(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５】
0005403762.tif 000027
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、メチルまたはエチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、エチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４がメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｃ３〜５アルキル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、シクロヘキシルメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ６がメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
キラル中心における立体配置が、式（Ｉａ）：
【化１６】
0005403762.tif 000028
に示されている通り（２Ｓ），（３Ｓ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−３−メチル−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘプタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−５−フェニル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；および
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；ならびに
薬学的に許容されるその塩
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化１７】
0005403762.tif 000029
の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
0005403762.tif 000030
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
0005403762.tif 000031
の化合物（式中、Ｒ６はＣ１〜３アルキルである）と反応させるステップと、
（ｂ）Ｒ６が水素である場合、ステップ（ａ）の生成物と過剰の塩基とを接触させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項１６】
治療で使用するための組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１７】
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される哺乳動物の疾患または病状の治療で使用するための組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項１８】
前記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記疾患または状態が、胃腸管の運動性低下の障害である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される病状を有する哺乳動物を治療するための組成物であって、薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項２１】
前記病状が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
哺乳動物でのオピオイド薬の使用に随伴する副作用を低減または予防するための組み合わせであって、オピオイド薬を含む組成物と、有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物とを含む、組み合わせ。
【請求項２３】
μオピオイド受容体を含む非ヒト生体系またはサンプルを試験する方法であって、該方法は：
（ａ）該非ヒト生体系またはサンプルと、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩とを接触させるステップと、
（ｂ）該化合物によって引き起こされる、該生体系またはサンプルに対する影響を決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２４】
Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）：
【化２３】
0005403762.tif 000032
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉｂ）の化合物をヒトに投与することによりｉｎ  ｖｉｖｏで生成される、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μオピオイド受容体アンタゴニストとして有用な３−カルボキシプロピル−アミノテトラリン化合物を対象とする。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物と、μオピオイド受容体活性によって媒介された病状を治療または改善するためにそのような化合物を使用する方法と、そのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
現在、内因性オピオイドは、胃腸生理学において複雑な役割を演ずることが一般に理解されている。オピオイド受容体は、中枢神経系と胃腸（ＧＩ）管を含めた末梢領域との両方で、身体全体にわたって発現する。
【０００３】
モルヒネが原型的な例であるオピオイド受容体で、アゴニストとして機能する化合物は、中等度の疼痛から重度の疼痛までを治療するための鎮痛療法の大黒柱である。残念ながらオピオイド鎮痛薬の使用は、ＧＩ管に対する有害作用をしばしば伴い、これをまとめてオピオイド誘発性腸管機能不全（ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）（ＯＢＤ）と呼ぶ。ＯＢＤには、便秘、胃内容排出減少、腹痛および腹部不快感、膨満、悪心、胃食道逆流などの症状が含まれる。中枢および末梢オピオイド受容体の両方は、オピオイド使用後の胃腸通過の減速に関与しているようである。しかし証拠は、ＧＩ管内の末梢オピオイド受容体が、主にＧＩ機能に対する有害作用に関与していることを示唆している。
【０００４】
オピオイドの副作用が主に末梢受容体によって媒介されるのに対し、鎮痛は中枢で始まるので、末梢選択的アンタゴニストは、鎮痛の有益な中枢効果を妨げることなくまたは中枢神経系禁断症状を引き起こすことなく、望ましくないＧＩ関連副作用を潜在的に遮断することができる。
【０００５】
μ、δ、およびκで示される３種の主なオピオイド受容体サブタイプの中で、最も臨床的に使用されるオピオイド鎮痛薬は、鎮痛を行いＧＩ運動を変化させるためにμオピオイド受容体活性化を介して作用すると考えられる。したがって、末梢選択的μオピオイドアンタゴニストは、オピオイド誘発性腸管機能不全を治療するのに有用であると予測される。好ましい薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのμオピオイド受容体との有意な結合と、ＧＩ動物モデルではｉｎ  ｖｉｖｏで活性であることを実証することになる。
【０００６】
術後イレウス（ＰＯＩ）は、腹部またはその他の手術の後に生ずるＧＩ管の運動低下という障害である。ＰＯＩの症状は、ＯＢＤの場合に類似している。さらに、手術患者は手術中および手術後にオピオイド鎮痛薬でしばしば治療されるので、ＰＯＩの持続期間は、オピオイドの使用に関連したＧＩ運動の低下によって悪化し得る。したがって、ＯＢＤの治療に有用なμオピオイドアンタゴニストは、ＰＯＩの治療でも有益であることが予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１５】
0005403762.tif 000002
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、メチルまたはエチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、エチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４がメチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５が、Ｃ３〜５アルキル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が、シクロヘキシルメチルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６が水素である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６がメチルである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
キラル中心における立体配置が、式（Ｉａ）：
【化１６】
0005403762.tif 000003
に示されている通り（２Ｓ），（３Ｓ）である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−３−メチル−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘプタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−５−フェニル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；および
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸；ならびに
薬学的に許容されるその塩
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目１４）
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
式（Ｉ）：
【化１７】
0005403762.tif 000004
の化合物、またはその塩を調製するためのプロセスであって、式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１８】
0005403762.tif 000005
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
0005403762.tif 000006
の化合物（式中、Ｒ６はＣ１〜３アルキルである）と反応させるステップと、
（ｂ）Ｒ６が水素である場合、ステップ（ａ）の生成物と過剰の塩基とを接触させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含む、プロセス。
（項目１６）
式２：
【化２０】
0005403762.tif 000007
の化合物、またはその臭化水素酸塩であって、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置である、
化合物、またはその臭化水素酸塩。
（項目１７）
式２：
【化２１】
0005403762.tif 000008
の化合物の臭化水素酸塩を固体形態で調製するためのプロセスであって、式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、星印のマークがつけられているキラル中心における置換基は、トランス配置であり、該プロセスは：
（ａ）式１：
【化２２】
0005403762.tif 000009
の化合物（式中、Ｐ１は、Ｃ１〜３アルキルである）とキラル中心において反対の立体配置を有する化合物とのラセミ混合物を臭化水素と反応させて、該式２の化合物の臭化水素酸塩を形成するステップと、
（ｂ）該式２の化合物の臭化水素酸塩を固体形態で単離するステップとを含む、プロセス。
（項目１８）
ステップ（ａ）を相転移触媒の存在下で行う、項目１７に記載のプロセス。
（項目１９）
治療で使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される哺乳動物の疾患または病状の治療で使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
上記疾患または状態が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
上記疾患または状態が、胃腸管の運動性低下の障害である、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療によって改善される病状を有する哺乳動物を治療する方法であって、薬学的に許容される担体および治療有効量の項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
（項目２４）
上記病状が、オピオイド誘発性腸管機能不全または術後イレウスである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
哺乳動物でのオピオイド薬の使用に随伴する副作用を低減または予防する方法であって、該哺乳動物にオピオイド薬および有効量の項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目２６）
μオピオイド受容体を含む生体系またはサンプルを試験する方法であって、該方法は：
（ａ）該生体系またはサンプルと、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物とを接触させるステップと、
（ｂ）該化合物によって引き起こされる、該生体系またはサンプルに対する影響を決定するステップと
を含む、方法。
（項目２７）
Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）：
【化２３】
0005403762.tif 000010
の化合物であって、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉｂ）の化合物をヒトに投与することによりｉｎ  ｖｉｖｏで生成される、化合物。
本発明は、μオピオイド受容体アンタゴニスト活性を保持する新規な化合物およびそれを調製するための中間体を提供する。
【０００８】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０００９】
【化１】
0005403762.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、星印により示されているキラル中心における置換基は、トランス配置である）。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、μオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態、例えばオピオイド誘発性腸管機能不全や術後イレウスなどの胃腸管の運動低下障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、リサーチツールとして、即ち生体系またはサンプルを試験しまたはその他の化合物の活性を試験するツールとして、使用することもできる。したがって、その方法態様の別のものでは、本発明は、生体系またはサンプルを試験するためのまたはμオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するためのリサーチツールとして、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用する方法であって、生体系またはサンプルと本発明の化合物とを接触させるステップ、およびこの生体系またはサンプルに対してこの化合物により引き起こされた効果を決定するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の異なる態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記述される合成プロセスおよび中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、医学療法に使用される、本明細書に記述される本発明の化合物、ならびに哺乳動物におけるμオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態、例えば胃腸管の運動低下障害を治療するための製剤または薬剤の製造での、本発明の化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の３−カルボキシプロピル−アミノテトラリンμオピオイド受容体アンタゴニスト、薬学的に許容されるその塩およびそれを調製するための中間体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値は、そのような態様をさらに定義するものとし、その他の値を除外しまたは本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００１６】
特定の態様では、Ｒ１が、−ＯＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである。
【００１７】
他の特定の態様では、Ｒ１が、−ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００１８】
なお他の特定の態様では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００１９】
特定の態様では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２０】
他の特定の態様では、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、メチルまたはエチルである。
【００２１】
なお他の態様では、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、エチルであるか、またはＲ２およびＲ３はそれぞれ、メチルである。
【００２２】
特定の態様では、Ｒ４が、メチルである。
【００２３】
特定の態様では、Ｒ５が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択される。
【００２４】
他の特定の態様では、Ｒ５が、Ｃ３〜５アルキル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３フェニルから選択される。この態様での代表的なＲ５基には、限定するものではないが、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルエチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、４−フェニルブチルおよびフェニルメチルが包含される。
【００２５】
なお他の特定の態様では、Ｒ５が、シクロヘキシルメチルである。
【００２６】
特定の態様では、Ｒ６が、水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００２７】
他の態様では、Ｒ６が水素であり、即ち、化合物はカルボン酸である。
【００２８】
本発明のカルボン酸は、μオピオイド受容体で強力なアンタゴニストであることが判明している。
【００２９】
まだ他の態様では、Ｒ６が、Ｃ１〜３アルキルであるか、またはＲ６が、メチルであり、即ち、化合物はエステルである。
【００３０】
下記に記載されている通り、本発明のエステルは、本発明のカルボン酸を調製するための有用な中間体である。加えて、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれエチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が２−メチルプロピルまたはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ６がメチルであるエステル化合物は、μオピオイド受容体で強力なアンタゴニストであることが判明している。
【００３１】
本発明はさらに、本明細書の実施例１〜１６の化合物を提供する。
【００３２】
本明細書で使用される化学命名規則を、実施例１の化合物で例示するが、
【００３３】
【化２】
0005403762.tif 000012
これは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、フランクフルト、ドイツ）で実行されるようなＩＵＰＡＣ規則に従うと（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−２−（シクロヘキシルメチル）酪酸である。簡便なため、二環式１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ基はあるいは本明細書で、一般名「アミノテトラリン」と称される。
【００３４】
本発明の化合物は全て、式（Ｉ）中で星印で示される２個のキラル中心に関してトランス配置である。
【００３５】
【化３】
0005403762.tif 000013
アミノテトラリン基の立体配置に加えて、本発明の化合物は、置換基Ｒ５が結合している炭素原子の所にキラル中心を含有することがある。化合物は、純粋なジアステレオ異性体、例えば、上記に示されている実施例１の化合物の（２Ｓ），（３Ｓ）ジアステレオ異性体または（２Ｓ），（３Ｓ）ジアステレオ異性体と（２Ｒ），（３Ｒ）ジアステレオ異性体との混合物であってよい。このようなジアステレオ異性体混合物は本明細書では、接頭辞トランスにより示される。したがって本発明は、他に指示しない限り、純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ラセミ混合物および異性体の立体異性体高富化混合物を包含する。化合物の立体配置が指定された場合、当業者なら、全体として組成物のあらゆる有用性がその他の異性体の存在によって排除されないことを条件として、他に指示しない限り、少量のその他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得ることが理解されよう。
【００３６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を提供する：
【００３７】
【化４】
0005403762.tif 000014
（式中、キラル中心における立体配置は、（２Ｓ），（３Ｓ）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の値のいずれかをとる）。
【００３８】
特定の態様では、本発明は、式中、
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、エチルであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が、Ｃ３〜５アルキル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロヘキシルおよび−（ＣＨ２）１〜３−フェニルから選択され；
Ｒ６が水素またはメチルである
式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３９】
哺乳動物に投与する場合、医用化合物は典型的には、体内で代謝により変換されて、排出され得る形態になる。下記の実施例部分に記載されている通り、本化合物の代謝変換を、本発明の化合物を凍結保存されたヒト肝細胞と共にインキュベーションし、生じた代謝産物を公知の構造の化合物と比較することにより調べた。得られた結果は、実施例１の化合物の主なヒドロキシル代謝産物は、シクロヘキシル環の４位においてヒドロキシルで置換されているという結論を支持している。
【００４０】
したがって、なお他の態様では、本発明は、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）の化合物を提供する：
【００４１】
【化５】
0005403762.tif 000015
（ここで、Ｒがヒドロキシルである式（Ｉｂ）の化合物は、ヒトにＲが水素である式（Ｉｂ）の化合物を投与することによりｉｎ  ｖｉｖｏで生じる）。
【００４２】
（定義）
本発明の化合物、組成物、および方法に関して記述する場合、以下の用語は、他に指示しない限り以下の意味を有する。
【００４３】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状またはこれらの組合せであってもよい１価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルキル基は、典型的には１から１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、および２−プロピルペンチルなどが含まれる。
【００４４】
「化合物」という用語は、合成によって調製されまたはｉｎ  ｖｉｖｏ代謝などの任意のその他の方法で調製された化合物を意味する。
【００４５】
「治療有効量」という用語は、治療の必要がある患者に投与したときに、治療を行うのに十分な量を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「治療」という用語は：
（ａ）疾患、障害、または病状が生じるのを予防する、即ち患者の予防的治療；
（ｂ）疾患、障害、または病状を改善する、即ちその他の治療薬の効果を打ち消すことも含めた、患者の疾患、障害、または病状の排除またはそれらの退行を引き起こすこと；
（ｃ）疾患、障害、または病状を抑制する、即ち患者の疾患、障害、または病状の発症を遅くしまたは停止させること；または
（ｄ）患者の疾患、障害、または病状の症状を緩和すること
の１種または複数を含む、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患、障害、または病状の治療を意味する。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与にふさわしい酸または塩基から調製された塩を意味する。そのような塩は、薬学的に許容される無機または有機酸から、および薬学的に許容される塩基から得ることができる。典型的には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸から調製される。
【００４８】
薬学的に許容される酸から得られる塩には、限定するものではないが酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸などが含まれる。
【００４９】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、限定するものではないがホルミル；アシル基、例えばアセチルおよびトリ−フルオロアセチルなどのアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルイジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル基；および同様のものが含まれる。
【００５０】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、限定するものではないがメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基；アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリル基；および同様のものが含まれる。
【００５１】
（概略的な合成手順）
本発明の化合物は、以下の概略的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。本発明の特定の態様が以下のスキームに例示されるが、当業者なら、本発明の全ての態様は、本明細書に記述される方法を使用して、または当業者に公知のその他の方法、試薬、および出発材料を使用することによって、調製できることが理解されよう。典型的なまたは好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他に指示しない限りその他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変えてよいが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【００５２】
さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、ある官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する必要があると考えられる。特定の官能基に対する適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適した条件の選択は、当技術分野で周知である。例えば、数多くの保護基とそれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびそこに引用されている参考文献に、記載されている。
【００５３】
合成の典型的な方法では、Ｒ６がＣ１〜３アルキルである式（Ｉ）の本発明のエステルを、スキームＡに示されている通りに調製する。（下記のスキームに示されている置換基および変数記号は、他に指示しない限り上記で示された定義を有する）。
【００５４】
【化６】
0005403762.tif 000016
スキームＡでは、中間体（ＩＩ）を、アルデヒド（ＩＩＩ）と反応させることにより還元によりＮ−アルキル化して、生成物（Ｉ）を得る。典型的には、中間体（ＩＩ）を約１から約２当量の式（ＩＩＩ）のアルデヒドと、ジクロロメタン、メタノール、または２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な不活性賦形剤中、約１から約５当量の還元剤の存在下で接触させることにより、反応を行う。典型的には、約０℃から周囲温度の範囲の温度で、約３０分から約３時間、または反応が実質的に完了するまで、反応を行う。典型的な還元剤には、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムが包含される。
【００５５】
対応する重亜硫酸塩付加生成物（ＩＩＩ’）から、
【００５６】
【化７】
0005403762.tif 000017
水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させ、直後に、アミノテトラリン（ＩＩ）と反応させることにより、アルデヒド（ＩＩＩ）をその場で生じさせることができる。
【００５７】
上記エステルから、対応するエステルを過剰の塩基、例えば、約４から約６当量の水酸化ナトリウムなどの塩基とメタノール中で接触させることにより、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の本発明のカルボン酸を調製する。約２５から約５０℃の温度で、約２から約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、反応を行う。
【００５８】
あるいは、ヒドロキシ保護基をＲ６で使用し、下記の実施例１７に記載されている通りの最終脱保護ステップを含む方法により、本発明のカルボン酸を調製することができる。
【００５９】
変数記号Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるアミノテトラリン中間体（ＩＩ）を調製するための例示的な手順をスキームＢで図示する
【００６０】
【化８】
0005403762.tif 000018
（式中、Ｐ１はヒドロキシ保護基を表し、Ｐ２はアミノ保護基を表し、−ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホネート（一般にはトリフラート）を表す）。「Ｒａｃ」という記号は、化合物が、示されている特定の構造とキラル中心で反対の立体配置を有する構造とのラセミ混合物であることを示している。
【００６１】
小さいアルキルが保護基Ｐ１として有用である。Ｐ１にアルキルを使用して、アジリジン中間体１をＨＢｒと反応させると、ＨＢｒ塩として固体形態で簡便に単離される中間体２を得ることができる。典型的には、中間体１を過剰の、例えば、約１２から約１８当量のＨＢｒと接触させる。相転移触媒が含まれると、反応効率が改善される。典型的には、約９０から約１１０℃の温度で、約１０から約２０時間、または反応が実質的に完了するまで、反応を行う。例えば、保護基Ｐ２のためにＢｏｃを使用する場合、次いで、２を塩基で処理して、その場でアジリジン環を再形成し、約１から約１．３当量の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（一般に（Ｂｏｃ）２Ｏ）を慣用の反応条件下で加えて中間体３を得ることにより、中間体３を形成する。
【００６２】
あるいは、ＨＢｒまたはＢＢｒ３と反応させ、続いて、塩基で処理することにより、２ステップでアジリジン中間体１のＰ１基を脱保護して、中間体２ａを得て：
【００６３】
【化９】
0005403762.tif 000019
次いでこれを、アジリジン窒素において、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることにより保護して、中間体３を得る。
【００６４】
次いで、アミノ保護されているアジリジン３をかなり過剰のアルコールＲ４ＯＨと、トシル酸ピリジウムなどの弱酸性触媒の存在下で接触させると、中間体４が得られる。
【００６５】
Ｒ１が−ＯＨである式（ＩＩ）のアミノテトラリン中間体は、中間体４を脱保護することにより調製することができる。例えば、保護基Ｐ２がＢｏｃである場合、４を酸で処理することにより、式（ＩＩ）のフェノール中間体を得る。同様に、Ｒ１が−ＯＲａである（式中、ＲａはＣ１〜３アルキルである）式（ＩＩ）のアミノテトラリン中間体は、Ｐ１が望ましい小さいアルキルである式１の中間体から同様に出発して、当初の脱保護ステップを省いて調製することができる。
【００６６】
スキームＢの残りのステップは、ヒドロキシ置換されたアミノテトラリン４からカルボキサミド置換されている中間体７への変換および最終的な脱保護ステップを示している。初めに、４を不活性賦形剤中で、約１から約２当量のトリフルオロメタンスルホニルコロライドと、約１から約３当量のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で接触させることにより、中間体４のヒドロキシルをトリフラートに変換して、中間体５を得る。５をシアン化亜鉛と、遷移金属触媒の存在下で反応させると、中間体６が得られる。典型的には、約８０℃から１２０℃の温度、不活性雰囲気下で約３０分から約２時間、または反応が実質的に完了するまで、反応を行う。
【００６７】
次いで、中間体６のニトリルを加水分解して、中間体７のカルボキサミドにする。下記の実施例に記載されている通り、合成の一方法では、ニトリル６を約５から約８当量の過ホウ酸ナトリウム一水和物とメタノールなどの不活性賦形剤中で接触させる。約５０から約６０℃の温度で約１２から約２４時間、または反応が実質的に完了するまで、反応を行う。ニトリルをアミドに加水分解するための別の方法には、下記の実施例に記載されている通り、白金触媒、特定すると、ヒドリド（ジメチルホスホニオウス酸（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｏｕｓａｃｉｄ）−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）の使用および過酸化水素での処理が含まれる。最後に、酸で慣用的に処理することにより、中間体７を脱保護して、式（ＩＩ）のアミノテトラリンを得る。
【００６８】
中間体６から、塩基の存在下で加水分解することによりニトリルをカルボン酸に変換し、続いて、式ＨＮＲｂＲｃのアミンとアミドカップリングさせることにより、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃはアルキルである）である式（ＩＩ）の中間体を調製することができる。
【００６９】
キラル助剤を使用すると、式（ＩＩ）の個々の鏡像異性体を分離することができる。スキームＣは、分離することができる非ラセミジアステレオ異性体９ａおよび９ｂの対を調製するためのキラル助剤であるカルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（８）の使用を図示している。
【００７０】
【化１０】
0005403762.tif 000020
「Ａｂｓ」という記号は、示されている特定のキラル化合物を示している。ラセミのアミノテトラリン（ＩＩ）を約０．８から約１．２当量のキラル助剤８と、不活性賦形剤中、約２から約４当量のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で接触させて、中間体９ａおよび９ｂのジアステレオ異性体混合物を調製する。典型的には、約８０から約９５℃の温度で約４から約２０時間、または反応が実質的に完了するまで、反応を行う。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離し、別々に集めるか、またはジアステレオ異性体９ａが優先的に結晶化し、ジアステレオ異性体９ｂが主に溶液中に残る結晶化により、ジアステレオ異性体９ａおよび９ｂを分離することができる。最後に、酸で処理することにより、単離された９ａおよび９ｂジアステレオ異性体からカルバメート基を除去すると、アミノテトラリン（ＩＩ）の個々の鏡像異性体を得ることができる。下記の実施例に記載されている通り、（Ｒ）−１−フェニルエタノールをクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させることにより、キラル助剤８を調製することができる。
【００７１】
例えば、米国特許第６，８４４，３６８および下記の調製１４に記載されている通り、置換３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを
【００７２】
【化１１】
0005403762.tif 000021
アルキルハロゲン化物と反応させて、アルキル置換基Ｒ２およびＲ３を２位に加え、ヒドロキシルアミン塩で処理して、カルボキシをオキシムに変換し、続いて、水素化アルミニウムリチウムまたは他の還元剤で処理して、オキシムをアジリジン１に変換することにより、スキームＢで使用されるアジリジン中間体１を得ることができる。
【００７３】
簡便には、対応するカルボン酸１０から、スキームＤに示されている通りに、スキームＡで使用されるアルデヒド（ＩＩＩ）を調製する：
【００７４】
【化１２】
0005403762.tif 000022
（式中、Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルを表す）。カルボン酸１０のボラン還元により、アルコール１１が得られる。典型的には、酸１０を約２当量のボラン−テトラヒドロフラン複合体と、テトラヒドロフラン中、約−５から約０℃の温度で接触させることにより、反応を行う。次いで、アルコール１１を酸化させて、アルデヒド（ＩＩＩ）にする。有用な酸化試薬には、三酸化硫黄ピリジン複合体により活性化されているジメチルスルホキシドおよび次亜塩素酸ナトリウムと２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）触媒とが含まれる。望ましい場合には、酸化ステップの後に重亜硫酸ナトリウムを加えることにより、アルデヒド（ＩＩＩ）を単離することなく、アルコール１１を重亜硫酸塩付加生成物（ＩＩＩ’）に変換することができる。
【００７５】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件およびその他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例に記述する。
【００７６】
したがって、ある方法態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６はＣ１〜３アルキルである）と反応させるステップと、（ｂ）Ｒ６が水素である場合、ステップ（ａ）の生成物と過剰の塩基とを接触させて、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含む。
【００７７】
なお他の態様では、本発明は、式２の新規な中間体またはその臭化水素酸塩および化合物２の臭化水素酸塩を固体形態で調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式１の化合物をＨＢｒと反応させ、生成物を固体形態で単離することを含む。
【００７８】
（医薬組成物）
本発明の３−カルボキシプロピル−アミノテトラリン化合物は、典型的には医薬組成物または製剤の形で患者に投与される。そのような医薬組成物は、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所（経皮を含む）、および非経口投与形態を含むがこれらに限定するものではない、任意の許容される投与経路によって患者に投与してもよい。
【００７９】
したがって、その組成物態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む、医薬組成物を対象とする。任意選択で、そのような医薬組成物は、望みに応じてその他の治療薬および／または製剤を含有してもよい。組成物について論じるとき、「本発明の化合物」は、本明細書において「活性剤」と呼んでもよい。本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉａ）に具体化された種を含むものとする。「本発明の化合物」には、さらに、他に指示しない限り薬学的に許容される化合物の塩および溶媒和物が含まれる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、典型的には治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する。しかしながら、当業者であれば、医薬組成物は、治療有効量より多くを、即ち、バルク組成物を、または治療有効量未満を、即ち、治療有効量を達成するために複数回の投与が予定されている個々の単位用量を含有することができることを認めるであろう。
【００８１】
典型的には、そのような医薬組成物は、活性剤を約０．１から約９５重量％、好ましくは約５から約７０重量％、より好ましくは活性剤を約１０から約６０重量％含有することになる。
【００８２】
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の医薬組成物中に使用してもよい。特定の担体もしくは添加剤、または担体もしくは添加剤の組合せに何を選択するかは、特定の患者または医学的状態のタイプまたは病状を治療するのに使用される投与形態に依存することになる。これに関し、特定の投与形態に適した医薬組成物の調製は、製薬分野の当業者の十分範囲内にある。したがって、本発明の医薬組成物で使用される担体または添加剤は、市販されている。他の例示として、従来の配合技法が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；  およびＨ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【００８３】
薬学的に許容される担体として働くことができる材料の代表的な例には、限定するものではないが下記の材料：ラクトース、グルコース、およびスクロールなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；微結晶性セルロースなどのセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースやエチルセルロース、セルロースアセテートなどのその誘導体；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐剤蝋などの添加剤；ピーナツ油や綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリンやソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質なしの水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬組成物中に用いられるその他の無毒の適合性ある物質が含まれる。
【００８４】
医薬組成物は、典型的には、活性剤と、薬学的に許容される担体および１種または複数の任意選択の成分とを、完全にかつ密に混合しまたはブレンドすることによって調製される。次いで得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、および丸剤などに成形しまたは充填する。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは単位剤形に包装される。「単位剤形」という用語は、患者に投薬するのに適切な、物理的に切り離された単位を指し、即ち単独でまたは１種もしくは複数の追加の単位と組み合わせて所望の治療効果を発揮するよう計算された、所定量の活性剤を含有する単位を指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであってもよく、または非経口投与に適した単位パッケージであってもよい。
【００８６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形；または水性または非水性液を用いた溶液剤もしくは懸濁剤；または水中油もしくは油中水液体乳剤；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などの形をとってもよく、それぞれ、予め決められた量の本発明の化合物を活性成分として含有する。
【００８７】
固体剤形（即ち、カプセル剤、錠剤、および丸剤などとして）での経口投与を目的とする場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、活性剤と、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体とを含むことになる。任意選択でまたは追加として、そのような固体剤形は：デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、および／または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイトクレイなどの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物などの潤滑剤；着色剤；および緩衝剤を含んでもよい。
【００８８】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤もしくは芳香剤、保存剤、および酸化防止剤を、本発明の医薬組成物中に存在させることもできる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には：アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤が含まれる。錠剤、カプセル剤、および丸剤などのコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど、腸溶コーティングに使用されるものが含まれる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で；またはその他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／または微小球を使用して、活性剤の遅延または制御放出が得られるように配合してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、不透明剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分のみを、または優先的に胃腸管のある部分で、任意選択で遅延的な手法で放出するように配合してもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。活性成分は、１種または複数の上述の添加剤と共に適切な場合にはマイクロカプセル化された形をとることもできる。
【００９０】
経口投与に適した液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、典型的には、活性剤と、例えば水やその他の溶剤などの不活性賦形剤と、可溶化剤と、乳化剤、例えばエチルアルコールやイソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物とを含む。懸濁剤は、活性成分の他に、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステルなど、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有する。
【００９１】
本発明の化合物は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内注射により）投与することもできる。非経口的投与では、活性剤を、典型的には、例として滅菌水溶液、生理食塩液、プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどの低分子量アルコール、植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステルを含めた非経口投与に適したビヒクルと混合する。非経口製剤は、１種または複数の酸化防止剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝材、または分散剤を含有してもよい。これらの製剤は、滅菌注射媒体、滅菌剤、濾過、放射線、または熱の使用によって、滅菌してもよい。
【００９２】
あるいは、本発明の医薬組成物は、吸入による投与のために配合される。吸入による投与に適した医薬組成物は、典型的にはエアゾール剤または散剤の形をとることになる。そのような組成物は、一般に、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、または同様の送達デバイスなど、周知の送達デバイスを使用して投与される。
【００９３】
加圧容器を使用した吸入によって投与する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には活性成分および適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体などを含むことになる。さらに医薬組成物は、本発明の化合物および粉末吸入器で使用するのに適した粉末を含む、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）の形をとってもよい。適切な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンブンが含まれる。
【００９４】
本発明の化合物は、公知の経皮送達システムおよび添加剤を使用して、経皮的に投与することもできる。例えば活性剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどの透過促進剤と混合することができ、パッチまたは同様の送達システムに組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤、および緩衝剤を含めた追加の添加剤は、必要に応じて、そのような経皮組成物で使用してもよい。
【００９５】
必要なら、本発明の化合物を、１種または複数のその他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。この実施形態では、本発明の化合物は、その他の治療薬と物理的に混合して両方の薬剤を含有する組成物を形成し；または、各薬剤を別々の異なる組成物に存在させ、それを同時にまたは任意の順番で順次患者に投与する。
【００９６】
例えば、式Ｉの化合物を、従来の手順および装置を使用して第２の治療薬と組み合わせ、それによって、式Ｉの化合物および第２の治療薬を含む組成物を形成することができる。さらに、治療薬は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、式Ｉの化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成してもよい。この実施形態では、組成物の成分を典型的には混合またはブレンドして、物理的な混合物を生成する。次いで物理的混合物を、本明細書に記述される経路のいずれかを使用して、治療有効量で投与する。
【００９７】
あるいは治療薬は、患者に投与する前は別々に異なるままであってもよい。この実施形態では、薬剤は、投与前は一緒に物理的に混合せず、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与する。別々に投与する場合、望ましい治療効果が得られるように薬剤を時間的に十分に近接させて投与する。そのような組成物は、別々に包装することができ、またはキットとして一緒に包装してもよい。キット内の２種の治療薬は、同じ投与経路によってまたは異なる投与経路によって投与してもよい。
【００９８】
詳細には、本発明の化合物は、オピオイド鎮痛治療薬と組み合わせることができる。上記の通り、オピオイド鎮痛薬の使用は往々にして、例えば、便秘、胃内容排出の低下、腹痛、鼓脹、悪心および胃食道逆流などの望ましくない副作用を随伴する。これらの有害作用は重症で、患者に送達し得るオピオイド鎮痛薬の用量を最適以下のレベルに制限するのに十分である。本発明の化合物とオピオイドとの同時投与は、副作用をおそらく低減または予防させ、したがって、疼痛緩和のための鎮痛薬の有用性を高める。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるオピオイド鎮痛薬には、限定するものではないがモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ペチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコンチン、オキシコドン、ヒドロコドン、スフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、メタドン、ヘロイン、プロポキシフェン、メペリジン、レボルフェノール（ｌｅｖｏｒｐｈｅｎｏｌ）、ペンタゾシンおよびオピオイド鎮痛薬とイブプロフェンまたはアセトアミノフェンとの組合せが含まれる。その治療用量のオピオイド鎮痛薬と組み合わせる場合、例えば、１日当たり約５ｍｇから約１６０ｍｇの用量のオキシコドンと組み合わせる場合、本発明の化合物は、平均７０ｋｇの患者で１日当たり約０．０５から約１００ｍｇの範囲の用量で使用することができる。
【０１００】
加えて、μオピオイド受容体アンタゴニスト以外のメカニズムを介して働く運動促進薬を、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば、５−ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばテガセロッド、レンザプリド、モサプリド、プルカロプリド、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝アミド、または４−（４−｛［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、第２の治療薬として使用してもよい。
【０１０１】
追加の有用な運動促進薬には、限定するものではないが５−ＨＴ３受容体アゴニスト（例えば、プモセトラグ）、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＡＧＩ  ００１）、α−２−δリガンド（例えば、ＰＤ−２１７０１４）、塩化物チャネル開口薬（例えば、ルビプロストン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、イトプリド、メタクロプラミド、ドムペリドン）、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト（例えば、バクロフェン、ＡＧＩ  ００６）、κオピオイドアゴニスト（例えば、アシマドリン）、ムスカリンＭ１およびＭ２アンタゴニスト（例えば、アコチアミド）、モチリンアゴニスト（例えば、ミテムシナル）、グアニル酸シクラーゼ活性剤（例えば、ＭＤ−１１００）、およびグレリンアゴニスト（例えば、Ｔｚｐ  １０１、ＲＣ  １１３９）が含まれる。
【０１０２】
そのような治療薬の、数多くの追加の例は、当技術分野で公知であり、任意のそのような公知の治療薬を、本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。（１種または複数の）二次的な薬剤を含む場合には、治療有効量で、即ち本発明の化合物と同時投与したときに治療上有益な効果を発揮する任意の量で、存在する。本発明の化合物と組み合わせて投与される、その他の治療薬の適切な用量は、典型的には約０．０５μｇ／日から約１００ｍｇ／日の範囲内である。
【０１０３】
したがって、本発明の医薬組成物は、任意選択で上述の第２の治療薬を含む。
【０１０４】
以下の例は、本発明の代表的な医薬組成物を示す：
製剤例Ａ：経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（２００ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、完全にブレンドする。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物２６０ｍｇ）。
製剤例Ｂ：経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（２０ｍｇ）、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を、完全にブレンドし、次いでＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物２００ｍｇ）。
製剤例Ｃ：経口投与用ゼラチンカプセル
本発明の化合物（１０ｍｇ）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）、およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）を、完全にブレンドし、次いでゼラチンカプセル内に充填する（カプセル当たり組成物３１０ｍｇ）。
製剤例Ｄ：経口投与用錠剤
本発明の化合物（５ｍｇ）、デンプン（５０ｍｇ）、および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液（水中に１０重量％、４ｍｇ）を、得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成された顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで事前にＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）を顆粒に添加する。混合後、混合物を錠剤機で圧縮することにより、１００ｍｇの重量の錠剤が得られる。
製剤例Ｅ：経口投与用錠剤
本発明の化合物（２５ｍｇ）、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、フュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、錠剤を形成する（錠剤当たり組成物４４０ｍｇ）。
製剤例Ｆ：経口投与用の１割線入り錠剤
本発明の化合物（１５ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、１割線入り錠剤を形成する（錠剤当たり組成物２１５ｍｇ）。
製剤例Ｇ：経口投与用懸濁液
以下の成分を完全に混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり活性成分１００ｍｇを含有する経口投与用懸濁液を形成する：
【０１０５】
【表１】
0005403762.tif 000023
製剤例Ｈ：乾燥粉末組成物
微粉化した本発明の化合物（１ｍｇ）をラクトース（２５ｍｇ）とブレンドし、次いでゼラチン吸入カートリッジ内に充填する。カートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して投与する。
製剤例Ｊ：注射用製剤
本発明の化合物（０．１ｇ）を０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝溶液（１５ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸水溶液または１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ６に調節する。次いで滅菌生理食塩液をクエン酸緩衝液に溶かしたものを添加して、全体積を２０ｍＬにする。
製剤例Ｋ：経口投与用の１割線入り錠剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、塩酸オキシコドン（１０ｍｇ）、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）を完全にブレンドし、次いで圧縮して、１割線入り錠剤に成形する（錠剤当たり組成物２２０ｍｇ）。
製剤例Ｌ：注射用製剤
本発明の化合物（０．１ｇ）および塩酸オキシコドン（０．１ｇ）を０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝溶液（１５ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸水溶液または１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ６に調節する。次いで滅菌生理食塩液をクエン酸緩衝液に溶かしたものを添加して、全体積を２０ｍＬにする。
【０１０６】
特定の投与形態に適した任意の形（即ち、遊離塩基、医薬用塩、または溶媒和物）の本発明の化合物を、上記にて論じた医薬組成物に使用できることが理解されよう。
【０１０７】
（有用性）
本発明の３−カルボキシプロピル−アミノテトラリン化合物は、μオピオイド受容体でアンタゴニストであり、したがって、μオピオイド受容体によって媒介されたまたはμオピオイド受容体活性に関連した病状、即ちμオピオイド受容体アンタゴニストによる治療によって改善される病状を、治療するのに有用であることが予測される。特に本発明の化合物は、オピオイド鎮痛薬の使用に関連した有害作用、即ち、まとめてオピオイド誘発性腸管機能不全と呼ばれる便秘、胃内容排出低下、腹痛、膨満、悪心、および胃食道逆流などの症状を治療するのに、有用であることが予測される。本発明のμオピオイド受容体アンタゴニストは、術後イレウス、腹部またはその他の手術後に生じる胃腸管の運動低下障害を治療するのに、有用であることも予測される。さらに、μオピオイド受容体アンタゴニスト化合物は、オピオイド誘発性の悪心および嘔吐を回復させるのに使用できることが示唆されてきた。さらに、いくらかの中枢浸透を示すこれらのμオピオイド受容体アンタゴニストは、麻薬、アルコール、もしくはギャンブルに対する依存性もしくは中毒を治療するのに、または肥満を予防し、治療し、かつ／または改善するのに有用と考えられる。
【０１０８】
本発明の化合物は、動物モデルで胃腸（ＧＩ）管の運動性を増大させるので、この化合物は、ヒトを含めた哺乳動物での運動低下によって引き起こされたＧＩ管の障害を、治療するのに有用であることが予測される。そのようなＧＩ運動障害には、例示として、慢性の便秘、便秘型過敏性腸症候群（Ｃ−ＩＢＳ）、糖尿病性および特発性胃不全麻痺、および機能性消化不良が含まれる。
【０１０９】
したがって一態様では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の胃腸管の運動性を増大させる方法を提供する。
【０１１０】
ＧＩ管の運動低下障害、またはμオピオイド受容体によって媒介されたその他の状態を治療するのに使用する場合、本発明の化合物は、典型的には毎日１回の服用または毎日複数回の服用で経口投与されることになるが、その他の投与形態を使用してもよい。例えば、特に術後イレウスの治療に使用される場合、本発明の化合物は非経口的に投与してもよい。用量当たり投与される活性剤の量、または１日当たり投与される総量は、典型的には、治療がなされる状態、選択される投与経路、投与された実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、および患者の症状の重症度を含めた関連ある状況に照らして、医師によって決定されることになる。
【０１１１】
ＧＩ管の障害もしくは運動低下、またはμオピオイド受容体によって媒介されたその他の障害を治療するのに適した用量は、活性剤が約０．０００７から約２０ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶことになり、約０．０００７から約１．４ｍｇ／ｋｇ／日が含まれる。平均７０ｋｇのヒトでは、活性剤が１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに達することになる。
【０１１２】
本発明の一態様では、本発明の化合物は、オピオイド誘発性腸管機能不全を治療するのに使用される。オピオイド誘発性腸管機能不全を治療するのに使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または１日当たり複数回の服用で経口投与されることになる。好ましくは、オピオイド誘発性腸管機能不全を治療するための用量は、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに及ぶことになる。
【０１１３】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、術後イレウスを治療するのに使用される。術後イレウスの治療に使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、毎日１回の服用または１日当たり複数回の服用で経口的にまたは静脈内から投与されることになる。好ましくは、術後イレウスを治療するための用量は、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇに及ぶことになる。
【０１１４】
本発明は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、μオピオイド受容体活性に関連した疾患または状態を有する哺乳動物を治療する方法も提供する。
【０１１５】
上述のように、本発明の化合物は、μオピオイド受容体アンタゴニストである。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物のμオピオイド受容体に拮抗する方法を提供する。
【０１１６】
本発明のμオピオイド受容体アンタゴニストは、任意選択で、１種または複数の別の治療薬と組み合わせて、特にオピオイド鎮痛薬と、または非μオピオイドメカニズムを介して作用する運動促進剤と組み合わせて投与される。したがって別の態様では、本発明の方法および組成物は、さらに、治療有効量のオピオイド鎮痛薬、または別の運動促進剤を含む。本発明の方法は例えば、哺乳動物においてオピオイド薬を使用する際に随伴する副作用を低減または防止する方法を含み、この方法は、哺乳動物に、オピオイド薬および本発明の化合物を投与することを含む。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物は、μオピオイド受容体を有する生体系もしくはサンプルを調査もしくは試験するための、またはμオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するための、リサーチツールとしても有用である。μオピオイド受容体を有する任意の適切な生体系またはサンプルは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実施され得るような試験に用いてもよい。そのような試験に適した代表的な生体系またはサンプルには、限定するものではないが細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、および哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが含まれる。μオピオイド受容体を含む生体系またはサンプルと本発明の化合物とを接触させる効果は、放射性リガンド結合アッセイおよび本明細書に記述される機能アッセイまたは当技術分野で公知のその他の機能アッセイなど、従来の手順および装置を使用して決定される。そのような機能アッセイには、限定するものではないが細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼの活性のリガンド媒介性変化、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート）やＧＴＰ−Ｅｕなどのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）類似体からＧＤＰ類似体への受容体触媒交換を介した、単離された膜へのＧＴＰ類似体の組込みのリガンド媒介性変化、および遊離細胞内カルシウムイオンのリガンド媒介性変化が含まれる。そのような試験のための、本発明の化合物の適切な濃度は、典型的には約１ナノモルから約５００ナノモルに及ぶ。
【０１１８】
本発明の化合物を、μオピオイド受容体活性を有する新しい化合物を発見するためのリサーチツールとして使用する場合、試験化合物または試験化合物の群に関する結合または機能データを、本発明の化合物に関するμオピオイド受容体の結合または機能データと比較して、存在する場合には優れた結合または機能活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、個別の実施形態として、問題の試験化合物が特定されるように比較データの作成（適切なアッセイを使用する）および試験データの分析の両方を含む。
【０１１９】
その他の性質の中で、本発明の化合物は、μオピオイド受容体に対して強力な結合を示し、μ受容体機能アッセイでは作動性を殆どまたは完全に示さないことがわかった。したがって本発明の化合物は、強力なμオピオイド受容体アンタゴニストである。さらに本発明の化合物は、動物モデルにおいて、中枢神経系活性に比べて主に末梢活性があることが実証された。したがってこれらの化合物は、鎮痛の有益な中枢効果を妨げることなく、ＧＩ運動のオピオイド誘発性の低下を逆転すると予測することができる。これらの性質、ならびに本発明の化合物の有用性は、当業者に周知の様々なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して実証することができる。代表的なアッセイについて、以下の実施例でさらに詳細に記述する。
【実施例】
【０１２０】
以下の合成および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものではないと解釈すべきである。以下の実施例において、以下の略語は、他に指示しない限り以下の意味を有する。以下に定義されていない略語は、一般に許容されるその意味を有する。
ＡＣＮ        ＝      アセトニトリル
ＡｃＯＨ      ＝      酢酸
Ｂｏｃ        ＝      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ ＝      ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ        ＝      ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ＝      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ＝      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    ＝      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      ＝      エタノール
ＨＡＴＵ      ＝      Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＯＨ      ＝      メタノール
ＭｅＴＨＦ    ＝      ２−メチル−テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ      ＝      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＲＴ          ＝      室温
ＴＦＡ        ＝      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝      テトラヒドロフラン  。
【０１２１】
試薬および溶媒を供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。反応は、他に指示しない限り、窒素雰囲気下で行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高性能液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分光法によってモニタした。反応混合物は、各反応で具体的に記述したように後処理し；一般にその混合物は、抽出およびその他の精製方法、例えば温度および溶媒依存性の沈殿などによって精製した。さらに、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって、典型的には、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラムパッキンおよび慣用の溶離剤を使用して、通常通り精製した。反応生成物の特徴付けを、質量および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって通常通り実施した。ＮＭＲ測定の場合、サンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（４００ＭＨｚ）で、標準的な観察条件下で獲得した。化合物の質量分光同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００  ＬＣ／ＭＳＤ機器を用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により行った。
【０１２２】
調製１：７，７−ジエチル−５−ヒドロキシ−１ａ，２，７，７ａ−テトラヒドロ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ．７−アミノ−６−ブロモ−８，８−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールヒドロブロミド
フラスコに、７，７−ジエチル−５−メトキシ−１ａ，２，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン（２６８ｇ、１．１６モル）および臭化水素（１．９７Ｌ、１７．３８モル）を、続いて、臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（３８ｇ、０．１２モル）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩、撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、次いで、撹拌されている酢酸エチル（２．５Ｌ）に注いだ。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、粗製生成物（３７０ｇ）が紫色がかった固体として得られた。粗製生成物をエタノール（１．５０Ｌ）に懸濁させ、次いで、８０℃に３０分間加熱した。生じたスラリーを室温に１時間にわたって冷却し、濾過した。フラスコおよびフィルターケーキをエタノール（２×１００ｍＬ）で、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させると、表題化合物が固体（２７５ｇ、純度約９６％）として得られた。
【０１２３】
ｂ．７，７−ジエチル−５−ヒドロキシ−１ａ，２，７，７ａ−テトラヒドロ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−アミノ−６−ブロモ−８，８−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールヒドロブロミド（２０．０ｇ、５２．８ミリモル）および酢酸エチル（２００  ｍＬ）のスラリーに、水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（１０６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、６８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルの２／３（１３５ｍＬ）を除去した後に、ヘプタン（１３５ｍＬ）を加え、生じたスラリーを室温で３０分にわたって、次いで５℃で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）ですすぎ、ヘプタン（５０ｍＬ）ですすぎ、真空下に乾燥させると、表題化合物（１４．３ｇ）が得られた。
【０１２４】
調製２：トランス−（７−シアノ−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ．トランス−（１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７，７−ジエチル−５−ヒドロキシ−１ａ，２，７，７ａ−テトラヒドロ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］ナフタレン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０．０ｇ、５３５．６ミリモル）およびメタノール（１７００ｍＬ）のスラリーに、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１３．４ｇ、５３．６ミリモル）を加え、反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。回転蒸発により、体積を約３００ｍＬに減らすと、粘稠な白色のスラリーが生じた。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを冷メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、空気中で３時間乾燥させると、表題化合物（１５０ｇ）が得られた。濾液を約５０ｍＬに減らし、０℃で２時間撹拌し、濾過し、乾燥させると、追加の生成物（２５ｇ）が得られた。
【０１２５】
ｂ．トランス−トリフルオロ−メタンスルホン酸７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
トランス−（１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５．０ｇ、０．５５８モル）、トリエチルアミン（１６０ｍＬ、１．１モル）および酢酸エチル（２０００ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、続いて、トリフルオロ−塩化メタンスルホニル（１５０ｇ、０．８９モル）を徐々に加えたが、その際、内部温度を４℃未満に維持した。生じたスラリーを０℃で１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（１６ｍＬ）を、続いて、追加の塩化トリフルオロメタンスルホニル（１５．０ｇ）を徐々に加えたが、その際、温度を５℃未満に維持した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。希釈ブライン（１．０Ｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を希釈ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）で洗浄し、次いで、２８℃で回転蒸発させることにより、約３５０ｍＬまで濃縮し、室温で３０分間撹拌した。ヘプタン（７００ｍＬ）を加え、生じたスラリーを室温で３０分間撹拌し、４℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、表題化合物（１９３．０ｇ、純度＞９７％）が得られた。濾液を濃縮し、酢酸イソプロピルおよびヘプタン混合物（１：３、６０ｍＬ）中で３０分にわたってスラリー化し、濾過し、乾燥させると、追加の生成物（４５．０ｇ、純度＞９７％）が得られた。
【０１２６】
ｃ．トランス−（７−シアノ−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（２３６．６ｇ、０．４９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５１ｍＬ、１０．９９モル）および水（２３．８ｍＬ、１．３２モル）に室温で溶かした。溶液を窒素で５分間パージし、次いで、ハウスバキュームに５分間接続した。窒素パージと真空への曝露を２回繰り返した。反応混合物にシアン化亜鉛（３４．２ｇ、０．２９モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．４ｇ、４．８ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．４ｇ、９．７ミリモル）を撹拌しながら加えた。反応混合物を窒素で５分間パージし、窒素下、１１０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、次いで、セライトで濾過した。濾過された反応混合物を水（３Ｌ）に徐々に加え、０℃に撹拌しながら冷却し、０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、空気中で２時間乾燥させ、エタノール（１Ｌ）中で撹拌しながら１時間にわたってスラリー化し、次いで、濾過すると、表題化合物（１６５．０ｇ、純度＞９６％）が得られた。濾液を乾燥させ（２１．６ｇ）、エタノール（１１０ｍＬ）に撹拌しながら１時間にわたって溶かし、生じたスラリーを濾過し、真空下に乾燥させると、追加の生成物（１０．２ｇ、純度＞９８％）が得られた。
【０１２７】
調製３：トランス−（７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製２の生成物（１６０．０ｇ、４４６．３ミリモル）およびメタノール（３．３Ｌ）のスラリーを５５℃で１５分間加熱し、過ホウ酸ナトリウム一水和物（２８０ｇ、２８００ミリモル）および水（３３０ｍＬ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩加熱した。追加の過ホウ酸ナトリウム一水和物（９０ｇ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、無機固体を濾別した。濾液を５Ｌフラスコに移し、大部分の溶媒を回転蒸発により除去した。生じたスラリーに、水（１．１Ｌ）および酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水（２００ｍＬ）、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物（１２３ｇ、純度約９５％）が得られた。濾液を乾燥するまで濃縮し、真空下に乾燥させると、追加の生成物（１８ｇ、純度６５％）が得られた。
【０１２８】
調製４：トランス−（７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（７−シアノ−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３．０ｇ、９２ミリモル）、エタノール（４５ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の混合物に、ヒドリド（ジメチルホスホニオウス酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．５８ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空下で乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（３６．３ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。（ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値  ３７７．２４；  実測値  ３７７．８．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ９．４  Ｈｚ）  ３．８１  （ｔ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．９  Ｈｚ，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．５８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１２９】
調製５：トランス−（７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−（７−シアノ−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．５ｇ、２４ミリモル）のＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９８ｇ、３６ミリモル）を加え、固体が全て溶けるまで、混合物を撹拌した。溶液に、３０％過酸化水素（１２．２ｍＬ、１２０ミリモル）を０．５ｍＬポーションで４５分にわたって、温度を３０〜３５℃に維持する速度で加えた。反応混合物を水（２００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加えて、過剰の過酸化物を還元した。層を分離し、水性層を酢酸イソプロピル（３×１５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／酢酸イソプロピル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（９．４ｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値  ３７７．２４；  実測値  ３７７．６。
【０１３０】
調製６：トランス−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
塩化アセチル（２７８．８ｍＬ、３９２０ミリモル）をエタノール（３８２ｍＬ、６５３０ミリモル）に−５℃で２時間わたって滴下したが、その際、内部温度を２０℃未満に維持した。生じた溶液を少量ずつ１５分にわたって、内部温度を３０℃未満に維持しながら、１０℃に冷却されているトランス−（７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２３．０ｇ、３２７ミリモル）およびエタノール（５００ｍＬ）のスラリーに加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、回転蒸発により、約２００ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、生じたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させると、表題化合物の塩酸塩（１０２ｇ、純度＞９８％）が白色の固体として得られた。
【０１３１】
調製７：炭酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
（Ｒ）−１−フェニル−エタノール（６０．６ｇ、０．４９６モル）、ピリジン（４２．５ｍＬ、０．５２６モル）および２−メチル−テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（１００ｇ、０．４９６モル）を１５分にわたって加えたが、その際、内部温度を５℃未満に維持した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物に水中１．０ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を１ＮのＨＣ１（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、回転蒸発により乾燥するまで濃縮し、真空下で乾燥させると、表題化合物（１４０ｇ）が透明な黄色のオイルとして得られた。
【０１３２】
調製８：（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
ａ．（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
炭酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１０２ｇ、３５７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３２．７ｍＬ、２３５ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、トランス−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（１００ｇ、３２０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（９８．０ｍＬ、７０３ミリモル）を加えた。反応混合物を８５℃で５時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。約９０％のＤＭＦを、７０℃で蒸留により除去し、生じた粘稠なオイルを室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）および希釈ブライン（５００ｍＬ）に分配した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。大部分の溶媒を回転蒸発により除去し、３体積の酢酸エチルを加え、生じたスラリーを室温で３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させると、表題化合物（４８ｇ、化学的および光学的純度＞９９％）が得られた。
【０１３３】
濾液を１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で、次いで、希釈ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発により、大部分の溶媒を除去すると、粘稠なオイルが得られ、これに、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。表題化合物の種を少量加え、約３０分間撹拌した後に、反応混合物を０℃で冷却した。生じた薄いスラリーを５分間撹拌し、濾過し、フラスコおよびフィルターケーキを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄すると、追加の表題化合物（４．１ｇ、化学的純度９７％および光学的純度＞９９％、合計収率３８％）が得られた。
【０１３４】
ｂ．（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
塩化アセチル（１９３ｍＬ、２７１０ミリモル）をエタノール（２６０ｍＬ、４５００ミリモル）に−５℃で４０分にわたって滴下し、その際、内部温度を３０℃未満に維持した。生じた溶液を５分にわたって１０℃で、（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（４９．０ｇ、１１５ミリモル）およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、回転蒸発により約１００ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、生じたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると、表題化合物の塩酸塩（３０ｇ、純度＞９９％）が得られた。濾液の体積をほぼ乾燥するまで減らした。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加え、生じた濃いスラリーを３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させると、追加の生成物（５．５ｇ、純度＞９７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）  ０．４９  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｑ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｑ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｂｒ，  ３Ｈ）。
【０１３５】
調製９：トランス−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
トランス−（１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、１７．２ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ（２１．５ｍＬ、８６ミリモル）溶液を約２分にわたって加えた。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を減圧で濃縮し、真空下で乾燥させると、表題化合物の塩酸塩（５．５ｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２の計算値  ２５０．３６；  実測値  ２５０．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．５  Ｈｚ，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１３６】
調製１０：（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールおよび（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
ａ．（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（ＲＲ）および（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（ＳＳ）
トランス−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール塩酸塩（１．００ｇ、３．５ミリモル）、炭酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（８００ｍｇ、２．８ミリモル）、トリエチルアミン（７０７ｍｇ、７．０ミリモル）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合物を９０℃で加熱した。４時間後に、炭酸４−ニトロフェニルエステル（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（２００ｍｇ、０．７ミリモル）の追加のポーションを加え、加熱をさらに３時間継続した。反応混合物を冷却し、室温で一晩放置した。ＤＭＦを減圧で除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした。有機層を１０％炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶かし、メタノール中１．０Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点で、５０％酢酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を約４ｍＬに濃縮し、５０％アセトニトリル水溶液（１５ｍＬ）を加えた。
【０１３７】
粗製ジアステレオ異性体を分取ＨＰＬＣにより分離し、別々に集めた。粗製生成物を１：１のアセトニトリル／水に溶かし、下記の条件で分離した：カラム：Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８  １００Ａ  ８μｍカラム；流速：５０ｍＬ／分；溶媒Ａ：＞９９％水、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：＞９９％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／１５、４／１５、８／４０、６０／５５。それぞれの純粋なフラクションを貯留し、アセトニトリルを減圧で除去した。生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０１３８】
ＲＲ：    ４３５  ｍｇ  （３９  ％  収率）  （ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ４の計算値  ３９８．５２；  実測値  ３９８．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  ８．２，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．７０  （四重線，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ＝１０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．９，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１３９】
ＳＳ：    ３６３  ｍｇ  （３２  ％  収率）  （ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ４の計算値  ３９８．５２；  実測値  ３９８．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  ８．３，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．６９  （四重線，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．９，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．７，  ９．５，  １Ｈ），  １．６５−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６４−０．６０  ｍ，  ６Ｈ）。
【０１４０】
ｂ．（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（６３５ｍｇ、１．６０ミリモル）をジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ（６．０ｍＬ、２４ミリモル）で処理し、ＲＴで撹拌した。３日後に、溶媒を減圧で除去し、残った固体をヘプタン中５０％のジクロロメタン（４ｍＬ）で摩砕した。固体をブフナー漏斗に集め、真空下で乾燥させると、表題化合物の塩酸塩（４６２ｍｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２の計算値  ２５０．３６；  実測値  ２５０．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４１】
ｃ．（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
先行するステップの手順に従い、（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルを使用して、表題化合物の塩酸塩を調製した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２の計算値  ２５０．３６；  実測値  ２５０．４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝１５．７  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４２】
調製１１：（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（ＳＳ）および（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（ＲＲ）
炭酸４−ニトロ−フェニルエステル（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（７．３５ｇ、２５．６モル）、トランス−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（４．０ｇ、１３ミリモル）およびトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８モル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中の混合物を８５℃で加熱した。２．５時間後に、反応混合物を冷却し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（１０％から５０％への勾配）で溶離して精製すると、表題化合物（６．９６ｇ）を含有する混合物が得られた。ジアステレオ異性体の混合物を分取ＨＰＬＣにより、調製１０（ａ）に記載の条件下で分離したが、ただし、下記の勾配（時間（分）／％Ｂ）を使用した：０／５、４／５、８／３７、６０／４２。各異性体の純粋なフラクションを貯留し、凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０１４３】
ＳＳ：  １．４  ｇ  （２６％）  （ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値  ４２５．２４；  実測値  ４２５．６．  
ＲＲ：  １．５  ｇ  （２８％）  （ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値  ４２５．２４；  実測値  ４２５．４．  
ジアステレオ異性体ＳＳの単結晶Ｘ線回折分析
開放ＨＰＬＣバイアル中で、ＳＳ（３ｍｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、これを、１：９のアセトニトリル：水（４ｍＬ）を含有する２０ｍＬバイアルに部分的に浸漬させた。２０ｍＬバイアルに封をし、室温で維持すると、ＳＳの大きな複屈折針状結晶が得られた。
【０１４４】
Ｘ線回折結晶構造データを、寸法０．４４×０．１３×０．１０ｍｍの単結晶で、Ｍｏ  Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を使用して、グラファイト結晶および入射ビームモノクロメーターを備えたＮｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計で得て、ＬＩＮＵＸ  ＰＣでＳＨＥＬＸ９７ソフトウェアを使用して分析した。下記の格子パラメータが導かれた：単位格子は、ａ＝１７．４５１Å、ｂ＝１７．４５１Å、ｃ＝１９．８２２Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝１２０．００°の寸法を有する六方晶系であり、格子体積（Ｖ）＝５２２８Å３、空間群は、Ｐ３１２１である。分子は、３個のキラル中心を含有する。フェニル基を持つ炭素の公知のＲ配置から：
【０１４５】
【化１３】
0005403762.tif 000024
残りの２個の中心は、Ｓ配置であると決定された。
【０１４６】
残りの結晶を粉末Ｘ線回折により分析した。導かれた単結晶の結晶学的データから示された粉末Ｘ線回折ピークは、観察された粉末Ｘ線回折ピークと十分に一致した。
【０１４７】
調製１２：（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（１．７ｇ、４．０ミリモル）をジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ミリモル）で処理し、ＲＴで撹拌した。２４時間後に、溶媒を減圧で除去し、残りの固体をヘキサン中５０％のジクロロメタン（１５ｍＬ）で摩砕した。固体をブフナー漏斗で集め、ヘキサン中５０％のジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させると、表題化合物が塩酸塩（１．２ｇ）として得られた。（ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値  ２７７．１９；  実測値  ２７７．４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ）  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ）  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ）  １．６４  （四重線，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５０  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４８】
調製１３：ナトリウム（Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホネート
ａ：（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−コハク酸１−メチルエステル（６０．０ｇ、２６３ミリモル）およびテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、次いで、−５℃に３０分にわたって冷却した。反応混合物にテトラヒドロフラン中１．０Ｍのボラン（５２０ｍＬ）を４５分にわたって滴加し、その間、内部温度を０℃未満に維持した。反応混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を滴加して、反応をクエンチした。反応混合物を回転蒸発により約１００ｍＬまで濃縮した。（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍＬ）を加え、回転蒸発により、体積を２５ｍＬまで減らした。（トリフルオロメチル）ベンゼン（１００ｍＬ）を生じた濃いオイルに加え、体積を約２５ｍＬまで減らすと、粗製表題生成物（５６．３ｇ）が得られた。
【０１４９】
ｂ．ナトリウム（Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホネート
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（４４．８ｇ、２０９ミリモル）およびＤＣＭ（３１０ｍＬ）の混合物を撹拌しながら５℃に冷却した。反応混合物に、臭化カリウム（２．５ｇ、２１ミリモル）および重炭酸ナトリウム（２．４ｇ、２９ミリモル）の蒸留水（１３０ｍＬ）中の溶液を、次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（０．３３ｇ、２．１ミリモル）を加え、続いて、次亜塩素酸ナトリウム（１４０ｍＬ、２１０ミリモル）を１３０ｍＬ／ｈの速度で、内部温度を６〜８℃の範囲に維持しながら加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
【０１５０】
有機層に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加え、続いて、重亜硫酸ナトリウム（２１．８ｇ、２０９ミリモル）を加えた。反応溶液を濃縮して、ＤＣＭの半分（約１７５ｍＬ）を回転蒸発により除去した。水（２ｍＬ）を反応溶液に加え、これを室温で一晩撹拌した。生じたスラリーを濾過し、フィルターケーキを真空下で一晩乾燥させると、表題化合物（６１．９ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）    ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．９５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．４５−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６−３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ）。
【０１５１】
調製１４：トランス−７−アミノ−８，８−ジメチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド
ａ．７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナプタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎ）−２−オン
ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（２１．１ｇ、２２０ミリモル）のＴＨＥ（１００ｍＬ）中のスラリーを０℃に冷却した。７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナプタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎ）−２−オン（１７．６ｇ、１００ミリモル）およびヨウ化メチル（３０．１ｇ、２２０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を４０分にわたって滴加し、反応混合物を１０分後に室温に加温した。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（５×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると、表題化合物（２０ｇ）が得られた。
【０１５２】
ｂ．７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナプタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎ）−２−オンオキシム
７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナプタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎ）−２−オン（２５．４ｇ、９８ミリモル）のメタノール（１７５ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２０．５ｇ、２９５ミリモル）および酢酸ナトリウム（２４．２ｇ、２９５ミリモル）の水（１７５ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、氷中で３０分にわたって冷却した。固体をブフナー漏斗に集め、メタノール（１２５ｍＬ）と共に５０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体をブフナー漏斗で集め、冷メタノール（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させると、表題化合物（１４．７ｇ）が得られた。
【０１５３】
ｃ．（１ａＳ，７ａＲ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−１ａ，２，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−１−アザ−シクロプロパ［ｂ］−ナフタレン
７−メトキシ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナプタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎ）−２−オンオキシム（１５．３ｇ、７０ミリモル）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中２．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（１００ｍＬ、２００ミリモル）を２０分にわたって徐々に加えて、水素発生の速度を制御した。反応混合物を７０℃に１時間加熱し、０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４  １０Ｈ２Ｏ（２０ｇ）、ブライン（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。固体をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製表題生成物（１４．３ｇ）が得られた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、０．１ＮのＨＣ１（１００ｍＬ）で、次いで、０．３ＮのＨＣｌ（２２５ｍＬ）で抽出した。炭酸ナトリウム（８ｇ、７５ミリモル）を水性層に加え、これをＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物がオイル（１０．１ｇ）として得られ、これを、放置すると結晶化して、黄褐色の固体になった。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯの計算値  ２０４．１４；  実測値  ２０４．２。
【０１５４】
ｄ．トランス−（７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製１（ｂ）および２（ａ）の手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：      ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．００  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５５】
ｅ．トランス−（７−カルバモイル−３−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製２（ｂ）、２（ｃ）および５の手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値  ３４９．２１；  実測値  ３４９．１。
【０１５６】
ｆ．トランス−（７−アミノ−６−メトキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸アミド
トランス−（７−カルバモイル−３−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２２ｇ、２６．４ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のスラリーに、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ、１００ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で３０分間摩砕し、濾過し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させた。エタノール（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物のＨＣｌ塩（７．１７ｇ）が白色の粉末として得られた。（ｍ／ｚ）：    ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値  ２４９．１６；  実測値  ２４９．１．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４  Ｈｚ，  １０．２  Ｈｚ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１５７】
調製１５：（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル
ａ．（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−コハク酸１−メチルエステル（４８４ｍｇ、２．１２ミリモル）およびテトラヒドロフラン１０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、次いで、０℃に冷却した。反応混合物に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのボラン（４．２ｍＬ）を５分にわたって滴加した。２時間後に、ＭｅＯＨを滴加して、反応をクエンチした。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、乾燥するまで濃縮し、ＳｉＯ２（４０ｇ）で、溶離剤として５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製すると、表題化合物（０．３２ｇ）が透明なオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ３．６９−３．６５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３２−１．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５８】
ｂ．（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル
先行するステップの生成物（０．３２ｇ、１．４９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７ミリモル）、ジメチルスルホキシド（０．２６ｍＬ、３．７ミリモル）およびジクロロメタン（２０ｍＬ、０．３モル）の混合物を０℃に冷却し、窒素でフラッシュした。三酸化硫黄−ピリジン複合体（０．５９ｇ、３．７ミリモル）を窒素流下で加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物に０．１ＮのＨＣｌを加えた。有機層を０．１ＮのＨＣｌ（２×）およびブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（０．３０５ｇ）が透明なオイルとして得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝１８．０，  ９．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９−１．１２  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９３−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５９】
調製１６：アルデヒド試薬
調製１４の方法に従い、適切なメチルエステルを（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチルコハク酸１−メチルエステルの代わりに使用して、次のアルデヒドを調製した：
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝１８．０，  ９．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９−１．１４  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．９２−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１６０】
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：    ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４−０．９８  （ｍ，  １１Ｈ）。
【０１６１】
（Ｓ）−２−ペンチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：    ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．８４  （ｍ，２Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．５４  （ｍ，１Ｈ），  １．６７−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０１６２】
（Ｓ）−２−フェニルプロピル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ｍＨｚ）：９．７５（ｓ，１Ｈ）にピークを有するアルデヒドの存在が確認された。
【０１６３】
（Ｓ）−２−イソブチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：    ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５２  （ｍ，１Ｈ），  １．６６−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７−０．８８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１６４】
（Ｒ）−２−イソブチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：    ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６４−１．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．８６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０１６５】
（Ｓ）−２−イソプロピル−４−オキソ−酪酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ｍＨｚ）：９．７９（ｓ，１Ｈ）にピークを有するアルデヒドの存在が確認された。
【０１６６】
（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−エチル）−ペンタン酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ８．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１６７】
（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−エチル）−ペンタン酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．８，  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ８．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１６８】
（Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ｍＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．７０（ｓ，１Ｈ）にピークを有するアルデヒドの存在が確認された。
【０１６９】
（Ｒ）−２−ブチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２−０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）
調製１７：ナトリウム（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−ブタン−１−スルホネート
ａ．（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４，４−ジメトキシ−酪酸メチルエステル
ナトリウム（Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホネート（４００．０ｇ、１．２６モル）およびメタノール（２Ｌ）のスラリーに、１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。トリメトキシメタン（３４０ｍＬ、３．１１モル）を加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却した。白色の固体を濾別し、廃棄した。回転蒸発により、大部分の溶媒を濾液から除去した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を加えると、さらなる沈殿が生じた。白色の沈澱物を濾過により除去した。回転蒸発により、、次いで、高真空下に室温で一晩、溶媒を濾液から除去すると、表題化合物（２１１ｇ）が濃いオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）  ４．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）．  
ｂ．カリウム（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４，４−ジメトキシ−酪酸塩
水酸化カリウム（２８９．６ｇ、２３２２ミリモル）を先行するステップの生成物（２００．０ｇ、０．７７モル）のメタノール（７００ｍＬ）溶液に１ポーションで加え、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物がｐＨ約８を有するまで（緑色がかった色からオレンジ色への色変化）、塩化水素（１３０ｍＬ、１．５モル）を徐々に加えると、微細な固体の沈殿が生じた。固体を濾過により除去した。溶媒を濾液から除去した。アセトニトリル（１Ｌ）を粗製生成物に加え、生じたスラリーを室温で一晩撹拌した。濃いスラリーを濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物の第１の収量（１３３ｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。溶媒を濾液から除去し、次いでこれを、真空下で乾燥させると、ペースト状の固体約１００ｇが得られた。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、固体をＲＴで一晩撹拌すると、濃いスラリーが生じ、これを濾過し、高真空下で乾燥させると、表題化合物（８２ｇ）の第２の収量が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）  ４．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２２−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．  
ｃ：（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４，４−ジメトキシ−酪酸ベンジルエステル
臭化ベンジル（５０．５４ｍＬ、４２４．９ミリモル）を先行するステップの生成物（１５０．０ｇ、５３１．１ミリモル）のアセトニトリル（２．０Ｌ）中のスラリーに１ポーションで加え、不均一な反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加の臭化ベンジル（５．０５ｍＬ、４２．４９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により除去した。回転蒸発により、次いで、高真空下で一晩、濾液を乾燥させると、表題化合物（１６２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２２−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．０−５．１５  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０−１．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７０−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．    
ｄ．ナトリウム（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−ブタン−１−スルホネート
先行するステップの生成物（１６０．０ｇ、４７８．４ミリモル）およびアセトニトリル（１．０Ｌ）の混合物に、水中１．０ＭのＨＣｌ（１．２Ｌ）を加え、反応混合物を３５〜４０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、相を分離し、有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄した。重亜硫酸ナトリウム（７４．７ｇ、７１８ミリモル）を湿潤な有機層に加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。回転蒸発により、大部分の溶媒を除去し、アセトニトリル（１Ｌ）を加え、生じたスラリーをＲＴで一晩撹拌した。生じた濃厚な白色のスラリーを濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物（２００ｇ、純度＞９８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．２３−７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９８−５．１８  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．４５−１．８２  （ｍ，  ２．５Ｈ），  １．４５−１．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），１．０−１．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６９−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  
（実施例１）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸
ａ．（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル
ナトリウム（Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホネート（２５．８ｇ、８１．５ミリモル）および２−メチル−テトラヒドロ−フラン（３００ｍＬ）のスラリーに、水中１．０ＭのＮａＯＨ（７６．１ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物に、（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（１７．０ｇ、５４．３ミリモル）を加え；反応混合物をＲＴで４０分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４６．１ｇ、２１７ミリモル）を４ポーションで加えた。初めの２つのポーションの後に、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）およびＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え；相を分離し、有機層を１ＭのＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）、希釈ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去すると、粗製表題中間体（２２ｇ）がガラス状の黄色の固体として得られた。
【０１７０】
粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００−１０ＢＤＳ  ４インチカラムを使用して精製した。粗製生成物を１：１のアセトニトリル：１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）溶媒混合物に溶かし、水（０．１％ＨＣｌ）／アセトニトリル移動相（１０〜４０％の勾配）で溶離した。純粋なフラクション（＞９８％）を合わせ、回転蒸発により、大部分のアセトニトリルを除去し、固体のＮａ２ＣＯ３で、ｐＨをｐＨ約１２に調節し、精製された生成物をＭｅＴＨＦ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去すると、表題化合物（１６．５ｇ）が得られた。
【０１７１】
ｂ．（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル（１２．０ｇ、２５．４ミリモル）のメタノール溶液に、５．０ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を３０℃で８時間、次いで、２５℃で一晩加熱した。２５℃での回転蒸発により、大部分のメタノール溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を加え、生じた混合物を１５分間撹拌した。層の下方２／３を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出した。下層を−５℃に冷却し、ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、次いで、ｐＨ約２まで濃ＨＣｌ（約１５ｍＬ）を少量ずつ加えた。相を分離し、水層をＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発により、大部分の有機溶媒を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、体積を５０ｍＬに減らした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、生じたスラリーをＲＴで３時間撹拌／摩砕した。生成物を窒素下で濾過し、真空下で４８時間乾燥させると、表題化合物の塩酸塩（１１ｇ、純度９８．２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ｐｐｍ）  ０．５４  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−２．０  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ９．２６  （ｂｒ，  １Ｈ）。
【０１７２】
（実施例２）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（８２２ｍｇ、３．３８ミリモル）、（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（１．０１ｇ、３．２３ミリモル）およびトリエチルアミン（３２６ｍｇ、３．２３ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０３ｇ、４．８５ミリモル）を加えた。３時間にわたって、追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９００ｍｇ、４．２モル）および（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（５５０ｍｇ、２．６ミリモル）を２ポーションで加え、反応混合物を最後の添加の後に１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）を加え、反応混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生じたオイルをメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを貯留し、アセトニトリルを減圧で除去した。炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．３ミリモル）を加え、生成物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）に抽出した。追加のポーションの硫酸ナトリウム（１５ｇ、１４０ミリモル）を水性層に加え、これをジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が遊離塩基（１．１６ｇ、収率７６％）として得られた。
（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４７３．６７；  実測値，  ４７３．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ＝    ８．０  Ｈｚ，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．５３  （ｍ，  １４Ｈ），  １．３３−１．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９−０．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７３】
（実施例３）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸
実施例２の生成物（６８５ｍｇ、１．４３ミリモル）、１０ＮのＮａＯＨ（０．８７ｍＬ、８．７ミリモル）、メタノール（４．５ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）の混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５０％酢酸水溶液で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。清浄なフラクションを他のランからのもの（０．７９ミリモル規模）と合わせ、凍結乾燥させると、表題化合物（１．０２ｇ、収率８０％）がＴＦＡ塩として得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４５９．３２；  実測値，  ４５９．８．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．０９  （ｍ，  ５Ｈ）  ０．８６，  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７４】
（実施例４）
（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル
実施例２の手順に従い、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩を使用すると、表題化合物が得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ４の計算値  ４７３．３４；  実測値  ４７３．４。
【０１７５】
（実施例５）
（Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．５１ミリモル）をジクロロメタン（４．４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に室温で溶かした。（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．２２ｇ、１．０ミリモル）を、続いて、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１６ｇ、０．７７ミリモル）を加えた。２時間の経過にわたって、追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加えた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブライン（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製生成物を１：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏに溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩（１６１ｍｇ、収率５３．６％）として得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４７３．３３；  実測値，  ４７３．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ８．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９６  （ｍ，１Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ５．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．５９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５０−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．１０  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．８８−０．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例６）
（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３ＳＲ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸メチルエステル
実施例５の手順に従い、（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ４４Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４７３．３３；  実測値，  ４７３．４．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ８．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．５９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５０−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．０６  （ｓ，  ４Ｈ），  ０．８９−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例７）
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（７−Ａ）および（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸（７−Ｂ）
（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（０．１９ｇ；０．６２ミリモル）を（３ｍＬ）およびメタノール（１．８５ｍＬ）に室温で溶かした。（Ｓ）−２−イソブチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．２１２ｇ、１．２３ミリモル）を、続いて、トリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６２ミリモル）、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２０ｇ、０．９２ミリモル）を加えた。３時間かけて、追加の（Ｓ）−２−イソブチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．０７０ｇ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１５ｇ）を加えた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製残渣をメタノール（３ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を５０℃で１７時間加熱し、室温に冷却し、１：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物のＴＦＡ塩が得られた。
【０１７８】
７−Ａ：（３５．３ｍｇ、２ステップで収率１０．２％）。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４３３．３０；  実測値，  ４３３．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ８．９４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，１Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５２−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ＝６．７，  ６Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７９】
７−Ｂ：    （３０  ｍｇ，  ２段階で８．８％）．  （ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４１９．２８；  実測値，  ４１９．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    １２．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０  （ｍ，１Ｈ），  ３．４９−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２７−１．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８０】
（実施例８）
実施例７の手順に従い、適切なメチルエステルを（Ｓ）−２−イソブチル−４−オキソ−酪酸メチルエステルの代わりに使用して、下記の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
８−Ａ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４３３．３０；  実測値，  ４３３．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ８．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ５．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．２，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｔ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
８−Ｂ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４−メチル−ペンタン酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４１９．２８；  実測値，  ４１９．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    １２．４１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９４  （ｍ，１Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ９．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４−１．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８１】
８−Ｃ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−３−メチル−酪酸メチルエステル：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ４の計算値  ４１９．２８；  実測値  ４１９．４。
【０１８２】
８−Ｄ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−３−メチル−酪酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４０５．２７；  実測値，  ４０５．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    １１２．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９６  （ｍ，１Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，    ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
８−Ｅ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値  ４４７．３１；  実測値  ４４７．６。
【０１８３】
８−Ｆ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４３３．３０；  実測値，  ４３３．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ８．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９４  （ｍ，１Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．０，  ５．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１−２．３５  （ｍ，  Ｈ），  ２．１６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），    １．８０−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．８，  ２．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．６５  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    
（実施例９）
（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘプタン酸
（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（０．２０ｇ；０．６４ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（１．９２ｍＬ）に室温で溶かした。（Ｓ）−２−ペンチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．２４ｇ、１．３ミリモル）を、続いて、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２０ｇ、０．９６ミリモル）を加えた。９０分かけて、追加のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０７０ｇ、０．３３ミリモル）を加えた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した（０．４０ｇ）。粗製残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、５ＮのＮａＯＨ（０．４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで、一晩撹拌しながら、室温で冷却した。粗製反応混合物を１：１のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩（３２ｍｇ、２ステップで８．８％）として得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４３３．３０；  実測値，  ４３３．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）    δ  （ｐｐｍ）：    ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９１  （ｍ，１Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ５．４８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝６．７，  ４Ｈ），  ０．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５２  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８４】
（実施例１０）
実施例９の手順に従い、適切なメチルエステルを（Ｓ）−２−ペンチル−４−オキソ−酪酸メチルエステルの代わりに使用して、下記の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
１０−Ａ：（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−５−フェニル−ペンタン酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４８１．３０；  実測値，  ４８１．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １２．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．０５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．９８−３．９１  （ｍ，１Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ５．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．４１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４９−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝６．７，  ３Ｈ），  ０．６０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５１４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８５】
１０−Ｂ：（Ｓ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−４，４−ジメチル−ペンタン酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４３３．３０；  実測値，  ４３３．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １２．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，１Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ５．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．９７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６２  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８６】
１０−Ｃ：（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４５３．２７；  実測値，  ４５３．１．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．８６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０−３．９３  （ｍ，１Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ５．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
１０−Ｄ：（Ｒ）−２−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−ヘキサン酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４１９．２８；  実測値，  ４１９．３．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９８  （ｍ，１Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ５．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ９．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ＝６．８，  ４Ｈ），  ０．６６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８７】
１０−Ｅ：（Ｓ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４５９．３１；  実測値，  ４５９．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １２．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９６  （ｍ，１Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．８，  ５．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．４，  ９．３９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．５０−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９１−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
１０−Ｆ：（Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸：ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値  ４５９．３１；  実測値  ４５９．８。
【０１８８】
１０−Ｇ：（Ｒ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ４の計算値，  ４５９．３１；  実測値，  ４５９．４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：  １２．４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９３  （ｍ，１Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  ６．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４５−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８６−０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．５２  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  
（実施例１１）
トランス−（Ｓ）−４−（７−カルバモイル−３−メトキシ−１，１−ジエチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシル−酪酸
実施例９の手順に従い、（Ｓ）−２−シクロヘキシル−４−オキソ−酪酸メチルエステルおよびラセミ化合物のトランス−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩を使用して、表題化合物のＴＦＡ塩を調製した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値  ４４５．３０；  実測値  ４４５．４。
【０１８９】
（実施例１２）
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸
ａ．（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸メチルエステル
ナトリウム（Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ブタン−１−スルホネート（１５８ｍｇ、０．５ミリモル）の２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中のスラリーに、２ＮのＮａＯＨ（０．２２ｍＬ、０．４４ミリモル）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌すると、この時点で、全ての固体が溶けていた。（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２５ｍｇ、２．０ミリモル）を４ポーションで３時間にわたって加えた。最後の添加の後３０分目に、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（１５９ｍｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４３ＮＯ４の計算値  ４４６．３３；  実測値  ４４６．６。
【０１９０】
ｂ．（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸
先行するステップの生成物（１５９ｍｇ、０．３６ミリモル）、メタノール（１．５ｍＬ）、水（０．２０ｍＬ）および１０ＮのＮａＯＨ（０．２１ｍＬ、２．１ミリモル）の溶液を５０℃で加熱した。４時間後に、反応混合物を室温に冷却し、５０％酢酸水溶液で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩（１１０ｍｇ、２ステップで収率５８％）として得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ４の計算値，  ４３２．３１；  実測値，  ４３２．８．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ  Ｊ＝１５．９，  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３７−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１３）
（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸
実施例１２の手順に従い、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール塩酸塩をステップ（ａ）で使用して、表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ４の計算値，  ４３２．３１；  実測値，  ４３２．８．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ  Ｊ＝１６．０，  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．６０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８−１．１９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９２】
（実施例１４）
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸
ａ．（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸メチルエステル
（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．４２ミリモル）およびトリエチルアミン（３５ｍｇ、．０３５ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０３ｇ、４．８５ミリモル）を加え、反応をＨＰＬＣにより監視した。３時間後に、追加の（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．１ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。最後の追加の後３０分目に、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物（１９０ｍｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ４３ＮＯ４の計算値  ４４６．３３；  実測値  ４４６．６。
【０１９３】
ｂ．（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸
実施例１２、ステップ（ｂ）の手順に従って、表題化合物のＴＦＡ塩を単離した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ４の計算値，  ４３２．３１；  実測値，  ４３２．８．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ  Ｊ＝１６．０，  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．６０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３８−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１５）
（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−１，１−ジエチル−７−ヒドロキシ−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸
実施例１４の手順に従い、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール塩酸塩をステップ（ａ）で使用して、表題化合物を調製した。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ４１ＮＯ４の計算値，  ４３２．３１；  実測値，  ４３２．８．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）：    ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ  Ｊ＝１５．７，  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３７−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１６）
実施例９の手順に従い、適切なメチルエステルを（Ｓ）−２−ペンチル−４−オキソ−酪酸メチルエステルの代わりに、およびラセミ化合物のトランス−７−アミノ−８，８−ジメチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩を使用して、下記の化合物のＴＦＡ塩を調製した：
１６−Ａ：トランス−（Ｓ）−４−（７−カルバモイル−１，１−ジメチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ４の計算値  ４３１．２８；  実測値  ４３１．２。
【０１９６】
１６−Ｂ：トランス−（Ｓ）−４−（７−カルバモイル−３−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシル−酪酸：（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値  ４１７．２７；  実測値  ４１７．４。
【０１９７】
（実施例１７）
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸
ａ．（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル塩酸塩
ナトリウム（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−ブタン−１−スルホネート（１６０ｇ、４００ミリモル）、調製１７の生成物のＭｅＴＨＦ（２．０Ｌ）および水（６００ｍＬ）中の懸濁液に、水中１．０ＭのＮａＯＨ（４００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。相を分離し、溶液を濃縮して、約３００ｍＬの体積にした。
【０１９８】
生じた濃縮溶液を（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（１００．０ｇ、３１９．７ミリモル）のＤＭＦ（１Ｌ）中のスラリーに加えた。生じたスラリーを室温で２時間撹拌し、反応混合物を０℃に冷却し、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６９ｇ、７９９ミリモル）を１５分にわたって少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、１０℃に冷却し、水中１．０ＭのＮａＯＨ（３Ｌ）および酢酸エチル（５Ｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、相を分離し、有機層を希釈ブライン（１：１、２Ｌ）で洗浄した。有機層に水中１．０ＭのＨＣｌ（５２０ｍＬ、５２０ミリモル）を加え、大部分の酢酸エチルを回転蒸発により除去した。水（５００ｍＬ）およびエタノール（１Ｌ）を加え、体積を、回転蒸発により徐々に減らして約１Ｌにした。生じたオフホワイト色の易流動性スラリーをＲＴで一晩撹拌した。生成物を濾過により単離し、フラスコおよびフィルターケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させると、表題化合物（１７５ｇ）が白色の固体（純度約９９％、アミノテトラリン試薬に対して収率９０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （ｐｐｍ）  ９．３３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．５２  （ｔ，  ３Ｈ）
ｂ．（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸
先行するステップの生成物（１７５．０ｇ、２９９ミリモル）を酢酸エチル（２．５Ｌ）、水（１Ｌ）および水中１．０ＭのＮａＯＨ（３００ｍＬ、２９９ミリモル）に分配した。相を分離し、有機層を希釈ブライン（１：１、２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、生じた生成物を高真空下で一晩乾燥させると、遊離塩基の中間体（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル−酪酸ベンジルエステル（約１６０ｇ）が粘着性の固体として得られた。
【０１９９】
遊離塩基の中間体をアセトニトリル（１．６Ｌ）および水（３００ｍＬ）の混合物に溶かした。溶液の半分（１Ｌ）に、炭素上１０％のパラジウム（１０ｇ、９ミリモル）（湿潤）を加えた。反応混合物を窒素で、次いで、水素で２分間パージし、次いで、Ｈ２１０〜１５ｐｓｉにＲＴで３時間曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、フラスコおよびフィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。黄色がかった濾液をチオール改質されたシリカ（１０ｇ）と共にＲＴで２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。大部分の溶媒を回転蒸発により２５℃で除去した。アセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、大部分の溶媒を回転蒸発により除去した。追加のアセトニトリル（５００ｍＬ）を加えると、粘着性の固体の迅速な沈殿が生じた。反応混合物を室温で一晩激しく撹拌すると、易流動性のオフホワイト色のスラリーが生じた。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキをアセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、表題化合物が結晶質の固体（５６ｇ、純度９８．８％）として得られた。水含分０．４９％（ｗ／ｗ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  （ｐｐｍ）  ７．８９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４５  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．５７  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０２００】
（実施例１８）
４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸（Ａ）および４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸（Ｂ）
【０２０１】
【化１４】
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ａ．２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチレン］−コハク酸１−メチルエステル
コハク酸ジメチル（７３０ｍｇ、５．０ミリモル）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルバルデヒド（１．００ｇ、４．１ミリモル）の溶液を２５分にわたって、ｔｅｒｔ−ブタノール中１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（４．４ｍＬ、４．４ミリモル）に加えた。反応混合物を５０℃で５０分間加熱し、ＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を６ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ、１２ミリモル）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物（５６０ｍｇ）がオレフィン異性体の混合物（約１：１）ならびにシクロヘキシル環でのシスおよびトランス異性体の混合物（約１：１）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ｍＨｚ）δ（ｐｐｍ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）にオレフィンピーク  ３．９６ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ）（シス異性体、水素エカトリアル（ｅｑｕｉｔｏｒｉａｌ）、３．５５（ｍ）（トランス異性体、水素アキシアル）にＣＨＯＴＢＳピーク。
【０２０２】
ｂ．２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−コハク酸１−メチルエステル
先行するステップの生成物（５６０ｍｇ、１．６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、乾燥重量１６５ｍｇ）を加えた。反応を水素５０ｐｓｉ下で１６時間振盪した。反応をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）およびＤＣＭ（３×５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物（２４５ｍｇ）が、シクロヘキシル環でのシスおよびトランス異性体の約１：１の混合物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ｍＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．９２ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ）（シス異性体、水素エカトリアル）、３．５０（ｍ）（トランス異性体、水素アキシアル）にＣＨＯＴＢＳピーク。
【０２０３】
ｃ．  ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
先行するステップの生成物（２４５ｍｇ、０．６８３ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を氷中で冷却し、ボランの１．０ＭのＴＨＦ溶液（１．４ｍＬ）を５分にわたって加えた。反応を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を滴加することによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。追加のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の表題生成物（２２８ｍｇ）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２０４】
ｄ．２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
先行するステップの生成物（２２８ｍｇ、０．６６ミリモル）をＤＣＭ（７．０ｍＬ）に溶かした。ＤＭＳＯ（２１８ｍｇ、２．８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３６１ｍｇ、２．８ミリモル）を加え、混合物を−１０℃に冷却した。三酸化硫黄ピリジン複合体（２２３ｍｇ、１．４ミリモル）を固体として加え、反応を−１０℃で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を、続いて、０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、表題化合物（２２０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ｍＨｚ）により、９．８１および９．７５ｐｐｍにアルデヒドピークが示された。
【０２０５】
ｅ．２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルメチル］−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−酪酸メチルエステル
（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−８，８−ジエチル−６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、先行するステップの生成物（１４０ｍｇ、０．４１）、トリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液をＲＴで３５分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６４ミリモル）を加え、反応をＨＰＬＣにより監視した。追加のポーションのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを１時間目（５０ｍｇ）および１．５時間目（１００ｍｇ）に加え、追加のポーションのアルデヒドを１．７５時間目（８０ｍｇ）に加えた。最後の添加の後１５分目に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗製の表題生成物（２８３ｍｇ）が得られた。
【０２０６】
ｆ．４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸メチルエステル（ｆ１）および４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸メチルエステル（ｆ２）
先行するステップの粗製生成物のポーション（２８ｍｇ、０．３２ミリモル）を５０％ＡｃＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）に溶かした。１６時間後に、生成物を分取ＨＰＬＣにより分離すると、表題化合物が得られた。
【０２０７】
ｆ１（第１溶離）（３．３ｍｇ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８  Ｈ４４Ｎ２Ｏ５の計算値  ４８９．３３；  実測値  ４８９．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝  １６．５，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （  ｍ，  ３Ｈ），    ０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ）。
【０２０８】
ｆ２（第２溶離）（７．３ｍｇ）（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８  Ｈ４４Ｎ２Ｏ５の計算値  ４８９．３３；  実測値  ４８９．６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ＝  １６．７，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），    ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０−１．１０  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２０９】
ｇ．４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸（Ａ）
４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸メチルエステル（ｆｌ）（２７．４ｍｇ、０．０４５ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）溶液に、水（３２μＬ）および１０ＮのＮａＯＨ（３２μＬ、０．３２ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で加熱した。１５時間後に、反応混合物をＲＴに冷却し、５０％ＡｃＯＨ水溶液（６ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（１３．８ｍｇ）が凍結乾燥された粉末として得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７  Ｈ４２Ｎ２Ｏ５の計算値  ４７５．３２；  実測値  ４７５．２．    １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．６０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．４０−１．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００  （ｍ．  ２  Ｈ），  ０．７９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｄｔ，  Ｊ＝  ７．３，  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２１０】
ｈ．４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸（Ｂ）
４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−酪酸メチルエステル（ｆ２）（５６ｍｇ、０．１１ミリモル）のＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）溶液に水（６６μＬ）および１０ＮのＮａＯＨ（６６μＬ、０．６６ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で加熱した。１５時間後に、反応混合物をＲＴに冷却し、５０％ＡｃＯＨ水溶液（６ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（５４ｍｇ）が凍結乾燥された粉末として得られた。（ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７  Ｈ４２Ｎ２Ｏ５の計算値  ４７５．３２；  実測値  ４７５．２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ｍＨｚ）  δ  （ｐｐｍ）  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝  １６．６，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），    ２．０５−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６０−１．３５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｄｔ，  Ｊ＝  ７．２，  １．６  Ｈｚ）。
【０２１１】
（実施例１９）
代謝産物研究
（Ｓ）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−７−カルバモイル−１，１−ジエチル−３−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−２−シクロヘキシルメチル酪酸である実施例１の化合物の試料を、凍結保存されたヒト肝細胞と共に、ＤＭＳＯ中、細胞１２０万個／ｍＬの濃度で３７℃で４時間インキュベーションした。生じた溶液のアリコットを１体積の９７％アセトニトリル／３％ＴＦＡと混合し、−２０℃で凍結させた。解凍して、試料を２０，８００×ｇおよび４℃で１０分間遠心分離した。上澄みを集め、３体積の水で希釈し、質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）と接続したＨＰＬＣにより、下記の条件下で分析した。代謝産物を同定するために、希釈後のアリコットを実施例１８の化合物Ａおよび化合物Ｂと別々に混合し、ＬＣ／ＭＳにより分析した。４７５．３±０．５ａ．ｍ．ｕで生じたイオン抽出クロマトグラムは、シス−４−ヒドロキシ化合物Ｂを除外することはできないが、実施例１の化合物の主なヒドロキシル代謝産物は、トランス−４−ヒドロキシ化合物Ａであるとの解釈と一致する。
【０２１２】
Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１００Ａ  ５μｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔモデル１１００ＨＰＬＣ；流速：０．２５ｍＬ／分；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：＞９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％ＴＦＡ；勾配（時間（分）／％Ｂ）：０／７、５／７、６０／２５、６１／１００、６３．５／１００、６４／７、７０／７。Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデルＡＰＩ３０００三連四重極質量分析計。
（アッセイ１）
ヒトμ、ヒトδ、およびモルモットκオピオイド受容体に関する放射性リガンド結合アッセイ
ａ．膜調製
ヒトμオピオイドまたはモルモットκ受容体ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ＦＢＳ、１００単位／ｍｌペニシリン−１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および８００μｇ／ｍＬジェネテシンが補われたＨａｍ’ｓ−Ｆ１２培地からなる培地で、５％ＣＯ２の加湿インキュベータ内で、３７℃で成長させた。受容体発現レベル（それぞれ、Ｂｍａｘ約２．０および約０．４１４ピコモル／ｍｇタンパク質）は、膜放射性リガンド結合アッセイで［３Ｈ］−ジプレノルフィン（比活性度約５０〜５５Ｃｉ／ミリモル）を使用して決定した。
【０２１３】
細胞を、８０〜９５％の密集度（＜２５継代培養）に成長させた。細胞系継代では、細胞単層を室温で５分間インキュベートし、５ｍＭ  ＥＤＴＡが補われたＰＢＳ  １０ｍＬ中に、機械的に撹拌することによって収集した。再懸濁後、細胞を４０ｍＬの新鮮な成長培地に移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、適切な分割比で新鮮な成長培地に再懸濁した。
【０２１４】
膜調製では、細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡをＰＢＳに溶かした溶液と共に穏やかに機械的に撹拌することによって収集し、その後、遠心分離を行った（２５００ｇで５分間）。ペレットを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ））、ｐＨ７．４に再懸濁し、氷上のポリトロンディスラプタで均質化した。得られたホモジネートを遠心分離し（１２００ｇで５分間）、ペレットを廃棄し、上澄みを遠心分離した（４０，０００ｇで２０分間）。ペレットを、アッセイ緩衝液に再懸濁することにより１回洗浄し、その後、追加の遠心分離を行った（４０，０００ｇで２０分間）。最終的なペレットをアッセイ緩衝液（１つのＴ−２２５フラスコ／１ｍＬアッセイ緩衝液に相当）に再懸濁した。タンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定し、膜を、−８０℃に凍結した一定分量中に、必要となるまで保存した。
【０２１５】
ヒトδオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）膜を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ナトリンドール放射性リガンド結合アッセイで飽和分析によって決定された、これら膜に関して報告されたＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ０．１４ｎＭ（ｐＫｄ＝９．８５）および２．２ピコモル／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜を、必要になるまで−８０℃に凍結した一定分量中に保存した。
ｂ．放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイは、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補われたアッセイ緩衝液中に適切な量の膜タンパク質（μ、δ、およびκに関してそれぞれ約３、約２、および約２０μｇ）を含有する、全アッセイ体積が２００μＬである、Ａｘｙｇｅｎ  １．１ｍＬディープウェル９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートで行った。放射性リガンドのＫｄ値の決定に関する飽和結合試験は、０．００１ｎＭ〜５ｎＭに及ぶ８〜１２の異なる濃度の［３Ｈ］−ジプレノルフィンを使用して行った。化合物のｐＫｉ値決定用の置換アッセイは、μ、δ、およびκに関してそれぞれ０．５、１．２、および０．７ｎＭである［３Ｈ］−ジプレノルフィンと、１０ｐＭ〜１００μＭに及ぶ化合物の１１の濃度を用いて行った。
【０２１６】
結合データは、一部位競合に関する３−パラメータモデルを使用する、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）による非線形回帰分析によって分析した。曲線最小値を、１０μＭナロキソンの存在下で決定される非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値は、Ｐｒｉｓｍで、最も良く適合するＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））（式中、［Ｌ］＝［３Ｈ］−ジプレノルフィンの濃度）を使用して計算した。結果を、１０を底にしたＫｉ値の対数に負号をつけたもの、ｐＫｉとして表す。
【０２１７】
これらのアッセイでより高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、μ、δ、またはκオピオイド受容体に関してより高い結合親和性を有する。実施例１〜１６に挙げられている最終化合物を、これらのアッセイで試験した。化合物の全ては、ヒトμオピオイド受容体で約８．７から約１０．９の間のｐＫｉ値を有していた。例えば実施例１、９、１０−Ｇおよび１２の化合物は、それぞれ９．４、９．２、９．６、および９．７のｐＫｉ値を有していた。本発明の化合物は、ヒトδおよびモルモットκオピオイド受容体で約７．５から約１０．３の間のｐＫｉ値も示した。
（アッセイ２）
ヒトμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜における、μオピオイド受容体のアゴニスト媒介性活性化
このアッセイでは、試験化合物の効力および内因活性の値を、ヒトμオピオイド受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜での受容体活性化後に存在する結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量を測定することによって決定した。
ａ．μオピオイド受容体膜調製：
ヒトμオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）膜を、上述のように調製し、またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。［３Ｈ］−ジプレノルフィン放射性リガンド結合アッセイで飽和分析によって決定された、購入した膜に関して報告されたｐＫｄおよびＢｍａｘは、それぞれ１０．０６および２．４ピコモル／ｍｇタンパク質であった。タンパク質濃度は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを使用して決定した。膜を、必要になるまで−８０℃に凍結した一定分量中に保存した。
ｂ．ヒトμ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳヌクレオチド交換アッセイ
膜を上述のように調製し、アッセイの開始前に、一定分量をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２５℃）で２００μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、次いでＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを使用して１０秒間均質化した。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶かした１０ｍＭ原液として受け取り、０．１％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液中に４００μＭになるよう希釈し、連続（１：５）希釈して、次いで４０ｐＭ〜８０μＭに及ぶ化合物の１０の濃度を生成した。ＧＤＰおよび［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、それぞれアッセイ緩衝液中に４０μＭおよび０．４ｎＭに希釈した。アッセイは、膜タンパク質１０μｇ、１０ｐＭ〜２０μＭ）に及ぶ試験化合物、１０μＭ  ＧＤＰ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２に希釈した０．１ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．０１２５％ＢＳＡ（最終アッセイ濃度）を含有する全体積２００μＬで行った。ＤＡＭＧＯ（Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−（メチル）Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−オール）濃度−応答曲線（１２．８ｐＭ〜１μＭに及ぶ）を、各プレートに含めた。
【０２１８】
アッセイプレートは、ＮａＣｌ／ＭｇＣｌ２／ＧＤＰ溶液５０μＬ、試験化合物５０μＬ、および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ５０μＬを添加した後、アッセイの直前に調製した。アッセイは、膜タンパク質５０μＬを添加することによって開始し、室温で３０分間インキュベートさせた。反応を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスタを使用して、０．３％ポリエチレンイミンで事前に遮断された９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレートで濾過し、氷冷アッセイ緩衝液（３×２００μｌ）で洗浄することによって停止させた。プレートを一晩乾燥し、その後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ機器で液体シンチレーションを介して結合されたカウントを決定した。ビヒクル：１％の最終アッセイ濃度を超えないＤＭＳＯ。
【０２１９】
結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量は、試験化合物によるμオピオイド受容体の活性化の程度に比例する。パーセンテージとして表される内因活性（ＩＡ）は、試験化合物による活性化に関して観察された結合［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量と、全的アゴニストであると推定されるＤＡＭＧＯによる活性化に関して観察された量（ＩＡ＝１００）との比であると決定した。式（Ｉ）のカルボン酸化合物を全てこのアッセイで試験したが、これらは、約２２未満の内因活性を実証した。例えば、実施例１、９、１０−Ｇおよび１２の化合物は、それぞれ−８、−２、７および−５のＩＡ値を有していた。加えて、実施例２、４、５、６および７−Ａのエステルは、それぞれ−５、６、１７、１９および８のＩＡ値を示した。このように、本発明の化合物は、ヒトμオピオイド受容体でアンタゴニストとして働くことが示された。
（アッセイ３）
ｉｎ  ｖｉｖｏ効力のラットモデル
このアッセイでは、試験化合物の効力を、末梢活性を評価する胃腸通過のモデルで評価した。この試験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ａｔ  Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ．によって認可され、全米科学アカデミーによって刊行された
【０２２０】
【数１】
0005403762.tif 000026
に従うものであった。
ａ．ラット胃内容排出アッセイ
試験化合物を、ラット胃内容排出アッセイで評価して、ロペラミド誘発性遅延胃内容排出を逆転させるその能力について決定した。ラットを、０．００１から約３０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）に及ぶ用量で静脈内、皮下、筋肉内、または経口投与経路で試験化合物またはビヒクルを投与する前に、一晩絶食させた。試験化合物の投与の後、１ｍｇ／ｋｇの用量でロペラミドの、またはビヒクルの皮下投与を行った。ロペラミドまたはビヒクル投与後５分で、栄養がなく吸収性がないチャコールの食餌を経口強制投与し、実験が継続する６０分間は動物が自由に水を摂取できるようにした。次いで動物を、二酸化炭素窒息を介して安楽死させ、その後、開胸術を行い、胃を慎重に切除した。胃を、下部食道括約筋および幽門括約筋で結さつし、組織除去中にさらなる内容排出が起こらないようにした。次いで胃の重量を、結さつ除去後に測定した。
ｂ．データ分析および結果
データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して分析した。％リバーサル曲線を、Ｓ字用量応答（様々な勾配がある）モデルを使用して、非線形回帰分析によって構成し、最も良く適合するＩＤ５０値を計算した。曲線最小値および最大値を、それぞれロペラミド対照値（０％リバーサルを示す）およびビヒクル対照（１００％リバーサルを示す）に固定した。結果を、ＩＤ５０、即ちロペラミドの効果の５０％リバーサルに必要な用量を、キログラム当たりのミリグラム数を単位として表す。経口投与された実施例１、９、１０−Ｇ、および１２の化合物は、それぞれ、胃内容排出モデルで０．０９ｍｇ／ｋｇｍ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、および０．０５ｍｇ／ｋｇのＩＤ５０値を示した。
【０２２１】
本発明について、その特定の実施形態を参照しながら述べてきたが、当業者なら、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることおよび均等物に置き換えることができることを理解すべきである。さらに、本発明の目的、精神、および範囲に対し、特定の状況、材料、組成物、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを適合させるため、多くの変更を行うことができる。そのような変更の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。さらに、上記にて引用された全ての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかのように、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。