(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オロパタジン、糖類、崩壊剤を含み、
結晶セルロースを含まず、
直接圧縮法により製造されるオロパタジン固形製剤。
【請求項２】
錠剤である請求項１記載のオロパタジン固形製剤。
【請求項３】
直接打錠法により製造される請求項２記載のオロパタジン固形製剤。
【請求項４】
前記糖類は、乳糖である請求項１から３のいずれか一項に記載のオロパタジン固形製剤。
【請求項５】
前記崩壊剤は、セルロース誘導体である請求項１から４のいずれか一項に記載のオロパタジン固形製剤。
【請求項６】
前記セルロース誘導体は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である請求項５記載のオロパタジン固形製剤。
【請求項７】
オロパタジン、糖類、崩壊剤を含み、結晶セルロースを含まない原料粉末混合体を、直接打錠する工程を少なくとも行うオロパタジン錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オロパタジン固形製剤に関する。より詳しくは、安定性の高いオロパタジン固形製剤および安定性の高いオロパタジン錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活環境の変化、食生活の変化、抗原に対する過剰暴露、遺伝などを原因としたアレルギー疾患が急増している。アレルギー疾患とは、特定の抗原に対して、免疫反応が過剰に起こる疾患の総称であり、例えば、喘息、花粉症などのアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、などが挙げられる。
【０００３】
このようなアレルギー疾患の治療効果を示す物質として、オロパタジンが知られている（特許文献１）。オロパタジンは、喘息、花粉症などのアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒(湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑)、などに有効であることが報告されている（特許文献２）。
【０００４】
現在、オロパタジン製剤は、錠剤の形態で市販されているが、オロパタジンは、光による不安定性や、経口投与用の医薬品製剤の製造に多用される賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤等の添加物の添加により保存時に経時的に分解されることが知られており、現在市販されている錠剤も、光安定性を向上させるためにフィルムで被覆されているのが実情である。
【０００５】
オロパタジン製剤の安定性を高める技術として、特許文献３には、乳糖および結晶セルロースをベースとした処方に、セルロース誘導体を添加することにより、オロパタジン製剤の安定性を高める技術が提案されている。
【０００６】
また、特許文献４には、パウダーコーティング法により、所定の核被覆層でオロパタジン固形製剤をコーティングすることにより、光安定性等の保存安定性を高める技術が提案されている。
【０００７】
更に、特許文献５には、オロパタジン素製剤１００重量部に対して０．６重量部以上の遮光剤を含有する皮膜またはカプセルで、オロパタジン固形製剤を被覆することにより、光安定性等の保存安定性を高める技術が提案されている。
【０００８】
通常、オロパタジン錠剤は、オロパタジンに各種添加剤を混合し、造粒した後、乾燥して打錠するという、間接打錠法（乾式圧縮法、湿式圧縮法）を用いて製造される。錠剤の製造方法としては、間接打錠法の他に、造粒を行うことなく打錠を行う直接打錠法（直接圧縮法）があるが、オロパタジン錠剤の製造において、直接打錠法（直接圧縮法）が用いられたという報告はない。
【０００９】
直接打錠法（直接圧縮法）を用いて錠剤を製造する場合には、適切な賦形剤を使用しなければ、硬度が不足したり、崩壊性が悪くなったりする場合があるため、賦形剤の選択は非常に重要である。例えば、特許文献６には、直接打錠用賦形剤として最も優れているものは、結晶セルロースであるとの報告がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭６３−１０７８４号公報
【特許文献２】ＥＰ２３５７９６
【特許文献３】特開平１１−３５４６０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００５／０９７０７０
【特許文献５】ＷＯ２００５／０９７１０４
【特許文献６】特開昭５９−１３０８２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述の通り、オロパタジン製剤は、高いアレルギー疾患治療効果を示す一方で、製剤としての安定性が低いという問題がある。この問題に対し、前記のような様々な技術が提案されているが、得られるオロパタジン錠剤の光安定性・苛酷安定性等は、充分なものではなかった。これは、前記の通り、市販されているオロパタジン製剤が、フィルムで被覆されたフィルムコーティング錠であることからもうかがえる。
【００１２】
そこで、本発明では、オロパタジン製剤の良好な溶出性を維持したまま、安定性を向上させる新規な技術を提供することを主目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、オロパタジン固形製剤の安定性を向上させるために鋭意研究を行った結果、従来、必須とされていた賦形剤について、発想を全く転換することにより、従来にない安定性を示すオロパタジン固形製剤を見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１４】
即ち、本発明では、まず、オロパタジン、糖類、崩壊剤を含み、
結晶セルロースを含まず、
直接圧縮法により製造されるオロパタジン固形製剤を提供する。
従来、オロパタジン製剤の安定性向上には、結晶セルロースが必須と考えられていたが（特許文献３）、本発明においては、敢えて結晶セルロースを含有させないことにより、オロパタジン製剤の安定性を向上させることが見出された。
本発明に係るオロパタジン固形製剤の具体的な剤型は特に限定されないが、本発明においては特に、錠剤とすることが好ましい。
本発明に係るオロパタジン固形製剤の剤型を錠剤とする場合、その製造方法としては、直接打錠法を用いることが好ましい。
本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いる糖類の種類も、本発明の効果を損なわなければ特に限定されないが、本発明では特に、乳糖を用いることが好ましい。
また、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いる崩壊剤の種類も、本発明の効果を損なわなければ特に限定されないが、本発明では特に、セルロース誘導体を用いることが好ましい。
この場合、セルロース誘導体の種類も、本発明の効果を損なわなければ特に限定されないが、本発明では特に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を用いることが好ましい。
【００１５】
本発明では、次に、オロパタジン、糖類、崩壊剤を含み、結晶セルロースを含まない原料粉末混合体を、直接打錠する工程を少なくとも行うオロパタジン錠剤の製造方法を提供する。
本発明に係る製造方法では、結晶セルロースを用いずに、直接打錠法を行うにも関わらず、製造されるオロパタジン錠剤の安定性を高めることが可能であり、硬度や崩壊性等の物性が良好な錠剤を得ることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、オロパタジン製剤の良好な溶出性を維持したまま、安定性を飛躍的に向上させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実験１において、実施例１〜６および比較例１に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図２】実験２において、実施例１、２、７に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図３】実験２において、実施例３、４、８に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図４】実験２において、実施例５、６、９に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図５】実験２において、実施例１０、１２、１３に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図６】実験２において、実施例１１、１４、１５に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図７】実験３において、実施例１０および比較例２に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図８】実験３において、実施例１１よび比較例３に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図９】実験４において、実施例１６〜２０に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図１０】実験５において、実施例７〜１１に係るオロパタジン固形製剤のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図１１】実験６において、実施例１、２、７および比較例１に係るオロパタジン固形製剤の溶出率を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図１２】実験６において、実施例３、４、８および比較例１に係るオロパタジン固形製剤の溶出率を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図１３】実験６において、実施例５、６、９および比較例１に係るオロパタジン固形製剤の溶出率を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図１４】実験６において、実施例１０、１２、１３および比較例１、２に係るオロパタジン固形製剤の溶出率を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【図１５】実験６において、実施例１１、１４、１５および比較例１、３に係るオロパタジン固形製剤の溶出率を測定した結果を示す図面代用グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を実施するための好適な形態について詳細に説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【００１９】
＜オロパタジン固形製剤＞
本発明に係るオロパタジン固形製剤は、オロパタジン、糖類、崩壊剤を含み、結晶セルロースを含まないことを特徴とする。前述の通り、従来の技術常識からすると、オロパタジン固形製剤を製造するには、賦形剤として結晶セルロースが第一選択されるのが当然である（特許文献６参照）。現に、オロパタジン製剤の安定性を高めるために、結晶セルロース賦形剤として用いることが公知技術となっている（特許文献３参照）。このように、結晶セルロースは、医薬品の安定性に影響を及ぼす報告はほとんどなく、結晶セルロースは良好な賦形剤として医薬品に多用されているものである。
【００２０】
しかしながら、本発明者らは、オロパタジン固形製剤に結晶セルロースを用いたところ、意外にも安定性の低下が見られること、逆に、オロパタジン固形製剤においては結晶セルロースを用いないことにより、安定性が向上することを見出した。以下、本発明に係るオロパタジン固形製剤に含有する各成分、および剤型などについて詳細に説明する。
【００２１】
（１）オロパタジン
オロパタジンは、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６、１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸であって、（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６、１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の一般名である。その製造および薬理学的活性は、前記特許文献２に記載されているが、喘息、花粉症などのアレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒(湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑)などに有効な物質であり、本発明に係るオロパタジン固形製剤においても、このオロパタジンを有効成分として含有する。
【００２２】
本発明で使用する「オロパタジン」とは、遊離塩基形およびその製薬学的に許容可能な酸付加塩を広く包含する。ここで、「付加塩」とは、オロパタジン、並びにその塩類が形成できる溶媒和物も広く包含し、溶媒和物としては、例えば、アルコレート類などを挙げることができる。オロパタジンの溶解度は、このような塩の生成で増加し、それらは塩基形と適当な酸との反応により得ることができる。
【００２３】
塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、ナトリウム−オルトリン酸塩、カリウム水素硫酸塩などが挙げられる。
【００２４】
また、塩を形成する有機酸の例としては、モノ、ジ、トリカルボン酸、などが挙げられる。これらの酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、などが挙げられる。塩を形成するその他の有機酸としては、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸の様なスルホン酸を挙げることができる。
【００２５】
これらの塩及び基本化合物は、水和形態、或いは実質的に無水の形態で存在する。酸塩は、水性溶液または水性−アルコール溶液、或いは適当な酸を含むその他の適当な溶媒に、遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離するか、または、塩の直接分離又は溶液の濃縮によって得る事のできるいずれかの場合において、遊離の塩基を有機溶媒で反応させる様な一般的な方法によって調製することができる。
【００２６】
（２）糖類
本発明に係るオロパタジン固形製剤には、賦形剤として糖類を用いる。本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な糖類の種類は、本発明の効果を損なわなければ特に限定されず、医薬製剤に用いることができる糖類を、１種または２種以上自由に選択して用いることができる。
【００２７】
本発明では特に、後述の実施例で示すように、糖類中でも乳糖を用いることで、オロパタジン固形製剤の安定性を高めることができることが見出された。本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な乳糖とは、α−含水乳糖、α−無水乳糖、β−無水乳糖の全てを含み、一般的に医薬品として使用しうるグレートのものであれば、自由に選択して用いることが可能である。
【００２８】
本発明に係るオロパタジン固形製剤における糖類の含有量は、本発明の効果を損なわなければ自由に設計することができるが、２０〜９５質量％とすることが好ましく、３５〜９０質量％とすることがより好ましい。
【００２９】
（３）崩壊剤
本発明に係るオロパタジン固形製剤には、固形製剤の崩壊を促進させるために、崩壊剤を配合する。本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な崩壊剤の種類は、本発明の効果を損なわなければ特に限定されず、医薬製剤に用いることができる崩壊剤を、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。例えば、クロスポビドン、ポビドン、各種セルロース誘導体などが挙げられる。
【００３０】
この中でも特に本発明においては、セルロース誘導体を用いることで、後述の実施例で示すように、オロパタジン固形製剤の安定性を高めることができることが見出された。本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能なセルロース誘導体の種類は、本発明の効果を損なわなければ特に限定されず、医薬製剤に用いることができるセルロース誘導体を、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなどが挙げられ、単糖類であるグルコースが多数重合し高分子を形成して多糖類として存在するセルロースの水酸基の一部または全部がエステル化あるいはエーテル化されたセルロースから誘導されるものを挙げることができる。この中でも特に本発明においては、安定性を最も満足させる崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を用いることが好ましい。
【００３１】
本発明に係るオロパタジン固形製剤における崩壊剤の含有量は、本発明の効果を損なわなければ自由に設計することができるが、１〜３０質量％とすることが好ましく、５〜２０質量％とすることがより好ましい。１質量％未満では、投与時に固形製剤の崩壊を十分に促進させることができない場合があり、逆に、３０質量％を超えると、錠剤が大型化する場合があるからである。
【００３２】
（４）その他添加剤
本発明に係るオロパタジン固形製剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、水溶性薬剤に通常使用されている種々の添加剤、例えば、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤(抗酸化剤)、等張化剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤、香料、清涼化剤などを使用して公知の方法により製剤化することができる。以下、代表的な添加剤について、具体例を示す。
【００３３】
例えば、賦形剤としては、アラビアゴム末、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、キシリトール、クロスカルメロースナトリウム、D-マンニトール、マルチトール、マルトース水和物、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、軽質無水ケイ酸、精製白糖、ソルビトール、ポビドン、マクロゴール等を１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００３４】
例えば、滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウムなどを１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。例えば、流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルクなどを１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００３５】
例えば、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な結合剤としては、水溶性高分子が好ましく、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００３６】
例えば、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノパルミテート等のポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルコールエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性の非イオン性界面活性剤、トロメタモール、ポリビニルピロリドン及びマクロゴールなどを、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００３７】
例えば、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、糖類などを、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。本発明に係るオロパタジン固形製剤における保存剤の濃度は、本発明の効果を損なわなければ特に限定されないが、０．０５％〜１％とするのが好ましく、０．１％〜０．５％とするのがより好ましく、そして約０．２％とするのが最も好ましい。
【００３８】
例えば、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な酸化防止剤(抗酸化剤)としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロールなどを、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００３９】
例えば、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な矯味料としては、ショ糖、グルコースシロップ等の糖類、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール、シクラメートナトリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア等の合成甘味料、グリチルリチン及びその塩類、及びハチミツ、ソーマチン、アマチャ末、アミノ酢酸、レモン油、オレンジ油等の精油などを、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００４０】
例えば、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いることが可能な香料又は清涼化剤としては、テルペン類（例えば、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、メントール、リモネン、リュウノウ、精油（ウイキョウ油、クールミント油、ケイヒ油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など））などを、１種又は２種以上自由に選択して用いることができる。
【００４１】
その他、製薬学的に許容可能なシクロデキストリンまたはその誘導体を添加することにより、活性成分の水溶解度を増加させることも可能である。
【００４２】
（５）剤型について
本発明に係るオロパタジン固形製剤は、固形であれば、その剤型は特に限定されず、公知の方法で自由に設計することができる。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤などが挙げられる。本発明では特に、錠剤とすることが好ましい。
【００４３】
本発明に係るオロパタジン固形製剤の剤型を錠剤とする場合、従来のオロパタジン錠剤のように、いわゆる造粒工程を経た後に打錠する間接打錠法（乾式圧縮法、湿式圧縮法）を用いて製造することもできるが、本発明においては、後述の製造方法に記載する通り、直接打錠法（直接圧縮法）を用いて製造することが好ましい。
【００４４】
直接打錠法（直接圧縮法）は、錠剤の各構成成分をただ単に混合するだけで圧縮成形に付する極めて簡便な製造方法であるため、製造時のコストや時間の削減に貢献する。また、製造工程中に水分などの添加をしていないので、錠剤の構成成分の安定性などにおいても好ましい製剤方法である。一方、製剤学分野では、錠剤の硬度や溶出性を向上させるためには、造粒工程を経た後に打錠する間接打錠法（顆粒圧縮法）を用いることが有効であるということが技術常識である。
【００４５】
しかしながら、本発明に係るオロパタジン固形製剤においては、前述した各成分を含有させ、且つ、結晶セルロースを含有させないことで、直接打錠法（直接圧縮法）を用いて錠剤を製造した場合であっても、十分な錠剤硬度と十分な溶出性を備え、光や熱などに対する安定性が向上したオロパタジン錠剤を製造することに成功した。
【００４６】
このように、本発明に係るオロパタジン固形製剤は、その剤型を錠剤とした場合にも、十分な錠剤硬度を備え、光や熱などに対する安定性も高いため、裸錠の状態でも十分な効果を発揮するが、薬物の放出の制御、薬物の味のマスキング、より確実な遮光、プロテクト(他の賦形剤との接触防止など)、防湿などの目的のために、その表面を１層または２層以上、コーティングすることも可能である。
【００４７】
本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いるコーティング剤は、本発明の効果を損なわなければ特に限定されず、公知のコーティング剤を１種または２種以上選択して用いることができる。例えば、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、疎水性有機化合物などのコーティング剤を使用することができる。
【００４８】
より具体的には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)などの水溶性セルロースエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリビニル誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのアルキレンオキシド重合体等の水溶性高分子、エチルセルロースなどの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等の水不溶性高分子、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレートなどの腸溶性高分子、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの胃溶性ポリビニル誘導体、メタアクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等の胃溶性高分子などを挙げることができる。
【００４９】
このコーティング層には、上記のようなコーティング剤成分のほか、必要に応じて着色剤、隠蔽剤、可塑剤、滑沢剤などの種々の添加剤を更に含有させることができる。
【００５０】
着色剤としては、例えば、食用色素、レーキ色素、カラメル、カロチン、アナット、コチニール、三二酸化鉄などに加えて、レーキ色素とシロップを主体とした不透明着色剤オパラックス（ＯＰＡＬＵＸ）などを挙げることができる。より具体的には、食用赤色２号、３号、黄色４号、５号、緑色３号、青色１号、２号、紫１号などの食用アルミニウムレーキ、アナット（ベニノキ由来の天然色素）、カルミン（カルミン酸アルミニウム塩）、パールエッセンス（グアニンを主成分とする）などを使用することができる。
【００５１】
隠蔽剤としては、二酸化チタン(酸化チタン)、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどを挙げることできる。
【００５２】
可塑剤としては、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ブチルフタリルブチルグリコレートなどのフタル酸誘導体のほか、シリコン油、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、セタノール、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベートなどを挙げることができる。
【００５３】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸マグネシウム、微粒子性酸化ケイ素、などを挙げることができる。また、光沢化剤としては、カルナウバロウ、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、タルク、パラフィン、マクロゴール、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、流動パラフィンなどを挙げることができる。
【００５４】
本発明に係るオロパタジン固形製剤の剤型を錠剤とする場合、その錠剤の種類は特に限定されず、例えば、内服錠に限らず、バッカル錠、舌下錠、チュアブル錠などの口腔錠として製剤することも可能である。
【００５５】
以上説明した本発明に係るオロパタジン固形製剤の引張強度は、０．５ＭＰａ以上、好ましくは約０．８ＭＰａ以上、より好ましくは約１ＭＰａ以上である。また、第十五改正日本薬局方崩壊試験（試験液：水）による崩壊時間は、好ましくは５分以下、より好ましくは２分以下であり、口腔内速崩壊性製剤とした場合の口腔内崩壊時間は、好ましくは約６０秒以下、より好ましくは約３０秒以下、最も好ましくは約２０秒以下である。
【００５６】
＜オロパタジン錠剤の製造方法＞
本発明に係るオロパタジン錠剤の製造方法は、オロパタジン、糖類、崩壊剤を含み、結晶セルロースを含まない原料粉末混合体を、直接打錠する工程を少なくとも行う方法である。前述した通り、本発明においては、前記各成分を含有させ、且つ、結晶セルロースを含有させないことで、直接打錠法（直接圧縮法）を採用した場合であっても、得られたオロパタジン錠剤は、十分な錠剤硬度と十分な溶出性を備え、光や熱などに対する安定性が非常に高いことを特徴とする。
【００５７】
また、本発明に係る製造方法が採用する直接打錠法（直接圧縮法）は、極めて簡便な製造方法であるため、製造時のコストや時間を大幅に削減することができる。また、製造工程中に水分などの添加をしていないので、間接打錠法（顆粒圧縮法）を採用する場合に比べ、錠剤の構成成分の安定性などを向上させることができる。
【００５８】
具体的な打錠には、一般的な錠剤の成型または造粒に用いられる装置を、自由に選択して用いることができる。例えば、単発錠剤機、ロータリー式錠剤機などを用いることができる。
【００５９】
本発明に係る製造方法における打錠の際の成型圧力は、本発明の効果が損なわれない限り特に限定されず、自由に設定することができる。通常は、３〜１６０Ｋｇ／ｃｍ２（２．９４×１０５〜１．５７×１０７Ｐａ）、好ましくは５〜１３０Ｋｇ／ｃｍ２（４．９０×１０５〜１．２７×１０７Ｐａ）、より好ましくは８〜５０Ｋｇ／ｃｍ２（７．８４×１０５〜４．９０×１０６Ｐａ）程度である。
【００６０】
本発明に係る製造方法における打錠時の温度は、本発明の効果が損なわれない限り特に限定されず、自由に設定することができる。本発明では、用いる糖類粒子が溶解又は溶融しない程度に設定することが好ましく、通常室温（例えば２０〜３０℃程度）で行えば十分である。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。なお、以下に説明する実施例は、本発明の代表的な実施例の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【００６２】
＜実験１．結晶セルロースの必要性の検討＞
本実験では、結晶セルロースを用いたオロパタジン固形製剤と、結晶セルロースを用いないオロパタジン固形製剤とについて、安定性の比較検討を行った。
【００６３】
（１）実施例１
以下の方法で、実施例１に係るオロパタジン固形製剤を得た。
Ａ．まず、オロパタジン塩酸塩５．０ｍｇ、乳糖９５．０５ｍｇ及び崩壊剤（カルボキシメチルセルロース）１１．５０ｍｇを混合し、ポリビニルアルコール水溶液２．３０ｍｇを用いて造粒した後、十分乾燥して造粒物を得た。
Ｂ．次に、Ａで得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇを混合し、錠用末を得た。
Ｃ．Ｂで得られた錠用末を、１錠１１５ｍｇになるように打錠し、実施例１に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００６４】
（２）実施例２
造粒時に用いたポリビニルアルコール水溶液の代わりにヒドロキシプロピルセルロース水溶液２．３０ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施例２に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００６５】
（３）実施例３
カルボキシメチルセルロースの代わりにクロスカルメロースナトリウム１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施例３に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００６６】
（４）実施例４
造粒時に用いたポリビニルアルコール水溶液の代わりにヒドロキシプロピルセルロース水溶液２．３０ｍｇを用いた以外は、実施例３と同様の方法で実施例４に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００６７】
（５）実施例５
カルボキシメチルセルロースの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施例５に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００６８】
（６）実施例６
造粒時に用いたポリビニルアルコール水溶液の代わりにヒドロキシプロピルセルロース水溶液２．３０ｍｇを用いた以外は、実施例５と同様の方法で実施例６に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００６９】
（７）比較例１
市販の先発製剤（アレロック（登録商標））のフィルムコーティングをカッターで剥離し素錠としたものを、比較例１として用いた。なお、比較例１に係るオロパタジン固形製剤の配合組成は、下記表１に示す。
【００７０】
以上のように製造した実施例１〜６および比較例１に係るオロパタジン固形製剤について、安定性試験を行った。具体的には、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した。なお、安定性が高ければ、オロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合は小さい値となる。
【００７１】
結果を下記の表１および図１に示す。合わせて表１には、比較を容易にするために、各オロパタジン固形製剤の配合組成を記載した。
【００７２】
【表１】
0005483679.tif 000002
【００７３】
表１および図１に示す通り、結晶セルロースを用いた比較例１にくらべ、結晶セルロースを用いない実施例１〜６は、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合が顕著に低いことが分かった。即ち、オロパタジン固形製剤には、結晶セルロースを含有させないことにより、安定性が向上することが実証された。
【００７４】
＜実験２．打錠法の検討＞
本実験では、間接打錠法（顆粒圧縮法）を用いた場合と、直接打錠法（直接圧縮法）を用いた場合について、得られたオロパタジン錠剤の安定性を比較検討した。オロパタジン固形製剤として、前記実験１で製造した実施例１〜６に係るオロパタジン固形製剤と、下記の方法で製造した実施例７〜１５に係るオロパタジン固形製剤を用いた。
【００７５】
（１）実施例７
以下の方法で、実施例７に係るオロパタジン固形製剤を得た。
Ａ．まず、オロパタジン塩酸塩５．０ｍｇ、乳糖９５．０５ｍｇ及び崩壊剤（カルボキシメチルセルロース）１１．５０ｍｇを混合した。
Ｂ．次に、Ａで得られた混合物にステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇを混合し、錠用末を得た。
Ｃ．Ｂで得られた錠用末を、１錠１１５ｍｇになるように打錠し、実施例７に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００７６】
（２）実施例８
カルボキシメチルセルロースの代わりにクロスカルメロースナトリウム１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例７と同様の方法で実施例８に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００７７】
（３）実施例９
カルボキシメチルセルロースの代わりに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例７と同様の方法で実施例９に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００７８】
（４）実施例１０
カルボキシメチルセルロースの代わりにカルボキシメチルスターチナトリウム１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例７と同様の方法で実施例１０に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００７９】
（５）実施例１１
カルボキシメチルセルロースの代わりにクロスポビドン１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例７と同様の方法で実施例１１に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００８０】
（６）実施例１２
カルボキシメチルセルロースの代わりにカルボキシメチルスターチナトリウム１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施例１２に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００８１】
（７）実施例１３
造粒時に用いたポリビニルアルコール水溶液の代わりにヒドロキシプロピルセルロース水溶液２．３０ｍｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施例１３に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００８２】
（８）実施例１４
カルボキシメチルセルロースの代わりにクロスポビドン１１．５０ｍｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施例１４に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００８３】
（９）実施例１５
造粒時に用いたポリビニルアルコール水溶液の代わりにヒドロキシプロピルセルロース水溶液２．３０ｍｇを用いた以外は、実施例１４と同様の方法で実施例１５に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００８４】
以上のように製造した実施例１〜１５に係るオロパタジン固形製剤について、安定性試験を行った。具体的には、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合、および、白色蛍光灯下（６０万Ｌｕｘ・ｈｒ、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）に放置場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した。
【００８５】
結果を下記の表２〜６および図２〜６に示す。合わせて表２〜６には、比較を容易にするために、各オロパタジン固形製剤の配合組成および打錠法を記載した。なお、各表２〜６は、用いた崩壊剤の種類ごとに比較した結果である。
【００８６】
【表２】
0005483679.tif 000003
【００８７】
【表３】
0005483679.tif 000004
【００８８】
【表４】
0005483679.tif 000005
【００８９】
【表５】
0005483679.tif 000006
【００９０】
【表６】
0005483679.tif 000007
【００９１】
表２〜６および図２〜６に示す通り、各崩壊剤ごとに安定性を比較した結果、間接打錠法（顆粒圧縮法）を用いた実施例１〜６、１２〜１５に比べ、直接打錠法（直接圧縮法）を用いた実施例７〜１１は、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合、および白色蛍光灯下（６０万Ｌｕｘ・ｈｒ、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）に放置場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合が低いことが分かった。即ち、オロパタジン固形製剤を製造する場合、直接打錠法（直接圧縮法）を用いることにより、安定性が向上することが実証された。
【００９２】
＜実験３．結晶セルロースおよび打錠法の検討＞
前記実験２では、結晶セルロースを含有しないオロパタジン固形製剤について、その打錠法の違いによる安定性を比較し、直接打錠法が好適であることが見出された。そこで、実験３では、直接打錠法において、結晶セルロースの有無による安定性の違いについて検討した。オロパタジン固形製剤として、前記実験２で製造した実施例１０、１１に係るオロパタジン固形製剤と、下記の方法で製造した比較例２、３に係るオロパタジン固形製剤を用いた。
【００９３】
（１）比較例２
以下の方法で、比較例２に係るオロパタジン固形製剤を得た。
Ａ．まず、オロパタジン塩酸塩５．０ｍｇ、乳糖８０．５０ｍｇ、結晶セルロース１６．８５及び崩壊剤（カルボキシメチルスターチナトリウム）１１．５０ｍｇを混合した。
Ｂ．次に、Ａで得られた混合物にステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇを混合し、錠用末を得た。
Ｃ．Ｂで得られた錠用末を、１錠１１５ｍｇになるように打錠し、実施例７に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００９４】
（２）比較例３
カルボキシメチルスターチナトリウムの代わりにクロスポビドン１１．５０ｍｇを用いた以外は、比較例２と同様の方法で比較例３に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【００９５】
以上のように製造した実施例１０、１１および比較例２、３に係るオロパタジン固形製剤について、安定性試験を行った。具体的には、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した。
【００９６】
結果を下記の表７、８および図７、８に示す。合わせて表７および８には、比較を容易にするために、各オロパタジン固形製剤の配合組成および打錠法を記載した。なお、各表７および８は、用いた崩壊剤の種類ごとに比較した結果である。
【００９７】
【表７】
0005483679.tif 000008
【００９８】
【表８】
0005483679.tif 000009
【００９９】
表７、８および図７、８に示す通り、各崩壊剤ごとに安定性を比較した結果、同一の打錠法（直接打錠法（直接圧縮法））を用いた場合であっても、結晶セルロースを含有する比較例２および３に比べ、結晶セルロースを含有しない実施例１０、１１は、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合が低いことが分かった。即ち、オロパタジン固形製剤を製造する場合、直接打錠法（直接圧縮法）を用いるだけでなく、結晶セルロースを含有させないことが、安定性向上に重要であることが実証された。
【０１００】
＜実験４．用いる糖類の検討＞
実験４では、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いる好適な糖類について検討した。具体的には、乳糖、精製白糖、ブドウ糖、還元麦芽糖水飴、マンニトールを用いた場合に、オロパタジン固形製剤の安定性の違いについて検討した。
【０１０１】
（１）実施例１６
以下の方法で、実施例１６に係るオロパタジン固形製剤を得た。
Ａ．まず、オロパタジン塩酸塩５．０ｍｇ、乳糖９１．６０ｍｇ及びヒドロキシプロピルセルロース１７．２５ｍｇを混合した。
Ｂ．次に、Ａで得られた混合物にステアリン酸マグネシウム１．１５ｍｇを混合し、錠用末を得た。
Ｃ．Ｂで得られた錠用末を、１錠１１５ｍｇになるように打錠し、実施例１６に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【０１０２】
（２）実施例１７
乳糖の代わりに精製白糖９１．６０ｍｇを用いた以外は、実施例１６と同様の方法で実施例１７に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【０１０３】
（３）実施例１８
乳糖の代わりにブドウ糖９１．６０ｍｇを用いた以外は、実施例１６と同様の方法で実施例１８に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【０１０４】
（４）実施例１９
乳糖の代わりに還元麦芽糖水飴９１．６０ｍｇを用いた以外は、実施例１６と同様の方法で実施例１９に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【０１０５】
（５）実施例２０
乳糖の代わりにマンニトール９１．６０ｍｇを用いた以外は、実施例１６と同様の方法で実施例２０に係るオロパタジン固形製剤を得た。
【０１０６】
以上のように製造した実施例１６〜２０に係るオロパタジン固形製剤について、安定性試験を行った。具体的には、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間および７日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した。
【０１０７】
結果を下記の表９および図９に示す。合わせて表９には、比較を容易にするために、各オロパタジン固形製剤の配合組成および打錠法を記載した。
【０１０８】
【表９】
0005483679.tif 000010
【０１０９】
表９および図９に示す通り、糖類として乳糖を用いた実施例１６は、他の糖類を用いた実施例１７〜２０に比べ、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間および７日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合が顕著に低いことが分かった。即ち、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いる糖類としては、乳糖が好適であることが分かった。
【０１１０】
＜実験５．用いる崩壊剤の検討＞
実験５では、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いる好適な崩壊剤について検討した。具体的には、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンを用いた場合に、オロパタジン固形製剤の安定性の違いについて検討した。オロパタジン固形製剤として、前記実験２で製造した実施例７〜１１に係るオロパタジン固形製剤を用いた。
【０１１１】
製造した各実施例７〜１１係るオロパタジン固形製剤について、安定性試験を行った。具体的には、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合、および、白色蛍光灯下（６０万Ｌｕｘ・ｈｒ、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）に放置場合のオロパタジン塩酸塩の類縁物質の割合を測定した。
【０１１２】
結果を下記の表１０および図１０に示す。合わせて表１０には、比較を容易にするために、各オロパタジン固形製剤の配合組成および打錠法を記載した。
【０１１３】
【表１０】
0005483679.tif 000011
【０１１４】
表１０および図１０に示す通り、光安定性（６０万Ｌｕｘ・ｈｒ、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）に関しては、それほどの違いがなかったが、高温高湿度下における安定性については、崩壊剤としてセルロース誘導体であるカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合の方が、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンを用いた場合に比べ、向上することが分かった。即ち、本発明に係るオロパタジン固形製剤に用いる崩壊剤としては、セルロース誘導体が好適であることが分かった。
【０１１５】
また、セルロース誘導体の中では、光安定性（６０万Ｌｕｘ・ｈｒ、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）の観点から考えると、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好適であることが分かった。
【０１１６】
＜実験６．溶出性の確認＞
実験６では、本発明に係るオロパタジン固形製剤の溶出性について確認した。オロパタジン固形製剤として、前記実験１〜３で製造した実施例１〜１５、比較例１〜３に係るオロパタジン固形製剤を用いた。
【０１１７】
製造した各実施例１〜１５、比較例１〜３に係るオロパタジン固形製剤について、溶出試験を行った。具体的には、実施例１〜１５、比較例１〜３に係るオロパタジン固形製剤を各々１個を用いて、試験液として水９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始５、１０、１５分後に、溶出液を１０ｍＬ以上とり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、このろ液を試料溶液とした。別にオロパタジンを溶解した標準溶液を調製し、試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、オロパタジンピーク面積を求めた。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９９ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
【０１１８】
また、各実施例１〜１５、比較例１〜３に係るオロパタジン固形製剤について、苛酷条件下（６０℃、７５％ＲＨ、３日間）に放置した後の溶出性についても、同様に溶出試験を行った。
【０１１９】
結果を図１１〜１５に示す。なお、各図１１〜１５は、用いた崩壊剤の種類ごとに比較した結果である。
【０１２０】
図１１〜１５に示す通り、本発明係るオロパタジン固形製剤である実施例１〜１５は、従来のオロパタジン固形製剤である比較例１〜３と同様の溶出性を示すことが確認できた。即ち、本発明に係るオロパタジン製剤は、良好な溶出性を維持したまま、安定性が向上することが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明に係るオロパタジン固形製剤は、従来のオロパタジン固形製剤の溶出性を維持したまま、従来のオロパタジン固形製剤に比べて優れた硬度、光安定性などを有する。そのため、従来のオロパタジン固形製剤のように、コーティングなどの必要性が低いため、得られた製剤の小型化にも貢献し、更に、製造コスト、製造時間を著しく短縮することもできる。
【０１２２】
また、その製造方法も、直接打錠法（直接圧縮法）という簡便な方法を採用することが可能であるため、製造方法の面からも、製造コスト、製造時間の短縮へ貢献することができる。
【図１】
0005483679.tif 000012
【図２】
0005483679.tif 000013
【図３】
0005483679.tif 000014
【図４】
0005483679.tif 000015
【図５】
0005483679.tif 000016
【図６】
0005483679.tif 000017
【図７】
0005483679.tif 000018
【図８】
0005483679.tif 000019
【図９】
0005483679.tif 000020
【図１０】
0005483679.tif 000021
【図１１】
0005483679.tif 000022
【図１２】
0005483679.tif 000023
【図１３】
0005483679.tif 000024
【図１４】
0005483679.tif 000025
【図１５】
0005483679.tif 000026