(57)【要約】  下記式（Ｉ）2008018592.tif 000014[式中、Ｒは、式−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）4−ＣＯ2Ｈで表される基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物並びにシクロデキストリンを含有する複合体、を含有することを特徴とする外用剤を提供し、式（Ｉ）化合物の保存安定性及び含量均一性を確保する。
2008018592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2008018592.tif 000013
[式中、Ｒは、式−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）4−ＣＯ2Ｈで表される基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物並びにシクロデキストリンを含有する複合体、を含有することを特徴とする外用剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物並びにシクロデキストリンを含有する複合体が、油脂性基剤中に分散していることを特徴とする有効成分分散型の外用剤。
【請求項３】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリンであって、α−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、３５〜２１６４００モルである請求項２記載の外用剤。
【請求項４】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンであって、β−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、３〜１８５５００モルである請求項２記載の外用剤。
【請求項５】
シクロデキストリンがγ−シクロデキストリンであって、γ−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、６〜１６２３００モルである請求項２記載の外用剤。
【請求項６】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンの誘導体の１つであるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、７〜１３９７００モルである請求項２記載の外用剤。
【請求項７】
軟膏剤である請求項２〜６の何れか１項に記載の外用剤。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物並びにシクロデキストリンを含有する複合体が、水性基剤中に溶解していることを特徴とする有効成分溶解型の外用剤。
【請求項９】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリンであって、α−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、３５〜６０６００モルである請求項８記載の外用剤。
【請求項１０】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンであって、β−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、３７〜７４００モルである請求項８記載の外用剤。
【請求項１１】
シクロデキストリンがγ−シクロデキストリンであって、γ−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、６〜７４６００モルである請求項８記載の外用剤。
【請求項１２】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンの誘導体の１つであるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの含有量が、前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の１モルに対して、７〜６１４００モルである請求項８記載の外用剤。
【請求項１３】
ローション剤である請求項８〜１２の何れか１項に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン誘導体を含有し、その保存安定性及び含量均一性に優れた外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、アトピー性皮膚炎の治療剤としては、ステロイド剤や免疫抑制剤などが使用されてきた。しかしながら、それらの薬剤の効果は未だ充分でなく、また、副作用の点からも充分に満足できるものではなかった。【０００３】
そこで、アトピー性皮膚炎に起因する痒み等の掻痒性症状に対して優れた治療効果を発揮するプロスタグランジン誘導体含有薬剤が提供されている。すなわち、下記式（Ｉ）【０００４】
【化１】
2008018592.tif 000003
【０００５】
[式中、Ｒは、式−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）4−ＣＯ2Ｈで表される基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防又は治療剤である（特許文献１参照）。【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０１４３９４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記式（Ｉ）で表される化合物（以下、適宜に「式Ｉ化合物」という。）は溶解又は分散状態における保存安定性が悪く、それが外用剤としたときの保存安定性を確保する上で障害となっていた。また、式Ｉ化合物はその融点を超える温度で速やかに分解してしまうため、式Ｉ化合物の融点を超えて軟化する基剤を用いて外用剤を調製することは困難であった。【０００８】
そこで、本発明は、式Ｉ化合物を含有し、その保存安定性及び含量均一性に優れた外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、式Ｉ化合物とシクロデキストリンを水に溶解させた後に凍結乾燥して塊状体とし、該塊状体を粉砕して得た粉体、若しくは式Ｉ化合物とシクロデキストリンを混合粉砕して得た粉体を外用基剤中に溶解又は分散させた外用剤、あるいはシクロデキストリンを溶解させた水溶液に式Ｉ化合物を溶解させて得た外用剤が、式Ｉ化合物の保存安定性及び含量均一性に優れることを見出した。さらに、前記式Ｉ化合物を含有する粉体は、式Ｉ化合物の融点を超えても安定で、ある程度の高温度下においても軟膏剤などの外用剤として調製できることを見出した。【００１０】
かかる知見に基づく本発明の態様は、下記式（Ｉ）【００１１】
【化２】
2008018592.tif 000004
【００１２】
[式中、Ｒは、式−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）4−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）4−ＣＯ2Ｈで表される基を示す。]で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物並びにシクロデキストリンを含有する複合体、を含有することを特徴とする外用剤である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、式Ｉ化合物を含有し、該化合物の濃度が低い場合であっても、その保存安定性及び含量均一性に優れた外用剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明における式Ｉ化合物は、何れも優れた掻痒性症状の治療作用を有し、例えば、アトピー性皮膚炎に起因する痒みに対する止痒剤として用いることができる。そして、その製造方法については、ＷＯ２００４／０１４３９４に記載されている（特許文献１参照）。【００１５】
式Ｉ化合物において、その保存安定性及び含量均一性等の点から本発明に好適なのは、次の式（II）によって表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（以下、適宜に「式II化合物」という。）である。【００１６】
【化３】
2008018592.tif 000005
【００１７】
式II化合物の融点は約５５℃であり、２５℃の水に対する溶解度は約０．０６ｍｇ／ｍＬである。【００１８】
式Ｉ化合物の含有（配合）量は、外用剤中０.００００１〜１質量％であり、０.００００１〜０.１質量％が好ましい。微量でも止痒剤としての効果を充分に発現する式Ｉ化合物については、特に０．０１質量％以下の低濃度における保存安定性及び含量均一性を確保することに大きな意義があり、外用剤中０.００００１〜０．０１質量％がより好ましく、０.００００１〜０．００１質量％がさらに好ましい。【００１９】
「シクロデキストリン」は、外用剤に配合できるものであれば特に限定はなく、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体が挙げられる。これらは１種を用いるだけでなく、２種以上を併用してもよい。【００２０】
シクロデキストリンの含有（配合）量は、外用剤の種類によって異なってくる。例えば、軟膏剤などの有効成分分散型の外用剤では、シクロデキストリンの含有量に実質的な制限はなく、ただ使用感等の点から外用剤全体の５０質量％程度が許容範囲となるにすぎない。よって、軟膏剤などの有効成分分散型の外用剤におけるシクロデキストリンの含有（配合）量は、式Ｉ化合物の１モルに対して、α−シクロデキストリンでは３５〜２１６４００モルであり、３５〜２１６４０モルがより好ましい。β−シクロデキストリンでは３〜１８５５００モルであり、３７〜１８５５０モルがより好ましい。γ−シクロデキストリンでは６〜１６２３００モルであり、６〜１６２３０モルがより好ましい。β−シクロデキストリンの誘導体であるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンでは７〜１３９７００モルであり、７〜１３９７０モルがより好ましい。これに対して、ローション剤などの有効成分溶解型の外用剤では、シクロデキストリンの水への溶解度による制約を受け、軟膏剤などの有効成分分散型の外用剤より狭い範囲に限定される。よって、ローション剤などの有効成分溶解型の外用剤におけるシクロデキストリンの含有（配合）量は、式Ｉ化合物の１モルに対して、α−シクロデキストリンでは３５〜６０６００モルであり、４３〜４３３００モルがより好ましい。β−シクロデキストリンでは３７〜７４００モルであり、３７〜５５６０モルがより好ましい。γ−シクロデキストリンでは６〜７４６００モルであり、６〜４８７００モルがより好ましい。β−シクロデキストリンの誘導体であるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンでは７〜６１４００モルであり、７〜４１９００モルがより好ましい。【００２１】
本発明における「複合体」とは、次のような式Ｉ化合物とシクロデキストリンの共存状態をいう。すなわち、式Ｉ化合物とシクロデキストリンを水に溶解させた後に凍結乾燥して塊状体とし、該塊状体を粉砕して得た粉体、若しくは式Ｉ化合物とシクロデキストリンを混合粉砕して得た粉体など、元の式Ｉ化合物とは溶解性などの物性に変化が認められる共存状態である。このような状態は、シクロデキストリンを溶解させた水溶液に式Ｉ化合物を溶解させただけでも起こっていると考えられ、その態様は、粉体、溶液などである。【００２２】
「外用剤」としては、ローション剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤などが挙げられるが、式Ｉ化合物の低濃度における保存安定性及び含量均一性を確保するという点から、有効成分分散型の外用剤としては軟膏剤が好ましく、有効成分溶解型の外用剤としてはローション剤が好ましい。【００２３】
ここで、外用剤に配合される担体としては、油脂性基剤、水性基剤及び乳剤性基剤などが挙げられる。【００２４】
「油脂性基剤」としては、白色ワセリン（Ｗｈｉｔｅ  Ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）などのワセリン、パラフィン、硬化油、ワックスなどが挙げられるが、軟膏剤等の外用剤を調製する際に式Ｉ化合物の融点以上に加熱して軟化させることを要する油脂性基剤を用いる場合に本発明を用いる意義が大きい。【００２５】
「水性基剤」としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。【００２６】
本発明の外用剤は例えば以下の方法によって製造される。  
式Ｉ化合物とシクロデキストリンに溶媒や添加剤を加えて溶液とした後に凍結乾燥して塊状体を調製し、該塊状体を粉砕するか、凍結乾燥を経ずに混合粉砕を行うことによって粉体を得る。得られた粉体を溶媒や添加剤に加えて均一に溶解又は分散させることによって、軟膏剤などの外用剤を得ることができる。【００２７】
ここで、添加剤や外用剤の態様によっては、式Ｉ化合物の融点以上の温度下で製造することを要する場合もあるが、前記粉体は式Ｉ化合物の融点を超える温度においても安定なので、式Ｉ化合物を含有する外用剤を容易に製造することができる。【００２８】
特に、式II化合物とα−シクロデキストリンを含有する粉体を油脂性基剤に分散させて軟膏剤を製造する場合には、式II化合物の融点を超える温度において、融解した油脂性基剤に式II化合物及びα−シクロデキストリンを含有する粉体を添加・混合しても、微量の式II化合物の保存安定性及び混合均一性に優れた軟膏剤を製造することが可能である。【００２９】
また、シクロデキストリンを水などの溶媒に溶解させ、ついで式Ｉ化合物を溶解させることによって、式Ｉ化合物を含有するローション剤などの外用剤を得ることもできる。【００３０】
本発明の外用剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、他の公知の添加剤、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、ＥＤＴＡ−２Ｎａなどの安定化剤、その他の添加剤を適宜に配合することができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。  
なお、凍結乾燥機としては、共和真空社製のＴｒｉｏｍａｓｔｅｒ  Ａ−０４を用い、ハンマーミル（Ｈａｍｍｅｒ  Ｍｉｌｌ）としては、ホソカワミクロン社製のファインインパクトミル１００ＵＰＺ−IIを用い、ボールミル（Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌ）としてはフリッチェ社製を用い、真空乳化攪拌装置としては、みづほ工業社製のＰＶＱ−３Ｔを用いた。【００３２】
実施例１
リン酸水素ニナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ3）・クエン酸緩衝液（ｐＨ６.０）を精製水で５倍に希釈した液９８ｇにβ−シクロデキストリン２ｇを添加して溶解させた後、式II化合物２０ｍｇを溶解させて、式II化合物の含量０．０２質量％のローション剤を得た。【００３３】
実施例２
精製水９８ｇにα−シクロデキストリン２ｇを溶解させた後、式II化合物２０ｍｇを溶解させて、式II化合物の含量０．０２質量％のローション剤を得た。【００３４】
実施例３
精製水９５ｇにα−シクロデキストリン５ｇを溶解させた後、式II化合物２０ｍｇを溶解させて、式II化合物の含量０．０２質量％のローション剤を得た。【００３５】
実施例４
精製水９５ｇにγ−シクロデキストリン５ｇを溶解させた後、式II化合物１０ｍｇを溶解させて、式II化合物の含量０．０１質量％のローション剤を得た。【００３６】
実施例５
式II化合物０．５ｇ及びα−シクロデキストリン１００ｇを精製水１０００ｍＬに溶解させ、該溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥させて塊状体を得た。該塊状体をハンマーミルで粉砕して式II化合物及びα−シクロデキストリンを含有する粉体を得た。約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに前記式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体２０ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．０００１質量％の軟膏剤を得た。【００３７】
実施例６
式II化合物１ｍｇ及びβ−シクロデキストリン９ｍｇをボールミルで混合粉砕して式II化合物及びβ−シクロデキストリンを含有する粉体を得た。約５０℃に加温した溶融状態の白色ワセリン１０ｇに前記式II化合物及びβ−シクロデキストリン含有粉体１０ｍｇを添加して混合し、篩過した後、約５０℃に加温した白色ワセリン９０ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００３８】
実施例７
約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに実施例５で調製した式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体２００ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００３９】
実施例８
式II化合物０．２ｇ及びα−シクロデキストリン１００ｇを精製水１０００ｍＬに溶解させ、該溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥させて塊状体を得た。該塊状体をハンマーミルで粉砕して式II化合物及びα−シクロデキストリンを含有する粉体を得た。約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに前記式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体５０ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．０００１質量％の軟膏剤を得た。【００４０】
実施例９
式II化合物０．１ｇ及びα−シクロデキストリン１００ｇを精製水１０００ｍＬに溶解させ、該溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥させて塊状体を得た。該塊状体をハンマーミルで粉砕して式II化合物及びα−シクロデキストリンを含有する粉体を得た。約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに前記式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体１００ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．０００１質量％の軟膏剤を得た。【００４１】
実施例１０
式II化合物０．０５ｇ及びα−シクロデキストリン１００ｇを精製水１０００ｍＬに溶解させ、該溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥させて塊状体を得た。該塊状体をハンマーミルで粉砕して式II化合物及びα−シクロデキストリンを含有する粉体を得た。約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに前記式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体２００ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．０００１質量％の軟膏剤を得た。【００４２】
実施例１１
約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに実施例８で調製した式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体５００ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００４３】
実施例１２
約６５℃に加温した溶融状態の白色ワセリン２５ｇに実施例９で調製した式II化合物及びα−シクロデキストリン含有粉体１０００ｍｇを添加して混合し、１５０μｍの篩いで篩過した後、約６５℃に加温した白色ワセリン７５ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００４４】
実施例１３
式II化合物１ｇ及びα−シクロデキストリン１００ｇを精製水１０００ｍＬに溶解させ、該溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥させて塊状体を得た。該塊状体をハンマーミルで粉砕して式II化合物及びα−シクロデキストリンを含有する粉体を得た。【００４５】
比較例１
生理食塩水１００ｍＬに式II化合物５ｍｇを溶解させて、式II化合物の含量０．００５質量％のローション剤を得た。【００４６】
比較例２
リン酸水素ニナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ3）・クエン酸緩衝液（ｐＨ６.０）を精製水で５倍に希釈した液９９ｇに可溶化剤としてデキストラン１ｇを添加して溶解させた後、式II化合物２０ｍｇを溶解させて、式II化合物の含量０．０２質量％のローション剤を得た。【００４７】
比較例３
白色ワセリン１０ｇに式II化合物０．１ｍｇを添加して混合し、約５０℃に加温した白色ワセリン９０ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．０００１質量％の軟膏剤を得た。【００４８】
比較例４
式II化合物０．１ｍｇを軽質流動パラフィン５ｇに添加して混合し、均一に分散させた。約５０℃に加温した白色ワセリン９５ｇに前記式II化合物含有分散液を添加して混合し、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．０００１質量％の軟膏剤を得た。【００４９】
比較例５
式II化合物１ｍｇを軽質流動パラフィン５ｇに添加して混合し、均一に分散させた。約５０℃に加温した白色ワセリン９５ｇに前記式II化合物含有分散液を添加して混合し、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００５０】
比較例６
白色ワセリン１０ｇに式II化合物１ｍｇを添加して混合し、約５０℃に加温した白色ワセリン９０ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００５１】
比較例７
約８０℃に加温した溶融状態の白色ワセリン１０ｇに式II化合物１ｍｇを添加して混合し、完全に融解させ、約６０℃に加温した白色ワセリン９０ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００５２】
比較例８
約８０℃に加温した溶融状態の白色ワセリン１０ｇにジブチルヒドロキシトルエン１０ｍｇを添加して混合し、更に式II化合物１ｍｇを添加して混合し、完全に融解させ、約６０℃に加温した白色ワセリン９０ｇと混合して、真空乳化攪拌装置で均一に分散させた。撹拌しながら冷却固化させて、式II化合物の含量０．００１質量％の軟膏剤を得た。【００５３】
試験例１
式II化合物のローション剤中における保存安定性を確認するため、種々の保存温度下での式II化合物のローション剤中における対開始時含量（％）を求めた。結果を表１に示す。【００５４】
【表１】
2008018592.tif 000006
【００５５】
式II化合物は水に対する溶解性が低いため、比較例１は式II化合物の含量０．００５％という低濃度のローション剤であるが、５０℃で２週間保存した後の含量は７１．９％であった。比較例２では、式II化合物の溶解性を高めるためにデキストランを添加して０．０２％の濃度で検討したが、５０℃２週間保存後の含量は７８．９％であった。
一方、シクロデキストリンを添加した実施例１乃至３においては、０．０２％ローション剤を５０℃で２週間保存した後の含量はいずれも８５％以上の高い値であった。 
また、γ−シクロデキストリンを添加した実施例４では、式II化合物の可溶化効果が充分でなく、０．０１％ローション剤での検討となったが、やはり５０℃２週間保存後の含量は９６．９％と高い値であり、溶液中にシクロデキストリンを配合することによって、式II化合物の保存安定性が向上することが確認された。【００５６】
試験例２
式II化合物の軟膏剤中における保存安定性を確認するため、種々の保存温度下での式II化合物の軟膏剤中における対開始時含量（％）を求めた。結果を表２に示す。【００５７】
【表２】
2008018592.tif 000007
【００５８】
式II化合物を同濃度で含有する軟膏剤を、同じ条件で保存した場合、対開始時含量（％）は、シクロデキストリンを配合した実施例５、６及び７において高い値を示した。
よって、軟膏剤においても、式II化合物の保存安定性がシクロデキストリンを配合することによって向上することが確認された。【００５９】
試験例３
式II化合物の軟膏剤中における保存安定性を更に精査するため、α−シクロデキストリンの配合比を変えた実施例５、８、９及び１０の軟膏剤について、種々の保存温度下での式II化合物の軟膏剤中における対開始時含量（％）を求めた。結果を表３に示す。【００６０】
【表３】
2008018592.tif 000008
【００６１】
同じ保存条件で比較した場合、実施例５、８、９及び１０のいずれの軟膏剤においても、比較例３の軟膏剤より高い含量を示したことから、式II化合物の１モルに対するα−シクロデキストリンのモル比が８７〜８６５の広範囲にわたって、保存安定性が向上することが確認された。【００６２】
試験例４
軟膏剤中の式II化合物の含量均一性を比較するため、表４記載の各軟膏剤の５〜６箇所からサンプリングし、式II化合物の含量の平均値及び相対標準偏差（ＲＳＤ）を求めた。結果を表４に示す。【００６３】
【表４】
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【００６４】
式II化合物の含量が０．００１％及び０．０００１％である比較例の軟膏剤は、いずれも４％を超える大きな相対標準偏差を示した。
一方、シクロデキストリンを含有する実施例の軟膏剤は、すべて３％以下の相対標準偏差であり、含量均一性が向上した。【００６５】
試験例５
軟膏剤の製造工程における式II化合物の安定性を確認するため、式II化合物の融点である約５５℃を超える温度において、式II化合物を基剤に分散して製造した比較例７及び８並びに実施例７及び１１の各軟膏剤について、式II化合物の含量の平均値及び相対標準偏差（ＲＳＤ）を比較した。結果を表５に示す。【００６６】
【表５】
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【００６７】
式II化合物のみを分散した比較例７では、製造時に式II化合物が分解し、含量が著しく低下した。この分解は、あらかじめ抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエンを添加した比較例８でも抑制できなかった。
一方、式II化合物とα−シクロデキストリンの凍結乾燥体を粉砕した粉体を分散した実施例７及び１１では、含量の低下は認められず、安定であった。【００６８】
試験例６
試験例５で確認された、α−シクロデキストリンによる式II化合物の安定化について更に調査するため、実施例１３の粉体５ｍｇを白色ワセリン５ｇに混合して式II化合物の融点を超える７０℃で加温し、式II化合物の対開始時含量（％）の変化を求めた。結果を表６に示す。【００６９】
【表６】
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【００７０】
式II化合物とα−シクロデキストリンの凍結乾燥体を粉砕した粉体は、軟膏剤の製造を想定した７０℃における加温状態でも１２０分まで含量の低下は認められず、安定であった。【００７１】
試験例７
式II化合物とシクロデキストリンを含む複合体は、両者を水に溶解させた後に凍結乾燥して塊状体とし、該塊状体を粉砕することによって得られる。該複合体を得るために必要な最少のシクロデキストリン含有（配合）量を検討するため、濃度と種類の異なるシクロデキストリン水溶液に対する式II化合物の溶解度を測定した。すなわち、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを水に溶解させて様々な濃度のシクロデキストリン含有水溶液を調製し、各溶液を試験管に入れた後、式II化合物を過剰に加え、２５℃の水浴中で２４時間振させて、溶解した式II化合物の濃度を高速液体クロマトグラフ法（装置：島津製作所製ＬＣ１０ＶＰシリーズ、カラム：野村化学製Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、カラム温度：４０℃、移動相：水／アセトニトリル／リン酸混液（５５０：４５０：１）、流量：毎分１ｍＬ、検出波長：２００ｎｍ）にて定量した。これにより、式II化合物の溶解度及び式II化合物と各種シクロデキストリンのモル比を算出した。結果を図１、図２及び表７に示す。【００７２】
なお、モル比の計算にあたっては、式II化合物、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの分子量をそれぞれ４２０．９９、９７２．８４、１１３４．９８、１２９７．１２及び１５０６．６９とした。【００７３】
【表７】
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＊：式II化合物がすべて溶解したため、実際の溶解度はもっと大きいと推察される。【００７４】
図１は、α−シクロデキストリンの濃度と式II化合物の溶解度との関係を示したものである。水溶液中のα−シクロデキストリンの濃度が高くなるほど式II化合物の溶解度が大きくなり、水溶液中のα−シクロデキストリンの濃度が１２質量％のとき、式II化合物の溶解度は１．５２ｍｇ／ｍＬであった。図２は、図１における式II化合物とα−シクロデキストリンの割合をモル比で表したものである。α−シクロデキストリンの水に対する溶解度が約１４質量％であることを勘案し、式II化合物とα−シクロデキストリンの配合比の下限を１：３５と設定した。【００７５】
表７は、種々のシクロデキストリン水溶液における式II化合物の溶解度を示したものである。β−シクロデキストリンに関しては、少なくとも水溶液中で式II化合物：β−シクロデキストリン＝１：３７の配合比が可能であったが、実施例６のようにボールミルにより調製することも可能であり、最少の配合比は質量比１：９すなわちモル比で約１：３であった。γ−シクロデキストリンについては、水溶液中のγ−シクロデキストリンの濃度が高くなると式II化合物の溶解度が小さくなることが判明し、配合比の下限を約１：６と設定した。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの場合、式II化合物が予想以上に溶解し、溶解度を確認することができなかったが、少なくとも配合比１：７が可能であった。【００７６】
なお、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンそれぞれの２５℃の水に対する溶解度は約１４％、約２％、約２３％及び約２２％である。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明により、式Ｉ化合物が低濃度でも、その保存安定性及び含量均一性に優れた外用剤を提供することが可能となった。これによって、アトピー性皮膚炎に起因する痒み等の掻痒性症状に対して優れた治療効果を有する外用剤の提供が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】２５℃の水溶液中におけるα−シクロデキストリンの濃度と式II化合物の溶解度の関係を示すグラフである。
【図２】２５℃の水溶液中におけるα−シクロデキストリンの濃度と式II化合物とα−シクロデキストリンのモル比との関係を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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