(57)【要約】Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤として有用な化合物を提供する。式：2008142986.tif 000262（式中、環Ａは、2008142986.tif 000263であり、環Ｂは、置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾールは除く。）または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、Ｒ１は水素または置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ハロゲンまたはハロゲン化アルキル等であり、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル等であり、Ｒ４は置換されていてもよいアルキル等あり、Ｒ５は置換されていてもよいアルキル等であり、Ｒ６は水素等であり、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素等であり、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素等であり、Ｒ１２は置換されていてもよいアルキル等であり、ｍおよびｐは各々独立して１〜３の整数である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2008142986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2008142986.tif 000247
（式中、
環Ａは、
【化２】
2008142986.tif 000248
であり、
環Ｂは、置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾリルは除く）または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ１は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはＲ５ＡとＲ６Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基、
式：−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−Ｒ７Ａ（式中、ｘは１または２の整数であり、Ｒ７Ａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、
式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは上記と同義）で示される基または
式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、ｙおよびｚは各々独立して０〜５の整数であり、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基または式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、
またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒｃは−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０〜３の整数である。）であり、
Ｒｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいカルバモイルもしくはＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
ＲｉおよびＲｊは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ５は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル若しくは−ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ７とＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
ｍおよびｐは各々独立して１〜３の整数である。ただし、環Ｂがピラゾリルであり、Ｒ２がハロゲン、ハロゲン化アルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは上記と同義）で示される基または式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、Ｒ８Ａ〜Ｒ１４Ａ、ｙおよびｚは上記と同義）で示される基である場合は、Ｒ３は置換されていてもよいアルケニルまたは式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基である）で示される化合物であり、
環Ｂがピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである場合は、Ｒ３は置換されていてもよいアルケニルまたは式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化３】
2008142986.tif 000249
【化４】
2008142986.tif 000250
【化５】
2008142986.tif 000251
【化６】
2008142986.tif 000252
は除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２が−ＯＲ５または−ＳＲ５（ここでＲ５は請求項１と同義）である請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物が、
式（ＩＩ）：
【化７】
2008142986.tif 000253
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１と同義である。）で示される化合物である請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ６が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は請求項１と同義）である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
環Ａが式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008142986.tif 000254
（式中、
Ｒ４は請求項１と同義であり、Ｒ６が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は請求項１と同義）である。）で示される基である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
環Ｂが置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾールは除く。）である請求項１、２、４または５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＯＲ５（ここでＲ５は請求項１と同義）である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルケニルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３が式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄまたは
式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄ（ここでＲａ〜Ｒｆおよびｍは請求項１と同義）で示される基である請求項１０記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
ＲａおよびＲｂが各々独立して置換されていてもよいアルキルである請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒｃが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０または１の整数である）である請求項１１または１２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒｄがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒｄが式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシまたは置換されていてもよいカルバモイルである。）で示される基である請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒｄが式：−ＮＲｉＲｊ（ここでＲｉおよびＲｊは各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルである。）で示される基である請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ４が−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ＰＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ＰＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ＰＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＮ（ここでＲ６〜Ｒ１２およびＰは請求項１と同義）である請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素または置換されていてもよいアルキルである請求項１７記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ９が水素である請求項１７または１８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素である請求項１７〜１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１２が置換されていてもよいアルキルである請求項１７〜２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
【化９】
2008142986.tif 000255
【化１０】
2008142986.tif 000256
【化１１】
2008142986.tif 000257
【化１２】
2008142986.tif 000258
【化１３】
2008142986.tif 000259
【化１４】
2008142986.tif 000260
【化１５】
2008142986.tif 000261
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
【請求項２６】
糖尿病治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素（１１βhydroxysteroid dehydrogenase type 1）（以下、１１β−ＨＳＤ−１とする）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ＨＳＤ−１は、不活性型ステロイドである１１β−デヒドロステロイドを活性型ステロイドに変換する酵素であり、生体の基礎代謝において重要な意義を有すると考えられている（非特許文献１）。また、この１１β−ＨＳＤ−１ノックアウトマウスでは肥満やストレスに伴う高血糖に対して抵抗性を有する（非特許文献２）。さらに、ヒトにおいても１１β−ＨＳＤ−１阻害薬であるカルベノキソロンを投与すると同様の現象が認められた（非特許文献３）。
これらの知見は、この酵素の選択的阻害剤はインスリン非依存性糖尿病や肥満における治療薬としての可能性を示唆するものである（非特許文献４）。
特許文献１には、１１β−ＨＳＤ−１阻害活性を有する化合物が開示されているが、イソキサゾール誘導体に限定されており、本発明化合物は開示されていない。
特許文献２、３および４には、１１β−ＨＳＤ−１阻害活性を有する化合物としてアダマンタン誘導体が開示されているが、本発明化合物のようにアルキルオキシで置換されたヘテロアリール誘導体については開示されていない。
特許文献５には、１１β−ＨＳＤ−１阻害活性を有するピラゾール誘導体が開示されているが、本発明化合物は開示されていない。
特許文献６には、１１β−ＨＳＤ−１阻害活性を有するピラゾール誘導体が開示されているが、ピラゾール３位の置換基はカルバモイルに限定されており、本発明化合物は開示されていない。
特許文献７には、除草剤として有用なピラゾール誘導体が開示されているが、ピラゾール１位の置換基は水素、アルキルまたはアラルキルに限定されており、本発明化合物は開示されていない。
特許文献８には、ＣＢ２受容体アゴニスト活性を有するピラゾール誘導体が開示されているが、ピラゾール２位の置換基は、２−（４−モルホリノ）エトキシ、２−（ジアリルアミノ）エトキシ、２−、３−、あるいは４−ピリジルメトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、１−メチルピペリジニル−２−メトキシ、ベンジルオキシおよび４−置換ベンジルオキシに限定されており、本発明化合物は開示されていない。
特許文献９には、ＮＫ−３受容体モジュレーター活性を有するピラゾール誘導体が開示されているが、ピラゾール４位のカルバモイル基の置換基は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはフェノキシアルキルに限定されており、本発明化合物は開示されていない。
特許文献１０には、１１β−ＨＳＤ−１阻害活性を有するピラゾール誘導体が開示されているが、ピラゾール１位の置換基はアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル等に限定されており、本発明化合物のような置換されていてもよいアルケニルは開示されていない。【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００６／１３２１９７
【特許文献２】ＷＯ２００６／０７４３３０
【特許文献３】ＷＯ２００６／０２４６２７
【特許文献４】ＷＯ２００５／０１６８７７
【特許文献５】ＷＯ２００７／０５８３４６
【特許文献６】ＷＯ２００５／０１６８７７
【特許文献７】ＷＯ２００１／０２３３５８
【特許文献８】ＷＯ９８／４１５１９
【特許文献９】ＷＯ２００５／０６１４６２
【特許文献１０】ＷＯ２００７／１０７４７０
【非特許文献１】Clin.Endocrinol、１９９６年、第４４巻、４９３ページ
【非特許文献２】Proc.Nat.Acad.Sci.USA、１９９７年、第９４巻、１４９２４ページ
【非特許文献３】J.Clin.Endocrinol.Metab.、１９９５年、第８０巻、３１５５ページ
【非特許文献４】ランセット(Lancet)、１９９７年、第３４９巻、１２１０ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、優れたＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤を提供することである。【０００５】
本発明は、
（１）
式（ I ）：
【化１】
2008142986.tif 000003
（式中、
環Ａは、
【化２】
2008142986.tif 000004
であり、
環Ｂは、置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾリルは除く）または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ１は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２は−ＯＲ５、−ＳＲ５、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはＲ５ＡとＲ６Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基、
式：−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−Ｒ７Ａ（式中、ｘは１または２の整数であり、Ｒ７Ａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、
式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは上記と同義）で示される基または
式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、ｙおよびｚは各々独立して０〜５の整数であり、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基であり、
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基または式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、
またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒｃは−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０〜３の整数である。）であり、
Ｒｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいカルバモイルもしくはＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
ＲｉおよびＲｊは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ５は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル若しくは−ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ７とＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
ｍおよびｐは各々独立して１〜３の整数である。ただし、環Ｂがピラゾリルであり、Ｒ２がハロゲン、ハロゲン化アルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは上記と同義）で示される基または式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、Ｒ８Ａ〜Ｒ１４Ａ、ｙおよびｚは上記と同義）で示される基である場合は、Ｒ３は置換されていてもよいアルケニルまたは式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基である）で示される化合物であり、
環Ｂがピペリジルまたはピロリジニルであり、Ｒ２が置換されていてもよいアルキルである場合は、Ｒ３は置換されていてもよいアルケニルまたは式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化３】
2008142986.tif 000005
【化４】
2008142986.tif 000006
【化５】
2008142986.tif 000007
【化６】
2008142986.tif 000008
は除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）
Ｒ２が−ＯＲ５または−ＳＲ５（ここでＲ５は前記（１）と同義）である前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）
式（Ｉ）で示される化合物が、
式（ＩＩ）：
【化７】
2008142986.tif 000009
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記（１）と同義である。）で示される化合物である前記（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ６が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は前記（１）と同義）である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
環Ａが式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008142986.tif 000010
（式中、
Ｒ４は前記（１）と同義であり、Ｒ６が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は前記（１）と同義）である。）で示される基である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
環Ｂが置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾールは除く。）である前記（１）、（２）、（４）または（５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ１が水素である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ２が−ＯＲ５（ここでＲ５は前記（１）と同義）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ２が−ＳＲ５（ここでＲ５は前記（１）と同義）である前記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである前記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルケニルである前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ３が式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄまたは
式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄ（ここでＲａ〜Ｒｆおよびｍは前記（１）と同義）で示される基である前記（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
ＲａおよびＲｂが各々独立して置換されていてもよいアルキルである前記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｒｃが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０または１の整数である）である前記（１２）または（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒｄがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである前記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｒｄが式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（ここでＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシまたは置換されていてもよいカルバモイルである。）で示される基である前記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｒｄが式：−ＮＲｉＲｊ（ここでＲｉおよびＲｊは各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルである。）で示される基である前記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１８）
Ｒ４が−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ＰＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ＰＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ＰＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＮ（ここでＲ６〜Ｒ１２およびＰは前記（１）と同義）である前記（１）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素または置換されていてもよいアルキルである前記（１８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２０）
Ｒ９が水素である前記（１８）または（１９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素である前記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２２）
Ｒ１２が置換されていてもよいアルキルである前記（１８）〜（２１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２３）
【化９】
2008142986.tif 000011
【化１０】
2008142986.tif 000012
【化１１】
2008142986.tif 000013
【化１２】
2008142986.tif 000014
【化１３】
2008142986.tif 000015
【化１４】
2008142986.tif 000016
【化１５】
2008142986.tif 000017
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２４）
前記（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２５）
Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する前記（２４）記載の医薬組成物。
また、本発明には、
（２６）
前記（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法、
（２７）
糖尿病治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、も包含される。
さらに、
（２８）
Ｒ２はハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはＲ５ＡとＲ６Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基、
式：−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−Ｒ７Ａ（式中、ｘは１または２の整数であり、Ｒ７Ａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、
式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは上記と同義）で示される基または
式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、ｙおよびｚは各々独立して０〜５の整数であり、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基である前記（１）、（４）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２９）
前記（２８）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（３０）
Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する前記（２９）記載の医薬組成物。
（３１）
前記（２８）に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（３２）
糖尿病治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（２８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（Ａ１）
式（ I ）：
【化１６】
2008142986.tif 000018
（式中、
環Ａは、
【化１７】
2008142986.tif 000019
であり、
環Ｂは、置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾールは除く。）または置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ１は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ２は−ＯＲ５または−ＳＲ５であり、
Ｒ３は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基または式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基であり、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、
またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒｃは−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０〜３の整数である。）であり、
Ｒｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいカルバモイルもしくはＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
ＲｉおよびＲｊは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒ４は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ５は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＳＯ２Ｒ５であり、
Ｒ９は水素または置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１２は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルであり、
ｍおよびｐは各々独立して１〜３の整数である。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
【化１８】
2008142986.tif 000020
【化１９】
2008142986.tif 000021
【化２０】
2008142986.tif 000022
【化２１】
2008142986.tif 000023
は除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ２）
Ｒ６が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は前記（Ａ１）と同義）である前記（Ａ１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ３）
環Ａが式：
【化２２】
2008142986.tif 000024
（式中、
Ｒ４は前記（Ａ１）と同義であり、Ｒ６が置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８は前記（Ａ１）と同義）である。）で示される基である前記（Ａ１）または（Ａ２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ４）
環Ｂが置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾールは除く。）である前記（Ａ１）〜（Ａ３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ５）
Ｒ１が水素である前記（Ａ１）〜（Ａ４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ６）
Ｒ２が−ＯＲ５（ここでＲ５は前記（Ａ１）と同義）である前記（Ａ１）〜（Ａ５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ７）
Ｒ５が置換されていてもよいアルキルである前記（Ａ１）〜（Ａ６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ８）
Ｒ３が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアルケニルである前記（Ａ１）〜（Ａ７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ９）
Ｒ３が式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄまたは
式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄ（ここでＲａ〜Ｒｆは前記（Ａ１）と同義）で示される基である前記（Ａ８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１０）
ＲａおよびＲｂが各々独立して置換されていてもよいアルキルである前記（Ａ９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１１）
Ｒｃが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０または１の整数である。）である前記（Ａ９）または（Ａ１０）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１２）
Ｒｄがハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである前記（Ａ９）〜（Ａ１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１３）
Ｒｄが式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（ここでＲｇおよびＲｊは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシまたは置換されていてもよいカルバモイルである。）で示される基である前記（Ａ９）〜（Ａ１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１４）
Ｒｄが式：−ＮＲｉＲｊ（ここでＲｉおよびＲｊは各々独立して、水素、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルである。）で示される基である前記（Ａ９）〜（Ａ１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１５）
Ｒ４が−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＣＮ（ここでＲ６〜Ｒ１２は前記（Ａ１）と同義）である前記（Ａ１）〜（Ａ１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１６）
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素または置換されていてもよいアルキルである前記（Ａ１５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１７）
Ｒ９が水素である前記（Ａ１５）または（Ａ１６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１８）
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素である前記（Ａ１５）〜（Ａ１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ１９）
Ｒ１２が置換されていてもよいアルキルである前記（Ａ１５）〜（Ａ１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ２０）
【化２３】
2008142986.tif 000025
【化２４】
2008142986.tif 000026
【化２５】
2008142986.tif 000027
【化２６】
2008142986.tif 000028
【化２７】
2008142986.tif 000029
【化２８】
2008142986.tif 000030
【化２９】
2008142986.tif 000031
である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ａ２１）
前記（Ａ１）〜（Ａ２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（Ａ２２）
Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤である前記（Ａ２１）記載の医薬組成物。
（Ａ２３）
前記（Ａ１）〜（Ａ２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法、
（Ａ２４）
糖尿病治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（Ａ１）〜（Ａ２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、も包含される。
【発明の効果】
【０００６】
本発明化合物はＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素を選択的に阻害し、その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。【０００８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素、塩素および臭素が好ましい。【０００９】
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。【００１０】
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。【００１１】
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。【００１２】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。【００１３】
「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。【００１４】
「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルや、以下の基が例示される。
【化３０】
2008142986.tif 000032
【００１５】
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１５個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基も含む。たとえば、上記シクロアルキルに例示した橋かけ環式炭化水素基の環中に二重結合を１〜２個含んだ基などが例示される。【００１６】
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：  １−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。【００１７】
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。【００１８】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：  ２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：  ２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：  １−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：  １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：  １−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：  １，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。【００１９】
「ヘテロサイクル」は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルや、以下の基が例示される。
【化３１】
2008142986.tif 000033
【００２０】
「アルキルオキシ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」および「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。【００２１】
「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。【００２２】
「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。【００２３】
「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。【００２４】
「ヘテロサイクルスルホニル」、「ヘテロサイクルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクルカルボニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。【００２５】
ＲａとＲｂが隣接する炭素原子と一緒になって形成する環としては、３〜１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１〜４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
たとえば、式：−Ｃ（ＲａＲｂ）−（式中、ＲａとＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって環を形成する）としては、以下の基があげられる。
【化３２】
2008142986.tif 000034
【００２６】
ＲｇとＲｈが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環、ＲｉとＲｊが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の非芳香族複素環を意味する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５〜８員環である。たとえば、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇとＲｈ（式中、ＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって環を形成する）で示される基、式：−ＮＲｉＲｊ（式中、ＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって環を形成する）で示される基としては、１−ピロリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノや、以下の基が例示される。
【化３３】
2008142986.tif 000035
【００２７】
Ｒ５ＡとＲ６Ａが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環、Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい３〜１５員の芳香族複素環または非芳香族複素環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、例えば、シクロアルカン（５〜６員環が好ましい）やベンゼン環などが縮合していてもよい。また、非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよい。好ましくは５〜８員環である。例えば、以下のものが挙げられる。
【化３４】
2008142986.tif 000036
【００２８】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル」、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアシル」、「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル」、「ＲａとＲｂが隣接する炭素原子と一緒になって形成する環」、「ＲｇとＲｈが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」、「ＲｉとＲｊが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」、「Ｒ５ＡとＲ６Ａが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」、「Ｒ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、ヒドロキシアルキル（例：ヒドロキシメチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルキルオキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルキルオキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。【００２９】
「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。【００３０】
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
【００３１】
「アリールアルキルオキシ」の「アリールアルキル」部分は、上記「アリールアルキル」を意味する。【００３２】
「アリールオキシ」の「アリール」部分は、上記「アリール」を意味する。【００３３】
「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルキルオキシ」、「ハロゲン化アルコキシ」のアルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。【００３４】
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいチオカルバモイル」、「置換されていてもよいスルファモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、スルホニル、スルフィニル、アミノなどが挙げられる。【００３５】
本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。【００３６】
環Ａとしては、
【化３５】
2008142986.tif 000037
が挙げられる。
好ましくは、
【化３６】
2008142986.tif 000038
が挙げられる。
特に、環Ａとしては、
【化３７】
2008142986.tif 000039
が好ましい。
なお、環Ａはシン、アンチのいずれの異性体も包含する。【００３７】
環Ｂとしては、置換されていてもよいヘテロアリール（ただし、置換されていてもよいイソキサゾリルは除く。）または置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。
好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニルが挙げられる。
特に、環Ｂとしては、ピラゾリルが好ましい。
また、環ＢはＲ２およびＲ３以外の置換基を有していてもよい。【００３８】
Ｒ１としては、水素または置換されていてもよいアルキルが挙げられる。好ましくは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。特に水素が好ましい。【００３９】
Ｒ２としては、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはＲ５ＡとＲ６Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい）で示される基、
式：−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−Ｒ７Ａ（式中、ｘは１または２の整数であり、Ｒ７Ａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基、
式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ（式中、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは上記と同義）で示される基または
式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａ（式中、ｙおよびｚは各々独立して０〜５の整数であり、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａは各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルである）で示される基が挙げられる。
好ましくは、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ハロゲン化アルキル、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、式：−ＮＲ５ＡＲ６Ａまたは式：−（ＣＲ８ＡＲ９Ａ）ｙ−Ｏ−（ＣＲ１０ＡＲ１１Ａ）ｚ−ＣＲ１２ＡＲ１３ＡＲ１４Ａで示される基が挙げられる。
さらに好ましくは、−ＯＲ５または−ＳＲ５が挙げられる。
特に、−ＯＲ５が好ましい。【００４０】
ここでＲ５ＡおよびＲ６Ａとしては、各々独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは置換されていてもよいヘテロサイクルまたはＲ５ＡとＲ６Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい基が挙げられる。
好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイルまたはＲ５ＡとＲ６Ａは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい基が挙げられる。【００４１】
ｘとしては、１または２の整数が挙げられる。【００４２】
Ｒ７Ａとしては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。【００４３】
Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３ＡおよびＲ１４Ａとしては、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。
好ましくは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
さらに好ましくは、水素が挙げられる。【００４４】
ｙとしては、０〜５の整数が挙げられる。
好ましくは、１〜３の整数が挙げられる。さらに好ましくは、１である。【００４５】
ｚとしては、０〜５の整数が挙げられる。
好ましくは、０〜３の整数が挙げられる。さらに好ましくは、０である。【００４６】
Ｒ３としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基または式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基
（ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、
またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
Ｒｃは−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０〜３の整数である。）であり、
Ｒｄは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基であり、
ＲｅおよびＲｆは各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり、
ＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいカルバモイルもしくはＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
ＲｉおよびＲｊは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい。）が挙げられる。
Ｒ３としては、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基または式：−（ＣＲｅＲｆ）ｍ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基が好ましい。
特に、Ｒ３としては、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｒｃ−Ｒｄで示される基が好ましい。【００４７】
ここでＲａおよびＲｂとしては、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンであり、またはＲａとＲｂは隣接する炭素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい基が挙げられる。
好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキルまたはハロゲンが挙げられる。
特に、ＲａおよびＲｂとしては、置換されていてもよいアルキルが好ましい。【００４８】
Ｒｃとしては、−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは０〜３の整数である。）が挙げられる。ここでｎとしては、０または１が好ましい。【００４９】
Ｒｄとしては水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基であり、
ここで、ＲｇおよびＲｈは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいカルバモイルもしくはＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよく、
ＲｉおよびＲｊは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい。）が挙げられる。【００５０】
Ｒｄとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換されていてもよいヘテロアリール、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基が好ましい。
特に好ましくは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈで示される基または式：−ＮＲｉＲｊで示される基である。【００５１】
ＲｇおよびＲｈとしては、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいカルバモイルもしくはＲｇとＲｈは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい基が挙げられる。
好ましくは、各々独立して水素、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシが挙げられる。【００５２】
ＲｉおよびＲｊとしては、各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、もしくはＲｉとＲｊは隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい基が挙げられる。
好ましくは、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルが挙げられる。【００５３】
ＲｅおよびＲｆとしては、は各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルが挙げられる。好ましくは、水素またはハロゲンである。特に好ましくは、水素である。【００５４】
Ｒ４としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲンまたは−ＮＲ７Ｒ８が挙げられる。
好ましくは、−ＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＨ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ１２、−ＣＮ、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＮＲ９ＣＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ＯＲ１２、−ＣＯＮＲ９ＣＯＮＲ７Ｒ８が挙げられる。
特に好ましくは、−ＯＲ６および−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐＯＣＯＮＲ７Ｒ８である。【００５５】
Ｒ５としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルがあげられる。
好ましくは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。
特に好ましくは、置換されていてもよいアルキルである。【００５６】
Ｒ６としては、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８または−ＣＯＮＲ７Ｒ８が挙げられる。
好ましくは、水素、−ＣＯＮＲ７Ｒ８である。【００５７】
Ｒ７およびＲ８としては各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル若しくは−ＳＯ２Ｒ５であるか、またはＲ７とＲ８は隣接する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい環を形成していてもよい。
好ましくは、水素、置換されていてもよいアルキルである。
特に好ましくは、水素である。【００５８】
Ｒ９としては水素または置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
好ましくは、水素である。【００５９】
Ｒ１０およびＲ１１としては各々独立して水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルが挙げられる。
好ましくは、水素である。【００６０】
Ｒ１２としては置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクルが挙げられる。
好ましくは、置換されていてもよいアルキルである。
【００６１】
ｍおよびｐとしては各々独立して１〜３の整数があげられる。
ｍとして好ましくは、１または２である。ｐとして好ましくは、１である。【００６２】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。【００６３】
溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。【００６４】
本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
（Ｒ２＝−ＯＲ５である場合）
【化３８】
2008142986.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはアルキル等が挙げられる。）【００６５】
第１工程
式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物とヒドラジンを反応させ、式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）を用いることができる。さらに好ましくは、Ｐｒｏ−ＯＨを用いればよい。室温または使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜４８時間反応させればよい。【００６６】
第２工程
式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物とＲ５Ｘで示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（ＩＩ−Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、N−ジメチルホルムアミドを用いればよい。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）等が挙げられる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。室温または使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜４８時間反応させればよい。【００６７】
第３工程
式（ＩＩ−Ｃ）で示される化合物を加水分解し、式（ＩＩ−Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）を用いればよい。−２０〜４０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００６８】
第４工程
式（ＩＩ−Ｄ）で示される化合物と式（環Ａ−ＮＨ−Ｒ１）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、N−ジメチルホルムアミドを用いればよい。塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。反応は、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）や１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）を縮合剤として用いることができる。なお、添加剤としてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を用いることができる。−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応させればよい。
（Ｒ２＝−ＳＲ５である場合）
【化３９】
2008142986.tif 000041
【００６９】
第５工程
式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を塩素に変換し、式（ＩＩ−Ｅ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を用いればよい。−２０℃からオキシ塩化リンが還流する温度で０．５〜２４時間反応すればよい。【００７０】
第６工程
式（ＩＩ−Ｅ）で示される化合物とＲ５ＳＨで示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（ＩＩ−Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、N−ジメチルホルムアミドを用いればよい。塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）などを用いればよい。室温または使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜４８時間反応させればよい。【００７１】
第７工程
式（ＩＩ−Ｅ）で示される化合物を加水分解し、式（ＩＩ−Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第３工程と同様に行えばよい。【００７２】
第８工程
式（ＩＩ−Ｆ）で示される化合物と式（環Ａ−ＮＨ−Ｒ１）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第４工程と同様に行えばよい。
【化４０】
2008142986.tif 000042
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ｇ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【００７３】
第９工程
式（ＩＩ−Ｇ）で示される化合物と式（環Ａ−ＮＨ−Ｒ１）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第４工程と同様に行えばよい。
【化４１】
2008142986.tif 000043
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ｈ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。ＰｒｏおよびＰｒｏ’は保護基を意味する。ＰｒｏおよびＰｒｏ’としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｈａｌはハロゲンを意味する。）【００７４】
第１０工程
式（ＩＩ−Ｈ）で示される化合物とヒドラジンを反応させ、式（ＩＩ−１）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第１工程と同様に行えばよい。【００７５】
第１１工程
式（ＩＩ−Ｉ）で示される化合物を酸化して式（ＩＩ−Ｊ）で示される化合物を製造する工程である。
酸化剤としては、ＩＢＸ（２-ヨードキシ安息香酸）、クロム・マンガン・銀等の金属塩や金属酸化物、有機酸化剤を用いることができる。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、アセトニトリルやエステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）を用いればよい。
室温または使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応させればよい。
本酸化反応工程は、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化等の条件で行うこともできる。【００７６】
第１２工程
式（ＩＩ−Ｊ）で示される化合物と式（ＩＩ−Ｋ）で示される化合物とのＷittig反応により、式（ＩＩ−Ｌ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いればよい。
反応は−２０〜４０℃で０．５〜４８時間行えばよい。【００７７】
第１３工程
式（ＩＩ−Ｌ）で示される化合物を塩基存在下でＲｂ−Ｈａｌと反応させ、式（ＩＩ−Ｍ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、ＬＤＡを用いればよい。
反応は−７８〜４０℃で０．５〜２４時間行えばよい。【００７８】
第１４工程
式（ＩＩ−Ｍ）で示される化合物を強酸性条件下で脱保護し、式（ＩＩ−Ｎ）で示される化合物を製造する工程である。
強酸としては、例えばトリフルオロ酢酸や硫酸を用いることができる。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）を用いればよい。
反応は−７８〜４０℃で０．５〜２４時間行えばよい。【００７９】
第１５工程
式（ＩＩ−Ｎ）で示される化合物とアミンを反応させ、式（ＩＩ−Ｏ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第４工程と同様に行えばよい。【００８０】
第１６工程
式（ＩＩ−Ｏ）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ−Ｐ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第３工程と同様に行えばよい。【００８１】
第１７工程
式（ＩＩ−Ｐ）で示される化合物と式（ＩＩ−Ｑ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第４工程と同様に行えばよい。【００８２】
第１８工程
式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物を還元し、式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物を製造する工程である。
遷移金属触媒を用いた接触水素添加反応を行えばよい。遷移金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル等を用いることができる。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。
反応は、水素および遷移金属触媒存在下で、２０〜５０℃で０．５〜４８時間行えばよい。
【化４２】
2008142986.tif 000044
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ｒ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはメチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。）【００８３】
第１９工程
式（ＩＩ−Ｒ）で示される化合物を酸加水分解し、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、水を用いればよい。
酸としては硫酸、硝酸、塩酸などの強酸を用い、−２０〜１００℃で０．５〜４８時間反応させればよい。【００８４】
第２０工程
式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物を式（ＩＩ−Ｔ）で示される化合物に変換する工程である。
本工程は、ＲiおよびＲｊのどちらか一方が水素であり、もう一方が置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルカルボニルである場合の反応工程である。式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物と対応する酸塩化物、酸無水物または塩化スルホニルと反応させればよい。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、N−ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）を用いればよい。
塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）、ピリジンを用いればよい。
−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応させればよい。【００８５】
式（ＩＩ−Ｔ）で示される化合物を脱保護して、式（ＩＩ−Ｕ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程３と同様に行えばよい。【００８６】
式（ＩＩ−Ｕ）で示される化合物と式（ＩＩ−Ｑ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程４と同様に行えばよい。【００８７】
式（Ｉ−Ｆ）で示される化合物を還元して、式（Ｉ−Ｇ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程１８と同様に行えばよい。
【化４３】
2008142986.tif 000045
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ｒ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはメチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。）【００８８】
第２４工程
式（ＩＩ−Ｒ）で示される化合物を式（ＩＩ−Ｔ）で示される化合物に変換する工程である。
本工程は、ＲiおよびＲｊのどちらか一方が水素であり、もう一方が置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルまたは置換されていてもよいヘテロサイクルオキシカルボニルである場合の反応工程である。式（ＩＩ−Ｒ）で示される化合物と対応するアルコールまたはアミンと反応させればよい。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応させればよい。
【化４４】
2008142986.tif 000046
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ｎ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはメチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｈａｌはハロゲンを意味する。）【００８９】
第２５工程
式（ＩＩ−Ｎ）で示される化合物を還元し、式（ＩＩ−Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。式（ＩＩ−Ｎ）で示される化合物とクロロ炭酸エチルを反応させ、活性エステルとした後、還元剤と反応させればよい。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
還元剤としては、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、硫化ジメチル−ボラン錯体および２−ピコリンボラン錯体が挙げられる。好ましくは、水素化ほう素ナトリウムである。
−２０〜５０℃で０．５〜２４時間反応させればよい。【００９０】
第２６工程
式（ＩＩ−Ｖ）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ−Ｗ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程３と同様に行えばよい。
【００９１】
第２７工程
式（ＩＩ−Ｗ）で示される化合物と式（ＩＩ−Ｑ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程４と同様に行えばよい。【００９２】
第２８工程
式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物を還元し、式（Ｉ−Ｊ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程１８と同様に行えばよい。【００９３】
第２９工程
式（Ｉ−Ｈ）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｉ−Ｋ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）を用いればよい。
ハロゲン化剤としては、ＤＡＳＴ（（diethylamino)sulfur trifluoride）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＣＢｒ４、ＰＢｒ３、ＰＢｒ５を用いればよい。
反応は、−７８℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間行えばよい。【００９４】
第３０工程
式（Ｉ−Ｊ）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｉ−Ｌ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程２９と同様に行えばよい。
【化４５】
2008142986.tif 000047
（式中、ＲｇおよびＲｈは水素、それ以外の各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ｏ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはメチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。）【００９５】
第３１工程
式（ＩＩ−Ｏ）で示される化合物を脱水し、式（ＩＩ−Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）中、無水トリフルオロ酢酸、ピリジンと−２０℃〜４０℃で０．５〜１０時間反応させればよい。【００９６】
第３２工程
式（ＩＩ−Ｘ）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ−Ｙ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程１８と同様に行えばよい。【００９７】
第３３工程
式（ＩＩ−Ｙ）で示される化合物と式（ＩＩ−Ｑ）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ−Ｍ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程４と同様に行えばよい。【００９８】
第３４工程
式（Ｉ−Ｍ）で示される化合物を還元し、式（Ｉ−Ｎ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、工程１８と同様に行えばよい。
【化４６】
2008142986.tif 000048
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはメチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ-ブチル基等が挙げられる。Ｐｒｏ’’は保護基を意味し、保護基としては、ｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、シリル基、メタンスルホニル基、アシル基等が挙げられる。）【００９９】
第３５工程
式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物と式（ＩＩ−Ｚ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ−ＡＡ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第１工程と同様に行えばよい。【０１００】
第３６工程
式（ＩＩ−ＡＡ）で示される化合物をハロゲン化し、式（ＩＩ−ＡＢ）で示される化合物を製造する工程である。
例えば、ＷＯ２００７／０５８３４６の実施例３に記載の条件によりハロゲン化することができる。
塩素化する場合は、オキシ塩化リンを用いて−２０℃からオキシ塩化リンが還流する温度で０．５〜２４時間反応させればよい。このとき、溶媒として工程１記載の溶媒を用いることができるが、使用しなくてもよい。
臭素化する場合はＰＢｒ３を用いて同様に行うことができる。また、フッ素体は対応する塩素体にフッ化カリウムを作用させることで得ることができる。【０１０１】
第３７工程
式（ＩＩ−ＡＢ）で示される化合物から、式（Ｉ−Ｏ）で示される化合物を製造する工程である。
本願記載の一般合成法に従って製造することができる。
【化４７】
2008142986.tif 000049
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−ＡＢ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。Ｐｒｏは保護基を意味し、保護基としてはメチル基、エチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔ-ブチル基等が挙げられる。Ｐｒｏ’’は保護基を意味し、保護基としては、ｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、シリル基、メタンスルホニル基、アシル基等が挙げられる。Ｈａｌはハロゲンを意味する。Ｘ’としては、＝Ｎ−または＝ＣＲＹ−（ここで、ＲＹは水素またはＣ１−６アルキル、ハロゲンである。）が挙げられる。【０１０２】
第３８工程
式（ＩＩ−ＡＢ）で示される化合物と式（ＩＩ−ＡＣ）で示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（ＩＩ−ＡＤ）で示される化合物を製造する工程である。
塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、ＬＤＡを用いればよい。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
反応は、−７８〜５０℃で、０．５〜２４時間反応させればよい。【０１０３】
第３９工程
式（ＩＩ−ＡＤ）で示される化合物から式（Ｉ−Ｐ）で示される化合物を製造する工程である。
本願記載の一般合成法に従って製造することができる。【０１０４】
第４０工程
式（ＩＩ−ＡＢ）で示される化合物と式（ＩＩ−ＡＥ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩ−ＡＦ）で示される化合物を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができるが、使用しなくてもよい。
反応は、８０〜１５０℃で０．５〜４８時間行えばよい。また、マイクロウェーブを反応に用いてもよい。【０１０５】
第４１工程
式（ＩＩ−ＡＦ）で示される化合物から式（Ｉ−Ｑ）で示される化合物を製造する工程である。
本願記載の一般合成法に従って製造することができる。
【化４８】
2008142986.tif 000050
（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＩ−ＡＧ）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）【０１０６】
第４２工程
式（ＩＩ−ＡＧ）で示される化合物とヒドラジンを反応させ、式（ＩＩ−ＡＨ）で示される化合物を製造する工程である。
上記、第１工程と同様に行えばよい。【０１０７】
第４３工程
式（ＩＩ−ＡＨ）で示される化合物をハロゲン化し、式（ＩＩ−ＡＩ）で示される化合物を製造する工程である。
例えば、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応によりハロゲン化することができる。
臭素化する場合は、ＣｕＢｒを用いて−２０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５〜２４時間反応させればよい。
塩素化する場合は、ＣｕＣｌを用いて同様に行うことができる。また、ヨウ素化はヨウ化ナトリウム、フッ素体は四フッ化ホウ素酸銀を用いて同様に行うことができる。【０１０８】
第４４工程
式（ＩＩ−ＡＩ）で示される化合物から、式（ＩＩ−ＡＪ）または式（ＩＩ−ＡＫ）で示される化合物を製造する工程である。
本願記載の一般合成法に従って製造することができる。【０１０９】
上記式（ＩＩ−ＡＪ）または式（ＩＩ−ＡＫ）で示される化合物に上記第６工程、第３８工程または第４０工程と同様の反応を行うことにより、上記式（ＩＩ−ＡＪ）または式（ＩＩ−ＡＫ）で示される化合物のハロゲン基が各種置換基で置換された化合物を製造することができる。【０１１０】
本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry  (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II  (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。【０１１１】
本発明化合物は、優れたＩ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する。従って、Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素が関与する疾患、特に、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血糖および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、糖尿病の治療または予防おいては、有用である。【０１１２】
本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。【０１１３】
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、
式（ＩＩＩ’）
【化４９】
2008142986.tif 000051
で示される基は以下の基と同等である。
【化５０】
2008142986.tif 000052
【実施例１】
【０１１４】
【化５１】
2008142986.tif 000053
化合物ＩＩ−１（エトキシメチレンマロン酸ジエチル、10g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50ml)へ、80%ヒドラジンエタノール(4.4g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(50ml)を約15分かけて滴下した。その後、炭酸カリウム(6.4g)を加え、80℃にて2時間攪拌後、臭化イソブチル(7.6mL)を加え、120℃で1.5時間攪拌した。反応終了後、反応混合液を0.5M 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、氷冷下、ヘキサンを加え析出した結晶を濾取した。乾燥し化合物ＩＩ−２(4.6g)を得た。
化合物ＩＩ−２(5.7g)の酢酸エチル溶液(160ml)にIBX(7.5g)を加え、6時間加熱還流を行った。反応終了後、不溶物をろ過し、溶媒を留去して化合物ＩＩ−３(5.6g)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物ＩＩ−３(5.6g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)にホスホニウム塩 (13.5g)を加え、そこにトリエチルアミン(3.4g)を20分かけて滴下した。その後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水(40ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−４(5.2g)を得た。
ジイソプロピルアミン(1.3ml)のテトラヒドロフラン溶液(60ml)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(3.25ml、2.8Mへキサン溶液)を滴下した。同温度にて30分間攪拌した後に、化合物ＩＩ−４(2.8g)のテトラヒドロフラン溶液(40ml)を加え、更に30分間攪拌した。次にヨードメタン(1.4ml)を加え、0℃まで徐々に昇温した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−５(2.42g)を得た。
化合物ＩＩ−５(19.4g)のジクロロメタン溶液(100ml)にトリフルオロ酢酸(50ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、水(100ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物ＩＩ−６(16.6g)を得た。
化合物ＩＩ−６(237ｍg)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に0℃でトリエチルアミン(152μl)、クロロ炭酸エチル(84μl)を加え、室温にて1時間攪拌した。次に、0℃にて水素化ほう素ナトリウム(69mg)、水(1ml)を加え、20分間攪拌した。反応終了後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−７(185ｍg)を得た。
化合物ＩＩ−７(185ｍg)のジクロロメタン溶液(5ml)を-78℃に冷却し、DAST(102μl)を加え、同温度で30分攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−８(62ｍg)を得た。
化合物ＩＩ−８(61.6mg)のテトラヒドロフラン(1ml)−メタノール(1ml)混合液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物ＩＩ−９(60.1mg)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物ＩＩ−９(60.1mg)のジメチルホルムアミド溶液(3ml)にヒドロキシアダマンタンアミン(38.8mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(48.5mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.5mg)、トリエチルアミン(50μl)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−１０(62mg)を得た。
化合物ＩＩ−１０(54mg)のテトラヒドロフラン溶液(1.2ml)を-45℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート(22μ)を加え、-30℃で2時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム(74mg)、水(24μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ−１(51mg)を得た。
（化合物Ｉ−１）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.30(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.41(d, J=12.4Hz, 2H), 1.94-2.10(m, 12H), 2.46-2.53(m, 2H), 3.94(s, 1H), 4.10(d, J=6.3Hz, 2H), 6.08-6.16(m, 1H), 6.20(br, 2H), 6.92(d, J=14.2Hz, 1H), 7.50(d, J=6.6Hz, 1H), 7.94(s, 1H)
以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはｌｏｇ ｋ’の測定結果を示した。
ここで、ｌｏｇ ｋ’とは親油性の程度を表す値であり、以下の式により算出される。
ｌｏｇ ｋ’＝ｌｏｇ（ｔＲ−ｔ０）／ｔ０
ｔＲ：グラジエント条件下における化合物の保持時間
ｔ０：カラムに保持されない標準物質の保持時間
測定にはＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、２．１×１００ｍｍのカラム（Ｗａｔｅｒｓ製）を使用し、流速０．２５ｍＬ／分でアセトニトリル／ｐＨ６．８ｂｕｆｆｅｒ（５：９５〜９５：５／２０分）の直線勾配をかけて測定した。
【実施例２】
【０１１５】
【化５２】
2008142986.tif 000054
（化合物Ｉ−２）ｌｏｇ ｋ’＝1.014
【実施例３】
【０１１６】
【化５３】
2008142986.tif 000055
（化合物Ｉ−３）ｌｏｇ ｋ’＝1.066
【実施例４】
【０１１７】
【化５４】
2008142986.tif 000056
（化合物Ｉ−４）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.10(d,J=6.7Hz,6H), 1.36-1.84(m,8H), 1.54(s,6H), 1.95(s,3H), 2.10-2.35(m,5H), 2.64-2.76(m,1H), 3.98(d,J=6.8Hz,2H), 4.23-4.28(m,1H), 5.32(br,1H), 5.47(s,1H), 5.50(br,1H), 6.38(d,J=14.1Hz,1H), 6.46(d,J=8.0Hz,1H), 6.86(d,J=14.1Hz,1H), 7.83(s,1H)
【実施例５】
【０１１８】
【化５５】
2008142986.tif 000057
（化合物Ｉ−５）ｌｏｇ ｋ’＝0.795
【実施例６】
【０１１９】
【化５６】
2008142986.tif 000058
（化合物Ｉ−６）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 0.97(d,J=6.6Hz,6H), 1.32-1.36(m.2H),1.40(s,6H),1.58-1.75(m,6H),1.89-2.11(m,8H),3.86-3.91(m,1H),4.07(d,J=6.3Hz,2H), 4.42(s,1H), 6.35(d,J=14.1Hz,1H), 6.76(d,J=14.1Hz,1H), 7.38(d,J=6.9Hz,1H), 7.67(s,1H), 7.95(s,1H)
【実施例７】
【０１２０】
【化５７】
2008142986.tif 000059
（化合物Ｉ−７）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.98(d, J=6.8Hz, 6H), 1.42(d, J=13.1Hz, 2H), 1.52(s, 6H), 1.95-2.11(m, 12H), 3.96(s, 1H), 4.15(d, J=6.3Hz, 2H), 6.20(br, 2H), 6.24(d, J=14.2Hz, 1H), 7.10(d, J=14.2Hz, 1H), 7.55(d, J=6.1Hz, 1H), 8.04(s, 1H)
【実施例８】
【０１２１】
【化５８】
2008142986.tif 000060
（化合物Ｉ−８）ｌｏｇ ｋ’＝0.883
【実施例９】
【０１２２】
【化５９】
2008142986.tif 000061
（化合物Ｉ−９）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 1.40-1.44(m, 8H), 1.94-2.10(m, 12H), 2.90(s, 3H), 3.94-3.96(m, 1H), 4.11(d, J=6.3Hz, 2H), 6.20(br, 2H), 6.33(d, J=14.4Hz, 1H), 6.92(d, J=14.4Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.50(d, J=6.8Hz, 1H), 7.98(s, 1H)
【実施例１０】
【０１２３】
【化６０】
2008142986.tif 000062
（化合物Ｉ−１０）ｌｏｇ ｋ’＝0.798
【実施例１１】
【０１２４】
【化６１】
2008142986.tif 000063
（化合物Ｉ−１１）ｌｏｇ ｋ’＝0.831
【実施例１２】
【０１２５】
【化６２】
2008142986.tif 000064
（化合物Ｉ−１２）ｌｏｇ ｋ’＝0.763
【実施例１３】
【０１２６】
【化６３】
2008142986.tif 000065
（化合物Ｉ−１３）ｌｏｇ ｋ’＝0.822
【実施例１４】
【０１２７】
【化６４】
2008142986.tif 000066
（化合物Ｉ−１４）ｌｏｇ ｋ’＝0.981
【実施例１５】
【０１２８】
【化６５】
2008142986.tif 000067
（化合物Ｉ−１５）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.08(d,J=6.8Hz,6H), 1.51(s,6H), 1.58-1.85(m,6H), 2.02-2.11(m,6H), 2.12(m,1H), 2.92-3.04(m,1H), 3.62(s,3H), 3.97(d,J=7.0Hz,2H), 4.07-4.10(m,1H), 4.83(s,1H), 5.35(br,1H), 5.51(br,1H), 6.37(d,J=14.1Hz,1H), 6.46(d,J=7.6Hz,1H), 6.87(d,J=14.1Hz,1H), 7.83(s,1H)
【実施例１６】
【０１２９】
【化６６】
2008142986.tif 000068
（化合物Ｉ−１６）ｌｏｇ ｋ’＝0.842
【実施例１７】
【０１３０】
【化６７】
2008142986.tif 000069
（化合物Ｉ−１７）ｌｏｇ ｋ’＝0.916
【実施例１８】
【０１３１】
【化６８】
2008142986.tif 000070
（化合物Ｉ−１８）ｌｏｇ ｋ’＝0.866
【実施例１９】
【０１３２】
【化６９】
2008142986.tif 000071
（化合物Ｉ−１９）ｌｏｇ ｋ’＝0.907
【実施例２０】
【０１３３】
【化７０】
2008142986.tif 000072
（化合物Ｉ−２０）ｌｏｇ ｋ’＝0.845
【実施例２１】
【０１３４】
【化７１】
2008142986.tif 000073
（化合物Ｉ−２１）ｌｏｇ ｋ’＝0.909
【実施例２２】
【０１３５】
【化７２】
2008142986.tif 000074
（化合物Ｉ−２２）ｌｏｇ ｋ’＝0.879
【実施例２３】
【０１３６】
【化７３】
2008142986.tif 000075
（化合物Ｉ−２３）ｌｏｇ ｋ’＝0.864
【実施例２４】
【０１３７】
【化７４】
2008142986.tif 000076
（化合物Ｉ−２４）ｌｏｇ ｋ’＝0.876
【実施例２５】
【０１３８】
【化７５】
2008142986.tif 000077
（化合物Ｉ−２５）ｌｏｇ ｋ’＝0.87
【実施例２６】
【０１３９】
【化７６】
2008142986.tif 000078
（化合物Ｉ−２６）ｌｏｇ ｋ’＝0.895
【実施例２７】
【０１４０】
【化７７】
2008142986.tif 000079
（化合物Ｉ−２７）ｌｏｇ ｋ’＝0.903
【実施例２８】
【０１４１】
【化７８】
2008142986.tif 000080
（化合物Ｉ−２８）ｌｏｇ ｋ’＝0.927
【実施例２９】
【０１４２】
【化７９】
2008142986.tif 000081
（化合物Ｉ−２９）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.39(d,J=6.3Hz,6H), 1.51(s,6H), 1.55-2.11(m,13H), 3.62(s,3H), 3.73(s,2H), 4.14-4.16(m,1H), 4.61(br,2H), 4.67-4.75(m,1H), 4.83(m,1H), 6.36(d,J=14.2Hz,1H), 6.53(d,J=7.3Hz,1H), 6.83(d,J=14.2Hz,1H), 7.86(s,1H)
【実施例３０】
【０１４３】
【化８０】
2008142986.tif 000082
（化合物Ｉ−３０）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.39(d,J=6.3Hz,6H), 1.54(s,6H), 1.59-1.78(m,4H), 1.96(s,3H), 2.13-2.29(m,9H), 4.20-4.23(m,1H), 4.43(br,2H), 4.67-4.75(m,1H), 5.46(s,1H), 6.36(d,J=14.2Hz,1H), 6.47(d,J=7.6Hz,1H), 6.81(d,J=14.2Hz,1H), 7.85(s,1H)
【実施例３１】
【０１４４】
【化８１】
2008142986.tif 000083
（化合物Ｉ−３１）ｌｏｇ ｋ’＝0.819
【実施例３２】
【０１４５】
【化８２】
2008142986.tif 000084
（化合物Ｉ−３２）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.39(d,J=6.3Hz,6H), 1.54(s,6H), 1.56-2.10(m,13H), 1.96(s,3H), 3.73(s,2H), 4.14-4.16(m,1H), 4.63(br,2H), 4.67-4.75(m,1H), 5.48(s,1H), 6.36(d,J=14.2Hz,1H), 6.56(d,J=7.8Hz,1H), 6.82(d,J=14.2Hz,1H), 7.86(s,1H)
【実施例３３】
【０１４６】
【化８３】
2008142986.tif 000085
（化合物Ｉ−３３）ｌｏｇ ｋ’＝0.955
【実施例３４】
【０１４７】
【化８４】
2008142986.tif 000086
（化合物Ｉ−３４）ｌｏｇ ｋ’＝0.877
【実施例３５】
【０１４８】
【化８５】
2008142986.tif 000087
（化合物Ｉ−３５）ｌｏｇ ｋ’＝0.921
【実施例３６】
【０１４９】
【化８６】
2008142986.tif 000088
（化合物Ｉ−３６）ＮＭＲ（DMSO-d6): δ(ppm)1.08(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-1.74(m, 19H), 1.54(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.89-1.98(m, 2H), 2.10-2.24(m, 6H), 3.98(d, J=6.9Hz, 2H), 4.14-4.20(m, 1H), 5.42(s, 1H), 6.38(d, J=14.4Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.86(d, J=14.4Hz, 1H), 7.80(s, 1H).
【実施例３７】
【０１５０】
【化８７】
2008142986.tif 000089
（化合物Ｉ−３７）
【実施例３８】
【０１５１】
【化８８】
2008142986.tif 000090
（化合物Ｉ−３８）
【実施例３９】
【０１５２】
【化８９】
2008142986.tif 000091
（化合物Ｉ−３９）
【実施例４０】
【０１５３】
【化９０】
2008142986.tif 000092
（化合物Ｉ−４０）
【実施例４１】
【０１５４】
【化９１】
2008142986.tif 000093
（化合物Ｉ−４１）
【実施例４２】
【０１５５】
【化９２】
2008142986.tif 000094
（化合物Ｉ−４２）ｌｏｇ ｋ’＝0.805
【実施例４３】
【０１５６】
【化９３】
2008142986.tif 000095
（化合物Ｉ−４３）ｌｏｇ ｋ’＝0.851
【実施例４４】
【０１５７】
【化９４】
2008142986.tif 000096
（化合物Ｉ−４４）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.08(d,J=6.7Hz,6H), 1.51(s,6H), 1.58-2.06(m,13H), 2.07-2.20(m,1H), 2.24-2.36(m,1H), 3.41(d,J=6.2Hz,2H), 3.62(s,3H), 3.98(d,J=6.7Hz,2H), 3.99-4.02(m,1H), 4.82(s,1H), 6.37(d,J=14.2Hz,1H), 6.49(d,J=7.6Hz,1H), 6.87(d,J=14.2Hz,1H), 7.82(s,1H)
【実施例４５】
【０１５８】
【化９５】
2008142986.tif 000097
（化合物Ｉ−４５）ｌｏｇ ｋ’＝0.865
【実施例４６】
【０１５９】
【化９６】
2008142986.tif 000098
（化合物Ｉ−４６）ｌｏｇ ｋ’＝0.913
【実施例４７】
【０１６０】
【化９７】
2008142986.tif 000099
（化合物Ｉ−４７）ＮＭＲ（CDCl3): δ(ppm)1.08(d, J=6.6Hz, 6H), 1.51-1.84(m, 8H), 1.58(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.06-2.24(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.98(d, J=6.6Hz, 2H), 4.14-4.20(m, 1H), 6.35(d, J=8.1Hz, 1H), 6.41(d, J=14.1Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.87(d, J=14.1Hz, 1H), 7.81(s, 1H).
【実施例４８】
【０１６１】
【化９８】
2008142986.tif 000100
（化合物Ｉ−４８）ＮＭＲ（DMSO-d6): δ(ppm)0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.35-1.56(m, 4H), 1.40(s, 6H), 1.90-2.16(m, 14H), 3.91-3.98(m, 1H), 4.07(d, J=6.3Hz, 2H), 6.21(br, 2H), 6.35(d, J=14.4Hz, 1H), 6.76(d, J=14.4Hz, 1H), 7.47(d, J=6.3Hz, 1H), 7.72(s, 1H).
【実施例４９】
【０１６２】
【化９９】
2008142986.tif 000101
（化合物Ｉ−４９）ｌｏｇ ｋ’＝0.945
【実施例５０】
【０１６３】
【化１００】
2008142986.tif 000102
（化合物Ｉ−５０）ｌｏｇ ｋ’＝0.989
【実施例５１】
【０１６４】
【化１０１】
2008142986.tif 000103
（化合物Ｉ−５１）ｌｏｇ ｋ’＝0.882
【実施例５２】
【０１６５】
【化１０２】
2008142986.tif 000104
（化合物Ｉ−５２）ＮＭＲ（CDCl3): δ(ppm)1.07(d, J=6.6Hz, 6H), 1.51-1.84(m, 8H), 1.60(s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.05-2.24(m, 4H), 3.99(d, J=6.6Hz, 2H), 4.14-4.20(m, 1H), 4.39(s, 2H), 6.36(d, J=7.5Hz, 1H), 6.44(d, J=14.4Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.86-6.96(m, 3H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.28-7.36(m, 2H), 7.81(s, 1H).
【実施例５３】
【０１６６】
【化１０３】
2008142986.tif 000105
（化合物Ｉ−５３）ＮＭＲ（CDCl3): δ(ppm)1.09(d, J=6.9Hz, 6H), 1.38-1.84(m, 8H), 1.47(s, 3H), 1.63(s, 3H), 1.88-2.00(m, 2H), 2.08-2.26(m, 4H), 2.42(t, J=7.5Hz, 2H),  2.93(t, J=7.5Hz, 2H),  3.99(d, J=6.9Hz, 2H), 4.12-4.20(m, 1H), 5.29(s, 1H), 6.33(d, J=14.1Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 6.84(d, J=14.1Hz, 1H), 7.14-7.32(m, 5H), 7.82(s, 1H).
【実施例５４】
【０１６７】
【化１０４】
2008142986.tif 000106
（化合物Ｉ−５４）ｌｏｇ ｋ’＝0.886
【実施例５５】
【０１６８】
【化１０５】
2008142986.tif 000107
（化合物Ｉ−５５）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 1.27(s, 6H), 1.35(d, J=12.1Hz, 2H), 1.61-1.72(m, 6H), 1.89-2.04(m, 6H), 2.57(d, J=4.3Hz, 3H), 3.87-3.91(m, 1H), 4.10(d, J=6.3Hz, 2H), 4.44(s, 1H), 6.33(d, J=14.2Hz, 1H), 6.78(d, J=14.7Hz, 1H), 7.39(d, J=6.1Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.98(s, 1H)
【実施例５６】
【０１６９】
【化１０６】
2008142986.tif 000108
（化合物Ｉ−５６）ｌｏｇ ｋ’＝0.838
【実施例５７】
【０１７０】
【化１０７】
2008142986.tif 000109
（化合物Ｉ−５７）ｌｏｇ ｋ’＝0.852
【実施例５８】
【０１７１】
【化１０８】
2008142986.tif 000110
（化合物Ｉ−５８）ｌｏｇ ｋ’＝0.899
【実施例５９】
【０１７２】
【化１０９】
2008142986.tif 000111
（化合物Ｉ−５９）ｌｏｇ ｋ’＝0.833
【実施例６０】
【０１７３】
【化１１０】
2008142986.tif 000112
（化合物Ｉ−６０）ｌｏｇ ｋ’＝0.813
【実施例６１】
【０１７４】
【化１１１】
2008142986.tif 000113
（化合物Ｉ−６１）ｌｏｇ ｋ’＝0.841
【実施例６２】
【０１７５】
【化１１２】
2008142986.tif 000114
（化合物Ｉ−６２）ｌｏｇ ｋ’＝0.794
【実施例６３】
【０１７６】
【化１１３】
2008142986.tif 000115
（化合物Ｉ−６３）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.98(d, J=6.8Hz, 6H), 1.27(s, 6H), 1.39-1.51(m, 8H), 1.87-2.03(m, 6H), 3.00(d, J=5.6Hz, 2H), 3.88(s, 1H), 4.10(d, J=6.3Hz, 2H),4.37(t, J=5.6Hz, 1H), 6.37(d, J=14.4Hz, 1H), 6.81(d, J=14.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.41(d, J=7.1Hz, 1H), 7.98(s, 1H)
【実施例６４】
【０１７７】
【化１１４】
2008142986.tif 000116
（化合物Ｉ−６４）ｌｏｇ ｋ’＝0.814
【実施例６５】
【０１７８】
【化１１５】
2008142986.tif 000117
（化合物Ｉ−６５）ｌｏｇ ｋ’＝0.838
【実施例６６】
【０１７９】
【化１１６】
2008142986.tif 000118
（化合物Ｉ−６６）ｌｏｇ ｋ’＝0.886
【実施例６７】
【０１８０】
【化１１７】
2008142986.tif 000119
（化合物Ｉ−６７）ｌｏｇ ｋ’＝0.82
【実施例６８】
【０１８１】
【化１１８】
2008142986.tif 000120
（化合物Ｉ−６８）ｌｏｇ ｋ’＝0.85
【実施例６９】
【０１８２】
【化１１９】
2008142986.tif 000121
（化合物Ｉ−６９）ｌｏｇ ｋ’＝0.866
【実施例７０】
【０１８３】
【化１２０】
2008142986.tif 000122
（化合物Ｉ−７０）ｌｏｇ ｋ’＝0.882
【実施例７１】
【０１８４】
【化１２１】
2008142986.tif 000123
（化合物Ｉ−７１）ｌｏｇ ｋ’＝0.868
【実施例７２】
【０１８５】
【化１２２】
2008142986.tif 000124
（化合物Ｉ−７２）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.96-1.01(m, 9H), 1.27(s, 6H), 1.34(d, J=12.1Hz, 2H), 1.61-1.72(m, 6H), 1.89-2.04(m, 6H), 3.03-3.08(m, 2H), 3.89(s, 1H), 4.10(d, J=6.6Hz, 2H),4.44(s, 1H), 6.34(d, J=14.4Hz, 1H), 6.78(d, J=14.4Hz, 1H), 7.39(d, J=6.6Hz, 1H), 7.57(t, J=5.4Hz, 1H), 7.98(s, 1H)
【実施例７３】
【０１８６】
【化１２３】
2008142986.tif 000125
（化合物Ｉ−７３）ｌｏｇ ｋ’＝0.876
【実施例７４】
【０１８７】
【化１２４】
2008142986.tif 000126
（化合物Ｉ−７４）ｌｏｇ ｋ’＝0.896
【実施例７５】
【０１８８】
【化１２５】
2008142986.tif 000127
（化合物Ｉ−７５）ｌｏｇ ｋ’＝0.95
【実施例７６】
【０１８９】
【化１２６】
2008142986.tif 000128
（化合物Ｉ−７６）ｌｏｇ ｋ’＝0.946
【実施例７７】
【０１９０】
【化１２７】
2008142986.tif 000129
（化合物Ｉ−７７）ｌｏｇ ｋ’＝0.926
【実施例７８】
【０１９１】
【化１２８】
2008142986.tif 000130
（化合物Ｉ−７８）ｌｏｇ ｋ’＝0.955
【実施例７９】
【０１９２】
【化１２９】
2008142986.tif 000131
（化合物Ｉ−７９）ｌｏｇ ｋ’＝0.818
【実施例８０】
【０１９３】
【化１３０】
2008142986.tif 000132
（化合物Ｉ−８０）ｌｏｇ ｋ’＝0.852
【実施例８１】
【０１９４】
【化１３１】
2008142986.tif 000133
（化合物Ｉ−８１）ｌｏｇ ｋ’＝0.813
【実施例８２】
【０１９５】
【化１３２】
2008142986.tif 000134
（化合物Ｉ−８２）ｌｏｇ ｋ’＝0.682
【実施例８３】
【０１９６】
【化１３３】
2008142986.tif 000135
（化合物Ｉ−８３）ｌｏｇ ｋ’＝0.87
【実施例８４】
【０１９７】
【化１３４】
2008142986.tif 000136
化合物ＩＩ−１１（エチル 3-(ジメチルアミノ)アクリレート、6.9 g）のトルエン溶液 (100ml)を-11℃に冷却し、その中へ無水トリフルオロ酢酸 (6.7 mL)を20分かけて滴下した。その後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン、水を加え20分間撹拌し、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をすべてあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−１２(10.1 g)を得た。
化合物ＩＩ−１２(10.1 g)のアセトニトリル溶液(100ml)に、80%ヒドラジンエタノール(3.72ml)を滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−１３(8.36 g)を得た。
化合物ＩＩ−１３(7.82 g)の酢酸エチル溶液(156ml)にTEMPO(242mg)、臭化カリウム(738mg)、炭酸水素ナトリウム(6.51g)、水(15.6ml)を加え、-7℃に冷却した。そこへ5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(48.5ml)を8分かけて滴下し、その後、同温度で1時間攪拌した。アルデヒドの生成を確認した後、ホスホニウム塩(14.62g)、トリエチルアミン(5.2ml)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−１４(9.2g)を得た。
化合物ＩＩ−１４(9.2g)のテトラヒドロフラン溶液(92ml)にヨードメタン(1.9ml)を加え、-30℃に冷却した。そこへナトリウムエトキシド(1.9g)を加え-25℃で2時間攪拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液中に反応液を注ぎ酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物ＩＩ−１５(9.4g)を得た。精製することなく次の反応に用いた。
化合物ＩＩ−１５(9.4g)のギ酸(14.1ml)溶液を0℃に冷却し、硫酸(1.41ml)を加え、0℃で1時間、その後室温で1時間攪拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。次に、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、先の水層とあわせた。そこに塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−１６(7.04g)を得た。
化合物ＩＩ−１６(1.5g)のトルエン溶液(7.5ml)にトリエチルアミン(718μl)、ジフェニルホスフォリルアジド(1.06ml)を加え、80℃で3時間撹拌した。原料の消失を確認後、0℃に冷却し、メタノール(285μl)を加え、再び80℃で1時間撹拌した。反応終了後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−１７(1.13g)を得た。
化合物ＩＩ−１７(1.13g)のメタノール(4.5ml)−水(2.3ml)混合液に4N 水酸化リチウム水溶液(1.62ml)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。酢酸エチル−ヘキサンで晶析を行い、化合物ＩＩ−１８(677mg)を得た。
化合物ＩＩ−１８(100mg)のジメチルホルムアミド溶液(1.5ml)にヒドロキシアダマンタンアミン塩酸塩(76mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(78mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.6mg)、トリエチルアミン(108μl)を加え、室温にて6時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ−８４ (139mg)を得た。
（化合物Ｉ−８４）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.28-1.35 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.58-2.03 (m, 11H), 3.50 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 6.57 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.28 (d, J=6.8Hz, 1H)
化合物Ｉ−８４(117mg)のテトラヒドロフラン溶液(4.7ml)を-30℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアナート(33μl)を加え、-30℃で2時間攪拌した。次に炭酸水素ナトリウム(104mg)、水(157μl)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ−８５ (116mg)を得た。
（化合物Ｉ−８５）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.40 (s, 8H), 1.88-2.13 (m, 11H), 3.50 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 6.05-6.35 (s, 2H), 6.58 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.8Hz, 1H)
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例８５】
【０１９８】
【化１３５】
2008142986.tif 000137
（化合物Ｉ−８６）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.40 (s, 8H), 1.72-2.03 (m, 14H), 3.50 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 6.58 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2Hz, 1H)
【実施例８６】
【０１９９】
【化１３６】
2008142986.tif 000138
化合物ＩＩ−１６(1.5g)のトルエン溶液(7.5ml)にトリエチルアミン(718μl)、ジフェニルホスフォリルアジド(1.06ml)を加え、80℃で0.5時間撹拌した。原料の消失を確認後、0℃に冷却し、硫酸(374μl)を加え、再び80℃で1時間撹拌した。反応終了後、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。精製することなく次の反応に用いた。
上で得られた残渣をジクロロメタン(14ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.74ml)、無水酢酸(0.59ml)を加え、室温で3時間撹した。反応終了後、1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、次の反応に用いた。
上で得られた残渣をメタノール(5.5ml)−水(2.8ml)混合液に溶解し、4N 水酸化リチウム水溶液(2.08ml)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。クロロホルムで晶析を行い、化合物ＩＩ−２１(1.09g)を得た。
化合物ＩＩ−２１より、上記の実施例と同様に、以下の化合物を合成した。
【実施例８７】
【０２００】
【化１３７】
2008142986.tif 000139
（化合物Ｉ−８７）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.28-1.35 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.58-2.03 (m, 14H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 6.64 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.2Hz, 1H)
【実施例８８】
【０２０１】
【化１３８】
2008142986.tif 000140
（化合物Ｉ−８８）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.37-1.43 (m, 8H), 1.78-2.11 (m, 14H), 3.93-3.98 (m, 1H), 6.05-6.35 (s, 2H), 6.64 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0Hz, 1H)
【実施例８９】
【０２０２】
【化１３９】
2008142986.tif 000141
（化合物Ｉ−８９）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.34-1.45 (m, 8H), 1.72-2.02 (m, 17H), 3.90-3.97 (m, 1H), 6.64 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.2Hz, 1H)
【実施例９０】
【０２０３】
【化１４０】
2008142986.tif 000142
化合物ＩＩ−１６(1g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)に、氷冷下、ジメチルホルムアミド(24μl)、オキサリルクロリド(396μl)を加え、室温にて1時間撹拌した。このようにして調製した酸クロリドを、氷冷した40%メチルアミン水溶液(2.42g)に滴下し、室温で3時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。精製することなく次の反応に用いた。
上で得られた残渣をメタノール(4.1ml)−水(2ml)混合液に溶解し、4N 水酸化リチウム水溶液(1.54ml)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物ＩＩ−２３(929mg)を得た。
化合物ＩＩ−２３より、上記の実施例と同様に、以下の化合物を合成した。
【実施例９１】
【０２０４】
【化１４１】
2008142986.tif 000143
（化合物Ｉ−９０）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.25-1.37 (m, 8H), 1.57-2.06 (m, 11H), 2.58 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 6.62 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.27 (d, J=6.8Hz, 1H)
【実施例９２】
【０２０５】
【化１４２】
2008142986.tif 000144
（化合物Ｉ−９１）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.30 (s, 6H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.87-2.13 (m, 11H), 2.55-2.61 (m, 3H), 3.92-3.98 (m, 1H), 6.00-6.35 (s, 2H), 6.62 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.4Hz, 1H)
【実施例９３】
【０２０６】
【化１４３】
2008142986.tif 000145
（化合物Ｉ−９２）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.30 (s, 6H), 1.34-1.43 (m, 2H), 1.80-2.21 (m, 11H), 2.58 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 6.62 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.4Hz, 1H)
【実施例９４】
【０２０７】
【化１４４】
2008142986.tif 000146
（化合物Ｉ−９３）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.30 (s, 6H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.72-2.03 (m, 14H), 2.58 (d, J=4.4Hz, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 6.62 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.2Hz, 1H)
【実施例９５】
【０２０８】
【化１４５】
2008142986.tif 000147
（化合物Ｉ−９４）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.00 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.35 (m, 8H), 1.55-2.05 (m, 11H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.87-4.02 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 6.62 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.2Hz, 1H)
【実施例９６】
【０２０９】
【化１４６】
2008142986.tif 000148
（化合物Ｉ−９５）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.00 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.87-2.13 (m, 11H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 6.00-6.40 (s, 2H), 6.63 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.8Hz, 1H)
【実施例９７】
【０２１０】
【化１４７】
2008142986.tif 000149
（化合物Ｉ−９６）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.00 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.72-2.03 (m, 14H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 6.62 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.8Hz, 1H)
【実施例９８】
【０２１１】
【化１４８】
2008142986.tif 000150
化合物ＩＩ−２４（4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチルエステル、9.87g）のトルエン溶液(99ml)に1,1-ジメトキシ-N,N- ジメチルメタンアミン(26.9ml)を10分間で滴下し、その後2時間、加熱還流を行った。反応終了後、反応液を濃縮し、次の反応に用いた。
上で得られた残渣をアセトニトリル溶液(136ml)に溶解し、80%ヒドラジンエタノール(6.58g)を加え50℃で1時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、1N塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−２６(9.74g)を得た。
化合物ＩＩ−２６より、上記の実施例と同様に、以下の化合物を合成した。
【実施例９９】
【０２１２】
【化１４９】
2008142986.tif 000151
（化合物Ｉ−９７）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.28-1.43 (m, 8H), 1.58-2.09 (m, 11H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.48 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.99 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.59 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１００】
【０２１３】
【化１５０】
2008142986.tif 000152
（化合物Ｉ−９８）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.35-1.48 (m, 8H), 1.90-2.18 (m, 11H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.00-6.35 (s, 2H), 6.49 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.00 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.65 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H)
【実施例１０１】
【０２１４】
【化１５１】
2008142986.tif 000153
（化合物Ｉ−９９）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.30-1.47 (m, 8H), 1.56-2.09 (m, 14H), 3.26 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.55 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.98 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)
【実施例１０２】
【０２１５】
【化１５２】
2008142986.tif 000154
（化合物Ｉ−１００）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.35-1.56 (m, 8H), 1.77-2.05 (m, 14H), 3.01 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.36 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.55 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.98 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１０３】
【０２１６】
【化１５３】
2008142986.tif 000155
（化合物Ｉ−１０１）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.35-1.56 (m, 8H), 1.77-2.05 (m, 14H), 3.01 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.36 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.55 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.98 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
上記と同様の方法で以下の化合物も合成した。
【実施例１０４】
【０２１７】
【化１５４】
2008142986.tif 000156
（化合物Ｉ−１０２）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.00 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.27-2.03 (m, 28H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.93 (brs, 1H), 6.42 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.94 (d. J=13.9Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)
【実施例１０５】
【０２１８】
【化１５５】
2008142986.tif 000157
（化合物Ｉ−１０３）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.3Hz, 6H), 1.32-2.05 (m, 19H), 3.50 (s, 3H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.88 (brs, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.38 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.93 (s, 1H)
【実施例１０６】
【０２１９】
【化１５６】
2008142986.tif 000158
（化合物Ｉ−１０４）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.38-2.13 (m, 19H), 3.50 (s, 3H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.95 (brs, 1H), 6.18 (brs, 2H), 6.38 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.94 (s, 1H)
【実施例１０７】
【０２２０】
【化１５７】
2008142986.tif 000159
（化合物Ｉ−１０５）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.28 (d, J=71Hz, 6H), 1.36-2.05 (m, 19H), 3.01 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.88 (brs, 1H), 4.35 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.38 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.96 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.94 (s, 1H)
【実施例１０８】
【０２２１】
【化１５８】
2008142986.tif 000160
（化合物Ｉ−１０６）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.28 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.38-2.06 (m, 19H), 3.50 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.90 (brs, 1H), 6.38 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.40 (brs, 2H), 6.96 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.61 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.94 (s, 1H)
【実施例１０９】
【０２２２】
【化１５９】
2008142986.tif 000161
（化合物Ｉ−１０７）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.38-2.03 (m, 22H), 3.49 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.92 (brs, 1H), 6.38 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.94 (s, 1H)
【実施例１１０】
【０２２３】
【化１６０】
2008142986.tif 000162
（化合物Ｉ−１０８）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.26-2.08 (m, 28H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.88 (brs, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.44 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.94 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)
【実施例１１１】
【０２２４】
【化１６１】
2008142986.tif 000163
（化合物Ｉ−１０９）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.38-2.12 (m, 22H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.44 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.94 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.61 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)
【実施例１１２】
【０２２５】
【化１６２】
2008142986.tif 000164
（化合物Ｉ−１１０）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.35-2.05 (m, 22H), 3.00 (d, J=5.3Hz, 2H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.87 (brs, 1H), 4.36 (t, J=5.3Hz, 1H), 6.44 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.94 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)
【実施例１１３】
【０２２６】
【化１６３】
2008142986.tif 000165
（化合物Ｉ−１１１）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.37-2.08 (m, 22H), 3.56 (s, 2H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.89 (brs, 1H), 6.42 (brs, 2H), 6.44 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.94 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H)
【実施例１１４】
【０２２７】
【化１６４】
2008142986.tif 000166
（化合物Ｉ−１１２）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.38-2.02 (m, 25H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.93 (brs, 1H), 6.44 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)
【実施例１１５】
【０２２８】
【化１６５】
2008142986.tif 000167
（化合物Ｉ−１１３）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.29-2.04 (m, 20H), 2.95 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.90 (brs, 1H), 4.40 (s, 1H), 6.46 (d, J=14.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.41 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H)
【実施例１１６】
【０２２９】
【化１６６】
2008142986.tif 000168
（化合物Ｉ−１１４）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.85 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.00 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.38-2.10 (m, 14H), 2.95 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.97 (brs, 1H), 6.17 (brs, 2H), 6.47 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.54 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H)
【実施例１１７】
【０２３０】
【化１６７】
2008142986.tif 000169
（化合物Ｉ−１１５）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.32-2.04 (m, 20H), 2.92 (d, J=7.3Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.90 (brs, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.43 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１１８】
【０２３１】
【化１６８】
2008142986.tif 000170
（化合物Ｉ−１１６）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.41-2.10 (m, 20H), 2.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.96 (brs, 1H), 6.17 (brs, 2H), 6.43 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.89 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１１９】
【０２３２】
【化１６９】
2008142986.tif 000171
（化合物Ｉ−１１７）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.37-2.20 (m, 20H), 2.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.96 (brs, 1H), 6.44 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.89 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.48 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２０】
【０２３３】
【化１７０】
2008142986.tif 000172
（化合物Ｉ−１１８）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.41-2.01 (m, 23H), 2.93 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.94 (brs, 1H), 6.43 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.89 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２１】
【０２３４】
【化１７１】
2008142986.tif 000173
（化合物Ｉ−１１９）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)0.95 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-2.21 (m, 23H), 2.94 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.15 (brs, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.89 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.50 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.67 (s, 1H)
【実施例１２２】
【０２３５】
【化１７２】
2008142986.tif 000174
（化合物Ｉ−１２０）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.38-2.10 (m, 23H), 2.93 (d, J=6.8Hz, 2H),  3.96 (brs, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.50 (d, J=13.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２３】
【０２３６】
【化１７３】
2008142986.tif 000175
（化合物Ｉ−１２１）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.36-2.05 (m, 23H), 2.93 (d, J=7.3Hz, 2H), 3.01 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.89 (brs, 1H), 4.35 (t, J=5.1Hz, 1H), 6.49 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.87 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.43 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２４】
【０２３７】
【化１７４】
2008142986.tif 000176
（化合物Ｉ−１２２）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.37-2.07 (m, 23H), 2.93 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.91 (brs, 1H), 6.42 (brs, 2H), 6.49 (d, J=14.2Hz, 1H), 6.87 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２５】
【０２３８】
【化１７５】
2008142986.tif 000177
（化合物Ｉ−１２３）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)0.95 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-2.29 (m, 23H), 2.93 (d, J=7.1Hz, 2H), 4.18 (brs, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.91 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.51 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)
【実施例１２６】
【０２３９】
【化１７６】
2008142986.tif 000178
（化合物Ｉ−１２４）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.32-2.04 (m, 20H), 2.93 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.90 (brs, 1H), 4.40 (s, 1H), 6.51 (d, J=14.2Hz, 1H), 6.91 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=6.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２７】
【０２４０】
【化１７７】
2008142986.tif 000179
（化合物Ｉ−１２５）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.38-2.10 (m, 20H), 2.93 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.51 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.91 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)
【実施例１２８】
【０２４１】
【化１７８】
2008142986.tif 000180
（化合物Ｉ−１２６）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.14-1.89 (m, 19H), 3.43 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.39 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.46 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.69 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 5H), 8.08 (s, 1H)
【実施例１２９】
【０２４２】
【化１７９】
2008142986.tif 000181
（化合物Ｉ−１２７）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.20-1.49 (m, 10H), 1.85-2.08 (s, 9H), 3.44 (s, 3H), 3.82-3.89 (m, 1H), 6.00-6.30 (s, 2H), 6.39 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.47 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.79 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.39-7.59 (m, 5H), 8.10 (s, 1H)
【実施例１３０】
【０２４３】
【化１８０】
2008142986.tif 000182
（化合物Ｉ−１２８）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.20-1.50 (m, 10H), 1.70-2.04 (m, 9H), 3.43 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 1H), 6.39 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.47 (d, J=14.0Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.39-7.59 (m, 5H), 8.09 (s, 1H)
【実施例１３１】
【０２４４】
【化１８１】
2008142986.tif 000183
（化合物Ｉ−１２９）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.15-1.89 (m, 22H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.71 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.40-7.69 (m, 6H), 8.08 (s, 1H)
【実施例１３２】
【０２４５】
【化１８２】
2008142986.tif 000184
（化合物Ｉ−１３０）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.20-1.50 (m, 10H), 1.70 (s, 3H), 1.85-2.07 (m, 9H), 3.81-3.89 (m, 1H), 6.00-6.30 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.82 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.40-7.70 (m, 6H), 8.10 (s, 1H)
【実施例１３３】
【０２４６】
【化１８３】
2008142986.tif 000185
（化合物Ｉ−１３１）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.19-1.80 (m, 22H), 2.95 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.34 (t, J=5.2Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.70 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.42-7.71 (m, 6H), 8.09 (s, 1H)
【実施例１３４】
【０２４７】
【化１８４】
2008142986.tif 000186
（化合物Ｉ−１３２）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.21-1.82 (m, 22H), 3.51 (s, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 6.20-6.50 (m, 4H), 6.76 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.42-7.69 (m, 6H), 8.09 (s, 1H)
【実施例１３５】
【０２４８】
【化１８５】
2008142986.tif 000187
化合物ＩＩ−２７（エトキシメチレンシアノ酢酸エチルエステル、50.75g)のエタノール溶液(100ml)に80%ヒドラジンエタノール(28.54g)を滴下し、125℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−２８(54.73 g)を得た。
化合物ＩＩ−２８(32.42g)に48% 臭化水素酸(130ml)を加え-11℃に冷却し、そこに亜硝酸ナトリウム(16.91g)、水(33.8ml)の混合液を5分かけて滴下した。その後-3℃で2時間撹拌し、ジアゾニウム塩を調製した。このようにして調製したジアゾニウム塩を、室温でCuBr-HBr溶液*に滴下し、その後、50℃で1時間40分撹拌を行った。反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物ＩＩ−２９(33.54 g)を得た。
*CuBr-HBr溶液の調製；水(270ml)に硫酸銅・5水和物(52.67g)、臭化ナトリウム(51.45g)を加えて60℃に加温した。そこに亜硫酸ナトリウム(21.43g)の水溶液(33ml)を、およそ5分間かけて滴下し同温度で10分間撹拌を行った。その後室温に冷却し、1時間後に上澄みを除き臭化銅の白色沈殿を得た。これを水(100ml)で2回洗浄した後に、48%臭化水素酸(130ml)を加え、反応に用いた。
化合物ＩＩ−２９より、上記の実施例と同様にＩＩ−３０を合成した。これを共通の中間体として用い、以下に示す化合物の合成を行った。
【実施例１３６】
【０２４９】
【化１８６】
2008142986.tif 000188
ピラゾール(378mg)のジメチルホルムアミド溶液(2ml)に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(211mg)を加え、40℃で1時間撹拌した。その後、化合物ＩＩ−３０(1g)のジメチルホルムアミド溶液(6ml)を滴下し、80℃で35分間撹拌した。反応終了後、2N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−３１(416mg)を得た。
化合物ＩＩ−３１より、上記の実施例と同様に化合物Ｉ−１３３を合成した。
（化合物Ｉ−１３３）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.29 (s, 6H), 1.30-2.00 (m, 13H), 3.45 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.66 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.1Hz, 1H)
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１３７】
【０２５０】
【化１８７】
2008142986.tif 000189
（化合物Ｉ−１３４）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.10 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.40-2.09 (m, 13H), 3.19-3.28 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.58 (br, 1H),  6.39 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.46 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.67 (t, J=2.1Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１３８】
【０２５１】
【化１８８】
2008142986.tif 000190
（化合物Ｉ−１３５）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.10 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.45-2.23 (m, 13H), 3.20-3.29 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.41 (br, 2H), 5.58 (br, 1H), 6.39 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.46 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.67 (t, J=2.1Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１３９】
【０２５２】
【化１８９】
2008142986.tif 000191
（化合物Ｉ−１３６）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.10 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.46-2.17 (m, 16H), 3.19-3.29 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 5.13 (br, 1H), 5.59 (br, 1H), 6.39 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.45 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.67 (t, J=2.1Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１４０】
【０２５３】
【化１９０】
2008142986.tif 000192
（化合物Ｉ−１３７）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.42 (s, 6H), 1.48-2.23 (m, 13H), 3.61 (s, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.41 (br, 2H), 4.77 (s, 1H), 6.31 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.44 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１４１】
【０２５４】
【化１９１】
2008142986.tif 000193
（化合物Ｉ−１３８）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.42 (s, 6H), 1.46-1.96 (m, 13H), 3.22 (d, J=3.6Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 6.31 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.44 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)
【実施例１４２】
【０２５５】
【化１９２】
2008142986.tif 000194
（化合物Ｉ−１３９）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.42 (s, 6H), 1.45-1.96 (m, 13H), 3.61 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.58 (br, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.31 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.44 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.63 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１４３】
【０２５６】
【化１９３】
2008142986.tif 000195
（化合物Ｉ−１４０）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.31 (s, 6H), 1.54-1.98 (m, 16H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 6.35 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.43 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.67 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.4Hz, 1H)
【実施例１４４】
【０２５７】
【化１９４】
2008142986.tif 000196
（化合物Ｉ−１４１）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.45 (s, 6H), 1.48-2.23 (m, 16H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.41 (br, 2H), 5.42 (s, 1H), 6.31 (d, J=14.1Hz), 6.42 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8Hz, ), 7.90 (d, J=2.4Hz, 2H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１４５】
【０２５８】
【化１９５】
2008142986.tif 000197
（化合物Ｉ−１４２）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.45 (s, 6H), 1.51-2.20 (m, 16H), 4.08-4.14 (m, 1H), 5.41 (br, 1H), 6.32 (d, J=13.8Hz, 1H), 6.43 (d, J=13.8Hz, 1H), 6.65 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)
【実施例１４６】
【０２５９】
【化１９６】
2008142986.tif 000198
（化合物Ｉ−１４３）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.45 (s, 6H), 1.51-2.16 (m, 19H), 4.10-4.16 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.31 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.43 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.64 (t, J=2.1Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.1Hz, 2H), 8.12 (s, 1H)
【実施例１４７】
【０２６０】
【化１９７】
2008142986.tif 000199
化合物ＩＩ−３０(300mg)にメトキシエチルメチルアミン(2ml)を加え、80℃にて16時間撹拌を行った。反応終了後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−３２(257mg)を得た。
化合物ＩＩ−３２より、上記の実施例と同様にＩ−１４４を合成した。
（化合物Ｉ−１４４）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.52 (s, 6H), 1.54-2.25 (m, 13H), 2.94 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.32 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.41 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 6.38 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.93 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１４８】
【０２６１】
【化１９８】
2008142986.tif 000200
（化合物Ｉ−１４５）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.11 (t,J=7.2Hz, 3H),  1.21 (d,J=6.3Hz, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.45-2.3 (m, 13H), 3.26 (m, 2H),  3.50 (m, 1H), 4.14 (brd, J=7.5Hz,1H), 5.74(brs, 1H), 5.83 (d,J=7.5Hz,1H),  5.95(d, J=9.9Hz, 1H), 6.38 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.84 (d, J=14.1Hz,1H), 7.58 (s, 1H)
【実施例１４９】
【０２６２】
【化１９９】
2008142986.tif 000201
（化合物Ｉ−１４６）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.22 (t,J=7.2Hz, 3H), 1.41 (s, 6H),  1.57 (s, 6H), 1.6-2.14 (m, 13H), 3.27 (m, 2H),  3.67 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 5.65(m, 1H), 5.97 (d,J=7.5Hz,1H),  6.3７(d, J=14.７Hz, 1H), 6.９３ (d, J=14.1Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)
【実施例１５０】
【０２６３】
【化２００】
2008142986.tif 000202
（化合物Ｉ−１４７）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.11 (t,J=7.2Hz, 3H), 1.40(s, 6H), 1.81 (d,J=6.6Hz, 6H), 1.93 (s, 6H), 1.61-2.3 (m, 13H), 3.26 (m, 2H),  3.49 (m, 1H), 4.17 (brd, J=7.2Hz,1H), 5.16(s, 1H), 5.71(s,1H), 5.86(d, J=7.5Hz, 1H), 5.94 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.38 (d, J=14.1Hz,1H), 6.84 (d, J=13.8Hz, 1H), 7.57(s,1H)
【実施例１５１】
【０２６４】
【化２０１】
2008142986.tif 000203
（化合物Ｉ−１４８）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.08 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.32-2.03 (m, 19H), 3.42-3.49 (m, 4H), 3.91 (brs, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.04 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.25 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.75 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)
【実施例１５２】
【０２６５】
【化２０２】
2008142986.tif 000204
（化合物Ｉ−１４９）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.09 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.38-2.10 (m, 19H), 3.46-3.49 (m, 4H), 3.97 (brs, 1H), 6.04 (d, J=6.4Hz, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.25 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.75 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.1Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)
【実施例１５３】
【０２６６】
【化２０３】
2008142986.tif 000205
（化合物Ｉ−１５０）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.21-1.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.38-2.19(m, 13H), 1.55(s, 3H), 1.57(s, 3H),  3.56 (m, 1H), 4.13(m, 1H), 5.44(s, 1H), 5.82(m, 1H), 5.85(s,1H), 6.32(d, J=14.1Hz, 1H), 6.81(d, J=14.1Hz, 1H), 7.55 (s, 1H)
【実施例１５４】
【０２６７】
【化２０４】
2008142986.tif 000206
（化合物Ｉ−１５１）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.13 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.48-2.29 (m, 13H), 3.20 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.84 (t, J=4.5Hz, 4H), 4.15-4.21 (m, 1H), 5.70 (br, 1H), 6.48 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.49 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)
【実施例１５５】
【０２６８】
【化２０５】
2008142986.tif 000207
（化合物Ｉ−１５２）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.13 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.62-2.31 (m, 13H), 3.20 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.83 (t, J=4.5Hz, 4H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.46 (br, 2H), 5.70 (br, 1H), 6.49 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)
【実施例１５６】
【０２６９】
【化２０６】
2008142986.tif 000208
（化合物Ｉ−１５３）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.53 (s, 6H), 1.56-2.27 (m, 13H), 3.20 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.83 (t, J=4.5Hz, 4H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 6.38 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)
【実施例１５７】
【０２７０】
【化２０７】
2008142986.tif 000209
（化合物Ｉ−１５４）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.53 (s, 6H), 1.60-2.31 (m, 13H), 3.20 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.83 (t, J=4.5Hz, 4H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.44 (br.s, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.38 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.07 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)
【実施例１５８】
【０２７１】
【化２０８】
2008142986.tif 000210
（化合物Ｉ−１５５）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.56 (s, 6H), 1.55-2.4 (m, 13H), 1.98 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.17 (brd, J=7.2Hz,1H), 5.53 (s, 1H), 6.39(d, J=14.1Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.07 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)
【実施例１５９】
【０２７２】
【化２０９】
2008142986.tif 000211
（化合物Ｉ−１５６）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.55 (s, 6H), 1.55-2.15 (m, 13H), 1.97 (s, 3H), 3.21 (brs, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.83(brs, 4H), 4.13 (m,1H), 5.66 (s, 1H), 6.38(d, J=14.1Hz, 1H), 6.77 (brd, J=7.2Hz, 1H), 7.06 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)
【実施例１６０】
【０２７３】
【化２１０】
2008142986.tif 000212
（化合物Ｉ−１５７）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.55 (s, 6H), 16-1.85 (m, 8H), 1.92 (s, 3H), 1.9-2.25(m, 6H), 1.97(s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.49(s, 1H), 3.83(m, 4H), 4.20 (brd, J=6.6Hz,1H), 5.21(brs,1H), 5.52 (brs, 1H), 6.38 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.06 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)
【実施例１６１】
【０２７４】
【化２１１】
2008142986.tif 000213
（化合物Ｉ−１５８）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.51 (s, 6H), 1.58-2.23 (m, 13H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.52 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.12-4.18 (m,1H), 4.85 (s, 1H), 5.96 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.19 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.30 (d, J=14.1Hz, 1H), 6.98 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.57 (s, 1H)
【実施例１６２】
【０２７５】
【化２１２】
2008142986.tif 000214
（化合物Ｉ−１５９）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.90-0.96 (m ,6H), 1.36-2.10 (m ,19H), 3.48 (s, 3H), 3.97 (brs, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.21 (brs, 2H), 6.40-6.42 (m ,3H), 6.66 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)
【実施例１６３】
【０２７６】
【化２１３】
2008142986.tif 000215
プロパン-2-チオール(413μl)のジメチルホルムアミド溶液(8ml)に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(169mg)を加え、室温で1時間撹拌した。その後、化合物ＩＩ−３０(800mg)のジメチルホルムアミド溶液(8ml)を滴下し、さらに2時間撹拌した。反応終了後、1N塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ＩＩ−３３(738mg)を得た。
化合物ＩＩ−３３ より、上記の実施例と同様に化合物Ｉ−１６０を合成した。
（化合物Ｉ−１６０）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.28 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.53-2.20 (m, 19H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.25 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.56 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.40 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)
以下に示した化合物も同様にして合成した。
【実施例１６４】
【０２７７】
【化２１４】
2008142986.tif 000216
（化合物Ｉ−１６１）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.12 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.58-2.22 (m, 13H), 3.24-3.34 (m, 3H), 4.26 (brs, 1H), 5.76 (brs, 1H), 6.64 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.42 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)
【実施例１６５】
【０２７８】
【化２１５】
2008142986.tif 000217
（化合物Ｉ−１６２）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.12 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.64-2.28 (m, 13H), 3.24-3.34 (m, 3H), 4.30 (brs, 1H), 4.55 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 6.64 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.42 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)
【実施例１６６】
【０２７９】
【化２１６】
2008142986.tif 000218
（化合物Ｉ−１６３）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.12 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.66-2.22 (m, 16H), 3.24-3.32 (m, 3H), 4.29 (brs, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.70 (brs, 1H), 6.64 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.42 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)
【実施例１６７】
【０２８０】
【化２１７】
2008142986.tif 000219
（化合物Ｉ−１６４）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.28 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.54 (s, 6H), 1.64-2.28 (m, 13H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.30 (d, J=7.1Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 6.56 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.39 (d, J=13.9Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)
【実施例１６８】
【０２８１】
【化２１８】
2008142986.tif 000220
（化合物Ｉ−１６５）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.17 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.38-1.56 (m, 8H), 1.77-2.18 (m, 14H), 3.32-3.40 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 6.00-6.40 (s, 2H), 6.55 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.29 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 8.07 (s, 1H)
【実施例１６９】
【０２８２】
【化２１９】
2008142986.tif 000221
（化合物Ｉ−１６６）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.18 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.38-1.58 (m, 8H), 1.77-2.18 (m, 14H), 3.02 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.39 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.55 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.29 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)
【実施例１７０】
【０２８３】
【化２２０】
2008142986.tif 000222
（化合物Ｉ−１６７）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.18 (d, J=5.6Hz, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.50-2.07 (m, 16H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 3H), 6.55 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.29 (d, J=14.0Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)
【実施例１７１】
【０２８４】
【化２２１】
2008142986.tif 000223
（化合物Ｉ−１６８）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.29 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.57-2.20 (m, 22H), 3.31-3.38 (m, 1H), 4.25 (d, J=6.6Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.55 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.19 (s, 1H)
上記実施例と同様に、以下の化合物を合成した。
【実施例１７２】
【０２８５】
【化２２２】
2008142986.tif 000224
（化合物Ｉ−１６９）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.25-2.03 (m, 25H), 2.58 (d, J=4.3Hz, 3H), 3.90 (brs, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.88-4.94 (m, 1H), 6.35 (d, J=14.2Hz, 1H), 6.77 (d, J=14.2Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.52 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H)
【実施例１７３】
【０２８６】
【化２２３】
2008142986.tif 000225
（化合物Ｉ−１７０）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.00 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.25-2.03 (m, 25H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 6.35 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.57 (t, J=5.2Hz, 1H), 8.02 (s, 1H)
【実施例１７４】
【０２８７】
【化２２４】
2008142986.tif 000226
（化合物Ｉ−１７１）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.26-2.10 (m, 25H), 2.58 (d, J=4.6Hz, 3H), 3.97 (brs, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.35 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H)
【実施例１７５】
【０２８８】
【化２２５】
2008142986.tif 000227
（化合物Ｉ−１７２）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.00 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.25-2.10 (m, 25H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.96 (brs, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 6.20 (brs, 2H), 6.35 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.77 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.57 (t, J=5.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H)
【実施例１７６】
【０２８９】
【化２２６】
2008142986.tif 000228
（化合物Ｉ−１７３）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.87 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.33-2.07 (m, 23H), 3.88 (brs, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.87-4.93 (m ,1H), 6.35 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.75 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)
【実施例１７７】
【０２９０】
【化２２７】
2008142986.tif 000229
（化合物Ｉ−１７４）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)0.87 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.40-2.10 (m, 23H),  3.96 (brs, 1H), 4.89-4.95 (m, 1H), 6.20 (brs, 2H), 6.36 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.75 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)
【実施例１７８】
【０２９１】
【化２２８】
2008142986.tif 000230
（化合物Ｉ−１７５）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.43 (s, 6H), 1.81(s,6H), 1.86-2.21(m, 13H), 2.17 (m, 1H), 3.96 (brs, 1H), 6.59 (d, J=10.8Hz,1H),  7.00 (d, J=10.5Hz,1H), 7.64 (brd, J=4.5Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (brs, 1H)
【実施例１７９】
【０２９２】
【化２２９】
2008142986.tif 000231
（化合物Ｉ−１７６）ＮＭＲ(d6-DMSO); δ(ppm)1.34-2.10(m, 13H), 1.43(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.81(s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.44(m, 1H), 6.72 (d, J=10.5Hz,1H), 6.99 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)
【実施例１８０】
【０２９３】
【化２３０】
2008142986.tif 000232
（化合物Ｉ−１７７）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.55 (s, 6H), 1.61-2.20 (m, 13H), 1.96 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.29(brs, 1H), 4.19(m,1H), 6.59 (d, J=14.1Hz,1H),  6.72 (brd, J=6.9Hz,1H), 7.03 (d, J=13.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)
【実施例１８１】
【０２９４】
【化２３１】
2008142986.tif 000233
（化合物Ｉ−１７８）ＮＭＲ(CDCl3); δ(ppm)1.5-2.3(m, 13H), 1.97(s, 3H), 4.27 (brd, J=7.8Hz,1H), 4.41(brs, 2H), 5.46(s, 1H), 6.50(d, J=7.2Hz,1H), 6.60(d, J=13.2Hz,1H), 7.04(d, J=13.8Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)
【実施例１８２】
【０２９５】
【化２３２】
2008142986.tif 000234
（化合物Ｉ−１７９）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.25 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.35-2.03 (m, 19H), 3.31 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.89 (brs, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.86-4.93 (m, 1H), 6.39 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.79 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)
【実施例１８３】
【０２９６】
【化２３３】
2008142986.tif 000235
（化合物Ｉ−１８０）ＮＭＲ(DMSO-d6); δ(ppm)1.25 (d, J=6.1Hz, 6H), 1.41-2.10 (m, 19H), 3.31 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.95 (brs, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 6.19 (brs, 2H), 6.39 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.79 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 8.02 (s, 1H)【０２９７】
上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば以下の化合物も合成することができる。
【化２３４】
2008142986.tif 000236
【化２３５】
2008142986.tif 000237
【化２３６】
2008142986.tif 000238
【化２３７】
2008142986.tif 000239
【化２３８】
2008142986.tif 000240
【化２３９】
2008142986.tif 000241
【化２４０】
2008142986.tif 000242
【０２９８】
さらに、本発明化合物として、以下の化合物も合成することができる。
具体的に、式（ＩＶ）を用いて定義された化合物を示す。
【化２４１】
2008142986.tif 000243
式（ＩＶ）の環Ａに使われる略号として次の置換基が挙げられる。
【化２４２】
2008142986.tif 000244
式（ＩＶ）のＲ３に使われる略号として次の置換基が挙げられる。
【化２４３】
2008142986.tif 000245
式（ＩＶ）のＲ２に使われる略号として次の置換基が挙げられる。
【化２４４】
2008142986.tif 000246
【０２９９】
(化合物番号，環Ａ,Ｒ２，Ｒ３)＝
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