(57)【要約】  放射性同位体を有する誘導体の製造に適した、非環状糖鎖を側鎖に有する２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法を提供することを課題とする。  グリセリンにベンゾイル化剤を反応させて１−Ｏ−ベンゾイルグリセリンを得、１−Ｏ−ベンゾイルグリセリンに脱水剤の存在下にジメトキシメタンを反応させて４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランを得、次いでこれに、ルイス酸存在下に２−ニトロイミダゾール又は２−ニトロ−１−トリアルキルシリルイミダゾールを反応させることを特徴とする１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセリンにベンゾイル化剤を反応させて１−Ｏ−ベイゾイルグリセリンを得、１−Ｏ−ベンゾイルグリセリンに脱水剤の存在下にジメトキシメタンを反応させて４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランを得、次いでこれに、ルイス酸存在下に２−ニトロイミダゾール又は２−ニトロ−１−トリアルキルシリルイミダゾールを反応させることを特徴とする１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造法。
【請求項２】
ベンゾイル化剤が、ベンゾイルハライドである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
脱水剤が、５酸化リンである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の方法により得られた１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを、置換スルホニル化、フッ素化、次いで脱ベンゾイル化することを特徴とする１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造法。
【請求項５】
フッ素原子が、１８Ｆである請求項４記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非環状糖鎖構造を有する２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法に関し、更に詳細には、１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ニトロイミダゾールを母核とする化合物は、低酸素性の癌細胞への配向性が高く、且つ、ニトロ基の電子親和性の高さから、低酸素性の癌細胞を再酸素化する作用に優れ、この様な特質を利用して、癌放射線療法における低酸素性の放射線抵抗性を有する癌の放射線療法への検討が重ねられてきた。特に、２−ニトロイミダゾールの側鎖が非環状糖鎖構造である場合には、代謝排泄されやすく、放射線照射を行うべき必要なときには癌細胞内に存在し、放射線治療の終了後には速やかに体外に排泄される特質を有し、有用性が高いことが知られている（例えば、特許文献１〜３を参照）。しかしながら、非環状糖鎖構造を導入することは、反応性を有する水酸基を多数導入することにつながり、かかる水酸基の保護と脱保護の工程を多数踏まなければならず、製造に時間を要するデメリットも同時に備えることになっていた。【０００３】
その後、２−ニトロイミダゾール誘導体の特性として、癌に限らず、低酸素性の部位に配向しやすい性質を有することもわかり、側鎖に放射性同位元素の１８Ｆなどを導入し、陽電子放射断層法（ＰＥＴ）を利用して体内における該誘導体の存在位置を可視化することにより、低酸素部位のイメージング剤としての利用も見出されている（例えば、特許文献４、５を参照）。しかしながら、この様な放射性同位体を導入する場合、前記の非環状糖鎖構造を側鎖に持つと、水酸基の保護及び脱保護の作業を繰り返さなければならず、この様な作業時間の間に化合物が分解することも少なくなかったし、最終的な収率も低くならざるを得なかった。１８Ｆの希少価値からすれば、この様な状況は大きな損失と言わざるを得ない。【０００４】
他方、非環状糖鎖導入に関しては、製造上の困難性からも改善努力が為されている（例えば、特許文献６、７を参照）が、この様な放射性同位体を有する誘導体の製造に適した製造法はまだ見出されていない。
【特許文献１】特開平０６−２７９４１５号公報
【特許文献２】特開平０３−２２３２５８号公報
【特許文献３】特開平０１−１１０６７５号公報
【特許文献４】特表２００３−５０９４１３号公報
【特許文献５】特表２００５−５３８０３０号公報
【特許文献６】特開平０２−４８５４９号公報
【特許文献７】特開平０６−２２８１２３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はこの様な状況下為されたものであり、放射性同位体を有する誘導体の製造に適した、非環状糖鎖を側鎖に有する２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは放射性同位体を有する誘導体の製造に適した、非環状糖鎖を側鎖に有する２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、グリセリンを原料とし、その１位のみを選択的にベンゾイル化した後、これを４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランに変換するステップを採用すれば、少ない工程数で１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールが得られ、当該化合物から容易に１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールが製造できることを見出した。この結果、イメージング剤製造における閾値的な時間をクリアーし、歩留まりを著しく向上せしめることができることを見出し発明を完成させるに至った。【０００７】
すなわち、本発明は、グリセリンにベンゾイル化剤を反応させて１−Ｏ−ベンゾイルグリセリンを得、１−Ｏ−ベンゾイルグリセリンに脱水剤の存在下にジメトキシメタンを反応させて４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランを得、次いでこれに、ルイス酸存在下に２−ニトロイミダゾール又は２−ニトロ−１−トリアルキルシリルイミダゾールを反応させることを特徴とする１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造法を提供するものである。【０００８】
また、本発明は、上記の方法により得られた、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを、置換スルホニル化、フッ素化、次いで脱ベンゾイル化することを特徴とする１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、陽電子放射断層法（ＰＥＴ）におけるイメージング剤などに有用な１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造方法であって、グリセリンをモノベンゾイルエステルに誘導し、しかる後に、１，３−ジオキソラン誘導体に誘導し、ルイス酸存在下２−ニトロイミダゾールと開環重合せしめ、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールへ誘導する工程を有することを特徴とする。即ち、１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造工程における、重要中間体である１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールをできるだけ少ない工程で、ジヒドロキシ体或いはジベンゾイル体などの関連物質の含有量を低く抑えて製造する手段であることを特徴とする。この中間体の水酸基の位置をフッ素原子に置き換えることにより、目的化合物である１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールが得られるが、前記の関連物質の含有量が多いとフッ素の導入割合が影響を受ける。これによりイメージング剤としての定量性に影響を与えることになるので、前記中間体である１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造純度を向上せしめることが重要な品質維持の要因となる。
従って、本発明によれば、放射性同位体を有するニトロイミダゾール誘導体を、短時間かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明方法を反応式で示せば、次のとおりである。【００１１】
【化１】
2008090731.tif 000002
【００１２】
（式中、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｒ１は水素原子又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ２はアルキル基又はアルキルフェニル基等の置換基を示す）【００１３】
本発明を反応工程毎に説明する。【００１４】
（工程Ａ）
工程Ａは、グリセリン（１）にベンゾイル化剤を反応させて１−Ｏ−ベンゾイルグリセリン（２）を得る工程である。【００１５】
ベンゾイル化剤としては、ベンゾイルハライド、安息香酸（酸触媒又は塩基触媒存在下）等が挙げられ、このうち、１位のみをアシル化できる点でベンゾイルハライドが特に好ましい。またベンゾイルハライドのハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。ベンゾイル化剤として特に好ましいのは、ベンゾイルクロリドである。【００１６】
工程Ａのベンゾイル化反応としては、アルカリ存在下、氷冷から６０℃程度の温度に制御して、攪拌を加えながらグリセリンにベンゾイル化剤を徐々に加えることが好ましく例示できる。グリセリンとベンゾイル化剤のモル比は、グリセリン大過剰であることが好ましく、５：１〜１：１が好ましく、３：１〜３：２がより好ましい。この様な緩和で且つグリセリンが過剰の条件を採用することにより、ベンゾイル基は優先的にα位に導入され、１−Ｏ−ベンゾイルグリセリンが高収率で生成するので好ましい。溶媒としては、例えば、塩化メチレンやクロロホルムなどが好ましく、少なくともグリセリンの１０倍量用いることが好ましい。共存するアルカリとしては、例えば、ピリジンやトリエチルアミンなどの有機アミンや、炭酸カリウムなどの炭酸塩等が好適に例示でき、ベンゾイル化剤に対して、等量乃至は２倍量を用いることが好ましい。【００１７】
斯くして得られた１−Ｏ−ベンゾイルアシルグリセリンは、適宜、カラムクロマトグラフィーや精密蒸留を行い、精製した後に工程Ｂに付すのが好ましい。【００１８】
工程Ｂは、１−Ｏ−ベンゾイルグリセリン（２）に脱水剤の存在下にジメトキシメタンを反応させて、４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（３）を得る工程である。【００１９】
工程Ｂに用いる脱水剤としては、５酸化リン、ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン等が挙げられるが、５酸化リンが特に好ましい。ジメトキシメタンは大過剰、例えば１−Ｏ−ベンゾイルグリセリン（２）に対し、１０倍モル以上用いるのが好ましい。【００２０】
工程Ｂの反応は、水冷下乃至は室温で行うことが好ましい。反応時間は少なくとも３時間以上、好ましくは１２〜４８時間に設定するのが好ましい。得られる４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランは、減圧蒸留乃至はカラムクロマトグラフィーで容易に精製することができる。【００２１】
工程Ｃは、４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン（３）に、ハイス酸の存在下に２−ニトロイミダゾール又は２−ニトロ−１−トリアルキルシリルイミダゾール（４）を反応させて、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール（５）を得る工程である。【００２２】
工程に用いる２−ニトロイミダゾール誘導体（４）のうち、２−ニトロ−１−トリアルキルシリルイミダゾールが特に好ましい。ここでトリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のトリ（Ｃ１−４アルキル）シリル基が好ましい。当該２−ニトロ−１−トリアルキルシリルイミダゾールは、ビストリアルキルシリルアセタミドやヘキサアルキルシラザンなどを２−ニトロイミダゾールと反応させることにより得られる。【００２３】
工程Ｂに用いるルイス酸としては、塩化第二スズ、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、塩化アルミニウム等が好適である。【００２４】
１，３−ジオキソラン誘導体（３）と２−ニトロイミダゾール誘導体（４）との量比は１：１〜５：１が好ましい。又、ルイス酸の使用量は２−ニトロイミダゾール（４）と当量前後であることが好ましい。かかる反応に於いては溶媒を使用することもでき、該溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと称することもある）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと称することもある）等が好適に例示できる。前記ルイス酸の添加は徐々に行うことが好ましく、塩化第二スズや三フッ化ホウ素エーテル錯体などの液状のルイス酸の場合には滴下して加えることが好ましい。かかる反応は室温乃至８０℃程度の温度条件で行うことができる。【００２５】
以上の本発明の合成経路と従来法との比較のために、従来の合成方法のスキーム以下に示す。従来法に於いては、最終的な保護基はベンゾイル基に代えてアセチル基を用いている。【００２６】
【化２】
2008090731.tif 000003
【００２７】
（式中、Ｂｚはベンゾイル基を、Ａｃはアセチル基を示す）【００２８】
従来の製造方法と本発明の製造方法における大きな差異は、反応工程数、特に２−ニトロイミダゾール骨格導入後の工程数であり、１−（１−ベンゾイル（乃至はアセチル）オキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの製造純度の維持が要求されることから、２−ニトロイミダゾール骨格導入後は各ステップごとに精製工程を必要とするので、精製工程数も増える。これは収量の低下を招く。
第二の差異は、２−ニトロイミダゾール骨格の導入に際して、本発明はジオキソラン開環反応による縮合であるのに対し、先行技術では脱酢酸反応であり、この反応では離脱した酢酸が触媒となり、生成した１−（１，３−ビスベンゾイルオキシプロパン−２−イル）オキシ−２−ニトロイミダゾールが分解し、２−ニトロイミダゾール、ホルマリン及び１，３−ジベンゾイルグリセリンが生成する反応が並行して起こり、目的物の収量が低下する。更にこの様な反応副生成物の除去工程がより困難なものになる。
更に第三の差異としては、最終的な保護基が本発明ではベンゾイル基であり、従来技術ではアセチル基であることである。ジヒドキシ体より、モノアセチル体へ誘導する反応に於いては、ジアセチル体、未反応体が同程度出現し、収量が減じるとともに、精製を重ねてもモノアセチル体、ジアセチル体、ジヒドロキシ体の分離度が低く、類縁体として残存してしまいやすい欠点も存する。この様な残存は放射化度の低減につながるし、再精製などを要する場合も存する。【００２９】
工程Ｄは、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール（５）に置換スルホニル化する工程である。置換スルホニル化に用いる置換スルホニル化剤としては、メタンスルホニルハライド等のアルキルスルホニルハライド、ｐ−トルエンスルホニルハライド等のアルキルベンゼンスルホニルハライド等が挙げられる。従って、この工程Ｄで得られる化合物（６）中のＲ２としては、メタンスルホニル基（メシル基）等のＣ１−４アルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のＣ１−４アルキルベンゼンスルホニル基が挙げられる。【００３０】
置換スルホニル化は、常法に従って行えばよく、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、又はピリジン等の有機溶媒中、化合物（５）１モルに対して２〜３モルの置換スルホニルハライド（例えば、塩化トシル等）を用い、０〜１００℃で１〜５時間反応させることにより行うことができる。【００３１】
工程Ｅは、化合物（６）をフッ素化する工程である。【００３２】
フッ素化反応は、不活性溶媒中、クラウンエーテル等を触媒として、（例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム若しくはフッ化セシウム等の）アルカリ金属フルオライド、又は（例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド等の）テトラアンモニウムフルオライド等のフッ素化剤を用いることにより行うことができる。不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が好ましい。フッ素化は、通常、約７０〜１３０℃、ＤＭＦを溶媒にした場合は好ましくは１００〜１２０℃で実施される。【００３３】
フッ素化剤としては１８Ｆフルオライド（例えばＫ１８Ｆ）を用いる場合、フッ素化反応は、相間移動触媒として作用するクリプトフィックス２．２．２等を用いて行うことが好ましい。１８Ｆのフルオライド源は、Ｈ２１８Ｏ濃縮水から、１８Ｏ（ｐ，ｎ．）により得られた１８Ｆ水溶液を陰イオン交換樹脂でトラップし、炭酸カリウム水溶液で溶出することにより得ることができる。【００３４】
工程Ｆは、化合物（７）を脱ベンゾイル化して目的の化合物（８）を得る工程である。脱ベンゾイル化反応は、例えば加水分解反応により行われる。【００３５】
加水分解反応は、無機塩基の存在下、溶媒中で０〜１００℃で１〜５分実施することができる。無機塩基は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムであり得る。溶媒は水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；又はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類であり得る。【００３６】
かくして得られた、ニトロイミダゾール誘導体（８）は、生体に投与することにより、虚血部位又は癌細胞を識別し速やかにこれらに配向することから、画像診断薬として有用であり、ＭＲＩ等の画像診断装置と共に用いることにより虚血部位又は癌細胞の存在位置が検出でき、その部位又は細胞の量を測定することができる。【００３７】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００３８】
＜参考例＞
従来法に従って、１−（１−アセチルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを製造した。即ち、グリセリン９．２ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン５０ｍｌを加え、氷令しながら攪拌下ベンゾイルクロリド３０ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解させて滴下した。滴下終了後室温に戻し、室温で１時間攪拌を続け、水１００ｍｌを加えて水洗した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：イソプロピルエーテル７：３→０：１０）で精製した。（収量；１６．２ｇ）このもの５．２ｇにジメトキシメタン１００ｍｌを加え、室温にて攪拌下徐々に１．５ｇの五酸化燐を加え、１６時間攪拌を続けた。反応終了後、水２００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：イソプロピルエーテル１０：０→５：５）１，３−ジベンゾイルオキシ−２−メトキシメチルオキシプロパンを得た。これを１０ｍｌの無水酢酸に溶かし、三フッ化ホウ素エーテル錯体を０．１ｍｌ加え、１時間室温で反応させた。反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌで４回洗浄し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アセトキシメトキシ−１，３−ジベンゾイルオキシプロパンを５．１ｇ得た。【００３９】
２−ニトロイミダゾールを５．７ｇ秤取り、これにビストリメチルシリルアセタミド１０ｍｌを加え、１位水素をトリメチルシリル化し、過剰のビストリメチルシリルアセタミド及び反応残渣を減圧除去し、アセトニトリル３０ｍｌを加え、更に前記２−アセトキシメトキシ−１，３−ジベンゾイルオキシプロパンを３ｇ加えた。室温で攪拌しながら塩化第二スズ５ｍｌを滴下し、１時間攪拌を続けた。反応物を減圧濃縮した後、氷を加えた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、これに酢酸エチル２００ｍｌを加え３回液液抽出し、酢酸エチル相を集め、水洗した後減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：０→８：２）。反応物はアンモニア飽和無水メタノール中で処理し、ベンゾイル基を脱保護し、減圧濃縮した後、２−プロパノールから再結晶し、１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチル−２−ニトロイミダゾールを得た。このものをＤＭＦ１００ｍｌとトリエチルアミン２０ｍｌに溶かし、氷冷下ＤＭＦ１００ｍｌに溶かした無水酢酸１２ｇを滴下し、室温まで温度を上昇させ、室温で１時間反応させた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチル２００ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、水洗した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０→１０：９０）、１．３ｇ（２−ニトロイミダゾールに対する収率：２１％）の１−（１−アセチルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを得た。このものを次のＨＰＬＣ条件で分析したところ、主ピーク（面積比９８％）以外に、原料である１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル）エチル−２−ニトロイミダゾールのピーク（面積比１．７％）と１−（２−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオキシメチル）エチル−２−ニトロイミダゾールのピーク（面積比０．１４％）も認められた。
ＨＰＬＣ条件；カラム：ＯＤＳ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度：４０℃、移動相：アセトニトリル水溶液５％→５０％（リニアグラージェント、１時間）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検知：紫外部３２０ｎｍ【００４０】
この様にして得られた、１−［１−アセトキシメチル−２−（ヒドロキシ）エトキシ］メチル−２−ニトロイミダゾール１１７ｍｇを乾燥ピリジンとともにフラスコ中に入れ、トルエンスルホニルクロライド２５２ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル３０ｍｌを加えて抽出し、得られた抽出液を３０ｍｌの水で２回、分液・水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［１−アセトキシメチル−２−メシルエトキシ］メチル−２−ニトロイミダゾールを得た。乾燥ＤＭＦ１０ｍｌを加え、このものを溶かし、予め、アセトニトリル１０ｍｌと水１ｍｌとを混合し、フッ化カリウム３３．８ｍｇと１８−クラウン−６を８０ｍｇ加えて、減圧下乾燥させて調整した中に加え、１１０℃で８時間加熱した。得られた反応混合物に酢酸エチル２０ｍｌを加え、水２０ｍｌで水洗した。水相は酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、得られた抽出液を有機相と合わせ、減圧乾固した。乾燥生成物を分取高速クロマトグラフィーで精製し、１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールを１５．４ｍｇ得た。このものの質量分析の結果はＭ＋１（２１９）が認められ、構造が確認された。又、元素分析値は、炭素３８．５５％、水素４．１１％、窒素１９．２８％、フッ素８．７０％で構造を支持していた。【００４１】
＜実施例１＞
本発明の方法に従って、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを製造した。即ち、グリセリン９．２ｇをクロロホルム１００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン５０ｍｌを加え、氷令しながら攪拌下ベンゾイルクロリド１４ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解させて滴下した。滴下終了後室温に戻し、室温で１時間攪拌を続け、水１００ｍｌを加えて水洗した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；イソプロピルエーテル：メタノール１０：０→７：３）で精製した。（収量；１４．１ｇ）このものの９ｇに１００ｍｌのジメトキシメタンを加え、室温で攪拌下五酸化燐１ｇを徐々に加え、その後１６時間反応を続けた。反応終了後、水２００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加え液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ノルマルヘキサン：イソプロピルエーテル１０：０→５：５）９．８ｇの４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランを得た。【００４２】
２−ニトロイミダゾールを５．７ｇ秤取り、これにビストリメチルシリルアセタミド１０ｍｌを加え、１位水素をトリメチルシリル化し、過剰のビストリメチルシリルアセタミド及び反応残渣を減圧除去し、アセトニトリル３０ｍｌを加え、更に前記の４−ベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン４．４ｇを加え、氷冷攪拌下１ｍｌの３フッ化ホウ素エーテル錯体を滴下し、室温に戻し、反応を４時間続けた。反応終了後減圧濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌとを加え、液液抽出し、酢酸エチル層を取り、しかる後に２００ｍｌの水で水洗し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを３．２ｇ得た。このものを次のＨＰＬＣ条件で分析したところ、主ピーク（面積比９９．９％）以外に、ピークは認めなかった。本願発明の方法では、従来法に比して、ステップ数が少なく、収率が良好な上に、純度も向上していることが分かる。【００４３】
この様にして得られた、１−（１−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール１６０ｍｇを参考例と同様に、メシル化、次いでフッ素化、脱保護の作業を行い、１−（１−ヒドロキシメチル−２−フルオロ）エトキシメチル−２−ニトロイミダゾールを１８．６ｍｇ得た。このものの質量分析の結果はＭ＋１（２１９）が認められ、構造が確認された。又、元素分析値は、炭素３８．５４％、水素４．１２％、窒素１９．２７％、フッ素８．７２％で構造を支持していた。フッ素化率も参考例に比して優れていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明は、ＰＥＴイメージング剤の製造などに応用できる。
【国際調査報告】
2008090731.tif 000004
2008090731.tif 000005