(57)【要約】  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する貼付剤は、安定であり、皮膚透過性変化が小さく、薬物を急激に放出することなく持続的に放出する、有効かつ安全な製剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤。
【請求項２】
Ｃ１〜４アルコールエステル体の濃度が、粘着剤層全体の０．１質量％〜５質量％である請求項１記載の剤。
【請求項３】
Ｃ１〜４アルコールエステル体の濃度が、１０μｇ／ｃｍ２〜５００μｇ／ｃｍ２である請求項１記載の剤。
【請求項４】
貼付剤の面積が１ｃｍ２〜１００ｃｍ２である請求項１記載の剤。
【請求項５】
粘着剤層の厚みが２０μｍ〜１５０μｍである請求項１記載の剤。
【請求項６】
Ｃ１〜４アルコールエステル体が、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートである請求項１記載の剤。
【請求項７】
４０℃で１ヶ月間保存後のＣ１〜４アルコールエステル体の残存率が９０％以上である請求項１記載の剤。
【請求項８】
正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が１〜５である請求項１記載の剤。
【請求項９】
シリコーン粘着剤が、
［１］成分（１）シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分（２）分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または
［３］［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物
である請求項１記載の剤。
【請求項１０】
成分（１）の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、成分（２）のスチレン換算による重量平均分子量が５００〜１０００００である請求項９記載の剤。
【請求項１１】
粘着剤層が、シリコーン粘着剤１００質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を５０〜１０００質量部加えて得られる、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓである溶液と、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体をそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される請求項１記載の剤。
【請求項１２】
骨疾患の予防、治療および／または進行抑制用である請求項１記載の剤。
【請求項１３】
骨疾患が骨折である請求項１２記載の剤。
【請求項１４】
メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートおよびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する、下記の（１）〜（６）の条件を満たす、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤：
（１）メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの濃度が、粘着剤層全体の０．１質量％〜２質量％である、
（２）メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの濃度が、１０μｇ／ｃｍ２〜２００μｇ／ｃｍ２である、
（３）貼付剤の面積が１ｃｍ２〜２５ｃｍ２である、
（４）粘着剤層の厚みが２０μｍ〜１２０μｍである、
（５）４０℃で１ヶ月間保存後のメチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの残存率が９０％以上である、
（６）正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が１〜５である。
【請求項１５】
シリコーン粘着剤が、
［１］成分（１）シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分（２）分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または
［３］［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物
である請求項１４記載の剤。
【請求項１６】
成分（１）の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、成分（２）のスチレン換算による重量平均分子量が５００〜１０００００である請求項１５記載の剤。
【請求項１７】
シリコーン粘着剤１００質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を５０〜１０００質量部加えて得られる、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓである溶液と、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートをそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される請求項１４記載の剤。
【請求項１８】
貼付剤に含有される４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体の安定化方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなることを特徴とする方法。
【請求項１９】
貼付剤に含有される４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体の皮膚透過性変化を小さくする方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体（単に、Ｃ１〜４アルコールエステル体と略すことがある。）およびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する、安定かつ適用部位等の違いによる薬物の皮膚透過性変化が小さい持続放出型貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）類は、生体内の様々な臓器や体液中に広く分布し微量で強力な活性を示し、例えば、平滑筋の弛緩および収縮、血管の収縮および拡張、血小板凝集抑制作用等の多様な生理活性を有する化合物である。ＰＧ類の中でも、ＰＧＥ２は細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等の生理活性を有しているため、これまで各種の疾病の予防や治療に用いられてきた。【０００３】
しかしながら、ＰＧ類は、化学的に極めて不安定であり、有効な投与方法としては静脈内投与等の限られた方法しかなく、また血圧低下、胃腸障害、皮膚血管浮腫等の副作用が発現する可能性がある（ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation）、第１０８巻、２５〜３０ページ、２００１年）。４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸は、ＰＧＥ２受容体サブタイプの一つであるＥＰ４に対してアゴニスト活性を有する５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体として知られた化合物であり、種々の疾患、例えば、骨疾患等の予防および／または治療剤に有用であることが知られている（特許文献４、５参照。）。該化合物のみならず、そのプロドラッグ体である４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体もまた非常に不安定な化合物であり、熱、水分、ｐＨ等の影響を受けて、経時変化しやすいことが知られている。該Ｃ１〜４アルコールエステル体を経口投与や静脈内投与（例えば、急速静注、点滴静注等）等の全身投与を行った際、活性本体に変換され、その血中濃度が急激に上昇した場合には、血圧低下や心拍数増加等の循環器への影響、下痢、および皮膚血管浮腫等の副作用を引き起こすことが考えられる。また、骨疾患を治療する場合には、骨形成には時間を要するため、静脈内投与で薬剤を多くの回数投与する必要が生じ、患者に負担がかかる点から必ずしも満足なものではない。【０００４】
そこで、ＰＧ類の新しい投与経路や投与形態が検討されている。骨疾患に適用するためのＰＧ類の新しい投与経路や投与形態に関しては、これまでに、該Ｃ１〜４アルコールエステル体を、局所投与用の徐放性製剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）や、生体内吸収性高分子と有機溶媒に溶解し、凍結乾燥することによる局所投与用の埋め込み式の持続性フィルム状製剤として、骨量低下疾患等の予防および／または治療に用いることができることが知られている（例えば、特許文献６、７参照）。また、骨体積を増加するために、ＰＧＥ２受容体サブタイプの一つであるＥＰ１アゴニストを経皮的に投与することが開示され（例えば、特許文献８参照。）、さらに、ＥＰ４受容体選択的アゴニストの局所投与が、骨疾患の治療に有用である旨が開示されている（例えば、特許文献９参照）。【０００５】
また、新しい投与形態の一つとして、貼付剤等の経皮吸収型製剤の可能性についても研究が行われている（例えば、特許文献１、２、３参照）。
貼付剤の特徴としては、在宅医療が可能、投薬に痛みを伴わない、投薬後の除去が可能等、患者への負担は軽減されるといったメリットがある。しかし、皮膚のバリヤー機能により、概して薬物の経皮吸収性は乏しく、実用的で限られた貼付面積で薬効発現に必要な薬物量を皮膚から送達することは困難なことが多い。また、貼付剤は薬物の安定性、持続性、効果、安全性（副作用発現）、皮膚刺激性（例えば、紅斑、浮腫、掻痒感、発疹、色素沈着等）等の問題点も多い。これらの貼付剤において懸念される種々の問題点を回避するために様々な検討がなされている。【０００６】
例えば、貼付剤に含有される添加剤（両親媒性溶解助剤、経皮吸収促進剤、皮膚副作用緩和剤、薬物安定化剤および／または架橋剤等）、充てん剤の配合性により、有効成分の放出制御や浸潤の促進が調整され、薬物の安定性、経皮吸収性等が改善されることが知られている。【０００７】
その一例として、特許第２６５５９８３号公報には、チロシナーゼ抑制活性を有する薬物の安定性を改善する方法として、薬物混合物と疎水性粘着剤とを混合した主内容物層を含むマトリックス型構造または貯蔵槽型構造に経皮製剤化する方法が開示されており、該主内容物層は、疎水性粘着剤、薬物の皮膚吸収促進剤、薬物安定化剤、系内薬物溶解剤、皮膚副作用緩和剤を混合したものであることが記載されている（特許文献１０参照）。【０００８】
また、支持体層と、薬物を含有する粘着剤層とを含む経皮吸収型製剤であって、その粘着剤層に、炭化水素系ゴムおよび含ケイ素ポリマーを含む混合粘着基剤を含有するものは、製剤中の薬物の経皮吸収性に優れ、皮膚刺激性も低く、薬物の経時的安定性にも優れていることが開示されている（特許文献１１参照）。【０００９】
特開平５−２３８９２９号公報には、代謝性骨疾患治療薬がシリコーンに含有されていることを特徴とする長期持続性製剤が開示されており、薬物の放出速度を制御するために、アルブミン等の放出速度を制御するための物質を用いることが開示されている（特許文献１２参照）。
しかし、複数の添加剤を添加した場合、薬物の安定性、経皮吸収性等が改善されるものの、添加剤の影響による皮膚刺激等が引き起こされることが懸念される。【００１０】
また、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸については、そのエステル体および外用剤用基剤を含有する血中濃度調節型経皮吸収型製剤が開示されており、ここでの外用剤用基剤としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、アクリル酸エステル樹脂およびアクリル系共重合樹脂などの基剤が記載されている（特許文献１３参照）。
しかし、該経皮吸収型製剤は、経時的安定性に問題があることが判明した。すなわち、製剤を保存中に薬物が分解されてしまうため、使用時に十分な薬効を発揮できないことが懸念される。【００１１】
さらに、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体を骨疾患、特に骨折に用いる場合、患部をギプスなどで固定するため、患部に薬剤を適用できない場合もある。また、貼付剤を同じ場所に貼り続けることによって、かゆみやかぶれを生じる場合もある。さらに、個人差や適用部位等の違いによって薬物の生体内濃度が不安定となり、例えば薬物の血中濃度が急激に上昇し、作用が強すぎたり、副作用が発現したりすることも懸念される。これらの問題を回避するため、必ずしも患部に適用する必要がなく、身体のどの部位に適用しても同様の薬効が得られる貼付剤が望まれている。そのためには、適用部位の違い、個人差、外傷や皮膚炎などの皮膚病変の有無等によって薬物の皮膚透過性のばらつきが小さい貼付剤、すなわち皮膚透過性変化の小さい貼付剤が有用である。【００１２】
【特許文献１】特開昭５８−１３４０１９号公報
【特許文献２】特公平０７−２５６６６号公報
【特許文献３】特許第２９１０８５７号公報
【特許文献４】国際公開第００／００３９８０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／０３７８７７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／００９８７２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０４１７１７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／０５１５８５号パンフレット
【特許文献９】特開２００１−１８１２１０号公報
【特許文献１０】特許第２６５５９８３号公報
【特許文献１１】特開２００６−１６３８２号公報
【特許文献１２】特開平５−２３８９２９号公報
【特許文献１３】国際公開第２００６／１１８１７３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、化学的に極めて不安定な４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体の安定かつ皮膚透過性変化が小さい貼付剤を提供することにある。さらに貼付剤において懸念される持続性、効果、安全性（副作用発現）、皮膚刺激性等の種々の問題点を改善した貼付剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記した目的を達成すべく鋭意検討した結果、シリコーンワックス、シリコーンオイル、シリコーン樹脂、シリコーンエラストマーおよび／またはそれらの混合物から構成される多種多様なシリコーン粘着剤が存在する中、後に定義するポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂を組み合わせた特定のシリコーン粘着剤を４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体と組み合わせた粘着剤層を含有する貼付剤とすることによって、該Ｃ１〜４アルコールエステル体とシリコーン粘着剤以外の粘着剤との組み合わせでは解決できなかった該Ｃ１〜４アルコールエステル体の分解を抑制し、経時的に安定な貼付剤となることを見出した。【００１５】
また、本発明の貼付剤は、適用部位の違い、個人差、外傷や皮膚炎などの皮膚病変の有無等による薬物の皮膚透過性のばらつきが小さいため、適応部位の違い、個人差等による薬物血中濃度の急激な上昇を制御し、副作用発現を回避することが可能である。さらに、通常、有効成分の放出制御や浸潤の促進を調整するために添加される、経皮吸収促進剤、薬物安定化剤、皮膚副作用緩和剤等の添加剤を加えることなく、該Ｃ１〜４アルコールエステル体とシリコーン粘着剤の２成分のみで貼付剤において懸念される種々の問題点を回避することができることも見出した。本発明の貼付剤はシリコーン粘着剤以外の添加剤を含まないので、複数の添加剤を添加した場合に懸念される皮膚刺激性等の問題を回避することができる。さらに、該貼付剤は薬物の放出制御が可能であり、薬物を急激に放出することなく持続的に放出し、活性本体の血中濃度を急激に上昇させることなく有効濃度を持続させることができるため、副作用を回避し持続的に薬効を発揮することができることも見出した。
以上のように本発明者等は、本発明の貼付剤が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成した。【００１６】
すなわち、本発明は、
１．  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤、
２．  Ｃ１〜４アルコールエステル体の濃度が、粘着剤層全体の０．１質量％〜５質量％である前記１記載の剤、
３．  Ｃ１〜４アルコールエステル体の濃度が、１０μｇ／ｃｍ２〜５００μｇ／ｃｍ２である前記１記載の剤、
４．  貼付剤の面積が１ｃｍ２〜１００ｃｍ２である前記１記載の剤、
５．  粘着剤層の厚みが２０μｍ〜１５０μｍである前記１記載の剤、
６．  Ｃ１〜４アルコールエステル体が、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートである前記１記載の剤、
７．  ４０℃で１ヶ月間保存後のＣ１〜４アルコールエステル体の残存率が９０％以上である前記１記載の剤、
８．  正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が１〜５である前記１記載の剤、
９．  シリコーン粘着剤が、
［１］成分（１）シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分（２）分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または
［３］［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物
である前記１記載の剤、
１０．  成分（１）の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、成分（２）のスチレン換算による重量平均分子量が５００〜１０００００である前記９記載の剤、
１１．  粘着剤層が、シリコーン粘着剤１００質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を５０〜１０００質量部加えて得られる、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓである溶液と、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体をそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される前記１記載の剤、
１２．  骨疾患の予防、治療および／または進行抑制用である前記１記載の剤、
１３．  骨疾患が骨折である前記１２記載の剤、
１４．  メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートおよびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する、下記の（１）〜（６）の条件を満たす、安定かつ皮膚透過速度比が小さい持続放出型貼付剤：
（１）メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの濃度が、粘着剤層全体の０．１質量％〜２質量％である、
（２）メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの濃度が、１０μｇ／ｃｍ２〜２００μｇ／ｃｍ２である、
（３）貼付剤の面積が１ｃｍ２〜２５ｃｍ２である、
（４）粘着剤層の厚みが２０μｍ〜１２０μｍである、
（５）４０℃で１ヶ月間保存後のメチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートの残存率が９０％以上である、
（６）正常皮膚に対する角質剥離された皮膚の皮膚透過速度比が１〜５である。
１５．  シリコーン粘着剤が、
［１］成分（１）シラノール基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサンおよび成分（２）分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の混合物、
［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または
［３］［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物
である前記１４記載の剤、
１６．  成分（１）の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、成分（２）のスチレン換算による重量平均分子量が５００〜１０００００である前記１５記載の剤、
１７．  シリコーン粘着剤１００質量部に対して、芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤を５０〜１０００質量部加えて得られる、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓである溶液と、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートをそのまま混合するか、または、その芳香族炭化水素系有機溶剤、脂肪族炭化水素系有機溶剤、エステル系有機溶剤、またはそれらの混合溶剤との混合物を混合して製造される前記１４記載の剤、
１８．  貼付剤に含有される４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体の安定化方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなることを特徴とする方法、
１９．  貼付剤に含有される４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体の皮膚透過性変化を小さくする方法であって、その貼付剤中の粘着剤層が４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなることを特徴とする方法に関する。【００１７】
本発明の貼付剤に含まれる４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体とは、その形状（固体、液体）等によって限定されるものではない。該Ｃ１〜４アルコールエステルは、製剤化する際に、化合物をそのまま用いてもよいし、芳香族炭化水素系有機溶剤（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素系有機溶剤（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）、エステル系有機溶剤（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、またはそれらの混合溶剤に溶解して用いてもよい。【００１８】
本発明における、４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体とは、一般式（Ｉ）
【化１】
2008050848.tif 000002
（式中、
【化２】
2008050848.tif 000003
はα−配置を表わし、
【化３】
2008050848.tif 000004
はβ−配置を表わし、ＲはＣ１〜４アルキル基を表わす。）
で示される化合物である。
ここでＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）を表わす。【００１９】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として、好ましくは、例えば、式（Ｉ−１）
【化４】
2008050848.tif 000005
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、すなわち、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアート等が挙げられる。【００２０】
なお、これらの命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラム、ＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭ（Advanced Chemistry Development社）を用いて行ったものである。【００２１】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、医薬品原薬として許容される範囲であれば不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料、または分解物等）を含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、メチル  ４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタノアートでは、個々の類縁物質量は約１．０％以下、類縁物質の合計量は約４．０％以下であることが好ましい。【００２２】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体公知の方法、例えば、国際公開第００／００３９８０号パンフレット、または国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに記載の方法、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ．，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc., 1999)］に記載された方法等を単独で、または組み合わせて改良し用いることによって製造することができる。また、製造された該化合物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によって精製することができる。【００２３】
一般式（Ｉ）で示される化合物は体内に吸収されると、代謝されて活性本体である４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸に変換される。４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸は、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2008050848.tif 000006
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物である。【００２４】
一般式（Ｉ）で示される化合物が貼付剤として経皮投与された際の活性本体の血中濃度は、その投与目的が達成される濃度であれば特に限定されない。具体的には、活性本体の有効血中濃度以上、副作用が発現する血中濃度以下であり、例えば、約0.1ｐｇ／ｍＬ〜約７ｐｇ／ｍＬが好ましく、約0.5ｐｇ／ｍＬ〜約４ｐｇ／ｍＬがより好ましい。活性本体の血中濃度は、一般式（Ｉ）で示される化合物の粘着剤層中の濃度、貼付面積、粘着剤層の厚み等により調節することが可能である。【００２５】
本発明の貼付剤に配合される一般式（Ｉ）で示される化合物の量は、投与時間、およびシリコーン粘着剤との配合比等によっても異なるが、経皮投与した際にその活性本体の血中濃度が、約0.1ｐｇ／ｍＬ〜約７ｐｇ／ｍＬに到達する範囲であれば特に限定されない。例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物が、約５μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２、好ましくは約１０μｇ／ｃｍ２〜約５００μｇ／ｃｍ２、さらに好ましくは約１０μｇ／ｃｍ２〜約２００μｇ／ｃｍ２配合されていることがより好ましい。【００２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、溶解型、非溶解型または溶解型と非溶解型の混合型のいずれで配合されていてもよく、安定性を保ち、一般式（Ｉ）で示される化合物を効率よく、かつ持続的に皮膚透過させ、活性本体に変換できれば特に制限されない。具体的には、溶解型または非溶解型の一般式（Ｉ）で示される化合物のみを配合するか、あるいは溶解型および非溶解型の混合型の一般式（Ｉ）で示される化合物を配合する。【００２７】
本発明において、溶解型の一般式（Ｉ）で示される化合物とは、一般式（Ｉ）で示される化合物が完全に溶解された状態で粘着剤層中に存在することであり、詳しくは粘着剤層中に一般式（Ｉ）で示される化合物の結晶が目視または光学顕微鏡で観察されず、粘着剤層が均一であることである。また、高濃度でも薬物が析出することなく、粘着剤層に完全に溶解された状態で薬物を保持できる利点がある。【００２８】
本発明において、溶解型および非溶解型の混合型の一般式（Ｉ）で示される化合物とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の溶解状態と非溶解状態、詳しくは溶解状態と結晶状態または非溶解状態で粘着剤層中に混在することである。溶解型による速やかな吸収による粘着剤層中の一般式（Ｉ）で示される化合物の減少を補うべく、非溶解型の一般式（Ｉ）で示される化合物の再溶解が速やかに起こり、溶解した一般式（Ｉ）で示される化合物の吸収により薬効持続性が保持される。粘着剤層中のすべての一般式（Ｉ）で示される化合物の消失速度に対する、非溶解型の一般式（Ｉ）で示される化合物の消失速度の比は、好ましくは約0.1以上である。消失速度の比が低い場合には、溶解型薬物の減少に対する非溶解型薬物の再溶解が不十分となるので、薬効の持続性は良くない。【００２９】
本発明に使用するシリコーン粘着剤としては、［１］成分（１）シラノール（Si-OH）基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状もしくは分岐鎖状のポリジメチルシロキサン（以下、成分（１）と略する。）および成分（２）分子中にシラノール（Si-OH）基を有するポリシリケート樹脂（以下、成分（２）と略する。）の混合物、［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または［３］成分（１）および成分（２）の混合物と成分（１）および成分（２）の縮合反応物の混合物、すなわち上記［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物が挙げられる。【００３０】
成分（１）は、シラノール（Si-OH）基を分子鎖末端もしくは側鎖に有する直鎖状または分岐鎖状のポリジメチルシロキサンである。かかる成分（１）は、分子鎖両末端がシラノール基で封鎖された直鎖状のポリジメチルシロキサンであって、２５℃における粘度が１０〜１００，０００ｍＰａ・ｓの範囲にあるものが好適であり、２５℃における粘度が１，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓの範囲にあるものがより好適に使用できる。【００３１】
成分（２）は、分子中にシラノール（Si-OH）基を有するポリシリケート樹脂である。より具体的には、構造単位、Ｍ（Ｒ3ＳｉＯ1/2単位）およびＱ（ＳｉＯ4/2単位）から構成されるポリシリケート樹脂が挙げられ、置換基Ｒは各々独立に、一価の有機基またはシラノール基であるが、ポリシリケート樹脂全体として少なくとも１個のシラノール基を有するものである。本発明において、分子中に２個以上のシラノール基を有するＭＱ型のポリシリケート樹脂が最も好適に使用することができ、置換基Ｒは、シラノール基、炭素原子数１〜６のアルキル基およびフェニル基から選択されることが特に好ましい。また、シラノール基の一部が炭素原子数１〜６のアルキル基により封鎖された、炭素原子数１〜６のアルコキシ基を有する構造であっても良い。かかるポリシリケート樹脂のスチレン換算による重量平均分子量は、５００〜１００，０００の範囲が好適であり、１，０００〜１５，０００がより好適である。さらに、ポリシリケート樹脂中のＭ単位／Ｑ単位の比は0.6〜0.9であるものが好ましい。【００３２】
本発明に使用するシリコーン粘着剤は、上記成分（１）および成分（２）の混合物であってもよいが、シリコーン粘着剤の粘着力の点から、両成分を、例えば、カナダ特許第７１１７５６号に記載されたような方法で縮合させた縮合反応物を使用してもよい。この縮合反応では、成分（１）であるシラノール基を有するポリジメチルシロキサンと成分（２）である分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂は、無触媒または触媒量のシラノール縮合触媒の存在下で混合され、次いで室温下または還流下で１〜２０時間加熱することによって縮合される。シラノール縮合触媒の例としては第１級、第２級、第３級アミン、これらアミンのカルボン酸、第４級アンモニウム塩が例示でき、とくにアンモニアが好適に使用できる。【００３３】
本発明で使用するシリコーン粘着剤は、上記成分（１）および成分（２）の縮合反応物を、ヘキサメチルシラザン等のトリメチルシリル化剤を用いて処理することにより、エージング時の保存安定性およびアミノ官能性薬物に対する抵抗性を高めたものであっても良い。これらのシリコーン粘着剤は例えば、特開昭６１−１０８６８１号公報や特開昭６１−１５８９２０号公報に記載の方法により得ることができる。【００３４】
本発明で使用するシリコーン粘着剤は、成分（１）であるシラノール基を有するポリジメチルシロキサンと成分（２）である分子中にシラノール基を有するポリシリケート樹脂の分子量、配合比によりシリコーン粘着剤の粘着力を調節することができ、各成分について所望の分子量、配合比を選択して、公知の方法、例えば上記の方法で縮合させた縮合反応物を使用することができる。一般的には成分（１）の割合は約３０〜７０質量部の範囲である。【００３５】
上記シリコーン粘着剤は、芳香族炭化水素系有機溶剤（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素系有機溶剤（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）、エステル系有機溶剤（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、またはそれらの混合溶剤に希釈して使用することができるが、なかでもヘプタン、キシレン、酢酸エチルまたはそれらの混合溶剤等が特に好ましい。シリコーン粘着剤１００質量部に対して、上記有機溶剤を５０〜１０００質量部加えて希釈したものを使用することが好適である。その粘度は塗工性の点から１，０００〜１０，０００ｍＰａ・ｓであることが好ましいが、この範囲に限定されるものではない。【００３６】
本発明で使用するシリコーン粘着剤は、可塑剤添加の必要性なしに接着するものであって、軽く押圧することによって付着し、それ故にシリコーン感圧接着剤（pressure-sensitive adhesive formulation：PSA）と云われるものである。上記シリコーン粘着剤と上記有機溶剤の混合物を支持体に展延し、乾燥により有機溶剤を除去することにより、支持体上にシリコーン粘着剤からなる感圧接着層を形成させることができる。このようなシリコーン粘着剤と有機溶剤の混合物としては具体的に、ダウコーニング社製の、BIO-PSA 7-4601（商品名）、BIO-PSA 7-4501（商品名）、BIO-PSA 7-4401（商品名）、BIO-PSA 7-4602（商品名）、BIO-PSA 7-4502（商品名）、BIO-PSA 7-4402（商品名）、BIO-PSA 7-4301（商品名）、BIO-PSA 7-4201（商品名）、BIO-PSA 7-4101（商品名）、BIO-PSA 7-4302（商品名）、BIO-PSA 7-4202（商品名）、BIO-PSA 7-4102（商品名）等が挙げられ、これらを単独で用いても、２種以上組み合わせて用いてもよい。なかでも、塗工性の点から、BIO-PSA 7-4601（商品名）、BIO-PSA 7-4501（商品名）、BIO-PSA 7-4401（商品名）、BIO-PSA 7-4602（商品名）、BIO-PSA 7-4502（商品名）、BIO-PSA 7-4402（商品名）が好ましい。【００３７】
本発明の貼付剤において、一般式（Ｉ）で示される化合物の量は、粘着剤層全体の約0.01質量％〜約１０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは約0.1質量％〜約５質量％であり、特に好ましくは約0.1質量％〜約２質量％である。【００３８】
本発明の貼付剤は薬物の放出制御が可能であり、一般式（Ｉ）で示される化合物を急激に放出することなく、かつ持続的に放出する。これを本発明においては「持続放出型」と定義する。後記の実施例３にも記載されている通り、パドルオーバーディスク法による薬物放出性試験において、本発明の貼付剤は薬物の初期放出がほとんどなく、２４時間で約４０％の薬物を放出し、安定した放出カーブを示した。また、in vitroヒト皮膚透過試験の結果から鑑みて、本発明の持続放出型貼付剤は、少なくとも１日、最大約７日間持続的に薬物を放出することが可能である。本発明の持続放出型貼付剤は、一般式（Ｉ）で示される化合物を急激に放出することがないため、活性本体の血中濃度の急激な上昇を抑制し、血圧低下や心拍数増加等の循環器への影響や下痢等の副作用を回避することが可能である。さらに、持続的に一般式（Ｉ）で示される化合物を放出するため、薬効が持続する。【００３９】
本発明の貼付剤は、化学的に不安定なＰＧ誘導体である一般式（Ｉ）で示される化合物の分解を抑制し、安定に保存することが可能な製剤である。ここでの「安定」は、経時的安定性をいい、本発明の貼付剤は室温において長期保存が可能である。本発明の貼付剤の安定性は、一般に用いられる安定性試験（加速試験、過酷試験等）を用いて評価することができる。例えば、式（Ｉ−１）で示される化合物を含有する本発明の貼付剤を４０℃で１ヶ月間保存後の式（Ｉ−１）で示される化合物の残存率は、約９０％以上であり、好ましくは９５％以上である。【００４０】
一般式（Ｉ）で示される化合物および分解物の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。具体的には、例えば、後記の実施例４に記載したような高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略する。）の試験条件によって一般式（Ｉ）で示される化合物および分解物等を定量し、それらの比率を算出することが可能である。【００４１】
本発明の貼付剤中の一般式（Ｉ）で示される化合物を安定化する方法とは、化学的に不安定な一般式（Ｉ）で示される化合物の分解を抑制する方法であって、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する貼付剤を４０℃で１ヶ月間保存後の式（Ｉ）で示される化合物の残存率を約９０％以上、好ましくは約９５％以上に保つ方法である。貼付剤中の一般式（Ｉ）で示される化合物を安定化するには、その粘着剤層が、一般式（Ｉ）で示される化合物およびシリコーン粘着剤の２成分のみから構成されるものであればよい。シリコーン粘着剤としては、上記した［１］成分（１）および成分（２）の混合物、［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または［３］［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物が好ましく、さらに上記の成分（１）の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、成分（２）のスチレン換算による重量平均分子量が５００〜１０００００であるシリコーン粘着剤が好ましい。後記の実施例４にも記載されている通り、粘着剤層が一般式（Ｉ−１）で示される化合物とシリコーン粘着剤で構成されている貼付剤を４０℃で１ヶ月間保存した場合の式（Ｉ−１）で示される化合物の含量はほとんど低下しなかったが、粘着剤層が一般式（Ｉ−１）で示される化合物とシリコーン粘着剤以外の粘着剤で構成されている貼付剤を４０℃で１ヶ月間保存した場合は、式（Ｉ−１）で示される化合物の含量が１０％以上低下していた。【００４２】
貼付剤を安全に投与するためには、適用部位の違い、個人差、外傷や皮膚炎などの皮膚病変の有無等による薬物の皮膚透過性のばらつきの小さいもの、すなわち皮膚透過性変化の小さいものが好ましい。薬物の皮膚透過性のばらつきは、例えば、非常に薬物透過性の高い状態である角質剥離された皮膚に貼付剤を貼付した場合における薬物の皮膚透過速度と、角質を剥離していない皮膚（正常皮膚）に貼付剤を貼付した場合における薬物の皮膚透過速度の比、すなわち、以下の式で示される皮膚透過速度比
【数１】
2008050848.tif 000007
で表わすことができ、皮膚透過速度比が小さいほど皮膚透過性変化が小さい。貼付剤を安全に使用するためには、皮膚透過速度比が約１〜約５であるものが好ましい。逆に、皮膚透過速度比が大きい貼付剤を用いた場合、個人差や適用部位の違いによって薬物の生体内濃度が不安定となり、皮膚透過速度が速い場合は、作用が強すぎたり、副作用発現の危険性がある。皮膚透過速度比が約１〜約５であれば、かかる観点からも優れた貼付剤を設計できる。【００４３】
本発明の貼付剤中の一般式（Ｉ）で示される化合物の皮膚透過性変化を小さくする方法とは、適用部位の違い、個人差、外傷や皮膚炎などの皮膚病変の有無等による薬物の皮膚透過性のばらつきを小さくする方法であって、例えば、上記の皮膚透過速度比を約１〜約５にする方法である。貼付剤中の一般式（Ｉ）で示される化合物の皮膚透過性変化を小さくするためには、その粘着剤層が、一般式（Ｉ）で示される化合物およびシリコーン粘着剤の２成分のみから構成されるものであればよい。シリコーン粘着剤としては、上記した［１］成分（１）および成分（２）の混合物、［２］成分（１）および成分（２）の縮合反応物、または［３］［１］の混合物と［２］の縮合反応物の混合物が好ましく、さらに上記の成分（１）の２５℃における粘度が１０ｍＰａ・ｓ〜１０００００ｍＰａ・ｓであり、成分（２）のスチレン換算による重量平均分子量が５００〜１０００００であるシリコーン粘着剤が好ましい。後記の実施例２にも記載されている通り、粘着剤層が一般式（Ｉ−１）で示される化合物とシリコーン粘着剤で構成されている貼付剤を正常皮膚と非常に薬物透過性の高い状態である角質剥離された皮膚に貼付した場合、皮膚透過速度はほとんど変化しなかったのに対して、粘着剤層が一般式（Ｉ−１）で示される化合物とシリコーン粘着剤以外の粘着剤で構成されている貼付剤においては、角質剥離した皮膚に貼付した場合の皮膚透過速度は、正常皮膚に貼付した場合と比較して大幅に増大した。【００４４】
一般に、貼付剤としては、例えば、マトリックス（粘着単層）型、リザーバー型等が挙げられるが、本発明の貼付剤としてはマトリックス型が好ましい。さらに、マトリックス型には、薬剤分散型および、薬剤溶解型等が含まれる。マトリックス型貼付剤は、一般式（Ｉ）で示される化合物とシリコーン粘着剤を組み合わせることにより形成した粘着性を有する「粘着剤層」、「支持体」および粘着剤層を保護する「ライナー」からなる構造形成体より構成される。薬剤分散型のマトリックス型貼付剤の粘着剤層には、非溶解型の一般式（Ｉ）で示される化合物か、または溶解型と非溶解型の混合型の一般式（Ｉ）で示される化合物が含まれ、薬剤溶解型のマトリックス型貼付剤の粘着剤層には、溶解型の一般式（Ｉ）で示される化合物が含まれる。【００４５】
粘着剤層の厚みは、皮膚への長時間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするため、約２０μｍ〜約１５０μｍが好ましく、さらに好ましくは約２０μｍ〜約１２０μｍであり、さらに好ましくは約２０μｍ〜約８０μｍである。【００４６】
本発明における貼付剤の粘着力は、医薬品製造販売指針に基づくボールタック試験において、粘着面で３０秒以上停止できるスチールボールＮｏ．として、ボールＮｏ．４以上であることが好ましく、ボールＮｏ．７以上であることがより好ましい。【００４７】
本発明におけるマトリックス型貼付剤の構造形成体を構成する支持体は特に限定されないが、皮膚面に貼付した際に顕著な違和感を生じない程度に柔軟性を有するものが好ましく、例えば、プラスチックフィルム（例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテート、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体等）、金属箔（例えば、アルミニウム箔等）、不織布、綿布、織布、編布、紙等からなる単層フィルムやこれらの積層フィルムが使用できる。ライナーは、本発明の貼付剤を使用する際に容易に剥がすことができ、ライナーで覆う前の粘着剤層を維持できるものであれば特に限定されない。具体的には、例えば、シリコーン樹脂またはフッ素樹脂の処理を施した紙、プラスチックフィルム（例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン、エチレンビニルアセテート、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体等）等を使用できる。【００４８】
in vitroヒト皮膚透過試験の結果から鑑みて、本発明の貼付剤は最大約７日間持続的に薬物を放出することが可能であるため、本発明の貼付剤の好ましい投与方法は、１日１回、あるいは２〜７日の間に１回貼り替える方法である。貼付剤を持続的に貼付することによって、製剤中の薬物濃度が減少し、皮膚透過速度が低下することから考えると、有効な活性本体の血中濃度を十分維持するためには、１日に１回、あるいは２〜４日の間に１回貼り替える方法が好ましい。【００４９】
本発明の貼付剤は、皮膚透過性変化が小さく、適用部位の違い、個人差、外傷や皮膚炎などの皮膚病変の有無等による薬物の皮膚透過性のばらつきが少ないので、身体のどの部位に適用しても同様の薬効が得られ、必ずしも患部に適用する必要がない。したがって、本発明の貼付剤の貼付部位は、貼付可能な位置であれば特に限定されず、例えば、耳の後ろ、上腕部、腹部、胸部、腰背部、臀部または脚部（例えば、大腿部内側、ふくらはぎ等）等に貼付することができる。【００５０】
本発明の貼付剤の面積は、約１ｃｍ２〜約１００ｃｍ２であることが好ましく、約１ｃｍ２〜約５０ｃｍ２であることがより好ましい。さらに好ましい貼付剤の貼付面積は約１ｃｍ２〜約２５ｃｍ２である。またその形状はいかなるものであってもよいが、好ましくは正方形、長方形、円形または楕円形等である。【００５１】
本発明の貼付剤は以下に示す一般的な製造方法によって製造することができる。粘着剤層に用いる溶液または分散液は、例えば、（１）溶剤法、（２）加熱法（ホットメルト法）、または（３）カレンダー法によって作製される。【００５２】
溶剤法とは、例えば、シリコーン粘着剤と芳香族炭化水素系有機溶剤（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、脂肪族炭化水素系有機溶剤（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）、エステル系有機溶剤（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、またはそれらの混合溶剤との混合物と、一般式（Ｉ）で示される化合物もしくは一般式（Ｉ）で示される化合物と上記溶剤またはそれらの混合溶剤との混合物とを混合し、展延した後に溶剤を乾燥させる方法である。好ましくは約２０℃〜約６０℃で、約３０秒〜約２４時間乾燥する。【００５３】
加熱法は、化合物およびシリコーン粘着剤を高熱にて溶解混合し、展延して冷却する方法である。
カレンダー法とは、化合物および外用剤用基剤をミキサーで混合し、カレンダーロールで展延する方法である。また、粘度が比較的低いものは化合物および外用剤用基剤を通常のミキサーで混合し展延される。【００５４】
このようにして得られた粘着剤層に用いる溶液または分散液を保護用のライナー上に塗布、乾燥してライナー上に粘着剤層を形成し、その後、支持体を当該粘着剤層に接着させることによって製造できる。【００５５】
本発明の貼付剤の製造方法は、溶剤法が好ましい。また、本発明の貼付剤の製造方法は以上の方法に限定されるものではなく、他の効率的な方法で製造してもよい。【００５６】
［毒性］
式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）で示される化合物の毒性は十分に低いものであるため、本発明の貼付剤は医薬品として安全に使用することができる。【００５７】
［医薬品への適用］
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、ＥＰ４作動活性を有するので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）における、免疫疾患（例えば、自己免疫疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）等）、臓器移植後の拒絶反応等）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル（Ｓｔｉｌｌ病）、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック、睡眠異常、血小板凝集、消化管潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、口内炎、禿頭症、脱毛症、骨疾患等の疾患の予防、治療および／または進行抑制を目的に、一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する貼付剤を使用することができる。ここで、骨疾患とは、例えば、（１）骨折、癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死、（２）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症、椎体骨折等）、（３）二次性骨粗鬆症（例えば、グルチコルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リウマチ性骨粗鬆症等）等が挙げられる。さらにまた、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進を目的に、一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する貼付剤を使用することができる。また、骨移植代替療法等にも用いることができる。【００５８】
上記の種々の疾患のうち、本発明の貼付剤の適応として最も好ましい疾患は骨疾患であり、とりわけ、骨折または椎体骨折が好ましい。また、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進を目的に、一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する貼付剤を使用することも好ましい。特に骨折においては、患部をギプスなどで固定するため、患部に薬剤を適用できない場合もあるが、本発明の貼付剤は、皮膚透過性変化が小さく、身体のどの部位に適用しても同様の薬効が得られるので、必ずしも患部に適用する必要がないため好適である。【００５９】
本発明の貼付剤は、他の薬剤、例えば、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イプリフラボン製剤、タンパク同化ステロイド薬、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害薬、副甲状腺ホルモン、成長因子、カスパーゼ−１阻害薬、ＰＴＨｒＰ誘導体、メタロプロテイナーゼ阻害薬、ファルソネイドＸ受容体作動薬、抗アンドロゲン薬、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、プロゲステロン作動薬、カルシウム受容体アンタゴニスト（calcylitics）、ストロンチウム製剤、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、骨形成蛋白製剤、抗ＲＡＮＫＬ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体等と併用して使用してもよい。併用する薬剤は、本発明の貼付剤に含有されていてもよい。また、併用する薬剤の投与方法は特に限定されず、経口投与であっても非経口投与であってもよい。【００６０】
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、イバンドロン酸（Ibandronic acid）、インカドロン酸二ナトリウム（incardronate disodium）、エチドロン酸二ナトリウム（etidronate disodium）、オルパドロネート（olpadronate）、クロドロン酸ナトリウム水和物（clodronate sodium hydrate）、ゾレドロン酸（zoledronic acid）、チルドロン酸二ナトリウム（tiludronate disodium）、ネリドロネート（neridronate）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、ピリドロネート（piridronate）、ミノドロン酸水和物（minodronic acid hydrate）、リセドロン酸ナトリウム水和物（sodium risedronate hydrate）、ＹＭ１７５等が挙げられる。【００６１】
ビタミンＤ製剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacarcidol）、ファレカルシトリオール（falecalcitriol）、カルシトリオール（calcitriol）、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（1α,25-dihydroxycholecalciferol）、ジヒドロタキステロール（dihydrotachysterol）、ＳＴ−６３０、ＫＤＲ、ＥＤ−７１、ロカルトール（Ro44-7190）、タカルシオール（tacalciol）、マキサカルシトール（maxacalcitol）等が挙げられる。【００６２】
カルシウム製剤としては、例えば、塩化カルシウム（calcium chloride）、グルコン酸カルシウム（calcium gluconate）、グリセロリン酸カルシウム（calcium glycerophosphate）、乳酸カルシウム（calcium lactate）、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム（calcium L-aspartate）、リン酸水素カルシウム（dibasic calcium phosphate）等が挙げられる。【００６３】
エストロゲン製剤としては、例えば、エストラジオール（estradiol）、安息香酸エストラジオール（estradiol benzoate）、エストラジオールシピオナート（estradiol cypionate）、エストラジオールジプロピオナート（estradiol dipropionate）、エストラジオールエナンタート（estradiol enanthate）、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート（estradiol hexahydrobenzoate）、エストラジオールフェニルプロピオナート（estradiol phenylpropionate）、エストラジオールウンデカノアート（estradiol undecanoate）、吉草酸エストラジオール（estradiol valerate）、エストロン（estrone）、エチニルエストラジオール（ethynyl estradiol）、メストラノール（mestranol）等が挙げられる。【００６４】
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン（calcitonin）、サケカルシトニン（salmon calcitonin；STH-32、SMC20-51）、ニワトリカルシトニン（chicken calcitonin；MCI-536）、セカルシフェロール（secalciferol）、エルカトニン（elcatonin）、ＴＪＮ−１３５等が挙げられる。【００６５】
イプリフラボン製剤としては、例えば、イプリフラボン（ipriflavone）等が挙げられる。【００６６】
タンパク同化ステロイド薬としては、例えば、オキシメトロン（oxymetholone）、スタノゾロール（stanozolol）、デカン酸ナンドロロン（nandrolone Decanoate）、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（nandrolone phenylpropionate）、シクロヘキシルプロピオン酸ナンドロロン（nandrolone cyclohexylpropionate）、酢酸メテノロン（metenolone acetate）、メスタノロン（mestanolone）、エチルエストレノール（ethylestrenol）、カルステロン（calusterone）等が挙げられる。【００６７】
ビタミンＫ製剤としては、例えば、メナテトレノン（menatetrenone）、フィトナジオン（phytonadione）等が挙げられる。【００６８】
カテプシンＫ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ−５３３４、ＡＡＥ５８１、ＳＢ４６２７９５等が挙げられる。【００６９】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）としては、例えば、乾燥甲状腺（dried thyroid）、レボチロキシンナトリウム（levothyroxine sodium）、リオチロニンナトリウム（liothyronine sodium）、プロピルチオウラシル（propylthiouracil）、チアマゾール（thiamazole）、酢酸テリパラチド（teriparatide acetate）等が挙げられる。【００７０】
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）等が挙げられる。【００７１】
カスパーゼ−１阻害薬としては、例えば、ニトロフルルビプロフェン（nitroflurbiprofen）、プラルナカサン（pralnacasan）等が挙げられる。
ＰＴＨｒＰ誘導体としては、例えば、ｈＰＴＨｒＰ、ＲＳ−６６２７１等が挙げられる。【００７２】
ファルネソイドＸ受容体作動薬としては、例えば、ＳＲ−４５０２３Ａ等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、酢酸オサテロン等が挙げられる。【００７３】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）としては、例えば、ＴＳＥ−４２４、ＷＪ−７１３／ＭＰＡ、酒石酸ラソフォキシフェン（lasofoxifene tartrate）、塩酸ラロキシフェン（raloxifene hydrochloride）、クエン酸タモキシフェン（tamoxifene citrate）等が挙げあれる。【００７４】
プロゲステロン作動薬としては、例えば、トリメゲストン（trimegestone）等が挙げられる。【００７５】
カルシウム受容体アンタゴニスト（calcylitics）としては、例えば、ＮＰＳ−４２３５５７等が挙げられる。【００７６】
ストロンチウム製剤としては、ラネリック酸ストロンチウム（strontium ranelate）等が挙げられる。【００７７】
抗ＲＡＮＫＬ抗体としては、例えば、ＡＭＧ１６２等が挙げられる。
骨形成蛋白製剤としては、例えば、ＹＭ４８４等が挙げられる。【００７８】
抗ＴＮＦ−α抗体としては、例えば、インフリマキシブ（infliximab）、エタネルセプト（etanerecept）、アダリムバブ（adalimumab）等が挙げられる。【００７９】
以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【発明の効果】
【００８０】
４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸のＣ１〜４アルコールエステル体およびシリコーン粘着剤の２成分からなる粘着剤層を含有する本発明の貼付剤は、該Ｃ１〜４アルコールエステル体を急激に放出させることなく持続的に放出するため、血中濃度が急激に上昇せず副作用を回避することができ、かつ薬効を持続することができる。また、本発明の貼付剤は経時的に安定であるため、室温において長期保存が可能な製剤である。さらに、本発明の貼付剤は、適用部位の違い、個人差、外傷や皮膚炎などの皮膚病変の有無等による薬物の皮膚透過性のばらつきが小さいため、どのような部位にも適用可能な製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
以下、製剤例および実施例を挙げて、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、以下の製剤例は、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００８２】
［製剤例］
製剤例１：0.5％化合物Ａ含有シリコーン製剤
式（Ｉ−１）で示される化合物（以下、化合物Ａと略す。）を酢酸エチル（キシダ化学(株)）に溶解させて薬物溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、薬物溶液（１ｍＬ）をシリコーン粘着剤（BIO-PSA 7-4601（商品名）、ダウコーニング社）（3316.7ｍｇ）と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約８０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、後記の実施例１および２においてフランツ型セル（開口面積0.64ｃｍ２）に装着するために0.64ｃｍ２の円形に切断して、本発明の貼付剤（製剤１（化合物Ａ含有量：４０μｇ／ｃｍ２））を得た。【００８３】
製剤例２：１％化合物Ａ含有シリコーン製剤
化合物Ａ（６０ｍｇ）をシリコーン粘着剤（BIO-PSA 7-4501（商品名）、ダウコーニング社）（9740.9ｍｇ）と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約８０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、８ｃｍ２の円形に切断して、本発明の貼付剤（製剤２（化合物Ａ含有量：８０μｇ／ｃｍ２））を得た。【００８４】
製剤例３：１％化合物Ａ含有シリコーン製剤
化合物Ａ（６０ｍｇ）をシリコーン粘着剤（BIO-PSA 7-4501（商品名）、ダウコーニング社）（9740.9ｍｇ）と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約８０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、４ｃｍ２の正方形に切断して、本発明の貼付剤（製剤３（化合物Ａ含有量：８０μｇ／ｃｍ２））を得た。【００８５】
製剤例４：0.3％化合物Ａ含有シリコーン製剤
化合物Ａを酢酸エチル（キシダ化学(株)）に溶解させて薬物溶液（２４ｍｇ／ｍＬ）を調製し、薬物溶液（１ｍＬ）をシリコーン粘着剤（BIO-PSA 7-4601（商品名）、ダウコーニング社）（13293.3ｍｇ）と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約８０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、４ｃｍ２の正方形に切断して、本発明の貼付剤（製剤４（化合物Ａ含有量：２５μｇ／ｃｍ２））を得た。【００８６】
製剤例５：0.5％化合物Ａ含有シリコーン製剤
化合物Ａを酢酸エチル（キシダ化学(株)）に溶解させて薬物溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を調製し、薬物溶液（0.5ｍＬ）をシリコーン粘着剤（BIO-PSA 7-4401（商品名）、ダウコーニング社）（3316.7mｇ）と混合して塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約８０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、6.25ｃｍ２の正方形に切断して、本発明の貼付剤（製剤５（化合物Ａ含有量：４０μｇ／ｃｍ２））を得た。【００８７】
比較例１：１％化合物Ａ含有ＳＩＳ製剤
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する。：SIS-5229（商品名）、ＪＳＲ(株)）（５７７ｍｇ）、超淡色ロジンエステル（KE-311、荒川化学工業(株)）（５７７ｍｇ）および軽質流動パラフィン（No.70-S（商品名）、三光化学工業(株)）（６２６ｍｇ）を酢酸エチル（キシダ化学製(株)）（２０００ｍｇ）に溶解させて、粘着液を調製した。化合物Ａ（４０ｍｇ）およびオレイルアルコール（以下、ＯＬＡと略記する。：AO-85S（商品名）、日本油脂(株)）（２００ｍｇ）を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約６０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、0.64ｃｍ２の円形に切断して、比較例としての貼付剤（比較製剤１（化合物Ａ含有量：６０μｇ／ｃｍ２）を得た。【００８８】
比較例２：１％化合物Ａ含有ＳＩＳ製剤
ＳＩＳ（SIS-5229（商品名）、ＪＳＲ(株)）（５７７ｍｇ）、ロジンエステル（KE-311（商品名）、荒川化学工業(株)）（５７７ｍｇ）および軽質流動パラフィン（No.70-S（商品名）、三光化学工業(株)）（６２６ｍｇ）を酢酸エチル（キシダ化学製）（２０００ｍｇ）に溶解させて、粘着液を調製した。化合物Ａ（４０ｍｇ）およびＯＬＡ（AO-85S（商品名）、日本油脂(株)）（２００ｍｇ）を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約６０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナー（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）で覆い、８ｃｍ２の円形に切断して、比較例としての貼付剤（比較製剤２（化合物Ａ含有量：６０μｇ／ｃｍ２）を得た。【００８９】
比較例３：２％化合物Ａ含有ＳＩＳ製剤
ＳＩＳ（SIS-5229（商品名）、ＪＳＲ(株)）（４ｇ）、高分子量ポリイソブチレン（ビスタネックスMML-10（商品名）、エクソン化学(株)）（0.6ｇ）、低分子量ポリイソブチレン（オパノールB12SPN（商品名）、ＢＡＳＦジャパン(株)）（1.4ｇ）、エステルガム（KE-311（商品名）、荒川化学工業(株)）（0.8ｇ）、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコンP-100（商品名）、荒川化学工業(株)）（5.2ｇ）、流動パラフィン（ハイコールM352（商品名）、カネダ(株)）（6.56ｇ）、ＯＬＡ（AO-85S（商品名）、日本油脂(株)）（１ｇ）、ジ−ｔ−ブチルヒドロキシトルエン（ヨシノックス（商品名）、(株)エーピーアイコーポレーション）（0.04ｇ）をｎ−ヘキサン（２０ｇ）に溶解させて、粘着液を調製した。化合物Ａ（0.04ｇ）を粘着液に溶解させて塗工液を調製した。塗工液を支持体（Scotchpak#1022（商品名）、スリーエムヘルスケア(株)）上に、厚みが約６０μｍになるようにアプリケーターを用いて展延した。粘着面を室温下にて乾燥させた。乾燥した粘着面を剥離ライナーで覆い、約４ｃｍ２の正方形に切断して、比較例としての貼付剤（比較製剤３（化合物Ａ含有量：２００μｇ／ｃｍ２）を得た。【００９０】
［実施例］
実施例１：In vitroヒト皮膚透過性試験
ハンスバイオメド（Hans Biomed）社から入手したヒト皮膚（背部或いは大腿部皮膚：７２歳男性（２例）、６３歳男性、７４歳男性、７８歳男性）をフランツ型セル（開口面積0.64ｃｍ２）に装着し、製剤１を角質層側に貼付した。真皮側のセルには生理食塩水（４ｍＬ）を適用した。経時的に真皮層側セルから0.5ｍＬを採取し、以下に示す条件のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により化合物Ａと活性本体である４−｛［２−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（メトキシメチル）フェニル］ブタ−１−エニル｝−５−オキソシクロペンチル）エチル］スルファニル｝ブタン酸（以下、化合物Ｂと略記する。）を定量した。４８時間までの合計累積透過量を算出し、その傾きより皮膚透過速度を算出した。
＜皮膚透過性試験における定量（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）＞
マイクロチューブにレセプター溶液を２０μＬ採り、アセトニトリル１８０μＬを加えてよく混合後、遠心分離（１２０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）した。ガラス製試験管に上清５０μＬを採り、0.1％酢酸／アセトニトリル混液（２０：８０）１５０μＬを加えて十分に混和し、これを注入試料とした。
＜測定条件＞
（１）化合物Ａの測定
（１−１）ＬＣ条件
カラム：YMC-Pak MB-ODS 2.0×50mm, 3μm（YMC）
カラム温度：室温
グラジェント：
【表１】
2008050848.tif 000008
流速：0.2 mL/min
オートサンプラー温度：１０℃
測定時間：１０分
注入量：１０μＬ
（１−２）ＭＳ／ＭＳ条件
【表２】
2008050848.tif 000009
（２）化合物Ｂの測定
（２−１）ＬＣ条件
カラム：YMC-Pak MB-ODS 2.0×50mm, 3μm（YMC）
カラム温度：室温
グラジェント：
【表３】
2008050848.tif 000010
流速：0.2 mL/min
オートサンプラー温度：１０℃
測定時間：９分
注入量：１０μＬ
（２−２）ＭＳ／ＭＳ条件
【表４】
2008050848.tif 000011
＜結果＞
上記のIn vitroヒト皮膚透過性試験で得られた結果を図１に示す。
またこのヒト皮膚透過プロファイルの傾きよりそれぞれヒト皮膚透過速度を算出した。
【表５】
2008050848.tif 000012
表５より、ヒト皮膚透過速度を全身クリアランスで除して定常状態の血中濃度を推測したところ、約2.6ｃｍ２の貼付面積にて、薬効が十分得られると予測される約1.4ｐｇ／ｍＬの血中濃度が得られることが示唆された。【００９１】
実施例２：In vitroヒト角質剥離皮膚を用いた透過性試験
Hans Biomed社から入手したヒト皮膚（背部或いは大腿部皮膚：７２歳男性（２例）、６２歳男性（２例）、８０歳男性（以上、比較製剤１の試験に使用）、７２歳男性（３例）、６３歳男性、７４歳男性、７８歳男性（以上、製剤１の試験に使用））の角質側にテープ貼付して剥離する操作を２０回繰り返し、角質剥離処理皮膚を調製した。角質剥離処理皮膚をフランツ型セル（開口面積0.64ｃｍ２）に装着し、製剤１および比較製剤１を表皮層側に貼付した。真皮側のセルには生理食塩水（４ｍＬ）を適用した。経時的に真皮層側セルから0.5ｍＬを採取し、実施例１と同様の条件によるＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により化合物Ａと活性本体である化合物Ｂを定量した。得られた結果を図２および図３に示す。４８時間までの合計累積透過量を算出し、その傾きより皮膚透過速度を算出した。
【表６】
2008050848.tif 000013
＜結果＞
角質剥離処理皮膚における透過性評価を実施したところ、比較製剤１の場合、速やかな皮膚透過が観察され、角質を剥離していない正常皮膚に比べて透過速度が約４０倍増大した。一方、本発明の貼付剤である製剤１の場合、角質剥離皮膚においても透過速度の増大を顕著に抑制し、正常皮膚の約３倍程度にとどまった。化合物Ａとシリコーン粘着剤との組み合わせからなる本発明の貼付剤は、皮膚透過性の非常に高い状態である角質剥離された皮膚においても透過速度がほとんど変化しなかったことから、適用部位等による皮膚透過性変化を小さくすることができた。【００９２】
実施例３：薬物放出試験
パドルオーバーディスク法により薬物放出性を評価した。製剤２および比較製剤２をディスクに固定し、以下の条件において薬物放出試験を実施した。
＜溶出試験条件＞
溶出試験器：DISSOLUTION TESTER  NTR-6100（富山産業(株)）
試験液：生理食塩水（(株)大塚製薬工場）
試験液量：500 mL
試験液の温度：32 +/- 0.5 ℃
サンプリング時間：15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1440 min
パドル回転数：50 rpm
サンプリング量：5 mL
＜定量方法＞
サンプリング液をHPLCに注入し、以下の条件にて化合物Ａを定量した。
＜HPLC条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：210 nm）
カラム：YMC-Pack Pro C18 AS-302（4.6 mm i.d., 150 mm）
カラム温度：50℃
移動相：0.1M リン酸／アセトニトリル混液（60：40）
流速：1.0 mL/min
クーラー温度：5℃
分析時間：10分
注入量：Calib液 20μL, Sample 70μＬ
＜結果＞
上記の薬物放出試験の結果を図４に示す。粘着剤としてＳＩＳを用いた比較製剤２は、速やかな薬物放出性が認められたのに対して、本発明のシリコーン粘着剤を含む製剤２は、薬物を急激に放出することなく持続的に放出し、製剤からの薬物放出を制御していることが確認できた。
以上の結果から、本発明の貼付剤は、薬物放出制御能を有し、薬物を急激に放出することがない安全かつ有効な持続放出型製剤であることが示唆された。【００９３】
実施例４：安定性試験
製剤３、製剤４、および比較製剤３をアルミ防湿袋に入れてヒートシールを施し、各条件（４０℃−１、３、４ヶ月、２５℃−４ヶ月、５℃−４ヶ月）にて安定性試験を実施した。
＜純度試験法＞
各条件にて安定性試験を行った製剤中の化合物Ａ含量値および不純物の生成についてＨＰＬＣにより測定した。
（１）比較製剤３の純度試験
比較製剤３に、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えて１５分間振とう後、水：アセトニトリル＝７：３混液を１０ｍＬ加えてさらに１５分間振とうした。これを２０００ｒｐｍにて５分間遠心分離して下層９ｍＬを得た。また、上層に水：アセトニトリル＝７：３混液１０ｍＬを再度加えて１５分間振とうし、２０００ｒｐｍにて５分間遠心分離して下層９ｍＬを得た。下層１８ｍＬを試料溶液として以下のＨＰＬＣ条件にて測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：YMC-Pack Pro C18 AS-302（4.6ｍｍi.d.， １５０ｍｍ）
カラム温度：５０℃
移動相：Ａ  水−メタノール混液（９：１）
Ｂ  アセトニトリル−メタノール混液（６：４）
下記の表７に従って経時的に溶媒比を変化させて測定した。
【表７】
2008050848.tif 000014
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
クーラー温度：５℃
分析時間：６０分
注入量：５０μＬ
（２）製剤３の純度試験
製剤３に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて５００ｒｐｍにて２４時間攪拌抽出した。抽出液を１ｍＬとり、水（１ｍＬ）を加えて混合し、0.2μｍのフィルターにてろ過し、ろ液を試料溶液として以下のＨＰＬＣ条件にて測定を行った。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：YMC-Pack Pro C18 AS-302（4.6ｍｍi.d., １５０ｍｍ）
カラム温度：６０℃
移動相：Ａ  水−メタノール混液（９：１）
Ｂ  アセトニトリル−メタノール混液（６：４）
下記の表８に従って経時的に溶媒比を変化させて測定した。
【表８】
2008050848.tif 000015
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
クーラー温度：５℃
分析時間：６０分
注入量：１００μＬ
（３）製剤４の純度試験
製剤４に、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えて１５分間振とう後、内部標準液（４−ヒドロキシ安息香酸エチル）（120.02μg/mL）溶液を１ｍＬおよびアセトニトリル溶液を１ｍＬ加え、さらに0.1Ｍリン酸−アセトニトリル混液（１：７）を８ｍＬ加えて１５分間振とう後、２０００ｒｐｍにて５分間遠心分離して下層２ｍＬを得た。この下層２ｍＬに水（２ｍＬ）を加えて混合後、２０００ｒｐｍにて５分間遠心分離して得た下層を試料溶液として、以下のＨＰＬＣ条件にて測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：YMC-Pack Pro C18 AS-302（4.6ｍｍi.d.， １５０ｍｍ）
カラム温度：６０℃
移動相：Ａ  水／メタノール混液（９：１）
Ｂ  アセトニトリル／メタノール混液（６：４）
下記の表９に従って経時的に溶媒比を変化させて測定した。
【表９】
2008050848.tif 000016
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
クーラー温度：５℃
分析時間：６０分
注入量：１００μＬ
＜結果＞
上記安定性試験の結果を以下の表１０に示す。
【表１０】
2008050848.tif 000017
比較製剤３においては４０℃、１ヶ月保存後の化合物Ａ含量値が１０％以上低下したのに対して、製剤３および製剤４では４０℃、４ヶ月後においても顕著な薬物含量の低下が認められなかった。
以上の結果から、本発明の貼付剤は経時的に安定であり、長期の室温保存が可能であることが示唆された。【００９４】
実施例５：ウサギ皮膚刺激性試験
製剤５を日本白色種の雄性ウサギ背部に２４時間閉塞経皮投与し、投与２４時間（閉塞除去後約３０分）および投与後４８時間時の皮膚反応を観察し、表に示すドレイズ（Draise）の評価基準［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス第８３巻、３７７−３９０頁、１９４４年］（表１１）に従って評価した。
【表１１】
2008050848.tif 000018
被験検体除去時（投与後２４時間）および除去後２４時間（投与後４８時間）の各動物の平均評点から一次刺激インデックス（ＰＩＩ）を算出した。
ＰＩＩ＝各検体の平均評点の合計／３
安全性区分は、（ｉ）ＰＩＩが０のときは刺激性なし、（ii）０を越えて２以下のときは弱い刺激物、（iii）２を越えて５以下のときは中程度の刺激物、（iv）５を越えるときは強い刺激物とした。
＜結果＞
製剤５のＰＩＩは1.50であった。したがって、本発明の貼付剤は、皮膚刺激性が少なく安全な製剤であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の貼付剤は、室温での長期保存が可能であり、かつ副作用も回避できるため、安全な医薬品として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】製剤１におけるIn vitroヒト皮膚透過性試験の結果である。
【図２】In vitroヒト角質剥離皮膚を用いた透過性試験（比較製剤１）の結果である。
【図３】In vitroヒト角質剥離皮膚を用いた透過性試験（製剤１）の結果である。
【図４】製剤２および比較製剤２における薬物放出試験の結果である。
【図１】
2008050848.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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