(57)【要約】  本発明は、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするγ−グロビン誘導剤、及び鎌型赤血球症、β−サラセミア症の予防及び／又は治療剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするγ−グロビン誘導剤。
【請求項２】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする鎌型赤血球症の予防及び／又は治療剤。
【請求項３】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするβ−サラセミア症の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
γ−グロビン誘導剤の製造のための、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項５】
鎌型赤血球症の予防及び／又は治療剤の製造のための、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項６】
β−サラセミア症の予防及び／又は治療剤の製造のための、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項７】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与とすることを特徴とする、変異型β−グロビン産生に起因する疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なγ−グロビン誘導剤、及び変異型β−グロビン産生に起因する疾患、例えば鎌型赤血球症、β−サラセミア症等の予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸素分子を組織に輸送する蛋白質であるヘモグロビンは、２種類のポリペプチドから成る四量体である。発生初期のヘモグロビンは２本のε鎖と２本のζ鎖（ε２ζ２）から成っているが、発生の過程でヘモグロビン遺伝子の転写のスイッチングが行われ、２本のα鎖と２本のγ鎖（α２γ２）から成る胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）に置き換わる。更にＨｂＦは出生前に２本のα鎖と２本のβ鎖（α２β２）から成る成人ヘモグロビン（ＨｂＡ）に置き換わる遺伝子スイッチングが起こる。その結果、健常成人の赤血球において全ヘモグロビン中９７％がＨｂＡ、残りの３％は主にＨｂＡ２（α２δ２）となる。【０００３】
異常ヘモグロビンに関連した疾患のひとつとして、鎌型赤血球症（Ｓｉｃｋｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：以下ＳＣＤ）が知られている。ＳＣＤは、ＨｂＡを構成するβ鎖遺伝子の６番目のアミノ酸が、グルタミン残基からバリン残基に変異したために引き起こされる遺伝性疾患であり、異常ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）を生じ、そのホモ接合体は成人期までに大部分が死亡し、ヘテロ接合体もまた、血尿を初めとする各種栓塞症状を呈する疾患である。本症の発症機構として、低酸素環境下でのＨｂＳ分子のポリマー形成、溶解度の低下によるゲル化、鎌型赤血球の形成、脾臓での選択的破壊及び心、肺、肝、脳などの各種臓器の栓塞という過程を経て多彩な全身症状を呈する。【０００４】
また、遺伝性異常ヘモグロビンに起因し、低色素性貧血を引き起こす遺伝性疾患として、サラセミア症が知られている。中でもヘモグロビンβ鎖の構造遺伝子に欠陥があり、正常なβ−グロビンの産生の低下を示す疾患をβ−サラセミア症と称す。赤血球寿命の短縮による貧血、頻回の輸血による鉄の過剰摂取などが原因で、胃、肝、腎その他の臓器に異常が認められ、重症型では心不全により死亡することもある。【０００５】
現在、これらの疾患に対しては、摘脾、輸血、鉄キレート剤の投与などしか治療方法がなく、治療の煩雑さ、費用、副作用等の点で問題があり、有効な治療法の開発が強く望まれている。
例えば、貧血治療に用いられているエリスロポエチン（ＥＰＯ）製剤やＥＰＯ産生を亢進させる薬剤をこれらの疾患に適用しようとしても、成人型ヘモグロビンの産生が誘導されることから、結果として異常ヘモグロビン量が増加するだけであり、症状の改善には繋がらない。【０００６】
ＳＣＤ及びβ−サラセミア症は、共にヘモグロビンβ鎖の遺伝子変異による疾患であることから、内在性のγ鎖遺伝子の発現を誘導させ、正常酸素運搬能を有するＨｂＦ（α２γ２）量を増加させることができれば、これら疾患の治療に有効であると考えられる。【０００７】
γ−グロビン遺伝子の発現を誘導する化合物は種々知られているが、より良好なものが望まれている。
例えば、ヒドロキシ尿素はグロビン遺伝子を増加させるが、その効果はγ鎖遺伝子特異的ではない（非特許文献１）。酪酸誘導体はγ鎖を特異的に増加させることが報告されたが、薬物動態的特性に問題があり、大量摂取が必要となる（非特許文献２、３）。また、シトシンアラビノシドや５−アザシチジンにもγ−グロビン遺伝子発現誘導能が報告されているが、細胞障害性を有する化学療法薬であり、その毒性から使用法に限りがある（非特許文献４）。一方、低酸素誘導性因子−プロリン水酸化酵素阻害薬が培養細胞レベルでγ−グロビンを誘導することが報告されており（特許文献１）、また、塩酸ジラゼプがサラセミア症治療剤及び鎌型赤血球貧血治療剤として有用であることが報告されているが、γ−グロビン産生を亢進させるか否かについては記載がない（特許文献２、特許文献３）。【０００８】
一方、公知物質である４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンは、特許文献４に記載されているように優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患への適応が開示されている。また、別の用途としては、抗癌作用（特許文献５）、エリスロポエチン産生亢進作用（特許文献６）、血管新生抑制作用（特許文献７）が開示されている。しかしながら、上記のいずれにおいても、γ―グロビン遺伝子発現誘導作用を有するか否かについては、何ら開示されていない。
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ２００５／０１１６９６号パンフレット
【特許文献２】特開平２−２０２８２０号公報
【特許文献３】特開昭５８−９６０１９号公報
【特許文献４】国際公開番号ＷＯ０３／０２０７０３号パンフレット
【特許文献５】国際公開番号ＷＯ０３／０８６３９７号パンフレット
【特許文献６】国際公開番号ＷＯ２００４／０５２８５９号パンフレット
【特許文献７】国際公開番号ＷＯ２００５／０３４９５３号パンフレット
【非特許文献１】レトビンら（１９８４）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３１０巻８６９−８７３頁
【非特許文献２】ドーバーら（１９９４）Ｂｌｏｏｄ  ８４巻１号３３９−３４３頁
【非特許文献３】コリンズら（１９９５）Ｂｌｏｏｄ  ８５巻１号４３−４９頁
【非特許文献４】デサイモンら（２００２）Ｂｌｏｏｄ  ９９巻１号３９０５−３９０８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なγ−グロビン誘導剤を提供することにある。さらに詳細には変異型β−グロビン産生に起因する疾患、例えば鎌型赤血球症又はβ−サラセミア症の予防、治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
斯かる現状において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンが、優れたγ−グロビン遺伝子発現誘導作用及びヘモグロビン産生亢進作用を有し、変異型β−グロビン産生に起因する疾患の予防・治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち本発明は、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするγ−グロビン誘導剤を提供するものである。【００１２】
また、本発明は、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする鎌型赤血球症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。【００１３】
さらに、本発明は、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするβ−サラセミア症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。【００１４】
γ−グロビン誘導剤、鎌型赤血球症の予防及び／又は治療剤、又はβ−サラセミア症の予防及び／又は治療剤の製造のための、４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。【００１５】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン若しくはその酸付加塩又はそれらの溶媒和物を有効量投与とすることを特徴とする、変異型β−グロビン産生に起因する疾患の予防及び／又は治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジンは、優れたγ−グロビン遺伝子発現誘導作用を有する。従って、γ−グロビン誘導剤、変異型β−グロビン産生に起因する疾患、例えば鎌型赤血球症又はβ−サラセミア症等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ｋ５６２細胞におけるヘモグロビン産生量に及ぼす化合物１の効果を示す図である。
【図２】Ｋ５６２細胞におけるγ−グロビンｍＲＮＡ発現に及ぼす化合物１の効果を示す図である。
【図３】化合物１によるＫ５６２細胞におけるＨｂＦ産生細胞の誘導を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の有効成分である４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル］アミノ］−１−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メチル］ピペリジン（以下、化合物１ということがある）及び化合物１を有効成分として含有する製剤は、国際公開番号ＷＯ２００３／０２７０３号パンフレットに記載の方法で製造することができる。【００１９】
本発明においては、化合物１若しくはその酸付加塩、又はそれらの酸付加塩の溶媒和物を用いることもできる。上記酸付加塩の酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。また、水和物に代表される溶媒和物の形態をとってもよい。さらに、化合物１若しくはその酸付加塩、又はそれらの溶媒和物の多形体なども本発明の範囲に含まれる。【００２０】
本発明の予防及び／又は治療剤は、化合物１若しくはその塩又はその溶媒和物を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤のいずれでもよく、これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００２１】
経口用固形製剤を調製する場合は、化合物１に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。【００２２】
経口用液体製剤を調製する場合は、前記化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【００２３】
注射剤を調製する場合は、化合物１の製造方法、化合物１にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。【００２４】
坐薬を調製する場合は、化合物１に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。【００２５】
軟膏剤を調製する場合は、化合物１の製造方法、化合物１に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。【００２６】
上記以外に、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。【００２７】
本発明の医薬の投与量は患者の年齢、性別、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して化合物１として１日０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。【００２８】
かくして得られる予防及び／又は治療剤は、γ−グロビン誘導剤として優れており、変異型β−グロビン産生に起因する疾患、例えば鎌型赤血球症、β−サラセミア症等の予防及び／又は治療薬として有用である。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例を挙げてこの発明を更に具体的に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。【００３０】
実施例１
Ａ．材料と方法
１）使用した化合物
化合物１は、国際公開番号ＷＯ０３／０２７０３号公報の実施例１３に記載された方法に従って合成し、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、適宜希釈して用いた。対照として同量のＤＭＳＯを含む溶液を用いた。
２）細胞培養
ヒト前赤芽球細胞株であるＫ５６２（ＡＴＣＣより入手）を完全培地（１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地）を用いて、２４穴プレートの各穴に１×１０５細胞／ｍＬを２ｍＬずつ播種し、１０００倍濃度の化合物１を２μＬ添加後、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。培地交換を行い、さらに３日間培養した。
３）ヘモグロビン量の測定
細胞を集めカウントした後、細胞数を３×１０５個に揃え、ポルフィリン環の蛍光を測定することによりヘモグロビン量を求めた。すなわち、遠心して集めた細胞を２Ｍシュウ酸５００μＬに懸濁し、３０分間加熱沸騰させ、冷却後、蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａ  ＭＡＸ  ＧｅｍｉｎｉＥＭ；モレキュラーデバイス社）を用いて測定した（Ｅｍ：４００ｎｍ  Ｅｘ：６０３ｎｍ）。【００３１】
Ｂ．結果
Ｋ５６２細胞が産生するヘモグロビン量に及ぼす化合物１の効果を図１に示す。なお、化合物非添加群のヘモグロビン産生量を１００％として表してある。化合物１は用量依存的にヘモグロビン産生を亢進し、０．３μＭ添加群においては４３５％であった。一方、赤血球鎌型化抑制作用を有し、血小板凝集亢進阻害作用に基づくサラセミア治療効果が知られている塩酸ジラゼプには、ヘモグロビン産生亢進作用は認められなかった。【００３２】
実施例２
Ａ．方法
Ｋ５６２細胞を６穴プレートの各穴に１×１０５細胞／ｍＬを４ｍＬずつ播種した。１０００倍濃度の化合物１を４μＬ添加後、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。細胞を回収し、ＲＮＡをＲＮｅａｓｙ  ｍｉｎｉ  ｃｏｌｕｍｎ（キアゲン）を用いて調製した。得られたＲＮＡから逆転写酵素を用いてｃＤＮＡを合成し、アプライドバイオシステムズ社のプロトコールに従い、ＴａｑＭａｎプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ法によりγ−グロビンｍＲＮＡ量を定量した（ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ７９００ＨＴシステム；アプライドバイオシステムズ社）。プライマー、プローブはキアゲン社でカスタム合成された以下の配列のもの（配列番号１〜３）を用いた。
フォワード・プライマー（ＧＧＴＴＣＴＴＴＧＡＣＡＧＣＴＴＴＧ：配列番号１）
リバース・プライマー（ＣＣＴＴＣＴＴＧＣＣＡＴＧＴＧＣＣＴＴ：配列番号２）
蛍光プローブ（ＣＣＴＣＴＧＣＣＴＣＴＧＣＣＡＴＣ：配列番号３）【００３３】
Ｂ．結果
Ｋ５６２細胞が産生するγ−グロビンｍＲＮＡ量に及ぼす化合物１の効果を図２に示す。化合物非添加群のγ−グロビンｍＲＮＡ量を１として表したが、化合物１は０．３μＭ添加群において約４倍増大させ、かつ用量依存性を示した。【００３４】
実施例３
Ａ．方法
Ｋ５６２細胞を２４穴プレートの各穴に１×１０５細胞／ｍＬを２ｍＬずつ播種した。１０００倍濃度の化合物１を２μＬ添加後、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。遠心して回収した細胞を０．０５％グルタルアルデヒド／０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）で１０分間処理後、溶液を遠心除去し、ペレットに０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳを加えて同様の操作を３回行って細胞を洗浄した。次いで、１％トリトンＸ−１００を含む０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ  ０．５ｍＬで５分間透過処理した後、１回洗浄操作を行い、８０μＬの０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳに懸濁した。ＦＩＴＣ標識抗ＨｂＦ抗体（１０μｇ／ｍＬ；カルタグ社）を５μＬ添加し、遮光下室温にて１５分間反応させて細胞内のＨｂＦを免疫染色した。前述の様に洗浄後、１％ホルムアルデヒドを含む０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ  ０．５ｍＬに懸濁し、常法に従ってフローサイトメトリー（ＥＰＩＣＳ  ＸＬ；ベックマン・コールター社）で解析した。【００３５】
Ｂ．結果
Ｋ５６２細胞集団におけるＨｂＦ産生細胞（Ｆ−細胞）の占める割合を図３に示す。０．１μＭの化合物１添加により、ＨｂＦ発現細胞数が約２倍に増加した。【００３６】
上記の薬理試験結果より、化合物１はヘモグロビン産生亢進作用を有し、特にγ−グロビン誘導作用が低用量で強く認められ、本発明の化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が優れたγ−グロビン誘導剤であることが明らかとなった。【００３７】
以上の結果から、本発明の化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、変異型β−グロビン産生に起因する疾患、例えば鎌型赤血球症又はβ−サラセミア症に対し、その発症・進展の予防、病態改善、治療等に有用であることがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【配列表】
2008044337000001.app
【国際調査報告】
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