(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(III):
【化１】
0005580592.tif 000068
（式中、
Arは、フェニル、またはヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12-アルコキシ、CF3、フェニルおよび１〜２４個の原子を有する脂肪族から独立して選択される１つ以上の基で置換されたフェニルである;
Qは非存在またはC1-C8-アルキルである; 
XはNHである;
Bは、直鎖または分岐の、C1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルC1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフリル、C1〜C12-アルキルチオ、C1〜C12-アルキルスルホキシ、C1〜C12-アルキルスルホニル、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルフリル、C1〜C12-アルキルオキシC1〜C12-アルキルフリル、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルである;
R8は水素または１〜２４個の原子を有する脂肪族である;
Yは非存在である;
R'は水素またはアシルである;
R4は、水素、ヒドロキシまたはC1〜C8-アルキルであり、ここで、１つ以上のメチレンはOによって任意に中断されるか、または終結される;
R7は非存在である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式(IV):
【化２】
0005580592.tif 000069
（式中、B1、B2、B3およびB4は、一緒になって、直鎖または分岐の、C1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルC1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフリル、C1〜C12-アルキルチオ、C1〜C12-アルキルスルホキシ、C1〜C12-アルキルスルホニル、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルフリル、C1〜C12-アルキルオキシC1〜C12-アルキルフリル、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルを形成する;
R20、R21、およびR22は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8-アルコキシ、CF3、フェニルおよび１〜２４個の原子を有する脂肪族から選択される;
Q、Y、R'、R4、R7、およびR8は請求項１に規定される通りである）
で表される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式(V):
【化３】
0005580592.tif 000070
（式中、B1、B2、B3およびB4は、一緒になって、直鎖または分岐の、C1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルC1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフリル、C1〜C12-アルキルチオ、C1〜C12-アルキルスルホキシ、C1〜C12-アルキルスルホニル、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルフリル、C1〜C12-アルキルオキシC1〜C12-アルキルフリル、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルを形成する;
M1〜M5は、一緒になって、水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、またはC1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシを形成する;
R20、R21、およびR22は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8-アルコキシ、CF3、フェニルおよび１〜２４個の原子を有する脂肪族から選択される;
Yは非存在である；
R’は水素またはアシルである；
R7は非存在である；
Qは非存在またはC1〜C8-アルキルである；
R8は水素または１〜２４個の原子を有する脂肪族である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式(VI):
【化４】
0005580592.tif 000071
（式中、B1、B2、B3およびB4は、一緒になって、直鎖または分岐の、C1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルケニルフェニルC1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C1〜C12-アルキルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフリル、C1〜C12-アルキルチオ、C1〜C12-アルキルスルホキシ、C1〜C12-アルキルスルホニル、C1〜C12-アルキルアミノC1〜C12-アルキルフリル、C1〜C12-アルキルオキシC1〜C12-アルキルフリル、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルを形成する;
M1〜M5は、一緒になって、水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、またはC1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシを形成する;
R20、R21、およびR22は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8-アルコキシ、CF3、フェニルおよび１〜２４個の原子を有する脂肪族から選択される;
Yは非存在である；
R’は水素またはアシルである；
R7は非存在である；
Qは非存在またはC1〜C8-アルキルである；
R8は水素または１〜２４個の原子を有する脂肪族である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式(VIII)：
【化５】
0005580592.tif 000072
（式中、RaおよびRbは、水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する；
nは０〜９である；
X1はO、SまたはNHである；
R4は、水素、ヒドロキシ、C1〜C8-アルコキシおよびC1〜C4-アルコキシ-C1〜C4-アルコキシから選択される；
R20、R21、R22、Q、Y、R7、およびR8は、請求項３に規定される通りである）
で表される、請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式：
【化６】
0005580592.tif 000073
（式中、Arは、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３−エチニルフェニルである；
R4は、水素、メトキシまたは２−メトキシエトキシである；
mは１〜６である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
mが６である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R4がメトキシである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化７】
0005580592.tif 000074
（式中、Arは、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３−エチニルフェニルである；
R4は、メトキシまたは２−メトキシエトキシである）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式：
【化８】
0005580592.tif 000075
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
表A:
【表１−１】
0005580592.tif 000076
【表１−２】
0005580592.tif 000077
【表１−３】
0005580592.tif 000078
【表１−４】
0005580592.tif 000079
【表１−５】
0005580592.tif 000080
【表１−６】
0005580592.tif 000081
【表１−７】
0005580592.tif 000082
【表１−８】
0005580592.tif 000083
【表１−９】
0005580592.tif 000084
【表１−１０】
0005580592.tif 000085
【表１−１１】
0005580592.tif 000086
【表１−１２】
0005580592.tif 000087
【表１−１３】
0005580592.tif 000088
【表１−１４】
0005580592.tif 000089
【表１−１５】
0005580592.tif 000090
【表１−１６】
0005580592.tif 000091
【表１−１７】
0005580592.tif 000092
【表１−１８】
0005580592.tif 000093
【表１−１９】
0005580592.tif 000094
【表１−２０】
0005580592.tif 000095
に示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
以下の表：
【表２−１】
0005580592.tif 000096
【表２−２】
0005580592.tif 000097
【表２−３】
0005580592.tif 000098
に示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療の必要がある被験体におけるEGFR-チロシンキナーゼ関連疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２いずれか記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記EGFR-チロシンキナーゼ関連疾患または障害が細胞増殖性障害である、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
前記細胞増殖性障害が、乳頭腫、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
治療の必要がある被験体におけるHDAC媒介疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２いずれか記載の化合物の使用。
【請求項１８】
治療の必要がある被験体におけるEGFR-チロシンキナーゼおよびHDACの両方によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２いずれか記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の項）
本願は2006年9月11日に出願された米国特許仮出願第60/843,644号および2007年3月20日に出願された米国特許仮出願第60/895,873号の利益を主張し、その内容は参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
上皮成長因子レセプター(EGFR、Erb-B1)は、正常および悪性細胞の増殖に関わるタンパク質のファミリーに属する(Artega, C.L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40)。上皮成長因子レセプター(EGFR)の過剰発現は、ヒトの癌の少なくとも70％(Seymour, L.K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133)、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神経膠腫、頭部および頚部の扁平上皮細胞癌、および前立腺癌(Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206)に存在する。従って、EGFR-TKは、特異的に結合し得、かつ癌細胞中のチロシンキナーゼ活性およびそのシグナル伝達経路を阻害し得、従って診断薬または療法薬のいずれかとして働き得る化合物の設計および開発のための魅力的な標的として広く認識されている。例えば、EGFRチロシンキナーゼ(EGFR-TK)可逆性インヒビター、タルセバ(Tarceva（登録商標）)は、NSCLCおよび進行した膵臓癌の治療のためにFDAによって最近承認された。イレッサ(Iressa（登録商標）)のような他の抗EGFR標的分子も承認された。
0005580592.tif 000002
【０００３】
タルセバの早期の成功にも関わらず、個々のキナーゼを選択的に標的とすることによって薬剤耐性腫瘍の発現がもたらされ得ることは明らかである。薬物/キナーゼ結合ポケット内の変異を発現する細胞は、薬物の存在下で成長利点を示し、結局疾患進行をもたらす。これらの分子標的薬物と標準化学療法剤、放射線、または他の標的薬剤とを合わせることを目的とした現在の臨床戦略によって、全体的な応答割合を改善するためおよび完全な寛解の数を増大するための新規の戦略がもたらされる。
【０００４】
さらに、多数の病理学上経路および無数の分子構成要素を含む種々の疾患の複雑で多元的な性質の解明によって、多数標的療法が単一療法よりも有利であり得ることが示唆されている。癌、感染性疾患、心臓血管疾患および他の複合病因の領域における多くのかかる疾患のための2つ以上の薬剤を用いる最近の併用療法によって、この組み合わせアプローチが薬物耐性の克服、毒性の減少、およびある状況において個々の構成要素と比べて相乗的な治療効果に関する利点を提供し得ることが示されている。
【０００５】
特定の癌がかかる組み合わせアプローチを用いて有効的に治療されている;しかし、細胞傷害性薬物のカクテルを用いる治療計画は毒性を制限する用量および薬物-薬物相互作用によってよく制限される。分子を標的とする薬物を用いた最近の進歩によって、癌のための組み合わせ治療への新しいアプローチが提供され、多数の標的薬物が同時に使用されるのを可能にするかまたはこれらの新しい療法と標準の化学療法剤または放射線と組み合わせて毒性を制限する用量に達することなく結果を改善する。しかし、かかる組み合わせを使用する能力は現在、適合する薬理学および薬力学特性を示す薬物に限定されている。また、併用療法の安全性および効能を示す管理必要条件は対応する単一の薬物試験よりもコストが高く時間がかかり得る。必要条件が認められると、組み合わせ戦略はまた、患者に対するコスト増大、および必要とされる複雑な用量図式による患者コンプライアンスの減少と相関され得る。
【０００６】
タンパク質およびポリペプチドベース治療薬の分野において、2つの異なるタンパク質/ポリペプチドのアミノ酸配列のほとんどまたは全てを含み、かつ別々のタンパク質/ポリペプチドの個々の結合活性を保持するコンジュゲートまたは融合タンパク質の調製は一般的である。このアプローチは、本質的に独立した様式で構成要素を細胞の標的と結合させる、構成要素タンパク質ドメインおよび大きなサイズのコンジュゲートの独立したフォールディングによって可能になる。しかし、かかるアプローチは低分子治療薬の場合に一般的に適しており、わずかな構造改変でも得られる分子の標的結合および／または薬物動力学／薬力学特性における主要な変化をもたらし得る。
【０００７】
ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)と組み合わせたEGFRインヒビターの使用によって相乗効果を生み出すことが示された。ヒストンアセチル化は可逆修飾であり、脱アセチル化はHDCAと称される酵素ファミリーによって触媒される。HDACはヒトのX遺伝子によって示され、4つの個別のクラスに分けられる(J Mol Biol, 2004, 338:1, 17-31)。哺乳動物において、クラスI HDAC(HDAC1〜3、およびHDAC8)が酵母RPD3 HDACと関連し、クラス2(HDAC4〜7、HDAC9およびHDAC10)が酵母HDA1、クラス4(HDAC11)、ならびにクラス3(酵母Sir2と関連するsirtuinを包含する個別のクラス)と関連する。
【０００８】
Csordas, Biochem. J., 1990, 286: 23-38は、ヒストンがN末端リジン残基のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に供され、反応がヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT1)によって触媒されることを教示する。アセチル化はリジン側鎖の＋電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられる。実際に、転写因子のクロマチン鋳型への接近はヒストンの過剰アセチル化によって促進され、アセチル化中のヒストンH4の拡充がゲノムの転写サイレント領域で見られた(Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411)。腫瘍サプレッサー遺伝子の場合において、ヒストン修飾による転写サイレンシングは腫瘍形成形質転換および癌をもたらし得る。
【０００９】
いくつかの種類のHDACインヒビターが現在、臨床研究者によって評価されている。FDAが最初に承認したHDACインヒビターは、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)治療用スベロイルアニリド(Suberoylanilide)ヒドロキサム酸(SAHA, ゾリンザ(Zolinza)（登録商標）)である。他のHDACインヒビターとしてはヒドロキサム酸誘導体が挙げられ、PXD101およびLAQ824が現在臨床開発中である。ベンズアミドクラスのHDACインヒビターにおいて、MS-275、MGCD0103およびCI-994が臨床試験に達している。Mourneら(要約 #4725、AACR 2005)は、ベンズアミドのチオフェニル修飾によってHDAC1に対するHDAC阻害活性が有意に高められることを示している。
【００１０】
最近の進歩によって、HDACインヒビターと組み合わせたEGFR-TKインヒビターが癌治療の有利な結果を提供し得ることが示唆されている。例えば、SAHAを用いた同時治療によって、BT-474およびSKBR-3細胞のEGFR2抗体トラツズマブ誘導アポトーシスが有意に増大され、乳癌細胞に対する相乗的な細胞傷害性効果が誘導された(Bali, Clin. Cancer Res., 2005, 11, 3392)。SAHAのようなHDACインヒビターは、ゲフィチニブ単一療法に耐性な株を含む頭部および頚部癌細胞株中でゲフィチニブと組み合わせて使用される場合に抗増殖性およびアポトーシス相乗効果を示した(Bruzzese et al., Proc. AACR, 2004)。ゲフィチニブ耐性細胞株をHDACインヒビターMS-275で前処理することによって、EGFR変異を保有するものを含むゲフィチニブ感受性NSCLC細胞株で見られるものと同様なゲフィチニブの成長阻害およびアポトーシス効果がもたらされた(Witta S.E., et al., Cancer Res 66:2, 2006, 944-50)。HDACインヒビターPXD101は、EGFR1インヒビタータルセバ(Tarceva)（登録商標）(エルロチニブ(erlotinib))と共に増殖を相乗的に阻害するように作用することを示した(WO2006082428A2)。
【００１１】
上記の種類の現在の治療計画は、多数薬剤の投与による薬剤耐性の問題を取り扱うように試みている。しかし、多数薬剤の混合毒性は、適切でない副作用および薬物-薬物相互作用のためにこのアプローチの有効性をしばしば制限する。さらに、異なる薬物動力学を有する化合物を単一投与形態に合わせることはしばしば困難であり、種々の間隔で複数の薬物を摂取する結果として生ずる必要条件は薬物組み合わせの効能を決定し得る患者コンプライアンスの問題をもたらす。また、併用療法の健康ケア費用は単一分子療法のコストよりも高くなり得る。さらに、２つの薬剤の組み合わせの活性／安全性を示すための負担が１つの薬剤よりも大きくあり得るので、併用療法の管理認可を得ることがより困難であり得る(Dancey J & Chen H, Nat. Rev. Drug Dis., 2006, 5:649)。交差反応性のためだけでなく、合理的設計によっても選択される多数治療標的を標的とする新規薬剤の開発によって、これらの制限を回避しつつ患者の結果を改善することが促進される。従って、大きな努力がなお選択的抗癌薬物の開発および公知抗癌薬物の新しく有効な組み合わせに向けられている。
【発明の概要】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、上皮成長因子レセプターチロシンキナーゼ(EGFR-TK)のインヒビターとして向上した特性および予期しない特性を有する亜鉛結合部分を含むキナゾリン系誘導体に関する。また、本発明の化合物はHDACまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターおよびHER2インヒビターとして機能する。驚くべきことに、これらの化合物は、多数の治療標的に活性であり、癌および増殖性疾患等のEGFR-TK活性、HDAC活性および／またはHER2活性に関する疾患の治療に有効的である。さらに、化合物は、EGFR-TK活性およびHDAC活性を個々に有する別々の分子ならびにそれらの組み合わせの活性と比べて、高い活性を有することがさらに驚くべきことに見出された。すなわち、ファルマコフォアの１つの分子への組み込みによって、個々のファルマコフォアと比べて相乗効果が提供され得る。より具体的に、亜鉛イオンと結合してHDACおよび/またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性の阻害を可能にする分子の第一部分、ならびにEGFR-TKを阻害する別々で個別の標的への結合を可能にして療法有益を提供する少なくとも分子の第二部分を同時に含む化合物を調製できることが見出された。好ましくは、本発明の化合物は、EGFR-TK、HER2およびHDAC活性を阻害する。
【００１３】
従って、本発明は、一般式I:
0005580592.tif 000003
（式中、Arはアリール、置換アリール、へテロアリールまたは置換へテロアリールである;   
Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; 
XはO、S、NH、またはアルキルアミノである;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、へテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルアルケニル、へテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルへテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしく非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約 4〜10個の原子である
Cは
(a) 
0005580592.tif 000004
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、OR'または脂肪族基であり、R'は水素、脂肪族、置換脂肪族またはアシルである; 但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはOR'である必要があり、Yが非存在である場合にR9はOR'である必要がある; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
(b) 
0005580592.tif 000005
ここでWはOまたはSである; Jは O NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c) 
0005580592.tif 000006
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
0005580592.tif 000007
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される;
R4は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルから選択され、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
を有する化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の前記および他の目的、特徴および利点は、同様の参照特徴が種々の観点を通じて同じ部分を示す添付の図面に示されるように、以下の本発明の好ましい態様のより具体的な記載から明白である。図面は必ずしも同じスケールではないが、本発明の原理を例示する際に強調される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１(a)は、EGFR酵素アッセイ結果のグラフを示し、(b)は、HDAC酵素アッセイ結果のグラフを示す。
【図２】図２は、MDA-MB-468乳癌細胞株中のHDACおよびEGFRの阻害を示す: (a) Ac-H4蓄積、(b) Ac-H3蓄積、(c) EGFR阻害。
【図３ａ−ｂ】図３a-bは、いくつかの異なる癌細胞株に対する抗増殖性活性の比較データを示す: (a)膵臓癌(BxPC3)、(b)NSCLC(H1703)。
【図３ｃ−ｄ】図３c-dは、いくつかの異なる癌細胞株に対する抗増殖性活性の比較データを示す: (c)乳癌(MDA-MB-468)、(d)前立腺癌(PC3)。
【図４】図４は、癌細胞中の化合物12のアポトーシス誘導の能力を示す:(a) HCT-116(結腸、24時間)、(b) SKBr3 (乳房、24時間)。
【図５】図５は、A431上皮様腫瘍異種移植片モデル(IP投薬)での化合物12の効能を示す。
【図６】図６は、H358 NSCLC異種移植片モデル(2分IV注入)での化合物12の効能を示す。
【図７】図７は、H292 NSCLC異種移植片モデル(2分IV注入)での化合物12の効能を示す。
【図８】図８は、BxPC3膵臓癌異種移植片モデル(2分IV注入)での化合物12の効能を示す。
【図９】図９は、PC3前立腺癌異種移植片モデル(2分IV注入)での化合物12の効能を示す。
【図１０】図１０は、HCT116結腸癌異種移植片モデル(2分IV注入)での化合物12の効能を示す。
【図１１Ａ】図１１Aは、A549 NSCLC異種移植片モデルでの、化合物12またはビヒクルを用いて処置された動物における腫瘍サイズの変化の割合を示す。
【図１１Ｂ】図１１Bは、A549 NSCLC異種移植片モデルでの、エルロチニブおよび対照を用いて処置された動物における腫瘍サイズの変化の割合を示す。
【図１２Ａ】図１２Aは、HPAC膵臓癌細胞での、化合物12、エルロチニブまたはビヒクルを用いて処置された動物における腫瘍サイズの変化の割合を示す。
【図１２Ｂ】図１２Bは、HPAC膵臓癌細胞での、化合物12、エルロチニブまたはビヒクルを用いて処置された動物における体重の変化の割合を示す。
【図１３】図１３は、化合物12の塩酸、クエン酸、ナトリウムおよび酒石酸の塩の投与後の血漿、肺および結腸中の化合物12の濃度を示す。
【図１４】図１４は、30% CAPTISOL中の化合物12をマウスに投与した血漿中の化合物12の濃度を示す。
【図１５】図１５は、30% CAPTISOL中の化合物12(25, 50, 100, 200および400 mg/kg)のIV用量の投与後のマウスの体重の変化の割合を示す。
【図１６】図１６は、30% CAPTISOL中の化合物12(25, 50, 100, 200および400 mg/kg)のIP投薬を7日間繰り返した後のマウスの体重の変化の割合を示す。
【図１７】図１７は、30% CAPTISOL中の化合物12(25, 50, 100および200 mg/kg)のIV用量の投与後のラットの体重の変化の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の第一態様は、上記の式(I)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００１７】
本発明の化合物の第二態様は、以下の式(II):
0005580592.tif 000008
（式中、Q、X、B、Y、W、Z、Ar、R4、R7、R8、およびR9は先に定義される通りでである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物の第三態様は、以下の式(III):
0005580592.tif 000009
（式中、Q、X、B、Y、Ar、R'、R4、R7、およびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００１９】
本発明の化合物の第四態様は、以下の式(IV):
0005580592.tif 000010
（式中、B1は非存在、O、S、アリール、ヘテロアリール、複素環、NHまたはアルキルアミノである; B2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、CO、SO、またはSO2である; B3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; B4は、非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、Y、R'、R4、R7、およびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２０】
本発明の化合物の第五態様は、以下の式(V):
0005580592.tif 000011
（式中、B1は非存在、O、S、アリール、ヘテロアリール、複素環、NHまたはアルキルアミノである; B2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、CO、SO、またはSO2である; B3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; B4は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; M1は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、CO、アリール、ヘテロアリールである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M3は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、アリール、ヘテロアリールである; M4は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M5はOH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、Y、R'、R7、およびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２１】
本発明の化合物の第六態様は、以下の式(VI):
0005580592.tif 000012
（式中、B1は非存在、O、S、アリール、ヘテロアリール、複素環、NHまたはアルキルアミノである; B2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、CO、SO、またはSO2である; B3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; B4は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; M1は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、CO、アリール、ヘテロアリールである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M3は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、アリール、ヘテロアリールである; M4は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M5はOH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、Y、R'、R7、およびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２２】
上記のそれぞれにおいて、B1は非存在であり得るまたは酸素であり、B2は非存在またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール(例えば、フリル、例えば2,5-フリル)であり、B3は非存在、ヘテロアリール(例えば、フリル)、および/またはB4はアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それぞれの場合において、アルキル、アルケニルまたはアルキニルはO、S、NHまたはアルキルアミノによって割り込まれ得るまたは末端とされ得る。
【００２３】
本発明の化合物の第七態様は、以下の式(VII):
0005580592.tif 000013
（式中、Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである;   
Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである; 
XはO、S、NH、またはアルキルアミノである;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルであり、１つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素または脂肪族基である;
Cは
(a) 
0005580592.tif 000014
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の１つはヒドロキシである必要があり、Yが非存在である場合にR9はヒドロキシである必要がある; R8は水素または脂肪族基である;
(b) 
0005580592.tif 000015
ここでWはOまたはSである; JはO NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである; 
(c) 
0005580592.tif 000016
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d) 
0005580592.tif 000017
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される;
R4は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、アルコキシアルコキシ)、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、および置換脂肪族から選択される）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物の第八態様は、以下の式(VIII):
0005580592.tif 000018
（式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; X1はO、SまたはNHである; Q、Y、R4、R7、およびR8は先に定義される通りである）
で表される化合物、またその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２５】
本発明の化合物の第九態様は、以下の式(IX):
0005580592.tif 000019
（式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; X1はO、SまたはNHである; Q、Y、R4、R8、およびR9は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２６】
本発明の化合物の第十態様は、以下の式(X):
0005580592.tif 000020
（式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; Rcは非存在またはアルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択される; nは0〜7である; X1はO、SまたはNHである; GはAr1、Ar1-X2またはAr1-アルキル-X2であり、Ar1は独立して選択されるArであり、X2はO、SまたはNHである; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、R4、R8、およびR9は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２７】
本発明の化合物の第十一態様は、以下の式(XI):
0005580592.tif 000021
（式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; X1はO、SまたはNHである; Q、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R11、およびR12は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２８】
本発明の化合物の第十二態様は、以下の式(XII):
0005580592.tif 000022
（式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; X1はO、SまたはNHである; Q、Y、R20、R21、R22、R1、R2、R3、R4、R11、およびR12は先に定義される通りである）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００２９】
本発明による代表的な化合物は、以下の表Ａ：
0005580592.tif 000023
0005580592.tif 000024
0005580592.tif 000025
0005580592.tif 000026
0005580592.tif 000027
0005580592.tif 000028
0005580592.tif 000029
0005580592.tif 000030
0005580592.tif 000031
0005580592.tif 000032
0005580592.tif 000033
0005580592.tif 000034
0005580592.tif 000035
0005580592.tif 000036
0005580592.tif 000037
0005580592.tif 000038
0005580592.tif 000039
0005580592.tif 000040
0005580592.tif 000041
0005580592.tif 000042
0005580592.tif 000043
0005580592.tif 000044
から選択される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００３０】
特に好ましい態様において、本発明は、化合物12および18の幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する。
【００３１】
本発明は、細胞の異常な増殖、分化または生存を含む疾患または状態の予防方法または治療方法をさらに提供する。一態様において、本発明は、細胞の異常な増殖、分化または生存を含む疾患の停止または減少のための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用をさらに提供する。好ましい態様において、疾患は癌である。一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における癌の治療方法に関する。
【００３２】
用語「癌」は悪性新生物細胞の増殖によって生じる任意の癌のことをいい、例えば、腫瘍、新生物、癌、肉腫、白血病、リンパ腫などである。例えば、癌としては、限定されないが、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、非皮膚末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞性リンパ栄養ウイルス(HTLV)と関連するリンパ腫、例えば成体T細胞性白血病/リンパ腫(ATLL)、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成体T細胞性白血病リンパ腫、急性骨髄白血病(AML)、慢性骨髄白血病(CML)、または肝細胞癌が挙げられる。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、子供固体腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫、成体の一般的な固体腫瘍、例えば頭部および頚部癌(例えば、口、咽頭、鼻咽頭および食道)、尿生殖器癌(例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣)、肺癌(例えば、小細胞および非小細胞)、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群と関連する腫瘍(例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫など)、ならびに肝臓癌が挙げられる。主題の化合物によって治療され得る癌のさらなる例示的形態としては、限定されないが、骨格筋または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、結腸癌、副甲状腺癌、および下垂体癌が挙げられる。
【００３３】
本明細書に記載される化合物が予防、治療および研究に有用であり得るさらなる癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、またはメラノーマである。さらに、癌としては、限定されないが、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髄質および乳頭甲状腺癌)、腎臓癌、腎臓実質癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、柔毛膜癌、精巣癌、尿路癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫および末梢神経外胚葉腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫が挙げられる。本発明の一局面において、本発明は、癌治療のための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用を提供する。
【００３４】
一態様において、本発明には、細胞のさらに異常な増殖、分化または生存を妨げる医薬の製造における本発明の１つ以上の化合物の使用が含まれる。例えば、本発明の化合物は、腫瘍のサイズが増大することまたは転移状態に達することを妨げることに有用であり得る。主題の化合物が投与され、癌の進行または発達を停止しまたは腫瘍アポトーシスを誘導しまたは腫瘍血管形成を阻害し得る。また、本発明には、癌の再発を妨げるための主題の化合物の使用が含まれる。
【００３５】
本発明には、過形成、形成異常および前癌病変のような細胞増殖性障害の治療または予防がさらに包含される。形成異常は、病理学者が生検で認めることができる最初期形態の前癌病変である。主題の化合物は、前記過形成、形成異常または前癌病変が連続して拡大するまたは癌になることを妨げる目的で投与され得る。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房および頚部上皮内組織で生じ得る。
【００３６】
「併用療法」には、他の生物学的活性成分(例えば、限定されないが、第二および異なる抗新生物薬剤)ならびに非薬物療法(例えば、限定されないが、手術または放射線治療)とさらに組み合わせた主題の化合物の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的活性化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の薬物療法と同時(単一調製物または別々の調製物として)または連続的に投与され得る。一般的に、併用療法には、1回の治療中または治療経過中に2つ以上の薬物の投与が構想される。
【００３７】
本発明の一局面において、主題の化合物は様々な疾患状態に関与するプロテインキナーゼを調節する1つ以上の別々の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかるキナーゼの例としては、限定されないが、セリン/トレオニン特異的キナーゼ、レセプターチロシン特異的キナーゼおよび非レセプターチロシン特異的キナーゼが挙げられる。セリン/トレオニンキナーゼとしては、有糸分裂活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、減数分裂特異的キナーゼ(MEK)、RAFおよびオーロラ(aurora)キナーゼが挙げられる。レセプターキナーゼファミリーの例としては、上皮成長因子レセプター(EGFR)(例えば、HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23); 線維芽細胞成長因子(FGF)レセプター(例えば、FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R); 肝細胞成長/散乱因子レセプター(HGFR)(例えば、MET、RON、SEA、SEX); インスリンレセプター(例えば、IGFI-R); Eph(例えば、CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK); Axl(例えば、Mer/Nyk、Rse); RET; ならびに血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)(例えば、PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1)が挙げられる。非レセプターチロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、BCR-ABL(例えば、p43abl、ARG); BTK(例えば、ITK/EMT、TEC); CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDKおよびSYKが挙げられる。
【００３８】
本発明の別の局面において、主題の化合物は非キナーゼ生物学的標的またはプロセスを調節する1つ以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかる標的としては、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)、DNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)、熱ショックタンパク質(例えば、HSP90)、およびプロテオソームが挙げられる。
【００３９】
好ましい態様において、主題の化合物は、1つ以上の生物学的標的を阻害する抗新生物薬剤(例えば、低分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA、および融合タンパク質)、例えばゾリンザ、タルセバ、イレッサ、タイカーブ、グリベック、スーテント、スプリセル、ネクサバール、ソラフェニブ(Sorafinib)、CNF2024、RG108、BMS387032、アフィニタック、アバスチン、ハーセプチン、アービタックス、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、オバトダックス(Obatodax)、ABT737およびAEE788と組み合わされ得る。かかる組み合わせは、任意の薬剤単独で達成される効能よりも治療効能を高め得、耐性変異バリアントの出現を妨げ得るかまたは遅らせ得る。
【００４０】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物が化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤は癌の分野における広範囲の療法治療薬を包含する。これらの薬剤は、腫瘍の縮小、手術後に残る癌細胞の破壊、寛解の誘導、寛解の維持および／または癌に関する症状の軽減もしくはその治療の目的のために疾患の様々な段階で投与される。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、マスタードガス誘導体(メクロレタミン、シロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド)、エチレンイミン(チオテパ、ヘキサメチルメラニン)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ヒドラジンおよびトリアジン(アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロミド)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン)、イホスファミドおよび金属塩類(カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン); 植物アルカノイド類、例えば、ポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニソピド)、タキサン類(パクリタキセルおよびドセタキセル)、ビンカアルカロイド類(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)、ならびにカンプトセカンアナログ(イリノテカンおよびトポテカン); 抗腫瘍抗生物質、例えばクロモマイシン(ダクチノマイシンおよびプリカマイシン)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンおよびイダルビシン)、ならびに種々雑多な抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン;代謝拮抗物質、例えば、葉酸アンタゴニスト(メトトレキサート、ペメトレキシド、ラルチトレキシド、アミノプテリン)、ピリミジンアンタゴニスト(5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン)、プリンアンタゴニスト(6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン)ならびにアデノシンデアミナーゼインヒビター(クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビンおよびペントスタチン); トポイソメラーゼインヒビター、例えば、トポイソメラーゼIインヒビター(イロノテカン、トポテカン)ならびにトポイソメラーゼIIインヒビター(アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド); モノクローナル抗体(アレムツズマブ、ゲムツズマブ オゾガミシン、リツキシマブ、トラツズマブ、イブリツモマブ チオキセタン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ); ならびに種々雑多な抗新生物薬剤、例えば、リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター(ヒドロキシ尿素); 副腎皮質ステロイドインヒビター(ミトタン); 酵素(アスパラギナーゼおよびペガスパルガーゼ); 抗微小管薬剤(エストラムスチン); ならびにレチノイド類(ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン(ATRA))が挙げられる。
【００４１】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物が化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は、体を保護しまたは化学療法の副作用を最小化するように作用する。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アムホスチン、メスナ、およびデキスラゾザンが挙げられる。
【００４２】
本発明の一局面において、主題の化合物が放射線療法と組み合わせて投与される。放射線は、一般的に光子（Ｘ線もしくはガンマ線）または粒子放射線を使用する装置から内部的(癌部位近くへの放射性物質の移植)または外部的に送達される。併用療法が放射線治療をさらに含む場合、放射線治療は、療法剤と放射線治療の組み合わせの同時作用からの有益効果が達成される限り、任意の適切な時間で行われ得る。例えば、適切な場合で、有益効果は、放射線治療が療法剤の投与からおそらく数日間または数週間一次的に除去される場合に、なお達成される。
【００４３】
本発明の化合物は免疫療法剤と組み合わせて使用され得ることが理解される。免疫療法の一形態は、腫瘍から離れた部位でのワクチン組成物の投与による宿主起源の能動的で全身性の腫瘍に特異的な免疫応答の発生である。単離された腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンなどの、様々な種類のワクチンが提案されている。別のアプローチは、治療される被験体由来の腫瘍細胞またはかかる細胞の派生物の使用である(Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487に概説される)。米国特許第5,484,596号において、Hanna Jr.らは、腫瘍を外科的に除去する工程、コラゲナーゼで細胞を分散させる工程、細胞に放射線を当てる工程、ならびに患者に少なくとも3回連続で約107細胞の投与量を注射する工程を含む、再発または転移を防ぐための切除可能な癌の治療方法を特許請求している。
【００４４】
本発明の化合物が1つ以上の補助療法剤と共に有利に使用され得ることが理解される。補助療法に適切な薬剤の例としては、5HT1アゴニスト、例えばトリプタン(例えば、スマトリプタンまたはナラトリプタン); アデノシンA1アゴニスト; EPリガンド; NMDAモジュレーター、例えば、グリシンアンタゴニスト;ナトリウムチャンネル阻害剤(例えば、ラモトリジン); サブスタンスPアンタゴニスト(例えば、NK1アンタゴニスト); カンナビノイド; アセトアミノフェンまたはフェナセチン; 5-リポキシゲナーゼインヒビター; ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト; DMARD(例えば、メトトレキサート); ガバペンチンおよび関連化合物; 三環状抗鬱薬(例えば、アミトリプチリン); 神経安定化抗癲癇薬; モノアミン作動性取り込みインヒビター(例えば、ベンラファキシン); マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター; 一酸化窒素シンターゼ(NOS)インヒビター、例えば、iNOSまたはnNOSインヒビター; 腫瘍壊死因子αの放出または作用のインヒビター; 抗体療法、例えばモノクローナル抗体療法; 抗ウイルス薬、例えばヌクレオシドインヒビター(例えば、ラミブジン)または免疫系モジュレーター(例えば、インターフェロン); オピオイド鎮痛薬; 局所麻酔薬; 興奮剤、例えばカフェイン; H2-アンタゴニスト(例えば、ラニチジン); プロトンポンプインヒビター(例えば、オメプラゾール); 制酸薬(例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム; 抗膨満薬(例えば、シメチコン); うっ血除去薬(例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシエフェドリン); 鎮咳薬(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、もしくはデキストラメトルファン); 利尿薬; または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミンが挙げられる。
【００４５】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、本質的に全てのマトリックス成分を集合的に分解し得る亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼのファミリーである。20を超えるMMP調節剤が医薬開発中であり、ほとんど半分が癌を指示する。トロント大学の研究者らは、HDACが3T3細胞中のMMP発現および活性を調節することを報告した。特に、トリコスタチンA(TSA)によるHDACの阻害は、腫瘍形成および転移を妨げることを示すが、それ自体で腫瘍形成および転移に関わるゼラチナーゼA(MMP2; IV型コラゲナーゼ)、マトリックスメタロプロテイナーゼのmRNAおよび酵素電気泳動活性を減少させる(Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002 , 298:110-115)。HDACとMMPとの関係を議論する別の最近の論文はYoung D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503に見ることができる。さらに、HDACとMMPインヒビターとの間での共通性はその亜鉛結合機能性である。従って、本発明の一局面において、本発明の化合物はMMPインヒビターとして使用され得、MMPの機能不全と関連するまたは相関する障害の治療に有用であり得る。MMPの過剰発現および活性化は、組織破壊を誘導することが公知であり、また、関節リウマチ、歯周病、癌およびアテローム性動脈硬化症などの多くの特定の疾患と相関する。
【００４６】
また、化合物は、ヒストン脱アセチラーゼ(HDAC)の機能不全と関わるまたは関連するまたは相関する障害の治療に使用され得る。HDAC活性と関わっているまたは少なくとも部分的にHDAC活性によって媒介されることが公知である多くの障害があり、HDAC活性は疾患発症の誘発に役割を果たすことが公知であるか、あるいはそれらの症状は公知であるかまたはHDACインヒビターで軽減されることが示されている。本発明の化合物を用いて治療が可能であると予測されるこの種類の障害としては、限定されないが、以下: 抗増殖性障害(例えば、癌); 神経変性疾患、例えば、ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群; 代謝性疾患、例えば、2型糖尿病; 眼の変性疾患、例えば、緑内障、加齢性黄斑変性、ルーベオシス緑内障; 炎症性疾患および／または免疫系障害、例えば、関節リウマチ(RA)、骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性大腸疾患 潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因痛、全身性エリテマトーデス;血管形成を含む疾患、例えば、癌、乾癬、関節リウマチ; 精神障害、例えば、双極性疾患、統合失調症、躁病、鬱および痴呆; 心臓血管疾患、例えば、心不全、再狭窄および動脈性硬化症; 線維性疾患、例えば肝臓線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫;感染性疾患、例えば、真菌感染、例えば、カンジダアルビカンス、細菌感染、ウイルス感染、例えば単純ヘルペス、原生動物感染、例えば、マラリア、リーシュマニア属感染、ブルーストリパノソーマ感染、トキソプラスマ症およびコクシジウム症(coccidlosis)ならびに造血障害、例えば、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【００４７】
一態様において、本発明の化合物は、正常な発生およびホメオスタシスに重要な生理学的細胞死プロセスであるアポトーシスを誘導または阻害するために使用され得る。アポトーシス経路の変更は種々のヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスのモジュレーターとしての本発明の化合物は、癌(特に、限定されないが、濾胞性リンパ腫、p53変異を有する癌、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、ならびに前癌病変、例えば家族性腺腫ポリポーシス)、ウイルス感染(例えば、限定されないが、ヘルペスウイルス、天然痘、エプステイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス)、自己免疫疾患(例えば、限定されないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫媒介糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性大腸疾患、および自己免疫真性糖尿病)、神経変性障害(例えば、限定されないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋肉萎縮症および脳変性)、AIDS、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞と関連する虚血損傷、卒中および再灌流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール誘導性肝臓疾患、血液学疾患(例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血)、筋肉骨格系の変性疾患(例えば、限定されないが、骨粗しょう鬆症および関節炎)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病、ならびに癌痛などの、アポトーシスにおける異常を有する種々のヒト疾患の治療に有用である。
【００４８】
一局面において、本発明は、例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、精巣、足、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓-島-細胞、異種移植物等のような組織の機能の全てまたは一部を置換するための合成または有機移植物質、細胞、器官または組織の移植後の拒絶の予防または治療； 移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症または最近発症真性糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈絡炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エヴァンズ症候群、自己免疫溶血性貧血などの治療または予防； および外傷または病原誘導性免疫機能不全のような異常な免疫応答および／または活性化を生じる感染性疾患、例えば、B型肝炎およびC型肝炎感染、HIV、スタフィロコッカスオレウス感染、ウイルス脳炎、敗血症、寄生性疾患によって生じ、損傷が炎症性応答（例えば、らい病）によって誘導される疾患のさらなる治療; ならびに循環性疾患、例えば、動脈性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈絡炎、結節性多発性動脈炎および心筋炎の予防または治療のような、免疫応答または免疫媒介応答および疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。また、本発明は、外来遺伝子の自己細胞への導入およびコード産物の発現のような、遺伝子療法治療と関連する免疫応答を予防／抑制するために使用され得る。従って、一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療の必要がある被験体における免疫応答疾患もしくは障害または免疫媒介応答もしくは障害の治療方法に関する。
【００４９】
一局面において、本発明は、種々の神経変性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供し、その非完全なリストとしては: I. 他の顕著な神経学的兆候がない進行性痴呆を特徴とする障害、例えば、アルツハイマー病; アルツハイマー型の老化性痴呆; およびピック病(葉萎縮症); II. 進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常との混合型症候群、例えばA) 主に成体で現れる症候群(例えば、ハンチントン病、痴呆と運動失調および／またはパーキンソン病の発現との混合型多発性全身萎縮症、進行性核上麻痺(スティール-リチャードソン-オルゼウスキー)、びまん性レヴィー小体病、および皮質歯状核黒質(corticodentatonigral)変性症); ならびにB) 主に子供または若年性成体で現れる症候群(例えば、ハレルフォルデン-シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇);  III. 姿勢および運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば、振せん麻痺(パーキンソン病)、線状体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症(ねじれ痙攣; 変形性筋失調症)、痙性斜頚および他のジスキネジー、家族性振せん、およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群;  IV. 進行性運動失調の症候群、例えば、小脳変性(例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)); および脊髄小脳変性(フリードライヒ失調症および関連障害); V. 中枢自律神経系機能不全の症候群(シャイ-ドレーガー症候群); VI. 感覚変化のない筋肉弱体および低下の症候群(運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症(例えば、幼児脊髄筋肉萎縮症(ヴェルドニッヒ-ホフマン)、若年性脊髄筋肉萎縮症(ヴォールファルト-クーゲルベルク-ヴェランデル)および他の形態の家族性脊髄筋肉萎縮症)、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺; VII.筋肉弱体および低下と感覚変化との混合型症候群(進行性神経筋肉萎縮症; 慢性家族性多発性神経障害)、例えば、腓骨筋肉萎縮症(シャルコー-マリー-ツース)、過形成間質性多発性神経障害(ドゥジュリーヌ-ソッタ)、および種々雑多な形態の慢性進行性神経障害; VIII 進行性視力低下の症候群、例えば、網膜色素変性(色素性網膜炎)、および遺伝性眼萎縮症(レーバー病)が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、クロマチンリモデリングに関与し得る。
【００５０】
本発明は、上記の本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩または該化合物との錯体(complex)を含む医薬組成物を包含する。適切な塩または錯体の例としては、限定されないが、塩化ナトリウム、クエン酸または酒石酸の塩、好ましくは酒石酸の塩が挙げられる。また、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物または水和物を含む医薬組成物を包含する。用語「水和物」としては、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が挙げられる。なお別の態様において、本発明は、化合物12の酒石酸の塩または化合物12との錯体に関する。さらなる態様において、本発明は化合物12のL-酒石酸の塩または化合物12との錯体である。
【００５１】
本発明の酒石酸の塩または錯体としては、L-酒石酸(L-(R,R)-(+)-酒石酸)、D-酒石酸(D-((S,S)-(-)-酒石酸)、D,L-酒石酸およびメソ-酒石酸(2R、3S-酒石酸)塩が挙げられる。別の態様において、酒石酸塩は、無水物塩である。さらなる態様において、酒石酸塩は水和物塩である。用語「水和物」は、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含む。 
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物で表される化合物のL-酒石酸の塩または該化合物との錯体に関する。なお別の態様において、本発明は、上記表Aに示される化合物から選択される化合物のL-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12および化合物18からなる群より選択される化合物のL-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12のL-酒石酸の塩または化合物12との錯体である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、式I、II、IIIまたはIVで表される化合物のD-酒石酸の塩または該化合物との錯体に関する。なお別の態様において、本発明は、上記表Aに示される化合物から選択される化合物のD-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12および化合物18からなる群より選択される化合物のD-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12のD-酒石酸の塩または化合物12との錯体である。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物で表される化合物のD,L-酒石酸の塩または該化合物との錯体に関する。なお別の態様において、本発明は、上記表Aに示される化合物から選択される化合物のD,L-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12および化合物18からなる群より選択される化合物のD,L-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12のD,L-酒石酸の塩または化合物12との錯体である。
【００５５】
なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物で表される化合物のメソ-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。なお別の態様において、本発明は、上記表Aに示される化合物から選択される化合物のメソ-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12および化合物18からなる群より選択される化合物のメソ-酒石酸の塩または該化合物との錯体である。さらなる態様において、本発明は、化合物12のメソ-酒石酸の塩または化合物12との錯体である。
【００５６】
一態様において、本発明は、治療有効量の本発明の酒石酸の塩または本発明との錯体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。別の態様において、医薬組成物は、液体製剤である。なお別の態様において、医薬組成物は、水性製剤である。なお別の態様において、液体製剤は、非経口製剤である。なお別の態様において、製剤は静脈製剤である。本発明は、任意の固体または液体物理形態の本発明の化合物を含む医薬組成物をさらに包含する。粒子は、微細化され得または凝集化され得、粒子顆粒、粉末、オイル、油状懸濁液または任意の他の形態の固体または液体物理形態である。
【００５７】
本発明の化合物、およびその誘導体、断片、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩または水和物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に投与に適切な医薬組成物に含まれ得る。かかる組成物は典型的に、治療有効量の上記の任意の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む。好ましくは、癌治療の場合の有効量は、適切な新生物細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効な量であり、患者で毒性を生じる量未満である。
【００５８】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、限定されないが、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、移植、経口、舌下、口腔、鼻腔、肺、経皮、局所、膣、直腸、および粘膜通過投与などによって投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与の使用も含み得る。医薬調製物としては、活性成分として本発明の化合物を含む、固体、半固体または液体調製物(錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐薬、クリーム、軟膏、エアゾール、粉末、液体、エマルション、懸濁液、シロップ、注射など)が挙げられ、選択された様式の投与に適切である。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、従って経口投与に適切な形態、即ち固体または液体調製物として製剤化される。適切な固体経口製剤としては、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、サシェおよび発泡剤、粉末等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、エマルション、オイル等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物はカプセルに製剤化される。本態様によれば、本発明の組成物は、活性化合物の他に、不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
【００５９】
例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース物質、アクリレート、またはその混合物のような、担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が、本発明の製剤に使用され得る。好ましい希釈剤は、微結晶セルロースである。組成物は崩壊剤(例えば、ナトリウムクロスカルメロース)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)をさらに含み得、結合剤、バッファ、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘度向上剤、甘味剤、フィルム形成剤、または任意のその組み合わせから選択される1つ以上の添加剤をさらに含み得る。さらに、本発明の組成物は、制御放出または直接放出製剤の形態であり得る。
【００６０】
液体製剤について、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性溶液、懸濁液、エマルションまたはオイルであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、エマルションまたは懸濁液、例えば生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。オイルの例は石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、オリーブ油、ひまわり油、および魚肝油である。また、溶液または懸濁液は、以下の成分: 滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒; 抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン; 抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム; キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA); バッファ、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸、および浸透圧調整用薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含み得る。pHは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節され得る。
【００６１】
また、組成物は、結合剤(例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン)、崩壊剤(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン、グアールガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル)、種々のpHおよびイオン強度のバッファ(例えば、tris-HCI、酢酸、リン酸)、添加剤、例えば、表面への吸着を妨げるアルブミンまたはゼラチン、界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、プルロニックF68、胆汁酸塩)、プロテアーゼインヒビター、表面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、透過促進剤、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール)、流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定化剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、粘度向上剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム)、甘味剤(例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸)、風味剤(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動補助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、ジエチルフタレート、トリエチルクエン酸)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマーコーティング剤(例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン)、コーティングおよびフィルム形成剤(例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート)および／または補助剤をさらに含み得る。
【００６２】
一態様において、活性化合物は、埋没物(implant)およびマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤のような、体からの迅速な排除に対して化合物を保護する担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生体分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製方法は、当業者に明白である。また、物質はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に得られ得る。リポソーム懸濁液(例えば、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソーム)はまた、薬学的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されるように、当業者に公知な方法に従って調製され得る。
【００６３】
投与の容易性および投薬量の均一性のために、単位投薬形態での経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位投薬形態は、治療される被験体の単位投薬量として適切な物理的に別々の単位のことをいう; 各単位は必要な医薬担体と共に所望の療法効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位投薬形態の特定は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の療法効果ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物を配合する当該技術分野で特有の制限によって必然的に決められ、かつ直接これらに依存する。
【００６４】
好ましい一態様において、化合物が静脈注射用水溶液中に製剤化され得る。一態様において、可溶化剤が適切に使用され得る。特に好ましい可溶化剤としては、シクロデキストリンおよび改変シクロデキストリン、例えば、スルホン酸置換β-シクロデキストリン誘導体またはその塩が挙げられる。
【００６５】
特に好ましい態様において、包接化合物(inclusion complex)は、シクロデキストリン、ならびに化合物12および化合物18からなる群より選択される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
【００６６】
シクロデキストリンは、親水性外部および疎水性内部空間からなる切断型円錐構造を有するデキストロースの環状オリゴマーである。シクロデキストリンは、内部空間の疎水性ゲスト分子の全てまたは一部と複合体化することでゲスト分子と包接化合物を形成し得る(例えば、米国特許第4,727,064号の記載、その内容は参照によって本明細書に援用される)。内部空間の大きさはシクロデキストリン中のグルコピラノース単位数によって決定される。アルファ-(α)、ベータ(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンは、最も一般的なシクロデキストリンであり、それぞれ６個、７個および８個のグルコピラノース単位を有する。天然シクロデキストリンは相対的に低い水溶性を有し、毒性と相関しているために、化学改変シクロデキストリン誘導体がこれらの制限を克服するために開発されている。かかるシクロデキストリン誘導体は典型的に、２位、３位または６位のヒドロキシル基の1つ以上に化学改変を有する。シクロデキストリン誘導体は、例えば、米国特許第5,134,127号、第5,376,645号、第5,571,534号、第5,874,418号、第6,046,177号および第6,133,248号に記載されており、その内容は参照によって本明細書に援用され、本明細書の一部となる。本明細書で使用される場合、用語「シクロデキストリン」、「α-シクロデキストリン」、「β-シクロデキストリンおよび「γ-シクロデキストリン」は未改変シクロデキストリンおよびその化学改変誘導体を包含することを意図する。
【００６７】
本発明の組成物は、シクロデキストリンおよび式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物の包接化合物を含む。なお別の態様において、組成物は、治療有効濃度の式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物を含む。さらなる態様において、組成物は、薬学的に許容され得る賦形剤または担体をさらに含む。
【００６８】
本発明の一態様において、組成物は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンからなる群より選択されるシクロデキストリンを含む。なお別の態様において、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンである。さらなる態様において、シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンである。さらなる態様において、シクロデキストリンは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(Pitha et al, J Pharm Sci, 84(8), 927-32(1995))およびスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリン(例えば、米国特許第5,134,127号、第5,376,645号、第5,874,418号、第6,046,177号および第6,133,248号に記載される)からなる群より選択される。別の態様において、シクロデキストリンはスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンである。かかるスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンはスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンであり、CyDex, Incが商標名CAPTISOL（登録商標）で販売している。本発明のなお別の態様において、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンである。
【００６９】
シクロデキストリンは組成物中の活性化合物の溶解性を増大する量で含まれ得る。一態様において、組成物に含まれるシクロデキストリンの量は、組成物中の薬物を可溶化するのに必要な最小量である。なお別の態様において、組成物に含まれるシクロデキストリンの量は、薬物を可溶化するのに必要な最小量の5％以内である。さらなる態様において、組成物は非経口製剤であり、製剤に含まれるシクロデキストリンの量は薬物を可溶化するのに必要な最小量のシクロデキストリンである。式I〜IVによって包含される化合物を可溶化するのに必要な最小量のシクロデキストリンを決定するために、化合物溶解性対シクロデキストリン濃度のプロットが行われ得る。プロットから内挿または外挿することによって、所望の濃度の活性化合物を溶解するのに必要な最小量のシクロデキストリンを含む組成物が調製され得る。
【００７０】
一態様において、組成物は少なくとも約0.5または1％（重量／容積）のシクロデキストリンを含む。別の態様において、組成物は少なくとも約5％のシクロデキストリンを含む。なお別の態様において、組成物は少なくとも約15％のシクロデキストリンを含む。さらなる態様において、組成物は、約0.5〜約50％のシクロデキストリンを含む。なお別の態様において、組成物は約0.5％〜約40％のシクロデキストリンを含む。別の態様において、組成物は約0.5％〜約35％のシクロデキストリンを含む。なお別の態様において、組成物は約30％のシクロデキストリンを含む。
【００７１】
別の態様において、組成物は少なくとも約0.5または1％（重量／容積）のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。別の態様において、組成物は少なくとも約5％のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。なお別の態様において、組成物は少なくとも約15％のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。さらなる態様において、組成物は約0.5〜約50％のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。なお別の態様において、組成物は、約0.5％〜約40％のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。別の態様において、組成物は約0.5％〜約35％のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。なお別の態様において、組成物は約30％のスルホブチル誘導体化-β-シクロデキストリンを含む。
【００７２】
一態様において、組成物は少なくとも約0.5または1％（重量／容積）CAPTISOLを含む。別の態様において、組成物は少なくとも約5% CAPTISOLを含む。なお別の態様において、組成物は少なくとも約15% CAPTISOLを含む。さらなる態様において、組成物は約0.5〜約50% CAPTISOLを含む。なお別の態様において、組成物は約0.5%〜約40% CAPTISOLを含む。別の態様において、組成物は約0.5%〜約35% CAPTISOLを含む。なお別の態様において、組成物は約30% CAPTISOLを含む。
【００７３】
さらなる態様において、組成物は１つ以上の酸または塩基をさらに含む。一態様において、酸または塩基は、0.5〜1.5 mol当量、好ましくは1〜1.3 mol当量の量で添加されて化合物を製剤化する。組成物に含まれ得る酸としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸、好ましくは塩酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、L(-)-リンゴ酸およびL(+)-酒石酸、好ましくはL(+)-酒石酸が挙げられる。組成物に含まれ得る塩基の例としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００７４】
さらなる態様において、組成物は任意にデキストランを含む。なお別の態様において、組成物は約1%〜約5% 重量/容積デキストランの範囲の量のデキストランを含む。さらなる態様において、組成物は約2〜約4 % 重量/容積デキストランを含む。
【００７５】
組成物は患者への投与の前に保存され得る。一態様において、組成物はすぐ使用できる製剤として保存される。なお別の態様において、組成物は希釈濃度の活性化合物を有して保存される。組成物は任意の適切な賦形剤、例えばデキストランまたは水で希釈され得る。さらなる態様において、組成物は投与前の後の希釈のための高い濃度の活性化合物を有して保存される。かかる可溶化剤の例について、CyDex, Incが商標名CAPTISOL（登録商標）で販売している。CAPTISOLは、ブチルエーテルスペーサー基、すなわちスルホブチルエーテル(SBE)によって脂肪親和性腔から分離されたスルホン酸ナトリウム塩を有するポリ陰イオン性β-シクロデキストリン誘導体である(例えば、米国特許第5,134,127号に記載され、その内容は参照によって本明細書に援用される)。最も望ましい安全性プロフィールおよび薬物担体特性を有するシクロデキストリンとしてのSBE7-β-CDの選択はモノ、テトラおよびヘプタ-置換調製物(SBE1、SBE4、およびSBE7)の評価に基づいた。CAPTISOLは、CyDexのSBE7-β-CD製品の商標名である。
【００７６】
β-シクロデキストリンと比べて、好ましい可溶化剤、例えばCAPTISOL（登録商標）は、70、好ましくは90 グラム/100 mlを超える優れた水溶解性を提供する。
【００７７】
一態様において、可溶化剤が約0.5%〜50%、例えば約0.5%〜40%または約0.5%〜35%、好ましくは約5%〜30%、より好ましくは約15〜30%、例えば30% 重量/容積の量で水溶液に添加される。さらなる任意の賦形剤は約10%未満、例えば約5%未満重量/容積、例えば約5%重量/容積または約2〜4 %重量/容積の量のデキストランを含み得る。
【００７８】
さらなる酸または塩基が約0.5〜1.5 mol当量、好ましくは約1〜1.3 mol当量の量で添加されて化合物の可溶化をさらに促進し得る。かかる酸としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸、好ましくは塩酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、L(-)-リンゴ酸およびL(+)-酒石酸、好ましくはL(+)-酒石酸が挙げられ得る; かかる塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられ得る。
【００７９】
医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【００８０】
毎日の投与が数日〜数年の期間で連続して繰り返され得る。経口治療は、1週〜患者の生命までの間継続し得る。好ましくは投与は連続して5日間行い得、その後さらなる投与が必要とされるかどうかを決定するために患者を評価し得る。投与は、連続的または断続的で、即ち、連続して数日の治療後の休止時間であり得る。本発明の化合物は治療の第一日に静脈投与され得、経口投与が第二日目およびその後の連続した全ての日数に投与される。
【００８１】
例えば、混合、粒状化、または錠剤形成プロセスによる活性成分を含む医薬組成物の調製は当該技術分野で十分理解されている。活性療法成分は、活性成分と薬学的に許容され得るおよび適合する賦形剤とよく混合される。経口投与について、活性剤は、ビヒクル、安定化剤、または不活性希釈剤のような本目的で通例の添加剤と混合され、通例の方法によって上記の錠剤、被覆錠剤、硬化または軟化ゼラチンカプセル、水性溶液、アルコール性溶液または油状溶液などのような投与に適切な形態に変換される。
【００８２】
患者に投与される化合物の量は、患者で毒性を生じる量未満である。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルと等しいまたはこれを超える患者血漿中の化合物の濃度を生じる量未満である。好ましくは、患者血漿中の化合物の濃度は約10nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約25nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約50nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約100nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約1000nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約2500nMに維持される。一態様において、患者血漿中の化合物の濃度は約5000nMに維持される。本発明の実施で患者に投与される化合物の最適量は使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。
【００８３】
定義
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、用語が本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際に適用される。
【００８４】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和(例えば、単結合)であり得るか、または１つ以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は直鎖、分枝または環状であり得、炭素、水素または任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し、置換または非置換であり得る。脂肪族基は、好ましくは、約1〜約24個の原子、より好ましくは約4〜約24個の原子、より好ましくは約4〜12個の原子、より典型的に約4〜約8個の原子を含有する。
【００８５】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリール、およびヘテロアリール置換カルボニル基をいう。例えば、アシルとしては、(C1〜C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチルなど)、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど)、アロイル(例えば、ベンゾイル)およびヘテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロイル-2-カルボニル、1H-ピロイル-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニルなど)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基の任意の１つであり得る。「任意に置換された」と示されている場合、アシル基は、非置換または独立して「置換された」の定義で以下に列挙される置換基の群から選択される任意に１つ以上の置換基(典型的に、1〜3個の置換基)で置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、置換基のそれぞれ好ましいリストおよびより好ましいリストで上記のようにして置換され得る。
【００８６】
用語「アルキル」は、1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００８７】
用語「アルケニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2〜約10個、より好ましくは約2〜8個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」、および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置あるいは、[E」および「Z」配置を有する基を包含する。
【００８８】
用語「アルキニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個、より好ましくは2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルが挙げられる。
【００８９】
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００９０】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合(共役していてもしていなくてもよい)を含有する部分飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００９１】
用語「アルコキシ」は、各々が1〜約12個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜約10個、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【００９２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合された１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。
【００９３】
用語「アリール」は、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、垂れ下がる様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００９４】
用語「カルボニル」は、単独で使用されようと、「アルコキシカルボニル」など他の用語と使用されようと(C=O)を表す。
【００９５】
用語「カルバノイル」は、単独で使用されようと、「アリールカルバノイルアルキル」など他の用語と使用されようとC(O)NHを表す。
【００９６】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などの5価窒素が挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【００９７】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；イオウ原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などが挙げられる。
【００９８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【００９９】
用語「アルキルチオ」は、2価のイオウ原子に結合された1〜約10個の炭素原子の線状または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【０１００】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。
【０１０１】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。
【０１０２】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。
【０１０３】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基で最も好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
【０１０４】
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
【０１０５】
用語「リンカー」は、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NHなどの単位または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、１つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るもしくは末端とされ得、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。
【０１０６】
用語「置換された」は、与えられた構造内の１つ以上の水素基の、指定された置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環、および脂肪族による置き換えをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
【０１０７】
簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白な適切な構造状況下において、一価化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価の基(例えば、CH3-CH2-)に言及され得、または他の場合では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等価である二価基(例えば、-CH2-CH2-)と理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると記載されている状況において、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が、対応する2価の部分をいうと理解する。
【０１０８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、用語「異常型増殖」は、異常な細胞増殖をいう。
【０１１０】
句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤；または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。
【０１１１】
用語「新脈管形成」は、本明細書で使用されるように、血管の形成をいう。具体的には、新脈管形成は、内皮細胞が病巣に集まって退化し、それ自体の基底膜内に浸潤し、間隙の間質を介して脈管形成刺激に向かって移動し、移動先端の近位で増殖し、血管に組織化され、新たに合成された基底膜に再付着する多段階プロセスである(Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43，pp. 175-203 (1985)参照)。抗脈管形成剤は、このプロセスに干渉する。これらの工程のいくつかに干渉する薬剤の例としては、トロンボスポンジン-1、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンαならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターなどの新たに形成されている血管が従う経路を切り開いて作り出す酵素の作用をブロックする化合物；.アルファ.v.ベータ.3 インヒビターなどの血管細胞が親血管と腫瘍を橋かけするのに使用する分子に干渉する化合物；特異的COX-2インヒビターなどの新しい血管を形成する細胞の増殖を妨げる薬剤；ならびにこれらの標的のいくつかに同時に干渉するタンパク質系化合物が挙げられる。
【０１１２】
用語「アポトーシス」は、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件により指令された場合、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。「アポトーシス誘導剤」は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。
【０１１３】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への移植のいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。
【０１１４】
用語「化合物」は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。
【０１１５】
句「デバイス」は、特定の機能を果たすように設計された通常機械的または電気的である任意の器具をいう。
【０１１６】
本明細書で使用されるように、用語「形成異常」は、異常な細胞増殖をいい、典型的に、病理学者により生検において認識可能な前癌性病変の最も初期の形態をいう。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、主題の治療方法に関する用語「有効量の主題の化合物」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準に対して細胞増殖速度および／または分化の状態および／または細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得る、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減；2)腫瘍の大きさを縮小；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；4)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；5)腫瘍増殖をある程度阻害；6)該障害に関連する症状の１つ以上のある程度を軽減もしくは低減;および／または7)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。
【０１１８】
用語「過形成」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。
【０１１９】
句「免疫療法剤」は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された実施(performed)抗体を含有する血清またはγグロブリン；非特異的全身刺激；アジュバント；能動特異的免疫療法；および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。
【０１２０】
新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連する用語「阻害」は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。
【０１２１】
用語「転移」は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位での続発性癌増殖に対して使用される用語である。
【０１２２】
用語「新生物」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性(癌性でない)、または悪性(癌性)であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語「新形成」は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。
【０１２３】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１２４】
用語「増殖」は、有糸分裂している細胞をいう。
【０１２５】
句「EGFR-TK関連疾患または障害」は、不適切なEGFR-TK活性またはEGFR-TKの過剰活性を特徴とする疾患または障害をいう。不適切な活性は、(i)通常EGFR-TKを発現しない細胞におけるEGFR-TK発現；(ii)不要な細胞増殖、分化および／または増殖をもたらすEGFR-TK発現の増大；または(iii)不要な細胞増殖、分化および／または増殖の低減をもたらすEGFR-TK発現の減少のいずれかをいう。EGFR-TKの過剰活性は、特定のEGFR-TKをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖、分化および／または増殖障害と相関し得るレベルのEGFR-TK活性の生成(すなわち、EGFR-TKのレベルが増大すると、細胞性障害の症状の１つ以上の重症度が増大する)のいずれかをいう。また、過剰活性は、リガンド結合の原因であるEGFR-TK断片の欠失などの変異の結果としてのリガンドの非依存的または連続的な活性化の結果であり得る。
【０１２６】
句「放射線療法剤」は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。
【０１２７】
用語「再発」は、本明細書で使用されるように、ある期間の寛解後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所(最初の癌の同じ部位)、限局(最初の癌の近傍、あるいはリンパ節または組織)、および／または転移の結果遠位で起こり得る。
【０１２８】
用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。
【０１２９】
用語「ワクチン」は、腫瘍関連抗原(Tea)を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが挙げられる。
【０１３２】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴い、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)；Widder，et al. (編)，Methods in Enzymology，第4巻，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)。"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard，et al., Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq. (1988)；HiguchiおよびStella (編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)；ならびにBernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons，Ltd. (2002)に記載のように、当該技術分野で公知である。
【０１３３】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容され得る担体」は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル(finger's)液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた該組成物中に組み込まれ得る。
【０１３４】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１３５】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
【０１３６】
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を追加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。
【０１３７】
合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. FieserおよびM. Fieser，Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；ならびにL. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。
【０１３８】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸について(R)もしくは(S)または(D)もしくは(L)で定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al., Enantiomers，Racemates，and Resolutions (John Wiley & Sons，1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体ならびに／またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書において出現する任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。
【０１３９】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、本発明の化合物の結晶性形態または非晶質形態である。別の態様において、本発明の化合物は、該化合物の２種類以上の結晶性形態の混合物である。さらなる態様において、本発明は、化合物12の結晶性形態または２種類以上の結晶性形態の混合物である。化合物12の結晶性形態は、実質的に以下の実施例8(方法2)に記載のようにして調製され得る。
【０１４０】
化合物(または同質異像)の異なる結晶性形態のそれぞれは、異なる物理的、化学的、分光的および／または結晶学的性質を示す。一態様において、本発明の結晶性形態は、製造実施例8(方法2)に従って調製される結晶の粉末X線回折(XRPD)パターンと共通する少なくとも3、4、5、6、7または8個の主要ピークを有する粉末X線回折パターンを有する。主要ピークは、約25%大きい相対強度を有するXRPDピークである。相対強度は、最大ピークのピーク強度に対する目的のピークのピーク強度の比として計算される。本明細書で使用されるように、結晶性形態のピークは、実施例8(方法2)に従って調製される結晶のピーク位置の0.5°2θ以内である場合、実施例8(方法2)に従って調製される結晶のXRPDパターンと共通している。別の態様において、化合物12の結晶性形態は、実施例8(方法2)に従って調製される結晶性形態の約1.0℃以内で吸熱転移を有する。また別の態様において、化合物12の結晶性形態は、実施例8(方法2)に従って形成される結晶の約0.5℃以内で吸熱転移(示差走査熱量測定によって観察したとき)、および実施例8(方法2)に従って調製される化合物のXRPDパターンと共通する少なくとも3、4、5、6、7または8個の主要ピークを有する。さらなる態様において、化合物12の結晶性形態は、実施例8(方法2)に従って作製される化合物の示差走査熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査熱量測定パターンを示す。
【０１４１】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、任意の型の無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１４４】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、塊茎、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、展着剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などの補助剤を含み得る。
【０１４５】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または展着剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のため、任意のブランド固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。
【０１４６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
【０１４７】
薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１４８】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体または常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤用ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１４９】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および／または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、などの充填剤もしくは増量剤b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの展着剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤もまた含み得る。
【０１５０】
類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０１５１】
腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分(１種類または複数種)のみを、または優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【０１５３】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１５４】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常のプロペラントを含有し得る。
【０１５５】
経皮貼付剤は、身体への化合物の制御送達を提供するという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適正な媒体に溶解または分散することにより作製され得る。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために吸収促進剤が使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することのいずれかによって制御され得る。
【０１５６】
肺送達のためには、本発明の治療組成物は、固形または液体粒状形態で製剤化され、呼吸器系への直接投与、例えば、吸入によって患者に投与される。本発明の実施のために調製される活性化合物の固形または液体粒状形態としては、呼吸用粒子：すなわち、吸入すると口および喉頭を通過して気管支および肺の肺胞内に入るのに充分に小さいサイズの粒子が挙げられる。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野で公知である(例えば、VanDevanter et al.に対する米国特許第5,767,068号、Smith et al.に対する米国特許第5,508,269号、およびMontgomeryによるWO 98/43,650参照、これらはすべて、参照により本明細書に援用される)。また、抗生物質の肺送達の記載は、米国特許第6,014,969号に見られ、参照により本明細書に援用される。
【０１５７】
本発明の化合物の「治療有効量」により、任意の医療治療に適用可能な妥当な利益/リスク比で処置被験体に治療効果が付与される化合物の量が意図される。治療効果は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち、被験体が効果の徴候を示すか、もしくは効果を感じる)であり得る。上記の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。また、有効用量は、投与経路、ならびに他の薬剤との同時使用の可能性に応じて変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与期間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１５８】
単回用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の１日の総用量は、例えば、体重1kgあたり0.01〜50mg以上、通常体重1kgあたり0.1〜25mgの量であり得る。単回用量組成物は、１日の用量を構成するかかる量またはその約数量を含有し得る。一般に、本発明による治療計画は、かかる治療を必要とする患者への1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物(１種類または複数種)の単回用量または反復用量での投与を含む。
【０１５９】
本明細書に記載の式の化合物は、例えば、注射によって静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に；または経口、口内、鼻腔内、経粘膜、局所、眼病用調製物において、または吸入によって、体重1kgあたり約0.1〜約500mgの範囲の投薬量で、あるいは投薬量1mg〜1000mg/投薬で、4〜120時間毎、または特定の薬物の要件に従って投与され得る。本明細書の方法は、所望のまたは記載の効果を達成するための有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日約1〜約6回あるいは、連続注入として投与される。かかる投与は長期または緊急治療として使用され得る。単回投薬形態を作製するために医薬用賦形剤または担体と合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、かかる調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有し得る。
【０１６０】
上記のものより低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者に対する具体的な投薬量および治療計画は、種々の因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物併用、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに処置している医師の判断に依存する。
【０１６１】
患者の状態の改善時、必要であれば、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投薬量もしくは投与頻度または両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときの改善された状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。
【０１６２】
合成方法
式Iのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容され得るその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが公知の任意の方法によって調製され得る。ある種の中間体の適当な作製方法としては、例えば、欧州特許出願第0520722号、同第0566226号、同第0602851号、同第0635498号、同第0635507号、米国特許第5457105号、同第5,770599号、米国特許公開公報2003/0158408に示されたものおよびJ. Med Chem. 2004，47，871-887などの参考文献が挙げられる。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得られ得る。かかる出発物質の調製は、以下の非限定的な実施例に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、化学者の通常の技能の範囲であるこれらに示されたものと同様の手順によって得られ得る。
【０１６３】
本発明の化合物および方法は、例示が意図されるにすぎず、本発明の範囲を限定しない本発明の化合物が調製され得る方法を示した以下の代表的な合成スキームおよび実施例に関して、より良好に理解されよう。
【０１６４】
0005580592.tif 000045
【０１６５】
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【０１６６】
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【０１６７】
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【０１６８】
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【０１６９】
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【０１７０】
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【０１７１】
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【０１７２】
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【０１７３】
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【０１７４】
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【０１７５】
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【０１７６】
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【０１７７】
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【０１７８】
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【実施例】
【０１７９】
本発明の化合物および方法は、例示が意図されるにすぎず、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関して、より良好に理解されよう。開示された態様に対する種々の変更および修正は、当業者に自明であり、限定されないが、本発明の化学的構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものなどのかかる変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１８０】
実施例1：2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物1)の調製
工程1a. 6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0102)
メチル2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸0101(2.1g、10mmol)、ギ酸アンモニウム(0.63g、10mmol)およびホルムアミド(7ml)の混合物を攪拌し、190〜200℃まで2時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0102を褐色固体として得た(1.8g、84.7%)：LCMS：m/z 207[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.97(s, 1H), 12.08(bs, 1H).
【０１８１】
工程1b. 6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0103)
6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0102)(10.3g、50mmol)を攪拌されたメタンスルホン酸(68ml)に分割して添加した。次いで、L-メチオノン(8.6g、57.5mmol)を添加し、得られた混合物を150〜160℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷と水の混合物(250ml)に注入した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(40%)の添加によって中和した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0103を灰色固体として得た(10g、粗製)：LCMS：m/z 193[M+1]+.
【０１８２】
工程1c. 3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0104)
6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0103)(10g 粗製)、無水酢酸(100ml)およびピリジン(8ml)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷と水の混合物(250ml)に注入した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題生成物0104を灰色固体として得た(5.8g、50%２工程の全体収率)：LCMS：m/z 235[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 2.27(s, 3H)、3.89(s, 3H)、7.28(s, 1H)、7.72(s, 1H)、8.08(d, 1H)、12.20(bs, 1H).
【０１８３】
工程1d. 4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0105)
3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(0104)(2.0g、8.5mmol)および三塩化ホスホリル(20ml)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、有機層をNaHCO3水溶液(20ml×2)およびブライン(20ml×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0105を黄色固体として得た(1.4g、65%)：LCMS：m/z 249[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 2.40(s, 3H)、4.03(s, 3H)、7.44(s, 1H)、7.90(s, 1H)、8.95(bs, 1H).
【０１８４】
工程1e. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート塩酸塩(化合物0108)
イソプロパノール(45ml)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(0105)(1.3g、5.1mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン0106(1.5g、10.2mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0108を明黄色固体として得た(1.6g、79%)：LCMS：m/z 362[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.36(s, 3H)、3.98(s, 3H)、7.49(s, 1H)、7.52(d, 1H)、7.72(m, 1H)、8.02(dd, 1H)、8.71(s,1H)、8.91(s,1H)、11.4(bs, 1H).
【０１８５】
工程1f. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0109)
メタノール(100ml)およびH2O(100ml)中化合物(0107)(1.41g、3.5mmol)、LiOH H2O(0.5g、11.7mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0109を灰色固体として得た(1.06g、94%)：LCMS：m/z 320[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.99(s, 3H)、7.20(s, 1H)、7.38(t, 1H)、7.75(s, 1H)、7.81(m,1H)、8.20(m,1H)、8.46(s,1H)、9.46(s,1H)、9.68(s,1H).
【０１８６】
工程1g. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0110-1)
N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中化合物0109(300mg、0.94mmol)およびエチル2-ブロモアセテート(163mg、0.98mmol)および炭酸カリウム(323mg、2.35mmol)の混合物を攪拌し、40°まで30分間加熱した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0110-1を黄色固体として得た(280mg、74%)：LCMS：m/z 406[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.23(t, 3H)、3.96(s, 3H)、4.20(q, 2H)、4.95(s, 2H)、7.24(s, 1H)、7.44(t, 1H)、7.75(m, 1H)、7.82(s,1H)、8.10(dd, 1H)、8.51(s, 1H)、9.54(s, 1H).
【０１８７】
工程1h. 2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物1)
0℃のメタノール(24ml)中ヒドロキシアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の攪拌溶液に、メタノール(14ml)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシアミンを得た。
【０１８８】
上記の新鮮調製ヒドロキシアミン溶液(1.4ml、2.4mmol)を5mlフラスコに入れた。化合物0110-1(250mg、0.6mmol)をこの溶液に添加し、0℃で10分間攪拌し、室温まで上げた。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を酢酸で中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物1を灰色固体として得た(50mg、21%)：LCMS：m/z 393[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.96(s, 3H)、4.62(s, 2H)、7.24(s, 1H)、7.45(t, 1H)、7.78(m, 1H)、7.86(s,1H)、8.10(dd,1H)、8.52(s,1H)、9.07(s, 1H)、9.57(s, 1H)、10.80(s, 1H).
【０１８９】
実施例2：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物3)の調製
工程2a. エチル4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0110-3)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(200mg、0.63mmol)およびエチル4-ブロモブチレート(135mg、0.69mmol)から表題化合物0110-3を黄色固体として調製した(220mg、80.5%)：LCMS：m/z 434[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.36(t, 3H)、2.23(m,2H)、2.57(t, 2H)、4.03(s, 3H)、4.32(m, 4H)、7.15(t, 1H)、7.25(m, 1H)、7.87(s, 1H)、8.00(m,2H)、8.15(bs,1H)、8.57(s,1H).
【０１９０】
工程2b. 4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物3)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-3(200mg、0.23mmol)から表題化合物3を灰色固体として調製した(25mg、12%)：LCMS：m/z 421[M+1]+; 1H NMR(DMSO):δ 2.06(m,2H)、2.22(t, 2H)、3.95(s, 3H)、4.15(t, 2H)、7.21(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.83(s, 2H)、8.14(dd, 1H)、8.51(s, 1H)、8.75(s, 1H)、9.56(s, 1H)、10.50(s, 1H).
【０１９１】
実施例3：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物5)の調製
工程3a. エチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0110-5):
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(510mg、1.6mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(430mg、1.9mmol)から表題化合物0110-5 を黄色固体として調製した(510mg、68%)：LCMS：m/z 462[M+1]+; 1H NMR(CDCl3):δ 1.24(t, 3H),1.55(m, 2H)、1.74(m, 2H)、1.91(m, 2H)、2.38(m, 2H)、3.97(s, 3H)、4.13(m, 4H)、7.15(t, 1H)、7.25(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.91(dd, 1H)、8.61(s, 1H).
【０１９２】
工程3b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物5)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-5(305mg、0.66mmol)から表題化合物5を灰色固体として調製した(100mg、34%)：m.p.206.6〜207.1℃(分解); LCMS：m/z 449[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.44(m, 2H)、1.64(m, 2H)、1.82(m, 2H)、1.99(t, 2H)、3.93(s, 3H)、4.12(t, 2H)、7.19(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.79(m, 2H)、8.12(dd, 1H)、8.49(s, 1H)、8.68(s, 1H)、9.53(s, 1H)、10.37(s, 1H).
【０１９３】
実施例4：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物6)の調製
工程4a. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0110-6)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(512mg、1.6mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(438mg、1.8mmol)から、表題化合物0110-6を黄色固体として調製した(390mg、53%)：LCMS：m/z 476[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t, 3H),1.43(m,4H)、1.66(m,2H)、1.88(m,2H)、2.32(t, 2H)、3.97(s, 3H)、4.07(t, 2H)、4.12(q, 2H)、7.15(t, 1H)、7.23(t, 2H)、7.66(m, 1H)、7.75(m,1H)、7.87(dd, 1H)、8.65(s,1H)
【０１９４】
工程4b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物6)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-6(323mg、0.68mmol)から表題化合物6を灰色固体として調製した(80mg、25%)：m.p.180.8〜182.3℃(分解); LCMS：m/z 463[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.34(m,2H)、1.50(m,4H)、1.81(m,2H)、1.96(t, 2H)、3.92(s, 3H)、4.11(t, 2H)、7.18(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.78(m, 2H)、8.12(dd, 1H)、8.48(s, 1H)、8.64(s, 1H)、9.50(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０１９５】
実施例5：2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物7)の調製
工程5a. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート塩酸塩(化合物0111)
イソプロパノール(100ml)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(0105)(2.6g、10.2mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(0107)(2.4g、20.5mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0111を黄色固体として得た(2.6g、68%)：LCMS：m/z 334[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.39(s,3H)、3.17(s, 1H)、3.98(s, 3H)、7.35(m, 1H)、7.40(s, 1H)、7.47(m, 1H)、7.72(m, 1H)、7.90(s, 1H)、8.57(s,1H)、8.87(s,1H)、10.99(bs, 1H).
【０１９６】
工程5b. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0112)
メタノール(100ml)およびH2O(100ml)中化合物0111(2.0g、5.4mmol)およびLiOH H2O(0.75g、17.9mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0112を灰色固体として得た(1.52g、96%)：LCMS：m/z 292[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.17(s, 1H)、3.98(s, 3H)、7.18(d, 1H)、7.21(s, 1H)、7.37(t, 1H)、7.80(s, 1H)、7.90(d, 1H)、8.04(m, 1H)、8.47(s,1H)、9.41(s, 1H)、9.68(bs, 1H).
【０１９７】
工程5c. エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0113-7)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル2-ブロモアセテート(300mg、1.8mmol)から表題化合物0113-7を黄色固体として調製した(450mg、69%)：LCMS：m/z 378[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.22(t, 3H)、3.97(s, 3H)、4.21(q,2H)、4.97(t,2H)、7.22(d, 1H)、7.24(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.84(m,2H)、7.86(d,1H)、7.96(s,1H)、8.51(s,1H).
【０１９８】
工程5d. 2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物7)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-7(448mg、1.2mmol)から表題化合物7を灰色固体として調製した(100mg、23%)：LCMS：m/z 365[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 4.00(s, 3H)、4.26(s, 1H)、4.65(s, 2H)、7.27(s, 1H)、7.37(d, 1H)、7.49(t, 1H)、7.73(d, 1H)、7.85(s, 1H)、8.03(s,1H)、8.78(s,1H)、9.17(bs,1H)、10.60(s, 1H)、10.85(s, 1H).
【０１９９】
実施例6：4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物9)の調製
工程6a. エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0113-9)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル4-ブロモブチレート(349mg、1.8mmol)から表題化合物0113-9を黄色固体として調製した(438mg、59%)：LCMS：m/z 406[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.37(t, 3H)、2.34(m, 2H)、2.56(t, 2H)、3.07(s, 1H)、4.03(s, 3H)、4.32(m,4H)、7.21(m, 1H)、7.25(s, 1H)、7.36(t, 1H)、7.94(s, 1H)、7.97(m, 1H)、8.20(s,1H)、8.28(m, 1H)、8.70(s, 1H).
【０２００】
工程6b. 4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物9)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-9(200mg、0.49mmol)から表題化合物9を灰色固体として調製した(60mg、31%)：LCMS：m/z 393[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.06(m, 2H)、2.22(t, 2H)、3.30(s, 1H)、3.95(s, 3H)、4.16(t, 2H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, 1H)、7.85(s, 1H)、7.91(d, 1H)、8.02(s,1H)、8.51(s,1H)、8.74(s,1H)、9.49(s, 1H)、10.49(s, 1H).
【０２０１】
実施例7：6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物11)の調製
工程7a. エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0113-11)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程5bの化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(401mg、1.8mmol)から、表題化合物0113-11を黄色固体として調製した(543mg、73%)：LCMS：m/z 434[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t, 3H)、1.53(m, 2H)、1.72(m, 2H)、1.90(m, 2H)、2.37(t, 3H)、3.08(s, 1H)、3.97(s, 3H)、4.10(m,4H)、7.19(s, 1H)、7.25(m, 2H)、7.34(t, 1H)、7.67(s, 1H)、7.78(m, 1H)、7.84(m, 1H)、8.67(s, 1H).
【０２０２】
工程7b. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物11)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-11(275mg、0.63mmol)から表題化合物11を灰色固体として調製した(110mg、41%)：m.p.193.4〜195.8℃(分解); LCMS：m/z 421 [M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.44(m, 2H)、1.60(m, 2H)、1.84(m, 2H)、1.99(t, 2H)、3.93(s, 3H)、4.13(t, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, 1H)、7.81(s, 1H)、7.88(d, 1H)、7.98(s,1H)、8.49(s,1H)、8.68(s,1H)、9.47(s, 1H)、10.39(s, 1H).
【０２０３】
実施例8：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)の調製
工程8a. エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0113-12)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程5bの化合物0112(247mg、0.85mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(211mg、0.89mmol)から表題化合物0113-12を黄色固体として調製した(305mg、84%)：LCMS：448 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3):δ1.15(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.33〜1.60(m, 6H)、1.81(m, 2H)、2.28(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.03(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.18(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.89(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.44(s, 1H).
【０２０４】
工程8b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-12(250mg、0.56mmol)から表題化合物12を灰色固体として調製した(100mg、41%)：m.p.171.8〜177.2℃(分解); LCMS：435 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.36(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.97(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.21(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.83(s, 1H)、7.90(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.66(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０２０５】
実施例8(方法2)：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)の調製
工程8a’. エチル3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(化合物0402-12)
DMF(50mL)中エチル3,4-ジヒドロキシベンゾエート0401(12.52g、68.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(9.48g、68.7mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌した後、DMF(10mL)中ヨードメタン(9.755g、68.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を20℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0402-12を白色固体として得た(7.1g、53%)：LCMS：197 [M+1] +, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.29(t, J =6.6 Hz, 3H)、3.83(s, 3H)、4.25(q, J =6.6 Hz, 2H)、7.00(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.38(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.43(dd, J =8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H)、9.36(s, 1H).
【０２０６】
工程8b’. エチル3-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-メトキシベンゾエート(化合物0403-12)
DMF(80mL)中化合物0402-12(6.34g、32.3mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(7.66g、32.3mmol)および炭酸カリウム(13.38g、96.9mmol)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0403-12を白色固体として得た(9.87g、86.7%)：LCMS：353 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.31(t, J =7.2 Hz, 3H)1.39(m, 4H)、1.54(m, 2H)、1.72(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.83(s, 3H)、3.98(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.06(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.29(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.06(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.42(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.57(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
【０２０７】
工程8c’. エチル5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(化合物0404-12)
化合物0403-12(9.87g、28.0mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、20℃で攪拌した。発煙硝酸(17.66g、280.0mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を20℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注入後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブライン、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0404-12を黄色固体として得た(10.75g、96.4%)：LCMS：398 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.27(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.53(m, 2H)、1.74(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.91(s, 3H)、4.03(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.08(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.30(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.29(s, 1H)、7.63(s, 1H).
【０２０８】
工程8d’. エチル2-アミノ-5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-メトキシベンゾエート(化合物0405-12)
0404-12(10.75g 27.0mmol)、エタノール(120mL)、水(40mL)および塩化水素(4mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。鉄粉末(15.16g、27.0mmol)を一括で(batchwise)添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、10%水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0405-12を黄色固体として得た(8.71g、87.8%)：LCMS：368 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.17(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.28(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.37(m, 4H)、1.53(m, 2H)、1.66(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.74(s, 3H)、3.78(t, J =6.9 Hz, 2H)、4.06(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.22(q, J =7.2 Hz, 2H)、6.35(s, 1H)、6.44(s, 2H)、7.15(s, 1H).
【０２０９】
工程8e’. エチル7-(7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0406-12)
化合物0405-12(8.71g、23.7mmol)、ギ酸アンモニウム(1.48g、23.7mmol)およびホルムアミド(40mL)の混合物を180℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0406-12を淡白色固体として得た(8.18g、99%)：LCMS：349 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.55(m, 2H)、1.75(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.05(m, 4H)、7.13(s, 1H)、7.42(s, 1H)、7.97(d, J =3.6 Hz, 1H)、12.07(s, 1H)。
【０２１０】
工程8f’. エチル7-(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0407-12)
生成物0406-12(8.18g、23.5mmol)および三塩化ホスホリル(50mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0407-12を黄色固体として得た(5.93g、69.7%)：LCMS：367 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.54(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.30(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.02(s, 3H)、4.06(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.18(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.37(s, 1H)、7.45(s, 1H)、8.87(s, 1H).
【０２１１】
工程8g’. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-12)
イソプロパノール(80mL)中生成物0407-12(5.93g、16.4mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(1.92g、16.4mmol)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0408-12を黄色固体として得た(4.93g、67.1%)：LCMS：448 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.16(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.36〜1.59(m, 6H)、1.80(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.04(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.13(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.20(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.81(s, 1H)、7.89(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.45(s, 1H)。
【０２１２】
工程8h’. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物12)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(30mL、110mmol)を50mLフラスコに入れた。化合物0408-12(4.93g、11.0mmol)をこの溶液に添加し、25℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物12を白色固体として得た(3.99g、83.6%)：mp 174.1〜177.2℃. LCMS：435 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.98(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.21(m, 2H)、7.41(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.90(d, J =7.8 Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.66(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０２１３】
実施例9：2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)N-ヒドロキシアセトアミド(化合物13)の調製
工程9a. 6-ヒドロキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0202)
ホルムアミド中2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸0201(30.6g、0.2mol)の溶液を攪拌し、190℃まで0.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。沈殿物を単離し、エーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0202を得た(32g、褐色固体、収率：99%)：LC-MS m/z 163 [M+1]; 
1H NMR（DMSO）δ7.25（dd,1H）,7.40（d,1H）,7.46（d,1H）,7.88（s,1H）.
【０２１４】
工程9b. 3,4-ジヒドロ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0203)
無水酢酸(275ml)中化合物0202(30.0g、0.185mol)およびピリジン(35ml)の混合物を攪拌し、100℃で2時間加熱した。反応物を氷と水の混合物(500ml)に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0203を得た(24g、淡白色固体、収率：61%)：LC-MS m/z 205 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ 2.32(s,3H),7.50（dd,1H）,7.80（d,1H)、7.98(s,1H),8.02（s,1H）.
【０２１５】
工程9c. 4-クロロキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0204)
POCl3(150ml)中化合物0203(20.0g、0.1mol)の混合物を攪拌し、2時間還流加熱した。反応液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出：1:2=酢酸エチル/石油)によって精製し、表題化合物0204を得た(7.5g、白色固体、収率：35%)：LC-MS m/z 223 [M+1]; 1H-NMR（CDCl3）δ2.40(s,3H),7.74（dd, 1H)、8.00（d, 1H）,8.09(d,1H)、9.05（s,1H）.
【０２１６】
工程9d. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテート(化合物0207)
イソプロパノール(45ml)中0204(1.0g、4.5mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン0205(0.7g、5.0mmol)の混合物を攪拌し、90℃で1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を単離した。今度は、固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物0207を得た(1.3g、淡黄色固体、収率：87%)：LC-MS m/z 332 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ2.37（s,3H）,7.54（t, 1H)、7.75(m,1H),7.94(dd, 1H),7.99（s,1H）,8.02(m,1H),8.64（s,1H）,8.95(s,1H).
【０２１７】
工程9e. 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0209)
メタノール(10ml)/水(15ml)中0207(0.8g、2.6mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.13g、3.2mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0209を得た(0.6g、黄色固体、収率：88%)：LC-MS m/z 290 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ7.42（s,1H)、7.45（m,1H)、7.70（d,1H）,7.76(s,1H),7.86（m,1H）,8.24(q, 1H),8.48（s,1H）,9.61(s,1H).
【０２１８】
工程9f. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0210-13)
DMF(15ml)中0209(0.2g、0.77mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(0.14g、0.85mmol)およびK2CO3(0.8g、5.8mmol)の混合物を攪拌し、80℃まで2時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体エーテルで洗浄し、表題化合物0210-13を得た(0.2g、黄色固体、収率：75%)：mp161〜163℃; LC-MS m/z 376 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ1.20（t, 3H）,4.20（q, 2H)、4.96（s,2H）,7.45(t,1H),7.55（dd, 1H）,7.78(m,2H)、7.94（d, 1H）,8.16(dd, 1H),8.54(s,1H)、9.69(s.1H).
【０２１９】
工程9g. 2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物13)
メタノール(24ml)中ヒドロキシアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14ml)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシアミンを得た。
【０２２０】
上記の溶液(1.4ml, 2.4mmol)を5mlフラスコに入れた。化合物0210-13(0.1g、0.29mmol)をこの溶液に添加し、0℃で10分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を酢酸でpHを6に調整し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、メタノール/水によって溶出した。生成物を含むバンドを回収した。溶媒を蒸発させ、表題化合物13を得た(30mg、黄色固体、収率：29%)：LC-MS m/z 363 [M+1]; 1H-NMR（DMSO）δ4.64（s,2H）,7.46（t,1H)、7.58（d, 1H）,7.79(d,2H)、7.7(s,1H)、8.11(s,1H)、8.52(s,1H)、9.02(s,1H)、9.67(s,1H)、10.96(s,1H)。
【０２２１】
実施例10：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物15)の調製
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、工程9eの化合物0209およびエチル4-ブロモブタノエートから表題化合物15 (20mg)を調製した：mp128-132℃; LC-MS m/z391 [M+1]; 1H-NMR（DMSO+D2O）δ2.05(m.2H),2.24（t,2H)、4.21(t,2H)7.46（t,1H)、7.54(dd,1H),7.65（m,1H)、7.76(d,1H),7.82(m 1H),7.99（m,1H）,8.43(s,1H).
【０２２２】
実施例11：6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシ ヘキサンアミド(化合物17)の調製
工程11a. エチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0210-17)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0209 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オールおよびエチル6-ブロモヘキサノエートから表題化合物0210-17(0.2g)を調製した：LC-MS m/z 433 [M+1],1H-NMR（DMSO）δ1.13(t,3H)、1.45(m,2H),1.60(m,2H)1.76(m,2H),2.30(t, 2H)、4.05(q, 2H),4.11（t, 2H)、7.41（d, 1H）,7.45(dd, 1H)、7.68（d, 1H)、7.80(m,1H),7.86(m,1H)、8.13(dd, 1H),8.48(s,1H).
【０２２３】
工程11b. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物17)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0210-17
から表題化合物17(30mg)を調製した：LC-MS[M+1]4191H-NMR（DMSO）δ1.28(m, ,2H)、1.60(m,2H)1.73(m,2H)、2.05(t, 2H)、4.17（t, 2H）,7.25（d, 1H)、7.47(t, 1H)、7.55(dd, 1H)7.76（d, 1H）7.73（m,1H）,8.05(m,1H),8.48(s,1H).
【０２２４】
実施例12：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物18)の調製
工程12a. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0210-18)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、工程9eの化合物2-6 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0209)およびエチル7-ブロモヘプタノエートから表題化合物0210-18(0.2g)を調製した：LC-MS m/z 420 [M+1], 1H-NMR（DMSO）δ1.13(t, 3H)、1.36(m,2H),1.46(m,2H),1.54(m,2H)1.78(m,2H),2.27(t, 2H)、4.05(q, 2H),4.11（t, 2H)、7.41（d, 1H）,7.47(dd, 1H)、7.70（d, 1H)、7.81(m,1H),7.84(m,1H)、8.13(dd, 1H),8.50(s,1H).
【０２２５】
工程12b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物18)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ-ヘプタノエート(0210-18)から表題化合物18(20mg)を調製した：LC-MS m/z 433 [M+1], mp145-149℃，1H-NMR(DMSO）δ1. 32(m, ,2H)、1.47(m,4H)1.88(m,2H)、1.94(t, 2H)、4.12（t, 2H）,7.43（t, 1H)、7.51(dd,1H)、7.71(d, 1H)7.80（m, 1H）7.86（d, 1H）,8.15(dd, 1H),8.51(s,1H).
【０２２６】
実施例13：2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物19)の調製
工程13a. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテート(化合物0208)
化合物0207(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、4-クロロキナゾリン-6-イルアセテート0204および3-エチニルベンゼンアミン0206から表題化合物0208(0.8g、収率：73%)を調製した：LC-MS m/z 304 [M+1],1H-NMR（DMSO）δ2.36（s,3H）,4.26（s,1H)、7.43（d, 1H）,7.53(t,1H),7.77（d,1H）,7.95(m,2H),8.02(d, 1H),8.71（s,1H）,8.96(s,1H).
【０２２７】
工程13b. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0211)
化合物0209(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、表題化合物0211(0.6g、収率：88%)を調製した：LC-MS m/z 262 [M+1], 1H-NMR（DMSO）δ4.17（s,1H)、7.19（d,1H）,7.36(t,1H),7.43（dd,1H, 7.65(d,1H)、.82(d,1H)、.95（d,1H）,8.10(s,1H)、.48(s,1H).
【０２２８】
工程13c. エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)アセテート(化合物0212-19)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール0211およびエチル2-ブロモアセテートから表題化合物0212-19(0.2g、収率：75%)を調製した：LC-MS m/z 322 [M+1], mp181-182℃）1H-NMR（DMSO）δ1.28(t.3H)、 4.20（q,2H）,4.25(s,1H)4.32(s,2H),7.23（d,1H）,7.41(t,1H),7.57（dd,1H)、7.74(d,1H),7.91(d,1H)、7.95（m,1H)、8.10(s,1H)、 8.48(s,1H).
【０２２９】
工程13d. 2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物19)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン(uinazolin)-6-イルオキシ)アセテート0212-19から表題化合物12(40mg)を調製した：LC-MS m/z 335 [M+1], mp:189-191℃，1H-NMR（DMSO）δ4.27(s.1H),4.69（s,2H）,7.39（d,1H)、7.49(t,1H)、 7.76（m, 2H)、7.83(m, 2H)、7.88(s,1H),8.10（s,1H)、8.82(m, 1H).
【０２３０】
実施例14：4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物21)の調製
工程14a. エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0212-21)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)およびエチル4-ブロモブタノエートから表題化合物0212-21(0.2g、78%)を調製した：LC-MS m/z 376 [M+1], 1H-NMR（DMSO）δ1.12(t.3H),1.79(m,2H),2.32(t, 2H)、4.04（q,2H）,4.16(t, 2H),4.21(s,1H)、7.02（dd, 1H）,7.21(d, 1H),7.39（dd, 1H）,7.70(t, 1H),7.88(s, 1H),8.00（m, 1H）,8.51(s,1H),8.65(s,1H).
【０２３１】
工程14b. 4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物21)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(0212-21)から表題化合物21(50mg)を調製した：LC-MS m/z 363 [M+1], mp182-186℃，1H-NMR（DMSO）δ2.02(m,2H),2.20(t,2H)、4.16(t,2H),4.20(s,1H)、7.24（d,1H）,7.43(t, 1H),7.52（dd, 1H）,7.75(d, 1H),7.94(m, 2H),8.06（s, 1H）,8.53(s,1H).
【０２３２】
実施例15：6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物23)の調製
工程15a. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0212-23)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)およびエチル6-ブロモヘキサノエートから表題化合物エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(0212-23)(0.3g、64%)を調製した：LC-MS m/z 404 [M+1].
【０２３３】
工程15b. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物23)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(0212-23)から表題化合物23(50mg)を調製した：LC-MS m/z 391 [M+1]，mp176-182℃，1H-NMR（DMSO）δ1.46(m,2H)、1.60(m,2H)、1.81(m,2H),2.00(t,2H)、4.15(t,2H)、4.20(s,1H)、7.24（d, 1H）,7.43(t, 1H)、7.52（dd, 1H)、7.72(d, 1H)、7.92(m, 2H)、8.04（s, 1H）,8.53(s,1H).
【０２３４】
実施例16：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物4)
工程16a. エチル4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0110-4)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(500mg、1.56mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(320mg、1.64mmol)から表題化合物0110-4を黄色固体として調製した(600mg、88.4%)：LCMS：434 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): δ 1.80〜1.97(m, 4H)、2.48(t, J =6.6Hz, 2H)、3.67(s, 3H)、3.97(s, 3H)、4.18(t, J =7.2 Hz, 2H)、7.14(t, J =8.7 Hz, 1H)、7.24(s, 1H)、7.29(s, 1H)、7.66〜7.11(m, 1H)、7.96(dd, J =6.9 Hz, 2.7Hz, 1H)、8.03(s, 1H)、8.66(s, 1H).
【０２３５】
工程16b. 4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N ヒドロキシブタンアミド(化合物4)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-4(400mg、0.92mmol)から表題化合物4を白色固体として調製した(140mg、35%)：LCMS：435 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.69〜1.84(m, 4H)、2.07(t, J =6.6 Hz, 2H)、3.94(s, 3H)、4.15(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.21(s, 1H)、7.45(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.78〜7.83(m, 2H)、8.13(dd, J =6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)、8.03(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.72(s, 1H)、9.54(s, 1H)、10.41(s, 1H).
【０２３６】
実施例17：5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物10)
工程17a. メチル5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ペンタノエート(化合物0113-10)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.7mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(211mg、0.89mmol)から表題化合物0113-10を黄色固体として調製した(500mg、72%)：LCMS：406 [M+1]+.
【０２３７】
工程17b. 5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物10)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-10(500mg、1.23mmol)から表題化合物10を白色固体として調製した(200mg、40%)：LCMS：407 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.71〜1.85(m, 4H)、2.07(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.16(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.84(s, 1H)、7.90(dd, J =8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)、8.00(t, J =1.8 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.72(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.40(s, 1H).
【０２３８】
実施例18：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物16)の調製
工程18a. エチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ペンタノエート(化合物0210-16)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0209 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0.2g、0.69mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(0.14g、0.69mmol)から表題化合物0210-16(0.2g、68%)を調製した：LCMS 376 [M+1]+.
【０２３９】
工程18b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物16)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0210-16(37mg、0.09mmol)から表題化合物16(24mg、67%)を調製した：mp：85.9℃; LCMS 405 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.74(m, 4H)、2.04(t, J =7.5 Hz ,2H)、4.14(t, J =6 Hz ,2H)、7.44(t, J =9 Hz,1H)、7.51(dd, J =9 Hz, J =2.4 Hz,1H)、7.73(d, J =8.7 Hz,1H)、7.82(m, 1H)、7.88(d, J =2.4,1H)8.16(dd, J =6.9 Hz, J =2.7 Hz 1H)、8.52(s, ,1H)、8.69(s, 1H)、9.67(s,1H)、10.38(s, 1H).
【０２４０】
実施例19：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物24)の調製
工程19a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0212-24)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)(0.23g、0.86mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(0.20g、0.86mmol)から表題化合物0212-24(0.21g、58%)を調製した：LCMS 418 [M+1]+.
【０２４１】
工程19b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物24)
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0212-24(123mg、0.29mmol)から表題化合物24(50mg、42%)を調製した：LCMS 405 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.44(m, 2H)、1.48(m, 2H)、1.59(m, 2H)、1.67(m, 2H)、2.11(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.50(s, 1H)、4.17(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.28(d, J =7.5 Hz,1H),7.37(t, J =6.9 Hz, 1H)、7.48(d, J =9.0 Hz, 1H)、7.78(dd, J =21.3 Hz, J =7.8 Hz, 1H)、7.93(s, 1H)、7.92(m, 2H)、8.45(s, 1H).
【０２４２】
実施例20：実施例1：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物30)の合成
工程20a. エチル3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0402-30)
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中0401(1.82g、10.0mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート(2.30g、10.0mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。混合物を室温で48時間攪拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで、有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0402-30を白色固体として得た(1.2g、50%)：LCMS：241 [M+1] +. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t, J =7.5 Hz, 3H)、3.65(m, J =1.5 Hz, 2H)、4.11(m, J =4.5 Hz, 2H)、4.21(m, J =4.5 Hz, 2H)、7.00(d, J =9 Hz, 1H)、7.37(m, J =2 Hz, 2H)、9.40(s, 1H)。
【０２４３】
工程20b. エチル3-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0403-30)
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の化合物0402-30(204.0mg、0.85mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(201.0mg、0.85mmol)および炭酸カリウム(353.0mg、2.50mmol)を60℃で3時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで、有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0403-30を黄色固体として得た(325mg、96%)：LCMS：397 [M+1] +.
【０２４４】
工程20c. エチル5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロベンゾエート(化合物0404-30)
化合物0403-30(325.0mg、0.82mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、室温で攪拌した。次いで、発煙硝酸(0.39g、6.0mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を室温で2時間攪拌した。氷水(50mL)に注入し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(10mL×3)およびブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0404-30を黄色油状物として得た(330mg、100%)：LCMS：442 [M+1] +.
【０２４５】
工程20d. エチル2-アミノ-5-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0405-30)
0404-30(370.0 mg 0.82mmol)、エタノール(4.4mL)、水(3mL)および塩化水素(0.08mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。粉末鉄(459.0mg、8.2mmol)を添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、室温まで冷却し、氷水浴中で10%水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調整した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してエタノールを除去し、次いで、酢酸エチル(20mL×2)で(whit)抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0405-30を黄色油状物として得た(315mg、93%)：LCMS：412 [M+1] +.
【０２４６】
工程20e. エチル7-(7-(2-メトキシエトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0406-30)
化合物0405-30(315.0mg、0.76mmol)、ギ酸アンモニウム(48.0mg、0.76mmol)およびホルムアミド(2.46mL)の混合物を190℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機層をブライン(10mL×5)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0406-30を白色固体として得た(235mg、98%)：LCMS：393 [M+1] +.
【０２４７】
工程20f. エチル7-(4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0407-30)
生成物0406-30(235.0mg、0.6mmol)および三塩化ホスホリル(3mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、こんどは有機層を水(10mL×2)、NaHCO3水溶液(10mL×2)およびブライン(20mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0407-30を黄色固体として得た(233mg、94%)：LCMS：411 [M+1]+.
【０２４８】
工程20g. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)-キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-30)
イソプロパノール(3mL)中生成物0407-30(117.0mg、0.28mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(50.0mg、0.34mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0408-30を黄色固体として得た(102mg、70%)：LCMS：520 [M+1] +.
【０２４９】
工程20h. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物30)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(3mL、2.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物408-30(102.0mg、0.2mmol)を添加し、室温で24時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物30を黄色固体として得た(85mg、84%)：LCMS：507 [M+1]+;1H NMR(DMSO-d6):δ1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.79(s, 2H)、1.94(t, 2H)、3.29(s, 3H)、3.72(s, 2H)、4.11(s, 2H)、4.25(s, 2H)、7.19(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.79(s, 1H)、8.10(d, 1H)、8.47(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.52(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２５０】
実施例21：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物36)の調製
工程21a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-36)
イソプロパノール(3mL)中生成物0407-30(102.0mg、0.25mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(35.0mg、0.3mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0408-36を黄色固体として得た(88mg、72%)：LCMS：491 [M+1]+.
【０２５１】
工程21b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物36)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(3mL、2mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0408-36(88.0mg、0.18mmol)をこの溶液に添加し、室温で24時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物36を白色固体として得た(40mg、47%)：LCMS：479 [M+1] +;1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.79(s, 1H)、1.94(t, 2H)、3.72(s, 2H)、4.11(s, 2H)、4.25(s, 2H)、7.19(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.79(s, 1H)、8.10(d, 1H)、8.47(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.52(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２５２】
実施例22：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物38)の調製
工程22a. 7-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0302)
化合物0301(17.2g、100mmol)およびホルムアミド(20mL)の混合物を130℃で30分間および190℃まで4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却させた。次いで、これを氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0302を得た(15.8g、87.7%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.65(dd, 1H)、7.72(d, 1H)、8.12(d, 1H)、8.36(s, 1H).
【０２５３】
工程22b. 7-クロロ-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0303)
化合物0302(18.0g、100mmol)を、0℃に冷却しておいた濃硫酸(60mL)および発煙硝酸(60mL)の攪拌混合物に分割して添加し、混合物を常温で1時間攪拌し、次いで、45℃まで一晩加熱した。混合物を氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥した。酢酸からの再結晶により表題化合物0303を得た(14.1g、62.7%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.00(s, 1H)、8.27(s, 1H)、8.65(s, 1H)、12.70(s, 1H).
【０２５４】
工程22c. 7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0304)
メタノール(50mL)中化合物0303(4.0g、18.0mmol)およびナトリウム(2.4g、45mmol)の混合物を密閉加圧容器内で20時間100℃で加熱した。溶液を酢酸で中和し、水で希釈し、表題化合物0304を得た(3.0g、77%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.10 (s, 3H)、7.40(s, 1H)、8.24(s, 1H)、8.50(s, 1H)、12.67(s, 1H).
【０２５５】
工程22d. 4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン(化合物0305)
化合物0304(3.8g、17.2mmol)をPOCl3(75mL)に懸濁し、混合物を4時間還流加熱した。さらなるPOCl3を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)およびNaHCO3水溶液(50mL)の混合物に溶解した。有機層を乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物0305を得た(3.4g、83%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.05(s, 3H)、7.44(s, 1H)、8.27(s, 1H)、8.53(s, 1H).
【０２５６】
工程22e. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩(化合物0307)
化合物0305(3.4g、14.2mmol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン(0406)(2.2g、15.2mmol)およびイソプロパノール(120mL)の混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を常温まで冷却し、沈殿物を単離し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、次いで、乾燥し、表題化合物0307を得た(4.66g、85%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.10(s, 3H)、7.55(dd, 2H)、7.44(m, 1H)、8.07(dd, 1H)、8.90(s, 1H)、9.55(s, 1H)、11.6(s, 1H).
【０２５７】
工程22f. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(化合物0308)
化合物0307(3.5g、10.0mmol)および鉄粉末(11.2g、200.0mmol)およびエタノール(100mL)および濃塩酸(2mL)の混合物、ならびに水(30mL)を1時間還流加熱した。鉄粉末を濾過によって除去した。濾液を1/5容量に濃縮した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0308を得た(2.2g、69%)。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.97(s, 3H)、5.38(s, 2H)、7.10(s, 1H)、7.36(s, 1H)、7.39(t, 1H)、7.80(m, 1H)、8.08(dd, 1H)、8.38(s, 1H)、9.39(s, 1H).
【０２５８】
工程22g. メチル3-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルカルバモイル)プロパノエート(化合物0310-38)
化合物0308(500.0mg、1.57mmol)およびトリエチルアミン(165.0mg、1.65mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(5mL)中メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(270mg、1.65mmol)の溶液を上記の混合物に0℃20分間で滴下した。反応混合物を常温で1時間攪拌した。混合物を水(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物0310-38を得た(550mg、78%)、LCMS：448 [M+1]+.
【０２５９】
工程22h. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物38)
メタノール(24mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14mL)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０２６０】
上記の新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(5.6mL、10.0mmol)を10mLフラスコに入れた。化合物0310-38(550.0mg、1.23mmol)をこの溶液に添加し、0℃で10分間攪拌し、室温まで加温した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を酢酸で中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物38を灰色固体として得た(250mg、45%)：LCMS：448 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.85(m, 2H)、2.06(t, J =7.5 Hz, 2H)、2.48(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、7.24(s, 1H)、7.42(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.80(m, 1H)、8.10(dd, J =7.2 Hz, 2.7 Hz, 1H)、8.52(s, 1H)、8.70(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.48(s, 1H)。9.79(s, 1H)、10.40(s, 1H).
【０２６１】
実施例23：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物40)の調製
工程23a. メチル8-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート(化合物0310-40)
化合物0310-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0308(319mg、1.0mmol)およびメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(227mg、1.1mmol)から表題化合物0310-40を黄色固体として調製した(350mg、78%)：LCMS：489 [M+1]+.
【０２６２】
工程23b. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物40)
化合物38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0310-38(400mg、0.8mmol)から表題化合物40を黄色固体として調製した(120mg、30%)：LCMS：490 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(m, 4H)、1.48(m, 2H)、1.59(m, 2H)、1.93(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.45(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、4.18(s, 1H)、7.26(s, 1H)、7.41(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.74(m, 1H)、8.08(d, J =1.2 Hz, 1H)、8.54(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.83(s, 1H)、9.46(s, 1H)、9.95(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２６３】
実施例24：N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物42)の調製
工程24a. N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩(化合物0307-42)
化合物0306-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0305(350mg、0.78mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(2.34g、20.0mmol)から表題化合物0307-42を黄色固体として調製した(4.7g、84.5%)：LCMS：321 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.11(s, 3H)、4.24(s, 1H)、7.42(d, 1H)、7.50(t, 1H)、7.61(s, 1H)、7.79(d, 1H)、7.93(m, 1H)、8.93(s, 1H)、9.57(s, 1H)、11.56(bs, 1H).
【０２６４】
工程24b. N4-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン(化合物0309-42)
化合物0308-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0307-42(3.2g、10.0mmol)から表題化合物0309-42を黄色固体として調製した(2.0g、69%)：LCMS：291 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ3.95(s, 3H)、4.14(s, 1H)、5.33(s, 2H)、7.08(m, 2H)、7.34(m, 2H)、7.88(m, 1H)、8.04(s, 1H)、8.36(s, 1H)、9.29(s, 1H).
【０２６５】
工程24c. メチル5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-5-オキソペンタノエート(化合物0311-42)
化合物0310-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(407mg、1.4mmol)およびメチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(254mg、1.54mmol)から表題化合物0311-42を黄色固体として調製した(450mg、77%)：LCMS：419 [M+1]+.
【０２６６】
工程24d. N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物42)
化合物38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-42(211mg、0.5mmol)から表題化合物42を黄色固体として調製した(100mg、47%)。
【０２６７】
実施例25：N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物43)の調製
工程25a. メチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-6-オキソヘキサノエート(化合物0311-43)
化合物0311-42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(500mg、1.72mmol)およびメチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(323mg、1.81mmol)から表題化合物0311-43を黄色固体として調製した(530mg、71%)：LCMS：433 [M+1]+.
【０２６８】
工程25b. N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物43)
化合物42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-43(432mg、1.0mmol)から表題化合物43を黄色固体として調製した(105mg、24%)：m.p.：191.2〜196.7℃; LCMS：434 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.58(m, 4H)、1.98(t, J =6.3 Hz, 2H)、2.44(m, 2H)、3.99(s, 3H)、4.16(s, 1H)、7.18(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.25(s, 1H)、7.37(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.84(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.98(s, 1H)、8.51(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.42(s, 1H)、9.73(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０２６９】
実施例26：N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物44)
工程26a. メチル8-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート(化合物0311-44)
化合物0311-42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(120mg、0.4mmol)およびメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(91mg、0.44mmol)から表題化合物0311-44を黄色固体として調製した(150mg、78%)：LCMS：461 [M+1]+.
【０２７０】
工程26b. N1-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物44)
化合物42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-44(150mg、0.3mmol)から表題化合物44を黄色固体として調製した(30mg、20%)：LCMS：462 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(m, 4H)、1.51(m, 2H)、1.62(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.45(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、4.18(s, 1H)、7.19(d, J =7.2 Hz, 1H)、7.26(s, 1H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.86(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.99(s, 1H)、8.52(s, 1H)、8.83(s, 1H)、9.44(s, 1H).
【０２７１】
実施例27：(E)-3-(4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物66)の調製
工程27a.(E)-メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリレート(化合物0501-66)
4-ヒドロキシ桂皮酸(8.2g、50mmol)およびメタノール(30mL)中１滴のH2SO4の混合物を一晩還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物0501-66を白色固体として得た(8.7g、98%)：LCMS：179 [M+1]+.
【０２７２】
工程27b.(E)-メチル3-(4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)フェニル)アクリレート(化合物0502-66)
化合物0501-66(5.0g、28.0mmol)および2-ブロモエタノール(3.9g、62.0mmol)の混合物ならびにN,N-ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを80℃で24時間攪拌した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、(E)-メチル3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-アクリレートを黄色固体として得た(1.6g、26.0%)：LCMS：223 [M+1]+.
【０２７３】
トリエチルアミン(0.3g、3mol)およびジクロロメタン(20mL)の混合物に、塩化トシル(285mg、1.5mmol)を分割して添加し、0.5時間攪拌した。化合物(E)-メチル3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アクリレート(333mg、1.5mmol)を上記の混合物に添加し、24時間還流加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、化合物0502-66を白色固体として得た(200mg、36%)：LCMS：377 [M+1]+.
【０２７４】
工程27c.(E)-メチル3-(4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)フェニル)アクリレート(化合物0503-66)
化合物0109(176mg、0.55mmol)および0502-66(152mg、0.94mmol)の混合物ならびにN,N-ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを80℃で24時間攪拌した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0503-66を黄色固体として得た(281mg、98%)：LCMS：524 [M+1]+.
【０２７５】
工程27d.(E)-3-(4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物66)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0503-66(346.0mg、0.66mmol)から表題化合物66を白色固体として調製した(65mg、19%)：LCMS：525[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.93(s, 3H)、4.48(s, 4H)、6.31(d, J =16.2 Hz, 1H)、7.05(d, J =8.1 Hz, 2H)、7.21(s, 1H)、7.44(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.52(d, J =8.1 Hz, 2H)、7.78(d, J =10.2 Hz, 1H)、7.88(m, 1H)、8.12(dd, J =6.6Hz, 2.7Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.96(s, 1H)、8.50(s, 1H)、9.56(s, 1H)、10.65(s, 1H).
【０２７６】
実施例28：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物68)の調製
工程28a. 7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0304-68)
ナトリウム(2.07g、90mmol)を2-メトキシエタノール(125mL)に0℃で、ナトリウムが溶解するまで添加した。化合物0303(6.77g、30.0mmol)を溶液に添加した。混合物を90℃で24時間攪拌し、次いで、酢酸によってpH7に調整した。水(50mL)を混合物に添加し、生じた黄色沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0304-68を黄色固体として得た(7.003g、88%)：LCMS：266 [M+1] +.
【０２７７】
工程28b. 4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン(化合物0305-68)
生成物0304-68(5.30g、20.0mmol)および三塩化ホスホリル(50mL)の混合物を還流下で5時間攪拌した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、こんどは有機層を水(30mL×2)、NaHCO3水溶液(20mL×2)およびブライン(20mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0305-68を黄色固体として得た(5.31g、94%)：LCMS：284 [M+1] +.
【０２７８】
工程28c. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(化合物0306-68)
イソプロパノール(150mL)中生成物0305-68(5.31g、18.7mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(5.45g、37.4mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、メタノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0306-68を黄色固体として得た(5.70g、77%)：LCMS：393 [M+1] +.
【０２７９】
工程28d. N4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4, 6-ジアミン(化合物0308-68)
0306-68(5.70g、14.5mmol)、エタノール(165mL)、水(43.5mL)および塩化水素(2.9mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。粉末鉄(16.24g、290.0mmol)を添加した。混合物を還流下で2時間攪拌した。室温まで冷却し、氷水浴中で10%水酸化ナトリウム溶液でpHを11に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0308-68を黄色固体として得た(4.92g、93%)：LCMS：363 [M+1]+.
【０２８０】
工程28e. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-5-オキソペンタノエート(化合物0310-68)
メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(0.198g、1.2mmol)を、30mLのジクロロメタン中化合物0308-68(0.22g、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.48g、4.8mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-68を褐色油状物として得た(270mg、92%)：LCMS：491 [M+1]+.
【０２８１】
工程28f. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N5-ヒドロキシグルタルアミド(化合物68)
メタノール(24mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14mL)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
【０２８２】
上記の新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-68(270mg、0.55mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物68を黄色固体として得た(220mg、75%)：LCMS：492 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6): 1.83(m, J =7.5 Hz, 2H)、2.05(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.43(t, J =6.9 Hz, 2H)、3.31(s, 3H)、3.76(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.2 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9 Hz, 1H)、7.77(m, 1H)、8.10(m, J =2.1 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、8.752(s, 1H)、9.33(s, 1H)、9.77(s, 1H)、10.38(s, 1H)。
【０２８３】
実施例29：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物69)の調製
工程29a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-6- オキソヘキサノエート(化合物0310-69)
メチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(0.36g、1.76mmol)を、化合物0308-68(0.15g、0.4mmol)、25mLのジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.162g、1.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-69を褐色油状物として得た(185mg、92%)：LCMS：505[M+1] +.
【０２８４】
工程29b. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N6-ヒドロキシアジパミド(化合物69)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-69(185mg、0.38mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物69を白色固体として得た(150mg、74%)：LCMS：506[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：1.58(m, 4H)、1.98(t, J =5.7 Hz, 2H)、2.46(t, 2H)、3.30(s, 3H)、3.78(t, J =4.2 Hz, 2H)、4.32(t, J =5.1 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.39(t, J =9 Hz, 1H)、7.79(m, 1H)、8.11(m, J =2.7 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.64(s, 1H)、8.75(s, 1H)、9.25(s, 1H)、9.76(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２８５】
実施例30：N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物70)の調製
工程30a. メチル8-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-8- オキソオクタノエート(化合物0310-70)
メチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(0.496g、2.4mmol)を、化合物0308-68(0.219g、0.6mmol)、30mLのジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.48g、2.4mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-70を褐色油状物として得た(281mg、88%)：LCMS：533[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6), 1.35(m, 4H)、1.58(m, 2H)、1.61(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.41(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.35(s, 3H)、3.77(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.5 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9.3 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、8.11(m, 1H)、8.50(s, 1H)、8.74(s, 1H)、9.24(s, 1H)、9.76(s, 1H).
【０２８６】
工程30b. N1-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イル)-N8-ヒドロキシオクタンジアミド(化合物70)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-70(281mg、0.53mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物70を黄色固体として得た(126mg、40%)：LCMS：506[M+1]+;1H NMR(DMSO-d6), 1.35(m, 4H)、1.58(m, J =6.9 Hz, 2H)、1.61(m, J =7.2 Hz, 2H)、1.93(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.42(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.35(s, 3H)、3.77(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.5 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9.3 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、8.11(m, J =2.4 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.62(d, J =1.5 Hz, 1H)、8.75(s, 1H)、9.25(s, 1H)、9.76(s, 1H)、10.31(s, 1H).
【０２８７】
実施例31：7-(4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物75)の調製
工程31a. 2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(化合物0602)
200mLの濃硫酸中1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(35.0g、200mmol)の溶液に、20mLの68%硝酸を添加した。混合物の温度を20℃未満に維持した。添加終了後、混合物を10℃一晩攪拌し、次いで、氷水で希釈した。得られた固体を濾過によって回収した。固体を石油エーテルから再結晶し、表題化合物0602を黄色固体として得た(38g、89%)：m.p.55.8-56.7℃, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.66(t, J =9 Hz, 1H)、8.32(m, 1H)、8.58(dd, J =3 Hz, 6 Hz, 1H).
【０２８８】
工程31b.((2-フルオロ-5-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(化合物0603)
125mLの脱気トリエチルアミン中化合物0602(11.0g、50mmol)、エチニルトリメチルシラン(7.5g、75mmol)、トリフェニルホスフィン(0.5g)および酢酸パラジウム(II)(0.25g)の混合物を100℃で一晩アルゴン下で加熱した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を暗褐色油状物に濃縮し、これを減圧下で蒸留し、表題化合物0603を明褐色固体として得た(4.7g、40%)。1H NMR(CDCl3)：δ 0.3(s, 9H, SiCH)、7.22(t, J =9.0 Hz, 1H)、8.2-8.5(m, 2H).
【０２８９】
工程31c. 4-フルオロ-3-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゼンアミン(化合物0604)
25mLのメタノールに化合物0603(3.5g、14.8mmol)および鉄くず粉(4.14g、74.0mmol)を混合した。この混合物に濃縮塩酸(hydrochrolic acid)および水を添加し、pH4〜5に調整した。混合物を3時間還流加熱し、冷却し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体残渣を得、次いで、これを、エーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物0604を褐色固体として得た(2.69g、88%)：LCMS 208 [M+1]+.
【０２９０】
工程31d. 3-エチニル-4-フルオロベンゼンアミン(化合物0605)
上記で得られた化合物0604を、20mLのメタノール中100mgの水酸化カリウムで、室温で一晩処理した。溶液を濃縮し、水で希釈し、中性にし、次いでエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物0605を褐色油状物として得た(1.49g、85%)：LCMS 136 [M+1]+. 生成物を、さらに精製せずに.次の工程で使用した。
【０２９１】
工程31e. 4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0606)
イソプロパノール(10mL)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0105)(252mg、1.0mmol)および3-エチニル-4-フルオロベンゼンアミン(605)(200mg、1.5mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0606(260mg、74.0%)を明黄色固体として得た：LCMS：352[M+1]+.
【０２９２】
工程31f. 4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0607)
メタノール(25ml)およびH2O(25ml)中化合物0606(260mg、0.74mmol)、LiOH H2O(250mg、5.8mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0607(234mg、100%)を灰色固体として得た：LCMS：310[M+1]+.
【０２９３】
工程31g. エチル7-(4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0608-75)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物607(230mg、0.74mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(176mg、0.74mmol)から表題化合物0608-75を黄色固体として調製した(300mg、87.0%)：LCMS：466 [M+1]+.
【０２９４】
工程31h. 7-(4-(3-エチニル-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物75)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0608(250mg、0.54mmol)から表題化合物75を白色固体として調製した(176mg、70%)：mp 150.4〜164.5℃(分解); LCMS：453 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.33(m, 2H)、1.48(m, 4H)、1.80(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.91(s, 3H)、4.10(t, J =6.0 Hz, 2H)、4.51(s, 1H)、7.17(s, 1H)、7.31(t, J =7.5 Hz, 1H)、7.77(s, 1H)、7.85(m, 1H)、7.98(m, 1H)、8.45(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.47(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０２９５】
実施例32：(R)-N-ヒドロキシ-6-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘキサンアミド(化合物77)の調製
工程32a.(R)-7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-77)
化合物0105(2.0g、8.0mmol)、(R)-1-フェニルエタンアミン(2.91g、24.0mmol)およびイソプロパノール(50mL)の混合物を60℃で一晩攪拌した。イソプロパノールを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0701-77を得た(1.32g、56%)。LCMS：296 [M+1]+.
【０２９６】
工程32b.(R)-エチル6-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0702-77)
化合物0701-77(500.0mg、1.69mmol)、K2CO3(700.0mg、5.07mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(378.0mg、1.69mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。DMFを減圧下で除去(move)し、残渣を水に懸濁し、得られた固体を回収し、乾燥し、表題化合物0702-77を得た(320mg、43%)。LCMS：438 [M+1]+.
【０２９７】
工程32c.(R)-N-ヒドロキシ-6-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘキサンアミド(化合物77)
化合物0702-77(320.0mg、0.73mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(4.0mL、6.77mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、濃縮した。残渣を水に懸濁し、得られた固体を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物77を得た(36mg、12%)。LCMS：425 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.46(m, 2H)、1.59(m, 5H)、1.82(m, 2H)、2.01(t, J =8.7 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.10(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.63(m, 1H)、7.09(s, 1H)、7.21(m, 1H)、7.32(m, 2H)、7.42(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.75(s, 1H)、8.06(d, J =8.4 Hz, 1H)、8.27(s, 1H)、8.67(s, 1H)、10.36(s,1H).
【０２９８】
実施例33：(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(1-フェニルエチルアミノ)-キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサンアミド(化合物78)の調製
工程33a.(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-78)
イソプロパノール(45mL)中化合物0204(1.0g、4.5mmol)および(R)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エタンアミン(0.87g、5.0mmol)の混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。今度は、固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテートを黄色固体として得た(0.62g、61%)：LCMS 308 [M+1]+.
【０２９９】
メタノール(10mL)/水(15mL)中上記の生成物(0.7g、2.3mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.29g、6.81mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0701-78を黄色固体として得た(0.42g、62%)、LCMS 266 [M+1]+.
【０３００】
工程33b.(R)-エチル6-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0702-78)
DMF(15mL)中化合物0701-78(0.31g、1.2mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(0.27g、1.2mmol)およびK2CO3(0.8g、5.8mmol)の混合物を攪拌し、80℃まで2時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体エーテルで洗浄し、表題化合物0702-78を淡黄色固体として得た(0.2g、42.5%)、LCMS 408 [M+1]+.
【０３０１】
工程33c.(R)-N-ヒドロキシ-6-(4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサンアミド(化合物78)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-78(168mg、0.41mmol)から表題化合物78を淡黄色固体として調製した(42mg、26%)：LCMS 395 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.47(m, 2H)、1.52(m, 2H)1.65(d, J =7.2 Hz, 3H)1.71(m, 2H)、2.05(t, J =3.9 Hz, 2H)、4.04(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.56(q, J =6.3 Hz , 1H)7.13(t, J =7.2 Hz, 1H)、7.26(t, J =7.8 Hz, 2H)、7.32(dd, J =2.7, J =9.0 Hz,1H)7.39(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.56(d, J =7.2 Hz ,1H)、7.65(m, 1H)、8.26(s, 1H).
【０３０２】
実施例34：(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物79)の調製
工程34a.(R)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-79)
化合物0701-79(500mg、1.69mmol)、K2CO3(700mg、5.07mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(401mg、1.69mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、表題化合物0702-79を得た(340mg、44%)。LCMS：452 [M+1]+.
【０３０３】
工程34b.(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物79)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-79(340mg、0.75mmol)から表題化合物79を調製した(41mg、12%)：LCMS：439 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.34(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.58(d, J =7.5 Hz, 2H)、1.80(m, 2H)、1.99(t, J =8.7 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.10(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.62(m, 1H)、7.08(s, 1H)、7.20(m, 1H)、7.31(m, 2H)、7.41(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.74(s, 1H)、8.05(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.26(s, 1H)、8.63(s, 1H)、10.32(s, 1H).
【０３０４】
実施例35：(S)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物80)の調製
工程35a.(S)-7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-80)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(S)-1-フェニルエタンアミン(1089mg、9.0mmol)から表題化合物0701-80を黄色固体として調製した(556mg、62.8%)：LCMS：296 [M+1]+.
【０３０５】
工程35b.(S)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-80)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物701-80(148mg、0.5mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-80を黄色固体として調製した(160mg、70.95%)：LCMS：452 [M+1]+.
【０３０６】
工程35c.(S)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物80)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-80(160mg、0.35mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物80を白色固体として調製した(95mg、61.9%)：m.p. 106.7〜111.3℃, LCMS：439 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.42(m, 6H)、1.57(d, J =6.6 Hz, 3H)、1.79(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.08(t, J =6.9 Hz, 2H)、5.62(m, J =6.6 Hz,1H)、7.06(s, 1H)、7.21(t, J =7.5 Hz, 1H)、7.30(t, J =7.5 Hz, 2H)、7.41(d, J =7.5 Hz, 2H)、7.75(s, 1H)、8.15(d, J =9.6 Hz, 1H)、8.29(s, 1H)、8.60(s, 1H)、10.30(s, 1H)。
【０３０７】
実施例36：(R)-7-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物81)の調製
工程36a.(R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-81)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(1251mg、9.0mmol)から表題化合物0701-81を黄色固体として調製した(495mg、52.71%)：LCMS：314 [M+1]+. 
【０３０８】
工程36b.(R)-エチル7-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-81)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-81(156mg、0.5mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-81を黄色固体として調製した(190mg、81.0%)：LCMS：470 [M+1]+. 
【０３０９】
工程36c.(R)-7-(4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物81)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-81(190mg、0.40mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物81を白色固体として調製した(100mg、54.12%)：m.p. 118.2-144.3℃, LCMS：457 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.33(m, 2H)、1.47(m, 4H)、1.56(d, J =7.2 Hz, 3H)、1.78(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.87(s, 1H)、4.07(t, J =6.0 Hz, 2H)、5.60(m, 1H)、7.06(s, 1H)、7.11(t, J =9.0 Hz, 2H)、7.44(m, 2H)、7.71(s, 1H)、8.04(d, J =7.5 Hz, 1H)、8.25(s, 1H)、8.65(s, 1H)、10.33(s, 1H).
【０３１０】
実施例37：(R)-7-(4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物82)の調製
工程37a.(R)-4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-82)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(1.0g、4mmol)および(R)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(1.87g、12mmol)から表題化合物0701-82を黄色固体として調製した(0.65g、49%)：LCMS：300 [M+1]+.
【０３１１】
工程37b.(R)-エチル7-(4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-82)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-82(550mg、1.7mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(404mg、1.7mmol)から表題化合物0702-82を黄色固体として調製した(460mg、56%)：LCMS：486 [M+1]+.
【０３１２】
工程37c.(R)-7-(4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物82)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-81 510mg、1.05mmol)および新鮮.77mol/LのNH2OH/MeOH(4.7mL、8.4mmol)から表題化合物82を白色固体として調製した(145mg、29%)：LCMS：473 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.34(m, 2H)、1.47(m, 4H)、1.57(d, J =6.9 Hz, 3H)、1.80(m, 2H)、1.97(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.10(t, J =6.6 Hz, 2H)、5.57(m, 1H)、7.08(s, 1H)、7.38(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.43(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.73(s, 1H)、8.04(d, J =7.8 Hz, 1H)、8.23(s, 1H)、8.64(s,1H)、10.33(s,1H).
【０３１３】
実施例38：(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘプタンアミド(化合物83)の調製
工程38a.(R)-7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-83)
化合物0105(1.0g、4.0mmol)、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン(1.81g、12.0mmol)およびイソプロパノール(25mL)の混合物を60℃で一晩攪拌した。イソプロパノールを除去し、残渣をカラムクロマトグラムによって精製し、表題化合物0701-83を得た(0.81g、62%)。LCMS：326 [M+1]+.
【０３１４】
工程38b.(R)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-83)
化合物0701-83(630mg、1.94mmol)、K2CO3(804mg、5.8mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(459mg、1.94mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃まで3時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁し、固体を回収し、乾燥し、表題化合物0703-83を得た(440mg、47%)。LCMS：482 [M+1]+.
【０３１５】
工程38c.(R)-N-ヒドロキシ-7-(7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-キナゾリン-6-イルオキシ)-ヘプタンアミド(化合物83)
化合物0702-83(530mg、1.1mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(5mL、8.8mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、次いで、混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁し、沈殿物を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物83を得た(151mg、29%)。LCMS：469 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.32(m, 2H)、1.45(m, 4H)、1.54(d, J =6.9 Hz, 3H)、1.78(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.69(s,3H)、3.87(s, 3H)、4.07(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.56(m, 1H)、6.87(d, J =8.7 Hz, 2H)、7.05(s, 1H)、7.31(d, J =8.7 Hz, 2H)、7.70(s, 1H)、7.96(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.26(s, 1H)、8.62(s,1H)、10.31(s,1H).
【０３１６】
実施例39：7-(4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物85)の調製
工程39a. 4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0701-85)
ベンジルアミン(1.28g、12.0mmol)を、化合物0105(1.0g、4.0mmol)および2-プロパノール(50ml)の混合物に添加した。次いで、反応混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0701-85を黄色固体として得た(854mg、76%)：LCMS：282 [M+1]+.
【０３１７】
工程39b. エチル7-(4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-85)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-85(281mg、1.0mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(236mg、1mmol)から表題化合物0702-85を黄色固体液体として調製した(270mg、62%)：LCMS：438 [M+1]+.
【０３１８】
工程39c. 7-(4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物85)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-85(270mg、0.62mmol)から表題化合物85を黄色固体として調製した(64mg、24%)：LCMS：425[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.32(m, 2H)、1.42(m, 2H)、1.51(m, 2H)、1.76(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.03(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.76(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.21(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.30(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.33(t, J =6.6 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.42(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.64(s, 1H)、10.32(s, 1H).
【０３１９】
実施例40：7-(4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物86)の調製
工程40a. 4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-86)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(4-フルオロフェニル)メタンアミン(1125mg、9.0mmol)から表題化合物0701-86を黄色固体として調製した(489mg、54.5%)：LCMS：300[M+1]+. 
【０３２０】
工程40b. エチル7-(4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-86)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-86(300mg、1.0mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(237mg、1.0mmol)から表題化合物0702-86を黄色液体として調製した(408mg、89.67%)：LCMS：456 [M+1]+. 
【０３２１】
工程40c. 7-(4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物86)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-86(442mg、0.97mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(4mL、7.08mmol)から表題化合物86を白色固体として調製した(300mg、69.97%)：LCMS：443 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31〜1.54(m, 6H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.03(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.74(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.11(m, 3H)、7.38(m, 2H)、7.68(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.40(m, 1H)、8.60(s, 1H)、10.30(s, 1H).
【０３２２】
実施例41：7-(4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物87)の調製
工程41a. 4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-87)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物105(750mg、3.0mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(1072mg、7.5mmol)から表題化合物0701-87を明黄色固体として調製した(500mg、52.6%)：LCMS：318 [M+1]+. 
【０３２３】
工程41b. エチル7-(4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシ-4a,5-ジヒドロキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-87)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-87(160mg、0.5mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(237mg、1.0mmol)から表題化合物0702-87を明黄色固体として調製した(205mg、86.7%)：LCMS：474 [M+1]+. 
【０３２４】
工程41c. 7-(4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物87)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-87(173mg、0.366mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(2mL、3.4mmol)から表題化合物87を白色固体として調製した(75mg、44.5%)：LCMS：461 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.30(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 1H)、4.03(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.72(d, J =6.0 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.19(s, 1H)、7.35(m, 2H)、7.61(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.46(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.64(s, 1H)、10.32(s, 1H)。
【０３２５】
実施例42：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物88)の調製
工程42a. 4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-88)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミン(1435mg、9mmol)から表題化合物0701-88を明黄色固体として調製した(500mg、50.1%)：LCMS：334 [M+1]+. 
【０３２６】
工程42b. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-88)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-88(227mg、0.68mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(161mg、0.68mmol)から表題化合物0702-88を黄色固体として調製した(306mg、92.02%)：LCMS：490 [M+1]+. 
【０３２７】
工程42c. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物88)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-88(306mg、0.63mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物88を白色固体として調製した(210mg、70.02%)：m.p.143.1℃(分解)、LCMS：477 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(m, 2H)、1.48(m, 4H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.04(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.74(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.09(s, 1H)、7.35(d, J =7.8 Hz, 2H)、7.54(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、8.35(s, 1H)、8.58(m, 1H)、8.65(s, 1H)、10.33(s, 1H)、11.92(s, 1H).
【０３２８】
実施例43：7-(4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物89)の調製
工程43a. 4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-89)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(3-ブロモフェニル)メタンアミン(1674mg、9mmol)から表題化合物0701-89を黄色固体として調製した(543mg、50.2%)：LCMS：360 [M+1]+.
【０３２９】
工程43b. エチル7-(4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-89)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-89(180mg、0.5mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-89を黄色固体として調製した(230mg、89.15%)：LCMS：516 [M+1]+. 
【０３３０】
工程43c. 7-(4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物89)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-89(200mg、0.39mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物89を白色固体として調製した(105mg、53.96%)：LCMS：503 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31〜1.56(m, 6H)、1.75(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.06(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.75(d, J =5.7 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.27(t, J =7.5 Hz, 1H)、3.7.33(m, 2H)、7.42(s, 1H)、7.61(s, 1H)、7.93(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.41(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.60(s, 1H)、10.29(s, 1H).
【０３３１】
実施例44：4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物92)の調製
工程44a. メチル4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエート(化合物0502-92)
化合物4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(457.0mg、3.0mmol)、K2CO3(828mg、6mmol)および1,2-ジブロモエタン(10mL)の混合物を130℃で8時間加熱した。1,2-ジブロモエタンを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0502-92を白色固体として得た(440mg、57%)。LCMS：259 [M+1]+.
【０３３２】
工程44b. メチル4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)ベンゾエート(化合物0503-92)
化合物109(384mg、1.2mmol)、K2CO3(276mg、2mmol)、化合物0502-92(311mg、1.2mmol)およびDMF(10mL)の混合物を40℃で一晩加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。沈殿物を回収し、乾燥し、表題化合物0503-92を白色固体として得た(430mg、72%)。LCMS：259 [M+1]+.
【０３３３】
工程44c. 4-(2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)エトキシ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物92)
化合物0502-92(249mg、0.5mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(5mL、8.85mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁した。得られた沈殿物を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物92を白色固体として得た(80mg、32%)。LCMS：439 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.07(s, 2H)、3.93(s, 3H)、4.50(s, 4H)、7.08(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.22(s, 2H)、7.44(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.76(m, 3H)、7.89(s, 1H)、8.12(m, 1H)、8.51(s, 1H)、8.87(s, 1H)、9.54(s, 1H)、11.05(s, 1H).
【０３３４】
実施例45：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-メトキシヘプタンアミド(化合物95)の調製
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中、化合物0802(544mg、1.25mmol)およびインドメタン(0804)(177mg、1.25mmol)および炭酸カリウム(1.0g、7.25mmol)の混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物95を淡黄色固体として得た(500mg、89%)。m.p.195.8〜197.0℃; LCMS：449 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.35(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.80(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.87(d, J =9.6 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.45(s, 1H)、10.92(s, 1H).
【０３３５】
実施例46：N-アセトキシ-7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物96)の調製
化合物0801(50mg、0.108mmol)およびAc2O(204mg、2.0mmol)の混合物ならびにAcOH(2mL)を室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和溶液で中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、生成物96を得た(42mg、77%)。LCMS：505 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(m, 2H)、1.50(m, 2H)、1.55(m, 2H)、1.80(m, 2H)、2.09(s, 3H)、2.12(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.13(t, J =6.9 Hz, 2H)、7.20(s, 1H)、7.43(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、7.84(s, 1H)、8.12(m, 1H)、8.49(s,1H)、9.67(s,1H).
【０３３６】
実施例47：N-アセトキシ-7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物97)の調製
化合物96(実施例46)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(48mg、0.11mmol)およびAc2O(204mg、2mmol)から表題化合物97を固体として調製した(45mg、86.0%)：LCMS：476.5 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.40(m, 2H)、1.46(m, 2H)、1.58(m, 2H)、1.80(m, 2H)、2.12(s, 3H)、2.13(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.20(d, J =6.3 Hz, 2H)、7.40(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.83(s, 1H)、7.89(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.99(s, 1H)、8.49(s,1H)、9.50(s,1H)、11.55(s, 1H).
【０３３７】
実施例48：N-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)-7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物98)の調製
化合物0802(218mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(75mg、0.75mmol)をアセトン(20mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、アセトン(5mL)中塩化シクロヘキサンカルボニル(73mg、0.5mmol)の溶液を上記の溶液に滴下した。反応混合物を常温まで上げ、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物98を黄色固体として得た(50mg、18%)：LCMS：545 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.21〜1.63(m, 15H)、1.81(m, 4H)、2.11(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.17(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.81(s, 1H)、7.88(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.45(s, 1H)、11.50(s, 1H).
【０３３８】
実施例49：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-(イソブチリルオキシ)ヘプタンアミド(化合物99)の調製
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(195mg、0.45mmol)および塩化イソブチリル(48mg、0.45mmol)から表題化合物99を黄色固体として調製した(100mg、44.0%)：LCMS：505 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.10(d, J =7.2 Hz, 6H)、1.39(m, 2H)、1.47(m, 2H)、1.56(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.11(t, J=7.5 Hz, 2H)、2.68(m, J =7.2 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.17(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J=7.8 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.88(d, J=8.7 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.50(s, 1H)、11.55(s, 1H).
【０３３９】
実施例50：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-(プロピオニルオキシ)ヘプタンアミド(化合物100)の調製
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(218mg、0.5mmol)および塩化プロピオニル(47mg、0.5mmol)から表題化合物100を黄色固体として調製した(100mg、41.0%)：LCMS：491 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.05(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.39(m, 2H)、1.48(m, 2H)、1.56(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.12(t, J=6.6 Hz, 2H)、2.41(q, J =7.5 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.18(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J=7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.88(d, J=8.1 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.45(s, 1H)、11.53(s, 1H).
【０３４０】
実施例51：N-(ベンゾイルオキシ)-7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタンアミド(化合物101)の調製
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(218mg、0.5mmol)および塩化ベンゾイル(72mg、0.5mmol)から表題化合物101を黄色固体として調製した(150mg、56.0%)：LCMS：539 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.51(m, 4H)、1.61(m, 2H)、1.84(m, 2H)、2.21(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.14(t, J =6.9 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.55(m, 2H)、7.72(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.89(d, J =8.7 Hz, 1H)、7.99(m, 3H)、8.48(s, 1H)、9.48(s, 1H)、11.88(s, 1H).
【０３４１】
実施例52：7-(4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物90)の調製
工程52a. 4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-90)
化合物701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、イソプロパノール(20mL)中化合物105(520mg、2.06mmol)および3-エチニルベンジルアミン(600mg、4.6mmol)から表題化合物701-90を明黄色固体として調製した(406mg、65%)：LCMS：306 [M+1]+.
【０３４２】
工程52b. エチル7-(4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-90)
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-90(406mg、1.33mmol)、炭酸カリウムおよびエチル7-ブロモヘプタノエートから表題化合物0702-90を黄色固体として調製した(350mg、57%)
：LCMS：462 [M+1]+. 
【０３４３】
工程52c. 7-(4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物90)
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-90(350mg、0.76mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(2mL、3.54mmol)から表題化合物90を白色固体として調製した(30mg、8.8%)：LCMS：449 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.30-1.53(m, 6H)、1.74-1.78(m, 2H)、1.92-1.96(m, 2H)、3.88(s, 3H)、4.04(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.11(s, 1H)、4.75(d, J =4.5 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.33-7.37(m, 3H)、7.43(s, 1H)、7.61(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.41(t, J =6.6 Hz, 1H)、8.60(s, 1H)、10.29(s, 1H)。
【０３４４】
実施例53：N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物103)の調製
工程53a. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサン-1-オール(化合物0901)
DMF(20mL)中化合物0109(1.1g、3.44mmol)およびK2CO3(1.9g、13.76mmol)の混合物を40℃で10分間攪拌した。6-ブロモヘキサン-1-オール(0.64g、3.44mmol)を添加し、混合物を60℃で6時間攪拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、生成物0901を得た(1.35g、93%)。LC-MS：420 [M+1]+.
【０３４５】
工程53b：N-アセトキシアセトアミド(化合物0902-103)
酢酸(40mL)中塩化ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)、酢酸ナトリウム(2.46g、30mmol)および無水酢酸(20.4g、200mmol)の混合物を還流下で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、化合物0902-103を黄色液体として得た(2.11g、90%)。
【０３４６】
工程53c. N-アセトキシ-N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)アセトアミド(化合物0903-103)
化合物0902-103(117mg、1.0mmol)、化合物0901(210mg、0.5mmol)およびPPh3(524mg、2.0mmol)の混合物を乾燥THF(50mL)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌し、次いで、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(404mg、2.0mmol)をゆっくりと添加した。混合物を1時間還流加熱し、濃縮した。溶出液として石油エーテル：酢酸エチル=1:1を使用し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣(4.53g)を精製し、化合物0903-103を黄色固体として得た(50mg、19%).
【０３４７】
工程53d. N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシアセトアミド(化合物103)
メタノール(2mL)および水(2mL)中化合物0903(50mg、0.1mmol)の混合物をLiOH・H2O(6mg、0.15mmol)に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、酢酸で中和した。混合物を蒸発させてメタノールを除去した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物103を橙色固体として得た(32mg、70%)。LCMS：477 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.31(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.82(m, 2H)、1.94(s, 3H)、3.46(t, J=7.2 Hz, 2H)、3.97(s, 3H)、4.14(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.54(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.70(m, 1H)、8.03(dd, 1H)、8.16(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.70(s, 1H).
【０３４８】
実施例54：N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド(化合物106)の調製
工程54a：N-(プロピオニルオキシ)プロピオンアミド(化合物0902-106)
塩化ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)をDMF(20mL)およびアセトン(20mL)に溶解した。反応液を氷/塩浴で-10℃まで冷却した。この冷却溶液にEt3N(20mL、120mmol)を添加し、次いで、塩化プロピオニル(7.4g、80mmol)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。水(50mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、表題生成物0902-106を橙色液体としてを得た(3.93g、100%)：LCMS：146 [M+1]+.
【０３４９】
工程54b：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシ-N-メチルヘプタンアミド(化合物0903-106)
乾燥THF(40mL)中化合物0902-106(795mg、5.5mmol)、化合物0901-106(419mg、1.0mmol)およびPPh3(1.31g、5.0mmol)の混合物に、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.01g、5mmol)を室温でゆっくりと添加した。混合物を1時間還流加熱し、次いで、濃縮し、粗生成物0903-106を得(4.53g)、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３５０】
工程54c：N-(6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキシル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド(化合物106)
化合物0903-106(4.53g 粗製)に氷/水浴温度中でNH3/EtOH溶液(20mL)を添加した。次いで、反応液を室温まで加温し、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、溶出液として酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物106を白色固体として得た(89mg、２工程の合計収率19%)：m.p.149.2〜158.0℃(分解); LCMS：491 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 0.92(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.81(m, 2H)、2.29(m, 2H)、3.46(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.09(t, J =5.4 Hz, 2H)、7.16(s, 1H)、7.41(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.76(s, 1H)、7.78(s, 1H)、8.07(dd, 1H)、8.46(s, 1H)、9.51(s, 1H)、9.53(s, 1H).
【０３５１】
実施例55：(R)-N-ヒドロキシ-5-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ペント-4-インアミド(化合物124)の調製
工程55a.(R)-6-ヨード-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1001)
濃H2SO4(7.1g)、アセトニトリル(96mL)、酢酸(96mL)および化合物0308(3.0g、9.4mmol)を含有する水(96mL)の混合物を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。反応混合物は透明な溶液になった。この溶液にNaNO2(0.72g、10.4mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、水(96mL)中KI(4.68g、28mmol)の溶液に50℃で滴下した。添加終了後、得られた溶液を50℃でさらに0.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物1001を黄色固体として得た(2.5g、50%収率)。1H NMR(d6-DMSO)δ10.12(s, 1H)、9.16(s, 1H)、8.92(s, 1H)、8.00(dd, J1, J2 =6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)、7.66-7.70(m, 1H)、7.54(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.20(s, 1H)。LC-MS：406(M+1).
【０３５２】
工程55b.(R)-6-(フラン-2-イル)-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1002)
1001(4.29g、10mmol)、2-フランボロン(bornic)酸(2.2g、20mmol)、Pd(OAc)2(224mg、1.0mmol)、PPh3(524mg、2.0mmol)、トリエチルアミン(10mL)およびジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×4)で抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=1：3)によって精製し、生成物1002を白色固体として得た(2.5g、67%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(s, 1H)、8.83(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.16-8.17(m, 1H)、7.84-7.86(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.29(s, 1H)、7.06(s, 1H)、6.66(s, 1H)、4.05(s, 3H)。LC-MS：370(M+1).
【０３５３】
工程55c.(R)-6-(フラン-2-イル)-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1003)
トリフルオロ(trifuro)酢酸(2mL)およびアセトニトリル(40mL)中1002(1.48g、4mmol)の溶液に、NIS(650mg、5mmol)を添加した。溶液を室温で10分間攪拌した。混合物をNa2CO3水溶液で中和し、濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、1003を黄色固体として得た(1.1g、58%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.08(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.15(dd, J1, J2 =6.9 Hz, 2.7 Hz, 1H)、7.79-7.83(m, 1H)、7.45(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.31(s, 1H)、7.00(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.91(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.06(s, 3H)。LC-MS：496(M+1).
【０３５４】
工程55d.(R)-メチル5-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)イノエート(化合物1004-124)
1003(250mg、0.5mmol)、メチルペント-4-イノエート(112mg、1.0mmol)、Pd(OAc)2(35mg、0.05mmol)、PPh3(13mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(0.5mL)およびDMF(3mL)の混合物を40℃で窒素下16時間攪拌した。次いで、混合物を水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=1:4)によって精製し、1004-124を黄色固体として得た(180mg、78%収率)。LC-MS：480(M+1)。
【０３５５】
工程55e.(R)-N-ヒドロキシ-5-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ペント-4-インアミド(化合物124)
化合物1004-124(180mg、0.37mmol)を含むフラスコに、メタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、酢酸を用いてPH7に調整した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物124を白色固体として得た(100mg、55%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(s, 1H)、10.13(s, 1H)、8.85(s, 1H)、8.79(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.12-8.16(m, 1H)、7.79-7.83(m, 1H)、7.43(t, J =9.6 Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.09(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.85(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.05(s, 3H)、2.73(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.26(t, J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS：481(M+1).
【０３５６】
実施例56：(R)-N-ヒドロキシ-6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-インアミド(化合物125)の調製： 
工程56a.(R)-メチル6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1004-125)
化合物1004-124(実施例55)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1003(250mg、0.5mmol)およびメチルヘキソ-5-イノエート(126mg、1.0mmol)から表題化合物1004-125を黄色固体として調製した(180mg、77%)：LCMS：494 [M+1]+.
【０３５７】
工程56b.(R)-N-ヒドロキシ-6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-インアミド(化合物125)
化合物124(実施例55)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1004-125(160mg、0.34mmol)およびメタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンから表題化合物125を白色固体として調製した(60mg、13%)：1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s, 1H)、10.11(s, 1H)、8.79(s, 1H)、8.73(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.12-8.15(m, 1H)、7.77-7.82(m, 1H)、7.43(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.09(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.86(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.05(s, 3H)、2.52(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.10(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.72-1.82(m, 2H)。LC-MS：495(M+1)。
【０３５８】
実施例57：メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物138)の調製
工程57a. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物1101-138)
1001(215mg、0.5mmol)、メチルペント-4-イノエート(224mg、2.0mmol)、Pd(OAc)2(140mg、0.2mmol)、PPh3(52mg、0.2mmol)、CuI(76mg、0.4mmol)、Et3N(2.5mL)およびDMF(5mL)の混合物を80℃で16h時間攪拌した。水(120mL)を反応に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル=1:4)によって精製し、1101を黄色固体として得た(160g、77%収率)。LC-MS：414(M+1).
【０３５９】
工程57b. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物138)
化合物1101-138(102mg、0.25mmol)を含むフラスコに、メタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンの新鮮調製溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、これを、酢酸を用いてPH7に調整した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物138を白色固体として得た(75mg、74%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.49(s, 1H)、9.81(s, 1H)、8.81(s, 1H)、8.56(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.17-8.20(m, 1H)、7.79-7.84(m, 1H)、7.42(t, J =9.0Hz, 1H)、7.19(s, 1H)、3.94(s, 3H)、2.72(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.28(t, J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS：415(M+1).
【０３６０】
実施例58：6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシヘキソ-5-インアミド(化合物139)の調製
工程58a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1101-139)
化合物1101-138(実施例57)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1001(1.7g、3.96mmol)およびメチルヘキソ-5-イノエート(378mg、3.0mmol)から表題化合物1101-139を黄色固体として調製した(890mg、53%収率)：LCMS：428 [M+1]+.
【０３６１】
工程58b. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシヘキソ-5-インアミド(化合物139)
化合物138(実施例57)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1101-139(110mg、0.26mmol)およびメタノール(3.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンから表題化合物139を白色固体として調製した(80mg、73%)：1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(s, 1H)、9.91(s, 1H)、8.70(s, 1H)、8.60(s, 1H)、8.58(s, 1H)、8.16-8.19(m, 1H)、7.78-7.85(m, 1H)、7.43(t, J =9.0Hz, 1H)、7.20(s, 1H)、3.95(s, 3H)、2.51(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.15(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.75-1.84(m, 2H)。LC-MS：429(M+1)。
【０３６２】
実施例59：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物144)の調製
工程59a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1102-144)
メタノール(30mL)中1101-138(500mg、0.21mmol)の溶液に、50mgのPd/C(10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下(1気圧)、室温で16時間攪拌した。混合物濾過し、濾液を濃縮し、粗1102-144(480mg、94%収率)を得、これを直接次の工程で使用した。LC-MS：418(M+1).
【０３６３】
工程59b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物144)
化合物1102-144(480mg、1.14mmol)を含むフラスコに、メタノール(5.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、これを、酢酸を用いてPH7に変換した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物144を白色固体として得た(400mg、83%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.34(s, 1H)、9.69(s, 1H)、8.68(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.24(s, 1H)、8.19-8.23(m, 1H)、7.80-7.88(m, 1H)、7.41(t, J =9.0Hz, 1H)、7.17(s, 1H)、3.94(s, 3H)、2.71(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.00(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.58-1.60(m, 4H)、1.26-1.36(m, 2H)。LC-MS：419(M+1).
【０３６４】
実施例60：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物145)の調製
工程60a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1102-145)
化合物1102-144(実施例59)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1101-139(215mg、0.5mmol)から表題化合物1102-145を粗生成物として調製した(210mg、99%収率)：LCMS：432 [M+1]+.
【０３６５】
工程60b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物145)
化合物144(実施例59)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1102-145(210mg、0.5mmol)およびメタノール(3.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンから表題化合物145を白色固体として調製した(90mg、43%)：1H NMR(DMSO-d6)δ 10.33(s, 1H)、9.68(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.52(s, 1H)、8.21(s, 1H)、8.15-8.19(m, 1H)、7.80-7.85(m, 1H)、7.41(t, J =9.0Hz, 1H)、7.16(s, 1H)、3.93(s, 3H)、2.71(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.50-1.67(m, 4H)、1.26-1.36(m, 2H)。LC-MS：433(M+1).
【０３６６】
実施例61：4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物149)の調製
工程61a. S-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルベンゾチオエート(化合物1201)
トルエン(20mL)中化合物1001(4.8g、11.4mmol)、チオ安息香酸(7.8g、56.9mol)、1,10-フェナトロリン(0.45g、2.3 mmol)、ヨウ化銅(0.22g、1.1mmol)およびDIPEA(2.94g、22.8mmol)の混合物を110℃で24時間窒素雰囲気下で攪拌した。終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗目的化合物を褐色固体として得た(1.0g、20%)。LCMS：440 [M+1] +.
【０３６７】
工程(Siep)61b. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)アセテート(化合物1202-149)
DMF中化合物1201(0.3g、0.68mmol)およびK2CO3(0.14g、1.0mmol)の混合物を50℃で6時間窒素下で攪拌した。次いで、エチル4-ブロモブタノエート(0.14g、0.71mmol)をシリンジで添加し、さらに3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物1202-149を淡黄色固体として得た(50mg、16%)。LCMS：450 [M+1] +.
【０３６８】
工程61c. 4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシブタンアミド(化合物149)
化合物1202-149(48mg、0.11mmol)および新鮮調製NH2OH メタノール溶液(1.77 M、3.5mL)の混合物を30分間室温で攪拌した。混合物をAcOHでpH=7.0に調整し、溶媒を除去した。固体を回収し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物149を淡黄色粉末として得た(14mg、30%)。LCMS：437.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.72(s, 1H)、9.82(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.38(m, 1H)、8.19(s, 1H)、8.06(m, 1H)、7.39(m, 1H)、7.20(s, 1H)、3.97(s, 3H)、3.03(m, 2H)、2.22(m, 2H)、1.91(brs, 2H)。
【０３６９】
実施例62：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物151)の調製
工程62a. エチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)ペンタノエート(化合物1202-151)
化合物1202-149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1201(300mg、0.68mmol)から表題化合物1202-151を淡黄色固体として調製した(90mg、28%収率)：LCMS：464 [M+1]+.
【０３７０】
工程62b. 5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物151)
化合物149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1202-151(87mg、0.19mmol)およびメタノール中新鮮調製ヒドロキシルアミン(1.77M、4.0mL)から表題化合物151を淡黄色粉末として調製した(25mg、29%)：LCMS：451.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.74(brs, 1H)、10.40(s, 1H)、8.75(s, 1H)、8.21(s, 1H)、7.99(m, 1H)、7.67(m, 1H)、7.52(m, 1H)、7.20(s, 1H)、4.01(s, 3H)、3.12(brs, 2H)、2.00(brs, 2H)、1.67(brs, 4H).
【０３７１】
実施例63：5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシペンタンアミド(化合物155)の調製
工程63a. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)アセテート(化合物1202-155)
化合物1202-149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1201(300mg、0.68mmol)から表題化合物1202-155を淡黄色固体として調製した(87mg、26%収率)：LCMS：492 [M+1]+.
【０３７２】
工程63b. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物155)
化合物149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1202-155(85mg、0.19mmol)およびメタノール中新鮮調製ヒドロキシルアミン(1.77M、4.0mL)から表題化合物155を淡黄色粉末として調製した(28mg、34%)：LCMS：479.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.32(brs, 1H)、9.76(s, 1H)、8.65(s, 1H)、8.51(s, 1H)、8.14(s, 1H)、8.09(m, 1H)、7.75(m, 1H)、7.44(m, 1H)、7.19(s, 1H)、3.97(s, 3H)、3.08(m, 2H)、1.92(brs, 2H)、1.64(brs, 2H)、1.45(m, 4H)、1.28(m, 2H).
【０３７３】
実施例64：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物161)の調製
工程64a. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-ヒドロキシベンゾエート(化合物1301-161)
DMF(50mL)中エチル3,4-ジヒドロキシベンゾエート0401(6.0g、33mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.6g、33mmol)を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、DMF(10mL)中エチル7-ブロモヘプタノエート(7.821g、33mmol)の溶液を滴下した。混合物を12時間 20℃で攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)、表題生成物1301-161を白色固体として得た(2.44g、22%)：LCMS：338 [M+1] +, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.177(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.247-1.438(m, 7H)、1.480-1.553(m, 2H)、1.579-1.754(m, 2H)、2.245-2.294(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.972-4.063(m, 4H)、4.190-4.261(q, J =7.2, 14.1 Hz 2H)、6.958-6.986(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.358-7.404(m, 2H)、9.36(s, 1H).
【０３７４】
工程64b. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-メトキシベンゾエート(化合物1302-161)
DMF(15mL)中化合物1301-161(1.2g、3.55mmol)、ヨードメタン(0.504g、3.55mmol)および炭酸カリウム(1.47g、10.65mmol)を80℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1302-161を白色固体として得た(1.2g、97%)：LCMS：353 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.131-1.178(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.267-1.395(m, 7H)、1.478-1.574(m, 2H)、1.665-1.755(m, 2H)、2.242-2.291(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.792(s, 3H)、3.982-4.063(m, 4H)、4.229-4.300(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.025-7.052(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.418-7.424(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.529-7.562(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
【０３７５】
工程64c. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾエート(化合物1303-161)
酢酸(10mL)中化合物1302-161(1.2g、3.47mmol)の攪拌溶液に、20℃で発煙硝酸(2.18g、34.7mmol)を滴下した。反応混合物を20℃で1時間攪拌し、次いで、氷水に注入し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブライン、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1303-161を黄色油状物として得た(1.375g、98%)：LCMS：398 [M+1]+.
【０３７６】
工程64d. エチル2-アミノ-4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-メトキシベンゾエート(化合物1304-161)
1303-161(1.375g、3.46mmol)、エタノール(30mL)、水(10mL)および塩化水素(1mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。上記の溶液に、粉末鉄(2.0g、34.6mmol)を分割して添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物のpHを、10%水酸化ナトリウム溶液の添加によって8に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1304-161を黄色固体として得た(1.07g、84%)：LCMS：368 [M+1]+.
【０３７７】
工程64e. エチル7-(6-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1305-161)
化合物1304-161(1.07g、2.92mmol)、ギ酸アンモニウム(0.184g、3mmol)およびホルムアミド(10mL)の混合物を180℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却した。ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1305-161を褐色固体として得た(0.684g、67%)：LCMS：349 [M+1]+.
【０３７８】
工程64f. エチル7-(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1306-161)
生成物1305-161(0.684g、1.97mmol)および三塩化ホスホリル(20mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1306-161を黄色固体として得た(0.59g、82%)：LCMS：367 [M+1]+.
【０３７９】
工程64g. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-161)
イソプロパノール(10mL)中1306-161(336mg、0.92mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(140mg、0.92mmol)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物1307-161を黄色固体として得た(389mg、89%)：LCMS：476 [M+1]+.
【０３８０】
工程64h. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物161)
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2.5mL、3.75mmol)に、化合物1307-161(359mg、0.75mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物161を白色固体として得た(60mg、17%)：mp 238.5〜253.4℃, LCMS：463 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.55(m, 6H)、1.76-1.8(m, 2H)、1.96(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.96(s, 3H)、4.13(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.19(s, 1H)、7.20(m, 2H)、7.46(t, J =9 Hz, 1H)、7.78(d, J =7.5 Hz, 1H)、8.12-8.15(dd, J =2.4, 6.9 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、9.57(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０３８１】
実施例65：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物162)の調製
工程65a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-162)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1306-162(446mg、1.22mmol)、3-エチニルベンゼンアミン(142mg、1.22mmol)およびi-プロパノール(10mL)から表題化合物1307-162を黄色固体として調製した(253mg、46%収率)：LCMS：448 [M+1]+.
【０３８２】
工程65b.7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物162)
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-161(246mg、0.0.55mmol)およびメタノール新鮮調製ヒドロキシルアミン(2.0mg、2.75mmol)から表題化合物162を黄色粉末として調製した(20mg、8%)：LCMS：435 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.301-1.541(m, 6H)、1.740-1.792(m, 2H)、1.929-1.977(m, 2H)、3.959(s, 3H)、4.123(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.192(s, 1H)、7.176-7.221(m, 2H)、7.360-7.427(m, 1H)、7.831-7.890(m, 2H)、7.966(m, 1H)、8.504(s, 1H)、8.642(s, 1H)、9.547(s, 1H)、10.321(s, 1H).
【０３８３】
実施例66：7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物167)の調製
工程66a. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物1302-167)
化合物1302-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1301(1223mg、3.62mmol)、2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.834, 3.62mmol)、DMF(15mL)および炭酸カリウム(1.50g、10.86mmol)から表題化合物1302-167を黄色固体として調製した(1400mg、97%収率)：LCMS：397 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.152(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.264-1.405(m, 7H)、1.478-1.572(m, 2H)、1.663-1.730(m, 2H)、2.267(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.315(s, 3H)、3.650(t, J =5.4 Hz, 2H)、3.990-4.062(m, 4H)、4.089-4.119(m, 3H)、4.222-4.293(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.053(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.447-7.486(m, 1H)、7.539-7.567(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
【０３８４】
工程66b. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロベンゾエート(化合物1303-167)
化合物1303-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1302-167(1400mg、3.5mmol)、酢酸(10mL)および発煙硝酸から表題化合物1303-167を黄色油状物として調製した(1510mg、97%収率)：LCMS：442 [M+1]+.
【０３８５】
工程66c. エチル2-アミノ-4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物1304-167)
化合物1304-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1303-167(1500mg、3.4mmol)、粉末鉄(1.9g、34mmol)、エタノール(30mL)、水(10mL)および塩化水素(1mL)から表題化合物1304-167を黄色油状物として調製した(1210mg、97%収率)：LCMS：412 [M+1]+.
【０３８６】
工程66d. エチル7-(6-(2-メトキシエトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1305-167)
化合物1305-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1304-167(1210mg、2.9mmol)、ギ酸アンモニウム(0.184g、3mmol)およびホルムアミド(10mL)から表題化合物1305-167を黄色固体として調製した(859mg、85%収率)：LCMS：393 [M+1]+.
【０３８７】
工程66e. エチル7-(4-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1306-167)
化合物1306-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1305-167(859mg、2.2mmol)および三塩化ホスホリル(20mL)から表題化合物1306-167を黄色固体として調製した(572mg、63%収率)：LCMS：411 [M+1]+.
【０３８８】
工程66f. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-167)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1306-167(251mg、0.6mmol)、3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(90mg、0.6mmol)およびi-プロパノール(5mL)から表題化合物1307-167を黄色固体として調製した(238mg、76%収率)：LCMS：520 [M+1]+.
【０３８９】
工程66g. 7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物167)
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-167(232mg、0.45mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2mL、2.1mmol)から表題化合物167を黄色固体として調製した(20mg、9%収率)：LCMS：507 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.314-1.539(m, 6H)、1.754-1.801(m, 2H)、1.926-1.975(m, 2H)、3.368(s, 3H)、3.770(t, J =4.8 Hz, 2H)、4.135(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.267(t, J =4.8 Hz, 2H)、7.19(s, 1H)、7.440(t, J =8.4 Hz, 1H)、7.764-7.833(m, 2H)、8.095-8.126(dd, J =2.7, 6.9 Hz, 1H)、8.499(s, 1H)、8.612(s, 1H)、8.635(s, 1H)、9.555(s, 1H)、10.314(s, 1H)。
【０３９０】
実施例67：7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物168)の調製
工程67a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-168)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-167(320mg、0.78mmol)、3-エチニルベンゼンアミン(92mg、0.78mmol)、i-プロパノール(5mL)から表題化合物1307-168を黄色固体として調製した(214mg、56%収率)：LCMS：520 [M+1]+.
【０３９１】
工程67b. 7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物168)
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-178(204mg、0.42mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2mL、2.1mmol)から表題化合物168を黄色固体として調製した(30mg、15%収率)：LCMS：479 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.314-1.539(m, 6H)、1.754-1.800(m, 2H)、1.925-1.975(m, 2H)、3.370(s, 3H)、3.771(t, J =4.8 Hz, 2H)、4.131(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.186(s, 1H)、4.275(t, J =4.8 Hz, 2H)、7.19(d, J =7.5 Hz, 2H)、7.390(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.847-7.900(m, 2H)、7.975(s, 1H)、8.487(s, 1H)、8.636(s, 1H)、9.455(s, 1H)、10.316(s, 1H).
【０３９２】
実施例68：3-((5-(4-(3クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド(化合物174)の調製
工程68a. メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエート(化合物1402-174)
メチル2-アミノベンゾエート(23g、15.2mmol)を200mLの水および32mLの濃塩酸に溶解した。溶液を20℃まで冷却した。塩酸中一塩化ヨウ素の溶液を、28mLの濃塩酸を100mLの冷水で希釈し、ちょうど充分な粉砕氷を添加して温度を5℃にし、約2分間、一塩化物(25g、15.5mmol)中で攪拌することにより調製する。一塩化ヨウ素溶液を高速攪拌してメチル2-アミノベンゾエート溶液にする。メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエートは、ほぼ直後に粒状の褐色から紫色の沈殿物として分離する。混合物を1時間攪拌し、次いで、濾過し、冷水で洗浄し、次いで、真空で乾燥し、1402-174を固体として得る(17.8g、42%)：LC-MS：278 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.70(s, 3 H)、6.64(d, J =9.0 Hz, 1 H)、6.78(b, 2H)、7.47(dd, J1 =9.0 Hz, J2 =1.8 Hz, 1 H)、7.90(d, J =1.8 Hz, 1 H).
【０３９３】
工程68b. 6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(化合物1403-174)
メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエート(17.8g、64 mmmol)を300mLのホルムアミド中で190℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体生成物を濾過し、真空で乾燥した。形成された生成物1403-174をさらに精製せずに使用した(10g、56.1%)：LC-MS：273 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.46(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.10(m, 2H)、8.36(d, J =2.1 Hz, 1 H)、12.40(s, 1 H).
【０３９４】
工程68c. 4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(化合物1404-174)
6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(10g、37mmol)をPOCl3(100mL)中で一晩還流した。次いで、POCl3を真空で除去した。残渣をCH2Cl2(500mL)に溶解した。有機相を水(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。次いで、CH2Cl2を真空で除去し、1404-174を得た(5.7g、53%)：LC-MS：291 [M+1]+, 1H NMR(CDCl3)：δ 7.81(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.21(dd, J1 =9.0 Hz, J2 =1.8 Hz, 1 H)、8.65(d, J =1.8 Hz, 1 H)、9.06(s, 1 H).
【０３９５】
工程68d. N-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-6-ヨードキナゾリン-4-アミン(化合物1405-174)の合成
4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(5.7g、19.7mmol)および3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン(4.9g、19.7mmol)を、イソプロパノール(150mL)中で一晩還流した。混合物を室温まで冷却した。固体生成物を沈殿させ、濾過し、真空で乾燥した。生成物1405-174は充分純粋であり、さらに精製せずに使用した(7.4g、74.2%)：LC-MS：506 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 5.29(s, 2 H)、7.18(m, 1H)、7.33(m, 3H)、7.48(m, 1H)、7.66(m, 1H)、7.74(d, J =9.0 Hz, 1 H)、7.90(d, J =2.2 Hz, 1 H)、8.37(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.94(s, 1 H)、9.29(s, 1 H).
【０３９６】
工程68e. 5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-カルボアルデヒド(化合物1406-174)
N-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-6-ヨードキナゾリン-4-アミン(387mg、0.77mmol)および5-ホルミルフラン-2-イルボロン酸(129mg、0.92mmol)を、THF(10mL)、エタノール(5mL)およびEt3N(0.3mL)の混合物にN2雰囲気下で添加した。次いで、PdCl2(dppf)(26mg、0.03mmol)を混合物に添加した。混合物を一晩還流した。次いで、溶媒を真空で除去し、酢酸エチルを使用してシリカゲル上で残渣をクロマト処理し、生成物1406-174を得た(240mg、66.2%)：LC-MS：474 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 5.20(s, 2 H)、7.17(m, 1H)、7.29(m, 3H)、7.41(m, 2H)、7.74(m, 2H)、7.86(d, J =9.0 Hz, 1 H)、7.97(s,1 H)、8.31(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.56(s, 1 H)、8.96(s, 1 H)、9.66(s, 1 H)、10.11(s, 1 H).
【０３９７】
工程68f. エチル3-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)プロパノエート(化合物1407-174)
化合物1406-174(240mg、0.5mmol)およびエチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(77mg、0.5mmol)を10mLのTHFに溶解し、次いで、Et3N(0.1mL)を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いで、NaBH(AcO)3(148mg、0.7mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2/MeOH(100:5)を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物1407-174を得た(140mg、47.9%)：LC-MS：575 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.13(t, J =6.9 Hz, 3 H)、2.43(m, 2 H)、2.80(t, J =6.9 Hz, 3 H)、3.76(s, 2 H)、4.01(q, J =6.9 Hz, 2 H)、5.21(s, 2 H)、6.46(s, 1 H)、7.03(m, 1 H)、7.16(m, 1 H)、7.30(m, 3 H)、7.46(m, 1 H)、7.82(m, 2 H)、8.03(m, 1 H)、8.14(m, 1 H)、8.52(s, 1 H)、8.71(s, 1 H)、9.90(s, 1 H).
【０３９８】
工程68g. 3-((5-(4-(3-クロロ-4-(3- フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド(化合物174)
化合物1407-174(110mg、0.19mmol)を新鮮作製NH2OHメタノール溶液(1mL、1.76mol/L)に溶解した。混合物を30分間攪拌し、反応をTLCによってモニターした。HOAcを添加して反応混合物のpHを7に調整した。溶媒を真空で除去し、残渣を水(10mL)で洗浄した。生成物を分取液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物174を黄色固体として得た(41mg、37.2%)：Mp.170℃. LC-MS：562 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 2.14(t, J =6.9 Hz, 2 H)、2.77(t, J =6.9 Hz, 2 H)、3.79(s, 2 H)、5.25(s, 2 H)、6.45(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.03(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.18(m, 1 H)、7.31(m, 3 H)、7.45(m, 1 H)、7.72(m, 2 H)、8.00(m, 1 H)、8.15(d, J =7.5 Hz, 1 H)、8.53(s, 1 H)、8.71(s, 2 H)、9.92(s, 1 H).
【０３９９】
実施例69：6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物177)の調製
工程69a. メチル6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)ヘキサノエート(化合物1407-177)
化合物1407-174(実施例68)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1406-174(960mg、2.0mmol)およびメチル6-アミノヘキサノエート塩酸塩(362mg、2mmol)から表題化合物1407-177を調製した(260mg、21.6%収率)：LCMS：603 [M+1]+.
【０４００】
工程69b. 6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘキサンアミド(化合物177)
化合物174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1407-177(100mg、0.17mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(1mL、1.76mol/L)
から表題化合物177を白色固体として調製した(22mg、22%収率)：Mp. 121℃. LC-MS：604 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.03(t, J =6.0 Hz, 2 H)、1.18(m, 2 H)、1.47(m, 4 H)、1.92(t, J =6.0 Hz, 2 H)、2.54(m, 2 H)、3.41(s, 1 H)、3.78(s, 2 H)、5.26(s, 2 H)、6.40(s, 1 H)、7.02(s, 1 H)、7.17(m, 1 H)、7.29(m, 3 H)、7.46(m, 1 H)、7.76(m, 2 H)、7.99(s, 1 H)、8.16(d, J =8.1 Hz, 1 H)、8.53(s, 1 H)、8.70(m, 2 H)、9.90(s, 1 H)、10.33(s, 1 H).
【０４０１】
実施例70：7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物178)の調製
工程70a. エチル7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)ヘプタノエート(化合物1407-178)
化合物1407-174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1406-174(960mg、2.0mmol)およびメチルエチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩酸塩(418mg、2mmol)から表題化合物1407-178を調製した(270mg、21.4%収率)：LCMS：631 [M+1]+.
【０４０２】
工程70b. 7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物178)
化合物174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1407-178(110mg、0.17mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(1mL、1.76mol/L)から表題化合物178を白色固体として調製した(25mg、25%収率)：Mp. 120℃. LC-MS：618 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.22(m, 4H)、1.42(m, 4H)、1.90(t, J =7.5 Hz, 2 H)、2.54(m, 2H)、3.76(s, 2 H)、5.24(s, 2 H)、6.42(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.01(d, J =3.0 Hz, 1 H),, 7.19(m, 1 H)、7.31(m, 3 H)、7.44(m, 1 H)、7.70(m, 2 H)、7.99(s, 1 H)、8.14(m, 1 H)、8.52(s, 1 H)、8.69(m, 2 H)、9.89(s, 1 H)、10.30(s, 1 H).
【０４０３】
実施例71：7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物198)の調製
工程71a. 2-クロロ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼン(化合物1502)
2-クロロ-4-ニトロフェノール(35g、0.2mol)、m-フルオロ(furo)ベンジルブロミド(45.4g、0.24mol)、K2CO3(55.2g、0.4mol)およびアセトン(800mL)の混合物を30℃で16時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物1502を黄色固体として得た(55.0g、99%収率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.33(d, J =3.3 Hz, 1H)、8.21-8.26(m, 1H)、7.42-7.50(m, 2H)、7.29-7.33(m, 2H)、7.16-7.22(m, 1H)、5.39(s, 2H)。LC-MS：282(M+1).
【０４０４】
工程71b. 3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンアミン(化合物1503)
1502(15g、53.4mmol)、鉄粉末(30g、0.534mol)、濃塩酸(5.4mL)、エタノール(360mL)および水(120mL)の混合物を2時間還流した。次いで、高温溶液を濾過し、濾液を濃縮し、生成物1503を固体として得た(11.0g、82%収率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.45(m, 1 H)、7.21-7.26(m, 2H)、7.09-7.16(m, 1H)、6.90(d, J =8.7 Hz, 1H)、6.63-6.34(m, 1H)、6.44(dd, J1, J2 =8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H)、5.01(s, 2H)、4.94(s, 2H)。LC-MS：252(M+1).
【０４０５】
工程71c. 酢酸4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イルエステル(化合物1504-198)
イソプロパノール(20mL)中化合物0204(スキーム2)(0.85g、3.8mmol)および3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンアミン(1503)(1.26g、5.0mmol)
の混合物を攪拌し、90℃で20分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を単離した。固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物1504-198を暗黄色固体として得た(1.5g、90%)。LC-MS：438[M+1]+.
【０４０６】
工程71d. 4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-オール(化合物1505-198)
メタノール(40mL)/水(40mL)中化合物1504-198(1.5g、3.4mmol)および水酸化リチウム一水和物(onohydrate)(0.29g、6.9mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体を水で洗浄し、乾燥し、表題化合物1505-198を黄色固体として得た(1.2g、89%)。LC-MS：395[M+1]+.
【０４０７】
工程71e. 7-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イルオキシ}-ヘプタン酸エチルエステル(化合物1506-198)
DMF(5mL)中化合物1505-198(0.12g、0.30mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(72mg、0.30mmol)およびK2CO3(165mg、1.2mmol)の混合物を攪拌し、60℃まで一晩加熱した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体をエーテルで洗浄し、TLCによって精製し、表題化合物1506-198を黄色固体として得た(80mg、48%)。LC-MS：551 [M+1]+：1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.15(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.46(m, 8H)、1.79(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.24(s, 1H)、4.02(d, J1=6.6 Hz, J2 =14.4 Hz, 2H)、4.12(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.24(s, 2H)、7.15(m, 1H)、7.45(m, 3H)、7.48(m, 2H)、7.85(d, J =2.7 Hz, 1H)、7.98(d, J =2.7 Hz, 1H)、8.47(s, 1H)、9.57(s, 1H).
【０４０８】
工程71f. 7-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-キナゾリン-6-イルオキシ}-ヘプタン酸ヒドロキシアミド(化合物198)
化合物1506-198(70mg、0.13mmol)に、新鮮調製ヒドロキシルアミンメタノール溶液(0.5mL、0.89mmol)を添加した。反応過程をTLCによってモニターした。反応終了後、混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、表題化合物198を黄色固体として得た(35mg、46%)：LC-MS：539 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.50(m, 8H)、1.79(t, J =6.6 Hz, 2H)、3.24(s, 1H)、1.95(m, 2H)、4.12(t, J =5.1 Hz, 2H)、5.24(s, 2H)、7.15(m, 1H)、7.45(m, 3H)、7.48(m, 2H)、7.70(d, J =2.7 Hz, 1H)、7.87(s, 1H)、7.97(s, 1H)、 8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、9.70(s, 1H)、10.35(s, 1H).
【０４０９】
実施例72：7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物199)の調製
工程72a. 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物1504-199)
イソプロパノール(10mL)中0105(スキーム1)(253mg、1.0mmol)および1503(252mg、1.0mmol)の混合物を攪拌し、1時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。固体を乾燥し、表題化合物1504-199を淡色固体として得た(420mg、90%)：LCMS：468 [M+1]+.
【０４１０】
工程72b. 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物1505-199)
メタノール(20mL)およびH2O(10mL)中化合物1504-199(418mg、0.89mmol)、LiOH・H2O(126mg、3.0mmol)の混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物1505-199を淡白色固体として得た(376mg、99%)：LCMS：426 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6)：δ 3.97(s, 3H)、5.24(s, 2H)、7.19(m, 3H)、7.32(m, 2H)、7.48(m, 1H)、7.74(m, 2H)、8.04(d, J =2.4 Hz, 1H)、8.43(s, 1H)、9.35(s, 1H)、9.66(s, 1H).
【０４１１】
工程72c. エチル7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1506-199)
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中化合物1505-199(170mg、0.4mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(95mg、0.4mmol)および炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)の混合物を攪拌し、70℃まで4時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、沈殿物を回収し、乾燥し、表題化合物1506-199を黄色固体として得た(89mg、38%)：LCMS：582 [M+1]+.
【０４１２】
工程72d. 7-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-   メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)-N-ヒドロキシヘプタンアミド(化合物199)
化合物1506-199(88mg、0.15mmol)および1.77mol/Lの新鮮調製NH2OH/MeOH(3mL、5.3mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物199を淡黄色固体として得た(48mg、56%)：LCMS：569 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.35(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.98(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.13(m, 2H)、5.26(s, 2H)、7.19(m, 2H)、7.36(m, 3H)、7.48(m, 1H)、7.69(m, 1H)、7.80(s, 1H)、7.95(d, J =2.7 Hz, 1H)、8.45(s, 1H)、8.68(s, 1H)、9.43(s, 1H)、10.36(s, 1H).
【０４１３】
生物アッセイ：
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る：
【０４１４】
(a) 試験化合物がEGFRキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
化合物がレセプターキナーゼ（EGFR）活性を阻害する能力を、HTScanTM EGF Receptor Kinase Assay Kits（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を使用してアッセイした。EGFRチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトEGFR（His672-Ala1210）（GenBank受託番号NM_005228）を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて産生されるGST-キナーゼ融合タンパク質として得られた。タンパク質は、グルタチオンアガロースを用いたワンステップアフィニティークロマトグラフィーで精製した。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド（EGFR、ビオチン-PTPB1(Tyr66)のリン酸化を検出した。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験した。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG（PerkinElmer, #AD0124）、DELFIA(登録商標)増強溶液（PerkinElmer, #1244-105）、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート（PerkinElmer, AAAND-0005）からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出した。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位（RFU）として記録した。データはGraphPad Prism（v4.0a）を用いてプロットし、IC50はシグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
【０４１５】
試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mM作業ストック濃度を得た。それぞれのアッセイは、以下のように設定した：100μlの10mM ATPを1.25mlの6mM基質ペプチドに添加した。混合物をdH2Oで2.5mlに希釈して、2X ATP/基質カクテルを作製した（[ATP]=400mM、[基質]=3mM）。酵素を、-80℃から氷中にすぐに移した。酵素を氷上で解凍した。4℃で簡単に微小遠心分離を行い、液体をバイアルの底に落とした。すぐに氷中に戻した。10μlのDTT（1.25mM）を2.5mlの4X HTScanTMチロシンキナーゼバッファ（240mM HEPES pH7.5、20mM MgCl2、20mM MnCl、12mM NaVO3）に添加して、DTT/キナーゼバッファを作製した。1.25mlのDTT/キナーゼバッファを酵素チューブに移して4X反応カクテルを作製した（[酵素]=4X反応カクテル中、4ng/μL）。12.5μlの4X反応カクテルを、12.5μl/ウェルの前もって希釈した目的の化合物（通常およそ10μM）と、5分間、室温でインキュベートした。25μlの2X ATP/基質カクテルを25μl/ウェルのプレインキュベートした反応カクテル/化合物に添加した。反応プレートを室温で30分間インキュベートした。反応を止めるために50μl/ウェルのストップバッファ（50mM EDTA、pH8）を添加した。25μlのそれぞれの反応物および75μlのdH2O/ウェルを、96ウェルストレプトアビジンコートプレートに移して、室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/T（PBS、0.05％ Tween-20）で3回洗浄した。一次抗体、ホスホ-チロシンmAb（P-Tyr-100）を、1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含んだPBS/Tで1:1000に希釈した。100μl/ウェルの一次抗体を添加した。室温で60分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで3回洗浄した。Europium標識抗マウスIgGを、1％BSAを含んだPBS/Tで1:500に希釈した。100μl/ウェルの希釈抗体を添加した。室温で30分間インキュベートした。200μl/ウェルのPBS/Tで5回洗浄した。100μl/ウェルのDELFIA(登録商標)増強溶液を添加した。室温で5分間インキュベートした。615nmの蛍光発光を適当な時間分解プレートリーダーで検出した。
【０４１６】
(b) 試験化合物がEGF-刺激性EGFRリン酸化を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
細胞がほぼコンフルエント（細胞）（約1.5x107）になるまで、標準的な組織培養法を使用して、A431細胞をT75フラスコ中で増殖させた；D-MEM、10％ FBS）。滅菌条件下で、96ウェルマイクロプレートのウェル当たり、100μlの細胞懸濁物を分注した（1ウェル当たりx細胞をプレーティングした）。細胞をインキュベートし、ウェルごとの濃度がコンフルエントに達するまで、およそ3日間細胞濃度をモニターする。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルから完全に培地を除去した。培地を、1ウェル当たり50μlの前もって温めた無血清培地に変え、4〜16時間インキュベートした。前もって温めたD-MEMを用いて、インヒビターの終濃度が10μM〜90pMとなるようにインヒビターの2倍連続希釈物を作製した。A431細胞プレートの培地を除去した。細胞に、100μlの連続希釈インヒビターを添加し、1〜2時間インキュベートした。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルからインヒビターを除去した。休止細胞用の無血清培地（モック）または100ng/mlのEGFを含む無血清培地のいずれかを添加した。1ウェル当たり、100μlの休止/活性化培地を使用した。37℃で7.5分間インキュベーションした。手動または吸引により活性化または刺激培地を除去した。1X PBS中4％ホルムアルデヒドで細胞を即座に固定した。室温で、振盪せずに、ベンチトップ上で20分間インキュベーションした。0.1％ Triton X-100を含む1X PBで、1回の洗浄当たり5分間、5回洗浄した。固定用液を除去した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μlのTriton洗浄溶液（1X PBS + 0.1％ Triton X-100）を添加した。洗浄して、室温で5分間、回転器の上で振盪させた。洗浄液を手動で除去して、洗浄工程を4回以上繰り返した。マルチチャンネルピペッターを使用して、各ウェルに100μlのLI-COR Odysseyブロッキングバッファを添加して、細胞/ウェルをブロッキングした。回転器上、適当な振盪で、室温で90分間ブロッキングした。Odysseyブロッキングバッファを含むチューブに2種類の一次抗体を添加した。ウェルに添加する前に、一次抗体溶液をよく混ぜた（Phospho-EGFR Tyr1045、（ウサギ；1:100希釈；Cell Signaling Technology, 2237; Total EGFR, マウス；1:500希釈；Biosource International, AHR5062）。ブロッキング工程からブロッキングバッファを除去して、40μlの所望の一次抗体またはOdysseyブロッキングバッファ中の抗体を添加して、各ウェルの底を覆った。対照ウェルには100μlのOdysseyブロッキングバッファのみを添加した。室温で緩やかに振盪しながら、一次抗体と共に一晩インキュベートした。大量のバッファを用いて、1xPBS + 0.1％ Tween-20でプレートを5回、緩やかに振盪しながら室温で5分間洗浄した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。蛍光標識された二次抗体をOdysseyブロッキングバッファに希釈した（ヤギ抗マウスIRDyeTM 680（1:200希釈；LI-CORカタログ番号926-32220）ヤギ抗ウサギIRDyeTM 800CW（1:800希釈；LI-CORカタログ番号926-32211）。抗体溶液をよく混合し、40μlの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。室温で緩やかに振盪して、60分間インキュベートした。インキュベーション中、プレートを遮光した。大量のバッファを使用して、1xPBS + 0.1％ Tween-20でプレートを5回、室温で5分間、緩やかに振盪しながら洗��した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。最後の洗浄の後、ウェルから洗浄溶液を完全に除去した。プレートを逆さまにして、ペーパータオル上に緩やかにタップまたはブロットして、洗浄バッファの残りを除去した。Odyssey近赤外線画像化システムを使用して、700および800チャンネルの両方の検出でプレートをスキャンした（IRDyeTM 680抗体について700nm検出およびIRDyeTM 800CW抗体について800nm検出）。Odysseyソフトウェアを使用して、全体対リン酸化タンパク質の比（700/800）を決定し、Graphpad Prism（V4.0a）で結果をプロットした。GraphPad Prism（v4.0a）を使用してデータをプロットし、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。
【０４１７】
(c) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ。
HDAC蛍光測定アッセイキット（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA）を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位（RFU）として記録した。GraphPad Prism（v4.0a）を用いてデータをプロットし、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。それぞれのアッセイは以下のように設定した：全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ（50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2）で1:29に希釈した。トリコスタチンA（TSA、陽性対照）および試験化合物の希釈物をアッセイバッファ（5xの終濃度）で調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した（50倍=2x最終）。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した（例えば、50μl+950μlアッセイバッファ）。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した（例えば、1ml中10μl；1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM；HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM）。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度（例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質（25μl）を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤（50μl）を添加して反応を停止させた。プレートを室温（25℃）で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
【０４１８】
以下の表Bには、本発明のそれぞれの化合物およびHDACおよびEGFRアッセイにおけるそれらの活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級：IC50についてI≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μMを使用した。
【０４１９】
0005580592.tif 000060
0005580592.tif 000061
【０４２０】
細胞増殖アッセイを使用して、数種類の異なる細胞株に対して代表的な複数の化合物をアッセイした：
【０４２１】
細胞増殖アッセイ：
種々の濃度の化合物と共に、96ウェル平底プレートのウェル当たり、5,000〜10,000個の癌細胞株をプレーティングした。0.5％のウシ胎児血清の存在下で72時間、細胞を化合物と共にインキュベートした。アデノシン3リン酸（ATP）含有アッセイにより、Perkin Elmer ATPliteキットを用いて増殖阻害を評価した。ATPliteは、ホタルルシフェラーゼに基づくATPモニタリングシステムである。簡単に、25μlの哺乳動物細胞溶解液を、1ウェル当たり50μlのフェノールレッド非含有培地に添加して、細胞を溶解してATPを安定化させた。次いで、25μlの基質溶液をウェルに添加し、続いて発光を測定した。
【０４２２】
結果を以下の表Cに示す。これらのアッセイにおいて、IC50について以下の等級を使用した：I≧10μM、10μM＞II＞1μM、1μM＞III＞0.1μM、およびIV≦0.1μM。
【０４２３】
0005580592.tif 000062
【０４２４】
図1は、EFGR酵素アッセイおよびHDAC酵素アッセイにおいて、化合物6および12などの本発明の化合物はエルロチニブおよびSAHAよりも活性が高いことを示す。EFGR酵素アッセイにおいて、本発明の化合物は、エルロチニブよりもおよそ15〜20倍能力が高い。HDAC酵素アッセイにおいて、本発明の化合物は、SAHAよりもおよそ5〜10倍能力が高い。
【０４２５】
図2は、SAHAおよびエルロチニブそれぞれと比較した際の、化合物12によるヒストンアセチル化およびEGFRリン酸化の改善を示す。キナーゼ（EGFR）および非キナーゼ（HDAC）の癌の両方に対する阻害は化合物12により標的化される。
【０４２６】
表Dは、本発明の化合物の有効性を示す。例えば、化合物12は、種々の癌細胞株においてエルロチニブおよびSAHAよりも活性が高い（μMでIC50）。5種類の主要な癌（肺、乳房、前立腺、結腸、および脾臓）由来の細胞株は、エルロチニブおよびSAHAの組合せよりも化合物12に対して良好に反応する。驚くべきことに、本発明の化合物は、Tarceva(登録商標)およびIressa(登録商標)に対して抵抗性を示す細胞株に対しても活性である。これらのアッセイにおいて、IC50について以下の等級を使用した：D≧5μM、5μM＞C≧0.5μM、0.5μM＞B≧0.05μM、およびA≦0.05μM。
【０４２７】
0005580592.tif 000063
【０４２８】
図3は、数種類の異なる癌細胞株に対して抗増殖活性が高いものの例を示す。図3はさらに、本発明の化合物はSAHA単独、エルロチニブ単独、ならびにSAHAおよびエルロチニブ併用よりも高い能力を有することを示す。
【０４２９】
図4は、結腸癌細胞および乳癌細胞におけるアポトーシス誘導の化合物12の有効性を示す。化合物12は、増加したカスパーゼ3＆7活性によって測定されるように、およそ4〜11倍高い細胞アポトーシスを誘導した。エルロチニブは、＜20μMの濃度では不活性であった。エルロチニブに対して、化合物12により示される高い有効性は、本発明の化合物を使用してエルロチニブに対して抵抗性を示す腫瘍細胞を治療できることを示唆する。
【０４３０】
図5〜10は、種々の腫瘍細胞異種移植片モデルにおける、化合物12の有効性を示す。以下の表Eに、図5〜10に示される結果を与えるために行ったインビボ実験をまとめる。
【０４３１】
0005580592.tif 000064
【０４３２】
インビボ実験の代表的なプロトコールは以下の通りである：
1〜10x106ヒト癌細胞を胸腺欠損（nu/nu）マウスの皮下に移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したところで、尾静脈注射によりマウスを化合物で処理した。典型的な有効性試験には、通常、1つの陰性対照、1つの陽性対照、および同一の化合物の3種類の用量レベルに対して3つの試験群を含む5群（1群あたり8〜12マウス）が必要とされる。通常通り、1つの典型的な試験に対して、7-7-5（オン-オフ-オン）投薬計画を使用した。1週間に2回、電子カリパスで腫瘍の大きさを測定し、重量計で体重を測定した。試験の終了時に安楽死させたマウスから腫瘍を取り出した。それぞれの腫瘍の1/2をドライアイスで凍結して、PKまたはウェスタンブロット解析のために-80℃で保管した。もう半分はホルマリンで固定した。固定した組織を処理してパラフィンに包埋し、免疫組織化学染色のために切片にした。
【０４３３】
HER2についての放射性同位体アッセイのプロトコール
10nM HER2および0.1mg/ml polyEYを反応バッファに入れて、2mM MnCl2、1μM ATPおよび終濃度1％ DMSOを添加した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。ATPの変換速度は22％であった。
【０４３４】
HER2（受託番号：GenBank X03363）の特徴は以下の通りである：
Sf9昆虫細胞中でバキュロウイルスにより発現されるN-末端GST-タグ組換えヒトHER2アミノ酸679-1255。SDS PAGEおよびCoomassieブルー染色による純度＞90％。MW=91.6kDa。1単位の活性を、最終濃度100μMのATPで、30℃で1分当たりに30μg/ml Poly（Glu:Tyr）4:1基質に取り込まれる1nmolのリン酸塩として規定した場合、比活性40U/mg。酵素は、25mM Tris-HCl、pH8.0、100mM NaCl、0.05％ Tween-20、50％グリセロール、10mM還元グルタチオン、および3mM DTT中。
【０４３５】
参考文献：
1. Meyer, M. et al., EMBO J. 18, 363-374 (1999)
2. Rahimi, N. et al., J. Biol Chem 275, 16986-16992 (2000)
【０４３６】
本発明の化合物は種々のキナーゼに対し活性であることがわかる。例えば、表Fは、キナーゼアッセイのパネル中の化合物12の阻害を示す。さらに、化合物12は、Her-2アッセイにおいてエルロチニブよりも活性が高い。
【０４３７】
0005580592.tif 000065
【０４３８】
実施例73：化合物12のCaptisol製剤の調製
A. 30％ Captisol中の25、30、40、50および60mg/mlの化合物12の溶液の調製
(i) 酒石酸を使用
0.9gのCaptisolを含むバイアルに2.7mlの水を添加して30％のCaptisol製剤を調製した。次いで混合物をボルテックスで混合して、約3mlの透明な溶液を得た。
【０４３９】
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を25mgの化合物12および8.6mgの酒石酸を含むバイアルに添加して、得られた混合物を30℃で15〜20分間、ボルテックスまたは超音波破砕で混合し、透明な黄色がかった溶液を得た。得られた溶液は室温で安定である。
【０４４０】
溶液12の30mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を30mgの化合物12および10.4mgの酒石酸（1.0当量）を含むバイアルに室温で添加した。
【０４４１】
化合物12の40mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を40mgの化合物12および17.9mgの酒石酸（1.3当量）を含むバイアルに36℃で添加した。
【０４４２】
Captisol中の50mg/ml化合物12の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisolを50mg化合物12、22.5mg酒石酸（1.3当量）に37℃で添加した。
【０４４３】
Captisol中の60mg/ml化合物12の製剤を調製するために、30％ Captisolを60mgの化合物12および26.9mgの酒石酸（1.3当量）を含むバイアルに36℃で添加した。溶液を1X水および2XD5Wで希釈した。希釈した溶液は室温で＞12時間安定である。
【０４４４】
(ii) クエン酸を使用
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を25mgの化合物12および11.1mgのクエン酸（1.0当量）を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
【０４４５】
(iii) 塩酸を使用
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を25mgの化合物12および57.5μlの塩酸（1.0当量）を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
【０４４６】
(iiii) ナトリウム塩を使用
化合物12の7.5mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30％ Captisol溶液を7.5mgの化合物12、ナトリウム塩を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
【０４４７】
B. 溶液の濾過
A (i)の化合物12の製剤を、＞98％回収率で0.2μm滅菌済みフィルターを通して濾過した。
【０４４８】
C. 凍結乾燥物の調製
A (i)およびA (iii)の化合物12（25mg/ml）の製剤を凍結乾燥させて黄色粉体の凍結乾燥物を作製した。
【０４４９】
A (i)の製剤から得られた凍結乾燥物は、以下の温度、-20℃、室温、および40℃で少なくとも2週間化学的に安定であった。分解を生じることなく、4℃で2週間よりも長く保存することが可能である。A (iii)から得られた凍結乾燥物は-20℃で少なくとも2週間安定であった。
【０４５０】
D. 希釈試験
A (i)の化合物21の製剤をD5W（10、20、および50倍）で希釈すると、化学的に安定であり、沈殿することなく溶液状態で維持された（＞48時間）。
【０４５１】
A (ii)、A (iii)およびA (iiii)の化合物12の製剤をD5W（10倍）で希釈すると、沈殿することなく溶液状態で維持された（＞12時間）。
【０４５２】
実施例74：CAPTISOL中で調製した化合物12のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩または錯体の特性
式Iの試験化合物のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩を30％ CAPTISOL溶液中で調製し、以下について試験した：
【０４５３】
表Gは、化合物12のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩の生理化学的、薬物動態的（PK）および薬力学的（PD）な特性を示す。
【０４５４】
0005580592.tif 000066
【０４５５】
実施例75：A549 NSCLC異種移植片モデルにおける30％ CAPTISOL中の化合物12の組成物、および基本型EGFRiであるエルロチニブの抗腫瘍活性の比較
30％ CAPTISOL中の化合物12の投与により、NSCLC異種移植片モデルの腫瘍増殖が弱められた。図11Aに示すように、24時間後、動物を化合物12で処理すると150％の腫瘍サイズの増加が示されたが、動物をビヒクルで処理すると約240％の腫瘍サイズの変化が示された。図11Bに示すように、Erolotinibでの動物の処理では対照と比較して有意に効果を及ぼさなかった。
【０４５６】
実施例76：HPAC膵臓癌細胞における30％ Captisol中の化合物12の組成物の効果
30％ CAPTISOL中の120mg/kgの化合物12、50mg/kgのエルロチニブまたはビヒクルを動物に毎日投与して、経時（日数）的な腫瘍サイズの変化を測定した。図12Aに示すように、30％ CAPTISOL中の120mg/kgの化合物12の投与（iv/ip）は、エルロチニブ（po）またはビヒクルのいずれよりも大きく腫瘍増殖の低下を生じた。
【０４５７】
マウス、ラットおよびイヌにおける薬物動態試験
実施例77〜83について使用した実験方法は以下の通りである。
動物：マウス（CD-1、オス、25〜30g）、ラット（Spraque Dawle、260〜300g）およびイヌ（ビーグル、オス、9〜11kg）をPK試験に使用した。動物にはペレット飼料および水が制約なしに与えられ、23±1℃の室温条件、湿度50〜70％、12時間明/12時間暗周期で維持された。
【０４５８】
薬物の調製および投与. 等モル濃度の酒石酸またはHClまたはクエン酸、またはNaOHを添加した30％ CAPTISOLに化合物12を溶解した。化合物は静脈（iv）注入で投与した。それぞれの動物に対するiv注入の条件を以下に示す：
マウス：20mg/kgおよび60mg/kg、2分間、i.v. 注入
ラット：20mg/kg、5分間、i.v. 注入
ビーグル：25mg/kg、30分間、i.v. 注入。
【０４５９】
血液および組織試料回収. 血液は種々の時点でヘパリンナトリウム抗凝血剤を含むチューブに回収した。遠心分離により血漿を分離して解析まで-40℃に保管した。
【０４６０】
血漿試料抽出. 血漿試料はタンパク質沈殿により調製した。血漿試料に内部標準を添加した。50μlの血漿を150μlのアセトニトリルと混合して、ボルテックスにかけ、10000rpmで10分間遠心分離した。次いで上清をLC/MS/MSにインジェクトした。
【０４６１】
試料を、血漿について作製した標準と比較した。これらの標準は連続希釈して調製した。内部標準を、標準と共に血漿に添加した。
【０４６２】
組織試料抽出. 抽出には肺および結腸の試料（20〜200mg）を使用した。組織を0.8mlの水で均質化した。内部標準を組織均質物に添加した。均質物を1ml酢酸エチルで3回抽出した。蒸発させた後、LC/MS/MSアッセイのために残渣を0.1mlのアセトニトリル中で再構成した。
【０４６３】
LC/MS/MS解析方法。
LC条件は以下の通りである：
LC装置：Agilent HPLC 1100シリーズ
オートサンプラー：Agilent G1367Aオートサンプラー
解析カラム：YMC Pro C18 S3（3μ、2.0*50mm、120Å）
ガードカラム：YMC Pro C18 S3ガードカラム（3μ、2.0*10mm、120Å）
カラム温度：常温
移動相：A：アセトニトリル:水:ギ酸（5:95:0.1、v/v/v）
B：アセトニトリル:水:ギ酸（95:5:0.1、v/v/v）
LC勾配プログラム  0〜1分：移動相A：100％
1〜2.5分：移動相A：100％〜20％
2.5〜3分：移動相A：20％
3〜4分：移動相A：20％〜100％
流速：200μl/分
オートサンプラー温度：常温
注入容量：5μl
【０４６４】
質量分析条件は以下の通りである：
装置：PE Sciex API 3000
インターフェイス：Turbo Ion Spray（TIS）
極性：陽イオン
スキャン：Multiple Reaction Monitoring（MRM）
【０４６５】
マウスおよびラットにおける単回または反復投与毒性試験
毒性試験に使用した実験方法を以下の通りに記載する：
実験設計：
1. マウスにおけるMTD単回投与
a. CD-1マウス、オス、24〜26g
b. 0、50、100、200、400mg/kgで投与、iv注入2分
c. 集団当たり8匹のマウス
2. ラットにおけるMTD単回投与
a. Sprague Dawley、オスおよびメス、240〜260g
b. 0、25、50、100、200mg/kgで投与、iv注入5分
c. 集団当たり6匹のラット（3匹のオスおよび3匹のメス）
3. マウスにおける7日間MTD反復投与
a. CD-1マウス、オス、24〜26g
b. 0、50、100、200mg/kg/日で投与、ip
c. 集団当たり6匹のマウス
d. 血液検査のために、7日目の最後の投与の2時間後に血液および器官を回収する
4. ラットにおける7日間MTD反復投与
a. Sprague Dawley、オスおよびメス、220〜250g
b. 25、50、100、200mg/kg/日で投与）iv注射5分
c. 集団当たり6匹（3匹のオスおよび3匹のメス）
d. 血液検査のために、7日目の最後の投与の2時間後に血液および器官を回収する
【０４６６】
化合物調製
等モル濃度の酒石酸を含んだ30％ Captisol中に化合物を溶解した。ストック溶液：30％ Captisol中25mg/ml酒石酸形態、1ml/バイアル、-40℃で保存。例えば、1000mgの化合物、345mgの酒石酸（化合物1mg当たり0.345mg酒石酸）および40mlの30％ Captisol、または1000mgの化合物、2.3ml 1N HCl（化合物1mg当たり2.3μl 1N HCl）、12g Captisol、40mlまで水を添加。使用前にストック溶液を30％ CAPTISOLに希釈する。
【０４６７】
実施例77：静脈投与後の血漿、肺および結腸における試験塩の薬物動態
静脈投与（iv）後の化合物12の、血漿、肺および結腸における経時（時間）的な濃度（ng/ml）を測定するために、30％ CAPTISOL中の化合物12の20mg/kgの塩酸、クエン酸塩、ナトリウムおよび酒石酸塩をマウスに静脈投与した。これらの試験の結果を図13に示す。そこで示すように、ナトリウム、塩酸および酒石酸の塩について同様の血漿および組織薬物動態が観察された。
【０４６８】
実施例78：マウスにおける化合物12製剤の薬物動態試験
30％ CAPTISOL中の20mg/kgおよび60mg/kgの化合物12の塩酸塩をマウスに静脈（iv）投与および腹腔内（ip）投与して、半減期（t1/2）、最大観察濃度（Cmax）および曲線下面積（AUC）を測定した。以下の表Hに示すように、静脈投与の場合には化合物12の濃度は投与に比例したが、腹腔内投与の場合にはそうではなかった。組織中の化合物12の半減期は血漿中のものよりも長かった。
【０４６９】
0005580592.tif 000067
【０４７０】
実施例79：ラットにおける化合物12製剤の薬物動態試験
30％ CAPTISOL中20mg/kgおよび60mg/kgの化合物12の塩酸塩をラットに投与（iv）して、血漿中の30時間にわたって化合物の濃度（ng/ml）を測定した。図14に示すように、ラットの血漿中の化合物12の濃度は投与された化合物12の用量に比例した。
【０４７１】
実施例80：マウスにおける化合物12製剤での単回IV投与毒性試験
30％ CAPTISOL中の化合物12（25、50、100、200または400mg/kg）の単回投与用量をマウスに（iv）投与して、9日間にわたり体重の変化を測定して化合物12の種々の用量の毒性を評価した。図15に示すように、化合物12の200mg/kgまでの投与では、体重の有意な変化は見られなかった。
【０４７２】
実施例81：化合物12製剤を使用したマウスにおける7日間反復IP毒性試験
30％ CAPTISOL中の7日間にわたる化合物12の反復投与用量（25、50、100、200または400mg/kg）をマウスに（ip）投与して、7日間にわたる体重の変化を測定した。図16に示すように、化合物12の100mg/kgまでの反復投与では、体重の有意な変化は生じなかった。
【０４７３】
実施例82：化合物12を使用したラットにおける単回投与IV毒性試験
30％ CAPTISOL中の化合物12の単回投与用量（25、50、100または200mg/kg）をラットに（iv）投与して、8日間にわたる体重の変化を測定して化合物12の種々の用量の毒性を評価した。図17に示すように、200mg/kgまでの投与では、体重の有意な変化は生じなかった。
【０４７４】
本明細書に言及される特許および科学論文は、当業者が利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開米国特許出願は、参照により援用される。本明細書に引用される全ての公開外国特許および特許出願は、本明細書に参照によって援用される。本明細書に引用される全てのその他の公開文献、書類、原稿および科学論文は、本明細書に参照によって援用される。
【０４７５】
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され記載されるが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更が本明細書中になされ得ることが当業者には理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ−ｂ】
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【図３ｃ−ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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