【事件の表示】
　特願２０１５−１６３５８１「１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの光学的に純粋なジアステレオマーおよび該ジアステレオマーを用いる方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年　１月１４日出願公開、特開２０１６−　　６１１１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　この出願は、２０１０年３月４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１０年２月２日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする２０１２−５５１９５７号の一部を平成２７年８月２１日に新たな特許出願としたものであって、平成２７年９月２４日に手続補正書が提出され、平成２８年４月２８日付けの拒絶理由が通知され、同年１１月１０日付けで意見書及び手続補正書が提出され、同年１２月１３日付けで拒絶査定され、平成２９年４月１７日付けで拒絶査定不服審判が請求され、同年９月８日付けで上申書が提出され、平成３０年３月１９日に面接が実施されたものである。
第２　本願発明について
　本願の請求項１〜１７に係る発明は、平成２８年１１月１０日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１７に記載された事項により特定されるとおりのものと認めるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明１」という。）は、次のとおりである。 
「実質的に純粋な（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｒ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸またはその塩、および薬学的に許容されうるキャリアーを含み、該ジアステレオマーの量は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの総量に基づき９７重量％以上である、肺癌を治療するための薬学的組成物。」
第３　原査定の拒絶の理由
　原査定の拒絶の理由は、概略、以下のとおりのものと認める。
　この出願の請求項１〜１７に係る発明は、その優先日前に日本国内において頒布された刊行物である引用文献１〜６，８〜１３に記載された発明および技術的事項に基いて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　そして、拒絶査定の対象となった、平成２８年１１月１０日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１に係る発明である本願発明１は、拒絶理由通知の対象となった、平成２７年９月２４日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項６に係る発明に対応するものといえる。
第４　当審の判断 
　当審は、原査定の拒絶の理由のとおり、本願発明１は、引用文献１に記載された発明及び本願優先日当時の技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、と判断する。
　理由は以下のとおりである。 
１　刊行物およびその記載
（１）刊行物
刊行物１：特表２００１−５０５５３７号公報
刊行物２：Allos Therapeutics Inc.，FOLOTYN (pralatrexate injection), [online]，2009年9月，p.1-12, インターネット URL:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022468lbl.pdf
刊行物３：J. Med. Chem.，1986年，Vol.29, No.6，p.1056-1061
刊行物４：日本化学会編，季刊化学総説，No.６，1989，「光学異性体の分離」，p.2，9，16，134，212−213
刊行物５：月刊薬事，29(10)，1987，p.23-26
刊行物６：ファルマシア，25(4)，1989，p.311-321
刊行物７：日本化学会誌，1992(2)，p.133-139
刊行物８：分離技術，25(5)，1995，p.3-8
刊行物９：日本化学会編，「化学便覧　応用化学編　第５版」，丸善，平成７年３月15日，p.II-567〜II-571
　なお、刊行物１〜３は、原査定の引用文献１〜３に対応するものであり、刊行物４〜９は、技術常識を示すために引用するものであって、原査定の引用文献８〜１３に対応するものである。
（２）刊行物の記載事項
ア　刊行物１（原査定の引用文献１）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物１には、以下の記載がある。
（１ａ）
「【特許請求の範囲】
　　１．１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン。
　　２．本質的に１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンから成る組成物。
　　３．１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
　　４．腫瘍を有すると診断されたヒト患者に１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの治療有効量を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
　　５．腫瘍が固体腫瘍である、請求項４記載の方法。
 ・・・
　　８．腫瘍が肺腫瘍である、請求項４記載の方法。」（【特許請求の範囲】）
（１ｂ）
「発明の背景
　本発明は化合物１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの精製組成物と、この化合物を腫瘍の治療に用いる方法に関する。
　１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン（“１０−プロパルギル−１０−ｄＡＭの合成と抗腫瘍活性”）は、今までに試験されて、幾つかの場合に腫瘍の治療に有用であると発見された大きな化合物クラスのメンバーである。図１に示した構造を有する、・・・
発明の概要
　しかし、意外にも、より高度に精製された１０−プロパルギル−１０ｄＡＭ組成物は、ヒト腫瘍に対するそれらの効力に関して異種移植片モデルで試験したときに、メトトレキセート（“ＭＴＸ”）よりもはるかに優れており、さらに、より最近の臨床的候補であるエダトレキセテート（“ＥＴＸ”）よりも優れていることが今回判明した。さらに、１０−プロパルギル−１０ｄＡＭは、治療の中断後の数週間、腫瘍増殖の徴候が無いように、腫瘍を治療する驚くべき能力を示した。したがって、本発明の第１態様は１０−プロパルギル−１０ｄＡＭを含有する、高度に精製された組成物である。この組成物は本発明によって腫瘍の治療に、特にヒト乳房腫瘍及びヒト肺癌の治療に用いることができる。
図面の簡単な説明
　図１は１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの構造を示す；・・・
　図４は本発明による化合物の製造に有用な合成スキームを示す；」（３頁４行〜４頁１１行）
（１ｃ）
「　　　　　　　　　　　　　　　
実施例１
　図４は本発明による１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの製造に有用な合成スキームを示す。１８ｍｌのシーブ乾燥(sieve-dried)TＨＦ中の油分散液としての６０％ＮａＨ（１．０６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。この低温混合物を乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中のホモテレフタル酸ジメチルエステル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、図４中の化合物１）の溶液によって処理し、この混合物を０℃において１時間撹拌した。臭化プロパルギル（２６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃においてさらに１時間、室温において１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を２．４ｍｌの５０％酢酸によって処理し、次に２４０ｍｌの水中に注入した。混合物をエーテル（２Ｘ１５０ｍｌ）によって抽出した。エーテル抽出物を一緒にして、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、橙黄色油状物になるまで濃縮した。シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１）によって溶離させるシリカゲル（６００ｍｌの２３０〜４００メッシュ）上でのクロマトグラフィーは生成物のα−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステル（化合物２）を白色固体（４．６６）として生成し、これはＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）によって均質であると思われた。しかし、この生成物に関する質量スペクトルデータは、これが目的生成物２と、ジプロパルギル化化合物との混合物であることを示した。出発物質１は検出されなかった。ＨＰＬＣはモノプロパルギル化生成物のジプロパルギル化生成物に対する比率が約３：１であることを示す。ジプロパルギル化生成物は、化合物１とは異なり、次の工程の反応において好ましくない同時生成物(coproduct)を形成することがありえないので、この物質は化合物３への転化のために適切であった。合成において進行するために用いられる生成物中に出発化合物１が存在しないことが、最終生成物を生じるトランスフォーメーション中の１０−ｄＡＭの順次形成を避けるために非常に重要である、この理由は１０−プロパルギル−１−ｄＡＭから１０−ｄＡＭを完全に除去することが非常に困難であるからである。
　油分散液としての０．３６ｇの６０％ＮａＨ（９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦと一緒にすることによって混合物を形成し、０〜５℃に冷却した。この低温混合物を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の第１反応の生成物（化合物２）（２．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して処理し、次に０℃において３０分間撹拌した。−２５℃に冷却した後に、温度を−２５℃近くに維持しながら、１０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の２，４−ジアミノ−６−（ブロモメチル）プテリジン・ヒドロブロミド・０．２  ２−プロパノール（１．００ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。撹拌混合物の温度を−１０℃に２時間の期間にわたって上昇させた。−１０℃にさらに２時間維持した後に、温度を２０℃に上昇させ、室温における撹拌を２時間以上(2 hours longer)続けた。次に、固体ＣＯ2の添加によって、反応をｐＨ７に調節した。真空下で濃縮して溶媒を除去した後に、残渣にジエチルエーテルを加えて撹拌して、エーテル不溶物を回収して、水によって洗浄して、真空下で乾燥させて１．４９ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムに供給するために、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）中に溶解した。同溶媒系による溶離は１０−プロパルギル−１０−カルボメトキシ−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸メチルエステル（化合物３）を与え、これは４０％収率（４８５ｍｇ）でＴＬＣに関して均質であった。
　２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中の化合物３（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を水（５ｍｌ）によって処理し、次に１０％水酸化ナトリウム溶液（３．９ｍｌ）によって処理した。混合物を室温において４時間撹拌し、この間に溶液が生じた。この溶液を酢酸によってｐＨ８に調節し、高真空下で濃縮した。結果として生じた残渣を１５ｍｌの水に溶解して、ｐＨ５．５〜５．８に酸性化して、沈殿を形成させた。沈殿を回収して、水によって洗浄し、真空下で乾燥させて、３４０ｍｇの化合物４（９１％収率）を回収した。ＨＰＬＣ分析は９０％の生成物純度を示した。
　化合物４（３３０ｍｇ）を１５ｍｌのＤＭＳＯ中で１１５〜１２０℃において１０分間加熱することによって脱炭酸した。１０分間後のＨＰＬＣによる試験は、転化が本質的に完了したことを確証した。真空下で蒸留する（４０℃における浴）ことによって、ＤＭＳＯを除去した。残渣を０．５Ｎ  ＮａＯＨと共に撹拌して、透明な溶液を得た。１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５．０に酸性化すると、１０−プロパルギル−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸（化合物５）が黄色固体として７０％収率で得られた。ＨＰＬＣはこの段階における生成物純度を９０％として示した。
　化合物５（２２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）は、トリエチルアミン（１４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を用いて、ジメチル  Ｌ−グルタメート・ヒドロクロリド（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。この混合物を２０〜２５℃において３時間撹拌して、次に蒸発乾固させた。残渣に水を加えて撹拌して、水に不溶な粗生成物を回収して、真空下で乾燥させた。この粗生成物（３５０ｍｇ）を、トリエチルアミン（０．２５容量％）を含有するＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（１０：１）によって溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１６５ｍｇの１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンジメチルエステル（化合物６、５０％収率）を回収した、これはＴＬＣ（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ  ５：１）に関して均質であった。
　化合物６（１６５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの撹拌ＭｅＯＨ中に懸濁させて、これに０．７２ｍｌ（０．７２ｍｅｑ）の１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。室温における撹拌を、数時間後に溶液が生じるまで、続けた。この溶液を２０〜２５℃に８時間維持し、次に１０ｍｌの水で希釈した。減圧下での蒸発によってメタノールを除去し、濃縮した水溶液を２０〜２５℃にさらに２４時間放置した。
次に、ＨＰＬＣはエステル加水分解が完成したことを示した。透明な水溶液を酢酸によってｐＨ４．０に酸性化して、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを淡黄色固体として沈殿させた。回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた生成物は１２２ｍｇ（７９％収率）の重量であった。元素分析と、プロトンＮＭＲと、質量分光測定とによるアッセイは、割り当てられた構造(assigned structure)に完全に一致した。ＨＰＬＣ分析は９８％の純度を示し、生成物が１０−デアザアミノプテリンを含まないことを立証した。」（７頁１２行〜１０頁１２行）
（１ｄ）「　　　　　　　　　　　
実施例２
　実施例１によって製造された、高度に精製された１０−プロパルギル−１０ｄＡＭ製剤をヌードマウスにおけるヒト腫瘍系統の異種移植片を用いて抗腫瘍性に関して試験した。ヒトＭＸ−１乳癌の異種移植片を標準方法によってヌードマウスに移植した。
　これらの腫瘍細胞に対する１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの抗腫瘍性を試験するために、３ｍｇ／ｋｇの化合物を、腫瘍移植後３日目から始めて全体で５日間にわたって、２０匹のマウスの各々に１日１回投与した。比較のために、非処置対照（２０匹マウス）、メトトレキセート処置マウス（１０匹マウス；同じ処置スケジュールで投与量２ｍｇ／ｋｇ）及びエダトレキセート処置マウス（２０匹マウス；同じ処置スケジュールで投与量１．５ｍｇ／ｋｇ）をも評価した。これらの投与量は全て“最大耐量”であるので、等毒性(equitoxicity)に基づく比較のために適当な根拠である。平均腫瘍直径を処置の開始後１４日目、即ち、処置の停止後の７日目に測定した。この時点において測定可能な腫瘍を有さないマウスは完全な退化を生じたと考えられた。さらに、１４日目に腫瘍を有さなかったマウスを治療停止後３週間目に腫瘍の再現に関して検査した。治療後３週間の終了時に腫瘍を有さないマウスは治癒したと見なされた。結果は表１に要約する。
表から知ることができるように、１０−プロパルギル−１０ｄＡＭはＭＴＸ又はＥＤＸのいずれよりも実質的に大きく有効であり、実質的な治癒数をもたらした。
　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例３
　ヌードマウスにヒトＬＸ−１肺癌の異種移植片を用いて、実施例２を繰り返した。結果は表２に要約する。
この場合にも、１０−プロパルギル−１０ｄＡＭはＭＴＸ又はＥＤＸよりも実質的に大きく有効であることが判明し、実質的な治癒数をもたらした。
                                
実施例４
　ヌードマウスにヒトＡ−５４９肺癌の異種移植片を用いて、実施例２を繰り返した。結果は表３に要約する。
この場合にも、１０−プロパルギル−１０ｄＡＭはＭＴＸ又はＥＤＸよりも実質的に大きく有効であることが判明し、実質的な治癒数をもたらした。
　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例５
　４種類のヒト腫瘍細胞系統に対して細胞傷害性研究を行って、各化合物への３時間パルス暴露を用いて、ＥＤＸの細胞傷害性を１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの細胞傷害性と比較した。各化合物に関して各細胞系統の３回反復実験を検査した。結果は表４に要約する。
  各場合に、１０−プロパルギル−１０ｄＡＭはヒト腫瘍細胞系統に対してＥＤＸよりも実質的に大きく細胞傷害性であった。
・・・
　　　　　　　　　　　　　　　　
実施例７
　１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの薬物動態をモニターするために、３ｍｇ／ｋｇの単回量を２匹のイヌＩとＪの各々に静脈内投与した。血液サンプルを−５分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４５分間、６０分間、９０分間、３時間、４時間、６時間、２４時間、３０時間及び４８時間目に回収した。血漿中の１０−プロパルギル−１０ｄＡＭ濃度を蛍光測定による(fluorometric)高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法によって、Ｅｃｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８カラム、１５％アセトニトリル／ＫＨ2ＰＯ4５０ｍｍ移動相、ｐＨ７．０を室温において１ｍｌ／分の流速度によって用いて、測定した。注入量は１μｌであった。１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの保持時間は１８．５分間であった。
　イヌＩの血漿半減期（ｔ1/2）は動力学のα相、β相及びγ相に対して２６．７分問、０．４９時間及び３７．４時間であった。イヌＪでは、観察されたｔ1/2値は２１．２分間、１．２６時間及び１６．３時間であった。種々な時点における平均血漿濃度を図７に示す。
　１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの投与後３０分間、１時間、２時間及び４時間目に各イヌから尿標本を回収して、ＨＰＬＣによって分析した。１０−プロパルギル−１０ｄＡＭは主として無変化で排出された（保持時間１８．５分間）。１時間目と４時間目に、それぞれ、総尿中１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの＜０．３１％及び＜３．５％を占める、６．３分間の保持時間を有する少量の代謝産物が存在した。」（１０頁１３行〜１８頁１０行）
（１ｅ）「
                                                  」（１８頁【図１】）
（１ｆ）「
                                                」（２１頁【図４】）
 イ　刊行物２（原査定の引用文献２） 
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物２には、以下の記載がある。
　訳文にて示す。
（２ａ）
 「１　適応と使用法 
 　フォロチン（ＦＯＬＯＴＹＮ）は、再発性又は難治性抹消Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を有する患者の治療に適応される。・・・
 　２　用法・用量 
 　フォロチンは、抗悪性腫瘍剤の使用で経験資格を有する医師の監督下で投与されるべきである。・・・
 　２．３　準備と管理上の注意 
 　フォロチンは、細胞傷害性抗癌剤である。」（２頁２〜２２行） 
 　 
 （２ｂ）
 「１１　説明 
 　フォロチン（プララトレキセート注射液）は、抗悪性腫瘍葉酸アナログであるプララトレキセートを含んでいる。プララトレキセートの化合物名は（２Ｓ）−２−［［４−［（１ＲＳ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸である。構造式は次のとおりである： 
　プララトレキセートは、Ｃ１０位（＊で示す）におけるＳ体及びＲ体のジアステレオマーの１：１のラセミ混合物である。分子式はＣ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ５であり、分子量は４７７．４８ｇ／モルである。・・・
 １２　臨床薬理 
 １２．１　作用機序 
 　プララトレキセートは、競合ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する葉酸アナログ代謝阻害剤である。」（８頁２５行〜９頁９行） 
ウ　刊行物３（原査定の引用文献３）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物３には、以下の記載がある。
　訳文にて示す。
（３ａ）
 「抗腫瘍薬の１０−メチル−及び１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（１５ａ，ｂ）の合成及び評価が、Ｃ−１０位における分割を欠いたジアステレオマー混合物として先に報告された。個々のジアステレオマーについての生物学的特性の評価をするために、４−アミノ−４−デオキシ−１０−メチル−及び１０−エチル−１０−デアザプテリオン酸（１３ａ，ｂ）のＣ−１０異性体を全合成によって調製した。Ｌ−グルタミン酸とのカップリングにより表題化合物の適切なジアステレオマーを得た。Ｌ１２１０細胞及び葉酸依存性細菌における生化学、輸送、及び細胞増殖阻害特性を測定した。ジアステレオマー同士の間における違いは概して２倍よりも少なかったが、Ｌ１２１０細胞からのＤＨＦＲの阻害及びＬ１２１０細胞に対する細胞傷害性におけるｄ，Ｌ−１５ｂ対ｌ，Ｌ−１５ｂについて３倍が記録された。マウスのＬ１２１０に対するラセミ化合物と１５ｂの異性体の生体内での比較では、化合物間で有意の有効性の差（ＩＬＳ）を示さなかった。しかしながら、ｄ，Ｌ−１５ｂはｌ，Ｌ−１５ｂの約２．５倍の急性毒性を示した。」（１０５６頁、要約） 
（３ｂ）
「スキームＩＩ
 」（１０５７頁、スキームＩＩ）
（３ｃ）
「表Ｉ．Ｌ１２１０細胞ａで得られた生化学及び成長阻害データ
」（１０５８頁、表Ｉ）
エ　刊行物４（原査定の引用文献８）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物４には、以下の記載がある。
（４ａ）
　上記刊行物４には、次の記載がある。
「対掌体の一方が有効な生物活性を示す場合，もう一方の異性体が単にまったく活性を示さないだけでなく，有効な対掌体に対して競合阻害（competitive inhibition）をもたらす結果，ラセミ体の生物活性が有効な対掌体に比べ１／２以下に激減してしまう場合があることは，医薬品の開発研究でしばしば体験するところである。・・・
　したがって，光学的に純粋な対掌体をいかにして入手（合成又は分割）するかは，医薬品のみならず生物活性物質を対象とする研究において，不斉中心をもつ化合物を扱う場合，避けて通ることのできない重要課題である。」（２頁第９〜１５行）
（４ｂ）
「古くからセルロース，澱粉などキラルな高分子を固定相とするクロマトグラフィーによる光学分割は試みとしては知られていた。・・・
　この領域での飛躍的進歩は，ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）の進歩に伴ってもたらされた。分子の立体構造に対して大きな識別力を持つ効率のよいカラムが開発され，分割能と同時に量的処理能力が向上したからである。」（９頁第２〜８行）
 　 
（４ｃ）
「生理（薬理）活性をもつ物質が生体に摂取され吸収されると，その物質に特異的な親和性をもつ受容体（receptor）との結合により生理活性が発現することになるので，基質が不斉中心をもっていれば，その(Ｓ)体と(Ｒ)体とでは生理活性に相違が生ずるのはこれまた自然であろう．医薬品の多くは生体にとって異物（xenobiotics）であり，副作用が認められない場合でも，疾病という異常状態から正常状態への復帰に必要な最少限度の用量を（必要期間だけ）投与されるべきである．したがって，医薬品の構造中に不斉中心が存在している薬物は，たとえ一方の光学異性体が生体に対して何らの生理活性を示さないラセミ体であっても，光学分割して目的に適合した対掌体のみを提供すべきであると主張されるようになった．換言すれば，このようなラセミ体は「５０％の不純物を含有する医薬品」とみなすべきであるとの提唱であり，これが共感を呼ぶに至ったのはごく自然のことである１）。このような考え方が出てきた背景には，１章のはじめに述べたサリドマイドに関する知見が大きく横たわっていたためと思われる２）。」（１２３頁８〜１８行）
（４ｄ）
「液体クロマトグラフィー（ＬＣ）による光学分割，なかでもＨＰＬＣによる光学分割については，分割能の高い種々のタイプのキラル固定相の開発が進んでおり，最も広範囲の光学異性体の分離に対応できるようになっている．ＧＣによる光学分割と比較すると，熱的に不安定な物質や高沸点の物質の分割においてとくに有利であり，分取も容易である。」（１２４頁１１〜１４行） 
（４ｅ）
「医薬品はヒトや動物の病気の治療に用いられる化学物質であるが，その作用は薬物が生体内の特定の受容体（レセプター）に結合して活性を発現するものと考えられている。したがって，薬理活性の発現には医薬品と受容体の双方の立体構造が重要な役割を演じ，不斉をもつ薬物ではその鏡像体によって受容体との結合のしやすさに差があり，これにより薬理活性の強さに差を生じることになる。場合によっては，まったく異なった薬理作用を示すこともある．さらに薬物が受容体に到達するまでに各種の酵素によって分解されて活性を失ったり，逆により活性の強い形に変換される場合もあり，その分解あるいは変換の速さが鏡像体によって大きく異なることがしばしば認められていて，これも薬理活性の差となって現れる．また，分解物が毒性をもつ場合には，鏡像体によって異なった副作用を示すこととなる。」（２１２頁１２〜２０行）
（４ｆ）
「光学異性体間の薬効の差が小さいもの，活性体で投与しても体内でラセミ化されるもの，逆にラセミ体で投与しても体内で活性型の鏡像体に変換されるものなど，薬物代謝にはさまざまな経路があり，不斉をもつ医薬品はすべて光学活性体として使用すべきだとはいえない。現状では上述のような薬物代謝を充分に検討したうえで，ラセミ体で使用するか，光学活性体とするかが決定されている。最近では製造承認を得るために，ラセミ体の薬物については，それぞれの光学異性体の吸収，分布，代謝，排泄など薬物動態を検討した資料の提出が求められている２）。」（２１３頁５〜１０行） 
オ　刊行物５（原査定の引用文献９） 
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物５には、以下の記載がある。
（５ａ）
「生体（酵素や受容体）はこれらの光学異性体を識別する能力を持っており，異性体にはまったく生理活性を持たないもの，弱い同類の生理活性を持つもの，拮抗的な生理活性を持つもの（アンタゴニスト）や別な生理活性を持つものがある。 
　それゆえ，医薬品として用いるときにはラセミ体としてではなく，目的にあったエナンチオマーのみを用いることが好ましいと考えられるが，現状はほとんどがラセミ体として用いられている。たとえば，Mason（1984）によると米国では合成キラル医薬品の８２％はラセミ体として投与されている。この原因として，不斉合成や光学異性体の分離は技術的にかなり難しいことがあり，特に大量生産においては分離・精製などの生産コストの問題があげられる。
　しかし，最近，医薬品としてラセミ体の開発・使用に関して問題が投げかけられてきた。その背景として，最近の薬物分析技術の進歩，とくに高速液体クロマトグラフィーにおけるキラルカラムの開発などにより，光学異性体の分離・定量の技術が進歩し，その結果，合成キラル医薬品の生体内動態，特に代謝に関して異性体間に著しい差があることが明らかになったことがあげられよう１，２）。」（２３頁左欄７行〜右欄３行）
（５ｂ）
「１．光学異性体間で薬理作用を異にするもの 
　Thalidomideの催奇形作用で見られたような，異性体間で薬効・毒性を異にするものの代表的なものにつき述べる。たとえば，ＤＯＰＡではｌ−体はlevodopaとして抗パ−キンソン病薬として用いられているが，ｄ−体は薬理作用がなく，顆粒球減少作用を起こす。Barbituratesは(−)−体は鎮静作用を示すが，(＋)−体はむしろ興奮作用を示す。Ketamineの(＋)−体は強い麻酔作用を持つが，(−)−体は弱い麻酔作用と不安・興奮作用，心拍増加作用を持つ。Pentazocinは(−)−体はより強い鎮痛作用を持つが，(＋)−体はむしろ強い不安誘起作用を持つ。Verapmilは(−)−体も(＋)−体とほぼ同じ程度の冠血管拡張作用を持つが，その心筋収縮力抑制作用および心筋伝導抑制作用は(＋)−体の方が少ないので，(＋)−体の方が安全性の高い，より好ましい抗狭心薬と考えられている。
　また，興味深い例としては，propoxypheneのｄ−体は強い鎮痛作用を持ち，「Darvon」という商品名で鎮痛薬として市販されているが，一方，ｌ−体には鎮痛作用がなく，鎮咳作用のみがあり，「Darvon」の鏡像文字の「Novrad」という商品名で市販されている。
　Labetalol（α，β−ブロッカー）には二つの不斉炭素があり，臨床的には四つの光学異性体のラセミ体として用いられている。そのβ−ブロッカーの作用はほとんどは(Ｒ，Ｒ)−体にあり，一方，α−ブロッカーの作用のほとんどは(Ｓ，Ｒ)−体にある。それゆえ，(Ｒ，Ｒ)−体は　dilevalolとして抗高血圧薬として開発中である。また，dobutamineは，(−)−体は主としてα1−アゴニスト作用を持ち，(＋)−体は主としてβ1−およびβ2−アゴニスト作用を持っている。 
　Arlens（1984）はこれらラセミ体間で異なった薬理作用を持つ薬を“psendohybrid drug”と呼んで，エピネフリンのように一つの分子内にαおよびβ−作用を持っている“hybrid drug”から区別している３）。」（２３頁右欄１９行〜２４頁左欄２７行）
カ　刊行物６（原査定の引用文献１０）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物６には、以下の記載がある。
（６ａ）
「合成医薬品開発の将来と光学活性体・・・
　人類の英知を結集した光学活性合成医薬品開発の現状，将来に視点を据え，薬学の貢献を探った座談会記録である．」（３１１頁、表題、要約）
（６ｂ）
「野口　本音のところはどちらかよく分かりませんけれども，ＨＰＬＣなどによる分離の手段が急速に発達をして比較的容易に分離ができるようになってきたことが関心を持たれるーつの原因であると思います。新規化合物をつくる側から言うと，何とか分けようとするのですけれども，不斉合成するのは大変です・しかし，たまたまとれたラセメートを簡単にＨＰＬＣで分離できれば，そのフラクションを用いてとりあえず薬理活性を見ることができます。特に，レセプターあたりを相手にするようなスクリーニング系ですと当然どちらか片方の作用が強くなり，ラセメートよりも活性が強くなると，何かよいものを作ったような気持になります。」（３１１頁右欄３〜１４行）
（６ｃ）
「岩澤　薬効の種類によって随分違うと思うのですが，理論的にいえば，普通，活性体はラセミ体の２倍の強さです。」（３１３頁左欄１７〜１９行）
（６ｄ）
「不斉炭素を有する生物活性化合物は，作用する生体が不斉であることを反映して，２種の対掌体のうちの一方のみが所望の生物活性を有している場合が大変多い。」（３１７頁左欄１〜３行）
キ　刊行物７（原査定の引用文献１１）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物７には、以下の記載がある。
（７ａ）
 「１．２　液体クロマトグラフィー法による光学異性体分離４）　 
　液体クロマトグラフィ一法による光学異性体分離（以下，分割と省略する）は，これに答える新技術として注目されていた。本法には，光学活性添加物によって移動相に光学活性な環境を形成するキラル移動相法と，光学活性な固定相を用いるキラル固定相法とがあるが，本論文では，適用範囲が広い後者のみについて述べる。この場合，光学活性な固定相と，試料の光学異性体とのジアステレオメリックな相互作用自由エネルギーの差が，分離の要因となる。」（１３３頁右欄１０〜１８行）
（７ｂ）
「たとえば，３，５−ジメチルフェニルカルバマートは，セルロース，アミロース２０） いずれも広い適用範囲を持つが，前者が１−アミノ−３−アリールオキシ−２−プロパノール骨格を持つβ−遮断剤をよく分割する一方，ジアリールメタン部分に不斉中心を持つ医薬（抗ヒスタミン剤など）には成功率が低いのに対し，後者は逆の特性を持つなど，相補的な面を持つ。」（１３７頁左欄１〜６行）
ク　刊行物８（原査定の引用文献１２）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物８には、以下の記載がある。
（８ａ）
「これらの新規光学活性化合物の開発に欠かせない技術として，液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学異性体の分離・分析技術が挙げられる。キラル固定相を分離剤としたキラルカラムによる分析技術は新規光学活性医薬品の開発動向と相まって，ここ１０数年で急速に進歩し，各社から次々と新規のキラル固定相を用いたキラルカラムが上市されており，現在では１００種類以上のカラムが販売されるに至っている．」（３頁左欄１３〜２０行）
（８ｂ）
「光学活性化合物の開発が盛んな医薬品分野においては，取り扱う化合物が熱的に不安定な場合が多く，低温での分析が可能であること，また，機器が比較的安価で取り扱いも容易という点から，現状ではＨＰＬＣ法が幅広く採用されている．ＨＰＬＣ法による光学異性体の分析には，大別して，○１（審決注：原文は丸文字内に１である。以下同様である。）光学異性体をジアステレオマー化した後，そのジアステレオマーをシリカゲルやＯＤＳなどの非キラル系充填剤を用いたカラムにより分析する間接法，○２光学異性体をそのまま，誘導体化することなく，直接，キラル固定相を充填剤として用いたキラルカラムにより分析する直接法に分けられる．今日では，誘導体化が不要で分析が簡便という利点をもつこと，入手可能なキラルカラムの種類が大幅に増加し，選択範囲が広がったことなどから，直接法が一般的に用いられている．また，現在市販されているキラルカラムによって，光学異性体の９０％以上は分割可能といわれている．」（３頁右欄８〜２４行）
（８ｃ）
「３．３　ＨＰＬＣ法の特徴とその利用
　新規合成医薬品の開発において，評価用光学活性サンプルの確保が極めて重要であることは前述のとおりであるが，供給の迅速性とともに，高い光学純度が要求される．医薬品開発における光学純度の要求レベルは，９８％e.e.（enantiomer excess)以上が一般的である。光学純度の単位９８％e.e.とは，片方の活性体の化学純度が９９％で他方が１％の場合をいい，一方の活性体の含有率超過割合を示している。・・・
　光学活性体の生産手段は上述のようにいろいろとあるが，それぞれ長所，欠点を持っており，特に，新薬の開発段階において，高純度のものを迅速に供給するという観点から見ると，選択肢は極めて限定される．また，開発初期においてはいずれの活性体が有効であるかが不明なため，光学異性体間の薬理活性などの比較検討の目的から，両活性体ともに求められる．不斉合成法や酵素を用いる方法は基本プロセスの開発に時間がかかる上，基本的には片方の活性体を得るための手段であって，この目的には不向きであり，優先晶出法やジアステレオマー法が古くからの方法として，試みられている．しかし，目標光学純度に到達するために収率を度外視して再結晶操作を何度も繰り返す場合もあり，非常に手間がかかる。
　これらの方法と比較すると，ＨＰＬＣ法は，分析カラムで目的の光学異性体が分割されることが確認されれば，そのままカラムを大きくすることによって，必要な光学活性体を分取することが容易であろうことは誰しも想像されることである．事実，分析用キラルカラムと同じく，ｇ単位での評価用少量サンプルを確保するための分取用キラルカラム（〜５ｃｍφ）や分取用途を目的としたキラル充填剤が多数販売されており，この目的に広く使用されている。表２２） に，分取用としてよく用いられているキラル充填剤を示した。
　ここで、表１に示した光学活性体生産プロセスとしてのＨＰＬＣ法の特徴，・・・光学純度９９％e.e.以上のサンプル調製が容易・・・低温での運転が可能であり，医薬品など分解しやすい化合物の分取に適している等が挙げられる。」（４頁右欄下から３行〜５頁左欄４１行）
（８ｄ）
「 
 」（５頁右欄、表２）
ケ　刊行物９（原査定の引用文献１３）
　本願の優先日前頒布された刊行物である刊行物９には、以下の記載がある。
（９ａ）
「一般に行われる光学分割の手法は，○１結晶化を利用する方法，○２化学反応を利用する方法，○３吸着を利用する方法に大別できる． 
・・・○１，○２の欠点としては，分割できる化合物が限られるていること，時間と労力を要することなどがある． 
○３は１９８０年代にはいり急速に発展した手法であり，主としてクロマトグラフィーによる．・・・かなり広範囲の化合物を短時間のうちに光学分割できる．なかでも高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学分割は，光学純度決定と分取のための主要な手法になっており，化学，薬学などの学術研究上だけでなく，光学活性な医薬品などの開発や光学活性物質の品質管理などに欠くことのできない分析法になっている．また，キログラムスケールの分取も行うことができる．」（ＩＩ−５６７頁右欄２８〜４８行）
（９ｂ）
「（ｉ）多糖誘導体　　セルロースやアミロースなどの多糖はもっとも入手しやすい高分子であり，かつ光学活性である．これらの多糖自体もある程度の光学分割能を示すが，実用性の高い充填（審決注：原文は土偏に眞である。以下同じである。）剤は得られていない．しかし，多糖は反応性に富むＯＨ基を有しており，誘導化すると優れた光学分割能を示し，シリカゲルに吸着させることにより実用性の高いキラル充填剤が調製できる． 
　セルロースの誘導体としては，エステル（２８）〜（３０）とフェニルカルバメート誘導体（３１）〜（３４）がよい．高い光学分割能の発現には，いずれも三置換体であることが必要である．
・・・なかでも３，５−ジメチルフェニル誘導体（３４）は，芳香族炭化水素やハロゲン化物からアミンやカルボン酸まで，きわめて広範囲の化合物をかなりの確率（約６０％）で光学分割することができる．多くのセルローストリス（カルバミン酸フェニル）誘導体はリオトロピック液晶を形成し，シリカゲルに吸着させたさいに，かなり規則的な構造をとると思われる．
　１，４−α−グルカンであるアミロースのカルバミン酸フェニル誘導体も，シリカゲルに吸着させると実用性のあるキラル充填剤となる．この場合もカルバミン酸３，５−ジメチルフェニル（３５）がもっとも高い光学分割能を示すことが多い．（３５）の不斉識別能は（３４）のそれとは異なり，両者はかなり相補的である。したがって，（３４）と（３５）を用いると８０％前後の碓率でラセミ体を分割できる可能性がある．」（ＩＩ−５６９頁右欄１３行〜ＩＩ−５７０頁左欄２５行）
（９ｃ）
「
 」（ＩＩ−５７１頁、表１２．６６）
２　刊行物１記載の発明
　摘記（１ａ）には、請求項１に１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンが記載され、請求項２に本質的に１０−プロパギル−１０−デアザアミノプテリンからなる組成物が記載され、請求項３には、１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない１０−プロパギル−１０−デアザアミノプテリンと、薬剤学的に受容されるキャリアーとを含む薬剤組成物が記載され、請求項４には、腫瘍を有すると診断されたヒト患者に１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの治療有効量を投与することを含む、腫瘍の治療方法が記載され、請求項８には、請求項４において、腫瘍が肺腫瘍であることが記載されている。
　そして、摘記（１ｂ）には、実施例１において、請求項１に対応する１０−デアザアミノプテリンを実質的に含まない、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの具体的製造方法が記載され、１０−プロパギル−１０−デアザアミノプテリンを淡黄色固体として得て、９８％の純度を示したことが記載され、摘記（１ｄ）には、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの肺腫瘍に対する具体的治療効果も示されている。
　したがって、刊行物１には、以下の発明が記載されているといえる（以下「刊行物１発明」という。）。
「９８％の純度の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと薬剤学的に受容されるキャリアーとを含む肺腫瘍治療のための薬剤組成物」
３　対比・判断 
（１）対比
　刊行物１発明の「９８％の純度の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン」は、本願発明１の「（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｒ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸」との対比において、摘記（１ｅ）の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの構造式から、「２−［［４−［１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸」の化合物である限りにおいて一致している。
　また、刊行物１発明の「薬剤学的に受容されるキャリアー」は、本願発明１の「薬学的に許容されうるキャリアー」に相当し、刊行物１発明の「肺腫瘍治療のための薬剤組成物」とは、本願発明１の「肺癌を治療するための薬学的組成物」に相当する。
　したがって、両者は、「２−［［４−［１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸および薬学的に許容されうるキャリアーを含む肺癌を治療するための薬学的組成物」に関するものである点で一致し、以下の点で相違する。
相違点：本願発明１は、ジアステレオマーの量が、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの総量に基づき９７重量％以上である、「実質的に純粋な（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｒ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸」であるのに対して、刊行物１発明は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの純度が９８％以上であるものの、化合物２−［［４−［１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸の１０位の不斉炭素および１９位の不斉炭素の光学的配置に関する特定の明記がなく、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンのジアステレオマーの総量に対する（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｒ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸の量の割合の規定のない点
（２）判断
ア　刊行物１発明の光学的配置に関して
　１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの化合物に関し、刊行物１に示されたその構造（図１および図４）から、１０位と１９位に不斉炭素が存在し、それぞれの不斉炭素が光学異性体を有するといえる。ここで、刊行物１発明の製造において、摘記（１ｃ）に記載されるとおり、１０−プロパルギル−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸（化合物５）と、ジメチル　Ｌ−グルタメート・ヒドロクロリドとをカップリングさせて、キラル中心の光学的配置を維持したままアミド結合を形成させて、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンジメチルエステル（化合物６）を合成している。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの１０位の不斉炭素をもたらす化合物５はその記載からラセミ体であることは明らかであるところ、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの１９位に関しては、例えば刊行物３摘記（３ａ）における、「
抗腫瘍薬の１０−メチル−及び１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン
Ｃ−１０位における分割を欠いたジアステレオマー混合物として先に報告された
４−アミノ−４−デオキシ−１０−メチル−及び１０−エチル−１０−デアザプテリオン酸（１３ａ，ｂ）のＣ−１０異性体を全合成によって調製
Ｌ−グルタミン酸とのカップリングにより表題化合物の適切なジアステレオマーを得た
　したがって、肺腫瘍の薬剤である刊行物１発明の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの化合物は、その旨の記載はないが、１０位がＲ体、１９位がＳ体となったもの、１０位がＳ体、１９位がＳ体となった両ジアステレオマーの混合物であるといえ、このことは当業者は当然に認識しうることである。
　なお、本願明細書の記載に従い、１０位がＲ体、１９位がＳ体のジアステレオマーを「ＰＤＸ−１０ｂ」、１０位がＳ体、１９位がＳ体のジアステレオマーを「ＰＤＸ−１０ａ」ともいう。
　そして、刊行物１の製造方法の記載が、「ＰＤＸ−１０ｂ」と「ＰＤＸ−１０ａ」のジアステレオマーの混合物を合成している本願発明の実施例１の記載とも完全に一致しているのであるから、刊行物１発明においても、本願発明の実施例２のキラルカラムによる分割前のラセミ体化合物６（１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンジメチルエステル）にあたるものが形成されているといえる。
　また、刊行物１発明に該当する化合物は、刊行物２でも１０位がＳ体及びＲ体のジアステレオマーの１：１のラセミ混合物であるプララトレキセートが細胞傷害性抗癌剤として記載されている（摘記（２ｂ））。
イ　光学異性体を得ることの動機付けについて
　刊行物３には、
刊行物１発明の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン（ラセミ体ＰＤＸ）に類似する化学構造を有する１０−メチル−１０−デアザアミノプテリン（１５ａ）及び１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（１５ｂ）の個々のジアステレオマー（ｄ，Ｌ−１５ｂやｌ，Ｌ−１５ｂなど）並びにラセミ体について抗腫瘍活性の比較検討
　また、刊行物４には、
光学異性体には、その一方のみに生物活性があり、他方には全くない場合や活性に差がある場合があること
一方の光学異性体が何ら生理活性を示さないラセミ体でも光学分割して目的の光学異性体のみを提供すべきとなってきたこと
医薬品の製造承認にあたっては、ラセミ体の薬物については、それぞれの光学異性体の薬物動態を検討した資料の提出が求められていること
光学異性体には全く生理活性を持たない場合や弱い生理活性を有する場合、アンタゴニストや別な生理活性を持つ場合があること
光学異性体の分離・定量の技術が進歩し、その結果、合成キラル医薬品の生体内動態、特に代謝に関して異性体間に著しい差があることが明らかになったこと
　してみると、光学異性体がある医薬化合物では、二つの不斉炭素を含むジアステレオマーを含めてラセミ体だけではなくそれぞれの光学異性体を分割して取得し、その薬理作用を確認して薬理作用や代謝作用のよい光学異性体を使用することが本件優先日時点での当業者の技術常識となっていたものと認められる。
　したがって、刊行物１発明の１０位の光学異性体におけるＳ体及びＲ体のジアステレオマー混合物において、当業者には、一方の光学異性体であるＲ体又はＳ体を多く含む組成物を得て両光学異性体の活性に関して検討する動機付けがあるということができる。
ウ　ＰＤＸ−１０ｂ（Ｒ体）を得る手段の容易想到性について
　刊行物１には、摘記１ｃに「
実施例１  図４は本発明による１０−プロパルギル−１０ｄＡＭの製造に有用な合成スキームを示す
ホモテレフタル酸ジメチルエステル
図４中の化合物１
α−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステル（化合物２）を白色固体
１０−プロパルギル−１０−カルボメトキシ−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸メチルエステル（化合物３）
  ２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中の
化合物３
化合物４
  
化合物４
１０−プロパルギル−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸（化合物５）
  
化合物５
ジメチル  Ｌ−グルタメート・ヒドロクロリド（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とカップリングさせた
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンジメチルエステル（化合物６、５０％収率）を回収した
  
化合物６（１６５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）
次に、ＨＰＬＣはエステル加水分解が完成したことを示した。透明な水溶液を酢酸によってｐＨ４．０に酸性化して、
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを淡黄色固体として沈殿させた
元素分析と、プロトンＮＭＲと、質量分光測定とによるアッセイは、割り当てられた構造(assigned structure)に完全に一致した。ＨＰＬＣ分析は９８％の純度を示し、生成物が１０−デアザアミノプテリンを含まないことを立証した
　そして、刊行物４には、
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）において、分子の立体構造に対して大きな識別力をもつ効率のよいカラムが開発され、分離能とともに量的処理能力が向上し、広範囲の光学異性体の分離に対応できるようになったこと
ＨＰＬＣなどによる分離の手段が急速に発達をして比較的容易に分離ができるようになってきたこと
　また、刊行物７には、
液体クロマトグラフィー法による光学異性体分離が注目され、その中でも光学活性な固定相を用いるキラル固定相法の適用範囲が広いこと
光学活性化合物の開発が盛んな医薬品分野においては、取り扱う化合物が熱的に不安定な場合が多く、低温での分析が可能であること、また、機器が比較的安価で取り扱いも容易という点から、現状ではＨＰＬＣ法が幅広く採用され、現在市販されているキラルカラムによって、光学異性体の９０％以上は分割可能
必要な光学異性体を分取することが容易であること、光学純度９９％e.e.以上のサンプル調製が容易であること
分取用としてよく用いられるキラル充填剤として、「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ」、「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ」等が挙げられている
　さらに、刊行物９には、光学分割の方法で、結晶化を利用する方法、化学反応を利用する方法は、分割できる化合物が限られ、時間と労力を要するのに対して、
液体クロマトグラフィーによる分離はかなり広範囲の化合物を短時間のうちに光学分割でき、光学活性な医薬品などの開発に欠くことのできない分析法であって、キログラムスケールの分取も行うことができること
　以上の記載からみて、本願優先日時点において、医薬化合物の開発の際の光学異性体の分離方法として、液体クロマトグラフィー法は低温での分析が可能で、広範囲の化合物を光学分割できるので幅広く用いられるようになってきたこと、医薬品の光学分割法としてはジアステレオマー法などの結晶化を利用する方法よりも液体クロマトグラフィー法は短時間かつ広範囲な化合物を分割できる簡便な光学分割手段として当業者に認識されていたということができる。さらにいえば、分析用光学分割カラムでも、医薬品の薬理活性をみるには十分な分離ができ、キログラム単位の分取も可能であり、そのままスケールアップなど設計上の変更をすることで分取にも使用できることも当業者の技術常識として認識されていたということができる。
　そうすると、本願優先日時点において、当業者であれば、広範囲な化合物を分離可能であって、医薬品の薬理作用をみるには十分な分離ができ、比較的容易な分離手段と認識されていた液体クロマトグラフィー法によって刊行物１発明のうち１０位の不斉炭素のラセミ体の光学分割をまず試みることが自然であったということができる。
　次に、刊行物１発明の光学分割に、キラル固定相法を適用するに際しては、それに適する光学分割カラムとその操作条件の選択する必要があることは当然のことであり、刊行物９には、光学分割用のキラル固定相として、セルロースやアミロースの３，５−ジメチルフェニル誘導体は分割可能な化合物の種類が多く、アミロースのカルバミン酸３，５−ジメチルフェニル誘導体（商品名「ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ」）と、セルロースのカルバミン酸３，５−ジメチルフェニル誘導体（商品名「ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ」）を使用することで８０％前後の確率でラセミ体を分割できる可能性があることが記載され、容易に光学純度９９％以上を達成することができることが示されている（摘記（９ｂ）及び（９ｃ））。
　そうすると、本願優先日時点において、多くの化合物を高い確率で分離可能なことが知られている光学分割カラムから適宜の光学分割カラムを選択し、刊行物１発明のラセミ体ＰＤＸを光学分割することを試みて、両光学異性体に分割し、薬理作用活性の高い方の異性体を選択し、１０位の炭素がＲ体であるつまり、（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｒ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブト−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタンジオン酸が１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの総量に基づき９７重量％以上である組成物を得ることは、当業者が容易に想到し得ることであるといえる。
エ　ＰＤＸ−１０ｂ（Ｒ体）の効果について
（ア）本願明細書の【００８２】には「実施例３：腫瘍細胞株中のラセミ体及びジアステレオマーのＩＣ５０」の結果が、次の「表１」として記載されている。
　表１の肺癌に関する結果によるとラセミ体であるＰＤＸのＩＣ５０が１００ｎＭ、Ｓ体であるＰＤＸ−１０ａのＩＣ５０が２８９ｎＭ、Ｒ体であるＰＤＸ−１０ｂのＩＣ５０が４５．８ｎＭとなっている。
　これは、ラセミ体に対して効果の優れたＲ体であるＰＤＸ−１０ｂのＩＣ５０が約２倍の効果を示したものにすぎず、刊行物４には、薬理活性の発現には医薬品と受容体の双方の立体構造が重要な役割を演じ、不斉をもつ薬物ではその鏡像体によって薬理活性の強さに差が生じ得ることがあり、最近では製造承認を得るために、ラセミ体の薬物の光学異性体の薬物動態を検討した資料の提出が求められていることが記載されているところ（摘記（４ｅ）及び摘記（４ｆ））、光沢異性体の薬理活性に差があり、その薬物動態を検討する必要があることは当業者に普通に認識されており、「不斉炭素を有する生物活性化合物は，作用する生体が不斉であることを反映して，２種の対掌体のうちの一方のみが所望の生物活性を有している場合が大変多い。」（摘記（６ｄ））との認識からすれば、ＮＣＩ−Ｈ４５６０（肺）におけるＲ体の「ＩＣ５０＝最大細胞傷害効果の半分を生じる濃度」が、ラセミ体の「１００」の約半分の「４５．８」程度であったことが、ラセミ体の技術常識からみて予測を超える顕著な効果とはいえない。
　また、Ｓ体であるＰＤＸ−１０ａのＩＣ５０が２８９ｎＭである点も、一方のキラル体がまったく活性を生じないこともよく見られることであることが技術常識であることから、Ｒ体とＳ体を比較した場合の値も予測を超える顕著な効果とはいえない。
（イ）本願明細書の【００８５】には、ジアステレオマーの薬物動態学的パラメーターとして、２つのプララトレキセートＣ１０ジアステレオマーのクリアランスに種依存性があり、【００８９】には、非小細胞肺癌患者に対するクリアランスにＰＤＸ−１０ｂとＰＤＸ−１０ａに約２倍の差があることが記載されているが、生体内での作用、分解などは光学異性体間において異なるといえるから、キラル体の一方が他方に対して２倍の特性上の差を有することは良く見られることであり（摘記（４ｅ）、摘記（５ｂ）、摘記（６ｃ）および摘記（６ｄ））、上記２倍程度の差が予測を超える顕著な効果とはいえない。
　したがって、本願発明１の効果が、当業者の予測を超える格別顕著な効果であるとすることはできない。 
４　審判請求人の主張について
ア　審判請求人は、平成２８年１１月１０日付け意見書２頁および平成２９年４月１７日付け審判請求書５頁において、刊行物１には、炭素１０（Ｃ１０）および炭素１９（Ｃ１９位）に不斉中心を有する４種の光学活性体（光学異性体）の混合物が示されているだけで、光学活性体について開示も示唆もない旨主張している。
　しかしながら、刊行物１には、１０−プロパギル−１０デアザアミノプテリンが化合物の製造方法とともに記載されており、刊行物１の実施例１においては、最終生成物である化合物６をＬ−グルタメート・ヒドロクロリドを用いて、本願発明とまったく同一の方法で製造され、上記合成では、光学的配置は変わらないことは明らかであり、原料化合物の光学的配置からみて、炭素１９位と１０位の不斉炭素のうち、炭素１９位が光学的にＳ体になった、１０位ラセミ体が形成されている、すなわち１０位がＲ体、１９位がＳ体となったものと１０位がＳ体、１９位がＳ体となった両ジアステレオマーの２種の混合物が形成されていると当業者は当然認識するものであることはすでに述べたとおりである。
　そして、刊行物１には、該化合物が肺腫瘍に対する活性を有していることも記載されている。
　したがって、前述のとおり、本願優先日時点の医薬に関するラセミ分割の動機や手段に関する技術常識から、医薬用途のラセミ体をキラルカラムを用いた分離によりエナンチオマー純度９７％のものに分割することは、当業者が容易になし得る技術的事項である。
イ　審判請求人は、平成２８年１１月１０日付け意見書３頁および平成２９年４月１７日付け審判請求書５頁において、本願発明１のＰＤＸ−１０ｂのＩＣ５０が４５．８ｎＭであり、ＰＤＸ−１０ａのＩＣ５０が２８９ｎＭと比較して約６倍も優れた値であり、ラセミ混合物のＩＣ５０である１２４ｎＭと比較しても約３倍も顕著に優れているし、クリアランスの結果もＰＤＸ−１０ｂの方が優れている旨主張している。
　しかしながら、すでに述べたとおり、ラセミ体に対して効果の優れたＲ体であるＰＤＸ−１０ｂのＩＣ５０が約２倍の効果を示したものにすぎず、ラセミ体から分割したキラル間の技術常識からみて予測を超える顕著な効果とはいえない。
　また、Ｓ体であるＰＤＸ−１０ａのＩＣ５０が２８９ｎＭである点も、一方のキラル体がまったく活性を生じないこともよく見られることであることが技術常識であることから、Ｒ体とＳ体を比較した場合の値も予測を超える顕著な効果とはいえない。
　さらに、クリアランス特性に関しても、クリアランスには、種依存性があることが本願明細書にも記載され、審判請求書でも認めているのであるから非小細胞肺癌患者に対するクリアランスにＰＤＸ−１０ｂとＰＤＸ−１０ａに約２倍の差があったからといって、治療対象を特定していない肺癌を治療するための薬学的組成物である本願発明１に対応するものとはいえないと同時に、キラル体の一方が他方に対して２倍の特性上の差を有することは良く見られることであり、予測を超える顕著な効果とはいえない。
　なお、請求人は、平成２９年９月８日付けの上申書を提出して、特許請求の範囲を補正する用意があること、面接において、特許請求の範囲の薬学的組成物の適用用途を人間に特定する補正案を提示しているが、審理の対象となる特許請求の範囲の記載でない事項に関する主張であり、採用することはできない。
　また、上述のことから、仮にそのような補正がなされたとしても、進歩性を肯定することはできない。　
５　まとめ
　以上のとおり、本願発明１は、刊行物１に記載された発明および刊行物２〜９に記載の本願優先日当時の技術常識に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
第５　むすび 
　以上のとおり、本願発明１は、本願の優先日前に日本国内において頒布された刊行物１に記載された発明に基づいて、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、その余の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。