(57)【要約】  本発明は、溶出特性の改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含む製剤を提供することを目的とする。また、本発明の別の課題は、溶出特性の改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、安定な製剤の提供することを目的とする。  本発明は、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体と、ＨＰＭＣを含有する組成物を用いることによって、可溶化した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の溶液中における再析出を抑制することにより、化合物（Ｉ）又はその許容される塩の過飽和状態を維持し、及び消化管からの吸収性の向上を可能にしたものである。また、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体とＨＰＭＣとの間に、錠剤にコーティング可能な、酸性から中性付近の水あるいは緩衝液中で溶解あるいは膨潤する物質を含有することによって、上記過飽和維持効果を持たせるとともに、安定な製剤の提供を可能にしたものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する経口用固形医薬組成物。
【請求項２】
高分子担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びコポリビドンからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
高分子担体が、コポリビドンである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、０．１重量％〜９７重量％である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量が、０．１重量％〜５０重量％である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量が、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素に対し０．１重量％〜９７重量％である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体を含有してなる核部に、中間層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してなる第三層とを、それぞれ被覆されてなり、前記中間層が、錠剤にコーティング可能な、酸性から中性付近の水あるいは緩衝液中で溶解あるいは膨潤する物質を含有してなる、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
中間層が、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、又はポリビニルピロリドンを含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、０．１重量％〜５０重量％である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素に対し０．１重量％〜９７重量％である、請求項７乃至９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
更に、光安定化剤を含有する、請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
光安定化剤が、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、及び酸化チタンからなる群より選択された１種又は２種以上である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する経口用固形医薬組成物に関する。
また、詳細には本発明は、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体を含有する核部に、中間層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してなる第三層とを、それぞれ被覆されてなり、前記中間層が、錠剤にコーティング可能な、酸性から中性付近の水あるいは緩衝液中で溶解あるいは膨潤する物質を含有してなる経口用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の有効成分である、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素（以下、化合物（Ｉ）と略する）又はその製薬学的に許容される塩は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）に対して阻害活性を有し、特にシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に対して選択的な阻害活性を有することが明らかとなっている（特許文献１参照）。
【化１】
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また、化合物（Ｉ）は、強力な抗炎症性、解熱、鎮痛、抗血栓、抗癌活性などを有していることが知られており、更に、非選択的ＮＳＡＩＤの望ましくない副作用、例えば、胃腸障害、出血、腎毒性、心臓血管系への影響などを持たないことが確認されている。【０００３】
一方、医薬品開発においては、薬効成分の経口吸収性の優劣が開発成否の鍵となるケースが少なくない。経口投与される医薬品のほとんどは、薬効成分が消化管で溶解し、これが吸収されることにより薬効が発現するため、開発候補品の溶解性が優れていることが好ましい。しかしながら、最近の医薬品開発においては、実に３０〜４０％の開発候補品は経口剤として必要な溶解度に達していないという報告もある（Am. Pharm. Rev. 5, p82-85(2002)）。
難水溶性薬物は、水への溶解度が低いことから通常ヒトにおける吸収性が低い。そこで有機溶媒や界面活性剤、油などを用いた可溶化、非晶質化（固体分散体）、ナノ粒子化など、さまざまな手法を用いて難水溶性薬物の可溶化が試みられている。【０００４】
有機溶媒を用いた可溶化は主に注射剤に用いられており、エタノールやプロピレングリコールなどの溶剤が代表的である。界面活性剤や油などを用いた可溶化は、油性製剤、液剤、ソフトカプセル製剤などが代表的である。ナノ粒子化技術は、難水溶性薬物を高分子や界面活性剤存在下、乾式もしくは湿式粉砕することで難水溶性薬物の粒子サイズをサブミクロンサイズまで粉砕する。その結果、難水溶性薬物の表面積を増加させることで難水溶性薬物の溶解速度を向上させる技術である。【０００５】
非晶質化技術の代表例である固体分散体技術は、難水溶性薬物と高分子基剤を溶媒に溶解後噴霧乾燥する方法、もしくは加熱処理を行い難水溶性薬物を高分子基剤中に溶解・分散させる方法（溶融、エクストルーダー）などを用いて調製される。非晶質化した難水溶性薬物は結晶形態に比べて速く溶解することができ、一時的に高い溶解状態（過飽和状態）を達成できるものの、高い過飽和状態を長時間に亘り維持することは一般的に困難であり、多くの場合は時間と共に薬物の再結晶化が生じ溶解度は低下する。【０００６】
従って、一時的に難水溶性薬物の溶解性を向上するのではなく、溶解した難水溶性薬物の再析出を抑制することにより、長時間に亘り向上した溶解性を維持し、消化管からの吸収も効率的に行われる化合物（Ｉ）又はその塩を含有する製剤の開発が待たれている。【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０５０６３２号パンフレット（日本対応特許  特表２００６−５１４０９５号公報）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、溶出特性の改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含む製剤を提供することである。また、本発明の別の課題は、溶出特性の改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、安定な製剤の提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の溶解性について調べたところは、その溶解度は低いことが判明した。一般に薬物の溶解性は、製剤からの薬物の放出速度や薬物のバイオアベイラビリティーに大きな影響を及ぼすと言われているため、本発明者らは溶解度の低い化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の溶出特性を改善し、かつ、高い保存安定性を有する医薬組成物の開発が不可欠であると考えた。
そこで、まず高分子担体中に難水溶性薬物を溶解又は分散させた固体分散体に関する技術に着目したところ、各種高分子担体中でもヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと略す）、又はコポリビドン担体中に溶解又は分散させた固体分散体を製造し、それが過飽和状態を示すことを見出した。一般的に固体分散体の過飽和状態は維持されず、溶出後数時間すると溶出率が低下するため、薬物のバイオアベイラビリティーの改善効果は限定的であることが知られている。【００１０】
しかしながら、本発明者らは、化合物（Ｉ）を高分子担体中に溶解又は分散させた固体分散体からなる核部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略す）、ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと略す）等の各種高分子をフィルムコートしたところ、驚くべきことに、ＨＰＭＣのみが過飽和効果を維持し、高い溶出特性を有することを見出だし、本発明の溶出特性の改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を完成した。【００１１】
更に、本発明者らは安定性を考慮すると、化合物（Ｉ）の固体分散体と相性の良い高分子でサブコートを行った上で、ＨＰＭＣのフィルムコートをすることに着目し、鋭意検討した。その結果、ＨＰＣ、コポリビドンあるいはポリビニルピロリドンでサブコートした場合に、経時的な保存安定性が改善されることを見出し、本発明の溶出特性の改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含み、かつ、安定な医薬組成物を完成した。【００１２】
従って、本発明は、
１．Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する経口用固形医薬組成物、
２．高分子担体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びコポリビドンからなる群より選択される１種又は２種以上である上記１に記載の医薬組成物、
３．高分子担体が、コポリビドンである上記２に記載の医薬組成物、
４．Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、０．１重量％〜９７重量％である上記１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物、
５．ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量が、０．１重量％〜５０重量％である上記１乃至４のいずれか１項に記載の医薬組成物、
６．ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量が、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素に対し０．１重量％〜９７重量％である上記１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物、
７．Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体を含有してなる核部と、中間層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してなる第三層とを、それぞれ被覆されてなり、前記中間層が、錠剤にコーティング可能な、酸性から中性付近の水あるいは緩衝液中で溶解あるいは膨潤する物質を含有してなる、上記１乃至６のいずれか１項に記載の医薬組成物、
８．中間層が、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、又はポリビニルピロリドンを含有する上記７に記載の医薬組成物、
９．ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、０．１重量％〜５０重量％である上記８に記載の医薬組成物、
１０．ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素に対し０．１重量％〜９７重量％である上記７乃至９のいずれか１項に記載の医薬組成物、
１１．更に、光安定化剤を含有する上記７乃至１０のいずれか１項に記載の医薬組成物、
１２．光安定化剤が、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、及び酸化チタンからなる群より選択された１種又は２種以上である上記１１記載の医薬組成物、
１３．ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた、Ｎ−（２−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）尿素又はその製薬学的に許容される塩が高分子担体中に溶解又は分散した固体分散体の過飽和状態を維持する方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、固体分散体の形成により溶解性を改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と、ＨＰＭＣを含有する組成物を用いることによって、可溶化した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の溶液中における再析出を抑制することにより、化合物（Ｉ）又はその許容される塩の過飽和状態を維持し、及び消化管からの吸収性の向上を可能にしたものである。
また、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体とＨＰＭＣとの間に、錠剤にコーティング可能な、酸性から中性付近の水あるいは緩衝液中で溶解あるいは膨潤する物質を含有することによって、上記過飽和維持効果を持たせるとともに、安定な製剤の提供を可能にしたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験例１における比較例１〜５及び実施例４、１０の過飽和溶出試験の結果を示すグラフである。
【図２】試験例２における比較例１、２、４、６及び実施例１１、１２の過飽和溶出試験の結果を示すグラフである。
【図３】試験例３における比較例１、２及び実施例１〜５、１０の過飽和溶出試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
固体分散体による薬物の溶解性の改善と共に、溶解後の薬物濃度を向上する技術として、濃度向上性ポリマーによる溶解度改善技術が知られている（特表２００５−５００３１３号公報参照）
しかし、具体的な濃度向上性ポリマーは、ＨＰＭＣ（本発明の過飽和維持効果のある添加剤）の他にも、ＨＰＭＣＡＳやＰＶＡ（本発明では過飽和維持効果なし）などが数多く開示されている。【００１６】
本発明における化合物（Ｉ）の過飽和状態又は溶解性は、例えば、以下の方法によって測定することができる。
薬物の過飽和状態又は溶解性の測定方法としては、一般的な手法として薬物のＵＶ吸収スペクトルによる溶解度測定方法が挙げられる。薬物の溶解度と薬物固有の吸収波長における吸光度は比例関係にあるため、吸光度から溶解度を算出することができる。例えば、溶液をセルに添加して吸光度を測定する方法や高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する方法などが挙げられる。【００１７】
また、化合物（Ｉ）の過飽和状態又は溶解性の維持については、溶出試験機を用いてその溶解度を経時的に測ることで測定することができる。例えば、日局溶出試験法第２法（パドル法）を用いて、パドル回転速度５０ｒｐｍ、３７℃恒温下の条件で試験することで測定が可能である。具体的には、予め各種添加剤５０ｍｇを溶解した第１５改正日本薬局方崩壊試験法崩壊試験第２液あるいは水５００ｍＬに有機溶媒（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等）を用いて溶解した化合物（Ｉ）の溶液を投入し、一定時間毎にサンプリング後、上述のように薬物吸収波長を測定することで化合物（Ｉ）の過飽和状態又溶解性の維持を測定することができる。
また、日本薬局方の代わりに、米国薬局方、欧州薬局方等の各種、各国の薬局方に記載の日本薬局方溶出試験法に類似の試験方法を採用することが可能である。【００１８】
本発明における過飽和状態の維持又は溶解性の改善とは、化合物（Ｉ）の溶解度の向上及びその溶解状態を長時間に亘り維持することを言う。長時間とは、以下の難水溶性薬物の溶解性の維持の時間と同じ意味で用いられる。【００１９】
本発明における難水溶性薬物の過飽和状態の維持又は溶解性を少なくとも４時間維持するとは、上記例示の試験法で溶解性を測定したとき、最大溶出率を示す時間を基準として難水溶性薬物の過飽和状態又は溶解性が４時間以上維持することを意味する。当該維持時間は、４時間以上であれば特に制限されないが、例えば、化合物（Ｉ）の過飽和状態維持時間が４時間以上であり、他の態様としては６時間以上であり、更なる態様としては１２時間以上である。ここで、維持するとは、溶解性が低下しないことを意味するが、その程度は測定条件により変わり得るため、測定条件に応じて設定すべきであり、一概には規定すべきではないが、例えば本願発明において例示するならば、溶出試験で難水溶性薬物の溶解性を測定するときには、難水溶性薬物の最大溶出率を基準として、その最大溶出率の７０％より低い溶出率まで低下しないことを維持するということができる。また、この値は、他の態様としては８０％であり、更なる態様としては９０％である。【００２０】
また、本発明において再析出を抑制するとは、上述の化合物（Ｉ）の過飽和状態又は溶解性を維持することと同義で用いられる。【００２１】
本発明の経口用医薬組成物について、更に説明する。
本発明で用いる化合物（Ｉ）は、前述の化合物を有した国際公開公報ＷＯ２００４／０５０６３２号パンフレット実施例２４０等に記載の医薬化合物であり、その製薬学的に許容される塩：慣用の無毒の塩であって、具体的にはアルカリ金属塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例：トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）、有機酸塩（例：酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（例：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、アミノ酸（例：アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを包含する。【００２２】
また、化合物（Ｉ）は１日２回の投与法と１日３回の投与法が検討されている。使用量については有効量であれば特に制限はないが、１日の投与量として具体的には０．１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、他の態様としては１ｍｇ〜４００ｍｇであり、更なる態様としては５ｍｇ〜２００ｍｇが挙げられる。また処方中の配合量として具体的には、０．１重量％〜９７重量％であり、他の態様としては０．５重量％〜７５重量％であり、更なる態様としては４重量％〜２５重量％である。【００２３】
本発明において化合物（Ｉ）が高分子担体中に分散した固体分散体とは、化合物（Ｉ）を含有した製剤原末の一つであって、高分子担体中に化合物（Ｉ）が溶解又は分散したものをいう。粉末Ｘ線回折等で測定することにより化合物（Ｉ）に由来の回折ピークが消失することにより確認できる。本発明における固体分散体以外にも、高分子担体中に分散していないアモルファス状態の化合物（Ｉ）自体も溶解特性を向上させ、ひいてはバイオアベイラビテリティーの改善が期待できるが、安定的な非晶質状態の維持と高い過飽和溶出性の点から、本発明では化合物（Ｉ）が高分子担体中に分散又は溶解した固体分散体を用いることが好ましい。【００２４】
固体分散体を形成させるための高分子担体としては、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、ＨＰＣ又はその誘導体、ＨＰＭＣ又はその誘導体、メタアクリル酸コポリマー又はその誘導体、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物等を挙げることができるが、他の態様としてはＨＰＭＣ、ＰＶＰ及びコポリビドンであり、更なる態様としてはＨＰＭＣ及びコポリビドンであり、更なる態様としては、化合物（Ｉ）に対しては相対的に少量で過飽和溶出性の向上を達成でき、また製造性や崩壊性の面からも優れている、コポリビドンを用いる。また、上記１種又は２種以上の高分子担体を一緒に用いることができる。【００２５】
本発明の医薬組成物におけるコポリビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であり、例えばその重量比は３：２のものである。ＢＡＳＦ社よりコリドンＶＡ６４及びコリドンＶＡ６４−Ｆの商品名で２つのグレードが販売されており、それぞれのグレードは粒径が異なる。また、ＩＳＰ社よりプラスドンＳ６３０の商品名でも販売されており、本発明には上記のいずれのコポリビドンも用いることができる。【００２６】
本発明の医薬組成物において、固体分散体を形成させる高分子担体としてのコポリビドンの配合量は、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩に対して、１０〜５００重量％であり、他の態様としては５０〜２００重量％である。また、その他の固体分散体を形成させる高分子担体（例えば、ＨＰＭＣ又はＰＶＰなど）の配合量は、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩に対して、５０〜１０００重量％であり、他の態様としては１００〜５００重量％である。なお、固体分散体を形成させるための高分子担体に、ＨＰＭＣを用いる場合は、製剤の崩壊性が問題となることが懸念されるため、崩壊剤を配合させることが好ましい。【００２７】
本発明の医薬組成物において過飽和維持効果を発揮させるためのＨＰＭＣは、医薬組成物中に配合されていれば特に制限はなく、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体と均一であってもよく、偏在してあってもよい。
ＨＰＭＣが化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と均一の状態としては、例えばＨＰＭＣが化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体の高分子担体として用いられた場合などが挙げられる。
ＨＰＭＣが化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と偏在した状態としては、例えば化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体を含む核部に対してＨＰＭＣを被覆したものやＨＰＭＣカプセルの中に化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体が充填されたものが挙げられる。【００２８】
本発明の医薬組成物において過飽和維持効果を発揮させるためのＨＰＭＣの配合量としては、組成物中０．１重量％〜５０重量％であり、他の態様としては０．５重量％〜１２重量％であり、更なる態様としては１重量％〜５重量％である。また、組成物１単位中に含まれるＨＰＭＣの配合量としては、具体的には０．５ｍｇ〜１００ｍｇであり、他の態様としては１ｍｇ〜５０ｍｇであり、更なる態様としては４ｍｇ〜５０ｍｇであり、更なる態様としては６ｍｇ〜５０ｍｇである。また、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩に対するＨＰＭＣの配合量としては、０．１重量％〜９７重量％であり、他の態様としては０．５重量％〜５０重量％であり、更なる態様としては１重量％〜２４重量％である。【００２９】
本発明の医薬組成物における核部は、固体分散体の化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含むものであり、例えば素錠や粒の形態が挙げられる。核部には更に、本発明の効果（過飽和維持効果、更には保存安定性）を損なわない範囲で任意の添加剤を配合することもできる。【００３０】
本発明の医薬組成物における中間層は、上記核部に被覆した層であり、より具体的にはサブコート層のことである。
前記中間層は、錠剤にコーティング可能な、酸性から中性付近（ｐＨ１〜ｐＨ８）の水あるいは緩衝液中で溶解あるいは膨潤する物質を含有してなることができる。このような物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、糖類若しくは多糖類（例えば、グルコース、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、プルラン）、アスパルテーム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル類、乳酸カルシウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマー類、メタクリル酸コポリマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、リン酸二水素カルシウム、又はリン酸二水素ナトリウムを挙げることができる。中間層は、これらの物質１種又は２種以上を配合してもよい。中間層の配合量は、核部の総重量に対して、０．５〜１０重量％、他の態様としては１〜５重量％、更なる態様としては２〜４重量％を配合する。また、本薬との配合変化がない滑択剤（タルク等）や着色剤（酸化チタン、三二酸化鉄、アルミニウムレーキ色素等）を任意の割合で配合してもよい。【００３１】
前記中間層の他の態様としては、上記核部に対し、ＨＰＣ、コポリビドン、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種又は２種以上を含有する中間層のコーティング液を噴霧コーティングすることにより形成される。更なる態様としては、タルクを含むこともできる。タルクの配合量としては、中間層に含まれるＨＰＣ、コポリビドン、及びポリビニルピロリドンの総量に対して、具体的には１０〜５０重量％であり、他の態様としては２０〜３０重量％である。また、この中間層は１層であっても、２層以上であってもよい。【００３２】
本発明の医薬組成物における第三層は、上記中間層の外側に対し更に被覆した層であり、より具体的にはフィルムコート層のことである。他の態様としては、上記核部及び中間層からなるものに対し、ＨＰＭＣを含有する第三層のコーティング液を噴霧コーティングすることにより形成される。【００３３】
なお、これら中間層及び第三層には、本発明の効果を損なわない範囲で任意の添加剤をそれぞれ配合することができる。
また、この第三層の内側又は外側に任意の１層又は２層以上を被覆した層を含んでいてもよい。【００３４】
本発明の医薬組成物の中間層に含まれるＨＰＣの配合量は、処方中：０．１重量％〜５０重量％であり、他の態様としては０．５重量％〜１２重量％であり、更なる態様としては１重量％〜５重量％である。また、処方１単位中に含まれるＨＰＣの配合量が、具体的には０．５ｍｇ〜１００ｍｇであり、他の態様としては１ｍｇ〜５０ｍｇであり、更なる態様としては４ｍｇ〜１２ｍｇであり、更なる態様としては６ｍｇ〜１０ｍｇである。また、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩に対するＨＰＣの配合量は：０．１重量％〜９７重量％であり、他の態様としては０．５重量％〜５０重量％であり、更なる態様としては１重量％〜２４重量％である。【００３５】
本発明の経口用固形医薬組成物には、各種添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬的に許容される添加剤であれば特に制限されない。例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤などが使用される。賦形剤としては、例えば乳糖、結晶セルロース、微結晶セルロース、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトール、圧縮性糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム（無水物及び二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられ、一般に任意の割合で製剤中に配合される。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＣ、ポビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、コポリビドン、ポリエチレングリコールなどが挙げられ、製剤中には一般に０．１〜２０重量％の割合で配合されるが、意図的に製剤中からの薬物の溶出を遅延させる場合には、更に多くの結合剤を配合することがある。崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウム、低置換度ＨＰＣ、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられ、製剤中には一般に１〜２０重量％の割合で配合されるが、より崩壊性を高める場合には、更に多くの崩壊剤を配合することがある。酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。流動化剤としては、例えば二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウムなどが挙げられる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＣ、ポビドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、コポリビドン、ゼラチン、デキストリン、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリルコポリマーＲＳ、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。可塑剤としては、例えばポリエチレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、プロピレングリコールなどが挙げられる。なお、着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、酸化チタン、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号、タルク、沈降炭酸カルシウムなどを使用することができるが、中でも黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄や酸化チタンを配合するときは顕著な光安定化効果を奏することが確認されており、これらの着色剤は光安定化剤としても挙動する。医薬添加剤としては、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。【００３６】
本発明の経口用固形医薬組成物の好ましい形態としては例えば、フィルムコート錠剤が挙げられるが、その一般的な製造法は、以下の通りであり、主に、固体分散体部、核部、被覆（中間層及び第三層）部に分けられる。【００３７】
１．固体分散体の製造
固体分散体の化合物（Ｉ）の製造法としては、溶媒法と溶融法が挙げられる。
溶媒法は溶媒に原薬及び固体分散体担体を溶解あるいは分散させた後、乾燥し固体分散体を得る方法であり、その溶解物あるいは分散物には、界面活性剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑択剤等の各種添加剤（同上）を溶解あるいは分散することもできる（以下、これらを総じて溶解・分散物と称する）。
溶媒法は静置乾燥法及び噴霧乾燥法に細分化することができる。静置乾燥法は通風乾燥機あるいは真空乾燥機を用いて溶解・分散物を乾燥し固体分散体を得る方法であり、噴霧乾燥法は噴霧乾燥機内で溶解・分散物を噴霧乾燥し固体分散体を得る方法である。
溶融法は原薬及び固体分散体担体に熱処理あるいは熱及び混練処理を行い固体分散体を得る方法であり、その組成物には各種添加剤を添加することもできる。
溶融法は静置溶融法及び溶融混練法に細分化することができる。静置溶融法は原薬及び固体分散体担体、あるいは原薬、固体分散体担体及び各種添加剤を予め混合後（以下、混合物と称する）、熱風循環式オーブン等を用いて熱処理を行い固体分散体を得る方法である。一方、溶融混練法は、混合物を１軸型エクストルーダーあるいは多軸型エクストルーダーを用いて熱及び混練処理を行う方法であり、その熱及び混練処理時には適量の溶媒や可塑剤等を添加することもできる。また、その溶融混練処理に際しては、原料の供給速度、軸の形状、軸の回転数、処理温度、出口ノズルの形状等により処理状態の制御が可能である（例えば、ＷＯ９２／１８１０６参照）。
以上、溶媒法あるいは溶融法にて得られた固体分散体はそのまま錠剤に用いることもできるが、多くの場合は整粒機あるいは粉砕機等で整粒・粉砕された後、固体分散体粒として使用する。【００３８】
２．核部の製造
上記固体分散体粒を含有する核部の製造においては、湿式造粒法、乾式造粒法、あるいは直打法等を挙げることができる。
湿式造粒法は、固体分散体粒と各種添加剤を水あるいは有機溶媒を用いて造粒する方法であり、押出造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法が代表的な方法である。押出造粒及び高速攪拌造粒法においては、造粒物を通風乾燥機あるいは流動層乾燥機等で乾燥後、篩あるいは整粒機を用いて整粒し、必要に応じ適量の滑択剤を混合後、単発打錠機あるいはロータリー打錠機で圧縮し、固体分散体を含有する核部を製する。
流動層造粒法においては、造粒物を篩あるいは整粒機を用いて整粒し、必要に応じ適量の滑択剤を混合後、単発打錠機あるいはロータリー打錠機で圧縮し、固体分散体を含有する核部を製する。
乾式造粒法は固体分散体粒と各種添加剤の混合物を乾式造粒機を用いて圧密化・造粒後、得られた造粒物を篩あるいは整粒機を用いて整粒し、必要に応じ適量の滑択剤を混合後、単発打錠機あるいはロータリー打錠機で圧縮し、固体分散体を含有する核部を製する。
直打法は固体分散体粒と各種添加剤の混合物をそのまま単発打錠機あるいはロータリー打錠機で圧縮する方法であり、水あるいは有機溶媒を使用せずに核部を製することができる。
乾式造粒法及び直打法は、水あるいは有機溶媒を使用せずに造粒することが可能であり、多くの場合固体分散体粒の変質を避けることができるため、固体分散体を含有する錠剤の製造に際しては多くの場合湿式造粒法よりも好ましい。【００３９】
３．被覆（コーティング）部
上記核部に対する中間層や第三層のコーティングとしては、湿式コーティングと乾式コーティングを挙げることができる。
湿式コーティングは通常最も汎用されるコーティング法であり、例えば、フィルムコート基剤、可塑剤、安定化剤、遮蔽剤、着色剤等から構成されるフィルムコート固形分を水あるいは有機溶媒あるいはそれらの混合物に溶解あるいは分散した液を、回転パン式のコーティング機内の核部に噴霧し、フィルムコート膜を形成させることができる。
乾式コーティングは、水や有機溶媒と核部との間に著しい配合変化がある場合等に用いることがあり、更に加熱式と静電加熱式に細分化することができる。加熱式においては、フィルムコート基剤、可塑剤、着色剤等から構成されるフィルムコート固形分を直接回転パン式のコーティング機内の核部に噴霧し、加熱溶解によりフィルムコート膜を形成させ、フィルムコート錠を製する。静電加熱式においては、核部に電圧を印荷しフィルムコート固形分を静電的に付着させた後、その表面を加熱溶解させることによりフィルムコート膜を形成させることができる。【００４０】
安定化剤、遮蔽剤、着色剤の添加方法としては、フィルムコートによる添加方法の他に、造粒時に化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と一部又は全量の着色剤を含む結合液として湿式造粒を行ったり、着色剤を含有した粉末を化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含む結合液で湿式造粒を行うことによって製造する方法が挙げられる。【００４１】
着色剤の添加量は、着色剤の種類や添加方法によって適量決定する。例えば、フィルムコートの場合は、組成物全体に対して通常０．０１〜１０重量％であり、他の態様としては０．０５〜２重量％である。造粒時に化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と一部又は全量の色素を含む結合液として湿式造粒を行ったり、色素を含有した粉末を化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩を含む結合液で湿式造粒を行う場合には、組成物全体に対して通常０．１〜２０重量％であり、好適には０．２〜１０重量％であり、更に好適には製造性も加味して、０．２〜５重量％である。例えば、精製水に化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩及び着色剤を溶解又は懸濁させる工程、賦形剤及び着色剤を配合した粉末に流動層造粒機などの湿式造粒機中で当該水溶液又は懸濁液を噴霧し乾燥する工程からなる。当該水溶液又は懸濁液及び／又は流動させる粉末には製薬的に許容される医薬添加剤を均一に分散させ添加しても良い。当該水溶液及び懸濁液は通常湿式造粒で行われる結合剤としての濃度で使用される。【００４２】
本技術の適用剤形としては特に限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤などの経口剤が挙げられる。また、各種製剤技術と組み合わせて使用しても良い。例えば、ＷＯ９４／００６４１４記載の徐放性製剤との組み合わせ、ＷＯ０１／０７８６８６記載の時限放出製剤との組み合わせ、ＷＯ９５／２０３８０記載の口腔内崩壊錠との組合せなどを挙げることができる。好ましい剤形としては錠剤、殊にフィルムコート錠が挙げられる。
【実施例】
【００４３】
本発明を詳細に説明する。以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。【００４４】
《実施例１》
原薬３０００ｇとコポリビドン３０００ｇを混合後、バレル温度を１２０℃、軸回転数を２５０ｒｐｍに設定した２軸型エクストルーダー（栗本鐵工所社製、以下同じ）を用いて溶融処理を行い、固体分散体の成形物を得た。
この固体分散体の成形物をピンミル（コロプレックス１６０Ｚ；ホソカワミクロン社製、以下同じ）を用いて粉砕し、固体分散体の粒子を得た。この固体分散体の粒子４０００ｇと、乳糖７２３２ｇ、微結晶セルロース１４４０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１４４０ｇを混合後、ローラーコンパクター（ＷＰ１２０×４０Ｖ型；アレキサンダーヴェルク社製、以下同じ）を用いて造粒物を得た。
この造粒物９８重量比に対し軽質無水ケイ酸を１重量比及びステアリン酸マグネシウムを１重量比混合した後、ロータリー型打錠機を用いて打錠圧を１２ｋＮ、１錠当たりの重量を３６０ｍｇに設定し打錠を行い、固体分散体を含有する素錠（本発明の核部、以下同じ）を製した。
次に、ＨＰＭＣ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、上記のように製した素錠１錠に対しＨＰＭＣ１ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００４５】
《実施例２》
ＨＰＭＣ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＭＣ４ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００４６】
《実施例３》
ＨＰＭＣ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＭＣ６ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００４７】
《実施例４》
ＨＰＭＣ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＭＣ８ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００４８】
《実施例５》
ＨＰＭＣ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＭＣ１０ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００４９】
《実施例６》
ＨＰＭＣ８００ｇ、トリアセチン１２０ｇ、酸化チタン４４８ｇ、黄色三二酸化鉄３２ｇ、水１６１００ｇから成る上層コート用懸濁液を調製し、錠剤コーティング機を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＭＣ８ｍｇ、トリアセチン１．２ｍｇ、酸化チタン４．４８ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．３２ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５０】
《実施例７》
ＨＰＣ８００ｇ、水９２００ｇから成る下層コート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＣ６ｍｇがコーティングされるよう下層コート用懸濁液を噴霧した。
その後、ＨＰＭＣ（商品名：ヒプロメロース８００ｇ、信越化学工業株式会社製、以下同じ）、トリアセチン１２０ｇ、酸化チタン４４８ｇ、黄色三二酸化鉄３２ｇ、水１６１００ｇから成る上層コート用懸濁液を調製し、錠剤コーティング機を用いて下層コート済みの錠剤１錠に対しＨＰＭＣ８ｍｇ、トリアセチン１．２ｍｇ、酸化チタン４．４８ｍｇ、黄色三二酸化鉄０．３２ｍｇがコーティングされるよう上層コート用懸濁液を噴霧し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５１】
《実施例８》
ＨＰＣ８００ｇ、水９２００ｇから成る下層コート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＣ８ｍｇがコーティングされるよう下層コート用懸濁液を噴霧した。
以下、実施例７と同様に上層コートを施し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５２】
《実施例９》
ＨＰＣ８００ｇ、水９２００ｇから成る下層コート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＣ１０ｍｇがコーティングされるよう下層コート用懸濁液を噴霧した。
以下、実施例７と同様に上層コートを施し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５３】
《実施例１０》
ＨＰＣ８００ｇ、タルク２００ｇ、水１１５００ｇから成る下層コート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＣ８ｍｇ、タルク２ｍｇがコーティングされるよう下層コート用懸濁液を噴霧した。
以下、実施例７と同様に上層コートを施し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５４】
《実施例１１》
コポリビドン８００ｇ、タルク２００ｇ、水１１５００ｇから成る下層コート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しコポリビドン８ｍｇ、タルク２ｍｇがコーティングされるよう下層コート用懸濁液を噴霧した。
以下、実施例７と同様に上層コートを施し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５５】
《実施例１２》
ポリビニルピロリドン８００ｇ、タルク２００ｇ、水１１５００ｇから成る下層コート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しポリビニルピロリドン８ｍｇ、タルク２ｍｇがコーティングされるよう下層コート用懸濁液を噴霧した。
以下、実施例７と同様に上層コートを施し、目的とするフィルムコート錠を得た。【００５６】
《比較例１》
メノウ乳鉢を用いて原薬５０ｍｇを水２０ｍＬに分散し、懸濁液を製した。【００５７】
《比較例２》
実施例１にて製した素錠を比較例２とした。【００５８】
《比較例３》
ＨＰＣ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しＨＰＣ８ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、比較例３のフィルムコート錠を得た。【００５９】
《比較例４》
コポリビドン８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しコポリビドン８ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、比較例４のフィルムコート錠を得た。【００６０】
《比較例５》
ＰＶＡ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しポリビニルアルコール８ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、比較例５のフィルムコート錠を得た。【００６１】
《比較例６》
ＰＶＰ８００ｇ、水９２００ｇから成るコート用懸濁液を製し、錠剤コーティング機（商品名：ドリアコーターＤＲＣ−６５０、パウレック社製、以下同じ）を用いて、実施例１にて製した素錠１錠に対しポリビニルピロリドン８ｍｇがコーティングされるようコート用懸濁液を噴霧し、比較例６のフィルムコート錠を得た。【００６２】
《試験例１》過飽和溶出試験、高分子種の影響、着色剤の影響
比較例１、２、３、４、５及び実施例４並びに実施例１０の過飽和溶出試験結果を示す。試験条件は第１５改正日本薬局方・パドル法を採用し、パドル回転数は５０ｒｐｍとした、また、試験液は１つのビーカーにつき９００ｍＬの水を用い、試験温度は３７±０．５℃とした。披験試料はいずれも原薬として５０ｍｇを１つのビーカーに投入し、投入後０．５、１、２、３、４、６、８及び１２時間後にそれぞれサンプリングを行い、試験液中の原薬濃度を測定した。以下、試験例２及び３においても同様の試験条件を採用した。【００６３】
結果を図１に示すが、ＨＰＭＣだけが過飽和溶出の維持能を有することが判明した。また、その過飽和維持能はＨＰＣや着色剤の影響を受けなかった。【００６４】
《試験例２》過飽和溶出試験、高分子種の影響
比較例１、２、４、６及び実施例１１並びに実施例１２の過飽和溶出試験結果を図２に示すが、ＨＰＭＣによる過飽和溶出の維持能は、コポリビドン、ポリビニルピロリドン及び着色剤の影響を受けなかった。【００６５】
《試験例３》過飽和溶出試験、ＨＰＭＣ量の影響
比較例１及び２、並びに、実施例１、２、３、４、５及び１０の過飽和溶出試験結果を図３に示すが、ＨＰＭＣを６ｍｇ以上添加することにより６時間経過後においても過飽和溶出の低下は認められなかった。また、その過飽和維持能はＨＰＭＣを１ｍｇにおいても認めることができた。【００６６】
このように、化合物（Ｉ）又はその塩の固体分散体に対してＨＰＭＣを配合した製剤では、４時間以上の過飽和維持効果が見込まれるため、小腸上部での吸収を改善するだけでなく、結腸での吸収が期待でき、化合物（Ｉ）又はその塩のバイオアベイラビリティーの向上が見込まれる。【００６７】
《試験例４》保存安定性試験
比較例５、及び実施例５、６、７、８、９及び１０について安定性を評価した。
熱安定性試験は披験試料を高密度ポリエチレン製のボトルに各３０錠密封後、７０℃にて９日間保存した。光安定性試験は披験試料をそれぞれ直径８ｃｍのポリスチレン製シャーレに各３０錠入れ、照度１０００ルクスのＤ６５ランプを用いて５０日間照射した（合計照射量１２０万ｌｘ・ｈｒ）。
表１に、前後の類縁物質量の増減分を示す。【００６８】
【表１】
2008114859.tif 000004
【００６９】
化合物（Ｉ）の固体分散体に対し近接又は物理的に接触したＰＶＡを含有する比較例５は熱安定性や光安定性が十分でなかった。また、化合物（Ｉ）の固体分散体に対し近接又は物理的に接触したＨＰＭＣを含有する実施例４では、上述のように過飽和維持効果は示すものの、熱安定性や光安定性が十分でなかった。なお、一般的に分解生成物の安全性確認をせずに設定することのできる分解性生物量の規格値としては、例えば薬物含量が１０ｍｇ〜２ｇの製剤の場合は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が０．２％以下であるとされている（日米EU医薬品規制調和国際会議 Q3B項、厚生労働省2003年6月24日及び2006年7月3日通知）。
一方、化合物（Ｉ）の固体分散体に対し物理的に接触しないようにＨＰＣの中間層を設けた実施例７〜１０では、熱安定性及び光安定性ともに問題がないことが分かった。【００７０】
《試験例５》保存安定性試験
実施例１１及び１２について安定性を評価した。
熱安定性試験は披験試料を高密度ポリエチレン製のボトルに各３０錠密封後、７０℃にて９日間保存した。光安定性試験は披験試料をそれぞれ直径８ｃｍのポリスチレン製シャーレに各３０錠入れ、照度１０００ルクスのＤ６５ランプを用いて５０日間照射した（合計照射量１２０万ｌｘ・ｈｒ）。
表２に、前後の類縁物質量の増減分を示す。【００７１】
【表２】
2008114859.tif 000005
【００７２】
化合物（Ｉ）の固体分散体に対し物理的に接触しないようにコポリビドンあるいはポリビニルピロリドンの中間層を設けた実施例１１及び１２では、熱安定性及び光安定性ともに問題がないことが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明は、固体分散体の形成により溶解性を改善した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩と、ＨＰＭＣを含有する組成物を用いることによって、可溶化した化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の溶液中における再析出を抑制することにより、化合物（Ｉ）又はその許容される塩の過飽和状態を維持し、及び消化管からの吸収性の向上を可能にしたものである。
また、化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩の固体分散体とＨＰＭＣとの間にＨＰＣを含有することによって、上記過飽和維持効果を持たせるとともに、安定な製剤の提供が可能となる。その結果、新薬として市場に提供することができ、産業の発達に寄与することが期待される。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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