(57)【要約】Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤として有用な化合物を提供する。式：2008120655.tif 000066（式中、Ｒ１は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり、Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2008120655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008120655.tif 000064
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｙは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
ｎは１〜６の整数である。ただし、Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキルであり、かつＸが−Ｏ−である場合、Ｒ２は置換されていてもよいピラノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはチアゾリジンジオン−５−イルメチルで置換されたアリールではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルである、請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化２】
2008120655.tif 000065
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｙは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
ｎは１〜６の整数である。ただし、Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキルである場合は、Ｒ２はトリフルオロメチル基で置換されたピリジル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、Ｒ１が非置換のシクロヘキシルかつＸが−Ｏ−である場合は、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルまたは非置換のベンジルではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよい炭素数７以上のシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルである請求項５〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が置換されていてもよいシクロオクチルである請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである請求項５〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルである請求項５〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項４〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜３、１２および１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１６】
糖尿病治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１７】
糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素（１１βhydroxysteroid dehydrogenase type 1）（以下、１１β−ＨＳＤ−１とする）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ＨＳＤ−１は、不活性型ステロイドである１１β−デヒドロステロイドを活性型ステロイドに変換する酵素であり、生体の基礎代謝において重要な意義を有すると考えられている（非特許文献１）。また、この１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスでは肥満やストレスに伴う高血糖に対して抵抗性を有する（非特許文献２）。さらに、ヒトにおいても１１β−ＨＳＤ−１阻害薬であるカルベノキソロンを投与すると同様の現象が認められた（非特許文献３）。
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療薬としての可能性を示唆するものである（非特許文献４）。【０００３】
特許文献１には、糖尿病治療剤に有用な化合物として、ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が開示されている。
特許文献２には、糖尿病治療剤に有用な化合物として、チアゾリジン誘導体が開示されている。
特許文献３には、除草剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
非特許文献５および特許文献１１には、コレステロール低下剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
特許文献４、特許文献６および特許文献１５には、血栓塞栓症治療剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
非特許文献６には、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体の固相合成法が開示されている。
特許文献５には、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
特許文献７には、オキサゾリドンを製造する方法として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
特許文献８、９  および１０には、糖尿病治療剤に有用な化合物の中間体として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
非特許文献７、特許文献１３および特許文献１４および特許文献１８には、降圧剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
特許文献１２には、強心剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
非特許文献８、非特許文献１１、非特許文献１２、特許文献１６および非特許文献１３には、オキサゾリジノンの３位がシクロヘキシルで置換された誘導体の合成法が開示されている。
非特許文献９および特許文献１９には、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体の合成法が開示されている。
非特許文献１０には、狭心症治療剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
特許文献１７には、低血圧治療剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルで置換された誘導体が開示されている。
特許文献２０および非特許文献１４には、筋弛緩剤に有用な化合物として、オキサゾリジノンの３位がアリールアルキルおよびシクロヘキシルで置換された誘導体が開示されている。
非特許文献１５および特許文献２１には、１１β−ＨＳＤ−１阻害活性を有するピロリジン−２−オン誘導体が開示されているが、本発明化合物のようなオキサゾリジノン誘導体については開示されていない。【０００４】
【非特許文献１】Clin.Endocrinol、１９９６年、第４４巻、４９３ページ
【非特許文献２】Proc.Nat.Acad.Sci.USA、１９９７年、第９４巻、１４９２４ページ
【非特許文献３】J.Clin.Endocrinol.Metab.、１９９５年、第８０巻、３１５５ページ
【非特許文献４】ランセット(Lancet)、１９９７年、第３４９巻、１２１０ページ
【非特許文献５】Archiv der Pharmazie、２００５年、第３３８巻、第４号、１４７ページ
【非特許文献６】Tetrahedron Letters、２００２年、第４３巻、第４６、８３２７ページ
【非特許文献７】Journal of Chromatography、Ａ、１９９６年、第７４０巻、第１号、１１ページ
【非特許文献８】Journal of Polymer Science、Part A、１９８９年、第２７巻、第６号、１８４３ページ
【非特許文献９】Tetrahedron、１９８７年、第４３巻、第１１号、２５０５ページ
【非特許文献１０】Journal of Medicinal Chemistry、１９８６年、第２９巻、第６号、１０６５ページ
【非特許文献１１】Journal of Coatings Technology、１９８３年、第５５巻、第７００号、４９ページ
【非特許文献１２】Macromolecules、１９８１年、第１４巻、第５号、１４３４ページ
【非特許文献１３】Chemische Berichte、１９６０年、第９３巻、１９７５ページ
【非特許文献１４】Journal of the American Chemical Society、１９６０年、第８２巻、１１６６ページ
【非特許文献１５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、１６（２００６）、５５５５ページ
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０６／１２４４９０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９４／０２２８５７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０６／０９０７９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０３／０００２５６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ０２／０７２５４２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０１／０４７９１９号パンフレット
【特許文献７】特開２００１−０５５３８３
【特許文献８】特開平１１−０３５５３４
【特許文献９】ＵＳ５４８８０６４
【特許文献１０】ＵＳ５６０６０６９
【特許文献１１】国際公開第ＷＯ９３／０２２２９８号パンフレット
【特許文献１２】特開平０５−１４８２４７
【特許文献１３】ＵＳ４６０２０９３
【特許文献１４】ＥＰ６４２９４
【特許文献１５】ＤＤ１５３６８２
【特許文献１６】ＵＳ４０６６６２８
【特許文献１７】ＤＥ２６０６１４０
【特許文献１８】特開昭４９−０２０７６８
【特許文献１９】ＧＢ９３８４２４
【特許文献２０】ＵＳ３０６２８２８
【特許文献２１】国際公開第ＷＯ２００７１１８１８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、優れたＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤を提供することである。【０００６】
本発明は、
（１）
式（Ｉ）：
【化１】
2008120655.tif 000003
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｙは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
ｎは１〜６の整数である。ただし、Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキルであり、かつＸが−Ｏ−である場合、Ｒ２は置換されていてもよいピラノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたはチアゾリジンジオン−５−イルメチルで置換されたアリールではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物。
（２）
ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が水素である、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物。
（３）
Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルである、前記（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する医薬組成物。
（４）
式（Ｉ）：
【化２】
2008120655.tif 000004
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ２は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｙは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
ｎは１〜６の整数である。ただし、Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキルである場合は、Ｒ２はトリフルオロメチル基で置換されたピリジル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、Ｒ１が非置換のシクロヘキシルかつＸが−Ｏ−である場合は、Ｒ２は置換されていてもよいフェニルまたは非置換のベンジルではない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が水素である、前記（４）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１が置換されていてもよい炭素数７以上のシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルである、前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり、Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルである前記（５）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ１が置換されていてもよいシクロオクチルである前記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ２が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである前記（５）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルである前記（５）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
前記（４）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１３）
Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤である前記（１２）記載の医薬組成物。
また、本発明には、
（１４）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（３）、（１２）および（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）
前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（１６）
糖尿病治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１７）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
も包含される。
さらには、本発明化合物の中間体として、特に以下の式で表される化合物が有用である。
（１８）
式（Ｉａ）：
【化３】
2008120655.tif 000005
（式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルであり、
ＲＸはヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシまたは式：−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルである。）で示される基である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）
Ｒ１が置換されていてもよい炭素数７以上のシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルである前記（１８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２０）
式：
【化４】
2008120655.tif 000006
（式中、ＲＸはヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシまたは式：−ＮＨＲ３（式中、Ｒ３は水素または置換されていてもよいアルキルである。）で示される基である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）ＲＸがヒドロキシである、前記（１９）または（２０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明化合物はＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素を選択的に阻害し、その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素および臭素が好ましい。【０００９】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。【００１０】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。【００１１】
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。【００１２】
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。【００１３】
「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。【００１４】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。【００１５】
「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等があげられる。【００１６】
「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロサイクルアルキル」において、「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクル」が置換するアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロサイクルアルキル」の、「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクル」部分は、上記「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクル」を意味する。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。【００１７】
「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」における環上の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。【００１８】
「置換されていてもよいアリールアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」におけるアルキル部分の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、アルキレン（例：−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−）等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。【００１９】
「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、上記「置換されていてもよいアリールアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」におけるアルキル部分の置換基と同様である。【００２０】
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。【００２１】
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。【００２２】
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。【００２３】
「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。【００２４】
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。【００２５】
「アリールアルキルオキシ」の「アリールアルキル」部分は、上記「アリールアルキル」を意味する。【００２６】
「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルコキシ」のハロゲン部分、アルキル部分、アルコキシ部分は、それぞれ、上記「ハロゲン」、上記「アルキル」、上記「アルコキシ」と同意義である。
「アシルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノを意味する。「アルキルカルボニルアミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。
「アリールカルボニルアミノ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。【００２７】
「置換されていてもよいアリールアルキル」としては、特に好ましくは、例えば以下のものが挙げられる。
【化５】
2008120655.tif 000007
【００２８】
「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」としては、特に好ましくは、例えば以下のものが挙げられる。
【化６】
2008120655.tif 000008
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」としては、特に好ましくは、例えば以下のものが挙げられる。
【化７】
2008120655.tif 000009
【００３０】
「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」としては、特に好ましくは、例えば以下のものが挙げられる。
【化８】
2008120655.tif 000010
【００３１】
Ｒ１としては、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルが挙げられる。特に、Ｒ１としては、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルが好ましい。さらには、置換されていてもよいシクロオクチルが好ましい。【００３２】
Ｒ１における「置換されていてもよいアリールアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」の環上の置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたはヒドロキシが好ましい。【００３３】
Ｒ１における「置換されていてもよいアリールアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」のアルキル部分の置換基としては、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシまたはヒドロキシが好ましい。【００３４】
Ｒ２としては、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルアルキルが挙げられる。特に、Ｒ２としては、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールが好ましい。【００３５】
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」または「置換されていてもよいヘテロサイクルアルキル」の環上の置換基としては、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロサイクルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルアミノアルキルが好ましい。【００３６】
Ｒ３としては、水素または置換されていてもよいアルキルが挙げられる。特に、Ｒ３としては、置換されていてもよいアルキルが好ましい。
Ｒ４およびＲ５としては、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシが挙げられる。特に、Ｒ４およびＲ５としては、水素が好ましい。
ｎとしては１〜６の整数が挙げられる。特に、１が好ましい。
Ｘとしては、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−があげられるが、特に、−Ｏ−、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２−が好ましい。【００３７】
本発明化合物の塩としては、製薬上許容される塩が好ましい。製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。【００３８】
溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。【００３９】
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
【化９】
2008120655.tif 000011
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏ１はアミノ基の保護基、Ｐｒｏ２はヒドロキシ基の保護基、Ｈａｌはハロゲン、Ｌは脱離基を意味する。アミノ基の保護基としては、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。ヒドロキシ基の保護基としては、ｔ−ブチル基、シリル基、アシル基等が挙げられる。脱離基としては、−ＯＭｓ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。）【００４０】
第１工程
式（ＩＩ−１）で示される化合物とエポキシドを反応させ、式（ＩＩ−２）で示されるオキサゾリジノン誘導体を製造する工程である。
溶媒としては、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
好ましくは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、塩基としてアルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）を用いて行えばよい。−７８〜３０℃で０．５〜４８時間反応させればよい。【００４１】
第２工程
式（ＩＩ−２）で示される化合物と式（Ｒ２−Ｈａｌ）で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（Ｉ−１）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いればよい。塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）を用いればよい。
−２０〜３０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００４２】
第３工程
式（ＩＩ−２）で示される化合物の水酸基を脱離基に変換し、式（ＩＩ−３）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンを用いればよい。
反応は、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）、トシルクロリド（ＴｓＣｌ）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）、ノシルクロリド（ＮｓＣｌ）などの存在下、−２０〜３０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００４３】
第４工程
式（ＩＩ−３）で示される化合物と式（Ｒ３ＮＨ２）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ−４）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いればよい。反応は、３０℃から使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。【００４４】
第５工程
パラジウムカップリングにより式（ＩＩ−４）で示される化合物から式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いればよい。反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、５０℃から使用する溶媒が還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。【００４５】
第６工程
式（ＩＩ−４）で示される化合物を式（Ｒ２−Ｚ−Ｈａｌ）で示される化合物と反応させ、式（Ｉ−３）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程１記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。反応は、−２０〜３０℃で０．５〜６時間反応させればよい。【００４６】
本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry  (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II  (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。【００４７】
本発明化合物は、優れたＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する。従って、Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素が関与する疾患、特に、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、糖尿病の治療または予防おいては、有用である。【００４８】
本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。【００４９】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
（参考例１）【００５０】
【化１０】
2008120655.tif 000012
【００５１】
ベンジルオキシカルボニルクロリド（ＺＣｌ）  3.7ml (0.02594mol)  及び  テトラヒドロフラン  15ｍｌの混合液に、氷冷下、シクロオクチルアミン（化合物１） 3g (0.02358mol)及びトリエチルアミン3.6ｍｌ（0.02594mol）を加え、室温下24時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、無色液体4.54ｇ（74％）（化合物２）を得た。【００５２】
化合物２  5.25ｇ（0.02009mole)、無水テトラヒドロフラン52ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下中、-78℃下、ｎ-ブチルリチウム(1.58mol/L）13.3ｍｌ（0.02109mol）を滴下後、1時間撹拌後、（R)グリシジルブチレート2.98ｍｌ（0.02109mol）を加え、室温下14時間撹拌した。  反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝1：3）で精製し、無色液体2.21ｇ（14％）（化合物３）を得た。
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.43-1.82 (14H, m), 2.07 (1H, t, J=6.5Hz), 3.42 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.56 (1H, t, J=8.5Hz), 3.60-3.70 (1H, m), 3.82-3.98 (2H, m), 4.52-4.62 (1H, m).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
（参考例２）【００５３】
【化１１】
2008120655.tif 000013
（化合物３−１）収率  12％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.40-1.80 (14H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 3.43 (1H, t, J=6.5Hz), 3.56 (1H, t, J=9Hz), 3.60-3.70 (1H, m), 3.8-4.00 (2H, m), 4.52-4.63 (1H, m).
（参考例３）【００５４】
【化１２】
2008120655.tif 000014
（化合物３−２）収率  14％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.10-1.83 (8H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 2.43 (1H, brs), 3.40-3.73 (3H, m), 3.73-3.94 (2H, m), 4.50-4.62 (1H, m).
（参考例４）【００５５】
【化１３】
2008120655.tif 000015
（化合物３−３）収率 16％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.85-1.30 (16H, m), 1.45-1.75 (3H, m), 3.39 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.52 (1H, t, J=8.5Hz), 3.64 (1H, dd, J=12.5, 4.5Hz), 3.86 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 4.02 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 4.53-4.63 (1H, m).
（参考例５）【００５６】
【化１４】
2008120655.tif 000016
（化合物３−４）収率4％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.40-2.05 (13H, m), 3.43 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.55 (1H, t, J=8.5Hz), 3.63 (1H, dd, J=12.5, 4.5Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.53-4.63 (1H, m).
（参考例６）【００５７】
【化１５】
2008120655.tif 000017
（化合物３−５）収率15％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.93 (6H, s), 0.95-1.05 (1H, m), 1.08 (6H, s), 1.10-1.30 (3H, m), 1.48-1.60 (2H, m), 2.20 (1H, brs), 3.39 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.52 (1H, t, J=8.5Hz), 3.60-3.73 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 4.02 (1H, dd, J=12.5, 3.5Hz), 4.53-4.64 (1H, m).
（参考例７）【００５８】
【化１６】
2008120655.tif 000018
（化合物３−６）収率3％,  1H-NMR(DMSO): δ(ppm) 1.60 (3H,s), 1.83 (3H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.69 (1H, t, J=9Hz), 4.41-4.51 (1H, m), 5.15 (1H, t, J=6Hz), 7.17-7.25 (1H, m), 7.26-7.42 (4H, m).
（参考例８）【００５９】
【化１７】
2008120655.tif 000019
（化合物３−７）収率35％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.53 (1H, brs), 3.33 (1H, dd, J=8.5, 7Hz), 3.44 (1H, t, J=8.5Hz), 3.61 (1H, br-d, J=12.5Hz), 3.85 (1H, br-d, J=12Hz),  4.37 (1H, d, J=15Hz), 4.49 (1H, d, J=15Hz), 4.54-4.63 (1H, m), 7.24-7.41 (5H, m). 
（参考例９）【００６０】
【化１８】
2008120655.tif 000020
（化合物３−８）収率14％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.10 (1H, brs), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 3.30 (1H, dd, J=8.5, 7Hz), 3.42 (1H, t, J=8.5Hz), 3.48-3.65 (3H, m), 3.72-3.85 (1H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 7.20-7.38 (5H, m).
【実施例１】
【００６１】
【化１９】
2008120655.tif 000021
水素化ナトリウム  83mg（2.068mmol)の無水ジメチルホルムアミド5ml懸濁液に、化合物３  0.47ｇ（2.068mmol)及び無水ジメチルホルムアミド5mlの混合物を加え、室温下1時間撹拌後、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン0.38ｇ（2.068mmol)を加え14時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、無色固体90ｍｇ（12％）（化合物Ｉ−４）を得た。
（化合物Ｉ−４）1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.48-1.80 (14H, m), 3.44 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.69 (1H, t, J=8.5Hz), 3.93-4.04 (1H, m),  4.52 (2H, d, J=5Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.5, 2.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.42 (1H, d, J=2.5Hz).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例２】
【００６２】
【化２０】
2008120655.tif 000022
（化合物Ｉ−５）収率  61％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.45-1.85 (14H, m), 3.44 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.69 (1H, t, J=8.5Hz), 3.92-4.04 (1H, m),  4.52 (2H, d, J=4.5Hz), 4.79-4.90 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.42 (1H, d, J=2.5Hz).
【実施例３】
【００６３】
【化２１】
2008120655.tif 000023
（化合物Ｉ−６）収率  74％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.10-1.60 (7H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 2.25-2.38 (2H, m), 3.42-3.54 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.50-4.58 (2H, m), 4.78-4.90 (1H, m),  6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, d, J=8.5Hz), 8.42 (1H, s).
【実施例４】
【００６４】
【化２２】
2008120655.tif 000024
（化合物Ｉ−７）収率 80％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.90-1.32 (16H, m), 1.46-1.60 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.65 (1H, t, J=9Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 4.53 (2H, dd, J=5, 1Hz), 4.80-4.92 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.42 (1H, d, J=2.5Hz).
【実施例５】
【００６５】
【化２３】
2008120655.tif 000025
（化合物Ｉ−８）収率43％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.40-1.95 (12H, m), 3.44 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.68 (1H, t, J=9Hz), 3.84-3.96 (1H, m), 4.52 (2H, d, J=4.5Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.42 (1H, d, J=2.5Hz).
【実施例６】
【００６６】
【化２４】
2008120655.tif 000026
（化合物Ｉ−９）収率85％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.93 (6H, s), 1.09 (6H, s), 1.10-1.35 (4H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.65 (1H, t, J=9Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 4.53 (2H, dd, J=5, 2Hz), 4.82-4.90 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=9Hz), 7.80 (1H, dd, J=9, 2Hz), 8.43 (1H, d, J=2Hz).
【実施例７】
【００６７】
【化２５】
2008120655.tif 000027
（化合物Ｉ−１０）収率26％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.79 (3H,s), 1.80 (3H, s), 3.38 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.62 (1H, t, J=9Hz), 4.48 (1H, dd, J=12, 5Hz), 4.53 (1H, dd, J=12, 4Hz), 4.73-4.84 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.21-7.48 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.41 (1H, d, J=2.5Hz).
【実施例８】
【００６８】
【化２６】
2008120655.tif 000028
（化合物Ｉ−１１）収率65％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 3.34 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.57 (1H, t, J=9Hz), 4.38-4.60 (4H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=9Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J=9, 2.5Hz), 8.38 (1H, d, J=2.5Hz).
【実施例９】
【００６９】
【化２７】
2008120655.tif 000029
（化合物Ｉ−１２）収率45％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.91 (2H, t, J=7Hz), 3.30 (1H, dd, J=8.5, 6Hz), 3.50-3.65 (3H, m), 4.44 (2H, d, J=5Hz), 4.74-4.86 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.35 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=8.5, 2Hz), 8.41 (1H, d, J=2.5Hz).
（参考例１０）【００７０】
【化２８】
2008120655.tif 000030
【００７１】
化合物３  1 0.62ｇ (2.728mmol), トリエチルアミン 0.42ml（3.001mmol）及び無水テトラヒドロフラン3.1mlの混合物に氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.23ml（3.001mmol）を滴下後、室温下15.5時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、無色液体0.80ｇ（96％）（化合物４）を得た。
H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.45-1.80 (14H, m), 3.09 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.67 (1H, t, J=9Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J=11.5, 4.5Hz), 4.38 (1H, dd, J=11.5, 4.5Hz), 4.68-4.78 (1H, m).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
（参考例１１）【００７２】
【化２９】
2008120655.tif 000031
（化合物４−１）収率100％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.45-1.80 (14H, m), 3.09 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=9, 5.5Hz), 3.68 (1H, t, J=9Hz), 3.86-4.00 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J=11.5, 4.5Hz), 4.38 (1H, dd, J=11.5, 4.5Hz), 4.66-4.78 (1H, m).
（参考例１２）【００７３】
【化３０】
2008120655.tif 000032
化合物４  0.40ｇ（1.310mmole)、メタノール4ｍｌの混合物にメチルアミン水溶液（12mol/L)3.3mlを加え、8時間加熱還流した。反応液を減圧下溶媒を留去後、残渣に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色液体0.26ｇ（83％）（化合物５）を得た。
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.40-1.80 (15H, m), 2.46 (3H, s), 2.79 (2H, d, J=6.5Hz), 3.28 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.57 (1H, t, J=8.5Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.54-4.64 (1H, m).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
（参考例１３）【００７４】
【化３１】
2008120655.tif 000033
（化合物５−１）収率 78％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.80 (15H, m), 2.68 (2H, qd, J=7, 2Hz),  2.82 (2H, d, J=6Hz), 3.28 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.58 (1H, t, J=8.5Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.54-4.66 (1H, m).
（参考例１４）【００７５】
【化３２】
2008120655.tif 000034
（化合物５−２）収率82％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.83 (15H, m), 2.68 (2H, qd, J=7, 2Hz),  2.82 (2H, d, J=5.5Hz), 3.28 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.58 (1H, t, J=8.5Hz), 3.87-4.00 (1H, m), 4.54-4.65 (1H, m).
（参考例１５）【００７６】
【化３３】
2008120655.tif 000035
（化合物５−３）収率93％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.40-1.80 (17H, m), 2.50-2.65 (2H, m),  2.81 (2H, d, J=6Hz), 3.28 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.57 (1H, t, J=8.5Hz), 3.87-3.98 (1H, m), 4.54-4.64 (1H, m).
（参考例１６）【００７７】
【化３４】
2008120655.tif 000036
（化合物５−４）収率89％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.42-1.85 (15H, m), 2.47 (3H, s), 2.79 (2H, d, J=6.5Hz), 3.28 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.57 (1H, t, J=8.5Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.54-4.65 (1H, m).
（参考例１７）【００７８】
【化３５】
2008120655.tif 000037
（化合物５−５）収率76％,  1H-NMR(DMSO): δ(ppm) 0.96 (6H, d, J=6.5Hz), 1.40-1.75 (14H, m), 2.66 (2H, d, J=6Hz), 2.67-2.77 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J=8.5, 6.5Hz), 3.53 (1H, t, J=8.5Hz), 3.64-3.76 (1H, m), 4.39-4.49 (1H, m).
【実施例１０】
【００７９】
【化３６】
2008120655.tif 000038
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム1.2ｍｇ、2,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1-ビナフチル3ｍｇ、ナトリウムtert-ブトキシド73ｍｇ及びトルエン5ｍｌの混合物に化合物５−４ 130ｍｇ（0.5409mmol）、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン98ｍｇを順次加入し、アルゴン雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、黄色液体29ｍｇ（14％）（Ｉ−１３）を得た。
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.43-1.75 (14H, m), 3.16 (3H, s), 3.31 (1H, dd, J=9, 6.5Hz), 3.59 (1H, t, J=9Hz), 3.77 (1H, dd, J=15, 6.5Hz),  3.85-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=15, 3Hz), 4.70-4.83 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 7.65 (1H, dd, J=9, 2.5Hz), 8.34 (1H, d, J=2.5Hz).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１１】
【００８０】
【化３７】
2008120655.tif 000039
（Ｉ−１４）収率３％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (14H, m), 3.30 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.54-3.70 (4H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J=15, 3.5Hz), 4.73-4.83 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.62 (1H, dd, J=9, 2.5Hz), 8.33 (1H, d, J=2.5Hz).
【実施例１２】
【００８１】
【化３８】
2008120655.tif 000040
化合物５  30ｍｇ（0.1248mmole)、トリエチルアミン14ｍｇ（0.1373mmol）及びテトラヒドロフラン1mlの混合物にベンゾイルクロリド19mgのテトラヒドロフラン1mlの混合物を加え、室温下1時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、無色液体0.80ｇ（84％）（Ｉ−１５）を得た。
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.40-1.80 (14H, m), 3.13 (3H, s), 3.37 (1H, t, J=7.5Hz), 3.54 (1H, dd, J=14.5, 7Hz),  3.66 (1H, t, J=9Hz),  3.90-4.10 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 7.34-7.46 (5H, m).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１３】
【００８２】
【化３９】
2008120655.tif 000041
（化合物Ｉ−１６）収率 74％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm)  1.45-1.75 (14H, m), 3.15 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J=9, 7Hz), 3.41 (1H, dd, J=14.5, 6.5Hz), 3.54 (1H, t, J=9Hz),  3.73 (2H, s), 3.85 (1H, d, J=14.5, 3Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 4.64-4.70 (1H, m), 7.20-7.38 (5H, m).
【実施例１４】
【００８３】
【化４０】
2008120655.tif 000042
（化合物Ｉ−１７）収率 79％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.10 (3H, t, J=6.5Hz), 1.47-1.80 (14H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.78-4.92 (1H, m), 7.33-7.46 (5H, m).
【実施例１５】
【００８４】
【化４１】
2008120655.tif 000043
（化合物Ｉ−１８）収率 83％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.13 (3H, t, J=7Hz), 1.44-1.76 (14H, m), 3.21 (1H, dd, J=9, 7.5Hz), 3.30 (1H, dd, J=14.5, 6.5Hz), 3.44-3.58 (3H, m), 3.73 (2H, s), 3.84 (1H, d, J=14.5, 3Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 7.20-7.36 (5H, m).
【実施例１６】
【００８５】
【化４２】
2008120655.tif 000044
（化合物Ｉ−１９）収率68％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.50-1.85 (14H, m), 2.86 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.5, 4.5Hz), 3.36 (1H, dd, J=14.5, 5Hz), 3.62 (2H, d, J=7Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.57-4.68 (1H, m), 7.50-7.85 (5H, m).
【実施例１７】
【００８６】
【化４３】
2008120655.tif 000045
（化合物Ｉ−２０）収率68％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.48-1.80 (14H, m), 3.19-3.40 (3H, m), 3.46-3.65 (3H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.50 -7.65 (3H, m), 7.77-7.83 (2H, m).
【実施例１８】
【００８７】
【化４４】
2008120655.tif 000046
（化合物Ｉ−２１）収率71％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (14H, m), 3.18-3.40 (3H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 7.50 -7.65 (3H, m), 7.77-7.85 (2H, m).
【実施例１９】
【００８８】
【化４５】
2008120655.tif 000047
（化合物Ｉ−２２）収率99％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.85 (3H, t, J=7.5Hz), 1.46-1.80 (16H, m), 2.95-3.12 (1H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.40-3.64 (3H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.56-4.70 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.76-7.85 (2H, m).
【実施例２０】
【００８９】
【化４６】
2008120655.tif 000048
（化合物Ｉ−２３）収率77％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (14H, m), 3.19-3.40 (3H, m), 3.46-3.64 (3H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz).
【実施例２１】
【００９０】
【化４７】
2008120655.tif 000049
（化合物Ｉ−２４）収率85％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.86 (3H, t, J=7.5Hz), 1.46-1.80 (16H, m), 2.98-3.26 (3H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.57-4.68 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz).
【実施例２２】
【００９１】
【化４８】
2008120655.tif 000050
（化合物Ｉ−２５）収率76％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.47-1.85 (14H, m), 2.86 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=14.5, 4.5Hz), 3.36 (1H, dd, J=14.5, 5Hz), 3.62 (2H, d, J=7.5Hz), 3.88-4.00 (1H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 7.52-7.67 (3H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
【実施例２３】
【００９２】
【化４９】
2008120655.tif 000051
（化合物Ｉ−２６）収率57％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.13 (3H, t, J=7Hz), 1.48-1.80 (14H, m), 3.19-3.40 (3H, m), 3.46-3.65 (3H, m), 3.87-4.00 (1H, m), 4.50 (2H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=8Hz).
【実施例２４】
【００９３】
【化５０】
2008120655.tif 000052
（化合物Ｉ−２７）収率46％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 0.97 (3H, d, J=7Hz), 1.09 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.85 (14H, m), 3.23 (1H, dd, J=15.5, 5.5Hz), 3.42 (1H, dd, J=15.5, 6Hz), 3.54 (1H, dd, J=9, 6Hz), 3.65 (1H, t, J=9Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.03 (1H, t, J=7Hz), 4.72-4.82 (1H, m), 7.48-7.65 (3H, m), 7.78-7.86 (2H, m).
【実施例２５】
【００９４】
【化５１】
2008120655.tif 000053
（化合物Ｉ−２８）収率59％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.14 (3H, t, J=7Hz), 1.49-1.82 (14H, m), 3.20-3.42 (3H, m), 3.46-3.66 (3H, m), 3.86-4.00 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.49 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, dt, J=8, 1.5Hz), 7.63 (1H, dt, J=8, 1.5Hz), 7.79 (1H, t, J=1.5Hz).
【実施例２６】
【００９５】
【化５２】
2008120655.tif 000054
（化合物Ｉ−２９）収率71％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (14H, m), 3.30-3.65 (5H, m), 3.83 (1H, dd, J=15.5, 4.5Hz), 3.89-3.99 (1H, m), 4.60-4.71 (1H, m), 7.38-7.55 (3H, m), 8.09-8.15 (1H, m).
【実施例２７】
【００９６】
【化５３】
2008120655.tif 000055
（化合物Ｉ−３０）収率52％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.08 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.75 (14H, m), 2.50-2.74 (4H, m), 3.13 (1H, dd, J=8.5, 6Hz), 3.40 (1H, t, J=8.5Hz), 3.48 (1H, d, J=13.5Hz), 3.71 (1H, d, J=13.5Hz), 3.80-3.90 (1H, m), 4.36-4.48 (1H, m),  7.20-7.42 (5H, m).
【実施例２８】
【００９７】
【化５４】
2008120655.tif 000056
（化合物Ｉ−３１）収率99％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.09 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.80 (14H, m), 3.30-3.52 (4H, m), 3.67 (1H, t, J=8.5Hz), 3.89-4.05 (2H, m), 4.79-4.92 (1H, m), 7.34-7.47 (5H, m).
【実施例２９】
【００９８】
【化５５】
2008120655.tif 000057
（化合物Ｉ−３２）収率87％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.47-1.78 (14H, m), 3.07 (1H, dd, J=15, 6.5Hz), 3.14-3.33 (4H, m),  3.43 (1H, t, J=9Hz), 3.82-3.96 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.30-4.38 (1H, m),  7.39 (5H, s).
【実施例３０】
【００９９】
【化５６】
2008120655.tif 000058
化合物Ｉ−２６  0.16ｇ（0.3282mmol）、ピペラジン31ｍｇ（0.3610mmol）、トリエチルアミン37ｍｇ（0.3610mmol）及び無水テトラヒドロフラン1ｍｌの混合物を室温下15時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層に2N-塩酸水溶液を加えｐH=3とし抽出後、水層に2N-水酸化ナトリウム水溶液を加えｐH=９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色液体0.18ｇ（100％）（Ｉ−３３）を得た。
1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.80 (20H, m), 2.32-2.42 (4H, m), 3.16-3.37 (3H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz).
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例３１】
【０１００】
【化５７】
2008120655.tif 000059
（Ｉ−３４）収率36％,  1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.03 (6H, t, J=7Hz), 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.47-1.80 (14H, m),  2.52 (4H, q, J=7Hz), 3.16-3.39 (3H, m), 3.50 (1H, dd, J=15, 5.5Hz), 3.58-3.61 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.85-4.00 (1H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, J=8Hz).
【実施例３２】
【０１０１】
【化５８】
2008120655.tif 000060
（Ｉ−３５）収率39％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.50-1.80 (14H, m),  2.45 (4H, t, J=4.5Hz), 3.17-3.40 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J=15, 5.5Hz), 3.56 (2H, s), 3.57-3.65 (2H, m), 3.72 (4H, t, J=4.5Hz), 3.88-3.98 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.5Hz), 7.74 (2H, d, J=8.5Hz).
【実施例３３】
【０１０２】
【化５９】
2008120655.tif 000061
（Ｉ−３６）収率41％, 1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.48-1.80 (14H, m), 3.16-3.40 (3H, m), 3.45-3.66 (3H, m), 3.86-3.99 (1H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.58 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=8.5Hz).
【実施例３４】
【０１０３】
【化６０】
2008120655.tif 000062
（Ｉ−３７）収率87％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (14H, m), 2.09 (3H, s), 2.35-2.50 (4H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 3.52-3.68 (5H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.60-4.73 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5Hz).
【実施例３５】
【０１０４】
【化６１】
2008120655.tif 000063
（Ｉ−３８）収率78％,1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (14H, m), 2.30 (3H, s), 2.48 (8H, brs), 3.15-3.40 (3H, m), 3.45-3.67 (5H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 7.75 (2H, d, J=8Hz).
（試験例１）【０１０５】
11β-HSD1阻害剤の評価法（ヒト11β-HSD1 に対する化合物の評価）
阻害剤を、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.6）、ウシ血清アルブミン(1 mg/ml)、NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、酵素で構成される反応溶液中で室温で30分間プレインキュベーション後、基質コルチゾン（5μM）を添加した（全量で10μl）。37℃で２時間反応後、XL-665標識コルチゾール溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5μl) を添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度（HTRF法）を測定した。実験ごとに濃度既知のコルチゾールで作成した標準曲線からコルチゾール濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチゾール濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度（IC50値）を算出した。
（試験例２）【０１０６】
11β-HSD1阻害剤の評価法（マウス 11β-HSD1に対する化合物の評価）
阻害剤を、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.6）、ウシ血清アルブミン(1 mg/ml)、NADPH (0.42 mg/ml)、グルコース−6−リン酸 (1.26 mg/ml)、グルコース−6−リン酸デヒドリゲナーゼ、酵素で構成される反応溶液中で室温で30分間プレインキュベーション後、基質１１−デヒドロコルチコステロン（2μM）を添加した（全量で10μl）。37℃で2時間反応後、XL-665標識コルチゾール溶液 (5μl)、Cryptate標識抗コルチゾール抗体溶液 (5 μl) を添加し、室温で2時間反応後、蛍光強度を測定した（HTRF法）。実験ごとに濃度既知のコルチコステロンで作成した標準曲線からコルチコステロン濃度を算出した。
阻害剤を含まない時に生成されたコルチコステロン濃度をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率をプロットした阻害曲線から阻害剤の11β-HSD1 に対する50%阻害濃度（IC50値）を算出した。【０１０７】
試験例１及び２の結果を以下に示す。
化合物Ｉ−２１：ヒトＩＣ５０＝０．４３μＭ、マウスＩＣ５０＝８．４μＭ
（試験例３）【０１０８】
糖尿病に対する11β-HSD1 阻害剤の経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物 ６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ Ｊｃｌマウスを日本クレアより購入し、１週間の予備飼育の後、７週齢で実験に使用した。
（２）飼育条件 マウスは、飼育環境として温度は２３±２℃、湿度は５５±１０％に設定され、照明は８：００〜２０：００点灯、２０：００〜８：００消灯のサイクルに設定されている。予備飼育中、実験期間中は固形飼料（ＣＥ−２、日本クレア）および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）個体およびケージの識別 マウスの尾に油性インクで個体番号を記し識別を行った。ケージには試験責任者名、入荷日、系統、性別、供給元を記したラベルを付け、予備飼育中は２０匹／ケージで飼育した。実験開始後は３匹／ケージで飼育した。
（４）投与量、群分けの設定 経口投与、静脈内投与の投与量により、以下のように群を設定した。
経口投与 ２０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）
静脈内投与 ５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）
（５）投与液の調製 調製法は以下に示した。経口投与媒体として、０.５％メチルセルロース（１５００ｃP）を用い懸濁液を調整した。静脈内投与媒体として、N，N-ジメチルアセトアミド／ポリエチレングリコール４００（＝１／２）を用い、可溶化溶液を調整した。
（６）投与方法 経口投与は、１０ｍL／ｋｇの割合で経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、２．５ｍL／ｋｇの割合でガラスシリンジにより尾静脈から投与した。
（７）評価項目 採血は心臓からの時点採血とし、血漿中薬物濃度をＨＰＬＣまたはＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（８）統計解析 血漿中濃度推移について、非線型最小プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティを算出した。
製剤例  
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。【０１０９】
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ【０１１０】
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５      
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。【０１１１】
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。【０１１２】
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。【０１１３】
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。【０１１４】
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。【０１１５】
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                      １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                  ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。【０１１６】
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０１１７】
以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はI型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物は糖尿病治療剤として非常に有用である。
【国際調査報告】
2008120655.tif 000067
2008120655.tif 000068
2008120655.tif 000069
2008120655.tif 000070
2008120655.tif 000071
2008120655.tif 000072
2008120655.tif 000073
2008120655.tif 000074
2008120655.tif 000075
2008120655.tif 000076
2008120655.tif 000077
2008120655.tif 000078