(57)【要約】  構造が単純で、簡便にかつ工業規模で安価に製造でき、ＭＲＳＡやＶＲＥ等の薬剤耐性菌に対しても優れた抗菌効果を有する化合物含む抗菌剤等を提供する。また、該化合物のプロドラッグとして有用な化合物を提供する。  化合物（Ｉ）又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する抗菌剤。化合物（ＩＩ）又はその塩。2008114831.tif 000026 （式中、各記号は明細書中と同意義を示す。）
2008114831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008114831.tif 000020
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する抗菌剤。
【請求項２】
Ｘ及びＹで示される置換基が、それぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項３】
（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、請求項１又は２に記載の抗菌剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
（２）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（４）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
（５）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（６）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（８）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（９）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（１２）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（１４）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１５）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド、又は
（１６）Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
である、請求項１記載の抗菌剤。
【請求項５】
抗ブドウ球菌又は抗腸球菌用である、請求項１〜４のいずれかに記載の抗菌剤。
【請求項６】
抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌又は抗バンコマイシン耐性腸球菌用である、請求項１〜４のいずれかに記載の抗菌剤。
【請求項７】
抗菌剤が医薬品である、請求項１〜６のいずれかに記載の抗菌剤。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化２】
2008114831.tif 000021
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを、被抗菌処理物に共存させることを含む、抗菌方法。
【請求項９】
Ｘ及びＹで示される置換基が、それぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
（２）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（４）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
（５）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（６）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（８）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（９）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（１２）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（１４）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１５）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド、又は
（１６）Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
である、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
抗ブドウ球菌又は抗腸球菌用である、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌又は抗バンコマイシン耐性腸球菌用である、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化３】
2008114831.tif 000022
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを、投与対象に投与することを含む、細菌感染症の予防または治療方法。
【請求項１５】
抗菌剤の製造のための、式（Ｉ）：
【化４】
2008114831.tif 000023
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
Ｘ及びＹで示される置換基が、それぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、請求項１５又は１６に記載の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
（２）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（４）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
（５）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（６）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（８）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（９）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（１２）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（１４）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１５）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド、又は
（１６）Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
である、請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
抗ブドウ球菌又は抗腸球菌用である、請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌又は抗バンコマイシン耐性腸球菌用である、請求項１５〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
抗菌剤が医薬品である、請求項１５〜２０のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化５】
2008114831.tif 000024
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する組成物、及び該組成物を、抗菌用途または細菌感染症の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
【請求項２３】
式（ＩＩ）：
【化６】
2008114831.tif 000025
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を、及び
Ｒは、−ＣＨ２ＯＲ’又は−ＣＯＲ’（各式中、Ｒ’は、カルボキシで置換された炭素数１〜３のアルキル基、又はアミノで置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）を示す。］
で示される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤耐性菌（特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下、ＭＲＳＡという。）、バンコマイシン耐性腸球菌（以下、ＶＲＥという。））等に対しても優れた抗菌効果を有する化合物及びその塩若しくはそのプロドラッグを含有する抗菌剤、該化合物及びその塩のプロドラッグ等に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ＭＲＳＡやＶＲＥに代表される薬剤耐性菌による院内感染症の治療薬として、種々の新薬が開発されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、これらの薬剤の多くは構造的に複雑であるため、体内動態や代謝予測が難しく、予期せぬ副作用を生じる恐れがある。また、構造が複雑であるため製造工程数が多く、工業的に不利である。さらに、高価な医薬となり、結果として国民への高額な医療費負担を強いることとなる。また、製造工程で多くの化学物質を原料や合成試薬として用いることから、廃液等による環境汚染が問題となる場合がある。
特許文献２には、式：【０００３】
【化１】
2008114831.tif 000003
【０００４】
式中、Ｘ及びＹは、夫々、ハロゲン原子、ニトロ基又は炭素原子数１−３のハロアルキル基を示し、Ｚは、ハロゲン原子を示し、ｎは、０、１、２、又は３を示し、Ｗはハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１−３のアルキル基又は炭素原子数１−３のハロアルキル基を示し、そしてｍは１、２、３、４又は５を示す、で表される３，５−ジ置換ベンゼンスルホン酸アニリド類を有効成分として含有する農業用殺菌剤が記載されている。
特許文献３には、一般式【０００５】
【化２】
2008114831.tif 000004
【０００６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、低級ハロアルキル基又はハロゲン原子を示す。Ｒ３は、エチニル基、シアノ基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、置換基を有することのあるフェノキシ基、置換基を有することのあるフェニル基、置換基を有することのあるピリジルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルホニル基を示す。ｍ及びｎはそれぞれ１〜３の整数を示す。］で表わされるスルホンアミド誘導体を有効成分として含有する殺虫、殺ダニ及び殺線虫剤が記載されている。しかし、特許文献２及び３には、ＭＲＳＡやＶＲＥ等の薬剤耐性菌に対して優れた抗菌効果を有する抗菌剤については記載されていない。また、特許文献２及び３は、農業用殺菌剤又は殺虫、殺ダニ及び殺線虫剤に関するものである。
そこで、簡便かつ安価に製造でき、ＭＲＳＡやＶＲＥ等の薬剤耐性菌に対しても優れた抗菌効果を有する新規抗菌剤が望まれている。
【特許文献１】特開２００３−２６７９１０号公報
【特許文献２】特開平２−７２１５１号公報
【特許文献３】特開平９−２２７５０１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、構造が単純で、簡便にかつ工業規模で安価に製造でき、ＭＲＳＡやＶＲＥ等の薬剤耐性菌に対しても優れた抗菌効果を有する化合物を含有する抗菌剤、該化合物のプロドラッグ等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、後述の式（Ｉ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）及びその塩が、ＭＲＳＡ及びＶＲＥに対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、本発明者らは、化合物（Ｉ）及びその塩のプロドラッグとして有用な後述の式（ＩＩ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう。）及びその塩を見出し、さらに検討を進めて本発明を完成させた。化合物（ＩＩ）及びその塩は新規化合物である。【０００９】
ここに、本発明化合物（Ｉ）の分子構造は、抗菌剤として知られるサルファ剤のそれに酷似するが、本発明化合物（Ｉ）はサルファ剤に必須なベンゼンスルホニル基上スルホニル基に対しパラ位（後述の式（Ｉ）中、Ｂで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に相当）に位置するアミノ基を必須としないばかりか、その導入を図ると本発明化合物の抗菌活性を低下させる。したがって、本発明化合物はサルファ剤とは異なる化合物と言える。【００１０】
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：【００１１】
【化３】
2008114831.tif 000005
【００１２】
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する抗菌剤。
［２］Ｘ及びＹで示される置換基が、それぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である、上記［１］記載の抗菌剤。
［３］（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、上記［１］又は［２］に記載の抗菌剤。
［４］式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
（２）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（４）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
（５）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（６）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（８）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（９）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（１２）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（１４）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１５）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド、又は
（１６）Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
である、上記［１］記載の抗菌剤。
［５］抗ブドウ球菌又は抗腸球菌用である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗菌剤。
［６］抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌又は抗バンコマイシン耐性腸球菌用である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗菌剤。
［７］抗菌剤が医薬品である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の抗菌剤。
［８］式（Ｉ）：【００１３】
【化４】
2008114831.tif 000006
【００１４】
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを、被抗菌処理物に共存させることを含む、抗菌方法。
［９］Ｘ及びＹで示される置換基が、それぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である、上記［８］記載の方法。
［１０］（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、上記［８］又は［９］に記載の方法。
［１１］式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
（２）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（４）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
（５）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（６）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（８）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（９）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（１２）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（１４）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１５）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド、又は
（１６）Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
である、上記［８］記載の方法。
［１２］抗ブドウ球菌又は抗腸球菌用である、上記［８］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌又は抗バンコマイシン耐性腸球菌用である、上記［８］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１４］式（Ｉ）：【００１５】
【化５】
2008114831.tif 000007
【００１６】
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを、投与対象に投与することを含む、細菌感染症の予防または治療方法。
［１５］抗菌剤の製造のための、式（Ｉ）：【００１７】
【化６】
2008114831.tif 000008
【００１８】
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグの使用。
［１６］Ｘ及びＹで示される置換基が、それぞれ同一または異なって、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基である、上記［１５］記載の使用。
［１７］（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、上記［１５］又は［１６］に記載の使用。
［１８］式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド、
（２）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、
（３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（４）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
（５）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
（６）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（７）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（８）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（９）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１０）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１１）Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
（１２）３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１３）Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
（１４）３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド、
（１５）３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド、又は
（１６）Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
である、上記［１５］記載の使用。
［１９］抗ブドウ球菌又は抗腸球菌用である、上記［１５］〜［１８］のいずれかに記載の使用。
［２０］抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌又は抗バンコマイシン耐性腸球菌用である、上記［１５］〜［１８］のいずれかに記載の使用。
［２１］抗菌剤が医薬品である、上記［１５］〜［２０］のいずれかに記載の使用。
［２２］式（Ｉ）：【００１９】
【化７】
2008114831.tif 000009
【００２０】
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、及び
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を示す。
但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。］
で示される化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する組成物、及び該組成物を、抗菌用途または細菌感染症の予防または治療のために使用し得るか、または使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
［２３］式（ＩＩ）：【００２１】
【化８】
2008114831.tif 000010
【００２２】
［式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ同一又は異なって、ベンゼン環、若しくは１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環を、
Ｘ及びＹは、それぞれ同一又は異なって、置換基を、
ｎ及びｍは、それぞれ同一又は異なって、０〜３の整数を、及び
Ｒは、−ＣＨ２ＯＲ’又は−ＣＯＲ’（各式中、Ｒ’は、カルボキシで置換された炭素数１〜３のアルキル基、又はアミノで置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）を示す。］
で示される化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は、ＭＲＳＡやＶＲＥ等の薬剤耐性菌等に対しても優れた抗菌効果を有する。また、本発明の化合物（Ｉ）は構造が単純であり、その結果、安価な原料を用いて、少ない工程数で、効率的（高収率）に、工業的に安価に製造できる。ひいては、本発明によれば、国民の高額な医療費負担や環境問題についての従来の課題も解決し得る。さらに、本発明の化合物（Ｉ）はマウスを用いた試験で毒性のないことが確認されており、医薬品、研究用試薬等として有用である。
また、本発明の化合物（Ｉ）のうち、特に、スルホンアニリド骨格からなる化合物は、少ない工程数で合成でき、結晶性がよく、また酸化を受けにくく、化学的に安定である点で、大量合成及び医薬品の保管において有利である。
また、本発明の化合物（ＩＩ）及びその塩は、化合物（Ｉ）及びその塩のプロドラッグとして有用である。本発明の化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）及びその塩のスルホンアミド基の窒素原子上に、−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル又は−ＣＯ−Ｃ１−３アルキルを介してカルボキシ又はアミノを有するので塩基または酸との塩を形成することができ、これらの塩は、水に対する溶解性が高く、製剤化が容易である点で有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の化合物（Ｉ）には、例えば、
（ｉ）環Ａ及び環Ｂがベンゼン環である化合物（Ｉ）、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、環Ｂが１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環である化合物（Ｉ）、
（ｉｉｉ）環Ａが１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環であり、環Ｂがベンゼン環である化合物（Ｉ）、及び
（ｉｖ）環Ａ及び環Ｂが１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環である化合物（Ｉ）等が含まれる。【００２５】
以下、本明細書中の各記号の定義について説明する。
本明細書において、「１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環」には、環の構成原子である窒素原子の１又は２個がＮオキシドを形成した化合物が含まれる。環Ａ及び環Ｂで示される、「１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環」としては、ピリジン、ピリミジン等が挙げられる。「１又は２個の窒素原子を環の構成原子として有する芳香族複素環」基としては、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、２，６−ピリミジニル、２，４−ピリミジニル等が挙げられ、４−ピリジル、２，６−ピリミジニル等が好ましい。【００２６】
Ｘ及びＹで示される「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基等が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基等が好ましい。但し、Ｙで示される置換基がＢで示されるフェニル基又は芳香族複素環基のパラ位に置換している場合は、Ｙは、アミノ基を除く置換基である。【００２７】
ここに、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基」の「炭素数１〜３のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられ、メチル、エチル等が好ましく、メチルが特に好ましい。「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基」の「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子が好ましい。「ハロゲン原子」の置換の数は特に限定されないが、３が好ましい。「ハロゲン原子」の置換の位置は置換可能な位置であればよい。「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基」としては、メチル、トリフルオロメチル等が挙げられ、トリフルオロメチル等が好ましい。【００２８】
Ｘ及びＹで示される「置換基」である、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子等が好ましく、塩素原子が特に好ましい。【００２９】
「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基」の「炭素数１〜３のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、メトキシ、エトキシ等が好ましく、メトキシが特に好ましい。「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基」の「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子等が好ましい。「ハロゲン原子」の置換の数は特に限定されないが、３が好ましい。「ハロゲン原子」の置換の位置は置換可能な位置であればよい。「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基」としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、トリフルオロメトキシ等が好ましい。【００３０】
Ｘ及びＹで示される「置換基」が２以上ある場合は各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３１】
ｎは、１又は２が好ましい。ｍは、１又は２が好ましい。【００３２】
環Ａはベンゼン環、ピリジン等が好ましい。環Ａがピリジンである場合、Ａで示される基が４−ピリジル等が好ましい。
環Ｂはベンゼン環等が好ましい。【００３３】
環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であるときは、Ｘの置換位置は、Ａで示されるフェニルの３位、４位、５位等が挙げられ、４位が好ましい。環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であるときは、Ｘの置換位置は、Ａで示されるフェニルの３位及び５位、３位及び４位等が挙げられ、３位及び５位が好ましい。【００３４】
環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であるときは、Ｘの置換位置は、Ａで示される４−ピリジルの２位及び６位等が好ましい。【００３５】
環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であるときは、Ｙの置換位置は、Ｂで示されるフェニルの３位、４位、５位等が挙げられ、４位が好ましい。環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であるときは、Ｙの置換位置は、Ｂで示されるフェニルの３位及び５位、３位及び４位等が挙げられ、３位及び５位が好ましい。【００３６】
化合物（Ｉ）としては、
（１）（ｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの３位及び５位又は３位及び４位であるか、
（ｉｉ）環Ａがベンゼン環であり、ｎが１であってＸの置換位置がＡで示されるフェニルの４位であるか、若しくは、
（ｉｉｉ）環Ａがピリジンであり、Ａで示される基が４−ピリジルであり、ｎが２であってＸの置換位置がＡで示される４−ピリジルの２位及び６位であり、及び
（２）（ｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが２であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの３位及び５位であるか、若しくは、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼン環であり、ｍが１であって、Ｙの置換位置がＢで示されるフェニルの４位である、化合物等が好ましい。【００３７】
ｎが２であるとき、Ｘとしては、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル（例、トリフルオロメチル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）等が好ましく、特に２つのＸは同一であることが好ましい。ｍが２であるとき、Ｙとしては、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル（例、トリフルオロメチル）、ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）等が好ましく、特に２つのＹは同一であることが好ましい。【００３８】
本発明の化合物（Ｉ）としては、具体的には、後述の実施例１〜１６で得られる化合物１〜１６等が挙げられる。【００３９】
また、本発明の化合物（Ｉ）としては、下記式（Ｉａ）：【００４０】
【化９】
2008114831.tif 000011
【００４１】
［式中、Ａ、Ｂ及びＣは、それぞれ同一又は異なって、
Ａは、Ｎ、Ｎオキシド又はＣ（Ｒ１）（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基若しくはニトロ基を示す。）を、
Ｂは、Ｎ、Ｎオキシド又はＣ（Ｒ２）（式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基若しくはニトロ基を示す。）を、
Ｃは、Ｎ、Ｎオキシド又はＣ（Ｒ３）（式中、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基若しくはニトロ基を示す。）を、
Ｗは、式ａ〜ｅ：【００４２】
【化１０】
2008114831.tif 000012
【００４３】
（各式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルキル基、シアノ基若しくはニトロ基を示す。）からなる群から選択されるいずれかの基を示す。］
で示される化合物（但し、式ａ〜ｅで示されるフェニル基又は複素環基のパラ位がアミノ基である化合物を除く。）が好ましい。【００４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３で示される「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子で置換された炭素数１〜３のアルキル基」の例示及び好ましい例は、前記式（Ｉ）のＸ及びＹにおける「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基（無置換のアルキル基を除く。）」の例示及び好ましい例と同様である。【００４５】
また、本発明の化合物（Ｉ）としては、以下の表１〜３に示す化合物が挙げられる。【００４６】
【表１】
2008114831.tif 000013
【００４７】
【表２】
2008114831.tif 000014
【００４８】
【表３】
2008114831.tif 000015
【００４９】
化合物（Ｉ）は塩を形成してもよい。例えば、化合物（Ｉ）が含窒素複素環化合物である場合又は塩基性置換基を有する場合に、酸付加塩が挙げられる。該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。化合物（Ｉ）がカルボキシ基等の酸性基を有する場合において、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。【００５０】
化合物（Ｉ）及びその塩は、プロドラッグとすることもできる。化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）及びその塩のプロドラッグとして好ましい。【００５１】
化合物（ＩＩ）において、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍの定義及び例示は、化合物（Ｉ）について前述したものと同様である。化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）又はその塩等のスルホンアミド結合上のＮＨの水素原子を、以下に詳述するＲに置換した化合物である。
Ｒは、−ＣＨ２ＯＲ’又は−ＣＯＲ’（各式中、Ｒ’はカルボキシで置換された炭素数１〜３のアルキル基、又はアミノで置換された炭素数１〜３のアルキル基を示す。）を示す。【００５２】
Ｒ’で示される「カルボキシで置換された炭素数１〜３のアルキル基」の「炭素数１〜３のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられ、プロピル、イソプロピル等が好ましい。「カルボキシ」の置換の数は特に限定されないが、１が好ましい。「カルボキシ」の置換の位置は置換可能な位置であればよい。「カルボキシで置換された炭素数１〜３のアルキル基」としては、例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ等が挙げられ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ等が好ましい。【００５３】
Ｒ’で示される「アミノで置換された炭素数１〜３のアルキル基」の「炭素数１〜３のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられ、プロピル、イソプロピル等が好ましい。「アミノ」の置換の数は特に限定されないが、１が好ましい。「アミノ」の置換の位置は置換可能な位置であればよい。「アミノで置換された炭素数１〜３のアルキル基」としては、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２等が挙げられ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等が好ましい。【００５４】
Ｒで示される「−ＣＨ２ＯＲ’」としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨが好ましい。Ｒ９で示される「−ＣＯＲ’」としては、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨが好ましい。【００５５】
化合物（ＩＩ）は、塩を形成してもよい。化合物（ＩＩ）の塩としては、Ｒにカルボキシ基を有する場合において、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。またＲにアミノ基を有する場合においては、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。その塩において、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体）などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。【００５６】
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の塩としては、使用の態様に応じて、それぞれ許容される塩が好ましく、例えば、食品衛生上許容される塩、化粧品として許容される塩、薬理学的に許容される塩が挙げられる。【００５７】
本発明の化合物（Ｉ）及びその塩並びにそのプロドラッグ（例、化合物（ＩＩ））（以下、これらをまとめて本発明の化合物ともいう。）は、各種の抗菌用途に用いることができる。即ち、本発明の化合物はそのまま、または適当な担体（賦形剤、溶剤等）と共に、抗菌剤として用いることができる。【００５８】
本発明の化合物は、例えば、通常１〜１０μｇ／ｍＬ程度、好ましくは０．５〜５μｇ／ｍＬの濃度で、被抗菌処理物と共存させることによって当該被抗菌処理物を抗菌処理することができる。共存とは、本発明の化合物と被抗菌処理物とが、共に存する状態を意味し、具体的には、例えば化合物が被抗菌処理物に接触、混合している状態をいう。ここで、被抗菌処理物とは、菌が発生するものすべてを含む概念であり、例えば、飲食品、化粧品、医薬部外品、医薬品、医療用具、日用品等が挙げられる。【００５９】
本発明の化合物を抗菌用途に用いる場合の菌種としては、ブドウ球菌（例、黄色ブドウ球菌）、腸球菌を含むグラム陽性菌等が挙げられる。本発明の化合物は、特に、黄色ブドウ球菌、腸球菌、これらの薬剤耐性菌（特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ）等に対して有効である。本発明の化合物は、特に、バンコマイシンに耐性を有するＶＲＥに対しても有効である点で有用である。【００６０】
また、本発明の化合物は、そのまま、又は医薬製剤において一般に用いられる薬理学的に許容される担体（賦形剤、溶剤等）等と共に組成物として、上記に例示した細菌による感染症の予防または治療用の医薬品として用いることができる。また、本発明の化合物は、石けん等の皮膚洗浄料、シャンプー等の毛髪化粧料、ローション等の皮膚化粧料に含有させて、上記に例示した細菌による感染症の予防または治療用（特に、手指、毛髪等の抗菌用）の外用医薬品として用いることもできる。医薬品における本発明の化合物の配合割合は、特に限定されない。【００６１】
本発明の化合物を医薬品として用いる場合、投与対象としては、例えば、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）、家禽（例、ニワトリ）等が挙げられる。【００６２】
本発明の化合物は、特に、黄色ブドウ球菌、腸球菌、これらの薬剤耐性菌（特に、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ）等に対して有効であることから、細菌感染症、特に、院内感染等の疾患の予防又は治療用としても用いることもできる。【００６３】
本発明の医薬品の剤形としては、特に限定されないが、例えば、錠剤、カプセル等の経口剤、注射、軟膏、点眼、外用液剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、製剤技術分野において慣用の方法により製造することができる。【００６４】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、原因菌の種類等によっても異なるが、例えば、成人に対して、通常１回あたり１００〜２００ｍｇ程度を、１日１〜３回に分けて投与する。【００６５】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、例えば以下のスキーム１に示す方法により製造することができる。【００６６】
【化１１】
2008114831.tif 000016
【００６７】
出発物質（ＩＩＩ）（ＩＶ）は、自体公知の方法により製造することができ、また、市販品を使用することもできる。化合物（ＩＶ）は、特開昭６３−１０４９５２号公報に記載の方法、又はこれに準じた方法に従って合成することもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物（化合物（ＩＩＩ））と式（ＩＶ）で示される化合物（化合物（ＩＶ））とをアルゴン又は窒素雰囲気下で反応させて得ることができる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、０．９〜２当量程度である。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば限定はないが、無水ピリジン等が挙げられる。反応溶媒の使用量は、通常、化合物（ＩＩＩ）１ｍｍｏｌに対して、０．５ｍＬ〜５ｍＬ程度である。反応温度は、通常、室温（約２０度）から６０度である。反応時間は、通常、約３０分から２２時間である。【００６８】
化合物（Ｉ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、乾燥、溶媒留去、結晶化等）に付すことにより行うことができる。本発明の化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により、塩としてもよい。【００６９】
次に化合物（ＩＩ）の製造法（即ち、化合物（Ｉ）のプロドラッグ化の一例）について説明する。
活性化合物のプロドラッグ化は、化合物（ＩＩ）のＲ’基がカルボキシ基、アミノ基のいずれを有する場合においても、市販の原料をもとに下記の合成スキーム２に従い合成することが出来る。【００７０】
【化１２】
2008114831.tif 000017
【００７１】
（各式中、Ｘ’は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを、Ｙ’は、ＣＨ２Ｏ又はＣＯを、Ｚ’は、（炭素数１〜３のアルキル）−ＣＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’’はメチル、エチル若しくはｔ-ブチルを示す。）、若しくは（炭素数１〜３のアルキル）−ＮＨＣＯＯｔ−Ｂｕを、Ｚは、（炭素数１〜３のアルキル）ＣＯ２Ｈ若しくは（炭素数１〜３のアルキル）ＮＨ２を、その他の記号は前記と同意義を示す。【００７２】
例えば、化合物（Ｉ）のスルホンアミド基上にメチルオキシを介しカルボキシ若しくはアミノ基を有するアルキルを導入する場合は、化合物（Ｉ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基で処理した後、市販もしくは公知の方法により調整されるカルボキシをメチルエステル等のアルキルエステルにより保護若しくはアミノ基をｔ−ブチルオキシカルボニルで保護したアルキルハロゲン化物（スキーム中、Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’で示される化合物）と反応させた後、それぞれの保護基を公知の脱保護法を施すことにより行うことが出来る。【００７３】
化合物（Ｉ）のスルホンアミド基上にカルボニルを介しカルボキシ若しくはアミノ基を有するアルキルを導入する場合は、化合物（Ｉ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基で処理した後、市販もしくは公知の方法により調整されるカルボキシをメチルエステル等のアルキルエステルにより保護若しくはアミノ基をｔ−ブチルオキシカルボニルで保護したアルキルカルボン酸クロリド（スキーム中、Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’で示される化合物）と反応させた後、それぞれの保護基を公知の脱保護法を施すことにより行うことが出来る。【００７４】
Ｘ’−Ｙ’−Ｚ’で示される化合物の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１〜２当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１〜２当量である。反応溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｍｍｏｌに対して、通常０．５ｍＬ〜５ｍＬである。反応温度は、通常、室温（約２０度）〜６０度である。反応時間は、３０分〜２２時間である。得られた中間体の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、抽出、水洗、乾燥、溶媒留去、結晶化等）に付すことにより行うことができるが、そのまま次の脱保護反応に付してもよい。
脱保護は、例えばカルボン酸エステルに対しては、テトラヒドロフランと水との混合溶媒中、水酸化リチウム等を用いて行えばよい。溶媒の使用量は、化合物１ｍｍｏｌに対して、通常０．５ｍＬから５ｍＬである。水酸化リチウムの使用量は、化合物に対して、通常１〜２当量である。
またｔ-ブチルオキシカルボニルによる窒素の保護基に対する脱保護は、塩化メチレンを溶媒とし、トリフルオロ酢酸等を用いて行えばよい。溶媒の使用量は、化合物１ｍｍｏｌに対して、通常０．５ｍＬ〜５ｍＬである。トリフルオロ酢酸の使用量は、化合物に対して、通常１〜２当量である。【００７５】
目的化合物（化合物ＩＩ）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、乾燥、溶媒留去、結晶化等）に付すことにより行うことができる。本発明の化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法により、塩としてもよい。
【実施例】
【００７６】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。【００７７】
実施例１  Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させ、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２１１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えアルゴン置換し、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液（６．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した後、酢酸エチル層を水（２０ｍＬ×２）と飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これをジクロロメタン／ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を得た（白色針状晶、１５８ｍｇ）。収率３９％。
融点115-117℃。IR (KBr) cm-1: 3265 (NH), 1345, 1157 (SO2)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.29 (1H, s, NH), 7.82 (2H, dd, J= 6.5, 2.0 Hz, Ar-H), 7.79 (1H, s, Ar-H), 7.68 (2H, dd, J = 6.5, 2.0 Hz, Ar-H), 7.66 (2H, s, Ar-H)。FAB-MS m/z: 403 (M)+, 404 (M+H)+, 405 (M+2)+, 406 (M+2+H)+【００７８】
実施例２  Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１１５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶解させ、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン置換し、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、酢酸エチル層を水（２０ｍＬ×２）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これをジクロロメタン／ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を得た（白色針状晶、７０ｍｇ）。収率６７％。
融点74-76℃。IR (KBr) cm-1: 3270 (NH), 1346, 1157 (SO2)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (2H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.64 (1H, s, Ar-H), 7.53 (2H, s, Ar-H), 7.33 (2H, dd, J = 9.0, 1.0 Hz, Ar-H), 6.99 (1H, s, NH)。FAB-MS m/z: 453(M)+ (Gly)【００７９】
実施例３  Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．５ｍＬ）に溶解させ、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン置換し、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液（８．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、酢酸エチル層を水（２０ｍＬ×２）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。これをジクロロメタン／ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を得た（白色綿状晶、１０２ｍｇ）。収率９１％。
融点122-124℃。IR (KBr) cm-1: 3269 (NH), 1325, 1161 (SO2)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, s, Ar-H), 7.55 (2H, s, Ar-H), 7.05 (1H, s, NH)。FAB-MS m/z: 437 (M)+, 438 (M+H)+【００８０】
実施例４  Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（２２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶解させ、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えアルゴン置換し、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認後、反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去により、粗生成物（２８０ｍｇ，７１％）を得た。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）により分離、目的フラクションを減圧下溶媒留去により粗生成物（２０２ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン／メタノールの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を得た（白色針状晶、５５ｍｇ）。収率５１％。
融点172-175℃。IR (KBr) cm-1: 3269 (NH), 1347, 1161 (SO2)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.48 (1H, s, NH), 8.08 (2H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz, Ar-H), 7.97 (2H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz, Ar-H), 7.78 (1H, s, Ar-H), 7.65 (2H, s, Ar-H)。FAB-MS m/z: 394 (M)+, 395 (M+H)+【００８１】
実施例５  Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（３４３７ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５．０ｍＬ）に溶かし、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３３２４ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５）で反応終了を確認した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ×３）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１００）で単離、表題化合物を得た。収率７６％。
融点  143.5-144℃。IR (KBr) cm-1: 3242 (NH), 1348, 1170 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.53 (1H, s, NH), 8.40 (2H, d, J = 9.0 Hz, Ar-H), 8.06 (2H, d, J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.82 (1H, br s, Ar-H), 7.68 (2H, br s, Ar-H）。FAB-MS m/z: 414 (M)+【００８２】
実施例６  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
３，４−ジフルオロアニリン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶かし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温３時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で反応終了を確認した。反応液に３Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチルを水（３０ｍＬ×２）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、橙赤色残渣を得た（１８８ｍｇ）。この残渣をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（肌色針状晶）を得た。収率９８％。
融点97-100℃。IR (KBr) cm-1: 3216 (NH), 1281, 1165 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10.74 (1H, br s, NH), 8.51 (1H, s, Ar-H), 8.26 (2H, s, Ar-H), 7.37 (1H, m, Ar-H), 7.14 (1H, m, Ar-H), 6.90 (1H, m, Ar-H)。【００８３】
実施例７  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ジフルオロアニリン（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶かし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温３時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ（１４ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を水（４０ｍＬ×２）、生理食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、橙赤色残渣を得た（３４７ｍｇ）。この残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（黄色板状晶）を得た。収率８６％。
融点98-101℃。IR (KBr) cm-1: 3234 (NH), 1363, 1167 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.08 (1H, br s, NH), 8.52 (1H, s, Ar-H), 8.36 (2H, s, Ar-H), 6.98 (1H, t, J = 2.3 Hz, Ar-H), 6.81 (2H, dd, J = 11.0, 2.1 Hz, Ar-H)。FAB-MS m/z: 406 (M+H)+【００８４】
実施例８  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ジクロロアニリン（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶かし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温１．５時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチル層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、粉色残渣を得た。この残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（白色羽毛状晶）を得た。収率７９％。
融点128-128.5℃。IR (KBr) cm-1: 3261 (NH), 1361, 1173 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.09 (1H, s, NH), 8.63 (1H, s, Ar-H), 8.32 (2H, br s, Ar-H), 7.36 (1H, t, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.11 (2H, d, J = 1.8 Hz, Ar-H)。FAB-MS m/z: 437(M)+, 438 (M+H)+, 439 (M+2)+, 440 (M+2+H)+, 441 (M+4)+, 442 (M+4+H)+【００８５】
実施例９  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−トリフルオロメチルアニリン（８６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶かし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温１．５時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチルを水（２０ｍＬ×２）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、白色残渣を得た。この残渣をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（白色針状晶）を得た。収率４０％。
融点142-143℃。IR (KBr) cm-1: 3283 (NH), 1325, 1124 (SO2)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.21 (2H, s, Ar-H), 8.07 (1H, s, Ar-H), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.09 (1H, br s, NH)。FAB-MS m/z: 437 (M)+ 【００８６】
実施例１０  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−ニトロアニリン（１５２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶かし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で一晩撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、酢酸エチルを水（２０ｍＬ×２）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、赤色残渣（３６１ｍｇ）を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で単離、黄色固体を得た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（黄色針状晶）を得た。収率５３％。
融点183-185℃。IR (KBr) cm-1: 3332 (NH), 1366, 1183 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.55 (1H, br s, NH), 8.51 (1H, s, Ar-H), 8.41 (2H, s, Ar-H), 8.16 (2H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz, Ar-H), 7.36 (2H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz, Ar-H)。FAB-MS m/z: 415(M)+【００８７】
実施例１１  Ｎ−（３’，５’−ジクロロフェニル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ジクロロアニリン（１６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２６９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温１．５時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、褐色残渣を得た。この残渣をクロロホルム／シクロヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（白色針状晶）を得た。収率６０％。
融点118-119℃。IR (KBr) cm-1: 3255 (NH), 1326, 1132 (SO2)。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.11 (1H, s, NH), 8.02 (4H, s, Ar-H), 7.29 (1H, t, J= 1.9 Hz, Ar-H ), 7.11 (2H, d, J= 1.9 Hz, Ar-H)。FAB-MS m/z: 369 (M)+, 370 (M+H)+, 371 (M+2)+, 372 (M+2+H)+【００８８】
実施例１２  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（３’，５’−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ジフルオロアニリン（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶かし、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温３時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、橙赤色残渣（２７２ｍｇ）を得た。この残渣をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（無色板状晶、２２２ｍｇ）を得た。収率８０％。
融点115-118℃。IR (KBr) cm-1: 3238 (NH), 1344, 1177 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.06 (1H, br s, NH), 7.99 (4H, s, Ar-H), 7.81 (2H, s, Ar-H), 6.96 (1H, s, Ar-H ), 6.81 (1H, s, Ar-H )。FAB-MS m/z: 337 (M)+, 338 (M+H)+, 339 (M+2)+, 340 (M+2+H)+【００８９】
実施例１３  Ｎ−｛３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミドの合成
３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶かし、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で１．５時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、活性炭で脱色、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、白色残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で単離、表題化合物（白色固体）を得た。収率６４％。
融点110℃。IR (KBr) cm-1: 3258 (NH), 1345, 1163 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10.15 (1H, br s, NH), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz, Ar-H), 7.86 (1H, s, Ar-H), 7.78 (2H, d, J = 1.8 Hz, Ar-H ), 7.67 (2H, s, Ar-H )。FAB-MS m/z: 437(M)+, 438(M+H)+, 439(M+2)+, 440(M+2+H)+, 441(M+4)+, 442 (M+4+H)+【００９０】
実施例１４  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４’−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの合成
ｐ−ニトロアニリン（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．５ｍＬ）に溶かし、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（５４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で１．５時間撹拌し、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認した。反応液に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、活性炭で脱色、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、黄色残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行い、表題化合物（黄色板状晶）を得た。収率６９％。
融点190-192℃。IR (KBr) cm-1: 3298 (NH), 1335, 1174 (SO2)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11.45 (1H, s, NH), 8.17 (2H, dd, J = 9.3 Hz, 2.2 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, t, J= 2.0 Hz, Ar-H), 7.85 (2H, d, J= 2.0 Hz, Ar-H), 7.35 (2H, dd, J= 9.3 Hz, 2.2 Hz, Ar-H)。FAB-MS m/z: 346 (M)+, 347 (M+H)+, 348 (M+2)+, 349 (M+2+H)+, 350 (M+4)+, 351 (M+4+H)+【００９１】
実施例１５  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’-ピリジル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（１６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（４．０ｍＬ）に溶解させ、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（３１３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えアルゴン置換し、６０度にて２２時間撹拌した。ＴＬＣプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で反応終了を確認した。ピリジンを留去し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した後、酢酸エチル層を水（４０ｍＬ×２）と飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で単離を行い、白色固体（２１４ｍｇ）を得た。これをジクロロメタン／シクロヘキサンの混合溶媒で再結晶し、表題化合物を得た（白色針状晶、１０２ｍｇ）。収率２３％。
融点167.0-168.0℃。IR (KBr) cm-1: 3090 (NH), 1360, 1177 (SO2)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (1H, s, Ar-H), 8.48 (2H, s, Ar-H), 7.12 (2H, s, Ar-H)【００９２】
実施例１６  Ｎ−（２’，６’−ジクロロ−４’-ピリジル）−３，５−ジクロロベンゼンスルホンアミドの合成
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（１６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（４．０ｍＬ）に溶解させ、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えアルゴン置換し、６０度にて１８時間撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認した。ピリジンを留去し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した後、酢酸エチル層を水（４０ｍＬ×２）と飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥し活性炭で脱色して溶媒を減圧留去した。これをメタノールで再結晶し、表題化合物を得た（白色針状晶、５０ｍｇ）。収率２２％。
融点163.0-164.0℃。IR (KBr) cm-1: 3080 (NH), 1351, 1174 (SO2)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.64 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.01 (2H, s, Ar-H)【００９３】
実施例１７  化合物（ＩＩ）の製造
（中間体Ａの製造）
６０％水素化ナトリウム（１ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した後、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた後、スルホンアミド化合物Ｘ（１ｍｍｏｌ）を室温下加える。市販されている４-クロロ-４-オキソブチル酸メチル（１ｍｍｏｌ）を加え、室温下撹拌する。反応終了後、反応液を冷水にあけ、酢酸エチルにより抽出を施したのち、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー、再結晶により中間体Ａを得る。
（化合物（ＩＩ）の製造）
中間体Ａをテトラヒドロフラン、水の体積比３対１の混合溶媒中において、水酸化リチウムを中間体の１．５当量加え、室温下撹拌する。反応終了後、反応液を希塩酸により弱酸性にした後、酢酸エチルにより抽出を施し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー、再結晶により目的化合物を得る。【００９４】
実験例１
（活性評価）
実施例で得られた化合物及びバンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）について、以下の方法でＭＲＳＡ及びＶＲＥに対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した（インビトロ試験）。
［ＭＩＣ測定法（２段階希釈法）］
（i）化合物溶液の２段階希釈系列の作成
９６穴プレートの１列目のみ液体培地を９５μＬ、２列目以降は５０μＬ加える。１列目に１０ｍｇ／ｍＬの化合物のＤＭＳＯ溶液を５μＬ加える。１列目から５０μＬをとり、隣のウェルに加える。最後の１２列目のみ５０μＬをとり廃棄する。
（ii）菌液の調製
前培養した菌液を１０００倍希釈し、３７℃、１４０ｍｉｎ−１でＯＤ６２０（ＵＶ波長６２０ｎｍにおける菌の濁度）＝０．１になるまで振倒培養する（本培養）。本培養した菌液をさらに１０００倍希釈する。
（iii）上記（i）により作成された２段階希釈系列の最低濃度のウェル（１２列目のウェル）から、（ii）により作成された菌液５０μＬを播種する。プレートを３７℃、２０時間培養後、菌の増殖が肉眼的に認められない最小の化合物濃度をＭＩＣとする。さらに、プレートの白濁具合をプレートリーダー（５９５ｎｍ）で測定し、透過率（吸光度）が０．１未満の最小の化合物濃度をＭＩＣ（菌の最小発育阻止濃度）とする。
最終的に、肉眼とプレートリーダーのＭＩＣを比較し、値の大きい方を採用した。
結果を表４に示す。【００９５】
【表４】
2008114831.tif 000018
【００９６】
表４の結果から、本発明の化合物は、ＭＲＳＡ及びＶＲＥに対して優れた抗菌活性を有することが明らかとなった。特に、化合物８及び１３は、ＭＲＳＡ及びＶＲＥの両方に対して強い活性を示した。【００９７】
実験例２
（急性毒性試験）
実施例で得られた化合物７及び８についてマウスを用いた急性毒性試験を行った（インビボ試験）。各化合物につき、マウス５匹に対し、腹腔内投与により１００ｍｇ／ｋｇ体重単回投与し、２週間体重を測定した。マウスに目立った体重減少は見られないことから、この濃度での毒性はないものと考えられる。【００９８】
実験例３
（臨床分離株に対する抗菌活性）
実施例で得られた化合物のうち、顕著な抗菌活性が認められた化合物のいくつかについて、岡山大学医学部附属病院にて患者より分離された臨床分離株に対して、Ｄｉｓｃ法による抗菌活性試験を行った。Ｄｉｓｃ法は次の通りである。一晩、普通ブイヨン培地（栄研器材）で分離菌を前培養し、ミューラーヒントン寒天培地（日水製薬）もしくはブレインハートインフュージョン寒天培地（三光純薬）のプレート（直径９ｃｍ）に、この菌液を１００μＬ播種したのち、コンラージ棒を用いて一面に広げ、その上に直径８ｍｍのろ紙を正六角形上に７枚置き、そこに１０ｍｇ／ｍＬの試験化合物ＤＭＳＯ溶液１０μＬを滴下した。このプレートを３７℃で一晩培養し、生じる阻止円の直径を測定した。なお阻止円の直径が１５ｍｍ以上のものを有効とした。【００９９】
【表５】
2008114831.tif 000019
【０１００】
その結果、サルファ剤であるスルファジアジンやスルファメトキサゾールにおいて抗菌活性が認められなかった一方、本試験化合物においては、１４のみ腸球菌に対する抗菌活性が低かったことを除いては、いずれもブドウ球菌ならびに腸球菌に対し、抗菌活性を示した。【０１０１】
本発明化合物の分子構造と、サルファ剤の分子構造を比較すると、ベンゼンスルホンアミド構造に関しては類似するものの、本発明化合物については、サルファ剤に特徴的であり、かつサルファ剤として必須な構造であるベンゼンスルホニル基上スルホニル基に対しパラに位置するアミノ基が欠如する。その点と、上記実験結果を踏まえると、本発明化合物の抗菌活性は、サルファ剤と異なる作用機序に基づくことが示唆される。
【産業上の利用可能性】
【０１０２】
本発明の化合物（Ｉ）及びその塩若しくはそのプロドラッグを含有する抗菌剤は、各種の抗菌用途に用いることができ、例えば、細菌感染症、特に、ＭＲＳＡ及びＶＲＥによる感染症の予防及び治療用の医薬品等として有用である。本発明の化合物（ＩＩ）及びその塩は、化合物（Ｉ）及びその塩等のプロドラッグとして有用である。【０１０３】
本出願は、日本で出願された特願２００７−０７３７３８を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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