(57)【要約】  本発明は、保存中の分解を防止し、保存安定性に優れたプリンヌクレオシド化合物結晶、特に２′，３′−ジデオキシイノシン結晶を得ることができる製造方法を提供することを目的とする。本発明は、プリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度が２５ｐｐｍ以上であり、保存安定性に優れたプリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法を提供し、この製造方法は、（１）リン酸イオン（ＰＯ43-）及びプリンヌクレオシド化合物を含む水溶液を調製し、（２）前記水溶液からプリンヌクレオシド化合物を晶出させることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度が２５ｐｐｍ以上であり、保存安定性に優れたプリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法であって、
（１）リン酸イオン（ＰＯ43-）及びプリンヌクレオシド化合物を含む水溶液を調製し、（２）前記水溶液からプリンヌクレオシド化合物を晶出させる
ことを含む前記製造方法。
【請求項２】
さらに、晶出させたプリンヌクレオシド化合物を水又はリン酸イオンを含む水溶液で洗浄することを含む請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
プリンヌクレオシド化合物が２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド化合物である、請求項１〜２のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項４】
２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド化合物が２′，３′−ジデオキシイノシンである、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
プリンヌクレオシド化合物表面に付着しているリン酸根濃度が５０ｐｐｍ以上である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性に優れたプリンヌクレオシド化合物結晶、特に抗ＡＩＤＳ薬などの医薬として有用な２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）結晶の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド化合物は、例えばエイズ治療薬などに利用できる抗ウイルス作用を有するので、医薬として使用できる（例えば、特許文献１及び非特許文献１参照）。２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド化合物の製造方法は、これまでに数多く報告されている（例えば、特許文献２〜７参照）。
しかしながら、２′，３′−ジデオキシイノシン結晶は、保存中に分解してヒポキサンチンを生成するため、その長期保存安定性には問題があることが分かった。【０００３】
【特許文献１】特開昭６１−２８０５００号公報
【特許文献２】特開平１−２２４３９０号公報
【特許文献３】特開平２−１１７６８９号公報
【特許文献４】特開平２−２９１２９１号公報
【特許文献５】特開平３−２２７９９７号公報
【特許文献６】特開平６−４１１２９号公報
【特許文献７】特開平６−４１１３０号公報
【非特許文献１】J. Med. Chem., 30, 440(1987)
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、このような保存中の分解を防止し、保存安定性に優れたプリンヌクレオシド化合物結晶、特に２′，３′−ジデオキシイノシン結晶を得ることができる製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
本発明者は、上記の目的を達成すべく、プリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法について鋭意検討した結果、プリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度を特定の範囲とすることにより、優れた保存安定性が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、プリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度が２５ｐｐｍ以上であり、保存安定性に優れたプリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法を提供し、この製造方法は、
（１）リン酸イオン（ＰＯ43-）及びプリンヌクレオシド化合物を含む水溶液を調製し、
（２）前記水溶液からプリンヌクレオシド化合物を晶出させる
ことを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明のプリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法は、リン酸イオン（ＰＯ43-）及びプリンヌクレオシド化合物を含む水溶液を調製することを含む。
本発明の製造方法により結晶化されるプリンヌクレオシド化合物としては、イノシン、グアノシン、アデノシンやこれらの２′，３′−ジデオキシ体などが挙げられる。これらの中でも、イノシン、グアノシン、アデノシンの２′，３′−ジデオキシ体などの２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド化合物において、本発明の製造方法は有用である。
特に、２′，３′−ジデオキシイノシンにおいて、本発明の製造方法は有用である。
本発明の製造方法により得られるプリンヌクレオシド化合物結晶は、好ましくは結晶に付着しているリン酸根濃度が２５ｐｐｍ以上、例えば２５ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍである。前記リン酸根濃度をこのような範囲とすることにより、プリンヌクレオシド化合物結晶の保存安定性を向上させることができる。前記リン酸根濃度は、より好ましくは５０ｐｐｍ以上、例えば５０ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍである。【０００７】
プリンヌクレオシド化合物を含む水溶液のリン酸イオン濃度は、好ましくは３ｇ／ｌ以上、例えば３ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌである。前記リン酸イオン濃度をこのような範囲とすることにより、最終的に得られるプリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度を適した範囲とすることが容易となる。前記リン酸イオン濃度は、より好ましくは５ｇ／ｌ以上、例えば５ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌである。【０００８】
次いで、本発明のプリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法は、前記水溶液からプリンヌクレオシド化合物を晶出させることを含む。
プリンヌクレオシド化合物の晶出方法は、特に限定されず、一般に知られる晶出装置及び方法を用いてプリンヌクレオシド化合物を晶出させることができる。【０００９】
さらに、本発明のプリンヌクレオシド化合物結晶の製造方法は、得られたプリンヌクレオシド化合物結晶を水又はリン酸イオンを含む水溶液で洗浄することを含んでもよい。
プリンヌクレオシド化合物結晶の水又はリン酸イオンを含む水溶液での洗浄は、好ましくはプリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度が２５ｐｐｍ以上、例えば２５ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍとなるように、より好ましくは５０ｐｐｍ以上、例えば５０ｐｐｍ〜２０００ｐｐｍとなるように行う。また、プリンヌクレオシド化合物結晶を洗浄するリン酸イオンを含む水溶液のリン酸イオン濃度は、好ましくは３ｇ／ｌ以上、例えば３ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌである。前記リン酸イオン濃度をこのような範囲とすることにより、最終的に得られるプリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度を適した範囲とすることが容易となる。前記リン酸イオン濃度は、より好ましくは５ｇ／ｌ以上、例えば５ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌである。【００１０】
プリンヌクレオシド化合物結晶に付着しているリン酸根濃度は、結晶を水にて溶解した後、本明細書中記載のカラムクロマトグラフィーにより測定することができる。測定されたリン酸根のプリンヌクレオシド化合物結晶に対する重量比をプリンヌクレオシド化合物結晶表面に付着しているリン酸根濃度とした。
【実施例】
【００１１】
（実施例１〜４及び比較例１〜４）
リン酸イオン（ＰＯ43-）濃度が１０ｇ／ｌである水溶液に、２′，３′−ジデオキシイノシンを１００ｇ／ｌとなるように溶解した。次いで、濃縮晶析法により２′，３′−ジデオキシイノシンの結晶を単離し、この結晶を水洗した。得られた２′，３′−ジデオキシイノシン結晶の表面に付着しているリン酸根濃度を下記表１に示す。
保存安定性を調べるために、得られた結晶を６０℃、ＲＨ７５％の条件下で７日間保管した。下記表１に、保管後の２′，３′−ジデオキシイノシン結晶中のヒポキサンチンの増加量を示す。なお、比較のため、リン酸イオン（ＰＯ43-）を含まない水溶液に、２′，３′−ジデオキシイノシンを溶解した以外は、上記と同様にして製造した２′，３′−ジデオキシイノシン結晶についてのデータも併せて示す。【００１２】
【表１】
2008087839.tif 000002
上記結果から、実施例１〜４では、結晶表面のリン酸根濃度が０ｐｐｍである比較例１〜４に比べて、ヒポキサンチン増加量が少ないことが分かる。
なお、結晶表面のリン酸根濃度及びヒポキサンチン量は、下記表２の条件で分析した。【００１３】
【表２】
2008087839.tif 000003
【００１４】
（比較例５）
実施例３の２′，３′−ジデオキシイノシン結晶を、さらに水に懸濁して表面に付着しているリン酸根を除去した。得られた２′，３′−ジデオキシイノシン結晶を用いて、実施例１と同様にして保存安定性を調べた。結果を、実施例３の結果とともに下記表３に示す。
【表３】
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上記結果から、リン酸イオンを含む水溶液から晶出させた２′，３′−ジデオキシイノシン結晶であっても、水洗により結晶表面に付着したリン酸根を除去すると、ヒポキサンチン増加量が増えることが分かる。【００１５】
（実施例５〜１３及び比較例６〜１０）
リン酸イオン濃度が１０ｇ／ｌである水溶液に、２′，３′−ジデオキシイノシンを１００ｇ／ｌとなるように溶解した。次いで、濃縮晶析法により２′，３′−ジデオキシイノシンの結晶を単離し、この結晶を水洗した。なお、サンプルごとに水洗の程度を変えて、下記表４に示すような２′，３′−ジデオキシイノシン結晶表面に付着しているリン酸根濃度を有するサンプルを得た。得られた２′，３′−ジデオキシイノシン結晶を用いて、実施例１と同様にして保存安定性を調べた。結果を、下記表４に示す。【００１６】
【表４】
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上記結果から、結晶表面のリン酸根濃度が２５ｐｐｍ未満である比較例６〜１０では、結晶表面のリン酸根濃度が２５ｐｐｍ以上である実施例５〜１３と比べ、ヒポキサンチン増加量が多いことが分かる。
【国際調査報告】
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