(57)【要約】    【課題】  ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ピラゾロピリジン誘導体を提供すること。    【解決手段】  下記一般式（１）【化１】2008029829.tif 000231[式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基などを示し、Ｒ２は置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基などを示し、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは０又は１を示し、【化２】2008029829.tif 000232は単結合又は二重結合を示し、Ｒ３は水素原子又は水酸基などを示し、Ｒ４は水素原子又はフェニル基などを示す]で表されるピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。【選択図】  なし
2008029829.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008029829.tif 000224
[式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基又は水酸基である）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、オキシム基又はシアノ基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は、炭素数１〜６のアルコキシ基又は水酸基である）、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基（炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい）又は炭素数１〜６のアルカノイル基を示し、
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子を示し、
ｎは０又は１を示し、
【化２】
2008029829.tif 000225
は単結合又は二重結合を示し、
【化３】
2008029829.tif 000226
が二重結合の場合、Ｒ３は前記二重結合の形成に関与し、Ｒ４は水素原子又はフェニル基を示し、
【化４】
2008029829.tif 000227
が単結合の場合、Ｒ３は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ４は水素原子又はフェニル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になってオキソを形成する。]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化５】
2008029829.tif 000228
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３及びｎは前記定義に同じ]で表される請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
【化６】
2008029829.tif 000229
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、ｎ及び
【化７】
2008029829.tif 000230
は前記定義に同じ]で表される請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１３が水素原子である請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）で示される化合物が、
７−メトキシ−４−[（２−ピリジン−４−イル）ビニル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン、
７−メトキシ−４−[（２−ピリジン−４−イル）エチル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン、
１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン、
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）エタノン、
（Ｅ）−４−[２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ビニル]−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン、
２−（ピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）エタノン、
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１、５-ａ]ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン
１−オキシド、
３，５−ジクロロ−４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１、５-ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシド、
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド、
２−（３,５−ジクロロピリジン-４−イル）−１−（７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン、
３,５−ジクロロ−４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド、
１−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン、
１−（３−クロロ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン、
３，５−ジクロロ−４−（２−（２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン  １−オキシドである請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか1項に記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。【０００４】
一方、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が（特許文献３〜６）に開示されているが、本出願化合物である炭素鎖を介してピリジン環とピラゾロピリジン環が連結した誘導体は含まれていない。またベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキソシン、ベンゾジオキセピンやインドールといった複素環を基調とした本特許に類似したＰＤＥ阻害剤が報告されているが（特許文献７〜１４）、本特許の特徴であるピラゾロピリジンを基調とした化合物は報告されていない。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】再公表ＷＯ９８１４４４８号公報
【特許文献４】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献５】特開２００６−１１７６４７号公報
【特許文献６】特開２００６−１６９１３８号公報
【特許文献７】ＷＯ２００３０６６０４４号パンフレット
【特許文献８】ＵＳ２００２１２８２９０号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ９９３７６４０号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ９９１６７６８号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ９６３６６２４号パンフレット
【特許文献１２】特開２００４−１９６７８５号公報
【特許文献１３】ＷＯ９８２２４５５号パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ９７４８６９７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロピリジン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロピリジン誘導体が強力なＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００７】
即ち本発明は、
１）一般式（１）【０００８】
【化１】
2008029829.tif 000003
【０００９】
[式中、Ｒ１は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基又は水酸基である）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルカノイル基、オキシム基又はシアノ基を示し、
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（置換基は、炭素数１〜６のアルコキシ基又は水酸基である）、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基（炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい）又は炭素数１〜６のアルカノイル基を示し、
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子を示し、
ｎは０又は１を示し、【００１０】
【化２】
2008029829.tif 000004
【００１１】
は単結合又は二重結合を示し、【００１２】
【化３】
2008029829.tif 000005
【００１３】
が二重結合の場合、Ｒ３は前記二重結合の形成に関与し、Ｒ４は水素原子又はフェニル基を示し、【００１４】
【化４】
2008029829.tif 000006
【００１５】
が単結合の場合、Ｒ３は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ４は水素原子又はフェニル基を示すか、あるいはＲ３とＲ４が一緒になってオキソを形成する。]
で表されるピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。【００１６】
２）一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）【００１７】
【化５】
2008029829.tif 000007
【００１８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３及びｎは前記定義に同じ]で表される１）記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。【００１９】
３）一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）【００２０】
【化６】
2008029829.tif 000008
【００２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、ｎ及び【００２２】
【化７】
2008029829.tif 000009
【００２３】
は前記定義に同じ]で表される１）記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。【００２４】
４）一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１３が水素原子である１）記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。【００２５】
５）一般式（１）で示される化合物が、
７−メトキシ−４−[（２−ピリジン−４−イル）ビニル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン、
７−メトキシ−４−[（２−ピリジン−４−イル）エチル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン、
１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル
）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン、
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）エタノン、
（Ｅ）−４−[２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ビニル]−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン、
２−（ピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）エタノン、
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１、５-ａ]ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン
１−オキシド、
３，５−ジクロロ−４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１、５-ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシド、
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド、
２−（３,５−ジクロロピリジン-４−イル）−１−（７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン、
３,５−ジクロロ−４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド、
１−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン、
１−（３−クロロ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン、
３，５−ジクロロ−４−（２−（２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン  １−オキシドである１）記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物。【００２６】
６）１）〜５）のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。【００２７】
７）１）〜５）のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体、その薬理学的に許容しうる塩又はそれらの水和物を含有する医薬。
【発明の効果】
【００２８】
本発明に係る新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩は優れたＰＤＥ阻害作用を有するため、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明において、Ｒ１及びＲ２の「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数1〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。【００３０】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１３の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。【００３１】
Ｒ１及びＲ２の「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。【００３２】
Ｒ１の「置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の置換基を有する例としては、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、sec-ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。好ましくはヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基である。【００３３】
Ｒ２の「置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の置換基を有する例としては、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、sec-ブトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基などを挙げることができる。好ましくはヒドロキシメチル基、メトキシメチル基である。【００３４】
Ｒ１の「炭素数３〜８のシクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。【００３５】
Ｒ１及びＲ２の「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基などを挙げることができる。【００３６】
Ｒ２の「炭素数１〜６のアルキルスルファニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルファニル基である。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、ｔ−ブチルスルファニル基などを挙げることができる。【００３７】
Ｒ２の「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルフィニル基である。例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基などを挙げることができる。【００３８】
Ｒ２の「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルホニル基である。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基などを挙げることができる。【００３９】
Ｒ２の「置換されていてもよいアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルアミノ基である。置換基を有するアミノ基の例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノル基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノル基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。【００４０】
Ｒ３の「前記二重結合の形成に関与」とは、Ｒ３が結合する炭素原子とこれに隣接する炭素原子との結合をＲ３が形成することにより、炭素鎖が前記二重結合を有することを示す。【００４１】
本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。【００４２】
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３が水酸基、Ｒ４がフェニル基、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００４３】
【化８】
2008029829.tif 000010
【００４４】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｃ）【００４５】
【化９】
2008029829.tif 000011
【００４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。【００４７】
＜合成経路Ａ＞【００４８】
【化１０】
2008029829.tif 000012
【００４９】
合成経路Ａで一般式（３）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。反応は一般式（２）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【００５０】
合成経路Ａで一般式（４）【００５１】
【化１１】
2008029829.tif 000013
【００５２】
[式中、Ｒ７は炭素数１〜６の低級アルキル基、又はベンジル基を示し、Ｒ１及びＲ２は
前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（１０）【００５３】
【化１２】
2008029829.tif 000014
【００５４】
[式中、Ｒ１及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ-２）。【００５５】
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。【００５６】
合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ−３）。【００５７】
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は、水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。【００５８】
合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を脱炭酸させるか（工程Ａ−４）又は、一般式（４）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる。【００５９】
工程Ａ−４における反応は、一般式（５）で表される化合物をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100℃〜160℃に加熱して行うことができる。また本反応は、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて80℃〜120℃で加熱するか又は、50％硫酸中で80℃〜120℃に加熱して行うこともできる。【００６０】
一般式（４）で表される化合物を用いる場合の反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い、加熱還流下に作用させて行うことができる。また本反応は、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて80℃〜120℃で加熱するか又は、50％硫酸中で80℃〜120℃に加熱して行うこともできる。【００６１】
合成経路Ａで一般式（７）で表される化合物は一般式（６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−５）。【００６２】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸又は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は、Dess−Martin酸化反応により行うことができる。反応温度としては‐78℃〜100℃にて行なうことができる。【００６３】
合成経路Ａで一般式（８）で表される化合物は一般式（７）で表される化合物と一般式（１１）【００６４】
【化１３】
2008029829.tif 000015
【００６５】
[式中ＭはLi、MgCl、MgBr及びMgIを示す]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−６)。【００６６】
反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテルを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混合させた後、常温にまでゆるやかに昇温させることが好ましい。【００６７】
合成経路Ａで一般式（９）で表される化合物は一般式（８）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−７）。【００６８】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【００６９】
合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は一般式（９）で表される化合物と一般式（１２）【００７０】
【化１４】
2008029829.tif 000016
【００７１】
[式中、Ｒ５、Ｒ６及びＭは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ａ−８）。【００７２】
反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテルを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混合させた後、常温にまでゆるやかに昇温させることが好ましい。【００７３】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ４がフェニル基、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００７４】
【化１５】
2008029829.tif 000017
【００７５】
が二重結合である化合物（Ｒ３は二重結合の形成に関与）、即ち一般式（１ｄ）【００７６】
【化１６】
2008029829.tif 000018
【００７７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｃ）で表される化合物を脱水することによって製造することができる。【００７８】
反応は、ベンゼン、トルエン又はキシレンを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、硫酸又はメタンスルホン酸を脱水剤として加え、好ましくはメタンスルホン酸を用い70℃〜加熱還流下に反応させることができる。【００７９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がフェニル基、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００８０】
【化１７】
2008029829.tif 000019
【００８１】
が単結合である化合物、即ち一般式（１e）【００８２】
【化１８】
2008029829.tif 000020
【００８３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１ｄ）で表される化合物を還元することによって製造することができる。【００８４】
反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下にて常温にて行うことができる。【００８５】
また、一般式（１e）で表される化合物は一般式（１ｃ）で表される化合物からも製造することができる。反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素の存在下、塩酸又は酢酸を加え、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下にて常温にて行うことができる。また、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜常温下にメタンスルホニルクロリドやパラトルエンスルホニルクロリドと例えばトリエチルアミンやピリジンなどの塩基の存在下に反応させスルホン酸エステルを形成した後、ＴＨＦなどの溶媒中、LiAlH4を０℃〜常温下に作用させることによっても製造することができる。【００８６】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３が水酸基、Ｒ４が水素原子、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００８７】
【化１９】
2008029829.tif 000021
【００８８】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｆ）【００８９】
【化２０】
2008029829.tif 000022
【００９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ４が水素原子、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００９１】
【化２１】
2008029829.tif 000023
【００９２】
が二重結合である化合物（Ｒ３は二重結合の形成に関与）、即ち一般式（１ｇ）【００９３】
【化２２】
2008029829.tif 000024
【００９４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３及びＲ４が一緒になってオキソを形成し、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００９５】
【化２３】
2008029829.tif 000025
【００９６】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｈ）【００９７】
【化２４】
2008029829.tif 000026
【００９８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物、並びに一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ３及びＲ４が水素原子、Ｒ１３が水素原子、ｎが０で、【００９９】
【化２５】
2008029829.tif 000027
【０１００】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｊ）【０１０１】
【化２６】
2008029829.tif 000028
【０１０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で表される化合物は、例えば合成経路Ｂによって製造することができる。【０１０３】
＜合成経路Ｂ＞【０１０４】
【化２７】
2008029829.tif 000029
【０１０５】
合成経路Ｂで一般式（１３）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を酸化するか（工程Ｂ−１−１）又は、一般式（６）で表される化合物を酸化する（工程Ｂ−１−２）ことによって製造することができる。【０１０６】
工程Ｂ−１−１における酸化反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば空気酸化、酸素酸化、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、酸化クロム、酸化銀、硝酸銀、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、ルテニウムを触媒とした過ヨウ素酸ナトリウム、ルテニウムを触媒としたヨードソベンゼン、亜塩素酸ナトリウム、さらし粉、過酸化水素、塩素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドによる酸化反応などにより行うことができる。反応温度としては０℃〜100℃にて行うことができる。【０１０７】
また、工程Ｂ−１−２における酸化反応は、一般に用いられるアルコール類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば酸素酸化、クロム酸、クロム酸カリウム、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体、過マンガン酸カリウム、酸化ルテニウム、ルテニウムを触媒とした過ヨウ素酸ナトリウム、酸化銀、さらし粉、過酸化水素による酸化反応などにより行うことができる。反応温度としては０℃〜100℃にて行うことができる。【０１０８】
合成経路Ｂで一般式（１４）【０１０９】
【化２８】
2008029829.tif 000030
【０１１０】
[式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３）で表される化合物をエステル化することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。【０１１１】
反応は一般に用いられるカルボン酸からエステルへの変換手法を利用することができ、例えば一般式（１５）【０１１２】
【化２９】
2008029829.tif 000031
【０１１３】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物を溶媒として用い、硫酸又は塩酸を加え加熱還流することによって製造することができる。また、ジエチルアゾジカルボキシレートやＤＣＣなどの縮合剤を用いて一般式（１５）で表される化合物とＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜常温下に作用させ製造することもできる。【０１１４】
また、一般式（１４）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物を塩化チオニル、塩化オキサリルなどにより酸クロリドとした後、一般式（１５）で表される化合物と塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、０℃〜常温下に作用させ製造することもできる。【０１１５】
さらに、一般式（１４）で表される化合物は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウムを塩基として用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（１３）で表される化合物と一般式（１６）【０１１６】
【化３０】
2008029829.tif 000032
【０１１７】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物と常温〜50℃にて反応させることによって収率良く製造することができる。【０１１８】
合成経路Ｂで一般式（１ｆ）で表される化合物は一般式（７）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物を反応させるか（工程Ｂ−３）、一般式（１ｈ）で表される化合物を還元する（工程Ｂ−７）ことによって製造することができる。【０１１９】
工程Ｂ−３を経由する反応は、工程Ａ−８と同様に行うことができる。【０１２０】
また工程Ｂ−７を経由する反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)2AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）などの金属水素錯化合物を用い、反応溶媒としてＴＨＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールを用い０℃〜常温下に行うことができる。【０１２１】
合成経路Ｂで一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（１ｆ）で表される化合物を酸化するか（工程Ｂ−４）、一般式（１３）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物を反応させるか（工程Ｂ−５）、あるいは一般式（１４）で表される化合物と一般式（１２）で表される化合物を反応させる（工程Ｂ−６）ことによって製造することができる。【０１２２】
工程Ｂ−４を経由する反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０１２３】
また、工程Ｂ−５及び工程Ｂ−６を経由する反応は、工程Ａ−８と同様に行うことができる。【０１２４】
合成経路Ｂで一般式（１ｇ）で表される化合物は、一般式（１ｆ）で表される化合物を脱水することによって製造することができる（工程Ｂ−８）。【０１２５】
反応は、ベンゼン、トルエン又はキシレンを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、硫酸又はメタンスルホン酸を脱水剤として加え、好ましくはメタンスルホン酸を用い70℃〜加熱還流下に反応させることが好ましい。【０１２６】
合成経路Ｂで一般式（１ｊ）で表される化合物は、一般式（１ｆ）で表される化合物を脱ヒドロキシ化するか（工程Ｂ−１０）、一般式（１ｇ）で表される化合物を還元すること（工程Ｂ−９）によって製造することができる。【０１２７】
工程Ｂ−９の反応は接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下にて常温にて行うことができる。【０１２８】
また、工程Ｂ−１０の反応は上記工程Ｂ−９の反応に塩酸又は酢酸を加えて行う手法が簡便である。また、ＴＨＦなどの溶媒中、メタンスルホニルクロリドやパラトルエンスルホニルクロリドと例えばトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下に０℃〜常温下に反応させスルホン酸エステルを形成した後、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜常温下にてLiAlH4を作用させることによっても製造できる。【０１２９】
合成経路Ａ及びＢで一般式（６）又は（７）で表される化合物のうち、Ｒ１がジフルオロメチル基、即ち一般式（６ｃ）【０１３０】
【化３１】
2008029829.tif 000033
【０１３１】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物及び一般式（７ｃ）【０１３２】
【化３２】
2008029829.tif 000034
【０１３３】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｃによっても製造することができる。【０１３４】
＜合成経路Ｃ＞【０１３５】
【化３３】
2008029829.tif 000035
【０１３６】
合成経路Ｃで一般式（４ｃ）【０１３７】
【化３４】
2008029829.tif 000036
【０１３８】
[式中、Ｒ９は炭素数１〜６の低級アルキル基を示すか、あるいは２つのＲ９が連結して炭素数が２〜４のメチレン鎖（メチレン鎖上に炭素数１〜４の低級アルキル基を有していてもよい）を形成し、Ｒ２及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（１０ｃ）【０１３９】
【化３５】
2008029829.tif 000037
【０１４０】
[式中、Ｒ７及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。【０１４１】
反応は、工程Ａ−２と同様に行うことができる。【０１４２】
合成経路Ｃで一般式（８ｃ）【０１４３】
【化３６】
2008029829.tif 000038
【０１４４】
[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基などのアルコールの保護基を示し、Ｒ２、Ｒ７及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は例えば、メトキシメチル基を導入する場合、反応は水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又は、メトキシメチルブロミドを、ＴＨＦ、アセトニトリル又は、塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させて行うことができる。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン、イミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド、シリルトリフルオロメタンスルホナートを、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で作用させて行うことができる。また、テトラヒドロピラニル基を導入する場合、反応は、ジヒドロピランをパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合、反応はアセチルクロリド、アセチルブロミド又は、無水酢酸を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンなどを溶媒として０℃〜常温下に行うことができる。またこの場合、塩基を兼ねた溶媒としてピリジンなどを用いて反応を行うこともできる。
合成経路Ｃで一般式（９ｃ）で表される化合物は、一般式（８ｃ）で表される化合物を、一般に用いられるアセタール基のホルミル基への変換反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−３）。【０１４５】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル又は、ジエチルエーテルなどを用い０℃〜常温下に行うことができる。【０１４６】
合成経路Ｃで一般式（１１ｃ）で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物をフッ素化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−４）。【０１４７】
反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、ジメチルアミノサルファートリフルオリドやジエチルアミノサルファートリフルオリドなどのフッ素化剤を用いて、０℃〜常温下にて行うことができる。【０１４８】
合成経路Ｃで一般式（５ｃ）で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応及びエステル類の加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−５）。【０１４９】
アルコール類の保護基の脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを溶媒として用い、０℃〜常温下にて反応させることができる。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルズフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又は、ＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。また保護基がアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。【０１５０】
エステル類の加水分解反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は、水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。【０１５１】
合成経路Ｃで一般式（６ｃ）で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物を脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｃ−６）。反応は、工程Ａ−４と同様に行うことができる。【０１５２】
合成経路Ｃで一般式（７ｃ）で表される化合物は一般式（６ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−７）。【０１５３】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０１５４】
合成経路Ｂで一般式（１３）で表される化合物のうち、Ｒ１がジフルオロメチル基、即ち一般式（１３ｃ）【０１５５】
【化３７】
2008029829.tif 000039
【０１５６】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｃ’によっても製造することができる。【０１５７】
＜合成経路Ｃ’＞【０１５８】
【化３８】
2008029829.tif 000040
【０１５９】
合成経路Ｃ’で一般式（１ｃ’）【０１６０】
【化３９】
2008029829.tif 000041
【０１６１】
[式中、Ｒ１０は水素原子又は炭素数１〜５の低級アルキル基を示し、Ｒ２は前述の通り]で表される化合物は、一般式（７ｃ）で表される化合物と一般式（１７）【０１６２】
【化４０】
2008029829.tif 000042
【０１６３】
[式中、Ｒ１０及びＭは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｃ’−１）。【０１６４】
反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテルを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混合させた後、常温にまでゆるやかに昇温させることが好ましい。【０１６５】
合成経路Ｃ’で一般式（２ｃ’）で表される化合物は一般式（１ｃ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ’−２）。【０１６６】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０１６７】
合成経路Ｃ’で一般式（３ｃ’）で表される化合物は一般式（２ｃ’）で表される化合物と一般式（１８）【０１６８】
【化４１】
2008029829.tif 000043
【０１６９】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ’−３）。【０１７０】
反応は、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウムなどの塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１８）で表される化合物を溶媒量用い、80℃〜120℃に加熱して行うことが好ましい。【０１７１】
合成経路Ｃ’で一般式（１３ｃ）で表される化合物は、一般式（３ｃ’）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ’−４）。反応は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。【０１７２】
合成経路Ａ及びＢで一般式（７）又は（１３）で表される化合物のうちＲ１がヒドロキシメチル基である化合物、即ち一般式（７ｄ）【０１７３】
【化４２】
2008029829.tif 000044
【０１７４】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３ｄ）【０１７５】
【化４３】
2008029829.tif 000045
【０１７６】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｄによって製造することもできる。【０１７７】
＜合成経路Ｄ＞【０１７８】
【化４４】
2008029829.tif 000046
【０１７９】
合成経路Ｄで一般式（４ｄ）【０１８０】
【化４５】
2008029829.tif 000047
【０１８１】
[式中、Ｐｒｏ’はメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ２及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（１０ｄ）【０１８２】
【化４６】
2008029829.tif 000048
【０１８３】
[式中、Ｒ７及びＰｒｏ’は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ-１）。【０１８４】
反応は、工程Ａ−２と同様に行うことができる。【０１８５】
合成経路Ｄで一般式（５ｄ）で表される化合物は、一般式（４ｄ）で表される化合物を一般に用いられるエステル類の加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−２）。反応は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。【０１８６】
合成経路Ｄで一般式（６ｄ）で表される化合物は、一般式（５ｄ）で表される化合物を脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｄ−３）。反応は、工程Ａ−４と同様に行うことができる。【０１８７】
合成経路Ｄで一般式（７ｄ’）で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ−４）。【０１８８】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０１８９】
合成経路Ｄで一般式（８ｄ）で表される化合物は、一般式（７ｄ’）で表される化合物を酸化するか（工程Ｄ−５）または、一般式（６ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。【０１９０】
工程Ｄ−５における酸化反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ｂ−１−１と同様に行うことができる。【０１９１】
また、一般式（６ｄ）で表される化合物を酸化する場合は、一般に用いられるアルコール類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ｂ−１−２と同様に行うことができる。【０１９２】
合成経路Ｄで一般式（１３ｄ）で表される化合物は、一般式（８ｄ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−６）。【０１９３】
脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルを溶媒として用い、０℃〜常温下にて反応させることができる。保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルズフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又は、ＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。【０１９４】
合成経路Ｄで一般式（７ｄ）で表される化合物は、一般式（７ｄ’）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−７）。脱保護反応は、工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０１９５】
合成経路Ａ及びＢで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ１がシアノ基、即ち一般式（６ｅ）【０１９６】
【化４７】
2008029829.tif 000049
【０１９７】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物、及びＲ１がオキシム基、即ち一般式（６ｅ’）【０１９８】
【化４８】
2008029829.tif 000050
【０１９９】
[式中、Ｒ２は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅによって製造することもできる。【０２００】
＜合成経路Ｅ＞【０２０１】
【化４９】
2008029829.tif 000051
【０２０２】
合成経路Ｅで一般式（１９ｅ）で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ−１）。【０２０３】
脱保護反応は、例えば、工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０２０４】
合成経路Ｅで一般式（２０ｅ）で表される化合物は、一般式（１９ｅ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すか（工程Ｅ−２）又は、一般式（６ｄ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付した後に、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。【０２０５】
工程Ｅ−２の各種アルコール保護基導入反応としては、例えば、工程Ｃ−２と同様に行うことができる。【０２０６】
また、アルコール類の保護基の脱保護反応は例えば、工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０２０７】
合成経路Ｅで一般式（２１ｅ）で表される化合物は、一般式（２０ｅ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−３）。【０２０８】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０２０９】
合成経路Ｅで一般式（２２ｅ）で表される化合物は、一般式（２１ｅ）で表される化合物に、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩を、塩基存在下または非存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−４）。【０２１０】
反応は、水、メタノール、エタノールなどの溶媒中、塩基としては酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを用いて、０℃〜100℃で行うことができる。【０２１１】
合成経路Ｅで一般式（２３ｅ）で表される化合物は、一般式（２２ｅ）で表される化合物を脱水反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ−５）
反応は、五酸化二リン、五塩化リン、塩化チオニル、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ＤＣＣ、N,N’-カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素などを脱水剤として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下又は、非存在下に、溶媒としてトルエン、エーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジンなどを用いて０℃〜100℃で行うことができる。【０２１２】
また、一般式（２３ｅ）で表される化合物は、一般式（２１ｅ）で表される化合物を工程Ｅ−４の方法により一般式（２２ｅ）で表される化合物に変換し、これを単離することなく工程Ｅ−５の方法により脱水反応に付すことによっても製造することができる。【０２１３】
合成経路Ｅで一般式（６ｅ）で表される化合物は、一般式（２３ｅ）で表される化合物を、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ−６）。【０２１４】
脱保護反応は、工程Ｃ−５と同様に行うことができる。【０２１５】
合成経路Ｅで一般式（６ｅ’）で表される化合物は、一般式（２２ｅ）で表される化合物を、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ−７）。【０２１６】
脱保護反応は、例えば、工程Ｃ−５と同様に行うことができる。【０２１７】
合成経路Ｂで一般式（１３）で表される化合物のうち、Ｒ１が炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されてもよいメチル基、即ち一般式（１３ｆ）【０２１８】
【化５０】
2008029829.tif 000052
【０２１９】
[式中、Ｒ２及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆによって製造することもできる。【０２２０】
＜合成経路Ｆ＞【０２２１】
【化５１】
2008029829.tif 000053
【０２２２】
合成経路Ｆで一般式（１４ｆ）【０２２３】
【化５２】
2008029829.tif 000054
【０２２４】
[式中、Ｒ２及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｄ）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を、塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。  反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀、酸化銀などを塩基とし、トルエン、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として０℃〜100℃で行うことができる。【０２２５】
合成経路Ｆで一般式（１３ｆ）で表される化合物は、一般式（１４ｆ）で表される化合物を、一般に用いられるエステル類の加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｆ−２）。【０２２６】
反応は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。【０２２７】
合成経路Ａ及びＢで一般式（７）で表される化合物のうちＲ２が炭素数１〜６のアルコキシ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基である化合物、即ち一般式（７ｇ）【０２２８】
【化５３】
2008029829.tif 000055
【０２２９】
[式中、Ｚは炭素数１〜６のアルコキシ基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基を
示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇによって製造することもできる。【０２３０】
＜合成経路Ｇ＞【０２３１】
【化５４】
2008029829.tif 000056
【０２３２】
合成経路Ｇで一般式（１９ｇ）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物でＲ２が水素原子である化合物、即ち一般式（６ｇ）を、各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−１）。反応は工程Ｃ−２と同様に行うことができる。【０２３３】
合成経路Ｇで一般式（２０ｇ）で表される化合物は、一般式（１９ｇ）表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−２）。【０２３４】
反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの塩基を、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、-78℃〜０℃で反応させた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、１，２−ジブロモエタン、臭素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ヨウ素、１，２−ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、-78℃〜常温で行うことができる。【０２３５】
合成経路Ｇで一般式（２１ｇ）で表される化合物は、一般式（２０ｇ）表される化合物を、一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−３）。【０２３６】
反応は、工程Ｃ−５と同様に行うことができる。【０２３７】
合成経路Ｇで一般式（２２ｇ）で表される化合物は、一般式（２１ｇ）表される化合物を、酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−４）。【０２３８】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０２３９】
合成経路Ｇで一般式（７ｇ）で表される化合物は、一般式（２２ｇ）で表される化合物をアルコキシ化又はスルファニル化することによって製造することができる（工程Ｇ−５）。【０２４０】
反応は、対応するアルコールまたはチオール（ＺＨ）であらわされる化合物に水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどを塩基として加え、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦを溶媒として常温〜60℃にて行うことができる。【０２４１】
合成経路Ａ及びＢで一般式（７）で表される化合物のうちＲ２がアミノ基又は、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である化合物、即ち一般式（７ｈ）【０２４２】
【化５５】
2008029829.tif 000057
【０２４３】
[式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２２ｇ）で表される化合物と一般式（２４）【０２４４】
【化５６】
2008029829.tif 000058
【０２４５】
[式中、Ｒ１１及びＲ１２は前述の通り]
で表される化合物を用いて製造することができる。【０２４６】
反応は、ブチルリチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどの存在下又は非存在下、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ又は、ＤＭＦなどを溶媒として０℃〜100℃にて行う
ことができる。また、一般式（７ｈ）で表される化合物のうち、Ｒ１１とＲ１２のどちらか一方又は両方がアミノ基の保護基である場合は、Ｒ１１とＲ１２のどちらか一方又は両方が水素原子である一般式（７ｈ）で表される化合物を製造した後、その化合物に、一般的なアミノ基の保護基導入反応を行って製造することもできる。ここで、一般的なアミノ基の保護基とは、例えばPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION（Theodora W.
Greene, Peter G.M. Wats 著、JOHN WILEY & SONS, INC.）に記載のアミノ基の保護基などがあるが、好ましくはt-ブトキシカルボニル基が挙げられる。アミノ基の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基を導入する場合、反応はジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用い、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリルなどを溶媒として、４−ジメチルアミノピリジンなどの存在下又は非存在下に、０℃〜100℃の反応温度にて行うことができる。【０２４７】
合成経路Ａ及びＢで一般式（１４）で表される化合物のうち，Ｒ２がヒドロキシメチル基、即ち一般式（１４ｊ−１）【０２４８】
【化５７】
2008029829.tif 000059
【０２４９】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ２がホルミル基、即ち一般式（１４ｊ−２）【０２５０】
【化５８】
2008029829.tif 000060
【０２５１】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ２が炭素数２〜６の１−ヒドロキシアルキル基、即ち一般式（１４ｊ−３）【０２５２】
【化５９】
2008029829.tif 000061
【０２５３】
[式中、Ｒ１０’は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物、若しくはＲ２が炭素数２〜６のアルカノイル基、即ち一般式（１４ｊ−４）【０２５４】
【化６０】
2008029829.tif 000062
【０２５５】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ１０‘は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊによって製造することもできる。【０２５６】
＜合成経路Ｊ＞【０２５７】
【化６１】
2008029829.tif 000063
【０２５８】
合成経路Ｊで一般式（２５ｊ）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物のうちＲ２が水素原子である化合物、即ち一般式（７ｊ）で表される化合物と一般式（３２）【０２５９】
【化６２】
2008029829.tif 000064
【０２６０】
[式中、Ｖは水素原子又はトリアルキルシリル基を示し、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物を用いたアセタール化反応によって製造することができる（工程Ｊ-１）。【０２６１】
反応は、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、カンファースルホン酸、トリメチルシリルメタンスルホネート、モンモリロナイトＫ−１０、酸性イオン交換樹脂等の触媒存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜150℃で行うことができる。【０２６２】
合成経路Ｊで一般式（２６ｊ）で表される化合物は、一般式（２５ｊ）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｊ-２）。【０２６３】
反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを塩基として用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃にて反応させた後、ギ酸エチル又はＤＭＦを-78℃〜常温にて作用させて行うことができる。【０２６４】
合成経路Ｊで一般式（２７ｊ）で表される化合物は、一般式（２６ｊ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｊ-３）。【０２６５】
反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、DIBAL、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を、０℃〜常温下に作用させて行うことができる。反応溶媒としては、水素化ホウ素ナトリウムの場合、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒又は、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒を、水素化ホウ素リチウムの場合、ＴＨＦ又は、ＴＨＦにエタノールなどのアルコール系溶媒を添加した溶媒を、DIBALの場合、ＴＨＦ、トルエン、塩化メチレンなどを、水素化リチウムアルミニウムの場合、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒を用いて反応を行うことが好ましい。【０２６６】
合成経路Ｊで一般式（２８ｊ）で表される化合物は、一般式（２７ｊ）で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｊ−４）。【０２６７】
反応は、工程Ｃ−２と同様に行うことができる。【０２６８】
合成経路Ｊで一般式（２９ｊ）で表される化合物は、一般式（２８ｊ）で表される化合物を脱アセタール化することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。【０２６９】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか又は、塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル又は、ジエチルエーテルなどを用い０℃〜常温下にて反応させて行うことができる。【０２７０】
合成経路Ｊで一般式（３０ｊ）【０２７１】
【化６３】
2008029829.tif 000065
【０２７２】
[式中、Ｒ１及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２９ｊ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−６）。【０２７３】
反応は、一般に用いられるアルデヒド類のカルボン酸類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ｂ−１−１と同様に行うことができる。【０２７４】
合成経路Ｊで一般式（３１ｊ）で表される化合物は一般式（３０ｊ）で表される化合物をエステル化することによって製造することができる（工程Ｊ−７）。【０２７５】
反応は工程Ｂ−２と同様に行うことができる。【０２７６】
合成経路Ｊで一般式（１４ｊ−１）は一般式（３１ｊ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｊ−８）。【０２７７】
反応は、工程Ｃ−５と同様に行うことができる。【０２７８】
合成経路Ｊで一般式（１４ｊ−２）で表される化合物は、一般式（１４ｊ−１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−９）。【０２７９】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０２８０】
合成経路Ｊで一般式（１４ｊ−３）で表される化合物は、一般式（１４ｊ−２）で表される化合物に、一般式（３３）【０２８１】
【化６４】
2008029829.tif 000066
【０２８２】
[式中、Ｒ１０‘及びＭは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−１０）。【０２８３】
反応はＴＨＦ、ＣＰＭＥ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い、反応温度としては-78℃〜常温下に行うことができる。【０２８４】
合成経路Ｊで一般式（１４ｊ−４）で表される化合物は、一般式（１４ｊ−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ−１１）。【０２８５】
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程Ａ−５と同様に行うことができる。【０２８６】
合成経路Ａ及びＢで一般式（６）で表される化合物のうちＲ２が炭素数１〜６のアルコキシメチル基である化合物、即ち一般式（６ｋ）【０２８７】
【化６５】
2008029829.tif 000067
【０２８８】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋによって製造することもできる。【０２８９】
＜合成経路Ｋ＞【０２９０】
【化６６】
2008029829.tif 000068
【０２９１】
合成経路Ｋで一般式（３４ｋ）で表される化合物は、一般式（１９ｇ）で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる（工程Ｋ-１）。【０２９２】
反応は、工程Ｊ−２と同様に行うことができる。【０２９３】
合成経路Ｋで一般式（３５ｋ）で表される化合物は、一般式（３４ｋ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｋ-２）。【０２９４】
反応は、工程Ｊ−３と同様に行うことができる。【０２９５】
合成経路Ｋで一般式（３６ｋ）で表される化合物は、一般式（３５ｋ）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−３）。【０２９６】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀、酸化銀などを塩基とし、トルエン、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として０℃〜100℃で行うことができる。【０２９７】
合成経路Ｋで一般式（６ｋ）で表される化合物は、一般式（３６ｋ）で表される化合物を一般に用いられるアルコール類の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｋ−４）。【０２９８】
反応は、工程Ｃ−５と同様に行うことができる。【０２９９】
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３が水素原子、ｎが１である化合物、即ち一般式（１ｋ）【０３００】
【化６７】
2008029829.tif 000069
【０３０１】
[式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び【０３０２】
【化６８】
2008029829.tif 000070
【０３０３】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３が水素原子である化合物即ち、一般式（１ｍ）【０３０４】
【化６９】
2008029829.tif 000071
【０３０５】
[式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び【０３０６】
【化７０】
2008029829.tif 000072
【０３０７】
は前述の通り]
で表される化合物から製造することができる。【０３０８】
反応は、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過マレイン酸、マグネシウムモノパーオキシフタレート、過ホウ酸ナトリウムなどを、水、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、反応温度０℃〜150℃で行うことがで
きる。
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３がハロゲン原子である化合物即ち、一般式（１ｎ）【０３０９】
【化７１】
2008029829.tif 000073
【０３１０】
[式中、Ｒ１４はハロゲン原子を示し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及び【０３１１】
【化７２】
2008029829.tif 000074
【０３１２】
は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３が水素原子である化合物即ち、一般式（１ｐ）【０３１３】
【化７３】
2008029829.tif 000075
【０３１４】
[式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及び【０３１５】
【化７４】
2008029829.tif 000076
【０３１６】
は前述の通り]で表される化合物から製造することができる。【０３１７】
反応は、一般式（１ｐ）で表される化合物に、ＤＭＦなどの溶媒中、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、さらし粉、塩素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ヨウ素又は、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどを用いて０℃〜１００℃にて行うことができる。【０３１８】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【０３１９】
＜実施例１＞
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジン【０３２０】
【化７５】
2008029829.tif 000077
【０３２１】
水素化リチウムアルミニウム（11.4 g）のＴＨＦ（600 mL）懸濁液に、0℃にて６−メトキシニコチン酸メチルエステル（50.0 g）のＴＨＦ（300 mL）溶液を加えて、0℃で1時間攪拌した。反応液に10% 水酸化ナトリウム水溶液（25.0 mL）を加えた後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(41.1 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.75 (1H, brs), 3.94 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J= 2.4 Hz).【０３２２】
＜実施例２＞
１−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジニウム  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート【０３２３】
【化７６】
2008029829.tif 000078
【０３２４】
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (87.8 g)を1,4-ジオキサン(70 mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (31.0 mL) を加え攪拌した。氷水を加え析出した固体を濾取してジクロロメタンに溶解し、そのジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、実施例１の化合物(35.7 g) のジクロロメタン溶液 (20 mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物(58.7 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ2.15 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.24 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (2H, br s), 8.16 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.4 Hz).【０３２５】
＜実施例３＞
１−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジニウム  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート【０３２６】
【化７７】
2008029829.tif 000079
【０３２７】
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (33.5 g)および３−ヒドロキシメチルピリジン（11.2 g）を用いて、実施例２と同様な方法により、目的物（38.2 g）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 2.33 (3H, s), 2.50 (6H, s), 4.69 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.74 (2H, s), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 6.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (2H, s), 8.66 (1H, d, J = 6.1Hz), 8.71 (1H, s).【０３２８】
＜実施例４＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０３２９】
【化７８】
2008029829.tif 000080
【０３３０】
実施例２の化合物(66.2 g)をＤＭＦ(300 mL)に溶解し、２−ペンチン酸エチル(16.4 mL)及び炭酸カリウム(51.4 g)を加え、常温で23時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル) にて精製することで目的化合物(6.70 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 278 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.34 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.44 (3H, t, J= 6.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.16 (3H, s), 4.41 (2H, q, J= 6.7 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３３１】
＜実施例５＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０３３２】
【化７９】
2008029829.tif 000081
【０３３３】
実施例２の化合物と４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチルエステルから、実施例４と同様にして、目的化合物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 1.42 (3H, t, J= 7.0 Hz), 4.20 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (1H, t, J= 7.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.36(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０３３４】
＜実施例６＞
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  ベンジルエステル【０３３５】
【化８０】
2008029829.tif 000082
【０３３６】
実施例２の化合物（21.3 g）とシクロプロピルプロピン酸ベンジルエステル（8.01 g）から、実施例４と同様にして、目的化合物（5.07 g）を白色固体として得た。
MS (EI+): 352 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)： δ 0.82 (2H, m), 1.06-1.10 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m),
4.11 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.41 (3H, m), 7.45-7.49 (2H, m).【０３３７】
＜実施例７＞
４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  ベンジルエステル【０３３８】
【化８１】
2008029829.tif 000083
【０３３９】
実施例２の化合物 (16.3 g)をDMF(224 mL)に溶解し、４−メチル−２−ペンチン酸ベンジルエステル(6.21 g)及び炭酸カリウム(12.7 g)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2)にて精製し、目的物(6.10 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.34 (6H, d, J= 6.7 Hz), 3.65-3.73 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.72 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz ), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz ), 7.34-7.42 (3H, m), 7.46-7.49 (2H, m).【０３４０】
＜実施例８＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  
エチルエステル【０３４１】
【化８２】
2008029829.tif 000084
【０３４２】
実施例２の化合物(16.3 g)をＤＭＦ(224 mL)に溶解し、プロピオール酸エチル(3.13 mL)及び炭酸カリウム(12.7 g)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：5)にて精製し、目的物(4.54 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.42 (3H, t, J= 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, d, J= 6.7 Hz), 5.05 (1H, t , J = 6.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.51 (1H, s).【０３４３】
＜実施例９＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０３４４】
【化８３】
2008029829.tif 000085
【０３４５】
実施例３の化合物(38.2 g)および２−ペンチン酸エチル(6.97 g)を用いて実施例４と同様な方法により、目的化合物(7.33 g) を黄色固体として得た。
MS (EI+): 248 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.02 (1H, t, J= 7.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０３４６】
＜実施例10＞
２−ジエトキシメチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０３４７】
【化８４】
2008029829.tif 000086
【０３４８】
実施例２の化合物(56.6 g)をＤＭＦ（320 mL）に溶解し、４，４−ジエトキシ−２−ブチン酸エチルエステル(21.2 g)、炭酸カリウム(43.9 g)を順次加え、室温で30時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物(2.01 g) を黄色油状物として得た。
MS (FAB+): 353 [M+H+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66-3.74 (4H, m), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.77-4.81 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３４９】
＜実施例11＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０３５０】
【化８５】
2008029829.tif 000087
【０３５１】
実施例２の化合物(44.9 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン酸エチルエステル(17.8 g)及び炭酸カリウム(34.8 g)を加え、常温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)にて精製し、目的物(17.4 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.44 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.51-1.73 (6H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78-4.85 (3H, m), 4.92 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３５２】
＜実施例12＞
４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル【０３５３】
【化８６】
2008029829.tif 000088
【０３５４】
実施例３の化合物(64.9 g)のエタノール(750 mL)溶液にエチル  4,4,4−トリフルオロ−2−ブチノエート(22.1 g)と粉砕した炭酸カリウム(55.3 g)を加え、常温で12時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1)により精製し、目的物（18.9 g）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３５５】
＜実施例13＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸【０３５６】
【化８７】
2008029829.tif 000089
【０３５７】
実施例４の化合物(6.22 g)をエタノール(150 mL)に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液(37 mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて、液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的化合物(4.58 g)を灰色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.19 (2H, q, J= 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０３５８】
＜実施例14＞
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸【０３５９】
【化８８】
2008029829.tif 000090
【０３６０】
実施例６の化合物 (4.63 g) をエタノール(70 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム(2.82 g) と水(30 mL)を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(100 mL)で希釈し、濃塩酸(6.0 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的化合物(3.32 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.05-1.11 (2H, m), 1.14-1.18 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.25 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３６１】
＜実施例15＞
４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  【０３６２】
【化８９】
2008029829.tif 000091
【０３６３】
実施例７の化合物（6.10 g）をエタノール(91 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（3.37 g）と水(39 mL)を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(100 mL)で希釈し、濃塩酸(5.0 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的化合物(4.45 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.44 (6H, d, J= 6.7 Hz), 3.84-3.95 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.27 (1H, d, J= 8.0 Hz ), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３６４】
＜実施例16＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  【０３６５】
【化９０】
2008029829.tif 000092
【０３６６】
実施例８の化合物（4.54 g）をエタノール(96 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（3.54 g）と水(41 mL)を加え、加熱還流下にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(100 mL)で希釈し、濃塩酸(8.3 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的物(3.86 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.20 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, s).【０３６７】
＜実施例17＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸【０３６８】
【化９１】
2008029829.tif 000093
【０３６９】
実施例11の化合物（4.64 g）をエタノール(60 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（2.51 g）と水(19.2 mL)を加え、加熱還流下にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(70 mL)で希釈し、希塩酸(35 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的物(3.60 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.57-1.81 (6H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.81-4.86 (2H, m), 4.81-4.86 (2H, m), 4.92-4.94 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J= 7.3 Hz).【０３７０】
＜実施例18＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン  【０３７１】
【化９２】
2008029829.tif 000094
【０３７２】
実施例13の化合物(4.10 g)をブロモベンゼン(150 mL)に懸濁し、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：２→１：４) にて精製することで目的化合物(2.49 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 206 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.65 (1H, brs), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.43 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３７３】
＜実施例19＞
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０３７４】
【化９３】
2008029829.tif 000095
【０３７５】
実施例14の化合物 (3.32 g)をo-ジクロロベンゼン（130 mL）に懸濁し、150℃で22時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：3→1：4)にて精製し、目的化合物(2.05 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 0.85-0.90 (2H, m), 1.01-1.06 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.96 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.19 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３７６】
＜実施例20＞
４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０３７７】
【化９４】
2008029829.tif 000096
【０３７８】
実施例15の化合物 (4.45 g)をo-ジクロロベンゼンに懸濁し、150℃で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル= 1：4→酢酸エチル)にて精製し、目的化合物(3.21 g)を淡赤色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.38 (6H, d, J= 7.3 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.98 (1H, d, J= 8.0 Hz ), 6.43 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０３７９】
＜実施例21＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン  【０３８０】
【化９５】
2008029829.tif 000097
【０３８１】
実施例16の化合物(3.86 g)をo-ジクロロベンゼンに懸濁し、150℃で17時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝50：1→30 : 1)にて精製し、目的物(2.77 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.14 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３８２】
＜実施例22＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０３８３】
【化９６】
2008029829.tif 000098
【０３８４】
実施例17の化合物(15.9 g)をo-ジクロロベンゼン（480 mL）に懸濁し、150℃で13時間攪拌した。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝10：１)にて精製し、目的物(3.83 g)を白色固体として、また２，４−ジヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン（4.10 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J= 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).
２，４−ジヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.15 (3H, s), 4.83 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.63 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０３８５】
＜実施例23＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０３８６】
【化９７】
2008029829.tif 000099
【０３８７】
実施例９の化合物(7.33 g)に40％硫酸水溶液（130 mL）を加えて100℃で１時間加熱した。反応液に10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて析出した固体を濾取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製し、目的化合物(4.52 g) を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.36 (3H, t, J= 7.9 Hz), 2.11-2.13 (1H, brm), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.85 (2H, d, J= 5.5 Hz), 6.37 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 6.7, 7.4 Hz), 7.09 (1H, d, J= 6.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０３８８】
＜実施例24＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０３８９】
【化９８】
2008029829.tif 000100
【０３９０】
実施例５の化合物を用いて、実施例13および実施例18と同様の方法により、目的化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 1.56 (1H, brs), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m).【０３９１】
＜実施例25＞
４−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０３９２】
【化９９】
2008029829.tif 000101
【０３９３】
実施例12の化合物（14.9 g）をエタノール(250 mL)に溶解し、10％水酸化カリウム水溶液(80 mL)を加え、3時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣の水層をジエチルエーテルで洗浄後、水層に濃塩酸を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥した。この固体をo-ジクロロベンゼン(300 mL)に懸濁し、150℃で17時間加熱した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 ： 1) にて精製して目的化合物(3.05 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 216 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.89 (1H, t, J= 6.1 Hz), 4.93 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 8.45 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０３９４】
＜実施例26＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０３９５】
【化１００】
2008029829.tif 000102
【０３９６】
実施例18の化合物(2.50 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(10.5 g)を加え、常温で24時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(2.28 g)を灰色固体として得た。
MS (EI+): 204 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J= 8.0 Hz), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.93 (1H, s).【０３９７】
＜実施例27＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０３９８】
【化１０１】
2008029829.tif 000103
【０３９９】
実施例24の化合物を用いて、実施例26と同様の方法により、目的化合物を白色固体として得た。【０４００】
LRMS (EI+): 244 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.31 (3H, s), 6.43 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.9Hz), 9.98 (1H, s).【０４０１】
＜実施例28＞
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４０２】
【化１０２】
2008029829.tif 000104
【０４０３】
実施例19の化合物（2.04 g）をクロロホルム（94 mL）に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（5.42 g）を加え、50℃で5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：3)にて精製し、目的化合物(1.94 g)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 0.91-0.95 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 4.25 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 9.89 (1H, s).【０４０４】
＜実施例29＞
２−イソプロピル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４０５】
【化１０３】
2008029829.tif 000105
【０４０６】
実施例20の化合物（1.00 g）をクロロホルム(45 mL)に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（2.63 g）を加え、50℃で3時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物(938 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.40 (6H, d, J= 7.3 Hz), 3.21-3.36 (1H, m), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s ), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, s).【０４０７】
＜実施例30＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４０８】
【化１０４】
2008029829.tif 000106
【０４０９】
実施例21の化合物（1.00 g）をクロロホルム(56 mL)に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（3.25 g）を加え、50℃で3時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物(966 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.28 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.96 (1H, s).【０４１０】
＜実施例31＞
２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４１１】
【化１０５】
2008029829.tif 000107
【０４１２】
実施例23の化合物(500 mg)を用いて、実施例26と同様の方法により目的化合物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J= 7.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 6.7, 6.9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.67 (1H, d, J= 6.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.7 Hz), 9.93 (1H, s).【０４１３】
＜実施例32＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４１４】
【化１０６】
2008029829.tif 000108
【０４１５】
実施例22の化合物（1.02 g）をクロロホルム（35 mL）に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（1.51 g）を加え、50℃で4.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(876 mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.52-1.90 (6H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 3.92-3.98 (1H m), 4.26 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.81-4.83 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.95 (1H, s).【０４１６】
＜実施例33＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸  エチルエステル【０４１７】
【化１０７】
2008029829.tif 000109
【０４１８】
実施例26の化合物(1.02 g)を水(100 mL)に懸濁し、過マンガン酸カリウム(3.16 g)を加え、常温で21時間攪拌した。10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をアルカリ性にした後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液をエーテルで洗浄した。水層を10％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣(154 mg)をＤＭＦ(7.0 mL)に溶解し、ヨウ化エチル(0.0844 mL)及び炭酸カリウム(145 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) にて精製し、目的化合物(55.6 mg) を白色固体として得た。
MS (EI+): 248 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.6 Hz), 1.45 (3H, t, J= 6.7 Hz), 2.93 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.21 (3H, s), 4.42 (2H, q, J= 6.7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, s), 8.01 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０４１９】
＜実施例34＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４２０】
【化１０８】
2008029829.tif 000110
【０４２１】
実施例33の化合物(286 mg)をメタノール(3.0 mL)に溶解し、10%水酸化カリウム水溶液(2.0 mL)を加え、常温で17時間攪拌した。反応液をエーテルで洗浄し、水層を10％塩酸で反応液を酸性にした後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的化合物(121 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.85 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.24 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４２２】
＜実施例35＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４２３】
【化１０９】
2008029829.tif 000111
【０４２４】
実施例27の化合物(1.23 g )をｔ-ブタノール(36 mL)、水(12 mL)に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(787 mg)、２−メチル−２−ブテン(2.4 mL)、および亜塩素酸ナトリウム(2.00 g)を加え、常温にて５時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にした後、エーテルで洗浄した。水層に10%塩酸を加え、析出晶をろ取し、水で洗浄することで目的化合物(885 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ4.29 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４２５】
＜実施例36＞
２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４２６】
【化１１０】
2008029829.tif 000112
【０４２７】
実施例28の化合物(1.83 g)に硝酸銀(3.60 g)、水酸化ナトリウム(1.75 g)、水(85 mL)を加え、常温にて73時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的化合物(1.06 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 0.92-0.96 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz ).【０４２８】
＜実施例37＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４２９】
【化１１１】
2008029829.tif 000113
【０４３０】
実施例29の化合物 (938 mg)に硝酸銀(1.82 g)、水酸化ナトリウム(859 mg)、水(43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物(887 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.41 (6H, d, J= 7.3 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 4.25 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, s ), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４３１】
＜実施例38＞
７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸  【０４３２】
【化１１２】
2008029829.tif 000114
【０４３３】
実施例30の化合物（965 mg）に硝酸銀(2.33 g)と水酸化ナトリウム(1.10 g)の懸濁水(55 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルにて洗浄した。水層に希塩酸を加えて液性を酸性とし、酢酸エチルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１で抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物(769 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.26 (3H, s), 6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４３４】
＜実施例39＞
２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸  【０４３５】
【化１１３】
2008029829.tif 000115
【０４３６】
実施例31の化合物を用いて、実施例35と同様の方法により、目的化合物を白色個体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92 (2H, q, J= 7.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 6.7, 7.3 Hz), 6.98 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J= 1.2, 7.3 Hz), 8.63
(1H, dd, J = 1.2, 6.7 Hz).【０４３７】
＜実施例40＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４３８】
【化１１４】
2008029829.tif 000116
【０４３９】
実施例32の化合物(876 mg) に硝酸銀(1.36 g)、水酸化ナトリウム(623 mg) 、水(30 mL) を加え、常温にて4時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的化合物(789 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.54-1.91 (6H, m), 3.56-3.60 (1H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.80 (2H, m), 5.05 (1H, d, J= 12.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, s), 8.15 (1H, d, J= 8.0 Hz).【０４４０】
＜実施例41＞
４−アセトキシメチル−２−ジエトキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０４４１】
【化１１５】
2008029829.tif 000117
【０４４２】
実施例10の化合物(2.10 g)をピリジン(20 mL)に溶解し、無水酢酸(1.12 mL)を加え、常温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、目的物(2.01 g)を無色油状物として得た。
MS (EI+): 394 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.25 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.04 (3H, s), 3.67-3.75 (4H, m), 4.13 (3H, s), 4.37 (2H, q, J= 7.3 Hz), 5.47 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４４３】
＜実施例42＞
４−アセトキシメチル−２−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０４４４】
【化１１６】
2008029829.tif 000118
【０４４５】
実施例41の化合物(2.01 g)をアセトン-水(2:1)の混合溶媒（20 mL）に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(97.3 mg)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：2) にて精製し、目的物(1.47 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 320 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.50 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.49 (1H, s).【０４４６】
＜実施例43＞
４−アセトキシメチル−２−ジフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０４４７】
【化１１７】
2008029829.tif 000119
【０４４８】
アルゴン雰囲気下、実施例42の化合物(1.47 g)をジクロロメタン(23 mL)に溶解し、氷冷下にてジエチルアミノサルファートリフルオリド(1.52 mL)を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：3) にて精製することで目的物(1.21 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 342 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.60 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, t,
J = 53.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４４９】
＜実施例44＞
２−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０４５０】
【化１１８】
2008029829.tif 000120
【０４５１】
実施例43の化合物(1.21 g)をエタノール(10 mL)に溶解し、10% 水酸化カリウム水溶液(6.0 mL)を加え、3.5時間加熱還流した。放冷後、反応液をジエチルエーテルで洗浄後、10%塩酸を用いて、液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣(871 mg)をブロモベンゼン(50 mL)に懸濁し、3.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)にて精製することで目的物(583 mg) を白色固体として得た。
MS (EI+): 228 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 1.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 55.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４５２】
＜実施例45＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４５３】
【化１１９】
2008029829.tif 000121
【０４５４】
実施例44の化合物(582 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(2.22 g)加え、常温にて11時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、目的物(580 mg)を白色固体として得た。
MS (EI+): 226 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.30 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.98 (1H, s).【０４５５】
＜実施例46＞
２−ジフルオロメチル−４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０４５６】
【化１２０】
2008029829.tif 000122
【０４５７】
アルゴン雰囲気下、実施例45の化合物(580 mg)をＴＨＦ（13 mL）に溶解し、-78℃にてエチルマグネシウムブロミド（1.0 mol/LＴＨＦ溶液、3.1 mL）を滴下し、その後常温に
て2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) にて精製し、目的物(602 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI+): 256 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.86-1.99 (3H, m), 4.17 (3H, s), 4.88 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４５８】
＜実施例47＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシ−４−プロピオニルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０４５９】
【化１２１】
2008029829.tif 000123
【０４６０】
実施例46の化合物(550 mg)をクロロホルム(10 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(5.61 g （1.87 gを24時間おきに追加）)を加え、2日間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して、目的物(41 5mg)を得た。
MS (EI+): 254 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, t, J= 55.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４６１】
＜実施例48＞
２−ジフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸  
メチルエステル【０４６２】
【化１２２】
2008029829.tif 000124
【０４６３】
実施例47の化合物（185 mg）に、炭酸ジメチル（10 mL）、60%水素化ナトリウム（87.0 mg）およびメタノール１滴を加えて1時間40分加熱還流した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 3 : 2）で精製し、目的物(33.2 mg)を黄色固体として得た。
MS (EI+): 256 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 3.99 (3H, s), 4.26 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.2 Hz), 7.36 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４６４】
＜実施例49＞
７−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボアルデヒド【０４６５】
【化１２３】
2008029829.tif 000125
【０４６６】
実施例22で得られた２，４−ジヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン（1.75 g）のＤＭＦ（30 mL）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（707 mg ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（79.9 mg）を加えて常温で４日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、淡黄色油状の[７−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−イル]メタノール（0.59 g）及び、淡黄色油状の４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン（0.65 g）を得た。
[７−メトキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，
５−a]ピリジン−２−イル]メタノール（922 mg）にクロロホルム（40 mL）及び、活性二酸化マンガン（1.38 g）を加えて15時間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、温クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物(738 mg)を淡黄色油状物として得た。
LRMS (CI+): 291 [M+H+]【０４６７】
＜実施例50＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボニトリル【０４６８】
【化１２４】
2008029829.tif 000126
【０４６９】
実施例49の化合物（627 mg）のメタノール（22 mL）溶液に、常温にて酢酸ナトリウム（1.00 g）及び塩酸ヒドロキシルアミン（450 mg）を加えて常温で30分撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、白色固体（671 mg）を得た。
得られた個体の塩化メチレン（22 mL）溶液にトリエチルアミン(1.51 mL)、および無水トリフルオロ酢酸（0.60 mL）を加え、常温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣のメタノール（22 mL）溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物（411 mg）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物(389 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (EI+): 203 [M+]
1H-NMR  (400 MHz, CDCl3) :δ 1.84 (1H, t, J= 6.1 Hz), 4.19 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.28 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.06 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４７０】
＜実施例51＞
４−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−２−カルボニトリル【０４７１】
【化１２５】
2008029829.tif 000127
【０４７２】
実施例50の化合物（380 mg）にクロロホルム（45 mL）及び、活性二酸化マンガン（1.63 g）を加えて３時間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、温クロロホルムで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を減圧留去し、目的物(360 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (EI+): 201 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 4.32 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.98 (1H, s).【０４７３】
＜実施例52＞
２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４７４】
【化１２６】
2008029829.tif 000128
【０４７５】
実施例51の化合物（183 mg）のＤＭＳＯ（9 mL）溶液に、２−メチル−２−ブテン（3 mL）、亜塩素酸ナトリウム（740 mg）及びリン酸二水素ナトリウム（753 mg）の水（5 mL）溶液を加えて常温で12時間攪拌した。反応液に、1 mol/L 水酸化ナトリウム（5 mL）を
加えた後、水（15 mL）および酢酸エチル（10 mL）を加えて攪拌した。有機層を分離した後、水層を濃塩酸でｐＨ３として、クロロホルム：メタノール＝７：１で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を水で洗浄して、目的物(149 mg)を白色固体として得た。
LRMS (EI+): 217 [M+]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 4.22 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０４７６】
＜実施例53＞
２−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４７７】
【化１２７】
2008029829.tif 000129
【０４７８】
実施例40の化合物（437 mg）をメタノール(14 mL)に溶解し、常温にてｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物（27.0 mg）を加え、50℃にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、析出
物を濾取して目的物(254 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 4.15 (3H, s), 4.64 (2H, d, , J = 4.9 Hz), 5.31 (1H, t, J = 4.9 Hz) , 6.44 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, s), 12.90 (1H, brs).【０４７９】
＜実施例54＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸メチ
ルエステル【０４８０】
【化１２８】
2008029829.tif 000130
【０４８１】
実施例53の化合物（253 mg）をＤＭＦ(11 mL)に溶解し、酸化銀(2.64 g)とヨードメタン(1.42 mL)を加え、常温にて15時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液
の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、目的物(224
mg)を黄白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 3.47 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.23 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４８２】
＜実施例55＞
７−メトキシ−２−メトキシメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０４８３】
【化１２９】
2008029829.tif 000131
【０４８４】
実施例54の化合物（222 mg）をメタノール(4.20 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム(174 mg)と水(1.35 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物(207 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 3.48 (3H, s), 4.25 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０４８５】
＜実施例56＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０４８６】
【化１３０】
2008029829.tif 000132
【０４８７】
実施例25の化合物(3.05 g)をＤＭＦ(30 mL)に溶解し、イミダゾール(1.92 g)とtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.19 g)を加え、常温で2.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し、目的物 (4.84 g) を無色油状物として得た。
MS (EI+): 330 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.14 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.90 (2H, s), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４８８】
＜実施例57＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０４８９】
【化１３１】
2008029829.tif 000133
【０４９０】
アルゴン雰囲気下、実施例56の化合物(4.84 g)をＴＨＦ(20 ml)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.59 mol/M ＴＨＦ溶液, 11.7 mL)を滴下し、-78℃で2時間攪拌した。ジヨードエタン(4.77 g)のＴＨＦ(10 mL)溶液を、反応液に滴下し、-78℃で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1) で精製し、目的物 (6.44 g)をオレンジ色固体として得た。
MS (EI+): 456 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.14 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.02-7.05 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４９１】
＜実施例58＞
４−ヒドロキシメチル−７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０４９２】
【化１３２】
2008029829.tif 000134
【０４９３】
実施例57の化合物(6.44 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にて、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 17.0 mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し目的物 (4.47 g) を白色固体として得た。
MS (EI+): 342 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.75 (1H, brs), 4.92 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０４９４】
＜実施例59＞
７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４９５】
【化１３３】
2008029829.tif 000135
【０４９６】
実施例58の化合物 (4.47 g)をクロロホルム(60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.54 g)を加え、50℃で8時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して目的物 (4.26 g) を黄色固体として得た。
MS (EI+): 340 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.52 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, s), 10.10 (1H, s).【０４９７】
＜実施例60＞
７−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０４９８】
【化１３４】
2008029829.tif 000136
【０４９９】
実施例59の化合物(1.02 g)をＤＭＦ(10 mL)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(252 mg)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し目的物(570 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI+): 260 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.72 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.05 (1H, s).【０５００】
＜実施例61＞
７−メチルスルファニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０５０１】
【化１３５】
2008029829.tif 000137
【０５０２】
実施例60の化合物(516 mg)をtert-ブタノール(6.0 mL)、水(2.0 mL)に懸濁し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(309 mg)、２−メチル−２−ブテン(0.94 mL)、および亜塩素酸ナトリウム(448 mg)を加え、常温で1.5時間攪拌した。10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にし、水層をジエチルエーテルにて洗浄後、濃塩酸を加えて液性を酸性にし、析出した固体を濾取し、水で洗浄後乾燥して目的物(210 mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) : δ 3.09 (3H, s), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５０３】
＜実施例62＞
７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０５０４】
【化１３６】
2008029829.tif 000138
【０５０５】
実施例59の化合物(680 mg)をメチルアミン(2.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 20 mL)に加え、封管中、60℃で16時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(460 mg) を黄色固体として得た。
MS (EI+): 243 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.22 (3H, s),
6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, brs), 7.55 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0
Hz), 9.84 (1H, s).【０５０６】
＜実施例63＞
７−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[
１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０５０７】
【化１３７】
2008029829.tif 000139
【０５０８】
実施例62の化合物(410 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、ジ-tertブチル-ジカーボネート(736 mg)とジメチルアミノピリジン(8.4 mg)を加え、常温で3日間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し目的物 (561 mg) をオレンジ色油状物として得た。
MS (EI+): 343 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.34 (9H, s), 3.40 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.08 (1H, s).【０５０９】
＜実施例64＞
７−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０５１０】
【化１３８】
2008029829.tif 000140
【０５１１】
実施例63の化合物(562 mg)をtert-ブタノール(9.0 mL)、水(3.0 mL)に懸濁し、リン酸二水素ナトリウム二水和物(264 mg)、２-メチル-２−ブテン(0.81 mL)及び亜塩素酸ナトリウム(535 mg)を加え、常温で6時間攪拌した。10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性にし、水層をジエチルエーテルにて洗浄後、濃塩酸で液性を酸性にし、析出した固体を濾取し、水で洗浄後乾燥して、目的物(84.7 mg)を白色固体として得た。
MS (EI+): 359 [M+]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1.20 (9H, s), 3.28 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.46 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz).【０５１２】
＜実施例65＞
４−[１，３]ジオキサン−２−イル−７−ヨード−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５１３】
【化１３９】
2008029829.tif 000141
【０５１４】
実施例59の化合物(2.55 g)をトルエン(70 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(142 mg)とエチレングリコール(2.51 mL)を加え、Dean-Stark装置を用いて18時間加熱還流した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1) で精製し、目的物(2.75 g)を黄色固体として得た。
MS (EI+): 384 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.11-4.15 (4H, m), 6.07 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H, d, J= 7.3 Hz).【０５１５】
＜実施例66＞
４−[１，３]ジオキサン−２−イル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−７−カルボアルデヒド【０５１６】
【化１４０】
2008029829.tif 000142
【０５１７】
アルゴンガス雰囲気下、実施例65の化合物(2.75 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.54 mol/Lヘキサン溶液, 5.6 mL)を滴下し、-78℃で30分攪拌した。反応液にギ酸エチル(0.75 mL)を加え、常温で30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1) で精製し、目的物(1.87 g)を黄色固体として得た。MS (EI+): 286 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.14 (4H, s), 6.12 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.94 (1H, s).【０５１８】
＜実施例67＞
４−[１，３]ジオキサン−２−イル−７−ヒドロキメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５１９】
【化１４１】
2008029829.tif 000143
【０５２０】
実施例66の化合物(1.87 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(247 mg)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1) で精製し、目的物(1.82 g)を白色固体として得た。
MS (EI+): 288 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.74 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.11-4.16 (4H, m), 5.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.08 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０５２１】
＜実施例68＞
７−アセトキシメチル−４−[１，３]ジオキサン−２−イル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５２２】
【化１４２】
2008029829.tif 000144
【０５２３】
実施例67の化合物(1.82 g)をピリジン(20 mL)に溶解し、無水酢酸(1.2 mL)を加え、常温で30分攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) で精製し、目的化合物(1.96 g)を白色固体として得た。
MS (EI+): 330 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.20 (3H, s), 4.12-4.16 (4H, m), 5.63 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５２４】
＜実施例69＞
７−アセトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０５２５】
【化１４３】
2008029829.tif 000145
【０５２６】
実施例68の化合物(1.93 g)をアセトン/水混合溶媒(2 : 1, 20 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(111 mg)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：2) で精製し、目的物(1.43 g)を黄色固体として得た。
MS (EI+): 286 [M+]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.11 (1H, s).【０５２７】
＜実施例70＞
７−アセトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０５２８】
【化１４４】
2008029829.tif 000146
【０５２９】
実施例69の化合物(1.22 g)をＤＭＦ(22 mL)に溶解し、二クロム酸ピリジニウム(12.9 g)とセライト(200 mg)を加え、常温で2日間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物(1.08 g)を茶色固体として得た。
MS (EI+): 302 [M+]
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2.18 (3H, s), 5.60 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 7.3 Hz), 13.78 (1H, brs).【０５３０】
＜実施例71＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−７−カルボアルデヒド【０５３１】
【化１４５】
2008029829.tif 000147
【０５３２】
アルゴン雰囲気下、実施例56の化合物(12.4 g)のＴＨＦ(200 mL)溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム（2.67 mol/L ヘキサン溶液、14.0 mL）を滴下し、−78℃で30分間攪拌した。この溶液をギ酸エチル(9.06 mL, 113 mmol)のＴＨＦ(100 mL)溶液に−78℃で滴下した。常温で30分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル(400 mL)で抽出した。抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15 : 1 )により精製し、粗製の目的化合物（12.3 g）を黄色固体として得た。【０５３３】
＜実施例72＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５３４】
【化１４６】
2008029829.tif 000148
【０５３５】
実施例71の化合物(12.3 g)のメタノール(200 mL)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.56 g)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、減圧下に濃縮後、酢酸エチル(700 mL)で抽出した。抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9 : 1 )により精製し、目的物（9.86 g）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.14 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.91 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.06 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz).【０５３６】
＜実施例73＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５３７】
【化１４７】
2008029829.tif 000149
【０５３８】
実施例72の化合物（9.53 g）のアセトニトリル(300 mL)溶液に酸化銀(30.0 g)とヨードメタン(16.1 mL)を加え、室温で85時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15 :1)により精製し、目的物（8.76 g）を蛍光淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 0.13 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.60 (3H, s), 4.91 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５３９】
＜実施例74＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５４０】
【化１４８】
2008029829.tif 000150
【０５４１】
実施例73の化合物(8.76 g)のＴＨＦ(120 mL)溶液に0℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（1 mol/L−ＴＨＦ溶液、35.1 mL）を滴下し、0℃で30分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 )により精製し、目的化合物（6.00 g）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.79 (1H, br, s), 3.61 (3H, s), 4.93 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０５４２】
＜実施例75＞
７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０５４３】
【化１４９】
2008029829.tif 000151
【０５４４】
実施例74の化合物(6.00 g)のクロロホルム(120 mL)溶液に活性二酸化マンガン(20.0 g)を加え、50℃で5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、目的物（5.74 g）を淡黄色個体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.65 (3H, s), 5.06 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.89 (1H, d, J= 7.3 Hz), 10.10 (1H, s).【０５４５】
＜実施例76＞
７−メトキシメチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボン酸【０５４６】
【化１５０】
2008029829.tif 000152
【０５４７】
硝酸銀(658 mg)の水溶液(5 mL)に水酸化ナトリウム(310 mg)の水溶液(5 mL)を加え、攪拌しながら実施例75の化合物(500 mg)を0℃で加え、常温で1時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、熱水で洗浄後、合わせた濾液と洗液を1 mol/L 塩酸水溶液で酸性にした。これに酢酸エチル(100 mL)を加え、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取し、水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物（470 mg）を淡黄色個体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3.53 (3H, s), 4.99 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 13.72 (1H, br s).【０５４８】
＜実施例77＞
１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノール【０５４９】
【化１５１】
2008029829.tif 000153
【０５５０】
アルゴン気流下、ジイソプロピルアミン(257 μL)をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、０℃に冷却後、1.54M/L n-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.2 mL)を滴下し0℃で30分攪拌した。その後、-78℃まで冷却後、4-ピコリン(160 μL)を滴下し30分攪拌し、0℃で3分攪拌した。その後、再び-78℃まで冷却後、実施例27の化合物(300 mg)を加え、30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール＝ 10 : 1)で精製し、目的物(313mg)を白色粉末として得た。
元素分析(％): C16H14F3N3O2として
C      H      N
計算値  56.97    4.18    12.45
実測値  56.62    4.08    12.28
MS(EI+): 337[M+]
HRMS(EI+): 337.1024 (-1.4mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 2.56 (1H, brs), 3.11-3.20 (2H, m), 4.17 (3H, s), 5.18 (1H, dd, J = 5.6, 7.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.5 Hz) 【０５５１】
＜実施例78＞
７−メトキシ−４−[（２−ピリジン−４−イル）ビニル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５５２】
【化１５２】
2008029829.tif 000154
【０５５３】
実施例77の化合物(291 mg)をトルエン(8.0 mL)に溶解し、メタンスルホン酸(280 μL)を滴下し、常温で2時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(243 mg)を橙色粉末として得た。
元素分析(％): C16H12F3N3Oとして
C      H      N
計算値  60.19    3.79    13.16
実測値  60.06    3.76    12.95
MS(EI+): 319[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 4.23 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.12(2H, m), 7.39-7.43 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62 (2H, brs)【０５５４】
＜実施例79＞
７−メトキシ−４−[（２−ピリジン−４−イル）エチル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５５５】
【化１５３】
2008029829.tif 000155
【０５５６】
実施例78の化合物(77.3 mg)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、10%Pd/C(7.0 mg)を加え、水素置換し、常温で6時間激しく攪拌した。セライトを用いて触媒を除去後、有機層を濃縮し得られた粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、目的物(48.0 mg)を白色粉末として得た。
元素分析(％): C16H14F3N3Oとして
C      H      N
計算値  59.81    4.39    13.08
実測値  59.61    4.29    12.90
MS(EI+):  321[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 3.00-3.13 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.12 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.81 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d , J= 6.1 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.1 Hz)【０５５７】
＜実施例80＞
１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン【０５５８】
【化１５４】
2008029829.tif 000156
【０５５９】
実施例77の化合物(252 mg)をアセトン(12 mL)に溶解し、酸化クロム(149 mg)の硫酸(130 μL)、水 (0.8 mL) 溶液を滴下し、常温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(10.0 mg)を白色粉末として得た。
MS(EI+): 335[M+]
HRMS(EI+): 335.0891 (+1.0mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 4.28 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.68 (1H, s), 8.03( 1H, d, J= 8.0 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.1 Hz)【０５６０】
＜実施例81＞
（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）フェニルメタノール【０５６１】
【化１５５】
2008029829.tif 000157
【０５６２】
アルゴン気流下、実施例27の化合物(515 mg)をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。その後、1.02mol/LフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(2.48 mL)を滴下し、常温で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(646 mg)を黄色粉末として得た。
MS(EI+): 322[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 2.31 (1H, brs), 4.17 (3H, s), 6.04( 1H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, s), 7.30-7.43 (6H, m)【０５６３】
＜実施例82＞
（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）フェニルメタノン【０５６４】
【化１５６】
2008029829.tif 000158
【０５６５】
実施例81の化合物(640 mg)をトルエン(10 mL)に溶解し,活性二酸化マンガン(1.73 g)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し目的物(547 mg)を白色粉末として得た。
元素分析(％): C16H11F3N2O2として
C      H      N
計算値  60.00    3.46    8.74
実測値  59.71    3.44    8.63
MS(EI+): 320[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 4.28 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50-7.54 (3H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.73-7.75 (3H, m) 【０５６６】
＜実施例83＞
１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エタノール【０５６７】
【化１５７】
2008029829.tif 000159
【０５６８】
実施例82の化合物を実施例77と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
元素分析(％): C22H18F3N3O2として
C      H      N
計算値  63.92    4.39    10.16
実測値  63.51    4.35    9.98
MS(CI+): 414[M+]
HRMS(EI+): 414.4070 (+3.2mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 2.41 (1H, brs), 3.69 (2H, dd, J = 12.8, 20.8 Hz), 4.17 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1H, s), 6.72-6.74 (2H, m), 7.31-7.34 (6H, m), 8.32-8.33 (2H, m)【０５６９】
＜実施例84及び85＞
（Ｅ）−７−メトキシ−４−[１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）ビニル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン及び
（Ｚ）−７−メトキシ−４−[１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）ビニル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５７０】
【化１５８】
2008029829.tif 000160
【０５７１】
実施例83の化合物(211 mg)をトルエン(5.0 ml)に溶解し、メタンスルホン酸(0.33 mL)を滴下し、65℃で40分加熱攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：2)で精製し、E体(84.4 mg)を白色粉末（実施例84 ）、Z体 (12.3 mg)を黄色粉末(実施例85)として得た。【０５７２】
実施例84
MS(EI+): 395[M+]
HRMS(EI+): 395.1282 (+3.7mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ4.20 (3H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (1H, s), 6.92-6.95 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.32-7.34 (3H, m), 8.40 (2H, d, J = 5.5 Hz)【０５７３】
実施例85
MS(EI+): 395[M+]
HRMS(EI+): 395.1214 (-3.1mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 4.22( 3H, s), 6.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.32 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.33-7.37 (5H, m), 8.37 (2H, d, J = 5.5 Hz)【０５７４】
＜実施例86＞
７−メトキシ−４−[１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）エチル]−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５７５】
【化１５９】
2008029829.tif 000161
【０５７６】
実施例84の化合物(80.7 mg)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、10%Pd/C(12.0 mg)を加え、水素置換し、常温で3日間激しく攪拌した。セライトを用いて触媒を除去後、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し、目的物(24.0 mg)を無色油状物として得た。
MS(EI+): 397[M+]
HRMS(EI+): 397.1392 (-1.0mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 3.39-3.45 (2H, m), 4.15(3H, s), 4.44 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.91-6.94 (2H, m), 7.14-7.28 (6H, m), 8.40 (2H, d, J = 6.1 Hz)【０５７７】
＜実施例87＞
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）エタノール【０５７８】
【化１６０】
2008029829.tif 000162
【０５７９】
アルゴン気流下、ジイソプロピルアミン(86 μL)をテトラヒドロフラン(5.0 mL)に溶解し、０℃にて1.54mol/L n-ブチルリチウムヘキサン溶液(0.40 mL)を滴下し0℃で30分攪拌した。その後、-78℃まで冷却後、３，５−ジクロロ−４−メチルピリジン(100 mg)を滴下しそもまま30分攪拌し、0℃でさらに3分攪拌した。その後、再び-78℃まで冷却後、実施例27の化合物(101 mg)を加え、30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 3：１)で精製し、目的物(138 mg)を白色粉末として得た。
MS(EI+): 405[M+]
HRMS(EI+): 405 0244(-1.4mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 3.41 (1H, dd, J = 4.8, 13.5 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 8.5, 13.5 Hz), 4.19 (3H, s), 5.37 (1H, dd, J = 4.8, 8.5 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.3  Hz), 7.07 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.49 (2H, brs)【０５８０】
＜実施例88＞
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）エタノン【０５８１】
【化１６１】
2008029829.tif 000163
【０５８２】
実施例87の化合物(300 mg)をアセトン(10 mL)に溶解し、酸化クロム(148 mg)の硫酸(130 μL)の水(2.0 mL)溶液を滴下し、常温で2.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1：1)で精製し、目的物(142 mg)を白色粉末として得た。
元素分析(％) : C16H10Cl2F3N3O2として
C H N
計算値47.55 2.49 10.40
実測値 47.46 2.53 10.48
MS(EI+): 404[M+]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 4.32 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (2H, brs)【０５８３】
＜実施例89＞
（Ｅ）−４−[２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ビニル]−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン【０５８４】
【化１６２】
2008029829.tif 000164
【０５８５】
実施例87の化合物(406 mg)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、メタンスルホン酸(0.32 mL)を滴下し、70℃で3時間加熱攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 3：１)で精製し、目的物(291 mg)を黄色粉末として得た。
MS(EI+): 387[M+]
HRMS(EI+): 387.0136(-1.7mmu)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ 4.24 (3H ,s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10(1H, s), 7.20 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 17.1 Hz), 8.55 (2h, brs)【０５８６】
＜実施例90＞
１−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）−エタノン【０５８７】
【化１６３】
2008029829.tif 000165
【０５８８】
アルゴン雰囲気下、実施例35の化合物(500 mg)をＤＭＦ(9.60 ml)に溶解し、氷冷下にて炭酸カリウム(531 mg)及びヨードエタン(231 μL)を加え、常温にて5時間攪拌した。氷冷下、反応液に希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)にて精製し、エステル体(481 mg)を白色粉末として得た。
これを次の反応に用いた。アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(428 μL)をテトラヒドロフラン(20.0 mL)に溶解し、０℃にて1.58 mol/L n-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.94 mL)を滴下し0℃で30分攪拌した。その後、−78℃で、４−ピコリン(297 mg)を滴下し、2時間攪拌した。この反応液を上記操作で得たエステル(294 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に−78℃で滴下し−78℃で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝20：1)にて精製し、目的物(66.6 mg)を白色粉末として得た。
MS(EI+): 335[M+]
HRMS(EI+): 335.0852(-3.0mmu)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) :δ 4.29 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.69 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (2H, d, J = 5.5 Hz).【０５８９】
＜実施例91＞
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１、５-ａ]ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン
１−オキシド【０５９０】
【化１６４】
2008029829.tif 000166
【０５９１】
実施例79の化合物(177 mg)のクロロホルム(1.1 mL)溶液に、70% m-クロロ過安息香酸(163 mg)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製、酢酸エチル：メタノール ＝ 10 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (127 mg)を白色固体として得た。
融点 : 203-205 ℃.
IR (KBr)：3397, 1636, 1546, 1489, 1352, 1246, 1165, 1120, 961, 800 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.00-3.13 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.09-8.12 (2H, m).
CIMS (+) : 338 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 56.76%, H 4.16%, N
12.31%, C16H14Cl2F3N3O2として計算値  C 56.87%, H 4.18%, N 12.46%.【０５９２】
＜実施例92＞
３，５−ジクロロ−４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１、５-ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン １−オキシド【０５９３】
【化１６５】
2008029829.tif 000167
【０５９４】
実施例88の化合物(1.00 g)のクロロホルム(5.00 mL)溶液に、70% m-クロロ過安息香酸(730 mg)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ＝ 10 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (630 mg)を黄色固体として得た。
融点 : 204-208 ℃ (d).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.33 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (2H, s).
CIMS (+) : 420 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 45.79%, H 2.47%, N 9.89%, C16H10Cl2F3N3O3として計算値  C 45.74%, H 2.40%, N 10.00%.【０５９５】
＜実施例93＞
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド【０５９６】
【化１６６】
2008029829.tif 000168
【０５９７】
実施例90の化合物(325 mg)のクロロホルム(5.0 mL)溶液に、70% m-クロロ過安息香酸(478 mg)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 5 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (43.0 mg)を茶色固体として得た。
融点 : 157-161 ℃ (d).
IR (KBr)：3448, 1624, 1560, 1500, 1229, 1182, 1127, 964, 805 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.306 (3H, s), 4.314 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.66 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (2H, d, J = 6.7 Hz).
ESIMS (+) : 351 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 53.83%, H 3.42%, N 11.45%, C16H12F3N3O3・0.5H2Oとして計算値  C 53.74%, H 3.58%, N 11.75%.【０５９８】
＜実施例94＞
４−（クロロメチル）− ７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０５９９】
【化１６７】
2008029829.tif 000169
【０６００】
実施例24の化合物（2.40 g）のジクロロメタン(80.0 mL)溶液に0℃にて塩化チオニル(1.42 mL)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(2.12 g)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.19 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 264 [M] +.【０６０１】
＜実施例95＞
４−（２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６０２】
【化１６８】
2008029829.tif 000170
【０６０３】
3,5-ジクロロ-4-ピコリン(122 mg)のＴＨＦ(7.5 mL)溶液に、-78℃にて1.0 mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液(0.907 mL)を滴下し、0℃にて10分攪拌した。-78℃にて実施例94の化合物(100 mg)のＴＨＦ(4.0 mL)を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製、酢酸エチル： ヘキサン＝ 1 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (124 mg)を白色固体として得た。
融点 : 158-160 ℃ (d).
IR (KBr)：1636, 1545, 1506, 1428, 1255, 1230, 1161, 1142, 1095 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.00-3.07 (2H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.17 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, s).
EIMS (+) : 389 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 48.98%, H 3.04%, N 10.68%, C16H14Cl2F3N3Oとして計算値  C 49.25%, H 3.10%, N 10.77%.【０６０４】
＜実施例96＞
３,５−ジクロロ−４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン
１−オキシド【０６０５】
【化１６９】
2008029829.tif 000171
【０６０６】
実施例95の化合物(312 mg)のクロロホルム(1.6 mL)溶液に、0℃にて70% m-クロロ過安息香酸(394 mg)を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール  ＝  10 : 1 、次に クロロホルム：メタノール ＝ 10 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (40.0 mg)を白色固体として得た。
融点 : 187-189 ℃.
IR (KBr)：1635, 1544, 1505, 1427, 1268, 1230, 1166, 1094, 964 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.01-3.07 (2H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 4.17 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.17 (2H, s).
CIMS (+) : 406 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 47.18%, H 2.95%, N 10.28%, C16H12Cl2F3N3O2として計算値  C 47.31%, H 2.98%, N 10.35%.【０６０７】
＜実施例97＞
２−（３−クロロピリジン-４−イル）−１−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン【０６０８】
【化１７０】
2008029829.tif 000172
【０６０９】
実施例88の化合物(500 mg)の酢酸(25.0 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(50.0 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて10時間激しく攪拌した。反応液を濾過し、濾液の有機溶媒を減圧留去後、残渣をNHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製、酢酸エチル：ヘキサン ＝ 3 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (47.0 mg)を黄色固体として得た。
融点 : 188-191 ℃.
IR (KBr)：3436, 1677, 1623, 1556, 1230, 1172, 1137, 964, 803 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.30 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.64 (1H, s).
EIMS (+) : 369 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 51.25%, H 2.93%, N 11.17%, C16H11ClF3N3O2・0.3H2Oとして計算値  C 51.23%, H 3.12%, N 11.20%.【０６１０】
＜実施例98＞
１−（３−クロロ−７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン【０６１１】
【化１７１】
2008029829.tif 000173
【０６１２】
実施例88の化合物(205 mg)のＤＭＦ(5.00 mL)溶液に、常温にてN-クロロスクシンイミド(102 mg)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (132 mg)を青白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.28 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (2H, s).
EIMS (+) : 437[M] +.
元素分析 : 実測値  C 43.52%, H 2.15%, N 9.54%, C16H9Cl3F3N3O2として計算値  C 43.81%, H 2.07%, N 9.58%.【０６１３】
＜実施例99＞
２−（３,５−ジクロロピリジン-４−イル）−１−（７−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン【０６１４】
【化１７２】
2008029829.tif 000174
【０６１５】
実施例88の化合物(100 mg)に、2.0 mol/L メチルアミンＴＨＦ溶液(5.00 mL)を常温にて加え、同温にて30分攪拌した。溶媒等を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (80.0 mg)を淡黄色固体として得た。
融点 : 220-223 ℃.
IR (KBr)：3260, 1664, 1621, 1593, 1546, 1237, 1178, 1123, 1099, 797 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.24 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.67 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, brd, J = 4.9 Hz), 7.56 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (2H, s).
EIMS (+) : 402 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 47.58%, H 2.94%, N 13.37%, C16H11Cl2F3N4Oとして計算値  C 47.66%, H 2.94%, N 13.37%.【０６１６】
＜実施例100＞
２−（３,５−ジクロロピリジン-４−イル）−１−（７−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン【０６１７】
【化１７３】
2008029829.tif 000175
【０６１８】
実施例88の化合物(95.0 mg)に、2.0 mol/L ジメチルアミンＴＨＦ溶液(2.00 mL)を常温にて加え、同温にて35分攪拌した。溶媒等を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 1 : 1）にて精製した後、残渣をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄することにより目的物 (50.0 mg)を橙色固体として得た。
融点 : 234-238 ℃.
IR (KBr)：1596, 1566, 1551, 1364, 1233, 1173, 1120, 896 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.38 (6H, s), 4.68 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (2H, s).
EIMS (+) : 416 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 48.84%, H 3.13%, N 13.42%, C17H13Cl2F3N4Oとして計算値  C 48.94%, H 3.14%, N 13.43%.【０６１９】
＜実施例101＞
４−（クロロメチル）−２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６２０】
【化１７４】
2008029829.tif 000176
【０６２１】
実施例44の化合物(300 mg)のジクロロメタン(13.0 mL)溶液に0℃にて塩化チオニル(0.191 mL)を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物(316 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.18 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 6.95 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 246 [M] +【０６２２】
＜実施例102＞
４−（２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６２３】
【化１７５】
2008029829.tif 000177
【０６２４】
3,5-ジクロロ-4-ピコリン(204 mg)のＴＨＦ(2.00 mL)溶液に、-78℃にて1.0 mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド-ＴＨＦ溶液(1.51 mL)を滴下し、0℃にて10分攪拌した。この反応液に-78℃にて実施例101の化合物(155 mg)のＴＨＦ(6.00 mL)溶液を滴下し、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をNHタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学（株）製、酢酸エチル： ヘキサン＝ 1 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (246 mg)を白色固体として得た。
融点 : 153-156 ℃.
IR (KBr)：1637, 1574, 1542, 1498, 1453, 1370, 1297, 1156, 1088, 1033, 785 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.01-3.07 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 4.16 (3H, s), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 6.95 (1H, t, J = 55.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (2H, s).
EIMS (+) : 371 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 51.34%, H 3.38%, N 11.19%, C16H13Cl2F2N3Oとして計算値  C 51.63%, H 3.52%, N 11.29%.【０６２５】
＜実施例103＞
３,５−ジクロロ−４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン
１−オキシド【０６２６】
【化１７６】
2008029829.tif 000178
【０６２７】
実施例102の化合物(27.5 mg)のクロロホルム(0.300 mL)溶液に、0℃にて70% m-クロロ過安息香酸(45.6 mg)を加え、遮光下に常温にて8.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール  ＝  10 : 1）にて精製することにより目的物 (4.0 mg)を褐色固体として得た。
融点 : 165-170 ℃.
IR (KBr)：1637, 1543, 1437, 1430, 1264, 1090, 1037, 818 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.01-3.07 (2H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 4.16 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, t, J
= 55.0 Hz), 8.20 (2H, s).
HRESIMS (+) : 388.0439 (C16H14Cl2F2N3O2として計算値 388.0431).【０６２８】
＜実施例104＞
２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６２９】
【化１７７】
2008029829.tif 000179
【０６３０】
実施例102の化合物(80.0 mg)の酢酸(4.00 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(8.00 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて80時間激しく攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、トリエチルアミン−水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（酢酸エチル：メタノール ＝ 10 : 1）にて分離精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(25.6 mg)を白色固体として得た。
融点 : 121-123 ℃.
IR (KBr)：1635, 1601, 1575, 1538, 1376, 1316, 1290, 1182, 1094, 1043, 809 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.00-3.04 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 4.14 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.1 Hz), 7.06-7.08 (2H, m), 8.47-8.51 (2H, m).
EIMS (+) : 303 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 63.08%, H 4.98%, N 13.69%, C16H15F2N3Oとして計算値  C 63.36%, H 4.98%, N 13.85%.【０６３１】
＜実施例105＞
４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン
１−オキシド【０６３２】
【化１７８】
2008029829.tif 000180
【０６３３】
実施例104の化合物(40.0 mg)のクロロホルム(0.300 mL)溶液に、0℃にて70% m-クロロ過安息香酸(81.4 mg)を加え、遮光下に常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール  ＝  10 : 1）にて精製した後、NHタイプカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学（株）製、クロロホルム)にて精製することにより目的物 (12.0 mg)を淡黄色固体として得た。
融点 : 150-152 ℃.
IR (KBr)：1639, 1577, 1543, 1491, 1452, 1296, 1220, 1184, 1080, 817 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.01-3.12 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.79
(1H, s), 6.95 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.0 Hz).
HRESIMS (+) : 320.1216 (C16H16F2N3O2として計算値
320.1211).【０６３４】
＜実施例106＞
２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノール【０６３５】
【化１７９】
2008029829.tif 000181
【０６３６】
ジイソプロピルアミン(0.392 mL)のＴＨＦ(20.0 mL)溶液に0℃にて1.58 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.77 mL)を滴下し、同温にて30分撹拌した。この反応液に-78℃にて3,5-ジクロロ-4-ピコリン(452 mg)のＴＨＦ(3.00 mL)溶液を滴下し、0℃にて3分撹拌後、-78℃にて実施例45の化合物(420 mg)のＴＨＦ(6.00 mL)溶液を滴下し、同温にて40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(668 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 3.41 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 13.1, 8.9 Hz), 4.18 (3H, s), 5.35-5.39 (1H, m), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 55.1 Hz), 7.00 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (2H, s).
EIMS (+) : 387 [M] +.【０６３７】
＜実施例107＞
２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン【０６３８】
【化１８０】
2008029829.tif 000182
【０６３９】
実施例106の化合物(638 mg)のクロロホルム(16.0 mL)溶液に、0℃にてデスマーチンペルヨージナン(903 mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をメタノールから再結晶することにより目的物 (527 mg)を白色針状結晶として得た。
融点 : 208-211 ℃ (d).
IR (KBr)：1667, 1620, 1555, 1325, 1247, 1088, 1075, 1055, 780 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.32 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 55.1 Hz), 7.57 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (2H, s).
EIMS (+) : 385 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 49.95%, H 2.95%, N 10.86%, C16H11Cl2F2N3O2として計算値  C 49.76%, H 2.87%, N 10.88%.【０６４０】
＜実施例108＞
３,５−ジクロロ−４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド【０６４１】
【化１８１】
2008029829.tif 000183
【０６４２】
実施例107の化合物(100 mg)のクロロホルム(0.500 mL)溶液に、0℃にて70% m-クロロ過安息香酸(76.7 mg)を加え、遮光下に常温にて19.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール  ＝  10 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (60.3 mg)を淡黄色固体として得た。
融点 : 220-226 ℃ (d).
IR (KBr)：1667, 1617, 1555, 1440, 1427, 1324, 1241, 1085, 1057, 784 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.32 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.56 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.24 (2H, s).
CIMS (+) : 402 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 46.28%, H 2.83%, N 9.98%, C16H11Cl2F2N3O3・0.7H2Oとして計算値  C 46.33%, H 3.01%, N 10.13%.【０６４３】
＜実施例109＞
１−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン【０６４４】
【化１８２】
2008029829.tif 000184
【０６４５】
実施例107の化合物(338 mg)の酢酸(18.0 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(33.8 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて44時間激しく攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、トリエチルアミン−水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ＝ 10 : 1）にて分離精製し目的物(101 mg)を淡黄色固体として得た。
融点 : 186-191 ℃ (d).
IR (KBr)：1671, 1624, 1561, 1554, 1311, 1082, 1042, 782 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.28 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.63 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56-8.60 (2H, m).
EIMS (+) : 317 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 60.31%, H 4.10%, N 13.10%, C16H13F2N3O2として計算値  C 60.57%, H 4.13%, N 13.24%.【０６４６】
＜実施例110＞
４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン
１−オキシド【０６４７】
【化１８３】
2008029829.tif 000185
【０６４８】
実施例109の化合物(31.0 mg)のクロロホルム(0.200 mL)溶液に、0℃にて70% m-クロロ過安息香酸(60.2 mg)を加え、遮光下に常温にて40分攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール  ＝  10 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (2.00 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.30 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (2H, d, J = 6.7 Hz).
ESIMS (+) : 334 [M+H] +.【０６４９】
＜実施例111＞
２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン【０６５０】
【化１８４】
2008029829.tif 000186
【０６５１】
実施例107の化合物(338 mg)の酢酸(18.0 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(33.8 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて44時間激しく攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、トリエチルアミン−水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ＝ 10 : 1）にて分離精製し目的物(94.5 mg)を黄色固体として得た。
融点 : 191-194 ℃ (d).
IR (KBr)：1676, 1620, 1557, 1492, 1452, 1323, 1246, 1151, 1090, 791 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 4.30 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.64 (1H, s).
EIMS (+) : 351 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 54.41%, H 3.52%, N 11.86%, C16H12ClF2N3O2として計算値  C 54.64%, H 3.44%, N 11.95%.【０６５２】
＜実施例112＞
４−（クロロメチル）−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６５３】
【化１８５】
2008029829.tif 000187
【０６５４】
実施例19の化合物(100 mg)のジクロロメタン(4.50 mL)溶液に0℃にて塩化チオニル(0.0668 mL)を滴下し、同温にて2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物(82.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.88-0.93 (2H, m), 1.02-1.08 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.24 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 236 [M] +【０６５５】
＜実施例113＞
２−シクロプロピル−４−（２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６５６】
【化１８６】
2008029829.tif 000188
【０６５７】
3,5-ジクロロ-4-ピコリン(137 mg)のＴＨＦ(8.50 mL)溶液に、-78℃にて1.0 mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液(1.01 mL)を滴下し、0℃にて10分攪拌した。この反応液に-78℃にて実施例112の化合物(100 mg)のＴＨＦ(4.00 mL)溶液を滴下し、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル: ヘキサン  ＝2 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (126 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.84-0.90 (2H, m), 1.00-1.06 (2H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 4.11 (3H, s), 5.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.20 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.45 (2H, s).
ESIMS (+) : 362 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 59.51%, H 4.65%, N 11.55%, C18H17Cl2N3Oとして計算値  C 59.68%, H 4.73%, N 11.60%.【０６５８】
＜実施例114＞
４−（２−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エチル）−
３,５−ジクロロピリジン １−オキシド【０６５９】
【化１８７】
2008029829.tif 000189
【０６６０】
実施例112の化合物(154 mg)および3,5-ジクロロ-4-ピコリン-N-オキシド(347 mg)のＴＨＦ(6.50 mL)溶液に、0℃にて1.0 mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液(1.01 mL)を滴下し、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール  ＝10 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (32.0 mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.86-0.90 (2H, m), 1.02-1.08 (2H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.11 (3H, s), 5.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.17 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (2H, s).
ESIMS (+) : 378[M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 57.52%, H 4.64%, N 10.82%, C18H17Cl2N3O2として計算値  C 57.16%, H 4.53%, N 11.11%.【０６６１】
＜実施例115＞
１−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノール【０６６２】
【化１８８】
2008029829.tif 000190
【０６６３】
ジイソプロピルアミン(0.391 mL)のＴＨＦ(20.0 mL)溶液に0℃にて1.58 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(1.76 mL)を滴下し、同温にて30分撹拌した。この反応液に-78℃にて3,5-ジクロロ-4-ピコリン(450 mg)のＴＨＦ(2.00 mL)溶液を滴下し、0℃にて3分撹拌後、-78℃にて実施例28の化合物(400 mg)のＴＨＦ(4.00 mL)溶液を滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (627 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.84-0.89 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 2.16-2.25 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 13.1, 5.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 13.1, 8.9 Hz), 4.13 (3H, s), 5.25-5.30 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.31 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.45 (2H, s).
EIMS (+) : 377 [M] +.【０６６４】
＜実施例116＞
２−シクロプロピル−７−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン【０６６５】
【化１８９】
2008029829.tif 000191
【０６６６】
実施例115の化合物(2.00 g)のＴＨＦ(75.0 mL)溶液に0℃にてメタンスルホン酸(5.15 mL)を加え、60℃にて4.5時間撹拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル  ：  ヘキサン  ＝2 : 1）にて精製することにより粗製の2-シクロプロピル-4-(2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ビニル)- 7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.62 g)を橙色固体として得た。
粗製の2-シクロプロピル-4-(2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ビニル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(800 mg)の酢酸(45.0 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(80.0 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて12.5時間激しく攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル: メタノール：トリエチルアミン＝10 : 1：0.1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (353 mg)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.85-0.90 (2H, m), 1.02-1.07 (2H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.97-3.01 (4H, m), 4.09 (3H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.09 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.07 (2H, m), 8.46-8.49 (2H, m).
EIMS (+) : 293 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 73.52%, H 6.59%, N 14.22%, C18H19N3Oとして計算値  C 73.69%, H 6.53%, N 14.32%.【０６６７】
＜実施例117＞
４−（２−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン１−オキシド【０６６８】
【化１９０】
2008029829.tif 000192
【０６６９】
実施例112の化合物(150 mg)および4-ピコリン-N-オキシド(207 mg)のＴＨＦ(6.50 mL)溶液に、0℃にて1.0 mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液(1.27 mL)を滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化ナトリウムにより塩析出後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム:メタノール  ＝10 : 1）にて精製することにより目的物 (16.0 mg)を褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.86-0.90 (2H, m), 1.02-1.08 (2H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.99 (4H, s), 4.09 (3H, s), 5.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.10 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95-6.98 (2H, m), 8.06-8.11 (2H, m).
HRESIMS (+) : 310.1557 (C18H20N3O2として計算値
310.1556).【０６７０】
＜実施例118＞
１−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン【０６７１】
【化１９１】
2008029829.tif 000193
【０６７２】
実施例115の化合物(300 mg)のＤＭＳＯ(8.00 mL)溶液に、常温にてトリエチルアミン(1.11 mL)および三酸化硫黄ピリジン錯体 (632 mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(99.0 mg)を白色固体として得た。
融点 : 220-224 ℃ (d).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.85-0.91 (2H, m), 1.02-1.08 (2H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 4.27 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (2H, s).
CIMS (+) : 376 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 56.87%, H 3.88%, N 11.07%, C18H15Cl2N3O2・0.2H2Oとして計算値  C 56.92%, H 4.09%, N 11.06%.【０６７３】
＜実施例119＞
３,５−ジクロロ−４−（２−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン１−オキシド【０６７４】
【化１９２】
2008029829.tif 000194
【０６７５】
実施例118の化合物(200 mg)およびタングステン酸(26.5 mg)のN-メチル-2-ピロリジノン(2.10 mL)溶液に、常温にて30% 過酸化水素水(0.600 mL)を加え、80℃にて9.5時間攪拌した後、同温にてタングステン酸(26.5 mg)を加え、14.5時間攪拌した。常温にて反応液に二酸化マンガン(2 mg)を加え、同温にて1時間攪拌の後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール  ＝  10:1）にて精製した後、シリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール  ＝  10 : 1）にて精製した。得られた化合物をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (19.0 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.87-0.92 (2H, m), 1.03-1.10 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 4.27 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (2H, s).
CIMS (+) : 392 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 53.37%, H 3.94%, N 10.35%, C18H15Cl2N3O3・0.7H2Oとして計算値  C 53.40%, H 4.08%, N 10.35%.【０６７６】
＜実施例120＞
２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）エタノン【０６７７】
【化１９３】
2008029829.tif 000195
【０６７８】
実施例118の化合物(170 mg)の酢酸(9.00 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(34.0 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて30時間激しく攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール ＝ 10 : 1）にて分離精製し目的物(21.7 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.87-0.92 (2H, m), 1.02-1.09 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 4.25 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.62 (1H, s).
EIMS (+) : 341 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 62.22%, H 4.66%, N 11.94%, C18H16ClN3O2・0.3H2Oとして計算値  C 62.27%, H 4.82%, N 12.10%.【０６７９】
＜実施例121＞
１−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタノン【０６８０】
【化１９４】
2008029829.tif 000196
【０６８１】
実施例118の化合物(170 mg)の酢酸(9.00 mL)溶液に、10%パラジウム-炭素(34.0 mg)を常温にて加え、水素雰囲気下、同温にて30時間激しく攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（クロロホルム：メタノール ＝ 10 : 1）にて分離精製し目的物(61.6 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.87-0.92 (2H, m), 1.04-1.10 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.5 Hz).
EIMS (+) : 307 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 70.18%, H 5.61%, N 13.54%, C18H17N3O2として計算値  C 70.34%, H 5.58%, N 13.67%.【０６８２】
＜実施例122＞
１−（３−クロロ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン【０６８３】
【化１９５】
2008029829.tif 000197
【０６８４】
オキサリルクロリド(0.0502 mL)のジクロロメタン(3.00 mL)溶液に、-78℃にてジメチルスルホキシド(0.0563 mL)のジクロロメタン(0.15 mL)溶液を滴下し、同温にて10分攪拌した。同温にて反応液に実施例115の化合物(100 mg)のジクロロメタン(2.50 mL)溶液を加え、同温にて1時間攪拌した。反応液に同温にてトリエチルアミン(0.269 mL)を滴下し、0℃にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルプレート（酢酸エチル）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (27.0 mg)を青白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 1.04-1.12 (2H, m), 1.13-1.18 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 4.20 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (2H, s).
EIMS (+) : 409[M] +.
元素分析 : 実測値  C 50.91%, H 3.35%, N 9.85%, C18H14Cl3N3O2・0.75H2Oとして計算値  C 50.97%, H 3.68%, N 9.91%.【０６８５】
＜実施例123＞
１−（２−シクロプロピル−７−（メチルアミノ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン【０６８６】
【化１９６】
2008029829.tif 000198
【０６８７】
実施例118の化合物(150 mg)に、2.0 mol/L メチルアミンＴＨＦ溶液(5.00 mL)を常温にて加え、同温にて3.5時間攪拌した。溶媒等を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (136 mg)を淡黄色固体として得た。
融点 : 196-200 ℃.
IR (KBr)：3414, 1654, 1601, 1588, 1540, 1380, 1251, 1139, 1093, 791 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.85-0.91 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.19 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.65 (2H, s), 5.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (1H, brd, J = 4.9 Hz), 6.89 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (2H, s).
EIMS (+) : 374 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 57.37%, H 4.41%, N 14.61%, C18H16Cl2N4Oとして計算値  C 57.61%, H 4.30%, N 14.93%.【０６８８】
＜実施例124＞
１−（２−シクロプロピル−７−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン【０６８９】
【化１９７】
2008029829.tif 000199
【０６９０】
実施例118の化合物(150 mg)に、2.0 mol/L ジメチルアミンＴＨＦ溶液(5.00 mL)を常温にて加え、同温にて9時間攪拌した後、24時間静置した。溶媒等を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ＝ 3 : 1）にて精製した後
、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (56.0
mg)を黄色固体として得た。
融点 : 216-220 ℃.
IR (KBr)：1654, 1649, 1595, 1555, 1437, 1294, 1203, 1104, 908 cm-1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d : 0.86-0.92 (2H, m), 1.00-1.05 (2H, m), 2.11-2.19 (1H, m), 3.32 (6H, s), 4.66 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (2H, s).
EIMS (+) : 388 [M] +.
元素分析 : 実測値  C 58.43%, H 4.68%, N 14.41%, C19H18Cl2N4Oとして計算値  C 58.62%, H 4.66%, N 14.39%.【０６９１】
＜実施例125＞
４−（アセトキシメチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸  エチルエステル【０６９２】
【化１９８】
2008029829.tif 000200
【０６９３】
実施例42の化合物(5.27 g)をジクロロメタン(150 mL)に溶解し、-78℃にて1,2-ビストリメチルシロキシエタン(8.04 mL)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.148 mL)を加え、-78℃にて30分、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル)で精製し、目的物 (5.46 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.04 (3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.23-4.26 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.54 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.60 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+)：364 [M]+.【０６９４】
＜実施例126＞
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸 
【０６９５】
【化１９９】
2008029829.tif 000201
【０６９６】
実施例125の化合物(5.05 g)をエタノール(70 mL)と水(70 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム(3.89 g)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。減圧下エタノールを留去した後、1.0 mol/L 塩酸を加えpH2とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(3.34 g)を緑色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.94-3.97 (2H, m), 4.06-4.07 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+)：295 [M+H]+.【０６９７】
＜実施例127＞
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６９８】
【化２００】
2008029829.tif 000202
【０６９９】
実施例126の化合物(3.34 g)をo-ジクロロベンゼン(100 mL)に溶解し、150℃にて3時間攪拌した。減圧下o-ジクロロベンゼンを留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(1.83 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.08-4.10 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 4.83 (2H, d, J = 4.3 Hz), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.18 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+)：250 [M]+.【０７００】
＜実施例128＞
４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０７０１】
【化２０１】
2008029829.tif 000203
【０７０２】
アルゴン雰囲気下、実施例127の化合物(1.00 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.67 mL)を加え、0℃にてチオニルクロリド(0.583 mL)を加え、0℃にて25分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで粗製のクロロメチル体を得た。アルゴン雰囲気下、3,5-ジクロロ-4-ピコリン(972 mg)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、-78℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 6.60 mL)を加え、-78℃から0℃まで昇温した後、-78℃にて粗製のクロロメチル体のＴＨＦ(30 mL)溶液を加え、-78℃で1時間、常温にて更に1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製することで目的物(361 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.00 (2H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 3.28 (2H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 4.08-4.10 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.20-4.22 (2H, m), 6.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.19 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.46 (2H, s).
EIMS (+)：393 [M]+.【０７０３】
＜実施例129＞
４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド【０７０４】
【化２０２】
2008029829.tif 000204
【０７０５】
実施例128の化合物(376 mg)をアセトン(5.0 mL)及び水(5.0 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(18.1 mg)を加え、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、アセトンを減圧留去し、不溶物を濾取することで目的物(322 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.06 (2H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 10.4, 8.6 H), 4.20 (3H ,s), 6.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 8.47 (2H, s), 10.31 (1H, s).
EIMS (+)：349 [M]+.【０７０６】
＜実施例130＞
４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボニトリル【０７０７】
【化２０３】
2008029829.tif 000205
【０７０８】
実施例129の化合物(320 mg)をメタノール(10 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(450 mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(191 mg)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を水で洗浄することで黄色粉末を得た。得られた粉末をジクロロメタン(10 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(0.375 mL)及びトリフルオロ酢酸無水物(0.249 mL)を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶(エタノール)することで目的物(225 mg)を黄色粉末として得た。
融点：208-209℃
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.05 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.09 (3H ,s), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 8.57 (2H, s).
HRESIMS (+)：347.04773 (C16H13Cl2N4Oとして計算値347.04664).
元素分析：実測値 C 55.15%, H 3.49%, N 15.93%, C16H12Cl2N4Oとして計算値 C 55.35%, H 3.49%, N 15.93%.【０７０９】
＜実施例131＞
３，５−ジクロロ−４−（２−（２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン  １−オキシド【０７１０】
【化２０４】
2008029829.tif 000206
【０７１１】
実施例130の化合物(114 mg)をクロロホルム(3.3 mL)に溶解し、mCPBA(262 mg)を加え、常温にて4.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製することで目的物(21.9 mg)を無色粉末として得た。
融点：212-213℃
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.02 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, s), 8.53 (2H, s).
HRESIMS (+)：363.04173 (C16H13Cl2N4O2として計算値363.04156).【０７１２】
＜実施例132＞
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−カルボアルデヒド【０７１３】
【化２０５】
2008029829.tif 000207
【０７１４】
実施例127の化合物(1.83 g)をクロロホルム(70 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(6.36 g)を加え、50℃にて1.5時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで目的物(1.75 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.07-4.11 (2H, m), 4.20-4.22 (2H, m), 4.26 (3H, s), 6.23 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.95 (1H, s).
CIMS (+)：249 [M+H]+.【０７１５】
＜実施例133＞
１−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノール【０７１６】
【化２０６】
2008029829.tif 000208
【０７１７】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(0.724 mL)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.58 mol/L, 3.06 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。-78℃にて3,5-ジクロロ-4-ピコリン(773 mg)のＴＨＦ溶液(3.0 mL)を加え、-78℃から0℃まで昇温させた後、-78℃にて実施例132の化合物(800 mg)のＴＨＦ溶液(5.0 mL)を加え、-78℃にて30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(1.27 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.41 (1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 1 3.4, 8.6 Hz), 4.07-4.11 (2H, m), 4.15 (3H, s), 4.17-4.21 (2H, m), 5.32-5.36 (1H, m), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.19 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.46 (2H, s).
ESIMS (+)：410 [M+H]+.【０７１８】
＜実施例134＞
４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ビニル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０７１９】
【化２０７】
2008029829.tif 000209
【０７２０】
アルゴン雰囲気下、実施例133の化合物(1.09 g)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、ピリジン(2.16 mL)を加えた後、0℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.539 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加え、50℃にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(979 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.09-4.10 (2H, m), 4.20 (3H, s), 4.21-4.23 (2H, m), 6.20-6.21 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 17.1 Hz), 8.52 (2H, s).
ESIMS (+)：392 [M+H]+.【０７２１】
＜実施例135＞
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０７２２】
【化２０８】
2008029829.tif 000210
【０７２３】
実施例134の化合物(600 mg)をDMF(30 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(60.0 mg)及びトリエチルアミン(2.13 mL)を加え、水素雰囲気下、常温にて2時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液に水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をDMF(15 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(60.0 mg)及びトリエチルアミン(2.13 mL)を加え、水素雰囲気下、常温にて3時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液に水を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(470 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.01-3.06 (4H, m), 4.07-4.13 (5H, m), 4.17-4.23 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.18 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.49 (2H, d, J = 6.1 Hz).
EIMS (+)：325[M]+.【０７２４】
＜実施例136＞
７−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド【０７２５】
【化２０９】
2008029829.tif 000211
【０７２６】
実施例135の化合物(470 mg)をアセトン(7.0 mL)及び水(7.0 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(299 mg)を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、目的物(292 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.01-3.03 (2H, m), 3.10-3.11 (2H, m), 4.18 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.10 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 10.31 (1H, s).
EIMS (+)：281 [M]+.【０７２７】
＜実施例137＞
７−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボニトリル【０７２８】
【化２１０】
2008029829.tif 000212
【０７２９】
実施例136の化合物(159 mg)をメタノール(6.0 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(295 mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(125 mg)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を水で洗浄することで黄色粉末を得た。得られた粉末をジクロロメタン(5.0 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(0.329 mL)及びトリフルオロ酢酸無水物(0.131 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(105 mg)を黄色粉末として得た。
融点：191-192℃
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.96 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 3.09 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 4.08 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.57 (1H, s), 8.43 (2H, d, J = 6.1 Hz)..
HREIMS (+)：278.1135 (C16H14N4Oとして計算値278.1168).
元素分析：実測値 C 68.81%, H 5.14%, N 19.92%, C16H14N4Oとして計算値 C 69.05%, H 5.07%, N 20.13%.【０７３０】
＜実施例138＞
４−（２−（２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）エチル）ピリジン  １−オキシド【０７３１】
【化２１１】
2008029829.tif 000213
【０７３２】
実施例137の化合物(18.1 mg)をクロロホルム(1.0 mL)に溶解し、0℃にてmCPBA(25.9 mg)を加え、常温にて45分間攪拌した。反応液を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝４：１)で精製することで目的物(13.7 mg)を無色粉末として得た。
融点：206-208℃ (decomp.)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 3.02-3.10 (4H, m), 4.16 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.11 (2H, d, J = 6.7 Hz).
HRCIMS (+)：295.11756 (C16H15N4O2として計算値295.11950).【０７３３】
＜実施例139＞
１−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン【０７３４】
【化２１２】
2008029829.tif 000214
【０７３５】
アルゴン雰囲気下、実施例133の化合物(1.10 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、0℃にてデスマーチンペルヨージナン(1.49 g)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(973 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.06-4.08 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.28 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H ,s), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (2H, s).
EIMS (+)：407 [M]+.【０７３６】
＜実施例140＞
４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アセチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド【０７３７】
【化２１３】
2008029829.tif 000215
【０７３８】
実施例139の化合物(973 mg)をアセトン(20 mL)及び水(10 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(97.0 mg)を加え、60℃にて8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、アセトンを減圧留去し、析出物を濾取することで目的物(801 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.35 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (2H, s), 10.31 (1H, s).
EIMS (+)：203 [M]+.【０７３９】
＜実施例141＞
４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アセチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボニトリル【０７４０】
【化２１４】
2008029829.tif 000216
【０７４１】
実施例140の化合物(801 mg)をメタノール(25 mL)に溶解し、酢酸ナトリウム(1.08 g)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(459 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を水で洗浄することで黄色粉末を得た。得られた粉末をジクロロメタン(20 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(0.882 mL)及びトリフルオロ酢酸無水物(0.586 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶(メタノール)することで目的物(489 mg)を緑色粉末として得た。
融点：194-196℃
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 4.30 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, s), 8.68 (2H, s), 8.72 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+)：360.0154 (C16H10Cl2N4O2として計算値360.0181).
元素分析：実測値 C 52.99%, H 2.89%, N 15.31%, C16H10Cl2N4O2として計算値 C 53.21%, H 2.79%, N 15.51%.【０７４２】
＜実施例142＞
３，５−ジクロロ−４−（２−（２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン  １−オキシド【０７４３】
【化２１５】
2008029829.tif 000217
【０７４４】
実施例141の化合物(100 mg)をクロロホルム(5.0 mL)に溶解し、mCPBA(220 mg)を加え、常温にて25時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝４：１)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(57.8 mg)を黄色粉末として得た。
融点：186-189℃
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 4.29 (3H, s), 4.78 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s), 8.65 (2H, s), 8.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+)：377.02108 (C16H11Cl2N4O3として計算値377.02082).【０７４５】
＜実施例143＞
７−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−２−カルボニトリル【０７４６】
【化２１６】
2008029829.tif 000218
【０７４７】
実施例141の化合物(361 mg)をDMF(10 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.39 mL)及び10%パラジウム炭素(35 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて15.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えた後、不溶物をセライトを用いて濾去した。濾液を酢酸エチルにて3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製した後、再結晶(エタノール)することで目的物(60.0 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 4.27 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.76 (1H, s), 8.50 (2H, ｄ, J = 6.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+)：292.0983 (C16H12N4O2として計算値292.0960).【０７４８】
＜実施例144＞
４−（２−（２−シアノ−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−オキソエチル）ピリジン  １−オキシド【０７４９】
【化２１７】
2008029829.tif 000219
【０７５０】
実施例143の化合物(19.0 mg)をクロロホルム(1.0 mL)に溶解し、0℃にてmCPBA(28.0 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を薄層クロマトグラフィーにて精製することで目的物(9.9 mg)を黄色粉末として得た。
融点：170-172℃
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 4.27 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.77 (1H, s), 8.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+)：309.09877 (C16H13N4O3として計算値309.09876).【０７５１】
＜実施例145＞
４−（２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−フェニルエチル）ピリジン  １−オキシド【０７５２】
【化２１８】
2008029829.tif 000220
【０７５３】
実施例86の化合物(189 mg)をクロロホルム(5.0 mL)に溶解し、mCPBA(160 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝４：１)で精製することで目的物(190 mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.35 (1H, dd, J = 13.8, 7.9 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 13.8, 7.9 Hz), 4.17 (3H, s), 4.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.60 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.17 (3H, m), 7.23-7.29 (3H, m), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz).
HREIMS (+)：414.1388 (C22H19F3N3O2として計算値414.1429).【０７５４】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE4B触媒領域（以下Catと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE4BcatはこのPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。【０７５５】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400 μmol/L）。これら被験化合物溶液 10 μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6 unit量（1 unitはpH 7.5、30 ℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30 ℃で20分間反応した。その後65 ℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30 ℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33 % Ethanol] 200 μLを添加し、4 ℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200 μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。なお、1μmol/L ＞IC50値≧0.1 μmol/L を（＋）、0.1 μmol/L＞IC50値  を（＋＋）として表記した。【０７５６】
結果を表１に示す。【０７５７】
【表１】
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【０７５８】
＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30 mg/kg, i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10 mg/kg, i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5 μg/kg, i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、DMSOに溶解した被検化合物(0.1 mg/kg, i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 被検化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお、抑制率≧90％を（＋＋＋）、90％＞抑制率≧70％を（＋＋）、70％＞抑制率≧30％ を(＋)として表記した。【０７５９】
結果を表２に示す。【０７６０】
【表２】
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【０７６１】
＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。なお、抑制率≧60％  （＋＋）、60％＞抑制率≧30％  （＋）として表記した。【０７６２】
結果を表３に示す。【０７６３】
【表３】
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【０７６４】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０７６５】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロピリジン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの予防又は治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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