(57)【要約】  ヒドロキシエチルセルロースと、メチルセルロース及び／またはヒプロメロースを水に溶解してなる水性組成物及びこれに薬剤を配合した医薬品を提供する。  本発明の組成物は、体温付近の熱で粘度が急激に増加するが、軽く振るなど弱い力を加えたときに急激に粘度が低下する。本発明の組成物に薬物を配合した医薬品は、生体に投与した場合、本発明の組成物が投与部位で速やかに増粘して長時間にわたってその部位に留まるため、薬物のＢＡが非常に高まる。また、熱で増粘した本発明の組成物に弱い力を与えただけで容易に流動性の高い組成物に変化することから、冷所冷蔵保存が必要なく、携帯が可能である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ヒドロキシエチルセルロースと、（Ｂ）メチルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも一種とを含む水溶液からなる水性組成物。
【請求項２】
（Ａ）ヒドロキシエチルセルロースの濃度が０．０１〜１０ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）メチルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも一種の濃度が０．０１〜７ｗ／ｖ％である請求項１記載の水性組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分がメチルセルロースであり、さらに、（Ｃ）糖アルコール、ポリビニルピロリドン、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、及びヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む請求項１または２記載の水性組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分がヒプロメロースであり、さらに、（Ｃ）ポリビニルピロリドン、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、及びヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む請求項１または２記載の水性組成物。
【請求項５】
さらに、（Ｃ）糖アルコールを含む請求項４記載の水性組成物。
【請求項６】
さらに、（Ｄ）薬物を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の水性組成物。
【請求項７】
（Ｄ）薬物が、抗感染剤、抗アレルギー薬、抗炎症剤、緑内障治療薬、及び角膜障害・ドライアイ治療剤からなる群から選ばれる少なくとも一種である請求項６記載の水性組成物。
【請求項８】
注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤または塗布剤の形態にある請求項１〜７のいずれか１項記載の水性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの体温付近の熱で増粘するが、増粘した組成物に力を加えることで流動性が高まる水性組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、メチルセルロースを用いた体温でゲル化する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。この組成物は投与前において液体で投与が平易で、且つ、投与後体温でゲル化し粘性が上昇するので投与部位における薬物の滞留性が向上し、薬物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）が向上するという利点を持つ。現在、この特徴を活かした点眼剤が実用化されている。  
特許文献２には、可逆性熱ゲル化水性医薬組成物は、従来の人工涙液に比較して、涙液量を増大させ、且つ、涙液油層を保護することが可能であるため人工涙液として非常に有効であることが記載されている。
特許文献３には、メチルセルロースに揺変性を増大させる物質として、糖アルコール、乳糖、カルメロースなどを添加し、夏季において気温により組成物がゲル化しても、軽く振り混ぜることでゲルの流動性を高くすることができ、ゾルに転移させることが可能な組成物が開示されている。この組成物は携帯に便利な人工涙液として有効である。
特許文献４には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマー、カルボキシビニルポリマーおよびガーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸およびガーゴムからなる２種類のポリマーの組み合わせは粘性を増強するのに対し相乗効果を示し、ゲル化しない眼科組成物が開示されている。この組成物は人工涙液あるいは眼科用薬物のビヒクルとして使用できることも記載されている。【０００３】
多くの点眼剤の場合には一日に数回点眼することが一般的であるため、通常は点眼剤を持ち歩いて使用する必要がある。また、薬剤の有効時間を長く保つことが可能になると、点眼回数は減り、患者への負担も少なくなる。しかし、ゲル化させることにより、大きな物性変化が起こるため、患者が異物感を受けることが考えられる。また、徐々にゲル化する組成物であって、瞬時に粘性が高くなるような組成物は知られていない。【０００４】
以上のとおり、眼への投与の際にゲル化しない技術として、２種類のポリマーにより、組成物の総量に対して低濃度のポリマーにより粘性を増強させた組成物は公知であるが、熱や振動などの物理的刺激により粘性が変化することについては従来全く知られていない。【０００５】
【特許文献１】特許第２７２９８５９号
【特許文献２】特開２００３−０９５９２４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０４２０２６
【特許文献４】特表２００７−５００２４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の解決しようとする課題は、体温付近の熱で粘度が急激に増加するが、軽く振るなど弱い力を加えたときに急激に粘度が低下して流動性が高まる水性組成物、すなわち、可逆的加熱増粘性揺変性水性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ヒドロキシエチルセルロースと、メチルセルロース及びヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）からなる群から選ばれる少なくとも１種とを含む水溶液が上記課題を達成しうるという知見に基づいて完成されたものであり、以下に示す水性組成物を提供するものである。
１．（Ａ）ヒドロキシエチルセルロースと、（Ｂ）メチルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも一種とを含む水溶液からなる水性組成物。
２．（Ａ）ヒドロキシエチルセルロースの濃度が０．０１〜１０ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）メチルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選ばれる少なくとも一種の濃度が０．０１〜５ｗ／ｖ％である上記１記載の水性組成物。
３．（Ｂ）成分がメチルセルロースであり、さらに、（Ｃ）糖アルコール、ポリビニルピロリドン、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、及びヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む上記１または２記載の水性組成物。
４．（Ｂ）成分がヒプロメロースであり、さらに、（Ｃ）ポリビニルピロリドン、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、及びヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を含む上記１または２記載の水性組成物。
５．さらに、（Ｃ）糖アルコールを含む上記４記載の水性組成物。
６．さらに、（Ｄ）薬物を含む上記１〜５のいずれか１項記載の水性組成物。
７．（Ｄ）薬物が、抗感染剤、抗アレルギー薬、抗炎症剤、緑内障治療薬、及び角膜障害・ドライアイ治療剤からなる群から選ばれる少なくとも一種である上記６記載の水性組成物。
８．注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤または塗布剤の形態にある上記１〜７のいずれか１項記載の水性組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の可逆的加熱増粘性揺変性水性組成物は、ヒトなどの生体に投与されるとその体温で容易に増粘する。また、本発明の組成物は、例えば夏季など、環境温度が高い場合にも増粘する。しかし、揺変性を有するため、軽く振り混ぜることで組成物の流動性が高くなり容易に生体に投与することが可能となる。【０００９】
一般に高分子化合物を含む水溶液は、温度が上昇することで粘度は低下することが知られている。ところが、本発明の組成物は、２０℃と３５℃のshear stress−粘度曲線を描いた場合、２０℃における粘度よりも３５℃における粘度が高いという特徴を有する。そして、３５℃で増粘した本発明の組成物を２０℃にすることで粘度は元に戻り、さらに、３５℃に加温した場合は再び増粘する。すなわち、可逆的加熱増粘性を有する。また、３５℃で増粘させた本発明の組成物に外部からわずかな力を加えることで粘度が急激に低下し、さらに、その加えた力を取り除くことで元の高粘度組成物に戻るという特徴を有する。すなわち、可逆的揺変性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に用いられる成分（Ａ）のヒドロキシエチルセルロース（以下、ＨＥＣと略称する）の粘度は特に制限は無いが、その２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が好ましくは３〜１００００ｍＰａ・ｓの範囲のものが望ましい。この範囲のものであればいずれの  ＨＥＣでも単独または混合して使用することができる。ヒドロキシエトキシル基の含有率（セルロース中のヒドロキシ基の置換率）は水に対する溶解性の観点から好ましくは３０〜７０％の範囲である。さらにＨＥＣはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度１０、２０、３００、４００、１００００（数字は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃粘度の値（ｍＰａ・ｓ））のものがあり、容易に入手可能である。好ましくは表示粘度１０〜４００のＨＥＣが取り扱いやすいため好ましい。ＨＥＣの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物恊会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。【００１１】
本発明の組成物におけるＨＥＣの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜４ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％である。ＨＥＣの濃度が１０ｗ／ｖ％以下の場合には組成物の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、ＨＥＣの濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合には熱で増粘しやすいので好ましい。【００１２】
本発明に成分（Ｂ）として用いられるメチルセルロース（以下、ＭＣと略称する）の粘度は特に制限は無いが、その２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が好ましくは３〜１２０００ｍＰａ・ｓの範囲のものが望ましい。この範囲のものであればいずれのＭＣでも単独または混合して使用することができる。メトキシル基の含有率（セルロース中のヒドロキシ基の置換率）は水に対する溶解性の観点から好ましくは２６〜３３％の範囲である。さらにＭＣはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度４、１５、２５、１００、４００、１５００、８０００（数字は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃粘度の値（ｍＰａ・ｓ））のものがあり、容易に入手可能である。好ましくは表示粘度４〜４００のＭＣが取り扱いやすいため好ましい。ＭＣの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物恊会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。【００１３】
本発明の組成物におけるＭＣの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜３ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．２〜１．７ｗ／ｖ％である。ＭＣの濃度が５ｗ／ｖ％以下の場合には組成物の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、ＭＣの濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合には熱で増粘しやすいので好ましい。【００１４】
本発明に成分（Ｂ）として用いられるヒプロメロース（以下、ＨＰＭＣと略称する）の粘度は特に制限は無いが、その２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が好ましくは２〜１８０００ｍＰａ・ｓの範囲のものが望ましい。この範囲のものであればいずれのＨＰＭＣでも単独または混合して使用することができる。メトキシル基の含有率（セルロース中のヒドロキシ基の置換率）は水に対する溶解性の観点から好ましくは１６〜３０％の範囲、また、ヒドロキシプロポキシル基は好ましくは４〜３２％の範囲である。さらにＨＰＭＣは、その水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度３、４、４．５、６、１５、５０、１００、４００、４０００、１００００、１５０００（数字は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃粘度の値（ｍＰａ・ｓ））のものがあり、容易に入手可能である。好ましくは表示粘度３〜４００のＨＰＭＣが、取り扱いやすいため望ましい。ＨＰＭＣの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物恊会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。【００１５】
本発明の組成物におけるＨＰＭＣの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜２ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．１〜０．４ｗ／ｖ％である。ＨＰＭＣの濃度が５ｗ／ｖ％以下の場合には組成物の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、ＨＰＭＣの濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合には熱で増粘しやすいので好ましい。
本発明において成分（Ｂ）として、ＭＣとＨＰＭＣを併用する場合、ＭＣとＨＰＭＣの合計の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、好ましくは０．０１〜７ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜５ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．１〜１．７ｗ／ｖ％である。ＭＣとＨＰＭＣの合計の濃度が７ｗ/％以下の場合には組成物の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、ＭＣとＨＰＭＣの合計の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上の場合には熱で増粘しやすいので好ましい。【００１６】
本発明の組成物において成分（Ａ）と成分（Ｂ）の濃度比率は、成分（Ａ）ｗ／ｖ％  ／ 成分（Ｂ）ｗ/ｖ％とした場合に、好ましくは０．０１〜５００、より好ましくは０．０３〜３００、最も好ましくは０．３〜２０である。
本発明の組成物には、成分（Ｃ）として糖アルコール、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと略称）、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、及びヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種を添加することが好ましい。これらの物質の添加量は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、通常０．０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０３〜７ｗ／ｖ％、最も好ましくは０．０５〜４ｗ／ｖ％である。ただし、上記化合物の組み合わせの中でヒドロキシエチルセルロースとヒプロメロース、糖アルコールのみからなる組成物は本発明の特性が得られ難い。【００１７】
糖アルコールとしては、好ましくはマンニトール、キシリトール及びソルビトールが挙げられる。クエン酸及びヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
従って、本発明の好ましい実施態様は、０．０１〜１０ｗ／ｖ％の成分（Ａ）ＨＥＣ、０．０１〜５ｗ／ｖ％の成分（Ｂ）ＭＣ及び／またはＨＰＭＣ、及び０．０１〜１０ｗ／ｖ％の成分（Ｃ）糖アルコール、ＰＶＰ、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、ヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種からなる水性組成物である。【００１８】
本発明のより好ましい実施態様は、０．０５〜４ｗ／ｖ％の成分（Ａ）ＨＥＣ、０．０５〜３ｗ／ｖ％のエステル（Ｂ）ＭＣ及び／またはＨＰＭＣ、及び０．０３〜７ｗ／ｖ％の成分（Ｃ）糖アルコール、ＰＶＰ、クエン酸もしくはその薬学的に許容される塩、ヒアルロン酸もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも一種からなる水性組成物である。【００１９】
本発明の水性組成物には、さらに成分（Ｄ）として、薬物を含有させることができる。このような薬物としては、例えば、アムホテリシンＢ、フルコナゾール、硝酸ミコナゾール、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、カルベニシリンナトリウム、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トシル酸パズフロキサシン、ガチフロキサシン、塩酸モキシフロキサシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ソリブジン、トリフルオロチミジン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン類などの抗感染剤、アシタザノラスト、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラストなどの抗アレルギー薬、リン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ジクロフェナクナトリウ厶、プラノプロフェン、インドメタシン、ブロムフェナックナトリウム、メロキシカム、ロルノキシカム、シクロスポリン、タクロリムスなどの抗炎症剤、マレイン酸チモロール、塩酸ブナゾシン、ラタノプロスト、タフルプロスト、ビマプロスト、トラボプロスト、ニプラジロール、塩酸カルテオロール、イソプロピルウノプロストン、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミドなどの緑内障治療薬、アミノエチルスルホン酸、アミノ酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン類などの角膜障害あるいはドライアイ治療剤、などを挙げることができる。これら薬物の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。例えば、組成物中、０．００１〜１０ｗ／ｖ％程度である。【００２０】
本発明の組成物は、通常ｐＨ４〜１０に調整され、特にｐＨ５〜８に調整されることが好ましい。本発明の組成物のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤が使用される。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、ホウ酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ホウ砂、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調整剤としては、グリシン、ヒスチジン、イプシロンアミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。【００２１】
本発明の組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、保存剤及び安定化剤などを必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で本発明の組成物に添加することができる。等張化剤としては、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。保存剤としては塩化ベンザルコニウ厶、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類が挙げられる。また、その他の添加剤としては、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリウ厶等の増粘剤、エチレンジアミン四酢酸及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。【００２２】
以下、本発明の水性組成物の製法を例示する。
ＭＣもしくはＨＰＭＣを７０℃以上に加熱した滅菌精製水に分散させ、氷冷する。室温に戻した後、ＨＥＣ、糖アルコール、ＰＶＰ、クエン酸、ヒアルロン酸、薬物、添加剤などを添加溶解し、良く混合する。ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップし、本発明の水性組成物を調製する。点眼剤とする場合には調製した本発明の組成物をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどの容器に充填する。【００２３】
本発明の水性組成物は、その特性を生かして、人工涙液、コンタクトレンズの装着液、注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤、塗布剤などの形態で使用することができる。【００２４】
本発明の水性組成物は生体に投与されるとその体温で容易に増粘するため、投与部位での薬物の滞留性が向上し薬物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）が向上するという利点がある。また、本発明の組成物は、例えば夏季など、環境温度が高い場合には熱により粘度が増加するが、冷所冷蔵保存が必要なく、軽く振り混ぜることで組成物の流動性が高くなり、容易に生体に投与することができるため、携帯が可能であり、利便性が高い。
【実施例】
【００２５】
［試験例１］
０．２ｇの６５ＳＨ４００（ＨＰＭＣ、信越化学工業（株）製、メトローズ（登録商標））に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに０．２ｇのクエン酸ナトリウム、４．０ｇのマンニトール、２．０のポリビニルピロリドンｋ２５（以下、ＰＶＰｋ２５と略称する）を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１．５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、本発明の組成物を調製し、実施例−１とした。【００２６】
比較例として、２．０ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を８０ｍＬの滅菌精製水に添加し、溶解するまで撹拌した。溶解を確認後、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、比較例−１とした。【００２７】
実施例−１及び比較例−１の組成物の２０℃及び３５℃におけるshear stressと粘度の関係を評価した。
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＡＲ２０００で粘度を測定した。調製した本発明の組成物約２ｍＬを直径６０ｍｍのアクリル製パラレルプレートと温度コントロール用ペルチェの間にセットした。ペルチェとパラレルプレートのギャップは０．５ｍｍにした。この状態で測定試料を２０℃で３０秒保持した後、所定の測定温度（２０もしくは３５℃）に昇温し、さらに３０秒保持した。そして、試料に０．０１〜１０Ｐａのshear stressを加えたときの粘度を連続的に測定した。結果を図１に、shear stress−粘度曲線として示した。【００２８】
ＨＥＣだけを配合した比較例は、shear stressの上昇にもかかわらず、粘度は一定であった。これは比較例の組成物がニュートン流体であることを示している。また、２０℃に対して３５℃の方が全体的に粘度は低く、一般的な高分子水溶液の挙動を示した。
本発明の組成物はshear stressの上昇とともに粘度が低下しており（２０℃及び３５℃）、非ニュートン流体であることが示された。これは水性組成物中で何らかの構造体が形成されていることを示している。
また、２０℃と３５℃を比較した場合、shear stressが１Ｐａ以下では３５℃における粘度が非常に高いことが示された。これは、比較例で示したような、一般的な高分子水性組成物では観察されない現象であり、本発明の可逆的加熱増粘性を特徴付ける現象である。この体温付近の温度で急激に増粘する本発明の組成物に薬物を配合して医薬品として生体に投与した場合、本発明の組成物が投与部位で速やかに増粘して長時間にわたってその部位に留まるために薬物のＢＡが非常に高まることが期待される。
また、shear stressが１Ｐａ以上になると、熱による増粘効果が急激になくなり、非常に流動性の高い水性組成物となることが示された。特にshear stressが１０Ｐａ付近になると、２０℃の粘度が３５℃よりも高くなる。これは弱い力を加えることにより、熱で増粘した本発明の組成物が容易に流動性の高い組成物に変化することを示している。つまり、夏季など持ち歩いて本発明の組成物が増粘して使用し難くなっても、軽く振るだけで流動性が高まり容易に投与することができることを示している。
さらに、３５℃で増粘させた試料を２０℃に冷却し、再び３５℃に加温するなど加温と冷却を繰り返しても、図１に示したようなshear stress−粘度曲線が得られることが示された。これは本発明の組成物が可逆的加熱増粘性揺変性を有することを示している。【００２９】
［試験例２］
所定量のＳＭ−４、ＳＭ−１００、ＳＭ−４００（いずれもＭＣ、信越化学工業（株）製、メトローズ（登録商標））、６５ＳＨ４００それぞれに、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。組成物によってはここに所定量のクエン酸ナトリウム、マンニトール、ヒアルロン酸ＮａもしくはＰＶＰｋ２５を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、所定量のＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、実施例−２〜１１の組成物を調製した。
表１に実施例−２〜１１および比較例−１（試験例１と同一の組成）の処方と、２０℃もしくは３５℃に保持した組成物に０．１Ｐａもしくは１０Ｐａのshear stressを加えたときの粘度（Ｐａ・ｓ）を示した。【００３０】
【表１】
2009001899.tif 000003
【００３１】
実施例−２〜１１はshear stressが０．１Ｐａの場合には２０℃よりも３５℃の粘度が高くなり、熱により増粘することが示された。shear stressが１０Ｐａの場合には、０．１Ｐａの場合と比較して、３５℃における粘度が非常に低く、且つ、２０℃よりも３５℃の粘度が低くなった。これは熱により増粘しても弱い力を加えることで流動性の高い組成物になることを示している。
さらに、実施例−２〜１１において、１０Ｐａのshear stressを加え、流動性を高めた後に、３５℃で３０秒静置し、再びshear stressを０．１Ｐａとした場合、粘度が元に戻ることが示された。これは本発明の組成物が外部から加えられた力に対して可逆的であること、すなわち、本発明の組成物が可逆的加熱増粘性揺変性を有することを示している。【００３２】
［試験例３］
１．５ｇのＳＭ−４に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに１．５ｇのマンニトールと３．０ｇのクエン酸Ｎａを添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１．５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、１ＮのＮａＯＨもしくは１ＮのＨＣｌを添加することでｐＨを７．４に調整した。そして、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、実施例−１２とした。【００３３】
国際公開番号：ＷＯ２００５／０４２０２６に記載のある発明を比較例−２とし、ＨＥＣを添加しない組成物として上記実施例−１２と同様な方法で調製した。【００３４】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＡＲ２０００で粘度を測定した。調製した本発明の組成物約２ｍＬを直径６０ｍｍのアクリル製パラレルプレートと温度コントロール用ペルチェの間にセットした。ペルチェとパラレルプレートのギャップは０．５ｍｍにした。この状態で測定試料を２０℃で３０秒保持した後、３５℃に昇温し、さらに３分間保持した。そして、試料に０．０１〜１０Ｐａのshear stressを加えたときの粘度を連続的に測定した。
表２に実施例−１２及び比較例−２のshear stressと粘度の関係を示した。【００３５】
【表２】
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【００３６】
実施例−１２はshear stressが１．５Ｐａ以上になると急激に粘度が低下し、流動性が高まることを示した。一方、比較例−２はshear stressが５．０Ｐａでも高い粘度を示し、より大きな力をかけないと組成物の流動性が上昇しないことが示された。
この結果より、両組成物は体温付近の熱により粘度が同じように上昇するが、本発明の組成物である実施例−１２の方がより小さい力で組成物の流動性が大きく上昇することが示された。【００３７】
［試験例４］
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＡＲ２０００で粘度を測定した。試験例３で調製した実施例−１２あるいは比較例−２各２ｍＬを直径６０ｍｍのアクリル製パラレルプレートと温度コントロール用ペルチェの間にセットした。ペルチェとパラレルプレートのギャップは０．５ｍｍにした。この状態で測定試料を２０℃で３０秒保持した。その後２５秒かけて３５℃に昇温し、その後３５℃一定に保持した。粘度は昇温直後から組成物に０．７Ｐａのshear stressを加えることで測定した。
表３に、実施例−１２及び比較例−２の粘度と加熱時間との関係（shear stress  ０．７Ｐａ）を示した。【００３８】
【表３】
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【００３９】
実施例−１２は昇温直後から粘度が上昇し、昇温後１．５分で０．２５分時の粘度の１０倍上昇することが示された。一方、比較例−２の粘度は昇温後ほとんど上昇しておらず、短期間の過熱では粘度が上昇しないことが示された。これは実施例−１２が加熱に鋭敏に反応して粘度が上昇するという加熱に対する即応答性を示しており、比較例−２は示さなかった。【００４０】
［試験例５］
０．３ｇの６５ＳＨ４００に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに４．０ｇのマンニトールおよび／または０．５もしくは３．０ｇのＰＶＰｋ２５、３．５ｇのクエン酸Ｎａを添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、０．１ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、１ＮのＮａＯＨもしくは１ＮのＨＣｌを添加することでｐＨを７．０に調整した。そして、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、実施例−１３〜１６の組成物を調製した。【００４１】
特表２００７−５００２４４に記載のある発明を比較例とし、調製した。
０．３ｇの６５ＳＨ４００に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに４．０ｇのマンニトールを添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、０．１ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、１ＮのＮａＯＨもしくは１ＮのＨＣｌを添加することでｐＨを７．０に調整した。そして、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、比較例−３とした。【００４２】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＡＲ２０００で粘度を測定した。調製した本発明の組成物約２ｍＬを直径６０ｍｍのアクリル製パラレルプレートと温度コントロール用ペルチェの間にセットした。ペルチェとパラレルプレートのギャップは０．５ｍｍにした。この状態で測定試料を２０℃で３０秒保持した後、２０℃もしくは３５℃に昇温し、さらに３０秒間保持した。そして、試料に０．０１〜１０Ｐａのshear stressを加えたときの粘度を連続的に測定した。表４に、実施例−１３〜１６及び比較例−３のshear stressと粘度の関係を示した。【００４３】
【表４】
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【００４４】
比較例−３は昇温開始から粘度の変化は無く、いずれのshear stressにおいても３５℃より２０℃の粘度が高く、熱による組成物の増粘効果は見られなかった。
一方、実施例−１３〜１６は昇温開始から粘度の増加がみられ、shear stress  ０．０５Ｐａもしくは０．１Ｐａで２０℃よりも３５℃における粘度が高く、体温付近の熱で組成物が増粘することが示された。shear stress  １０Ｐａでは、実施例−１３〜１６の粘度が２０℃よりも３５℃の方が低く、熱により増粘した本発明の組成物に弱い力を加えることで容易に流動性が高まることが示された。
つまり、比較例−３は加熱に対する即応答性及び可逆性を示さなかったのに対し、実施例−１３〜１６は加熱に対する即応答性及び可逆性、すなわち、可逆的加熱増粘性揺変性を示した。【００４５】
［試験例６］
０．５ｇのＳＭ−１００及び０．１ｇのＳＭ−４００の混合物に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここにクエン酸ナトリウム、マンニトール及びＰＶＰｋ２５をそれぞれ２．０ｇずつと各種薬剤（レボフロキサシン、マレイン酸チモロール、アシタザノラスト、ジクロフェナクＮａ、リン酸ベタメタゾンＮａ、アジスロマイシン水溶液、塩酸ドキシサイクリン）を所定量添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１．５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、実施例−１７〜２４を調製した。尚、アジスロマイシン水溶液は２．０ｇのアジスロマイシンと０．４ｇのクエン酸１水和物を滅菌精製水で溶解し、さらに滅菌精製水で１００ｍＬにしたものを用いた。表５に各種薬剤を含有した実施例−１７〜２４の処方と、２０℃もしくは３５℃に保持した試料に０．１Ｐａもしくは１０Ｐａのshear stressを加えたときの粘度を示した。【００４６】
【表５】
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【００４７】
実施例−１７〜２４はshear stressが０．１Ｐａの場合には２０℃よりも３５℃の粘度が高くなり、熱により増粘することが示された。また、shear stressが１０Ｐａの場合には、０．１Ｐａの場合と比較して、３５℃における粘度が非常に低く、且つ、２０℃よりも３５℃の粘度が低くなった。これは薬剤を含有する本発明の組成物が、熱により増粘しても弱い力を加えることで流動性の高い組成物になることを示している。【００４８】
［試験例７］
０．２ｇのＳＭ−４００に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに１．０ｇのクエン酸ナトリウム、１．０ｇのキシリトールもしくはソルビトール、２．０ｇのＰＶＰｋ２５、０．７ｇのホウ酸、０．０２ｇのホウ砂及び保存剤（２０％グルコン酸クロルヘキシジン溶液を１０μＬもしくは５０％塩化ベンザルコニウム液を滅菌精製水で１０倍に希釈した溶液を２０μＬ）を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１．５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、滅菌精製水を添加し１００ｍＬにメスアップし、実施例−２５及び２６を調製した。
表６に実施例−２５及び２６の処方と、２０℃もしくは３５℃に保持した試料に０．１Ｐａもしくは１０Ｐａのshear stressを加えたときの粘度を示した。【００４９】
【表６】
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【００５０】
実施例−２５及び２６はshear stressが０．１Ｐａの場合には２０℃よりも３５℃の粘度が高くなり熱により増粘することが示された。また、shear stressが１０Ｐａの場合には、０．１Ｐａの場合と比較して、３５℃における粘度が非常に低く、且つ、２０℃よりも３５℃の粘度が低くなった。これは本発明の組成物が熱により増粘しても弱い力を加えることで流動性の高い組成物になることを示している。【００５１】
実施例−２７（注射剤）
５ｇのＳＭ−１００及び１ｇのＳＭ−４００の混合物に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに２０ｇのクエン酸ナトリウム、４０ｇのマンニトール及び１ｇのリン酸ベタメタゾンＮａを所定量添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１５ｇのＨＥＣを添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、滅菌精製水を添加し１Ｌにメスアップし、本発明の組成物を調製した。
これをメンブレンフィルターでろ過し、５ｍＬのガラス製アンプルに充填、溶封して注射剤とした。【００５２】
実施例−２８（点鼻剤）
５ｇのＳＭ−１００及び１ｇのＳＭ−４００の混合物に、８５℃に加熱した滅菌精製水７０ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここにクエン酸ナトリウム、マンニトール及びＰＶＰｋ２５を各２０ｇとレボフロキサシン５ｇを添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。そして、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調製し、滅菌精製水を添加し１Ｌにメスアップし、本発明の組成物を調製した。調製した本発明のレボフロキサシン含有組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。【００５３】
実施例−２９（点耳剤）
試験例６の実施例−２１（表−５に記載）として調製した本発明のアジスロマイシン含有組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製用容器に充填して点耳剤とした。【００５４】
実施例−３０（塗布剤）
実施例−２８で調製した本発明のレボフロキサシン含有組成物をメンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製容器に充填して塗布剤とした。【００５５】
実施例−３１（経口剤）
試験例６の実施例−２１（表−５に記載）として調製した本発明のアジスロマイシン含有組成物をメンブレンフィルターでろ過し、ガラス製容器に充填して経口剤とした。【００５６】
実施例−３２（点眼剤）
２ｇのＳＭ−４００に、８５℃に加熱した滅菌精製水７００ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに１０ｇのクエン酸ナトリウム、１０ｇのマンニトール、２０ｇのＰＶＰｋ２５、７ｇのホウ酸、０．２ｇのホウ砂、６．８ｇのマレイン酸チモロール及び保存剤（２０％グルコン酸クロルヘキシジン溶液を０．１ｍＬ）を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調製し、滅菌精製水を添加し１Ｌにメスアップし、本発明のマレイン酸チモロール含有組成物を調製した。これをメンブレンフィルターでろ過し、５ｍＬのプラスチック製点眼ボトルに充填して点眼剤とした。【００５７】
実施例−３３（点眼剤）
２ｇのＳＭ−４００に、８５℃に加熱した滅菌精製水７００ｍＬを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、室温に戻るまで放置した。ここに１０ｇのクエン酸ナトリウム、１０ｇのマンニトール、５ｇのヒアルロン酸Ｎａ、７ｇのホウ酸、０．２ｇのホウ砂及び保存剤（２０％グルコン酸クロルヘキシジン溶液を０．１ｍＬ）を添加し、溶解するまで撹拌した。さらに、１５ｇのＨＥＣ（和光純薬製）を添加し、溶解するまで撹拌した。すべての成分の溶解を確認後、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．４に調製し、滅菌精製水を添加し１Ｌにメスアップし、本発明の組成物を調製した。これをメンブレンフィルターでろ過し、５ｍＬのプラスチック製点眼ボトルに充填して点眼剤とした。【００５８】
実施例−３４（人工涙液）
試験例７の実施例−２６（表−６に記載）として調製した本発明の組成物をメンブレンフィルターでろ過し、５ｍＬのプラスチック製点眼ボトルに充填して人工涙液とした。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
体温付近の温度で急激に増粘する本発明の組成物に薬物を配合した医薬品は、生体に投与した場合、本発明の組成物が投与部位で速やかに増粘して長時間にわたってその部位に留まるため、薬物のＢＡが非常に高まる。また、熱で増粘した本発明の組成物に弱い力を加えるだけで容易に流動性の高い組成物に変化することから、冷所冷蔵保存が必要なく、携帯可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】実施例−１及び比較例−１の組成物の２０℃及び３５℃におけるshear stressと粘度の関係を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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