(57)【要約】本発明は、肝炎の予防又は治療のための医薬組成物を提供する。一般式（Ｉ）【化１】2008146691.tif 000009 （式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、Ｘは、硫黄原子又はメチル基が置換した窒素原子を示し、ｎは、３又は４の整数を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する肝炎の予防又は治療のための医薬組成物。
2008146691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008146691.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、
Ｘは、硫黄原子又はメチル基が置換した窒素原子を示し、
ｎは、３又は４の整数を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する肝炎の予防又は治療のための医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はメトキシ基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式（I）を有する化合物が、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール及び
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
からなる群から選択される１つの化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
肝炎が、Ｔ細胞依存性肝炎、アルコール性肝炎又は薬物性肝炎である請求項１〜３から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
肝炎が、Ｔ細胞依存性肝炎である請求項１〜３から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルコール化合物を有効成分として含有する肝炎の予防又は治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願人は、臓器移植又は皮膚移植における拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸炎、多発性硬化症やその他の自己免疫疾患等の免疫作用に関連する疾患の予防又は治療薬として優れた医薬組成物として、下に示したような化合物を開示している。【０００３】
すなわち、（１）一般式（ａ）【０００４】
【化１】
2008146691.tif 000003
【０００５】
（式中、ＲＶ1及びＲＶ2は、水素原子、アミノ基の保護基；ＲＶ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基；ＲＶ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；ＸＶは、エチレン基等；ＹＶは、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基等；ＲＶ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；ＲＶ6及びＲＶ7は、水素原子等；但し、ＲＶ5が水素原子であるとき、ＹＶは単結合及び直鎖のＣ1−Ｃ10アルキレン基以外の基を示す。）を有する化合物（特許文献１参照）及び
（２）一般式（ｂ）【０００６】
【化２】
2008146691.tif 000004
【０００７】
（式中、ＲＴ1及びＲＴ2は、水素原子、アミノ基の保護基等；ＲＴ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基等；ＲＴ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；ＸＴは、酸素原子又は無置換若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子；ＹＴは、エチレン基等；ＺＴは、炭素数１乃至１０個のアルキレン基等；ＲＴ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；ＲＴ6及びＲＴ7は、水素原子等；但し、ＲＴ5が水素原子であるとき、ＺＴは単結合及び直鎖の炭素数１乃至１０個のアルキレン基以外の基を示す。）を有する化合物（特許文献２参照）である。
【特許文献１】国際公開第２００２／０６２２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０５９８８０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、肝炎の予防又は治療に有用な医薬組成物を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく長年にわたり鋭意研究を行った結果、上記アミノアルコール化合物の中でも特定の構造を有する化合物が肝炎の予防又は治療に高い有効性を有することを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。【００１０】
すなわち、本発明は、肝炎の治療又は予防のための医薬組成物であって、特定のアミノアルコール化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、肝炎がＴ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）、アルコール性肝炎又は薬物性肝炎である（更に好適には、肝炎がＴ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）である）上記の医薬組成物が提供される。【００１１】
すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）【００１２】
【化３】
2008146691.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、
Ｘは、硫黄原子又はメチル基が置換した窒素原子を示し、
ｎは、３又は４の整数を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する肝炎の予防又は治療のための医薬組成物であり、好適には、
（２）Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はメトキシ基である（１）に記載の医薬組成物、
（３）一般式（I）を有する化合物が、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール及び
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル］ブタン−１−オール
からなる群から選択される１つの化合物である（１）に記載の医薬組成物、
（４）肝炎が、Ｔ細胞依存性肝炎、アルコール性肝炎又は薬物性肝炎である（１）〜（３）から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物及び
（５）肝炎が、Ｔ細胞依存性肝炎である（１）〜（３）から選択されるいずれか1項に記載の医薬組成物である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、肝炎の予防又は治療に有用な医薬組成物を提供することが可能となる。本発明の医薬組成物は、Ｔ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）、アルコール性肝炎又は薬物性肝炎、好適には、Ｔ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）の予防又は治療に有用である。また、上記医薬組成物は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の有効成分であるアミノアルコール化合物は、一般式（Ｉ）【００１６】
【化４】
2008146691.tif 000006
【００１７】
を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。【００１８】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基を示し、
Ｘは、硫黄原子又はメチル基が置換した窒素原子を示し、
ｎは、３又は４の整数を示す。【００１９】
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のＣ１−Ｃ４アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチル基であり、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３のＣ１−Ｃ４アルキル基として好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。【００２０】
Ｒ２又はＲ３のＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はイソブトキシ基であり、Ｒ２又はＲ３のＣ１−Ｃ４アルコキシ基として好適には、メトキシ又はエトキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。【００２１】
また、置換基の組み合わせとして、好適には、Ｒ１として、メチル基であり、Ｒ２として、水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３として、水素原子、メチル基又はメトキシ基である。さらに、Ｒ２及びＲ３は、異なっていることが好ましい。【００２２】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、国際公開第２００５／０７９７８８号パンフレットなどで開示されており、これらの公報に記載の方法によって製造することができる。【００２３】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、所望により、常法に従って酸で処理することにより、相当する薬理上許容される塩に変えることができる。このような「薬理上許容される塩」は、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、無機酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩、マレイン酸塩又はフマル酸塩である。【００２４】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩等は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような化合物又は塩も本発明に使用される。【００２５】
さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩等は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような化合物又は塩も本発明に利用される。【００２６】
本発明における「予防又は治療」の用語には、疾患の改善又は治癒のほか、疾患の進行の抑制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。「予防又は治療」の用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、この用語をもっとも広義に解釈する必要がある。【００２７】
本発明の医薬組成物は、経口的に投与することが望ましい。もっとも、本発明の医薬組成物の投与形態は経口投与に限定されることはなく、例えば静脈内投与、直腸内投与、経皮投与、経粘膜投与などの非経口的に投与することもできる。経口投与に適する単位投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単位投与形態の調整にあたっては、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の製剤用添加物を用いることができる。【００２８】
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。【００２９】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。【００３０】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。【００３１】
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【００３２】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。【００３３】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。【００３４】
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。【００３５】
使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。【００３６】
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、有効成分の種類、患者の年齢、体重、若しくは症状、予防若しくは治療の目的など、種々の要因に応じて適宜選択することができるが、一般的には、ヒト成人（体重約６０ｋｇとして）の場合、一日あたり下限０．０００５ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．００１ｍｇ／ｋｇ）、上限０．１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０．０２ｍｇ／ｋｇ）である。【００３７】
本発明の医薬組成物の投与回数は、通常、一日一回であるが、症状に応じて、数日おきに数日間分をまとめて一度に投与することもできるし、一日分を数回に分けて、一日に複数回投与することもできる。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例及び製剤例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は
これらに限定されるものではない。
（試験例）
・  目的
Ｔ細胞依存性の肝障害モデルとされるｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ（ＣｏｎＡ）誘発マウス肝炎モデルを用いて、肝障害の指標として血清中のａｓｐａｒｔａｔｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＳＴ）及びａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＬＴ）を計測し、本発明の化合物の肝障害に対する阻害効果について検討した。【００３９】
・  方法
雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスに化合物懸濁液を１  ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、経口投与２４時間後にＣｏｎＡを２０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。ＣｏｎＡ投与２４時間後に採血し、血清中ＡＳＴ及びＡＬＴを測定した。【００４０】
・  結果
ＡＳＴ値においては、投与した全ての化合物である化合物１〜５の投与により上昇作用の有意な抑制効果が見られた。また、ＡＬＴ値においては、化合物１、２、４及び５の投与により上昇作用の有意な抑制作用が認められ、化合物３の投与によっても上昇作用の抑制傾向が認められた。本発明の化合物の投与によって、肝障害の指標であるＡＳＴ及びＡＬＴの両値の低下が示されているので、総合的に判断して肝障害を抑制したと判断できた。【００４１】
（表１）
化合物番号            ＡＳＴ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．、ＩＵ／Ｌ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
陰性対照          １０５．２±２６．１         
溶媒              ２３６．９±５２．６         
化合物１            ９７．４±９．１＊＊
化合物２          １１５．４±１４．６＊
化合物３          １２３．６±２７．９＊
化合物４            ９５．２±１１．３＊＊
化合物５          １０９．１±２１．０＊＊
――――――――――――――――――――――――――――――――。【００４２】
（＊＊Ｐ＜０．０１，  ＊Ｐ＜０．０５；  ｖｓ．溶媒）
（表２）
化合物番号            ＡＬＴ値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．、ＩＵ／Ｌ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
陰性対照            ７６．４±１４．２         
溶媒              ４５４．１±１３７．８       
化合物１          １０１．６±１９．６＊＊
化合物２          １８２．５±３３．８＊
化合物３          ２２７．０±９１．４
化合物４          １０８．７±２２．２＊＊
化合物５          １２７．５±２７．４＊＊
――――――――――――――――――――――――――――――――。【００４３】
（＊＊Ｐ＜０．０１，  ＊Ｐ＜０．０５；  ｖｓ．溶媒）【００４４】
【化５】
2008146691.tif 000007
【００４５】
（４）考察
上記の結果を踏まえ、本発明の医薬組成物は肝障害を抑制することにより、Ｔ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）、アルコール性肝炎又は薬物性肝炎、好適には、Ｔ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）の予防又は治療に有効であると考えられる。また、その作用機序から、Ｔ細胞を主標的としない他の製剤との併用により更にその予防又は治療効果が上昇すると考えられる。【００４６】
（製剤例１）カプセル剤
有効成分である化合物                                １．０ｍｇ
乳糖                                                １５８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ７０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １．３ｍｇ
合計                                            ２５０．０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【００４７】
（製剤例２）錠剤
有効成分である化合物                                １．０ｍｇ
乳糖                                                １５４．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                ２５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １．０ｍｇ
合計                                            ２００．０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この
錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によれば、肝炎の予防又は治療に有用な医薬組成物を提供することが可能となる。本発明の医薬組成物は、Ｔ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）、アルコール性肝炎又は薬物性肝炎、好適には、Ｔ細胞依存性肝炎（ウイルス性肝炎又は自己免疫性肝炎）の予防又は治療に有用である。また、上記医薬組成物は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
【国際調査報告】
2008146691.tif 000010
2008146691.tif 000011
2008146691.tif 000012