(57)【要約】  本発明は、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して優れた抗菌活性を示す抗菌剤の提供を目的とする。即ち、本発明の抗菌剤は、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシスに抗菌活性を示す抗菌剤であって、下記一般式（ＩＩ）等で表されるカプラザマイシン誘導体であることを特徴とする。【化３１】2008020560.tif 000046  前記一般式（ＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ１は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、炭素数５〜１２のシクロアルキル基、又は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基、炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基、若しくは、炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位に有するフェニル基を表す。
2008020560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して抗菌活性を示す抗菌剤であって、
下記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のいずれかで表されるカプラザマイシン誘導体であることを特徴とする抗菌剤。
【化２６】
2008020560.tif 000041
ただし、一般式（ＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ１は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、炭素数５〜１２のシクロアルキル基、又は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基、炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基、若しくは、炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位に有するフェニル基を表す。
【化２７】
2008020560.tif 000042
ただし、一般式（ＩＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ２は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。
【化２８】
2008020560.tif 000043
ただし、前記一般式（Ｖ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ３は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基を表す。
【化２９】
2008020560.tif 000044
ただし、前記一般式（ＶＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ３は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基を表す。Ｒ４は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。
【化３０】
2008020560.tif 000045
ただし、前記一般式（ＶＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ４は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。Ｒ５は、水素原子、又は、炭素数１〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基を表す。
【請求項２】
請求項１に記載の抗菌剤を含むことを特徴とするヨーネ病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して有効な抗菌剤、及び該抗菌剤を含むヨーネ病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーネ病は、抗酸菌の１種であるヨーネ菌（マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）によって牛やめん羊などの反芻動物が経口感染し、慢性腸炎と体重の著しい減少を主症状とする伝染病であり、我が国では昭和４６年に法定伝染病に指定されている。前記ヨーネ病は、病気の経過が極めて長く、感染から発病までに、１〜数年、時には１０年もの潜伏期間がある。しかも、この無症状感染している牛は大量の菌を糞便中に排泄するため、多数の同居牛に病気を伝染させてしまう（非特許文献１参照）。
前記ヨーネ病に対する具体的な対策としては、ヨーネ菌死菌をオイルアシュパンドと共に皮下などに打つワクチン接種などが報告されている（非特許文献２及び３参照）。しかし、これらの場合、感染後の細胞性免疫を高めるものの、感染防御効果はなく、発症率を低下させるのみであるため、糞便から排菌を続ける不顕性感染牛を生じ、根本的な問題解決が図れないばかりか、汚染を拡大してしまうという問題がある。【０００３】
したがって、現在、本病に対する予防・治療は難しいことから、伝播を防ぐ最も効果的な防疫手段は、罹患牛を早く見つけて、排除することであり、家畜伝染病予防法のもとで殺処分という強制的な措置がとられている。このように、ヨーネ病は、発生頭数が多いため、酪農や肉牛経営にとっては最も被害の大きい重要疾病の一つであり、病畜による生産性低下や殺処分による直接的損害だけでなく、清浄化のための長期間にわたる定期診断や病畜の移動制限により、大きな経済的負担となっている。【０００４】
マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対し優れた抗菌活性を示す抗菌剤、及び、該抗菌剤を含むヨーネ病治療剤は未だ提供されていないのが現状である。【０００５】
【非特許文献１】Ｃ.  Ｃｏｃｉｔｏ，  Ｐ．  Ｇｉｌｏｔ，  Ｍ．  Ｃｏｅｎｅ,  Ｍ．ｄｅ  Ｋｅｓｅｌ,  Ｐ．  Ｐｏｕｐａｒｔ，  ａｎｄ  Ｐ.  Ｖａｎｎｕｆｆｅｌ；Ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；Ｃｌｉｎｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ｖｏｌ．  ７，  Ｎｏ．  ３，  ｐｐ  ３２８−３４５  （１９９４）
【非特許文献２】ｖａｎ  Ｓｃｈａｉｋ  Ｇ，Ｋａｌｉｓ  ＣＨ，Ｂｅｎｅｄｉｃｔｕｓ  Ｇ，Ｄｉｊｋｈｕｉｚｅｎ  ＡＡ，ＨｕｉｒｎｅＲＢ、Ｃｏｓｔ−ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  ｉｎ  ｄａｉｒｙ  ｃａｔｔｌｅ．Ｖｅｔ  Ｒｅｃ  １３９：６２４−７（１９９６）
【非特許文献３】Ｍｏｌｉｎａ  ＪＭ，  Ａｎｇｕｉａｎｏ  Ａ，  Ｆｅｒｒｅｒ  Ｏ  、Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  ｇｏａｔｓ  ｖａｃｃｉｎａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ｌｉｖｅ  ｓｔｒａｉｎ  ｏｆ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １９：９−１５（１９９６）
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、従来における前記問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対し優れた抗菌活性を示す抗菌剤、該抗菌剤を含むヨーネ病治療剤を提供することを目的とする。
【０００７】
従来における前記問題を解決するために、本発明者らが鋭意検討した結果、本発明者らの先願発明（ＷＯ２００４／０６７５４４号パンフレット参照）に係るカプラザマイシンの誘導体が、前記ヨーネ病の病原菌であるマイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対し、優れた抗菌活性を示すことを見出し、前記カプラザマイシンの誘導体について、同菌の抗菌剤としての用途発明、及び前記ヨーネ病の治療剤としての用途発明を完成するに至った。
【０００８】
前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
＜１＞  マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して抗菌活性を示す抗菌剤であって、
下記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のいずれかで表されるカプラザマイシン誘導体であることを特徴とする抗菌剤である。
【化１】
2008020560.tif 000003
ただし、一般式（ＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ１は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、炭素数５〜１２のシクロアルキル基、又は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基、炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基、若しくは、炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位に有するフェニル基を表す。
【化２】
2008020560.tif 000004
ただし、一般式（ＩＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ２は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。
【化３】
2008020560.tif 000005
ただし、前記一般式（Ｖ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ３は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基を表す。
【化４】
2008020560.tif 000006
ただし、前記一般式（ＶＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ３は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基を表す。Ｒ４は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。
【化５】
2008020560.tif 000007
ただし、前記一般式（ＶＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ４は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。Ｒ５は、水素原子、又は、炭素数１〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基を表す。
＜２＞  前記＜１＞に記載の抗菌剤を含むことを特徴とするヨーネ病治療剤である。
【０００９】
本発明によると、従来における前記問題を解決することができ、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して優れた抗菌活性を示す抗菌剤、及び該抗菌剤を含むヨーネ病治療剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（抗菌剤）
本発明の抗菌剤は、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して抗菌活性を示す抗菌剤であって、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のいずれかで表されるカプラザマイシン誘導体である。【００１１】
前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、下記一般式（Ａ）で表されるカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦ、下記一般式（Ｂ）で表されるカプラザマイシンＤ及びＧ、並びに、下記一般式（Ｃ）で表されるカプラザマイシンＤ１及びＧ１の少なくともいずれかから生成される、下記一般式（Ｉ）で表されるカプラゼン（ｃａｐｒａｚｅｎｅ）の誘導体である。
【化６】
2008020560.tif 000008
ただし、前記一般式（Ａ）中、カプラザマイシンＡでは、Ｒは、トリデシル基を表す。カプラザマイシンＢでは、Ｒは、１１−メチル−ドデシル基を表す。カプラザマイシンＣでは、Ｒは、ドデシル基を表す。カプラザマイシンＥでは、Ｒは、ウンデシル基を表す。カプラザマイシンＦでは、Ｒは、９−メチル−デシル基を表す。
【化７】
2008020560.tif 000009
ただし、前記一般式（Ｂ）中、カプラザマイシンＤでは、Ｒは、−（ＣＨ２）９ＣＨ（ＣＨ３）２で示される１０−メチル−ウンデシル基を表す。カプラザマイシンＧでは、Ｒは、−（ＣＨ２）８ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３で示される９−メチル−ウンデシル基を表す。
【化８】
2008020560.tif 000010
ただし、前記一般式（Ｃ）中、Ｒは、カプラザマイシンＤ１では、−（ＣＨ２）９ＣＨ（ＣＨ３）２で示される１０−メチル−ウンデシル基を表す。カプラザマイシンＧ１では、Ｒは、−（ＣＨ２）８ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３で示される９−メチル−ウンデシル基を表す。
【化９】
2008020560.tif 000011
ただし、一般式（Ｉ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。
前記一般式（Ａ）で表されるカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦ、前記一般式（Ｂ）で表されるカプラザマイシンＤ及びＧ、並びに、前記一般式（Ｃ）で表されるカプラザマイシンＤ１及びＧ１から、前記一般式（Ｉ）で表されるカプラゼンを製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、ＷＯ２００４／０６７５４４号パンフレットに記載の方法、即ち、前記カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ、又は、該カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧから選択される少なくとも２つを含む混合物を、酸の水溶液中で室温又は加熱下で処理する方法が好適に挙げられる。【００１２】
また、前記一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、前記一般式（Ａ）で表されるカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦ、前記一般式（Ｂ）で表されるカプラザマイシンＤ及びＧ、並びに、前記一般式（Ｃ）で表されるカプラザマイシンＤ１及びＧ１の少なくともいずれかから生成される、下記一般式（ＩＶ）で表されるカプラゾール（ｃａｐｒａｚｏｌ）の誘導体である。
【化１０】
2008020560.tif 000012
ただし、一般式（ＩＶ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。
前記一般式（Ａ）で表されるカプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦ、前記一般式（Ｂ）で表されるカプラザマイシンＤ及びＧ、並びに、前記一般式（Ｃ）で表されるカプラザマイシンＤ１及びＧ１から、前記一般式（ＩＶ）で表されるカプラゾールを製造する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、ＷＯ２００４／０６７５４４号パンフレットに記載の方法、即ち、前記カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ若しくはＧ、又は、該カプラザマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧから選択される少なくとも２つを含む混合物を、無機塩基の水溶液中で室温又は加熱下で加水分解する方法が好適に挙げられる。【００１３】
＜一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体＞
下記一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表されるカプラゼンのアミド誘導体であり、具体的には、カプラゼン−１’’’−アミド誘導体である。
【化１１】
2008020560.tif 000013
ただし、一般式（ＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ１は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、炭素数５〜１２のシクロアルキル基、又は、炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基、炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基、若しくは、炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位に有するフェニル基を表す。
前記炭素数５〜２１の直鎖状のアルキル基としては、例えば、下記表１に示すアルキル基が挙げられる。これらの中でも、抗菌活性に優れる点で、炭素数８〜１６の直鎖状のアルキル基が好ましい。
【表１】
2008020560.tif 000014
【００１４】
前記炭素数５〜２１の実質的に直鎖状のアルキル基としては、例えば、直鎖状のアルキル基の鎖上又は鎖の末端炭素原子に、１個〜３個のメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が置換された炭素数５〜２１のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の具体例としては、例えば、−（ＣＨ２）８ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３で示される９−メチル−ウンデシル基、−（ＣＨ２）９ＣＨ（ＣＨ３）２で示される１０−メチル−ウンデシル基などが挙げられる。
前記炭素数５〜２１の直鎖状アルケニル基としては、例えば、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基、などが挙げられる。該アルケニル基における２重結合は、アルケニル鎖の中間にあってもよく、α−炭素又はω−炭素原子上にあってもよい。
前記炭素数５〜２１の実質的に直鎖状のアルケニル基としては、例えば、直鎖状のアルケニル基の鎖上又は鎖の末端炭素原子に１個〜３個のメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が置換された炭素数５〜２１のアルケニル基が挙げられる。このようなアルキル基の具体例としては、例えば、−（ＣＨ２）８Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３で示される９−メチル−９−ウンデセニル基、−（ＣＨ２）８ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される１０−メチル−９−ウンデセニル基、などが挙げられる。
前記炭素数５〜１２のシクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、などが挙げられる。該シクロアルキル基におけるシクロアルカン環は、１〜３個のメチル基又はエチル基で置換されていてもよい。
前記炭素数１〜１４の直鎖状のアルキル基、炭素数１〜９の直鎖状のアルコキシ基、若しくは、炭素数５〜１２のシクロアルキル基をパラ位に有するフェニル基としては、例えば、後述する表３及び表４のＲ１の欄に示される。【００１５】
前記一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の具体例を、その比旋光度と共に下記表２〜４に示す。
【表２】
2008020560.tif 000015
【表３】
2008020560.tif 000016
【表４】
2008020560.tif 000017
【００１６】
−一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法−
前記一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができるが、例えば、以下に示す方法が好適に挙げられる。まず、前記一般式（Ｉ）で表されるカプラゼンを水−ジオキサン混液に懸濁し、その懸濁液にトリエチルアミンを加えてカプラゼンの均一溶液を作る。このカプラゼン溶液に対して、有機化学で周知のアミノ基保護技法に準じて慣用されるアルコキシカルボニル化試薬又はアラルキルオキシカルボニル化試薬を加えて室温で反応させる。得られた反応液中には５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンが生成される。この反応液を濃縮し、得られた固体残渣を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、これにより所望の５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼン（以下、これらをまとめて「５’’−Ｎ−保護カプラゼン」と称することもある）を固体として収得できる。
次に、これらの５’’−Ｎ−保護カプラゼンをピリジンに溶解して溶液とするか、若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁してその懸濁液にトリエチルアミンを加える。５’’−Ｎ−保護カプラゼンのピリジン溶液若しくはＴＨＦ中懸濁液中で５’’−Ｎ−保護カプラゼンの２’’’位のカルボキシル基に対して、下記一般式（ＸＩ）で表されるアミン化合物を通常のカルボン酸アミド化方法に準じて反応させる。このためのアミド化反応はカルボキシル基の活性化剤としてＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを添加した後に室温で行うのが便利である。
【化１２】
2008020560.tif 000018
ただし、前記一般式（ＸＩ）中、Ｒ１は、前記一般式（ＩＩ）と同様である。【００１７】
得られたアミド化反応溶液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム抽出溶液を水洗且つ濃縮すると、所望の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を含む残渣が得られる。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をクロロホルム−メタノール（１０：１）混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルカラムから出る目的物を含む溶出液画分を集めて濃縮すると、５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。
更に、得られた５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−Ｎ−保護基を脱離でき、これによって前記一般式（ＩＩ）で表されるカプラゼン−１’’’−アミド誘導体が生成される。このアミノ保護基脱離としては、例えば、前記アミノ保護基が第３級ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）である場合は、５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−アミド誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌するのが便利である。得られたアミノ保護基脱離反応液を濃縮し、シロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加えると、沈殿が生じる。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、２−トリフルオロ酢酸塩の形の、前記一般式（ＩＩ）で表されるカプラゼン−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。【００１８】
前記一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、各種の細菌に対して抗菌活性を有し、各種の細菌に対する抗菌剤として好適に使用することができるが、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌剤として特に有用である。【００１９】
＜一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体＞
下記一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表されるカプラゼンのエステル誘導体であり、具体的には、カプラゼン−１’’’−エステル誘導体である。
【化１３】
2008020560.tif 000019
ただし、一般式（ＩＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ２は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基のいずれかを表す。
前記炭素数５〜２１の直鎖状又は実質的に直鎖状のアルキル基及びアルケニル基の詳細は、それぞれ前記一般式（ＩＩ）中、Ｒ１で表されるアルキル基及びアルケニル基と同様である。
前記炭素数５〜２１のアルキニル基としては、例えば、ペンチニル基、ヘキシニル基、へプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、などが挙げられる。【００２０】
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の具体例を、その比旋光度と共に下記表５に示す。
【表５】
2008020560.tif 000020
【００２１】
−一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法−
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができるが、例えば、以下に示す方法が好適に挙げられる。まず、上述した一般式（ＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法にて説明した通り、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゼンを調製する。次に、これら５’’−Ｎ−保護カプラゼンをピリジンに溶解し、そのピリジン溶液中で５’’−Ｎ−保護カプラゼンの２’’’位のカルボキシル基に対して、下記一般式（ＸＩＩ）のアルコール化合物を通常のカルボン酸エステル化方法に準じて反応させる。このエステル化反応は、添加されたＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドの存在下に室温で行うのが便利である。
【化１４】
2008020560.tif 000021
ただし、前記一般式（ＸＩＩ）中、Ｒ２は、前記一般式（ＩＩＩ）と同様である。【００２２】
得られたエステル化反応液を、濃縮し、得られた濃縮液をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム抽出液を水洗、濃縮すると、所望の５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を含む残渣が得られる。この残基をクロロホルムに溶解し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルクロマトグラフィーからの目的物を含む溶出液画分を集めて濃縮すると、５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体が固体として収得できる。
この５’’−Ｎ−保護カプラゼン−１’’’−エステル誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−Ｎ−アミノ保護基を脱離でき、これによって前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラゼン−１’’’−エステル誘導体が生成される。このアミノ保護基脱離としては、例えば、前記５’’−Ｎ−保護基がＢｏｃ基である場合は、８０％ＴＦＡを含むメタノール中に溶解し、その溶液を室温で攪拌することによって、Ｂｏｃ基を脱離するのが便利である。その反応液を濃縮し、濃縮液にジエチルエーテルを加え、得られた沈殿をろ取し、その沈殿固体をジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラゼン−１’’’−エステル誘導体を固体として収得できる。【００２３】
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、各種の細菌に対して抗菌活性を有し、各種の細菌に対する抗菌剤として好適に使用することができるが、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌剤として特に有用である。【００２４】
＜一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体＞
下記一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、前記一般式（ＩＶ）で表されるカプラゾールのアミド誘導体であり、具体的には、カプラゾール−１’’’−アミド誘導体である。
【化１５】
2008020560.tif 000022
ただし、前記一般式（Ｖ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ３は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基を表す。なお、該Ｒ３の詳細は、前記一般式（ＩＩ）におけるのと同様である。【００２５】
前記一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体の具体例を、その比旋光度と共に下記表６に示す。
【表６】
2008020560.tif 000023
【００２６】
−一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法−
前記一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができるが、例えば、以下に示す方法が好適に挙げられる。まず、前記一般式（ＩＶ）で表されるカプラゾールを水に溶かし、このカプラゾール水溶液中でカプラゾールに対して、有機化学で周知のアミノ基保護技法に準じて慣用されるアルコキシカルボニル化試薬又はアラルキルオキシカルボニル化試薬を、必要に応じてジオキサンなどの有機溶媒に溶解してトリエチルアミンと共に加えて、室温で反応させる。得られた反応液中には５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾールが生成される。この反応液を濃縮し、得られた固体残渣を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、これにより所望の５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾール（以下、これらをまとめて「５’’−Ｎ−保護カプラゾール」と称することもある）が固体として収得できる。
次に、これらの５’’−Ｎ−保護カプラゾールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液にトリエチルアミンを加え、これにより５’’−Ｎ−保護カプラゾールの均一溶液を作る。この溶液中の５’’−Ｎ−保護カプラゾールの２’’’位のカルボキシル基に対して、下記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアミン化合物を通常のカルボン酸アミド化方法に準じて反応させる。このためのアミド化反応は、添加されたＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドの存在下に室温で行うのが便利である。
【化１６】
2008020560.tif 000024
ただし、前記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｒ３は、前記一般式（Ｖ）におけるのと同様である。【００２７】
得られたアミド化反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出し、得られたクロロホルム抽出溶液を水洗、乾燥及び濃縮乾固すると、所望の５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を含む固体残渣が得られる。この残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水の混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルカラムから出る溶出液の活性画分を集めて濃縮すると、５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。
更に、得られた５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−アミノ保護基を脱離でき、これによって前記一般式（Ｖ）で表されるカプラゾール−１’’’−アミド誘導体が生成される。このアミノ保護基脱離としては、例えば、前記５’’−アミノ保護基がＢｏｃ基である場合は、５’’−Ｎ−保護カプラゾール−１’’’−アミド誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌するのが便利である。得られたアミノ保護基脱離反応液を濃縮し、シロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加えると、沈殿が生じる。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、２−トリフルオロ酢酸塩の形の前記一般式（Ｖ）で表されるカプラゾール−１’’’−アミド誘導体が固体として収得できる。【００２８】
前記一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、各種の細菌に対して抗菌活性を有し、各種の細菌に対する抗菌剤として好適に使用することができるが、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌剤として特に有用である。【００２９】
＜一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体＞
下記一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、前記一般式（ＩＶ）で表されるカプラゾールのアミド及びエステル誘導体であり、具体的には、カプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体である。
【化１７】
2008020560.tif 000025
ただし、前記一般式（ＶＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ３は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基を表す。
前記炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜１２のシクロアルキル基の詳細は、それぞれ前記一般式（ＩＩ）中、Ｒ１で表されるアルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基と同様である。【００３０】
また、前記一般式（ＶＩ）中、Ｒ４は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。なお、該Ｒ４の詳細は、前記一般式（ＩＩＩ）中のＲ２と同様である。【００３１】
前記一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の具体例を、その比旋光度と共に下記表７に示す。
【表７】
2008020560.tif 000026
【００３２】
−一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法−
前記一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができるが、例えば、以下に示す方法が好適に挙げられる。まず、上述した一般式（Ｖ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法にて説明した通り、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾールを調製する。次に、これら５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニルカプラゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液に酸触媒と共に２，２−ジメトキシプロパンを加えて室温で反応させると、２’位及び３’位の水酸基並びに２’’位及び３’’位の水酸基が、それぞれイソプロピリデン基（＝Ｃ（ＣＨ３）２；公知のヒドロキシル保護基）で保護されて、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンカプラゾールが生成される。酸触媒としては無水（±）カンファー１０−スルホン酸を用いるのが便利である。この反応液にアンモニア水を加え、濃縮して得られた残渣をｎ−ブタノールで抽出し、得られた抽出液を水洗且つ濃縮すると、所望の５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンカプラゾール（以下、これらをまとめて「カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護誘導体」と称することもある）を固体として取得できる。
次に、これらのカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液にトリエチルアミンを加え、更に前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアミン化合物を加え、更に一般式（Ｖ）のカプラゾール−１’’’−アミド誘導体の製造におけるのと同様に、アミド化反応を室温で行った後に処理し精製すると、所望のカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−アミド誘導体が固体として取得できる。
次いで、このカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−アミド誘導体をジクロロメタンに溶解し、その溶液に４−ジメチルアミノピリジン並びに下記一般式（ＸＶＩ）で表されるカルボン酸クロリドを加えて氷冷下に反応を行う。これによって、３’’’位の水酸基は酸クロリドでアシル化される。
【化１８】
2008020560.tif 000027
【００３３】
得られたアシル化反応液に少量のメタノールを加えて、残存の試薬を分解する。その後、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、洗浄された溶液を乾燥及び濃縮乾固する。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をクロロホルム−メタノールの混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。シリカゲルカラムから出る溶出液の活性画分を集めて濃縮すると、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体が固体として取得できる。
更に、得られたカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体を、通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−アミノ保護基を脱離でき、次いでメタノール中でトリフルオロ酢酸で処理すると、水酸基を保護している２個のイソプロピリデン基が脱離でき、これによって前記一般式（ＶＩ）で表されるカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体が生成される。このアミノ保護基脱離としては、例えば、前記５’’−アミノ保護基がＢｏｃ基である場合は、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌すると水酸基を保護している２個のイソプロピリデン基が同時に脱離できて便利である。得られた保護基脱離反応液を濃縮し、シロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加えると、沈殿が生じる。沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すると、２−トリフルオロ酢酸塩の形の前記一般式（ＶＩ）で表されるカプラゾール−１’’’−アミド−３’’’−エステル誘導体が固体として収得できる。【００３４】
前記一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、各種の細菌に対して抗菌活性を有し、各種の細菌に対する抗菌剤として好適に使用することができるが、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌剤として特に有用である。【００３５】
＜一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体＞
下記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、前記一般式（ＩＶ）で表されるカプラゾールのエステル誘導体であり、具体的には、カプラゾール−３’’’−エステル誘導体又はカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体である。
【化１９】
2008020560.tif 000028
ただし、前記一般式（ＶＩＩ）中、Ｍｅは、メチル基を表す。Ｒ４は、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基、炭素数５〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルケニル基、又は、炭素数５〜２１のアルキニル基を表す。なお、該Ｒ４の詳細は、前記一般式（ＶＩ）におけるのと同様である。【００３６】
また、前記一般式（ＶＩＩ）中、Ｒ５は、水素原子、又は、炭素数１〜２１の直鎖状若しくは実質的に直鎖状のアルキル基を表す。
前記炭素数１〜２１の直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、前記表１で表されるアルキル基などが挙げられる。
前記炭素数１〜２１の実質的に直鎖状のアルキル基としては、例えば、直鎖状アルキル基の鎖上又は鎖の末端炭素原子に１個〜３個のメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が置換された炭素数５〜２１のアルキル基が挙げられる。このようなアルキル基の具体例としては、例えば、−（ＣＨ２）８ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３で示される９−メチル−ウンデシル基、−（ＣＨ２）９ＣＨ（ＣＨ３）２で示される１０−メチル−ウンデシル基、などが挙げられる。【００３７】
前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の具体例を、その比旋光度と共に下記表８に示す。
【表８】
2008020560.tif 000029
【００３８】
−一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法−
前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法の中から適宜選択することができるが、例えば、以下に示す方法が好適に挙げられる。まず、上述した一般式（ＶＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体の製造方法にて説明した通り、５’’−Ｎ−アルコキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン又は５’’−Ｎ−アラルキルオキシカルボニル−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンカプラゾールを調製する。次に、これらカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護誘導体をジクロロメタンに溶解し、その溶液に４−ジメチルアミノピリジンならびに前記一般式（ＸＶＩ）で表されるカルボン酸クロリドを加えて、前記一般式（ＶＩ）の製造におけると同様に氷冷下にアシル化反応を行う。これによって、３’’’位の水酸基は酸クロリドでアシル化される。この反応液に少量のメタノールを加えて、残存の試薬を分解する。その後に、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、洗浄された溶液を乾燥及び濃縮乾固すると、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−３’’’−エステル誘導体が固体として取得できる。
次いで、得られたカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−３’’’−エステル誘導体を通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−アミノ保護基を脱離でき、次いでメタノール中でトリフルオロ酢酸にて処理すると、水酸基を保護している２個のイソプロピリデン基が脱離でき、これによって前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラゾール−３’’’−エステル誘導体が生成される。このアミノ保護基脱離としては、例えば、前記５’’−アミノ保護基がＢｏｃ基である場合は、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−３’’’−エステル誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌すると水酸基を保護している２個のイソプロピリデン基が同時に脱離できて便利である。得られた保護基脱離反応液を濃縮乾固し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラゾール−３’’’−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を回収できる。【００３９】
また別に、前記カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、その溶液にトリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドを加え、更にエステル化剤として下記一般式（ＸＸ）で表されるアルカノールを加えて室温で反応させる。これによって、２’’’位のカルボキシル基はエステル化されて、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−エステル誘導体が生成できる。
【化２０】
2008020560.tif 000030
【００４０】
ここで得られたエステル化反応液を濃縮乾固し、その残渣をクロロホルムで抽出する。そのクロロホルム抽出液を水洗、乾燥し、更に濃縮乾固し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を、クロロホルム−メタノールの混合溶媒で展開されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけることによって精製する。溶出液の所望画分を濃縮乾固するとカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−エステル誘導体を固体として取得できる。
次いで、得られたカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−エステル誘導体をジクロロメタンに溶解し、その溶液に４−ジメチルアミノピリジン並びに前記一般式（ＸＶＩ）で表されるカルボン酸クロリドを加えて、前記一般式（ＶＩ）の製造におけると同様に氷冷下にアシル化反応を行う。これによって、３’’’位の水酸基は酸クロリドでアシル化される。この反応液に少量のメタノールを加えて、残存の試薬を分解する。その後に、クロロホルムで希釈し、得られた溶液を重硫酸カリウム水溶液と水にて洗浄し、洗浄された溶液を乾燥及び濃縮乾固すると、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体が固体として取得できる。
更に、得られたカプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体を通例のアミノ保護基脱離方法によって処理すると、５’’−アミノ保護基を脱離でき、次いでメタノール中でトリフルオロ酢酸にて処理すると、水酸基を保護している２個のイソプロピリデン基が脱離でき、これによって前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体が生成される。このアミノ保護基脱離としては、例えば、前記５’’−アミノ保護基がＢｏｃ基である場合は、カプラゾール−Ｎ，Ｏ−保護−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体を、８０％トリフルオロ酢酸を含むメタノール中に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌すると、同時に水酸基を保護している２個のイソプロピリデン基が脱離できて便利である。得られた保護基脱離反応液を濃縮乾固し、その残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラゾール−１’’’−エステル−３’’’−エステル誘導体のトリフルオロ酢酸塩を回収できる。【００４１】
前記一般式（ＶＩＩ）で表されるカプラザマイシン誘導体は、各種の細菌に対して抗菌活性を有し、各種の細菌に対する抗菌剤として好適に使用することができるが、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．  ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌剤として特に有効である。【００４２】
本発明の抗菌剤の使用態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が存在している系に、添加混合、散布などの態様が挙げられる。
本発明の抗菌剤は、以下の本発明のヨーネ病治療剤に特に好適に使用することができる。【００４３】
（ヨーネ病治療剤）
本発明のヨーネ病治療剤は、本発明の前記抗菌剤を含有してなり、必要に応じて適宜選択したその他の成分を含有してなる。
本発明のヨーネ病治療剤は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合し、経口又は非経口投与（例えば、筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など）に適した固形剤又は液剤の状態に調製して使用することができる。
前記固形剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤に調製することができ、コーティング法により腸溶性コーティング剤にしてもよい。また、液剤としては生理的に許容できる塩を形成してから、水に溶解して調製することができる。【００４４】
前記その他の成分としては、前記治療剤を製造するに当り医学的に許容される添加剤などが挙げられる。
前記添加剤としては、経口投与製剤の場合、でんぷん、乳糖、白糖、コーンスターチ、結晶セルロース、マンニトール、マルチトール等の賦形剤；部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、水添植物油、タルク等の滑沢剤、などが挙げられる。【００４５】
また、用時溶解型注射剤の場合、賦形剤（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等）、無痛化剤（例えば、クロロブタノール、塩酸キシロカイン等）などが挙げられる。【００４６】
本発明の抗菌剤のヨーネ病治療剤に対する含有量としては、ヨーネ病治療剤全量に対し乾燥固形分として、２０〜９０質量％が好ましく、４０〜７０質量％がより好ましい。この範囲であれば、ヨーネ病治療効果が期待できる。【００４７】
本発明のヨーネ病治療剤の投与量としては、患畜の年齢、ヨーネ病の程度などにより変動し、一概に規定することはできないが、一般的にウシに予防目的で経口投与の場合は、体重１Ｋｇ当たり、１日量５０〜５００ｍｇが好ましく、１００〜３００ｍｇがより好ましい。
非経口投与の場合は、患畜の年齢、疾病の程度などにより変化し、一概に規定することはできないが、一般的にウシに予防目的では、体重１Ｋｇ当たり、１日量１０〜１５０ｍｇが好ましく、２０〜１００ｍｇがより好ましい。また、一般的にウシに治療目的では、体重１Ｋｇ当たり、１日量２０〜３００ｍｇが好ましく、５０〜２００ｍｇがより好ましい。症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与することが好ましい。【００４８】
本発明のヨーネ病治療剤は、高い安全性を有し、有効成分である本発明の前記抗菌剤、即ち前記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のいずれかで表されるカプラザマイシン誘導体の働きによってマイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシスの作用を効果的に抑制し得、これにより、ヨーネ病が好適に予防乃至治療される。
【実施例】
【００４９】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。【００５０】
（製造例１）
−カプラゼン−１’’’−アミド誘導体の製造−
下記（１）〜（４）の製造工程を経て、前記表２に示される化合物ＩＩ−Ｄ、化合物ＩＩ−Ｈ、化合物ＩＩ−Ｎ、及び化合物ＩＩ−Ｑ、前記表３に示される化合物ＩＩ−４、並びに、前記表４に示される化合物ＩＩ−２１及び化合物ＩＩ−２４を合成した。
（１）カプラザマイシンＢからカプラゼンの製造
下記反応式に示すようにして、カプラザマイシンＢの２００ｍｇを８０％酢酸水溶液６ｍＬに溶解し、得られた溶液を７０℃にて２時間加熱した。反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液にアセトンを加えた。生じた沈殿をろ取し、アセトンによる沈殿の洗浄を行った後に、乾燥した。無色固体のカプラゼンの９６．３ｍｇを得た（収率９９％）。
【化２１】
2008020560.tif 000031
【００５１】
得られたカプラゼンの理化学的性状を測定したところ、以下の通りであった。
ａ）融点：２１０〜２１１℃（分解）（水−アセトンより結晶化後）
ｂ）比旋光度［α］Ｄ１９：＋８５°（ｃ０．５、Ｈ２Ｏ）
ｃ）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：下記表９に示す。
【表９】
2008020560.tif 000032
【００５２】
（２）カプラゼンから５''−Ｎ−Ｂｏｃ―カプラゼンの製造
下記反応式に示すようにして、（１）で得られたカプラゼンの８．１４ｇを水−ジオキサン（２：１）の混合溶媒１２０ｍＬに懸濁した。ここにトリエチルアミン３．７ｍＬを加えてカプラゼンの均一溶液を得た。この溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル３．２ｇをジオキサン５ｍＬに溶解した溶液を加え、次いで室温で１時間反応した（アミノ保護基としてのｔ−ブトキシカルボニル基の導入反応）。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの９．５０ｇを淡黄色固体として得た（粗収率９９％）。
【化２２】
2008020560.tif 000033
【００５３】
得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重水中、ＴＭＳ  内部標準）を測定したところ、以下の通りであった。
δ  1.31 (9H, s, Me3CO−），2.39 (3H, slightly br. s, MeN−5'''），2.98
(3H, s, MeN-8'''），5.13 (1H, slightly br. s, H-1'') ，5.62 (1H, slightly br. s,
H-1') ，5.77 (1H, d, H-5, J 5,6=8Hz) ，6.44 (1H, t, H-3''', J =7Hz) ，5.77
(1H, d, H-6).【００５４】
（３）５''−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンから５''−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼン−１'''−アミド誘導体の製造
下記反応式に示すようにして、（２）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼンの１５０ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍＬに懸濁した。ここにトリエチルアミン８０μＬとＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド８０ｍｇ、及び下記表１０に示す各種のアミン化合物Ｒ１−ＮＨ２、又は、下記表１１に示す各種のパラ−置換アニリンを、それぞれ１．１〜１．３モル当量加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し反応した（アミド化反応）。
反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液をクロロホルムで抽出しそのクロロホルム抽出液を水洗後に濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系クロロホルム−メタノール＝１０：１）にて精製し、溶出液画分を集めて濃縮乾固した。カプラゼン−１’’’−アミド誘導体である、前記表２に示される化合物ＩＩ−Ｄ、化合物ＩＩ−Ｈ、化合物ＩＩ−Ｎ、及び化合物ＩＩ−Ｑ、前記表３に示される化合物ＩＩ−４、並びに、前記表４に示される化合物ＩＩ−２１及び化合物ＩＩ−２４の５’’−Ｎ−Ｂｏｃ保護体をそれぞれ無色固体として得た（収量９１〜１２８ｍｇ；カプラゼンから２工程での収率５０〜６０％）。
【化２３】
2008020560.tif 000034
【表１０】
2008020560.tif 000035
【表１１】
2008020560.tif 000036
【００５５】
（４）５''−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼン−１'''−アミド誘導体からカプラゼン−１'''−アミド誘導体の製造
下記反応式に示すようにして、（３）で得られた５''−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゼン−１'''−アミド誘導体の各々の５０ｍｇを、８０％トリフルオロ酢酸のメタノール溶液１ｍＬに溶解した。この溶液を室温で１時間反応してアミノ保護基（Ｂｏｃ基）の脱離を行った。この脱保護反応液を濃縮し、得られたシロップ状濃縮液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。カプラゼン−１’’’−アミド誘導体である、前記表２に示される化合物ＩＩ−Ｄ、化合物ＩＩ−Ｈ、化合物ＩＩ−Ｎ、及び化合物ＩＩ−Ｑ、前記表３に示される化合物ＩＩ−４、並びに、前記表４に示される化合物ＩＩ−２１及び化合物ＩＩ−２４が、それぞれ無色固体として得られた（収量５４．５〜５７．０ｍｇ；２トリフルオロ酢酸塩としての収率９６〜９９％）。
【化２４】
2008020560.tif 000037
【００５６】
製造例１（４）でカプラゼン−１’’’−アミド誘導体として得られた、化合物ＩＩ−Ｄ、化合物ＩＩ−Ｈ、化合物ＩＩ−Ｎ、及び化合物ＩＩ−Ｑ（表２参照）、化合物ＩＩ−４（表３参照）、並びに、化合物ＩＩ−２１及び化合物ＩＩ−２４（表４参照）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、ＴＭＳ内部標準）を以下に示す。
ａ）化合物ＩＩ−Ｄ
δ  0.85(3H,  t,  CH3(CH2)8NH,  J＝7Hz),  1.18〜1.29(12H,  br.  s,CH3(CH2)6CH2CH2NH),  2.34(3H,  br.  s,  MeN-5'''),  2.90(3H,  s,  MeN-8'''),5.08(1H,  br.  s,  H-1''),  5.55(1H,  d,  H-1',  J＝〜1Hz),5.63(1H,  d,  H-5,  J＝〜8Hz),  6.29(1H,  br.  t,  H-3''',  J＝〜6Hz),  7.68(1H,  br.  d,  H-6,  J＝〜8Hz),11.32(1H,  s,  NH-3).
ｂ）化合物ＩＩ−Ｈ
δ  0.86(3H,  t,  CH3(CH2)12NH,  J＝7Hz),1.18〜1.30(20H,  br.  s,CH3(CH2)10CH2CH2NH),  2.35(3H,  br.  s,  MeN-5'''),2.90(3H,  s,  MeN-8'''),  5.09(1H,br.  s,  H-1''),  5.55(1H,  d,  H-1',  J＝〜1Hz),  5.63(1H,  d,  H-5,  J＝〜8Hz),6.29(1H,  br.  t,  H-3''',  J＝〜6Hz),  7.67(1H,  br.  d,  H-6,  J＝〜8Hz),11.32(1H,  s,  NH-3).
ｃ）化合物ＩＩ−Ｎ
δ  0.85(3H,  t,  CH3(CH2)18NH,  J＝7Hz),  1.18〜1.30(32H,  br.  s,CH3(CH2)16CH2CH2NH),  2.34(3H,  br.  s,  MeN-5'''),  2.90(3H,  s,  MeN-8'''),5.08(1H,  br.  s,  H-1''),  5.55(1H,  d,  H-1',  J＝〜2Hz),  5.63(1H,  d,  H-5,  J＝〜8Hz),  6.29(1H,  br.  t,  H-3''',  J＝〜6Hz),  7.68(1H,  br.  d,  H-6,  J＝〜8Hz),11.32(1H,  s,  NH-3).
ｄ）化合物ＩＩ−Ｑ
δ  1.14〜1.45(22H,  m,  -(CH2)11-),  2.35(3H,  br.  s,  MeN-5'''),  2.91(3H,  s,MeN-8'''),  5.09(1H,  br.  s,  H-1''),  5.58(1H,  d,  H-1',  J＝〜2Hz),  5.64(1H,  d,H-5,  J＝〜8Hz),  6.31(1H,  br.  t,  H-3''',  J＝〜6Hz),  7.66(1H,  br.  d,  H-6,  J＝〜8Hz),  11.33(1H,  s,  NH-3).
ｅ）化合物ＩＩ−４
δ  0.89(3H，t，CH3(CH2)3C6H4NH，J＝7.5Hz)，2.38(3H，br.  s，MeN−5''')，2.96(3H，s，MeN−8''')，5.12(1H，br.  s，H−1”)，5.60(1H，d，H−1'，J＝2Hz)，5.62(1H，d，H−5，J＝〜8Hz)，6.40(1H，br.  t，H−3'''，J＝〜6Hz)，7.14  and  7.52(each  2H，d，CH3(CH2)3C6H4NH，J＝8Hz)，7.68(1H，  d，H−6  ，J＝8Hz)，10.15(1H，s，CH3(CH2)3C6H4NH)  ，11.32(1H，s，NH−3  ).
ｆ）化合物ＩＩ−２１
δ  0.87(3H，t，CH3(CH2)6OC6H4NH，J＝7Hz)，2.37(3H，br.  s，MeN−5''')，2.95(3H，s，MeN−8''')，5.11(1H，br.  s，H−1”)，5.60(1H，d，H−1'，J＝2Hz)，5.62(1H，d，H−5，J＝〜8Hz)，6.39(1H，br.  t，H−3'''，J＝〜6Hz)，6.88  and  7.50(each  2H，d，  CH3(CH2)6OC6H4NH，J＝9Hz)，7.68(1H，  d，H−6  ，J＝8Hz)，10.07(1H，s，CH3(CH2)6OC6H4NH)  ，11.32(1H，s，NH−3).
ｇ）化合物ＩＩ−２４
δ  2.37(3H，br.  s，MeN−5''')，2.95(3H，s，MeN−8''')，5.11(1H，br.  s，H−1”)，5.59(1H，d，H−1'，J＝2Hz)，5.62(1H，d，H−5，J＝〜8Hz)，6.38(1H，  br.  t，H−3'''，J＝〜6Hz)，7.16  and  7.52(each  2H，d，−C6H4NH，J＝9Hz)，7.68(1H，  d，H−6  ，J＝8Hz)，10.14(1H，s，−C6H4NH)  ，11.32(1H，s，NH−3).【００５７】
（製造例２）
−カプラゾール−３’’’−エステル誘導体の製造−
下記（１）〜（５）の製造工程を経て、前記表８で示される化合物ＶＩＩ−Ｆを製造した。
（１）カプラザマイシンＢからカプラゾールの製造
下記反応式に示すようにして、カプラザマイシンＢの１５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬに溶解し、得られた溶液に２８％アンモニア水溶液１．５ｍＬを加えた。得られた混合物を室温で４日間攪拌して加水分解を行った。反応液中に生じた不溶物をろ別後、反応液を濃縮し、得られた残渣をアセトンで洗浄し乾燥した。無色固体のカプラゾールの７４．７ｍｇを得た（収率９９％）。
【化２５】
2008020560.tif 000038
【００５８】
得られたカプラゾールの理化学的性状を測定したところ、以下の通りであった。
ａ）融点：２０５〜２０６℃（分解）（水−メタノールより結晶化後）
ｂ）比旋光度［α］Ｄ１９：＋２８°（ｃ０．５、ジメチルスルホキシド）
ｃ）カプラゾールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：下記表１２に示す。
【表１２】
2008020560.tif 000039
【００５９】
（２）カプラゾールから５''−Ｎ−Ｂｏｃ―カプラゾールの製造
（１）で得られたカプラゾールの２．８０ｇを水−ジオキサン（１：２）の混合溶媒８０ｍＬに溶解し、その溶液にトリエチルアミン１．７ｍＬ及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．２７ｇをジオキサン５ｍＬに溶解した溶液を加えた。得られた混合物を室温にて１時間反応した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し乾燥すると５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの３．１９ｇを淡黄色固体として得た（粗収率９７％）。【００６０】
得られた５''−Ｎ−Ｂｏｃ―カプラゾールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重水中）を測定したところ、以下の通りであった。
δ  1.40(9H,  s,  Me3CO−),  2.47(3H,  s,  MeN-5'''),3.13(3H,  s,  MeN-8'''),  5.16(1H,  s,  H-1''),  5.74(1H,  br.  s,  H-1')【００６１】
（３）５''−Ｎ−Ｂｏｃ―カプラゾールから５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールの製造
前記（２）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−カプラゾールの３．１９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解し、この溶液に（±）カンファー１０−スルホン酸３．２９ｇ及び２，２−ジメトキシプロパン１７ｍＬを加えた。得られた混合物で室温にて一晩反応させた（Ｏ−イソプロピリデン基の導入反応）。
反応液に濃アンモニア水０．５ｍＬを加え中和し、この中和溶液を濃縮した。得られた残渣をｎ−ブタノールに溶解し、有機層を水洗いした後に減圧濃縮、乾燥して５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールの３．５５ｇを得た（収率９９％）。【００６２】
得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールの理化学的性状を測定したところ、以下の通りであった。
ａ）比旋光度［α］Ｄ１９：−３０°（ｃ２、クロロホルム）
ｂ）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール中）：δ  1.25,  1.36,  1.40,  1.53(各3H,  s,  イソプロピリデン基のメチル),1.45(9H,  s,  Me3CO−),  2.50(3H,  s,  MeN-5'''),3.09(3H,  s,  MeN-8'''),  5.24(1H,  s,  H-1''),  5.83(1H,  d,  H-1',  J=2.7Hz)【００６３】
（４）５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールから５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−ドデカノイルエステル誘導体の製造
前記（３）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾールの４２ｍｇを、ジクロロメタン０．８４ｍＬに溶解した。その溶液に氷冷下４−ジメチルアミノピリジン１３．６ｍｇとアシル化剤として、Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３で示されるドデカノイルクロリド０．０１９ｍＬを加えた。得られた混合物を氷冷下反応させた（３’’’−Ｏ−エステル化）。７時間反応の後４−ジメチルアミノピリジン１３．６ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．０１９ｍＬを追加、２４時間後、４−ジメチルアミノピリジン１１．２ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．０１９ｍＬを追加、更に３６時間反応の後、４−ジメチルアミノピリジン１１．９ｍｇ、ドデカノイルクロリド０．０１９ｍＬを追加して反応を続けた。
４８時間後、エステル化反応液にメタノール０．０１７ｍＬを加えた後、反応液をクロロホルムにて希釈した。得られた混合物の溶液を１０％重硫酸カリウム水溶液及び水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を濃縮乾固した。５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−ドデカノイルエステル誘導体を含む８２．７ｍｇの固体を得た。【００６４】
（５）５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−ドデカノイルエステル誘導体からカプラゾール−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体の製造
前記（４）で得られた５’’−Ｎ−Ｂｏｃ−２’，３’；２’’，３’’−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−カプラゾール−ドデカノイルエステル誘導体を含む固体（８２．７ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸−メタノール（８：２）の混液０．８５ｍＬに溶解した。その溶液を室温にて２．５時間反応させた（脱保護反応）。反応液を濃縮乾固し、残渣にジエチルエーテルを加えた。得られた不溶物をジエチルエーテルにて洗浄し２８．８ｍｇの固体を得た。これを水に懸濁させ、その懸濁液をダイヤイオンＨＰ−２０のカラムに通し、次いでカラムを水洗後、５０％メタノール水、８０％メタノール水、メタノールにて順次溶出した。目的物質を含む溶出液画分を濃縮乾固した。カプラゾール−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体の１０．４ｍｇを得た（前記（４）で得た化合物より収率２５％）。【００６５】
得られたカプラゾール−３’’’−ドデカノイルエステル誘導体の理化学的性状を測定したところ、以下の通りであった。
ａ）比旋光度［α］Ｄ２０：＋１７°（ｃ０．５、ジメチルスルホキシド）
ｂ）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中）：δ  0.86(3H,  t,  (CH2)10Me,  J=7Hz),  2.26(3H,  s,  MeN-5'''),  2.93(3H,  s,  MeN-8'''),  5.00(1H,  s,  H-1''),  5.40(1H,  br.  s,  H-3'''),  5.56(1H,  s,  H-1'),5.64(1H,  d,  H-5,  J=8Hz),  7.81(1H,  d,  H-6)【００６６】
（実施例１）
−抗菌活性の評価−
製造例１及び２で得られた各カプラザマイシン誘導体、並びに、対照としてのカプラザマイシンＢ（ＣＰＺ−Ｂ）及び抗結核薬のイソニアジド（ＩＮＨ）について、下記に示す各種抗酸菌に対する最低発育阻止濃度（μｇ／ｍＬ）を、日本化学療法学会標準法に基づき、寒天培地上で倍数希釈法により測定した。
前記測定は、具体的には、下記に示す組成のｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ  Ｊ添加Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１０寒天培地上で、３７℃、３週間培養し、生育の有無を判定した。結果を表１３に示す。なお、表１３中の数値が小さいほど抗菌活性に優れることを示す。
−ｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ  Ｊ添加Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１０寒天培地の組成−
・Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１０  ａｇａｒ（「ＢＤ２１１４２２」；Ｄｉｆｃｏ社製）・・・１９ｇ
・グリセリン・・・５ｍＬ
・ｍｙｃｏｂａｃｔｉｎ  Ｊ・・・２ｍｇ  ｉｎ  １ｍＬ  ＥｔＯＨ
・精製水・・・９００ｍＬ
・ＯＡＤＣ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ（「ＢＤ２１２２４０」；Ｄｉｆｃｏ社製）・・・１００ｍＬ
【表１３】
2008020560.tif 000040
＜試験抗酸菌＞
・ウシ型結核菌（マイコバクテリウム・ボビス）（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）
・マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ａｖｉｕｍ）
・マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）【００６７】
表１３の結果から、製造例１及び２で得られた各カプラザマイシン誘導体は、ウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、及びマイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ａｖｉｕｍ）に比べて、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して高い抗菌活性を有することが顕著に認められた。また、対照としたカプラザマイシンＢ及びイソニアジドのマイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する抗菌活性は、製造例１及び２で得られた各カプラザマイシン誘導体の抗菌活性よりも低いものであった。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の抗菌剤は、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して優れた抗菌活性を示すので、該菌の抗菌剤として好適に使用することができ、また、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・パラツベルクローシスが感染した各種対象物に投与することにより、簡便にヨーネ病の予防乃至治療をすることができ、本発明のヨーネ病治療剤として好適に使用することができる。
本発明のヨーネ病治療剤は、ウシのヨーネ病の予防乃至治療に特に好適に使用することができる。
【国際調査報告】
2008020560.tif 000047
2008020560.tif 000048