(57)【要約】  本発明は、帯状疱疹後神経痛を治療するための錠剤、および当該錠剤を用いる帯状疱疹後神経痛の治療方法を提供することを目的とする。本発明の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤は、塩酸ブプレノルフィンを含有し、速放性層と徐放性層からなる二層構造を有し、且つ口腔粘膜に貼り付けるものであることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸ブプレノルフィンを含有し、速放性層と徐放性層からなる二層構造を有し、且つ口腔粘膜に貼り付けるものであることを特徴とする帯状疱疹後神経痛治療用錠剤。
【請求項２】
徐放性層が、塩酸ブプレノルフィン、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩、および炭酸水素ナトリウムを含むものである請求項１に記載の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤。
【請求項３】
徐放性層におけるポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩とポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩の合計に対するポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩の割合が、５質量％以上、９５質量％以下である請求項１または２に記載の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤。
【請求項４】
徐放性層におけるポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩に対する炭酸水素ナトリウムの割合が、７．０質量％以上、７．５質量％以下である請求項１〜３のいずれかに記載の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤を患者の口腔粘膜に貼り付けることを特徴とする帯状疱疹後神経痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、帯状疱疹後神経痛を治療するための錠剤、および当該錠剤を用いる帯状疱疹後神経痛の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
「痛み」には、急性痛から慢性痛まで多種多様なものがあり、炎症による炎症性疼痛、癌などを原因とする侵害受容性疼痛、神経因性疼痛などの種類がある（非特許文献１を参照）。これらのうち神経因性疼痛は、神経組織の損傷や圧迫などにより出現する痛みの総称であり、痺れなどの異常な感覚や強い不快感を伴う。その一方で、神経因性疼痛の発生原因はよく分かっておらず、十分な治療法は確立していない。【０００３】
例えば非特許文献１によれば、炎症性疼痛や侵害受容性疼痛の治療法はほぼ確立されているが、神経因性疼痛などの慢性痛については、治療薬の開発はやっとその途についたと記載されている。非特許文献１は２００６年に発行されたばかりであり、このことからも神経因性疼痛の治療手段の開発は未だに十分でないことが分かる。【０００４】
神経因性疼痛には、帯状疱疹後神経痛や複合性局所疼痛症候群の他、切断された四肢に痛みを覚える幻肢痛なども含まれ、その発生原因は十分に明らかにされていない。【０００５】
神経因性疼痛のうち帯状疱疹後神経痛は、帯状疱疹の治療後に発生する激しい痛みである。帯状疱疹後に強い痛みが生じる機序は必ずしも明らかにされていないが、帯状疱疹後も神経節に残留したウィルスが免疫力の低下などにより再活性化して神経に直接作用することにあるといわれている。よって帯状疱疹後神経痛は、特に免疫力に劣る高齢者で問題となる。また、あるデータによれば成人の数十％が帯状疱疹の治療後でも帯状疱疹ウィルスに感染しているとされていることから、高齢化が進む中、帯状疱疹を早期に治療すると共に、帯状疱疹後の神経痛も積極的に治療することが重要となっている。【０００６】
また、帯状疱疹から帯状疱疹後神経痛に移行すると、完全に治療するのは難しいとされている。例えば帯状疱疹後神経痛の実際の治療では、先ず非ステロイド系の鎮痛剤が投与されることが多いが、著効が得られる可能性は極めて低い。また、鍼治療や低周波刺激療法などの物理的方法が用いられることもあるが、根本的な治療とはなり得ない。さらに、局所麻酔剤により痛みを直接緩和する方法も採られることがあるが、帯状疱疹後神経痛では痛みの発生箇所が明確でない場合が多く、また、局所麻酔剤を含む外用剤は皮膚深部に到達できるものではないため有効ではない。【０００７】
非特許文献１には、帯状疱疹後神経痛に対してアミトリプチリンやメキシレチンが使われると記載されている。しかしこれら薬剤は、本来、それぞれ抗鬱剤と抗不整脈剤である。この様に、帯状疱疹後神経痛の治療に特化した薬剤は存在しないのが実情である。【０００８】
非特許文献２と３には、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液であるノイロトロピン（登録商標）が帯状疱疹後神経痛に効果を示すことが記載されている。しかし、非特許文献２で示されている帯状疱疹後神経痛の抑制作用によれば、ノイロトロピン投与から２週間後ではプラセボ群と有意差はなく、４週間後でようやく有意差が表れている。また、非特許文献３で開示されている実験によれば、ノイロトロピンの帯状疱疹後神経痛の抑制作用は薬剤投与前に比して有意差がない。【０００９】
特許文献１には、オピオイド鎮痛薬の用量を低減するためにデバゼピドを併用する方法が記載されている。また、当該公報には、モルヒネなどのオピオイド鎮痛薬や、必要に応じてブプレノルフィンなどの突発痛鎮痛薬と共に、デバゼピドを神経因性疼痛患者に摂取させた臨床例が記載されている。しかし、特許文献１に記載の技術の主目的は、デバゼピドの併用によりオピオイド鎮痛薬の用量を低減することにある。また、被験者４１例のうち、当該技術により疼痛緩和が達成されたとされているのはわずか１０例である。【００１０】
非特許文献４には、帯状疱疹後神経痛患者に対して、オピオイド鎮痛剤である塩酸オキシコドンまたは硫酸モルヒネを点滴した臨床例が記載されている。非特許文献５にも、帯状疱疹後神経痛患者に対してオキシコドンを点滴した臨床例が記載されている。非特許文献６には、帯状疱疹後神経痛患者に対してリドカインとモルヒネを静脈注射した例が記載されている。【００１１】
特許文献２には、オピオイド受容体拮抗薬を有効成分として含有する神経因性疼痛治療薬が開示されており、オピオイド受容体拮抗薬としてブプレノルフィンが例示されており、神経因性疼痛として帯状疱疹後神経痛が例示されている。しかし、帯状疱疹後神経痛患者に対してブプレノルフィンを投与した具体例は記載されていない。【００１２】
ところで、ブプレノルフィンは鎮痛薬として用いられており、既に注射剤、坐剤、舌下剤として市販されている。しかしこれら製剤を投与した場合には、ブプレノルフィンの血中濃度は急激に上った後すぐに低下するため、効果が一過性である。そのため、慢性痛に対しては高頻度の投与が必要であり、副作用の問題も生じ得る。また、舌下剤ではブプレノルフィンの吸収効率自体が悪いという問題もある。その他、ブプレノルフィンを外用剤として用いた例もあるが、ブプレノルフィンの経皮吸収性は極めて悪いため、実用的ではない。【００１３】
本願出願人の研究者は、主に癌性疼痛の治療に用いる口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を開発し、特許出願した。当該製剤は、特許文献３に開示されている。しかし癌性疼痛は、癌細胞の増殖による臓器の圧迫や骨への転移、或いは抗癌剤の副作用により引き起こされる侵害受容性のものであり、帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛とは原因が全く異なる。実際、日本で製造販売されているブプレノルフィン注射剤と坐剤の主な用途は、術後や癌、心筋梗塞による疼痛の軽減のほか、麻酔の補助である。
【非特許文献１】砥出勝雄，日薬理誌，第１２８巻，第３２１〜３２５頁（２００６年）
【非特許文献２】山村秀夫ら，医学のあゆみ，第１４７巻第７号，第６５１〜６６４頁（１９８８年）
【非特許文献３】橋壁道雄ら，西日皮膚，第６５巻第１号，第６５〜６９頁（２００３年）
【特許文献１】特表２００５−５３３０４６号公報
【非特許文献４】Robert H．Dworkinら，Archives of Neurology，第６０巻，第１５２４〜１５３４頁（２００３年）
【非特許文献５】C．Peter N．Watsonら，American Academy of Neurology，第５０巻，第１８３７〜１８４１頁（１９９８年）
【非特許文献６】Michael C．Rowbothamら，Neurology，第４１巻，第１０２４〜１０２８頁（１９９１年）
【特許文献２】特開２００６−１３１５４５号公報
【特許文献３】特開平８−２９１０７０号公報
【発明の開示】
【００１４】
上述した様に、帯状疱疹後神経痛は高齢者社会を迎えて特に問題になっているにもかかわらず、いまだに効果的な治療手段はない。
【００１５】
そこで、本発明が解決すべき課題は、帯状疱疹後神経痛の実用的な治療剤、および帯状疱疹後神経痛の治療方法を提供することにある。
【００１６】
本発明者らは、帯状疱疹後神経痛を効果的に治療できる薬剤を探索した。その結果、塩酸ブプレノルフィンは、口腔粘膜を経由して持続的に投与された場合に帯状疱疹後神経痛に対して極めて優れた治療効果を示すことを、動物等を用いた実験ではなく実際の臨床試験を通じて見出して本発明を完成した。
【００１７】
本発明の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤は、塩酸ブプレノルフィンを含有し、速放性層と徐放性層からなる二層構造を有し、且つ口腔粘膜に貼り付けるものであることを特徴とする。
【００１８】
また、本発明に係る帯状疱疹後神経痛の治療方法は、上記本発明の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤を患者の口腔粘膜に貼り付けることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】複合性局所疼痛症候群患者に対して塩酸ブプレノルフィン製剤を投与した場合における「疼痛ＶＡＳ値」を示すグラフである。
【図２】帯状疱疹後神経痛患者に対して塩酸ブプレノルフィン製剤を投与した場合における「疼痛ＶＡＳ値」を示すグラフである。
【図３】複合性局所疼痛症候群患者に対して塩酸ブプレノルフィン製剤を投与した場合における「疼痛程度（ＶＲＳ）」を示すグラフである。
【図４】帯状疱疹後神経痛患者に対して塩酸ブプレノルフィン製剤を投与した場合における「疼痛程度（ＶＲＳ）」を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明に係る帯状疱疹後神経痛用の錠剤は、塩酸ブプレノルフィンを含有し、速放性層と徐放性層からなる二層構造を有し、且つ口腔粘膜に貼り付けるものであることを特徴とする。【００２１】
本発明錠剤の治療対象は帯状疱疹後神経痛である。帯状疱疹後神経痛は、必ずしも明らかではないが、帯状疱疹後も神経節に残留したウィルスが免疫力の低下などにより再活性化し、神経に直接作用することにより引き起こされると考えられている。よって、特に免疫力の低下した高齢者や病人で激しい痛みが長期間にわたり続く場合がある。その一方で、再活性化した帯状疱疹ウィルスは神経に直接作用するため、痛みの低減は非常に難しい。本発明に係る治療剤は、このように従来技術では処置が難しかった帯状疱疹後神経痛を効果的に治療することができる。【００２２】
塩酸ブプレノルフィンは、化学名をＮ−シクロプロピルメチル−７α−（Ｓ−１−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチルプロピル）−６，１４−エンド−エタノ−６，７，８，１４−テトラヒドロノルオリパビン塩酸塩という。主には非麻薬性の鎮痛薬として用いられており、より具体的には、術後や癌による疼痛の鎮痛や麻酔の補助に用いられている。【００２３】
本発明錠剤においては、１製剤当たり塩酸ブプレノルフィンを０．１ｍｇ以上配合することが好ましい。本発明者らの知見によれば、１製剤当たりの塩酸ブプレノルフィン量が多いほど痛みの抑制効果は高い。１製剤当たり０．１ｍｇの塩酸ブプレノルフィンを含む製剤でも痛みの抑制効果はあるが、用量依存的に効果は向上し、後述する実施例のとおり、１製剤当たり０．３ｍｇの製剤であれば十分な効果がある。その一方で、１製剤当たりの塩酸ブプレノルフィン量が多いほど副作用などの有害事象の発生のおそれが高まるため、好適には１．０ｍｇ以下、より好適には０．８ｍｇ以下とする。【００２４】
本発明錠剤は速放性層と徐放性層からなる二層構造を有し、且つ口腔粘膜に貼り付けて使用する。従来、塩酸ブプレノルフィン製剤は、主に注射剤または坐剤として開発されてきた。しかし本発明では、ブプレノルフィンを口腔粘膜から吸収させることにより帯状疱疹後神経痛を効果的に抑制する。また、本発明錠剤は速放性層と徐放性層からなる二層構造を有することから、速効性と徐放性の両方を有する。【００２５】
かかる投与形態により帯状疱疹後神経痛が効果的に抑制される理由は必ずしも明らかではない。しかし例えば、上記二層構造を有する口腔粘膜貼付製剤は注射剤などに比べてブプレノルフィンの血中濃度が急激に上昇することはなく、副作用の発生懸念が少ない上に薬効持続性に優れることが考えられる。また、帯状疱疹後神経痛では痛む箇所が明確に把握できないことがあるところ、口腔粘膜から穏やかに吸収されたブプレノルフィンは患者の気分を持続的に落ち着かせることにより痛みを忘れさせる可能性もある。【００２６】
本発明錠剤は、常法を用いて製造することができる。例えば速放性層は、比較的速く崩壊して塩酸ブプレノルフィンを放出しなければならないので、マンニトールやタルクなど賦形剤や崩壊剤として用いられる成分を比較的多く配合する。【００２７】
本発明錠剤の徐放性層には、塩酸ブプレノルフィンの他、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩、および炭酸水素ナトリウムを配合することが好ましい。【００２８】
本発明錠剤の徐放性層には、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩とポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩を共存させることにより徐放性を与える。即ち、結合性を有するポリビニルピロリドンと粘着性を有するポリアクリル酸を共存させることによって、徐放性層に適度な徐放性を付与する。両者の割合は適宜調整すればよいが、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩とポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩の合計に対するポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩の割合を５質量％以上、９５質量％以下とすることが好ましい。当該割合が５質量％未満であると、錠剤の膨張性が強すぎて口腔内に適用したときに異物感が生じるおそれがある。一方、当該割合が９５質量％を超えると、錠剤の接着性が弱くなるおそれがある。【００２９】
また、本発明錠剤の徐放性層には、炭酸水素ナトリウムを配合することが好ましい。本発明錠剤の有効成分である塩酸ブプレノルフィンは酸性薬物であり、酸性条件下ではポリアクリル酸の膨潤能が低下する場合がある。そこで、徐放性層を中和するためのｐＨ調整剤として、好適には炭酸水素ナトリウムを配合する。徐放性層における炭酸水素ナトリウムの配合量は、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩に対する割合で７．０質量％以上、７．５質量％以下とすることが好ましい。当該割合が７．０質量％以上であれば、ポリアクリル酸の膨潤能を十分に確保することができ、塩酸ブプレノルフィンをより確実に放出させることができる。一方、当該割合が７．５質量％を超えると、カルボキシビニルポリマーの膨潤が大きくなり過ぎて塩酸ブプレノルフィンの放出が過剰に速くなるおそれがあり得る。【００３０】
なお、ポリビニルピロリドンおよびポリアクリル酸の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩などを挙げることができる。【００３１】
その他、本発明錠剤には、滑沢剤、結合剤、矯味剤、着色剤など公知の配合成分を配合してもよい。【００３２】
本発明錠剤は、例えば、二層錠剤が製造可能な打錠機に速放性層と徐放性層の各成分を供給し、二層となるよう打錠することにより製造できる。【００３３】
本発明に係る帯状疱疹後神経痛の治療方法は、上記本発明の帯状疱疹後神経痛治療用錠剤を投与することを特徴とする。本発明錠剤の投与量は、患者の重篤度や年齢、性別などにより適宜調整すればよいが、例えば、１日に１〜２回、１回当たり１錠を歯肉部へ貼り付ければよい。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。【００３５】
製造例１  口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造
塩酸ブプレノルフィン（２．１５６ｇ）、ポリビニルピロリドン（２７．４ｇ）、および食用青色１号（０．０３ｇ）を精製水（４３１．２ｇ）に溶解した。流動層造粒機を用いて、精製水（５０ｇ）をリンス液とし、当該溶液をＤ−マンニトール（７２３．０ｇ）にスプレーした後に乾燥することにより顆粒を調製した。当該顆粒１００質量部に対して１質量部のステアリン酸マグネシウムと０．５６質量部のタルクを混合し、速放性層用顆粒を調製した。【００３６】
別途、塩酸ブプレノルフィン（４．３１２ｇ）とポリビニルピロリドン（８．６２４ｇ）を精製水（８６２．４ｇ）に溶解した。精製水（５０ｇ）をリンス液とし、流動層造粒機を用いて当該溶液をポリビニルピロリドン（８４４．９ｇ）にスプレーした後に乾燥することにより顆粒を調製した。当該顆粒１００質量部に対して、１９．３質量部のポリアクリル酸と１．４２質量部の炭酸水素ナトリウムを混合した。当該混合物をローラーコンパクターで圧縮し、圧縮成形物を破砕した後にパワーミルを用いて整粒し、さらに目開き５００μｍの篩で篩過して、徐放性層用顆粒を調製した。ここで、徐放性層におけるポリビニルピロリドンとポリアクリル酸の合計に対するポリビニルピロリドンの割合は、約８３．８質量％であり、徐放性層におけるポリアクリル酸に対する炭酸水素ナトリウムの割合は約７．４質量％であった。【００３７】
上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を打錠機に仕込んで打錠し、速放性層に０．１ｍｇ、徐放性層に０．２ｍｇの塩酸ブプレノルフィンを含む口腔粘膜貼付用二層錠を製造した。また、上記プロトコールにおいて、塩酸ブプレノルフィンを半量または倍量用い、速放性層に０．０５ｍｇ、徐放性層に０．１ｍｇ、また、速放性層に０．２ｍｇ、徐放性層に０．４ｍｇの塩酸ブプレノルフィンを含む口腔粘膜貼付用二層錠を製造した。以下、これら塩酸ブプレノルフィン錠を、それぞれ０．３ｍｇ錠、０．１５ｍｇ錠、および０．６ｍｇ錠という。さらに、塩酸ブプレノルフィンを含まないが、外観は上記塩酸ブプレノルフィン錠と同様であるプラセボ錠を製造した。【００３８】
試験例１
（１）  二重盲検比較試験
先ず、二重盲検比較試験（以下、「ＤＢ試験」という）を行った。具体的には、被験者として、非癌性の慢性疼痛患者のうち、２０歳から７４歳までのアジア人であり、本試験について事前に同意が得られた帯状疱疹後神経痛患者および複合性局所疼痛症候群患者を採用した。試験開始から４日前までに行われていた疼痛治療はそのまま継続し、それに加えて本試験を行った。但し、本実験以外の新たな疼痛治療の追加と、それまでの疼痛治療条件の変更は禁止した。これら被験者１２６人を、プラセボ錠投与群：３３人、０．１５ｍｇ錠投与群：３０人、０．３ｍｇ錠投与群：３１人、０．６ｍｇ錠投与群：３２人に、無作為に分けた。【００３９】
最初に、錠剤を投与することなく１〜４日間観察した（前観察期間）。次いで、５日目に投与量を知らせることなく各錠剤を７日間投与した（投与期間）。投与は、１日１回、各錠剤を上顎部の唇と歯肉との間に挿入し、徐放性層側を歯肉部へ貼り付けることにより行った。上記前観察期間から投与期間において、各被験者には「最大の痛み」を１００ｍｍ、「痛み無し」を０ｍｍとして、各時点での痛みの強さを示させた（疼痛ＶＡＳ値）。また、各時点において、０：無痛、１：軽度、２：中程度、３：強度の４段階で、疼痛程度（ＶＲＳ）を評価させた。また、試験期間中、各被験者に、睡眠、食欲、気分、および楽しみをそれぞれ０〜３の４段階で評価してもらい、「日常生活の満足度」を調べた。【００４０】
試験中において、１２６例中１３例は、治験実施計画書の規定を遵守しなかった等の理由により評価できなかった。評価が可能であった１１３例中、プラセボ錠投与群では、ほとんど疼痛の改善は見られなかったのに対して、その他の群では、塩酸ブプレノルフィンの用量に応じた疼痛緩和効果が観察された。【００４１】
（２）  継続投与試験
次に、上記ＤＢ試験から１日後、ＤＢ試験を完遂した被験者のうち継続投与が有益であると治験責任医師により判断され且つ継続投与を希望する患者に対して、さらに継続投与試験を行った。評価が可能であった被験者の内訳は、帯状疱疹後神経痛患者２０人、および複合性局所疼痛症候群患者２３人である。【００４２】
上記被験者に対して、製造例１で製造した、塩酸ブプレノルフィンを０．３ｍｇまたは０．６ｍｇ含む上記錠剤（以下、それぞれ「０．３ｍｇ錠」および「０．６ｍｇ錠」という）を、上記ＤＢ試験と同様に投与した。各被験者には、先ず、１日１回０．３ｍｇ錠を投与した。そして、鎮痛効果と安全性を確認しながら０．６ｍｇ錠へ適宜変更し、鎮痛効果が２４時間持続するようにした。また、０．６ｍｇ錠剤で鎮痛効果が２４時間持続しない場合や、有害事象の発現等により０．６ｍｇ錠剤から０．３ｍｇ錠剤への変更が必要な場合には、１２時間間隔投与、即ち１日２回の投与も行った。【００４３】
投与期間中、各被験者には、ＤＢ試験と同様に疼痛ＶＡＳ値と疼痛程度（ＶＲＳ）を評価させた。複合性局所疼痛症候群患者の疼痛ＶＡＳ値の結果を図１に、帯状疱疹後神経痛患者の疼痛ＶＡＳ値の結果を図２に示す。図１と２において、「ＤＢ試験投与開始日」はＤＢ試験で錠剤の投与を開始した日の結果を示し、「ＤＢ試験後観察期」はＤＢ試験後から継続投与試験までの１日間の結果を示し、「投与期第Ｘ週目」は、継続投与試験における塩酸ブプレノルフィン錠の投与開始からＸ週目の結果を示し、「後観察期」は２４週間にわたる塩酸ブプレノルフィン錠投与終了後の翌日の結果を示す。【００４４】
図１のとおり、ＶＡＳ値はＤＢ試験後観察期から継続投与試験後観察期において６７．０±２１．６から６１．１±２３．９に低下している。この結果をＷｉｌｃｏｘｏｎ１標本検定法により検定したところ、ｐ＜０．０５（ｐ＝０．０３７）で有意な疼痛改善効果があった。しかし図１によれば、複合性局所疼痛症候群患者に塩酸ブプレノルフィン錠を投与した場合、全体的にＶＡＳ値はそれほど変化がないように見える。【００４５】
一方、図２のとおり、帯状疱疹後神経痛患者に塩酸ブプレノルフィン錠を投与した場合には、投与開始後からＶＡＳ値は継続して低下し続け、投与開始日には平均で７０近くであったＶＡＳ値は、投与期間中は安定して４０台で推移している。即ち、塩酸ブプレノルフィン錠を投与された帯状疱疹後神経痛患者は、痛みが中程度未満まで低減されたと感じている。帯状疱疹後神経痛患者においても、ＤＢ試験後観察期に対する継続投与試験後観察期の有意差をＷｉｌｃｏｘｏｎ１標本検定法により検定したところ、ＶＡＳ値は６０．５±２１．８から５１．３±２６．２に低下しており、ｐ＜０．０５（ｐ＝０．０３１）で有意な疼痛改善効果があった。【００４６】
複合性局所疼痛症候群患者に塩酸ブプレノルフィン錠を投与した場合、睡眠に関しては「ぐっすり眠れる」と答えた患者の数が多く、改善が見られた。しかしその他の「日常生活の満足度」は、全体としてはそれほど大きな変化は見られなかった。また、図３のとおり、「疼痛程度（ＶＲＳ）」の改善は見られなかった。【００４７】
一方、帯状疱疹後神経痛患者に塩酸ブプレノルフィン錠を投与した場合、図４のとおり、投与期間中における疼痛程度（ＶＲＳ）では「１：軽度」の割合は高くなっており、明らかな改善が見られた。さらに、帯状疱疹後神経痛患者における「日常生活の満足度」に関しては、塩酸ブプレノルフィン錠の投与により「ぐっすり眠れる」、「気分が非常に良い」、「気分が良い」、「かなり楽しめる」と回答した患者の割合が高くなり、明確な改善傾向が観察された。【００４８】
以上の結果のとおり、塩酸ブプレノルフィンを含む製剤は、神経因性疼痛の中でも特に帯状疱疹後神経痛に対して極めて優れた治療効果を有することが実証された。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明に係る帯状疱疹後神経痛の治療用錠剤は、これまで真に有効な治療手段がなかった帯状疱疹後神経痛を極めて効果的に治療することができる。よって、本発明錠剤は、長期間にわたり、特に高齢者を苦しめる帯状疱疹後神経痛の治療薬として、産業上極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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