(57)【要約】  【課題】本発明は，乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤を提供することを目的とする。  【解決手段】  上記課題は，基本的には，トレハロースを有効成分として有効量含有する口腔粘膜保護剤によって解決される。実施例により実証されたとおり，本発明の口腔粘膜保護剤によれば，口腔内が乾燥する事態を効果的に防止できるので，特に施術中に施術部やその周辺の粘膜が乾燥することによる乾燥刺激により損傷を受ける事態を防止できる。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有する口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤。
【請求項２】
増粘剤を含有する請求項１に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項３】
プルランを含有する請求項１に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項４】
湿潤剤を含有する請求項1に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項５】
酸化防止剤を含有する請求項1に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項６】
抗菌剤を含有する請求項1に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項７】
前記口腔粘膜保護剤が液剤であり，前記液剤のｐＨが５．７〜８．５である請求項１に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項８】
“メントール，アネトール，ペパーミント油，スペアミント油，メチルサリシレート，オイゲノール，ユーカリプトール，リモネン塩化セチルピリジニウム，グルコン酸クロルヘキシジン，トリクロサン，イソプロピルメチルフェノール，グリチルリチン酸ジカリウム，アズレンスルホン酸ナトリウム，塩化デカリニウム，塩化リゾチーム，ヒノキチオール，ラウロイルサルコシンナトリウム，ラクトフェリン，及びパラベン”からなる群から選択される1種又は2種以上の化合物を含有する請求項１に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項９】
スプレー液，噴霧又は気化投与用の液剤，洗口液，含嗽液，泡状エアゾール剤，潅流液又は輸液パック収容液である請求項１に記載の口腔粘膜保護剤。
【請求項１０】
口腔乾燥症の治療剤若しくは予防剤，又はドライマウスの治療剤若しくは予防剤である請求項１に記載の口腔粘膜保護剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，トレハロースを有効成分として含有する口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤などに関する。より詳しく説明すると，本発明は，トレハロースにより乾燥刺激から組織を保護し，特に口腔乾燥症又はドライマウスの治療剤又は予防剤として有効な口腔粘膜保護剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液には雑菌が含まれているので，インプラント埋入などの口腔内外科手術において，一般的に，唾液を吸引しつつ施術が行われる。したがって，施術中，創部を含めた口腔内は乾燥状態にある。すなわち，口腔内粘膜は空気に暴露されることによる乾燥などによる酸化ストレスにより損傷を被ることとなる。したがって，施術中の乾燥から口腔内の粘膜を保護するための粘膜保護剤が望まれる。【０００３】
また，日常の生活においても，唾液分泌が低下すると，自浄作用が低下し，粘膜の潤滑作用が低減するため，口腔内が乾燥し，粘膜障害，虫歯や歯周病の発生など，様々な症状が発生する。特に口腔内の乾燥は，シーグレン症候群やリューマチ等の疾病，薬物や放射線治療による副作用，加齢による唾液の減少，口呼吸等によって惹起される。したがって，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療剤又は予防剤が望まれる。【０００４】
乾燥した粘膜は物理的な刺激に弱くなる。そのため，義歯（入れ歯）を用いる患者にとって，口腔内が乾燥すると，義歯によりもたらされる損傷により，外傷性潰瘍が惹起されることもある。したがって，特に義歯を用いる患者に対して，口腔内の乾燥を防止するような剤が望まれる。【０００５】
特許第３，４１８，４２３号公報（特許文献１）は経粘膜投与用薬剤組成物に関し，その請求項1には「トレハロースを含有し，軟膏，クリーム，ゲル状クリーム，ローション，エアゾール，液剤，坐剤からなる群から選択される剤型であることを特徴とする経粘膜投与用薬剤組成物」からなる発明が記載されている。すなわち，特許第３，４１８，４２３号の請求項１は，「トレハロースを含有し，液剤である経粘膜投与用薬剤組成物」を含む。ただし，同公報に開示される発明は，鼻腔からホルモン剤を投与する際の刺激を緩和するためのものであり，口腔内への投与は意図されていない。また，トレハロースは経粘膜投与用薬剤組成物中に配合されるものであり（同公報の段落０００６），トレハロースは生理活性物質ではないとされている（同公報の段落００１０）。【０００６】
特開２００２−３０８７８３号公報（特許文献２）には，「皮膚または粘膜疾患予防，治療用医薬組成物」に関し，糖類としてトレハロースを用いることが開示されている（請求項３，段落０００７）。ただし，「糖類の作用機序は，細胞外液，あるいは，細胞間液の組成における水の状態を整えること，グルコース，フルクトース，などの細胞質のエネルギーとなりうる単糖類を供給すること，および，その還元性により細胞間液の酸化劣敗を遅らすことにあると考えられる」とされている（段落０００７）。すなわち，同公報において，糖類はエネルギー源であると考えられており，しかも，トレハロースを用いた実施例はない。【０００７】
特開昭６１−１００５１２号公報（特許文献３）は，「スキンモイスチャライジング組成物及び方法」に関し，「有効量のトレハロースを含む皮膚モイスチャライジング組成物を局所適用することによって乾燥した皮膚を処理し及び／又は皮膚の乾燥を抑制しうることを見出した。」とされる（２頁右下欄４行〜７行）。特開昭６１−１００５１２号公報では，あくまで皮膚の乾燥を防止するためにトレハロースを用いることが開示されている。すなわち，トレハロースが皮膚の乾燥を防止することは示唆されているが，口腔内の粘膜を乾燥から保護しうることについては，記載も示唆もされていない。【０００８】
特許第２，８９６，２１１号公報（特許文献４）は，キシリトールを有効成分とする口内乾燥症治療用可食組成物に関する。しかしながら，同公報のものは，基本的にはガムにより唾液の分泌を促すことによって口腔内の乾燥を防止するものである。また，糖アルコールであるキシリトールと，二糖類であるトレハロースでは，分子構造が全く異なり，甘味料である点を除いて物性が全く異なる。【０００９】
【特許文献１】特許第３，４１８，４２３号公報
【特許文献２】特開２００２−３０８７８３号公報
【特許文献３】特開昭６１−１００５１２号公報
【特許文献４】特許第２，８９６，２１１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は，乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤を提供することを目的とする。本発明は，また，味覚的にも優れた口腔粘膜保護剤を提供することを目的とする。【００１１】
本発明は，施術中の乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤を提供することを目的とする。【００１２】
本発明は，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。【００１３】
本発明は，義歯による外傷性潰瘍の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は，基本的には，トレハロースを有効成分として有効量含有する口腔粘膜保護剤に関する。後述する実施例により実証されたとおり，本発明の口腔粘膜保護剤によれば，口腔内が乾燥する事態を効果的に防止できるので，特に施術中に施術部やその周辺の粘膜が乾燥することによる乾燥刺激により損傷を受ける事態を防止できるという知見に基づくものである。【００１５】
本発明はまた，トレハロースを有効成分として有効量含有する剤によれば，口腔内が乾燥する事態を効果的に防止できるので，口腔乾燥症若しくはドライマウスに罹患することを効果的に防止でき，また口腔乾燥症若しくはドライマウスに罹患した患者の口腔内に潤いを与え，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療に有効であるとの知見に基づくものである。本発明の口腔粘膜保護剤は，例えば有効成分としてトレハロースを用いるので，味覚に優れた口腔粘膜保護剤を提供することができる【００１６】
すなわち，本発明は，基本的には，トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有する口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤に関する。トレハロースは，組織又は細胞において，水に替わる役割を果たし，組織や細胞から水が失われた場合でも，乾燥などにより被る損傷から細胞などを保護するものと考えられる。【００１７】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，増粘剤を含有する上記に記載の口腔粘膜保護剤であり，増粘剤としては，プルランが好ましい。すなわち，増粘剤を含有するので，有効成分であるトレハロースの口腔粘膜への付着性を増大させ，粘膜に滞留するトレハロースの濃度を高めるとともに，トレハロースが粘膜に滞留する時間を長くすることができる。本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，湿潤剤を含有する上記記載の口腔粘膜保護剤であり，湿潤剤を含有するので急激な空気等による乾燥に対して水分の急激な蒸散を防止でき，口腔粘膜の変化を緩和させトレハロースの粘膜への浸透を助け，トレハロースが粘膜に滞留する時間を長くすることができる。本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，酸化防止剤を含有する上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，抗菌剤を含有する上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。【００１８】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，口腔粘膜保護剤が液剤であり，前記液剤のｐＨが５．７〜８．５（５．７以上８．５以下を意味し，以下同様とする。）である上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。トレハロース水溶液（３０％水溶液）のｐＨは，４.５〜６.５である。そして，ｐＨが５．５以下の状態では，一般に，歯の表面を保護しているエナメル質が溶け，う蝕の原因となる。トレハロースは，口腔内での酸産生が少なく，また虫歯の一因である不溶性グルカンの生成が認められない。また，トレハロースは，砂糖由来の不溶性グルカンの付着を約６０％抑制する。よって，トレハロースにより，う蝕が進行するおそれは乏しいが，本発明の剤は，投与後特に水などで口腔内をゆすぐことなく用いられることも意図されているため，口腔内においてう蝕が進行する事態を防止するため，上記のような酸性度とすることが好ましい。【００１９】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，“メントール，アネトール，ペパーミント油，スペアミント油，メチルサリシレート，オイゲノール，ユーカリプトール，リモネン塩化セチルピリジニウム，グルコン酸クロルヘキシジン，トリクロサン，イソプロピルメチルフェノール，グリチルリチン酸ジカリウム，アズレンスルホン酸ナトリウム，塩化デカリニウム，塩化リゾチーム，ヒノキチオール，ラウロイルサルコシンナトリウム，ラクトフェリン，及びパラベン”からなる群から選択される1種又は２種以上の化合物を含有する上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。すなわち，本発明の口腔粘膜保護剤は，芳香成分，殺菌剤，唾液成分(酵素，糖蛋白)，抗炎症剤又は防黴剤などを適宜含有して，芳香性などを調整したものが好ましい。【００２０】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，スプレー液（薬液を対象箇所に向けて噴射する剤），噴霧又は気化投与用の液剤，洗口剤，含嗽剤，泡状エアゾール剤，潅流液又は輸液パック収容液である上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。すなわち，本発明の口腔粘膜保護剤は，対象疾患などの目的に応じて，それにふさわしい剤型とすることができる。【００２１】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，口腔乾燥症の治療剤若しくは予防剤，又はドライマウスの治療剤若しくは予防剤である上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤に関する。すなわち，本発明の口腔粘膜保護剤によれば，口腔内が乾燥する事態を効果的に防止できるので，口腔乾燥症若しくはドライマウスに罹患することを効果的に防止でき，また口腔乾燥症若しくはドライマウスに罹患した患者の口腔内に潤いを与え，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療に有効である。【００２２】
なお，本発明は，口腔粘膜保護剤を製造するためのトレハロースの使用をも提供する。また，本発明は，有効量のトレハロースを含有する口腔粘膜保護剤を対象に投与する工程を含む，特に施術中に口腔粘膜を保護する方法，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療方法，及び口腔乾燥症若しくはドライマウスの予防方法をも提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば，乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤を提供できる。本発明の口腔粘膜保護剤は，例えば有効成分としてトレハロースを用いるので，味覚に優れた口腔粘膜保護剤を提供することができる【００２４】
本発明によれば，施術中の乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤を提供できる。【００２５】
本発明によれば，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療剤又は予防剤を提供できる。【００２６】
本発明によれば，義歯による外傷性潰瘍の治療剤又は予防剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は，基本的には，トレハロース又は，その薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として有効量含有する口腔粘膜保護剤に関する。「口腔粘膜保護剤」とは，特に，乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護する剤を意味する。本発明の口腔粘膜保護剤は，例えば有効成分としてトレハロースを用いるので，味覚に優れた口腔粘膜保護剤を提供することができる。【００２８】
「トレハロース」は，２分子のグルコースが1，1結合した非還元性の二糖を意味する。トレハロースとして，含水結晶トレハロース，無水結晶トレハロース，トレハロース含有糖，α，α−トレハロース（狭義のトレハロース），α，β−トレハロース（ネオトレハロース），β，β−トレハロース（イソトレハロース）などいずれのトレハロースを用いることもできる。これらの中では，α，α−トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシルα−Ｄグリコピラノシド）の含水結晶トレハロース又は無水結晶トレハロースが好ましい。トレハロースは，公知であって，例えば，特許第３，５１５，４５６号公報に記載される「含水物に無水結晶トレハロース及び／又は非晶質無水トレハロースを含有せしめトレハロース含有含水物を調製する工程，及び，調製されたトレハロース含有含水物を乾燥する工程とを含むことを特徴とするトレハロース含有粉末組成物の製造方法」によって製造することができる。【００２９】
「その薬学的に許容される溶媒和物」とは，トレハロースの溶媒和物を意味する。トレハロースの溶媒和物として，トレハロースの二水和物があげられる。本発明においては，乾燥刺激などから組織を保護することが期待されるところ，トレハロースの二水和物を用いた剤は，好ましい組織保護能を有するために好ましい。溶媒和物として，水和物があげられる。また，本発明の化合物は，大気中に放置しておいたり，再結晶することにより，水分を吸収し，吸着水が付いたり，水和物となる場合がある。そのような溶媒和物を形成する場合も，“その溶媒和物”に含む。【００３０】
「有効成分」とは，乾燥刺激などから口腔内の粘膜を保護する機能を有する成分を意味する。そして，本発明においては，トレハロースが，有効成分である。もっとも，トレハロース以外の有効成分が適宜含まれていてもよい。【００３１】
「有効量」とは，粘膜組織などを乾燥刺激などから保護するために有効なトレハロースの量を意味する。トレハロースは一般に甘味を有する添加剤，安定化剤，食感改善剤などとして，主に固体のものが食品に含有されている。また，トレハロースは，医薬においても，安定化剤などとして添加されることがある。本発明の口腔粘膜保護剤においては，トレハロースを組織の乾燥を防止するための液剤などに用いるので，医薬において安定化剤などとして添加する場合に比べて，多くのトレハロースを添加することが好ましい。口腔粘膜保護剤に含有されるトレハロースの重量は，用途に応じて適宜調整すればよい。口腔粘膜保護剤におけるトレハロースの含有量として，０．５重量％〜２５重量％があげられ，３重量％〜1５重量％が好ましい。一方，トレハロースの含有量が多くなりすぎると，口腔粘膜保護剤が極端に甘く感じられるものの，乾燥刺激を効果的に防止するため，口腔粘膜保護剤に含まれるトレハロースの含有量として，２０重量％〜８０重量％でもよく，２５重量％〜５０重量％でもよい。ただし，口腔粘膜保護剤として，使用に際して溶媒で薄めて用いるものの場合は，薄め具合に応じて適宜濃度を調整すればよい。【００３２】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，口腔乾燥症の治療剤若しくは予防剤，又はドライマウスの治療剤若しくは予防剤である上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤に関する。すなわち，本発明の口腔粘膜保護剤によれば，口腔内が乾燥する事態を効果的に防止できるので，口腔乾燥症若しくはドライマウスに罹患することを効果的に防止でき，また口腔乾燥症又はドライマウスに罹患した患者の口腔内に潤いを与え，口腔乾燥症又はドライマウスの治療に有効である。【００３３】
本発明のトレハロースを，上記治療剤又は予防剤として使用する場合には，それ自体を投与しても良いし，薬理学的に許容される担体などと混合して投与してもよい。このような剤は，公知の方法により製造できる。本発明の化合物を用いた剤として，スプレー剤，噴霧投与用の液剤，気化投与用の液剤，洗口液，含嗽剤，泡状エアゾール剤，潅流液，又は輸液パックがあげられる。ここで，スプレー剤とは，スプレー容器に収容され，スプレー状に投与される剤である。噴霧投与用の液剤とは，噴霧投与装置と物理的に離れた位置に存在する容器内に収容され，必要に応じて噴霧部で噴霧に適した状態とされた後に噴霧される剤である。気化投与用の液剤とは，気化投与部と物理的に離れた位置に存在する容器内に収容され，必要に応じて気化され，気化投与部から投与される剤である。洗口液とは，うがい剤などを意味するが，本発明の洗口液は，口腔内を洗浄したのち吐き出すものであっても良いし，口腔内の乾燥を防止するか又は口腔内を湿潤させた後，飲み込むものであっても良い。一般に洗浄剤は，口腔内を洗浄した後吐き出すものであるので，誤飲した場合に，心理的にも好ましくない。一方，本発明の洗浄剤は，基本的には，生体適合性の高い化合物のみを含むので，もともと飲み込んでも問題ない。よって，心理的にも優れた洗浄剤を提供できることとなる。含嗽剤は，口に含んですすいだ後に吐き出す液剤である。口腔乾燥症又はドライマウスの予防剤又は治療剤として，有効量のトレハロースを含有する液剤，特に液剤，スプレー剤が好ましい。【００３４】
本発明の剤は，増粘剤，湿潤剤，ｐＨ調整剤などを適宜含んでもよい。すなわち，本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，増粘剤を含有する上記に記載の口腔粘膜保護剤である。増粘剤として，薬学的に許容される公知の増粘剤を適宜用いることができる。増粘剤として，“プルラン，グァーガム，ラムダカラギナン，トラガントガム，ペクチン，マンナンなどの増粘多糖類，メチルセルロース，メチルヒドロキシプロピルセルロース，エチルセルロース（ＥＣ），ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ），ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルエチルセルロース又はそれらの塩類，結晶セルロース，酢酸セルロース，酢酸フタル酸セルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，粉末セルロース，などのセルロース系誘導体，アラビアゴム，ガラクタン，寒天，クインスシード，小麦澱粉，米澱粉，トウモロコシ澱粉，馬鈴薯澱粉，カードラン，キサンタンガム，サクシノグルカン，デキストラン，ヒアルロン酸，アルブミン，カゼイン，コラーゲン，ゼラチン，フィブロイン，カルボキシメチルスターチ及びその塩類，クロスカルメロース及びその塩類，アルファー化澱粉，部分アルファー化澱粉，カルボキシメチル澱粉，デキストリン，メチル澱粉，アルギン酸ナトリウム，アルギン酸プロピレングリコールエステル，コンドロイチン硫酸ナトリウム，ヒアルロン酸ナトリウム，カルボキシビニルポリマー，ポリアクリル酸ナトリウム，ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート，ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，メタアクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー，メタアクリル酸−メタアクリル酸エチルコポリマー，メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー，メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチルコポリマー，含水二酸化ケイ素，軽質無水ケイ酸，コロイダルアルミナ，ベントナイト及びラポナイト”からなる群より選ばれる少なくとも１種又は２種以上の化合物があげられる。すなわち，増粘剤を含有するので，有効成分であるトレハロースの口腔粘膜への付着性を増大させ，粘膜に滞留するトレハロースの濃度を高めるとともに，トレハロースが粘膜に滞留する時間を長くすることができる。上記の化合物の中では，プルランが好ましい。プルランは，後述する実施例により実証されたとおり，上記の作用を有するほか，トレハロースとの相性がよく，しかもトレハロースの乾燥刺激保護効果を飛躍的に高めるという作用をも有するからである。プルランは，例えば，平均分子量１０万のプルラン粉末（商品名『プルラン
ＰＦ−１０』）と平均分子量２０万のプルラン粉末（商品名『プルラン ＰＦ−２０』『プルラン ＰＩ−２０』）が市販されている。これらのいずれを用いてもよい。すなわち，プルランの数平均分子量として，５万〜４０万（５万以上４０万以下，以下同様）があげられ，好ましくは１５万〜２５万である。【００３５】
増粘剤の含有量は，トレハロースを１００重量部とした場合に，５重量部〜１００重量部があげられ，１０重量部〜８０重量部でもよく，２０重量部〜５０重量部であればより好ましい。なお，口腔粘膜保護剤を液剤，又はスプレー剤として用いる場合，適度な粘度を確保し，粘膜組織への良好な付着性を得る観点及びゲル形成，ゼリー状化による噴射性の低下を防止する観点から，液状組成物中の含有量を決定すればよい。【００３６】
湿潤剤とは，組織に湿り気と潤いを与えるために加えられる化合物である。湿潤剤として，ムチン，グリセリン，プロピレングリコール，ソルビトール，ポリエチレングリコールなどをあげることができる。湿潤剤として，生体親和性に優れるものが望まれる。そして，ムチンは，唾液に含まれる湿潤剤，保湿剤であるので，生理的に望ましいといえる。また，グリセリンは，味面，安全性面において，好ましい。湿潤剤の含量は，トレハロースを１００重量部とした場合に，５重量部〜１００重量部があげられ，１０重量部〜８０重量部でもよく，２０重量部〜６０重量部であればより好ましい。【００３７】
酸化防止剤とは，空気中酸素によって組織粘膜が酸化することを防止するための化合物である。本発明の口腔粘膜保護剤として，酸化刺激を低減できるものが好ましい。そこで，口腔粘膜保護剤が酸化防止剤を含有することで，酸化刺激を低減することができるとともに，液剤自体が酸化し劣化する事態を効果的に防止できることとなる。本発明の口腔粘膜保護剤における酸化防止剤として，アスコルビン酸誘導体があげられる。このような酸化防止剤として，安定性と低刺激性に優れるものが望ましい。そのような観点からは，特にアスコルビン酸グリコシドが好ましい。酸化防止剤は，口腔粘膜保護剤中に，一般的に液剤に含まれる程度の量が含まれていればよい。【００３８】
抗菌剤とは，抗菌作用のある化合物などを意味する。口腔内には，組織１グラム中におよそ１×１０１１程度の細菌が存在している。そして，それらの細菌の中には病原菌も無数に含まれており，これらの病原菌が生体内に進入すると生体がダメージを被ることとなる。一方，唾液には，抗菌作用を持つ物質である，ラクトフェリンやリゾチームなどが含まれており，それらにより細菌の増加が阻害される。よって，抗菌剤として，唾液に含まれ，生体親和性に優れたラクトフェリン又はリゾチームなどが好ましい。なお，ラクトフェリンは，口腔内の第二鉄イオンと結合する働きがある。そして，第二鉄イオンは，細菌が成長するために必要な成分であるため，ラクトフェリンを含有する口腔粘膜保護剤は，口腔内での第二鉄イオンの欠乏状態を惹起し，それにより細胞の増殖を阻害できると考えられる。一方，リゾチームは細菌の細胞壁に作用して，細胞壁を分解させる働きがある。そして，細胞壁が分解されると，細胞は溶解し始め，結果として細菌を死滅する。そこで，リゾチームを含有する口腔粘膜保護剤は，細胞の細胞壁を分解し，細菌を死滅させることができるので，好ましい。抗菌剤として，公知の殺菌剤を含んでもよく，具体的には，イソプロビルメチルフェノールやショウジ油，チモール，塩酸クロルヘキシジン又は塩化セチルピリジニウム等があげられる。これら抗菌剤は，抗菌作用を発揮するために有効な量を含有されることが好ましい。【００３９】
本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，口腔粘膜保護剤が液剤であり，前記液剤のｐＨが５．７〜８．５である上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。トレハロース水溶液（３０％水溶液）のｐＨは，４.５〜６.５である。そして，ｐＨが５．５以下の状態では，一般に，歯の表面を保護しているエナメル質が溶け，う蝕の原因となる。トレハロースは，口腔内での酸産生が少なく，また虫歯の一因である不溶性グルカンの生成が認められない。また，トレハロースは，砂糖由来の不溶性グルカンの付着を約６０％抑制する。よって，トレハロースにより，う蝕が進行するおそれは乏しいが，本発明の剤は，投与後特に水などで口腔内をゆすぐことなく用いられることも意図されているため，口腔内においてう蝕が進行する事態を防止するため，上記のような酸性度とすることが好ましい。ｐＨを調整するためには，アルカリ性のｐＨ調整剤又は酸性のｐＨ調整剤を適宜添加すればよい。アルカリ剤として，「炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸カリウム，炭酸カルシウム，乳酸カルシウム，コハク酸二ナトリウム，リンゴ酸ナトリウム，リン酸水素二ナトリウム，リン酸水素二カリウム，リン酸三ナトリウム」からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物があげられる。酸性剤として，「酢酸，クエン酸，酒石酸，プロピオン酸，塩酸，フマル酸，アジピン酸，安息香酸，リンゴ酸，リン酸，乳酸，グルコン酸」からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物があげられる。  【００４０】
薬理学的に許容される担体として，滅菌水，精製水，蒸留水，滅菌有機溶媒，水性デンプン，人工唾液，生理食塩水，アルコール，オイル，又はでんぷんなどがあげられる。【００４１】
口腔粘膜保護剤は，保存剤及び矯味矯臭剤から適宜選択されるものを含有してもよい。本発明の口腔粘膜保護剤の好ましい態様は，“メントール，アネトール，ペパーミント油，スペアミント油，メチルサリシレート，オイゲノール，ユーカリプトール，リモネン塩化セチルピリジニウム，グルコン酸クロルヘキシジン，トリクロサン，イソプロピルメチルフェノール，グリチルリチン酸ジカリウム，アズレンスルホン酸ナトリウム，塩化デカリニウム，塩化リゾチーム，ヒノキチオール，ラウロイルサルコシンナトリウム，ラクトフェリン，及びパラベン”からなる群から選択される1種又は２種以上の化合物を含有する上記いずれかに記載の口腔粘膜保護剤である。すなわち，本発明の口腔粘膜保護剤は，芳香成分，殺菌剤，唾液成分(酵素，糖蛋白)，抗炎症剤又は防黴剤などを適宜含有して，芳香性などを調整したものが好ましい。【００４２】
保存剤として，例えば，メチルパラベン，プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，ベンジルアルコール，フェニルエチルアルコールのようなアルコール類，塩化ベンザルコニウム，フェノール，クレゾールのようなフェノール類，チメロサール，デヒドロ酢酸，及び，ソルビン酸があげられる。矯味矯臭剤として，例えば，甘味料，酸味料，及び香料などがあげられる。希釈剤として，滅菌水，滅菌有機溶媒，水性デンプン，人工唾液又は生理食塩水などがあげられる。【００４３】
本発明の剤は，本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を用い，公知の方法に従って製造できる。液剤は，本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を用い，滅菌水，滅菌有機溶媒，水性デンプン，人工唾液又は生理食塩水などと混合することにより得ることができる。
ガム状の口腔粘膜保護剤は，公知のガムの製造方法に従って製造できる。【００４４】
本発明の化合物の使用量は，症状，年齢，性別，投与方法などに応じて適宜調整すればよい。インプラント埋入などの口腔内手術の場合は，本発明の５ｍｌ〜１００ｍｌの口腔粘膜保護剤で口をすすがせた後に，手術を行ってもよい。また，液状又はスプレー状とした口腔粘膜保護剤を適宜患部や周辺粘膜に投与してもよい。口腔乾燥症又はドライマウスの予防剤又は治療剤として，1ｍｌ〜１００ｍｌの液状の口腔粘膜保護剤で口をすすぐようにすればよい。投与回数は，例えば，１日当り１回〜数回を症状に応じて投与すればよい。【００４５】
なお，本発明は，治療対象に，トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有する口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤を投与する口腔乾燥症又はドライマウスの治療方法をも提供する。なお，この治療方法において，口腔粘膜保護剤はこれまで説明した様々なパターンのものを適宜用いることができる。【００４６】
また，本発明は，口腔乾燥症又はドライマウスの予防剤又は治療剤を製造するための，トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物の使用（特に主成分としての使用）をも提供する。
【実施例１】
【００４７】
以下，実施例を用いて本発明を具体的に説明する。本発明は，以下の実施例から当業者に自明な範囲で適宜修正を加えることができ，以下の実施例に限定されるものではない。【００４８】
トレハロース(株式会社林原生物化学研究所製造)１０ｇ，プルラン(株式会社林原生物化学研究所製造)４ｇを滅菌精製水(光製薬株式会社製造)に溶解した。０．２ｍｏｌ／ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液の酸性度がｐＨ７．４となるように調整し，滅菌精製水(光製薬株式会社製造)を加えて１００ｇとした。孔径０．２２マイクロメートルのフィルターを用いてろ過し，口腔粘膜保護剤を得た。炭酸水素ナトリウムは日本薬局方品を用いた。
【実施例２】
【００４９】
トレハロース(株式会社林原生物化学研究所製造)１０ｇ，プルラン(株式会社林原生物化学研究所製造)４ｇ，濃グリセリン５gを滅菌精製水(光製薬株式会社製造)に溶解した。０．０１mol／ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液の酸性度がｐＨ７．４となるように調整し，滅菌精製水(光製薬株式会社製造)を加えて１００ｇとした。孔径０．２２マイクロメートルのフィルターを用い，ろ過し，口腔粘膜保護剤を得た。濃グリセリンおよび炭酸水素ナトリウムは日本薬局方品を用いた。
【実施例３】
【００５０】
トレハロース(株式会社林原生物化学研究所製造)２０ｇ，プルラン(株式会社林原生物化学研究所製造)４ｇ，濃グリセリン２gを滅菌精製水(光製薬株式会社製造)に溶解した。０．０１mol／ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液０．０３ｇを用いて溶液の酸性度がｐＨ７．４となるように調整し，滅菌精製水(光製薬株式会社製造)を加えて１００ｇとした。孔径０．２２マイクロメートルのフィルターを用い，ろ過し，口腔粘膜保護剤を得た。濃グリセリンおよび炭酸水素ナトリウムは日本薬局方品を用いた。【００５１】
なお，以下の実験における対象実験のための比較例として，「滅菌精製水(光製薬株式会社製造)」を用いて炭酸水素ナトリウムの濃度が０．２ｍｏｌ／ｌの水溶液とし，得られた炭酸水素ナトリウム水溶液を用い「滅菌精製水(光製薬株式会社製造)」をｐＨ７．４に調整し，１００ｇのｐＨ７．４の炭酸水素ナトリウム水溶液を得た。なお，炭酸水素ナトリウムは日本薬局方品を用いた。【００５２】
乾燥保護性能評価−舌背表面の水分推移−
実施例１，実施例２及び比較例で得られた口腔粘膜保護液を4名の被験者を用いて評価した。評価手順は以下のとおりである。【００５３】
手順１.  唾液腺開口部である両側上顎第二大臼歯頬側，下顎口庭部にロールワッテを置き，実施例１，実施例２の液又は対照としての参考例の液を口蓋，左右頬粘膜，舌背の４箇所に噴霧し(合計１．２ｇ) ，口腔内を湿潤させた。【００５４】
手順２.  右側臼歯部にバイトブロックを置き，下顎左側顎角部に口腔内バキュームを置き，吸引し，口腔内に気流を生じさせ，空気による乾燥状態とした。５分間続けた後，口腔内バキュームをはずした。【００５５】
手順３.  その後排唾管をつけ，舌先を下歯茎につけて，５分間，口を開いたままにした。【００５６】
「舌背表面の水分推移」について，施術の開始前，手順２の後及び手順３の後に，口腔水分計（ムーカス(登録商標)株式会社ライフ）を用い舌背表面の水分を測定した。得られた結果を表１に示す。【００５７】
【表１】
2008026310.tif 000002
【００５８】
表１から，比較例の乾燥環境下では，舌背表面水分の推移が著しく下がることがわかる。実施例1又は実施例2と，比較例とを比較すると，実施例の方が比較例に比べて粘膜が乾燥する事態を効果的に防止できることがわかる。口腔内湿潤持続感は実施例1と実施例2とに大きい差がなく，やや実施例2のほうが勝っていた。なお，実施例1は実施例2に比べ甘味が弱く，被験者Bから，はっきりしない味との評価を得た。また，実施例3は甘味が強く，実施例2を好む人が多かった。    【００５９】
乾燥保護性能評価−糸状乳頭の観察−
実施例２及び比較例で得られた口腔粘膜保護液を５名の被験者を用いて糸状乳頭をデジタルカメラでの目視観察による変化推移を検討することで，乾燥保護性能を評価した。評価手順は以下のとおりであった。
手順1.  唾液腺開口部である両側上顎第二大臼歯頬側，下顎口庭部にロールワッテを置き，実施例の液又は対照としての参考例の液を口蓋，左右頬粘膜，舌背の４箇所に噴霧し(合計1.2g) ，口腔内を湿潤させた。【００６０】
手順2.  右側臼歯部にバイトブロックを置き，下顎左側顎角部に口腔内バキュームを置き，吸引し，口腔内に気流を生じさせ，空気による乾燥状態とした。５分間続けた後，口腔内バキュームをはずした。【００６１】
手順3.  その後排唾管をつけ，舌先を下歯茎につけて，５分間，口を開いたままにした。【００６２】
糸状乳頭の観察
開始前，手順2の後及び手順3の後に，糸状乳頭の状態を可視光下デジタルカメラ(マイクロスキンスコープ  株式会社アールエフ)で観察した。【００６３】
比較例のものを投与した場合，特に被験者３名の糸状乳頭には，著しい状態変化がみとめられ，白くなるとともに先が細くなる様子が観察された。なお，変化の程度は，時間が進むにつれ大きくなった。一方，実施例２の口腔粘膜保護剤を投与した被験者については，噴霧前，5分後，及び10分後では，いずれも糸状乳頭の状態に著しい変化は認められず，粘膜保護効果が確認された。【００６４】
茸状乳頭の観察
開始前，手順2の後及び手順3の後に，茸状乳頭の大きさを可視光下デジタルカメラ(マイクロスキンスコープ  株式会社アールエフ)を用い，基準(マーカー)と一緒に撮影し，その像より長径及び短径を測定し楕円相当面積を算出した。その結果を表２に示す。【００６５】
【表２】
2008026310.tif 000003
【００６６】
表２では，噴霧前の茸状乳頭の面積を1.000としたときの，5分後，10分後における面積比率の推移を示した。茸状乳頭は空気による乾燥により，実施例の液では極僅かに萎縮し面積が小さくなるが，噴霧前と5分後，噴霧前と10分後，5分後と10分後では有意差は認められなく，収縮の抑制が認められた。参考例では5分後，10分後ともに明らかな萎縮が見られ，噴霧前と5分後，噴霧前と10分後，5分後と10分後いずれも有意差が認められ，空気による乾燥により収縮した。10分後には噴霧前の0.505にまで収縮した。【００６７】
5分後から緩和な乾燥環境である自然乾燥により5分間実施したが(10分後)，実施例の一部の被験者については比較例ではみられない回復が見られた。実施例の液が口内治療中における空気による乾燥より，粘膜保護効果が明らかになった。同様に口呼吸，唾液の減少その他による口腔内の乾燥からの口腔粘膜保護に対し本発明が有用であることが明らかとなった。また，実施例1および実施例2の口腔粘膜保護液の成分は安全性が高く，飲み込んでよい成分からなり，吐き出したり，水等で口内を漱ぐ必要がないため効果の持続がはかれる。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
口腔粘膜保護剤は，歯科手術の際や，口腔乾燥症若しくはドライマウスの治療剤若しくは予防剤として有効であるので，医薬産業などにおいて好適に利用されうる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月15日(2008.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有する口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤であって，トレハロースを１００重量部とした場合にプルランを２０重量部〜５０重量部含む，口腔粘膜保護剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有するインプラントの埋入手術の施術中の乾燥刺激から口腔内の粘膜を保護するための口腔粘膜保護剤。
【請求項１２】
トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有する義歯による外傷性潰瘍の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
トレハロース，又はその薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含有する茸状乳頭の収縮抑制剤。
【国際調査報告】
2008026310.tif 000004
2008026310.tif 000005
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