(57)【要約】  ガチフロキサシンの涙液滞留性、房水および結膜移行性に優れた眼科用水性液剤を提供し、また、上記水性液剤において起こる沈殿生成および粘度低下を抑制する。ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、および少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムを含有する水性液剤によって、ガチフロキサシンの滞留性および移行性が向上し、さらに、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを添加することにより、沈殿生成および粘度低下が抑制できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムおよび少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを含有し、ｐＨが５〜８である水性液剤。
【請求項２】
キサンタンガムを０．１５〜１．０ｗ／ｖ％含有する請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
塩化ナトリウムを０．２〜１．８ｗ／ｖ％含有する請求項１記載の水性液剤。
【請求項４】
ガチフロキサシンを０．１〜１．０ｗ／ｖ％含有する請求項１記載の水性液剤。
【請求項５】
点眼剤である請求項１〜４いずれか１項記載の水性液剤。
【請求項６】
ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムを配合することを特徴とする、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させる方法。
【請求項７】
ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、および少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムを含有する水性液剤に、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを配合することを特徴とする、ガチフロキサシンとキサンタンガムとを含有する水性液剤における沈殿生成および粘度低下を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガチフロキサシン（化学名：（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）の眼内移行性を向上させた水性液剤、さらに詳しくは、キサンタンガムによりガチフロキサシンの眼内移行性を向上させた眼科用水性液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロンカルボン酸誘導体であるガチフロキサシンは、ニューキノロン系合成抗菌剤であって、グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌、嫌気性菌、マイコプラズマに対しても強力な抗菌力を示すことが認められており、結膜炎、涙嚢炎、麦粒腫などの眼科領域感染症および外耳炎、中耳炎、副鼻腔炎などの耳鼻科領域感染症への適用が提案されている（特許文献１参照）。抗菌剤含有点眼剤の場合、薬物の角膜透過性を亢進し、房水移行量を増大させることが製剤設計の指標となる。
しかし、点眼された薬物は、一般に、涙液による希釈や角膜のバリヤー機能のため、眼内へはほとんど移行しない。このため、薬物の眼内移行性の向上を図り、薬物の効果を高める設計にする必要があり、ガチフロキサシンに関して、特許文献２に、ガチフロキサシンまたはその塩とエデト酸ナトリウムを含有してなるガチフロキサシンの角膜透過性を亢進させた水性液剤が開示されている。また、この文献には、ガチフロキサシンの結晶析出防止法も開示されている。
一方、医薬組成物におけるキサンタンガムの使用に関して、特許文献３には、眼科薬物と０．０１〜２．５％のキサンタンガムを含有する水性組成物が開示され、キサンタンガムがエコチオペート（Echothiopate）等のコリン作用薬の治療効果を高めることが記載されている。また、その実施例２にはピロカルピン（Pilocarpine）、キサンタンガム、および塩化カリウム０．０４％を含有した点眼剤処方が記載されている。特許文献４には、味をマスクした液体製薬学的組成物が開示されており、キサンタンガムを含有するキノロンカルボン酸抗生物質等の製薬学的に活性な薬剤の苦味をマスクした液体製薬学的懸濁剤が記載されている。特許文献５には、フルオロキノロン抗生薬およびキサンタンガムを含有する薬学的組成物が開示されており、キサンタンガム（０．４〜０．８％（Ｗ／Ｗ））およびフルオロキノロン抗生薬を含有する水溶性の薬学的組成物に、水溶性のカルシウム塩を少なくとも０．１５％（Ｗ／Ｗ）の量で加えることで、室温において４０以下の濁度の等級（ＮＴＵ）となる薬学的組成物が記載されている。特許文献６には、眼と接触する際にゲル化する、約１２０ｍＭ以下の合計イオン強度を有する眼科用組成物が開示されている。この発明はリゾチームと接触する際のキサンタンガムによって形成されるゲル強度が、組成物中のキサンタンガムの当初結合アセテート含有量と当初ピルビン酸塩含有量に依存するという知見に基づくもので、眼科用薬物として、抗感染剤にキノロン類（たとえばシプロフロキサシン）およびアミノ配糖体が挙げられている。
【特許文献１】特公平８−９５９７号公報
【特許文献２】国際公開第００／１０５７０号パンフレット
【特許文献３】米国特許第４１３６１７７号明細書
【特許文献４】特表２００４−５３５３７０号公報
【特許文献５】特表２００３−５１３０４６号公報
【特許文献６】特表２００２−５１０６５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の主な目的は、ガチフロキサシンの眼内移行性、すなわち、涙液滞留性、房水および結膜移行性に優れた水性液剤を提供することである。
上記のごとく、この目的達成のため、本発明においてはキサンタンガムを使用するが、ガチフロキサシンとキサンタンガムを含有する水性液剤は、沈殿生成や粘度低下を起こすことがあり、この沈殿生成および粘度低下が抑制された水性液剤を提供することも本発明の目的の１つである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物と共に、キサンタンガムを含有させることにより、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させることができることを見出した。さらに、上記の沈殿生成および粘度低下抑制の課題が、塩化ナトリウムを添加することにより解決されることを見出した。【０００５】
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものであって、
（１）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムおよび少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを含有し、ｐＨが５〜８である水性液剤、
（２）キサンタンガムを０．１５〜１．０ｗ／ｖ％含有する上記（１）記載の水性液剤、
（３）塩化ナトリウムを０．２〜１．８ｗ／ｖ％含有する上記（１）記載の水性液剤、
（４）ガチフロキサシンを０．１〜１．０ｗ／ｖ％含有する上記（１）記載の水性液剤、
（５）点眼剤である上記（１）〜（４）いずれか１項記載の水性液剤、
（６）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムを配合することを特徴とする、ガチフロキサシンの眼内移行性を向上させる方法、
（７）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、および少なくとも０．１５ｗ／ｖ％のキサンタンガムを含有する水性液剤に、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを配合することを特徴とする、ガチフロキサシンとキサンタンガムとを含有する水性液剤における沈殿生成および粘度低下を抑制する方法などを提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明に従って、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有する水性液剤に所定量のキサンタンガムを含有させることにより、ガチフロキサシンの眼内移行性が向上する。また、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、およびキサンタンガムを含有する水性液剤に、所定量の塩化ナトリウムを含有させることにより、ガチフロキサシンとキサンタンガムとを含有する水性液剤における沈殿生成および粘度低下を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】試験例１における、涙液中のガチフロキサシン濃度測定結果を示すグラフである。
【図２】試験例１における、房水中のガチフロキサシン濃度測定結果を示すグラフである。
【図３】試験例１における、結膜中のガチフロキサシン濃度測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書において、眼内移行性向上とは、涙液、房水、結膜中への薬物の移行量を向上させることを意味する。【０００９】
本発明は、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分として用いる。ガチフロキサシンの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。水和物としては、例えば、２/５、１/２、３/２、５水和物等が挙げられる。
本発明の水性液剤に使用されるガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物の処方量は、対象となる感染の程度により異なるが、通常、水性液剤全量に基づいて遊離のガチフロキサシンとして、０．１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜０．８ｗ／ｖ％である。【００１０】
本発明の水性液剤に使用されるキサンタンガムの平均分子量は、通常、１０００００〜５０００００００、好ましくは２０００００〜２０００００００、特に好ましくは１００００００〜１０００００００である。該キサンタンガムとしては、大日本住友製薬株式会社より市販されているエコーガムＴ、エコーガムＦ等のエコーガムシリーズ、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社より市販されているサンエースＮＸＧ−Ｓ等のサンエースシリーズ、三昌株式会社株式会社より市販されているケトロールＣＧ、ケトロールＣＧ−Ｔ等のケトロールシリーズ等が用いられる。好ましくはエコーガムＴ、ケトロールＣＧ−Ｔである。
キサンタンガムの処方量は、水性液剤全量に基づいて０．１５〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜０．５ｗ／ｖ％である。【００１１】
本発明の水性液剤の粘度は、通常、２０℃において約１５〜１５０ｍＰａ・ｓで、沈殿の生成抑制、粘度低下抑制のための塩化ナトリウムの処方量は、水性液剤全量に基づいて、少なくとも０．２ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．２〜１．８ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２〜１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．７〜１．０ｗ／ｖ％である。例えば、沈殿の生成抑制のための塩化ナトリウムの処方量は、水性液剤全量に基づいて、少なくとも０．２ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．２〜１．８ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２〜１．０ｗ／ｖ％である。粘度低下抑制のための塩化ナトリウムの処方量は、水性液剤全量に基づいて、少なくとも０．２ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．２〜１．８ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．７〜１．０ｗ／ｖ％である。【００１２】
本発明の水性液剤は、経口的または非経口的に投与される。投与形態としては、例えば、シロップ剤等の経口形態、溶液状の注射剤、点眼剤等の外用剤等の非経口投与形態が例示され、眼局所投与用の形態で用いることが好ましく、点眼剤であることが特に好ましい。【００１３】
本発明の水性液剤のｐＨは、通常、５〜８、好ましくは５．５〜７．５、さらに好ましくは５．８〜７．２、特に好ましくは６〜７である。
本発明の水性液剤には、必要に応じて、さらに、等張化剤（例えば、塩化カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類等）、粘性剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、リン酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸等）等を適宜添加してもよい。【００１４】
本発明の水性液剤は、自体公知の方法によって製造すればよく、例えば、第１５改正日本薬局方、製剤総則の点眼剤あるいは液剤に記載された方法で製造することができる。
本発明の水性液剤、例えば、点眼剤は、抗菌作用を有し、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、結膜炎、瞼板腺炎、角膜炎、角膜潰瘍、術後感染症などの予防、治療に、１回１滴、１日１〜３回程度点眼すればよい。外耳炎、中耳炎に対しては、通常、１回６〜１０滴、１日１〜２回点耳すればよい。また、副鼻腔炎に対しては、通常、１回２〜４ｍｌを隔日に１週間に３回噴霧吸入するか、又は、１回１ｍｌを１週間に１回上顎洞内に注入すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例および試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１および比較例１〜２
表１の処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。【００１６】
【表１】
2008044733.tif 000002
キサンタンガムは大日本住友製薬株式会社製エコーガムＴを使用した。【００１７】
試験例１
ガチフロキサシンの涙液滞留性、房水および結膜移行性に対するキサンタンガムの効果
１．実験方法
（１）涙液中のガチフロキサシン濃度
（ａ）投与
表１の点眼剤（比較例１および２、実施例１）をウサギ（体重２．２０〜２．７１ｋｇ）の片眼に５０μＬずつ１回点眼投与した。
（ｂ）涙液の採取方法
点眼５、１５、３０および６０分後に、キャピラリー（MICROCAPS 2μL, Drummond）を用いて涙液を採取した。
（ｃ）試料溶液調製方法
採取した涙液の重量を測定し、ＨＰＬＣ用移動相０．３ｍＬを加えて希釈し、試料溶液とし、ＨＰＬＣ法によりガチフロキサシン濃度を測定した。
（２）房水および結膜中のガチフロキサシン濃度
（ａ）投与
表１の点眼剤（比較例１、実施例１）をウサギ（体重２．２０〜２．７１ｋｇ）の片眼に５０μＬずつ１回点眼投与した。
（ｂ）房水および結膜の採取方法
点眼１および２時間後に５％ペントバルビタールナトリウムを過量投与し安楽死させた。前眼部を生理食塩液で洗浄した後に房水および結膜を採取した。房水は２７Ｇ注射針付きシリンジで採取し、結膜は直接ハサミで切り出した。
（ｃ）試料溶液調製方法
房水は０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。結膜は重量を測定後、アセトニトリル５ｍＬを加えて細切し、振盪（２００ｒｐｍ×２０分）および遠心分離（２０００ｒｐｍ×１０分）した。この上清４ｍＬを分取し、減圧乾固の後、ＨＰＬＣ用移動相０．５ｍＬで溶解し、フィルター（０．２２μｍ）でろ過したものを試料溶液とし、ＨＰＬＣ法によりガチフロキサシン濃度を測定した。【００１８】
２．ＨＰＬＣ分析条件
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Inertsil ODS-3  ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、５μｍ（ＧＬサイエンス）
ガードカラム：Inertsil ODS-3  ４．６ｍｍφ×５ｍｍ（ＧＬサイエンス）
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル：蒸留水：トリエチルアミン＝１８：８１：１にリン酸を加えてｐＨ４．５に調整した。
流速：０．８ｍＬ／分
注入量：５０μＬ
サンプルクーラー設定温度：４℃【００１９】
３．結果（データ）
涙液中のガチフロキサシン濃度（ｎ＝６）を表２および図１に示す。【００２０】
【表２】
2008044733.tif 000003
房水および結膜中のガチフロキサシン濃度（ｎ＝３）を表３、図２および図３に示す。【００２１】
【表３】
2008044733.tif 000004
【００２２】
実施例２〜９および比較例３〜１２
表４〜５の処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。【００２３】
【表４】
2008044733.tif 000005
キサンタンガムは大日本住友製薬株式会社製エコーガムＴを使用した。【００２４】
【表５】
2008044733.tif 000006
キサンタンガムは大日本住友製薬株式会社製エコーガムＴを使用した。【００２５】
試験例２
塩化ナトリウム添加による沈殿生成および粘度低下抑制効果
１．実験方法
表４および表５に示す各点眼剤の外観を観察した。また、各点眼剤１．２ｍＬを取り、回転粘度計（使用機器：Ｅ型回転粘度計：ＴＶＥ−２０Ｌ（ローターＮｏ．１）、東機産業製）のサンプルカップに入れて粘度を測定した。回転速度は、２０ｒｐｍとし、温度は２０℃とした。【００２６】
２．結果
結果を表６および表７に示す。【００２７】
【表６】
2008044733.tif 000007
比較例７の粘度は沈殿を生じたため測定しなかった。【００２８】
【表７】
2008044733.tif 000008
比較例４〜６、９〜１１に示すようにガチフロキサシンを配合していない水性液剤では、塩化ナトリウムは水性液剤の粘度を低下させ、この低下作用は塩化ナトリウムの濃度に依存しなかった。
一方、実施例２〜４、５〜９に示すようにガチフロキサシンを配合した水性液剤では、塩化ナトリウムは水性液剤の粘度低下を抑制し、この抑制作用は塩化ナトリウム濃度に依存するものであった。【００２９】
実施例１０〜１７
表８の処方に従い、常法によりガチフロキサシン点眼剤を調製した。【００３０】
【表８】
2008044733.tif 000009
【産業上の利用可能性】
【００３１】
以上記載しごとく、本発明によれば、キサンタンガムの添加により、ガチフロキサシンの眼内移行性の向上したガチフロキサシン含有眼科用水性液剤が提供でき、また、塩化ナトリウムを添加することにより、かかる水性液剤における沈殿生成、粘度低下を抑制することができる。
【図１】
2008044733.tif 000010
【図２】
2008044733.tif 000011
【図３】
2008044733.tif 000012
【国際調査報告】
2008044733.tif 000013
2008044733.tif 000014
2008044733.tif 000015
2008044733.tif 000016
2008044733.tif 000017