(57)【要約】  【課題】    トリパノソーマ・クルジなどに存在するシアリダーゼの活性を阻害する新規シアリダーゼ阻害剤を提供する。  【解決手段】    ９位及び２α位に芳香環を導入したＮ−アシルノイラミン酸誘導体は、強いシアリダーゼ活性の阻害効果を有する。本発明は、Ｎ−アシルノイラミン酸誘導体（下式、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、芳香環を有する置換基を表す。）又はその製薬上許容される塩から成るシアリダーゼ阻害剤である。【化３】2009004899.tif 000022  【選択図】    なし
2009004899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009004899.tif 000016
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、芳香環を有する置換基を表す。）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2009004899.tif 000017
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよい脂肪族基又は置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｘは単結合、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族基又は芳香環を有する脂肪族基を表す。）で表される請求項１に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい脂肪族環基、置換基を有しいてもよいヘテロ芳香族基チオアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールカルバモイルアルキル基である請求項２に記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化１】
2009004899.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、芳香環を有する置換基を表す。）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2009004899.tif 000019
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよい脂肪族基又は置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｘは単結合、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族基又は芳香環を有する脂肪族基を表す。）で表される請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい脂肪族環基、置換基を有しいてもよいヘテロ芳香族基チオアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールカルバモイルアルキル基である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化１】
2009004899.tif 000020
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、芳香環を有する置換基を表す。）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物から成るシアリダーゼ阻害剤。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化２】
2009004899.tif 000021
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよい脂肪族基又は置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｘは単結合、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族基又は芳香環を有する脂肪族基を表す。）で表される請求項７に記載のシアリダーゼ阻害剤。
【請求項９】
Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい脂肪族環基、置換基を有しいてもよいヘテロ芳香族基チオアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールカルバモイルアルキル基である請求項８に記載のシアリダーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、シアリダーゼ阻害活性を有するＮ−アシルノイラミン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シアル酸として知られるＮ−アセチルノイラミン酸を糖鎖から切断する能力を有する酵素であるシアリダーゼ（ノイラミニダーゼ）は、多くの微生物やウイルスに存在する。これらノイラミダーゼ産生病原体はヒト、その他の動物の主要な感染症に関わっており、特に、インフルエンザウイルス、ニューカッスル病ウイルス、コレラ菌、トリパノソーマ類などは毎年極めて多数の感染例が報告され、莫大な被害を引き起こしている。従って、シアリダーゼ活性の阻害剤はシアリダーゼを有するウイルスによる感染や病状の重篤化を妨げるとの考えに基づいて、様々なノイラミダーゼ阻害剤の開発が行われている。
これらのシアリダーゼ阻害剤のほとんどは、２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）の類似体及び誘導体であり、シアル酸切断過程の遷移状態を模倣することにより本来の基質であるシアリル化糖鎖より強力にシアリダーゼに結合することが期待されている（非特許文献１）。このような２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）の類似体や誘導体として、その４位を置換したもの（特許文献１）、３位を置換したもの（特許文献２）、９位を置換したもの（特許文献３，４）などがシアリダーゼ活性の阻害剤やインフルエンザ治療薬などとして開発されている。
しかしながら、例えばトリパノソ−マ・クルジ（非特許文献２）など、一部のシアリダーゼではＤＡＮＡによる阻害をほとんど受けないため、新たな基本骨格による阻害剤開発が期待されている。【０００３】
【特許文献１】特許第２９２５８６３号
【特許文献２】特開２００１−１３１０７４
【特許文献３】特開平１０−１３９７７４
【特許文献４】特許第３２０９９４６号
【非特許文献１】Virology, 58, 457-463 (1974)
【非特許文献２】J. Mol. Biol., 345, 923-934 (2005)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、トリパノソーマなどに存在するシアリダーゼの活性を阻害する新規シアリダーゼ阻害剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、Ｎ−アセチルノイラミン酸の９位と２α位に芳香環を導入すると、強いシアリダーゼ活性の阻害効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2009004899.tif 000003
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、芳香環を有する置換基を表す。）で表される化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。【０００６】
さらに、本発明は、以下の（２）〜（５）に関する。
（２）式（ＩＩ）：
【化２】
2009004899.tif 000004
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよい脂肪族基又は置換基を有していてもよい芳香族基を表し、Ｘは単結合、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい芳香族基又は芳香環を有する脂肪族基を表す。）で表される上記（１）記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい脂肪族環基、置換基を有しいてもよいヘテロ芳香族基チオアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールカルバモイルアルキル基である、上記（２）記載の化合物若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）上記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（５）上記（４）記載の医薬組成物から成るシアリダーゼ阻害剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のシアリダーゼ阻害剤の対象であるシアリダーゼを産生するウイルスや微生物として、例えば、トリパノソーマ・クルジ、トリパノソーマ・ブルセイ、クリプトスポリヂウム及びクリプトスポリジウム・パーバムなどの寄生虫、コレラ菌、ウルシュ菌、ガス壊疽菌、肺炎レンサ球菌、ヘリコバクター・ピロリ菌及びアルトロバクター・シアロフィルス菌などの細菌、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、家禽ペストウイルス、おたふくかぜウイルス、センダイウイルス及びニューカッスル病ウイルスなどのウイルスが挙げられる。【０００８】
シアリダーゼはインフルエンザシアリダーゼを中心として結晶構造が多数報告されている。その構造的特徴として活性部位はβプロペラと呼ばれる構造を有しており、７個の特徴的なアミノ酸が見出されている。
シアル酸やその誘導体がシアリダーゼに接近すると、シアリダーゼは、その３つのアルギニン残基で、シアル酸のカルボン酸部位を認識し、そのアルギニンの一つをグルタミン酸残基が塩対を形成することにより安定化し、さらに、加水分解作用部位にはチロシンとグルタミン酸の水素結合リレー構造とアスパラギン酸残基が必要であることが知られている（J. Mol.Biol., 335,1343-1357(2004)）。
シアル酸やその誘導体がシアリダーゼに結合した形態においては、シアル酸の３位から５位アセトアミド部位付近の上部にシアリダーゼ活性部位周辺のループ構造が迫り出し、シアリダーゼの有する溝構造が、シアル酸のアノマー位アキシアル面から（２位）からシアル酸９位水酸基側に向いている（Structure, 13, 803-815 (2005)）。この溝構造はシアル酸が結合している糖鎖部分を認識するための空間であると考えられており、インフルエンザシアリダーゼ（Nature、363、418-423(1993)）、コレラ菌等の細菌類が産生する分泌型シアリダーゼ（J. Biol. Chem., 279, 40819-40826 (2004)）、ヒトなどのほ乳類が産生するシアリダーゼ（J. Biol. Chem., 280, 469-475 (2005)）などで共通構造として存在している。【０００９】
本願発明のシアリダーゼ阻害剤は、このシアリダーゼ活性部位の溝構造に着目し、その溝構造に対応する９位水酸基及び２位α側を置換することにより特異的かつ強力な阻害能を得ている点に特徴がある。また、結合するシアル酸（シアリダーゼ阻害剤）の２位α側から９位方向へ対応する溝はシアリダーゼ全般に特徴的な構造である。
このような置換基として、芳香環は糖のピラノース環又はフラノース環と類似の平面構造を有しており、シアル酸と結合している糖鎖を認識するシアリダーゼ活性部位周辺の溝構造に結合力を有すると考えられる（Structure, 12, 775-784 (2004)）。本発明のＮ−アシルノイラミン酸誘導体は、９位及び２α位に芳香環を有することが必須である。９位及び２α位の双方に芳香環を導入すると、π−πスタッキングにより、シアル酸とシアリダーゼの互いの空間位置を制御することが可能となり、標的とするシアリダーゼの溝構造にシアル酸を効率的に適合させることが可能となる。
本発明のＮ−アシルノイラミン酸誘導体はこのような置換基を有するため、これまでシアリダーゼ阻害剤の基本骨格とされてきたＤＡＮＡやその誘導体では機能することのなかった機構により、シアリダーゼの活性を阻害することが可能になるものと考えられる。
なお、細胞内や生体内にはエステラーゼ（リパーゼ）が多量に存在しているため、シアリダーゼ阻害剤としての実際の使用を考えたときに、９位及び２α位の置換基はこのような条件下おいて容易に分解されないことが求められる。例えば、エステル基（特許文献２、４）は迅速に分解されてしまうため、実際の使用時において、置換した効果が無いものと考えられる。【００１０】
即ち、本発明のシアリダーゼ阻害剤は、９位及び２α位に芳香環を有する置換基を有するＮ−アシルノイラミン酸誘導体から成り、下式の構造式で表される。
【化３】
2009004899.tif 000005
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、芳香環を有する置換基を表す。この置換基は芳香環を、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個有する。
このＲ１及びＲ２は、０〜５原子（主鎖上の原子数として）から成る結合基を介して、９位又は２位の炭素に結合する芳香環を有することが好ましい。芳香環が５原子以上から成る結合基を介して９位又は２位の炭素に結合する場合には、この芳香環は、シアル酸（シアリダーゼ阻害剤）がシアリダーゼ活性部位周辺の溝構造に結合する際に十分な結合力を示さない場合もあると考えられる。また０原子から成る結合基を介して９位又は２位の炭素に結合するということは、芳香環が９位又は２位の炭素に直接結合することを意味する。
この芳香環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、ピレン環などの炭化水素芳香族環が挙げられるが、ピリジン環、アクリジン環、キノリン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、フラン環、チオフェン環等のヘテロ芳香環をも含む。これらの芳香環は如何なる形態や結合数で置換基に結合されていてもよい。例えば、ベンゼン環は、フェニル基やフェニレン基などとして置換基中に存在してもよい。【００１１】
芳香環を９位及び２α位に結合させるためには如何なる方法を用いてもよい。このような結合方法として、オレフィンメタセシス法、鈴木・箕浦クロスカップリング法、Ｈｅｃｋ反応、マイケル付加反応、アルドール型反応、Ｓｎ２型又はＳｎ１型置換反応などによる芳香環の直接導入や炭素−炭素結合（−Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−）の形成、脱水縮合反応や活性化エステルを用いたアミド（−ＮＨＣＯ−）・尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−）・イミド（−Ｎ（ＣＯ−）ＣＯ−）・スルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ２−）結合の形成、Ｓｎ２型又はＳｎ１型置換反応によるエーテル（−Ｏ−）・チオエーテル（−Ｓ−）・セレノエーテル（−Ｓｅ−）・アミン（−ＮＨ−、−Ｎ（−）−）・アルキン（−Ｃ≡Ｃ−）結合の形成、アセタール（−Ｃ（−Ｏ−）Ｏ−）・チオアセタール（−Ｃ（−Ｓ−）Ｓ−）等のアセタール型結合の形成、イミン（−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−）、オキシム（−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）、ヒドラジド（−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−）等のイミン型結合形成、アジドを経由したトリアゾール環を介する結合、ディールス・アルダー反応や先述の反応を組合わせたタンデム反応による環形成反応などが挙げられる。
これらの結合基は、複数の芳香環を導入する場合には、複数の芳香環の間に存在するものであってもよい。【００１２】
この中で、一般的方法として、Ｎ−アシルノイラミン酸の９位水酸基をアジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）基に変換し（Tetrahedron, 50, 7445-7460 (1994)）、又はＮ−アシルノイラミン酸の２α位にＳＮ２反応によりアジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）基を導入し（Carbohydrate Research, 291, 183-187 (1996)）、一方、導入したい置換基にアセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）を結合させたアルキン化合物を用意し、これらを銅触媒存在下で反応させることにより、Ｎ−アシルノイラミン酸の９位又は２α位にトリアゾール環(下式)を介して所望の置換基を導入することができる。このトリアゾール環は本願発明のシアリダーゼ阻害剤として、必須の要素ではなく、所望の置換基を導入するために不可避的に導入されたものである。
【化４】
2009004899.tif 000006
【００１３】
またこの芳香環を有する置換基は、更に、ハロゲン原子、水酸基、炭素数が１〜４のアルキル基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、ならびに炭素数が１〜４のアルキル基がハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、及びスルホン酸基などの基で置換された基（置換基群Ａ）から選択される置換基で置換されていてもよい。【００１４】
９位に芳香環を結合させるために上記の結合基のいずれをも用いることができるが、生理条件下における安定性から、９位に芳香環を結合させるための結合基（Ｙ）は、好ましくは単結合、２価のトリアゾール環(化４)、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−）−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ−）ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−である。
この場合、Ｒ１は、−Ｙ−Ｒ３と表される。【００１５】
Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族基又は芳香環を有する脂肪族基を表す。但し、Ｙが２価のトリアゾール環(化４)の場合には、Ｒ３は、芳香環を有しない脂肪族基であってもよい。
この芳香族基としては、アリール基やヘテロ芳香族基が挙げられる。アリール基としては、好ましくは、フェニル基やα−又はβ−ナフチル基が挙げられる。ヘテロ芳香族基としては、上記ヘテロ芳香環の残基、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
また、この芳香環は上記の定義と同じである。
脂肪族基としては、直鎖又は分枝のアルキル基、シクロヘキサン環などの脂肪族環基、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
この脂肪族基の炭素数は、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１２である。
芳香環を有する脂肪族基は、芳香環を、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個有する。
またこれらの芳香族基、芳香環を有する脂肪族基及び芳香環を有しない脂肪族基は、更に上記の置換基を有していてもよい。【００１６】
更に、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい脂肪族環基、置換基を有しいてもよいヘテロ芳香族基チオアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールカルバモイルアルキル基であることが好ましい。
Ｒ３における、置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイルカルバモイル基、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアリールカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ３における、置換基を有していてもよい脂肪族環基の置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、ヒロドキシ基等が挙げられる。
Ｒ３における、置換基を有しいてもよいヘテロ芳香族基チオアルキル基の置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアリール基等が挙げられる。
Ｒ３における、置換基を有していてもよいアリールカルバモイルアルキル基の置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアリール基、シクロアルキル基等が挙げられる。【００１７】
一方、２α位に芳香環を結合させるための結合基は、Ｎ−アシルノイラミン酸の２位炭素に酸素原子が結合しているため、９位の場合の結合基に比べ、化学的・生物的安定性の理由により制限をうける。すなわち、２α位に芳香環を結合させるための結合基（Ｘ）は好ましくは、単結合、２価のトリアゾール環(化４)、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であり、より好ましくは単結合、−Ｓ−、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５の自然数を表す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−である。
この場合、Ｒ２は、−Ｘ−Ｒ４と表される。この式中、Ｒ４はＲ３と同様に定義される。【００１８】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で示される化合物は、製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩、又は無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸又はヨウ化水素酸等）、及び有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸又はメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。【００１９】
本発明のＮ−アシルノイラミン酸誘導体の製薬上許容される塩とは、１位のカルボン酸がイオン化することにより形成される塩が好ましく、例えば、無機塩基又は有機塩基と塩であってもよい。好ましい塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、テトラエチルアンモニウム、グアニジン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、リジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。【００２０】
また、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
本発明に係る化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。【００２１】
更に本発明のシアリダーゼ阻害剤には、薬理学的に許容されるプロドラックも含まれる。例えば、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件下で水酸基や１位カルボン酸、５位アセトアミド基に変換できる基であり、例えば、水酸基のプロドラッグとしては、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は水素原子又は低級アルキルを示す。以下同様である。）、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ５、−ＯＣＯ−置換されてもよいアリール、−ＯＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ５、−ＯＣＯ−ＣＯＲ５、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ２−置換されてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ５、−Ｏ−フタジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられ、カルボン酸のプロドラッグとしては、置換されてもよい低級アルキレン基によるエステル化、及びアルデヒド基、アセタール基への変換反応等が挙げられ、アセトアミド基のプロドラッグとしてはイミドへの変換などが挙げられる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
合成例１
図１に示す合成スキームにしたがって５−アセチルノイライミン酸（Neu５Ac、ナカライテスク株式会社)から５−アセタミド−９−アジド−３，５，９−トリデオキシ−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物１）を合成した。
５−アセチルノイライミン酸（Neu５Ac、ナカライテスク株式会社）（２．５７ｇ）をメタノール（３７ｍｌ）に縣濁し、メタノール洗浄した酸型イオン交換樹脂Dowex（Ｒ）50W（ダウケミカル社）（２．５ｇ）と共に一晩激しく攪拌した。樹脂を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣に塩化アセチル（２３ｍｌ）を加え２日激しく攪拌した。残渣及び４−ニトロチオフェノール（３．４５ｇ）を乾燥アセトニトリル（７３ｍｌ）に溶かし、攪拌しながらエチルジイソプロピルアミン（３．６ｍｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル］により精製し、メチル  ５−アセタミド−４，７，８，９−Ｏ−テトラアセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソネート（化合物２）（２．９ｇ、５６％）を得た。化合物２：（TLC）Ｒｆ０．３［酢酸エチル］。【００２３】
次に、上記で得た化合物２（２．９ｇ）の乾燥メタノール（４５ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメチラート溶液（０．４５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応中に沈殿した結晶を濾取しメチル−５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソネート（化合物３）（１．１２ｇ、５２％）を得た。化合物３：（TLC）Ｒｆ０．５［クロロホルム−メタノール（４：１）］。【００２４】
次に、上記で得た化合物３（１．１ｇ）のピリジン（２７ｍｌ）溶液に、塩化トシル（０．８４ｇ）及びDMAP（３０ｍｇ）を順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（９：１）］により精製し、メチル−５−アセタミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−９−Ｏ−トシル−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソネート（化合物４）（１．３ｇ、８７％）を得た。化合物４：（TLC）Ｒｆ０．５［クロロホルム−メタノール（８：１）］。【００２５】
次に、上記で得た化合物４（１．３ｇ）のＤＭＦ（２３ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（０．５５ｇ）を加え、１００℃で一晩攪拌した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（２：１）］により精製し、５−アセタミド−９−アジド−３，５，９−トリデオキシ−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物１）（０．５１ｇ、５１％）を得た。化合物１：（TLC）Ｒｆ０．４［クロロホルム−メタノール（２：１）］。
合成した化合物１の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 8.29-7.82 (m, 2H; aromatic), 3.91 (m, 2H; H-8, H-5), 3.74 (ddd, 1H, J = 4.2, 10.2, 11.4 Hz; H-4), 3.67 (dd, 1H, J = 1.8, 13.2 Hz; H-7), 3.59 (m, 2H; H-6, H-9a), 3.43 (q, 1H, J = 6.6, 13.2 Hz; H-9b), 2.97 (dd, 1H, J = 4.2, 12.6 Hz; H-3eq), 2.08 (s, 3H; Ac), 1.95 (dd, 1H, J = 11.4, 12.6 Hz; H-3ax); ESI-MS Calcd for C17H21N5O9S [M-H]- 470.44174, found 470.22825.【００２６】
合成例２
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン（tris-(1-Benzyltriazol-4-ylmethyl)amine、シグマアルドリッチ社）(5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(50 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、合成例１で得た化合物１(100 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−エチニルフェニルカルボニル）ベンズアミド（2,6-dichloro-N-(3-ethynylphenylcarbamoyl)benzamide、Maybridge社）（100 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−９−（４−（３−（３−（２，６−ジクロロベンゾイル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，５，９−トリデオキシ−２−（４−ニトロフェニルチオ）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物５、下式）を得た（収量3 mg、収率37％）。
【化５】
2009004899.tif 000007
【００２７】
合成した化合物５の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.24-7.43 (m, 11H; Aromatic), 4.83 (m, 1H; H-9a), 4.44 (dd, 1H, J = 8.4, 14.4 Hz; H-9b), 4.09 (ddd, 1H, J = 7.2, 8.4; H-8), 3.81 (d, 1H, J = 10.2 Hz; H-5), 3.69 (ddd, 1H, J = 4.8, 10.2, 10.8 Hz; H-4), 3.43 (d, 1H, J = 10.2 Hz; H-6), 3.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz; H-7), 2.87 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz; H-3eq), 1.95 (s, 3H; Ac), 1.89 (dd, 1H, J = 11.4, 12.0 Hz; H-3ax); ESI-MS Calcd for C33H31Cl2N7O11S [M-H]- 802.11793, found 802.00916.【００２８】
合成例３
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン（tris-(1-Benzyltriazol-4-ylmethyl)amine、シグマアルドリッチ社）(5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(50 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、合成例１で得た化合物１(100 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、１７−α−エチニル−３−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７β−オール（17α-ethynyl-3-(4-nitrophenoxy)-1,3,5(10)-estratrien-17β-ol、Maybridge社）（100 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−３，５，９−トリデオキシ−９−（４−（１７β−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）−１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７α−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物６、下式）を得た（収量5 mg、収率56％）。
【化６】
2009004899.tif 000008
【００２９】
合成した化合物６の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.18-6.78 (m, 12H; Aromatic), 4.73 (dd, 1H, J = 3.0, 14.4 Hz; H-9a), 4.43 (dd, 1H, J = 7.8, 14.4 Hz; H-9b), 4.15 (ddd, 1H, J = 3.0, 7.8, 9.0 Hz; H-8), 3.79 (t, 1H, J = 10.2 Hz; H-5), 3.68 (ddd, 1H, J = 4.8, 10.2, 10.8 Hz; H-4), 3.46 (d. 1H, J = 10.2 Hz; H-6), 3.38 (d, 1H, J = 9.0 Hz; H-7), 2.87 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz; H-3eq), 2.83 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.22-1.99 (m, 4H), 1.97 (s, 3H; Ac), 1.87 (t, 1H, J = 12.0 Hz; H-3ax), 1.76-1.38 (m, 6H), 1.25 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.76 (m, 1H); ESI-MS Calcd for C43H48N6O13S [M-H]- 887.30001, found 887.21774.【００３０】
合成例４
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン（tris-(1-Benzyltriazol-4-ylmethyl)amine、シグマアルドリッチ社）(5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(50 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、合成例１で得た化合物１(100 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、３−（４−ターシャリーブチルフェニル）−５−（２−プロピニルチオ）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（3-(4-tert-butylphenyl)-5-(prop-2-ynylthio)-4-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4H-1,2,4-triazole、Maybridge社）（100 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−３，５，９−トリデオキシ−９−（４−（（５−（４−ターシャリーブチルフェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物７、下式）を得た（収量9 mg、100％）。
【化７】
2009004899.tif 000009
【００３１】
合成した化合物７の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.27 (m, 13H, Aromatic), 4.59 (m, 1H; H-9a), 4.48 (s, 2H; CH2), 4.24 (dd, 1H, J = 8.4, 13.8 Hz; H-9b), 3.94 (t,1H, J = 8.4 Hz; H-8), 3.79 (t, 1H, J = 10.2 Hz; H-5), 3.67 (ddd, 1H, J = 4.8, 10.2, 10.8 Hz; H-4), 3.39 (d, 1H, J = 10.8 Hz; H-6), 3.35 (d, 1H, J = 9.0 Hz; H-7), 2.86 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz; H-3eq), 1.95 (s, 3H; Ac), 1.88 (dd, 1H, J = 11.4, 12.6 Hz; H-3ax), 1.25 (s, 9H; CH3×3); ESI-MS Calcd for C39H41F3N8O9S2 [M-H]- 885.23900, found 885.17536.【００３２】
合成例５
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン(12.5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、合成例１で得た化合物１(250 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、（２−（２−プロピニルチオ）−６−（チオフェン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（2-(prop-2-ynylthio)-6-(thiophen-2-yl)-4-(trifluoromethyl)nicotinonitrile、Maybridge社）(250 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−９−（Ｓ−（３−シアノ−６−（チオフェン−２−イル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル））−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，５，９−トリデオキシ−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物８、下式）を得た（収量16 mg、収率81％）。
【化８】
2009004899.tif 000010
【００３３】
合成した化合物８の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.12 (m, 9H; aromatic), 4.58 (m, 3H; H-9a, CH2), 4.12 (dd, 1H, J = 9.6 , 13.8 Hz; H-9b), 3.80 (t, 1H, J = 9.6 Hz; H-8), 3.70 (t, 1H, J = 10.2 Hz; H-5), 3.57 (ddd, 1H, J = 4.8, 10.8 Hz; H-4), 3.37 (m, 2H; H-6,H-7), 2.80 (dd, 1H, J = 4.8, 12.0 Hz; H-3eq), 1.90 (s, 3H; Ac), 1.74 (dd, 1H, J = 11.4, 12.0 Hz; H-3ax); ESI-MS Calcd for C31H28F3N7O9S3 [M-H]- 794.10627, found 794.23757.【００３４】
合成例６
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン(12.5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、合成例１で得た化合物１(250 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、４’−エチル−Ｎ−（１−エチニルシクロヘキシル）ビピリジル−４−カルボキサミド（4'-ethyl-N-(1-ethynylcyclohexyl)biphenyl-4-carboxamide、Maybridge社）(250 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−３，５，９−トリデオキシ−９−（４−（１−（４’−エチルビフェニル−４−イルカルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物９、下式）を得た（収量13 mg、収率65％）。
【化９】
2009004899.tif 000011
【００３５】
合成した化合物９の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.09-7.29 (m, 13H; aromatic), 4.78 (dd, 1H, J = 2.4, 14.4 Hz; H-9a), 4.37 (dd, 1H, J = 8.4, 14.4 Hz; H-9b), 4.13 (ddd, 1H, J = 1.8, 2.4, 9.0 Hz; H-8), 3.83 (t, 1H, J = 10.2 Hz; H-5), 3.71 (ddd, 1H, J = 4.8, 10.2, 10.8 Hz; H-4), 3.52 (dd, 1H, J = 1.2 , 10.2 Hz; H-6), 3.38 (dd, 1H, J = 1.2, 9.0 Hz; H-7), 2.89 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz; H-3eq), 2.69 (dd, 2H, J = 7.8 Hz; CH2), 2.60 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (s, 3H; Ac), 1.90 (dd, 1H, J = 11.4, 12.6 Hz; H-3ax), 1.73-1.49 (m, 6H), 1.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz; CH3); ESI-MS Calcd for C40H46N6O10S[M-H]-801.29961, found 801.40626.【００３６】
合成例７
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン(12.5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、合成例１で得た化合物１(250 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、Ｎ−（４−エチニルフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（N-(4-ethynylphenyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide、Maybridge社）(250 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−３，５，９−トリデオキシ−９−（４−（４−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物１０、下式）を得た（収量14 mg、収率68％）。
【化１０】
2009004899.tif 000012
【００３７】
合成した化合物１０の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58-7.80 (m, 10H, aromatic), 4.82 (m, 1H; H-9a), 4.45 (dd, 1H, J = 7.8, 14.4 Hz; H-9b), 4.12 (dd, 1H, J = 7.8, 9.0 Hz; H-8), 3.83 (dd, 1H, J = 7.2, 9.6 Hz; H-5), 3.71 (m, 1H; H-4), 3.45 (d, 1H, J = 10.2 Hz; H-6), 3.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz; H-7), 2.90 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz; H-3eq), 1.98 (s, 3H; Ac), 1.91 (t, 1H, J = 12.6 Hz; H-3ax); ESI-MS Calcd for C31H28F6N6O10S[M-H]- 827.16483, found 827.27480.【００３８】
合成例８
合成例１で得た化合物３（20ｍｇ）を０．１規定水酸化ナトリウム（0.5mL）溶かし、一時間浸透攪拌した。反応液をドライアイスで中和した後、濃縮し、Sephadex G-10(Pharmacia社)にて脱塩を行い、Ｓ−４−ニトロフェニル  Ｎ−アセチル−α−ノイラミン酸（化合物１１）をナトリウム塩として得た。（収量20 mg、収率99％）。
【化１１】
2009004899.tif 000013
【００３９】
合成した化合物１２の分析値を以下に示す。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 8.23 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.76 (ddd, 1H, J = 4.8, 10.2, 11.4 Hz), 3.67 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H, J = 6.0, 11.4 Hz), 3.47 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H, J = 4.8, 12.6 Hz), 2.08 (s, 3H), 1.95 (dd, 1H, J = 11.4, 12.6 Hz)【００４０】
合成例９
トリス−（１−ベンジルトリアゾール−４−イルメチル）アミン(12.5 mM、DMSO溶液、100μL)、硫酸銅(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、アスコルビン酸ナトリウム塩(12.5 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、５−アセタミド−９−アジド−３，５，９−トリデオキシ−２−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（文献（Tetrahedron, 50, 7445-7460 (1994)）に従い調製した。）(250 mM 、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、Ｎ−（４−エチニルフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（N-(4-ethynylphenyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzamide、Maybridge社）(250 mM、H2O:t-BuOH = 1:1溶液、100μL)、を順次混合し、室温で8時間攪拌した。ESI-MSにより反応の進行を確認し、反応液を直接逆相HPLCにて精製し、５−アセタミド−３，５，９−トリデオキシ−９−（４−（４−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物１２、下式）を得た（収量15 mg、収率85％）。
【化１２】
2009004899.tif 000014
【００４１】
実施例１〜６
合成例２〜７で得た化合物５〜１０について、トリパノソ−マ・クルジ由来シアリダーゼ阻害活性を測定した。
この試験においては、シアリダーゼとして、トリパノソ−マ・クルジ由来シアリダーゼ（Biofisica Carlos Chagas Filho研究所のJose Osvaldo Previato教授から入手して、文献（J. Biol. Chem., 277, 45962-45968 (2002)）に従って調製した。）を用い、基質として4-メチル−ウンベリフェリル 5-アセチルノイラミン酸（4-MU NANA、Calbiochem社）を用いた。
シアリダーゼ阻害活性は以下の手順で行った。予め最終濃度が100 mMとなるように調製したpH5の酢酸ナトリウムバッファー、最終の酵素活性が0.0015 unit（１unitは１μモルのシアリルラクトースを１分間に加水分解する酵素量）になるように調製した酵素溶液、最終濃度が10μM、30μM、50μM、100μM、300μM、500μMとなるように調製した試験化合物の水溶液、及び最終濃度が３ｍM又は１ｍMとなるように調製した4-MU NANA水溶液を順次混合し、30分間攪拌した後、5倍容の100 mMのグリシンバッファー（pH 11）加えて反応を停止し、励起波長365 nm、蛍光波長450 nmをマイクロプレートリーダー（SpectraMax M5、Molecular Device社）にて行い、Dixon法（Biochem. J., 55, 170-171 (1953)）により阻害定数Kiを測定した。【００４２】
比較例１〜２
比較のため、合成例８〜９で得た化合物１１〜１２について、実施例１と同様の方法でシアリダーゼ阻害活性を調べた。【００４３】
結果を下表に示す。
【表１】
2009004899.tif 000015
本願発明のシアリダーゼ阻害剤は、顕著にトリパノソ−マ・クルジ由来シアリダーゼの活性を阻害した。これは、シアル酸の９位及び２α位の本願発明の置換基が、ノイラミニダーゼの活性阻害に極めて有効であったことを示している。【００４４】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                    １０ｍｇ
乳糖                                      ７００ｍｇ
コーンスターチ                            ２７４ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                  １６ｍｇ
計                                      １０００ｍｇ
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【００４５】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                  １５ｍｇ
乳糖                                      ９０ｍｇ
コーンスターチ                            ４２ｍｇ
ＨＰＣ−Ｌ                                  ３ｍｇ
計                                      １５０ｍｇ
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。【００４６】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                  １０ｍｇ
乳糖                                      ９０ｍｇ
微結晶セルロース                          ３０ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ                              １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ５ｍｇ
計                                      １５０ｍｇ
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。【００４７】
製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分      式（Ｉ）で示される化合物                    ３ｍｇ
非イオン界面活性剤                        １５ｍｇ
注射用精製水                                １ｍｌ
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】合成例１で合成した５−アセタミド−９−アジド−３，５，９−トリデオキシ−２−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−グリセオ−α−Ｄ−ガラクト−ノン−２−ウロピラノソン酸（化合物１）の製法を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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