(57)【要約】  本発明は、光学活性なエトドラクを製造するための新規な製法に関するものである。  本発明の主目的は、生産性が高く、低コストで、しかも簡便に光学活性なエトドラクを製造することができる方法を提供することにある。  本発明として、エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより、（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させ、かかる析出した塩から、又はかかる析出した塩を濾別することにより得られる濾液から（＋）−エトドラク又は（−）−エトドラクを得ることを特徴とする、光学活性なエトドラクの製造方法を挙げることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「エトドラク」という。）、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより、（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「（＋）−エトドラク」という。）とシンコニンとの塩を析出させ、かかる析出した塩から（＋）−エトドラクを得ることを特徴とする、（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項２】
メタノール量が、エトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内である、請求項１記載の（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項３】
シンコニン量が、エトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項１記載の（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項４】
メタノール量がエトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内であり、シンコニン量がエトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項１記載の（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項５】
次のＡ〜Ｃの工程を含む、（＋）−エトドラクの製造方法。
（Ａ）エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させる工程。
（Ｂ）析出した（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾取する工程。
（Ｃ）濾取した（＋）−エトドラク・シンコニン塩から（＋）−エトドラクを分離する工程。
【請求項６】
工程Ａで用いるメタノール量が、エトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内である、請求項５記載の（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項７】
工程Ａで用いるシンコニン量が、エトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルである、請求項５記載の（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項８】
工程Ａで用いるメタノール量が、エトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内であり、工程Ａで用いるシンコニン量が、エトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項５記載の（＋）−エトドラクの製造方法。
【請求項９】
エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させ、かかる析出した塩を濾別することにより得られる濾液から（−）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「（−）−エトドラク」という。）を得ることを特徴とする、（−）−エトドラクの製造方法。
【請求項１０】
メタノール量が、エトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内である、請求項９記載の（−）−エトドラクの製造方法。
【請求項１１】
シンコニン量が、エトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項９記載の（−）−エトドラクの製造方法。
【請求項１２】
メタノール量がエトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内であり、シンコニン量がエトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項９記載の（−）−エトドラクの製造方法。
【請求項１３】
次のａ〜ｃの工程を含む、（−）−エトドラクの製造方法。
（ａ）エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させる工程。
（ｂ）析出した（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾別する工程。
（ｃ）（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾別することにより得られた濾液から（−）−エトドラクを分離する工程。
【請求項１４】
工程ａで用いるメタノール量が、エトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内である、請求項１３記載の（−）−エトドラクの製造方法。
【請求項１５】
工程ａで用いるシンコニン量が、エトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項１３記載の（−）−エトドラクの製造方法。
【請求項１６】
工程ａで用いるメタノール量がエトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内であり、工程ａで用いるシンコニン量がエトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルの範囲内である、請求項１３記載の（−）−エトドラクの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「（＋）−エトドラク」という。）及び（−）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「（−）−エトドラク」という。）の新規な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（一般名：エトドラク）は、シクロオキシゲナーゼ２の選択的な阻害活性を有する非ステロイド性抗炎症剤として知られており、世界約５８カ国で既に販売されている（例えば、非特許文献１参照。）。日本においては、１９９４年から慢性リウマチ、変形性関節症等を適応症として販売されている。
エトドラクの光学活性体の一つである（＋）−エトドラクは、ラットを用いたアジュバンド関節炎モデルに対して有効であることが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。もう一方の光学活性体である（−）−エトドラクは、慢性リンパ性白血病に有用であることが知られている（例えば、非特許文献３参照。）。
かかるエトドラクの光学活性体を製造する方法としては、エトドラクとシンコニンとの各ジアステレオマー塩の溶解度差を利用した方法が知られている（例えば、特許文献１参照。）。かかる方法では、エトドラクとシンコニンとをメタノールに完全に溶解させるため、多量のメタノールを必要とする。具体的には、エトドラク１ｇに対して４０〜６０ｍＬのメタノールを用いる必要がある。そのためかかる方法では、生産性が低く、巨大な反応装置も必要とする。また、高価なシンコニンをエトドラク１モルに対して１．１〜１．３モルも用いる必要があるため、製造コストの上昇が懸念される。【０００３】
【非特許文献１】Ｋａｗａｉ Ｓ，  ｅｔ ａｌ，  Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐｌ２，  １０２−１０６（１９９８）
【非特許文献２】Ｃ．Ａ．Ｄｅｍｅｒｓｏｎ，  ｅｔ ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２６，  １７７８−１７８０（１９８３）
【非特許文献３】Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，  ４７（１２），  ２６２５−２６３４（２００６）
【特許文献１】米国特許第４５２０２０３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主目的は、生産性が高く、低コストで、しかも簡便に光学活性なエトドラクを製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、エトドラクを、従来技術のようにメタノールに完全に溶解させることなく、懸濁状態のままでエトドラクとシンコニンとメタノールとを混合することによって、光学活性なエトドラクを高収率、高光学純度で製造することができることを幸いにも見出し、本発明を完成した。【０００６】
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
１．エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させ、かかる析出した塩から（＋）−エトドラクを得ることを特徴とする、（＋）−エトドラクの製造方法。
２．次のＡ〜Ｃの工程を含む、（＋）−エトドラクの製造方法。
（Ａ）エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させる工程。
（Ｂ）析出した（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾取する工程。
（Ｃ）濾取した（＋）−エトドラク・シンコニン塩から（＋）−エトドラクを分離する工程。
３．エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させ、かかる析出した塩を濾別することにより得られる濾液から（−）−エトドラクを得ることを特徴とする、（−）−エトドラクの製造方法。
４．次のａ〜ｃの工程を含む、（−）−エトドラクの製造方法。
（ａ）エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラクとシンコニンとの塩を析出させる工程。
（ｂ）析出した（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾別する工程。
（ｃ）（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾別することにより得られた濾液から（−）−エトドラクを分離する工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明に係る光学活性なエトドラクの製造方法（以下、「本製法」という。）は、懸濁状態で、エトドラク、シンコニン及びメタノールを混合することを除いては、エトドラクとシンコニンとの各ジアステレオマー塩の溶解度差を利用する常法の光学分割法と同様の方法により実施することができる。【０００８】
Ｉ．工程Ａ、工程ａ
本工程は、（＋）−エトドラク・シンコニン塩を生成ないし析出させるための工程である。
具体的には、エトドラク、シンコニン、及びメタノールを混合し懸濁状態とし、該懸濁物を静置又は攪拌することにより（＋）−エトドラク・シンコニン塩を析出させる工程である。（＋）−エトドラク・シンコニン塩の溶解度は相対的に低いことから、（＋）−エトドラク・シンコニン塩は優先的に析出してくる。なお、時間の経過とともに、メタノール懸濁物中のエトドラク及びシンコニンは、（＋）−エトドラク・シンコニン塩に置き換わっていく。
エトドラク、シンコニン及びメタノールの三者を混合する順番は特に問わないが、エトドラクのメタノール懸濁液中にシンコニンを少量ずつ徐々に加えるのが好ましい。
本製法で用いるメタノールの量は、エトドラク１ｇに対して１ｍＬ以上であって、エトドラク及びシンコニンが完全に溶解するに足らない量までであるが、エトドラク１ｇに対して１．５〜１０ｍＬの範囲内が好ましく、２〜３ｍＬの範囲内が特に好ましい。
本製法で用いるシンコニンの量は、エトドラク１モルに対して０．５〜１．０モルが適当であるが、エトドラク１モルに対して０．５〜０．７モルの範囲内が好ましく、０．５〜０．６モルの範囲内が特に好ましい。
エトドラク、シンコニン及びメタノールの三者を混合し懸濁状態を形成した後は、該懸濁液を一定時間静置することによっても本工程を実施することができるが、（＋）−エトドラク・シンコニン塩の生成ないし析出を促進させるために該懸濁液を攪拌することができ、その方が好ましい。該懸濁液の攪拌時間は、メタノールやシンコニンの量、反応温度、攪拌方法（例、連続か不連続か、攪拌スピード、用いる攪拌機の種類）などにより異なるが、３０分以上が適当であり、１〜１０時間の範囲内が好ましい。単に該懸濁液を静置することにより（＋）−エトドラク・シンコニン塩を析出させる場合は、攪拌により析出させる場合と比べて一般により長い時間を要する。
また、同様に、（＋）−エトドラク・シンコニン塩の生成ないし析出を促進するために、２０℃〜メタノールの沸点の範囲内の加熱下で、該懸濁液を攪拌することにより本工程を実施することもでき、その方が好ましい。【０００９】
本工程が終了したか否か、すなわち、（＋）−エトドラク・シンコニン塩の生成・析出反応が終了したか否かは、例えば、メタノール懸濁液を分析することにより知ることができる。例えば、該懸濁液中の析出物を分析した場合に（−）−エトドラクが確認されず、該懸濁液の溶液部分を分析した場合に（＋）−エトドラクが確認されなければ本工程は終了したと考えることができる。それ以上の時間、本工程（本生成・析出反応）を継続することは任意である。
ＩＩ．工程Ｂ、工程ｂ
本工程は、工程Ａ又は工程ａで析出した（＋）−エトドラク・シンコニン塩をメタノール懸濁液から濾取ないし濾別する工程である。
この工程は常法により実施することができる。具体的には、例えば、該懸濁液を濾紙や濾過膜、濾過布で濾過処理することにより行うことができる。濾過処理は、該懸濁液を冷却した後に行った方が好ましい。
ＩＩＩ（１）．工程Ｃ【００１０】
本工程は、工程Ｂで濾取した（＋）−エトドラク・シンコニン塩から（＋）−エトドラクを分離する工程である。
この工程も常法により実施することができる。例えば、ジアステレオマー塩である（＋）−エトドラク・シンコニン塩から、塩分解、脱塩などの公知の方法により（＋）−エトドラクを分離することができる。具体的には、例えば、酸性水溶液（例、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸又は硫酸の水溶液）及び有機溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エステル系溶媒、クロロホルムや塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒）に該ジアステレオマー塩を加えて十分に振とうすることにより、（＋）−エトドラクを抽出分離することができる。上記の有機溶媒の中で好ましいものとしては、トルエンを挙げることができる。
ＩＩＩ（２）．工程ｃ【００１１】
本工程は、工程ｂで（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾別することにより得られた濾液から（−）−エトドラクを分離する工程である。
この工程も常法により実施することができる。例えば、（＋）−エトドラク・シンコニン塩を濾別した後の濾液から、液性転換、抽出操作などの公知の方法により分離することができる。具体的には、例えば、該濾液に、酸性水溶液（例、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸又は硫酸の水溶液）及び有機溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エステル系溶媒、クロロホルムや塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒）を加えて十分に振とうすることにより、（−）−エトドラクを抽出分離することができる。上記の有機溶媒の中で好ましいものとしては、トルエンを挙げることができる。
【実施例】
【００１２】
以下に参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。【００１３】
参考例１  従来法
工程１  （＋）−エトドラクの製造
エトドラク５．００ｇ、化学純度８４．５％のシンコニン６．６６ｇ（シンコニン５．６３ｇ含有）及びメタノール２００ｍＬを混合し、エトドラクとシンコニンとをメタノールに溶解し、加熱還流下２時間攪拌して後、室温まで放冷し（＋）−エトドラク・シンコニン塩を析出させた。該析出物を含む懸濁液を６０分間氷冷し、その後該析出物を濾取、冷メタノール５ｍＬで洗浄した。得られた析出物に２Ｎ塩酸水溶液２０ｍＬ、トルエン１５ｍＬを加え、７０℃で約１分間加熱攪拌し、その後トルエン層と塩酸水溶液層を分離した。トルエン層を２Ｎ塩酸水２０ｍＬ、水１０ｍＬで順次洗浄した後、室温まで放冷し、その後１時間氷冷した。析出物を濾取後、冷トルエン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥することにより、（＋）−エトドラクを２．１２ｇ得た。
工程２  （−）−エトドラクの製造
上記工程１における加熱攪拌後の該懸濁液中の析出物を濾別したメタノール濾液、及び洗液を合わせたものを約２０ｍＬまで濃縮し、２Ｎ塩酸水４０ｍＬ、トルエン１５ｍＬを加え６５℃で約１分間加熱攪拌した。その後、トルエン層と塩酸水層を分離し、トルエン層を２Ｎ塩酸水２０ｍＬ、水２０ｍＬで順次洗浄した後、室温まで放冷し、（−）エトドラクを接種後１時間氷冷した。析出物を濾取、冷トルエン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥することにより、（−）−エトドラクを２．０２ｇ得た。【００１４】
参考例２  （−）−エトドラクのラセミ化
光学純度９９％ｅｅの（−）−エトドラク１．００ｇをメタノール５ｍＬに溶解し、氷冷攪拌下、硫酸３．４１ｇを滴下した。２０℃で２時間反応させた後、水５ｍＬを滴下し、析出結晶を濾取した。該結晶は洗液が中性になるまで水で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して、白色結晶のメチルエステル体０．９８ｇを得た。このメチルエステル体０．５００ｇにメタノール２ｍＬ、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．１３ｇを水０．２５ｇに溶解したもの）を加え、５０℃で１時間反応させた。反応液を約２０℃に冷却し、１Ｎ塩酸２．１６ｍＬを滴下し、結晶を析出させた。さらに１Ｎ塩酸１．３２ｍＬを滴下して完全に晶出させた。析出晶は、洗液が中性になるまで水で洗浄し、７０℃で減圧乾燥して、光学純度０．９％ｅｅのエトドラクを０．４６４ｇ得た。なお、光学純度は、後述の試験例１記載の方法で測定した。【００１５】
実施例１
工程１  （＋）−エトドラクの製造
エトドラク5．００ｇ、化学純度８４．５％のシンコニン３．５９ｇ（シンコニン３．０３ｇ含有）及びメタノール１５ｍＬを混合し懸濁状態とし、該懸濁液を、加熱還流下2時間攪拌し、その後、室温まで放冷した。１時間後に該懸濁液を３０分間氷冷し、析出物を濾取、冷メタノール５ｍＬで洗浄した。得られた析出物に２Ｎ塩酸水溶液２０ｍＬ、トルエン１５ｍＬを加え、７０℃で約１分間加熱攪拌し、その後トルエン層と塩酸水溶液層を分離した。トルエン層を２Ｎ塩酸水２０ｍＬ、水２０ｍＬで順次洗浄した後、室温まで放冷し、その後１時間氷冷した。析出物を濾取後、冷トルエン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥することにより、（＋）−エトドラクを２．１７ｇ得た。
工程２  （−）−エトドラクの製造
上記工程１における加熱攪拌後の該懸濁液中の析出物を濾別したメタノール濾液、及び洗液を合わせたものに、１Ｎ塩酸水２０ｍＬ、トルエン１５ｍＬを加え６５℃で約１分間加熱攪拌した。その後、トルエン層と塩酸水層を分離し、トルエン層を１Ｎ塩酸水２０ｍＬ、水２０ｍＬで順次洗浄した後、室温まで放冷し、その後１時間氷冷した。析出物を濾取、冷トルエン１ｍＬで洗浄し、減圧乾燥することにより、（−）−エトドラクを２．０４ｇ得た。
他に、溶媒量、シンコニン量、反応温度を変えて、それ以外の条件は実施例１と同様の方法により、（＋）−エトドラク及び（−）−エトドラクを製造した。反応条件の一覧を表１に示す。なお、表１のメタノール量はエトドラク１ｇに対する量（ｍＬ）で表し、シンコニン量はエトドラク１モルに対するモル量で表した。
【表１】
2008150000.tif 000002
【００１６】
試験例１  収率、光学純度
上記参考例１及び実施例１〜５で得られた（＋）−エトドラク及び（−）−エトドラクの収率、光学純度を表２に示す。
なお、（＋）−エトドラク及び（−）−エトドラクの光学純度は、以下の方法により測定した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨカラム（４０℃）
測定  ：波長２８０ｎｍ
移動相：０．１重量％過塩素酸水溶液／アセトニトリル＝６０／４０
流速  ：１ｍｌ／ｍｉｎ
【表２】
2008150000.tif 000003
表２に示す通り、本製法（実施例１〜５）でも、従来技術（参考例１）と同等の収率であり、同等の光学純度のものが得られた。
従って、本製法は、特許文献１記載の製法と同等の収率、光学純度で、（＋）−エトドラク及び（−）−エトドラクを製造することができる一方、使用するメタノール量を最大１／３０程度、シンコニン量を最大１／２程度まで減少することが可能であり、非常に有用であることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
本発明によれば、従来技術の製法に比べ、メタノール量を減らすことができ、また、高価なシンコニンの使用量を必要最低限にまで減らせることができるため、生産性が高いので、低コストで簡便に光学活性なエトドラクを製造することかできる。
【国際調査報告】
2008150000.tif 000004
2008150000.tif 000005
2008150000.tif 000006
2008150000.tif 000007