(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７２】
0005608098.tif 000087
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
（式中、Ｇは、１〜３個の独立したＲ４基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得、
Ｒ１は、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（１または２つのＲｃ基で任意に置換される）、ＮＨＲａまたは−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素またはＣＨ３であり、
Ｒａは、水素または５〜６員複素環（オキソ基で任意に置換される）であり、
Ｒｂは、ハロゲンであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソまたは５〜６員へテロアリールであり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化７３】
0005608098.tif 000088
（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）。
【請求項２】
式Ｉ：
【化７４】
0005608098.tif 000089
から選択される請求項１記載の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
（式中、Ｇは、１〜３個の独立したＲ４基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得、
Ｒ１は、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３または−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、ハロゲンであり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化７５】
0005608098.tif 000090
（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）。
【請求項３】
Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロプロピルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１または２つのＲｂ基で任意に置換されるフェニルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が３−フルオロフェニルである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１または２つのＲｂ基で任意に置換される−Ｏ−フェニルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が３−フルオロフェノキシである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＯＲｆである請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−ＯＲｆである請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｆが１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が水素である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７がイソプロピルである請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が水素である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが１である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が水素である請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が水素である請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐが０である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が水素である請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが０である請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが１である請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが１である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが０である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇが１〜３つのＲ４基により任意に置換されるフェニルである請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが、４−クロロフェニルである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇが水素である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが０であり、ＧがＧ１である請求項２６記載の化合物であって、式Ｖ：
【化７６】
0005608098.tif 000091
（式中、Ｇ１は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の構造を有する化合物。
【請求項３２】
Ｇ１が水素である請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８が、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物であって、式ＩＩ：
【化７７】
0005608098.tif 000092
を有する化合物。
【請求項３４】
ｒが１である請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
ｒが２である請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｃが水素である請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｃがメチルである請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｄが水素である請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｄがメチルである請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８が水素である請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がＩである請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＦ３から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、２−（ピリジン−３−イル）ビニルおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がＮＨ２およびＮＨ−４−ピロリジン−２−オンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ９が水素である請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ９がＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１で定義され、以下の構造：
【化１Ａ】
0005608098.tif 000093
【化２Ａ】
0005608098.tif 000094
【化３Ａ】
0005608098.tif 000095
を有する、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物に、該化合物を含む製剤組成物に、該化合物の製造方法に、ならびに療法における該化合物の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、過剰増殖性疾患の治療および予防に有用な特定の４−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、他のタンパク質をリン酸化するキナーゼ酵素である。これらのタンパク質のリン酸化は、通常は、タンパク質における機能的変化を生じる。ほとんどのキナーゼがセリンおよびトレオニンまたはチロシンに作用し、いくつかのキナーゼは３つ全てに作用する。これらの機能的変化により、キナーゼは、多数の細胞経路を調節し得る。タンパク質キナーゼ阻害薬は、これらのタンパク質キナーゼを抑制する化合物であり、したがって細胞経路に影響を及ぼすために用いられ得る。
【０００３】
チェックポイントキナーゼ１（「ＣＨＫ１」）は、セリン／トレオニンキナーゼである。ＣＨＫ１は細胞周期進行を調節し、細胞内のＤＮＡ損傷応答における主要因子である。ＣＨＫ１阻害薬は、種々の遺伝毒性作因、例えば化学療法および放射線に対して腫瘍細胞を感作することが示されている（Ｔｓｅ，  Ａｒｃｈｉｅ  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  １  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．”  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １３（７）  （２００７）  １９５５−１９６０）。多数の腫瘍はＧ１ＤＮＡ損傷チェックポイント経路に欠陥があり、ＤＮＡ損傷を修復し、生き残るためにＳおよびＧ２チェックポイントに頼っている、ということが観察されている（Ｊａｎｅｔｋａ，  Ｊａｍｅｓ  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｋｉｎａｓｅｓ：  Ｆｒｏｍ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｖｏｌ．  １０，  Ｎｏ．  ４  （２００７）  ４７３−４８６）。ＳおよびＧ２チェックポイントは、ＣＨＫ１により調節される。ＣＨＫ１の抑制は、ＳおよびＧ２チェックポイントを取り消し、それによりＤＮＡ修復を減損して、腫瘍細胞死を増大する。しかしながら、非癌性細胞は、機能しているＧ１チェックポイントを有して、ＤＮＡ修復および存続に備えている。
【０００４】
チェックポイントキナーゼ２（「ＣＨＫ２」）も、セリン／トレオニンキナーゼである。ＣＨＫ２の機能は、ＤＮＡ損傷による細胞周期停止およびアポトーシスの誘導にとって重要である（Ａｈｎ，  Ｊｉｎｗｏｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔｈｅ  Ｃｈｋ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．”  ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  ３  （２００４）  １０３９−１０４７）。ＣＨＫ２は、遺伝毒性損傷に応答して活性化され、いくつかの経路に沿ってチェックポイントシグナルを伝播し、これが最終的には、Ｇ１、ＳおよびＧ２／Ｍ期における細胞周期停止、ＤＮＡ修復の活性化、ならびにアポトーシス性細胞死を引き起こす（Ｂａｒｔｅｋ，  Ｊｉｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”ＣＨＫ２  Ｋｉｎａｓｅ  −  Ａ  Ｂｕｓｙ  Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ．”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．  ２（１２）  （２００１）  ８７７−８８６）。癌細胞は、しばしば、１つまたは複数のゲノム完全性チェックポイントを欠き、したがってＣＨＫ２の抑制は、抗癌療法、例えばγ放射線またはＤＮＡ損傷薬に対して腫瘍細胞を選択的により感受性にする。正常細胞は、依然として他のチェックポイントを活性化し、回復するが、一方、チェックポイントを欠く癌細胞はおそらくは死滅する。ＣＨＫ２のペプチドベースの阻害薬はＧ２チェックポイントを無効にし、ＤＮＡ損傷作因に対してｐ５３欠損癌細胞を感作した、ということが実証されている（Ｐｏｍｍｉｅｒ，  Ｙｖｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｃｈｋ２  Ｋｉｎａｓｅ：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｍａｐｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｖｏｌ．  １１，  Ｎｏ．  ２２  （２００５）  ２８５５−２８７２）。
【０００５】
ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬は、既知である（例えば、国際公開番号ＷＯ  ２００７／０９０４９３、国際公開番号ＷＯ  ２００７／０９０４９４、国際公開番号ＷＯ  ２００６／１０６３２６、国際公開番号ＷＯ  ２００５／１０３０３６および国際公開番号ＷＯ  ０３／０２８７２４参照）。
【０００６】
特定のピラゾロピリジンが知られているが、しかしＣＨＫ１／２阻害薬としてではない（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／１０３３０８号
【特許文献２】国際公開第２００７／０７３１９９号
【特許文献３】国際公開第２００７／０５９２１９号
【特許文献４】国際公開第２００６／１３０６７３号
【特許文献５】国際公開第２００６／０７７３１９号
【特許文献６】国際公開第２００５／０５１３０４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２の阻害薬である化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２タンパク質キナーゼの抑制により処置され得る疾患および症状の治療に有用である。
【０００９】
さらに具体的には、本発明の一態様は、式Ｉ：
【化１】
0005608098.tif 000002
の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩を提供する
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００１０】
さらに具体的には、本発明の一態様は、式Ｉ：
【化２】
0005608098.tif 000003
の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩を提供する
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００１１】
本発明の別の態様は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法を提供する。このような疾患および障害の例としては、過剰増殖性障害（例えば、癌）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の別の態様は、癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組合せて投与することを包含する方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療においてＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬として用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療における使用のための本発明の化合物を含む製剤組成物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、癌の治療における使用のための本発明の化合物を含む製剤組成物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法および精製方法を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化７２】
0005608098.tif 000004
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
（式中、Ｇは、１〜３個の独立したＲ４基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは追加で存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（１または２つのＲｃ基で任意に置換される）、ＮＨＲａまたは−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素またはＣＨ３であり、
Ｒａは、水素または５〜６員複素環（オキソ基で任意に置換される）であり、
Ｒｂは、ハロゲンであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソまたは５〜６員へテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨで任意に置換される）または５〜６員複素環であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化７３】
0005608098.tif 000005
（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）。
（項目２）
式Ｉ：
【化７４】
0005608098.tif 000006
から選択される項目１記載の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩
（式中、Ｇは、１〜３個の独立したＲ４基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは追加で存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、該ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３または−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、ハロゲンであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨで任意に置換される）または５〜６員複素環であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化７５】
0005608098.tif 000007
（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）。
（項目３）
Ｒ１がＣＮである項目１または２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）である項目１または２記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１がメチルである項目４記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１がＣＦ３である項目４記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである項目１または２記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１がシクロプロピルである項目７記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、１または２つのＲｂ基で任意に置換されるフェニルである項目１または２記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、フェニルである項目９記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が３−フルオロフェニルである項目９記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、１または２つのＲｂ基で任意に置換される−Ｏ−フェニルである項目１または２記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が３−フルオロフェノキシである項目１２記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１がハロゲンである項目１または２記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１がＣｌおよびＢｒから選択される項目１４記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が水素である項目１または２記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が水素である項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２が−ＯＲｆである項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒｆが１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである項目１８記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ２が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨから選択される項目１９記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ７が水素である項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７がイソプロピルである項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ８が水素である項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
ｐが１である項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ５が水素である項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ６が水素である項目１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
ｐが０である項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ３が水素である項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが０である項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ｎが１である項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
ｍが１である項目１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ｍが０である項目１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｇが１〜３つのＲ４基により任意に置換されるフェニルである項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｇが、４−クロロフェニルである項目３３記載の化合物。
（項目３５）
Ｇが存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである項目３２記載の化合物。
（項目３６）
Ｇが存在しない項目３５記載の化合物。
（項目３７）
ｍが０であり、ＧがＧ１である項目３２記載の化合物であって、式Ｖ：
【化７６】
0005608098.tif 000008
（式中、Ｇ１は存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の構造を有する化合物。
（項目３８）
Ｇ１が存在しない項目３７記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ５が水素であり、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８が、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物であって、式ＩＩ：
【化７７】
0005608098.tif 000009
を有する化合物。
（項目４０）
ｒが１である項目３９記載の化合物。
（項目４１）
ｒが２である項目３９記載の化合物。
（項目４２）
Ｒｃが水素である項目３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒｃがメチルである項目３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒｄが水素である項目３９〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒｄがメチルである項目３９〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ８が水素である項目３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１がＩである項目１記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ２がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＦ３から選択される項目１記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、２−（ピリジン−３−イル）ビニルおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニルから選択される項目１記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ２がＮＨ２およびＮＨ−４−ピロリジン−２−オンから選択される項目１記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ９が水素である項目１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ９がＣＨ３である項目１記載の化合物。
（項目５３）
項目１または２で定義され、本明細書中の実施例１〜３８のいずれかで名を挙げられる式Ｉの化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
（項目５４）
項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物ならびに製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物。
（項目５５）
ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
（項目５６）
癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組合せて投与することを包含する方法。
（項目５７）
哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を哺乳類に投与することを包含する方法。
（項目５８）
療法に用いるための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
過剰増殖性疾患の治療に用いるための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６１）
癌療法を受けている患者の治療にＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬として用いるための薬剤の製造における項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目６２）
過剰増殖性疾患の治療に用いるための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
（項目６３）
癌の治療における使用のための項目１〜５３のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
（項目６４）
項目２記載の式Ｉの化合物の製造方法であって：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式７：
【化７８】
0005608098.tif 000010
の化合物を、式Ａ：
【化７９】
0005608098.tif 000011
の化合物を用いてアシル化し、
（ｂ）その後、Ｒ１を任意に誘導体化し、そして
（ｃ）その後、任意に脱保護して式Ｉの化合物を提供する
ステップを包含する方法。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ここで、本発明の特定の実施形態について詳細に説明するが、それらの例は、添付の構造および式で示される。本発明を、列挙される実施形態とともに記載するが、本発明はそれらの実施形態に限定されるものではない、と理解されるべきである。これに対して、本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、変形物および等価物を網羅するよう意図される。本発明の実行に用いられ得る本明細書中に記載されるものと類似のまたは等価の多数の方法および物質を、当業者は認識する。本発明は、如何なる点でも、記載される方法および物質に限定されない。定義される用語、用語使用法、記載される技法などを含めて（これらに限定されないが）、援用される文献および類似の物質のうちの１つまたは複数が本出願と異なるかまたは相反する事象では、本出願が支配する。
定義
【００２２】
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖状または分枝鎖ラジカルを包含する。いくつかのアルキル部分は、例えばメチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）といったように短縮され、さらなる略語が、例えば１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といったように、化合物の特定の異性体を意味するために用いられる。略語は、時には、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）といったように、元素略語および化学構造と一緒に用いられる。
【００２３】
本出願全体を通して用いられるさらなる略語は、ベンジル（「Ｂｎ」）およびフェニル（「Ｐｈ」）を包含する。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環を包含する。
【００２５】
「複素環」という用語は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を意味する。
【００２６】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的または防止的手段を指す。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能である場合でも検出可能でない場合でも、症候の軽減、疾患の程度縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解（部分的であれ、全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予期される生存と比較して延長している生存も意味し得る。治療を必要とするものとしては、すでに症状または障害を有するもの、ならびに症状または障害を有する傾向があるもの、あるいは症状または障害が防止されるべきであるものが挙げられる。
【００２７】
「治療的有効量」または「有効量」という語句は、このような治療を必要とする哺乳類に投与される場合、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、症状または障害を治療または予防するのに、（ｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、症状または障害の１つまたは複数の症候を弱め、改善し、または排除するのに、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、症状または障害の１つまたは複数の症候の開始を防止するかまたは遅延するのに十分である本発明の化合物の量を意味する。このような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患症状およびその重症度、治療を必要とする哺乳類の独自性（例えば、体重）のような因子によって変わるが、しかし、それにもかかわらず、当業者により普通に決定され得る。
【００２８】
「癌」および「癌性」という用語は、典型的には非調節細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理学的状態を指すかまたは説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のさらに特定の例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）癌、（消化器癌が挙げられる）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙまたはｒｅｎａｌ）癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、皮膚癌（黒色腫が挙げられる）、ならびに頭部および頚部癌が挙げられる。
【００２９】
「製薬上許容可能な」という語句は、物質または組成物が、ある処方物を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合性でなければならない、ということを示す。
【００３０】
「製薬上許容可能な塩」という語句は、本明細書中で用いる場合、本発明の化合物の製薬上許容可能な有機または無機塩を指す。
【００３１】
本発明の化合物は、必ずしも製薬上許容可能な塩でなく、そして本発明の化合物を調製するかおよび／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、このような化合物の他の塩も包含する。
【００３２】
「哺乳類」という用語は、本明細書中に記載される疾患を有するかまたはそれを発症する危険がある温血動物を意味し、例としては、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよび霊長類（ヒトが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＨＫ１／２阻害薬化合物
【００３３】
本発明は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患、症状および／または障害の治療に有用なＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬である、特定の４−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを提供する。
【００３４】
３および／または５位に特定置換基を有する４−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンはＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２の阻害薬である、ということが、意外にも判明している。さらに、これらの化合物のいくつかは、特定の他のタンパク質キナーゼを上回って、ＣＨＫ１に対して選択的であることが判明している。
【００３５】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0005608098.tif 000012
の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩を提供する
（式中、Ｇは、１〜３個の独立した独立したＲ４基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは追加で存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（１または２つのＲｃ基で任意に置換される）、ＮＨＲａまたは−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素またはＣＨ３であり、
Ｒａは、水素または５〜６員複素環（オキソ基で任意に置換される）であり、
Ｒｂは、ハロゲンであり、
Ｒｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソまたは５〜６員へテロアリールであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨで任意に置換される）または５〜６員複素環であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化４】
0005608098.tif 000013
（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）を提供する。
【００３６】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0005608098.tif 000014
の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩を提供する
（式中、Ｇは、１〜３個の独立したＲ４基により任意に置換されるフェニルであるか、あるいはｍが０である場合、Ｇは追加で存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３または−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｂは、ハロゲンであり、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨで任意に置換される）または５〜６員複素環であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）であり、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１であるか、
あるいは、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化６】
0005608098.tif 000015
（式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、そして
ｒは、１または２である）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される）を提供する。
【００３７】
ある実施形態では、Ｇは、１〜３個のＲ４基により任意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｇは１つのＲ４基により置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｇは、塩素により置換されるフェニルである。特定の実施形態では、Ｇは、４−クロロフェニルである。
【００３８】
式ＩのＧ基に言及すると、例としては、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから独立して選択される１つまたは複数のＲ４基で任意に置換されるフェニルが挙げられる。
【００３９】
ある実施形態では、ｍは０であり、Ｇはフェニル（１〜３個の独立したＲ４基により任意に置換される）であるか、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４０】
ある実施形態では、ｍは０であり、Ｇは存在しないが、但し、Ｇが存在しない場合、Ｒ２は−ＯＲｆである。
【００４１】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４２】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４３】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４４】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４５】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４６】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４７】
ある実施形態では、Ｒ１は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択される。
【００４８】
ある実施形態では、Ｒ１はＣＮである。
【００４９】
ある実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ１は−ＯＲｅである。ある実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨで任意に置換される）または５または６員複素環である。
【００５２】
ある実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（５〜６員複素環で任意に置換される）である。ある実施形態では、Ｒｅはモルホリニルである。
【００５３】
ある実施形態では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ１は、１または２つのＲｂ基で任意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒｂはハロゲンである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ１はフェニルである。ある実施形態では、Ｒ２は、水素またはメチルである。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ１は、１つのＲｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒｂはハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆで置換されるフェニルである。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ１は、３−フェニル位で少なくとも１つのＲｂ基で置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ１は、１または２つのＲｂ基で任意に置換される−Ｏ−フェニル（フェノキシ）である。ある実施形態では、Ｒ１は１つのＲｂ基で置換される−Ｏ−フェニルである。ある実施形態では、Ｒ１は３−フルオロフェノキシである。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ１はＢｒである。
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ１はＣｌである。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ１はＩである。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００６５】
ある実施形態では、Ｒ１は水素であるが、但し、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−ＯＲｆである。
【００６６】
ある実施形態では、Ｒ１は水素であるが、但し、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−ＯＲｆであり、そしてＲｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ２〜Ｃ４アルキルである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｒ２は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル（１または２つのＲｃ基で任意に置換される）、ＮＨＲａまたは−ＯＲｆであるが、但し、Ｒ１が水素である場合には、Ｒ２は−ＯＲｆである。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００６９】
ある実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ２は、１または２つのＲｃ基で任意に置換されるＣ２〜Ｃ４アルケニルである。ある実施形態では、Ｒｃは、ＯＨ、ＯＣＨ３、オキソあるいは５または６員へテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｃは、１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５または６員へテロアリールである。ある実施形態では、Ｒｃは、５〜６員へテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピラゾールおよびピリジンから選択される）である。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、２−（ピリジン−３−イル）ビニルおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニルから選択される。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ２はＮＨＲａである。ある実施形態では、Ｒａは、水素、または５〜６員複素環（オキソ基で任意に置換される）である。ある実施形態では、Ｒａは、１個の窒素ヘテロ原子を有する５〜６員複素環である。ある実施形態では、Ｒａは、５〜６員複素環（複素環はピロリジンである）である。ある実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２およびＮＨ−４−ピロリジン−２−オンから選択される。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ２は−ＯＲｆである。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨで任意に置換されるＣ２〜Ｃ４アルキルである。
【００７５】
ある実施形態では、ＲｆはＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ３である。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｆは、１つのＯＨ基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。ある実施形態では、Ｒｆは、２つのＯＨ基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ２は−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００８１】
ある実施形態では、ｍは、０または１である。ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ４はＣｌである。
【００８３】
ある実施形態では、ｎは、０または１である。ある実施形態では、ｎは０である。ある実施形態では、ｎは１である。
【００８４】
ある実施形態では、ｐは、０または１である。ある実施形態では、ｐは０である。ある実施形態では、ｐは１である。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択される。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ７およびＲ８は水素である。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７はＣ３アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７はイソプロピル基である。ある実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ９は水素またはＣＨ３である。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ９は水素である。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ９はＣＨ３である。
【００９４】
ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＩＩ：
【化７】
0005608098.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｍ、ｎおよびｒは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、そしてＲ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択される。
【００９５】
式ＩＩのある実施形態では、ｒは１である。
【００９６】
式ＩＩのある実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００９７】
式ＩＩのある実施形態では、Ｒｃは水素である。
【００９８】
式ＩＩのある実施形態では、Ｒｄは水素である。
【００９９】
式ＩＩのある実施形態では、ＲｃおよびＲｄは水素である。
【０１００】
式ＩＩのある実施形態では、Ｒｃはメチルである。
【０１０１】
式ＩＩのある実施形態では、Ｒｄはメチルである。
【０１０２】
式ＩＩのある実施形態では、ＲｃおよびＲｄはメチルである。
【０１０３】
ある実施形態では、ｒは１である（式ＩＩａの構造を有する）：
【化８】
0005608098.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｍおよびｎは本明細書中で定義されるとおりである）。
【０１０４】
式ＩＩａのある実施形態では、Ｒ８は水素である。
【０１０５】
式ＩＩａのある実施形態では、Ｒｃは水素である。
【０１０６】
式ＩＩａのある実施形態では、Ｒｄは水素である。
【０１０７】
式ＩＩａのある実施形態では、ＲｃおよびＲｄは水素である。
【０１０８】
式ＩＩａのある実施形態では、Ｒｃはメチルである。
【０１０９】
式ＩＩａのある実施形態では、Ｒｄはメチルである。
【０１１０】
式ＩＩａのある実施形態では、ＲｃおよびＲｄはメチルである。
【０１１１】
式ＩＩａのある実施形態では、ｎは０であり、式ＩＩａ１の化合物を提供する：
【化９】
0005608098.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇおよびｍは本明細書中で定義されるとおりである）。
【０１１２】
式ＩＩａ１のある実施形態では、Ｒ８は水素である。
【０１１３】
式ＩＩａ１のある実施形態では、Ｒｃは水素である。
【０１１４】
式ＩＩａ１のある実施形態では、Ｒｄは水素である。
【０１１５】
式ＩＩａ１のある実施形態では、ＲｃおよびＲｄは水素である。
【０１１６】
式ＩＩａ１のある実施形態では、Ｒｃはメチルである。
【０１１７】
式ＩＩａ１のある実施形態では、Ｒｄはメチルである。
【０１１８】
式ＩＩａ１のある実施形態では、ＲｃおよびＲｄはメチルである。
【０１１９】
ある実施形態では、ｒは２である（式ＩＩｂの構造を有する）：
【化１０】
0005608098.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ、ｍおよびｎは本明細書中で定義されるとおりである）。
【０１２０】
式ＩＩｂのある実施形態では、ｎは０であり、式ＩＩｂ１の構造を提供する：
【化１１】
0005608098.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇおよびｍは本明細書中で定義されるとおりである）。
【０１２１】
ある実施形態では、式Ｉは、式ＩＩＩ：
【化１２】
0005608098.tif 000021
（式中、Ｒ２ａは水素またはメチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｇ、ｍおよびｐは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有する。
【０１２２】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２ａは水素である。
【０１２３】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ２ａはメチルである。
【０１２４】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【０１２５】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１は、１つのＲｂ基で置換されるフェニルである。式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒｂは水素である。式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１はＦで置換されるフェニルである。
【０１２６】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１は、３−フェニル位で少なくとも１つのＲｂ基により置換されるフェニルである。式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
【０１２７】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１は、１または２つのＲｂ基で任意に置換される−Ｏ−フェニル（フェノキシ）である。式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１は１つのＲｂ基で置換される−Ｏ−フェニルである。式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１は３−フルオロフェノキシである。
【０１２８】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１はＣＮである。
【０１２９】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。
【０１３０】
式ＩＩＩのある実施形態では、Ｒ１はＢｒである。
【０１３１】
ある実施形態では、式Ｉは、式ＩＶ：
【化１３】
0005608098.tif 000022
（式中、Ｒ１ａは水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲン（例えばＣＦ３）で任意に置換される）であり、Ｒ２ｂは−ＯＲｆであり、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｆ、Ｇおよびｍは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有する。
【０１３２】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ａは−ＯＲｆである。ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１３３】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ａは−ＯＲｆである。ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ２〜Ｃ４アルキルである。
【０１３４】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ａは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１３５】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ａは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１３６】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。式ＩＶのある実施形態では、Ｒｆは、１つのＯＨ基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ａは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１３７】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。式ＩＶのある実施形態では、Ｒｆは、２つのＯＨ基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ａは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１３８】
ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｖ：
【化１４】
0005608098.tif 000023
（式中、Ｇ１は存在しないかＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｐは上記と同様である）の構造を有するよう、ｍは０であり、ＧはＧ１である。
【０１３９】
式Ｖのある実施形態では、Ｒ２は−ＯＲｆである。ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４０】
式Ｖのある実施形態では、Ｒ２は−ＯＲｆである。ある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ２〜Ｃ４アルキルである。
【０１４１】
式Ｖのある実施形態では、Ｒｆは、１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４２】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒｆは、２つのＯＨ基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４３】
式ＩＶのある実施形態では、Ｒ２ｂは−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【０１４４】
ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＶＩ：
【化１５】
0005608098.tif 000024
（式中、Ｇ１は存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄおよびｒは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、ｍおよびｎは０であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換５〜６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択され、そしてＧはＧ１である。
【０１４５】
ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＶＩａ：
【化１６】
0005608098.tif 000025
（式中、Ｇ１は存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｃおよびＲｄは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、ｍおよびｎは０であり、ｒは１であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換５員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択され、そしてＧはＧ１である。
【０１４６】
ある実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＶＩｂ：
【化１７】
0005608098.tif 000026
（式中、Ｇ１は存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｃおよびＲｄは本明細書中で定義されるとおりである）
の構造を有するよう、ｍおよびｎは０であり、ｒは２であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合される原子と一緒になって、１個の環窒素原子を有する任意置換６員複素環式環を形成し、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で任意に置換される）からなる群から選択され、そしてＧはＧ１である。
【０１４７】
本発明のある化合物は不斉またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性形態で存在し得る、と理解される。本発明の化合物の全ての立体異性形態、例えばジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体（これらに限定されない）、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物が、本発明の一部を構成する、と意図される。
【０１４８】
本明細書中に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学的が明記されない場合には、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す中黒楔または破線により明記される場合には、その立体異性体はそのように明期され、定義される。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノール等のような製薬上許容可能な溶媒による非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得ると理解され、本発明は溶媒和および非溶媒和形態をともに包含する、と意図される。
化合物の合成
【０１５０】
本発明の化合物は、特に本明細書中に含入される記述にかんがみて、化学技術分野で周知のものと類似のプロセスを包含する合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  （Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ）またはＴＣＩ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ）のような商業的供給元から入手可能であるか、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  （１９６７−１９９９  ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  Ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても利用可能）に一般的に記載された方法により調製される）。
【０１５１】
例証のために、スキーム１〜５およびスキームＡ〜Ｈは、本発明の化合物ならびに重要な中間体の一般的製造方法を示す。個々の反応段階のさらに詳細な説明に関しては、以下の実施例の節を参照されたい。本発明の化合物を合成するために他の合成経路が用いられることもある、と当業者は理解する。特定の出発物質および試薬がスキームに示され、以下で考察されるが、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発物質および試薬が容易に代用され得る。さらに、下記の方法により調製される化合物の多くは、当業者に周知の慣用的化学を用いて、本開示にかんがみてさらに修飾され得る。
【化１８】
0005608098.tif 000027
【０１５２】
スキーム１は、化合物８の製造方法を示している。式中、Ｒ１１はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＯＲｇであり、Ｒｇは、アルキル、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ１２はＷ−Ｙであり、ＷはＯ、ＣＨ２、ＮＨまたはＹとの直接結合であり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル（ここで、Ｙがアルケニルである場合、ＷはＹとの直接結合である）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５または６員複素環、あるいは５または６員へテロアリールであり、ここで、上記アリール、複素環またはへテロアリールはさらに、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソ（複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る；そして上記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る；そしてＲ３は、本明細書中で定義されるとおりである。化合物１（式中、ＰＧ１は保護基、例えばパラメトキシルベンジル（「ＰＭＢ」）、または他の適切に置換されるベンジル基である）の調製は、文献（ＷＯ  ２００７／１０３３０８）中に記載されたように実行され得る。Ｂｒ２、Ｉ２またはＮ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）を用いる化合物１のハロゲン化は、化合物２（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）を提供する。２のトリフレートへの転化と、その後の適切に置換されたピペラジンとのＳＮＡｒ反応は、化合物３（式中、ＰＧ２は、保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）、ベンジルまたは他の適切に置換されるベンジル基である）を生じる。標準カップリング反応（例えば、スキーム２に詳述されるような、鈴木カップリング、エーテル形成など）は、化合物４ａ〜ｆを提供する。標準条件下での保護基の除去（例えば、ＰＭＢまたはＢｏｃ基を除去するためのトリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」））は、化合物５を生じる。５のさらなる誘導体化（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）は、スキーム３、４および５に示されるように、必要な場合に実行されて、化合物６を提供し得る。次に化合物６は、脱保護されて、化合物７を生じ、その後、カップリング試薬（例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「ＨＢＴＵ」）の存在下で適切な酸でアシル化されて、化合物８を生じる（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、Ｃ４〜Ｃ６アリール、５〜６員へテロアリールで任意に置換され、上記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはさらに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、シクロプロピルメチルまたはオキソ（シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、上記アルキ���は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、Ｃ４〜Ｃ６アリール、５〜６員へテロアリールで任意に置換され、上記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはさらに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、シクロプロピルメチルまたはオキソ（シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員複素環、Ｃ４〜Ｃ６アリール、５〜６員へテロアリール（ここで、上記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールはさらに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはオキソ（シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）；あるいは−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）フェニルから選択され；そしてＲ５、Ｒ６、Ｇ、ｍ、ｎおよびｐは本明細書中に記載のものと同様である）。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物の製造方法であって、以下の：
（ａ）カップリング試薬の存在下で、式７：
【化１９】
0005608098.tif 000028
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲｅ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５または６員へテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニル（ここで、上記ヘテロアリール、フェニルまたは−Ｏ−フェニルは１または２つのＲｂ基で任意に置換され得る）から選択され、
Ｒ２は、水素、ＣＨ３または−ＯＲｆから選択されるが、但し、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲｆであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｅは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ＯＨで任意に置換される）または５〜６員複素環であり、
Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（１つまたは複数のＯＨ基で任意に置換される）である）
の化合物を、式Ａ：
【化２０】
0005608098.tif 000029
（式中、Ｇは、フェニル（１〜３つの独立したＲ４基により任意に置換される）であり、
ｍが０である場合、Ｇは追加で、存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり得；
Ｒ４は、各々独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素またはＣＨ３から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０または１である）
の化合物を用いてアシル化し、
（ｂ）その後、Ｒ１を任意に誘導体化し、そして
（ｃ）その後、任意に脱保護して式Ｉの化合物を提供する
ステップを包含する方法が提供される。
【化２１】
0005608098.tif 000030
【０１５４】
スキーム２は、化合物４ａ〜ｆを製造するためにＲ１１を導入する方法を示すが、この場合、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、ＰＧ１およびＰＧ２はスキーム１で定義されており、Ｒ３は本明細書中に定義されているとおりである。種々のＰｄ（０）またはＣｕ（Ｉ）触媒反応、例えば、Ｐｄ（０）触媒鈴木カップリングが用いられて、４ａ（式中、Ａｒ＝アリールまたはへテロアリール）を生じる。代替的には、Ｃｕ（Ｉ）触媒エーテル形成は、４ｂ（式中、Ｒｇ＝アルキル、アリールまたはへテロアリール）を生じる。シアノ化は、パラジウム触媒反応およびＺｎ（ＣＮ）２を用いて達成されて、４ｃを生じ得る。Ｘ＝Ｉである場合、Ｃｕ（Ｉ）Ｉおよびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートによる処理は、４ｄを生じる。３の４ｅへの転化は、パラジウム媒介性カップリング反応を用いて、適切なアルキル亜鉛ハロゲン化物（ＲｈＺｎＱ）（式中、Ｒｈはアルキルであり、Ｑはハロゲンである）を用いて達成され得る。３の化合物４ｆへの転化は、標準リチウム交換反応（例えば、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン「ＴＨＦ」中のｔ−ＢｕＬｉ）により実行され、適切な求電子性物質（例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド）でトラッピングして、化合物４ｆを生じ得る。具体例は、実験の節で詳述される。
【化２２】
0005608098.tif 000031
【０１５５】
スキーム３は、Ｒ１２基を導入して化合物６を提供するための方法を示す（式中、Ｒ１２はＷ−Ｙであり、ＷはＯ、ＣＨ２、ＮＨまたはＹとの直接結合であり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル（ここで、Ｙがアルケニルである場合、ＷはＹとの直接結合である）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５または６員複素環、あるいは５または６員へテロアリールであり、ここで、上記アリール、複素環またはへテロアリールはさらに、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソ（複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る；そして上記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る；ＰＧ２はスキーム１で定義されており、そしてＲ１１およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりである）。標準条件下での化合物５のハロゲン化は化合物５ｄを生じ、この場合、Ｘはハロゲンである。化合物５ｄは、ピロールＮ−Ｈを保護し、その後適切なカップリング反応を実施することにより、化合物６に転化され得る。これらのカップリング反応としては、根岸、Ｈｅｃｋ、鈴木、または種々のＲ１２基を導入するために用いられ得る種々の遷移金属（例えば、Ｃｕ、ＰｄおよびＮｉ）媒介性カップリング法が挙げられるが、これらに限定されない。具体的カップリング手法は、実施例の節で詳述される。次に、脱保護により、化合物６が得られる。
【化２３】
0005608098.tif 000032
【０１５６】
スキーム４は、Ｒ１２ａ基を導入して化合物６を提供するための別の方法を示す（式中、Ｒ１２ａはＮＨ−Ｙであり、ＹはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５または６員複素環、あるいは５または６員へテロアリールであり、ここで、上記アリール、複素環またはへテロアリールはさらに、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソ（複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る；そして上記アルキルおよびシクロアルキルは、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る；ＰＧ２はスキーム１で定義されており、そしてＲ１１およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりである）。５のヨード化と、その後のＮ−Ｈ保護（例えばＰＭＢ）（ここで、ＰＧは上記と同様である）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとのＣｕ（Ｉ）触媒カップリング反応ならびにＢｏｃ基の脱保護は、３−アミノ中間体を生じる。次に３−アミノ化合物は、Ｒ１２ａ基を導入するための遷移金属触媒カップリング反応、還元的アミノ化またはアルキル化反応で用いられ、その後、脱保護されて、化合物６が得られる。
【化２４】
0005608098.tif 000033
【０１５７】
スキーム５は、Ｒ１２ｂ基を導入して化合物６を提供するためのさらに別の方法を示す（式中、Ｒ１２ｂはＣ１〜Ｃ６アルケニル（ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、５または６員複素環あるいは５または６員へテロアリールから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環またはへテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソ（アルキル、シクロアルキルまたは複素環に関してのみ）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換され得る）であり；ＰＧ２はスキーム１で定義されており、そしてＲ１１およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりである）。化合物５ａは、パラジウム媒介性カップリングを用いて３−ホルミル中間体５ｂに転化され（式中、ＺはＢ（ＯＨ）２またはＳｎ（Ｂｕ）３であり、ＲｎはＨ、アルキルまたはアリールである）、その後、酸化的に開裂されて（限定されないが、オゾン分解またはＯｓＯ４／ＮａＩＯ４等の条件を用いて）、アルデヒドを生じる。次に、種々の置換反応、例えば、ウィティッヒ、ホーナー・エモンズまたはエモンズ・ワーズワース反応（これらに限定されない）により、ホルミル置換でＲ１２ｂを誘導体化して、化合物６が提供される。
【０１５８】
スキーム１〜５ならびに実施例に例示されるような式Ｉの化合物の合成に用いられるアミノ酸は、商業的に入手可能であるか、あるいは本明細書中に開示される方法に従って調製され得る。例えば、ある実施形態では、式Ｉの化合物を調製するために用いられるアミノ酸としては、式１Ａを有するβ−フェニルグリシンアミノ酸、式２Ａを有するγ−フェニルグリシンアミノ酸、式３Ａを有するβ−フェニルアラニンアミノ酸、および式４Ａを有するγ−フェニルアラニンアミノ酸が挙げられる：
【化２５】
0005608098.tif 000034
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｇ、Ｒ５およびＲ６は、上記と同様である）。
【０１５９】
式１Ａ〜４Ａのアミノ酸の製造方法を、スキームＡ〜Ｈに示す。
【化２６】
0005608098.tif 000035
【０１６０】
スキームＡは、式１Ａ（この場合、ｔは０〜４であり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｒ１７はアミン保護基であるかまたは上記と同様であり、Ｒ１８およびＲ４は上記と同様である）の任意置換β−フェニルグリシンアミノ酸１４および１５の製造方法を例示する。スキームＡによれば、酸９は、触媒量の酸（例えば、濃Ｈ２ＳＯ４）またはカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（「ＤＣＣ」）／４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」））の存在下で、適切なアルコール（例えば、ＭｅＯＨ）による処理のような標準条件を用いて、あるいは代替的には、適切な温度（例えば、−２０℃〜１００℃）で、ＮＥｔ３／ＤＭＡＰのような塩基の存在下で、適切な求電子剤（例えば、ＭｅＩ、ＥｔＢｒ、ＢｎＢｒ）での処理により、エステル１０（この場合、Ｒ’はアルキルである）に転化される。エステルの適切な選択は、合成終了時に酸を改質するために必要とされる条件により決定され、多数の適切な例および条件が、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５に列挙されている。化合物１１を提供するためのヒドロキシメチル基の導入は、適切な温度（例えば、−２０℃〜室温）で、ＮａＯＥｔのような塩基の存在下で、適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）での処理により実施され得る。脱離基（例えば、メシレート、トシレート、ハライド）を形成するための化合物１１のアルコール基の活性化は、例えば、適切な温度（例えば、−２０℃〜室温）で、ＮＥｔ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」）または１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）のような過剰量の塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルでの処理により成し遂げられ得る。多くの場合、オレフィン１２はこの手法から直接単離され得る。他の場合には、加温（３０℃〜１００℃）または追加の塩基（例えば、ハライドの場合にはＤＢＵ）が、脱離を完了して化合物１２を提供するために必要とされ得る。活性化オレフィン１２は、適切な温度（例えば−２０℃〜還流温度）で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、所望の第一級アミン（例えばエチルアミン）で処理されて、アミノエステル中間体を生成し得る。化合物１２が電子豊富な芳香族環または電子不足な／嵩高い第一級アミンを有する場合、加熱（例えば、密閉管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要とされ得る。アミン基の保護（例えば、Ｂｏｃ基）は、標準条件下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（「Ｂｏｃ２Ｏ」）を用いて成し遂げられて、化合物１３（この場合、Ｐｇはアミン保護基である）を提供し得る。代替的保護基が用いられ得、多数の適切な例が、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７に列挙されている。保護化アミノ酸１４を形成するためのエステル１３の鹸化は、エステルに適した条件を用いて成し遂げられ得る（例えば、メチルエステルに関しては水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルに関しては水素添加、ｔ−ブチルエステルに関しては酸）。
【０１６１】
代替的には、活性化オレフィン１２は、適切な温度（例えば−２０℃〜還流温度）で、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、第二級アミン（例えばジエチルアミン）で処理して、アミノエステル中間体（示されていない）を生成し得る。化合物１２が電子豊富な芳香族環または電子不足な／嵩高い第二級アミンを有する場合、加熱（例えば、密閉管中で３０〜２４０℃）またはマイクロ波化学が必要とされ得る。アミノ酸１５を形成するためのエステルの鹸化は、エステルに適した条件を用いて成し遂げられ得る（例えば、メチルエステルに関しては水性ＬｉＯＨ、ベンジルエステルに関しては水素添加、ｔ−ブチルエステルに関しては酸等）。
【化２７】
0005608098.tif 000036
【０１６２】
スキームＢは、式２Ａ（この場合、ｔは０〜４であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義されたとおりである）の任意置換γ−フェニルグリシンアミノ酸１９の製造方法を示す。出発不飽和エステル１２（式中、Ｒ’はアルキルである）（スキームＡに従って調製され得る）は、適切な温度（例えば、０℃〜室温）で、ＤＢＵのような塩基の存在下で、置換ニトロメタン誘導体（例えば、ニトロエタン）で処理されて、ホモログ化付加物１６を生じ得る。化合物１６のニトロ基は、適切な温度（例えば、室温〜還流温度）で、標準条件（例えば、水素添加、Ｚｎ／酸等）を用いて還元され得、その結果生じる中間体は環化されて、ラクタム中間体１７を生じる。化合物１８を提供するための、例えばＢｏｃ基によるアミンの保護は、標準条件下でＢｏｃ２Ｏを用いて成し遂げられ得る。代替的保護基が用いられ得るし、多数の適切な例が、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７に列挙されている。適切な温度（例えば、０℃〜１００℃）で、ＬｉＯＨまたはＫＯＨのような水性塩基による化合物１８の処理は、ラクタムの開環を実行して、適切に置換された保護アミノ酸化合物１９を生じる。
【０１６３】
スキームＢの一代替物では、Ｂｏｃは化合物１８および１９では、上記のように、Ｒ１７に取り替えられ得る。
【化２８】
0005608098.tif 000037
【０１６４】
スキームＣは、γアミノ酸２３および２４（この場合、ｔは０〜４であり、ＰＧはアミン保護基、例えばＢｏｃであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書中で定義されるとおりである）の単一エナンチオマーを形成するための代表的方法を示す。考え得る一方法では、ラセミアミノ酸は、キラル固定相を用いてキラルクロマトグラフィー分離に付される。代替的には、慣用的クロマトグラフィーまたは結晶化技法により分離され得るジアステレオマー混合物が調製され得る。例えば、塩基性アミン（例えば、ヒューニッヒ塩基）の存在下で−２０℃〜５０℃での、化合物１９の活性化（例えば、ＣＯＣｌ２、塩基）ならびにキラル補助基（例えば、エバンスのオキサゾリジノン）の導入は、化合物２１および２２のジアステレオマー混合物を生じる（式中、Ｒ＊はキラル補助基（例えば、エバンスのオキサゾリジノン）である）。この混合物は、標準条件（例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＳＦＣ等）を用いて分離されて、個々のジアステレオマーを生じ得る。これらは、キラル補助基の開裂により（エバンス補助基の場合は、−１５℃〜室温で、（例えば）ＬｉＯＨ／ＨＯＯＨを用いることにより）、所望の酸に転化されて、化合物２３および２４を生じ得る。温度は、新規に分離されるキラル中心のラセミ化を防止するために低く保持される必要があり得る。
【化２９】
0005608098.tif 000038
【０１６５】
スキームＤは、式３Ａ（この場合、ｔは０〜４であり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｒ１７およびＲ１８はスキームＡで定義されたとおりであり、Ｒ４は本明細書中で定義されるとおりである）の任意置換β−フェニルアラニンアミノ酸２８、２９および３０の製造方法を示す。適切に置換されたアルデヒド２５は、適切な塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で、適切な温度（例えば、室温〜還流温度）で、式ＣＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’は、アルキル（例えば、エチル２−シアノアセテート）である）のシアノアセテートで処理されて、不飽和エステル２６を生じ得る。化合物２７を提供するための化合物２６のオレフィンおよびニトリル基の還元は、多数の方法で成し遂げられ得る。例えば、オレフィンは、１，４−還元を実行することが知られている任意の試薬、例えばＮａＢＨ４で還元され得る。ニトリルは、ルイス酸、例えばＢＦ３・ＯＥｔ２またはＴＦＡの存在下で、ＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４のような試薬を用いて還元され得る。例えば、’Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’  ｂｙ  Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，  ＡＣＳ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １８に列挙されているような、多数の代替的還元剤が用いられ得る。所望により、第一級アミン２７は、標準条件（例えば、適切なアルデヒド、ルイス酸および還元剤を用いる還元的アミノ化）を用いて、この段階でモノアルキル化またはビスアルキル化されて、中間体（示されていない）が、化合物２８および２９生成の途中で、提供され得る。第一級および第二級アミンを調製するために、任意数の保護基を用いて（例えば、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ７）、例えば、０℃〜室温でＢｏｃ無水物を用いてＢｏｃ基として、保護が成し遂げられ得る。アミノ酸２８、２９または３０を形成するためのエステル基の開裂は、水性塩基、例えばＬｉＯＨまたはＫＯＨ、あるいは前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」テキストに列挙された代替的試薬のいずれかを用いて、成し遂げられ得る（例えば、ベンジルエステルに関しては水素添加）。
【化３０】
0005608098.tif 000039
【０１６６】
スキームＥは、式４Ａ（この場合、ｔは０〜４であり、ＰＧはアミン保護基であり、Ｒ４は本明細書中で定義されるとおりである）の任意置換α−フェニルアラニンアミノ酸３４の製造方法を示す。適切に置換された酸３１は、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて、室温〜還流温度の範囲の温度で、ベンジルアルコール３２に還元され得る。化合物３２のアルコール基は、例えばＰＢｒ３、ＭｓＣｌ／ＮＥｔ３等を用いて、脱離基（例えば、ハロゲン化物、メシレート等）として活性化され得る。強塩基、例えばジイソプロピルアミドリチウム（「ＬＤＡ」）またはｎ−ＢｕＬｉの存在下で、保護化グリシン誘導体、例えば２−（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチルを用いたこの脱離基の置換は、アミノエステル中間体３３（この場合、Ｒ’はアルキルである）を提供する。適切な保護基は、’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに列挙されている。アミン保護基は、この段階で、例えばＢｏｃ基を導入するよう変更され得る。適切な温度（例えば、０℃〜還流温度）でのエステル３３のその後の脱保護（例えば、３Ｎ  ＨＣｌ、ＬｉＯＨ、ベンジルエステルに関しては水素添加等を用いる）は、所望のＮ−保護化アミノ酸３４を提供する。
【化３１】
0005608098.tif 000040
【０１６７】
スキームＦに示されたような手法を用いて、β−アミノ酸のどちらかのエナンチオマーが調製され得る。アミノ酸のβ位で所望の化学を生成するための適切な立体化学を備える適切なキラル補助基（Ｒ＊）を有する２−フェニルアセテート３５（この場合、ｔは０〜４であり、Ｒ＊は適切なキラル補助基（例えばエバンスの補助基またはスルタム）であり、Ｒ４は本明細書中で定義されるとおりである）は、イミンまたはイミニウムイオン・シントン（例えば、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）および適切に置換されたアルコキシメタンアミンまたはＮ−（アルコキシメチル）アミド／カルバメートの存在により、−１００℃〜５０℃の温度で、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製される）で処理されて、化合物３６（この場合、Ｒ１７はアミン保護基であるかまたは上記と同様である）を調製し得る。不斉付加は、最良レベルの立体化学的誘導を生じるために、ルイス酸（例えば、ＴｉＣｌ４）、アミン塩基（例えば、ヒューニッヒの塩基）およびより低い温度（例えば、−１００℃〜０℃）の存在を必要とし得る。ジアステレオ選択性が必要とされるものより低い場合、（例えば）クロマトグラフィーまたは結晶化により、この段階で別個のジアステレオマーが分離され得る。次に、キラル補助基の開裂は、選択された補助基を開裂することが知られている方法（例えば、エバンス補助基に関しては、−５０℃〜５０℃で、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２）を用いて、β位に所望の立体化学的性質を有する所望のＮ保護βアミノ酸３７をもたらす。さらに、Ｒ１７が保護基でもある場合（例えば、２，４−ジメトキシベンジル）、それは、Ｂｏｃ基の存在下で除去されて（例えば、水素添加またはＤＤＱ等）、Ｂｏｃ−アミノ酸３８を生じ得、これは、Ｂｏｃ基の除去時に、第一級アミン（示されていない）を提供し、これはさらに（ピリミジン−ピペラジン単位とのカップリングの前かまたは後に）、アルキル化、アシル化または還元的アミノ化により官能化され得る。代替的には、化合物３７のＢｏｃ基は、Ｒ１８（上記）を誘導体化し得る。
【化３２】
0005608098.tif 000041
【０１６８】
スキームＧは、式ＶＩ（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮまたはオキソから選択される１〜３つの置換基で任意に置換される）から選択され、Ｒｋはメチルまたはエチルであり、ＰＧはアミン保護基であり、そしてＲ８、Ｇ１およびｒは上記と同様である）の化合物を調製するのに用いられる任意置換アミノ酸４４の製造方法を示す。適切に置換されたラクタム３９は、例えばＬｉＢＥｔ３Ｈを用いて、アミナールに還元され得る。次に、アミナールは、水素化ナトリウムおよび（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔのような試薬で処理されて、不飽和エステル４０を提供し得る。保護基ＰＧの除去、ならびに塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）による処理は、環化化合物４１を提供する。アミンのその後の保護は、化合物４２を生じる。Ｇ１基の任意の導入は、適切な塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）およびアルキルハロゲン化物を用いて、化合物４２に対してで実行されて、化合物４３を提供し得る。次に、エステル加水分解が、４３に対してで直接実行されて、対応する酸を直接生じるか、あるいは化合物４３が任意に脱保護され、その後、Ｒ８導入およびエステル加水分解が実行されて、化合物４４を生じ得る。
【化３３】
0005608098.tif 000042
【０１６９】
スキームＨは、式Ｖ（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＧ１は上記で定義されたとおりである）の化合物の調製に用いられる任意置換アミノ酸４８の製造方法を示す。Ｒ１７は、市販のアミノ酸メチルエステルの還元的アミノ化、アルキル化または遷移金属触媒カップリング反応により導入され得るか、あるいは対応するアミノ酸により調製されて、化合物４６を生じ得る。Ｒ１８は、同様にして導入され、その後、加水分解されて、任意置換アミノ酸４８を生じ得る。
【０１７０】
式Ｉの化合物の調製に際しては、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン等）の保護が必要とされ得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質、ならびに調製方法の条件によって変わる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｂｏｃ、ＣＢｚおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。このような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の一般的説明およびそれらの使用に関しては、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。
分離方法
【０１７１】
反応生成物を互いに、および／または出発物質から分離することは有益であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技法により、分離され、および／または所望程度の均質性に精製される（以降、分離されると称する）。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、任意数の方法、例えば逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中および低圧液体クロマトグラフィー法および装置、小規模分析用、擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を包含する。所望の分離を達成すると最も考えられる技法を、当業者は応用する。
【０１７２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、それらの物理化学的差に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０１７３】
その立体異性体を実質的に有さない単一立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成といった方法を用いて、ラセミ混合物の分割により生成され得る（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．Ｈ．，  （１９７５）  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  １１３（３）：  ２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下のような任意の適切な方法により、分離され、単離され得る：（１）キラル化合物を用いたイオン、ジアステレオマー塩の形成、および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への転化、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃化された立体異性体の直接的分離。「”Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ，  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９３）」を参照されたい。
【０１７４】
方法（１）下では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基、例えばカルボン酸およびスルホン酸を保有する不斉化合物と反応させることにより形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより分離されるよう誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離に関しては、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸の付加が、ジアステレオマー塩の形成を生じ得る。
【０１７５】
代替的には、方法（２）により、分割されるべき基質がキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９９４，  ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、純粋または濃化エナンチオマーを生じることにより、生成され得る。光学純度の確定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えばメンチルエステル（塩基の存在下での、（−）メンチルクロロホルメート）、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  （１９８２）  ４７：  ４１６５））を作製すること、そして２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーにより分離され、単離され得る（ＷＯ  ９６／１５１１１）。
【０１７６】
方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーにより分離され得る（Ｗ．Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ，  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ”Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”  （１９８９）；Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  ５１３：  ３７５−３７８  （１９９０））。濃化または精製エナンチオマーは、旋光性および円二色性のような、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法により、区別され得る。
投与および製剤処方物
【０１７７】
本発明の化合物は、治療されるべき症状に適した任意の便利な経路により投与され得る。適切な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外が挙げられる）、経皮、直腸、鼻、局所的（頬および舌下が挙げられる）、膣、腹腔内、肺内および鼻内が挙げられる。
【０１７８】
化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐薬、ゲル、乳濁液、パッチ等の形態で投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物中に慣用的な構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤およびさらなる活性薬剤を含有し得る。非経口投与が所望される場合、組成物は、滅菌性であり、注射または注入に適した溶液または懸濁液形態である。
【０１７９】
典型的処方物は、本発明の化合物ならびに担体または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体および賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  （８ｔｈ  Ｅｄ．  ２００４）；Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  （２０ｔｈ  Ｅｄ．  ２０００）；およびＲａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  （５ｔｈ  Ｅｄ．  ２００５）に詳細に記載されている。処方物は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑り剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、希釈剤、ならびに薬剤（すなわち、本発明の化合物、またはその製剤組成物）の洗練された体裁を提供するその他の既知の添加剤、あるいは薬学的製品（すなわち医薬品）の製造における助剤も含み得る。
【０１８０】
本発明の一実施形態は、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を包含する。さらなる実施形態では、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、製薬上許容可能な担体または賦形剤とともに含む製剤組成物を提供する。
本発明の化合物による治療方法
【０１８１】
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することにより疾患または症状を治療または予防する方法を包含する。一実施形態では、ヒト患者は、ＣＨＫ１活性を検出可能的に抑制する量での本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルで治療される。
【０１８２】
本発明の別の実施形態では、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を哺乳類に投与することを包含する方法が提供される。
【０１８３】
別の実施形態では、このような治療を必要とする哺乳類における、以下で確認される症状を含めた癌の治療または予防方法であって、治療的有効量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を上記哺乳類に投与することを包含する方法が提供される。
【０１８４】
多数の抗癌薬の活性を強化するＣＨＫ１阻害薬の能力のため、広範囲の腫瘍型が本発明の組成物および方法により治療され得る、と予期される。これらの症状としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿路生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝臓芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多型性神経膠芽細胞腫、乏突起神経膠細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頚異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢腺腫、粘液性嚢腺腫、分類不能癌）、顆粒膜−包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫））；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常性症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、奇胎  異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；乳房：侵襲性乳癌（侵襲性腺管癌および侵襲性小葉癌）等；副腎：神経芽細胞腫。過剰増殖性疾患という用語は、上記の同定症状を包含する。「癌性細胞」という用語は、本明細書中で提示する場合、上記の同定症状のうちのいずれか１つに罹患した細胞を包含する。
【０１８５】
本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１８６】
別の実施形態では、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２により調整される疾患または障害の治療または予防方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法が提供される。
【０１８７】
別の実施形態では、癌の予防または治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つまたは複数の追加の化合物と組み合わせて投与することを包含する方法が提供される。
【０１８８】
ＣＨＫ１阻害薬は、このような薬剤（単数または複数）がＣＨＫ１依存性細胞周期チェックポイントを誘発する場合、広範囲の抗癌薬の活性を強めると予期される。
【０１８９】
本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療のための組成物であって、治療的有効量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍薬と組合せて含む組成物に関する。
【０１９０】
本発明は、哺乳類における過剰増殖性障害の治療のための方法であって、治療的有効量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される抗腫瘍薬と組合せて、上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【０１９１】
別の実施形態は、療法に用いるための本発明の化合物を提供する。
【０１９２】
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に用いるための本発明の化合物を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、上記の同定症状を含めた癌である。
【０１９３】
本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための製剤組成物であって、当該化合物、立体異性体または塩の量、ならびに化学療法薬の量がともに異常細胞増殖を抑制するのに有効である、量の化学療法薬と組合せて、そのような量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を含む組成物にも関する。多数の化学療法薬が当該技術分野で知られている。ある実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および／またはプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される。
【０１９４】
本発明は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するための、あるいは過剰増殖性障害を治療するための方法であって、ある量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を、放射線療法と組合せて、哺乳類に投与することを包含する方法に関するが、この場合、放射線療法と組合せた化合物または塩の量は、哺乳類における異常細胞増殖を抑制するのに、または過剰増殖性障害を治療するのに有効である。放射線療法を施すための技法は当該技術分野で知られており、これらの技法は、本明細書中に記載される併用療法で用いられ得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中に記載されるように確定され得る。
【０１９５】
本発明の化合物は、このような細胞の増殖を死滅させるかおよび／またはそれを抑制する目的のために、放射線を用いた治療に対して異常細胞をより感受性にさせ得る、と考えられる。したがって、本発明はさらに、放射線による治療に対して哺乳類における異常細胞を感受性にするための方法であって、放射線治療に対して異常細胞を感受性にするのに有効である量の本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩を哺乳類に投与することを包含する方法に関する。本方法に用いられるべき化合物、立体異性体または塩の量は、本明細書中に記載されるこのような化合物の有効量を確かめるための手段により、あるいは当業者に既知の方法により、確定され得る。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体または製薬上許容可能な塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、過剰増殖性疾患は、上記の同定症状を含めた癌であり得る。
【０１９７】
別の実施形態は、癌療法を受けている患者の治療におけるＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２阻害薬としての使用のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１９８】
別の実施形態では、過剰増殖性疾患の治療において用いるための本発明の化合物を含む製剤組成物が提供される。
【０１９９】
別の実施形態では、癌の治療において用いるための本発明の化合物を含む製剤組成物が提供される。
併用療法
【０２００】
本発明の化合物ならびにその立体異性体および製薬上許容可能な塩は、単独で、または他の治療薬と組合せて、治療のために用いられ得る。本発明の化合物は、異なる作用機序により働く化合物を含めた１つまたは複数の追加の薬剤と組合せて用いられ得る。薬学的組合せ処方物の第二化合物または用量投与レジメンは、それらが互いに悪影響を及ぼさないよう、好ましくは、本発明の化合物と相補的な活性を有する。このような分子は、適切には、意図された目的のために有効である量で、組合せて存在する。化合物は、単位製剤組成物中に一緒に、または別々に投与され、そして、別々に投与される場合、これは、同時的に、または任意の順序で順次的に起こり得る。このような順次投与は、時間間隔が短いか、または時間間隔が隔たることもあり得る。
【実施例】
【０２０１】
本発明を例証するために、以下の実施例を包含する。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定せず、本発明の実施方法を示唆するよう意図されるに過ぎない、と理解されるべきである。記載される化学反応は、本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合され得るし、本発明の化合物を調製するための代替的方法は本発明の範囲内であるとみなされる、と当業者は認識する。例えば、本発明による非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野で既知の他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の慣例的な修正により、首尾よく実施され得る。代替的には、本明細書中に開示されるかまたは当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための応用可能性を有すると認識される。
【０２０２】
下記の実施例では、別記しない限り、温度は全て摂氏で記述される。試薬は、商業的供給元、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＴＣＩから購入し、別記しない限り、さらに精製せずに用いた。
【０２０３】
以下で記述する反応は、一般的に、陽圧の窒素またはアルゴン下で（別記しない限り）無水溶媒中で乾燥管を用いて実行し、反応フラスコには、典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム製隔壁を取り付ける。ガラス器具はオーブン乾燥するか、および／または加熱乾燥した。
【０２０４】
シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ系（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で、または（別記しない限り）Ｃ１８Ｈカラムを用いるＢｉｏｔａｇｅＳＰ４系で、カラムクロマトグラフィーを実行した。４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ社製計器で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。参照標準としてＴＭＳを用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで記録）として得た。ピーク多重度を記録する場合、以下の略語を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数（示される場合）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
実施例Ａ
ＣＨＫ１酵素アッセイ
【０２０５】
化合物を３倍連続希釈でジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）で希釈し、次に、反応に添加して、最終濃度１％のＤＭＳＯを得た。バキュロウイルスから精製したカルボキシ末端に１０個の追加のヒスチジン残基を有するアミノ酸１〜２７３のヒトＣＨＫ１キナーゼドメインを用いて、酵素アッセイで、化合物を試験した。基質は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからの蛍光ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１１であった。アッセイは、２５μＬの反応容積中に、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のトリトンＸ１００、０．５ｎＭのＣＨＫ１酵素、２ｕＭのＳ／Ｔ１１ペプチド基質、６０ＭのＡＴＰ、試験化合物、１％ＤＭＳＯを含有した。白色３８４ウエル・ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ，  Ｉｎｃ  ．，  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，  ＩＬから入手可能）中で、室温でアッセイを実行し、３４０ｎＭの励起光、４９５ｎＭの発光で、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ読取装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）で、４５分間、５０秒毎にデータを収集した。各ウエルからの収集データを直線にフィットさせて、その結果生じた比率を用いて、対照のパーセントを算定した。各試験化合物に関するＩＣ５０値を、４パラメーター適合を用いて、対照のパーセント対化合物濃度プロットから確定した。
【０２０６】
実施例１〜３８の化合物を上記のアッセイで試験して、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
実施例Ｂ
【化３４】
0005608098.tif 000043
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸
【０２０７】
メチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（３６．７ｇ、１９９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６．２７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中に溶解／懸濁し、ＮａＯＭｅ（５３７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、完了した（粗製物の薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）分析による）。反応物を氷冷水中に注ぎ入れ（７００ｍＬ；白色乳濁液）、１ＭのＨＣｌ溶液を添加して中和した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機物を合わせた。有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を油として得た。残渣を、シリカゲルを有する大型フリット化フィルター上に載せて、出発物質／オレフィンが収集されるまで、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離した。次に、純粋な所望生成物が完全に溶離されるまで、プラグを１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離した。濃縮された純粋な分画は、メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエートを油として生じた（３９．４ｇ、９２％）。
【０２０８】
メチル２−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパノエート（３９．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（「ＤＣＭ」；５００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」；６４．０ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１５．６ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、次いで、３０分間撹拌し、完了した（ＴＬＣ分析による）。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で分配して、水性層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でもう一度洗浄し、分離して、希ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、油を得た。残渣を、シリカゲルのプラグを有する大型フリット化フィルター上に載せて、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離して、純粋な所望生成物を得た（ＴＬＣ分析による）。濃縮された純粋な分画は、メチル２−（４−クロロフェニル）アクリレートを油として生じた（３０．８ｇ、８５％）。このメチル２−（４−クロロフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ）中の溶液として、０℃で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｉ−ＰｒＮＨ２（２１７μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌して、完了した（ＬＣＭＳ分析による）。Ｂｏｃ２Ｏ（５８４μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ピペットで撹拌アミンに添加した。反応物を一晩撹拌して、完了した（混合物のＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析による）。溶液を真空濃縮して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエートを油として得た（８５４ｍｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５６．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０２０９】
メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１３３ｇ、３７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０Ｌ）中に溶解し、室温でカリウムトリメチルシラノレート（「ＫＯＴＭＳ」、５６．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌して、完了した（粗製物のＬＣＭＳ分析による）。混合物を真空濃縮して湿潤発泡体を得て、これを真空下で一晩乾燥して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸カリウムを固体として得た（１４８．７ｇ、１０５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｋ］＋。
【０２１０】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸カリウム（７７．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１５ｍＬ）中に溶解し、室温で塩化ピバロイル（２６．３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間撹拌して、混合無水物を得た。別個のフラスコ中で、（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４６．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５０Ｍ溶液１０２ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。調製された無水物溶液をカニューレで撹拌Ｌｉ−オキサゾリジノンに添加し、混合物を一晩室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して混合物をクエンチし、次に、より多くの水および酢酸エチル間に分配した。水性層を数回抽出し、有機物を合わせた。有機層を水で、次いでブラインで洗浄して、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶離）により精製／分離（ジアステレオマー）して、完全に分離されたジアステレオマーを粘性油として得た：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１２．１６ｇ、１／２の酸ラセミ化合物に基づいて２４％）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（３９．１４ｇ、１／２の酸ラセミ化合物に基づいて７７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０２１１】
ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、それが溶解するまで、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。混合物を過酸化水素（水中の３５重量％溶液６５８μＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理して、室温で１０分間撹拌した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として、添加漏斗を介して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメート（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌して、完了した（粗製物のＬＣＭＳ分析による）。反応物を０℃に冷却し、次に、１０分間に亘って、添加漏斗を介して、１ＭのＮａ２ＳＯ３（９．００ｍＬ）溶液で処理した。添加完了後、混合物を、１０分間、室温に温めた。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、水で希釈した。水性層を酢酸エチルで２回洗浄した（廃棄）。水性層を酢酸エチルで分配し、次いで、約２〜約３のｐＨが得られるまで、撹拌しながら１ＭのＨＣｌを滴下した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物を合わせた。有機物をブラインで洗浄し、分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油生成物を、１時間、高真空下で乾燥して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸を粘性油／発泡体として得た（６８５ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
実施例Ｃ
【化３５】
0005608098.tif 000044
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸
【０２１２】
２−（４−クロロフェニル）酢酸（２０．００ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０．３９ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で合わせた。トリエチルアミン（３２．６８ｍＬ、２３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃に加熱した。トルエン（２５ｍＬ）中の塩化ピバロイル（１４．４２ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。付加後、混合物を１６時間、加熱還流した。反応物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×）、水、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、固体とした。粗製固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに付して、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オンを固体として回収した（３０．７ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３４−７．２６  （ｍ，  ７  Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１−４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．９，  Ｊ２  ＝  １３．２，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ９．３，  Ｊ２  ＝  １３．２，  １Ｈ）．
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１２．３３ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。懸濁液を水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」；４５．２７ｍＬ、６７．９０ｍｍｏｌ；トルエン中１．５Ｍ）で滴下処理し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を浴を用いて周囲温度に温めて、一晩撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０７５ｇ）の溶液の添加によりクエンチした。混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。懸濁液を真空濃縮して、固体とした。これを、ロッシェル塩（０．５Ｎ）および酢酸エチルの混合物中に再懸濁した。層を分離して、水性層を塩化メチレン（２×）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、油を得た。塩化チタン（ＩＶ）の溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ；トルエン中１Ｍ）を０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解された（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３．００ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−２０℃で７５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水性層を塩化メチレン（３×）で洗浄した。合わせた有機物を水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮した。回収油をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに付して、８：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを粘着性発泡体として回収した（１．５５ｇ、４０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｎａ］５２１．１。
【０２１４】
水酸化リチウム水和物（０．０４７１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（３：１、１９ｍＬ）の溶液に添加し、溶解するまで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３０％過酸化水素（０．２３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理して、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは大した進行を示さなかったので、反応物を周囲温度に温めて、一晩撹拌した。１．５ＭのＮａ２ＳＯ３（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチして、１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、分離した。水性部分をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、次いで３ＮのＨＣｌでｐＨを１に調整した。水性部分を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して濃い油を得た。これは徐々に固化して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸を発泡体として生じた（０．５５ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
実施例Ｄ
【化３６】
0005608098.tif 000045
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸
【０２１５】
５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（０．１０８ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、Ｇａｎｅｍ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｏｂｓｙ，  ＪＯ；  Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  ２６：  ６４１３  （１９８５）に記載されたと同様に調製し得る）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をリチウムヘキサメチルジシラジド（「ＬＨＭＤＳ」；１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温めた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮して、油とした。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに付して、４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４：１のヘキサン／酢酸エチル中、０．１１のＲｆ）を、固体として回収した（０．０８７ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２Ｈ），  １．８５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．７３ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に一晩温めた。反応物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０１２ｇ）の溶液のアリコート（７ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。懸濁液を真空濃縮し、ロッシェル塩（０．５Ｎ）および酢酸エチルの混合物中に再懸濁した。分離後、水性部分を酢酸エチル（２×）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、油を得た（９２％）。トルエン中の塩化チタン（ＩＶ）（３．７１ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解された（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．１１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−２０℃で７５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約４ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水性部分を塩化メチレン（３×）で洗浄した。合わせた有機物を水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに付して、９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１．６２ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］５２６．７／５２８．８。
【０２１７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例Ｃに記載した手順に従って、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３３−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６０−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ６Ｈ）．
実施例Ｅ
【化３７】
0005608098.tif 000046
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸
【０２１８】
ニートのＳＯＣｌ２（２５．７ｇ、２１６．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の−６０℃溶液に滴下した。添加完了時に、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を、数度に分けて添加した。添加の完了時に、冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に温めて、一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮乾燥し、その結果生じた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、濃縮して、メチル３−（４−クロロフェニル）プロパノエートを油として得た（１０．４８ｇ、９７％）。
【０２１９】
ＢｕＬｉ（５．２ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。次に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル３−（４−クロロフェニル）プロパノエート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加し、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を次に添加した。次いで、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、室温に温めて、一晩撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮して、ＴＨＦを除去した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、真空乾燥して、４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（４−クロロベンジル）スクシネート（１．９１ｇ、８１％）を油として得た。
【０２２０】
ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（４−クロロベンジル）スクシネート（１．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次に、反応混合物を室温に温めて、５時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾燥して、３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸をシロップ（１．５５ｇ、９５％）として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０２２１】
ジフェニルホスホリルアジド（２．１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジル）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９７ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、反応混合物を加熱還流して、６時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、濃縮して、油とした。カラムクロマトグラフィー（９：１〜５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパノエート（０．６４ｇ、３１％）を得た。
【０２２２】
ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパノエート（０．６４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に反応物を室温で３時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水性層を固体ＫＨＳＯ４で酸性にして、固体ＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、真空乾燥して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸（０．５２３ｇ、８５％）を固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ３１２検出。
実施例Ｆ
【化３８】
0005608098.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート
【０２２３】
５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（０．１０８ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、Ｇａｎｅｍ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  ２６：  ６４１３  （１９８５）に記載のように調製）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をＬＨＭＤＳ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２５０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温めた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、真空濃縮して、油を得た。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに付して、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４：１のヘキサン／酢酸エチル中Ｒｆ  ０．１１）を固体として回収した（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２Ｈ），  １．８５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２２４】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７３．６５ｍＬ、１１０．５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を、−７８℃に冷却した乾燥Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２３．１０ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、一部ずつ添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、室温に温めて、一晩撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチして、２０分間撹拌した。次に反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍロッシェル塩（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機分画を０．５Ｍロッシェル塩（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮し、油とした。油を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ一水和物（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液中に取り入れ、室温で一晩撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２４．０７ｇ、収率９６．９％）を油として得た。
実施例Ｇ
【化３９】
0005608098.tif 000048
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸
【０２２５】
２−（４−ブロモフェニル）酢酸（７．８５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．２３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．２ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）中に合わせた。次に、溶液を８０℃に加熱し、トルエン（７．５ｍＬ）中の塩化ピバロイル（４．４９ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。次に反応物を冷却し、トルエン溶液を２Ｎ  ＨＣｌ、水、５％Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（５．６５ｇ、８３％）を固体として得た。
【０２２６】
トルエン中のＴｉＣｌ４（３．５２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．２６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、ＤＩＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を、冷撹拌溶液に添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、実施例Ｆ参照）の溶液を添加した。次に、反応物を−１０℃に温めて、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、有機分画を単離して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．６３ｇ、８５％）を固体として得た。
【０２２７】
３０％Ｈ２Ｏ２（０．６７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（２：１、９３ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を０℃で２時間撹拌し、室温に温めて、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、１ＭのＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。次に、反応物を室温に温めて、１０分間撹拌した。反応物を次に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次に、水性層を１ＮのＨＣｌで酸性にして、ｐＨ約１〜約２とし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸（１．０１ｇ、収率８７％）を固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４１２検出。
実施例Ｈ
【化４０】
0005608098.tif 000049
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸
【０２２８】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。次に、塩化ピバロイル（０．６９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。別個のフラスコ中で、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリン−２−オン（０．９８７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中に−７８℃で溶解して、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）で処理した。上記の陰イオン溶液を２０分間撹拌し、次に、−７８℃で無水物中にカニューレで添加した。次に、反応物を−７８℃で１時間撹拌して、その後、２時間、０℃に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して混合物をクエンチし、真空濃縮した。次に、その結果生じた残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。水性層を酢酸エチルで１回抽出し、有機分画を合わせ、ブラインで洗浄して、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（０．９５ｇ、５１％）を油として得て、これを放置して固化した。
【０２２９】
トルエン中のＴｉＣｌ４（７．７９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（２．５８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）をこの撹拌冷溶液に添加し、その後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．２１ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、−１０℃に温めて、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．６２ｇ、６５％）を固体として得た。
【０２３０】
３０％Ｈ２Ｏ２（０．１５９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３６０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を次に徐々に添加した。添加完了時に、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃に再冷却し、１ＭのＮａ２ＳＯ４（４ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに１０分間撹拌した。次に、反応物を真空濃縮してＴＨＦを除去し、その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸ナトリウム塩（０．２４ｇ、９４％）を粉末として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８６検出。
実施例Ｉ
【化４１】
0005608098.tif 000050
５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２３１】
無水エタノール（２２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１０．００ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ、ＷＯ  ２００７／１０３３０８に記載されたように調製）の溶液を０℃に冷却し、臭素（２．１５ｍＬ、４３．０９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、氷浴を除去し、混合物を室温に温めた。３０分後、水（１５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）をスラリーに添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。形成された固体を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で、その後ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。収集した固体をＣＨ３ＣＮで粉砕し、濾過し、追加のＣＨ３ＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１０．９０ｇ、収率８３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．３３分。
【０２３２】
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１０．８５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの撹拌懸濁液（鉱油中６０％、１．５６ｇ、３９ｍｍｏｌ）に滴下した。一旦添加が完了したら、混合物を４０℃で３０分間撹拌した。その結果生じた溶液を室温に冷却し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１３．９２ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、固体ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ，７１．４３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２回に分けて添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。その結果生じた混合物を一晩、室温に冷却した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を沸騰ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）およびヘキサン（約１０ｍＬ）から結晶化した。生じた固体を濾過し、追加のヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４．８ｇ、収率９１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝４．５６分。
【０２３３】
シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（２．５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で１８時間、７５℃（油浴）で加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷まして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、１５〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配（１４ＣＶ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４ユニット上でのＣ−１８逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５Ｍ＋）により精製した。該生成物を含有する分画をプールし、溶媒を除去した。残渣をＣＨ３ＣＮ（３×２０ｍＬ）から蒸発させて、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝４．３２分。
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を、２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で３０分間処理した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から蒸発させて、粗製５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＴＦＡ塩（２２０ｍｇ、収率１０２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝２．６１分。
【０２３５】
ニートのＴＦＡ（１０ｍＬ）を、５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２１５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を還流で２時間撹拌した。次に、ＴＦＡを減圧下で除去し、油状残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）から蒸発させた。エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を残渣に添加し、数分間音波処理して、固体を得た。次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をさらなるエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）から蒸発させた。その結果生じた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、生成された固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１８３ｍｇ、収率９５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．６６分。
実施例Ｊ
【化４２】
0005608098.tif 000051
５−シクロプロピル−３−ヨード−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（２．３ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、実施例Ｉ参照）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で９０分間撹拌した。次いで、溶媒を除去した。得られた残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１、１００ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（９１６ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、真空濃縮した。残渣をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１０ｍｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）で１８時間再処理した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解した。その結果生じた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、収率５９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および粉末化水酸化カリウム（６９２ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の混合物をヨウ素（２．１３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５時間、６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、順次、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×２０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、収率１０２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ３ＣＮで粉砕した。生じた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、５−シクロプロピル−３−ヨード−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１７９ｍｇ、収率９５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７−１．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７０  （Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝１．８７分。
実施例Ｋ
【化４３】
0005608098.tif 000052
５−シクロプロピル−３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（２．３０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．０８ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を除去した。反応混合物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１、１００ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．９１６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。
【０２４０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および粉末化水酸化カリウム（０．６９２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物をヨウ素（２．１３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５時間、６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、順次、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×２０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得た。
【０２４１】
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．７３４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８８３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に徐々に添加し、次いで反応物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、相を分離した。有機懸濁液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮して、粗製物を油として得た。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ＋）により精製し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、収率５７％）を固体として得た。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ａｌ２Ｏ３上のＫＦ（４０％）（２４１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１０７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．２０２６ｍＬ、２９．６８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中に入れて、アルゴン下で脱気した後、一晩、１１０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷ました。ＥｔＯＡｃを添加し、反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、濾液を濃縮し、その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、収率７１％）を得た。
【０２４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥して、粗生成物５−シクロプロピル−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２３９ｇ、定量的）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０２４４】
５−シクロプロピル−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をニートのＴＦＡ（５ｍＬ）中に入れて、１５時間、１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却して、濃縮、乾燥した。残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた黄色固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥し、５−シクロプロピル−３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（８８ｍｇ、収率５３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｌ
【化４４】
0005608098.tif 000053
５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に入れて、１時間、１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃを添加した。反応物をセライトを通して濾過した。次に、濾液をブラインで洗浄した。有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（８ｍＬ）中に入れた。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。次いで、粗生成物をトルエン（３×）と共沸させて、次に、真空ライン上で１時間乾燥して、粗生成物５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２ｇ、収率９１％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０２４７】
５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．２１２ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）をニートのＴＦＡ（３ｍＬ）中に入れて、４８時間、１００℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却して、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（９２ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｍ
【化４５】
0005608098.tif 000054
５−シクロプロピル−３−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に入れて、アルゴン下で脱気した。エチニルトリメチルシラン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中に入れた。ＴＢＡＦ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−エチニル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−エチニル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に入れた。Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０２５１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れた。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を次に添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。次いで、粗生成物をトルエン（３×）と共沸させて、乾燥して、粗製５−シクロプロピル−３−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、収率９６％）を得た。
【０２５２】
５−シクロプロピル−３−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をニートのＴＦＡ（５ｍＬ）中に入れて、１５時間、８０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した後、濃縮、乾燥した。次に、粗残渣を最小量のＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌの撹拌溶液に添加した。その結果生じた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、乾燥して、５−シクロプロピル−３−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１１０ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ｎ
【化４６】
0005608098.tif 000055
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸
【０２５３】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（３３．９ｇ、３００．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃に冷却し、その後、ＬＨＭＤＳ（３３０．４ｍＬ、３３０．４ｍｍｏｌ）（１Ｍ  ＴＨＦ）を添加した。溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７２．１ｇ、３３０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温に温めて、１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機分画を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮し、暗色油を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３８．２ｇ、収率６０％）。
【０２５４】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７３．６ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ）（トルエン中１．５Ｍ）を、−７８℃に冷却した乾燥Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２３．１ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、一部ずつ添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温めて、１５時間撹拌した。反応物をＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチして、２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および０．５Ｍロッシェル塩（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機分画を０．５Ｍロッシェル塩（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮し、油とした。油を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｐ−ＴｓＯＨ一水和物（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液中に取り入れ、室温で１５時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２４．１ｇ、収率９７％）を油として得た。
【０２５５】
ＴｉＣｌ４（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ＤＣＭ溶液として、Ｎ２下で０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のマロン酸ジメチル（０．１９５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を１０分間撹拌した。ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を次に徐々に添加し、反応物を０℃でさらに３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを次に添加し、反応物をＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機分画を次に乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（５００：５０〜５００：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジメチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）マロネート（０．３５ｇ、７５％）を得た。
【０２５６】
ジメチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）マロネート（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に入れた。ＫＯＨ（０．８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応物を、６時間、６５℃に加熱した。反応物を次に室温に冷却し、濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。次いで、反応物を６Ｍ  ＨＣｌで酸化して、一晩、８５℃に加熱して、脱カルボキシル化を達成した。反応物を次に室温に冷却して、ｐＨが１４になるまで、固体ＮａＯＨで塩基性化した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（５当量）を次に添加した。反応物を５０℃で２０時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応物をＤＣＭで抽出し、有機分画を捨てた。次に、水性分画を１０％クエン酸水溶液で酸性にして、ｐＨ２とし、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸（１３０ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例Ｏ
【化４７】
0005608098.tif 000056
（Ｅ）−５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２５７】
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（７３４ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、実施例Ｊ参照）および炭酸カリウム（８８３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に徐々に添加した。２時間後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、相を分離した。有機懸濁液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ＋）により精製し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、収率５７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５５μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１９．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を投入された５０ｍＬ丸底フラスコを、Ｎ２下でパージした（３サイクル）。３−ビニルピリジン（２７０．２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で６時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、温ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｓ＋）により精製し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、その後、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、収率８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から蒸発させた。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。次に、溶媒を真空除去し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）から蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その結果生じた固体を濾過し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄して、乾燥して、（Ｅ）−５−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）−３−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（２１０ｍｇ、収率７４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．７６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．０９分。
実施例Ｐ
【化４８】
0005608098.tif 000057
４−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン
【０２６０】
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、２．４７８０ｍｍｏｌ、実施例９参照）、ＣｕＩ（０．４７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．５３ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．９０ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃（油浴）で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．００ｇ、９７％）を固体として得た。この固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４．７７ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮して、１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．００ｇ、９７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．５３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
デカボラン（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２，４−ジオン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４８℃（油浴）で２０時間撹拌した。溶媒を除去した。その結果生じた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、収率７０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
ＴＦＡ（０．５２ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イルアミノ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）中に溶解し、密封管中で一晩、１００℃で加熱した。ＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾過により収集して、４−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン塩酸塩（０．２０ｇ、収率９８％）を固体として得た。
実施例Ｑ
【化４９】
0005608098.tif 000058
（Ｅ）−メチル３−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリレート
【０２６４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（８．８ｇ、２５ｍｍｏｌ、実施例１参照）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で９０分間撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。３０分後、混合物を真空濃縮した。その結果生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、真空濃縮した。反応は達成されなかった。したがって、粗生成物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．３９ｇ、４当量）で再処理し、室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解して、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．７５ｇ、収率４９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．６６分。
【０２６５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および粉末化水酸化カリウム（１．２８ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の混合物をヨウ素（３．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、粉末化ＫＯＨ（７００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．９７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、順次、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×２０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を沸騰ＣＨ３ＣＮから結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１２ｇ、収率７９．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．０４分。
【０２６６】
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に徐々に添加した。２時間後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を混合物に添加し、温めながら相を分離した。その結果生じた有機懸濁液を温めながら水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。最終有機相をＭｇＳＯ４での乾燥なしに真空濃縮して、生成物の損失を防止した。残渣をＣＨ３ＣＮで粉砕し、生じた固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．６５ｇ、収率６９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．９６分。
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１８．２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を投入された５０ｍＬ丸底フラスコを、Ｎ２下でパージした（３サイクル）。次いで、アクリル酸メチル（２１６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で１８時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、温ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮから結晶化して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、収率８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝４．９６分。
【０２６８】
２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）から蒸発させた。ニートのＴＦＡ（１０ｍＬ）を、生じた残渣に添加し、６０℃で４時間撹拌した。ＴＦＡを真空除去し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）から蒸発させた。エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を２〜３分間音波処理した。生じた固体を濾過し、エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で６時間乾燥して、（Ｅ）−メチル３−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アクリレート塩酸塩（３００ｍｇ、収率１０６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝２．６１分。
実施例Ｒ
【化５０】
0005608098.tif 000059
（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２６９】
４−エチニル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０６８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．００１５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００５６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３４ｇ、９５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびベンゼン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、キノリン（０．０１１ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（０．１８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、１気圧Ｈ２で投入し、室温で６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８９ｇ、７４％）を固体として得た。
【０２７１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＴＦＡ（４ｍＬ）中に溶解し、密封管中で一晩、７８℃で加熱した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾過により収集して、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０５１ｇ、９７％）を固体として得た。
実施例Ｓ
【化５１】
0005608098.tif 000060
５−シクロブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２７２】
ヘプタン中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（１．２３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、シクロブタノン（０．２３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、真空濃縮した。残渣をトリエチルシラン（２．３１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）中に懸濁し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を除去し、残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解し、６８℃で５時間過熱した。溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４３４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、水中の２Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加した。それを、室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）して、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、固体を得た。それをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に５０ｐｓｉ水素を投入して、６時間振盪した。濾過により触媒を除去し、真空濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ＴＦＡ（０．６０ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾過により収集して、５−シクロブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１２５ｇ、９７％）を得た。
実施例１
【化５２】
0005608098.tif 000061
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０２７４】
臭素（１．３９ｍＬ、２７．０３ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水エタノール（６０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（６．００ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ、ＷＯ  ２００７／１０３３０８に記載されたように調製）の溶液に５分間に亘って滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮して、スラリーを得た。次に、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調整した。その結果生じた固体を濾過により収集し、乾燥した。次いで、この固体をエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁し、１０分間撹拌して、濾過により収集し、乾燥して、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（６．８ｇ、８７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３４検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．１４４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を４０℃に温めて、３０分間撹拌した。室温に冷却後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．２８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．２３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に温めて、１時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮した。その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２３ｇ、８２％）を固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０４．３検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１８２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１５ｇ、０．０９９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、３：１）中に入れた。溶液を、６時間、８０℃に加熱した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を次に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：酢酸エチル＝５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４４２ｇ、８９％）を発泡固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５００．４検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２７７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４４０ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥し、真空下で１時間乾燥した。ＴＦＡ（３．３９ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を６５℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥して、その結果生じた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）およびエーテル（１０ｍＬ）を次に添加し、その結果生じた固体を濾過により収集して、５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．２９ｇ、７５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ２８０．１検出。
【０２７８】
ＤＩＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０５４３ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）およびＯ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（「ＴＢＴＵ」）（０．０６１３ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をシリカ・カラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。次に、固体をあＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０４４ｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５０３検出。
実施例２
【化５３】
0005608098.tif 000062
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【０２７９】
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、３：１）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、実施例１参照）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．１２５ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６９０ｇ、０．０５９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７７８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で６時間加熱した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を次に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：酢酸エチル、５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、８１％）を固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１８．４検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，１  Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２８０】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥して、真空下で３時間乾燥した。ＴＦＡ（１．８６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を、３時間、６５℃に加熱した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｍ）およびエーテル（５ｍＬ）を添加した。生じた固体を濾過により収集して、５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（０．１７ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ２９８．１検出。
【０２８１】
ＤＩＥＡ（ｄ  ０．７４２；０．０７９０ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０７０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０３８８ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）およびＴＢＴＵ（０．０４３７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物をシリカ・カラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０２２ｇ、３２％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５２１．４検出。
実施例３
【化５４】
0005608098.tif 000063
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０２８２】
ＤＩＥＡ（ｄ  ０．７４２；０．０４１０ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０３１１ｇ、０．０８８３ｍｍｏｌ、実施例１参照）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０２０ｇ、０．０５８９ｍｍｏｌ、実施例Ｃ参照）およびＴＢＴＵ（０．０２２７ｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をシリカ・カラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（０．００８ｇ、２４％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０１．３検出。
実施例４
【化５５】
0005608098.tif 000064
（Ｓ）−４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【０２８３】
ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」；５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、実施例１参照）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０３０４ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｚｎダスト（０．００６２５ｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００７２９ｇ、０．００７９６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（「ｄｐｐｆ」）（０．００８８３ｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間、１１０℃で加熱した。エーテル（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を次に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、８９％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４４９．１検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２８４】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５８ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥して、真空下で３時間乾燥した。ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を、２時間、６５℃に加熱した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｍ）およびエーテル（５ｍＬ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル二塩酸塩（０．０９１ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２２９．１検出。
【０２８５】
ＤＩＥＡ（ｄ  ０．７４２；０．１０２ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル二塩酸塩（０．０６６１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）およびＴＢＴＵ（０．０５６４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物をシリカ・カラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−４−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル二塩酸塩（０．０４３ｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５２．１検出。
実施例５
【化５６】
0005608098.tif 000065
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【０２８６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．１８８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、ＷＯ  ２００７／１０３３０８に記載されたように調製）に滴下した。反応混合物を４０℃に温めて、３０分間撹拌した。室温に冷却後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．６８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．６１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に温めて、３時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、収率９９％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２４．１検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０２８７】
ＴＦＡ（６ｍＬ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、３．７５４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥して、真空下で３時間乾燥した。ＴＦＡ（８．６８ｍＬ、１１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間、６５℃で加熱した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ溶液（３．８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、２Ｎ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．９８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を次に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、４８％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３０４．１検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８８】
Ｉ２（０．９２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．３０５ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）（乳鉢と乳棒で磨り潰した）に添加した。その結果生じた混合物を６０℃に加熱して、２時間撹拌した。次いで、エーテル（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、生じた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、５８％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４３０．０検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８９】
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．２１９ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５７５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。エーテル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、８０％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５４９．７検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２９０】
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０４１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０３９４ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール（０．７７４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＡｌ２Ｏ３上のＫＦ（４０％；０．２２２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、１２０℃で４０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷ました。酢酸エチル（１０ｍＬ）を次に添加した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、６８％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５４０．５検出。
【０２９１】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０８０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥して、真空下で３時間乾燥した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を次に添加し、混合物を、密封管中で１８時間、１００℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、２−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール二塩酸塩（０．０５０ｇ、１００％）を得た。
【０２９２】
ＤＩＥＡ（０．０８１５ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）エタノール二塩酸塩（０．０４７２ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．２３４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）およびＴＢＴＵ（０．０４５１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解した。ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加し、１０分間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。溶媒を除去し、その結果生じた固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ溶液（２ｍＬ、２Ｍ）を添加し、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（０．０１８ｇ、３２％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８７．３検出。
実施例６
【化５７】
0005608098.tif 000066
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０２９３】
ＤＩＥＡ（０．０４７５ｍＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ、実施例１参照）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０２５１ｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ、実施例Ｄ参照）およびＴＢＴＵ（０．０２６３ｇ、０．０８１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物をシリカ・カラム上に直接載せて、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０１９ｇ、４６％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５２９．３検出。
実施例７
【化５８】
0005608098.tif 000067
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【０２９４】
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、実施例５参照）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０４１６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０３９３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．８１２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＡｌ２Ｏ３上のＫＦ（４０％；０．２２２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で７５時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を次に添加し、反応物をセライトのパッドを通して濾過した。次いで、濾液を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６８ｇ、５６％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５５４．４検出。
【０２９５】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥して、真空下で１時間乾燥した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を次に添加し、混合物を、密封管中で２０時間、１００℃で加熱した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．０４２ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２９４．２検出。
【０２９６】
ＤＩＥＡ（０．０５１４ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２５２ｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）およびＴＢＴＵ（０．０２８４ｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。溶液を３０分間撹拌し、その後、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０１４ｇ、３３％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５１７．２検出。
実施例８
【化５９】
0005608098.tif 000068
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２９７】
ＤＩＥＡ（０．０５１４ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ、実施例７参照）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８４ｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集し、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０１０ｇ、２５％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７５．２検出。
実施例９
【化６０】
0005608098.tif 000069
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０２９８】
ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、実施例１参照）に添加し、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥して、真空下で３時間乾燥した。ＴＦＡ（１３．１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を、１時間、６５℃で加熱した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ水溶液（６．８１ｍＬ、２Ｍ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．２３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３日間撹拌した。エーテル（５０ｍＬ）を次に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、８５％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８０．１検出。
【０２９９】
Ｉ２（０．４２１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６３ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．１４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）（乳鉢と乳棒で磨り潰した）の溶液に添加した。その結果生じた混合物を、３時間、６０℃に加熱した。エーテル（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、生じた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、９５％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０６．２検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３００】
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．２１８ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９５ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３０ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を、室温で２時間撹拌した。エーテル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を次に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、６８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３０１】
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０３６５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０３４６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、メタノール（０．３８９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）およびＡｌ２Ｏ３上のＫＦ（４０％；０．１９５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１１０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷ました。酢酸エチル（１０ｍＬ）を次に添加し、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９８ｇ、９６％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５３０．４検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３０２】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＴＦＡ（２．８５ｍＬ、３７．０１ｍｍｏｌ）中に溶解し、密封管中で５時間、１００℃で加熱した。反応混合物を再び濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した後、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、３−メトキシ−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０６８ｇ、９６％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３１０．１検出。
【０３０３】
ＤＩＥＡ（０．０５５８ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メトキシ−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０３４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３０８ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２７４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。それを３０分間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０２９ｇ、６０％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５３３．３検出。
実施例１０
【化６１】
0005608098.tif 000070
（（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３０４】
ＤＩＥＡ（０．０５５８ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メトキシ−５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０３４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、実施例９参照）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３０８ｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。それを２０分間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−メトキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．０３６ｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９１．３検出。
実施例１１
【化６２】
0005608098.tif 000071
（Ｓ）−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【０３０５】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１参照）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＴＦＡ（３．０６７ｍＬ、３９．８１ｍｍｏｌ）中に溶解し、３時間、６０℃で加熱した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した後、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０５０ｇ、７０％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２８２．０検出。
【０３０６】
ＤＩＥＡ（０．０６８７ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３８０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０３３７ｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を、再び濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０３０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０７．２検出。
実施例１２
【化６３】
0005608098.tif 000072
（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン
【０３０７】
ＤＩＥＡ（０．０６８７ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ、実施例１１参照）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２９５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０１５ｇ、２９％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４６３．１検出。
実施例１３
【化６４】
0005608098.tif 000073
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３０８】
エタノール（５ｍＬ）中の二ヨウ化物（０．５４７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水エタノール（２０ｍＬ）中１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、ＷＯ  ２００７／１０３３０８に記載されたと同様に調製）の溶液に５分間に亘って滴下した。反応物を、０℃で３時間撹拌し、その後、５％重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮して、スラリーを得た。次に、飽和ＫＨＳＯ４でｐＨを４に調整した。その結果生じた固体を濾過により収集し、乾燥して、５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．７０ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８２．０検出。
【０３０９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０８８１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（０．７０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、反応混合物を４０℃に温めて、３０分間撹拌した。室温に冷却後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．７８７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７８７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、９３％）を固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５５０．３検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０５２０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．１２２ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間、１００℃で加熱した。反応物を室温に冷ました。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１４ｇ、８５％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９２．３検出。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３１１】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１４ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＴＦＡ（１．７９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、２時間、６５℃で加熱した。反応物を再び、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、４−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０７５ｇ、９４％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２７２．０検出。
【０３１２】
ＤＩＥＡ（０．０６０７ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０８７２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０３３６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０２９８ｇ、０．０８７２ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）の溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮、乾燥した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０２７ｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９５．３検出。
実施例１４
【化６５】
0005608098.tif 000074
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン
【０３１３】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、実施例１３参照）、Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．００９０１ｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．００９５０ｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェノール（０．１６５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０６℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２．５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０２０ｇ、２１％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５３４．４検出。
【０３１４】
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、２時間、６５℃に加熱した。反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。反応物を濃縮、乾燥して、５−（３−フルオロフェノキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（０．０１４ｇ、９９％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３１４．１検出。
【０３１５】
ＤＩＥＡ（０．０２７１ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（３−フルオロフェノキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（０．０１５ｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．０１５０ｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０１３３ｇ、０．０３８８ｍｍｏｌ、実施例Ｂ参照）に添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、エーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル（イソプロピル）カルバメートを固体として得た。固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌し、濃縮、乾燥した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（０．００６ｇ、２５％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５３７．３検出。
実施例１５
【化６６】
0005608098.tif 000075
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３１６】
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例９参照）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０４６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０４３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．９５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＡｌ２Ｏ３上のＫＦ（４０％；０．２４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、１１０℃で６０時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。反応物を濃縮、乾燥して、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、９３％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ６３０．２検出。
【０３１７】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その結果生じた溶液を室温で４時間撹拌した。次に、反応物を濃縮、乾燥して、真空下で１時間乾燥した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を次に添加し、混合物を、密封管中で１８時間、１００℃で混合した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ）およびエーテル（３ｍＬ）を添加し、その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｓ）−３−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．１０５ｇ、９６％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３７０．２検出。
【０３１８】
ＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．２４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。次に、反応物をさらに１０分間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、その結果生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（０．０１８ｇ、３６％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５５１．２検出。
実施例１６
【化６７】
0005608098.tif 000076
１−（４−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０３１９】
ＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例１５参照）、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）酢酸（０．０１８ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥し、残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を次に添加し、有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。その結果生じた固体を濾過により収集して、（１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（０．０１９ｇ、４３％）を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８１．２検出。
実施例１７
【化６８】
0005608098.tif 000077
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０３２０】
ＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例１５参照）、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０２７ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、実施例Ｃ参照）およびＴＢＴＵ（０．０３１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を次に添加し、有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ、２０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを固体として得た。次に、固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮、乾燥した。その結果生じた残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中のＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｎ）を添加した。次いで、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、２Ｎ）を添加した。混合物を５分間撹拌して、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン（０．０１１ｇ、２４％）を固体として得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５９１．２検出。
実施例１８
【化６９】
0005608098.tif 000078
（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０３２１】
ＮＣＳ（１．５７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。１８時間後、ＮＣＳ（０．５当量）の追加のロットを添加して、反応混合物を室温でさらに４８時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ＋）により精製し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（４６６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率１３．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−オール（４５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％、７４．５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。その結果生じた溶液を室温に冷却し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（６６６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、固体ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６３６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。次に、混合物を１８時間、室温に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を半飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、濾過し、真空濃縮した。その結果生じた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｓ＋）により精製し、１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ステップ勾配）で溶離して、高真空下で１８時間乾燥後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４３３ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５８．１、４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を室温で撹拌した。３０分後、減圧下で溶媒を除去した。その結果生じた残渣をトルエン（３×１０ｍＬ）から蒸発させて、高真空下で１８時間乾燥して、５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２，２，２−トリフルオロアセテートを得た。ニートのＴＦＡ（１０ｍＬ）をこの物質に添加し、混合物を還流で９０分間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）から蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解して、エーテル（６ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。その結果生じた懸濁液を、真空濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でもう一度処理して、２分間音波処理した。次いで、溶媒を真空除去し、その結果生じた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。生じた固体を濾過し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（２８０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（７５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（「ＨＡＴＵ」；７８．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４３μＬ、０．８２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（８３．７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、実施例Ｃ参照）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、その結果生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に再溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製物を、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４ユニット上での１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水勾配を用いてＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＣ−１８  １２Ｍ＋）により精製した。生成物を含有する分画をプールし、溶媒を除去して、ＣＨ３ＣＮ（３×１０ｍＬ）から蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（約５〜約１０ｍＬ）を用いて、残渣を、２５ｍＬ丸底フラスコに移した。残渣を真空濃縮し、高真空下で２時間乾燥して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率８２．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５９．１［（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。３０分後、溶媒を真空除去し、その結果生じた残渣をエーテルで粉砕した。固体物質を濾過し、追加のエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８３％）をクリーム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５９．１、４６１．１［（Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例１９
【化７０】
0005608098.tif 000079
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０３２６】
メチル塩化亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１２４４μＬ、２．４８８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６．２５ｍｇ、０．０７４６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１．５時間、７５℃で加熱して、室温に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空濃縮した。その結果生じた残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｓ＋）により精製し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られたゴムをトルエン（３×２０ｍＬ；水浴６０℃）から蒸発させた。ニートのＴＦＡを残渣に添加し、還流で３時間撹拌した。次いで、ＴＦＡを減圧下で除去し、その結果生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）から蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に再懸濁し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。その結果生じた懸濁液を真空濃縮し、残渣を沸騰ＥｔＯＨから結晶化して、高真空下で４時間乾燥後、５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（１７５ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を粉末として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（７５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（７９．０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、実施例Ｃ参照）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空濃縮した。その結果生じた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ、０．５Ｍ）で３０分間処理した。次いで、溶媒を除去し、その結果生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を真空濃縮して、その結果生じた残渣を、５〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を用いて、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４ユニット上での逆相クロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＣ−１８  １２Ｍ＋）により精製して、高真空下で乾燥後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率６７．０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を、室温で撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた残渣をエーテルで粉砕した。固体物質を濾過し、追加のエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄し、高真空下で２４時間乾燥して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．
実施例２０
【化７１】
0005608098.tif 000080
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０３３０】
シクロプロピル臭化亜鉛（ＩＩ）（２．５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、実施例１参照）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下で１８時間、７５℃（油浴）に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。粗生成物を、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４ユニット上で１５〜９０％ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を用いて、Ｃ−１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ＋）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１９に記載されたように調製して、固体（５１ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ  （４００  Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９９  （ｂｒ  ｓ，  ０．６Ｈ），  ９．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ０，  ４．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３−３．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１４  （ｍ  ２Ｈ），  ２．０６−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｄ，  ２Ｈ）．
【０３３２】
表１に示した実施例２１〜３８も、上記の方法に従って製造され得る。
【表１−１】
0005608098.tif 000081
【表１−２】
0005608098.tif 000082
【表１−３】
0005608098.tif 000083
【表１−４】
0005608098.tif 000084
【表１−５】
0005608098.tif 000085
【表１−６】
0005608098.tif 000086
【０３３３】
列挙した実施形態と結びつけて本発明を説明してきたが、それらはその実施形態に本発明を限定するものではない、と理解される。これに対して、本発明は、全ての代替物、修正および等価物を網羅するよう意図され、これらは、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれ得る。したがって、前記の説明は、本発明の原理の例証に過ぎないとみなされる。
【０３３４】
「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「〜を含んで（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜を含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書中で、ならびに以下の特許請求の範囲で用いられる場合、記述される特徴、整数、構成成分またはステップの存在を特定するよう意図されるが、しかしそれらは、１つまたは複数のその他の特徴、整数、構成成分、ステップまたはその群の存在または付加を排除しない。