(57)【要約】  CETPに対し強い阻害活性を有する下記の一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。2008018529.tif 000039（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示し、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示し、Ｒ9、及びＲ10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基等を示し、Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基等を示す。）
2008018529.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
2008018529.tif 000038
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ9、及びＲ10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、低級シクロアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、
Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、若しくはアリール基上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであり、
Ｒ11が、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基
である、請求項１記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ11が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基
である、請求項１又は２に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はメトキシ基であり、
Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ同一又は異なって、シクロペンチルメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ11が、２−メチルチオエトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、又は２−メチルスルホニルエトキシ基
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項６】
高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の疾患の治療及び／又は予防のための請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むCETP阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むHDL上昇剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項１１】
高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールエステル転送タンパク（CETP）阻害活性を有する新規なベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準の向上に伴う高カロリー、高コレステロール型食への変化、肥満、運動不足、高齢化等により高脂血症及びこれに起因する動脈硬化性疾患が急増している。低比重リポタンパク質（LDL）コレステロール値及びトリグリセリド値が心疾患発症の危険性に正相関することから、これまでの高脂血症及び動脈硬化症の薬物治療には血中脂質を低下させることに重点が置かれてきた。一方、血漿中の高比重リポタンパク質（HDL）コレステロール値と虚血性心疾患の発症は逆相関することが、これまでの数多くの研究によって明らかにされており、低HDL血症は動脈硬化の危険因子の一つとして考えられている。しかしながらHDL値を選択的かつ顕著に上昇させる薬剤は現時点において存在せず、その開発が期待されている。【０００３】
コレステロールエステル転送タンパク（CETP（cholesteryl ester transfer protein））は、コレステロールエステルをHDLコレステロールからLDLコレステロールや超低比重リポタンパク質（VLDL）コレステロール等に転送する極めて疎水性の高いタンパクであり、CETPによる転送を阻害することによりHDLコレステロールを増加させることが可能である。【０００４】
ナイアシンも有意にHDLコレステロールを増加させるが、コンプライアンスを減少させる重大な耐性問題を有する。フィブラートやHMG−CoA還元酵素阻害剤はHDLコレステロール値を僅かだけ上昇させる（10〜12％）が、血漿HDLコレステロール濃度を大きく高め、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせるという医学的要求に未だ対処されていない。これに対しCETP阻害剤によるHDLコレステロール値の上昇は強力であり、フィブラートやHMG−CoA還元酵素阻害剤では凌駕できない高脂血症治療を可能にし、従来には無い動脈硬化もしくは高脂血症の予防または治療剤の供給が期待できる。また、CETP阻害剤はHMG−CoA還元酵素阻害剤とは異なる機序でHDLコレステロールの増加とLDLコレステロールやVLDLコレステロール値の低下をもたらすことから、CETP阻害剤とHMG−CoA還元酵素阻害剤の併用効果も期待される。【０００５】
これまでに、CETP活性の阻害を目的とした化合物の報告が幾つかなされている。例えば、CETPのシステイン残基との反応によりジスルフィド結合を形成しCETP活性を阻害するチオール誘導体が報告されている（特許文献1、非特許文献1）。しかしながら、チオール誘導体は作用発現のためには大量投与が必要であり、他のタンパクとのジスルフィド結合形成による副作用も懸念される。【０００６】
チオール誘導体とは作用機作の異なるCETP阻害剤としてテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている（特許文献2〜4）。しかしながら、これらは高脂溶性化合物であり、その水溶性の低さによる経口吸収性の低さから薬効発現に十分な血中濃度を得るには製剤的工夫を必要としている（特許文献5）。【０００７】
他にも強力なCETP阻害活性を示す化合物としてテトラヒドロナフチリジン誘導体が開示されている（特許文献6）。また、強力なCETP阻害活性を示す化合物としてベンジルアミン誘導体等も開示されているが、上記テトラヒドロキノリン誘導体と同様に非常に高脂溶性化合物である（特許文献7、8）。【０００８】
さらに、ベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有する化合物も開示されている（特許文献９）。しかしながら、本発明のベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物について記載も示唆もされておらず、さらに、後述する試験例に具体的に示されている通り、特許文献9に記載の化合物は、十分なCETP阻害活性を有するものではなかった。
【特許文献１】日本国公開特許公報平11-49743号
【特許文献２】国際公開第2000/17164号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2000/17165号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2000/17166号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2003/63868号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2005/095395号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2004/020393号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2006/056854号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2006/073973号パンフレット
【非特許文献１０】Circulation 105(18), 2159-2165 (2002).
【発明の開示】
【０００９】
従って、本発明は、CETPに対し強い阻害活性を示す新規な化合物を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、下記一般式（Ｉ）で表されるベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が優れたCETP阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008018529.tif 000003
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ9、及びＲ10は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基、低級シクロアルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともに含窒素飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基を示す。）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１２】
また本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬、好適には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供するものである。
【００１３】
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含むCETP阻害剤、及びHDL上昇剤を提供するものである。
【００１４】
さらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等の疾患の治療及び／又は予防方法を提供するものである。
【００１６】
さらに本発明は、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
【００１７】
さらに本発明は、（ａ）上記一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び（ｂ）HMG−ＣoA還元酵素阻害薬の組み合わせを含む医薬、好適には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬を提供するものである。
【００１８】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する試験例に具体的に示されている通り、CETPに対し強い阻害活性を示し、CETP阻害剤の有効成分として、更にはHDL上昇剤の有効成分として好適に使用できる。さらに、CETP阻害活性に基づく血中HDLコレステロール値上昇作用により、医薬の有効成分として、より具体的には高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。
【００１９】
また、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、経口投与でCETPに対し強い阻害活性を発揮できるという優れた特徴を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明における低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基、アリール低級アルキル基における低級アルキル基部分としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルと表記する）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。【００２１】
本発明における低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシカルボニル低級アルコキシ基、アミノ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルコキシ基部分としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルコキシと表記する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。【００２２】
本発明における低級アルキルチオ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基における低級アルキルチオ基部分としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオと表記する）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ等が挙げられる。【００２３】
本発明における低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルフィニル基部分としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルと表記する）、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル等が挙げられる。【００２４】
本発明における低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基における低級アルキルスルホニル基部分としては、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルと表記する）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル等が挙げられる。【００２５】
本発明における低級アルキルカルボニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ2−Ｃ6アルキルカルボニルと表記する）、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等が挙げられる。【００２６】
本発明における低級アルコキシカルボニル基における低級アルコキシカルボニル基部分としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニルと表記する）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル等が挙げられる。【００２７】
本発明におけるアシルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数２〜６のもの（Ｃ2−Ｃ6アシルアミノと表記する）、例えば、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノ、２−メチルブチリルアミノ、２，２−ジメチルプロピオニルアミノ等が挙げられる。【００２８】
本発明における低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルフィニル低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ低級アルコキシ基における低級アルキルアミノ基部分としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノと表記する）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、２，２−ジメチルプロピルアミノ等が挙げられる。【００２９】
本発明における低級ジアルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基における低級ジアルキルアミノ基部分としては、それぞれ同一又は異なる直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基が2個置換したアミノ基（ジＣ1−Ｃ6アルキルアミノと表記する）、例えば、（エチル）（メチル）アミノ、（イソプロピル）（ｎ−プロピル）アミノ、（ｎ−ブチル）（イソブチル）アミノ、（ｔ−ブチル）（ｎ−ペンチル）アミノ、（２，２−ジメチルプロピル）（２−メチルブチル）アミノ等が挙げられる。【００３０】
本発明における低級アルキルスルホニルアミノ基における低級アルキルスルホニルアミノ基部分としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミノと表記する）、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、２−メチルブチルスルホニルアミノ、２，２−ジメチルプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。【００３１】
本発明における低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル低級アルキル基における低級シクロアルキル基部分としては、環状の炭素数３〜８のもの（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルと表記する）、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。【００３２】
本発明におけるアリール基、アリール低級アルキル基、アリール低級アルコキシ基、アリールアミノ基におけるアリール基部分としては、炭素数６〜１０のもの（Ｃ6−Ｃ10アリールと表記する）、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。【００３３】
本発明におけるハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。【００３４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5において、低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等のＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。【００３５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5において、低級アルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基が特に好ましい。【００３６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5において、ハロ低級アルキル基としては例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等のハロゲン原子が１〜６個置換したＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、ハロゲン原子が１〜６個置換したＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基が特に好ましい。【００３７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5において、ハロ低級アルコキシ基としては例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等のハロゲン原子が１〜６個置換したＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子が１〜６個置換したＣ1−Ｃ4アルコキシ基が好ましく、トリフルオロメトキシ基が特に好ましい。【００３８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5において、置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられ、これらの置換基を１〜２個有していてもよい。なお、これらの置換基を複数有する場合においては、それらの置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。【００３９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5としては、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であるのが好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であるのがより好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であるのが特に好ましい。【００４０】
また、別の観点からは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5としては、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5が水素原子であって、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ同一又は異なってハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であるのが好ましく、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5が水素原子であって、Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ同一又は異なってトリフルオロメチル基、又はシアノ基であるのが特に好ましい。【００４１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8において、低級アルコキシ基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基が特に好ましい。【００４２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8において、置換基を有してもよいアミノ基における置換基としては例えば、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、アリール基等が挙げられ、これらの置換基を１〜２個有していてもよい。なお、これらの置換基を複数有する場合においては、それらの置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。【００４３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8としては、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であるのが好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルコキシ基であるのがより好ましく、
それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はメトキシ基であるのが特に好ましい。【００４４】
また、別の観点からは、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8としては、
Ｒ6がＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、Ｒ7、及びＲ8が水素原子であるのが好ましく、
Ｒ6がＣ1−Ｃ6アルコキシ基であり、Ｒ7、及びＲ8が水素原子であるのがより好ましく、
Ｒ6がメトキシ基であり、Ｒ7、及びＲ8が水素原子であるのが特に好ましい。【００４５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9、及びＲ10において、低級アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等のＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルキル基がより好ましく、エチル基が特に好ましい。【００４６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9、及びＲ10において、低級シクロアルキル低級アルキル基としては例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等のＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましく、シクロペンチルメチル基が特に好ましい。【００４７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9、及びＲ10が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成する含窒素飽和複素環としては例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、N−低級アルキルピペラジニル基等が挙げられる。【００４８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9、及びＲ10において、置換基を有してもよいアリール低級アルキル基における置換基としては例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、又はシアノ基等が挙げられ、これらの置換基を１〜２個有していてもよい。なお、これらの置換基を複数有する場合においては、これらの置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルキル基のアリール基上に置換するのが好ましい。このような基としては、アリール基上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基が挙げられ、４−メトキシベンジル基が好ましい。【００４９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ9、及びＲ10としては、
それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、若しくはアリール基上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであるのが好ましく、
それぞれ同一又は異なって、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルキル基であるのがより好ましく、
それぞれ同一又は異なって、シクロペンチルメチル基、又はエチル基であるのが特に好ましい。【００５０】
また、別の観点からは、Ｒ9、及びＲ10としては、
Ｒ9、及びＲ10のうち、一方がＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、他方がＣ1−Ｃ6アルキル基であるのが好ましく、
Ｒ9、及びＲ10のうち、一方がシクロペンチルメチル基であり、他方がエチル基であるのが特に好ましい。【００５１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ11において、低級アルキルチオ低級アルコキシ基としては例えば、メチルチオメトキシ基、２−メチルチオエトキシ基、３−メチルチオプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオＣ1−Ｃ4アルコキシ基がより好ましく、２−メチルチオエトキシ基が特に好ましい。【００５２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ11において、低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基としては例えば、メチルスルフィニルメトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、３−メチルスルフィニルプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ4アルコキシ基がより好ましく、２−メチルスルフィニルエトキシ基が特に好ましい。【００５３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ11において、低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基としては例えば、メチルスルホニルメトキシ基、２−メチルスルホニルエトキシ基、３−メチルスルホニルプロポキシ基等のＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基が挙げられ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルＣ1−Ｃ4アルコキシ基がより好ましく、２−メチルスルホニルエトキシ基が特に好ましい。【００５４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ11において、構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基としては、例えばモルホリニル基、ピペリジニル基があげられる。【００５５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ11において、置換基を有してもよいアリール低級アルコキシ基における置換基としては例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シアノ基等が挙げられ、これらの置換基を１〜２個有していてもよい。なお、これらの置換基を複数有する場合においては、それらの置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。また、これらの置換基の置換位置は特に限定されないが、本発明においては、アリール低級アルコキシ基のアリール基上に置換するのが好ましい。このような基としては、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アルキルＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい）が挙げられ、３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ基、又は２，３−ジフルオロベンジルオキシ基が好ましい。【００５６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ11としては、
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基であるのが好ましく、
Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基であるのがより好ましく、
２−メチルチオエトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、又は２−メチルスルホニルエトキシ基であるのが特に好ましい。【００５７】
上記一般式（Ｉ）における、好適な置換基の組合せとしては、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、
Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、若しくはアリール基上に置換基としてＣ1−Ｃ6アルコキシ基を有してもよいＣ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルキル基を示すか、又は一緒になって隣接する窒素原子とともにピロリジニル基を形成するものであり、
Ｒ11が、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基（当該Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ基は、アリール基上に置換基としてハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、及びシアノ基から選ばれる置換基を１〜２個有してもよい）、モルホリニル基、又はピペリジニル基
であるのが好ましく、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、又はヒドロキシ基であり、
Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ11が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基
であるのがより好ましく、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、トリフルオロメチル基、又はシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はメトキシ基であり、
Ｒ9、及びＲ10が、それぞれ同一又は異なって、シクロペンチルメチル基、又はエチル基であり、
Ｒ11が、２−メチルチオエトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、又は２−メチルスルホニルエトキシ基
であるのが特に好ましい。【００５８】
また、別の観点からは、好適な置換基の組合せとしては、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5が、水素原子であり、
Ｒ2、及びＲ4が、それぞれ同一又は異なってハロＣ1−Ｃ6アルキル基、又はシアノ基であり、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基であり、
Ｒ7、及びＲ8が、水素原子であり、
Ｒ9、及びＲ10のうち一方がＣ3−Ｃ8シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル基であり、他方がＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ11が、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基、又はＣ1−Ｃ6アルキルスルホニルＣ1−Ｃ6アルコキシ基
であるのが好ましく、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ5が水素原子であり、
Ｒ2、及びＲ4がそれぞれ同一又は異なってトリフルオロメチル基、又はシアノ基であり、
Ｒ6がメトキシ基であり、
Ｒ7、及びＲ8が水素原子であり、
Ｒ9、及びＲ10のうち一方がシクロペンチルメチル基であり、他方がエチル基であり、
Ｒ11が２−メチルチオエトキシ基、２−メチルスルフィニルエトキシ基、又は２−メチルスルホニルエトキシ基
であるのが特に好ましい。【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例１）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例２）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例３）、
２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例４）、
２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例５）、
２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例６）、
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例７）、
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン（実施例８）、
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例９）、
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例１０）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例１１）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例１２）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例１３）、
２−［N−（３−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例１４）、
２−［N−（３−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例１５）、
２−［N−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例１６）、
２−［N−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例１７）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例１８）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例１９）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例２０）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジクロロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例２１）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジクロロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例２２）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例２３）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例２４）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例２５）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例２６）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例２７）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例２８）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例２９）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例３０）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，４−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例３１）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，４−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例３２）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例３３）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例３４）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，６−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例３５）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，６−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例３６）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例３７）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ピリミジン（実施例３８）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例３９）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例４０）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例４１）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例４２）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例４３）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例４４）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例４５）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−ブロモピリミジン（実施例４６）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（４−モルホリノ）ピリミジン（実施例４７）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン（実施例４８）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例４９）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例５０）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例５１）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（シクロペンチルメチル）エチルアミノ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例５２）、
２−［N−（４−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例５３）、
２−［N−［N−（４−シアノベンジル）−３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例５４）、若しくは
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−［N−エチル−N−（４−メトキシベンジル）］アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例５５）が挙げられ、
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例９）、
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例１０）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例１２）、
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例１３）、
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（実施例４１）、又は
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン（実施例４２）が好ましい。【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。【００６１】
すなわち、下記反応経路図１に記載のとおり、一般式（II）で表される２−ヒドロキシメチルピリジン誘導体のヒドロキシ基を保護基Ｒ12で保護し、一般式（III）で表される化合物が得られる。一般式（III）中の保護基Ｒ12は、一般にヒドロキシ基の保護基として用いられる保護基であり、特に制限は無いが、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、４−メトキシベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、エトキシエチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基、４−メトキシベンジル基、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、トリチル基等が好ましい。一般式（III）で表される化合物と一般式（IV）で表されるアミン類を反応させると、一般式（Ｖ）で表されるアミノピリジン誘導体が得られる。得られた一般式（Ｖ）で表されるアミノピリジン誘導体は、一般式（VI）で表される脱離基Ｗ2を有する化合物を反応させるか、あるいは一般式（VII）で表されるアルデヒド誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させると、一般式（VIII）で表されるアミノピリジン誘導体が得られる。【００６２】
得られた一般式（VIII）で表されるアミノピリジン誘導体の保護基Ｒ12を脱保護して一般式（IX）で表されるアルコール化合物を得、次いで生じたヒドロキシ基を酸化して一般式（Ｘ）で表されるアルデヒド誘導体が得られる。得られた一般式（Ｘ）で表されるアルデヒド誘導体に一般式（XI）で表されるアミノピリミジン誘導体を還元的アミノ化の手法を用いて反応させると、一般式（XII）で表されるアミン化合物が得られる。一般式（XII）で表されるアミン化合物に一般式（XIII）で表される脱離基Ｗ3を有する化合物を塩基で反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００６３】
【化２】
2008018529.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は上記一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、Ｗ1、Ｗ2、及びＷ3はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を、Ｒ12は保護基を示す。Ｒ´10はＲ10よりも窒素原子との結合位置の炭素数が一つ少ない低級アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基又は低級シクロアルキル基を示す。）【００６４】
２−ヒドロキシメチルピリジン誘導体（II）への保護基Ｒ12の導入は、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。【００６５】
得られた化合物（III）とアミン類（IV）の反応は、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類の反応手法を適用することができる。この反応は、例えば金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的物が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を単独で用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。また、アミン類（IV）を溶媒として用いてもよい。塩基は、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくはマイクロウェーブ照射下室温より反応を開始し、８０〜１５０℃まで昇温し、昇温時間を含めて１分〜２０時間、好ましくは１分〜３時間反応させることによって目的物が得られる。またマイクロウェーブを照射しない場合においては１００〜１８０℃、好ましくは１００〜１６０℃にて５分〜１０時間、好ましくは１０分〜５時間反応させることによって目的物が得られる。【００６６】
上記反応で得られたアミノピリジン誘導体（Ｖ）と脱離基Ｗ2を有する化合物（VI）の反応は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
アミノピリジン誘導体（Ｖ）とアルデヒド誘導体（VII）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。酸を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限は無いが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては、特に制限は無いが、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元は、水素源としては例えば水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。【００６７】
上記の方法で得られたアミノピリジン誘導体（VIII）の保護基Ｒ12の脱保護は、特に制限は無いが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。【００６８】
アルコール化合物（IX）の酸化反応は、ヒドロキシ基をアルデヒドに酸化する通常の方法を適用することができ、例えばSwern酸化、Moffatt酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロメート（PCC）、ピリジニウムジクロメート（PDC）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）等を使用することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、N，N−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。
上記の方法で得られたアルデヒド誘導体（Ｘ）とアミノピリミジン誘導体（XI）の反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。酸を溶媒として用いてもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限は無いが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては、特に制限は無いが、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元は、水素源としては例えば水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。【００６９】
上記方法で得られたアミン化合物（XII）と脱離基Ｗ3を有する化合物（XIII）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。【００７０】
なお、上記反応経路図１に示される反応で用いるアミノピリミジン誘導体（XI）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。【００７１】
Ｒ11が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級ジアルキルアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基であるアミノピリミジン誘導体は以下の方法により製造することができる。【００７２】
Ｒ11が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級ジアルキルアミノ基、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基の場合、２−アミノピリミジン誘導体（XI）の製造には公知の方法が使用できるが、以下にその例を示す。【００７３】
１−１  Ｒ11が低級ジアルキルアミノ基又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基であるアミノピリミジン化合物（XI´）の製造方法【００７４】
下記反応経路図２に記載の通り、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（XIV）と一般式（XV）で表されるアミンの反応により、一般式（XI´）で表される、Ｒ11が低級ジアルキルアミノ基又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基であるアミノピリミジン化合物が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００７５】
【化３】
2008018529.tif 000005
（式中、Ｒ13、及びＲ14は、それぞれ同一又は異なって、低級アルキル基であるか、又は、Ｒ13、及びＲ14が一緒になって結合する窒素原子とともに環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミンを形成する。）【００７６】
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（XIV）とアミン（XV）の反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類の反応手法を適用することができる。この反応は、例えば金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的物が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N，N−ジメチルグリシン、N−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、０〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃にて１分〜５日間、好ましくは１時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。【００７７】
１−２  Ｒ11が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基であるアミノピリミジン化合物（XI’’）の製造方法【００７８】
下記反応経路図３に記載の通り、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XVI）と脱保護可能な官能基Ｒ15を有する一般式（XVII）で表されるアミンとの反応により一般式（XVIII）で表されるアミノピリミジン化合物が得られる。この得られた一般式（XVIII）で表されるアミノピリミジン化合物と一般式（XIX）で表されるアルコールの反応により一般式（XX）で表されるエーテル化合物を得、さらに官能基Ｒ15の脱保護を行い、一般式（XI’’）で示される、Ｒ11が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルコキシ基であるアミノピリミジン化合物が得られる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００７９】
【化４】
2008018529.tif 000006
（式中、Ｒ15は保護基を、Ｒ16は低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、又は低級ジアルキルアミノ低級アルキル基を示す。）【００８０】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（XVI）とアミン（XVII）との反応は、溶媒中又は無溶媒にて反応させることによって目的物が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用するアミン（XVII）によって異なるが、一般に−２０〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃にて１分〜２４時間、好ましくは５分〜１０時間反応させることによって目的物が得られる。【００８１】
得られたアミノピリミジン化合物（XVIII））とアルコール（XIX）の反応は、溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアルコール類の反応手法を適用することができる。この反応は、例えば金属触媒の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的物が得られる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム錯体、又はヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬を単独として用いてもよいが、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、テトラメチルエチレンジアミン、N，N’−ジメチルエチレンジアミン、グリシン、N，N−ジメチルグリシン、N−メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は、特に制限は無いが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、０〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃にて1分〜５日間、好ましくは1時間〜３日間反応させることによって目的物が得られる。【００８２】
上記の方法で得られたエーテル化合物（XX）の保護基Ｒ15の脱保護は、特に制限は無いが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。【００８３】
なお、Ｒ11が低級アルキルスルフィニル低級アルコキシ基、又は低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基である本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は次の反応工程によっても製造することが出来る。すなわち、Ｒ11が低級アルキルチオ低級アルコキシ基で置換されたアミノピリミジン化合物（XI’’）を用いてＲ11が低級アルキルチオ低級アルコキシ基である本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を得、次いでその硫黄原子を酸化することによっても得ることができる。【００８４】
酸化方法としては硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば触媒量のタングステン酸ナトリウムあるいは二塩化二酸化モリブデンを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍCPBA）、PCC、PDC、N−クロロコハク酸イミド（NCS）、N−ブロモコハク酸イミド（NBS）、N−ヨードコハク酸イミド（NIS）、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば水、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、N，N−ジメチルホルムアミド、酢酸等が挙げられる。【００８５】
また、Ｒ11に低級アルキルスルホニル低級アルコキシ基を有する化合物は、上記方法にて得られたＲ11にアルキルスルフィニル低級アルコキシ基を有する化合物より同様の酸化反応条件を用いて製造することもできる。【００８６】
上記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。【００８７】
得られた化合物(I)は通常の方法で酸付加塩とすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物として得るものもある。【００８８】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。【００８９】
本発明の医薬用組合せ組成物に用いられるHMG−ＣoA還元酵素阻害薬とは、HMG−ＣoA還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物学的変換を阻害する化合物であり、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン等が挙げられる。【００９０】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式(I)で表される化合物として、一日１〜２０００ｍｇ、特に１０〜３００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００９１】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００９２】
実施例１
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（300 mg, 1.55 mmol）を４−メトキシベンジルアミン（2.1 g, 15.4 mmol）に120℃にて加熱溶解し、同温にて2時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーに添着し、精製し、５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン（445 mg, 98%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.45 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.28 (2H, s).【００９３】
５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジンの無色非晶質固体（300 mg, 1.02 mmol）をトルエン（20 mL）に懸濁し、ヨウ化第一銅（200 mg, 1.05 mmol）、２−メチルチオエタノール（1.06 g, 11.5 mmol）、N，N’−ジメチルジアミノエタン（0.83 g, 9.42 mmol）、及び炭酸セシウム（400 mg, 1.22 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて66時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを無色非晶質固体（172 mg）にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, s).【００９４】
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの無色非晶質固体（172 mg）をトリフルオロ酢酸（3 mL）に室温にて溶解し、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、２−アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（34 mg, ２段階18%）を無色非晶質固体にて得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.93 (2H, br), 8.06 (2H, s).【００９５】
Organic & Biomolecular Chemistry 1 (16) 2865-2876 (2003) に記載の方法により合成した３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシピリジン（10.6 g, 48.6 mmol）の塩化メチレン（150 mL）溶液に氷冷下で、ジイソプロピルエチルアミン（31.4g, 243 mmol）及びクロロメチルメチルエーテル（13.3 g, 165 mmol）を順次滴下した。室温に昇温し16時間攪拌後メタノール（30 mL）を加え30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 30：1→20：1）を用いて精製し、３−ブロモ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（12.1g, 95%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 4.81 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz).【００９６】
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（1.5 g, 5.72 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（592 mg, 0.572 mmol）、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィン（680 mg, 2.28 mmol）、ｔ−ブトキシナトリウム（1.65 g, 17.2 mmol）及びエチルアミン（2.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 15 mL, 30 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液をマイクロウェーブ照射条件（500W）にて３分間かけて135℃まで昇温した。反応液を冷却後セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、３−エチルアミノ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（954 mg, 74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.23 (1H br s), 4.68 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz).【００９７】
３−エチルアミノ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（7.20 g, 31.8 mmol）及びシクロペンタンカルボアルデヒド（3.75 g, 38.2 mmol）の１，２−ジクロロエタン（240 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.75 g, 41.3 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 8：1）を用いて精製し、３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（8.39 g, 86%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.82 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz).【００９８】
３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（8.39 g, 27.2 mmol）のジオキサン（400 mL）−水（100 mL）混合溶液に濃塩酸（20 mL）を滴下し、50℃で19時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 15：1）を用いて精製し、３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシピリジン（6.72 g, 94%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.33-1.77 (6H, m), 1.87 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).【００９９】
３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシピリジン（2.0 g, 7.57 mmol）のクロロホルム（200 mL）溶液に二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（200 mL）及び二酸化マンガン（20 g, 230 mmol）を加え、55℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮して２−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン］カルボキシアルデヒド（1.68 g, 85%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.23 (2H, m), 1.36-1.73 (6H, m), 1.95 (1H, m), 2.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.4 (1H, s).【０１００】
２−アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（1.03 g, 5.55 mmol）及び２−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン］カルボアルデヒド（1.60 g, 6.10 mmol）の１，２−ジクロロエタン（60 mL）溶液を室温で10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.24 g, 5.83 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 5：1）を用いて精製し、２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（1.60 g, 67%）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.08-1.25 (2H, m), 1.34-1.70 (6H, m), 1.84 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.33 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (2H, s).【０１０１】
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（45 mg, 0.10 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に水素化ナトリウム（50 % in oil, 20 mg, 0.42 mmol）を氷冷下で加え、アルゴン雰囲気下にて50℃で30分間攪拌した。-15℃に冷却し、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（50 mg, 0.21 mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液を滴下後同温度で15分間、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン = 5：1）を用いて精製し、標題化合物（35.5 mg, 58%）を淡黄色油状物として得た。【０１０２】
実施例２
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（34.3 mg, 0.058 mmol）の酢酸（1.5 mL）溶液に過ホウ素酸ナトリウム（10.7 mg, 0.070 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20：1）を用いて精製し、標題化合物（23.3 mg, 66%）を淡黄色油状物として得た。【０１０３】
実施例３
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジン（15.0 mg, 0.025 mmol）のアセトニトリル（0.8 mL）溶液に過酸化水素水（30 %, 10.3 mg, 0.099 mmol）のアセトニトリル（0.4mL）溶液及び二塩化二酸化モリブデン（0.74 mg, 0.0037 mmol）アセトニトリル（0.4 mL）溶液を滴下し、室温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 30：1）を用いて精製し、標題化合物（8.4 mg, 55%）を淡黄色油状物として得た。【０１０４】
実施例４
２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１０５】
実施例５
２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１０６】
実施例６
２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−ベンジル−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１０７】
実施例７及び実施例８
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例７化合物）及び２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン（実施例８化合物）の製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに日本国公開特許公報2003-221376号公報に記載の方法により合成した３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例７化合物）を淡赤色油状物として得た。また副生成物として２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリミジン（実施例８化合物）を黄色油状物として得た。【０１０８】
実施例９
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１０９】
実施例１０
２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−（３−シアノ−５−トリフルオロメチルベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、黄色油状物を得た。これをメタノールより結晶化し、標題化合物を淡黄色結晶性粉末として得た。【０１１０】
実施例１１
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１１１】
実施例１２
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１１２】
実施例１３
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を褐色油状物として得た。
この褐色油状物（2.02 g, 2.93 mmol）のメタノール（90 mL）溶液に氷冷下で塩酸−メタノール溶液（10 %, 9.8 mL）を滴下し、同温度で5分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン  三塩酸塩（2.30g, 98 %）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点：67-71℃
IR (ATR)cm-1：2950, 1614, 1541, 1482, 1430.
1H-NMR (CD3OD)δ：0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10-1.35 (2H, m), 1.40-1.80 (6H, m), 2.03 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.78-3.86 (5H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.03 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, s), 7,88 (2H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.46 (2H, s).【０１１３】
実施例１４
２−［N−（３−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１１４】
実施例１５
２−［N−（３−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−（３−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１１５】
実施例１６
２−［N−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１１６】
実施例１７
２−［N−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１１７】
実施例１８
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１１８】
実施例１９
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１１９】
実施例２０
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を赤褐色油状物として得た。【０１２０】
実施例２１
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジクロロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ジクロロベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１２１】
実施例２２
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジクロロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジクロロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１２２】
実施例２３
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ジメトキシベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１２３】
実施例２４
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１２４】
実施例２５
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１２５】
実施例２６
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１２６】
実施例２７
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１２７】
実施例２８
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を赤褐色油状物として得た。【０１２８】
実施例２９
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ジメチルベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１２９】
実施例３０
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３０】
実施例３１
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，４−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３１】
実施例３２
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，４−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，４−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３２】
実施例３３
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに２，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３３】
実施例３４
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，５−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３４】
実施例３５
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，６−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに２，６−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３５】
実施例３６
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，６−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，６−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３６】
実施例３７及び実施例３８
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例３７化合物）及び２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ピリミジン（実施例３８化合物）の製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに２，３−ジフルオロベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジン（実施例３７化合物）を淡黄色油状物として得た。また副生成物として２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）ピリミジン（実施例３８化合物）を淡黄色油状物として得た。【０１３７】
実施例３９
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（２，３−ジフルオロベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３８】
実施例４０
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりにJournal of Organic Chemistry 55(3) 1040-1043 (1990) に記載の方法により合成した３，５−ジシアノベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１３９】
実施例４１
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１４０】
実施例４２
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３，５−ジシアノベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１４１】
実施例４３
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１４２】
実施例４４
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１４３】
実施例４５
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（４−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１４４】
実施例４６
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−ブロモピリミジンの製造：
２−アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピリミジンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を無色油状物として得た。【０１４５】
実施例４７
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（４−モルホリノ）ピリミジンの製造：
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（210 mg, 1.21 mmol）をトルエン（10 mL）に懸濁し、ｔ−ブトキシナトリム（200 mg, 2.08 mmol）、モルホリン（2.99 g, 34.3 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（31.2 mg, 0.03 mmol）及び（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィン（36.0 mg, 0.12 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下110℃にて66時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離した後、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、２−アミノ−５−（４−モルホリノ）ピリミジンを淡黄色固体（43.6 mg, 20%）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.02 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.80 (2H, br), 8.06 (2H, s).
２−アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−アミノ−５−（４−モルホリノ）ピリミジンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１４６】
実施例４８
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジンの製造：
モルホリンの代わりにピペリジンを用いて実施例４７と同様に反応・処理し、２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジンを得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.50-1.60 (2H, m), 1.65-1.77 (4H, m), 2.97 (4H, t, J = 5.4 Hz), 8.06 (2H, s).
２−アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を褐色油状物として得た。【０１４７】
実施例４９
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジン（324.6 mg, 1.24 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（0）（32.7 mg, 0.03 mmol）、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィン（18.5 mg, 0.06 mmol）、ｔ−ブトキシナトリウム（357 mg, 3.71 mmol）及びピロリジン（640 mg, 3.74 mmol）のトルエン（4.5 mL）溶液を135℃封管にて3時間攪拌した。反応液をクロロホルム−水より抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３：1）を用いて精製し、６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（42.7 mg, 14%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.98 (4H, m), 3.08-3.14 (4H, m), 3.46 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.70 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz).
３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシ−２−（メトキシメチルオキシ）メチルピリジンの代わりに６−メトキシ−２−（メトキシメチル）オキシメチル−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジンを３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１４８】
実施例５０
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１４９】
実施例５１
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１５０】
実施例５２
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（シクロペンチルメチル）エチルアミノ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルホニルエトキシ）ピリミジン  三塩酸塩（20 mg, 0.025 mmol）の１，２−ジクロロエタン（1.0 mL）溶液に氷冷下で三臭化ホウ素（1.0 mol/Lジクロロメタン溶液, 75 μL, 0.075 mmol）を滴下し、室温で1時間、50℃で3時間攪拌した。室温に冷却し、三臭化ホウ素（1.0 mol/Lジクロロメタン溶液, 450 μL, 0.45 mmol）を追加し、50℃で12時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20：1）を用いて精製し、標題化合物（3.1 mg, 18 %）を緑色油状物として得た。【０１５１】
実施例５３
２−［N−（４−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに４−シアノベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１５２】
実施例５４
２−［N−［N−（４−シアノベンジル）−３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルスルフィニルエトキシ）ピリミジンの製造：
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル−N−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−（４−シアノベンジル）−N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。【０１５３】
実施例５５
２−［N−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−N−［３−［N−エチル−N−（４−メトキシベンジル）］アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの製造：
シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりにアニスアルデヒドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、２−［N−［３−［N−エチル−N−（４−メトキシベンジル）］アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.12 (3H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.30 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (2H, s).
２−［N−［３−（N−シクロペンチルメチル−N−エチル）アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンの代わりに２−［N−［３−［N−エチル−N−（４−メトキシベンジル）］アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル］アミノ−５−（２−メチルチオエトキシ）ピリミジンを用い、３−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて実施例１と同様に反応・処理し、標題化合物を黄色油状物として得た。【０１５４】
上記実施例によって得られた化合物を表1に示す。【０１５５】
【表１−１】
2008018529.tif 000007
2008018529.tif 000008
【０１５６】
【表１−２】
2008018529.tif 000009
2008018529.tif 000010
【０１５７】
【表１−３】
2008018529.tif 000011
2008018529.tif 000012
【０１５８】
【表１−４】
2008018529.tif 000013
2008018529.tif 000014
【０１５９】
【表１−５】
2008018529.tif 000015
2008018529.tif 000016
【０１６０】
【表１−６】
2008018529.tif 000017
2008018529.tif 000018
【０１６１】
【表１−７】
2008018529.tif 000019
2008018529.tif 000020
【０１６２】
【表１−８】
2008018529.tif 000021
2008018529.tif 000022
【０１６３】
【表１−９】
2008018529.tif 000023
2008018529.tif 000024
【０１６４】
【表１−１０】
2008018529.tif 000025
2008018529.tif 000026
【０１６５】
【表１−１１】
2008018529.tif 000027
2008018529.tif 000028
【０１６６】
【表１−１２】
2008018529.tif 000029
2008018529.tif 000030
【０１６７】
【表１−１３】
2008018529.tif 000031
2008018529.tif 000032
【０１６８】
【表１−１４】
2008018529.tif 000033
【０１６９】
試験例１：ヒト血漿中CETP阻害作用
実施例化合物、又は比較化合物をPolyethyleneglycol/N-methyl-2-pyrrolidone (vol/vol=1/1) に溶解して得た化合物溶液をヒト血漿に加え、37℃の恒温槽で4時間インキュベートした。この血漿中のCETP活性をCholesteryl Ester Transfer Protein Activity kit (Roar Biomedical、カタログ番号：RB-CETP) で測定した。すなわち、96穴プレートに緩衝液95 μL (10 mM tris, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA, pH 7.4) 、Donor particle 2 μL及びAcceptor particle 2 μLを入れ、インキュベートを終えたヒト血漿を1 μL加え、37℃の恒温槽で2時間インキュベートした。インキュベート終了後、蛍光プレートリーダーにて蛍光強度（Fluorescence intensity; FLU） を測定した（励起波長465 nm、蛍光波長535 nm）。下記式１より各実施例化合物、及び比較化合物について複数の濃度におけるCETP活性（% of control）を求めた。【０１７０】
CETP活性（% of control）=（Sample FLU−Blank FLU）×100／（Control FLU−Blank FLU）（式１）
式中、
Blank：血漿非添加
Control：化合物溶液非添加血漿
Sample：化合物溶液添加血漿
をそれぞれ示す。【０１７１】
100からCETP活性の値を差し引いた値を実施例化合物、及び比較化合物のCETP阻害率とし、各実施例化合物、比較化合物について、複数の濃度でのCETP阻害率の値よりCETP活性を50％阻害する濃度（IC50）を算出した。結果を表２に示した。なお、比較化合物として、特許文献9（国際公開第2006/073973号パンフレット）のExample52、Example66、及びExample79に記載のベンジル（ヘテロサイクリックメチル）アミン構造を有する化合物である下記化合物を用いた。
【化５】
2008018529.tif 000034
【０１７２】
【表２】
2008018529.tif 000035
【０１７３】
上記試験結果より、特許文献9に記載の化合物のうち最も活性の強い化合物の一つとされる比較化合物１、ピリジルメチル構造を有しない比較化合物2、ピリミジン構造を有しない比較化合物3と比較しても、本発明のベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は優れたCETP阻害活性を有していることが明らかとなった。【０１７４】
試験例２：ハムスター血中CETP阻害活性の測定（単回経口投与）
１：ドナーリポ蛋白（HDL3分画）の3H-cholesterolによる標識及びアクセプターリポ蛋白（LDL分画）の調製
ドナーリポ蛋白の調製は、健常人血漿（50mL）にKBrを加え、比重（d）=1.125に調製し、100,000rpm、 4℃、 2.5時間遠心分離し（Optima Max-E TLA-100.2ロータ：Beckman）、下層（HDL3分画：ｄ>1.125）を採取することにより行なった。得られた分画を、PBS（10mM Na2HPO4, 10mM NaH2PO4, 0.15M NaCl, 1mM EDTA-2Na pH7.4）で透析した。次いで、9.25MBq 1,2-3H (N) cholesterol（NENTM：Life Science Products, USA）の95%エタノール溶液を攪拌しながら加え、37℃, 18時間インキュベートした。インキュベート後、KBrを加えてd=1.210に調製し、上記同条件にて遠心分離後、上層（3H標識HDL3分画：1.125<d<1.210）を得た。3H標識HDL3はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。
アクセプターリポ蛋白は、健常人血漿（30mL）を上記同条件にて遠心分離後、上層（カイロミクロン及びVLDL分画：d<1.006）を除去した。下層にKBrを加えてd=1.063に調製し、同条件にて遠心分離し上層（LDL分画：1.006<d<1.063）を得た。LDL分画はPBSにて透析し、CETP活性の測定に供した。【０１７５】
２：CETP阻害活性の測定
実施例10、13に記載の化合物、又は比較化合物をolive oilに溶解後、単回経口投与を行い、投与2時間後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血を行った。また、コントロールとして化合物を溶解しないolive oilを同様に投与し採血を行った（各n=3）。
ハムスター血漿10 μLに3H標識HDL3 5 μL及びLDL 20 μLを添加し、TBS溶液（10 mM Tris, 0.15M NaCl, pH7.4）で終量を600 μLとした。37℃、18時間インキュベートした後、0.15M MgCl2、0.3%デキストラン硫酸を含むTBS溶液400 μLを添加し、 VORTEX-2（Scientific Industries Inc.）にて攪拌（10sec×2）、氷上で30分間放置し、8,000rpm、4℃、10分間遠心分離した（MX-301：TOMY）。得られた遠心上清（3H標識HDL3分画）300 μLをバイアルに採取し、シンチレーター（Aquazol-2：Packard）3.6mLを加えて攪拌後、3H放射能を液体シンチレーションカウンター（TRI-CARB 2700TR：Packard）にて測定した。下記式２よりCETP活性（%）を求めた。結果を表3に示す。
CETP活性（%）=（Blank dpm−Sample dpm）×100／（Blank dpm）（式２）
式中、
Blank dpm：血漿非添加サンプルの3H放射能の値
Sample dpm：各化合物サンプル、又はコントロールサンプルの3H放射能の値
をそれぞれ示す。【０１７６】
【表３】
2008018529.tif 000036
上記試験結果より、特許文献9に記載の化合物のうち最も活性の強い化合物の一つとされる比較化合物１、ピリジルメチル構造を有しない比較化合物2、ピリミジン構造を有しない比較化合物3と比較しても、本発明のベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は生体内においても優れたCETP阻害活性を有していることが明らかとなった。【０１７７】
試験例３：ハムスター血中CETP阻害活性の測定（7日間反復経口投与）
実施例10、13に記載の化合物をそれぞれ10%エタノール水溶液及び0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、７日間反復経口投与（1日１回投与）を行い、最終投与２時間後にペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血を行った。また、コントロールとして化合物を懸濁しない10%エタノール水溶液を同様に投与し採血を行った（各n=5）。
上記試験例２と同様の方法によりCETP活性（%）を求めた。結果を表４に示す。【０１７８】
【表４】
2008018529.tif 000037
以上の試験結果等により、本発明のベンジル（ピリジルメチル）アミン構造を有するピリミジン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は生体内においても優れたCETP阻害活性を有していることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１７９】
本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、CETPに対し強い阻害活性を示し、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高LDL血症、低HDL血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症等の疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として好適に使用できる。
【国際調査報告】
2008018529.tif 000040
2008018529.tif 000041
2008018529.tif 000042
2008018529.tif 000043
2008018529.tif 000044
2008018529.tif 000045