(57)【要約】式（Ｉ）：2008120818.tif 000075で表されるｃＰＬＡ２阻害活性を有する化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物並びにそれを有効成分とする医薬組成物、ｃＰＬＡ２阻害剤、種々の脂質メディエーターの産生阻害剤。
2008120818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2008120818.tif 000061
｛式中、Ｒ１は（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基、（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基または（３）上記の芳香族複素環とＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素環とが縮合して形成された２環性または３環性の縮合多環基を示し、
ここで、前記Ｒ１の基（１）〜（３）は、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、（ｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、（ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｘ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、ヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ、（ｘｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｘｉｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｘｉｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環チオ、（ｘｖ）アミノ、（ｘｖｉ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉｉ）５〜６員環状アミノ、（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アシル、（ｘｘ）カルボキシル、（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（ｘｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｘｉｉｉ）チオカルバモイル、（ｘｘｉｖ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環カルボニル、（ｘｘｖｉｉ）スルホ、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（ｘｘｉｘ）非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アシルアミノ、（ｘｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、（ｘｘｘｉ）アミノスルホニル、（ｘｘｘｉｉ）モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、および、（ｘｘｘｉｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環スルホニルから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい｝
Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（４）ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基を示し、
ここで、前記Ｒ３の基（１）〜（２）は、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｉｖ）ヒドロキシル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および（ｘ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、（１）−ＣＯ２Ｒ５［ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１６アラルキルを示す］、（２）−ＣＯＣ（Ｒ６）３［ここで、Ｒ６はハロゲン原子を示す］、（３）−ＣＯＮＲ７Ｒ８［ここで、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、シアノまたはテトラゾールを示す］、（４）−ＣＨＯ、（５）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ９［ここで、Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニルまたはＣ７〜Ｃ１６アラルキルを示す］、（６）シアノ、（７）テトラゾール、（８）イソオキサゾール、（９）イソチアゾール、または（１０）ヒドロキシチアジアゾールを示し、
Ｘ１は、（１）カルボニル基または（２）メチレンを示し、
Ｘ２は、（１）直鎖状、分枝状もしくは環状のＣ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）結合手を示し、
Ｘ３は、（１）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、（２）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、または（３）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンを示す｝
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基、または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基である請求項１に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１の芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が、非置換であるか、または、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、（ｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、（ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｘ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、ヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ、（ｘｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｘｖ）アミノ、（ｘｖｉ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉｉ）５〜６員環状アミノ、（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アシル、（ｘｘ）カルボキシル、（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（ｘｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｘｉｖ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環カルボニル、（ｘｘｖｉｉ）スルホ、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（ｘｘｉｘ）非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アシルアミノ、（ｘｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、（ｘｘｘｉ）アミノスルホニル、（ｘｘｘｉｉ）モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、および、（ｘｘｘｉｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環スルホニルから成る群から選ばれる１〜３個の基で置換された請求項２に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基、または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基を示し、
ここで、前記Ｒ３の基（１）〜（２）が、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシル、および（ｉｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が（１）−ＣＯ２Ｒ５［ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ７〜Ｃ８アラルキルを示す］、（２）−ＣＯＣ（Ｒ６）３［ここで、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す］、（３）−ＣＯＮＲ７Ｒ８［ここで、Ｒ７およびＲ８の一方は水素原子であり、他方は、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ８アラルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ８アラルキルオキシ、シアノ、テトラゾールを示す］、（４）−ＣＨＯ、（６）シアノまたは（７）テトラゾールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ５［ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ７〜Ｃ８アラルキルを示す］で示される請求項６に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｘ２が（１）直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）結合手である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｘ３が（１）直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）直鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−｛１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸および
（２Ｅ）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロペン酸
ならびにその塩またはそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
前記塩が
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸ナトリウム
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩および／または
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  Ｌ−アルギニン塩
である請求項１に記載の化合物の塩またはその溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するｃＰＬＡ２阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するアラキドン酸産生阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するプロスタノイド産生阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するプロスタグランジン産生阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するロイコトリエン産生阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するプロスタグランジンＥ２産生阻害剤。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するプロスタグランジンＤ２産生阻害剤。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するトロンボキサンＡ２またはＢ２産生阻害剤。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するシステイニルロイコトリエン産生阻害剤。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するロイコトリエンＢ４産生阻害剤。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する血小板活性化因子（ＰＡＦ）産生阻害剤。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２４】
ｃＰＬＡ２が関与する疾患の予防または治療に用いる請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ｃＰＬＡ２が関与する疾患が、炎症性疾患またはアレルギー性疾患である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ｃＰＬＡ２が関与する疾患が、炎症性呼吸器疾患である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
炎症性呼吸器疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害および肺繊維症からなる群から選ばれるものである請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
気管支喘息およびアレルギー性鼻炎からなる群から選ばれる気道のアレルギー炎症性疾患の予防または治療に用いる請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
気管支喘息の予防または治療に用いる請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ｃＰＬＡ２が関与する疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症または急性疼痛である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
関節リウマチ、変形性関節症および急性疼痛からなる群から選ばれるＰＧＥ２産生が起因する疾患の予防または治療に用いる請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
関節リウマチの予防または治療に用いる請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ｃＰＬＡ２が関与する疾患が、多発性硬化症、脳虚血再灌流傷害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、または粥状動脈硬化症である請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
式（ＩＩ）：
2008120818.tif 000062
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物（ＩＩ）またはその塩を、式（ＩＩＩ）：
2008120818.tif 000063
｛式中、Ｒ１は請求項１に記載の定義の通りであり、Ｙ１はハロゲン原子またはトリフラートを示す｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、式（Ｉ）：
2008120818.tif 000064
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物もしくはその塩を製造する方法。
【請求項３５】
式（ＩＶ）：
2008120818.tif 000065
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、及びＸ２は請求項１に記載の定義の通りであり、Ｙ２はハロゲン原子を示す｝
で示される化合物（ＩＶ）またはその塩を、式（Ｖ）：
2008120818.tif 000066
｛式中、Ｒ４及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、
式（Ｉ）：
2008120818.tif 000067
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物もしくはその塩を製造する方法。
【請求項３６】
式（ＶＩ）：
2008120818.tif 000068
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物（ＶＩ）またはその塩を、式（ＶＩＩ）：
2008120818.tif 000069
｛式中、Ｒ３、Ｘ２は請求項１に記載の定義の通りであり、Ｚはハロカルボニル基、または（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基を示す｝もしくは式（ＶＩＩＩ）
2008120818.tif 000070
｛式中、Ｒ３ａは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基を示し、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｉｖ）ヒドロキシル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および（ｘ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、式（Ｉ）：
2008120818.tif 000071
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物もしくはその塩を製造する方法。
【請求項３７】
式（ＩＩ）：
2008120818.tif 000072
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物またはその塩。
【請求項３８】
式（ＩＶ）：
2008120818.tif 000073
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、及びＸ２は請求項１に記載の定義の通りであり、Ｙ２はハロゲン原子を示す｝
で示される化合物またはその塩。
【請求項３９】
式（ＶＩ）：
2008120818.tif 000074
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃＰＬＡ２（細胞質型ホスホリパーゼＡ２）阻害活性を有するインドール誘導体、その薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物並びにそれらを有効成分として含有するｃＰＬＡ２阻害薬等に関する。さらに、本発明は、該誘導体製造のための中間体及びその製法に関する。本発明化合物は、炎症性疾患およびアレルギー性疾患を含む様々な治療分野の疾患に対して、有効な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）は、一般にグリセロリン脂質のｓｎ‐２位のエステル結合を特異的に加水分解し、脂肪酸とリゾリン脂質を生成させる酵素である。現在、哺乳動物では１０種類以上のＰＬＡ２の存在が明らかにされており、その局在性、分子量、基質特異性等に基づいて、分泌型ＰＬＡ２（ｓＰＬＡ２）、細胞質型ＰＬＡ２（ｃＰＬＡ２）、Ｃａ２＋非依存型ＰＬＡ２（ｉＰＬＡ２）等のファミリーに分類されているが、この中でｃＰＬＡ２は、細胞質内でグリセロリン脂質のｓｎ‐２位から選択的にアラキドン酸を遊離すること、μＭ濃度のカルシウムイオンの存在やマイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）によるリン酸化により活性を調整されることなどから、刺激応答の脂質メディエーター産生の中心的役割を果たしている。
ＰＬＡ２により切り出されたアラキドン酸からは、代謝産物としてプロスタノイド、ロイコトリエン、血小板活性化因子など、種々の生理活性を有する脂質メディエーターが産生することが知られている。
アラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が作用することによりプロスタノイドが産生される。プロスタノイドはプロスタグランジン（ＰＧ）とトロンボキサン（ＴＸ）の総称であり、プロスタグランジンにはプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α）、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）などが、また、トロンボキサンにはトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）などが含まれる。各々のプロスタノイドは各々に特異的な受容体を介して多彩な生理作用を発現する。
アラキドン酸に５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯＸ）が作用することによりロイコトリエン（ＬＴ）が産生される。ロイコトリエンにはロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）やシステイニルロイコトリエン（Ｃｙｓ−ＬＴ）などが含まれる。システイニルロイコトリエンにはロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）、ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）などが含まれる。
一方、膜のリン脂質がｃＰＬＡ２により加水分解されアラキドン酸が遊離する際にリゾリン脂質が生成する。リゾリン脂質は代謝を受け血小板活性化因子（ＰＡＦ）が産生する。ＣＯＸ経路から産生するプロスタノイドは種々の生理活性を有し、種々の疾患の病態に関与することが知られている。
ＰＧＥ２は発熱作用、発痛増強作用、血管拡張作用などの炎症性の作用を有することが知られている。ＣＯＸ阻害剤は関節リウマチ、変形性関節症などの関節炎をはじめとする炎症性疾患における消炎・鎮痛薬として広く用いられており、ＰＧＥ２が炎症性疾患における腫脹や疼痛などの病態へ関与することが明らかとなっている。（非特許文献１参照）
ＰＧＤ２は気道平滑筋収縮作用、血管透過性亢進作用、好酸球遊走作用などの作用を有することが知られている。近年、ＰＧＤ２の受容体の一つであるＤＰ受容体欠損マウスを用いた検討においてアレルギー性気道炎症が著しく減弱すること、気道炎症部位におけるＴｈ２型サイトカインの産生が低下することなどが明らかにされたことから、ＰＧＤ２がその受容体（ＤＰ受容体）を介した作用を通じて気管支喘息を含むアレルギー性気道炎症の病態に深く関与する可能性が示唆されている。（非特許文献２参照）
また、喘息の動物モデルでＤＰ受容体選択的阻害薬が気道炎症、気道過敏性の亢進を抑制することが示されている。（非特許文献２７参照）
食物によって誘導されるアレルギー性腸炎の炎症に応じてＰＧＥ２やＰＧＤ２が誘導されることや、ＣＯＸ阻害剤が抑制効果を示すことから、ＰＧＥ２やＰＧＤ２が食物アレルギー及びアレルギー性腸炎の病態へ関与することが明らかとなっている。（非特許文献２９、３０参照）
ＴＸＡ２、ＴＸＢ２は血小板凝集作用、血管平滑筋収縮作用、気道平滑筋収縮作用などの作用を有している。ＴＸ合成酵素阻害薬やＴＸＡ２受容体拮抗薬は気道過敏性亢進や喘息反応による気道収縮を抑制することから喘息治療薬として用いられており、ＴＸＡ２、ＴＸＢ２が気管支喘息などの呼吸器系疾患の病態へ寄与していることが示されている。（非特許文献３参照）
５−ＬＯＸ経路から産生するＬＴも種々の生理活性を有し、種々の疾患の病態に関与することが知られている。ＬＴＢ４は白血球の強力な活性化因子であり、炎症部位への好中球などの炎症細胞の浸出を促進し、組織に損傷を与えるスーパーオキシド及びプロテアーゼの放出を刺激する。近年、ＬＴＢ４の受容体であるＢＬＴ１受容体の欠損マウスにおいてアレルギー性気道炎症および気道過敏性の減弱およびＴｈ２型免疫反応の抑制が報告されたことから、ＬＴＢ４の気管支喘息などの気道炎症病態への関与が示唆されている。（非特許文献４参照）
また、Ｃｙｓ−ＬＴ（ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４）は、気管支平滑筋収縮作用や好酸球等の炎症性細胞の遊走および活性化作用を示す。Ｃｙｓ−ＬＴの受容体であるＣｙｓ−ＬＴ１受容体の拮抗薬が喘息の動物モデルで有効性を示し、また、臨床においても気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療薬としてその薬効が確認されていることから、Ｃｙｓ−ＬＴがアレルギー性の気道炎症に深く関与することが知られている。（非特許文献５参照）リゾリン脂質が代謝されて産生するＰＡＦは、血小板活性化作用、気管支平滑筋収縮作用などの生理作用を示す。ＰＡＦ受容体欠損マウスを用いた検討からはＰＡＦが気管支喘息、多発性硬化症、骨粗しょう症、急性肺傷害などの病態の増悪化への関与が示唆されている。（非特許文献６、７、８、９参照）
また、ＰＡＦ受容体拮抗薬が、気管支喘息患者における気道過敏性を改善することが示されている。（非特許文献２８参照）
以上のように、ｃＰＬＡ２は細胞膜のリン脂質に作用し、アラキドン酸及びリゾリン脂質を生成する主要な酵素であることから、プロスタノイド、ＬＴ、ＰＡＦなどの脂質メディエーター産生において重要な役割をはたしている。従って、ｃＰＬＡ２酵素を阻害することによりアラキドン酸及びリゾリン脂質の遊離を抑制すれば、この代謝カスケードの下流に位置するプロスタノイド、ＬＴ、ＰＡＦなどの脂質メディエーターの産生を抑制することになり、ひいてはこれらの脂質メディエーター産生により発症、増悪化する種々の疾患の治療または予防が可能になると考えられる。このような疾患の例としては関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、急性疼痛、気管支喘息などの喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害、多発性硬化症、脳虚血再灌流障害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、粥状動脈硬化症などが挙げられる。
これまでに数種のｃＰＬＡ２阻害化合物が喘息、急性肺傷害、脳虚血再灌流傷害、関節炎、皮膚炎などの動物モデルで有効性を示すことが報告されている。（非特許文献１０、１１、１２、１３、１４参照）また、ｃＰＬＡ２α欠損マウスにおいては喘息、関節炎、急性肺傷害、肺繊維症、炎症性骨吸収、多発性硬化症、脳虚血再灌流傷害、粥状動脈硬化症などのモデルで病態の減弱が認められている。（非特許文献１５、３１参照）これらの疾患においてはｃＰＬＡ２が病態の発症または増悪化に関与していると考えられることから、ｃＰＬＡ２を阻害することによりこれら疾患の治療または予防が可能になると考えられる。
ｃＰＬＡ２阻害化合物は既に総説（非特許文献１６、１７参照）で示されており、そのうち幾つかの阻害化合物については、上述したように動物病態モデルでの有効性が報告されている。また最近になって上述の総説に記載されているｃＰＬＡ２阻害化合物の他に、オキサ（チア）ゾリジン誘導体（特許文献１、２参照）、オキサジアゾリジンジオン誘導体（非特許文献１８参照）、トリアジントリオン誘導体（非特許文献１８参照）、オキサミド誘導体（非特許文献１９、２０参照）、トリフルオロブタノン誘導体（特許文献３、非特許文献１３参照）、プロパノン誘導体（非特許文献２１参照）、インドリルプロパノン誘導体（非特許文献２２参照）、インドール誘導体（特許文献４参照、非特許文献２３参照）などが新規ｃＰＬＡ２阻害化合物として開示されている。しかしながら上述のｃＰＬＡ２阻害化合物で医薬として実用化された例はない。
一方、本発明化合物と構造を類似するインドール骨格化合物が文献（特許文献５、６参照、非特許文献２４参照）などに開示されているが、本発明のように１位窒素原子に直接芳香環基を有するものの記述はなく、ｃＰＬＡ２阻害活性に関する開示もない。
また、本発明化合物と構造を類似するインドール骨格化合物が文献（特許文献７参照）に開示されているが、本発明とはインドールの２位と３位の置換基が異なっており、また本文献は医薬に関するものではない。さらにインドール骨格化合物の製造例としては、文献（非特許文献２５、２６参照）なども知られているが、本発明化合物とは置換基が異なる。
【特許文献１】ＷＯ  ０３／０００６６８号公報
【特許文献２】ＷＯ  ０１／０７２７２３号公報
【特許文献３】ＷＯ  ９９／０１５１２９号公報
【特許文献４】ＷＯ  ０３／０４８１２２号公報
【特許文献５】ＷＯ  ０５／０１６３３９号公報
【特許文献６】ＵＳ  ５９９４５５４号
【特許文献７】ＥＰ  １５２６１５９号
【非特許文献１】Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １１８（２００１）２１９
【非特許文献２】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４２（２００５）１１３７
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３３（２００６）８９
【非特許文献４】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７５（２００５）４２１７
【非特許文献５】Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １２０（２００２）３４３
【非特許文献６】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７２（２００４）７０９５
【非特許文献７】Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０２（２００５）８５３
【非特許文献８】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１４（２００４）８５
【非特許文献９】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０４（１９９９）１０７１
【非特許文献１０】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３９（２００６）１９５
【非特許文献１１】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８４（２００３）Ｌ７２０
【非特許文献１２】Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ８１（２００６）１７００
【非特許文献１３】Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９８（２００１）３７６
【非特許文献１４】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３２６（１９９７）２３７
【非特許文献１５】ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ  ５８（２００６）３２８
【非特許文献１６】Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ  ２５（２０００）８２３
【非特許文献１７】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  １１（２００１）１１２３
【非特許文献１８】Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １６（２００６）２９７８
【非特許文献１９】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５（２００２）２８９１
【非特許文献２０】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４９（２００６）２８２１
【非特許文献２１】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５（２００２）１３４８
【非特許文献２２】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４９（２００６）２６１１
【非特許文献２３】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４９（２００６）１３５
【非特許文献２４】Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ９（１９９９）３３２９
【非特許文献２５】Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ６４（１９９９）５５７５
【非特許文献２６】Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２（２０００）１４０３
【非特許文献２７】Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９８（２００１）４１１
【非特許文献２８】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｌｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５２（１９９５）１１９８
【非特許文献２９】Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ８（１９９４）３０１
【非特許文献３０】Ｇｕｔ  ４５（１９９９）５５３
【非特許文献３１】Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ３１（２００８）３６３
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ｃＰＬＡ２阻害活性を有する新たな化合物、および当該化合物を有効成分とする医薬組成物、ｃＰＬＡ２阻害剤、種々の脂質メディエーターの産生阻害剤を提供することを目的とする。ｃＰＬＡ２を阻害する化合物は、細胞内のアラキドン酸及びリゾリン脂質の遊離を抑え、さらにはその代謝産物である種々の脂質メディエーター産生を抑制することによって、様々なアレルギー疾患、炎症性疾患に対して効果を発揮する。具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、急性疼痛、気管支喘息などの喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害、肺繊維症、多発性硬化症、脳虚血再灌流障害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、粥状動脈硬化症等に対する疾患の予防または治療剤として有用である。
さらに、本発明は、その化合物の製造方法および製造に有用な中間体を提供することを目的とする。
本発明者らは、優れたｃＰＬＡ２阻害作用を有する化合物を開発するべく、鋭意研究を進めた結果、後記する一般式（Ｉ）で示されるインドール骨格を有する化合物が、強力なｃＰＬＡ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、式（Ｉ）：
2008120818.tif 000003
｛式中、Ｒ１は（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基、（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基または（３）上記の芳香族複素環とＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素環とが縮合して形成された２環性または３環性の縮合多環基を示し、
ここで、前記Ｒ１の基（１）〜（３）は、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、（ｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、（ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｘ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、ヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ、（ｘｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｘｉｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｘｉｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環チオ、（ｘｖ）アミノ、（ｘｖｉ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉｉ）５〜６員環状アミノ、（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アシル、（ｘｘ）カルボキシル、（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（ｘｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｘｉｉｉ）チオカルバモイル、（ｘｘｉｖ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環カルボニル、（ｘｘｖｉｉ）スルホ、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（ｘｘｉｘ）非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アシルアミノ、（ｘｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、（ｘｘｘｉ）アミノスルホニル、（ｘｘｘｉｉ）モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、および、（ｘｘｘｉｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環スルホニルから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい｝
Ｒ２は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、（４）ハロゲン原子を示し、
Ｒ３は、（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基を示し、
ここで、前記Ｒ３の基（１）〜（２）は、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｉｖ）ヒドロキシル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および（ｘ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、（１）−ＣＯ２Ｒ５［ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ７〜Ｃ１６アラルキルを示す］、（２）−ＣＯＣ（Ｒ６）３［ここで、Ｒ６はハロゲン原子を示す］、（３）−ＣＯＮＲ７Ｒ８［ここで、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、シアノまたはテトラゾールを示す］、（４）−ＣＨＯ、（５）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ９［ここで、Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニルまたはＣ７〜Ｃ１６アラルキルを示す］、（６）シアノ、（７）テトラゾール、（８）イソオキサゾール、（９）イソチアゾール、または（１０）ヒドロキシチアジアゾールを示し、
Ｘ１は、（１）カルボニル基または（２）メチレンを示し、
Ｘ２は、（１）直鎖状、分枝状もしくは環状のＣ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）結合手を示し、
Ｘ３は、（１）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、（２）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、または（３）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンを示す｝
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
本発明は、また、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するｃＰＬＡ２阻害剤および各種脂質メディエーター（アラキドン酸、プロスタノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＤ２、トロンボキサンＡ２またはＢ２、シテイニルロイコトリエン、ロイコトリエンＢ４、血小板活性化因子）の産生阻害剤を提供する。
本発明は、更に、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、ｃＰＬＡ２が関与する疾患の予防または治療に有用である。ここで「ｃＰＬＡ２が関与する」とは、
（１）ｃＰＬＡ２酵素の発現量の増加が病態の増悪化に関与する、
（２）ｃＰＬＡ２酵素の活性の増大が病態の増悪化に関与する、
（３）ｃＰＬＡ２酵素活性に基づき産生される脂質メディエーター量の増加が病態の増悪化に関与する、
（４）ｃＰＬＡ２酵素活性に基づき産生される脂質メディエーター量のバランスの変化が病態の増悪化に関与する、
の４つの意味を含有する。
ｃＰＬＡ２が関与する疾患には、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、炎症性呼吸器疾患が含まれ、炎症性呼吸器疾患には、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害および肺繊維症が含まれる。また、気管支喘息などの喘息には、成人喘息及び小児喘息（アトピー型、非アトピー型）、運動誘発性喘息、アスピリン喘息、咳喘息、職業性喘息などが含まれる。本発明化合物はｃＰＬＡ２の阻害作用、脂質メディエーターの産生抑制作用および抗炎症作用を有しており、炎症性疾患またはアレルギー性疾患に対して効果を発揮する。特に気道のアレルギー炎症性疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎の予防・治療に有用である。
ｃＰＬＡ２が関与する疾患には、また、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症および急性疼痛が含まれる。本発明化合物は、ＰＧＥ２産生を抑制することから、ＰＧＥ２産生に起因する疾患である関節リウマチ、変形性関節症、急性疼痛および月経困難症における痛みの予防または治療に有用である。
ｃＰＬＡ２が関与する疾患には、また、多発性硬化症、脳虚血再灌流障害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、粥状動脈硬化症が含まれる。本発明化合物はｃＰＬＡ２の阻害作用、脂質メディエーターの産生抑制作用を有し、皮膚炎の動物モデルでも効果を示しており、これらの疾患の予防または治療に有用である。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法を提供する。
具体的には、以下の方法である。
式（ＩＩ）：
2008120818.tif 000004
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物（ＩＩ）またはその塩を、式（ＩＩＩ）：
2008120818.tif 000005
｛式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｙ１はハロゲン原子及びトリフラートを示す｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、式（Ｉ）：
2008120818.tif 000006
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物もしくはその塩を製造する方法、
式（ＩＶ）：
2008120818.tif 000007
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、及びＸ２は前記定義の通りであり、Ｙ２はハロゲン原子を示す｝
で示される化合物（ＩＶ）またはその塩を、式（Ｖ）：
2008120818.tif 000008
｛式中、Ｒ４及びＸ３は前記定義の通りである。｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、
式（Ｉ）：
2008120818.tif 000009
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである。｝
で示される化合物もしくはその塩を製造する方法、及び
式（ＶＩ）：
2008120818.tif 000010
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物（ＶＩ）またはその塩を、式（ＶＩＩ）
2008120818.tif 000011
｛式中、Ｒ３、Ｘ２は前記定義の通りであり、Ｚはハロカルボニル基、または（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基を示す｝もしくは式（ＶＩＩＩ）
2008120818.tif 000012
｛式中、Ｒ３ａは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基を示し、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｉｖ）ヒドロキシル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および（ｘ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、式（Ｉ）：
2008120818.tif 000013
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである。｝
で示される化合物もしくはその塩を製造する方法である。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するための中間体として有用な上記式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）で表されるインドール誘導体、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
上記の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有する場合、光学活性体およびそれらの混合物の何れも本発明の範囲に含まれ、不斉炭素が２つ以上ある場合にはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれ、また式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはそれらの塩が構造中に二重結合を有する場合、シス体、トランス体およびそれらの混合物の何れも本発明の範囲に含まれる。
上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩は、また、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ギ酸、ギ酸エチル、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチルなどの溶媒またはそれらを含む混合溶媒と接触させるか、もしくはこれらの溶媒を用いて再結晶を行うことなどにより、溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｃＰＬＡ２を阻害することにより、細胞内のアラキドン酸及びリゾリン脂質の遊離を抑え、さらにはその代謝産物である種々の脂質メディエーター産生を抑制することによって、様々なアレルギー疾患、炎症性疾患に対して効果を発揮する。具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、急性疼痛、気管支喘息などの喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害、肺繊維症、多発性硬化症、脳虚血再灌流障害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、粥状動脈硬化症等に対する疾患の予防または治療剤として有用である。気管支喘息などの喘息には、成人喘息及び小児喘息（アトピー型、非アトピー型）、運動誘発性喘息、アスピリン喘息、咳喘息、職業性喘息などが含まれる。また、式（ＩＩ）（ＩＶ）及び（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｉ）の化合物を製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより、式（Ｉ）で示される本発明の最終目的化合物を容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルコキシ」なる用語には、直鎖状または分枝状のいずれのものも含む。
Ｉ．式（Ｉ）の化合物の説明
上記式（Ｉ）中、Ｒ１で表される「Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基」の例としては、単環式または多環式芳香族炭化水素基、より具体的には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル、フェナントリルなど（好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチルなど、特に好ましくはフェニル）の６〜１４員の単環式または多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。
また、Ｒ１で表される「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる、好ましくは１種または２種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個、好ましくは１〜３個）含む単環基またはその縮合芳香族複素環基、より具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチリジニル、プリニルなどが挙げられる。特に、５〜６員の芳香族複素環基が好ましく、具体的には、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニル、特にピリジルが好ましい。
また、Ｒ１で表される「上記の芳香族複素環とＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素環とが縮合して形成された２環性または３環性の縮合多環基」としては、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、フタラジニル（好ましくは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾジオキソリルおよびキノリル）などが挙げられる。
次に、上記式（Ｉ）中、Ｒ１で表される基の置換基（ｉ）〜（ｘｘｘｉｉｉ）を具体例とともに示す。
（ｉ）ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。）
（ｉｉ）ニトロ
（ｉｉｉ）シアノ
（ｉｖ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシとしては、アセトキシ、ピバロイルオキシ及びベンゾイルオキシなどが挙げられ、５〜６員複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン及びモルホリンなどが挙げられ、５〜６員複素環オキシとしては、（ピリジン−２−イル）オキシ、（ピリジン−３−イル）オキシ及び（ピリミジン−２−イル）オキシなどが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルなどが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシとしては、フェノキシ、１−ナフトキシ及び２−ナフトキシなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。具体例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリミジン−２−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、２−（ピリジン−４−イル）エチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、（ピリジン−２−イル）オキシメチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシメチル、フェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル、（４−フルオロフェノキシ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル及び１−ナフトキシメチルなど（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、フェノキシメチル及び（４−フルオロフェノキシ）メチルなど）が挙げられる。）
（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル（ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしては例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなどが挙げられる。）
（ｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルとしては、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなどが挙げられる。）
（ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。）
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル
（ｉｘ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシなどが挙げられ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシとしては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシなど（好ましくはベンジルオキシなど）が挙げられ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノとしては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルとしては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなどが挙げられ、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイルとしてはＮ−ベンジルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジベンジルカルバモイルなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシとしては、アセトキシ、ピバロイルオキシ及びベンゾイルオキシなどが挙げられ、５〜６員複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びテトラヒドロピラニルなどが挙げられ、５〜６員複素環オキシとしては、（ピリジン−２−イル）オキシ、（ピリジン−３−イル）オキシ及び（ピリミジン−２−イル）オキシなどが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルなどが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシとしては、フェノキシ、１−ナフトキシ及び２−ナフトキシなどが挙げられる。具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（カルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）エトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−（メトキシカルボニル）エトキシ、２−（エトキシカルボニル）エトキシ、２−（アセトキシカルボニル）エトキシ、（ピリジン−２−イル）メチルオキシ、（ピリジン−３−イル）メチルオキシ、（ピリジン−４−イル）メチルオキシ、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ、２−（ピリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピリジン−２−イル）プロポキシ、３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、２−ピペリジノエトキシ、２−モルホリノエトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ、２−［（ピリジン−２−イル）オキシ］エトキシ、ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、フェネチルオキシ、２−（フェノキシ）エトキシ及び３−（フェノキシ）プロポキシなど（好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、（ピリジン−２−イル）メチルオキシ、（ピリジン−３−イル）メチルオキシ、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ、２−（ピリジン−３−イル）エトキシ、２−（ピリジン−４−イル）エトキシ、３−（ピリジン−３−イル）プロポキシ、３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ及びベンジルオキシなど）が挙げられる。）
（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ（例えばフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシなどが挙げられる。）
（ｘｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ（例えば（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ、（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、などが挙げられる。）
（ｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。）
（ｘｉｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシなどが挙げられ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノとしては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイルとしては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなどが挙げられ、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイルとしてはＮ−ベンジルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジベンジルカルバモイルなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシとしては、アセトキシ、ピバロイルオキシ及びベンゾイルオキシなどが挙げられ、５〜６員複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン及びテトラヒドロピラニルなどが挙げられ、５〜６員複素環オキシとしては、（ピリジン−２−イル）オキシ、（ピリジン−３−イル）オキシ及び（ピリミジン−２−イル）オキシなどが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルなどが挙げられ、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシとしては、フェノキシ、１−ナフトキシ及び２−ナフトキシなどが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ及びｎ−ヘキシルチオなどが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、２−メトキシエチルチオ、２−エトキシエチルチオ、３−メトキシプロピルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、３−ヒドロキシプロピルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ、２−（カルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルチオ、２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル）エチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、２−（メトキシカルボニル）エチルチオ、２−（エトキシカルボニル）エチルチオ、２−（アセトキシカルボニル）エチルチオ、（ピリジン−２−イル）メチルチオ、（ピリジン−３−イル）メチルチオ、（ピリジン−４−イル）メチルチオ、２−（ピリジン−２−イル）エチルチオ、２−（ピリジン−３−イル）エチルチオ、２−（ピリジン−４−イル）エチルチオ、３−（ピリジン−２−イル）プロピルチオ、３−（ピリジン−３−イル）プロピルチオ、３−（ピリジン−４−イル）プロピルチオ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ、２−ピペリジノエチルチオ、２−モルホリノエチルチオ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルチオ、２−［（ピリジン−２−イル）オキシ］エチルチオ、ベンジルチオ、４−フルオロベンジルチオ、１−ナフチルメチルチオ、フェネチルチオ、２−（フェノキシ）エチルチオ及び３−（フェノキシ）プロピルチオなど（好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−メトキシエチルチオ、３−メトキシプロピルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、３−ヒドロキシプロピルチオ、（ピリジン−２−イル）メチルチオ、（ピリジン−３−イル）メチルチオ、２−（ピリジン−２−イル）エチルチオ、２−（ピリジン−３−イル）エチルチオ、２−（ピリジン−４−イル）エチルチオ、３−（ピリジン−３−イル）プロピルチオ、３−（ピリジン−４−イル）プロピルチオ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルチオ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルチオ及びベンジルチオなど）が挙げられる。）
（ｘｉｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環チオ（例えば（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チオ、（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イル）チオ、などが挙げられる。）
（ｘｖ）アミノ
（ｘｖｉ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（例えばＮ−メチルアミノなどが挙げられる。）
（ｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノなどが挙げられる。）
（ｘｖｉｉｉ）５〜６員環状アミノ（例えばピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。）
（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アシル（例えばアセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。）
（ｘｘ）カルボキシル
（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。）
（ｘｘｉｉ）カルバモイル
（ｘｘｉｉｉ）チオカルバモイル
（ｘｘｉｖ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル（例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルなどが挙げられる。）
（ｘｘｖ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。）
（ｘｘｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環カルボニル（例えば（ピロリジン−１−イル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニルなどが挙げられる。）
（ｘｘｖｉｉ）スルホ
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニルなどが挙げられる。）
（ｘｘｉｘ）非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アシルアミノ（例えばメトキシアセチルアミノ基などが挙げられる。）
（ｘｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ（例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。）
（ｘｘｘｉ）アミノスルホニル
（ｘｘｘｉｉ）モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル（例えばＮ−メチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルなどが挙げられる。）
（ｘｘｘｉｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環スルホニル（例えば（ピロリジン−１−イル）スルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニルなどが挙げられる。）
上記Ｒ１で表される基の置換基の中で、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、（ｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、（ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｘ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、ヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ、（ｘｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｘｖ）アミノ、（ｘｖｉ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉｉ）５〜６員環状アミノ、（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アシル、（ｘｘ）カルボキシル、（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（ｘｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｘｉｖ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環カルボニル、（ｘｘｖｉｉ）スルホ、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（ｘｘｉｘ）非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アシルアミノ、（ｘｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、（ｘｘｘｉ）アミノスルホニル、（ｘｘｘｉｉ）モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、および、（ｘｘｘｉｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環スルホニルが特に好ましい。
Ｒ２で表される「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」としてはメチル、エチルなど（好ましくはメチル）が挙げられ、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル（好ましくはシクロプロピル）が挙げられ、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素（好ましくはフッ素）が挙げられる。
Ｒ３で表される「Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基」「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基」の例としては、上記したＲ１で表される「Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基」「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基」の例と同じものが挙げられる。
Ｒ３で表される「Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基」としては、特にフェニルが好ましく、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基」としては、５〜６員の芳香族複素環基、特にピリジルが好ましい。
次に、上記式（Ｉ）中、Ｒ３で表される「Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基」「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基」の置換基（ｉ）〜（ｘ）を具体例とともに示す。
（ｉ）ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。）
（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。）
（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。）
（ｉｖ）ヒドロキシル
（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントオキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。）
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。）
（ｖｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルチオ（ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオとしては例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオなどが挙げられる。）
（ｖｉｉｉ）アミノ
（ｉｘ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（例えばＮ−メチルアミノなどが挙げられる。）
（ｘ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノなどが挙げられる。）
Ｒ４で表される基−ＣＯ２Ｒ５におけるＲ５で表されるＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、など、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなど、好ましくはＣ７〜Ｃ８アラルキル（ベンジルなど）が挙げられる。
Ｒ４で表される基−ＣＯＣ（Ｒ６）３におけるＲ６で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
Ｒ４で表される基−ＣＯＮＲ７Ｒ８におけるＲ７およびＲ８で表されるＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルとしては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなど、好ましくはＣ７〜Ｃ８アラルキル（ベンジル、２−フェニルエチルなど）が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなど、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）が挙げられ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシとしては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシなど、好ましくはＣ７〜Ｃ８アラルキルオキシ（ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシなど）が挙げられる。Ｒ４で表される基−ＣＯＮＲ７Ｒ８としては、Ｒ７およびＲ８の一方が水素原子であるものが好ましい。
Ｒ４で表される基−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ９におけるＲ９で表されるＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど）が挙げられ、非置換または１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニルとしては、フェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、ｏ−トリル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−（ｎ−プロピル）フェニルなど、好ましくはフェニル、ｐ−トリルなどが挙げられ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルとしては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルなど、好ましくはＣ７〜Ｃ８アラルキル（ベンジル、２−フェニルエチル、など）が挙げられる。
Ｒ４で表される基としては、基−ＣＯ２Ｒ５が特に好ましく、Ｒ５で表される基としては水素原子が特に好ましい。
Ｘ１は、カルボニル基またはメチレン基であり、メチレン基が特に好ましい。
Ｘ２で表される直鎖状、分枝状もしくは環状のＣ１〜Ｃ６アルキレンの具体例としては、メチレン、１，２−エチレン、１，３−トリメチレン、シクロプロピレンなどが挙げられる。
Ｘ２としては直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキレン（特にメチレン基）または結合手が好ましい。
Ｘ３で表される（１）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキレンの具体例としては、メチレン、１，２−エチレン、１，３−トリメチレンなどが挙げられ、（２）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンの具体例としては、ｔｒａｎｓ−エテニレン、ｃｉｓ−エテニレン、プロペニレンなどが挙げられ、（３）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンの具体例としては、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられる。
Ｘ３としては直鎖状のＣ１〜Ｃ６アルキレン（特に１，２−エチレン）および直鎖状のＣ２〜Ｃ６アルケニレン（特にｔｒａｎｓ−エテニレン）が好ましい。
上記式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、以下のものが挙げられる。
１．Ｒ１が（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基、または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基である化合物。
２．Ｒ１の芳香族炭化水素基または芳香族複素環基が、非置換であるか、または、（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ニトロ、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、（ｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、（ｖｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｘ）ハロゲン原子、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、および、非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および、ヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換された、または非置換の、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ、（ｘｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環オキシ、（ｘｉｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｘｖ）アミノ、（ｘｖｉ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（ｘｖｉｉｉ）５〜６員環状アミノ、（ｘｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アシル、（ｘｘ）カルボキシル、（ｘｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（ｘｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｘｉｖ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、（ｘｘｖｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環カルボニル、（ｘｘｖｉｉ）スルホ、（ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、（ｘｘｉｘ）非置換またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アシルアミノ、（ｘｘｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、（ｘｘｘｉ）アミノスルホニル、（ｘｘｘｉｉ）モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノスルホニル、および、（ｘｘｘｉｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換された５〜６員複素環スルホニルから成る群から選ばれる１〜３個の基で置換された化合物。
３．Ｒ２が（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである化合物。
４．Ｒ３が（１）Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素基、または（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基を示し、
ここで、前記Ｒ３の基（１）〜（２）が、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシル、および（ｉｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい化合物。
５．Ｒ４が（１）−ＣＯ２Ｒ５［ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ７〜Ｃ８アラルキルを示す］、（２）−ＣＯＣ（Ｒ６）３［ここで、Ｒ６はフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す］、（３）−ＣＯＮＲ７Ｒ８［ここで、Ｒ７およびＲ８の一方は水素原子であり、他方は、水素原子、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ８アラルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ８アラルキルオキシ、シアノ、テトラゾールを示す］、（４）−ＣＨＯ、（６）シアノまたは（７）テトラゾールである化合物。
６．Ｒ４が−ＣＯ２Ｒ５［ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ７〜Ｃ８アラルキルを示す］で示される化合物。
７．Ｘ２が（１）直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）結合手である化合物。
８．Ｘ３が（１）直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）直鎖状Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンである化合物。
９．Ｒ１が非置換または次の置換基群（ａ）から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基である化合物。
置換基群（ａ）：（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ヒドロキシル、置換されていてもよい５〜６員複素環、置換されていてもよい５〜６員複素環オキシ、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｖｉｉｉ）ヒドロキシル、（ｉｘ）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルオキシ、ヒドロキシル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ７〜Ｃ１６アラルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、置換されていてもよい５〜６員複素環、置換されていてもよい５〜６員複素環オキシ、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素及び置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｘ）ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシルから選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ。
式（Ｉ）の化合物が置換基としてアミンなどの塩基性基を有している場合、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸など）との塩または有機酸（例えばギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を形成していてもよい。式（Ｉ）の化合物が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、無機塩基（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、亜鉛またはアンモニアなど）との塩または有機塩基（例えばトリエタノールアミン、２−アミノエタノール、ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｌ−アルギニン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールなど）との塩を形成していてもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ギ酸、ギ酸エチル、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチルなどの溶媒との溶媒和物または無溶媒物のどちらであってもよい。溶媒和物を形成する時は、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。
本発明が提供する一般式（Ｉ）で示されるインドール誘導体またはその塩の中で特に好ましい具体例としては、以下のものを例示することができる。
３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−｛１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
（２Ｅ）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロペン酸
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸ナトリウム
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩
３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  Ｌ−アルギニン塩
ＩＩ．式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法について
以下に、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造法を述べる。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、以下に述べる三つの製造法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）のうちいずれかの方法により製造することができる。
製造法（Ａ）
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、例えば式（ＩＩ）：
2008120818.tif 000014
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は前記定義の通りである。｝
で示される化合物（ＩＩ）またはその塩を、式（ＩＩＩ）：
2008120818.tif 000015
｛式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｙ１はハロゲン原子またはトリフラートを示す｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ））及び／または還元（例えば、通常のパラジウム炭素触媒またはラネーニッケル触媒などを用いた水素添加反応など（第４版実験化学講座２６，日本化学会編，２５１−２６６（丸善株式会社）参照））することにより、製造することができる。
Ｙ１としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）及びトリフラートなどが用いられる。
本反応は、公知の方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，５５７５‐５５８０（１９９９）及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２（１０）１４０３‐１４０６（２０００）、あるいはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，１１６８４‐１１６８８（２００２），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，５１６４‐５１７３（２００５），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５，８３９−８４２（２００６）及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２８，８７４２‐８７４３（２００６）など参照）に従って、通常パラジウム触媒あるいは銅触媒の存在下で反応させるのがよく、パラジウム触媒としては例えば酢酸パラジウムやビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどが用いられ、銅触媒としては例えばヨウ化銅（Ｉ）や酢酸銅（Ｉ）などが用いられる。
また、本反応は、通常パラジウム触媒を用いる場合にはリン化合物を、銅触媒を用いる場合には有機化合物をそれぞれ配位子として共存させるのがよく、リン化合物の配位子としては、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルなどが用いられ、有機化合物の配位子としては、例えばエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、ポリ（エチレングリコール）、β−ジケトン類（例えば２−アセチルシクロヘキサノンや２−プロピオニルシクロヘキサノンなど）、アミノ酸類（例えばＬ−プロリンなど）などが用いられる。
また、本反応は、通常塩基の存在下で反応させるのがよく、塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが用いられる。
また、本反応は、金属塩を共存させるのがよい場合もあり、金属塩としては例えば臭化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。
また、本反応は、公知の方法（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１４７‐２１５１（２００７）など参照）に従って、酢酸銅（Ｉ）を触媒として用いて実施する場合には、配位子、塩基及び金属塩などを共存させなくてもよい。
さらに、本反応は、通常溶媒の存在下で反応させるのがよく、溶媒としては例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドンなどのウレア類、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エステル類などが単一溶媒または混合溶媒として用いられる。
また、原料化合物（ＩＩＩ）は、市販品または公知の化合物を用いることができる。このような原料化合物（ＩＩＩ）としては、例えばブロモベンゼン、ヨードベンゼン、４−ブロモアニソール、４−ベンジルオキシブロモベンゼン、ｐ−（メトキシメチル）ブロモベンゼン、エチレングリコールモノ（４−ブロモフェニル）エーテル、ｐ−ブロモフルオロベンゼン、１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、４−クロロジフェニルエーテル、４−ブロモジフェニルエーテル、４−ヨードジフェニルエーテル、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン及びフェニルトリフラートなどが挙げられる。
本反応において、化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を各々約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルを用いるのが好ましい。反応温度は、約６０℃〜約１６０℃、好ましくは約６０℃〜約１２０℃であり、反応時間は、好ましくは約３時間〜約４８時間である。
製造法（Ｂ）
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、例えば式（ＩＶ）：
2008120818.tif 000016
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、及びＸ２は前記定義の通りであり、Ｙ２はハロゲン原子を示す｝
で示される化合物（ＩＶ）またはその塩を、式（Ｖ）：
2008120818.tif 000017
｛式中、Ｒ４及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（第４版実験化学講座２６，日本化学会編（丸善株式会社）参照）することにより、製造することができる。本反応は式（Ｖ）で示される化合物がアクリル酸エステル類またはプロピン酸エステル類であるときに用いられる。
本反応は、化合物（ＩＶ）から、例えば一般に用いられるようなヘック反応などの公知の方法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，４１８‐４１９（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）など）に従って、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒中、パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウムなど）、リン配位子（例えばトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンなど）などの存在下、式（Ｖ）で表されるアクリル酸エステル類（例えばアクリル酸メチルやアクリル酸エチルなど）を加熱還流下で反応させた後、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（例えば、通常のパラジウム炭素触媒またはラネーニッケル触媒などを用いた水素添加反応など（第４版実験化学講座２６，日本化学会編，２５１−２６６（丸善株式会社）参照））することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、化合物（ＩＶ）から、公知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１６）３１７９−３１８７（１９９６）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５０，４４６７−４４７０（１９７５）など）に従って、例えばジエチルアミンなどの塩基性溶媒中で、パラジウム触媒（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など）及びハロゲン化銅（例えばヨウ化銅（Ｉ）など）の存在下、式（Ｖ）で表されるプロピン酸エステル（例えばプロピン酸メチルやプロピン酸エチル等）を加熱下で反応させた後、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（第４版実験化学講座２６，日本化学会編（丸善株式会社）参照）することにより、化合物（Ｉ）を得ることもできる。
また、上記原料化合物（Ｖ）は、市販品または公知の化合物を用いることができる。
これらの反応において、化合物（ＩＶ）またはその塩１モルに対して、化合物（Ｖ）を各々約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルを用いるのが好ましい。反応温度は、好ましくは約６０℃〜約１２０℃であり、反応時間は、好ましくは約３時間〜約４８時間である。
製造法（Ｃ）
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、例えば式（ＶＩ）：
2008120818.tif 000018
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＸ３は前記定義の通りである｝
で示される化合物（ＶＩ）またはその塩を、式（ＶＩＩ）：
2008120818.tif 000019
｛式中、Ｒ３、Ｘ２は前記定義の通りであり、Ｚはハロカルボニル基、または（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基を示す｝もしくは式（ＶＩＩＩ）：
2008120818.tif 000020
｛式中、Ｒ３ａは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基を示し、任意に（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ｉｖ）ヒドロキシル、（ｖ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ、（ｖｉｉ）非置換または１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルチオ、（ｖｉｉｉ）アミノ、（ｉｘ）モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および（ｘ）ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから成る群から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよい｝
で示される化合物またはその塩と反応させ、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（第４版実験化学講座２６，日本化学会編（丸善株式会社）参照）することにより、製造することができる。
Ｚで表される基としては、クロロカルボニル、ブロモカルボニルなどのハロカルボニル基、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基などが用いられる。
本反応は、例えば一般に用いられるようなフリーデル−クラフツ反応などの公知の方法（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，７１２−７１４（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）に従って、塩化メチレンやクロロホルムなどの溶媒中、ルイス酸触媒（例えば塩化アルミニウムや四塩化チタンなど）などの存在下で反応させた後、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（例えば通常のパラジウム炭素触媒またはラネーニッケル触媒などを用いた水素添加反応など（第４版実験化学講座２６，日本化学会編，２５１−２６６（丸善株式会社）参照））することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
また、上記原料化合物（ＶＩＩ）は、市販品または公知の化合物を用いることができ、例えば、塩化ベンゾイル、塩化フェニルアセチル、１−フェニルアセチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
また、上記原料化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品または公知の化合物を用いることができ、例えば、２−ビニルピリジンや３−ビニルピリジンなどが挙げられる。
本反応において、化合物（ＶＩ）またはその塩１モルに対して、化合物（ＶＩＩ）もしくは化合物（ＶＩＩＩ）を各々約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルを用いるのが好ましい。反応温度は、好ましくは室温〜約６０℃であり、反応時間は、好ましくは約３時間〜約４８時間である。
上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、晶析、再結晶、クロマトグラフィーなどによって精製することができる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩が光学活性体であり、もう一方の光学異性体を含む場合は一般的な光学分割手段により、各エナンチオマーに分割することもできる。
また、上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）が保護基を有している場合の脱保護反応、カルボニル基を有している場合の還元反応、Ｘ３が二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）を形成しているなど二重結合を有している場合の水素添加反応などの還元反応、ニトロ基を有している場合の還元反応、カルボン酸を有している場合の（ｉ）エステル化反応、（ｉｉ）アミド化反応及び（ｉｉｉ）酸塩化物化反応、酸塩化物を有している場合のトリフルオロメチル化反応、エステル基を有している場合の（ｉ）加水分解反応（第４版実験化学講座２２，日本化学会編，７−１１（丸善株式会社）参照）、（ｉｉ）溶媒（例えばエタノールや２−プロパノールなど）中での固体（例えばペレットやフレーク状）の塩基（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）添加よるカルボン酸塩への変換反応、アミノ基またはヒドロキシル基を有している場合の（ｉ）アルキル化反応、（ｉｉ）アシル化反応および（ｉｉｉ）スルホニル化反応、１級または２級アミド基を有している場合の（ｉ）アルキル化反応、（ｉｉ）アシル化反応、（ｉｉｉ）スルホニル化反応、（ｉｖ）脱水反応及び（ｖ）還元反応、シアノ基を有している場合の付加反応などを用いて、常法により１工程〜５工程で官能基変換できる場合には、上記の縮合反応後に、必要に応じて官能基変換を行って官能基変換された化合物（Ｉ）を製造することができる。
上記の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）が置換基としてアミンなどの塩基性基を有している場合、水または適当な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）に溶かし、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸など）または有機酸（例えばギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）と処理することにより相当する塩を得ることができる。化合物（Ｉ）が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、水または適当な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなど）に溶かし、無機塩基（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物など、水酸化亜鉛またはアンモニアなど）または有機塩基（例えばトリエタノールアミン、２−アミノエタノール、ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｌ−アルギニン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールなど）あるいは有機金属（例えば酢酸亜鉛など）と処理することにより相当する塩を得ることができる。
上記の方法により製造した本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ギ酸、ギ酸エチル、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチルなどの溶媒もしくはそれらを含む混合溶媒と接触させるか、またはこれらの溶媒を用いて再結晶を行うことなどにより、溶媒和物を形成することができる。
ＩＩＩ．式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造するための原料の製造法の説明
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造に用いられる原料化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＶＩ）の製造法を述べる。
原料化合物（ＩＩ）は、例えば式：
2008120818.tif 000021
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は前記定義の通りであり、Ｙ２はハロゲン原子、Ｚはハロカルボニル基、または（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基を示す｝
に示す方法によって合成することができる。
Ｙ２で表される基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｚで表される基としては、クロロカルボニル、ブロモカルボニルなどのハロカルボニル基、または（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基が用いられる。
まず化合物（Ｘ）から、例えば一般に用いられるようなフリーデル−クラフツ反応などの公知の方法に従って、塩化メチレンやクロロホルムなどの溶媒中、ルイス酸触媒（例えば塩化アルミニウムや四塩化チタンなど）などの存在下で化合物（ＶＩＩ）を反応させ、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（還元剤として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン及び水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられる（第４版実験化学講座２６，日本化学会編，１８５−２５１（丸善株式会社）参照））することにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
また、上記原料化合物（ＶＩＩ）及び（Ｘ）は、市販品または公知の化合物を用いることができる。このような原料化合物（ＶＩＩ）としては、例えば塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、塩化フェニルアセチル、臭化フェニルアセチル、塩化２−フェニルプロピオニル、塩化３−フェニルプロピオニル、１−フェニルアセチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、１−（３−フェニルプロピオニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールなどが挙げられ、原料化合物（Ｘ）としては、例えば５−ブロモインドール、５−クロロインドール、５−ブロモ−２−メチルインドール、５−クロロ−２−メチルインドールなどが挙げられる。
また、化合物（Ｘ）から、公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，３５５４−３５５９（１９５７）など参照）に従って、酢酸などの溶媒中で化合物（ＶＩＩＩ）を反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。このような原料化合物（ＶＩＩＩ）としては、例えば２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジンなどが挙げられ、原料化合物（Ｘ）としては、例えば５−ブロモインドール、５−クロロインドール、５−ブロモ−２−メチルインドール、５−クロロ−２−メチルインドールなどが挙げられる。
次いで、得られた化合物（ＩＸ）から、例えば一般に用いられるようなヘック反応などの公知の方法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，４１８‐４１９（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）など参照）に従って、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒あるいはトリエチルアミンとトルエンなどの混合溶媒中、パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウムなど）、リン配位子（例えばトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンなど）などの存在下、化合物（Ｖ）を加熱還流下で反応させ、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（例えば、通常のパラジウム炭素触媒またはラネーニッケル触媒などを用いた水素添加反応など（第４版実験化学講座２６，日本化学会編，２５１−２６６（丸善株式会社）参照））することにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
上記原料化合物（Ｖ）は、市販品または公知の化合物を用いることができる。このような原料化合物（Ｖ）としては、例えばアクリル酸エステル（例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ベンジルなど）などが挙げられる。
また、化合物（ＩＸ）から、公知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１６）３１７９−３１８７（１９９６）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５０，４４６７−４４７０（１９７５）など参照）に従って、例えばジエチルアミンなどの塩基性溶媒中で、パラジウム触媒（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など）及びハロゲン化銅（例えばヨウ化銅（Ｉ）など）の存在下、化合物（Ｖ）を反応させ、必要により脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）参照）及び／または還元（例えば、通常のパラジウム炭素触媒またはラネーニッケル触媒などを用いた水素添加反応など（第４版実験化学講座２６，日本化学会編，２５１−２６６（丸善株式会社）参照））することにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。
このような原料化合物（Ｖ）としては、プロピン酸エステル（例えばプロピン酸メチルやプロピン酸エチルなど）などが挙げられる。
また、原料化合物（ＩＩ）は、上記の反応の順番を入れ替え、化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＩ）またはその塩を経由することによっても得ることができる。
原料化合物（ＩＶ）は、例えば式：
2008120818.tif 000022
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｘ１、及びＸ２は前記定義の通りであり、Ｙ１はハロゲン原子またはトリフラート、Ｙ２はハロゲン原子、Ｚはハロカルボニル基、または（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基を示す｝
に示す方法によって合成することができる。
Ｙ１で表される基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはトリフラート、Ｙ２で表される基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｚで表される基としては、クロロカルボニル、ブロモカルボニルなどのハロカルボニル基、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）カルボニル基などが用いられる。
まず、化合物（Ｘ）またはその塩を、公知の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２４，８１１（１９８７）など）に従って、銅触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ）及び臭化銅（Ｉ）など）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）及びアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）などの存在下、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び還元することにより、化合物（ＸＩ）を得ることができる。上記原料化合物（Ｘ）及び（ＩＩＩ）は、市販品または公知の化合物を用いることができる。このような原料化合物（ＩＩＩ）としては、例えばブロモベンゼン、ヨードベンゼン、４−ブロモアニソール、４−ブロモジフェニルエーテル、４−ヨードジフェニルエーテル及びフェニルトリフラートなどが挙げられ、原料化合物（Ｘ）としては、例えば５−ブロモインドール、５−クロロインドール、５−ブロモ−２−メチルインドール、５−クロロ−２−メチルインドールなどが挙げられる。
次いで、得られた化合物（ＸＩ）から、例えば一般に用いられるようなフリーデル−クラフツ反応などの公知の方法に従って、塩化メチレンやクロロホルムなどの溶媒中、ルイス酸触媒（例えば塩化アルミニウムや四塩化チタンなど）などの存在下で、化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させた後、必要により脱保護及び／または還元することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。このような原料化合物（ＶＩＩ）としては、例えば塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、塩化フェニルアセチル、臭化フェニルアセチル、塩化２−フェニルプロピオニル、塩化３−フェニルプロピオニル、１−フェニルアセチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、１−（３−フェニルプロピオニル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
また、化合物（ＸＩ）から、公知の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，３５５４−３５５９（１９５７）など参照）に従って、酢酸などの溶媒中で化合物（ＶＩＩＩ）を反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。このような原料化合物（ＶＩＩＩ）としては、例えば２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジンなどが挙げられる。
また、原料化合物（ＩＶ）は、上記の反応の順番を入れ替え、化合物（Ｘ）から前述の化合物（ＩＸ）またはその塩を経由することによっても得ることができる。
原料化合物（ＶＩ）は、例えば式：
2008120818.tif 000023
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＸ３は前記定義の通りであり、Ｙ１はハロゲン原子またはトリフラート、Ｙ２はハロゲン原子を示す｝
に示す方法によって合成することができる。
Ｙ１で表される基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはトリフラート、Ｙ２で表される基としては、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）が用いられる。
前述の化合物（Ｘ）から、例えば一般に用いられるようなヘック反応などの公知の方法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，４１８−４１９（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）参照）に従って、トリエチルアミンなど塩基性溶媒中、パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウムなど）、リン配位子（例えばトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンなど）などの存在下、化合物（Ｖ）を加熱還流下で反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
上記原料化合物（Ｖ）及び（Ｘ）は、市販品または公知の化合物を用いることができ、このような原料化合物（Ｖ）としては、例えばアクリル酸エステル（例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ベンジルなど）などが挙げられ、原料化合物（Ｘ）としては、例えば５−ブロモインドール、５−クロロインドール、５−ブロモ−２−メチルインドール、５−クロロ−２−メチルインドールなどが挙げられる。
また、化合物（Ｘ）から、公知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１６，３１７９（１９９６）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５０，４４６７（１９７５）など参照）に従って、例えばジエチルアミンなどの塩基性溶媒中で、パラジウム触媒（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など参照）、ハロゲン化銅（例えばヨウ化銅（Ｉ）など）などの存在下、化合物（Ｖ）を加熱還流下で反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
上記原料化合物（Ｖ）及び（Ｘ）は、市販品または公知の化合物を用いることができ、このような原料化合物（Ｖ）としては、例えばプロピン酸エステル（例えばプロピン酸メチルやプロピン酸エチルなど）などが挙げられ、原料化合物（Ｘ）としては、例えば５−ブロモインドール、５−クロロインドール、５−ブロモ−２−メチルインドール、５−クロロ−２−メチルインドールなどが挙げられる。
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を、公知の方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２４，８１１（１９８７）など参照）に従って、銅触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ）及び臭化銅（Ｉ）など）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）及びアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）などの存在下、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させ、必要により脱保護及び／または還元することにより、得ることができる。
このような化合物（ＩＩＩ）としては、例えばブロモベンゼン、ヨードベンゼン、４−ブロモアニソール、４−ブロモジフェニルエーテル、４−ヨードジフェニルエーテル及びフェニルトリフラートなどが挙げられる。
また、原料化合物（ＶＩ）は、上記の反応の順番を入れ替え、化合物（Ｘ）から前述の化合物（ＸＩ）またはその塩を経由することによっても得ることができる。
本発明化合物はｃＰＬＡ２阻害活性及びそれに基づくアラキドン酸、リゾリン脂質、プロスタノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＴＸＡ２／Ｂ２、ＬＴＢ４、システイニルロイコトリエン（ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４）、ＰＡＦの産生阻害作用を有し、これらの脂質メディエーターが発症、増悪化に関与する疾患の予防または治療に用いることができる。
具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、急性疼痛、気管支喘息を含む喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害、肺繊維症、多発性硬化症、脳虚血再灌流障害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、粥状動脈硬化症などの予防または治療剤として使用することができる。ここで、気管支喘息などの喘息には、成人喘息及び小児喘息（アトピー型、非アトピー型）、運動誘発性喘息、アスピリン喘息、咳喘息、職業性喘息などが含まれる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。また、注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
本発明化合物の臨床投与量は、疾患の状態、重症度、投与ルート、患者の年齢、体重、または合併症の有無によっても異なり、また製剤によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経口で投与する場合、有効成分として通常０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１〜１００ｍｇ／日、非経口で投与する場合、通常経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与する。これを１回あるいは数回に分割して投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
さらに、本発明化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の毒性は低い。本発明の実施例２３１の化合物をラットに１日１回２週間反復経口投与した実験では、無毒性量は１８０ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【実施例】
【０００５】
以下、参考例、実施例、試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明をこれらに限定するものではない。実施例および参考例における目的物を含む画分の検出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観察によった。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製の６０Ｆ２５４を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。ＭＳは、ＥＳＩ法（エレクトロンスプレーイオン化法）またはＦＡＢ法（高速原子衝撃イオン化法）を用いて陽イオンの検出を行った。
なお、以下の実施例および参考例における化合物の化学構造及び同定データを、後記表中にまとめて示した。実施例および参考例の化合物は、表中の実施例番号及び参考例番号と対応する。
参考例１：５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール
５−ブロモインドール（１０ｇ）、炭酸カリウム（２７ｇ）、臭化銅（Ｉ）（０．７３ｇ）及びヨードベンゼン（１３５ｇ）の混合物を１００℃まで加熱した後、一旦油浴から外し、水酸化ナトリウム（１．５８ｇ）と酢酸銅（ＩＩ）（５０ｍｇ）を加え、１４０℃にて９時間撹拌した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（４．６ｇ）を得た。
参考例２：５−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール
参考例１において、５−ブロモインドールに代えて５−ブロモ−２−メチルインドールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４．２ｇ）を得た。
参考例３：５−ブロモ−３−フェニルアセチル−１Ｈ−インドール
塩化アルミニウム（５．４ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却して塩化フェニルアセチル（４．４ｍｌ）を加え、次に５−ブロモインドール（５．０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出し、有機層を１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、酢酸エチルから再結晶化させることにより、標題化合物（２．９ｇ）を得た。
また本標題化合物は、以下の方法によっても得た。
５−ブロモインドール（１６０ｇ）に１−フェニルアセチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１９３．６２ｇ）及び塩化メチレン（２１２０ｍｌ）を加え、氷冷下撹拌しながら塩化チタン（ＩＶ）（１７９ｍｌ）の塩化メチレン溶液（４５０ｍｌ）を添加し、室温にして１．５時間撹拌した。反応液にメタノール（２２０ｍｌ）及び水（１１２６ｍｌ）を加えて、室温で２１時間、氷水浴中で３時間撹拌し、析出した結晶を濾取して標題化合物（１６３．０ｇ）を得た。
参考例４：５−ブロモ−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール
参考例３で得た化合物（２０．５ｇ）のメタノール懸濁液（２００ｍｌ）を氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇ）を添加し、室温にして１５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（３００ｍｌ）を加えて塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧で留去して得られた油状物を塩化メチレン（１０００ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却して１ｍｏｌ／ｌの塩化第二錫／塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液を添加し、次いでトリエチルシラン（１１．２ｍｌ）を加えて、そのまま４５分間撹拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）にゆっくりと注いだ後、有機層を分離し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：７）で精製し、標題化合物（１６．１ｇ）を得た。
また、本標題化合物を以下の方法によっても得た。
水素化リチウムアルミニウム（２２ｍｇ）をジエチルエーテル（３．０ｍｌ）に懸濁し、参考例３で得た化合物（６０ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。反応液に水（２．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）を加えてジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１３：７）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
さらに、本標題化合物を以下の方法によっても得た。
水素化リチウムアルミニウム（５２．２ｇ）をシクロペンチルメチル  エーテル（１４５０ｍｌ）に懸濁し、参考例３で得た化合物（１４５．０ｇ）を添加し、室温にて２０分間撹拌した。反応液に水（５２．２ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５２．２ｍｌ）、水（１５６．６ｍｌ）を順次加え、無水硫酸マグネシウム（５２．２ｇ）で乾燥した後濾過し、濾液から溶媒を減圧で留去して標題化合物（１４２．３ｇ）を得た。
参考例５：５−ブロモ−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモインドール（５．９ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、２−ビニルピリジン（３．６ｍｌ）を添加し、１５時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で水層をアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１７：３３）で精製し、標題化合物（５．６ｇ）を得た。
参考例６：１−ブロモ−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ベンゼン
４−ブロモベンジルアルコール（５．６ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に、硫酸ナトリウム（０．２８ｇ）を加え、４５℃に加温しながら２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１．７８ｇ）をゆっくりと滴下し、４５℃にて４時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１７：３）で精製し、標題化合物（０．８８ｇ）を得た。
参考例７：５−ブロモ−３−（３−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インドール
５−ブロモインドール（１．０ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に１−（３−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．２８ｇ）を加え、氷冷下撹拌しながら塩化チタン（ＩＶ）（１．１１ｍｌ）の塩化メチレン溶液（５．０ｍｌ）を添加し、室温にして５日間撹拌した。反応液に氷水（５０ｍｌ）を加えてしばらく撹拌した後、有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１９：１〜４：１）で精製し、標題化合物（１．２２ｇ）を得た。
参考例８：５−ブロモ−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール
参考例７で得た化合物（０．１０ｇ）をジエチルエーテル（５．０ｍｌ）に懸濁し、水素化リチウムアルミニウム（３５ｍｇ）を添加し、室温にて２０分間撹拌した。反応液にメタノール（２．０ｍｌ）と水（５．０ｍｌ）を加えてジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
実施例１：３−ベンゾイル−５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール
塩化アルミニウム（１．９５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液に塩化ベンゾイル（０．８４ｍｌ）を加えて室温にて１時間撹拌し、参考例１で得た化合物（０．６６ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（０．３９ｇ）を得た。
実施例２：（２Ｅ）−３−（３−ベンゾイル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペン酸メチル
実施例１で得た化合物（４４ｍｇ）のトリエチルアミン（１．０ｍｌ）溶液にアクリル酸メチル（０．０３１ｍｌ）、酢酸パラジウム（１．５ｍｇ）、及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４．０ｍｇ）を添加し、封管内にて１２０℃で６時間加熱撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３〜１：１）で精製し、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
実施例３：（２Ｅ）−３−（３−ベンゾイル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペン酸
実施例２で得た化合物（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）−メタノール（０．１５ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍｌ）を添加し、室温で２７時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（０．２０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜８７：１３）で精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
実施例４：３−（３−ベンゾイル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン酸
実施例３で得た化合物（１６ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（７．０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜１７：３）で精製し、標題化合物（８．５ｍｇ）を得た。
実施例５：３−ベンジル−５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−インドール
実施例１で得た化合物（５０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）懸濁液を氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を添加し、室温にして６時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．０ｍｌ）を加えて塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧で留去して得られた油状物を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却して塩化第二錫（０．０１７ｍｌ）、次いでトリエチルシラン（０．０１５ｍｌ）を加えて、１時間撹拌した。反応液を水にゆっくりと注いだ後、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例６：（２Ｅ）−３−（３−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて実施例５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
実施例７：（２Ｅ）−３−（３−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例８：３−（３−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６．３ｍｇ）を得た。
実施例９：５−ブロモ−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１Ｈ−インドール
実施例１において、塩化ベンゾイルに代えて塩化フェニルアセチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
実施例１０：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（フェニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて実施例９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例１１：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（フェニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例１２：３−［１−フェニル−３−（フェニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例１１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１．９ｍｇ）を得た。
実施例１３：５−ブロモ−１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール
実施例５において、実施例１で得た化合物に代えて実施例９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
実施例１４：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて実施例１３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
実施例１５：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例１６：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例１５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７．５ｍｇ）を得た。
実施例１７：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１６で得た化合物（７６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍｌ）に、１．７ｍｏｌ／ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（０．１２ｍｌ）を加え、しばらく撹拌した後、溶媒を留去することにより、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例１８：Ｎ−シアノ−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例１６で得た化合物（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶液に、シアナミド（１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）及び２５％ｎ−プロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（０．４６ｍｌ）を添加し、６０℃にて２４時間加熱撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜１７：３）で精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例１９：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−テトラゾリルプロパンアミド
実施例１８において、シアナミドに代えて５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール一水和物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
実施例２０：Ｎ−ベンジルオキシ−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例１８において、シアナミドに代えてＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６２ｍｇ）を得た。
実施例２１：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
実施例２２：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例１６で得た化合物（３２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶解し、０℃に冷却してカルボニルジイミド（２１２ｍｇ）を添加し、室温で４時間撹拌した。その後２８％アンモニア水（０．１７ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９：１）で精製し、標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
実施例２３：５−（２−シアノエチル）−１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール
実施例２２で得た化合物（２９０ｍｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）溶解し、塩化チオニル（０．１８ｍｌ）を添加し、２０時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例２４：１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−５−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−インドール
実施例２３で得た化合物（８０ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３２ｍｇ）及び臭化亜鉛（ＩＩ）（１０２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）−水（１．０ｍｌ）に溶解し、１２０℃で３日間加熱還流した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜２２：３）で精製し、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
実施例２５：（２Ｅ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペン酸メチル
参考例１で得た化合物（１．１ｇ）、酢酸パラジウム（８３ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２５ｍｇ）、トリエチルアミン（３３ｍｌ）及びアクリル酸メチル（１．０８ｍｌ）を混合し、封管内にて１２０℃で５時間加熱撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。
実施例２６：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
工程１
２−フェニルプロピオン酸（７５ｍｇ）を塩化チオニル（３．０ｍｌ）に溶解し、８０℃にて２時間半加熱還流した。反応後、溶媒を減圧で留去して得られた残渣を塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で塩化アルミニウム（８２ｍｇ）を加え、次に実施例２５で得た化合物（１００ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温にて終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水及び炭酸カリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル（５９ｍｇ）を得た。
工程２
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例２７：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（５．４ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に操作を行い、標題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
実施例２８：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例２６の工程１で得た化合物（９０ｍｇ）、８５％水酸化カリウム（０．１７ｇ）、ヒドラジン一水和物（０．２６ｍｌ）及びエチレングリコール（２．０ｍｌ）を混合し、１２０℃で２時間、２１０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜２２：３）で精製し、３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（３５ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に操作を行い、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例２９：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例２２において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例２８の工程１で得た化合物を用いた他は同様に操作を行い、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例３０：５−ブロモ−１−フェニル−３−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インドール
実施例１において、塩化ベンゾイルに代えて塩化２−フェニルプロピオニルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
実施例３１：５−ブロモ−１−フェニル−３−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール
実施例５において、実施例１で得た化合物に代えて実施例３０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
実施例３２：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて実施例３１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
実施例３３：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例３２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
実施例３４：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルブタノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例１において、塩化ベンゾイルに代えて塩化２−フェニルブチリルを用い、参考例１で得た化合物に代えて実施例２５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
実施例３５：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−フェニルブタノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例３４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
実施例３６：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルブタノイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２７において、実施例２６で得た化合物に代えて実施例３５で得た化合物を用いた他は同様に反応及び操作を行い、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
実施例３７：３−［１−フェニル−３−（２−フェニルブチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例３４で得た化合物を用いた他は同様に反応及び操作を行い、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
実施例３８：（２Ｅ）−３−｛１−フェニル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸メチル
実施例２６の工程１において、２−フェニルプロピオン酸に代えて１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
実施例３９：（２Ｅ）−３−｛１−フェニル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例３８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
実施例４０：３−｛１−フェニル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例３９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例４１：３−｛１−フェニル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例３８で得た化合物を用いた他は同様に反応及び操作を行い、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例４２：５−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−３−フェニルアセチル−１Ｈ−インドール
実施例１において、塩化ベンゾイルに代えて塩化フェニルアセチルを用い、参考例１で得た化合物の代わりに参考例２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
実施例４３：（２Ｅ）−３−［２−メチル−１−フェニル−３−（フェニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて実施例４２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
実施例４４：（２Ｅ）−３−［２−メチル−１−フェニル−３−（フェニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例４３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
実施例４５：３−［２−メチル−１−フェニル−３−（フェニルアセチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例４４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
実施例４６：５−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール
実施例５において、実施例１で得た化合物に代えて実施例４２で得た化合物で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（０．６２ｇ）を得た。
実施例４７：（２Ｅ）−３−［２−メチル−１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて実施例４６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
実施例４８：３−［２−メチル−１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
工程１
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例４７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、（２Ｅ）−３−［２−メチル−１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸（６８ｍｇ）を得た。
工程２
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例４９：（２Ｅ）−３−［３−（１−ナフトイル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化１−ナフトイルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
実施例５０：（２Ｅ）−３−［３−（１−ナフトイル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例４９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
実施例５１：３−［３−（１−ナフチルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例２８の工程１において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例５０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５．０ｍｇ）を得た。
実施例５２：（２Ｅ）−３−［３−（２−ナフトイル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化２−ナフトイルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
実施例５３：（２Ｅ）−３−［３−（２−ナフトイル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例５２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
実施例５４：３−［３−（２−ナフチルメチル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例２８の工程１において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例５３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例５５：（２Ｅ）−３−｛３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化４−クロロフェニルアセチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
実施例５６：（２Ｅ）−３−｛３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例５５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例５７：３−｛３−［（４−クロロフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例５６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例５８：３−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例５５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
実施例５９：（２Ｅ）−３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化４−フルオロフェニルアセチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
実施例６０：（２Ｅ）−３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例５９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例６１：３−｛３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例６０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例６２：３−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例６０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例６３：（２Ｅ）−３−｛３−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化４−メトキシフェニルアセチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
実施例６４：（２Ｅ）−３−｛３−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例６３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
実施例６５：３−｛３−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例６４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５．０ｍｇ）を得た。
実施例６６：３−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例６４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例６７：（２Ｅ）−３−｛３−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化３−メトキシフェニルアセチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
実施例６８：３−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例６７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例６９：（２Ｅ）−３−｛３−［（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸メチル
実施例３４において、塩化２−フェニルブチリルに代えて塩化（３，４−ジメトキシフェニル）アセチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例７０：３−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例２８において、実施例２６の工程１で得た化合物に代えて実施例６９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例７１：（２Ｅ）−３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例２において、実施例１で得た化合物に代えて参考例４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１．７ｇ）を得た。
実施例７２：３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例７１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
実施例７３：（２Ｅ）−３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸メチル
実施例７１で得た化合物（５０ｍｇ）のジメトキシエタン（１．０ｍｌ）溶液に、４−ブロモアニソール（０．０２２ｍｌ）、酢酸パラジウム（３．６ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（９．７ｍｇ）及びリン酸三カリウム（４８ｍｇ）を添加し、耐圧密閉容器内で８０℃にて１５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
実施例７４：（２Ｅ）−３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例７３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例７５：３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７２で得た化合物（５７ｍｇ）のジメトキシエタン（１．２ｍｌ）溶液に、４−ブロモアニソール（０．０４８ｍｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２４ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１１３ｍｇ）を添加し、耐圧密閉容器内で１００℃にて終夜、さらに１２０℃で１５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
実施例７６：３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例７５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例７７：３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例７６で得た化合物を用いた他は同様に操作を行い、標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
実施例７８：４−｛５−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸エチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えてｐ−ブロモ安息香酸エチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５２ｍｇ）を得た。
実施例７９：４−［５−（２−カルボキシエチル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例７８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例８０：３−［１−（４−シアノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモベンゾニトリルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
実施例８１：３−［１−（４−シアノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例８０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
実施例８２：３−［１−（４−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えてｐ−ブロモニトロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
実施例８３：３−［１−（４−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例８２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８．６ｍｇ）を得た。
実施例８４：３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２１６ｍｇ）を得た。
実施例８５：３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例８４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
実施例８６：３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例８５で得た化合物を用いた他は同様に操作を行い、標題化合物（２７２ｍｇ）を得た。
実施例８７：３−｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
実施例８８：３−｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例８７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
実施例８９：３−［１−（４−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例８２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例９０：３−｛１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸メチル
実施例８９で得た化合物（１１ｍｇ）のピリジン（１．０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３４ｍｇ）と塩化アセチル（０．００２４ｍｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させ、塩化メチレンに溶解させた後、有機層を希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（９．６ｍｇ）を得た。
実施例９１：３−｛１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例９０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（５．２ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に操作を行い、標題化合物（７．７ｍｇ）を得た。
実施例９２：３−［１−｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例９０において、塩化アセチルに代えて塩化ピバロイルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例９３：３−［１−｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例９２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１４．５ｍｇ）を得た。
実施例９４：３−［１−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモトルエンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
実施例９５：３−［１−（４−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例９４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
実施例９６：３−［１−（３−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて３−ブロモトルエンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例９７：３−［１−（３−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例９６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
実施例９８：３−［１−（２−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて２−ブロモトルエンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例９９：３−［１−（２−メチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例９８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
実施例１００：３−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモ−ｏ−キシレンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
実施例１０１：３−［１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例１００で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
実施例１０２：３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例１０３：３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例１０２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例１０４：３−［１−（４−クロロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えてｐ−ブロモクロロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例１０５：３−［１−（４−クロロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例１０４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
実施例１０６：３−［１−（３−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて３−ブロモアニソールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
実施例１０７：３−［１−（３−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例１０６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
実施例１０８：３−［１−（２−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて２−ブロモアニソールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例１０９：３−［１−（２−メトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例９１において、実施例９０で得た化合物に代えて実施例１０８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例１１０：３−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモフェネトールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
実施例１１１：３−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１１０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５２ｍｇ）を得た。
実施例１１２：３−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例１１１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
実施例１１３：１，１，１−トリフルオロ−４−［１−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタン−２−オン
実施例１６で得た化合物（９７ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液に、塩化オキザリル（０．０５５ｍｌ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、トルエン（２．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（０．１１ｍｌ）及びピリジン（０．０５５ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜２：３）で精製し、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
実施例１１４：４−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン
実施例１１３において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例１１１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例１１５：Ｎ−シアノ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例１８において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例１１１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例１１６：３−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１１１で得た化合物（８７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ）を添加し、０℃に冷却してトリエチルアミン（０．０３９ｍｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
実施例１１７：３−［１−（４−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパナール
実施例１１６で得た化合物（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を０℃に冷却して水素化リチウムアルミニウム（１５ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に水と１ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例１１８：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモ−ｎ−プロポキシベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
実施例１１９：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１１８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
実施例１２０：３−［１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−ブロモ−イソプロポキシベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
実施例１２１：３−［１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１２０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
実施例１２２：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて４−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
実施例１２３：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１２２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例１２４：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１７において、実施例１６で得た化合物に代えて実施例１２３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
実施例１２５：３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例１２２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
実施例１２６：３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１２５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
実施例１２７：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて３−ブロモピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５２ｍｇ）を得た。
実施例１２８：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１２７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（４９ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（４９ｍｇ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶解し、飽和塩酸／メタノール溶液（０．１ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテルで希釈した。析出結晶を濾過で集め、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例１２９：３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて５−ブロモ−２−メトキシピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
実施例１３０：３−［１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１２９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
実施例１３１：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて２−ブロモピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例１３２：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１３１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（３１ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（３１ｍｇ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０１０ｍｌ）を添加し、ヘキサンで希釈した。析出結晶を濾過で集め、標題化合物（４．３ｍｇ）を得た。
実施例１３３：３−［１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例７５において、４−ブロモアニソールに代えて２−ブロモ−５−ニトロピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
実施例１３４：３−［１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
実施例１３２において、実施例１３１で得た化合物に代えて実施例１３３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９．７ｍｇ）を得た。
実施例１３５：３−［１−（５−アミノ−２−ピリジニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例１３４で得た化合物を用い、反応溶媒を酢酸エチルとした他は同様に反応を行い、標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
実施例１３６：３−［１−（５−アミノ−２−ピリジニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸メチル
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例１３３で得た化合物を用い、反応溶媒を酢酸エチル−メタノール混合溶媒とした他は同様に反応を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
実施例１３７：３−｛１−［５−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸メチル
実施例１３６で得た化合物（２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にギ酸（０．０１４ｍｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３０ｍｌ）を加え、１００℃で８時間撹拌した。反応液に水と１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（９．０ｍｇ）を得た。
実施例１３８：３−｛１−［５−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例１３２において、実施例１３１で得た化合物に代えて実施例１３７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
実施例１３９：３−｛１−［５−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸メチル
実施例１３６で得た化合物（３３ｍｇ）のピリジン（２．０ｍｌ）溶液に無水酢酸（１．０ｍｌ）を添加し、室温で６２時間撹拌した。反応液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例１４０：３−｛１−［５−（アセチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例３において、実施例２で得た化合物に代えて実施例１３９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例１４１：（２Ｅ）−３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸エチル
参考例４で得た化合物（１０．６ｇ）のトリエチルアミン（３２０ｍｌ）溶液にアクリル酸エチル（１１．５ｍｌ）、酢酸パラジウム（０．８ｇ）、及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．２ｇ）を添加し、１０５℃で６時間加熱撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：９）で精製し、標題化合物（１１．２ｇ）を得た。
また、本標題化合物は以下の方法によっても得た。
参考例４で得た化合物（１００．４８ｇ）にアクリル酸エチル（１０８．６ｍｌ）、酢酸パラジウム（８９２ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（３．０４ｇ）、トリエチルアミン（２８３ｍｌ）及びトルエン（７２２ｍｌ）を添加し、１１５℃で３時間加熱撹拌した。シリカゲル（１００．５ｇ）にて不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣に酢酸エチル（１１０ｍｌ）及びヘキサン（１１００ｍｌ）を添加し、７０℃で１０分間加熱撹拌した後、室温で１６時間、さらに０〜５℃で２時間撹拌することにより析出した結晶を濾取して、標題化合物（７３．３６ｇ）を得た。
実施例１４２：３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４１で得た化合物（１０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）／エタノール（１５０ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム炭素（３．０ｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で３日間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：３）で精製し、標題化合物（８．７ｇ）を得た。
また、本標題化合物は以下の方法によっても得た。
実施例１４１で得た化合物（１０２．２３ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５１ｍｌ）／エタノール（３００ｍｌ）を添加し、水素雰囲気（常圧）下室温で６時間撹拌した。反応液から不溶物を濾別し、濾液から溶媒を留去し、標題化合物（１０１．００ｇ）を得た。
実施例１４３：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸エチル
実施例１４１で得た化合物（２．０ｇ）の酢酸ｎ−ブチル（６０ｍｌ）溶液に、４−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼン（３．３ｇ）、酢酸パラジウム（０．１４ｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．３８ｇ）及びリン酸三カリウム（５．３ｇ）を添加し、１１０℃にて３時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
実施例１４４：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸
実施例１４３で得た化合物（０．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）−エタノール（４．０ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（３．０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜４７：３）で精製し、標題化合物（０．４９ｇ）を得た。
実施例１４５：３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４２で得た化合物（８０ｍｇ）のジメトキシエタン（４．０ｍｌ）溶液に、２−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼン（１３０ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．６ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ）及びリン酸三カリウム（２１２ｍｇ）を添加し、１１０℃にて終夜加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
実施例１４６：３−［１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４５で得た化合物（１６ｍｇ）の酢酸エチル（２．０ｍｌ）−エタノール（２．０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
実施例１４７：３−［１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４６で得た化合物（６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）を添加し、室温で終夜時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（０．４０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１９：１〜４：１）で精製し、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
実施例１４８：３−［１−（２−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４２で得た化合物（４８ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（３．０ｍｌ）溶液に、２−ブロモニトロベンゼン（６０ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．０ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１２７ｍｇ）を添加し、１１０℃にて終夜加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
実施例１４９：３−［１−（２−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１４８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
実施例１５０：３−［１−（２−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４６において、実施例１４５で得た化合物に代えて実施例１４８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
実施例１５１：３−［１−（２−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１５０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
実施例１５２：３−｛１−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１３９において、実施例１３６で得た化合物に代えて実施例１５０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例１５３：３−｛１−［２−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１５２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
実施例１５４：３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
実施例１５５：３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１５４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（１６ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に、０．１ｍｏｌ／ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液（０．３４ｍｌ）を加え、しばらく撹拌した後、溶媒を留去することにより、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例１５６：３−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４６において、実施例１４５で得た化合物に代えて実施例１５４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
実施例１５７：３−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１５６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例１５８：３−［１−（３−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１５６で得た化合物（６５ｍｇ）のアセトン（５．０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３３ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．６２ｍｌ）を添加し、６０℃にて終夜加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
実施例１５９：３−［１−（３−エトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１５８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例１６０：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１５８において、ヨウ化エチルに代えてヨウ化ｎ−プロピルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
実施例１６１：３−［３−（２−フェニルエチル）−１−（３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１６０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例１６２：３−［１−（３−イソプロポキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１５８において、ヨウ化エチルに代えてヨウ化イソプロピルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
実施例１６３：３−［１−（３−イソプロポキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１６２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例１６４：３−［１−（３−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモニトロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
実施例１６５：３−［１−（３−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１６４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例１６６：３−［１−（３−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４６において、実施例１４５で得た化合物に代えて実施例１６４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例１６７：３−［１−（３−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１６６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例１６８：３−｛１−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１３９において、実施例１３６で得た化合物に代えて実施例１６６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例１６９：３−｛１−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１６８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例１７０：３−［１−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１６６で得た化合物（２３ｍｇ）のピリジン（１．０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．７ｍｇ）と塩化ピバロイル（０．０２８ｍｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応液にメタノールを加えて反応を停止させ、塩化メチレンに溶解させた後、有機層を希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例１７１：３−［１−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１７０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例１７２：３−［１−（３−シアノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えてｍ−ブロモベンゾニトリルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
実施例１７３：３−［１−（３−シアノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１７２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例１７４：３−［１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモベンズアルデヒドを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例１７５：３−［１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１７４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例１７６：３−｛５−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモ安息香酸エチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
実施例１７７：３−［５−（２−カルボキシエチル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］安息香酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１７６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例１７８：３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７６ｍｇ）を得た。
実施例１７９：３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１７８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
実施例１８０：３−［１−（３−クロロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモクロロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例１８１：３−［１−（３−クロロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１８０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例１８２：３−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモフルオロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例１８３：３−［１−（３−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１８２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。
実施例１８４：３−｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−（ジフルオロメトキシ）ブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
実施例１８５：３−｛１−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１８４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。
実施例１８６：３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えてｐ−ブロモフルオロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４１５ｍｇ）を得た。
実施例１８７：３−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１８６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３２７ｍｇ）を得た。
実施例１８８：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
実施例１８９：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１８８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２２４ｍｇ）を得た。
実施例１９０：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１８９で得た化合物（７７ｍｇ）のエタノール溶液（２．０ｍｌ）に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２２ｍｇ）と水（２．０ｍｌ）を加え、しばらく撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をエタノールから再結晶することにより、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
実施例１９１：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
実施例１９２：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１９１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例１９３：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて実施例１９２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例１９４：３−［１−（４−ニトロフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモニトロベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
実施例１９５：３−［１−（４−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４６において、実施例１４５で得た化合物に代えて実施例１９４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４２８ｍｇ）を得た。
実施例１９６：３−［１−（４−アミノフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１９５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
実施例１９７：３−［１−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
工程１
実施例１９５で得た化合物（１０６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、メトキシ酢酸（０．０４０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ）及び２５％ｎ−プロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（０．６０ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去することにより、
３−［１−｛４−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチルの粗生成物（１２７ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
実施例１９８：３−｛１−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７８ｍｇ）を得た。
実施例１９９：３−｛１−［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例１９８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。
実施例２００：３−｛１−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−（２−メトキシエチル）ベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
実施例２０１：３−｛１−［４−（２−メトキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２００で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例２０２：３−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。
実施例２０３：３−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２０２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例２０４：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
実施例２０５：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２０４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
実施例２０６：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモベンゾトリフルオリドを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
実施例２０７：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２０６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
実施例２０８：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモフェネチルアルコールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
実施例２０９：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２０８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
実施例２１０：３−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３，４−ジメトキシブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
実施例２１１：３−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２１０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
実施例２１２：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
実施例２１３：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２１２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例２１４：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて実施例２１３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
実施例２１５：３−｛１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えてｐ−（メトキシメチル）ブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。
実施例２１６：３−｛１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２１５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例２１７：３−｛１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて実施例２１６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
実施例２１８：３−｛１−［４−（アセトキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて酢酸４−ブロモベンジルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
実施例２１９：３−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２１８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例２２０：３−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて実施例２１９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７６ｍｇ）を得た。
実施例２２１：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７２ｍｇ）を得た。
実施例２２２：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２２１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
実施例２２３：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例２２２で得た化合物（１２５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０６５ｍｌ）を添加した後しばらく撹拌した。溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
実施例２２４：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−（テトラヒドロ−４−ピラノキシ）ベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６３ｍｇ）を得た。
実施例２２５：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２２４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
実施例２２６：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて実施例２２５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
実施例２２７：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えてエチレングリコールモノ（４−ブロモフェニル）エーテルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３５８ｍｇ）を得た。
実施例２２８：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２２７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３０７ｍｇ）を得た。
実施例２２９：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて実施例２２８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
実施例２３０：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモジフェニルエーテルを用いた他は同様に反応を行った。すなわち、実施例１４２で得た化合物（６０ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（４．５ｍｌ）溶液に、４−ブロモジフェニルエーテル（９３ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．３ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１１．４ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１６１ｍｇ）を添加し、１２０℃にて２４時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
また、本標題化合物は以下の方法によっても得た。
実施例１４２で得た化合物（３．５８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）溶液に、４−ブロモジフェニルエーテル（５．５５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３９３ｍｇ）、リン酸三カリウム（４．９６ｇ）及びヨウ化ナトリウム（３．３４ｇ）を添加し、１１０℃にて５時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、トルエン（１８ｍｌ）を添加し、析出した不溶物を濾別した濾液に飽和硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（５．０ｍｌ）、２Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（４．６４ｇ）を得た。
実施例２３１：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸 ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２３０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行った。すなわち、実施例２３０で得た化合物（７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）−エタノール（３．０ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（０．４０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜１７：３）で精製し、３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（４３ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行った。すなわち、上記工程１で得られた化合物（４３ｍｇ）をエタノール（２．０ｍｌ）／水（１．０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１１．３ｍｇ）を添加して生じた溶液をしばらく撹拌し、溶媒を減圧で留去して標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例２３２：３−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて６−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例２３３：３−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２３２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（１０ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例２３４：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて２−（ｐ−クロロベンジル）ピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
実施例２３５：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２３４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−２−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（２３ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（４９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０１５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去した。残渣を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に再溶解してジエチルエーテルで希釈し、析出結晶を濾過で集め、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
実施例２３６：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−（ｐ−クロロベンジル）ピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
実施例２３７：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２３６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（１０ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．００８ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
実施例２３８：（２Ｅ）−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸エチル
実施例１４３で得た化合物（１６４ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／ｌ三臭化ホウ素／塩化メチレン（０．０７０ｍｌ）溶液を加え、４０分間撹拌した。反応液に水と塩化メチレンを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
実施例２３９：（２Ｅ）−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２３８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例２４０：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４３において、実施例１４１で得た化合物に代えて実施例１４２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３．６ｇ）を得た。
実施例２４１：３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４６において、実施例１４５で得た化合物に代えて実施例２４０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
実施例２４２：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４１で得た化合物（５７ｍｇ）、テトラヒドロピラン−２−メタノール（０．０１６ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）に溶解し、５℃に冷却して４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（０．０２６ｍｌ）を添加し、室温にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２３：２〜３：２）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例２４３：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２４２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（５１ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
実施例２４４：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて２−ピリジンメタノールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
実施例２４５：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２４４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
実施例２４６：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例２４５で得た化合物（５９ｍｇ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０３５ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテルで希釈した。析出結晶を濾過で集め、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
実施例２４７：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて３−ピリジンメタノールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
実施例２４８：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２４７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
実施例２４９：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例２４６において、実施例２４５で得た化合物に代えて実施例２４８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９８ｍｇ）を得た。
実施例２５０：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
実施例２５１：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２５０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
実施例２５２：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて３−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
実施例２５３：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピリジン−３−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２５２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
実施例２５４：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９６ｍｇ）を得た。
実施例２５５：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２５４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例２５６：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて３−ピリジンプロパノールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
実施例２５７：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２５６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例２５８：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例２４６において、実施例２４５で得た化合物に代えて実施例２５７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
実施例２５９：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４２において、テトラヒドロピラン−２−メタノールに代えて４−ピリジンプロパノールを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
実施例２６０：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２５９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
実施例２６１：５−ブロモ−１−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール
参考例５で得た化合物（３０１ｍｇ）、ヨードベンゼン（１．４５ｍｌ）、炭酸カリウム（５５０ｍｇ）、水酸化カリウム（６６ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１８ｍｇ）及び臭化銅（Ｉ）（１４ｍｇ）の混合物を、１５０℃にて終夜撹拌した。反応液から不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（３１３ｍｇ）を得た。
実施例２６２：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸エチル
実施例１４１において、参考例４で得た化合物に代えて実施例２６１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
実施例２６３：（２Ｅ）−３−［１−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２６２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例２６４：３−［１−フェニル−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２６３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例２６５：１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモ−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール
実施例２６１において、ヨードベンゼンに代えて４−ベンジルオキショードベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４２６ｍｇ）を得た。
実施例２６６：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸エチル
実施例１４１において、参考例４で得た化合物に代えて実施例２６５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
実施例２６７：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−２−プロペン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２６６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
実施例２６８：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２６７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
実施例２６９：３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２６７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（４８ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０１５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
実施例２７０：（２Ｅ）−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸エチル
実施例２３８において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２６６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
実施例２７１：（２Ｅ）−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２７０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６．０ｍｇ）を得た。
実施例２７２：（２Ｅ）−３−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸エチル
実施例１４１において、参考例４で得た化合物に代えて参考例５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２．３ｇ）を得た。
実施例２７３：３−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４２において、実施例１４１で得た化合物に代えて実施例２７２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１．３ｇ）を得た。
実施例２７４：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例２７３で得た化合物（４０ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（４．０ｍｌ）溶液に、４−ブロモジフェニルエーテル（６２ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．４ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１４ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１０２ｍｇ）を添加し、１２０℃にて２４時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例２７５：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２７４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（４０ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０２５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例２７６：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えて４−（ジフルオロメトキシ）ブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例２７７：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例２７５において、実施例２７４で得た化合物に代えて実施例２７６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
実施例２７８：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えてエチレングリコールモノ（４−ブロモフェニル）エーテルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例２７９：３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
実施例２７５において、実施例２７４で得た化合物に代えて実施例２７８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。
実施例２８０：３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えて３−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
実施例２８１：３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２８０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（１０６ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（１５ｍｇ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０１０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例２８２：３−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２８１の工程１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（２８ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（２８ｍｇ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０２０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
実施例２８３：Ｎ−ベンジルオキシ−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例１２６で得た化合物（１１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２９ｍｌ）及び５０％ｎ−プロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（０．３１ｍｌ）を添加し、室温で２６時間加熱撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：２）で精製し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
実施例２８４：Ｎ−ヒドロキシ−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２８３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
実施例２８５：Ｎ−ベンジルオキシ−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパンアミド
実施例２８３において、実施例１２６で得た化合物に代えて実施例１８９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
実施例２８６：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２８５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
実施例２８７：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
実施例２８８：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２８７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（１１１ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
実施例２８９：３−［１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２８８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
実施例２９０：３−［１−｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて（４−ブロモベンジル）（４−フルオロフェニル）エーテルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
実施例２９１：３−［１−｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２９０で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（９５ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
実施例２９２：３−［１−｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて参考例６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
実施例２９３：３−［１−｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２９２で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
実施例２９４：３−｛１−［４−（１−アセトキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて酢酸１−（４−ブロモフェニル）エチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１３６ｍｇ）を得た。
実施例２９５：３−｛１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２９４で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（１３４ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
実施例２９６：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えて４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロブロモベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
実施例２９７：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２９６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
実施例２９８：３−［１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例４において、実施例３で得た化合物に代えて実施例２９７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（４２ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（４２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）−アセトニトリル（１．０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０２５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（４６ｍｇ）を得た。
実施例２９９：３−［１−｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えて（４−ブロモベンジル）（４−フルオロフェニル）エーテルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例３００：３−［１−｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例２９９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−｛４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（１８ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（１８ｍｇ）を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０１０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
実施例３０１：３−［１−｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えて参考例６で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７８ｍｇ）を得た。
実施例３０２：３−［１−｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３０１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−［１−｛４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸（７１ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（７１ｍｇ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０４０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
実施例３０３：３−｛１−［４−（１−アセトキシエチル）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２７４において、４−ブロモジフェニルエーテルに代えて酢酸１−（４−ブロモフェニル）エチルを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
実施例３０４：３−｛１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  塩酸塩
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３０１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（９９ｍｇ）を得た。
工程２
上記で得た化合物（９９ｍｇ）を塩化メチレン（３．０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液（０．０６０ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧で留去することにより、標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
実施例３０５：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−（４−ブロモベンジル）ピロリジンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
実施例３０６：３−｛３−（２−フェニルエチル）−１−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３０５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例３０７：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−（４−ブロモベンジル）モルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
実施例３０８：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３０７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例３０９：３−［１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモ安息香酸ジメチルアミドを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例３１０：３−［１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３０９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
実施例３１１：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−イルメタノンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
実施例３１２：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３１１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
実施例３１３：３−｛１−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
実施例３１４：３−｛１−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３１３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
実施例３１５：３−｛１−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて（３−ブロモフェニル）モルホリン−４−イルメタノンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（６７ｍｇ）を得た。
実施例３１６：３−｛１−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３１５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例３１７：３−［１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９８ｍｇ）を得た。
実施例３１８：３−［１−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３１７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
実施例３１９：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−（４−ブロモベンゼンスルホニル）モルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
実施例３２０：３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３１９で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
実施例３２１：３−［１−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。
実施例３２２：３−［１−｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３２１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例３２３：３−｛１−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−（３−ブロモベンゼンスルホニル）モルホリンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
実施例３２４：３−｛１−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３２３で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例３２５：３−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
実施例３２６：３−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３２５で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
実施例３２７：３−｛１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例２４１で得た化合物（１３０ｍｇ）、３−ブロモプロパノール（０．０３１ｍｌ）及び炭酸カリウム（５２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解し、１１０℃にて１０時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜２：３）で精製し、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
実施例３２８：３−｛１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３２７で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、３−｛１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸（８４ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１９０において、実施例１８９で得た化合物に代えて上記で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９８ｍｇ）を得た。
実施例３２９：４−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン
実施例１８９で得た化合物（１２９ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液に、塩化オキザリル（０．０６７ｍｌ）を添加し、室温にて２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、トルエン（３．０ｍｌ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（０．１３ｍｌ）及びピリジン（０．０５８ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．１ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜２３：２）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例３３０：１，１，１−トリフルオロ−４−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタン−２−オン
実施例２３１の工程１で得た化合物（１０２ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、塩化オキザリル（０．０５０ｍｌ）を添加し、室温にて２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、トルエン（２．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸無水物（０．０９５ｍｌ）及びピリジン（０．０４６ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．１ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：０〜２３：２）で精製し、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
実施例３３１：Ｎ−（メチルスルホニル）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例２３１の工程１で得た化合物（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ）を添加し、室温にて１時間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミド（２３ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０３６ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸（０．１ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
実施例３３２：３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド
実施例１８９で得た化合物（１０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、ベンゼンスルホニルイソシアナート（０．０３５ｍｌ）を添加し、室温にて１０分間撹拌した後、反応液にトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸（０．１ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：０〜１：１）で精製し、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
実施例３３３：Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパンアミド
実施例２３１の工程１で得た化合物（７４ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホンアミド（３６ｍｇ）を添加して氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４３ｍｇ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸（０．１ｍｌ）を加えて、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜９：１１）で精製し、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
実施例３３４：３−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
工程１
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えて４−ブロモチオアニソールを用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（４−メチルチオフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル（４６ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて工程１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
実施例３３５：３−［１−（４−ベンジルチオフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
工程１
実施例１４８において、２−ブロモニトロベンゼンに代えてベンジル  ４−ブロモフェニルスルフィドを用いた他は同様に反応を行い、３−［１−（４−ベンジルチオフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル（２７５ｍｇ）を得た。
工程２
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて工程１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
実施例３３６：（２Ｅ）−３−［３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸エチル
実施例１４１において、参考例４で得た化合物に代えて参考例８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
実施例３３７：３−［３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロパン酸エチル
実施例３３６で得た化合物（９２ｍｇ）のエタノール（４．０ｍｌ）溶液にラネーニッケル（１０ｍｇ）のエタノール懸濁液（４．０ｍｌ）を添加し、水素雰囲気下室温で２．５時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（８８ｍｇ）を得た。
実施例３３８：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸エチル
実施例３３７で得た化合物（８６ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（８．０ｍｌ）溶液に、４−（ベンジルオキシ）ブロモベンゼン（１３５ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３１ｍｇ）及びリン酸三カリウム（２１７ｍｇ）を添加し、１１５℃にて１２時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜３：２）で精製し、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例３３９：３−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３３８で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
実施例３４０：３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例３３９で得た化合物（１５ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）−酢酸エチル（１．５ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム炭素（２．０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下室温で４８時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９：１）で精製し、標題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
実施例３４１：３−［１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチル
実施例１４２で得た化合物（４４６ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（３０ｍｌ）溶液に、４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ブロモベンゼン（８５２ｍｇ）、酢酸パラジウム（６２ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１６６ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１．１８ｇ）を添加し、１２０℃にて２０時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜７：１３）で精製し、標題化合物（７６０ｍｇ）を得た。
実施例３４２：３−［１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例１４４において、実施例１４３で得た化合物に代えて実施例３４１で得た化合物を用いた他は同様に反応を行い、標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
実施例３４３：（２Ｅ）−３−［１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロペン酸エチル
実施例１４１で得た化合物（４４６ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（４５ｍｌ）溶液に、４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ブロモベンゼン（１．０７ｇ）、酢酸パラジウム（６３ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１６７ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１．２ｇ）を添加し、１２０℃にて終夜加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜２：３）で精製し、標題化合物（２７７ｍｇ）を得た。
実施例３４４：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロペン酸エチル
実施例３４３で得た化合物（２７７ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液に、１ｍｏｌ／ｌの三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を添加し、−７８℃にて３０分撹拌した。反応液を室温まで昇温後、反応液に水を加えて、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜２：３）で精製し、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
実施例３４５：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロペン酸
実施例３４４で得た化合物（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−エタノール（６．０ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）を添加し、４５℃で５時間撹拌した。さらに２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｌ）を添加し、４０℃で１２時間撹拌した後、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍｌ）を追加し、５５℃にて６時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（３．０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜１７：３）で精製し、標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
実施例３４６：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロペン酸エチル
実施例１４１で得た化合物（２００ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（１５ｍｌ）溶液に、１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（２８１ｍｇ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７５ｍｇ）及びリン酸三カリウム（５３５ｍｇ）を添加し、１２０℃にて１２時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１１）で精製し、標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
実施例３４７：（２Ｅ）−３−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル｝プロペン酸
実施例３４６で得た化合物（２２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）−エタノール（６．０ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．９８ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。さらに２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、室温でさらに１日撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９：１）で精製し、標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
実施例３４８：（２Ｅ）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロペン酸エチル
実施例１４１で得た化合物（２００ｍｇ）の酢酸ｎ−ブチル（１５ｍｌ）溶液に、４−ブロモジフェニルエーテル（３１２ｍｇ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７５ｍｇ）及びリン酸三カリウム（５３５ｍｇ）を添加し、１２０℃にて１８時間加熱撹拌し、さらに酢酸パラジウム（１０ｍｇ）を追加し、１２０℃にて６時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１１）で精製し、標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
実施例３４９：（２Ｅ）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロペン酸
実施例３４８で得た化合物（２２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）−エタノール（６．０ｍｌ）混合溶液に、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．９３ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。さらに２ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、室温でさらに１日撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／ｌ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１〜９：１）で精製し、標題化合物（７１ｍｇ）を得た。
実施例３５０：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸
実施例２３１の工程１で得た化合物（０．９６ｇ）を酢酸エチル（１．０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘプタン（４．５ｍｌ）を添加して８５℃に昇温した後に溶液を放冷し、室温にて終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物（０．７９ｇ）を得た。
実施例３５１：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸ナトリウム（１：１）
実施例３５０で得た化合物（１００ｍｇ）をエタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．２１７ｍｌ）を添加し、しばらく室温で撹拌した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣に酢酸エチル（５．０ｍｌ）を添加し、７７℃に昇温した後、室温にて２日間撹拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
実施例３５２：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸亜鉛（２：１）
実施例３５０で得た化合物（１００ｍｇ）と酢酸亜鉛二水和物（２３．８ｍｇ）の混合物をトルエン（２．０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（０．５ｍｌ）を添加して７０℃に昇温した後に溶液を放冷し、室温にて終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例３５３：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ピペラジン塩（２：１）
実施例３５０で得た化合物（４６２ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ピペラジン（４３ｍｇ）を添加し、室温にて３日間撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物（４４５ｍｇ）を得た。
実施例３５４：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩（２：１）
実施例３５０で得た化合物（１００ｍｇ）とＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（２６．０ｍｇ）の混合物をトルエン（１．０ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１．０ｍｌ）を添加して７０℃に昇温した後に溶液を放冷し、室温にて終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
実施例３５５：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  Ｌ−アルギニン塩（１：１）
実施例３５０で得た化合物（１００ｍｇ）とＬ−アルギニン（３７．７ｍｇ）の混合物にアセトニトリル（２．０ｍｌ）／水（３．０ｍｌ）の混合溶媒を添加し、８０℃に昇温した後に溶液を放冷し、室温にて２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
実施例３５６：３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩（１：１）
工程１
実施例１４２で得た化合物（１５．３０ｇ）のトルエン（７６ｍｌ）溶液に、４−ヨードジフェニルエーテル（２８．１８ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９４４ｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３．４２０ｇ）及びリン酸三カリウム（２１．１８６ｇ）を添加し、９２℃にて５時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲル（１５．３ｇ）にて不溶物を濾別し、濾液から溶媒を減圧で留去し、３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸エチルの粗生成物を得た。
工程２
上記工程１で得た化合物を２−プロパノール（１５３ｍｌ）に溶解して６５℃に加温後、フレーク状の水酸化ナトリウム（２．８５５ｇ）を添加し、６５℃にて２時間撹拌し、反応液中に析出した固体を濾取して３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸ナトリウムを粉末として得た。
工程３
上記工程２で得た化合物に酢酸エチル（６８ｍｌ）及び１ｍｏｌ／ｌ塩酸（６８ｍｌ）を添加し、室温でしばらく撹拌した後、有機層を分液し、飽和食塩水（２９ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、３−［１−（４−フェノキシフェニル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン酸を得た。
工程４
上記工程３で得た化合物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解してトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（５．７６ｇ）を添加し、６０℃まで加温した後放冷し、室温で終夜撹拌した。さらに２時間氷水浴中で冷却撹拌した後、析出した結晶を濾取して標題化合物（２４．２１ｇ）を得た。
試験例１  被検化合物のｃＰＬＡ２阻害活性の測定
ｃＰＬＡ２阻害活性の測定は、文献［Ｈ．Ｎａｒａｂａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０，２９７４−２９８２（１９９８）］に記載の方法を基に以下のように改変して実施した。
本発明化合物のＤＭＳＯ溶液を０．５５ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含むアッセイ緩衝液（４ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭジチオスライトール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５））で最終濃度の２．５倍に希釈した。その２０μｌに、Ｕ９３７の細胞質画分から粗精製したｃＰＬＡ２を０．５５ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含むアッセイ緩衝液で希釈し、１０μｌを添加した。Ｌ−α−１−パルミトイル−２−［１４Ｃ］アラキドニル−ホスファチジルコリン（パーキンエルマー社）を超音波処理し、アッセイ緩衝液によりホスファチジルコリンの濃度が１０μＭになるように調製したリポソームを２０μｌ加え攪拌し、３７℃で６０分間反応を行った。反応により遊離する［１４Ｃ］−アラキドン酸を、文献［Ｖ．Ｐ．Ｄｏｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５，２５９５（１９６０）］に記載の方法を基に抽出しルーマプレート（商標）（パーキンエルマー社）に添加し、乾燥後トップカウント（商標）（パーキンエルマー社）により測定した。本発明化合物を添加しない以外は前記と同様の操作を行い、酵素対照とした。発明化合物を添加せず、酵素を添加しない以外は前記と同様の操作を行い、陰性対照とした。阻害活性は、各値から陰性対照を減じた値の、酵素対照から陰性対照を減じた値に対するパーセント（％）で表わし、これより５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μＭ）を算出した。この結果を以下の表１に示す。
【表１】
2008120818.tif 000024
試験例２  被検化合物のＰＧＥ２産生阻害活性の評価
ＰＧＥ２産生阻害活性の評価にはＫｉｍらの方法（Ｋｉｍ  ＹＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ２５：４７２，２００２）を参考にしたマウス腹腔浸潤細胞を用いたリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＰＧＥ２産生系を使用した。すなわち、８週齢の雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（日本チャールズ・リバー）の腹腔内にマウスあたり２ｍＬのチオグリコレート液（シグマ社製：Ｂｒｅｗｅｒ′ｓ  Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｒａｔｅ  ｍｅｄｉｕｍ）を投与した。４日後、リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）５ｍＬにて腹腔内洗浄し、浸潤細胞を回収した。回収した細胞は１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ナカライテスク社）に所定の濃度となるように懸濁した。
９６ウエル培養プレートにウエルあたり２×１０５個の細胞を含む前記浸潤細胞懸濁液１００μＬを播種し、被検化合物溶液または溶媒５０μＬを添加した。５％ＣＯ２、３７℃の条件下で１５分間前培養した後、ＬＰＳ（シグマ社製：Ｌ−４５２４）溶液５０μＬ（ＬＰＳの最終濃度は１０μｇ／ｍＬ）を添加、さらに６時間培養を行った。培養終了後、培養上清を回収し、上清中のＰＧＥ２濃度をＥＩＡキット（アマシャム社製）を用いて測定した。測定値を基に、化合物非添加時のＰＧＥ２産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、そのＩＣ５０値を表２に示す。
【表２】
2008120818.tif 000025
試験例３  被検物質のＰＧＤ２産生阻害活性の評価
ＰＧＤ２産生阻害活性の評価にはＹａｍａｓｈｉｔａらの方法（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２９：３６７，２０００）を参考にしたジニトロフェノール（ＤＮＰ）特異的ＩｇＥで感作したラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３を用いた抗原刺激によるＰＧＤ２産生系を使用した。すなわち、ラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ナカライテスク社）に懸濁した。９６ウエル培養プレートにウエルあたり１×１０５個の細胞を含む前記浸潤細胞懸濁液２００μＬを播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で一晩培養した。培養上清を除去後、抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（１μｇ／ｍＬ）存在下で２時間培養することにより感作を行った。感作後、上清を除去し、被検化合物溶液または溶媒を添加した。３０分間前培養した後、１０μｇ／ｍＬの抗原（ＤＮＰ−ヒト血清アルブミンコンジュゲート）を添加することによりＰＧＤ２産生を惹起した。
抗原刺激の３０分後、培養上清を回収し、上清中のＰＧＤ２量をＥＩＡキット（ｃａｙｍａｎ社製）を用いて測定した。測定値を基に、化合物非添加時のＰＧＤ２産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、そのＩＣ５０値を表３に示す。
【表３】
2008120818.tif 000026
試験例４  被検物質のＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生阻害活性の評価
ＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生阻害活性の評価には、Ｉｓｈｉｗａｒａらの方法（Ｉｓｈｉｗａｒａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７：５８３，２００３）を参考にしたラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３を用いたカルシウムイオノフォア刺激によるＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生系を使用した。すなわち、ラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ナカライテスク社）に懸濁した。９６ウエル培養プレートにウエルあたり１×１０５個の細胞を含む前記浸潤細胞懸濁液２００μＬを播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で一晩培養した。培養上清を除去後、被検化合物溶液または溶媒５０μＬを添加した。３０分間前培養した後、最終濃度が５μＭとなるようにカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加することによりロイコトリエン産生を惹起した。
カルシウムイオノフォア刺激の１時間後、培養上清を回収し、上清中のＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ量をＥＩＡキット（アマシャム社製）を用いて測定した。測定値を基に、化合物非添加時のメディエーター産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、ＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生に対するＩＣ５０値を各々表４および表５に示す。
【表４】
2008120818.tif 000027
【表５】
2008120818.tif 000028
試験例５  被検物質のＴＸＢ２産生阻害活性の評価
ＴＸＢ２産生阻害活性の評価にはＡｌａｎｋｏの方法（Ａｌａｎｋｏ  Ｊ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ４５：１９３，１９９３）を参考にした全血を用いたカルシウムイオノフォア刺激によるＴＸＢ２産生系を使用した。すなわち、Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットより採取したヘパリン血を１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ナカライテスク社）で２倍希釈した。希釈後の全血を９６ウエル培養プレートにウエルあたり２００μＬ播種し、被検化合物溶液または溶媒を添加した。３０分間前培養した後、最終濃度が５μＭとなるようにカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加することによりＴＸＢ２産生を惹起した。刺激１５分後に遠心分離にて上清を回収し、上清中のＴＸＢ２量をＥＩＡキット（アマシャム社製）を用いて測定した。
測定値を基に、化合物非添加時のＴＸＢ２産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、そのＩＣ５０値を表６に示す。
【表６】
2008120818.tif 000029
試験例６  ＴＰＡで惹起したマウス皮膚炎モデルにおける被検化合物の効果
ホルボールエステル（ＴＰＡ）を耳介に塗布することにより耳介浮腫を主たる症状とする急性炎症が惹起される。本試験モデルにおいては、アラキドン酸代謝物である種々の脂質メディエーターが炎症発現に関与していることが知られており、本試験によりアラキドン酸カスケードに作用する抗炎症薬のイン・ビボにおける抗炎症作用を評価することができる。
本試験は、Ｃｈａｎｇらの方法（Ｃｈａｎｇ  Ｊ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４２：１９７，１９８７）を参考にして行った。すなわち、雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールス・リバー）の耳介にＴＰＡのアセトン溶液（濃度５０μｇ／ｍＬ）の２０μＬを塗布することにより耳介に皮膚炎を惹起した。ＴＰＡ塗布前およびＴＰＡ塗布６時間後に耳介の厚みをダイヤルゲージを用いて測定し、炎症惹起による耳介厚の増加量を算出した。被検化合物または媒体である０．５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液はＴＰＡ塗布の３０分前にマウスに経口投与した。なお、本試験における使用マウス数は各群６匹ずつとした。測定値を基に、ＴＰＡ塗布による耳介厚増加に対する被検化合物の抑制作用を評価した。代表化合物の耳介厚増加に対する抑制率を表７に示す。
【表７】
2008120818.tif 000030
試験例７  モルモット抗原誘発気管支喘息モデルにおける被検化合物の効果
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（九動株式会社）に１％ＯＶＡ含有生理食塩液を霧化して連続８日間吸入させて感作した。最終感作から１週間後に２％ＯＶＡ含有生理食塩液を霧化して吸入させることにより、抗原抗体反応を惹起した。抗原惹起２４時間前および１時間前にメチラポン（１０ｍｇ／ｋｇ，１．０ｍＬ／ｋｇ）を後肢末梢静脈内に、３０分前にピリラミンのマレイン酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ，１．０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。被検化合物（５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ，５．０ｍＬ／ｋｇ）は、最終感作翌日から惹起日前日までは１日１回、惹起日は惹起の１時間前および惹起の８時間後に経口投与した。なお、本試験における使用マウス数は各群８匹ずつとした。
気道抵抗（ｓＲａｗ）は、総合呼吸機能解析システム（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．社製）を用い、抗原惹起前、抗原惹起終了から１分後と、抗原惹起２，４，５，６，７，８および２２〜２４時間後に１回測定した。即時型気道反応（ＩＡＲ）は、惹起前および惹起１分後の測定値を基に変化率を算出し、阻害率は対照であるＶｅｈｉｃｌｅ投与群の変化率より各化合物投与群の変化率を減じた値を、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の値に対するパーセント（％）として求めた。遅発型気道反応（ＬＡＲ）は、測定値を基に惹起４〜８時間後の変化率よりＡＵＣを算出し、阻害率は対照であるＶｅｈｉｃｌｅ投与群のＡＵＣより各化合物投与群のＡＵＣを減じた値を、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の値に対するパーセント（％）として求めた。即時型気道反応（ＩＡＲ）および遅発型気道反応（ＬＡＲ）における気道抵抗増加に対する代表化合物の抑制率を表８に示す。
【表８】
2008120818.tif 000031
気道過敏性の測定は、惹起の２２〜２４時間後に行った。生理食塩液およびアセチルコリンの０．０６２５，０．１２５，０．２５，０．５，１および２ｍｇ／ｍＬ含有生理食塩液を順次霧化し、モルモットに各１分間ずつ吸入させ、総合呼吸機能解析システム（Ｐｕｌｍｏｓ−Ｉ，Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．社製）にてｓＲａｗを測定した。１００％気道抵抗性を惹起するアセチルコリン濃度（ＰＣ１００Ａｃｈ，ｍｇ／ｍＬ）について代表化合物の評価結果を表９に示す。
【表９】
2008120818.tif 000032
気管支肺胞洗浄液中細胞数の計数は、気道過敏性の測定後に行った。モルモットを麻酔下で脱血して開胸し、気管内にカニューレを挿入後、生理食塩液を肺内に注入・吸引することにより、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収した。ＢＡＬＦを遠心分離して得た沈殿物（ペレット）を生理食塩液に懸濁し、自動血球計数装置（Ｓｙｓｍｅｘ  Ｆ−８２０）にて、１μＬ当たりの総細胞数を算出した。総細胞数の算出後、再度遠心分離し、得られたペレットを溶血、希釈、遠心、乾燥した後メイグリンワルド・ギムザ染色し、顕微鏡にて全白血球数（総細胞数）に対するマクロファージ、好酸球、好中球およびリンパ球の各細胞比率を求め、この比率に基づき１μＬ当たりの各細胞数を算出した。阻害率は対照であるＶｅｈｉｃｌｅ投与群の細胞数より各化合物投与群の細胞数を減じた値の、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群の細胞数から陰性対照であるＳａｌｉｎｅ吸入群の細胞数を減じた値に対するパーセント（％）として求めた。浸潤細胞に対する代表化合物の抑制率を表１０に示す。
【表１０】
2008120818.tif 000033
以下に本発明の参考例及び実施例に係る化合物の構造及び物性データを示す。
【表１１】
2008120818.tif 000034
【表１２】
2008120818.tif 000035
【表１３】
2008120818.tif 000036
【表１４】
2008120818.tif 000037
【表１５】
2008120818.tif 000038
【表１６】
2008120818.tif 000039
【表１７】
2008120818.tif 000040
【表１８】
2008120818.tif 000041
【表１９】
2008120818.tif 000042
【表２０】
2008120818.tif 000043
【表２１】
2008120818.tif 000044
【表２２】
2008120818.tif 000045
【表２３】
2008120818.tif 000046
【表２４】
2008120818.tif 000047
【表２５】
2008120818.tif 000048
【表２６】
2008120818.tif 000049
【表２７】
2008120818.tif 000050
【表２８】
2008120818.tif 000051
【表２９】
2008120818.tif 000052
【表３０】
2008120818.tif 000053
【表３１】
2008120818.tif 000054
【表３２】
2008120818.tif 000055
【表３３】
2008120818.tif 000056
【表３４】
2008120818.tif 000057
【表３５】
2008120818.tif 000058
【表３６】
2008120818.tif 000059
【表３７】
2008120818.tif 000060
【産業上の利用可能性】
【０００６】
以上の試験例に示すように、本発明化合物は、ｃＰＬＡ２酵素の阻害活性を示し、代謝カスケードの下流に位置する各種脂質メディエーターの産生阻害活性を示し、抗炎症作用を有する。従って、本発明化合物は、ｃＰＬＡ２が関与する疾患、すなわち、ｃＰＬＡ２酵素の発現量の増加や酵素の活性の増大が病態の増悪化に関与する疾患、ｃＰＬＡ２酵素活性に基づき産生される脂質メディエーター量の増加やバランスの変化が病態の増悪化に関与する疾患の予防または治療に有用である。具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、急性疼痛、気管支喘息などの喘息、アレルギー性鼻炎、慢性及び急性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患、急性肺傷害、多発性硬化症、脳虚血再灌流障害、皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、痒疹、膵炎、乾癬、炎症性大腸炎、食物アレルギー、アレルギー性腸炎、骨粗しょう症、粥状動脈硬化症の予防または治療に有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月22日(2009.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３７】
式（ＩＩ）：
2008120818.tif 000076
｛式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物またはその塩（但し、以下の化合物：
（ｉ）Ｒ２が水素原子またはメチルであり、Ｒ３が非置換のピリジルであり、Ｒ４がＣＯＯＲ５（ここでＲ５は水素、ｔ−ブチルまたはベンジルであり）であり、Ｘ１がメチレンであり、Ｘ２が結合手であり、Ｘ３がＣ２アルケニレンまたはＣ２アルキレンである化合物
（ｉｉ）Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が非置換のイミダゾールであり、Ｒ４がＣＯＯＲ５（ここでＲ５はベンジルであり）であり、Ｘ１がメチレンであり、Ｘ２が結合手であり、Ｘ３がＣ２アルケニレンである化合物
（ｉｉｉ）Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がＣＯＯＲ５（ここでＲ５は水素原子であり）であり、Ｘ１がメチレンであり、Ｘ２がＣ１アルキレンであり、Ｘ３がＣ１アルキレンである化合物
を除く）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３９】
式（ＶＩ）：
2008120818.tif 000077
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＸ３は請求項１に記載の定義の通りである｝
で示される化合物またはその塩（但し、以下の化合物：
（ｉ）Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ４がシアノまたはテトラゾールであり、Ｘ３がＣ１アルキレンである化合物
（ｉｉ）Ｒ１が非置換の３−ピリジルであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ４がＣＯＯＲ５（ここでＲ５は水素原子またはＣ２アルキルであり）であり、Ｘ３がＣ２アルケニレンである化合物
を除く）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
３アルキルで置換されたフェニルまたはＣ７〜Ｃ１６アラルキルを示す］、（６）シアノ、（７）テトラゾール、（８）イソオキサゾール、（９）イソチアゾール、または（１０）ヒドロキシチアジアゾールを示し、
Ｘ１は、（１）カルボニル基または（２）メチレンを示し、
Ｘ２は、（１）直鎖状、分枝状もしくは環状のＣ１〜Ｃ６アルキレン、または（２）結合手を示し、
Ｘ３は、（１）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、（２）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、または（３）直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンを示す｝
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
本発明は、また、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するｃＰＬＡ２阻害剤および各種脂質メディエーター（アラキドン酸、プロスタノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＤ２、トロンボキサンＡ２またはＢ２、システイニルロイコトリエン、ロイコトリエンＢ４、血小板活性化因子）の産生阻害剤を提供する。
本発明は、更に、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、ｃＰＬＡ２が関与する疾患の予防または治療に有用である。ここで「ｃＰＬＡ２が関与する」とは、
（１）ｃＰＬＡ２酵素の発現量の増加が病態の増悪化に関与する、
（２）ｃＰＬＡ２酵素の活性の増大が病態の増悪化に関与する、
（３）ｃＰＬＡ２酵素活性に基づき産生される脂質メディエーター量の増加が病態の増悪化に関与する、
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
コリン（パーキンエルマー社）を超音波処理し、アッセイ緩衝液によりホスファチジルコリンの濃度が１０μＭになるように調製したリポソームを２０μｌ加え攪拌し、３７℃で６０分間反応を行った。反応により遊離する［１４Ｃ］−アラキドン酸を、文献［Ｖ．Ｐ．Ｄｏｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５，２５９５（１９６０）］に記載の方法を基に抽出しルーマプレート（商標）（パーキンエルマー社）に添加し、乾燥後トップカウント（商標）（パーキンエルマー社）により測定した。本発明化合物を添加しない以外は前記と同様の操作を行い、酵素対照とした。本発明化合物を添加せず、酵素を添加しない以外は前記と同様の操作を行い、陰性対照とした。阻害活性は、各値から陰性対照を減じた値の、酵素対照から陰性対照を減じた値に対するパーセント（％）で表わし、これより５０％阻害濃度（ＩＣ５０，μＭ）を算出した。この結果を以下の表１に示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
試験例３  被検化合物のＰＧＤ２産生阻害活性の評価
ＰＧＤ２産生阻害活性の評価にはＹａｍａｓｈｉｔａらの方法（Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２９：３６７，２０００）を参考にしたジニトロフェノール（ＤＮＰ）特異的ＩｇＥで感作したラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３を用いた抗原刺激によるＰＧＤ２産生系を使用した。すなわち、ラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ナカライテスク社）に懸濁した。９６ウエル培養プレートにウエルあたり１×１０５個の細胞を含む前記浸潤細胞懸濁液２００μＬを播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で一晩培養した。培養上清を除去後、抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（１μｇ／ｍＬ）存在下で２時間培養することにより感作を行った。感作後、上清を除去し、被検化合物溶液または溶媒を添加した。３０分間前培養した後、１０μｇ／ｍＬの抗原（ＤＮＰ−ヒト血清アルブミンコンジュゲート）を添加することによりＰＧＤ２産生を惹起した。
抗原刺激の３０分後、培養上清を回収し、上清中のＰＧＤ２量をＥＩＡキット（ｃａｙｍａｎ社製）を用いて測定した。測定値を基に、化合物非添加時のＰＧＤ２産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、そのＩＣ５０値を表３に示す。
2008120818.tif 000078
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
試験例４  被検化合物のＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生阻害活性の評価
ＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生阻害活性の評価には、Ｉｓｈｉｗａｒａらの方法（Ｉｓｈｉｗａｒａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０７：５８３，２００３）を参考にしたラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３を用いたカルシウムイオノフォア刺激によるＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生系を使用した。すなわち、ラットマスト細胞様細胞株ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）および１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ナカライテスク社）に懸濁した。９６ウエル培養プレートにウエルあたり１×１０５個の細胞を含む前記浸潤細胞懸濁液２００μＬを播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で一晩培養した。培養上清を除去後、被検化合物溶液または溶媒５０μＬを添加した。３０分間前培養した後、最終濃度が５μＭとなるようにカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加することによりロイコトリエン産生を惹起した。
カルシウムイオノフォア刺激の１時間後、培養上清を回収し、上清中のＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ量をＥＩＡキット（アマシャム社製）を用いて測定した。測定値を基に、化合物非添加時のメディエーター産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、ＬＴＢ４及びＣｙｓ−ＬＴｓ産生に対するＩＣ５０値を各々表４および表５に示す。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
2008120818.tif 000079
試験例５  被検化合物のＴＸＢ２産生阻害活性の評価
ＴＸＢ２産生阻害活性の評価にはＡｌａｎｋｏの方法（Ａｌａｎｋｏ  Ｊ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ４５：１９３，１９９３）を参考にした全血を用いたカルシウムイオノフォア刺激によるＴＸＢ２産生系を使用した。すなわち、Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットより採取したヘパリン血を１０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ナカライテスク社）で２倍希釈した。希釈後の全血を９６ウエル培養プレートにウエルあたり２００μＬ播種し、被検化合物溶液または溶媒を添加した。３０分間前培養した後、最終濃度が５μＭとなるようにカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）を添加することによりＴＸＢ２産生を惹起した。刺激１５分後に遠心分離にて上清を回収し、上清中のＴＸＢ２量をＥＩＡキット（アマシャム社製）を用いて測定した。
測定値を基に、化合物非添加時のＴＸＢ２産生量を５０％抑制する被検化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。代表化合物について、そ
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
2008120818.tif 000080
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
2008120818.tif 000081
産業上の利用可能性
以上の試験例に示すように、本発明化合物は、ｃＰＬＡ２酵素の阻害活性を示し、代謝カスケードの下流に位置する各種脂質メディエーターの産生阻害活性を示し、抗炎症作用を有する。従って、本発明化合物は、ｃＰＬＡ２が関与する疾患、すなわち、ｃＰＬＡ２酵
【国際調査報告】
2008120818.tif 000082
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