(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、容器に収容されてなるジブチルヒドロキシトルエン含有製品であって、
前記容器が、前記製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記抽出部が、前記容器本体の開口部の内腔に挿入又は外側に装着して取り付けられており、
前記注出部の内部空間の壁面が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを７０重量％以上含む樹脂で構成されており、
前記容器本体が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを７０重量％以上含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
ジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項２】
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記樹脂で構成されている、請求項１に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項３】
前記注出部の内部空間の壁面が、ポリブチレンテレフタレートを７０重量％以上含む樹脂によって構成されている、請求項１又は２に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項４】
前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルである、請求項１〜３のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項５】
前記製剤が、更に界面活性剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項６】
前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項７】
前記製剤が、更にキレート剤を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項８】
前記製剤が液状製剤である、請求項１〜７のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項９】
前記製剤が点眼剤である、請求項１〜８のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
【請求項１０】
ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法であって、
製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記抽出部が、前記容器本体の開口部の内腔に挿入又は外側に装着して取り付けられており、
前記注出部の内部空間の壁面が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを７０重量％以上含む樹脂で構成されており、
前記容器本体が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを７０重量％以上含む樹脂で構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンを安定に保持できる製剤に関する。更に、本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬、食品、香粧品等の分野において、様々な効能を有する製剤が開発されている。これらの製剤において、含有成分の酸化を防止するためには、抗酸化剤の配合が求められている。【０００３】
従来、脂溶性の抗酸化剤の代表的な化合物としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が知られている。脂溶性の抗酸化剤としては、トコフェロールやブチルヒドロキシアニソール等も知られているが、ジブチルヒドロキシトルエンは他の脂溶性の抗酸化剤に比べて抗酸化作用が強く、医薬、食品、香粧品等の分野で広く使用されている。これまでに、ジブチルヒドロキシトルエンを利用した製剤技術については多くの報告がなされている。例えば、ジブチルヒドロキシトルエンの使用によって、プラノプロフェンの安定化（特許文献１参照）、アピゲニンの安定化(特許文献２参照)、ミノキシジル及び塩化カルプロニウムを含む液剤の着色防止（特許文献３参照）、Ｌ−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールエステル又はその塩の熱安定性の向上（特許文献４参照）、スクラロースの熱安定化（特許文献５参照）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）及びピリドキシンを含有する製剤（点眼剤）の光分解に対する安定化（特許文献６参照）、可溶化ビタミンＡ水溶液の安定化（特許文献７〜９参照）等が図られることが報告されている。【０００４】
一方、医薬、食品、香粧品等の分野において、製剤を収容する容器として、ポリエチレン製ノズルが装着されたプラスチック製容器が一般的に使用されている。しかしながら、このようなプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容すると、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量が経時的に低下するという問題点がある。特に、点眼剤や点鼻剤等のように粘膜に直接投与される製剤では、ジブチルヒドロキシトルエンは、酸化防止作用の発揮に必要とされる閾値量に近い低含量に設定されており、その含量の低下は、酸化による製剤の変質を顕著にする傾向がある。【０００５】
ジブチルヒドロキシトルエンを利用した製剤技術の報告は枚挙にいとまがないにも拘わらず、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下の要因については、未だ十分に解明されておらず、ジブチルヒドロキシトルエンの経時的安定性を高める製剤技術については開発されていないのが現状である。ジブチルヒドロキシトルエンは、他の脂溶性の抗酸化剤に比べて優れた抗酸化作用を有しており、その経時的安定性の向上を実現できれば、抗酸化作用の付加が求められる製剤の開発に多大なる貢献をもたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５８５６３４５号明細書
【特許文献２】欧州特許出願第２４４４０６１号明細書
【特許文献３】特開２０１０−０１８５５５号公報
【特許文献４】特開２００４−２５０４１３号公報
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０１４２２７１号明細書
【特許文献６】特許第３７３４５２１号公報
【特許文献７】特開平５−０１７３５０号公報
【特許文献８】特許第３１９９４７５号公報
【特許文献９】特許第３８０２３２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量の低下を抑制し、その安定性を向上させる技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、汎用されているポリエチレン製の注出部（ノズル、中栓ノズル、穴あき中栓等）及び蓋部が装着されたプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容すると、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンは、容器内の気相（気体空間）に揮散し、それが容器の注出部に吸着・蓄積することにより、製剤中の含量低下が引き起こされていることを突き止めた。【０００９】
更に、本発明者は、検討を重ねたところ、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器において、その内壁面（注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面等）を構成する樹脂として、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むものを採用することにより、当該内壁面へのジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制して、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて完成したものである。【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の安定化方法、ジブチルヒドロキシトルエン含有製品、及び保存方法を提供する。
項１．  ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、安定化方法。
項２．  前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項１に記載の安定化方法。
項３．  収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、項１又は２に記載の安定化方法。
項４．  前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１〜３のいずれかに記載の安定化方法。
項５．  前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項４に記載の安定化方法。
項６．  前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項４又は５に記載の安定化方法。
項７．  前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項１〜６のいずれかに記載の安定化方法。
項８．  前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項１〜７のいずれかに記載の安定化方法。
項９．  前記製剤が、更にキレート剤を含む、項１〜８のいずれかに記載の安定化方法。
項１０．  前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％である、項１〜９のいずれかに記載の安定化方法。
項１１．  前記製剤が液状製剤である、項１〜１０のいずれかに記載の安定化方法。
項１２．  前記製剤が点眼剤である、項１〜１１のいずれかに記載の安定化方法。
項１３．  ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、容器に収容されてなるジブチルヒドロキシトルエン含有製品であって、
前記容器が、前記製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂で構成されていることを特徴とする、
ジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１４．  前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１３に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１５．  前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項１３又は１４に記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１６．  前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項１３〜１５のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１７．  前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項１３〜１６のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１８．  前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項１３〜１７のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項１９．  前記製剤が、更にキレート剤を含む、項１３〜１８のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２０．前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％である、項１３〜１９のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２１．  前記製剤が液状製剤である、項１３〜２０のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２２．  前記製剤が点眼剤である、項１３〜２１のいずれかに記載のジブチルヒドロキシトルエン含有製品。
項２３．  ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤の保存方法であって、
容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器に、
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容することを特徴とする、保存方法。
項２４．  前記容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂によって構成されている、項２３に記載の保存方法。
項２５．収容された製剤を注出する注出部が上を向く状態で容器を正立させた際に、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている領域が、収容された前記製剤と接触しないように形成されている、項２３又は２４に記載の保存方法。
項２６．  前記容器が、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を収容する容器本体と、前記容器本体に収容された製剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３〜２５のいずれかに記載の保存方法。
項２７．  前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の双方が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３〜２６のいずれかに記載の保存方法。
項２８．  前記注出部が、前記製剤を液滴状で注出するノズルであり、当該ノズルの内部空間の壁面が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている、項２３〜２７のいずれかに記載の保存方法。
項２９．  前記製剤が、更に界面活性剤を含む、項２３〜２９のいずれかに記載の保存方法。
項３０．  前記製剤が、更にプラノプロフェン、又はその薬学的許容される塩を含む、項２３〜２９のいずれかに記載の保存方法。
項３１．  前記製剤が、更にキレート剤を含む、項２３〜３０のいずれかに記載の保存方法。
項３２．  前記製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％である、項２３〜３１のいずれかに記載の保存方法。
項３３．  前記製剤が液状製剤である、項２３〜３２のいずれかに記載の保存方法。
項３４．  前記製剤が点眼剤である、項２３〜３３のいずれかに記載の保存方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を経時的に安定に保持することができる。【００１２】
特に、点眼剤や点鼻剤等では、ジブチルヒドロキシトルエンは低含量に設定されており、従来技術では、その含量低下による酸化防止効果の喪失が顕著になる傾向があった。これに対して、本発明によれば、このような従来技術の欠点を克服して、点眼剤や点鼻剤等におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制し、製剤における酸化防止作用を有効に維持させることが可能になっている。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。
【図２】図２には、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。
【図３】図３には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。
【図４】図４には、本発明で使用される点眼容器の一態様例について、その断面図を示す。
【図５】図５には、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図を示す。
【図６】図６には、本発明で使用される洗眼容器の一態様例について、その断面図を示す。
【図７】図７には、試験例６において、５０℃の温度条件にて２週間静置した際のガラス製アンプル容器１０、樹脂フィルム１１、及び液状製剤１２の状態を示す図である。図７には、ガラス製アンプル容器１０内に、樹脂フィルム１１が液状製剤１２に接液しないように密封されている状態が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において、ジブチルヒドロキシトルエンの「安定化」又は「安定性」とは、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量が経時的に低下するのを抑制し、当該含量を安定に保持させること、又はその特性を意味する。また、本明細書において、「製剤」とは、容器に収容される内容物を意味する。また、本明細書において、「ジブチルヒドロキシトルエン含有製品」は、製剤が容器に収容された状態にあるものを意味し、「ＢＨＴ含有製品」と略記することもある。本明細書において、単位「ｗ/ｗ％」とは、質量百分率のことであり、重量％と同義である。また、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」とは、質量対容量百分率のことであり、ｇ/１００ｍＬと同義である。
【００１５】
１．ＢＨＴ含有製品
本発明のＢＨＴ含有製品は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤が、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が特定のポリマーを含む樹脂で構成された容器に収容されていることを特徴とする。以下、本発明のＢＨＴ含有製品について、詳述する。
【００１６】
製剤
本発明に使用される製剤は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する。ジブチルヒドロキシトルエンは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ＢＨＴ等とも称され、抗酸化剤として公知の化合物である。
【００１７】
当該製剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量については、特に制限されず、当該製剤の用途、製剤形態、ジブチルヒドロキシトルエンの配合目的等に応じて適宜設定すればよい。当該製剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの含量の具体的目安を挙げるとすれば、例えば、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．００００１〜２．０ｗ/ｗ％、好ましくは０．０００１〜１．０ｗ/ｗ％が挙げられる。
【００１８】
より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが０．００００１〜０．１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０００１〜０．０１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０００１〜０．００９ｗ/ｖ％、より好ましくは０．０００１〜０．００５ｗ/ｖ％が挙げられる。特に、当該製剤が液状医薬製剤であり、プラノプロフェン及び／又はその塩を含む場合には、プラノプロフェン及び／又はその塩の光安定性を効果的に付与するという観点からは、当該製剤の総量当たり、ジブチルヒドロキシトルエンが、好ましくは０．００００１〜０．００５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．００００５〜０．００５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０００５〜０．００５ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００１９】
当該製剤は、更に、界面活性剤を含んでいてもよい。当該製剤において、界面活性剤を含む場合に、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することが可能になる。
【００２０】
界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー（プルロニック）、オクトキシノール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの界面活性剤の中でも、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制するという観点から、好ましくは非イオン性界面活性剤、更に好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【００２１】
当該製剤が界面活性剤を含有する場合、その含量については、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、界面活性剤が０．００１〜２０ｗ/ｗ％、好ましくは０．００５〜１０ｗ/ｗ％が挙げられる。より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、界面活性剤が０．００１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜１ｗ/ｖ％又は０．１〜１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０１〜０．５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０５〜０．５ｗ/ｖ％、最も好ましくは０．１〜０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００２２】
また、当該製剤は、更に、キレート剤を含んでいてもよい。当該製剤において、キレート剤を含む場合に、好ましくは前記界面活性剤とキレート剤の双方を含む場合に、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することが可能になる。
【００２３】
キレート剤としては、具体的には、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、1-ヒドロキシエタン-1，1-ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、これらの薬学的に許容される塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらのキレート剤の中でも、より一層効果的にジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制するという観点から、好ましくはエデト酸及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２４】
当該製剤がキレート剤を含有する場合、その含有量については、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、キレート剤が０．００００５〜１ｗ/ｗ％、好ましくは０．０００１〜０．５ｗ/ｗ％挙げられる。より具体的には、当該製剤が、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤等の液状医薬製剤である場合には、当該製剤の総量当たり、キレート剤が０．０００５〜０．２ｗ/ｖ％、好ましくは０．００１〜０．１５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０１ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００２５】
当該製剤は、上記成分の他に、当該製剤の用途に応じて、薬理成分を含有することができる。使用される薬理成分については、特に制限されないが、例えば、抗炎症薬、消炎鎮痛薬、化学療法薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ホルモン薬、ビタミン薬、抗白内障薬、血管新生抑制薬、免疫抑制薬、プロテアーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、不安薬、抗精神薬、抗生物質、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、鎮咳・去痰薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗潰瘍薬、抗うつ薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、高圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗結核薬、麻酔拮抗薬、皮膚疾患用薬、歯科口腔用薬、診断用薬、公衆衛生用薬等の従来公知の薬理成分から適宜選択して用いることができる。
【００２６】
これらの薬理成分の中でも、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、点耳剤等の眼科又は耳鼻科分野で使用される製剤である場合、具体的には、プラノプロフェン、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸、ブロムフェナク、ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、ベルベリン塩化物、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等の消炎剤；クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等の抗ヒスタミン剤；クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、イブジラスト等の抗アレルギー剤；ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、ガチフロキサシン等の抗菌剤；アスコルビン酸、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、トコフェロール酢酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等のビタミン類；アスパラギン酸、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、ネオスチグミンメチル硫酸塩等の抗コリンエステラーゼ剤；ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、ｄｌ−メチルエフェドリン等の血管収縮剤；ヒアルロン酸ナトリウム等の角結膜上皮障害治療薬；スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキサゾール、スルファエチドール、スルファメトミジン、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール等のサルファ剤等が例示される。ここで例示する化合物は、薬学的に許容されることを限度として、塩の形態であったり、他の塩の形態であってもよい。
【００２７】
製剤中でジブチルヒドロキシトルエンの含量が安定に維持されることにより、当該製剤に配合される薬理成分の酸化分解が抑制され、ひいては当該薬理成分の熱安定性、光安定性、長期保存時の安定性を図ることができる。前記薬理成分の中でも、ジブチルヒドロキシトルエンによって安定化が図られる成分としては、具体的には、プラノプロフェン、プラノプロフェンの塩、ベルベリン塩化物、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
前記薬理成分の中でも、とりわけプラノプロフェン及び／又はその塩は、製剤中でジブチルヒドロキシトルエンの含量が安定に維持されることによって、格段に優れた光安定性を備え得るので、当該製剤に配合される薬理成分として特に好適である。ここでプラノプロフェンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；トリエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。これらのプラノプロフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類、当該製剤の用途、製剤形態等に応じて適宜設定されるが、例えば、当該製剤の総量当たり、０．００１〜１．０ｗ/ｗ％、好ましくは０．００５〜０．５ｗ/ｗ％が挙げられる。特に薬理成分としてプラノプロフェン及び／又はその塩を使用し、且つ当該製剤が液状医薬製剤の場合であれば、プラノプロフェン及び／又はその塩の含有量として、好ましくは０．００５〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０５〜０．１ｗ/ｖ％、最も好ましくは０．０５ｗ/ｖ％が挙げられる。
【００３０】
更に、当該製剤は、上記成分の他に、必要に応じて、薬学的に許容される基剤又は添加剤を配合することにより、所望の製剤形態、物性を備えるように適宜製剤化される。このような基剤又は添加剤としては、特に制限されないが、例えば、液状製剤である場合には、水性基剤、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定化剤等が挙げられる。
【００３１】
水性基剤としては、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。
【００３２】
緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
【００３３】
等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。
【００３４】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック、ステアリン酸ポリオキシル等の非イオン性界面活性剤；グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。
【００３５】
粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。
【００３６】
清涼化剤としては、例えば、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等のテルペンが挙げられる。
【００３７】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸、ホウ酸等の酸が挙げられる。
【００３８】
防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール等が挙げられる。
【００３９】
安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール等が挙げられる。
【００４０】
これらの基剤又は添加剤の含有量については、当該製剤の用途や製剤形態等に応じて適宜設定される。
【００４１】
当該製剤の形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等の液状；ゲル状、軟膏状等の半固形状；粉状、細粒状、顆粒状等の固形状のいずれであってもよい。とりわけ、液状製剤は、従来技術で汎用されているプラスチック容器との関係で、ジブチルヒドロキシトルエン含量が低下する傾向を強く示すが、本発明によれば、液状製剤であっても、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、これらの製剤形態の中でも、好適な製剤形態として液状製剤が挙げられる。
【００４２】
当該製剤の用途についても、特に制限されず、例えば、医薬、コンタクトレンズケア用品、香粧品、食品等が挙げられる。これらの用途の中でも、好ましくは医薬及びコンタクトレンズケア用品が挙げられる。医薬としては、具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用時でも点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤等の眼科用製剤；点鼻剤、点耳剤等の耳鼻科用製剤；注射剤等が挙げられ、好ましくは眼科用製剤、更に好ましくは点眼剤が挙げられる。また、コンタクトレンズケア用品としては、具体的には、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション等が挙げられる。香粧品としては、具体的には、化粧水、乳液、クリーム、美容液、ＵＶケア化粧品、洗顔料、ファンデーション、口紅、アイシャドウ、マスカラ、ヘアクリーム、シャンプー、コンディショナー、ボディーシャンプー、入浴剤、香水、皮膚洗浄剤等が挙げられる。
【００４３】
本発明のＢＨＴ含有製品において、当該製剤は、複数回分の使用量が充填され、繰返し使用されるマルチドーズ型であってもよく、また単回分の使用量が充填され、１回で使い終わるユニットドーズ型であってもよい。
【００４４】
また、従来汎用されているプラスチック製容器に、ジブチルヒドロキシトルエンを含む製剤を収容した場合、容器内の気相（気体空間）が占める割合が高い程、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が顕著になることが、本発明者等によって確認されている（後記する試験例５参照）。即ち、複数回繰返して使用されるマルチドーズ型の製剤では、従来技術で汎用されているプラスチック容器との関係で、使用を繰り返すにつれて収容された製剤量が減少し、それに伴ってジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が顕著になるという問題がある。これに対して、本発明によれば、容器内の気相（気体空間）が占める割合に影響されることなく、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を有効に抑制することができる。このような本発明の効果に鑑みれば、本発明に使用される製剤の好適な一例として、マルチドーズ型の製剤が挙げられる。
【００４５】
当該製剤は、その製剤形態や用途等に応じて、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、医薬である場合には、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。
【００４６】
容器
本発明のＢＨＴ含有製品では、前記製剤を収容するために、容器本体と注出部と蓋部とを備え、前記注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が特定のポリマーを含む樹脂で構成されている容器が使用される。
【００４７】
＜容器の構造＞
前記容器を構成する容器本体とは、前記製剤を収容する部位である。当該容器本体の形状、大きさについては、特に制限されず、収容する製剤の種類に応じて適宜設定される。
【００４８】
前記容器を構成する注出部とは、容器本体と容器本体の外部との間を連通する内部空間を有し、容器本体に収容された製剤を注出する注出口を備えており、前記注出口が容器本体の開口部と連通するように設けられ、当該容器本体に収容された製剤を、当該内部空間を介して当該注出口から容器外部に注出（排出）する部位である。当該注出部は、容器本体に収容された製剤を注出口から容器本体外に注出できるように構成されている限り、その構造については、特に制限されず、例えば、製剤が液滴状で注出されるように構成されていてもよく、また製剤が非液滴状で流出されるように構成されていてもよい。本発明の効果を一層有効に奏させるという観点から、前記注出部は、製剤が液滴状で注出されるように構成されているノズルであることが好ましい。また、当該注出部には、例えば、中栓ノズルや穴あき中栓のように中栓が設けられていてもよい。
【００４９】
前記注出部の一部又は全部が、容器本体と一体成型されたものであってもよい。また、前記注出部は、容器本体の開口部の内腔に挿入又は外側に装着させて取り付けられたものであってもよい。
【００５０】
また、前記容器を構成する蓋部は、前記注出口をふさぐ部位である。当該蓋部は、容器本体及び／又は注出口と嵌合された構造を備えていればよい。より具体的には、本発明のＢＨＴ含有製品がマルチドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造であればよく、また本発明のＢＨＴ含有製品がユニットドーズ型である場合には、容器本体及び／又は注出口から脱離可能に嵌合された構造であればよい。容器本体及び／又は注出口と着脱可能に嵌合される構造の好適な一例として、容器本体及び／又は注出部に対して、ネジ嵌合により着脱可能に取り付けられる蓋部が挙げられる。ネジ嵌合により、蓋部と容器本体及び／又は注出部とを着脱可能に取り付ける場合、蓋部には、容器本体及び／又は注出部のネジ部と螺合するネジ部が設けられていればよい。
【００５１】
本発明のＢＨＴ含有製品において、容器内の気相（気体空間）に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させるためには、前記容器は、容器本体に収容された製剤が前記注出部と接触しない状態で静置可能な形状、具体的には、前記注出部が上を向いた状態で正立して静置できる形状であることが望ましい。また、本発明のＢＨＴ含有製品は、前記容器自体が、前記注出部が上を向いた状態で正立して静置できる形状でなくても、前記注出部が上を向いた状態で流通、保管される場合には、容器内の気相に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させることができる。よって、本発明のＢＨＴ含有製品の他の好適な一例として、流通、保管段階で、前記注出部が上を向いた状態で保持されるものが挙げられる。
【００５２】
前記容器の形状は、収容するＢＨＴ含有製剤の用途に応じて適宜設定される。具体的には、点眼容器、洗眼容器、点鼻容器等が挙げられる。
【００５３】
本発明で使用される容器の具体的態様の例を図１〜６に示す。
【００５４】
図１は、点眼容器の一態様の断面図であり、図２は、図１に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図１に示す点眼容器では、容器本体１の開口部の内腔に、前記製剤を液滴状で注出可能な注出部２が挿入されており、更に蓋部３が、容器本体１にネジ嵌合により着脱可能に取り付けられ、注出部２の注出口がふさがれている。当該点眼容器では、容器本体１に収容された製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図１に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の製剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の製剤の収容に好適に使用される。
【００５５】
図３は、点眼容器の一態様の断面図である。図３に示す点眼容器では、容器本体１と注出部２が、接着や機械的接合によらず、同一素材で一体となって形成されており、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に前記製剤を液滴状で注出可能になっている。図３では、蓋部を省略しており、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図３に示す点眼容器では、仮想線よりも下部の容器部材が容器本体１に該当し、仮想線よりも上部の容器部材が注出部２に該当する。図３に示す点眼容器は、ユニットドーズ型の製剤の収容に使用してもよいが、マルチドーズ型の製剤の収容に好適に使用される。
【００５６】
図４は、点眼容器の一態様の断面図であり、図５は、図４に示す点眼容器の部分拡大断面図である。図４に示す点眼剤では、容器本体１、注出部２、及び蓋部３が一体成型されている。注出部２と蓋部３は連結した状態になっているが、用時にこれらを切り離すことにより、容器本体１に収容された前記製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出可能になる。図４及び５には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。図４及び５において、２つの仮想線の間の容器部材が注出部２に該当し、２つの仮想線の間の空間が注出部２の内部空間４に該当する。図４に示す点眼容器は、ユニットドーズ型のＢＨＴ含有製剤の収容に好適に使用される。
【００５７】
図６は、洗眼容器の断面図である。図６に示す洗眼容器では、容器本体１と注出部２の一部が一体成形されている。当該洗眼容器では、容器本体１に収容された前記製剤は、注出部２の内部空間４を介して注出口から容器外に注出される。図６には、便宜上、仮想線（点線）を挿入している。
【００５８】
図１〜６には、点眼容器及び洗眼容器の具体的態様を挙げたが、本発明では、これらの構造や形状に限定されるものではなく、また、点眼容器及び洗眼容器以外の容器でも所定の特徴を備える限り使用できる。
【００５９】
＜容器の構成素材＞
前記容器は、前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリスチレン（ＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、及びエチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成される。ここで、「蓋部において前記注出口と対向する壁面」とは、蓋部を容器本体及び／又は注出部に取りつけた際に注出口を覆う蓋部の内壁部分に該当する。具体的には、図２、５、及び６を例に挙げると、符号５で示した面部分が「注出部の内部空間の壁面」に該当し、符号６で示した面部分が「蓋部において前記注出口と対向する壁面」に相当する。
【００６０】
このようなポリマーを含む樹脂によって、注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成することにより、ジブチルヒドロキシトルエンの当該注出部及び／又は蓋部への吸着、蓄積を効果的に抑制し、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持させることが可能になる。これらのポリマーの中でも、成形容易性等の観点から好ましくはＰＢＴ、ＰＥＴ、ＰＳ、ＡＢＳ、ＥＶＯＨが挙げられ、更に好ましくはＰＢＴ、ＰＥＴが挙げられる。
【００６１】
前記ポリマーの内、ポリスチレンについては、汎用ポリスチレン（ＧＰＰＳ）及び耐衝撃ポリスチレン（ＨＩＰＳ）のいずれであってもよい。
【００６２】
前記注出部の内部空間の壁面及び／又は前記蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂は、前記ポリマーの少なくとも１種からなるものであってもよく、また前記ポリマーの少なくとも１種と、前記ポリマー以外のポリマーとのブレンドポリマーからなるものであってもよい。前記注出部の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面を構成する樹脂として、前記ポリマーの少なくとも１種と、前記ポリマー以外のポリマーとのブレンドポリマーを使用する場合、本発明の効果を奏することを限度として、これらの混合比については特に制限されないが、当該ブレンドポリマーの総量当たり、前記ポリマーが５０ｗ/ｗ％以上、好ましくは７０ｗ/ｗ％以上、更に好ましくは９０ｗ/ｗ％以上を占めていることが望ましい。
【００６３】
前記容器において、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面のいずれか少なくとも一方が、前述する樹脂を含んでいればよい。例えば、製剤が液滴状で注出される注出部（例えば、製剤が液滴状で滴下されるように構成されているノズル）を採用する場合には、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、注出部の内部空間の壁面が前述する樹脂から構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方が前述する樹脂から構成されることが更に好ましい。また、例えば、製剤が非液滴状で流出される注出部を採用する場合には、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制するという観点から、少なくとも、蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が前述する樹脂から構成されていることが好ましく、注出部の内部空間の壁面と蓋部において注出部の注出口と対向する壁面の双方が前述する樹脂から構成されることが更に好ましい。
【００６４】
注出部の内部空間の壁面及び／又は蓋部において注出部の注出口と対向する壁面が、前述する樹脂によって構成されている限り、これらの壁面以外の部位の構成素材については特に制限されない。例えば、これらの壁面以外の部位は、前記ポリマーを含む樹脂で構成されていてもよく、また前記ポリマーを含む樹脂以外の素材で構成されていてもよい。これらの壁面以外の部位が前記ポリマーを含む樹脂で構成されている場合、注出部及び／又は蓋部の各断面層構造は前記ポリマーを含む樹脂から形成された単層構造になり、これらの壁面以外の部位が前記ポリマー以外の素材で構成されている場合、注出部及び／又は蓋部の各断面層構造は前記ポリマーからなる壁面構成層と他の素材からなる基材層の積層構造になる。
【００６５】
前記容器が、容器本体と注出部と一体成型されている場合には、容器本体は、注出部と同じ樹脂により構成される。
【００６６】
また、前記容器が、前記容器本体の開口部の内腔に前記注出部を挿入して取り付けている場合には、容器本体は、ガラス製又はプラスチック製のいずれであってもよい。また、かかる態様の容器において、容器本体をプラスチック製にする場合には、注出部とは異なる樹脂から構成されるものであってもよいが、製剤中のジブチルヒドロキシトルエンの含量低下をより一層効果的に抑制するという観点から、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂から構成されていることが望ましい。これらのポリマーを含む樹脂について、具体的態様、好適なもの等については、前記注出部を構成する樹脂の場合と同様である。
【００６７】
２．ジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法
本発明のジブチルヒドロキシトルエンの安定化方法は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤を、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が特定の樹脂で構成された容器に収容することを特徴とするものである。
【００６８】
本発明の安定化方法において使用される「ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤」については、前記ＢＨＴ含有製品において使用される製剤と同様である。
【００６９】
また、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、及びエチレンビニルアルコール共重合体よりなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む樹脂によって構成されている容器である。容器の内壁を構成する領域とは、製剤を収容する容器の内部空間を形成する壁面領域であり、具体的には、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面によって形成される。即ち、本発明の安定化方法で使用される容器は、容器本体の内壁面、注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面の中の少なくとも一部分が、前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよい。注出部の内壁面とは、注出部の内部空間の壁面部分である。また、蓋部の内壁面とは、前記注出部の注出口と対向する蓋部の壁面領域である。容器本体、注出部、及び蓋部の構造上の構成については、前記「１．ＢＨＴ含有製品」の「容器」の欄に記載の通りである。
【００７０】
本発明の安定化方法で使用される容器は、その内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、容器内の気相（気体空間）に揮散したジブチルヒドロキシトルエンが容器の内壁に吸着するのを有効に抑制させるために、前記ポリマーを含む樹脂で構成されている部位は、前記注出部が上を向くように前記容器を正立させた際に、収容された前記製剤と接触しない領域（以下、非接触領域と表記することもある）であることが好ましい。容器の非接触領域としては、具体的には、製造時に前記製剤を充填した際に非接触領域となる容器本体の内壁部分（例えば、容器本体の開口部周辺）、前記注出部の内壁面、及び蓋部の内壁面が挙げられる。
【００７１】
本発明の安定化方法で使用される容器は、容器の内壁を構成する領域の少なくとも一部分が前記ポリマーを含む樹脂で構成されていればよいが、好ましくは前記ＢＨＴ含有製品において用いられる容器が挙げられる。
【００７２】
本発明の安定化方法は、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を効果的に抑制して、ジブチルヒドロキシトルエンの保存安定性を向上させることができるので、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する製剤の保存方法として実施することもできる。
【実施例】
【００７３】
以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【００７４】
試験例１：各種脂溶性抗酸化剤の吸着性（接液状態）の評価
表１に示す液状製剤を調製し、当該液状製剤と接液した状態でのポリエチレン又はポリブチレンテレフタレートに対する脂溶性抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸ｄ−α−トコフェロール）の吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液状製剤を収容したガラス製アンプル容器に、ポリエチレン製ノズル（低密度ポリエチレン樹脂製の点眼容器用のノズル；商品名「ノバテック（登録商標）LD  LJ808」、日本ポリエチレン株式会社製）又はポリブチレンテレフタレート製ノズル（点眼容器用のノズル；商品名「ノバデュラン（登録商標）  5010R5X」、三菱エンジニアリングプラスチック株式会社製）１個を入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。液状製剤中にノズルが浸漬した状態で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液状製剤中の脂溶性抗酸化剤含量をＨＰＬＣにて測定することにより、保存後の脂溶性抗酸化剤の残存率（％）を算出した。また、比較のために、ノズルを入れずに上記と同様の方法で試験を行った。【００７５】
結果を表１に示す。参考例1-1〜1-3及び2-1〜2-3の結果から明らかなように、ブチルヒドロキシアニソール及び酢酸ｄ−α−トコフェロールは、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のいずれのノズルを浸漬した場合でも、製剤中の含量に変化は殆どなく、安定に維持されていた。一方、比較例１の結果から明らかなように、ジブチルヒドロキシトルエンは、ポリエチレン製のノズルを浸漬した場合には、製剤中の含量が著しく減少していた。即ち、ジブチルヒドロキシトルエンには、ポリエチレン製のノズルに吸着するという特有の性質があることが明らかとなった。また、点眼容器に従来使用されているノズルの構成樹脂の殆どがポリエチレンであるため、従来汎用されている点眼容器では、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が不可避になることが分かった。【００７６】
これに対して、実施例１の結果から明らかなように、ジブチルヒドロキシトルエンは、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを浸漬した場合（実施例１）には、製剤中の含量が殆ど低下することなく安定に維持されていた。【００７７】
【表１】
0005580944.tif 000002
【００７８】
試験例２：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）の評価
表２に示す液状製剤を調製し、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。具体的には、ポリエチレンテレフタレート製の点眼容器本体（容量９ｍＬ；充填可能最大量１１ｍＬ）の開口部に、ポリエチレン製又はポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付け、その容器内部に液状製剤１０ｍＬを充填した後に、ポリプロピレン製のキャップをした状態（ノズルと液状製剤は非接触の状態）で５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、点眼容器内の液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量をＨＰＬＣにより測定し、保存後のジブチルヒドロキシトルエンの残存率（％）を算出した。【００７９】
結果を表２に示す。この結果から、ポリエチレン製のノズルを取り付けた点眼容器では、ノズルが液状製剤と接触しない状態であっても、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の顕著な低下を引き起こすことが確認された（比較例３）。即ち、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエンは、容器中で揮散し、ポリエチレン製のノズルに吸着、蓄積することが示唆された。これに対して、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器では、ジブチルヒドロキシトルエン含量が殆ど低下しておらず、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエンを安定に保持できることが確認された（実施例２）。【００８０】
【表２】
0005580944.tif 000003
【００８１】
試験例３：界面活性剤がジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に及ぼす影響の評価
表３に示す液状製剤を調製し、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。【００８２】
結果を表３に示す。この結果から、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器を使用する場合において、ポリソルベート８０を含む液状製剤（実施例４及び実施例５）では、ポリソルベート８０を含まない液状製剤（実施例３）に比して、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の低下抑制効果が顕著になることが明らかとなった。【００８３】
【表３】
0005580944.tif 000004
【００８４】
試験例４：ジブチルヒドロキシトルエンと界面活性剤の含有量がジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に及ぼす影響の評価
表４〜６に示す液状製剤を調製し、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。【００８５】
結果を表４〜６に示す。この結果から、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付けた点眼容器を使用する場合において、０．１〜０．００００１ｗ/ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．１〜１ｗ/ｖ％のポリソルベート８０を含む液状製剤（実施例６〜１９）では、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量の低下抑制効果が顕著になることが明らかとなった。【００８６】
【表４】
0005580944.tif 000005
【００８７】
【表５】
0005580944.tif 000006
【００８８】
【表６】
0005580944.tif 000007
【００８９】
試験例５：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）に液状製剤の液量が及ぼす影響の評価
実施例２で使用した液状製剤を用い、点眼容器に収容する液量を２、５、及び１０ｍＬに変更し、更に保存時の温度条件を２５℃に変更したこと以外は、上記試験例２と同様の方法で、当該液状製剤と接液していない状態でのノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。【００９０】
結果を表７に示す。この結果から、容器内に収容されている液状製剤の量が少ない程、即ち、容器本体における気相（気体部分）占める割合が高い程、ポリエチレン製ノズルに対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着が顕著になることが明らかとなった。つまり、この結果から、繰返して使用されるマルチドーズ型の製剤では、使用により製剤量が減少するにつれて、ジブチルヒドロキシトルエン含量の低下が著しくなることが示唆された。【００９１】
これに対して、ポリブチレンテレフタレート製ノズルを使用した場合では、容器内に収容されている液状製剤の量に拘わらず、ジブチルヒドロキシトルエン含量の低下を有効に抑制できることが確認された。【００９２】
【表７】
0005580944.tif 000008
【００９３】
試験例６：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）にノズルを構成する樹脂が及ぼす影響の評価
実施例２で使用した液状製剤を用い、当該液状製剤と接液していない状態での各種樹脂に対するジブチルヒドロキシトルエンの吸着性について評価を行った。具体的には、６ｍＬの液状製剤を収容したガラス製アンプル容器の上方に、表８に示す樹脂フィルム（８ｍｍ×２５ｍｍ；厚さ０．５ｍｍ）１枚を接液しないように入れて、ガラス製アンプル容器の開口部を熔封することにより密封した。そして、図７に示すように液状製剤中に樹脂フィルムが接液しない状態にして、５０℃の温度条件にて２週間静置した。次いで、密封したガラス製アンプル容器を開封し、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量をＨＰＬＣにより測定し、保存後のジブチルヒドロキシトルエンの残存率（％）を算出した。【００９４】
結果を表８に示す。この結果から、ポリ塩化ビニル、直鎖状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリアセタール、熱可塑性エラストマー、及びポリプロピレンは、ジブチルヒドロキシトルエンを吸着する作用が強く、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を低下させることが確認された。これに対して、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチレンテレフタレート、エチレンビニルアルコール共重合体、アクリロニトリルブタジエンスチレン、耐衝撃ポリスチレン、及び汎用ポリスチレンは、ジブチルヒドロキシトルエンの吸着を抑制でき、液状製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることが確認された。【００９５】
【表８】
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【００９６】
試験例７：ジブチルヒドロキシトルエンの吸着性（非接液状態）とプラノプロフェンの光安定性の評価
表９に示す液状製剤を調製し、ジブチルヒドロキシトルエンのポリブチレンテレフタレート製のノズルへの吸着性とプラノプロフェンの光安定性について評価を行った。具体的には、ポリエチレンテレフタレート製の茶色の点眼容器本体（容量１６ｍＬ）に液状製剤を１５ｍL充填した後に、当該点眼容器本体の開口部に、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを取り付け、更にポリプロピレン製のキャップをした。斯して調製した容器入り製剤に対して、光安定性試験装置（ＬＴ−１２０Ａ−ＷＣＤ、ナガノサイエンス(株）製）を用い、２５℃、３，０００ｌｘ/ｈｒの照射条件で、総照度６００，０００ｌｘ・ｈｒになるまで光曝露を行い、光曝露前後の液状製剤中のプラノプロフェンの含有量をＨＰＬＣにより測定し（ｎ＝３）、光曝露後のプラノプロフェンの残存率（％）を算出した。【００９７】
結果を表９に示す。この結果から、ジブチルヒドロキシトルエンを含む液状製剤を、ポリブチレンテレフタレート製のノズルを備える容器に収容することによって、プラノプロフェンが光曝露によっても安定に保持されることが確認された。特に、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．０００１〜０．００５ｗ/ｖ％（特に、０．０００５〜０．００５ｗ/ｖ％）である場合には、共存するプラノプロフェンの光安定性が格段に高まることも、本試験結果から明らかとなった。【００９８】
【表９】
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【符号の説明】
【００９９】
１  容器本体
２  注出部
３  蓋部
４  抽出部の内部空間
５  抽出部の内部空間の壁面
６  蓋部において注出部の注出口と対向する壁面
１０  ガラス製アンプル容器
１１  樹脂フィルム
１２  液状製剤
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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