(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリン誘導体と、ピリジルシアノグアニジン又はその薬理学的に許容される塩とを用いて形成される組成物であって、
シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよびスルホブチルエーテル−β−ＣＤからなる群より選ばれ、
ピリジルシアノグアニジンは、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１，１２−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン）ドデカン、
Ｎ−（１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ドデシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−（６−（（４−クロロ安息香酸）エステル）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，６−ジクロロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（ｏ−トリフルオロメトキシフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキソ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、及び
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン
からなる群より選ばれることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記組成物は、
１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
７）１，１２−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン）ドデカン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
８）１，１２−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン）ドデカン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
９）Ｎ−（１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ドデシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１０）Ｎ−（１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ドデシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１１）Ｎ−（６−（（４−クロロ安息香酸）エステル）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容されると、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１２）Ｎ−（６−（（４−クロロ安息香酸）エステル）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，６−ジクロロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤを用いて形成される組成物、
１６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，６−ジクロロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（ｏ−トリフルオロメトキシフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（ｏ−トリフルオロメトキシフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
１９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
２０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
２１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
２２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキソ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
２３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキソ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、スルホブチルエーテル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、又は
２４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキソ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン又はその薬理学的に許容される塩と、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤとを用いて形成される組成物、
であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸、フマル酸、ギ酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マロン酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、ベンゼンスルホン酸からなる群から選ばれる酸と、ピリジルシアノグアニジンとを用いて形成される塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物において、ピリジルシアノグアニジンと、シクロデキストリン誘導体との含有モル比が１：１０００〜２００：１であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
他の抗腫瘍化合物を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗腫瘍化合物は、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、アドリアマイシン、メルファラン、セオカルシトール、及びエピルビシンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物において、ピリジルシアノグアニジンと、シクロデキストリン誘導体との含有モル比が１：２〜１：８であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジルシアノグアニジンを含む薬物組成物、該組成物の製造方法及び応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピナシジル（Ｎ−１，２，２−トリメチルプロピル−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン）などのピリジルシアノグアニジンは、最初は、カリウムチャンネル開口薬であることが見出され、その後、血圧降下剤として開発された。ピナシジルの側鎖をより長鎖のアリール含有側鎖で置換すると、抗高血圧活性は失われるが、その一方で、そのような化合物は吉田腹水腫瘍を持つラットモデルに経口投与すると抗腫瘍活性を表すことがわかった。
【０００３】
抗増殖活性を有する様々な種類のピリジルシアノグアニジンは、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０などに開示されている。そのような化合物の構造活性相関（ＳＡＲ）は、非特許文献１で検討され、その中において、様々なヒト肺癌及び乳癌細胞並びに正常ヒト線維芽細胞に対して、多くのピリジルシアノグアニジンの抗増殖作用が、インビトロで試験された。さらに、そのような化合物について、ヒト肺癌腫瘍を異種移植したヌードマウスを用いて生体内試験を行った。ＳＡＲ分析により、生体外における抗増殖活性が高く、ヌードマウスモデルに対して強い抗腫瘍活性を表す特定の化合物（Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン）が選び出された。
【０００４】
非特許文献２には、化合物、即ち、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジンの、生体外及び生体内試験の結果が報告されている。該化合物は、対照の細胞増殖抑制薬ダウノルビシン及びパクリタキセルに匹敵する生体外有効性を表したが、正常ヒト内皮細胞については、かなり低い抗増殖活性を表した。ヒト腫瘍細胞を移植されたヌードマウスを使用した生体内試験において、該化合物は、かなり強い抗腫瘍活性を表し、また、パクリタキセルのような従来の抗癌剤に耐性の腫瘍細胞に対しても実質的な抗腫瘍活性を表した。
【０００５】
以上のように、ピリジルシアノグアニジンは、非常に注目すべき抗腫瘍活性を有し、見込みのある抗腫瘍薬物である。一方、ピリジルシアノグアニジンは高い脂溶性を有し、低水溶性の化合物でもある。特許文献１１において、Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジンの水溶解度が０．０００２ｍｇ／ｍｌであり、通常は経口でしか投与できないことが掲示されている。しかしながら、多くの癌患者は、疾患で体力がないため、経口投与の場合は、患者の服薬コンプライアンスに大きな問題がある。そこで、低水溶性化合物の水溶解度を向上するために、通常、そのような化合物を水溶性のプロドラッグとして製造する。特許文献１２、特許文献１３及び特許文献１４において、ピリジルシアノグアニジンのプロドラッグが開示されている。
【０００６】
１９０３年にＳ．Ｄｅｎｔｉｎが最初に発酵液からβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）を得た。それ以来、シクロデキストリンの製造、性質及び応用等で研究開発が大いに進められ、シクロデキストリンが各分野に広く応用されるようになっている。特に、シクロデキストリン及びその誘導体の医薬的応用は大いに注目を集めている。薬物のシクロデキストリン包接化合物は、薬物の溶解度、溶出速度、生体利用率等を向上する上で独特な性能や応用価値を持っている。中国、日本、米国などは、既にβ−ＣＤを経口賦形剤として薬局方に収録している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６６０８２３号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／５４１４１号
【特許文献３】国際公開第９８／５４１４３号
【特許文献４】国際公開第９８／５４１４４号
【特許文献５】国際公開第９８／５４１４５号
【特許文献６】国際公開第００／６１５６１号
【特許文献７】国際公開第００／６１５５９号
【特許文献８】国際公開第９８／５４１４６号
【特許文献９】国際公開第２００２／０９４８１３号
【特許文献１０】米国特許第５６９６１４０号明細書
【特許文献１１】中国特許出願公開第０１８１９２４４．０号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００３／０９７６０２号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０９７６０１号
【特許文献１４】国際公開第２００２／０４２２６５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃ．Ｓｃｈｏｕら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７（２４），１９９７，ｐ．３０９５−３１００
【非特許文献２】Ｐ−Ｊ  Ｖ  Ｈｊａｒｎａａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９，１９９９，ｐ．５７５１−５７５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体及び／又は他の可溶化作用を有する界面活性剤と、式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも一種とを用いて形成される組成物、該組成物の製造方法及び応用を開示している。
【００１０】
【化１】
0005580339.tif 000002
ここで、
ピリジン環の３位部位又は４位部位において、ピリジン環に結合されており、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＯＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、ＣＮからなる群から選ばれる同一又は異なった０〜４個の置換基を表し、
ＸはＣ４−２０のアルキレンを表し、
Ｙは共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、
Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル基、１〜２個の窒素原子を含む五員又は六員芳香族複素環、式（ＩＩ）で示される化合物又は式（ＩＩＩ）で示される化合物を表し、
【００１１】
【化２】
0005580339.tif 000003
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物における点線は、化学結合の結合部位を表し、
式（ＩＩＩ）で示される化合物中のＲ１の定義は式（Ｉ）で示される化合物中のＲ１の定義と同一であり、
Ｒ２は０〜５個の同一又は異なった置換基、即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＯＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、ＳＣ１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル基又はＣＮを表す。
本発明において、特に断りのない限り、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル基を表す。
【００１２】
本発明に記載のＣ１−４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する、分枝鎖又は直鎖の飽和または不飽和の一価アルキル基を表し、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、フェニル、置換フェニルからなる群から選ばれる０〜３個の基に置換されてもいい。ここで、置換フェニルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｒ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基を含むフェニルを表す。
【００１３】
本発明に記載のＣ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖又は直鎖の飽和または不飽和の一価アルキル基を表し、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、フェニル、置換フェニルからなる群から選ばれる０〜３個の基に置換されてもいい。ここで、置換フェニルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｒ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基を含むフェニルを表す。
【００１４】
本発明に記載のＣ４−２０アルキレン基は、４〜２０個の炭素原子を有する、分枝鎖又は直鎖の飽和または不飽和の二価アルキル基を表し、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、フェニル、置換フェニルからなる群から選ばれる０〜６個の基に置換されてもいい。ここで、置換フェニルは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、Ｒ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる同一又は異なった１〜４個の基を含むフェニルを表す。
【００１５】
本発明に記載の１〜２個の窒素原子を含む五員又は六員の芳香族複素環は、ピロリル基、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる同一又は異なった０〜４個の基に置換されてもいい。
【００１６】
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物の組成物により、式（Ｉ）で示される化合物の水溶解度を大幅に向上することができるため、式（Ｉ）で示される化合物の臨床応用にあたって、より多い選択肢が与えられる。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも一種を含む本発明の組成物において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の溶媒和物又は式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩の溶媒和物を表す。
【００１８】
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体は、下記の式（ＩＶ）で示される構造を含むが、それとは限らない。
【００１９】
【化３】
0005580339.tif 000004
ここで、
ピリジン環の３位部位又は４位部位において、ピリジン環に結合されており、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＯＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、ＣＮからなる群から選ばれる同一又は異なった０〜４個の置換基を表し、
Ｘは、Ｃ４−２０のアルキレンを表し、
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル基、１〜２個の窒素原子を含む五員又は六員芳香族複素環、式（ＩＩ）で示される化合物又は式（ＩＩＩ）で示される化合物を表し、
【００２０】
【化４】
0005580339.tif 000005
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物における点線は、化学結合の結合部位を表し、
式（ＩＩＩ）で示される化合物中のＲ１の定義は式（Ｉ）で示される化合物中のＲ１の定義と同一であり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＯＯＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、ＳＣ１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル基、ＣＮからなる群から選ばれる同一又は異なった０〜５個の置換基を表す。
本発明において、特に断りのない限り、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基又はＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル基を表す。
【００２１】
また、本発明は、シクロデキストリン及び／又はシクロデキストリン誘導体と、式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも一種、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の溶媒和物又は式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩の溶媒和物とを用いて形成される組成物を提供する。
【００２２】
また、本発明は、可溶化作用を有する界面活性剤と、式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも一種、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の溶媒和物又は式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩の溶媒和物とを用いて形成される組成物を提供する。
【００２３】
また、本発明は、シクロデキストリン及び／又はシクロデキストリン誘導体及び他の可溶化作用を有する界面活性化剤と、式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも一種、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩の溶媒和物、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩、式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の溶媒和物又は式（Ｉ）で示される化合物の任意な互変異性体の薬理学的に許容される塩の溶媒和物とを用いて形成される組成物を提供する。
【００２４】
本発明に係る組成物がシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体を含有するものである場合、該シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン、（Ｃ１−４アルキル）−α−シクロデキストリン、（Ｃ１−４アルキル）−β−シクロデキストリン、（Ｃ１−４アルキル）−γ−シクロデキストリン、（ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−α−シクロデキストリン、（ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−β−シクロデキストリン、（ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル）−γ−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ１−４アルキル）−α−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ１−４アルキル）−β−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ１−４アルキル）−γ−シクロデキストリン、ジエチルアミンエチル−α−シクロデキストリン、ジエチルアミンエチル−β−シクロデキストリン、ジエチルアミンエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）−α−シクロデキストリン、ジヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシ（Ｃ１−４アルキル）−γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンからなる群から選ばれる一種又は一種以上の混合物である。
【００２５】
式（Ｉ）で示される化合物を含む薬物組成物の製造に用いられるシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ、ジヒドロキシプロピル−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル−β−ＣＤ、メチル−β−ＣＤ、ジメチル−β−ＣＤ、ランダムジメチル化−β−ＣＤ、ランダムメチル化−β−ＣＤ、カルボキシルメチル−β−ＣＤ、カルボキシルメチルエチル−β−ＣＤ、ジエチル−β−ＣＤ、トリス−Ｏ−メチル−β−ＣＤ、トリス−Ｏ−エチル−β−ＣＤ、トリス−Ｏ−ブチリル−β−ＣＤ、トリス−Ｏ−バレリル−β−ＣＤ、ビス−Ｏ−カプロイル−β−ＣＤ、グルコシル−β−ＣＤ、マルトシル−β−ＣＤ、マルトトリオシル−β−ＣＤ、スクシニル−ジメチル−β−ＣＤ、マレイル−ジメチル−β−ＣＤ、スルホプロピル−β−ＣＤ、６−カルボキシメチル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンであることが好ましい。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル−β−ＣＤ、メチル−β−ＣＤ、ジメチル−β−ＣＤ、カルボキシルメチル−β−ＣＤ、グルコシル−β−ＣＤ、マルトシル−β−ＣＤ、スクシニル−ジメチル−β−ＣＤ、マレイル−ジメチル−β−ＣＤ、スルホプロピル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンであることがより好ましい。β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ、スルホブチルエーテル−β−ＣＤ、グルコシル−β−ＣＤ、スルホプロピル−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンであることが更に好ましい。
【００２６】
本発明において、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンが置換される場合、置換度は薬物賦形剤に適する任意な置換度であってもよく、単一な置換度でもよいが、異なる置換度の組合せでもよい。例えば、スルホブチルエーテル−β−ＣＤの置換度が１〜２０である。置換度７のスルホブチルエーテル−β−ＣＤは、置換度７の単一なスルホブチルエーテル−β−ＣＤでもよく、各自の置換度が異なるものの平均置換度が７であるスルホブチルエーテル−β−ＣＤの混合物でもよい。式（Ｉ）で示される化合物を含む組成物の製造に用いられるスルホブチルエーテル−β−ＣＤの置換度としては、３〜８であることが好ましく、５〜８であることがより好ましく、６〜８であることが更に好ましく６〜７．１であることが最も好ましい。本発明において、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンが置換される場合、置換可能な如何なる箇所でも置換されるし、それぞれ異なる箇所での置換の組合わせでもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤの場合、２位置換の２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤでもよく、３位置換の３−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤでもよく、６位置換の６−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤでもよい。また、２位置換、３位置換及び／又は６位置換の混合物でもよい。本発明において、特に断りのない限り、使用されるスルホブチルエーテル−β−ＣＤとヒドロキシプロピル−β−ＣＤは、いずれも混合物である。
【００２７】
本発明の薬物組成物に可溶化作用を有する界面活性剤が含まれる場合、可溶化作用を有する界面活性剤は、トゥイーン−２０、トゥイーン−８０、トゥイーン−４０、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、レシチン、大豆レシチン、セファリン、ホスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、水素添加ホスファチジルエタノールアミン（ｈｙｄｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅｓ）、ホスファチジルセリン、コレステロール、ジアミノコレステロール、大豆由来ステリルアシルグルコシド（ｓｏｙ  ｓｔｅｒｙｌａｃｙｌｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、ソイステロール、エルゴステロールからなる群から選ばれる一種又は一種以上の混合物である。
【００２８】
薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が同一又は異なった０〜４個のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆを表すものであることが好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が同一又は異なった０〜２個のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３又はＣＦ３を表すものであることがより好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１が同一又は異なった０〜１個のＦ又はＯＨを表すものであることが特に好ましい。
【００２９】
薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｑが式（ＩＩ）で示される化合物を表し、且つ、Ｒ２が同一又は異なった０〜５個の置換基、即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＮを表すものであることが好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｑが式（ＩＩ）で示される化合物を表し且つＲ２が同一又は異なった０〜３個の置換基、即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３又はＣＮを表すものであることがより好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｑが式（ＩＩ）で示される化合物を表し、且つ、Ｒ２が同一又は異なった０〜３個の置換基、即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３又はＣＮを表すものであることが特に好ましい。
【００３０】
薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｑが式（ＩＩＩ）で示される化合物を表し、且つ、Ｒ１が同一又は異なった０〜４個の置換基、即ち、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆを表すものであることが好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｑが式（ＩＩＩ）で示される化合物を表し、且つ、Ｒ１が同一又は異なった０〜２個の置換基、即ち、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３又はＣＦ３を表すものであることがより好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｑが式（ＩＩＩ）で示される化合物を表し、且つ、Ｒ１が同一又は異なった０〜１個の置換基、即ち、Ｆ又はＯＨを表すものであることが特に好ましい。
【００３１】
薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、ＸがＣ４−１５アルキレン基を表すものであることが好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、ＸがＣ４−１０アルキレン基を表すものであることがより好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘが１，４−ブチリデン基、１，５−ペンチリデン基、１，６−ヘキシリデン基、１，７−ヘプチリデン基、１，８−オクチリデン基又は１，９−ノニリデン基を表すものであることが特に好ましい。
【００３２】
薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表すものであることが好ましい。薬物活性成分としての組成物を製造する式（Ｉ）で示される化合物は、ＹがＯを表すものであることがより好ましい。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物を含む上記組成物において、式（Ｉ）で示される化合物と、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体又は可溶化作用を有する界面活性剤とのモル含量比が１：１０００〜２００：１である。
【００３４】
本発明には、組成物を製造できる前記式（Ｉ）で示される化合物の代表的なものとして下記の化合物を列挙するが、これらに限らないものとする。
１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェノキシヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−フルオロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−フルオロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−フルオロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−フルオロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−フルオロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−フルオロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｍ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−ニトロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェノキシヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
２９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−フェノキシヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
３０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−フェノキシヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
３１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−フルオロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
３２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−フルオロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
３３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−フルオロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
３４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−フルオロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
３５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−フルオロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
３６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−フルオロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
３７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
３８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
３９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
４０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
４１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−ニトロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
４２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−ニトロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
４３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
４４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
４５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
４６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
４７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−ニトロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
４８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｍ−ニトロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
４９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
５０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−メトキシフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
５３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−ニトロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
５４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｐ−ニトロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｏ−フルオロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｍ−フルオロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
５８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
５９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｏ−フルオロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
６０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｍ−フルオロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
６１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
６２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−フェノキシペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
６３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−フェノキシペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
６４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
６５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−メトキシフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
６６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｏ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
６７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｍ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
６８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−メトキシフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
６９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｏ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
７０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｍ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
７１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｐ−フルオロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
７２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｏ−フルオロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
７３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｍ−フルオロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
７４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｐ−フルオロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
７５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｏ−フルオロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
７６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｍ−フルオロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
７７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｐ−クロロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
７８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（ｐ−クロロフェノキシ）オクチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
７９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−フェノキシオクチル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−フェノキシオクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
８１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−フェノキシデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
８２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−フェノキシデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−クロロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−クロロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−クロロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−フルオロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−フルオロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−フルオロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
８９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−メトキシフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−メトキシフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−メトキシフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−ニトロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−ニトロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−ニトロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
９５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−クロロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
９６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−クロロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
９７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−クロロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
９８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−フルオロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
９９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−フルオロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１００）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−フルオロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−メトキシフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−メトキシフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−メトキシフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｐ−ニトロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｏ−ニトロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１０−（ｍ−ニトロフェノキシ）デシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−フェノキシドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１０８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−フェノキシドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１０９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−クロロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−クロロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−クロロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−フルオロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−フルオロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−フルオロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−メトキシフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−メトキシフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−メトキシフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−ニトロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１１９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−ニトロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１２０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−ニトロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（３−ピリジル）グアニジン、
１２１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−クロロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−クロロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−クロロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−フルオロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−フルオロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−フルオロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−メトキシフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−メトキシフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１２９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−メトキシフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｐ−ニトロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｏ−ニトロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１２−（ｍ−ニトロフェノキシ）ドデシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３３）１，１２−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン）ドデカン、
１３４）Ｎ−（１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ドデシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３５）Ｎ−（６−（（４−クロロ安息香酸）エステル）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３７）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−ブロモフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３８）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，６−ジクロロフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１３９）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（ｏ−トリフルオロメトキシフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４１）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｏ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（（ｏ−メトキシフェニル）オキシ）オクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４−ジクロロフェニル）オキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、又は
１４６）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン
１４７）（Ｅ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェノキシ）−ヘキシル−３−アルケニル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４８）（Ｚ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェニルヘキシル−５−アルケニル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１４９）（Ｅ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェニルヘキシル−５−アルケニル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１５０）（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェニルヘキシル−３，５−ジアルケニル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１５１）（Ｚ）−Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（４−クロロフェニル）ヘキシル−５−アルケニル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１５２）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェニルヘキシル−５−アルキニル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１５３）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１３−フェニルトリデシル−１２−アルキニル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１５４）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェニルヘキシル−５−アルキニル）−Ｎ”−５−（２−メトキシピリジル）グアニジン、
１５５）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−フェニルヘキシル−５−アルキニル）−Ｎ”−３−（２−クロロピリジル）グアニジン、
１５６）Ｎ−（６−ベンズアミドエチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン、
１５７）Ｎ−（６−（４−クロロベンズアミド）エチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン、
１５８）Ｎ−（６−（４−クロロベンゾイルアミノ）エチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（２−メトキシ−５−ピリジル）グアニジン、
１５９）Ｎ−（６−（４−クロロベンゾイルアミノ）エチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（２−メチル−４−ピリジル）グアニジン、
１６０）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−フェニルアミノカルボニルペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６１）Ｎ−（５−（４−クロロベンゾイルアミノ）ペンチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６２）Ｎ−（７−（４−クロロベンゾイルアミノ）ヘプチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６３）Ｎ−（６−（４−クロロベンゾイルアミノ）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６４）Ｎ−（６−（３−ピリジル−オキシ）１−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６５）Ｎ−（６−（１−イミダゾール）−１−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６６）Ｎ−（６−（２−キノリン−オキシ）−１−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６７）Ｎ−（６−（３−ピリジル）−１−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６８）Ｎ−（６−（３−キノリン）−１−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１６９）Ｎ−（６−（５−ピリミジニル）−１−ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
１７０）１，１２−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−３−ピリジルグアニジル）−ドデカン、
１７１）１，１０−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン）デカン、
１７２）２，２’−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−３−ピリジルグアニジル）ジエチルジスルフィド、又は
１７３）１，４−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジンメチル）シクロヘキサン。
【００３５】
本発明は更に、シクロデキストリン及び／又はシクロデキストリン誘導体と、中国特許出願ＣＮ９８８０５４８０．９、ＣＮ９８８０５５９０．２、ＣＮ９８８０５５９１．０、ＣＮ９８８０５５９５．３、ＣＮ９８８０５５９４．５及び中国特許ＺＬ０２８１０１０２．２に記載の化合物とを用いて製造した組成物を含む。
【００３６】
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体に光学異性体を有する場合、組成物を製造する時に、Ｒ体、Ｓ体、又は、Ｒ体及びＳ体の混合物であってもいい。
【００３７】
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体にジアステレオマーを有する場合、組成物を製造する時に、Ｚ体、Ｅ体、又は、Ｚ体及びＥ体の混合物であってもよい。
【００３８】
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体の薬理学的に許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体と、適宜な酸とを用いて製造した塩を意味する。このような酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸、フマル酸、ギ酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マロン酸、シュウ酸、マンデル酸、ヒドロキシ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリメシン酸、グルタミン酸からなる群から選ばれる一種又は一種以上の混合物である。そして、これら酸に限らない。
【００３９】
本発明において、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体の薬理学的に許容される塩は、さらに溶媒和物として形成することができる。溶媒として水、エタノール、グリセリン、アセトン、ブタノン、ポリエチレングリコールからなる群から選ばれる一種又は一種以上の混合液と、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体の薬理学的に許容される塩とを用いて溶媒和物を製造することができる。
【００４０】
本発明における式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体の溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体と、水、エタノール、グリセリン、アセトン、ブタノン、ポリエチレングリコールからなる群から選ばれる一種又は一種以上の混合液とを用いて形成する溶媒和物を意味する。
【００４１】
本発明における式（Ｉ）で示される化合物の組成物は、増殖性疾患の治療に用いる薬物として製造することができる。ここで、増殖性疾患は各種の癌、細胞増殖異常による疾患又は病症を含むが、これらに限らない。具体的には、前記増殖性疾患は、白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病又は非ホジキンリンパ腫、肺小細胞癌又は肺非小細胞癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、乳腺癌、脳腫瘍、頭頸部癌、尿道癌、腎臓癌、膀胱癌、黒色腫、肝癌、子宮癌、膵臓癌を含むが、これらに限らない。
【００４２】
本発明における式（Ｉ）で示される化合物の組成物は、増殖性疾患の治療に用いる一種又は一種以上の他の薬物と組み合わせて使用できる。組み合わせて使用する場合には、同時に使用してもよく、前後にして使用してもよい。式（Ｉ）で示される化合物の組成物と組み合わせて使用できる、増殖性疾患の治療に用いる他の化合物としては、ヘキサメチルメラミンなどのトリアジン誘導体、アスパラギナーゼなどの酵素、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、エピルビシン、プリカマイシンなどの抗菌剤、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、クロルメチン、メルファラン、プロカルバジン、チオテパなどのアルキル化剤、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、ペントスタチン、チオグアニンなどの代謝拮抗剤、エトポシド、パクリタキセル、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチンなどの有糸分裂阻害剤、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アミノグルテチミド）などのホルモン剤、デキサメタゾン、プレドニゾン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）などのコルチコステロイド、タモキシフェン、ホルメスタン、レトロゾルなどの抗エストロゲン剤、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、リンホカインにおけるアルデスロイキン、他のインターロイキンなどの生物学的反応修飾物質、インターフェロン−αなどのインターフェロン、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム（ｓａｇｒａｍｏｓｔｉｍ）などの成長因子、ビタミンＤ誘導物（たとえば、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ））などの分化剤、全トランス型レチノイン酸、レバミゾールなどの免疫修飾物質、モノクローナル抗体、腫瘍壊死因子α、血管新生阻害剤等を含むが、これらに限定されない。ここで、本発明における式（Ｉ）で示される化合物の組成物と組み合わせて使用する、増殖性疾患の治療に用いる他の化合物としては、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、アドリアマイシン、メルファラン、セオカルシトールからなる群から選ばれる一種又は多種であることが好ましい。
【００４３】
本発明における（Ｉ）で示される化合物の組成物は、増殖性疾患の治療に用いられる場合に、電離放射と組み合わせて使用することができる。
【００４４】
本発明における（Ｉ）で示される化合物の組成物は増殖性疾患の治療に用いられる場合に、抗癌剤の副作用を軽減するための薬物と組み合わせて使用することができる。ここで、抗癌剤の副作用を軽減するための薬物は、アミホスチン、フォリン酸、メスナ等を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の組成物を含む医薬製剤に関する。本発明における医薬製剤は、式（Ｉ）で示される化合物の組成物のみを用いて製造し、あるいは、該組成物と、薬理学的に許容される必要な薬剤賦形剤とを用いて製造した適宜な医薬剤形である。例えば、経口投与、口腔内投与、静脈注射、腹腔注射、皮下注射、筋肉注射、点鼻投与、点眼投与、吸入投与、経肛投与、経腟投与、皮膚投与等の投与方式に適する。ここで、上記適宜な医薬製剤の剤形は、輸液剤、水針剤、粉末注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、経口液剤、シロップ剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、ゲル剤、軟カプセル剤、坐剤、エアロゾル剤、クリーム剤等を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物の組成物は製剤の０．１〜１００ｗｔ％を占めると良い。１投薬単位の製剤は０．１ｍｇ〜５ｇの式（Ｉ）で示される化合物を含むと良い。望ましくは、１投薬単位の製剤は０．１ｍｇ〜３ｇの式（Ｉ）で示される化合物を含む。「投薬単位」という用語は、容易に取扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単位量、即ち、１回量を意味する。
【００４６】
本発明における組成物を凍結乾燥粉末注射剤として製造する場合に、さらに薬用凍結乾燥賦形剤を添加することができるが、それを添加しなくてもいい。ここで、前記賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、グルコース、果糖、蔗糖、キシリトール、乳糖からなる群から選ばれる一種又は一種以上の混合物である。
【００４７】
本発明における式（Ｉ）で示される化合物の組成物を粉末注射剤、水針剤又は凍結乾燥粉末注射剤として製造した場合、使用前に、薬用の無菌希釈剤を適正な量で添加して、筋肉注射又は静脈内投与に用いるための溶液製剤とすることができる。前記無菌希釈剤は、例えば注射用水、生理食塩水、グルコース水溶液、他の公知の水性キャリアを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明は、更に、式（Ｉ）で示される化合物の組成物の製造方法を提供する。
【００４９】
〔方法１〕
式（Ｉ）で示される化合物を溶媒に溶解させ、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体及び／又は可溶化作用を有する界面活性剤を添加し、溶媒を除去する。ここで、式（Ｉ）で示される化合物を溶解させる溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、グリセリン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ブタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、酸性溶液からなる群から選ばれる一種又は多種の混合液である。ここで、酸性溶液は、塩酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、リン酸溶液、ギ酸溶液、酢酸溶液、メチルスルホン酸溶液、ベンゼンスルホン酸溶液、トルエンスルホン酸溶液、ニトロベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸溶液、プロパンスルホン酸溶液、ｔｒｉｓ溶液、ナフタレンスルホン酸溶液、クエン酸溶液からなる群から選ばれるものである。
【００５０】
〔方法２〕
式（Ｉ）で示される化合物を溶媒に溶解させ、そして、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体及び／又は可溶化作用を有する界面活性剤の溶液と混合し、その後、溶媒を除去する。ここで、式（Ｉ）で示される化合物を溶解させる溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、グリセリン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ブタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、水、酸性溶液からなる群から選ばれる一種又は多種の混合液である。この酸性溶液は、塩酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、リン酸溶液、ギ酸溶液、酢酸溶液、メチルスルホン酸溶液、ベンゼンスルホン酸溶液、トルエンスルホン酸溶液、ニトロベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸溶液、プロパンスルホン酸溶液、ｔｒｉｓ溶液、ナフタレンスルホン酸溶液、クエン酸溶液からなる群から選ばれるものである。また、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体及び／又は可溶化作用を有する界面活性剤を溶解させる溶媒は、水、グリセリン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、酸性溶液からなる群から選ばれる一種又は多種の混合液である。この酸性溶液は、塩酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、リン酸溶液、ギ酸溶液、酢酸溶液、メチルスルホン酸溶液、ベンゼンスルホン酸溶液、トルエンスルホン酸溶液、ニトロベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸溶液、プロパンスルホン酸溶液、ｔｒｉｓ溶液、ナフタレンスルホン酸溶液、クエン酸溶液からなる群から選ばれる一種又は多種のものである。
【００５１】
〔方法３〕
シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体及び／又は可溶化作用を有する界面活性剤を含有する溶液には、式（Ｉ）で示される化合物を添加し、溶媒を除去する。ここで、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体及び／又は可溶化作用を有する界面活性剤を溶解させる溶媒は、水、グリセリン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、酸性溶液からなる群から選ばれる一種又は多種の混合液である。この酸性溶液は、塩酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、リン酸溶液、ギ酸溶液、酢酸溶液、メチルスルホン酸溶液、ベンゼンスルホン酸溶液、トルエンスルホン酸溶液、ニトロベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸溶液、プロパンスルホン酸溶液、ｔｒｉｓ溶液、ナフタレンスルホン酸溶液、クエン酸溶液からなる群から選ばれる一種又は多種のものである。
【００５２】
シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体に対する式（Ｉ）で示される化合物の仕込みのモル比は１：０．１〜１：１０００であるが、望ましくは、１：１〜１：１００である。
【００５３】
可溶化作用を有する界面活性剤に対する式（Ｉ）で示される化合物の仕込みのモル比は１：０．００１〜１：１０００であるが、望ましくは、１：０．００５〜１：１００である。
【００５４】
具体的な実施形態として、たとえば、下記の実施例２及び実施例３に示すように、実施例２の場合、組成物を製造する際にＨＰ−β−ＣＤが添加されると、製造した凍結乾燥粉末を再溶解して清澄液を得ることができたが、実施例３の場合は、組成物を製造する際にＨＰ−β−ＣＤが添加されないこと以外、実施例２と同様にして操作し、製造した凍結乾燥粉末は再溶解できなかった。このことから、ＨＰ−β−ＣＤの添加により、実施例２における化合物の溶解度を大幅に向上することができことが分かった。同様に、実施例１３及び実施例１４に示すように、実施例１３の凍結乾燥粉末が再溶解できないが、実施例１４においては、実施例１３の製造方法に基づいてＨＰ−β−ＣＤを添加して製造した凍結乾燥粉末を再溶解して清澄液を得ることができた。なお、様々なシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体は同一の化合物に対して可溶化作用を示し、また、様々な製造方法による各組成物はいずれも溶解度を向上することができる。従って、式（Ｉ）で示される化合物を含む本発明の組成物により、式（Ｉ）で示される化合物の水性溶液への溶解度を大幅に向上することができる。
【００５５】
本発明の技術方案をよりよく説明する為に、下記の実施例において、最も常用のＨＰ−β−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール−１２−ヒドロキシステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油が使用される。しかし、本発明はこれらに限定されない。
【００５６】
略語：
ＣＤ：シクロデキストリン、
ＨＰ−β−ＣＤ：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
ＳＤＳ：ナトリウムドデシルサルフェート、
ｍＭ：ミリモル／Ｌ、
ＳＢＥ７−β−ＣＤ：平均置換度７のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、
ＳＢＥ６．５−β−ＣＤ：平均置換度６．５のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、
ＳＢＥ６−β−ＣＤ：平均置換度６のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、
ＳＢＥ−β−ＣＤ：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、
０．１Ｎ：０．１ｍｏｌ／ｌ
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５７】
本発明は、下記の化合物に対して可溶化試験を行う。
化合物１  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｐ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物２  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物３  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物４  １，１２−ビス（Ｎ’−シアノ−Ｎ”−４−ピリジルグアニジン）ドデカン、
化合物５  Ｎ−（１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ドデシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物６  Ｎ−（６−（（４−クロロ安息香酸）エステル）ヘキシル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物７  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物８  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（ｏ−ブロモフェノキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物９  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，６−ジクロロフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物１０  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（ｏ−トリフルオロメトキシフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物１１  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｏ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物１２  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（７−（ｏ−クロロフェノキシ）ヘプチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物１３  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（ｐ−クロロフェノキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物１４  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（８−（（ｏ−メトキシフェニル）オキシ）オクチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、
化合物１５  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４−ジクロロフェニル）オキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、又は
化合物１６  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（５−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキシ）ペンチル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン、又は
化合物１７  Ｎ−シアノ−Ｎ’−（６−（（２，４，６−トリクロロフェニル）オキシ）ヘキシル）−Ｎ”−（４−ピリジル）グアニジン。
【００５８】
〔実施例１〕
化合物１のＨＰ−β−ＣＤ組成物（モル比：１：２）
２．５ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、２１ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを添加して、清澄溶液が得られた。その後、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物１を得た。
【００５９】
〔実施例２〕
化合物１のＨＰ−β−ＣＤ組成物（モル比：１：２）
２．５ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、２１ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを添加して、清澄溶液が得られた。その後、沈殿が生じる直前まで０．１Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨを調整し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物２を得た。
【００６０】
〔実施例３〕
２．５ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、清澄溶液が得られた。その後、実施例２と同じ量の水酸化ナトリウムを添加し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物３を得た。
【００６１】
実施例２と同様にして実施例４〜２４の組成物を製造する。
２ｍｇの化合物１を秤量して、メタノール２ｍｌとＤＭＳＯ０．５ｍｌに溶解させ、対照溶液１を得た。
２ｍｇの化合物２を秤量して、メタノール２ｍｌとＤＭＳＯ０．５ｍｌに溶解させ、対照溶液２を得た。
２ｍｇの化合物３を秤量して、メタノール２ｍｌとＤＭＳＯ０．５ｍｌに溶解させ、対照溶液３を得た。
実施例２、４〜１０の組成物を水に溶解させた後、対照溶液１を利用して、ＨＰＬＣで各実施例の組成物の溶液の濃度を測定した。
実施例１２〜１７の組成物を水に溶解させた後、対照溶液２を利用して、ＨＰＬＣで各実施例の組成物の溶液の濃度を測定した。
実施例１８〜２４の組成物を水に溶解させた後、対照溶液３を利用して、ＨＰＬＣで各実施例の組成物の溶液の濃度を測定した。
【００６２】
本発明において、特に断りのない限り、下記のようにＨＰＬＣ条件を採用する。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、
移動相：水（１２．５ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、１０ｍＭ  ＳＤＳ、ｐＨをリン酸で２．５に調整した１３％アセトニトリル）：アセトニトリル＝６０：４０、且つ、勾配は１０分間内に初期比の６０：４０から３４：６６に変化する、
クロマトグラフカラム：ＰＬＡＴＩＳＩＬＴＭ  ＯＤＳ  ５μ  １５０×４．６ｍｍ
測定波長：２７８ｎｍ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、
カラム温度：４０℃
【００６３】
各実施例の組成物を再溶解した溶液の濃度を表１に示す。
【００６４】
【表１】
0005580339.tif 000006
【００６５】
〔実施例２５〕
化合物１に対するポリソルベート８０の可溶化作用
２．５ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、５％（Ｖ／Ｖ）のポリソルベート８０を添加した後、沈殿が析出する直前まで０．１Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨを調整し、その後、放置して観察を行い、溶液は１２時間で澄み状態を維持していることが確認された。
【００６６】
〔実施例２６〕
化合物１に対するポリソルベート８０の可溶化制御
２．５ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、実施例２５と同じ量の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、沈殿が析出し、その後、放置して観察を行い、析出量の増加は１２時間で確認された。
【００６７】
〔実施例２７〕
化合物１に対するポリエチレングリコール−１２−ヒドロキシステアリン酸エステルの可溶化作用
２ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、５％（Ｖ／Ｖ）のポリエチレングリコール−１２−ヒドロキシステアリン酸エステルを添加した後、沈殿が析出する直前まで０．１Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨを調整し、その後、放置して観察を行い、溶液は１２時間で澄み状態を維持していることが確認された。
【００６８】
〔実施例２８〕
化合物１に対するポリエチレングリコール−１２−ヒドロキシステアリン酸エステルの可溶化制御
２ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、実施例２７と同じ量の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、沈殿が析出し、その後、放置して観察を行い、析出量の増加は１２時間で確認された。
【００６９】
〔実施例２９〕
化合物１に対するポリオキシエチレンヒマシ油の可溶化作用
２ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、５％（Ｖ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を添加した後、沈殿が析出する直前まで０．１Ｎの水酸化ナトリウムによってｐＨを調整し、その後、放置して観察を行い、溶液は１２時間で澄み状態を維持していることが確認された。
【００７０】
〔実施例３０〕
化合物１に対するポリオキシエチレンヒマシ油の可溶化制御
２ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｎ塩酸溶液０．５ｍｌに溶解させ、実施例２９と同じ量の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、沈殿が析出し、その後、放置して観察を行い、析出量の増加は１２時間で確認された。
【００７１】
〔実施例３１〕
化合物４とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
０．１Ｎ塩酸溶液で１９．４ｍｇの化合物４を２ｍｇ／ｍｌの清澄液として調製し、その後、３倍モル量のＨＰ−β−ＣＤを添加し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを３〜４に調整し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物３１を得た。
【００７２】
実施例３１と同様にして実施例３２〜５１の組成物を製造する。
実施例３２  化合物４とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３３  化合物５とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３４  化合物５とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３５  化合物６とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３６  化合物６とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３７  化合物７とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３８  化合物８とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例３９  化合物８とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４０  化合物９とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４１  化合物９とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４２  化合物１０とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４３  化合物１０とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４４  化合物１１とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４５  化合物１１とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４６  化合物１２とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４７  化合物１２とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４８  化合物１３とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例４９  化合物１３とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例５０  化合物１４とＨＰ−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
実施例５１  化合物１４とＳＢＥ７−β−ＣＤの組成物（モル比：１：３）
【００７３】
〔実施例５２〕
化合物４の塩酸溶液への溶解度の測定
１．６ｍｇの化合物４を秤量して、メタノール１ｍｌとＤＭＳＯ１ｍｌの混合溶液に溶解させて対照溶液とする。７．６６ｇの化合物４をｐＨ４．０の塩酸溶液に溶解させ、超音波装置において１時間シェイクし、飽和溶液を製造する。ＨＰＬＣで測定して化合物４のｐＨ４．０の塩酸溶液への溶解度を得た。
【００７４】
実施例５２における溶解度の測定方法で、化合物５〜１７の塩酸溶液への溶解度を測定し、結果を表２に示す。
【００７５】
実施例３１〜５１の組成物の凍結乾燥品を水で再溶解させた後、化合物４〜１７の溶解度を測定した時の対照溶液を利用し、ＨＰＬＣで得た溶液の濃度をそれぞれ測定し、結果を表３に示す。
【００７６】
【表２】
0005580339.tif 000007
【００７７】
【表３】
0005580339.tif 000008
【００７８】
〔実施例５３〕
化合物６とＳＢＥ７−β−ＣＤと（１：２）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、水でＳＢＥ７−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＳＢＥ７−β−ＣＤ＝１：２（モル比）に従って二つの溶液を混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５３を得た。
【００７９】
〔実施例５４〕
化合物６とＳＢＥ７−β−ＣＤと（１：４）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、水でＳＢＥ７−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＳＢＥ７−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って二つの溶液を混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５４を得た。
【００８０】
〔実施例５５〕
化合物６とＨＰ−β−ＣＤと（１：４）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、水でＨＰ−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って二つの溶液を混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５５を得た。
【００８１】
〔実施例５６〕
化合物６とＨＰ−β−ＣＤと（１：４）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、エタノールでＨＰ−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って二つの溶液を混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５６を得た。
【００８２】
〔実施例５７〕
化合物６とＳＢＥ７−β−ＣＤと（１：４）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、水でＳＢＥ７−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＳＢＥ７−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って二つの溶液を混合し、室温で４８時間放置した後、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５７を得た。
【００８３】
〔実施例５８〕
化合物６とＨＰ−β−ＣＤと（１：４）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、水でＨＰ−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って二つの溶液を混合し、室温で４８時間放置した後、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５８を得た。
【００８４】
〔実施例５９〕
化合物６とＨＰ−β−ＣＤと（１：４）の組成物
メタノールで化合物６を溶解させ、エタノールでＨＰ−β−ＣＤを溶解させ、その後、化合物６：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って二つの溶液を混合し、室温で４８時間放置した後、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物５９を得た。
【００８５】
〔実施例６０〕
化合物６とＨＰ−β−ＣＤと（１：４）の組成物
エタノールでＨＰ−β−ＣＤを溶解させて溶液を得た後、化合物６：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：４（モル比）に従って化合物６を溶液に添加し、回転蒸発によって溶媒を除去し、組成物６０を得た。
【００８６】
実施例５３〜６０の組成物を水で再溶解させた後、化合物６の溶解度を測定した時の対照溶液を利用し、ＨＰＬＣで得られた溶液の濃度を測定し、結果を表４に示す。
【００８７】
【表４】
0005580339.tif 000009
【００８８】
〔実施例６１〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤと（１：３）の組成物
５．４１ｍｇの化合物１５を０．１Ｎ塩酸２．７０５ｍｌで溶解させた後、得られた溶液１ｍｌを取り、３倍モル量のＨＰ−β−ＣＤ（２２．８６ｍｇ）を添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを約３〜約４に調整し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物６１を得た。
【００８９】
〔実施例６２〕
化合物１５とＳＢＥ７−β−ＣＤと（１：３）の組成物
５．４１ｍｇの化合物１５を０．１Ｎ塩酸２．７０５ｍｌで溶解させた後、得られた溶液１ｍｌを取り、３倍モル量のＳＢＥ７−β−ＣＤ（３３．０８ｍｇ）を添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを約３〜約４に調整し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物６２を得た。
【００９０】
〔実施例６３〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
４．８ｍｇの化合物１５をアセトン２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、２４６ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを水１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ５５．６７μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６３を得た。
【００９１】
〔実施例６４〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
２．４９ｍｇの化合物１５をエタノール２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、２４６ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを水１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ２８．９２μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６４を得た。
【００９２】
〔実施例６５〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
４．０９ｍｇの化合物１５をメタノール２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、２４６ｍｇのＨＰ−β−ＣＤを水１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ４７．５１μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６５を得た。
【００９３】
〔実施例６６〕
化合物１５とＳＢＥ７−β−ＣＤとの組成物
４．８ｍｇの化合物１５をアセトンで溶解させて溶液Ａが得られ、３００ｍｇのＳＢＥ７−β−ＣＤを水１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ６６．１５μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＳＢＥ７−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６６を得た。
【００９４】
〔実施例６７〕
化合物１５とＳＢＥ７−β−ＣＤとの組成物
２．４９ｍｇの化合物１５をエタノールで溶解させて溶液Ａが得られ、３００ｍｇのＳＢＥ７−β−ＣＤを水１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ３４．３２μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＳＢＥ７−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６７を得た。
【００９５】
〔実施例６８〕
化合物１５とＳＢＥ７−β−ＣＤとの組成物
４．０９ｍｇの化合物１５をメタノール２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ３００ｍｇを水１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ５６．３７μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＳＢＥ７−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６８を得た。
【００９６】
〔実施例６９〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
４．８ｍｇの化合物１５をアセトン２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、２４５ｍｇのＨＰ−β−ＣＤをエタノール１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ５６．０μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物６９を得た。
【００９７】
〔実施例７０〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
２．４９ｍｇの化合物１５をエタノール２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、２４５ｍｇのＨＰ−β−ＣＤをエタノール１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ２９．０４μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物７０を得た。
【００９８】
〔実施例７１〕
化合物１５とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
４．０９ｍｇの化合物１５をメタノール２ｍｌで溶解させて溶液Ａが得られ、２４５ｍｇのＨＰ−β−ＣＤをエタノール１ｍｌで溶解させて溶液Ｂが得られ、その後、溶液Ｂ４７．７μｌと溶液Ａ０．５ｍｌを混合し、回転蒸発によって溶媒を除去し、化合物１５：ＨＰ−β−ＣＤ＝１：３（モル比）の組成物７１を得た。
【００９９】
実施例６１〜７１の組成物を水で再溶解させた後、化合物１５の溶解度を測定した時の対照溶液を利用し、ＨＰＬＣで得られた溶液の濃度を測定し、結果を表５に示す。
【０１００】
【表５】
0005580339.tif 000010
【０１０１】
〔実施例７２〕
化合物１５とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
４．８６ｍｇの化合物１５を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３１．７３ｍｇのＳＢＥ６．５−β−ＣＤ（約３倍モル量）を添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７２を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０２】
〔実施例７３〕
化合物４とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
３．５７ｍｇの化合物４を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、２７．６８ｍｇのＳＢＥ６．５−β−ＣＤ（約３倍モル量）を添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７３を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０３】
〔実施例７４〕
化合物５とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
６．４２ｍｇの化合物５を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、２９．４３ｍｇのＳＢＥ６．５−β−ＣＤ（約３倍モル量）を添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７４を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０４】
〔実施例７５〕
化合物６とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
３．７９ｍｇの化合物６を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３１．９６ｍｇのＳＢＥ６．５−β−ＣＤ（約３倍モル量）を添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７５を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０５】
〔実施例７６〕
化合物８とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
２．９８ｍｇの化合物８を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３１．６４ｍｇのＳＢＥ６．５−β−ＣＤ（約３倍モル量）を添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７６を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０６】
〔実施例７７〕
化合物９とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
５．１２ｍｇの化合物９を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３２．０３ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ６．５−β−ＣＤを添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７７を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０７】
〔実施例７８〕
化合物１０とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
６．３６ｍｇの化合物１０を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３１．００ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ６．５−β−ＣＤを添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７８を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０８】
〔実施例７９〕
化合物１６とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
３．２１ｍｇの化合物１６を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３０．４５ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ６．５−β−ＣＤを添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物７９を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１０９】
〔実施例８０〕
化合物１７とＳＢＥ６．５−β−ＣＤとの組成物
５．４５ｍｇの化合物１７を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３０．０１ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ６．５−β−ＣＤを添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物８０を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１１０】
〔実施例８１〕
化合物１とＳＢＥ６−β−ＣＤとの組成物
３．７６ｍｇの化合物１を秤量して、０．１Ｍの塩酸で溶解させて２ｍｇ／ｍｌの溶液として調製し、３５．０４ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ６−β−ＣＤを添加して回転溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物８１を得た。得られた組成物に水２ｍｌを添加して清澄溶液を得た。
【０１１１】
〔実施例８２〕
化合物１６とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
９．１６ｍｇの化合物１６を秤量して、０．１Ｍの塩酸４．５８ｍｌで溶解させた。得られた溶液２ｍｌを取り、それに４４ｍｇ（約３倍モル量）のＨＰ−β−ＣＤを添加して渦巻溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物８２を得た。
【０１１２】
〔実施例８３〕
化合物１６とＳＢＥ７−β−ＣＤとの組成物
９．１６ｍｇの化合物１６を秤量して、０．１Ｍの塩酸４．５８ｍｌで溶解させた。得られた溶液２ｍｌを取り、それに６５ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ７−β−ＣＤを添加して渦巻溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物８３を得た。
【０１１３】
〔実施例８４〕
化合物１７とＨＰ−β−ＣＤとの組成物
８．３６ｍｇの化合物１７を秤量して、０．１Ｍの塩酸４．１８ｍｌで溶解させた。得られた溶液２ｍｌを取り、それに４２ｍｇ（約３倍モル量）のＨＰ−β−ＣＤを添加して渦巻溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで、０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物８４を得た。
【０１１４】
〔実施例８５〕
化合物１７とＳＢＥ７−β−ＣＤとの組成物
８．３６ｍｇの化合物１６を秤量して、０．１Ｍの塩酸４．１８ｍｌで溶解させた。得られた溶液２ｍｌを取り、それに６３ｍｇ（約３倍モル量）のＳＢＥ７−β−ＣＤを添加して渦巻溶解させた。その後、沈殿が析出する直前且つ沈殿能がなくなるところまで０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、冷凍乾燥によって溶媒を除去し、組成物８５を得た。
【０１１５】
実施例８２〜８５の組成物を水で再溶解させた後、それぞれ、化合物１６と化合物１７の溶解度を測定した時の対照溶液を利用し、ＨＰＬＣで得られた溶液の濃度を測定し、結果を表６に示す。
【０１１６】
【表６】
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