(57)【要約】  式（Ｉ）2008044632.tif 000072で示される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する医薬組成物は、ＭＣＨ受容体拮抗作用に基づいた、うつ病、不安障害（全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害（パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症などの疾患の予防又は治療に有用である。
2008044632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2008044632.tif 000067
［ここで、式（Ｉ）中、Ｒ１は式（ＩＩ）、
【化２】
2008044632.tif 000068
［式（ＩＩ）中、Ｚ１は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基｛ここで、該へテロ環基は水酸基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝であり、
Ａ２はＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい］、
式（ＩＩＩ）、
【化３】
2008044632.tif 000069
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基又はヘテロ環基であり、
Ｚ３は−Ｏ−又は―ＮＲ３―であり、ここでＲ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｚ２がヘテロ環基のとき、Ａ３は結合手であってもよい｝、及び
式（ＩＶ）、
【化４】
2008044632.tif 000070
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４はＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、アリール基又はヘテロ環基であり、但し、Ｚ５が−Ｏ−のとき、ヘテロ環基ではなく、
Ｚ５は−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、
Ａ５はＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）｝から成る群から選ばれる置換基であり、
ＢはＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Ａ１は結合手又はＣ１−６アルキレン基｛ここで、該Ｃ１−６アルキレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝であり、
ＣｙはＣ３−６シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である｛ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる置換基群Ｘから選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝であり、
ｎは０又は１である］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（Ｖ）、
【化５】
2008044632.tif 000071
｛ここで、式（Ｖ）中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、いずれか一方が水素原子であり、他方が式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）から成る群から選ばれる置換基であり、
Ｒ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａ１、Ｃｙ及びｎは請求項１の定義の通りである｝で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式（Ｖ）中、
Ｒ１ａが水素原子であり、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）から成る群から選ばれる置換基であり、
Ｒ２が水素原子である、請求項２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式（Ｖ）中、
ＣｙがＣ３−６シクロアルキル基、アリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝又はヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式（Ｖ）中、
Ａ１が結合手又はメチレン基｛ここで、該メチレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝であり、
Ｃｙがアリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝又はヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
ｎが０である、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式（Ｖ）中、
Ｃｙがアリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝であり、但し、置換位置は３位モノ置換、３，４−ジ置換、３，５−ジ置換又は３，４，５−トリ置換である、請求項５に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式（Ｖ）中、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、
［式（ＩＩ）中、Ｚ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基｛ここで、該へテロ環基はＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝であり、
Ａ２がＣ１−６アルキレン基であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい］、
式（ＩＩＩ）、
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基又はヘテロ環基であり、
Ｚ３が−Ｏ−又は―ＮＲ３―であり、ここでＲ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び
式（ＩＶ）、
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）又はヘテロ環基であり、但し、Ｚ５が−Ｏ−のとき、ヘテロ環基ではなく、
Ｚ５が−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、
Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基である、請求項６に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式（Ｖ）中、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、
｛式（ＩＩ）中、Ｚ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基（ここで、該へテロ環基はアミノ基で置換されている）であり、
Ａ２がＣ１−６アルキレン基であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい｝、
式（ＩＩＩ）、
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基又はヘテロ環基であり、
Ｚ３が−Ｏ−又は―ＮＨ―であり、
Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び
式（ＩＶ）、
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Ｚ５が−Ｏ−であり、
Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基であり、
Ａ１が結合手又はメチレン基｛ここで、該メチレン基はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝である、請求項７に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｖ）中、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、
｛式（ＩＩ）中、Ｚ１がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）又はＣ２−６アルケニルオキシ基であり、
Ａ２がＣ１−６アルキレン基｝、
式（ＩＩＩ）、
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｚ３が−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び
式（ＩＶ）、
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Ｚ５が−Ｏ−であり、
Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基であり、
Ａ１が結合手である、請求項８に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-(1-{[7-(ヒドロキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
N-{1-[(7-ホルミル-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-N-(1-{[7-(エトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-クロロ-5-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メチルブトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(プロポキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(アリルオキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-プロポキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-イソプロポキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシプロポキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-(1-{[7-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
N-{1-[(7-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
ベンジル N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]メチル}-beta-アラニナート、
N-{1-[(7-{[(2-アミノエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-({[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(3-アミノピロリジン-1-イル)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(ピロリジン-3-イルアミノ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(ピロリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-エトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
メチル 3-({[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)ベンゾアート、
3-(ジメチルアミノ)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンズアミド、
3-シアノ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-フェノキシベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-ビニルベンズアミド、
3-アセチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロベンズアミド、
3-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(メチルチオ)ベンズアミド、
5-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ニコチンアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-メトキシエトキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(3-メトキシプロポキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-オキソエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(1-{[7-(2-ヒドロキシエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-エチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-(1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(4-オキソブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(1-{[7-(4-ヒドロキシブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
エチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]プロパノアート、
N-(1-{[7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-ナフトアミド、
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(1-{[7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]-2,2-ジフェニルアセトアミド、
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]チオフェン-3-カルボキサミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシブトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＭＣＨ受容体拮抗剤である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害、薬物乱用障害、薬物依存症からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病及び不安障害は主要な精神疾患を構成しており、近年、うつ病及び不安障害の生涯罹患率は増加の一途をたどっていると考えられている。これまでに抗うつ薬として、モノアミン仮説に基づいた三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant：ＴＣＡ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor：ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor：ＳＮＲＩ）などが開発されている。抗不安薬としては、γ-アミノ酪酸機序（ＧＡＢＡ）に基づいたベンゾジアゼピン系薬剤が用いられてきたが、近年、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩが、パニック障害及び強迫性障害などのベンゾジアゼピン系薬剤が作用を有さない不安障害にも有効であることが示され、不安障害においても第一選択薬となっている。しかしながら、問題点としてはＳＳＲＩ及びＳＮＲＩには奏効しない難治性のうつ病患者が存在すること、また抗うつ及び抗不安作用発現に数週間の服用が必要なことなどが挙げられる。そこで、既存薬と異なる作用機序に基づいた抗うつ及び抗不安薬の開発が望まれている。【０００３】
ストレスはうつ病及び不安障害の発症の成因として考えられているが、近年、脳内で生合成される種々の神経ペプチドがストレス反応において中心的役割を果たす分子として注目されている。神経ペプチドの一つであるメラニン凝集ホルモン（melanin-concentrating hormone：ＭＣＨ）は１９個のアミノ酸から生合成され、脳では辺縁系などに幅広く分布する。ＭＣＨ受容体はこれまでにメラニン凝集ホルモン１型受容体（ＭＣＨ１Ｒ）とメラニン凝集ホルモン２型受容体（ＭＣＨ２Ｒ）の２つのサブタイプが知られている。ＭＣＨ２Ｒはげっ歯類には発現しておらず、未だその生理機能は解明されていないが、ＭＣＨ１Ｒは摂食行動及びエネルギー代謝と深く関連することが明らかとなっている。また、ＭＣＨ１Ｒはストレス応答及び情動の調節にも深く関与することが報告されている。ＭＣＨによる視床下部−下垂体−副腎皮質（hypothalamus-pituitary-adrenal：ＨＰＡ）系活性化は、ＭＣＨ１Ｒ拮抗剤及び副腎皮質刺激ホルモン放出因子（corticotropin-releasing factor：ＣＲＦ）の中和抗体で拮抗される。ＭＣＨは視床下部からのＣＲＦ遊離促進を介し、ＨＰＡ系を活性化させると推測される。さらに、ＭＣＨ１Ｒは意欲及び報酬に関与する側坐核に多く分布しているが、この部位にＭＣＨを注入すると強制水泳試験においてうつ様症状が認められ、逆にＭＣＨ遺伝子欠損マウスは抗うつ様症状を示す。また、ＭＣＨ１Ｒ遺伝子欠損マウスを用いた検討により、ＭＣＨ１Ｒは側坐核において報酬に関与するドーパミン神経の活性を抑制的に制御していることが示されている。さらに，非ペプチド性ＭＣＨ１Ｒ拮抗剤であるＡＴＣ０１７５は実験動物モデルにおいて抗うつ及び抗不安様作用を示す（非特許文献１）。以上の事実より、ＭＣＨ１Ｒは摂食行動及びエネルギー代謝のみならず、うつ及び不安にも関与することが示唆され、ＭＣＨ受容体拮抗剤、特にＭＣＨ１Ｒ拮抗剤はこれまでの作用機序と異なる抗うつ及び抗不安薬となる可能性があると期待できる。【０００４】
最近、ナフタレン骨格を有するＭＣＨ受容体拮抗剤は特許文献１並びに非特許文献２及び３に開示されている。しかしながら、これら文献には、ナフタレン骨格に置換基を導入することにより、ＭＣＨ受容体拮抗作用が増強されることについては開示も示唆もない。【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４６１１０号パンフレット
【非特許文献１】ドラック  デベロップメント  リサーチ（Drug Development Research）  ２００５年、第６５巻、ｐ．２７８−２９０
【非特許文献２】第２２４回アメリカ化学会  ＭＥＤＩ−３４３、２００２年
【非特許文献３】バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）  ２００６年、第１６巻、ｐ．５４４５−５４５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＭＣＨ受容体拮抗作用に基づいた、うつ病、不安障害（全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害（パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症などの疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはナフタレン骨格を有する新規化合物につき鋭意検討を重ねた結果、下記、式（Ｉ）で表される置換ナフタレン化合物が優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到った。【０００８】
即ち、本発明は、
１）式（Ｉ）、
【化１】
2008044632.tif 000003
［ここで、式（Ｉ）中、Ｒ１は式（ＩＩ）、
【化２】
2008044632.tif 000004
［式（ＩＩ）中、Ｚ１は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基｛ここで、該へテロ環基は水酸基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝であり、
Ａ２はＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい］、
式（ＩＩＩ）、
【化３】
2008044632.tif 000005
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基又はヘテロ環基であり、
Ｚ３は−Ｏ−又は―ＮＲ３―であり、ここでＲ３は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａ３及びＡ４はそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、但し、Ｚ２がヘテロ環基のとき、Ａ３は結合手であってもよい｝、及び
式（ＩＶ）、
【化４】
2008044632.tif 000006
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４はＣ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、アリール基又はヘテロ環基であり、但し、Ｚ５が−Ｏ−のとき、ヘテロ環基ではなく、
Ｚ５は−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、
Ａ５はＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）｝から成る群から選ばれる置換基であり、
ＢはＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Ａ１は結合手又はＣ１−６アルキレン基｛ここで、該Ｃ１−６アルキレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝であり、
ＣｙはＣ３−６シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である｛ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる置換基群Ｘから選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝であり、
ｎは０又は１である］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、【０００９】
２）式（Ｖ）、
【化５】
2008044632.tif 000007
｛ここで、式（Ｖ）中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、いずれか一方が水素原子であり、他方が式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）から成る群から選ばれる置換基であり、
Ｒ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａ１、Ｃｙ及びｎは上記１）の定義の通りである｝で表される上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１０】
３）式（Ｖ）中、
Ｒ１ａが水素原子であり、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）から成る群から選ばれる置換基であり、
Ｒ２が水素原子である、上記２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１１】
４）式（Ｖ）中、
ＣｙがＣ３−６シクロアルキル基、アリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝又はヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）である、上記３）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１２】
５）式（Ｖ）中、
Ａ１が結合手又はメチレン基｛ここで、該メチレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝であり、
Ｃｙがアリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝又はヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
ｎが０である、上記４）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１３】
６）式（Ｖ）中、
Ｃｙがアリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝であり、但し、置換位置は３位モノ置換、３，４−ジ置換、３，５−ジ置換又は３，４，５−トリ置換である、上記５）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１４】
７）式（Ｖ）中、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、
［式（ＩＩ）中、Ｚ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基｛ここで、該へテロ環基はＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝であり、
Ａ２がＣ１−６アルキレン基であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい］、
式（ＩＩＩ）、
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基又はヘテロ環基であり、
Ｚ３が−Ｏ−又は―ＮＲ３―であり、ここでＲ３が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、
Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び
式（ＩＶ）、
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）又はヘテロ環基であり、但し、Ｚ５が−Ｏ−のとき、ヘテロ環基ではなく、
Ｚ５が−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、
Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基である、上記６）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１５】
８）式（Ｖ）中、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、
｛式（ＩＩ）中、Ｚ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基（ここで、該へテロ環基はアミノ基で置換されている）であり、
Ａ２がＣ１−６アルキレン基であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい｝、
式（ＩＩＩ）、
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基又はヘテロ環基であり、
Ｚ３が−Ｏ−又は―ＮＨ―であり、
Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び
式（ＩＶ）、
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Ｚ５が−Ｏ−であり、
Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基であり、
Ａ１が結合手又はメチレン基｛ここで、該メチレン基はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝である、上記７）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１６】
９）式（Ｖ）中、
Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、
｛式（ＩＩ）中、Ｚ１がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）又はＣ２−６アルケニルオキシ基であり、
Ａ２がＣ１−６アルキレン基｝、
式（ＩＩＩ）、
｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、
Ｚ３が−Ｏ−であり、
Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び
式（ＩＶ）、
｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Ｚ５が−Ｏ−であり、
Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基であり、
Ａ１が結合手である、上記８）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１７】
１０）式（Ｉ）で表される化合物が、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-(1-{[7-(ヒドロキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
N-{1-[(7-ホルミル-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-N-(1-{[7-(エトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-クロロ-5-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メチルブトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(プロポキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(アリルオキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-プロポキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-イソプロポキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシプロポキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-(1-{[7-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
N-{1-[(7-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
ベンジル N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]メチル}-beta-アラニナート、
N-{1-[(7-{[(2-アミノエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-({[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(3-アミノピロリジン-1-イル)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(ピロリジン-3-イルアミノ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(ピロリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-エトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
メチル 3-({[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)ベンゾアート、
3-(ジメチルアミノ)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンズアミド、
3-シアノ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-フェノキシベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-ビニルベンズアミド、
3-アセチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロベンズアミド、
3-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(メチルチオ)ベンズアミド、
5-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ニコチンアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-メトキシエトキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(3-メトキシプロポキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-オキソエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(1-{[7-(2-ヒドロキシエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-エチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-(1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(4-オキソブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(1-{[7-(4-ヒドロキシブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
エチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]プロパノアート、
N-(1-{[7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-ナフトアミド、
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(1-{[7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]-2,2-ジフェニルアセトアミド、
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]チオフェン-3-カルボキサミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシブトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
である上記１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、【００１８】
１１）上記１）から１０）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、【００１９】
１２）ＭＣＨ受容体拮抗剤である上記１１）に記載の医薬組成物、及び【００２０】
１３）上記１）から１０）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、うつ病、不安障害、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害、薬物乱用障害、薬物依存症からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明化合物はＭＣＨ受容体拮抗活性を有しており、従って、ＭＣＨ受容体拮抗作用に基づいた、うつ病、不安障害（全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害（パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症などの予防及び治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書中で用いられる用語は以下に定義される通りである。【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基である。分岐鎖状アルキル基とは、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基などである。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキレン基を示し、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基である。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から６個有する環状アルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を含み、炭素原子を２から６個有する直鎖状アルケニル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルケニル基を示す。直鎖状アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基などである。分岐鎖状アルケニル基とは、例えば、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基などである。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルコキシ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルコキシ基を示す。直鎖状アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基である。分岐鎖状アルコキシ基とは、例えば、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、イソヘキシルオキシ基などである。
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、少なくとも１個の二重結合を含み、炭素原子を２から６個有する直鎖状アルケニルオキシ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルケニルオキシ基を示す。直鎖状アルケニルオキシ基とは、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基などである。分岐鎖状アルケニルオキシ基とは、例えば、１−メチル−２−ブテニルオキシ基、２−メチル−２−ブテニルオキシ基、２−メチル−３−ブテニルオキシ基、２−メチル−２−ペンテニルオキシ基などである。【００２４】
「アリールオキシ基」とは、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などである。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」とは、炭素原子を７から１０個有するアラルキルオキシ基を示し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などである。
「ヘテロ環オキシ基」とは、例えば、３−アゼチジニルオキシ基、３−オキセタニルオキシ基、３−チエタニルオキシ基、３−ピロリジニルオキシ基、３−テトラヒドロフラニルオキシ基、３−テトラヒドロチオフラニルオキシ基、３−ピペリジニルオキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−テトラヒドロチオピラニルオキシ基、２−ピペラジニルオキシ基、２−モルホリニルオキシ基などである。
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、１−エチルプロピルカルボニルオキシ基、イソヘキシルカルボニルオキシ基などである。
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、Ｃ１−６アルキル基を１個有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、イソヘキシルアミノ基などである。
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、それぞれ独立したＣ１−６アルキル基を２個有するアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ−（１−エチルプロピル）アミノ基、ジイソヘキシルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、イソブチルイソプロピルアミノ基などである。
「モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」とは、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、ペンチルカルボニルアミノ基、ヘキシルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、１−エチルプロピルカルボニルアミノ基、イソヘキシルカルボニルアミノ基などである。
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、Ｃ１−５アルキル基を有するカルボニル基を示し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、１−エチルプロピルカルボニル基、イソヘキシルカルボニル基などである。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基などである。【００２５】
「アリールカルボニル基」とは、アリール基を有するカルボニル基を示し、例えば、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基などである。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基」とは、炭素原子を７から１０個有するアラルキルオキシカルボニル基を示し、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基などである。
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上に１個のＣ１−６アルキル基を有するカルバモイル基を示し、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、１−エチルプロピルカルバモイル基、イソヘキシルカルバモイル基などである。
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」とは、窒素原子上にそれぞれ独立したＣ１−６アルキル基を２個有するカルバモイル基を示し、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジイソブチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジイソペンチルカルバモイル基、ジ−（１−エチルプロピル）カルバモイル基、ジイソヘキシルカルバモイル基、イソプロピルメチルカルバモイル基、イソブチルイソプロピルカルバモイル基などである。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキルチオ基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、イソペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、イソヘキシルチオ基などである。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状アルキルスルホニル基又は炭素原子を３から６個有する分岐鎖状アルキルスルホニル基を示し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基などである。【００２６】
「ヘテロ環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１から３個のヘテロ原子を含有する４から６員の複素環基を示し、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基などである。
「アリール」とは、炭素原子を６から１４個有する芳香環を示し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、９Ｈ−フルオレンなどである。
「ヘテロアリール」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれる１から３個のヘテロ原子を含有する５から１０員の芳香族複素環を示し、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、シンノリン、９Ｈ−キサンテンなどである。
「アリール基」とは、上記「アリール」から導かれる１価基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、９Ｈ−フルオレニル基などである。
「ヘテロアリール基」とは、上記「ヘテロアリール」から導かれる１価基を示し、例えば、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、９Ｈ−キサンテニル基などである。【００２７】
「Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）」とは、ハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、５−メトキシペンチル基、６−メトキシヘキシル基などである。
「Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい）」とは、水酸基又はアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、イソヘキシル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、５−アミノペンチル基、６−アミノヘキシル基などである。
「Ｃ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）」とは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−６アルキレン基を示す。
「Ｃ１−６アルキレン基｛ここで、該Ｃ１−６アルキレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝」とは、１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい直鎖状Ｃ１−６アルキレン基を示す。
「メチレン基｛ここで、該メチレン基はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝」とは、アリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいメチレン基を示す。
「メチレン基｛ここで、該メチレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝」とは、１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよいメチレン基を示す。
「Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、イソヘキシルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などである。
「Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）」とは、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、イソヘキシルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、２−メチルシクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、２−メチルシクロブチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、２−シクロプロピルエトキシ基などである。
「Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、イソヘキシルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−プロポキシエトキシ基、２−ブトキシエトキシ基、２−ペンチルオキシエトキシ基、２−ヘキシルオキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、４−メトキシブトキシ基、５−メトキシペンチルオキシ基、６−メトキシヘキシルオキシ基、２−（１−エチルプロポキシ）エトキシ基、２−メトキシ−１−メチルエトキシ基、２−メトキシ−２−メチルエトキシ基などである。
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）」とは、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を１個有するアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、２−メチルシクロプロピルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、２−メチルシクロブチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、１−シクロプロピルエチルアミノ基、２−シクロプロピルエチルアミノ基などである。【００２８】
「ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基はアミノ基で置換されている）」とは、アミノ基で置換されているヘテロ環基を示し、例えば、３−アミノアゼチジニル基、３−アミノオキセタニル基、３−アミノチエタニル基、３−アミノピロリジニル基、３−アミノテトラヒドロフラニル基、３−アミノテトラヒドロチオフラニル基、３−アミノピペリジニル基、３−アミノテトラヒドロピラニル基、３−アミノテトラヒドロチオピラニル基、２−アミノピペラジニル基、２−アミノモルホリニル基などである。
「ヘテロ環基｛ここで、該ヘテロ環基はＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝」とは、水酸基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はアミノ基で置換されているヘテロ環基を示し、例えば、３−メチルアゼチジニル基、３−メチルオキセタニル基、３−メチルチエタニル基、３−メチルピロリジニル基、３−メチルテトラヒドロフラニル基、３−メチルテトラヒドロチオフラニル基、３−メチルピペリジニル基、３−メチルテトラヒドロピラニル基、３−メチルテトラヒドロチオピラニル基、４−メチルピペラジニル基、２−メチルモルホリニル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジニル基、３−ヒドロキシメチルオキセタニル基、３−ヒドロキシメチルチエタニル基、３−ヒドロキシメチルピロリジニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフラニル基、４−ヒドロキシメチルピペリジニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオピラニル基、４−ヒドロキシメチルピペラジニル基、２−ヒドロキシメチルモルホリニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）チエタニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオフラニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオピラニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基、２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニル基、３−アミノアゼチジニル基、３−アミノオキセタニル基、３−アミノチエタニル基、３−アミノピロリジニル基、３−アミノテトラヒドロフラニル基、３−アミノテトラヒドロチオフラニル基、３−アミノピペリジニル基、３−アミノテトラヒドロピラニル基、３−アミノテトラヒドロチオピラニル基、２−アミノピペラジニル基、２−アミノモルホリニル基などである。
「ヘテロ環基｛ここで、該ヘテロ環基は水酸基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝」とは、水酸基、水酸基又はアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基或いはアミノ基で置換されているヘテロ環基を示し、例えば、３−ヒドロキシアゼチジニル基、３−ヒドロキシオキセタニル基、３−ヒドロキシチエタニル基、３−ヒドロキシピロリジニル基、３−ヒドロキシテトラヒドロフラニル基、３−ヒドロキシテトラヒドロチオフラニル基、４−ヒドロキシピペリジニル基、３−ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、３−ヒドロキシテトラヒドロピラニル基、２−ヒドロキシピペラジニル基、２−ヒドロキシモルホリニル基、３−メチルアゼチジニル基、３−メチルオキセタニル基、３−メチルチエタニル基、３−メチルピロリジニル基、３−メチルテトラヒドロフラニル基、３−メチルテトラヒドロチオフラニル基、３−メチルピペリジニル基、３−メチルテトラヒドロピラニル基、３−メチルテトラヒドロピラニル基、４−メチルピペラジニル基、２−メチルモルホリニル基、３−ヒドロキシメチルアゼチジニル基、３−ヒドロキシメチルオキセタニル基、３−ヒドロキシメチルチエタニル基、３−ヒドロキシメチルピロリジニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオフラニル基、４−ヒドロキシメチルピペリジニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル基、３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニル基、４−ヒドロキシメチルピペラジニル基、２−ヒドロキシメチルモルホリニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）チエタニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロフラニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロチオフラニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピラニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基、２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニル基、３−アミノメチルアゼチジニル基、３−アミノメチルオキセタニル基、３−アミノメチルチエタニル基、３−アミノメチルピロリジニル基、３−アミノメチルテトラヒドロフラニル基、３−アミノメチルテトラヒドロチオフラニル基、４−アミノメチルピペリジニル基、３−アミノメチルテトラヒドロピラニル基、３−アミノメチルテトラヒドロピラニル基、４−アミノメチルピペラジニル基、２−アミノメチルモルホリニル基、３−アミノアゼチジニル基、３−アミノオキセタニル基、３−アミノチエタニル基、３−アミノピロリジニル基、３−アミノテトラヒドロフラニル基、３−アミノテトラヒドロチオフラニル基、３−アミノピペリジン、３−アミノテトラヒドロピラニル基、３−アミノテトラヒドロピラニル基、２−アミノピペラジニル基、２−アミノモルホリニル基などである。
「アリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝」とは、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよいアリール基を示す。
「アリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝」とは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよいアリール基を示す。
「アリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝」とは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよいアリール基を示す。
「アリール基又はヘテロアリール基｛ここで、該アリール基又は該ヘテロアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる置換基群Ｘから選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝」とは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる置換基群Ｘから選ばれる置換基を１から３個有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基を示す。
「ヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。【００２９】
本発明化合物の一態様は、式（I）
【化６】
2008044632.tif 000008
｛式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、Ｃｙ、ｎ及び置換基群Ｘは前記と同意義である｝で表される置換ナフタレン化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）
【化７】
2008044632.tif 000009
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、いずれか一方が水素原子であり、他方が式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）から成る群から選ばれる置換基であり、Ｒ２は水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ａ１、Ｃｙ及びｎは上記態様の定義の通りである上記態様に記載の化合物及びその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、Ｒ１ａが水素原子であり、Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）から成る群から選ばれる置換基であり、Ｒ２が水素原子である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、ＣｙがＣ３−６シクロアルキル基、アリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ−Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝又はヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、Ａ１が結合手又はメチレン基｛ここで、該メチレン基は１個又は２個の独立したＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は共に結合して環を形成してもよい）又はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝であり、Ｃｙがアリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、アリールオキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝又はヘテロアリール基（ここで、該ヘテロアリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、ｎが０である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、Ｃｙがアリール基｛ここで、該アリール基はハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−６アルカノイル基及びＣ１−６アルキルチオ基からなる群から選ばれる置換基を１から３個有していてもよい｝であり、但し、置換位置は３位モノ置換、３，４−ジ置換、３，５−ジ置換又は３，４，５−トリ置換である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、［式（ＩＩ）中、Ｚ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基｛ここで、該へテロ環基はＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている｝であり、Ａ２がＣ１−６アルキレン基であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい］、式（ＩＩＩ）、｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシカルボニル基又はヘテロ環基であり、Ｚ３が−Ｏ−又は―ＮＲ３―であり、ここでＲ３が水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び式（ＩＶ）、｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）又はヘテロ環基であり、但し、Ｚ５が−Ｏ−のとき、ヘテロ環基ではなく、Ｚ５が−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、｛式（ＩＩ）中、Ｚ１が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（ここで、該モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、ホルミル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基又はヘテロ環基（ここで、該へテロ環基はアミノ基で置換されている）であり、Ａ２がＣ１−６アルキレン基であり、但し、Ｚ１がホルミル基のとき、結合手であってもよい｝、式（ＩＩＩ）、｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基又はヘテロ環基であり、Ｚ３が−Ｏ−又は―ＮＨ―であり、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び式（ＩＶ）、｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、Ｚ５が−Ｏ−であり、Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基であり、Ａ１が結合手又はメチレン基｛ここで、該メチレン基はアリール基（ここで、該アリール基はハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい｝である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、式（Ｖ）中、Ｒ１ｂが式（ＩＩ）、｛式（ＩＩ）中、Ｚ１がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）又はＣ２−６アルケニルオキシ基であり、Ａ２がＣ１−６アルキレン基｝、式（ＩＩＩ）、｛式（ＩＩＩ）中、Ｚ２が水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であり、Ｚ３が−Ｏ−であり、Ａ３及びＡ４がそれぞれ独立してＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）であり｝、及び式（ＩＶ）、｛式（ＩＶ）中、Ｚ４がＣ１−６アルコキシ基（ここで、該Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、Ｚ５が−Ｏ−であり、Ａ５がＣ１−６アルキレン基｝から成る群から選ばれる置換基であり、Ａ１が結合手である上記態様に記載の化合物又はその医薬上許容される塩に関する。
本発明化合物の好ましい具体的な化合物は、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-(1-{[7-(ヒドロキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
N-{1-[(7-ホルミル-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-クロロ-N-(1-{[7-(エトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3,5-ジメトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-メチルベンズアミド、
3-クロロ-5-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メチルブトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(プロポキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(アリルオキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-エトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-プロポキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-イソプロポキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシプロポキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-(1-{[7-({[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
N-{1-[(7-{[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
N-{1-[(7-{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
ベンジル N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]メチル}-beta-アラニナート、
N-{1-[(7-{[(2-アミノエチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-({[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}メチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(3-アミノピロリジン-1-イル)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(ピロリジン-3-イルアミノ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(ピロリジン-2-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド、
3-エトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
メチル 3-({[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)ベンゾアート、
3-(ジメチルアミノ)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メチルベンズアミド、
3-シアノ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-フェノキシベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-ビニルベンズアミド、
3-アセチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-ニトロベンズアミド、
3-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-(メチルチオ)ベンズアミド、
5-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ニコチンアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-メトキシエトキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(3-メトキシプロポキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-オキソエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(1-{[7-(2-ヒドロキシエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-エチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
3-メトキシ-N-[1-(1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-N-(1-{[7-(4-オキソブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(1-{[7-(4-ヒドロキシブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
エチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]プロパノアート、
N-(1-{[7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミド、
7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-ナフトアミド、
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(1-{[7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]メチル}ピペリジン-4-イル)アセトアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]-2,2-ジフェニルアセトアミド、
2,2-ビス(4-クロロフェニル)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]チオフェン-3-カルボキサミド、
N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]-9H-フルオレン-9-カルボキサミド、
3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシブトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド、
又はその医薬上許容される塩である。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
他の好ましい本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＭＣＨ受容体拮抗剤である医薬組成物に関する。
本発明化合物の一態様は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、うつ病、不安障害（全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害（パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬組成物に関する。【００３０】
本発明化合物（Ｉ）から（Ｉ−ＩＶ）、（Ｖ）から（Ｖ−ＸＶＩＩ）及びその医薬上許容される塩は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて合成することができる。例えば、以下に製造法を示すが本合成法に限られたものではない。また、以下の反応式中Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ及びＣｙは前記と同意義である。【００３１】
「不活性溶媒」とは例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族系溶媒；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒及び水であり、並びにこれらの均一系及び不均一系混合溶媒などである。これらの不活性溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。【００３２】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。【００３３】
〔製造法１〕
本発明化合物（Ｉ−Ｉ）は、アミン化合物（４）と式（５）で示される化合物をアルキル化反応に供することにより製造することができる。【００３４】
【化８】
2008044632.tif 000010
式中Ｐ１は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基又はベンジル基などのアミノ基の保護基を示す［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］。
Ｘ１はハロゲン原子又は水酸基を示す。
Ｘ２はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。【００３５】
工程１：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、市販又は公知のアミン化合物（１）とＸ１がハロゲン原子である市販又は公知の化合物（２）をアミド化反応に供することにより、化合物（３）を得ることができる。或いは市販又は公知のアミン化合物（１）とＸ１が水酸基である市販又は公知の化合物（２）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、化合物（３）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド又はカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はピバロイルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである（ペプチド合成の基礎と実験、１９８５年、丸善株式会社  参照）。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤を使用することができる。
工程２：化合物（３）のアミノ基の保護基Ｐ１を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより、化合物（４）を得ることができる。またＰ１が水素原子である化合物（１）の場合においても、製造法１中の工程１と同様なアミド化反応を行うことにより、直接化合物（４）を得ることができる。
工程３：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、アミン化合物（４）と化合物（５）をアルキル化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ−Ｉ）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。ここで化合物（５）は市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることが可能である。【００３６】
また、例えば、市販されていない又は公知でない化合物（９）は、下記のように製造することができる。【００３７】
【化９】
2008044632.tif 000011
式中、Ｘ２は前記と同意義である。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂはそれぞれ独立して、Ｐ２又は水素原子を示す。ここでＰ２は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリメチルシリル基又はベンジル基などのカルボキシル基の保護基を示す［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］。
Ｒ５はＣ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ２−６アルケニル基又はＺ２−Ａ３−基を示す。
Ａ６はＣ１−５アルキレン基（ここで、該Ｃ１−５アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）又は結合手を示す。【００３８】
工程４：不活性溶媒中、市販化合物又は公知化合物（６）に対して還元剤を反応させることにより化合物（７）を得ることができる（新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［II］、１９７７年、丸善株式会社  参照）。ここで還元剤とはアシル基又はカルボキシル基を還元してアルコールに変換することができる試薬であり、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどである。
工程５：不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（７）と式Ｒ５−Ｘ２で示される化合物をアルキル化反応に供することにより化合物（８）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。アルキル化反応の際、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤を使用することができる。
工程６：Ｘ２がハロゲン原子を示す場合、不活性溶媒中、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど存在下、化合物（８）の水酸基を四塩化炭素、四臭化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うか、或いは不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うことにより化合物（９）を得ることができる。また、Ｘ２がメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す場合、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（８）の水酸基を例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどと反応することにより、化合物（９）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。【００３９】
〔製造法２〕
本発明化合物（Ｉ−ＩＩ）及び（Ｖ−Ｉ）は、アミン化合物（４）とカルボニル化合物（１０）又は（１０−１）を還元的アミノ化反応に供することにより製造することができる。【００４０】
【化１０】
2008044632.tif 000012
式中、Ｂ１はＣ１−５アルキレン基（ここで該Ｃ１−５アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を示す。【００４１】
工程７：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、アミン化合物（４）とカルボニル化合物（１０）又は（１０−１）を還元的アミノ化反応に供することにより本発明化合物（Ｉ−ＩＩ）及び（Ｖ−Ｉ）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。ここでカルボニル化合物（１０）及び（１０−１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることが可能である。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。【００４２】
また、例えば、市販されていない又は公知でないカルボニル化合物（１１）及び（１３）は、下記のように製造することができる。【００４３】
【化１１】
2008044632.tif 000013
式中、Ｒ５及びＡ６は前記と同意義である。
Ｍはアルキル化反応の際に用いる金属を示す。ここで金属とは例えば、リチウム、マグネシウムハライドなどの金属を示す。【００４４】
工程８：不活性溶媒中、化合物（８）を当業者に公知である酸化反応［オキシデーションズ  イン  オーガニック  ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（American Chemical Society）参照］にてカルボニル化合物（１１）に変換することができる。ここで当業者に公知である酸化反応とは例えば、ピリジニウムジクロメート、ピリジニウムクロロクロメートなどのクロム系酸化反応、二酸化マンガンなどのマンガン系酸化反応、塩化オキサリル（Swern酸化）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Moffatt酸化）などを活性化剤として用いるジメチルスルホキシド系酸化反応、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤を用いる2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ酸化反応（TEMPO酸化）、Dess−Martin試薬を用いた酸化反応などである。
工程９：不活性溶媒中、カルボニル化合物（１１）を式Ｒ２−Ｍで示される有機金属試薬［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］を用いてアルキル化反応を行うことにより化合物（１２）を得ることができる。
工程１０：製造法２中の工程８と同様の手法により、化合物（１２）をカルボニル化合物（１３）に変換することができる。【００４５】
[製造法３]
本発明化合物（Ｉ−ＩＩ）及び（Ｖ−Ｉ）は、アミン化合物（４）とカルボニル化合物（１４）又は（１４−１）を還元的アミノ化反応に供した後、Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂをＲ1、Ｒ１ａ及びＲ１ｂにそれぞれ変換することにより製造することができる。【００４６】
【化１２】
2008044632.tif 000014
式中、Ｂ１は前記と同意義である。
Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて官能基変換を行うことによってＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂに変換可能な官能基を示す。【００４７】
工程１１：製造法２中の工程７と同様の手法により、アミン化合物（４）とカルボニル化合物（１４）又は（１４−１）を還元的アミノ化反応に供することにより化合物（１５）及び（１５−１）を得ることができる。ここでカルボニル化合物（１４）及び（１４−１）は、市販化合物、公知化合物或いは当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて、市販化合物又は公知化合物より合成した化合物を用いることが可能である。
工程１２：当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて化合物（１５）及び（１５−１）のＲ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂをＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂに変換することにより、本発明化合物（Ｉ−ＩＩ）及び（Ｖ−Ｉ）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。Ｒ６、Ｒ６ａ及びＲ６ｂをＲ１、Ｒ１ａ及びＲ１ｂに変換する詳細な合成例を［化１１］及び［化１２］に示す。【００４８】
本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）及び（Ｖ−ＩＩＩ）は、合成前駆体（２０）から製造することができる。また、合成前駆体（２０）は、アミン化合物（４）とカルボニル化合物（１７）又は（１９）を還元的アミノ化反応に供することにより製造することができる。【００４９】
【化１３】
2008044632.tif 000015
式中、Ｍ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＡ６は前記と同意義である。【００５０】
工程１３：不活性溶媒中、低級アルコール存在下又は非存在下、市販化合物又は公知化合物（６）に対して還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、選択的に一方のアシル基又はカルボキシル基を還元した化合物（１６）を得ることができる（新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［II］、１９７７年、丸善株式会社  参照）。ここで低級アルコールとは例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノールなどである。また還元剤とはアシル基又はカルボキシル基を還元してアルコールに変換することができる試薬であり、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどである。
工程１４：製造法２中の工程８と同様の手法により、化合物（１６）を化合物（１７）に変換することができる。又は不活性溶媒中、市販化合物又は公知化合物（６）に対して還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、直接化合物（１７）に導くこともできる（新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［II］、１９７７年、丸善株式会社  参照）。ここで還元剤とは、アシル基又はカルボキシル基を還元してホルミル基に変換することができる試薬であり、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウムなどである。
工程１５：製造法２中の工程９と同様の手法により、化合物（１７）を化合物（１８）に変換することができる。
工程１６：製造法２中の工程８と同様の手法により、化合物（１８）を化合物（１９）に変換することができる。
工程１７：製造法２中の工程７と同様の手法により、化合物（４）とカルボニル化合物（１７）又は（１９）から合成前駆体（２０）に変換することができる。
工程１８：製造法１中の工程４と同様の手法により、化合物（２０）を本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）に変換することができる。
工程１９：化合物（２０）のカルボキシル基の保護基Ｒ４ａを当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去ことにより、本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）を得ることができる。【００５１】
本発明化合物（Ｖ−ＩＶ）は、合成前駆体（２９）から製造することができる。また、合成前駆体（２９）は、アミン化合物（４）とカルボニル化合物（２６）又は（２８）を還元的アミノ化反応に供することにより製造することができる。【００５２】
【化１４】
2008044632.tif 000016
式中、Ｍ及びＲ４ｂは前記と同意義である。
Ａ７はＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）又は結合手を示す。
Ｐ３はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基又はベンジル基など当業者に公知である水酸基の保護基を示す［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］。
Ｘ３はハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。【００５３】
工程２０：市販化合物又は公知化合物（２１）に対して、一方の水酸基を保護基Ｐ３にて当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて保護することによって化合物（２２）を得ることができる。
工程２１：Ｘ３がハロゲン原子を示す場合、不活性溶媒中、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど存在下、化合物（２２）の水酸基を臭素、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うか、或いは不活性溶媒中又は無溶媒にて、塩基存在下又は非存在下、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を用いてハロゲン化反応を行うことにより化合物（２３）を得ることができる。或いはＸ３がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す場合、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（２２）の水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物（２３）を得ることができる。ここでトリフルオロメタンスルホニル化剤とは例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などである［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。
工程２２：不活性溶媒中、遷移金属触媒及び塩基存在下、化合物（２３）に対して一酸化炭素及びＲ４ｂＯＨを反応することによって化合物（２４）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。ここで遷移金属触媒とは、例えば０価のパラジウム試薬であり、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの２価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。又は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの０価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。
工程２３：製造法１中の工程４と同様の手法により、化合物（２４）を化合物（２５）に変換することができる。
工程２４：製造法２中の工程８と同様の手法により、化合物（２５）を化合物（２６）に変換することができる。又は不活性溶媒中、化合物（２４）に対して還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、直接化合物（２６）に導くこともできる（新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［II］、１９７７年、丸善株式会社  参照）。ここで還元剤とは、アシル基又はカルボキシル基を還元してホルミル基に変換することができる試薬であり、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウムなどである。
工程２５：製造法２中の工程９と同様の手法により、化合物（２６）を化合物（２７）に変換することができる。
工程２６：製造法２中の工程８と同様の手法により、化合物（２７）を化合物（２８）に変換することができる。
工程２７：製造法２中の工程７と同様の手法により、化合物（４）とカルボニル化合物（２６）又は（２８）から合成前駆体（２９）に変換することができる。
工程２８：水酸基の保護基Ｐ３を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより、本発明化合物（Ｖ−ＩＶ）を得ることができる。【００５４】
〔製造法４〕
本発明化合物（Ｉ−Ｉ）は、下記のように当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて官能基変換などを行うことによって、更に本発明化合物（Ｉ−ＩＩＩ）に変換することができる。【００５５】
【化１５】
2008044632.tif 000017
式中、Ｒ１’はＲ１と同意義である。但し、Ｒ１’はＲ１と異なる官能基を示す。【００５６】
工程２９：本発明化合物（Ｉ−Ｉ）は、当業者に公知である種々の有機合成手法を用いてＲ１をＲ１’に変換することにより、更に本発明化合物（Ｉ−ＩＩＩ）に変換することができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。Ｒ１をＲ１’に変換する詳細な合成例を［化１４］から［化１９］に示す。【００５７】
本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）を式Ｒ５−Ｘ２で示される化合物とアルキル化反応に供することにより、更に本発明化合物（Ｖ−Ｖ）に変換することができる。また、本発明化合物（Ｖ−ＩＶ）を式Ｒ６−Ｘ２で示される化合物とアルキル化反応に供することにより、更に本発明化合物（Ｖ−ＶＩ）に変換することができる。【００５８】
【化１６】
2008044632.tif 000018
式中、Ｒ５、Ａ６、Ａ７及びＸ２は前記と同意義である。
Ｒ６はＡ７がＣ１−６アルキレン基（ここで、該Ｃ１−６アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）のとき、Ｒ５と同意義であり、Ａ７が結合手のとき、Ｚ４−Ａ５−基である。【００５９】
工程３０：製造法１中の工程５と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）を本発明化合物（Ｖ−Ｖ）に変換することができる。
工程３１：製造法１中の工程５と同様の手法（但し、式Ｒ５−Ｘ２で示される化合物の替わりに式Ｒ６−Ｘ２で示される化合物を用いる）により、本発明化合物（Ｖ−ＩＶ）を本発明化合物（Ｖ−ＶＩ）に変換することができる。【００６０】
本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）は下記に示す官能基変換を行うことにより、更に本発明化合物（Ｖ−ＶＩＩ）、（Ｖ−ＶＩＩＩ）及び（Ｖ−ＩＸ）に変換することができる。【００６１】
【化１７】
2008044632.tif 000019
式中、Ａ６、Ｐ３及びＸ２は前記と同意義である。
Ｒ７ａ及びＲ７ｂはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基又は水素原子を示す。ここでＲ７ａ及びＲ７ｂは共に結合することによりヘテロ環基を形成してもよい。【００６２】
工程３２：製造法１中の工程５と同様の手法（但し、式Ｒ５−Ｘ２で示される化合物の替わりに式Ｐ３Ｏ−Ａ３−Ｘ２で示される化合物を用いる）により本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）を本発明化合物（Ｖ−ＶＩＩ）に変換することができる。
工程３３：製造法３中の工程２８と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−ＶＩＩ）を本発明化合物（Ｖ−ＶＩＩＩ）に変換することができる。
工程３４：製造法１中の工程６と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−ＶＩＩＩ）を化合物（３０）に変換することができる。
工程３５：製造法１中の工程３と同様の手法により、化合物（３０）と化合物（３１）を反応することにより、本発明化合物（Ｖ−ＩＸ）を得ることができる。【００６３】
本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）は、当業者に公知である酸化反応［オキシデーションズ  イン  オーガニック  ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（American Chemical Society）参照］にて更に本発明化合物（Ｖ−Ｘ）に変換することができる。また本発明化合物（Ｖ−Ｘ）は化合物（３２）と還元的アミノ化反応に供することにより、更に本発明化合物（Ｖ−ＸＩ）に変換することができる。【００６４】
【化１８】
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式中、Ａ６は前記と同意義である。
Ｒ８ａ及びＲ８ｂはそれぞれ独立して、水素原子、 Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基はＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）又はＺ２−Ａ３−基を示す。但し、Ｒ８ａ及びＲ８ｂのいずれかがＺ２−Ａ３−基である時、残りの置換基は水素原子又はＣ１−６アルキル基である。またＲ８ａ及びＲ８ｂは共に結合することによりヘテロ環基{ここで、該ヘテロ環基は水酸基、Ｃ１−６アルキル基（ここで、該Ｃ１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい）又はアミノ基で置換されている}を形成してもよい。【００６５】
工程３６：製造法２中の工程８と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−ＩＩ）を本発明化合物（Ｖ−Ｘ）に変換することができる。又は不活性溶媒中、化合物（２０）に対して還元剤のモル当量、反応時間、反応温度などを制御して反応させることによって、直接本発明化合物（Ｖ−Ｘ）に導くこともできる（新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元［II］、１９７７年、丸善株式会社  参照）。ここで還元剤とは、アシル基又はカルボキシル基を還元してホルミル基に変換することができる試薬であり、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウムなどである。
工程３７：製造法２中の工程７と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−Ｘ）を本発明化合物（Ｖ−ＸＩ）に変換することができる。またＲ８ａ及びＲ８ｂに置換基としてアミノ基、カルボキシル基又は水酸基を有する場合、これらの基に当業者に公知である保護基Ｐ１、Ｐ２又はＰ３が導入されていてもよい（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は前記と同意義である）。この場合、還元的アミノ化反応後、必要に応じてその保護基を当業者に公知である種々の有機合成手法［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］を用いて除去することにより本発明化合物（Ｖ−ＸＩ）に変換することができる。【００６６】
本発明化合物（Ｖ−ＸＩＩ）は、Wittig試薬又はHorner−Emmons試薬を反応させることにより、ナフタレン環基上の置換基が増炭した本発明化合物（Ｖ−ＸＩＩＩ）に変換することができる。【００６７】
【化１９】
2008044632.tif 000021
式中、Ｒ９はＣ１−６アルコキシ基、Ｒ４ａＯ２Ｃ−基又は１，３−ジオキソランなどのホルミル基の保護体などを示す。
Ａ８ａ及びＡ８ｂ はそれぞれ独立してＣ１−４アルキレン基（ここで、該Ｃ１−４アルキレン基はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）又は結合手を示す。但し、Ａ８ａからＡ８ｂまでの炭素総和数は６以下とする。
Ｘ４はWittig試薬或いはHorner-Emmons試薬に用いられる基（ホスホニウム塩又は亜リン酸ジエステルなど）を示す。【００６８】
工程３８：不活性溶媒中、塩基存在下、本発明化合物（Ｖ−ＸＩＩ）とWittig試薬又はHorner-Emmons試薬（３３）を反応させることによりオレフィン化合物（３４）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。
工程３９：不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、オレフィン化合物（３４）を水素添加することにより本発明化合物（Ｖ−ＸＩＩＩ）を得ることができる［コンプリヘンシブ  オーガニック  トランスフォーメーションズ （Comprehensive Organic Transformations）  １９８９年、ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（VCH Publishers, INC.）参照］。ここで遷移金属触媒とは例えば、パラジウム活性炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金（ＩＶ）、ラネーニッケルなどである。【００６９】
化合物（３４）において、Ａ８ｂが結合手、かつＲ９がＣ１−６アルコキシ基を示す化合物（３５）は、下記のように本発明化合物（Ｖ−ＸＩＶ）及び（Ｖ−ＸＶ）に変換することができる。【００７０】
【化２０】
2008044632.tif 000022
式中、Ａ８ａは前記と同意義である。
Ｒ１０はＣ１−６アルキル基を示す。【００７１】
工程４０：化合物（３５）を当業者に公知である種々の加水分解反応［プロテクティブ  グループズ  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照］により本発明化合物（Ｖ−ＸＩＶ）に変換することができる。
工程４１：製造法１中の工程４と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−ＸＩＶ）を本発明化合物（Ｖ−ＸＶ）に変換することができる。【００７２】
本発明化合物（Ｖ−ＩＩＩ）は化合物（３６）とアミド化反応に供することにより、本発明化合物（Ｖ−ＸＶＩ）に変換することができる。【００７３】
【化２１】
2008044632.tif 000023
式中、Ａ６は結合手である。【００７４】
工程４２：製造法１中の工程１と同様の手法により、本発明化合物（Ｖ−ＩＩＩ）と化合物（３６）から本発明化合物（Ｖ−ＸＶＩ）に変換することができる。【００７５】
〔製造法５〕
本発明化合物（Ｉ−Ｉ）及び（Ｉ−ＩＩ）は、アミン化合物（３９）又は（３９−１）と化合物（２）をアミド化反応に供することにより製造することができる。【００７６】
【化２２】
2008044632.tif 000024
式中、Ｂ１、Ｐ１、Ｘ１及びＸ２は前記と同意義である。【００７７】
工程４３：製造法１中の工程３と同様の手法を用いて、アミン化合物（３７）と化合物（５）を反応させることにより、化合物（３８）を得ることができる。
工程４４：製造法２中の工程７と同様の手法を用いて、アミン化合物（３７）と化合物（１０）を反応させることにより、化合物（３８−１）を得ることができる。
工程４５：製造法１中の工程２と同様の手法を用いて、化合物（３８）又は（３８−１）をアミン化合物（３９）及び（３９−１）に変換することができる。また化合物（３７）においてＰ１が水素原子である場合においても、工程４３又は工程４４と同様な反応を行うことにより、直接化合物（３９）及び（３９−１）を得ることができる。
工程４６：製造法１中の工程１と同様の手法により、アミン化合物（３９）及び（３９−１）を本発明化合物（Ｉ−Ｉ）及び（Ｉ−ＩＩ）に変換することができる。【００７８】
さらに、本発明化合物（Ｉ−Ｉ）のＣｙに存在する置換基を当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて官能基変換することにより他の本発明化合物を合成することができる。【００７９】
製造法２において本発明化合物（Ｉ−ＩＩ）及び（Ｖ−Ｉ）を製造する際に使用する、市販されていない又は公知でないカルボニル化合物（１１）は、下記のように製造することもできる。【００８０】
【化２３】
2008044632.tif 000025
式中、Ａ６、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５及びＸ２は前記と同意義である。【００８１】
工程４７：製造法３中の工程１３と同様の手法により、化合物（６）を化合物（４０）に変換することができる。
工程４８：製造法１中の工程５と同様の手法により、化合物（４０）を化合物（４１）に変換することができる。
工程４９：製造法１中の工程４と同様の手法により、化合物（４１）を化合物（８）に変換することができる。
工程５０：製造法２中の工程８と同様の手法により、化合物（８）をカルボニル化合物（１１）に変換することができる。【００８２】
また、例えば、市販されていない又は公知でないカルボニル化合物（４５）は、下記のように製造することができる。【００８３】
【化２４】
2008044632.tif 000026
式中、Ａ６、Ａ８ａ、Ａ８ｂ、Ｒ５、Ｒ９及びＸ４は前記と同意義である。【００８４】
工程５１：製造法４中の工程３８と同様の手法により、化合物（４２）とWittig試薬又はHorner-Emmons試薬（３３）を反応させることにより、化合物（４３）を得ることができる。
工程５２：化合物（４３）において、Ａ８ｂが結合手、かつＲ９がＣ１−６アルコキシ基を示す化合物は、製造法４中の工程４０と同様の手法によりカルボニル化合物（４４）に変換することができる。【００８５】
〔製造法６〕
本発明化合物（Ｉ−ＩＶ）及び（Ｖ−ＸＶＩＩ）は、本発明化合物（Ｉ−Ｉ）及び（Ｖ−Ｉ）のピペリジンの窒素原子を酸化することにより製造することができる。【００８６】
【化２５】
2008044632.tif 000027
【００８７】
工程５３：不活性溶媒中、本発明化合物（Ｉ−Ｉ）及び（Ｖ−Ｉ）を当業者に公知である第３級アミンの酸化剤［オキシデーションズ  イン  オーガニック  ケミストリー（Oxidations in Organic Chemistry）、 １９９０年、アメリカン  ケミカル  ソサイエティー（American Chemical Society）参照］と反応させることにより、ピペリジンＮ−オキシド体である本発明化合物（Ｉ−ＩＶ）及び（Ｖ−ＸＶＩＩ）を得ることができる。ここで当業者に公知である酸化剤とは例えば、3-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、バナジウム又はモリブデン触媒の存在下ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどである。【００８８】
本発明化合物（Ｉ）が塩を形成し、それが医薬品として用いられる場合、それは医薬上許容される塩が好ましい。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩及びリン酸塩の様な無機酸との塩又は酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の様な有機酸との塩が用いられるが、これらの塩に限定されるものではない。【００８９】
また、医薬的に許容される塩としては、無機塩基との塩及び有機塩基との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。【００９０】
本発明化合物（Ｉ）が光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含む場合は、単一の化合物及びその混合物が本発明の化合物として含まれる。また、本発明化合物（Ｉ）が水和物又は溶媒和物を形成する場合、これらも本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明化合物（Ｉ）は同位元素（例えば、D、３H、１３C、１４C、１５N、３５Ｓ、１２５Ｉなど）で標識されていてもよい。【００９１】
本発明のＭＣＨ受容体拮抗剤及び医薬組成物は、それぞれ本発明化合物（Ｉ）又は医薬上許容される塩を、そのまま或いは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段に従って製剤化することによって製造される。薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤（例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（例えば、ステアリング酸マグネシウム、ステアリング酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、結合剤（例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）、又は液状製剤における溶剤（例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、若しくは例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子など）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなど）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコールなど）などが挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸など）、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などを用いることもできる。【００９２】
本発明のＭＣＨ受容体拮抗剤及び医薬組成物は、経口的又は非経口的（例えば、静脈、局所、直腸投与など）に投与することができる。その投与剤型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤、クリーム剤など）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤など）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセルなど）、ペレット、点滴剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法など）によって製造することができる。【００９３】
本発明のＭＣＨ受容体拮抗剤及び医薬組成物の投与量は、投与対象、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、成人患者を治療する場合、その投与量は１日１〜２０００ ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与する。【００９４】
ＭＣＨ受容体拮抗剤を医薬組成物の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の哺乳類にも使用されることを留意されたい。例えば、動物の健康管理の領域における最近の進歩によれば、家畜（例えば、ネコ、イヌなど）の肥満症の治療にＭＣＨ受容体拮抗剤を使用すること、さらに疾患又は障害が明らかではないその他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚などの食用動物）に対してＭＣＨ受容体拮抗剤を使用することが考えられる。
【実施例】
【００９５】
本発明は下記の実施例によって更に詳細に説明されるが、これら実施例は本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例中で言及する「室温」とは、0 ℃〜40 ℃の温度を示すことを意味する。カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲル 60 N」及び「クロマトレックスNH」は関東化学及びFuji Silysiaにてそれぞれ市販されているものを使用した。PTLCを用いて精製した際のTLCにはメルク社にて市販されているSilica gel 60 F254を使用した。【００９６】
実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
MSスペクトル：島津LCMS-2010EV、micromass Platform LC又はmicromass GCT
NMRスペクトル：600 MHz (JNM-ECA600、日本電子)、300 MHz（INOVA300, Varian Inc.）又は200 MHz (GEMINI2000/200, Varian Inc.)
実施例中の化合物名はACD/Name（ACD/Labs 8.00, Advanced Chemistry Development Inc.）により命名した。【００９７】
実施例中で使用した略語を以下に示す。
AcOH（酢酸）、APCI（大気圧化学イオン化）、brs（広幅一重線）、BuLi（ブチルリチウム）、CBr4（四臭化炭素）、CDCl3（重水素化クロロホルム）、CHCl3（クロロホルム）、CI（化学イオン化）、d（２重線）、d d（２重２重線）、DMF（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、dppp［1, 3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン］、d t（２重３重線）、EDC［1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド］、EI（電子イオン化）、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、EtI（ヨウ化エチル）、EtMgBr（臭化エチルマグネシウム）、Et3N（トリエチルアミン）、Et2O（ジエチルエーテル）、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、FAB（高速原子衝撃）、free（フリー体）、H（プロトン）、HBr（臭化水素酸）、HCl（塩化水素又は塩酸）、H2O（水）、H2O2（過酸化水素）、HOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Hz（ヘルツ）、IPA（イソプロピルアルコール）、J（カップリング定数）、K2CO3（炭酸カリウム）、KH（水素化カリウム）、KOtBu（カリウム  tert-ブトキシド）、LiAlH4（水素化アルミニウムリチウム）、LiOH（水酸化リチウム）、m（多重線）、MeI（ヨウ化メチル）、MeMgBr（臭化メチルマグネシウム）、MeNH2（メチルアミン）、 Me2NH（ジメチルアミン）、 MeOH（メタノール）、MeOH-d3（重水素化メタノール）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、MnO2（二酸化マンガン）、MS（質量分析）、MsCl（塩化メタンスルホニル）、NaBH 4（水素化ホウ素ナトリウム）、NaH（水素化ナトリウム）、NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）、Na2SO4（硫酸ナトリウム）、NH4Cl（塩化アンモニウム）、NMR（核磁気共鳴分光法）NaBH3CN（水素化シアノホウ素ナトリウム）、NaBH(OAc)3（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）、NaOH（水酸化ナトリウム）、Pd/C（パラジウム活性炭素）、Pd(OAc)2［酢酸パラジウム（II）］、PPh3（トリフェニルホスフィン）、PTLC（分取薄層クロマトグラフィー）、Py（ピリジン）、q（４重線）、s（１重線）、t（３重線）、TBAI（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）、TBSCl（塩化tert-ブチルジメチルシラン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、Tf2O（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）、THF（テトラヒドロフラン）、v/v（容量／容量）【００９８】
実施例１：3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド  塩酸塩の合成
工程１−１：窒素雰囲気下、LiAlH4（81.6 g）のTHF（1.25 L）懸濁液に、氷冷下にてジメチル ナフタレン-2,7-ジカルボキシラート（250 g）のTHF（2.50 L）溶液を加え、室温まで昇温した。1時間攪拌した後、再び氷冷し、Na2SO4・10H2Oを加え、室温にて15分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、加温したTHF（12.0 L）にて洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗体にCHCl3（1.00 L）を加え10分間攪拌した後、固体を濾取し、ナフタレン-2,7-ジイルジメタノール（151 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H), 7.73-7.88 (m, 4H); EI MS m/z 188, M+.
工程１−２：窒素雰囲気下、60% 油性NaH（38.5 g）のDMSO（800 mL）懸濁液に工程１−１で得られた化合物（181 g）のDMSO（800 mL）溶液を滴下した。室温にて30分間攪拌した後、1-ブロモ-2-メトキシエタン（160 g）を滴下し、同温下22時間攪拌した。反応液にH2O（1.50 L）を加え、EtOAc（1.50 L, 500 mL, 500 mL）にて3回抽出した。有機層を合わせてH2O（500 mL）にて洗浄し、MgSO4にて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にCHCl3（1.00 L）を加え、1時間攪拌した後、固体を濾取し、原料回収としてナフタレン-2,7-ジイルジメタノール（58.8 g, 無色固体）を得た。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/99〜5/95; v/v）にて精製した。得られた粗体をEtOAc（1.00 L）に溶解し、H2O（1.00 L）にて4回洗浄した。有機層をMgSO4にて乾燥した後、濾液を減圧下濃縮し、{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メタノール（83.6 g, 黄色油状）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.41 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.68-7.91 (m, 4H); ESI MS m/z 269, (M+Na)+.
工程１−３：工程１−２で得られた化合物（83.5 g）のCHCl3（1.25 L）溶液にMnO2（295 g）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフトアルデヒド（82.3 g, 淡黄色油状）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.42 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82-8.01 (m, 4H), 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H); ESI MS m/z 267, (M+Na)+.
工程１−４：tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート（78.0 g）及び3-メトキシ安息香酸（65.2 g）のDMF（780 mL）懸濁液にEt3N（130 mL）、HOBt・H2O（71.7 g）及びEDC・HCl（82.8 g）を加え、室温にて12時間攪拌した。H2O（1.56 L）を加え、水浴中1.5時間攪拌した後、固体を濾取し、tert-ブチル 4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート（126 g, 無色固体）を得た。上記手法で得られた化合物のEtOAc（900 mL）懸濁液に、4 M HCl/EtOAc溶液（900 mL）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にCHCl3（2.00 L）及び2 M NaOH水溶液（1.00 L）を加え15分間攪拌した。水層を有機層と分離後、CHCl3（800 mL）にて２回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮し、3-メトキシ-N-ピペリジン-4-イルベンズアミド（87.8 g, 淡黄色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.52 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 2H), 2.75 (dt, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 12.8, 3.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.96-4.18 (m, 1H), 6.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.21-7.38 (m, 3H); ESI MS m/z 235, (M+H)+.
工程１−５：工程１−３で得られた化合物（52.8 g）及び工程１−４で得られた化合物（50.6 g）のCHCl3溶液（530 mL）にAcOH（13.6 mL）及びNaBH(OAc)3（68.7 g）を加え、室温にて12時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えた後、水層と有機層を分離した。有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にEtOAc（500 mL）を加え、１時間攪拌後、固体を濾取し、3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド（76.1 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.61 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 463, (M+H)+.
工程１−６：工程１−５で得られた化合物（1.00 g）のEtOAc（10.0 mL）懸濁液に、4 M HCl/EtOAc溶液（1.10 mL）を加え、室温にて5時間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（1.06 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 2.12-2.18 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.19-4.27 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.65 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 463, [M (free)+H]+.【００９９】
実施例２：3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド  臭化水素酸塩の合成
工程１−５で得られた化合物（1.00 g）のEtOAc（10.0 mL）懸濁液に、48% HBr 水溶液（730 mg）を加え、室温にて2.5時間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（1.09 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 2.18-2.24 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.62 (brs, 1H); ESI/APCI MS m/z 463, [M (free)+H]+.【０１００】
実施例３：メチル 7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフトアートの合成
工程３−１：窒素雰囲気下、ジメチル ナフタレン-2,7-ジカルボキシラート（100 g）のTHF（1.60 L）溶液に、NaBH4（30.9 g）を加えた後、60 ℃まで加温した。MeOHを滴下し、6時間加熱還流し、更に室温にて12時間攪拌した。氷冷下、濃塩酸（70.0 mL）を滴下し、30分間攪拌し、生じた固体をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にEtOAc（2.00 L）及びCHCl3（500 mL）を加え、生じた固体を濾別した。濾液をH2Oにて洗浄し、MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にCHCl3（1.30 L）を加え、室温にて12時間攪拌した後、固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にCHCl3（1.00 L）を加え、1時間攪拌し、固体Ａを得た。濾液を再び減圧下濃縮し、同様にして固体Ｂを得た。濾液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/99〜4/96; v/v）にて精製し、固体Ｃを得た。固体Ａ，Ｂ，Ｃを合わせ、メチル 7-(ヒドロキシメチル)-2-ナフトアート（57.2 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.87 (brs, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.82-7.94 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H); ESI MS m/z239, (M+Na)+.
工程３−２：工程３−１で得られた化合物（57.1 g）のトルエン（1.38 L）懸濁液にMnO2（184 g）を加え、30分間加熱還流した。室温まで放冷し、反応液をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、メチル 7-ホルミル-2-ナフトアート（52.2 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 4.02 (s, 3H), 7.92-8.02 (m, 2H), 8.07 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); EI MS m/z214, M+.
工程３−３：工程１−５と同様の手法を用いて、工程３−２で得られた化合物（52.1 g）及び工程１−４で得られた化合物（59.8 g）より表題化合物（92.3 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.62 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.24 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 3H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H); ESI MS m/z433, (M+H)+.【０１０１】
実施例４：N-(1-{[7-(ヒドロキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１−１と同様の手法を用いて、工程３−３で得られた化合物（91.0 g）より、表題化合物（74.5 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.62 (m, 2H), 1.78 (brs, 1H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 18.1, 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 3H); ESI MS m/z 403, (M-H)-.【０１０２】
実施例５：N-{1-[(7-ホルミル-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１−３と同様の手法を用いて、実施例４で得られた化合物（35.0 g）より、表題化合物（34.7 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.57-1.66 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 3H), 8.31 (s, 1H), 10.15 (s, 1H); ESI MS m/z 403, (M+H)+.【０１０３】
実施例６：3-クロロ-N-(1-{[7-(エトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミドの合成
工程６−１：工程１−２と同様の手法を用いて、工程１−１で得られた化合物（2.34 g）及びEtI（1.94 g）より、[7-(エトキシメチル)-2-ナフチル]メタノール（1.03 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.79 (brs, 1H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.73-7.86 (m, 4H); ESI MS m/z239, (M+Na)+.
工程６−２：工程３−２と同様の手法を用いて、工程６−１で得られた化合物（980 mg）より、7-(エトキシメチル)-2-ナフトアルデヒド（580 mg）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84-8.00 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); CI MS m/z 215, (M+H)+.
工程６−３：tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート（35.0 g）のCHCl3（350 mL）溶液に、氷冷下、Et3N（122 mL）、3-クロロ-4-フルオロベンゾイル クロリド（37.1 g）を加え、同温下、1.5時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4乾燥した後、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-[(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート（62.0 g）を得た。得られた化合物のEtOAc（300 mL）懸濁液に4 M HCl/EtOAc溶液（300 mL）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1 M NaOH水溶液（300 mL）を加え、CHCl3にて抽出にて３回抽出した。合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン（200 mL, 1/1; v/v）に懸濁し、1時間攪拌後、固体を濾取し、3-クロロ-4-フルオロ-N-ピペリジン-4-イルベンズアミド（37.7 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.53 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 2H), 2.75 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 3.12 (dt, J = 12.6, 3.7, 3.4 Hz, 2H), 3.93-4.17 (m, 1H), 5.87-6.09 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H); ESI MS m/z 257, (M+H)+.
工程６−４：工程１−５と同様の手法を用いて、工程６−２で得られた化合物（300 mg）及び工程６−３で得られた化合物（300 mg）より、表題化合物（457 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.22 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.69-7.83 (m, 5H); ESI MS m/z 455, (M+H)+.【０１０４】
実施例７：3-フルオロ-4-メトキシ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
工程７−１：工程６−１と同様の手法を用いて、工程３−１で得られた化合物（19.0 g）及びMeI（18.7 g）より、メチル7-(メトキシメチル)-2-ナフトアート（12.7 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.45 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.57 (dd, J= 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.80-7.93 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H); ESI MS m/z 253, (M+Na)+.
工程７−２：工程１−１と同様の手法を用いて、工程７−１で得られた化合物（11.5 g）より、[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メタノール（9.68 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.74 (brs, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74-7.88 (m, 4H); ESI MS m/z 225, (M+Na)+.
工程７−３：工程３−２と同様の手法を用いて、工程７−２で得られた化合物（9.66 g）より、7-(メトキシメチル)-2-ナフトアルデヒド（8.65 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.47 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.97 (m, 4H), 8.32 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); EI MS m/z223, (M+Na)+.
工程７−４：工程１−５と同様の手法を用いて、工程７−３で得られた化合物（8.55 g）及びtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート（7.13 g）より、tert-ブチル(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)カルバメート（10.1 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.37-1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.82-2.00 (m, 2H), 2.13 (dt, J = 11.4, 2.2 Hz, 2H), 2.75-2.90 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.35-4.49 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.37-7.51 (m, 2H), 7.66-7.87 (m, 4H); ESI MS m/z 407, (M+Na)+.
工程７−５：工程７−４で得られた化合物（10.1 g）のEtOAc（100 mL）溶液に氷冷下、4 M HCl/EtOAc溶液（100 mL）を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1 M NaOH水溶液を加えた後、CHCl3にて２回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4にて乾燥した後、減圧下濃縮し、1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-アミン（7.44 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.21-1.35 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.85 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.41 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ESI MS m/z285, (M+H)+.
工程７−６：工程７−５で得られた化合物（250 mg）のDMF（5.00 mL）溶液に3-フルオロ-4-メトキシ安息香酸（179 mg）、Et3N（300 μL）、HOBt・H2O（202 mg）及びEDC・HCl（202 mg）を加え、室温にて15時間攪拌した。H2Oを加え、CHCl3にて3回抽出し有機層を合わせMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 0/100〜3/97; v/v）にて精製した。得られた固体をEt2Oにて懸濁させ2時間攪拌した後、固体を濾取し、表題化合物（252 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.61 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.81-5.85 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 437, (M+H)+.【０１０５】
実施例７と同様の手法を用いて、実施例８から実施例２１の化合物を得た。【０１０６】
【表１−１】
2008044632.tif 000028
【０１０７】
【表１−２】
2008044632.tif 000029
【０１０８】
【表１−３】
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【０１０９】
実施例２２：N-[1-({7-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１−２と同様の手法を用いて、実施例４で得られた化合物（250 mg）及び(ブロモメチル)シクロプロパン（92.0 mg）より、表題化合物（116 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 0.19-0.22 (m, 2H), 0.52-0.57 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.93-5.98 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.3 Hz, 2H); ESI MS m/z 459, (M+H)+.【０１１０】
実施例２２と同様の手法を用いて、実施例２３から実施例３４の化合物を得た。【０１１１】
【表２−１】
2008044632.tif 000031
【０１１２】
【表２−２】
2008044632.tif 000032
【０１１３】
【表２−３】
2008044632.tif 000033
【０１１４】
実施例３５：N-[1-({7-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミドの合成
工程３５−１：工程１−２と同様の手法を用いて、工程１−１で得られた化合物（13.8 g）及び2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（15.3 g）より、(7-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メタノール（10.7 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.33-1.95 (m, 6H), 3.37-3.60 (m, 2H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.79-3.96 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 2H), 7.74-7.86 (m, 4H); ESI MS m/z 339, (M+Na)+.
工程３５−２：工程１−３と同様の手法を用いて、工程３５−１で得られた化合物（10.7 g）より、7-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]メチル}-2-ナフトアルデヒド（3.65 g）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.45-1.95 (m, 6H), 3.44-3.59 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 3H), 3.81-4.00 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 4.0, 3.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.85-8.01 (m, 4H), 8.32 (s, 1H), 10.16 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 337, (M+Na)+.
工程３５−３：工程１−５と同様の手法を用いて、工程３５−２で得られた化合物（3.64 g）及び工程１−４で得られた化合物（2.71 g）より、実施例３２で得られた化合物（5.27 g）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.48-1.68 (m, 6H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.23 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 5H), 3.82-3.93 (m, 5H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.65 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 533, (M+H)+.
工程３５−４：実施例３２で得られた化合物（4.96 g）のAcOH（84.0 mL）、THF（42.0 mL）及びH2O（21.0 mL）混合溶液を50 ℃で2.5日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にCHCl3及び飽和NaHCO3水溶液を加えた。有機層を水層と分離し、Na2SO4にて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 2/98〜5/95; v/v）にて精製し、表題化合物（3.54 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.62 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.08 (brs, 1H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 449, (M+H)+.【０１１５】
実施例３６：3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、実施例３５で得られた化合物（322 mg）のTHF（6.40 mL）溶液に、氷冷下Et3N（150 μL）及びMsCl（123 mg）を加え室温にて45分間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液、H2O及びEtOAcを加え水層と有機層を分離した。有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のDMF（4.40 mL）溶液に、室温にてNaHCO3（60.0 mg）及びピロリジン（51.0 mg）を加え、1時間攪拌した。更に80 ℃で18時間攪拌した。反応液にH2Oを加えEtOAcにて2回抽出した。有機層を合わせNa2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 10/90〜90/10; v/v）、続いて（クロマトレックスNH、移動相：MeOH/CHCl3 = 0/100〜1/99; v/v）にて順次精製し、表題化合物（89 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.64 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.52-2.60 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.3, 2.8, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 502, (M+H)+.【０１１６】
実施例３７：N-{1-[(7-{[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミドの合成
実施例３６と同様の手法を用いて、実施例３５で得られた化合物（1.00 g）及び2 M Me2NH/THF溶液（1.12 mL）より、表題化合物（58.0 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.61 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 14.4, 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 476, (M+H)+.【０１１７】
実施例３８：N-[1-({7-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１−５と同様の手法を用いて、実施例５で得られた化合物（250 mg）及び5.6 M Me2NH/EtOH（125 μL）より、表題化合物（97.0 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.71 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 7.02 (dd, J= 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H); ESI MS m/z 432, (M+H)+.【０１１８】
実施例３８と同様の手法を用いて、実施例３９から実施例６２の化合物を得た。【０１１９】
【表３−１】
2008044632.tif 000034
【０１２０】
【表３−２】
2008044632.tif 000035
【０１２１】
【表３−３】
2008044632.tif 000036
【０１２２】
【表３−４】
2008044632.tif 000037
【０１２３】
【表３−５】
2008044632.tif 000038
【０１２４】
実施例６３：3-メトキシ-N-{1-[(7-{[(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]メチル}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミド  ３塩酸塩の合成
工程６３−１：工程１−５と同様の手法を用いて、実施例５で得られた化合物（500 mg）及びtert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（293 mg）を用いて、tert-ブチル4-[({[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]メチル}アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸（560 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.04-1.14 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.65 (m, 3H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.95-4.17 (m, 3H), 5.91-5.95 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 601, (M+H)+.
工程６３−２：工程６３−１で得られた化合物（545 mg）のEtOAc（5.00 mL）懸濁液に氷冷下、4 M HCl/EtOAc溶液（5.00 mL）を加え、室温にて3時間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（518 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32-1.42 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 5H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 3H), 3.93-4.14 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.11-8.21 (m, 2H), 8.35-8.56 (m, 1H), 8.66-8.76 (m, 1H), 8.82-8.95 (m, 1H), 9.45-9.61 (m, 1H), 10.86-11.10 (m, 1H); ESI MS m/z 501, [M (free)+H]+.【０１２５】
実施例６３と同様の手法を用いて、実施例６４から実施例７０の化合物を得た。【０１２６】
【表４−１】
2008044632.tif 000039
【０１２７】
【表４−２】
2008044632.tif 000040
【０１２８】
実施例７１：N-{[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]メチル}-beta-アラニンの合成
実施例６２で得られた化合物（311 mg）のTHF（3.10 mL）溶液に、室温にて2 M NaOH水溶液（1.38 mL）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応懸濁液にMeOH（3.10 mL）を加え、室温にて更に1時間攪拌した。減圧下有機溶媒を濃縮し、氷冷下1 M HClを用いpH = 1とした。CHCl3にて2回洗浄した後、水層に6 M NaOH水溶液を加え、pH = 7とし、室温にて1時間攪拌した。生じた固体を濾取し、H2Oにて洗浄した。得られた固体に室温にてIPAを加え、１時間攪拌した。固体を濾取し、IPAにて洗浄して表題化合物（212 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53-1.62 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.06 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI MS m/z476, (M+H)+.【０１２９】
実施例７２：4-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
工程７２−１：工程１−５と同様の手法を用いて、工程１−３で得られた化合物（33.5 g）及びピペリジン-4-イルカルバミン酸 tert-ブチル（27.5 g）より、[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（62.9 g, 黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.38-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.73-7.83 (m, 3H); ESI/APCI MS m/z 429, (M+H)+.
工程７２−２：工程７−５と同様の手法を用いて、工程７２−１で得られた化合物（62.9 g）より、1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-アミン（43.8 g, 黄色油状）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.35-1.43 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H); ESI/APCI MS m/z 329, (M+H)+.
工程７２−３：工程７−６と同様の手法を用いて、工程７２−２で得られた化合物（250 mg）及び4-メトキシ安息香酸（139 mg）より、表題化合物（104 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.62 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.74-7.82 (m, 3H); ESI/APCI MS m/z 463, (M+H)+.【０１３０】
実施例７２と同様の手法を用いて、実施例７３から実施例１０８の化合物を得た。【０１３１】
【表５−１】
2008044632.tif 000041
【０１３２】
【表５−２】
2008044632.tif 000042
【０１３３】
【表５−３】
2008044632.tif 000043
【０１３４】
【表５−４】
2008044632.tif 000044
【０１３５】
【表５−５】
2008044632.tif 000045
【０１３６】
【表５−６】
2008044632.tif 000046
【０１３７】
【表５−７】
2008044632.tif 000047
【０１３８】
【表５−８】
2008044632.tif 000048
【０１３９】
実施例１０９：3-({[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸の合成
実施例７１と同様の手法を用いて、実施例７６で得られた化合物（2.50 g）より、表題化合物（2.41 g, 淡黄色アモルファス）を得た。
1H NMR (600 MHz, MeOH -d3, δ): 1.85-1.98 (m, 2H) 2.17 (d, J = 11.5 Hz, 2H) 3.11 (t, J = 11.5Hz, 2 H) 3.36 (s, 3H) 3.44-3.52 (m, 2H) 3.56-3.62 (m, 2H) 3.65-3.70 (m, 2H) 4.08-4.17 (m, 1H) 4.38 (s, 2H) 4.72 (s, 2H) 7.47-7.61 (m, 3H) 7.86-8.03 (m, 5H) 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.42 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 477, (M+H)+.【０１４０】
実施例１１０：N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-N'-メチルイソフタルアミドの合成
工程７−６と同様の手法を用いて、実施例１０９で得られた化合物（260 mg）及び2 M MeNH2/THF（475 μL）より、表題化合物（116 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.67 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (brs, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.84-7.92 (m, 2H), 8.13 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 490, (M+H)+.【０１４１】
実施例１１１：N'-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-N,N-ジメチルイソフタルアミドの合成
工程７−６と同様の手法を用いて、実施例１０９で得られた化合物（260mg）及びMe2NH・HCl（77.0 mg）より、表題化合物（112 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.64 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.22 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.74-7.84 (m, 5H); ESI/APCI MS m/z 504, (M+H)+.【０１４２】
実施例１１２：N-{1-[(7-ヒドロキシ-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１１２−１：窒素雰囲気下、ナフタレン-2,7-ジオール（25.0 g）及びイミダゾール（10.6 g）のDMF（150 mL）溶液に、氷冷下、TBSCl（21.2 g）を2回に分けて加えた。同温下、2.5時間攪拌した後、H2Oに加え、Et2Oにて2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、移動相：EtOAc/ヘキサン = 10/90〜50/50; v/v）にて精製し、7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ナフトール（23.2 g, 無色油状）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 0.24 (s, 6H), 1.01 (s, 9H), 5.23 (s, 1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 273, (M-H)-.
工程１１２−２：窒素雰囲気下、工程１１２−１で得られた化合物（23.0 g）のCHCl3（230 mL）溶液に氷冷下、Py（9.94 g）及びTf2O（28.4 g）を加え、同温下1時間攪拌した。反応液にH2Oを加え、CHCl3にて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：EtOAc/ヘキサン = 0/100〜10/90; v/v）にて精製し、7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ナフチル  トリフルオロメタンスルホナート（25.3 g, 無色油状）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 0.26 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H); ESI MS m/z 405, (M-H)-.
工程１１２−３：工程１１２−２で得られた化合物（25.1 g）のDMSO（176 mL）及びMeOH（126 mL）の混合溶液にEt3N（13.7 g）、dppp（1.27 g）及びPd(OAc)2（693 mg）を加え、一酸化炭素雰囲気下75 ℃で3時間攪拌した。反応液にH2Oを加え、Et2Oにて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：EtOAc/ヘキサン = 0/100〜10/90; v/v）にて精製し、メチル 7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ナフトアート（13.8 g, 無色油状）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 0.26 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 3.96 (s, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 317, (M+H)+.
工程１１２−４：LiAlH4（1.08 g）のTHF（270 mL）懸濁液に工程１１２−３で得られた化合物（9.00 g）のTHF（45.0 mL）溶液を10 ℃以下にて加えた。0 ℃で1時間攪拌した後、Na2SO4・10H2Oを加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をCHCl3（135 mL）に溶かし、MnO2（24.7 g）を加えた。室温にて18時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することで7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ナフトアルデヒド（無色油状）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 0.23-0.28 (m, 6H), 1.01-1.04 (m, 9H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.65-7.89 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 1H), 10.13 (s, 1H); EI MS m/z 286, M+.
工程１１２−５：工程１−５と同様の手法を用いて、工程１１２−４で得られた化合物及び工程１−４で得られた化合物（9.04 g）を用いて、N-{1-[(7-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミド（淡黄色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 0.25 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 1.48-1.71 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.93-4.13 (m, 1H), 5.93-6.02 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.15-7.37 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 505, (M+H)+.
工程１１２−６：工程１１２−５で得られた化合物のMeOH（110 mL）及びTHF（55.0 mL）の混合溶液にK2CO3（39.3 g）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、飽和NH4Cl水溶液を加え、有機層と水層を分離後、水層をCHCl3にて2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、MgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をEtOAc（100 mL）に懸濁し、室温にて1時間攪拌した後、固体を濾取し表題化合物（8.66 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52-1.61 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.70-3.79 (m, 4H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H), 9.65 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 391, (M+H)+.【０１４３】
実施例１１３：3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-メトキシエトキシ)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
実施例１１２で得られた化合物（300 mg）のDMF（3.00 mL）溶液にK2CO3（212 mg）及び1-ブロモ-2-メトキシエタン（117 mg）を加え、100 ℃で2.5日間攪拌した。反応液をH2Oに加え、EtOAcにて抽出した。有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： MeOH/CHCl3 = 0/100〜50/50; v/v）にて精製した。得られた固体をEtOAc/ヘキサン（1/1; v/v）の混合溶液に懸濁し、室温にて1時間攪拌した後、固体を濾取し表題化合物（179 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.54-1.69 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 2H), 5.92-5.97 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 449, (M+H)+.【０１４４】
実施例１１３と同様の手法を用いて、実施例１１４から実施例１１８の化合物を得た。【０１４５】
【表６−１】
2008044632.tif 000049
【０１４６】
【表６−２】
2008044632.tif 000050
【０１４７】
実施例１１９：3-メトキシ-N-(1-{[7-(2-オキソエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
工程１１９−１：窒素雰囲気下、クロロ(メトキシメチル)トリフェニルホスホラン（1.76 g）のTHF（5.00 mL）懸濁液に1.04 Mフェニルリチウムのシクロヘキサン/Et2O溶液を加え室温で10分間攪拌した。反応液に実施例５で得られた化合物（1.00 g）のTHF（10.0 mL）溶液を加え、室温で18時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcにて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/120〜1/60; v/v）にて精製し、3-メトキシ-N-[1-({7-[2-メトキシビニル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド（960 mg, 淡橙色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.67 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.73 (s, 1.5H), 3.84 (s, 4.5H), 3.98-4.06 (m, 1H), 5.36 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H), 5.94-5.99 (m, 1.5H), 6.22 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.99 (s, 0.5H); ESI MS m/z 431, (M+H)+.
工程１１９−２：工程１１９−１で得られた化合物（950 mg）のTHF（14.0 mL）溶液に濃塩酸（5.60 mL）を加え、室温にて2.5時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、更にMeOH/CHCl3（1/9; v/v）混合溶液及びH2Oを加えた。有機層と水層を分離後、水層をMeOH/CHCl3（1/9; v/v）混合溶液にて4回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/100〜1/50; v/v）にて精製し、表題化合物（530 mg, 淡黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.68 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 5.94-6.00 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.82 (t, J = 2.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 415, (M-H)-.【０１４８】
実施例１２０：N-(1-{[7-(2-ヒドロキシエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミドの合成
実施例１１９で得られた化合物（264 mg）のMeOH（5.30 mL）及びTHF（2.60 mL）混合溶液にNaBH4（48.0 mg）を加え、室温にて14.5時間攪拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/50; v/v）にて精製し、表題化合物（110 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.63 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 5.92-5.97 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 419, (M+H)+.【０１４９】
実施例１２１：3-メトキシ-N-[1-({7-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
窒素雰囲気下、30% KH（360 mg）のDMF（1.40 mL）懸濁液に、氷冷下、実施例１２０で得られた化合物（93.0 mg）のDMF（500 μL）溶液を加え、気泡が発生しなくなるまで攪拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン（230 μL）及びTBAI（160 mg）を加え、室温にて19時間攪拌した。H2O（6.50 mL）を加えMeOH/CHCl3（1/20; v/v）の混合溶液にて4回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、移動相：CHCl3）、pTLC（MeOH/CHCl3 = 1/20; v/v）にて順次精製し、表題化合物（14.0 mg, 淡黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.67 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 499, (M+Na)+.【０１５０】
実施例１２２：4-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミド  ２塩酸塩の合成
工程１２２−１：工程７−６と同様の手法を用い、工程７２−２で得られた化合物（250 mg）及び4-クロロピリジン-2-カルボン酸（144 mg）より粗体として4-クロロ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-カルボキサミドを得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.57-1.69 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 2H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 468, (M+H)+.
工程１２２−２：工程１２２−１で得られた粗体のEtOAc（1.40 mL）溶液に、4 M HCl/EtOAc溶液（220 μL）を加えた。Et2O（1.40 mL）を加え、室温にて3時間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（54.0 mg, 淡黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD, δ): 1.92-2.01 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 3H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.65-3.69 (m, 2H), 4.12-4.31 (m, 1H), 4.47-4.59 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.08-8.16 (m, 1H), 8.54-8.63 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 468, [M (free)+H]+.【０１５１】
実施例１２３：3-(ヒドロキシメチル)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
工程１−１と同様の手法を用いて、実施例７６で得られた化合物（2.64 g）より、表題化合物（2.34 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.67 (m, 2H), 1.95 (brs, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.97-6.01 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 2H); ESI/APCI MS m/z 463, (M+H)+.【０１５２】
実施例１２４：N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]イソフタルアミドの合成
実施例８６で得られた化合物（272 mg）のDMSO（2.80 mL）溶液に、氷冷下にて30% H2O2水溶液（69.0 μL）及びK2CO3（12.0 mg）を加え、室温にて3時間攪拌した。H2O（20.0 mL）を加え、30分間攪拌した。生じた固体を濾取し、表題化合物（254 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.57-1.70 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.70 (brs, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 6.28 (brs, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.20-8.22 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 498, (M+Na)+.【０１５３】
実施例１２５：3-ホルミル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
工程１−３と同様の手法を用いて、実施例１２３で得られた化合物（1.68 g）より、表題化合物（945 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.56-1.65 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.00-4.07 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.09-6.14 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 10.06 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 483, (M+Na)+.【０１５４】
実施例１２６：3-(1-ヒドロキシプロピル)-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
実施例１２５で得られた化合物（729 mg）のTHF（15.0 mL）溶液に氷冷下、1 M EtMgBr/THF溶液（5.54 mL）を加え、1時間攪拌した。室温にて12時間攪拌し、2 M HCl水溶液を加えた。氷冷下、CHCl3及び2 M NaOH水溶液を加え、セライト濾過した。濾液の有機層と水層を分離後、水層をCHCl3にて2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、移動相：CHCl3/ヘキサン = 100/1〜20/1; v/v）にて精製し、表題化合物（541 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.94 (brs, 1H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H); ESI/APCI MS m/z 491, (M+H)+.【０１５５】
実施例１２７：3-エチル-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
実施例８８で得られた化合物（175 mg）のMeOH（1.80 mL）及びTHF（900 μL）の混合溶液にPd/C‐エチレンジアミン複合体（88.0 mg）を加え、水素雰囲気下室温にて1.5時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/120〜1/45; v/v）にて精製し、表題化合物（79.0 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.92-5.97 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.9 Hz, 2H); ESI MS m/z 461, (M+H)+.【０１５６】
実施例１２８：3-クロロ-4-フルオロ-N-{1-[(6-メトキシ-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
工程１−５と同様の手法を用いて、工程６−３で得られた化合物（300 mg）及び6-メトキシ-2-ナフトアルデヒド（261 mg）より、表題化合物（300 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.61 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 5.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H); ESI MS m/z 427, (M+H)+.【０１５７】
実施例１２９：3-クロロ-4-フルオロ-N-{1-[(6-ヒドロキシ-2-ナフチル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
工程１−５と同様の手法を用いて、工程６−３で得られた化合物（300 mg）及び6-ヒドロキシ-2-ナフトアルデヒド（241 mg）より表題化合物（263 mg）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.57-1.70 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.98-4.07 (m, 1H), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H); ESI MS m/z 411, (M-H)-.【０１５８】
実施例１３０：3-クロロ-4-フルオロ-N-{1-[1-(6-メトキシ-2-ナフチル)エチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
工程６−３で得られた化合物（300 mg）のMeOH（3.00 mL）溶液に、1-(6-メトキシ-2-ナフチル)エタノン（280 mg）、AcOH（84.0 mg）及びNaBH3CN（111 mg）を加え、10時間加熱還流した。室温まで放冷した後、飽和NaHCO3水溶液を加えCHCl3にて3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/100〜1/20; v/v）にて精製し、表題化合物（48.0 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.42-1.64 (m, 5H), 1.92-1.97 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 441, (M+H)+.【０１５９】
実施例１３０と同様の手法を用いて、実施例１３１及び実施例１３２の化合物を得た。【０１６０】
【表７】
2008044632.tif 000051
【０１６１】
実施例１３３：3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-{[6-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
工程１３３−１：KOtBu（178 mg）のTHF（4.00 mL）懸濁液に、MeOH/THF（1/1; v/v, 800 μL）を加え、室温で1時間攪拌した。2,6-ビス(ブロモメチル)ナフタレン（500 mg）を加え、室温で15時間攪拌した。水を加えCHCl3にて3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：EtOAc/ヘキサン = 1/20〜1/3; v/v）にて精製し、2-(ブロモメチル)-6-(メトキシメチル)ナフタレン（50.0 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 3.42 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 4H).
工程１３３−２：工程６−３で得られた化合物（54.0 mg）のCHCl3（1.00 mL）溶液に工程１３３−１で得られた化合物（50.0 mg）及びEt3N（23.0 mg）を加え、室温で12時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えCHCl3にて3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、移動相： EtOAc/ヘキサン= 1/10〜1/1; v/v）にて精製し、表題化合物（48.0 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.62 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.22 (t, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H); ESI MS m/z 441, (M+H)+.【０１６２】
実施例１３４：3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-{[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
工程１３４−１：工程１−２と同様の手法を用いて、工程１−１で得られた化合物（3.50 g）より、[7-(メトキシメチル)-2-ナフチル]メタノール（570 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.68-7.93 (m, 4H); ESI MS m/z 201, (M-H)-.
工程１３４−２：工程１３４−１で得られた化合物（300 mg）のCHCl3（3.00 mL）溶液にCBr4（590 mg）及びPPh3（467 mg）を加え、室温で12時間攪拌した。水を加えCHCl3にて3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： EtOAc/ヘキサン = 1/20〜1/10; v/v）にて精製し、2-(ブロモメチル)-7-(メトキシメチル)ナフタレン（210 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.72-7.88 (m, 4H).
工程１３４−３：工程１３３−２と同様の手法を用いて、工程１３４−２で得られた化合物（205 mg）及び工程６−３で得られた化合物（218 mg）より、表題化合物（160 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.63 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.21 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 3H); ESI/APCI MS m/z 441, (M+H)+.【０１６３】
実施例１３５：3-メトキシ-N-[1-(1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド塩酸塩の合成
工程１３５−１：工程１−３で得られた化合物（250 mg）のTHF（5.00 mL）溶液に1 M MeMgBr/THF溶液（3.00 mL）を加え、室温にて1時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を加えEtOAcにて抽出し、合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相： EtOAc/ヘキサン = 1/4〜1/1; v/v）にて精製し、1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エタノール（259 mg, 無色油状）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.90 (brs, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 4H); ESI/APCI MS m/z 283, (M+Na)+.
工程１３５−２：工程１−３と同様の手法を用いて、工程１３５−１で得られた化合物（259 mg）より、1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エタノン（198 mg, 無色油状）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.86 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.44 (s, 1H); ESI/APCI MS m/z 259, (M+H)+.
工程１３５−３：実施例１３０と同様の手法を用いて、工程１３５−２で得られた化合物（198 mg）及び工程１−４で得られた化合物（361 mg）より、3-メトキシ-N-[1-(1-{7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフチル}エチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド（105 mg, 無色油状）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53-1.99 (m, 3H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.96-6.05 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 477, (M+H)+.
工程１３５−４：工程１２２−２と同様の手法を用いて、工程１３５−３で得られた化合物（105 mg）より、表題化合物（83.9 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.78-2.17 (m, 8H), 2.81-2.93 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.28-7.47 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78-7.90 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.11-8.18 (m, 1H), 8.52-8.60 (m, 1H); ESI/APCI MS m/z 477, [M (free)+H]+.【０１６４】
実施例１３６：N-[1-({7-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１３６−１：ブロモ[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]トリフェニルホスホラン（6.06 g）のTHF（40.0 mL）懸濁液に、氷冷下、2.66 M BuLi/ヘキサン溶液（5.13 mL）を滴下した。同温下、30分間攪拌した後、実施例５で得られた化合物（5.00 g）を加えた。室温にて15時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。H2Oを加え、CHCl3にて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：EtOAc/ヘキサン = 67/33; v/v）にて精製し、N-[1-({7-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパ-1-エン-1-イル]-2-ナフチル}メチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシベンズアミド（5.73 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-4.09 (m, 20H), 5.01 (q, J = 4.6 Hz, 0.6H), 5.17-5.23 (m, 0.4H), 5.78-5.87 (m, 0.4H), 5.95-6.07 (m, 0.6H), 6.29-6.39 (m, 1H), 6.65 (d, J = 16.1 Hz, 0.6H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 0.4H), 6.98-7.94 (m, 10H); ESI/APCI MS m/z 485, (M-H)-.
工程１３６−２：工程１３６−１で得られた化合物（3.16 g）のMeOH（20.0 mL）及びCHCl3（10.0 mL）の懸濁液に10% Pd/C（948 mg）を加え、水素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、移動相：EtOAc/ヘキサン = 50/50; v/v）にて精製し、得られた固体をEt2O/EtOAcより濾取し、表題化合物（2.05 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.55-1.63 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H); FAB MS m/z 489, (M+H)+.【０１６５】
実施例１３７：3-メトキシ-N-(1-{[7-(4-オキソブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
実施例１３６で得られた化合物（648 mg）のTHF（6.00 mL）懸濁液に1 M HCl 水溶液（6.00 mL）を加え、室温にて15時間攪拌した。氷冷下、1 M NaOH水溶液にて塩基性にした。生じた固体を濾取し、表題化合物（326 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.47-1.86 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.49 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 1H), 6.02-6.11 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 12.8, 8.3 Hz, 2H), 9.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H); ESI/APCI MS m/z 445, (M+H)+.【０１６６】
実施例１３８：N-(1-{[7-(4-ヒドロキシブチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミドの合成
実施例１２０と同様の手法を用いて、実施例１３７で得られた化合物（300 mg）より、表題化合物（135 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.68 (m, 5H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.06 (m, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (t, J = 9.2 Hz, 2H); ESI/APCI MS m/z 447, (M+H)+.【０１６７】
実施例１３９：エチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]プロパノアートの合成
工程１３９−１： エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート（550 μL）のDMF（12.0 mL）溶液に氷冷下、NaH（109 mg）を加え、30分間攪拌した。実施例５で得られた化合物（1.00 g）を加え、室温にて15時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。H2Oを加え、CHCl3にて抽出し、有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にEt2Oを用いて濾取し、エチル 3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]アクリラート（1.02 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53-1.67 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 4H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.72-6.82 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.77-7.85 (m, 2H), 7.86-7.97 (m, 3H), 8.16-8.30 (m, 2H); ESI/APCI MS m/z 473, (M+H)+.
工程１３９−２：工程１３６−２と同様の手法を用いて、工程１３９−１で得られた化合物（941 mg）より表題化合物（966 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58-1.78 (m, 4H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.46-2.61 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.20-4.38 (m, 5H), 6.68-6.81 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.70-8.13 (m, 6H); ESI/APCI MS m/z 475, (M+H)+.【０１６８】
実施例１４０：N-(1-{[7-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１−１と同様の手法を用いて、実施例１３９で得られた化合物（516 mg）より、表題化合物（296 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.49-1.68 (m, 4H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 5.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H); ESI/APCI MS m/z 433, (M+H)+.【０１６９】
実施例１４１：3-[7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフチル]プロパン酸の合成
実施例１３９で得られた化合物（343 mg）のTHF（3.00 mL）、MeOH（1.50 mL）及びH2O（0.50 mL）混合溶液にLiOH・H2O（151 mg）を加え、15時間室温にて攪拌した。氷冷下、1 M HCl水溶液（3.50 mL）を滴下した。H2Oを加え、CHCl3にて3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4にて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をCHCl3/Et2Oを用いて濾取し、表題化合物（34.5 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.69-2.13 (m, 7H), 2.42-2.56 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.21-8.11 (m, 8H); ESI/APCI MS m/z 447, (M+H)+.【０１７０】
実施例１４２：N-(1-{[7-(1-ヒドロキシエチル)-2-ナフチル]メチル}ピペリジン-4-イル)-3-メトキシベンズアミドの合成
実施例１２６と同様の手法を用いて、実施例５で得られた化合物（1.00 g）及びMeMgBr（3.00 mL）より、表題化合物（582 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.61 (m, 5H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.06 (m, 1H), 5.03-5.10 (m, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 3H) ; ESI/APCI MS m/z 419, (M+H)+.【０１７１】
実施例１４３：7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-2-ナフトエ酸の合成
実施例７１と同様の手法を用いて、実施例３で得られた化合物（1.47 g）より、表題化合物（1.42 g, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54-1.62 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.71-3.79 (m, 4H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.85-7.92 (m, 3H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.46-8.50 (m, 1H); ESI MS m/z 419, (M+H)+.【０１７２】
実施例１４４：7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-ナフトアミド ２塩酸塩の合成
工程１４４−１：工程７−６と同様の手法を用いて、実施例１４３で得られた化合物（250 mg）及び2-ピロリジン-1-イルエタンアミン（82.0 mg）より、7-({4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ピペリジン-1-イル}メチル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-ナフトアミドを得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.61 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 1H), 8.27-8.28 (m, 1H).
工程１４４−２：工程１２２−２と同様の手法を用いて、工程１４４−１で得られた化合物より、表題化合物（140 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ): 1.81-1.91 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 5H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 4H), 3.59-3.69 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 3H), 3.93-4.14 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.35-8.55 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.08-9.13 (m, 1H), 10.37-10.45 (m, 1H), 10.74-10.97 (m, 1H); ESI MS m/z 515, [M (free)+H]+.【０１７３】
実施例１４４と同様の手法を用いて、実施例１４５から実施例１４７の化合物を得た。【０１７４】
【表８】
2008044632.tif 000052
【０１７５】
参考例１：7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフトアルデヒドの合成
工程１−１：特開平６−１０７５９９に記載の方法に従って得られたナトリウム 7-(メトキシカルボニル)ナフタレン-2-カルボキシレート（12.6 g）をトルエン（126 mL）に懸濁させ、トルエンを減圧留去した。再びトルエン（126 mL）に懸濁させ、79 ℃に加熱した。塩化チオニル（7.14 g）を滴下し79 ℃にて20分間攪拌した後、塩化チオニル（16.7 g）およびN,N-ジメチルホルムアミド（0.500 g）を滴下した。79 ℃にて1.5時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。濃縮残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（63.0 mL）に懸濁させ懸濁液Ａを得た。N-メトキシメタンアミン塩酸塩（5.37 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（37.8 mL）に懸濁させた後トリエチルアミン（12.7 g）を加え、懸濁液Ｂを得た。懸濁液Ａに懸濁液Ｂを加えた。室温下で1時間攪拌した後、トリエチルアミン（2.02 g）およびN-メトキシメタンアミン塩酸塩（0.490 g）を追加し、更に30分間攪拌した。反応液に水（300 mL）とトルエン（100 mL）を加え分液した。下層をトルエン（100 mL）で２回再抽出した。全有機層を合わせ水（100 mL）で３回洗浄した後、減圧下濃縮することによりメチル 7-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ナフタレン-2-カルボキシレート（11.3 g、淡褐色固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.84-7.94 (m, 3H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.66 (brs, 1H); ESI MS m/z274, (M+H)+．
工程１−２：工程１−１で得られた化合物（11.3 g）をテトラヒドロフラン（113 mL）に溶解させた。この溶液を、アルゴン雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（1.88 g）のテトラヒドロフラン（226 mL）懸濁液に-24〜-19 ℃を保ちながら滴下した。0 ℃まで徐々に昇温し、１時間後に酢酸エチル（50.0 mL）を滴下した。3 M 塩酸（150 mL）を滴下した後、トルエン（200 mL）を加え分液した。下層をトルエン（100 mL）で再抽出した。有機層を合わせ水（100 mL）で３回洗浄した後、減圧下濃縮することにより7-(ヒドロキシメチル)ナフタレン-2-カルバルデヒド（7.34 g、淡褐色固体）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.87-8.01 (m, 4H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H); EI MS m/z 186, M+.
工程１−３：工程１−２で得られた化合物（7.32 g）をメタノール（146 mL）に溶解させた。この溶液にトリメトキシメタン（14.6 g）およびピリジン p-トルエンスルホネート（0.500 g）を加え、1.5時間加熱還流させた。室温まで冷却後、炭酸ナトリウム（1.00 g）を加え、減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン（140 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20.0 mL）、水（60.0 mL）および酢酸エチル（140 mL）を加え攪拌溶解させた。上層を分取し、下層を酢酸エチル（70.0 mL）で再抽出した。有機層を合わせ水（30.0 mL）で３回洗浄した後、減圧下濃縮した。トルエン（100 mL）に再溶解させた後、減圧下濃縮することにより[7-(ジメトキシメチル)ナフタレン-2-イル]メタノール（9.09 g、淡褐色固体）を得た。 
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 4.85 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 7.42-7.60 (m, 2H), 7.75-7.96 (m, 4H); TOF MS EI+ m/z, 232， M+.
工程１−４：アルゴン雰囲気下、60% 油性NaH（3.14 g）をヘキサン（5.00 mL）で２回洗浄し、ジメチルスルホキシド（45.6 mL）に懸濁させた。この懸濁液に、工程１−３で得られた化合物（9.09 g）のジメチルスルホキシド（45.6 mL）溶液を室温下滴下した。一晩室温下で攪拌した後、24〜32 ℃を保ちながら1-ブロモ-2-メトキシエタン（10.9 g）を滴下した。室温下で1.5時間攪拌した後、1-ブロモ-2-メトキシエタン（10.9 g）を追加した。次いで60% 油性NaH（3.14 g）をヘキサン（5.00 mL）で２回洗浄したものを追加した。4時間かけて80 ℃まで昇温させ、更に1.5時間80 ℃で加熱した。室温まで放冷した後、メタノール（10.0 mL）と水（50.0 mL）を加えた。2 M 塩酸（120 mL）を加えpH<1とし、室温下で10分間攪拌した。トルエン（100 mL）を加え攪拌後上層を分取した。下層をトルエン（100 mL）で再抽出した。有機層を合わせ水（100 mL）で３回洗浄した後、減圧下濃縮することにより褐色油状物（9.59 g）を得た。得られた褐色油状物のうち4.79 gを減圧蒸留精製することにより170-176 ℃（1.5 hPa）の留分として7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2-ナフトアルデヒド（3.64 g、淡黄色油状物）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.42 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.85-8.00 (m, 4H), 8.32 (brs, 1H), 10.15 (s, 1H); EI MS m/z 244, M+.【０１７６】
参考例２：2-(ジメトキシメチル)-7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレンの合成
アルゴン雰囲気下、60% 油性NaH（0.224 g）をヘキサン（1.00 mL）で２回洗浄し、ジメチルスルホキシド（2.00 mL）に懸濁させた。この懸濁液に、実施例１中の工程１−３と同様な方法で得られた[7-(ジメトキシメチル)ナフタレン-2-イル]メタノール（0.652 g）のジメチルスルホキシド（2.00 mL）溶液を室温下滴下した。30分間攪拌した後、1-ブロモ-2-メトキシエタン（0.778 g）を滴下した。一晩室温下で攪拌した後、50 ℃にて30分間加熱した。室温まで放冷した後、トルエン（20.0 mL）と水（10.0 mL）を加え、攪拌後上層を分取した。上層を水（5.00 mL）で３回洗浄した後、減圧下濃縮した。トルエン（20.0 mL）に再溶解させた後、減圧下濃縮することにより2-(ジメトキシメチル)-7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン（0.633 g、無色油状物）を得た。 
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.37 (s, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.76-7.94(m, 4H); EI MS m/z 290, M+.【０１７７】
実施例７２と同様の手法を用いて、実施例１４８から実施例１６３の化合物を得た。【０１７８】
【表９−１】
2008044632.tif 000053
【０１７９】
【表９−２】
2008044632.tif 000054
【０１８０】
【表９−３】
2008044632.tif 000055
【０１８１】
実施例１６４：3-メトキシ-N-{1-[(6-メトキシナフタレン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
工程１−５と同様の手法を用いて、6-メトキシ-2-ナフトアルデヒド（199 mg）及び工程１−４で得られた化合物（250 mg）より、表題化合物（331 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.62 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 5.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H); ESI/APCI MS 405, (M+H)+.【０１８２】
実施例１６５：N-{1-[(6-ヒドロキシナフタレン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}-3-メトキシベンズアミドの合成
工程１−５と同様の手法を用いて、6-ヒドロキシ-2-ナフトアルデヒド（184 mg）及び工程１−４で得られた化合物（250 mg）より、表題化合物（268 mg, 淡黄色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.54-1.65 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.25 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2 H); ESI/APCI MS 391, (M+H)+.【０１８３】
実施例１６６：3-メトキシ-N-{1-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
工程１６６−１：窒素雰囲気下、工程１１２−１で得られた化合物（9.82 g）のDMF（98.0 mL）溶液に、K2CO3（5.44 g）及びMeI（3.34 mL）を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液及びH2Oを加え、EtOAc/ヘキサン混合溶液（1/1; v/v）にて抽出した。有機層をH2Oにて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にヘキサン（50.0 mL）を加え、室温にて30分間攪拌し、固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH、移動相：EtOAc/ヘキサン = 10/90〜50/50; v/v）にて精製し、粗体の淡黄色油状化合物（5.04 g）を得た。得られた粗体のMeOH（40.0 mL）及びTHF（20.0 mL）溶液に、K2CO3（27.6 g）を加え、室温にて1日間攪拌した。固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 2/98〜5/95; v/v）にて精製し、淡茶色固体（1.40 g）を得た。
工程１６６−２：工程１１２−２と同様の手法を用いて、工程１６６−１で得られた淡茶色固体（1.38 g）より、無色油状化合物（2.40 g）を得た。
工程１６６−３：工程１１２−３と同様の手法を用いて、工程１６６−２で得られた無色油状化合物（2.38 g）より、無色固体（1.47 g）を得た。
工程１６６−４：工程１１２−４と同様の手法を用いて、工程１６６−３で得られた無色固体（1.45 g）より、7-メトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（1.１２ g, 淡黄色固体）を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.96 (s, 3H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.74-7.91 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); ESI/APCI MS 187, (M+H)+.
工程１６６−５：工程１−５と同様の手法を用いて、工程１６６−４で得られた化合物（199 mg）及び工程１−４で得られた化合物（250 mg）より、表題化合物（382 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.62 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H); ESI/APCI MS 405, (M+H)+.【０１８４】
実施例１６７：3-メトキシ-N-{1-[(8-メトキシナフタレン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
工程１６７−１：窒素雰囲気下、1,7-ジヒドロキシナフタレン（10.0 g）のピリジン（50.0 mL）溶液に、氷冷下、無水酢酸（14.2 mL）を加え、室温にて18時間攪拌した。氷冷下、反応液に氷水を加え、同温下1時間攪拌した後、固体を濾取し、淡茶色固体（14.8 g）を得た。
工程１６７−２：工程１６７−１で得られた淡茶色固体（7.00 g）のｔ−ブチル メチル エーテル（431 mL）溶液に、H2O（10.3 mL）及びリパーゼPS「アマノ」SD（573 mg）を加え、25 ℃にて36分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/99〜3/97; v/v）にて精製し、淡茶色固体（2.61 g）を得た。
工程１６７−３：工程１１２−２と同様の手法を用いて、工程１６７−２で得られた淡茶色固体（984 mg）より、無色油状化合物（1.56 g）を得た。
工程１６７−４：工程１１２−３と同様の手法を用いて、工程１６７−３で得られた無色油状化合物（1.53 g）より、粗体の淡黄色固体化合物（1.00 g）を得た。得られた粗体のMeOH（10.0 mL）溶液に、K2CO3（1.13 g）を加え、室温にて45分間攪拌した。固体を濾別し、固体をEtOAcにて洗浄した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をCHCl3にて希釈した後、1 M HCl水溶液にて洗浄した。水層をCHCl3にて2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4にて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 1/99〜2/98; v/v）にて精製し、淡茶色固体（761 mg）を得た。
工程１６７−５：工程１６６−１と同様の手法を用いて、工程１６７−４で得られた淡茶色固体（520 mg）より、淡黄色固体（505 mg）を得た。
工程１６７−６：工程１１２−４と同様の手法を用いて、工程１６７−５で得られた淡黄色固体（491 mg）より、8-メトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（360 mg、淡茶色油状）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 4.05 (s, 3H), 6.90(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); ESI/APCI MS 187, (M+H)+.
工程１６７−７：工程１−５と同様の手法を用いて、工程１６７−６で得られた化合物（159 mg）及び工程１−４で得られた化合物（200 mg）より、表題化合物（243 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.63 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.88 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H); ESI/APCI MS 405, (M+H)+.【０１８５】
実施例１６８：3-メトキシ-N-{1-[(5-メトキシナフタレン-2-イル)メチル]ピペリジン-4-イル}ベンズアミドの合成
実施例１６７と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.63 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.88 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS 405, (M+H)+.【０１８６】
実施例１６９：3-メトキシ-N-(1-{2-[7-(メトキシメチル)ナフタレン-2-イル]エチル}ピペリジン-4-イル)ベンズアミドの合成
工程１６９−１：窒素雰囲気下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド（1.80 g）のTHF（5.00 mL）懸濁液にフェニルリチウム溶液(1.04 M シクロヘキサン - ジエチルエーテル溶液、5.04 mL)を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液に工程７−３で得られた化合物（1.00 g）のTHF（10.0 mL）溶液を加え、室温にて4時間攪拌した。別の反応容器にて窒素雰囲気下、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド（855 mg）のTHF（2.50 mL）懸濁液にフェニルリチウム溶液(1.04 M シクロヘキサン - ジエチルエーテル溶液、2.40 mL)を加え、室温にて１０分間攪拌した。この混合物を反応液に加え、室温にて更に30分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：EtOAc/ヘキサン = 25/75〜30/70; v/v）にて精製し、粗体の淡黄色固体（1.08 g）を得た。
工程１６９−２：工程１６９−１で得られた粗体の淡黄色固体（310 mg）の酢酸（3.10 mL）溶液に、濃硫酸（310 μL）を加え、室温にて9分間攪拌した。反応液をCHCl3にて希釈し、氷水を加えた後、CHCl3にて２回抽出した。合わせた有機層をMgSO4にて乾燥した後、減圧下濃縮して、粗体の茶色油状化合物（401 mg）を得た。
工程１６９−３：工程１−５と同様の手法を用いて、工程１６９−２で得られた粗体の茶色油状化合物（401 mg）及び工程１−４で得られた化合物（319 mg）より、表題化合物（11 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.53-1.64 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 5.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H); ESI/APCI MS 433, (M+H)+.【０１８７】
実施例１７０：3-メトキシ-N-[1-({7-[(3-メトキシブトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
工程１７０−１：窒素雰囲気下、3-メトキシ-1-ブタノール（2.50 g）のCHCl3（50.0 mL）溶液に、氷冷下、ピリジン（2.91 mL）及びTf2O（4.85 mL）を加え、同温下15分間攪拌した。氷冷下、反応液にH2Oを加え、CHCl3にて抽出した。有機層をH2Oにて3回洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、減圧下濃縮して、粗体の淡茶色油状化合物（2.86 g）を得た。
工程１７０−２：工程１−２と同様の手法を用いて、実施例４で得られた化合物（500 mg）及び工程１７０−１で得られた粗体の淡茶色油状化合物（351 mg）より、表題化合物（308 mg, 淡茶色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.52-1.64 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.82 (m, 4H); ESI/APCI MS 491, (M+H)+.【０１８８】
実施例１７１：3-メトキシ-N-[1-({7-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ナフタレン-2-イル}メチル)-1-オキシドピペリジン-4-イル]ベンズアミドの合成
工程１−５で得られた化合物（1.00 g）のCHCl3（5.00 mL）溶液に、氷冷下、3-クロロ過安息香酸（574 mg）を加え、同温下30分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和NaHCO3水溶液を加え、CHCl3にて抽出した。有機層を1 M NaOH水溶液にて２回洗浄し、Na2SO4にて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 60 N、移動相：MeOH/CHCl3 = 0/100〜1/99; v/v）にて精製し、表題化合物（904 mg, 無色固体）を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3, δ): 1.90-1.96 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H); ESI/APCI MS 479, (M+H)+.【０１８９】
【表１０−１】
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【０１９０】
【表１０−２】
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【０１９１】
【表１０−３】
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【０１９２】
【表１０−４】
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【０１９３】
【表１０−５】
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【０１９４】
【表１０−６】
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【０１９５】
【表１０−７】
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【０１９６】
【表１０−８】
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【０１９７】
【表１０−９】
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【０１９８】
【表１０−１０】
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【０１９９】
実施例１７２（MCH1Rカルシウム評価試験）
FDSSアッセイは細胞内のカルシウム濃度を測定することが可能であり、このカルシウム濃度を指標としてGq共役受容体活性を評価することができる。例えば、Gq共役受容体に対して被検体が拮抗物質、逆作動性物質又は作動性物質のいずれかであるかを決定することができる。FDSS6000（商標）システム（浜松ホトニクス株式会社）はハイスループットスクリーニング用の細胞内カルシウムの測定など、機能性に基づく評価を実施するように設計されている。カルシウム指示薬（Fluo4等）を細胞に取り込ませることにより、Gq共役受容体の活性化による細胞内カルシウム遊離を蛍光で測定することができる。一方、Gi及びGo共役受容体の活性化はカルシウムシグナル経路と関連していないため、このアッセイでは測定することができない。
蛍光画像プレートリーダーシステムを使用して、96穴マイクロプレート又は384穴マイクロプレートで細胞内の蛍光の迅速で継時的な測定が可能となった。高感度、高精度、秒単位での全ウェル中の蛍光の同時測定は、FDSS6000（商標）によって行うことができる。Gq共役受容体の活性化後、数秒以内に生じる細胞内カルシウムの流れのモニタリングなど、細胞における機能的解析にこのシステムは理想的である。
試験方法
試験前日、96穴マイクロプレートに1ウェル当たり3×104個の非内在性、活性型のMCH1Rを安定発現させた細胞を播種した。培養には1ウェル当たり100 μLの培地（10% ウシ胎仔血清、2 mMのグルタミン、1 mMのピルビン酸ナトリウム及び0.5 mg/mLのG418を含むダルベッコ改変イーグル培地、pH 7.4）を用いた。試験当日、培地を除去し、2 μMのFluo4-AM及び0.04%のPluronicF127を含む評価用緩衝液｛20 mMのHEPES、0.5 mMのプロベネシド、0.05 mg/mLのアマランス及び0.2%のウシ血清アルブミン（BSA）を含むハンクス平衡塩溶液、pH 7.4｝を1ウェル当たり100 μL添加して37 ℃、5% CO2インキュベーター内で1時間培養した。その後、緩衝液を除去し、新たにそれぞれの濃度の試験化合物を含む評価用緩衝液を1ウェル当たり150 μL添加して37 ℃、5% CO2インキュベーター内で30分培養した。それぞれの濃度のMCHを含む評価用緩衝液を1ウェル当たり50 μL添加し、MCHによって誘起された細胞内カルシウム濃度の一過性変化をFDSS6000（商標）によりEx. 488 nm、Em. 530で180秒間モニターした。被検体の拮抗活性を試験する場合、最終濃度が50 nMとなる様にMCHを添加した。被検体の濃度を変えて抑制曲線を作製し、50 nM MCHを添加した際の細胞内カルシウムの上昇を50%抑制する被検体の濃度（IC50値）をデータ解析ソフトOrigin Ver. 6を用いて算出した。【０２００】
本発明化合物中、IC50値が30 nM以下の化合物を以下に示す。
実施例番号２、３、４、５、６、１０、１２、１３、１６、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３５、３６、３７、４８、４９、５４、５９、６０、６１、６４、６６、６７、６８、７０、８２、８３、８４、８８、９０、９３、９４、９５、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２７、１２９、１３４、１３５、１３８、１３９、１４０、１４９、１５３、１６６及び１７０
さらに、本発明化合物のIC50値を表１０に例示する。
【表１１】
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【産業上の利用可能性】
【０２０１】
本発明化合物は、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、ＭＣＨに関連する疾患の予防薬及び治療薬、具体的には、うつ病、不安障害（全般性不安障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、強迫性障害、社会性不安障害など）、注意欠陥障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、気分障害、ストレス、睡眠障害、発作、記憶機能障害、認知障害、認知症、健忘、せん妄、痴呆、肥満症、摂食障害、食欲障害、過食症、大食症、拒食症、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、異常脂質血症、心筋梗塞、運動障害（パーキンソン病、てんかん、痙攣、振戦など）、薬物乱用障害、薬物依存症などの予防薬及び治療薬として利用できる。
【国際調査報告】
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