(57)【要約】  （Ａ）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、（Ｂ）ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および（Ｃ）多価アルコールを含有する水性液剤を提供する。この水性液剤は、ガチフロキサシンの涙液滞留性、房水および結膜移行性に優れた眼科用水性液剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、（Ｂ）ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および（Ｃ）多価アルコールを含有してなることを特徴とする水性液剤。
【請求項２】
ガチフロキサシンの濃度が０．１〜１．０ｗ／ｖ％である請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
ヒアルロン酸の濃度が０．０１〜１．０ｗ／ｖ％である請求項１記載の水性液剤。
【請求項４】
多価アルコールの濃度が０．１〜１０ｗ／ｖ％である請求項１記載の水性液剤。
【請求項５】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびマンニトールから選択される少なくとも１種の化合物である請求項１記載の水性液剤。
【請求項６】
点眼剤である請求項１記載の水性液剤。
【請求項７】
ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物に、ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および多価アルコールを配合することを特徴とする、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガチフロキサシン（化学名：（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）含有水性液剤、さらに詳しくは、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させた眼科用水性液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロンカルボン酸誘導体であるガチフロキサシンは、ニューキノロン系合成抗菌剤であって、グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌、嫌気性菌、マイコプラズマに対しても強力な抗菌力を示すことが認められており、結膜炎、涙嚢炎、麦粒腫などの眼科領域感染症および外耳炎、中耳炎、副鼻腔炎などの耳鼻科領域感染症への適用が提案されている（特許文献１参照）。抗菌剤含有点眼剤の場合、薬物の角膜透過性を亢進し、房水移行量を増大させることが製剤設計の指標となる。
しかし、点眼された薬物は、一般に、涙液による希釈や角膜のバリヤー機能のため、眼内へはほとんど移行しない。このため、薬物の眼内移行性の向上を図り、薬物の効果を高める設計にする必要がある。
キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する眼科用液剤は種々知られており、例えば、特許文献２には、キノロンカルボン酸系合成抗菌性物質を含むｐＨ６．０〜７．０の等張液中にヒアルロン酸またはその塩を含む白昼光に対して安定な点眼溶液が開示されている。特許文献３は、キノロンカルボン酸の水性組成物に関し、ロメフロキサシンに多価アルコールまたはホウ酸を加え等張化し、さらにｐＨを３〜６．５に調整したロメフロキサシンを含有する安定な水性組成物が記載され、多価アルコールとしてグリセリンが挙げられている。この水性組成物には点眼剤が包含され、また、塩化ナトリウムに対してグリセリンを用いた時のロメフロキサシンの溶解度データが記載されている。特許文献４は、ガチフロキサシンとエデト酸ナトリウムを含有する眼科用水性液剤に関し、ガチフロキサシンの角膜透過性を亢進させる方法、ガチフロキサシンの結晶析出を防止する方法、ガチフロキサシンの着色を防止する方法も開示している。また、添加してもよい成分として、ヒアルロン酸ナトリウムやグリセリンが挙げられている。
【特許文献１】特公平８−９５９７公報
【特許文献２】特開２００２−３７７４６号公報
【特許文献３】特開昭６３−１７４９３０号公報
【特許文献４】国際公開第００／１０５７０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ガチフロキサシンの眼内移行性、すなわち、涙液滞留性、房水および結膜移行性に優れた水性液剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ガチフロキサシン含有水性液剤に、ヒアルロン酸と多価アルコールを処方することにより、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上できることを見出し本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）（Ａ）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物、（Ｂ）ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および（Ｃ）多価アルコールを含有してなることを特徴とする水性液剤、
（２）ガチフロキサシンの濃度が０．１〜１．０ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（３）ガチフロキサシンの濃度が０．２〜０．８ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（４）ヒアルロン酸の濃度が０．０１〜１．０ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（５）ヒアルロン酸の濃度が０．０２〜０．８ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（６）ヒアルロン酸の濃度が０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（７）多価アルコールの濃度が０．１〜１０ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（８）多価アルコールの濃度が１．０〜５．０ｗ／ｖ％である上記（１）記載の水性液剤、
（９）多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびマンニトールから選択される少なくとも１種の化合物である上記（１）記載の水性液剤、
（１０）眼科用である上記（１）記載の水性液剤、
（１１）点眼剤である上記（１）記載の水性液剤、
（１２）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物に、ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および多価アルコールを配合することを特徴とする、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させる方法、
（１３）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有するガチフロキサシンの眼内移行性を向上させた眼科用水性液剤の製造におけるヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および多価アルコールの使用などを提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明に従って、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有する水性液剤にヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩、および多価アルコールを処方することにより、ガチフロキサシンの眼内移行性が向上する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】試験例１における、涙液中のガチフロキサシン濃度測定結果を示すグラフである。
【図２】試験例２における、房水中のガチフロキサシン濃度測定結果を示すグラフである。
【図３】試験例２における、結膜中のガチフロキサシン濃度測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書において、眼内移行性向上とは、涙液、房水、結膜中への薬物の移行量を向上させることを意味する。【０００９】
本発明は、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として用いる。ガチフロキサシンの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。水和物としては、例えば、２/５、１/２、３/２、５水和物等が挙げられる。  本発明の水性液剤に使用されるガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物の処方量は、対象となる感染の程度により異なるが、通常、水性液剤全量に基づいて遊離のガチフロキサシンとして、０．１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜０．８ｗ／ｖ％である。【００１０】
本発明において、ヒアルロン酸の薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩および塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
本発明に用いるヒアルロン酸の平均分子量は、通常、３０００００〜８００００００、好ましくは５０００００〜３００００００である。
ヒアルロン酸またはその薬理学的に許容される塩の処方量は、通常、水性液剤全量に基づいて、ヒアルロン酸として０．０１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜０．８ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である。【００１１】
多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ポリエチレングリコール、キシリトール、ポリビニルアルコールなど、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールが挙げられ、これらの１種以上を使用することができる。特に好ましくは、グリセリンである。
多価アルコールの処方量は、通常、水性液剤全量に基づいて、０．１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは１．０〜５．０ｗ／ｖ％である。【００１２】
本発明の水性液剤は、経口的または非経口的に投与される。投与形態としては、例えば、シロップ剤等の経口形態、溶液状の注射剤、点眼剤等の外用剤等の非経口投与形態が例示され、眼局所投与用の形態で用いることが好ましく、点眼剤であることが特に好ましい。【００１３】
本発明の水性液剤のｐＨは、通常、５〜８、好ましくは５．５〜７．５、さらに好ましくは５．８〜７．２、特に好ましくは６〜７である。
本発明の水性液剤には、必要に応じて、さらに、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類等）、粘性剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、リン酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸等）等を適宜添加してもよい。【００１４】
本発明の水性液剤は、自体公知の方法によって製造すればよく、例えば、第１５改正日本薬局方、製剤総則の点眼剤あるいは液剤に記載された方法で製造することができる。
本発明の水性液剤、例えば、点眼剤は、抗菌作用を有し、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、結膜炎、瞼板腺炎、角膜炎、角膜潰瘍、術後感染症などの予防、治療に、１回１滴、１日１〜３回程度点眼すればよい。外耳炎、中耳炎に対しては、通常、１回６〜１０滴、１日１〜２回点耳すればよい。また、副鼻腔炎に対しては、通常、１回２〜４ｍｌを隔日に１週間に３回噴霧吸入するか、又は、１回１ｍｌを１週間に１回上顎洞内に注入すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例および試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１および比較例１〜３【００１６】
試験例１
ガチフロキサシンの涙液中濃度に及ぼすヒアルロン酸およびグリセリンの効果
１．実験材料
表１に示す処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。【００１７】
【表１】
2008044734.tif 000002
【００１８】
２．実験方法
表１のガチフロキサシン点眼液を、体重約２ｋｇの日本白色雄性家兎に５０μＬずつ１回点眼投与した。点眼５、１５、３０および６０分後に、キャピラリー（２μＬ）を用いて涙液を採取した。採取した涙液の重量を測定し、３００μＬの希釈液（０．１％リン酸水溶液・アセトニトリル混液（４：１））で希釈し、試料溶液とした。試料溶液２０μＬについてＨＰＬＣ法でガチフロキサシンの濃度を測定した。【００１９】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Inertsil ODS-II（ＧＬサイエンス製）
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル・水・トリエチルアミン混液（１８：８１：１）にリン酸を加えてｐＨを４．５に調整した。
注入量：２０μＬ
流速：０．８ｍＬ／分【００２０】
３．結果
結果を表２および図１に示す。【００２１】
【表２】
2008044734.tif 000003
この結果から、本発明のヒアルロン酸ナトリウムおよびグリセリンを含有する実施例１は、ヒアルロン酸ナトリウム含有の比較例２、ならびにグリセリン含有の比較例３と比較して、ガチフロキサシンの涙液への移行性が相乗的に向上することがわかる。
実施例２および比較例４【００２２】
試験例２
ガチフロキサシンの房水中および結膜中濃度に及ぼすヒアルロン酸の効果
１．（試験方法）
表３の処方に従って、ガチフロキサシン点眼液を調製し、体重約２．５ｋｇの日本白色雄性家兎に５０μＬずつ１回点眼投与した。点眼１時間後に５％ペントバルビタールナトリウムを過量投与して安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後に房水および結膜を採取した。房水は２７Ｇ注射針付きシリンジで採取し、結膜は直接ハサミで切り出した。房水は０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。結膜は重量を測定後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切し、振盪（２００ｒｐｍ×２０分）および遠心分離（２０００ｒｐｍ×１０分）した。この上清４ｍＬを分取し、減圧乾固の後、ＨＰＬＣ用移動相０．５ｍＬで溶解し、フィルター（０．２２μｍ）でろ過したものを試料溶液とした。それぞれの試料溶液５０μＬについてＨＰＬＣ法でガチフロキサシンの濃度を測定した。【００２３】
【表３】
2008044734.tif 000004
【００２４】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Inertsil ODS-3  ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、５μｍ（ＧＬサイエンス）
ガードカラム：Inertsil ODS-3  ４．６ｍｍφ×５ｍｍ（ＧＬサイエンス）
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル：蒸留水：トリエチルアミン＝１８：８１：１にリン酸を加えてｐＨ４．５に調整した。
流速：０．８ｍＬ／分
注入量：５０μＬ
サンプルクーラー設定温度：４℃【００２５】
３．結果
結果を表４、図２および図３に示す。
【表４】
2008044734.tif 000005
【００２６】
実施例３〜８
表５の処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。【００２７】
【表５】
2008044734.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００２８】
以上記載しごとく、本発明によれば、ヒアルロン酸および多価アルコールを処方することにより、ガチフロキサシンの眼内移行性の向上したガチフロキサシン含有眼科用水性液剤が提供できる。
【図１】
2008044734.tif 000007
【図２】
2008044734.tif 000008
【図３】
2008044734.tif 000009
【国際調査報告】
2008044734.tif 000010
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