(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式[I]
【化１】
0005403517.tif 000010
（式[I]中＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示し、２−メトキシフェニル酢酸が（Ｓ）の立体配置を持つ場合、３−アミノピロリジンの立体配置は（Ｒ）であり、２−メトキシフェニル酢酸が（Ｒ）の立体配置を持つ場合、３−アミノピロリジンの立体配置は（Ｓ）である）
で表される光学活性３−アミノピロリジン１分子と光学活性２−メトキシフェニル酢酸２分子からなる塩。
【請求項２】
ラセミ体の３−アミノピロリジンと光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する塩を分離することを含む、請求項１記載の塩の製造方法。
【請求項３】
反応溶媒として水を用いる請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ラセミ体の３−アミノピロリジンが遊離塩基若しくは二鉱酸塩である請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
鉱酸の共存下で行なう請求項２ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ラセミ体の３−アミノピロリジン１モルに対し、前記光学活性２−メトキシフェニル酢酸を0.5モルから1.5モル反応させる請求項２ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
鉱酸の共存下で行い、該鉱酸の価数とモル数の積と、前記光学活性２−メトキシフェニル酢酸のモル数の和が、前記ラセミ体の３−アミノピロリジン１モルに対して、1.6から2.4である請求項６記載の方法。
【請求項８】
ラセミ体の３−アミノピロリジンと光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する塩を分離することを含む、３−アミノピロリジンの光学分割方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−アミノピロリジン（以下、「３ＡＰ」ということがある）は、医薬品や農薬などの原料として有用な化合物である。光学活性３ＡＰの製造法はＮ−ベンジル体などのＮ−置換誘導体を経由する方法が知られている。【０００３】
たとえば、
（１）１−ベンジルピロリジン−３−オンのケトンを光学活性１−フェニルエチルアミンの存在下、トランスアミナーゼを用いてアミンへ変換する方法（特許文献１；収率７１％、８８％ee）、【０００４】
【化１】
0005403517.tif 000002
【０００５】
（２）１−ベンジルピロリジン−３−オンを光学活性１−フェニルエチルアミンの存在下、酵素によってアミンへ誘導する方法（特許文献２；収率７５％、７９％ee）、【０００６】
【化２】
0005403517.tif 000003
【０００７】
（３）４−ヒドロキシプロリンを脱炭酸し、Ｎ−Ｂｏｃ化、Ｏ−メシル化を経てアジドとし、これを水素化還元してＮ−Ｂｏｃ体を得る方法（特許文献３；収率、光学純度不明）、【０００８】
【化３】
0005403517.tif 000004
【０００９】
（４）ラセミ１−ベンジル−３−アミノピロリジンのＬ−酒石酸（ＴＡ）による光学分割（特許文献４）、【００１０】
【化４】
0005403517.tif 000005
【００１１】
３ＡＰをＬ−酒石酸で直接分割する方法も知られているが、結晶化が不安定であり、まず始めに（Ｓ）体を含む塩結晶が析出し、次いで（ＲＳ）体を含む塩、さらに次いで（Ｒ）体を含む塩が析出してくるなど、工業的には不完全である。【００１２】
以上のように、３ＡＰを製造する方法がいくつか知られているが、いずれも得られる目的物の光学純度が低いなどの欠点があった。また、これらの製造方法では、３ＡＰを得るには、Ｎ−置換基を除去する工程が必要であり、煩雑であった。【００１３】
【特許文献１】特開２００７−１１６９１６
【特許文献２】ＷＯ２００６−１２６４９８
【特許文献３】特開２００６−８５１８
【特許文献４】特開平２−２１８６６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
このように、従来技術では簡便且つ高収率で光学活性３ＡＰを製造できないのが現状であり、効率的に工業的製造法の創出が望まれてきた。【００１５】
本発明の目的は、光学活性３ＡＰの工業的製造方法の中間体として有用な、光学純度の高い光学活性３ＡＰ塩及びその効率的な製造方法並びに３ＡＰの効率的な工業的光学分割方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ラセミ体の３ＡＰと光学活性２−メトキシフェニル酢酸（以下、「ＭＰＡＡ」ということがある）を塩酸など鉱酸類の共存下、水性溶媒中で反応させ、生成する光学活性３ＡＰ  １モルと光学活性ＭＰＡＡ  ２モルから構成されるジアステレオマー塩を分離することによって、３ＡＰを効率よく光学分割することが出来ることを見出し、本発明に到達した。【００１７】
すなわち、本発明は、  下記式[I]【００１８】
【化５】
0005403517.tif 000006
【００１９】
（式中＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示し、２−メトキシフェニル酢酸が（Ｓ）の立体配置を持つ場合、３−アミノピロリジンの立体配置は（Ｒ）であり、２−メトキシフェニル酢酸が（Ｒ）の立体配置を持つ場合、３−アミノピロリジンの立体配置は（Ｓ）である）
で表される光学活性３−アミノピロリジン１分子と光学活性２−メトキシフェニル酢酸２分子からなる塩を提供する。【００２０】
また、本発明は、ラセミ体の３−アミノピロリジンと光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する塩を分離することを含む、上記本発明の塩の製造方法を提供する。さらに本発明は、ラセミ体の３−アミノピロリジンと光学活性２−メトキシフェニル酢酸を反応させ、生成する塩を分離することを含む、３−アミノピロリジンの光学分割方法を提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、光学活性３ＡＰの中間体である高光学純度の光学活性３ＡＰ塩を工業規模で、簡便且つ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
上記の通り、本発明の光学活性３ＡＰ塩は、上記式[I]で表される化学構造を有する。式[I]中、＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。また、光学活性ＭＰＡＡが（Ｓ）の立体配置を持つ場合、光学活性３ＡＰの立体配置は（Ｒ）であり、光学活性ＭＰＡＡが（Ｒ）の立体配置を持つ場合、光学活性３ＡＰの立体配置は（Ｓ）である。【００２３】
上記式[I]で表される本発明の光学活性３ＡＰ塩は、ラセミ体の３ＡＰと光学活性ＭＰＡＡを反応させ、生成する塩を分離することにより製造することができる。【００２４】
上記反応は、水を反応溶媒として行なうことが可能であり、このことは本発明の有利な特徴の１つである。水の他にも水と任意の割合で混じり合うメタノールやエタノール等の有機溶媒、水と該有機溶媒との混合物等が使用可能であるが、生成物の精製の容易さやコストの観点から、水が最も好ましい。【００２５】
反応温度は、上記式[I]で表される塩の結晶が析出する温度であれば特に限定されないが、通常、１℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃である。なお、出発物質を完全に溶解するために、反応当初の温度は、通常、５０℃〜７０℃程度に高く設定され、徐々に冷却し、最終の温度が上記した通り、通常、１℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃である。反応時間は特に限定されないが、上記した通常、１℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃の温度範囲内で、通常１５分間〜４時間程度、好ましくは３０分間から２時間程度である。【００２６】
出発物質の１つであるラセミ体の３ＡＰは、遊離塩基の形態（すなわち塩を形成していない化合物の形態）でも、塩酸のような鉱酸と酸付加塩を形成した二鉱酸塩の形態であってもよい。出発物質として用いるラセミ体の３ＡＰが二鉱酸塩の形態にある場合には、溶媒に完全に溶解しにくいので、NaOHのような無機塩基を、反応開始当初の反応液中に共存させて解塩することが好ましい。この場合の無機塩基の使用量は、３ＡＰの酸付加塩中の酸を中和するのに必要な化学量論量又はその近傍（化学量論量の0.8倍〜1.2倍程度）が好ましい。【００２７】
本願発明者らは、出発物質であるラセミ体の３ＡＰに対する光学活性ＭＰＡＡの反応比率を、化学量論量よりも少なくすることにより、目的物である式[I]の塩の光学純度を高く維持し、かつ、収率を高くすることが可能であることを見出した。すなわち、出発物質であるラセミ体の３ＡＰ１モルに対し、光学活性ＭＰＡＡを0.5モルから1.5モル、好ましくは0.8モル〜1.2モル、最も好ましくは1.0モル反応させることにより、高光学純度及び高収率を同時に満足させ得ることを見出した。また、反応を鉱酸の共存下で行なうことにより、光学純度及び収率が高くなることを見出した。特に、これらの両者を満足させること、すなわち、出発物質であるラセミ体の３ＡＰ１モルに対し、光学活性ＭＰＡＡを0.5モルから1.5モル、好ましくは0.8モル〜1.2モル、最も好ましくは1.0モル反応させ、かつ、この反応を鉱酸の共存下で行なうことにより、特に優れた光学純度及び収率が同時に満足されることを見出した。この場合、鉱酸としては、塩酸や硫酸のような強酸が好ましく、特に塩酸が好ましい。鉱酸の使用量としては、鉱酸の価数とモル数の積と、前記光学活性２−メトキシフェニル酢酸のモル数の和が、前記ラセミ体の３ＡＰ１モルに対して、好ましくは1.6から2.4、さらに好ましくは1.8から2.2、最も好ましくは2.0である。すなわち、鉱酸が塩酸のような１価の鉱酸である場合には、３ＡＰ１モルに対し、鉱酸と光学活性ＭＰＡＡの合計モル数が好ましくは1.6から2.4モル、さらに好ましくは1.8から2.2モル、最も好ましくは2.0モルであり、鉱酸が硫酸のような２価の酸であれば、そのモル数は、塩酸の場合の半分になる。【００２８】
本発明の方法の好ましい態様である、鉱酸の共存下に反応を行なう場合、鉱酸は、当初から反応系に共存させておいてもよいが、滴下等により、反応を進めながら反応系に徐々に加えていくことが高光学純度と高収率を両立させる上で好ましい。特に、出発物質として、３ＡＰの二鉱酸塩を用いる場合には、上記の通り、先にNaOH等で解塩させることが好ましいので、解塩後、鉱酸を徐々に添加することが好ましい。【００２９】
上記方法により、反応液中に目的物である式[I]の塩の結晶が析出する。析出した結晶は、遠心分離やろ過等の常法により回収することができる。【００３０】
得られた塩は、水から再結晶することで容易に光学純度９９％以上にすることができる。水からの再結晶は、塩をNaOHのような無機塩基で一旦解塩し、これに鉱酸を滴下等により徐々に添加し、ゆっくりと冷却することにより行なうことができる。この再結晶方法は、ＭＰＡＡを添加しないことを除き、上記した塩の製造方法における、３ＡＰとして二鉱酸塩を用いた場合の好ましい態様と同様にして行うことができる。【００３１】
また、光学活性３ＡＰは、本発明の塩からアルカリによる解塩、抽出操作、蒸留操作によって容易に分離・精製することができる。【００３２】
上記した本発明の塩から光学活性３ＡＰを常法により容易に分離することができるので、上記した本発明の塩の製造方法は、とりもなおさずラセミ体の３ＡＰの光学分割方法に他ならない。すなわち、本発明は、ラセミ体の３ＡＰと光学活性ＭＰＡＡを反応させ、生成する塩を分離することを含む、３ＡＰの光学分割方法をも提供するものである。この方法の詳細な又は好ましい条件等は、上記した塩の製造方法の場合と同じである。【００３３】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
５００Ｌ反応器にラセミ３ＡＰ二塩酸塩５０ｋｇ、水２０３Ｌ、次いで３０％ＮａＯＨ８５ｋｇを仕込み攪拌する。さらに（Ｓ）−ＭＰＡＡ４７．８ｋｇを仕込み加熱溶解した（６０℃）。溶解を確認した後、溶解液へ３５％塩酸３６．３ｋｇをゆっくり滴下した。塩酸を滴下すると次第に塩結晶が析出し、塩酸の全てを滴下したときのスラリーのｐＨは５であった。滴下終了後、スラリー液をゆっくり冷却し（冷却時間３時間）、２０℃になったとき１時間熟成を行い、次いで遠心分離器で固液分離した。塩結晶は水洗、遠心分離の後、（Ｒ）−３ＡＰ・２（（Ｓ）−ＭＰＡＡ）塩の湿体結晶６１．８ｋｇ（乾体重量５３．８ｋｇ）を得た（ラセミ体に対する収率：４３．７％；  塩中３ＡＰの光学純度：９８．３％）。【００３５】
実施例２〜８
基本的に実施例１と同様な方法により、出発物質としてラセミ３ＡＰ二塩酸塩と（Ｓ）−ＭＰＡＡを反応させて塩を製造した。使用した出発物質の量、反応比率、溶媒種、溶媒量（３ＡＰの何倍か）を下記表１に示す。塩の収率、塩中の(R)-3APの光学純度及び分割効率（％）を表１に示す。なお、分割効率（％）は、
分割効率（％）＝収率（％）×２×光学純度（％）÷１０２
により求められる数値である。表１には、上記した実施例１の結果も併せて記載されている。【００３６】
【表１】
0005403517.tif 000007
【００３７】
表１に示されるように、本発明の方法によれば、高い光学純度でラセミ３ＡＰの光学分割が可能であることがわかる。実施例２では、塩酸を滴下していないため、生成した塩中の(R)-3APの光学純度は極めて高いが、塩の収率が低く、従って分割効率も低くなっている。これに対し、塩酸を滴下した他の実施例では、光学純度は多少低くなるものの、実用的に十分な高い光学純度を維持したまま収率が大幅に向上し、このため分割効率が大幅に向上していることがわかる。なお、下記実施例９及び１０に具体的に記載されるように、光学純度は、塩の再結晶処理により極めて高くすることができる。【００３８】
実施例９
塩の精製
実施例１に記載した方法により塩結晶（粗塩結晶）を製造した後、５００Ｌ反応器に先に得られた塩結晶全量（湿体）、水２６１ｋｇ、３０％ＮａＯＨ３４．３ｋｇを仕込み、攪拌しながら加熱して塩を一旦解塩した（６０℃）。これに３５％塩酸２６．８ｋｇをゆっくり滴下した。塩酸を滴下すると次第に塩結晶が析出した。スラリー液をゆっくり冷却し、２０℃になったとき１時間熟成を行い、次いで遠心分離器で固液分離した。塩結晶は水洗、遠心分離の後、塩結晶湿体４７．１ｋｇ（乾体重量４３．６ｋｇ）を得た（再結晶化収率８１％、塩中３ＡＰの光学純度：９９．６％）。【００３９】
実施例１で得られた再結晶化した塩の分析結果を以下に示す。
分析結果：  （Ｒ）−３ＡＰ・２（（Ｓ）−ＭＰＡＡ）塩
Mw: 418.45
外観：  白色〜淡褐色の粉体
融点：  ２２２〜２２３℃
比旋光度：  ＋９１．８8°(ｃ 0.5、水)
光学純度：  ９９．６％（塩中（Ｒ）−３ＡＰ）
IR：  3446, 2997, 2931, 2875, 2823, 2208, 1639, 1572, 1495, 1450, 1400, 1338, 1198,1099,1072, 1030, 993, 957, 916, 783, 731, 698, 602.
NMR：  1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.27-7.20 (10H, m), 4.47 (2H, s), 3.94 (1H, tt, J=8.0, 6.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J=13.2, 8.0 Hz), 3.37 (1H, ddd, J=12.4, 7.6, 6.8 Hz), 3.28-3.20 (2H, m), 3.19 (6H, s), 2.39-2.29 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).  【００４０】
実施例１０
基本的に実施例９と同様な方法により、上記実施例４で得られた塩を再結晶させて精製した。採用した条件及び結果を下記表２に示す。なお、表２には、上記実施例９の条件及び結果も併せて示す。【００４１】
【表２】
0005403517.tif 000008
【００４２】
比較例１〜８
光学活性ＭＰＡＡに代えて、公知の光学分割剤を用いて、ラセミ３ＡＰの光学分割を試みた。反応条件と結果を下記表３に示す。【００４３】
【表３】
0005403517.tif 000009
【００４４】
なお、表３中の各略号の意味は次の通りである。
TA：酒石酸；  DBTA：ジベンゾイル酒石酸；  DTTA：ジp-トルオイル酒石酸；
MA：マンデル酸；  AcMA：O-アセチルマンデル酸；  MBPA：N-(1-メチルベンジル)フタル酸モノアミド；  PPC：1-(フェニルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸；  MPAA：2-メトキシフェニル酢酸；  EtOH:エタノール；  IPA:イソプロパノール【００４５】
表３に示されるように、L-ジベンゾイル酒石酸以外の公知の光学分割剤を用いた場合には、塩結晶が生成せず、ラセミ３ＡＰの光学分割は全く行なうことができなかった。L-ジベンゾイル酒石酸を用いた場合には光学分割が可能ではあったが、生成した塩の光学純度が本発明の方法により製造した塩と比較して低く、また、溶媒として、水にエタノールを配合することが必要であり、水のみの場合と比較して精製の手間がかかると考えられる。