(57)【要約】【課題】1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の液状医薬組成物を臨床現場に提供するに当たり、経時的な分解を抑制できる安定な液状医薬組成物及びその安定化方法を提供。【解決手段】カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン、並びに、塩酸システインからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の安定な液状医薬組成物、並びにその凍結乾燥品及び安定化方法に関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン、並びに、塩酸システインからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の安定な医薬組成物。
【請求項２】
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、並びに、没食子酸プロピルからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソールからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体を含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、0.01mg/ml以上である、請求項１乃至４記載の医薬組成物。
【請求項６】
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体の配合量が、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩に対して、0.01重量部以上である、請求項４又は５記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６記載の医薬組成物を凍結乾燥して得られうる医薬組成物。
【請求項８】
静脈内投与用である請求項１乃至７記載の医薬組成物。
【請求項９】
４時間以上に亘り投与される請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
４時間以上に亘り投与されるように静脈内投与用に包装された請求項１乃至７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン、並びに、塩酸システインからなる群より選択される１種又は２種以上を配合することを特徴とする、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン、並びに、塩酸システインからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム（以下、化合物Aと略す）又はその製薬学的に許容される塩の安定な医薬組成物、並びにその凍結乾燥品及び安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩化1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム（化合物Aの塩化物）は、良好なin vivo癌増殖阻害活性を有し、しかも低毒性であることから、抗癌剤として報告されている化合物である（特許文献１参照）。
化合物Aの塩化物は、吸湿性を有し、長期保存時の分解物の増加など、湿度に対し不安定であったが、化合物Aの臭化物は吸湿性を有さず、保存安定性が良好であるため、医薬品の製造原体として有用であることも報告されている（特許文献２参照）。【０００３】
しかしながら、化合物Aの液状医薬組成物が光に不安定なため、経時的に著しく分解することについては、特許文献１及び２には記載は勿論のこと、示唆すらされていない。
【特許文献１】国際公開第01/60803号パンフレット
【特許文献２】国際公開第04/92160号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物A又はその製薬学的に許容される塩の液状医薬組成物を臨床現場に提供するに当たり、経時的な分解を抑制できる安定な液状医薬組成物を提供する必要があった。
具体的には、製剤の開封後又は凍結乾燥品を溶解して調製後に長時間、例えば24時間に亘って投与するような場合においても安定であることが望ましく、より具体的には製剤の開封後又は凍結乾燥品を溶解して調製後に長時間、遮光しない状態において化合物Aの残存率が80％以上、より好ましくは90％以上、特に好ましくは95％以上である液状医薬組成物を提供する必要があった。
【課題を解決する手段】
【０００５】
化合物Aの薬効発現には、静脈注射を長期間続けて行う必要がある。このように特殊な投与方法にすることで化合物Aの液状医薬組成物は光に弱いということが判明した。
光によって分解しやすい薬物を投与する際には、分解を防ぐために、遮光カバーや褐色の瓶に入れるなど、光に当てないように包装面で工夫するのが一般的な方法である。しかしながら、こういった方法は取り扱いに不便であり、また、遮光が不完全な場合には薬物が分解してしまう恐れがある。この課題を根本的に解決するためには、化合物Aを製剤化する過程で、製剤に工夫を加えて、光安定性を向上させた製剤を作る必要がある。
固形医薬組成物の場合は、光安定性を向上させるために酸化鉄や酸化チタンなどでコーティングを施すなどの手法が広く用いられるが、液状医薬組成物において、このような手法を用いることはできない。また、光安定化剤として万能で、あらゆる薬物に対しても広く用いられる添加剤は存在しない。従って、種々構造が異なる光に不安定な化合物を溶液中で安定化させるための一般的な方法論はない。
そのため、光に不安定な注射剤の多くは、その製剤処方に改良を加えることなく市販されており、例えば、抗腫瘍剤（商品名ダカルバジン注；協和発酵工業）やビタミン製剤（商品名ケイツーN注；エーザイや商品名ビタジェクト；テルモ）のように、保管時並びに投与時には物理的な方法により遮光されているのが現状である。
例外的に安定化が達成された例として、安定化剤として薬剤に別の化合物を加える方法も数は少ないが報告されている。例えば、ニトロプルシドやシタフロキサシンを光安定化した注射剤などが挙げられる（例えば、特開平7-126017、WO01080858など参照）。
但し、これらの薬物の化学構造及び光安定化剤の種類はそれぞれ異なり、安定化機構も異なると思われる。したがって、これらの方法が、いかなる薬物においても光安定化をもたらすことができるとは考えにくい。また、これら２件の薬物と化合物Aの化学構造に類似性は認められない。
このような背景から、製剤への光安定化剤添加という手法により化合物Aの光安定性向上を達成することは困難であると予想された。
本発明者らは、化合物Aの光分解反応について鋭意検討した結果、種々添加した化合物のうち、クエルセチン、アスコルビン酸、没食子酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及び6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸、アルファチオグリセリンおよび塩酸システインという特定の物質に、光安定化効果があることを見出した。
また、上記のうち、クエルセチン、アスコルビン酸、没食子酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、及びブチルヒドロキシアニソール、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸について、更に安定化機構について検討した結果、クエルセチン、アスコルビン酸、没食子酸、ブチルヒドロキシアニソール、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸において、光安定化効果とラジカル捕捉能との相関の可能性が示唆された。
一方、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムについては、上記光安定化効果とラジカル捕捉能との相関性は低かったが、驚くべきことに化合物Aの光安定化効果が高いことを見出した。このことから、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムの光安定化効果のメカニズムは未だ明らかではないが、化合物Aの光安定性向上において優れた物質であることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
１．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン、並びに、塩酸システインからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の安定な医薬組成物、
２．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、並びに、没食子酸プロピルからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物、
３．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソールからなる群より選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物、
４．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体を含有することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物、
５．1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、0.01mg/ml以上である、請求項１乃至４記載の医薬組成物、
６．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体の配合量が、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩に対して、0.01重量部以上である、請求項４又は５記載の医薬組成物、
７．請求項１乃至６記載の医薬組成物を凍結乾燥して得られうる医薬組成物、
８．静脈内投与用である請求項１乃至７記載の医薬組成物、
９．４時間以上に亘り投与される請求項８記載の医薬組成物、
１０．４時間以上に亘り投与されるように静脈内投与用に包装された請求項１乃至７記載の医薬組成物、
１１．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン、並びに、塩酸システインからなる群より選択される１種又は２種以上を配合することを特徴とする、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の安定化方法、に関する。
【０００７】
以下に、本発明組成物につき詳述する。
本発明は液状医薬組成物であるため、本発明における化合物Aの製薬学的に許容される塩は、特に制限はないが、製造原体として吸湿性を有さず、良好な長期保存安定性を有する臭化物が好ましい。
本発明の液状医薬組成物とは、液状の医薬組成物であれば特に制限はない。より具体的には、点滴などを含む注射用医薬組成物や経口内服液状医薬組成物のような全身投与用のものだけではなく、外用液剤、噴霧などの局所投与用としても使用できるものが挙げられるが、本発明医薬組成物の好ましい形態は、注射用医薬組成物であり、より具体的には筋肉内又は静脈内投与用の注射用医薬組成物である。また、本発明の医薬組成物としては、投与前に適宜生理食塩液等に溶解し、後述の適切な濃度になるように調製するための凍結乾燥品も含まれる。
【０００８】
本発明の液状医薬組成物における化合物Aの配合量は特に制限されるものではないが、これまでの臨床試験における抗癌剤としての治療方法を考慮すると、例えば0.01mg/ml以上の化合物Aの水溶液であることが挙げられるが、0.01mg/ml乃至100mg/mlが好ましく、0.01mg/ml乃至5mg/mlがより好ましく、0.05mg/ml乃至1mg/mlが特に好ましく、0.05mg/ml乃至0.5mg/ml濃度の化合物Aの水溶液であることが最も好ましい。
本発明の液状医薬組成物の投与方法は特に制限されるものではないが、点滴等により７日間の連続静脈内投与が考えられている。このような長期間投与は、液状医薬組成物の開封後又は凍結乾燥品の溶解調製後における化合物Ａの安定性を考えると好ましくないが、医療機関における看護師や薬剤師の手間や医療事故防止などを考慮すると、出来るだけ長い時間薬液交換せずに済むことが好ましい。従って、より具体的には、本発明医薬組成物を１回当たり、４時間以上に亘り点滴等により静脈内投与することが挙げられ、好ましくは１０時間以上であり、より好ましくは１５時間以上であり、特に好ましくは２４時間以上に亘り点滴等により静脈内投与する。
換言すれば、本発明の医薬組成物は、液状医薬組成物の開封後又は凍結乾燥品の溶解調製後、上記時間に亘り安定な組成物であることが好ましいと言える。
【０００９】
本発明の液状医薬組成物に含まれる化合物Aの光安定化剤としては、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸及び没食子酸プロピル、アルファチオグリセリン及び塩酸システイン、並びにそれらの誘導体が挙げられる。好ましくは、ビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンE類、ビタミンＰ類、没食子酸、没食子酸プロピル及びそれらの誘導体であり、より好ましくはビタミンC類、ブチルヒドロキシアニソール及びそれらの誘導体である。これらの光安定化剤を1種又は2種以上組み合わせて、適宜使用することが出来る。
ここでいうビタミンC類としては、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、及びエリソルビン酸等が挙げられ、ビタミンE類としては、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸（商品名トロロックス）、 dl-α-トコフェロール、d-δ-トコフェロール、トコール、及びトコトリエノール等が挙げられ、ビタミンＰ類としては、クエルセチン、ルチン及びフラボノイドが挙げられる。
【００１０】
本発明の医薬組成物における、上記の化合物Aに対する光安定化剤の配合量は、水又はエタノール等の可溶化剤を加えた水に溶解し、かつ化合物Aの安定化効果を示す範囲であれば特に限定されないが、具体的には、化合物Aに対する安定化剤の重量比率が、アルファチオグリセリンにおいては1.3〜13重量部、塩酸システインにおいては1〜10重量部、ビタミンC類においては0.02〜20重量部である、好ましくは0.2〜20重量部、ビタミンE類においては0.25〜2.5重量部、ビタミンＰ類においては0.0004〜0.4重量部であり、好ましくは0.04〜0.4重量部、ブチルヒドロキシアニソールにおいては0.04〜4重量部であり、好ましくは0.4〜4重量部、没食子酸又は没食子酸プロピルにおいては0.005〜5重量部であり、好ましくは0.05〜5重量部である。
【００１１】
また、本発明の液状医薬組成物に含まれる化合物Aの光安定化剤として、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体も挙げられる。カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムの誘導体としては、カルバゾクロムやアドレノクロムモノアミノグアニジンメタンスルホン酸塩等が挙げられる。カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムは化合物A自体との反応性が低く、配合変化もないため、長期保存の条件下で特に安定であり、本発明の安定化剤として最も好ましい。
本発明の医薬組成物における、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム及びその誘導体の配合量としては、化合物Aに対して0.01重量部以上であり、臨床での投与濃度に希釈した後の安定化効果を考慮するとより好ましくは0.05重量部以上であり、特に好ましくは0.1〜1.0重量部の範囲であり、最も好ましくは0.2〜0.5重量部の範囲である。また、使用前例を考慮すると20重量部以下であり、好ましくは0.5重量部以下の範囲で配合することが好ましい。なお、上記の安定化剤は1種又は2種以上組み合わせて、適宜使用することが出来る。
【００１２】
以下に本発明の化合物Aの水溶液を含有する液状医薬組成物の製造法を説明する。
酸性緩衝剤もしくは酸性pH調節剤、等張化剤、及び、本発明の請求項に挙げる光に対する安定化剤のひとつ以上を薬液中の最終濃度がそれぞれ所望の濃度となるように注射用水に溶解した後、アルカリ性pH調節剤を適量加えてpHを調節して薬液調製用酸性緩衝液とする。これに化合物Aの製造原体を溶解し、注射用水を適量加えて全量をあらかじめ定めた容量になるように調節する。この薬液を密封容器に充填した後に適切な滅菌法を行うか、もしくは適切な無菌操作を行い密封容器に充填し、化合物Aの液状医薬組成物とする。
上記の手順において、酸性緩衝剤もしくは酸性pH調節剤として、乳酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、希塩酸などを用いることができる。等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、果糖、乳糖、ブドウ糖、D-ソルビトール、ニコチン酸アミドなどを用いることができる。また、アルカリ性pH調節剤には、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウムなど、医薬として用いられているpH調節剤に使用されているアルカリ性物質であれば特に制限されない。
化合物A原体及び本発明の安定化剤の添加順序は、この手順に限定されない。また、本発明の請求項に挙げる光に対する安定化剤を必要量加える際に適切な可溶化方法を用いてよい。可溶化剤としては、例えば、エタノール、プロピレングリコール、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、ジメチルアセトアミド、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、シクロデキストリンなどが挙げられる。
【００１３】
本発明の液状医薬組成物を注射用として用いる場合は、クレアチニン、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、リドカイン等の無痛化剤、ベンジルアルコール、パラ安息香酸メチル、パラ安息香酸プロピル、ゲンチジン酸エタノールアミド、チメロサール、クロロブタノール等の防腐剤などの添加剤を必要に応じて添加することができる。また、局所毒性緩和のためブドウ糖、塩化ナトリウム、グリシン、マンニトール等の親水性低分子などの添加剤を必要に応じて添加することができる（例えば、特開平11-193233を参照）。
【００１４】
また、本発明の液状医薬組成物を生理学的に許容され得る賦形剤を添加して凍結乾燥品としてもよい。該賦形剤としては、通常凍結乾燥物の成形性を高めるものであれば特に制限されないが、例えば、マンニトール、イノシトール、マルトース、シュークロース、ラクトース、シクロデキストリン、デキストラン40等の糖類、グリシン、アラニン、バリン、メチオニン等のアミノ酸等が挙げられる。このような凍結乾燥製剤は、患者に投与する前に適宜、生理食塩液等に溶解して調製される。
更に、本発明の医薬組成物は、生理食塩液、ブドウ糖輸液等の電解質輸液、糖類輸液、及びその他の輸液類との配合性に優れており、これらの輸液と配合して使用することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】各種安定化剤とラジカル捕捉能との関係を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における化合物A又はその製薬学的に許容される塩の液状医薬組成物について詳細に説明する。以下、実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
［比較例１］【００１７】
乳酸及び塩化ナトリウムを薬液中の最終濃度がそれぞれ9及び3.5 mg/mLとなるように水に溶解した後、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液を適量加えてpHを3.6に調節して薬液調製用乳酸緩衝液とした。これに化合物Aの臭化物を溶解し、最終濃度が10 mg/mLとなるように注射用水を適量加えて化合物Aの薬液を調製した。これをガラスバイアルに充填して打栓・巻締した後に高圧蒸気滅菌を行い、化合物Aの医薬組成物を得た。
[比較例２]【００１８】
乳酸及び塩化ナトリウムを薬液中の最終濃度がそれぞれ9及び3.5 mg/mLとなるように水に溶解した後、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液を適量加えてpHを3.6に調節して、pH3.6乳酸緩衝液を調製した。さらに、この溶液3 mLを上記比較例１の医薬組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLと混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、比較例２の比較医薬組成物を得た。
[比較例３]【００１９】
D-フルクトース，クエン酸，メナジオン亜硫酸水素ナトリウムを9 mg/mL乳酸溶液に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加えpHを3.6に調節した。さらに、当該安定化剤の溶液3 mLを上記比較例１の比較医薬組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLと混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、比較例３の医薬組成物を得た。
【実施例１】
【００２０】
クエルセチンをエタノールに溶解した。さらに、当該安定化剤の溶液3 mLを上記比較例１の組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLと混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、実施例１の医薬組成物を得た。
【実施例２】
【００２１】
アスコルビン酸を9 mg/mL乳酸溶液に溶解し、水酸化ナトリウム溶液を適量加えpHを3.6に調節した。さらに、当該安定化剤の溶液3 mLを上記比較例１の比較医薬組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLと混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、実施例２の医薬組成物を得た。
【実施例３】
【００２２】
没食子酸をエタノールに溶解した後、あらかじめ9 mg/mL乳酸溶液に水酸化ナトリウム溶液を適量加えpHを3.6に調節した乳酸緩衝液に溶解した。さらに、当該安定化剤の溶液3 mLを上記比較例１の比較医薬組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLと混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、実施例３の医薬組成物を得た。
【実施例４】
【００２３】
実施例２のアスコルビン酸を、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムに代えた以外は、実施例２と同様の方法で実施例４の医薬組成物を得た。
【実施例５】
【００２４】
実施例１のクエルセチンを、ブチルヒドロキシアニソールに代えた以外は、実施例１と同様の方法で実施例５の医薬組成物を得た。
【実施例６】
【００２５】
実施例１のクエルセチンを、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸に代えた以外は、実施例１と同様の方法で実施例６の医薬組成物を得た。
【実施例７】
【００２６】
実施例２のアスコルビン酸を、塩酸システインに代えた以外は、実施例２と同様の方法で実施例７の医薬組成物を得た。
【実施例８】
【００２７】
実施例２のアスコルビン酸を、アルファチオグリセリンに代えた以外は、実施例２と同様の方法で実施例８の医薬組成物を得た。【００２８】
《化合物A溶液の光安定性に及ぼす各種の安定化剤の影響》
（実験例１）
各試料をD65ランプ/1000 lux条件下、室温なりゆきで24時間倒立保管し、光分解物の増加量を測定して安定性を評価した。光分解物の測定は、HPLCを用いて行った。
（HPLC条件）  移動相（A液）0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル＝9：2、（B液）アセトニトリル、グラジエント%（容量） B：0％（0-60 min） / linear 75% （60-80 min） / linear 0％ （80-100 min），カラム：TSK-gel ODS-80TsQA，4.6 x 150 mm，粒子経5 μm（東ソー製）、流速：1 mL/ min、カラム温度：40℃，検出：UV 270 nm．
（実験例１の結果）
比較例２及び実施例１〜８における使用した安定化剤、化合物Ａに対する安定化剤の重量比率（重量部）及び光分解物量を表１に示す。
【表１】
2008023807.tif 000002
*安定化率（%）＝100−(光分解物量/未添加品の光分解物量*100)
化合物A薬液（5mg/mL）に所定量の安定化剤を加えて、D65ランプ/1000 luxの光を24時間照射した後、光分解物の量を測定した結果、未添加の場合、今回の実験条件下では、3.4 %の光分解物が生成した。添加した光安定化剤のうち、幾つかの化合物には光安定化効果はみられなかったが、実施例に配合したクエルセチン、アスコルビン酸、没食子酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、及び6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸を加えた場合、光分解物の生成が抑制され、光安定化効果がみられた。
また、塩酸システインやアルファチオグリセリンを加えた場合、光分解物の生成が抑制され、光安定化効果がみられたが、光分解物以外ののものが増加する傾向がみられた。
本実験の結果、化合物Aは特定の物質との組合せにおいて、その光安定化が達成されることが示唆された。【００２９】
（実験例２）
《DPPHを使用しての吸光度測定法によるラジカル捕捉能確認試験》
光安定化効果のみられた安定化剤について、DPPH（1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジル）を用いたラジカル捕捉能試験を行った。DPPHは、窒素ラジカルの一種で、フリーラジカル試薬として用いられる（竹内徳男ら著、「味噌のDPPHラジカル捕捉能に関する研究」岐阜女子大学紀要、33，115-122(2004)参照）。
本発明の安定化剤を加えて適当な濃度になるように調製した試験溶液0.5 mLと0.8 mmol/L DPPH溶液0.5mLをエタノール：水比が1：1になるように2 mLに希釈して混合し、30分後に520 nmの吸光度を測定した。吸光度を50%退色させるのに必要な安定化剤量（mol）を求め，この値で、光安定性試験時の化合物A溶液中の安定化剤量(mol)を除した値をラジカル捕捉能とした。
（実験例２の結果）
縦軸を光安定性試験時の安定化率，横軸をラジカル捕捉能とし、各試料溶液についてプロットした結果を図１に示す。クエルセチン、アスコルビン酸、没食子酸、ブチルヒドロキシアニソール、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸において、光安定化効果とラジカル捕捉能の相関の可能性が示唆された。
一方、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムについては、光安定化効果とラジカル捕捉能相関性が認められなかった。このことから，カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムは、ラジカル捕捉能以外にも、光安定化効果をもたらす何らかの作用を有していると考えられる。
［比較例４］【００３０】
生理食塩液3 mLを上記比較例１の医薬組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLと混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、比較例４の比較医薬組成物を得た。
【実施例９】
【００３１】
比較例１の医薬組成物（化合物A 10 mg/mL）3 mLに、所定量のカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを含有した生理食塩液3 mLを加えて混合し、白色ガラス容器中に加えて打栓・巻締を行い、実施例９の医薬組成物を得た。【００３２】
（実験例３）
光安定化効果の高かった本発明の安定化剤の中で、安定性に優れ、また特に化合物Aとの反応性が低い（配合変化がない）と考えられたカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムについて、更なる検討を実施した。
光安定化効果を得るために必要なカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムの添加量について検討を行った。
比較例４及び実施例９を白色蛍光灯/1000 lux条件下、室温なりゆきで168時間倒立保管し、化合物Aの残存率を測定して安定性を評価した。各溶液における化合物Aの定量は、HPLCを用いて行った。
（HPLC条件）  移動相：0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル＝9：2、カラム：TSK-gel ODS-80TsQA、4.6 x 150 mm，粒子経5 μm（東ソー製）、流速：1 mL/ min，カラム温度：40℃、検出：UV 270 nm．
（実験例３の結果）
結果を表２に示す。
化合物Aの残存率（%）(化合物A濃度5 mg/mL 生理食塩液希釈)
【表２】
2008023807.tif 000003
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムと化合物Aの重量比が0.01のときに、化合物Aの光分解が有意に抑制された。これより、光安定化効果を得るためには、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムが、化合物Aとの重量比で少なくとも0.01重量部必要であることが分かった。
【実施例１０】
【００３３】
表３にある所定量のカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを添加した生理食塩液で、比較例１の化合物Aの医薬組成物を最終濃度0.1 mg/mLになるように希釈した後、白色ガラス容器に加えて打栓・巻締めを行い、実施例１０の医薬組成物を得た。
【実施例１１】
【００３４】
表３にある所定量のカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを添加した生理食塩液で、比較例１の化合物Aの医薬組成物を最終濃度0.1 mg/mLになるように希釈した後、白色ガラス容器に加えて打栓・巻締めを行い、実施例１１の医薬組成物を得た。
【実施例１２】
【００３５】
表３にある所定量のカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを添加した生理食塩液で、比較例１の化合物Aの医薬組成物を最終濃度0.1 mg/mLになるように希釈した後、白色ガラス容器に加えて打栓・巻締めを行い、実施例１２の医薬組成物を得た。
［比較例５］【００３６】
生理食塩液で、比較例１の化合物Aの医薬組成物を最終濃度0.1 mg/mLになるように希釈した後、白色ガラス容器に加えて打栓・巻締めを行い、比較例５の比較医薬組成物を得た。【００３７】
（実験例４）
本発明の安定化剤としてカルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを含有した医薬組成物が投与に際して希釈された後も光に対して安定であるか確認を行った。
比較例４及び実施例１０〜１２を白色蛍光灯/1000 lux条件下、室温なりゆきで168時間倒立保管し、化合物Aの残存率を測定して安定性を評価した。各試料溶液の定量はHPLCを用いて行った。
（HPLC条件）  移動相（A液）0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル＝9：2、（B液）アセトニトリル、グラジエント%（容量） B：0％（0-60 min） / linear 75% （60-80 min） / linear 0％ （80-100 min）、カラム：TSK-gel ODS-80TsQA，4.6 x 150 mm、粒子経5 μm（東ソー製）、流速：1 mL/ min、カラム温度：40℃、検出：UV 270 nm．
（実験例４の結果）
結果を表３に示す。
化合物Aの残存率（%）(化合物A濃度0.1 mg/mL 生理食塩液希釈)【００３８】
【表３】
2008023807.tif 000004
化合物Aを臨床で想定される投与濃度（0.1 mg/mL）に希釈した比較例５の場合、光照射時間が長くなると、分解が進むことがわかった。カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを加えると、添加量が多いほど光安定化性が向上した。
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを添加しない比較例５の場合、光照射時間15 時間で残存率は92%まで低下し、さらに24時間の残存率は88%まで低下した。
一方、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムと化合物Aの重量比が0.05の実施例１０の場合、15 時間で，残存率95%となり、24時間での残存率は93%で、いずれも未添加の場合に比べて光安定性が向上した。
さらに濃度を高くした、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムと化合物Aの重量比が0.5の実施例１１の場合、15時間での残存率は99%、 24 時間での残存率は98%であった。
さらに濃度を高くした、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムと化合物Aの重量比が25の実施例１２の場合、15時間、24時間での残存率にほとんど変化は認められなかった。
カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを含有した液状医薬組成物を用いることにより、投与時の薬液の光安定性を向上させることができ、品質を維持できる期間を広げることができると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の技術的な特徴とするところは、1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-（ピラジン-2-イルメチル）-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム又はその製薬学的に許容される塩の液状医薬組成物において、特定の化合物を配合することで組成物自体を安定化するところにある。経時的に安定な液状医薬組成物を提供することが可能となったことから、特に製剤の開封後の長期間連続投与する場合においても、産業上の顕著な効果を有する。
【図１】
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【国際調査報告】
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