(57)【要約】  本発明は、水溶性プロドラッグの製造のために有用なクロロメチルフォスフェイト誘導体の製造方法であって、作業性、操作性及び省エネルギー性の観点から優れる製造方法等を提供することである。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物に、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する三級アミンを添加する工程を含む、【化１】2008108384.tif 000022(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)、前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法を提供する。
2008108384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物と、
【化１】
2008108384.tif 000018
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
（Ｂ）１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンと、
を含む組成物。
【請求項２】
前記第１の三級アミンとは異なる第２の三級アミンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記第１の三級アミンは、トリ（Ｃ４−Ｃ６アルキル）アミン又はトリアルカノールアミンである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第１の三級アミンは、トリ−ｎ−ブチルアミン又はトリエタノールアミンである、請求項１ないし３のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第２の三級アミンは、トリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミン又はＮ―アルキルモルフォリンである、請求項２ないし４のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第２の三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンである、請求項２ないし５のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第１の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％含有する、請求項１ないし６のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表わされる化合物に対して、前記第２の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％含有する、請求項１ないし７のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又は置換基を有してもよいベンジル基である、請求項１ないし８のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である、請求項１ないし９のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
下記式（Ｉ）で表される化合物に、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンを添加する工程を含む、
【化２】
2008108384.tif 000019
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記第１の三級アミンとは異なる第２の三級アミンを添加する工程をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第１の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％添加する、請求項１１又は１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第２の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％添加する、請求項１１ないし１３のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、
（i）パラフォルムアルデヒドとクロロスルフォン酸を、塩化チオニル共存下で反応させて、クロロメチルクロロスルフォネートを得、
（ii）相間移動触媒および塩基を含む溶媒中にて、下記式（ＩＩ）で表される化合物と、
【化３】
2008108384.tif 000020
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよく、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を示す。)
前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる、請求項１１ないし１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記溶媒は、エーテル系溶媒である、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル又はtert−ブチルメチルエーテルである、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである、請求項１５ないし１７のうち何れか一項に記載の製造方法。
【請求項１９】
下記式（Ｉ）で表される化合物に、
【化４】
2008108384.tif 000021
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンを添加する工程を、
含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の安定化方法。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第１の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％添加する、請求項１９に記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性プロドラッグを製造するためのクロロメチルフォスフェイト誘導体に係り、より詳細には、少なくとも一つの三級アミンとクロロメチルフォスフェイト誘導体とを含む、保存安定性の改善された組成物及びその製造方法、並びにクロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水溶性プロドラッグの一例として、下記式にて表される化合物が知られている（たとえば、特許文献１参照）。この化合物は、重篤な全身的真菌感染の治療に有用な水溶性アゾール化合物である。【０００３】
【化１】
2008108384.tif 000003
【０００４】
また、この水溶性アゾール化合物は、下記スキームにて製造可能であることも知られている（前述の特許文献１参照）。【０００５】
【化２】
2008108384.tif 000004
【０００６】
上記スキームにも例示されているように、水溶性プロドラッグを製造するために、クロロメチルフォスフェイト類（上記スキームのＹに相当）と、例えば水酸基を有する活性薬物（上記スキームのＸに相当）とを反応させることが必要である。ここで、用語「プロドラッグ」とは、ある薬物の誘導体であって、生体内で元の薬物に戻るものをいう。なお、薬物の有用性は、その水溶性の程度により限定されるため、ある活性薬物の水溶性プロドラッグ化は、しばしば、研究・開発の対象となることがある。【０００７】
しかし、上記反応スキームに従って水溶性アゾール化合物を製造する場合、（１）クロロメチルフォスフェイト（Ｙ）の原料である化合物、テトラブチルアンモニウムジ−tert−ブチルフォスフェイトの安定的供給に不安があること、（２）高い毒性を有するクロロヨードメタンを利用することから、特に、水溶性アゾール化合物の工業的製造に困難性が生じることが予想される。【０００８】
他方、クロロメチルフォスフェイト誘導体（Ｙ）の別の製造法も知られている（たとえば、非特許文献１参照）。この非特許文献１では、原料として、ジアルキル又はジベンジルフォスフェイトとクロロメチルクロロフォスフェートとを用い、相間移動触媒の存在下、水−クロロメタン混合溶媒中にて、ジアルキル又はジベンジルクロロメチルフォスフェイト誘導体が製造できることが開示されている。【０００９】
しかしながら、非特許文献１の製造法では、ハロゲン系溶媒を必ず用いるため、その工業化を図るためには、環境への負荷が大きく、廃液処理の煩雑さも伴う。そのため、非特許文献１に開示された製造法では、作業性、操作性及び省エネルギー性の観点から優れた製造法とはいえず、クロロメチルフォスフェイト誘導体の工業的製造法としては現実的ではない。
【特許文献１】特表２００４−５１８６４０号
【非特許文献１】Antti  Mantyla  et  al.,  Tetrahedron  Letters  43  (2002)  3793-3794
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、水溶性プロドラッグの製造のために有用なクロロメチルフォスフェイト誘導体に関し、毒性の高い試薬を使用せず、作業性、操作性及び省エネルギー性に優れる、クロロメチルフォスフェイト誘導体の製造方法等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは、上記事情に鑑み、クロロメチルフォスフェイト誘導体の製造法を鋭意検討した結果、作業性等に優れる製造方法を確立するとともに、実は、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体が不安定であることを発見し、クロロメチルフォスフェイトにアミンを添加することで、クロロメチルフォスフェイトを安定化させる知見を得て、本発明を完成するに至った。加えて、クロロメチルフォスフェイトにアミンを添加した組成物において、当該組成物の取扱い中に濃縮等の操作があったとしても、アミン等が揮発しないように、特定の沸点を有するアミンを添加することが、クロロメチルフォスフェイト自体の安定化に寄与する知見に基づき、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明の第１の態様では、
[１]  （Ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物と、【００１３】
【化３】
2008108384.tif 000005
【００１４】
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
（Ｂ）１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンと、
を含む組成物、
[２]  前記第１の三級アミンとは異なる第２の三級アミンをさらに含む、前項[１]に記載の組成物、
[３]  前記第１の三級アミンは、トリ（Ｃ４−Ｃ６アルキル）アミン又はトリアルカノールアミンである、前項[１]又は[２]に記載の組成物、
[４]  前記第１の三級アミンは、トリ−ｎ−ブチルアミン又はトリエタノールアミンである、前項[１]ないし[３]のうち何れか一項に記載の組成物、
[５]  前記第２の三級アミンは、トリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミン又はＮ―アルキルモルフォリンである、前項[２]ないし[４]のうち何れか一項に記載の組成物、
[６]  前記第２の三級アミンは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルフォリンである、前項[２]ないし[５]のうち何れか一項に記載の組成物、
[７]  前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第１の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％含有する、前項[１]ないし[６]のうち何れか一項に記載の組成物、
[８]  前記式（Ｉ）で表わされる化合物に対して、前記第２の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％含有する、前項[１]ないし[７]のうち何れか一項に記載の組成物、
[９]  前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又は置換基を有してもよいベンジル基である、前項[１]ないし[８]のうち何れか一項に記載の組成物、
[１０]  前記Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、tert−ブチル基、アリル基又はベンジル基である、前項[１]ないし[９]のうち何れか一項に記載の組成物、
を提供する。【００１５】
また、本発明の第２の態様では、
[１１]  下記式（Ｉ）で表される化合物に、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンを添加する工程を含む、【００１６】
【化４】
2008108384.tif 000006
【００１７】
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
前記式（Ｉ）で表される化合物と前記三級アミンとを含む組成物の製造方法、
[１２]  前記第１の三級アミンとは異なる第２の三級アミンを添加する工程をさらに含む、前項[１１]に記載の製造方法、
[１３]  前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第１の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％添加する、前項[１１]又は[１２]に記載の製造方法、
[１４]  前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第２の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％添加する、前項[１１]ないし[１３]のうち何れか一項に記載の製造方法、
[１５]  前記式（Ｉ）で表される化合物は、
（i）パラフォルムアルデヒドとクロロスルフォン酸を、塩化チオニル共存下で反応させて、クロロメチルクロロスルフォネートを得、
（ii）相間移動触媒および塩基を含む溶媒中にて、下記式（ＩＩ）で表される化合物と、【００１８】
【化５】
2008108384.tif 000007
【００１９】
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよく、Ｍは、水素原子又はアルカリ金属を示す。)
前記クロロメチルクロロスルフォネートと反応させることにより得られる、前項[１１]ないし[１４]に記載の製造方法、
[１６]  前記溶媒は、エーテル系溶媒である、前項[１５]に記載の製造方法、
[１７]  前記エーテル系溶媒は、シクロペンチルメチルエーテル又はtert−ブチルメチルエーテルである、前項[１６]に記載の製造方法、
[１８]  前記相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウムであり、前記塩基は、リン酸水素二カリウム又は炭酸水素ナトリウムである、前項[１５]ないし[１７]のうち何れか一項に記載の製造方法、
を提供する。【００２０】
さらに、本発明の第３の態様では、
[１９]  下記式（Ｉ）で表される化合物に、【００２１】
【化６】
2008108384.tif 000008
【００２２】
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンを添加する工程を、
含む、前記式（Ｉ）で表される化合物の安定化方法、
[２０]  前記式（Ｉ）で表される化合物に対して、前記第１の三級アミンを少なくとも２．０ｍｏｌ％添加する、前項[１９]に記載の安定化方法、
を提供する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る製造方法によれば、毒性の高い試薬やハロゲン系溶媒を使用することなく、作業性や操作性、省エネルギーの観点から優れた方法でクロロメチルフォスフェイト誘導体を製造することができるため、工業的に有用な製造方法である。また、本発明によれば、水溶性プロドラッグの製造に適用可能なクロロメチルフォスフェイト誘導体に、三級アミンを添加することにより、クロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化が実現され、該誘導体の安定供給が可能となり、水溶性プロドラッグの工業的製造に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００２５】
本発明は、毒性の高い試薬を使用せずに、作業性等に優れるクロロメチルフォスフェイト誘導体の製造法を鋭意検討していたところ、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体が熱的に不安定であるという知見を得て、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体を安定化させる方策を見出した。すなわち、クロロメチルフォスフェイト誘導体は、本発明に係る組成物の構成とすることでその安定化が実現される。【００２６】
本発明に係る組成物は、（Ａ）下記式（Ｉ）で表される化合物と、【００２７】
【化７】
2008108384.tif 000009
【００２８】
(式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい。)
（Ｂ）１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンと、を含む。【００２９】
上記式（Ｉ）で表される化合物において、本発明で用いる用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基等が挙げられ、より好ましくは、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。【００３０】
本発明で用いる用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基が挙げられ、より好ましくはビニル基、アリル基が挙げられる。【００３１】
本発明で用いる用語「置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基の任意の水素原子をＣ６−Ｃ１４アリール基で置換した基を意味する。ここで、「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成されたアリール基を意味し、単環性環式基、二環性又は三環性環式基等の縮合環式基が含まれる。「Ｃ６−Ｃ１４アリール基」における具体例としては、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、ベンゾシクロオクテニル基等が挙げられる。当該「置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」の具体例としては、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいフェネチル基、置換基を有してもよいナフチルメチル基、置換基を有してもよいナルチルエチル基、置換基を有してもよいアントラセニルメチル基、置換基を有してもよいアントラセニルエチル基等が挙げられ、好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、より好ましくはベンジル基が挙げられる。【００３２】
また、前記「置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１４アリールＣ１−Ｃ６アルキル基」の「置換基を有していてもよい」における当該置換基の具体例としては、特に明示がない場合は、（１）ハロゲン原子（たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；（２）水酸基；（３）シアノ基；（４）ニトロ基；（５）カルボキシル基；（６）オキソ基；（７）アミノ基；（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル基（たとえば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、n−ヘキシル基等）；（９）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基（たとえば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、iso−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、iso−ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基等）；（１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基（たとえば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基等）；（１１）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基（たとえば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基等）；（１２）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基（たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基等）；（１３）Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基（たとえば、シクロプロペン−１−イル、シクロプロペン−３−イル、シクロブテン−１−イル、シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロペンテン−４−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−２−イル、１，３−シクロペンタジエン−５−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘキセン−４−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−２−イル、１，３−シクロヘキサジエン−５−イル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル等）；（１４）Ｃ２−Ｃ７アシル基（たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等）； （１５）ホルミル基、等を含む置換基群が挙げられ、「置換基を有していてもよい」とは、上記の置換基群から選ばれる１種以上の基１〜５個を置換基として有していてもよい。【００３３】
本発明で用いる用語「Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい」とは、リン原子を含み、５〜８員環（置換基を有していてもよく、飽和であっても、部分飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成することを意味する。用語「Ｒ１とＲ２とは一緒になって環を形成してもよい」の具体例としては、【００３４】
【化８】
2008108384.tif 000010
【００３５】
で表される部分構造等を挙げることができる。【００３６】
なお、本発明に用いるクロロメチルフォスフェイト誘導体は、活性薬物との反応後、加水分解されて水溶性プロドラッグに変換する観点から、Ｒ１及びＲ２で表される基は、水酸基の保護基であることが望ましい。【００３７】
本発明で用いる用語「三級アミン」とは、アンモニアの水素が３つとも水素原子以外の基により置換されている化合物を意味する。本発明に係る組成物は、前述の式（Ｉ）で表わされる化合物と、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンとを含む。ここで、第一の三級アミンが有する沸点としては、組成物に含有される三級アミンの不揮発性を考慮して、１気圧における沸点が１６０℃以上が好ましく、１８０℃以上がより好ましい。加えて、本発明に係る組成物では、前記第１の三級アミンとは異なる第２の三級アミンを含むことが好ましい。【００３８】
本発明において、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンとして、トリ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルアミンやトリアルカノールアミンを挙げることができる。ここで、トリ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルアミンにおける「Ｃ４−Ｃ６アルキル」とは、炭素数が４ないし６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。具体的には、n−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等が挙げられ、好ましくは、n−プロピル基、n−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基等が挙げられ、より好ましくは、n−ブチル基、tert−ブチル基が挙げられる。
本発明で用いるトリ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルアミンの具体例としては、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−tert−ブチルアミン、トリ−n−ペンチルアミン、トリ−n−ヘキシルアミンが挙げられ、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ペンチルアミンが好ましい。なお、トリ−ｎ−ブチルアミンの１気圧における沸点は、２１６℃である。【００３９】
また、本発明で用いる「トリアルカノールアミン」の「アルカノール」とは、炭素数１ないし６の炭化水素（アルカン）の１個又は複数個の水素が水酸基によって置換されたアルコール化合物である。アルカノールの具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等を挙げることができる。本発明で用いるトリアルカノールアミンの具体例としては、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン等を挙げることができ、トリエタノールアミンが好ましい。なお、トリエタノールアミンの１気圧における沸点は、１９３℃である。【００４０】
本発明で用いる第２の三級アミンの具体例としては、トリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミン、Ｎ―アルキルモルフォリン、ジ（Ｎ−アルキル）ピペラジン又はＮ−アルキルピペリジン等を挙げることができる。ここで、トリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミンにおける「Ｃ１−Ｃ３アルキル」とは、炭素数が１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基が挙げられる。本発明で用いるトリ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミンの具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリス（メトキシエチル）アミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を挙げることができ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。なお、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの１気圧における沸点は、１２７℃である。
Ｎ―アルキルモルフォリン、ジ（Ｎ−アルキル）ピペラジン又はＮ−アルキルピペリジンにおける「アルキル」とは、置換基を有してもよい前述のＣ１−Ｃ６アルキルや、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルをいう。好ましくは、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ジ（Ｎ−メチル）ピペラジン、ジ（Ｎ−エチル）ピペラジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン等が挙げられ、より好ましくは、Ｎ−メチルモルフォリンが挙げられる。なお、Ｎ−メチルモルフォリンの沸点は、１１５−１１６℃/７５０ｍｍＨｇである。
本発明に係る組成物の長期間保存の観点から、必要に応じて添加される第２の三級アミンとしては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンやＮ−メチルモルフォリン等が、特に好ましい。【００４１】
本発明に係る組成物において、前記第１の三級アミンは、上記式（Ｉ）で表される化合物に対して、少なくとも２．０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも３．０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも４．０ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも５．０ｍｏｌ％含有する。また、本発明に係る組成物において、前記第２の三級アミンは、上記式（Ｉ）で表される化合物に対して、少なくとも２．０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも３．０ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも４．０ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも５．０ｍｏｌ％含有する。このように、かかる量の第１の三級アミンを存在させることにより、その機構は明確ではないが、クロロメチルフォスフェイト誘導体の保存時の安定性が確保でき、必要に応じて、水溶性プロドラッグの製造に利用可能となる。特に、本発明に係る組成物が、濃縮等の操作を受けても、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する三級アミンが含まれていることから、本発明に係る組成物から三級アミンが揮発する可能性は低く、長期間安定化を維持できる。なお、三級アミンの共存下であっても、クロロメチルフォスフェイト誘導体自体と活性薬物との反応性に影響を与えないように、活性薬物の持つ官能基に応じて三級アミンを適宜選択することができる。【００４２】
本発明に係る組成物は、下記スキームに示す各工程を含む製造方法により製造することができる。【００４３】
【化９】
2008108384.tif 000011
【００４４】
なお、上記スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ定義である。また、Ｍは、水素原子又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を示す。さらに、以下に記載する「室温」とは、１５〜３０℃付近をいう。【００４５】
工程（ａ）について
工程（ａ）は、化合物（１）、（２）及び（３）を利用して、化合物（４）を製造する工程である。具体的には、クロロメチルクロロスルフォネート（化合物（４））は、パラフォルムアルデヒド（化合物（１））とクロロスルフォン酸（化合物（２））とを反応させて製造することができる。パラフォルムアルデヒドは、常温では固体であるため、加熱下の反応溶液に添加すると危険である。そこで、本工程では、塩化チオニル(化合物（３）)を共存させることにより、溶液状態で工程（ａ）における反応を進行させることができ、約８０℃の反応温度で、収率向上等の好ましい結果を得ることができる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができる。【００４６】
本工程（ａ）における反応温度は、特に限定されないが、室温〜８５℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は、特に限定されないが、通常１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間、より好ましくは１〜５時間である。なお、本工程の反応条件として、化合物（３）である塩化チオニルを、化合物（１）及び（２）を仕込んだ後に滴下しても、化合物（１）に塩化チオニルを滴下した後に、化合物（２）を加えてもよい。工程（ａ）の反応終了後、常法の後処理により、化合物（４）を得ることができる。【００４７】
工程（ｂ）について
工程（ｂ）は、工程（ａ）にて得られた化合物（４）と、化合物（５）とを反応させて、クロロメチルフォスフェイト誘導体である化合物（６）を得る工程である。特に、本工程に使用する溶媒は、反応を阻害せずに出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定されないが、水と、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル等のエーテル系有機溶媒との混合溶媒等が挙げられる。反応溶媒としては、反応収率の観点から、水とシクロペンチルメチルエーテルの混合溶媒や、水とtert−ブチルメチルエーテルの混合溶媒が好ましい。このように、工程（ｂ）では、ハロゲン系溶媒を利用する必要がないことから、工業的製造へ応用した場合には、環境への負荷が少なく、作業性に優れる。なお、本工程に利用する原料は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。化合物（５）の具体例として、ジブチルフォスフェイト及びジベンジルフォスフェイトは市販品をそのまま用いることができ、ジアリルフォスフェイトは、Muller,  E.  In  Methoden  Der  Organischen  Chemie  (Houben-Wely);  Georg  Thieme:  Stuttgart,  Germany,  1964;  Vol.  12/2,  pp.  286-90に記載された方法にしたがって製造でき、ジ−tert−ブチルフォスフェイトは、Zwierzak,  A.;  Kluba,  M.  Tetraherdon  1971,  27,  pp.  3163-3170に記載された方法にしたがって市販品から製造できる。【００４８】
また、工程（ｂ）において、前述の混合溶媒中で、相間移動触媒と塩基を利用する。本発明で用いる相間移動触媒の具体例としては、特に限定されないが、テトラブチルアンモニウムクロライド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラブチルフォスフォニウムクロライド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド等が挙げられ、反応収率の観点から、好ましくは、硫酸水素テトラブチルアンモニウムが挙げられる。さらに、本発明において相間移動触媒とともに用いられる塩基の具体例としては、特に限定されないが、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、塩基自体の溶解性や反応収率の観点から、好ましくは、リン酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。【００４９】
本工程（ｂ）の反応温度は、特に限定されないが、通常氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。また、本工程（ｂ）の反応時間は、特に限定されないが、通常１〜１５時間、好ましくは１時間〜１０時間、より好ましくは１時間〜５時間である。【００５０】
工程（ｃ）について
本工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた（化合物６）に、三級アミンを添加する工程である。添加方法としては、特に限定されないが、前述の工程（ｂ）の終了後に、化合物（６）を取り出さずに、化合物（６）を含む有機層からなる反応溶液に三級アミンを添加し、もしくは水洗後の有機層に三級アミンを添加し、次いで、有機層を減圧濃縮して、本発明に係る組成物を得ることができる。ここで、本工程（ｃ）で用いられる三級アミンとは、前述の第１の三級アミンである。なお、前述の工程（ｂ）の終了後に、化合物（６）を含む反応溶液を、無機の塩基性物質（水和物であっても、無水物であってもよい）を含む水溶液で洗浄し、次いで、有機層に前記第２の三級アミンを添加して水洗し、有機層に第１のアミンを加えてから減圧濃縮すると、化合物（６）の保存安定性にとっては好適である。無機の塩基性物質の具体例としては、特に限定されないが、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられる。【００５１】
前述のように、有機層を減圧濃縮する場合には、減圧濃縮する前に添加する三級アミンは、少なくとも本発明で用いる第１の三級アミンであることが、濃縮時にアミンが揮発する可能性が低くなる。また、水洗時に添加するアミンは、必ずしも第２の三級アミンである必要はなく、第１の三級アミンも使用できる。【００５２】
第１及び第２の三級アミンの添加量としては、保存安定性を確保する観点から、得られた化合物（６）に対して、少なくとも２．０ｍｏｌ％添加し、好ましくは、少なくとも３．０ｍｏｌ％、より好ましくは、少なくとも４．０ｍｏｌ％、さらに好ましくは、少なくとも５．０ｍｏｌ％を添加する。【００５３】
次に、本発明に係る安定化方法について説明する。本発明に係る安定化方法は、下記式（Ｉ）で表される化合物（６）【００５４】
【化１０】
2008108384.tif 000012
【００５５】
(式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同じ定義である。)に、１気圧における沸点が１５０℃以上を有する第１の三級アミンを添加する工程を含む。第１の三級アミンの添加方法は、特に限定されず、前述の化合物（６）の製造にて説明したように、化合物（６）を含む反応溶液の濃縮前に、所定の量の第１の三級アミンを添加することができる。【００５６】
保存安定性を確保する観点から、第１の三級アミンの添加量は、化合物（６）に対して、少なくとも２．０ｍｏｌ％添加し、好ましくは、少なくとも３．０ｍｏｌ％、より好ましくは、少なくとも４．０ｍｏｌ％、さらに好ましくは、少なくとも５．０ｍｏｌ％である。なお、保存安定性の評価は、保存前後におけるガスクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーによる化合物（６）に由来するピーク面積の算出や、１Ｈ−ＮＭＲ、Ｐ−ＮＭＲ測定による積分値からの算出により行うことができる。【００５７】
本発明によれば、化合物（６）に、第１及び/又は第２の三級アミンを添加することにより、化合物（６）自体の保存安定性が改善される。
ところで、三級アミンの添加により、化合物（６）の反応試薬としての性質に悪影響があるようでは、反応試薬としての役割を果たさないことになる。しかしながら、本発明に係る組成物では、化合物（６）に対して、１０ｍｏｌ％の量の三級アミンを添加しても、水酸基を有する活性薬物との反応には影響はなかった。具体的には、米国特許第５，６４８，３７２号に開示された、三級水酸基を有する（２Ｒ，３Ｒ）−３−[４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル]−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール(下記化学式参照)と、化合物（６）の一つである、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトとトリ−ｎ−ブチルアミンとを含む組成物との間で、良好に反応が進行し、フォスフェートの導入が容易に行われた。【００５８】
【化１１】
2008108384.tif 000013
【００５９】
実施例
以下では、実施例等を示し、本発明をより具体的に説明するが、これらの記載は例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も、これらに限定されるものではない。【００６０】
製造例１
クロロメチルクロロスルフォネートの合成【００６１】
【化１２】
2008108384.tif 000014
【００６２】
１００ｍＬ四頚フラスコにパラフォルムアルデヒド（１０ｇ）を加え、氷水浴中で攪拌した。クロロスルフォン酸（２４ｍＬ）を内温が80℃以下で滴下し、室温で１時間攪拌後、塩化チオニル（２２ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、60℃で３時間加熱し、冷却した。氷水（４００ｍＬ）に反応液を滴下して、分液した。水洗後、有機層にMgSO4を加え、有機層と同量のヘキサンで希釈し、濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残滓を減圧蒸留して標記化合物を無色透明な液体として１５ｇ得た。（BP  50〜60℃/18〜20  mmHg）（収率３０％）【００６３】
製造例２
クロロメチルクロロスルフォネートの合成【００６４】
【化１３】
2008108384.tif 000015
【００６５】
２００ｍＬ四頚フラスコにパラフォルムアルデヒド（１０ｇ）を加え、氷水浴中で攪拌した。塩化チオニル（２２ｍＬ）を滴下し、続いてクロロスルフォン酸（２４ｍＬ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、60℃で１４時間加熱し、冷却した。氷水（４００ｍＬ）に反応液を滴下して、分液した。水洗後、有機層にMgSO4を加え、有機層と同量のヘキサンで希釈し、濾過した。減圧濃縮後、得られた残滓を減圧蒸留して標記化合物を無色透明な液体として７．９ｇ得た。（BP  54℃/15  mmHg）（収率１６％）【００６６】
実施例１
ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトの合成【００６７】
【化１４】
2008108384.tif 000016
【００６８】
２Ｌ四頚丸底フラスコに、メカニカル攪拌機、温度計を付け、ポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイト（１００ｇ）、リン酸水素二カリウム（５６１．２ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１３．７ｇ）、tert−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）と水（７００ｍＬ）を投入し、水浴で冷やしながら攪拌した。内温が２３℃で、クロロメチルクロロスルフォネート（９９．７ｇ）を、内温が２８℃以下で、２時間かけて滴下した。滴下終了後、２時間攪拌し、水（３００ｍＬ）を投入して下層を分液し、有機層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）、２Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｇ）を投入し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｇ）を投入し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、トリ−ｎ−ブチルアミン（１．４９ｇ）、を加え、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で有機層を乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過後、バス温３５℃に設定し減圧濃縮後、トリ−ｎ−ブチルアミン（０．７５ｇ）を加えて混合し、標記化合物を９２．６ｇ得た（収８９％）。
なお、ガスクロマトグラフィーでの分析により、得られた標記化合物にはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１％）とトリ−ｎ−ブチルアミン（２．０％）が含有しており、原料のポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイトに対してそれぞれ５．５ｍｏｌ％と２．５ｍｏｌ％であり、三級アミンとして合計８．０ｍｏｌ％であった。さらに得られたジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対してはそれぞれ６．６ｍｏｌ％と３．０ｍｏｌ％であり、三級アミンとして合計９．６ｍｏｌ％であった。
また、標記化合物を得た直後の含量（純度）は９４％であり、室温にて３週間密封保管した後の含量（純度）は９２％であった。含量（純度）は４−チオメチルアセトフェノンを内部標準物質にした１Ｈ−ＮＭＲ測定にて算出した。【００６９】
実施例２
＜トリ−ｎ−ブチルアミン添加の安定性実験＞
温度計を付けた１００ｍＬ二頚丸底フラスコに、ポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイト（６ｇ）、リン酸水素二カリウム（１６．６ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．８１ｇ）、tert−ブチルメチルエーテル（２８ｍＬ）と水（２１ｍＬ）を投入し、水浴で冷やしながら攪拌した。内温が２１℃で、クロロメチルクロロスルフォネート（５．８８ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル（５．８８ｍＬ）に溶解した溶液を、内温が２５℃以下で、２時間かけて滴下した。滴下終了後、２時間攪拌し、水（２１ｍＬ）とtert−ブチルメチルエーテル（２８ｍＬ）を投入して下層を分液し、有機層を２Ｍ  リン酸水素二カリウム水溶液（２１ｍＬ）で洗浄した。水（２１ｍＬ）で２回洗浄後、バス温３５℃に設定し減圧濃縮し標記化合物を５．３８ｇ得た（収率８６％）。
得られた標記化合物の半分２．６９ｇにトリ−n−ブチルアミン（０．１１ｇ）を加え、残りの標記化合物の半分２．６９ｇには何も添加せず、４０℃で１２時間、さらに５０℃で１２時間密封保管し、保管前後での含量（純度）を確認した後、さらに、５０℃で１０時間密封保管を継続し、含量（純度）を確認した。なお、加えたトリ−ｎ−ブチルアミンの添加量は、原料のポタシウム  ジ−tert−ブチルフォスフェイトに対しては５ｍｏｌ％であり、得られたジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに対しては６ｍｏｌ％であった。
その結果、保管前はそれぞれ９２％と９６％の含量（純度）であったものが４０℃で１２時間、さらに５０℃で１２時間密封保管後では８９％と７０％であり、さらに５０℃で１０時間密封保管した後には８７％と０％（完全に分解）であり、トリ−ｎ−ブチルアミンを添加したものは安定であった。含量（純度）は４−チオメチルアセトフェノンを内部標準物質にした１Ｈ−ＮＭＲ測定にて算出した。【００７０】
【表１】
2008108384.tif 000017
＊：ＴＢＡ添加分だけ含量が低くなっている。
＊：表中のＴＢＡとは、トリ−ｎ−ブチルアミンを指す。【００７１】
以上より、ジ−tert−ブチルクロロメチルフォスフェイトに、１気圧における沸点が１５０℃以上である三級アミンとしてのトリ−ｎ−ブチルアミンを存在させることにより、当該フォスフェイト自体の安定性が顕著に改善されたことが確認できた。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明に係る製造方法によれば、毒性の高い試薬やハロゲン系溶媒を使用することなく、作業性や操作性、省エネルギーの観点から優れた方法でクロロメチルフォスフェイト誘導体を製造することができるため、工業的に有用な製造方法である。また、本発明によれば、水溶性プロドラッグの製造に適用可能なクロロメチルフォスフェイト誘導体に、三級アミンを添加することにより、クロロメチルフォスフェイト誘導体の安定化が実現され、該誘導体の安定供給が可能となり、水溶性プロドラッグの工業的製造に有益である。
【国際調査報告】
2008108384.tif 000023
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