(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005580735.tif 000028
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１であり；
Ｚ２はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３であり；
Ｚ４はＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はハロであり；
Ｗは、
0005580735.tif 000029
であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はＨであり；
Ｘ１は
0005580735.tif 000030
から選択され；
Ｘ２はアリールであり；
Ｘ３は、Ｈである］
及びその塩から選択される化合物。
【請求項２】
Ｘ２が
0005580735.tif 000031
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項７】
更なる化学療法剤を更に含有する請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
更なる抗炎症剤を更に含有する請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し又は高増殖性疾患を治療する医薬において、請求項６又は７に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含む医薬。
【請求項１０】
哺乳動物における炎症性疾患を治療する医薬において、請求項６又は８に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その全体を出典明示によりここに援用する２００７年６月１２日出願の米国仮特許出願第６０／９４３４４１号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗癌活性を有するＮ-置換アザインドリル化合物、より詳細にはＭＥＫキナーゼ活性を阻害するＮ-置換アザインドリル化合物に関する。本発明はまた哺乳動物細胞、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のために化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓが細胞外成長シグナルを如何にして伝達するかを理解するための探求において、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が膜結合Ｒａｓと核の間の重要な経路として現れた。ＭＡＰＫ経路は３種の重要なキナーゼ類、つまりＲａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ）を含むリン酸化事象のカスケードを包含する。活性なＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的なリン酸化を生じる。ついで、ＲａｆはＭＥＫ１及び２の二つのセリン残基をリン酸化する（ＭＥＫ１対してＳ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２に対してＳ２２２及びＳ２２６）(Ahn等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431)。ついで、活性化されたＭＥＫがそのただ既知の基質、ＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１の場合はＹ２０４及びＴ２０２で、ＥＲＫ２の場合はＹ１８５及びＴ１８３で生じる (Ahn等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431)。リン酸化．ＥＲＫは二量体化し、ついで核に転位置し、そこで蓄積する（Khokhlatchev等, Cell 1998, 93, 605-615）。核内において、ＥＲＫは、限定するものではないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム集合及び転位置、及びｍＲＮＡプロセシング及び翻訳を含む幾つかの重要な細胞機能に関与する(Ahn等, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354)。増殖因子での細胞の全体的な処理により、総括すると、ＥＲＫ１及び２の活性化に至り、これが増殖とある場合には分化を生じる(Lewis等, Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139)。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子変異及び／又は過剰発現が制御されない細胞増殖に至り、最終的に増殖性疾患における腫瘍形成に至るという強い証拠が存在している。例えば、ある種の癌は、増殖因子の連続的な生産によるこの経路の連続的な活性化を生じる変異を含んでいる。他の変異は、活性化されたＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の非活性化において欠陥を生じ得、再びＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。Ｒａｓの変異した発癌型は５０％の結腸癌及び＞９０％の膵臓癌並びに多くの他のタイプの癌に見出されている（Kohl等, Science 1993, 260, 1834-1837）。最近、ｂＲａｆ変異が６０％を越える悪性メラノーマで同定されている(Davies, H. 等, Nature 2002, 417, 949-954)。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的活性型ＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍試料及び細胞株の研究により膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化をまた示した(Hoshino, R.等, Oncogene 1999, 18, 813-822)。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における魅力的な治療用標的として現れた。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流で、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的である；実際、ＭＥＫリン酸化に対する唯一の既知の基質はＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及び２である。ＭＥＫの阻害は、幾つかの研究では潜在的な治療的有益性を示した。例えば、小分子ＭＥＫ阻害剤はヌードマウス異種移植においてヒト腫瘍増殖を阻害し(Sebolt-Leopold等, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816)；Trachet等, AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002)、動物における静的アロディニアを阻止し(２００１年１月２５日公開の国際公開第０１／０５３９０号)、急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害する(Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859)ことが示された。
【０００６】
幾つかの小分子ＭＥＫ阻害剤はまた例えば国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号において検討されている。様々な増殖性疾患状態、例えばＭＥＫの機能亢進に関連する症状、並びにＭＥＫカスケードによって調節される疾患を治療するための効果的で安全な治療薬としての新規なＭＥＫ阻害剤に対する必要性が尚も存在している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は一般に抗癌及び／又は抗炎症活性、より詳細にはＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する式ＩのＮ-置換アザインドリル化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）に関する。ある種の高増殖性及び炎症性疾患は、例えばタンパク質の変異又は過剰発現によるＭＥＫキナーゼ機能の調節によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物は、高増殖性疾患、例えば癌、及び／又は炎症性疾患、例えば関節リウマチの治療において有用である。
【０００８】
0005580735.tif 000002
［上式中、
Ｚ１はＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２はＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４はＣＲ４又はＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の一又は二はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗは、
0005580735.tif 000003
であり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
あるいは、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−１のヘテロ原子を有する３−６員飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｘ１は、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１が−ＯＲ１１であるとき、該−ＯＲ１１及びＲ５は場合によってはそれらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２の更なるヘテロ原子を有する４−７員飽和又は不飽和環を形成し、ここで該環は場合によってはハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｘ２はアリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり，
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
各ｎは独立して０、１、２、３、４、５、又は６から選択され；
Ｙは独立してＯ、ＮＲ１１、又はＳであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の各上記アルキル，アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル，アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
あるいはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、上記環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｙ’は独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；
Ｒ２２はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルである］。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば薬学的組成物）を含む。本発明はまた第二化学療法予備／又は第二抗炎症剤を更に含有する、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば薬学的組成物）を含む。本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害し、又は高増殖性疾患を治療するのに有用である。本発明はまた哺乳動物（例えばヒト）における炎症性疾患を治療するのにも有用である。
【００１０】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞増殖を阻害し又は高増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二化学療法剤と併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１１】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における炎症性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二抗炎症剤と併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１２】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のために本化合物を使用する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明のある実施態様を詳細に参照するが、その例を添付の構造及び式で例証する。本発明を列挙する実施態様に関連して説明するが、それらは本発明をその実施態様に限定することを意図するものではないことは理解されよう。それどころか、本発明は特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲に含まれうるあらゆる代替例、変形例、及び均等物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用されうるここに記載のものと同様な又は均等な多くの方法及び材料が分かるであろう。本発明は記載された方法及び材料に決して限定されるものではない。援用された文献、特許及び類似の資料の一又は複数が、限定するものではないが定義された用語、用語使用法、記載技術等を含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。
【００１４】
定義
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等々が含まれる。
【００１５】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素を意味し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等々が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル，−ＣＨ２ＣｏＣＨ）等々が含まれる。
【００１６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環として３から１２の炭素原子を単環式環として、又は７から１２の炭素原子を二環式環として有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
【００１７】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−１８の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１８の環原子の飽和又は部分的不飽和（つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味する。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系でありうる。複素環はPaquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロイル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例はピリミジノイル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員又は６員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−１８原子の縮合環系（少なくとも一が芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００２０】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００２１】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位で結合する。
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む。
【００２２】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的処置と、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。
【００２３】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００２４】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である（例えば接触阻止の喪失）細胞増殖を意味する。これは、例えば（１）変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２５】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか記述するものである。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００２６】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノ���イシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌ��ｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２７】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；シフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００２８】
この出願で使用される「炎症性疾患」なる用語には、限定するものではないが、関節リウマチ、アテローム硬化症、鬱血性心不全、炎症性腸疾患、肺の慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓の線維症、クローン病、及び皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、及び強皮症が含まれる。
「抗炎症剤」は炎症の治療に有用な化合物である。抗炎症剤の例には、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標）のような注入可能なタンパク質治療剤が含まれる。
【００２９】
この出願で使用される「プロドラッグ」なる用語は、より活性な親形態に酵素的に又は加水分解により活性化され又は転換されうる本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella等, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt等編, pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。この発明のプロドラッグには、限定するものではないが、より活性な細胞毒性のない薬物に転換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。この発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化されうる細胞毒性剤の例には、限定するものではないが、本発明の化合物及び上に記載したような化学療法剤が含まれる。
【００３０】
「代謝物」は、所定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤（例えばここに開示されたＰＩ３キナーゼ阻害剤及び場合によっては化学療法剤）のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
【００３１】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００３２】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成及び連結性を有しているが、単結合回りの回転によって相互転換され得ない空間におけるその原子の異なった配向を有している化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３３】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｄは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３４】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００３５】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、 パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩（つまり、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００３６】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００３７】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００３８】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００３９】
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００４０】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、特段示さない限り、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩（例えば薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを含む。
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な、特にＭＥＫキナーゼ阻害剤として有用な上記の式ＩのＮ−置換アザインドリル化合物を提供する。本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、及びＩ−ｊの化合物を含み、他の全ての変数は式Ｉに定義された通りである。
0005580735.tif 000004
【００４１】
本発明の一実施態様では、Ｒ１はＨ、−ＯＲ１１、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、又はＩ−ｊにおいて定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、又はＩ−ｊに定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又は−ＯＥｔであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、又はＩ−ｊに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ２はＨ、−ＯＲ１１、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、又はＩ−ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、又はＩ−ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ２はＨ、メチル、又は−ＯＥｔであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、又はＩ−ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ３はＨ、メチル又は−Ｃｌであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、又はＩ−ｉに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＦ３、−ＯＲ１１、又はＣ１−Ｃ６アルキルで、一又は複数のハロで置換されていてもよいものであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、又はＩ−ｈに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキルで、一又は複数のハロで置換されていてもよいもの、又はＲ１１がＣ１−Ｃ６アルキルである−ＯＲ１１であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、又はＩ−ｈに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、又は−ＯＥｔであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、又はＩ−ｈに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ＣＨＦ２、又はＣＦ３であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、又はＩ−ｈに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ５はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ５はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ５はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ６はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ７はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。
本発明の一実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１はＨであり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
【００４２】
本発明の一実施態様では、Ｘ１は、
0005580735.tif 000005
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
【００４３】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１は、
0005580735.tif 000006
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−ｉに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
【００４４】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば４員から６員のヘテロシクリル）であり；他の全ての変数が式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
【００４５】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、４員から６員の１つの窒素環原子を有するヘテロシクリルであり。ここで該ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１は、
0005580735.tif 000007
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｘ１は、
0005580735.tif 000008
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり、又は上に定義された通りである。
【００４７】
本発明の一実施態様では、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、該−ＯＲ１１及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２の更なるヘテロ原子を有する５−７員の飽和又は不飽和環状環を形成し；ここで、該環状環は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであり又は上に定義された通りである。
【００４８】
本発明の他の実施態様において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、該−ＯＲ１１及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と共同して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２の更なるヘテロ原子を有する５−６員の飽和環状環を形成し、ここで、該環状環は、場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
【００４９】
本発明の他の実施態様において、Ｗは
0005580735.tif 000009
であり；他の全ての変数は式Ｉ又はＩ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであるか又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｘ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、又はＩ−ｊに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
本発明の他の実施態様において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、ここでＲ１１はＨ又はメチルであり；他の全ての変数は式ＩＩ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、又はＩ−ｊに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
【００５０】
本発明の一実施態様では、Ｘ２はアリール（例えばフェニル）であり、ここで、該アリールは場合によっては、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−ｉ、ＩＩ−ａからＩＩ−ｉ、又はＩＩＩ−ａからＩＩＩ−ｉに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
【００５１】
本発明の他の実施態様において、Ｘ２は
0005580735.tif 000010
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
【００５２】
本発明の他の実施態様において、Ｘ２は
0005580735.tif 000011
であり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Ｘ３はＨ、メチル又は−Ｃｌであり；他の全ての変数は式Ｉ、Ｉ−ａからＩ−Ｊに定義された通りであるか、又は上に定義された通りである。
【００５３】
本発明の他の実施態様は実施例５−９に記載される化合物と以下の化合物を含む：
0005580735.tif 000012
【００５４】
式Ｉの化合物の調製
式ＩのＮ−置換アザインドリル化合物は反応スキーム１及び実施例として以下に記載れた手順に従って又は当該分野で知られた方法によって調製される。出発材料及び様々な中間体は市販供給者から得られ、市販の化合物から調製され、又はよく知られた合成方法によって調製されうる。
【００５５】
例えば、式Ｉ−ｂの６−アザ−Ｎ−置換インドール類はスキーム１で概説される合成経路を使用して調製することができる。
スキーム１
0005580735.tif 000013
【００５６】
式（１）の化合物は文献に記載されている発表された方法を使用して調製することができる。適切な官能基が存在する場合、式（２）及び（３）の化合物は、置換、酸化、還元、又は開裂反応を用いる一又は複数の標準的な合成法によって更に誘導体化されうることが理解される。
【００５７】
本発明の化合物を、以下に記載されるように、ＭＥＫ活性及び活性化を阻害するその能力（一次アッセイ）及び増殖細胞に対するその生物学的効果（二次アッセイ）について試験する。実施例１のＭＥＫ活性アッセイにおいて５μＭ未満（好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．５μＭ）のＩＣ５０、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（好ましくは０．１μＭ未満、より好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（好ましくは５μＭ未満、より好ましくは０．５μＭ未満）のＥＣ５０、及び／又は実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物は、ＭＥＫ阻害剤として有用である。
【００５８】
本発明は、式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物を含む。本発明はまた式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）及び担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、ここに記載されたもののような第二の化学療法剤を更に含有する組成物を含む。本組成物は、哺乳動物（例えばヒト）において異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖疾患を治療するために有用である。本組成物はまた哺乳動物（例えばヒト）において炎症性疾患を治療するために有用である。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。本発明にまた含まれるものは、哺乳動物（例えばヒト）における炎症性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００５９】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物を、ここに記載されたもののような第二の化学療法剤と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。本発明にまた哺乳動物（例えばヒト）における炎症性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物（及び／又は溶媒和物及び／又はその塩）又はその組成物を、ここに記載されたもののような第二の抗炎症剤と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
【００６０】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これは、経口経路、十二指腸内経路、非 経口注入（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又はインヒュージョン）、局所、吸入及び直腸投与を含む。
【００６１】
投与される活性化合物の量は、治療される患者、疾患又は症状の重篤度、投与速度、化合物の性質及び処方する医師の裁量に依存する。しかしながら、有効な用量は、単一又は分割投薬で、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、約０．０５から７ｇ／日、好ましくは約０．０５から約２．５ｇ／日になる。上記範囲の下限以下の用量レベルが十分以上である場合がある一方、更に多い用量を、如何なる有害な副作用を生じないで用いることができる場合もあるが、但し、そのような多くの用量は一日を通しての投与のために幾つかの少量の用量に先ず分けられる。
活性化合物は、単独の治療剤として、又は例えばここに記載されているもののような一又は複数の化学療法剤又は抗炎症剤との併用で投与されうる。かかる併用治療は、個々の治療成分の同時、逐次又は別個の投薬によって達成されうる。
【００６２】
薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、徐放製剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口注入に、軟膏又はクリームとして局所投与に、又は坐薬として直腸内投与に適した形態でありうる。薬学的組成物は、正確な用量の単一投与に適した単位投薬形態でありうる。薬学的組成物は一般的な薬学的担体又は賦形剤と活性成分としての本発明に係る化合物を含む。また、それは他の医薬又は薬学的薬剤、担体、アジュバント等を含みうる。
非経口投与形態の例は、滅菌水溶液、例えば水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。かかる投薬形態は、所望されるならば、適切に緩衝されうる。
【００６３】
適切な薬学的担体は、不活性な希釈剤又はフィラー、水及び様々な有機溶媒を含む。薬学的組成物は、所望されるならば、香味料、バインダー、賦形剤等のような更なる成分を含みうる。よって、経口投与では、クエン酸のような様々な賦形剤を含む錠剤を、澱粉、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤と、またスクロース、ゼラチン及びアカシアのようなバインダー剤と共に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤がしばしば錠剤化目的に有用である。同様のタイプの固形組成物はソフト及びハード充填ゼラチンカプセルで用いることもできる。従って、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与に対して望ましい場合は、その中の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味料又は香味料、着色物質又は染料、及び所望される場合は乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。
特定量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られ、又は明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.版(1975)を参照のこと。
【実施例】
【００６４】
略語
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ        １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ          塩酸
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ        メタノール
ＮａＨＣＯ３     重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
Ｓｉ−ＳＰＥ    プレパックドＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【００６５】
一般的実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表している。次の略語を使用した：ｂｒ＝ブロードシグナル，ｓ＝一重線，ｄ＝二重線，ｄｄ＝二重の二重線，ｔ＝三重線，ｑ＝四重線，ｍ＝多重線。
【００６６】
保持時間（ＲＴ）と関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は次の方法の一つを使用して実施した。
【００６７】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイ検出器を備えたヒューレットパッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ四極子質量分析計で実施される。Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流量を使用する。初期溶媒系は０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初の一分に、続いて次の１４分に対して５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に５分間一定に保った。
【００６８】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流量を使用し、ダイオードアレイ検出器及び１００ポジション自動サンプラーを備えたヒューレットパッカードＨＰ１１００ ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四極子質量分析計で実施される。溶媒系は、最初の０．５分は９５％の溶媒Ａ及び５％の溶媒Ｂで、続いて次の４分に対して５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に０．５０分間一定に保った。
【００６９】
方法Ｃ：実験は、ダイオードアレイ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ ＬＣシステムに連結したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０Ａ液体クロマトグラフィー質量分析計で実施される。Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ ５ミクロン Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラム及び２．５ｍｌ／分の流量を使用する。初期溶媒系は０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む１００％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で、続いて７分に対して１０％の溶媒Ａ及び９０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に３分間一定に保った。
【００７０】
マイクロ波実験は、共に再現性及び制御をもたらす単一モードの共鳴器及び動的場チューニングを使用するＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）を使用して実施した。４０−２５０℃の温度を達成でき、２０ｂａｒまでの圧力に達しうる。
【００７１】
実施例１  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ）
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたヒト変異体ＭＥＫ１を、６２．５ｎＭのキナーゼアッセイの最終濃度で酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して５０μＭのＡＴＰの存在下で３０分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、Ｃｉｓｂｉｏによって供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体はＴｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４上に二重にリン酸化したＥＲＫ１を認識する。双方の抗体がＥＲＫ１に結合している場合（つまり、基質がリン酸化されている場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にＤＭＳＯで希釈され、アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
実施例６、７、及び９の化合物は、実施例１に記載したアッセイで５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【００７２】
実施例２  ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ）
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたｂＲａｆ変異体を酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を使用して２０００μＭのＡＴＰの存在下で３０分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、ＨＴＲＦを使用して定量し、試薬はＣｉｓｂｉｏによって供給される。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体はＳｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１上に二重にリン酸化されるかＳｅｒ２１７に単一にリン酸化されたＭＥＫを認識する。双方の抗体がＭＥＫに結合している場合（つまり、基質がリン酸化されている場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にＤＭＳＯで希釈され、アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【００７３】
実施例３  細胞増殖アッセイ
次の細胞株を使用する細胞増殖アッセイにおいて化合物を試験する：
ＨＣＴ１１６      ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５          ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
双方の細胞株を、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中において３７℃で１０％のＦＣＳを補填したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持する。
細胞を９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後に０．８３％のＤＭＳＯ中の異なった濃度の化合物にさらす。細胞を更に７２時間増殖させ、等容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これは細胞を溶解させ、マルチウェルルミノメータを使用して検出できる放出されたＡＴＰの量に比例する（従ってウェル中の細胞数に比例する）発光シグナルを生じる。
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【００７４】
実施例４  ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ
次の細胞株を使用する細胞ベースのホスホ−ＥＲＫＥＬＩＳＡにおいて化合物を試験する：
ＨＣＴ１１６      ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５          ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
双方の細胞株を、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中において３７℃で１０％のＦＣＳを補填したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持する。
細胞を９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間又は２時間の間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、メタノールで透過処理する。ＴＢＳＴ−３％ＢＳＡでのブロッキング後、固定した細胞を４℃で一晩一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と共にインキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光染料）と共にインキュベートし、細胞性Ｐ−ＥＲＫの検出を蛍光Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８染料（分子プローブ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光をレーザースキャンマイクロプレートサイトメーターＡｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して分析し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８シグナルをＰＩシグナル（細胞数に比例）に対して正規化する。
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答の半分のシグナルを達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【００７５】
実施例５
（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
0005580735.tif 000014
ＴＨＦ（１２．５ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１１．１ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３７．５ｍｌ）中の４−アミノ−３−ピコリン（５．０ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空濃縮して残留物を得た。該残留物をヘプタンで粉砕して、得られた白色固形物（７．３４ｇ，７４％）を濾過によって集め、真空乾燥させた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝２０９。
【００７６】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
0005580735.tif 000015
−４０℃でアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２０．７ｍｌ，ペンタン中１．７Ｍ，３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃に１時間維持した後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル（２．５ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分の間にわたって加えた。０℃で２時間撹拌後に、反応を室温まで温め、ついで更に１９時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（１１０ｍｌ）を注意しながら反応混合物に加え、これをついで還流下で２時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を反応混合物に加え、水性相をｐＨ８に調節し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮して淡褐色の固形物を得た。その物質を酢酸エチルで粉砕し、ついで得られた固形物を濾過によって集めて所望の生成物をベージュ色の固形物として得た（５８６ｍｇ，１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．８９分，Ｍ＋Ｈ＋＝１９０。
【００７７】
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
0005580735.tif 000016
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．８１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７２ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤褐色の懸濁液を４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードベンジルブロミド（２．０１ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下して加えた。ついで、懸濁液を３５分間６０℃に加熱した後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮して残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１００：０から５０：５０から０：１００、ついでジクロロメタン：メタノール９０：１０から８０：２０）によって精製して、表題化合物を薄いクリーム色の固形物（０．８３ｇ，４６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２５。
【００７８】
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム
0005580735.tif 000017
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．４６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）及びジクロロメタンと共沸させて、表題粗化合物をロウ状の白色固形物（０．５０ｇ，定量的収量）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．１１分，（Ｍ−Ｈ）−＝３９５；Ｍ＋Ｈ＋＝３９７。
【００７９】
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
0005580735.tif 000018
ＥＤＣＩ（２５９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２０４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（４９４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該懸濁液を１分間穏やかに温めた後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（２２２ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液と、ついでＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍｌ）中に注ぎ、０．１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空濃縮して残留物を得た。ジクロロメタン中での残留物の粉砕により表題化合物を薄いクリーム色の固形物（０．４３３ｇ，７６％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．３２分，（Ｍ−Ｈ）−＝５２４，Ｍ＋Ｈ＋＝５２６。
【００８０】
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
0005580735.tif 000019
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を０．０６７Ｍのメタノール性ＨＣｌ溶液（２．３ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後トルエン（２×１５ｍｌ）と共沸させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−ＳＰＥ，ジクロロメタン、酢酸エチル，２０：８０ メタノール：ジクロロメタン，５：３５：６０ トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン）による精製後にアセトニトリル中で粉砕して生成物をクリーム色の固形物（１３ｍｇ，４９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５３分，（Ｍ−Ｈ）−＝４８４，Ｍ＋Ｈ＋＝４８６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，ｂｒ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００８１】
実施例６
１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
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ＨＡＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．８ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、更に１１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩，３３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ，及び５０ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。撹拌を更に１８時間継続した後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に注いだ。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブライン（１０ｍＬ）の１：１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を白色粉末（ＴＦＡ塩，３９ｍｇ，５７％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝０．２１（ｍ，２Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），３，６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
実施例７
１−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシアミド
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１−（２−フルオロ−４−ヨードベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（７８ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液に１ＮのＮａＯＨ（０．１９ｍｌ）と水（０．６６ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸させて白色固形物を得た。固形物をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解させ、ついで、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（２３ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素下で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル溶液を組合せ、水（１０ｍｌ）で一回、ブライン（１０ｍｌ）で一回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗油まで濃縮した。粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して８８ｍｇの油を得た。該油をエタノール（２．０ｍｌ）に溶解させ、１Ｎの水性ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、粗油まで濃縮し、ＲＰＨＰＬＣによって精製して表題化合物を白色粉末として得た（ＴＦＡ塩，２９ｍｇ，３１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
実施例８
１−（４−エチニル−２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（０．５ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（５５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ），トリメチルシリルアセチレン（１３８ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１０秒間、マイクロ波照射下で１５０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）とついでブライン（１０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して残留物を得た。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、それに炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、ついで酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル，１００：０から７０：３０から４０：６０から０：１００）による精製によって、表題化合物を黄色固形物（３０ｍｇ，６８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．２１分，（Ｍ−Ｈ）−＝４２２，Ｍ＋Ｈ＋＝４２４。
【００８４】
１−（４−エチニ−ル−２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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１−（４−エチニル２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を０．０６７Ｍのメタノール性ＨＣｌ溶液（３ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後トルエン（２×１５ｍｌ）と共に共沸させ、固形残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２−ＳＰＥ，ジクロロメタン、酢酸エチル，２０：８０メタノール：ジクロロメタン，５：３５：６０トリエチルアミン：メタノール：ジクロロメタン）による固形残留物の精製と続くアセトニトリル中の粉砕により、生成物をクリーム色の固形物として得た（５ｍｇ，１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．０３分，（Ｍ−Ｈ）−＝３８２，Ｍ＋Ｈ＋＝３８４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．５８（１Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．８Ｈｚ），５．９７（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，ｂｒ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ）。
【００８５】
実施例９
４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル及び４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
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ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル１（０．５９ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３９ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。赤褐色の懸濁液を３０分撹拌した後、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の臭化２−フルオロ−４−ヨードベンジル（１．２４ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下して加えた。ついで、懸濁液を６０℃に４５分間加熱した後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得た。該残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）のｍ間で分配し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１００：０から６０：４０から４０：６０から０：１００、ついでジクロロメタン：メタノール９０：１０から８０：２０）による得られた残留物の精製によって、表題化合物（メチルエステル／エステル交換ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の１：２混合物をロウ状の黄色固形物（０．２１ｇ，１８％）として得、これを更なる精製なしに使用した。
【００８６】
４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム
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メタノール（４ｍｌ）中の４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル／ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５４ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、トルエン（１５ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）及びジクロロメタンと共沸させ、粗表題化合物をロウ状の白色固形物（０．２３ｇ，定量的収量）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２４分，（Ｍ−Ｈ）−＝４７３，４７５；Ｍ＋Ｈ＋＝４７５，４７７。
【００８７】
４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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ＥＤＣＩ（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（０．２３ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該懸濁液を１分間穏やかに温めた後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（８５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液とついでＤＩＰＥＡ（７３ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７０時間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍｌ）に注いだ後、０．１ＭＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して、固形残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１００：０から７０：３０から４０：６０から０：１００）による残留物の精製によって表題化合物をロウ状白色固形物（０．１７ｇ，６８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５１分，Ｍ＋Ｈ＋＝６０４，６０６。
【００８８】
４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ヨード−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（４０ｍｇ，６６ｍｍｏｌ）の溶液をＳＣＸ−２ＳＰＥカートリッジに充填した。所望の化合物をメタノール中のアンモニア溶液を用いてカートリッジから溶離させて残留物を得た。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、酢酸エチル，ジクロロメタン：メタノール９０：１０から８０：２０）により更に精製して、表題化合物を薄い黄色ガム（５ｍｇ，１３％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．５１分，（Ｍ−Ｈ）−＝５６２，５６４，Ｍ＋Ｈ＋＝５６４，５６６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．４Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）。