(57)【要約】  本発明は、医薬品、農薬、化成品などの製造上重要な中間体である光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、ケトカルボン酸またはその塩に、光学活性ジアミン錯体を作用させることにより、水素移動型還元反応を行い、光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造することを特徴とする。本発明によれば、工業的に有用な光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体を安全かつ効率的に提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2008018520.tif 000011
（式中、Ｒ1は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基を表す。Ｙは水素又は金属原子を表す。）で表されるケトカルボン酸誘導体、又はその塩に、一般式（２）：
【化２】
2008018520.tif 000012
（式中、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一または異なって、炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。Ｒ4は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。Ｒ5は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、水素を表す。Ａｒは置換されていても良い芳香族化合物を表す。Ｍは遷移金属を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。＊は不斉炭素であることを表す。）で表される光学活性ジアミン錯体、及び水素供与性化合物の存在下、水素移動型還元反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：
【化３】
2008018520.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｙ及び＊は前記に同じ。）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体、又はその塩の製造方法。
【請求項２】
Ｙが水素である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
アルコール溶媒中または無溶媒で反応を行うことを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
水素供与性化合物として、ギ酸を使用する請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
反応中に、塩基を共存させることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、汎用的に使用可能な、光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法に関するものである。光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体は医薬品、農薬、化成品等の製造上重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
通常、一般式（１）：【０００３】
【化４】
2008018520.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、Ｙは水素又は金属を表す。）で表されるケトカルボン酸誘導体、またはその塩は、不斉還元が難しいため、一般式（３）：【０００５】
【化５】
2008018520.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ1、Ｙ及び＊は前記に同じ。）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法に関しては、従来、
i）酵素を使用する方法（非特許文献１、特許文献１）、
ii）化学量論量の光学活性試薬を使用する方法：
ａ）光学活性な還元剤を使用する方法（非特許文献２）、
ｂ）光学活性な配位子を使用する方法（特許文献２）、
iii）触媒量の光学活性試薬を使用する方法：
ａ）水素ガス、及び遷移金属試薬を使用する方法（非特許文献３）、
が知られているのみであった。
【特許文献１】ＷＯ２００５／０４９８１６
【特許文献２】ＵＳ４６１４８０６
【非特許文献１】Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15(23), 3763.
【非特許文献２】Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5501.
【非特許文献３】Chiralyty, 1991, 3(4), 370.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、i）の製造法では、使用できる化合物が限定され、汎用的に使用することができない。また、一般的に生産性が低く、工業的な利用に問題がある。【０００８】
また、ii）の製造法では、高価な光学活性試薬が、反応基質と当量必要であり、工業的な利用に問題がある。【０００９】
さらに、iii）の製造法では、危険な水素ガスを使用し、又非常に高価な遷移金属触媒を使用する為、工業的な利用に問題がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、上記現状に鑑み、各種ケトカルボン酸誘導体、またはその塩から医薬品等の製造上重要な光学活性なヒドロキシカルボン酸誘導体を、効率的に製造することを目的とするものである。【００１１】
すなわち、本発明は、前記式（１）で表されるケトカルボン酸誘導体、又はその塩に、一般式（２）：【００１２】
【化６】
2008018520.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、を表す。Ｒ4は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。Ｒ5は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、水素を表す。Ａｒは置換されていても良い芳香族化合物を表す。Ｍは遷移金属を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。＊は不斉炭素であることを表す）で表される、光学活性ジアミン錯体、及び水素供与性化合物存在下、水素移動型還元反応を行うことを特徴とする、前記式（３）で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体又はその塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の方法のように、汎用的に使用可能な水素移動型還元反応を行うことにより、各種ケトカルボン酸誘導体またはその塩から、医薬分野をはじめ多方面において製造上重要な光学活性なヒドロキシカルボン酸誘導体やその塩を簡便な方法で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明においては、水素移動型還元反応により還元反応を行う。水素移動型還元反応は、水素供与性化合物から、反応基質へ水素原子を移動させることにより、反応基質を還元する反応である。水素供与性化合物としては、酸、アルコールのような取り扱い容易な化合物を使用し、還元反応で一般的に使用される、危険な水素ガスや、取り扱い容易でない水素化金属試薬を用いない。また、温和な条件で反応が可能であって、特殊設備を必要としない。【００１６】
また、本発明においては、還元反応の際に前記式（２）で表される光学活性ジアミン錯体を用いる。前記式（２）の光学活性ジアミン錯体は、通常の遷移金属触媒と異なり、水分、酸素等に対し安定であり、反応時に、厳密な水分、及び酸素除去は必要でない為、取り扱いが容易である。又汎用的に使用されるジアミンから合成出来る為、安価入手可能である。【００１７】
本明細書において、Ｒ1〜Ｒ5の炭素数１〜２０の置換されていても良いアルキル基とは例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、ベンジル基、ｏ，ｍ，ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基などを挙げることができる。なお、置換基としては、例えば、アルキル基、アリール基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基などがあげられるが、これらに限定されるものではない。【００１８】
Ｒ2〜Ｒ5の炭素数６〜１４の置換されていても良いアリール基とは、例えば、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、などを挙げることができる。なお、置換基としては、上述したものと同様の置換基があげられるが、これらに限定されるものではない。【００１９】
また、本明細書において、炭素数とは、置換基の炭素数を含まない数を表す。【００２０】
以下、本発明を詳述する。
本発明の製造方法は、一般式（１）：【００２１】
【化７】
2008018520.tif 000005
【００２２】
で表される各種ケトカルボン酸誘導体、又はその塩に、一般式（２）：【００２３】
【化８】
2008018520.tif 000006
【００２４】
で表される光学活性ジアミン錯体、及び水素供与性化合物存在下、水素移動型還元反応を行い、一般式（３）：【００２５】
【化９】
2008018520.tif 000007
【００２６】
で表される光学活性ヒドロキシカルボン酸誘導体を調製することからなる。【００２７】
前記式（１）および（３）において、Ｒ1は炭素数１から２０の置換されていてもよいアルキル基を表す。【００２８】
Ｒ1として好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、ベンジル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−ニトロベンジル基、２−フェニルエチル基等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、ベンジル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−ニトロベンジル基、２−フェニルエチル基である。【００２９】
また、前記式（１）および（３）において、Ｙは、水素又は金属原子を表す。金属原子としては、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどのハロゲン化土類金属、アルミニウム等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。Ｙとしては、好ましくは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはハロゲン化土類金属であり、さらに好ましくは水素である。【００３０】
また、前記式（１）において、Ｙが水素であるケトカルボン酸誘導体は、アミン類と塩を形成したケトカルボン酸塩の形態でも同様に使用出来る。アミン類としては、具体的には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、フェニルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ルチジン等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。【００３１】
前記式（２）において、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。【００３２】
Ｒ2及びＲ3は同じでも異なっていてもよく、また、一緒になって環を形成していてもよい。Ｒ2及びＲ3として好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベンジル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−トリル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−アニシル基、ｐ−クロロベンジル基、ナフチル基、テトラメチレン基等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。さらに好ましくはＲ2及びＲ3が共にフェニル基、又はＲ2及びＲ3が一緒になって環を形成したテトラメチレン基である。【００３３】
また、前記式（２）において、Ｒ4は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基を表す。【００３４】
Ｒ4として好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、ベンジル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−ニトロフェニル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−トリル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−クロロベンジル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、６−トリメトキシフェニル基、ナフチル基、２，４，６−トリクロロフェニル基等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。さらに好ましくは、Ｒ4がメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基である。特に好ましくはｐ−トリル基である。【００３５】
また、前記式（２）において、Ｒ5は炭素数１から２０の置換されていても良いアルキル基、炭素数６から１４の置換されていても良いアリール基、水素を表す。Ｒ5として好ましくは、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、クロロメチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ナフチル基等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。さらに好ましくはＲ5が水素、又はメチル基である。特に好ましくは水素である。【００３６】
また、前記式（２）において、Ａｒは置換されていても良い芳香族化合物を表す。具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｐ−シメン、クメン、ペンタメチルシクロペンタジエニル等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。好ましくはＡｒがｐ−シメン、ベンゼン、メシチレン、ペンタメチルシクロペンタジエニルである。さらに好ましくはｐ−シメンである。【００３７】
また、前記式（２）において、Ｍは遷移金属を表す。具体的には、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、ジルコニウム、チタニウム、クロム、コバルト、銅、ニッケル、亜鉛、マンガン、鉄、イッテルビウム、ランタン等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。好ましくはルテニウム、ロジウム、イリジウムである。さらに好ましくはルテニウムである。【００３８】
また、前記式（２）において、Ｘはハロゲン原子を表す。具体的にはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることが出来る。好ましくは塩素である。【００３９】
また、前記式（２）において、＊は不斉炭素であることを表す。不斉炭素原子の立体配置は、それぞれ（Ｒ）、（Ｓ）いずれでもよい。ただし、特に、Ｒ2及びＲ3が共にフェニル基、又はＲ2及びＲ3が一緒になって環を形成したテトラメチレン基である場合、両方が（Ｒ）、又は両方が（Ｓ）であることが好ましい。【００４０】
前記式（３）において、＊は同じく不斉炭素を表す。不斉炭素原子の立体配置はそれぞれ（Ｒ）、（Ｓ）のいずれでもよい。【００４１】
本水素移動型還元反応工程において、使用される前記式（２）で表される光学活性ジアミン錯体の量は、特に制限はないが、前記式（１）で表されるケトカルボン酸、またはケトカルボン酸塩に対して通常０．００００１〜１当量であり、好ましくは０．０００１〜０．１当量であり、より好ましくは０．０００１〜０．０１当量である。【００４２】
本工程において、使用される水素供与性化合物に特に制限はないが、アルコール、ギ酸またはギ酸の塩が好ましい。【００４３】
アルコールとしては、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等を挙げることが出来るが、これらに限定されるものではない。好ましくはイソプロパノールである。【００４４】
ギ酸の塩としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００４５】
水素供与性化合物として、好ましくはギ酸またはイソプロパノールであり、さらに好ましくはギ酸である。【００４６】
本工程の反応においては、塩基を共存させることが好ましい。塩基としては、有機アミン、無機塩基が挙げられる。無機塩基としては、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機アミンとしては具体的には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水素供与性化合物と塩基の組み合わせとして、最も好ましくはギ酸とトリエチルアミンの組み合わせである。【００４７】
本工程において、使用される水素供与性化合物の量に特に制限はなく、例えばギ酸に関しては、前記式（１）で表される化合物に対して通常１〜１００当量であり、好ましくは１〜１０当量であり、より好ましくは１〜３当量である。【００４８】
また、本工程において、使用されるアミンの量にも特に制限はないが、例えばトリエチルアミンに関しては、前記式（１）で表される化合物に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは０．１〜１０当量であり、より好ましくは１〜４当量である。【００４９】
本工程において、反応溶媒は特に必要とせず、無溶媒で反応を行うと極めて短時間で反応を完結出来、触媒使用当量を削減出来る為、好ましい。しかし、反応溶媒を使用してもよく、その場合反応溶媒種に特に制限はない。反応に用いられる反応溶媒は、水、有機溶媒、または水と有機溶媒の混合溶媒である。【００５０】
有機溶媒としては特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシアルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、アセトアミド、ジメチルホルムアミド等の含窒素系溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることが出来る。これらは単独で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。【００５１】
好ましくは、無溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、非プロトン性極性溶媒である。無溶媒、又はアルコール系溶媒を使用したとき、反応生成物の光学純度が高く、とりわけ好ましい。特に好ましくは、無溶媒、又はメタノールである。【００５２】
反応溶媒を使用する場合の濃度としては、特に制限されないが、溶媒に対する前記式（１）で表される化合物の仕込み濃度を、好ましくは４０％以下、さらに好ましくは３０％以下、とりわけ好ましくは２０％以下とする。下限は、特に制限されないが、５％以上が好ましい。反応溶媒を使用する場合は、濃度はより薄い方が好ましいが、無溶媒の場合は、驚くべきことに、上記に反して前記式（３）で表される化合物が高立体選択的に得られる。【００５３】
反応温度としては、−４０℃から１６０℃が好ましく、より好ましくは−２０℃から１００℃である。特に好ましくは０から６０℃である。【００５４】
本工程において反応手順は特に限定されず、前記式（１）、（２）で表される化合物、水素供与性化合物の添加順序に特に制限はないが、前記式（１）、（２）の混合物に水素供与性化合物を添加するのが好ましい。また、塩基を共存させる場合、水素供与性化合物と塩基を混合して前記式（１）、（２）の混合物に添加しても良いが、前記式（１）、（２）の混合物に塩基を添加した後、水素供与性化合物を添加するのが好ましい。水素供与性化合物は一括添加して反応してもよいし、連続的、又は間欠的に添加しながら反応させてもよい。しかし安全性の面から、反応の進行に合わせて逐次添加するのが好ましい。水素供与性化合物質を連続的、又は間欠的に添加する場合、その添加時間は特に制限されないが、反応の進行に伴い生成するガスを安全に排気可能な速度で添加することが好ましい。全量添加するのに要する時間が好ましくは３０分以上、とりわけ好ましくは１時間以上である。【００５５】
前記式（２）で表される光学活性ジアミン錯体は、前もって調製し、単離精製した物を使用しても、系中で調製して使用してもよい。【００５６】
反応終了後、得られた反応液を次工程に供しても良いが、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後、反応液のｐＨを必要に応じて調整し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよいし、必要に応じて水添加したのち、反応溶媒を留去してもよい。又は反応終了後、所望の温度で反応液のｐＨを調整し析出した結晶を濾過してもよい。【００５７】
このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めてもよい。得られた目的物は、乾燥機等を使用し乾燥を行っても良い。【００５８】
晶析に用いる溶媒としては化合物により異なるため特に制限はなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、ジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、およびこれら２種以上の混合溶媒などを挙げることができる。
【実施例】
【００５９】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【００６０】
（実施例１）（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパン酸【００６１】
【化１０】
2008018520.tif 000008
【００６２】
［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2 ２９３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−トシル−ジフェニルエチレンジアミン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ）と記す）３６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をメタノール１２０ｍｌに溶解した溶液に、トリエチルアミン０．２７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。この反応溶液に、ｏ−ニトロフェニルピルビン酸２０ｇ（９６ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解した溶液、及びトリエチルアミン３８．７ｇ（３８３ｍｍｏｌ）を滴下した。バス温を４０℃に加温した後、ギ酸１３．２ｇ（２７８ｍｍｏｌ）を１時間かけ滴下し、バス温４０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下濃縮し留去した。これに水４０ｍｌを添加した後、氷冷下、濃塩酸２２．６ｇをゆっくり滴下し、溶液のｐＨを２に調整した。酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄した後、減圧下濃縮し、（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパン酸２７．０ｇ（収率９７％、９７％ｅｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．９０−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４６（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．０２（２Ｈ，ｍ）。【００６３】
（実施例２）（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパン酸
［ＲｕＣｌ（（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ）（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］ ３ｍｇ（０．００４８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン０．２７ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、ｏ−ニトロフェニルピルビン酸１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、ギ酸０．５４ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）を添加し、バス温４０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下濃縮し留去した。水２ｍｌ添加後、氷冷下、濃塩酸１ｇをゆっくり滴下し、溶液のｐＨを２に調整した。酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌで洗浄した後、減圧下濃縮し、（２Ｓ）−ヒドロキシ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパン酸１．４ｇ（収率９７％、９５％ｅｅ）を得た。【００６４】
（実施例３）（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸【００６５】
【化１１】
2008018520.tif 000009
【００６６】
［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2 ７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ  ８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解した溶液に、トリエチルアミン２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。この反応溶液に、フェニルピルビン酸３６４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶解した溶液、及びトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。バス温４０℃に加温した後、ギ酸０．２５ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）を１時間かけ滴下し、バス温４０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下濃縮し留去した。水２ｍｌ添加後、氷冷下、濃塩酸をゆっくり滴下し、溶液のｐＨを２に調整した。酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌで洗浄した後、減圧下濃縮し、（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸３７０ｍｇ（収率９９％、９４％ｅｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３６−７．２４（５Ｈ，ｍ），４．５４−４．５１（１Ｈ，ｍ），３．２４−２．９８（２Ｈ，ｍ）。【００６７】
（実施例４）（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸【００６８】
【化１２】
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【００６９】
［ＲｕＣｌ2（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）］2 ７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ  ８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解した溶液に、トリエチルアミン２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。この反応溶液に、２―オキソ―４−フェニルブタン酸３９６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶解した溶液、及びトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。バス温４０℃に加温した後、ギ酸０．２５ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）を１時間かけ滴下し、バス温４０℃で２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下濃縮し留去した。水２ｍｌ添加後、氷冷下、濃塩酸をゆっくり滴下し、溶液のｐＨを２に調整した。酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２ｍｌで洗浄した後、減圧下濃縮し、（２Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸５０９ｍｇ（収率９９％、８５％ｅｅ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２８−７．１４（５Ｈ，ｍ），３．９１−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．６２（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．７７（２Ｈ，ｍ）。
【国際調査報告】
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