(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式１：
【化１】
0005580731.tif 000052
［式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルから選択されるアミノ基置換基を表し；
Ｒ２ｉは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される一つ若しくはそれより多い、等しいか又は異なった構造の置換基を表し；
Ａｒは、非置換のフェニル、或いはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル；或いは所望により置換されていてもよい環中に１−２個の窒素原子を含む６員の芳香族複素環を表し；Ｗは、エテニル基−ＣＨ＝ＣＨ−又はエチニル基−Ｃ≡Ｃ−を表す］
の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、５−ＨＴ６セロトニン受容体のアンタゴニストであって、同時に細胞中のカルシウムＣａ＋２イオン濃度を低下させる、前記アンタゴニスト。
【請求項２】
以下の一般式１．１：
【化２】
0005580731.tif 000053
［式中：
Ｒ１及びＲ２ｉは、全て請求項１で定義したとおりであり；
Ｒ３は、Ａｒが請求項１で定義した意味を有する−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ基である］
の置換された５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、請求項１に記載のアンタゴニスト。
【請求項３】
以下の一般式１．１．１、１．１．２の置換されたｃｉｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、又は以下の一般式１．１．３、１．１．４の置換されたｔｒａｎｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物：
【化３】
0005580731.tif 000054
［式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し；
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル又は所望により置換されていてもよいピリジルである］
である、請求項２に記載のアンタゴニスト。
【請求項４】
以下に示す式：
【化４】
0005580731.tif 000055
【化５】
0005580731.tif 000056
に対応する、式１．１（１）のｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（２）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（３）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（４）のｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（５）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（６）のｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（１）のｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（１）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（２）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（２）のｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（３）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（３）のｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（４）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（４）のｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（５）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（５）のｃｉｓ−２−ベンジル−８−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（６）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（４−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（６）のｃｉｓ−２−メチル−５−（３−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（７）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（７）のｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）スチリル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（８）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル）］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（８）のｃｉｓ−２−メチル−５−（４−メトキシスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（９）のｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（ジメチルアミノ）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び式１．１．３（９）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−（４−フルオロスチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項２に記載のアンタゴニスト。
【請求項５】
以下の一般式１．３：
【化１０】
0005580731.tif 000057
［式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、全て請求項１において定義したとおりである］
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、請求項１に記載のアンタゴニスト。
【請求項６】
以下の一般式１．３．１又は１．３．２：
【化１１】
0005580731.tif 000058
［式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し；
Ａｒは、請求項５に記載の意味を有する］
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物である、請求項５に記載のアンタゴニスト。
【請求項７】
以下に示す式：
【化１２】
0005580731.tif 000059
【化１３】
0005580731.tif 000060
【化１４】
0005580731.tif 000061
に対応する、式１．３（１）の２−メチル−５−（２−フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（２）の２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（３）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（４）の２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（５）の２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１）の２−メチル−５−（フェニルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２）の２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（３）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（４）の２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．２（１）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（５）の２，８−ジメチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（６）の２，８−ジメチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（７）の２，８−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（８）の２，８−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（９）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１０）の２−メチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１１）の２−メチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１２）の２−メチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１３）の２−メチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１４）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１５）の２，８−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１６）の２，８−ジメチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１７）の２，８−ジメチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１８）の２，８−ジメチル−５−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１９）の２，８−ジメチル−５−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２０）の２，８−ジメチル−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２１）の２，８−ジメチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２２）の２，８−ジメチル−５−［（（４−ジメチルアミノ）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２３）の２，８−ジメチル−５−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び式１．３．１（２４）の２，８−ジメチル−５−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項５に記載のアンタゴニスト。
【請求項８】
活性成分として有効な量の請求項１−７のいずれか１項に記載の一般式１のアンタゴニストを含んでなり、セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストであり、そして同時に細胞中のカルシウムＣａ＋２イオン濃度を低下させるための医薬組成物。
【請求項９】
アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、不安障害、鬱病、精神障害、低酸素症−虚血、低血糖症、痙攣症状、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は卒中からなる群から選択される疾患の治療のための、有効な量の請求項１−７のいずれか１項に記載の一般式１のアンタゴニスト又は請求項８に記載の医薬組成物を含んでなり、医薬的に受容可能な包装中に入れられた、錠剤、カプセル及び注射剤の形態の医薬。
【請求項１０】
動物及びヒトにおけるハンチントン病、統合失調症、不安障害、鬱病、精神障害、低酸素症−虚血、低血糖症、痙攣症状、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は卒中からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項１−７のいずれか１項に記載の一般式１のアンタゴニスト及び錠剤、カプセル及び注射の形態の神経保護作用を有する医薬を含んでなる治療用混合物。
【請求項１１】
以下の一般式１：
【化１５】
0005580731.tif 000062
［式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルから選択されるアミノ基の置換基を表し；
Ｒ２ｉは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される一つ若しくはそれより多い等しい又は異なった構造の置換基であり；
Ａｒは、非置換のフェニル、或いはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル；或いは所望により置換されていてもよい環中に１−２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表し；Ｗは、エテニル基−ＣＨ＝ＣＨ−又はエチニル基−Ｃ≡Ｃ−を表す］
の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物。
【請求項１２】
以下の一般式１．１：
【化１６】
0005580731.tif 000063
［式中：
Ｒ１は、請求項１１において定義したとおりであり；
Ｒ２ｉはＨ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり；
Ｒ３は、Ａｒが請求項１１で記載した意味を有する−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ基を表す］
の置換された５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、又はその医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の一般式１．１．１、１．１．２の置換されたｃｉｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール又は以下の一般式１．１．３、１．１．４の置換されたｔｒａｎｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール：
【化１７】
0005580731.tif 000064
［式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３を表し；
Ａｒは、請求項１２で記載した意味を有する］或いは
その医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式１．１（１）のｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（２）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（３）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（４）のｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（５）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１（６）のｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（１）のｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（１）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（２）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（２）のｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（３）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（３）のｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（４）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（４）のｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（５）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（５）のｃｉｓ−２−ベンジル−８−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（６）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（４−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（６）のｃｉｓ−２−メチル−５−（３−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（７）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（７）のｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）スチリル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．３（８）のｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル）］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（８）のｃｉｓ−２−メチル−５−（４−メトキシスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．１．１（９）のｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（ジメチルアミノ）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び式１．１．３（９）のｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−（４−フルオロスチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の一般式１．３：
【化２０】
0005580731.tif 000065
［式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、全て請求項１２で定義したとおりである］
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の一般式１．３．１又は１．３．２：
【化２１】
0005580731.tif 000066
［式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３であり；
Ｒ１及びＡｒは、全て請求項１５で定義したとおりである］
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式１．３（１）の２−メチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（２）の２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（３）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（４）の２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３（５）の２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１）の２−メチル−５−（フェニルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２）の２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（３）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（４）の２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．２（１）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（５）の２，８−ジメチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（６）の２，８−ジメチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（７）の２，８−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（８）の２，８−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（９）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１０）の２−メチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１１）の２−メチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１２）の２−メチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１３）の２−メチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１４）の２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１５）の２，８−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１６）の２，８−ジメチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１７）の２，８−ジメチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１８）の２，８−ジメチル−５−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（１９）の２，８−ジメチル−５−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２０）の２，８−ジメチル−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２１）の２，８−ジメチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２２）の２，８−ジメチル−５−［（（４−ジメチルアミノ）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、式１．３．１（２３）の２，８−ジメチル−５−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び式１．３．１（２４）の２，８−ジメチル−５−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩又は水和物からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、その製造のための方法、及び５−ＨＴ６セロトニン受容体アンタゴニスト（同時に細胞中のカルシウムイオンの恒常性を制御する）としての使用に関する。更に具体的には、本発明は、新規な環縮合アザ複素環−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、その光学及び幾何異性体、ラセミ混合物、医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物、その調製のための方法、活性成分としてこれらの化合物を含有する医薬組成物、並びに各種の疾病、特に、神経細胞中へのカルシウムイオンの過剰な浸入（全ての病理学的代謝過程を開始し、最終的にはニューロンの死を誘起する）が関与する統合失調症又はアルツハイマー病［Ｄ．Ｗ．Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎｅ，１９８８；１：６２３−６３４］のような神経変性疾患の治療及び予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール類の薬理学的作用は、カルシウムイオンの細胞内濃度が、各種の病理学的過程の結果として過剰になった場合に、カルシウムイオンの細胞質ゾル中の濃度を効果的に減少するその能力にある。一方、これらの化合物は５−ＨＴ６セロトニン受容体の効果的なアンタゴニストであり、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症又は他の神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する疾病、及び肥満症の治療において重要な役割を演じる。
【０００３】
細胞質ゾル中の長期のＣａ＋２パーセントの増大はアポトーシスにつながるため、低いカルシウムイオン濃度の維持は、正常な細胞の機能のために極めて重要である。このようなアポトーシスのメカニズムは全ての神経変性疾患に典型的な特徴であり、これが、ニューロン中へのＣａ＋２イオンの過剰の浸透を防止する薬理学的療法のための研究が、神経保護作用を有する物質の開発における最も重要な動向の一つである理由である［Ｋｉｅｗｅｒｔ  Ｃ．，Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｊ．，Ｓｔｏｌｌ  Ｊ．，Ｔｈｅｋｋｕｍｋａｒａ  Ｔ．Ｊ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｃｈｙｆ  Ｃ．Ｊ．，Ｋｌｅｉｎ  Ｊ．ＮＧＰ１−０１  ｉｓ  ａ  Ｂｒａｉｎ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  Ｄｕａｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｖｏｌｔａｇｅ−ａｎｄ  Ｌｉｇａｎｄ−ｏｐｅｒａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００６  Ｍａｙ  ３］。真核細胞中の細胞質ゾルのＣａ＋２濃度は、膜貫通運搬及び細胞質のカルシウム結合によって調節されている［Ｓａｙｅｒ  Ｒ．Ｊ．Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａ２＋  ｈａｎｄｌｉｎｇ．Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２００２；５１３：１８３−９６］。
【０００４】
明らかに、細胞質中のカルシウムの恒常性を支える各種のタンパク質は、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣性症状、脳外傷、そして更に慢性神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症を含む）のような神経損傷性疾患の病変形成において特別な役割を演じる［Ｊ．Ｗ．ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ−Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９０；１５：４１−７０；Ｓｔｙｓ  Ｐ．Ｋ．Ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｘｏｎａｌ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２００５；２３３（１−２）：３−１３］。細胞内Ｃａ＋２濃度のプール調節の可能性は、各種の電位依存性カルシウムチャネル（例えば、Ｔ−、Ｌ−、Ｎ−、Ｐ−、Ｑ−及びＲ−チャネル）の選択的遮断物質／活性化物質及びリガンド開口型チャネル（例えば、ＮＭＤＡ−、ＡＭＰＡ−、ｎＡＣｈＲ−、Ｐ２Ｘ−受容体）の特異的アンタゴニスト／修飾物質の大きな薬理学的役割を決定する［Ｂａｒｒｙ  Ｐ．Ｈ．，Ｌｙｎｃｈ  Ｊ．Ｗ．Ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｎａｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００５；４（１）：７０−８０］。現時点において、多くのこのようなカルシウム運搬のエフェクターは、非常に有効な医薬として提供されている。例えば、カルシウムアンタゴニスト−は電位依存性カルシウムチャネルを通るカルシウムの流れを可逆的に遮断する能力が共通の特徴である薬物の一つの群である。その化学構造から判断すれば、これらの薬物は、二つの大きい下部群−その特性において、周辺性血管拡張の効果が主であるジヒドロピリジン（ニフェジピン、アムロジピン、フェロジピン等）、並びにその主たる特性、そして同様に心房伝導力が負の変時及び変力作用である非ジヒドロピリジン（ベラパミル及びジルチアゼム）に分けることができる［Ｓｉｃａ  Ｄ．Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｖｉｅｗ：ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ）．２００６；８（１）：５３−６］。リガンド開口チャネルを通るニューロンへのカルシウムイオンの過剰の浸入を遮断する薬物（ＮＭＤＡ）の例は、現在アルツハイマー病の治療において広く使用されているメマンチンである［ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００３；９（３）：２７５−３０８］。殆んど全ての上述の薬物は、細胞へのカルシウムイオンの過剰な浸入を防止するが、然しながら、いくつかの病理学的過程の結果として過剰となったカルシウムの細胞質ゾル中の濃度を、効率よく減少することが可能なカルシウム恒常性の修飾物質は、いまだ知られていない。
【０００５】
ＣＮＳに関連する疾病、特に統合失調症、アルツハイマー病及び他の神経変性疾患の治療のための５−ＨＴ６セロトニン受容体の効率のよい、そして選択的なアンタゴニストの使用は、新規の薬物の開発に対する将来的な方向である［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）において、主として訓練及び記憶に対して責任のある脳の領域において独占的に見出される［Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９］。更に、５−ＨＴ６受容体が、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、グルタミン酸作動性及びドーパミン作動性を含むいくつかの神経媒介物質系の修飾物質であることが示されている［Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．［Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。これらの系の正常な認知過程における基本的な役割、そして更に神経変性症におけるその機能異常を考慮すれば、正常又は“病理学的”記憶の機能における５−ＨＴ６受容体の独占的役割が明白となる。多くの現時点の刊行物中で、５−ＨＴ６受容体の遮断が、訓練−記憶−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定の相当な増強に導くことが示されている［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４］。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの作用下のモーリス水迷路のモデルにおける高齢のラットの認知機能の有意な改善も更に示されている［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；  ２９：９３−１００］。最近、単に認知過程における５−ＨＴ６受容体の役割の更に基本的な理解だけでなく、更にこれらのアンタゴニストの薬理作用団の可能性に関する更に明白な概念も達成された［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．［Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、高親和性の選択的リガンド（“分子ツール”）の創造を、そして次いで臨床候補をもたらした。いまやすべての５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症（抗精神障害剤）並びに他の神経変性及び認知障害疾患の治療のための薬物候補として、臨床試験の各種の段階にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【０００６】
【表１】
0005580731.tif 000002
【０００７】
＊本研究の過程において、本出願人等は、ディメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）が５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであり、そして同時に細胞中のカルシウムイオンの恒常性を調節することを初めて見出した。
【０００８】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストのもう一つの魅力的な特性は、主として過体重及び肥満症の治療のための新規な療法の、その基礎の創造に導くことができる食欲を抑制するその能力である［Ｖｉｃｋｅｒ  Ｓ．Ｐ．，Ｄｏｕｒｉｓｈ  Ｃ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８］。この効果は、多くの研究において確認され［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５］、その機能の機構は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストによるγ−アミノ酪酸シグナル伝達の抑制、及び最終的に食物消費の減少に導くα−メラノサイト刺激ホルモン放出の増加に基づく［Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．５−ｈｔ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９］。現時点で、二つの５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、体重減少治療のための薬物候補としての臨床試験の第１期にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【０００９】
この文脈において、過剰の細胞質カルシウムの神経毒性作用を防止することが可能な有効な神経保護物質に対する探索、そして更に有効なセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストに対する探索は、広いスペクトルの神経損傷及び神経変性疾患の治療のための新規な薬物物質の設計に対する本来の、そして大局観的方法であるように見受けられる。
【００１０】
各種の生物学的に活性な２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールに関する多くの刊行物があり、そのいくつかを表２に示す。
【００１１】
【表２ａ】
0005580731.tif 000003
【００１２】
【表２ｂ】
0005580731.tif 000004
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｋｉｅｗｅｒｔ  Ｃ．，Ｈａｒｔｍａｎｎ  Ｊ．，Ｓｔｏｌｌ  Ｊ．，Ｔｈｅｋｋｕｍｋａｒａ  Ｔ．Ｊ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｃｈｙｆ  Ｃ．Ｊ．，Ｋｌｅｉｎ  Ｊ．ＮＧＰ１−０１  ｉｓ  ａ  Ｂｒａｉｎ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  Ｄｕａｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｖｏｌｔａｇｅ−ａｎｄ  Ｌｉｇａｎｄ−ｏｐｅｒａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００６  Ｍａｙ  ３
【非特許文献２】Ｓａｙｅｒ  Ｒ．Ｊ．Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａ２＋  ｈａｎｄｌｉｎｇ．Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２００２；５１３：１８３−９６
【非特許文献３】Ｊ．Ｗ．ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ−Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９０；１５：４１−７０；Ｓｔｙｓ  Ｐ．Ｋ．Ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｘｏｎａｌ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２００５；２３３（１−２）：３−１３
【非特許文献４】Ｂａｒｒｙ  Ｐ．Ｈ．，Ｌｙｎｃｈ  Ｊ．Ｗ．Ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｎａｎｏｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００５；４（１）：７０−８０
【非特許文献５】Ｓｉｃａ  Ｄ．Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｖｉｅｗ：ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ）．２００６；８（１）：５３−６
【非特許文献６】ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００３；９（３）：２７５−３０８
【非特許文献７】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献８】Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．［Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９
【非特許文献９】Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．［Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８
【非特許文献１０】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００
【非特許文献１１】Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６
【非特許文献１２】Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４
【非特許文献１３】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；  ２９：９３−１００
【非特許文献１４】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．［Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献１５】Ｖｉｃｋｅｒ  Ｓ．Ｐ．，Ｄｏｕｒｉｓｈ  Ｃ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８
【非特許文献１６】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献１７】ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ
【非特許文献１８】Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５
【非特許文献１９】Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．５−ｈｔ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９
【発明の概要】
【００１４】
新規な非常に有効な神経保護薬物物質の探索のために、本発明の出願人等は、置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの分野において広い範囲の研究を行った；その結果として、これらの中で新規なものである、ある種の様式で置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである新しい生物学的に活性な物質を見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、セロトニンで刺激された試験化合物による細胞内ｃＡＭＰの産生の阻害の依存性を示す。
【００１６】
【化１】
0005580731.tif 000005
【００１７】
【図２】図２は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験における、シャトル室の暗部への最初の進入の潜伏期に対する、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（２）ＨＣｌ、１．２．１（４）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図３】図３は、受動的回避の試験においてシャトル室の明部で過ごしたオスのＢＡＬＢ／ｃマウスの時間に対する、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（２）ＨＣｌ、１．２．１（４）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図４】図４は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験におけるシャトル室の暗部への進入の数に対する、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（２）ＨＣｌ、１．２．１（４）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの影響を示す  括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図５】図５は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験における、シャトル室の暗部への最初の進入の潜伏期を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるスコポラミンを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図６】図６は、受動的回避の試験においてシャトル室の明部でオスのＢＡＬＢ／ｃマウスが過ごした時間を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるスコポラミンを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図７】図７は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験におけるシャトル室の暗部への進入の数を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるスコポラミンを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図８】図８は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験におけるシャトル室の暗部への最初の進入の潜伏期を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５におけるＭＫ−８０１を投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図９】図９は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験におけるシャトル室の明部で過ごした時間を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５におけるＭＫ−８０１を投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１０】図１０は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによる受動的回避の試験におけるシャトル室の暗部への進入の数を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５におけるＭＫ−８０１を投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１１】図１１は、モーリス水迷路の試験におけるマウスの訓練の最初の二日間における、プラットフォームへの登攀の回避の潜伏期（一日中の４回の実験の平均値）を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：
【００１８】
【化２】
0005580731.tif 000006
【００１９】
；＊はр＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるスコポラミンを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１２】図１２は、モーリス水迷路における２日間の訓練後、マウスがプラットフォームの領域で過ごした時間を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるスコポラミンを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１３】図１３は、オスのＳＨＫマウスにおける新規な物体の認識の指標を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する。＆はр＜０．０５におけるスコポラミンを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１４】図１４は、オスのＳＨＫマウスにおける新規な物体の認識指標を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する。＆はр＜０．０５におけるＭＫ−８０１を投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１５】図１５は、ポルソルト試験におけるマウスの不動の合計時間に対する、標準的な抗鬱剤フルオクセチン、デシプラミン及び５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの使用化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５におけるプラセボを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１６】図１６は、オスのＢＡＬＢ／ｃマウスによるポルソルト試験におけるマウスの不動の合計時間に対する、標準的な抗鬱剤フルオクセチン、デシプラミン及び５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの使用化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５におけるプラセボを投与されたマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１７】図１７は、ＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスによる尾懸垂試験におけるマウスの不動の合計時間に対する、標準的な抗鬱剤フルオクセチン、デシプラミン及び５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの使用化合物の投与量を意味する：＊はр＜０．０５、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたマウスのグループからの統計的有意差である。
【図１８】図１８は、ＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスによる尾懸垂試験におけるマウスの不動の合計時間に対する、標準的な抗鬱剤フルオクセチン、デシプラミン及び５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの使用化合物の投与量を意味する：＊＊はр＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたオスのマウスのグループとの統計的有意差である。
【図１９】図１９は、迷路の開放路においてオスのＢＡＬＢ／ｃ系のマウスによって消費された時間に対して計算された選好指標に対する、標準的な抗不安剤（精神安定剤）ブスピロン、並びに５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの使用化合物の投与量を意味する：＊＊はр＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたオスのマウスのグループとの統計的有意差である。
【図２０】図２０は、迷路の開放路においてＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスによって行われた進入の数に対して計算された選好指標に対する、標準的な抗不安剤（精神安定剤）ブスピロン、並びに５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたオスのマウスのグループとの統計的有意差である。
【図２１】図２１は、迷路においてオスのＢＡＬＢ／ｃ系のマウスによって行われた排便の数に対する、標準的な抗不安剤（精神安定剤）ブスピロン、並びに５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト １．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの影響を示す。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与量を意味する：＊＊＊はｐ＜０．００１におけるプラセボを投与されたオスのマウスのグループからの統計的有意差である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の文脈において、用語は一般的に以下のように定義される：
“アザ複素環”は、少なくとも一つの窒素原子を持つ芳香族又は非芳香族の単環又は多環系を意味する。アザ複素環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。
【００２１】
“脂肪族ラジカル”ラジカルは、非芳香族のＣ−Ｈ結合からの水素原子の除去において誘導されるラジカルを意味する。脂肪族ラジカルは、更にいずれもの置換基−その意味が本節において定義される脂肪族又は芳香族ラジカルを含有することができる。脂肪族ラジカルの代表は：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル（ｃｙｃｌｅｎｙｌ）、アラルケニル、アラルキルオキシアルキル、アラルキルオキシカルボニルアルキル、アラルキル、アラルキニル、アラルキルオキシアルケニル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシアルケニル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、ヘテロアラルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合アリールヘテロシクリル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルを含む。
【００２２】
“アルケニル”は、Ｃ＝Ｃ二重結合を含む２−７個の炭素原子を持つ脂肪族の直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。“分枝”は、一つ又は数個のメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル置換基が、直鎖アルケニル鎖に接続していることを意味する。アルキル置換基は、一つ又はそれより多い：ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、シアノ；ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−のような置換基を有することができ、ここでＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立にその意味が本節において定義される“アミノ基置換基”、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続しているＮ−原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由して４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチルブテン−２−イル、ｎ−ペンテニル及びシクロヘキシルブテニルである。
【００２３】
“アルケニルオキシ”は、アルケニルが本節において定義されるアルケニル−Ｏ−基を意味する。アリルオキシ及び３−ブテニルオキシが好ましいアルケニルオキシ基である。
“アルケニルオキシアルキル”は、アルキル及びアルケニルが本節において定義されるアルケニル−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００２４】
“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。分枝は、アルキル鎖が一つ又はそれより多い“低級アルキル”置換基を有することを意味する。アルキル基は、一つ又はそれより多い、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル或いはＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｓ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−を含む同一又は異なった構造の置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここでＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に、その意味が本節において定義される“アミノ基置換基”、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続しているＮ−原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由して４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。
【００２５】
“アルキルオキシアルキル”は、アルキル基が互いに独立であり、そして本節において定義されるアルキル−Ｏ−アルキルを意味する。好ましいアルキルオキシアルキル基は、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、メトキシプロピル及びイソ−プロピルオキシエチルである。
【００２６】
“アルコキシカルボニル”は、アルキルが本節において定義されるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ−プロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルである。
【００２７】
“アルキルチオ”は、アルキル基が本節において定義されるアルキル−Ｓ基を意味する。
“アルコキシ”は、アルキルが本節において定義されるアルキル−Ｏ−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ及びｎ−ブトキシである。
【００２８】
“アルコキシカルボニルアルキル”は、アルキルが本節において定義されるアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−基を意味する。好ましいアルコキシカルボニルアルキル基は、メトキシ−カルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、メトキシ−カルボニルエチル及びエトキシ−カルボニルエチルである。
【００２９】
“アミノ基”は、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａが本節において定義される“アミノ置換基”によって置換された又は置換されていない、ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−基、例えばアミノ（ＮＨ２）、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、ベンジルアミノ又はフェネチルアミノを意味する。
【００３０】
“アミノ酸”は、天然のアミノ酸又は非天然のアミノ酸を意味し、後者の意味は、本節において定義される。好ましいアミノ酸は、α−又はβ−アミノ基を含有するアミノ酸である。天然のアミノ酸の例は、α−アミノ酸、そして更にアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、及びシステインである。
【００３１】
“アミノ−シアノ−メチレン”は、その意味が本節において定義される“アミノ置換基”Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａによって置換された又は置換されていない（ＮＲｋａＲｋ＝１ａ）（ＣＮ）Ｃ＝基（ラジカル）を意味する。
【００３２】
“環縮合環構造”（縮合環構造）は、環縮合環構造及びこれが“環縮合”している環構造、又は多環構造が、少なくとも二つの共通の原子を有する二環又は多環系を意味する。
“環縮合アリールヘテロシクロアルケニル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したアリール及びヘテロシクロアルケニルを意味する。環縮合アリールヘテロシクロアルケニルは、その環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。用語“ヘテロシクロアルケニル”に先行する接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、環系中の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子の存在をそれぞれ示す。環縮合アリールヘテロシクロアルケニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクロアルケニル部分の窒素及び硫黄原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。環縮合アリールヘテロシクロアルケニルは、インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリニル、２Ｈ−１−オキソイソキノリニル、１，２−ジヒドロキノリニル、等によって代表される。
【００３３】
“環縮合アリールヘテロシクロアルキル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したアリール及びヘテロシクロアルキルを意味する。環縮合アリールヘテロシクロアルキルは、その環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。用語“ヘテロシクロアルキル”に先行する接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、環系中の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子の存在をそれぞれ示す。環縮合アリールヘテロシクロアルキルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクリル部分の窒素及び硫黄原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。環縮合アリールヘテロシクロアルキルは、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，３−ベンゾジオコリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｃｏｌｙｌ）、等によって代表される。
【００３４】
“環縮合アリールシクロアルケニル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したアリール及びシクロアルケニルを意味する。環縮合アリールシクロアルケニルは、その環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。環縮合アリールシクロアルケニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。環縮合アリールシクロアルケニルは、１，２−ジヒドロナフタレニル、インデニル等によって代表される。
【００３５】
“環縮合アリールシクロアルキル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したアリール及びシクロアルキルを意味する。環縮合アリールシクロアルキルは、その環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。環縮合アリールシクロアルキルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。環縮合アリールシクロアルキルは、インダニニル（Ｉｎｄａｎｉｎｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル、等によって代表される。
【００３６】
“環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、その環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。用語“ヘテロシクロアルキル”に先行する接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、環系中の窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子の存在をそれぞれ示す。環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロアリール部分の窒素原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、５，６−ジヒドロキノリニル、５，６−ジヒドロイソキノリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、等によって代表される。
【００３７】
“環縮合アリールシクロアルキル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したアリール及びシクロアルキルを意味する。環縮合アリールシクロアルキルは、それ自体の系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。環縮合アリールシクロアルキルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。インダニニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル等を環縮合されたアリールシクロアルキルとして使用することができる。
【００３８】
“環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、それ自体の環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロアリール断片中のＮ−原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。５，６−ジヒドロイソキノリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル等を、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルとして使用することができる。
【００３９】
“環縮合ヘテロアリールシクロアルキル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したヘテロアリール及びシクロアルキルを意味する。環縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、それ自体の環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。環縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。分子のヘテロアリール部分中のＮ−原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル等を、環縮合ヘテロアリールシクロアルケンとして使用することができる。
【００４０】
“環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したヘテロアリール及びヘテロシクレニルを意味する。環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、それ自体の環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロアリール断片中のＮ−原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。ヘテロシクレニル断片に属するＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド及びＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジニル、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル等を、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルとして使用することができる。
【００４１】
“環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル”は、これらの意味が本節において定義される環縮合したヘテロアリール及びヘテロシクリルを意味する。環縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、それ自体の環系のいずれもの可能な原子を経由して結合することができる。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。環縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロアリール断片に属するＮ−原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。ヘテロシクリル断片のＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド及びＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジニル等を環縮合ヘテロアリールシクロアルケニルとして使用することができる。
【００４２】
“アンタゴニスト”は、限定的な受容体に関連し、そして活性な細胞反応を起こさないリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニスト及び受容体の結合を防止し、そしてこれによってシグナルの特異的伝達を遮断する。
【００４３】
“抗鬱剤”は、鬱病の治療を意図する医薬を意味する。
“抗不安剤”（精神安定剤）は、不安障害の治療を意図する医薬を意味する。
“アラルケニル”は、アリール及びアルケニルの意味が本節において定義されるアリール−アルケニル基を意味する。例えば２−フェネテニルは、アラルケニル基である。
【００４４】
“アラルキニル”は、アリール及びアルキルの意味が本節において定義される、一つ又はそれより多いアリール基で置換されたアルキル基を意味する。例えば、２，２−ジフェニルエチル−又はフェネチル−は、アラルキル基である。
【００４５】
“アラルキルアミノ”は、アリール及びアルキルの意味が本節において定義されるアリール−アルキル−ＮＨ−基を意味する。
“アラルキルスルフィニル”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−ＳＯ−基を意味する。
【００４６】
“アラルキルスルホニル”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−ＳＯ２−基を意味する。
“アラルキルチオ”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−Ｓ−基を意味する。
【００４７】
“アラルコキシ”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−Ｏ−基を意味する。例えば、ベンジルオキシ或いは１−又は２−ナフチレンメトキシは、アラルキル基である。
【００４８】
“アラルコキシアルキル”は、アラルキル及びアルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−Ｏ−アルキル−基を意味する。例えば、ベンジルオキシエチルは、アラルキル−Ｏ−アルキル基である。
【００４９】
“アラルコキシカルボニル”は、アラルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。ベンジルオキシカルボニルは、アラルコキシカルボニル基の例である。
【００５０】
“アラルコキシカルボニルアルキル”は、アラルキル及びアルキルの意味が本節において定義されるアラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−基を意味する。ベンジルオキシカルボニルメチル又はベンジルオキシカルボニルエチルは、アラルコキシカルボニルアルキル基の例である。
【００５１】
“アリール”は、６−１０個の炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。フェニル、又はナフチル、置換されたフェニル、又は置換されたナフチルは、アリール基の代表である。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と環縮合することができる。
【００５２】
“アリールカルバモイル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基を意味する。
“アリールオキシ”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｏ−基を意味する。フェノキシ−及び２−ナフチルオキシは、アリールオキシ基の代表である。
【００５３】
“アリールオキシカルボニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。フェノキシカルボニル及び２−ナフトキシカルボニルは、アリールオキシカルボニル基の代表である。
【００５４】
“アリールスルフィニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−ＳＯ−基を意味する。
“アリールスルホニル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−ＳＯ２−基を意味する。
【００５５】
“アリールチオ”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｓ−基を意味する。フェニルチオ−及び２−ナフチルチオ−は、アリールチオ基の代表である。
“アロイルアミノ”は、アロイルの意味が本節において定義されるアロイル−ＮＨ−基を意味する。
【００５６】
“アロイル”は、アリールの意味が本節において定義されるアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。ベンゾイル−、１−及び２−ナフトイル−は、アロイル基の代表である。
“芳香族”ラジカルは、芳香族のＣ−Ｈ結合からの水素原子の除去において誘導されるラジカルを意味する。“芳香族”ラジカルは、これらの意味が本節において定義されるアリール及びヘテロアリール環を意味する。アリール及びヘテロアリール環は、更にその意味が本節において定義される脂肪族及び芳香族ラジカルのような置換基を含有することができる。アリール、環縮合シクロアルケニルアリール、環縮合シクロアルキルアリール、環縮合ヘテロシクリルアリール、環縮合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、環縮合シクロアルキルヘテロアリール、環縮合シクロアルケニルヘテロアリール、環縮合ヘテロシクレニルヘテロアリール及び環縮合ヘテロシクリルヘテロアリールは、芳香族ラジカルの代表である。
【００５７】
“芳香族環”は、全ての原子が、Ｈｕｃｋｅｌ則による（４ｎ＋２）個のπ−電子（ｎは負ではない整数である）を含んでなる共通の共役系の形成に関与する平面の環系を意味する。ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等は、芳香族環の代表である。“芳香族複素環”の場合、π−電子及び異種原子のｐ−電子は、その合計数が（４ｎ＋２）と等しくなるように共役に関与する。ピリジン、チオフェン、ピロール、フラン、チアゾール等は、このような環の代表である。芳香族環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができるか、又は非芳香族環、芳香族複素環又は複素環系に環縮合することができる。
【００５８】
“アシル”は、アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリルアルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−が本節において定義されるＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００５９】
“アシルアミノ”は、アシルの意味が本節において定義されるアシル−ＮＨ−基を意味する。
“二機能性試薬”は、その両方が同時に又は連続して反応に関与する二つの反応中心を持つ化学化合物を意味する。例えば、２−ホルミル安息香酸、２−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−安息香酸、２−（３−ホルミルチオフェン−２−イル）−安息香酸又は２−（２−ホルミルフェニル）−チオフェン−３−カルボン酸のようなカルボキシ及びアルデヒド又はカルボキシ及びケト基を含有する試薬は、二機能性試薬である。
【００６０】
“１，２−ビニルラジカル”は、一つ若しくはそれより多いその意味が本節において定義される同一又は異なった構造の“アルキル置換基”を持つ−ＣＨ＝ＣＨ−基を意味する。
【００６１】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。優先傾向はフッ素、塩素及び臭素に与えられる。
“複素環縮合環”は、少なくとも一つの異種原子を含有するもう一つの環又は多環に接続（環縮合又は縮合）した環を意味する。
【００６２】
“ヘテロアラルケニル”は、ヘテロアリール及びアルケニルが本節において定義されるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましくは、ヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含有する。４−ピリジルビニル、チエニルエテニル、イミダゾリルエテニル、ピラジニルエテニルは、ヘテロアリールアルケニルラジカルの代表である。
【００６３】
“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール及びアルキルが本節において定義されるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチルは、ヘテロアラルキルラジカルの代表である。
【００６４】
“ヘテロアラルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキルの意味が本節において定義されるヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味する。４−ピリジルメチルオキシ−、２−チエニルメチルオキシは、ヘテロアラルキルオキシ基の代表である。
【００６５】
“ヘテロアリール”は、その一つ又はそれより多い炭素原子が一つ又はそれより多いＮ、Ｓ或いはＯのような異種原子によって置換された５−１４個の、好ましくは５ないし１０個の炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片に導入されていることを意味する。ヘテロアリール環のＮ−原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。ヘテロアリールは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリル等が、ヘテロアリールラジカルの代表である。
【００６６】
“ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリールが本節において定義されるヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
“ヘテロシクレニル”は、その一つ又はそれより多い炭素原子がＮ、Ｓ或いはＯのような異種原子によって置換された３ないし１３個の炭素原子、好ましくは５ないし１３個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−二重結合を含有する非芳香族の単環又は多環系を意味する。“ヘテロシクレニル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片中に存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクレニル断片に属するＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド及びＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル等は、ヘテロシクレニルの例である。
【００６７】
“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリールが本節において定義されるヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。ヘテロアロイルの代表は、ニコチノイル、チエノイル、ピラゾロイル等である。
【００６８】
“ヘテロシクレニル”は、その一つ又はそれより多い炭素原子がＮ、Ｓ或いはＯのような異種原子によって置換された３ないし１３個の炭素原子、好ましくは５ないし１３個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−二重結合を含有する非芳香族の単環又は多環系を意味する。“ヘテロシクレニル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片中に存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクレニル断片に属するＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド及びＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル等は、ヘテロシクレニルの例である。
【００６９】
“ヘテロシクリル”は、その一つ又はそれより多い炭素原子がＮ、Ｏ或いはＳのような異種原子によって置換された３−１０個の炭素原子、好ましくは５ないし６個の炭素原子を含む非芳香族の飽和の単環又は多環系を意味する。“ヘテロシクリル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が適当な環の断片中に導入されていることを意味する。ヘテロシクリルは、一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクリル断片に属するＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド及びＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等は、ヘテロシクリルの例である。
【００７０】
“ヘテロシクリルオキシ”は、ヘテロシクリルが本節において定義されるヘテロシクリル−Ｏ−基を意味する。
“水和物”は、化合物又はその塩の、水との化学量論的又は非化学量論的組成物を意味する。
【００７１】
“ヒドロキシアルキル”は、アルキルが本節において定義されるＨＯ−アルキル−基を意味する。
“鬱病”は、大鬱病；大鬱病の偶発性、慢性及び再発の形態；気分変調性障害（気分変調症）；気分循環症；感情障害；季節性感情障害症候群；Ｉ及びＩＩ型の双極性障害を含む双極性障害；そして更に他の鬱病性障害を意味する。鬱病は、更にアルツハイマー病、血管性認知症に伴う鬱病；アルコール及び薬物によって誘発される気分障害；鬱型の統合失調感情障害；環境適応障害を意味する。これらを除外して、鬱病は、癌患者の鬱病；パーキンソン病の鬱病；心筋梗塞後の鬱病；不妊症女性の鬱病；小児鬱病；産後鬱病；体性、神経変性及び他の疾病に伴う鬱病を含む。
【００７２】
“置換基”は、骨格に接続される化学ラジカル、例えば、これらの意味が本節において定義される“アルキル基置換基”（又はアルキル基の置換基）、“アミノ基置換基”（又はアミノ基の置換基）、“カルボキシ基置換基”（カルボキシ基の置換基）、“カルバモイル置換基”（カルバモイル基の置換基）、“環系置換基”を意味する。
【００７３】
“アルキル基置換基”は、その意味が本節において定義されるアルキル又はアルケニル基に接続される置換基を意味する。これは、水素、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−から選択され、ここでＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に水素原子、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続しているＮ−原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由して４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを産生する。メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルが好ましいアルキル基である。シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルが好ましい“アルキル基置換基”である。“アルキル基置換基”の意味は、本節において定義される。
【００７４】
“アミノ基置換基”は、アミノ基に接続される置換基を意味する。アミノ基置換基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキルを表す。
【００７５】
“カルバモイル置換基”は、その意味が本節において定義されるカルバモイル基に接続される置換基を意味する。カルバモイル置換基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝О）−アルキル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルから選択することができる。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝О）−アルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルは、好ましい“カルバモイル置換基である。“カルバモイル置換基”の意味は、本節において定義される。
【００７６】
“求核置換基”は、求核試薬、例えば、第一又は第二アミン、アルコール、フェノール、メルカプタン及びチオフェノールの群から選択されるものとの反応の結果として骨格に接続される化学ラジカルである。
【００７７】
“環系置換基”は、水素、アルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルスルホニルアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミジノ、ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＮ＝、ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−アルキル−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮС（＝О）−又はＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−から選択される芳香族或いは非芳香族環系に接続される置換基を意味し、ここでＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアルキル又はＲｋａの一つがアシル若しくはアロイルであることができ、一方Ｒｋ＋１ａの意味が上記で定義されているＲｋａＲｋ＋１ａＮ−置換基を表すか；或いは“環系置換基”は、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａがこれらが接続しているＮ−原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由して４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成するＲｋａＲｋ＋１ａＮС（＝О）−或いはＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−である。
【００７８】
“求電子置換基”は、求電子試薬、例えば、有機酸又はその誘導体（酸無水物、イミダゾリド、酸塩化物）、有機スルホン酸エステル又は塩化物、有機ハロギ酸エステル、有機イソシアン酸エステル及び有機イソチオシアン酸エステルの群から選択されるものとの反応の結果として骨格に接続される化学ラジカルを意味する。
【００７９】
“置換されたアミノ基”は、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａが、その意味が本節において定義される“アミノ基置換基”であるＲｋａＲｋ＋１ａＮ−基を意味する。
“置換されたカルボキシル”は、С（Ｏ）ＯＲ−基を意味する。置換されたカルボキシルは、その意味が本節において定義されるアルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される置換基Ｒを有する。
【００８０】
“置換されたメルカプト基”は、置換基Ｒが、その意味が本節において定義されるアルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択されるＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ又はＳ（Ｏ２）Ｒ−基を意味する。
【００８１】
“保護基”（ＰＧ）は、多官能性化合物中のアミノ基の一時的保護のために、骨格又は合成中間体に接続される、制約されるものではないが：ホルミル、所望により置換されていてもよいアセチル（例えば、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、所望により置換されていてもよいベンゾイル等のようなアミド置換基；所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のようなカルバミン酸塩置換基；所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルキル置換基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、９−フェニルフルオレニル等；スルホニル置換基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等を含む化学ラジカルを意味する。更に具体的には、“保護基”は、書籍：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．１９９９，ｐ．４９４−６５３．Ｊｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｂｒｉｓｂａｎｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅの中に記載されている。
【００８２】
“保護された第一又は第二アミン”は、Ｒｋａが保護基ＰＧを表し、そしてＲｋ＋１ａが、水素、その意味が本節において定義される“アミノ基置換基”、例えば、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロシクリルである、一般式ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−の基を意味する。
【００８３】
“イミノ基”は、その意味が本節において定義される“アミノ基置換基”Ｒｋａによって置換された又は置換されていないＲｋａＮ＝基、例えば、イミノ（ＨＮ＝）、メチルイミノ（ＣＨ３Ｎ＝）、エチルイミノ（Ｃ２Ｈ５Ｎ＝）、ベンジルイミノ（ＰｈＣＨ２Ｎ＝）又はフェネチルイミノ（ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｎ＝）を意味する。
【００８４】
“不活性置換基”（非干渉置換基）は、制約されるものではないが：Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、不活性置換基で置換されたアラルキル、Ｃ７−Ｃ１２ヘテロシクリルアルキル、不活性置換基で置換されたヘテロシクリルアルキル、Ｃ７−Ｃ１３アルカリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルスルフィニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルスルホニル、（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ｎ、アリール；ハロゲン又は不活性置換基によって置換されたアリール；不活性置換基によって置換されたアルコキシ；フルオロアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリル；不活性置換基によって置換されたヘテロシクリル及びニトロアルキルを含む低−又は非−反応性ラジカルを意味し、ここでｍ及びｎは、１ないし７で変化する。好ましい不活性置換基は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、不活性置換基によって置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、フェニル；不活性置換基によって置換されたフェニル；（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ｎ、アリール；不活性置換基によって置換されたアリール、ヘテロシクリル及び不活性置換基によって置換されたヘテロシクリルである。
【００８５】
“カルバモイル”は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋａＲｋ＋１ａ−基を意味する。カルバモイルは、水素、その意味が本節において定義されるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“カルバモイル置換基”Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを有することができる。
【００８６】
“カルバモイルアザ複素環”は、少なくとも一つのカルバモイル基を“環系置換基”として持つアザ複素環を意味する。“アザ複素環”、“環系置換基”及び“カルバモイル基”は、本節において定義される。
【００８７】
“カルボキシ”は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（カルボキシ）基を意味する。
“カルボキシアルキル”は、アルキルの意味が本節において定義されるＨＯＣ（＝Ｏ）−アルキル基を意味する。
【００８８】
“カルボシクリル”は、炭素原子のみからなる単環又は多環系を意味する。カルボシクリルは、芳香族及び脂環式の両方であることができる。脂環式多環は、一つ又はそれより多い共通の原子を有することができる。一つの共通原子は、スピロ−炭素環（例えば、スピロ［２，２］ペンタン）に；二つは−各種の縮合系（例えば、デカリン）に；三つの共通原子は−架橋系（例えば、ビシクロ［３，３，１］ノナン）に導き；より多くの共通原子は、各種の多角体系（例えば、アダマンタン）に導く。脂環族は、“飽和”、例えばシクロヘキサン、又は“部分的に飽和”−テトラリンであることができる。
【００８９】
“認知障害”又は認知機能の障害”は、記銘力、記憶、思考力、認知、教育、言語、精神、実行及び創造力、時間及び空間定位を含む精神的能力の障害（弱さ）；特にアルツハイマー病、パーキンソン及びハンチントン病、老人性認知症に伴う認知障害；加齢関連記憶障害、ＡＡＭＩ；代謝異常性脳障害；精神性記憶障害；健忘症；健忘性障害；一過性全健忘症；解離性健忘症；血管性認知症；軽又は中度認知機能障害、ＭＣＩ；注意欠陥多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）；精神障害、癲癇、譫妄、自閉症、精神障害、ダウン症候群、双極性障害及び鬱病を伴う認知障害；ＡＩＤＳ関連の認知症；甲状腺機能低下症の認知症；アルコール、依存症及び神経毒を起こす薬物関連の認知症；神経変性疾患、例えば小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症を伴う認知症；脳発症、感染及び腫瘍性脳疾患、並びに外症性脳損傷に関連する認知障害；自己免疫及び内分泌疾患に伴う認知機能損傷、等を意味する。
【００９０】
“コンビナトリアルライブラリー”は、パラレル合成によって調製された化合物の収集を意味し、そしてヒット又はリード化合物の探索、及びヒット又はリード化合物の生理学的活性の最適化を同様に意図し、更にライブラリーのそれぞれの化合物は、共通の骨格に対応し、これにより、ライブラリーは、関連する同族体又は類似体の収集となる。
【００９１】
“医薬”−は、ヒト及び動物の生理学的機能の修復、改善又は修正、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図した、錠剤、カプセル、注射、軟膏及び他の即使用形態の形態の化合物（又は医薬組成物の形態の化合物の混合物）である。
【００９２】
“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、受容体と相互作用することが可能な化学化合物（小分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン等）を表し、これはこの相互作用を特定のシグナルに転換する。
【００９３】
“メチレンラジカル”は、一つ若しくは二つの同一又は異なった構造の本節において定義される“アルキル置換基”を持つ−ＣＨ２−基を意味する。
“非芳香族環”（飽和又は部分的に飽和の環）は、不飽和の−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ＝Ｎ−結合の完全な或いは部分的な水素化の結果として式的に産生される、非芳香族の単環又は多環系を意味する。非芳香族環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができ、そして芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環系に環縮合することができる。シクロヘキサン及びピペリジンは、非芳香族環の例であり；シクロヘキセン及びピペリデイン−は、部分的に飽和の環である。
【００９４】
“神経変性疾患”は、中枢神経系のある領域の神経細胞集団の損傷及び一次破壊を伴う特異的症状及び疾病を意味する。神経変性疾患は、制約されるものではないが：アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（舞踏病）；多葉性硬化症；小脳変性症；筋萎縮性側索硬化症；レビー小体を伴う認知症；脊髄性筋萎縮症；末梢性神経障害；海綿状脳症（クロイツフェルト−ヤコブ病）；ＡＩＤＳ認知症；多発脳梗塞性認知症；前頭側頭型認知症；白質脳症（白質の海綿状変性症）；慢性神経変性疾患；脳発症；虚血性、再潅流及び低酸素性脳障害；癲癇；脳虚血；緑内障；外症性脳損傷；ダウン症候群；脳脊髄炎；髄膜炎；脳炎；神経芽細胞腫；統合失調症；鬱病を含む。更に、神経変性疾患は、低酸素症、神経毒性の影響下で依存症を起こす薬物乱用；感染及び腫瘍性脳疾患、並びに自己免疫性及び内分泌性疾患に伴う神経細胞損傷等に関連する病理学的状態及び疾患を含む。
【００９５】
“非天然アミノ酸”は、ヌクレイン起源ではないアミノ酸を意味する。天然のα−アミノ酸、アミノ−酪酸、２−アミノ−酪酸、γ−アミノ−酪酸、Ｎ−α−アルキルアミノ酸、２，２−ジアルキル−α−アミノ酸、１−アミノ−シクロアルキルカルボン酸、β−アラニン、２−アルキル−β−アラニン、２−シクロアルキル−β−アラニン、２−アリール−β−アラニン、２−ヘテロアリール−β−アラニン、２−ヘテロシクリル−β−アラニン及び（１−アミノシクロアルキル）−酢酸のＤ−異性体は、非天然アミノ酸の代表であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの意味は本節において定義される。
【００９６】
“所望により芳香族環”は、その意味が本節において定義される芳香族及び非芳香族であることができる環を意味する。
“所望により置換されていてもよいラジカル”は、一つ又はそれより多い置換基を持つ或いは持たないラジカルを意味する。
【００９７】
“所望により環縮合（縮合）していてもよい環”は、その意味が本節において定義される縮合又は非縮合環を意味する。
“低級アルキル”は、１−４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。
【００９８】
“向知性薬”又は“向知性剤”或いは神経代謝刺激剤は、精神的能力の改善のために受容される物質である。
“パラレル合成”は、個々の化合物のコンビナトリアルライブラリーの化学合成を行うための方法を意味する。
【００９９】
“１，３−プロピレンラジカル”は、その意味が本節において定義される一つ若しくはそれより多い同一又は異なった構造の“アルキル置換基”を持つ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基を意味する。
【０１００】
“精神障害”は、精神障害及び／又は心理的欲求不満に伴う疾病又は疾病状態である。精神障害は、感情障害（双極性感情障害、大鬱病、軽躁病、軽症鬱病、躁病性症候群、コタール症候群、気分循環症、統合失調型感情障害等）、知的健忘障害；躁病（軽躁病、書字狂、窃盗癖、衝動買い、被害妄想狂、ポルノ狂、色情狂等）；多重人格の障害、知的障害、アルコール狂、譫妄、譫妄症候群、幻覚症、幻覚、ルキナトリー効果、殺人狂、精神錯乱；錯覚、オオカミ憑き、大視症、対抗妄想、小視症、麻薬常用癖；拒食症、夢幻症候群、偏執傾向、偏執症、パラフレニー、仮性幻覚、精神障害、コタール症候群、統合失調感情障害、分裂病型障害、統合失調症、統合失調感情精神障害、統合失調型障害、シュレベラ（Ｓｈｒｅｂｅｒａ’ｓ）症候群、ダニエルポール（Ｄａｎｉｅｌ  Ｐａｕｌ’ｓ）症候群）、恐怖症（広場恐怖症、クモ恐怖症、孤独恐怖症、虫恐怖症、ヒドロソホビア、狂水症、群集恐怖症、動物恐怖症、癌恐怖症、閉所恐怖症、階段恐怖症、異人恐怖症、汚染恐怖症、放射線恐怖症、羞明；スコリエホビア、動物恐怖症、社会恐怖症、四恐怖症、１３恐怖症、性愛恐怖症）；アルコール性精神障害、アルコール性多層構造、異食症、失語症、書字狂、解離性遁走状態、解離障害；不快、インターネット依存症、心気症、ヒステリー、コップ（ｋｏｐ）ホビア、迫害の精神錯乱、憂鬱、厭世、脅迫、パニック発作、アスペルガー症候群、カプグラ症候群、ミュンヒハウゼン症候群、レット症候群、フレゴリ症候群、注意及び機能亢進欠陥の症候群、強迫性障害、慢性麻酔事象の症候群、精神的自働症の症候群、小児自閉症の症候群、狂気、墓所愛着症、不安症状、引き篭り症候群、性的画像愛着症等を含む。
【０１０１】
“リード化合物”（リーダー）は、限定された（又はいくつかの）病態又は疾病に関する具体的な成体標的に関して突出した（最大の）生理学的活性を持つ化合物を意味する。
“ヒット化合物”（ヒット）は、一次スクリーニング過程中に所望の生理学的活性を証明した化合物を意味する。
【０１０２】
“スルファモイル基”は、その意味が本節において定義される“アミノ基置換基”Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａによって置換された又は置換されていないＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−基を意味する。
【０１０３】
“スルホニル”は、Ｒが、その意味が本節において定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルから選択されるＲ−ＳＯ２−基を意味する。
【０１０４】
“テンプレート”は、化合物又はコンビナトリアルライブラリーを形成する化合物の基の共通の構造断片を意味する。
“治療カクテル”は、異なった薬理学的作用の機構を持ち、そして疾病の病変形成に関与する異なった成体標的を目的とする二つ又はそれより多い薬物物質の同時投与組合せである。
【０１０５】
“チオカルバモイル”は、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｓ）−基を意味する。チオカルバモイルは、その意味が本節において定義されるアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される一つ又はそれより多い“アミノ基置換基”Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを有することができる。
【０１０６】
“不安障害”は、全般性（不明確な）不安症；急性非抑制不安症；パニック障害；恐怖症、例えば広場恐怖症（人ごみ中の急性恐怖）又は社会恐怖症（他人の存在における屈辱の急性恐怖）又はいずれもの他の恐怖症（特定の物体、動物又は状況、高さ、医学の手順、昇降機、開放空間等の恐怖症の形態の急性恐怖）；強迫状態（強迫性障害）；外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を意味する。更に、不安障害は、アルコール又は薬物；順応下の不安；並びに不安障害及び鬱病の混合形態によって誘発される不安症状を含む。
【０１０７】
“シクロアルキル”は、３−１０個の炭素原子を持つ非芳香族の単環又は多環系を意味する。シクロアルキルは、同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い“環系置換基”を有することができる。シクロアルキル基の代表は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルニル、アダマント−１−イル等である。シクロアルキルは、芳香族環又は複素環と環縮合することができる。その意味が本節において定義されるアルキル、アラルコキシ、ヒドロキシ又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−は、好ましい“環系置換基”である。
【０１０８】
“シクロアルキルカルボニル”は、シクロアルキルの意味が本節において定義されるシクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。シクロアルキルカルボニル基の代表は、シクロプロピルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニルである。
【０１０９】
“シクロアルコキシ”は、シクロアルキルの意味が本節において定義されるシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。
“医薬組成物”は、式Ｉの化合物、並びに医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の賦形剤、溶媒、希釈剤、担体、補助的分散及び認知手段、保存剤、安定剤、賦形剤、グラインダー、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、増粘剤、甘味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、遅延放出の調節剤のようなベヒクルとして作用する手段から選択される成分の少なくとも一つを含む組成物を意味し、その選択及び適した比率は、特性及び投与の方法ならびに投与量に依存する。エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム並びにこれらの混合物も同様に、適した懸濁剤の例である。微生物の作用に対する保護は、各種の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様な化合物によって得ることができる。組成物は、更に糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を含むことができる。組成物の延長された作用は、活性成分の吸収を遅延する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって得ることができる。適した担体、溶媒、希釈剤及びベヒクル剤は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然の油（オリーブ油のような）及び注射のための有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。適した充填剤は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等を含む。デンプン、アルギン酸及びその塩、ケイ酸塩は、グラインダー及び分散手段の例である。適した潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量を持つポリエチレングリコールを含む。活性成分を単一で又は他の活性化合物との組合せで含有する医薬組成物は、経口、舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｖａｌ）、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸導入のために、伝統的な医薬的担体との混合物としての標準的な形態で、ヒト及び動物のために使用することができる。投与の適した標準的形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液；例えば治療カクテルのような経口導入の形態、導入の舌下及び経頬形態；エアロゾル；インプラント剤；導入の局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、経鼻又は眼球内形態、並びに導入の直腸形態を含む。
【０１１０】
“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中で開示される、酸及び塩基の比較的非毒性の有機及び無機塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程においてｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、或いはこれらは、直接調製することができる。特に、塩基の塩は、開示される化合物の精製された塩基及び適した有機又は無機酸から出発して調製することができる。このような塩は、次の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、コハク酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マロン酸、サリチル酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファミン酸等と得ることができる（このような塩の特質の詳細な説明は：Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩は、更に精製された酸の適した塩基との反応によって調製することもできる；更に、金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩に対して、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、リチウムの塩及びアルミニウム塩を言及することができる；好ましい塩は、ナトリウム及びカリウムのものである。金属塩の調製のために適した無機塩基は、水酸化、炭酸、重炭酸、水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む。開示される酸塩の調製のために適した有機塩基として、安定な医薬的に受容可能な、そして非毒性の塩を構成するために十分に高い塩基性度を持つアミン及びアミノ酸を使用することができる。アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン等をこのようなアミンとして言及することができる。更に、コリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム等のようないくつかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを、塩の形成のために使用することができる。リシン、オルニチン及びアルギニンは、高塩基性度を持つアミノ酸として有用である。
【０１１１】
“集中化ライブラリー”は、ヒット又はリーダーを見出す可能性を向上するために、又はその最適化の効率を改良するために、特別な方法で整理されたコンビナトリアルライブラリー又はいくつかのコンビナトリアルライブラリーの組合せ、或いはライブラリー及び化合物の組合せである。集中化ライブラリーの設計は、原則として、限定された生体標的（酵素、受容体、イオンチャネル等）のエフェクター（阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト等）のために方向づけされた探索に関係する。
【０１１２】
“断片”（骨格）は、化合物の群又はコンビナトリアルライブラリーに属する化合物に対して典型的な分子骨格を意味する。
“１，２−エチレンラジカル”は、その意味が本節において定義される同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い“アルキル置換基”を含有する−ＣＨ２−ＣＨ２−基を意味する。
【０１１３】
本発明は、セロトニン５−ＨＴ６受容体の新規なアンタゴニストに関し、これは、同時に細胞中のＣａ＋２イオンの恒常性を調節する。
本発明の目的は、以下の一般式１：
【０１１４】
【化３】
0005580731.tif 000007
【０１１５】
の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであるセロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物によって達成され、
式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２ｉは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３又はＣＦ３Ｏから選択される一つ若しくはそれより多い等しいか又は異なった置換基を表し；
Ａｒは、非置換のフェニル或いはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はＣＦ３で置換されたフェニル；或いは所望により置換されていてもよい環中に１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表し；
Ｗは、エチレン基−ＣＨ２−ＣＨ２−、エテニル基−ＣＨ＝ＣＨ−又はエチニル基−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【０１１６】
好ましいアンタゴニストは、以下の一般式１．１：
【０１１７】
【化４】
0005580731.tif 000008
【０１１８】
の置換された５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを表すアンタゴニストであり、
式中：
Ｒ１及びＲ２は、全て上記で定義したとおりであり；
Ｒ３は、Ａｒが上述した意味を有する−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ基を表す。
【０１１９】
好ましいアンタゴニストは、以下の一般式１．１．１、１．１．２の置換されたｃｉｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．１．３、１．１．４：
【０１２０】
【化５】
0005580731.tif 000009
【０１２１】
の置換されたｔｒａｎｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し；
Ａｒは、上述の意味を有する。
【０１２２】
一般式１．１の好ましいアンタゴニストは、以下に示す式に対応する、ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（１）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（２）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（３）、ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（４）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（５）、ｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（６）、ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（１）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（１）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（２）、ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（２）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（３）、ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（３）、ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（４）、ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（４）、ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（５）、ｃｉｓ−２−ベンジル−８−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（５）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（４−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（６）、ｃｉｓ−２−メチル−５−（３−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（６）、ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（７）、ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）スチリル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（７）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（８）、ｃｉｓ−２−メチル−５−（４−メトキシスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（８）、ｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（ジメチルアミノ）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（９）又はｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−（４−フルオロスチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（９）或いは医薬的に受容可能なその塩からなる群から選択される。
【０１２３】
【化６】
0005580731.tif 000010
【０１２４】
【化７】
0005580731.tif 000011
【０１２５】
好ましいアンタゴニストは、以下の一般式１．２：
【０１２６】
【化８】
0005580731.tif 000012
【０１２７】
の置換された５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
【０１２８】
好ましいアンタゴニストは、以下の一般式１．２．１、１．２．２：
【０１２９】
【化９】
0005580731.tif 000013
【０１３０】
の置換された５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３を表し；
Ａｒは、上述の意味を有する。
【０１３１】
一般式１．２の好ましいアンタゴニストは、以下に示す式に対応する、２−メチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（１）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（２）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（３）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（４）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（５）、２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（６）、２，８−ジメチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（２）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（３）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（４）、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（５）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（６）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（７）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（８）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（９）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１０）、２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１１）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１２）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１３）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（２）又は２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（３）、或いは医薬的に受容可能なその塩からなる群から選択される。
【０１３２】
【化１０】
0005580731.tif 000014
【０１３３】
【化１１】
0005580731.tif 000015
【０１３４】
好ましいアンタゴニストは、以下の一般式１．３：
【０１３５】
【化１２】
0005580731.tif 000016
【０１３６】
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
【０１３７】
好ましいアンタゴニストは、以下の一般式１．３．１、１．３．２：
【０１３８】
【化１３】
0005580731.tif 000017
【０１３９】
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し；
Ａｒは、上述の意味を有する。
【０１４０】
一般式１．３の好ましいアンタゴニストは、以下に示す式に対応する、２−メチル−５−（２−フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（１）、２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（２）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（３）、２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（４）、２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（５）、２−メチル−５−（フェニルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１）、２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（３）、２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（４）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．２（１）、２，８−ジメチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（５）、２，８−ジメチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（６）、２，８−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（７）、２，８−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（８）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（９）、２−メチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１０）、２−メチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１１）、２−メチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１２）、２−メチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１３）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１４）、２，８−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１５）、２，８−ジメチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１６）、２，８−ジメチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１７）、２，８−ジメチル−５−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１８）、２，８−ジメチル−５−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１９）、２，８−ジメチル−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２０）、２，８−ジメチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２１）、２，８−ジメチル−５−［（（４−ジメチルアミノ）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２２）、２，８−ジメチル−５−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２３）又は２，８−ジメチル−５−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２４）、或いは医薬的に受容可能なその塩からなる群から選択される。
【０１４１】
【化１４】
0005580731.tif 000018
【０１４２】
【化１５】
0005580731.tif 000019
【０１４３】
本発明の目的は、各種の薬物製剤の調製のための、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストの特性を示し、そして同時に細胞中のＣａ＋２イオンの恒常性を調節する新しい医薬組成物である。
【０１４４】
考慮内の目的は、有効な量の少なくとも一つの一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを活性成分として含んでなる医薬組成物によって達成される。
【０１４５】
好ましい医薬組成物は、少なくとも一つの一般式１．１の置換された５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エテニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを活性成分として含んでなる組成物である。
【０１４６】
好ましい医薬組成物は、少なくとも一つの一般式１．２の置換された５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを活性成分として含んでなる組成物である。
【０１４７】
好ましい医薬組成物は、少なくとも一つの一般式１．３の置換された５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを活性成分として含んでなる組成物である。
【０１４８】
医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、医薬の球中に適用される希釈剤、助剤及び／又は担体を意味する。本発明によれば、医薬組成物は、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールと一緒に、それが好ましくない効果を起こさないことを条件として、他の活性成分を含むことができる。必要な場合、本発明によれば、医薬組成物は、組成物を伝統的な医薬的担体と混合することによって調製される各種の製剤、例えば、経口用形態（錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、溶液又は懸濁液のような）；注射のための形態（注射用溶液又は懸濁液、或いは使用前に注射のための水の添加のみを必要とする注射用乾燥粉末のような）；局所用形態（軟膏又は溶液のような）で診療において使用することができる。
【０１４９】
本発明により、医薬組成物中で使用される担体は、共通に使用される製剤の調製のための医薬の球中に適用される：結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤、着色剤、味覚香料は、経口用形態に使用される；防腐剤、可溶化剤、安定剤は、注射用形態で使用される；基剤、希釈剤、潤滑剤、防腐剤は、局所用形態において使用される；を含む担体を含む。
【０１５０】
本発明の目的は、更に医薬組成物の調製のための方法である。
考慮内の目的は、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストである少なくとも一つの活性成分を、医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することによって達成される。
【０１５１】
本発明の主題は、その病変形成が５−ＨＴ６受容体及び過剰な細胞内Ｃａ＋２イオン濃度に関係する認知障害並びに神経変性疾患の予防及び治療を意図した、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される有効な量のアンタゴニストを含んでなる医薬であるが、但し、式１．２．１（５）ＨＣｌの２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを含んでなるアルツハイマー病及びハンチントン病の予防及び治療を意図した医薬を除外する。
【０１５２】
好ましい医薬は、アルツハイマー病及びハンチントン病の予防及び治療を意図した医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される有効な量の少なくとも一つの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを含んでなる医薬であるが、但し、式１．２．１（５）ＨＣｌの２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを含んでなるアルツハイマー病及びハンチントン病の予防及び治療を意図した医薬を除外する。
【０１５３】
好ましい医薬は、２，８−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）を、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる医薬である。
【０１５４】
本発明の目的は、更に精神障害及び統合失調症の予防及び治療を意図する、医薬的に受容可能な包装に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬である。
考慮内の目的は、精神障害及び統合失調症の予防及び治療を意図する、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される有効な量の少なくとも一つの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを含んでなる医薬によって達成される。
【０１５５】
好ましい医薬は、鬱病の予防及び治療を意図した、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される有効な量の少なくとも一つの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを含んでなる医薬（抗鬱剤）である。
【０１５６】
好ましい医薬は、有効な量の２，８−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）又は医薬的に受容可能なその塩を、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる抗鬱剤である。
【０１５７】
好ましい医薬は、不安障害の予防及び治療を意図した、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される有効な量の少なくとも一つの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを含んでなる医薬（抗不安剤又は精神安定剤）である。
【０１５８】
好ましい医薬は、有効な量の２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（５）又は医薬的に受容可能なその塩を、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる抗不安剤（精神安定剤）である。
【０１５９】
好ましい医薬は、有効な量の２，８−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）又は医薬的に受容可能なその塩を、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる抗不安剤（精神安定剤）である。
【０１６０】
好ましい医薬は、多動性障害、特に認知力亢進の予防及び治療を意図した、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物から選択される有効な量の少なくとも一つの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを含んでなる医薬（向知性剤）である。
【０１６１】
更に好ましい医薬は、有効な量の２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（５）又は医薬的に受容可能なその塩を、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる向知性剤である。
【０１６２】
好ましい医薬は、有効な量の２，８−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）又は医薬的に受容可能なその塩を、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる向知性剤である。
【０１６３】
本発明の目的は、更に肥満症の予防及び治療を意図した医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、注射の形態の医薬である。
本発明の主題は、更にヒト及び動物における５−ＨＴ６受容体並びに過剰なＣａ＋２イオンの細胞内濃度に関係する各種の疾病の予防及び治療を意図した、少なくとも一つの一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール或いは医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物をセロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる医薬組成物に基づいた、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬を含んでなる治療カクテルである。
【０１６４】
本発明のもう一つの主題は、ヒト及び動物の神経障害、神経変性障害及び認知障害を含むその病変形成が、過剰なＣａ＋２イオンの細胞内濃度に関係する各種の疾病の予防及び治療、特にアルツハイマー病、ハンチントン病、精神障害及び統合失調症、低酸素症、虚血、低血糖症、痙攣、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症及び脳卒中の予防及び治療を意図した治療カクテルであり、これは、少なくとも一つの一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール又はその医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物を、セロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして含んでなる医薬組成物に基づいた、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬を含んでなる。
【０１６５】
ヒト及び動物の、神経障害、神経変性障害及び認知障害を含む、その病変形成が過剰なＣａ＋２イオンの細胞内濃度に関係する各種の疾病の予防及び治療、特にアルツハイマー病、ハンチントン病、精神障害及び統合失調症、低酸素症、虚血、低血糖症、痙攣、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症及び脳卒中の予防及び治療を意図する、本発明中に開示される医薬と一緒の治療カクテルは：非ステロイド系抗炎症薬（オルトフェン、インドメタシン、イブプロフェン、等）、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤（タクリン、アミリジン、フィゾスチグミン、アリセプト、フェンセリン、等）、エストロゲン（例えば、エストラジオール）、ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、ネラメキサン）；向知性薬（例えば、ピラセタム、フェニブト、等）；ＡＭＲＡ受容体調節剤（例えば、アムパレックス）；カンナビノイドＳＴ−１受容体のアンタゴニスト（例えばリモナバン）；モノアミノオキシダーゼＭＡＯ−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａ阻害剤（例えば、ラサギリン）；抗アミロイドゲン薬（例えばトラミプロセート）；ベータアミロイド神経毒性を低下する物質（例えば、インドール−３−プロピオン酸）、ガンマ−及び／又はベータセクレターゼの阻害剤；Ｍ１ムスカリン受容体のアゴニスト（例えば、セビメリン）；金属キレーター（例えば、クリオキノール）；ＧＡＭＫ（Ｂ）受容体のアンタゴニスト（例えば、ＣＧＰ−３６７４２）；モノクローナル抗体（例えば、バピネオズマブ）；抗酸化剤；神経栄養剤（例えば、セレブロリジン（Ｔｓｅｒｅｂｒｏｌｉｚｉｎ））；抗鬱剤（例えば、イミプラミン、セルトラリン等）等のような他の医薬を含むことができる。
【０１６６】
本発明において開示される医薬を伴う、体重減少及び肥満症治療のための治療カクテルは、更に：食欲抑制薬（例えば、フェプラノン（Ｆｒｐｒａｎｏｎ）、デゾピモン（Ｄｅｚｏｐｉｍｏｎ）、マジンドール）、ホルモン薬（例えば、チレオイジン（Ｔｉｒｅｏｉｄｉｎ））、フィブレートのような抗高脂血薬（例えば、フェノフィブレート）、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン及びプロブコール（Ｐｒｏｂｕｃｏｌ））、そして更に低血糖症薬（スルホニル尿素−例えばブタマイド、グリベンクラミド（Ｇｌｉｂｅｎｋｌａｍｉｄ）；ビグアニド−例えばブホルミン、メトモルフィン）、及びカンナビノイドＣＢ−１受容体のアンタゴニスト（リモナバン）、ノルエピネフリン及びセロトニン再取込みの阻害剤（シブトラミン）、脂肪酸合成の酵素の阻害剤（オルリスタット）、等のような作用の他の機構を持つ薬物のような他の医薬を、抗酸化剤、食品添加物、等と共に含むことができる。
【０１６７】
本発明によれば、ヒト及び動物における５−ＨＴ６受容体並びに過剰なＣａ＋２イオンの細胞中の濃度に関係する各種の疾病及び症状の予防並びに治療のための方法は、前記動物への、一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、或いはその医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物から選択される少なくとも一つの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストを、活性成分として含んでなる、錠剤、カプセル又は注射の形態の有効な量の医薬の導入からなる。
【０１６８】
医薬は、経口的に又は非経口的に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所的に）投与することができる。一般式１のアンタゴニストの臨床的投与量は：生物体中の活性成分の治療効率及びバイオアベイラビリティー、その交換及び生物体からの減少の速度によって、そして年齢、性別及び患者の症候の重篤度によって修正することができる；成人のための日量は、約１０ないし約５００ｍｇ、好ましくは約５０ないし約３００ｍｇの活性成分の範囲に入る。従って、本発明によれば、投与の単位としての医薬組成物の調製中に、上記の有効な投与量に注意する必要があり、従ってそれぞれの投与の単位が、約１０ないし５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇの一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを含有しなければならない。医師又は薬剤師の推奨によれば、上記の投与量は、限定された時間間隔中に数回摂取することができる（好ましくは−１ないし６回）。
【０１６９】
本発明の目的は、生物学的な活性を示す置換された新規な２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールである。
考慮内の目的は、以下の一般式１：
【０１７０】
【化１６】
0005580731.tif 000020
【０１７１】
の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物によって達成され、
式中：
Ｒ１は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ２ｉは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３又はＣＦ３Ｏから選択される一つ若しくはそれより多い等しい又は異なった置換基を表し；
Ａｒは、非置換のフェニル或いはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、所望により改変されていてもよいアミノ基又はＣＦ３で置換されたフェニル；或いは所望により置換されていてもよい環中に１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表し；
Ｗは、エチレン基−ＣＨ２−ＣＨ２−、エテニル基−ＣＨ＝ＣＨ−又はエチニル基−Ｃ≡Ｃ−を表すが；
但し：２−メチル−５−フェネチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−８−（トリフルオロメチル）−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−８−カルボキシ−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−８−エチルオキシカルボニル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−Ｃ１−Ｃ５アルキル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−Ｃ１−Ｃ５アルキル−８−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−ベンジル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−ベンジル−８−クロロ−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−ベンジル−８−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，７−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、７−クロロ−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、７−（トリフルオロメチル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、８−ブロモ−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、８−クロロ−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、８−トリフルオロメチル−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，６−ジメチル−８−クロロ−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，７，８−トリメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、７，８−ジクロロ−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，８−ジメチル−７−クロロ−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，７−ジメチル−８−クロロ−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２，８，９−トリメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、２−メチル−８−クロロ−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び２−メチル−５−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール又は医薬的に受容可能なこれらの塩は除外する。
【０１７２】
好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．１：
【０１７３】
【化１７】
0005580731.tif 000021
【０１７４】
の５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ１及びＲ２ｉは、全て上記で定義したとおりであり；
Ｒ３は、Ａｒが上述した意味を有する−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ基を表す。
【０１７５】
好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．１．１、１．１．２の置換されたｃｉｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール及び以下の一般式１．１．３、１．１．４：
【０１７６】
【化１８】
0005580731.tif 000022
【０１７７】
の置換されたｔｒａｎｓ−５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３を表し；
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいピリジルである。
【０１７８】
一般式１．１の好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（１）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（２）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（３）、ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（４）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（５）、ｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（６）、ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（１）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（１）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（２）、ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（２）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（３）、ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（３）、ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（４）、ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（４）、ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（５）、ｃｉｓ−２−ベンジル−８−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（５）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（４−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（６）、ｃｉｓ−２−メチル−５−（３−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（６）、ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（７）、ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）スチリル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（７）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル）］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（８）、ｃｉｓ−２−メチル−５−（４−メトキシスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（８）、ｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（ジメチルアミノ）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（９）又はｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−（４−フルオロスチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（９）、或いは医薬的に受容可能なその塩からなる群から選択される。
【０１７９】
好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．２：
【０１８０】
【化１９】
0005580731.tif 000023
【０１８１】
の置換された５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、上記で定義したとおりである。
【０１８２】
好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．２．１、１．２．２：
【０１８３】
【化２０】
0005580731.tif 000024
【０１８４】
の置換された５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択され；
Ａｒは、上述の意味を有する。
【０１８５】
一般式１．２の好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（４）、２，８−ジメチル−５−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（６）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（７）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（８）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（９）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１０）、２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１１）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１２）、２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１３）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１）、２−メチル−５−（２−フェネチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（２）又は２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（３）或いは医薬的に受容可能なその塩からなる群から選択される。
【０１８６】
好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．３：
【０１８７】
【化２１】
0005580731.tif 000025
【０１８８】
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
【０１８９】
好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、以下の一般式１．３．１、１．３．２：
【０１９０】
【化２２】
0005580731.tif 000026
【０１９１】
の置換された５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールであり、
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３から選択され；
Ｒ１及びＡｒは、全て上記で定義したとおりの意味を有する。
【０１９２】
一般式１．３の好ましいピリド［４，３−ｂ］インドールは、２−メチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（１）、２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（２）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（３）、２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（４）、２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（５）、２−メチル−５−（フェニルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１）、２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（３）、２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（４）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．２（１）、２，８−ジメチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（５）、２，８−ジメチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（６）、２，８−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（７）、２，８−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（８）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（９）、２−メチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１０）、２−メチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１１）、２−メチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１２）、２−メチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１３）、２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１４）、２，８−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１５）、２，８−ジメチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１６）、２，８−ジメチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１７）、２，８−ジメチル−５−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１８）、２，８−ジメチル−５−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１９）、２，８−ジメチル−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２０）、２，８−ジメチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２１）、２，８−ジメチル−５−［（（４−ジメチルアミノ）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２２）、２，８−ジメチル−５−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２３）又は２，８−ジメチル−５−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２４）或いは医薬的に受容可能なその塩からなる群から選択される。
【０１９３】
本発明の目的は、更に一般式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、医薬的に受容可能な塩及び／又はこれらの水和物の合成のための方法である。
【０１９４】
本発明によれば、一般式１．１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成のための方法は、一般式２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、一般式３の対応するアセチレンとの、以下のスキーム１：
【０１９５】
【化２３】
0005580731.tif 000027
【０１９６】
による反応からなる。
式中：
Ｒ１、Ｒ２ｉ及びＡｒは、全て上記で定義したとおりである。
【０１９７】
本発明によれば、一般式１．２の置換された５−［２−アリール（又はヘテロシクリル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成のための方法は、一般式１．１の置換された５−エテニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、以下のスキーム２：
【０１９８】
【化２４】
0005580731.tif 000028
【０１９９】
による水素化からなる。
本発明によれば、一般式１．２の置換された５−［２−アリール（又はヘテロシクリル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成のための方法は、一般式２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、一般式４の置換されたエチレンとの、以下のスキーム３：
【０２００】
【化２５】
0005580731.tif 000029
【０２０１】
による反応からなる。
式中：
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル或いは所望により置換されていてもよい環中に１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表す。
【０２０２】
本発明によれば、一般式１．３の５−エチニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの合成のための方法は、一般式２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、一般式５の対応するハロゲンアセチレンとの、以下のスキーム４：
【０２０３】
【化２６】
0005580731.tif 000030
【０２０４】
による反応からなる。
式中：
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニル或いは所望により置換されていてもよい環中に１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族複素環を表す。
【０２０５】
一般式２の出発２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、類似の化合物の調製のための当技術において既知の方法によって調製される。
２及び８位に各種の置換基を持つ一般式２の出発２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、既知のフィッシャーインドール合成によって調製される。反応は、置換されたフェニルヒドラジン２．１（又はその塩）と１−置換ピペリジン−４−オン５との反応を含み、その後の［Ｎ．Ｂａｒｂｕｌｅｓｃｕ，Ｃ．Ｂｏｒｎａｚ，Ｃ．ｓｉ  Ｇｒｅｆｆ−Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｕｒｅｓｔｉ），１９７１，ｖ．２２，ｐ．２６９］中に記載されているような、以下のスキーム５：
【０２０６】
【化２７】
0005580731.tif 000031
【０２０７】
による中間体生成物の環化を伴う。
式中：
Ｒ１及びＲ２ｉは、すべて上記で定義したとおりであり；更にＲ１は、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表すことができる。
【０２０８】
一般式２の出発化合物は、更に一般式２．２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの、イソシアン酸塩２．３、イソチオシアン酸塩２．４又は塩化スルホニル２．５との、以下のスキーム６：
【０２０９】
【化２８】
0005580731.tif 000032
【０２１０】
による反応によって調製することができる。
式中：
Ｒ２ｉは、上記で定義したとおりであり；Ｒは、対応する置換基を表す。
【０２１１】
式１の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、水和物及び医薬的に受容可能な塩を形成することができる。有機及び無機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を塩の調製のために使用することができる。水和物は、通常、水又は溶媒を含有する水からの一般式１の化合物或いはその塩の再結晶化中に形成される。
【０２１２】
本発明は、以下に具体的な実施例によって説明されるが、これらは、本発明を例示するが、しかし範囲を制約するものではない。
【実施例】
【０２１３】
実施例１．  一般式１．１の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エテニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製のための一般的方法。
【０２１４】
１ｍｍｏｌの２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２、１．５−２ｍｍｏｌのアリール（又はアザヘテロシクリル）アセチレン３、１ｍｌのジメチルスルホキシド、３ｍｌの６０％ＫＯＨの水溶液及び１００ｍｋｌの５０％（Ｂｕ４Ｎ）２ＳＯ４水溶液の混合物を、アルゴン雰囲気下で６−１２時間２０−８０℃で激しく撹拌する。反応のモニタリングをＬＣＭＳによって行う。反応の完結後、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発する。残渣をジエチルアミンで含浸したシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する［溶出剤−ヘキサン−クロロホルム−Ｅｔ３Ｎの混合物（６：３：１）］。一般式１．１の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エテニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールが調製される。例えば：ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），６．７１−６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９−８��５７（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ．ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１（６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（１）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（２）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３），７．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０−��．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−ベンジル−８−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（４−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−（３−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−（４−メトキシスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（ジメチルアミノ）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．１（９）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−（４−フルオロスチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．１．３（９）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］等が調製される。
【０２１５】
実施例２．  一般式１．２の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製のための一般的方法。
【０２１６】
Ａ．  ２００ｍｇのＰｔＯ２を、２ｍｍｏｌの一般式１．１の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エテニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの４０ｍｌのエタノール中の溶液に加え、そして得られた混合物を、水素によって撹拌しながら、そして室温で２４時間水素化する。反応の完結（ＬＣＭＳモニタリング）後、混合物を濾過又は遠心する。濾液を真空中で蒸発し、そして残渣を、トリエチルアミンで含浸したシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＣＨＣｌ３−ヘキサン−Ｅｔ３Ｎの混合物（３：６：１）で溶出するか、又は適当な溶媒から再結晶して精製する。一般式１．２の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールが調製される。
【０２１７】
Ｂ．  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２（７．５ｍｍｏｌ）、７．５ｍｍｏｌのテトラメチルグアニジン及び１５．０ｍｍｏｌのアリール（又はアザヘテロシクリル）エチレン４の７．５ｍｌのジメチルスルホキシド中の溶液を、アルゴン雰囲気下の９０℃で１２時間激しく撹拌する。混合物を水で希釈し、そしてベンゼンで抽出する。抽出物を５％ＫＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発する。生成物を適当な溶媒で洗浄し、適した溶媒から再結晶するか、又はクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン−ＴＨＦ−トリエチルアミンの混合物で溶出して精製する。一般式１．２の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールが調製される。例えば：２−メチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２（６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（９）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１０）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．１（１３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．２．２（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］等が調製される。
【０２１８】
実施例３．  一般式１．３の５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製のための一般的方法。
【０２１９】
５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＣｕＳＯ４×５Ｈ２Ｏ、７４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１，１０−フェナントロリン、８９０ｍｇのＫ３ＰＯ４乾燥粉末及び２．２ｍｍｏｌのハロゲンアセチレン５を、２ｍｍｏｌの，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２の３ｍｌのトルエン中のアルゴン下の溶液に連続して加える。混合物を８０−８５℃の温度で１２時間攪拌する。反応のモニタリングをＬＣＭＳによって行った。反応の完結後、混合物をエーテルで希釈し、そして濾過する。溶媒を蒸発し、残渣をトリエチルアミンで含浸したシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ヘキサン−クロロホルム−Ｅｔ３Ｎ（６：３：１）の混合物で溶出して精製する。５−［２−アリール（又はアザヘテロシクリル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３が調製される。例えば：２−メチル−５−（２−フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（フェニルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１）、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；２−メチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８５−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；２−メチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．２（１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（フェニルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（９）、 ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１０）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニルエチニル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１３）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．２（１４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１５）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１６）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１７）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１８）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（（２−トリフルオロメチル）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（１９）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２０）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２１）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（（４−ジメチルアミノ）フェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２２）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（３−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２３）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［（２−メトキシフェニル）エチニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール１．３．１（２４）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］等が調製される。
【０２２０】
実施例４．  塩の形態の一般式１．１、１．２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの調製のための一般的方法。
１ｍｍｏｌの一般式１．１又は１．２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールのエーテル、ジオキサン又はメタノール中の溶液に、０．７６ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ又はＨＢｒのジオキサン或いはメタノールの溶液を加える。沈澱した白色の固体を分離し、アセトン及び／又はエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。これで、塩の形態の一般式１．１、１．２の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールが調製される。例えば：ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１（１）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１（２）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］;ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１（３）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１（４）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１（５）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１（６）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（１）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−スチリル−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（１）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（２）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（２）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（３）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（３）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−��，８−ジメチル−５−スチリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（４）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（４）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（５）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−（４−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（６）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−（３−フルオロスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（６）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（７）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２，８−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）スチリル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（７）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（８）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−（４−メトキシスチリル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（８）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］；ｃｉｓ−２−メチル−５−［４−（ジメチルアミノ）スチリル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．１（９）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］；ｔｒａｎｓ−２，８−ジメチル−５−（４−フルオロスチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．１．３（９）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２（１）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール臭化水素酸塩１．２（１）ＨＢｒ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２（２）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル���エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２（３）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２（４）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２（６）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（１）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−（２−フェネチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール臭化水素酸塩１．２．１（１）ＨＢｒ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（２）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（３）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（４）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（５）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］；２，８−ジメチル−５−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（６）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（７）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール臭化水素酸塩１．２．１（７）ＨＢｒ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（８）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（９）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（１０）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（１１）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］；２−メチル−５−（２−フェネチル）−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（１２）ＨＣｌ、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］を与える。
【０２２１】
実施例５．  一般式１の化合物の生物学的活性試験。
一般式１の化合物を、Ｈ１ヒスタミン受容体の潜在的なアンタゴニストとして、そして細胞内のカルシウムデポーによって調節されるカルシウムチャネルを遮断することによる細胞内のカルシウムＣａ＋２イオンの細胞ゾル濃度の調節物質として試験した。ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）を、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）及びペニシリン−ストレプトマイシン抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＵＳＡ）中で、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）中で、１×１０５細胞／ｃｍ２の細胞密度が得られるまで増殖させた。細胞をフラスコの表面からＴｒｙｐＬＥ発現試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＵＳＡ）で除去し、次いで遠心及びハイブリドーマ無血清培地（ＨＳＦＭ，Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）中への再懸濁によって収集して、４×１０６細胞／ｍｌの濃度を得た。カルシウムの細胞内濃度を測定するために、細胞をカルシウム感受性蛍光染料Ｆｕｒａ２ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＵＳＡ）で、その懸濁液を染料と共に３０分間室温でインキュベートすることによって付加した。再び、細胞を遠心及びＨＳＦＭ中の再懸濁によって収集し；１５分間インキュベートし、遠心によって再度収集し、ＨＳＦＭで二回洗浄し、そしてＨＳＦＭ中に再懸濁して４×１０６細胞／ｍｌの濃度を設定した。細胞を操作緩衝液（０．１４５ＭのＮａＣｌ、０．００５４ＭのＫＣｌ、０．００１ＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．００８ＭのＭｇＳＯ４、０．００１８ＭのＣａＣｌ２、０．０３ＭのＨＥＰＥＳ、０．０１１２Ｍのグルコース、ｐＨ７．４）で１×１０５細胞／ｍｌの濃度に、撹拌子を持つ測定セル中で希釈し、その後蛍光の記録を二波長励起（それぞれ３４０及び３８０ｎｍ）のモードで、５１０ｎｍの放射波長（それぞれＦ１及びＦ２）で行った。記録の開始の２０秒後に、１０ｍＭのヒスタミン水溶液を加えた（最終濃度は１０μＭである）。カルシウムの細胞内濃度がその最大値に達した後、更に３０秒中に試験化合物のＤＭＳＯ溶液をを加え、そして記録を更に３分間継続した。化合物の生物学的活性を推定するために、その一連のＤＭＳＯ希釈物を調製し、そしてヒスタミン誘導のカルシウムの流れに対する化合物の影響及びその濃度間の相関関係を決定した。蛍光信号のカルシウム濃度への変換は、プログラムＳｕｐｅｒ  Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ソフトウェア中に構築された方程式によって行った。この目的のために、遊離カルシウムの最大濃度を、０．１ｍｇ／ｍｌのジギトニン（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を０．１ｍｇ／ｍｌまで加えることによって、一方ゼロのカルシウム濃度は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を１０ｍＭまで加えることによって決定した。ヒスタミンの存在中の試験化合物の添加後の細胞内カルシウム濃度の低下の動力学的曲線は、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用する単相指数関数モデルで計算した：
［Ｃａ］＝［Ｃａ］ｍａｘ＊ｅｘｐ（−Ｋ＊Ｔ）＋［Ｃａ］ｍｉｎ
式中、Ｔは、試験化合物が加えられた後の時間であり、［Ｃａ］ｍａｘ及び［Ｃａ］ｍｉｎは、細胞内カルシウムの最大（ヒスタミンの添加後のピーク値）及び最小（試験化合物の添加後に曲線が達する平衡値）濃度であり、Ｋは、最小自乗偏差の最小化によって計算された細胞内カルシウム濃度の低下の速度定数である。
【０２２２】
計算されたカルシウム濃度の低下の速度定数（Ｋ）は、その試験化合物濃度（Ｃ）への依存度を決定するために使用され；そしてこの依存度を使用するプログラムＰｒｉｓｍ４によって、ＥＣ５０の値（細胞内カルシウム濃度の低下の速度定数の増加の最大半量に対応する試験化合物の濃度）を、以下の四変数方程式：
【０２２３】
【化２９】
0005580731.tif 000033
【０２２４】
［式中、ＫＢｋｇ及びＫｍａｘは、それぞれ試験化合物が存在しない及び無限大濃度で存在中のカルシウム濃度低下の速度定数であり；Ｎは、ヒル係数である］
によって決定した。以下の表３に、いくつかの一般式１の試験化合物のＥＣ５０値を与える。
【０２２５】
【表３ａ】
0005580731.tif 000034
【０２２６】
【表３ｂ】
0005580731.tif 000035
【０２２７】
【表３ｃ】
0005580731.tif 000036
【０２２８】
【表３ｄ】
0005580731.tif 000037
【０２２９】
【表３ｅ】
0005580731.tif 000038
【０２３０】
【表３ｆ】
0005580731.tif 000039
【０２３１】
【表３ｇ】
0005580731.tif 000040
【０２３２】
【表３ｈ】
0005580731.tif 000041
【０２３３】
【表３ｉ】
0005580731.tif 000042
【０２３４】
【表３ｊ】
0005580731.tif 000043
【０２３５】
表３から分かるように、一般式１の化合物は、ヒスタミン受容体の有効な遮断物質であり（第１相；化合物は、Ｈ１−受容体に対するその拮抗作用の結果として細胞に進入するカルシウムイオンを遮断する）、そして血漿内カルシウムの除去を促進し（第２相）、これは、その抗ヒスタミン（ＥＣ５０、μＭ（第１相））、神経保護及び認知刺激効果（ＥＣ５０、μＭ（第２相））を示している。
【０２３６】
実施例６．  一般式１の化合物の生物学的活性試験。
一般式１の化合物を、セロトニンによる５−ＨＴ６受容体の活性化を防止するその活性に対して試験した。セロトニンによるその活性化が細胞内ｃＡＭＰの増加をもたらす、人工的に発現された５−ＨＴ６受容体を持つ細胞ＨＥＫ２９３（ヒト胎児の腎臓細胞）を使用した。細胞内ｃＡＭＰの濃度を、ＬＡＮＣＥのｃＡＭＰ試薬（ＰａｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、製造業者によって記載された方法［ｈｔｔｐ：／／ｌａｓ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／Ｍａｎｕａｌｓ／ＭＡＮ＿ＬＡＮＣＥｃＡＭＰ３８４ＫｉｔＵｓｅｒ．ｐｄｆ］によって決定した。
【０２３７】
図１の、化合物の有効性を、セロトニンによって誘導された細胞内ｃＡＭＰの濃度を減少するその能力に基づいて推定した。いくつかの一般式１の化合物のＩＣ５０値を、表４に示す。
【０２３８】
【表４ａ】
0005580731.tif 000044
【０２３９】
【表４ｂ】
0005580731.tif 000045
【０２４０】
【表４ｃ】
0005580731.tif 000046
【０２４１】
【表４ｄ】
0005580731.tif 000047
【０２４２】
【表４ｅ】
0005580731.tif 000048
【０２４３】
【表４ｆ】
0005580731.tif 000049
【０２４４】
【表４ｇ】
0005580731.tif 000050
【０２４５】
【表４ｈ】
0005580731.tif 000051
【０２４６】
表４から分かるように、一般式１の化合物は、５−ＨＴ６セロトニン受容体の有効なアンタゴニストであり、これは、アルツハイマー病及び他の認知障害の治療にためのその使用の可能性を証明する。
【０２４７】
実施例７．  “シャトル室内のマウスの受動的回避”試験における、式 １．２．１（２）ＨＣｌ、１．２．１（４）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストの知向性作用（スコポラミンによって妨害された記憶力の向上）。
【０２４８】
二つの部分からなるシャトル室（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。一つの部分の壁は不透明であり、一方第２の部分は透明なカバーを有していた。これらの部分は、縦の扉で閉じることができる穴を通して繋がっていた。床は横方向の金属の棒で作られ、これにはＤＣ電流の衝撃を供給することができた。実験は、体重２０−２４グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。
【０２４９】
実験の一日目、訓練の３０分前に、マウスに、スコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）或いは５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト １．２．１（２）ＨＣｌ、１．２．１（４）ＨＣｌ又は１．２．１（５）ＨＣｌとの組合せたスコポラミンの生理学的溶液を腸管内的に注射した。それぞれのグループは、少なくとも８匹のマウスからなっていた。マウスを明部に入れ、そして暗室への最初の進入の潜伏期を記録した。次いで縦の扉を閉め、そしてマウスを０．６ｍＡのＤＣ電流で３秒間体罰を加えた。その後、マウスをその生活ケージに戻した。２２−２４時間中に、同じマウスを再びシャトル室の明部に入れ、そしてその暗部への最初の進入の潜伏期、明部でのその滞在の合計時間及び暗部への進入の数を記録した。それぞれの観察は、５分間継続した。
【０２５０】
実験を日中、隔離された実験室中でヒトの可聴閾値より約７０デシベル上のレベルの白色雑音を使用して行った。
スコポラミンは、訓練の妨害（記憶の喪失）を起こし、これは、暗部への最初の進入の潜伏期の増加、明部でのより長い滞在及び暗部への進入の数の減少をもたらす。
【０２５１】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストがスコポラミンによって妨害された学習能力を改善することができるという事実は、その知向性効果の証拠と考えられる。
得られた結果（図２−４参照）は、５−ＨＴ６受容体の １．２．１（２）ＨＣｌ、１．２．１（４）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌのアンタゴニストが知向性作用を示し、これは、１．２．１（２）ＨＣｌ及び１．２．１（４）ＨＣｌアンタゴニストにおいて最も顕著であることを確証する。
【０２５２】
実施例８．  “シャトル室におけるマウスの受動回避”試験における式１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストの知向性作用（スコポラミンによって妨害された記憶力の向上）。
【０２５３】
実験を実施例７のように行った。実験の一日目、訓練の３０分前に、マウスにスコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）又はＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液を腸内的に注射した。同時に、訓練前に、対照グループのマウスに、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ、１．２．１（５）ＨＣｌと組合わせたスコポラミン、並びに対照の５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストＳＢ−７４２４５７（１ｍｇ／ｋｇ、訓練の１５分前）及びＰＲＸ−０７０３４（１０ｍｇ／ｋｇ、訓練の３０分前）と組合せたスコポラミンの生理学的溶液を腸内的に注射した。
【０２５４】
得られた結果（図５−１０）は、知向性剤として作用する５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの能力を証明する；効果は、１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌアンタゴニストにおいて最も顕著である。試験は、１．２．１（１）ＨＣｌアンタゴニストにおいて最も高い活性を証明したが、一方対照アンタゴニストＳＢ−７４２４５７は、不活性であることを証明した。
【０２５５】
実施例９．  “モーリス水迷路中のマウスの訓練”試験における式１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストの知向性作用（スコポラミンによって妨害された記憶力の向上）。
【０２５６】
直径１００ｃｍ及び側面の高さ３０ｃｍの円形プールを使用した。これを２０−２２℃の水で満たした。１４ｃｍの高さの円形のセラミックのプラットフォームをプールに入れた。マウスの挙動を、動作分析Ａｎｙ−ｍａｚｅ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．，ＵＳ）のソフトウェアパッケージとの組合された自動化コンピュータービデオ装置で記録した。実験を、体重２０−２４グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。実験前に、訓練に適したマウスを選択した。これは、プラットフォームを水面から１ｃｍ上に置き、そしてマウスを２０秒間プラットフォーム上に置くことによって行った。次いでマウスをプールの反対側の水に沈め、プラットフォームを見つけさせ、そして６０秒以内にそれに登らせ、そこに更に２０秒間居させた。その後、マウスをプールの反対側で繰返し水中に沈め、そしてプラットフォームを探させた。マウスが６０秒内にプラットフォームを探すことに失敗した場合、実験者は、マウスがプラットフォームを見つけるのを助け、そしてそれに登らせた。マウスが二回の連続した試行で自分でプラットフォームを見つけることができなかった場合、これは、実験から除外された。
【０２５７】
次の二日間、プラットフォームを水面より０．５ｃｍ低く置いた。毎日、マウスに６０秒以内にプラットフォームを見つける試行を４回させた。試行間の時間間隔は２０秒であり、その間、マウスはプラットフォーム上に居た。毎日、最初の試行前に、マウスはプラットフォーム上に２０秒間置いた。プラットフォームを見つけ、そして登るために必要な時間を記録した。マウスを、プールのプラットフォームの反対側の二つの異なった場所で水に沈めた。二日間の実験のそれぞれの日に、訓練の３５−４０分前に、マウスに、スコポラミン（０．６ｍｇ／ｋｇ）、タクリン（３ｍｇ／ｋｇ）と組合わせたスコポラミン、５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（５）ＨＣｌ（０．１ｍｇ／ｋｇ）と組合わせたスコポラミン又は５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ（１ｍｇ／ｋｇ）と一緒のスコポラミンを腸内的に注射した。
【０２５８】
対照グループのマウスに、生理学的溶液を注射した。少なくとも８匹のマウスをそれぞれのグループで使用した。
三日目、プラットフォームを除去し、そしてそれぞれのマウスを、一度に６０秒の時間プールに入れた。それぞれのマウスが前日にプラットフォームが置かれていた場所を探すために消費した時間を記録した。この時間間隔を、前の二日間に行われた訓練の有効性の測定値と考えた。
【０２５９】
対照グループのマウスは、最初の二日間にわたってうまく訓練された；これは、これらが三日目にプラットフォームがあった場所で消費した時間の延長した時間によって確認された。０．６ｍｇ／ｋｇのスコポラミンの投与は、上記の実験の条件下の訓練を完全に損ない、これは、スコポラミンを注射されたマウスが、プラットフォームがあった場所で消費した時間の比較的短い時間によって確認された。５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌ、並びに３ｍｇ／ｋｇのタクリンは、マウスの訓練の統計学的に有意な改善を起こした（図１１−１２）。
【０２６０】
実施例１０．  “スコポラミン及びＭＫ−８０１の背景に対するマウスによる新規な物体の認知”試験における式１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストの知向性作用（スコポラミンによって妨害された記憶力の向上）。
【０２６１】
実験は、中央室と７×７ｃｍの穴で接続された４本の周囲の腕からなる交差迷路で行われた。迷路は黒色のプラスチックで作られ、そしてその腕は、１４×１４×１４ｃｍの大きさであった。迷路の上部カバーは透明であった。
【０２６２】
マウスを迷路の中央室に入れ、そして周囲を調査させた。マウスによる腕への進入の判定は、全てのその足を腕の内側で検出することであった。試験は、マウスが腕間の１２回の移行を達成した（１３回の訪問を行った）時点で完了したと考えた。迷路の床はそれぞれのマウスの後に清掃した。
【０２６３】
試験は、それぞれのマウスで二回、１時間の間隔で行った。
最初の試験中、迷路のそれぞれの腕は、高さ３ｃｍ及び直径７ｃｍの円形のプラスチックのコップを含有していた。二回目の試験において、それぞれの二つの相対する腕のカバーを、高さ７ｃｍ及び底部直径４ｃｍの円錐形のガラスフラスコによって置き換えた。マウスが、迷路のそれぞれの腕で消費する時間を記録し、そして新規な物体の認知指標を、マウスがフラスコを持つ腕中で消費した時間とマウスが迷路の全ての腕で消費した時間の比として計算した。優先傾向が新規な物体を持つ腕に与えられなかった場合、指標は０．５であった。
【０２６４】
新規な物体を含有する腕でより多い時間を消費したマウスは、認知指標の増加をもたらす。スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）及びＭＫ−８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ）は、学習（記憶）を妨害し、これは、認知指標の低下に導く。新しい物体の認知を改善する５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの能力は、その向知性作用の証拠と考えられる。
【０２６５】
得られた結果は、メマンチン、ＳＢ−７４２４５７、１．２．１（１）ＨＣｌ、及び１．２．１（５）ＨＣｌの向知性作用に対する能力を示し、そのレベルは、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌにおいて最も顕著である（図１３−１４）。
【０２６６】
実施例１１．  “ポルソルト強制水泳試験におけるマウスの挙動”試験における５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌの抗鬱作用。
１８ｃｍの高さに２０−２２℃の水を満たしたプラスチック容器を使用した。実験は、２０−２４グラムの体重のＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。それぞれのマウスを水中に入れ、そして１５分間、水中で無動で浮いていた−鬱病様症状の尺度である“絶望”の挙動と呼ばれる時間を記録した。試験の最後の５分間を分析に使用した。ビデオ装置を持つ自動コンピューター化動作検出装置及びＡｎｙ−ｍａｚｅプログラムを、実験に使用した。この指標は、抗鬱剤を投与した場合に減少した（図１５−１６）。
【０２６７】
実施例１２．  “尾懸垂試験におけるマウスの挙動”試験における５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌの抗鬱作用。
実験を、２０−２４グラムの体重のＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。試験において、マウスを水平な表面上に４０ｃｍの高さに尾によって保持器に粘着テープで吊下げ、そして３分間、鬱病様症状の尺度である完全な不動のエピソードの合計時間を記録した。ビデオ装置を持つ自動コンピューター化動作検出装置及びＡｎｙ−ｍａｚｅプログラムを、実験に使用した。完全な不動の時間は、抗鬱剤を投与した場合に減少した（図１７−１８）。
【０２６８】
実施例１３．  “高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの精神安定作用。
【０２６９】
迷路のそれぞれの腕の長さは３０ｃｍであり、幅は５ｃｍであり、壁の高さは１５ｃｍであった。二つの相対する腕は、側面及び末端面が透明の壁で塞がれ、他方の二つの腕は照明され、そして開放されていた。マウスを迷路の中央に入れ、そして次の５分間、開放及び閉鎖部への進入の数、並びにそれぞれの型の腕で過ごした時間を記録した。これらのデータを、開放腕への進入の数、並びにそこで過ごした合計時間と、全ての腕への進入の全数及びそこで過ごした合計時間の比としての、開放腕に対する選好の指標を計算するために使用した。マウスは通常開放腕を回避した（選好指標は０．２ないし０．３の間である）。精神安定作用を持つ化合物は、この指標を０．５−０．６まで、又は更に多くまで増加し、そしてマウスの全体的運動活性（マウスの腕への進入の全数）を変えることなく、排便の数を減少した。
【０２７０】
得られた結果は、ブスピロン、１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌが精神安定作用を示し、これが化合物１．２．１（１）ＨＣｌにおいて最も顕著であったことを示す（図１９−２１）。
【０２７１】
実施例１３．  “高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌの精神安定作用。
【０２７２】
迷路のそれぞれの腕の長さは３０ｃｍであり、幅は５ｃｍであり、壁の高さは１５ｃｍであった。二つの相対する腕は側面及び末端面が透明の壁で塞がれ、他方の二つの腕は照明され、そして開放されていた。マウスを迷路の中央に入れ、そして次の５分間、開放及び閉鎖部への進入の数、並びにそれぞれの型の腕で過ごした時間を記録した。これらのデータを、開放腕への進入の数、並びにそこで過ごした合計時間と、全ての腕への進入の全数及びそこで過ごした合計時間の比としての、開放腕に対する選好の指標を計算するために使用した。マウスは通常開放腕を回避した（選好指標は０．２ないし０．３の間である）。精神安定作用を持つ化合物は、この指標を０．５−０．６まで、又は更に多くまで増加し、そしてマウスの全体的運動活性（その腕への進入の全数）を変えることなく、排便の数を減少した。
【０２７３】
得られた結果は、ブスピロン、１．２．１（１）ＨＣｌ及び１．２．１（５）ＨＣｌが精神安定作用を示し、これが、化合物１．２．１（１）ＨＣｌにおいて最も顕著であったことを証明する（図１９−２１）。
【０２７４】
実施例１４．  錠剤の形態の医薬の調製。
１６００ｍｇのデンプン、１６００ｍｇの粉砕ラクトース、４００ｍｇの滑石及び１０００ｍｇの２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（２）を、一緒に混合し、そして煉瓦状に圧縮した。調製した煉瓦状物を顆粒状に粉砕し、そして篩を通して篩い分けし、１４−１６メッシュの大きさの顆粒を集めた。得られた顆粒を、それぞれを秤量することによって５６０ｍｇの適した形態の錠剤にペレット化した。本発明によれば、生物学的に活性な成分として一般式１の他の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを含んでなる錠剤の形態の医薬組成物を、同様な方法で調製することができた。
【０２７５】
実施例１５．  カプセルの形態の医薬の調製。
２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（２）を、ラクトースの粉末と２：１の比で注意深く混合した。調製した粉末の混合物を、適した大きさのゼラチンカプセルに３００ｍｇで充填した。
【０２７６】
実施例１６．  筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬の調製。
５００ｍｇの２，８−ジメチル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩１．２．１（２）を、３００ｍｇのクロロブタノール、２ｍｌのプロピレングリコール及び１００ｍｌの注射用水と混合した。調製した溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。
【０２７７】
工業的適用性
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【図１】
0005580731.tif 000067
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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