(57)【要約】次の一般式（ＩＩ）、2008023847.tif 000025  （式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、  Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基を表し、  そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）  で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤として使用する。
2008023847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2008023847.tif 000023
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｙは、Ｎ又はＮＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
そしてＹがＮの時、実線と破線からなる二重線は、二重結合を表し、ＹがＮＲ６の時、単結合を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが１である請求の範囲第１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＯである請求の範囲第１又は２項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ＹがＮである請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又は水酸基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子である請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
次の一般式（ＩＩ）、
2008023847.tif 000024
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１１が水素原子である請求の範囲第１２項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２１が炭素数１〜８のアルコキシ基又は水酸基である請求の範囲第１２又は１３項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３１が水素原子である請求の範囲第１２〜１４項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン、
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン及び
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オンから選ばれる化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求の範囲第１〜１６項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１８】
請求の範囲第１〜１６項の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１−１４）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。
（Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２（非特許文献１）、
Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５（非特許文献２）、
Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３（非特許文献３）、
Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３７８８（非特許文献４）、
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２（非特許文献５））
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、脊髄損傷、帯状疱疹、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。
（Ｍ．Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３（非特許文献６）、
Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１（非特許文献７）、
米国特許公開  ２００５００７４８１９（特許文献１））
従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、ＷＯ  ２００４／０８５４４０（特許文献２）には、次の一般式（Ａ）、
2008023847.tif 000003
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４），３７（６），７４５−５７（非特許文献８）及びＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６），６（６），３８４−３９１（非特許文献９）には、後述する本発明化合物と類似構造を有すると考えられる化合物として、次の一般式（Ｂ）、
2008023847.tif 000004
（式中、Ｒａは水素原子又はメチル基を表し、Ｒｂは水素原子又はフッ素原子を表す。）
で表される化合物が記載されている。
しかしながら上記非特許文献８及び９では、上記一般式（Ｂ）で表される化合物が、ベンゾジアゼピン受容体への結合に関する研究試薬として用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とＰ２Ｘ４受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2008023847.tif 000005
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを表し、
Ｙは、Ｎ又はＮＲ６を表し、ここで、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキルを表し、
Ｒ１は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基、又はシアノ基を表し、
Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、テトラゾリル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
ｍは、１又は２を表し、
そしてＹがＮの時、実線と破線からなる二重線は、二重結合を表し、ＹがＮＲ６の時、単結合を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
2008023847.tif 000006
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基又はアリル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１のフェニル基で置換されたアルキル基としては、ベンジル基が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ２及びＲ３は、Ｒ２、Ｒ３が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
上記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物において、Ｒ１１及びＲ２１の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ２１のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ３１のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ２１の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
なお、上記一般式（ＩＩ）中のＲ２１及びＲ３１は、Ｒ２１、Ｒ３１が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
さらに、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）ｍが１である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）ＸがＯである上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）ＹがＮである上記一般式（Ｉ）に記載の化合物又は上記（１）若しくは（２）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｒ１が水素原子である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（７）Ｒ２が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又は水酸基である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（８）Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又は水酸基である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（９）Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）Ｒ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）に記載の化合物若しくは上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）Ｒ１１が水素原子である上記一般式（ＩＩ）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）Ｒ２１が炭素数１〜８のアルコキシ基又は水酸基である上記一般式（ＩＩ）に記載の化合物若しくは上記（１１）に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ３１が水素原子である上記一般式（ＩＩ）に記載の化合物若しくは上記（１１）若しくは（１２）に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
製法１（ｍ＝１、Ｙ＝Ｎの場合）
2008023847.tif 000007
（式中、Ｘ１は臭素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）
一般式（ｂ）で表される本発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物を室温で飽和アンモニアエタノール溶液を作用させることで得ることができる。
一般式（ｂ）で表される本発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物をでＤＭＳＯ中、アンモニア−ジオキサン溶液を作用させることで得ることもできる。
なお、原料である一般式（ａ）で表される化合物は、例えば以下で示す製造方法により得ることができる。
（方法１）
2008023847.tif 000008
（方法２）
2008023847.tif 000009
製法２（Ｒ２＝ＯＨの場合）
2008023847.tif 000010
（式中、Ｒはアルキルを表し、Ｘ２は臭素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｙ並びに実線と破線とからなる二重線は前記と同じ。）
一般式（ｅ）で表される本発明化合物は、一般式（ｃ）で表される化合物に一般式（ｄ）で表される化合物をジクロロメタン等の溶媒中で作用させることで得ることができる。
製法３（Ｒ１＝アルキル基の場合）
2008023847.tif 000011
（式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｘ３はヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｙ並びに実線と破線とからなる二重線は前記と同じ。）
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は、一般式（ｆ）で表される化合物に一般式（ｇ）で表される化合物を作用させることで得ることができる。
また上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜７に示す。
（１）
次の一般式
2008023847.tif 000012
で表される化合物
（式中、Ｒ１ａ，Ｒ２ａ，Ｒ３ａ，Ｘａは表１〜３記載のものを表す。）
【表１】
2008023847.tif 000013
【表２】
2008023847.tif 000014
【表３】
2008023847.tif 000015
（２）
次の一般式
2008023847.tif 000016
で表される化合物
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｘａは表４及び５記載のものを表す。）
【表４】
2008023847.tif 000017
【表５】
2008023847.tif 000018
（３）
次の一般式
2008023847.tif 000019
で表される化合物
（式中、Ｒ１ｂ，Ｒ４ｂ，Ｒ７ｂ，Ｘｂは表６及び７記載のものを表す。）
【表６】
2008023847.tif 000020
【表７】
2008023847.tif 000021
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
１３２１Ｎ１細胞にヒトＰ２Ｘ４受容体発現プラスミドをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬ＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて遺伝子導入を行った後，１週間培養しｓｔａｂｌｅにＰ２Ｘ４受容体が発現していることを確認した。１３２１Ｎ１細胞にＣａ蛍光色素Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＳＩＧＭＡ）を導入し，Ａｑｕａ−Ｃｏｓｍｏｓ（浜松ホトニクス）を用いてＣａイオン蛍光強度を測定した。ＡＴＰ（１０μＭ）による１３２１Ｎ１細胞内Ｃａ２＋蛍光強度上昇率を１００％として，被験物質各濃度存在下でのＡＴＰによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質はＡＴＰ刺激前１０分より刺激終了まで処置した。
実施例１０、１１から明らかなように実施例２、４，９記載の本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ちヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル）、ナトリウムチャネル遮断剤（ノボカイン、リドカイン）、ＮＳＡＩＤｓ（アスピリン、イブプロフェン）等との併用が挙げられる。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【０００５】
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
（１）１−アミノ−２−（３−メトキシベンゾイル）ナフタレン
１Ｍ臭化３−メトキシフェニルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（１７．８ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）に１−アミノ−２−ナフトニトリル（１．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、１時間加熱還流した。反応混合物を２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、メタノール（５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。炭酸カリウムを加えて中和後、エーテルで抽出し、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝４／１）により精製し、表題化合物を得た（１．５４ｇ、収率９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−ブロモ−Ｎ−［２−（３−メトキシベンゾイル）ナフタレン−１−イル］アセトアミド
上記の１−アミノ−２−（３−メトキシベンゾイル）ナフタレン（１．５３ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）、臭化ブロモアセチル（０．７２ｍＬ，８．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．７７ｍＬ）、臭化ブロモアセチル（０．４８ｍＬ）を氷冷下に加え、室温で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水に注いでクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝３／１→４／１）により精製し、表題化合物を得た（１．９２ｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８−８．０（２Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（３）５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
上記の２−ブロモ−Ｎ−［２−（３−メトキシベンゾイル）ナフタレン−１−イル］アセトアミド（１．９２ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）に飽和アンモニアエタノール溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）により精製した。得られた結晶を酢酸エチル（４ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を白色結晶として得た（６０５ｍｇ、収率４０％）。
ｍｐ：２１８−２２０℃（分解点）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７８（３Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），７．９−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：  ３０６６，１６８７，１５９１，１５８３，１５６２，１４７０，１４２５，１３３８，１３１５，１２６７，１２４０，１２２５，１２０５，１１５５，１１０１，１０９２，１０３４，１０１６，９９５，８７４，８２５，７９３，７５８，７２５，７０１，６３６１，５７１，５６１，４９０，４３８．
【実施例２】
【０００６】
５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
５−（３−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（３００ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１．９ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を氷冷化に加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注いでクロロホルムを加え、室温で１０分間攪拌し、不溶の結晶をろ別後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、上記の結晶とあわせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製した。得られた結晶を酢酸エチル（４ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（１５１ｍｇ、収率５３％）。
ｍｐ：２６７−２６９℃（分解点）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８−７．０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），７．９−８．１（１Ｈ，ｍ），８．２−８．４（１Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：  ３１８３，１６８０，１５９５，１５７４，１５１４，１４８５，１４０４，１３６２，１３１１，１２７９，１２１７，１１５１，１０４１，１０２０，９９７，８９４，８８１，８１８，７９６，７５４，７２３，７０６，６５２１，５６３．
【実施例３】
【０００７】
５−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例１と同様の手法を用いる事で以下の中間体および目的物を合成した。
（１）１−アミノ−２−（４−メトキシベンゾイル）ナフタレン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシベンゾイル）ナフタレン−１−イル］アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（３Ｈ，ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（３）５−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）
【実施例４】
【０００８】
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例２と同様の手法を用いることで目的物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【実施例５】
【０００９】
５−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例１と同様の手法を用いることで以下の中間体および目的物を合成した。
（１）１−アミノ−２−（４−メチルベンゾイル）ナフタレン
実施例１と同様の方法で混合物として得た。
（２）２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メチルベンゾイル）ナフタレン−１−イル］アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ），９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（３）５−（４−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）
【実施例６】
【００１０】
５−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
（１）（２−メトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノール
１Ｍ臭化２−メトキシフェニルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（６．００ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）に、１−ニトロナフタレン−２−カルボアルデヒド（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を１０℃以下において滴下し、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和重曹水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物にトルエンを加え、析出した結晶をろ取した。さらにろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝５０／１）により精製し、表題化合物を得た（合計で１．１８ｇ、収率７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−（２−メトキシベンゾイル）−１−ニトロナフタレン
（２−メトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノール（１．１４ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、シリカゲル（６ｇ）と重クロム酸  ピリジニウム（２．０９ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。さらに重クロム酸  ピリジニウム（１．３９ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１２時間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣の結晶にトルエンを加えた後、不溶物をろ取する事で表題化合物を得た（１．００ｇ，８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．５８（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ）
（３）１−アミノ−２−（２−メトキシベンゾイル）ナフタレン
２−（２−メトキシベンゾイル）−１−ニトロナフタレン（９６６ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）／エタノール（１５ｍＬ）／水（３ｍＬ）溶液に、鉄粉（１．００ｇ）を加え、６０℃で１０時間攪拌した。シリカゲル（１０ｇ）を加え、減圧下濃縮することで揮発性物質を除いた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物が塩基性になるまで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物をセライト濾過した後、有機層を分取し飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することで表題化合物を得た（８９５ｍｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．７６（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（４）２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−メトキシベンゾイル）ナフタレン−１−イル］アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．５−８．０（８Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（５）５−（２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．４２（３Ｈ，ｓ），７．０−７．１（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（３Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），１０．８３（１Ｈ，ｓ）
【実施例７】
【００１１】
５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例２と同様の手法を用いる事で目的物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．８（３Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．１−８．２（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１３．７４（１Ｈ，ｓ）
【実施例８】
【００１２】
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例６と同様の手法を用いる事で以下の中間体および目的物を合成した。
（１）（３，４−ジメトキシフェニル）（１−ニトロナフタレン−２−イル）メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．８６（６Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５−７．７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ニトロナフタレン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．９５（６Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）１−アミノ−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ナフタレン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）２−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ナフタレン−１−イル］アセトアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．５−７．７（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
（３）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），１０．７８（１Ｈ，ｓ）
【実施例９】
【００１３】
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン
実施例２と同様の手法を用い、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），７．９−８．１（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ  ｓ），１０．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【実施例１０】
【００１４】
薬理実験１
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用は、以下のように測定した。
１３２１Ｎ１細胞にヒトＰ２Ｘ４受容体発現プラスミドをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ試薬ＦｕＧＥＮＥ  ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いて遺伝子導入を行った後，１週間培養しｓｔａｂｌｅにＰ２Ｘ４受容体が発現していることを確認した。１３２１Ｎ１細胞にＣａ蛍光色素Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＳＩＧＭＡ）を導入し，Ａｑｕａ−Ｃｏｓｍｏｓ（浜松ホトニクス）を用いてＣａイオン蛍光強度を測定した。ＡＴＰ（１０μＭ）による１３２１Ｎ１細胞内Ｃａ２＋蛍光強度上昇率を１００％として，被験物質各濃度存在下でのＡＴＰによる蛍光強度上昇率を算出し抑制率を求めた。尚，被験物質はＡＴＰ刺激前１０分より刺激終了まで処置した。
（試験結果）
実施例２に記載の本発明化合物は、１０−５Ｍで、６９％の抑制率を示した。
従って、実施例２に記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する。
【実施例１１】
【００１５】
薬理実験２
（試験方法）
実施例１０と同様に試験した。
（試験結果）
試験結果を表８に記載する。
【表８】
2008023847.tif 000022
表８から明らかなように、実施例４，９に記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する。
【国際調査報告】
2008023847.tif 000026
2008023847.tif 000027
2008023847.tif 000028
2008023847.tif 000029