(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物（化合物（１）は、その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、またはまた全ての上記の形態の薬理学的に許容される塩として存在してもよい）
【化１】
0005576379.tif 000197
［式中、
Ｒ1は、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基、
あるいは
−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＮＲgＮＲcＲcおよび−Ｓ（Ｏ）Ｒcの中から選択される適切な置換基を表し、
Ｒ2は、Ｃ6-10アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基を表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の中から選択され、
Ｒ4は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々互いに独立に、窒素およびＣＲ4*の中から選択され、
原子Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の最大で２個は、窒素原子でもよく、Ｒ4*は、各々互いに独立に、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−および−Ｓ−の中から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および、−ＮＨＣ（Ｏ）−の中から選択され、
各Ｒbは、適切な置換基であり、かつ−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−ＮＲgＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ＝ＣＲcＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＲg）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＮＲgＲg）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）Ｒc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＯＮＲgＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ＝ＣＲcＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＯＲc、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（ＮＯＲg）Ｒc、−ＮＲgＳ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲgＳ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲgＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒcおよび−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒcならびに二価置換基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲgおよび＝ＮＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＲg（さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒcは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲdおよび／またはＲeで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒdは、適切な置換基であり、かつ−ＯＲe、−ＳＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（ＯＲe）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ＝ＣＲeＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＲg）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＮＲgＲg）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）Ｒe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＯＮＲgＣ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ＝ＣＲeＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＯＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＳＲe、−ＮＲgＣ（ＮＯＲg）Ｒe、−ＮＲgＳ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲgＳ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲgＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒeおよび−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒeならびに二価置換基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲgおよび＝ＮＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＲg（さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒeは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲfおよび／またはＲgで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒfは、適切な置換基であり、かつＯＲg、−ＳＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（ＯＲg）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ＝ＣＲgＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＲh）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＮＲhＲh）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）Ｒg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＯＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg、−ＮＲhＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ＝ＣＲgＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（ＮＲh）ＯＲg、−ＮＲhＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（ＮＯＲh）Ｒg、−ＮＲhＳ（Ｏ）Ｒg、−ＮＲhＳ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲhＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＮＲhＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＮＲhＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＮＲhＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg、−ＮＲhＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲhＮＲhＣ（ＮＲh）Ｒgおよび−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒgならびに二価置換基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲh、＝ＮＯＲh、＝ＮＮＲhＲhおよび＝ＮＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲhＲh（さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒgは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲhで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒhは、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される］。
【請求項２】
Ｒ1が、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基であり、
ＲbおよびＲcが、請求項１と同様に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい、３〜７員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルまたは６〜１０員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1が、窒素原子を介してピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン構造に結合しており、
ＲbおよびＲcが、請求項１と同様に定義される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、ヘテロシクロアルキルであり、これは、窒素原子を介してピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン構造に結合しており、かつ各々がＲb1およびＲc1の中から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒb1が、互いに独立に、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1および＝Ｏの中から選択され、後者の置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよく、
各Ｒc1が、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、フェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲd1および／またはＲe1で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒd1が、互いに独立に、−ＯＲe1および−ＮＲe1Ｒe1の中から選択され、
各Ｒe1が、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＣ1-6アルキルで置換されていてもよい基を表す、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−ＮＲc2Ｒc3を表し、
Ｒc2およびＲc3が、各々、請求項１に記載のＲcと同様に定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−ＮＲc2Ｒc3を表し、
Ｒc2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、
Ｒc3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよい基であり、
各Ｒd3が、互いに独立に、ハロゲン、−ＮＲe3Ｒe3および−ＯＲe3の中から選択され、
各Ｒe3が、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲf3および／またはＲg3で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒf3が、−ＯＲg3を表し、
各Ｒg3が、互いに独立に、水素およびＣ1-6アルキルの中から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1が、ＣＲ4*-1を表し、Ｘ2が、ＣＲ4*-2を表し、Ｘ3が、ＣＲ4*-3を表し、
Ｒ4*-1、Ｒ4*-2およびＲ4*-3が、各々、水素、フッ素、臭素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基Ｒ4*-1、Ｒ4*-2およびＲ4*-3の少なくとも２つが、水素を表す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ1が、窒素を表し、Ｘ2が、ＣＲ4*-2を表し、Ｘ3が、ＣＲ4*-3を表し、
Ｒ4*-2およびＲ4*-3が、各々、水素、フッ素、臭素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基Ｒ4*-2およびＲ4*-3の少なくとも１つが、水素を表す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基であり、
ＲbおよびＲcが、請求項１と同様に定義される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジルの中から選択され、かつ各々が、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
【化２】
0005576379.tif 000198
の中から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、フェニル
【化３】
0005576379.tif 000199
を表し、
Ｒ5が、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、全ての上記の基は、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2の中から選択され、後者の２つは、アルキル部分において置換基−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2で置換されていてもよく、
Ｒ7が、水素、−ＯＣ1-6アルキル、ハロゲン、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、
【化４】
0005576379.tif 000200
の中から選択され、
Ｒ9が、水素およびＣ1-6アルキルの中から選択され、
Ｒc4が、水素、あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲd4および／またはＲe4で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒd4が、適切な置換基であり、かつ−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4およびハロゲンの中から互いに独立に選択され、
各Ｒe4が、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲf4および／またはＲg4で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒf4が、適切な置換基であり、かつ−ＯＲg4、−ＮＲg4Ｒg4およびハロゲン、ならびに二価置換基＝Ｏ（これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒg4が、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲh4で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒh4が、互いに独立に、Ｃ1-6アルキルおよび二価置換基＝Ｏ（これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から選択され、
あるいは、
基−ＮＲ9Ｒc4が、Ｒd4およびＲe4の中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、
基−ＮＲ9Ｒe4が、Ｒf4およびＲg4の中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、
基−ＮＲ9Ｒg4が、１個もしくは複数の同一もしくは異なる基Ｒh4で置換されていてもよい、窒素含有の、３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、
Ｒ8が、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、
【化５】
0005576379.tif 000201
の中から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
癌の治療および／または予防のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物（その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、または全ての上記の形態の薬理学的に許容される塩としてまた存在してもよい）、ならびに式（１）と異なる少なくとも１種の他の細胞分裂抑制性または細胞毒性の活性物質を含む医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な一般式（１）の化合物
【０００２】
【化１】
0005576379.tif 000002
（式中、基Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｌ1およびＬ2は、特許請求の範囲および明細書に示した意味を有する）、ならびに互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにこれらの混合物、ならびに全てのこれらの形態の塩、ならびに医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
シグナル伝達に関与するチロシンキナーゼを阻害するためのピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンは、ＷＯ９６／０７６５７、ＷＯ９７／３２８８０およびＷＯ９７／３２８８２に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の予防および／または治療のために使用することができる新規な活性物質を発見することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚いたことに、一般式（１）の化合物（基Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｌ1およびＬ2は、以下に示した意味を有する）は、細胞増殖の制御に関与する特定のシグナル酵素の阻害剤としての役割を果たすことが今や見出された。したがって、本発明による化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連があり、かつ過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療のために使用し得る。
したがって、本発明は、一般式（１）の化合物に関し、
【０００６】
【化２】
0005576379.tif 000003
式中、
Ｒ1は、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基、
あるいは
−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＮＲgＮＲcＲcおよび−Ｓ（Ｏ）Ｒcの中から選択される適切な置換基を表し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基を表し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の中から選択され、
Ｒ4は、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々互いに独立に、窒素およびＣＲ4*の中から選択され、
原子Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の最大で２個は、窒素原子であってもよく、Ｒ4*は、各々互いに独立に、水素、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-5シクロアルキルおよびハロゲンの中から選択され、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｏ−および−Ｓ−の中から選択され、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−の中から選択され、
各Ｒbは、適切な置換基であり、かつ−ＯＲc、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−ＮＲgＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ＝ＣＲcＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＲg）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＮＲgＲg）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）Ｒc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＯＮＲgＣ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ＝ＣＲcＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＯＲc、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＮＲgＣ（ＮＯＲg）Ｒc、−ＮＲgＳ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲgＳ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲgＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒcおよび−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒcならびに二価置換基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲgおよび＝ＮＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＲg（さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒcは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲdおよび／またはＲeで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒdは、適切な置換基であり、かつ−ＯＲe、−ＳＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（ＯＲe）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ＝ＣＲeＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＲg）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＮＲgＲg）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）Ｒe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＯＮＲgＣ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ＝ＣＲeＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＯＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＮＲgＣ（ＮＲg）ＳＲe、−ＮＲgＣ（ＮＯＲg）Ｒe、−ＮＲgＳ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲgＳ（Ｏ）ＯＲe、−ＮＲgＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＮＲgＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲgＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲgＮＲgＣ（ＮＲg）Ｒeおよび−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒeならびに二価置換基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲgおよび＝ＮＮＲgＣ（Ｏ）ＮＲgＲg（さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒeは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲfおよび／またはＲgで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒfは、適切な置換基であり、かつ−ＯＲg、−ＳＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（ＯＲg）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ＝ＣＲgＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＲh）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＮＲhＲh）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）Ｒg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＯＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg、−ＮＲhＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ＝ＣＲgＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（ＮＲh）ＯＲg、−ＮＲhＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＮＲhＣ（ＮＯＲh）Ｒg、−ＮＲhＳ（Ｏ）Ｒg、−ＮＲhＳ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲhＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＮＲhＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＮＲhＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＮＲhＮＲhＣ（Ｏ）Ｒg、−ＮＲhＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲhＮＲhＣ（ＮＲh）Ｒgおよび−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒgならびに二価置換基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲh、＝ＮＯＲh、＝ＮＮＲhＲhおよび＝ＮＮＲhＣ（Ｏ）ＮＲhＲh（さらにこれらの二価置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒgは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲhで置換されていてもよい基を表し、
各Ｒhは、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、
さらに化合物（１）はまた、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態で、またはまた全ての上記の形態の薬理学的に許容される塩として存在してもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一態様（Ａ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ3は、水素を表す。
別の態様（Ａ２）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ3は、−ＮＨ2または−ＮＨＭｅを表す。
別の態様（Ｂ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、水素を表す。
別の態様（Ａ１Ｂ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1およびＲ3は、水素を表す。
【０００８】
別の態様（Ｂ２）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルから選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基であり、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
【０００９】
別の態様（Ｂ３）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい、３〜７員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルまたは６〜１０員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、窒素原子を介してピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン構造に結合しており、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
【００１０】
別の態様（Ｂ４）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、ピペリジル、ペルヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ピペラジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプチル、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、ペルヒドロ−１，４−オキサゼピニル、モルホリニル、ピロリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、チアゾリジニルおよびアゼチジニルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基であり、
Ｒ1は、窒素原子を介してピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン構造に結合しており、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
【００１１】
別の態様（Ｂ５）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、窒素原子を介してピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン構造に結合している、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノニルであり、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様（Ｂ６）において、本発明は、構造的態様Ｂ２からＢ５の１つを有する化合物（１）に関し、
Ｒ1は、ヘテロシクロアルキルであり、これは、窒素原子を介してピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン構造に結合しており、かつ各々がＲb1およびＲc1の中から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒb1は、互いに独立に、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1および＝Ｏの中から選択され、さらに後者の置換基は、専ら非芳香環系内の置換基であってもよく、
各Ｒc1は、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、フェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲd1および／またはＲe1で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒd1は、互いに独立に、−ＯＲe1および−ＮＲe1Ｒe1の中から選択され、
各Ｒe1は、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＣ1-6アルキルで置換されていてもよい基を表す。
別の態様（Ｂ７）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、
【００１２】
【化３】
0005576379.tif 000004
【００１３】
0005576379.tif 000005
【００１４】
0005576379.tif 000006
の中から選択される。
【００１５】
別の態様（Ｂ８）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、−ＮＲc2Ｒc3を表し、
Ｒc2およびＲc3は、各々、本明細書の上記で定義されているＲcのように定義される。
【００１６】
別の態様（Ｂ９）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、−ＮＲc2Ｒc3を表し、
Ｒc2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、
Ｒc3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲd3および／またはＲe3で置換されていてもよい基であり、
各Ｒd3は、互いに独立に、ハロゲン、−ＮＲe3Ｒe3および−ＯＲe3の中から選択され、
各Ｒe3は、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲf3および／またはＲg3で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒf3は、−ＯＲg3を表し、
各Ｒg3は、各々互いに独立に、水素およびＣ1-6アルキルの中から選択される。
【００１７】
別の態様（Ｂ１０）において、本発明は、構造的態様Ｂ８またはＢ９の１つを有する化合物（１）に関し、
Ｒc2は、水素を表す。
【００１８】
別の態様（Ｂ１１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、
【００１９】
【化４】
0005576379.tif 000007
から選択される。
【００２０】
別の態様（Ｂ１２）において、本発明は、構造的態様Ｂ８またはＢ９の１つを有する化合物（１）に関し、
Ｒc2は、メチルまたはエチルを表す。
【００２１】
別の態様（Ｂ１３）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ1は、
【００２２】
【化５】
0005576379.tif 000008
から選択される。
【００２３】
別の態様（Ｃ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ4は、フッ素、臭素、塩素またはメチルを表す。
【００２４】
別の態様（Ｄ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｘ1は、ＣＲ4*-1を表し、Ｘ2は、ＣＲ4*-2を表し、Ｘ3は、ＣＲ4*-3を表し、
Ｒ4*-1、Ｒ4*-2およびＲ4*-3は、各々、水素、フッ素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基Ｒ4*-1、Ｒ4*-2およびＲ4*-3の少なくとも２つは、水素を表す。
別の態様（Ｄ２）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、各々ＣＨを表す。
【００２５】
別の態様（Ｄ３）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｘ1は、窒素を表し、Ｘ2は、ＣＲ4*-2を表し、Ｘ3は、ＣＲ4*-3を表し、
Ｒ4*-2およびＲ4*-3は、各々、水素、フッ素、臭素、塩素およびメチルの中から選択され、かつ基Ｒ4*-2およびＲ4*-3の少なくとも１つは、水素を表す。
別の態様（Ｄ４）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｘ1は、窒素を表し、Ｘ2は、ＣＨを表し、Ｘ3はＣＨを表す。
【００２６】
別の態様（Ｅ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｌ1は、−ＮＨ−または−ＮＭｅ−を表す。
別の態様（Ｆ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、Ｃ6-10アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基であり、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様（Ｆ２）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい基であり、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様（Ｆ３）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
【００２７】
別の態様（Ｆ４）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジルの中から選択されるヘテロアリールであり、かつ各々がＣ3-7シクロアルキル、フェニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
【００２８】
【化６】
0005576379.tif 000009
の中から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
別の態様（Ｆ５）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲbおよび／またはＲcで置換されていてもよいフェニルであり、
ＲbおよびＲcは、本明細書の上記で定義されている通りである。
別の態様（Ｆ６）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、フェニル
【００２９】
【化７】
0005576379.tif 000010
を表し、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび３〜７員ヘテロシクロアルキルの中から選択され、全ての上記の基は、Ｃ1-6アルキル、−ＣＮまたは−ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2の中から選択され、後者の２つは、アルキル部分において置換基−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2で置換されていてもよく、
Ｒ7は、水素、−ＯＣ1-6アルキル、ハロゲン、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、
【００３０】
【化８】
0005576379.tif 000011
の中から選択され、
Ｒ9は、水素およびＣ1-6アルキルの中から選択され、
Ｒc4は、水素、あるいはＣ1-6アルキルおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲd4および／またはＲe4で置換されていてもよい基であり、
各Ｒd4は、適切な置換基であり、かつ−ＯＲe4、−ＮＲe4Ｒe4およびハロゲンの中から互いに独立に選択され、
各Ｒe4は、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲf4および／またはＲg4で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒf4は、適切な置換基であり、かつ−ＯＲg4、−ＮＲg4Ｒg4およびハロゲン、ならびに二価置換基＝Ｏ（これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から互いに独立に選択され、
各Ｒg4は、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるＲh4で置換されていてもよい基を表し、
各Ｒh4は、互いに独立に、Ｃ1-6アルキルおよび二価置換基＝Ｏ（これは、専ら非芳香環系内の置換基であってもよい）の中から選択され、
あるいは、
基−ＮＲ9Ｒc4は、Ｒd4およびＲe4の中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、
基−ＮＲ9Ｒe4は、Ｒf4およびＲg4の中から選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい、窒素含有の３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、
基−ＮＲ9Ｒg4は、１個もしくは複数の同一もしくは異なる基Ｒh4で置換されていてもよい、窒素含有の３〜１４員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１２員ヘテロアリールを表し、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＣＮ、ハロゲン、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１４員ヘテロシクロアルキルの中から選択される。
【００３１】
別の態様（Ｆ７）において、本発明は、構造的態様Ｆ６を有する化合物（１）に関し、
基Ｒ5〜Ｒ8の少なくとも１つは、水素ではない。
【００３２】
別の態様（Ｆ８）において、本発明は、構造的態様Ｆ６を有する化合物（１）に関し、
Ｒ5は、
【００３３】
【化９】
0005576379.tif 000012
の中から選択される。
【００３４】
別の態様（Ｆ９）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、
【００３５】
【化１０】
0005576379.tif 000013
の中から選択され、
Ｒ’は、リンカーユニットＬ2への結合部位を表す。
【００３６】
別の態様（Ｆ１０）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、
【００３７】
【化１１】
0005576379.tif 000014
【００３８】
0005576379.tif 000015
【００３９】
0005576379.tif 000016
【００４０】
0005576379.tif 000017
【００４１】
0005576379.tif 000018
【００４２】
0005576379.tif 000019
【００４３】
0005576379.tif 000020
【００４４】
0005576379.tif 000021
の中から選択され、
Ｒ’は、リンカーユニットＬ2への結合部位を表す。
別の態様（Ｆ１１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｒ2は、
【００４５】
【化１２】
0005576379.tif 000022
の中から選択され、
Ｒ’は、リンカーユニットＬ2への結合部位を表す。
別の態様（Ｇ１）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｌ2は、（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−を表す。
別の態様（Ｇ２）において、本発明は、化合物（１）に関し、
Ｌ2は、（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す。
【００４６】
本発明による化合物（１）の異なる分子部分に関する全ての上記の構造的態様ＡからＧは、好ましい化合物（１）を得るために、所望のように互いに入れ替えて、組合せＡＢＣＤＥＦＧを形成してもよい。各組合せＡＢＣＤＥＦＧは、本発明による個々の実施形態または化合物の一般的な部分量を表し、定義する。この組合せによって定義される全ての個々の実施形態または部分量は明確に含まれており、発明の目的である。
別の態様において、本発明は、医薬品としての一般式（１）の化合物、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
別の態様において、本発明は、従来の添加剤および／または担体と組合せてもよい、活性物質として１種もしくは複数の一般式（１）の化合物または薬理学的に許容されるその塩を含有する医薬調製物に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防に使用するための一般式（１）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、癌の治療および／または予防に使用するための一般式（１）の化合物に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物（さらに化合物（１）は、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態、または全ての上記の形態の各々の薬理学的に許容される塩としてでよい）、ならびに式（１）と異なる少なくとも１種の他の細胞分裂抑制性もしくは細胞毒性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
【００４９】
定義
本明細書において使用する場合、下記の定義を、特に断りのない限り適用する。
接頭辞Ｃx-y（式中、ｘおよびｙは、いずれの場合にも自然数（ｘ＜ｙ）を表す）の使用は、方向結合性において言及されおよび述べられた、鎖もしくは環状構造、または鎖および環状構造の組合せが、全部で最大ｙ個および最低ｘ個の炭素原子に存在し得ることを示す。
【００５０】
１個または複数のヘテロ原子を含有する基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル）における員の数に関する情報は、全ての環員もしくは鎖員の全原子の数、または全ての環員および鎖員の全部を意味する。
【００５１】
アルキルは、部分群である飽和炭化水素鎖および不飽和炭化水素鎖で構成されており、後者は、二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）および三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）にさらに再分類し得る。アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含有し、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含有する。炭化水素鎖が少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を有する場合、定義によると炭化水素鎖はアルキニル部分群に属する。全ての上記の部分群は、直鎖（枝分かれしていない）および分岐状にさらに再分類し得る。アルキルが置換されている場合、アルキルは、互いに独立に、全ての水素担持炭素原子において一置換または多置換されていてもよい。個々の部分群の例を、下記に一覧表示する。
直鎖（枝分かれしていない）または分岐状の飽和炭化水素鎖：
メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル（１−メチルエチル）；ｎ−ブチル；１−メチルプロピル；イソブチル（２−メチルプロピル）；ｓｅｃ．−ブチル（１−メチルプロピル）；ｔｅｒｔ．−ブチル（１．１−ジメチルエチル）；ｎ−ペンチル；１−メチルブチル；１−エチルプロピル；イソペンチル（３−メチルブチル）；ネオペンチル（２，２−ジメチル−プロピル）；ｎ−ヘキシル；２，３−ジメチルブチル；２，２−ジメチルブチル；３，３−ジメチルブチル；２−メチル−ペンチル；３−メチルペンチル；ｎ−ヘプチル；２−メチルヘキシル；３−メチルヘキシル；２，２−ジメチルペンチル；２，３−ジメチルペンチル；２，４−ジメチルペンチル；３，３−ジメチルペンチル；２，２，３−トリメチルブチル；３−エチルペンチル；ｎ−オクチル；ｎ−ノニル；ｎ−デシルなど。
直鎖（枝分かれしていない）または分岐状アルケニル：
ビニル（エテニル）；プロプ−１−エニル；アリル（プロプ−２−エニル）；イソプロペニル；ブト−１−エニル；ブト−２−エニル；ブト−３−エニル；２−メチル−プロプ−２−エニル；２−メチル−プロプ−１−エニル；１−メチル−プロプ−２−エニル；１−メチル−プロプ−１−エニル；１−メチリデンプロピル；ペント−１−エニル；ペント−２−エニル；ペント−３−エニル；ペント−４−エニル；３−メチル−ブト−３−エニル；３−メチル−ブト−２−エニル；３−メチル−ブト−１−エニル；ヘキス−１−エニル；ヘキス−２−エニル；ヘキス−３−エニル；ヘキス−４−エニル；ヘキス−５−エニル；２，３−ジメチル−ブト−３−エニル；２，３−ジメチル−ブト−２−エニル；２−メチリデン−３−メチルブチル；２，３−ジメチル−ブト−１−エニル；ヘキサ−１，３−ジエニル；ヘキサ−１，４−ジエニル；ペンタ−１，４−ジエニル；ペンタ−１，３−ジエニル；ブタ−１，３−ジエニル；２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなど。
直鎖（枝分かれしていない）または分岐状アルキニル：
エチニル；プロプ−１−イニル；プロプ−２−イニル；ブタ−１−イニル；ブタ−２−イニル；ブタ−３−イニル；１−メチル−プロプ−２−イニルなど。
【００５２】
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどという用語は、特に明記しない限り、全ての異性体形態を含めた、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。
【００５３】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどという用語は、特に明記しない限り、全ての異性体形態、また適用可能な場合は（Ｚ）／（Ｅ）異性体を含めた、相当する数の炭素原子および二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどという用語は、特に明記しない限り、全ての異性体形態、また適用可能な場合は（Ｚ）／（Ｅ）異性体を含めた、相当する数の炭素原子および２つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどという用語は、特に明記しない限り、全ての異性体形態を含めた、相当する数の炭素原子および三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
【００５４】
本明細書の上記に定義されているアルキルおよびその部分群から、アルキレンという用語がまた派生することができる。アルキレンは、アルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、アルキルから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、−ＣＨ3および−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3などである。アルキルの全ての部分群について、アルキレンのための対応関係がある。
【００５５】
ヘテロ原子とは、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ヘテロアルキルという用語は、炭化水素鎖において、基−ＣＨ3の１つまたは複数を互いに独立に基−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ2で置き換えることによって、基−ＣＨ2−の１つまたは複数を互いに独立に基−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えることによって、基＞ＣＨ−の１つまたは複数を基＞Ｎ−で置き換えることによって、基＝ＣＨ−の１つまたは複数を基＝Ｎ−で置き換えることによって、基＝ＣＨ2の１つまたは複数を基＝ＮＨで置き換えることによって、あるいは基≡ＣＨの１つまたは複数を基≡Ｎで置き換えることによって、本明細書の上記にその最も広い意味において定義されているアルキルから派生する基を意味し、さらに全部で３個以下のヘテロ原子が、１個のヘテロアルキル中に存在してもよく、２個の酸素原子の間、および２個の硫黄原子の間、または１個の酸素および１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がなくてはならず、かつ基は全体として化学的安定性を有さなくてはならない。
【００５６】
アルキルからの間接的な定義／派生の直接的な結果は、ヘテロアルキルは、部分群である、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルから構成され、かつヘテロアルキルは、直鎖（枝分かれしていない）および分岐状にさらに再分類し得ることである。ヘテロアルキルが置換されている場合、ヘテロアルキルは、互いに独立に、全ての水素担持酸素、硫黄、窒素および／または炭素原子において一置換または多置換されていてもよい。ヘテロアルキル自体は置換基として、炭素原子とヘテロ原子の両方を介して分子に結合していてもよい。例示として下記を一覧表示する。
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル（１−ジメチルアミノエチル；２−ジメチル−アミノ−エチル）；ジメチルアミノプロピル（１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル）；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル（１−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）；ジエチルアミノプロピル（１−ジエチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノプロピル）；ジイソプロピルアミノエチル（１−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジイソプロピル−アミノエチル）；ビス−２−メトキシエチルアミノ；［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル；３−［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−プロピル；ヒドロキシメチル；２−ヒドロキシ−エチル；３−ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；２−メトキシエチルなど。
【００５７】
本明細書の上記に定義されているヘテロアルキルおよびその部分群から、ヘテロアルキレンという用語がまた派生することができる。ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ヘテロアルキルから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、−ＣＨ2ＮＨ2および−ＣＨ2ＮＨ−または＞ＣＨＮＨ2、−ＮＨＣＨ3および＞ＮＣＨ3または−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ3および−ＣＨ2ＯＣＨ2−または＞ＣＨＯＣＨ3などである。ヘテロアルキルの全ての部分群について、ヘテロアルキレンのための対応関係がある。
【００５８】
ハロアルキルは、炭化水素鎖の１個または複数の水素原子を、互いに独立に、同一または異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えることによって、本明細書の上記でその最も広い意味において定義されているアルキルから派生する。アルキルからの間接的な定義／派生の直接的な結果は、ハロアルキルは、部分群である、飽和ヒドロハロゲン鎖、ハロアルケニルおよびハロアルキニルで構成されており、ハロアルキルは直鎖（枝分かれしていない）および分岐状にさらに再分類し得るということである。ハロアルキルが置換されている場合、ハロアルキルは、互いに独立に、全ての水素担持炭素原子において一置換または多置換されていてもよい。
【００５９】
典型的な例を下記に一覧表示する。
−ＣＦ3；−ＣＨＦ2；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＦ2ＣＦ3；−ＣＨＦＣＦ3；−ＣＨ2ＣＦ3；−ＣＦ2ＣＨ3；−ＣＨＦＣＨ3；−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3；−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＦ＝ＣＦ2；−ＣＣｌ＝ＣＨ2；−ＣＢｒ＝ＣＨ2；−ＣＩ＝ＣＨ2；−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3；−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3；−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3など。
【００６０】
本明細書の上記に定義されているハロアルキルおよびその部分群から、ハロアルキレンという用語がまた派生することができる。ハロアルキレンは、ハロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ハロアルキルから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆなどである。ハロアルキルの全ての部分群について、ハロアルキレンのための対応関係がある。
【００６１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を包含する。
【００６２】
シクロアルキルは、部分群である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環で構成され、さらに各部分群は、飽和および不飽和（シクロアルケニル）にさらに再分類し得る。不飽和とは、環系において少なくとも１つの二重結合があるが、芳香族系は形成されないことを意味する。二環式炭化水素環において、２個の環は、少なくとも２個の炭素原子を共有するように結合している。スピロ炭化水素環において、１個の炭素原子（スピロ原子）は、２個の環によって共有されている。シクロアルキルが置換されている場合、シクロアルキルは、互いに独立に、全ての水素担持炭素原子において一置換または多置換されていてもよい。シクロアルキル自体は置換基として、環系の任意の適切な位置を介して分子に結合し得る。下記の個々の部分群を、例示として一覧表示する。
単環式炭化水素環（飽和）：
シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチルなど。
単環式炭化水素環（不飽和）：
シクロプロプ−１−エニル；シクロプロプ−２−エニル；シクロブト−１−エニル；シクロブト−２−エニル；シクロペント−１−エニル；シクロペント−２−エニル；シクロペント−３−エニル；シクロヘキス−１−エニル；シクロヘキス−２−エニル；シクロヘキス−３−エニル；シクロヘプト−１−エニル；シクロヘプト−２−エニル；シクロヘプト−３−エニル；シクロヘプト−４−エニル；シクロブタ−１，３−ジエニル；シクロペンタ−１，４−ジエニル；シクロペンタ−１，３−ジエニル；シクロペンタ−２，４−ジエニル；シクロヘキサ−１，３−ジエニル；シクロヘキサ−１，５−ジエニル；シクロヘキサ−２，４−ジエニル；シクロヘキサ−１，４−ジエニル；シクロヘキサ−２，５−ジエニルなど。
二環状炭化水素環（飽和および不飽和）：
ビシクロ［２．２．０］ヘキシル；ビシクロ［３．２．０］ヘプチル；ビシクロ［３．２．１］オクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）；ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル（ノルボルネニル）；ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）；ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）など。
スピロ炭化水素環（飽和および不飽和）：
スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［４．５］デス−２−エンなど。
【００６３】
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式環が得られる。
本明細書の上記に定義されているシクロアルキルおよびその部分群から、シクロアルキレンという用語がまた派生することができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、シクロアルキルから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、シクロヘキシルおよび
【００６４】
【化１３】
0005576379.tif 000023
、シクロペンテニルおよび
【００６５】
【化１４】
0005576379.tif 000024
などである。
シクロアルキルの全ての部分群について、シクロアルキレンのための対応関係がある。
シクロアルキルアルキルとは、本明細書の上記に定義されている対象のアルキルと、シクロアルキルとの組合せを意味する（両方ともそれらの最も広い意味である）。代わりに、シクロアルキルアルキルはまた、シクロアルキルとアルキレンとの組合せとして見なし得る。形式的に、シクロアルキルアルキルは、最初にアルキルを置換基として直接分子と結合させ、次いでシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルおよびシクロアルキルの結合は、この目的に適した炭素原子を使用して両方の基において行い得る。アルキル（アルキレン）およびシクロアルキルの各部分群はまた、２個の基の組合せに含まれる。
【００６６】
アリールは、少なくとも１つの芳香環を有する単環式、二環式または三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、置換は、全ての水素担持炭素原子において、互いに独立に、いずれの場合にも一置換または多置換であってもよい。アリール自体は、環系の任意の適切な位置を介して、分子に置換基として結合し得る。典型的な例を、下記に一覧表示する。
フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル；フルオレニルなど。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
本明細書の上記に定義されているアリールから、アリーレンという用語がまた派生することができる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、アリールから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、フェニルおよび
【００６７】
【化１５】
0005576379.tif 000025
、ナフチルおよび
【００６８】
【化１６】
0005576379.tif 000026
などである。アリールの全ての部分群について、アリーレンのための対応関係がある。
アリールアルキルは、いずれの場合にもそれらの最も広い意味において、本明細書の上記に定義されている基アルキルおよびアリールの組合せを表す。代わりに、アリールアルキルはまた、アルキレンとのアリールの組合せとして見なし得る。形式的に、アリールアルキルは、最初にアルキルを置換基として分子に直接結合させ、それをアリール基で置換することによって得られる。アルキルおよびアリールは、この目的に適した任意の炭素原子を介して、両方の基において結合し得る。アルキル（アルキレン）およびアリールの各々の部分群はまた、２個の基の組合せに含まれる。典型的な例を、下記に一覧表示する。
ベンジル；１−フェニルエチル；２−フェニルエチル；フェニルビニル；フェニルアリルなど。
ヘテロアリールは、単環式芳香環、または少なくとも１つの芳香環を有する多環式環を表し、相当するアリールまたはシクロアルキルと比較して、１個または複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１個もしくは複数の同一もしくは異なるヘテロ原子を含有し、さらにこのように得られた基は化学的に安定的でなくてはならない。ヘテロアリールが存在することの前提条件は、ヘテロ原子および芳香族系であるが、前提条件は必ずしもヘテロ芳香族系であることを要しない。したがって、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル
【００６９】
【化１７】
0005576379.tif 000027
は、定義によると、ヘテロアリールであってもよい。
【００７０】
ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、全ての水素担持炭素および／または窒素原子において、互いに独立に、いずれの場合にも一置換または多置換であってもよい。ヘテロアリール自体は置換基として、環系の任意の適切な位置（炭素および窒素の両方）を介して分子に結合し得る。典型的な例を、下記に一覧表示する。
単環式ヘテロアリール
フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピリダジニル；ピラジニル；トリアジニル；ピリジル−Ｎ−オキシド；ピロリル−Ｎ−オキシド；ピリミジニル−Ｎ−オキシド；ピリダジニル−Ｎ−オキシド；ピラジニル−Ｎ−オキシド；イミダゾリル−Ｎ−オキシド；イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド；オキサゾリル−Ｎ−オキシド；チアゾリル−Ｎ−オキシド；オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド；チアジアゾリル−Ｎ−オキシド；トリアゾリル−Ｎ−オキシド；テトラゾリル−Ｎ−オキシドなど。
多環式ヘテロアリール
インドリル；イソインドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾ−イソオキサゾリル；ジヒドロインドリル；ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル；イソキノリニル；キノリニル；キノキサリニル；シンノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；ベンゾトリアジニル；インドリ−ジニル；オキサゾロピリジル；イミダゾピリジル；ナフチリジニル；インドリニル；イソクロマニル；クロマニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソインドリニル；イソベンゾテトラヒドロフリル；イソベンゾテトラ−ヒドロチエニル；イソベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ピリドピリジル；ベンゾテトラヒドロフリル；ベンゾテトラヒドロ−チエニル；プリニル；ベンゾジオキソリル；フェノキサジニル；フェノチアジニル；プテリジニル；ベンゾチアゾリル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ジヒドロベンゾイソキサジニル；ベンゾイソキサジニル；ベンゾキサジニル；ジヒドロベンゾイソチアジニル；ベンゾピラニル；ベンゾチオピラニル；クマリニル；イソクマリニル；クロモニル；クロマノニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキノリノニル；ジヒドロイソキノリノニル；ジヒドロクマリニル；ジヒドロイソクマリニル；イソインドリノニル；ベンゾジオキサニル；ベンゾキサゾリノニル；キノリニル−Ｎ−オキシド；インドリル−Ｎ−オキシド；インドリニル−Ｎ−オキシド；イソキノリル−Ｎ−オキシド；キナゾリニル−Ｎ−オキシド；キノキサリニル−Ｎ−オキシド；フタラジニル−Ｎ−オキシド；インドリジニル−Ｎ−オキシド；インダゾリル−Ｎ−オキシド；ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド；ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド；ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシドおよびベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドなど
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
【００７１】
本明細書の上記に定義されているヘテロアリールから、ヘテロアリーレンという用語がまた派生することができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ヘテロアリールから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、ピロリルおよび
【００７２】
【化１８】
0005576379.tif 000028
、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび
【００７３】
【化１９】
0005576379.tif 000029
などである。
ヘテロアリールの全ての部分群について、ヘテロアリーレンのための対応関係がある。
ヘテロアリールアルキルは、本明細書の上記に定義されている対象のアルキルと、ヘテロアリールとの組合せを意味する（両方ともそれらの最も広い意味である）。代わりに、ヘテロアリールアルキルはまた、ヘテロアリールとアルキレンとの組合せと見なしてもよい。形式的に、ヘテロアリールアルキルは、置換基としてのアルキルを分子と最初に直接結合させ、次いでそれをヘテロアリールと置換することによって得られる。アルキルおよびヘテロアリールの結合は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側上で、およびこの目的に適した任意の炭素または窒素原子を介してヘテロアリール側上で行い得る。アルキル（アルキレン）およびヘテロアリールの各々の部分群はまた、２個の基の組合せに含まれる。
【００７４】
ヘテロシクロアルキルという用語は、炭化水素環において、基−ＣＨ2−の１つもしくは複数が互いに独立に基−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている場合、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数が基＝Ｎ−で置き換えられている場合、本明細書の上記に定義されているシクロアルキルから派生する基を意味し、さらに５個以下のヘテロ原子が、全体で存在してもよく、２個の酸素原子の間、および２個の硫黄原子の間、または１個の酸素および１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がなくてはならず、かつ基は全体として化学的に安定的でなくてはならない。ヘテロ原子は、全ての可能性のある酸化段階において同時に存在し得る（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）。シクロアルキルからの間接的な定義／派生から、ヘテロシクロアルキルは、部分群である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環で構成され、さらに各部分群はまた、飽和および不飽和（ヘテロシクロアルケニル）にさらに再分類することができることは直ちに明らかである。不飽和という用語は、対象の環系において、少なくとも１つの二重結合があるが、芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環において、２個の環は、共通の少なくとも２個の原子を有するように結合している。スピロヘテロ環において、１個の炭素原子（スピロ原子）は、２個の環によって共有されている。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は、全ての水素担持炭素および／または窒素原子において、互いに独立に、いずれの場合にも一置換または多置換であってもよい。ヘテロシクロアルキル自体は置換基として、環系の任意の適切な位置を介して分子に結合し得る。個々の部分群の典型的な例を、下記に一覧表示する。
単環式ヘテロ環（飽和および不飽和）：
テトラヒドロフリル；ピロリジニル；ピロリニル；イミダゾリジニル；チアゾリジニル；イミダゾリニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピペリジニル；ピペラジニル；オキシラニル；アジリジニル；アゼチジニル；１，４−ジオキサニル；アゼパニル；ジアゼパニル；モルホリニル；チオモルホリニル；ホモモルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；ホモチオモルホリニル；チオモルホリニル−Ｓ−オキシド；チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；１，３−ジオキソラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；［１，４］−オキサゼパニル；テトラヒドロチエニル；ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；オキサゾリジノニル；ジヒドロピラゾリル；ジヒドロピロリル；ジヒドロピラジニル；ジヒドロピリジル；ジヒドロ−ピリミジニル；ジヒドロフリル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド；テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド；２，３−ジヒドロアゼト；２Ｈ−ピロリル；４Ｈ−ピラニル；１，４−ジヒドロピリジニルなど。
二環式ヘテロ環（飽和および不飽和）：
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル；２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル；３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル；２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル；１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル；３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル；３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル；２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルなど。
スピロヘテロ環（飽和および不飽和）：
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル；１−オキサ−３．８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル；および２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル；２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル；２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル；３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル；２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシルなど。
【００７５】
ヘテロシクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、次いで複素環が得られる。
本明細書の上記に定義されているヘテロシクロアルキルから、ヘテロシクロアルキレンという用語がまた派生することができる。ヘテロシクロアルキレンは、ヘテロシクロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的に、ヘテロシクロアルキルから水素原子を除くことによって、第２の原子価が得られる。相当する基は、例えば、ピペリジニルおよび
【００７６】
【化２０】
0005576379.tif 000030
、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび
【００７７】
【化２１】
0005576379.tif 000031
などである。ヘテロシクロアルキルの全ての部分群について、ヘテロシクロアルキレンのための対応関係がある。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、本明細書の上記に定義されている対象のアルキルと、ヘテロシクロアルキルとの組合せを表す（両方ともそれらの最も広い意味である）。代わりに、ヘテロシクロアルキルアルキルはまた、ヘテロシクロアルキルとアルキレンとの組合せとして見なし得る。形式的に、ヘテロシクロアルキルは、最初にアルキルを置換基として分子と直接結合させ、次いでそれをヘテロシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルおよびヘテロシクロアルキルの結合は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側上で、およびこの目的に適した任意の炭素または窒素原子を介してヘテロシクロアルキル側上で行い得る。アルキルおよびヘテロシクロアルキルの各部分群はまた、２個の基の組合せに含まれる。
【００７８】
置換されているとは、対象の原子に直接結合している水素原子が、別の原子または別の原子の群（置換基）で置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）によって、原子において一置換または多置換が起こり得る。
二価置換基（例えば、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2または同様のものなど）は、炭素原子のみにおける置換基であってもよく、さらに二価置換基＝Ｏはまた、硫黄の置換基であってもよい。一般的に言えば、二価置換基による置換は、環系においてのみ起こり得、２個のジェミナルな水素原子、すなわち、置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子の交換を必要とする。二価置換基による置換は、したがって環系の基−ＣＨ2−または硫黄原子においてのみ可能である。
これに加えて、「適切な置換基」という用語は、一方ではその原子価によって適切であり、他方では化学的安定性を有する系をもたらす置換基を表す。
下記は、いくつかの省略された表示およびそれらの構造的対応関係である。
【００７９】
【化２２】
0005576379.tif 000032
例えば、配列Ａ−Ｂ−Ｃにおいて、メンバーＢが構造の詳細−Ｎ＝に相当する場合、これはＡ＝Ｎ−ＣおよびＡ−Ｎ＝Ｃの両方として理解される。
例えば、配列
【００８０】
【化２３】
0005576379.tif 000033
において、メンバーＡが構造の詳細＞Ｃ＝に相当する場合、これは、
【００８１】
【化２４】
0005576379.tif 000034
であることを理解すべきである。
例えば、
【００８２】
【化２５】
0005576379.tif 000035
などの図において、点線は、環系が炭素１または２を介して分子に結合し得ること、すなわち下記の図と等しいことを示す。
【００８３】
【化２６】
0005576379.tif 000036
隣接する基との結合の原子価が重大な意味を持つ二価基について、下記の式
【００８４】
【化２７】
0005576379.tif 000037
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−におけるように、明確にするために必要なときはどこでも、相当する結合パートナーをかっこ内に示す。
基または置換基は、相当する基の記号（例えば、Ｒa、Ｒbなど）を有する代わりの基／置換基の中から選択されることが多い。この種の基を繰返し使用して、本発明による化合物を分子の異なる部分において定義する場合、各々の使用は互いに完全に独立していると見なされることをいつも念頭におかなければならない。
【００８５】
略語の一覧
0005576379.tif 000038
0005576379.tif 000039
本発明の特徴および利点は、その範囲を制限することなく、例示として本発明の原理を例示する下記の詳細な例から明らかであろう。
【００８６】
本発明による化合物の調製
概要
特に断りのない限り、全ての反応は、化学実験室において一般に使用される方法を使用して市販の装置で行う。空気および／または湿気に敏感な出発物質は保護ガス下で保存し、相当する反応およびそれによる操作は保護ガス（窒素またはアルゴン）下で行われる。
マイクロ波反応は、シール容器（好ましくは、２ｍＬ、５ｍＬまたは２０ｍＬ）中で好ましくは撹拌しながら、Ｂｉｏｔａｇｅによって作製された開始装置／反応器中またはＣＥＭによって作製されたＥｘｐｌｏｒｅｒ中で行う。
クロマトグラフィー
分取中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、順相）のために、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅによって作製されたシリカゲル（名称：Ｇｒａｎｕｌａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｓｉ−６０Ａ、３５〜７０μｍ）またはＭａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌによって作製されたＣ−１８ＲＰ−シリカゲル（ＲＰ相）（名称：Ｐｏｌｙｇｏｐｒｅｐ  １００−５０Ｃ１８）を使用する。
【００８７】
自動化順相クロマトグラフィーはまた、Ｉｓｃｏによって作製されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｆｏｘｙ２００フラクションコレクターと組み合わせた、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ装置で行う。このために、市販のＲｅｄｉＳｅｐＲｆ（１２０ｇのシリカゲル）ワンウェイカラム（ｏｎｅ−ｗａｙ  ｃｏｌｕｍｎｓ）を使用する。
薄層クロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋによって作製されたガラス（蛍光指示薬Ｆ−２５４を有する）上の既製のシリカゲル６０ＴＬＣプレート上で行う。
【００８８】
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ（名称：ＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＸＴｅｒｒａ分取ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、５０×１００ｍｍ、ＯＢＤまたはＳｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ、１０μｍ、ＯＢＤ、５０×１５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８、５μｍ、ＯＢＤ、１９×５０ｍｍ）、Ａｇｉｌｅｎｔ（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、分取ＨＴ、２１．２×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、ＡＸＩＡ、２１．２×５０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０μｍ、５０×１５０ｍｍ）によって作製されたカラムで行う。Ｈ2Ｏ／アセトニトリルまたはＨ2Ｏ／ＭｅＯＨの異なる勾配を使用して、化合物を溶出し、その間に０．１％ＨＣＯＯＨを水に加える。
【００８９】
本発明による例の化合物の順相の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｍａｃｈｅｒｅｙ  ＆  Ｎａｇｅｌによって作製されたカラム（名称：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、５０−７、４０×２５０ｍｍ）、およびＶＤＳｏｐｔｉｌａｂによって作製されたカラム（名称：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００ＮＨ2、１０μＭ、５０×２５０ｍｍ）で行う。ＤＣＭ／ＭｅＯＨの異なる勾配を使用して、化合物を溶出し、その間に０．１％ＮＨ3をＭｅＯＨに加える。
【００９０】
中間化合物の分析的ＨＰＬＣ（反応対照）は、Ａｇｉｌｅｎｔによって作製されたカラム（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、２１．２×５０ｍｍまたはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって作製されたカラム（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、２×３０ｍｍ）で行う。分析装置はまた、いずれの場合にも質量検出器を備えている。
【００９１】
ＨＰＬＣ−質量分析／ＵＶ分光測定
本発明による例の化合物を特性決定するための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を、異なるＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を有する高速液体クロマトグラフィー）を使用して得る。注入ピークにおいて溶出する化合物は、保持時間ｔRet.＝０．００を示す。
【００９２】
方法の詳細：
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
ＨＰＬＣ：        Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
ＭＳ：            Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：          Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２．５μｍ、
２．１×３０ｍｍ、パーツ番号１８６０００５９２
溶離液：          Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを有するＨ2Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
（ＨＰＬＣグレード）
検出：            ＭＳ：ポジティブおよびネガティブモード
質量範囲：        １２０〜９００ｍ／ｚ
流量              １．１０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムｔｅｍｐ．：４０℃
勾配：            ０．００ｍｉｎ：          ５％溶離液Ｂ
０．００〜２．５０ｍｉｎ：５％→９５％溶離液Ｂ
２．５０〜２．８０ｍｉｎ：９５％溶離液Ｂ
２．８１〜３．１０ｍｉｎ：９５％→５％溶離液Ｂ
【００９３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法２
ＨＰＬＣ：        ＨＰ１１００
ＭＳ：            Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００
カラム：          Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離液：          Ａ：０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡを有する
アセトニトリル（いずれの場合も、ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：      ポジティブモード
質量範囲：        １２０〜８２０ｍ／ｚ
流量              １．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラムｔｅｍｐ．：４０℃
勾配：            ０．００ｍｉｎ：          ５％溶離液Ｂ
０．００〜２．００ｍｉｎ：５％→１００％溶離液Ｂ
２．００〜２．５０ｍｉｎ：１００％溶離液Ｂ
２．５０〜２．６０ｍｉｎ：１００％→５％溶離液Ｂ
【００９４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ−方法３
ＨＰＬＣ：        ＨＰ１１００
ＭＳ：            Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００
カラム：          Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×５０ｍｍ
溶離液：          Ａ：０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ；Ｂ：０．１％ＴＦＡを有する
アセトニトリル（いずれの場合も、ＨＰＬＣグレード）
検出：            ＭＳ：ポジティブモード
質量範囲：        １２０〜８２０ｍ／ｚ
流量              １．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラムｔｅｍｐ．：４０℃
勾配：            ０．００ｍｉｎ：５％溶離液Ｂ
０．００〜２．００ｍｉｎ：５％→１００％溶離液Ｂ
２．００〜２．５０ｍｉｎ：１００％溶離液Ｂ
２．５０〜２．６０ｍｉｎ：１００％→５％溶離液Ｂ
【００９５】
本発明による化合物は、下記に記載されている合成方法によって調製され、一般式の置換基は、本明細書の上記で示した意味を有する。これらの方法は、その対象およびこれらの例に係わる化合物の範囲を制限することなしに、本発明の例示として意図する。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは市販であり、または公知の化合物もしくは本明細書に記載されている方法に類似して調製し得る。文献に記載されている物質は、公表された合成方法によって調製される。
【００９６】
【化２８】
0005576379.tif 000040
【００９７】
タイプＩの例の化合物：
三置換ピリミドピリミジンＩは、例えば、反応スキームＡによる２つの代替の方法（合成経路１または２）によって得ることができる。
【００９８】
２，４，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−１ａから出発して、塩素原子を連続的に置換する。第１のステップにおいて、４位においてアンモニアを使用して置換を行う。第２のステップにおいて、中間生成物Ｐ−２ａの８位を、好ましくは塩基性触媒条件下で高温にて、アニリン成分Ａ−１またはＡ−２で置換する。
【００９９】
Ａ−１が使用される場合、最終化合物Ｉの完全な左側の分子部分は、それによって中間化合物Ｚ−２中に導入され、その結果最終的に成分Ｒ1−Ｈ（Ｅ−３）によって２位において置換のみが残り、これらの成分は好ましくは第一級および第二級（また環状）アミンおよびアルコールである（アルコキシドの形態である）。成分Ａ−１は、ニトロカルボン酸Ｅ−１とアミンＥ−２とのアミドカップリングによって得られ、中間生産物Ｚ−１が形成され、続いてニトロ基が還元される。アミドカップリングを行うために、ペプチド化学作用において使用するような一般のカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）を使用してもよく、またはニトロ酸Ｅ−１を何か他の方法で、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＧＨＯＳＥＺ試薬によって）として活性化する。
【０１００】
対照的に、第一にＡ−２を使用することによって、基Ｒ1が同じように導入される前に、中央のフェニルまたはヘテロアリール環および後者のリンカーＬ2（例えば、アミド）の保護されたリンカーフラグメント（カルボキシレート）のみが組み込まれる。したがってこの場合、さらなる反応段階（けん化、活性化、アミド化）が、化合物Ｉを得るために必要である。アミドカップリングを、ニトロ酸Ｅ−１について本明細書の上記で記載されているように行う。
【０１０１】
Ｐ−１ａに変わるものとして、他の遊離体Ｐ−１が可能であり、これは連続的および選択的置換を可能とする（すなわち、他の脱離基を有する）。
本発明による化合物Ｉの両方の基Ｒ1および基Ｒ2は、他の反応段階（図示せず）において修飾され、本発明による他の化合物Ｉを得ることができる。これらの反応段階は、置換、アルキル化、アシル化または付加の反応であり得る。
ａ）Ｐ−１ａを合成するための方法：
【０１０２】
【化２９】
0005576379.tif 000041
２，４，８−トリヒドロキシ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（４０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、塩化カリウム（１．６８ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１５２ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２４０ｍＬ）に入れる。反応混合物を５ｈ還流させる。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣を石油エーテルで数度粉砕し、デカントする。残った沈殿物を氷水と混合し、吸引濾過し、ＤＣＭに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。母液を活性炭と混合し、加熱する。活性炭を吸引濾過し、シリカゲルを通して濾液を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、２，４，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−１ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２３４／２３６／２３８／２４０）を得る。Ｐ−１ａをさらに精製をせずにさらに使用する（純度、概ね９５％）。
ｂ）Ｐ−２ａを合成するための方法：
【０１０３】
【化３０】
0005576379.tif 000042
Ｐ−１ａ（９５％；４．０ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．２６ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）に入れる。反応混合物を、アセトンおよびドライアイスのバスによって概ね−６５℃に冷却する。次いで、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ；４１．９６ｍＬ、２０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下で添加する。反応混合物をさらに撹拌し、ＲＴにゆっくりと加熱する。１６ｈ後、反応混合物を蒸発させ、残渣を３００ｍＬのＥＥに溶解し、１×２００ｍＬおよび２×１００ｍＬの水で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させる。中間生産物Ｐ−２ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．９２ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２１６／２１８）をさらに直接反応させる。
ｃ）Ａ−１ａを合成するための方法：
【０１０４】
【化３１】
0005576379.tif 000043
４−メチル−３−ニトロ安息香酸Ｅ−１ａ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５．１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と混合する。１０ｍｉｎ後、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルアニリンＥ−２ａ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴでさらに２ｈ撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、水で繰返し洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１ａ（ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３５５）を得る。
【０１０５】
芳香族ニトロ化合物Ｚ−１ａ（３．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム溶液（２６４ｍｇ、２０ｍＬのＨ2Ｏ中４．９４ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃に加熱する。この温度で鉄粉（５．５２ｇ、９９ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、混合物を７０℃でさらに４ｈ撹拌する。冷却後、シリカゲルを通してそれを濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、Ａ−１ａを得る。
ｄ）Ａ−１ｂを合成するための方法：
【０１０６】
【化３２】
0005576379.tif 000044
Ｅ−１ａ（２．０ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５．１ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と混合する。１０ｍｉｎ後、アニリンＥ−２ｂ（３．４１ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴでさらに２ｈ撹拌する。後処理のために、それを水で希釈し、相を分離する。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で１回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、および飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、Ｚ−１ｂを得る。
【０１０７】
芳香族ニトロ化合物Ｚ−１ｂ（３．５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム溶液（２１５ｍｇ、２０ｍＬのＨ2Ｏ中４．０２ｍｍｏｌ）と合わせ、７０℃に加熱する。この温度で鉄粉（４．４９ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、混合物を７０℃でさらに５ｈ撹拌する。冷却後、シリカゲルを通してそれを濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、Ａ−１ｂを得る。
Ａ−１ａおよびＡ−１ｂを合成するための方法と同じように、さらなるアニリンＡ−１を、相当する遊離体Ｅ−１およびＥ−２から得てもよい。
ｅ）Ｚ−２ａを合成するための方法：
【０１０８】
【化３３】
0005576379.tif 000045
Ｐ−２ａ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、アニリンＡ−１ａ（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５５μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に入れる。反応混合物を、６５℃で一晩撹拌する。反応混合物を２０ｍＬの水と合わせ、１５ｍｉｎ間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、トルエンに溶解し、蒸発させ、Ｚ−２ａを得る。
ｆ）Ｚ−２ｂを合成するための方法：
【０１０９】
【化３４】
0005576379.tif 000046
Ｐ−２ａ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびアニリンＡ−１ｃ（２９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解する。塩化水素（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、５μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波反応器中で反応混合物を６５℃で２５ｍｉｎ間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、トルエンに溶解し、蒸発させ、Ｚ−２ｂを得る。
【０１１０】
Ｚ−２ａおよびＺ−２ｂを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−２は、成分Ａ−１をＰ−２ａと反応させることによって得る。
ｇ）例の化合物Ｉ−１を合成するための方法：
【０１１１】
【化３５】
0005576379.tif 000047
Ｚ−２ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジンＥ−３ａ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波反応器中で反応混合物を１２０℃で２５ｍｉｎ間撹拌する。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製する。Ｉ−１の生成物含有画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．１７ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５６８）を凍結乾燥させる。
ｈ）Ｚ−３ａを合成するための方法：
【０１１２】
【化３６】
0005576379.tif 000048
Ｐ−２ａ（１．４３９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびアニリンＡ−２ａ（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れる。反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｚ−３ａを得る。
Ｚ−３ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−３は、成分Ａ−２をＰ−２ａと反応させることによって得る。
ｉ）Ｚ−４ａを合成するための方法：
【０１１３】
【化３７】
0005576379.tif 000049
エステルＺ−３ａ（１．３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（２．９７９ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を有する２５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、Ｎ−メチルピペラジンＥ−３ａ（０．４４３ｍＬ、４．３５１ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波反応器中で反応混合物を１２０℃で２０ｍｉｎ間撹拌する。反応混合物を水と混合し、形成された沈殿物を濾過し、トルエンに溶解し、共沸的に２回蒸発させ、Ｚ−４ａを得る。
Ｚ−４ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−４は、中間化合物Ｚ−３を成分Ｅ−３と反応させることによって得る。
ｊ）例の化合物Ｉ−２を合成するための方法：
【０１１４】
【化３８】
0005576379.tif 000050
メチルエステルＺ−４ａ（１．２１６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れ、ＲＴでＮａＯＨ水溶液（５．０ｍｏｌ／Ｌ、１２．１４６ｍＬ、６０．７３ｍｍｏｌ）と混合する。次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌する。後処理のために、ＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨを中性に調節する。反応混合物を水／ＥＥ（１：１）で２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｚ−５ａを得る。
安息香酸Ｚ−５ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で塩化チオニル（３００μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。次いで、混合物を蒸発させ、乾燥トルエンと共に共沸的に乾燥させ、Ｚ−６ａを得る。
【０１１５】
酸塩化物Ｚ−６ａ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、３ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンＥ−２ｃ（５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μＬ）と混合する。反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。後処理のために、混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製する。Ｉ−２の生成物含有画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．４４ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝６１６／６１８）を凍結乾燥させる。
【０１１６】
方法ａ）からｇ）（合成経路１）またはａ）、ｂ）およびｈ）からｊ）（合成経路２）と同じように、Ｉ−１およびＩ−２に加え、本発明による下記の化合物Ｉ−３からＩ−８８をまた調製する（表１）。
【０１１７】
【表１】
0005576379.tif 000051
0005576379.tif 000052
【０１１８】
0005576379.tif 000053
【０１１９】
0005576379.tif 000054
【０１２０】
0005576379.tif 000055
【０１２１】
0005576379.tif 000056
【０１２２】
0005576379.tif 000057
【０１２３】
0005576379.tif 000058
【０１２４】
0005576379.tif 000059
【０１２５】
0005576379.tif 000060
【０１２６】
0005576379.tif 000061
【０１２７】
0005576379.tif 000062
【０１２８】
0005576379.tif 000063
【０１２９】
0005576379.tif 000064
【０１３０】
0005576379.tif 000065
【０１３１】
【化３９】
0005576379.tif 000066
タイプＩＩの例の化合物：
例の化合物ＩＩは、中央の（ヘテロ）芳香族６員環および基Ｒ2の間の逆アミド結合によってタイプＩのそれらと異なる（反応スキームＢ）。これらの化合物は、（Ｅ−１およびＥ−２またはＡ−２と比較して）遊離体成分Ｅ−４およびＥ−５またはＡ−４において反応性がそれに応じて反転していることを除いては、使用する方法に関して、化合物Ｉと同じように得られる。
【０１３２】
タイプＩＩの化合物について、例えば下記の２つの合成経路が可能である。
Ｐ−２ａから出発して、８位は、アニリン成分Ａ−３またはＡ−４で置換されている。
Ａ−３の使用に関して、反応スキームＡ（中間化合物Ｚ−２を介した合成経路１）に関する記載を参照されたい。成分Ａ−３はニトロアニリンＥ−４とカルボン酸Ｅ−５とのアミドカップリングによって得られ、中間生産物Ｚ−７が生じ、それに続いてニトロ基が還元される。
【０１３３】
Ａ−４が使用されるとき、基Ｒ1が同じように導入される前に、第一に中央のフェニルまたはヘテロアリール環および後者のリンカーＬ2のリンカーフラグメント（ニトロ→アミノ）の前駆体のみが組み込まれる。この場合、化合物ＩＩを得るために、さらなる反応段階が必要である（還元、活性化、アミド化）。
【０１３４】
本発明による化合物ＩＩの両方の基Ｒ1および基Ｒ2は、他の反応段階（図示せず）において修飾され、本発明によるさらなる化合物ＩＩを得ることができる。これらの反応段階は、置換、アルキル化、アシル化または付加の反応であり得る。
ａ）Ａ−３ａを合成するための方法：
【０１３５】
【化４０】
0005576379.tif 000067
３−トリフルオロメチル安息香酸Ｅ−５ａ（１０．０３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのトルエンに溶解する。塩化オキサリル（７．６ｍＬ、５７．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を滴下で添加する。ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃２ｈ撹拌する。次いでそれを蒸発させ、残渣を１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、氷バスで冷却する。４−メチル−３−ニトロアニリンＥ−４ａ（８．９１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．１４ｍｍｏｌ）を加え、氷バスを除去し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。後処理のために、それを濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発させる。残渣を０．５ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）と混合し、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄する。固体を２０ｍＬのＨＣｌ溶液（０．５Ｍ）および１０ｍＬのＥＥに懸濁させ、ＲＴで１５ｍｉｎ間撹拌し、濾過する。固体を３０ｍＬのＴＢＭＥに懸濁させ、超音波バス中で１０ｍｉｎ間撹拌し、濾過し、乾燥させ、Ｚ−７ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．３０ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２５）を得る。
芳香族ニトロ化合物Ｚ−７ａ（４．４ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を注意深く加える。反応槽を７バールのＨ2で満たし、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、Ａ−３ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７３ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９５）を得る。
【０１３６】
Ａ−３ａを合成するための方法と同じように、さらなるアニリンＡ−３を、相当する遊離体Ｅ−４およびＥ−５から得る。
ｂ）Ｚ−８ａを合成するための方法：
【０１３７】
【化４１】
0005576379.tif 000068
Ｐ−２ａ（９７５ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（７５４μＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をアニリンＡ−３ａ（１．３２７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）と合わせ、ＲＴで一晩撹拌する。後処理のために、１００ｍＬの氷水を加え、形成された沈殿物を濾過し、Ｚ−８ａを得る。
【０１３８】
Ｚ−８ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−８は、成分Ａ−３をＰ−２ａと反応させることによって得る。
ｃ）例の化合物ＩＩ−１を合成するための方法：
【０１３９】
【化４２】
0005576379.tif 000069
Ｚ−８ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９００μＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジンＥ−３ａ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と混合し、マイクロ波反応器中で１５０℃にて１５ｍｉｎ間撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。ＩＩ−１の生成物含有画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．５９ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５３８）を凍結乾燥させる。
【０１４０】
方法ａ）からｃ）（合成経路１）または記載された合成経路２と同じように、ＩＩ−１に加えて、本発明による下記の化合物ＩＩ−２からＩＩ−１９をまた調製する（表２）。
【０１４１】
【表２】
0005576379.tif 000070
0005576379.tif 000071
【０１４２】
0005576379.tif 000072
【０１４３】
0005576379.tif 000073
【０１４４】
【化４３】
0005576379.tif 000074
タイプＩＩＩの例の化合物：
２，８−二置換ピリミドピリミジンＩＩＩはまた、例えば、下記の方法によって得ることができる（反応スキームＣ、合成経路１〜３）。
【０１４５】
８−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−３ａから出発して、８位を、好ましくは高温にて塩基性触媒条件下で、アニリン成分Ａ−１またはＡ−２で置換する。
【０１４６】
Ａ−１が使用される場合（合成経路１）、最終化合物ＩＩＩの完全な左側の分子部分は、それによって中間化合物Ｚ−１２中に導入され、その結果最終的に成分Ｒ1−Ｈ（Ｅ−３）によって２位において置換のみが残り、これらの成分は好ましくは第一級および第二級（また環状）アミンまたはアルコールである（アルコキシドの形態である）。このために、しかし、第一にメチルスルファニル基を酸化によって２位において活性化しなくてはならず、置換のために相当するスルホキシド／スルホンが形成される（成分Ａ−１の合成については、反応スキームＡの下で行った記載を参照されたい）。この反応において、スルホキシドおよびスルホンの混合物が通常得られ、これを１つのものとしてさらに反応させる。
【０１４７】
対照的に、第一にＡ−２を使用することによって（合成経路２および３）、基Ｒ1が導入される前に、中央のフェニルまたはヘテロアリール環および後者のリンカーＬ2（例えば、アミド）の保護されたリンカーフラグメント（カルボキシレート）のみが組み込まれる。中間化合物Ｚ−１４では、メチルスルファニル基の酸化／活性化のどちらか一方を行い、次いでそれを成分Ｅ−３で置換し、最後にけん化後に、基Ｒ2を導入する（成分Ｅ−２を介して）（合成経路２）か、または第一にけん化および酸化を行い、次いでＥ−３による求核置換を行い、続いてＥ−２のアミドカップリング（合成経路３）を行うという別の可能性がある。
【０１４８】
Ｐ−３ａに変わるものとして、他の遊離体Ｐ−３が可能であり、これは連続的および選択的置換を可能とする（すなわち、他の脱離基を有する）。
本発明による化合物ＩＩＩの両方の基Ｒ1および基Ｒ2は、他の反応段階（図示せず）において修飾され、本発明による他の化合物ＩＩＩを得ることができる。これらの反応段階は、置換、アルキル化、アシル化または付加の反応であり得る。
ａ）Ｐ−３ａを合成するための方法：
【０１４９】
【化４４】
0005576379.tif 000075
８−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１６．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に入れ、ＤＭＦ（４００μＬ）と合わせ、３０℃に加熱する。この温度で塩化チオニル（１６ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。反応混合物を９５℃で４．５ｈ撹拌する。冷却後、それを蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲルを通して濾過する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、Ｐ−３ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．６４ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２１３／２１５）を得る。
ｂ）Ｚ−１２ａを合成するための方法：
【０１５０】
【化４５】
0005576379.tif 000076
アニリンＡ−１ａ（４５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−３ａ（２７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３５２μＬ、１．９ｍｍｏｌ）に入れ、一晩還流させる。後処理のために、反応混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｚ−１２ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９９ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０１）を得る。
ｃ）Ｚ−１２ｂを合成するための方法：
【０１５１】
【化４６】
0005576379.tif 000077
アニリンＡ−１ｂ（３．３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−３ａ（１．７３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に入れ、５０℃で一晩撹拌する。後処理のために、反応混合物を蒸発させ、残渣をイソプロパノール／水（１：１）に懸濁させ、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｚ−１２ｂを得る。
【０１５２】
Ｚ−１２ａおよびＺ−１２ｂを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−１２は、成分Ａ−１をＰ−３ａと反応させることによって得る。
ｄ）例の化合物ＩＩＩ−１を合成するための方法：
【０１５３】
【化４７】
0005576379.tif 000078
Ｚ−１２ａ（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＲＴでｍＣＰＢＡ（７０％、１８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１３ａを得る。
【０１５４】
スルホキシド／スルホンＺ−１３ａ（９０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジンＥ−３ａ（３１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）に入れる。ＴＥＡ（５１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。反応混合物を６０℃で２ｈ撹拌する。後処理のために、混合物を蒸発させ、残渣をイソプロパノール／水に懸濁させ、濾過する。固体を水で洗浄し、アセトニトリル／水／２ＭのＨＣｌ溶液に溶解し、凍結乾燥させ、ＩＩＩ−１（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．１８ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５３）を得る。
ｅ）Ｚ−１４ａを合成するための方法：
【０１５５】
【化４８】
0005576379.tif 000079
メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエートＡ−２ａ（４．０４ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−３ａ（８０％、５．０ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４．５２５ｍＬ、２４．４５ｍｍｏｌ）に入れ、撹拌しながら一晩還流させる。後処理のために、反応混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｚ−１４ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．０１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３４２）を得る。
【０１５６】
Ｚ−１４ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−１４は、成分Ａ−２をＰ−３ａと反応させることによって得る。
ｆ）Ｚ−１６ａを合成するための方法：
【０１５７】
【化４９】
0005576379.tif 000080
Ｚ−１４ａ（５．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＲＴでｍＣＰＢＡ（７０％、３．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と合わせ、１ｈ撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１５ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ（＋Ｎａ））+＝３５８（３８０））を得る。
【０１５８】
スルホキシド／スルホンＺ−１５ａ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびモルホリンＥ−３ｂ（７０４μＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）に入れる。ＴＥＡ（８１５μＬ、５．６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下で添加し、次いでそれを６０℃に２ｈ加熱する。後処理のために、混合物を蒸発させ、残渣をｉＰｒＯＨ／水と共に懸濁させ、濾過し、乾燥させ、Ｚ−１６ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９４ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８１）を得る。
ｇ）Ｚ−１６ｂを合成するための方法：
【０１５９】
【化５０】
0005576379.tif 000081
Ｚ−１４ａ（５．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＲＴでｍＣＰＢＡ（７０％、３．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と合わせ、１ｈ撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１５ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ（＋Ｎａ））+＝３５８（３８０））を得る。
【０１６０】
スルホキシド／スルホンＺ−１５ａ（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）−ピペラジンＥ−３ｃ（２．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）に入れる。ＴＥＡ（３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下で添加し、次いで混合物を６０℃に２ｈ加熱する。後処理のために、混合物を蒸発させ、残渣をｉＰｒＯＨ／水と共に懸濁させ、濾過し、乾燥させ、Ｚ−１６ｂ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８）を得る。
【０１６１】
Ｚ−１６ａおよびＺ−１６ｂを合成するための方法と同じように、他の中間化合物Ｚ−１６は、成分Ｚ−１４を酸化し、アミンＥ−３と反応させることによって得る。さらなる中間化合物Ｚ−１６は、（それらのアルコキシドの形態の）アルコールＥ−３と、例えば、ナトリウムメトキシドと反応させることによって得る。
ｈ）例の化合物ＩＩＩ−２を合成するための方法：
【０１６２】
【化５１】
0005576379.tif 000082
Ｚ−１６ａ（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れ、ＲＴでＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１０．５ｍＬ）と合わせる。次いで、混合物を撹拌しながら２ｈ還流させる。後処理のために、１ＮのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨを５．５に調節する。真空中での蒸発後に、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１７ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．３１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６７）を得る。
【０１６３】
安息香酸Ｚ−１７ａ（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニルに懸濁させ、６０℃で１ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発させ、乾燥トルエンと共に共沸的に乾燥させる。次いで、酸塩化物Ｚ−１８ａ（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少量のＮＭＰ（１．２ｍＬ）溶解し、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンＥ−２ａ（１８８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）と合わせる。後処理のために、水を加え、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、例の化合物ＩＩＩ−２（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．２０ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５４０）を得る。
【０１６４】
ｉ）Ｚ−１７ｂを合成するための方法：
【０１６５】
【化５２】
0005576379.tif 000083
Ｚ−１６ｂ（３．４２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れ、ＲＴでＬｉＯＨ水溶液（１．３ｇ、１０ｍＬ中３１．４ｍｍｏｌ）と合わせる。次いで、混合物を撹拌しながら２ｈ還流させる。後処理のために、１ＮのＨＣｌ溶液を加えることによってｐＨを５．５に調節する。真空中で蒸発後、形成された沈殿物を濾過し、５ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１７ｂ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．０５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４２４）を得る。
ｊ）Ｚ−２０ａを合成するための方法：
【０１６６】
【化５３】
0005576379.tif 000084
Ｚ−１４ａ（８８０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れ、１ＭのＮａＯＨ溶液（３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で３ｈ、次いでＲＴで一晩撹拌する。後処理のために、それをロータリーエバポレーションによって濃縮し、残渣を希ＨＣｌ溶液で僅かに酸性化し、形成された沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄する。中間生産物Ｚ−１９ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８３ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２８）を少量のＥｔＯＨで粉砕し、吸引濾過し、乾燥させる。
【０１６７】
安息香酸Ｚ−１９ａ（２９．０ｇ、８８．５９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８００ｍＬ）に入れ、過ヨウ素酸ナトリウム（１９．１３９ｇ、８８．５９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃に３ｈ加熱する。冷却後、それをＮａ2Ｓ2Ｏ5水溶液（１５ｍＬ；１０％）と混合し、ロータリーエバポレーションによって大幅に濃縮する。残渣を水と混合し、形成された沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥機中で７０℃にて乾燥させ、Ｚ−２０ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３６０）を得る。
【０１６８】
Ｚ−２０ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−２０は、成分Ｚ−１４のけん化、および酸化によって得る。
ｋ）例の化合物ＩＩＩ−３を合成するための方法：
【０１６９】
【化５４】
0005576379.tif 000085
スルホキシド／スルホンＺ−２０ａ（２．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、アミンＥ−３ｄ（１．１３７ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９４ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を少量の水と混合する。形成された沈殿物を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥させ、Ｚ−１７ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．４７ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２）を得る。
【０１７０】
安息香酸Ｚ−１７ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させる。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌する。次いでそれをロータリーエバポレーションによって濃縮し、残渣をジオキサン／アセトニトリル（３ｍＬ、１：１）に懸濁させる。ベンジルアミンＥ−２ｃ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＲＴで一晩撹拌する。後処理のために、混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、残渣をＤＭＦに溶解し、反応混合物をＲＰ−ＬＣ／ＭＳによって精製する。ＩＩＩ−３の生成物含有画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５２５）を凍結乾燥させる。
【０１７１】
方法ａ）からｄ）（合成経路１）またはａ）、ｅ）からｈ）（合成経路２）、ならびにａ）、ｄ）、ｉ）およびｋ）（合成経路３）と同じように、ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２およびＩＩＩ−３に加え、本発明による下記の化合物ＩＩＩ−４からＩＩＩ−６０８をまた調製する（表３）。
【０１７２】
【表３】
0005576379.tif 000086
0005576379.tif 000087
【０１７３】
0005576379.tif 000088
【０１７４】
0005576379.tif 000089
【０１７５】
0005576379.tif 000090
【０１７６】
0005576379.tif 000091
【０１７７】
0005576379.tif 000092
【０１７８】
0005576379.tif 000093
【０１７９】
0005576379.tif 000094
【０１８０】
0005576379.tif 000095
【０１８１】
0005576379.tif 000096
【０１８２】
0005576379.tif 000097
【０１８３】
0005576379.tif 000098
【０１８４】
0005576379.tif 000099
【０１８５】
0005576379.tif 000100
【０１８６】
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【０１８７】
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【０１８８】
0005576379.tif 000103
【０１８９】
0005576379.tif 000104
【０１９０】
0005576379.tif 000105
【０１９１】
0005576379.tif 000106
【０１９２】
0005576379.tif 000107
【０１９３】
0005576379.tif 000108
【０１９４】
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【０１９５】
0005576379.tif 000110
【０１９６】
0005576379.tif 000111
【０１９７】
0005576379.tif 000112
【０１９８】
0005576379.tif 000113
【０１９９】
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【０２００】
0005576379.tif 000115
【０２０１】
0005576379.tif 000116
【０２０２】
0005576379.tif 000117
【０２０３】
0005576379.tif 000118
【０２０４】
0005576379.tif 000119
【０２０５】
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【０２０６】
0005576379.tif 000121
【０２０７】
0005576379.tif 000122
【０２０８】
0005576379.tif 000123
【０２０９】
0005576379.tif 000124
【０２１０】
0005576379.tif 000125
【０２１１】
0005576379.tif 000126
【０２１２】
0005576379.tif 000127
【０２１３】
0005576379.tif 000128
【０２１４】
0005576379.tif 000129
【０２１５】
0005576379.tif 000130
【０２１６】
0005576379.tif 000131
【０２１７】
0005576379.tif 000132
【０２１８】
0005576379.tif 000133
【０２１９】
0005576379.tif 000134
【０２２０】
0005576379.tif 000135
【０２２１】
0005576379.tif 000136
【０２２２】
0005576379.tif 000137
【０２２３】
0005576379.tif 000138
【０２２４】
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【０２２５】
0005576379.tif 000140
【０２２６】
0005576379.tif 000141
【０２２７】
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【０２２８】
0005576379.tif 000143
【０２２９】
0005576379.tif 000144
【０２３０】
0005576379.tif 000145
【０２３１】
0005576379.tif 000146
【０２３２】
0005576379.tif 000147
【０２３３】
0005576379.tif 000148
【０２３４】
0005576379.tif 000149
【０２３５】
0005576379.tif 000150
【０２３６】
0005576379.tif 000151
【０２３７】
0005576379.tif 000152
【０２３８】
0005576379.tif 000153
【０２３９】
0005576379.tif 000154
【０２４０】
0005576379.tif 000155
【０２４１】
0005576379.tif 000156
*アミン（Ｅ−３）の代わりにＮａＯＭｅを使用
**アニリンＡ−１の代わりにフェノールを使用
【０２４２】
【化５５】
0005576379.tif 000157
タイプＩＶの例の化合物：
例の化合物ＩＶは、中央の（ヘテロ）芳香族６員環および基Ｒ2の間の逆アミド結合によってタイプＩＩＩのそれらと異なる（反応スキームＤ）。これらの化合物は、遊離体成分Ｅ−４およびＥ−５（Ａ−３の合成については、反応スキームＢを参照されたい）またはＡ−４（Ｅ−１およびＥ−２またはＡ−２と比較。反応スキームＡおよびＣを参照されたい）において反応性がそれに応じて逆転されていることを除いて、使用される方法に関して、化合物ＩＩＩと同じように得られる。
【０２４３】
タイプＩＶの化合物については、例えば、下記の２つの合成経路が可能である。
Ｐ−３ａから出発して、８位を、好ましく高温にて塩基性触媒条件下で、アニリン成分Ａ−３またはＡ−４で置換する。
【０２４４】
Ａ−３（合成経路１）の使用に関して、反応スキームＣに関する記載を参照されたい（中間化合物Ｚ−１２を介した合成経路１）（メチルスルファニル基の酸化的活性化の後のＥ−３による最終置換；成分Ａ−３の合成に関しては、反応スキームＢにおける記載を参照されたい）。
Ａ−４が使用されるとき（合成経路２および３）、第一に中央のフェニルまたはヘテロアリール環および後者のリンカーＬ2のリンカーフラグメント（ニトロ→アミノ）の前駆体のみが組み込まれる。中間化合物Ｚ−２４では、メチルスルファニル基の酸化／活性化のどちらか一方を行い、次いでそれを成分Ｅ−３で置換し、最後に還元後に、基Ｒ2を導入する（成分Ｅ−５を介して）（合成経路２）か、または第一に還元およびＥ−５とのアミドカップリングを行い、次いで酸化的活性化の後にＥ−３による求核置換を行う（合成経路３）という別の可能性がある。
【０２４５】
本発明による化合物ＩＶの両方の基Ｒ1および基Ｒ2は、他の反応段階（図示せず）において修飾され、本発明によるさらなる化合物ＩＶを得ることができる。これらの反応段階は、置換、アルキル化、アシル化または付加の反応であり得る。
ａ）Ｚ−２４ａを合成するための方法：
【０２４６】
【化５６】
0005576379.tif 000158
８−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−３ａ（３ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびニトロアニリンＡ−４ａ（２．２１ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３．３９３ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）に入れ、撹拌しながら一晩還流させる。後処理のために、反応混合物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、形成された沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｚ−２４ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．０５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３２９）を得る。
Ｚ−２４ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−２４は、成分Ａ−４をＰ−３ａと反応させることによって得る。
ｂ）Ｚ−２６ａを合成するための方法：
【０２４７】
【化５７】
0005576379.tif 000159
Ｚ−２４ａ（５ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴでｍＣＰＢＡ（３．２４ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）と合わせ、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｚ−２５ａを得る。Ｚ−２５ａを、さらに精製せずにさらに直接反応させる（スルホキシド／スルホンの含量、概ね８５％）。
【０２４８】
スルホキシド／スルホンＺ−２５ａ（８５％、１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジンＥ−３ａ（４．３８１ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）に入れる。ＴＥＡ（７１８μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下で添加し、次いでそれを６０℃に加熱し、１ｈ撹拌する。後処理のために、混合物を蒸発させ、残渣をｉＰｒＯＨ／水と共に懸濁させ、濾過し、乾燥させる。沈殿物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）によるＮＰ上のクロマトグラフィーによって精製し、Ｚ−２６ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９６ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３８１）を得る。
【０２４９】
Ｚ−２６ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−２６は、成分Ｚ−２４の酸化およびアミンＥ−３との反応によって得られる。さらなる中間化合物Ｚ−２６は、アルコールＥ−３（それらのアルコキシドの形態）と、例えば、ナトリウムメトキシドと反応させることによって得る。
ｃ）例の化合物ＩＶ−１を合成するための方法：
【０２５０】
【化５８】
0005576379.tif 000160
ニトロ化合物Ｚ−２６ａ（４９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と合わせ、６０℃に加熱する。この温度で鉄粉（７１９ｍｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、混合物を６０℃でさらに１．５ｈ撹拌する。冷却後、シリカゲルを通してそれを濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、Ｚ−２７ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．６４ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３５１）を得る。
【０２５１】
４−メトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸Ｅ−５ｂ（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７５０μＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１６６μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と合わせる。１ｈ後、アニリンＺ−２７ａ（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで撹拌する。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、例の化合物ＩＶ−１（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．１７ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５５３）を得る。
ｄ）Ｚ−２９ａを合成するための方法：
【０２５２】
【化５９】
0005576379.tif 000161
ニトロ化合物Ｚ−２４ａ（２．９６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２４１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）と合わせ、７０℃に加熱する。この温度で鉄粉（５．０４ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、混合物を７０℃でさらに５ｈ撹拌する。冷却後、シリカゲルを通してそれを濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、Ｚ−２８ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７０ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９９）を得る。
【０２５３】
安息香酸Ｅ−５ｃ（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．４１５ｍＬ、２１．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．０２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）と合わせる。１ｈ後、アニリンＺ−２８ａ（１．５８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで撹拌する。反応混合物を水と混合する。形成された沈殿物を濾過し、水で繰返し洗浄し、次いで乾燥させ、Ｚ−２９ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．１６ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４７０）を得る。
【０２５４】
Ｚ−２９ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−２９は、成分Ｚ−２４の還元および酸Ｅ−５との反応によって得る。
ｅ）例の化合物ＩＶ−２を合成するための方法：
【０２５５】
【化６０】
0005576379.tif 000162
Ｚ−２９ａ（１．９１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁させ、０℃でｍＣＰＢＡ（９５０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）と合わせ、ＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｚ−３０ａを得る。
【０２５６】
スルホキシド／スルホンＺ−３０ａ（１．３９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に入れ、ＴＥＡ（１．６０７ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）と混合する。モルホリンＥ−３ｂ（２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下で添加し、それを６０℃に加熱し、４ｈ撹拌する。後処理のために、混合物を蒸発させ、残渣をＤＭＦで溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、例の化合物ＩＶ−２（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝２．０９ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０９）を得る。
【０２５７】
方法ａ）からｃ）（合成経路２）またはａ）、ｄ）およびｅ）（合成経路３）、ならびに示した合成経路１と同じように、ＩＶ−１およびＩＶ−２に加え、本発明による下記の化合物ＩＶ−３からＩＶ−６８をまた調製する（表４）。
【０２５８】
【表４】
0005576379.tif 000163
0005576379.tif 000164
【０２５９】
0005576379.tif 000165
【０２６０】
0005576379.tif 000166
【０２６１】
0005576379.tif 000167
【０２６２】
0005576379.tif 000168
【０２６３】
0005576379.tif 000169
【０２６４】
0005576379.tif 000170
【０２６５】
0005576379.tif 000171
*アミン（Ｅ−３）の代わりにＮａＯＭｅを使用
**カルボン酸Ｅ−５の代わりにスルホン酸を中間体Ｚ−２７にカップリングすることにより
【０２６６】
【化６１】
0005576379.tif 000172
反応スキームＥ
タイプＶおよびＶＩの例の化合物
タイプＶおよびＶＩの化合物は、８位において一置換されているピリミドピリミジンである（反応スキームＥ）。
【０２６７】
４，８−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−４ａから出発して、１個の塩素原子を、アニリン成分Ａ−１（合成経路１）、Ａ−２（合成経路２）またはＡ−３（合成経路３）で求核的に置換し、さらに他の塩素原子を還元的に除去する。
【０２６８】
中間化合物Ｚ−３１またはＺ−３２得るためのＡ−１またはＡ−２による置換は、反応スキームＡまたはＣ（中間化合物Ｚ−２、Ｚ−３、Ｚ−１２またはＺ−１４を得るための反応）において例示したステップに相当する態様で行う。例の化合物Ｖは、Ｚ−３１（還元）から直接得ることができる一方、Ｚ−３２から出発する合成のために、還元に加えて、けん化およびアミンＥ−２とのアミドカップリングがまた必要である。
【０２６９】
アニリンＡ−３を使用することによって、中間化合物Ｚ−３６の還元後、逆アミド結合を有する例の化合物ＶＩが得られる（Ａ−１またはＡ−３の合成に関しては、反応スキームＡまたはＢについての記載を参照されたい）
ａ）Ｐ−４ａを合成するための方法：
【０２７０】
【化６２】
0005576379.tif 000173
４，８−ジヒドロキシピリミドピリミジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を取り出す。オキシ塩化リン（７．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）および塩化カリウム（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加える。最後に、五塩化リン（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をバッチ式で加える。反応混合物を１３０℃で１．５ｄ、およびＲＴで１．５ｄ撹拌する。過剰なＰＯＣｌ3を蒸留し、残渣を水と混合し、ＤＣＭで数回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4と混合し、シリカゲルを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄する。濾液を約１５ｍＬにゆっくりと蒸発させる。形成された沈殿物を吸引濾過し、Ｐ−４ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２００／２０２／２０４）を得る。
ｂ）Ｚ−３１ａを合成するための方法：
【０２７１】
【化６３】
0005576379.tif 000174
４，８−ジクロロピリミドピリミジンＰ−４ａ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れ、その間氷で冷却する。アニリンＡ−１ｄ（１９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩ＲＴに解凍し、撹拌する。後処理のために、それを少量のアセトニトリルと混合する。沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｚ−３１ａを得る。
【０２７２】
Ｚ−３１ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−３１は、成分Ａ−１をＰ−４ａと反応させることによって得る。
ｃ）Ｚ−３２ａを合成するための方法：
【０２７３】
【化６４】
0005576379.tif 000175
４，８−ジクロロピリミドピリミジンＰ−４ａ（１．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れ、氷バス中で冷却する。アニリンＡ−２ａ（８４０ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をバッチ式に加える。反応混合物をＤＩＰＥＡ（９４０μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）と合わせ、一晩ＲＴに解凍し、撹拌する。後処理のために、混合物を蒸発乾固し、アセトニトリルに溶解し、５ｍｉｎ間超音波バス中で処理する。沈殿物を濾過し、水およびアセトニトリルの混合物（１：１）で洗浄し、乾燥させ、Ｚ−３２ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８３ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３３０）を得る。
【０２７４】
Ｚ−３２ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−３２は、成分Ａ−２をＰ−４ａと反応させることによって得る。
ｄ）Ｚ−３３ａを合成するための方法：
【０２７５】
【化６５】
0005576379.tif 000176
Ｚ−３２ａ（１．２５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）に懸濁させ、ラネーニッケルと合わせ、２バールで一晩水素化する。反応混合物を触媒から濾過し、蒸発乾固し、Ｚ−３３ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．５８ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２９６）を得て、それをさらに後処理することなくさらに反応させる（純度、概ね８０％）。
【０２７６】
Ｚ−３３ａを合成するための方法と同じように、さらなる中間化合物Ｚ−３３は、中間化合物Ｚ−３２の還元によって得る。
ｅ）例の化合物Ｖ−１を合成するための方法：
【０２７７】
【化６６】
0005576379.tif 000177
エステルＺ−３３ａ（８０％、８１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール性ＬｉＯＨ溶液（２７０ｍｇ、３５ｍＬのＭｅＯＨ中の１１．０５ｍｍｏｌのＬｉＯＨ）と合わせる。反応混合物を６０℃で一晩撹拌する。後処理のために、混合物を１５ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭで１回抽出する。水相を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性ｐＨに調節し、ＥＥで５回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｚ−３４ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．１１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８２）を得る。
【０２７８】
安息香酸Ｚ−３４ａ（４６２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）に懸濁させる。反応混合物を１ｈ還流させ、６０℃で一晩撹拌する。過剰な塩化チオニルを除去し、残りをトルエンで共沸的に１回乾燥させる。酸塩化物Ｚ−３５ａを再び直接使用する。
【０２７９】
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールＥ−２ｄ（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に入れ、ピリジン（２００μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）と合わせ、氷バス中で冷却する。次いで、酸塩化物Ｚ−３５ａ（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加える。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。後処理のために、混合物を水で希釈し、ＤＣＭを除去し、ＤＭＦと共に溶液中に入れ、ＲＰ−ＭＰＬＣ（７％〜９０％アセトニトリル）によってクロマトグラフィーにかける。Ｖ−１の生成物含有画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．９４ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４０４）を２ＮのＨＣｌ溶液と混合し、冷凍乾燥させる。
方法ａ）およびｃ）からｅ）（合成経路２）または示した合成経路１と同じように、Ｖ−１に加えて、本発明による下記の化合物Ｖ−２からＶ−１０を調製する（表５）。
【０２８０】
タイプＶＩの化合物は、示した合成経路３によって合成する。
【０２８１】
【表５】
0005576379.tif 000178
0005576379.tif 000179
【０２８２】
【化６７】
0005576379.tif 000180
【０２８３】
タイプＶＩＩおよびＶＩＩＩの例の化合物：
タイプＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物は、４位および８位において二置換されているピリミドピリミジンである（反応スキームＦ）。
【０２８４】
４，８−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンＰ−４ａ（合成経路４→Ｚ−３７）または中間化合物Ｚ−３１、Ｚ−３２もしくはＺ−３６から出発して（反応スキームＥによるＰ−４ａからのそれらの合成を参照されたい）、４位における塩素原子を、Ｒ3−Ｈ（アンモニア、メチルアミンまたは水／水酸化物）で置換する。反応スキームＦによる他の反応段階は、既に記載したものに相当する。
ａ）ＶＩＩ−１を合成するための方法：
【０２８５】
【化６８】
0005576379.tif 000181
物質Ｚ−３１ｂ（３４％、１４１．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）と混合する。反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ間撹拌する。後処理のために、それを蒸発させ、残渣をＤＭＳＯで溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、例の化合物ＶＩＩ−１（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４３３）を得る。
ｂ）Ｚ−４２ａを合成するための方法：
【０２８６】
【化６９】
0005576379.tif 000182
４，８−ジクロロピリミドピリミジンＰ−４（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に入れ、氷バス中で冷却する。アニリンＡ−４ａ（１．５１４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジオキサンに溶解し、４，８−ジクロロピリミドピリミジン溶液に滴下で添加する。次いで、リン酸水素二カリウム三水和物（３Ｍ、６．６３３ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴに加熱し、６５℃で一晩撹拌する。後処理のために、混合物を冷却し、蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶解し、水で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｚ−４２ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．８１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３１７）を得る。
ｃ）Ｚ−４３ａを合成するための方法：
【０２８７】
【化７０】
0005576379.tif 000183
物質Ｚ−４２ａ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍＬ）と混合する。反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ間撹拌する。形成された沈殿物を濾過し、少量のＴＨＦで洗浄し、真空中で乾燥させ、Ｚ−４３ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．６８ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝３１２）を得る。
ｄ）ＶＩＩＩ−１を合成するための方法：
【０２８８】
【化７１】
0005576379.tif 000184
ニトロ化合物Ｚ−４３ａ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）中の塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と混合し、７５℃に加熱する。この温度で鉄粉（７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をバッチ式で加え、混合物を７５℃でさらに１時間撹拌する。冷却後、シリカゲルを通してそれを濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄し、ロータリーエバポレーターを使用して得られた濾液を乾燥させ、Ｚ−４４ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．２５ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝２８２）を得る。
【０２８９】
安息香酸Ｅ−５ｃ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と混合する。１５ｍｉｎ後、アニリンＺ−４４ａ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで撹拌する。後処理のために、混合物を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯで溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、例の化合物ＶＩＩＩ−１（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝１．７８ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５３）を得る。
【０２９０】
【表６】
0005576379.tif 000185
0005576379.tif 000186
【０２９１】
反応スキームＡ〜Ｆおよび例の化合物の全てのタイプ（Ｉ〜ＶＩＩＩ）についてのさらなる情報：
本発明による化合物（１）を合成するために、重要な遊離体Ｅ−１、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−４、Ｅ−５、Ａ−２およびＡ−４が特に必要である。これらの出発化合物は、数多くの方法で得てもよい。かなりの数のこのような合成成分が市販されており、または当業者は常法を使用して調製し得る。さらに、これらの成分およびそれらの調製は従来技術から公知であり、または従来技術で公知の方法と同じように通常に行うことができ、またはこれらに展開し得る。これらには特に、下記の公開資料において公開された方法が含まれる。
ＷＯ２００４／０５０６４２、ＷＯ２００５／０５６５３５、ＷＯ２００５／０９０３３３、ＷＯ２００５／１１５９９１、ＵＳ２００６／１００２０４、ＷＯ２００８／００３７７０、ＷＯ２００５／０２３７６１、ＷＯ２００８／０２１３８８、ＷＯ２００７／０７５８９６、ＷＯ２００７／０５６０１６、ＷＯ２００８／０８９０３４、ＷＯ２００９／００３９９９およびＷＯ２００９／００３９９８。
遊離体Ａ−４について、クルチウス分解によって芳香族ニトロ酸Ａ−６からそれらを得る代わりの可能性がまたある。
【０２９２】
【化７２】
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−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣ（Ｏ）−と異なる組み込まれたリンカーユニットＬ2について、必要とされる合成成分は、通常に変換し得る。したがって、例えば、カルボン酸の代わりに、スルホン酸を使用して、相当するスルホンアミドを合成し得る。尿素リンカーは、カルボニルビス求電子剤（例えば、ＣＤＩ、トリホスゲン）を介してイソシアネートをアミンまたは２個のアミンの化合物と反応させることによって得られる。
【０２９３】
下記の例は、本発明をこれらの例に限定することなく、本発明による化合物の生物活性を記載する。
【０２９４】
一般式（１）の化合物は、治療分野におけるそれらの多くの可能な用途によって特徴付けられる。特定のシグナル酵素の阻害、特に、培養したヒト腫瘍細胞の増殖に対する、また例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する阻害作用が関与する、それらの用途について特に言及すべきである。
【０２９５】
キナーゼ試験Ｂ−ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）
希釈系列において、１０μＬの被検物質溶液を、マルチウェルプレートに入れる。希釈系列は、一般に２μＭ〜０．１１９ｎＭまたは０．０１７ｎＭの濃度範囲が包含されるように選択する。必要に応じて、２μＭの当初の濃度を、５０μＭ、１０μＭまたは０．４μＭまたは０．２８５７μＭに変化させ、さらなる希釈をそれに応じて行う。ＤＭＳＯの最終濃度は５％である。１０μＬのＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）−キナーゼ溶液をピペットで入れ（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２８６ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０％グリセロール、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、１ｍＭのジチオスレイトール中に０．５ｎｇのＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）−キナーゼを含有）、混合物をＲＴで２４ｈ振盪しながらインキュベートする。２０μＬのＡＴＰ溶液［最終濃度：２５０μＭのＡＴＰ、３０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．２ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、ホスファターゼカクテル（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ２８５０、メーカーの推奨により希釈）、０．１ｍＭのＥＧＴＡ］および１０μＬのＭＥＫ１溶液［５０ｎｇのビオチン化ＭＥＫ１（例えば、ＥＺ−連結スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン試薬、Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１３３５によって、標準的手順によって精製したＭＥＫ１から調製）を含有］を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、常に振盪しながらＲＴで６０ｍｉｎ間行う。１２μＬのＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭ）を加えることによって反応を停止させ、インキュベーションをさらに５ｍｉｎ間続ける。ストレプトアビジンをコーティングしたプレート（例えば、Ｓｔｒｅｐｔａｗｅｌｌ  ＨｉｇｈＢｏｎｄ、Ｒｏｃｈｅ、＃１１９８９６８５００１）に５５μＬの反応溶液を移し、ビオチン化ＭＥＫ１をプレートに結合させるためにＲＴで１ｈ穏やかに振盪する。液体を除去した後、プレートを２００μＬの１×ＰＢＳおよび１００μＬの一次抗体およびユウロピウム標識二次抗体の溶液［抗ホスホ−ＭＥＫ（Ｓｅｒ２１７／２２１）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１およびＥｕ−Ｎ１標識ヤギ−抗ウサギ抗体、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃ＡＤ０１０５］で５回洗浄し、一次抗体をＤｅｌｆｉａアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃１２４４−１１１）で１：２０００に希釈し、二次抗体を０．４〜０．５μｇ／ｍＬに希釈する。ＲＴで１ｈ振盪した後、溶液を流して捨て、２００μＬのＤｅｌｆｉａ洗浄緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃４０１０−００１０／＃１２４４−１１４）で５回洗浄する。２００μＬの増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃４００１−００１０／＃１２４４−１０５）を加えた後、混合物をＲＴで１０ｍｉｎ間振盪し、次いでプログラム「Ｄｅｌｆｉａ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ユウロピウム）」を使用してＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ中で測定する。ＩＣ50値は、ソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）を使用してこれらの投与量活性曲線から得る。
【０２９６】
表７は、上記のＢ−ＲＡＦ−キナーゼ試験を使用した本発明による化合物について決定したＩＣ50値を示す。
【０２９７】
【表７】
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【０２９８】
0005576379.tif 000189
【０２９９】
0005576379.tif 000190
【０３００】
0005576379.tif 000191
【０３０１】
0005576379.tif 000192
【０３０２】
0005576379.tif 000193
【０３０３】
培養したヒト黒色腫細胞の増殖の阻害の測定（ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｂ−ＲＡＦV600E変異）
培養したヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、黒色腫細胞系ＳＫ−ＭＥＬ−２８の細胞［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）］を、１０％ウシ胎仔血清、２％炭酸水素ナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸（例えば、Ｃａｍｂｒｅｘから、＃ＢＥ１３−１１４Ｅ）および２ｍＭのグルタミンを補充したＭＥＭ培地中で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ２８細胞を、補充したＭＥＭ培地（上記を参照されたい）中でウェル毎に２５００個の細胞の密度で９６ウェル平底皿に入れ、インキュベーター（３７℃および５％ＣＯ2で）中で一晩インキュベートする。５０μＭ〜３．２ｎＭの濃度範囲が包含されるように、活性物質を異なる濃度で細胞に加える。必要に応じて、５０μＭの当初の濃度を１０μＭまたは２μＭに変化させ、それに応じて（０．６ｎＭまたは０．１２ｎＭに）さらなる希釈を行う。さらに７２ｈのインキュベーション期間後、２０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬（Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ．、＃ＢＵＦ０１２Ｂ）を各ウェルに加え、細胞をさらに３〜６ｈインキュベートする。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬の色の変化を、蛍光分光光度計（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で決定する。ＥＣ50値は、ソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）を使用して計算する。
【０３０４】
培養したヒト黒色腫細胞の増殖の阻害の測定（Ａ３７５、Ｂ−ＲＡＦV600E変異）
培養したヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、黒色腫細胞系Ａ３７５の細胞［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）］を、１０％ウシ胎仔血清および２％炭酸水素ナトリウムを補充したＤＭＥＭ培地中で培養する。被検物質を、ＳＫ−ＭＥＬ２８細胞（上記を参照されたい）について記載した手順によってＡ３７５細胞で試験するが、ウェル毎に５０００個の細胞でそれらを播種する。
【０３０５】
タイプＩからＶＩＩＩの例の化合物の大部分（表１〜６）は、細胞のＡ３７５およびＳＫ−ＭＥＬ−２８増殖試験において良好から非常に良好な活性、すなわち５μＭ未満、一般に１μＭ未満のＥＣ50値を示す。
【０３０６】
活性物質は、Ｂ−ＲＡＦ変異を有さない細胞系に対して有意により低い抗増殖性効果を有し、すなわちＥＣ50値は一般に、Ｂ−ＲＡＦ変異細胞系のＥＣ50値より１０倍高いことに特徴付けられる。
活性物質の細胞の選択性は、ホスホ−ＥＲＫ低下のＥＣ50値が、Ｂ−ＲＡＦ変異細胞系における抗増殖性作用のＥＣ50値と相関するという事実によって示される。
【０３０７】
培養したヒト黒色腫細胞におけるホスホ−ＥＲＫシグナルの低下の測定（ＳＫ−ＭＥＬ−２８、Ｂ−ＲＡＦV600E変異）
培養したヒト腫瘍細胞のホスホ−ＥＲＫシグナルにおける低下を測定するために、黒色腫細胞系ＳＫ−ＭＥＬ−２８の細胞［アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）］を、１０％ウシ胎仔血清、２％炭酸水素ナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸（例えば、Ｃａｍｂｒｅｘから、＃ＢＥ１３−１１４Ｅ）および２ｍＭのグルタミンを補充したＭＥＭ培地中で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ２８細胞を、補充したＭＥＭ培地（上記を参照されたい）中でウェル毎に７５００個の細胞の密度で９６ウェル平底皿に入れ、インキュベーター（３７℃および５％ＣＯ2で）中で一晩インキュベートする。１０μＭ〜２．４ｎＭの濃度範囲が包含されるように、活性物質を異なる濃度で細胞に加える。必要に応じて、１０μＭの当初の濃度を５０μＭまたは２．５μＭに変化させ、それに応じて（１２．２ｎＭまたは０．６ｎＭまで）さらなる希釈を行う。さらに２ｈのインキュベーション期間後に、細胞を４％ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過性を与える。非特異的抗体結合は、ＴＢＳ−Ｔに溶解した５％脱脂粉乳と共にインキュベートすることによって低下させる。リン酸化ＥＲＫを、マウスモノクローナル抗−二リン酸化ＥＲＫ１／２抗体（Ｓｉｇｍａから、＃Ｍ８１５９）によって検出する。ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ２０による洗浄ステップの後に、二次抗体（ＤＡＫＯからのペルオキシダーゼカップリングポリクローナルウサギ抗マウスＩｇＧ、＃Ｐ０１６１）によって、結合した一次抗体を検出する。さらなる洗浄ステップの後に、基質（Ｂｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓからのＴＭＢペルオキシダーゼ基質溶液、＃ＢＭＳ４０６）を加える。１Ｍのリン酸で数分後に色反応を止める。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＳｐｅｃｔｒａ  ｍａｘ  Ｐｌｕｓリーダーで４５０ｎｍにて色を測定する。ＥＣ50値を、ソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）使用して計算する。
【０３０８】
本発明の物質は、Ｂ−ＲＡＦ−キナーゼ阻害剤である。ＤＮＡ染色、それに続くＦＡＣＳまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ分析によって示すことができるように、本発明による化合物によって達成される増殖の阻害は、とりわけＤＮＡ合成期への移行を防止することによって実現される。処理された細胞は、細胞周期のＧ１期において停止する。
【０３０９】
適宜に、本発明による化合物をまた、他の腫瘍細胞で試験する。例えば、これらの化合物は、結腸癌系、例えば、Ｃｏｌｏ２０５に有効であり、これおよび他の適応症において使用し得る。これは、異なるタイプの腫瘍の治療のための本発明による化合物の有用性を示す。
それらの生物学的特性に基づいて、本発明によれる一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物、および全ての上記の形態の塩は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に適している。
【０３１０】
このような疾患には、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば、癌腫および肉腫）、皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞の数の増加に特徴付けられる過形成に基づく疾患（例えば、線維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨組織または平滑筋細胞または上皮細胞（例えば、子宮内膜増殖症））；骨疾患および心血管疾患（例えば、再狭窄および肥大）が含まれる。それらはまた、放射線、ＵＶ処理および／または細胞分裂抑制性処理によってもたらされるＤＮＡ損傷から増殖性細胞（例えば、毛髪、腸、血液および前駆細胞）を保護するのに適している。
【０３１１】
例えば、下記の癌は、これだけに限定されないが、本発明による化合物によって治療し得る。脳腫瘍（例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫（毛様細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、未分化星状細胞腫および神経膠芽腫など）、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍（プロラクチノーマ、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）など）、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起膠腫など）；神経腫瘍（新生物）、例えば、植物性神経系の腫瘍（交感神経芽細胞腫、神経節性神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）および頸動脈小体腫瘍など）、末梢神経系の腫瘍（切断神経腫、神経線維腫、ニューリノーマ（神経鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性神経鞘腫など）、ならびに中枢神経系の腫瘍（脳および骨髄腫瘍など）など；腸癌（例えば、直腸、結腸、肛門、小腸および十二指腸の癌腫など）；まぶたの腫瘍（基底細胞腫または基底細胞癌など）；膵癌または膵臓の癌腫；膀胱癌または膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）ならびに非小細胞気管支癌（扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌など）など；乳癌、例えば、乳房の癌腫（浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺様嚢胞癌および乳頭状癌など）など；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉腫など）；子宮癌または子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明癌）；卵巣癌または卵巣の癌腫（粘液性癌、子宮内膜癌もしくは漿液性癌など）；胆嚢癌；胆管癌（例えば、クラッツキン腫瘍など）；睾丸癌（例えば、精上皮腫および非精上皮腫など）；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔ−ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫など）など；喉頭癌（例えば、声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍など）；骨癌（例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液性線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成、若年性骨嚢胞および動脈瘤骨嚢胞など）；頭頸部腫瘍（例えば、唇、舌、口腔底、口腔、歯ぐき、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍など）；肝臓癌（例えば、肝細胞の癌腫または肝細胞癌（ＨＣＣ）など）；白血病（例えば、急性白血病（急性リンパ性白血病／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など）；慢性白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など）など）；胃癌または胃の癌腫（例えば、乳頭状、管状および粘液性の腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌など）；黒色腫（例えば、表在拡大型、結節型、悪性黒子型および末端黒子型の黒色腫など）；腎臓癌（例えば、腎細胞癌または腎細胞腫またはグラウィツ腫瘍など）；食道癌または食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌または咽頭の癌腫（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌など）；網膜芽細胞腫（例えば、膣癌または膣の癌腫など）；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌（例えば、乳頭様甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌および甲状腺髄様癌など）、ならびに未分化癌；皮膚の棘細胞癌、類表皮癌および扁平上皮癌；胸腺腫、尿道癌および外陰部癌。
【０３１２】
新規な化合物は、上記の疾患の予防、短期または長期の治療のために使用し得る（また、放射線療法または他の「現況技術」の化合物（例えば、細胞分裂抑制性もしくは細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、血管形成阻害物質、ステロイドまたは抗体など）と組み合わせてもよい）。
【０３１３】
一般式（１）の化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質との組合せ（また、他の薬理学的活性物質と組み合わせてもよい）において使用し得る。
【０３１４】
本発明による化合物と組み合わせて投与し得る化学療法剤には、これだけに限定されないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、増殖因子の阻害剤（例えば、「血小板由来増殖因子」および「肝細胞増殖因子」などの増殖因子（阻害剤は、例えば、「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体、ならびにチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブなど）である））；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（メソトレキセート、ラルチトレキセドなど）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンなど）、プリンおよびアデノシン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンなど））；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなど）、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブーサルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロマイド、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチンおよびロムスチンなど）、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなど）；ならびにタキサン（パクリタキセル、ドセタキセルなど））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびエトポホスなど）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、ならびに様々な化学療法剤（アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーなど）が含まれる。
【０３１５】
適切な調製品には、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤（特に、注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入のための溶液剤）、エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が含まれる。医薬活性化合物の含量は、全体として組成物の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち下記で特定した投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定した用量は、必要に応じて１日数度与えてもよい。
【０３１６】
適切な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の添加剤、例えば、不活性な賦形剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトースなど）、崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）、結合剤（デンプンまたはゼラチンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなど）、および／あるいは放出を遅延するための薬剤（カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルなど）と混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を含み得る。
【０３１７】
コーティング錠剤は、錠剤と同じように生成したコアを、錠剤コーティングのために通常使用される物質（例えば、コリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖）でコーティングすることによってそれに応じて調製し得る。遅延放出を達成するために、または不適合性を防止するために、コアはまた、いくつかの層からなることができる。同様に、錠剤コーティングは、いくつかの層からなり、錠剤について上述の添加剤を場合により使用して遅延放出を達成し得る。
【０３１８】
本発明による活性物質またはこれらの組合せを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味剤（サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖など）、および香味増強剤、例えば、香味料（バニリンまたはオレンジ抽出物など）をさらに含有し得る。それらはまた、懸濁アジュバントまたは増粘剤（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物など）、あるいは保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸など）を含有し得る。
【０３１９】
注射および注入のための溶液剤は、例えば、等張剤、保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸）、または安定剤（エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など）（乳化剤および／または分散剤を使用してもよい）を加えて通常の方法で調製され、一方水が賦形剤として使用される場合、例えば有機溶剤を溶媒和剤または溶解助剤として使用して、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトル中に移してもよい。
【０３２０】
１種または複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体（ラクトースまたはソルビトールなど）と混合し、それらをゼラチンカプセル中に詰めることによって調製し得る。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体（中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはその誘導体など）と混合することによって作製し得る。
使用し得る添加剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶剤（パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）など）、担体（例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸およびシリケート）など）、糖（例えば、ショ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０３２１】
調製品は、好ましくは経口または経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって、通常の方法によって投与される。経口投与のために、錠剤は当然ながら、上記の担体を別にすれば、様々な添加物（デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなど）と一緒に、添加物（クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなど）を含有し得る。さらに、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなど）を、打錠処理のために同時に使用し得る。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上記の添加剤に加えて、様々な香味増強剤または着色剤と合わせ得る。
非経口使用のために、適切な液体担体を有する活性物質の溶液剤を使用し得る。
静脈内使用のための投与量は、１時間当たり１〜１０００ｍｇであり、好ましくは１時間当たり５〜５００ｍｇである。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質、および薬物が投与される時間またはインターバルによって、特定した量から逸脱することがときには必要であり得る。したがって、ある場合には、上記で示した最小限の用量未満を使用することで十分なことがあり得、一方他の場合には、上限を超えなければならないことがあり得る。多量を投与するとき、それらを１日に分散して、いくつかのより少ない用量に分割することを勧めてもよい。
【０３２２】
以下の製剤の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示する。
医薬製剤の例
【０３２３】
【表８】
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微粉砕した活性物質、ラクトース、およびトウモロコシデンプンのいくらかを一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮し、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
【０３２４】
【表９】
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微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンのいくらか、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水と共に処理し、粒質物を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を圧縮し、適切なサイズの錠剤を形成させる。
【０３２５】
【表１０】
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【０３２６】
活性物質をそれ自体のｐＨ（またはｐＨ５．５〜６．５でもよい）で水に溶解し、塩化ナトリウムを加え、それを等張性とする。得られた溶液から発熱物質を濾過し、濾液を無菌条件下にてアンプルに移し、次いでそれを無菌化し、溶解によって密封する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。