(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１重量％〜８０重量％の活性成分；
（ｂ）ゼイン水性分散液からの１重量％〜２０重量％のゼイン；
（ｃ）１重量％〜７０重量％のろう様物質；及び
（ｄ）１０重量％〜５０重量％の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、又は微結晶性セルロースとアルファ化デンプンとの混合物を含む徐放性チュアブル製剤であって、
（ｉ）製剤が、多微粒子又は錠剤の形態であり、（ｉｉ）製剤が、２時間後に放出される活性成分が多くとも９０％である標準ＵＳＰバスケット法により測定されるインビトロでの活性成分溶出速度を有し、且つ（ｉｉｉ）インビトロでの活性成分溶出速度が、錠剤又は多微粒子上に徐放性バリアコーティングの存在を必要としない、前記製剤。
【請求項２】
製剤が：
４時間後に放出される活性成分が１０％〜６０％；
８時間後に放出される活性成分が２５％〜７５％；及び
１２時間後に放出される活性成分が３０％〜９０％
である標準ＵＳＰバスケット法により測定されるインビトロでの活性成分溶出速度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
錠剤又は多微粒子が４断片に壊されるとき、製剤が：
４時間後に放出される活性成分が１０％〜６０％；
８時間後に放出される活性成分が２５％〜７５％；及び
１２時間後に放出される活性成分が３０％〜９０％
である標準ＵＳＰバスケット法により測定されるインビトロでの活性成分溶出速度を維持する、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
ろう様物質が水素化植物油又はカルナウバろうである、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項５】
（ａ）３重量％〜２５重量％の活性成分；
（ｂ）ゼイン水性分散液からの１重量％〜１５重量％のゼイン；
（ｃ）５重量％〜５５重量％のろう様物質；及び
（ｄ）１５重量％〜４５重量％の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、又は微結晶性セルロースとアルファ化デンプンとの混合物
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
活性成分が１２時間未満の半減期を有する医薬である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
活性成分がフェニルプロパノールアミン塩酸塩；グルコサミンＨＣｌ；マルチビタミン及びミネラル；及びトラマドールＨＣｌからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
錠剤又は多微粒子がコーティングされる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
錠剤又は多微粒子が水素化植物油又はカルナウバろうを含むコーティング組成物でコーティングされる、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
多くとも５％の活性成分が標準ＵＳＰバスケット法により測定される最初の１〜５分間で放出される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
更に、１以上の不活性成分を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の徐放性チュアブル製剤を含む投薬形態。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の徐放性チュアブル製剤を製造する方法であって、
（ａ）活性成分をゼイン水性分散液からのゼインと混合して、コアを形成する工程、
（ｂ）工程（ａ）のコアをろう様物質、微結晶性セルロース、場合によりアルファ化デンプン、及び液体と混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を粒状にし、又は押し出して、顆粒剤又は押出物を得る工程、（ｄ）顆粒剤又は押出物を乾燥する工程、
（ｅ）工程（ｄ）の乾燥顆粒剤又は押出物をろう様物質の融点を超える温度に加熱する工程、並びに
（ｆ）工程（ｅ）の顆粒剤を分粒し、又は工程（ｅ）の押出物を断片化して、非球形ペレット剤を形成する工程
を含む、前記方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の徐放性チュアブル製剤を製造する方法であって、
（ａ）活性成分をゼイン水性分散液からのゼインと混合して、コアを形成する工程、
（ｂ）工程（ａ）のコアをろう様物質、微結晶性セルロース、場合によりアルファ化デンプン、及び液体と混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を押し出して、押出物を得る工程、
（ｄ）押出物を球形にして、球形ペレット剤を形成する工程、
（ｅ）球形ペレット剤を乾燥する工程、並びに
（ｆ）工程（ｅ）の球形ペレット剤をろう様物質の融点を超える温度に加熱する工程
を含む、前記方法。
【請求項１５】
更に、粒状物、非球形ペレット剤又は球形ペレット剤を、ろう様物質を含むコーティング組成物でコーティングする工程を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
更に、
（ｇ）粒状物、非球形ペレット剤又は球形ペレット剤を１以上の不活性成分と混合する工程、及び
（ｈ）工程（ｇ）の混合物を圧縮して、錠剤とする工程
を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１７】
更に、錠剤を、ろう様物質を含むコーティング組成物でコーティングする工程を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療方法に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の活性成分を含む徐放性チュアブル製剤であって、前記治療方法が、
前記活性成分がフェニルプロパノールアミン塩酸塩である、動物の失禁又はうっ血を治療するか、あるいは動物の食欲を抑制する方法、
前記活性成分がトラマドール又は薬学的に許容可能な塩である、痛みを軽減する方法、及び
前記製剤がグルコサミン塩酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ビタミン、ミネラル、又はその混合物を含む、患者の慢性疾患又は食事性欠乏症を治療又は予防する方法、
からなる群から選択される、前記製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
この出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、米国特許仮出願第６１／０９４，３６３号（２００８年９月４日出願）の利益を主張する。前記仮出願は、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
《背景》
技術分野
この開示は、チュアブルな徐放性組成物及び投薬形態並びにそのような組成物及び投薬形態を製造する方法及び使用する方法に関する。
【０００３】
関連技術の説明
チュアブルな医薬投薬形態は、医薬組成物を噛み砕いてより小さい断片にした後でさえ、特定の医薬放出及び味覚特性を保持する医薬組成物と定義される。チュアブルな医薬投薬形態は、コンパニオンアニマルの動物薬の適用に対して特に興味あるものである。何故なら、前記患者（例えば、イヌ、ネコ、及びウマなど）は、経口的に与えられる任意の投薬形態を噛む傾向があるからである。ヒトの医薬においては、チュアブルな投薬形態は、もとのままの錠剤又はカプセル剤を嚥下するのに困難性を有する若い患者又は高齢の患者にとって好ましいものである。
【０００４】
多くの医薬又は医薬活性成分は、半減期の短い医薬及び持続的な血漿濃度を必要とする医薬を含めて、持続放出のような特有の放出動力学を必要とする。徐放性製剤は、複数回の１日投薬を回避するために及び患者の医薬服用遵守の欠如又は低下を回避するために開発されている。そのような製剤はまた、慢性的医薬治療の状態にある患者に対しても、より好ましく適用される。
【０００５】
錠剤は、圧倒的に最も好評な徐放性投薬形態である。一般に、徐放性錠剤は、二つの方法で製造されてきた。すなわちマトリックス錠及びコート錠である。マトリックス錠においては、医薬は通常、高分子ゲル化剤と混合される。このゲル化剤は、水と接触して、厚いゲル層を形成することができ、それが、ゆっくりした浸食作用を受けながら医薬の拡散を減速させるのである。拡散と浸食作用の両方ともに、医薬放出に寄与する。コート錠は、そのコアからの医薬放出を制御するのに、コーティング中の小さい孔に依存する。
【０００６】
既存の徐放性錠剤組成物は、マトリックス錠であろうとコート錠であろうと、医薬放出制御のためには、無傷の完全なマトリックス又はコーティングに頼っているので、チュアブルな製剤としては適していない。噛むことにより、マトリックス又はコーティングの完全な状態が容易に破壊され、制御されない医薬バースト又は過量摂取並びにしばしば受け入れがたい味覚という結果をもたらすであろう。ネコなどのある種の動物は、極端に味覚に敏感であり、好ましくない味覚を有する任意の投薬形態を自発的に受け入れることはないであろう。従って、今なお、噛まれた後又は断片化された後でも徐放性能力及び特定の味覚マスキング特性をよりよく保持している徐放性錠剤を開発する必要性が存在する。
【０００７】
嚥下制限を有する患畜又はヒト患者への経口投与のためのその他の一般的投薬形態は、非常に多数の医薬含有粒子を含む多微粒子であり、その医薬含有粒子の全体が目的とする治療的有用な医薬用量を表すものである。多微粒子製剤は、散剤、顆粒剤、ペレット剤、ミクロスフェア、ミニスフェア、ビーズレット、及びサシェ剤などの別の用語により表すことができる。それは、（１）経口投与される乾燥粉末で、液体とともに嚥下されるもの、（２）液体中に分散され、次いで嚥下されるもの、又は（３）カプセルに入れられるもの、として投与することができる。第１及び第２の投与方法については、大量の粒子を投与することができる。例えば、５〜１０グラムの球形ペレット剤を水中に懸濁して、ヒト患者が容易に嚥下することができる。ウマなどの動物に対しては、多微粒子製剤を餌と容易に混合することができ、受け入れられる味覚であれば、容易に自発的摂取が可能である。
【０００８】
多くの活性成分は、１日２回、好ましくは１日１回、さらにより好ましくは２〜３日おきに１回などの徐放性動力学又は持続放出を必要とする。そのような場合には、いわゆる徐放性多微粒子製剤が使用される。周知の徐放性多微粒子製剤は、ほとんど排他的に、医薬放出に対するバリアを与える厚いコーティングシステム、すなわち「徐放性コーティング」に依存するものである。これは、錠剤に比べて小さい粒子の表面積が非常に増加することによる。この大きい表面積増加及び速やかな溶出は、バリアコーティングを持たない徐放性粒子又は球体を不可能なものにしてきた（米国特許出願公開第２００６／０１５３９０８号明細書、米国特許第５，１８８，８４１号、第６，６９９，５０６号、第６，８９７，２０５号、及び第６，４３６，４３８号明細書を参照のこと）。徐放性コーティングは、多微粒子製剤形態をチュアブルな投薬形態として使用することができないようにする。なぜなら、噛むことにより、コーティングが破壊され、結果的に医薬バースト及び味覚不良をもたらすからである。従って、徐放性及び特定の味覚マスキング特性を維持しながら、一定の咀嚼に耐え得る新規な多微粒子組成物に対する必要性が存在する。
【０００９】
《概要》
本開示は、医薬活性成分のための、特に短い半減期を有する医薬活性成分のための、錠剤及び多微粒子投薬形態にあるチュアブルな徐放性医薬組成物並びにそのような医薬組成物を製造する方法及び使用する方法を提供する。
【００１０】
医薬組成物は、徐放性バリアコーティングを必要としない活性成分の徐放性を提供する。そのような本開示の組成物は、錠剤の形態又は多微粒子投薬形態にあることができ、前記組成物が噛まれてより小さい断片に断片化される場合でさえ、活性成分の徐放性を保持することができる。そのような特性は、そのままの錠剤を嚥下するのに困難性を有する若い患者又は高齢の患者に医薬を投与するのを容易にし、チュアブルな投薬形態の方を好む患畜に投与するのを容易にする。例示的組成物としては、請求項１〜２４に記載の組成物が挙げられる。
【００１１】
特定の実施態様においては、本開示の錠剤組成物は、より小さい断片に壊された後でさえ、活性成分の最小初期バーストを伴う徐放性特性（例えば、インビトロの溶出試験において最初の１〜５分間で丁度５％の大きさ）を有する。そのような特徴により、チュアブル錠製剤を製造し、なおかつ徐放性特性を維持することが可能となる。例示的組成物としては、請求項２１に記載の組成物が挙げられる。
【００１２】
その他の実施態様においては、本開示の多微粒子組成物は、驚くべきことに、トラマドールのようなある種の極端に苦い医薬に対して高水準の味覚マスキング特性を与えたのである。しかも、そのような組成物は、最も敏感で食べ物の好き嫌いの激しい動物とみなされ、恐らく、自発的医薬投与に関しては治療するのに最も困難な患者であるネコにより、うまく受け入れられて自発的に経口摂取された。例示的組成物としては、請求項１８〜２４に記載の組成物が挙げられる。
【００１３】
更にその他の実施態様においては、本開示の多微粒子組成物は、驚くべきことに、高度に水溶性の医薬に対して、コーティングなしでさえ、徐放性特性を与えたのである。例示的組成物としては、請求項１１〜１８に記載の組成物を挙げることができる。
【００１４】
別の観点においては、本開示は、本明細書に与えられるチュアブルな徐放性多微粒子組成物を含む最終的な投薬形態を提供する。
【００１５】
別の観点においては、本開示は、押し出し又は湿式造粒プロセスにより、粒状物、押出物、ヌードル、非球形ペレット剤、又は球形ペレット剤の形態で、本明細書に与えられる多微粒子組成物を製造する方法を提供する。例示的方法としては、請求項２６〜３０に記載する方法が挙げられる。
【００１６】
本開示の組成物は、組成物中の活性成分がそれに対して有効である様々な疾患又は障害を治療又は予防するのに有用である（例えば、失禁又はうっ血を治療すること、食欲を抑制すること、痛みを軽減すること、及び慢性疾患又は食事性欠乏症を治療又は予防すること）。例示的方法としては、請求項３１〜３３に記載の方法が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＣＹＳＴＯＬＡＭＩＮＥ（商標）カプセル剤（７５ｍｇ）と比較した、異なる２つのゼイン濃度における、７５ｍｇフェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）ＨＣｌ徐放性錠剤のインビトロでの溶出プロファイルを示す。
【図２】実施例３により製造した、グルコサミンＨＣｌ、コンドロイチン、ＥＳＴＥＲ−Ｃ（商標）、及び硫酸マンガンを含有する全錠剤及び４分割錠剤のインビトロでの放出プロファイル。
【図３】マルチビタミン及びミネラルを含有する徐放性顆粒剤（ＳＲＧ）（ロット番号３０−１７−２９）からリボフラビンのインビトロでの溶出（原料との比較）（ｎ＝１）。
【図４】異なる２つの溶出媒体中での、マルチビタミン及びミネラルを含有するＳＲＧからリボフラビンのインビトロでの溶出（ｎ＝１）。
【図５】マルチビタミン及びミネラルを含有するＳＲＧ（バッチ番号３０−１７−８８）で作った全錠剤及び４分割錠剤からリボフラビンのインビトロでの放出（ｎ＝５）。
【図６】マルチビタミン及びミネラルを含有するＳＲＧ（バッチ番号３０−１７−８８Ａ）で作った全錠剤からナイアシンアミドのインビトロでの放出（ｎ＝１）。
【図７】１．２ｍｍ及び４．０ｍｍ  ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）ヌードルからグルコサミンＨＣｌのインビトロでの溶出。
【図８】１．２ｍｍ  ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）ヌードルで作ったチュアブル錠からグルコサミンＨＣｌのインビトロでの溶出。
【図９】実施例６に記載の溶出方法Ａによる、コーティングしたトラマドール含有ペレット剤Ｆ−２６及びＦ−２９のインビトロでの初期トラマドール放出プロファイル。
【図１０】実施例６に記載の溶出方法Ｂによる、コーティングしたトラマドール含有ペレット剤Ｆ−２６及びＦ−２９のインビトロトラマドール放出プロファイル。
【図１１】４ｍｍグルコサミン含有ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）ペレット剤のインビトロでの溶出。
【図１２】実施例８により製造したトラマドール含有ビーズレットからトラマドールのインビトロでの溶出。
【図１３】実施例９により製造したトラマドール含有顆粒剤からトラマドールのインビトロでの溶出。
【図１４】実施例９により製造したトラマドール含有顆粒剤のインビトロでの初期溶出。
【図１５】１０、２０、５０及び７５ｍｇフェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）ＨＣｌ徐放性錠剤（全錠剤（Ａ）及び４分割錠剤（Ｂ））のインビトロでの溶出プロファイル。
【詳細な説明】
【００１８】
本開示は、医薬活性成分、特に半減期が短い医薬活性成分の徐放のためのチュアブル医薬組成物、並びにこのような医薬組成物を調製及び使用する方法を提供する。
【００１９】
別途指摘しない限り、いずれのパーセンテージも、錠剤の総重量に対する、又はペレット剤の総重量に対する組成物の総重量の、重量対重量（ｗ／ｗ）である。
【００２０】
本開示で使用する場合、「約」という用語は、指定した値の９０％〜１１０％の範囲内の任意の値を指す。例えば約４０℃は、３６℃〜４４℃の任意の温度を指す。
【００２１】
本開示で使用する場合、本明細書で引用する任意の数値範囲は、範囲内の任意の整数並びに、適用可能な場合には（例えば濃度）、その分数、例えば整数の１０分の１及び１００分の１などを含むことが理解されるべきである（別途指摘しない限り）。
【００２２】
Ｉ．組成物
一態様において、本開示は、（ａ）（ｉ）活性成分、（ｉｉ）主徐放剤、（ｉｉｉ）ろう様物質、及び（ｉｖ）バルキング剤（bulking agent）又は球状化剤（spheronizing agent）を含むか、から本質的になるか、又はからなる；（ｂ）錠剤又は多微粒子の形態である；及び（ｃ）錠剤又は多微粒子上に徐放性バリアコーティングの存在を必要としない活性成分の徐放を提供する；組成物を提供する。ある実施形態において、本明細書で提供する組成物は、それらが咀嚼又は断片化されてより小型の断片になったときでも、活性成分の徐放性を維持する。ある実施形態において、本開示の組成物は、活性成分の最小限の初期バーストを有し、食味マスキング製剤（例えばペレット剤又は錠剤）を作製可能にする。
【００２３】
Ａ．活性成分
組成物中の活性成分は、任意の医薬活性成分（すなわち有益な製薬的、治療的、栄養的、又は化粧的効果を備えた、ハーブ抽出物などの化合物又は組成物）であり得る。
【００２４】
ある実施形態において、活性成分はフェニルプロパノールアミン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩）である。フェニルプロパノールアミンはヒトにおいて、うっ血除去薬として、及び食欲抑制薬としても使用されてきた。獣医学では、フェニルプロパノールアミンは犬の尿失禁を制御するのに使用される。
【００２５】
ある実施形態において、活性成分は、鎮痛薬又はその薬学的に許容可能な塩、例えばアセトアミノフェン、中枢作用性鎮痛剤、アヘン剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及びサリチル酸塩であり得る。ある実施形態において、活性成分は、２つ以上の鎮痛薬又はその薬学的に許容可能な塩の組合せである。ある実施形態において、鎮痛薬はトラマドール又はその薬学的に許容可能な塩（例えばトラマドールＨＣｌ）である。
【００２６】
本組成物において活性成分として使用され得る例示的なＮＳＡＩＤは、アスピリン、カプロフェン、デラコキシブ、エトドラク、フィロコキシブ、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルリプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（kietorolac）、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、スリンダク、テポキサリン、バルデコキシブ、及びベダプロフェンを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ある実施形態において、活性成分は、ダイエタリーサプリメント又は栄養補助食品、例えばビタミン（例えばビタミンＣ及びＢ複合体）、マルチビタミン（すなわち複数のビタミンの混合物、例えば２つ以上の脂溶性ビタミンの混合物、２つ以上の水溶性ビタミンの混合物、並びに１つ以上の脂溶性ビタミン及び１つ以上の水溶性ビタミンの混合物）、ミネラル、ハーブ又は他の植物、アミノ酸、タンパク質（例えばＩｍｍｕＳｙｎ及びＭｉｃｒｏｌａｔｉｎを含むミルクプロテイン濃縮物）、抗酸化剤（例えばグレープシード抽出物及びマリアアザミ）、抗炎症剤（例えばブロメライン）、カロテノイド（例えばリコピン及びルテイン）、フラボノイド（例えばケルセチン及びルチン）、プレバイオティクス（例えばアラビノガラクタン−水溶性ポリラッカライド及び、フラクトオリゴ）、減量剤（例えばガルシニアカンボジア）、及び他の栄養物質又はその構成要素である。ある実施形態において、ダイエタリーサプリメント又は栄養補助食品は、グルコサミン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばグルコサミン塩酸塩）である。ある実施形態において、ダイエタリーサプリメント又は栄養補助食品は、コンドロイチン硫酸塩である。ある実施形態において、活性成分は、２つ以上のダイエタリーサプリメント又は栄養補助食品の組合せである。例えば、活性成分はグルコサミン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸塩の組合せであり得る。
【００２８】
ある実施形態において、活性成分は、抗感染剤もしくは抗菌剤又はその薬学的に許容可能な塩、例えば抗生剤（β−ラクタム抗生剤（例えばアモキシシリン、アンピシリン、セフチオフル）、リンコサミド（例えばクリンダマイシン）、アミノグリコシド、セファロスポリン、マクロライド、ケトライド、ペニシリン、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン（例えばドキシサイクリン）、シクロセリン、バンコマイシン、リネゾリド、オキサゾリジノン、ピリメタミン、アトバコン、チゲサイクリン、グリシルサイクリンを含む）、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア剤、原虫駆除剤、抗らい菌薬、抗結核薬、及び抗寄生虫薬である。ある実施形態において、抗感染剤は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、シプロフロキサシン、アモキシシリン及びクラブラン酸カリウムの組合せ、又はその薬学的に許容可能な塩である。ある実施形態において、活性成分は、２つ以上の抗感染剤もしくは抗菌剤又はその薬学的に許容可能な塩の組合せである。
【００２９】
ある実施形態において、活性成分は、甲状腺機能低下を治療するのに有用なレボチロキシンナトリウム及び甲状腺機能亢進を治療するのに有用なメチマゾールを含む、甲状腺剤又は甲状腺調節剤である。
【００３０】
ある実施形態において、行動調節薬、例えば抗不安剤及び抗うつ薬である。例示的な行動調節薬は、ブスピロン塩酸塩、フルオキセチン塩酸塩、パロキセチン、アミトリプチリン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドキセピン、及びイミピラミン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
ある実施形態において、活性成分は抗糖尿病薬である。例示的な抗糖尿病薬は、グリピジド、メトホルミン、アカルボース、及びグリベンクラミドを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
ある実施形態において、活性成分はリン酸塩結合化合物である。例示的な化合物は、セベラマー塩酸塩、アルミニウム炭酸塩、及び水酸化アルミニウムを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
ある実施形態において、活性成分は、抗ウイルス剤又はその薬学的に許容可能な塩、例えばアバカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ラミブジン（lammivudine）、ネルフィナビル、リトナビル、バラシクロビル、及びジドブジンである。ある実施形態において、活性成分は、２つ以上の抗ウイルス剤又はその薬学的に許容可能な塩の組合せである。
【００３４】
ある実施形態において、活性成分は制酸薬、例えばナトリウム制酸薬（例えば「第３リン酸ナトリウム」とも呼ばれる、リン酸３ナトリウム）、カルシウム制酸薬（例えば炭酸カルシウム）、アルミニウム制酸薬（例えば水酸化アルミニウム）、マグネシウム制酸薬（例えば水酸化マグネシウム）、及びその組合せである。ある実施形態において、制酸薬は水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、リン酸３ナトリウム（「第３リン酸ナトリウム」とも呼ばれる）又はこれらの化合物の２つ又はすべての組合せである。ある実施形態において、制酸薬は、水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムの組合せ、又は１：３、１：２、１：１、２：１、もしくは３：１の重量比のリン酸３ナトリウム及び水酸化マグネシウムの組合せである。
【００３５】
ある実施形態において、活性成分は、昆虫成長制御剤（ＩＧＲ）又はその薬学的に許容可能な塩、例えばメトプレン、キノプレン、ヒドロプレン、ジフルベンズロン、又はピリプロキシフェンである。ある実施形態において、活性成分は、２つ以上の昆虫成長制御剤又はその薬学的に許容可能な塩の組合せである。
【００３６】
ある実施形態において、活性成分は、抗酸化剤又はその薬学的に許容可能な塩、例えばアスコルビン酸、ブロメライン、グレープシード抽出物、マリアアザミ、ローズヒップ、アルファリポ酸、ベータカロテン、リコピン、ルテイン及びアルファトコフェロールである。ある実施形態において、活性成分は、２つ以上の抗酸化剤又はその薬学的に許容可能な塩の組合せである。
【００３７】
医薬活性成分の「薬学的に許容可能な塩」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応などを伴わずにヒト及び下級動物の組織と接触して使用するのに好適であり、医薬活性成分の所望の使用に有効である、正常な医学的判断の範囲内の、医薬活性成分の塩（酸添加塩を含む）を指す。
【００３８】
ある実施形態において、活性成分は高用量医薬活性成分である。「高用量」の医薬活性成分は、約１ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以上の１日用量にて成人ヒト患者又はアダルト非ヒト動物対象（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタなど）に経口投与される医薬活性成分を指す。ある実施形態において、本開示の医薬活性成分は、成人ヒト又はアダルト非ヒト対象に対して約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、又は５０ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以上の１日用量を有する。ある実施形態において、本開示の医薬活性成分は、成人ヒト又はアダルト非ヒト対象に対して約１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００ｍｇ／ｋｇ体重又はそれ以上の１日用量を有する。ある実施形態において、活性成分は約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、又は１ｇ／用量にて、１日２回、１日１回又は治療レジメンに付き１回、投与されねばならない活性成分である。
【００３９】
高用量の例示的な医薬活性成分は、トラマドール（例えばトラマドールＨＣｌ）（１００ｍｇ／用量又はそれ以上）、アシクロビル（２００ｍｇ／用量）、アセトアミノフェン（３００ｍｇ／用量）、メトホルミン（例えばメトホルミンＨＣｌ）（５００ｍｇ／用量）、ガバペンチン（１００〜８００ｍｇ／用量）、グルコサミン、グルコサミン硫酸塩、及びグルコサミンＨＣｌ（５００ｍｇ／用量）を含む。
【００４０】
ある実施形態において、活性成分は短い半減期を有する。「短い半減期の」医薬活性成分は、約１２時間又はそれ未満の医薬活性成分を指す。ある実施形態において、本開示の医薬活性成分は、ヒト（例えば成人ヒト患者）又は非ヒト対象（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタなど）において約１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２時間又はそれ未満の半減期を有する。一般に、短い半減期の医薬活性成分は、１日を通じて有効な血中濃度レベルを維持するために、その即時放出形態で１日に２回以上摂取することが要求される。
【００４１】
ある実施形態において、活性成分は水に不溶性、やや溶解性、難溶解性、溶解性、自由溶解性、又はきわめて溶解性である。これらの用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの最新版で定義されている。
【００４２】
ある実施形態において、活性成分は、組成物の総重量の少なくとも約０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％、５５％、又は６０％の量で存在する。ある実施形態において、活性成分は組成物の総重量の最大で約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の量で存在する。ある実施形態において活性成分は、組成物の総量に対してｗ／ｗで、約０．１％〜約９５％、例えば約１％〜約９０％、約１％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１％〜約６０％、約１％〜約５０％、約１％〜約４０％、約１％〜約３０％、約１％〜約２０％、約１％〜約１０％、約２％〜約５０％、約３％〜約２５％、約０．５％〜約２０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約５０％、約２５％〜約７５％、約５０％〜約８０％、約５％〜約３０％、約０．５％〜約２０％の範囲に、又は上記の最小量のいずれか１つと上記の最大量のいずれか１つとの間のその他の範囲に存在する。
【００４３】
ある実施形態において、組成物は、第２の医薬活性成分を更に含み得る。ある実施形態において、第２の医薬活性成分は、高用量及び／又は短い半減期であり得る。例えばある実施形態において、活性成分は、グルコサミン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸塩；トラマドール塩酸塩及びグルコサミン塩酸塩；グルコサミンＨＣｌ、コンドロイチン、アスコルビン酸カルシウム、及び硫酸マンガン；又はトラマドール塩酸塩及びアセトアミノフェンを含み得る。
【００４４】
ある実施形態において、他の医薬活性成分は、医薬組成物中で第１の医薬活性成分と同じ又は同様の製薬的効果を有し得る。例えば本開示の医薬組成物は、トラマドール及び別の鎮痛剤を含み得る。ある実施形態において、第２の医薬活性成分は、第１の医薬活性成分と同じ又は同様の製薬的効果を有し得る。例えば本開示の医薬組成物は、グルコサミン、コンドロイチン、硫酸マンガン及びアスコルビン酸カルシウムを含み得る。
【００４５】
ある実施形態において、医薬組成物はトラマドール及び別の鎮痛剤を含む。ある実施形態において、医薬組成物はトラマドール及びオピオイド鎮痛薬を含む。ある他の実施形態において、医薬組成物はトラマドール及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【００４６】
Ｂ．主徐放剤
本開示の組成物は、活性成分、ろう様物質、及びバルキング剤又は球状化剤と共に錠剤又は多微粒子を形成することと、活性成分の徐放を提供することとが可能である薬学的に許容可能な物質である、主徐放剤も含む。
【００４７】
「主徐放剤」は本明細書で使用する場合、水溶性ポリマー、例えばゼイン及びエチルセルロースの水溶液又は分散液を指す。例示的な主徐放剤は、ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）、ＡＱＵＡ  ＣＯＡＴ（商標）、及びＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）を含むが、これらに限定されない。ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）は、ゼインの水性分散液である。ゼインは、トウモロコシから誘導された不溶性タンパク質である。ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）において、ゼインは、アンモニア及びプロピレングリコールを使用して水溶性にされる。ＡＱＵＡ  ＣＯＡＴ（商標）及びＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）は、水性エチルセルロース分散液である。エチルセルロースは、水に不溶性であり、ＡＱＵＡ  ＣＯＡＴ（商標）及びＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）中でアンモニア及び／又は界面活性剤によって、水に溶解性又は分散性にされる。ある実施形態において、主徐放剤は、高密度ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）（すなわちＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）に追加のゼインを溶解することなどにより、市販のＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）よりもより高いゼイン濃度を有する、ゼインの水性分散液）を含む。主徐放剤は、有機溶媒中に固体ポリマー又はポリマーの溶液を含まない。
【００４８】
ある実施形態において、主徐放剤は最初に活性成分と混合される。このような混合物は続いて、ろう様物質、及びバルキング剤又は球状化剤と混合されて湿潤顆粒剤を形成し、顆粒剤は次に乾燥され、ろう様物質の融点を超える温度まで加熱されて、チュアブル徐放性食味マスキング多微粒子組成物が形成される。
【００４９】
他の実施形態において、得られた徐放性食味マスキング多微粒子組成物は、錠剤マトリクスに更に埋め込まれて、チュアブル錠を形成する。
【００５０】
いずれの理論にも拘束されることを望むものではないが、チュアブル特性、徐放性特性及び食味マスキング特性を提供するために、本開示の組成物には２つの機構が関与していると考えられる。第１の機構は、主徐放剤による活性成分の不溶性固体マトリクス（「コア」）の形成に基づく。主徐放剤は、コア中に活性成分を埋め込むことによって、活性成分を「シール」する。しかし不溶性固体マトリクスコア単独では、チュアブル投薬形に十分な徐放性特性又は食味マスキング特性を有さないように思われる。それゆえ第２の機構が、おそらくコアの周囲にバリアを形成することにより、及び疎水性材料によってコアの亀裂及び割れ目をシールすることによって、追加の徐放性特性又は食味マスキング特性を提供する、ろう様物質を使用することによって加えられる。この「二重シール」プロセスは、組成物が咀嚼又は壊されて、より小型の断片になった後にも、驚くべきほどに高度の徐放性及び食味マスキング（task-masking）特性を生じる。
【００５１】
二重シールプロセスによる本開示の錠剤又は多微粒子組成物は、チュアブル投薬として十分な食味マスキング特性を提供せず、ネコによる自発的消費のために受け入れられなかった、主徐放剤又はろう様物質が個別に使用される場合の組成物とは異なる。明瞭にするために、本開示の主徐放剤は、コーティング材料として使用されないか、又はコーティング材料としてのみ使用されるが、ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）、ＡＱＵＡ  ＣＯＡＴ（商標）、及びＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）は伝統的にコーティング材料として使用されている。
【００５２】
ある実施形態において、主徐放剤は、組成物中に、組成物の総重量の約０．５％〜約３０％、約０．５％〜約２０％、約０．５％〜約１０％、例えば約１％〜約２５％、約１％〜約２０％、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約８％、約１％〜約５％、及び約２％〜約５％の量で存在する。ある実施形態において、主徐放剤は、組成物の総重量の約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％又は７％の量で存在する。
【００５３】
Ｃ．ろう様物質
「ろう様物質」は本明細書で使用する場合、４０oＣを超える融点を有し、水にごくわずかに溶解性か、実際には不溶性か、又は不溶性であり（例えば約１：５０００（ｗ／ｗ）以下の水溶性を有する）、脂肪アルコール並びに飽和及び不飽和脂肪酸のエステル、飽和及び不飽和脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−又はトリグリセリド）、水素化脂質、水素化植物油、コレステロール、炭化水素、炭化水素主鎖を有する疎水性ポリマー、炭化水素主鎖を有する親水性ポリマー、又は上に挙げた化合物の１つ以上の組合せからなる、通常の周囲温度（すなわち２０〜２５℃）にて可塑性（すなわち展性）である天然、半合成又は合成材料を指す。
【００５４】
ろう様物質は本明細書で使用する場合、一般に公知のろう、例えば動物及び昆虫ろう（例えばみつろう、中国ろう、シェラックろう、鯨ろう、ラノリンろう）、植物ろう（例えばヤマモモろう、カンデリラろう、カルナウバろう、ヒマシろう、アフリカハネガヤろう、和ろう、ホホバ油、ウリキュリろう、米ぬかろう）、鉱ろう（例えばセレシンろう、亜炭及び褐炭から抽出したモンタンろう、オゾケライト、ピートろう）、石油ろう（例えばパラフィンろう、微結晶性ろう）、及び合成ろう（例えばポリエチレンろう、フィッシャー・トロプシュろう、化学修飾ろう（例えばエステル化又はけん化ろう）、置換アミドろう、及び重合α−オレフィン）を含む。ある実施形態において、ろうは、エチレングリコール及び２つの脂肪酸のエステルである。
【００５５】
ある実施形態において、ろう様物質は熱可塑性であり、４０℃〜１２０℃の間の任意の値を含む、４０℃を超えて（例えば４５℃を超えて）１２０℃以下（例えば１１０℃以下）の融点を有する。ある実施形態において、ろう様物質は、４０℃〜１２０℃の、例えば５０℃〜１００℃の、任意の２つの値によって形成された範囲内に融点を有する。ある実施形態において、ろう様物質は、水素化植物油、例えば水素化綿実油、部分水素化綿実油、水素化ダイズ油、部分水素化ダイズ油、及びステアリルアルコールである。
【００５６】
ある他の実施形態において、ろう様物質は、植物ろう、例えばヤマモモろう、カンデリラろう、カルナウバろう、ヒマシろう、アフリカハネガヤろう、和ろう、ホホバ油、ウリキュリろう、米ぬかろうである。
【００５７】
ある実施形態において、ろう様物質は組成物中に、組成物の総重量の少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、又は２０％の量で存在する。ある実施形態において、ろう様物質は、組成物の総重量の最大限で約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、又は８０％の量で存在する。ある実施形態において、ろう様物質は、組成物の総量に対してｗ／ｗで、約１％〜約８０％、例えば約１０％〜約８０％、約１％〜約７０％、約１％〜約３５％、約１％〜約１５％、約５％〜約５５％、約１５％〜約３５％、約２０％〜約８０％、約４０％〜約６５％、約２０％〜約７０％、約４０％〜約６０％の範囲に、又は上記の最小量のいずれか１つと上記の最大量のいずれか１つとの間の任意の範囲に存在する。
【００５８】
Ｄ．バルキング剤又は球状化剤
「バルキング剤」は本明細書で使用する場合、個々の用量のかさを錠剤圧縮に好適なサイズまで増加させる薬剤を指す。ある実施形態において、バルキング剤は、活性成分、主徐放剤、及びろう様物質と共に、次に造粒又は押出しされ、さらに圧縮されて錠剤とされ得る、凝集性可塑性塊を形成することができる。
【００５９】
「球状化剤」とは本明細書で使用する場合、活性成分及びろう様物質と共に、次に球形にされて球形ペレット剤を生成し得るか、又は断片化されて非球形ペレット剤を形成し得る凝集性可塑性塊を形成する薬剤を指す。
【００６０】
ある実施形態において、バルキング剤又は球状化剤は、微結晶性セルロース、例えば商品名「ＡＶＩＣＥＬ（商標）」で販売されている製品である。他の例示的なバルキング剤又は球状化剤は、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びアルファ化デンプン（例えばアルファ化コーンスターチ）を含む。ある実施形態において、バルキング剤又は球状化剤は、微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンの組合せである。
【００６１】
さらなる例示的なバルキング剤又は球状化剤は、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトールなどを含む。
【００６２】
ある実施形態において、バルキング剤又は球状化剤（例えば、微結晶性セルロース又は微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンの組合せ）は組成物中に、組成物の総重量の少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２２％、又は２５％の量で存在する。ある実施形態において、バルキング剤又は球状化剤は、組成物の総重量の最大限で約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、又は８０％の量で存在する。ある実施形態において、バルキング剤又は球状化剤は、組成物の総量に対してｗ／ｗで、約５％〜約７０％、例えば、約５％〜約２５％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約３５％、約１５％〜約４５％、約１５％〜約６５％、約２０％〜約５５％、約２０％〜約６０％、約２５％〜約５５％、約３０％〜約５０％の範囲に、又は上記の最小量のいずれか１つと上記の最大量のいずれか１つとの間の任意の範囲に存在する。
【００６３】
Ｅ．徐放
本開示の組成物は、活性成分の徐放を提供する。
【００６４】
「徐放」という用語は本開示を説明するのに使用する場合、即時放出投薬形からの活性成分の放出よりも低速な、活性成分の放出を指す。用語は、「低速放出」、「制御放出」、又は「長時間放出」と互換的に使用され得る。組成物の徐放性特性は通例、インビトロ溶出法によって測定され、インビボ血中濃度−時間プロフィール（すなわち薬物動態プロフィール）によって確認される。
【００６５】
「即時放出投薬形」という用語は、活性成分の少なくとも７５％が、インビボ投与後１時間半以内に又は当分野で公知である若しくは本明細書で提供されるようなインビトロ溶出アッセイにおいて、放出又は溶出される放出形を指す。
【００６６】
ある実施形態において、本開示の医薬組成物は活性成分をほぼ直線状の方式で、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、又は２４時間にわたって放出する。医薬活性成分は、薬剤の放出速度が規定の期間の間に２０％を超えて変化しない場合、「ほぼ直線状の」方式で規定の期間にわたって放出される。
【００６７】
ある実施形態において、組成物は、本明細書で提供する標準ＵＳＰバスケット法によって測定される、以下のインビトロ溶出速度を有する：４時間後に放出される活性成分が約１０％〜約６０％；８時間後に放出される活性成分が約２５％〜約７５％、及び１２時間後に放出される活性成分が約３０％〜約９０％。
【００６８】
ある実施形態において、組成物は、本明細書で提供する標準ＵＳＰバスケット法によって測定される、以下のインビトロ溶出速度を有する：４時間後に放出される活性成分が約２０％〜約５０％；８時間後に放出される活性成分が約３５％〜約６５％、及び１２時間後に放出される活性成分が約４０％〜約８０％。
【００６９】
ある実施形態において、組成物は、２時間後に放出される活性成分が最大限で約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％である、４時間後に放出される活性成分が最大限で２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％である、６時間後に放出される活性成分が最大限で３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％である、８時間後に放出される活性成分の最大限で４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％である、１０時間後に放出される活性成分が最大限で５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％である、又は１２時間後に放出される活性成分が最大限で６０％、７０％、８０％、若しくは９０％である、標準ＵＳＰバスケット法により測定されたインビトロ溶出速度を有する。
【００７０】
「初期バースト」という用語は、水性媒体（例えば、唾液又は胃液）への露出直後の投薬形態からの（例えば、薬物負荷の１０％を超える）活性成分の非制御送出又は急速放出を指す。バーストは、チュアブル組成物の徐放及び／又は食味マスキングの目的を無効にするため望ましくない。
【００７１】
ある実施形態において、本開示の組成物は、インビトロ溶出アッセイ（例えば、標準ＵＳＰバスケット法）で最初の１〜５分の間に、活性成分の最小限の、例えば約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％以下の初期のバーストを有する。このような特徴により、食味が不快な活性成分（例えばトラマドール、イブプロフェン、セタミノフェン、及びあるビタミン）にとって、及び若年ヒト患者にとって又は患畜、例えばネコにとって、特に所望されている食味マスキング製剤を作製することができる。
【００７２】
ある実施形態において、本開示の組成物はチュアブルである。「チュアブル」、又は「耐咀嚼性」などは、錠剤又は多微粒子組成物が、４個以上の小型断片（例えば４個以上の等しい断片）に断片化される場合に、その徐放性特性及び食味マスキング特性を維持する能力を指す。
【００７３】
組成物が本明細書で提供する標準ＵＳＰバスケット法によって測定される、以下のインビトロ溶出速度：４時間後に放出される活性成分が約１０％〜約６０％；８時間後に放出される活性成分が約２５％〜約７５％、及び１２時間後に放出される活性成分が約３０％〜約９０％を有する、ある実施形態において、組成物は、錠剤又はペレット剤が４つの等しい断片に断片化されるときに、上のインビトロ溶出速度を維持する。
【００７４】
組成物が本明細書で提供する標準ＵＳＰバスケット法によって測定される、以下のインビトロ溶出速度：４時間後に放出される活性成分が約２０％〜約５０％；８時間後に放出される活性成分が約３５％〜約６５％、及び１２時間後に放出される活性成分が約４０％〜約８０％を有する、ある実施形態において、組成物は、錠剤又はペレット剤が４つの等しい断片に断片化されるときに、上のインビトロ溶出速度を維持する。
【００７５】
ある実施形態において、最初の２、４、６、８、１０、又は１２時間の間の錠剤形又は多微粒子形（例えばペレット形）の組成物の本明細書で提供する標準ＵＳＰバスケット法によって測定される平均インビトロ溶出速度は、錠剤又はペレット剤が４つの等しい断片に断片化されるときに、約１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％を超えて増加しない。
【００７６】
ある実施形態において、本開示の組成物は、その必要がある患者に即時放出製剤の等価１日用量で経口投与されるときに、１日標準用量（すなわち製剤の薬局方による製品説明に従った１日用量又は製剤の規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって承認された用量）で投与される即時放出製剤の血漿濃度と少なくともほぼ同じ、又は約１．５、２、３、４、若しくは５倍の、その最小有効濃度以上の血漿濃度でその活性成分を一定期間にわたって提供する。
【００７７】
Ｆ．物理的形態−多微粒子
ある実施形態において、本開示の組成物は、多微粒子、すなわち複数単位投薬形態を構成する別個の粒子の形態である。多微粒子は例えば、ペレット剤（例えば球形又は非球形ペレット剤）及び顆粒剤を含む。
【００７８】
「ペレット剤」という用語は、押出プロセスによって生成された、ほぼ均一な形状及びサイズを有する小型粒子を指す。「小型粒子」は、その直径、長さ、高さ、又は幅などが最大限で１０ｍｍ（例えば最大限で２、３、４、５、６、７、８、又は９ｍｍ）である粒子を指す。小型粒子は、最小粒子の直径、長さ、高さ、幅などが粒子の平均直径、長さ、高さ、幅などの少なくとも約半分である場合、及び最大粒子の直径、長さ、高さ、幅などが粒子の平均直径、長さ、高さ、又は幅などの最大限で約２倍である場合、ほぼ均一のサイズを有する。
【００７９】
ある実施形態において、本開示の組成物は、球形ペレット剤の形態である。「球形ペレット剤」という用語は、円形又はほぼ円形形状であり（すなわち小型スフェアの形状を有する又は小型スフェアの形状に接近する）、一般に押出及び球形化プロセスによって作製される、ビーズ、ビードレット、球形粒子、又は回転楕円体などを指す。
【００８０】
ある実施形態において、本開示による球形ペレット剤の平均サイズ（すなわち平均直径）は、約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの任意の２つの値によって成る任意の範囲を含めて、約０．１ｍｍ〜約３ｍｍであり得る。
【００８１】
ある実施形態において、本開示の組成物は、非球形ペレット剤（すなわち球形ペレット剤以外の形態）、例えば円筒形ペレット剤の形態であり得る。ある実施形態において、円筒形ペレット剤の高さは、円筒直径とほぼ同じ高さから約２〜３倍の高さであり得る。ある実施形態において、平均円筒直径は約０．１ｍｍ〜約３ｍｍである。「非球形ペレット剤」という用語は、押出物又はヌードルも指し、押出プロセスによって一般にヌードレットが作製される。
【００８２】
「顆粒剤」という用語は、造粒プロセスによるほぼ均一な形状及びサイズを有さない小型粒子を指す。顆粒剤は一般に、ペレット剤よりもサイズ又は形状が均一でない。ある実施形態において、本開示の組成物は、顆粒剤の形態であり得る。
【００８３】
Ｇ．追加の成分及びコーティング
場合により、本開示の組成物（例えば錠剤の形態）は、結合剤、抗酸化剤、着色料、潤滑剤、流動促進剤、及び香味剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を含み得る。
【００８４】
好適な結合剤は、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、例えばポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルロースガム、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ゼラチン、デンプン、又は非水溶性ポリマー、例えばアルファ化デンプン（例えばＳＴＡＲＣＨ１５００（商標）（カラコン製）、アクリルポリマー若しくはコポリマー、又はアルキルセルロース、例えばエチルセルロースを含む。
【００８５】
好適な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＥ又はパルミチン酸アスコルビルを含む。
【００８６】
好適な着色料は、任意のＦＤ＆Ｃ顔料、染料又はレーキから選択され得る。
【００８７】
潤滑剤も、多様な理由で本開示の組成物に包含され得る。潤滑剤は、圧縮及び排出中の粉末と金型の壁との間の摩擦を低減する。これにより粉末が錠剤パンチに粘着するのが防止され、錠剤パンチなどからのその排出を容易にする。好適な潤滑剤の例は、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどを含む。
【００８８】
流動促進剤も本開示の組成物に包含され得る。流動促進剤は、粉末の流動特徴を改善する。好適な流動促進剤の例は、タルク、二酸化ケイ素、及びコーンスターチを含む。
【００８９】
本開示の組成物に包含され得る他の賦形剤は、保存料又は製薬業界で普通に使用されるその他の賦形剤を含む。
【００９０】
ある実施形態において、これらの他の成分は錠剤又は多微粒子中に、錠剤の総重量の、最大限で約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％存在し得る。
【００９１】
ある実施形態において、本開示の組成物は、追加の薬物放出制御、外観、水分保護又は食味若しくは香味の改善のために、場合によりコーティングされる。
【００９２】
「徐放性バリアコーティング」という用語は、投薬形態の活性成分の放出を実質的に低速化する、投薬形態（例えば錠剤）上のコーティングを指す。さらに詳細には、投薬形態上の徐放性バリアコーティングは、（本明細書で開示する方法によって測定した）最初の２時間以内の活性成分のインビトロ溶出速度を少なくとも約５０％低下させる。
【００９３】
好適な徐放性コーティング材料は、非水溶性ろう、ろう様物質、及びポリマー、例えば水素化植物油（例えば水素化綿実油）、ポリメタクリレート（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマー）又は非水溶性セルロース、例えばアルキルセルロース（例えばエチルセルロース）を含む。
【００９４】
Ｈ．例示的な製剤
別途提供されない限り、本小節に記載する例示的製剤は、詳細に上述した活性成分の１つ以上、任意の主徐放剤（例えばＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標））、任意のろう様物質（例えば水素化植物油及び植物ろう、特に水素化綿実油及びカルナウバろう）、及び任意のバルキング剤若しくは球状化剤（例えば微結晶性セルロース又は微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンの混合物）を含み得る。さらにこのような例示的製剤は、錠剤又は多微粒子形態であり、錠剤又は多微粒子表面に徐放性バリアコーティングが存在する必要なしに、活性成分の徐放を提供する（例えば２時間後に放出された最大限で９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、若しくは５％の、標準ＵＳＰバスケット法によって測定された活性成分のインビトロ溶出率を有し、又は「Ｅ．徐放」という名称の上の小節に特に記載された、本明細書で提供する徐放性特徴の１つ以上を満足する）。
【００９５】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の多微粒子組成物は：（ａ）約１重量％〜約７０重量％の活性成分；（ｂ）１重量％〜３０重量％の主徐放剤；（ｃ）約１０重量％〜約８０重量％のろう様物質、及び（ｄ）約５重量％〜約７０重量％のバルキング剤又は球状化剤を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【００９６】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１重量％〜約３０重量％の活性成分；（ｂ）１重量％〜２０重量％の主徐放剤；（ｃ）約５重量％〜約６０重量％のろう様物質、及び（ｄ）約５重量％〜約６０重量％のバルキング剤又は球状化剤を含むか、から本質的になるか、又はからなる。ある実施形態において、組成物は、錠剤形態であり、約１０〜５０％の打錠成分及び／又はコーティング成分をさらに含む。
【００９７】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１重量％〜約８０重量％の活性成分；（ｂ）１重量％〜３０重量％の主徐放剤；（ｃ）約１重量％〜約７０重量％のろう様物質、及び（ｄ）約５重量％〜約５０重量％のバルキング剤又は球状化剤を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【００９８】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約３重量％〜約２５重量％の活性成分；（ｂ）１重量％〜１５重量％の主徐放剤；（ｃ）約５重量％〜約５５重量％のろう様物質、及び（ｄ）約１５重量％〜約４５重量％のバルキング剤又は球状化剤を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【００９９】
ある実施形態において錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１重量％〜約８０重量％の活性成分；（ｂ）１重量％〜３０重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約１重量％〜約７０重量％の水素化植物油又は植物ろう、及び（ｄ）約５重量％〜約５０重量％の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン又は微結晶性セルロースとアルファ化デンプンとの混合物を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１００】
ある実施形態において錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約３重量％〜約２５重量％の活性成分；（ｂ）１重量％〜１５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約５重量％〜約５５重量％の水素化植物油又は植物ろう、及び（ｄ）約１５重量％〜約４５重量％の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン又は微結晶性セルロースとアルファ化デンプンとの混合物を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０１】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約０．５重量％〜約２０重量％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）０．５重量％〜１０重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約２０重量％〜約８０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約１０重量％〜約４０重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約５重量％〜約２５重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０２】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１重量％〜約１０重量％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）１重量％〜５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約４０重量％〜約６５重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約１５重量％〜約３５重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約１０重量％〜約２０重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０３】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約２５重量％〜約７５重量％のグルコサミンＨＣｌ、コンドロイチン、アスコルビン酸カルシウム、硫酸マンガン又はその混合物；（ｂ）約１重量％〜約１５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約１５重量％〜約３５重量％の水素化植物油又は植物ろう；（ｄ）約５重量％〜約２０重量％の微結晶性セルロース、及び約５重量％〜約１０重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０４】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１重量％〜約５０重量％のマルチビタミン及びミネラル；（ｂ）約１重量％〜約２０重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約１重量％〜約２０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油又はカルナウバろう）、及び（ｄ）約１０重量％〜約５０重量％の微結晶性セルロースを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０５】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約５重量％〜約３０重量％のトラマドールＨＣｌ；（ｂ）約１重量％〜約２５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン、（ｃ）約５重量％〜約５０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油又はカルナウバろう）、及び（ｄ）約１５重量％〜約６０重量％の微結晶性セルロースを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０６】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約４又は５重量％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）約２．５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約５０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約２４重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約１４重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０７】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約４重量％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）約５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約４８重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約２４重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約１４重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０８】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１重量％のフェニルプロパノールアミン塩酸塩；（ｂ）約２．５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約４９重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約２７重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約１４重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１０９】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約２２．５０重量％のグルコサミンＨＣｌ、約１０．１０重量％のコンドロイチン硫酸塩、約１．１２％のアスコルビン酸カルシウム、及び約０．２８％の硫酸マンガン；（ｂ）約１０．２０重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約２７．４３重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約１４．６９重量％の微結晶性セルロース、並びに（ｅ）約７．６８重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１０】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１５重量％〜約３０重量％のグルコサミンＨＣｌ、約５重量％〜約１５重量％のコンドロイチン硫酸塩、約０．５重量％〜約２重量％のアスコルビン酸カルシウム、及び約０．１重量％〜約０．５重量％の硫酸マンガン；（ｂ）約５重量％〜約１５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約２０重量％〜約３５重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約１０重量％〜約２０重量％の微結晶性セルロース、並びに（ｅ）約５重量％〜約１０重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１１】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約６３．７重量％のグルコサミンＨＣｌ；（ｂ）約２重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約２０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約８．８重量％の微結晶性セルロース、並びに（ｅ）約５．９重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１２】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約６０重量％〜約７０重量％のグルコサミンＨＣｌ；（ｂ）約１重量％〜約２重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約１５重量％〜約２５重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約５重量％〜約１５重量％の微結晶性セルロース、並びに（ｅ）約３重量％〜約１０重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１３】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約２８重量％のグルコサミンＨＣｌ；（ｂ）約２重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約２０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約８．８重量％の微結晶性セルロース、並びに（ｅ）約５．９重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１４】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約２０重量％〜約３５重量％のグルコサミンＨＣｌ；（ｂ）約１重量％〜約５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約１５重量％〜約２５重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、（ｄ）約５重量％〜１５重量％の微結晶性セルロース、並びに（ｅ）約３重量％〜約１０重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１５】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約７０重量％のマルチビタミン及びミネラル；（ｂ）約４重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約６．４重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油又はカルナウバろう）、及び（ｄ）約１５重量％の微結晶性セルロースを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１６】
ある実施形態において、錠剤又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約６０重量％〜約８０重量％のマルチビタミン及びミネラル；（ｂ）約１重量％〜約１５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約３重量％〜約２５重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、並びに（ｄ）約１０重量％〜約６０重量％の微結晶性セルロースを含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１１７】
ある実施形態において、コート錠又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約１０重量％のトラマドールＨＣｌ；（ｂ）約５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約５０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）（ここで約４５．２重量％の水素化植物油又は植物ろうは、錠剤又は多微粒子の表面にコーティングとして存在して、約４．８重量％の水素化植物油又は植物ろうは、錠剤又は多微粒子のコアに存在する）、（ｄ）約２７．７５重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約２．５重量％のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。ある実施形態において、コート錠又は多微粒子は、コーティング中に約４．８％の香味料（例えばポーク・レバー・フレーバー又はツナフレーバー）を更に含む。
【０１１８】
ある実施形態において、コート錠又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（ａ）約５重量％〜約１５重量％のトラマドールＨＣｌ；（ｂ）約１重量％〜約１０重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約４０重量％〜約６０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）（ここで３５重量％〜約５５重量％の水素化植物油又は植物ろうは、錠剤又は多微粒子の表面にコーティングとして存在して、約３重量％〜約６重量％の水素化植物油又は植物ろうは、錠剤又は多微粒子のコアに存在する）、（ｄ）約２０重量％〜約３５重量％の微結晶性セルロース、及び（ｅ）約１重量％〜約５重量のアルファ化デンプンを含むか、から本質的になるか、又はからなる。ある実施形態において、コート錠又は多微粒子は、コーティング中に約３％〜約１０％の香味料（例えばポーク・レバー・フレーバー又はツナフレーバー）を更に含む。
【０１１９】
ある実施形態において、コート錠又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（１）コア中の、（ａ）約２０．５重量％のトラマドールＨＣｌ；（ｂ）約２５．５重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約３０．９重量％のカルナウバろう、及び（ｄ）約２３．１重量％の微結晶性セルロース；並びに（２）コーティング中の、水素化植物油（例えば水素化綿実油）（ここでコーティングは、コート錠又は多微粒子の約４０重量％である）を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１２０】
ある実施形態において、コート錠又は多微粒子形態の本開示の組成物は：（１）コア中の、（ａ）約１０重量％〜約３０重量％のトラマドールＨＣｌ；（ｂ）約２０重量％〜約３０重量％の、ゼイン水性分散液からのゼイン；（ｃ）約２０重量％〜約４０重量％の水素化植物油又は植物ろう（例えば水素化綿実油及びカルナウバろう）、及び（ｄ）約２０重量％〜約３０重量％の微結晶性セルロース；並びに（２）コーティング中の、水素化植物油（例えば水素化綿実油）（ここでコーティングは、コート錠又は多微粒子の約３０重量％〜約５０重量％である）を含むか、から本質的になるか、又はからなる。
【０１２１】
ＩＩ．投薬形態
別の態様において、本明細書で開示する組成物を含む経口投薬形態が提供される。
【０１２２】
「経口投薬形態」という用語は、活性成分の所望の用量を達成するために、経口摂取によって、活性成分の所望の量を一括して送達するデバイスを指す。通例、経口投薬形態は、経口懸濁剤用の粉剤、単位用量パケット若しくはサシェ、錠剤、又はカプセル剤である。
【０１２３】
ある実施形態において、本開示のペレット剤は、ビヒクルと混合されて、スクリュー・キャップ・ボトルなどの容器で包装され得る。投薬の前に、混合物は水又は別の液体を添加され、振とうされて、「経口懸濁剤」を形成する。本経口懸濁剤において、活性成分を含有するペレット剤は、（ａ）ビヒクルに完全に懸濁され得るか、又は（ｂ）ビヒクルに部分的に懸濁され、ビヒクルに部分的に溶解し得る。
【０１２４】
ある実施形態において、本開示の多微粒子組成物を飼料に混合又は添加して、患畜に自発的に食べさせることができる。
【０１２５】
「ビヒクル」という用語は、ペレット剤の懸濁を促進して、経口懸濁剤の食味を改善するためにひとまとめにされた、薬学的に許容可能な成分の混合物を指す。本発明で有用なビヒクルは、懸濁化剤、固結防止剤、充填剤、甘味料、香味料、着色料、及び／又は潤滑剤を含有し得る。
【０１２６】
懸濁化剤又は増粘剤の例は、キサンタンガム、デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、及び二酸化チタンを含む。
【０１２７】
固結防止剤又は充填剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素及びラクトースを含む。
【０１２８】
当分野で周知の賦形剤を含む他の従来の賦形剤は、本発明の組成物に使用され得る。一般に賦形剤、例えば顔料、潤滑剤、甘味料、及び香味料などは、慣例の目的のために、組成物の特性に悪影響を及ぼさない通例の量で使用され得る。
【０１２９】
ある実施形態において、投薬形態はボトル、パケット、パウチ、サシェ、又はカプセルに包装され得る。
【０１３０】
ある実施形態において、投薬形態は、用量当り少なくとも約１０、２０、５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、７５０、８００、若しくは９００ｍｇ、又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０グラムの用量で活性成分を含む。
【０１３１】
ある実施形態において、本開示は、フェニルプロパノールアミン塩酸塩の有効量を含む単位投薬形態を提供する。ある実施形態において、このような投薬形態は、単位当り約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇのフェニルプロパノールアミン塩酸塩、例えば単位当り約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの、又は単位当り約７５ｍｇのフェニルプロパノールアミン塩酸塩を含有し得る。
【０１３２】
ある実施形態において、投薬形態は単回用量使用のためである。「単回用量」は、本明細書で使用する場合、治療の全過程で活性成分の１回用量のみを投与することを指す。
【０１３３】
ある実施形態において、投薬形態はその必要がある患者への経口投与時に、活性成分の最低有効濃度又はそれ以上の、患者における活性成分の血漿濃度を少なくとも約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、又は１６８時間にわたって提供する。
【０１３４】
ある実施形態において、投薬形態はその必要がある患者への経口投与時に、活性成分の最低有効濃度又はそれ以上の、患者における活性成分の血漿濃度を、標準用量で投与される即時放出製剤の少なくとも約２、３、４、又は５倍である一定期間にわたって提供する。
【０１３５】
ある実施形態において、投薬形態は、１日１回若しくは２回、２、３、４、５、６、７日に１回、１週間、２週間、３週間、若しくは４週間に１回、又は治療に付き１回、又はそれ以下での、その必要がある患者への投与に好適である。
【０１３６】
ＩＩＩ．組成物の作製方法
別の態様において、本開示は、本明細書に記載する組成物及び投薬形態を作製する方法を提供する。
【０１３７】
例えば一態様において、本開示は、（ｉ）活性成分、（ｉｉ）主徐放剤、（ｉｉｉ）ろう様物質、及び（ｉｖ）バルキング剤又は球状化剤を含む、チュアブル徐放性多微粒子組成物を作製する方法を提供し、方法は：（ａ）活性成分を主徐放剤と混合して、コアを形成する工程；（ｂ）工程（ａ）のコアをろう様物質、バルキング剤又は球状化剤、及び液体（例えば水又は製薬的溶媒）と混合する工程；（ｃ）工程（ｂ）の混合物を粒状にし、又は押出して、顆粒剤又は押出物を得る工程、（ｄ）顆粒剤又は押出物を乾燥する工程、（ｅ）乾燥顆粒剤又は押出物をろう様物質の融点を超える温度に加熱する工程、並びに（ｆ）顆粒剤を分粒し、又は押出物を断片化して、非球形ペレット剤を形成する工程を含む。
【０１３８】
ある実施形態において、（ｉ）活性成分、（ｉｉ）主徐放剤、（ｉｉｉ）ろう様物質、及び（ｉｖ）バルキング剤又は球状化剤、方法は：（ａ）活性成分を主徐放剤と混合して、コアを形成する工程；（ｂ）コアをろう様物質、バルキング剤又は球状化剤、及び液体（例えば水又は製薬的溶媒）と混合する工程；（ｃ）押出して、押出物を得る工程、（ｄ）押出物を球形にして、球形ペレット剤を形成する工程、（ｅ）球形ペレット剤を乾燥する工程、並びに（ｆ）乾燥ペレット剤をろう様物質の融点を超える温度に加熱する工程を含む。
【０１３９】
ある実施形態において、乾燥顆粒剤、非球形ペレット剤、又は球形ペレット剤はカプセル中にさらに充填される。
【０１４０】
ある実施形態において、乾燥顆粒剤、非球形ペレット剤、又は球形ペレット剤は、本明細書で提供されるコーティング組成物、例えばろう様物質を含むコーティング組成物によってさらにコーティングされる。
【０１４１】
ある実施形態において、乾燥顆粒剤、非球形ペレット剤、又は球形ペレット剤は、他の打錠成分とさらに混合され、圧縮されて錠剤となる。ある実施形態において、錠剤は、本明細書で提供されるコーティング組成物、例えばろう様物質を含むコーティング組成物によってさらにコーティングされる。
【０１４２】
上のプロセスから作製された湿潤顆粒剤、押出物又は球形ペレット剤若しくは非球形ペレット剤は乾燥されて、ろう様物質の融点を超える温度に加熱され得る。乾燥／加熱プロセスは、２つの連続工程で適用され得る。第１の乾燥段階は主として、水を除去して、顆粒剤／押出物／ペレット剤を十分に硬化させて、第２の加熱段階におけるより厳しい加熱を可能にすることである。より低い温度（例えば、ろう様物質の融点より低い約４０℃、又は周囲温度、すなわち約２０℃〜約２５℃）は、通常、乾燥には十分であり、活性成分の安定のために好ましい。第１段階の乾燥時間は、バッチサイズ、使用する乾燥器の効率、及び乾燥温度に応じて、１０分から数時間又はそれ以上で変化し得る。乾燥の第１段階の終点は、第１の乾燥段階の後の顆粒剤、押出物、又はペレット剤の総重量に対する含水率（すなわち水分レベル）が約１０％以下である。
【０１４３】
第２の乾燥段階は、含水率を約５％以下（例えば約２％）以下にさらに低下する。ある実施形態において、第２の乾燥段階は、ろう様物質の融点よりも約１０℃〜約２０℃高い温度にて（例えば約６０℃〜約７５℃にて）行われ、強結合水を除去する。第２の乾燥段階の乾燥時間は、バッチサイズ及び乾燥器の効率に応じて、例えば１５分から数時間又はそれ以上で変化し得る。顆粒剤／押出物／ペレット剤の変形若しくは凝集又は活性成分若しくは他の成分の熱分解を引き起こさない限り、なおさらに高い温度が適用され得る。第２段階は、含水率を約５％以下に低下することに加えて、さらなる徐放性特性又は食味マスキング特性を提供する。
【０１４４】
いずれの理論にも拘束されることを望むものではないが、熱アニーリングに似た第２の乾燥段階は、ろう様物質の部分溶融を引き起こして、乾燥多微粒子組成物（すなわち顆粒剤、押出物、球形ペレット剤、又は非球形ペレット剤）に存在し得る任意の亀裂、孔又は割れ目をシールすると考えられる。
【０１４５】
ある実施形態において、乾燥プロセスは、温度が時間指定プログラムにて、ほぼ室温からろう様物質の融点の約１０℃〜約２０℃高い温度まで上昇する、１つの連続ステップである。ある実施形態において、顆粒剤、押出物、球形ペレット剤、又は非球形ペレット剤の乾燥及び加熱は、流動床プロセス、対流乾燥炉又はマイクロ波乾燥炉において行われ得る。
【０１４６】
ある実施形態において、乾燥プロセスは、顆粒剤、押出物、球形ペレット剤、又は非球形ペレット剤をろう様物質の融点より低い温度にて、得られる押出物の水分レベルが１％以下となるまでさらに乾燥させる第３の工程を含む。本第３の工程は、別個の工程であり得るか、又は第１若しくは第２の乾燥工程と組合せて１つの連続工程となり得る。
【０１４７】
ある実施形態において、ろう様物質の融点よりも高い温度での乾燥が好ましいにも関わらず、これは必須ではない。したがって他のある実施形態において、湿潤顆粒剤、押出物、球形ペレット剤、又は非球形ペレット剤は、ろう様物質の溶融温度よりも低い温度でのみ乾燥され得る。
【０１４８】
ある実施形態において、上の押出プロセスによって製造された乾燥顆粒剤、押出物、球形ペレット剤、又は非球形ペレット剤は、コーティング組成物によってさらにコーティングされる。このようなコーティング組成物は、ろう様物質、主徐放剤、香味料、着色料又はその組合せを含み得る。
【０１４９】
ＩＶ．組成物及び投薬形態の使用方法
一態様において、本開示は、本明細書に記載する医薬組成物及び投薬形態を使用する方法を提供する。このような医薬組成物及び投薬形態は、組成物中の医薬活性成分が治療又は予防に好適である疾患又は障害を治療又は予防する（すなわち疾患又は障害のリスクを低下する）ために使用され得る。
【０１５０】
疾患又は障害は、これらに限定されるわけではないが、失禁、うっ血、甲状腺機能低下、甲状腺機能亢進、不安、うつ病及び他の行動障害、疼痛、炎症、感染、糖尿病、高リン血症、慢性疾患、及び食事障害を含む。
【０１５１】
ある実施形態において、本開示は、フェニルプロパノールアミン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩）の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患畜に経口投与することを含む、動物の失禁を治療する方法を提供する。
【０１５２】
ある実施形態において、本開示は、フェニルプロパノールアミン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩）の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、うっ血を治療する方法を提供する。
【０１５３】
ある実施形態において、本開示は、フェニルプロパノールアミン又はその薬学的に許容可能な塩（例えばフェニルプロパノールアミン塩酸塩）の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、食欲を抑制する方法を提供する。
【０１５４】
ある実施形態において、本開示は、レボチロキシンナトリウムの有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、甲状腺機能低下を治療する方法を提供する。
【０１５５】
ある実施形態において、本開示は、メチマゾールの有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、甲状腺機能亢進を治療する方法を提供する。
【０１５６】
ある実施形態において、本開示は、抗不安剤、抗うつ薬又は行動調節薬の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、不安、うつ病又は別の行動障害を治療する方法を提供する。ある実施形態において、抗不安剤、抗うつ薬、又行動調節薬は、ブスピロン塩酸塩、フルオキセチン塩酸塩、パロキセチン、アミトリプチリン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドキセピン、又はイミプラミン（imiproamine）塩酸塩である。
【０１５７】
ある実施形態において、本開示は、トラマドール又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、疼痛を低減する方法を提供する。
【０１５８】
ある実施形態において、本開示は、非ステロイド性抗炎症薬の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、炎症を治療する方法を提供する。ある実施形態において、非ステロイド性抗炎症薬は、カルプロフェン、デラコキシブ、エトドラク、フィロコキシブ、ケトプロフェン、メロキシカム、ピロキシカム、又はテポキサリンである。
【０１５９】
ある実施形態において、本開示は、抗糖尿病薬の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、抗糖尿病剤は、グリピジド、メトホルミン塩酸塩、アカルボース、又はグリベンクラミドである。
【０１６０】
ある実施形態において、本開示は、リン酸結合性化合物の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、高リン血症を治療する方法を提供する。ある実施形態において、リン酸結合性化合物は、セベラマー塩酸塩、アルミニウム炭酸塩、又は水酸化アルミニウムである。
【０１６１】
ある実施形態において、本開示は、栄養補助食品の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、慢性疾患を治療又は予防する方法を提供する。ある実施形態において、栄養補助食品は、グルコサミン塩酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ビタミン、ミルクタンパク質濃縮物、抗酸化剤、抗炎症剤、フラボノイド、プレバイオティクス、減量剤、マルチビタミン、又はミネラルである。
【０１６２】
ある実施形態において、本開示は、栄養補助食品の有効量を含む本明細書に記載するような医薬組成物又は投薬形態を、その必要がある患者に経口投与することを含む、食事障害を治療又は予防する方法を提供する。ある実施形態において、栄養補助食品は、グルコサミン塩酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ビタミン若しくはマルチビタミン、ミネラル、ミルクタンパク質濃縮物、抗酸化剤、抗炎症剤、フラボノイド、プレバイオティクス、減量剤、又はその組合せである。
【０１６３】
疾患又は障害の治療又は予防が必要な患者は、ヒト患者（例えば成人ヒト患者）及び非ヒト患者（例えばイヌ、ネコ、ウマ、及び他のペット又は家畜）の両方を含む。
【０１６４】
「有効量」は、疾患又は障害を治療又は予防するのに有効な製薬活性剤の量を指す。このような量は、当分野で公知の適切な方法によって決定され得る。例えば本開示の医薬組成物中の１つ又は複数の鎮痛薬（例えばトラマドール及びアセトアミノフェン）の十分量は、米国特許出願公開第２００５００８９５５８号，Ｃｏｌｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：２９５，１９６８；Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２：７４，１９４１；及びＨａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ３２：７７，１９８８に記載されている方法などの、鎮痛薬を測定する各種の方法を使用して決定され得る。
【０１６５】
以下の実施例は、限定としてではなく、例証として提供される。
【実施例】
【０１６６】
《実施例１：押出しによるフェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）チュアブル徐放性錠剤の製造》
フェニルプロパノールアミン７５ｍｇをそれぞれ含有するチュアブル徐放性錠剤は、以下に記載する方法に従って作製した。前記チュアブル錠のインビトロ溶出プロフィールを、市販製品であるＣＹＳＴＯＬＡＭＩＮＥ（商標）カプセル（１カプセル当りＰＰＡ７５ｍｇも含有）と比較した。
物質：
【表１Ａ】
0005608653.tif 000002
組成物：
試験１−実験用処方
Ａ．２．５％ゼインを含有するヌードル形状押出物（「ヌードル」）
【表１Ｂ】
0005608653.tif 000003
Ｂ．５％を含有するヌードル
【表１Ｃ】
0005608653.tif 000004
Ｃ．錠剤
【表１Ｄ】
0005608653.tif 000005
試験２−プロトタイプ処方
Ａ．２．５％ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）を含むヌードル
【表１Ｅ】
0005608653.tif 000006
Ｂ．錠剤
【表１Ｆ】
0005608653.tif 000007
製造手順：
ヌードル：
低剪断ミキサーを使用してＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）をＰＰＡと混合してから、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、デンプン及び綿実油とブレンドした。水を添加して、約４０％の含水率をとして湿塊物質（ドウ）を作製した。ドウを押出機の１．２ｍｍドームスクリーンに通過させることによって、押出物（湿潤ヌードル）を作製した。湿潤ヌードルを周囲温度にて一晩乾燥させてから、乾燥炉で６０〜７０℃にて水分レベルが≦５％になるまで加熱した。流動床乾燥器を使用して、水分レベルが≦１％になるまでヌードルの乾燥を続けた。
錠剤：
乾燥したヌードルを断片化して、１０メッシュスクリーンふるいを強制的に通過させた。分粒したヌードルは、Ｖブレンダを使用して５％ポーク・レバー・フレーバーと混合してから、１％ステアリン酸マグネシウムによって潤滑した。錠剤を硬度＞２０Ｋｐを有する目標重量まで圧縮した。
分析試験：
ＨＰＬＣアッセイ：
錠剤又はヌードル試料の効力の分析は、以下の操作条件でＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った：
【表１Ｇ】
0005608653.tif 000008
インビトロ溶出：
ＵＳＰ溶出装置を以下の条件で使用して、チュアブル徐放性錠剤のインビトロ溶出を試験した。
【表１Ｈ】
0005608653.tif 000009
結果：
ゼインの各種のレベルにおける、塩酸塩としてのＰＰＡ７５ｍｇ強度を含有するチュアブル徐放性錠剤のインビトロ溶出プロフィールを表１に示す。咀嚼された錠剤をシミュレートするために、４断片に切断された錠剤のプロフィールも含まれていた。２．５％ゼインを含有する錠剤は、未処置錠剤及び４断片に切断された錠剤のどちらも、５％ゼインを含有する錠剤よりも低い溶出速度を示した。どちらの製剤も２４時間以内にＰＰＡを完全に放出した。これに対して、市販製品のＣＹＳＴＯＬＡＭＩＮＥ（商標）は、最初の１２時間以内にＰＰＡを完全に放出した。
【０１６７】
《実施例２：湿式造粒によるフェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）チュアブル徐放性錠剤の製造》
フェニルプロパノールアミンＨＣＬを含有する（例えば５重量％）チュアブル徐放性錠剤は、高剪断湿式造粒プロセスによって製造され得る。
組成：
【表２Ａ】
0005608653.tif 000010
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製造プロセス：
湿式造粒：
１．低剪断混合ボウル内でＰＰＡ塩酸塩をＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）に溶解させる。
２．Ｖブレンダを使用して、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及び水素化綿実油を１０分間ブレンドする。
３．ブレンドを混合ボウルに添加する。
４．混合する間に、水を徐々に添加して、含水率が約４０％の湿潤顆粒剤を作製する。
５．Ｎｏ．１４メッシュのふるいを通過させることによって、湿潤顆粒剤を分粒する。
６．分粒した顆粒剤を周囲温度にて一晩空気乾燥させる。
７．水分レベルが＜５％になるまで、６０〜７０℃の乾燥炉でさらに乾燥させる。
８．流動床乾燥器を使用して、水分レベルが＜１％になるまで乾燥を続ける。
９．顆粒剤を１０メッシュふるいに通過させて解砕する。
１０．分粒した顆粒剤をＶブレンダに移し、ポーク・レバー・フレーバーを添加して、次に５分間混合する。
１１．ステアリン酸マグネシウムを添加して、次に３分間混合する。
１２．最終ブレンドを硬度＞２０Ｋｐの目標重量まで圧縮して錠剤とする。
結果：
１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ及び７５ｍｇ錠剤のインビトロ溶出プロフィールは、錠剤全体又は４分割錠剤（図１５Ａ及び１５Ｂ）において見られるように、相互に同程度であった。錠剤は、錠剤全体として長時間放出プロフィール（≧２４時間）を、又は４等分に切断された後に徐放性プロフィール（≧１２時間）を提供した。
【０１６８】
《実施例３：グルコサミンＨＣｌ、コンドロイチン硫酸塩、アスコルビン酸カルシウム及び硫酸マンガンを含有するチュアブル徐放性錠製剤》
本試験は、グルコサミンＨＣｌ、コンドロイチン、ＥＳＴＥＲ−Ｃ（商標）、及び硫酸マンガンを含有するチュアブル徐放性錠製剤を開発することであった。錠剤は、重量２ｇであり、円形形状であり、グルコサミンＨＣｌ、コンドロイチン、ＥＳＴＥＲ−Ｃ（商標）、及び硫酸マンガンを含有し、動物、例えばイヌへの投与に好適である。ＥＳＴＥＲ−Ｃ（商標）は、主としてアスコルビン酸カルシウム、少量のビタミンＣ代謝産物のデヒドロアスコルビン酸塩（酸化アスコルビン酸）、トレオン酸カルシウム、並びにわずかなレベルのキシロン酸塩及びリキソン酸塩を含有する。湿式造粒プロセスは、低剪断造粒を使用して開発した。ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）及び水素化綿実油を使用した。この未コーティング非崩壊性錠剤は、錠剤全体として約２４時間で、４分割された錠剤として約１２時間でグルコサミンを放出する。イヌ受容性を高めるために、ポーク・レバー・フレーバーを含ませた。
組成：
【表３Ａ】
0005608653.tif 000012
製造プロセス：
湿式造粒：
１．ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）を混合ボウルに移し、無水ゼインを添加する。高剪断ミキサーを使用して、無水ゼイン粉末がＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）に完全に溶解するまで混合する。
２．グルコサミンＨＣｌ粉末を添加して、完全に溶解するまで撹拌する。
３．ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、デンプン及び水素化綿実油をＶブレンダでブレンドして、混合ボウルに移して混合する。
４．コンドロイチン硫酸塩を添加して混合する。
５．混合して造粒する。
乾燥：
１．湿潤顆粒剤を６０℃の対流乾燥炉で約１８時間乾燥させる。
２．含水率（％ＬＯＤ）を測定する；顆粒剤が粉砕できるように十分に乾燥するようにする。必要ならばより長い時間乾燥する。目標ＬＯＤ＜１０％。
３．部分乾燥した顆粒剤を、１０９Ｇスクリーンを用いてコーミルに通過させる。
４．粉砕した顆粒剤を流動床乾燥器で乾燥させる。４０℃にて２時間、次に６０℃にて２時間、次に７５℃にてさらに６０分間乾燥させる。％ＬＯＤ＜１％まで流動床乾燥器で７５℃にて乾燥を続ける。
５．０７９Ｇ及び０５０Ｇスクリーンを用いてコーミルによって粉砕する。
６．１４メッシュスクリーンを通過させる。
ブレンド：
１．粉砕した顆粒剤を秤量する。
２．Ｖブレンダ内でＥＳＴＥＲ−Ｃ（商標）及び硫酸マンガンと合せて混合する。
３．ポーク・レバー・フレーバーを添加して混合する。
４．ステアリン酸マグネシウムを添加して混合する。
打錠：
１．０．６８７５円形工具を用いて、目標重量２０００ｍｇ、硬度＞２０Ｋｐまで圧縮して錠剤とする。
結果：
ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）と水素化綿実油の組合せによって、チュアブル錠におけるグルコサミンの徐放が得られた（錠剤全体として２４時間、４分割錠として１２時間超、図２）。濃縮ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）を使用する湿式造粒プロセスは、これらの錠剤の製造に好適な顆粒剤を製造するために適していることが判明した。
【０１６９】
《実施例４：ビタミン及びミネラルを含有するチュアブル徐放性錠剤》
本試験は、複数のビタミン及びミネラルのための徐放性（ＳＲ）チュアブル錠製剤（Ｆ−１１）を開発することであった。製剤は、ミネラル、脂溶性ビタミン及び水溶性ビタミンを含む３つの群から選択される２５種類のビタミン及びミネラル成分を含有していた。
目標生成物プロフィールによって、錠剤が小型の断片に咀嚼された後に、その活性構成要素を徐放性方式で放出することが必要とされた。このようなＳＲ特徴は、水溶性ビタミンが消化管（gastrointestinal track）の幅広い部分から吸収され得るので、水溶性ビタミンについて特に興味深かった。ＳＲチュアブル錠の製剤開発はそれゆえ、２つの水溶性ビタミン（リボフラビン及びナイアシンアミド）の放出に集中した。ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）及びカルナウバろうを使用してＳＲマトリクスが形成され、これらの２つの水溶性ビタミンを捕捉されて、インビトロ徐放性溶出が達成された。
いずれの有機溶媒も使用せずにＳＲマトリクス中に活性成分を包含するために、高剪断造粒機を用いる湿式造粒プロセスが開発された。本プロセスによって徐放性顆粒剤が得られ、顆粒剤は次に圧縮されて、あるチュアブル特徴を備えた錠剤とされた。このような錠剤は、咀嚼された形及び無処置の形の両方で徐放性特性を示した。
組成：
Ｆ−１１製剤中の活性成分は３つの群の活性混合物：鉱物、脂溶性ビタミン及び水溶性ビタミンから構成された。これらの混合物は、外部供給者からある固定組成での「プレミックス」として入手した。第１及び第２の群（ミネラル及び脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡ、Ｄ３、及びＥ）はプレミックス１で提供され、水溶性ビタミン（例えばナイアシン及びリボフラビン）はプレミックス２に含まれていた。徐放性顆粒剤は、以下の組成を有する：
【表４Ａ】
0005608653.tif 000013
フレーバ含有率０重量％、２重量％及び５重量％のＳＲチュアブル錠組成をそれぞれ表４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄに示す。
【表４Ｂ】
0005608653.tif 000014
【表４Ｃ】
0005608653.tif 000015
【表４Ｄ】
0005608653.tif 000016
製造手順：
混合及び高剪断造粒：
１．ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）及び無水ゼイン粉末を高剪断造粒機の２Ｌ混合ボウルに添加する。インペラを作動させて、ゼインをＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）中に混合して、溶解を助ける。目視できる固体粒子を一切含まない均質な液体が得られるまで混合する。
２．プレミックス２の粉末を添加して、それをゼイン溶液中に混合して溶解させる。
３．カルナウバろう及び約７０％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２をボウルに添加する。
４．インペラ及びチョッパを用いて混合を開始する。
５．顆粒剤／ペレット剤のサイズの目視できる変化、微細粉末がなくなるまで混合を続ける。
６．残りのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２をボウルに添加して混合する。
乾燥：
１．生成物を乾燥トレイ上に移す。湿潤顆粒剤／ペレット剤を空気循環式乾燥炉に入れる。約４０℃にて一晩（〜１８時間）乾燥させる。
２．Ｎｏ．１０スクリーンによって粒子をふるい、通過した粒子を収集する。シーブに保持された粒子は、コーミルを使用してサイズを縮小する。
３．粉砕してふるいにかけた顆粒剤を合せて、４０℃にてさらに１〜２日間乾燥を続ける。
４．顆粒剤の含水率が３％以下になったときに、乾燥炉の温度を約７５℃まで上昇させる。顆粒剤を７５℃にて２〜３時間乾燥させる。含水率は約１〜２重量％であるべきである。
分粒及びブレンド：
１．乾燥させた顆粒剤（ＳＲＧ）をＮｏ．１８スクリーンに通過させて、通過した部分を収集する。より大型の粒子をコーミルで処理する。
２．スクリーン処理したＳＲＧ顆粒剤すべてを合せる。秤量して、Ｖブレンダ内に移す。
３．ＳＲＧの重量に従ってプレミックス１及びフレーバの重量を調整して、どちらもＶブレンダに添加する。１０分間混合する。
４．ＳＲＧの重量に従ってステアリン酸マグネシウムの重量を調整して、ブレンダに添加する。２分間混合する。
打錠：
１．ブレンドした粉末を圧縮して、総重量がＦ１１ａでは１５２０ｍｇ、Ｆ１１ｂでは１５５１ｍｇ又はＦ１１ｃ／ｄ／ｅでは１６００ｍｇの錠剤とする。目標硬度６〜１０Ｋｐ。
結果：
ＳＲＧのインビトロ溶出
ＳＲＧ試料のインビトロ溶出プロフィールを図３に示す。純リボフラビン及びプレミックス２も比較のために試験を行った。インビトロ溶出プロフィールによって、ＳＲＧが未製剤原材料よりも低速の放出を有することが示された。
２つの溶出媒体（ＤＩ水及び酵素を含まない人工胃液（ＳＧＦ））を用いたＳＲＧのインビトロ溶出プロフィールを図４に示す。
Ｆ−１１錠剤のインビトロ溶出
ロット３０−１７−８８を製造して、各種のフレーバを添加した（サブロット３０−１７−８８ａ〜３０−１７−８８ｅ）。錠剤全体及び４分割錠の両方としての、これらのフレーバ付き錠剤の溶出プロフィールを図５に示す。すべての錠剤は、２４時間よりも長い放出時間を示した。４つに切断された（４分割）錠剤の放出プロフィールが低速であるのは、錠剤が壊された後でも損なわれずに残存するＳＲＧによって、リボフラビンの放出が主に制御されることを示している。したがってこれらの錠剤は、小型の断片に咀嚼された後に、水溶性ビタミンの低速放出を提供することが期待できる。
ナイアシンアミドの放出も監視された。バッチ３０−１７−８８ａのナイアシンアミドのインビトロ放出プロフィールを図６に示す。
上の結果により、ゼイン及びカルナウバろうを放出制御剤として使用するＦ−１１製剤が目標としたインビトロ溶出プロフィールを達成し、錠剤全体又は４分割錠として、リボフラビン及びナイアシンアミドの両方が、最小限のバーストを伴う２４時間インビトロ溶出を達成したことが示された。
【０１７０】
《実施例５：グルコサミンＨＣｌを含有する徐放性チュアブル錠》
本試験は、グルコサミンのためのチュアブル徐放性錠剤を開発することであった。
試験Ａ−チュアブル錠用の１．２ｍｍグルコサミンＳＲヌードル製剤の開発
組成：
【表５Ａ】
0005608653.tif 000017
製造プロセス：
実施例１に似たプロセスに従った。
結果：
実施例７に従って製造した１．２ｍｍＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）ヌードル、４ｍｍＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）からのグルコサミンＨＣｌのインビトロ溶出を図７に示す。１．２ｍｍＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）ヌードルは、長時間溶出プロフィールを示し、最初の２時間で約３５％が放出した。１．２ｍｍヌードルは比較的硬質であり、チュアブル錠中への包含に十分に適していると思われる。４ｍｍＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）ヌードルも許容される溶出プロフィールを示した。
試験Ｂ−１．２ｍｍグルコサミンＳＲヌードル製剤からのチュアブル錠の製造
組成
【表５Ｂ】
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製造
１．グルコサミンヌードル及びブランクヌードルを１０メッシュふるいに通過させる。
２．グルコサミンヌードル及びブランクヌードルをＶブレンダ内に秤量して、３０分間混合する。
３．レバーフレーバ及びステアリン酸マグネシウムを添加して、２分間混合する。
４．「２０００ｍｇ円形工具」を使用して、最大硬度まで圧縮して錠剤とする
５．粉末の流動性を観測する。
６．錠剤重量、硬度及び破砕性を記録する。
７．溶出について試験を行う。
結果：
Ｆ１２を用いて作製したグルコサミン徐放性チュアブル錠のインビトロ溶出によって、最初の２時間における放出が５０％未満の徐放が示された（図８）。
【０１７１】
《実施例６：食味マスキング徐放性トラマドール塩酸塩ペレット剤製剤》
本試験は、トラマドールＨＣｌを含有する食味マスキング徐放性ペレット剤製剤を開発することであった。ミニペレット剤は、直径約０．８７ｍｍ及び平均長約２．５〜３ｍｍの小型円筒状ロッド（「ミニペレット剤」）であった。ミニペレット剤投薬形態が選択されたのは、ミニペレット剤が重量又は体積によって所与の用量を容易に計量され、動物（例えばネコ）試料と混合して、鎮痛効果のための動物による自発的な消費を可能にできるためであった。ある動物（例えばネコ）の試料に対するきわめて高い感受性及び選択性のために、ミニペレット製剤を開発する主な目的の１つは、動物試料と混合した後に、動物がミニペレット剤を自発的に摂取するようにトラマドールの苦味をマスキングすることであった。さらに、徐放性特性は、ミニペレット剤が１日１回の投薬を提供する徐放性特性も、投薬の利便性及び服薬遵守の向上にとって所望であった。
２つの主要な手法を使用して、高水溶性トラマドールＨＣｌの苦味をマスキングした。第１の工程は、非崩壊性コアペレットを形成することであり、第２の工程は、薬物放出をさらに減少させるためにコアペレット剤にろう様物質の層をコーティングすること及び同時にコーティングにフレーバを添加することを含んでいた。
２つの最終製剤（Ｆ−２６及びＦ−２９）の試験をネコに対して行って、ネコに受容されることが見出され、すなわちすべての試験ネコが製剤を自発的に消費した。Ｆ−２９は、その優れたインビトロ放出特性に基づいて、さらなる開発のためのプロトタイプ製剤として選択された。
組成
表６Ａ〜６Ｄは、Ｆ−２６及びＦ−２９の組成を与える。共通のコアペレット剤を製造して、次にＦ−２６ではポーク・レバー・フレーバーを、又はＦ−２９ではツナフレーバーを含有する追加の水素化綿実油によってコーティングした。
【表６Ａ】
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【表６Ｂ】
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製造プロセス：
コアペレット剤
１．ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）を混合ボウル中に移し、トラマドールＨＣｌを徐々に添加して、混合することによってこれを完全に溶解させる。
２．Ｖブレンダを使用して、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、ＳＴＡＲＣＨ１５００及び水素化綿実油（ＨＣＳＯ）を５分間ブレンドする。
３．ブレンドを混合ボウルに徐々に添加して、目標含水率約３５％の均質なドウが得られるまで混合する。
４．ドウを０．８ｍｍスクリーンで２回押出す。
５．湿潤ヌードル（押出物）を６０℃の乾燥炉に一晩入れて、水分を約５．５％まで除去する。
６．０５０Ｇふるいを用いて作動しているコーミルによって、乾燥ヌードルを破断してコアペレット剤とする
７．ペレットを流動床乾燥器で４０℃にて１０分間、７５℃にて４０分間さらに乾燥させて、水分レベルを１％未満とする。
８．ペレットを＃４５メッシュスクリーンによってふるいにかけて、微細粉末を除去する。損なわれていないペレット剤（コアペレット剤）を収集する。
コアペレット剤
１．ＨＣＳＯを約７５℃の油浴で溶融させる。
２．ステンレス鋼混合ボウルを温風によって約５５℃（＋／−３）まで加熱する。
３．コアペレット剤をボウルに添加して、撹拌する。ペレット剤床温度は約５０℃である。
４．ペレット剤床温度が安定したら、シリンジポンプを用いて溶融ＨＣＳＯをら細い流れとしてペレット剤床に撹拌しなが添加する。
５．ろう添加を停止して、場合により１０分間撹拌する。必要に応じて混合速度を上昇させて、凝集を防止して、コーティングを均質に分布させる。
６．ＨＣＳＯの総量を添加した後、フレーバを添加して、５分間撹拌を続けた。
７．熱源を遮断して、ペレットが触れたときにもはや「濡れて」いなくなるまで、ペレットの混合を続ける。
８．コーティングしたペレットを＃１０メッシュスクリーンを通じてふるいにかける。大型の塊を除去する。
９．コーティングしたペレットを＃３５メッシュスクリーンを通じてふるいにかける。微細粉末を除去する。
インビトロ放出方法
２つのインビトロ放出方法を開発して使用した。方法Ａは、ペレット剤からのトラマドールの初期のバーストを迅速に比較するために使用した。
【表６Ｃ】
0005608653.tif 000021
最終製剤Ｆ−２６及びＦ−２９については、標準溶出方法を開発して使用した（方法Ｂ）。本方法は、標準ＵＳＰ溶出装置を使用して、初期バースト放出及び徐放プロフィールの両方を比較することを目的とする。
【表６Ｄ】
0005608653.tif 000022
結果
方法ＡによるＦ−２６及びＦ−２９のインビトロ放出を図９に示す。Ｆ−２６及びＦ−２９のどちらも、食味マスキングにとって重要であると考えられる、抑制された初期バーストを最初の５分間に示した。
方法Ｂによって得られた結果は、最初の５分間にＦ−２９では強いバーストが検出されなかった方法Ａ（図１０）による結果と比較して、最初の１時間に同様の相対放出速度を示した。加えてＦ−２９は、標準ＵＳＰ溶出試験方法で徐放性特徴を示した。
上の結果は、Ｆ−２９ミニペレット剤製剤が、市販ブランドのセミモイストフードと混合された後に、ネコが良好に受容する（自発的に食べる）ように思われたことを示す。このことは、非崩壊性コア及びＨＣＳＯコーティングが、トラマドールの食味をマスキングするというその目的を実現したことを示唆している。標準ＵＳＰ溶出方法による低速のインビトロ放出プロフィールは、鎮痛薬作用のインビトロ徐放又は長期の持続時間が期待され得ることを示す。
【０１７２】
《実施例７：４ｍｍ径グルコサミンＨＣｌ徐放性ペレット剤》
本試験は、動物、特にウマへの投与のための、製剤及びグルコサミン４ｍｍ径徐放性ペレット（「ヌードル」又は「ヌードレット」）を作製するプロセスを開発することであった。
組成：
【表７Ａ】
0005608653.tif 000023
【表７Ｂ】
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製造プロセス：
１．グルコサミンＨＣｌを混合ボウル中に移し、ミキサーを５分間作動させて、均質な粉末ブレンドを得る。混合しながら、ＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）を徐々に添加する。
２．ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２及びＳＴＡＲＣＨ１５００を混合ボウルに移し、２分間混合する。
３．ステロテックスを混合ボウルに移し、２分間混合する。
４．脱イオン水を混合ボウルに添加し、約５〜１０分間混合して、均質な湿潤ドウを得る。ドウの含水率は、水分残量によって２６重量％〜３０重量％と決定されるべきである。
５．ドウを押出機に連続供給して、４ｍｍドームシーブを通じて押出す。
６．押出物（「ヌードル」）をプラスチックトレーに収集する。
７．ペレットを周囲の外気に触れる区域に１６〜２４時間配置する。
８．ペレットを乾燥炉に移し、１０〜１２時間にわたって温度を４０℃に設定した。
９．２時間にわたって温度を６０℃に上昇させる。
１０．ペレットを流動床乾燥器に移す。
１１．乾燥器温度を７５℃に設定し、十分な気流を向けてペレットを流動化させる。ペレットを６０〜９０分間乾燥させる。
１２．ペレットの水分を湿度計によって測定する。
１３．水分が≦１重量％になったときに乾燥を中止する。
１４．乾燥したペレットを防湿容器に収集する。
結果：
インビトロ溶出試験は、４ｍｍ径グルコサミンＨＣｌ  ＳＲペレット剤製剤が、最初の２時間でトラマドールの５０％以下を、２４時間以内に８０％未満を放出したことを示している（図１１）。
【０１７３】
《実施例８：高剪断造粒プロセスによるトラマドールビードレットの製造》
本試験は、高剪断造粒プロセスによってビードレットを製造することであった。
組成：
【表８Ａ】
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【表８Ｂ】
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製造プロセス：
造粒工程
１．トラマドール及びＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）を造粒機の混合ボウルに添加し、混合してトラマドールをＡＱＵＡ  ＺＥＩＮ（商標）に溶解させる。
２．ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、カルナウバろう、及び無水ゼインを混合ボウルに添加する。
３．インペラ及びチョッパによって混合して、場合により停止してボウルの底面及び側面から粉末をこすり落とす。
４．顆粒剤／ペレット剤のサイズの目視できる変化、微細粉末がなくなるまで混合を続ける。
乾燥：
１．顆粒剤を乾燥トレイ上に移す。湿潤顆粒剤／ペレット剤を空気循環式乾燥炉に入れる。約４０℃にて一晩（〜１８時間）乾燥させる。
２．＃１０スクリーンによって粒子をふるい、通過した粒子を収集する。シーブに保持された粒子は、コーミルを使用してサイズを縮小する。
３．粉砕してふるいにかけた顆粒剤を合せて、４０℃にてさらに１〜２日間乾燥を続ける。
４．顆粒剤の含水率が３％以下になったときに、乾燥炉の温度を約７５℃まで上昇させる。顆粒剤を７５℃にて２〜３時間乾燥させる。
分級
１．乾燥させた顆粒剤＃１８スクリーンに通過させて、通過した部分を収集する。より大型の粒子をコーミルで処理する。
２．スクリーン処理した顆粒剤すべてを合せる。
コーティング
１．顆粒剤をコーティングパンに移し、回転を開始する。
２．溶融ＨＣＳＯを粒子にゆっくり添加して、均等に広げ、過剰な濡れを避ける。
３．場合によりＨＣＳＯの添加を中止して、顆粒剤を冷却して、表面ＨＣＳＯを固化させる。
４．すべてのＨＣＳＯを添加した後に、回転を１０〜２０分間続けて、ＨＣＳＯを固化させる。
５．コーティングした粒子は、解砕するために＃１４（１．４ｍｍ）スクリーンを、微粒子を除去するために＃３０スクリーン（０．５９ｍｍ）を通過させる。
結果：
インビトロ溶出試験は、未コーティング顆粒剤が１２〜２４時間にわたって徐放を示したが（図１３）、初期バースト（３分間）が高かった（図１４、ロット３０−１８−３）を示した。コーティングされた顆粒剤は、はるかに低下した初期バーストを示した（図１４、ロット３０−１８−１３及び３０−１８−１４、２つの粒径）。
【０１７４】
上述の各種の実施形態を組合せて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書で言及する、及び／又は出願データシートに挙げる米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、各種の特許、出願及び文献の概念を使用してまたさらなる実施形態を提供するために必要な場合に、修正することができる。
【０１７５】
これら及び他の変更は、上で詳説した記載に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の請求項では、使用された用語は、明細書及び請求項で開示された特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するとして解釈されるべきではないが、このような請求項に権利付与される均等物の全範囲に沿って、考えられるすべての実施形態を含むとして解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は開示によって限定されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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