(57)【要約】  本発明の課題は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）等の他の核内受容体への作用が少なく、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）選択的結合活性を有する化合物を提供することにある。本発明は、下記式（Ｉ）2008087936.tif 000104（式中、各記号は明細書中の記載と同義である）で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物を提供する。
2008087936.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
2008087936.tif 000090
［式中、R1は、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R2、およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC1-C6アルキル、1-3個のハロゲンで置換されていても良いC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、
【化２】
2008087936.tif 000091
｛式中、m、n、oはそれぞれ独立して0、1または2を示し、R、R1a、およびR1bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C10アリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C6アルキルを示し（ただし、oが2のとき、Rは、=Oであってもよい）、W1a、W2aおよびW3aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR1a=、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W1bおよびW2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR1b-、-C(R1b-)2=、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CHR1b-を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子以外の基を示す。また、W1a、W2aおよびW3a、またはW1b、W2bおよびW3bが複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すとき、それらの原子が連続して結合することはない。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項２】
R1が、式(III-a)
【化３】
2008087936.tif 000092
(式中、Raは、C1-C6アルキルまたはハロゲン原子を示し、A1aおよびA2aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A3aは-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)
【化４】
2008087936.tif 000093
(式中、A1bおよびA2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A3bは窒素原子または炭素原子を示し、A4bおよびA5bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CRb=を示し、Rbは水素原子、C1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A1b、A2b、A3b、A4bおよびA5bの少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CRb=のいずれかを示す。)、
式(III-c)
【化５】
2008087936.tif 000094
(式中、A1cおよびA4cは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A2cは-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3cは-N=または-CH=を示す。ただし、A1cおよびA4cが同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)
【化６】
2008087936.tif 000095
(式中、D1は、-S-、-C(Rd1)=、または-N(Rd2)-を示し、D2は、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、D3は、-O-、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、Rd1は、水素原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、シアノまたはヒドロキシイミノメチルを示し、Rd2は、水素原子、シアノ、またはC1-C6アルキルを示す。ただし、D1、D2、およびD3のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)
【化７】
2008087936.tif 000096
(式中、G1は-N=または-C(Rg3)=を示し、G2およびG3は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、Rg1は水素原子、ハロゲン原子またはC1-C6アルキルを示し、Rg2はハロゲン原子、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシを示し、Rg3は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G1-G3の内の1つが、-N=を示し、他の2つは-C(Rg3)=または-CH=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、キノリン、ベンゾオキサゾール、ジオキソインドリン、ヒドロキシナフタレン、3,5-ジメチルピラゾール、または、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項1記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項３】
R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である請求項1記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項４】
縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである請求項1に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項５】
縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである請求項1に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項６】
下記一般式(I)
【化８】
2008087936.tif 000097
［式中、R1は、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R2、およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC1-C6アルキルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、
【化９】
2008087936.tif 000098
｛式中、m、n、およびoは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して0または1を示し、R、R1a、およびR1bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C10アリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C6アルキルを示し、W1a、W2aおよびW3a、は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR1a-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W1bおよびW2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR1b-、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CH2-を示す。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項７】
R1が、式(III-a)
【化１０】
2008087936.tif 000099
(式中、Raは、C1-C6アルキルまたはハロゲン原子を示し、A1aおよびA2aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A3aは-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)
【化１１】
2008087936.tif 000100
(式中、A1bおよびA2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A3bは窒素原子または炭素原子を示し、A4bおよびA5bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CRb=を示し、Rbは水素原子、C1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A1b、A2b、A3b、A4bおよびA5bの少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CRb=のいずれかを示す。)、
式(III-c)
【化１２】
2008087936.tif 000101
(式中、A1cおよびA4cは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A2cは-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3cは-N=または-CH=を示す。ただし、A1cおよびA4cが同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)
【化１３】
2008087936.tif 000102
(式中、D1は、-S-、-C(Rd1)=、または-N(Rd2)-を示し、D2は、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、D3は、-O-、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、Rd1は、水素原子またはC1-C6アルコキシを示し、Rd2は、水素原子、シアノ、またはC1-C6アルキルを示す。ただし、D1、D2、およびD3のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)
【化１４】
2008087936.tif 000103
(式中、G1は-N=または-C(Rg3)=を示し、G2およびG3は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、Rg1は水素原子、ハロゲン原子またはC1-C6アルキルを示し、Rg2はハロゲン原子、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシを示し、Rg3は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G1-G3の内の2つは、-C(Rg3)=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、または、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである請求項6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項８】
R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である請求項6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項９】
縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項１０】
縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物。
【請求項１１】
請求項1または請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1または請求項6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物を有効成分とする中枢関連疾患の治療薬。
【請求項１３】
中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス障害である請求項12に記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト作用を有する縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容され得る塩、及びそれらの水和物、並びに、ヒトを含む哺乳動物における脳内グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療剤、特にうつ病、精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病等の中枢神経系疾患を治療するための前記縮合テトラヒドロキノリン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体的及び心理的なストレスにより、視床下部-脳下垂体-副腎皮質系(Hypothalamus- Pituitary-Adrenal Axis :HPA axis)が亢進され、副腎皮質からグルココルチコイド(コルチゾール等)が分泌される。グルココルチコイドは、脳においてグルココルチコイド受容体(以下、「GR」と記すこともある)に結合し、うつ病等の原因に繋がる様々な症状(意欲低下、摂食抑制、海馬神経細胞脱落、ノルアドレナリン神経活動低下、セロトニン2A受容体機能亢進、ステロイド性幻覚等)を引き起こすことが知られている(非特許文献1参照)。
グルココルチコイドとGRとの結合を阻害する化合物(GRアンタゴニスト)を中枢神経系疾患の治療に用いた例として、ミフェプリストンがうつ病の症状を改善することが報告されている(非特許文献2参照)。しかしながら、ミフェプリストンは、強力なプロゲステロン受容体(以下、「PR」と記すこともある)アンタゴニスト作用を示すことも知られており、月経等に影響を与えると懸念されている。【０００３】
実際に、ミフェプリストンは子宮痙攣などの生殖器系の副作用を示すことが報告されている(非特許文献3参照)。【０００４】
GRアンタゴニストをうつ病等の中枢神経系疾患の治療に使用するためには、他の受容体には作用せず、GR選択的に作用することが望ましい。
GRアンタゴニストとして、例えば、修飾されたピリミジン誘導体(特許文献1参照)、縮合アザデカリン誘導体(特許文献2参照)、トリフェニル誘導体(特許文献3参照)、フェナントレール誘導体(特許文献4参照)、三級アミン誘導体(特許文献5参照)、ジヒドロキノリン誘導体(特許文献6参照)、6-オキサ-2,4-ジアザクリセン誘導体(特許文献7参照)、等を挙げることができる。しかし、縮合テトラヒドロキノリン化合物のGRアンタゴニストに関する報告はなされていない。【０００５】
一方、縮合テトラヒドロキノリン化合物に類似した化学構造を有するテトラヒドロキノリン誘導体が報告されている(特許文献8参照)。しかし、この誘導体が中枢神経系疾患の治療に有効であるという記載も、その示唆もなされていない。
また、ジヒドロキノリンあるいはテトラヒドロキノリン誘導体のGRもしくはミネラルコルチコイドレセプター(以下、「MR」と記すこともある)への結合作用についての報告がある(特許文献9参照)。【０００６】
しかしながら、この報告において、それら異なったレセプター間の選択性は一切記載されておらず、シクロペンチル若しくは五員環ヘテロアリールが縮合したテトラヒドロキノリン化合物については記載も、その示唆もなされていない。【０００７】
さらに、ステロイドレセプター調節薬として膨大な組み合わせの構造を包含する化合物が開示されている(特許文献10参照)。しかしながら、その具体例として開示された化合物は、テトラヒドロキノリン骨格を有する誘導体のみであり、シクロペンチル若しくは五員環ヘテロアリールが縮合したテトラヒドロキノリン化合物については記載も、その示唆もなされていない。
【特許文献１】国際公開第2006/014394号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005/087769号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2000/06137号パンフレット
【特許文献４】米国特許6,852,719号
【特許文献５】国際公開第2002/064550号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2004/018429号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2004/110385号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2003/004028号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2006/19716号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第1996/019458号パンフレット
【非特許文献１】三國雅彦、神経進歩, 1998, 42(4), 656-65.
【非特許文献２】Murphy,J Psychiatry Neurosci., 1993, November; 18(5): 209-213.
【非特許文献３】Belanof, Biological Psychiatry., 2002, 52(5), 386-92.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、PRやMR等の他の核内受容体への作用が少なく、GR選択的結合活性を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、新規縮合テトラヒドロキノリン化合物が、強いGRアンタゴニスト作用を有する一方、PRやMRに対しての作用が減弱していることを見出し、さらに、当該化合物の薬理作用を種々研究し、本発明を完成させるに至った。【００１０】
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は強いGR結合阻害効果を有する一方、PRやMRに対しての作用が減弱し、内在性コルチゾールもしくはデキサメタゾンなどのステロイド医薬品がグルココルチコイド受容体へ結合する現象が関与する疾患の治療、特にうつ病、精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病等の中枢神経系疾患の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
すなわち、本発明の要旨は以下の(1)ないし(13)に存する。
(1)  下記一般式(I)【００１２】
【化１】
2008087936.tif 000003
【００１３】
［式中、R1は置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R2、およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC1-C6アルキル、1-3個のハロゲンで置換されていても良いC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、【００１４】
【化２】
2008087936.tif 000004
【００１５】
｛式中、m、n、およびoは、それぞれ独立して0、1または2を示し、R、R1a、およびR1bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C10アリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C6アルキルを示し（ただし、oが2のとき、Rは、=Oであってもよい）、W1a、W2aおよびW3a、は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR1a=、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W1bおよびW2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR1b-、-C(R1b-)2、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CHR1b-を示し、かつ、少なくとも一つは炭素原子以外の基を示す。また、W1a、W2aおよびW3a、またはW1b、W2bおよびW3bが複数の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示すとき、それらの原子が連続して結合することはない。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(2)  R1が、式(III-a)【００１６】
【化３】
2008087936.tif 000005
【００１７】
(式中、RaはC1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示し、A1aおよびA2aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A3aは-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)【００１８】
【化４】
2008087936.tif 000006
【００１９】
(式中、A1bおよびA2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3bは窒素原子または炭素原子を示し、A4bおよびA5bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CRb=を示し、Rbは水素原子、C1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A1b、A2b、A3b、A4bおよびA5bの少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CRb=のいずれかを示す。)、
式(III-c)【００２０】
【化５】
2008087936.tif 000007
【００２１】
(式中、A1cおよびA4cは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A2cは-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3cは-N=または-CH=を示す。ただし、A1cおよびA4cが同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)【００２２】
【化６】
2008087936.tif 000008
【００２３】
(式中、D1は、-S-、-C(Rd1)=、または-N(Rd2)-を示し、D2は、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、D3は、-O-、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、Rd1は、水素原子、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ(C1-C6アルキル)アミノ、シアノまたはヒドロキシイミノメチルを示し、Rd2は、水素原子、シアノ、またはC1-C6アルキルを示す。ただし、D1、D2、およびD3のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)【００２４】
【化７】
2008087936.tif 000009
【００２５】
(式中、G1は-N=または-C(Rg3)=を示し、G2およびG3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、Rg1は水素原子、ハロゲン原子、またはC1-C6アルキルを示し、Rg2はハロゲン原子、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシを示し、Rg3は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G1-G3の内の1つが-N=を示し、他の2つは-C(Rg3)=または-CH=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、キノリン、ベンゾオキサゾール、ジオキソインドリン、ヒドロキシナフタレン、3,5-ジメチルピラゾール、または、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(3)  R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(4)  縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(5)  縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン、または
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンである前記(1)に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(6)  下記一般式(I)【００２６】
【化８】
2008087936.tif 000010
【００２７】
［式中、R1は、置換されていてもよいC6-C10アリール、置換されていてもよい五ないし六員環ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環性ヘテロアリールを示し、R2、およびR3は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子またはC1-C6アルキルを示し、環Qが下記式(II-a)、(II-b)または(II-c)を示し、【００２８】
【化９】
2008087936.tif 000011
【００２９】
｛式中、m、n、およびoは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して0または1を示し、R、R1a、およびR1bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C10アリール、または置換されていてもよいアリール-C1-C6アルキルを示し、W1a、W2aおよびW3a、は、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CR1a-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し、W1bおよびW2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-CHR1b-、-CO-、窒素原子、または酸素原子を示し、
W3bは、-CHR1b-、-CO-、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を示し(ただし、W1a、W2a、およびW3a、またはW1b、W2b、およびW3bの少なくとも一つは-CH2-を示す。)｝、Xは、=CH2または酸素原子を示す。］で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(7)  R1が、式(III-a)【００３０】
【化１０】
2008087936.tif 000012
【００３１】
(式中、Raは、C1-C6アルキルまたはハロゲン原子を示し、A1aおよびA2aは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、A3aは-NH-または-O-を示す。)、
式(III-b)【００３２】
【化１１】
2008087936.tif 000013
(式中、A1bおよびA2bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-NH-、-N=または-CH=を示し、A3bは窒素原子または炭素原子を示し、A4bおよびA5bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または-CRb=を示し、Rbは水素原子、C1-C6アルキル、またはハロゲン原子を示す。ただし、A1b、A2b、A3b、A4bおよびA5bの少なくとも2つは炭素原子、-CH=、または-CRb=のいずれかを示す。)、
式(III-c)【００３３】
【化１２】
2008087936.tif 000014
(式中、A1cおよびA4cは、同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示し、A2cは-NH-、-N=、または-CH=を示し、A3cは-N=または-CH=を示す。ただし、A1cおよびA4cが同時に窒素原子を示すことはない。)、
式(III-d)【００３４】
【化１３】
2008087936.tif 000015
(式中、D1は、-S-、-C(Rd1)=、または-N(Rd2)-を示し、D2は、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、D3は、-O-、-S-、-C(Rd2)=、または-N=を示し、Rd1は、水素原子またはC1-C6アルコキシを示し、Rd2は、水素原子、シアノ、またはC1-C6アルキルを示す。ただし、D1、D2、およびD3のいずれかが-S-または-O-を示すとき、他の2つは、-O-または-S-を示さない。)、
式(III-e)【００３５】
【化１４】
2008087936.tif 000016
【００３６】
(式中、G1は-N=または-C(Rg3)=を示し、G2およびG3は同一または異なっていてもよく、それぞれ独立して-N=または-CH=を示し、Rg1は水素原子、ハロゲン原子またはC1-C6アルキルを示し、Rg2はハロゲン原子、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシを示し、Rg3は水素原子またはハロゲン原子を示す。ただし、G1-G3の内の2つは、-C(Rg3)=を示す。)、ナフチリジン、チエノピリジン、フタラジン、または、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群より選ばれる1ないし2個の基で置換されていてもよいフェニルである前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(8)  R1が式(III-d)、ナフチリジン、チエノピリジン、またはフタラジンであり、環Qが式(II-b)である前記6記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(9)  縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(10)  縮合テトラヒドロキノリン化合物が、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9,-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン、
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン、または
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンである前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、
(11)  前記1または前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物、および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物、
(12)  前記1または前記6に記載の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容される塩、及びそれらの水和物を有効成分とする中枢関連疾患の治療薬、
(13)  中枢関連疾患が、不安障害、うつ病、精神病性大うつ病、または心的外傷後ストレス障害である前記12に記載の治療薬。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の縮合テトラヒドロキノリン化合物又はその医薬上許容され得る塩、及びそれらの水和物(以下、本発明化合物と記すこともある)は、優れたGRアンタゴニスト作用を有し、GRが関与する疾患、例えば、うつ病、精神病性大うつ病、双極性感情障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、統合失調症、アルツハイマー病等の治療薬として有用であり、該化合物の医薬品としての開発を促進する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
次に、本発明化合物の製造方法について説明する。
一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、以下の製造方法1〜7で示す方法をはじめとする種々の方法により製造することができる。【００３９】
製造方法1
一般式(I)において、R2がメチルである化合物は、以下に示す方法により製造することができる。【００４０】
【化１５】
2008087936.tif 000017
【００４１】
(式中、Qは、前記と同義である。)
スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(2)のアニリン化合物を、一般式(3)で示される縮合ジヒドロキノリン化合物に導くことができる。ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下、必要に応じて塩酸もしくはカテコール等の添加物を加え、アセトンもしくはメチルオキシドと、反応溶媒中で加熱撹拌させる(Tetrahedron Lett., 3907, 43, 2002、 J. Am. Chem. Soc., 2805, 55, 1933等)。【００４２】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド(以下、DMFと記す)、N,N-ジメチルアセトアミド(以下DMAと記す)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと記す)、ジオキサン、テトラヒドロフラン(以下、THFと記す)、アセトニトリル、クロロホルム(以下、CHCl3と記す)、塩化メチレン(以下、CH2Cl2と記す)、ジクロロエタン、酢酸エチル、およびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。【００４３】
触媒や添加物は、反応に供する一般式(2)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(3)で表される化合物を得ることができる。いずれかの、又はすべての前記反応の終了後、常法により反応液から目的化合物を回収することができる。例えば、1つの適切な方法は、以下の工程を含む：反応液を水に注ぎ、有機溶媒で抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、そして溶媒を留去する。こうして得た目的化合物は、必要であれば、再結晶、再沈殿又は種々のクロマトグラフィー法(特に、カラムクロマトグラフィー)などの常法により更に精製することができる。【００４４】
【化１６】
2008087936.tif 000018
【００４５】
(式中、Qは、前記と同義である。)
縮合ジヒドロキノリン化合物(3)を、一旦、水素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた後に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬にて酸化することにより、一般式(4)で示される縮合テトラヒドロキノリノール化合物を得ることができる。【００４６】
水素化ホウ素試薬は、ボラン、ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、カテコールボラン、テキシルボラン等から挙げられる。
塩基は、例えば、NaOHおよびKOH等の無機塩基が挙げられる。
水素化ホウ素試薬、塩基は、反応に供する一般式(3)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
各段階での反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ジオキサン、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンおよびジエチルエーテル等が挙げられる。
各段階での反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で、数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(4)で表される化合物を得ることができる。【００４７】
【化１７】
2008087936.tif 000019
【００４８】
(式中、Qは、前記と同義である。Yは臭素、よう素等のハロゲン置換基を示す。)
一般式(5)を得る方法は、臭素、よう素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬を反応溶媒中で反応させることにより得られる。【００４９】
ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(4)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えばDMF、DMA、 DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(5)で表される化合物を得ることができる。【００５０】
【化１８】
2008087936.tif 000020
【００５１】
(式中、各記号は、前記と同義である。PG1、PG2は保護基を示す。)
以後の反応条件下において適切な保護基(PG2)を、窒素原子に導入した一般式(8)で示される化合物を合成するため、一旦、化合物(5)の水酸基を保護基(PG1)で保護した化合物(6)を合成し、続いて窒素原子に保護基(PG2)を導入した化合物(7)を得た後、PG1を脱保護して、化合物(8)を得た。
保護基(PG2)としては、例えば、ベンジルやp-クロロベンジル、m-トリフルオロメチルベンジル、α-フェニルエチル、ベンズヒドリルおよびトリチル等の置換ベンジル；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルおよびピバロイル等の脂肪族アシル；クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のハロゲン置換脂肪族アシル；ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル等の置換基を有していてもよい芳香族アシル；フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル、3-(p-メトキシフェニル)プロピオニル、3-(p-クロロフェニル)プロピオニル等の置換基を有していてもよいアラルキルアシル；チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリルプロピオニル等の置換基を有していてもよい芳香族ヘテロ環脂肪族アシル；フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル、等の置換基を有していてもよいアリールオキシ脂肪族アシル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のC1-C6アルコキシカルボニル；クロロメトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のハロゲン置換C1-C6アルコキシカルボニル；アセトキシメトキシカルボニル、(1-アセトキシエチル)オキシカルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ブチリルオキシメトキシカルボニル等の脂肪族アシルオキシメトキシカルボニル；アリルオキシカルボニル等のアルケニルオキシカルボニル；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等の置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル；フェノキシグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等の置換基を有していてもよいアリールグリオキシロイル；ベンジルオキシカルボニルやフェネチルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル等の置換ベンジルオキシカルボニル；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ペンチルスルホニル等のC1-C6アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル等のハロゲン置換C1-C6アルキルスルホニル；ベンジルスルホニル、p-クロロベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアラルキルスルフォニル；フェニルスルホニル、p-クロロフェニルスルホニル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニル等の置換基を有していてもよいアリールスルフォニルなどが挙げられる。
保護基(PG1)としては、例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル等のシリル；テトラヒドロピラニルおよびトリメチルシリルエトキシメチルなどが挙げられる。【００５２】
【化１９】
2008087936.tif 000021
【００５３】
(式中、各記号は、前記と同義である。)
一般式(9)で示される縮合環テトラヒドロキノリノン化合物は、化合物(8)を反応溶媒中、酸化剤で酸化することにより得られる。【００５４】
酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、デスマーチン試薬、2-ヨードキシ安息香酸等が用いられる。酸化剤は、反応に供する一般式(8)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(9)で表される化合物を得ることができる。【００５５】
【化２０】
2008087936.tif 000022
【００５６】
(式中、各記号は、前記と同義である。Zは脱離基を示す。)
式(9)の化合物と式(10)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下に、反応させることにより、一般式(11)で表される化合物を製造することができる。【００５７】
Zとしては、例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子；メタンスルホニル、エタンスルホニルまたはベンゼンスルホニル等；メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはp-トルエンスルホニルオキシ等の有機スルホニルオキシ；および1-イミダゾリルなどが挙げられる。【００５８】
塩基は、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。
塩基、添加物は、反応に供する一般式(9)や一般式(10)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式(9)の化合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰モル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用いる。【００５９】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、へキサン、石油エーテル、シクロへキサン、ジオキサン、THF、およびジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約-78〜100℃で、数十分間〜24時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(11)で表される化合物を得ることができる。【００６０】
【化２１】
2008087936.tif 000023
【００６１】
(式中、各記号は、前記と同義である。Zは脱離基、Vはボリルを示す)
化合物(11)と化合物(12)を通常の鈴木反応の条件(塩基、パラジウム触媒存在下)に従い反応させ、保護基PG2を除去することにより、一般式(13)で表される化合物を製造することができる。【００６２】
パラジウム触媒としては、たとえばPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(OAc)2、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)、PdCl2(dppf) [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム等があげられる。
触媒は、反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。反応させる化合物によってはリガンド、たとえば2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等や塩化リチウムなどの添加物を添加することができる。このリガンドや添加物は反応に供する一般式(11)もしくは(12)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。【００６３】
塩基はK3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na3CO3、K2CO3、Ba(OH)3、Cs2CO3、CsF、NaOH、Ag2CO3等が挙げられる。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒または水との混合系を用いてもよい。反応温度および反応時間は反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で、数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式(13)で表される化合物を得ることができる。【００６４】
置換基Vは、鈴木反応等(鈴木等、Organic Synthesis via Boranes, Volume 3, Aldrich Chemical Company)に適応可能なボリルであればいずれでもよく、好ましくはピナコールボリルやジヒドロキシボリルである。【００６５】
化合物(11)をボリル誘導体に変換して化合物(14)を得た後に、化合物(15)と反応させて製造することも可能である。【００６６】
化合物(14)の製法としては、上述のパラジウム触媒、塩基存在下、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、ビス(へキシレングリコラト)ジボロン等のピナコールボリルと化合物(11)を上述の反応溶媒中で反応させることにより得られる。得られた化合物(14)と化合物(15)を、上述の鈴木反応条件下にて反応させ、保護基PG2を除去することにより、化合物(13)を得ることができる。【００６７】
【化２２】
2008087936.tif 000024
【００６８】
(式中、各記号は、前記と同義である。)
化合物(11)の保護基PG2を先に除去し、化合物(16)を得た後に、上記反応を経て化合物(13)を得ることもできる。反応試薬、反応条件、反応溶媒は、上記の各反応条件の中から選択することができる。【００６９】
【化２３】
2008087936.tif 000025
【００７０】
(式中、各記号は、前記と同義である。)
化合物(13)をメチルトリフェニルブロミドと塩基の存在下、ビッティヒ(wittig)反応を行うことにより、化合物(18)を得ることができる。【００７１】
塩基としては、例えば、カリウム tert-ブトキシド、ナトリム tert-ブトキシド、カリウムエトキシド、ナトリムエトキシド等の有機金属塩基が挙げられる。
メチルトリフェニルブロミド及び塩基は、反応に供する一般式(13)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。一般式(2)の化合物1モルに対して、通常は1モルないし過剰モル、好ましくは1ないし10モルの塩基を用いる。【００７２】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度および反応時間は、反応に供する化合物および反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約室温〜200℃で、数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(18)で表される化合物を得ることができる。【００７３】
一般式(I)において、R2がメチルである化合物は、以下に示すテトラヒドロキノリノン骨格を構築した後に、新たなヘテロ環を構築する方法によっても製造することができる。【００７４】
【化２４】
2008087936.tif 000026
【００７５】
（式中、W4は窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を表す。PG3は保護基を表す。）【００７６】
スクラウプ(Scraup)反応により、一般式(19)のアニリン化合物を、一般式(20)で表されるジヒドロキノリン化合物に導くことができる。【００７７】
PG3は、W4に応じて、適宜、その種類を定めればよい。ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、塩化インジウム等の触媒下、必要に応じて塩酸、カテコール等の添加物を加え、アセトン又はメチルオキシドと反応溶媒中で加熱撹拌させる。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、アセトン、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。触媒や添加物は、反応に供する一般式(19)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(20)で表される化合物を得ることができる。【００７８】
【化２５】
2008087936.tif 000027
【００７９】
(式中、各記号は前記と同義である。)【００８０】
ジヒドロキノリン化合物(20)を、一旦、水素化ホウ素試薬にてホウ素化合物に導いた後に、塩基存在下、過酸化水素等の酸化試薬にて酸化することにより、一般式(21)で表されるテトラヒドロキノリノール化合物を得ることができる。【００８１】
水素化ホウ素試薬としては、ボラン、ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、カテコールボラン、テキシルボラン等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。水素化ホウ素試薬や塩基は、反応に供する一般式(20)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めればよい。各段階での反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、ジオキサン、THF、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル等が挙げられる。各段階での反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約0℃〜溶媒の還流温度で数十分間〜48時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(21)で表される化合物を得ることができる。【００８２】
【化２６】
2008087936.tif 000028
【００８３】
(式中、PG3及びW4は前記と同義である。Y1は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。)【００８４】
一般式(22)で表される化合物は、一般式(21)の化合物を臭素、ヨウ素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬と反応溶媒中で反応させることにより得られる。【００８５】
ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(21)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(22)で表される化合物を得ることができる。【００８６】
【化２７】
2008087936.tif 000029
【００８７】
(式中、各記号は前記と同義である。)【００８８】
適切な保護基(PG2)を窒素原子に導入した一般式(25)で表される化合物を合成するため、一旦、化合物(22)の水酸基を保護基PG1で保護した化合物(23)を合成し、続いて窒素原子に保護基PG2を導入した化合物(24)を得た後、保護基PG1を脱保護することで、化合物(25)を得ることができる。【００８９】
反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ベンゼン、トルエン、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。各段階での反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、目的物を得ることができる。【００９０】
【化２８】
2008087936.tif 000030
【００９１】
（式中、各記号は前記と同義である。）【００９２】
一般式(26)で表されるテトラヒドロキノリン化合物は、化合物(25)を反応溶液中、酸化剤で酸化することにより得られる。【００９３】
酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウム、デスマーチン試薬、o‐ヨードキシ安息香酸等が用いられる。酸化剤は、反応に供する一般式(25)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても良い。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、約−78℃〜100℃で数十分〜5日間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(26)で表される化合物を得ることができる。【００９４】
【化２９】
2008087936.tif 000031
【００９５】
（式中、各記号は前記と同義である。）【００９６】
一般式(26)の化合物と一般式(10)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、一般式(27)で表される化合物を製造することができる。【００９７】
塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。塩基や添加物は、反応に供する一般式(26)や(10)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めれば良い。通常、塩基は一般式(26)の化合物1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(27)で表される化合物を得ることができる。【００９８】
【化３０】
2008087936.tif 000032
【００９９】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１００】
一般式(27)の化合物の保護基（PG2及びPG3）を除去することで、一般式(28)で表される化合物を得ることができる。【０１０１】
反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ベンゼン、トルエン、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。各段階での反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、目的物を得ることができる。【０１０２】
【化３１】
2008087936.tif 000033
【０１０３】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１０４】
一般式(28)の化合物と一般式(29)の化合物とを、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより、一般式(30)で表される化合物を得ることができる。【０１０５】
塩基としては、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム等の有機金属塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等の無機金属塩基が挙げられる。ヘキサメチルフォスホルアミド、クラウンエーテル等を添加物として加えても良い。塩基や添加物は、反応に供する一般式(28)や(29)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めれば良い。通常、塩基は一般式(28)の化合物1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(30)で表される化合物を得ることができる。【０１０６】
【化３２】
2008087936.tif 000034
【０１０７】
(式中、R3、W4及びY1は前記と同義である。Y2は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。)【０１０８】
一般式(31)で表される化合物は、一般式(30)の化合物を臭素、ヨウ素、臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド等のハロゲン化試薬と反応溶媒中で反応させることにより得られる。【０１０９】
ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(30)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜5日間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(31)で表される化合物を得ることができる。【０１１０】
【化３３】
2008087936.tif 000035
【０１１１】
(式中、R3、W4、Y1及びY2は前記と同義である。Y3は臭素、ヨウ素等のハロゲン置換基を示す。)【０１１２】
一般式(32)で表される化合物は、一般式(31)の化合物を反応溶液中、ハロゲン化試薬にてハロゲン化することによって得られる。【０１１３】
ハロゲン化試薬としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素；三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等のハロゲン化リン；塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化金属塩；塩化チオニル、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド等が挙げられる。さらに、ハロゲン化反応は、水酸基をメタンスルホニルクロライドなど用いて対応するメタンスルホニルオキシ基に変換した後、ヨウ化ナトリウムなどのハロゲン化試薬と反応させて行うこともできる。ハロゲン化試薬は、反応に供する一般式(31)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、水、ジエチルエーテル、THF、エチレングリコールジメチルエーテル、DMF、DMA、DMSO、CHCl3、CH2Cl2、ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、2-ブタノン等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めればよい。通常は、約−78〜100℃で数十分間〜24時間反応させればよい。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(32)で表される化合物を得ることができる。【０１１４】
【化３４】
2008087936.tif 000036
【０１１５】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１１６】
一般式(33)で表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、一般式(32)の化合物を反応溶液中、有機金属試薬を用いて分子内アルキル化することによって得られる。【０１１７】
有機金属試薬としては、マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロライド、ブチルリチウム等が挙げられる。1,2-ジブロモエタン、エチルマグネシウムブロミド、シアン化銅−塩化リチウム等を添加物として加えても良い。有機金属試薬や添加剤は、反応に供する一般式(32)の化合物に応じて、適宜、その種類および使用量を定めれば良い。通常、有機金属試薬は一般式(32)の化合物1モルに対し、1モルないし過剰モル、好ましくは1モルないし10モル用いる。反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば任意であり、例えば、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサン、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、−78℃〜100℃で数十分〜24時間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(33)で表される化合物を得ることができる。【０１１８】
【化３５】
2008087936.tif 000037
【０１１９】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１２０】
一般式(33)の化合物を、酸化剤で酸化することにより一般式(34)で表される化合物を得ることができる。【０１２１】
酸化剤としては、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、テトラクロロ-1,4-ベンゾキノン、二酸化ニッケル、二酸化マンガン、パラジウム等が挙げられる。酸化剤は、反応に供する一般式(33)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、約−78℃〜溶媒の還流温度で数十分〜5日間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(26)で表される化合物を得ることができる。【０１２２】
一般式(33)及び(34)の化合物は、一般式(11)の化合物と同様な手法にて、一般式(13)で表される化合物へと導くことができる。【０１２３】
【化３６】
2008087936.tif 000038
【０１２４】
（式中、各記号は前記と同義である。）【０１２５】
一般式(35)の化合物を、塩化鉄の存在下、過マンガン酸カリウムで酸化することにより一般式(36)、(37)で表される化合物を得ることができる。【０１２６】
試薬は、反応に供する一般式(33)の化合物に応じて、適宜、その種類及び使用量を定めればよい。反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意であり、例えば、DMF、DMA、DMSO、ジオキサン、THF、アセトニトリル、CH2Cl2、CHCl3、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。反応温度及び反応時間は、反応に供する化合物及び反応溶媒に応じて、適宜定めれば良い。通常は、約−78℃〜溶媒の還流温度で数十分〜5日間反応させれば良い。
反応終了後、通常の処理を行うことにより、一般式(36)及び(37)で表される化合物を得ることができる。【０１２７】
一般式(36)及び(37)の化合物は、一般式(11)の化合物と同様な手法にて、一般式(13)で表される化合物へと導くことができる。【０１２８】
上述した方法により製造される一般式(I)により表される縮合テトラヒドロキノリン化合物は、慣用の精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を施すことにより、任意の純度に精製することができる。また、必要に応じて慣用の造塩手段を施して医薬上許容される塩とすることもできる。【０１２９】
本発明に係る縮合テトラヒドロキノリン化合物またはその医薬上許容される塩に、医薬上許容される担体、添加物を加え、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または注射剤等の当業者に周知の製剤とすることにより、縮合テトラヒドロキノリン化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を製造することができる。【０１３０】
本明細書において単独でおよび組み合わせて用いられる種々の用語について以下に説明するが、下記の説明は本発明をなんら限定するものではない。【０１３１】
「置換されていてもよい」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、ハロゲン原子で置換されたC1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C6-C10アリールオキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C6-C10アリールアミノ、チオール、C1-C6アルキルチオ、C6-C10アリールチオ、カルボキシ又はそのエステル若しくはそのアミド、ホルミル、C1-C6アルキルカルボニル、C6-C10アリールカルボニル、シアノ、及びニトロから選択される1又は複数の基を置換基として有していてもよいことを意味する。
上記の「複数の基」は、それぞれの基が同一のものでも、異なるものであってもよい。【０１３２】
「C6-C10アリール」とは、炭素原子数6〜10個の、単環式芳香族炭化水素又は縮合二環式芳香族炭化水素を示す。また、それらとシクロアルカンとの縮合により形成される縮合二環式炭化水素も本願発明の「アリール」に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例として、フェニルが、縮合二環式芳香族炭化水素の具体例として、ナフチル等が挙げられる。
縮合二環式炭化水素の具体例として、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。【０１３３】
「五ないし六員環ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又は複数のヘテロ原子を環内に有する単環式芳香族複素五員環または単環式芳香族複素六員環を意味する。「五員環ヘテロアリール」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロール、ピラゾール、イミダゾール又は［1,2,3］トリアゾールが、酸素原子を環内に有するフランが、硫黄原子を環内に有するチオフェンが、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾール又はイソオキサゾールが、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾール又はイソチアゾールが挙げられ、好ましくはピラゾール、イソキサゾール又はチオフェンが、特に好ましくはイソキサゾールが挙げられる。「六員環ヘテロアリール」の具体例として、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［1,2,3］トリアジン、［1,2,4,］トリアジン又は［1,2,3,4］テトラジンが挙げられ、好ましくはピリジン又はピラジンが、特に好ましくはピリジンが挙げられる。【０１３４】
「二環式ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又は複数のヘテロ原子を環内に有する二環式芳香族複素環を示す。【０１３５】
「C1-C6アルキル」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、またはイソペンチル等が挙げられる。【０１３６】
「アリール-C1-C6アルキル」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルに1ないし複数の単環式芳香族炭化水素又は縮合二環式芳香族炭化水素が置換した基を示す。具体例としてベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、またはナフチルメチル等が挙げられる。【０１３７】
「縮合テトラヒドロキノリン」とは、テトラヒドロキノリンの7位と8位に飽和または不飽和の五員環炭化水素または五員環複素環が縮合した構造を有する化合物を意味する。【０１３８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。【０１３９】
「C1-C6アルコキシ」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖又は分枝のアルキルと酸素原子からなるアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、またはイソペントキシ等が挙げられる。【０１４０】
「医薬上許容される」とは、本明細書において、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものでもあってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用にも有用なものを含む医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。【０１４１】
「医薬上許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。
「医薬上許容される担体」とは、医薬用組成物を調整する際に汎用される一般的な賦形剤等を意味し、該担体は技術的に周知である。【０１４２】
「医薬用組成物」とは、活性成分として本発明化合物の少なくとも一つを「医薬上許容される担体」に溶解または分散させた状態で含有した組成物であり、さらに、必要に応じて、少量の添加物、たとえば潤滑剤または乳化剤、pH緩衝化剤などの活性成分の有効性を高めるものを含んでいてもよい。【０１４３】
「中枢神経系疾患」とは、中枢神経機能に障害を生じて発現する疾患である。
「うつ病」(鬱病、depression)とは、気分障害の一種であり、抑鬱気分や興味・楽しみの喪失、焦燥、精神活動の低下などの精神的症状、食欲低下や睡眠障害といった身体的症状などを特徴とする精神疾患である。【０１４４】
「精神病性大うつ病」とは、大うつ病の症状に加え、さらに妄想、幻覚などの精神病症状を伴う精神疾患である。
「大うつ病」とは、たとえば、米国精神医学会が作成した診断基準であるDMS-IVにおけるうつ病の診断基準項目のうち主要な２項目のうち少なくとも一つの症状を示し、かつ全９項目のうち、５つ以上を満たすうつ病のことを大うつ病と分類する。【０１４５】
「心的外傷後ストレス障害」(PTSD; Post-traumatic stress disorder)とは、心に加えられた衝撃的な傷が元となり、後に様々なストレス障害を引き起こす疾患の事である。【０１４６】
「不安障害」（anxiety disorder）とは、全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害などに代表される、不安が強く行動や心理的障害をもたらす症状の総称である。【０１４７】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。【０１４８】
本明細書中において使用する「GR選択的」とは、GRに対するKi値が、PR、MRに対するKi値と比較して10倍以上の選択性があること、好ましくはPR、MRに対して30倍以上の選択性を有することである。
【実施例】
【０１４９】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１５０】
抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルにて順相クロマトグラフィー、あるいは、ODSシリカゲルにて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。
1H-NMRは300もしくは400MHz核磁気共鳴分光装置で測定した。1H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)等と表した。【０１５１】
なお、以下の参考例、実施例の表題化合物は非溶媒和物として表記するが、それぞれ塩は調製時の条件等により溶媒和物(特に水和物)の形態をとることもある。【０１５２】
実施例1【０１５３】
1) 2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０１５４】
【化３７】
2008087936.tif 000039
【０１５５】
4-アミノインダン(50g)のアセトン(500ml)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸  スカンジウム(III)(10g)を加え、室温にて5日間攪拌した。
反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(59g, 73％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.29(6H, s), 1.98(3H, s), 2.06-2.13(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.24(1H, s), 6.55(1H, d, J＝7.6Hz), 6.92(1H, d, J＝7.6Hz)。【０１５６】
2) 2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オール【０１５７】
【化３８】
2008087936.tif 000040
【０１５８】
前工程の化合物(59g)のTHF (600ml)溶液に、氷冷下、1M ボラン／THF溶液(500ml)を2時間かけて滴下し、10℃で1.5時間攪拌後、室温にて16時間攪拌した。
反応溶液にTHF／水(1：1, 60ml)を1時間かけて滴下した後、水酸化ナトリウム(58g)の水(240ml)溶液を1時間かけて加え、続いて30％過酸化水素水(230ml)を20分間かけて滴下し、室温にて1時間攪拌した。
反応溶液を水に注下し、トルエンで抽出し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(49g, 77％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.10(3H, s), 1.32(3H, s), 1.43(3H, d, J＝6.8Hz), 2.06-2.13(2H, m), 2.64(2H, t, J＝7.4Hz), 2.70-2.74(1H, m), 2.87(2H, t, J＝7.4Hz), 3.34(1H, d, J＝9.4Hz), 6.64(1H, d, J＝7.7Hz), 7.01(1H, d, J＝7.7Hz)。【０１５９】
3) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オール【０１６０】
【化３９】
2008087936.tif 000041
【０１６１】
前工程の化合物(49g)のCHCl3(500ml)溶液に、氷冷下、臭素(34g)のCHCl3 (70ml)溶液を1時間かけて滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に10％水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を加えてpH12に調整した後、水に注下し、CHCl3で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(49g, 74％)を褐色油状物として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.08(3H, s), 1.31(3H, s), 1.41(3H, d, J＝6.5Hz), 1.71(1H, d, J＝6.1Hz), 2.07-2.15(2H, m), 2.68-2.74(1H, m), 2.72(2H, t, J＝7.5Hz), 2.90(2H, t, J＝7.5Hz), 3.31(1H, dd, J＝9.4, 6.1Hz), 3.36(1H, s), 7.13(1H, s)。【０１６２】
4) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０１６３】
【化４０】
2008087936.tif 000042
【０１６４】
前工程の化合物(49g)のDMF(200ml)溶液に、イミダゾール(43g)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン (47g)を加え、100℃にて16時間攪拌した。
反応溶液を氷水で希釈し、飽和重曹水にてpH10に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(64g, 95％)を褐色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.12(3H, s), 0.14(3H, s), 0.96(9H, s), 1.06(3H, s), 1.25(3H, s), 1.33(3H, d, J＝5.2Hz), 2.11(2H, m), 2.73(2H, brt), 2.90(2H, t, J＝5.8Hz), 3.37(1H, t, J＝6.9Hz), 7.12(1H, s)。【０１６５】
5) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル【０１６６】
【化４１】
2008087936.tif 000043
【０１６７】
前工程の化合物(46g)のTHF(260ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(72ml)を1時間かけて滴下した後、室温にて2時間攪拌した。この溶液を0℃に冷却して  ジ-tert-ブチル(35g)を加え、室温にて5時間攪拌した。
反応溶液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝9：1)に付し、標記化合物(47g, 84％)を無色油状物として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.92(9H, s), 1.27(3H, d, J＝5.3Hz), 1.30(3H, s), 1.46(9H, s), 1.50(3H, s), 1.93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.91(2H, m), 3.22(1H, d, J＝5.8Hz), 7.05(1H, s)。【０１６８】
6) 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル【０１６９】
【化４２】
2008087936.tif 000044
【０１７０】
前工程の化合物(47g)のTHF(180ml)溶液に1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド-THF溶液(170ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応溶液を氷水にて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→5：1)に付し、標記化合物(31g, 83％)を無色粉末として得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.37(3H, d, J＝4.7Hz), 1.38(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.91(1H, d, J＝4.7Hz), 1.93-2.20(2H, m), 2.74(2H, m), 2.90(2H, m), 3.16(1H, t, J＝4.7Hz), 7.10(1H, s)。【０１７１】
7) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル【０１７２】
【化４３】
2008087936.tif 000045
【０１７３】
前工程の化合物(15g)のCH2Cl2 (150ml)溶液に4Aモレキュラーシーブス(15g)およびピリジニウム  クロロクロメート(12g)を加え、室温にて3時間撹拌した。
反応液をセライトで濾過し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝10：1→5：1)に付し、標記化合物(12g, 80％)を無色結晶として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(3H, br), 1.44(3H, d, J＝6.7Hz), 1.52(9H, s), 1.71(3H, br), 1.93-2.03(1H, m), 2.16(1H, br), 2.63-2.68(1H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.00-3.06(1H, m), 3.88(1H, br), 7.08(1H, s)。【０１７４】
8) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル【０１７５】
【化４４】
2008087936.tif 000046
【０１７６】
前工程の化合物(12g)のTHF(200ml)溶液を-50℃に冷却し、1.6M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(117ml)を45分間かけて滴下した後、-20℃まで昇温し、ヨードメタン(53g)のTHF(10ml)溶液を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を氷水に注下し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→4：1)に付し、標記化合物(11g, 85％)を無色粉末として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.41(6H, br), 1.47(6H, s), 1.50(9H, s), 2.07(2H, br), 2.84(2H, br), 2.94(2H, t, J＝7.5Hz), 7.18(1H, s)。【０１７７】
9) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル【０１７８】
【化４５】
2008087936.tif 000047
【０１７９】
前工程の化合物(3.0g)のイソプロパノール(42ml)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(3.6g)、酢酸カリウム(2.1g)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)  ジクロリド(260mg)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈後、沈殿を濾去し、溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(3.3g, 100％)を褐色粉末として得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.29(12H, s), 1.49(9H, s), 1.49(6H, br), 1.55(6H, s), 2.01(2H, br), 2.73(2H, br), 3.12(2H, br), 7.45(1H, s)。【０１８０】
10) 6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１８１】
【化４６】
2008087936.tif 000048
【０１８２】
前工程の化合物(40mg)のイソプロパノール(1ml)溶液に4-ブロモ-3-クロロフェノール(18mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(85μl)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.0mg)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈し、珪藻土カラムにて濾過し、溶媒を留去し、残渣を得た。この残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去し、高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(13mg, 40％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ:1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 1.97-2.04(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.4Hz), 2.80(2H, t, J=7.4Hz), 5.17(1H, s), 6.75(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.79(1H, s), 6.88(1H, d, J=2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 9.82(1H, s).MS:370(M++1)。【０１８３】
実施例2
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１８４】
【化４７】
2008087936.tif 000049
【０１８５】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 43％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.16(3H, s), 2.27(3H, s), 2.68(2H, t, J＝7.5Hz), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 6.79(1H, s).MS：339(M＋＋1)。【０１８６】
実施例3
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１８７】
【化４８】
2008087936.tif 000050
【０１８８】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-イミダゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 94％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.44(6H, s), 2.11(3H, s), 2.11-2.18(2H, m), 2.57-2.77(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 3.39(3H, s), 3.59(1H, br), 6.68(1H, s), 7.50(1H, s).MS：338(M＋＋1)。【０１８９】
実施例4
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１９０】
【化４９】
2008087936.tif 000051
【０１９１】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.4mg, 17％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09(2H, m), 2.09(3H, s), 2.49-2.58(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.3Hz), 3.75(3H, s), 5.47(1H, s), 6.93(1H, s).MS：339(M＋＋1)。【０１９２】
実施例5
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2, 2, 4, 4-テトラメチル-2, 3, 4, 7, 8, 9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１９３】
【化５０】
2008087936.tif 000052
【０１９４】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-2.06(2H, m), 2.49(3H, s), 2.71(2H, t, J＝7.5Hz), 2.82(2H, t, J＝7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.88(1H, s), 7.84(1H, s).MS：365(M＋＋1)。【０１９５】
実施例6
2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１９６】
【化５１】
2008087936.tif 000053
【０１９７】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロ-3-メチルピリジン塩酸塩を用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 29％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 1.99-2.03(2H, m), 2.12(3H, s), 2.61(2H, t, J＝7.4Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.30(1H, s), 6.83(1H, s), 7.17(1H, d, J＝4.8Hz), 8.36(1H, d, J＝4.8Hz), 8.46(1H, s).MS：335(M＋＋1)。【０１９８】
実施例7
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０１９９】
【化５２】
2008087936.tif 000054
【０２００】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-2-クロロピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 23％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.34(6H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.4Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.32(1H, s), 6.92(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝7.6, 4.7Hz), 7.81(1H, dd, J＝7.6, 1.6Hz), 8.37(1H, dd, J＝4.7, 1.6Hz).MS：355(M＋＋1)。【０２０１】
実施例8
6-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２０２】
【化５３】
2008087936.tif 000055
【０２０３】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 30％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.35(6H, s), 1.96-2.03(2H, m), 2.69(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 5.27(1H, s), 6.94(1H, s), 7.58(1H, dd, J＝8.6, 3.0Hz), 8.09(1H, d, J＝3.0Hz).MS：369(M＋＋1)。【０２０４】
実施例9
6-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２０５】
【化５４】
2008087936.tif 000056
【０２０６】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-2,5-ジメチルピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 21％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.29(6H, s), 1.35(6H, s), 2.02-2.07(2H, m), 2.27(3H, s), 2.66(3H, s), 2.71(2H, t, J＝7.2Hz), 2.85(2H, t, J＝7.2Hz), 6.00(1H, s), 6.96(1H, s), 7.78(1H, s), 8.73(1H, s).MS：349(M＋＋1)。【０２０７】
実施例10
6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２０８】
【化５５】
2008087936.tif 000057
【０２０９】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(25mg,54%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.5 Hz), 2.85(2H, t, J＝7.5Hz), 5.20(1H, br), 6.46(1H, dd, J＝3.0, 1.2Hz), 6.93(1H, dd, J＝6.9, 0.9Hz), 7.02(1H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.24(1H, t, J＝3.0Hz), 7.47(1H, d, J＝7.5Hz), 10.59(1H, br).MS：359(M＋＋1)。【０２１０】
実施例11
6-(5-フルオロ-1H-インドール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２１１】
【化５６】
2008087936.tif 000058
【０２１２】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-5-フルオロインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(23mg, 51％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 1.99-2.04(2H, m), 2.72(2H, t, J＝7.5Hz), 2.85(2H, t, J＝7.5Hz), 5.31(1H, s), 6.46(1H, s), 6.80(1H, dd, J＝9.8, 2.3Hz), 7.04(1H, s), 7.23(1H, dd, J＝9.8, 2.3Hz), 7.31(1H, s), 10.74(1H, s).MS：377(M＋＋1)。【０２１３】
実施例12
6-(1H-ベンゾイミダゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２１４】
【化５７】
2008087936.tif 000059
【０２１５】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ヨード-1H-ベンゾイミダゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.3mg, 11％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.02-2.09(2H, m), 2.72(2H, t, J＝7.2Hz), 2.87(2H, t, J＝7.2Hz), 5.45(1H, s), 7.06(1H, s), 7.45(1H, d, J＝7.5Hz), 7.58(1H, dd, J＝7.5, 7.5Hz), 7.77(1H, d, J＝7.5Hz), 9.46(1H, s).MS：360(M＋＋1)。【０２１６】
実施例13
2,2,4,4-テトラメチル-6-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２１７】
【化５８】
2008087936.tif 000060
【０２１８】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.6mg, 3％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.40(6H, s), 2.04-2.09(2H, m), 2.81-2.91(4H, m), 5.76(1H, s), 6.87(1H, dd, J＝3.0, 1.5Hz), 7.23(1H, s), 7.55(1H, d, J＝6.0Hz), 8.11(1H, dd, J＝3.0, 3.0Hz), 8.61(1H, d, J＝6.0Hz), 12.37(1H, s).MS：360(M＋＋1)。【０２１９】
実施例14
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２２０】
【化５９】
2008087936.tif 000061
【０２２１】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(41mg, 77％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.36(6H, s), 1.99-2.05(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.1Hz), 2.86(2H, t, J＝7.1Hz), 5.52(1H, s), 6.81(1H, d, J＝6.6Hz), 7.16(1H, s), 7.29(1H, dd, J＝8.8, 6.6Hz), 7.43(1H, s), 7.54(1H, d, J＝8.8Hz).MS：360(M＋＋1)。【０２２２】
実施例15
6-(1H-インダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２２３】
【化６０】
2008087936.tif 000062
【０２２４】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-1H-インダゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 24％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.85(4H, t, J＝7.2Hz), 5.31(1H, s), 7.05(1H, d, J＝6.4Hz), 7.14(1H, s), 7.36(1H, dd, J＝8.3, 6.4Hz), 7.45(1H, d, J＝8.3Hz), 7.89(1H, s), 13.11(1H, s).MS：360(M＋＋1)。【０２２５】
実施例16
2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２２６】
【化６１】
2008087936.tif 000063
【０２２７】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸  4-ピラゾロ[1,5-a]ピリジルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 24％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.37(6H, s), 1.99-2.08(2H, m), 2.79-2.87 (4H, m), 5.38(1H, s), 6.42(1H, d, J＝2.3Hz), 6.93(1H, dd, J＝6.8, 6.8Hz), 7.12(1H, d, J＝6.8Hz), 7.17(1H, s), 7.98(1H, d, J＝2.3Hz), 8.61(1H, d, J＝6.8Hz).MS：360(M＋＋1)。【０２２８】
実施例17
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２２９】
【化６２】
2008087936.tif 000064
【０２３０】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.08(2H, m), 2.70(2H, t, J＝7.3Hz), 2.87(2H, t, J＝7.3Hz), 5.61(1H, s), 6.89(1H, d, J＝6.6Hz), 7.25(1H, s), 7.44(1H, dd, J＝9.2, 2.4Hz), 7.74(1H, d, J＝9.2Hz), 8.92(1H, s).MS：361(M＋＋1)。【０２３１】
実施例18
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２３２】
【化６３】
2008087936.tif 000065
【０２３３】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.10(2H, m), 2.71(2H, t, J＝7.5Hz), 2.87(2H, t, J＝7.5Hz), 5.68(1H, s), 7.27(1H, s), 7.87(1H, s), 7.97(1H, d, J＝1.1Hz), 7.99(1H, s), 9.14(1H, s).MS：361(M＋＋1)。【０２３４】
実施例19
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２３５】
【化６４】
2008087936.tif 000066
【０２３６】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ブロモチエノ[2, 3-b]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 27％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.32(1H, s), 7.05(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝7.9, 4.7Hz), 7.75(1H, s), 8.01(1H, dd, J＝7.9, 1.3Hz), 8.59(1H, dd, J＝4.7, 1.3Hz).MS：377(M＋＋1)。【０２３７】
実施例20
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２３８】
【化６５】
2008087936.tif 000067
【０２３９】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(33mg, 74％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.36(3H, s), 1.38(3H, s), 1.95-2.05(2H, m), 2.41-2.50(1H, m), 2.54-2.64(1H, m), 2.85-2.91(2H, m), 5.37(1H, br), 6.95(1H, s), 7.65-7.70(2H, m), 7.92(1H, dd, J＝8.4, 7.2Hz), 8.08(1H, d, J＝8.4Hz), 8.23(1H, d, J＝8.4Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.5, 3.0Hz).MS：371(M＋＋1)。【０２４０】
実施例21
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２４１】
【化６６】
2008087936.tif 000068
【０２４２】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05(2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 2.89(2H, t, J＝6.8Hz), 5.63(1H, s), 7.06(1H, s), 7.74(1H, d, J＝4.9Hz), 7.77(1H, dd, J＝8.7, 4.5Hz), 8.32(1H, dd, J＝8.7, 1.9Hz), 9.16(1H, d, J＝4.9Hz), 9.18(1H, dd, J＝4.5, 1.9Hz).MS：372(M＋＋1)。【０２４３】
実施例22
2,2,4,4-テトラメチル-6-(フタラジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２４４】
【化６７】
2008087936.tif 000069
【０２４５】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモフタラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 2.00-2.07(2H, m), 2.70- 2.77(2H, m), 2.86-2.93(2H, m), 5.48(1H, s), 7.04(1H, s), 8.02(1H, dd, J＝7.6, 1.5Hz), 8.14(1H, dd, J＝7.9, 7, 6Hz), 8.22(1H, d, J＝7.9Hz), 9.33(1H, s), 9.83(1H, d, J＝1.5Hz).MS：372(M＋＋1)。【０２４６】
実施例23
6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２４７】
【化６８】
2008087936.tif 000070
【０２４８】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(570mg)のトルエン(1.1ml)溶液にtert-ブトキシカリウム(160mg)を加え、100℃にて1時間攪拌した。トルエンを蒸留し、得られたエマルジョンを実施例2の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(98mg)に加え、150 ℃にて3時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈後、珪藻土カラムにて濾過し、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(32mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.97-2.03(2H, m), 2.05(3H, s), 2.22(3H, s), 2.57(2H, t, J＝7.4Hz), 2.75(2H, t, J＝7.4Hz), 4.70(1H, s), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.81(1H, s).MS：337(M＋＋1)。【０２４９】
実施例24
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２５０】
【化６９】
2008087936.tif 000071
【０２５１】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(5-イミダゾ[1,2-a]ピリジル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 38％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.40(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.67(2H, br), 2.82(2H, t, J＝7.0Hz), 5.01(1H, s), 5.09(1H, s), 5.24(1H, s), 7.25(1H, s), 7.42(1H, d, J＝7.0Hz), 7.85(1H, d, J＝2.0Hz), 7.91(1H, d, J＝8.8Hz), 7.97(1H, dd, J＝8.8, 7.0Hz), 8.17(1H, d, J＝2.0Hz).MS：358(M＋＋1)。【０２５２】
実施例25
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２５３】
【化７０】
2008087936.tif 000072
【０２５４】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.2mg, 9％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.41(6H, s), 1.96-2.01(2H, m), 2.66(2H, br), 2.81(2H, br), 4.95(1H, s), 4.99(1H, s), 5.07(1H, s), 7.00(1H, s), 7.52(1H, d, J＝4.6Hz), 7.60(1H, dd, J＝8.4, 4.0Hz), 8.13(1H, dd, J＝8.4, 1.6Hz), 9.05(1H, d, J＝4.6Hz), 9.08(1H, dd, J＝4.0, 1.6Hz).MS：370(M＋＋1)。【０２５５】
実施例26
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２５６】
【化７１】
2008087936.tif 000073
【０２５７】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 1.99-2.08(2H, m), 2.69(2H, t, J＝7.2Hz), 2.80(2H, t, J＝7.2Hz), 5.00(1H, s), 5.08(1H, s), 7.03(1H, d, J＝7.0Hz), 7.27(1H, s), 7.62(1H, dd, J＝9.2, 7.0Hz), 7.81(1H, d, J＝9.2Hz), 9.01(1H, s).MS：359(M＋＋1)。【０２５８】
実施例27
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２５９】
【化７２】
2008087936.tif 000074
【０２６０】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.7mg, 10％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(6H, s), 1.42(6H, s), 2.00-2.03(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.3Hz), 2.81(2H, t, J＝7.3Hz), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 5.11(1H, s), 7.23(1H, s), 7.72(1H, s), 7.82(2H, s), 9.01(1H, s).MS：359(M＋＋1)。【０２６１】
実施例28
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２６２】
【化７３】
2008087936.tif 000075
【０２６３】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(13mg, 24％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.35(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99-2.03(2H, m), 2.08(3H, s), 2.52(2H, t, J＝7.3Hz), 2.77(2H, t, J＝7.3Hz), 3.74(3H, s), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.91(1H, s).MS：337(M＋＋1)。【０２６４】
実施例29
6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２６５】
【化７４】
2008087936.tif 000076
【０２６６】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに6-(3,5-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 41％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.39(3H, s), 1.40(3H, s), 2.00-2.04(2H, m), 2.12(3H, s), 2.55-2.61(2H, m), 2.78(2H, t, J＝7.2Hz), 3.54(3H, s), 4.99(1H, s), 5.06(1H, s), 6.98(1H, s), 9.03(1H, s).MS：336(M＋＋1)。【０２６７】
実施例30
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２６８】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例5で得られた6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 30％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.34(6H, s), 1.39(6H, s), 1.96-2.00(2H, m), 2.25(3H, s), 2.68(2H, t, J＝7.4Hz), 2.75(2H, t, J＝7.4Hz), 4.96(1H, s), 5.04(1H, s), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS：363(M＋＋1)。【０２６９】
実施例31
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２７０】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例16で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.0mg, 15％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.37(6H, s), 1.41(6H, s), 1.95-2.03(2H, m), 2.78(4H, t, J＝7.3Hz), 4.83(1H, br), 4.98(1H, s), 5.06(1H, s), 6.39(1H, d, J＝2.0Hz), 6.92(1H, dd, J＝6.9, 6.8Hz), 7.10(1H, d, J＝6.9Hz), 7.18(1H, s), 7.98(1H, d, J＝2.0Hz), 8.59(1H, d, J＝6.8Hz).MS：358(M＋＋1)。【０２７１】
実施例32
2,2,4,4-テトラメチル-3-メチレン-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン【０２７２】
実施例23の6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例20で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(13mg, 21％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.39(3H, s), 1.40(6H, s), 1.43(3H, s), 1.94-2.01(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 2.80-2.85(2H, m), 5.00(1H, s), 5.07(1H, s), 6.97(1H, s), 7.70(1H, d, J＝7.0Hz), 7.80(1H, dd, J＝8.5, 4.6Hz), 8.00(1H, dd, J＝8.4, 7.0Hz), 8.12(1H, d, J＝8.5Hz), 8.40(1H, d, J＝8.4Hz), 9.15(1H, dd, J＝4.6, 1.0Hz).MS：369(M＋＋1)。【０２７３】
実施例33【０２７４】
1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２７５】
実施例1、8)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(1.0g)のCH2Cl2(10ml)溶液にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(760mg, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CHCl3)δ：1.32(6H, s), 1.42(6H, s), 2.12-2.20(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 2.95(2H, t, J＝7.5Hz), 3.46(1H, s), 7.14(1H, s).MS：322(M＋＋1)。【０２７６】
2) 6-(2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２７７】
前工程の化合物(20mg)のイソプロパノール(1.5ml)溶液に2-メトキシフェニルボロン酸(9.4mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(93μl)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.2mg)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈し、珪藻土カラムにて濾過した後、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(16mg, 72％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.95-2.00(2H, m), 2.63(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 6.83(1H, s), 6.95(1H, ddd, J＝7.4, 7.4, 0.6Hz), 7.03(1H, d, J＝8.0Hz), 7.13(1H, dd, J＝7.4,1.7Hz), 7.28(1H, ddd, J＝8.0, 7.4, 1.7Hz).MS：350(M＋＋1)。【０２７８】
実施例34
6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２７９】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 39％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.32(6H, s), 1.93-2.02(2H, m), 1.99(3H, s), 2.49-2.57(2H, m), 2.80(2H, t, J＝7.5Hz), 5.08(1H, br), 6.57(1H, dd, J＝8.4, 2.4Hz),6.64(1H, d, J＝2.4Hz),6.90(1H, d, J＝8.4Hz), 9.19(1H, br).MS：350(M＋＋1)。【０２８０】
実施例35
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２８１】
0341
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに2-ブロモ-4-フルオロアニソールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(22mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.96-1.99(2H, m), 2.65(2H, t, J＝7.5Hz), 2.79(2H, t, J＝7.4Hz), 3.71(3H, s), 5.17(1H, s), 6.86(1H, s), 6.98(1H, dd, J＝9.3, 3.1Hz), 7.03(1H, dd, J＝8.9, 4.8Hz), 7.08(1H, dd, J＝8.4,3.1Hz).MS：368(M＋＋1)。【０２８２】
実施例36
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２８３】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-メチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い 6-[(3- tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-5-メチルイソキサゾール-4-イル]-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルを得た。
次に、得られた化合物(49mg)のTHF(0.2ml)溶液に1M フッ化テトラブチルアンモニウム-THF溶液(500μl)を加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、順相クロマトグラフィーに付し、6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルを得た。
得られた化合物にトリフルオロ酢酸(1.0ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(9.0mg, 83％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.01(2H, m), 2.24(3H, s), 2.62(2H, t, J＝7.4Hz), 2.81(2H, t, J＝7.4Hz), 4.31(2H, d, J＝5.5Hz), 5.23(1H, t, J＝5.5Hz), 5.25(1H, s), 6.94(1H, s).MS：355(M＋＋1)。【０２８４】
実施例37
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２８５】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール-3-イル)二カルバミン酸 ジ-tert-ブチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(4.5mg, 16％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 1.98-2.06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.67(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 5.12(2H, s), 5.22(1H, s), 6.80(1H, s).MS：340(M＋＋1)。【０２８６】
実施例38
A：6-(3-ジメチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B：2,2,4,4-テトラメチル-6-(3-メチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２８７】
前工程の化合物(16mg)のDMF(500μl)溶液に炭酸カリウム(10mg)及びヨードメタン(23μl)を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝3：2)に付し、標記化合物A(1.9mg, 11％)及び標記化合物B(1.7mg, 10％)を得た。
A：NMR(400MHz, DMSO)δ：1.25(6H, s), 1.32(6H, s), 2.00-2.06(2H, m), 2.10(3H, s), 2.55(6H, s), 2.68(2H, br), 2.82(2H, br), 5.25(1H, s), 6.82(1H, s).MS：368(M＋＋1)。
B：NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.10(3H, s), 2.65(3H, d, J＝5.0Hz), 2.71(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 5.20(1H, d, J＝5.0Hz), 5.23(1H, s), 6.78(1H, s).MS：354(M＋＋1)。【０２８８】
実施例39
6-(3-エチルアミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２８９】
実施例38のヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(3.0mg, 18％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.09(3H, t, J＝7.1Hz), 1.26(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02(2H, br), 2.09(3H, s), 2.55(2H, br), 2.80(2H, t, J＝7.4Hz), 3.04-3.11(2H, m), 5.16(1H, t, J＝5.8Hz), 5.23(1H, s), 6.80(1H, s).MS：368(M＋＋1)。【０２９０】
実施例40
A：6-(3-シアノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン
B：6-(3-ヒドロキシイミノメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２９１】
実施例1、9)で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(1.2g)のイソプロパノール(11ml)溶液に、4-ブロモ-3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-メチルイソキサゾール(500mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(3.2ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg)を加え、80℃にて16時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、セライトにて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝6：1)に付し、6-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(410mg, 32％)を得た。
次に、得られた化合物(400mg)のTHF(1.6ml)溶液に水(1.6ml)及びトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液を1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝6：1)に付し、6-(3-ホルミル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン(200mg, 70％)を得た。
得られた化合物(100mg)の酢酸(2.6ml)溶液にヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(44mg)及び酢酸ナトリウム(78mg)を加え、4時間加熱還流した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物A(32mg, 36％)及び標記化合物B(28mg, 29％)を得た。
A：NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.37(6H, s), 1.45(6H, s), 2.14-2.21(2H, m), 2.45(3H, s), 2.78-2.83(4H, m), 3.64(1H, s), 6.88(1H, s).MS：350(M＋＋1)。
B：NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(6H, s), 1.42(6H, s), 2.06-2.14(2H, m), 2.30(3H, s), 2.63(2H, br), 2.77(2H, t, J＝7.3Hz), 3.55(1H, s), 6.80(1H, s), 7.93(1H, s), 8.01(1H, s).MS：368(M＋＋1)。 【０２９２】
実施例41
6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２９３】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 38％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 2.02-2.09(2H, m), 2.13(3H, s), 2.76-2.85(4H, m), 5.50(1H, br), 6.98(1H, s), 7.82(1H, s).MS：365(M＋＋1)。【０２９４】
実施例42
6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２９５】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(10mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 1.96-2.00(2H, m), 2.00(6H, s), 2.58(2H, t, J＝7.4Hz), 2.80(2H, t, J＝7.3Hz), 5.09(1H, s), 6.72(1H, s), 12.09(1H, br).MS：338(M＋＋1)。【０２９６】
実施例43
6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２９７】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.9mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.34(6H, s), 1.94-2.07(2H, m), 2.66(2H, t, J＝7.5Hz), 2.81(2H, t, J＝7.5Hz), 3.84(3H, s), 5.20(1H, br), 6.89(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.2, 5.1Hz), 7.56(1H, dd, J＝7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J＝5.1, 1.8Hz).MS：351(M＋＋1)。【０２９８】
実施例44
6-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０２９９】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-クロロ-2-フルオロ-4-ヨードピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(19mg, 31％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.07(2H, m), 2.74(2H, t, J＝7.5Hz), 2.83(2H, t, J＝7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.00(1H, s), 7.29(1H, d, J＝1.8Hz), 8.38(1H, s).MS：373(M＋＋1)。【０３００】
実施例45
6-(ベンゾオキサゾール-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３０１】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモベンゾオキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.4mg, 11％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.38(6H, s), 2.01-2.05(2H, m), 2.80-2.88(4H, m), 5.39(1H, s), 7.17(1H, s), 7.40-7.46(2H, m), 7.72(1H, dd, J＝6.8, 1.9Hz), 8.74(1H, s).MS：361(M＋＋1)。【０３０２】
実施例46
6-(2,3-ジオキソ-1H-インドリン-7-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３０３】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに7-ブロモ-2,3-ジオキソインドリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(39mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(6H, s), 1.37(6H, s), 2.01-2.08(2H, m), 2.74(2H, t, J＝7.5Hz), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 5.30(1H, br), 6.89(1H, s), 7.10(1H, dd, J＝7.9, 7.5Hz), 7.45-7.49(2H, m), 10.71(1H, s).MS：389(M＋＋1)。【０３０４】
実施例47
2,2,4,4-テトラメチル-6-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３０５】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロチエノ[2,3-b]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(4.0mg, 6％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.35(6H, s), 2.01-2.09(2H, m), 2.79(2H, t, J＝7.4Hz), 2.86(2H, t, J＝7.4Hz), 5.47(1H, s), 7.10(1H, s), 7.25(1H, d, J＝6.1Hz), 7.36(1H, d, J＝4.8Hz), 7.84(1H, d, J＝6.1Hz), 8.54(1H, d, J＝4.8Hz).MS：377(M＋＋1)。【０３０６】
実施例48
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-4-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３０７】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-クロロキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 20％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.37(6H, s), 2.00-2.05(2H, m), 2.59(1H, br), 2.73(1H, br), 2.88(2H, br), 5.63(1H, br), 7.07(1H, s), 7.72-7.77(2H, m), 7.87(1H, d, J＝8.3Hz), 7.96(1H, dd, J＝8.3, 6.8Hz), 8.19(1H, d, J＝8.3Hz), 9.09(1H, d, J＝5.3Hz).MS：371(M＋＋1)。【０３０８】
実施例49
6-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３０９】
実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸  5-ヒドロキシナフチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 23％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 1.35(6H, s), 1.93-2.01(2H, m), 2.43-2.56(2H, m), 2.81-2.91(2H, m), 5.24(1H, br), 6.85(1H, d, J＝7.4Hz), 6.89(1H, s), 6.99(1H, d, J＝8.5Hz), 7.21(1H, dd, J＝8.5, 7.4Hz), 7.32(1H, d, J＝7.1Hz), 7.44(1H, dd, J＝8.2, 7.1Hz), 8.12(1H, d, J＝8.2Hz), 10.10(1H, s).MS：386(M＋＋1)。【０３１０】
実施例50【０３１１】
1) 4-アリル-6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３１２】
実施例1、8)のヨードメタンの代わりにアリルヨージドを用いて、同様の方法に従い標記化合物(695mg, 91％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.40(6H, s), 1.48(9H, s), 1.99(3H, br), 1.99-2.03(1H, m), 2.03-2.17(1H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.69-2.76(2H, m), 2.93-2.98(3H, m), 5.01(1H, d, J＝16.8Hz), 5.06(1H, d, J＝9.6Hz), 5.52-5.57(1H, m), 7.12(1H, s)。【０３１３】
2) 4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３１４】
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(425mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(356mg, 76％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.33(12H, s), 1.47(9H, s), 1.58(6H, s), 1.75(3H, br), 1.90-1.98(1H, m), 2.05-2.20(1H, m), 2.51-2.95(4H, m), 3.03-3.23(2H, m), 5.01(1H, d, J＝17.9Hz), 5.03(1H, d, J＝10.5Hz), 5.56-5.65(1H, m), 7.41(1H, s)。【０３１５】
3) 4-アリル-6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３１６】
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(50mg)を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.21(3H, s), 1.28(6H, s), 1.93-2.03(2H, m), 1.99(3H, s), 2.40-2.67(4H, m), 2.81(2H, t, J＝7.6Hz), 4.92(1H, d, J＝12.2Hz), 4.92(1H, d, J＝14.2Hz), 4.95(1H, br), 5.32-5.43(1H, m), 6.57(1H, dd, J＝8.2, 2.5Hz), 6.64(1H, d, J＝2.5Hz), 6.66(1H, s), 6.90(1H, d, J＝8.2Hz), 9.20(1H, br).MS：376(M＋＋1)。【０３１７】
実施例51
4-アリル-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３１８】
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールを、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに実施例50、1)で得られた4-アリル-6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(25mg, 31％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.31(3H, s), 1.38(3H, s), 1.41(3H, s), 2.14(3H, s), 2.14(2H, dt, J＝15.0, 7.5Hz), 2.27(3H, s), 2.43(1H, dd, J＝13.0, 7.5Hz), 2.67(2H, dd, J＝15.0, 7.5Hz), 2.78(3H, dd, J＝14.0, 7.2Hz), 4.93-4.94(1H, m), 4.98(1H, s), 5.37-5.52(1H, m), 6.74(1H, s).MS:365(M++1)。【０３１９】
実施例52
4-アリル-6-(2-シアノ-4-メチルチオフェン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３２０】
実施例50、3)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg, 24％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.32(3H, s), 2.02-2.13(2H, m), 2.13(3H, s), 2.44-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J＝13.8, 6.6Hz), 2.74-2.85(4H, m), 4.94(1H, d, J＝12.0Hz), 4.94(1H, d, J＝15.6Hz), 5.31-5.47(1H, m), 5.47(1H, s), 6.95(1H, s), 7.82(1H, s).MS：391(M＋＋1)。【０３２１】
実施例53
4-アリル-6-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３２２】
実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールの代わりに3-クロロ-4-ピリジンボロン酸五水和物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.9mg, 16％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.30(3H, s), 1.31(3H, s), 2.00-2.08(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.63(1H, dd, J＝13.8, 7.0Hz), 2.68-2.74(2H, m), 2.83(2H, t, J＝7.5Hz), 4.94(1H, d, J＝11.8Hz), 4.94(1H, d, J＝15.5Hz), 5.34-5.48(1H, m), 6.93(1H, s), 7.42(1H, d, J＝4.9Hz), 8.51(1H, d, J＝4.9Hz), 8.68(1H, s).MS：381(M＋＋1)。【０３２３】
実施例54
4-アリル-6-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３２４】
実施例50、3)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg, 20％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.30(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.42-2.80(6H, m), 3.84(3H, s), 4.92(1H, d, J＝10.2Hz), 4.94(1H, d, J＝17.1Hz), 5.20(1H, br), 5.32-5.48(1H, m), 6.88(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.2, 5.1Hz), 7.55(1H, dd, J＝7.2, 1.8Hz), 8.12(1H, dd, J＝5.1, 1.8Hz).MS：377(M＋＋1)。【０３２５】
実施例55
4-アリル-6-(1H-インドール-7-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３２６】
実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールの代わりに7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(17mg, 34％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.25(3H, s), 1.32(3H, s), 1.34(3H, s), 1.99-2.07(2H, m), 2.50-2.76(4H, m), 2.86(2H, t, J＝7.5 Hz), 4.95(1H, d, J＝11.4Hz), 4.97(1H, d, J＝15.6Hz), 5.22(1H, s), 5.43-5.52(1H, m), 6.47(1H, dd, J＝2.7, 1.8Hz), 6.93(1H, d, J＝6.9Hz), 6.98(1H, s), 7.02(1H, dd, J＝7.5, 6.9Hz), 7.24(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.48(1H, d, J＝7.5Hz), 10.57(1H, br).MS：385(M＋＋1)。【０３２７】
実施例56
4-アリル-2,2,4-トリメチル-6-(キノリン-5-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３２８】
実施例51の3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾールの代わりに5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(26mg, 58％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.98-2.05(2H, m), 2.40-2.75(4H, m), 2.88(2H, br), 4.91-5.03(2H, m), 5.40-5.51(1H, m), 6.91(1H, d, J＝12.4Hz), 7.62-7.73(2H, m), 7.90-7.97(1H, m), 8.09(1H, d, J＝8.5Hz), 8.25(1H, d, J＝8.5Hz), 9.07(1H, d, J＝4.3Hz).MS：397(M＋＋1)。【０３２９】
実施例57【０３３０】
1) 2,2,4-トリメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３３１】
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに実施例1、7)で得られた6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(1.5g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.7g, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.32(12H, s), 1.32(3H, br), 1.51(9H, s), 1.52(3H, d, J＝5.2Hz), 1.71(3H, br), 1.84-2.01(1H, m), 2.05-2.22(1H, m), 2.50-2.61(1H, m), 2.83-2.89(1H, m), 2.91-2.96(1H, m), 3.00-3.09(1H, m), 3.88(1H, br), 7.37(1H, s)。【０３３２】
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３３３】
前工程の化合物(2.3g)のイソプロパノール(25ml)溶液に5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.1g)、2.0M炭酸カリウム水溶液(4.9ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(170mg)を加え、80℃にて15時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)に付し、標記化合物(1.8g, 81％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.42(3H, s), 1.47(3H, d, J＝6.6Hz), 1.59(9H, s), 1.77(3H, br), 1.85-2.05(1H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.42-2.88(3H, m), 2.91-3.10(1H, m), 3.99(1H, q, J＝6.6Hz), 6.69(1H, d, J＝6.9Hz), 7.04-7.14(2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.61(1H, d, J＝1.2Hz), 7.64(1H, d, J＝9.3Hz)。【０３３４】
3) 4-アリル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３３５】
前工程の化合物(80mg)のトルエン(1ml)溶液を-20℃に冷却し、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(718μl)を滴下した後15分間攪拌し、アリルヨージド(66μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣にトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて30分間静置した。トリフルオロ酢酸を留去した後、残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(39mg, 57％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 2.04-2.10(2H, m), 2.46-2.77(4H, m), 2.88(2H, br), 4.95(1H, d, J＝10.4Hz), 4.96(1H, d, J＝18.4Hz), 5.40-5.45(1H, m), 5.72(1H, s), 7.23(1H, s), 7.45(1H, d, J＝7.0Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.19(1H, s)．MS：386(M＋＋1)。【０３３６】
実施例58
4-エチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３３７】
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりにヨードエタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(49mg, 59％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.63(3H, t, J＝7.2Hz), 1.28(3H, s), 1.33(6H, s), 1.68-1.75(1H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.61-2.77(2H, m), 2.87(2H, br), 5.68(1H, s), 7.21(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.84(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, d, J＝2.1Hz)．MS：374(M＋＋1)。【０３３８】
実施例59
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-プロピル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３３９】
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ヨードプロパンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(48mg, 55％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.76(3H, t, J＝7.2Hz), 0.93-1.03(2H, m), 1.27(3H, s), 1.34(3H, s), 1.35(3H, s), 1.61-1.71(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.03-2.11(2H, m), 2.61-2.87(4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, dd, J＝6.9, 0.9Hz), 7.83(1H, br), 7.91-8.02(2H, m), 8.18(1H, s)．MS：388(M＋＋1)。【０３４０】
実施例60
4-ブチル-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３４１】
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ヨードブタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(45mg, 50％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.78(3H, t, J＝7.2Hz), 0.91-1.00(2H, m), 1.13-1.20(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 1.65-1.77(1H, m), 1.81-1.90(1H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.60-2.87(4H, m), 5.66(1H, s), 7.22(1H, s), 7.43(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.81(1H, br), 7.90-8.00(2H, m), 8.17(1H, d, J＝1.8Hz).MS：402(M＋＋1)。【０３４２】
実施例61
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチルブチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３４３】
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ヨード-3-メチルブタンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(43mg, 46％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.77(6H, d, J＝0.6Hz), 0.87-0.92(2H, m), 1.27(3H, s), 1.33(6H, s), 1.27-1.41(1H, m), 1.74-1.80(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.59-2.87(4H, m), 5.67(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, d, J＝6.9Hz), 7.82(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.19(1H, s)．MS：416(M＋＋1)。【０３４４】
実施例62
4-(2-ブテニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３４５】
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりにクロチルブロミドを用いて、同様の方法に従い標記化合物(33mg, 37％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.27(3H, s), 1.31(3H, d, J＝5.1Hz), 1.34(3H, s), 1.69(3H, d, J＝6.3Hz), 2.04-2.11(2H, m), 2.43-2.54(1H, m), 2.65-2.90(5H, m), 5.06-5.11(1H, m), 5.31-5.46(1H, m), 5.70(1H, br), 7.29(1H, d, J＝7.8Hz), 7.45(1H, d, J＝6.6Hz), 7.81(1H, br), 7.91-8.03(2H, m), 8.20(1H, s)．MS：400(M＋＋1)。【０３４６】
実施例63
4-(2-ブチニル)-6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３４７】
実施例57、3)のアリルヨージドの代わりに1-ブロモ-2-ブチンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(43mg, 48％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(3H, s), 1.33(6H, s), 1.67(3H, s), 2.06(2H, br), 2.61-2.88(6H, m), 5.76(1H, br), 7.31(1H, s), 7.47(1H, d, J＝6.0Hz), 7.88-8.03(3H, m), 8.24(1H, s)．MS：398(M＋＋1)。【０３４８】
実施例64【０３４９】
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３５０】
実施例1、7)で得られた6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(300mg)のトルエン(3ml)溶液を-20℃に冷却し、1.0 M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液(2.9ml)を滴下した後15分間攪拌し、2-ヨードプロパン(293μl)を加え、70℃にて13時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝20：1→10：1)に付し、標記化合物(136mg, 41％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：0.75(3H, d, J＝6.8Hz), 0.87(3H, d, J＝6.9Hz), 1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.46(9H, s), 1.80(3H, s), 1.98-2.05(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.57-2.62(1H, m), 2.83-3.01(4H, m), 7.10(1H, s)。【０３５１】
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３５２】
実施例1、9)の 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに、前工程の化合物(136mg)を用いて、同様の方法に従い2,2,4-トリメチル-4-（2-メチルエチル）-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]-キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(96mg, 64％)を得た。
次に、実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに得られた化合物(96mg)を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(71mg, 95％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.60(3H, d, J＝6.6Hz), 0.76(3H, d, J＝6.9Hz), 1.18(3H, s), 1.26(3H, s), 1.43(3H, s), 2.04-2.09(2H, m), 2.54-2.64(2H, m), 2.83-2.92(3H, m), 5.68(1H, s), 7.13(1H, s), 7.44(1H, dd, J＝6.9, 1.2Hz), 7.78(1H, br), 7.91-8.01(2H, m), 8.17(1H, s)．MS：388(M＋＋1)。【０３５３】
実施例65【０３５４】
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルアリル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３５５】
実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに3-ブロモ-2-メチルプロペンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(325mg, 96％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.23(3H, br), 1.42(3H, s), 1.48(12H, s), 1.82(3H, br), 1.93-2.05(1H, m), 2.10-2.22(1H, m), 2.24(1H, d, J＝13.1Hz), 2.69-2.80(1H, m), 2.89-3.00(4H, m), 4.57(1H, s), 4.85(1H, s), 7.12(1H, s)。【０３５６】
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルアリル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３５７】
実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 7％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(3H, s), 1.38(3H, s), 1.40(6H, s), 2.03-2.08(2H, m), 2.32(1H, d, J＝13.7Hz), 2.50-2.90(5H, m), 4.40(1H, s), 4.70(1H, br), 5.73(1H, s), 7.20(1H, s), 7.36-7.41(2H, m), 7.90-8.00(2H, m), 8.19(1H, s).MS：400(M＋＋1)。【０３５８】
実施例66【０３５９】
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチル-2-ブテニル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３６０】
実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに4-ブロモ-2-メチル-2-ブテンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(358mg, 100％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.30(3H, s), 1.41(9H, s), 1.49(6H, s), 1.60(3H, br), 1.86-1.97(1H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.40-2.58(2H, m), 2.68(1H, br), 2.85-2.90(3H, m), 4.83(1H, t, J＝1.6Hz), 7.05(1H, s)。【０３６１】
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3-メチル-2-ブテニル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３６２】
実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(2-メチルエチル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(45mg, 15％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(3H, s), 1.32(3H, s), 1.33(3H, s), 1.42(3H, s), 1.58(3H, s), 2.02-2.08(2H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.54-2.88(5H, m), 4.81(1H, br), 5.71(1H, s), 7.15(1H, s), 7.42(1H, d, J＝7.0Hz), 7.79(1H, br), 7.90-8.02(2H, m), 8.20(1H, s)．MS：414(M＋＋1)。【０３６３】
実施例67【０３６４】
1) 6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３６５】
実施例64、1)の2-ヨードプロパンの代わりに1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(74mg, 6％)を得た。
NMR(300MHz, CHCl3)δ：1.44(3H, s), 1.47(9H, s), 1.50(3H, s), 1.52(3H, s), 1.95-2.98(10H, m), 7.13(1H, s)。【０３６６】
2) 6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4-トリメチル-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン【０３６７】
実施例64、2)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-4-（2-メチルエチル）-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 53％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.31(3H, s), 1.34(3H, s), 1.40(3H, s), 1.92-2.14(6H, m), 2.51-2.91(4H, m), 5.74(1H, s), 7.25(1H, s), 7.39(1H, d, J＝6.2Hz), 7.85-7.92(3H, m), 8.12(1H, s)．MS：442(M＋＋1)。【０３６８】
実施例68【０３６９】
1) 2,3-ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル【０３７０】
2,3-ジヒドロキシ安息香酸(25g)のエタノール(320ml)溶液に濃硫酸(1.8ml)を加え、一昼夜加熱還流した。反応液を濃縮後、水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒酢酸エチル)に付し、標記化合物(30g, 100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.42(3H, t, J＝7.2Hz), 4.42(2H, q, J＝7.2Hz), 6.80(1H, dd, J＝8.1, 7.8Hz), 7.11(1H, dd, J＝7.8, 1.5Hz), 7.38(1H, dd, J＝8.1, 1.5Hz),10.99(1H, s)。【０３７１】
2) 1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸エチルエステル【０３７２】
前工程の化合物(22g)のDMF(200ml)溶液に、フッ化カリウム(36g)およびCH2Cl2(9.0ml)を加え、110℃にて8時間攪拌した。この溶液に、CH2Cl2(20ml)を加え、110℃にてさらに6時間半攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4:1)に付し、標記化合物(16g，68％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.39(3H, t, J＝7.2Hz), 4.39(2H, q, J＝7.2Hz), 6.10(2H, s), 6.86(1H, dd, J＝8.1, 7.2Hz), 6.97(1H, dd, J＝7.2, 1.2Hz), 7.41(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。【０３７３】
3) 1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボン酸【０３７４】
前工程の化合物(16g)のメタノール(170ml)溶液に、水酸化ナトリウム(9.9g)の水(40ml)溶液を加え、室温にて3時間半攪拌した。反応溶液に濃塩酸を加え酸性にした後濃縮し、生じた沈殿を濾取し、標記化合物(13g，95％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:6.14(2H, s), 6.90(1H, t, J＝7.8Hz), 7.03(1H, dd, J＝7.5, 1.2Hz), 7.46(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。【０３７５】
4) 1,3-ベンゾジオキソール-4-アミン【０３７６】
前工程の化合物(13g)のアセトン(200ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(12ml)及びクロル炭酸エチル(8.0ml)を加え、30分攪拌した。次に、この溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム(5.5g)を加え、1時間攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣にトルエン(160ml)を加え、1時間加熱還流した。tert-ブタノール(40ml)を加え、さらに3時間半加熱還流した。この反応溶液を濃縮後、酢酸エチルを加え、沈殿をろ去し、溶媒を減圧留去した。
残渣をCHCl3(50ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30ml)を加え、室温にて8時間攪拌した。
反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標記化合物(13g，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:3.57(2H, br), 5.92(2H, s), 6.30-6.36(2H, m), 6.67(1H, dd, J＝7.8, 0.3Hz)。【０３７７】
5) 6,8,8-トリメチル-8,9-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン【０３７８】
実施例1、1)の4-アミノインダンの代わりに前工程の化合物(11g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.9g, 46％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.29(6H, s), 1.96(3H, s), 3.64(1H, br), 5.23(1H, s), 5.90(2H, s), 6.21(1H, d, J＝8.1Hz), 6.62(1H, d, J＝8.1Hz)。【０３７９】
6) 6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オール【０３８０】
実施例1、2)の2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンの代わりに前工程の化合物(7.9g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.4g，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.11(6H, s), 1.32(3H, s), 1.41(3H, d, J＝6.6Hz), 1.73(1H, d, J＝6.3Hz), 2.64-2.73(1H, m), 3.34(1H, dd, J＝9.3, 6.0Hz), 3.61(1H, br), 5.90(2H, dd, J＝11.0, 1.5Hz), 6.30(1H, d, J＝8.1Hz), 6.68(1H, dd, J＝8.1, 1.2Hz)。【０３８１】
7) 4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オール  臭素酸塩【０３８２】
前工程の化合物(7.9g)のCHCl3(180ml)溶液に、氷冷下、臭素(2.0ml)を滴下し、室温にて一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取し、標記化合物(13g，93％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：0.93(6H, s), 1.20(3H, s), 1.25(3H, d, J＝6.6Hz), 1.97(1H, d, J＝10.0Hz), 2.97(1H, d, J＝10.0Hz), 5.99(2H, d, J＝11.0Hz), 6.76(1H, s)。【０３８３】
8) 4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン【０３８４】
実施例1、4)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オールの代わりに前工程の化合物(13g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.7g，67％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.06(3H, s), 1.23(3H, s), 1.30(3H, d, J＝9.5Hz), 2.61-2.73(1H, m), 3.36(1H, d, J＝9.1Hz), 3.53(1H, br), 5.96(1H, d, J＝7.2Hz), 5.96(1H, d, J＝7.2Hz), 6.77(1H, s)。【０３８５】
9) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３８６】
前工程の化合物(9.7g)のTHF(200ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(16ml)を滴下し、攪拌下、室温まで昇温させた。この溶液に  ジ-tert-ブチル(5.9g)を加え、室温にて一晩攪拌し、LC-MSにて4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステルの生成を確認した。
次に、この反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(30ml)を加え、60℃にて7時間攪拌した。反応溶液を水に注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物(5.0g，53％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.35(3H, d, J＝6.9Hz), 1.45(12H, s), 1.59(3H, s), 1.87(1H, d, J＝6.3Hz), 2.68-2.82(1H, m), 3.08(1H, dd, J＝9.9, 6.3Hz), 6.03(1H, d, J＝20.0Hz), 6.04(1H, d, J＝20.0Hz), 6.75(1H, d, J＝1.8Hz)。【０３８７】
10) 4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３８８】
実施例1、7)の6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(5.0g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(2.9g，60％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.40(3H, s), 1.42(3H, d, J＝6.6Hz), 1.48(9H, s), 1.72(3H, s),  3.82(1H, q, J＝6.6Hz), 6.08(1H, d, J＝17.0Hz), 6.08(1H, d, J＝17.0Hz), 6.73(1H, d, J＝1.2Hz)。【０３８９】
11) 4-ブロモ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３９０】
実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(500mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(470mg，91％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.46(6H, s), 1.47(9H, s), 1.57(6H, s), 6.08(2H, s), 6.84(1H, s)。【０３９１】
12) 6,6,8,8-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０３９２】
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(274mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(297mg，98％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.49(6H, s), 1.56(6H, s), 6.06(2H, s), 7.07(1H, s)。【０３９３】
13)4-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０３９４】
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(12mg, 39％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 5.53(1H, br), 5.98(2H, s), 6.52(1H, s), 6.61(1H, dd, J＝8.4, 2.4Hz), 6.65(1H, d, J＝2.4Hz), 7.01(1H, d, J＝8.4Hz), 9.30(1H, br).MS：354(M＋＋1)。【０３９５】
実施例69
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０３９６】
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(37mg, 69％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.38(6H, s), 1.44(6H, s), 2.26(3H, s), 2.38(3H, s), 5.99(2H, s), 6.54(1H, s).MS：343(M＋＋1)。【０３９７】
実施例70
4-(1H-インドール-7-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０３９８】
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(28mg, 51％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 5.68(1H, s), 6.11(2H, s), 6.47(1H, dd, J＝3.0, 1.8Hz), 6.83(1H, s), 7.02-7.12(2H, m), 7.29(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.51(1H, d, J＝7.5Hz), 10.66(1H, br).MS：363(M＋＋1)。【０３９９】
実施例71
4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４００】
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(18mg, 38％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 6.19(2H, s), 6.26(1H, s), 7.02(1H, s), 7.54(1H, dd, J＝7.0, 1.2Hz), 7.93-8.01(2H, m), 8.22-8.24(2H, m).MS：364(M＋＋1)。【０４０１】
実施例72
6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン 【０４０２】
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(24mg, 69％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.39(6H, s), 5.85(1H, br), 6.05(2H, s), 6.80(1H, s), 7.67-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J＝8.5, 7.3Hz), 8.10(1H, d, J＝8.5Hz), 8.47(1H, d, J＝8.5Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.5, 1.5Hz).MS：375(M＋＋1)。【０４０３】
実施例73
6,6,8,8-テトラメチル-4-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４０４】
実施例68、13)の4-ブロモ-3-メチルフェノールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(14mg, 29％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 6.12(2H, s), 6.14(1H, s), 6.92(1H, s), 7.75(1H, dd, J＝8.5, 4.2Hz), 7.79(1H, d, J＝4.9Hz), 8.57(1H, dd, J＝8.5, 1.8Hz), 9.16-9.18(2H, m).MS：376(M＋＋1)。【０４０５】
実施例74【０４０６】
1) 6-アリル-4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０４０７】
実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに、実施例68、10)で得られた4-ブロモ-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル(500mg)を、実施例1、8)のヨードメタンの代わりにアリルヨージドを用いて、同様の方法に従い標記化合物(584mg，100％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, s), 1.39(3H, s), 1.47(9H, s), 1.76(3H, s), 2.45(1H, dd, J＝13.8, 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J＝17.1, 1.8Hz), 5.06(1H, dd, J＝10.2, 1.8Hz), 5.51-5.60(1H, m), 6.08(1H, d, J＝7.2Hz), 6.09(1H, d, J＝7.2Hz), 6.77(1H, s)。【０４０８】
2) 6-アリル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン-9-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０４０９】
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(350mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(478mg, 100%)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.36(12H, s), 1.46(9H, s), 1.58(6H, s), 1.76(3H, s), 2.51(1H, dd, J＝13.8, 6.8Hz), 2.70(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 4.99(1H, dd, J＝19.6, 1.8Hz), 7.05(1H, d, J＝8.3, 1.8Hz), 5.52-5.58(1H, m), 6.07(1H, d, J＝6.3Hz), 6.07(1H, d, J＝6.3Hz), 7.01(1H, s)。【０４１０】
3) 6-アリル-4-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４１１】
実施例1、10)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物を、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メトキシフェノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.4mg, 16%)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.21(3H, s), 1.27(3H, s), 1.29(3H, s), 2.43(1H, dd, J＝13.8, 7.5Hz), 2.61(1H, dd, J＝13.8, 6.6Hz), 3.69(3H, s), 4.96(1H, d, J＝14.7Hz), 4.97(1H, d, J＝11.7Hz), 5.36-5.48(1H, m), 5.48(1H, s), 5.96(2H, d, J＝14.4Hz), 6.39(1H, dd, J＝8.1, 2.1Hz), 6.46(1H, d, J＝2.1Hz), 6.66(1H, s), 7.07(1H, d, J＝8.1Hz), 9.48(1H, s).MS：396(M＋＋1)。【０４１２】
実施例75
6-アリル-4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４１３】
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(32mg, 40％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.33(3H, s), 1.40(3H, s), 1.41(3H, s), 2.26(3H, s), 2.37(3H, s), 2.39(1H, dd, J＝14.0, 7.5Hz), 2.79(1H, dd, J＝14.0, 6.9Hz), 4.96(1H, dd, J＝9.3, 1.8Hz), 4.97(1H, dd, J＝16.8, 1.8Hz), 5.42-5.54(1H, m), 5.99(1H, d, J＝12.0Hz), 6.00(1H, d, J＝12.0Hz), 6.48(1H, s).MS：369(M＋＋1)。【０４１４】
実施例76
6-アリル-4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４１５】
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.22(3H, s), 1.28(3H, s), 1.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.45(1H, dd, J＝13.8, 7.2Hz), 2.62(1H, dd, J＝13.8, 6.9Hz), 4.94(1H, d, J＝15.3Hz), 4.95(1H, d, J＝11.9Hz), 5.34-5.48(1H, m), 5.78(1H, s), 6.06(2H, d, J＝15.1Hz), 6.68(1H, s), 7.90(1H, s).MS：395 (M＋＋1)。【０４１６】
実施例77
6-アリル-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４１７】
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに3-ヨード-2-メトキシピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(11mg, 28％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.31(3H, s), 2.46(1H, dd, J＝13.8, 7.4Hz), 2.62(1H, dd, J＝13.8, 6.8Hz), 3.86(3H, s), 4.97(1H, d, J＝14.3Hz), 4.97(1H, d, J＝12.0Hz), 5.39-5.48(1H, m), 5.69(1H, br), 6.02(1H, d, J＝14.6Hz), 6.03(1H, d, J＝14.6Hz), 6.84(1H, s), 7.04(1H, dd, J＝7.3, 4.9Hz), 7.73(1H, dd, J＝7.3, 1.9Hz), 8.12(1H, dd, J＝4.9, 1.9Hz).MS：381(M＋＋1)。【０４１８】
実施例78
6-アリル-4-(1H-インドール-7-イル)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン 【０４１９】
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに7-ブロモインドールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(26mg, 55％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.26(3H, s), 1.31(3H, s), 1.36(3H, s), 2.54-2.67(2H, m), 4.97(1H, d, J＝11.7Hz), 4.98(1H, d, J＝15.6Hz), 5.42-5.51(1H, m), 5.67(1H, s), 6.11(1H, d, J＝5.7Hz), 6.12(1H, d, J＝5.7Hz), 6.48(1H, dd, J＝3.0, 1.8Hz), 6.79(1H, s), 7.03-7.09(2H, m), 7.29(1H, dd, J＝3.0, 2.7Hz), 7.52(1H, dd, J＝6.6, 2.4Hz), 10.63(1H, br).MS：389(M＋＋1)。【０４２０】
実施例79
6-アリル-6,8,8-トリメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４２１】
実施例74、3)の4-ブロモ-3-メトキシフェノールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(10mg, 29％)を得た。
NMR(300MHz, DMSO)δ：1.28(3H ,s), 1.33(3H, s), 1.35(3H, s), 2.46-2.54(1H, m), 2.68(1H, dd, J＝13.1, 7.2Hz), 4.97(1H, d, J＝15.4Hz), 5.00(1H, d, J＝8.2Hz), 5.35-5.51(1H, m), 5.86(1H, br), 6.04(2H, d, J＝4.5Hz), 6.76(1H, s), 7.68-7.72(2H, m), 7.93(1H, dd, J＝7.1, 6.6Hz), 8.10(1H, d, J＝8.4Hz), 8.46(1H, d, J＝8.4Hz), 9.06(1H, d, J＝3.9Hz).MS：401(M＋＋1)。【０４２２】
実施例80
4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４２３】
実施例1、1)の4-アミノインダンの代わりに4-アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソールを、実施例1、10)の4-ブロモ-3-クロロフェノールの代わりに4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールを用いて、実施例1、1)〜10)の方法に従い標記化合物(5.0mg, 1％)を得た。
NMR(300MHz, CDCl3)δ：1.41(6H ,s), 1.46(6H, s), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 3.93(1H, s), 6.76(1H, s).MS：379(M＋＋1)。【０４２４】
実施例81
4-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４２５】
実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6mg，19％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H ,s), 1.39(6H, s), 2.36(3H, s), 6.58(1H, s), 7.07(1H, s), 8.06(1H, s).MS：405(M＋＋1)。【０４２６】
実施例82
2,2-ジフルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-6,6,8,8-テトラメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４２７】
実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(15mg，38％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.97(1H, s), 7.40(1H, s), 7.57(1H, dd, J＝6.7, 4.9Hz), 7.94-8.00(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).MS：400(M＋＋1)。【０４２８】
実施例83
2,2-ジフルオロ-6,6,8,8-テトラメチル-4-(キノリン-5-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリン-7-オン【０４２９】
実施例80の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.2mg，15％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.35(6H ,s), 1.42(6H, s), 6.62(1H, s), 7.15(1H, s), 7.68(1H, dd, J＝8.5, 4.0Hz), 7.74(1H, d, J＝6.9Hz), 7.94(1H, dd, J＝8.5, 6.9Hz), 8.15(1H, d, J＝8.5Hz), 8.34(1H, d, J＝8.5Hz), 9.05(1H, dd, J＝4.0, 1.2Hz).MS：411(M＋＋1)。【０４３０】
実施例84【０４３１】
1) 7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2-ジヒドロキノリン【０４３２】
m-アニシジン(400g)のアセトン(7.2l)溶液にカテコール(33g)とヨウ素(27g)を加え、4日間加熱還流した。反応液をシルカゲルで濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝10：1→5：1)に付し、標記化合物(234g, 35％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.26(6H, s), 1.96(3H, d, J＝1.4Hz), 3.75(3H, s), 3.75(1H, br), 5.19(1H, d, J＝1.4Hz), 6.01(1H, d, J＝2.5Hz), 6.20(1H, dd, J＝8.4, 2.5Hz), 6.82(1H, d, J＝8.4Hz)。【０４３３】
2) 7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール【０４３４】
実施例1、2)の2,2,4-トリメチル-2,7,8,9-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリンの代わりに前工程の化合物(213g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(161g，69％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.09(3H, s), 1.27(3H, s), 1.39(3H, d, J＝6.6Hz), 2.61-2.68(1H, m), 3.30(1H, d, J＝9.5Hz), 3.73(3H, s), 3.73(1H, br), 6.03(1H, d, J＝2.5Hz), 6.29(1H, dd, J＝8.5, 2.5Hz), 7.06(1H, d, J＝8.5Hz)。【０４３５】
3) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オール【０４３６】
実施例1、3)の2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オールの代わりに前工程の化合物(104g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(137g，97％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.06(3H, s), 1.27(3H, s), 1.40(3H, d, J＝6.9Hz), 1.77(1H, d, J＝5.9Hz), 2.65-2.69(1H, m), 3.30(1H, dd, J＝9.2, 5.9Hz), 3.44(3H, s), 3.70(1H, br), 6.59(1H, s), 7.27(1H, s)。【０４３７】
4) 6-ブロモ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン【０４３８】
実施例1、4)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オールの代わりに前工程の化合物(18g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(25g，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：0.10(3H, s), 0.13(3H, s), 0.94(9H, s), 1.05(3H, s), 1.20(3H, s), 1.30(3H, d, J＝6.8Hz), 2.60-2.68(1H, m), 3.32(1H, d, J＝9.1Hz), 3.64(1H, br), 3.79(3H, s), 6.03(1H, s), 7.23(1H, s)。【０４３９】
5) 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０４４０】
実施例68、9)の4-ブロモ-7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,8-トリメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キノリンの代わりに前工程の化合物(25g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(10g，42％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.36(3H, d, J＝6.9Hz), 1.39(3H, s), 1.50(9H, s), 1.61(3H, s), 1.88(1H, d, J＝6.2Hz), 2.68-2.72(1H, m), 3.13(1H, dd, J＝8.9, 6.2Hz), 3.85(3H, s), 6.81(1H, s), 7.27(1H, s)。【０４４１】
6) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０４４２】
実施例1、7)の6-ブロモ-3-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(10g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.3g，72％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.42(3H, s), 1.43(3H, d, J＝6.8Hz), 1.53(9H, s), 1.72(3H, s), 3.76-3.79(1H, m), 3.88(3H, s), 6.86(1H, s), 7.26(1H, s)。【０４４３】
7) 6-ブロモ-7-メトキシ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０４４４】
実施例1、8)の6-ブロモ-2,2,4-トリメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(7.3g)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(7.6g，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.46(6H, s), 1.52(9H, s), 1.58(6H, s), 3.88(3H, s), 6.80(1H, s), 7.35(1H, s)。【０４４５】
8) 6-ブロモ-7-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン【０４４６】
前工程の化合物(4.9g)のCH2Cl2(50ml)溶液に、氷冷下、1.0M 三臭素ホウ素/ CH2Cl2 溶液(30ml)を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(3.2g, 91％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 3.65(1H, br), 5.38(1H, s), 6.38(1H, s), 7.20(1H, s)。【０４４７】
9) 6-ブロモ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン【０４４８】
前工程の化合物(2.5g)のDMF(40ml)溶液に、炭酸カリウム(1.4g)及び2-ブロモエタノールを加え、120℃にて3時間攪拌した。反応液を水にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝20：1)に付し、標記化合物(2.9g, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.26(1H, t, J＝6.4Hz), 3.95-3.99(2H, m), 4.09-4.11(2H, m), 4.52(1H, s), 6.29(1H, s), 7.29(1H, s)。【０４４９】
10) 6,8-ジブロモ-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン【０４５０】
前工程の化合物(2.3g)のTHF(30ml)溶液に、氷冷下、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド(4.1g)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝3：2)に付し、標記化合物(2.2g, 81％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34(6H, s), 1.43(6H, s), 2.42(1H, t, J＝6.4Hz), 3.98-4.02(2H, m), 4.18-4.21(2H, m), 4.50(1H, br), 7.31(1H, s)。【０４５１】
11) 6,8-ジブロモ-7-(2-ブロモエトキシ)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-オン【０４５２】
前工程の化合物(2.2g)のジエチルエーテル(10ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(2.8g)及び四臭化炭素(3.5g)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液を1N 水酸化ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝4：1)に付し、標記化合物(2.6g, 100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34(6H, s), 1.42(6H, s), 3.74(2H, t, J＝6.6Hz), 4.32(2H, t, J＝6.6Hz), 4.50(1H, br), 7.30(1H, s)。【０４５３】
12) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４５４】
前工程の化合物(2.8g)のTHF(60ml)溶液を-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(7.0ml)を滴下した後、1時間攪拌した。反応溶液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(590mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 3.14(2H, t, J＝8.6Hz), 3.39(1H, br), 4.73(2H, t, J＝8.6Hz), 7.08(1H, s)。【０４５５】
13) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４５６】
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(300mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(343mg，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.24(6H, s), 1.33(12H, s), 1.45(6H, s), 2.98(2H, t, J＝8.7Hz), 3.55(1H, br), 4.71(2H, t, J＝8.7Hz), 7.38(1H, s)。【０４５７】
14) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４５８】
前工程の化合物(30mg)のDMF(1.5ml)溶液に4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾール(18mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(120μl)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.8mg)を加え、130℃にて2時間攪拌した。反応溶液を水及び酢酸エチルにて希釈した後、珪藻土カラムにて濾過し、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーに付し、標記化合物(17mg，60％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.13(3H, s), 2.28(3H, s), 3.11(2H, t, J＝8.7Hz), 4.57(2H, t, J＝8.7Hz), 5.56(1H, s), 6.81(1H, s).MS：341(M＋＋1)。【０４５９】
実施例85
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４６０】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(6.7mg, 23％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.31(3H, s), 3.10(2H, t, J＝8.6Hz), 4.41(2H, d, J＝5,6Hz), 4.57(2H, t, J＝8.6Hz), 5.25(1H, t, J＝5.6Hz), 5.54(1H, s), 7.03(1H, s).MS：357(M＋＋1)。【０４６１】
実施例86
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４６２】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(0.9mg, 3％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.26(6H, s), 1.33(6H, s), 2.19(3H, s), 3.10(2H, t, J＝8.6Hz), 4.59(2H, t, J＝8.6Hz), 5.07(2H, br), 5.52(1H, s), 6.81(1H, s).MS：342(M＋＋1)。【０４６３】
実施例87
6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４６４】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(9.7mg, 33％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.27(6H, s), 1.33(6H, s), 2.30(3H, s), 3.11(2H, t, J＝8.6Hz), 4.57(2H, t, J＝8.6Hz), 5.60(1H, br), 6.87(1H, s), 7.80(1H, s).MS：367(M＋＋1)。【０４６５】
実施例88
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４６６】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(21mg, 73％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.6Hz), 4.67(2H, t, J＝8.6Hz), 6.08(1H, br), 7.20(1H, s), 7.49(1H, d, J＝6.9Hz), 7.91(1H, d, J＝8.8Hz), 7.97-8.01(2H, m), 8.17(1H, d, J＝2.1Hz).MS：362(M＋＋1)。【０４６７】
実施例89
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４６８】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(10mg, 35％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.17(2H, t, J＝8.6Hz), 4.69(2H, t, J＝8.6Hz), 6.03(1H, br), 7.18-7.20(2H, m), 7.71(1H, dd, J＝9.0, 7.1Hz), 7.86(1H, d, J＝9.0Hz), 9.20(1H, s).MS：363(M＋＋1)。【０４６９】
実施例90
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４７０】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(20mg, 69％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.6Hz), 4.67(2H, t, J＝8.6Hz), 6.02(1H, br), 7.22(1H, s), 7.99(1H, s), 8.05(1H, d, J＝1.1Hz), 8.10(1H, s), 9.17(1H, s).MS：363(M＋＋1)。【０４７１】
実施例91
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４７２】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(20mg, 66％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.37(6H, s), 3.17(2H, t, J＝8.6Hz), 4.53(2H, t, J＝8.6Hz), 5.71(1H, br), 6.98(1H, s), 7.66(1H, d, J＝7.5Hz), 7.73(1H, dd, J＝8.6, 4.6Hz), 7.94(1H, dd, J＝8.4, 7.5Hz), 8.08(1H, d, J＝8.4Hz), 8.43(1H, d, J＝8.6Hz), 9.08(1H, dd, J＝4.6, 1.4Hz).MS：373(M＋＋1)。【０４７３】
実施例92
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４７４】
実施例84、14)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-クロロ[1,8]ナフチリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(23mg, 47％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.38(6H, s), 3.18(2H, t, J＝8.7Hz), 4.61(2H, t, J＝8.7Hz), 6.02(1H, br), 7.11(1H, s), 7.76(1H, dd, J＝8.5, 4.3Hz), 7.78(1H, d, J＝5.0Hz), 8.49(1H, dd, J＝8.5, 1.6Hz), 9.14(1H, d, J＝5.0Hz), 9.17(1H, dd, J＝4.3, 1.6Hz).MS：374(M＋＋1)。【０４７５】
実施例93【０４７６】
1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４７７】
実施例84、12)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン(426mg)のジオキサン(13ml)溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(447mg)を加え、2時間加熱還流した。沈殿を濾去し、溶媒を減圧留去した後、残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝7：3)に付し、標記化合物(125mg, 30％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.37(6H, s), 1.46(6H, s), 3.88(1H, br), 6.77(1H, d, J＝2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.63(1H, d, J＝2.2Hz)。【０４７８】
2) 2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４７９】
実施例1、9)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステルの代わりに前工程の化合物(125mg)を用いて、同様の方法に従い標記化合物(143mg，100％)を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.26(6H, s), 1.39(12H, s), 1.51(6H, s), 4.05(1H, br), 6.68(1H, d, J＝2.3Hz), 7.61(1H, s), 7.67(1H, d, J＝2.3Hz)。【０４８０】
3) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４８１】
実施例84、14)の2,2,4,4-テトラメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンの代わりに前工程の化合物を用いて、同様の方法に従い標記化合物(43mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.30(1H, s), 7.07(1H, s), 7.28(1H, d, J＝2.3Hz), 7.85(1H, d, J＝2.3Hz).MS：339(M＋＋1)。【０４８２】
実施例94
6-(3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４８３】
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに(4-ブロモ-5-メチルイソキサゾール-3-イル)メタノールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.2mg, 12％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.37(3H, s), 4.47(2H, d, J＝5,4Hz), 5.32(1H, t, J＝5.4Hz), 6.27(1H, s), 7.27(1H, d, J＝2.2Hz), 7.28(1H, s), 7.84(1H, d, J＝2.2Hz).MS：355(M＋＋1)。【０４８４】
実施例95
6-(3-アミノ-5-メチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４８５】
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに3-アミノ-4-ブロモ-5-メチルイソキサゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.0mg, 11％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.40(6H, s), 2.21(3H, s), 5.20(2H, br), 6.23(1H, s), 7.04(1H, s), 7.26(1H, d, J＝2.2Hz), 7.84(1H, d, J＝2.2Hz).MS：340(M＋＋1)。【０４８６】
実施例96
2,2,4,4-テトラメチル-6-(2-シアノ-3-メチルチオフェン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４８７】
実施例93  U3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルボニトリルを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.4mg, 14％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.31(6H, s), 1.40(6H, s), 2.34(3H, s), 6.35(1H, s), 7.13(1H, s), 7.29(1H, d, J＝2.2Hz), 7.86(1H, d, J＝2.2Hz), 8.03(1H, s).MS：365(M＋＋1)。【０４８８】
実施例97
6-(3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４８９】
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに4-ブロモ-3,5-ジメチル-3H-[1,2,3]トリアゾールを用いて、同様の方法に従い標記化合物(0.5mg, 5％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.33(6H, s), 1.41(6H, s), 2.18(3H, s), 3.88(3H, s), 6.50(1H, s), 7.19(1H, s), 7.32(1H, d, J＝2.1Hz), 7.88(1H, d, J＝2.1Hz).MS：339 (M＋＋1)。【０４９０】
実施例98
6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４９１】
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.5mg, 15％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.37(6H, s), 1.44(6H, s), 6.80(1H, s), 7.39(1H, d, J＝2.1Hz), 7.50(1H, s), 7.61(1H, d, J＝6.7Hz), 7.94-8.01(3H, m), 8.16(1H, d, J＝1.6Hz).MS：360(M＋＋1)。【０４９２】
実施例99
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４９３】
実施例93、1)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例89で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(1.5mg, 24％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.68(1H, s), 7.12(1H, d, J＝6.8Hz), 7.36(1H, d, J＝2.2Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.81(1H, d, J＝9.2Hz), 7.90(1H, d, J＝2.2Hz), 8.95(1H, s).MS：361(M＋＋1)。【０４９４】
実施例100
6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４９５】
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(3.1mg, 32％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.45(6H, s), 6.72(1H, br), 7.38(1H, d, J＝2.0Hz), 7.51(1H, s), 7.86(1H, s), 7.91(1H, d, J＝2.0Hz), 7.94(1H ,s), 8.14(1H, s), 9.16(1H, s).MS：361(M＋＋1)。【０４９６】
実施例101
2,2,4,4-テトラメチル-6-(キノリン-5-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４９７】
実施例93、3)の4-ヨード-3,5-ジメチルイソキサゾールの代わりに5-ブロモキノリンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(5.1mg, 51％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 5.71(1H, br), 6.42(1H, br), 7.21(1H, s), 7.34(1H, d, J＝2.2Hz), 7.67(1H, dd, J＝8.5, 4.4Hz), 7.79(1H, d, J＝2.2Hz), 7.80(1H, d, J＝7.2Hz), 7.98(1H, dd, J＝8.4, 7.2Hz), 8.15(1H, d, J＝8.4Hz), 8.27(1H, d, J＝8.5Hz), 9.07(1H, dd, J＝4.4, 1.4Hz).MS：371(M＋＋1)。【０４９８】
実施例102
2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０４９９】
実施例93、1)の6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンの代わりに、実施例92で得られた2,2,4,4-テトラメチル-6-([1,8]ナフチリジン-4-イル)-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オンを用いて、同様の方法に従い標記化合物(2.2mg, 22％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.36(6H, s), 1.44(6H, s), 6.55(1H, s), 7.29(1H, s), 7.35(1H, d, J＝2.0Hz), 7.60(1H, dd, J＝8.4, 4.1Hz), 7.73(1H, d, J＝4.4Hz), 7.83(1H, d, J＝2.0Hz), 8.21(1H, d, J＝8.4Hz), 9.10-9.11(1H, m), 9.13(1H, d, J＝4.4Hz).MS：372(M＋＋1)。【０５００】
実施例103
8-ブロモ-6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン【０５０１】
【化７５】
2008087936.tif 000077
【０５０２】
実施例93、3)で得られた6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-フロ[2,3-h]キノリン-3-オン(31mg)のTHF(1.0ml)溶液に、氷冷下、臭化水素酸ピリジニウムペルブロミド(29mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝3：2)に付し、標記化合物(17mg, 44％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.30(6H, s), 1.39(6H, s), 2.18(3H, s), 2.35(3H, s), 6.33(1H, s), 7.08(1H, s), 7.37(1H, s)．MS：417(M＋), 419(M＋＋2)。【０５０３】
実施例104【０５０４】
【化７６】
2008087936.tif 000078
【０５０５】
1) 6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,7-ジオン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル【０５０６】
実施例1、8)で得られた6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3-オン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(2.1g)のアセトン(50ml)溶液に過マンガン酸カリウム(7.9g)を加え、0℃に冷却し、三塩化鉄(5.0g)を加えた後、50℃にて16時間攪拌した。反応溶液をイソプロパノール(20ml)及びCHCl3(20ml)にて希釈した後、セライトで濾過し、CHCl3で抽出した。有機層を水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン-酢酸エチル＝3：1)に付し、標記化合物(681mg, 31％, Rf＝0.29[ヘキサン：酢酸エチル＝3：1])及び6-ブロモ-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,9-ジオン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル(293mg, 13％, Rf＝0.33[ヘキサン：酢酸エチル＝3：1])を得た。
NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.49(9H, s), 1.52(6H, s), 2.76(2H, br), 3.00(2H, br), 7.45(1H, s)。【０５０７】
2) 6-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2,2,4,4-テトラメチル-2,3,4,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[h]キノリン-3,7-ジオン【０５０８】
前工程の化合物(581mg)のイソプロパノール(4ml)溶液に3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)イソキサゾール(357mg)、2.0M炭酸カリウム水溶液(2.0ml)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(77mg)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応溶液を水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣のCH2Cl2(5ml)溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を順相クロマトグラフィー(溶出溶媒ヘキサン→ヘキサン-酢酸エチル＝1：1)に付し、標記化合物(335mg, 71％)を得た。
NMR(400MHz, DMSO)δ：1.32(6H, s), 1.40(6H, s), 1.99(3H, s), 2.18(3H, s), 2.64-2.67(2H, m), 2.93-2.96(2H, m), 5.87(1H, br), 7.06(1H, s).MS：353(M＋＋1)。【０５０９】
実施例化合物の構造を表1〜表9に示す。【０５１０】
【表１】
2008087936.tif 000079
【０５１１】
【表２】
2008087936.tif 000080
【０５１２】
【表３】
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【０５１３】
【表４】
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【０５１４】
【表５】
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【０５１５】
【表６】
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【０５１６】
【表７】
2008087936.tif 000085
【０５１７】
【表８】
2008087936.tif 000086
【０５１８】
【表９】
2008087936.tif 000087
【０５１９】
実施例4, 50, 51, 57, 58, 63, 69, 71, 72, 78, 82, 84, 88, 92, 94, 98, 100, 101, 102, 104の化合物の結合親和性及びIC50を表10に示す。【０５２０】
【表１０】
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【０５２１】
試験例1
ヒト型グルココルチコイドレセプター、プロゲステロンレセプターおよびミネラルコルチコイドレセプターの細胞質ゾルを用いた放射能リガンド結合性試験【０５２２】
Neuroimmunomodulation（1994、1、p. 66〜73）およびInvest. Ophthalmol. Vis. Sci.（1996、37、p.805〜813）に記載される手順を改変して使用した。簡単に記載すると、ヒト型組換えグルココルチコイドレセプター（GR）およびヒト型組換えプロゲステロンレセプター-B（PRB）の細胞質ゾル調製物をInvitrogen（Carlsbad、CA）から購入し、ヒト型組換えミネラルコルチコイドレセプター（MR）の細胞質ゾル調製物は自社（Yokohama、JP）において作製した。MRのcDNAをバキュウロウイルス発現ベクターにクローン化して昆虫細胞Sf9で発現させた。J. Biol. Chem.（1991、266、p.18072〜18081）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA（1991、88、p.10681〜10685）ならびにBac-to-Bac(登録商標) Baculovirus Expression Systemsテクニカルマニュアル（Invitrogen社）に記載される手順を一部改変して、MRの遺伝子クローニングから組換え受容体の細胞質ゾル調製までの手順に使用した。[3H]-デキサメタゾン（Dex、91.0 Ci/mmolの比活性）をGE Healthcare（Buckinghamshire、UK）から、[3H]-プロゲステロン（Prog、103 Ci/mmolの比活性）および[3H]-アルドステロン（Ald、87.9 Ci/mmolの比活性）をPerkinElmer（Boston、MA）からそれぞれ購入した。ポリプロピレン製の丸底96ウェルプレートはABgene（Epsom、UK）から得た。Dimethyl Sulfoxide（DMSO）および塩酸は関東化学（TOKYO、JP）から得た。Trizma Base（Tris）、Bovine Serum Albumin（BSA）およびSodium tungstate dihydrateはSigma Chemicals（St. Louis、MO）から得た。Dithiothreitol（DTT）およびDextran70はGE Healthcare（Buckinghamshire、UK）から得た。Glycerolは純正化学（TOKYO、JP）から得た。Norit(登録商標)”SX-II”は和光純薬（Osaka、JP）から得た。MeltiLex(商標)A 、Printed Filtermat AおよびSample BagはPerkinElmer（Boston、MA）から得た。【０５２３】
GR結合アッセイ用の緩衝液は、25 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/1 mM DTT/0.1% BSAを調製して使用した。また、PRBおよびMR結合アッセイ用の緩衝液は、10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1 mM DTT/0.1% BSA/10% glycerol、20 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)/1mM EDTA・2Na/10% glycerol/20mM sodium tungstateをそれぞれ調製して使用した。B/F分離用のdextran-coated charcoal（DCC）は、0.75% Dextran70/0.75% Norit(登録商標)”SX-II/10 mM Tris-HCl (4℃でpH 7.4)を調製して使用した。【０５２４】
化合物の貯蔵溶液（5〜20 mM）をDMSOで調製した。貯蔵溶液をDMSOで0.1 mM（GRの場合）あるいは0.3 mM（PRBおよびMRの場合）に希釈したあと、蒸留水を用いてさらに20倍希釈して溶液を調製した。次いで、この調製液を5 % DMSO溶液で各濃度に希釈した。1 %のDMSOが結合アッセイに存在した。【０５２５】
GR、PRBおよびMRの結合反応をABgene社の96ウェルプレートで行った。GR結合アッセイの場合、[3H]-Dex（約5 nM）、GR細胞質ゾル（約4 pmol/mLの機能受容体濃度）、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Dexの存在下および非存在下における[3H]-Dexの結合の差として定義した。【０５２６】
PRB結合アッセイの場合、[3H]-Prog（約5 nM）、PRB細胞質ゾル（約4 pmol/mLの機能受容体濃度）、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Progの存在下および非存在下における[3H]-Progの結合の差として定義した。【０５２７】
MR結合アッセイの場合、[3H]-Ald（約4 nM）、MR細胞質ゾル（約1 mg/mLの全蛋白濃度）、試験化合物および結合緩衝液を50 μLの総容量で混合し、4℃下で30分以上放置した。特異的な結合を、1 μMの未標識Aldの存在下および非存在下における[3H]-Aldの結合の差として定義した。【０５２８】
反応を行った後、50μLのDCCを各ウェルに加えて混合した。その後、4℃下で10分間放置した。プレートを4℃、2000 rpm、5分の条件で高速冷却遠心機にかけ、B/F分離を行った。上清を一定量採取し、それをPerkinElmer社の96ウェルフォーマットのFiltermat Aにスポットして高温下で急速乾燥した。その後、Filtermat A上にPerkinElmer社の固体シンチレーターMeltiLex Aを溶かし込んだ。それをPerkinElmer社のSample Bagに入れて、放射能の量をPerkinElmer社のプレートリーダー1450 Micro Beta TRILUXで測定した。【０５２９】
阻害定数（Ki）の測定
特異的な結合の50%を阻害する試験化合物の濃度（IC50）を競合的結合実験のHill分析から求めた。試験化合物のKiを、下記のCheng-Prusoff式を使用して求めた：
Ki=IC50/(1+[L*]/Kd)
（式中、L*は放射能リガンドの濃度であり、Kdは飽和分析から求めた放射能リガンドの解離定数である）。
GRの場合、Kdは約3.1 nMであった。PRBおよびMRの場合、Kdはそれぞれ約3.5 nM、約2.0 nMであった。【０５３０】
試験例2
遺伝子導入組換え細胞を用いたグルココルチコイド受容体機能試験【０５３１】
遺伝子導入組換え細胞は自社（Yokohama、JP）で作製した。北海道システムサイエンス社において、マウスのチロシンヒドロキシラーゼプロモーター領域に存在するグルココルチコイドレスポンシブエレメント（GRE）をタンデムに2個繋いだcis-elementを合成DNAにより受注作製した。この遺伝子を、ルシフェラーゼ酵素をコードした遺伝子を持つプラスミドベクターに組み込んだ。このプラスミドをCHO-K1細胞に組み込んでトランスフェクタントを作製した。この発現細胞（CHO-GRE-Luc # 35株）は、目的のタンパク発現に関与した転写領域の管理下で、目的のタンパクの代わりにルシフェラーゼを産生する。即ち、この細胞を使って、目的のタンパクの産生を調節する物質をルシフェラーゼの活性に置き換えてスクリーニングすることができる。Fetal Bovine Serum（FBS）、L-グルタミン、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、PBS(-)、トリプシン-EDTA溶液、Opti-MEM培地およびG418はGIBCO（Auckland、N.Z.）から得た。10 cmディッシュ、DMEM:HAM’S F12培地はIWAKI（Chiba、JP）から得た。96ウェルホワイトプレートはCorning（Corning、NY）から得た。Bright-GloはPromega（Madison、US）から得た。デキサメタゾンはSigma Chemicals（St. Louis、MO）から得た。【０５３２】
CHO-GRE-Luc # 35株細胞を10 % FBS/DMEM:HAM’S F12/2.5 mM L-グルタミン/50 U/mL ペニシリン/25 μg/mLストレプトマイシン/500μg/mL G418の組成の培地を用いて10 cmディッシュで数日間培養した。サブコンフルエントの細胞を適量のPBS(-)で洗浄し、1 mlのTrypsin-EDTAを加え、37℃のCO2インキュベーター内に3分間静置した。10倍量のOpti-MEM培地を加えて懸濁し、遠心管に移して遠心した（25℃、1,000 rpm、5分）。上澄みを除去し、細胞を5ml のOpti-MEM培地にて懸濁し計数した。2.5×105 cells/mlになるようにOpti-MEM培地で希釈し、80 μL/ウェルで96ウェルホワイトプレートへ播種し、37℃のCO2インキュベーター内で約24時間静置した。【０５３３】
化合物の貯蔵溶液（5〜20 mM）をDMSOで調製した。貯蔵溶液をDMSOで1 mMに希釈したあと、蒸留水もしくはOpti-MEM培地を用いてさらに100倍希釈して溶液を調製した。次いで、この調製液を1% DMSO溶液で各濃度に希釈した。GRアゴニストとして10 nMのデキサメタゾンを用いた。0.2 %のDMSOが機能アッセイに存在した。【０５３４】
調製した化合物溶液（評価化合物溶液または1% DMSO溶液を10 μL＋デキサメタゾンまたは1% DMSO溶液を10 μL）をプレートに添加した。添加後、37℃のCO2インキュベーター内で約6時間静置した。反応後、Bright-Gloを20 μL/ウェルで加えて、軽く振盪し、マイクロプレートルミノメーター（Turner Designs Instrument社）にて測定した。【０５３５】
50%阻害濃度（IC50）の測定
デキサメタゾンによるGR刺激に対する評価化合物のIC50値（nM）は、解析ソフトとしてPrism 3.0を用いone-site competitionを仮定して算出した。【０５３６】
レセプター結合アッセイ及び50%阻害濃度アッセイの結果
実施例化合物を、ここに記載したプロトコルを用いて評価した。これらの化合物は、GR受容体に選択的なアンタゴニストあることが見出された。実施例2, 13, 14, 17, 20, 21, 29の化合物の結合親和性及びIC50を表11に示す。【０５３７】
【表１１】
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【０５３８】
本願は、2007年1月15日に日本で出願された特願２００７−００５４７２号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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