に１１Ｃ標識メチル基を導入することができるため、生体内でのこれら薬剤や薬剤候補化合物の生体内での動態を明らかにすることができる。実際、発明者らはこの方法をプロスタグランジン誘導体トレーサーに応用し、人の脳内のプロスタグランジン受容体の画像化に成功する等、既にその有用性が証明されている。【００１４】
また、非特許文献２には、有機ホウ素化合物を用いた１１Ｃ標識ＰＥＴトレーサーの合成について報告されている。この方法は、鈴木−宮浦型反応に分類される方法であり、ベンゼン環がホウ素原子に結合した化合物と、１１Ｃで標識したヨウ化メチルとを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びリン酸カリウムの存在下、ＤＭＦ溶媒中でマイクロウエーブで加熱しながらクロスカップリングして、１１Ｃ標識トルエン誘導体を得ている。  【００１５】
一方、１８Ｆの半減期（１１０分）は、１１Ｃの半減期（約２０分）と比較して５倍以上であり、ＰＥＴトレーサー調製の時間や、ＰＥＴ診断を行う時間を延ばすことができるという利点がある。このため、芳香族化合物やアルケニル化合物を、１８Ｆ標識フルオロメチル基とクロスカップリングする技術が望まれていた。それにもかかわらず、迅速かつ高収率で芳香族化合物やアルケニル化合物を１８Ｆ標識フルオロメチル基によって修飾する方法は、これまで知られていなかった。    
【特許文献１】特開平０７−１６５６３０号公報
【特許文献２】特開平１１−３３２５８９号公報
【特許文献３】特開２００２−３０８６１５号公報
【特許文献４】特開２００５−５３８０３号公報
【特許文献５】特表２００５−５０２６１７号公報
【非特許文献１】Chem.Eur.J.1997,3(12),2039-2042
【非特許文献２】Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 48, 629-634 (2005).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかし、上記非特許文献１に記載の高速メチル化法では、毒性の強い有機スズ化合物を基質として用いるという問題があった。また、非特許文献２に記載の高速メチル化法では、毒性の少ない有機ホウ素化合物を基質としているものの、マイクロウエーブ装置が必要となり、条件も過酷となる。【００１７】
本発明は、上記の実情に鑑みてなされたものであり、毒性のそれほど強くない有機ホウ素化合物を基質とし、温和な条件下で、１１Ｃ標識メチル基又は１８Ｆ標識フルオロメチル基で標識した芳香族化合物やアルケニル化合物を迅速かつ高収率で得ることができる、芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法、それに用いるＰＥＴトレーサー調製用キット、及びそれを用いたＰＥＴ用トレーサーの製造方法を提供することを解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明者らは、上記課題を解決するため、非特許文献１に記載のヨウ化メチルと有機スズ化合物とをカップリング反応させる高速メチル化法を、有機ホウ素化合物に応用することができないか鋭意研究を行った。その結果、上記課題を解決できる画期的な新たな反応条件を見出し、本発明を完成するに至った。【００１９】
すなわち、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法における第１の局面は、非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする。
ここで、芳香族化合物とはベンゼン及びその誘導体の他、複素環芳香族化合物も含む概念であり、芳香族環とはベンゼン環の他、複素芳香族環も含む概念である。【００２０】
発明者らの試験結果によれば、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法によれば、ＳＰ２−ＳＰ３炭素間のカップリング反応が円滑に進行し、芳香族化合物やアルケニル化合物に対し、メチル基やフルオロメチル基が結合した化合物を迅速かつ高収率で得ることができる。この反応は、次のような機構で進行するものと推定される。
すなわち、まず、０価のパラジウム錯体（以下「パラジウム（０）錯体」という）に、立体的に嵩高いホスフィン配位子が不飽和的に配位し、活性な反応場を創出する。そして、さらに、このホスフィン配位子が配位したパラジウム錯体とヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ２Ｆとが反応して、ＣＨ3ＰｄＩ又はＦＣＨ２ＰｄＸにホスフィン配位子が配位した２価のパラジウム錯体が形成される。
一方、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物のホウ素には、塩基が配位してホウ素−炭素間の極性が高まった、ホウ素アート錯体が形成される。
そして、上記のホスフィン配位子が配位した２価のパラジウム錯体と、ホウ素アート錯体とが金属交換反応を起こし、さらにはＩ−やＸ−がアニオン脱離して、より安定なホウ素アート錯体が形成される。
最後に、還元的脱離反応が起こって、メチル基やフルオロメチル基が芳香族化合物やアルケニル化合物に結合した化合物が得られる。
上記反応はＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で行われるため、反応途上で生じるパラジウム錯体のパラジウム原子の空位の軌道に非プロトン性極性溶媒が配位し、それらの不安定さを軽減し、分解等の副反応を最小限とすることができる。【００２１】
したがって、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法における第１の局面によれば、毒性のそれほど強くない有機ホウ素化合物を基質とし、温和な条件下で、１１Ｃ標識メチル基又は１８Ｆ標識フルオロメチル基で標識した、芳香族化合物やアルケニル化合物を、迅速かつ高収率で得ることができる。【００２２】
本発明の第２の局面では、ヨウ化メチルは１２Ｃ以外の炭素同位体及び／又は１Ｈ以外の水素同位体で標識されていることとした。こうであれば、１２Ｃ以外の炭素同位体や１Ｈ以外の水素同位体で標識された芳香族化合物やアルケニル化合物を得ることができるため、これらの化合物を分子プローブとして、代謝研究や医薬品の開発研究に有効に使用することができる。１２Ｃ以外の炭素同位体としては、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ等が挙げられ、１Ｈ以外の水素同位体としては、重水素等が挙げられる。特に、１１ＣはＰＥＴ用のトレーサーとして有用である。【００２３】
本発明の第３の局面では、Ｘ-ＣＨ2Ｆは１８Ｆで標識されていることとした。１８Ｆは半減期が１１０分と長いため、ＰＥＴトレーサー調製の時間や、ＰＥＴ診断を行う時間を延ばすことができるという利点がある。また、ＣＨ2１８Ｆで標識されたＰＥＴトレーサーについて、さらにこれを別の化合物へ変換させる時間的余裕も生じる。このため、例えば、酵素、抗原、抗体等の物質に、ＣＨ2１８Ｆで標識されたＰＥＴトレーサーを、クリック反応で結合させ、ＰＥＴ撮影を行えば、クリック反応で標識化された酵素タンパクの分布や抗原の受容体の分布や抗体の分布がイメージングされる。これにより、酵素の働きや、抗原抗体反応の解明など、生化学の研究に重要な研究ツールを与えることができる。【００２４】
Ｘ-ＣＨ2ＦにおけるＸは、上記反応機構の説明から、アニオン脱離の容易な置換基であれば、良いことが分かる。発明者らは、ＸがＩの場合に、上記反応が円滑に進行することを見出している。このため本発明の第4の局面では、ＸはＩとした。ＸがＩ以外のＢｒ、トシル基、メシル基、トリフラート基等を用いた場合においても同様の反応が円滑に進行することは、有機化学の常識的な見知から、当然に予想される範囲である。【００２５】
本発明の第５の局面では、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルとした。発明者らは、有機ホウ素化合物として芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルを用い、芳香族化合物又はアルケニル化合物へのメチル基やフルオロメチル基の付加を迅速かつ高収率で得ることを確認している。
芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルとしては、ピナコールエステルであることが好ましい。こうであれば、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法の最終段階における還元的脱離反応において、極性の高いピナコールボレイトが生成する。このため、逆相液体クロマトグラフ等で反応液から目的物質を分離生成する際、極性の高いピナコールボレイトの保持時間が、目的物質や大量に残存する出発基質の保持時間よりも短くなるため、分離をより完全に行うことができる。【００２６】
本発明の第６の局面では、塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び／又は水を含んでもよいリン酸塩とした。発明者らは、これらの塩基を用いて芳香族化合物又はアルケニル化合物へのメチル基やフルオロメチル基の付加を迅速かつ高収率で確実に得られることを確認している。【００２７】
本発明の第７の局面では、ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンとした。発明者らは、これらのホスフィン配位子を用いることにより、さらに迅速かつ高収率でメチルアルケンが得られることを確認している。この理由は、トリ−ｏ−トリルホスフィンや（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンの嵩高さが活性の高い反応場を形成するためであると考えられる。また、トリ−ｏ−トリルホスフィンは、（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィンと比較して、空気中で安定な結晶化合物で取り扱いやすいという利点がある。【００２８】
本発明の第８の局面では、パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）とした。発明者らは、このパラジウム（０）錯体を用いることにより、迅速かつ高収率でメチル化が進行することを確認している。特に好ましいのは、パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンである。このため、本発明の第９の局面では、パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンであるとした。【００２９】
本発明の第１０の局面では、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ2Ｆに対して、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物、パラジウム（０）錯体、ホスフィン配位子、及び塩基を同当量以上を用いることとした。発明者らの試験結果によれば、Ｘ-ＣＨ2Ｆに対して、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物、パラジウム（０）錯体、ホスフィン配位子、及び塩基を同当量以上に用いれば、目的とする化合物が高い収率で得られることを確認している。
特に、ホスフィン配位子はパラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上であることが好ましい。このため、本発明の第１１の局面では、ホスフィン配位子はパラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上とした。  【００３０】
本発明の高速メチル化法では、基質として芳香族環がホウ素に結合した有機ホウ素化合物として、芳香族環の種類に特に限定はなく、複素環を有する芳香族環とすることもできる。このため、本発明の第１２の局面では、芳香族環は複素環を有するとした。発明者らの試験結果によれば、芳香族環がチオフェニル基やフラニル基のような複素環のみならず、ピリジル基やイソキノリニル基のように強い塩基性を有する複素環についても高収率でメチル化が可能であり、芳香族環一般に広く適用できる。このような複素環を有する芳香族環としては、例えばフラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環、インドール環、カルバゾール環、ピロロイミダゾール環、ピロロピラゾール環、ピロロピロール環、チエノピロール環、チエノチオフェン環、フロピロール環、フロフラン環、チエノフラン環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、トリアジン環、キノリン環、イソキノリン環、シノリン環、キノキサリン環、ペリミジン環、キナゾリン環等が挙げられる。医薬品には基本骨格として複素環を有する多くの化合物が知られており、このような化合物を製造できる本発明の高速メチル化法は、医薬品の研究を行うためのＰＥＴ用トレーサーの製造方法として極めて有用な方法である。【００３１】
本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法に用いる試薬をあらかじめ混合したキットを用意しておき、これに非プロトン性極性溶媒を加え、さらにヨウ化メチルやＸ-ＣＨ２Ｆを導入することによって芳香族化合物やアルケニル化合物のメチル化やフルオロメチル化を行うこともできる。すなわち、本発明のＰＥＴトレーサー調製用キットは、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基とを含むことを特徴とする。このような、ＰＥＴトレーサー調製用キットを用意しておけば、非プロトン性極性溶媒を加え、さらに１１Ｃで標識したヨウ化メチルや１１Ｃで標識したＸ-ＣＨ２Ｆを導入するだけで、極めて簡便にＰＥＴ用トレーサーを合成することができる。
さらに、反応終了後の溶液から、目的とする化合物を分離するためのカラムを備えることも好ましい。こうであれば、別途分離カラムを準備する必要がなく、さらに利便性に富むＰＥＴトレーサー調製用キットとすることができる。カラムとしては、ＨＰＬＣ用分離カラムが好ましく、極性の高い化合物の分離に適した逆相カラムを用いることが、さらに好ましい。もっとも好ましいのは、逆相プレカラムと精製用の逆相シリカゲルカラムを組み合わせてキット化することである。
極微量の１１Ｃで標識したヨウ化メチルや１１Ｃで標識したＸ-ＣＨ2Ｆの１当量に対して、最良の収率が得られる割合で他の試薬を計量分取されたキットとすることにより、使用に際して計量する必要がなく、その場で混合し、反応させるだけで目的とする標識化合物が得られる。
【発明の効果】
【００３２】
上述したように、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法によれば、毒性のそれほど強くない有機ホウ素化合物を基質とし、温和な条件下で、１１Ｃ標識メチル基又は１８Ｆ標識フルオロメチル基で標識した芳香族化合物やアルケニル化合物を迅速かつ高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下、本発明を具体化した実施例について、比較例と比較しつつ詳述する。なお、以下の記載において、Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表している。また、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3 はトリ−ｏ−トリルホスフィンを、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2Ｍｅは、（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンを、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎージメチルホルムアミドをそれぞれ表している。  【００３４】
また、本明細書においてホスフィン配位子とは、本発明の反応を触媒する化合物であれば特に限定されるものではなく、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、（ジ-ｔ-ブチル）メチルホスフィンの他、Ｐ原子に結合する置換基の種類によって、配位子として電子的、立体的効果を順次変化させた化合物すべてをいい、二配座配位子、多配座配位子及び非対称型キレート配位子を含む概念である。【００３５】
比較例１〜３及び実施例１〜６では、下記表１に示すフェニルボロン酸ピナコールエステル１のヨウ化メチルによるメチル化を、各種の条件下で行った。仕込み量は、フェニルボロン酸ピナコールエステル１（４００μｍｏｌ）、パラジウム錯体（１０μｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）とした。詳細を以下に示す。
（比較例１〜３）
比較例１〜３では、表１に示す公知の条件によって、フェニルボロン酸ピナコールエステル１のヨウ化メチルによるメチル化を行った。すなわち、比較例１は、パラジウム（０）錯体としてＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、塩基として炭酸カリウム、溶媒として１，４−ジオキサンを用いた。また、比較例２では、パラジウム（０）錯体としてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を用い、塩基としてリン酸カリウム、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル／水＝９／１の溶媒を用いた。また、比較例３では、パラジウム（０）錯体としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２を用い、塩基としてリン酸カリウム、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル／水＝９／１の溶媒を用いた。また、反応温度は６０℃とし、反応時間は５分間とした。その結果、いずれの反応条件も収率は低かった（２４〜３９％）（表１、比較例１〜３）。【００３６】
（実施例１〜６）
一方、パラジウム（０）錯体と塩基の他に、嵩高いホスフィン配位子を加え、非プロトン性極性溶媒としてＤＭＦを用いた、表１の実施例１〜６では、反応は劇的に促進され、目的とするトルエンが８７〜９４％という高収率で得られた（表１、実施例１〜６）。【００３７】
【表１】
2008023780.tif 000002
（表１の説明）
ｂ：塩基は２０μｍｏｌ使用した。
ｃ：収量はＧＣ分析を用いてヨウ化メチルを基準にして算出した。
ＤＭＥ：ジエチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド、ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン、ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン【００３８】
ヨウ化メチルとフェニルボロン酸ピナコールエステル１とのカップリング反応は、炭酸カリウムもしくは炭酸カリウム／水の存在下においては、下記反応式に示すように次の４つの素反応を経由して進行すると推察される。【００３９】
【化１】
2008023780.tif 000003
すなわち、
（１）ヨウ化メチルがパラジウム（０）錯体へ酸化的に付加し、メチルパラジウム(II)錯体２が形成される（式１）。
（２）また、炭酸イオンや炭酸カリウム／水の混合系から生じた水酸化物イオン又はＣＯＯＫ−が、フェニルボロン酸ピナコールエステル１のホウ素原子に配位し、Ｂ−Ｃ間の極性が高まったホウ素アート錯体３が形成される（式２）。
（３）そして、メチルパラジウム(II)錯体２とホウ素アート錯体３とが金属交換反応し、メチルフェニルパラジウム(II)錯体４が形成され、さらには、このとき生成した不安定なＢ-（ｐｉｎ）（ＯＺ）（Ｉ）５（Ｚ＝ＣＯＯＫｏｒＨ）が、より安定なホウ素アート錯体であるＢ-（ｐｉｎ）（ＯＺ）2６とＫＩへ変換される（式３）。
（４）最後にメチルフェニルパラジウム(II)錯体４が還元的脱離反応を起こし、目的とするトルエンが生成する（式４）。【００４０】
このベンゼン環の炭素とＳＰ３炭素との間のカップリング反応を促進させるためには、反応過程において嵩高いトリ−ｏ−ホスフィン（円錐角が１９４度）を配位子とする配位不飽和なパラジウム（０）錯体及びパラジウム(II)錯体の形成が重要である。さらに、塩基である炭酸カリウムや炭酸セシウムやリン酸カリウムは、ホウ素の活性化と金属交換反応後の反応系を中和する相乗効果の役割を果たしているものと推察される。また、ＤＭＦは反応系中で形成されるパラジウム中間体の安定化にも寄与しているものと推察される。【００４１】
（実施例７〜１９）
実施例７〜１９では、芳香族ボロン酸ピナコールエステルとして、下記表２に示す、様々な芳香族環が結合したボロン酸ピナコールエステル（４００μｍｏｌ）を基質として用い、その他の条件は、上記実施例１と同様（すなわち、ヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体（０）（５μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０μｍｏｌ）、溶媒としてＤＭＦ（ただし実施例１２についてはＤＭＦ／水＝９／１でも行った））を用いて行った。
その結果、表２に示す様々な芳香族環に対して、極めて高い収率でメチル基を結合させることができた。これらの芳香族環には、実施例７〜１３に示される置換基の結合したベンゼン環の他、実施例１４に示されるチオフェニル基や実施例１５に示されるフラニル基のような複素環にも高収率で高速メチル化が可能であった。さらには、実施例１６のピリジニル基や実施例１７のイソキノリニル基のように、強い塩基性を有する複素環に対しても高収率でメチル化が可能であることは、特筆に値することであり、本発明の芳香族化合物の高速メチル化は、極めて汎用性に優れていることが分かる。【００４２】
さらに、ヨウ化メチルに対してパラジウム（０）錯体および炭酸カリウムを５〜１０当量加えた条件での反応を検討した。ＣＨ３Ｉ／フェニルボロン酸ピナコールエステル／Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3／Ｋ2ＣＯ3の比を１：４０：２．５：１０：１０あるいは１：４０：５：２０：２０として、６０℃５分間で反応を行った結果９２％および９４％の収率でトルエンが得られた。このように、大過剰のパラジウム（０）錯体を使用しても、メチル化は阻害されることなく、むしろ反応を促進するものであった。このことは、実際のＰＥＴ法においても、標識化されたヨウ化メチルは極微量しか得られないため、大過剰のパラジウム（０）錯体とならざるを得ず、好ましい結果といえる。【００４３】
【表２】
2008023780.tif 000004
（表２の説明）
ｂ：収量はＧＣ分析によってヨウ化メチルを基準にして得た。
ｃ：混合溶媒（ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ＝９：１）を使用した。【００４４】
（実施例２０〜２５）
実施例２０〜２５では、アルケニルボロン酸ピナコールエステルとして、表３に示す、様々なアルケニル基が結合したボロン酸ピナコールエステル（４００μｍｏｌ）を基質として用い、その他の条件は、上記実施例１と同様（すなわち、ヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体（０）（５μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０μｍｏｌ）、溶媒としてＤＭＦ（ただし実施例１２についてはＤＭＦ／水＝９／１でも行った））を用いて行った。
その結果、表３に示す様々なアルケニル基に対しても、極めて高収率でメチル基を結合させることができた。また、ｃｉｓ体及びｔｒａｎｓ体のアルケニル化合物を用いた実施例２０及び実施例２１の結果から分かるように、本発明のアルケニル化合物の高速メチル化方法では、ｃｉｓ体及びｔｒａｎｓ体の立体異性体においても立体化学的構造を保持し、目的とするメチル化生成物が得られ、反応は完全な立体制御の下で進行することが確証された。【００４５】
【表３】
2008023780.tif 000005
（表３の説明）
反応は、ヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）、アルケニルボロン酸ピナコールエステル（４００μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム錯体（０）（５μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０μｍｏｌ）を用いて行った。
ｂ：収量はＧＣ分析によってヨウ化メチルを基準にして得た。【００４６】
＜有機ホウ素化合物のＨＰＬＣにおける保持時間＞
標識化されたヨウ化メチルで高速メチル化を行った後、ＨＰＬＣでメチル化された目的の化合物を単離する場合、基質となった有機ホウ素化合物の保持時間と、メチル化された目的の化合物の保持時間とが、できるだけ離れていることが好ましい。また、基質となった有機ホウ素化合物は大過剰で用いられるため、目的の化合物の保持時間が、基質となった有機ホウ素化合物の保持時間よりも短いことが好ましい。なぜならば、目的化合物の保持時間が、基質となった有機ホウ素化合物よりも保持時間が長いと、大過剰の有機ホウ素化合物のテーリングの中に目的化合物のピークが重なってしまうため、目的化合物の単離が困難となるからである。
フェニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物として、下記に示す化合物（（ａ）：フェニルボロン酸、（ｂ）〜（ｄ）は各種ピナコールのフェニルボロン酸エステル）の逆相シリカゲルを用いたＨＰＬＣにおける保持時間を測定した。
【化２】
2008023780.tif 000006
【００４７】
その結果、それぞれの保持時間は、（ａ）が２．１分、（ｂ）が１０．０分、（ｃ）が２１．５分、（ｄ）が４３．１分であった。このようにボロン酸誘導体のＨＰＬＣにおける保持時間は、ホウ素化合物の脂溶性が上昇すると共に長くなっており、脂溶性の高いボロン酸エステルを選択することによって、トレーサーの精製をより簡便に行うことができる。本実験において、メチル化体であるトルエンの保持時間（５．９分）がボロン酸（ａ）とボロン酸エステル（ｂ）〜（ｄ）との間に現れたことは、ＰＥＴトレーサーの合成において、ボロン酸よりもボロン酸エステルが望ましいことを示している。なお化合物（ａ）、（ｃ）、（ｄ）のメチル化反応も円滑に進行し、それぞれ８９、７９、８７％という高収率でメチル化体が得られた。【００４８】
＜ＦＣＨ２Ｉ（フルオロヨードメタン）による芳香族化合物の高速メチル化＞
【化３】
2008023780.tif 000007
上記反応式に示すように、ＦＣＨ２Ｉ（フルオロヨードメタン）によるフェニルボロン酸ピナコールエステルの高速フルオロメチル化について試みた。その結果、５分間の間に高収率で反応が進行することが分かった。また、フルオロメチル化反応をより促進させるためにはＰｄ：Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）3＝１：３の比率で反応させることが効果的であることが判明した。この反応において目的物質であるベンジルフルオライドは、最高で５７％（平均収率４７％）の収率で得られた。なお、スズ化合物を用いて同様な反応を行ったところ、目的物はより低収率（２０−３０％）しか得られなかった。以上の結果から、18Ｆ標識フルオロヨードメタン（18ＦＣＨ2Ｉ）を標識前駆体として、18Ｆの初期の高い比放射能を失うことなく、18Ｆ-標識ＰＥＴトレーサーの研究に適用することができることが分かった。【００４９】
＜１１Ｃ標識キシレンの合成＞
ＰＥＴ法への応用を考慮して、実際に１１Ｃで標識したヨウ化メチルをメチル化剤として用い、ｐ−トリルボロン酸ピコナールエステルの高速メチル化を行った（反応条件は実施例１の条件（表１参照）と同じ条件）ところ、１１Ｃ標識キシレンが９６％という高い収率（ＨＰＬＣ分析による値）で得られた（下記反応式参照）。図１に、１１Ｃメチル標識キシレンの高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す。また、この反応においては、塩基として炭酸カリウムを用いた方が、ＫＦやＣｓＦを用いるよりも、高収率であることが分かった。以上の結果から、本発明の高速メチル化法は、１１Ｃ標識ＰＥＴトレーサーの製造用として、極めて有用であることが分かった。
【化４】
2008023780.tif 000008
【００５０】
本発明において標識化されたヨウ化メチルとしては、１１Ｃのみならず、１３Ｃ、１４Ｃ、ＣＤ３等の標識化合物をも使用することができる。１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、ＣＤ３のいずれかで標識されたヨウ化メチルを用いることによって、標識化した分子プローブを調製することができる。この標識化した分子プローブを用いて医薬品の代謝研究、新しい医薬品の開発研究に有効に使用することができる。【００５１】
以下、本発明のメチル基を含有する化合物を調製するための高速メチル化法を用いると、高い実現可能性をもってキット及び臨床用投与溶液を提供することができることが想定される。以下に示す実施形態は、発明者らの高度な専門的知見に基づけば、当然に実現可能であると判断される。【００５２】
＜ＰＥＴトレーサー調製用キット＞
（実施形態１）
本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法において、ＰＥＴトレーサー調製用キットを提供することができる。例えば、次のようなＰＥＴトレーサー調製用キットが挙げられる。すなわち、実施形態１のＰＥＴトレーサー調製用キットは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１．８ｍｇ（１．９７μｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン２．４ｍｇ（７．８８μｍｏｌ）と、炭酸カリウム２．８ｍｇ（２０μｍｏｌ）と、アルケニルボロン酸ピナコールエステル（あるいは芳香族ボロン酸ピナコールエステル）（４．５μｍｏｌ）とを計量してアンプル管に封入したものである。【００５３】
このキットの使用方法は、以下のとおりである。すなわち、アンプル管をガラス切りでカットし、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒を所定量加え、アンプル管内の試薬を溶解させる。そして、さらに別途調製された１１Ｃ標識ヨウ化メチルを溶液内に導入して混合し、６０℃の温浴中に入れて５分間反応させる。そして、温浴から取り出したアンプル管を冷却後、反応溶液を適切な固相抽出カラムでろ過し、ろ液をＨＰＬＣに供する。こうして、分離、精製された目的の１１Ｃメチル標識化合物を得ることができる。【００５４】
（実施形態２）
実施形態２のＰＥＴトレーサー調製用キットでは、実施形態１のＰＥＴトレーサー調製用キットに、固相抽出カラムが備えられている。こうであれば、別途前処理のための固相抽出カラムを用意する必要がなくなる。【００５５】
（実施形態３）
実施形態３のＰＥＴトレーサー調製用キットは、アンプル管Ａとアンプル管Ｂの、２種類のアンプル管からなる。アンプル管Ａは容量が０．５ｍｌであり、内部にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９７μｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７．９μｍｏｌ）とが封入されている。一方、アンプル管Ｂは容量が１．０ｍｌであり、内部に有機ホウ素化合物（４．５μｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２０μｍｏｌ）とが封入されている。【００５６】
このキットの使用方法は、以下のとおりである。すなわち、アンプル管Ａをガラス切りでカットし、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒を所定量加え、アンプル管Ａ内の試薬を溶解させる。同様にアンプル管Ｂをガラス切りでカットし、ＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒を所定量加え、アンプル管Ｂ内の試薬を溶解させる。そして、試薬を溶解させたアンプル管Ａの中に、別途調製された１１Ｃ標識ヨウ化メチルを溶液内に導入して混合し、６０℃の温浴中に入れて５分間反応させる。そして、温浴から取り出したアンプル管Ａを冷却後、反応液をアンプル管Ｂ内に入れ、さらにアンプル管Ａ内を４０μｌのＤＭＦで洗浄し、この洗浄液アンプル管Ｂ内に入れる。そして、アンプル管Ｂ内の混合液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過又はＳＰＥ固相抽出カラムでろ過する。さらに、ろ液中の目的の化合物をＨＰＬＣで分離・精製する。分取した１１Ｃ標識化合物をエバポレータで濃縮した後、所定の臨床用投与溶液とすることができる。【００５７】
本発明の高速メチル化法では、ｏｎｅ  ｐｏｔ合成法のみならず、ｔｗｏ  ｐｏｔ合成法を用いることもできる。
ここで、ｏｎｅ  ｐｏｔ合成法とは、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基とを、単一の容器内で一度に反応させる方法をいう。
これに対して、ｔｗｏ  ｐｏｔ合成法とは、ヨウ化メチル又はＸ-ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子とを非プロトン性極性溶媒中で反応させてＰｄ錯体溶液を得るパラジウム錯体調製工程と、
芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、塩基とを非プロトン性極性溶媒中で反応させてホウ素アート錯体溶液を得るホウ素アート錯体調製工程と、
該Ｐｄ錯体溶液と該ホウ素アート錯体溶液とを混合してクロスカップリングさせるカップリング工程と、を備えた芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法のことをいう。
すなわち、ｔｗｏ  ｐｏｔ合成法においては、パラジウム錯体調製工程を行う容器と、ホウ素アート錯体調製工程を行う容器とが区別されており、各容器内の反応液（すなわち、Ｐｄ錯体溶液及びホウ素アート錯体溶液）を混合してクロスカップリングを行う方法である。【００５８】
以下に、本発明の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法について、さらに反応条件を詳述した実施例について説明する。本発明は、下記の実施例によって何ら限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の改良変形が可能である。本発明の技術的範囲には、これらの改良変形も含まれる。【００５９】
(実施例２６）
乾燥した１０ｍL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０μｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶媒０．５ｍLを加えた後、混合物を室温で５分間撹拌した。続いてフェニルボロン酸ピナコールエステル（４００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍL）溶液およびヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加えて、６０℃で５分間反応させた。反応容器を素早く氷浴を用いて冷却して反応を停止した後、反応溶液にジエチルエーテル（１ｍL）を加えた後、混合物をシリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍL）で溶出した。次に、溶出液に内部標準物質としてｎ−ノナン（５０μL、０．０１Ｍ  ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ガスクロマトグラフィー分析を行なった。その結果、目的の１１Ｃ標識トルエンがヨウ化メチルを基準にして９１％の収率で得られた。【００６０】
ガスクロマトグラフィー分析条件
水素炎イオン化検出器（FID検出器）付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m  内径0.25mm)
キャリヤガス：ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部及び検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度80℃、最終温度200℃。10分目から14分目まで5℃／分で昇温し、20分目から25分目まで20℃／分で昇温。
保持時間：トルエン（13.0min）【００６１】
(実施例２７）
乾燥した１０ｍL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０μｍｏｌ）を入れ、そこへＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶媒０．５ｍLを加え、フェニルボロン酸ピナコールエステル（４００μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液、および１８Ｆ標識フルオロヨードメタン（１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加えて、これを混合して６０℃で５分間反応させた。【００６２】
反応容器を素早く氷浴を用いて冷却して反応を停止した後、反応溶液にジエチルエーテル（１ｍL）を加え、シリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、溶出溶媒としてジエチルエーテル（１ｍL）を用いて溶出した。溶出液に内部標準物質としてｎ−ノナン（５０μL、０．１０M
DMF溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ＧＬＣ分析を行なった。その結果、目的のベンジルフルオライドがフルオロヨードメタンを基準にして５７％（平均収率４７％）の収率で得られた。【００６３】
ガスクロマトグラフィー分析条件
水素炎イオン化検出器（FID検出器）付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m  内径0.25mm)  キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部及び検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度70℃、最終温度200℃。5分目から9分目まで10℃／分で昇温し、17分目から22分目まで20℃／分で昇温。
保持時間：ベンジルフルオライド（13.9min）【００６４】
(実施例２８）
乾燥した１０ｍL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００μｍｏｌ）を入れ、そこへＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶媒０．５ｍLを加え、フェニルボロン酸ピナコールエステル１（４００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍL）溶液、およびヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加え、これを混合して６０℃で５分間反応させた。【００６５】
反応容器を素早く氷浴を用いて冷却して反応を停止した後、反応溶液にジエチルエーテル（１ｍL）を加え、シリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍL）で溶出した。溶出液に内部標準物質として内部標準物質としてｎ−ノナン（５０μL、０．０１Ｍ  ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ガスクロマトグラフィー分析を行なった。その結果、トルエンがヨウ化メチルを基準にして９２％の収率で得られた。【００６６】
ガスクロマトグラフィー分析条件
水素炎イオン化検出器（FID検出器）付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m  内径0.25mm)  キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部及び検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度80℃、最終温度200℃。10分目から14分目まで5℃／分で昇温し、20分目から25分目まで20℃／分で昇温。
保持時間：トルエン（13.0min）【００６７】
(実施例２９）
乾燥した１０ｍL容のシュレンク管を反応容器として用い、アルゴン雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０μｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２００μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２００μｍｏｌ）を入れ、そこへＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶媒０．５ｍLを加え、フェニルボロン酸ピナコールエステル（４００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍL）溶液、およびヨウ化メチル（１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を順次加え、これを混合して６０℃で５分間反応させた。反応容器を素早く氷浴を用いて冷却して反応を停止した後、反応溶液にジエチルエーテル（１ｍL）を加え、その溶液をシリカゲル（０．５ｇ）のショートカラムにのせ、ジエチルエーテル（１ｍL）で溶出した。【００６８】
溶出液に内部標準物質としてｎ−ノナン（５０μL、０．０１Ｍ  ＤＭＦ溶液、５．０μｍｏｌ）を加え、ガスクロマトグラフィー分析を行なった。その結果、目的のトルエンがヨウ化メチルを基準にして９４％の収率で得られた。【００６９】
ガスクロマトグラフィー分析条件
水素炎イオン化検出器（FID検出器）付き
島津製GC-2010;キャピラリーカラム:GLScience社製TC-1701(長さ60m  内径0.25mm)  キャリヤガス:ヘリウム;流速:0.55mL/min;線速度:14.2cm/min
試料導入部および検出器の温度:280℃
カラム温度:初期温度80℃、最終温度200℃。10分目から14分目まで5℃／分で昇温し、20分目から25分目まで20℃／分で昇温。
保持時間：トルエン（13.0min）【００７０】
（実施例３０）
０．５ｍＬ容の反応容器に、表２の実施例９において用いたｐ−トリルボロン酸ピナコールエステル（１．７−１．８ｍｇ、８．０μｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．９ｍｇ、３．１７μｍｏｌ）と、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３．８ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０ｍｇ、７．２μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４５ｍＬ）溶液とを入れ、室温に設置した。【００７１】
この反応容器に１１Ｃヨウ化メチルを室温で捕獲し、１分間静置した。得られた混合溶液を６５℃で５分間加熱した後、ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（１：５）溶液（３００μｌ）を用いて反応溶液を綿栓ろ過した（あるいはＳＰＥ固相抽出カラムでろ過）。ろ液をＨＰＬＣに供し、目的の１１Ｃメチル化体の分離・精製を行った。目的の１１ＣキシレンのＨＰＬＣ分析収率は９６％であった。【００７２】
（実施例３１）
本反応は前述したｏｎｅ  ｐｏｔ操作でも、ｔｗｏ  ｐｏｔ操作法でも合成が可能である。【００７３】
上記の１１Ｃメチル化体の合成は、溶液移送型合成装置、あるいはロボットアーム型合成装置など、一般的なＰＥＴトレーサー合成装置を用いて行うことができる。また、上記の１１Ｃメチル化体の合成を目的としたＰＥＴトレーサー合成キットを作製することもできる。本合成キットは、予め各反応容器に必要量の反応剤、有機ホウ素化合物、および、ＤＭＦ溶媒を設置し、遠隔操作でセプタム−カニュレーション方式により溶液を移送させて目的の１１Ｃメチル化体の合成を行うものである。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本願発明は、ＰＥＴ用のトレーサーの製造方法として、医薬産業等において利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】１１Ｃ標識キシレンの高速液体クロマトグラフィーによる分析結果を示す。
【図１】
2008023780.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月20日(2008.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性極性溶媒中において、ヨウ化メチル又はＸ−ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とする芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
（削除）
【請求項１３】
芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物と、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基とを含むことを特徴とするＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１４】
さらに、目的の生成物を分離するためのカラムを備えることを特徴とする請求項１３に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１５】
前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項１３又は１４記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１６】
前記塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び／又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項１３乃至１５のいずれか１項に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１７】
前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔ−ブチル）メチルホスフィンであることを特徴とする請求項１３乃至１６のいずれか１項に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１８】
前記ホスフィン配位子は、前記パラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上であることを特徴とする請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載のＰＥＴトレーサー調製用キット。
【請求項１９】
（削除）
【請求項２０】
前記ホスフィン配位子の円錐角が１９４度以上である、ことを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２１】
前記ホスフィン配位子は前記パラジウム（０）錯体を配位不飽和とする、ことを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２２】
前記クロスカップリングは次の手順で行われる、
前記パラジウム（０）錯体と前記ホスフィン配位子とが配位子交換して反応性に富んだ活性パラジウム（０）錯体となるパラジウム錯体活性化ステップ、
前記ヨウ化メチル又は前記Ｘ−ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）が該活性パラジウム（０）錯体へ酸化的に付加してメチルパラジウム（ＩＩ）錯体又はＣＨ２Ｆパラジウム（ＩＩ）錯体が形成される酸化的付加ステップ、
前記塩基が、前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物のホウ素原子に配位してホウ素アート錯体を形成するアート錯体形成ステップ、
該メチルパラジウム（ＩＩ）錯体又は該ＣＨ２Ｆパラジウム（ＩＩ）錯体と、該ホウ素アート錯体とが金属交換反応して、メチル基又はＣＨ２Ｆ基と、前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合したパラジウム（ＩＩ）錯体となる金属交換ステップ、
前記メチル基又は前記ＣＨ２Ｆ基と前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合した前記パラジウム（ＩＩ）錯体が還元的脱離反応を起こしてクロスカップリングするクロスカップリングステップ、
ことを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２３】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔ−ブチル）メチルホスフィンであり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２４】
前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする請求項２３に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２５】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィンであり、前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２６】
前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項２５に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２７】
前記ヨウ化メチルに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム（０）錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項２３乃至２６のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２８】
前記ホスフィン配位子は前記パラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上であることを特徴とする請求項２３乃至２７のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項２９】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔ−ブチル）メチルホスフィンであり、前記Ｘ−ＣＨ２Ｆと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３０】
前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする請求項２９に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３１】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィンであり、前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、ＣＨ２ＦＩと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３２】
前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項３１に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３３】
前記Ｘ−ＣＨ２Ｆに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム（０）錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項２９乃至３２のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３４】
前記ホスフィン配位子は前記パラジウム（０）錯体に対してモル比で３倍であることを特徴とする請求項２９乃至３３のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３５】
前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項１及び２０乃至３４のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３６】
前記塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び／又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項１及び２０乃至３５のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３７】
前記芳香族環は複素環を有していることを特徴とする請求項１及び２０乃至３６のいずれか１項に記載の芳香族化合物又はアルケニル化合物の高速メチル化法。
【請求項３８】
非プロトン性極性溶媒中において、１２Ｃ以外の炭素同位体及び／又は１Ｈ以外の水素同位体で標識されているヨウ化メチル又はＸ−ＣＨ２１８Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）と、芳香族環又はアルケニル基がホウ素に結合した有機ホウ素化合物とを、パラジウム（０）錯体と、ホスフィン配位子と、塩基との存在下でクロスカップリングさせることを特徴とするＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項３９】
前記ホスフィン配位子の円錐角が１９４度以上である、ことを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４０】
前記ホスフィン配位子は前記パラジウム（０）錯体を配位不飽和とする、ことを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４１】
前記クロスカップリングは次の手順で行われる、
前記パラジウム（０）錯体と前記ホスフィン配位子とが配位子交換して反応性に富んだ活性パラジウム（０）錯体となるパラジウム錯体活性化ステップ、
前記ヨウ化メチル又は前記Ｘ−ＣＨ２Ｆ（ただしＸはアニオンとして容易に脱離可能な官能基）が該活性パラジウム（０）錯体へ酸化的に付加してメチルパラジウム（ＩＩ）錯体又はＣＨ２Ｆパラジウム（ＩＩ）錯体が形成される酸化的付加ステップ、
前記塩基が、前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物のホウ素原子に配位してホウ素アート錯体を形成するアート錯体形成ステップ、
該メチルパラジウム（ＩＩ）錯体又は該ＣＨ２Ｆパラジウム（ＩＩ）錯体と、該ホウ素アート錯体とが金属交換反応して、メチル基又はＣＨ２Ｆ基と、前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合したパラジウム（ＩＩ）錯体となる金属交換ステップ、
前記メチル基又は前記ＣＨ２Ｆ基と前記芳香族環又は前記アルケニル基とがパラジウムに結合した前記パラジウム（ＩＩ）錯体が還元的脱離反応を起こしてクロスカップリングするクロスカップリングステップ、
ことを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４２】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔ−ブチル）メチルホスフィンであり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４３】
前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする請求項４２に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４４】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィンであり、前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、前記ヨウ化メチルと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４５】
前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項４４に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４６】
前記ヨウ化メチルに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム（０）錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項４２乃至４５のいずれか１項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４７】
前記ホスフィン配位子は前記パラジウム（０）錯体に対してモル比で４倍以上であることを特徴とする請求項４２乃至４６のいずれか一項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４８】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィン又は（ジ−ｔ−ブチル）メチルホスフィンであり、前記Ｘ−ＣＨ２Ｆと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項４９】
前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする請求項４８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５０】
前記ホスフィン配位子はトリ−ｏ−トリルホスフィンであり、前記前記パラジウム（０）錯体はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、ＣＨ２１８ＦＩと前記有機ホウ素化合物とを反応させることを特徴とする請求項３８に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５１】
前記塩基は炭酸カリウムであることを特徴とする請求項５０に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５２】
前記Ｘ−ＣＨ２Ｆに対して、前記芳香族環又は前記アルケニル基がホウ素に結合した前記有機ホウ素化合物、前記パラジウム（０）錯体、前記ホスフィン配位子、及び前記塩基を同当量以上を用いることを特徴とする請求項４８乃至５１のいずれか１項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５３】
前記ホスフィン配位子は前記パラジウム（０）錯体に対してモル比で３倍であることを特徴とする請求項４８乃至５２のいずれか１項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５４】
前記芳香族環又は前記アルケニル基が前記ホウ素に結合した有機ホウ素化合物は芳香族ボロン酸エステル又はアルケニルボロン酸エステルであることを特徴とする請求項３８乃至５３のいずれか１項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５５】
前記塩基は水を含んでもよい炭酸塩及び／又は水を含んでもよいリン酸塩であることを特徴とする請求項３８乃至５４のいずれか１項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【請求項５６】
前記芳香族環は複素環を有していることを特徴とする請求項３８乃至５５のいずれか１項に記載のＰＥＴ用トレーサーの製造方法。
【国際調査報告】
2008023780.tif 000010
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