(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖａ−ＳとＶｂ−Ｓの６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−スルホネートナトリウム付加体化合物の混合物
【化２６】
0005431956.tif 000038
の調製方法であって、式ＶａとＶｂの化合物のイミン混合物
【化２７】
0005431956.tif 000039
の有機溶液を重亜硫酸ナトリウムの供給源と反応させることを含み、該イミン混合物は、
式ＩＶａのピロリジン化合物：
【化２８】
0005431956.tif 000040
（式中、「Ｒ」は、Ｈ、アルキルおよびアルキル−アリールから選択される）
を、過硫酸カリウムおよび硝酸銀を含む試薬を用いることによって酸化させるステップを含む方法によって提供される、方法。
【請求項２】
前記イミンの有機溶液がメチルｔｅｒｔブチルエーテルを含み、前記重亜硫酸ナトリウム供給源が、重亜硫酸ナトリウムの水溶液であり、そして反応を該有機溶液と該水溶液とを混合することにより実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記重亜硫酸ナトリウム供給源が、水とメタ重亜硫酸ナトリウムを含む水溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
「Ｒ」がＨであり、そして少なくとも１当量の過硫酸カリウムおよび約０．０１〜約０．１０当量の硝酸銀を含むＭＴＢＥ／水の溶液に前記ピロリジン化合物を加えることによって、前記酸化を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の混合物
【化２９】
0005431956.tif 000041
を提供する方法であって、
（ｉ）無水カロン酸をベンジルアミンと反応させて式ＩＩＢの２，４ジオン
【化３０】
0005431956.tif 000042
を生成させるステップと、
（ｉｉ）前記式ＩＩＢのジオンを還元して式ＩＩＣの３−アザ−ベンジル−ビシクロヘキサン化合物
【化３１】
0005431956.tif 000043
にするステップと、
（ｉｉｉ）前記式ＩＩＣの化合物を還元して６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンにするステップと、
（ｉｖ）還元ステップ（ｉｉｉ）からの前記ヘキサン生成物を、過硫酸カリウムおよび硝酸銀触媒を含む酸化剤を用いることにより酸化して、式ＶａとＶｂのイミンを含む混合物
【化３２】
0005431956.tif 000044
を提供するステップと、
（ｖ）酸化ステップ（ｉｖ）で生成した化合物の混合物を、重亜硫酸ナトリウムと反応させて、式Ｖａ−ＳおよびＶｂ−Ｓのトランス−重亜硫酸塩付加体化合物
【化３３】
0005431956.tif 000045
を提供するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）で生成した重亜硫酸塩付加体化合物の混合物を、シアノ付加体の供給源と反応させて、対応する前記式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の混合物を生成させるステップと
を含む方法。
【請求項６】
前記ジオン還元ステップ（ｉｉ）を、前記ジオンをＬｉＡｌＨ４と反応させることによって実施し、そして前記式ＩＩＣの化合物の還元ステップ（ｉｉｉ）を、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素化によって実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式ＩとＩａのアルキルエステル化合物の対応する混合物
【化３４】
0005431956.tif 000046
（式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）
を提供するために、式Ｒ−ＯＨのアルコールの存在下、鉱酸で処理することによって、ステップ（ｖｉ）で生成した式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の混合物を加水分解するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式ＩとＩａのエステル化合物の混合物の溶液をキラル酒石酸誘導体で処理して、前記混合物の溶液から式Ｉの化合物かまたは式Ｉａの化合物の酒石酸誘導体塩を高い鏡像異性体過剰率で沈澱させるステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酒石酸誘導体が、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＴＴＡ」）およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＢＴＡ」）から選択され、それによって、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート鏡像異性体の塩が沈澱する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酒石酸誘導体が、ｌ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（「Ｌ−ＤＴＴＡ」）およびｌ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（「Ｌ−ＤＢＴＡ」）から選択され、それによって、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート鏡像異性体の塩が沈澱する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カロン酸からのラセミ体メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（遊離塩基）の調製方法に関する。本発明は、メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート遊離塩基を調製するのに有用な重亜硫酸塩付加体中間物６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−スルホネートナトリウム、およびその重亜硫酸塩付加体中間物の調製方法にも関する。これらの方法で得られる化合物は、例えば薬理効果を有する化合物の合成における中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本節または本出願のいずれかの節における任意の出版物を特定することは、そうした出版物が本発明の従来技術であるということを認めるものではない。
【０００３】
６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルは、例えば医薬品としの有用性をもつ化合物の合成における中間体として有用である。例えば、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩が、特許文献１に開示されている。これを参照により本明細書に組み込む。この化合物は、以下の式Ｚの構造式
【０００４】
【化１】
0005431956.tif 000002
【０００５】
を有するＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤の調製において使用される重要な中間体である。
【０００６】
式Ｚの化合物はＣ型肝炎および関連する障害を治療するのに有用である。具体的には、式Ｚの化合物はＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤である。
【０００７】
次式：
【０００８】
【化２】
0005431956.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは例えばアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルである）
を有する６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルを作製するための様々な方法が当業界で知られている。例えば、特許文献１は、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化を行い、次いでメタノール性ＨＣｌで窒素保護基を開裂させることによる、式１の化合物を、
【００１０】
【化３】
0005431956.tif 000004
【００１１】
式２の対応するアルコール
【００１２】
【化４】
0005431956.tif 000005
【００１３】
から調製する方法を開示している。この手順は、非特許文献１に開示されている手順を改変したものである。
【００１４】
特許文献２（これを参照により本明細書に組み込む）は、化合物Ｚの合成における中間体である３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドまたはその塩の作製方法を開示している。この公報は、その合成法で調製されるいくつかの中間体についても特許請求している。
【００１５】
特許文献３（これを参照により本明細書に組み込む）は、出発原料としてメチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を使用することを含む式Ｚの化合物を調製するための代替の方法を特許請求している。
【００１６】
特許文献４（これを参照により本明細書に組み込む）は、スキーム１で要約される方法で６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステルを調製している。
【００１７】
【化５】
0005431956.tif 000006
【００１８】
特許文献５（‘７９９公報）は、ニトリル中間体を介して、対応するイミンから次式の酸化合物
【００１９】
【化６】
0005431956.tif 000007
【００２０】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ２〜Ｒ７は、例えばアルキルである）
を調製する方法を開示している。したがって、そのイミンをシアン化剤と反応させて対応するニトリルを生成し、続いて、これを加水分解して酸誘導体を生成させる。イミン誘導体は、次式のビシクロ−ピロリジン化合物
【００２１】
【化７】
0005431956.tif 000008
【００２２】
の直接酸化か、またはビシクロ−ピロリジンの対応するハロ−ピロリジン誘導体の脱ハロゲン化水素化によって生成させる。上記文献は、ニトリルを生成するシアン化ステップは、通常トランス幾何異性体の生成のみをもたらし、この立体配置は加水分解ステップにおいても維持されることを示している。
【００２３】
特許文献６は、対応するニトリルから、次式の酸またはエステル誘導体
【００２４】
【化８】
0005431956.tif 000009
【００２５】
（式中、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、例えば二環式環系を形成することができる）
を調製する方法を開示している。この方法は、銀塩の存在下で、酸化剤を用いて、ピロリジン誘導体を対応するΔ１−ピロリジン誘導体に転換させ、続いてそのピロリジン誘導体を、ＨＣＮ（これは鉱酸の存在下で反応混合物に金属シアン化物を加えることによって生成させることが好ましい）と反応してニトリルを生成させることを含む。得られたニトリルに加溶媒分解を施すことによって上記生成物を調製する。この特許は、鏡像異性体が大過剰なこれらの化合物の特定の異性体を作製する方法は開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０２１６３２５号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００２０６８９号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００５９８００号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／００５９６８４号明細書
【特許文献５】欧州特許第００１０７９９号明細書
【特許文献６】米国特許第４，６９１，０２２号明細書
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．ＭａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａによるＪ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６４巻、３３０〜３１頁（１９９９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
目的
上記を考慮すると、必要なのは、高価で時間のかかる分割法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーを必要とすることなく、式ＺのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物への中間体として用いられるビシクロ−ピロリジン化合物のある特定の鏡像異性体を高い収率と高い鏡像異性体純度で提供する方法である。さらに、必要なのは、中間体を高い鏡像異性体純度で、工業規模で製造するのに好都合な式Ｚの化合物を作製するのに有用な中間体化合物を提供する方法である。したがって、Ｃ型肝炎の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するのに有用な化合物の工業規模での合成に有用な中間体を提供する方法が依然として必要である。本発明は、上記およびその他の目的および／または利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｖａ−ＳとＶｂ−Ｓの６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−スルホネートナトリウム付加体化合物の混合物
【化２６】
0005431956.tif 000010
の調製方法であって、式ＶａとＶｂの化合物のイミン混合物
【化２７】
0005431956.tif 000011
の有機溶液を重亜硫酸ナトリウムの供給源と反応させることを含む方法。
（項目２）
イミンの有機溶液と反応させる前記重亜硫酸ナトリウム供給源が、前記有機イミン溶液と混合された重亜硫酸ナトリウムの供給源の水溶液である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記イミンの有機溶液がメチルｔｅｒｔブチルエーテルを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記重亜硫酸ナトリウム供給源が、水とメタ重亜硫酸ナトリウムを含む水溶液である、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
式ＩＶａのピロリド化合物：
【化２８】
0005431956.tif 000012
（式中、「Ｒ」は、Ｈ、アルキルおよびアルキル−アリールから選択される）
を酸化させるステップを含む方法によって、反応のためのイミンを提供することをさらに含む、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
「Ｒ」がＨであり、過硫酸カリウムおよび硝酸銀を含む試薬を用いて前記ピロリジン化合物が酸化されている、項目５に記載の方法。
（項目７）
少なくとも１当量の過硫酸カリウムおよび約０．０１〜約０．１０当量の硝酸銀を含むＭＴＢＥ／水の溶液に前記ピロリジン化合物を加えることによって、前記酸化を実施する、項目５に記載の方法。
（項目８）
式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の混合物
【化２９】
0005431956.tif 000013
を提供する方法であって、
（ｉ）無水カロン酸をベンジルアミンと反応させて式ＩＩＢの２，４ジオン
【化３０】
0005431956.tif 000014
を生成させるステップと、
（ｉｉ）前記式ＩＩＢのジオンを還元して式ＩＩＣの３−アザ−ベンジル−ビシクロヘキサン化合物
【化３１】
0005431956.tif 000015
にするステップと、
（ｉｉｉ）前記式ＩＩＣの化合物を還元して６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンにするステップと、
（ｉｖ）還元ステップ（ｉｉｉ）からの前記ヘキサン生成物を酸化して、式ＶａとＶｂのイミンを含む混合物
【化３２】
0005431956.tif 000016
を提供するステップと、
（ｖ）酸化ステップ（ｉｖ）で生成した化合物の混合物を、重亜硫酸ナトリウムと反応させて、式Ｖａ−ＳおよびＶｂ−Ｓのトランス−重亜硫酸塩付加体化合物
【化３３】
0005431956.tif 000017
を提供するステップと、
（ｖｉ）ステップ（ｖ）で生成した重亜硫酸塩付加体化合物の混合物を、シアノ付加体の供給源と反応させて、対応する前記式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の混合物を生成させるステップと
を含む方法。
（項目９）
前記ジオン還元ステップ（ｉｉ）を、前記ジオンをＬｉＡｌＨ４と反応させることによって実施する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記式ＩＩＣの化合物の還元ステップ（ｉｉｉ）を、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いた水素化によって実施する、項目８または９に記載の方法。
（項目１１）
前記酸化ステップ（ｉｖ）を、ステップ（ｉｉｉ）で生成した前記６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを過硫酸カリウムおよび硝酸銀触媒を含む酸化剤で処理するステップを含む方法で実施する、項目８から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
式ＩとＩａのアルキルエステル化合物の対応する混合物
【化３４】
0005431956.tif 000018
（式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）
を提供するために、式Ｒ−ＯＨのアルコールの存在下、鉱酸で処理することによって、ステップ（ｖｉ）で生成した式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の混合物を加水分解するステップをさらに含む、項目８から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
式ＩとＩａのエステル化合物の混合物の溶液をキラル酒石酸誘導体で処理して、前記混合物の溶液から式Ｉの化合物かまたは式Ｉａの化合物の酒石酸誘導体塩を高い鏡像異性体過剰率で沈澱させるステップをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記酒石酸誘導体が、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＴＴＡ」）およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＢＴＡ」）から選択され、それによって、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート鏡像異性体の塩が沈澱する、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記酒石酸誘導体が、ｌ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（「Ｌ−ＤＴＴＡ」）およびｌ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（「Ｌ−ＤＢＴＡ」）から選択され、それによって、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート鏡像異性体の塩が沈澱する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
式Ｖａ−Ｓ
【化３５】
0005431956.tif 000019
の化合物。
（項目１７）
式Ｖｂ−Ｓ
【化３６】
0005431956.tif 000020
の化合物。
発明の要旨
一態様では、本発明は、主にトランス構造で、式Ｖａ−ＳとＶｂ−Ｓの６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−ナトリウムスルホネート付加体化合物のラセミ混合物を作製する方法を提供する。化合物Ｖａ−ＳおよびＶｂ−Ｓは式Ｚの化合物の作製における有用な中間体である。
【００３０】
【化９】
0005431956.tif 000021
【００３１】
この方法は、化合物式ＶａとＶｂの化合物のイミン混合物
【００３２】
【化１０】
0005431956.tif 000022
【００３３】
を、式ＶａとＶｂの化合物のイミン混合物のＣ−６炭素とトランスの関係にあるＣ−２炭素への重亜硫酸塩部分の付加を促進させる条件下で、重硫酸ナトリウムと反応させることを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式ＶａとＶｂの化合物のイミン混合物を、重亜硫酸水溶液と混合した有機溶液として反応させることが好ましい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、対応するピロリジン（６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）化合物を酸化させることによって調製されるスルホン酸塩付加体から調製されるイミン（６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン）を、提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、過硫酸カリウムおよび硝酸銀を用いてピロリジン化合物混合物の酸化を実施することが好ましい。
【００３６】
本発明の他の態様は、
（ｉ）式ＩＩｂの２，４ジオン
【００３７】
【化１１】
0005431956.tif 000023
【００３８】
を生成させるのに好都合な条件下で、無水カロン酸をベンジルアミンと反応させるステップと、
（ｉｉ）式ＩＩＢのジオンを還元して式ＩＩＣの３−アザ−ベンジル−ビシクロヘキサン化合物にするステップと、
【００３９】
【化１２】
0005431956.tif 000024
【００４０】
（ｉｉｉ）式ＩＩＣの化合物を還元して６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンにするステップと、
（ｉｖ）還元ステップ（ｉｉｉ）からのヘキサン生成物を酸化して、式ＶａとＶｂのイミンを含む混合物を提供するステップと、
【００４１】
【化１３】
0005431956.tif 000025
【００４２】
（ｖ）式Ｖａ−ＳおよびＶｂ−Ｓのトランス−重亜硫酸塩付加体化合物を提供する条件下で、酸化ステップ（ｉｖ）で生成した化合物の混合物を、重亜硫酸ナトリウムと反応させるステップと、
【００４３】
【化１４】
0005431956.tif 000026
【００４４】
（ｖｉ）ステップ（ｖ）で生成した重亜硫酸塩付加体化合物の混合物を、シアン化物供給源と反応させて、式ＶＩａとＶＩｂのニトリル化合物の対応する混合物
【００４５】
【化１５】
0005431956.tif 000027
【００４６】
を生成させるステップと、
（ｖｉｉ）任意選択で、式Ｒ−ＯＨのアルコールの存在下で、ステップ（ｖｉ）で生成したニトリル化合物のラセミ混合物を加水分解させて式ＩとＩａの対応するアルキルエステル化合物の混合物
【００４７】
【化１６】
0005431956.tif 000028
【００４８】
（式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）
を提供するステップと、
（ｖｉｉｉ）任意選択で、ステップ（ｖｉｉ）で生成したエステル化合物の混合物の溶液を、キラル酒石酸誘導体で処理して、前記混合物の溶液から、式Ｉの化合物かまたは式Ｉａの化合物の酒石酸誘導体塩を、高い鏡像異性体過剰率で沈澱させるステップと
を含む方法によって、式ＶＩａの化合物、すなわち、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−ニトリルと、ＶＩｂの化合物、すなわち、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−ニトリルとの混合物を提供することである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、ジオンを金属水素化物、好ましくは水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）およびボラン、より好ましくは水素化アルミニウムリチウムで処理することによって、ステップ（ｉｉ）のジオン還元ステップを実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、金属媒介による水素化分解で、好ましくはＰｄ／炭素および水素を用いて化合物を水素化することによって、ステップ（ｉｉｉ）の式ＩＩＣの化合物を還元することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｖ）において、ステップ（ｉｉｉ）で生成したピロリジンを、過硫酸ナトリウムおよび硝酸銀を含む酸化剤と反応させることによって、ステップ（ｉｉｉ）からの還元化合物を酸化してイミンにすることが好ましい。いくつかの実施形態では、例えば、代理人整理番号ＣＤ０６７５６Ｌ０１ＵＳのもとでの２００７年１１月２８日出願の米国仮出願に記載されている、次亜塩素酸ナトリウム法またはＮ−クロロスクシンイミド法によって、ステップ（ｉｉｉ）で生成したピロリジンをハロアミンに転換させ、続いて、ハロアミンを脱ハロゲン化水素化してイミンにすることによってイミンを生成させることが好ましい。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｖ）の重亜硫酸塩を反応させるステップにおいて、式ＶａとＶｂの化合物のイミン混合物を、重亜硫酸塩水溶液と混合した有機溶液として反応させることが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ（ｖｉ）のシアノ−付加体ステップにおいて、シアノ付加体を調製するシアン化物の供給源として、シアン化ナトリウムを使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、任意選択の加水分解ステップ（ｖｉｉ）を用いて、ＨＣｌおよびメタノールで加水分解を実施することが好ましい。
【００５１】
任意選択の沈澱化ステップ（ｖｉｉｉ）を用いるいくつかの実施形態では、式Ｉの所望の鏡像異性体を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＴＴＡ」）およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（「Ｄ−ＤＢＴＡ」）から選択されるキラル酒石酸誘導体で沈澱させ、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート鏡像異性体の塩を沈澱させることが好ましい。任意選択の沈澱化ステップ（ｖｉｉｉ）を用いるいくつかの実施形態では、溶液を、ｌ−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（「Ｌ−ＤＴＴＡ」）およびｌ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（「Ｌ−ＤＢＴＡ」）から選択されるキラル酒石酸誘導体で処理することによって、鏡像異性体を過剰で、式Ｉａの望まない鏡像異性体を沈澱させて、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−メチル６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートの酒石酸誘導体塩を沈澱させ、望まない鏡像異性体の沈澱塩をろ別した後、上澄み溶液から所望の塩を単離することが好ましい。
【００５２】
本発明の他の態様は、式Ｖａ−ＳおよびＶｂ−Ｓの中間体化合物を提供することである。
【００５３】
【化１７】
0005431956.tif 000029
【発明を実施するための形態】
【００５４】
発明の説明
上記および本明細書を通して用いるように、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。
【００５５】
「アルキル」という用語は、その鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖であっても分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」という用語は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を有する直鎖であっても分枝鎖であってもよい基を意味する。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されていてよいことを意味し、その各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが含まれる。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、直鎖であっても分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくはその鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」という用語は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、その鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「置換アルケニル」という用語は、アルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されていてよいことを意味し、その各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００５７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、直鎖であっても分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくはその鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」という用語は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、その鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが含まれる。「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されていてよいことを意味し、その各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００５８】
「アリール」という用語は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、本明細書で定義される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５９】
「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味し、その環原子のうちの１つまたは複数は、単独かまたは組み合わされた、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、本明細書で定義される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロアリール基幹名（ｒｏｏｔｎａｍｅ）の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシドになっていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。
【００６０】
「アラルキル」という用語は、アリールおよびアルキルが上記した通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００６１】
「アルキルアリール」という用語は、アルキルおよびアリールが上記した通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが含まれる。親部分との結合はアリールを介している。
【００６２】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい上記定義のような１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００６３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
【００６４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、より好ましくはフッ素および塩素である。
【００６５】
「環系置換基」という用語は、例えば環系上の利用できる水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系と結合した置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−（Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。
【００６６】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい上記定義のような１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的例はノルボルニレニルである。
【００６７】
「ヘテロシクレニル」という用語は、その環系の原子のうちの１つまたは複数が、単独かまたは組み合わされた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。環系の中には隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル基幹名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、上記に定義の１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになっていてよい。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが含まれる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが含まれる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的例は７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００６８】
「ヘテロシクリル」という用語は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、その環系中の原子のうちの１つまたは複数は、単独かまたは組み合わされた炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である。環系の中には隣接した酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル基幹名の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、本明細書で定義される、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の「環系置換基」で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドになっていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００６９】
「アラルケニル」という用語は、アリールおよびアルケニルが上記した通りであるアリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが含まれる。親部分との結合はアルケニルを介している。
【００７０】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記した通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００７１】
「ヘテロアラルケニル」という用語は、ヘテロアリールおよびアルケニルが上記した通りであるヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的例には、２−（ピリダ−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが含まれる。親部分との結合はアルケニルを介している。
【００７２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルが上記に定義した通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００７３】
「アシル」という用語は、カルボキシル基の−ＯＨが、上記に定義したものなどのいくつかの他の置換基で置換されている有機酸基を意味する。適切で非限定的な例には、その種々の基が上記した通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基が含まれる。親部分との結合はカルボニル炭素原子を介している。好ましいアシル基は低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが含まれる。
【００７４】
「アロイル」という用語は、アリール基が上記に定義した通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。適切な基の非限定的例には、ベンゾイル、１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが含まれる。
【００７５】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が上記に定義した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００７６】
「アリールオキシ」という用語は、アリール基が上記に定義した通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００７７】
「アラルキルオキシ」という用語は、アラルキル基が上記に定義した通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００７８】
「アルキルアミノ」という用語は、窒素上の水素原子の１つもしくは複数が上記定義のアルキル基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００７９】
「アリールアミノ」という用語は、窒素上の水素原子の１つもしくは複数が上記定義のアリール基で置換されている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００８０】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル基が上記に定義した通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的例には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。親部分との結合は硫黄を介している。
【００８１】
「アリールチオ」という用語は、アリール基が上記に定義した通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合は硫黄を介している。
【００８２】
「アラルキルチオ」という用語は、アラルキル基が上記に定義した通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的例はベンジルチオである。親部分との結合は硫黄を介している。
【００８３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００８４】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００８５】
「アラルコキシカルボニル」という用語は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例はベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００８６】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００８７】
「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基である。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルフィニルを介している。
【００８８】
「アリールスルホニル」という用語は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００８９】
「アリールスルフィニル」という用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はスルフィニルを介している。
【００９０】
「任意選択で置換された」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意選択の置換を意味する。
【００９１】
鏡像異性体過剰率（「ｅ．ｅ，」）は、１つの鏡像異性体（例えば、Ｒ−鏡像異性体）が、他方（例えば、Ｓ−鏡像異性体）よりどの程度多く生成されたか表す割合であり、生成した各鏡像異性体の合計量で、生成した各鏡像異性体の量の差を除することによって算出される。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、式Ｚの化合物を調製する方法において有用な、スキーム２による、中間体化合物のスルホン酸塩付加体を提供する。６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１．０］−ヘキサンからの対応するスルホン酸塩付加体の調製を、スキーム２のステップ１および２に概略示す。
【００９３】
【化１８】
0005431956.tif 000030
【００９４】
スキーム２のステップ２によって調製されるスルホン酸塩中間体はニトリル中間体の調製において有用であり、式Ｚの化合物におけるその使用は、先の出願および参照により本明細書に組み込む代理人整理番号ＣＤ０６５８３Ｌ０１ＵＳのもとで出願されている同時係属出願に記載されている。いくつかの実施形態では、スキーム３のステップ４および５により、ニトリル中間体をエステルに転換させる。いくつかの実施形態では、所望の鏡像異性体、（１Ｒ、２Ｓ，５Ｓ）６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１．０］−ヘキサン−２−アルキルエステルである式ＳＩの化合物を、スキーム３のステップ５により、そのエステルの塩として単離する。
【００９５】
【化１９】
0005431956.tif 000031
【００９６】
ただし、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル基であり、Ｄ−酸はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＴＴＡ）およびジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）から選択され、Ｄ−塩は、選択されたＤ−酸に対応するアニオン、すなわち、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩またはジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩であり、Ｌ−酸はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＴＴＡ）およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）から選択され、Ｌ−塩は、選択されたＬ−酸に対応するアニオン、すなわち、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩かまたはジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、所望のエステルを沈澱させ、ろ過により単離する。いくつかの実施形態では、Ｌ−酸を用いて望まないエステルを沈澱させ、望まないエステル沈殿物をろ別した後、所望のエステルを上澄みから単離する。
【００９７】
無水カロン酸から、出発ピロリジンの６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン（式ＩＶの化合物）を作製する方法は知られており、上記特許および特許出願に記載されている。そのすべてを参照により本明細書に組み込む。これらの方法のいくつかをスキーム４に概略的にまとめる。
【００９８】
【化２０】
0005431956.tif 000032
【００９９】
無水カロン酸（式ＩＩの化合物）を調製する方法は当業界で周知である。式ＩＩの化合物は、米国特許出願公開第２００５／００５９６４８Ａ１号に開示されている合成法により調製することができる。その実施例１には、公開されている手順による菊酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍａｔｅ）からの無水物の調製方法が詳細に記載されている。
【０１００】
【化２１】
0005431956.tif 000033
【０１０１】
例えば、スキーム５に示すように、ラセミ体３，３ジメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（ＩＩａ）を反応溶媒中に溶解／懸濁し、硫酸の存在下、無水酢酸で処理してラセミ体無水カロン酸（式ＩＩ）を生成させる。この反応で調製した無水カロン酸は、スキーム４で示すプロセスのいずれかで使用するために単離することができる。
【０１０２】
手順Ａ
無水カロン酸（式ＩＩ）を、適切な溶媒中、触媒作用により、式ＩＩＩの化合物に転換させて式ＩＩＩのイミドを得ることができる。続くステップで、イミドを還元して、本明細書で述べるように使用するための式ＩＶのピロリジン化合物にする。本発明のいくつかの実施形態では、水、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、メチルイソブチルケトン、キシレンおよびホルムアミドから選択される溶媒を使用することが好ましい。この転換を実施するのに適した触媒には、例えば４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびルチジンが含まれる。触媒は窒素供給源の存在下で使用する。適切な窒素供給試薬には、これらに限定されないが、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨ４Ｏ２ＣＨおよびＮＨ４Ｏ２ＣＣＨ３が含まれる。いくつかの実施形態では、反応は約１０℃〜約２００℃の温度で実施するのが好ましい。
【０１０３】
手順Ｂ（２ステップ法）、
無水カロン酸（式ＩＩ）から式ＩＶの化合物を得るための第２の方法は、連続した３段階により式ＩＩＣのイミドを得、これを還元して式ＩＶの化合物にする方法である。
【０１０４】
ステップＢｉ：
式ＩＩＢの中間体ジオンは無水カロン酸から、溶媒の存在下で、アラルキル、置換アラルキルまたはアルケニルアミンから選択される試薬と反応させて調製する。本発明のいくつかの実施形態では、アリールＣＨ２ＮＨ２およびアリルＮＨ２から選択されるアミンを使用することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン、キシレンおよびその２つ以上の混合物から選択される溶媒を使用することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、約０℃〜約２００℃の温度で反応を行うことが好ましい。
【０１０５】
ステップＢｉｉ：
適切な溶媒中で、金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化アルミニウムリチウムでカルボニル基を還元することによって、式ＩＩＢの中間体ジオンをピロリジン化合物ＩＩＣに転換させることができる。いくつかの実施形態では、水素化アルミニウムリチウム（「ＬｉＡｌＨ４」）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド（「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」）およびボランから選択される試薬を用いてこの還元を実施することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびその２つ以上の混合物から選択される溶媒中で還元反応を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、その生成物を、溶媒を留去させることによって単離することが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、約−２０℃〜約８０℃で還元反応を実施することが好ましい。
【０１０６】
ステップＢｉｉ：
式ＩＩＣの中間体化合物は、金属媒介による水素化分解反応条件を用いて、還元して式ＩＶの化合物にすることができる。いくつかの実施形態では、水素ガスの存在下で、パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）を含む触媒を用いることが好ましい。適切な反応条件の一例は、以下の文献：Ｒ．Ｃ．Ｂｅｒｎｏｔａｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｖ．Ｃｕｂｅ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９９０年、２０巻、１２０９頁に見ることができる。
【０１０７】
任意選択で、式ＩＶの化合物は、化合物の単離を助けるために、酸で処理することによって、対応する塩に転換させることができる。適切な酸には、これらに限定されないが、鉱酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ３またはＨ２ＳＯ４が含まれる。いくつかの実施形態では、この処理のための鉱酸溶液を提供する適切な有機溶媒、例えばアルコール溶媒、例えばメタノールおよびイソプロパノールを使用することが好ましい。
【０１０８】
次に、スキーム２で示したステップのそれぞれを詳細に論じる。
【０１０９】
ステップ１−式ＶａおよびＶｂのイミン化合物を生成させるための酸化；
式ＩＶのビシクロ−化合物中のピロリジン環を酸化して対応するイミンを得る。ピロリジン環中に導入される多重結合は、環上の２つの位置のどちらにも導入可能なので、このステップによって、式ＶａとＶｂの異性体化合物の混合物が得られる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物を、過硫酸ナトリウムまたは過硫酸カリウム、および触媒としての触媒量の硝酸銀、好ましくは約０．０１〜約０．１０モル当量の硝酸銀で処理することによって酸化を行うことが好ましい。これらの実施形態では、水を含む溶媒、または水／溶媒混合物、例えばアセトニトリルおよびその混合物から選択される溶媒と混合した水を使用することが好ましい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、アルカリ金属シアン化物、好ましくはシアン化カリウムの存在下で、硝酸銀と共に過硫酸カリウムを用いることが好ましい。この酸化法を用いるいくつかの実施形態では、反応媒体として水を使い、ピロリジン基質を懸濁させてそこで酸化を受けるようにすることが好ましい。さらに、水、過硫酸カリウムおよび硝酸銀を含む反応混合物を提供し、式ＩＶの化合物を反応混合物に加えることが好ましい。ステップ１での過硫酸カリウム／硝酸銀酸化を用いるいくつかの実施形態では、存在する基質の量に対して、例えば約２モル％〜約１０モル％、より好ましくは約５〜約７．５モル％の触媒量の硝酸銀を用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、約１０容積〜約１５容積の水に溶解した約２．３当量〜約３．０当量の水酸化ナトリウムと共に、酸化されるピロリジン基質の量に対して少なくとも約１．１当量の過硫酸カリウムを用いることが好ましい。過硫酸塩／硝酸銀酸化手順を用いるいくつかの実施形態では、反応混合物中に少なくとも２当量のアルカリ金属シアン化物、好ましくはシアン化カリウムを用いることが好ましい。ステップ１での過硫酸塩による酸化を用いるいくつかの実施形態では、約−５℃〜約＋５℃、より好ましくは約−５℃〜約０℃の温度で反応を実施することが好ましい。ステップ３での過硫酸カリウム酸化を用いるいくつかの実施形態では、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に抽出し、その抽出物を濃縮し、溶液にメタノールを加えＭＴＢＥを留去してＭＴＢＥをメタノールで置き換えることによって反応の後処理を行うことが好ましい。この後処理を用いるいくつかの実施形態では、後処理によって得られた生成イミンのメタノール溶液を、本発明の方法の後続のステップで直接使用することが好ましい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ピロリジン、例えば式ＩＶまたは式ＩＩＣの化合物（本明細書で記載の）を、ハロアミンに転換させ、続いてハロアミンを脱ハロゲン化水素化してイミンにすることによって、イミンを形成させることが好ましい。この方法を用いるプロセスの例、例えば、次亜塩素酸ナトリウムまたはＮ−クロロスクシンアミドを用いてピロリジンをハロゲン化することによってクロラミンを調製する例が、代理人整理番号ＣＤ０６７５６Ｌ０１ＵＳのもとでの２００７年１１月２８日出願の米国仮出願に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１１３】
ステップ２−イミンのスルホン酸塩付加体への転換
式ＶａとＶｂのイミンの混合物は、化合物の混合物を重亜硫酸ナトリウムの供給源で処理することによって、式Ｖａ１およびＶｂ２の対応するスルホン酸塩付加体化合物に転換させる。重亜硫酸ナトリウムの供給源は、メタ重亜硫酸ナトリウムを水に溶解させて調製することが好ましい。いくつかの実施形態では、メタ重亜硫酸ナトリウムが約１当量〜約１．５当量である溶液を提供するような重量のメタ重亜硫酸ナトリウムを用いることが好ましい。いくつかの実施形態では、約１０重量％のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液を用いることが好ましい。重亜硫酸ナトリウム供給源の水溶液を、式ＶａとＶｂの化合物の混合物の有機溶液、好ましくは、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に約８重量％の化合物の混合物〜約３２重量％の化合物の混合物、より好ましくはＭＴＢＥ中に約１６重量％の式ＶａとＶｂの化合物の混合物を含む溶液と接触させることによって、反応を実施することが好ましい。反応は、温度を好ましくは約２０℃〜約３５℃、より好ましくは約２０℃〜約２５℃に維持しながら、非混和性の有機溶液と水溶液を撹拌することによって、各相にまたがって行うことができる。反応混合物の有機層と水層が分離した後に単離することなく、反応混合物の水性部分中にｉｎ  ｓｉｔｕで生成した６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−２−スルホネートナトリウムを使用することが好ましい。驚くべきことに、この付加体は温和な条件下で形成される。ここで、式ＶａおよびＶｂのアザシクロヘキセン化合物のＣ−２位へのスルホン酸塩付加体のトランス付加が大部分を占める。
【０１１４】
ステップ３−式Ｖａ１およびＶｂ２の２−スルホネート付加体のシアノ基による官能化と、ステップ４−得られた２−シアノ基の加水分解：
スキーム２のステップ３では、式Ｖａ１とＶｂ２のスルホン酸塩付加体化合物の混合物を、シアン化物供給源で処理して、式ＶＩａおよびＶＩｂの対応するニトリル化合物に転換させる。シアノ基の付加は、ビシクロ化合物のシクロプロピル環を形成するメチレン基が突きでているイミン環の反対面で優先的に攻撃されて、炭素位置２で起こる。したがって、シアノ基の付加によって、スキーム２の括弧内に化合物ＶＩａおよびＶＩｂとして示されているように、２つの鏡像異性体のうちの１つが優先的に生成される。この反応は、ステップ２で調製された重亜硫酸塩付加体の水溶液を固体シアン化ナトリウムで処理して実施することが好ましい。反応温度は、約２５℃未満、好ましくは約２０℃〜約２５℃の範囲の温度に保持することが好ましい。いくつかの実施形態では、反応混合物水溶液を類似容量のＭＴＢＥと撹拌して、ニトリル化合物を、それを調製した水媒体から有機溶媒、好ましくはＭＴＢＥ中に抽出することが好ましい。いくつかの実施形態では、このステップでＭＴＢＥ溶液中に抽出されたニトリル化合物を、上記スキーム３のプロセスステップ４および５にしたがって、得られた化合物をＭＴＢＥ溶液から単離することなく、転換させることが好ましい。
【０１１５】
したがって、いくつかの実施形態では、スキーム３のステップ４を参照して、ニトリル化合物の抽出に続いて、式ＶＩａおよびＶＩｂの化合物のＭＴＢＥ溶液についてｉｎ  ｓｉｔｕで加溶媒分解を実施して、対応するエステル化合物ＶＩＩａおよびＶＩＩｂにする。好ましくは、過剰モルの鉱酸、例えばＨＣｌの存在下で、アルコール、ＲＯＨ（Ｒは上記定義通りである）を加えて加溶媒分解を実施し、続いてモル過剰の塩基、例えば重炭酸ナトリウムまたはアンモニアで処理して過剰な酸を中和する。好ましくは、Ｒ−ＯＨのＲはメチルおよびｔ−ブチルから選択される。鉱酸はＨＣｌであり、ＨＣｌガスを、アルコール反応溶媒中に通し、続いて過剰モルの塩基、例えば重炭酸ナトリウムまたはアンモニアで処理して過剰な酸を中和することによって得ることが好ましい。いくつかの実施形態では、加溶媒分解反応を約−３０℃〜約２５℃の温度で実施することが好ましく、加溶媒分解反応を約−１０℃以下の温度で実施することがより好ましい。
【０１１６】
メタノールを使用するいくつかの実施形態では、所望量のＨＣｌを反応混合物中にバブリングさせた後、反応混合物を室温に加温してメタノリシス反応を完結させ、式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物をメチルエステルとして提供する。この後処理を用いるいくつかの実施形態では、高温、例えば約５０℃〜約６０℃でメタノリシスを完結させることが好ましい。この後処理を用いるいくつかの実施形態では、メタノリシス反応を完結させた後、反応混合物を濃縮してスラリーにし、このスラリーを約４容積〜約８容積のＭＴＢＥおよび約４容積の水で希釈し、その混合物を約−５℃〜約＋５℃の温度に冷却し、その冷却混合物に、追加的な２容積の水に溶解させた約０．２当量の三塩基性リン酸カリウムを加えることが好ましい。
【０１１７】
この後処理手順を用いるいくつかの実施形態では、混合物の温度を約０℃〜約＋５℃に保持しながら、塩基水溶液でｐＨ約９〜ｐＨ約９．５のｐＨに調節することが好ましい。この後処理を用いるいくつかの実施形態では、ＭＴＢＥ層を分離し、それを洗浄し、その容積を約１／２〜約１／３の容積に濃縮し、メタノールを添加した後、ＭＴＢＥを留去することによって、濃縮物中のＭＴＢＥをメタノールで置き換えることが好ましい。この後処理を用いるいくつかの実施形態では、得られた式ＶＩＩラセミ化合物含有メタノール溶液をステップ６で使用する。
【０１１８】
ステップ５−鏡像異性体塩の生成：
スキーム３のステップ５を参照して、式ＶＩＩａとＶＩＩｂの化合物の混合物に、示したような、（ａ）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体を沈澱させるためのＤ−ＤＴＴＡ（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸）もしくはＤ−ＤＢＴＡ（ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸）；または（ｂ）（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を沈澱させるためのＬ−ＤＴＴＡ（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）もしくはＬ−ＤＢＴＡ（ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸）のいずれかを加えることによって、選択された鏡像異性体塩の形成を完遂させる。これらのキラル酸のそれぞれは市販されている試薬である。上記したように、Ｄ−ＤＴＴＡは、式ＶＩＩａとＶＩＩｂの化合物の混合物中に存在する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体と反応し、Ｌ−ＤＴＴＡは、式ＶＩＩａとＶＩＩｂの化合物の混合物中に存在する（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体と反応し、少なくとも約９０％鏡像異性体過剰で対応するジ−ｐ−トルオイル−酒石酸塩が沈澱してくる。同様に、Ｄ−ＤＢＴＡは、式ＶＩＩａとＶＩＩｂの化合物の混合物中に存在する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体と反応し、Ｌ−ＤＴＴＡは、式ＶＩＩａとＶＩＩｂの化合物の混合物中に存在する（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体と反応し、少なくとも約８５％鏡像異性体過剰で対応するジベンゾイル−酒石酸塩が沈澱してくる。いくつかの実施形態では、このステップで、メタノール、ＴＢＭＥおよびその混合物から選択される溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を用いる場合、約２：１〜約４：１のＴＢＭＥ：ＭｅＯＨの比で用いることが好ましい。本発明のいくつかの実施形態では、沈澱化反応を、約１５℃〜約５０℃の温度で実施することが好ましい。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施形態では、ステップ５で沈澱した鏡像異性体塩、例えば式ＳＩおよびＳＩａの塩、例えば式ＳＩのＤＴＴＡ塩を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤化合物の合成において後で使用するために、以下の方法によってＨＣｌ塩に転換させる。いくつかの実施形態では、単離した鏡像異性塩を、好ましくは約１：７〜約１：８のｉ−プロパノール：ＭＴＢＥの体積比のイソプロピルアルコールとＭＴＢＥの混合液中に懸濁させる。この懸濁液を、好ましくは５Ｍ以下の濃度を有する、イソプロパノール溶液中の約１．１８〜約１．２０当量（使用する塩の量に対して）の塩酸で処理する。任意選択のＨＣｌ塩転換ステップを用いるいくつかの実施形態では、その転換が進行して、それが完結したら、反応混合物を冷却して塩酸塩を確実に沈澱させる。沈澱が完了したら、ろ過により沈殿物を単離し、真空乾燥する。
【０１２０】
本発明をさらに説明するために、以下の非限定的実施例を提供する。当業者には、本発明の開示、材料と方法および反応条件の両方に対する多くの修正、変更および改変を行うことができることは明らかであろう。すべてのそうした修正、変更および改変は、本発明の趣旨および範囲内にあるものとする。
【実施例】
【０１２１】
別段の指定のない限り、すべての溶媒および試薬は市販品であり、購入したままで使用する。別段の指定のない限り、以下の実施例において、以下の略号は記載した意味を有する。
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｅｑ＝当量
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ＝メチル
ＴＢＭＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｐｈ＝フェニル。
【０１２２】
（実施例１）  ６，６−ジメチル−３−Ｎ−ベンジル−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ＩＩＢ）の調製
【０１２３】
【化２２】
0005431956.tif 000034
【０１２４】
ステップ１：ＩからＩＩＢ
５１．３２ｇの化合物ＩＩ（０．３７モル、１当量）および５０ｍＬのＴＢＭＥをフラスコにチャージした。撹拌しながら、混合物を０〜１０℃に冷却した。４０．０ｍＬのベンジルアミン（３９．２４ｇ、０．３７モル、１当量）を約３０分間かけて滴下した。その添加が完了したら、６０〜７０℃で蒸留してＴＢＭＥを除去し、１７０〜１８０℃の内温まで混合物を徐々に加熱した。溶液を１７０〜１８０℃で約３〜５時間保持して環化を完結させた。得られた溶液を６０〜７０℃に冷却し、イソプロパノール中５％水の１００ｍＬの溶液を加え、混合物を室温に冷却した。０〜１０℃にさらに冷却した後、生成物をろ過により単離し、清浄な冷イソプロパノールで濯ぎ、真空オーブン中で乾燥して７０．９９ｇのベンジルイミドＩＩＢを得た（８５％）。
【０１２５】
【化２３】
0005431956.tif 000035
【０１２６】
ステップ２：ＩＩＢからＩＩＣ
ステップ２において、以下の手順にしたがって、ＬｉＡｌＨ４を用いてベンジルイミド（ＩＩｂ）を還元して対応するピロリジンにする。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に２．４Ｍ、１．３モル）を、温度プローブ、冷却管およびメカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに入れた。混合物を加温し、５０℃で保持した。メカニカルスターラーを備えた別の丸底フラスコにイミド（化合物ＩＩＢ、２２９ｇ、１．０モル）およびＴＨＦ（７５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、添加漏斗を用いて、ＴＨＦが穏やかに還流させる速さでＬｉＡｌＨ４溶液に加えた。添加漏斗をＴＨＦ（５０ｍＬ）で濯ぎ、この液を混合物に加えた。得られた懸濁液を２時間還流させた。混合物を室温まで冷却した。メカニカルスターラーを備えた別の大きな丸底フラスコに、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（７３４ｇ、２．６モル）、水（１．４Ｌ）およびＮａＯＨ（２０８ｇ、５．２モル）を加えた。溶液を２０℃で１５分間撹拌した。この水溶液に、イミド懸濁液を１時間半かけて徐々にチャージした。得られた二相混合物を４０〜４５℃に加熱し、１５分間撹拌した。混合物を４０〜４５℃で１５分間沈降させた。水層から有機物を分離した。水相をＭＴＢＥ（４６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を真空下で濃縮してベンジル化アミン（ＩＩＣ、１９１ｇ、９５％）をオレンジ色の油状物として得た。
【０１２７】
ステップ３：ＩＩＣからＩＩＩ
丸底フラスコにベンジル化アミン（１７９．５ｇ、０．８９モル）、ＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）および活性炭（５ｇ）をチャージした。懸濁液をろ過し、ケーキを追加のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に酢酸（９０ｍＬ）を加え、この溶液をビュッヒ（Ｂｕｃｈｉ）型水素化器にチャージした。別のフラスコに５％Ｐｄ／Ｃ（１７．９ｇ、１０％重量／重量）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を水素化器に加えた。水素化器にＨ２（３×３バール）をチャージし、得られた懸濁液を２０〜２５℃で６時間撹拌した。触媒をろ過し、水素化器をＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした溶媒を真空下、４０℃で溶液が粘性になるまで濃縮した。この溶液に水（１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃に冷却した。この混合物に１０Ｎ  ＮａＯＨ（１８０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）を加えた。この二相混合物を１０分間撹拌し、さらに１０分間沈降させた。有機相を９０℃に加熱し、常圧で濃縮した。得られた粗残留物を１３０ｍｍＨｇで蒸留して式ＩＩＩの化合物（７２．８ｇ、９７．８％）を無色液体として得た。
【０１２８】
（実施例２）  ６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン（Ｖ）の調製
【０１２９】
【化２４】
0005431956.tif 000036
【０１３０】
フラスコに、−５℃で４１．４ｇのＮａＯＨ（１．０４モル、２．３当量）、１３４ｇのＫ２Ｓ２Ｏ８、７５０ｍＬの水および１００ｍＬのアセトニトリルをチャージした。５０ｇの化合物ＩＶ（０．４５モル、１．０当量）を加え、この反応混合物を再度−５℃に冷却した。反応温度を−５〜０℃に維持しながら、１〜２時間かけて２０ｍＬのＡｇＮＯ３水溶液（３．９ｇ、０．０２２５モル、０．０５当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を０〜２℃に加温し、反応を完結させた。反応が完結したら混合物を室温に加温し、３６０ｍＬのＴＢＭＥで希釈した。層を分離し、水層をＴＢＭＥで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶液を分別蒸留で精製してＶを無色油状物として得た。これを静置すると固化して白色の結晶性の固体化合物Ｖ（６５〜７５％収率）が生成した。
【０１３１】
【化２５】
0005431956.tif 000037
【０１３２】
（実施例３）  ステップ２、スキーム２−式Ｖａ１およびＶａ２のスルホン酸塩付加体化合物の調製
１Ｌ丸底フラスコに、周囲温度で３００ｍＬの水および３４．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム（市販品をそのまま使用した）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌して確実に均一溶液にした。この重硫酸塩溶液に、実施例２、手順Ｂにしたがって調整されたＭＴＢＥ溶液の形態の２０８ｇの式Ｖのイミン化合物を、反応混合物を３５℃未満の温度に保持しながら１時間かけて加えた。添加漏斗を追加の１０ｍＬのＭＴＢＥで濯ぎ、これを反応混合物に加え、室温に保持しながら、一緒にした反応混合物を１時間撹拌した。１時間後、反応混合物の有機相と水相を分離した。水相を５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。
【０１３３】
（実施例４）  ステップ３、スキーム２−式ＶＩａおよびＶＩｂのニトリル化合物の調製
実施例３で調製した水相全量を１Ｌ丸底フラスコに入れた。このフラスコに、反応混合物の温度が２５℃未満に保持される速度で、１７．６ｇのシアン化ナトリウム（市販品をそのまま使用した）を１０分間かけて加えた。２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、反応混合物を１時間撹拌した。１時間たった時点で、１３０ｍＬのＭＴＢＥを一括して反応混合物に加え、周囲温度に保持しながら５分間撹拌した。有機層と水層を分離した。有機層を３３ｍＬの分量の２０重量％ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、実施例５で使用した。
【０１３４】
（実施例５）  ステップ４、スキーム３：式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂのエステル化合物の調製
１Ｌ丸底フラスコに１６８ｇのＨＣｌを２８重量％メタノール溶液として入れた。実施例４で調製したニトリルを含むＭＴＢＥ溶液全量を、その反応混合物を３０℃以下の温度に保持しながら、メタノール性ＨＣｌに４５分間かけて加えた。添加した後、反応混合物を加熱させ（約５０℃）、５時間還流させた。５時間後、反応フラスコに部分真空をかけ、反応混合物が５０℃を超えないようにしてペースト状になるまでＭＴＢＥ／メタノール／ＨＣｌ混合物を蒸留した。この温かいペースト状物に１３０ｍＬのＭＴＢＥを一括して加え、懸濁液を得た。懸濁液を０℃〜５℃の温度に冷却した。撹拌しながら懸濁液に１３０ｍＬの水を加え、透明な二相混合物を得た。６６ｍＬの水に１３．８ｇリン酸三カリウム一水和物を加えた溶液の全量を、５℃未満の温度に保持しながら、反応混合物に１０分間かけて加えた。３６ｍＬの１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えて、反応混合物のｐＨを９．３に調節した。０℃〜５℃の温度に保持しながら、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。撹拌を停止し、層を分離させた。水層を６６ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、これを有機層に加えた。式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂのエステル化合物を含む一緒にした有機相を６６ｍＬの分量の２０％塩溶液で洗浄し、保持した。出発ニトリルの量に対して、７５％のＨＰＬＣ収率を得た。
【０１３５】
（実施例６）  ステップ５、スキーム３−式ＳＩのＤ−塩エステル化合物の沈澱化
１Ｌ丸底フラスコに、５０℃に加熱しながら、１７５ｍＬのメタノールおよび６９．５ｇのＤ−ＤＴＴＡをチャージして溶液を得た。フラスコに、実施例５で調製した１７５．０ｇの式ＶＩＩａとＶＩＩｂの化合物の混合物を含むＭＴＢＥ溶液の全量を１時間かけて加えた。溶液を加えるのに用いた添加漏斗を１０ｍＬのＭＴＢＥで濯ぎ、これを反応混合物に加えた。加熱還流しながら（約５０℃〜５５℃）、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、沈殿物をろ過により単離した。固形物を４０℃で、６０ｍＬの分量のメタノールで３回洗浄し、常圧下、４０℃で乾燥して５８．６ｇのＤＴＴＡ塩を得た。用いたメチルエステルの量に対する収率は５０％と算出された。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体の鏡像異性体過剰率は９７．５％であった。
【０１３６】
本発明を、上記した具体的な実施形態とともに説明してきたが、これらの実施例は説明のためのものであり、これらに限定されるものではない。当業者には、多くのその代替形態、修正形態および他の様々な変更形態が明らかであろう。そうしたすべての代替形態、修正形態および変更形態は、本発明の趣旨および範囲内に包含されるものとする。