(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の６−（アリール）−４−アミノピコリネート
【化５０】
0005580888.tif 000051
［式中、
Ｑは、Ｃｌ又はＢｒを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｗは、Ｈ、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲンを表し、
Ｚは、Ｈ又はＦを表す］
の調製方法であって、以下の式（Ｉ）の３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリン酸エステル
【化５１】
0005580888.tif 000052
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２又は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は非置換若しくは置換フェニルを表し、
Ｑは、Ｃｌ又はＢｒを表し、
Ｗは、Ｈ、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲンを表し、
Ｚは、Ｈ又はＦを表す］
を、極性溶媒の存在下で２５℃〜１５０℃の温度で加熱する工程、および
生成物を回収する工程
を含む方法。
【請求項２】
極性溶媒がＣ１〜Ｃ４アルカン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリン酸エステルが、式
【化５２】
0005580888.tif 000053
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前記に定義されるとおりである］のスルホニル化オキシム、アシル化オキシム又は炭酸含有オキシムを、塩素化剤又は臭素化剤によって塩素化又は臭素化することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年６月８日に出願の米国特許仮出願第６１／１８４，８７１号の利益を主張する。本発明は、６−（アリール）−４−アミノピコリネートの調製方法に関する。より詳細には、本発明は、対応する３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネートから６−（アリール）−４−アミノピコリネートを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第６，７８４，１３７（Ｂ２）号及び同第７，３１４，８４９（Ｂ２）号は、特定の６−（アリール）−４−アミノピコリネート化合物及び除草剤としてのそれらの使用について記載している。これらの両特許は、ピコリン環の６位に易脱離基又は金属誘導体を有するピコリン由来の、６−（アリール）−４−アミノピコリネートの製造を記載する。非ピリジン源から６−（アリール）−４−アミノピコリネートを高効率及び高収率で生産することが有利となろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、対応する３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネートから６−（アリール）−４−アミノピコリネートを調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、以下の式の６−（アリール）−４−アミノピコリネート
【化１】
0005580888.tif 000002
［式中、
Ｑは、Ｃｌ又はＢｒを表し、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｗは、Ｈ、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲンを表し、
Ｚは、Ｈ又はＦを表す］
の調製方法であって、以下の式（Ｉ）の３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリン酸エステル
【化２】
0005580888.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２又は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は非置換若しくは置換フェニルを表し、
Ｑは、Ｃｌ又はＢｒを表し、
Ｗは、Ｈ、Ｆ又はＣｌを表し、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシを表し、
Ｙは、ハロゲンを表し、
Ｚは、Ｈ又はＦを表す］
を、極性溶媒の存在下で２５℃〜１５０℃の温度で加熱する工程、および
生成物を回収する工程
を含む調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本明細書で用いる用語「アルキル」、並びに誘導された用語、例えば「アルカン」は、直鎖、分枝鎖及び環状部分をそれらの範囲に含む。
【０００５】
３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネート出発物質は、いくつかの方法で調製することができる。スキームＩの工程ａでは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前に定義される通りである式ＩＩの芳香族アルデヒドは、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下でアセトンなどのケトンで縮合させ、式ＩＩＩのα，β−不飽和ケトンを提供することができる。次にこれらの化合物を、米国特許第４，３０４，７２８号の場合のように、シュウ酸ジアルキルの存在下で、ナトリウムエトキシドなどの塩基と反応させ、工程ｂの場合のように式ＩＶのβ−ジケトエステル（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）を生成することができる。スキームＩの工程ｃでは、酢酸アンモニウムなどのアミン源と式ＩＶの化合物との反応は、式Ｖのエナミンの形成をもたらす。アミン源に対する式ＩＶのβ−ジケトエステルの約１：２の比が、この反応で必要とされる。この反応は、２５℃〜８０℃の温度で行われる。６０℃〜８０℃の温度が一般に好ましい。反応は、好ましくは極性のプロトン性溶媒で行われる。好ましい溶媒としては、アルコールが挙げられる。メチルアルコール又はエチルアルコールが、もっとも好ましい溶媒である。最後に、スキームＩの工程ｄでは、式ＶＩの４−オキソ−テトラヒドロピコリネートが、圧力容器中の高温で式Ｖの化合物を加熱することによって形成される。この反応は、１２５℃〜２００℃の温度で行われる。１５０℃〜２００℃の温度が一般に好ましい。この反応は、好ましくは極性の非プロトン性溶媒で行われる。好ましい溶媒としては、１，４−ジオキサンなどのエーテルが挙げられる。
【化３】
0005580888.tif 000004
【０００６】
式ＶＩの４−オキソ−テトラヒドロピコリネートを生成する別の方法は、スキームＩＩに見ることができる。スキームＩＩの工程ａでは、２−ピコリン酸が塩化チオニル及びメチルアルコールなどのアルコールで処理されて、式ＶＩＩの４−アルコキシ−２−ピコリン酸エステル（式中、Ｒは前に定義されるとおりである）を提供する。クロロホルメートによる式ＶＩＩの化合物の処理と、続く、生じる混合物へのアリールハロゲン化亜鉛（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前に定義されるとおりである）のｉｎ  ｓｉｔｕ添加は、工程ｂに示すように式ＶＩＩＩのジヒドロピコリネート（式中、Ｒ３はフェニルを表す）を提供する。この２工程ワンポットプロトコルの第一部では、式ＶＩＩの化合物よりわずかな過剰なクロロホルメートが必要とされる。反応は、−５℃〜２０℃の温度で行われる。−５℃〜１０℃の温度が一般に好ましい。反応は、好ましくは極性の非プロトン性溶媒で行われる。好ましい溶媒としては、エーテルが挙げられる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテルが、もっとも好ましい溶媒である。この工程の第二部では、式ＶＩＩの化合物よりわずかな過剰なアリールハロゲン化亜鉛が必要とされ、反応は−５℃〜３０℃の温度で行われる。２０℃〜３０℃の温度が一般に好ましい。スキームＩＩの工程ｃでは、ＴＨＦなどの極性の非プロトン性溶媒中の式ＶＩＩＩの化合物の酸加水分解は、カルバメートとして保護される式ＩＸの４−オキソ−テトラヒドロピコリネートを提供する。式ＶＩＩＩの化合物よりも過剰な酸が、この反応で必要とされる。この反応は、−５℃〜３０℃の温度で行われる。２０℃〜３０℃の温度が一般に好ましい。この反応は、好ましくは極性の溶媒混合液中で行われる。好ましい溶媒としては、ＴＨＦ−水などのエーテル−水混合液が挙げられる。最後に、スキームＩＩの工程ｄでは、ナトリウムメトキシドなどの塩基による式ＩＸの化合物の処理と、続く水性ワークアップは、式ＶＩの４−オキソ−テトラヒドロピコリネートを提供する。式ＩＸの化合物よりもわずかに過剰な塩基が、この反応で必要とされる。この反応は、−５℃〜２０℃の温度で行われる。−５℃〜１０℃の温度が一般に好ましい。この反応は、好ましくは極性のプロトン性溶媒で行われる。好ましい溶媒としては、メチルアルコールなどのアルコールが挙げられる。
【化４】
0005580888.tif 000005
【０００７】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲが前に定義される通りである式ＶＩの化合物は、スキームＩＩＩの工程ａの場合のように、ピリジンなどの塩基の存在下、及びトルエン又はメタノールなどの溶媒中でのヒドロキシルアミン又は塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により、式Ｘの対応するオキシムに変換できる。式ＶＩの化合物よりも過剰なヒドロキシルアミンが、この反応で必要とされる。この反応は、２５℃〜８０℃の温度で行われる。６０℃〜８０℃の温度が一般に好ましい。この反応は、好ましくは極性のプロトン性溶媒で行われる。好ましい溶媒としては、アルコールが挙げられる。メチルアルコール又はエチルアルコールが、もっとも好ましい溶媒である。スキームＩＩＩの工程ｂでは、式Ｘのオキシムを、塩基の存在下で塩化スルホニル、塩化アシル、クロロギ酸アルキル又はクロロギ酸アリールで処理して、式ＸＩの対応するスルホニル化オキシム、アシル化オキシム又は炭酸含有オキシムを提供することができる。式中、Ｒ１は−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２を表し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は非置換若しくは置換フェニルを表し、Ｒは、前に定義される通りである。式Ｘの化合物に対するスルホニル化、アシル化又はカルボニル化試薬のほぼ２：１の比が、この反応で必要とされる。少なくとも１等量の第三級アミン塩基が必要とされ、１〜２等量が好ましい。この反応は、−５℃〜３０℃の温度で行われる。−５℃〜２０℃の温度が一般に好ましい。好ましい溶媒としては、塩素化炭化水素などの不活性溶媒が挙げられる。式ＸＩの置換されたオキシムの、塩化スルフリルなどの塩素化剤、又は臭素若しくはＮ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤との反応は、スキームＩＩＩの工程ｃで示すように、式Ｉの３−ハロ−（６−アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネート（式中、Ｑは前に定義される通りである）を提供する。塩素化剤又は臭素化剤及び式ＸＩの化合物の約等モル量が、この反応で必要とされる。反応は、−５℃〜３０℃の温度で行われる。−５℃〜２０℃の温度が一般に好ましい。好ましい溶媒としては、ジクロロメタンなどの不活性溶媒が挙げられる。或いは、式Ｉの化合物の形成は、式ＶＩの化合物を、工程ｃ、ａその後ｂの異なる順序で処理することによって達成することができる。
【化５】
0005580888.tif 000006
【０００８】
これらの方法のいずれかによって得られる３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネート出発物質は、従来の手段によって回収することができる。
６−（アリール）−４−アミノピコリネート除草剤
【化６】
0005580888.tif 000007
は、３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネート
【化７】
0005580888.tif 000008
を、極性溶媒の存在下で加熱することによって都合よく調製される。極性溶媒は、好ましくはモル濃度大過剰で用いられる。極性溶媒は、極性のプロトン性溶媒でも極性の非プロトン性溶媒であってもよい。極性のプロトン性溶媒にはアルカン酸が含まれ、Ｃ１〜Ｃ４アルカン酸が好ましく、氷酢酸がもっとも好ましい。極性の非プロトン性溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド、及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが挙げられる。任意選択で、共溶媒を極性溶媒と用いることができる。共溶媒は、極性溶媒及び３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネート出発物質と混和性であるべきである。
【０００９】
６−（アリール）−４−アミノピコリネートへの３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリネートの変換は、２５℃〜１５０℃の温度で行われる。好ましい温度領域は、２５℃〜９０℃である。
【００１０】
３−ハロ−６−（アリール）−４−イミノテトラヒドロピコリン酸エステルは、次式のスルホニル化オキシム、アシル化オキシム又は炭酸含有オキシム
【化８】
0005580888.tif 000009
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前に定義される通りである］を、塩素化剤又は臭素化剤で塩素化又は臭素化することによって調製することが、しばしば便利である。一般的な塩素化剤及び臭素化剤には、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素、臭化スルフリル及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。塩素化剤又は臭素化剤の約等モル量が、反応で必要とされる。反応は、−５℃〜３０℃の温度で一般に行われる。−５℃〜２０℃の温度が一般に好ましい。好ましい溶媒としては、ジクロロメタンなどの不活性溶媒が挙げられる。
【００１１】
これらの方法のいずれかによって得られる生成物は、蒸発又は抽出などの従来の手段によって回収することができ、再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準手順によって精製することができる。
【００１２】
以下の実施例は、本発明を例示するために提示される。
【実施例１】
【００１３】
（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ブト−３−エン−２−オン（１）の調製
【化９】
0005580888.tif 000010
アセトン（１００ミリリットル（ｍＬ））中の４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（２３．８グラム（ｇ）、０．１５モル（ｍｏｌ））の機械撹拌溶液に、室温で２０分（ｍｉｎ）にわたって、水（Ｈ２Ｏ、４００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、６．６ｇ、０．１６５モル）の溶液を加えた。反応混合液を一晩撹拌した後に、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、１００ｍＬ）を加えた。水層を分離してＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。溶媒除去及び続くＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、無色液体の４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−ブテン−２−オン（１；２２．５ｇ、７６％）を得、それは静置後に固化した：ｂｐ７０〜８０℃、０．１ｍｍＨｇ（１３．３３パスカル（Ｐａ））；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z): C10H8ClFOの計算値, 198.024; 実測値198.025.
【００１４】
（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ブト−３−エン−２−オン（２）
【化１０】
0005580888.tif 000011
実施例１の手順を用いて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６モル）、ＮａＯＨ（４６．６ｇ、１．１６モル）及びアセトン（１Ｌ）を反応させて、淡褐色の液体の（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（２；１８０ｇ、７４％、ＨＰＬＣにより純度９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.07 (m, 2H), 6.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z): C11H10ClFO2の計算値, 228.035; 実測値, 228.036.
【実施例２】
【００１５】
（Ｅ）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（３）の調製
【化１１】
0005580888.tif 000012
ナトリウムペレット（２．８８ｇ、０．１２５モル）を、無水エチルアルコール（ＥｔＯＨ、１２５ｍＬ）に徐々に加えた。ナトリウムが反応した後、溶媒を減圧下で除去して、無水エーテル（２００ｍＬ）を加えた。反応混合液を−５℃に冷却させ、無水エーテル（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ブト−３−エン−２−オン（１；２４．７５ｇ、０．１２５モル）及びシュウ酸ジエチル（２１．９ｇ、０．１５モル）の溶液を３０分にわたって加えた。室温で２日間（ｄ）撹拌した後に、黄色の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。室温で１時間（ｈ）乾燥させた後に、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と１Ｎ硫酸（Ｈ２ＳＯ４、１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、黄色固体の（Ｅ）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（３；３２．３ｇ、８６％）を得た。小試料をＥｔＯＨから再結晶させて、黄色の結晶を得た：ｍｐ８４〜８５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H12ClFO4の計算値, 298.041; 実測値, 298.041.
【００１６】
（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（４）
【化１２】
0005580888.tif 000013
実施例２の手順を用いて、ナトリウムペレット（６．３３ｇ、０．２７５モル）、（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−ｂｕｔ−３−エン−２−オン（４５．１６ｇ、０．２５モル）及びシュウ酸ジエチル（４３．８ｇ、０．３０モル）を反応させて、黄色結晶として（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（４；６１．１ｇ、８７％）を得た：ｍｐ１１７〜１１８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.53-7.35 (m, 4H), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H13ClO4の計算値, 280.050; 実測値, 280.050.
【００１７】
（Ｅ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（５）
【化１３】
0005580888.tif 000014
実施例２の手順を用いて、ナトリウムペレット（５．５２ｇ、０．２４モル）、（Ｅ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ｂｕｔ−３−エン−２−オン（２；４５．７３ｇ、０．２０モル）及びシュウ酸ジエチル（３６．５４ｇ、０．２５モル）を反応させて、黄色結晶として（Ｅ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（５；６１．１ｇ、９３％）を得た：ｍｐ６７．５〜６９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.71 (s, 1H), 7.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H14ClFNO5の計算値, 328.051; 実測値, 328.051.
【実施例３】
【００１８】
（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸メチルエステル（６）の調製
【化１４】
0005580888.tif 000015
（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（４；３３．３９ｇ、０．１２モル）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）の溶液を、メチルアルコール（ＭｅＯＨ、４００ｍＬ）中で還流させながら６時間撹拌した。冷却及び溶媒濃縮の後、黄色結晶として（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸メチルエステル（６；２２．７ｇ、７１％）を収集した：ｍｐ１３５〜１３６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z): C13H11ClO4の計算値, 266.034; 実測値, 266.034.
【実施例４】
【００１９】
（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（７）の調製
【化１５】
0005580888.tif 000016
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（３；１５．０ｇ、０．０５モル）及び酢酸アンモニウム（７．７ｇ、０．１モル）の混合液を、還流下１時間撹拌、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水（Ｎａ２ＣＯ３、１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥の後、シリカゲル（５０ｇ）を加え、溶媒を除去した。残渣を２０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、溶媒除去後に、薄いオレンジ色の固体として（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（７；６．１ｇ、４１％）を得た：ｍｐ１０２〜１０３℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.4 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H13ClFNO3の計算値, 297.056; 実測値, 297.056.
４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍＬ）によるシリカゲルのさらなる洗浄は、合計１２．２ｇ（８２％）のより多くの（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（７；１Ｈ  ＮＭＲ分光法により純度７０％のものが８．８ｇ）を得た。
【００２０】
（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（８）
【化１６】
0005580888.tif 000017
実施例４の手順を用いて、（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（４；７９．５ｇ、０．２８４モル）及び酢酸アンモニウム（４３．７８ｇ、０．５６８モル）をＥｔＯＨ（７９５ｍＬ）中で反応させ、黄色の固体として（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（８；４７ｇ、８６％）を提供した：ｍｐ１０５〜１０７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H14ClNO3の計算値, 279.067; 実測値, 279.066.
【００２１】
（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸メチルエステル（９）
【化１７】
0005580888.tif 000018
実施例４の手順を用いて、（Ｅ）−６−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸メチルエステル（６；２１．３ｇ、０．００８モル）及び酢酸アンモニウム（１２．３３ｇ、０．１６モル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で反応させ、黄色の固体として（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸メチルエステル（９；１５．７ｇ、７４％）を得た：ｍｐ１１２〜１１３℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (br s, 1H), 7.64-7.42 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.75 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z): C13H12ClNO3の計算値, 265.050; 実測値, 265.050.
【００２２】
（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（１０）
【化１８】
0005580888.tif 000019
実施例４の手順を用いて、（Ｅ）−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−ヘキス−５−エン酸エチルエステル（５；３７．８ｇ、０．１１５モル）及び酢酸アンモニウム（１５．４ｇ、０．２モル）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中で反応させ、濃いオレンジ色の固体として（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（１０；３８．５ｇ、９２％、１Ｈ  ＮＭＲ分光法により純度９０％）を得た。シリカゲル（５０ｇ）による処理及び続く４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍＬ）による溶出は、黄色の固体（２５．３ｇ、６７％）を得た：ｍｐ１０３〜１０４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H15ClFNO4の計算値, 327.067; 実測値, 327.068.
【実施例５】
【００２３】
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１）の調製
【化１９】
0005580888.tif 000020
無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（７；５．２６ｇ、０．０１７７モル）の溶液を、２００ｍＬのＰａｒｒ反応器中で、正の窒素（Ｎ２）圧下で１８５℃まで加熱した。９時間後、反応器を冷却させ、溶媒を減圧下で除去すると、濃いオレンジ色の油（５．８５ｇ）が残された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法により、物質は７５％の所望の６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１）と、２５％の非環化の７であった。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する塩基性アルミナでの精製は、オフホワイト色の固体（１．４ｇ、２６％）を得た：ｍｐ１０７〜１０９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H13ClFNO3の計算値, 297.057; 実測値, 297.057.
【００２４】
実施例５の手順を用いて、２リットルＰａｒｒ反応器中の１，４−ジオキサン（８８０ｍＬ）中の（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（７；８８ｇ、０．２９６モル）より、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、黄褐色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１；４３ｇ、４９％、ＨＰＬＣにより純度９６％）を得た。
【００２５】
６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２）
【化２０】
0005580888.tif 000021
実施例５の手順を用いて、２リットルＰａｒｒ反応器中の１，４−ジオキサン（４７０ｍＬ）中の（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（８；４７ｇ、０．１６８モル）より、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、オフホワイト色の固体として６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２；２５ｇ、４９％、ＨＰＬＣにより純度９９％）を得た：ｍｐ９３〜９４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.82 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.74 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 16.3, 14.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H14ClNO3の計算値, 279.067; 実測値, 279.066.
【００２６】
６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３）
【化２１】
0005580888.tif 000022
実施例５の手順を用いて、２００ｍＬのＰａｒｒ反応器中の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸メチルエステル（９；６．６４ｇ、０．０２５モル）より、エーテル／ペンタンによる粉砕の後、オフホワイト色の固体として６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３；６．１２ｇ、９１％、ＧＣにより純度９８％）を得た：ｍｐ１１３〜１１４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 5.82 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.74 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 16.3, 14.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H); HRMS-ESI (m/z): C13H12ClNO3の計算値, 265.050; 実測値, 265.051.
【００２７】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４）
【化２２】
0005580888.tif 000023
実施例５の手順を用いて、２００ｍＬのＰａｒｒ反応器中の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（１０；６．５５ｇ、０．０２モル）より、エーテル／ペンタンによる粉砕の後、オフホワイト色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４；５．９ｇ、９０％、ＧＣにより純度９８％）を得た：ｍｐ１１６〜１１８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.21-5.08 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H15ClFNO4の計算値, 327.067; 実測値, 327.067.
【実施例６】
【００２８】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチルエステル１−フェニルエステル（１５）の調製
【化２３】
0005580888.tif 000024
２−クロロ−６−フルオロアニソール（２４．５ｇ、０．１５３モル）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を−６０℃に冷却させ、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍの溶液の６７ｍＬ、０．１６８モル）を３０分間にわたって滴下した。添加中、反応は−４８℃まで温かくなった。反応混合液を−５０℃で３０分間撹拌し、次に−６０℃まで冷却させた。無水ＺｎＣｌ２（２５ｇ、０．１８３モル）を、最初は固体として添加し、次に無水ＴＨＦ中の溶液の添加によって反応混合液に加えた。固体ＺｎＣｌ２のほぼ全てが溶解するまで、反応混合液を−４５℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで上昇させ、溶媒を窒素パージによって蒸発させた。残渣をＴＨＦに再溶解して、保存溶液を形成した。
【００２９】
メチル４−メトキシピコリネート（１１．９２ｇ、０．０７１３モル）をＮ２の下で無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却させた。ストレートのフェニルクロロホルメート（１０．５ｍＬ、０．０８３７モル）を加えた。４５分後、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（ＴＨＦ中に１．１９Ｍ、７６．０ｍＬ、０．０９０４モル）の保存溶液を１時間にわたって滴下した。溶液を室温で３日（ｄ）の間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏで、次に塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、明るい黄色の液体まで蒸発させ、それをＴＨＦ（２５０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に溶解した。反応混合液を室温で２日間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。反応混合液をエーテルで抽出した。エーテル抽出液をＨ２Ｏで、続いて塩水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の油まで蒸発させる。未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、黄色の油を得た。油をＭｅＯＨから結晶化させ、白色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチルエステル１−フェニルエステル（１５；１７．６７ｇ、５７％）を得た：ｍｐ１１２〜１１４℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H6), 5.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H3), 3.97 (d, JF-H = 0.9 Hz, 3H, OMe), 3.87 (s, 3H, CO2Me), 3.30 (dd, J = 6.6, 17.4 Hz, 1H, H5a), 3.05 (d, J = 18 Hz, 1H, H5b); 13C{1H} NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ191.7 (C4), 163.8 (CO2Me), 153.9 (d, JF-C= 250 Hz, C2'), 151.0, 150.3, 145.0, 144.8, 129.6 (メタPh), 128.8 (d, JF-C = 3 Hz, C4'), 126.5 (パラPh), 125.2 (d, JF-C = 3 Hz, C5'), 124.5 (d, JF-C = 12 Hz, C1'), 121.0 (d, JF-C = 4 Hz, C6'), 120.9 (オルト Ph), 114.5 (C3), 61.6 (d, JF-C = 5 Hz, OMe), 53.8, 53.4, 41.6; 元素分析: C21H17ClFNO6の計算値: C, 58.14; H, 3.95; N, 3.23. 実測値: C, 57.82; H, 3.90; N, 3.18.
【実施例７】
【００３０】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６）の調製
【化２４】
0005580888.tif 000025
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−メチルエステル１−フェニルエステル（１５；７．２１３ｇ、０．０１６６モル）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）でスラリーにした。懸濁液を氷浴で冷却させ、固体のナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；１．０８ｇ、０．０２モル）を加えた。１時間の後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、次に氷で冷却させた。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及び続いて冷たいＭｅＯＨで洗浄し、風乾させ、白色の粉末として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６；４．９３ｇ、９４％）を得た：ｍｐ１６４．９〜１６６．２℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, JF-H = 1.8 Hz, JH-H = 8.7 Hz, 1H, 芳香族), 7.10 (dd, JF-H = 6.9 Hz, JH-H = 8.7 Hz, 1H, 芳香族), 5.84 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H3), 5.68 (br s, 1H, NH), 5.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H, H6), 3.98 (d, JF-H = 1.5 Hz, 3H, OMe), 3.91 (s, 3H, CO2Me), 2.71 (d, J = 9 Hz, 2H, H5); 13C{1H} NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ193.0 (C4), 163.6 (CO2Me), 153.8 (d, JF-C = 251 Hz, C2'), 147.9 (C2), 144.6 (d, JF-C= 13 Hz, C3'), 128.6 (d, JF-C = 3 Hz, C1'/C4'), 126.8 (d, JF-C= 11 Hz, C1'/C4'), 125.5 (d, JF-C = 3 Hz, C5'), 121.5 (d, JF-C= 4 Hz, C6'), 102.0 (C3), 61.6 (d, JF-C = 5 Hz, OMe), 53.4, 50.8, 42.0; HRMS-ESI (m/z): C14H13ClFNO4の計算値, 313.0512; 実測値, 313.0511; 元素分析: C14H13ClFNO4の計算値: C, 53.60; H, 4.18; N, 4.46. 実測値: C, 53.30; H, 4.14; N, 4.35.
【実施例８】
【００３１】
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７）の調製
【化２５】
0005580888.tif 000026
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１、４１ｇ、０．１３８モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（３８．３ｇ、０．５５２モル）及びピリジン（８２ｍＬ）の混合液を、還流下１時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却させ、溶媒を除去した。残渣を氷冷Ｈ２Ｏで磨砕して、黄褐色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７；２４ｇ、５６％、ＨＰＬＣにより純度９８％）のシン及びアンチ異性体の３：２の混合物を得た：ｍｐ１２４〜１２６℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 主異性体 δ 9.3 (br s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.42-4.13 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 2.62-2.45 (m, 1H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 副異性体 δ 9.3 (br s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 4.42-4.13 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.27 (t, J = 6.5 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H14ClFN2O3の計算値, 312.068; 実測値, 312.067.
【００３２】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８）
【化２６】
0005580888.tif 000027
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６、５．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６０ｍＬ）でスラリーにした。塩酸ヒドロキシルアミン（３．３５ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を加え、次にピリジン（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、還流下１２０分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させた。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、残渣をエーテル（４×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、白色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８；４．５４ｇ、８０％）を得た：ｍｐ１３６〜１３８℃。シン及びアンチの異性体の１：１混合物が、ＮＭＲ分光法及びＨＰＬＣによって観察された。1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 8.34 (br, 1H, NOH), 8.25 (br, 1H, NOH), 7.00 (s, 1H, H3), 6.71 (dd, JF-H = 1.5 Hz, JH-H = 9 Hz, 1H, 芳香族), 6.69 (dd, JF-H = 1.8 Hz, JH-H = 9 Hz, 1H, 芳香族), 6.57 (dd, JF-H = JH-H = 7.5 Hz, 1H, 芳香族), 6.53 (s, 1H, H3), 6.50 (dd, JF-H = JH-H = 7.5 Hz, 1H, 芳香族), 4.72 (s, 1H, NH), 4.52 (s, 1H, NH), 4.38 (dd, JH-H = 3.6, 10.2 Hz, 1H, H6, 異性体A), 4.23 (dd, JH-H = 3.9, 11.4 Hz, 1H, H6, 異性体B), 3.53 (s, 6H, CO2Me), 3.24 (s, 3H, OMe), 3.23 (s, 3H, OMe), 3.30 (dd, JH-H = 4.2, 16.8 Hz, 1H, H5, 異性体B), 2.63 (dd, JH-H = 4.2, 15.3 Hz, 1H, H5, 異性体A), 2.44 (dd, JH-H = 10.5, 15.3 Hz, 1H, H5, 異性体A), 2.33 (dd, JH-H = 11.1, 16.8 Hz, 1H, H5, 異性体B); 13C{1H} NMR (CDCl3) δ164.2 (CO2Me), 163.9 (CO2Me), 153.7 (d, JF-C = 250 Hz, C2'), 153.6 (d, JF-C = 251 Hz, C2'), 152.6 (C4), 149.6 (C4), 144.3 (d, JF-C = 3 Hz, C3'), 144.1 (d, JF-C = 3 Hz, C3'), 139.2, 138.3, 128.6 (d, JF-C = 12 Hz), 127.9 (d, JF-C = 11 Hz), 127.8 (d, JF-C = 3 Hz), 127.7 (d, JF-C = 3 Hz), 125.3, 121.7, 101.7 (C3), 92.6 (C3), 61.42, 61.38, 52.7, 52.6, 49.3, 48.3, 33.6 (C5), 28.7 (C5). HRMS-ESI (m/z) C14H14ClFN2O4の計算値, 328.0621; 実測値, 328.0620. 元素分析: C14H14ClFN2O4の計算値: C, 51.15; H, 4.29; N, 8.52. 実測値: C, 51.31; H, 4.34; N, 8.40.
【実施例９】
【００３３】
６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１９）の調製
【化２７】
0005580888.tif 000028
トルエン（１００ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２；５．６ｇ，０．０２モル）及び５０％ヒドロキシルアミン水（３ｍＬ、０．０４５モル）の混合液を、還流させながら２時間撹拌した。溶媒除去の後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に加え、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去してオレンジ色の固体（５．８ｇ）を得た。エーテル／ペンタンによる粉砕は、オフホワイトの固体として６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１９；４．８５ｇ、８５％）のシン及びアンチ異性体の３：２混合物を得た：ｍｐ１５９〜１６０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主異性体 δ 9.3 (br, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.36-4.25 (m, 3H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 16.8, 12.8 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 副異性体 δ 9.3 (br s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.57-4.38 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H15ClN2O3の計算値, 294.077; 実測値, 294.077.
【実施例１０】
【００３４】
６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０）の調製
【化２８】
0005580888.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７；２２．０ｇ、０．０７０５モル）の磁気撹拌溶液に、トリエチルアミン（１９．６ｍＬ、０．１４１モル）を加えた。反応混合液を氷浴で冷却させ、メタンスルホニルクロリド（８．８ｍＬ、０．１１３モル）を３０分間にわたって滴下した。一晩の間に室温まで上昇後、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒除去及び続くエーテル／ペンタンによる粉砕により、オフホワイト色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニル−オキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０；１０．５ｇ、３９％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）の異性体の８：１混合物を得た：ｍｐ１１４〜１１６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主異性体 δ 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.92-2.68 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H16ClFN2O5Sの計算値, 390.0447; 実測値, 390.0444.
【００３５】
６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１）
【化２９】
0005580888.tif 000030
実施例１０の手順を用いて、６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１９；１３．０ｇ、０．０４４２モル）、メタンスルホニルクロリド（５．５ｍＬ、０．０７０７モル）及びトリエチルアミン（１２．３ｍＬ、０．０８８４モル）は、オフホワイトの固体として６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１；１０．５ｇ、８６％、ＨＰＬＣにより純度９７％）の異性体の８：１混合物を得た：ｍｐ１１３〜１１５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主異性体 δ 7.45-7.29 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H17ClN2O5Sの計算値, 372.055; 実測値, 372.055.
【実施例１１】
【００３６】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２）の調製
【化３０】
0005580888.tif 000031
氷浴で冷却させたピリジン（５ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８；０．６５７ｇ、０．００２モル）の磁気撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７２ｇ、０．００３モル）を５分間にわたって加えた。反応混合液を室温まで２日間上昇させた後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒除去により、粘性のオレンジ色の油（１．１２ｇ）を得た。エーテル／ペンタンによる粉砕により、オフホワイト色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２；０．８１８ｇ、８５％）の異性体の４：１混合物を得た：ｍｐ１４７〜１４８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 26.3, 15.5, 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z): C21H20ClFN2O6Sの計算値, 482.0709; 実測値, 482.0701.
【実施例１２】
【００３７】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３）の調製
【化３１】
0005580888.tif 000032
工程Ａ：室温のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６；４．７０ｇ、０．０１５モル）の磁気撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０８ｇ、０．０３モル）を加え、続いてピリジン（８ｍＬ）を加えた。混合液を１時間還流した後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）の後、溶媒除去により、黄色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８；４．９５ｇ、１００％粗収率）の異性体の１：１混合物を得た。
【００３８】
工程Ｂ：氷浴で冷却させたピリジン（３０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８；４．９５ｇ、０．０１５モル）の磁気撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．４３ｇ、０．０３モル）を５分間にわたって加えた。反応混合液を２日間室温まで上昇させた後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒除去により、粘着性の薄いオレンジ色の固体（５．５ｇ）を得た。エーテル／ペンタンによる粉砕により、白色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３；４．１４ｇ、６８％）の異性体の８：１混合物を得た：ｍｐ１３４〜１３５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主異性体 δ 7.20 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 6.4 (s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.93 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.81 (m, 2H); HRMS-ESI (m/z): C15H16ClFN2O6Sの計算値, 406.040; 実測値, 406.040.
【００３９】
６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２４）
【化３２】
0005580888.tif 000033
実施例１２の手順を用いて、６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３；６．６４ｇ、０．０２５モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．４７ｇ、０．０５モル）及びピリジン（１０ｍＬ）により、ワークアップ後にオレンジ色の油（９．１ｇ）を得た。この物質をピリジン（４０ｍＬ）で再溶解し、メタンスルホニルクロリド（５．７２ｇ、０．０５モル）で処理して、オフホワイト色の固体として６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２４；３．５ｇ、３９％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）の異性体の４：１混合物を得た：ｍｐ６２〜６４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主異性体 δ 7.42-7.28 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.93-2.65 (m, 2H); 副異性体 δ 7.45-7.28 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 17.2, 4.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 17.1, 13.5 Hz, 1H); HRMS-ESI (m/z): C14H15ClN2O5Sの計算値, 358.0384; 実測値, 358.0385.
【００４０】
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５）
【化３３】
0005580888.tif 000034
実施例１２の手順を用いて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４；３．９３ｇ、０．０１２モル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０８ｇ、０．０３モル）及びピリジン（８ｍＬ）により、ワークアップ後に粘着性のオレンジ色の固体（５．１ｇ）を得た。この物質をピリジン（３０ｍＬ）に再溶解し、メタンスルホニルクロリド（２．７５ｇ、０．０２４モル）で処理して、白色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５；２．６ｇ、５２％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）の異性体の４：１混合物を得た：ｍｐ１３０〜１３２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.93 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.98 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.95-2.74 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C16H18ClFN2O6Sの計算値, 420.056; 実測値, 420.056.
【実施例１３】
【００４１】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２６）の調製
【化３４】
0005580888.tif 000035
氷浴で冷却させたＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０；２．７４ｇ、０．００７モル）の磁気撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２、０．９４ｇ、０．００７モル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応混合液を室温まで１時間上昇させた後に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。反応混合液をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後に、溶媒除去により、綿毛状の薄黄色固体として、３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２６；２．９１ｇ、９８％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）を得た：ｍｐ６３〜６４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 16.9, 4.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H15Cl2FN2O5Sの計算値, 425.240; 実測値, 425.240.
【００４２】
３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７）
【化３５】
0005580888.tif 000036
実施例１３の手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２４；２．７８ｇ、０．００８モル）及びＳＯ２Ｃｌ２（１．０８ｇ、０．００５モル）により、綿毛状の薄黄色固体として、３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−３−クロロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７；３．２０ｇ、９９％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）を得た：ｍｐ６０〜６２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.29 (m, 4H), 5.33 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 13.8, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 16.9, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88-2.57 (m, 1H); HRMS-ESI (m/z): C15H14Cl2N2O5Sの計算値, 391.9995; 実測値, 391.9997.
【００４３】
３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８）
【化３６】
0005580888.tif 000037
実施例１３の手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１；５．９７ｇ、０．０１６モル）及びＳＯ２Ｃｌ２（２．１６ｇ、０．０１６モル）により、綿毛状の薄黄色固体として、３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２８；６．４３ｇ、９９％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９２％）を得た：５７〜５９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J = 16.9, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 16.9, 13.9 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C125H16Cl2N2O5Sの計算値, 406.015; 実測値, 406.016.
【００４４】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２９）
【化３７】
0005580888.tif 000038
実施例１３の手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３；２．０４ｇ、０．００５モル）及びＳＯ２Ｃｌ２（０．６８ｇ、０．００５モル）により、綿毛状の薄黄色固体として、３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２９；２．１８ｇ、９９％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）を得た：ｍｐ６４〜６６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 16.7, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 16.9, 12.8 Hz, 1H); HRMS-ESI (m/z): C15H15ClFN2O5Sの計算値, 441.001; 実測値, 441.002.
【００４５】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３０）
【化３８】
0005580888.tif 000039
実施例１３の手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５；２．１１ｇ、０．００５モル）及びＳＯ２Ｃｌ２（０．６８ｇ、０．００５モル）は、綿毛状の薄黄色固体として、３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３０；２．２１ｇ、９７％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）を得た：ｍｐ６０〜６２℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.41 (dd, J = 16.9, 4.5 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C16H17Cl2FNO6Sの計算値, 454.016; 実測値, 454.017.
【００４６】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３１）
【化３９】
0005580888.tif 000040
実施例１３の手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２；０．６２８ｇ、０．００１３モル）及びＳＯ２Ｃｌ２（０．１７５ｇ、０．００１３モル）は、綿毛状の薄黄色固体として、３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−ｐ−トルエンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３１；０．６１６ｇ、９８％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９５％）を得た：ｍｐ６２〜６４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (ddd, J = 16.8, 4.4, 1.6 Hz, 1H), 2.88-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H); HRMS-ESI (m/z): C21H19Cl2FN2O5Sの計算値, 516.0322; 実測値, 516.0319.
【実施例１４】
【００４７】
３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２）の調製
【化４０】
0005580888.tif 000041
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５１２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３；１．１７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を周囲温度で１時間撹拌し、次にそれをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を、Ｂｉｏｔａｇｅ相セパレーターＳＰＥで分離し、乾燥させた。溶媒を真空で除去して、褐色油（１．４ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／１０％ＣＨ２Ｃｌ２／５０％ペンタン）による精製は、黄色のガラスとして３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２；１．１７ｇ、８４％）を提供した：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 4H), 3.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 16.8, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.79 (dd, J = 16.8, 12.7 Hz, 1H); HRMS-ESI (m/z): C15H17BrClFN2O6Sの計算値, 485.9663; 実測値, 485.9663.
【実施例１５】
【００４８】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３３）の調製
【化４１】
0005580888.tif 000042
６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６；４８３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でスラリーにし、氷浴中で冷却させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（２０９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分後、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で反応溶液をクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を黄色油まで蒸発させ、それを冷メタノールから結晶化させて、薄黄色固体として３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３３；０．４３７ｇ、８１％）を得た：ｍｐ１２７〜１２９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.20 (dd, JF-H = 1.5 Hz, JH-H = 8.1 Hz, 1H, 芳香族), 7.10 (dd, JF-H = 6.9 Hz, JH-H = 8.1 Hz, 1H, 芳香族), 5.82 (br s, 1H, NH), 5.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H, H6), 3.98 (d, JF-H = 1.5 Hz, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, CO2CH3), 2.88 (d, J = 9 Hz, 2H, H5); ESIMS m/z 347.9 ([M+H]+).
【実施例１６】
【００４９】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３４）の調製
【化４２】
0005580888.tif 000043
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−クロロ−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３３；１．６１２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁した。塩酸ヒドロキシルアミン（９６６ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、次にピリジン（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間、その後４０℃で４時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、生じた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ及び続いてＭｅＯＨで洗浄して、白色の粉末として３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３４；１．３５３ｇ、８１％）を得た：ｍｐ１７４〜１７６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.23 (s, 1H, NOH), 7.35 (dd, JF-H = 1.5 Hz, JH-H= 8.7 Hz, 1H, 芳香族), 7.17 (dd, JF-H = JH-H= 8.7 Hz, 1H, 芳香族), 6.93 (br s, 1H, NH), 4.69 (m, 1H, H6), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 4.5, 16 Hz, 1H, H5a), 2.74 (dd, J = 9.0, 16 Hz, 1H, H5b); 元素分析: C14H13Cl2FN2O4の計算値: C, 46.30; H, 3.61; N, 7.71. 実測値: C, 46.77; H, 3.64; N, 7.42.
【実施例１７】
【００５０】
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−アセトキシオキシイミノ］−３−クロロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５）の調製
【化４３】
0005580888.tif 000044
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−クロロ−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３４；７５６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中でスラリーにした。無水酢酸（２４１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合液を、８０℃で２時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、薄いオレンジ色の固体として３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−アセトキシオキシイミノ］−３−クロロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５；８４２ｍｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.21 (dd, JF-H = 1.5 Hz, JH-H = 8.4 Hz, 1H, 芳香族), 7.11 (dd, JF-H = 6.9 Hz, JH-H = 8.4 Hz, 1H, 芳香族), 5.24 (br s, 1H, NH), 4.76 (dd, J = 4.2, 12.3 Hz, 1H, H5a), 3.98 (d, JF-H = 1.5 Hz, 3H, OMe), 3.94 (s, 3H, CO2Me), 3.40 (ddd, JF-H = 1.8 Hz, JH-H = 4.2, 16.5 Hz, 1H, H6), 2.72 (dd, J = 12.3, 16.5 Hz, 1H, H5b), 2.23 (s, 3H, NOAc). HRMS C16H15Cl2FN2O5の計算値: 404.034. 実測値: 404.034.
【実施例１８】
【００５１】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３６）の調製
【化４４】
0005580888.tif 000045
工程１。無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（２Ｚ，５Ｅ）−２−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−ヘキサ−２，５−ジエン酸エチルエステル（７；６．０ｇ、０．０２モル）の溶液を、２００ｍＬのＰａｒｒ反応器中で、正のＮ２圧の下で１８５℃まで加熱した。１４時間後、反応器を冷却させ、溶媒を減圧下で除去すると、濃いオレンジ色の油（７．１ｇ）が残された。１Ｈ  ＮＭＲ分光法により、この物質は９０％の所望の６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１）であった。
【００５２】
工程２。トルエン（１５０ｍＬ）中の上記の物質及び５０％水性ヒドロキシルアミン（４．０ｇ）の混合物を、４時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒除去することによって、褐色の固体として６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７、４．３ｇ）の異性体の混合物を得た。
【００５３】
工程３。上記の物質を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を５℃に冷却させ、氷酢酸（５ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（４．０５ｇ、０．０３モル）の溶液を１０分間にわたって加えた。室温で５日後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で溶液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒除去することによって、１Ｈ  ＮＭＲによって６５％の４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを含むオレンジ色の油（４．６ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、オフホワイト色の固体として化合物３６（２．２ｇ、３工程で３３％）を得た：融点１０９〜１１０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 元素分析 C14H11Cl2FN2O2: C, 51.09; H, 3.37; N, 8.51.  実測値: C, 50.90; H, 3.31; N, 8.47.
【実施例１９】
【００５４】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３７）の調製
【化４５】
0005580888.tif 000046
５℃に冷却した氷酢酸（５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシイミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１９；０．５８９ｇ、０．００２モル）の磁気撹拌溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．１６ｍＬ、０．００２モル）を加えた。室温まで２時間温めた後、さらなるＳＯ２Ｃｌ２（０．２２５ｍＬ、０．００２８モル）を加えた。室温で２日後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で溶液を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後に、溶媒除去することによって、淡黄色の固体（０．６５ｇ）を得た。分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色の固体として４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３７；０．３２５ｇ、５２％、１Ｈ  ＮＭＲにより純度９３％）を得た：融点１２８〜１３０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.90-7.82 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H12Cl2N2O2の計算値, 310.027; 実測値, 310.028.
白色の固体として、４−アミノ−３，５−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３８；０．０９２ｇ、１３％収率）も収集された：融点１４３〜１４５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.73-7.58 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H11Cl3N2O2の計算値, 344.013; 実測値, 344.013.
【実施例２０】
【００５５】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９）の調製
【化４６】
0005580888.tif 000047
３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８、７５６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中でスラリーにした。無水酢酸（２４１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、室温で滴下した。反応混合液を、窒素下で還流させながら６時間撹拌した。溶液を、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、褐色の固体まで蒸発させた。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製によって、黄褐色の固体として４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９；０．２０４ｇ、２８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.65 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (d, J = 0.9 Hz, 3H).); HRMS-ESI (m/z): C14H11Cl2FN2O3の計算値, 344.013; 実測値, 344.013.
【実施例２１】
【００５６】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９）の調製
【化４７】
0005580888.tif 000048
氷酢酸（２ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−３−クロロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２９、０．４４１ｇ、０．００１モル）の磁気撹拌溶液を、９０℃に４時間温めた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）の後、溶媒除去することによって、白色の固体として４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９；０．３３２ｇ、９６％；ＧＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ分光法により純度９３％）を得た：融点１４１〜１４３℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.65 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (d, J = 0.9 Hz, 3H). HRMS-ESI (m/z): C14H11Cl2FN2O3の計算値, 344.013; 実測値, 344.013.
【実施例２２】
【００５７】
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４０）の調製
【化４８】
0005580888.tif 000049
５℃に冷却した氷酢酸（１００ｍＬ）中の６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ，Ｚ）−メタンスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５、４．２０ｇ、０．０１モル）の磁気撹拌溶液に、氷酢酸（３ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（１．３５ｇ、０．０１モル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応混合液を室温に１時間、次に９０℃に４時間温めた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒除去することによって、１Ｈ  ＮＭＲ分光法により８１％の４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４０）を含む黄色の固体（３．５５ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物がオフホワイト色の固体（２．７５ｇ、７８％、ＧＣ及び１Ｈ  ＮＭＲ分光法により純度９３％）として得られた：融点７３〜７４℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.67 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C15H13Cl2FN2O3の計算値, 358.028; 実測値, 358.059.
【実施例２３】
【００５８】
４−アミノ−３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４１）の調製
【化４９】
0005580888.tif 000050
氷酢酸（４．６ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−［（Ｅ）−メチルスルホニルオキシイミノ］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３、９００ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロウェーブに入れて１５０℃で５分間加熱した。周囲温度まで冷却させた後、反応混合液をＨ２Ｏで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液によってｐＨを中性にした。生じた混合液を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）にかけて、淡褐色固体として４−アミノ−３−ブロモ−６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４１；０．６０ｇ、８３％）を得た：融点１４８〜１４９℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.65 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (d, J = 0.9 Hz, 3H); HRMS-ESI (m/z): C14H11BrClFN2O3の計算値, 387.962; 実測値, 387.963.