(57)【要約】  支持体層上に粘着剤層を備える経皮吸収型製剤であって、前記支持体層は、少なくともエラストマー及び充填剤を含み、前記粘着剤層は、少なくとも粘着基剤及び薬物を含む、経皮吸収型製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体層上に粘着剤層を備える経皮吸収型製剤であって、
前記支持体層は、少なくともエラストマー及び充填剤を含み、
前記粘着剤層は、少なくとも粘着基剤及び薬物を含む、経皮吸収型製剤。
【請求項２】
前記エラストマーと、前記粘着基剤は、異なるポリマーからなる、請求項１記載の経皮吸収型製剤。
【請求項３】
前記充填剤が、前記支持体層全質量に対し２０〜６０質量％含まれる、請求項１又は２記載の経皮吸収型製剤。
【請求項４】
前記充填剤が、炭酸カルシウム及び二酸化ケイ素の少なくとも一つからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
【請求項５】
前記支持体層は薬物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収型製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮吸収型製剤は、皮膚等に一定時間貼付し、薬物を貼付面から直接吸収させて治療を行う製剤である。本製剤は、例えば、消炎鎮痛剤、皮膚疾患用テープ剤、鎮痒パッチ、創傷用剤等の局所治療薬として、長年広く用いられている。さらに、近年では、全身治療薬である経皮治療システムとしての利用も注目されている。経皮治療システムを利用した製品としては、例えば、狭心症用剤、更年期障害用剤、禁煙補助用剤等が挙げられる。【０００３】
経皮吸収型製剤は、上記のような用途の多様化から、より貼付性能の高い製剤が求められている。特に、経皮吸収型製剤を構成する支持体層の伸縮性の向上は、製剤の貼付性に大きな影響を与えるため、支持体層の構成材料について種々の検討がなされている。例えば特許文献１〜３に示すように、支持体層にエラストマー等の伸縮性の高い材料を用いる提案がなされている。
【特許文献１】特許第３５２５３９１号
【特許文献２】特開平９−２５５５６７号
【特許文献３】特開平８−２０６１５１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経皮吸収型製剤は、貼付した皮膚等の動きに追従するための高い伸縮性を持つことが必要であるが、同時に皮膚への十分な付着性も併せ持つ必要がある。しかしながら、上記文献を始めとする公知の技術では、高い伸縮性と高い付着性については開示がなく、実施をするためには、伸縮性と付着性の両面を改善する必要があった。【０００５】
そこで、本発明の目的は、支持体層にエラストマーを用いた経皮吸収型製剤であって、伸縮性を損なうことなく、付着性に優れた経皮吸収型製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成するため、本発明は、支持体層上に粘着剤層を備える経皮吸収型製剤であって、支持体層は、少なくともエラストマー及び充填剤を含み、粘着剤層は、少なくとも粘着基剤及び薬物を含む、経皮吸収型製剤を提供する。【０００７】
本発明では、エラストマーを含む支持体層に充填剤をさらに含有させたことにより、高い伸縮性を損なわず、さらに付着性の向上した経皮吸収型製剤が得られる。支持体層がエラストマーを含有することにより、経皮吸収型製剤の伸縮性が担保されるが、支持体層に充填剤を添加することにより、伸縮性が損なわれないばかりか、経皮吸収型製剤の皮膚への付着性が向上する。【０００８】
支持体層のエラストマーと、粘着剤層の粘着基剤は、異なるポリマーからなることが好ましい。支持体層のエラストマーと粘着基剤のポリマーの種類を変えることにより、支持体層及び粘着剤層に含まれるポリマーや添加剤等の浸透拡散が抑制され、経皮吸収型製剤の形状安定性が保たれることにより、高い伸縮性及び高い付着性を長期間保つことができるようになる。【０００９】
支持体層中の充填剤は、支持体層全質量に対し２０〜６０質量％含まれることが好ましい。充填剤の含有量をこの範囲にすることで、経皮吸収型製剤の高い付着性向上効果が得られるのみではなく、製剤全体の透湿度を高めることができ、皮膚刺激性の低い経皮吸収型製剤を提供できるようになる。【００１０】
充填剤は、炭酸カルシウム及び二酸化ケイ素の少なくとも一つからなることが好ましい。支持体層の充填剤として、これらの物質を選択することにより、より高い付着性向上効果を得ることができ、貼付性に優れた経皮吸収型製剤が提供できるようになる。【００１１】
支持体層は、さらに薬物を含むことが好ましい。支持体層が薬物を含有することにより、粘着基剤層から皮膚への薬物移行が効果的に行われ、高い付着性に加えて高い経皮吸収性が持続される経皮吸収型製剤が提供できるようになる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、支持体層にエラストマーを用いた経皮吸収型製剤であって、伸縮性を損なうことなく、付着性に優れた経皮吸収型製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例５〜７の経皮吸収型製剤の透湿度を示す図である。
【図２】実施例１〜３及び比較例１の経皮吸収型製剤の薬物透過性を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の貼付剤の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中、特に断らない限り「％」とは「質量％」を意味する。【００１５】
実施形態に係る経皮吸収型製剤は、少なくともエラストマー及び充填剤を含む支持体層上に、少なくとも粘着基剤及び薬物を含む粘着剤層を備えるものである。粘着剤層は支持体層の主面の両面に形成されていても、片面に形成されていてもよい。【００１６】
支持体層を構成するエラストマーとしては、常温で弾性を有する高分子エラストマーであれば特に限定されず、例えば、天然ゴムや合成ゴムが挙げられ、合成ゴムとしては熱可塑性エラストマーがある。合成ゴムとしては、例えば、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴム、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体等が挙げられ、この中で、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体等は、熱可塑性エラストマーとして機能する。【００１７】
これらのエラストマーは、１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。例えば、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体とポリイソブチレンとを組み合わせて用いると薬物の皮膚への移行性と製剤物性がより向上する傾向にあるので好ましい。スチレン−イソプレン−スチレン共重合体としては、例えば、クレイトンポリマー社製のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体（商品名：クレイトンＤ−１１０７、クレイトンＤ−１１１１）、日本合成ゴム社製のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体（商品名：ＪＳＲ５００２、ＪＳＲ５２００）、日本ゼオン社製のスチレン−イソプレン−スチレン共重合体（商品名：クインタック３４２１，３５２０，３５７０）等が挙げられる。ポリイソブチレンとしては、例えばエクソンモービル社製のポリイソブチレン（商品名：ビスタネックス）等が挙げられる。【００１８】
エラストマーの濃度としては、支持体層全質量に対して１０〜９０％が好ましく、１５％〜８５％がより好ましい。１０％未満では支持体層が破断しやすく、また９０％を超えると伸縮性が低下して経皮吸収型製剤の付着性が低下してしまう傾向がある。【００１９】
支持体層に含まれる充填剤としては、本発明の効果を有するものであれば特に限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸塩（例えばケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が挙げられる。このうち、炭酸カルシウム及び二酸化ケイ素の少なくとも一つからなることが好ましく、これらを採用することにより本発明による付着性向上効果を高めることができる。【００２０】
充填剤の濃度としては、支持体層全質量に対して、２０〜６０％が好ましく、２５％〜５５％がより好ましい。２０％未満では付着性向上効果が少なく、６０％を超えると支持体層が破断しやすい傾向がある。支持体層に、充填剤を含むことにより、外部刺激に対する滑りが向上することも、付着性の向上に関与すると考えられる。【００２１】
支持体層には、さらに薬物を含むことが好ましい。粘着剤層のみならず、支持体層にも薬物を含むことにより、薬物の皮膚透過性や放出性低下を防止し、高い付着性に加えて高い経皮吸収性を持続する効果を有する。薬物としては、経皮吸収されて薬理効果を発揮するものであれば、特に限定されず、例えば、制吐剤（例：グラニセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン等）、頻尿治療剤（例：オキシブチニン等）、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、デラプリル）、Ｃａ拮抗剤（例：ニフェジピン等）、冠血管拡張剤（例：ジルチアゼム、ニコランジル等）、局所麻酔剤（例：リドカイン、プロカイン等）、胸腺ホルモン（例：血清胸腺因子）、筋弛緩剤（例：チザニジン、エペリゾン、ダントロレン等）、興奮覚醒剤、抗高圧剤（例：アルプレノロール、ニフェジピン等）、抗腫瘍剤、向精神薬（例：イミピラミン、フェンタニール、モルヒネ等）、抗生物質、抗パーキンソン剤（例：アマンタジン、レボドパ等）、抗ヒスタミン剤、抗めまい剤（例：ジフェニドール、ベタヒスチン等）、催眠鎮静剤、消炎鎮痛剤（例：インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ケトロラク等）、自律神経用剤、心臓・血管系薬剤（例：ベンゾチアゼピン等）、鎮咳去痰剤（例：ケトチフェン、ツロブテロール、トラニラスト等）、脳循環代謝改善剤（例：ビンポセチン等）、ビタミン剤、ポリペプチド系のホルモン剤（ルーティイナイジングホルモン−リリージングホルモン、サイロトロピンリリージングホルモン等）、末梢血管拡張剤、免疫調節剤（例：ポリサッカライド類、オーラノフィン、ロベンザリット等）、利胆剤（例：ウルソデスオキシコール酸等）、利尿剤（例：ヒドロフルメチアジド等）、糖尿病用剤（例：トルブタミド等）、痛風治療剤（例：コルヒチン等）などの薬物及びこれらの塩が使用できる。これらのうち、治療目的に応じて少なくとも１種を選択使用することができる。【００２２】
支持体層における薬物の配合量としては、０．１〜２０％が好ましく、１〜１０％が特に好ましい。【００２３】
支持体層は、必要に応じて、粘着付与剤、軟化剤、抗酸化剤等の添加成分を配合してもよい。【００２４】
粘着付与剤としては、例えば、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンＰ９０，Ｐ１００（荒川化学工業社製）等）、脂肪族系炭化水素樹脂（クイントンＢ−１７０（日本ゼオン社製）等）、テルペン樹脂（クリアロンＰ−１２５，Ｍ−１１５，ＹＳレジンＲＸ１１５０（ヤスハラケミカル社製）等）、マレイン酸レジン等が挙げられる。【００２５】
軟化剤としては、流動パラフィン、ポリブテン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油、プロセスオイル等が挙げられる。【００２６】
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましい。【００２７】
添加成分は、支持体層の全質量基準で、好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５％以下、特に好ましくは２％以下の範囲で適宜配合される。【００２８】
支持体層の厚みは、２０〜１５０μｍの範囲が好ましく、さらには３０〜１３０μｍである。厚みが２０μｍ未満であると、強度不足により破断しやすくなり、１５０μｍを超える場合は、硬すぎて伸縮性が不足する。【００２９】
上述の支持体層上に形成される粘着剤層は、少なくとも粘着基剤、薬物を含有しており、粘着性を有し皮膚に貼付でき、かつ薬物を放出する能力があれば特に限定されない。【００３０】
粘着剤層を構成する粘着基剤としては、天然ゴム、ポリイソプレン、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、シリコーンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン系ブロック共重合体（スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体等）、（メタ）アクリロイル基を有するモノマーの重合体（以下、単に「アクリルポリマー」という。）が挙げられる。アクリルポリマーとしては、（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリル酸エステルの共重合体が好ましく、当該共重合体中の（メタ）アクリル酸エステルは、（メタ）アクリル酸の、炭素数４〜１８（好ましくは４〜１０、更には４〜８）のアルキルエステルであることが好ましい。なお、シリコーンゴムを粘着基剤とするときは、ＭＱレジン等のケイ素系の粘着付与剤を併用することが好ましく、スチレン−イソプレン共重合体やスチレン系ブロック共重合体を粘着基剤とするときは、上述の粘着付与剤（有機系）を併用することが好ましい。粘着基剤は１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。【００３１】
粘着剤層に含まれる粘着基剤と、支持体層に含まれるエラストマーは、異なるポリマーからなることが好ましい。粘着基剤とエラストマーは異なるＳＰ（溶解度パラメータ）値を有することが更に好ましい。ＳＰ値が異なることで、添加剤の浸透拡散による支持体層のベタツキを防止することができる。このような観点から、例えば、支持体層のエラストマーとしてスチレン−イソプレン−スチレン共重合体を用いた場合に、粘着剤層の粘着基剤として、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体とＳＰ値が異なるアクリルポリマー（好適例は上述の通り）を使用することが好ましい。【００３２】
また、支持体層のエラストマーのＳＰ値と粘着剤層に含まれるポリマーのＳＰ値の差は、０．５〜４が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２の範囲である。かかる範囲であると薬物の放出性が良好になる。【００３３】
なお、ここでいうＳＰ（溶解度パラメータ）値は、物質の極性に係る指標であり、多くの化学種の相互の溶解度と経験的に関連している。このＳＰ値は、日本化学会編集の化学便覧応用編（１９７３年刊）及びＰｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版、Ｊｏｈａｎｎｎｅｓ  Ｂｒａｎｄｒｕｐ及びＥ．  Ｈ．  Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編、１９９８年刊）における溶解度パラメータδの記載に準じて計算することができる。また、共重合体の場合はそれぞれの物質のＳＰ値の相乗平均値をＳＰ値とする。【００３４】
粘着剤層に含まれる薬物は、上記支持体層が含有するものと同一であることが好ましい。粘着剤層における薬物の配合量としては、経皮吸収されて薬理効果を発揮する配合量であれば特に限定されないが、粘着剤層の全質量基準で、０．１〜２０％が好ましく、１〜１０％が特に好ましい。【００３５】
さらに、粘着剤層には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、可塑剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等の添加成分を配合してもよい。添加成分は、粘着剤層の全質量基準で、好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５％以下、特に好ましくは２％以下の範囲で適宜配合される。【００３６】
本発明において、支持体層がエラストマー及び充填剤の他、上述の薬物を含有することが好ましい。支持体層上には粘着剤層が形成され、粘着剤層には粘着基剤と薬物が含まれるが、支持体層中のエラストマー及び薬物と、粘着剤層中の粘着基剤及び薬物は、以下の関係を有することが好ましい。すなわち、支持体層中の薬物と粘着剤層中の薬物が同一種のものであり、支持体を構成するエラストマーへの薬物の溶解性が、粘着剤層を構成する粘着基剤への薬物の溶解性よりも低いことが好ましい。【００３７】
このような条件を満たすためには、上述のようにエラストマーと粘着基剤のＳＰ値の差が０．５〜４（好ましくは０．５〜２）となるようにするとよい。薬物が極性基を有する化合物である場合は、エラストマーのＳＰ値を粘着基剤のＳＰ値よりも０．５〜４（好ましくは０．５〜２）小さくすることが好ましく、薬物が極性基を有しない化合物である場合は、エラストマーのＳＰ値を粘着基剤のＳＰ値よりも０．５〜４（好ましくは０．５〜２）大きくすることが好ましい。薬物の多くは極性基を有する化合物であるため前者の関係にあることがより好ましい。また、前者の関係を実現するためには、支持体層のエラストマーとして、天然ゴム、ポリイソプレン、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン系ブロック共重合体（スチレン−イソプレン−スチレン共
重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体等）等の炭化水素系エラストマーを用い、粘着剤層中の粘着基剤として、アクリルポリマー（好適例は上述の通り）等の極性ポリマーを用いることが好ましい。なお、後者の関係を実現するためには、エラストマーとして極性ポリマーを用い、粘着基剤として炭化水素系エラストマーを用いればよい。【００３８】
粘着剤層のみならず支持体層が薬物を含有し、両層の薬物の溶解性の関係が上記のような場合（すなわち、エラストマーと粘着基剤のＳＰ値の関係が上記のような場合）、粘着剤層中の薬物の支持体層への移行が抑制され、経皮吸収される薬物量が増加する。また、粘着剤層のみならず支持体層が薬物を含有する場合は、粘着剤層のみに薬物を含有する場合に比べ、経皮吸収型製剤全体としての薬物の含有量が増加するため、経皮吸収させる薬物量が増加し、長時間用いることが可能になる。このように、上記好適な形態を採用することにより、伸縮性が高く、付着性に優れるのみならず、薬物の経皮吸収の量・時間・効率が顕著に改善された経皮吸収型製剤が得られる。【００３９】
支持体層上に形成される粘着剤層の厚みは５０〜３００μｍであることが好ましく、より好ましくは８０〜１５０μｍである。なお、粘着剤層の厚みが５０μｍ未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、３００μｍを超えると凝集力や保型性が低下する傾向がある。【００４０】
さらに、製剤全体の透湿度は、１００ｇ／ｍ２・２４ｈｒ〜３００ｇ／ｍ２・２４ｈｒの範囲であることが好ましい。かかる範囲であれば、薬物吸収もよく、さらに皮膚刺激性が低くなる傾向があるからである。【００４１】
経皮吸収型製剤は、粘着剤層の保護等のために、粘着剤層上に剥離ライナーを備えるものであってもよい。剥離ライナーとしては、粘着剤層からの十分な剥離性を有するものが用いられ、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリテトラフルオロエチレンフィルム等を用いることができる。【００４２】
経皮吸収型製剤の支持体層は、溶剤法、ホットメルト法等といった、従来法により製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、エラストマーを有機溶剤に溶融、分散、又は膨潤させ、これに充填剤やその他の成分を添加し、攪拌後、有機溶剤を除去して、フィルム化する。支持体層をホットメルト法により製造する場合は、エラストマーを加熱溶融させ、これに充填剤やその他の成分を添加、攪拌後、溶融状態でＴダイ等を用いて押し出して、フィルム化する。【００４３】
経皮吸収型製剤の粘着剤層もまた、溶剤法、ホットメルト法等といった従来法により製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される粘着基剤の有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、剥離ライナーに展延し、有機溶剤を除去させ粘着剤層を形成した後、支持体層と貼り合わせることにより、経皮吸収型製剤を得ることができる。また、配合される粘着基剤がホットメルト法により塗工可能である場合には、高温で粘着基剤を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、剥離ライナーに展延し粘着剤層を形成した後、支持体層と貼り合わせることにより、経皮吸収型製剤を得ることができる。なお、剥離ライナーは、製造工程中に剥離してもよいし、製剤の裏当て材として使用し、製剤を皮膚に貼付後剥離してもよい。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。【００４５】
（粘着剤層１の作製）
粘着性のアクリル酸アルキルエステル共重合体であるＤｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−４０９８（ナショナルスターチ社製、ＳＰ値＝９〜１０）の酢酸エチル溶液に、ミリスチン酸イソプロピル、ツロブテロールを溶解混合し、得られた混合物を剥離ライナー上に塗工した後、溶剤を乾燥除去し厚さ５０μｍの粘着剤層１を得た。粘着剤層１に含まれる成分の配合比を表１に示す。なお、表１に示す処方の数値は「質量％」を指す。【００４６】
（粘着剤層２の作製）
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（ＳＰ値＝８〜８．５）、ポリイソブチレン（ＳＰ値＝７．８〜８．０）、脂環族飽和炭化水素樹脂であるアルコンＰ１００（荒川化学工業社製）、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ツロブテロールをトルエンに溶解混合し、得られた混合物を剥離ライナーに塗工した後、溶剤を乾燥除去し厚さ５０μｍの粘着剤層２を得た。粘着剤層２に含まれる成分の配合比を表１に示す。なお、表１に示す処方の数値は「質量％」を指す。【００４７】
【表１】
2008146795.tif 000002
【００４８】
＜実施例１〜７の作製＞
表２に示す各成分を所定量秤量し、これらをトルエンに溶解混合し、得られた混合物を剥離ライナーに塗工した後、溶剤を乾燥除去し支持体層を得た。支持体層と、粘着剤層１を貼り合わせて、実施例１〜７の経皮吸収型製剤を得た。なお、表２に示す処方の数値のうち「％」は「質量％」を指す。【００４９】
【表２】
2008146795.tif 000003
【００５０】
＜比較例１〜３の作製＞
表３に示す各成分を所定量秤量し、これらをトルエンに溶解混合し、得られた混合物を剥離ライナーに塗工した後、溶剤を乾燥除去し支持体層を得た。支持体層と、表３に示す粘着剤層を貼り合わせて、比較例１〜３の経皮吸収型製剤を得た。なお、表３に示す処方の数値のうち「％」は「質量％」を指す。【００５１】
＜比較例４の作製＞
表３に示すポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムと粘着剤層を貼り合わせて、比較例４の経皮吸収型製剤を得た。【００５２】
【表３】
2008146795.tif 000004
【００５３】
［ヒトによる付着性試験］
実施例４及び比較例３の経皮吸収型製剤につき、以下の方法により付着性の評価を行った。すなわち、５ｃｍ２に打ち抜いた経皮吸収型製剤を試験片とし、３人の被験者（男性・健常者）の上腕部に２４時間貼付した後の付着性を評価した。結果を表４に示す。支持体層に充填剤を配合することにより、経皮吸収製剤の付着性が向上したことが確認された。
○：付着７０％以上
△：付着４０〜７０％
×：付着４０％以下【００５４】
【表４】
2008146795.tif 000005
【００５５】
［ウサギによる付着性試験］
実施例２、３及び比較例４の経皮吸収型製剤につき、以下の方法により付着性の評価を行った。すなわち、５ｃｍ２に打ち抜いた経皮吸収型製剤を試験片とし、バリカン及びシェーバーで予め処理したウサギの背部皮膚に４８時間貼付した。結果を表５に示す。支持体層に充填剤を配合した場合でもＰＥＴフィルムより高い伸縮性を保ち、付着性が向上していることが確認された。
○：付着７０％以上
△：付着４０〜７０％
×：付着４０％以下【００５６】
【表５】
2008146795.tif 000006
【００５７】
［形状変化の観察］
実施例１〜３及び比較例２の経皮吸収型製剤を、温度４０℃湿度７５％の恒温器内で一ヶ月保管し、製剤の形状（ベトツキ・染み出し）について評価を行った。結果を表６に示す。支持体層のエラストマーと粘着剤層の粘着基剤が異なる実施例１〜３の経皮吸収型製剤は、同じスチレン−イソプレン−スチレンゴム共重合体を使用した比較例２の製剤に比べ、経時での製剤形状変化の改善が認められた。【００５８】
【表６】
2008146795.tif 000007
【００５９】
［透湿度の測定］
実施例５〜７の経皮吸収型製剤について、カップ法（ＪＩＳ  Ｚ０２０８）に従い、温度４０℃、相対湿度９０％における透湿度を測定した。【００６０】
すなわち、サンプルを直径約７０ｍｍに打ち抜いたもの（ｎ＝３）を、吸湿剤としては、無水塩化カルシウム（粒度は標準ふるい２３８０μｍを通過し５９０μｍにとどまるもの）を、カップは、Ｙ．Ｓ．ＳテスターＮｏ．３５２５（安田精機製作所）を使用した。【００６１】
吸湿剤を入れたガラス皿をカップに入れ水平に保ったカップ台にのせた。試験片を貼付剤の支持体が上になるようにカップと同心円になるような位置にのせ、ガイドをカップの溝に合わせてかぶせる。ガイドに合わせて試験片がカップの上縁に密着するまでリングを押し込み、その上におもりをのせ、その後リングが移動しないように注意してガイドを垂直に引き上げて取り除いた。次に、カップを水平に回転しながら、溶融した封ろう剤をカップ周辺の溝に流し込み試験片の縁を封かんし、封ろう剤が固化してからおもり及びカップ台を取り除き試験体とした。（ｎ＝３）【００６２】
カップの初期質量を測定した後、試験体を４０℃、相対湿度９０％の試験条件に保った恒温恒湿装置中に放置し、２４時間後取り出した。試験体を３０分間デシケーターに保管し、秤量する操作を２回繰り返してカップの質量を測定した。この質量から初期質量を引いた値は増加量とし、１ｍ２当たりに換算した質量増加量を透湿度（ｇ／ｍ２・２４ｈｒ）とした。この操作を７２時間後まで行い、２４時間毎の透湿度を求めた。結果を図１に示す。図１より、充填剤を支持体層全質量に対して２０〜６０質量％とすることにより、
より高い透湿度を得ることが確認された。【００６３】
［薬物透過性試験］
実施例１〜３及び比較例１の経皮吸収型製剤につき、以下の方法で薬物透過性を評価した。すなわち、経皮吸収型製剤を５ｃｍ２に打ち抜き試験片とし、Ｆｒａｎｚ型の拡散セルを用いてヘアレスマウス（雌７週齢）の背部摘出皮膚に試験片を貼付し、３７℃でｐＨ７．２に調整したリン酸緩衝液をレセプター液として２時間ごとにサンプリングし薬物（ツロブテロール）の透過量を定量した。結果を表７及び図２に示す。【００６４】
【表７】
2008146795.tif 000008
【図１】
2008146795.tif 000009
【図２】
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【国際調査報告】
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