(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化４７】
0005608099.tif 000069
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ３は、１Ｈ-インダゾール−４−イルであり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたピリミジン‐５‐イル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたフェニル、
−ＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたフェニル、ピリジルもしくはＣ１〜Ｃ１２アルキルである）、並びに、
−ＮＲ１０Ｒ１３（Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、かつＲ１３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されたフェニルであるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルもしくは４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルを形成する）
から選択されるものである。］。
【請求項２】
Ｒ１が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、任意選択で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ１−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェネトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−エチル−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｓ−ジオキソチオモルホリン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（ベンジルオキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ１−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；および
４−（２−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）エチル）モルホリン
から選択される化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１または請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とからなる、医薬組成物。
【請求項７】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）、心臓血管疾患治療用薬剤、肝疾患治療用薬剤、抗ウイルス剤、血液障害治療用薬剤、糖尿病治療用薬剤、および免疫不全障害治療用薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の請求項１または請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、哺乳動物における高増殖性障害を治療するための組成物。
【請求項９】
高増殖性障害が癌であり、癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔前庭癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病または白血病である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１または請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを合わせるステップを含む、医薬組成物の作製方法。
【請求項１１】
癌の治療のための医薬の製造における、請求項１または請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
阻害有効量の請求項１または請求項５に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、脂質キナーゼ活性を阻害または調整するための組成物。
【請求項１３】
脂質キナーゼが、ＰＩ３Ｋである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＰＩ３Ｋが、ｐ１１０αサブユニットである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ａ）請求項１または請求項５に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含む、ＰＩ３Ｋが媒介する状態を治療するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により全内容が組み込まれている２００８年１月３０日に出願された米国特許仮出願第６１／０２４，８１３号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、全般的には抗癌活性を有する化合物に関し、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断もしくは治療のための化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜において見出されるいくつかのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内のシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが明らかになった。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、種々の細胞過程、例えば、悪性転換、増殖因子情報伝達、炎症、および免疫において関連付けられてきた（Ｒａｍｅｈら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７４：８３４７〜８３５０）。これらのリン酸化情報伝達生成物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも称される）は、ウイルス性腫瘍タンパク質、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として当初同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ２：３５８〜６０）。
【０００４】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Ｗｈｉｔｍａｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ、３３２：６６４）。ＰＩ３−キナーゼによって生成された３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含めた）脂質結合ドメインを有するキナーゼ（Ａｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）など）を補充してセカンドメッセンジャーの機能を果たす。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３への結合は、形質膜へのＡｋｔのトランスロケーションをもたらし、これによってＡｋｔはＰＤＫ１と接触し、これはＡｋｔの活性化に関与している。腫瘍抑制物質ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡｋｔ活性化の負の調節因子の役目を務めている。ＰＩ３−キナーゼＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性を含めた多くの細胞過程の調節において重要であり、癌、糖尿病および免疫性炎症などの疾患の分子機構の重要な要素である（Ｖｉｖａｎｃｏら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８）  Ｃａｎｃｅｒ８３：４１）。
【０００５】
癌における主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、クラスＩのＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０α（アルファ）である（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）。他のアイソフォームが、心血管疾患および免疫性炎症性疾患において関連付けられている（Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ３２：３９３〜３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）米国癌研究学会の予稿集（抄録ＬＢ−２４７）第９５回年次会議、３月２７〜３１日、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ  ＫおよびＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＭＤ（２００４）Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｎｎａｒｚ  Ｗ  Ｊ、Ｌａｎｅ  Ｍ  Ｄ編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、制癌剤の開発のための魅力的なターゲットである。なぜならこのような薬剤は、癌細胞の増殖を阻害し、アポトーシスの阻止を逆行させ、細胞傷害性剤への耐性を克服することが期待されているためである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤について報告がされてきた（Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５〜５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＵＳ６７０３４１４；ＷＯ９７／１５６５８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０）。
【０００７】
ある特定のチエノピリミジン化合物は、ｐ１１０α結合、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有し、癌細胞の増殖を阻害する（ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００７／１２２４１０；ＷＯ２００７／１２７１８３；ＷＯ２００７／１２９１６１；米国特許出願番号第１１／９５１，１８９号、「ＰＨＯＳＰＨＯＩＮＯＳＩＴＩＤＥ  ３−ＫＩＮＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」、Ｃａｓｔａｎｅｄｏら、出願日２００７年１２月５日；米国特許出願番号第１１／９５１，２０３号、「ＰＨＯＳＰＨＯＩＮＯＳＩＴＩＤＥ  ３−ＫＩＮＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」、Ｂａｙｌｉｓｓら、出願日２００７年１２月５日）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、全般的には抗癌活性、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物に関する。特定の高増殖性障害は、ＰＩ３キナーゼ機能の調節、例えばタンパク質の変異または過剰発現によって特徴付けられている。したがって、本発明の化合物は、癌などの高増殖性障害の治療において有用であり得る。化合物は、哺乳動物において腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療のために有用であり得る。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物細胞、生物、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物の使用方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式Ｉの化合物は、
【００１１】
【化１】
0005608099.tif 000002
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む。様々な置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書に定義されている通りである。
【００１２】
本発明の他の態様は、式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。
【００１３】
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼを、有効阻害量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害方法を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＰＩ３キナーゼによって調節される高増殖性の疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。そのような高増殖性の疾患または障害の例には、それだけに限らないが、癌が挙げられる。
【００１５】
本発明の他の態様は、単独で、または抗過剰増殖特性を有する１種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、高増殖性障害を予防または治療する方法を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される高増殖性の疾患または状態を治療するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における本発明の化合物の使用である。
【００１８】
本発明の他の態様には、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩と、容器と、任意選択で治療を指示する添付文書またはラベルとを含むキットが含まれる。
【００１９】
本発明の他の態様には、式Ｉの化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。
【００２０】
本発明の他の態様には、式Ｉの化合物の調製に有用な新規中間体が含まれる。
【００２１】
本発明のさらなる利点および新規な特徴は、部分的には下記の説明に記載され、部分的には下記の明細書の検討によって当業者には明らかとなり、または本発明の実施によって知り得る。本発明の利点は、添付の特許請求に特に指摘されている手段、組合せ、組成物、および方法によって実現および達成し得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ここで本発明の特定の実施形態について詳細に言及するが、それらの例は添付の構造および式において例示する。列挙した実施形態と関連して本発明を記載するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれてもよい全ての代替物、修正物、および等価物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または等しい多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料には決して限定されない。それだけに限らないが、定義した用語、用語の用法、記載された技術、または同様のものを含めて、組み込まれている文献、特許、および同様の資料の１つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
【００２３】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられる。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、アルキレン基は、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。他の実施形態において、アルキレン基は、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキレン基の例には、それだけに限らないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルケニル基は、任意選択で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。その例には、それだけに限らないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２６】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、アルケニル基は、任意選択で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を含む。その例には、それだけに限らないが、エチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）等が挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味し、アルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。その例には、それだけに限らないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２８】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、アルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。その例には、それだけに限らないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等が挙げられる。
【００２９】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環」および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価非芳香族の飽和または部分不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として用意することができ、９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として用意することができる。単環式炭素環の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００３０】
「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造中に「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和環、部分不飽和環に縮合している芳香環、または芳香族炭素環を含む、二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、それだけに限らないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナプタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナプチルから誘導される基などが挙げられる。アリール基は、任意選択で置換されている。
【００３１】
「アリーレン」とは、親芳香環系の２個の炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示的な構造中に「Ａｒ」として表される。アリーレンには、飽和環、部分不飽和環に縮合している芳香環、または芳香族炭素環を含む、二環式基が含まれる。典型的なアリーレン基には、それだけに限らないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから誘導される基等が挙げられる。アリーレン基は、任意選択で置換されている。
【００３２】
「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、本明細書において互換的に使用され、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個または複数の環原子が、例えば、オキソ（＝Ｏ）、メルカプト、またはアミノなどで任意選択で置換されている、３〜約２０個の環原子の飽和または部分不飽和（すなわち、環中に１つまたは複数の二重および／または三重結合を有する）炭素環基を意味する。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系でよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基を含む。複素環の例には、それだけに限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分はまた、この定義の範囲内に含まれる。１個または複数のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員、または７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、５〜約２０個の環原子の縮合環系（その少なくとも１個は芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含めた）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含めた）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意選択で置換されている。
【００３４】
複素環またはヘテロアリール基は、そのようなことが可能であれば、炭素（炭素結合型）または窒素（窒素結合型）結合でよい。限定のためではなく例示として、炭素結合型複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合している。
【００３５】
限定のためではなく例示として、窒素結合型複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。
【００３６】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含有する、５員または６員の非置換または置換単環式ヘテロアリール基を意味する。単環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールＲ３基の任意の炭素（炭素結合型）原子で、式Ｉによりピリミジン環のＣ−４位およびＣ−６位に結合していてよい。単環式ヘテロアリール基には、それだけに限らないが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、および２−テトラゾリルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、任意選択で置換されている。
【００３７】
窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する「縮合二環式Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリル」および「縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール」は、それらの芳香族特性によってのみ異なり、共に縮合している２つの環を有し、すなわち共通の結合を共有している。縮合二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、式Ｉによって、縮合二環式Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたは縮合二環式Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基Ｒ３基の任意の炭素（炭素結合型）原子で、ピリミジン環のＣ−４位およびＣ−６位に結合していてよい。縮合二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基には、それだけに限らないが、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｂ］ピラジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，４］ジオキシンが挙げられる。
【００３８】
「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置および防止的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、癌の発達または拡散などの望ましくない生理的変化または障害の防止または減速（減少）である。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、それだけに限らないが、検出可能であれ検出不能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の悪化の遅延または減速、病態の改善または緩和、および（部分的また完全な）寛解が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存時間と比較した生存時間の延長を意味することができる。治療を必要としているものには、既にその状態または障害を有しているもの、および状態または障害を有しがちであるもの、または状態または障害が予防すべきであるものが含まれる。
【００３９】
「治療有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状を弱め、改善し、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状の発症を防止または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍の大きさを減少させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）し；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度減速、好ましくは停止）し；腫瘍増殖をある程度阻害し；かつ／または癌と関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が増殖を防止し、かつ／または存在する癌細胞を殺し得る範囲で、それは細胞増殖阻害性および／または細胞毒性でよい。癌治療のために、例えば、疾患の悪化までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または反応速度（ＲＲ）の決定によって、有効性を測定することができる。
【００４０】
「癌」および「癌の」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理条件を意味し、または説明する。「腫瘍」は、１個または複数の癌細胞を含む。癌の例には、それだけに限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のさらなる特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平細胞癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含めた肺癌；腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃部または胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。
【００４１】
「化学療法剤」は、作用機序とは無関係に、癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤のクラスには、それだけに限らないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光感作物質、およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤には、「標的療法」および従来の化学療法に使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ  Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロマイド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ  Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ならびにラパマイシンが挙げられる。
【００４２】
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォール非含有）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似化合物トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似化合物を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタ��ン；デュオカルマイシン（合成類似化合物、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含めた）；エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３〜１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクであるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクォン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００４３】
また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、（ｉ）腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害する作用をする抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤（ＭＥＫ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）など）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ）の発現を阻害するもの（オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）など）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など）；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管形成阻害剤（ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体である。
【００４４】
また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標、Ｗｙｅｔｈ）等の治療抗体である。
【００４５】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせた化学治療剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブが含まれる。
【００４６】
「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内で代謝によって生じる産物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知の通常の技術を使用して同定することができ、それらの活性は本明細書に記載されているものなどの試験を使用して決定し得る。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させるステップを含む方法によって生じる化合物を含めた、本発明の化合物の代謝物が含まれる。
【００４７】
「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含有する、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。
【００４８】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。
【００４９】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００５０】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。
【００５１】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００５２】
本明細書において使用されている立体化学的定義および取決めは一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体の形態で存在し得る。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めた、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の部分を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を説明する上で、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞として付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称してもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている２種のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００５３】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケトエノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を意味する。例示的な塩には、これらだけに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの他の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分でよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の電荷を帯びた原子を有し得る。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有することができる。それ故、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の電荷を帯びた原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。
【００５５】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）による処理、あるいは有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）、あるいは同様のものなど）による処理によって調製し得る。
【００５６】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の無機または有機塩基（アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または同様のものなど）による処理によって調製し得る。適切な塩の実例には、それだけに限らないが、アミノ酸に由来する有機塩（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００５７】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００５８】
「溶媒和物」とは、１種または複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合体または錯体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、それだけに限らないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である場合の錯体を意味する。
【００５９】
「保護基」という用語は、特定の官能基を遮断または保護しながら化合物上の他の官能基を反応させるために一般に使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」とは、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基には、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００６０】
「この発明の化合物」および「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」という用語には、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、および薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。
【００６１】
ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の治療において強力に有用なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物、およびその医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物
【００６２】
【化２】
0005608099.tif 000003
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−ＯＲ１０、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ３は、炭素結合型Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび炭素結合型Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、炭素結合型Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルおよび炭素結合型Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、−ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＯＲ１０、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１３、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）ＮＲ１０Ｒ１３、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル）、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリーレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、アルキル、アルキレン、アルキニル、アルキニレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立して選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいはＲ１０およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル環を形成する。
【００６３】
例示的な実施形態には、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であるものが含まれる。
【００６４】
例示的な実施形態には、Ｒ２がＣＨ３であるものが含まれる。
【００６５】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される単環式へテロアリールであるものが含まれる。
【００６６】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、
【００６７】
【化３】
0005608099.tif 000004
0005608099.tif 000005
（式中、波線は結合部位を示す）から選択される縮合二環式Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものが含まれる。
【００６８】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、
【００６９】
【化４】
0005608099.tif 000006
（式中、波線は結合部位を示す）から選択されるものが含まれる。
【００７０】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、
【００７１】
【化５】
0005608099.tif 000007
（式中、波線は結合部位を示す）から選択される縮合二環式Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものが含まれる。
【００７２】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、１Ｈ−インダゾール−４−イルまたは１Ｈ−インドール−４−イルであるものが含まれる。
【００７３】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、構造
【００７４】
【化６】
0005608099.tif 000008
（式中、波線は結合部位を示す）から選択される単環式ヘテロアリールが含まれる。
【００７５】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、構造
【００７６】
【化７】
0005608099.tif 000009
（式中、波線は結合部位を示す）から選択される単環式ヘテロアリールが含まれる。
【００７７】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、構造
【００７８】
【化８】
0005608099.tif 000010
0005608099.tif 000011
（式中、波線は結合部位を示す）から選択される単環式へテロアリールであるものが含まれる。
【００７９】
例示的な実施形態には、Ｒ３が、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＨ３から選択される１個または複数の基で置換されているＣ１〜Ｃ２０ヘテロアリールであるものが含まれる。
【００８０】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、任意選択で置換されているピリミジン−５−イル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ２０アリール、または任意選択で置換されているフェニルであるものが含まれる。
【００８１】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、任意選択で置換されているフェニルである）であるものが含まれる。
【００８２】
例示的な実施形態には、フェニルが、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、および−Ｃｌから独立して選択される１個または複数の基で置換されているものが含まれる。
【００８３】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、任意選択で置換されているピリジルまたは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルである）であるものが含まれる。
【００８４】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール）であるものが含まれる。
【００８５】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、−ＮＲ１０Ｒ１３（式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、またはＣ２〜Ｃ８アルキニルである）であり、Ｒ１３が、任意選択で置換されているフェニル、インダゾール−６−イルまたはインダゾール−４−イルであるものが含まれる。
【００８６】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＮＲ１０Ｒ１３、−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）ＯＲ１０、または−ＮＲ１０（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３であるものが含まれる。
【００８７】
例示的な実施形態には、Ｒ４が、−ＮＲ１０Ｒ１３（式中、Ｒ１０およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、または４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルを形成する）であるものが含まれる。
【００８８】
本発明の式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性体の形態で存在し得る。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めた、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の部分を形成することが意図される。
【００８９】
さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を含む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、ならびにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方もまた、本発明の範囲内である。
【００９０】
任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない、本明細書において示されている構造において、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す実線のくさびまたは点線によって特定されている場合、その立体異性体はこのように特定および定義される。
【００９１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。
【００９２】
本発明の化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、全てのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケトエノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【００９３】
本発明はまた、本明細書に記載されたものと同一の同位体標識された本発明の化合物を包含するが、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。規定されているような任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物、およびそれらの使用の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少）からもたらされる特定の治療上の利益をもたらすことができ、それ故にいくつかの状況下では好ましいであろう。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は、本明細書における下記のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似した手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって一般に調製することができる。
【００９４】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、特に本明細書において含有されている記載に照らして、化学の技術分野において周知のものと類似した方法を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜２３巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜２００６編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、追補を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製される。
【００９５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋら（１９７５）、Ｊ．ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１２（６）：１１９９〜１２０５；Ｃｈｅｒｎら（２００４）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（１０）：２５１９〜２５２５；Ｗｕら（２００３）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５（２０）：３５８７〜３５９０；Ｑｕｉｎｔｅｌａら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（６）：８６３〜８６８；Ｂｒａｅｎｄｖａｎｇら（２００７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４８（１７）：３０５７〜３０５９；Ｋａｔｉｙａｒら（２００６）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３６（２０）：２９６３〜２９７３；Ｈｏｌｌａら（２００６）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １４（６）：２０４０〜２０４７；Ｋｉｍら（２００３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８（５）、ｐｐ５２５〜５３２；Ｑｕｉｎｔｅｌａら（２００１）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６（４）、ｐｐ３２１〜３３２；ＵＳ４００１２３０；ＵＳ４０４４１３０；ＵＳ６９２１７６３；ＵＳ６６６０７４４；ＵＳ７２１７７１０；ＵＳ２００６／０１２８７２９；ＵＳ２００７／０１５５７１６；ＷＯ２００５／１１７９０９）；ならびに、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９７、例えば第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（９）：１９１０〜１６、（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４１：１０５２〜６０、（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４０（１２）：１３２８〜３１、（１９９０）に記載の他の複素環を調製する周知の手順を使用して容易に調製され得る。
【００９６】
式Ｉの化合物は、単一で、あるいは少なくとも２種、例えば５種〜１，０００種の化合物、または１０種〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製し得る。式Ｉの化合物のライブラリーは、組合せの「スプリットおよびミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学反応を使用した複数の平行合成によって、当業者には公知の手順によって調製し得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
【００９７】
例示の目的のために、スキーム１〜３は、式Ｉの化合物、ならびに重要中間体を調製する一般法を示す。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。他の合成経路は本発明の化合物を合成するために使用し得ることを当業者なら理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキームにおいて示され、下記で議論されているが、他の出発物質および試薬で容易に置換し、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載されている方法によって調製された化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学反応を使用してこの開示に照らしてさらに修飾することができる。
【００９８】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護は必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変わるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００９９】
【化９】
0005608099.tif 000012
【０１００】
スキーム１は、エトキシリデンニトリルエステル５１から出発するジハロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体５４（式中、Ｈａｌは、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の調製のための一般法を示す。メチルヒドラジン等の式Ｒ２ＮＨＮＨ２のアルキルヒドラジンによる５１ａまたは５１ｂの環化により、化合物５２が得られる。高温での尿素による化合物５２の処理により、化合物５３が得られる。塩化ホスホリル等の試薬ＰＯＨａｌ３による化合物５３の処理により、化合物５４が得られる。
【０１０１】
【化１０】
0005608099.tif 000013
【０１０２】
スキーム２は、化合物５６が得られる、メチルヒドラジン等のアルキルヒドラジンＲ２ＮＨＮＨ２による化合物５５ａまたは５５ｂの処理を示す。硫酸または過酸化水素および水酸化ナトリウムのいずれかを使用したニトリル基の加水分解により、化合物５７が生成する。高温での尿素による化合物５７の処理により、化合物５３が得られる。塩化ホスホリル等の試薬ＰＯＨａｌ３および五塩化リン等の試薬ＰＨａｌ５による化合物５３の処理により、化合物５４が得られる。
【０１０３】
【化１１】
0005608099.tif 000014
【０１０４】
スキーム３は、アミド５８を形成しＲ３置換基を導入するための、アシル化剤による化合物５２の処理を示す。エステル５８の１級アミド５９への変換により、６０への環化が可能となる。４位および６位でのハロゲン化により、４，６ジクロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６１が生成する。
【０１０５】
分離方法
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般の技術によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下、分離）する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析クロマトグラフィー；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーおよび分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めて任意の数の方法を伴うことができる。
【０１０６】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生物、または同様のものに結合するかそうでなければ分離することができるようにするために選択した試薬による混合物の処理を伴う。このような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体、または同様のものなどの、吸着剤または吸収剤が挙げられる。代わりに、試薬は、酸（塩基性材料の場合）、塩基（酸性材料の場合）、結合試薬（抗体など）、結合タンパク質、選択性キレート剤（クラウンエーテルなど）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、または同様のものでよい。
【０１０７】
適切な分離方法の選択は、関連する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などである。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。
【０１０８】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者には周知の方法によるそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基、またはモッシャーの酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されているビアリール）でよく、本発明の一部として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。
【０１０９】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体が実質的にないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ、編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１１０】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を担持する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するために、ジアステレオマー塩を誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸など）、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１１１】
代わりに、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１種のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４、３２２ページ）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体など）との反応、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって形成させることができ、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーが生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５）を作製し、２種のアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定的なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる。方法（３）によって、２種のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、旋光性および円二色性など不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１１２】
生物学的評価
式Ｉの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の決定は、いくつかの直接的および間接的検出方法によって可能である。本明細書に記載されている特定の例示的な化合物を、それらのＰＩ３Ｋ結合活性（実施例８３）ならびに腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例８４）についてアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）であった。特定の例示的な本発明の化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有した。特定の本発明の化合物は、１００ｎＭ未満の腫瘍細胞をベースとする活性のＩＣ５０値を有した。
【０１１３】
式Ｉの例示的な化合物の細胞毒性または細胞分裂抑制作用は、細胞培養培地中で増殖性哺乳動物腫瘍細胞株を確立し、式Ｉの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定するによって測定した（実施例８４）。セルベースインビトロアッセイを使用して、生存率、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）、およびアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定した。
【０１１４】
式Ｉの例示的化合物のインビトロ効力を、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから市販されている細胞増殖アッセイＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイによって測定した（実施例８４）。この均一系アッセイ法は、甲虫類ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１〜８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを、９６または３８４ウェルフォーマットで行い、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を容易にできるようにした（Ｃｒｅｅら（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ６：３９８〜４０４）。均一系アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補足培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去および多数のピペット操作ステップは必要ない。このシステムは、試薬を加え混合した後１０分で、３８４ウェルフォーマットにおいて僅か１５個の細胞／ウェルを検出する。
【０１１５】
均一な「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞溶解、および存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって、ルシフェラーゼ反応によって生成する「グロー型」発光シグナルが生じ、これは使用する細胞型および培地によって一般に５時間超の半減期を有する。生細胞は、相対発光量（ＲＬＵ）で示される。基質のカブトムシルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱カルボキシル化され、ＡＴＰがＡＭＰに同時に変換され、光子が発生する。半減期の延長によって、試薬注入器を使用する必要性がなくなり、多数プレートの連続またはバッチ式処理のための柔軟性を実現する。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェルフォーマット、例えば９６または３８４ウェルフォーマットで使用することができる。データは、照度計またはＣＣＤカメラ撮像装置によって記録することができる。発光出力は、時間と共に測定した相対発光量（ＲＬＵ）として示される。
【０１１６】
式Ｉの例示的化合物の抗増殖効果は、ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、およびＭＤＡＭＢ３６１．１を含めたいくつかの腫瘍細胞系に対するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例８４）により測定した。試験した化合物についてＥＣ５０値を確立した。インビトロの細胞効力活性の範囲は、約１００ｎＭ〜約１０μＭであった。
【０１１７】
特定のＡＤＭＥ特性を、Ｃａｃｏ−２透過性（実施例８５）、肝細胞クリアランス（実施例８６）、シトクロムＰ４５０阻害（実施例８７）、シトクロムＰ４５０誘導（実施例８８）、血漿タンパク質結合（実施例８９）、およびｈＥＲＧチャネル遮断（実施例９０）を含めたアッセイによって、特定の例示的な化合物について測定した。
【０１１８】
本発明の方法に従い、表１の例示的な式Ｉの化合物番号１０１〜１８９を作製し、特性決定し、ＰＩ３Ｋ活性について試験したが、これらは以下の構造および対応する名称（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．１、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）を有する。
【０１１９】
【表１】
0005608099.tif 000015
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【０１２０】
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めた）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含めた）、腔、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療のために、化合物は、潅流またはさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めて、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることを理解されたい。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤し得る。化合物を非経口的に投与する場合、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、および単位用量の注射剤形中で製剤し得る。
【０１２１】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含めた薬物動態および薬力学的特性によって、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはさらに頻繁に投与し得る。さらに毒性要因は、投与量および投与計画に影響を与え得る。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、特定の期間に、１日１回またはより少なく摂取してもよい。投与計画は、数サイクルの治療で繰り返してもよい。
【０１２２】
式Ｉの化合物による治療方法
本発明の化合物は、それだけに限らないが、脂質キナーゼ、例えば、ＰＩ３キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含めた高増殖性の疾患、状態および／または障害の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、ＰＩ３を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療または予防することができる疾患または状態の治療または予防方法を含む。一実施形態では、この方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一実施形態では、ヒト患者は、式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、前記式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
【０１２３】
本発明の方法によって治療することができる癌には、それだけに限らないが、乳房癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔および咽頭（口部）の癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられる。
【０１２４】
本発明の他の態様は、本明細書に記載されている疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、このような疾患または状態の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。このような障害に罹患している哺乳動物、例えばヒトなどの温血動物において、本明細書に記載されている疾患および状態を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用もまた提供する。
【０１２５】
医薬製剤
ヒトを含めた哺乳動物の（予防的治療を含めた）治療上の処置のために本発明の化合物を使用するために、それは通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。本発明のこの態様によると、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決まる。溶媒は、哺乳動物に投与するのに、当業者に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて一般に選択される。一般に、安全な溶媒は、水中で可溶性または混和性の、水および他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。製剤にはまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示または医薬品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤、香味剤および他の公知の添加剤を含み得る。
【０１２７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製し得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の公知の複合体形成剤）は、上記の賦形剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は典型的には、医薬品剤形に製剤され、薬物の容易に制御可能な投与量を実現し、処方された投与計画による患者の薬剤服用順守を可能にする。
【０１２８】
使用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物投与のために使用される方法によって、種々の方法で包装し得る。一般に、分配のための物品には、その中に適切な形態の医薬製剤が入れられる容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ビン（プラスチックおよびガラス）、小容器、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容への不注意なアクセスを防止するためのいたずら防止の集合体を含み得る。さらに、容器は、その上に容器の内容を記載するラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
【０１２９】
本発明の化合物の医薬製剤は、投与の様々な経路およびタイプのために調製し得る。例えば、所望の程度の純度を有する式Ｉ化合物は、凍結乾燥した製剤、粉砕した粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と任意選択で混合し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）。製剤は、周囲温度にて適切なｐＨで所望の程度の純度で、生理学的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性の担体と混合することによって行い得る。製剤のｐＨは、主として化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３から約８の範囲となり得る。ｐＨ５でのアセテート緩衝液中での製剤が、適切な実施形態である。
【０１３０】
本明細書における使用のための本発明の化合物は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与のために使用される製剤は、無菌でなくてはならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
【０１３１】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥した製剤として、または水溶液として保存することができる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、適切な医療行為と一致した様式で、すなわち量、濃度、計画、治療単位、ビヒクルおよび投与経路で、製剤化、服用および投与される。これに関連した考慮の因子としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、患者一人一人の病態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与計画、および医師に公知のその他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、そのような考慮点により左右され、凝固因子媒介障害を予防、改善、または治療するための必要最小量である。そのような量は、好ましくは、宿主に対し毒性を有する、または宿主をより出血を起こしやすくする量より低い。
【０１３３】
一般の提案として、非経口で投与する阻害剤の当初の服用量当たりの医薬有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇ、使用する化合物の典型的な当初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【０１３４】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性であり、（リン酸、クエン酸および他の有機酸などの）緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなど）；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が挙げられる。活性医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、各々、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中のヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入し得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。
【０１３５】
式Ｉの化合物の持続放出調製品を調製してもよい。持続放出調製品の適切な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、マトリックスは、造形物品の形態、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア）、およびポリ−Ｄ（−）３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１３６】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合にも単位投薬形態であってもよく、また製薬分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１３７】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、各々所定の量の式Ｉの化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として調製し得る。
【０１３８】
圧縮錠剤は、適切な機械中で粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意選択で混合することによって調製し得る。成形錠剤は、適切な機械中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製し得る。錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を付けてもよく、活性成分のそこからの持続放出または制御放出を実現するために任意選択で製剤される。
【０１３９】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を、経口使用のために調製してもよい。経口用である式Ｉの化合物の製剤は、医薬組成物のメーカーの技術分野で公知の方法によって調製してもよく、このような組成物は、口当たりがよい調製品を調製するための甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーディングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされて、消化管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間に亘る持続性の作用を実現してもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはワックスと合わせたものなど）を用いてもよい。
【０１４０】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリーム剤として施用される。軟膏に製剤された場合、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤し得る。
【０１４１】
所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）、ならびにこれらの混合物など）を含み得る。局所製剤は、皮膚または他の患部領域を通る活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を望ましくは含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０１４２】
本発明の乳剤の油性相は、公知の成分から公知の態様で構成し得る。この相は乳化剤のみを含み得るが、それは望ましくは、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方と少なくとも１種の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含めることもまた好ましい。一緒になって、安定剤（複数可）を有するまたは有さない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油脂と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４３】
式Ｉの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど）、ならびに分散剤または湿潤剤（天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
【０１４４】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤などの無菌注射用調製品の形態でよい。この懸濁剤は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製品はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、または凍結乾燥した粉末として調製した無菌注射用溶液剤または懸濁剤でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌性不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は同様に、注射剤の調製において使用し得る。
【０１４５】
単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法によって変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切で好都合な量の担体材料と配合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度の適切な容量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０１４６】
非経口投与に適切な製剤には、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）が挙げられる。
【０１４７】
目への局所投与に適した製剤にはまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁した、点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくはこのような製剤中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１４８】
口腔内の局所投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。
【０１４９】
直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基材を有する坐薬として提示し得る。
【０１５０】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒径を含めた）を有し、肺胞嚢に達するように鼻腔を通る急速な吸入によってまたは口を通る吸入によって投与する。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末による投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、下記で説明するような障害の治療または予防においてこれまで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達してもよい。
【０１５１】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適切であるとして公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示し得る。
【０１５２】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに詰めてもよく、注射のために使用の直前に無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。即時調合注射液および懸濁液は、上記のものなどの無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位製剤は、活性成分の、本明細書における上記のような１日用量もしくは単位１日部分用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１５３】
本発明は、したがって獣医学的担体と一緒に、上記で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、その他の場合は不活性もしくは獣医学的技術分野において許容される固体、液体または気体材料でよく、活性成分と適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口でまたは任意の他の所望の経路によって投与し得る。
【０１５４】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独で、または高増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載されている疾患または障害を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、医薬品の組合せ製剤、または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖特性を有し、または高増殖性障害（例えば、癌）の治療に有用な第２の化合物と合わせる。医薬品の組合せ製剤または投与計画の第２の化合物は、それらが互いに悪影響を与えないように、好ましくは式Ｉの化合物への相補的活性を有する。このような化合物は、意図した目的のために、組合せにおいて有効な量で適切に存在する。一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されているものなどの化学療法剤と組み合わせた、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。
【０１５５】
併用療法は、同時または順次の投与計画として投与し得る。順次に投与する場合、組合せは、２つ以上の投与で投与し得る。合わせた投与には、別々の製剤または単一の医薬製剤を使用した同時投与、およびいずれかの順序の連続投与が含まれ、両方（または全て）の活性剤がそれらの生物活性を同時に及ぼす期間があることが好ましい。
【０１５６】
上記の同時投与した薬剤のいずれかについての適切な用量は、現在使用されているものであり、新規に同定された薬剤および他の化学療法剤または治療の合わせた作用（相乗作用）によって低下し得る。
【０１５７】
併用療法は、「相乗作用」を実現し、「相乗的」であること、すなわち活性成分が共に使用される場合に達成される作用が、化合物を別々に使用することからもたらされる作用の合計より大きいことを証明し得る。活性成分を、（１）同時製剤および投与する、または合わせた単位製剤において同時に送達するとき；（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達するとき；あるいは（３）いくつかの他の投与計画によるときに、相乗効果を達成し得る。交互の治療において送達する場合、化合物が順次に、例えば、別々のシリンジ中の異なる注射剤、別々の丸薬もしくはカプセル剤、または別々の注入剤によって投与または送達するときに、相乗効果を達成し得る。一般に、交互の治療の間、有効量の各活性成分は順次に、すなわち連続的に投与し、一方、併用療法において、有効量の２種以上の活性成分が共に投与する。
【０１５８】
抗癌治療の特定の実施形態において、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されているものなどの他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤と合わせてもよく、外科療法および放射線療法と合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物（複数可）および他の薬学的に活性な化学療法剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するために選択される。
【０１５９】
式Ｉの化合物の代謝物
また本発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載されている式Ｉのインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などからもたらし得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させるステップを含む方法によって生じた化合物を含めた、式Ｉの化合物の代謝物が含まれる。
【０１６０】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識された同位体（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間をとり（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することにより同定される。これらの産物は、それらが標識化されているため容易に単離される（他は代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することにより単離される）。代謝物の構造は、従来の態様で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同様に行われる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０１６１】
製造品
本発明の他の実施形態において、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含有する製造品、または「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含む、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、状態の治療のために有効な式Ｉの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式Ｉの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択した状態の治療に使用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、高増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有するものであることを示し得る。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式ＩａまたはＩｂの化合物を含む組成物が異常細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１６２】
キットは、式Ｉの化合物、および存在する場合は第２の医薬製剤の投与のための指示をさらに含み得る。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、そのキットは、それを必要としている患者への第１および第２の医薬組成物の同時、順次または別々の投与のための指示をさらに含み得る。
【０１６３】
他の実施形態では、キットは、錠剤またはカプセル剤などの式Ｉの化合物の固体経口剤形の送達のために適切である。このようなキットは、多数の単位用量を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順番に配置した投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬の単位剤形を包装するために広範に使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字、または他のマークの形態の、または適量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダーの折り込みを有する、記憶補助を提供することができる。
【０１６４】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）その中に含まれている式Ｉの化合物を有する第１の容器と；任意選択で（ｂ）その中に含まれている第２の医薬製剤を有する第２の容器（第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む）とを含み得る。代わりに、またはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めて、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０１６５】
キットが式Ｉの組成物と第２の治療剤とを含む、特定の他の実施形態では、キットは、別々の組成物を含有するための容器（分割されたビンまたは分割されたホイルパケットなど）を含んでもよいが、別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器中に含有されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示を含む。別々の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましくは投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の成分を用量設定することが処方する医師の所望であるときに、キット形態は特に有利である。
【０１６６】
一般の調製手順
一般手順Ａ
鈴木カップリング：
【０１６７】
【化１２】
0005608099.tif 000034
【０１６８】
鈴木型カップリング反応は、単環式ヘテロアリール、縮合二環式複素環、縮合二環式へテロアリール、またはフェニルを、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２１のピリミジン環の６位に結合させるのに有用である（スキーム４を参照されたい）。例えば、２１は、１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール２４と合わせ、水中の１モル溶液として３当量の炭酸ナトリウムおよび同容量のアセトニトリルに溶解し得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。種々のボロン酸またはボロン酸エステルを、示したインダゾールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また代わりに、インダゾールの窒素は保護し得る（例えば、Ｎ−ＴＨＰ保護化合物４１）。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して、水層のｐＨを調節した。次いで、反応物をマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．）など）中で約１４０〜１５０℃に加圧下で１０〜３０分間加熱する。内容物を酢酸エチルまたは他の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、鈴木カップリング生成物である１，３，４−置換６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２２、または１，３，４−置換５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリミジン−２−アミン２３は、シリカ上または逆相ＨＰＬＣによって精製し得る。置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’は、定義されたようなＲ１、Ｒ２、Ｒ４、またはそれらの保護された形態もしくは前駆体であってもよい。
【０１６９】
ボロン酸エステル（または酸）（１．５当量）２４または２５、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム触媒（０．０５当量）を、アセトニトリル中のクロロ中間体（１当量）２１と１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと等容量）との混合物中に添加する。反応混合物をマイクロ波中で１５０℃に１５分間加熱する。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了する時間を示す。混合物に水を加え、沈殿した生成物を濾過し、ＨＰＬＣで精製し、生成物２２または２３を得る。置換基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’は、定義されたようなＲ１、Ｒ２、Ｒ４、またはそれらの保護された形態もしくは前駆体であってもよい。
【０１７０】
様々なパラジウム触媒を鈴木カップリングステップ中に使用して、例示的実施形態２２および２３を含む化合物を形成することができる。鈴木カップリングは、２１等のハロゲン化アリールと２４または２５等のボロン酸とのパラジウム媒介クロスカップリング反応である。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、ならびにカプセル化触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ２００４／０２５４０６６）を含む低原子価Ｐｄ（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒が、鈴木カップリング反応において使用されてもよい。
【０１７１】
一般手順Ｂ
【０１７２】
【化１３】
0005608099.tif 000035
【０１７３】
エタノール等の溶媒中の４，６−ジクロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体２７に、１級または２級アミン（Ｒ１０Ｒ１３ＮＨ、１．１当量）およびトリエチルアミン（ＮＥｔ３、１．５当量、６３μｌ）等の非求核塩基を加える。代わりに、アセトニトリルを溶媒として使用してもよく、炭酸カリウムを塩基として使用してもよい。反応混合物を室温で約１時間または一晩撹拌し、揮発成分を真空中で除去し、残渣をＤＣＭおよびブラインに分配する。混合物が不溶性である場合は超音波処理してもよく、固体生成物を濾過により集めた。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、多くの場合結晶性固体として、または磨砕により、Ｎ’−（６−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン置換中間体２８が得られる。置換基Ｒ１’およびＲ２’は、定義されたようなＲ１およびＲ２、またはそれらの保護された形態もしくは前駆体であってもよい。
【０１７４】
一般手順Ｄ
【０１７５】
【化１４】
0005608099.tif 000036
【０１７６】
４，６−ジクロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体２７を、乾燥ＴＨＦ中のアルコールＲ１０ＯＨ（１．１当量）および水素化ナトリウム（例えば鉱物油中６０重量％懸濁液、１．４当量）の撹拌中の冷たい（０℃）溶液に加える。反応混合物を一晩室温に温め、次いで水でクエンチする。続くＤＣＭ／ブライン抽出およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アルコール置換中間体３０が得られる。置換基Ｒ１’およびＲ２’は、定義されたようなＲ１およびＲ２、またはそれらの保護された形態もしくは前駆体であってもよい。
【０１７７】
一般手順Ｅ  ４−クロロでの鈴木カップリング
【０１７８】
【化１５】
0005608099.tif 000037
【０１７９】
４，６−ジクロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体２７およびアリールボロン酸またはピナコールエステル（１当量）を、アセトニトリル中、および炭酸ナトリウム（３当量、８０ｍｇ）の水溶液中に懸濁させる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）を加える。反応混合物をマイクロ波中で約８０℃で約５分間加熱する。混合物に水を加え、沈殿した生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、４−アリール，６−クロロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン生成物３１を得る。置換基Ｒ１’およびＲ２’は、定義されたようなＲ１およびＲ２、またはそれらの保護された形態もしくは前駆体であってもよい。
【０１８０】
一般手順Ｆ  アミドカップリング
【０１８１】
【化１６】
0005608099.tif 000038
【０１８２】
１，４，６−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸３２を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のアルキルアミン（Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ）および３当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で約０．１Ｍ濃度まで処理する。反応物を完全に撹拌し、酢酸エチル中で飽和重炭酸塩溶液にて抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製し、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である生成物３３を得る。置換基Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、定義されたようなＲ２、Ｒ３、Ｒ４、またはそれらの保護された形態もしくは前駆体であってもよい。
【実施例】
【０１８３】
実施例に記載されている化学反応を容易に順応させて、本発明のいくつかの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製してもよく、本発明の化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内とみなされる。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、介在基を適切に保護することによって、記載したもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、かつ／または反応条件の通常の修正を行うことによって首尾よく行い得る。代わりに、本明細書において開示されている、または当技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適応性を有するものとして認識される。
【０１８４】
以下の実施例において、他に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で示す。試薬は、他に明記しない限り、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の商業的供給者から購入し、それ以上精製することなく使用した。下記の反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下にて、または無水溶媒中、乾燥管（特に明記しない限り）を用い、反応フラスコには典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴム製セプタムを取り付けた。ガラス器をオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（メーカー：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、重水素化されたＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）中の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで得た。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、それが示されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【実施例１】
【０１８５】
４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１８６】
【化１７】
0005608099.tif 000039
【０１８７】
エトキシメチリデンマロニトリル１（２６．５ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を、エタノール中のＮ−メチルヒドラジン（１０ｇ、０．２１７ｍｏｌ）の混合物に、混合物が沸騰するまで加熱される速度で一部ずつ添加した。次いで混合物を１時間還流し、室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、純粋な５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ４−カルボニトリル２（１３ｇ、５０％）を得た。
【０１８８】
濃硫酸（３０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ４−カルボニトリル２（１３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、得られた混合物を氷浴中で５０％水酸化アンモニア水溶液でｐＨ＝８に塩基性化した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３（１３．５ｇ、９１％）を得た。
【０１８９】
代わりに、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ４−カルボニトリル２（３．００ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量、２７ｍｌ）および約３０％過酸化水素水（５当量、１４ｍｌ）の混合物を、メタノール（３０ｍｌ）中、室温で一晩撹拌した。反応混合物の体積を真空中で減少させ、沈殿物を濾過し、乾燥させ、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３（２．９９ｇ、８７％）を得た。
【０１９０】
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３（１３．５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）および尿素（２８．９ｇ、０．４８２ｍｏｌ）の混合物を１８０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、固体を熱ＫＯＨ水溶液（５０％、約４００ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を酢酸で中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、１−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４（１３．５ｇ、８４％）を得た。
【０１９１】
代わりに、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３（７００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．２当量、０．５ｍｌ）の混合物を、一晩還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、１−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４（７６５ｍｇ、９２％）を得た。
【０１９２】
五塩化リン（１５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）中の１−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で留去した。残渣を氷に注いだ。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５（４．７ｇ、６４％）を得た。
【実施例２】
【０１９３】
４，６−ジクロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５ａ
【０１９４】
【化１８】
0005608099.tif 000040
【０１９５】
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル１ａ（１０ｇ、７３．４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中のＮ−メチルヒドラジン（１当量、３．８８ｍｌ）の混合物に一部ずつ添加し、反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル２ａを白色結晶固体として得た（９．８５ｇ、６８％）。
【０１９６】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ４−カルボニトリル２ａ（３．０８ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量、５５ｍｌ）および約３０％過酸化水素水（５当量、１４ｍｌ）の混合物を、メタノール（３０ｍｌ）中、室温で３時間撹拌した。反応混合物の体積を真空中で減少させ、沈殿物を濾過し、乾燥させ、５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３ａ（３．３４ｇ、９５％）を得た。
【０１９７】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３ａ（３．３３ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）および尿素（６．５ｇ、５当量）の混合物を１８０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、固体を熱ＫＯＨ水溶液（５０％、約２００ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を２Ｍ塩酸で中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、１，３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４ａ（３．０６ｇ）を得た。
【０１９８】
五塩化リン（３．４７ｇ、３当量）を、オキシ塩化リン（２０ｍｌ）中の１．３−ジメチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４ａ（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で留去した。残渣を氷に注いだ。ＤＣＭへの抽出（３回）およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４，６−ジクロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５ａ（６８０ｍｇ、６３％）がベージュ色の固体として得られた。
【実施例３】
【０１９９】
４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５ｂ
【０２００】
【化１９】
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【０２０１】
エトキシ−メチリデンマロノニトリル１ｂ（１．７３ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中のＮ−エチルヒドラジンオキサレート（１当量、２．１３ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．１当量、４．１７ｍｌ）の混合物に一部ずつ添加し、反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル２ｂを白色結晶固体として得た（１．０２ｇ、５３％）。
【０２０２】
５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ４−カルボニトリル２ｂ（６３０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量、５．１２ｍｌ）および約３０％過酸化水素水（５当量、２．７２ｍｌ）の混合物を、メタノール（３０ｍｌ）中、室温で３時間撹拌した。反応混合物の体積を真空中で減少させ、沈殿物を濾過し、乾燥させ、５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３ｂ（６３９ｇ、７８％）を得た。
【０２０３】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−カルボン酸アミド３ｂ（７８２ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）および尿素（１．５３ｇ、５当量）の混合物を１８０℃に２時間加熱した。反応物を冷却し、固体を熱ＫＯＨ水溶液（５０％、約２００ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を２Ｍ塩酸で中和した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、１−エチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４ｂ（６９０ｍｇ）を得た。
【０２０４】
五塩化リン（３．７８ｇ、３当量）を、オキシ塩化リン（１５ｍｌ）中の１−エチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジオン４ｂ（１．０９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３６時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で留去した。残渣を氷に注いだ。ＤＣＭへの抽出（３回）およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５ｂ（５７６ｍｇ）が白色固体として得られた。
【実施例４】
【０２０５】
６−クロロ−Ｎ（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６
【０２０６】
【化２０】
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【０２０７】
ｍ−アニシジン（１．１当量）を、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５（１当量）およびトリエチルアミン（ＮＥｔ３、１．５当量）のエタノール溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでエーテルを加えた。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を得た。
【実施例５】
【０２０８】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４−経路１
【０２０９】
【化２１】
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【０２１０】
３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．０５当量、２８．２ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を加えた。無水酢酸（２．０当量、５３．７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）を、同時に氷水中で冷却しながら加えた。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後白色のゼラチン状固体が形成された。１８−クラウン−６（０．２当量、５．３７ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）、続いて亜硝酸イソアミル（２．２当量、５９．１ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
【０２１１】
粗生成物をシリカ上で蒸発させ、２０％から４０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノンＡ（３．１４ｇ、４９％）をオレンジ色の固体として、および４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（２．１３ｇ、４０％）を淡いオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) 2.80 (3H, s), 7.41 (1H, t, J=7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=7.8Hz). B: 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.33 (1H, d, J=7.3Hz), 7.46 (1H, d, J=7.3Hz), 8.11 (1H, s), 10.20 (1H, br s).
【０２１２】
１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノンＡ（３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（２．３６ｇ、９３％）を得た。
【０２１３】
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１．５当量、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３．０当量、７．６１ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ；乾燥ピストル中で乾燥）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３ｍｏｌ％、０．０７６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（３×５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗材料を、３０％から４０％のＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、黄色のガムとして単離する４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４（３６９ｍｇ、６０％）およびインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の分離不能な３：１混合物を得て、それは静置すると凝固し、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.41 (12H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.67 (1H, d, J=6.9Hz), 10.00 (1H, br s), 8.45 (1H, s), およびイミダゾール: 7.40 (1H, t), 7.18 (1H, t, J=7.9Hz), 7.50 (1H, d, J=9.1Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, s);不純物：１．２５。
【実施例６】
【０２１４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４−経路２
【０２１５】
【化２２】
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【０２１６】
２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、深紅の溶液を氷／水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって集め、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールＣ（１．９８ｇ、８１％）を得た。
【０２１７】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールＣ（７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、活性炭に担持させたパラジウム（１０％、触媒）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素のバルーン下で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去し、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンＤ（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０２１８】
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水溶液を、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンＤ（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）懸濁液に０℃未満にて滴下で添加した。３０分間撹拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（７２４ｍｇ）を、反応混合物に加えた。粘稠溶液が得られ、それを濾過し、水ですばやく洗浄し、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩Ｅ（２１８ｍｇ、２０％）を深紅の固体として得た。
【０２１９】
乾燥メタノール（４ｍＬ）を、５分間アルゴンでパージした。これに、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラト二ホウ素（２３９ｍｇ、１．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール２４（１１７ｍｇ）を得た。
【実施例７】
【０２２０】
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１（経路Ａ）
【０２２１】
【化２３】
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【０２２２】
ステップＡ：４−クロロ−１Ｈ−インダゾールの調製：撹拌棒を有する２５０ｍｌのフラスコに、２−メチル−３−クロロアニリン（８．４ｍｌ、９．９５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１２０ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。冷却した混合物に、無水酢酸（２０．０ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）を２分に亘り滴下で添加した。反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。この時点で、反応物を６０℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（１８．９ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。完了したら、水（７５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（２０．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ、１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、１１．０７ｇ（１００％）の４−クロロ−１Ｈ−インダゾールをオレンジ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8 Hz 1H), 7.31 (t, J=7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7 Hz, 1 Hz 1H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 153 (M+1).
【０２２３】
ステップＢ：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：機械式撹拌機を有する１Ｌのフラスコに、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７５．０ｇ、０．４９２ｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．２４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９８．６ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、この混合物を４５℃に１６時間加熱した。反応混合物の分析は、生成物の両方の異性体の生成を示す。反応物を２５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を加えた。溶液を水（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６、１Ｌ）に溶解し、ＳｉＯ２（１．２Ｌ）を加えることによって粗生成物を精製した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６、２Ｌ）で洗浄した。有機物を真空中で濃縮し、１１０．２ｇ（９５％）の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールをオレンジ色の固体として得た。
異性体１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9 Hz, 1 Hz 1H), 7.29 (dd, J=9 Hz, 8 Hz 1H), 7.15 (dd, J=8 Hz, 1 Hz 1H) 5.71 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4.02 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 2.02 (m, 2H) 1.55 (m, 3H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 237 (M+1);
異性体２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9 Hz, 1 Hz 1H), 7.20 (dd, J=9 Hz, 8 Hz 1H), 7.06 (dd, J=8 Hz, 1 Hz 1H) 5.69 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4.15 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) 2.22 (m, 2H) 2.05 (m, 1H) 1.75 (m, 3H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 237 (M+1).
【０２２４】
ステップＣ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１の調製：撹拌棒を有する５００ｍｌのフラスコに、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７６ｍｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１６．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、混合物を１３０℃に１６時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を加え、水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮乾燥した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）および３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出するＳｉＯ２プラグ（１２０ｇ）によって精製した。濾液を真空中で濃縮し、１３．９ｇ（１００％）の生成物４１を酢酸エチル中の２０％（ｗｔ／ｗｔ）溶液として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）のビス（ピナコラト）二ホウ素の存在を示す。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.62 (dd, J=14 Hz, 2 Hz 1H), 7.60 (dd, J=7 Hz, 1 Hz 1H), 7.31 (dd, J=8 Hz, 7 Hz 1H) 5.65 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4.05 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 2.05 (m, 1H)1.75 (m, 3H) 1.34 (s, 12H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 245 (M+1).
【実施例８】
【０２２５】
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１（経路Ｂ）
【０２２６】
【化２４】
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【０２２７】
ステップＡ：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：２−メチル−３−ニトロアニリン（２００ｇ、１．３１５モル）、酢酸（８０００ｍｌ）の混合物を、１５〜２０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（９０．６ｇ、１．３１５モル）の水（２００ｍｌ）溶液を、３０分に亘りゆっくり加えた。添加の後、反応温度を２５〜３０℃に上げ、反応物をこの温度で２〜３時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後で生成物を濾過し、残渣を酢酸（１０００ｍｌ）で洗浄した。酢酸を８０℃未満で真空下（５５０ｍｍのＨｇ）で蒸留し、水（８０００ｍｌ）を加え、２５〜３０℃に冷却し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、水（１０００ｍｌ）で洗浄した。粗生成物を加熱下７０〜８０℃で２時間乾燥させ、次いで５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１００：２０００ｍｌ）溶液中に入れ、周囲温度で１〜１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（２５：４７５ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を、８０℃未満で真空下にて１０〜１２時間乾燥させ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを茶色の固体（１５０ｇ、７０％）として得た。：ｍｐ：２００〜２０３℃；1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 13.4 (br, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2-7.95 (dd, 2H), 7.4 (m, 1H). ESMS m/z 164 (M+1). 純度: 95% (HPLC)
【０２２８】
ステップＢ：４−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製：ＥｔＯＨ（３０００ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ、１．２２モル）および１０％パラジウム炭素（２０．０ｇ）の混合物を、周囲温度で水素化した（反応は発熱的であり、温度は５０℃に上がった）。反応の完了後、触媒を濾過によって除去した。溶媒を真空下にて８０℃未満で蒸発させ、室温に冷却し、ｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）を残渣に加え、３０分間撹拌した。単離した固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空下にて７０〜８０℃で１０〜１２時間乾燥させ、４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを茶色の固体（１１４ｇ、７０％）として得た。ｍ．ｐ．：１３６〜１４３℃。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 12 (br, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.1-7.0 (dd, 2H), 6.5 (d, 1H), 3.9 (m, 2H). ESMS m/z 134 (M+1). 純度: 90-95% (HPLC)
【０２２９】
ステップＣ：４−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製：水（１００ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ、０．３７５モル）および濃塩酸（１８２ｍｌ）の混合物を、−１０℃に冷却した。これに、亜硝酸ナトリウム（５１．７ｇ、０．７５モル）の水（７５ｍｌ）溶液を、約３０〜６０分で−１０℃にて滴下で添加した（添加の間、泡立ちが観察された）。他のフラスコ中で、水（３０００ｍｌ）中のヨウ化カリウム（３１１ｇ、１．８７モル）の混合物を室温で調製し、これに上記の冷却したジアゾニウム塩を３０〜４０℃にて約３０〜４０分で加えた。反応物を３０℃に１時間保持し、反応の完了後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、反応混合物をセライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４−ヨード−１Ｈ−インダゾールをオレンジ色の固体（２３．０ｇ、２５％）として得た。ｍ．ｐ：１５１〜１７７Ｃ：1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 12.4 (br, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (dd, 2H), 7.1 (d, 1H). ESMS m/z 245 (M+1). 純度: 95-98% (HPLC).
【０２３０】
ステップＤ：４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１２５０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（２５０．０ｇ、１．０２４モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２６．０ｇ、１．５モル）およびＰＰＴＳ（２．５７ｇ、０．０１モル）の混合物を、５０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（６２５ｍｌ）に注ぎ、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールを油（８０７．０ｇ、６０％）として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7,.25 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.2-3.8 (dd, 1H), 2.2-2.0 (m, 4H) 2.0-1.8 (m, 4H). ESMS m/z 329 (M+1).
【０２３１】
ステップＥ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール４１の調製：ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中の４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾール（１００ｇ、０．３０４モル）、ビスピナコラト二ホウ素（９６．４ｇ、０．３８１モル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９１ｇ、０．０１２モル）および酢酸カリウム（８５．９７ｇ、０．９０５モル）の混合物を、８０℃に２〜３時間加熱した。完了後、反応を室温に冷却し、水（１５００ｍｌ）を加えた。反応塊を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）に抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４１を粘稠性の茶色の油（７０．０ｇ、７０％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.2-3.8 (dd, 1H), 2.2-2.0 (m, 4H) 2.0-1.8 (m, 4H) 1.4-1.2 (s, 12H). ESMS m/z 329 (M+1)
【実施例９】
【０２３２】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１０１
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。水およびＣＨ２Ｃｌ２を反応物に加えたた後、超音波処理および濾過を行い、１０１を得た。NMR: (CDCl3): 3.87 (s, 3H, CH3), 4.07 (s, 3H, CH3), 6.87 (dd, H, ArH, J=2.4, 8.37), 7.13 (d, H, ArH, J=7.85), 7.29 (m, H, ArH), 7.37 (t, H, ArH, J=8.13), 7.43 (s, H, ArH), 8.37 (s, 2H, 2×ArH). MS: (ESI+) MH+=322.23
【実施例１０】
【０２３３】
４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０２
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１０２を得た。NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.26 (3H, s), 6.93-6.96 (2H, m), 7.03 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.63 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.82 (1H, s), 10.09 (1H, br). MS: MH+ 403
【実施例１１】
【０２３４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０３
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１０３を得た。NMR (DMSO): 3.38 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.45 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.77 (2H, d), 8.04 (1H, s), 8.17 (2H, d), 8.20 (1H, d), 8.41 (1H, s), 13.20 (1H, br). MS: MH+ 421.17 (85%)
【実施例１２】
【０２３５】
Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１０４
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１０４を得た。NMR (DMSO-d6): 3.11 (3H, s), 4.25 (3H, s), 7.54 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.67 (1H; t), 7.81 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.67 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.15 (1H, br), 13.33 (1H, br). MS: MH+ 420.17 (45%)
【実施例１３】
【０２３６】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−（メトキシメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０５
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１０５を得た。NMR (CDCl3): 3.52 (3H, s), 4.32 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.60-7.71 (4H, m), 8.31 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.69 (1H, d), 9.30 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 371.24 (20%), MH+ MeCN 412.24 (100%)
【実施例１４】
【０２３７】
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル１０６
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１０６を得た。NMR (CDCl3): 4.35 (3H, s), 7.63 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.81 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.61 (1H, dd), 8.68-8.70 (2H, m), 9.26 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: (MH+MeCN) 393.18 (100%)
【実施例１５】
【０２３８】
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド１０７
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１０７を得た。NMR (CDCl3): 3.13 (3H, d), 4.33 (3H, s), 6.30 (1H, br), 7.62 (1H, t), 7.70-7.76 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.51 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.27 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 384.22 (100%)
【実施例１６】
【０２３９】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０８
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１０８を得た。NMR (CDCl3): 4.00 (3H, s), 4.32 (3H, s), 7.19 (1H, dd), 7.56-7.69 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.94-7.96 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.69 (1H, d), 9.31 (1H, s), 10.10 (1H, br). MS: MH+ 357.20 (20%), MH+ MeCN 398.21 (100%)
【実施例１７】
【０２４０】
Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミド１０９
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１０９を得た。NMR (CDCl3): 2.30 (3H, s), 4.32 (3H, s), 7.39 (1H, s), 7.60-7.64 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.68 (1H, d), 9.30 (1H, s), 10.10 (1H, br). MS: MH+ 384.19 (100%)
【実施例１８】
【０２４１】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１１０
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１１０を得た。NMR (DMSO): 3.36 (3H, s), 4.26 (3H, s), 7.60 (1H, t), 7.81 (1H, d), 8.23 (2H, d), 8.58 (1H, d), 8.70 (2H, d), 8.78 (1H, s), 9.10 (1H, s). MS: MH+ 405.29 (3%), MH+AcN 446.19 (70%)
【実施例１９】
【０２４２】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１１１
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１１１を得た。NMR (CDCl3): 3.97 (3H, s), 4.30 (3H, s), 7.18 (2H, d), 7.61 (1H, t), 7.69 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.41 (2H, d), 8.67 (1H, d), 9.30 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 357.22 (85%)
【実施例２０】
【０２４３】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１１２
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１１２を得た。NMR (CDCl3): 3.95 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.21 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, d), 9.20 (1H, s), 10.10 (1H, br). MS: MH+ 387.23 (60%)
【実施例２１】
【０２４４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１１３
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１１３を得た。NMR (CDCl3): 4.29. (3H, s), 7.44-7.47 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.67-8.70 (2H, m), 8.76 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 344.23 (15%)
【実施例２２】
【０２４５】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１１４
【０２４６】
【化２５】
0005608099.tif 000047
【０２４７】
Ｎ２下の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メトキシフェノール（７０μＬ）およびＮａＨ（３７ｍｇ）の混合物を、３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を加えた。１８時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６−クロロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−メトキシフェノールの２：１混合物を得た。
【０２４８】
一般手順Ａにおいて、６−クロロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。水を添加すると固体が得られ、これを調製ＨＰＬＣによって精製して１１４を得た。NMR: (CDCl3): 3.81 (s, 3H, CH3), 4.18 (s, 3H, CH3), 7.02-7.04 (m, 2H, 2×ArH), 7.09 (m, H, ArH), 7.44-7.52 (m, 2H, 2×ArH), 7.70 (d, H, ArH, J=9Hz), 8.16 (s, H, ArH), 8.22 (d, H, ArH, J=6.9Hz), 8.34 (s, H, ArH), 13.17 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=373.24
【実施例２３】
【０２４９】
５−（４−（３−メトキシフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン１１５
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１１５が得られた。NMR: (CDCl3): 3.84 (s, CH3), 4.01 (s, CH3), 6.72 (dd, H, ArH, J=2.1, 8.28), 7:04 (d, H, ArH, J=8.2), 7.35 (t, H, ArH, J=8), 7.47 (d, H, ArH, J=8), 7.72 (s, H, NH), 8.06 (s, H, NH), 8:18 (dd, H, ArH, J=1.4, 8.3), 8.25 (s, H, NH), 10.03 (s, H, ArH), 10.81 (s, H, ArH), 10.86 (s, H, ArH). MS: (ESI+) MH+=388.21
【実施例２４】
【０２５０】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１１６
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、５−キノリンボロン酸と反応させた。シリカで精製すると１１６が得られた。NMR: (CDCl3): 3.80 (s, CH3), 4:13 (s, CH3), 6.88 (dd, H, ArH, J=2.3, 8.3), 7.07 (d, H, ArH, J=6.18), 7.22 (s, H, NH), 7.35 (t, H, ArH, J=8.1), 7.44-7.51 (m, 3H, 3×ArH), 7.85 (t; H, ArH, J=8.4), 8.25 (d, H, ArH, J=8.4), 8.29 (dd, H, ArH, J=1.1, 8.3), 8.98 (dd, H, ArH, J=1.7, 4.1), 9.26 (d, H, ArH, J=8.6). MS: (ESI+) MH+=383.21
【実施例２５】
【０２５１】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１１７
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、キノリン−３−ボロン酸と反応させた。シリカで精製すると１１７が得られた。NMR: (CDCl3): 3.90 (s, 3H, CH3), 4.17 (s, 3H, CH3), 6.90 (dd, H, ArH, J=2.4, 8.32), 7.20 (d, H, ArH, J=7.92), 7.35 (d, H, ArH, J=11.36), 7.41 (t, H, ArH, J=8.11), 7.51 (s, H, NH), 7.62 (t, H, ArH, J=7.51), 7.79 (t, H, ArH, J=6.970, 8.00 (d, H, ArH, J=8.12), 8.20 (d, H, ArH, J=8.43), 9.30 (d, H, ArH, J=1.8), 10.07 (d, H, ArH, J=2.09). MS: (ESI+) MH+=383.23
【実施例２６】
【０２５２】
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１１８
【０２５３】
【化２６】
0005608099.tif 000048
【０２５４】
一般手順Ａを使用して、（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミンを、２−アミノ−ピリミジンボロン酸ピナコールエステルと反応させ、１１８を得た。NMR (CDCl3): 2.74 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.28 (2H, br), 6.76 (1H, d), 6.99 (1H, br), 7.35 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.55 (1H, s), 9.38 (2H, s). MS: MH+ 363.22 (25%)
【実施例２７】
【０２５５】
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１１９
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１１９が得られた。NMR: (CDCl3): 3.88 (s, 3H, CH3), 4.10 (s, 3H, CH3), 6.07 (s, 2H, CH2), 6.86 (dd, H, ArH, J=1.81, 8.3), 6.93 (d, H, ArH, J=8.2), 7.13 (m, 2H, 2×ArH), 7.33 (s, H, NH), 7.38 (t, H, ArH, J=8.11), 7.47 (s, H, ArH), 8.06 (d, H, ArH, J=1.54), 8.17 (dd, H, ArH, J=1.63, 8.21). MS: (ESI+)MH+=376.18.
【実施例２８】
【０２５６】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２０
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、３−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１２０が得られた。NMR: (CDCl3): 2.80 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.06 (s, 3H, CH3), 6.86 (dd, H, ArH, J=1.7, 8.29), 7.14 (dd, H, ArH, J=1.2, 7.89), 7.25 (s, H, ArH), 7.36 (t, H, ArH, J=8.11), 7.44 (s, H, ArH), 8.32 (s, H, ArH). MS: (ESI+) MH+=336.24
【実施例２９】
【０２５７】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２１
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１２１が得られた。NMR: (CDCl3): 3.91 (s, 3H, CH3), 4.15 (s, 3H, CH3), 6.66 (m, H, ArH), 6.89 (m, H, ArH), 7.17 (m, H, ArH), 7.24 (s, H, ArH), 7.38-7.42 (m, 3H, 3×ArH), 7.51 (s, H, ArH), 9.04 (sbr, H, NH), 9.13 (m, H, ArH), 9.56 (m, H, ArH). MS: (ESI+) MH+=372.25
【実施例３０】
【０２５８】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２２
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１２２が得られた。NMR: (CDCl3): 3.88 (s, 3H, CH3), 4.19 (s, 3H, CH3), 6.88-6.91 (m, H, ArH), 7.16-7.18 (m, H, ArH), 7.31 (sbr, H, NH), 7.40 (t. H, ArH, J=8.1Hz), 7.50 (s, H, ArH), 7.55 (t. H, ArH, J=4Hz), 7.65 (d, H, ArH, J=8.3Hz), 8.45 (d, H, ArH, J=7.49Hz), 9.17 (s, H, ArH) 10.2 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=372.25
【実施例３１】
【０２５９】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２３
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１２３が得られた。NMR: (CDCl3): 3.89 (s, 3H, CH3), 4.14 (s, 3H, CH3), 6.89-6.92 (m, H, ArH), 7.16 (m, H, ArH), 7.25 (s, H, ArH), 7..41 (t, H, ArH, J=8.1 HZ), 7.49 (sbr, H, NH), 8.39 (dd, 2H, 2×ArH, J=1.5Hz, 4.5Hz), 8.80 (dd, 2H, 2×ArH, J=1.5Hz, 4.5Hz). MS: (ESI+) MH+=333.24
【実施例３２】
【０２６０】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２４
一般手順Ａを使用して、実施例４からの６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６を、ピリジン−３−ボロン酸と反応させた。シリカで精製すると１２４が得られた。NMR: (CDCl3): 3.88 (s, 3H, CH3), 4.13 (s, 3H, CH3), 6.88-6.90 (m, H, ArH), 7.16 (m, H, ArH), 7.30 (s, H, ArH), 7.38-7.46 (m, 2H, 2×ArH), 7.50 (sbr, H, NH), 8.72 (m, H, ArH), 8.79-8.82 (m, H, ArH) 9.76 (m, H, ArH). MS: (ESI+) MH+=333.24
【実施例３３】
【０２６１】
５−（４−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン１２５
【０２６２】
【化２７】
0005608099.tif 000049
【０２６３】
一般手順Ａによって、６−クロロ−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングした。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、４７．３ｍｇの１２５を得た。ＭＳ（Ｑ１）３４９．２（Ｍ）＋
【実施例３４】
【０２６４】
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２６
一般手順Ａによって、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（８０ｍｇ）を、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルとカップリングし、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４５ｍｇの１２６を得た。ＭＳ（Ｑ１）３４８．２（Ｍ）＋。
【実施例３５】
【０２６５】
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２７
【０２６６】
【化２８】
0005608099.tif 000050
【０２６７】
一般手順Ａによって、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェニル）−アミン（８０ｍｇ）を、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングした。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、８．９ｍｇの１２７を得た。ＭＳ（Ｑ１）３４９．２（Ｍ）＋。
【実施例３６】
【０２６８】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２８
一般手順Ｂによる３−（メチルスルホニル）ベンジルアミンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−アミンを得た。
【０２６９】
【化２９】
0005608099.tif 000051
【０２７０】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１２８が得られた。NMR (CDCl3) 3.03 (s, 3H, CH3), 4.20 (s, 3H, CH3), 5.13 (d, H, ArH, J=5.95Hz), 5.84 (sbr, H, NH), 7.51-7.65 (m, 3H, 3×ArH), 7.79 (d, H, ArH, J=7.72Hz), 7.91 (d, H, ArH, J=7.77Hz), 7.93 (s, H, ArH), 8.09 (s, H, ArH), 8.39 (d, H, ArH, J=7.28Hz), 9.04 (s, H, ArH), 10.13 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=434.10
【実施例３７】
【０２７１】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１２９
一般手順Ｂによる３−アミノメチルピリジンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを得た。
【０２７２】
【化３０】
0005608099.tif 000052
【０２７３】
一般手順Ａにおいて、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１２９が得られた。NMR (CDCl3) 4.10 (s, 3H, CH3), 4.98 (d, 2H, CH2, J=5.81Hz), 5.60 (sbr, H, NH), 7.21-7.24 (m, H, ArH), 7.42-7.46 (m, H, ArH), 7.55 (d, H, ArH, J=8.29Hz), 7.73 (d, H, ArH, J=7.90Hz), 7.82 (s, H, ArH), 8.33 (d, H, ArH, J=7.27Hz), 8.51 (m, H, ArH), 8.67 (m, H, ArH), 9.05 (s, H, ArH), 10.05 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=357.14
【実施例３８】
【０２７４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１３０
一般手順Ｂによる２−メトキシエチルアミンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミンを得た。
【０２７５】
【化３１】
0005608099.tif 000053
【０２７６】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１３０が得られた。NMR: (CDCl3): 3.48 (s, 3H, CH3), 3.77 (t, H, ArH, J=5.13Hz), 4.04 (m, 2H, CH2), 4.18 (s, 3H, CH3), 5.80 (sbr, H, NH), 7.53 (t, H, ArH, J=7.29Hz), 7.63 (d, H, ArH, J=8.29HZ), 7.95 (s, H, ArH), 8.43 (d, H, ArH, J=7.24Hz), 9.17 (s, H, ArH), 10.2 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=324.14
【実施例３９】
【０２７７】
Ｎ１−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン１３１
一般手順ＢによるＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンを得た。
【０２７８】
【化３２】
0005608099.tif 000054
【０２７９】
一般手順Ａにおいて、Ｎ−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１３１が得られた。NMR: (CDCl3): 2.38 (s, 6H, 2×CH3), 2.73 (t, 2H, CH2, J=7.17Hz), 3.54 (s, 3H, CH3), 4.08 (m, 2H, CH2), 4.17 (s, 3H, CH3), 7.52 (t, H, ArH, J=7.77Hz), 7.60 (d, H, ArH, J=8.27Hz), 8.01 (s, H, ArH), 8.42 (d, H, ArH, J=7.23Hz), 9.19 (s, H, ArH), 10.35 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=351.18
【実施例４０】
【０２８０】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１３２
一般手順Ｂによる４−アミノベラトロールと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミンを得た。
【０２８１】
【化３３】
0005608099.tif 000055
【０２８２】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。水を添加すると固体を得、これを調製ＨＰＬＣによって精製して１３２を得た。NMR: (CDCl3): 3.81 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, H, ArH), 4.07 (s, 3H, CH3), 6.88 (d, H, ArH, J=8.52Hz), 7.00 (dd, H, ArH, J=2.41Hz, 8.46Hz), 7.15-7.18 (m, 2H, 2×ArH), 7.43-7.47 (m, H, ArH), 7.54-7.56 (m, H, ArH), 8.33 (d, H, ArH, J=7.26Hz), 9.08 (s, H, ArH), 10.1 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=402.14
【実施例４１】
【０２８３】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１３３
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１３３を得た。NMR (CDCl3): 3.30 (2H, t), 4.23 (3H, s), 4.99 (2H, t), 7.26-7.31 (1H, m), 7.56 (1H, t), 7.66-7.72 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.67 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.20 (1H; br). MS: MH+ 372.16 (100%)
【実施例４２】
【０２８４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１３４
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１３４を得た。NMR (DMSO): 4.17 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.45-7.48 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.77 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.85 (1H, s), 9.03 (1H, s), 13.30 (1H, br). MS: MH+ 358.11 (65%).
【実施例４３】
【０２８５】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１３５
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１３５を得た。NMR (CDCL3): 3.08 (3H, s), 4.26 (3H, s), 5.92 (2H, s), 7.57 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.12 (1H, s), 8.45 (1H, d), 9.12 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 435.08 (100%)
【実施例４４】
【０２８６】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１３６
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１３６を得た。NMR (CDCl3): 3.21 (3H, s), 4.35 (3H, s), 7.63 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.91 (1H, t), 8.22 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.67-8.71 (2H, m), 8.96 (1H, s), 9.26 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 404.17 (5%), MH+AcN 446.10 (100%)
【実施例４５】
【０２８７】
４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１３７
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１３７を得た。NMR (CDCl3): 3.10 (3H, br), 3.21 (3H, br), 4.33 (3H, s), 7.62 (1H, t), 7.71 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.42 (2H, d), 8.68 (1H, d), 9.29 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 398.18 (5%), MH+AcN 439.19 (100%)
【実施例４６】
【０２８８】
４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド１３８
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１３８を得た。NMR (CDCl3): 2.85 (6H, s), 4.35 (3H, s), 7.63 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.08 (2H, d), 8.41 (1H, s), 8.54 (2H, d), 8.69 (1H, d), 9.28 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 434.18 (5%), MH+AcN 475.11 (100%)
【実施例４７】
【０２８９】
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１３９
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１３９を得た。NMR (CDCl3): 4.30 (3H, s), 6.14 (2H, s), 7.08 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.66 (1H, d), 9.28 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 371.26 (30%)
【実施例４８】
【０２９０】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１４０
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１４０を得た。NMR (CDCl3): 4.33 (3H, s), 7.63 (1H, t), 7.71-7.76 (2H, m), 8.22 (1H, dd), 8.38 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.67 (1H, d), 9.25 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+AcN 436.11 (100%)
【実施例４９】
【０２９１】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４１
【０２９２】
【化３４】
0005608099.tif 000056
【０２９３】
一般手順Ａを使用して、（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシフェニル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させ、１４１を得た。NMR (CDCl3): 2.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.79 (1H, dd), 7.02 (1H, br. s), 7.25 (1H, m), 7.37 (1H, t), 7.54. (1H, t), 7.63-7.68 (2H, m), 8.45 (1H, d), 9.10 (1H, s), 10.11 (1H, br). MS: MH+ 386.20 (100%)
【実施例５０】
【０２９４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４２
【０２９５】
【化３５】
0005608099.tif 000057
【０２９６】
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（メチルスルホニル）アニリン（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２当量、７６８ｍｇ）およびＤＭＡＰ（触媒）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ／ブライン抽出およびカラムクロマトグラフィーによって、（４−メタンスルホニル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（２８０ｍｇ）として得た。
【０２９７】
【化３６】
0005608099.tif 000058
【０２９８】
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（４−メタンスルホニル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％懸濁液、１．４当量、３３．３ｍｇ）を０℃で加えた。発泡が止んだ後、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５（１１３ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩室温に温めた。ＤＣＭ／ブライン抽出によって粗（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これを一般手順Ａにおいてインダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させ、１４２をベージュ色の固体（１１８ｍｇ）として得た。NMR (d6-DMSO): 3.24 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.56 (1H, t), 7.74 (1H, d), 8.01 (2H, d), 8.28 (2H, d), 8.32 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.54 (1H, br), 13.25 (1H, br). MS: MH+ 420.13
【実施例５１】
【０２９９】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４３
一般手順Ｂによる２−フェノキシエチルアミンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンを得た。
【０３００】
【化３７】
0005608099.tif 000059
【０３０１】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。調製ＨＰＬＣによる精製によって、１４３を得た。NMR (CDCl3) 4.19 (s, 3H, CH3), 4.27 (m, 2H, CH2), 4.36 (m, 2H, CH3), 5.83 (sbr, H, NH), 7.00 (m, 3H, 3×ArH), 7.32 (m, 2H, 2×ArH), 7.55 (m, H, ArH), 7.64 (m, H, ArH), 7.96 (s, H, ArH), 8.45 (d, H, ArH, J=7.23Hz0, 9.18 (s, H, ArH), 10.16 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=386.19
【実施例５２】
【０３０２】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４４
一般手順Ｂによる３−（２−アミノエチル）ピリジンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンを得た。
【０３０３】
【化３８】
0005608099.tif 000060
【０３０４】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。調製ＨＰＬＣによる精製によって、１４４を得た。NMR (CDCl3) 3.08 (t, H, CH2, J=7.06Hz), 4.01 (m, 2H, CH2), 4.09 (s, 3H, CH3), 5.4 (sbr, H, NH), 7.20 (m, H, ArH), 7.46 (m, H, ArH), 7.55 (m, 2H, 2×ArH), 7.84 (s, H, ArH), 8.35 (d, H, ArH, J=7.21Hz), 8.45 (m, H, ArH), 8.50 (s, H, ArH), 10.13 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=371.15
【実施例５３】
【０３０５】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１４５
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１４５を得た。NMR (CDCl3): 3.35 (2H, t), 4.23 (3H, s), 5.00 (2H, t), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54-7.59 (3H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.47 (1H, d), 9.18 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 439.12 (35%), MH+AcN 480.19 (100%)
【実施例５４】
【０３０６】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−フェネトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１４６
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１４６を得た。NMR (CDCl3): 3.30 (2H, t), 4.23 (3H, s), 4.98 (2H, t), 7.27-7.31 (1H, m), 7.35-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, t), 7.67 (1H, d), 8.06 (1H, s), 8.49 (1H, d), 9.19 (1H, s), 10.10 (1H, br). MS: MH+ 371.13 (50%), MH+AcN 412.12 (100%)
【実施例５５】
【０３０７】
１−エチル−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４７
【０３０８】
【化３９】
0005608099.tif 000061
【０３０９】
一般手順Ｂを使用して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５ｂを、ｍ−アニシジンと反応させ、（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミンを得、これを一般手順Ａを使用してインダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させ、１４７を得た。NMR (CDCl3): 1.62 (3H, t), 3.88 (3H, s), 4.62 (2H, q), 6.89 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.51 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.64 (1H, d), 8.45 (1H, d), 9.16 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 386.19 (100%)
【実施例５６】
【０３１０】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１４８
一般手順ＢによるＮ−メチルピペラジンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、６−クロロ−１−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３１１】
【化４０】
0005608099.tif 000062
【０３１２】
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−１−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１４８が得られた。NMR (CDCl3): 2.41 (3H, s), 2.60-2.66 (4H, m), 4.15-4.19 (7H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.00 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.13 (1H, s). MS: (ESI+) MH+=349
【実施例５７】
【０３１３】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１４９
一般手順Ｂによる１−メタンスルホニル−ピペラジンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、６−クロロ−４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３１４】
【化４１】
0005608099.tif 000063
【０３１５】
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１４９が得られた。NMR: (DMSO) 2.98 (3H, s), 3.35-3.40 (4H, m), 4.11 (3H, s), 4.18-4.22 (4H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.95 (1H, s). 13.20 (1H, s). MS: (ESI+) MH+=413
【実施例５８】
【０３１６】
４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｓ−ジオキソチオモルホリン１５０
一般手順Ｂによるチオモルホリン−１，１−ジオキシドと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応によって、６−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３１７】
【化４２】
0005608099.tif 000064
【０３１８】
一般手順Ａを使用して、６−クロロ−４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１５０が得られた。NMR: (DMSO) 3.45-3.50 (4H, m), 4.11 (3H, s), 4.45-4.50 (4H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.95 (1H, s). 13.20 (1H, s). MS: (ESI+) MH+=425
【実施例５９】
【０３１９】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１５１
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１５１を得た。NMR (CDCl3): 3.52 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.23 (3H, s), 4.94 (2H, t), 7.56 (1H, t), 7.67 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, d), 9.18 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 325.12 (20%), 366.15 (100%)
【実施例６０】
【０３２０】
４−（ベンジルオキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１５２
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１５２を得た。NMR (CDCl3): 4.24 (3H, s), 5.84 (2H, s), 7.38-7.47 (3H, m), 7.56-7.60 (3H, m), 7.68 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.52 (1H, d), 9.18 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 357.12 (35%), MH+ AcN 398.15 (100%)
【実施例６１】
【０３２１】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１５３
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１５３を得た。NMR (CDCl3): 3.84 (3H, s), 4.24 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.93 (1H, dd), 7.15-7.19 (2H, m), 7.36 (1H, t), 7.57 (1H, t), 7.67 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.52 (1H, d), 9.19 (1H, s), 10.15 (1H, br). MS: MH+ 387.14 (100%)
【実施例６２】
【０３２２】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１５４
一般手順Ｂによって、４−アミノテトラヒドロピランと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応物を、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンに変換した。
【０３２３】
【化４３】
0005608099.tif 000065
【０３２４】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１５４が得られた。NMR (CDCl3) 1.70-1.80 (m, 2H, CH2), 2.24-2.27 (m, 2H, CH2), 3.67-3.73 (m, 2H, CH2), 4.11-4.14 (m, 2H, CH2), 4.18 (s, 3H, CH3), 4.55 (m, H, CH), 5.32 (sbr, H, NH), 7.55 (t, H, ArH, J=7.76Hz), 7.63 (d, H, ArH, J=8.27Hz), 7.92 (s, H, ArH), 8.40 (d, H, ArH, J=7.23Hz), 9.16 (s, H, ArH), 10.22 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=350.16
【実施例６３】
【０３２５】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１５５
一般手順Ｂにより、４−（２−アミノエチル）モルホリンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応物を、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンに変換した。
【０３２６】
【化４４】
0005608099.tif 000066
【０３２７】
一般手順Ａにおいて、（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製すると１５５が得られた。NMR (CDCl3) 2.50 (m, 4H, 2×CH2), 2.70 (t, 2H, CH2, J=5.95Hz), 3.71 (m, 4H, 2×CH2), 3.80 (m, 2H, CH2), 4.08 (s, 3H, CH3), 3.05 (sbr, H, NH), 7.44 (t, H, ArH, J=7.32Hz), 7.54 (d, H, ArH, J=XXHz), 7.87 (s, H, ArH), 8.35 (m, H, ArH), 9.08 (s, H, NH). MS: (ESI+) MH+=379.17
【実施例６４】
【０３２８】
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１５６
一般手順Ｂによって、３，４−（メチレンジオキシ）アニリンと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応物を、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンに変換した。
【０３２９】
【化４５】
0005608099.tif 000067
【０３３０】
一般手順Ａにおいて、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。水を加えると固体を得、これを調製ＨＰＬＣおよび磨砕によって精製して１５６を得た。NMR: (CDCl3): 3.52 (s, 3H, CH3), 4.17 (s, 3H, CH3), 6.10 (s, 2H, CH2), 6.92 (d, H, ArH, J=8.16Hz), 7.00 (d, H, ArH, J=8.16Hz), 7.10 (s, H, ArH), 7.16 (sbr, H, NH), 7.23 (s, H, ArH), 7.55 (t, H, ArH, J=8.17Hz), 7.64 (d, H, ArH, J=8.31Hz0, 8.41 (d, H, ArH, J=7.26Hz), 9.16 (s, H, ArH), 10.20 (sbr, H, NH). MS: (ESI+) MH+=386.04
【実施例６５】
【０３３１】
Ｎ−（４−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド１５７
一般手順Ｂによって、４−アミノアセトアニリドと４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５との反応物を、Ｎ−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドに変換した。
【０３３２】
【化４６】
0005608099.tif 000068
【０３３３】
一般手順Ａにおいて、Ｎ−［４−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドを、インダゾールボロン酸ピナコールエステルと反応させた。シリカで精製し磨砕すると１５７が得られた。NMR: (CDCl3): 2.08 (s, 3H, CH3), 4.17 (s, 3H, CH3), 7.51 (t, H, ArH, J=7.77Hz), 7.69 (m, 3H, 3×ArH), 7.78 (m, 2H, 2×ArH), 8.28 (d, H, ArH, J=7.26Hz), 8.17 (sbr, H, NH), 8.93 (s, H, ArH), 9.98 (s, H, ArH), 10.07 (s, H, ArH), 13.18 (s, H, ArH). MS: (ESI+) MH+=399.13
【実施例６６】
【０３３４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１５８
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、１５８を得た。NMR (CDCl3): 2.23 (2H, 五重線), 2.84 (2H, t), 4.14 (3H, s), 4.72 (2H, t), 7.14-7.26 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.48 (1H, s), 9.07 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 386.11 (100%)
【実施例６７】
【０３３５】
３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５９
一般手順Ｅおよび一般手順Ａによって、１５９を得た。NMR (CDCl3): 3.14 (3H, br), 3.22 (3H, br), 4.33 (3H, s), 7.61 (1H, t), 7.69-7.74 (3H, m), 8.40-8.45 (3H, m), 8.68 (1H, d), 9.27 (1H, s), 10.20 (1H, br). MS: MH+ 398.16 (100%).
【実施例６８】
【０３３６】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１６０
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６０を得た。
【実施例６９】
【０３３７】
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１６１
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６１を得た。
【実施例７０】
【０３３８】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１６２
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６２を得た。
【実施例７１】
【０３３９】
１−（３−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）ピロリジン−２−オン１６３
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６３を得た。
【実施例７２】
【０３４０】
４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１６４
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６４を得た。
【実施例７３】
【０３４１】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１６５
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６５を得た。
【実施例７４】
【０３４２】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１６６
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６６を得た。
【実施例７５】
【０３４３】
１−（２−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン１６７
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６７を得た。
【実施例７６】
【０３４４】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１６８
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６８を得た。
【実施例７７】
【０３４５】
Ｎ１−（６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン１６９
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１６９を得た。
【実施例７８】
【０３４６】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１７０
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１７０を得た。
【実施例７９】
【０３４７】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１７１
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１７１を得た。
【実施例８０】
【０３４８】
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１７２
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１７２を得た。
【実施例８１】
【０３４９】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１７３
一般手順Ｂおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１７３を得た。
【実施例８２】
【０３５０】
６−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１７４
一般手順Ｄおよび一般手順Ａによって、４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン５を変換し、１７４を得た。
【実施例８３】
【０３５１】
ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：最初の偏光実験を、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ９６−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％Ｃｈａｐｓ、および１ｍＭのＤＴＴ）中の２０μｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を、１０ｍＭ最終濃度のＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）に加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ５０値を得た。この実験はまた、阻害剤によるそれに続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
【０３５２】
ＰＩＰ２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光緩衝液中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含有するウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量ｐｒｏｘｉ  ｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＣＡ．）でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ５０値を得た。
【０３５３】
代わりに、精製した組換え酵素およびＡＴＰを１μＭの濃度で使用した放射測定アッセイにおいてＰＩ３Ｋの阻害を決定した。式Ｉの化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによって反応を終わらせた。シグモイド用量反応曲線の当てはめ（可変勾配）を使用して、ＩＣ５０値をそれに続いて決定した。
【実施例８４】
【０３５４】
インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の有効性を、下記のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：５４８５〜５４８８）：
１．培地中に約１０４個の細胞（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、またはＭＤＭＢ３６１．１）を含有する１００μｌ分量の細胞培養物を、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れた。
２．培地を含有し細胞を有さない対照ウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに加え、３〜５日間インキュベートした。
４．プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５．各ウェル中にある細胞培養培地の容量と等しい容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光量としてグラフで報告した。
【０３５５】
代わりに、細胞を９６ウェルプレートに最適な密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。それに続いて、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートし、その後５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。
【実施例８５】
【０３５６】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞を、１×１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート上に播き、２０日間培養する。化合物透過性の評価を続いて行う。化合物を細胞単層の頂端膜側（Ａ）に付着させ、基底外側（Ｂ）コンパートメントへの化合物の透過を測定した。これを反対方向（Ｂ−Ａ）で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Ｐａｐｐを計算する。化合物は、確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づいた低い（Ｐａｐｐ＜／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）または高い（Ｐａｐｐ＞／＝１．０×１０６ｃｍ／ｓ）吸着電位に分類する。
【０３５７】
化合物の能動拡散を生じる能力を評価するために、頂端膜側（Ａ）から基底外側（Ｂ）への輸送と比較したＢからＡへの輸送の比率を決定した。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値は、能動細胞拡散の発生を示している。
【実施例８６】
【０３５８】
肝細胞クリアランス
凍結保存したヒト肝細胞の懸濁液を使用する。０．５×１０６個の生細胞／ｍＬの細胞密度にて１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度でインキュベーションを行う。インキュベーション中のＤＭＳＯの最終濃度は、約０．２５％である。対照インキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素分解を明らかにする。２連の試料（５０μＬ）を、０分、５分、１０分、２０分、４０分および６０分（対照試料は６０分のみ）でインキュベーション混合物から取り出し、ＭｅＯＨ含有内部標準（１００μＬ）に加え、反応を終了させる。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用してもよい。試料を遠心分離し、各時点での上清をＬＣ−ＭＳＭＳによる分析のためにプールする。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を下記のように計算する。ＣＬｉｎｔ（μｌ／分／百万個の細胞）＝Ｖｘｋ（式中、ｋは、時間に対してプロットしたｌｎ濃度のグラジエントから得た排出速度定数であり、Ｖは、インキュベーション容量から算出される容量用語であり、μＬ１０６細胞−１として表される）。
【実施例８７】
【０３５９】
シトクロムＰ４５０阻害
式Ｉの化合物は、約１０種の濃度で２連でＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃｌ９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングしてもよく、最高濃度は約１００μＭである。標準的阻害剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を、対照として使用してもよい。蛍光モードのＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用してプレートを読み取ってもよい。
【実施例８８】
【０３６０】
シトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから単離したばかりのヒト肝細胞は、３つの濃度の式Ｉの化合物の添加の前に約４８時間培養してもよく、７２時間インキュベートする。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前に３０分間および１時間加える。７２時間で、細胞および培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量化する。実験は、１つの濃度で３連でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導物質を使用することによって調節する。
【実施例８９】
【０３６１】
血漿タンパク質結合
式Ｉの化合物の溶液（５μｍ、０．５％ＤＭＳＯ最終濃度）を、緩衝液および１０％血漿（緩衝液中のｖ／ｖ）中で調製する。９６ウェルＨＴ透析プレートは、半透性セルロース膜によって各ウェルを２つに分割するように構成する。緩衝液を膜の１つの側に加え、血漿溶液を他の側に加える。次いで、３７℃で２時間に亘り３連でインキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有および血漿含有）に合わせ、次いで血漿非含有（６つのポイント）および血漿含有溶液（７つのポイント）についての２セットの較正標準を使用してＬＣ−ＭＳＭＳによって分析する。化合物についての遊離画分値を計算する。
【実施例９０】
【０３６２】
ｈＥＲＧチャネル遮断
式Ｉの化合物は、確立したフラックス法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現しているＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウムフラックスを調節する能力について評価する。ＲｂＣｌを含有する培地中で細胞を調製し、９６ウェルプレートに播き、一晩増殖させて、単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを３×１００μＬのプレインキュベーション緩衝液（低［Ｋ＋］を含有）で室温にて洗浄することによってフラックス実験を開始する。最後の吸引後、５０μＬの操作用ストック（２×）化合物を各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。次いで、５０μＬの刺激緩衝液（高［Ｋ＋］を含有）を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。次いで、細胞プレートを室温でさらに１０分間インキュベートする。次いで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分析によって分析する。化合物を、１００μＭの最高濃度からの１０ポイント２連のＩＣ５０曲線（ｎ＝２）としてスクリーニングする。
【０３６３】
上記の説明は、本発明の原理の例示としてのみ考慮される。さらに、多くの修正および変更が当業者にとって容易に明らかであるため、本発明を上記に示したような正確な構成および方法に限定することは望ましくない。したがって、全ての適切な修正および均等物は、下記の特許請求の範囲によって定義されているように、本発明の範囲内にあると考えてよい。
【０３６４】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含めた（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、表示された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはその群の存在または添加を除外しない。