(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005576802.tif 000286
［式中
Ｒ１は、非置換または置換ヘテロサイクリルであり、但し、３−メチルイソオキサゾールを除く；
Ｒ２は、非置換または置換ヘテロサイクリル、または非置換または置換アリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、または低級アルキルであり、Ｒ３｀は、Ｈ、重水素、低級アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであるか、または
Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ３｀はハロゲンであるか、または
Ｒ３およびＲ３｀は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはビニルを意味し；
Ａ１は、直接結合、−ＳＯ２−基、または基
【化２】
0005576802.tif 000287
（式中、＊印の結合はＲ１に結合しており、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、Ｈまたは非置換アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたは非置換アルキルであり；
Ｒ５｀は、Ｈまたは非置換アルキルであり；
Ａ２は、ＯまたはＮＲ４である）
である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、非置換または置換ヘテロサイクリル（ここに、該ヘテロサイクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であり、１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１６個の環原子を有する、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルから選択される）であり；ここに、該置換基は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜４個の以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロ−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル；オキソ（例えば、Ｃ＝ＯまたはＮ（＋）−Ｏ（−））またはＣ１−６アルカンジイルから独立して選択され；
Ｒ２が、非置換または置換ヘテロサイクリルまたは非置換または置換アリール（ここに、該ヘテロサイクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であり、１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１６個の環原子を有する、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルから選択され；該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族基から選択される）であり；ここに、該置換基は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜４個の以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ、Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ、Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’、Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ（Ｃ＝ＯまたはＮ（＋）−Ｏ（−）、ただし、Ｒ２はヘテロサイクリルである）から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、重水素、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピルであり、Ｒ３｀が、Ｈ、重水素、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシであるか、または
Ｒ３およびＲ３｀が、両方ともフルオロまたはクロロのいずれかであるか、または
Ｒ３およびＲ３｀が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはビニルを意味し；
Ｒ４、Ｒ５｀およびＲ５が、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ７−アルキルから選択され；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０、１または２であり、
Ａ２が酸素である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａ１が直接結合である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、下記：
【化３】
0005576802.tif 000288
から選択される、フェニルまたはヘテロサイクリルであり、該フェニルまたはヘテロサイクルが、各々、非置換であるか、または、フルオロ、クロロ、ブロモ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、ピリジル、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ビニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、下記：
【化４】
0005576802.tif 000289
【化５】
0005576802.tif 000290
から選択される基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、下記：
【化６】
0005576802.tif 000291
から選択される基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＪ）：
【化７】
0005576802.tif 000292
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記請求項と同意義である］
で示される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール；
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（ｒａｃ）−（４−メトキシ−フェニル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール；
６−｛ジフルオロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン；
６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
３−ベンゾフラン−５−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノキサリン−６−イル−メタノール；
３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（６−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−（６−ベンゾフラン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（３−フェニル−イソキサゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−（６−キノリン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−（６−イソキノリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６’−クロロ−５−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２，３’］ビピリジニル；
６−［６−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
２’−クロロ−４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２，４’］ビピリジニル；
６−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−（６−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−（６−ピリミジン−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−（６−チオフェン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
５−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピリジン−２−オール；
［（Ｒ）−１−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；
（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
６−（６−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−（６−ピロリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
ジメチル−［１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
メチル−［１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ジメチル−［（Ｒ）−１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
４−メチル−チアゾール−２−イル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−２−オン；
（Ｓ）−１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−オール；
１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
６−［６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−（６−イミダゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
６−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（ｒａｃ）−メチル−［１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペリジン−４−オン；
６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
ピリミジン−２−イル−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
ピリミジン−４−イル−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
７−［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−（６−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル−（３−キノリン−７−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン；
６−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ジデューテロ−メチル］−キノリン；
６｛ジデューテロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］｝−キノリン；
７−フルオロ−６−｛６−［１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−ｌメチル｝−キノリン；
２−（４−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノール；
６−｛６−［１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−７−フルオロ−キノリン；
７−フルオロ−６−（６−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール；
（Ｓ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール；
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−｛ヒドロキシ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド；
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ビニル｝−キノリン；
（ｒａｃ）−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
（ｒａｃ）−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
６−｛（Ｒ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
５−フルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（ｒａｃ）−（２−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−シクロプロピル｝−キノリン；
（ｒａｃ）−３−［１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−［（Ｒ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イル−エタノール；
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−トリフルオロメチル−キノリン；
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
２−｛４−［３−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
７−フルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（ｒａｃ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール；
（Ｒ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール；
［４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル；
（ｒａｃ）−２−｛４−［３−（１−キノリン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−１−キノリン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
２−｛４−［３−（（Ｓ）−１−キノリン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
７−フルオロ−６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（５−クロロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
（ｒａｃ）−２−｛４−［３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（２Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
（ｒａｃ）−５，７−ジフルオロ−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
５，７−ジフルオロ−６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
５，７−ジフルオロ−６−｛（Ｒ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−｛ジフルオロ−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン；
６−［２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール；
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール；
６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
６−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
２−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール；
２−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール；
２−｛４−［３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
２−（４−｛３−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
３−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−フェノール；
４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−フェノール；
（ｒａｃ）−４−（１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−フェノール；
（ｒａｃ）−４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−フェノール；
（ｒａｃ）−５−クロロ−６−｛１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
５−クロロ−６−（１−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−キノリン；
（ｒａｃ）−５−クロロ−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
２−｛４−［３−（５−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
５−クロロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
５−クロロ−６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
（ｒａｃ）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
１−（４−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
７−フルオロ−６−｛６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
７−フルオロ−６−｛６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
７−フルオロ−６−（６−｛１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン；
７−フルオロ−６−｛６−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
６−｛６−［１−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
６−｛６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
メチル−｛２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミン；
６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
６−（（Ｓ）−１−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−キノリン；
６−｛（Ｓ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
７−クロロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
７−クロロ−６−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
２−｛４−［３−（７−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
４−｛４−［３−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
５，７−ジフルオロ−６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン；
（ｒａｃ）−（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
（ｒａｃ）−７−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
（ｒａｃ）−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール；
６−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−フルオロ−キノリン；
７−フルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（ｒａｃ）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール；
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
２−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
３−（（Ｒ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（（Ｒ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−｛１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン；
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−（１−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−キノリン；
（ｒａｃ）−｛１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
（Ｓ）−１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−オール；
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン；
（ｒａｃ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イル−エタノール；
（ｒａｃ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール；
（Ｒ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール；
（ｒａｃ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール；
（Ｒ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール；
（ｒａｃ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール；
（Ｒ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール；
２−（５−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−イミダゾール−１−イル）−エタノール；
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−｛４−［３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−｛４−［３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール；
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［１，５］ナフチリジン−２−イル−メタノール；
３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（（Ｒ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（（Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド；
３−（３−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−メタノール；
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタノン；
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタノール；
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール；
３−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−３−［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール；
から選択される化合物。
【請求項９】
医薬としての遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
一またはそれ以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用の医薬の製造における、遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１１】
Ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患が増殖性疾患である、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１２】
Ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患が、遺伝性乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）、散発型ＰＲＣＣ、腎臓癌、頭部および頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、膠芽細胞腫、メラノーマ、胞巣状軟部肉腫から選択される、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１３】
Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患または障害の治療用の医薬組成物であって、治療的に有効な量の遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の活性成分としての遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物；一またはそれ以上の医薬上許容される担体物質および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物；治療的に有効な量の一またはそれ以上の組み合わせパートナー；一またはそれ以上の医薬上許容される担体物質および／または希釈剤を含む、同時または連続投与に適した組み合わせ医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式（Ｉ）で示される３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、ならびにその塩；式（Ｉ）で示される化合物のヒトまたは動物における、特に増殖性疾患の治療における使用；かかる疾患の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用；式（Ｉ）で示される化合物、および所望により組み合わせパートナーを含む医薬組成物；式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
幹細胞成長因子受容体（本明細書において、以下ｃ−Ｍｅｔと称する）は、種々の悪性腫瘍で、過剰発現、および／または遺伝的変異をしていることが示されている受容体チロシンキナーゼであり、特に、遺伝子増幅および多くのｃ−Ｍｅｔ突然変異が、種々の固形腫瘍において見られる（例えば、ＷＯ２００７／１２６７９９を参照）。さらに、受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは、胚形成および組織再生に伴う移動、浸潤および形態形成のプロセスに関与している。Ｃ−ｍｅｔはまた、転移のプロセスにも関与している。数系列の証拠が、ｃ−Ｍｅｔは腫瘍病因にも役割を果たすことを示している。ｃ−Ｍｅｔでの生殖細胞系突然変異の機能獲得が、遺伝性乳頭腎細胞癌（ＰＲＣＣ）の発症に関連している。ｃ−Ｍｅｔにおける増幅または突然変異は、散発型のＰＲＣＣ、頭頸部扁平上皮癌および胃癌、胃癌、膵臓癌および肺癌でも報告されている。かかる変化は、腫瘍のｃ−Ｍｅｔへの依存を与える選択的事例および／または他の標的治療への耐性において示されている。ｃ−Ｍｅｔ、それとともにその独自のリガンドＨＧＦ／ＳＦのレベルの上昇は、多くの臨床上関連のある腫瘍で高頻度に見られる。発現の上昇と疾病の進行、転移および患者の死亡率との間の相関が、膀胱癌、乳癌扁平上皮癌および胃癌ならびに平滑筋肉腫および膠芽腫を含むいくつかの癌で報告されている。
【０００３】
ＷＯ２００８／００８５３９は、ＨＧＦ介在疾患の治療に有用なある種の縮合ヘテロサイクリック誘導体を開示している。ＷＯ２００７／０１３６７３は、免疫抑制剤として有用なＬｃｋ阻害剤としての縮合ヘテロサイクリック誘導体を開示している。ＥＰ０４９０５８７は、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なある種のピラゾロピリミジンを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
かくして、本発明の目的は、ｃ−Ｍｅｔをモジュレート（特に阻害）する、および／または良好な代謝安定性を示す、さらなる化合物を提供することがである。
以下に示す式（Ｉ）で示される化合物が、有利な薬理学的特性を有し、例えば、ｃ−Ｍｅｔを阻害することが見出された。さらに、以下に示す式（Ｉ）で示される化合物が、改善された代謝安定性を示すことが見出された。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は安定であり、例えば、ｃ−Ｍｅｔ活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそれ由来の転移の治療に有用であることが見出された。ｃ−Ｍｅｔの阻害により、本発明の化合物はまた、抗炎症剤として有用であり、例えば、感染による炎症性症状の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005576802.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、非置換または置換ヘテロサイクリル、非置換または置換アリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、非置換または置換ヘテロサイクリル、非置換または置換アリールであり；
Ｒ３は、Ｈ、重水素、低級アルキルであり、Ｒ３｀は、Ｈ、重水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシであるか、または
Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ３｀はハロゲンであるか、または
Ｒ３およびＲ３｀は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはビニルを意味し；
Ａ１は、直接結合、−ＳＯ２−基、または基
【化２】
0005576802.tif 000003
（式中：
＊の結合はＲ１に結合しており；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、Ｈまたは非置換アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ５｀は、互いに独立して、Ｈまたは非置換アルキルであり；
Ａ２は、ＯまたはＮＲ４である）
である］
で示される化合物またはその塩に関する。
【０００６】
本発明は、以下の用語および実施例を含む記載を参照することにより本発明をより完全に説明する。簡潔にするために、本明細書に記載の刊行物の開示は、出典明示により本明細書に組み入れる。本明細書で用いられる場合、「含む」、「含有する」および「含む」は、非制限的な意味で用いられる。
【０００７】
本明細書に与えられる式はいずれも、構造式ならびにある種のバリエーションまたは形態で示される構造を有する化合物を示すことを目的とする。特に、本明細書に与えられる式で示されるいずれの化合物も、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー形態が存在し得る。少なくとも１つの不斉炭素原子が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、かかる化合物は、光学活性形態または光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部である。かくして、いずれの本明細書に与えられる式は、ラセミ体、１つまたはそれ以上のエナンチオマー形態、１つまたはそれ以上のジアステレオマー形態、１つまたはそれ以上のアトロプ異性体およびそれらの混合物を意味する。さらに、ある種の構造は、幾何異性体（すなわち、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することができる。加えて、いずれの本明細書に与えられる式は、水和物、溶媒和物およびかかる化合物の多形体およびそれらの混合物を意味する。
【０００８】
いずれの本明細書に与えられる式ははまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識化形態を意味する。化合物は、１つまたはそれ以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子により置換されている以外は、本明細書に与えられる式により示される構造を有する。本発明の組み射られることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明の種々の同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃのような放射性同位体を導入したものであってもよい。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃ）、反応動力学研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈ）、検出またはイメージング手法、例えば、薬剤または組織基質分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に好ましい。さらに、重同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）を有する置換基は、優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加または投与要求量の減少を与えるある治療的利点を提供する。この発明同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、スキームまたは実施例に開示の方法および非同位体標識化試薬の代わりに容易に入手できる標識化試薬を用いて下記のように調製することにより、調製することができる。
【０００９】
さらに、重同位体、例えば重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与要求量の減少または治療インデックスの改善を与えるある治療的利点を提供し得る。本明細書において重水素は、式（Ｉ）で示される化合物の置換基を意味することは理解される。かかる重同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義される。「同位体濃縮係数」なる用語は、本明細書で用いられる場合、同位体の存在量および特定の同位体の天然の存在量の間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素で示される場合、かかる化合物は、各々指定の重水素原子について、少なくとも３５００（各々指定の重水素原子で、５２．５％重水素混入量）、少なくとも４０００（６０％重水素混入量）、少なくとも４５００（６７．５％重水素混入量）、少なくとも５０００（７５％重水素混入量）、少なくとも５５００（８２．５％重水素混入量）、少なくとも６０００（９０％重水素混入量）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素混入量）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素混入量）、少なくとも６６００（９９％重水素混入量）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素混入量）の同位体濃縮係数を有する。本発明の化合物において、特定の同位体が特に指定されていないいずれの原子は、その原子の安定な同位体であることを意味する。特記しない限り、位置を、特に「Ｈ」または「水素」で指定した場合、その位置は、その正常な存在量での同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）で特に指定されたいずれの原子は、例えば上記の範囲での重水素を意味する。
【００１０】
所定の式で示された場合、特定の変数に関する可能性ある種のリストからの特定の基の選択は、他の場所にある変数に関する基を定義することを意図しない。言い換えれば、変数が一つ以上ある場合、特定のリストからの種の選択は、式中の他の場所の同じ変数に関する種の選択から独立している（上記または下記に好ましいとして特徴付けられる具体例における１つまたはそれ以上、すべての一般表記が、より具体的な定義に置き換えることができる場合、それぞれ、本発明のより好ましい具体例となる）。
【００１１】
複数形（例えば、化合物（ｓ）、塩（ｓ））を用いる場合、これは単数（例えば、単一の化合物、単一の塩）も含む。「化合物」は、（例えば、医薬処方において）より多くの式（Ｉ）で示される化合物（またはその塩）の存在を除外しない。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩は、好ましくは、医薬上許容される塩である。かかる塩は当該分野で公知である。
【００１３】
以下の一般的な定義を本明細書において適用する：
ハロゲン（またはハロ）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素である。ハロゲン−置換基および部分、例えばハロゲンにより置換されているアルキル（ハロゲンアルキル）は、モノ−、ポリ−または過ハロゲン化されていてもよい。
【００１４】
ヘテロ原子は、ＣおよびＨ以外の原子、好ましくは、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）である。
炭素含有基、部または分子は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含有する。１個より多い炭素原子を有するいずれの非環式炭素含有基または部は、直鎖または分枝鎖である。
【００１５】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル、特には、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−７アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルを意味し、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｎ−ブチルおよびイソ−ブチルを意味する。アルキルは、非置換または置換されていてもよい。代表的な置換基としては、限定するものではないが、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノが挙げられる。置換アルキルの例としては、トリフルオロ−メチルが挙げられる。シクロアルキルはまた、アルキルに対する置換基であってもよい。かかる場合の例としては、基（アルキル）−シクロプロピルまたはアルカンジイル−シクロプロピル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、好ましくは、１〜７個の、好ましくは、１〜４個を有する、直鎖または分枝鎖アルキルであり；好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルであり、または好ましくはメチルである。
【００１６】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニル−アルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルアミノ」、「ハロゲンアルキル」のような他の基の一部としての各々のアルキルは、「アルキル」の上記記載と同意義である。接頭語「低級」または「Ｃ１−Ｃ７」は、最大７個まで、特に再議４個までの炭素原子を含むラジカルを意味し、このラジカルは、直鎖または単一または複数の枝を有する分枝鎖であってもよい。
【００１７】
「アルカンジイル」は、異なる炭素原子により部分に結合している直鎖または分枝鎖アルカンジイル基を意味し、これは、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルであり、特に好ましくは、メタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルである。
【００１８】
「アルケンジイル」は、異なる２つの炭素原子により分子に結合している直鎖または分枝鎖アルケンジイル基であり、これは、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ２−６アルカンジイル；例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、特に好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。アルケンジイルは、置換されていても、非置換であってもよい。
【００１９】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した、炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する、単環、縮合ポリサイクリックまたはスピロポリサイクリック、カルボサイクルを意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下の基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、非置換または置換であってもよい；代表的な置換基は、アルキルの定義に与えられる。
【００２０】
「アリール」は、６個またはそれ以上の炭素原子を有する芳香族ホモサイクリック環を意味する；アリールは、好ましくは、６〜１４個の環炭素原子、より好ましくは、６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。アリールは、非置換または１個またはそれ以上、好ましくは３個まで、より好ましくは、２個までの置換基により置換されていてもよく、置換基は、独立して、以下に記載の非置換または置換ヘテロサイクリル、特に、ピロリジニル、例えばピロリジノ、オキソピロリジニル、例えばオキソピロリジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２，５−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ピロリジニル、例えば２，５−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペリジニル、ピペリジノ、環炭素原子を介してアミノまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル］−アミノ、非置換またはＮ−低級アルキル置換ピペリジニルにより置換されているピペリジノ、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−〜トリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ］−フェニルまたはモノ〜トリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ］−ナフチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−〜トリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ］−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル（ＣＨＯ）、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば；フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル（ここに、置換基は、低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、低級アルカンスルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキル−スルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアジドメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカン−スルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロからなる群から選択される；ここに、置換基または置換アルキル（または、本明細書に記載の置換アリール、ヘテロサイクリル等において）の置換基の一部として上記したフェニルまたはナフチル（フェノキシまたはナフトキシにおいても）は、それ自体非置換または１個またはそれ以上、例えば３個まで、好ましくは１個または２個のハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルからなる群から独立して選択される置換基により置換であってもよい。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」は、不飽和（＝環内に可能性ある最大数の二重結合を有する、この場合、別に、ヘテロサイクリルは、ヘテロアリールとして示される）、飽和または部分的に不飽和である、ヘテロサイクリックラジカルを意味し、好ましくは、単環または本発明のより広い態様において、二環式、三環式またはスピロ環であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６個の環原子を有し；ここに、１個またはそれ以上、好ましくは１〜４個、特に１〜２個の炭素環原子は、ヘテロ原子により置換されていてもよく、結合する環は、好ましくは、４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。ヘテロサイクリックラジカル（ヘテロサイクリル）は非置換であるか、または置換アルキルまたはアリールに関して定義した置換基の群から独立して選択される１個またはそれ以上、特に１〜３個の置換基、および／または１個またはそれ以上の以下の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルにより置換されていてもよい。さらに、ヘテロサイクリルは、特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソまたはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に、１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択されるヘテロサイクリルラジカルであり、これらのラジカルは各々、非置換であるか、または置換アリールについて上記した置換基から選択される１個またはそれ以上、好ましくは、３個までの置換基、および／または１個またはそれ以上の以下の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルにより置換されていてもよい。
【００２２】
「アリールアルキル」は、アルキル基、例えばメチルまたはエチル基を介して分子に結合するアリール基を意味し、好ましくは、フェネチルまたはベンジル、特にベンジルである。同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロサイクリルは、アルキル基を介して分子に結合するシクロアルキル基またはアルキル基を介して分子に結合するヘテロサイクリル基を意味する。各々において、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルおよびアルキルは、上記の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
「塩」（「またはそれらの塩」または「またはその塩」により意味されるものは、単独、式（Ｉ）で示される遊離化合物との混合物として存在し得る）は、好ましくは、医薬上許容される塩である。かかる塩は、例えば酸付加塩として形成され、好ましくは有機または無機酸と形成し、式（Ｉ）で示される化合物と塩基性窒素原子から形成され、特に医薬上許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸またはスルホン酸、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製のために、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることもできる。治療用途に関しては、医薬上許容される塩または遊離化合物だけが適用され（医薬製剤の形成に適用できる）、したがって、これらが好ましい。遊離形態の新規化合物と、例えば新規化合物の生成または同定において中間体として用いることができるそれらの塩を含むその塩形態の密な関係を考慮すると、本明細書に記載の遊離化合物への言及は、適宜対応する塩を意味するものとして理解されるべきである。
【００２４】
「Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患」は、具体的には、蛋白質チロシンキナーゼの阻害、特にｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害が有益（例えば、１つまたはそれ以上の兆候の改善、疾患の発症の遅延、疾患からの一時的または完全な治癒）である障害である。これらの障害は、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、特に固形腫瘍およびそれ由来の転移、例えば、遺伝性乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣＣ）、散発型ＰＲＣＣ、頭部および頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、膠芽細胞腫、メラノーマ、胞巣状軟部肉腫を含む。これらの障害は、さらに、炎症性の症状、例えば感染による炎症性症状を含む。
【００２５】
「治療」は、疾患、障害または症状の予防および治療的処理ならびに疾患の進行の遅延を含む。
【００２６】
「組み合わせ」は、１回単位剤形での固定組み合わせ、または、式（Ｉ）で示される化合物および組み合わせパートナー（例えば、以下に説明するような他の薬剤、「治療剤」または「同時使用薬剤」とも称される）が、独立して、同時にまたは、特に、これらのインターバル時間が組み合わせパートナーが協力的な効果、例えば相乗効果を示す間隔をおいて連続して投与される、組み合わせ投与用キットを意味する。「同時投与」または「組み合わせ投与」または本明細書で用いられる類似の用語は、選択した組み合わせパートナーのそれを必要とする単一の対象（例えば、患者）に投与することを含み、薬剤を必ずしも同じ投与経路で同時に投与する必要のない治療計画を含む。「医薬組み合わせ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、１つより多い活性成分を混合するまたは組み合わせることにより得られ、活性成分の固定および非固定組み合わせの両方を含む。「固定組み合わせ」なる用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）で示される化合物および組み合わせパートナーの両方が、単一のものまたは投与量で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」なる用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）で示される化合物および組み合わせパートナーの両方が、別のものとして、同時に、平行してまたは連続して、特定の時間制限なく投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内で２つの化合物の治療効果レベルを与える。後者はまた、カクテル両方、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与に適用される。
【００２７】
独立して、共同でまたは組み合わせまたはサブ組み合わせにおいて好ましい具体例において、本発明は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である、置換基が上記したものである式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２８】
一の具体例において、本発明は式（ＩＡ）
【化３】
0005576802.tif 000004
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００２９】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＢ）
【化４】
0005576802.tif 000005
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３０】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＣ）
【化５】
0005576802.tif 000006
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３１】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＤ）
【化６】
0005576802.tif 000007
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３２】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＥ）
【化７】
0005576802.tif 000008
［式中、Ｒ１は、非置換または置換シクロアルキル；非置換または置換アルキルであり、ｎ、ｍ、Ａ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３｀、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５｀は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３３】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＦ）
【化８】
0005576802.tif 000009
［式中、Ｒ１は非置換または置換ヘテロサイクリル、非置換または置換アリールであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３｀は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３４】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＧ）
【化９】
0005576802.tif 000010
で示される化合物に関する。
【００３５】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＨ）
【化１０】
0005576802.tif 000011
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３６】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＪ）
【化１１】
0005576802.tif 000012
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３７】
さらなる具体例において、本発明は式（ＩＫ）
【化１２】
0005576802.tif 000013
［式中、置換基は式（Ｉ）で示される化合物と同意義である］
で示される化合物に関する。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、Ａ１が直接結合である化合物、すなわち、Ｒ１基が直接イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン二環系に結合している化合物である。
【００３９】
Ｒ１は、好ましくは、非置換または置換ヘテロサイクリルであり；
ここに、該ヘテロサイクリルは、４〜１６個の環原子を有し、１〜４個のヘテロ原子が存在する、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式である、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルから選択され；
ここに、該置換基は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜４個の以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロ−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル；オキソ（例えば、Ｃ＝ＯまたはＮ（＋）−Ｏ（−））またはＣ１−６アルカンジイルから独立して選択される。
【００４０】
Ｒ１は、特に好ましくは、非置換または置換ヘテロサイクリルであり；
ここに、該ヘテロサイクリルは、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン縮合ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、キノリン、チオナフテンからなる群から選択され；
ここに、該ヘテロサイクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ジアルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ジアルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノ−スルホニル、チオモルホリノスルホニル、メタンジイル、エタンジイルおよびオキソからなる群から独立して選択される、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の基により置換されている。
【００４１】
Ｒ１は、さらに特に好ましくは、非置換または置換ヘテロサイクリルであり；
ここに、該ヘテロサイクリルは、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン縮合ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、キノリン、チオナフテンからなる群から選択され；
ここに、該ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、オキソからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上、好ましくは１または２個の基により置換されている。
【００４２】
Ｒ１は、さらに好ましくは、非置換または置換アリールであり；
ここに、該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族基から選択され；
ここに、該置換基は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜２個の以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオ−モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルから選択される。
【００４３】
Ｒ１は、さらに特に好ましくは、非置換または置換フェニルまたはナフチルであり、該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（アミノ，Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ジアルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ジアルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルからなる群から独立して選択される、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の基である。
【００４４】
Ｒ１は、さらに好ましくは、特にＡ１基が直接結合である場合ハロゲンである。特に、この具体例において、Ｒ１はクロロである。
Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばエトキシである。
Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルキルである。
【００４５】
Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、またはハロゲンである。
Ｒ１は、特にさらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルキルである。
Ｒ１は、さらにより好ましくは、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルである。
【００４６】
Ｒ２は、好ましくは、非置換または置換ヘテロサイクリルまたは非置換または置換アリールであり；
ここに、該ヘテロサイクリルは、４〜１６個の環原子を有し、１〜４個のヘテロ原子が存在する、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式である、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルであり；
ここに、該アリールは、６〜１４個の環炭素原子を有する芳香族基から選択され；
ここに、該置換基は、１個またはそれ以上、好ましくは、１〜４個の以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノ−スルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ（Ｒ２がヘテロサイクリルである場合、Ｃ＝ＯまたはＮ（＋）−Ｏ（−））から独立して選択される。
【００４７】
Ｒ２は、特に好ましくは、非置換または置換ヘテロサイクリルまたは非置換または置換アリールであり；
ここに、該ヘテロサイクリルまたはアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサジアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン縮合ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、シノリンからなる群から選択され
ここに、該ヘテロサイクリルまたはアリールは、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ジアルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−ジアルキル−アミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｓ−モノ−またはＳ，Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル］−ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または（Ｎ’−モノ−またはＮ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、ピペラジン−１−カルボニル、４−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）ピペラジン−１−カルボニル、モルホリン−１−カルボニル、チオモルホリン−１−カルボニル、Ｓ−オキソ−またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリン−１−カルボニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルフィニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ（ただし、Ｒ２はヘテロサイクリルである）からなる群から独立して選択される基により置換されている。
【００４８】
Ｒ２は、特により好ましくは、下記リスト：
【化１３】
0005576802.tif 000014
から選択されるフェニルまたはヘテロサイクリルであり；
ここに該フェニルまたはヘテロサイクリルは、各々、非置換または１またはそれ以上置換基により置換されており、該置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（特に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、ピリジル（特に、３−ピリジル）、フェニル（特に、置換フェニル、より詳細には３−ベンゾニトリル）、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、メチル、エチル）、ビニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ（特に、メトキシ）、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（特に、１−エタノン）、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、エタン−１，２−ジオール）、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（特に、メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ（特に、メチルスルホニルアミノ）からなる群から選択される。
【００４９】
Ｒ２は、特に好ましい具体例において、下記リスト：
【化１４】
0005576802.tif 000015
【化１５】
0005576802.tif 000016
の基に関する。
【００５０】
Ｒ２は、より好ましい具体例において、下記リスト：
【化１６】
0005576802.tif 000017
の基に関する。
【００５１】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（特に、ＣＦ３）、およびＲ３｀は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシであるか、または
Ｒ３およびＲ３｀は、両方フルオロまたはクロロであるか、または
Ｒ３およびＲ３｀は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを意味する。
【００５２】
Ｒ３およびＲ３｀は、特に好ましくは、下記リスト：
【表１】
0005576802.tif 000018
から選択される。
【００５３】
Ｒ４は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（特にＨ）である。
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（特にＨ）である。
Ｒ５｀は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（特にＨ）である。
【００５４】
ｎは、好ましくは、０または１である。
ｎは、特に好ましくは、０である。
ｍは、好ましくは、０、１または２である。
ｍは、特に好ましくは、０である。
Ａ２は、好ましくは、酸素である。
【００５５】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されるプロドラッグに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される代謝産物に関する。
【００５６】
本発明は、特に、実施例に記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにそこに記載の製造方法に関する。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、本願明細書に記載のように、有益な生理学的特性を有する。
【００５８】
第二の態様において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または症状の治療方法を提供する。治療される障害または症状は、好ましくは、増殖性疾患、例えば癌または炎症性症状である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、望ましくない細胞、特にｃ−Ｍｅｔ−関連症状に関する細胞の治療に有用である。
【００５９】
Ａ：増殖性疾患：式（Ｉ）で示される化合物は、特に、１つまたはそれ以上の以下の増殖性疾患の治療に有用である：
式（Ｉ）で示される化合物は癌の治療に有用であり、ここに、該癌は、脳癌、胃癌、性器癌、尿道癌、前立腺癌、膀胱癌（表面性および筋肉浸潤性）、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫（膠芽細胞腫、未分化星城細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫を含む）、食道癌、胃癌、消化器癌、肝臓癌、幼児期ＨＣＣを含む肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭部および頸部癌（頭頸部細胞癌、鼻咽頭癌を含む）、ヒュルトレ細胞癌、上皮癌、メラノーマ（悪性メラノーマを含む）、中皮癌、リンパ腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、白血病、肺癌（非小細胞肺癌（すべての組織学的サブタイプを含む）を含む）：腺癌、扁平上皮癌、気管支肺胞癌、巨大細胞癌、および腺扁平上皮ミックス腎臓癌（限定するものではないが、乳頭状腎細胞癌）、腸癌、腎細胞癌（遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌、タイプＩおよびタイプＩＩ、および明細胞腎細胞癌を含む）；肉腫、特に、骨肉腫、明細胞肉腫および軟組織肉腫（肺胞および胚性横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫を含む）；甲状腺癌（乳頭および他のサブタイプ）からなる群から選択される。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物は、胃、結腸、肝臓、生殖器、泌尿器官、メラノーマ、または前立腺癌の治療に有用である。特定の具体例において、癌は肝臓または食道癌である。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、肝臓における転移癌を含む結腸癌および非小細胞肺癌の治療に有用である。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、遺伝性乳頭状腎癌（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６，６８−７３，１９９７）およびｃ−ＭＥＴが過剰発現するか、または突然変異により構造的に活性化かれた、他の増殖性疾患（Ｊｅｆｆｅｒｓ  ａｎｄ  Ｖａｎｄｅ  Ｗｏｕｄｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８，５１２０−５１２５，１９９９；およびそこに記載の文献）または染色体再配列（例えば、ＴＰＲ−ＭＥＴ；Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３１１，２９−３３，１９８４；Ｐａｒｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ４５，８９５−９０４，１９８６）の治療に有用であり得る。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物はさらに、本明細書に記載のまたは当該分野で知られているさらなる癌および症状の治療に有用である。
【００６３】
Ｂ：炎症性症状：式（Ｉ）で示される化合物は、１つまたはそれ以上の炎症性症状の治療に特に適している。
【００６４】
さらなる具体例において、炎症性症状は感染に起因する。一の具体例において、治療方法は、病原菌感染を防ぐものである。特に具体的には、感染症は細菌感染症、例えばリステリア菌感染症である。例えば、Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １０３：５０１−１０，（２０００）を参照すると、細菌表面蛋白質は、受容体の細胞外ドメインに結合してｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化し、それにより、同種リガンドＨＧＦ／ＳＦの効果を模倣する。
【００６５】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、さらなる炎症性障害および本明細書に記載の、または当該分野で公知の症状の治療に有用である。
【００６６】
Ｃ：組み合わせ療法：ある種の具体例において、方法はいずれも、さらに化学療法剤を投与することを含んでいてもよい。
【００６７】
関連する具体例において、化学療法剤は、抗癌剤である。特定の組み合わせは、本明細書に記載する。
【００６８】
さらなる関連する具体例において、上記方法はいずれも、さらに、経路特異性阻害剤を投与することを含む。経路特異性阻害剤は、化学療法剤であってもよく、生物学的作用剤、例えば抗体であってもよい。経路特異性阻害剤は、限定するものではないが、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＰＩ−３Ｋ、ｍＴＯＲ、Ｒａｆの阻害剤を含む。
【００６９】
さらなる関連する具体例において、上記方法のいくつかは、対象に投与するか、または細胞に接触することに続いて、これらの方法はさらに、癌の進行または転移の改善または遅延が見られるさらなる方法を含み得る。
【００７０】
かくして、一の具体例において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物のいずれかをこれを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
さらなる具体例において、本発明は、特に、１つまたはそれ以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療に用いるための医薬として／医薬として用いるための式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩に関する。
【００７２】
さらなる具体例において、本発明は、特に、１つまたはそれ以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療に用いるための医薬における活性成分としての、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩の使用に関する。
【００７３】
さらなる具体例において、本発明は、特に、１つまたはそれ以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療に用いるための医薬としての式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩の使用に関する。
【００７４】
さらなる具体例において、本発明は、１つまたはそれ以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩の使用に関する。
【００７５】
さらなる具体例において、本発明は、治療を必要とする対象の、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療、最も具体的にはかかる治療を必要とする患者における治療方法において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００７６】
さらなる具体例において、本発明は、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）（基および記号は上記の通りである）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、特に該疾患に対して有効な量でこれを必要とする恒温動物に投与することを含む方法に関する。
【００７７】
さらなる具体例において、本発明は、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、慣用的な方法で製造することができる。
【００７８】
さらなる具体例において、本発明は、１つまたはそれ以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００７９】
さらなる具体例において、本発明は、（ａ）有効量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される塩、医薬上許容されるプロドラッグ、および医薬上活性な代謝産物；および（ｂ）１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００８０】
さらなる具体例において、本発明は、ヒトを含む恒温動物の疾患、例えば固形癌または液性癌の治療用医薬組成物であって、該疾患に有効な投与量の上記した式（Ｉ）で示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩と医薬上許容される担体（＝担体物質）を含む医薬組成物に関する。
【００８１】
第３の態様において、本発明は、上記した式（Ｉ）で示される化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩もしくは水和物または溶媒和物および少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤および所望により１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を含む医薬製剤（組成物）を提供する。
【００８２】
本発明で示される化合物は、慣用的な経路、特に非経口、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態、経腸的、例えば、経口、例えば錠剤またはカプセルの形態、局所的、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、鼻腔内または坐剤形態で投与することができる。局所投与は、例えば皮膚に対して行う。さらなる局所投与形態は、眼に適用される。本発明の化合物を少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することにより慣用的な手段で製造することができる。
【００８３】
本発明はまた、有効量、特に上記した疾患（＝障害）の１つの治療に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩と１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体を含み、局所、腸内、例えば経口または直腸、または非経口投与に適し、無機または有機、固体または液体である、医薬組成物に関する。これらは、経口投与用に、特に錠剤またはゼラチンカプセル用に用いることができ、活性成分と希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールを含む。錠剤はまた、結合剤、例えば、珪酸アルミニウムマグネシウム、スターチ、例えばコーンスターチ、麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および所望により崩壊剤、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または発泡性混合物または吸着剤、染料、フレーバー剤および甘味料を含んでいてもよい。また、医薬上活性な本発明の化合物は、非経口投与可能な組成物の形態で、または注入液の形態で用いることができる。医薬組成物は、滅菌し、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶過剤、浸透圧調節用の塩および／または緩衝液を含んでいてもよい。所望により、他の医薬活性剤を含む本発明の医薬組成物は、公知の方法で調製することができ、例えば、慣用的な混合、造粒、調合、溶解または凍結乾燥法により調製することができ、約１％〜９９％、特に約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【００８４】
恒温動物に適用される活性成分の量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的症状；治療する症状の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる特定の化合物を含む多くの因子に依存する。医者、臨床医または獣医は、容易に、症状の進行を防止、対抗、または停止するのに必要な薬剤の有効量を決定および処方することができる。毒性なく効果を与える範囲内の薬剤の濃度を達成する最適な精度は、目的の部位に対する薬剤の利用能の動力学に基づいた計画を要求する。これは、薬剤の分布、平衡および排泄を考慮する。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の恒温動物、例えば体重７０ｋｇのヒトに投与するための投与量は、好ましくは、約３ｍｇ〜約５ｇ、より好ましくは、約１０ｍｇ〜約１．５ｇ（１日当たり）であり、好ましくは、例えば同じサイズである１〜３回の投与に分割される。一般的に、子供は大人の半分の量である。
【００８５】
第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と１つまたはそれ以上の他の治療活性剤の組み合わせに関する。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、単独または、固体組み合わせの形態で組み合わせ治療が可能な１つまたはそれ以上の他の治療剤と組み合わせて投与されるか、または本発明の化合物および１つまたはそれ以上の他の治療剤の投与は、調製され、または他方から独立して与えられ、または固定組み合わせおよび１つまたはそれ以上の他の治療剤の組み合わせ投与で与えられる。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物は、加えて、特に、化学療法、放射線治療、免疫療法、外科的処置またはそれらの組み合わせと組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期間の治療も、上記したような他の治療方法において、同様に補助的治療であってもよい。他の可能性ある治療は、腫瘍軽減後の患者の状態を保持するための治療であるか、または例えばリスクがある患者における化学的予防的治療である。
【００８７】
かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗増殖化合物と組み合わせて用いてもよい。かかる抗増殖化合物は、限定するものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチナ化合物；プロテインまたは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物；抗血管形成化合物；プロテインまたは脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスフォスフォネート；生物反応修飾剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌遺伝子アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；悪性血液疾患の治療に用いる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドル蛋白質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；アンギオスタチン系ステロイド；コルチコステロイド；他の化学療法化合物（以下に定義する）；光増感化合物を含む。
【００８８】
さらに、別法としてまたは加えて、これらは、手術、電離放射線、光治療、インプラントを含む他の腫瘍治療アプローチと組み合わせて、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと一緒に用いてもよく、またはこれらは放射線増感剤として用いてもよい。
【００８９】
「アロマターゼインヒビター」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産を阻害し、すなわち基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへのそれぞれの変換を阻害する化合物に関する。かかる用語には、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、およびとりわけ非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれるが、これらに限定されない。エキセメスタンは例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ホルメスタンは例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ファドロゾールは例えば、ＡＦＥＭＡの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アナストロゾールは例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。レトロゾールは例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アミノグルテチミドは例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アロマターゼインヒビターである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤が、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の処置にとりわけ有用である。
【００９０】
「抗エストロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。かかる用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。タモキシフェンは例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は例えば、ＥＶＩＳＴＡの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に記載の通りに製剤することができるか、または例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組合せ剤が、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の処置にとりわけ有用である。
【００９１】
「抗アンドロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができるあらゆる物質に関し、例えばＵＳ４，６３６，５０５に記載のとおりに製剤することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含むが、これに限定されない。
【００９２】
「ゴナドレリンアゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４，１００，２７４に記載されており、例えばＺＯＬＡＤＥＸの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。アバレリクスは例えば、ＵＳ５，８４３，９０１に記載のとおりに製剤することができる。
【００９３】
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００９４】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語には、本明細書において使用するとき、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤を含む、例えばＣＡＥＬＹＸ）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン、エトポシド、およびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドは例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。テニポシドは例えば、ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。エピルビシンは例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。イダルビシンは例えば、ＺＡＶＥＤＯＳの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００９５】
「微小管活性化化合物」なる用語は、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コヒチンおよびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢおよびＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは例えば、ＴＡＸＯＬの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ドセタキセルは例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は例えば、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に記載のとおりに得ることができる。また、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体が含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢが特に好ましい。
【００９６】
「アルキル化化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミドは例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。イフォスファミドは例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００９７】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。これはさらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特にＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前は、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよびＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩、特に乳酸塩を含む。
【００９８】
「抗新生物代謝拮抗剤」なる用語には、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキシドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンを例えば、ＸＥＬＯＤＡの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。ゲムシタビンを例えば、ＧＥＭＺＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００９９】
「プラチナ化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。
【０１００】
「プロテインまたは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物」；または「プロテインまたは脂質ホスファターゼ活性」；または「さらなる抗血管形成化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば下記のものを含むが、これらに限定されない：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；
【０１０１】
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合生成物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子生成物の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけＵＳ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例には、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる；
【０１０２】
ｋ）プロテインチロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばプロテインチロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを含む。チルホスチンは好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物またはその薬学的に許容される塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル、もしくは２基質キノリンクラスから選択される化合物、よりとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
【０１０３】
ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦ−Ｒ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーまたはそれらの変異体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、とりわけＷＯ９７／０２２６６の例えば実施例３９に、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的かつ具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；ＷＯ０３／０１３５４１に記載されている、例えばトラスツヅマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である；
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦと結合する抗体；および
ｎ）Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼのアッセイを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物。
【０１０４】
さらなる抗血管形成化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係ある、それらの活性について他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【０１０５】
「プロテインまたは脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物」なる用語は、限定するものではないが、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を含む。
【０１０６】
「細胞分化プロセスを誘導する化合物」なる用語は、限定するものではないが、例えばレチン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールα−γ−もしくはδ−トコトリエノールを含む。
【０１０７】
「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
「ビスホスホネート」なる用語は、本明細書において使用するとき、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えばＤＩＤＲＯＮＥＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「クロドロン酸」は、例えばＢＯＮＥＦＯＳの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「チルドロン酸」は、例えばＳＫＥＬＩＤの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「パミドロン酸」は、例えばＡＲＥＤＩＡ（商標）の商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「アレンドロン酸」は、例えばＦＯＳＡＭＡＸの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「イバンドロン酸」は、例えばＢＯＮＤＲＡＮＡＴの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「リセドロン酸」は、例えばＡＣＴＯＮＥＬの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。「ゾレドロン酸」は、例えばＺＯＭＥＴＡの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる
【０１０９】
「ｍＴＯＲ阻害剤」なる用語は、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１１０】
「ヘパラナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ヘパリン硫酸塩分解を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。当該用語には、限定されないが、ＰＩ８８が含まれる。
【０１１１】
「生物応答修飾」なる用語は、本明細書において使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
【０１１２】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような「Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｒａｓの発がん遺伝子活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を意味する。
【０１１３】
「テロメラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１１４】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１１５】
「プロテアソーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物には、例えばボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【０１１６】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ阻害剤」）なる用語は、本明細書において使用するとき、コラーゲンペプチド模倣性および非模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口的に生物学的に利用可能なアナログ、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
「血液学的悪性腫瘍の処置に用いる薬剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
「ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物」なる用語は、とりわけＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１１９】
「ＨＳＰ９０阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアーゼ経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解するか、標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））、ＡＵＹ９２２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。
【０１２０】
「抗増殖性抗体」なる用語は、本明細書において使用するとき、トラスツヅマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツヅマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシヅマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、そのままのポリクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種のそのままの抗体から形成した複数種の抗体、および所望の生物学的活性を示す長さの抗体フラグメントを意味する。
【０１２１】
「抗白血病化合物」なる用語は、例えばＡｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログを含む。また、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートのプリンアナログも含まれる。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物を標準的な白血病治療との組合せで、とりわけＡＭＬの処置に使用する治療との組合せで、使用することができる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物を例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２との組合せで使用することができる。
【０１２２】
「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」は、本明細書において使用するとき、ソマトスタチン受容体を標的とするか、処置するかまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を意味する。
【０１２３】
「腫瘍細胞損傷アプローチ」は、例えば電離放射線アプローチを意味する。「電離放射線」なる用語は、本明細書において使用するとき、電磁波（例えばＸ線およびガンマ線）または粒子（例えばアルファ粒子およびベータ粒子）として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法において提供されるが、これに限定されず、そして当該技術分野において既知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）参照。
【０１２４】
「ＥＤＧ結合剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
【０１２５】
「キネシンスピンドル蛋白質阻害剤」なる用語は、当該分野で知られており、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ）を含む。
【０１２６】
「ＭＥＫ阻害剤」なる用語は、当該分野で知られており、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ）、リュコボリンを含む。
【０１２７】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」なる用語は、限定するものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組合せにおいて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味するが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤はとりわけ、ヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えばＮａｎｄｙｅｔａｌ．，ＡｃｔａＯｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９６１（１９９４）に記載のＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８を含む。
【０１２８】
「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＵＳ５，４６１，０７６に記載の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
また特に、ＷＯ９８／３５９５８に記載のＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；Ｐｒｅｗｅｔｔｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，Ｖｏｌ．５９，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）；Ｙｕａｎｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．１４７６５−１４７７０（１９９６）；Ｚｈｕｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．３２０９−３２１４（１９９８）；およびＭｏｒｄｅｎｔｉｅｔａｌ．，ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１（１９９９）に記載のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載のもの；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）に記載のＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．８８，ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）に記載のＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシヅマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシヅマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。
【０１３０】
「光線力学療法」は、本明細書において使用するとき、がんを処置または予防するための光感作化合物として知られている化学物質を用いる治療を意味する。光線力学療法の例には、化合物、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムでの処置が含まれる。
【０１３１】
「血管形成阻害ステロイド」は、本明細書において使用するとき血管新生を阻止または阻害する化合物、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを意味する。
【０１３２】
「コルチコステロイド」は、本明細書で用いられる場合、化合物、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンを含み、特にインプラントの形態を含む。
【０１３３】
「他の化学療法化合物」は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または他のもしくは未知の作用機構を有するその他の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、抗炎症剤；抗体ヒスタミン剤；気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される、１つまたはそれ以上のさらなる薬剤を含む。
【０１３５】
本発明の化合物は、さらなる薬剤との組合せにおいて、とりわけ炎症性疾患、例えば本明細書に記載のものの処置における、例えば当該薬剤の治療活性の増強剤として、または当該薬剤の必要な投与量もしくは潜在的な副作用を減少させるための手段として使用するための共治療化合物としても、有用である。本発明の化合物を固定された医薬組成物において他の薬剤物質と混合することができ、あるいは他の薬剤と別個に（すなわち、他の薬剤の前に、同時にまたは後に）投与することができる。したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、抗炎症剤；抗ヒスタミン剤；気管支拡張剤、ケモカイン受容体のＮＳＡＩＤアンタゴニストからなる群から選択される１つまたはそれ以上のさらなる薬剤の組み合わせを含み；該式（Ｉ）で示される化合物および該薬剤は、同じまたは別個の医薬組成物であってもよい。
【０１３６】
好適な抗炎症剤には、下記のものが含まれる：ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの）、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（ＡｌｍｉｒａｌｌＰｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＡｓｔａＭｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレノセプターアゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特にフォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ００７５１１４（当該文献を出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化１７】
0005576802.tif 000019
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにＷＯ０４／０３３４１２の化合物。
【０１３７】
好適な気管支拡張剤は、抗コリン化合物または抗ムスカリン化合物、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレート、またはＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものを含む。
【０１３８】
好適なケモカイン受容体のアンタゴニストは、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｔａｋｅｄａアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものを含む。
【０１３９】
好適な抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、クレマスタチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【０１４０】
組合せる可能性のある治療剤は、とりわけ１種以上の抗増殖性化合物、細胞増殖抑制化合物または細胞毒性化合物、例えばポリアミン生合成阻害剤、プロテインキナーゼ、とりわけセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、またはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばイレッサ（登録商標）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）、リガンドＶＥＧＦに対する抗体、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））およびｍＴｏＲ阻害剤、例えばラパマイシン、ＲＡＤ００１、サイトカイン、ネガティブな増殖レギュレーター、例えばＴＧＦ−βもしくはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、例えばパクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチナ化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ（登録商標）またはＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、および例えばＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツヅマブを含むが、これらに限定されない群から選択される１種または数種の薬剤である。
【０１４１】
コード番号、一般名または商品名によって同定される化合物の構造は、標準的な概説書「ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ」の現行版から、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。その対応する内容を参照により本明細書の一部とする。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用することができる上記化合物を、文献、例えば上記文献に記載のとおりに製造および投与することができる。
【０１４３】
かくして、本発明は、さらなる具体例において、同時または連続投与用の、治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態または医薬上許容される塩形態および第二の治療剤を含む組み合わせ（特に、医薬組成物）に関する。さらなる治療剤は、好ましくは、抗癌剤；抗炎症剤から選択される。
【０１４４】
さらに、本発明は、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に、増殖性障害または疾患、特に癌の治療方法であって、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物；および（ｂ）１つまたはそれ以上の医薬活性剤を含む、有効量の薬剤の組み合わせを、それを必要とする対象、特にヒトに投与することを含む方法に関する。
【０１４５】
さらに、本発明は、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の治療のための、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物；および（ｂ）１つまたはそれ以上の医薬活性剤を含む薬剤の組み合わせの使用に関する。
【０１４６】
本発明は、さらに、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に増殖性障害または疾患、特に癌の治療用の医薬の製造における、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物；および（ｂ）１つまたはそれ以上の医薬活性剤を含む薬剤の組み合わせの使用に関する。
【０１４７】
本発明は、さらに、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物および（ｂ）医薬活性剤；および（ｃ）医薬上許容される担体を含み、少なくとも１つの医薬活性剤が抗癌治療剤である、医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明はさらに、同時、平衡、別個または連続使用するための、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物；および（ｂ）医薬活性剤の医薬処方を含み、少なくとも１つの医薬活性剤が抗癌治療剤である、市販パッケージまたは製品に関する。
【０１４９】
好ましくは、組み合わせコンポネント薬剤が、組み合わせコンポネント薬剤を、治療効果の相互作用がないように間隔を取って独立して用いた場合の効果を超える共同的治療効果、特に好ましくは相乗効果を示すように、２つ以上の連続、別個および同時投与の組み合わせもまた可能である。
【０１５０】
「進行の遅延」なる用語は、本明細書で用いられる場合、処置すべき疾患の最初の徴候または再発の前段階または早期相にある患者に対する組合せ剤の投与を意味し、ここで患者は、例えば対応する疾患の前形態にあると診断されるか、または、例えば、医学的処置中または事故に起因する状態の、対応する疾患を発症しそうな状況下の状態にある。
【０１５１】
「共同的治療活性」または「共同的治療効果」なる用語は、化合物を、好ましくは、処置すべき温血動物、とりわけヒトにおいて、それらが（好ましくは、相乗的な）相互作用（共同的治療効果）を未だ示すような間隔で、個別に（長期的に時間差の方法、とりわけ特定の順序の方法で）与えることができることを意味する。共同的治療効果は、とりわけ、両化合物が、少なくとも任意の間隔内に処置すべきヒトの血中に存在することを示す血中レベルに従い決定され得る。
【０１５２】
「薬理学的に有効」なる用語は、好ましくは、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍、好ましくは上記した疾患または障害の進行に対して、治療的に有効であるか、または広い意味で予防的にも有効である量に関する。
【０１５３】
「市販パッケージ」または「製品」なる用語は、本明細書で用いられる場合、とりわけ、上記に定義の成分（ａ）および（ｂ）が、独立して、または区別される量の成分（ａ）および（ｂ）を有する異なる固定した組合せ剤の使用により、すなわち同時または異なる時点での使用により投薬され得るという意味で、「複数部分のキット」を定義する。さらに、これらの用語は、活性成分として成分（ａ）および（ｂ）を、増殖性疾患の進行の遅延または処置における、その同時使用、連続（長期的に時間差の、時間内に特定の順序で、優先的な）使用または（あまり好ましくない）個別使用のための説明書と共に含む（とりわけ、組み合わせる）商業的パッケージを包含する。次に、複数部分のキットの部分を、例えば、同時にまたは、異なる時間点で、かつ複数部分のキットの各部分について等しいかまたは異なる間隔で長期的に時間差で投与することができる。非常に好ましくは、前記間隔は、複数部分の併用において処置される疾患に対する効果が、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれか１個のみの使用により得られであろう効果よりも大きい（標準方法により決定され得る）ように選択される。組み合わせ製剤で投与されるべき全量の、組み合わせパートナー（ｂ）に対する組み合わせパートナー（ａ）の比は、例えば、処置すべき患者の下位集団の必要性または一人の患者の必要性（異なる必要性は、患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などにより得る。）に対応するために、変化し得る。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の効果の相互増強、特に付加効果以上が得られ、それ故に、組合せ剤なしに個々の薬物のみを用いる処置の場合に許容できるよりも、組み合わせた薬物のそれぞれをより低用量で用いて、さらなる有利な効果、例えば副作用が少ないか、または組み合わせパートナー（成分）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の非有効投与量での合わせた治療効果、および好ましくは組み合わせパートナー（ａ）および（ｂ）の非常に強い相乗作用をもたらすことができる。
【０１５４】
成分（ａ）および（ｂ）の組合せ剤ならびに商業的パッケージの使用の場合、両方とも、同時、連続および個別使用のあらゆる組み合わせも可能であり、そのことは、成分（ａ）および（ｂ）を、ある時点で同時に投与し、次いでより低い宿主毒性を有する一方の成分を、後の時点で長期的に、例えば、１日用量投与を３〜４週間以上、かつその後に他方の成分を投与するか、またはさらに後の時点で（最適な効果のためのその後の薬物組み合わせ治療コースで）両成分の組合せ剤を投与することができることなどを意味する。
【０１５５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその中間体の製造方法に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の新規化合物に従来用いられておらず、したがって新規な方法であるが、それ自体は公知の方法により調製することができる。以下のスキームは、かかる調製法を説明する。スキーム１は、式（Ｉ）で示される化合物を得るための合成理論の概要を示す。
【０１５６】
【化１８】
0005576802.tif 000020
【０１５７】
スキーム２に、上記工程ａ）の詳細である、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で示される好ましい化合物を得るための合成法の概要を与える。
【化１９】
0005576802.tif 000021
【０１５８】
スキーム３に、式（ＩＢ）で示される好ましい化合物を得るための別の合成法の詳細を与える。
【化２０】
0005576802.tif 000022
【０１５９】
スキーム４に、式（ＩＣ）で示される好ましい化合物を得るための別の合成法の詳細を与える。
【化２１】
0005576802.tif 000023
【０１６０】
スキーム５に、式（ＩＤ）および（ＩＧ）の好ましい化合物を得るための合成法の詳細を提供する。
【化２２】
0005576802.tif 000024
【０１６１】
スキーム６に、式（Ｉ）で示される化合物を得るための保護基Ｐの除去による化合物（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の脱保護の概要を与える。
【化２３】
0005576802.tif 000025
【０１６２】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
−方法Ａ−  式（ＩＩ）
【化２４】
0005576802.tif 000026
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に変換すること、または
−方法Ｂ−  式（ＶＩＩ）
【化２５】
0005576802.tif 000027
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義であり、Ｘ１は脱離基、例えばトシレート、メシレートまたはハロ、特にクロライドである］
で示される化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ１−Ａ１−Ｘ２（ＶＩ）
［式中、Ｘ２は、水素またはアルカリ金属であり、Ｒ１およびＡ１は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ること、
のいずれか、所望により、
方法Ａ）または方法Ｂ）により得られた式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される異なる化合物に変換すること、および／または式（Ｉ）で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および／または式（Ｉ）で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式（Ｉ）で示される化合物の１またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式（Ｉ）で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
【０１６３】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＡ）で示される化合物の製造方法であって：
工程ａ１：式（ＩＩ）
【化２６】
0005576802.tif 000028
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、１，２−エタンジチオールと、所望により酸、例えば三フッ化ホウ素酢酸複合体の存在下で反応させて、式（ＸＩ）
【化２７】
0005576802.tif 000029
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を得ること、および
工程ａ２：このように得られた式（ＸＩ）で示されるを、フッ化剤、例えばＤＡＳＴと、所望により酸、例えばＮＢＳの存在下で反応させて、式（ＩＡ）で示される化合物を得ること、
所望により、得られた式（ＩＡ）で示される化合物を、異なる式（ＩＡ）で示される化合物に変換すること、および／または式（ＩＡ）で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および／または式（ＩＡ）で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式（ＩＡ）で示される化合物の１またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式（ＩＡ）で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
【０１６４】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＢ）で示される化合物の製造方法であって、
工程ａ３：式（ＩＩ）
【化２８】
0005576802.tif 000030
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を還元剤、例えば水素化ホウ素と反応させて、式（ＩＢ）で示される化合物を得ること、および
所望により、得られた式（ＩＢ）で示される化合物を、異なる式（ＩＢ）で示される化合物に変換すること、および／または式（ＩＢ）で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および／または式（ＩＢ）で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式（ＩＢ）で示される化合物の１またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式（ＩＢ）で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
【０１６５】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＣ）で示される化合物の製造方法であって、
工程ａ４：式（ＩＢ）
【化２９】
0005576802.tif 000031
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、還元剤、例えばシランまたは次リン酸およびヨウ素の混合物と反応させること、または
工程ａ５：式（ＩＩ）
【化３０】
0005576802.tif 000032
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、還元剤、例えば水素と、水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＣ）で示される化合物を得ること、および
所望により、得られた式（ＩＣ）で示される化合物を、異なる式（ＩＣ）で示される化合物に変換すること、および／または式（ＩＣ）で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および／または式（ＩＣ）で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式（ＩＣ）で示される化合物の１またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式（ＩＣ）で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
【０１６６】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＢ）で示される化合物の製造方法であって、
工程ｉ：式（ＸＩ）
【化３１】
0005576802.tif 000033
［式中、Ｘ１はハロゲン、特にクロロであり、Ｘ１＊はハロゲン、特にブロモである］
で示される化合物を、最初に、グリニャールタイプのＭｇ−化合物、詳細には、ＥｔＭｇＢｒと反応させ、ついで、式（ＸＩＩ）
ＨＣＯ−Ｒ２（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ２は本明細書の記載と同意義である］
と反応させること、および
工程ｅ：得られた式（ＶＩＩＡ）（Ｒ３が水素であり、Ｒ３｀がヒドロキシルである式（ＶＩＩ）で示される化合物）
【化３２】
0005576802.tif 000034
［式中、Ｒ２は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、化合物（ＶＩ）
Ｒ１−Ａ１−Ｘ２（ＶＩ）
（Ｒ１−Ａ１−Ｘ２（ＶＩ）は、好ましくは、パラジウム触媒の存在下で反応（スズキ反応）するボロン酸またはエステル；または別法として、求核芳香族置換により反応する脂肪族または芳香族アミン、または求核ヘテロ原子を含有する化合物である）
［式中、置換基は、本明細書の記載と同意義である］
と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
工程ｋ：式（ＸＩＩＩ）
【化３３】
0005576802.tif 000035
［式中、Ｒ１およびＡ１本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えばＮＢＳと反応させること、および
工程ｊ：式（ＸＩＶ）
【化３４】
0005576802.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＡ１本明細書の記載と同意義であり、Ｘ１＊はハロゲン、特にブロモである］
で示される化合物を、最初にグリニャールタイプのＭｇ−化合物、詳細にはＥｔＭｇＢｒと反応させ、ついで、式（ＸＩＩ）
ＨＣＯ−Ｒ２（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ２は本明細書の記載と同意義である］
で示されるアルデヒドと反応させ、および
所望により、得られた式（ＩＢ）で示される化合物を、異なる式（ＩＢ）または（ＩＣ）で示される化合物に変換すること、および／または式（ＩＢ）で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および／または式（ＩＢ）で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および／または式（ＩＢ）で示される化合物の１またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式（ＩＢ）で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
【０１６７】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＣ）または（ＩＨ）で示される化合物の製造方法であって、
工程ｌ：式（ＶＩＩＡ）
【化３５】
0005576802.tif 000037
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、還元剤、例えば低リン酸およびヨウ素の組み合わせと反応させて、式（ＶＩＩＢ）
【化３６】
0005576802.tif 000038
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を得、ついで、
該式（ＶＩＩＢ）で示される化合物を、式Ｒ１−Ａ１−Ｘ２で示される化合物と、工程ｅと類似の方法で反応させて、式（ＩＣ）または別法として、好ましくは（ＩＨ）（式中、Ａ１＝ＢＯＮＤ）で示される化合物を得ること、
を含む方法に関する。
【０１６８】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＤ）または（ＩＪ）で示される化合物の製造方法であって、
工程ｍ：式（ＶＩＩＡ）
【化３７】
0005576802.tif 000039
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、酸化剤、例えばデス−マーティンペルヨウジナンまたは２−ヨウドキシ安息香酸と反応させて、式（ＩＩＸ）
【化３８】
0005576802.tif 000040
で示される化合物を得ること、ついで、
工程ｎ：式（ＩＩＸ）で示される化合物を低アルキルマグネシウムグリニャール試薬、例えばメチルマグネシウムグリニャールと反応させて、式（ＶＩＩＣ）
【化３９】
0005576802.tif 000041
で示される化合物を得ること、ついで、
工程ｏ：式（ＶＩＩＣ）で示される化合物を、還元剤、例えば低リン酸およびヨウ素の組み合わせと反応させること、または
工程ｐ：式（ＶＩＩＣ）で示される化合物を、無機酸と反応させて、式（ＸＶ）
【化４０】
0005576802.tif 000042
で示される化合物を得ること、ついで、
工程ｑ：得られた式（ＸＶ）で示される化合物を、還元剤、例えば水素と、水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＶＩＩＤ）
【化４１】
0005576802.tif 000043
で示される化合物を得ること、ついで、
該式（ＶＩＩＤ）で示される化合物を、式Ｒ１−Ａ１−Ｘ２で示される化合物と、工程ｅと類似の方法で反応させて、式（ＩＤ）
【化４２】
0005576802.tif 000044
または別法として、好ましくは（ＩＪ）（式中、Ａ１＝ＢＯＮＤである）で示される化合物を得ること、
を含む方法。
【０１６９】
本発明はまた、さらなる態様において、式（ＩＧ）
【化４３】
0005576802.tif 000045
または（ＩＫ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＶＩＩＣ）
【化４４】
0005576802.tif 000046
で示される化合物を、式Ｒ１−Ａ１−Ｘ２で示される化合物
［式中、置換基は本明細書の記載と同意義である］
と、工程ｅに類似の方法で反応させて、式（ＩＧ）または、別法として、好ましくは（ＩＫ）（式中、Ａ１＝ＢＯＮＤである）で示される化合物を得ること
を含む方法に関する。
【０１７０】
本発明はまた、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＸＶＩ）
【化４５】
0005576802.tif 000047
［式中、Ｐは保護基である］
で示される化合物
または式（ＸＶＩＩ）
【化４６】
0005576802.tif 000048
［式中、Ｐは保護基である］
で示される化合物を、無機または強有機酸と反応させることにより脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法に関する。
【０１７１】
反応条件
温度を上記または下記する場合、所定の数値のわずかな偏差、例えば±１０％の偏差は許容できるので、「約」を加えなければならない。すべての反応は、１またはそれ以上の希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発物質は、等モル量で用いてもよく；別法として、化合物は、例えば、溶媒として機能するように、または平衡を移動させつために、または反応速度を速くするために、過剰量用いてもよい。反応補助剤、例えば酸、塩基または触媒を、当該分野で公知のように、反応に必要な量、および一般に公知のプロシージャに沿って、適量加えてもよい。
【０１７２】
バックウォルド反応
この反応は、バックウォルドアミノ化またはバックウォルド−ハルトビヒ反応とも呼ばれ、当該分野で一般に知られている。この反応は、遷移金属、特にＣｕまたはＰｄ複合体または塩により触媒され、１つまたはそれ以上の塩基性化合物（例えば、アミンまたはアルカリアルコキシド）および１つまたはそれ以上の希釈剤（例えば、極性非プロトン性希釈剤）の存在下で行われる。
【０１７３】
スズキ反応
この反応は当該分野で一般に知られている。スズキ反応は、パラジウム錯体により触媒される、アリール−またはビニル−ボロン酸とアリール−またはビニル−ハライドの有機反応である。
【０１７４】
還元
カルボニル、ヒドロキシ基還元反応は、一般的に知られている。本明細書に記載の方法に適した典型的な条件は：例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｅｄ：Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）２００４，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの「ボロヒドリドナトリウム」に記載のような、ボロヒドリドナトリウムによるカルボニル還元；例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，１６０５−１６０８に記載のような、ＴＦＡの存在下、トリエチルシランを用いる、または例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，８３１−８３３に記載のような、低リン酸およびヨウ素の組み合わせを用いるベンジルアルコールの還元である（これらの文献は出典明示により本明細書に組み入れる）。
【０１７５】
フッ素化
カルボニルおよびヒドロキシ基の対応するフルオロ化合物への変換方法は、一般的に公知である。この方法に適当な典型的な条件は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，３５０８−３５１３またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，４１８９−４１９２に記載されている（これらの文献は出典明示により本明細書に組み入れる）。
【０１７６】
アルキル化
カルボニル基は、対応するアルキル化ヒドロキシル基に、グリニャール反応を用いて変換することができる。この方法に適した典型的な条件は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，５８５−６０４に記載されている。さらに、カルボニル基は、対応するジアルキル化化合物に、マルチ工程プロトコールを用いて、例えばＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８５，１１８，１０５０−１０５７に記載のように変換することができる。さらに、カルボニル基は、対応するスピロシクロプロパン化合物に、例えばＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８９，８９，８６３−９２７に記載のように２工程のＷｉｔｔｉｇオレフィン化、ついで、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２００１，５８，１−４１５に記載のような、シクロプロパン化、例えばＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈにより、変換することができる（これらの文献は出典明示により本明細書に組み入れる）。
【０１７７】
保護基
１つまたはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル等が、本明細書に記載の出発物質または他の前駆体において保護されている、または保護する必要がある場合、これらは反応に係わるらない、または反応を阻害するものであるので、これらは、ペプチド化合物の合成、およびまた、セファロスポリンおよびペニシリン、ならびに、核酸誘導体および糖の合成において、一般的に用いられている基である。保護基は、一旦除去されると最終化合物には存在しない基であり、置換基として残る基は、出発物質または中間体ステージで加えられ、除去されて、最終化合物を与えるような本明細書で用いる意味としては保護基ではない。また、式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）に変換する場合、必要に応じて、保護基を導入し、除去してもよい。
【０１７８】
保護基は前駆体に存在していてもよく、第二の望ましくない反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応に対して感受性な官能基を保護する。保護基の特性は、それ自体を容易に、すなわち、望ましくない第二の反応なく、典型的には酢化分解、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性による分解、例えば生理学的条件と類似の条件下での分解により除去し、最終生成物に存在しないことである。上記および下記の反応に適した保護基は当業者に公知であるか、容易に確立することができる。
【０１７９】
かかる官能基の保護基による保護、保護基自体およびその除去反応は、例えば、標準的な参考資料、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；「ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ３（ｅｄｉｔｏｒ：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４；Ｔｉｍｅ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，およびＢａｓｅｌ  １９８２，およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓａｎｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４に記載されている。
【０１８０】
任意の反応および変換
式（Ｉ）で示される化合物は、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換してもよい。例えば、Ｒ１または特にＲ４がアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物において、アミノをアシルアミノ、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノに、対応するＣ１−Ｃ７−アルカノイルハロゲン化物またはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば対応するクロライドと、第三級窒素塩、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下または非存在下、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で反応させることにより変換することができる。
【０１８１】
Ｒ１または特にＲ４がシアノ置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物において、シアノを、アミノメチル基に、例えば、適当な金属触媒、例えばラネーニッケルまたはラネーコバルトの存在下、適当な溶媒、例えば低級アルカノール、例えばメタノールおよび／またはエタノール中、例えば、−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で水素化することにより変換することができる。
【０１８２】
Ｒ１または特にＲ４がカルボキシル（ＣＯＯＨ）置換基を有する式（Ｉ）で示される化合物において、アミド基、例えばＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル基に、対応するアミンと、例えば、系内でカルボキシル基の好ましい反応性誘導体を形成するカップリング剤の存在下、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）リン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）またはＨＯＡｔ単独の存在下、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと反応させることにより変換することができる。他の可能なカップリング剤に関しては、例えば、Ｋｌａｕｓｅｒ；Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７２），４５３−４６３を参照のこと。反応混合物は、好ましくは、−２０および５０℃の間の温度、特に、０℃および３０℃の間の温度、例えば室温にて撹拌される。
【０１８３】
Ｒ１または特にＲ４が隣接アミノ基を有する式（Ｉ）で示される化合物において、アミノ基の２つの窒素原子は、−ＣＨ＝基により架橋され、かくして、元のアミノ基が結合する２つの炭素原子およびその間の結合と一緒になって、Ｒ１またはＲ４が環化した１Ｈ−イミダゾロ環を形成する；例えば、（隣接ジアミノ）−フェニルは、この方法により、ベンゾイミダゾリルに変換することができる。反応は、好ましくは、隣接アミノ基を有する式（Ｉ）で示される化合物をギ酸と、例えば上記パラグラフに記載したようにカップリング剤、例えばＥＤＣヒドロクロライド、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および好ましくは適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度、例えば約室温で反応させて、かくして、隣接アミノ基の１つ（特に、パラ位）をホルミルアミノ基に変換することにより行われる。第二の工程において、ついで、アミノおよびホルミルアミノ基は、酸、特に酢酸の存在下、例えば、５０〜１１０℃の範囲の温度、例えば約１００℃で加熱することにより−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−に反応する。
【０１８４】
塩形成基を有する式（Ｉ）で示される化合物の塩は、よく知られた方法により調製することができる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩は、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。２つの酸分子との塩（例えば、式（Ｉ）で示される化合物の二ハロゲン化物）もまた、化合物（例えば、モノハロゲン化物）あたり１つの酸分子を用いて塩に変換することができる；これは、加熱して融解することにより、または例えば、減圧下、高温、例えば１３０〜１７０℃で固体として、式（Ｉ）で示される化合物の分子につき１分子の酸を放出させることにより行われる。塩は、通常、遊離化合物に、例えば、適当な塩基性化合物、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより変換することができる。
【０１８５】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適当な分割手段により、公知の方法で対応する異性体に分割することができる。ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の方法により個々のジアステレオマーに分割することができる。この分割は、出発化合物レベルまたは式（Ｉ）で示される化合物それ自体においても行うことができる。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩を形成することにより、例えば鏡像的に純粋なキラル酸と塩を形成することにより、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基質を用いるクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割することができる。
【０１８６】
この章で述べた変換と類似の反応もまた、適当な中間体レベルで行うことができることを強調する（かくして、対応する出発物質の調製に有用である）。
【０１８７】
出発物質：
式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＩＩＸ、ＩＸ、ＸＩおよびＸＩＩＩで示される出発物質、ならびに、本明細書に記載の他の出発物質は、当該分野で公知の方法に従ってまたは類似の方法で調製することができるか、および／または市販されている。新規出発物質、ならびにその製造方法は、本明細書の具体例と同様である。好ましい具体例において、好ましい化合物を取得できるように、かかる出発物質を用い、反応が選択される。
【０１８８】
適切な場合、塩として用いられる、および／または得られる出発物質（中間体を含む）において、置換基は、好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。
【０１８９】
特に、本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）：
【化４７】
0005576802.tif 000049
［式中、各々において、置換基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物およびその製造方法に関する。
【０１９０】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（Ｖ）
【化４８】
0005576802.tif 000050
［式中、置換基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物は、最初にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（スキーム１の工程ｃ）と反応し、ついで、式（ＩＶ）
【化４９】
0005576802.tif 000051
［式中、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘ３は脱離基、特にハロゲン、例えばクロロを意味する］
で示される化合物と、所望により希釈剤の存在下、所望により反応性酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
【０１９１】
式（ＸＩ）で示される化合物は、工程ａ１に記載の方法により得ることができる。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＶ）
【化５０】
0005576802.tif 000052
［式中、Ｒ１およびＡ１は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、クロロアセトアルデヒドを用いて、所望により、希釈剤の存在下、所望により反応性酸の存在下で変換することにより得ることができる。
【０１９２】
式（ＸＶ）で示される化合物は公知であり、対応するクロロ−ピリミジンアミドの置換反応またはスズキ反応により得ることができる。
【０１９３】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。実施例において、温度は摂氏で測定した。特記しない限り、反応は室温で行った。さらに、特記しない限り、分析ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
【０１９４】
条件１および２：
フローは、２ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（両方０．１％ＴＦＡ含有）
０−２．２分：５％〜９５％のアセトニトリル
２．２−２．７分：９５％のアセトニトリル
勾配は条件１および２において同じ。単なるカラム変更
条件１：カラム  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ３μｍ  ４．６×３０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
条件２：カラム  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×２．０ＩＳ（Ｗａｔｅｒｓ）
【０１９５】
条件３：
フローは、２ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（両方０．１％ギ酸含有）
０−８．０分：２％〜１００％のアセトニトリル
８．０−１０．０分：１００％のアセトニトリル
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＲＰ−１８ｅ  ４．６×１００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）
プレカラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＲＰ−１８ｅ  ４．６×５ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）
【０１９６】
条件４：
フローは、１．２ｍＬ／分の溶出液ＡおよびＢ
溶出液Ａ：２５００ｍＬ水、５ｍＬオルト−リン酸８５％、５０ｍＬテトラメチル水酸化アンモニウム溶液１０％
溶出液Ｂ：５００ｍＬ水、２．５ｍＬオルト−リン酸８５％、２５ｍＬテトラメチル水酸化アンモニウム溶液１０％、２０００ｍＬアセトニトリル
０−６．６７分：０％〜９５％の溶出液Ｂ
６．６７−１０分：９５％溶出液Ｂ
カラム：ＣＣ７０／３  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ−１８（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）
プレカラム：ＣＣ８／３  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）
オーブン温度：４５℃
【０１９７】
条件５、６および７：
溶出液Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸含有水
溶出液Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
カラム温度：４５℃
【０１９８】
条件５：フローは、３ｍＬ／分の溶出液ＡおよびＢ
０−４分：５％〜１００％のアセトニトリル
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、逆相
【０１９９】
条件６：フローは、２ｍＬ／分の溶出液ＡおよびＢ
０−分：５％〜１００％のアセトニトリル
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、５μｍ、逆相
【０２００】
条件７：フローは、３ｍＬ／分の溶出液ＡおよびＢ
０−３分：１％〜３５％のアセトニトリル
３−３．３分：３５％〜１００％のアセトニトリル
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、逆相
【０２０１】
条件８：
フローは、２ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（両方０．１％ＴＦＡ含有）
０−４．５分：２％〜１００％アセトニトリル
４．５−５．５分：１００％のアセトニトリル
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ  １００×４．６（Ｍｅｒｃｋ）
【０２０２】
条件９：
フローは、２ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）
０−０．５分：２％のアセトニトリル
０．５−２．９分：２％〜１００％のアセトニトリル
２．９−３．２分：１００％のアセトニトリル
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ２．１×２．０ＩＳ（Ｗａｔｅｒｓ）
【０２０３】
条件１０：
フローは、２ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）
０−２．７分：５％〜５０％のアセトニトリル
２．７−２．９分：５０％〜９５％のアセトニトリル
２．９−３．３分：９５％のアセトニトリル
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ３μｍ  ４．６×３０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
【０２０４】
条件１１：
フローは、１．４ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（＋０．０５％ＴＦＡ）
０−８分：５％〜９５％のアセトニトリル
カラム：ＣＣ  ７０／３  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３Ｃ−１８（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）
プレカラム：ＣＣ  ８／３  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３Ｃ１８（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）
カラム温度：４５℃
【０２０５】
条件１２：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５ｍｉｃｒｏｎ
流速：１．４−２．４ｍＬ／分
溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ、５％アセトニトリルおよび０．８％ＨＣＯＯＨ含有
溶出液Ｂ：アセトニトリル、０．６％ＨＣＯＯＨ含有
勾配：０−２．９分：１％〜９５％のＢ
【０２０６】
条件１３：
フローは、２ｍＬ／分のアセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）
０−８．０分：２％〜１００％のアセトニトリル
８．０−１０．０分：１００％のアセトニトリル
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ  ４．６×１００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）
【０２０７】
以下の実施例において、下記する略語を用いる：
ＡＩＢＮ      α，α’−アゾ−イソブチロニトリル
ａｔｍ        雰囲気
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル
Ｂｎ          ベンジル
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ        １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ      ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑ．        当量
ｈ            時間
ＨＡＴＵ      ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ          減圧
Ｉｓｏｌｕｔｅ    Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ．，Ｕ．Ｋ）
ＬＡＨ        水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ｍＬ          ミリリットル
分            分
ＭＰＬＣ      中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ−ＥＳ    エレクトロスプレーマススペクトル
ＭＷ          マイクロ波
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシニミド
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＬ          ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ（カートリッジ業者）
ＲＭ          反応混合物
Ｒｆ          ＴＬＣのフロント比
ＳＰＥ        固相抽出
ｒｔ          室温
ＴＢＡＦ      テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＭＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ｔＲ          保持時間
ＵＶ          紫外線
【０２０８】
アルデヒド中間体の合成：
中間体ＡおよびＢ：
５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ａ）および７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｂ）
【化５１】
0005576802.tif 000053
【０２０９】
対応する位置異性体（ｉ）のＤＣＭ中溶液を、１０当量ＭｎＯ２で、室温で処理することにより、標題化合物を得た。１６時間撹拌した後、黒色固体をセライトで濾過し、溶媒を除去して、白色固体を得た。５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ａ）（ｔＲ０．９分（条件１）、ＭＨ＋＝１７６，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４７（ｓ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｔ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ））または７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｂ）（ｔＲ０．５分（条件１）、ＭＨ＋＝１７６，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３１（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ））。
【０２１０】
（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノールおよび（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（ｉ）：
位置異性体（ｉｉ）（７９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（７．５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。ついで、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ）の溶液をゆっくりと加えた。形成した沈殿を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するＭＰＬＣにより精製して、（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノールを黄色固体として（１Ｈ−ＮＭＲ（ｔＲ０．３分（条件１）による純度７９％、ＭＨ＋＝１７８）および白色固体として（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（ｔＲ０．３分（条件１）％、ＭＨ＋＝１７８）得た。
【０２１１】
５−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（ｉｉ）
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（ｉｉｉ）（１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の硫酸７５％（１５ｍＬ）中懸濁液に、無水グリセロール（２．１０８ｍＬ、２８．７２ｍｍｏｌ）および３−ニトロスルホン酸ナトリウム（２．９３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。ついで、６０℃に冷却し、ＥｔＯＨを加えた。ついで、混合物を６０℃で４５時間撹拌した。溶液を氷水混合物に注ぎ、ついで、飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するＭＰＬＣにより精製して、黄色油を５−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルの混合物（１：１）として得た（ｔＲ１．３分、およびｔＲ１．１分（条件１）、ＭＨ＋＝２２０）。
【０２１２】
中間体ＣおよびＤ
５−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｃ）および７−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｄ）
【化５２】
0005576802.tif 000054
【０２１３】
フルオロ誘導体位置異性体（ｉ）をクロロ誘導体位置異性体（ｉａ）に置き換えて、５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ａ）および７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｂ）と類似の方法により、５−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｃ）（ｔＲ１．６分（条件１）、ＭＨ＋＝１９２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６０（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）；８．８３６（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，２Ｈ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ））または７−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（Ｄ）（ｔＲ１．５分（条件１）、ＭＨ＋＝１９２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４４（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｍ，２Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，１Ｈ））を得た。
【０２１４】
（５−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールおよび（７−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（ｉａ）：
フルオロ誘導体位置異性体（ｉｉ）をクロロ誘導体位置異性体（ｉｉａ）で置き換えて、フルオロ誘導体位置異性体（ｉ）と類似の方法により標題化合物を得た。（５−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝１９４）および（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（ｔＲ０．９分（条件１）、ＭＨ＋＝１９４）
【０２１５】
５−クロロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−クロロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（ｉｉｂ）：
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（ｉｉｉ）を４−アミノ−２−クロロ−安息香酸（ｉｉｉａ）に置き換えて、フルオロ誘導体位置異性体（ｉｉ）と類似の方法により、標題化合物を得た。５−クロロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−クロロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルの混合物（２：１）（ｔＲ１．８分、およびｔＲ１．７分（条件１）、ＭＨ＋＝２３６）
【０２１６】
中間体Ｅ
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化５３】
0005576802.tif 000055
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（３．３８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、１０分にわたって０℃で加えた。ＲＭを−７０℃に冷却し、ついで、ｓ−Ｂｕｌｉ溶液（１．４Ｍ、１９ｍＬ）を、２０分にわたってゆっくりと加えた。この温度で４５分間撹拌した。ＤＭＦ（６．１８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１５分にわたって−７０℃で加え、ついで、ＲＭを１時間３０分にわたって室温に加温した。反応物を１００ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。ＲＭをＥｔＯＡｃで２回抽出した。ついで、有機相を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏで１時間トリチュレートした。形成した沈殿を濾取し、所望のアルデヒドと同定した。濾液を一晩冷凍庫に置き、第二のバッチの生成物を濾取して、標題化合物を淡黄色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝１６５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．５０（ｓ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ））。
【０２１７】
中間体Ｆ
５，７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド
【化５４】
0005576802.tif 000056
【０２１８】
５，７−ジフルオロ−６−ビニル−キノリン（ｉｖ）（６１４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．７ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中に溶解した。２，６−ルチジン（０．７６１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．７５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（６５３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、前の溶液に加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌した。沈殿が形成した。水をＲＭに加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．２分（条件２）、ＭＨ＋＝２４４，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３６（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ））。
【０２１９】
５，７−ジフルオロ−６−ビニル−キノリン（ｉｖ）
６−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン（ｖ）（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スズ（１．３４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３．７ｍＬ）と一緒に、マイクロ波反応器中に置き、２５分間１５０℃でマイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣにより精製した。標題化合物を無色油として得た（ｔＲ１．１分（条件２）、ＭＨ＋＝１９２）。
【０２２０】
６−ブロモ−５，７−ジフルオロ−キノリン（ｖ）
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（ｉｉｉ）を３，５−ジフルオロ−４−ブロモアニリン（ｖｉ）に置き換えて、エタノールでエステル化工程を回避して、中間体ＡおよびＢの５−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（ｉｉ）と類似の方法により、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝１９４）。
【０２２１】
中間体Ｇ
７−トリフルオロメチル−キノリン−６−カルボアルデヒド
【化５５】
0005576802.tif 000057
【０２２２】
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（ｉｉｉ）の代わりに４−アミノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて、７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｂ）と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．６２分（条件１２）、ＭＨ＋＝２２６（ＬＣＭＳ），１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３０（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｄ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ））。
【０２２３】
中間体Ｈ
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化５６】
0005576802.tif 000058
【０２２４】
ｎ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ（４．８ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を、トルエン（３４ｍＬ）に、窒素雰囲気下で加え、−１０℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１２．２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）中１．３Ｍ溶液を加え、１時間後、ＲＭを−３０℃に冷却した。ついで、ＲＭに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（ｖｉｉ）（４ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を加え、反応物を−１０℃に加温した。１時間後、ＤＭＦ（８．２３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをさらに１時間−１０℃で撹拌した。反応を２ＮのＨＣｌを用いてクエンチし、室温に加温した。３０分後、ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。形成した沈殿を濾取して、黄色固体を所望のアルデヒドとして同定した（ｔＲ０．７９分（条件２）、ＭＨ＋＝１７９）。
【０２２５】
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（ｖｉｉ）
ＮａＨ（１．６３７ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液に、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ｖｉｉｉ）（８ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下した。１５分後、ＭｅＩ（２．６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃〜５℃で３時間撹拌した。反応をＨＣｌ２Ｎ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成した２つの異性体を、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで分離して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．４分（条件２）、ＭＨ＋＝２２９）。
【０２２６】
中間体Ｉ
４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化５７】
0005576802.tif 000059
【０２２７】
４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（ｖｉｉｉ）（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、ＬＤＡ（ｎ−ＢｕＬｉ  １．２５ｍＬおよびジイソプロピルアミン０．２８５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＴＨＦ中）の新たに調製した溶液に−７８℃で滴下した。溶液をこの温度で２時間撹拌し、ついで、Ｎ−メチルホルムアニリド（０．２４７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下した。さらに−７８℃で２時間撹拌した後、ＲＭを氷酢酸でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５−−＞５０：５０）で精製して、標題化合物を黄色がかった結晶性粉末として得た（ｔＲ４．４９分（条件３）、ＭＨ＋＝１９７，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ））。
【０２２８】
４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（ｖｉｉｉ）
Ｓｙｎｔｈｅｔｈｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２７（７），１１９９−１２０７に記載の方法に従って標題化合物を合成した：［１−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジン（ｉｘ）（１．８４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１時間溶解させた。残渣を、（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５−−＞８０：２０）で精製して、標題化合物を黄色結晶性粉末として得た（ｔＲ５．２６分（条件３）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄｔ，１Ｈ）；７．００（ｔｄ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ））。
【０２２９】
［１−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジン（ｉｘ）
２，４，６−トリフルオロ−ベンズアルデヒド（ｘ）（４．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ中に溶解し、メチルヒドラジン（１．４３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をペンタンおよびＥｔＯＡｃの混合物に懸濁させて、濾過して、標題化合物を黄褐色結晶性固体として得た（ｔＲ４．９５分（条件３）、ＭＨ＋＝１９８．１）。
【０２３０】
中間体Ｊ
３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド
【化５８】
0005576802.tif 000060
【０２３１】
５−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（ｉｉ）の代わりに３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ｘｉ）から開始して、中間体Ａと同様の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．６２分（条件８）、ＭＨ＋＝２４４）。
【０２３２】
３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（ｘｉ）
４−アミノ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（ｘｉｉ）（１．１４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を１２０℃で１８時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を褐色油として得た（ｔＲ１．８３分（条件８）、ＭＨ＋＝２７４）。
【０２３３】
４−アミノ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（ｘｉｉ）
４−ニトロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（ｘｉｉｉ）（１．３０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：１（４０ｍＬ）中、ラネーニッケルの存在下で、１．１ｂａｒのＨ２下、室温で４０分間振盪した。触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、標題化合物を油として得た得た（ｔＲ２．０５分（条件８）、ＭＨ＋＝２６４）。
【０２３４】
４−ニトロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（ｘｉｉｉ）
３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（ｘｉｖ）（１．０８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）および２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（１．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で１０分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をシリカゲルに乾燥ローディングし、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を橙色固体として得た（ｔＲ２．４５分（条件８）、ＭＨ＋＝２９４）。
【０２３５】
中間体Ｋ
３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド
【化５９】
0005576802.tif 000061
２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンの代わりにＭｅＯＨ中メチルアミン溶液を用い、３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（ｘｉｖ）と反応させて、中間体Ｊの記載と同様の方法で標題化合物を合成した（ｔＲ１．５６分（条件８）、ＭＨ＋＝１６１）。
【０２３６】
中間体Ｌ
７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
【化６０】
0005576802.tif 000062
【０２３７】
７−フルオロ−６−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｘｖ）（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４９６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１３５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水３：１（４．８ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール（２×０．７２８ｍＬ、２×０．０５８ｍｍｏｌ）中２．５％溶液を２回加えた。ＲＭを室温で１９．５時間、５０℃で２４時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を褐色固体として得た（ＴＬＣＲｆ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）＝０．４０，ＭＨ＋＝１６５）。
【０２３８】
７−フルオロ−６−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（ｘｖ）
４−フルオロ−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン（ｘｖｉ）（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１８２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロアセトアルデヒド（０．２０４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の５５％水溶液を加えた。ＲＭをシールし、８０℃で３時間加熱した。ＲＭを、アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．８４分（条件８）、ＭＨ＋＝１６３）。
【０２３９】
４−フルオロ−５−ビニル−ピリジン−２−イルアミン（ｘｖｉ）
５−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンモノＨＣｌ塩（ｘｖｉｉ）（３６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．５２ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波照射下で１２０℃で４５分間撹拌した。ついで、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．２ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波照射下１２０℃で４５分間の加熱を１回以上行った。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を黄色固体として得た（ｔＲ１．７６分（条件８）、ＭＨ＋＝１３９）。
【０２４０】
５−ブロモ−４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミンモノＨＣｌ塩（ｘｖｉｉ）
４−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（ｘｖｉｉｉ）（３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中モノＨＣｌ塩に、０℃で、３部のＮ−ブロモスクシニミド（３．５９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって加えた。ＲＭを０℃で１時間撹拌し、沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（ｔＲ１．６１分（条件８）、ＭＨ＋＝１９１，１９３）。
【０２４１】
実施例１
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール
【化６１】
0005576802.tif 000063
マイクロ波チューブに、ｒａｃ−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノール（工程１．１，１．１２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８９ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２１０ｍｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（６．５ｍＬ）およびＤＭＥ（１１ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射下で１０分間１５０℃で加熱した。ＲＭををＥｔＯＡｃで処理し、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するＭＰＬＣにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝３５７）。
【０２４２】
工程１．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノール
ボロヒドリドナトリウム（１０３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン（工程１．２、１．６２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍＬ）中溶液に加え、溶液を室温で４時間撹拌した。水を加え、混合物を９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝３１１）。
【０２４３】
工程１．２
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン
Ｎ’−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（工程１．６、２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−キノリン−６−イル−エタノン（工程１．３、３．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間還流温度で撹拌した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた赤色沈殿を濾取して、標題化合物を赤色固体として得た（ｔＲ１．２分（条件１）、ＭＨ＋＝３０９）。
【０２４４】
工程１．３
２−ブロモ−１−キノリン−６−イル−エタノン
臭素（６．６９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を、１−キノリン−６−イル−エタノン（工程１．４、１８．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中加温（１００℃）溶液に加えた。混合物を１００℃で４５分間撹拌し、ついで、室温に冷却した。沈殿が形成し、これを濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．３分（条件１）、ＭＨ＋＝２５１．８）。
【０２４５】
工程１．４
１−キノリン−６−イル−エタノン
メチルマグネシウムブロマイド（１９０ｍＬのトルエン／ＴＨＦ３：１中１．４Ｍ溶液、２７０ｍｍｏｌ）を、３５分にわたって、キノリン−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（工程１．５、２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、窒素雰囲気下０℃で加えた。ＲＭを３０分間０℃で撹拌し、ついで、室温まで加温した。ＲＭを１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝１７２）。
【０２４６】
工程１．５
キノリン−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＣＤＩ（２５．８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、６−キノリンカルボン酸（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１４．１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。ついで、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（ｔＲ０．２分（条件２）、ＭＨ＋＝２１７）。
【０２４７】
工程１．６
Ｎ’−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（６．３９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．６７ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、７５分間還流温度で撹拌した。過剰のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタールを除去して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝１８５）。
【０２４８】
実施例２
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化６２】
0005576802.tif 000064
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，８３１−８３３）に記載のように標題化合物を合成した：ヨウ素（２０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．４４ｍＬの５０％水溶液、４．０７ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール（実施例１、１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭに、１５０℃で３０分間ＭＷ照射した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で注意深く洗浄し、ついで、乾燥し、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣにより精製し、ついで、遊離塩基を単離して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．０５５分（条件１）、ＭＨ＋＝３４１．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９（ｄ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ））。
【０２４９】
実施例３
（ｒａｃ）−（４−メトキシ−フェニル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化６３】
0005576802.tif 000065
出発物質として、（４−メトキシ−フェニル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン（工程３．１）を用いて、工程１．１の化合物の合成と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３３６）。
【０２５０】
工程３．１
（４−メトキシ−フェニル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（工程３．２）から出発して、実施例１の化合物の合成と類似の方法で標題化合物を調製した。（ｔＲ１．１分（条件２）、ＭＨ＋＝３３４）
【０２５１】
工程３．２
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンを用いて、工程１．２の化合物と類似の方法に従って標題化合物を得た（ｔＲ２．９３分（条件８）、ＭＨ＋＝２８８）。
【０２５２】
実施例４
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化６４】
0005576802.tif 000066
化合物６−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−イミダゾ−［１，２−ｂ］−ピリダジン（工程４．１、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と加え、１ｍＬの２−ジメトキシエタンに溶解した。２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６６０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１８０℃で３０分間マイクロ波照射下で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで処理し、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体標題化合物を得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３２０）。
【０２５３】
工程４．１
６−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−イミダゾ−［１，２−ｂ］−ピリダジン
化合物（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（工程３．２、２．０４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中に、ボロヒドリドナトリウム（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と懸濁させ、室温で７時間撹拌した。ついで、水を加え、形成した沈殿を濾取した。ついで、得られた黄色固体を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルシラン（２．８５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。ＲＭを氷水に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ついで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．１ｍｉｎ（条件２）、ＭＨ＋＝２７４）。
【０２５４】
実施例５
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール
【化６５】
0005576802.tif 000067
１０％炭素担持パラジウム（４９ｍｇ）を、３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程５．１、２１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液に加え、得られた混合物を、水素雰囲気下常温で２４時間撹拌した。ＲＭをセライトにより濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．８ｍｉｎ（条件２）、ＭＨ＋＝３０６，１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤ３ＯＤ：８．４（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ））。
【０２５５】
工程５．１
３−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ボロヒドリドナトリウムを、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン（工程５．２、１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を１６時間撹拌した。水を反応物に加え、得られた固体を濾取し、減圧下で乾燥した。固体をＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、トリエチルシラン（０．１８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を赤色固体として得た（ｔＲ１．３分（条件２）、ＭＨ＋＝３９６）。
【０２５６】
工程５．２
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノールの代わりに、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノン（工程５．３、６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例と同様の方法で、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．４分（条件２）、ＭＨ＋＝４１０）。
【０２５７】
工程５．３
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノン
２−ブロモ−１−キノリン−６−イル−エタノンの代わりに１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（６８７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて、（工程１．２）と同様の方法により、標題化合物を黒色固体として得た（ｔＲ１．６分（条件２）、ＭＨ＋＝３６４）。
【０２５８】
実施例６
６−｛ジフルオロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
【化６６】
0005576802.tif 000068
マイクロ波チューブに、６−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ジフルオロ−メチル］−キノリン（工程６．１，１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１．７ｍｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．０５４ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射下１５０℃で２０分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で処理し、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．３７９分（条件１）、ＭＨ＋＝３７６．８，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．００（ｍ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，２Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ））。
【０２５９】
工程６．１
６−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ジフルオロ−メチル］−キノリン
ＤＡＳＴ（０．０５９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシニミド（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。６−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［１，３］ジチオラン−２−イル］−キノリン（工程６．２、３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ついで、ＲＭを水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（ｔＲ１．５３２分（条件１）、ＭＨ＋＝３３０．８）。
【０２６０】
工程６．２
６−［２−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［１，３］ジチオラン−２−イル］−キノリン
ボラントリフロオライド酢酸複合体（０．０６２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン（工程１．２、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，２−エタンジチオール（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下で加えた。ＲＭを６０℃に２時間加熱し、ついで、室温に冷却した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１ＭのＮａＯＨおよびブラインで２回洗浄した。ついで、有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を赤色固体として得た（ｔＲ１．１３８分（条件１）、ＭＨ＋＝３８４．８）。
【０２６１】
実施例７
６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化６７】
0005576802.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、最終反応前にさらに脱保護を行う、実施例２の化合物の合成と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝４１０）。
【０２６２】
実施例８
３−ベンゾフラン−５−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化６８】
0005576802.tif 000070
工程９．１の化合物の合成と類似の方法で得られた粗ベンジルアルコール中間体を用いて、工程８．１の化合物および１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドで開始して、実施例２の化合物の合成と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．５分（条件２）、ＭＨ＋＝３３０，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ））。
【０２６３】
工程８．１
３−ブロモ−６−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程８．２、２．２２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３３ｍＬ）中に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。ついで、Ｎ−ブロモ−スクシニミド（２．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを同じ温度で１時間４５分間撹拌した、ついで、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、沈殿を濾取して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．３分（条件２）、ＭＨ＋＝２７８）。
【０２６４】
工程８．２
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミン（工程８．３、２．４１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中に溶解した。クロロアセトアルデヒド５５％のＨ２Ｏ（１．６１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）中溶液およびＮａＨＣＯ３（２．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、５％ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で２回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を黒色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝２００）。
【０２６５】
工程８．３
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン−３−イルアミン
３−アミノ−６−クロロピリダジン（７．７６ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．１ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）と丸底フラスコに加え、２−ジメトキシエタン（１６０ｍＬ）中に溶解した。２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１１０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを窒素雰囲気下で２６時間還流した。ついで、ＥｔＯＡｃで処理し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ０．９分（条件２）、ＭＨ＋＝１７６）。
【０２６６】
実施例９
（ｒａｃ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化６９】
0005576802.tif 000071
マイクロ波チューブに、アルゴン雰囲気下で、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１、８９．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６２．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．３ｍｇ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．４０５ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。ＲＭをＤＣＭで処理し、ＮａＣｌ溶液で洗浄した。両方の層を濾過した後、固体部分をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させて乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過して、純粋な標題化合物を得た。最初の濾液の有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５−−＞８０：２０）で精製して、第二のバッチの標題化合物を得た（ｔＲ２．５７分（条件３）、ＭＨ＋＝３４６．２）。
【０２６７】
工程９．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール
エチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３３３μＬ、１ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。ＲＭを３０分間撹拌し、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒド（１５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下した。１時間後、ＲＭをＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ溶液で抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を黄色がかった結晶性化合物として得た（ｔＲ２．７２分（条件３）、ＭＨ＋＝３００．２）。
【０２６８】
実施例１０
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７０】
0005576802.tif 000072
ヨウ素（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．１１ｍＬの５０％水溶液、１．０ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（実施例９、３４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）中に加えた。ＲＭを１５０℃で１時間加熱した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。合した水層を完全に中和し、再び少量のＭｅＯＨを含むＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、２回の抽出からの粗物質を一緒に、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５−−＞８０：２０）により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよびペンタンに溶解し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物をベージュの結晶として得た（ｔＲ２．７０分（条件３）、ＭＨ＋＝３３０．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ））。
【０２６９】
実施例１１
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノキサリン−６−イル−メタノール
【化７１】
0005576802.tif 000073
工程１１．１の化合物で開始して、実施例９の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．１８分（条件３）、ＭＨ＋＝３５８．２）。
【０２７０】
工程１１．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノキサリン−６−イル−メタノール
キノキサリン−６−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、工程９．１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ５．４２分（条件４、ＭＨ＋＝３１１．９）。
【０２７１】
実施例１２
３−ベンゾチアゾール−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７２】
0005576802.tif 000074
ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、実施例８の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．３分（条件２）、ＭＨ＋＝３４７，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ））。
【０２７２】
実施例１３
３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７３】
0005576802.tif 000075
２−メチル−ベンゾチアゾール−６−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、実施例８の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．４分（条件２）、ＭＨ＋＝３６１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ））。
【０２７３】
実施例１４
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン
【化７４】
0005576802.tif 000076
Ｈ３ＰＯ２（２８．８ｍＬの５０％水溶液、２６３ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノール（工程１．１，１０．８９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２７２ｍＬ）中溶液に、８０℃で加えた。ヨウ素（１３．３４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１１０℃で９０分間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、酢酸を除去した。残渣を水およびＤＣＭで溶解した。２ＮのＮａＯＨ溶液をｐＨ＝１１になるまで加えた。ついで、有機層を分離し、水（２Ｘ）で洗浄した。さらに、水層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で結晶化した。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇシリカゲルカラム、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ：９７：３→８４：１６）で精製した。固体をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで再び結晶化した。これを濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ４．７２分（条件４、ＭＨ＋＝２９５．０，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｍ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ））。
【０２７４】
実施例１５
２−クロロ−４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド
【化７５】
0005576802.tif 000077
マイクロ波チューブに、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン（実施例１４、１５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、４−カルバモイル−３−クロロフェニルボロン酸（３０４ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．６ｍＬ）およびＤＭＦ（２５０μＬ）．２ＭのＮａ２ＣＯ３（７６３μＬ、１．５２７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭに注ぎ、セライトバッドで濾過し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮すると、いくらかの結晶が現れた。結晶を濾取し、乾燥して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ４．２８分（条件４、ＭＨ＋＝４１４．４，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．９７（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ））。
【０２７５】
実施例１６〜７１
以下の化合物を、適当なボロン酸またはエステルで開始し、適当な精製方法：結晶化、分取ＬＣＭＳまたはフラッシュクロマトグラフィーを用いて、実施例１５の方法に従って調製した。
【表２】
0005576802.tif 000078
【０２７６】
【表３】
0005576802.tif 000079
【０２７７】
【表４】
0005576802.tif 000080
【０２７８】
【表５】
0005576802.tif 000081
【０２７９】
【表６】
0005576802.tif 000082
【０２８０】
【表７】
0005576802.tif 000083
【０２８１】
【表８】
0005576802.tif 000084
【０２８２】
【表９】
0005576802.tif 000085
【０２８３】
【表１０】
0005576802.tif 000086
【０２８４】
【表１１】
0005576802.tif 000087
【０２８５】
実施例７２
３−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−安息香酸
【化７６】
0005576802.tif 000088
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸エチルエステルで開始し、触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１）を用い、さらなるエステル脱保護工程を行う実施例１５の化合物と類似の方法で、標題化合物を調製した（ｔＲ３．１４分（条件１１）、ＭＨ＋＝３８０．９）。
【０２８６】
実施例７３
５−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピリジン−２−オール
【化７７】
0005576802.tif 000089
三臭化ホウ素（１３６４ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、６−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例６２、２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、−７８℃で加えた。ＲＭを−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、室温に加温した。室温で６８時間撹拌した。ＲＭを濾過し、得られた固体を逆相クロマトグラフィー（水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。得られた油をＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ中で沈殿させて、標題化合物を白色粉末として得た（ｔＲ４．２１分（条件４、ＭＨ＋＝３５４．３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．００（ｍ，１Ｈ）；８．５８（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｍ，２Ｈ）；８．１９（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，４Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ））。
【０２８７】
実施例７４
６−クロロ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化７８】
0005576802.tif 000090
工程９．１を出発物質として用いて、工程１４の化合物と類似の方法で、標題化合物を調製した（ｔＲ４．６２分（条件４、ＭＨ＋＝２８４．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，１Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ））。
【０２８８】
実施例７５
２−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エタノール
【化７９】
0005576802.tif 000091
エタノールアミン（２７７μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、（６−クロロ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７４、６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（６７ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭを１８０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３（１Ｘ）および水（３Ｘ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（Ｘ２）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。水相をさらにＤＣＭ（４Ｘ）で抽出した。ついで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。合した残渣を分取ＬＣＭＳで精製して、標題化合物を黄色油として得た（ｔＲ２．６２分（条件４、ＭＨ＋＝３０９．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．５２（ｔ，２Ｈ）；３．３２（ｍ，２Ｈ））。
【０２８９】
実施例７６
［（Ｒ）−１−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン
【化８０】
0005576802.tif 000092
ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを出発物質として用いて、実施例７５の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ０．９３分（条件７）、ＭＨ＋＝３６２．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，７Ｈ）；１．８１（ｍ，１Ｈ））。
【０２９０】
実施例７７
（ｒａｃ）−（６−イソブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノール
【化８１】
0005576802.tif 000093
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノール（工程１．１、８０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に懸濁した。イソブチルアミン（１２９μＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１６０℃で７時間加熱した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、水（３Ｘ）で洗浄した。ついで、水層をＴＢＭＥ（３Ｘ）で抽出した。合した層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により精製して、標題化合物を黄色泡沫体として得た（ｔＲ４．１１分（条件４、ＭＨ＋＝３４８．０，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｍ，１Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｔ，１Ｈｔ）；６．６１（ｄ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；６．１２（ｄ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；０．８６（ｍ，６Ｈ））。
【０２９１】
実施例７８
ｓｅｃ−ブチル−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン
【化８２】
0005576802.tif 000094
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（実施例１４、７０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）およびｓｅｃ−ブチルアミン（４８４μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に懸濁させた。ＲＭを１８０℃で２９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３（Ｘ１）および水（Ｘ２）で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により精製して、ついで、Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ４．２８分（条件４、ＭＨ＋３３２．３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，１Ｈ）；４．３４（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．０７（ｄ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ））。
【０２９２】
実施例７９〜１１８
適当なアミン、イミダゾール、フェノールまたはチオールから出発して、実施例７８の方法に従って調製した。
【表１２】
0005576802.tif 000095
【０２９３】
【表１３】
0005576802.tif 000096
【０２９４】
【表１４】
0005576802.tif 000097
【０２９５】
【表１５】
0005576802.tif 000098
【０２９６】
【表１６】
0005576802.tif 000099
【０２９７】
【表１７】
0005576802.tif 000100
【０２９８】
【表１８】
0005576802.tif 000101
【０２９９】
【表１９】
0005576802.tif 000102
【０３００】
実施例１１９
（ｒａｃ）−メチル−［１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化８３】
0005576802.tif 000103
（ｒａｃ）−メチル−［１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８７、１０５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。塩基処理（１ＭのＮａ２ＣＯ３）、ついで、Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（ｔＲ２．４６分（条件４、ＭＨ＋＝３５９．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，３Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ））。
【０３０１】
実施例１２０
１−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペリジン−４−オン
【化８４】
0005576802.tif 000104
６−［６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１１０、１３２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４９３μＬ）中に溶解した。２ＭのＨＣｌ溶液（４９３μＬ）を加え、ＲＭを室温で２２時間撹拌し、ついで、４０℃で３時間撹拌した。塩基処理（ＫＨＣＯ３）、ついで、Ｅｔ２Ｏ／イソプロパノールで結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（ｔＲ１．３３／１．４８分（条件６）、ＭＨ＋＝３５８．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ））。
【０３０２】
実施例１２１
（３−クロロ−フェニル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン
【化８５】
0005576802.tif 000105
ＮａＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で懸濁させた。３−クロロアニリン（１０８μＬ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃に加熱した。１０分後、６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（実施例１４、１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で１時間加熱した。ついで、混合物を１６０℃に１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３Ｘ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）で精製して、Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ４．９９分（条件４、ＭＨ＋＝３８６．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５７（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，１Ｈ）；７．９３（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；６．９９（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ））。
【０３０３】
実施例１２２
フェニル−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン
【化８６】
0005576802.tif 000106
３−クロロアニリンの代わりに、アニリンを出発物質として用い、フラッシュクロマトグラフィーの代わりに分取ＬＣＭＳ精製を行って、実施例１２１の化合物と類似の方法で、標題化合物を調製した（ｔＲ４．３０分（条件４、ＭＨ＋＝３５２．３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９１（ｍ，１Ｈ）；８．３６（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，２Ｈ）；７．０１（ｔ，１Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ））。
【０３０４】
実施例１２３
６−（６−エトキシ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
【化８７】
0005576802.tif 000107
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（実施例１４、１１２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁させた。２ＭのＮａＯＨ（９５０μＬ、１．９００ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１時間撹拌した。混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ＝６になるまで中和し、ついで、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏおよび少量のイソプロパノール中で結晶化した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇシリカゲルカラム、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ：１００：０→８５：１５）により精製して、再びＥｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．６７分（条件６）、ＭＨ＋＝３０５．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ））。
【０３０５】
実施例１２４
６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化８８】
0005576802.tif 000108
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（実施例１４、１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジンヒドロクロライド（２２０ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（９９ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２９６μＬ、１．６９６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１７０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ（３Ｘ）で抽出した。水層をＴＢＭＥ（２Ｘ）で洗浄し、ついで、２ＭのＮａＯＨでｐＨ１０に調節した。溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。有機層を水（２Ｘ）で洗浄し、ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により精製し、ＤＣＭでトリチュレートして、標題化合物を黄色泡沫体として得た（ｔＲ４．１４分（条件４、ＭＨ＋＝３４８．５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）；７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ））。
【０３０６】
実施例１２５
６−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化８９】
0005576802.tif 000109
（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジンヒドロクロライドの代わりに（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジンヒドロクロライドを出発物質として用いて、実施例１２４の化合物と類似の方法で、標題化合物を調製した（ｔＲ３．８９分（条件４、ＭＨ＋＝３４８．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；５．４６（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，４Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ））。
【０３０７】
実施例１２６
（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン
【化９０】
0005576802.tif 000110
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（実施例１４、１０１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で容器に加えた。トルエン（１．５ｍＬ）を加え、ついで、ＫＯｔＢｕ（１１９ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（１．５ｍＬ）を再び加え、最後に３−（ピペリジン−１−イルメチル）アニリン（１３４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１１５℃で４５分間加熱した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ（３Ｘ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（Ｘ２）で洗浄し、ついで、２ＭのＮａＯＨでｐＨ１０に調節した。溶液をＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により、ついで、分取−ＬＣＭＳにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ３．４７分（条件４、ＭＨ＋＝４４９．５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９１（ｍ，１Ｈ）；８．３３（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｄ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｄ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，３Ｈ）；１．２９（ｍ，１Ｈ））。
【０３０８】
実施例１２７〜１４１
以下の化合物を、適当な芳香族アミンから出発して、実施例１２６の方法に従って調製した。
【表２０】
0005576802.tif 000111
【０３０９】
【表２１】
0005576802.tif 000112
【０３１０】
【表２２】
0005576802.tif 000113
【０３１１】
実施例１４２
６−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ジデューテロ−メチル］−キノリン
【化９１】
0005576802.tif 000114
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−デューテロ−キノリン−６−イル−メタノール（工程１４２．１、４６０ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を、酢酸−ｄ４中に懸濁させた。次亜リン酸−ｄ３（１．５１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を混合物に９０℃で加えた。ヨウ素（７４９ｍｇ、２．９５１ｍｍｏｌ）を最後に加え、ＲＭを還流温度（１１６℃）で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸−ｄ４を減圧下で除去した。残渣を水で溶解し、２ＭのＮａＯＨでｐＨ１１−１２に調節した。溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合した有機層を水（２Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）により精製して、標題化合物を油として得た（ｔＲ５．２４分（条件４、ＭＨ＋＝２９７．１）。
【０３１２】
工程１４２．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−デューテロ−キノリン−６−イル−メタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン（工程１．２、４８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に懸濁させた。ＮａＢＤ４（３３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で懸濁液に加えた。ＲＭを室温で３時間撹拌した。重水を混合物に加え、溶液をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。有機層を水（Ｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙色結晶として得た（ｔＲ４．８１分（条件４、ＭＨ＋＝３１１．９）。
【０３１３】
実施例１４３
６｛ジデューテロ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］｝−キノリン
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン（実施例１４）の代わりに、６−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ジデューテロ−メチル］−キノリン（実施例１４２）を出発物質として用いて、結晶化の代わりに分取−ＬＣＭＳにより精製して、実施例１５の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ０．７７分（条件５）、ＭＨ＋＝３４３．３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９８（ｍ，１Ｈ）；８．５６（ｍ，２Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ））。
【０３１４】
実施例１４４
２−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド
【化９２】
0005576802.tif 000115
フラスコに、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン（実施例１４、３００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−ボロン酸（工程１４４．１、６０４ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６．４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を充填した。２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．５２７ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）／ＣＨ２Ｃｌ２１：１（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で２５時間加熱した。冷却したＲＭをＤＣＭに加え、水（３Ｘ）で洗浄した。水層を合し、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇシリカゲルカラム、ＴＢＭＥ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３９：１）＝８０：２０→６０：４０）により精製した。残渣をイソプロパノール／Ｅｔ２Ｏ２：８で結晶化した。結晶を濾取し、乾燥して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ４．１６分（条件４、ＭＨ＋＝５１１．３，１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３：８．９１（ｍ，１Ｈ）；８，１５（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；７．８４（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｍ，６Ｈ）；１．８６（ｍ，４Ｈ））。
【０３１５】
工程１４４．１
３−クロロ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルカルバモイル）−ボロン酸
４−カルボキシ−３−クロロフェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。塩化チオニル（３７８μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を加熱還流した。ガスが少し発生したので、溶媒をＤＭＥ（１０ｍＬ）に交換した。懸濁液を７５℃で６時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。トリエチルアミン（８３４μＬ、５．９９ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（３７７μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を０．４ＭのＨＣｌ溶液に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で洗浄し、合した有機層を２ＭのＨＣｌ（２Ｘ）で抽出した。有機相は８７％のボロン酸（出発物質）を含有していた。これを廃棄した。ついで、水相を２ＭのＮａＯＨでｐＨ７に中和した。ＥｔＯＡｃで抽出して、２５ｍｇの所望の生成物をベージュの結晶として得た。水層を逆相クロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、６５ｇＲＰ１８カラム、ＭｅＯＨ／水＝１００：０→０：１００）により精製し、凍結乾燥して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ２．５８分（条件４、ＭＨ＋＝２９７．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋Ｄ２Ｏ：７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；３．３３（ｔ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ））。
【０３１６】
実施例１４５
６−［６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化９３】
0005576802.tif 000116
６−［６−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１１２、１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびＭｏＯ３（１．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をフラスコにチャージした。ついで、ＥｔＯＨ（５００μＬ）を加え、ついで、Ｈ２Ｏ２（１０７μＬ、１．２４１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃に加熱し、８時間撹拌した（所望の生成物と過剰に酸化された生成物の混合物）。ついで、混合物を水に注ぎ、ＮａＨＳＯ３溶液で撹拌した。ついで、溶液をＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。得られた有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、４ｇシリカゲルカラム、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ＝１００：０→６０：４０）により副生成物から分離し、ついで、Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物を黄色結晶として得た（ｔＲ５．７０分（条件４、ＭＨ＋＝４３５．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，３Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ））。
【０３１７】
実施例１４６
７−フルオロ−６−｛６−［１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化９４】
0005576802.tif 000117
フラスコにＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。６−［６−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−フルオロ−キノリン（工程１４６．１、２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（９．７μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨを、酢酸を滴下して、５〜６に調節し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ついで、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝１００：０→０：１００））により精製した。残渣をＤＣＭで結晶化した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ２．９３分（条件３）、ＭＨ＋＝４１４．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５（ｍ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ））。
【０３１８】
工程１４６．１
６−［６−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−フルオロ−キノリン
ジオキサン（５ｍＬ）をフラスコに加えた。３−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１４６．２、１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ溶液、５００μＬ、２．００２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２Ｘ）で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝１００：０→０：１００）により精製し、Ｅｔ２Ｏ中で沈殿させて、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ２．８７分（条件３）、ＭＨ＋＝４００．１）。
【０３１９】
工程１４６．２
３−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラスコに、６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１、１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１４６．３）、１６８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（４３２μＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９５℃で２時間加熱した。冷たいＲＭをＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機相を分離し、ブライン（２Ｘ）で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝１００：０→０：１００）により精製して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ４．３３分（条件３）、ＭＨ＋＝５００．１）。
【０３２０】
工程１４６．３
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
国際公開ＷＯ２００８１４８８６７に記載のように標題化合物を調製した：
１−ＢＯＣ−３−ヒドロキシアゼチジン（１．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８０ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中０℃に冷却した溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．４５ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを１８時間室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油として得られた３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、直接次の工程に用いた。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４ｇ５．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、これに水素化ナトリウム（油中５５％、０．２４３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を１時間室温で撹拌し、上記の得られた３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。ＲＭを３０分間室温で撹拌し、ついで、３時間９５℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてヘプタンおよびＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を油として得た（ｔＲ４．３３分（条件３）、ＭＨ＋＝３５０．１）。
【０３２１】
実施例１４７
２−（４−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノール
【化９５】
0005576802.tif 000118
フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）、６−［６−（１−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−フルオロ−キノリン（工程１４７．１、９６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（８１９μＬの１Ｍ溶液、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣにより精製して、ついで、ＮａＨＣＯ３に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（ｔＲ２．９９分（条件３）、ＭＨ＋＝４７２．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．４１（ｔ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，４Ｈ））。
【０３２２】
工程１４７．１
６−［６−（１−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−フルオロ−キノリン
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１８０、７０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒド（４７μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。ついで、ｐＨを、ＡｃＯＨで５−６に調節し、ＲＭをさらに室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ４．２７分（条件３）、ＭＨ＋＝５８６．１）。
【０３２３】
実施例１４８
６−｛６−［１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−７−フルオロ−キノリン
【化９６】
0005576802.tif 000119
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１８０、５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（１９μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをさらに室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１＋ＮＨ３）＝１００：０→０：１００）により精製して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ３．１０分（条件３）、ＭＨ＋＝４５６．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｍ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｑ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，６Ｈ）；１．０１（ｔ，３Ｈ））。
【０３２４】
実施例１４９
７−フルオロ−６−（６−｛１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
【化９７】
0005576802.tif 000120
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１８０、５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（５５μＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（６９μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを還流温度で２４時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（６９μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭをさらに還流温度で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝１００：０→０：１００）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ３．７４分（条件３）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，４Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ））。
【０３２５】
実施例１５０
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化９８】
0005576802.tif 000121
（ｒａｃ）−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１５０．１）を出発物質として用いて、実施例２の化合物の合成と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．１０分（条件２）、ＭＨ＋＝３３０）。
【０３２６】
工程１５０．１
（ｒａｃ）−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
ＴＢＡＦ（１Ｍ、１ｍＬ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール（工程１５０．２、９１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）に加えた。ＲＭを１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を再びＥｔＯＡｃで３回抽出し、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物を凍結乾燥してＴＦＡ塩として得た（ｔＲ０．９０分（条件２）、ＭＨ＋＝３４６）。
【０３２７】
工程１５０．２
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール（工程１５０．３、１３４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に、ＤＭＥ（２ｍＬ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）と一緒に加え、ついで、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３００ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０ｍｇ）を加えた。ＲＭに、１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸ナトリウムで洗浄した。水相を再びＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９２：８）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ１．１７分（条件２）、ＭＨ＋＝４７６）。
【０３２８】
工程１５０．３
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１５０．４）を用いて、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ５．３９分（条件３）、ＭＨ＋＝４３０）。
【０３２９】
工程１５０．４
２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１５０．５、７７０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４ｍＬ）中に溶解し、ジシクロヘキシルメチルアミン（１．３７ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１．２１ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した後、ＲＭを室温で４８時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃに注ぎ、０．５ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０−−＞７０：３０）により精製して白色結晶の標題化合物を得た（ｔＲ７．１４分（条件３）、ＭＨ＋＝２７７）。
【０３３０】
工程１５０．５
２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、−４０℃に冷却した。ｎ−ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１５．４ｍＬ）を滴下した。１５分撹拌した後、ＤＭＦ（１．５３ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを３０分間−４０℃で撹拌し、ついで、室温に加温した。１時間後、水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０−−＞５０：５０）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ３．６３分（条件３）、ＭＨ−＝１４５）。
【０３３１】
実施例１５１
（Ｒ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール
【化９９】
0005576802.tif 000122
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（５×５０ｃｍ）カラム、流速８０ｍＬ／分のｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：３５：５（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ２４分））を用いて、実施例１の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝３５７）。
【０３３２】
実施例１５２
（Ｓ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−キノリン−６−イル−メタノール
【化１００】
0005576802.tif 000123
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（５ｘ５０ｃｍ）カラム、流速８０ｍＬ／分のｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：３５：５（ｖ／ｖ）（ｔＲ３２分）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ）を用いて、実施例１の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝３５７）。
【０３３３】
実施例１５３
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−｛ヒドロキシ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド（工程１５３．１）を用いて、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）と類似の方法で標題化合物を得た。（ｔＲ０．８２分（条件２）、（ＭＨ＋＝４５７）。
【０３３４】
工程１５３．１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ヨウド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド（工程１５３．２、１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下−４０℃に冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（２Ｍ、２．８ｍＬ）中溶液を滴下した。１時間撹拌した後、冷却したＤＭＦ（０．６５ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、ＲＭを−１０℃に４時間で加温した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（ｔＲ０．８８分（条件２）、（ＭＨ＋＝２５８
【０３３５】
工程１５３．２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ヨウド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミドを、以下の文献公知の方法により得た（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，８６７）（ｔＲ１．２８分（条件１）、（ＭＨ＋＝３５６）。
【０３３６】
実施例１５４
６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ビニル］−キノリン
【化１０１】
0005576802.tif 000124
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イル−エタノール（工程１５４．１、５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を酢酸＞９９％（０．１５０ｍＬ）および硫酸濃９８％（０．０５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、氷水を加えた。混合物をＮａＯＨ１Ｎで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．１０分（条件１）、（ＭＨ＋＝３０７）。
【０３３７】
工程１５４．１
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イル−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン（工程１．２、５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイドのトルエン／ＴＨＦ（１．４Ｍ、１．２７ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、ついで、ＲＭを室温に加温し、４時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、形成した沈殿を濾取した。濾液を濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．５０分（条件２）、（ＭＨ＋＝３２５）。
【０３３８】
実施例１５５
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ビニル｝−キノリン
【化１０２】
0005576802.tif 000125
６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ビニル］−キノリン（実施例１５４、２．５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５４ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２ＭのＫ２ＣＯ３（１１ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７２ｍｇ）を加えた。ＲＭを９０℃で３時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃおよびブラインの混合物に注ぎ、抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１、ついで、４：１で溶出）により精製した。回収した生成物含有フラクションを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ペンタンから再結晶した。一晩減圧下で乾燥した後、標題化合物をベージュの粉末として得た（ｔＲ３．６５分（条件３）、ＭＨ＋＝３５３）。
【０３３９】
実施例１５６
（ｒａｃ）−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化１０３】
0005576802.tif 000126
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ビニル｝−キノリン（実施例１５５、２．２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２雰囲気下、室温で、Ｐｄ／５％Ｃの存在下で水素化した。１０時間後、ＲＭをセライトで濾過し、濾液減圧下で蒸発させた。残渣を一晩減圧下で乾燥し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１、ついで、８５：１５）で溶出し、溶媒を蒸発させた後、標題化合物の結晶を得た（ｔＲ３．２４分（条件３）、ＭＨ＋＝３５９）。
【０３４０】
実施例１５７
（ｒａｃ）−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１０４】
0005576802.tif 000127
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ビニル｝−キノリン（実施例１５５、２．２ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２雰囲気下、室温で、Ｐｄ／５％Ｃの存在下で水素化した。１０時間後、ＲＭをセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を一晩減圧下で乾燥し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１、ついで、８５：１５）で溶出して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を黄色泡沫体として得た（ｔＲ３．２１分（条件３）、ＭＨ＋＝３５５）。
【０３４１】
実施例１５８
６−｛（Ｒ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１０５】
0005576802.tif 000128
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５ｕｍ（２０×２５０ｍｍ）カラム、流速１５ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６：３：１（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２８０ｎｍ）により、実施例１５７の化合物をキラル分割して標題化合物を得た（ｔＲ１６．３分）（ｔＲ３．２８分（条件３）、ＭＨ＋＝３５５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８（ｄｄ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｔ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；４．８２（ｑ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｄ，３Ｈ））。
【０３４２】
実施例１５９
６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１０６】
0005576802.tif 000129
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５ｕｍカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）、流速１５ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６：３：１（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２８０ｎｍ（ｔＲ２１．０分）により、実施例１５７の化合物をキラル分割して標題化合物を得た（ｔＲ３．２７分（条件３）、ＭＨ＋＝３５５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９ｔｏ７．４２（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｑ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，３Ｈ））。
【０３４３】
実施例１６０
５−フルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１０７】
0005576802.tif 000130
（ｒａｃ）−（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１６０．１）から開始して、実施例２に記載の合成に従って、標題化合物を得た（ｔＲ１．０分（条件１）、（ＭＨ＋＝３５９）。
【０３４４】
工程１６０．１
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの代わりに３−ブロモ−６−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程８．１）を、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ａ）を用いて、工程９．１の方法に従って、（ｒａｃ）−（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールを得た（ｔＲ０．９０分（条件１）、（ＭＨ＋＝３７５）。
【０３４５】
実施例１６１
（ｒａｃ）−（２−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化１０８】
0005576802.tif 000131
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−｛ヒドロキシ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド（実施例１５３、１２０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ１：１（２ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）と加え、ＲＭを一晩９０℃に加熱した。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８：２−−＞ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／アンモニア＝８０：１９：０．５：０．５）により精製して、標題化合物を得た（ＭＨ＋＝３６１，１ＨＮＭＲｉｎＤＭＳＯ−ｄ６：．８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｑ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ））。
【０３４６】
実施例１６２
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１０９】
0005576802.tif 000132
（ｒａｃ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１６２．１）から出発して、実施例２と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ０．７分（条件２）、（ＭＨ＋＝３３０）。
【０３４７】
工程１６２．１
（ｒａｃ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
ＴＢＡＦ（１Ｍ、２００ｕＬ）を（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル］−メタノール（工程１６２．２、４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、炭酸ナトリウムで洗浄した。水相を再びＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、標題化合物を油として得た（ｔＲ０．０１分（条件２）、ＭＨ＋＝３４６）。
【０３４８】
工程１６２．２
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１６２．３）を用いて、工程９．１と類似の方法で、（ｒａｃ）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールを得た（ｔＲ１．０２分（条件２）、（ＭＨ＋＝４７６）。
【０３４９】
工程１６２．３
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドを用いて、工程１５０．４の方法に従って、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドを得た（ｔＲ１．２７分（条件２）、（ＭＨ＋＝２７７）。
【０３５０】
実施例１６３
６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−シクロプロピル｝−キノリン
【化１１０】
0005576802.tif 000133
ＮａＨ６０％（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、窒素雰囲気下に置いた。トリメチルスルホキソニウムクロライド（３７２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を、室温でゆっくりと加えた。３０分間Ｈ２放出が終わるまで撹拌した。ついで、６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ビニル｝−キノリン（実施例１５５、１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を滴下した。ＲＭを１．５時間撹拌し、ついで、１ＮのＮａＯＨに注いだ。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で４回洗浄して、残りのＤＭＳＯを除去し、ついで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝３６７）。
【０３５１】
実施例１６４
（ｒａｃ）−３−［１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１１１】
0005576802.tif 000134
（ｒａｃ）−１−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノールおよび（ｒａｃ）−１−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール（工程１６４．１、５６３ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８４４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｈ３ＰＯ２（１．８１５ｍＬの５０％水溶液、１６．６４ｍｍｏｌ）および酢酸（９．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波チューブに加え、混合物に、１５０℃で５分間マイクロ波を照射した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水層をＮａＯＨペレットで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。標題化合物をラセミ混合物として得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３６２）。
【０３５２】
工程１６４．１
［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノンおよび［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン（工程１６４．２、８４０ｍｇ、１．７０９ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ、４．０５ｍＬ）をゆっくりと加え、ついで、ＲＭを室温に加温し、６．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＲＭをＥｔＯＡｃに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭおよびＭｅＯＨ）で精製して、（ｒａｃ）−１−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノールおよび（ｒａｃ）−１−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノールの混合物を褐色油として得た（ｔＲ１．３分（条件２）、ＭＨ＋＝５０８）。
【０３５３】
工程１６４．２
（ｒａｃ）−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールおよび（ｒａｃ）−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１６４．３、１．５７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン（１．３４９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１時間室温で撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃで処理し、２．５ＭのＮａＯＨで２回、およびブラインで洗浄した。ついで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶出するＭＰＬＣにより精製して、［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノンおよび［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノンの混合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．６分、および１．７分（条件２）、４９２）。
【０３５４】
工程１６４．３
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノールおよび（ｒａｃ）−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１６４．４）の混合物から開始し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の代わりにテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを用い、一晩８０℃でＭＷ−照射して加熱して、工程１５０．２の方法に従って、（ｒａｃ）−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールおよび（ｒａｃ）−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールの混合物を得た（ｔＲ１．２０分、両方（条件２）、ＭＨ＋＝４９４）。
【０３５５】
工程１６４．４
６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドおよび６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１６４．５）の混合物から開始して、工程１５０．３の方法に従って、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノールおよび（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノールの褐色固体混合物を得た（ｔＲ１．４０分、および１．５０分（条件２）。
【０３５６】
工程１６４．５
中間体Ｅから開始し、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにＮａＨを用い、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シランの添加前に２時間反応させ、ついで、３０分後に水でクエンチして、工程１５０．４の方法に従って、６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドおよび６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドの無色の油性混合物を得た（ＭＨ＋＝２９５）。
【０３５７】
実施例１６５
３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１１２】
0005576802.tif 000135
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＯＯＳＣ−ＪＦ００４Ｈ（５ｘ５５０ｃｍ）カラム、流速６０ｍＬ／分のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：４０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ）により、実施例１６４の化合物を光学分割して標題化合物を得た（ｔＲ３５分）．（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３６２）。
【０３５８】
実施例１６６
３−［（Ｒ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１１３】
0005576802.tif 000136
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＯＯＳＣ−ＪＦ００４Ｈ（５ｘ５５０ｃｍ）カラム、流速６０ｍＬ／分のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：４０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ）により、実施例１６４の化合物を光学分割して標題化合物を得た（ｔＲ２７分）（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３６２）。
【０３５９】
実施例１６７
３−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１１４】
0005576802.tif 000137
（ｒａｃ）−［６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールおよび（ｒａｃ）−［６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１６４．３、４００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６１７ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（１．３２６ｍＬの５０％水溶液、１２．１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波チューブに加え、混合物を、１５０℃で５分間マイクロ波を照射した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水層をＮａＯＨペレットで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で３回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（ｔＲ０．９０分（条件２）、ＭＨ＋＝３４８，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．００（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ））。
【０３６０】
実施例１６８
（ｒａｃ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イル−エタノール
【化１１５】
0005576802.tif 000138
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−６−イル−エタノール（工程１６８．１）から開始して、実施例１と類似の方法により標題化合物を得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝４２５）。
【０３６１】
工程１６８．１
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−キノリン−６−イル−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン（工程１．２、４１１ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に、（トリフルオロメチル）−トリメチルシラン（０．２５５ｍＬ、１．５９８ｍｍｏｌ）と一緒に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ、０．０６７ｍＬ）をゆっくりと加えた。５分後、ＲＭを室温に加温した。２４時間撹拌した後、５０℃に加温し、さらに２４時間撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌでクエンチした。形成した沈殿を濾取し、純粋な出発物質が残っていたので、溶液をＮａＯＨのペレットで塩基性化した。第二の沈殿が形成し、これを出発物質と同様に濾過した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ついで、合した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３７９）。
【０３６２】
実施例１６９
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−トリフルオロメチル−キノリン
【化１１６】
0005576802.tif 000139
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（７−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１６９．１）から開始して、実施例２と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．４１分（条件１２）、ＭＨ＋＝４０９（ＬＣＭＳ））。
【０３６３】
工程１６９．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１６９．２）から開始して、実施例１と類似の方法により、（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（７−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−メタノールを得た（ｔＲ１．３３分（条件１２）、ＭＨ＋＝４２５（ＬＣＭＳ））。
【０３６４】
工程１６９．２
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−トリフルオロメチル−キノリン−６−イル）−メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解し、エチルマグネシウムブロマイド溶液（３Ｍ、０．８６０ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌し、ついで、７−トリフルオロメチル−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｇ、７２３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで処理し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、沈殿を濾取した。標題化合物を灰色固体として得た（ｔＲ１．４８分（条件１２）、ＭＨ＋＝３７９）。
【０３６５】
実施例１７０
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１１７】
0005576802.tif 000140
７−トリフルオロメチル−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｇ）の代わりに５，７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｆ）を用いて、実施例１６９と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ０．９分（条件２）、ＭＨ＋＝３７７）。
【０３６６】
実施例１７１
２−｛４−［３−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１１８】
0005576802.tif 000141
５，７−ジフルオロ−６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（工程１７０．１、８２．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．１２６ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。ついで、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈した。溶液を、ＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩を得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝４０７，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９２（ｄｄ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｔ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ））。
【０３６７】
工程１７１．１
５，７−ジフルオロ−６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−５，７−ジフルオロ−キノリン（工程１７１．２、９０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、８８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１５．７２ｍｇ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４９０ｍＬ）およびＤＭＥ（０．９ｍＬ）と一緒に加えた。混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃で３０分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで処理し、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＰＬ−チオールのカートリッジで濾過して、パラジウムを除去した。ついで、濾液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ１．１分（条件２）、ＭＨ＋＝４９１）。
【０３６８】
工程１７１．２
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−５，７−ジフルオロ−キノリン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７１．３、２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を酢酸（４．９３ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器にヨウ素（４３９ｍｇ、１．７３１ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．４７ｍＬの５０％水溶液、８．６５ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。ＲＭを、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。２．５ＭのＮａＯＨ溶液により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３３１）。
【０３６９】
工程１７１．３
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．４０ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８９ｍＬ）中に懸濁し、エチルマグネシウム溶液（３Ｍ、６．３２ｍＬ）を、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌し、ついで、５，７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒドの溶液（中間体Ｆ、３．６６ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を、１０％塩化アンモニウムでクエンチした。沈殿を濾取し、最初の標題化合物を白色固体として得た。濾液を濃縮し１０％ＮＨ４Ｃｌで処理した。沈殿を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。第二の標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３４７）。
【０３７０】
工程１７１．４
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＵＳ２００７／０２６５２７２，ｐ．３８および３９に記載のように調製した：
４−ヨウド−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．５、７ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（２Ｍ、２１．７３ｍＬ）中溶液を滴下した。ＲＭを０℃で１時間撹拌した。ついで、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ついで、ＲＭを１４０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、３×１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を７０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４×２０ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５％−４０％）により精製して、標題化合物を無色油として得た（ｔＲ３．２０分（条件８）、ＭＨ＋＝３２３）。
【０３７１】
工程１７１．５
４−ヨウド−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール
フラスコに、４−ヨウドピラゾール（１０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．１６ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（９８ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で５分間撹拌し、ついで、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．７４ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１７時間加熱した。ついで、ＲＭを１００ｍＬ水でクエンチし、３×１２０ｍＬＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を３×１００ｍＬ水および１×１００ｍＬブラインで洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（６×２５ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０％−３０％）により精製して、標題化合物を無色油として得た（ｔＲ３．１２分（条件８）、ＭＨ＋＝３２３）。
【０３７２】
実施例１７２
５−クロロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１１９】
0005576802.tif 000142
７−トリフルオロメチル−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｇ）を５−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｃ）で置き換えて実施例１６９と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．３８分（条件８）、ＭＨ＋＝３７５）。
【０３７３】
実施例１７３
７−フルオロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１２０】
0005576802.tif 000143
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１）から開始して、Ｎａ２ＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用い、９５℃加熱により２時間マイクロ波照射して、工程１５０．２の方法に従って標題化合物を得た（ｔＲ３．４１分（条件３）、ＭＨ＋＝３５９）。
【０３７４】
工程１７３．１
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７４．３）から、ヨウ素およびＨ３ＰＯ２で、実施例２に記載の条件下で処理して標題化合物を得た（ｔＲ４．４１分（条件３）、ＭＨ＋＝３１３）。
【０３７５】
実施例１７４
（ｒａｃ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール
【化１２１】
0005576802.tif 000144
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１７４．１、５１．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１ｍＬ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４６．８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と一緒にマイクロ波容器に加え、ついで、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．２０３ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．２ｍｇ）を加えた。ＲＭを８０−９０℃で２時間加熱した。ＲＭをＤＣＭおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞８０：２０）により精製して、ペンタン／ＥｔＯＡｃ中で再結晶して、ベージュの粉末として標題化合物を得た（ｔＲ３．３１分（条件３）、ＭＨ＋＝３８９，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ））。
【０３７６】
工程１７４．１
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノン（工程１７４．２、２９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に４０℃で溶解し、メチルマグネシウムブロマイドのＥｔ２Ｏ中溶液（３Ｍ、０．３６ｍＬ）をゆっくりと加え、ＲＭを室温に冷却し、２時間撹拌した。さらにメチルマグネシウムブロマイドのＥｔ２Ｏ中溶液（３Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、ＲＭを１時間撹拌した。ついで、ＤＣＭおよび１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９０：１０）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ３．７４分（条件３）、ＭＨ＋＝３４３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８７（ｄｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ））。
【０３７７】
工程１７４．２
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７４．３、３２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中に溶解し、２−ヨウドキシ安息香酸（４５％、１．２４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを３時間加熱還流した（懸濁液）。ついで、アセトンを減圧下で除去し、残渣を水および２ＭのＮａＯＨで処理した。ベージュの懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物をベージュの粉末として得た（ｔＲ４．３１分（条件３）、ＭＨ＋＝３２７，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０３（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．４９−８．４１（ｍ，２Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ））。
【０３７８】
工程１７４．３
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．３２７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に、窒素雰囲気下でに溶解し、０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロマイド溶液（１Ｍ、６．８５ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌し、ついで、７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｂ）、（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、０℃で加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させて除去し、水（４０ｍＬ）を残渣に加えた。１時間撹拌した後、結晶化した生成物を濾過し、一晩減圧下で乾燥して、標題化合物を粉末として得た（ｔＲ３．７０分（条件３）、ＭＨ＋＝３２９，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０（ｄｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．２９−８．２３（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；６．５６−６．４９（ｍ，２Ｈ））。
【０３７９】
実施例１７５
（Ｒ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール
【化１２２】
0005576802.tif 000145
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ（２０ｕｍ）１０×５０ｃｍカラム、流速１００−１２０ｍＬ／分のｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ７０：３０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ）により、実施例１７４の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ７７．６）（ｔＲ３．２４分（条件３）、ＭＨ＋＝３８９１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．５７−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；６．２６（ｓ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ））。
【０３８０】
実施例１７６
｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトニトリル
【化１２３】
0005576802.tif 000146
１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロライドの代わりにブロモアセトニトリルを用いて、実施例２３１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．５２分（条件３）、ＭＨ＋＝３８４．１）。
【０３８１】
実施例１７７
（ｒａｃ）−２−｛４−［３−（１−キノリン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１２４】
0005576802.tif 000147
フラスコに、（ｒａｃ）−６−［１−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン（工程１７７．１、１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）を加え、ついで、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、０．２４８ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、ついで、窒素を吹き付けた。残渣を水／ＣＨ３ＣＮ１：１中に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３（約０．５ｇ）で塩基性化し、ついで、濃縮した。白色懸濁液を濾過し、ケークを水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥した。粗物質をＭｅＯＨ／水中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ１０００：０：１〜７５０：２５０：１、２０分）により精製した。回収した生成物を含有するフラクションを合し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ついで、濃縮した。得られた白色懸濁液を濾過し、ケークを水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．８３分（条件８）、ＭＨ＋＝３６０）。
【０３８２】
工程１７７．１
（ｒａｃ）−６−［１−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン
マイクロ波容器に、アルゴン雰囲気下、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、８５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン（実施例２７１、５４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬのＤＭＥと一緒に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、ついで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．２３６ｍＬ）を加えた。ＲＭを９０℃で４時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を黄色油として得た（ｔＲ２．３６分（条件８）、ＭＨ＋＝４６９）。
【０３８３】
実施例１７８
２−｛４−［３−（（Ｒ）−１−キノリン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１２５】
0005576802.tif 000148
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（１１８５）０．４６ｘ２５ｃｍカラム、流速１ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：２５：１５（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ）を用いて、実施例１７７の化合物をキラル分割して標題化合物を得た（ｔＲ３．０９５分（条件３）、ＭＨ＋＝３８５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（ｄｄ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８，００−７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）；４．９２（ｔ，１Ｈ）；４．８２（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７４（ｑ，２Ｈ）；１．８５（ｄ，３Ｈ））。
【０３８４】
実施例１７９
２−｛４−［３−（（Ｓ）−１−キノリン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１２６】
0005576802.tif 000149
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（１１８５）０．４６×２５ｃｍカラム、流速１ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：２５：１５（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ）を用いて、実施例１７７の化合物をキラル分割して標題化合物を得た（ｔＲ３．０８７分（条件３）、ＭＨ＋＝３８５，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（ｄｄ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８，００−７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）；４．９２（ｔ，１Ｈ）；４．８２（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７４（ｑ，２Ｈ）；１．８５（ｄ，３Ｈ））。
【０３８５】
実施例１８０
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１２７】
0005576802.tif 000150
４−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８０．１、８５０ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、４，０３ｍＬ）を含有するジオキサン（１５ｍＬ）中室温で１時間撹拌した。ついで、ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ジオキサンを蒸発させた。得られた水溶液を、１０％ＥｔＯＨ含有ＤＣＭで３回抽出した。合した有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／アンモニア含有ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９０：１０）により精製して標題化合物を得た（ｔＲ３．０４分（条件３）、ＭＨ＋＝４２８）。
【０３８６】
工程１８０．１
４−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波チューブに、６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１８０．２、５００ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００７／０６６１８５、ｐ．９および１０に記載のように調製した；９０５ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６ｍｇ）、２ＭのＫ２ＣＯ３（２．１５８ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌しながら加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下（１２ｍｂａｒ）で３日間乾燥して、標題化合物を得た（ｔＲ４．５分（条件３）、ＭＨ＋＝５２８）。
【０３８７】
工程１８０．２
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン
ヨウ素（３．０９ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（１．６７３ｍＬの５０％水溶液、３０．４ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７４．３、２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭを１１０℃で１８時間撹拌しながら加熱した。ついで、ＲＭを蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合した有機層を乾燥して濃縮した。残渣をアセトン中で撹拌し、濾過した。減圧下で３時間乾燥した後、標題化合物を得た（ｔＲ４．４１分（条件３）、ＭＨ＋＝３１３）。
【０３８８】
実施例１８１
７−フルオロ−６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１２８】
0005576802.tif 000151
室温で撹拌した無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に、７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１８０、１０４ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０３４ｍＬ、１．２１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（７６ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＲＭを、酢酸を添加してｐＨ５−６に調製し、室温で２時間撹拌した。ついで、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ついで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／アンモニア含有ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９０：１０）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ３．０７分（条件３）、ＭＨ＋＝４４２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１０−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）；４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．０６−１．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０３８９】
実施例１８２
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１２９】
0005576802.tif 000152
（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−５，７−ジフルオロ−キノリン（工程１８２．１、６２０ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器に、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、４９３ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．７５ｍＬ）と加えた。ついで、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（８８ｍｇ）を加え、ＲＭを１５０℃で１５分間マイクロ波照射下で加熱した。ついで、ＥｔＯＡｃで処理し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。ついで、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１．１４６ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を濾取した。得られた黄色固体は、標題化合物の純粋なラセミ体であった（ｔＲ１．１分（条件２）、ＭＨ＋＝４２１）。
【０３９０】
工程１８２．１
（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−５，７−ジフルオロ−キノリン
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１８２．２、５７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．２０３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（１．２９３ｍＬの５０％水溶液、２３．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１６ｍＬ）と一緒にマイクロ波容器に加えた。混合物に、１５０℃で５分間マイクロ波を照射した。ついで、水で処理し、ＮａＯＨ（２．５Ｍ）で塩基性化した。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．１分（条件２）、ＭＨ＋＝３４６）。
【０３９１】
工程１８２．２
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノン（工程１８２．３、３．０５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０℃に氷浴で冷却した。ついで、メチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ、１５．０１ｍＬ）をゆっくりと加えた。ＲＭを３０分間撹拌し、ついで、室温に加温した。２時間後、数ｍＬの水でクエンチした。溶液を濾過した。固体残渣を水で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ついで、有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。粗物質をＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ０．９分（条件２）、ＭＨ＋＝３６１）。
【０３９２】
工程１８２．３
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１８２．４、３．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８７ｍＬ）中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン（４．４０ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを３時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、ついで、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２．５ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ１．２分（条件２）、ＭＨ＋＝３４５）。
【０３９３】
工程１８２．４
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．４０ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８９ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解し、エチルマグネシウムブロマイド溶液（３Ｍ、６．３２ｍＬ）をゆっくりと加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌し、ついで、５，７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｆ、３．６６ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。室温で３０分間撹拌した。反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。沈殿を濾取し、最初の標題化合物を白色固体として得た。濾液を濃縮し、１０％ＮＨ４Ｃｌで溶解した。沈殿を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。第二の標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３４７）。
【０３９４】
実施例１８３
２−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３０】
0005576802.tif 000153
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０ｘ２５０ｍｍ）５μｍカラム、流速７ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ２０：８０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ１３分））での実施例１８２の化合物のキラル分割により、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．５０分（条件９）、ＭＨ＋＝４２１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ）；３．７１（ｑ，２Ｈ）；１．９２（ｄ，３Ｈ））。
【０３９５】
実施例１８４
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３１】
0005576802.tif 000154
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０ｘ２５０ｍｍ）５μｍカラム、流速７ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ２０：８０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ１８分））での実施例１８２の化合物のキラル分割により標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．４９分（条件９）、ＭＨ＋＝４２１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ）；３．７１（ｑ，２Ｈ）；１．９２（ｄ，３Ｈ））。
【０３９６】
実施例１８５
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３２】
0005576802.tif 000155
（ｒａｃ）−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程１８５．１、６００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１．２７２ｍＬ）を加え、ＲＭを１時間室温で撹拌した。溶媒を全て蒸発させ、残渣を水／アセトニトリルに溶解した。ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物をドライアイスで冷却し、超音波処理して、懸濁液を得た。濾過し、回収し、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ２．０４分（条件８）、ＭＨ＋＝３８８，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；１．７９（ｄ，３Ｈ））。
【０３９７】
工程１８５．１
（ｒａｃ）−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程１８５．２、５２５ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、６６７ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（９ｍＬ）と一緒に加えた。混合物をアルゴンで５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．８ｍｇ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（１．８６４ｍＬ）を加え、混合物にアルゴンをフラッシュし、シールした。ついで、９０℃で４、５時間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９２：８）により精製した。回収した生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を油として得た（ｔＲ２．３９分（条件８）、ＭＨ＋＝４７２）。
【０３９８】
工程１８５．２
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
マイクロ波容器にて、（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エタノール（工程１８５．３、６５０ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。ヨウ素（１．１４８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（１．２３３ｍＬの５０％水溶液、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、１５０℃で１０分間マイクロ波を照射した。混合物を水で希釈した。ＮａＯＨ１０ＭでｐＨ５にまで塩基性化し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ７−８にした。ついで、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ついで、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ２．１２分（条件８）、ＭＨ＋＝３１２）。
【０３９９】
工程１８５．３
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−メタノン（工程１８５．４、５６０ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下で加熱しながら溶解した。溶液を冷却し、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、０．７１９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を完了させるために、さらにメチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、０．３０ｍＬ）を加え、ＲＭを３０分以上撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を灰白色泡沫体として得た（ｔＲ１．８４分（条件８）、ＭＨ＋＝３２８）。
【０４００】
工程１８５．４
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−メタノン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−メタノール（工程１８５．５、１．０３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に懸濁させた。デス−マーティンペルヨウジナン（１．６８８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を１ＭのＮａＯＨで溶解し、超音波処理した。１５分撹拌した後、濾過した。沈殿を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を得た（ｔＲ２．１８分（条件８）、ＭＨ＋＝３１２）。
【０４０１】
工程１８５．５
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。エチルマグネシウムブロマイド溶液（１Ｍ、３．４７ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およびＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ＭｅＯＨで固体を溶解させた。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９４：６、ついで、１１％ＭｅＯＨ）で精製した。回収した生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を桃色泡沫体として得た（ｔＲ１．７９分（条件８）、ＭＨ＋＝３１４）。
【０４０２】
実施例１８６
２−（４−｛３−［（Ｒ）−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３３】
0005576802.tif 000156
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤｏｏｓＣ−ＪＦ００４（５ｘ５０ｃｍ）カラム、流速１００ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ４０：６０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ１９．０分））により、実施例１８５の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．８４分（条件３）、ＭＨ＋＝３８８，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；１．７９（ｄ，３Ｈ））。
【０４０３】
実施例１８７
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３４】
0005576802.tif 000157
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤｏｏｓＣ−ＪＦ００４（５ｘ５０ｃｍ）カラム、流速１００ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ４０：６０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ３９．３分））により、実施例１８５の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．８４分（条件３）、ＭＨ＋＝３８８，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；１．７９（ｄ，３Ｈ））。
【０４０４】
実施例１８８
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（５−クロロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３５】
0005576802.tif 000158
工程１８５．５の３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに５−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｃ）を用いて、実施例１８５と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．３３分（条件８）、ＭＨ＋＝４１９）。
【０４０５】
実施例１８９
（ｒａｃ）−２−｛４−［３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１３６】
0005576802.tif 000159
工程１８５．５において３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりにイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボアルデヒドを用いて、実施例１８５と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．７３分（条件３）、ＭＨ＋＝３７４）。
【０４０６】
実施例１９０
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（２Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１３７】
0005576802.tif 000160
工程１８５．５において、３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１５０．４）を用いて、標題化合物を実施例１８５と類似の方法で標題化合物を得た。工程１８５．２のアルキル化条件において開裂するので、塩素中間体においてインダゾール基をさらに保護して、ついで、スズキカップリングした。これを工程１５０．４（ただし室温で）と類似の方法で行った。（ｔＲ３．４２分（条件３）、ＭＨ＋＝３７４）。
【０４０７】
実施例１９１
（ｒａｃ）−５，７−ジフルオロ−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１３８】
0005576802.tif 000161
ヨウ素（７２３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．７７７ｍＬ、１４．２５ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール（工程１９１．１、３８６ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭに１５０℃で５分間マイクロ波を照射した。ＲＭを２．５ＭのＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、沈殿を濾取して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ０．９５分（条件２）、ＭＨ＋＝３９１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｑ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｄ，３Ｈ））。
【０４０８】
工程１９１．１
（ｒａｃ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール
（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン（工程１９１．２、６６６ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に氷浴で冷却した。メチルマグネシウムブロマイドの溶液（１．４Ｍ、３．０５ｍＬ）をゆっくりと加えた。ＲＭを０℃で１５分間撹拌し、ついで、室温に加温した。４時間撹拌した後、さらにメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した後、反応物を数ｍＬの水でクエンチした。ＲＭを１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液と混合し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、黄色固体を濾取して、標題化合物を得た（ｔＲ１．２８分（条件１２）、ＭＨ＋＝４０７）。
【０４０９】
工程１９１．２
（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノン
（ｒａｃ）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１９１．３、１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５．５ｍＬ）中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン（１．６２１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１時間室温で撹拌し、ついで、２．５ＭのＮａＯＨ溶液を加えた。ＲＭをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＭＰＬＣにより精製して、明黄色固体として標題化合物を得た（ｔＲ１．２分（条件２）、ＭＨ＋＝３９１）。
【０４１０】
工程１９１．３
（ｒａｃ）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７１．３、１．８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（９．３４ｍＬ）およびＤＭＥ（２０ｍＬ）と一緒に加えた。混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で５０分間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、沈殿を濾取して、標題化合物を黒色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３９３）。
【０４１１】
実施例１９２
５，７−ジフルオロ−６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１３９】
0005576802.tif 000162
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０ｕｍ、５０ｘ５００ｍｍカラム、流速７０ｍＬ／分のＥｔＯＨ、オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ３８分））での実施例１９１の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ０．９５分（条件２）、ＭＨ＋＝３９１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｑ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｄ，３Ｈ））。
【０４１２】
実施例１９３
５，７−ジフルオロ−６−｛（Ｒ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１４０】
0005576802.tif 000163
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０ｕｍ、５０ｘ５００ｍｍカラム、流速７０ｍＬ／分のＥｔＯＨ．オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ２３分））での実施例１９１の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ０．９６分（条件２）、ＭＨ＋＝３９１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；５．１０（ｑ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｄ，３Ｈ））。
【０４１３】
実施例１９４
３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１４１】
0005576802.tif 000164
３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１６５、２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３７４ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。ＮａＨ（３．８２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。ついで、ヨウ化メチル（１０．８４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温に加温し、２．５時間撹拌し、ついで、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製した。アセトニトリルを除去し、水溶液を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ついで、有機層を合し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をペンタンでトリチュレートし、沈殿を濾取して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３７６，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｑ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；１．７７（ｄ，３Ｈ））。
【０４１４】
実施例１９５
３−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１４２】
0005576802.tif 000165
（ｒａｃ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−エタノール（工程１９５．１、１９４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の酢酸（２．２ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（２０１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．４３６ｍＬの５０％水溶液、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を１５０℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を減圧下で除去し、残渣を水および１０％Ｎａ２ＣＯ３−溶液で洗浄した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、ラセミ体を得た。ついで、混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＯＯＳＣ−ＪＦ００４（２．５ｘ２０ｃｍ）カラム、流速８０ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ７０：２５：１０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ４１．３分））に付して、標題化合物を純粋なエナンチオマーとして得た（ｔＲ３．６４分（条件３）、ＭＨ＋＝３４４，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．９０（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．０３−７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ）；４．７３（ｑ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；１．７７（ｄ，３Ｈ））。
【０４１５】
工程１９５．１
（ｒａｃ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−エタノール
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−エタノール（工程１９５．２、４００ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）中溶液をアルゴンで脱気し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８１ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）、ついで、２ＭのＫ２ＣＯ３（１．２１６ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９ｍｇ）を加えた。ＲＭを８０℃で５時間加熱した。ついで、ＥｔＯＡｃおよびブラインに溶解し、抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞８０：２０）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ４．５６分（条件３）、ＭＨ＋＝４９０）。
【０４１６】
工程１９５．２
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン（工程１９５．３、５３９ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、メチルマグネシウムブロマイドのＥｔ２Ｏ中溶液（３Ｍ、０．４６２ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌した後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、ついで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５−−＞０：１００）により精製して、ついで、少量のＥｔＯＡｃを含有するペンタンにより再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末として得た（ｔＲ５．６分（条件３）、ＭＨ＋＝４４４）。
【０４１７】
工程１９５．３
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール（工程１９５．４、５８０ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ）中に溶解し、１時間、２−ヨウドキシ安息香酸（１．１３３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と一緒に加熱還流した。ＲＭを室温に冷却し、アセトンを減圧下で除去した。残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を淡褐色泡沫体として得た（ｔＲ７．１１分（条件３）、ＭＨ＋＝４２８）。
【０４１８】
工程１９５．４
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温で、エチルマグネシウムブロマイドのＥｔ２Ｏの溶液（３Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。温度をゆっくりと上げ（２７℃まで）、ＲＭを１５分間撹拌した。ついで、２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１５０．４、８２９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下し、ＲＭを２時間室温で撹拌した。ついで、ＲＭをＮＨ４Ｃｌの溶液で溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を淡褐色粘性油として得た（ｔＲ５．３５分（条件３）、ＭＨ＋＝４３０）。
【０４１９】
実施例１９６
３−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１４３】
0005576802.tif 000166
０℃に冷却したＮａＨ（４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中混合物に、（３−［（Ｓ）−１−（２Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１９５、３４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温に加温し、１５分撹拌した。ついで、再び冷却し、ヨウ化メチル（２１．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温に加温し、５時間撹拌した。ついで、ＤＣＭおよびブラインに溶解し、抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、溶媒を蒸発させ、減圧下で乾燥させた後、標題化合物を得た（ｔＲ３．７２分（条件３）、ＭＨ＋＝３５８，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；４．７３（ｑ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；１．７７（ｄ，３Ｈ））。
【０４２０】
実施例１９７
６−｛ジフルオロ−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メチル｝−キノリン
【化１４４】
0005576802.tif 000167
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリンの代わりに６−［（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ジフルオロ−メチル］−キノリン（工程６．１）を用い、さらに最後にＤＣＭ中ＴＦＡでＢｏｃ−脱保護して、工程１８０と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．２４分（条件１）、ＭＨ＋＝４４６）。
【０４２１】
実施例１９８
｛４−［３−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトニトリル
【化１４５】
0005576802.tif 000168
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリンの代わりに５，７−ジフルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例２６３）を用いて、実施例１７６の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．２８分（条件１３）、ＭＨ＋＝４０２）。
【０４２２】
実施例１９９
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１４６】
0005576802.tif 000169
ヨウ素（４１２．５ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．８８０ｍＬのａ５０％水溶液、８．１ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程１９９．１、２６２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の酢酸（３．２ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭを１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した後、生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（ｔＲ１．１分（条件１）、ＭＨ＋＝３３０）。
【０４２３】
工程１９９．１
（ｒａｃ）−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
３−ブロモ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例８．１、１５０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。エチルマグネシウムブロマイド溶液（３Ｍ、０．３６０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（工程１９９．２、１７３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ１．４分（条件１）、ＭＨ＋＝４８６）。
【０４２４】
工程１９９．２
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解した。ついで、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４８．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（０．１７６ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ５０％（０．２６３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。水を加え、ＤＣＭで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（ｔＲ２．０分（条件１）、ＭＨ＋＝２８７）。
【０４２５】
実施例２００
３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１４７】
0005576802.tif 000170
中間体（ｒａｃ）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（２００．１）から（ｔＲ１．８３分（条件８）、ＭＨ＋＝３６０）、および３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体Ｋ）を用いて（ｔＲ２．０４分（条件８）、ＭＨ＋＝３４４）、実施例８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た。
【０４２６】
実施例２０１
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１４８】
0005576802.tif 000171
中間体（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル］−メタノール（２０１．１）から（ｔＲ１．８４分（条件８）、ＭＨ＋＝４４３）、および３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体Ｊ）を用いて（ｔＲ２．００分（条件８）、ＭＨ＋＝４２７）、実施例８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た。
【０４２７】
実施例２０２
３−フルオロ−４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−フェノール
【化１４９】
0005576802.tif 000172
２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．３６分（条件８）、ＭＨ＋＝３２４）。
【０４２８】
実施例２０３
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１５０】
0005576802.tif 000173
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．８６分（条件８）、ＭＨ＋＝３８６，３８８）。
【０４２９】
実施例２０４
３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１５１】
0005576802.tif 000174
２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．６９分（条件８）、ＭＨ＋＝３２６）。
【０４３０】
実施例２０５
３−（７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１５２】
0005576802.tif 000175
７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｌ）を用いて、実施例８に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．９９分（条件８）、ＭＨ＋＝３４８）。
【０４３１】
実施例２０６
（ｒａｃ）−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１５３】
0005576802.tif 000176
（ｒａｃ）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（２００．１）を用いて、実施例１６４に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２８分（条件８）、ＭＨ＋＝３５８）。
【０４３２】
実施例２０７
（ｒａｃ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛１−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル］−エチル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１５４】
0005576802.tif 000177
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル］−メタノール（２０１．１）を用いて、実施例１６４に記載の方法と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．０６分（条件８）、ＭＨ＋＝４４１）。
【０４３３】
実施例２０８
３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル
【化１５５】
0005576802.tif 000178
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン（実施例１４）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬＮＭＰ中溶液を、マイクロ波照射下で９．５時間、２３０℃で加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ２．１６分（条件８）、ＭＨ＋＝２８６）。
【０４３４】
実施例２０９
３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキサミド
【化１５６】
0005576802.tif 000179
長期間水分の存在下で加熱して、実施例２０８と類似の方法により標題化合物を得た（ｔＲ１．７０分（条件８）、ＭＨ＋＝３０４）。
【０４３５】
実施例２１０
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール
【化１５７】
0005576802.tif 000180
５，７−ジフルオロ−６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（工程１７０．１）の代わりに６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（工程２３６．２）を用いて、工程１７１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ１．９４分（８），ＭＨ＋＝３７１．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｍ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；４．９４（ｔ，１Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ））。
【０４３６】
工程２１０．１
６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
【化１５８】
0005576802.tif 000181
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（実施例１４、５００ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、８１２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）と一緒に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、ついで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（２．２６７ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で５．５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで溶解し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、最初のバッチの所望の生成物を褐色油として得た（８０％純度）。１０％の残渣をＤＣＭ中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０→９３．５：６．５）により精製して、標題化合物を褐色油として得た（ｔＲ２．３０分（８），ＭＨ＋＝４５５．１）。
【０４３７】
実施例２１１
６−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１５９】
0005576802.tif 000182
４−カルバモイル−３−クロロフェニルボロン酸の代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１５と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．１６分（条件８）、ＭＨ＋＝３５５）。
【０４３８】
実施例２１２
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１６０】
0005576802.tif 000183
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い；Ｂｏｃ保護基を反応条件下で開裂させて、実施例１５と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．９４分（条件８）、ＭＨ＋＝３２７）。
【０４３９】
実施例２１３
３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルアミド
【化１６１】
0005576802.tif 000184
３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル（実施例２０８；４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの１Ｍ水溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中溶液を、マイクロ波照射下２００℃で３０分間加熱した。ＲＭを２Ｍ水溶液のＨＣｌ（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、減圧下で乾燥した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁し、０℃で冷却した。ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を加え、ゆっくりと、塩化オキサリル（０．０５５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温にし、この温度で４５分間撹拌した。ＲＭにエチルアミンのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液（６ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で５分間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（ｔＲ１．９６分（条件８）、ＭＨ＋＝３３２）。
【０４４０】
実施例２１４
３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボン酸メチルアミド
【化１６２】
0005576802.tif 000185
メチルアミン溶液を用いて、実施例２１３と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．８５分（条件８）、ＭＨ＋＝３１８）。
【０４４１】
実施例２１５
２−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール
【化１６３】
0005576802.tif 000186
６−クロロ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７４）を用いて、実施例２１０と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．８３分（条件８）、ＭＨ＋＝３６０）。
【０４４２】
実施例２１６
２−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール
【化１６４】
0005576802.tif 000187
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４）および（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−イミダゾール−５−イル］−メタノール（工程１５０．３）を用いて、実施例７と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２３分（条件８）、ＭＨ＋＝３６０）。
【０４４３】
実施例２１７
２−｛４−［３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１６５】
0005576802.tif 000188
６−クロロ−３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２１７．１）を用いて、実施例２１０と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．９６分（条件８）、ＭＨ＋＝３７４）。
【０４４４】
工程２１７．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−メタノール（工程２１７．２）から、実施例１４と同様の方法で、６−クロロ−３−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た（ｔＲ２．０３分（条件８）、ＭＨ＋＝２９８）。
【０４４５】
工程２１７．２
３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体Ｋ）から開始して、工程１６４．５と同様の方法で、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−メタノールを得た（ｔＲ１．７８分（条件８）、ＭＨ＋＝３１４）
【０４４６】
実施例２１８
２−（４−｛３−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化１６６】
0005576802.tif 000189
３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体Ｊ）から開始して、実施例２１７と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ１．９１分（条件８）、ＭＨ＋＝４５７）。
【０４４７】
実施例２１９
３−フルオロ−４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−フェノール
【化１６７】
0005576802.tif 000190
（ｒａｃ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノール（工程２１９．１）から開始して、実施例１０と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２６分（条件８）、ＭＨ＋＝３５４）。
【０４４８】
工程２１９．１
２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドから開始して、実施例９と類似の方法で（ｒａｃ）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノールを得た（ｔＲ２．７２分（条件８）、ＭＨ＋＝４６８）。
【０４４９】
実施例２２０
４−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−フェノール
【化１６８】
0005576802.tif 000191
４−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例１７１と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．１６分（条件８）、ＭＨ＋＝３３６）。
【０４５０】
実施例２２１
（ｒａｃ）−４−（１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−フェノール
【化１６９】
0005576802.tif 000192
４−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例１８５と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２７分（条件８）、ＭＨ＋＝３５０）。
【０４５１】
実施例２２２
（ｒａｃ）−４−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−フェノール
【化１７０】
0005576802.tif 000193
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、最後のＨＣｌ脱保護処理工程を行わずに、実施例２２１と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．４１分（条件８）、ＭＨ＋＝３２０）。
【０４５２】
実施例２２３
（ｒａｃ）−５−クロロ−６−｛１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１７１】
0005576802.tif 000194
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８０．１を参照）を用い、５−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｃ）から開始して、実施例１８２と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２５分（条件８）、ＭＨ＋＝４５８）。
【０４５３】
実施例２２４
５−クロロ−６−（１−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−キノリン
【化１７２】
0005576802.tif 000195
（ｒａｃ）−５−クロロ−６−｛１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン（１３１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、３７％水溶液のホルムアルデヒド（０．１０７ｍＬ、１．４３４ｍｍｏｌ）および８５％ナトリウムシアノボロヒドリド（１０６ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸を加えてｐＨ５−６にした。ＲＭを室温で２．５時間撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（ｔＲ２．２９分（条件８）、ＭＨ＋＝４７２）。
【０４５４】
実施例２２５
（ｒａｃ）−５−クロロ−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１７３】
0005576802.tif 000196
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールを用いて、実施例１６４と同様の方法で標題化合物を得た（工程２２５．１）（ｔＲ２．４８分（条件８）、ＭＨ＋＝３８９）。
【０４５５】
工程２２５．１
５−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｃ）を用いて、工程９．１の化合物と同様の方法で（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールを得た（ｔＲ２．２６分（条件８）、ＭＨ＋＝３４５）。
【０４５６】
実施例２２６
２−｛４−［３−（５−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１７４】
0005576802.tif 000197
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４）を用い、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（５−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程２２５．１）から開始して、実施例１８０と同様の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２３分（条件８）、ＭＨ＋＝４０５）。
【０４５７】
実施例２２７
５−クロロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１７５】
0005576802.tif 000198
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８０．１を参照）を用いて、実施例２２６と同様の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．１５分（条件８）、ＭＨ＋＝４４４）。
【０４５８】
実施例２２８
５−クロロ−６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１７６】
0005576802.tif 000199
５−クロロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例２２７）から開始して、実施例２２４と同様の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．２１分（条件８）、ＭＨ＋＝４５８）。
【０４５９】
実施例２２９
（ｒａｃ）−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化１７７】
0005576802.tif 000200
標題化合物は工程２００．１の化合物である。
【０４６０】
実施例２３０
１−（４−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化１７８】
0005576802.tif 000201
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例１８０、５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ついで、アセチルクロライド（９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１＋ＮＨ３）＝１００：０→０：１００）により精製して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ３．５０分（条件３）、ＭＨ＋＝４７０．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．４８（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，５Ｈ）；１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ））。
【０４６１】
実施例２３１
７−フルオロ−６−｛６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１７９】
0005576802.tif 000202
７−フルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例２５１、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロライド（２５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、９５℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝１００：０→０：１００）により精製して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ３．０６分（条件３）、ＭＨ＋＝４４２．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．２６（ｔ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ））。
【０４６２】
実施例２３２
７−フルオロ−６−｛６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１８０】
0005576802.tif 000203
１−（２−クロロエチル）ピロリジンヒドロクロライドの代わりに２−クロロエチル−モルホリンヒドロクロライドを用い、第二のフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、実施例２３１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．０４分（条件３）、ＭＨ＋＝４５８．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，４Ｈ））。
【０４６３】
実施例２３３
７−フルオロ−６−（６−｛１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
【化１８１】
0005576802.tif 000204
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１、５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程２３３．１、４７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（２１６μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中混合物を、９５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝１００：０→０：１００）で２回精製して、標題化合物を泡沫体として得た（ｔＲ３．５６分（条件３）、ＭＨ＋＝４４７．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ））。
【０４６４】
工程２３３．１
１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン（５６６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、９５℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を油として得た（ＭＨ＋＝２９７．１，１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３：７．７７（ｍ，１または２Ｈ）４．３１（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，１２Ｈ））。
【０４６５】
実施例２３４
７−フルオロ−６−｛６−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１８２】
0005576802.tif 000205
１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程２３４．１）を用い、５時間の反応時間、フラッシュクロマトグラフィーで１回精製して、実施例２３３の化合物と類似の方法で標題化合物を調整した（ｔＲ３．５４分（条件３）、ＭＨ＋＝４０３．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｍ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｔ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ））。
【０４６６】
工程２３４．１
１−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メトキシ−エタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを用いて、工程２３４．１の化合物と類似の方法で１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した（ＭＨ＋＝２５３．２，１Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３：７．７７（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｔ，２Ｈ）；３．７４（ｔ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，１２Ｈ））。
【０４６７】
実施例２３５
６−｛６−［１−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１８３】
0005576802.tif 000206
ピロリジンの代わりにアゼチジンを用いて、実施例２３６の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．６２分（条件３）、ＭＨ＋＝４１０．２）。
【０４６８】
実施例２３６
６−｛６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１８４】
0005576802.tif 000207
２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（実施例２１０、７４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびメシルクロライド（３３μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。ピロリジン（６当量）を加え、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３１０％およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ＋ＮＨ３）＝９５：５→８０：２０）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ２．７０分（条件３）、ＭＨ＋＝４２４．３）。
【０４６９】
実施例２３７
メチル−｛２−［４−（３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミン
【化１８５】
0005576802.tif 000208
ピロリジンの代わりにメチルアミンのＭｅＯＨ中２Ｍ溶液を用いて、実施例２３６の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．６１分（条件３）、ＭＨ＋＝３８４．３、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２（ｍ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；４．５３（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｔ，２Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ））。
【０４７０】
実施例２３８
６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１８６】
0005576802.tif 000209
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリンの代わりに６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例７）を用いて、実施例１８１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．６８分（条件３）、ＭＨ＋＝４２４．２）。
【０４７１】
実施例２３９
６−（（Ｓ）−１−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−キノリン
【化１８７】
0005576802.tif 000210
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリンの代わりに６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン（工程２３９．１）を用いて、実施例１８１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．８４分（条件３）、ＭＨ＋＝４３８．２）。
【０４７２】
工程２３９．１
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリンの代わりに６−［（Ｓ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン（実施例２７３）から開始して、実施例１８０（工程１８０．１）と類似の方法により、６−｛（Ｓ）−１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリンを調製した（ｔＲ２．８０分（条件３）、ＭＨ＋＝４２４．２）。
【０４７３】
実施例２４０
６−｛（Ｓ）−１−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化１８８】
0005576802.tif 000211
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１８０．２）の代わりに６−［（Ｓ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン（実施例２７３）から開始して、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例１８０の化合物と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．９７分（条件３）、ＭＨ＋＝３４１．２）。
【０４７４】
実施例２４１
７−クロロ−６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１８９】
0005576802.tif 000212
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリンの代わりに７−クロロ−６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（工程２４１．２）から開始して、実施例１７３の化合物と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ３．７１分（条件３）、ＭＨ＋＝３７５．１）。
【０４７５】
工程２４１．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノールの代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程２４１．２）から開始して、工程１７３．１と類似の方法で、７−クロロ−６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリンを得た（ｔＲ４．９４分（条件３）、ＭＨ＋＝３２９．１）。
【０４７６】
工程２４１．２
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒドの代わりに７−クロロ−キノリン−６−カルボアルデヒド（中間体Ｄ）から開始して、工程１７４．３と類似の方法で、（ｒａｃ）−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−クロロ−キノリン−６−イル）−メタノールを得た（ｔＲ４．０１分（条件３）、ＭＨ＋＝３４５．０）。
【０４７７】
実施例２４２
７−クロロ−６−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１９０】
0005576802.tif 000213
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例２４１と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ３．７１分（条件３）、ＭＨ＋＝３７５．１）。
【０４７８】
実施例２４３
２−｛４−［３−（７−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化１９１】
0005576802.tif 000214
工程２５４．１で６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリンの代わりに７−クロロ−６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（工程２４１．１）を用いて、実施例２５４と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ３．３８分（条件３）、ＭＨ＋＝４０５．１）。
【０４７９】
実施例２４４
４−｛４−［３−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９２】
0005576802.tif 000215
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−５，７−ジフルオロ−キノリン（工程１７１．２、２６４ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中で、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）に４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８０．１を参照、３０１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．４４ｍＬ）と一緒に溶解した。ついで、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４６．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１５０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。ついで、ＥｔＯＡｃで溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を淡黄色固体として得た（ｔＲ１．３分（条件２）、ＭＨ＋＝５４６）。
【０４８０】
実施例２４５
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１９３】
0005576802.tif 000216
４−｛４−［３−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４４、２１９ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に、ＴＦＡ（０．６１９ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。ＲＭを室温で１時間１５分撹拌し、氷水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）で精製した。フラクションを合し、アセトニトリルを除去した。水溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝４４６）。
【０４８１】
実施例２４６
５，７−ジフルオロ−６−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル｝−キノリン
【化１９４】
0005576802.tif 000217
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン（実施例２４５、４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に、ホルムアルデヒド（０．０３４ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（３３．２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩を得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝４６０）。
【０４８２】
実施例２４７
（ｒａｃ）−（５−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化１９５】
0005576802.tif 000218
標題化合物は工程１６０．１の化合物である。
【０４８３】
実施例２４８
（ｒａｃ）−７−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化１９６】
0005576802.tif 000219
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）の代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７４．３）を用いて、実施例９と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．２０分（条件３）、ＭＨ＋＝３７５．１）。
【０４８４】
実施例２４９
（ｒａｃ）−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール
【化１９７】
0005576802.tif 000220
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）の代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７４．３）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例９と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．３８分（条件３）、ＭＨ＋＝３８９．２）。
【０４８５】
実施例２５０
６−［６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−７−フルオロ−キノリン
【化１９８】
0005576802.tif 000221
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例１７３と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．６５分（条件３）、ＭＨ＋＝３７３．１）。
【０４８６】
実施例２５１
７−フルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化１９９】
0005576802.tif 000222
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１、５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０．５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．６１ｍｇ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．２１６ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基は反応中に外れた。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１＝１００：０−−＞０：１００）により濾過して、標題化合物を得た（ｔＲ３．２２分（条件３）、ＭＨ＋＝３４５．１）。
【０４８７】
実施例２５２
（ｒａｃ）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
【化２００】
0005576802.tif 000223
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１）の代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−メタノール（工程１７４．３）を用いて、実施例２５１と類似の方法で調製した（ｔＲ３．９８分（条件３）、ＭＨ＋＝３６１．１）。
【０４８８】
実施例２５３
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化２０１】
0005576802.tif 000224
［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、工程２５５．１と類似の方法で調製した（ｔＲ３．６５分（条件３）、ＭＨ＋＝３７３．１）。
【０４８９】
実施例２５４
２−｛４−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化２０２】
0005576802.tif 000225
７−フルオロ−６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン（工程２５４．１、７２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．３８１ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、この間に生成物が油として沈殿した。上清ＤＣＭを廃棄し、ついで、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１＝１００：０−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を白色粉末として得た（ｔＲ３．２０分（条件３）、ＭＨ＋＝３８９．１，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，２Ｈ）；８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ）；４．９７（ｔ，１Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｑ，２Ｈ））。
【０４９０】
工程２５４．１
７−フルオロ−６−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−キノリン
［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１、５５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．６ｍｇ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．２１６ｍＬ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下９０℃で、２時間撹拌した。ついで、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１＝１００：０−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ３．９７分（条件３）、ＭＨ＋＝４７３．１）。
【０４９１】
実施例２５５
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化２０３】
0005576802.tif 000226
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−［１−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン（工程２５５．１、４９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．２５２ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、この間に、生成物が油として沈殿した。残渣をＤＣＭおよび水で溶解し、ついで、１０％ＮａＨＣＯ３の溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３）＝１００：０−−＞８０：２０）により精製して、標題化合物を白色結晶性粉末として得た（ｔＲ３．４０分（条件３）、ＭＨ＋＝４０３．３，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｄ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｑ，１Ｈ）；４．９２（ｔ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｑ，２Ｈ）；２．８３（ｄ，３Ｈ））。
【０４９２】
工程２５５．１
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−［１−（６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン
［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、７２．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−７−フルオロ−キノリン（工程２５５．２、４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．２０３ｍＬ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下８０−９０℃で、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．２ｍｇ）を加えた。１．５時間後、室温に冷却し、ＲＭをＤＣＭおよび水で処理し、水相をＤＣＭで抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞８０：２０）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ４．１４分（条件３）、ＭＨ＋＝４８７．２）。
【０４９３】
工程２５５．２
（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−７−フルオロ−キノリン
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１７４．１、２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の酢酸（３．２ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（２９６ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．６４２ｍＬの５０％水溶液、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、水を加え、溶液を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。沈殿した生成物を、ＤＣＭで抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を灰白色結晶性粉末として得た（ｔＲ４．６１分（条件３）、ＭＨ＋＝３２７．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５（ｄｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７８−７．６８（２Ｈ，ｍ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｑ，１Ｈ）；１．７９（ｄ，３Ｈ））。
【０４９４】
実施例２５６
３−（（Ｒ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２０４】
0005576802.tif 000227
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５μｍ（２５０ｘ４．０ｍｍ）カラム、流速０．７ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ２０：８０（ｖ／ｖ）、オーブン２５℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ９．７分））を用いて、実施例２５５の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ３．３６分（条件３）、ＭＨ＋＝４０３．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｄ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｑ，１Ｈ）；４．９２（ｔ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｑ，２Ｈ）；２．８３（ｄ，３Ｈ））。
【０４９５】
実施例２５７
３−（（Ｒ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２０５】
0005576802.tif 000228
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５μｍ（２５０ｘ４．０ｍｍ）カラム、流速０．７ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ２０：８０（ｖ／ｖ）、オーブン２５℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ２２．０分））を用いる実施例２５５の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ３．３６分（条件３）、ＭＨ＋＝４０３．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｄ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｑ，１Ｈ）；４．９２（ｔ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｑ，２Ｈ）；２．８３（ｄ，３Ｈ））。
【０４９６】
実施例２５８
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−｛１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン
【化２０６】
0005576802.tif 000229
６−［（Ｓ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリンの代わりに（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−７−フルオロ−キノリン（工程２５５．２）を用いて、工程２３９．１と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．１１分（条件３）、ＭＨ＋＝４４２．２）。
【０４９７】
実施例２５９
（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−（１−｛６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エチル）−キノリン
【化２０７】
0005576802.tif 000230
７−フルオロ−６−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリンの代わりに（ｒａｃ）−７−フルオロ−６−｛１−［６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−キノリン（実施例２５８）を用いて、実施例１８１の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．１６分（条件３）、ＭＨ＋＝４５６．２）。
【０４９８】
実施例２６０
（ｒａｃ）−｛１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
【化２０８】
0005576802.tif 000231
（ｒａｃ）−｛１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程２６０．１、１７９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。塩基性処理（１ＭのＮａ２ＣＯ３）し、ついで、Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（ｔＲ２．２８分（条件１３）、ＭＨ＋＝３７７，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；３．５２−３．３５（ｍ，３Ｈ）；３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｂｓ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ））。
【０４９９】
工程２６０．１
（ｒａｃ）−｛１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１、１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１３９ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）および（ｒａｃ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に懸濁した。ＲＭを１７０℃で１時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、水（３Ｘ）で洗浄した。水相をさらにＴＢＭＥ（１Ｘ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ３．９１分（条件１３）、ＭＨ＋＝４７７）。
【０５００】
実施例２６１
（Ｓ）−１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−オール
【化２０９】
0005576802.tif 000232
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１７３．１、１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９２ｍｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（８３ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に懸濁した。ＲＭを１７０℃で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で希釈し、水（２Ｘ）で洗浄した。水相をさらにＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）（２Ｘ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭで結晶化して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ２．６３分（条件１３）、ＭＨ＋＝３６４）。
【０５０１】
実施例２６２
（Ｒ）−１−［３−（７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−オール
【化２１０】
0005576802.tif 000233
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて実施例２６１と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．６２分（条件１３）、ＭＨ＋＝３６４）。
【０５０２】
実施例２６３
５，７−ジフルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−キノリン
【化２１１】
0005576802.tif 000234
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−５，７−ジフルオロ−キノリン（工程１７１．２、１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．４０ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で１１時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃおよびブラインの混合物に溶解し、抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製した。回収した生成物含有フラクションを濃縮し、減圧下で乾燥した。標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ２．９７分（条件１３）、ＭＨ＋＝３６３）。
【０５０３】
実施例２６４
（ｒａｃ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−１−キノリン−６−イル−エタノール
【化２１２】
0005576802.tif 000235
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノールの代わりに（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イル−エタノール（工程１５４．１）を用いて実施例１７４と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．９２分（条件３）、ＭＨ＋＝３７１．３）。
【０５０４】
実施例２６５
（ｒａｃ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール
【化２１３】
0005576802.tif 000236
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１７４．１、２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）中に、アルゴン雰囲気下で溶解した。１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、２８２ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．７９ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で１．５時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃおよび１ＭのＮａ２ＣＯ３の混合物で溶解し、抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１６ｍＬ）中に溶解し、４ＭのＨＣｌ（ジオキサン、０．４３８ｍＬ、１．７５１ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）で希釈し、１ＭのＮａ２ＣＯ３（１Ｘ）で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏで結晶化して、標題化合物をわずかに黄色い固体として得た（ｔＲ２．３７分（条件１３）、ＭＨ＋＝４１９）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０５０５】
実施例２６６
（Ｒ）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール
【化２１４】
0005576802.tif 000237
分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（２０ｕｍ）１０．５ｘ５０ｃｍカラム、流速１５ｍＬ／分のｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥ／エタノール５０：２０：３０、オーブン２０℃、検出２５４ｎｍ（ｔＲ１７分））を用いる実施例２６５の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．３７分（条件１３）、ＭＨ＋＝４１９，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＤＭＳＯ−ｄ６：８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０５０６】
実施例２６７
（ｒａｃ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール
【化２１５】
0005576802.tif 000238
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１７４．１）の代わりに（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１８２．２）を用いて、実施例２６５と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．７２分（条件１３）、ＭＨ＋＝４３７）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０５０７】
実施例２６８
（Ｒ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−エタノール
【化２１６】
0005576802.tif 000239
分取Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｕｍ）５ｘ５０ｃｍカラム（流速６０−１５０ｍＬ／分のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ５０：２５：２５．オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ（ｔＲ２１分））を用いる実施例２６７の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．７２分（条件１３）、ＭＨ＋＝４３７）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ））。
【０５０８】
実施例２６９
（ｒａｃ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール
【化２１７】
0005576802.tif 000240
１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１７４．１）の代わりに１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−エタノール（工程１８２．２）を用いて、実施例１７４と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ２．９１分（条件１３）、ＭＨ＋＝４０７）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０５０９】
実施例２７０
（Ｒ）−１−（５，７−ジフルオロ−キノリン−６−イル）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エタノール
【化２１８】
0005576802.tif 000241
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｕｍ）５ｘ５０ｃｍカラム、流速５０ｍＬ／分のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ４０：３０：３０．オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ７５分））を用いる実施例２６９の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．９１分（条件１３）．ＭＨ＋＝４０７）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０５１０】
実施例２７１
（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン
【化２１９】
0005576802.tif 000242
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（７−フルオロ−キノリン−６−イル）−エタノールの代わりに（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−キノリン−６−イル−エタノール（工程１５４．１）を用いる工程２５５．２と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．８８分（条件３）、ＭＨ＋＝３０９．１）。
【０５１１】
実施例２７２
６−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン
【化２２０】
0005576802.tif 000243
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５ｘ５０ｃｍ）カラム、流速５０ｍＬ／分ＥｔＯＨ１００％．オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ１１６分））を用いる、実施例２７１の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．８６分（条件２）、ＭＨ＋＝３４４．３）。
【０５１２】
実施例２７３
６−［（Ｓ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリン
【化２２１】
0005576802.tif 000244
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５ｘ５０ｃｍ）カラム、流速５０ｍＬ／分ＥｔＯＨ１００％．オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ７４分））を用いる、実施例２７１の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．８６分（条件２）、ＭＨ＋＝３４４．３）。
【０５１３】
実施例２７４
（ｒａｃ）−６−［１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−キノリン
【化２２２】
0005576802.tif 000245
ヨウ素（１０５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（０．２２５ｍＬのａ５０％水溶液、２．０５９ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（キノリン−６−イル）エタノール（工程２７４．１、５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の酢酸（１．４ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭを１５０℃で４５分間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、１ＮのＨＣｌで２回抽出した。合した水層をＮａＯＨペレットでｐＨ１４に塩基性化した。ついで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）で精製した後、生成物含有フラクションを凍結乾燥して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（ｔＲ１．０分（条件１）、ＭＨ＋＝３６３）。
【０５１４】
工程２７４．１
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キノリン−６−イル−メタノン（工程１．２、５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．２９４ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４．７０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、１ＮのＨＣｌをＲＭに加えた。室温で２０時間撹拌した。反応は完了していなかった。ついで、マイクロ波照射下で５分間１５０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を除去して、褐色固体として１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（キノリン−６−イル）エタノールを得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３７９）。
【０５１５】
実施例２７５
２−（５−｛（Ｓ）−１−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−エチル｝−イミダゾール−１−イル）−エタノール
【化２２３】
0005576802.tif 000246
３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの代わりに６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２７５．１）を用いて、実施例２８５と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．４５分（条件２）、ＭＨ＋＝３８８．３）。
【０５１６】
工程２７５．１
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１９５、３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（５５％、４．８ｍｇ０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌し、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．０２４ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。さらに７時間室温で、ついで、６０℃で一晩、最後に１２０℃で７時間、加圧容器中で撹拌した。室温に冷却し、ＲＭをＤＣＭで溶解し、ブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞８０：２０）により精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび標題化合物を得た（ｔＲ４．０５分（条件２）、ＭＨ＋＝４７２．３）。
【０５１７】
実施例２７６
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２２４】
0005576802.tif 000247
（ｒａｃ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールの代わりに（ｒａｃ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール（工程２７６．１）を用いて、実施例１０と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ３．７１分（条件３）、ＭＨ＋＝３４４．３）。
【０５１８】
工程２７６．１
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）の代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノール（工程２７６．２）を用いて、実施例９と類似の方法で（ｒａｃ）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールを調製した（ｔＲ３．３３分（条件３）、ＭＨ＋＝３６０．３）。
【０５１９】
工程２７６．２
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程２７６．３）を用いて、工程９．１と類似の方法で、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノールを調製した（ｔＲ３．９８分（条件３）、ＭＨ＋＝３１４．２）。
【０５２０】
工程２７６．３
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドをＷＯ２００６０４００５２に記載のように調製した（ｔＲ４．１７分（条件３）、ＭＨ＋＝１６１）。
【０５２１】
実施例２７７
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２２５】
0005576802.tif 000248
３−（６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１６７、１８．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（１．９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを３０分撹拌した。ついで、ヨウドメタン（４．０２μＬ）を加え、室温に加温した。２．５時間撹拌した後、水を加え、ｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を得た。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩を白色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝３６２）。
【０５２２】
実施例２７８
（ｒａｃ）−３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２２６】
0005576802.tif 000249
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２７８．１）、２４０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２７ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）と一緒に加えた。混合物をアルゴンで５分間パージした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（４２．１ｍｇ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．３１ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンでフラッシュし、シールした。ＲＭを、マイクロ波照射下で３０分間１５０℃で加熱した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．０３分（条件２）、ＭＨ＋＝３７６）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．９２（ｑ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｄ，３Ｈ））。
【０５２３】
工程２７８．１
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エタノール（工程２７８．２，２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、４つのマイクロ波反応器に加えた。ヨウダイド（１．８４ｇ×４、２９ｍｍｏｌ）、ついで、Ｈ３ＰＯ２５０％（２．３６ｍＬ×４、８７ｍｍｏｌ）を各々の反応器に加えた。ついで、５分間１５０℃でマイクロ波照射した。合した後、２．５ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、３０分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９４：６）により精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（ｔＲ１．１５分（条件２）、ＭＨ＋＝３３０）。
【０５２４】
工程２７８．２
（ｒａｃ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン（工程２７８．３、３．７ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で加熱しながら加えた。溶液を冷却し、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ、７．４８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ｗｉｔｈ１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２０分中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９４：６）で精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（ｔＲ１．１４分（条件２）、ＭＨ＋＝３４６）。
【０５２５】
工程２７８．３
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノール（工程２７８．４、４．２ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。デス−マーティンペルヨウジナン（１０．６４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を１ＭのＮａＯＨ中に溶解し、超音波処理した。１５分撹拌した後、濾過した。沈殿を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を得た（ｔＲ１．１３分（条件２）、ＭＨ＋＝３３０）。
【０５２６】
工程２７８．４
５，７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒドの代わりに６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体Ｈ）を用いて、工程１７１．３と類似の方法により（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノールを調製した（ｔＲ０．９４分（条件２）、ＭＨ＋＝３３２）。
【０５２７】
実施例２７９
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化２２７】
0005576802.tif 000250
（ｒａｃ）−３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２７９．１、２５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、ＲＭを１時間室温で撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．９８分（条件２）、ＭＨ＋＝４０６，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；１．７９（ｄ，３Ｈ））。
【０５２８】
工程２７９．１
（ｒａｃ）−３−［１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２７８．１、２５０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、３６６ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）と一緒に溶解した。混合物をアルゴンで５分間パージした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３５ｍｇ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．３６ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンでフラッシュし、シールした。ＲＭを、１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。ついで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９２：８）により精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た（ｔＲ１．１７分（条件２）、ＭＨ＋＝４９０）。
【０５２９】
実施例２８０
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化２２８】
0005576802.tif 000251
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（５０ｘ５００ｍｍ）カラム、流速６０ｍＬ／分のｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ８：１：１（ｖ／ｖ）、オーブン２５℃、検出２２０ｎｍ）を用いる実施例２７９の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ０．９８分（条件２）、ＭＨ＋＝４０６）。
【０５３０】
実施例２８１
２−｛４−［３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化２２９】
0005576802.tif 000252
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２８１．１、２６９ｍｇ、５６６μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、２８３μｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。溶媒を全て蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ））により精製した。アセトニトリルを除去し、水溶液を５％ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ついで、有機層を合し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をペンタンでトリチュレートして、沈殿を濾取して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．９３分（条件２）、ＭＨ＋＝３９２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，３Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ））。
【０５３１】
工程２８１．１
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２８１．２、２６８ｍｇ、８４９μｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４、４１０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）と一緒に加えた。混合物をアルゴンで５分間パージした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３９．２ｍｇ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．５２８ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンフラッシュし、シールした。ＲＭに、１５０℃で３０分間マイクロ波照射した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４５分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞９４：６）により精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を油として得た（ｔＲ１．１３分（条件２）、ＭＨ＋＝４７６）。
【０５３２】
工程２８１．２
６−クロロ−３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノール（工程２７８．４、１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）中に溶解し、４つのマイクロ波反応器に加えた。ヨウダイド（９５６ｍｇ×４、１５．０７ｍｍｏｌ）、ついで、Ｈ３ＰＯ２５０％（１．２ｍ×４、４５．２ｍｍｏｌ）を各々の反応器に加えた。ついで、１５０℃で５分間マイクロ波照射し、２．５ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を得た（ｔＲ１．２６分（条件２）、ＭＨ＋＝３１６）。
【０５３３】
実施例２８２
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３０】
0005576802.tif 000253
６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル）−７−フルオロ−キノリン（工程１８０．２）の代わりに６−クロロ−３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２８１．２）を用い、最後にＤＣＭ中でＴＦＡＢｏｃ−脱保護して、工程１８０．１と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ０．８５分（条件２）、ＭＨ＋＝４３１）。
【０５３４】
実施例２８３
３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３１】
0005576802.tif 000254
撹拌無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、室温で、３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２８２、７９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０６８ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＲＭを、酢酸を添加してｐＨ５−６にし、室温で２時間撹拌した。ついで、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ついで、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ０．８５分（条件２）、ＭＨ＋＝４４５）。
【０５３５】
実施例２８４
３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３２】
0005576802.tif 000255
マイクロ波容器に、アルゴン雰囲気下で、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２８４．１、２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０．３ｍＬのＤＭＥと一緒に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、ついで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｍｇ）および２ＭのＫ２ＣＯ３（０．１０１ｍＬ）を加えた。ついで、ＲＭを８０−９０℃で３０分間撹拌した。さらに−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｍｇ）を加えた。ついで、ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を精製して（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：０−−＞８０：２０）、標題化合物をベージュの結晶性粉末として得た（ｔＲ３．９１分（条件３）、ＭＨ＋＝３８０．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ））。
【０５３６】
工程２８４．１
（ｒａｃ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノールの代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノール（工程２８４．２）から出発して、実施例９と類似の方法で６−クロロ−３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、ベージュの粉末として得た（ｔＲ５．２１分（条件３）、ＭＨ＋＝３３４．３）。
【０５３７】
工程２８４．２
２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（中間体Ｉ）を反応させて、工程１９５．４と類似の方法により、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノールをベージュの粉末として得た（ｔＲ４．１８分（条件３）、ＭＨ＋＝３５０．２）。
【０５３８】
実施例２８５
２−｛４−［３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノール
【化２３３】
0005576802.tif 000256
３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２８５．１、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．１５２ｍＬ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、溶液１０％ＮａＨＣＯ３に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０−−＞８０：２０）により精製して、標題化合物を白色粉末として得た（ｔＲ３．６８分（条件３）、ＭＨ＋＝４１０．２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ）；４．９７（ｔ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｑ，２Ｈ））。
【０５３９】
工程２８５．１
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（工程１７１．４）を用いる実施例２８４と類似の方法で、３−（４，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを調製した（ｔＲ４．３５分（条件３）、ＭＨ＋＝４９４．２）。
【０５４０】
実施例２８６
（ｒａｃ）−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−［１，５］ナフチリジン−２−イル−メタノール
【化２３４】
0005576802.tif 000257
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）の代わりに（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル−メタノール（工程２８６．１）を用いて、実施例９と類似の方法で標題化合物を得た（ｔＲ３．１４分（条件３）、ＭＨ＋＝３５８．１）。
【０５４１】
工程２８６．１
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボアルデヒドの代わりに［１，５］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（工程２８６．２）を用いて、工程９．１と類似の方法で、（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［１，５］ナフチリジン−２−イル−メタノールを調製した（ｔＲ３．５７分（条件３）、ＭＨ＋＝３１２．１）。
【０５４２】
工程２８６．２
［１，５］ナフチリジン−２カルボアルデヒドを、ＷＯ２００６０４００５２に記載のように調製した（ｔＲ０．９分（条件１）、ＭＨ＋＝１５９、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１３（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，２Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ））。
【０５４３】
実施例２８７
３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３５】
0005576802.tif 000258
６−フルオロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドおよび６−フルオロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程１６４．５）の混合物の代わりに３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程２８７．１）を用いて、実施例１６７（全ての工程）と類似の方法で、標題化合物を調製した（ｔＲ３．６１分（条件３）、ＭＨ＋＝３４４．３）。
【０５４４】
工程２８７．１
２Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド（工程２８７．２）を用いて、工程１５０．４と類似の方法により、３−メチル−１−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドを調製した（ｔＲ７．７４分（条件３）、ＭＨ＋＝２９１．３）。
【０５４５】
工程２８７．２
−４０℃での２．５当量ｎ−ＢｕＬｉと５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの代わりに、−７８℃での３．２当量のｔ−ＢｕＬｉと５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを用いて、工程１５０．５と類似の方法で、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾールを調製した（ｔＲ３．９４分（条件３）、ＭＨ−＝１５９．１）。
【０５４６】
実施例２８８
３−（２−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３６】
0005576802.tif 000259
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１０、２０ｍｇ、０．０６１）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５５％、５．８３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｆｌｕｏｒ（登録商標）（４７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、さらにＮａＨ（５５％、５．８３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＳｅｌｅｃｆｌｕｏｒ（登録商標）（４７ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１＝１００：０−−＞０：１００）により精製して、標題化合物を得た（ｔＲ２．８４分（条件３）、ＭＨ＋＝３４８．１）。
【０５４７】
実施例２８９
６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３７】
0005576802.tif 000260
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）の代わりにクロロ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７４）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、実施例９と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．８８分（条件３）、ＭＨ＋＝３４４．１）。
【０５４８】
実施例２９０
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３８】
0005576802.tif 000261
６−［（Ｓ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリンの代わりにクロロ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７４）を用いて、実施例２５１と類似の方法で、標題化合物を調製した（ｔＲ２．５１分（条件３）、ＭＨ＋＝３１６．１）。
【０５４９】
実施例２９１
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２３９】
0005576802.tif 000262
６−［（Ｓ）−１−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−エチル］−キノリンの代わりにクロロ−３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７４）を用いて、工程２３９．１と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．４２分（条件３）、ＭＨ＋＝３９９．１）。
【０５５０】
実施例２９２
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４０】
0005576802.tif 000263
ヨウ素（４．８ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）およびＨ３ＰＯ２（５．１ｍＬのａ５０％水溶液、４６．８ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノール（工程２９２．１、１．８５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭを３つのマイクロ波反応器に分け、１５０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。２．５ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ついで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．５分（条件２）、ＭＨ＋＝２９８）。
【０５５１】
工程２９２．１
（ｒａｃ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノール
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノン（工程２９２．２、４．０ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００ｍＬ）中に懸濁し、９０℃で加熱した。全ての物質を溶液にし、５０℃で冷却し、３Ｍメチルマグネシウムブロマイド溶液（２８．８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間乾留した。ついで、室温に冷却し、形成した沈殿を濾取した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た（ｔＲ０．３分（条件２）、ＭＨ＋＝３１４）。
【０５５２】
工程２９２．２
（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メタノン
（ｒａｃ）−１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エタノール（工程９．１、５ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）をアセトン（３３４ｍＬ）中に２−ヨウドキシ安息香酸（４５％、１４．０１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）と懸濁させた。これを２時間還流した。ついで、ＲＭを室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を２．５ＮのＮａＯＨ溶液でトリチュレートし、沈殿を濾取し、乾燥して、標題化合物をベージュの固体として得た（ｔＲ０．６分（条件２）、ＭＨ＋＝２９８）。
【０５５３】
実施例２９３
（ｒａｃ）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４１】
0005576802.tif 000264
（ｒａｃ）−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−メタノール（工程９．１）の代わりに（ｒａｃ）−６−クロロ−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９２）を用いて、実施例９と類似の方法で標題化合物を調製した（ｔＲ２．８分（条件３）、ＭＨ＋＝３４４．２）。
【０５５４】
実施例２９４
３−（（Ｒ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４２】
0005576802.tif 000265
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＯＯＳＣ−ＪＦ００４（５ｘ５００ｍｍ）カラム、流速６０ｍＬ／分のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：４０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ３６．５分））での実施例２９３の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．８６分（条件２）、ＭＨ＋＝３４４．３）。
【０５５５】
実施例２９５
３−（（Ｓ）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４３】
0005576802.tif 000266
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＯＯＳＣ−ＪＦ００４（５ｘ５００ｍｍ）カラム、流速６０ｍＬ／分のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ６０：４０（ｖ／ｖ）、オーブン２０℃、検出２１０ｎｍ（ｔＲ４３．５分））での実施例２９３の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ２．８６分（条件２）、ＭＨ＋＝３４４．３）。
【０５５６】
実施例２９６
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４４】
0005576802.tif 000267
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１０、１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．３ｍＬ）中にＮＢＳ（５．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）と溶解した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製した。フラクションを合し、アセトニトリルを除去した。水溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。沈殿を濾取して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝４０８）。
【０５５７】
実施例２９７
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
【化２４５】
0005576802.tif 000268
ＤＭＦ（２ｍＬ）を０℃に冷却し、ついで、ＰＯＣｌ３（０．１３０ｍＬ、１．３９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を１０分間撹拌し、ついで、室温に加温し、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１０、２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１２０℃に加温し、２時間撹拌した。これを室温に冷却し、および水を加えた。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝３５８）。
【０５５８】
実施例２９８
３−（３−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４６】
0005576802.tif 000269
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１０、３３．６ｍｇ、０１０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中にＮ−クロロスクシニミド（１５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と溶解した。ＲＭを室温で２２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、アセトニトリルを除去した。水溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、これをＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色標題化合物を得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝３６４）。
【０５５９】
実施例２９９
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２４７】
0005576802.tif 000270
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９６、５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中に、マイクロ波反応器にて溶解した。ついで、トリブチル（ビニル）スズ（３６．９μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１５０℃で３０分間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝３５６）。
【０５６０】
実施例３００
｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−メタノール
【化２４８】
0005576802.tif 000271
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（実施例２９７、５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＮａＢＨ４（２．６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。これを水およびＥｔＯＡｃでクエンチした。形成した沈殿を濾取した。濾液を濃縮し、ついで、ＭｅＯＨでトリチュレートした。塩を濾取した。濾液を濃縮し、ついで、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、沈殿を濾取し、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ０．６分（条件２）、ＭＨ＋＝３６０）。
【０５６１】
実施例３０１
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタノン
【化２４９】
0005576802.tif 000272
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９６、１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．９８ｍＬ）中に、マイクロ波反応器において溶解した。ついで、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（８５μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１５０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。合したフラクションを濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。沈殿を濾取し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝３７２）。
【０５６２】
実施例３０２
６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化２５０】
0005576802.tif 000273
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９６、５５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器に、ＮＭＰ（１５０μＬ）およびＣｕＣＮ（１５．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）と加えた。ＲＭを２００℃で１０＋１５分間加熱した。得られた黒色固体をＤＭＦで溶解した。水を混合物に加え、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で２回抽出した。合した有機層を１０％アンモニア溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。合したフラクションを濃縮した。得られた白色固体を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）で精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、これをＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通してＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝３５５）。
【０５６３】
実施例３０３
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタノール
【化２５１】
0005576802.tif 000274
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタノン（実施例３０１、５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＮａＢＨ４（３．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。さらにＮａＢＨ４（３回、５．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＲＭに１８時間にわたって加えた。ついで、ジオキサンを加え、これを６０℃で２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃでクエンチし、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出）により精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、これをＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通してＴＦＡ塩を得た。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．６分（条件２）、ＭＨ＋＝３７４）。
【０５６４】
実施例３０４
１−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−エタン−１，２−ジオール
【化２５２】
0005576802.tif 000275
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９９、４９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６９ｍＬ）および水（０．６９ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＫＭｎＯ４（２１．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および２．５ＭのＮａＯＨ溶液（０．１６５ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３時間撹拌した。これをセライトにより濾過し、溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）で精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、これをＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させ、残渣をペンタンでトリチュレートした。沈殿を濾取し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．３分（条件２）、ＭＨ＋＝３９０）。
【０５６５】
実施例３０５
３−｛６−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−ベンゾニトリル
【化２５３】
0005576802.tif 000276
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９６、８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（０．６５３ｍＬ）中に、３−シアノフェニルボロン酸（２８．２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．３５３ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。ＲＭを１５０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。これをＥｔＯＡｃで溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。水層からの沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物を灰色固体として得た（ｔＲ０．８分（条件２）、ＭＨ＋＝４３１）。
【０５６６】
実施例３０６
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２５４】
0005576802.tif 000277
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９６、８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（０．６５３ｍＬ）中に、ピリジン−３−イルボロン酸（２４．１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．３５３ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。ＲＭを１５０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。これをＥｔＯＡｃで溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＰＬ−チオールＭＰのＳＰＥカートリッジに通してパラジウムを除去した。ついで、濾液を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、これを、ＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩を白色固体として得た（ｔＲ０．６分（条件２）、ＭＨ＋＝４０７）。
【０５６７】
実施例３０７
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２５５】
0005576802.tif 000278
３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９６、７７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（０．６２９ｍＬ）中に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３９．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．３３９ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。ＲＭを１５０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。これをＥｔＯＡｃで溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＰＬ−チオールＭＰのＳＰＥカートリッジに通して、パラジウムを得た。ついで、濾液を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出した）により精製した。フラクションを合し、アセトニトリルを除去した。水溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝４１０）。
【０５６８】
実施例３０８
（ｒａｃ）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−ｍ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２５６】
0005576802.tif 000279
（ｒａｃ）−６−クロロ−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９２、２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３．３６ｍＬ）中に、３−トリルボロン酸（９１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．２１ｍＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（３８．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を溶解した。ＲＭを１５０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。これをＥｔＯＡｃで溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。ついで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。合したフラクションを濃縮した。得られた白色固体を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、凍結乾燥した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、これをＨＣＯ３−のＳＰＥカートリッジに通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させて、標題化合物の遊離塩を白色固体として得た（ｔＲ０．９分（条件２）、ＭＨ＋＝３５４）。
【０５６９】
実施例３０９
（ｒａｃ）−３−［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２５７】
0005576802.tif 000280
（ｒａｃ）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９３、６０７ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（３４６ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌し、ついで、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。合したフラクションを濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝４２２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；４．８１（ｑ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ））。
【０５７０】
実施例３１０
（ｒａｃ）−２−（４−｛３−［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化２５８】
0005576802.tif 000281
（ｒａｃ）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（（ｒａｃ）−６−クロロ−３−［１−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの代わりに（ｒａｃ）−６−クロロ−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９２）、１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌを用いて工程１８５．１と類似の方法で調製した）を、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（６４．２ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３時間撹拌し、ついで、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。合したフラクションを濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に、４Ｎのジオキサン中ＨＣｌ（０．２４６ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）と溶解した。ＲＭを室温で２分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、アセトニトリルを除去した。水溶液を、５％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝４５２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ））。
【０５７１】
実施例３１１
２−（４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール
【化２５９】
0005576802.tif 000282
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０ｕｍ５００ｘ５０ｍｍカラム、流速６０−１２０ｍＬ／分のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ５０：５０オーブン２０℃、検出２２０ｎｍ）での実施例３１０の化合物のキラル分割により標題化合物を得た（ｔＲ０．７分（条件２）、ＭＨ＋＝４５２，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｔ，１Ｈ）；４．７６（ｑ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；１．８０（ｄ，３Ｈ））。
【０５７２】
実施例３１２
（ｒａｃ）−３−［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−エチル］−６−ｍ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２６０】
0005576802.tif 000283
（ｒａｃ）−３−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−エチル）−６−ｍ−トリル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例３０８、１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．８ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（５０．４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１時間撹拌し、ついで、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。合したフラクションを濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出する）により精製した。フラクションを合し、アセトニトリルを除去した。水溶液を５％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濾過して、溶媒を蒸発させた後、標題化合物を白色固体として得た（ｔＲ１．０分（条件２）、ＭＨ＋＝４３２）。
【０５７３】
Ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
本発明の多くの化合物を、以下のように抗体に基づくキナーゼリン酸化アッセイにおいてアッセイした。
ＥＰＫ  ｃＭＥＴプロファイリングアッセイ：
酵素の細胞質ドメインを含有する精製組み換えＧＳＴ−融合蛋白質を用いる、ｃＭＥＴ受容体チロシンキナーゼに関するＥＰＫキナーゼアッセイが開発された。ＧＳＴ−ｃＭＥＴ（９６９−１３９０）を、アフィニティクロマトグラフィーにより精製した。
キナーゼアッセイは、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭテクノロジーに基づく。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭは、種々の結合パートナー間の相互作用を測定するための、ランタノイドキレートを用いる、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の検出である。ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイにおいて、超寿命ランタノイドドナー種は、適当なアクセプターフルオロフォアで標識されたキナーゼ反応のリン酸化生成物に特異的に結合する抗体とコンジュゲートする。この抗体媒介相互作用は、ｂｒｉｎｇｓランタノイドドナーおよびアクセプターを近接させて、共鳴エネルギー移動を可能にし、ＦＲＥＴシグナルを検出可能な程度に増加させる。
【０５７４】
キナーゼ反応は、総反応容量９．０５μＬ、３８４ウェルマイクロタイタープレートで行った。アッセイプレートを、以下の「化合物希釈液の調製」に記載するように、適当な試験濃度で、ウェルあたり０．０５μＬの試験化合物で調製した。反応を、４．５μＬのＡＴＰ溶液を、４．５μＬの酵素基質ミックス（キナーゼおよび基質からなる）と組み合わせることにより開始した。キナーゼ反応における最終濃度は、３５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２５％のＴｗｅｅｎ２０、１０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、０．２５％のＢＳＡ、０．６％のＤＭＳＯ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、２μＭのＡＴＰ、５０ｎＭのフルオレセイン−ＰｏｌｙＥＡＹ、および０．３ｎＭの酵素であった。
【０５７５】
反応物を６０分間室温にてインキュベートし、４．５μＬの停止バッファー（５０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０４％のＮＰ４０、２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ）を添加して停止させた。
ついで、４．５μＬの検出ミックス（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１％のＢＳＡ、１．７２μｇ／ｍｌのＴｂ−ＰＹ２０抗体）を、停止した反応物に加えた。室温にて３０分間インキュベートした後、プレートを、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒ蛍光リーダーにおいて測定した。化合物の酵素活性に対する効果を、すべてのアッセイにおいて、線形プログレス曲線から取得し、一のリーディング（エンドポイント測定）から測定した。結果を下記表１に要約する。
【０５７６】
化合物希釈液の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、ユニーク２Ｄマトリックスを有する、１．４ｍＬの平底またはＶ−型マトリックスチューブに加えた。貯蔵液を、すぐに使用しない場合、−２０℃で貯蔵した。試験方法に関して、容器を解凍し、スキャナーにより同定し、それにより、一連のワーキングステップを示すワーキングシートを作成した。
化合物希釈液を９６ウェルプレートにて調製した。このフォーマットにより、４つの蛍光化合物を含む、８つの濃度（シングルプロット）での最大４０種の試験化合物のアッセイを可能にした。希釈プロトコールは、「前希釈プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の生成を含む。
【０５７７】
前希釈プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートを、前希釈プレートとして用いた。合計４つの前希釈プレートは、各々プレート位置Ａ１−Ａ１０に１０個の試験化合物、すべてに１つの標準化合物およびＡ１２に１つのＤＭＳＯ対照を含むように調製した。すべての希釈工程を、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
マスタープレート：各々１００μＬの標準化合物を含む化合物希釈液および「前希釈プレート」の４つの対照を、それぞれ、以下の９０％のＤＭＳＯ中の濃度１８２０、５６４、１８２、５４．６、１８．２、５．４６、１．８２および０．５４６μＭを含む３８４「マスタープレート」に移した。
アッセイプレート：ついで、「アッセイプレート」を、各々「マスタープレート」の５０ｎＬの化合物希釈液を３８４−ウェル「アッセイプレート」に、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ  ３８４−チャンネルディスペンサーを用いて分注して調製した。これらのプレートを、直接、総容量９．０５μＬで行うアッセイに用いた。これにより、アッセイにおいて、最終化合物濃度、１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３、０．０１および０．００３μＭおよび最終ＤＭＳＯ濃度、０．５％となった。
【０５７８】
【表２３】
0005576802.tif 000284
【０５７９】
【表２４】
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