(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物
【化１】
0005580491.tif 000021
を合成する方法であって、式Ａで表される化合物
【化２】
0005580491.tif 000022
を加水分解することを含む方法：
式中、
ｘは、１〜４の整数であり；
Ｒは、アルコール保護基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
（ｉ）式Ｂの化合物
【化３】
0005580491.tif 000023
を有機リチウムと接触させるステップ；
（ｉｉ）シアン化銅を用いて、前記ステップ（ｉ）からのリチウム化生成物をキュプレートに変換するステップ；および
（ｉｉｉ）前記ステップ（ｉｉ）からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ
により、式Ａの化合物を合成するステップをさらに含む方法：
式中、
ｘは、２〜４の整数であり；
Ｒは、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択される。
【請求項３】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、メチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ、Ｒｃが、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
整数ｘが２である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒがベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機リチウムが、フェニルリチウムまたはブチルリチウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記ハロゲン化アリルが、臭化アリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記加水分解が、式Ａで表される化合物を、水、鉱酸水溶液および亜硫酸ナトリウム水溶液からなる群から選択される物質と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記加水分解が、式Ａで表される化合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉによる化合物
【化４】
0005580491.tif 000024
を合成する方法であって、
（ａ）式Ｃで表されるアルデヒド
【化５】
0005580491.tif 000025
を、有機リチウムの存在下で、化合物ＲｃＲｂＮ−（ＣＨＲ’）ｘ−ＮＨＲaと接触させるステップ；
（式中、
ｘは、１〜４の整数であり；
Ｒ’はＨであり；
Ｒは、アルコール保護基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択される。）
（ｂ）前記ステップ（ａ）からの生成物を有機リチウムと接触させて、オルト−リチウム化生成物を生成し、次いで前記オルト−リチウム化生成物をシアン化銅と接触させて、キュプレートを生成させるステップ；
（ｃ）前記ステップ（ｂ）からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ；および
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の生成物を加水分解して、式Ｉの化合物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
前記有機リチウムが、フェニルリチウムである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
整数ｘが１であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがメチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年３月２日出願の米国仮出願番号第６１／４４８，３１７号（参照により本明細書にその全体が組み込まれる）に関する優先権を主張する。
【０００２】
本願は、一般に医薬品製造の分野、より具体的にはトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体を製造するための中間体の合成方法に関する。
【発明の概要】
【０００３】
１つの実施形態は、式Ｉによる化合物
【０００４】
【化１】
0005580491.tif 000002
を合成するための方法である。
【０００５】
この方法によれば、式Ｉの化合物は、式Ａで表される化合物
【０００６】
【化２】
0005580491.tif 000003
を加水分解することによって合成することができる。式Ａの化合物について、「ｘ」は０〜４の整数であってよい。置換基ＲはＨ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択することができ、置換基Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物の加水分解は、水、鉱酸水溶液または亜硫酸ナトリウム水溶液と接触させることによって実施することができる。
【０００８】
他の実施形態は、式Ａの化合物を合成するための方法であってよい。そうした合成は、式Ｂの化合物をフェニルリチウムまたはブチルリチウムなどの有機リチウム試薬と接触させてオルト−リチウム化（otho-lithinated）中間体を生成し、これを、シアン化銅を用いてキュプレートに変換することによって実施することができる。
【０００９】
【化３】
0005580491.tif 000004
【００１０】
次いで得られたキュプレートを、ハロゲン化アリル、例えば、塩化アリル、臭化アリルまたはヨウ化アリルと接触させて式Ａによる化合物を合成することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってよく、「ｘ」は２である。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれメチルであり、「ｘ」は２である。
【００１２】
Ｒはアルコール保護基、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−であってよい。例えば、Ｒは、メチル、エチル、プロピル（propoyl）、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ヘキシルおよび分岐ヘキシルから選択することができる。例えば、一実施形態では、置換基Ｒはメチルであってよい。あるいは、Ｒは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、例えばベンジル基であってよい。
【００１３】
アリル化剤は、例えば、臭化アリルまたはヨウ化アリルなどのハロゲン化アリルであってよいが、他のアリル化試薬も使用することができる。
【００１４】
さらに他の実施形態は、以下のステップを含んでよい、式Ｉの化合物を合成するための方法であってよい：
（ａ）式Ｃで表されるアルデヒドを、有機リチウム（organolitium）の存在下で、Ｒａ−ＮＨ２、ＲａＲｂＮ−（ＣＨＲ’）ｘ−ＮＨＲａおよびＲ’−ＯＨからなる群から選択される化合物と接触させるステップと；
【００１５】
【化４】
0005580491.tif 000005
（ｂ）ステップ（ａ）からの生成物を有機リチウムと接触させてオルト−リチウム化生成物を生成し、これをシアン化銅と接触させてキュプレートを生成させるステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させて式Ａの化合物を生成させ、これを加水分解して式Ｉの化合物を得るステップ。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
別段の指定のない限り、「ａ」または「ａｎ」は１つ以上を意味する。
【００１７】
（＋）−トレプロスチニル（ＵＴ−１５としても知られている）は、ＦＤＡで承認されている肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療用の市販薬物である、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）中の有効成分である。これは米国特許第４，３０６，０７５号に最初に記載されている。トレプロスチニルは、血小板凝集抑制、胃分泌物除去、病変抑制および気管支拡張などに活性を有する有用な医薬化合物であるベンズインデンプロスタサイクリン（benzindene prostacyclin）として公知の化合物の部類に属するプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の安定な類似体である。
【００１８】
【化５】
0005580491.tif 000006
【００１９】
米国特許第５，１５３，２２２号、同第６，０５４，４８６号、同第６，５２１，２１２号、同第６，７５６，０３３号、同第６，８０３，３８６号、同第７，１９９，１５７号、同第７，８７９，９０９号および同第７，９９９，００７号ならびに米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１号、同第２００８／０２００４４９号、同第２００８／０２８０９８６号、同第２００９／０１２４６９７号、同第２００９／０２８１１８９号、同第２００９／００３６４６５号、同第２０１０／００７６０８３号、同第２０１０／０２８２６２２号、同第２０１１／００９２５９９号、同第２０１１／０１４４２０４号、同第２０１１／０２２４２３６号、同第２０１２／０００４３０７号および同第２０１２／００１０１５９号はトレプロスチニルの種々の用途を開示している。米国特許第７，４１７，０７０号、同第７，３８４，９７８号および同第７，５４４，７１３号ならびに米国特許公開番号第２００５／０２８２９０１号、同第２００７／００７８０９５号、同第２００８／０２４９１６７号および同第２０１１／０１１８２１３号はトレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン類似体の経口製剤ならびに様々な状態の治療のためのその使用を記載している。
【００２０】
以下の文献：Moriartyら、J.Org.Chem.2004、69、1890-1902、Drug of the Future、2001、26(4)、364-374、Aristoffら、JACS 107(26)、1985、7967-74;Aristoffら、Advances in Prostaglandin、Thromboxane and Leukotriene Research、11、267、1983；米国特許第４，３０６，０７５号、同第４，６６８，８１４号、同第４，６８３，３３０号、同第６，４４１，２４５号、同第６，５２８，６８８号、同第６，７００，０２５号、同第６，７６５，１１７号、同第６，８０９，２２３号；米国特許公開番号第２００９／０１６３７３８号および同第２０１１／０３１９６４１号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ２０１２００９８１６はトレプロスチニルおよび／または他のプロスタサイクリン誘導体を調製するのに有用であり得る情報を提供している。
【００２１】
式Ｉの化合物は、米国特許第６，４４１，２４５号、同第６，５２８，６８８号、同第６，７００，０２５号、同第６，７６５，１１７号、同第６，８０９，２２３号および米国特許公開番号第２００９／０１６３７３８号および同第２０１１／０３１９６４１号ならびにＰＣＴ公開ＷＯ２０１２００９８１６に開示されているものなどの（＋）トレプロスチニルおよび他のプロスタサイクリン誘導体の合成における主要中間体であり得る。
【００２２】
【化６】
0005580491.tif 000007
【００２３】
本発明者は、式Ｉの化合物を合成するための新規な方法を開発した。具体的には、本発明者は、市販の出発原料を用いてワンポットで効率的に実施することができる式Ｉの化合物のための合成法を提供する。
【００２４】
定義
本発明の関連で、「アルキル」は、１〜約２０個の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状または環状ヒドロカルビル基を指す。例えば、アルキルは１〜１０個の炭素原子または１〜５個の炭素原子をもつことができる。例示的なアルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が含まれ、また直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、例えば、これらに限定されないが、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２なども含まれる。したがって、アルキル基は第一アルキル基、第二アルキル基および第三アルキル基を含む。
【００２５】
「置換アルキル」という語句は、１つ以上の位置、例えば、１、２、３、４、５さらには６つの位置で置換されたアルキルを指し、その置換基は、本明細書で説明するような置換により、利用可能な任意の原子で結合して安定な化合物を生じる。「任意に置換されたアルキル」はアルキルまたは置換アルキルを指す。
【００２６】
「アルケン」は、１〜３個、１〜２個または少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜約２０個の炭素原子を含む直鎖状、分枝状または環状ヒドロカルビル基を指す。「置換アルケン」は、１つ以上の位置、例えば１、２、３、４、５さらには６つの位置で置換されたアルケンを指し、その置換基は、本明細書で説明するような置換により、利用可能な任意の原子で結合して安定な化合物を生じる。「任意に置換されたアルケン」はアルケンまたは置換アルケンを指す。「アリル」または「アリレン」という用語は、「アルケン」属に属しており、以下の一般構造ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−を有する化合物を指す。適切なアリル化試薬には、これらに限定されないが、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、炭酸アリル、アリルアルコールおよびアリルジフェニルホスフィンオキシドが含まれる。
【００２７】
「アルケニレン」という用語は、二価アルケンを指す。アルケニレンの例には、これらに限定されないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）ならびにそのすべての立体異性体および立体配座異性体が含まれる。「置換アルケニレン」は二価置換アルケンを指す。「任意に置換されたアルケニレン」はアルケニレンまたは置換アルケニレンを指す。
【００２８】
「ハロゲン」、「ハライド」および「ハロ」という用語のそれぞれは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００２９】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせて、フェニルまたはナフチルなどの芳香族単環式もしくは二環式環系を指す。「アリール」は、本明細書で定義するようなシクロアルキル環と任意に縮合している芳香族環系も含む。
【００３０】
「置換アリール」は、利用可能な任意の原子と結合して安定な化合物を生じる、本明細書で説明するような１つ以上の置換基で独立に置換されているアリールである。「任意に置換されたアリール」はアリールまたは置換アリールを指す。
【００３１】
「アリーレン」は二価アリールを表し、「置換アリーレン」は二価置換アリールを指す。「任意に置換されたアリーレン」はアリーレンまたは置換アリーレンを指す。
【００３２】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
【００３３】
「アルコキシ」という用語は、表示された数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシルおよび−Ｏ−ネオヘキシルが含まれる。
【００３４】
「（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基中の１個以上の水素原子が（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール基で置き換えられている二価アルキレンを指す。（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基の例には、これらに限定されないが、１−フェニルブチレン、フェニル−２−ブチレン、１−フェニル−２−メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレンおよびナフチルエチレンが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いる「保護基」という語句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。そうした保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテルならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが含まれる。保護基化学の分野は概説がなされている（Greene、T.W.;Wuts、P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis、3rd ed.;Wiley:New York、1999）。適切なアルコール保護基は、化学技術分野で周知であり、それには、これらに限定されないが、アセチル（actetyl）、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテルおよびエトキシエチルエーテルが含まれる。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかである単環式、二環式、三環式または多環式の３〜１４員環系を指す。複素環は任意の原子を介して結合していてよい。シクロアルキルは、そのシクロアルキルが上記に定義したようなアリールまたはヘテロアリール環と縮合している縮合環も意図している。シクロアルキルの代表的な例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニルおよびベンゾチオフェニルが含まれる。シクロアルキル基は置換されていなくても、本明細書で以下に説明するような１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３７】
「シクロアルキレン」という用語は、二価シクロアルキレンを指す。「任意に置換されたシクロアルキレン」という用語は、利用可能な任意の原子で結合して安定な化合物を生じる、本明細書で説明する通りである１〜３個の置換基、例えば１、２または３個の置換基で置換されたシクロアルキレンを指す。
【００３８】
本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体および例えばｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−立体配座を含む立体配座異性体を含む種々の異性体形態で存在することができる。本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物の両方を含む１つ以上の互変異性体形態で存在することもできる。「異性体」という用語は、その化合物の互変異性体形態を含む本発明の化合物のすべての異性体形態を包含するものとする。すべての形態が本発明に含まれる。
【００３９】
ここで説明するいくつかの化合物は不斉中心をもつことができ、したがって、異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明の化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であってよい。したがって、本発明は、ラセミ混合物を含むその光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態での本明細書で説明するような本発明の化合物およびその使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術などの公知の技術により、または光学活性な分割剤を用いた立体異性体の化学的分離によって得ることができる。
【００４０】
別段の表示のない限り、「立体異性体」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な（stereomerically pure）化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の一方の立体異性体約８０重量％超とその化合物の他方の立体異性体約２０重量％未満、例えばその化合物の一方の立体異性体約９０重量％超とその化合物の他方の立体異性体約１０重量％未満、またはその化合物の一方の立体異性体約９５重量％超とその化合物の他方の立体異性体約５重量％未満、またはその化合物の一方の立体異性体約９７重量％超とその化合物の他方の立体異性体約３重量％未満を含む。
【００４１】
表示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾があった場合、その表示された構造が支配するものとする。さらに、ある構造またはある構造の一部の立体化学が、例えば太線または点線で表示されていない場合、その構造または構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。しかし、２つ以上のキラル中心が存在するいくつかの場合、その構造と名称を単一の鏡像異性体として表して相対的な立体化学を説明する助けとすることができる。有機合成の技術分野の技術者は、その化合物が、それらを調製するのに用いられる方法で単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを理解しておられよう。
【００４２】
式Ｉの化合物の合成方法
本願は、式Ｉによる化合物
【００４３】
【化７】
0005580491.tif 000008
および式Ｉの化合物を作製するための方法に関する。式Ｉの化合物について、Ｒはアルコール保護基であってよく、またはＲは、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択することができる。例えば、Ｒは上記開示のアルコール保護基の１つであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテルおよびエトキシエチルエーテルからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒはメチル、ｐ−メトキシベンジルまたはベンジルであってよい。
【００４４】
式Ｉの化合物のための簡易で効率的な合成も企図される。イミンとして保護されているメタ置換アリールアルデヒドの直接アリル化による式Ｉの化合物の合成が実施されているが、ガスクロマトグラフ分析により、得られた生成物は３つの成分、すなわち式Ｉの化合物および以下の化合物（Ａ）および（Ｂ）
【００４５】
【化８】
0005580491.tif 000009
で表されるその位置的な位置異性体の混合物であることが示されている。
【００４６】
上記方法は式Ｉの簡略化された合成法であるが、得られる生成物は所望の式Ｉの化合物と望ましくない位置異性体を含んでいる。収率を向上させ、望ましくない副生物を排除しようとして、本発明者は式Ｉの化合物の合成のための代替方法を開発する検討に取りかかった。したがって、一実施形態では、式Ｉの化合物のためのワンポット合成法を提供する。
【００４７】
全体的な手順をスキーム１に例示する。本発明の方法による目的化合物の合成は、フェニルリチウムまたはブチルリチウムの存在下で、例えばＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンを用いてインサイチュでアルデヒド（６）を保護して（６ａ）を得るステップから開始することができる。保護されたアルデヒド（６ａ）のオルト−リチウム化は、オルト−リチウム化中間体の対応するキュプレート（６ｃ）への変換に続くことができ、アリル化により中間体（６ｄ）を得ることができ、これをインサイチュで加水分解して目的化合物（７）を生成することができる。以下に例示するように、リチウム化中間体（６ｂ）の対応するキュプレート（６ｃ）への変換は、オルト−アニオンを安定化させ、アリル化を促進することによって収率を向上させる。
【００４８】
【化９】
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【００４９】
式Ｉの化合物を作るための従来の合成方法に対して、本発明の方法にはいくつかの利点がある。例えば、目的化合物を、適切に置換された市販のアルデヒドの直接アリル化によって合成することができる。合成が「ワンポット」でなされるので、中間体を単離し精製する必要がない。したがって、本発明の方法は、全体の合成ステップ数を削減し、時間を節約し、余分な化学薬品、人的資源および大量の溶媒の使用を回避することができる。本方法の他の利点は、周囲温度での合成を可能にすることができ（低温装置を必要としない）、時間のかかるカラムクロマトグラフィー精製が排除されることである。さらに、所望の生成物の収率および化学純度は著しく改善される。
【００５０】
芳香族アルデヒドのオルト−リチウム化のための本発明の方法と従来技術において開示されている方法（例えば、Cominsら、J.Org.Chem.、1984、49、1078およびJ.Org.Chem.、1989、54、3730）の間の他の相違点は、シアン化銅によるオルト−リチウム化されたアニオン中間体の安定化（３ｃ、スキーム２）およびＴＨＦの代わりに溶媒ＭＴＢＥを溶媒として使用することである。本発明者は、ヨウ化アリルが、多くの従来技術の方法で使用されている臭化アリルより良好なアリル化試薬であることも見出した。これらの初期的な観察に基づいて検討を実施した。ここで、表１に挙げた以下のパラメーターを、式Ｉの化合物の合成を改善するために変更した。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
目的化合物を高い収率および純度で提供する実験パラメーターを特定するために、合計１４の実験を実施した。実験の詳細を以下の表２ａ〜２ｃに示す。
【００５３】
【表２ａ】
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【００５４】
【表２ｂ】
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【００５５】
【表２ｃ】
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【００５６】
この検討により例示されるように、式Ｉの化合物の合成は、オルト−リチウム化を、フェニルリチウムまたはブチルリチウムを用いて３０℃〜３５℃の温度で実施した場合に改善されていた。さらに、アリル化を周囲温度、例えば室温で実施したとき、目的化合物（７）を良好な収率および高い純度で得た。
【００５７】
本発明を以下の実施例によりさらに例示するが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５８】
１．リチウム（（２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メタノレート（６ａ）としてのアルデヒドのインサイチュでの保護
メカニカルスターラーおよびアルゴンをバブリングさせるためのアダプターを備えた５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、不活性雰囲気下、室温でＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（２．９２６ｇ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）をチャージした。この溶液にフェニルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム（それぞれ１６ｍＬまたは１１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１５〜３０分間撹拌した。次いでそのフラスコにＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（３、３．０ｇ）の溶液を１０〜１５分間かけて加え、反応混合物をさらに２０〜３０分間撹拌して表題化合物リチウム（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メタノレート（６ａ）をインサイチュで生成した。
【００５９】
２．アリル化反応
保護されたアルデヒドの溶液に、フェニルリチウム（４９ｍＬ、ブチルエーテル中１．８Ｍ）を１５〜３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を３５±２℃で３〜４時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いでシアン化銅（８．５ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０〜６０分間撹拌した。得られた懸濁液にヨウ化アリル（９．１ｍＬ）を、２０〜３０分の時間間隔にわたって滴下添加した。ヨウ化アリルの添加に続いて、反応混合物をさらに３０〜６０分間撹拌し、アリル化反応の進行を、ジクロロメタン：エチル酢酸：ヘキサン（１５：８５：１５）の混合液を溶離溶媒として用いてＴＬＣにより監視した。必要であれば、分解能を向上させるためにＴＬＣプレートを２回以上溶離させた。
【００６０】
完了したら、反応混合物を亜硫酸ナトリウム（１２ｇを水（３０ｍＬ）に溶解）でクエンチし、続いてセライト（Celite）（１０〜１２ｇ）を加えた。反応混合物を激しく撹拌した後、これをセライトのパッドでろ過し、続いて酢酸エチルを用いた洗浄ステップを実施した。粗製物を含有する有機層をＮａＨＳ０３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。
【００６１】
得られた粗生成物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。硫酸水素ナトリウム（３．６ｇ）をそのエタノール溶液に加え、混合物を４０〜６０℃の温度で加熱した。加熱している間に水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えて沈澱を防止し、反応混合物を透明に維持した。
【００６２】
加熱に続いて、溶液を冷却し、減圧下で溶媒を除去して固体物質を得た。この固体物質をヘキサン／ＭＴＢＥ（２：１溶液）でティチュレーション（tituration）して、ＴＬＣで判断しながら不純物を除去した。目的化合物（７）の亜硫酸水素ナトリウム付加体である固体物質をろ過により単離し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチルまたはＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し真空下で濃縮して化合物７（２．８２ｇ、７３％）を得た。
【００６３】
同様の合成計画（スキーム２を参照されたい）を用いて３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（８）をアリル化した。簡単に説明すると、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンを用いてアルデヒドを保護し、続いてオルト−リチウム化し、シアン化銅で処理して対応するキュプレート（cuperate）をインサイチュで生成させる。ヨウ化アリルを用いたキュプレート（cooperate）のアリル化、続く加水分解により目的化合物（９）を７０％の収率で得た。
【００６４】
【化１０】
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【００６５】
本発明の化合物（７）または（９）を、プロスタサイクリン類似体（＋）−トレプロスチニルを合成するために使用した。
【００６６】
本明細書で引用したすべての参考文献および出版物を、個別に参照により組み込まれているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込む。
【００６７】
上記したものは特定の好ましい実施形態に言及しているが、本発明はそれらに限定されないことが理解されよう。当業者は、開示した実施形態に様々な変更を加えることができ、そうした変更形態が本発明の範囲内にあることが意図されることを考えつくだろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式Ｉによる化合物
【化１１】
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を合成する方法であって、式Ａで表される化合物
【化１２】
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を加水分解することを含む方法：
式中、
ｘは、０〜４の整数であり；
Ｒは、アルコール保護基、またはＨ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択される。
［２］  ［１］に記載の方法であって、
（ｉ）式Ｂの化合物
【化１３】
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を有機リチウムと接触させるステップ；
（ｉｉ）シアン化銅を用いて、前記ステップ（ｉ）からのリチウム化生成物をキュプレートに変換するステップ；および
（ｉｉｉ）前記ステップ（ｉｉ）からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ
により、式Ａの化合物を合成するステップをさらに含む方法：
式中、
Ｘは、０〜４の整数であり；
Ｒは、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−および（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−からなる群から選択される。
［３］  Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、［１］に記載の方法。
［４］  Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、メチルである、［３］に記載の方法。
［５］  Ｒａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂ、Ｒｃが、それぞれ独立に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、［１］に記載の方法。
［６］  整数ｘが２である、［１］に記載の方法。
［７］  Ｒが、直鎖状または分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、［１］に記載の方法。
［８］  Ｒがメチルである、［１］に記載の方法。
［９］  Ｒが、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−である、［１］に記載の方法。
［１０］  Ｒがベンジルである、［１］に記載の方法。
［１１］  前記有機リチウムが、フェニルリチウムまたはブチルリチウムである、［２］に記載の方法。
［１２］  前記ハロゲン化アリルが、臭化アリルである、［２］に記載の方法。
［１３］  前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、［２］に記載の方法。
［１４］  前記加水分解が、式Ａで表される化合物を、水、鉱酸水溶液および亜硫酸ナトリウム水溶液からなる群から選択される物質と接触させることを含む、［１］に記載の方法。
［１５］  前記加水分解が、式Ａで表される化合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と接触させることを含む、［１］に記載の方法。
［１６］  式Ｉによる化合物
【化１４】
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を合成する方法であって、
（ａ）式Ｃで表されるアルデヒド
【化１５】
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を、有機リチウムの存在下で、Ｒａ−ＮＨ２、ＲａＲｂＮ−（ＣＨＲ’）ｘ−ＮＨＲａおよびＲ’−ＯＨからなる群から選択される化合物と接触させるステップ；
（ｂ）前記ステップ（ａ）からの生成物を有機リチウムと接触させて、オルト−リチウム化生成物を生成し、次いで前記オルト−リチウム化生成物をシアン化銅と接触させて、キュプレートを生成させるステップ；
（ｃ）前記ステップ（ｂ）からのキュプレートを、塩化アリル、臭化アリルおよびヨウ化アリルからなる群から選択されるハロゲン化アリルと接触させるステップ；および
（ｃ）前記ステップ（ｃ）の生成物を加水分解して、式Ｉの化合物を得るステップ
を含む、方法。
［１７］  前記有機リチウムが、フェニルリチウムである、［１６］に記載の方法。
［１８］  ステップ（ａ）において、前記式ＣのアルデヒドをＲａＲｂＮ−（ＣＨＲ’）ｘ−ＮＨＲａと接触させる、［１６］に記載の方法。
［１９］  整数ｘが２であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがメチルである、［１８］に記載の方法。
［２０］  前記ハロゲン化アリルが、ヨウ化アリルである、［１６］に記載の方法。