(57)【要約】（ａ）下記式（Ｉ）2009004873.tif 000012で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びに、（ｂ）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールの少なくとも１種の多価アルコール、を含有することを特徴とする水性液剤を提供する。
2009004873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式（Ｉ）
【化１】
2009004873.tif 000011
で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びに、（ｂ）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールの少なくとも１種の多価アルコール、を含有することを特徴とする水性液剤。
【請求項２】
（ａ）成分の前記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物が水性液剤全体の０．０００１〜０．０２（w/v％）であって、（ｂ）成分の多価アルコールの含有量が水性液剤全体の３０〜８０（w/v％）である請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
（ｂ）成分の多価アルコールが１，３−ブチレングリコールである請求項１又は２記載の水性液剤。
【請求項４】
ｐＨが４〜９である請求項１〜３の何れか１項に記載の水性液剤。
【請求項５】
ローション剤である請求項１〜４の何れか１項に記載の水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン誘導体を含有する水性液剤に関し、主にプロスタグランジン誘導体を含有するローション剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン誘導体の中には、掻痒の抑制作用を有するものが知られており、アトピー性皮膚炎や疥癬などの疾患の予防又は治療用外用剤としての使用が開示されている（特許文献１参照）。例えば、下記式（Ｉ）【０００３】
【化１】
2009004873.tif 000003
【０００４】
で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（以下、「式Ｉ化合物」という。）を有効成分とする掻痒性症状の予防又は治療剤である。【０００５】
かかる式Ｉ化合物を有効成分として含有するアトピー性皮膚炎等の予防又は治療剤は軟膏剤やローション剤等の外用剤として提供される（特許文献１参照）。【０００６】
しかしながら、式Ｉ化合物は、水にほとんど溶解せず、また水に分散等させるとその保存安定性が著しく低下することが知られている（特許文献２参照）。【０００７】
したがって、式Ｉ化合物を含有するローション剤のような水性外用剤を提供するために、式Ｉ化合物を水性外用剤中に均一に溶解させ、その保存安定性を確保するための技術が求められていた。【０００８】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０１４３９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００６／０８５６５５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
式Ｉ化合物はエタノールに溶解し、その保存安定性も確保できるが、エタノールには皮膚刺激性があるため、アトピー性皮膚炎や疥癬などの治療用外用剤の溶媒としては好ましくない。また、式Ｉ化合物の水に対する溶解性を向上させるために可溶化剤としてポリエチレングリコールやポリソルベート８０のような界面活性剤を使用した場合は安定性が低下した。さらに、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの抗酸化剤やＥＤＴＡなどのキレート剤を配合しても、式Ｉ化合物の保存安定性の向上に寄与しないか、却って低下させることがわかった。【００１０】
したがって、本発明は、式Ｉ化合物が均一に溶解され、その保存安定性が確保された水性液剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、可溶化剤としてある種の多価アルコールを一定の割合で含有する水溶液中において、前記式Ｉ化合物が比較的高濃度に溶解され、かつ、その保存安定性も確保されることを見出した。【００１２】
かかる知見に基づく本発明の態様は、（ａ）下記式（Ｉ）【００１３】
【化２】
2009004873.tif 000004
【００１４】
で表されるプロスタグランジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びに、（ｂ）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールの少なくとも１種の多価アルコール、を含有することを特徴とする水性液剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、式Ｉ化合物が均一に溶解され、その保存安定性が確保されたプロスタグランジン含有水性液剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における式Ｉ化合物は、優れた掻痒性症状の治療作用を有し、例えば、アトピー性皮膚炎に起因する痒みに対する止痒剤として用いることができる。そして、その製造方法については、ＷＯ２００４／０１４３９４に記載されている（特許文献１参照）。【００１７】
式Ｉ化合物の２５℃の水に対する溶解度は約０．０６ｍｇ／ｍＬである。【００１８】
式Ｉ化合物の含有（配合）量は、水性液剤全体の０.０００１〜０．０２（w/v％）であり、好ましくは０．００１〜０．０２（w/v％）である。０．０００１（w/v％）未満では式Ｉ化合物の含有量が少なく、掻痒の抑制作用を充分に発揮し難いので好ましくない。また、０．０２（w/v％）を超えると式Ｉ化合物の溶解度を確保することが困難なので好ましくない。【００１９】
「多価アルコール」としては、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールが挙げられる。式Ｉ化合物の保存安定性に優れ、皮膚への刺激が緩和なことから、１，３−ブチレングリコールが好ましい。【００２０】
多価アルコールの含有（配合）量は、水性液剤全体の３０〜８０（w/v％）であり、好ましくは４０〜８０（w/v％）である。多価アルコールの含有量が水性液剤中３０（w/v％）未満であると、式Ｉ化合物の水性液剤中の濃度が０．０１（w/v％）を超えるとき式Ｉ化合物が水性液剤に溶解しないし（５℃）、式Ｉ化合物の水性液剤中の濃度が０．０１（w/v％）以下のとき、式Ｉ化合物の安定性が著しく低下するので、好ましくない。また、多価アルコールの含有量が水性液剤中８０（w/v％）を超えると、式Ｉ化合物の水性液剤中の濃度に関わらず式Ｉ化合物の水性液剤中での安定性が著しく低下するので、好ましくない。【００２１】
なお、濃度３０（w/v％）以上の１，３−ブチレングリコールを含有する式Ｉ化合物の水性液剤は保存効力試験において充分な保存効力が認められ、防腐剤を配合しなくても外用剤として提供できるというメリットがある（試験例４参照）。【００２２】
本発明の水性液剤は、主に前記式Ｉ化合物を含有するアトピー性皮膚炎等の掻痒症状の治療等に有効な水性外用液剤として提供される。もっとも好ましい態様はローション剤である。【００２３】
本発明の水性液剤のｐＨは、通常４〜９である。ｐＨが４未満であると皮膚のｐＨより低すぎる点で、ｐＨが９を超えると皮膚のｐＨより高すぎる点で、いずれも皮膚刺激性を生じる可能性があり、好ましくないからである。【００２４】
さらに本発明の水性液剤のｐＨを４〜７にすることにより式Ｉ化合物の安定性が向上する。すなわち、ｐＨが４未満のときもｐＨが７を超えるときも式I化合物の類縁体が生成し、式Ｉ化合物の安定性が低下するからである。【００２５】
よって、本発明のより好ましいｐＨの範囲は、皮膚刺激性及び安定性の点から４〜７である。【００２６】
本発明の水性液剤は、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールに前記式Ｉ化合物を溶解させ、これに水を加えて攪拌・混合することにより調製される。【００２７】
本発明の水性液剤には式Ｉ化合物及び１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールの他に、必要に応じてｐＨ調整剤、前記多価アルコール以外の可溶化剤、酸化防止剤、界面活性剤、保存剤、保湿剤、増粘剤、香料及び色素等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【実施例】
【００２８】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をより詳細に説明する。【００２９】
なお、高速液体クロマトグラフ装置としては、島津製作所製のＬＣ１０ＶＰシリーズを用い、以下の測定条件にて試験した。【００３０】
また、ｐＨ測定装置としては、東亜ディーケーケー製のＨＭ−５０Ｇ又はＨＭ−５０Ｖを用いた。【００３１】
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、野村化学製）
カラム温度：４０℃
（式Ｉ化合物の定量）
移動相：水／アセトニトリル／リン酸混液（６１０：３９０：１）
流量：毎分約０．９ｍＬ
検出波長：２００ｎｍ【００３２】
実施例１
プロピレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００３３】
実施例２
プロピレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００３４】
実施例３
グリセリン３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００３５】
実施例４
グリセリン４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００３６】
実施例５
ジプロピレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００３７】
実施例６
１，３−ブチレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００３８】
実施例７
１，３−ブチレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００３９】
実施例８
プロピレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４０】
実施例９
プロピレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４１】
実施例１０
グリセリン３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４２】
実施例１１
グリセリン４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４３】
実施例１２
ジプロピレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４４】
実施例１３
１，３−ブチレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４５】
実施例１４
１，３−ブチレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００４６】
実施例１５
１，３−ブチレングリコール４０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００４７】
実施例１６
１，３−ブチレングリコール５０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００４８】
実施例１７
１，３−ブチレングリコール６０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００４９】
実施例１８
１，３−ブチレングリコール８０ｇに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００５０】
実施例１９
１，３−ブチレングリコール４０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００５１】
実施例２０
１，３−ブチレングリコール５０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００５２】
実施例２１
１，３−ブチレングリコール６０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００５３】
実施例２２
１，３−ブチレングリコール８０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００５４】
実施例２３
１，３−ブチレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．００１ｇを加えて攪拌混合し溶解後、水を加えて全量１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．００１（w/v％）のローション剤を得た。【００５５】
実施例２４
１，３−ブチレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．００５ｇを加えて攪拌混合し溶解後、水を加えて全量１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．００５（w/v％）のローション剤を得た。【００５６】
実施例２５
１，３−ブチレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し溶解後、水を加えて全量１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００５７】
実施例２６
１，３−ブチレングリコール３０ｇに前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００５８】
比較例１
３０ｇのポリエチレングリコール４００に前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００５９】
比較例２
４５ｇのポリエチレングリコール４００に前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００６０】
比較例３
５ｇのポリソルベート８０に前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、加温溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００６１】
比較例４
１０ｇのポリソルベート８０に前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、加温溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００６２】
比較例５
エタノール２０ｇに前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００６３】
比較例６
３０ｇのポリエチレングリコール４００に前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００６４】
比較例７
４５ｇのポリエチレングリコール４００に前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００６５】
比較例８
５ｇのポリソルベート８０に前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００６６】
比較例９
１，３−ブチレングリコールに前記式Ｉ化合物０．０２ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、１，３−ブチレングリコールを加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０２（w/v％）のローション剤を得た。【００６７】
比較例１０
１，３−ブチレングリコール５ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００６８】
比較例１１
１，３−ブチレングリコール２０ｇに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００６９】
比較例１２
１，３−ブチレングリコールに前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、１，３−ブチレングリコールを加えて全量を１００ｍＬとし、均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００７０】
比較例１３
１，３−ブチレングリコール４５ｇにブチルヒドロキシトルエン０．１ｇと前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００７１】
比較例１４
１，３−ブチレングリコール４５ｇにＥＤＴＡ２ナトリウム０．１ｇと前記式Ｉ化合物０．０１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）のローション剤を得た。【００７２】
比較例１５
１，３−ブチレングリコール４５ｇにブチルヒドロキシトルエン０．１ｇと前記式Ｉ化合物０．０００１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．０００１（w/v％）のローション剤を得た。【００７３】
比較例１６
１，３−ブチレングリコール４５ｇに前記式Ｉ化合物０．１ｇを加えて攪拌混合し、溶解後、水を加えて全量を１００ｍＬとして均一に混合した。式Ｉ化合物の濃度０．１（w/v％）のローション剤を得た。【００７４】
試験例１
式Ｉ化合物の各種基剤中での安定性を検討した。添加剤としては、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール（ＤＰＧ）、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール４００）、界面活性剤（ポリソルベート８０）及びアルコール（エタノール）を選定した。実施例１〜７及び比較例１〜５に示す通り、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール（ＤＰＧ）、１，３−ブチレングリコール及びポリエチレングリコール４００は３０（w/v％）又は４５（w/v％）、ポリソルベート８０は５（w/v％）又は１０（w/v％）、エタノールは２０（w/v％）を添加し、溶解度に応じて式Ｉ化合物の０．０１（w/v％）又は０．０２（w/v％）のローション剤を調製した。これらをガラス容器に充填し、５０℃で２週間及び４週間保存後の式Ｉ化合物を高速液体クロマトグラフ法にて定量し、その残存率を算出して５０℃における保存安定性を評価した。結果を表１に示す。【００７５】
【表１】
2009004873.tif 000005
【００７６】
表１より、式Ｉ化合物の保存安定性は、用いた添加剤の種類によって大きく異なっていた。ポリエチレングリコール４００又はポリソルベート８０を配合した比較例１〜４では、５０℃で保存したときの２週間後の残存率がいずれも０％であり、不安定であった。一方、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール（ＤＰＧ）又は１，３−ブチレングリコールを配合した実施例１〜７、並びにエタノールを配合した比較例５では、同条件における残存率が約８０％以上であり、安定であった。エタノールの皮膚刺激性を考慮すると、式Ｉ化合物の安定化に適した添加剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコールである。また、抗酸化剤のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合した比較例１３及びキレート剤のＥＤＴＡを配合した比較例１４は、これらを配合していない実施例２５に比し、安定性の改善が認められないか、むしろ低下した。【００７７】
試験例２
試験例１で挙げた添加剤と式Ｉ化合物の保存安定性の関係について、式Ｉ化合物の０．０００１（w/v％）ローション剤について試験例１と同様の検討を行い、５０℃における保存安定性を評価した。結果を表２に示す。【００７８】
【表２】
2009004873.tif 000006
【００７９】
表２より、ポリエチレングリコール４００又はポリソルベート８０を配合した比較例６〜８では式Ｉ化合物の安定性が低く、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール（ＤＰＧ）又は１，３−ブチレングリコールを配合した実施例８〜１４では安定性が高かった。これらは、試験例１の式Ｉ化合物濃度０．０１（w/v％）及び０．０２（w/v％）のローション剤の場合と同じ傾向であった。また、抗酸化剤のブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加した比較例１５は、これを添加しない実施例１４と比較して安定化の改善効果は認められず、むしろ低下した。【００８０】
試験例３
１，３−ブチレングリコールの濃度を５、２０、３０、４０、４５、５０、６０、８０及び１００（w/v％）として、式Ｉ化合物濃度０．０２（w/v％）の溶液を調製しようと試みたが、５（w/v%）及び２０（w/v%）では式Ｉ化合物が溶解しなかった。そこで、１，３−ブチレングリコールの濃度を３０、４０、４５、５０、６０、８０及び１００（w/v％）として、５０℃で保存したときの式Ｉ化合物の定量値を液体クロマトグラフ法にて測定し、安定性を評価した。結果を図１に示す。【００８１】
上述したとおり、１，３−ブチレングリコール濃度３０（w/v％）未満では式Ｉ化合物が十分に溶解せず、また、１，３−ブチレングリコール濃度１００（w/v％）の溶液中における式Ｉ化合物の安定性は極めて低かった。一方、１，３−ブチレングリコール濃度３０〜８０（w/v％）の溶液中における５０℃２週間保存後の式Ｉ化合物の残存率は約９５％以上であり、特に１，３−ブチレングリコール濃度４０〜８０（w/v％）の範囲では、５０℃４週間保存後でも９０（w/v％）以上の残存率を維持するほど安定であった。【００８２】
以上より、３０〜８０（w/v％）の濃度範囲の１，３−ブチレングリコール溶液中において、式Ｉ化合物の安定性が特に高いことがわかった。【００８３】
試験例４
１，３−ブチレングリコールの濃度５〜１００（w/v％）において、式Ｉ化合物の０．０００１（w/v％）溶液について試験例３と同様の検討を行った。結果を図２に示す。【００８４】
図２より、１，３−ブチレングリコール濃度３０〜８０（w/v％）の溶液中における５０℃で２週間保存後の式Ｉ化合物の残存率が約８５％以上と高く、特に１，３−ブチレングリコール濃度４０〜８０（w/v％）の範囲で安定性が高かった。一方、３０（w/v％）より低い、あるいは８０（w/v％）より高い１，３−ブチレングリコール濃度では、式Ｉ化合物の安定性が低下した。【００８５】
以上より、式Ｉ化合物を安定に可溶化するためには、１，３−ブチレングリコールを３０〜８０（w/v％）の濃度範囲に設定する必要があることがわかった。【００８６】
試験例５
実施例７、１４、２３及び２５のローション剤をガラス容器に充填し、１，３−ブチレングリコールを可溶化剤として使用した式Ｉ化合物ローション剤０．０００１（w/v％）、０．００１（w/v％）、０．０１（w/v％）及び０．０２（w/v％）の種々の温度条件における保存安定性を確認した。結果を表３に示す。【００８７】
【表３】
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【００８８】
表３より、式Ｉ化合物濃度０．０００１（w/v％）から０．０２（w/v％）までのローション剤は、いずれも２５℃及び５℃において安定であることがわかった。【００８９】
試験例６
実施例２５及び２６のローション剤について、第十四改正日本薬局方  参考情報「保存効力試験法」に準拠し、保存効力試験を実施した。保存効力試験法は、多回投与容器に充填された製剤自体又は製剤に添加された保存剤の効力を微生物学的に評価する方法である。製剤に試験の対象となる菌種を強制的に接種、混合し、経時的に試験菌の消長を追跡することにより保存効力を評価する。試験した菌株として３種の細菌、Escherichia coli IFO 3972（ATCC 8739）、Pseudomonas aeruginosa IFO 13275（ATCC 9027）、Staphylococcus aureus IFO 13276（ATCC 6538）、１種の酵母、Candida albicans IFO 1594（ATCC 10231）、１種のカビ、Aspergillus niger IFO 9455（ATCC 16404）を使用した。これらの菌株を用いて調製した試験菌液をローション剤に接種し、２０〜２５℃で２８日間保存し、生菌数を測定した。その結果、保存１４日後の細菌数が試験開始時の生菌数の１％以下にとどまり、また、保存１４及び２８日後の真菌数が試験開始時の生菌数と同レベル若しくはそれ以下にとどまっていたことから、いずれも保存効力が認められ、１，３−ブチレングリコール濃度が３０（w/v％）以上の式Ｉ化合物ローション剤であれば防腐剤の添加が不要であることが確認された。【００９０】
試験例７
式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）である実施例２５、及び式Ｉ化合物の濃度０．１（w/v％）である比較例１６のローション剤の皮膚刺激性を評価するため、４箇月齢の日本白色種雄性ウサギの除毛した背部健常及び損傷皮膚（２．５×２．５ｃｍ）に、実施例２５及び比較例１６のローション剤並びに１，３−ブチレングリコール４５（w/v％）水溶液（基剤）を０．１ｍＬずつ１日1回２８日間連続開放塗布した。Draizeの評価基準（Draize:“Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics”, P.46-59, Association of Food & Drug Officials of the United States, TX, 1959）に従って累積刺激性を評価した。その結果を表４に示す。【００９１】
【表４】
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【００９２】
※ＭＴＳ  ２以下：弱い刺激物、２〜５：中等度刺激物、５〜８：強い刺激物【００９３】
肉眼観察において、一部の動物にごく軽度の紅斑が投与期間中散発的に認められたが、表４より、その平均評点（ＭＴＳ）はいずれも２以下であり、評価基準に従って「弱い刺激物」であると評価された。【００９４】
また、同じく日本白色種雄性ウサギの結膜嚢内に実施例２５及び比較例１６で調製したローション剤を０．１ｍＬずつ単回点眼投与し、Draize及びKay and Calandra（Kay and Calandra: "Interpretation of eye irritation tests”J.Soc.Cosm.Chem., 13, p281-289, 1962.)の眼刺激性判定基準に従って評価した。結果を表５に示す。【００９５】
【表５】
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【００９６】
※ＭＴＳ最大値  ０〜０．５：刺激性なし、０．５〜２．５実際上刺激性なし、２．５〜１５：ごく軽度の刺激性あり、１５〜２５：軽度の刺激性あり、２５〜５０：中等度の刺激性あり【００９７】
表５より、エタノール７０％水溶液を投与したときの平均評点（ＭＴＳ）は最大値３７．８に達し、評価基準では「中等度の刺激性あり」と評価される。一方、比較例１６では虹彩充血と結膜における分泌物の増加が短期間確認され、「ごく軽度の刺激性あり」と評価された。一方、実施例２５では観察期間を通じて刺激は認められず、「刺激性なし」と評価された。【００９８】
以上、式Ｉ化合物の濃度０．０１（w/v％）である実施例２５のローション剤は、損傷皮膚や目に対する刺激性が弱いか、刺激性がないと評価され、式Ｉ化合物の濃度がそれより高い０．１（w/v％）の比較例１６についても、刺激性は弱いか、ごく軽度であると評価された。【００９９】
試験例８
実施例１４、２３及び２５で調製したローション剤の薬効を評価するため、２３週齢の雄性NC/Ngaマウスの自発性掻破行動に対する作用を検討した。文献（Takano N et al.: European Journal of Pharmacology, 471(2003) 223-8）に従い、投与前日に背部を剃毛したマウスに実施例１４、２３及び２５で調製したローション剤並びに１，３−ブチレングリコール４５（w/v％）水溶液を０．２５ｍＬずつ噴霧塗布し、下肢に埋め込んだマグネットの動きをコイルで検出することによって掻破行動数を測定した。結果を表６に示す。【０１００】
【表６】
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【０１０１】
表６より、投与試料塗布前２４時間の掻破回数と比較して、１，３−ブチレングリコール４５（w/v％）水溶液（基剤）を投与した群の掻破行動は影響がなかったが、式Ｉ化合物を含有するローション剤を投与した群は、薬物濃度の増加に伴って掻破回数が低値を示し、式Ｉ化合物濃度０．００１（w/v％）及び０．０１（w/v％）の各投与群では、１，３−ブチレングリコール４５（w/v％）水溶液投与群と比較して有意な掻破行動抑制作用が認められた。【０１０２】
以上より、本発明に係る式Ｉ化合物含有ローション剤は、式Ｉ化合物の溶解性及び安定性が改善され、保存効力を有し、皮膚刺激性がなく、充分な薬効も発現することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明により、有効成分として式Ｉで表されるプロスタグランジン誘導体を含有し、アトピー性皮膚炎等の掻痒症状の予防及び治療に有効なローション剤等の外用剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】１，３−ブチレングリコール濃度の異なる式Ｉ化合物含有ローション剤０．０２（w/v％）の５０℃における保存安定性
【図２】１，３−ブチレングリコール濃度の異なる式Ｉ化合物含有ローション剤０．０００１（w/v％）の５０℃における保存安定性
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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