(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ステントと、
ｂ．前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層であって、前記層の少なくとも１つは生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは１種類以上の医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である、複数の層と、
を備えるデバイスであって、
前記複数の層は、ポリマ物質の焼結工程を伴う多重コーティング工程により作製され、
前記ポリマ物質の焼結工程は、各生体吸収性ポリマ層の形成後に行われ、
前記デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与えるデバイス。
【請求項２】
前記医薬用薬剤は、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
前記デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の１５％〜約４５％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与える、請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
前記デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約２５％〜約６０％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与える、請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
前記デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約３５％〜約７０％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与える、請求項１記載のデバイス。
【請求項６】
前記デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約４０％〜約１００％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与える、請求項１記載のデバイス。
【請求項７】
ａ．ステントと、
ｂ．前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層であって、前記層の少なくとも１つは生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは１種類以上の医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である、複数の層と、を備え、
前記複数の層が、第１生体吸収性ポリマを含む第１ポリマ層と、第２生体吸収性ポリマを含む第２ポリマ層とを含み、前記医薬用薬剤を含む前記少なくとも１つの層が、前記第１ポリマ層と前記第２ポリマ層の間に存在し、
前記第２ポリマ層が、前記医薬用薬剤層内の前記医薬用薬剤の少なくとも１つの粒子との少なくとも１つの接触点を有し、前記第２ポリマ層が、前記第１ポリマ層との少なくとも１つの接触点を有し、
前記複数の層は、ポリマ物質の焼結工程を伴う多重コーティング工程により作製され、
前記ポリマ物質の焼結工程は、各生体吸収性ポリマ層の形成後に行われる、
デバイス。
【請求項８】
前記第１および第２の生体吸収性ポリマが同じポリマであるか、または異なるポリマである、請求項７記載のデバイス。
【請求項９】
前記ステントがステント長軸を有し、前記第２ポリマ層が、前記ステント長軸方向に沿って前記医薬用薬剤の粒子との接触がない該第２ポリマ層の一部分を有する、請求項７記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ステントが前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分が前記ステント長の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９９％に沿って延在する、請求項９記載のデバイス。
【請求項１１】
前記積層コーティングは少なくとも２５容量％、少なくとも３５容量％、または少なくとも５０容量％が医薬用薬剤である、請求項７記載のデバイス。
【請求項１２】
ステントが所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングが、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングが、前記コーティング外表面下の少なくとも５μｍまでのコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む、請求項７記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ステントが、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングが、前記ステント長軸に沿った複数の点で測定されたコーティング厚の値から計算された平均によって求められる平均厚さを有し、ステント長軸に沿った任意の点で測定されるコーティング厚が、前記平均厚さの約７５％〜約１２５％である、請求項７記載のデバイス。
【請求項１４】
ａ．ステントと、
ｂ．前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層と、
を備えるデバイスであって、
前記複数の層の第１層は第１生体吸収性ポリマを含み、第２層は医薬用薬剤を含み、第３層は第２生体吸収性ポリマを含み、第４層は医薬用薬剤を含み、第５層は第３生体吸収性ポリマを含み、
該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、
該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、
前記複数の層は、ポリマ物質の焼結工程を伴う多重コーティング工程により作製され、
前記ポリマ物質の焼結工程は、各生体吸収性ポリマ層の形成後に行われ、
前記デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与えるデバイス。
【請求項１５】
前記第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマのうち少なくとも２種類が同じポリマである、請求項１４記載のデバイス。
【請求項１６】
前記第３層が、前記第２層内の前記医薬用薬剤の粒子との少なくとも１つの接触点を有し、前記第３層が、前記第１層との少なくとも１つの接触点を有する、請求項１４記載のデバイス。
【請求項１７】
該第３ポリマが、該第１ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有する、請求項１４記載のデバイス。
【請求項１８】
ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備え、溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与えるデバイスの調製方法であって、
（ａ）ステントを提供することと、
（ｂ）前記ステント上に複数の層を形成して前記ステント上の前記積層コーティングを形成することであって、前記層の少なくとも１つは生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは１種類以上の医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である、前記積層コーティングを形成することと、
を含み、
前記複数の層は、ポリマ物質の焼結工程を伴う多重コーティング工程により作製され、
前記ポリマ物質の焼結工程は、各生体吸収性ポリマ層の形成後に行われる、方法。
【請求項１９】
上記医薬用薬剤は、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備え、溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％が溶出するインビトロ溶出プロフィールを与えるデバイスの調製方法であって、
（ａ）ステントを提供することと、
（ｂ）乾燥粉末形態の少なくとも１種類の医薬用薬剤および／または少なくとも１種類の活性生物学的薬剤を、第１オリフィスに通して吐出させることと、
（ｃ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と少なくとも１種類のポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、該ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で、第２オリフィスに通して吐出させることと、
（ｄ）該ポリマならびに医薬用薬剤および／または活性生物学的薬剤の粒子を、前記基材上に堆積させることであって、該基材と、該ポリマならびに医薬用薬剤および／または活性生物学的薬剤の粒子間の電位を維持し、それにより前記コーティングが形成される、堆積させることと、
（ｅ）前記医薬用薬剤の形態構造および／または前記生物学的薬剤の活性が実質的に変更されない条件下で、前記ポリマを焼結させることと、
を含み、
前記複数の層は、ポリマ物質の焼結工程を伴う多重コーティング工程により作製され、
前記ポリマ物質の焼結工程は、各生体吸収性ポリマ層の形成後に行われる、方法。
【請求項２１】
工程（ｂ）が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を吐出させることを含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｅ）が、前記デバイスの短軸に沿って所与の長さを有するポリマ層を形成することを含み、前記ポリマ層は前記長さに沿った層の一部分を有し、前記層の一部分には医薬用薬剤がない、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｅ）が、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約５℃から１５０℃までの温度および約１０ｐｓｉから約５００ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
ａ．ステントと、
ｂ．前記ステント上の複数の層であって、前記層の少なくとも１つは生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含む、複数の層と、
を備えるデバイスであって、
前記複数の層は、ポリマ物質の焼結工程を伴う多重コーティング工程により作製され、
前記ポリマ物質の焼結工程は、各生体吸収性ポリマ層の形成後に行われ、
該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の１５％〜約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約２５％〜約６０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約３５％〜約７０％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約４０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体吸収性ポリマおよび粉末形態の医薬用薬剤または生物学的薬剤を基材上に備えたステントの形成方法に関する。
【０００２】
関連出願の参照
本出願は、２００８年４月１７日出願の米国特許仮出願第６１／０４５，９２８号、および２００８年１０月１０日出願の米国特許仮出願第６１／１０４，６６９号の利益を主張するものである。これらの出願の内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本出願は、２００７年４月１７日出願の米国特許仮出願第６０／９１２，４０８号、２００７年４月１７日出願の米国特許仮出願第６０／９１２，３９４号、２００７年１０月１９日出願の米国特許仮出願第６０／９８１，４４５号および「生体吸収性の層を有するステント（Ｓｔｅｎｔｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｌａｙｅｒｓ）」という発明の名称（代理人整理番号３２６９５−７０４−１０８、２００９年４月１７日出願）に関する。これらの出願の内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
薬剤溶出性ステントは、むき出しのステントの欠点に対処するため、すなわち、再狭窄を処置するため、およびＰＣＩ／ステント留置による閉塞部に開口部形成後の血管の治癒を促進するために使用される。現在使用されている一部の薬剤溶出性ステントでは、経時的に、血管内に物理的、化学的および治療的後遺症を有することがあり得る。また、後遺症は少ないが、厚さ、配置の柔軟性、困難な病変部への到達、および血管壁侵入の最小化が最適化されていないものもあり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、生体吸収性ポリマおよび粉末形態の医薬用薬剤または生物学的薬剤を基材上に備えたステントの形成方法に関する。
【０００６】
指示された期間後の血管内の物理的、化学的および治療的後遺症が最小限である薬剤溶出性ステントがあることが望ましい。この期間は、ＰＣＩ／ステント留置による閉塞部に開口部形成後の血管の有効な治癒に基づくものである（現在、専門医により６〜１８ヶ月と考えられている）。
【０００７】
また、（ａ）配置の柔軟性、（ｂ）小血管への到達、（ｃ）血管壁内および血中への最小限の侵入のために、断面厚が最小限である薬剤溶出性ステントがあることが望ましい。
【０００８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが１種類以上の活性薬剤を含み、該活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【０００９】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一部の実施形態において、該デバイスは、前記医薬用薬剤の結晶粒子に占有される三次元の物理的空間によって画定される少なくとも１つの医薬用薬剤層を有し、前記三次元の物理的空間にはポリマがない。一部の実施形態において、前記少なくとも１つの医薬用薬剤層を画定する前記三次元の物理的空間内の結晶粒子の少なくとも一部は、ポリマがない前記三次元空間によって画定される前記少なくとも１つの医薬用薬剤層に隣接するポリマ層内に存在するポリマ粒子と接触している。
【００１１】
一部の実施形態において、該複数の層は、第１生体吸収性ポリマを含む第１ポリマ層と、第２生体吸収性ポリマを含む第２ポリマ層とを含み、前記医薬用薬剤を含む前記少なくとも１つの層は、前記第１ポリマ層と前記第２ポリマ層の間に存在している。一部の実施形態において、第１と第２の生体吸収性ポリマは同じポリマである。一部の実施形態において、第１と第２の生体吸収性ポリマは異なる。一部の実施形態において、第２ポリマ層は、前記医薬用薬剤層内の前記医薬用薬剤の少なくとも１つの粒子との少なくとも１つの接触点を有し、前記第２ポリマ層は、前記第１ポリマ層との少なくとも１つの接触点を有する。
【００１２】
一部の実施形態において、ステントはステント長軸を有し、前記第２ポリマ層は、前記ステント長軸方向に沿って前記医薬用薬剤の粒子との接触がない該第２ポリマ層の一部分を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、前記医薬用薬剤の結晶粒子に占有される三次元の物理的空間によって画定される少なくとも１つの医薬用薬剤層を有し、前記三次元の物理的空間にはポリマがない。
【００１３】
一部の実施形態において、ステントは、前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有する少なくとも１つのストラットを含み、前記第２層の一部分は前記ストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長に沿って実質的に延在する。
【００１４】
一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に少なくとも２つ分のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に少なくとも３つ分のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に少なくとも４つ分のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に前記少なくとも５つ全部のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長に沿って実質的に延在する。
【００１５】
一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも５０％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも７５％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも８５％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも９０％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも９９％に沿って延在する。
【００１６】
一部の実施形態において、該積層コーティングは所与の総厚さを有し、前記第２ポリマ層の一部分は前記積層コーティングの該総厚さの約０．０１％〜約１０％の厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは所与の総厚さを有し、前記横軸方向の第２ポリマ層の一部分は前記積層コーティングの該総厚さの約１％〜約５％の厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約５μｍ〜約５０μｍの総厚さを有し、前記横軸方向の第２ポリマ層の一部分は約０．００１μｍ〜約５μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、積層コーティングは約１０μｍ〜約２０μｍの総厚さを有し、前記第２ポリマ層の一部分は約０．０１μｍ〜約５μｍの厚さを有する。
【００１７】
一部の実施形態において、該積層コーティングは少なくとも２５容量％が医薬用薬剤である。一部の実施形態において、該積層コーティングは少なくとも３５容量％が医薬用薬剤である。一部の実施形態において、該積層コーティングは約５０容量％が医薬用薬剤である。
【００１８】
一部の実施形態において、医薬用薬剤の少なくとも一部分は、前記ポリマによって形成された１つ以上の相とは別の相内に存在する。
【００１９】
一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも５０％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも７５％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも９０％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも９５％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも９９％が結晶性である。
【００２０】
一部の実施形態において、ステントは所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングは、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングは、前記コーティング外表面下のコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む。一部の実施形態において、ステントは所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングは、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングは、前記コーティング外表面下の少なくとも１μｍまでのコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む。一部の実施形態において、ステントは所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングは、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングは、前記コーティング外表面下の少なくとも５μｍまでのコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示すＸ線スペクトルを示す。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示すラマンスペクトルを示す。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。前記コーティングが、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す広角度Ｘ線散乱（ＷＡＸＳ）スペクトルを示す、請求項３６から請求項３８に記載のデバイス。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す広角度放射線散乱スペクトルを示す。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【００２２】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して実質的に前記ステント長に沿って形状適応性である。
【００２３】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも７５％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも８５％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも９０％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも９５％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも９９％に沿って形状適応性である。
【００２４】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも５０％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも７５％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも９０％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも９９％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、デバイスの電子顕微鏡検査により、前記コーティングが前記ステントに対して前記ステント長の少なくとも９０％に沿って形状適応性であることが示される。
【００２５】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、実質的に前記ステント長に沿って実質的に均一の厚さを有する。
【００２６】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長の少なくとも７５％に沿って実質的に均一の厚さを有する。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長の少なくとも９５％に沿って実質的に均一の厚さを有する。
【００２７】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長軸に沿った複数の点で測定されたコーティング厚の値から計算された平均によって求められる平均厚さを有し、ステント長軸に沿った任意の点で測定されるコーティング厚は、前記平均厚さの約７５％〜約１２５％である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長軸に沿った複数の点で測定されたコーティング厚の値から計算された平均によって求められる平均厚さを有し、ステント長軸に沿った任意の点で測定されるコーティング厚は、前記平均厚さの約９５％〜約１０５％である。
【００２８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、第１層が第１生体吸収性ポリマを含み、第２層が医薬用薬剤を含み、第３層が第２生体吸収性ポリマを含み、第４層が医薬用薬剤を含み、第５層が第３生体吸収性ポリマを含み、該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【００２９】
一部の実施形態において、前記第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマのうち少なくとも２種類は同じポリマである。一部の実施形態において、該第１生体吸収性ポリマ、該第２生体吸収性ポリマおよび該第３生体吸収性ポリマは同じポリマである。一部の実施形態において、前記第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマのうち少なくとも２種類は異なるポリマである。一部の実施形態において、該第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマは異なるポリマである。
【００３０】
一部の実施形態において、第３層は、前記第２層内の前記医薬用薬剤の粒子との少なくとも１つの接触点を有し、前記第３層は、前記第１層との少なくとも１つの接触点を有する。
【００３１】
一部の実施形態において、該第１ポリマ、該第２ポリマおよび該第３ポリマのうち少なくとも２種類は同じポリマであり、前記同じポリマはＰＬＧＡコポリマを含む。一部の実施形態において、該第３ポリマは、該第１ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有する。一部の実施形態において、該第３ポリマは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第１ポリマは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、該第３ポリマは、約１０ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約１９ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマである。
【００３２】
一部の実施形態において、前記ポリマのインビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。一部の実施形態において、前記ポリマのインビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。
【００３３】
本明細書において、ステントと、第１生体吸収性ポリマと、第２生体吸収性ポリマと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤とを含む前記ステント上のコーティングとを備えるデバイスであって、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、該第１ポリマが、該第２ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有するデバイスを提供する。
【００３４】
一部の実施形態において、該第１ポリマは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、該第１ポリマは、約１０ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約１９ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、前記ポリマのインビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。
【００３５】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが第１生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが第２生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは１種類以上の活性薬剤を含み、該活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、該第１ポリマが、該第２ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有するデバイスを提供する。
【００３６】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが第１生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが第２生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、該第１ポリマが、該第２ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有するデバイスを提供する。
【００３７】
一部の実施形態において、該第１ポリマは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、該第１ポリマは、約１０ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約１９ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、インビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させることと、選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することとを含む。
【００３８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが第１活性薬剤を含み、前記層の少なくとも１つが第２活性薬剤を含み、第１および／または第２活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【００３９】
一部の実施形態において、生体吸収性ポリマは、ＰＬＧＡ、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸）の群から選択される。一部の実施形態において、該ポリマは、２種類以上のポリマの充分な混合物を含む。
【００４０】
一部の実施形態において、第１および第２活性薬剤は独立して、医薬用薬剤および活性生物学的薬剤から選択される。
【００４１】
一部の実施形態において、ステントはステンレス鋼材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、コバルトクロム合金を含む材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、以下の重量パーセント、約０．０５〜約０．１５のＣ、約１．００〜約２．００のＭｎ、約０．０４のＳｉ、約０．０３のＰ、約０．３のＳ、約１９．０〜約２１．０のＣｒ、約９．０〜約１１．０のＮｉ、約１４．０〜約１６．００のＷ、約３．０のＦｅ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、最大で以下の重量パーセント、約０．０２５のＣ、約０．１５のＭｎ、約（ａｂｏｏｕｔ）０．１５のＳｉ、約０．０１５のＰ、約０．０１のＳ、約１９．０〜約２１．０のＣｒ、約３３〜約３７のＮｉ、約９．０〜約１０．５のＭｏ、約１．０のＦｅ、約１．０のＴｉ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、Ｌ６０５合金を含む材質で形成されている。
【００４２】
一部の実施形態において、ステントは、前記デバイスの総厚さの約５０％〜約９０％の厚さを有する。一部の実施形態において、デバイスは約２０μｍ〜約５００μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、デバイスは約９０μｍ以下の厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約５μｍ〜約５０μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約１０μｍ〜約２０μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、ステントは約５０μｍ〜約８０μｍの厚さを有する。
【００４３】
本明細書において、以下の重量パーセント、０．０５〜０．１５のＣ、１．００〜２．００のＭｎ、０．０４０のＳｉ、０．０３０のＰ、０．３のＳ、１９．００〜２１．００のＣｒ、９．００〜１１．００のＮｉ、１４．００〜１６．００のＷ、３．００のＦｅ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されているステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、第１層が第１生体吸収性ポリマを含み、第２層が医薬用薬剤を含み、第３層が第２生体吸収性ポリマを含み、第４層が医薬用薬剤を含み、第５層が第３生体吸収性ポリマを含み、該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、前記第１ポリマ、第２ポリマおよび第３ポリマのうち少なくとも１種類がＰＬＧＡコポリマを含むデバイスを提供する。
【００４４】
一部の実施形態において、該デバイスは、約０．５μｇ／ｍｍ〜約２０μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約８μｇ／ｍｍ〜約１２μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約５μｇ〜約５００μｇの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１００μｇ〜約１６０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１００μｇ〜約１６０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。
【００４５】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）前記ステント上に複数の層を形成し、前記ステント上の前記積層コーティングを形成することとを含み、前記層の少なくとも１つは生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは１種類以上の活性薬剤を含み、該活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である方法を提供する。
【００４６】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）複数の層を形成し、前記ステント上の前記積層コーティングを形成することとを含み、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である方法を提供する。
【００４７】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）複数の層を形成し、前記ステント上の前記積層コーティングを形成することとを含み、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、また、前記医薬用薬剤の結晶粒子に占有される三次元の物理的空間によって画定される少なくとも１つの医薬用薬剤層を形成することを含み、前記三次元の物理的空間にはポリマがない方法を提供する。
【００４８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）乾燥粉末形態の少なくとも１種類の医薬用薬剤および／または少なくとも１種類の活性生物学的薬剤を、第１オリフィスに通して吐出させることと、（ｃ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と少なくとも１種類のポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、該ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で、第２オリフィスに通して吐出させることと、（ｄ）該ポリマならびに医薬用薬剤および／または活性生物学的薬剤の粒子を、前記基材上に堆積させることであって、該基材と、該ポリマならびに医薬用薬剤および／または活性生物学的薬剤の粒子間の電位を維持し、それにより前記コーティングが形成される、堆積させることと、（ｅ）前記医薬用薬剤の形態構造および／または前記生物学的薬剤の活性が実質的に変更されない条件下で、前記ポリマを焼結させることとを含む方法を提供する。
【００４９】
一部の実施形態において、工程（ｂ）は、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤吐出させることを含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態である。一部の実施形態において、工程（ｃ）は、生体吸収性ポリマの固形粒子を形成することを含む。
【００５０】
一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記デバイスの短軸に沿って所与の長さを有するポリマ層を形成することを含み、ここで、前記ポリマ層は前記長さに沿った層の一部分を有し、前記層の一部分には医薬用薬剤がない。
【００５１】
一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と接触させることを含む。一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約５℃から１５０℃までの温度および約１０ｐｓｉから約５００ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む。一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約２５℃から９５℃までの温度および約２５ｐｓｉから約１００ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む。一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約５０℃から８５℃までの温度および約３５ｐｓｉから約６５ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む。
【００５２】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と第１ポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、前記第１ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で吐出させ、前記第１ポリマ粒子を前記ステント上に堆積させ（該ステントと該第１ポリマ間の電位は維持される）、前記第１ポリマを焼結させることと、（ｃ）乾燥粉末形態の医薬用薬剤粒子を前記ステント上に堆積させることと（該ステントと前記医薬用薬剤粒子間の電位は維持される）、（ｄ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と第２ポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、前記第２ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で吐出させ（該ステントと該第２ポリマ間の電位は維持される）、前記第２ポリマを焼結させることとを含む方法を提供する。
【００５３】
一部の実施形態において、工程（ｃ）と工程（ｄ）は少なくとも１回繰り返される。一部の実施形態において、工程（ｃ）と工程（ｄ）は２〜２０回繰り返される。
【００５４】
一部の実施形態において、医薬用薬剤は、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態である。一部の実施形態において、第１および第２ポリマは生体吸収性である。
【００５５】
一部の実施形態において、工程（ｄ）は、前記デバイスの短軸に沿って所与の長さを有するポリマ層を形成することを含み、前記ポリマ層は前記長さに沿った層の一部分を有し、前記層の一部分には医薬用薬剤がない。
【００５６】
一部の実施形態において、前記第１ポリマを焼結させることおよび／または前記第２ポリマを焼結させることは、前記第１および／または第２ポリマを緻密化流体と接触させることを含む。
【００５７】
一部の実施形態において、該接触させる工程は約１分間〜約６０分間の期間行われる。一部の実施形態において、該接触させる工程は約１０分間〜約３０分間の期間行われる。
【００５８】
一部の実施形態において、前記ポリマ粒子およびまたは医薬用薬剤粒子と前記ステント間の前記電位を維持することは、約５キロボルト〜約１００キロボルトの電圧を維持することを含む。一部の実施形態において、前記ポリマ粒子およびまたは医薬用薬剤粒子と前記ステント間の前記電位を維持することは、約２０キロボルト〜約３０キロボルトの電圧を維持することを含む。
【００５９】
本明細書において、本明細書に記載の方法を含むプロセスによって調製されるデバイスを提供する。
【００６０】
本明細書において、本明細書に記載のデバイスを被検体の体腔内に送達することを含む、被検体の処置方法を提供する。
【００６１】
本明細書において、被検体の体内に、以下の重量パーセント、０．０５〜０．１５のＣ、１．００〜２．００のＭｎ、０．０４０のＳｉ、０．０３０のＰ、０．３のＳ、１９．００〜２１．００のＣｒ、９．００〜１１．００のＮｉ、１４．００〜１６．００のＷ、３．００のＦｅ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されているステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、第１層が第１生体吸収性ポリマを含み、第２層が医薬用薬剤を含み、第３層が第２生体吸収性ポリマを含み、第４層が医薬用薬剤を含み、第５層が第３生体吸収性ポリマを含み、該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、前記第１ポリマ、第２ポリマおよび第３ポリマのうち少なくとも１種類はＰＬＧＡコポリマを含むデバイス送達することを含む、被検体の処置方法を提供する。
【００６２】
一部の実施形態において、該デバイスは、約０．５μｇ／ｍｍ〜約２０μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約８μｇ／ｍｍ〜約１２μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１００μｇ〜約１６０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１２０μｇ〜約１５０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。
【００６３】
一部の実施形態において、該デバイスは所与の医薬用薬剤初期量を有し、前記デバイスによって前記被検体の血管壁組織に送達される医薬用薬剤の量は、前記デバイスの医薬用薬剤初期含有量と同じ医薬用薬剤初期含有量を有する慣用的な薬剤溶出性ステントによって送達される医薬用薬剤の量よりも多い。一部の実施形態において、前記デバイスによって前記被検体の血管壁組織に送達される医薬用薬剤の量は、前記慣用的な薬剤溶出性ステントによって前記被検体の血管壁組織に送達される医薬用薬剤の量よりも少なくとも２５％多い。一部の実施形態において、該方法は、前記被検体の血管内の再狭窄を処置することを含む。一部の実施形態において、被検体は、ブタ、ウサギおよびヒトから選択される。
【００６４】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の１５％〜約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約２５％〜約６０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約３５％〜約７０％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約４０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００６５】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約７％〜約１５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の２５％〜約３５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約３５％〜約５５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約４５％〜約６０％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約５０％〜約７０％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００６６】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の少なくとも５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の少なくとも１５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の少なくとも２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の少なくとも３０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の少なくとも４０％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００６７】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約１０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の約３０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約５０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約６０％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００６８】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた後、第１週目に医薬用薬剤の約１０％〜約７５％の溶出、第２週目に医薬用薬剤の約２５％〜約８５％の溶出、および第１０週目に医薬用薬剤の約５０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００６９】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、図５に示されたインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００７０】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、容量基準で５％のエタノールを含む溶出媒体と接触させることであって、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で該溶出媒体を取り出すことと、（ｉｖ）取り出した溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【００７１】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、容量基準で５％のエタノールを含む溶出媒体と接触させることであって、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で、該溶出媒体から前記デバイスを取り出すことと、（ｉｖ）該溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【００７２】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、攪拌なしで測定される。
【００７３】
一部の実施形態において、該手順は、（ｖ）該接触させる工程の前と後の該デバイスの重量を比較することと、工程（ｉｖ）で測定された該溶出媒体中に溶出された医薬用薬剤の量に対して調整することによりポリマの重量減少を測定することとをさらに含む。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。
【００７４】
一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に、該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも９５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に、該ポリマの１００％までの放出が示される。
【００７５】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１時間後に、医薬用薬剤の約１％〜約３５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３時間後に、医薬用薬剤の５％〜約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約３０％〜約７０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３日後に、医薬用薬剤の約４０％〜約８０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１０日後に、医薬用薬剤の約５０％〜約９０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１５日後に、医薬用薬剤の約５５％〜約９５％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２０日後に、医薬用薬剤の約６０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００７６】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１時間後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３時間後に、医薬用薬剤の５％〜約３５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約３０％〜約６５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３日後に、医薬用薬剤の約４５％〜約７０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１０日後に、医薬用薬剤の約５５％〜約８５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１５日後に、医薬用薬剤の約６５％〜約８５％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２０日後に、医薬用薬剤の約７５％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００７７】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、図９に示されたインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【００７８】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、エタノールとリン酸緩衝生理食塩水を含む溶出媒体と接触させることであって、ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で該溶出媒体を取り出すことと、（ｉｖ）取り出した溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【００７９】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、エタノールとリン酸緩衝生理食塩水を含む溶出媒体と接触させることであって、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で、該溶出媒体から前記デバイスを取り出すことと、（ｉｖ）該溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【００８０】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、攪拌なしで測定される。
【００８１】
一部の実施形態において、該手順は、（ｖ）該接触させる工程の前と後の該デバイスの重量を比較することと、工程ｉｖで測定された該溶出媒体中に溶出された医薬用薬剤の量に対して調整することによりポリマの重量減少を測定することとをさらに含む。工程ｖで、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される、請求項１６０に記載のデバイス。
【００８２】
一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも９５％の放出が示される。
【００８３】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、ポリマとを含むコーティングであって、所与の医薬用薬剤初期量を含むコーティングとを備えるデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、医薬用薬剤が該被検体の血管壁組織内に、以下のとおりに送達される。被検体の体内にデバイスを送達してから１週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．１％〜約３５％が被検体の血管壁組織内に送達され、被検体の体内にデバイスを送達してから２週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．５％〜約５０％が被検体の血管壁組織内に送達されるデバイスを提供する。
【００８４】
一部の実施形態において、被検体の体腔に送達される量は、前記被検体の血管壁組織内に単独で存在する医薬用薬剤と前記ポリマと一緒に送達される医薬用薬剤を加算して求められる。一部の実施形態において、被検体はヒトである。
【００８５】
一部の実施形態において、被検体はブタであり、該被検体の血管壁組織内に送達される医薬用薬剤の量が、以下の該デバイスをブタの血管内腔内に送達することと、該デバイスをブタの血管内腔内に送達した後、所定の期間の時点でブタを安楽死させ、該デバイスを摘出することと、該血管壁組織内に送達された医薬用薬剤の量を測定することとに従って求められる。
【００８６】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有するデバイスであって、経時的に被検体の血管壁組織内に送達される医薬用薬剤の含有量に関して以下のような曲線下面積（ＡＵＣ）、ＡＵＣを、被検体の体内にデバイスを送達した時点から被検体の体内にデバイスを送達してから１日後まで計算したとき、約０．０５（μｇ／ｍｍ）＊日〜約１（μｇ／ｍｍ）＊日、ＡＵＣを、被検体の体内にデバイスを送達した第１週目から開始して被検体の体内にデバイスを送達した後の第２週目まで計算したとき、約５（μｇ／ｍｍ）＊日〜約１０（μｇ／ｍｍ）＊日、ＡＵＣを、被検体の体内にデバイスを送達した第２週目から開始して被検体の体内にデバイスを送達した後の第４週目まで計算したとき、約１０（μｇ／ｍｍ）＊日〜約２０（μｇ／ｍｍ）＊日、および約４０（μｇ／ｍｍ）＊日〜約６０（μｇ／ｍｍ）＊日のＡＵＣ最後をもたらすデバイスを提供する。
【００８７】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後９０日間以上で、該ポリマの約７５％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【００８８】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングは所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後約９０日間で、該ポリマの約８５％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【００８９】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後約９０日間で、該ポリマの少なくとも約７５％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【００９０】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後約９０日間で、該ポリマの約１００％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【００９１】
一部の実施形態において、被検体はヒトである。一部の実施形態において、被検体はブタであり、該デバイスから放出された該ポリマの量が、以下の、該デバイスをブタの血管内腔内に送達することと、該デバイスをブタの血管内腔内に送達した後、所定の期間の時点でブタを安楽死させ、該デバイスを摘出することと、該デバイスから放出された該ポリマの量を測定することとに従って求められる。
【００９２】
一部の実施形態において、該デバイスから放出された該ポリマの量を測定することは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの測定を含む。一部の実施形態において、該デバイスから放出された量を測定することは重量減少の測定を含む。一部の実施形態において、重量減少の測定は、該デバイス内の残留ポリマの量を測定すること、およびブタの血管内腔にデバイスを送達する前の該デバイス内に存在する初期量から前記残留量を減算することを含む。
【００９３】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の複数の層とを備えており、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含むデバイスであって、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有し、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔への送達から６０分以内で、同様の条件下で被検体に送達された慣用的な薬剤溶出性ステントによってもたらされる血中濃度の約１％〜約５０％である血中濃度をもたらすデバイスを提供する。
【００９４】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の複数の層とを備えており、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含むデバイスであって、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有し、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔への送達から６０分以内で、同様の条件下で被検体に送達された慣用的な薬剤溶出性ステントによってもたらされる血中濃度の約１１％〜約２０％である血中濃度をもたらすデバイスを提供する。
【００９５】
本明細書において、ステントと、前記ステント上のコーティングとを備えており、前記コーティングが、生体吸収性ポリマと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤とを含むデバイスであって、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有し、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔への前記デバイスの送達から最初の７２時間の間にほぼ同じ血中濃度をもたらすデバイスを提供する。
【００９６】
一部の実施形態において、被検体の体腔への前記デバイスの送達から最初の７２時間の間の血中濃度は、被検体の体腔への前記デバイスの送達から最初の７２時間の間の計算値の平均血中濃度の７５％〜１２５％に維持される。一部の実施形態において、平均血中濃度は約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、該デバイスは、被検体の体腔に送達された後７２時間にわたる血中濃度に関して、約２（ｎｇ／ｍＬ）＊時間〜約２０（ｎｇ／ｍＬ）＊時間のＡＵＣをもたらす。
【００９７】
一部の実施形態において、該デバイスは、被検体の体腔に送達された後７２時間にわたる血中濃度に関して、約４（ｎｇ／ｍＬ）＊時間〜約１０（ｎｇ／ｍＬ）＊時間のＡＵＣをもたらす。一部の実施形態において、医薬用薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は、慣用的な薬剤溶出性ステントと比べて少ない用量で提供される。一部の実施形態において、前記層の少なくとも１つはＰＬＧＡ生体吸収性ポリマを含む。
【００９８】
一部の実施形態において、デバイス内の医薬用薬剤は少なくとも１２ヶ月の貯蔵安定性を有する。
【００９９】
一部の実施形態において、該デバイスは、一次速度則に相当するインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらす。
【０１００】
一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度の少なくとも２倍の医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度よりも少なくとも５倍高い医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度よりも少なくとも２５倍高い医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度よりも少なくとも１００倍高い医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。
【０１０１】
一部の実施形態において、前記ポリマの約５０％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。一部の実施形態において、前記ポリマの約７５％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。一部の実施形態において、前記ポリマの約９５％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。
【０１０２】
一部の実施形態において、前記ポリマの９９％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。
【０１０３】
一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントと比べて、ポリマ再吸収（ｒｅｓｏｒｂｔｉｏｎ）の過程でもたらされる炎症が少ない。
【０１０４】
本明細書において、本明細書に記載のデバイスを体腔内に送達することを含む、被検体の処置方法を提供する。
【０１０５】
本明細書において、被検体の体内に、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤とポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与の医薬用薬剤初期量を有するデバイスを送達することを含む、被検体の処置方法であって、前記デバイスが被検体の体腔内に送達され、該医薬用薬剤が、該被検体の血管壁組織内に以下のとおりに送達される、ｉ．被検体の体内にデバイスを送達してから１週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．０５％〜約３５％が被検体の血管壁組織内に送達される、およびｉｉ．被検体の体内にデバイスを送達してから２週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．５％〜約５０％が被検体の血管壁組織内に送達される、方法を提供する。
【０１０６】
一部の実施形態において、該デバイスは、ポリマ再吸収の過程でもたらされる炎症が少ない。
【０１０７】
一部の実施形態において、結晶性の存在は、ＸＲＤ、ラマン分光法、赤外分析法およびＤＳＣの少なくとも１つによって示される。
【０１０８】
一部の実施形態において、前記ステントの反管腔側表面上のコーティングは、前記ステントの管腔表面上のコーティングよりも大きい厚さを有する。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は８０：２０である。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は７５：２５である。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は７０：３０である。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は６０：４０である。
【０１０９】
一部の実施形態において、ステントは、冠動脈ステント、血管ステント、末梢血管ステント、胆道ステント、および頭蓋内ステントである。
【０１１０】
引用による組み込み
本明細書において挙げた刊行物および特許出願はすべて、引用により、個々の各刊行物および特許出願が、引用により組み込まれて、あたかも具体的に個々に示されているのと同程度に本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲の詳細事項に関して示したものである。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が用いられた例示的な実施形態を示す以下の詳細説明および添付の図面を参照することによって得られる。
【０１１２】
【図１】本明細書に記載の実施例３に示した、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマ膜の分解に伴うｐＨの変化の測定による、ステント上の５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基（ＭＷ約１９ｋＤ）ポリマコーティング製剤の生体吸収性試験の図である。
【図２】本明細書に記載の実施例３に示した、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマ膜の分解に伴うｐＨの変化の測定による、ステント上の５０：５０  ＰＬＧＡカルボン酸末端基（ＭＷ約１０ｋＤ）ＰＬＧＡポリマコーティング製剤の生体吸収性試験の図である。
【図３】本明細書に記載の実施例３に示した、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマ膜の分解に伴うｐＨの変化の測定による、ステント上の８５：１５（８５％乳酸、１５％グリコール酸）ＰＬＧＡポリマコーティング製剤の生体吸収性試験の図である。
【図４】本明細書に記載の実施例３に示した、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマ膜の分解に伴うｐＨの変化の測定による、種々のＰＬＧＡポリマコーティング膜製剤の生体吸収性試験の図である。
【図５】実施例１１ｂに記載のＵＶ−Ｖｉｓ試験法により、該実施例に記載のコートステントの溶出プロフィールを、５％ＥｔＯＨ／水（ｐＨ７．４、３７℃）の定常（ｓｔａｔｉｃ）溶出媒体によって測定した場合の、コートステント（ＰＬＧＡ／ラパマイシンコーティング）のラパマイシン溶出プロフィールの図である。
【図６】実施例１１ｂに記載のＵＶ−Ｖｉｓ試験法により、該実施例に記載のコートステントの溶出プロフィールを、５％ＥｔＯＨ／水（ｐＨ７．４、３７℃）の定常溶出媒体によって測定した場合の、コートステント（ＰＬＧＡ／ラパマイシンコーティング）のラパマイシン溶出プロフィールの図である。図６は、統計学的に異なる溶出プロフィールを有するＡＳ１とＡＳ２を示す、ＡＳ２とＡＳ２ｂは統計学的に異なるプロフィールを有する、ＡＳ１とＡＳ１ｂは統計学的に異ならない、およびＡＳ２とＡＳ１（２１３）は３５日目に収束している。図６は、コーティング厚が、３０９５ポリマからの溶出速度には影響を及ぼさないが、２１３ポリマからの溶出速度には影響を及ぼすことを示す。
【図７】実施例１１ｂに記載のＵＶ−Ｖｉｓ試験法（ａ  ＵＶ−Ｖｉｓ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ａ  ＵＶ−Ｖｉｓ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄ）により、該実施例に記載のコートステントの定常溶出プロフィールを、攪拌溶出プロフィールと、５％ＥｔＯＨ／水（ｐＨ７．４、３７℃）の溶出媒体によって比較した場合の、コートステント（ＰＬＧＡ／ラパマイシンコーティング）のラパマイシン溶出速度の図である。図７は、溶出媒体の攪拌によりＡＳ２ステントの溶出速度は増大するが、ＡＳ１ステントとは統計学的に有意に異ならないことを示す。このプロフィールは、２つのステント試験品に基づいたものである。
【図８】５％ＥｔＯＨ／水（ｐＨ７．４、３７℃）溶出バッファによる溶出プロフィールを、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、３７℃）を用いた溶出プロフィールと比較した場合の、コートステント（ＰＬＧＡ／ラパマイシンコーティング）のラパマイシン溶出プロフィールの図である。どちらのプロフィールも、実施例１１ｂに記載の該実施例に記載のコートステントのＵＶ−Ｖｉｓ試験法によって測定した。図８は、溶出媒体中でのステントの攪拌により、リン酸緩衝生理食塩水中での溶出速度が増大するが、誤差がずっと大きくなることを示す。
【図９】溶出プロフィールを、実施例１１ｃに記載の２０％ＥｔＯＨ／リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、３７℃）溶出バッファおよびＨＰＬＣ試験法によって該実施例に記載のようにして測定した場合の、コートステント（ＰＬＧＡ／ラパマイシンコーティング）のラパマイシン溶出プロフィールの図であり、溶出時間（ｘ軸）を線形的に示している。
【図１０】溶出プロフィールを、実施例１１ｃに記載の２０％ＥｔＯＨ／リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４、３７℃）溶出バッファおよびＨＰＬＣ試験法によって該実施例に記載のようにして測定した場合の、コートステント（ＰＬＧＡ／ラパマイシンコーティング）のラパマイシン溶出プロフィールの図であり、溶出時間（ｘ軸）を対数の目盛（すなわち、ｌｏｇ（時間））で示している。
【図１１】血管壁組織の内腔付近の種々の要素を示す図である。
【図１２】植込み２８日後の実施例２５に記載のブタ冠動脈植込みステント（ＡＳ１、ＡＳ２およびベアメタルステント対照）の低倍率断面の図である。
【図１３】植込み９０日後の実施例２５に記載のブタ冠動脈植込みステント（ＡＳ１、ＡＳ２およびベアメタルステント対照）の低倍率断面の図である。
【図１４】実施例２５に記載のＡＳ１とＡＳ２の薬物貯留を示すブタ冠動脈植込みステントの低倍率断面の図である。
【図１５】９０日目の薬物貯留を示す実施例２５に記載のブタ冠動脈ＡＳ１植込みステントの低倍率断面の図である。
【図１６】実施例２５に記載の試験後の、時間（ｘ軸）に対する絶対組織内レベル（ｙ軸）で示した、ブタ冠動脈内へのＡＳ１およびＣｙｐｈｅｒステント植込み後の動脈組織内の平均（ｎ＝３）シロリムスレベルの図である。図１６に示したＡＳ１の結果は、図１６に示したＣｙｐｈｅｒステントの結果とは別個の試験により取得した。どちらの試験も実施例２５に記載のようにして行い、データは同様にして収集したが、この図では、２つの試験のデータを重ね合わせ、Ｃｙｐｈｅｒステントに対するＡＳ１の相対結果を示した。
【図１７】実施例２５に記載の試験後の、時間（ｘ軸）に対する絶対組織内レベル（ｙ軸）で示した、ブタ冠動脈内への種々のステント植込み後の動脈組織内の平均（ｎ＝３）シロリムスレベルの図である。
【図１８】実施例２５に記載の試験後の、ＡＳ１とＡＳ２ステントでの時間（ｘ軸）に対する動脈組織内濃度（ｙ軸）の図である。
【図１９】実施例２５に記載の試験後の、時間（ｘ軸）に対するステントレベル（ｙ軸）で示した、ブタ冠動脈内への種々のステント植込み後の動脈組織内の平均（ｎ＝３）シロリムスレベルの図である。
【図２０】実施例２５に記載の試験後の、時間（ｘ軸）に対するステントレベル（ｙ軸）で示した、ブタ冠動脈内へのＡＳ１およびＣｙｐｈｅｒステント植込み後のステント上に残留している平均（ｎ＝３）シロリムスレベルの図である。図２０に示したＡＳ１の結果は、図２０に示したＣｙｐｈｅｒステントの結果とは別個の試験により取得した。どちらの試験も実施例２５に記載のようにして行い、データは同様にして収集したが、この図では、２つの試験のデータを重ね合わせ、Ｃｙｐｈｅｒステントに対するＡＳ１の相対結果を示した。
【図２１】実施例２５に記載の試験後の、ＡＳ１およびＡＳ２ステントでの、動脈組織における時間（ｘ軸）に対するシロリムス放出割合（ｙ軸）の図である。
【図２２】実施例２５に記載の試験後の、時間（ｘ軸）に対する血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｙ軸）で示した、単回ステント植込み後のシロリムス血中濃度の図である。
【図２３】実施例２５に記載の試験後の、血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｙ軸）で示した、本明細書に記載のコーティングＣｙｐｈｅｒステント、およびを有するステント（ＡＳ２１、ＡＳ１、ＡＳ２３、ＡＳ２４本明細書に記載のコーティングを備えるデバイスである）での、植込み直後（１５分〜１時間の間、典型的には、３０分後）の平均（単回ステント標準化）血中濃度の図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
詳細説明
本発明を、以下に、より詳細に説明する。この説明は、本発明が実施され得る種々のあらゆる様式または本発明に付加され得るあらゆる特徴を詳述したカタログであることを意図しない。例えば、一実施形態に関して説明した特徴は、他の実施形態にも組み込むことができ、特定の実施形態に関して説明した特徴を、該実施形態から削除してもよい。また、本明細書において想定される種々の実施形態に対する本発明から逸脱しない数多くの変形および付加は、本開示に鑑みると当業者に自明であろう。したがって、以下の詳細事項は、選択された本発明の実施形態の例示を意図するものであって、そのあらゆる入れ替え、組み合わせおよび変形例を排他的に特定するものではない。
【０１１４】
定義
本明細書で用いる場合、以下の文言および語句は、一般的に、これらが使用されている文脈においてそうでないことが示されていない限り、以下に示す意味を有するものとする。
【０１１５】
「基材」は、本明細書で用いる場合、ポリマおよび医薬用薬剤または生物学的薬剤を含むコーティングを堆積させることが望ましい任意の表面をいい、ここで、コーティングプロセスは、医薬用薬剤の形態構造または生物学的薬剤の活性が実質的に変更されないものである。生物医学的埋入物は、本発明に特に重要である。しかしながら、本発明は、この類型の基材に限定されないものとする。当業者には、本明細書に記載のコーティングプロセスの恩恵を受けるであろう択一的な基材、例えば、医薬錠剤コア、アッセイ装置の一部分または診断用キット内の構成要素（例えば、テストストリップ）などが認識されよう。
【０１１６】
「生物医学的埋入物」は、本明細書で用いる場合、ヒトまたは動物被検体の体内への挿入ための任意の埋入物をいい、限定されないが、ステント（例えば、冠動脈ステント、血管ステント（末梢血管ステントおよびステント内挿型人工血管など）、尿路ステント、尿道／前立腺ステント、直腸ステント、食道ステント、胆道ステント、膵臓ステント）、電極、カテーテル、導線、植込み可能なペースメーカ、電気除細動器または除細動器のケース、ジョイント、ねじ、ロッド、眼科系埋入物、大腿ピン、骨板、移植物、吻合デバイス、血管周囲ラップ、縫合糸、ステイプル、水頭症用のシャント、透析用グラフト、結腸瘻バッグ取り付けデバイス、耳のドレナージ管、ペースメーカおよび植込み可能な電気除細動器や除細動器用のための導線、椎間板、骨ピン、縫合糸アンカー、止血障壁、鉗子、ねじ、プレート、クリップ、植込み血管、組織接着剤および封止剤、組織骨格、種々の型の包帯（例えば、創傷用包帯）、代替骨、管腔内デバイス、血管用支持体などが挙げられる。
【０１１７】
埋入物は、任意の適当な物質で形成されたもの、例えば、限定されないが、ポリマ（安定または不活性なポリマ、有機ポリマ、有機−無機コポリマ、無機ポリマ、および生分解性ポリマなど）、金属、金属合金、無機物質（ケイ素など）、ならびにその複合材料（１種類の物質のコアと異なる物質の１つ以上のコーティングとを有する層状構造など）で形成されたものであり得る。導電性の物質で作製された基材では、静電気的捕捉が助長される。しかしながら、本発明では、低導電率を有する基材または非導電性である基材とともに、静電気的捕捉（後述）を使用することが想定される。非導電性基材が使用される場合の静電気的捕捉を向上させるため、基材は、例えば、該基材付近を強い電場に維持しながら処理される。
【０１１８】
本発明の生物医学的埋入物が適用または挿入され得る被検体は、ヒト被検体（例えば、男性および女性の被検体ならびに幼児、若年例者、青年、成人ならびに老人被検体）と、獣医学目的および／または医学研究用の動物被検体（例えば、限定されないが、ブタ、ウサギ、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、サルなど）の両方を包含する。
【０１１９】
好ましい実施形態において、生物医学的埋入物は、膨張可能な移植血管またはステント（例えば、ワイヤメッシュチューブを含む）であり、これは、カテーテルに付随させた血管形成術バルーンによって血管内で膨張させることができ、血管内腔を拡張および膨張させるものである（Ｐａｌｍａｚに対する米国特許第４，７３３，６６５号に記載のものなど）。
【０１２０】
「医薬用薬剤」は、本明細書で用いる場合、疾患の予防または処置（哺乳動物の疾患の任意の処置、例えば、疾患の予防（すなわち、疾患の臨床症状が発現されないようにすること）、疾患の抑止（すなわち、臨床症状の発現を停止させること）、および／または疾患の軽減（すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと）を意味する）のための活性薬剤として使用され得る任意のさまざまな薬物または医薬用化合物をいう。また、本発明の医薬用薬剤は、２種類以上の薬物または医薬用化合物を含むものであることが考えられ得る。医薬用薬剤、としては、限定されないが、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤、向精神薬、精神安定薬、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための薬剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗癲癇薬、抗血液凝固薬、抗カビ薬、鎮咳薬、動脈硬化治療薬、利尿薬、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害薬、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害薬、強心配糖体、免疫療法剤およびサイトカイン、緩下薬、脂質低下剤、片頭痛治療薬、ミネラル製剤、耳科用薬、抗パーキンソン剤、甲状腺治療用薬剤、鎮痙薬、血小板凝集阻害薬、ビタミン、細胞増殖抑制薬および転移阻害薬、植物系医薬品、化学療法剤ならびにアミノ酸が挙げられる。適当な活性成分の例は、アカルボース、抗原、β−受容体遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬［ＮＳＡＩＤ］、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑止薬、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α−およびβ−交感神経様作用薬（ｓｙｍｐａｔｏｍｉｍｅｔｉｃ）（ドメプラゾール（ｄｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキサート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンおよびテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリシン酸、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン（ｃｙｔａｂａｒｉｎｅ）、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド類、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドンおよびドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄａｎ）誘導体、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｚｉｎ）、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、グリコシド抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害薬、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗薬、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、マクロライド系抗生物質、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、プロゲストゲンおよびプロゲストゲン誘導体、テストステロンおよびテストステロン誘導体、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニール、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害薬、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、ホリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギンコウ、セント・ジョーンズ・ワート、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース阻害薬、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアシドおよびヒドロクロロチアシド誘導体、サリチラート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸およびリポ酸誘導体、リジノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクリジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキサート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、月見草、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、パーフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピルフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルミン（ｓｐａｇｌｕｍｉｃ）酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、サフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロンおよびトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタノール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロスリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロアジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルーカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾチピンなどである。例えば、米国特許第６，８９７，２０５号を参照のこと。また、米国特許第６，８３８，５２８号、米国特許第６，４９７，７２９号も参照のこと。
【０１２１】
本発明とともに使用される治療用薬剤の例としては、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニル（ｅｔｈｏｘｙｃａｒ−ｂｏｎｙｌ）メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン，（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド（ｃａｒｂｅｔｈｏｘａｍｉｄｅ））エチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、および４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）が挙げられる。
【０１２２】
また、医薬用薬剤は、所望により、その薬学的に許容され得る塩または誘導体（本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持しており、かつ、生物学的に、あるいは他の点において望ましくないものでない塩を意味する）の形態で使用してもよく、キラル活性な成分の場合は、光学活性異性体と、ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物の両方を使用することが可能である。なお、医薬用薬剤には、化合物または分子のプロドラッグ、水和物、エステル、誘導体または類似体が包含され得る。
【０１２３】
「薬学的に許容され得る塩」は、塩を形成することができる官能基（例えば、酸官能基または塩基官能基）を有する任意の医薬用薬剤に関して調製され得る。薬学的に許容され得る塩は、有機または無機の酸および塩基から誘導され得る。用語「薬学的に許容され得る塩」は、このような場合において、医薬用薬剤の比較的無毒性の無機および有機の塩基付加塩をいう。
【０１２４】
「プロドラッグ」は、送達されることが所望される化合物に、より大きな可溶性を賦与する基の付加によって誘導体化される誘導体化合物である。プロドラッグは、体内に入ると、典型的には酵素（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、またはホスファターゼ）による作用を受け、活性化合物が生成される。
【０１２５】
「安定性」は、本明細書で用いる場合、その最終製品の形態における基材上に堆積させたポリマコーティング中の薬物の安定性（例えば、コートステントにおける薬物の安定性）をいう。安定性という用語は、最終製品の形態における薬物の分解が５％以下であると定義する。
【０１２６】
「活性生物学的薬剤」は、本明細書で用いる場合、生きている生物によって起源的に産生される物質であって、疾患の予防または処置（哺乳動物の疾患の任意の処置、例えば、疾患の予防（すなわち、疾患の臨床症状が発現されないようにすること）、疾患の抑止（すなわち、臨床症状の発現を停止させること）、および／または疾患の軽減（すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと）を意味する）のために使用され得る物質をいう。また、本発明の活性生物学的薬剤は、２種類以上の活性生物学的薬剤を含むもの、あるいは医薬用薬剤、安定化剤または化学的もしくは生物学的存在体と併用された活性生物学的薬剤を含むものであり得ることが考えられ得る。活性生物学的薬剤は、生きている生物によって起源的に産生されたものであり得るが、本発明のものはまた、合成により、あるいは生物学的単離と合成による修飾を組み合わせた方法によって調製されたものであってもよい。非限定的な例として、核酸は、生物学的供給源から単離されたものであってもよく、核酸合成の当業者に既知の従来の手法によって調製したものであってもよい。さらに、核酸を、天然に存在しない部分を含むようにさらに修飾してもよい。活性生物学的薬剤の非限定的な一例としては、ペプチド、タンパク質、酵素、糖タンパク質、核酸（例えば、単鎖形態または二本鎖形態いずれかのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドポリマ、特に限定のない限り、天然に存在するヌクレオチドと同様の様式で核酸にハイブリダイズする天然ヌクレオチドの既知の類似体を包含する）、アンチセンス核酸、脂肪酸、抗菌薬、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖類、糖質などが挙げられる。さらに、限定されないが、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤、向精神薬、精神安定薬、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎またはクローン病を処置するための薬剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗癲癇薬、抗血液凝固薬、抗カビ薬、鎮咳薬、動脈硬化治療薬、利尿薬、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害薬、痛風治療薬、ホルモンおよびその阻害薬、強心配糖体、免疫療法剤およびサイトカイン、緩下薬、脂質低下剤、片頭痛治療薬、ミネラル含有製剤、耳科用薬、抗パーキンソン剤、甲状腺治療用薬剤、鎮痙薬、血小板凝集阻害薬、ビタミン、細胞増殖抑制薬および転移阻害薬、植物性製剤ならびに化学療法剤が挙げられる。好ましくは、活性生物学的薬剤は、ペプチド、タンパク質または酵素であり、天然のペプチド、タンパク質および酵素の誘導体および類似体を包含する。また、活性生物学的薬剤は、ホルモン、遺伝子療法薬、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、および／または細胞療法剤（非限定的な例としては、幹細胞もしくはＴ細胞）であってもよい。
【０１２７】
「活性薬剤」は、本明細書で用いる場合、本明細書に記載の任意の医薬用薬剤または活性生物学的薬剤をいう。
【０１２８】
「活性」は、本明細書で用いる場合、疾患の予防または処置（哺乳動物の疾患の任意の処置、例えば、疾患の予防（すなわち、疾患の臨床症状が発現されないようにすること）、疾患の抑止（すなわち、臨床症状の発現を停止させること）、および／または疾患の軽減（すなわち、臨床症状の後退をもたらすこと）を意味する）をもたらす医薬品または活性生物学的薬剤の能力をいう。したがって、医薬品または活性生物学的薬剤の活性は、治療的または予防的に価値のあるものであるのがよい。
【０１２９】
「二次、三次および四次構造」は、本明細書で用いる場合、以下のように定義する。本発明の活性生物学的薬剤は、典型的には、ある程度の二次、三次および／または四次構造を有し、薬剤の活性はこれらに依存する。実例となる非限定的な例として、タンパク質は二次、三次および四次構造を有する。二次構造は、線形配列において互いに近くに存在しているアミノ酸残基の空間的配置をいう。α−らせんおよびβ−鎖は二次構造の要素である。三次構造は、線形配列において遠く離れているアミノ酸残基の空間的配置をいい、ジスルフィド結合のパターンをいう。１種類より多くのポリペプチド鎖を含むタンパク質は、さらなるレベルの構造的組織化を示す。かかるタンパク質内の各ポリペプチド鎖は、サブユニットと称される。四次構造は、サブユニットの空間的配置およびサブユニット同士の接触体の性質をいう。例えば、ヘモグロビンは２つのα鎖と２つのβ鎖からなる。該タンパク質の機能がコンホメーションまたは原子の三次元配置により生じることは、よく知られている（折り畳まれていないポリペプチド鎖には活性がない）。したがって、本発明の一態様は、活性生物学的薬剤を、その治療活性が失われないよう、コンホメーションが維持されるように注意しながら操作することである。
【０１３０】
「ポリマ」は、本明細書で用いる場合、架橋または重合された一連の反復モノマー単位をいう。任意の適当なポリマが本発明の実施に使用され得る。また、本発明のポリマは、２、３、４種類またはそれ以上の異なるポリマを含むものであり得ることが考えられ得る。本発明の一部の実施形態では、１種類のみのポリマが使用される。一部の好ましい実施形態では、２種類のポリマの組み合わせが使用される。ポリマの組み合わせは種々の比率であることができ、種々の性質のコーティングが得られ得る。ポリマ化学の当業者は、ポリマ化合物の種々の性質を熟知している。
【０１３１】
「コポリマ」は、本明細書で用いる場合、２種類以上の異なるモノマーで構成されたポリマをいう。また、および／または択一的に、コポリマは、当業者に既知のランダム、ブロック、グラフトコポリマを称するものであり得る。
【０１３２】
「生体適合性の」は、本明細書で用いる場合、動物の組織と直接的に接触させて配置したとき、該動物に対する傷害または死亡を引き起こさない、または動物に有害反応を誘発しない任意の物質をいう。有害反応としては、例えば、炎症、感染、線維性組織の形成、細胞死または血栓症が挙げられる。用語「生体適合性の」および「生体適合性」は、本明細書で用いる場合、当該技術分野で認知されたものであり、言及対象物が、それ自体、宿主（例えば、動物もしくはヒト）に対して毒性でない、毒性濃度において副生成物（例えば、モノマーもしくはオリゴマーのサブユニットあるいは他の副生成物）が生成される速度で分解されない（分解されるものである場合）、炎症もしくは刺激を引きこさない、または宿主の免疫反応を誘導しないことを意味する。任意の主題の組成物が、生体適合性とみなされるために１００％の純度を有することは必要でない。したがって、主題の組成物は、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％または、さらに少ない生体適合性薬剤（例えば、ポリマおよび他の物質など）と、本明細書に記載の賦形剤と含み、なお生体適合性のものであり得る。
【０１３３】
ポリマまたは他の物質が生体適合性であるかどうかを調べるためには、毒性解析を行うことが必要であり得る。かかるアッセイは当該技術分野でよく知られている。かかるアッセイの一例は、癌腫生細胞（ＧＴ３ＴＫＢ腫瘍細胞など）において以下のようにして行われ得る。試料を１Ｍ  ＮａＯＨ中３７℃で、完全な分解が観察されるまで分解させる。次いで、この溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和させる。約２００マイクロリットルの種々の濃度の分解試料生成物を９６ウェル組織培養プレート内に入れ、ヒト胃癌細胞（ＧＴ３ＴＫＢ）を１０４／ウェルの密度で播種する。分解試料生成物をＧＴ３ＴＫＢ細胞とともに４８時間インキュベートする。アッセイの結果は、組織培養ウェル内の分解試料の濃度に対して相対増殖％としてプロットされ得る。また、本発明のポリマおよび製剤は、皮下埋入部位で有意なレベルの刺激または炎症を引き起こさないことを確認するため、ラットでの皮下埋入などのよく知られたインビボ試験によっても評価され得る。
【０１３４】
用語「生体吸収性の」、「生分解性の」、「生体腐食性の」および「生体再吸収性の」は、当該技術分野で認知された同義語である。これらの用語は、本明細書において互換的に用いる。生体吸収性ポリマは、典型的には生体非吸収性ポリマと、前者が使用中に吸収（例えば、分解）され得る点において異なる。一部の特定の実施形態において、かかる使用は、インビボ使用（インビボ療法など）を伴うものであり、他の一部の特定の実施形態では、かかる使用は、インビトロ使用を伴うものである。一般に、生分解性に帰属する分解は、生体吸収性ポリマのその成分サブユニットへの分解、またはより小さい非ポリマサブユニットへの該ポリマの消化（例えば、生化学的プロセスによる）を伴う。一部の特定の実施形態において、生分解は、酵素的媒介、水分の存在下での分解（加水分解）および／または体内の他の化学物質種、あるいは両方によって起こり得る。ポリマの生体吸収性は、本明細書に記載のようにして、または当業者に既知の方法によってインビトロで示され得る。ポリマの生体吸収性のインビトロ試験は、生体吸収性（例えば、分解、消化）を示すための生細胞または他の生物学的材料が必要とされない。したがって、吸収、再吸収、吸収、腐食もまた、用語「生体吸収性」、「生分解性の」、「生体腐食性の」および「生体再吸収性の」と同義的に使用され得る。生体吸収性ポリマの分解の機構としては、限定されないが、バルク分解、表面腐食、およびその組み合わせが挙げられ得る。
【０１３５】
本明細書で用いる場合、用語「生分解」は、両方の一般的な型の生分解を包含する。生分解性ポリマの分解速度は、多くの場合、一部において、さまざまな要素、例えば、任意の分解を担う結合の化学物質の実体、かかるポリマの分子量、結晶性、生体内安定性、および架橋度、埋入物の物理的特徴（例えば、形状および大きさ）、ならびに投与の様式および位置に依存する。例えば、分子量が大きいほど結晶化度が高い、および／または生体内安定性が高いほど、任意の生体吸収性ポリマの生分解は、通常、遅くなる。
【０１３６】
「治療上望ましい形態構造」は、本明細書で用いる場合、基材上に堆積させたときに、エキソビボ貯蔵、インビボ保存および／またはインビボ放出のための至適条件がもたらされるような医薬用薬剤の肉眼的形態および構造をいう。かかる至適条件としては、限定されないが、貯蔵寿命の増大、インビボ安定性の増大、良好な生体適合性、良好なバイオアベイラビリティまたは放出速度の変更が挙げられ得る。典型的には、本発明では、医薬用薬剤の所望の形態構造は、結晶性または半結晶性または非晶質であり得るが、これは、多くの要素、例えば限定されないが、医薬用薬剤の性質、処置／予防対象の疾患、使用前の基材に意図される貯蔵条件、または任意の生物医学的埋入物の体内での位置に応じて広く異なり得る。好ましくは、医薬用薬剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％が結晶性または半結晶性形態である。
【０１３７】
「安定化剤」は、本明細書で用いる場合、生物学的薬剤の安定性を維持または向上させる任意の物質をいう。理想的には、このような安定化剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質に分類されたものである。安定化剤の例としては、限定されないが、担体タンパク質、例えば、アルブミン、ゼラチン、金属または無機塩が挙げられる。存在させ得る薬学的に許容され得る賦形剤については、さらに、関連文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｒｅ  Ｔｈａｎ  ６０００  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｂｙ  Ｔｒａｄｅ  Ｎａｍｅ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ、Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｎｄ  Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ（編）、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ．、Ａｌｄｅｒｓｈｏｔ，Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５を見るとよい。
【０１３８】
「圧縮流体」は、本明細書で用いる場合、標準温度および標準圧力で気体である検知可能な密度（例えば、＞０．２ｇ／ｃｃ）の流体をいう。「超臨界流体」、「ほぼ臨界流体」、「ほぼ超臨界流体」、「臨界流体」、「緻密化流体」または「緻密化ガス」は、本明細書で用いる場合、温度が当該流体の臨界温度の少なくとも８０％である、圧力が当該流体の臨界圧力の少なくとも５０％である、および／または当該流体の臨界密度の＋５０％の密度である条件下の圧縮流体をいう。
【０１３９】
超臨界またはほぼ臨界の挙動を示す本発明に適した物質の例としては、限定されないが、二酸化炭素、イソブチレン、アンモニア、水、メタノール、エタノール、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、キセノン、六フッ化硫黄、ハロゲン化および部分ハロゲン化物質、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、パーフルオロカーボン（パーフルオロメタンおよびパーフルオロプロパン、クロロホルム、トリクロロ−フルオロメタン、ジクロロ−ジフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタンなど）ならびにその混合物が挙げられる。好ましくは、超臨界流体は、ヘキサフルオロプロパン（ＦＣ−２３６ＥＡ）、または１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンである。好ましくは、超臨界流体は、ＰＬＧＡポリマコーティングにおける使用のためのヘキサフルオロプロパン（ＦＣ−２３６ＥＡ）、または１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンである。
【０１４０】
「焼結させること」とは、本明細書で用いる場合、ポリマの一部分またはポリマ全体が連続的となるプロセス（例えば、連続的なポリマ膜の形成）をいう。後述するように、焼結プロセスは、充分に形状適応性の連続的なポリマ（完全な焼結）が得られるように、またはポリマ内にボイド（不連続性）が生じているが連続的なコーティングの領域もしくはドメインが得られるように制御される。同様に、焼結プロセスは、異なるポリマ（例えば、ポリマＡとＢ）のポリマ間に一部相分離が得られるように、もしくは維持されるように、および／または個々のポリマ粒子間に相分離がもたらされるように制御される。焼結プロセスを経ることにより、コーティングの密着性が改善され、使用時の操作中、基材からのコーティングの剥離による破損が低減される。後述するように、一部の実施形態において、焼結プロセスは、ポリマの不完全焼結がもたらされるように制御される。不完全焼結を伴う実施形態では、ポリマは、連続的なドメインと、制御された条件下で放出された治療用薬剤を捕捉するための空間をもたらすボイド、間隙、空洞、細孔、溝または裂目とを有するように形成される。ポリマの性質、ポリマ粒子の大きさおよび／または他のポリマ性質に応じて、圧縮ガス、緻密化ガス、ほぼ臨界流体または超臨界流体が使用され得る。一例において、乾燥粉末およびＲＥＳＳ静電コーティングプロセスを用いてポリマおよび薬物でコーティングされた基材を処理するために、二酸化炭素が使用される。別の例では、イソブチレンが焼結プロセスに使用される。他の例では、二酸化炭素とイソブチレンの混合物が使用される。別の例では、１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンが焼結プロセスに使用される。
【０１４１】
非晶質物質をそのガラス転移温度より上の温度まで加熱した場合、または結晶性物質を相転移温度より上の温度まで加熱した場合、該物質を構成する分子は、より可動性となる、すなわち、これは、より活性となり、したがって、酸化などの反応を受けやすくなることを意味する。しかしながら、非晶質物質を、そのガラス転移温度より低い温度に維持した場合、分子は実質的に固定化されるため、反応を受けにくくなる。同様に、結晶性物質を、その相転移温度より低い温度に維持した場合、分子は、実質的に固定化されるため、反応を受けにくくなる。したがって、本明細書に記載の堆積および焼結条件などの穏やかな条件で薬物成分が加工されると、薬物成分の交差反応および分解が最小限になる。本発明の方法によって最小限となる反応の型の一例は、慣用的な溶媒を回避することができ、そのため、フリーラジカル、残留溶媒、プロトン性物質、極性プロトン性物質、酸化開始剤および自己酸化開始剤への曝露を低減させることにより、薬物（非晶質、半結晶性または結晶性いずれの形態でも）の酸化を最小限にすることができる能力に関するものである。
【０１４２】
「超臨界流体溶体の急速膨張（Ｒａｐｉｄ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」または「ＲＥＳＳ」は、本明細書で用いる場合、ポリマを圧縮流体に、典型的には超臨界流体に溶解させた後、低圧、典型的にはほぼ大気圧条件のチャンバ内への急速膨張を伴うものである。超臨界流体溶体の急速膨張を小開口部に通すと、密度の減少を伴い、該流体の溶解能が低下して、ポリマ粒子の核生成および成長がもたらされる。チャンバの雰囲気は、チャンバ内のガスの「雲」の孤立状態に維持することにより、電気的に中性の状態に維持される。電荷が基材から周囲環境に移動するのを抑制するため、二酸化炭素、窒素、アルゴン、ヘリウム、または他の適切なガスが使用される。
【０１４３】
「バルク性」は、本発明の方法によって向上され得る医薬用薬剤または生物学的薬剤を含むコーティングの性質であり、例えば、密着性、平滑性、形状適応性、厚さ、および混合組成が挙げられる。
【０１４４】
「静電電荷を有する」または「電位」または「静電気的捕捉」は、本明細書で用いる場合、噴霧により生成した粒子を、該噴霧粒子とは異なる静電電位を有する基材上に収集することをいう。したがって、基材は、存在している粒子に対して誘引性の電位であり、これにより、基材上への粒子の捕捉がもたらされる、すなわち、基材と粒子は反対の電荷を有し、捕捉槽の気相媒体を介した基材表面上への粒子の輸送が、静電気的誘引によって促進される。これは、粒子を帯電させ、基材をアース接地すること、あるいは逆に基材を帯電させて、粒子をアース接地することにより、粒子を一方の電位に帯電させ（例えば、負の電荷）、基材を反対の電位に帯電させることにより（例えば、正の電荷）、または静電気的捕捉の当業者に容易に構想されるいくつかの他の方法によってなされ得る。
【０１４５】
「充分な混合物」は、本明細書で用いる場合、互いに均一に分布または分散された２種類以上の物質、化合物または物質をいう。
【０１４６】
「層」は、本明細書で用いる場合、表面を覆う、または重層部分もしくは重層セグメントを形成する物質をいう。２つの異なる層が、一方の層の物質が他方の層の物質と接触し得る重複部分を有していてもよい。異なる層の物質間の接触は、該物質間の間隔を調べることにより判定され得る。例えば、互いに近接して存在する２つの層の物質の確認には、ラマン分光法が使用され得る。
【０１４７】
本明細書において、均一の厚さおよび／または規則的な形状によって画定される層が想定されるが、後述するいくつかの実施形態は、種々の厚さおよび／または不規則な形状を有する層に関するものである。一つの層の物質が別の層の物質によって大部分が占有されている空間内に延在していることがあり得る。例えば、順に第１ポリマ層、医薬用薬剤層および第２ポリマ層として形成された３層を有するコーティングにおいて、この順序で最後に堆積される第２ポリマ層の物質は、医薬用薬剤層の物質によって大部分が占有されている空間内に延在していることがあり、この場合、第２ポリマ層の物質は、該医薬層の物質との接触を有し得る。また、第２ポリマ層の物質が、医薬用薬剤によって大部分が占有されている層全体に延在し、第１ポリマ層の物質と接触し得ることが想定される。
【０１４８】
しかしながら、第２ポリマ層の物質（または第１ポリマ層）と医薬用薬剤層の物質（例えば、医薬用薬剤結晶粒子またはその一部分）間の接触は、必ずしも、第１または第２ポリマ層の物質と医薬用薬剤層の物質との混合物の形成を意味するのではないことに注意されたい。一部の実施形態において、層は、医薬用薬剤（および／または生物学的薬剤）の結晶性粒子に占有された物理的三次元空間によって画定されるものであってもよい。かかる層は、医薬用薬剤の結晶粒子に占有された物理的空間に、例えば、隣接するポリマ層のポリマ物質が割り込んでいることがあり得るため、連続的またはそうでないものであり得ることが想定される。隣接するポリマ層は、医薬用薬剤層内の医薬用薬剤粒子に物理的に近接している層であり得る。同様に、隣接する層は、医薬用薬剤粒子を堆積させて医薬用薬剤層を形成するプロセス工程の直前または直後のプロセス工程で形成される層であり得る。
【０１４９】
後述するように、本明細書において提供する物質の堆積および層の形成は、プロセス全体を通して医薬用薬剤の大部分が結晶性形態のままであるため好都合である。ポリマ粒子および医薬用薬剤粒子は接触状態であり得るが、層形成プロセスは、コートデバイスの形成中では医薬用薬剤粒子とポリマ粒子と混合物の形成が回避されるように制御される。
【０１５０】
「積層コーティング」は、本明細書で用いる場合、２つ以上の物質層で構成されたコーティングをいう。本明細書に記載の積層コーティング（例えば、生体吸収性ポリマ（１種類または複数種）および医薬用薬剤を含むコーティング積層）の作製手段としては、本明細書に記載の薬物およびポリマでのステントのコーティング（ｅ−ＲＥＳＳ、ｅ−ＤＰＣ、圧縮ガス焼結）が挙げられ得る。該プロセスは、多重および逐次コーティング工程を行うこと（ポリマ物質の焼結工程を伴う）を含み、このとき、各工程で異なる物質が堆積されることができ、したがって、多数の層（少なくとも２層）、例えば、ポリマ層と医薬用薬剤層を有する積層構造が作製され、最終デバイス（例えば、積層コートステント）が構築され得る。
【０１５１】
本明細書において提供するコーティング方法は、ステントの反管腔側表面（ステントの外側表面）に堆積されるポリマと医薬用薬剤の量がステントの管腔表面（ステントの内側表面）上に堆積される医薬用薬剤の量およびポリマの量よりも多いコーティング偏向がもたらされるように較正され得る。得られる構造体は、抗再狭窄の治療効果が所望される場合、同じ抗増殖薬（１種類または複数種）を反管腔側表面上に提供する（この場合、治癒が遅くなることがあり、そのため、現行のＤＥＳに伴う後期の安全性問題の原因と思われている）ことなく、血管壁（ステントの管腔表面）に対して薬物の優先的溶出をもたらすのに望ましいものである。
【０１５２】
同様に、本明細書に記載の方法により、ステント上のコーティングが、ステントの両端のコーティングが多くなるように偏向されたデバイスが提供される。例えば、ステントの長さに沿って３つの部分（例えば、中央部分の両側面に２つの末端部分）を有するステントは、中央部分と比べて多い量の医薬用薬剤および／またはポリマでコーティングされた末端部分を有するものであり得る。
【０１５３】
本発明は数多くの利点を提供する。本発明は、圧縮流体手法に基づいた層形成法、すなわち静電気的捕捉と焼結法を併用する基本型を使用することが可能であるという点で好都合である。この基本型により、治療特性および機械的特性が向上した薬剤溶出性ステントがもたらされる。本発明は、最適化されたポリマ積層手法が使用される点で特に好都合である。特に、本発明により、特定の薬物基本型の個々の層の形成が可能になる。上記のように、結晶粒子の個々の層の形状は不規則であってもよい（例えば、前記層において、医薬用薬剤の結晶性粒子間の空間内に別の層（ポリマ層）の物質が割り込んで配置されたもの）。
【０１５４】
ステントの噴霧コーティングのための慣用的な方法では、噴霧コーティングが行われ得る前に、薬物とポリマを溶媒または相互溶媒に溶解させることが必要とされる。本明細書において提供する基本型では、薬物とポリマを、ステントフレーム枠上に別々の工程でコーティングし、これらは、同時に行ってもよく、交互に行ってもよい。これにより、ポリマ内での活性薬剤（例えば、薬物）の個々の堆積が可能になり、それにより、１種類より多くの薬物を単一の医療デバイス（介在ポリマ層を有するもの、または有しないもの）上に配置することが可能になる。例えば、本基本型により、デュアル薬剤溶出性ステントが提供される。
【０１５５】
主題の発明によってもたらされる利点の一例としては、圧縮流体の使用（例えば超臨界流体、例えばＥ−ＲＥＳＳに基づいた方法）、無溶媒堆積方法論、低温での処理が可能であり、それにより、活性薬剤およびポリマの品質が保持される基本型、薬剤溶出性ステントの作製および／または貯蔵中における種々の薬物および／または賦形剤間の直接的相互作用による有害な効果を最小限にしつつ、２、３種類もしくはそれ以上の薬物の組込みが可能なこと、乾式堆積、ステントフレーム枠上の層の密着性および機械的特性の向上、精密堆積および迅速なバッチ処理、ならびに複雑な構造体が形成可能なことが挙げられる。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、抗再狭窄薬（例えば、リムスまたはタキソール）および抗血栓症薬（例えば、ヘパリンまたはその類似体）と、充分特性評価された生体吸収性ポリマとを含む、強度があり弾性で柔軟性のある薬剤溶出性ステントを提供する多剤送達基本型を提供する。本明細書において提供する薬剤溶出性ステントでは、トロンボゲン形成ポリマが一部低減されること、または完全に排除されること、および治癒が抑止され得る残留薬物が低減されること、または完全に排除されることにより、血栓症の可能性が最小限となる。
【０１５７】
該基本型により、例えば、早期処置（再狭窄）および後期処置（血栓症）のための多剤療法剤の最適化された送達が提供される。
【０１５８】
また、該基本型により、コーティングが損傷されるリスクを伴うことなく蛇行性病変部を経由する到達が可能な密着性コーティングが提供される。
【０１５９】
本基本型の別の利点は、非常に望ましい溶出プロフィールを提供できることである。
【０１６０】
本発明の利点としては、長期治癒を阻害し得る潜在的にトロンボゲン形成のポリマ、ならびに場合によっては残留薬物を低減または完全に排除できることが挙げられる。同様に、本発明は、コーティングが最適化された強度および弾性を有することにより、複雑な病変部への到達が可能になり、層間剥離が低減または完全に排除される好都合なステントを提供する。生体吸収性ポリマ層の積層により、１種類以上の薬物の溶出の制御が可能になる。
【０１６１】
本明細書において提供する基本型では、慣用的な薬剤溶出性ステントに随伴していた欠点が低減または完全に排除される。例えば、本明細書において提供する基本型では、活性薬剤を溶出させる期間およびポリマが再吸収されるのに必要な期間のはるかに良好な調整が可能であり、それにより、不充分な薬物放出の制御に関連する血栓症および他の有害な効果が最小限になる。
【０１６２】
本発明は、現在使用されている生体吸収性ステント手法の制限が打開または軽減されるいくつかの利点をもたらす。例えば、慣用的な生体吸収性ポリマ物質の固有の制限は、強度があり、柔軟性で変形可能な（例えば、バルーン取り付可能な）低プロフィールのステントの形成の困難さに関することである。該ポリマは、一般的に、高性能金属が有する強度を有していない。本発明では、本質的にポリマのステントにおいて積層構造を作出することによりこのような制限が打開される。なんら特定の理論または類推に拘束されることを望まないが、本発明のステントによってもたらされる強度の増大は、合板の強度と薄い木材シートの強度との比較により理解され得る。
【０１６３】
薄い金属ステントフレーム枠を伴う本発明の実施形態は、ほとんどのポリマがを有する固有弾性に勝ることができるなどの利点をもたらす。一般的に、ポリマにおいて高率（例えば、１００％）の塑性変形を得ることは困難である（物質が、元の形状へのある程度の「跳ね返り」を有する弾性変形と比較した場合）。これについても、なんら理論に拘束されることを望まないが、中央の金属ステントフレーム枠（これは、小さくで弱すぎて、ステント自体としての機能を果たし得ない）は、可塑性で変形可能なステント内部でワイヤのような機能を果たし、基本的にポリマの任意の「弾性記憶」が打開され得る。
【０１６４】
本発明の別の利点は、制御された（ダイヤルイン型（ｄｉａｌｅｄ−ｉｎ））薬物溶出プロフィールを有するステントを作製できることである。該積層構造体の各層が異なる物質を有し得ること、および薬物（１種類または複数種）の配置が、これらの層において独立して制御され得ることにより、該方法によって、薬物が、非常に特異的な溶出プロフィール、プログラムされた逐次および／または並行溶出プロフィールで放出され得るステントが可能となる。また、本発明により、第１の薬物の溶出を、第２の薬物（または異なる用量の同じ薬物）の溶出に影響を及ぼすことなく、制御することが可能になる。
【０１６５】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが１種類以上の活性薬剤を含み、該活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【０１６６】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【０１６７】
一部の実施形態において、該デバイスは、前記医薬用薬剤の結晶粒子に占有される三次元の物理的空間によって画定される少なくとも１つの医薬用薬剤層を有し、前記三次元の物理的空間にはポリマがない。一部の実施形態において、前記少なくとも１つの医薬用薬剤層を画定する前記三次元の物理的空間内の結晶粒子の少なくとも一部が、ポリマがない前記三次元空間によって画定される前記少なくとも１つの医薬用薬剤層に隣接するポリマ層内に存在するポリマ粒子と接触している。
【０１６８】
一部の実施形態において、該複数の層は、第１生体吸収性ポリマを含む第１ポリマ層と、第２生体吸収性ポリマを含む第２ポリマ層を含み、前記医薬用薬剤を含む前記少なくとも１つの層は、前記第１ポリマ層と前記第２ポリマ層との間に存在している。一部の実施形態において、第１と第２の生体吸収性ポリマは同じポリマである。一部の実施形態において、第１と第２の生体吸収性ポリマは異なる。一部の実施形態において、第２ポリマ層は、前記医薬用薬剤層内の前記医薬用薬剤の少なくとも１つの粒子との少なくとも１つの接触点を有し、前記第２ポリマ層は、前記第１ポリマ層との少なくとも１つの接触点を有する。
【０１６９】
一部の実施形態において、ステントはステント長軸を有し、前記第２ポリマ層は、前記ステント長軸方向に沿って前記医薬用薬剤の粒子との接触がない該第２ポリマ層の一部分を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、前記医薬用薬剤の結晶粒子に占有される三次元の物理的空間によって画定される少なくとも１つの医薬用薬剤層を有し、前記三次元の物理的空間にはポリマがない。
【０１７０】
第２ポリマ層は、ステントの長軸に沿って画定される層の一部分を有するものであってもよく、前記ポリマ層の一部分は、前記第２ポリマ層の前記最大厚さより小さい厚さを有し、前記一部分に前記医薬用薬剤の粒子との接触はない。
【０１７１】
該ポリマ層の一部分は、少なくとも一部分が、ステントの長軸に沿ったステントの反管腔側表面に沿って延在する部分層であってもよい（この場合、ステントの長軸は、その管長に沿ったステントの中心軸である）。例えば、コーティングをステントの反管腔側表面から剥がした場合（例えば、ステントをその長さに沿って切断し、平坦にし、円刃刀、ナイフまたは他の鋭利な道具を用いてコーティングを削り取ることによってコーティングを剥がした場合など）では、（ステントパターンに一致するパターンを有するが）剥がされたコーティングは、本明細書に記載の特性を有することが示され得る層を有する。これは、コーティング全体の代表的な多数のコーティング位置のサンプル採取を行うことにより示され得る。
【０１７２】
あるいはまた、および／またはさらに、ステントは、一般的に一連のストラットとボイドとで構成されているため、本明細書において提供する方法では、好都合に、各ストラットの周囲に延在するコーティングが可能になり、該コーティング層は、各ストラットの周囲に同じ様に堆積される。したがって、ポリマ層の一部分は、少なくとも、各ストラットの周囲に互いに所与の間隔をあけて延在する層であってもよい（が、この間隔は、反管腔側表面上のコーティング厚が管腔および／または側壁上のコーティング厚と異なる場合は異なり得る）。
【０１７３】
一部の実施形態において、ステントは、前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有する少なくとも１つのストラットを含み、前記第２層の一部分は前記ストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長に沿って実質的に延在する。
【０１７４】
一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に少なくとも２つ分のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に少なくとも３つ分のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に少なくとも４つ分のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは少なくとも５つのストラットを含み、各ストラットは前記ステント長軸に沿って所与のストラット長を有し、前記第２層の一部分は、実質的に前記少なくとも５つ全部のストラットのストラット長に沿って実質的に延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長に沿って実質的に延在する。
【０１７５】
一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも５０％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも７５％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも８５％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも９０％に沿って延在する。一部の実施形態において、ステントは前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記第２層の一部分は前記ステント長の少なくとも９９％に沿って延在する。
【０１７６】
一部の実施形態において、該積層コーティングは所与の総厚さを有し、前記第２ポリマ層の一部分は前記積層コーティングの該総厚さの約０．０１％〜約１０％の厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは所与の総厚さを有し、前記横軸方向の第２ポリマ層の一部分は前記積層コーティングの該総厚さの約１％〜約５％の厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約５μｍ〜約５０μｍの総厚さを有し、前記横軸方向の第２ポリマ層の一部分は約０．００１μｍ〜約５μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約１０μｍ〜約２０μｍの総厚さを有し、前記第２ポリマ層の一部分は約０．０１μｍ〜約５μｍの厚さを有する。
【０１７７】
一部の実施形態において、該積層コーティングは少なくとも２５容量％が医薬用薬剤である。一部の実施形態において、該積層コーティングは少なくとも３５容量％が医薬用薬剤である。一部の実施形態において、該積層コーティングは約５０容量％が医薬用薬剤である。
【０１７８】
一部の実施形態において、医薬用薬剤の少なくとも一部分は、前記ポリマによって形成された１つ以上の相とは別の相内に存在する。
【０１７９】
一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも５０％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも７５％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも９０％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも９５％が結晶性である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は少なくとも９９％が結晶性である。
【０１８０】
一部の実施形態において、ステントは所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングは、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングは、前記コーティング外表面下のコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む。一部の実施形態において、ステントは所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングは、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングは、前記コーティング外表面下の少なくとも１μｍまでのコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む。一部の実施形態において、ステントは所与の長軸方向ステント長を有し、該コーティングは、前記長軸方向ステント長に沿ったコーティング外表面を有し、前記コーティングは、前記コーティング外表面下の少なくとも５μｍまでのコーティング内に存在する結晶性形態の医薬用薬剤を含む。
【０１８１】
一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示すＸ線スペクトルを示す。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示すラマンスペクトルを示す。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。前記コーティングが、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す広角度Ｘ線散乱（ＷＡＸＳ）スペクトルを示す、請求項３６から請求項３８に記載のデバイス。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す広角度放射線散乱スペクトルを示す。一部の実施形態において、該コーティングは、前記結晶性形態の医薬用薬剤の存在を示す赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【０１８２】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して実質的に前記ステント長に沿って形状適応性である。
【０１８３】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも７５％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも８５％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも９０％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも９５％に沿って形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、該ステントに対して前記ステント長の少なくとも９９％に沿って形状適応性である。
【０１８４】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも５０％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも７５％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも９０％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って複数のストラットを有し、前記コーティングは、前記ストラットの少なくとも９９％に対して形状適応性である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、デバイスの電子顕微鏡検査により、前記コーティングが前記ステントに対して前記ステント長の少なくとも９０％に沿って形状適応性であることが示される。
【０１８５】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、実質的に前記ステント長に沿って実質的に均一の厚さを有する。
【０１８６】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長の少なくとも７５％に沿って実質的に均一の厚さを有する。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長の少なくとも９５％に沿って実質的に均一の厚さを有する。
【０１８７】
一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長軸に沿った複数の点で測定されたコーティング厚の値から計算された平均によって求められる平均厚さを有し、ステント長軸に沿った任意の点で測定されるコーティング厚は、前記平均厚さの約７５％〜約１２５％である。一部の実施形態において、ステントは、ステント長軸および前記ステント長軸に沿って所与のステント長を有し、前記コーティングは、前記ステント長軸に沿った複数の点で測定されたコーティング厚の値から計算された平均によって求められる平均厚さを有し、ステント長軸に沿った任意の点で測定されるコーティング厚は、前記平均厚さの約９５％〜約１０５％である。
【０１８８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、第１層が第１生体吸収性ポリマを含み、第２層が医薬用薬剤を含み、第３層が第２生体吸収性ポリマを含み、第４層が医薬用薬剤を含み、第５層が第３生体吸収性ポリマを含み、該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【０１８９】
一部の実施形態において、前記第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマのうち少なくとも２種類は同じポリマである。一部の実施形態において、該第１生体吸収性ポリマ、該第２生体吸収性ポリマおよび該第３生体吸収性ポリマは同じポリマである。一部の実施形態において、前記第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマのうち少なくとも２種類は異なるポリマである。一部の実施形態において、該第１生体吸収性ポリマ、前記第２生体吸収性ポリマおよび前記第３生体吸収性ポリマは異なるポリマである。
【０１９０】
一部の実施形態において、第３層は、前記第２層内の前記医薬用薬剤の粒子との少なくとも１つの接触点を有し、前記第３層は、前記第１層との少なくとも１つの接触点を有する。
【０１９１】
一部の実施形態において、該第１ポリマ、該第２ポリマおよび該第３ポリマのうち少なくとも２種類は同じポリマであり、前記同じポリマはＰＬＧＡコポリマを含む。一部の実施形態において、該第３ポリマは、該第１ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有する。一部の実施形態において、該第３ポリマは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第１ポリマは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、該第３ポリマは、約１０ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約１９ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマである。
【０１９２】
一部の実施形態において、前記ポリマのインビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。一部の実施形態において、前記ポリマのインビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。
【０１９３】
本明細書において、ステントと、第１生体吸収性ポリマと、第２生体吸収性ポリマと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤とを含む前記ステント上のコーティングとを備えるデバイスであって、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、該第１ポリマが、該第２ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有するデバイスを提供する。
【０１９４】
一部の実施形態において、該第１ポリマは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、該第１ポリマは、約１０ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約１９ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、前記ポリマのインビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。
【０１９５】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが第１生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが第２生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが１種類以上の活性薬剤を含み、該活性薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態であり、該第１ポリマは、該第２ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有するデバイスを提供する。
【０１９６】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが第１生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが第２生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、該第１ポリマが、該第２ポリマのインビトロ溶解速度よりも高いインビトロ溶解速度を有するデバイスを提供する。
【０１９７】
一部の実施形態において、該第１ポリマは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、該第１ポリマは、約１０ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマであり、該第２ポリマは、約１９ｋＤの分子量を有するＰＬＧＡコポリマである。一部の実施形態において、インビトロ溶解速度の測定は、デバイスを溶出媒体と接触させること、および選択した１回以上の時間点でポリマの重量減少を測定することを含む。
【０１９８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが第１活性薬剤を含み、前記層の少なくとも１つが第２活性薬剤を含み、第１および／または第２活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であるデバイスを提供する。
【０１９９】
一部の実施形態において、生体吸収性ポリマは、ＰＬＧＡ、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸）の群から選択される。一部の実施形態において、該ポリマは、２種類以上のポリマの充分な混合物を含む。
【０２００】
一部の実施形態において、第１および第２活性薬剤は独立して、医薬用薬剤および活性生物学的薬剤から選択される。
【０２０１】
一部の実施形態において、ステントはステンレス鋼材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、コバルトクロム合金を含む材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、以下の重量パーセント、約０．０５〜約０．１５のＣ、約１．００〜約２．００のＭｎ、約０．０４のＳｉ、約０．０３のＰ、約０．３のＳ、約１９．０〜約２１．０のＣｒ、約９．０〜約１１．０のＮｉ、約１４．０〜約１６．００のＷ、約３．０のＦｅ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、最大で以下の重量パーセント、約０．０２５のＣ、約０．１５のＭｎ、約０．１５のＳｉ、約０．０１５のＰ、約０．０１のＳ、約１９．０〜約２１．０のＣｒ、約３３〜約３７のＮｉ、約９．０〜約１０．５のＭｏ、約１．０のＦｅ、約１．０のＴｉ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されている。一部の実施形態において、ステントは、Ｌ６０５合金を含む材質で形成されている。
【０２０２】
一部の実施形態において、ステントは、前記デバイスの総厚さの約５０％〜約９０％の厚さを有する。一部の実施形態において、デバイスは約２０μｍ〜約５００μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、デバイスは約９０μｍ以下の厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約５μｍ〜約５０μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、該積層コーティングは約１０μｍ〜約２０μｍの厚さを有する。一部の実施形態において、ステントは約５０μｍ〜約８０μｍの厚さを有する。
【０２０３】
本明細書において、以下の重量パーセント、０．０５〜０．１５のＣ、１．００〜２．００のＭｎ、０．０４０のＳｉ、０．０３０のＰ、０．３のＳ、１９．００〜２１．００のＣｒ、９．００〜１１．００のＮｉ、１４．００〜１６．００のＷ、３．００のＦｅ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されているステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスであって、第１層が第１生体吸収性ポリマを含み、第２層が医薬用薬剤を含み、第３層が第２生体吸収性ポリマを含み、第４層が医薬用薬剤を含み、第５層が第３生体吸収性ポリマを含み、該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、前記第１ポリマ、第２ポリマおよび第３ポリマのうち少なくとも１種類がＰＬＧＡコポリマを含むデバイスを提供する。
【０２０４】
一部の実施形態において、該デバイスは、約０．５μｇ／ｍｍ〜約２０μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約８μｇ／ｍｍ〜約１２μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約５μｇ〜約５００μｇの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１００μｇ〜約１６０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１００μｇ〜約１６０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。
【０２０５】
含有量は、本明細書において、単位μｇ／ｍｍで示すが、これは、μｇ／ｍｍ２または単位面積あたりの別の量（例えば、μｇ／ｃｍ２）に簡単に変換され得る。
【０２０６】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）前記ステント上に複数の層を形成し、前記ステント上の前記積層コーティングを形成することとを含み、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが１種類以上の活性薬剤を含み、該活性薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である方法を提供する。
【０２０７】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）複数の層を形成し、前記ステント上の前記積層コーティングを形成することとを含み、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つは、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態である方法を提供する。
【０２０８】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）複数の層を形成し、前記ステント上の前記積層コーティングを形成することとを含み、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、また、前記医薬用薬剤の結晶粒子に占有される三次元の物理的空間によって画定される少なくとも１つの医薬用薬剤層を形成することを含み、前記三次元の物理的空間にはポリマがない方法を提供する。
【０２０９】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）乾燥粉末形態の少なくとも１種類の医薬用薬剤および／または少なくとも１種類の活性生物学的薬剤を、第１オリフィスに通して吐出させることと、（ｃ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と少なくとも１種類のポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、該ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で、第２オリフィスに通して吐出させることと、（ｄ）該ポリマならびに医薬用薬剤および／または活性生物学的薬剤の粒子を、前記基材上に堆積させることであって、該基材と、該ポリマならびに医薬用薬剤および／または活性生物学的薬剤の粒子間の電位を維持し、それにより前記コーティングが形成される、堆積させることと、（ｅ）前記医薬用薬剤の形態構造および／または前記生物学的薬剤の活性が実質的に変更されない条件下で、前記ポリマを焼結させることとを含む方法を提供する。
【０２１０】
一部の実施形態において、工程（ｂ）は、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤吐出させることを含み、該医薬用薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態である。一部の実施形態において、工程（ｃ）は、生体吸収性ポリマの固形粒子を形成することを含む。
【０２１１】
一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記デバイスの短軸に沿って所与の長さを有するポリマ層を形成することを含み、ここで、前記ポリマ層は前記長さに沿った層の一部分を有し、前記層の一部分には医薬用薬剤がない。
【０２１２】
一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と接触させることを含む。一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約５℃から１５０℃までの温度および約１０ｐｓｉから約５００ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む。一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約２５℃から９５℃までの温度および約２５ｐｓｉから約１００ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む。一部の実施形態において、工程（ｅ）は、前記ポリマを緻密化流体と所与の期間、約５０℃から８５℃までの温度および約３５ｐｓｉから約６５ｐｓｉまでの圧力で接触させることを含む。
【０２１３】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層とを備えるデバイスの調製方法であって、（ａ）ステントを提供することと、（ｂ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と第１ポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、前記第１ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で吐出させ、前記第１ポリマ粒子を前記ステント上に堆積させ（該ステントと該第１ポリマ間の電位は維持される）、前記第１ポリマを焼結させることと、（ｃ）乾燥粉末形態の医薬用薬剤粒子を前記ステント上に堆積させることと（該ステントと前記医薬用薬剤粒子間の電位は維持される）、（ｄ）少なくとも１種類の超臨界流体溶媒と第２ポリマを含む超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を形成し、前記超臨界またはほぼ超臨界流体溶体を、前記第２ポリマの固形粒子が形成されるのに充分な条件下で吐出させ（該ステントと該第２ポリマ間の電位は維持される）、前記第２ポリマを焼結させることとを含む方法を提供する。
【０２１４】
一部の実施形態において、工程（ｃ）と工程（ｄ）は少なくとも１回繰り返される。一部の実施形態において、工程（ｃ）と工程（ｄ）は２〜２０回繰り返される。
【０２１５】
一部の実施形態において、医薬用薬剤は、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態である。一部の実施形態において、第１および第２ポリマは生体吸収性である。
【０２１６】
一部の実施形態において、工程（ｄ）は、前記デバイスの短軸に沿って所与の長さを有するポリマ層を形成することを含み、前記ポリマ層は前記長さに沿った層の一部分を有し、前記層の一部分には医薬用薬剤がない。
【０２１７】
一部の実施形態において、前記第１ポリマを焼結させることおよび／または前記第２ポリマを焼結させることは、前記第１および／または第２ポリマを緻密化流体と接触させることを含む。
【０２１８】
一部の実施形態において、該接触させる工程は約１分間〜約６０分間の期間行われる。一部の実施形態において、該接触させる工程は約１０分間〜約３０分間の期間行われる。
【０２１９】
一部の実施形態において、前記ポリマ粒子およびまたは医薬用薬剤粒子と前記ステント間の前記電位を維持することは、約５キロボルト〜約１００キロボルトの電圧を維持することを含む。一部の実施形態において、前記ポリマ粒子およびまたは医薬用薬剤粒子と前記ステント間の前記電位を維持することは、約２０キロボルト〜約３０キロボルトの電圧を維持することを含む。
【０２２０】
本明細書において、本明細書に記載の方法を含むプロセスによって調製されるデバイスを提供する。
【０２２１】
本明細書において、本明細書に記載のデバイスを被検体の体腔内に送達することを含む、被検体の処置方法を提供する。
【０２２２】
本明細書において、被検体の体内に、以下の重量パーセント、０．０５〜０．１５のＣ、１．００〜２．００のＭｎ、０．０４０のＳｉ、０．０３０のＰ、０．３のＳ、１９．００〜２１．００のＣｒ、９．００〜１１．００のＮｉ、１４．００〜１６．００のＷ、３．００のＦｅ、および残部Ｃｏを含む材質で形成されているステントと、前記ステント上の積層コーティングを構成する複数の層を備えるデバイスであって、第１層が第１生体吸収性ポリマを含み、第２層が医薬用薬剤を含み、第３層が第２生体吸収性ポリマを含み、第４層が医薬用薬剤を含み、第５層が第３生体吸収性ポリマを含み、該医薬用薬剤が、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択され、該医薬用薬剤の少なくとも一部分が結晶性形態であり、前記第１ポリマ、第２ポリマおよび第３ポリマのうち少なくとも１種類がＰＬＧＡコポリマを含むデバイス送達することを含む、被検体の処置方法を提供する。
【０２２３】
一部の実施形態において、該デバイスは、約０．５μｇ／ｍｍ〜約２０μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約８μｇ／ｍｍ〜約１２μｇ／ｍｍの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１００μｇ〜約１６０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。一部の実施形態において、該デバイスは、約１２０μｇ〜約１５０μｇの医薬用薬剤含有量を有する。
【０２２４】
一部の実施形態において、該デバイスは所与の医薬用薬剤初期量を有し、前記デバイスによって前記被検体の血管壁組織に送達される医薬用薬剤の量は、前記デバイスの医薬用薬剤初期含有量と同じ医薬用薬剤初期含有量を有する慣用的な薬剤溶出性ステントによって送達される医薬用薬剤の量よりも多い。一部の実施形態において、前記デバイスによって前記被検体の血管壁組織に送達される医薬用薬剤の量は、前記慣用的な薬剤溶出性ステントによって前記被検体の血管壁組織に送達される医薬用薬剤の量よりも少なくとも２５％多い。一部の実施形態において、該方法は、前記被検体の血管内の再狭窄を処置することを含む。一部の実施形態において、被検体は、ブタ、ウサギおよびヒトから選択される。
【０２２５】
「血管壁組織」は、本明細書で用いる場合、図１１に示すものであり、この図には、血管内腔周囲の組織、例えば、内皮、新生内膜、中膜、ＩＥＬ（内弾性板）、ＥＥＬ（外弾性板）、および外膜を示している。
【０２２６】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の１５％〜約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約２５％〜約６０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約３５％〜約７０％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約４０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２２７】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約７％〜約１５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の２５％〜約３５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約３５％〜約５５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約４５％〜約６０％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約５０％〜約７０％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２２８】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の少なくとも５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の少なくとも１５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の少なくとも２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の少なくとも３０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の少なくとも４０％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２２９】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約１０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた７日後に、医薬用薬剤の約３０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１４日後に、医薬用薬剤の約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２１日後に、医薬用薬剤の約５０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた２８日後に、医薬用薬剤の約６０％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２３０】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた後、第１週目に医薬用薬剤の約１０％〜約７５％の溶出、第２週目に医薬用薬剤の約２５％〜約８５％の溶出、および第１０週目に医薬用薬剤の約５０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２３１】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、図５に示されたインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２３２】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、容量基準で５％のエタノールを含む溶出媒体と接触させることであって、ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で該溶出媒体を取り出すことと、（ｉｖ）取り出した溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【０２３３】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、容量基準で５％のエタノールを含む溶出媒体と接触させることであって、ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で、該溶出媒体から前記デバイスを取り出すことと、（ｉｖ）該溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【０２３４】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、攪拌なしで測定される。
【０２３５】
一部の実施形態において、該手順は、（ｖ）該接触させる工程の前と後の該デバイスの重量を比較することと、（ｉｖ）で測定された該溶出媒体中に溶出された医薬用薬剤の量に対して調整することによりポリマの重量減少を測定することとをさらに含む。
一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。
【０２３６】
一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも９５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に、該ポリマの１００％までの放出が示される。
【０２３７】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１時間後に、医薬用薬剤の約１％〜約３５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３時間後に、医薬用薬剤の５％〜約４５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約３０％〜約７０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３日後に、医薬用薬剤の約４０％〜約８０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１０日後に、医薬用薬剤の約５０％〜約９０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１５日後に、医薬用薬剤の約５５％〜約９５％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２０日後に、医薬用薬剤の約６０％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２３８】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、該デバイスを溶出媒体と接触させた１時間後に、医薬用薬剤の約５％〜約２５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３時間後に、医薬用薬剤の５％〜約３５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１日後に、医薬用薬剤の約３０％〜約６５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた３日後に、医薬用薬剤の約４５％〜約７０％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１０日後に、医薬用薬剤の約５５％〜約８５％の溶出、該デバイスを溶出媒体と接触させた１５日後に、医薬用薬剤の約６５％〜約８５％の溶出、および該デバイスを溶出媒体と接触させた２０日後に、医薬用薬剤の約７５％〜約１００％の溶出が示されるインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２３９】
本明細書において、ステントと前記ステント上の複数の層とを備えるデバイスであって、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含み、図９に示されたインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらすデバイスを提供する。
【０２４０】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、エタノールとリン酸緩衝生理食塩水を含む溶出媒体と接触させることであって、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で該溶出媒体を取り出すことと、（ｉｖ）取り出した溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【０２４１】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、（ｉ）該デバイスを、エタノールとリン酸緩衝生理食塩水を含む溶出媒体と接触させることであって、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる、溶出媒体と接触させることと、（ｉｉ）任意選択で、（ｉ）の接触させる工程中、該溶出媒体を攪拌することと、（ｉｉｉ）指定の時間点で、該溶出媒体から前記デバイスを取り出すことと、（ｉｖ）該溶出媒体をアッセイして医薬用薬剤含有量を測定することとを含む手順によって測定される。
【０２４２】
一部の実施形態において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、攪拌なしで測定される。
【０２４３】
一部の実施形態において、該手順は、（ｖ）該接触させる工程の前と後の該デバイスの重量を比較すること、および工程ｉｖで測定された該溶出媒体中に溶出された医薬用薬剤の量に対して調整することによりポリマの重量減少を測定することをさらに含む。工程ｖで、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される、請求項１６０に記載のデバイス。
【０２４４】
一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と９０日間以上接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも５０％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも７５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも８５％の放出が示される。一部の実施形態において、工程（ｖ）で、該デバイスを該媒体と約９０日間接触させた後、該媒体中に該ポリマの少なくとも９５％の放出が示される。
【０２４５】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、ポリマとを含むコーティングであって、所与の医薬用薬剤初期量を含むコーティングとを備えるデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、医薬用薬剤が該被検体の血管壁組織内に、以下のとおりに送達される、被検体の体内にデバイスを送達してから１週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．１％〜約３５％が被検体の血管壁組織内に送達され、被検体の体内にデバイスを送達してから２週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．５％〜約５０％が被検体の血管壁組織内に送達されるデバイスを提供する。
【０２４６】
一部の実施形態において、被検体の体腔に送達される量は、前記被検体の血管壁組織内に単独で存在する医薬用薬剤と前記ポリマと一緒に送達される医薬用薬剤を加算して求められる。一部の実施形態において、被検体はヒトである。
【０２４７】
一部の実施形態において、被検体はブタであり、該被検体の血管壁組織内に送達される医薬用薬剤の量が、以下の、該デバイスをブタの血管内腔内に送達することと、該デバイスをブタの血管内腔内に送達した後、所定の期間の時点でブタを安楽死させ、該デバイスを摘出することと、該血管壁組織内に送達された医薬用薬剤の量を測定することとに従って求められる。
【０２４８】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有するデバイスであって、経時的に被検体の血管壁組織内に送達される医薬用薬剤の含有量に関して以下のような曲線下面積（ＡＵＣ）、ＡＵＣを、被検体の体内にデバイスを送達した時点から被検体の体内にデバイスを送達してから１日後まで計算したとき、約０．０５（μｇ／ｍｍ）＊日〜約１（μｇ／ｍｍ）＊日、ＡＵＣを、被検体の体内にデバイスを送達した第１週目から開始して被検体の体内にデバイスを送達した後の第２週目まで計算したとき、約５（μｇ／ｍｍ）＊日〜約１０（μｇ／ｍｍ）＊日、ＡＵＣを、被検体の体内にデバイスを送達した第２週目から開始して被検体の体内にデバイスを送達した後の第４週目まで計算したとき、約１０（μｇ／ｍｍ）＊日〜約２０（μｇ／ｍｍ）＊日、および約４０（μｇ／ｍｍ）＊日〜約６０（μｇ／ｍｍ）＊日のＡＵＣ最後をもたらすデバイスを提供する。
【０２４９】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後９０日間以上で、該ポリマの約７５％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【０２５０】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングは所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後約９０日間で、該ポリマの約８５％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【０２５１】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後約９０日間で、該ポリマの少なくとも約７５％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【０２５２】
本明細書において、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤と、生体吸収性ポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与のポリマ初期量を有するデバイスであって、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔内に送達された後約９０日間で、該ポリマの約１００％がデバイスから放出されるデバイスを提供する。
【０２５３】
一部の実施形態において、被検体はヒトである。一部の実施形態において、被検体はブタであり、該デバイスから放出された該ポリマの量が、以下の、該デバイスをブタの血管内腔内に送達することと、該デバイスをブタの血管内腔内に送達した後、所定の期間の時点でブタを安楽死させ、該デバイスを摘出することと、該デバイスから放出された該ポリマの量を測定することとに従って求められる。
【０２５４】
一部の実施形態において、該デバイスから放出された該ポリマの量を測定することは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの測定を含む。一部の実施形態において、該デバイスから放出された量を測定することは重量減少の測定を含む。一部の実施形態において、重量減少の測定は、該デバイス内の残留ポリマの量を測定することと、ブタの血管内腔にデバイスを送達する前の該デバイス内に存在する初期量から前記残留量を減算することとを含む。
【０２５５】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の複数の層とを備えており、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含むデバイスであって、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有し、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔への送達から６０分以内で、同様の条件下で被検体に送達された慣用的な薬剤溶出性ステントによってもたらされる血中濃度の約１％〜約５０％である血中濃度をもたらすデバイスを提供する。
【０２５６】
本明細書において、ステントと、前記ステント上の複数の層とを備えており、前記層の少なくとも１つが生体吸収性ポリマを含み、前記層の少なくとも１つが、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤を含むデバイスであって、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有し、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔への送達から６０分以内で、同様の条件下で被検体に送達された慣用的な薬剤溶出性ステントによってもたらされる血中濃度の約１１％〜約２０％である血中濃度をもたらすデバイスを提供する。
【０２５７】
本明細書において、ステントと、前記ステント上のコーティングとを備えており、前記コーティングが、生体吸収性ポリマと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤とを含むデバイスであって、約１μｇ／ｍｍ〜約１５μｇ／ｍｍの医薬用薬剤初期含有量を有し、被検体の体腔内に送達されたとき、被検体の体腔への前記デバイスの送達から最初の７２時間の間にほぼ同じ血中濃度をもたらすデバイスを提供する。
【０２５８】
一部の実施形態において、被検体の体腔への前記デバイスの送達から最初の７２時間の間の血中濃度は、被検体の体腔への前記デバイスの送達から最初の７２時間の間の計算値の平均血中濃度の７５％〜１２５％に維持される。一部の実施形態において、平均血中濃度は約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、該デバイスは、被検体の体腔に送達された後７２時間にわたる血中濃度に関して、約２（ｎｇ／ｍＬ）＊時間〜約２０（ｎｇ／ｍＬ）＊時間のＡＵＣをもたらす。
【０２５９】
一部の実施形態において、該デバイスは、被検体の体腔に送達された後７２時間にわたる血中濃度に関して、約４（ｎｇ／ｍＬ）＊時間〜約１０（ｎｇ／ｍＬ）＊時間のＡＵＣをもたらす。一部の実施形態において、医薬用薬剤の少なくとも一部分は結晶性形態である。一部の実施形態において、医薬用薬剤は、慣用的な薬剤溶出性ステントと比べて少ない用量で提供される。一部の実施形態において、前記層の少なくとも１つはＰＬＧＡ生体吸収性ポリマを含む。
【０２６０】
一部の実施形態において、デバイス内の医薬用薬剤は少なくとも１２ヶ月の貯蔵安定性を有する。
【０２６１】
一部の実施形態において、該デバイスは、一次速度則に相当するインビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールをもたらす。
【０２６２】
一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度の少なくとも２倍の医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度よりも少なくとも５倍高い医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度よりも少なくとも２５倍高い医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントによってもたらされる組織内濃度よりも少なくとも１００倍高い医薬用薬剤組織内濃度をもたらす。
【０２６３】
一部の実施形態において、前記ポリマの約５０％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。一部の実施形態において、前記ポリマの約７５％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。一部の実施形態において、前記ポリマの約９５％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。
【０２６４】
一部の実施形態において、前記ポリマの９９％が、前記デバイスを被検体の体内に送達する血管形成処置後４５〜９０日以内に再吸収される。
【０２６５】
一部の実施形態において、該デバイスは、慣用的なステントと比べて、ポリマ再吸収の過程でもたらされる炎症が少ない。
【０２６６】
本明細書において、本明細書に記載のデバイスを体腔内に送達することを含む、被検体の処置方法を提供する。
【０２６７】
本明細書において、被検体の体内に、ステントと、ラパマイシン、そのプロドラッグ、誘導体、類似体、水和物、エステルおよび塩から選択される医薬用薬剤とポリマとを含むコーティングとを備えており、該コーティングが所与の医薬用薬剤初期量を有するデバイスを送達することを含む、被検体の処置方法であって、前記デバイスが被検体の体腔内に送達され、該医薬用薬剤が、該被検体の血管壁組織内に以下のとおりに送達される、ｉ．被検体の体内にデバイスを送達してから１週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．０５％〜約３５％が被検体の血管壁組織内に送達される、およびｉｉ．被検体の体内にデバイスを送達してから２週間後、該医薬用薬剤初期量の約０．５％〜約５０％が被検体の血管壁組織内に送達される、方法を提供する。
【０２６８】
一部の実施形態において、該デバイスは、ポリマ再吸収の過程でもたらされる炎症が少ない。
【０２６９】
一部の実施形態において、結晶性の存在は、ＸＲＤ、ラマン分光法、赤外分析法およびＤＳＣの少なくとも１つによって示される。
【０２７０】
一部の実施形態において、前記ステントの反管腔側表面上のコーティングは、前記ステントの管腔表面上のコーティングよりも大きい厚さを有する。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は８０：２０である。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は７５：２５である。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は７０：３０である。一部の実施形態において、デバイスの管腔表面上のコーティングに対する反管腔側表面上のコーティングの比率は６０：４０である。
【０２７１】
一部の実施形態において、ステントは、冠動脈ステント、血管ステント、末梢血管ステント、胆道ステント、および頭蓋内ステントである。
【実施例】
【０２７２】
以下の実施例は、選択された実施形態を説明するために示す。本実施例は、本発明の範囲の限定ではなく、その例示および代表にすぎないとみなされるべきである。以下に示す各実施例について、多くの解析手法が示され得る。示される多くの手法のうち、任意の単一の手法で充分に、試験対象のパラメータおよび／または特性が示されることもあり、あるいは手法の任意の組み合わせを用いて、かかるパラメータおよび／または特性を示してもよい。当業者は、薬物／ポリマコーティングの特性評価のための広範な解析手法を熟知している。本明細書に示した手法は、限定的なものでなく、コーティングの特定の性質を特性評価するために、当業者に自明であり得る変形および調整の使用を伴って付加的および／または択一的に使用され得る。
【０２７３】
試験品の調製
一般的に言うと、ステント上の、クーポン上のコーティング、またはインビボモデルのために調製される試験品は、以下のようにして調製される。とは言うものの、所与の解析方法に対する変更は、示した実施例に提示されている、および／または当業者に自明であり得る。したがって、数多くの変形、変更および置換が本明細書において、本発明から逸脱することなく当業者に認識されよう。本明細書に記載の本発明の実施形態および提供した実施例に対する種々の択一例が、本発明の実施ならびに記載のパラメータおよび／または特性の表示において使用され得ることを解されたい。
【０２７４】
ステント上のコーティング
本明細書に記載の、および／または本明細書に開示した方法によって作製されるコートステントを調製する。一例において、コートステントは、約１５ミクロンの目標厚さ（約５ミクロンの活性薬剤）を有するものである。一例において、コーティングプロセスは、乾燥粉末形態の薬物の堆積、およびＲＥＳＳ法によるポリマ粒子の堆積ならびに本明細書に記載の機器を用いるＰＤＰＤＰ（ポリマ、焼結、薬物、ポリマ、焼結、薬物、ポリマ、焼結）である。以下の説明において、得られるコートステントは、第１層にポリマ（例えば、ＰＬＧＡ）、第２層に薬物（例えば、ラパマイシン）および第３層にポリマを含む３層コーティングを有するものであり得、第３層の一部分（例えば、第３層の厚さの所与の割合と等しい厚さを有する第３層内の部分層）には実質的に薬物がない。記載の層として、真ん中の層（すなわち薬物層）は、第１（ポリマ）および第３（ポリマ）の層の一方または両方と重複していてもよい。この薬物層とポリマ層との重複部は、薬物によって大部分が占有されている物理的空間内へのポリマ物質の延在によって画定される。薬物とポリマ層との重複部は、薬物層の形成中の薬物粒子の部分充填に関連していてもよい。薬物結晶粒子を第１ポリマ層の上面に堆積させる場合、ボイドおよびまたは間隙は、乾燥結晶粒子間に残存し得る。ボイドおよび間隙は、第３（ポリマ）層の形成中に堆積させる粒子による占有に利用され得る。第３（ポリマ）層の粒子の一部が、第２（薬物）層内の薬物粒子の近傍に存在することがあり得る。焼結工程を第３（ポリマ）層の場合で終了させると、第３ポリマ層の粒子が融解し、第３（ポリマ）層を構成する連続膜が形成される。しかしながら、一部の実施形態において、第３（ポリマ）層は、ステントの長軸に沿ってポリマ物質と薬物粒子間の接触がない部分を有する。薬物粒子との接触が実質的にない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）第３層のこの部分は、１ナノメートル程度の薄さであり得る。
【０２７５】
ポリマを含むが薬物は含まないコーティングを有するポリマコートステントは、本明細書に開示した方法によって作製され、例えば約５ミクロンの目標厚さを有するように調製される。一例のコーティングプロセスは、ＲＥＳＳ法および本明細書に記載の機器を用いるＰＰＰ（ＰＬＧＡ、焼結、ＰＬＧＡ、焼結、ＰＬＧＡ、焼結）である。このようなポリマコートステントは、以下の実施例のいくつかにおいて、対照試験品として使用され得る。
【０２７６】
一例において、ステントは、コバルト−クロム合金で構成されており、５〜５０ｍｍの長さ、好ましくは１０〜２０ｍｍの長さであり、２０〜１００ミクロン、好ましくは５０〜７０ミクロンの厚さ（反管腔側表面から管腔表面まで測定、または側壁から側壁まで測定）のストラットを有するものである。一例において、ステントを縦方向に切断し、開放して平らに広げ、示された具体的な解析手法を用いて可視化および／またはアッセイされるようにしてもよい。
【０２７７】
コーティングは、円刃刀、ナイフまたは他の鋭利な道具を用いてコーティングを削り取ることにより剥がしてもよい（例えば、ストラット上のコーティング帯および／またはコーティングおよび／または平坦にしたステントの反管腔側表面上のコーティングの解析のため）。このコーティングは、薄く切断して切片にされ得、９０度回転させ、本明細書に示した表面組成手法または表面組成（あるいは、例えば、結晶性などの他の特性）の解析のための当該技術分野で知られた他の手法を用いて可視化され得る。このようにして、コーティングがステント上に存在する場合、またはステントから剥がした場合の深さ方向（すなわち、コーティングの反管腔側表面から、一旦ストラットまたはその一部分と接触して剥がされたコーティングの表面までの深さ）のコーティングの組成の解析としたものは、コーティングの表面解析となることができ、例えば、コーティング薄片内の層が、すっと高い分解能で示され得る。ステントから剥がされたコーティングは、同様にして処理され、記載の手法および／または当業者に既知の他の手法を用いて、本明細書に示すようにしてアッセイ、可視化および／または特性評価され得る。
【０２７８】
クーポン上のコーティング
一例において、試験品は、ガラス、金属（例えば、コバルト−クロム）または別の物質のクーポンを備えており、本明細書に記載の、および／または本明細書に開示した方法によって作製される複数の層を有する本明細書に記載のコーティングを有するように調製される。一例において、コーティングはポリマを含む。一例において、コーティングは、ポリマと活性薬剤を含む。一例において、コートクーポンは、約１０ミクロンの目標厚さ（活性薬剤は約５ミクロン）を有し、コートステント試験品について以下に記載するコーティング層を有するように調製される。
【０２７９】
インビトロモデルのための試験品調製
本明細書に開示したコーティングを有するステントを備えるデバイスを、ブタ（家畜用ブタ、幼若飼育ブタ、またはユカタンミニブタ）のブタ冠動脈内に植え込む。本発明ではブタ冠動脈ステント留置を使用する。これは、かかるモデルでは、ヒト被検体において新生内膜増殖をアッセイする他の研究に相当する結果が得られるためである。ステントを１：１．１のバルーン：動脈比まで膨張させる。多数の時間点で、動物を安楽死させ（例えば、ｔ＝１日、７日、１４日、２１日および２８日）、ステントを摘出し、アッセイする。
【０２８０】
本明細書に開示したコーティングを有するステントを備えるデバイスを択一的に、ニュージーランド白ウサギの総腸骨動脈内に植え込む。ステントを１：１．１のバルーン：動脈比まで膨張させる。多数の時間点で、動物を安楽死させ（例えば、ｔ＝１日、７日、１４日、２１日および２８日）、ステントを摘出し、アッセイする。
【実施例１】
【０２８１】
この実施例は、ステントフレーム枠とラパマイシン−ポリマコーティングを備え、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶性形態であり、ラパマイシン−ポリマコーティングが１種類以上の再吸収性ポリマを含むコート冠動脈ステントを提供する実施形態を示す。
【０２８２】
この実験では、２種類の異なるポリマを使用した。
ポリマＡ：−５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基、ＭＷ約１９ｋＤ、分解速度約１〜２ヶ月
ポリマＢ：−５０：５０  ＰＬＧＡ−カルボン酸末端基、ＭＷ約１０ｋＤ、分解速度約２８日
【０２８３】
金属ステントを以下のとおりにコーティングした。
ＡＳ１：ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ
ＡＳ２：ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＢ
ＡＳ１（Ｂ）またはＡＳ１（２１３）：ポリマＢ／ラパマイシン／ポリマＢ／ラパマイシン／ポリマＢ
ＡＳ１ｂ：ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ
ＡＳ２ｂ：ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＢ
【実施例２】
【０２８４】
実施例２．結晶性
活性薬剤の結晶性の存在およびまたは量は、当該技術分野で既知のいくつかの特性評価方法、限定されないが、ＸＲＰＤ、振動分光法（ＦＴＩＲ、ＮＩＲ、ラマン）、偏光光学顕微鏡検査、熱量測定、熱分析および固相ＮＭＲにより測定され得る。
【０２８５】
活性薬剤の結晶性の存在および／または量を測定するためのＸ線回折
活性薬剤およびポリマをコーティングした代理基材を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）測定用に、３１６Ｌステンレス鋼クーポンを用いて作製し、活性薬剤の結晶性の存在を調べる。クーポン上のコーティングは、本明細書に記載のステント上のコーティングに相当する。本明細書に記載の他の物質（コバルト−クロム合金など）のクーポンも、同様に調製および試験され得る。また、ステントなどの基材または本明細書に記載の他の医療デバイスも同様に調製および試験され得る。コートステントを試験する場合、ステントを縦方向に切断し、試験品ホルダー内で開放して平らに広げてもよい。
【０２８６】
例えば、ＸＲＰＤ解析は、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用し、粉末Ｘ線回折計（例えば、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計）を用いて行われる。回折図形は、典型的には２〜４０度の２θで取得する。必要な場合は、低バックグラウンドＸＲＰＤ試験品ホルダーを使用し、バックグラウンドノイズを最小限にする。
【０２８７】
堆積された活性薬剤の回折図形を、既知の結晶化活性薬剤（例えば、粉末形態の微細化結晶性シロリムス）の回折図形と比較する。結晶性形態のＸＲＰＤパターンでは、強い回折ピークが示されるが、非晶質では、散漫で特徴のないパターンが示される。結晶性は、自由裁量の強度単位で示される。
【０２８８】
結晶性の検出を得るために同様に使用され得る関連解析手法は、放射線の広角度散乱（例えば、Ｗｉｄｅ  ＡｎＩｅ  Ｘ線散乱  ｏｒ  ＷＡＸＳ）であり、この手法は、例えば、Ｆ．Ｕｎｇｅｒら、「Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、Ａ  ｔｈｅｒｍｏｅｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｂｉｏｍｅｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｅｎｔ  ｃｏａｔｉｎｇ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，第１１７巻、第３発行、３１２−３２１（２００７）に記載されており、この記載に関して、所与の具体的な試験品に対する特定の手法および該手法の変形例は、当業者に自明であろう。
【０２８９】
ラマン分光法
振動分光手法であるラマン分光法は、例えば、化学物質の同定、分子構造、結合の効果の特性評価、試験品の固相形態、環境および応力の確認において有用であり得る。ラマンスペクトルは、非常に小容量（＜１μｍ３）で取得することができ、このスペクトルにより、該容量中に存在する種の同定が可能である。空間的に分解された化学物質の情報は、マッピングまたはイメージング（これらの用語は、多くの場合、互換的に使用される）により、ラマン顕微鏡検査によって得られ得る。
【０２９０】
ラマン分光法ならびに他の解析手法、例えば、Ｂａｌｓｓら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  シロリムス  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ、２５８−２７０（２００７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているもの、および／またはＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものなどが使用され得る。
【０２９１】
例えば、ラマン顕微鏡検査、特に、共焦点ラマン顕微鏡検査を用いて試験品を試験するためには、適切なラマン高分解能スペクトルを充分な取得時間で取得するためには、レーザ粉体、レーザ波長、試験品工程サイズおよび顕微鏡の対物レンズを最適にする必要があることは理解されよう。例えば、試験品（コートステント）は、本明細書に記載のようにして調製される。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。ラマン顕微鏡検査を使用し、コーティングに関するマップを作成する。ＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査型共焦点ラマン顕微鏡（５３２ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザを使用）を、ラマンイメージングモードに適用する。１００倍の乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いてレーザ光を試験品上に集束させ、高精度に集束させたレーザスポットで試験品をスキャンする。試験品がレーザによってスキャンされるにつれて、各々０．３３ミクロンの間隔で、高い信号対雑音比を有するラマンスペクトルが、０．３秒の積算時間を用いて取得される。コーティングの各共焦点断面画像には、幅７０μｍで深さ１０μｍの領域、および合計３２分のイメージング時間で収集された６３００個のスペクトルの結果が示される。
【０２９２】
ラパマイシン（非晶質および結晶性）ならびにポリマの試験品の参照スペクトルを用いた多変量解析を使用し、スペクトルデータセットをデコンボルーションすると、化学物質の分布マップが得られる。
【０２９３】
インビトロ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
ＦＴＩＲおよびＡＴＲ−ＩＲなどの赤外線（ＩＲ）分光法は、例えば、定量的な薬物含有量、試験品コーティング中の薬物の分布、コーティング中の定量的なポリマ含有量、およびコーティング中のポリマの分布を示すために適用され得る、よく使用される手法である。ＦＴＩＲおよびＡＴＲ−ＩＲなどの赤外線（ＩＲ）分光法は、例えば、薬物結晶性を示すためにも同様に使用され得る。以下の表（表１）に、種々の適用用途に典型的なＩＲ物質を列挙する。これらのＩＲ物質は、ＩＲの窓、希釈剤またはＡＴＲ結晶に使用される。
【表１】
0005608160.tif 000002
【０２９４】
試験の一例では、結晶性ＺｎＳｅのクーポンを本明細書に記載のプロセスによってコーティングし、ＰＤＰＤＰ（ポリマ、薬物、ポリマ、薬物、ポリマ）層を有する約１０ミクロン厚のコーティングを作製する。このコートクーポンを、ＦＴＩＲを用いて解析する。得られるスペクトルは、薬物標準品の結晶性形態で得られるスペクトル（すなわち、参照スペクトル）との比較により調べると薬物が結晶性であることを示す。
【０２９５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣにより、当業者に自明の標準的なＤＳＣ手法を用いて、薬物（例えば、ラパマイシン）が結晶性である定性的証拠を示すことができる。融解物の結晶性は、この解析方法を用いて示すことができる（例えば、結晶性のラパマイシンは、約１８５℃〜２００℃で融解し、４６．８Ｊ／ｇまたはほぼこのくらいの融解熱を有する）。融解熱は結晶性の割合に伴って減少する。したがって、結晶化度は、純粋な試験品に対して、または既知量の結晶性薬物を用いたＤＳＣによってスパイクおよび試験した非晶質薬物の試験品で作成した検量線に対して相対的に測定され得る。ステント上の薬物の結晶性の存在（少なくとも）は、薬物の一部をステントから剥がし（削り取るまたは剥離する）、ＤＳＣ機器を用いて試験品の融解温度および融解熱を測定し、既知の標準品および／または標準曲線と比較するコーティングの試験を行うことにより測定され得る。
【実施例３】
【０２９６】
実施例３：デバイスをコーティングしているポリマの生体吸収性／生体吸収性／溶解速度の測定
ゲル浸透クロマトグラフィ  インビボ重量減少の測定
当該技術分野で知られた標準的な方法を応用し、ポリマの重量減少を測定することができる。例えば、ゲル浸透クロマトグラフィおよびＪａｃｋｓｏｎら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）  ｆｉｌｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ」Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２８３：９７−１０９（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法。
【０２９７】
例えば、上記のウサギインビボモデルを、多数の時間点（ｔ＝１日、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、ｎ＝５／時間点）で安楽死させる。あるいはまた、上記のブタインビボモデルを、多数の時間点（ｔ＝１日、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日間、ｎ＝５／時間点）で安楽死させる。ステントを摘出し、ガス流下、３０℃で乾燥させ、完全に乾燥させる。動物に植え込まなかったステントを、ポリマ減少なしの対照として使用する。
【０２９８】
摘出したステント上に残留しているポリマを、可溶化溶媒（例えば、クロロホルム）を用いて剥がす。各時間点の放出ポリマ含有溶液を濾過する。続いて、ＧＰＣ解析を使用し、各摘出時間点でステント内に残留しているポリマの量を定量する。システムは、例えば、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０  ＡＤ  ＨＰＬＣポンプ、５０Å  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｐｌ−Ｇｅｌカラムに連結させたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＲＩＤ−６Ａ屈折率検出器で構成されたものである。ポリマの成分を屈折率の検出によって検出し、ピーク面積を用いて、摘出時間点でステント内に残留しているポリマの量を測定する。保持時間に対するｌｏｇ分子量の検量グラフを、３００、６００、１．４ｋ、９ｋ、２０ｋおよび３０ｋｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリスチレン標準品を用いて５０Ａ  Ｐｌ−Ｇｅｌカラムで確立する。試験の後続の時間点におけるポリマピーク面積の減少を、第０日目のステントに対する重量パーセントで示す。
【０２９９】
ゲル浸透クロマトグラフィ  インビトロ試験
また、ゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）は、ポリマコーティングの生体吸収性／生体再吸収性、溶解速度および／または生分解性を定量するためにも使用され得る。インビトロアッセイは、生理学的環境を模倣する水溶液中でステントから放出させた場合のポリマの濃度と分子量が評価され得る分解試験である。例えば、Ｊａｃｋｓｏｎら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）ｆｉｌｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ」Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２８３：９７−１０９（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０３００】
例えば、本明細書に記載のステント（ｎ＝１５）を膨張させ、次いで、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む）、あるいは択一例において、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ（ｐＨ７．４）の溶液中に入れる。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。次いで、溶液を、以下の時間点、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間および、例えば、７０日まで毎日収集する。溶液は、飽和を抑制するため、少なくとも各時間点で、および／または定期的に（例えば、４時間ごと、毎日、毎週、または後の時間点ではより長い間隔で）交換し、取り出した溶液を収集し、保存し、アッセイする。各時間点の放出ポリマ含有溶液は、ＧＰＣシステムの詰まりを低減するために濾過する。４時間にわたる時間点では、多数の収集溶液を一緒にプールし、液体抽出する。
【０３０１】
１ｍｌのクロロホルムをこのリン酸緩衝生理食塩水溶液に添加し、振盪させ、水相から放出されたポリマを抽出する。次いで、クロロホルム相を収集し、ＧＰＣによってアッセイする。
【０３０２】
システムは、５０Å  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｐｌ−Ｇｅｌカラムに連結させたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０  ＡＤ  ＨＰＬＣポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＲＩＤ−６Ａ屈折率（ＲＩ）検出器で構成されたものである。移動相は、流速１ｍＬ／分のクロロホルムである。ポリマ試験品のインジェクション容量は、ポリマ濃度の１００μＬである。試験品は、周囲温度で２０分間実験する。
【０３０３】
各時間点での放出ポリマ濃度の測定では、まず、既知濃度の各ポリマをクロロホルム中に含む溶液を用いて、定量的検量グラフを作成する。まず、０〜５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の各ポリマを含むストック溶液をＧＰＣによって解析し、ピーク面積を用いて各ポリマに対する個々の検量線を作成する。
【０３０４】
ポリマ分解試験のため、保持時間に対するｌｏｇ分子量の検量グラフを、３００、６００、１．４ｋ、９ｋ、２０ｋおよび３０ｋｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリスチレン標準品を用いて、５０Å  Ｐｌ−Ｇｅｌカラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）で確立する。択一例において、多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器取り付け、ポリマの分子量を直接評価してもよく、ポリスチレン標準品の必要でない。
【０３０５】
生体再吸収性ポリマの加速インビトロ溶解を行うため、プロトコルを、ＩＳＯ規格１３７８１  「Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）ｒｅｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  ａｎ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｆｒｏｍｓ  ｆｏｒ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔｓ−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ」（１９９７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）から適合させる。簡単には、１８％ｖ／ｖの０．０６７ｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４のストック溶液と８２％ｖ／ｖの０．０６７ｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４のストック溶液を含む溶出バッファ（ｐＨ７．４）が使用される。本明細書に記載のステントを膨張させ、次いで、７０ｒｐｍで回転させた７０℃の浴内の１．５ｍｌのこの加速溶出溶液中に、入れる。次いで、この溶液を、以下の時間点、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間で収集する。飽和を抑制するため、新鮮な加速溶出バッファを２時間ごとに定期的に添加し、収集および保存していたインキュベーションバッファと交換する。各時間点の放出ポリマ含有溶液は、ＧＰＣシステムの詰まりを低減するために濾過する。２時間にわたる時間点では、多数の収集溶液を一緒にプールし、クロロホルムによって液体抽出する。クロロホルム抽出およびＧＰＣ解析は、上記のようにして行われる。
【０３０６】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）ミリングを用いた走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）インビトロ試験
集束イオンビームＦＩＢは、物質の厳密な部位指定セクショニング、ミリングおよび堆積を可能にするツールである。ＦＩＢはＳＥＭとともに、周囲条件または低温条件で使用され得、インサイチュセクショニング、続いて高分解能イメージングがもたらされる。ＦＩＢ−ＳＥＭにより、ステント上のポリマ層の断面画像を得ることができる。この画像を用いて層の厚さを定量すると、単一または多数のポリマの生体再吸収速度が示され得るとともに、製造時点およびステント留置後（または種々の時間点でのインビトロ溶出後）の時間点で層厚さに均一性があるかどうかが示され得る。
【０３０７】
例えば、試験は、多数の時間点で行う。ステントを溶出媒体から取り出し、乾燥させ、この乾燥ステントを、ＦＩＢ−ＳＥＭを用いてコーティングの変化について可視化する。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。
【０３０８】
本明細書に記載のステント（ｎ＝１５）を膨張させ、次いで、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む）中に、入れる。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。飽和を抑制するため、このリン酸緩衝生理食塩水溶液を新鮮溶液と、各時間点で、および／または４時間ごとに定期的に交換する。ステントを、以下の時間点、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、６０時間および７２時間に収集する。ステントをガス流下、３０℃で乾燥させ、完全に乾燥させる。これらの条件に供しなかったステントを、ｔ＝０対照として使用する。
【０３０９】
ＦＥＩ  Ｄｕａｌ  Ｂｅａｍ  Ｓｔｒａｔａ  ２３５  ＦＩＢ／ＳＥＭシステムは、３０ｋＶで加速させた高精度集束Ｇａイオンビーム（ＦＩＢ）と走査型電子顕微鏡機器の電界放出電子ビームの組み合わせであり、ステントのイメージングおよびセクショニングに使用される。両方のビームを試験品の同じ点に集束させ、プローブの直径を１０ｎｍ未満とする。また、ＦＩＢにより、ＴＥＭ解析用のさらに薄い切片が得られ得る。
【０３１０】
入射イオンによるステント表面への損傷を抑制するため、ＦＩＢセクショニングの前に、まずＰｔコーティングを電子ビームアシスト堆積およびイオンビーム堆積によって堆積させる。ＦＩＢセクショニングのため、Ｇａイオンビームを３０ｋＶまで加速させ、セクショニングプロセスを約２時間持続する。ＦＩＢセクショニングが終了すると、ＳＥＭによって、吸収時にステント上に残留したポリマ層の厚さの観察および定量が可能になる。
【０３１１】
ラマン分光法  インビトロ試験
実施例２で上記のように、ラマン分光法を、薬物およびポリマコーティングの化学構造および相対濃度を特性評価するために適応させることができる。また、これを、ステントまたは他の基材上のインビトロ試験したポリマコーティングを特性評価するために適合させることもできる。
【０３１２】
例えば、共焦点ラマン分光法／顕微鏡検査は、コート表面の外側約１μｍのポリマに対する薬物の相対比を、溶出媒体に曝露された時間の関数として特性評価するために使用され得る。また、共焦点ラマンｘ−ｚまたはｚ（マップまたは回線走査）顕微鏡検査は、ポリマに対する薬物の相対比を、溶出媒体への曝露後の時間ｔにおける深さの関数として特性評価するために適応させることができる。
【０３１３】
例えば、試験品（コートステント）を本明細書に記載のようにして調製し、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の溶出媒体（例えば、１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、０．４ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（ｐＨ７．４）または１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む））中に入れる。溶出前のコーティングの共焦ラマン画像を取得する。４８日間以内の少なくとも４つの溶出時間点（例えば、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間）で、試験品を溶出から取り出し、乾燥させる（例えば、窒素流中）。この乾燥ステントを、ラマン分光法を用いてコーティングの変化について可視化する。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。解析後、各々をバッファに戻し、さらに溶出させる。
【０３１４】
ラマン分光法ならびにＢａｌｓｓら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ、２５８−２７０（２００７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものおよび／またはＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０３１５】
例えば、５３２ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザを用いたＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ２００走査型共焦点ラマン顕微鏡をラマンイメージングモードに適用し、ｘ−ｚマップを作成する。試験品を圧電駆動型テーブル上に置き、１００倍乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いてレーザ光を試験品に集束させ、高精度集束レーザスポットで試験品をスキャンする。試験品がレーザによってスキャンされるにつれて、各々０．３３ミクロンの間隔で、高い信号対雑音比を有するラマンスペクトルが、０．３秒の積算時間を用いて取得される。コーティングの各共焦点断面画像には、幅７０μｍで深さ１０μｍの領域、および合計３２分のイメージング時間で収集された６３００個のスペクトルの結果が示される。
【０３１６】
ＳＥＭ−インビトロ試験
試験は、多数の時間点（例えば、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間）で行う。ステントを、溶出媒体（上記）から取り出し、これらの時間点において乾燥させる。この乾燥ステントを、ＳＥＭを用いてコーティングの変化について可視化する。
【０３１７】
例えば、試験品は、加速電圧８００ＶでＨｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４８００を使用し、ＳＥＭによって観察される。種々の倍率を用いて、コーティングの完全性（特に高歪み領域の）を評価する。経時的なコーティングの変化は、経時的なポリマ生体吸収を可視化して評価する。
【０３１８】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）−インビトロ試験
ＸＰＳを用いて、試験品表面の外側５〜１０ｎｍの元素種および化学結合環境を定量的に測定することができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて操作され得る。スパッタリング源と組み合わせると、ＸＰＳを用いて、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。
【０３１９】
ＸＰＳ試験は、試験品のコーティングのまさに表面でのポリマに対する薬物比を特性評価するために使用され得る。さらに、ＸＰＳ試験は経時的に実施され、組成の変化が検出され得る。したがって、試験の一例において、試験品は、ＸＰＳを用いて、多数の時間点（例えば、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間）で試験される。ステントを、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ（ｐＨ７．４）または１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む））から取り出し、これらの時間点において乾燥させる。
【０３２０】
ＸＰＳ（ＥＳＣＡ）およびＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０３２１】
例えば、ＸＰＳ解析は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｑｕａｎｔｕｍ２０００  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ＥＳＣＡを用いて行われる。単色性のＡｌ  Ｋα源を、４．５Ｗの電源を用いて１５ｋＶで操作する。解析は、４５°の取り出し角で行う。各ステントの長さに沿って、直径が約２０ミクロンの解析領域で３回の測定を行う。低エネルギー電子およびＡｒ＋イオンフラッドを使用し、電荷補償を行う。
【０３２２】
飛行時間型二次イオン質量分析（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて、静的条件下で操作した場合の、試験品表面の外側１〜２ｎｍの分子種を調べることができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて高空間的分解能で操作され得る。当該技術分野で知られた動的実験条件下で操作した場合、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。
【０３２３】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ試験は、試験品のコーティングの最上層表面のポリマおよびまたは薬物の存在を特性評価するために使用され得る。さらに、ＴＯＦ−ＳＩＭＳ試験は経時的に実施され、組成の変化が検出され得る。したがって、試験の一例において、試験品は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて多数の時間点（例えば、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間）で試験される。ステントを、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ（ｐＨ７．４）または１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む）から取り出し、これらの時間点で乾燥させる。
【０３２４】
例えば、最上層表面のみを解析するためには、１０１２イオン／ｃｍ２未満に維持した２５ＫｖのＢｉ＋＋一次イオン源を用いる静的条件（例えば、ＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））が使用される。必要な場合は、低エネルギー電子フラッド銃（直流０．６ｎＡ）を使用し、絶縁性の試験品の電荷補償を行う。
【０３２５】
クラスタ二次イオン質量分析は、デプスプロファイリングのために、Ｂｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３２６】
例えば、本明細書に記載のステントを得る。ステントは、ＳＩＭＳ解析用に、長軸方向に切断し、ピンセットで切開することにより調製する。次いで、ステントを多数の層のインジウムホイル内にプレスし、外径が外側に向くようにする。
【０３２７】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳデプスプロファイリング実験は、ＢｉおよびＳＦ５＋両方の一次イオンビームクラスタ源を備えたＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ機器を用いて行われる。スパッタリングデプスプロファイリングは、デュアルビームモードで、試験品の化学的完全性を保持しながら行う。例えば、解析源は、パルス化した２５ｋｅＶのビスマスクラスタイオン源であり、これを該表面に、法線ベクトルに対して４５°の入射角で打ち込む。目標電流は、すべての実験で、約０．３ｐÅ（＋１０％）のパルス化電流に維持し、ラスターサイズを２００ｕｍ×２００ｕｍにする。正と負の両方の二次イオンを試験品からリフレクトロン型飛行時間質量分析計内に抽出する。次いで、二次イオンを、マイクロチャンネルプレート検出器によって１０ｋＶの加速後エネルギーで検出する。解析モードでの電荷の中和には、低エネルギー電子フラッド銃を使用する。
【０３２８】
使用されるスパッタリング源は、５ｋｅＶのＳＦ５＋クラスタ源であり、これも、法線ベクトルに対して４５°の入射角で操作される。Ｓｉ上の薄片モデル試験品では、ＳＦ５＋電流を、７５０ｕｍ×７５０ｕｍのラスターで、約２．７ｎÅに維持する。クーポン上の厚片モデルおよびステント上の試験品では、電流を、５００ｕｍ×５００ｕｍのラスターで６ｎＡに維持する。一次ビーム電流はすべて、ファラデーカップを用いて、デプスプロファイリングの前および後の両方で測定する。
【０３２９】
デプスプロファイルはすべて、スパッタリングと解析間を５ｍｓパルスとするノンインタレースモードで取得する。７．３７秒間における各スペクトルを平均する。この解析の直後に、１５秒間のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面および部分表面領域のみのデプスプロファイルでは、スパッタリング時間を、５％活性薬剤の試験品では１秒間に、２５％および５０％の活性薬剤の試験品ではともに２秒間に短くした。温度制御型デプスプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御器を有する可変温度ステージおよびＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得られる。試験品を、まず室温の解析チャンバ内に入れる。試験品を超高真空条件下で所望の温度にし、１分間安定化させた後、解析する。デプスプロファイリング実験はすべて、−１００℃および２５℃で行う。
【０３３０】
インビトロ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
限定されないが、ＦＴＩＲ、ＡＴＲ−ＩＲおよびミクロＡＴＲ−ＩＲなどの赤外線（ＩＲ）分光法は、コーティング中の定量的なポリマ含有量、およびコーティング中のポリマの分布を示すために適用され得る、よく使用される手法である。
【０３３１】
例えば、ＦＴＩＲを使用し、結晶性ＺｎＳｅのクーポンを本明細書に記載のプロセスによってコーティングし、ＰＤＰＤＰ（ポリマ、薬物、ポリマ、薬物、ポリマ）層を有する約１０ミクロン厚のコーティングを作製する。時間＝０および４８日以内の少なくとも４つの溶出時間点（例えば、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間）に、試験品（コート結晶）を、ＦＴＩＲによってポリマ含有量について試験した。試験品を、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ（ｐＨ７．４）または１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む）中に入れ、各時間点で、試験品を溶出媒体から取り出し、乾燥させる（例えば、窒素流中）。ＦＴＩＲ分光分析を用いて、試験品上のポリマを定量した。解析後、各々をバッファに戻し、さらに溶出させる。
【０３３２】
ＦＴＩＲを使用する別の例では、各時間点で試験品の溶出媒体を、ポリマ含有量について試験した。この実施例では、本明細書に記載のプロセスによってコーティングし、ＰＤＰＤＰ（ポリマ、薬物、ポリマ、薬物、ポリマ）層を有する約１０ミクロン厚のコーティングを作製したコートステントを作製した。コートステントを、７０ｒｐｍで回転させた３７℃の浴内の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ（ｐＨ７．４）または１．５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）（０．０５ｗｔ％のＴｗｅｅｎ２０を含む）中に入れ、各時間点（例えば、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間）で、溶出媒体の試験品を取り出し、結晶性ＺｎＳｅウィンドウ（例えば、窒素流中）上で乾燥させる。各溶出時間点で、試験品溶出媒体をＦＴＩＲによってポリマ含有量について試験した。
【０３３３】
原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能の表面特性評価手法である。ＡＦＭは、当該技術分野において、トポグラフィイメージングを得るために使用されており、また、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において使用すると、表面の物質およびまたは化学的性質の画像が得られ得る。この手法は、周囲条件、溶液条件、加湿条件または温度制御条件下で使用され得る。他の操作モードもよく知られており、当業者により本明細書において容易に使用され得る。ＡＦＭトポグラフィ画像取得は経時的に行われ得、溶出時間の関数として表面が特性評価される。三次元的に表示された画像は、コートステントの表面を示し、ポリマが吸収され、薬物が溶出されるにつれて経時的に生じ得るコーティング内の穴またはボイドが示され得る。
【０３３４】
本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭは、薬物ポリマの分布を調べるために使用される。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．７１（４）：６２５−６３４（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３３５】
例えば、Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａおよびＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子機器を用いて制御されるマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）が使用される。試験品は乾燥状態で、ＡＦＭを用いて、薬物（例えば、ラパマイシン）の溶出前に検査される。また、試験品は、溶出期間中（例えば、４８時間）の選択した時間点で、湿潤試験品の解析が可能なように構築されたＡＦＭプローブチップおよび貫流ステージの使用により検査される。湿潤試験品は、インビトロ速度論的薬物放出解析で使用されたものと同じ溶出媒体（例えば、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０、または１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ、ｐＨ７．４）の存在下で検査される。溶液の飽和は、放出媒体を数容量の新鮮媒体と頻繁に交換することによって抑制する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭイメージングは、試験品領域のＡＦＭのトポグラフィ（コーティング表面のミクロ構造の実際の空間における突出部）および位相角の変化を示し、物質および物理的構造の違いを対比させるために使用され得る。
【０３３６】
ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影
デバイスの３Ｄの物理的構造を示すために使用され得る別の手法は、ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）であり、これは、本明細書に記載の溶出試験および／または生体吸収性試験において、各時間点でステント上に残留しているコーティングの物理的構造を、溶出／生体吸収前のスキャンと比較して示すために使用され得る。
【０３３７】
ｐＨ試験
コートステントのＰＬＧＡの生体吸収性は、コートステントを入れた溶出媒体（例えば、ＥｔＯＨ／ＰＢＳ）のｐＨを試験することにより示され得る。経時的に、生体吸収性ＰＬＧＡコートステント（薬物を含む、または含まない）は、ＰＬＧＡが溶出媒体によって完全に生体吸収されるまでｐＨの減少を示す。
【０３３８】
試験は、ＰＬＧＡ単独でコーティングされたステント、ＰＬＧＡとラパマイシンでコーティングされたステント、ＰＬＧＡ膜、およびラパマイシン含有ＰＬＧＡ膜を用いて行った。試験品を、２０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳに溶出媒体中に３７℃で入れた。溶出媒体を、０日から４８日までの多くの時間間隔で試験した。図１、図２および図３において、本明細書において提供するコーティングを有するステントを、ｐＨについて、本方法に従って経時的に試験した。図４は、本方法に従って試験したＰＬＧＡ膜（ラパマイシンを含むもの、および含まないもの）の結果を示す。対照溶出媒体は、試験品と並行して３連で実験し、このｐＨ試験の結果を平均し、図１〜図４の各々において「対照平均」で示す。
【０３３９】
図２において、「３０Ｄ２Ｒａｐａステント平均」の線は、ポリマＢ（５０：５０  ＰＬＧＡ−カルボン酸末端基、ＭＷ約１０ｋＤ）とラパマイシンを有する実施例１（ＰＤＰＤＰ）のＡＳ１（２１３）によるコーティングを有するステントを示し、ここでは、コーティングをステントから剥がし、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。「３０Ｄ２ステント平均」の線は、ポリマＢのみ（５０：５０  ＰＬＧＡ−カルボン酸末端基、ＭＷ約１０ｋＤ）（ラパマイシンなし）のコーティングを有するステントを示し、ここでは、コーティングをステントから剥がし、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。
【０３４０】
図１において、「６０ＤＲａｐａステント平均」の線は、ポリマＡ（５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基、ＭＷ約１９ｋＤ）とラパマイシンを有する実施例１（ＰＤＰＤＰ）のＡＳ１によるコーティングを有するステントを示し、ここでは、コーティングをステントから剥がし、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。「６０Ｄステント平均」の線は、ポリマＡのみ（５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基、ＭＷ約１９ｋＤ）（ラパマイシンなし）のコーティングを有するステントを示し、ここでは、コーティングをステントから剥がし、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。
【０３４１】
図３において、「８５：１５Ｒａｐａステント平均」の線は、８５％乳酸、１５％グリコール酸およびラパマイシンを含むＰＬＧＡを有するコーティングを有し、ＰＤＰＤＰによるステントを示し、ここでは、コーティングをステントから剥がし、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。「８５：１５ステント平均」の線は、８５％乳酸、１５％グリコール酸（ラパマイシンなし）を含むＰＬＧＡのみのコーティングを有するステントを示し、ここでは、コーティングをステントから剥がし、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。
【０３４２】
図４において、「３０Ｄ平均」の線は、ポリマＢ（５０：５０  ＰＬＧＡ−カルボン酸末端基、ＭＷ約１０ｋＤ）（ラパマイシンなし）を含むポリマ膜を示し、ここでは、膜を、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。また、「３０Ｄ２平均」の線は、ポリマＢ（５０：５０  ＰＬＧＡ−カルボン酸末端基、ＭＷ約１０ｋＤ）（ラパマイシンなし）を含むポリマ膜を示し、ここでは、膜を、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。「６０Ｄ平均」の線は、ポリマＡ（５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基、ＭＷ約１９ｋＤ）（ラパマイシンなし）ポリマ膜を示し、ここでは、膜を、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。「８５：１５平均」の線は、８５％乳酸、１５％グリコール酸（ラパマイシンなし）を含むＰＬＧＡを含むポリマ膜を示し、ここでは、膜を、溶出媒体中の経時的なｐＨの変化３連で試験し、その平均を示す。図４のポリマ膜を作製するため、ポリマを塩化メチレン、ＴＨＦおよび酢酸エチルに溶解させた。試験した膜は、以下の平均厚さおよび質量を有した：３０Ｄ−１５２．４ｕｍ、１２．０ｍｇ、３０Ｄ２−１２７．０ｕｍ、１１．９ｍｇ、６０Ｄ−５０．８ｕｍ、１２．４ｍｇ、８５：１５−１２７ｕｍ、１２．５ｍｇ。
【実施例４】
【０３４３】
実施例４：デバイスをコーティングしているポリマ／活性薬剤層の可視化
ラマン分光法
実施例２で上記のように、ラマン分光法を、薬物およびポリマコーティングの化学構造および相対濃度を特性評価するために適応させることができる。例えば、共焦点ラマン分光法／顕微鏡検査を用いて、コート表面の外側約１μｍのポリマに対する薬物の相対比を特性評価することができる。また、共焦点ラマンｘ−ｚまたはｚ（マップまたは回線走査）顕微鏡検査を、ポリマに対する薬物の相対比を深さの関数として特性評価するために適応させることができる。さらに、試験品の断面が解析され得る。ラマン分光法およびＢａｌｓｓら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ、２５８−２７０（２００７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のもの、および／またはＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０３４４】
試験品（コートステント）は、本明細書に記載のようにして調製される。画像は、コーティング上においてラマン分光法を用いて取得する。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。ラマン顕微鏡検査、特に、共焦点ラマン顕微鏡検査を用いて試験品を試験するためには、適切なラマン高分解能スペクトルを充分な取得時間で取得するために、レーザ粉体、レーザ波長、試験品工程サイズおよび顕微鏡の対物レンズを最適にする必要があることは理解されよう。
【０３４５】
例えば、５３２ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザを用いたＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査型共焦点ラマン顕微鏡をラマンイメージングモードに適用し、ｘ−ｚマップを作成する。試験品を圧電駆動型テーブル上に置き、１００倍乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いてレーザ光を試験品に集束させ、高精度集束レーザスポットで試験品をスキャンする。試験品がレーザによってスキャンされるにつれて、各々０．３３ミクロンの間隔で、高い信号対雑音比を有するラマンスペクトルが、０．３秒の積算時間を用いて取得される。コーティングの各共焦点断面画像には、幅７０μｍで深さ１０μｍの領域、および合計３２分のイメージング時間で収集された６３００個のスペクトルの結果が示される。ラパマイシンおよびポリマの試験品の参照スペクトルを用いた多変量解析を使用し、スペクトルデータセットをデコンボルーションすると、化学物質の分布マップが得られる。
【０３４６】
別の試験例では、試験品のスペクトルデプスプロファイル（ｘ−ｚマップ）を、ＣＲＭ２００顕微鏡システム（ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）製）を用いて行う。この機器は、Ｎｄ：ＹＡＧ倍周波レーザ（５３２励起）、６００グルーブ／ｍｍグレーティングが使用された単一の単色光分光器（Ａｃｔｏｎ）、および１２８ピクセルアレイＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）による熱電冷却式１０２４を備えている。顕微鏡は、単色光分光器内へのレイリー散乱を最小限にするためのホログラフィックレーザ帯域通過カットフィルター（Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を含む適切な集光光学素子を備えている。ラマン散乱光は、５０ミクロン光ファイバーを用いて集光される。機器の「ラマンスペクトルイメージング」モードを使用し、圧電駆動型ｘｙｚスキャンステージを用いて試験品をｘ、ｚ方向にスキャンし、ピクセルごとのスペクトルを収集することによりスペクトル画像を取得する。典型的な積算時間は０．３秒／ピクセルである。スペクトル画像は、４０×２０ミクロンの物理的スキャン寸法に相当する４８００の総スペクトル全領域である。共焦点ラマンデータ表示のため、スペクトルの固有の性質（すなわち、ラマンバンドの積算、バンド高さ強度、またはバンド幅）に基づいた画像を作成する。顕微鏡ステージを、ステントの位置を決め、ステントをその主軸まわりに回転させる特注試験品ホルダーを有するように改造する。ｘ方向を、ステントの長さに平行方向と規定し、ｚ方向は、大気−コーティングからコーティング−金属界面にコーティングを貫く方向とする。典型的なレーザ粉体は、試験品ステージ上において＜１０ｍＷである。実験はすべて、プランアクロマート対物レンズ、１００×ＮＡ＝０．９（Ｎｉｋｏｎ）を用いて行われ得る。
【０３４７】
Ｌ６０５（０．０５〜０．１５％のＣ、１．００〜２．００％のＭｎ、最大０．０４０％のＳｉ、最大０．０３０％のＰ、最大０．３％のＳ、１９．００〜２１．００％のＣｒ、９．００〜１１．００％のＮｉ、１４．００〜１６．００％のＷ、３．００％のＦｅ、および残部Ｃｏ）で作製されたステントを含み、本明細書に記載のコーティングおよび／または本明細書に記載の方法によって作製されるコーティングを有する試験品（ｎ＝５）が解析され得る。各試験品について、ステント長に沿って３つの位置を選択する。この３つの位置は、ステントの全長がデータに表示されるように、ステントの３分の１の部分に存在させる。次いで、ステントを円周方向に１８０度回転させ、長さ方向に、さらに３つの位置を試験対象にする。各場合において、データは、ステントのストラット部分から収集する。また、Ｌ６０５で作製され、本明細書に記載のコーティングおよび／または本明細書に記載の方法によって作製されるコーティングを有するコートクーポン試験品においても、６つの無作為な空間位置のプロフィールを得る。また、比較および参照のために、コーティング内に存在する個々の各成分のラマンスペクトルも収集する。機器のソフトウェアを使用し、各層に排他的なスペクトル画像ピクセル選択することにより、スペクトル画像データの平均スペクトルを計算する。次いで、この平均スペクトルをＧＲＡＭＳ／ＡＩ  ｖ．７．０２ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇａｌａｃｔｉｃ）にエクスポートし、適切なラマンバンドをＶｏｉｇｔ関数にフィットさせる。バンド面積およびシフト位置を記録する。
【０３４８】
また、コーティングの各成分（例えば、薬物、ポリマ）の純粋成分のスペクトルも、５３２および７８５ｎｍでの励起にて収集する。７８５ｎｍ励起スペクトルは、７８５ｎｍダイオードレーザ、適切な集光光学素子、および可視光線および赤外線波長に最適化させた背面照射型熱電冷却式１０２４×１２８ピクセルアレイＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を備えた共焦点ラマン顕微鏡（ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ．Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）を用いて収集する。
【０３４９】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）
ＸＰＳを用いて、試験品表面の外側５〜１０ｎｍの元素種および化学結合環境を定量的に測定することができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて操作され得る。スパッタリング源と組み合わせると、ＸＰＳを用いて、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。ＸＰＳ（ＥＳＣＡ）およびＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０３５０】
例えば、試験の一例において、本明細書に記載の方法によってコーティングされたステントおよび／または本明細書に記載のデバイスを備える試験品を得る。ＸＰＳ解析は、試験品において、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ２０００  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ＥＳＣＡを用いて行われる。単色性のＡｌ  Ｋα源を、４．５Ｗの電源を用いて１５ｋＶで操作する。解析は、４５°の取り出し角で行う。各試験品の長さに沿って、直径が約２０ミクロンの解析領域で３回の測定を行う。低エネルギー電子およびＡｒ＋イオンフラッドを使用し、電荷補償を行う。
【０３５１】
飛行時間型二次イオン質量分析（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて、静的条件下で操作した場合の、試験品表面の外側１〜２ｎｍの分子種（薬物およびポリマ）を調べることができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて高空間的分解能で操作され得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。当該技術分野で知られた動的実験条件下で操作した場合、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。
【０３５２】
例えば、最上層表面のみを解析するためには、１０１２イオン／ｃｍ２未満に維持した２５ＫｖのＢｉ＋＋一次イオン源を用いる静的条件（例えば、ＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））が使用される。必要な場合は、低エネルギー電子フラッド銃（直流０．６ｎＡ）を使用し、絶縁性の試験品の電荷補償を行う。
【０３５３】
クラスタ二次イオン質量分析は、デプスプロファイリングのために、Ｂｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３５４】
例えば、本明細書に記載のステントを得る。ステントは、ＳＩＭＳ解析用に、長軸方向に切断し、ピンセットで切開することにより調製する。次いで、ステントを多数の層のインジウムホイル内にプレスし、外径が外側に向くようにする。
【０３５５】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳデプスプロファイリング実験は、ＢｉおよびＳＦ５＋両方の一次イオンビームクラスタ源を備えたＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ機器を用いて行われる。スパッタリングデプスプロファイリングは、デュアルビームモードで、試験品の化学的完全性を保持しながら行う。解析源は、パルス化した２５ｋｅＶのビスマスクラスタイオン源であり、これを該表面に、法線ベクトルに対して４５°の入射角で打ち込む。目標電流は、すべての実験で、約０．３ｐÅ（＋１０％）のパルス化電流に維持し、ラスターサイズを２００ｕｍ×２００ｕｍにする。正と負の両方の二次イオンを試験品からリフレクトロン型飛行時間質量分析計内に抽出する。次いで、二次イオンを、マイクロチャンネルプレート検出器によって１０ｋＶの加速後エネルギーで検出する。解析モードでの電荷の中和には、低エネルギー電子フラッド銃を使用する。
【０３５６】
使用されるスパッタリング源は、５ｋｅＶのＳＦ５＋クラスタ源であり、これも、法線ベクトルに対して４５°の入射角で操作される。Ｓｉ上の薄片モデル試験品では、ＳＦ５＋電流を、７５０ｕｍ×７５０ｕｍのラスターで、約２．７ｎÅに維持する。クーポン上の厚片モデルおよびステント上の試験品では、電流を、５００ｕｍ×５００ｕｍのラスターで６ｎＡに維持する。一次ビーム電流はすべて、ファラデーカップを用いて、デプスプロファイリングの前および後の両方で測定する。
【０３５７】
デプスプロファイルはすべて、スパッタリングと解析間を５ｍｓパルスとするノンインタレースモードで取得する。７．３７秒間における各スペクトルを平均する。この解析の直後に、１５秒間のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面および部分表面領域のみのデプスプロファイルでは、スパッタリング時間を、５％活性薬剤の試験品では１秒間に、２５％および５０％の活性薬剤の試験品ではともに２秒間に短くした。温度制御型デプスプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御器を有する可変温度ステージおよびＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得られる。試験品を、まず室温の解析チャンバ内に入れる。試験品を超高真空条件下で所望の温度にし、１分間安定化させた後、解析する。デプスプロファイリング実験はすべて、−１００℃および２５℃で行う。
【０３５８】
原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能の表面特性評価手法である。ＡＦＭは、当該技術分野において、トポグラフィイメージングを得るために使用されており、また、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において使用すると、表面の物質およびまたは化学的性質の画像が得られ得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。この手法は、周囲条件、溶液条件、加湿条件または温度制御条件下で使用され得る。他の操作モードもよく知られており、当業者により本明細書において容易に使用され得る。
【０３５９】
本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭは、薬物ポリマ層の構造を調べるために使用される。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．７１（４）：６２５−６３４（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３６０】
少なくとも、ポリマおよび薬物の形態構造、コーティングの組成は、原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）解析を用いて測定され得る。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａおよびＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子機器を用いて制御されるマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）が使用される。試験品は乾燥状態で、ＡＦＭを用いて、薬物（例えば、ラパマイシン）の溶出前に検査される。また、試験品は、溶出期間中（例えば、４８時間）の選択した時間点で、湿潤試験品の解析が可能なように構築されたＡＦＭプローブチップおよび貫流ステージの使用により検査される。湿潤試験品は、インビトロ速度論的薬物放出解析で使用されたものと同じ溶出媒体（例えば、ＰＢＳ−Ｔ  ｗｅｅｎ２０、または１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ、ｐＨ７．４）の存在下で検査される。溶液の飽和は、放出媒体を数容量の新鮮媒体と頻繁に交換することによって抑制する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭイメージングは、試験品領域のＡＦＭのトポグラフィ（コーティング表面のミクロ構造の実際の空間における突出部）および位相角の変化を示し、物質の性質の違いを対比させるために使用され得る。ＡＦＭトポグラフィ画像は三次元的に表示され得、コートステントの表面を示し、例えば、ポリマが吸収され、薬物が溶出されるにつれて経時的に生じ得るコーティング内の穴またはボイドが示され得る。
【０３６１】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）ミリングを用いた走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）
本明細書に記載の、およびまたは本明細書に記載の方法によって作製されるステントは、ＳＥＭ−ＦＩＢを用いて可視化される。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。
集束イオンビームＦＩＢは、物質の厳密な部位指定セクショニング、ミリングおよび堆積を可能にするツールである。ＦＩＢはＳＥＭとともに、周囲条件または低温条件で使用され得、インサイチュセクショニング、続いて高分解能イメージングがもたらされる。ＦＩＢ−ＳＥＭにより、ステント上のポリマ層の断面画像を得ることができる。この画像を用いて、製造時点およびステント留置後の時間点（または種々の時間点でのインビトロ溶出後）の層の厚さおよび層厚さの均一性が定量され得る。
【０３６２】
ＦＥＩ  Ｄｕａｌ  Ｂｅａｍ  Ｓｔｒａｔａ  ２３５  ＦＩＢ／ＳＥＭシステムは、３０ｋＶで加速させた高精度集束Ｇａイオンビーム（ＦＩＢ）と走査型電子顕微鏡機器の電界放出電子ビームの組み合わせであり、ステントのイメージングおよびセクショニングに使用される。両方のビームを試験品の同じ点に集束させ、プローブの直径を１０ｎｍ未満とする。また、ＦＩＢにより、ＴＥＭ解析用のさらに薄い切片が得られ得る。
【０３６３】
入射イオンによるステント表面への損傷を抑制するため、ＦＩＢセクショニングの前に、まずＰｔコーティングを電子ビームアシスト堆積およびイオンビーム堆積によって堆積させる。ＦＩＢセクショニングのため、Ｇａイオンビームを３０ｋＶまで加速させ、セクショニングプロセスを約２時間持続する。ＦＩＢセクショニングが終了すると、ＳＥＭによって、例えば、吸収時にステント上に残留したポリマ層の厚さの観察および定量が可能になる。
【実施例５】
【０３６４】
実施例５：デバイスコーティングの厚さの解析
解析は、インサイチュ解析または試験品の断面からのいずれかによって行われ得る。
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）
ＸＰＳを用いて、試験品表面の外側５〜１０ｎｍの元素種の存在および化学結合環境が定量的に測定され得る。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて操作され得る。スパッタリング源と組み合わせると、ＸＰＳを用いて、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。ＸＰＳ（ＥＳＣＡ）およびＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０３６５】
したがって、試験の一例において、本明細書に記載の方法によってコーティングされたステントおよび／または本明細書に記載のデバイスを備える試験品を得る。ＸＰＳ解析は、試験品において、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ２０００  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ＥＳＣＡを用いて行われる。単色性のＡｌ  Ｋα源を、４．５Ｗの電源を用いて１５ｋＶで操作する。解析は、４５°の取り出し角で行う。各試験品の長さに沿って、直径が約２０ミクロンの解析領域で３回の測定を行う。低エネルギー電子およびＡｒ＋イオンフラッドを使用し、電荷補償を行う。
【０３６６】
飛行時間型二次イオン質量分析
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて、静的条件下で操作した場合の、試験品表面の外側１〜２ｎｍの分子種（薬物およびポリマ）を調べることができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて高空間的分解能で操作され得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。当該技術分野で知られた動的実験条件下で操作した場合、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。
【０３６７】
例えば、１０１２イオン／ｃｍ２未満に維持した２５ＫｖのＢｉ＋＋一次イオン源を用いる静的条件（例えば、ＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））が使用される。必要な場合は、低エネルギー電子フラッド銃（直流０．６ｎＡ）を使用し、絶縁性の試験品の電荷補償を行う。
【０３６８】
クラスタ二次イオン質量分析は、デプスプロファイリングのために、Ｂｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３６９】
本明細書に記載のステントを得る。ステントは、ＳＩＭＳ解析用に、長軸方向に切断し、ピンセットで切開することにより調製する。次いで、ステントを多数の層のインジウムホイル内にプレスし、外径が外側に向くようにする。
【０３７０】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ実験は、ＢｉおよびＳＦ５＋両方の一次イオンビームクラスタ源を備えたＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ機器において行われる。スパッタリングデプスプロファイリングは、デュアルビームモードで行う。解析源は、パルス化した２５ｋｅＶのビスマスクラスタイオン源であり、これを該表面に、法線ベクトルに対して４５°の入射角で打ち込む。目標電流は、すべての実験で、約０．３ｐÅ（＋１０％）のパルス化電流に維持し、ラスターサイズを２００ｕｍ×２００ｕｍにする。正と負の両方の二次イオンを試験品からリフレクトロン型飛行時間質量分析計内に抽出する。次いで、二次イオンを、マイクロチャンネルプレート検出器によって１０ｋＶの加速後エネルギーで検出する。解析モードでの電荷の中和には、低エネルギー電子フラッド銃を使用する。
【０３７１】
使用されるスパッタリング源は、５ｋｅＶのＳＦ５＋クラスタ源であり、これも、法線ベクトルに対して４５°の入射角で操作される。Ｓｉ上の薄片モデル試験品では、ＳＦ５＋電流を、７５０ｕｍ×７５０ｕｍのラスターで、約２．７ｎÅに維持する。クーポン上の厚片モデルおよびステント上の試験品では、電流を、５００ｕｍ×５００ｕｍのラスターで６ｎＡに維持する。一次ビーム電流はすべて、ファラデーカップを用いて、デプスプロファイリングの前および後の両方で測定する。
【０３７２】
デプスプロファイルはすべて、スパッタリングと解析間を５ｍｓパルスとするノンインタレースモードで取得する。７．３７秒間における各スペクトルを平均する。この解析の直後に、１５秒間のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面および部分表面領域のみのデプスプロファイルでは、スパッタリング時間を、５％活性薬剤の試験品では１秒間に、２５％および５０％の活性薬剤の試験品ではともに２秒間に短くした。温度制御型デプスプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御器を有する可変温度ステージおよびＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得られる。試験品を、まず室温の解析チャンバ内に入れる。試験品を超高真空条件下で所望の温度にし、１分間安定化させた後、解析する。デプスプロファイリング実験はすべて、−１００℃および２５℃で行う。
【０３７３】
原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能の表面特性評価手法である。ＡＦＭは、当該技術分野において、トポグラフィイメージングを得るために使用されており、また、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において使用すると、表面の物質およびまたは化学的性質の画像が得られ得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。
【０３７４】
本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．７１（４）：６２５−６３４（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして、択一的に使用され得る。
【０３７５】
少なくとも、ポリマおよび薬物の形態構造、コーティングの組成、および断面厚は、原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）解析を用いて測定され得る。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａおよびＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子機器を用いて制御されるマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）が使用される。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭイメージングは、試験品領域のＡＦＭのトポグラフィ（コーティング表面のミクロ構造の実際の空間における突出部）および位相角の変化を示し、物質の性質の違いを対比させるために使用され得る。ＡＦＭトポグラフィ画像は三次元的に表示することができ、コートステントの表面または断面を示す。
【０３７６】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）を用いた走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）
本明細書に記載の、およびまたは本明細書に記載の方法によって作製されるステントは、ＳＥＭ−ＦＩＢ解析を用いて可視化される。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。集束イオンビームＦＩＢは、物質の厳密な部位指定セクショニング、ミリングおよび堆積を可能にするツールである。ＦＩＢはＳＥＭとともに、周囲条件または低温条件で使用することができ、インサイチュセクショニング、続いて高分解能イメージングがもたらされる。ＦＩＢ−ＳＥＭにより、ステント上のポリマ層の断面画像を得ることができる。この画像を用いて層の厚さが定量され得るとともに、製造時点およびステント留置後の時間点（または種々の時間点でのインビトロ溶出後）で、層厚さに均一性があるかどうかが示され得る。
【０３７７】
ＦＥＩ  Ｄｕａｌ  Ｂｅａｍ  Ｓｔｒａｔａ  ２３５  ＦＩＢ／ＳＥＭシステムは、３０ｋＶで加速させた高精度集束Ｇａイオンビーム（ＦＩＢ）と走査型電子顕微鏡機器の電界放出電子ビームの組み合わせであり、ステントのイメージングおよびセクショニングに使用される。両方のビームを試験品の同じ点に集束させ、プローブの直径を１０ｎｍ未満とする。また、ＦＩＢにより、ＴＥＭ解析用のさらに薄い切片が得られ得る。
【０３７８】
入射イオンによるステント表面への損傷を抑制するため、ＦＩＢセクショニングの前に、まずＰｔコーティングを電子ビームアシスト堆積およびイオンビーム堆積によって堆積させる。ＦＩＢセクショニングのため、Ｇａイオンビームを３０ｋＶまで加速させ、セクショニングプロセスを約２時間持続する。ＦＩＢセクショニングが終了すると、ＳＥＭによって、例えば、吸収時にステント上に残留したポリマ層の厚さの観察および定量が可能になる。
【０３７９】
インターフェロメトリー
インターフェロメトリーは、コーティングの厚さを測定するために、Ｂｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれ、使用され得る）に記載のようにして付加的および／または択一的に使用され得る。
【０３８０】
偏光解析法
偏光解析法は、クーポン上のコーティングの解析のための感度のよい測定手法である。この方法では、偏光を用いて試験品の誘電特性が測定される。試験品から反射される光の偏光状態の解析により、該手法によって、層厚さおよび均一性の厳密な特性評価が可能になる。単一の層または多層系に対して、数オングストロームから数十ミクロンまでの範囲の厚さの測定が可能である。例えば、Ｊｅｗｅｌｌら、「Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｉｄ  ＤＮＡ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔｓ  Ｃｏａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｕｌｔｒａｔｈｉｎ  Ｍｕｌｙｉｋａｙｅｒｅｄ  Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｆｉｌｍｓ」Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．７：２４８３−２４９１（２００６）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【実施例６】
【０３８１】
実施例６：デバイスの厚さの解析
走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）
本明細書に記載のコートステント試験品を得る。デバイスの厚さは、この解析手法を用いて評価され得る。再現性を確実にするため、ならびにコーティングおよびステントを特性評価をするために、ために多数のストラットの厚さを測定した。コーティングの厚さは、加速電圧８００ＶでＨｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４８００を使用し、ＳＥＭによって観察した。種々の倍率が使用される。ＳＥＭにより、トップダウン画像および断面画像が種々の倍率で得られ得る。
【０３８２】
ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影
デバイスの３Ｄの物理的構造を示すために使用され得る別の手法は、ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）である。
【実施例７】
【０３８３】
実施例７：デバイスをコーティングしているポリマの型および組成の測定
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
溶出前および溶出後のポリマ試験品の組成は、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析によって、Ｘｕら、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  ｔｕｂｅ  ｓｔｅｎｔ  ｉｎ  ｂｉｌｅ」Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．９３：８１１−８１７（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして測定され得る。ポリマ試験品の組成は、例えば、３００Ｍ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計を使用し、ｄ−クロロホルムを溶媒として室温で測定される。
【０３８４】
ラマン分光法
組成の測定には、ＦＴ−ラマンまたは共焦点ラマン顕微鏡検査が使用され得る。
【０３８５】
例えば、試験品（コートステント）は、本明細書に記載のようにして調製される。画像は、コーティング上においてラマン分光法を用いて取得する。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。ラマン顕微鏡検査、特に、共焦点ラマン顕微鏡検査を用いて試験品を試験するためには、適切なラマン高分解能スペクトルを充分な取得時間で取得するために、レーザ粉体、レーザ波長、試験品工程サイズおよび顕微鏡の対物レンズを最適にする必要があることは理解されよう。ラマン分光法ならびに  Ｂａｌｓｓら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ、２５８−２７０（２００７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のもの、および／またはＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０３８６】
例えば、５３２ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザを用いたＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査型共焦点ラマン顕微鏡をラマンイメージングモードに適用する。試験品を圧電駆動型テーブル上に置き、１００倍乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いてレーザ光を試験品に集束させ、高精度集束レーザスポットで試験品をスキャンする。試験品がレーザによってスキャンされるにつれて、各々０．３３ミクロンの間隔で、高い信号対雑音比を有するラマンスペクトルが、０．３秒の積算時間を用いて取得される。コーティングの各共焦点断面画像には、幅７０μｍで深さ１０μｍの領域、および合計３２分のイメージング時間で収集された６３００個のスペクトルの結果が示される。ラパマイシン（非晶質および結晶性）ならびにポリマの試験品の参照スペクトルを用いた多変量解析を使用し、スペクトルデータセットをデコンボルーションすると、化学物質の分布マップが得られる。
【０３８７】
別の試験例では、試験品のスペクトルデプスプロファイルを、ＣＲＭ２００顕微鏡システム（ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）製）を用いて行う。この機器は、Ｎｄ：ＹＡＧ倍周波レーザ（５３２励起）、６００グルーブ／ｍｍグレーティングが使用された単一の単色光分光器（Ａｃｔｏｎ）、および１２８ピクセルアレイＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）による熱電冷却式１０２４を備えている。顕微鏡は、単色光分光器内へのレイリー散乱を最小限にするためのホログラフィックレーザ帯域通過カットフィルター（Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を含む適切な集光光学素子を備えている。ラマン散乱光は、５０ミクロンの光ファイバーを用いて集光される。機器の「ラマンスペクトルイメージング」モードを使用し、圧電駆動型ｘｙｚスキャンステージを用いて試験品をｘ、ｚ方向にスキャンし、ピクセルごとのスペクトルを収集することによりスペクトル画像を取得する。典型的な積算時間は０．３秒／ピクセルである。スペクトル画像は、４０×２０ミクロンの物理的スキャン寸法に相当する４８００スペクトル全領域である。共焦点ラマンデータ表示のため、スペクトルの固有の性質（すなわち、ラマンバンドの積算、バンド高さ強度、またはバンド幅）に基づいた画像を作成する。顕微鏡ステージを、ステントの位置を決め、ステントをその主軸まわりに回転させる特注試験品ホルダーを有するように改造する。ｘ方向を、ステントの長さに平行方向と規定し、ｚ方向は、大気−コーティングからコーティング−金属界面にコーティングを貫く方向とする。典型的なレーザ粉体は、試験品ステージ上において＜１０ｍＷである。実験はすべて、プランアクロマート対物レンズ、１００×ＮＡ＝０．９（Ｎｉｋｏｎ）を用いて行われ得る。
【０３８８】
Ｌ６０５で作製されたステントを含み、本明細書に記載のコーティングおよび／または本明細書に記載の方法によって作製されるコーティングを有する試験品（ｎ＝５）が解析され得る。各試験品について、ステント長に沿って３つの位置を選択する。この３つの位置は、ステントの全長がデータに表示されるように、ステントの３分の１の部分に存在させる。次いで、ステントを円周方向に１８０度回転させ、長さ方向に、さらに３つの位置を試験対象にする。各場合において、データは、ステントのストラット部分から収集する。また、Ｌ６０５で作製され、本明細書に記載のコーティングおよび／または本明細書に記載の方法によって作製されるコーティングを有するコートクーポン試験品においても、６つの無作為な空間位置のプロフィールを得る。また、比較および参照のために、コーティング内に存在する個々の各成分のラマンスペクトルも収集する。機器のソフトウェアを使用し、各層に排他的なスペクトル画像ピクセル選択することにより、スペクトル画像データの平均スペクトルを計算する。次いで、この平均スペクトルをＧＲＡＭＳ／ＡＩ  ｖ．７．０２ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇａｌａｃｔｉｃ）にエクスポートし、適切なラマンバンドをＶｏｉｇｔ関数にフィットさせる。バンド面積およびシフト位置を記録する。
【０３８９】
また、コーティングの各成分（例えば、薬物、ポリマ）の純粋成分のスペクトルも、５３２および７８５ｎｍでの励起にて収集する。７８５ｎｍ励起スペクトルは、７８５ｎｍダイオードレーザ、適切な集光光学素子、および可視光線および赤外線波長に最適化させた背面照射型熱電冷却式１０２４×１２８ピクセルアレイＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を備えた共焦点ラマン顕微鏡（ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ．Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）を用いて収集する。
【０３９０】
飛行時間型二次イオン質量分析
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて、静的条件下で操作した場合の、試験品表面の外側１〜２ｎｍの分子種（薬物およびポリマ）を調べることができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて高空間的分解能で操作され得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。当該技術分野で知られた動的実験条件下で操作した場合、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。
【０３９１】
例えば、１０１２イオン／ｃｍ２未満に維持した２５ＫｖのＢｉ＋＋一次イオン源を用いる静的条件（例えば、ＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））が使用される。必要な場合は、低エネルギー電子フラッド銃（直流０．６ｎＡ）を使用し、絶縁性の試験品の電荷補償を行う。
【０３９２】
クラスタ二次イオン質量分析は、Ｂｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３９３】
本明細書に記載のステントを得る。ステントは、ＳＩＭＳ解析用に、長軸方向に切断し、ピンセットで切開することにより調製する。次いで、ステントを多数の層のインジウムホイル内にプレスし、外径が外側に向くようにする。
【０３９４】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ実験は、ＢｉおよびＳＦ５＋両方の一次イオンビームクラスタ源を備えたＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ機器において行われる。スパッタリングデプスプロファイリングは、デュアルビームモードで行う。解析源は、パルス化した２５ｋｅＶのビスマスクラスタイオン源であり、これを該表面に、法線ベクトルに対して４５°の入射角で打ち込む。目標電流は、すべての実験で、約０．３ｐÅ（＋１０％）のパルス化電流に維持し、ラスターサイズを２００ｕｍ×２００ｕｍにする。正と負の両方の二次イオンを試験品からリフレクトロン型飛行時間質量分析計内に抽出する。次いで、二次イオンを、マイクロチャンネルプレート検出器によって１０ｋＶの加速後エネルギーで検出する。解析モードでの電荷の中和には、低エネルギー電子フラッド銃を使用する。
【０３９５】
使用されるスパッタリング源は、５ｋｅＶのＳＦ５＋クラスタ源であり、これも、法線ベクトルに対して４５°の入射角で操作される。Ｓｉ上の薄片モデル試験品では、ＳＦ５＋電流を、７５０ｕｍ×７５０ｕｍのラスターで、約２．７ｎÅに維持する。クーポン上の厚片モデルおよびステント上の試験品では、電流を、５００ｕｍ×５００ｕｍのラスターで６ｎＡに維持する。一次ビーム電流はすべて、ファラデーカップを用いて、デプスプロファイリングの前および後の両方で測定する。
【０３９６】
デプスプロファイルはすべて、スパッタリングと解析間を５ｍｓパルスとするノンインタレースモードで取得する。７．３７秒間における各スペクトルを平均する。この解析の直後に、１５秒間のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面および部分表面領域のみのデプスプロファイルでは、スパッタリング時間を、５％活性薬剤の試験品では１秒間に、２５％および５０％の活性薬剤の試験品ではともに２秒間に短くした。温度制御型デプスプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御器を有する可変温度ステージおよびＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得られる。試験品を、まず室温の解析チャンバ内に入れる。試験品を超高真空条件下で所望の温度にし、１分間安定化させた後、解析する。デプスプロファイリング実験はすべて、−１００℃および２５℃で行う。
【０３９７】
原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能の表面特性評価手法である。ＡＦＭは、当該技術分野において、トポグラフィイメージングを得るために使用されており、また、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において使用すると、表面の物質およびまたは化学的性質の画像が得られ得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。この手法は、周囲条件、溶液条件、加湿条件または温度制御条件下で使用され得る。コーティングの組成は、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）解析を用いて測定され得る。他の操作モードもよく知られており、当業者により本明細書において容易に使用され得る。
【０３９８】
本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．７１（４）：６２５−６３４（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０３９９】
少なくともは、ポリマおよび薬物の形態構造、コーティングの組成は、原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）解析を用いて測定され得る。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａおよびＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子機器を用いて制御されるマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）が使用される。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭイメージングは、試験品領域のＡＦＭのトポグラフィ（コーティング表面のミクロ構造の実際の空間における突出部）および位相角の変化を示し、物質の性質の違いを対比させるために使用され得る。
【０４００】
インビトロ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
ＦＴＩＲ、ＡＴＲ−ＩＲまたはミクロＡＴＲ−ＩＲを用いた赤外線（ＩＲ）分光法は、標準ポリマ参照スペクトルとの比較によりポリマ組成を確認するために使用され得る。
【実施例８】
【０４０１】
実施例８：
デバイスの生体吸収性の測定
デバイスの一部の実施形態において、基材自体が生体吸収性物質（例えば、本明細書に示した生体吸収性ポリマ、または別の生体吸収性物質（マグネシウムなど））で作製されたコート基材は生体吸収性であり、したがって、デバイス全体が生体吸収性となる。ポリマコーティングの生体吸収性を示すことに関して示した手法は、デバイスの生体吸収性を示すために、例えば、ＧＰＣインビボ試験、ＨＰＬＣインビボ試験、ＧＰＣインビトロ試験、ＨＰＬＣインビトロ試験、ＳＥＭ−ＦＩＢ試験、ラマン分光法、ＳＥＭおよびＸＰＳによって（本明細書に記載のものに当業者に自明であろう変形および調整を伴って）付加的および／または択一的に使用され得る。デバイスの３Ｄの物理的構造を示すための別の手法は、ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）であり、これは、本明細書に記載の溶出試験および／または生体吸収性試験において、各時間点でステント上に残留しているコーティングの物理的構造を、溶出／生体吸収前のスキャンと比較して示すために使用され得る。
【実施例９】
【０４０２】
実施例９：生物学的薬剤の二次構造の存在の測定
ラマン分光法  
ＦＴ−ラマンまたは共焦点ラマン顕微鏡検査を用いて、生物学的薬剤の二次構造が測定され得る。例えば、ラマンスペクトルのアミドＩ、ＩＩまたはＩＩＩ領域のフィッティングにより、二次構造（例えば、α−らせん、β−シート）が解明され得る。例えば、Ｉｃｏｎｏｍｉｄｏｕら、「Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｈｏｒｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｌｅｏｓｅｔａｎ  Ｆｉｓｈ  Ｄｅｎｔｅｘ  ｄｅｎｔｅｘ  ｂｙ  ＡＴＲ  ＦＲ−ＩＲ  ａｎｄ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ｊ．ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３２、１１２−１２２（２０００）、Ｇｒｉｅｂｅｎｏｗら、「Ｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｂｕｔ  Ｎｏｔ  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｖｏｌ  １１８、Ｎｏ．４７、１１６９５−１１７００（１９９６）を参照のこと。
【０４０３】
インビトロ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
赤外線分光法、例えば、ＦＴＩＲ、ＡＴＲ−ＩＲおよびミクロＡＴＲ−ＩＲを用いて、生物学的薬剤の二次構造が測定され得る。例えば、赤外線スペクトルのアミドＩ、ＩＩまたはＩＩＩ領域のフィッティングにより、二次構造（例えば、α−らせん、β−シート）が解明され得る。
【実施例１０】
【０４０４】
実施例１０：医療デバイス上のコーティングのミクロ構造の測定
原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能の表面特性評価手法である。ＡＦＭは、当該技術分野において、トポグラフィイメージングを得るために使用されており、また、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において使用すると、表面の物質およびまたは化学的性質の画像が得られ得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。この手法は、周囲条件、溶液条件、加湿条件または温度制御条件下で使用され得る。他の操作モードもよく知られており、当業者により本明細書において容易に使用され得る。
【０４０５】
本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭを用いて、コーティングのミクロ構造を調べることができる。本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．７１（４）：６２５−６３４（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０４０６】
例えば、ポリマおよび薬物の形態構造、コーティングの組成、および物理的構造は、原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）解析を用いて測定され得る。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａおよびＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子機器を用いて制御されるマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）が使用される。試験品は乾燥状態で、ＡＦＭを用いて、薬物（例えば、ラパマイシン）の溶出前に検査される。また、試験品は、溶出期間中（例えば、４８時間）の選択した時間点で、ＡＦＭプローブチップ、および湿潤試験品の解析が可能なように構築された貫流ステージの使用により検査される。湿潤試験品は、インビトロ速度論的薬物放出解析で使用されたものと同じ溶出媒体（例えば、ＰＢＳ−Ｔ  ｗｅｅｎ２０、または１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４ｗｔ％ＳＤＳ、ｐＨ７．４）の存在下で検査される。溶液の飽和は、放出媒体を数容量の新鮮媒体と頻繁に交換することによって抑制する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭイメージングは、試験品領域のＡＦＭのトポグラフィ（コーティング表面のミクロ構造の実際の空間における突出部）および位相角の変化を示し、物質の性質の違いを対比させるために使用され得る。ＡＦＭトポグラフィ画像は三次元的に表示することができ、コートステントの表面を示し、例えば、ポリマが吸収され、薬物がポリマから溶出されるにつれて経時的に生じ得るコーティング内の穴またはボイドが示され得る。
【０４０７】
ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影
デバイスの３Ｄの物理的構造を示すために使用され得る別の手法は、ナノＸ線コンピュータ連動断層撮影（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）であり、これは、本明細書に記載の溶出試験および／または生体吸収性試験において、各時間点でステント上に残留しているコーティングの物理的構造を、溶出／生体吸収前のスキャンと比較して示すために使用され得る。
【実施例１１】
【０４０８】
実施例１１：インビトロでの溶出プロフィールの測定
[実施例１１ａ]
方法の一例において、本明細書に記載のステントを得る。溶出プロフィールを以下のようにして測定する。ステントを１６ｍＬ容の試験管内に入れ、１５ｍＬの１０ｍＭ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を上面にピペットで加える。試験管にキャップをし、８ｒｐｍで終始回転させながら３７℃でインキュベートする。次いで、溶液を指定の時間点（例えば、１日、７日、１４日、２１日および２８日）（例えば、１週間、２週間および１０週間）に収集し、飽和を抑制するため、各時間点で１．５ｍｌの新鮮溶液を補充する。１ｍＬのＤＣＭを収集試験品のバッファに添加し、試験管にキャップをし、１分間振盪させ、次いで、２００×Ｇで２分間遠心分離する。上清みを廃棄し、ＤＣＭ相を、穏やかな加熱（４０℃）および窒素ガス下で蒸発乾固させる。乾燥ＤＣＭを、１ｍＬの６０：４０アセトニトリル：水（ｖ／ｖ）中で再構成させ、ＨＰＬＣによって解析する。ＨＰＬＣ解析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステム（移動相５８：３７：５アセトニトリル：水：メタノール１ｍＬ／分、２０ｕＬインジェクション、Ｃ１８  Ｎｏｖａｐａｋ  Ｗａｔｅｒｓカラム、２３２ｎｍで検出）を用いて行う。
【０４０９】
[実施例１１ｂ]
別の方法において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールを、デバイスを、エタノール（５％）を含む溶出媒体と接触させることを含む手順によって測定する。ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる。デバイスを入れた溶出媒体は、任意選択で、該接触させる工程中、攪拌溶出媒体である。少なくとも指定の時間点で（例えば、１時間、３時間、５時間、７時間、１日および２８日まで毎日）（例えば、１週間、２週間および１０週間）、デバイスを取り出す（および／または溶出媒体を取り出す）。次いで、溶出媒体をＵＶ−Ｖｉｓを用いて、医薬用薬剤含有量の測定のためにアッセイする。溶出媒体の飽和を回避するため、各時間点で、溶出媒体を新鮮溶出媒体と交換する。また、既知量の薬物も検量標準も溶出媒体中に試験品と同じ時間保持し、各時間点において、各時間点での溶出薬物量の測定に使用した（絶対量で、および累積溶出量として）。
【０４１０】
試験の一例では、デバイスを、この方法を用いてコーティングし、試験した。この実験では、２種類の異なるポリマ：ポリマＡ：−５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基、ＭＷ約１９ｋＤ、分解速度約７０日、ポリマＢ：−５０：５０  ＰＬＧＡ−カルボン酸末端基、ＭＷ約１０ｋＤ、分解速度約２８日を使用した。金属ステントを以下のとおりにコーティングした：ＡＳ１：（ｎ＝６）ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ、ＡＳ２：（ｎ＝６）ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＢ、ＡＳ１（２１３）：（ｎ＝６）ポリマＢ／ラパマイシン／ポリマＢ／ラパマイシン／ポリマＢ、ＡＳ１ｂ：（ｎ＝６）ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ、ＡＳ２ｂ：（ｎ＝６）ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＢ。インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールは、各デバイスを、エタノール（５％）を含む溶出媒体と接触させることにより調べた。ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり、デバイスは溶出媒体と約３７℃の温度で接触させた。溶出媒体は、デバイス接触から、少なくとも１時間、３時間、５時間、７時間、１日の時点、および７０日までのさらなる時間点で取り出した（図５〜図８参照）。次いで、溶出媒体を、ＵＶ−Ｖｉｓを用いて、医薬用薬剤含有量の測定のためにアッセイした（絶対量および累積溶出量で）。溶出媒体の飽和を回避するため、各時間点で、溶出媒体を新鮮溶出媒体と交換した。また、既知量の薬物も検量標準も溶出媒体中に試験品と同じ時間保持し、各時間点でＵＶ−Ｖｉｓによってアッセイして各時間点での溶出薬物量を測定し（絶対量で、および累積溶出量として）、分光分析等級エタノールを含むブランクと比較した。図５〜８に示す溶出プロフィールは、各時間点で溶出された平均ラパマイシン量（試験した全ステントの平均）を、単位マイクログラムで示す。表２は、各群（ＡＳ１、ＡＳ２、ＡＳ（２１３）、ＡＳ１ｂ、ＡＳ２ｂ）の各ステントの組（ｎ＝６）、ステント上に負荷した平均ラパマイシン量（単位：ｕｇ）、ステント上に負荷した平均ポリマ量（単位：ｕｇ）、およびステント上に負荷したラパマイシンとポリマの総量（単位：ｕｇ）を示す。
【表２】
0005608160.tif 000003
【０４１１】
[実施例１１ｃ]
別の方法において、インビトロ医薬用薬剤溶出プロフィールを、デバイスを、エタノール（２０％）とリン酸緩衝生理食塩水（８０％）を含む溶出媒体と接触させることを含む手順によって測定する。ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり、該デバイスを溶出媒体と約３７℃の温度で接触させる。デバイスを入れた溶出媒体は、任意選択で、該接触させる工程中、攪拌溶出媒体である。少なくとも指定の時間点で（例えば、１時間、３時間、５時間、７時間、１日および２８日まで毎日）（例えば、１週間、２週間および１０週間）、デバイスを取り出す（および／または溶出媒体を取り出す）。飽和を抑制するため、溶出媒体を定期的に（少なくとも各時間点で、および／または後の時間点まで毎日）交換する。各時間点で収集した媒体を一緒にプールする。次いで、溶出媒体を、ＨＰＬＣを用いて医薬用薬剤含有量の測定のためにアッセイする。溶出媒体の飽和を回避するため、各時間点で、溶出媒体を新鮮溶出媒体と交換する。また、既知量の薬物も検量標準も溶出媒体中に試験品と同じ時間保持し、各時間点において、各時間点での溶出薬物量の測定に使用する（絶対量で、および累積溶出量として）。溶出方法によって薬物が経時的に変化し、試験した薬物に多数のピークの存在がもたらされる場合、このような検量標準の使用によってもこのような変化が示され、すべてのピークを加算して、この時間に溶出された薬物の量を示すこと（絶対量で、および累積溶出量として）が可能になる。
【０４１２】
試験の一例では、本明細書に記載のデバイス（ｎ＝９、積層コートステント）を、この方法を用いてコーティングし、試験した。この実験では、単一のポリマ：ポリマＡ：５０：５０  ＰＬＧＡ−エステル末端基、ＭＷ約１９ｋＤを使用した。金属（ステンレス鋼）ステントを以下のとおり：ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡ／ラパマイシン／ポリマＡにコーティングし、各ステント上の平均ラパマイシン量は１６２ｕｇ（標準偏差２７ｕｇ）であった。コートステントを、エタノール（２０％）とリン酸緩衝生理食塩水を含む溶出媒体（５．００ｍＬ）と接触させた。ここで、該媒体のｐＨは約７．４であり（炭酸カリウム溶液で調整−１ｇ／１００ｍＬ蒸留水）該デバイスを溶出媒体と約３７℃＋／−０．２℃の温度で接触させる。該接触させる工程中、デバイスを入れた溶出媒体を溶出媒体中で攪拌した。溶出媒体を、少なくとも１時間、３時間、５時間、７時間、１日の時間点で、および２８日まで毎日取り出した。溶出媒体を、ＨＰＬＣを用いて医薬用薬剤（ラパマイシン）含有量の測定のためにアッセイした。溶出媒体の飽和を回避するため、各時間点で、溶出媒体を新鮮溶出媒体と交換した。また、既知量の薬物も検量標準も溶出媒体中に試験品と同じ時間保持し、各時間点において、各時間点での溶出薬物量（絶対量で、および累積溶出量として）を測定するためにアッセイした。ラパマイシンに関して存在する多数のピーク（検量標準にも存在する）を加算し、この時間に溶出された薬物の量を示した（絶対量で、および累積溶出量として）。ＨＰＬＣ解析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムを用いて行い、各試験品に対して、１００ｕＬのインジェクション容量を用い、以下の表３に示すように設定および実行する。
【表３】
0005608160.tif 000004
【０４１３】
図９の溶出プロフィールが得られた（各時間点で溶出された平均累積ラパマイシン量（試験したステントは平均ｎ＝９）をマイクログラムで示す）。また、図１０は、同じ溶出プロフィールを示し、対数目盛（ｘ軸はｌｏｇ（時間）である）でグラフにしたものである。
【０４１４】
[実施例１１ｄ]
加速インビトロ溶出プロフィールを得るため、１８％ｖ／ｖの０．０６７ｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４のストック溶液と８２％ｖ／ｖの０．０６７ｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４のストック溶液を含む加速溶出バッファ（ｐＨ７．４）を使用する。本明細書に記載のステントを膨張させ、次いで、７０ｒｐｍで回転させた７０℃の浴内の１．５ｍｌのこの加速溶出溶液中に入れる。次いで、この溶液を、以下の時間点、０分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間および４８時間で収集する。飽和を抑制するため、新鮮な加速溶出バッファを添加し、少なくとも各時間点で定期的に、収集および保存していたインキュベーションバッファと交換する。例えば、種類の溶出媒体が使用される時間点（時間点ごとに新たにする）では、多数の収集溶液を一緒にプールし、ジクロロメタンによる液体抽出を行う。ジクロロメタン抽出およびＨＰＬＣ解析は、前述のようにして行う。
【０４１５】
インビボ
[実施例１１ｅ]
上記のウサギインビボモデルを多数の時間点で安楽死させる。ステントをウサギから摘出する。摘出したステントを１６ｍＬ容の試験管内に入れ、１５ｍＬの１０ｍＭ  ＰＢＳ（ｐＨ７．４）をピペットで上面に加える。１ｍＬのＤＣＭをこのバッファに添加し、試験管にキャップをし、１分間振盪させ、次いで、２００×Ｇで２分間遠心分離する。上清みを廃棄し、ＤＣＭ相を、穏やかな加熱（４０℃）および窒素ガス下で蒸発乾固させる。乾燥ＤＣＭを、１ｍＬの６０：４０アセトニトリル：水（ｖ／ｖ）中で再構成させ、ＨＰＬＣによって解析する。ＨＰＬＣ解析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステム（移動相５８：３７：５アセトニトリル：水：メタノール１ｍＬ／分、２０ｕＬインジェクション、Ｃ１８  Ｎｏｖａｐａｋ  Ｗａｔｅｒｓカラム、２３２ｎｍで検出）を用いて行う。
【実施例１２】
【０４１６】
実施例１２：デバイスコーティングの適合性（ｃｏｎｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）（形状適応性）の測定
超臨界溶体の急速膨張（ＲＥＳＳ）の一連の実験において、静電気的捕捉を使用し、制御された組成および厚さで動脈ステントを均一にコーティングできることが示された。
【０４１７】
走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）
加速電圧８００ＶでＨｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４８００を使用し、ステントをＳＥＭによって観察する。種々の倍率を用いて、完全性（特に高歪み領域の）を評価する。ＳＥＭにより、トップダウン画像および断面画像が種々の倍率で得られ得る。また、この解析手法を用いて、コーティングの均一性および厚さが評価され得る。膨張前および膨張後のステントを、加速電圧８００ＶでＨｉｔａｃｈｉ  Ｓ−４８００を使用し、ＳＥＭによって観察する。種々の倍率を用いて、層（特に高歪み領域の）の完全性を評価する。
【０４１８】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）を用いた走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）
本明細書に記載の、およびまたは本明細書に記載の方法によって作製されるステントは、ＳＥＭ−ＦＩＢ解析を用いて可視化される。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。集束イオンビームＦＩＢは、物質の厳密な部位指定セクショニング、ミリングおよび堆積を可能にするツールである。ＦＩＢはＳＥＭとともに、周囲条件または低温条件で使用することができ、インサイチュセクショニング、続いて高分解能イメージングがもたらされる。ＦＩＢによる断面画像は、例えば、７０００倍および／または２００００倍の倍率で得られ得る。一貫した厚さの一様なコーティングがみられる。
光学顕微鏡検査
光学顕微鏡を用いて、ステントを構築および検査し、基材のコーティング（例えば、コーティングの均一性）を経験的に調べることができる。この解析方法を用いて、薬物および／またはポリマのナノ粒子を基材表面上に見ることができる。焼結後、この方法を用いてコーティングを観察し、コーティングの形状適応性および薬物が結晶性である証拠を検討する。
【実施例１３】
【０４１９】
実施例１３：活性薬剤の総含有量の測定
コートステントの活性薬剤の総含有量の測定は、本明細書に記載の手法ならびに当業者に自明の他の手法を用いて、例えば、ＧＰＣおよびＨＰＬＣ手法を用いて、薬物をコートステントから抽出し、試験品の薬物の総含有量を測定することにより試験され得る。
【０４２０】
ＵＶ−ＶＩＳを用いて、ステント上にコーティングされたラパマイシンの質量が定量的に測定され得る。ラパマイシンのＵＶ−Ｖｉｓスペクトルを示すことができ、ラパマイシン検量線が得られ得る（例えば、エタノール中では２７７ｎｍにおける波長）。次いで、ラパマイシンをコートステントからエタノール中に溶出させ、薬物の濃度および質量を計算する。
【０４２１】
試験の一例では、存在するラパマイシンの総量（単位：マイクログラム／ステント）を、ＵＶ検出を伴う逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＵＶ）によって測定する。この解析は、文献に基づいたラパマイシンのためのＨＰＬＣ法に当業者に自明であろう変形を伴って行われる。ステント、本明細書に記載の、および／または本明細書に記載の方法によって作製されるコーティングを備えるデバイスの試験品（ｎ＝１０）の平均薬物含有量を試験する。
【実施例１４】
【０４２２】
実施例１４：活性薬剤の凝集の程度の測定
ラマン分光法
共焦ラマン顕微鏡検査を用いて、ｘ−ｙまたはｘ−ｚ方向のマッピングによって薬物凝集を特性評価することができる。さらに、試験品の断面が解析され得る。ラマン分光法ならびにＢａｌｓｓら、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ａ、２５８−２７０（２００７）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のもの、および／またはＢｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなどの他の解析手法が使用され得る。
【０４２３】
試験品（コートステント）は、本明細書に記載のようにして調製される。画像は、コーティング上においてラマン分光法を用いて取得する。あるいはまた、コートクーポンをこの方法で試験してもよい。５３２ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザを用いたＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ２００走査型共焦点ラマン顕微鏡をラマンイメージングモードに適用する。試験品を圧電駆動型テーブル上に置き、１００倍乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いてレーザ光を試験品に集束させ、高精度集束レーザスポットで試験品をスキャンする。試験品がレーザによってスキャンされるにつれて、各々０．３３ミクロンの間隔で、高い信号対雑音比を有するラマンスペクトルが、０．３秒の積算時間を用いて取得される。コーティングの各共焦点断面画像には、幅７０μｍで深さ１０μｍの領域、および合計３２分のイメージング時間で収集された６３００個のスペクトルの結果が示される。スペクトルをデコンボルーションし、活性薬剤とポリマの別々の画像を得るため、すべてのスペクトルデータ（５００〜３５００ｃｍ−１の全スペクトル面積の６３００個のスペクトル）を、拡張型古典的（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）最小２乗アルゴリズム（Ｅｉｇｅｎｖｅｃｔｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｎａｔｃｈｅｅ  ＷＡ）を使用し、ラパマイシン（非晶質および結晶性）ならびにポリマの試験品で得た基準スペクトルを用いて処理する。各試験品について、結果の再現性を確実にするため、およびコーティングにおける薬物とポリマの層形成を示すため、いくつかの面積をラマンによって測定する。共焦ラマン分光法は、ミクロン単位でプロフィールを示すことができ、コーティングの厚さ方向のコーティングの組成が示され得る。
【０４２４】
飛行時間型二次イオン質量分析
ＴＯＦ−ＳＩＭＳを用いて、静的条件下で操作した場合の、試験品表面の外側１〜２ｎｍの薬物凝集を調べることができる。この手法は、分光法またはイメージングモードにおいて高空間的分解能で操作され得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。当該技術分野で知られた動的実験条件下で操作した場合、化学的特性評価のデプスプロファイリングが得られ得る。
【０４２５】
例えば、１０１２イオン／ｃｍ２未満に維持した２５ＫｖのＢｉ＋＋一次イオン源を用いる静的条件（例えば、ＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））が使用される。必要な場合は、低エネルギー電子フラッド銃（直流０．６ｎＡ）を使用し、絶縁性の試験品の電荷補償を行う。
【０４２６】
クラスタ二次イオン質量分析は、Ｂｅｌｕら、「Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．８０：６２４−６３２（２００８）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０４２７】
本明細書に記載のステントを得る。ステントは、ＳＩＭＳ解析用に、長軸方向に切断し、ピンセットで切開することにより調製する。次いで、ステントを多数の層のインジウムホイル内にプレスし、外径が外側に向くようにする。
【０４２８】
例えば、ＴＯＦ−ＳＩＭＳ実験は、ＢｉおよびＳＦ５＋両方の一次イオンビームクラスタ源を備えたＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ機器において行われる。スパッタリングデプスプロファイリングは、デュアルビームモードで行う。解析源は、パルス化した２５ｋｅＶのビスマスクラスタイオン源であり、これを該表面に、法線ベクトルに対して４５°の入射角で打ち込む。目標電流は、すべての実験で、約０．３ｐÅ（＋１０％）のパルス化電流に維持し、ラスターサイズを２００ｕｍ×２００ｕｍにする。正と負の両方の二次イオンを試験品からリフレクトロン型飛行時間質量分析計内に抽出する。次いで、二次イオンを、マイクロチャンネルプレート検出器によって１０ｋＶの加速後エネルギーで検出する。解析モードでの電荷の中和には、低エネルギー電子フラッド銃を使用する。
【０４２９】
使用されるスパッタリング源は、５ｋｅＶのＳＦ５＋クラスタ源であり、これも、法線ベクトルに対して４５°の入射角で操作される。Ｓｉ上の薄片モデル試験品では、ＳＦ５＋電流を、７５０ｕｍ×７５０ｕｍのラスターで、約２．７ｎÅに維持する。クーポン上の厚片モデルおよびステント上の試験品では、電流を、５００ｕｍ×５００ｕｍのラスターで６ｎＡに維持する。一次ビーム電流はすべて、ファラデーカップを用いて、デプスプロファイリングの前および後の両方で測定する。
【０４３０】
デプスプロファイルはすべて、スパッタリングと解析間を５ｍｓパルスとするノンインタレースモードで取得する。７．３７秒間における各スペクトルを平均する。この解析の直後に、１５秒間のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面および部分表面領域のみのデプスプロファイルでは、スパッタリング時間を、５％活性薬剤の試験品では１秒間に、２５％および５０％の活性薬剤の試験品ではともに２秒間に短くした。
【０４３１】
温度制御型デプスプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御器を有する可変温度ステージおよびＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得られる。試験品を、まず室温の解析チャンバ内に入れる。試験品を超高真空条件下で所望の温度にし、１分間安定化させた後、解析する。デプスプロファイリング実験はすべて、−１００℃および２５℃で行う。
【０４３２】
原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能の表面特性評価手法である。ＡＦＭは、当該技術分野において、トポグラフィイメージングを得るために使用されており、また、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において使用すると、物質およびまたは化学的性質の画像（例えば、凝集状態の薬物のイメージング）が得られ得る。表面の物質およびまたは化学的性質の画像が得られ得る。さらに、試験品の断面が解析され得る。
【０４３３】
本明細書に記載のステントを得る。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ」Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．７１（４）：６２５−６３４（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のようにして使用され得る。
【０４３４】
少なくとも、ポリマおよび薬物の形態構造、コーティングの組成は、原子間力顕微鏡検査（ＡＦＭ）解析を用いて測定され得る。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａおよびＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子機器を用いて制御されるマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）が使用される。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭイメージングは、試験品領域のＡＦＭのトポグラフィ（コーティング表面のミクロ構造の実際の空間における突出部）および位相角の変化を示し、物質の性質の違いを対比させるために使用され得る。
【実施例１５】
【０４３５】
実施例１５：活性薬剤の血中濃度の測定
このアッセイは、本発明のデバイスから送達される血流に入らない治療用化合物の相対有効性を示すために使用することができ、薬物浸透アッセイ（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１０７００号（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものなど）とともに使用され得る。所定の時間点（例えば、１日、７日、１４日、２１日および２８日、または例えば、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、２日、３日、５日、７日、８日、１４日、２８日、３０日および６０日）で、デバイスが植え込まれた被検体からの血液試料を、任意の当該技術分野で認められた方法（例えば、静脈穿刺）によって収集する。負荷した治療用化合物の血中濃度は、任意の当該技術分野で認められた検出方法、例えば、イムノアッセイ、クロマトグラフィ（例えば、液体／液体抽出ＨＰＬＣタンデム質量分析による方法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）、活性アッセイを用いて測定される。例えば、Ｊｉら、「９６−Ｗｅｌｌ  ｌｉｑｕｉｄ−ｌｉｑｕｉｄ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｌｈｙ−ｔａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＢＴ−５７８  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｓａｍｐｌｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ．８０５：６７−７５（２００４）（引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０４３６】
試験の一例では、血液試料を、静脈穿刺によって、エデト酸（ＥＤＴＡ）を入れた空の収集チューブ内に収集する（ｎ＝４）。活性薬剤（例えば、ラパマイシン）の血中濃度は、妥当な液体／液体抽出ＨＰＬＣタンデムパス質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（Ｊｉら、２００４）を用いて測定される。データを平均し、ｘ軸を時間としてプロットし、薬物の血中濃度をｙ軸（単位：ｎｇ／ｍｌ）上に示す。
【実施例１６】
【０４３７】
実施例１６．ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）をヘキサフルオロ（ｆｌｕｒｏ）プロパン中に含む超臨界溶体の調製
室温（熱の適用なし）のビューセルを、濾過済の１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンで、充満して圧力が４５００ｐｓｉに達するまで加圧する。ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）をセルに、終濃度２ｍｇ／ｍｌになるよう添加する。ポリマ１時間を攪拌して溶解させる。溶液が透明になり、セルの壁面またはウィンドウ上に固形物がみられなくなったら、ポリマは完全に溶解している。
【実施例１７】
【０４３８】
実施例１７．帯電Ｌ６０５コバルトクロム金属クーポン上への乾燥粉末ラパマイシンのコーティング
ラパマイシンコーティング用の対象基材として供した１ｃｍ×２ｃｍのＬ６０５コバルトクロム金属クーポンを槽内に入れ、高電圧電極に取り付ける。あるいはまた、基材は、例えば、本明細書に記載のステントまたは別の生物医学的デバイスであってもよい。ほぼ１５００ｃｍ３の容積の槽（Ｖ）に、ラパマイシンまたはポリマが選択的に槽内に導入され得る２つの別々のノズルを備え付ける。どちらのノズルもアース接地する。また、槽（Ｖ）に、槽をパージするために利用可能な独立したポートを備え付ける。ノズルの１つ（Ｄ）の上流には、ほぼ５ｃｍ３の容積であり、供給口および排出口として使用される３つのポートを有する小型圧力槽（ＰＶ）が存在する。各ポートに、開放状態または閉鎖状態で作動し得る弁を備え付ける。供給口として使用されるポートの１つであるポート（１）は、乾燥粉末状ラパマイシンの添加ポートである。ポート（２）も供給口であり、加圧されたガス、液体または超臨界流体をＰＶ内に供給するために使用される。ポート（３）は、排出口として使用され、第１槽（Ｖ）内に収容されたノズル（Ｄ）を有する圧力槽（ＰＶ）を、対象クーポンと連結するために使用される。
【０４３９】
ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、大部分が結晶性固体である乾燥粉末状ラパマイシン５０ｍｇを平均粒径ほぼ３ミクロンに粉砕したものを、ポート（１）経由で（ＰＶ）内に負荷し、次いで、ポート（１）を閉鎖位置に作動させる。次いで、Ｇｌａｓｓｍａｎ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＥＬ高電圧電源を使用し、金属クーポンを＋７．５ｋＶまで帯電させる。ポート上の薬物ノズルは、−７．５ｋＶの電圧設定を有する。ほぼ６０秒後、薬物をインジェクトし、電圧を消去する。光学顕微鏡を用いたクーポンの目視検査時、クーポンの表面積全体を、粉末状物質が比較的一様な分布であるかについて検査する。Ｘ線回折（ＸＲＤ）を本明細書に記載のようにして行い、粉末状物質は、金属クーポン上に堆積されたとき大部分が結晶性であることを確認する。ＵＶ−ＶｉｓおよびＦＴＩＲ分光法を、本明細書に記載のようにして行い、クーポン上に堆積された物質がラパマイシンであることを確認する。
【実施例１８】
【０４４０】
実施例１８．液化ガスからの急速膨張を用いた帯電Ｌ６０５クーポン上へのポリマのコーティング
上記の実施例１７に記載のコーティング装置を本実施例において使用する。この実施例では、第２のノズルとしてのノズル（Ｐ）を使用し、沈殿ポリマ粒子を槽（Ｖ）内にを供給してＬ６０５クーポンをコーティングする。あるいはまた、基材は、例えば、本明細書に記載のステントまたは別の生物医学的デバイスであってもよい。ノズル（Ｐ）に、液化ガスの膨張による熱減損を最小限にするための加熱器および制御装置を備え付ける。ノズル（Ｐ）の上流には、ほぼ２５ｃｍ３の内容積を有する圧力槽（ＰＶ２）が存在する。圧力槽（ＰＶ２）に、供給口、排出口として使用される多数のポート、熱電対、および圧力変換器を備え付ける。また、（ＰＶ２）に、加熱器および温度制御器を備え付ける。各ポートを、適切な弁、絞り弁、圧力調節器、または圧力槽（ＰＶ２）内外への物質の充分な制御を確実にするためのプラグに連結させる。（ＰＶ２）からの排出口の１つを、圧力定格チューブを介して絞り弁に連結させ、次いで、該チューブを槽（Ｖ）内に存在するノズル（Ｐ）に連結させた。この実験では、１５０ｍｇのポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を圧力槽（ＰＶ２）に添加する。１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンを、弁および供給口を介して圧力槽（ＰＶ２）に添加する。圧力槽（ＰＶ２）を室温（熱の適用なし）に設定し、圧力を４５００ｐｓｉにする。ノズル（Ｐ）を１５０℃まで加熱する。１ｃｍ×２ｃｍのＬ６０５クーポンを槽（Ｖ）内に入れ、導線に取り付け、ヒートブロックによって１１０℃に加熱する。ノズル（Ｐ）をアース接地する。ポリマ噴霧ノズルおよびエミッターペアブレーカの電圧を、Ｇｌａｓｓｍａｎ高電圧電源を用いて０．０２ｍＡ以上の電流が得られるように設定し、この時点で、圧力槽（ＰＶ）内の（ＰＶ２）とノズル（Ｐ）間の絞り弁を開放する。液化ガスに溶解させたポリマを２００ｐｓｉｇの一定圧力で、ノズル（Ｐ）から概算速度３．０ｃｍ３／分で、大気圧に維持した槽（Ｖ）内に供給する。ほぼ５秒後、絞り弁を閉鎖してポリマ−溶媒の供給を中止する。槽（Ｖ）内の窒素ガスを３０秒間、フルオロカーボンと置換する。ほぼ３０秒後、絞り弁をほぼ５秒間再度開放し、次いで閉鎖する。このサイクルを約４回繰り返す。さらに１分後、クーポンへの電圧印加を中止し、クーポンを圧力槽（Ｖ）から取り出した。光学顕微鏡による検査時、ポリマコーティングを、クーポンの非マスク表面すべてにおいて一様な分布であるかについて検査する。
【実施例１９】
【０４４１】
実施例１９．結晶性ラパマイシンおよびポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）による金属クーポンのデュアルコーティング
実施例１７に記載し、さらに実施例１８に記載の装置を本実施例において使用する。コーティング実験のための調製において、
２５ｍｇの粉末状の結晶性ラパマイシン（３ミクロンの平均粒径を有する）をポート（１）経由で（ＰＶ）に添加し、次いで、ポート（１）を閉鎖した。次に、１５０ｍｇのポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）を圧力槽（ＰＶ２）に添加する。１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンを、弁および供給口を介して圧力槽（ＰＶ２）に添加する。圧力槽（ＰＶ２）を、室温（熱の適用なし）に維持し、孤立型槽（ＰＶ２）内部の圧力を、ほぼ４５００ｐｓｉにする。ノズル（Ｐ）を１５０℃まで加熱する。１ｃｍ×２ｃｍのＬ６０５クーポンを槽（Ｖ）に入れ、高電圧電源の導線に連結させる。ノズル（Ｄ）および（Ｐ）は両方ともアース接地する。まず、クーポンを＋７．５ｋＶに帯電させた後、ラパマイシンを収容している（ＰＶ）を−７．５ｋＶに帯電させたノズル（Ｄ）に連結しているポート（３）を開放し、ラパマイシンを雰囲気圧に維持した槽（Ｖ）内に吐出させる。あるいはまた、基材は、例えば、本明細書に記載のステントまたは別の生物医学的デバイスであってもよい。ポート（３）の閉鎖およびほぼ６０秒後、（ＰＶ２）を槽（Ｖ）内部のノズル（Ｐ）に連結している絞り弁を開放し、槽（Ｖ）を雰囲気圧に維持したまま、液化ガスを膨張させて気相にし、沈殿ポリマ粒子を槽（Ｖ）内に導入させる。ほぼ３ｃｍ３／分の供給速度でほぼ１５秒後、クーポンを帯電させたまま、絞り弁を閉鎖する。上記の薬物、続いてポリマの逐次添加は、任意選択で、薬物−ポリマ層の数を増やすために反復され、その後、印加電位をクーポンから消去させ、クーポンを槽から取り出した。次いで、クーポンを導線によってマスクした場合を除き、クーポンの全表面において一貫したコーティングが見られるかどうかを調べるために、光学顕微鏡を用いてクーポンを検査する。
【実施例２０】
【０４４２】
実施例２０．結晶性ラパマイシンおよびポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）による金属クーポンのデュアルコーティング後、超臨界ヘキサフルオロプロパンの焼結
実施例１９で作製したクーポンの検査後、コートクーポン（または他のコート基材、例えば、コートステント）を、７５℃の温度である焼結槽内に注意深く入れる。７５ｐｓｉの別の槽内の１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンを、この焼結チャンバに、圧力が２３〜２７ｐｓｉとなるようにゆっくり添加する。このヘキサフルオロプロパン焼結プロセスは、クーポン上の膜の物性を向上させるために行う。クーポンを槽内でこの条件下にほぼ１０分間保持した後、超臨界ヘキサフルオロプロパンを圧力槽からゆっくり排出させ、次いで、クーポンを取り出し、光学顕微鏡下で再検査した。コーティングは、高密度ヘキサフルオロプロパン処理なしの実施例１９で観察および報告されたコーティングとは反対に、形状適応性で一貫した半透明の性質であることが観察される。次いで、このコートクーポンを、例えば本明細書に記載のｘ線回折（ＸＲＤ）解析に供し、ポリマにおける結晶性ラパマイシンの存在を確認する。
【実施例２１】
【０４４３】
実施例２１．結晶性ラパマイシンとポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）による金属心血管ステントのコーティング
実施例１７、１８および２０に記載の装置を本実施例において使用する。使用する金属ステントは、コバルトクロム合金製であり、１８ｍｍの長さの名目サイズであり、厚さ６３ミクロン（反管腔側表面から管腔表面まで測定、または側壁から側壁まで測定）のストラットを有する。ステントは、最初に薬物のコーティング層、続いてポリマ層として交互にコーティングする。この２つの工程（薬物／ポリマサイクルと称する）を２回繰り返し、薬物−ポリマ−薬物−ポリマ−薬物−ポリマの配置の６層が存在するようにする。各ポリマコーティング工程の終了後、次の薬物コーティング工程の適用前に、ステントをまず槽（Ｖ）から取り出し、小型圧力槽内に入れ、そこで実施例２０で上記の超臨界ヘキサフルオロプロパンに曝露する。
【実施例２２】
【０４４４】
実施例２２．薬物溶出特性が制御されるように層状にした抗再狭窄治療薬とポリマによる心血管ステントの層状コーティング
心血管ステントを、上記の実施例１０および１１に記載の方法を用いてコーティングする。ステントは、薬物とポリマが交互の層内に存在するような様式でコーティングする。むき出しのステントへの最初の適用は、非再吸収性ポリマのほぼ２ミクロン厚の薄い層にする。第２層は抗再狭窄を適応症とする治療用薬剤である。ほぼ３５マイクログラムをこの第２層に添加する。第３のポリマ層をほぼ２ミクロン厚で付加した後、約２５マイクログラムの抗再狭窄剤を含む第４の薬物層を付加する。第５のポリマ層をほぼ１ミクロン厚でステントに付加した後、ほぼ１５マイクログラムの治療用薬剤を含む第６層を付加する。最後に、最後のポリマ層を約２ミクロンの厚さで付加する。コーティング手順後、上記の実施例１６に記載のようにして、二酸化炭素を用いてステントをアニール処理する。この実施例では、薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）は、慣用的な溶媒系コーティングプロセスでは可能でない「隔離型薬物層形成」プロセスのため、初期薬物「バースト」性が低いものであると示される。また、ステントにおいて高濃度の薬物が「層間」に存在するため、長期間にわたる治療的徐放としての溶出プロフィールが達成されることが予測される。
【実施例２３】
【０４４５】
実施例２３．抗再狭窄治療薬と抗血栓治療薬を含むポリマによる心血管ステントの層状コーティング
心血管ステントを、上記の実施例１１に記載のようにしてコーティングする。この実施例では、ほぼ２ミクロン厚の第１ポリマ層の後に、薬物を抗血栓適応薬とともに、２ミクロン未満の厚さの層で付加する。非再吸収性ポリマからなる第３層を約４ミクロンの厚さで付加する。次に、異なる治療薬と抗再狭窄適応薬の別の薬物層を付加する。この層は、ほぼ１００マイクログラムの抗再狭窄剤を含む。最後に、ほぼ２ミクロンの厚さのポリマ層をステントに負荷する。コーティング後、ステントを実施例２０に記載のようにして、ヘキサフルオロプロパンを用いてコーティングを焼結させるために処理する。
【実施例２４】
【０４４６】
実施例２４．ラパマイシンとポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）によるステントのコーティング
微粉化ラパマイシンはＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入される。５０：５０  ＰＬＧＡ（Ｍｗ＝約９０）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入される。Ｅｕｒｏｃｏｒ  ＣｏＣｒ（７セル）ステントが使用される。ステントを乾燥静電気的捕捉によってコーティングした後、超臨界流体の焼結を行う（３つのステント／コーティング実験および３回の実験／データセットを使用）。コートステントの解析は、ステントおよびクーポンの両方において、本明細書に記載の関連対照実験を伴って多数の手法により行われる。
【０４４７】
この実施例では、ＰＬＧＡを１，１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパンに、以下の条件：ａ）室温、熱の適用なし、ｂ）４５００ｐｓｉ、およびｃ）２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。噴霧ラインは、４５００ｐｓｉ、１５０℃に設定し、ノズル温度は１５０℃にする。溶媒（ヘキサフルオロプロパン）は、ノズル（１５０℃）から放出されると急速に気化する。ポリマ噴霧ノズルは、０．０２ｍＡ以上の電流が得られるように負電圧に設定する。ステントを負荷し、ポリマを１５秒間噴霧して、第１ポリマコーティングを作製する。
【０４４８】
次いで、ステントを７５℃の焼結チャンバに移す。溶媒（この実施例では、１，１，２，３，３−ヘキサフルオロプロパン）は、２３〜２７ｐｓｉの圧力がもたらされるように、焼結チャンバ内にゆっくり進入させる。ステントをこの圧力で１０分間焼結させる。
【０４４９】
１１．５ｍｇのラパマイシンを薬物注入ポート内に負荷する。注入圧力を２８０ｐｓｉに設定し、ステントホルダーを＋７．５ｋＶおよび薬物注入ノズルを−７．５ｋＶにする。電圧を６０秒間設定後、薬物をチャンバ内に注入し、第１薬物コーティングを作製する。
【０４５０】
第２ポリマコーティングは、上記の第１ポリマコーティング条件により溶解ポリマの２回の１５秒間の噴霧によって適用する。続いて、第２コーティングも同様にして焼結させる。
【０４５１】
第２の薬物コーティングを、第１の薬物コーティングと同じパラメータで適用する。最後に、外側ポリマ層を、上記ポリマコーティングと同じ条件で、溶解させたポリマの１５秒間スプレーを３回行い適用し、その後焼結させる。
【実施例２５】
【０４５２】
実施例２５．ステント植込みブタモデルのインビボ組織学検査および薬物動態試験用調製物
冠動脈ステント留置を、前述のようにしてブタ動物モデルに適用した。安楽死の前に、各動物に対して血管造影を行った。検死前血管造影後、各動物を、本試験施設の標準手術処置に従って静脈内への過剰用量の安楽死溶液または塩化カリウム溶液によって安楽死させ、これは、米国獣医師会承認の「安楽死に関するＡＶＭＡガイドライン」（２００７年６月、ｈｔｔｐ：／．／ｗｗｗ．ａｖｍａ．ｏｒｇ／ｉｓｓｕｅｓ／ａｎｉｍａｌ＿ｗｅｌｆａｒｅ／ｅｕｔｈａｎｓｉａ．ｐｄｆにアクセス）に従って行った。
【０４５３】
心臓検査からなる限局的検死を、すべての動物に対して行った。肉眼所見の観察結果を記録した。肉眼所見の証拠はいずれも、組織学的検査用に処理した。いずれにしても、すべての心臓を収集し、組織学検査用に処理し、評価した。
【０４５４】
心臓は、血液が排除されるまで乳酸加リンゲル液を用いて約１００ｍｍＨｇで、続いて１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）で灌流固定した。固定した心臓をＮＢＦ充填容器内に入れ、適宜、ラベル表示した。
【０４５５】
心臓全体のＸ線写真を撮影し、ステント位置および形態構造をインサイチュで記録した。また、膨張形態構造、損傷および／またはステント不連続部（例えば、ストラット破損部）の面積の評価を補助するため、摘出した各ステントのＸ線写真を、
長軸方向の面に沿って２画面（垂直入射または直交入射）撮影した。
【０４５６】
固定されたステント植込み血管を、注意深く心筋から解離させ、充分な血管をステント植込み部分の近位および遠位の両方に残した。特に記載のない限り、または必要とされない限り、組織／切片はすべてＣＢＳＥＴ標準手術処置に従って処理した。特に、ステント植込みなしの血管の横断切片は、ステントの近位端および遠位端のほぼ１〜３ｍｍ以内（すなわち、ステント植込みなしの血管）ならびにステント植込み血管の近位、中央および遠位領域において取得した。血管切片はすべて、ヘマトキシリン／エオシンおよび組織エラスチン染色（例えば、ヴァーヘフ）により染色した。
【０４５７】
次いで、残りの心筋を、尖部から基部（約１ｃｍの離れている）に横断切開（すなわち、「食パン切り（ｂｒｅａｄ−ｌｏａｆｅｄ）」）し、有害反応の証拠（例えば、梗塞）をさらに評価した。肉眼所見が存在した場合は、収集して光学顕微鏡検査用に処理した。残りの心筋組織は試験終了まで保存し、終了時点で本試験施設の標準手術処置に従って廃棄処理し、スポンサーに送り返すか、またはスポンサー側の要望および費用において保存した。
【０４５８】
定量的形態計測解析を、各ステント植込み動脈の組織学的切片において行った。各組織学的切片について、表４に示したパラメータを、標準的な光学顕微鏡検査およびコンピュータ支援画像測定システムを用いて直接測定した。
【０４５９】
【表４】
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これらの直接測定値から、他のすべての組織形態学的パラメータを計算した。パラメータの測定値および計算値、公式、ならびに測定単位を表５に示す。
【表５】
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【０４６０】
組織病理学検査−ステント植込み血管および隣接するステント植込なしの血管
【０４６１】
また、光学顕微鏡検査による組織病理学的スコアリングを用いて、処置に対する宿主の応答／修復プロセスの度合および程度を反映する種々のパラメータの等級分類を行った。これらのパラメータには、限定されないが、損傷、炎症、皮細胞増殖、およびフィブリン沈着を含めた。以下に示す顕微鏡検査エンドポイントが存在しない／観察されない場合は、スコア０と示した。
【０４６２】
動脈断面のスコアリングは、以下のようにして行った。
【０４６３】
ステント植込み動脈セグメントの損傷スコアは、ステントによって破壊された動脈壁部分および／または組織応答に関連する動脈壁部分に依存する。損傷は、ストラット１つあたりを基準にしてスコアリングした。平面（すなわち、近位、中央、遠位）およびステントあたりのメジアンおよび平均を計算した。各ストラットの損傷のスコアリングポリマを表６に示す。
【表６】
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【０４６４】
炎症スコアは、表７に概要が示されるように、ストラット１つあたりを基準にした炎症の度合および炎症の程度に依存する。炎症は、ストラット１つあたりを基準にしてスコアリングし、平面およびステントあたりの平均を計算した。
【表７】
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【０４６５】
新生内膜フィブリンスコアは、表８に概要が示されるように、新生内膜におけるフィブリン沈着の度合に依存する。
【表８】
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【０４６６】
皮細胞増殖スコアは、表９に概要が示されるように、動脈内腔周囲の内皮細胞による被覆を示す程度に依存する。
【表９】
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【０４６７】
外膜線維症スコアは、表１０に概要が示されるように、影響を受けた動脈の応答および周囲の重症度に依存する。
【表１０】
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【０４６８】
新生内膜成熟は、表１１に概要が示されるように、新生内膜の細胞充実性および組織化に依存する。
【表１１】
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【０４６９】
また、動脈の組織学的切片を他の組織学的パラメータ、例えば、限定されないが、出血、壊死、内膜線維症、炎症細胞浸潤物（例えば、好中球、組織球、リンパ球、多核性巨細胞）の型および相対量、鉱化、ストラットの不適切な配置（ｍａｌａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ）、血栓症および／または新生内膜の血管分布、あるいは病理学者が適切とみなす他のものについて検査した。病理学データ／報告において特に記載のない限り、さらなる所見を、以下のとおり：０＝なし、１＝存在するが、特徴は最小限、２＝顕著な特徴、３＝圧倒的な特徴に等級分類した。
【０４７０】
ステント植込み動脈のステント植込みなしの近位および遠位部分の切片を同様に評価し、上記の組織学的パラメータ（新生内膜のフィブリン以外）についてスコアリングし、組織形態計測について評価した。
【０４７１】
上記の組織学試験の一例を、表１２に記載の群およびコートステント（試験物品）を用いて行った。これらは、本明細書において提供する方法に従ってコーティングしたもの、、および／または本明細書に記載のコーティング（例えば、ＡＳ１、ＡＳ２、もしくは本明細書に記載の別のコーティングの組み合わせ）を有するデバイスであり、対照ベアメタルステント（ＢＭＳ、ＡＳ３）と比較した。動物はユカタンブタであり、第１日目：ＡＳＡ  ６５０ｍｇ＋Ｐｌａｖｉｘ  ３００ｍｇ、維持：ＡＳＡ  ８１ｍｇ＋Ｐｌａｖｉｘ７５、および処置：ＡＣＴ約２５０秒の抗凝固レジメンを施術した。オーバーサイズは約１０〜２０％とした。
【表１２】
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【０４７２】
また、上記に従う第２の組織学試験を行い、ＣＹＰＨＥＲステント対照と比較した。この試験では、ＡＳ２１、ＡＳ２３およびＡＳ２４をＣＹＰＨＥＲステントとともに試験した。ＡＳ２１、ＡＳ２３およびＡＳ２４は、上記のポリマＢを含むコーティングとし、ＡＳ１のポリマ負荷の約半分とした。ＡＳ２３とＡＳ２４は、ＡＳ１の約半分のラパマイシン量を有するものとしたが、ＡＳ２１は、前述のＡＳ１とほぼ同じ目標ラパマイシン負荷とした。
【０４７３】
上記の方法に従って行った組織学試験の結果を図１２〜図２３に示す。図１２および図１３は、植込み２８日後および９０日後のブタ冠動脈植込みステント（ＡＳ１、ＡＳ２およびベアメタルステント対照）の低倍率断面を示す。図１４および図１５は、ブタ冠動脈植込みステントの低倍率断面における薬物貯留を示す。図１６は、ＡＳ１およびＣｙｐｈｅｒステント植込み後の動脈組織内の平均（ｎ＝３）シロリムスレベルを示す。図１６に示したＡＳ１の結果は、図１６に示したＣｙｐｈｅｒステントの結果とは別個の試験により取得した。どちらの試験も上記のようにして行い、データは同様にして収集したが、この図では、２つの試験のデータを重ね合わせ、別個だが同様の試験においてＡＳ１ステントで得られた結果と、Ｃｙｐｈｅｒステントで得られた結果の比較を示した。図１７は、種々のステント植込み後の動脈組織内の平均シロリムスレベルを示す。図１８は、ブタ冠動脈内へのＡＳ１とＡＳ２ステント植込みでの時間（ｘ軸）に対する動脈組織内濃度（ｙ軸）を示し、時間（ｘ軸）に対する絶対組織内レベル（ｙ軸）で示す。図１９は、ブタ冠動脈内への種々のステント植込み後のステント上に残留している平均（ｎ＝３）シロリムスレベルを示し、時間（ｘ軸）に対するステントレベル（ｙ軸）で示す。図２０は、ブタ冠動脈内へのＡＳ１およびＣｙｐｈｅｒステント植込み後のステント上に残留している平均（ｎ＝３）シロリムスレベルを示し、時間（ｘ軸）に対するステントレベル（ｙ軸）で示す。図２０に示したＡＳ１の結果は、図２０に示したＣｙｐｈｅｒステントの結果とは別個の試験により取得した。どちらの試験も上記のようにして行い、データは同様にして収集したが、この図では、２つの試験のデータを重ね合わせ、別個だが同様の試験においてＡＳ１ステントで得られた結果と、Ｃｙｐｈｅｒステントで得られた結果の比較を示した。図２１は、ＡＳ１およびＡＳ２ステントでの、動脈組織における時間（ｘ軸）に対するシロリムス放出割合（ｙ軸）である。図２２は、単回植込みステント後のシロリムス血中濃度であり、時間（ｘ軸）に対する血中濃度（ｎｇ／ｍｌ）（ｙ軸）で示している。ブタに、上記のコートステントを植え込んだ。所定の時間に血液を採取し、アッセイしてラパマイシン濃度を調べた。アッセイは、当業者に既知の手法に基づいたものであった。図２３は、Ｃｙｐｈｅｒステントおよび本明細書に記載のコーティング（ＡＳ２１、ＡＳ１、ＡＳ２３、ＡＳ２４は、本明細書に記載のコーティングを備えるデバイスである）を有するステントでの血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｙ軸）で示した、植込み直後の平均（単回ステント標準化）血中濃度を示す。
【０４７４】
前述の内容は、本発明の例示であり、本発明の限定と解釈されるべきでない。本発明の実施形態を本明細書において表示および記載したが、かかる実施形態が、単なる一例として示されたものであることは当業者には自明であろう。数多くの変形、変更および置換が本明細書において、本発明から逸脱することなく当業者に認識されよう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の択一例が、本発明の実施において使用され得ることを解されたい以下の特許請求の範囲により本発明の範囲が規定されるものとし、この特許請求の範囲の範囲内である方法および構造ならびにその均等物は当該特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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