(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005431944.tif 000029
［式中、
Ｈｅｔは、ハロゲン原子ならびにシアノ基およびモルホリノ基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数のＲ基で場合によって置換されている、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリミジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンズオキサジニル基、キノキサリニル基、インダゾリル基、ピロロピリジニル基、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル基から選択され、
Ｒ１は、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し、ＡおよびＢは、同一または異なってよく、独立して、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アラルキルを表し、ｎ＝１、２およびｍ＝０、１であり、
Ｒ２およびＲ’２は、同一または異なってよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離のまたはアルキルによりエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド基、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）基およびＮＨ−ＣＯ−アルキル基を含む群から独立して選択され、全てのアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は場合によって置換されており、
ｐおよびｐ’は、同一または異なってよく、それぞれ整数１から４、および整数１から３を表し、
Ｌは、単結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される。］
の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型、もしくはラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーから成る群から選択される異性型、または前記式（Ｉ）の化合物の無機酸若しくは有機酸、または無機塩基若しくは有機塩基付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯＮＨ２；ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯＮＨ２；ＮＨ−（ＣＨ２）３ＣＯＮＨ２；ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＨ２を表し、または
Ｒ１が、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を表し、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し、ｍ＝０、１であり、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基、ならびにＮＨ２基、ＮＨ（アルキル）基およびＣＯＮＨ２基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２およびＲ’２が、同一または異なってよく、Ｈ、ハロゲン原子およびアミノ基を含む群から独立して選択され、
ｐおよびｐ’が、同一または異なってよく、それぞれ整数１を表し、
Ｌが、単結合およびＣ（Ｏ）を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型、もしくはラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーから成る群から選択される異性型、または前記式（Ｉ）の化合物の無機酸若しくは有機酸、または無機塩基若しくは有機塩基付加塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールを表し、ヘテロアリールは、キノリル基、ピリジル基、プリン基、キノキサリン基、ピラゾール基、ピリミジニル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン基から選択され、これらのヘテロアリール基は、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ＮＨ２基、ＮＨ（アルキル）基およびＮＨ−Ｍｅ基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２およびＲ’２が、Ｈを表し、
Ｌが、単結合またはＣ（Ｏ）を表す、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型、もしくはラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーから成る群から選択される異性型、または前記式（Ｉ）の化合物の無機酸若しくは有機酸、または無機塩基若しくは有機塩基付加塩。
【請求項４】
Ｈｅｔ、Ｒ２、Ｒ’２、ｐ、ｐ’およびＬが、請求項１から３のいずれか一項において定義された意味を有し、Ｒ１が、以下の基：
【化２】
0005431944.tif 000030
（式中、Ｙは、ハロゲン原子、またはメチル基もしくはエチル基を表す。）
から選択される、
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型、もしくはラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーから成る群から選択される異性型、または前記式（Ｉ）の化合物の無機酸若しくは有機酸、または無機塩基若しくは有機塩基付加塩。
【請求項５】
下記の名称：
−  ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１，４−ベンゾオキサジン−２Ｈ−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（インダゾール−１−カルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミド
−  ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの右旋性エナンチオマー
を有する請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型、もしくはラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーから成る群から選択される異性型、または前記式（Ｉ）の化合物の無機酸若しくは有機酸、または無機塩基若しくは有機塩基付加塩。
【請求項６】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１種含有する医薬組成物。
【請求項７】
癌化学療法のための他の化合物の有効成分をさらに含有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物が、癌化学療法のための医薬化合物として使用されることを特徴とする、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、シャペロンタンパク質の活性阻害用医薬組成物。
【請求項１０】
前記シャペロンタンパク質がＨｓｐ９０である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、Ｈｓｐ９０型のシャペロンタンパク質の活性を妨害することを特徴とする疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項１２】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所的脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、マラリア、ブルギア糸状虫症およびバンクロフト糸状虫症、トキソプラズマ症、治療耐性の真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、デング熱（または骨折熱）、脊髄延髄筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋変性症、腫瘍疾患、癌に属する疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項１３】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、癌の治療用医薬組成物。
【請求項１４】
前記治療されるべき疾患が固体腫瘍または液性腫瘍の癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記治療されるべき疾患が細胞毒性剤に耐性の癌である、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、肺癌、乳癌および卵巣癌を含む癌、神経膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、前立腺、膵臓および大腸の癌、転移性メラノーマ、甲状腺癌および腎癌の腫瘍を含む癌の治療用医薬組成物。
【請求項１７】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、癌化学療法用医薬組成物。
【請求項１８】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、単独でまたは組み合わせて使用される、癌化学療法用医薬組成物。
【請求項１９】
有効成分として、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩を少なくとも１種含有する、単独でまたは化学療法もしくは放射線治療と組み合わせて、または別法として他の治療剤と組み合わせて使用される、医薬組成物。
【請求項２０】
前記他の治療剤が、抗腫瘍剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｈｓｐ９０阻害剤としての請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の全ての可能な、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーから成る群から選択される異性型、または前記式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる無機酸若しくは有機酸、または無機塩基若しくは有機塩基付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、三環式誘導体、より詳細にはカルバゾール、アゾカルバゾール、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびジベンザゼピンの新規複素環誘導体、これらを含有する組成物、ならびに医薬生成物としてのこれらの使用に関する。
より詳細には、本発明は、第一態様によると、抗癌活性および特にＨｓｐ９０シャペロンタンパク質に対する阻害活性を示す、より詳細には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害を介する阻害活性を示す、カルバゾール、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジンおよびジベンザゼピンの新規複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シャペロンタンパク質：
（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）分子量によって分類される熱ショックタンパク質分類（ＨＳＰ）の分子シャペロンは、的確なタンパク質フォールディングに関与している細胞タンパク質の合成と分解との間のバランスにおいて重要な要素である。これらは細胞ストレスに対する応答において極めて重要な役割を果たしている。ＨＳＰ、特にＨｓｐ９０は、細胞増殖またはアポトーシスに関与している様々なクライアントタンパク質との会合を介し、様々な重要な細胞機能の調節にも関与している（Ｊｏｌｌｙ  Ｃ．およびＭｏｒｉｍｏｔｏ  Ｒ．Ｉ．、Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、（２０００）、９２、１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８）、５０、４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、１６５−１７８、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２００１）。
【０００３】
Ｈｓｐ９０シャペロンおよび癌の治療におけるＨｓｐ９０阻害剤：
Ｈｓｐ９０シャペロンは、１％から２％の細胞タンパク質含有量を示し、抗癌治療において特に有望な標的であることが近年認められた（再検討用の参照：Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ａ．およびＷｏｒｋｍａｎ  Ｐ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）、２（１）、３−２４；Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２００４）、９、８８１−８８８）。Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ  Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２）、１００、５７−７０）によって定義された通り、特に腫瘍進行の６つの機序に関与しているタンパク質であるＨｓｐ９０の主なクライアントタンパク質とＨｓｐ９０との細胞質の相互作用において利害関係、すなわち：
−成長因子の非存在において増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など
−アポトーシスを回避する能力：ｐ５３、Ａｋｔ、サバイビンなどの変異型
−増殖停止シグナルに対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など
−血管新生を活性化させる能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど
−複製の制限なく増殖させる能力：ｈＴｅｒｔなど
−新しい組織に侵入および転移させる能力：ｃ−Ｍｅｔ
がある。
【０００４】
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質の中で、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体などのステロイドホルモン受容体も、抗癌治療に関連する考慮すべき関心対象である。
【０００５】
Ｈｓｐ９０のアルファ形態は、腫瘍の侵入に関係しているメタロプロテアーゼＭＭＰ−２との相互作用を介して、細胞外での役割も有していることが近年認められた（Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４）、６、５０７−５１４）。
【０００６】
Ｈｓｐ９０は、高荷電領域により分離されているＮ末端ドメインおよびＣ末端ドメインの２つから構成されている。ヌクレオチドおよびコシャペロンの固定により配位されたこれらの２つのドメイン間の動的相互作用は、シャペロンの立体配座およびこの活性化状態を決定する。クライアントタンパク質の会合は、主に、コシャペロンＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０などの性質、およびＨｓｐ９０のＮ末端ドメインに結合したＡＤＰヌクレオチドまたはＡＴＰヌクレオチドの性質に依存している。したがって、ＡＴＰからＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子が、シャペロン「機構」の全てを制御し、ＡＴＰからＡＤＰへの加水分解（Ｈｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性）を妨げて、細胞質においてクライアントタンパク質を放出し、次いでプロテアソームに分解するのに十分であることが認められた（Ｎｅｃｋｅｒｓ  ＬおよびＮｅｃｋｅｒｓ  Ｋ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２）、７、２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２００３）、１０、７３３−７３９；Ｐｉｐｅｒ  Ｐ．Ｗ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００１）、２、１６０６−１６１０）。
【０００７】
癌以外の病理におけるＨｓｐ９０およびこの阻害剤の役割：
様々なヒト病理は、鍵になるタンパク質の不的確なフォールディングの結果であり、とりわけアルツハイマー病およびハンチントン病またはプリオンに関連した疾患など、特定のタンパク質の凝集に続く神経変性疾患を起こす（Ｔｙｔｅｌｌ  Ｍ．およびＨｏｏｐｅｒ  Ｐ．Ｌ．、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１）、５、２６７−２８７）。これらの症状において、Ｈｓｐ９０を阻害してストレス経路（例えばＨｓｐ７０）を活性化することを目的とする方法は有益であり得る（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１、２００５）。一部の例を以下に示す。
【０００８】
ｉ）ハンチントン病：この神経変性疾患は、タンパク質ハンチンチンをコード化する遺伝子のエキソン１におけるＣＡＧトリプレットの伸張に起因する。ゲルダナマイシンは、Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ４０のシャペロンの過剰発現によるこのタンパク質の凝集を阻害することが認められた（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  １０：１３０７、２００１）。
【０００９】
ｉｉ）パーキンソン病：この疾患は、ドーパミン作用性神経細胞の進行性消失に起因し、タンパク質α−シヌクレインの凝集を特徴とする。ゲルダナマイシンは、ドーパミン作用性神経細胞上のα−シヌクレインの毒性からショウジョウバエを保護できることが認められた。
【００１０】
ｉｉｉ）局所的脳虚血：ゲルダナマイシンは、Ｈｓｐ９０阻害剤によって「熱ショックタンパク質」をコード化する遺伝子の転写を刺激するという作用を介して脳虚血から脳を保護することが、ラット動物モデルにおいて認められた。
【００１１】
ｉｖ）アルツハイマー病および多発性硬化症：これらの疾患は、炎症誘発性サイトカイン、および脳におけるＮＯＳ（一酸化窒素合成酵素）誘導型の発現に一部起因し、この有害な発現は、ストレスに対する応答により抑制される。特に、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ストレスに対するこの応答を蓄積することができ、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧは、脳のグリア細胞における消炎活性を示すことが、インビトロにおいて認められた（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．６７：４６１、２００２）。
【００１２】
ｖ）筋萎縮性側索硬化症：この神経変性疾患は、運動神経細胞の進行性消失に起因する。熱ショックタンパク質誘導物質であるアリモクロモルは、動物モデルにおける疾患の進展を遅延させることが認められた（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４０２、２００４）。Ｈｓｐ９０阻害剤は、熱ショックタンパク質の誘導物質でもあるので（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９：８０３３、１９９９；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：４９４９、１９９８）、このタイプの阻害剤にとって、有益な効果がこの症状において得られることもあると思われる。
【００１３】
さらに、Ｈｓｐ９０タンパク質の阻害剤は、Ｈｓｐ９０および特定のクライアントタンパク質上での直接作用により、寄生性、ウイルス性もしくは真菌性の感染症、または神経変性疾患など、すでに述べたような癌以外の様々な疾患において潜在的に有用であり得る。一部の例を以下に示す。
【００１４】
ｖｉ）マラリア：熱帯熱マラリア原虫のＨｓｐ９０タンパク質は、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と５９％の同一性および６９％の類似性を示し、ゲルダナマイシンは、インビトロにおける寄生虫の増殖を阻害することが認められた（Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：３０、２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６、２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２、２００４）。
【００１５】
ｖｉｉ）ブルギア糸状虫症およびバンクロフト糸状虫症：これらのフィラリア性リンパ系寄生虫は、ヒトタンパク質の阻害剤により潜在的に阻害され得るＨｓｐ９０タンパク質を保有している。実際、後者はゲルダナマイシンによる阻害を受けやすいことが、他の類似の寄生虫ブルギア属パハンギ糸状虫（Ｂｒｕｇｉａ  ｐａｈａｎｇｉ）に関して認められた。Ｂ．パハンギ配列およびヒト配列は、８０％同一で８７％類似している。（Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３５：６２７、２００５）
【００１６】
ｖｉｉｉ）トキソプラズマ症：トキソプラズマ症の原因である寄生虫のトキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）は、活性トキソプラズマ症への慢性感染症の移行に対応するタキゾイト−ブラディゾイト転換の過程において誘発が実証されたＨｓｐ９０シャペロンタンパク質を保有している。さらに、ゲルダナマイシンは、インビトロにおいてこのタキゾイト−ブラディゾイト転換を遮断する。（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３、２００５）
【００１７】
ｉｘ）治療に耐性である真菌症：Ｈｓｐ９０タンパク質は、新規の突然変異を発生させることにより、薬剤抵抗性の発達を促進させることは可能である。したがって、Ｈｓｐ９０阻害剤は、単独または別の抗真菌治療との組み合せで、一部の耐性菌の治療において有用であることが判明し得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９：２１８５、２００５）。さらに、Ｎｅｕ  Ｔｅｃ  Ｐｈａｒｍａにより開発された抗Ｈｓｐ９０抗体は、インビボにおいてフルコナゾール感受性およびフルコナゾール耐性であるＣ．アルビカンス、Ｃ．クルセイ、Ｃ．トロピカリス、Ｃ．グラブラータ、Ｃ．ルシタニエおよびＣ．パラプシローシスに対する活性を示す（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：４０３、２００５）。
【００１８】
ｘ）Ｂ型肝炎：Ｈｓｐ９０は、ウイルスの複製周期中にＢ型肝炎ウイルスの逆転写酵素と相互作用する宿主タンパク質の１種である。ゲルダナマイシンは、ウイルスＤＮＡの複製およびウイルスＲＮＡの封入を阻害することが認められた。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：１０６０、１９９６）
【００１９】
ｘｉ）Ｃ型肝炎：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウイルスプロテアーゼによるＮＳ２タンパク質とＮＳ３タンパク質との間の切断段階に関与している。ゲルダナマイシンおよびラディシコールは、インビトロにおいてこのＮＳ２／３切断を阻害することができる。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１３９３１、２００１）
【００２０】
ｘｉｉ）ヘルペスウイルス：ゲルダナマイシンは、インビトロにおけるＨＳＶ−１ウイルス複製の阻害における活性が、良い治療指数で実証された（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：８６７、２００４）。該著者は、ゲルダナマイシンが他のウイルスＨＳＶ−２、ＶＳＶ、Ｃｏｘ  Ｂ３、ＨＩＶ−１およびＳＡＲＳコロナウイルスに対して活性であることも見出した（データは示されていない）。
【００２１】
ｘｉｉｉ）デング熱（または骨折熱）：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウイルス侵入段階に関与して、ウイルス受容体としての役目をするＨｓｐ７０も含有する複合体を形成することが認められた。抗Ｈｓｐ９０抗体は、インビトロにおけるウイルスの感染性を減少する。（Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７９：４５５７、２００５）
【００２２】
ｘｉｖ）脊髄延髄筋萎縮症（ＳＢＭＡ）：アンドロゲン受容体の遺伝子におけるＣＡＧトリプレットの伸張を特徴とする遺伝性神経変性疾患。ゲルダナマイシンの誘導体である１７−ＡＡＧは、この疾患の実験モデルとしての役目をする遺伝子導入動物のインビボにおいて活性を示すことが認められた（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：１０８８、２００５）。
【００２３】
Ｈｓｐ９０阻害剤：
初めて知られたＨｓｐ９０の阻害剤は、アンサマイシン系の化合物、特にゲルダナマイシン（１）およびハービマイシンＡである。Ｘ線の研究により、ゲルダナマイシンは、Ｈｓｐ９０のＮ末端ドメインのＡＴＰ部位に結合し、ここでシャペロンのＡＴＰａｓｅ活性を阻害することが認められた（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９７）、９０、６５−７５）。
【００２４】
ＮＩＨおよびＫｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓは、現在、Ｎ末端ＡＴＰ認識部位に結合することによりＨｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性を遮断する、ゲルダナマイシン（１）由来のＨｓｐ９０阻害剤である１７−ＡＡＧ（２）の臨床開発に資金を出している。１７−ＡＡＧ（１）の第１相臨床試験の結果に基づき、第２相試験が今開始されているが、研究は、メトキシ残基の代わりにジメチルアミン鎖を有する類似体３（Ｋｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓからの１７−ＤＭＡＧ）など、より可溶性である誘導体、および１７ＡＡＧの最適な製剤も対象としている（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０）：
【００２５】
【化１】
0005431944.tif 000002
【００２６】
１７−ＡＡＧの還元型類似体（国際公開第２００５０６３７１４号パンフレット／米国特許出願第２００６０１９９４１号明細書）も、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって、近年、第１相臨床研究に入った。ゲルダナマイシンの新規誘導体が、近年記載された（国際公開第２００６０１６７７３号パンフレット／米国特許第６８５５７０５号明細書／米国特許出願第２００５０２６８９４号明細書／国際公開第２００６／０５０４７７号パンフレット／米国特許出願第２００６２０５７０５号明細書）。
【００２７】
ラディシコール（４）も天然起源のＨｓｐ９０阻害剤である（Ｒｏｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４２、２６０−６６）。しかし、これはインビトロにおいてはＨｓｐ９０の最高に優れた阻害剤であるが、硫黄含有求核試薬に対するこの代謝的不安定性が、インビボにおいて使用することを困難にしている。ＫＦ５５８２３（５）またはＫＦ２５７０６など、はるかに安定なオキシム誘導体が協和発酵工業社により開発された。（Ｓｏｇａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９）、５９、２９３１−２９３８）
【００２８】
【化２】
0005431944.tif 000003
【００２９】
Ｃｏｎｆｏｒｍｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によるゼアラレノン（６）（国際公開第０３０４１６４３号パンフレット）または化合物（７−９）など、ラディシコールに関連した天然起源の構造も近年記載された。
【００３０】
【化３】
0005431944.tif 000004
【００３１】
米国特許出願第２００６０８９４９５号明細書には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、アンサマイシン誘導体など、キノン核を含む、およびラディシコールの類似体など、レゾルシノール核を含む混合化合物が記載されている。
【００３２】
天然起源のＨｓｐ９０阻害剤であるノボビオシン（１０）は、タンパク質のＣ末端ドメインに位置する異なるＡＴＰ部位に結合している（Ｉｔｏｈ  Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９）、３４３、６９７−７０３）。近年、ノボビオシンの単純化された類似体が、ノボビオシン自体より強力なＨｓｐ９０阻害剤として同定された（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５）、１２７（３７）、１２７７８−１２７７９）。
【００３３】
【化４】
0005431944.tif 000005
【００３４】
国際特許出願公開第２００６／０５０５０１号パンフレットには、Ｈｓｐ９０阻害剤としてのノボビオシン類似体が請求されている。
【００３５】
ピパラマイシンまたはＩＣＩ  １０１と呼ばれるデプシペプチドも、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合的阻害剤として記載された（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４）、３１０、１２８８−１２９５）。
【００３６】
ノナペプチドＫＨＳＳＧＣＡＦＬであるシェルペルジンは、サバイビンのＫ７９−Ｋ９０配列（ＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫ）の一部分を模倣し、インビトロにおいて、ＩＡＰ系タンパク質とＨｓｐ９０との相互作用を遮断する（国際公開第２００６０１４７４４号パンフレット）。
【００３７】
オトフェリン型の配列（ＹＳＬＰＧＹＭＶＫＫＬＬＧＡ）を含有する小ペプチドが、Ｈｓｐ９０阻害剤として近年記載された（国際公開第２００５０７２７６６号パンフレット）。
【００３８】
化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１）、８、２８９−２９９）および化合物ＰＵ２４ＦＣＩ（１２）（Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３）、３、３７１−３７６；国際公開第２００２／０３６０７５号パンフレット）などのプリンも、Ｈｓｐ９０阻害剤：
【００３９】
【化５】
0005431944.tif 000006
として記載された。
【００４０】
Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によって、Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈと共同で、プリン誘導体ＣＮＦ２０２４（１３）が臨床診療に近年導入された（国際公開第２００６／０８４０３０号パンフレット）。
【００４１】
【化６】
0005431944.tif 000007
【００４２】
フランス特許出願第２８８０５４０号明細書（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、プリンの別の系統群が請求されている。
【００４３】
国際特許出願公開第２００４／０７２０８０号パンフレット（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）には、Ｈｓｐ９０活性の調節剤として、８−ヘテロアリール−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの系統群が請求されている。
【００４４】
国際特許出願公開第２００５／０２８４３４号パンフレット（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、アミノプリン、アミノピロロピリミジン、アミノピラゾロピリミジンおよびアミノトリアゾロピリミジンが請求されている。
【００４５】
国際特許出願公開第２００４／０５００８７号パンフレット（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ／Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に伴う症状を治療するのに使用され得るピラゾールの系統群が請求されている。
【００４６】
国際特許出願公開第２００４／０５６７８２号パンフレット（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に伴う症状を治療するのに使用され得るピラゾールの新規系統群が請求されている。
【００４７】
国際特許出願公開第２００４／０７０５１号パンフレット（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に伴う症状を治療するのに使用され得るアリールイソオキサゾール誘導体が請求されている。
【００４８】
国際特許出願公開第２００４／０９６２１２号パンフレット（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に伴う症状を治療するのに使用され得るピラゾールの第三系統群が請求されている。
【００４９】
国際特許出願公開第２００５／００３００号パンフレット（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、より一般に、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に伴う症状を治療するのに使用され得る、アリール基で置換されている５員複素環が請求されている。
【００５０】
特開２００５／２２５７８７号公報（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、ピラゾールの別の系統群が請求されている。
【００５１】
国際出願公開第２００６／０１８０８２号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、ピラゾールの別の系統群が請求されている。
【００５２】
国際特許出願公開第２００５／００７７８号パンフレット（協和発酵工業）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、腫瘍の治療に有用なベンゾフェノン誘導体の系統群が請求されている。
【００５３】
国際特許出願公開第２００５／０６３２２号パンフレット（協和発酵工業）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、レゾルシノール誘導体の系統群が請求されている。
【００５４】
国際特許出願公開第２００５／０５１８０８号パンフレット（協和発酵工業）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、レソルシノール安息香酸の誘導体の系統群が請求されている。
【００５５】
国際特許出願公開第２００５／０２１５５２号パンフレット、国際特許出願公開第２００５／００３４９５０号パンフレット、国際特許出願公開第２００６／０８５０３号パンフレット、国際特許出願公開第２００６／０７９７８９号パンフレットおよび国際特許出願公開第２００６／０９００９４号パンフレット（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に伴う症状を治療するのに使用され得るピリミドチオフェンまたはピリドチオフェンの系統群が請求されている。
【００５６】
国際出願公開第２００６／０１０５９５号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、インダゾールの系統群が請求されている。
【００５７】
国際出願公開第２００６／０１０５９４号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、ジヒドロベンズイミダゾロンの系統群が請求されている。
【００５８】
国際特許出願公開第２００６／０５５７６０号パンフレット（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、ジアリール−トリアゾールの系統群が請求されている。
【００５９】
国際特許出願公開第２００６／０８７０７７号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、（ｓ−トリアゾール−３−イル）フェノールの系統群が請求されている。
【００６０】
フランス特許出願第２８８２３６１号明細書（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、３−アリール−１，２−ベンズイソオキサゾールの系統群が請求されている。
【００６１】
国際特許出願公開第２００６／０９１９６３号パンフレット（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、テトラヒドロインドロンおよびテトラヒドロインダゾロンの系統群が請求されている。
【００６２】
ドイツ特許出願第１０２００５０９４４０号明細書（Ｍｅｒｃｋ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、チエノピリジンの系統群が請求されている。
【００６３】
国際特許出願公開第２００６／０９５７８３号パンフレット（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、トリアゾールの系統群が請求されている。
【００６４】
国際特許出願公開第２００６１０１０５２号パンフレット（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、アセチレン誘導体の系統群が請求されている。
【００６５】
国際特許出願公開第２００６１０５３７２号パンフレット（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、アルキニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの系統群が請求されている。
【００６６】
国際特許出願公開第２００６１０１０５２号パンフレット（日本化薬）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、アセチレン誘導体の系統群が請求されている。
【００６７】
国際特許出願公開第２００６１０５３７２号パンフレット（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害剤として、アルキニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの系統群が請求されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６８】
【特許文献１】国際公開第２００５０６３７１４号
【特許文献２】米国特許出願第２００６０１９９４１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６０１６７７３号
【特許文献４】米国特許第６８５５７０５号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２００５０２６８９４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０５０４７７号
【特許文献７】米国特許出願第２００６２０５７０５号明細書
【特許文献８】国際公開第０３０４１６４３号
【特許文献９】米国特許出願第２００６０８９４９５号明細書
【特許文献１０】国際特許出願公開第２００６／０５０５０１号
【特許文献１１】国際公開第２００６０１４７４４号
【特許文献１２】国際公開第２００５０７２７６６号
【特許文献１３】国際公開第２００２／０３６０７５号
【特許文献１４】国際公開第２００６／０８４０３０号
【特許文献１５】フランス特許出願第２８８０５４０号明細書
【特許文献１６】国際特許出願公開第２００４／０７２０８０号
【特許文献１７】国際特許出願公開第２００５／０２８４３４号
【特許文献１８】国際特許出願公開第２００４／０５００８７号
【特許文献１９】国際特許出願公開第２００４／０５６７８２号
【特許文献２０】国際特許出願公開第２００４／０７０５１号
【特許文献２１】国際特許出願公開第２００４／０９６２１２号
【特許文献２２】国際特許出願公開第２００５／００３００号
【特許文献２３】特開２００５／２２５７８７号公報
【特許文献２４】国際出願公開第２００６／０１８０８２号
【特許文献２５】国際特許出願公開第２００５／００７７８号
【特許文献２６】国際特許出願公開第２００５／０６３２２号
【特許文献２７】国際特許出願公開第２００５／０５１８０８号
【特許文献２８】国際特許出願公開第２００５／０２１５５２号
【特許文献２９】国際特許出願公開第２００５／００３４９５０号
【特許文献３０】国際特許出願公開第２００６／０８５０３号
【特許文献３１】国際特許出願公開第２００６／０７９７８９号
【特許文献３２】国際特許出願公開第２００６／０９００９４号
【特許文献３３】国際出願公開第２００６／０１０５９５号
【特許文献３４】国際出願公開第２００６／０１０５９４号
【特許文献３５】国際特許出願公開第２００６／０５５７６０号
【特許文献３６】国際特許出願公開第２００６／０８７０７７号
【特許文献３７】フランス特許出願第２８８２３６１号明細書
【特許文献３８】国際特許出願公開第２００６／０９１９６３号
【特許文献３９】ドイツ特許出願第１０２００５０９４４０号明細書
【特許文献４０】国際特許出願公開第２００６／０９５７８３号
【特許文献４１】国際特許出願公開第２００６１０１０５２号
【特許文献４２】国際特許出願公開第２００６１０５３７２号
【非特許文献】
【００６９】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙ  Ｃ．およびＭｏｒｉｍｏｔｏ  Ｒ．Ｉ．、Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、（２０００）、９２、１５６４−７２
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８）、５０、４９３−５１３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、１６５−１７８、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２００１
【非特許文献４】Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ａ．およびＷｏｒｋｍａｎ  Ｐ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）、２（１）、３−２４
【非特許文献５】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２００４）、９、８８１−８８８
【非特許文献６】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ  Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２）、１００、５７−７０）
【非特許文献７】Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４）、６、５０７−５１４
【非特許文献８】Ｎｅｃｋｅｒｓ  ＬおよびＮｅｃｋｅｒｓ  Ｋ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２）、７、２７７−２８８
【非特許文献９】Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２００３）、１０、７３３−７３９
【非特許文献１０】Ｐｉｐｅｒ  Ｐ．Ｗ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００１）、２、１６０６−１６１０
【非特許文献１１】Ｔｙｔｅｌｌ  Ｍ．およびＨｏｏｐｅｒ  Ｐ．Ｌ．、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１）、５、２６７−２８７
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１、２００５
【非特許文献１３】Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  １０：１３０７、２００１
【非特許文献１４】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．６７：４６１、２００２
【非特許文献１５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４０２、２００４
【非特許文献１６】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９：８０３３、１９９９
【非特許文献１７】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：４９４９、１９９８
【非特許文献１８】Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：３０、２００３
【非特許文献１９】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６、２００３
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２、２００４
【非特許文献２１】Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３５：６２７、２００５
【非特許文献２２】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３、２００５
【非特許文献２３】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９：２１８５、２００５
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：４０３、２００５
【非特許文献２５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：１０６０、１９９６
【非特許文献２６】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１３９３１、２００１
【非特許文献２７】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：８６７、２００４
【非特許文献２８】Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７９：４５５７、２００５
【非特許文献２９】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：１０８８、２００５
【非特許文献３０】Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９７）、９０、６５−７５
【非特許文献３１】Ｒｏｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４２、２６０−６６
【非特許文献３２】Ｓｏｇａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９）、５９、２９３１−２９３８
【非特許文献３３】Ｉｔｏｈ  Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９）、３４３、６９７−７０３
【非特許文献３４】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５）、１２７（３７）、１２７７８−１２７７９
【非特許文献３５】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４）、３１０、１２８８−１２９５
【非特許文献３６】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１）、８、２８９−２９９
【非特許文献３７】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３）、３、３７１−３７６
【発明の概要】
【００７０】
本発明は、全ての可能な互変異性型および異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、式（Ｉ）
【００７１】
【化７】
0005431944.tif 000008
［式中、
Ｈｅｔは、以下に記載した通りの同一または異なってよい１つまたは複数のＲ基で場合によって置換されている、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５環員から１１環員を持つ単環式または二環式の（ジヒドロ系またはテトラヒドロ系の）芳香族または部分不飽和複素環を表し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離のまたはアルキルによりエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド基、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）基およびＣＯＮ（アルキル）２基、ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル基、ならびにヘテロシクロアルキル基を含む群から選択され、全てのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびヘテロシクロアルキル基は場合によって置換されており、
Ｒ１は、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールを含む群から選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し、ＡおよびＢは、同一または異なってよく、独立して、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキル、ＣＨ−アラルキルを表し、ｎ＝１、２およびｍ＝０、１であり、
Ｒ２およびＲ’２は、同一または異なってよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離のまたはアルキルによりエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド基、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）基およびＮＨ−ＣＯ−アルキル基を含む群から独立して選択され、全てのアルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基は場合によって置換されており、
ｐおよびｐ’は、同一または異なってよく、それぞれ整数１から４、および整数１から３を表し、
Ｌは、単結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択される。］
の化合物に関する。
【００７２】
本発明は、とりわけ、全ての可能な互変異性型および異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、上記で定義した通りの式（Ｉ）［式中、
Ｈｅｔは、以下に記載した通りの同一または異なってよい１つまたは複数のＲ基で場合によって置換されている、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５環員から１０環員を持つ単環式または二環式の複素環を表し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、メチルチオ、遊離のまたはアルキルによりエステル化されたカルボキシ、カルボキサミド基、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）基およびＣＯＮ（アルキル）２基、ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル基、ならびにヘテロシクロアルキル基を含む群から選択され、全てのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびヘテロシクロアルキル基は場合によって置換されており、
Ｒ１は、ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯＮＨ２；ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯＮＨ２；ＮＨ−（ＣＨ２）３ＣＯＮＨ２；ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＯＮＨ２を表し、または
Ｒ１は、Ｘが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し、ｍ＝０、１である−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を表し、これらのヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基、ならびにＮＨ２基、ＮＨａｌｋ基およびＣＯＮＨ２基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２およびＲ’２は、同一または異なってよく、Ｈ、ハロゲン原子およびアミノ基を含む群から独立して選択され、
ｐおよびｐ’は、同一または異なってよく、それぞれ整数１を表し、
Ｌは、単結合およびＣ（Ｏ）を表す。］
の化合物に関する。
上記および下記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物において、全てのアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；メルカプト基、ニトロ基；遊離の、加塩化またはエステル化されたカルボキシ基；テトラゾリル基；−ＮＨ２基、−ＮＨ（ａｌｋ）基、−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基；−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基；−ＳＯ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル基；ＣＯアルキル基、ＣＯＮＨ２基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２基、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ａｌｋ）基；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基、ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）基、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）基；−ＮＨ−ＣＯＯアルキル基、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２基、アルキル基、アシル基；アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基およびフェノキシ基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数の基であって、これらの基自体が場合によってハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、−ＮＨ２基、−ＮＨ（ａｌｋ）基および−Ｎ（ａｌｋ）（ａｌｋ）基から選択される１つまたは複数の基で置換されているものにより、場合によって置換されている。
【００７３】
式（Ｉ）の生成物および以下において、使用される用語は以下の意味を有する：
ハロゲンという用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。なお、本明細書において、「式（Ｉ）の生成物」というときは、「式（Ｉ）の化合物」と同義である。
【００７４】
アルキル基という用語は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、およびヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基およびドデシル基も、ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体から選択される最大１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表す。さらに特に、最大６個の炭素原子を有するアルキル基、とりわけメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、直鎖または分岐のペンチル基、直鎖または分岐のヘキシル基を挙げることができる。
【００７５】
アルコキシ基という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基；直鎖の第二級または第三級ブトキシ基；ペントキシ基、ヘキソキシ基およびヘプトキシ基、ならびにこれらの直鎖または分岐の位置異性体から選択される、最大１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表す。
【００７６】
アルキルチオまたはアルキル−Ｓ−という用語は、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表し、とりわけメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基およびヘプチルチオ基を表す。硫黄原子を持つ基において、硫黄原子は、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基に酸化され得る。
【００７７】
アシル基またはｒ−ＣＯ−基という用語は、ｒ基が、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基を表し、これらの基が上記した具体例を有し、示唆した通り場合によって置換されている、最大１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の基を表し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基もしくはベンゾイル基、またはバレリル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、クロトノイル基もしくはカルバモイル基を挙げることができ、
シクロアルキル基という用語は、３環員から１０環員を含有する単環式または二環式の炭素環基を表し、とりわけ、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を表し、
シクロアルキルアルキル基という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが、上記した具体例から選択される基を表し、したがってこの基は、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基およびシクロヘプチルメチル基を表し、
アシルオキシ基により、アシルが上記した意味を有するアシル−Ｏ−基を意味し、例えば、アセトキシ基またはプロピオニルオキシ基を挙げることができ、
アシルアミノ基により、アシルが上記した意味を有するアシル−Ｎ−基を意味し、
アリール基という用語は、単環式不飽和基、または縮合環を含有する炭素環の不飽和基を表し、前記アリール基の例として、フェニル基またはナフチル基を挙げることができ、
アリールアルキルにより、場合によって置換されている前に挙げたアルキル基と、上記で挙げた、場合によって置換されているアリール基との組合せから結果として得られる基が挙げられ、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、２−フェネチル基、トリフェニルメチル基またはナフタレンメチル基を挙げることができ、
複素環基という用語は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される同一または異なってよい１つまたは複数のヘテロ原子により遮断される４環員から１０環員を含む、飽和炭素環基（ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和もしくは全体不飽和炭素環基（ヘテロアリール）を表す。
【００７８】
ヘテロシクロアルキル基として、とりわけ、ジオキソラン基、ジオキサン基、ジチオラン基、チオキソラン基、チオキサン基、オキシラニル基、オキソラニル基、ジオキソラニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリジン−２，４−ジオン基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、またはテトラヒドロフリル基、ヘキサヒドロピラン基、テトラヒドロチエニル基、クロマニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリニル基、ペルヒドロピラニル基、ピリンドリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基またはチオアゾリジニル基を挙げることができ、全ての前記基は場合によって置換されている。
ヘテロシクロアルキル基の中でも、とりわけ、場合によって置換されているピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、場合によって置換されているピペリジル基、場合によって置換されているピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、ヘキサヒドロピラン基またはチオアゾリジニル基を挙げることができる。
【００７９】
ヘテロシクロアルキルアルキル基により、ヘテロシクロアルキル残基およびアルキル残基が前に述べた意味を有する基を意味し、
５環員を持つヘテロアリール基の中では、フリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ジアゾリル基、チアジアゾリル基、チアトリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基を挙げることができる。
【００８０】
６環員を持つヘテロアリール基の中では、とりわけ、２−ピリジル基、３−ピリジル基および４−ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基などのピリジル基を挙げることができる。
【００８１】
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、チオナフチル、クロメニル、インドリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルを挙げることができる。
【００８２】
アルキルアミノ基により、アルキル基が上記したアルキル基から選択される基を意味する。最大４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、直鎖または分岐のメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基またはブチルアミノ基を挙げることができる。
【００８３】
ジアルキルアミノ基により、アルキル基が、同一または異なってよく、上記したアルキル基から選択される基を意味する。これまでのように、最大４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、直鎖または分岐のジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。
【００８４】
患者という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両者を表す。
【００８５】
「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて（加水分解などの）代謝機序により式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解によりインビボにおいてこの親分子に変換することができ、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解によりインビボにおいてこの親分子に変換することができる。
【００８６】
例として、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、カンファースルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシル−スルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルなど、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。
【００８７】
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７頁により記載されたエステルなど、酸残基から調製することができる。これらのエステルとして、とりわけ、２つのアルキル基が一緒になって結合することができるまたは酸素原子もしくは場合によって置換されている窒素原子により遮断することができる置換（アミノメチル）−安息香酸エステルおよびジアルキルアミノメチル安息香酸エステル、即ち、アルキル化窒素原子または（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（モルホリノメチル）安息香酸エステル、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルが挙げられる。
【００８８】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシ基または複数のカルボキシ基は、当業者に知られている様々な基により加塩化またはエステル化することができ、中でも、非限定的な例として、以下の化合物を挙げることができる。
−加塩化の化合物の中では、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムなどの無機塩基、または例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基、
−エステル化の化合物の中では、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基またはアリール基から、例えば、クロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチル−アミノエチル基、ベンジル基またはフェネチル基から選択される基で置換されていてもよい、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシ−カルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなど、アルコキシカルボニル基を形成するアルキル基。
【００８９】
エステル化カルボキシにより、アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルなどの基を意味する。
【００９０】
メトキシメチル基、エトキシメチル基；ピバロイルオキシメチル基、ピバロイルオキシエチル基、アセトキシメチル基またはアセトキシエチル基などのアシルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基またはメトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基またはイソプロピルオキシカルボニルオキシエチル基などのアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基など、容易に切断されるエステル残基で形成される基も挙げることができる。
【００９１】
こうしたエステル基の一覧は、例えば、欧州特許第００３４５３６号明細書で見つけることができる。
【００９２】
アミド化カルボキシにより、水素原子が１つまたは２つのアルキル基で場合によって置換され、上記または下記で示されている通りに自らが場合によって置換されているアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基を形成する−ＣＯＮＨ２型の基を意味し、前記基は、これらが結合する窒素原子とともに、上記で定義した通り、環状アミンを形成することもできる。
【００９３】
加塩化カルボキシにより、例えば、当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムで形成された塩を意味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基で形成される塩も挙げることができる。ナトリウム塩が好ましい。
【００９４】
式（Ｉ）の生成物が、酸により加塩化できるアミノ基を持つ場合、前記の酸塩も当然本発明の一部を形成している。例えば、塩酸またはメタンスルホン酸を供給された塩も挙げることができる。
【００９５】
無機酸または有機酸を添加した式（Ｉ）の生成物の塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸で、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸などのアルキルモノスルホン酸で、例えばメタンジスルホン酸、α、β−エタンジスルホン酸などのアルキルジスルホン酸で、ベンゼンスルホン酸などのアリールモノスルホン酸で、およびアリールジスルホン酸で形成される塩であってよい。
【００９６】
立体異性は、同一構造式を有するが、とりわけ、置換基がアキシアル位またはエクアトリアル位、ならびにエタン誘導体の各種の可能な回転配座にあり得る一置換シクロヘキサンなど、空隙内に異なって配置された様々な基を持つ化合物の異性として広く定義できることが想起される。しかし、二重結合または環の一方に結合する置換基の異なる空間配置から得られる別の立体異性型があり、しばしば幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれている。立体異性体という用語は、本出願において広い意味で使用され、したがって、上記に記載した化合物の全てに関する。
【００９７】
本発明は、特に、全ての可能な互変異性型および異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、前の請求項のいずれか一項で定義した通りの式（Ｉ）［式中、Ｈｅｔが、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピリミジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾオキサジニル基、キノキサリニル基、インダゾリル基、ピロロピリジニル基、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル基、イミダゾピリジニル基から選択され、前記基が、ハロゲン原子ならびにシアノ基およびモルホリノ基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数のＲ基で場合によって置換されており、
Ｒ１が、キノリル基、ピリジル基、プリン基、キノキサリン基、ピラゾール基、ピリミジニル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン基から選択されるヘテロアリールを持つ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール基を表し、これらのヘテロアリール基が、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ＮＨ２基、Ｎｈａｌｋ基およびＮＨ−Ｍｅ基から選択される同一または異なってよい１つまたは複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２およびＲ’２が、Ｈを表し、
Ｌが、単結合またはＣ（Ｏ）を表す。］
の生成物に関する。
【００９８】
本発明は、したがって、全ての可能な互変異性型および異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、式（Ｉｂ）［式中、Ｈｅｔ、Ｒ２、Ｒ’２、ｐ、ｐ’およびＬは、上記で定義された意味のいずれか１つを有し、Ｒ１は、以下の基：
【００９９】
【化８】
0005431944.tif 000009
（式中、Ｙは、ハロゲン原子、またはメチル基もしくはエチル基を表す。）
から選択される。］の生成物に関する。
【０１００】
本発明は、全ての可能な異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、以下の名称：
−  ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド。
【０１０１】
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド。
【０１０２】
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１，４−ベンゾオキサジン−２Ｈ−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（インダゾール−１−カルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミド
−  ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの右旋性エナンチオマー
を有する上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物に関する。
【０１０３】
本発明は、したがって、全ての可能な互変異性型および異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、以下：
【０１０４】
【化９】
0005431944.tif 000010
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、ｐおよびｐ’は、式（Ｉ）の生成物のために上記で定義した値を有する。）
で表される式（Ｉａ）（式中、Ｌは単結合を表す。）に対応する式（Ｉ）の生成物、および式（Ｉｂ）（式中、Ｌは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、ＳまたはＮＨを表す。）に対応する式（Ｉ）の生成物に関する。
【０１０５】
本発明による式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）に対応する式（Ｉ）の生成物は、当分野の技術者により知られている方法に従って、特に下記した方法に従って調製することができる。本発明は、したがって、本発明による式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の生成物の合成方法、とりわけ、下記に示すスキームにおいて記載した一般的合成方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
一般式（Ｉａ）の生成物の一般的合成方法：
４−ハロ−フルオレン−９−オンから出発するカップリング反応：
第一の一般的合成方法には、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３５、２４４３−６に従って得ることができる９Ｈ−４−ブロモ−フルオレン−９−オン、もしくはＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９７３、３０４４−９−に従って得ることができる９Ｈ−４−ヨード−フルオレン−９−オン、または９−Ｈ−４−ヒドロキシ−フルオレン−９−オンのトリフレートなどの９Ｈ−４−ハロ−フルオレン−９−オンと、スキーム１：
【０１０７】
【化１０】
0005431944.tif 000011
に従った複素環の有機金属誘導体とのカップリングが含まれる。
【０１０８】
本発明の範囲内において、複素環の有機金属誘導体としてボロン酸を使用することが特に有利である。
【０１０９】
本発明の範囲内において、パラジウム（０）由来の触媒の存在下で、鈴木型の反応条件においてカップリングを行うことが特に有利である。
【０１１０】
フルオレン−９−オン−４−イルの有機金属誘導体から出発するカップリング反応：
第二の一般的合成方法において、スキーム２：
【０１１１】
【化１１】
0005431944.tif 000012
に従った、特に臭素含有またはヨウ素含有複素環、および９−オキソ−フルオレン−４−ボロン酸またはこのエステルの１つなど、フルオレン−９−オンの有機金属誘導体を使用する逆カップリングが想定され得る。
【０１１２】
フルオレン−９−オン−４−イルの酸誘導体またはアルデヒド誘導体からの複素環形成：
第三の一般的合成方法において、前記複素環が、フルオレン誘導体の２位において結合したベンズイミダゾール系、ベンゾオキサゾール系またはベンゾチアゾール系である場合、スキーム３：
【０１１３】
【化１２】
0005431944.tif 000013
に従って、オルトフェニレンジアミンまたはオルトアミノフェノールまたはオルトアミノチオフェノールの誘導体を、酸、酸塩化物またはアルデヒドとフルオレン−９−オンの４位においてカップリングすることにより前記複素環を形成した後、環化することが特に有利である。
【０１１４】
フルオレン−９−オン−４−カルボン酸を使用する場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）など、当業者に知られているカップリング剤の手段によりこの酸を活性化させることが特に有利である。
【０１１５】
酢酸、またはトリフルオロ酢酸と酸無水物との混合物など、中間体アミド混合物の環化の様々な条件は、本発明の範囲内において用いることができる。酸性環境において、マイクロ波反応器内での過熱によってこのタイプの熱環化を行うことも、本発明の範囲内において特に有利である。
【０１１６】
フルオレン−９−オン−４−カルボキシアルデヒドの誘導体を使用する場合、
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８、３９、４４８１−８４に従って、シリカの存在下でマイクロ波加熱により、
−またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５、５１、５８１３−１８に従って、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下、
−またはＥ．Ｐ．５１１１８７に従って、塩化チオニルとピリジンとの混合物の存在下、
−またはＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、３１、６３５−４２に従って、塩化第二鉄の存在下
のいずれかで後処理するのが、本発明の範囲内において有利である。
【０１１７】
前記複素環が、フルオレン誘導体の２位において結合しているイミダゾール系、オキサゾール系またはチアゾール系である場合、スキーム４：
【０１１８】
【化１３】
0005431944.tif 000014
に従って後処理しながら、フルオレン−９−オンの４位において、酸、酸塩化物、エステルまたはアルデヒドから前記複素環を形成するのが特に有利である。
【０１１９】
本発明の範囲内において：
１．前記複素環が、イミダゾールまたはイミダゾリンである場合：
−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７（３８）、１９９１、８１７７−９４に従って、２−アジド−エチルアミンから、
−Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１２（３）、２００２、４７１−７５に従って、エチレンジアミンから、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６（２５）、２００３、５４１６−２７に従って、グリオキサールおよびアンモニアから、
２．前記複素環が、オキサゾールまたはオキサゾリンである場合：
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１（７）、１９９６、２４８７−９６に従って、２−アジド−エタノールから、
−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８）、２００４、１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７）、８８１−４に従って、２−アミノエタノールから、
−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３９（２）、１９９４、７６７−７８に従って、２−アミノアセトアルデヒドのジエチルアセタールから、
３．前記複素環が、チアゾールまたはチアゾリンである場合：
−Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、８８（２）、２００５、１８７−９５に従って、２−クロロ−エチルアミンおよびローソン試薬から、
−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３）、２００４、８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４１（１８）、２０００、３３８１−４に従って、２−アミノエタンチオールから
後処理するのが特に有利である。
【０１２０】
より一般には、Ｄ．ＢａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）またはＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されている方法など、当業者により知られている合成方法の任意の１つにより、フルオレン−９−オンの４位において、酸、エステルまたはアルデヒドの酸塩化物から任意の複素環を形成するのが、本発明の範囲内において有利である。
一般式（Ｉａ）において定義した通りのＣＨＲ１の基へのＣ＝Ｏ基の変換は、当業者により知られている一般的方法、特に、Ｄ．ＢａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｊ．ＭａｒｓｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されている方法に従って達成することができる。
【０１２１】
９位においてＣＨＲ１基で置換されているフルオレン−４−イルの臭素化誘導体または有機金属誘導体から出発するカップリング反応：第四の一般的合成方法には、一般式（Ｉａ）において定義した通り、最初に、４位においてハロゲン、トリフレート、ボロネートまたはボロン９−オキソ−フルオレン−４−カルボン酸で置換されているフルオレン−９−オン誘導体のＣ＝Ｏ基をＣＨＲ１基へ変換すること、次いで、得られた誘導体とハロゲン、ボロネートまたはボロン酸で適当に置換されている複素環誘導体とのカップリングが含まれる。
【０１２２】
９位においてＣＨＲ１基で置換されているフルオレン−４−イルの酸またはアルデヒド誘導体からの複素環形成：第五の一般的合成方法には、フルオレン核の４位において、酸、エステル、酸塩化物またはアルデヒド上にＣＨＲ１基をあらかじめ導入した後で複素環を形成することを含む。
【０１２３】
前記複素環が、フルオレン誘導体の２位において結合したベンズイミダゾール系、ベンゾオキサゾール系またはベンゾチアゾール系である場合、一般式（Ｉ）において定義した通り、最初に、４位において、カルボン酸誘導体（酸、酸塩化物もしくはエステル）で、またはアルデヒドで置換されているフルオレン−９−オン誘導体のＣ＝Ｏ基をＣＨＲ１基に変換し、次いで、前に記載した条件に従って、ｏ−フェニレンジアミンジアミン誘導体またはｏ−アミノフェノール誘導体またはｏ−アミノチオフェノール誘導体と得られた誘導体とのカップリングを行うことが有利である。
【０１２４】
前記複素環が、フルオレン誘導体の２位において結合したイミダゾール系、オキサゾール系またはチアゾール系である場合、一般式（Ｉ）において定義した通り、最初に、４位において、酸、酸塩化物もしくはエステルであるカルボン酸誘導体、またはアルデヒドで置換されているフルオレン−９−オン誘導体のＣ＝Ｏ基をＣＨＲ１基に変換し、次いで前に記載した方法に従って複素環を形成することが有利である。
【０１２５】
より一般には、Ｄ．ＢａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）またはＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されている方法など、当業者により知られている合成方法の任意の１つによって、９位においてＣＨＲ１基で置換されているフルオレン核の４位において、酸、エステルまたはアルデヒドの酸塩化物から出発する任意の複素環を形成することが、本発明の範囲内において有利である。
【０１２６】
Ｌ＝ＣＯである一般式（Ｉｂ）の化合物の調製
Ｌ＝ＣＯであり、複素環Ｈｅｔが炭素原子を介して結合している一般式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム６：
−とりわけＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９８８、２３（２）、１６５−７２に記載の方法に従って、電子が十分豊富な複素環上におけるフルオレン−９−オン−４−カルボン酸またはフルオレン−９−オン−４−カルボン酸塩化物の作用により、
−またはフルオレン−９−オンの誘導体上の複素環酸塩化物の作用による
【０１２７】
【化１４】
0005431944.tif 000015
に従って、フリーデル−クラフツ型の反応によって有利に調製することができる。
【０１２８】
ピロール系、ピラゾール系、イミダゾール系、インドール系、イソインドール系、インダゾール系、ベンズイミダゾール系またはイミダゾ［４，３−ｃ］ピリジン系の複素環など、Ｌ＝ＣＯであり、複素環Ｈｅｔが窒素原子を介して結合している一般式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム７：
【０１２９】
【化１５】
0005431944.tif 000016
に従って、前記複素環由来のアニオンとフルオレン−９−オン−４−カルボン酸塩化物とをカップリングすることにより、有利に調製することができる。
【０１３０】
Ｌ＝ＣＨ２である一般式（Ｉｂ）の化合物は、
−４−ハロメチル−フルオレン−９−オンの誘導体と複素環有機化合物との間のカップリングにより、
−または（フルオレン−９−オン−４−イル）酢酸の誘導体と芳香族もしくは複素環式芳香族のオルト二置換の核との間の環化により、
スキーム８：
【０１３１】
【化１６】
0005431944.tif 000017
に記載の一般的方法の１つに従って有利に調製することができる。
【０１３２】
Ｌ＝Ｏである一般式（Ｉｂ）の化合物は、当業者により知られているアリール（ヘテロアリール）エーテルの一般的合成方法の任意の１つ、とりわけ、
−４−ハロ−フルオレン−９−オンおよびヒドロキシ複素環のアルカリ塩、
−または４−ヒドロキシ−フルオレン−９−オンのアルカリ塩およびヘテロハロゲン化アリール
から出発して、ヨウ化銅を使用する触媒作用を用いる方法に従って調製することができる。
【０１３３】
Ｌ＝Ｓである一般式（Ｉｂ）の化合物は、当業者により知られているアリール（ヘテロアリール）チオエーテルの一般的合成方法の任意の１つ、とりわけ、
−４−ハロ−フルオレン−９−オンおよびメルカプト複素環のアルカリ塩、
−または４−メルカプト−フルオレン−９−オンのアルカリ塩およびヘテロハロゲン化アリール
から出発し、酢酸パラジウムを使用する触媒作用を用いる方法に従って調製することができる。
【０１３４】
Ｌ＝ＣＯ、ＣＨ２、ＯおよびＳである一般式（Ｉｂ）において定義した通りの、ＣＨＲ１基へのＣ＝Ｏ基の変換は、スキーム９：
に従って、当業者により知られている一般的方法、特に、Ｄ．ＢａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｊ．ＭａｒｓｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載の方法に従って達成することができる。
【０１３５】
Ｌ＝ＮＨである一般式（Ｉｂ）の化合物の調製に関し、一般的スキーム１０：
【０１３６】
【化１７】
0005431944.tif 000018
に従って、反応の順序を逆にして、最初に、４−ニトロ−フルオレン−９−オンの誘導体から、Ｃ＝Ｏ基をＣＨＲ１基に転換し、次いでニトロ基を第一級アミン官能基に還元し、最後にパラジウム（０）の存在下でブッフバルト−ハートウィッグ反応の条件において、複素環臭化物または複素環ヨウ化物を用いて前記一級アミンのヘテロアリール化を行うことが、本発明の範囲内において特に有利である。
【０１３７】
上記に記載した反応は、下記に示す実施例の調製で記載した条件に従って、および当業者により知られている一般的方法、特に、Ｄ．ＢａｒｔｏｎらによるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｊ．ＭａｒｓｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されている方法に従っても行うことができる。
【０１３８】
本発明による生成物は、興味深い薬理学的特性を所有している。とりわけ、これらがシャペロンタンパク質の活性、とりわけ、これらのＡＴＰａｓｅ活性を阻害する特性を所有していることが認められた。
【０１３９】
これらのシャペロンタンパク質の中でも、とりわけ、ヒトシャペロンＨＳＰ９０を挙げることができる。
【０１４０】
上記で定義した通りの一般式（Ｉ）に対応する生成物は、したがって、Ｈｓｐ９０シャペロンに対する有意な阻害作用を呈する。
【０１４１】
下記の実験項において示された試験は、前記シャペロンタンパク質に関する本発明の生成物の阻害活性を例証している。
【０１４２】
これらの特性は、したがって、本発明の一般式（Ｉ）の生成物が、悪性腫瘍の治療のための医薬生成物として使用することができることを意味する。
【０１４３】
式（Ｉ）の生成物は、獣医学の分野において使用することもできる。
【０１４４】
本発明は、したがって、医薬生成物として、一般式（Ｉ）の医薬として許容できる生成物の用途に関する。
【０１４５】
本発明は、特に、医薬生成物として、全ての可能な異性型：ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに医薬として許容できる無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基を添加した塩である、以下の名称：
−  ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１，４−ベンゾオキサジン−２Ｈ−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（インダゾール−１−カルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
−  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミド
−  ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの右旋性エナンチオマー
を有する上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、ならびにこれらのプロドラッグの用途に関する。
【０１４６】
該生成物は、非経口、経口、経舌、直腸または局所的な経路により投与することができる。
【０１４７】
本発明は、有効成分として、一般式（Ｉ）の医薬生成物の少なくとも１つを含有することを特徴とする医薬組成物にも関する。
【０１４８】
これらの組成物は、注入可能な溶液または懸濁液、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、クリーム、軟膏剤およびローションの形態において存在することができる。これらの医薬品形態は通常の方法で調製される。該有効成分は、水性または非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、動物または植物由来の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤または乳化剤、防腐剤など、これらの組成物において通常用いられる賦形剤に取り込むことができる。
【０１４９】
通常の用量は、処理する対象および問題になっている障害に依存して変化し、例えば、経口経路によりヒトにおいて１日当たり１０ｍｇから５００ｍｇであってよい。
【０１５０】
本発明は、したがって、シャペロンタンパク質、とりわけＨｓｐ９０の活性を阻害することを意図した医薬生成物の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用に関する。
【０１５１】
本発明は、したがって、特に、シャペロンタンパク質がＨＳＰ９０である、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用に関する。
【０１５２】
本発明は、したがって、Ｈｓｐ９０型シャペロンタンパク質の活性の妨害を特徴とする疾患、とりわけ、哺乳動物におけるこうした疾患の予防または治療を意図した医薬生成物の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または前記式（Ｉ）の生成物の医薬として許容できる塩の使用に関する。
【０１５３】
本発明は、以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所的脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、マラリア、ブルギア糸状虫症およびバンクロフト糸状虫症、トキソプラズマ症、治療耐性の真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、デング熱（または骨折熱）、脊髄延髄筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋変性症、腫瘍疾患、癌に属する疾患の予防または治療を意図した医薬生成物の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用に関する。
【０１５４】
本発明は、したがって、腫瘍疾患を治療することを意図した医薬生成物の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用に関する。
【０１５５】
本発明は、特に、癌を治療することを意図した医薬生成物の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用に関する。
【０１５６】
これらの癌の中でも、本発明は、またさらに特に、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性のある癌の治療に関する。
【０１５７】
本発明は、したがって、肺癌、乳癌および卵巣癌を含める癌、神経膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、前立腺、膵臓および大腸の癌、転移性メラノーマ、甲状腺癌および腎癌の腫瘍を含む癌を治療することを意図した医薬生成物の調製のための、上記の請求項のいずれか一項に定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用にとりわけ関する。
【０１５８】
したがって、Ｈｓｐ９０阻害剤の主な可能性ある適応症の中でも、非限定的に：
ＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２を過剰発現している非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌および神経膠芽腫、
Ｂｃｒ−Ａｂｌを過剰発現している慢性骨髄性白血病、
Ｆｌｔ−３を過剰発現している急性リンパ球性白血病、
Ａｋｔを過剰発現している乳房、前立腺、肺、膵臓、大腸または卵巣の癌、
Ｂ−Ｒａｆタンパク質の変異型を過剰発現している転移性メラノーマおよび甲状腺腫瘍、
アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌、
エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性乳癌、
ＨＩＦ−１ａまたは変異型ｃ−ｍｅｔタンパク質を過剰発現している腎癌
を挙げることができる。
【０１５９】
本発明は、さらに、また特に、乳癌、大腸癌および肺癌の治療に関する。
【０１６０】
本発明は、癌化学療法を意図した医薬生成物の調製のための、上記で定義した通りの式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の前記生成物の医薬として許容できる塩の使用にも関する。
【０１６１】
癌化学療法を意図した本発明による医薬生成物として、本発明による式（Ｉ）の生成物は、単独で、または化学療法もしくは放射線治療と組み合わせて、または別法として他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０１６２】
本発明は、したがって、癌に対する化学療法のための他の医薬生成物の有効成分をさらに含有する、上記で定義した通りの医薬組成物に関する。
【０１６３】
前記治療剤は、一般に使用される抗腫瘍剤であってよい。
【０１６４】
タンパク質キナーゼの公知の阻害剤の例として、とりわけ、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロモウシン（olomucin）、グリベックおよびイレッサを挙げることができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物は、したがって、抗増殖剤と組み合わせても有利に使用することができる。前記抗増殖剤の例として、この一覧に限定されることはないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩの阻害剤、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤、微小管に作用する薬剤、アルキル化試薬、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、ＳＡＨＡ、とりわけ、ＨＤＡＣ６の阻害剤などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤、タンパク質キナーゼ活性の減少を起こす化合物および抗血管新生化合物も、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホネートおよびトラスツズマブを挙げることができる。
【０１６５】
したがって、タキソイドなどの抗微小管剤、エポシロン、ビンカアルカロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化試薬、シス白金およびオキサリプラチンなどのＤＮＡ挿入剤、カンプトテシンおよびこの誘導体など、トポイソメラーゼと相互作用する薬剤、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、５−フルオロウラシルおよび誘導体などの代謝拮抗剤ならびに類似体を例として挙げることができる。
【０１６６】
本発明による式（Ｉ）の生成物は、公知の方法、とりわけ、該文献に記載の方法、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９において記載された方法の適用または適応により調製することができる。
【０１６７】
以下に記載した反応において、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基などの反応性官能基を最終生成物に所望するが、式（Ｉ）の生成物の合成反応においてはこれらの関与を所望しない場合、これらを保護することが必要であり得る。従来の保護基は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１においてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより記載された方法など、通常の標準的手法に従って使用することができる。
【０１６８】
下記に公開する実験項により、出発生成物の非限定的例を示す。他の出発生成物は、市販されているまたは当業者に知られている通常の方法により調製することができる。
【実施例】
【０１６９】
本発明を例証する実施例：調製が下記に示される実施例は、本発明を例証するが限定するものではない。
【０１７０】
以下に記載した全ての実施例は、プロトンＮＭＲ分光法および質量分析を特徴とし、これらの実施例の大半は、赤外分光法も特徴とした。
【０１７１】
実施例１：２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの合成
段階１：２５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７（３８）、１９９１、８１７７−８１９４に従って調製することができる２−アジド−エチルアミン１．５ｇ、およびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸の塩化物３．５ｇをジクロロメタン１００ｍＬおよびトリエチルアミン４ｍＬ中に溶解する。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を水中に注入し、ジクロロメタンで抽出する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、次いで水で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮する。残渣を酸化ジイソプロピルでペースト状にして、ろ過し、デシケーター中３５℃で乾燥する。こうして、以下の特徴を有する９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アジド−エチル）−アミド３．６５ｇを黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋）
【０１７２】
段階２：アルゴン雰囲気下で２５０ｍＬフラスコにおいて、前段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−アジド−エチル）−アミド３．６５ｇ、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート４ｇおよびジメチルアミノピリジン１．５ｇのテトラヒドロフラン５５ｍＬ中溶液を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相をリン酸二水素ナトリウムの水溶液で、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮する。こうして、以下の特徴を有する（２−アジド−エチル）−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル５．２５ｇを橙色のオイルの形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋）
【０１７３】
質量スペクトル（ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋）
段階３：アルゴン雰囲気下で２５０ｍＬフラスコにおいて、前段階で得られた（２−アジド−エチル）−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル４．４ｇおよびトリフェニルホスフィン２．９ｇのトルエン５２ｍＬとジクロロメタン１３ｍＬとの混合物中溶液を、室温で２０時間撹拌する。減圧で蒸発乾固する。ジクロロメタンと酢酸エチルとの混合物（容量により９５／５、次いで、９／１）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、以下の特徴を有する（４，５−ジヒドロ−イミダゾール）−２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２９ｇを黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｓ，９Ｈ）；４．００（ｓ  広幅，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９から７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６から７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
段階４：アルゴン雰囲気下で５０ｍＬフラスコにおいて、前段階で得られた（４，５−ジヒドロ−イミダゾール）−２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２９ｇのジクロロメタン２０ｍＬ中溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸８．５ｍＬを滴下により添加する。放置して室温まで戻し、２０時間撹拌する。減圧で蒸発乾固する。トルエンを添加し、減圧で蒸発乾固する。残渣をジイソプロピル中でペースト状にして、ろ過し、デシケーター中３５℃で乾燥する。以下の特徴を有する４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン酸のトリフルオロアセテート１．６５ｇ（１００％）を黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（ＥＩ／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋）
【０１７６】
段階５：アルゴン雰囲気下で１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、塩化オキサリル０．６５ｍＬのジクロロメタン５ｍＬ中溶液を−６５℃まで冷却、次いで、３Ａ分子ふるい上でジメチルスルホキシド０．９４ｍＬを滴下により添加する。１０分間撹拌し、次いで、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン酸のトリフルオロアセテート１．６５ｇのジクロロメタン１５ｍＬ中溶液、次いでトリエチルアミン５ｍＬを滴下により添加する。−６５℃で１時間撹拌し、次いで、放置して室温まで戻し、２時間撹拌する。反応混合物を水中に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で蒸発乾固する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８／２）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を有する４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン５６０ｍｇを黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１３から７．３３（ｍ：拡散している，２Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５から７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｄ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８３（ｄ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０１７８】
段階６：室温で２０時間、エタノール１２ｍＬ中の前段階で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オン５６０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４７４ｍｇおよび酢酸ナトリウム９３３ｍｇから出発し、実施例５における段階２の通りの手順に従う。減圧で溶媒を濃縮した後、残渣を水、次いでトルエン中に続けて溶解し、最後に、酸化ジイソプロピル中でペースト状にする。このようにして、以下の特徴を有する４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オンオキシム（Ｚ，Ｅ）４４９ｍｇをＺ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として淡黄色粉末の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋）
【０１７９】
段階７：ラネーニッケルの存在下で、１バールの初期水素圧力下、６０℃で３時間、エタノール２５ｍＬとテトラヒドロフラン２５ｍＬとの混合物中の前段階で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物４４９ｍｇから出発し、実施例５における段階３の通り、高圧滅菌器中で後処理する。セライト上で触媒をろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、酸化ジイソプロピルでペースト状にすることにより精製した後、以下の特徴を持つ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン３６７ｍｇを白色粉末の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋）
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９（ｍ：拡散している，２Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｓ  広幅，１Ｈ）；７．１６（ｔ：部分マスク，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｓ  広幅，１Ｈ）；７．３６から７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；１２．４（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０１８１】
段階８：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の塩酸塩１１６ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）８２ｍｇの存在下で、室温で２０時間、前段階で得られた４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−アミン１００ｍｇ、およびジメチルホルムアミド２ｍＬ中の２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸７４ｍｇから出発し、実施例５における段階４の通りの手順に従う。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８／２、次いで、９５／５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド５２ｍｇを、オフホワイト粉末の形態で得る。
質量スペクトル（ＥＩ／ＣＩ／ＬＣＭＳ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋）
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｓ  広幅，２Ｈ）；７．１７（ｓ  広幅，１Ｈ）；７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．４５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミドの合成
段階１：９−フルオレノン−４−カルボン酸５ｇ、ヨードベンゼンジアセタート２２ｇ、２倍昇華したヨウ素１７ｇおよび四塩化炭素４５０ｍＬを、１２５Ｗランプを具備する光化学反応器中に続けて導入する。７８℃で２０時間、放射線下で加熱した後、チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液３００ｍＬを添加し、１５分間撹拌する。沈殿物（無反応の出発生成物）を除去し、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９０−１０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ろ液の有機相を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−ヨード−フルオレン−９−オン１．５９ｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋）
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ  広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ  広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
段階２：マイクロ波管において、段階１で得られた４−ヨード−フルオレン−９−オン１．２ｇをエタノール３０ｍＬ中に溶解し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）０．５２ｇ、ベンゾフラン−２−ボロン酸０．６ｇおよびトリエチルアミン０．５ｍＬを続けて添加する。１４０℃で６分の反応後、濃縮乾固し、ジクロロメタン中および水中に溶かし、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９８−０２）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られる粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（ベンゾフラン−２−イル）−フルオレン−９−オン０．６４ｇを、黄色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋）
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４から７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．４９から７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８７】
段階３：１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階２で得られた４−（ベンゾフラン−２−イル）−フルオレン−９−オン０．６４ｇをエタノール２０ｍＬ中に溶解し、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．４５ｇおよび乾燥酢酸ナトリウム０．８８ｇを続けて添加する。室温で終夜撹拌した後、濃縮乾固し、水２０ｍＬを添加する。形成する沈殿物を流し、水で洗浄し、ドラフト中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（ベンゾフラン−２−イル）−フルオレン−９−オンのＺオキシムとＥオキシムとの等モル混合物０．５８ｇを、黄色粉末の形態で得る。
融点（コフラー）：１８８℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）
【０１８８】
段階４：１００ｍＬの高圧滅菌器において、段階３で得られた４−（ベンゾフラン−２−イル）−フルオレン−９−オンのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物０．５８ｇを、エタノール２４ｍＬとテトラヒドロフラン２４ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力をかけ、６０℃で３時間、高圧滅菌器を過熱する。冷却した後、ろ液を減圧で濃縮する。このようにして、以下の特徴を有する４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）−アミン０．４ｇを、半固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）
【０１８９】
段階５：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階４で得られた４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）−アミン４００ｍｇを、ジメチルホルムアミド９ｍＬ中に溶解し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の塩酸塩２８３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）９０ｍｇおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２１８ｍｇを続けて添加し、次いで、室温で２０時間撹拌する。次いで、水５０ｍＬで添加し、形成する沈殿物を流し、水で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でこれを洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９０−１０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られる粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾフラン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミド５９ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＞２６０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ  広幅，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｔ：部分マスク，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２から７．５３（ｍ，５Ｈ）；７．６２（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｍ  広幅，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例３：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）］−アミドの合成
段階１：マイクロ波管において、実施例２における段階１で得られた４−ヨード−フルオレン−９−オン１．１ｇを、エタノール２５ｍＬ中に溶解し、次いで、（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）０．４６ｇ、キノリン−３−ボロン酸０．５７ｇおよびトリエチルアミン０．９ｍＬを続けて添加する。１４０℃で８分間反応させた後、濃縮乾固し、ジクロロメタン中および水中に溶かし、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９０−１０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られる粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（キノリン−３−イル）−フルオレン−９−オン０．５３ｇを、黄色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋）
【０１９２】
段階２：５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階１で得られた４−（キノリン−３−イル）−フルオレン−９−オン０．５３ｇをエタノール１５ｍＬ中に溶解し、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．３６ｇおよび乾燥酢酸ナトリウム０．７ｇを続けて添加する。室温で終夜撹拌した後、濃縮乾固し、水２０ｍＬを添加する。形成する沈殿物を流し、水で洗浄し、ドラフト中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（キノリン−３−イル）−フルオレン−９−オンのＺオキシムとＥオキシムとの等モル混合物０．５１ｇ（９２％）を、黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
融点（コフラー）：２０４℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋）
【０１９３】
段階３：１００ｍＬの高圧滅菌器において、段階２で得られた４−（キノリン−３−イル）−フルオレン−９−オンのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物０．５１ｇを、エタノール２０ｍＬとテトラヒドロフラン２０ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力をかけ、６０℃で８時間高圧滅菌器を加熱する。冷却した後、セライト上で触媒をろ過する。ろ液を減圧で濃縮する。シリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９５−０５）を溶出する。このようにして、以下の特徴を持つ［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミン０．１８ｇを、白色メレンゲの形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋）
【０１９４】
段階４：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階３で得られた［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミン１８０ｍｇを、ジメチルホルムアミド４ｍＬ中に溶解し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の塩酸塩１２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）４０ｍｇおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１０４ｍｇを続けて添加し、次いで、室温で２０時間撹拌する。次いで、水３０ｍＬを添加し、形成する沈殿物を流し、水で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でこれを洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９０−１０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られる粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［（４−キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１３０ｍｇを、白色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＞２６０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋）
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０から７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．７０から７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｔ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｍ：拡散している，１Ｈ）；９．０１（ｍ：拡散している，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｍ  広幅，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例４：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの合成
段階１：マイクロ波管において、実施例２における段階１で得られた４−ヨード−フルオレン−９−オン０．６ｇを、エタノール１２ｍＬ中に溶解し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）０．２８ｇ、２−フルオロピリジン−５−ボロン酸０．２９ｇおよびトリエチルアミン０．５５ｍＬを続けて添加する。１４０℃で６分間反応させた後、濃縮乾固し、ジクロロメタン中および水中に溶かし、ジクロロメタン２×２０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９５−０５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フルオレン−９−オン０．２８ｇを、黄色固体の形態で得る。
融点（コフラー）：１３８℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋）
【０１９７】
段階２：５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階１で得られた４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フルオレン−９−オン０．２８ｇを、エタノール１０ｍＬ中に溶解し、次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．２１ｇおよび乾燥酢酸ナトリウム０．４１ｇを続けて添加する。４時間室温で撹拌した後、濃縮乾固し、水１００ｍＬを添加する。形成する沈殿物を流し、水で洗浄し、ドラフト中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フルオレン−９−オンのＺオキシムとＥオキシムとの等モル混合物０．２７ｇを、淡黄色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋）
【０１９８】
段階３：５０ｍＬの高圧滅菌器において、段階２で得られた４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フルオレン−９−オンのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物の０．２７ｇを、エタノール１０ｍＬとテトラヒドロフラン１０ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力をかけ、６０℃で３時間高圧滅菌器を加熱する。冷却した後、減圧で濃縮する。このようにして、以下の特徴を有する４（６−フルオロ−ピリジン−３−イル−９Ｈ−）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミン０．２３ｇを、黄色ラッカーの形態で得て、このまま使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋）
【０１９９】
段階４：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階３で得られた４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル−９Ｈ−）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミン２３０ｍｇを、ジメチルホルムアミド７ｍＬ中に溶解し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の塩酸塩１７５ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５７ｍｇおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１４９ｍｇを続けて添加し、次いで、室温で２０時間撹拌する。次いで、水３０ｍＬを添加し、形成する沈殿物を流し、水で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でこれを洗浄する。ジクロロメタンとエタノールとの混合物（容量により９５−０５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られる粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１８４ｍｇを、桃色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＞２６０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋）
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９から７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｍ：拡散している，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｍ：拡散している，１Ｈ）；９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｍ  広幅，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例５：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ）ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：アルゴン雰囲気下で１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、実施例２における段階１の通りに得られた４−ヨード−フルオレン−９−オン０．５９ｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）０．２２ｇ、炭酸ナトリウム０．６ｇ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２ボロン酸０．５ｇ、水２．８ｍＬおよびジオキサン２５ｍＬを続けて導入する。１００℃で１時間３０分間加熱した後、冷却し、次いで、ジクロロメタンおよび水を添加し、水３×３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９８−０２）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られる粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４４ｇを、黄色固体の形態で得る。
融点（コフラー）：１７０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋）
【０２０２】
段階２：５０ｍＬの一口フラスコにおいて、段階１で得られた２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４４ｇを、エタノール１０ｍＬ中に溶解し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩０．２３ｇおよび乾燥酢酸ナトリウム０．４５ｇを続けて添加する。室温で２０時間撹拌した後、濃縮乾固し、水１００ｍＬを添加する。形成する沈殿物を流し、石油エーテルで洗浄し、ドラフト中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルのＺオキシムとＥオキシムとの等モル混合物０．４ｇを、淡黄色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
融点（コフラー）：１３０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋）
【０２０３】
段階３：１００ｍＬの高圧滅菌器において、段階２で得られた２−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物０．４ｇを、エタノール１２ｍＬとテトラヒドロフラン１２ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力をかけ、６０℃で８時間高圧滅菌器を加熱する。冷却した後、セライト上で触媒をろ過する。ろ液を減圧で濃縮する。このようにして、以下の特徴を有する２−［９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル−］−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３８ｇを、白色ラッカーの形態で得て、このまま使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋）
【０２０４】
段階４：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階３で得られた２−［９（Ｒ，Ｓ）−アミノ−９Ｈ−フルオレン−４−イル−］−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル３７５ｍｇを、ジメチルホルムアミド８ｍＬ中に溶解し、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の塩酸塩２００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）６５ｍｇおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６９ｍｇを続けて添加し、次いで、室温で２０時間撹拌する。次いで、水２００ｍＬを添加し、形成する沈殿物を流し、水で、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、次いで石油エーテルで洗浄する。このようにして、以下の特徴を有する２−｛（Ｒ，Ｓ）−９−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇを、淡黄色固体の形態で得て、このまま使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋）
【０２０５】
段階５：段階４で得られた２−｛−９−（Ｒ，Ｓ）−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−９Ｈ−フルオレン−４−イル｝−インドール−１−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル８５ｍｇを、ジクロロメタン２ｍＬ中に溶解し、トリフルオロ酢酸０．２ｍＬを添加する。室温で２０時間撹拌した後、濃縮乾固し、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９５−０５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−インドール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド３５ｍｇを、白色粉末の形態で得る。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋）
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｓ  広幅，１Ｈ）；６．９１（ｄ  広幅，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２から７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１３から７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１から７．５１（ｍ，４Ｈ）；７．５７から７．６９（ｍ，４Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５５（ｍ  広幅，１Ｈ）；１１．８５（ｍ  広幅，１Ｈ）。
【０２０７】
実施例６：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：５００ｍＬ三つ口フラスコにおいて、２−アミノフェノール２．５ｇをジクロロメタン１２０ｍＬ中に溶解し、次いでトリエチルアミン２．８ｍＬおよびフルオレン−４−オン−９−カルボン酸の塩化物２．５ｇを、室温で続けて添加する。室温で２０時間撹拌した後、水１５０ｍＬを注入し、ジクロロメタン２０ｍＬで抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８−２）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド１．８ｇを得て、これをこのまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋）
【０２０８】
段階２：マイクロ波反応器において、２００℃で３０分間、前段階で得られた９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボン酸の（２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド１．５ｇの酢酸８０ｍＬ中溶液を加熱する。冷却した後、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、以下の特徴を持つ（４−ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン０．２ｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）
【０２０９】
段階３：前段階で得られた（４−ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オン２８０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１９６ｍｇおよび酢酸ナトリウム３８６ｍｇから出発し、室温で４８時間、エタノール１２ｍＬ中で撹拌し、実施例２における段階３の通りの手順に従う。形成する沈殿物を水で、および石油エーテルで洗浄した後、ろ過および乾燥後に、以下の特徴を持つ（４−ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−オンオキシム２２０ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物としてオフホワイト固体の形態で得る。
融点（コフラー）：２０６℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋）
【０２１０】
段階４：５０ｍＬ高圧滅菌器において、段階３で得られた４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−フルオレン−９−オンのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物０．２２ｇを、エタノール１２ｍＬとテトラヒドロフラン１２ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力にかけ、６０℃で２時間、高圧滅菌器を加熱する。冷却した後、セライト上で触媒をろ過する。ろ液を減圧で濃縮する。このようにして、以下の特徴を有する［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミン０．２１ｇを、褐色ラッカーの形態で得て、このまま使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋）
【０２１１】
段階５：段階４で得られた［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミン２０５ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１２３ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  １４５ｍｇおよびＨＯＢＴ  ４７ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  ６ｍＬ中で６時間、実施例５における段階３の通りの手順に従う。反応混合物を水５０ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、再度水で洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９５／０５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のクロマトグラフィーにより得られた固体を精製する。真空下で蒸発乾固した後、石油エーテルにおいて得られた固体を倍散し、ろ過し、真空下において４０℃で乾燥する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１２９ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＞２６０℃
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ  広幅，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５から７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８から７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５から８．３５（ｍ，２Ｈ）；９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｍ  広幅，１Ｈ）。
【０２１３】
実施例７：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）イル］−アミド
段階１：マイクロ波管において、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、５７、２４４３−６、１９３５に従って得ることができる４−ブロモ−フルオレン−９−オン０．５ｇを、エタノール１２ｍＬ中に溶解し、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）０．２７ｇ、ピリミジノ−５−ボロン酸０．２５ｇおよびトリエチルアミン０．５４ｍＬを続けて添加する。１４０℃で１８分間反応させた後、濃縮乾固し、ジクロロメタン中および水中に溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により８０−２０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（ピリミジン−５−イル）−フルオレン−９−オン０．３ｇを、黄色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
融点（コフラー）：１８８℃
【０２１４】
段階２：前段階で得られた４−（ピリミジン−５−イル）−フルオレン−９−オンの３００ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２４２ｍｇおよび酢酸ナトリウム４７７ｍｇから出発し、室温で２４時間、エタノール１０ｍＬ中で撹拌し、実施例５における段階２の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物を流し次いで、ペンタンで濯ぐ。このようにして、以下の特徴を持つ４−（ピリミジン−５−イル）−フルオレン−９−オンオキシム３１０ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として黄色固体の形態で得る。
融点（コフラー）：２２２℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋）
【０２１５】
段階３：５０ｍＬ高圧滅菌器において、段階２で得られた４（−ピリミジン−５−イル）−フルオレン−９−オンのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物０．３１ｇを、エタノール１５ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力にかけ、６０℃で２時間高圧滅菌器を加熱する。冷却した後、セライト上で触媒をろ過する。ろ液を減圧で濃縮する。このようにして、以下の特徴を有する４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン０．３ｇを、褐色ラッカーの形態で得て、このまま使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋）
【０２１６】
段階４：段階４で得られた４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン２９０ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２００ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ２３６ｍｇおよびＨＯＢＴ  ７７ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １５ｍＬ中で４８時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水５０ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、および再度水で洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９５／０５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のクロマトグラフィーにより得られた固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（ピリミジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル｝−アミド１９５ｍｇを、白色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＞２６０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋）
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ  広幅，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，２Ｈ）；９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３９（ｓ，１Ｈ）；１１．８５（ｍ  広幅，１Ｈ）。
【０２１８】
実施例８：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：２５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７、２４４３−６（１９３５）に従って得ることができる４−ブロモ−フルオレン−９−オン２ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１７５ｍｇ、酢酸カリウム３．８ｇ、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ［１，３，２−ジオキサボロラニル］４．８ｇおよびジメチルホルムアミド１５０ｍＬを続けて導入する。得られた溶液中に１時間アルゴンの流れを通し、次いで、約７０℃で１時間加熱した。冷却した後、セライト上で混合物をろ過し、ろ液に水２００ｍＬを添加し、酢酸エチルの３×５０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９５／０５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上のクロマトグラフィーにより得られた固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン２ｇを、黄色固体の形態で得て、これをこのまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋）
【０２１９】
１Ｈスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，１２Ｈ）；７．３９（ｔ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９から７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｄ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２０】
段階２：アルゴン雰囲気下で２５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、前段階で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン２ｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）１ｇ、炭酸セシウム２．２ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４０、（１９９９）、７４７７−７８に従って得られた２−ブロモ−キノリン０．９６ｇおよび無水ジメチルホルムアミド６０ｍＬを続けて導入する。８０℃で５時間３０分間加熱した後、冷却し、次いで、水２００ｍＬ中に注入し、酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９０−１０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（キノリン−２−イル）−フルオレン−９−オン０．９５ｇを、黄色固体の形態で得る。
融点（コフラー）：１５５℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋）
【０２２１】
段階３：前段階で得られた４−キノリン−２−イル−フルオレン−９−オン９４０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩６４０ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．２５ｇから出発し、室温で２４時間エタノール２６ｍＬ中で撹拌し、実施例５における段階２の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、水中で残渣を溶かし、形成する沈殿物をろ過し、次いで、ペンタンで濯ぐ。このようにして、以下の特徴を持つ４−（キノリン−２−イル）−フルオレン−９−オンオキシム９１０ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として白色固体の形態で得る。
融点（コフラー）：２６０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋）
【０２２２】
段階４：１００ｍＬ高圧滅菌器において、段階３で得られた４−（キノリン−２−イル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物０．９ｇを、エタノール４０ｍＬとテトラヒドロフラン４０ｍＬとの混合物中に溶解し、スパチュラ先端量のラネーニッケルを添加し、次いで、１バールの初期水素圧力にかけ、６０℃で２時間高圧滅菌器を加熱する。冷却した後、セライト上で触媒をろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９５−０５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン０．７２ｇを、白色メレンゲの形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋）
【０２２３】
段階５：段階４で得られた４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン２００ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１１６ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  １３７ｍｇおよびＨＯＢＴ  ４５ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  ６ｍＬ中で２０時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水６０ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水６×２０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、再度水で、次いで、イソプロピルエーテルで洗浄する。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１８５ｍｇを、桃色がかった白色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＝２６０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋）
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４から７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．５７から７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６２から７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例９：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の（４−［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル）−アミド
段階１：マイクロ波反応器において、実施例８における段階１で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン１６５ｍｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）１０９ｍｇ、炭酸セシウム２３０ｍｇ、２−ブロモ−［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン９３ｍｇを、無水ジメチルホルムアミド２ｍＬ中に続けて導入する。１４０℃で１８分間加熱した後、水５０ｍＬに注入し、形成する沈殿物をろ過し、次いで、ジクロロメタンとメタノールとの混合物２０ｍＬ中にこれを溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮する。シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により７０−３０）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オン７０ｍｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）
【０２２６】
２−ブロモ−［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、ザントマイヤー−ガッターマンのジアゾ臭素化反応により、Ｍｏｎａｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．１９８３、１１４、７８９に従って順に調製した［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンから得ることができる。
【０２２７】
段階２：前段階で得られた４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オン６５ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４５．６ｍｇ、酢酸ナトリウム８９．７ｍｇから出発し、室温で２時間、次いで還流下で９時間３０分、エタノール２６ｍＬ中で撹拌し、実施例５における段階２の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物をろ過し、次いで、真空下５０°で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オンオキシム６７ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として白色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋）
【０２２８】
段階３：２５ｍＬ三つ口フラスコにおいて、段階２で得られた４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物６７ｍｇを、エタノール２ｍＬ、酢酸１ｍＬおよび水１ｍＬの混合物に溶解し、次いで、亜鉛５６ｍｇを添加し、室温で１時間撹拌する。セライト上で過剰な亜鉛をろ過し、エタノールで濯ぎ、減圧で濃縮乾固した後、残渣を水５０ｍＬに溶かす。水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を添加することによりｐＨを１２に調節し、形成する沈殿物を流し、次いで、ジクロロメタンとメタノールとの混合物５０ｍＬ中に溶かし、１５分間撹拌し、最後にろ過する。このようにして、以下の特徴を有する４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン５４ｍｇを、オフホワイト粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋）
【０２２９】
段階４：段階３で得られた４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン４８ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２８．７ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ３３．９ｍｇおよびＨＯＢＴ  １２．３ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １ｍＬ中で２時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。真空下５０°で乾燥した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−｛［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミド６５ｍｇを、薄ベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋）
【０２３０】
実施例１０：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１，４−ベンゾオキサジン−２Ｈ−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：マイクロ波反応器において、実施例８における段階１で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン４１０ｍｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）５３５ｍｇ、炭酸セシウム５３５ｍｇおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヨード−１，４−ベンゾオキサジン５５５ｍｇを、無水ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中に続けて導入する。１４０℃で１２分間加熱した後、水６０ｍＬ中に注入し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮した後、シクロヘキサンで、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により９０−１０）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−フルオレン−９−オン４２１ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋）
【０２３１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ヨード−１，４−ベンゾオキサジンは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８）、３９（３２）、５７６３−４に従った手順によって得ることができる。
【０２３２】
段階２：前段階で得られた４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−フルオレン−９−オン３７４ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１８９．５ｍｇ、および酢酸ナトリウム３７３ｍｇから出発し、室温で３日間、エタノール１５ｍＬ中で撹拌し、実施例５における段階２の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物を流し、石油エーテルで洗浄し、次いで、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−フルオレン−９−オンオキシム３４０ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋）
融点（コフラー）＝２２３℃
【０２３３】
段階３：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階２で得られた４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物１９０ｍｇを、エタノール４ｍＬ、酢酸２ｍＬおよび水２ｍＬの混合物中に溶解し、次いで、亜鉛１１６．５ｍｇを添加し、室温で２時間撹拌する。セライト上で過剰の亜鉛をろ過した後、ジクロロメタンで、次いでエタノールで濯ぎ、減圧で濃縮乾固する。ジクロロメタンで、次いでジクロロメタンと０．７Ｎアンモニア性メタノールとの混合物（容量により９８−２）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン１３４ｍｇを、粘稠な黄色オイルの形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋）
【０２３４】
段階４：段階３で得られた４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン２１０ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸９０．８９ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  １０７．３４ｍｇおよびＨＯＢＴ  ３４．９６ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  ４ｍＬ中で２０時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。ジクロロメタンで、次いでジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８−２）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１９５ｍｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋）
【０２３５】
段階５：２５ｍＬフラスコにおいて、前段階で得られた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，４−ベンゾオキサジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１８０ｍｇを、ジクロロメタン１０ｍＬ中に溶解し、次いで、塩酸のジオキサン中の４Ｎ溶液１ｍＬをゆっくりと添加し、室温で終夜撹拌する。濃縮乾固した後、アンモニア性メタノールの７Ｎ溶液２０ｍＬ中に残渣を溶かし、再度濃縮乾固する。ジクロロメタンで、次いでジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８−２）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１，４−ベンゾオキサジン−２Ｈ−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド８０ｍｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋）
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３から７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例１１：７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
アルゴン雰囲気下で５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、実施例３における段階３の通りに得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン３０８．４ｍｇ、およびテトラヒドロフラン３２ｍＬ中の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸のエチルエステル２３９ｍｇを、室温で１０分間撹拌する。こうして得られた褐色懸濁液に、トリメチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液１ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌する。この操作（トリメチルアルミニウムのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液１ｍＬの添加し、次いで１時間室温での撹拌する）を、あと２回繰り返す。次いで、塩酸の０．１Ｎ水溶液１００ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを添加する。有機相をデカントし、次いで、水性相を酢酸エチル２×５０ｍＬで再度抽出する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で合わせた有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮乾固する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９７．５−２．５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）５０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド９０ｍｇを、薄ベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｔ  広幅，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｓ  広幅，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．４（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例１２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：マイクロ波反応器において、実施例８における段階１で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン２８４ｍｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）２８０ｍｇ、炭酸セシウム４４３．５ｍｇおよび無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の２−クロロキノキサリン１５０ｍｇを続けて導入する。１４０℃で３０分間加熱した後、水６０ｍＬ中に注入し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮した後、シクロヘキサンで、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により８０−２０）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（キノキサリン−２−イル）−フルオレン−９−オン１７５ｍｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋）
【０２４０】
段階２：前段階で得られた４−（キノキサリン−２−イル）−フルオレン−９−オン１７０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩１１５ｍｇおよび酢酸ナトリウム２２６ｍｇから出発し、室温で２０時間、次いで、還流下で３時間、エタノール８ｍＬ中で撹拌し、実施例２における段階３の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物をろ過し、石油エーテルで洗浄し、次いで、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（キノキサリン−２−イル）フルオレン−９−オンオキシム１７５ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として灰色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋）
【０２４１】
段階３：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階２で得られた４−（キノキサリン−２−イル）フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物１７５ｍｇを、エタノール２．５ｍＬ、酢酸２．５ｍＬおよび水５ｍＬの混合物中に溶解し、次いで、亜鉛１４１．５ｍｇを添加し、室温で５時間撹拌する。セライト上で過剰な亜鉛をろ過し、エタノールで濯いだ後、アンモニアのメタノール中の７Ｎ溶液２０ｍＬを添加し、減圧で濃縮乾固する。ジクロロメタンで、次いでジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８−２）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン３０ｍｇを、黄色メレンゲの形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋）
【０２４２】
段階４：段階３で得られた４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン３０ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１７．３ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ２０．４ｍｇおよびＨＯＢＴ  ６．６ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １ｍＬ中で７時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。ジクロロメタンで、次いでジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８−２）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（キノキサリン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１５ｍｇを、白色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０から７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｍ，２Ｈ）；８．１７（ｍ，１Ｈ）；８．２６（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）；９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例１３：６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
実施例８における段階４で得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン４００ｍｇ、および６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸２８２．４ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ２４６ｍｇおよびＨＯＢＴ  １７３．５ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １２ｍＬ中で２０時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水６０ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水６×２０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、再度水で、次いでイソプロピルエーテルで洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９７．５−２．５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）５０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド２４５ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋）
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｍ  広幅，１Ｈ）；７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｍ  広幅，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｍ  広幅，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｍ：拡散している，１Ｈ）；９．４７（ｄ  広幅，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３．４（ｍ：拡散している，１Ｈ）。
【０２４６】
実施例１４：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７、２４４３−６（１９３５）に従って得ることができる４−ブロモ−フルオレン−９−オン８６４ｍｇ、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−モルホリノ−ピリジン１ｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）７７３ｍｇおよび炭酸セシウム１．６３５ｇを、無水ジメチルホルムアミド２１ｍＬに続けて導入する。２０時間１２０℃で加熱した後、水２５ｍＬ中に注入し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮した後、シクロヘキサンで、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により８０−２０）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オン１ｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋）
【０２４７】
段階２：前段階で得られた４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オン１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩６０９ｍｇおよび酢酸ナトリウム１．１９８ｇから出発し、室温で２０時間、エタノール２７ｍＬで撹拌し、実施例２における段階３の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物をろ過し、ペンタンで洗浄し、次いで、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オンオキシム１ｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋）
【０２４８】
段階３：１００ｍＬ高圧滅菌器において、段階２で得られた４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物１ｇを、エタノール２５ｍＬとテトラヒドロフラン２５ｍＬとの混合物中に溶解し、次いで、ラネーニッケル１７５ｍｇを添加し、１バールの水素圧力で、１０時間６０℃で撹拌する。触媒をろ過し、エタノールでこれを洗浄した後、減圧で濃縮乾固する。酸化ジイソプロピル中でペースト状にすることにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン９６０ｍｇを、薄緑色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋）
【０２４９】
段階４：段階３で得られた４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン３４３ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１６２ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ  １４８．６ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １０ｍＬ中で２０時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９７．５−２．５）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）５０ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（２−モルホリノ−ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド２４０ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋）
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．８７（ｍ，４Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｍ：拡散している，１Ｈ）；８．２２（ｓ  広幅，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１５：２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
実施例８における段階４の通りに得られた４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン３０８ｍｇ、および２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸１７３．６ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ２１１ｍｇおよびＨＯＢＴ  １４８．６ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １０ｍＬ中で３日間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水６０ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水６×２０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、再度水で、次いでイソプロピルエーテルで洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９７．５−２．５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィー、次いで、トリフルオロ酢酸０．１％を含有する水とアセトニトリルとの混合物（容量により６５／３５）で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １０μｍ（長さ３５ｃｍ、直径８ｃｍ）のカラム上のＨＰＬＣにより、粗生成物を続けて精製する。このようにして、以下の特徴を持つ２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１０６ｍｇを、白色結晶の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋）
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｔ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ  広幅，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ  広幅，１Ｈ）；８．９９（ｓ  広幅，１Ｈ）；９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
実施例１６：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（インダゾール−１−カルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：アルゴン下で５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、インダゾール２４３．４ｍｇを無水ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中に溶解し、次いで、水素化ナトリウム９９ｍｇを、一度に一分量添加し、これが完全に溶解するまで３０分間撹拌する。次いで、フルオレン−９−オン−４−カルボン酸の塩化物５００ｍｇの溶液を、ジメチルホルムアミド７ｍＬ中に添加する。室温で１時間３０分撹拌した後、１時間７０℃で加熱し、次いで、終夜撹拌し続ける。水１００ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、次いで、石油エーテルで洗浄し、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（インダゾール−１−カルボニル）−フルオレン−９−オン３８５ｍｇを、黄色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋）
【０２５４】
段階２：前段階で得られた４−（インダゾール−１−カルボニル）−フルオレン−９−オン３８５ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３１８ｍｇ、および酢酸ナトリウム３１８ｍｇから出発し、室温で３時間、次いで還流下で１時間、エタノール２０ｍＬ中で撹拌し、実施例２における段階３の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物をろ過し、石油エーテルで洗浄し、次いで、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（インダゾール−１−カルボニル）−フルオレン−９−オンオキシム３６４ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋）
【０２５５】
段階３：２５ｍＬの三つ口フラスコにおいて、段階２で得られた４−（インダゾール−１−カルボニル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物３６０ｍｇを、エタノール９．５ｍＬ、酢酸４．５ｍＬおよび水４．５ｍＬの混合物中に溶解し、次いで、亜鉛２７７．５ｍｇを添加し、室温で１時間３０分撹拌する。セライト上で過剰な亜鉛をろ過し、エタノールで濯いだ後、アンモニアのメタノール中の７Ｎ溶液２０ｍＬを添加し、減圧で濃縮乾固する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９５−５）で溶出するシリカゲル（１５−４０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（インダゾール−１−カルボニル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン２３９ｍｇを、白色固体の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋）
【０２５６】
段階４：段階３で得られた４−（インダゾール−１−カルボニル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン２３５ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸１２８．８ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  １５２．２ｍｇおよびＨＯＢＴ  ４９．８ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  ５ｍＬ中で終夜、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。ジクロロメタンで、次いでジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９８−２、次いで９５−５）で溶出するシリカゲル（２０−４０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（インダゾール−１−カルボニル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１２２ｍｇを、白色固体の形態で得る。
融点（コフラー）＝２２０℃
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋）
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０から７．６９（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２５８】
実施例１７：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７、２４４３−６（１９３５）に従って得ることができる４−ブロモ−フルオレン−９−オン１．０６２ｇ、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１ｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）９４７ｍｇおよび炭酸セシウム２．００３ｇを、無水ジメチルホルムアミド３２ｍＬ中に続けて導入する。１２０℃で２０時間加熱した後、ジメチルホルムアミドを減圧で濃縮し、次いで、水２５ｍＬ中にこれを注入し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮した後、シクロヘキサンで、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により７０−３０）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オン４５５ｍｇを、薄茶色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋）
【０２５９】
段階２：前段階で得られた４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オン４５０ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩３１７ｍｇおよび酢酸ナトリウム６２３ｍｇから出発し、室温で２０時間、エタノール１４ｍＬ中で撹拌し、実施例２における段階３の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物をろ過し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、次いでペンタンで洗浄し、次いで、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オンオキシム４５０ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として黄色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）
【０２６０】
段階３：１００ｍＬ高圧滅菌器において、段階２で得られた４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物４５０ｍｇを、エタノール１２ｍＬとテトラヒドロフラン１２ｍＬとの混合物中に溶解し、次いで、ラネーニッケル９０ｍｇを添加し、１バールの水素圧力で、６０℃で１０時間撹拌する。触媒をろ過し、エタノールでこれを洗浄した後、減圧で濃縮乾固する。酸化ジイソプロピル中でペースト状にすることにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン４００ｍｇを、緑がかった固体の形態で得て、これをこのまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）
【０２６１】
段階４：段階３で得られた４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン４００ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２１８ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ２８４ｍｇおよびＨＯＢＴ  ２００ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  １３．５ｍＬ中で２０時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９７．５−２．５）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）２５ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド１７５ｍｇを、ベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）：
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５から７．６８（ｍ，４Ｈ）；８．０２（ｍ：拡散している，１Ｈ）；８．２７（ｍ：拡散している，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８（ｓ  広幅，１Ｈ）；１１．８５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１８：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド
段階１：マイクロ波反応器において、実施例８における段階１の通りに得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン９１６ｍｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）６７１ｍｇ、炭酸セシウム１．４２ｇおよびＮ８−ピバロイル−３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン１ｇを、無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中に続けて導入する。１２０℃で２０時間加熱した後、水６０ｍＬに注入し、酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で濃縮した後、シクロヘキサンで、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（容量により７０−３０）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を持つ４−（Ｎ８−ピバロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−フルオレン−９−オン１．１ｇを、黄色メレンゲの形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋）
【０２６４】
段階２：前段階で得られた４−（Ｎ８−ピバロイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−フルオレン−９−オン９５０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩５００ｍｇ、および酢酸ナトリウム９８３ｍｇから出発し、室温で２０時間、次いで還流下で３時間、エタノール２２ｍＬ中で撹拌し、実施例２における段階３の通りの手順に従う。溶媒を減圧で濃縮した後、残渣を水中に溶かし、形成する沈殿物をろ過し、ペンタンで洗浄し、次いで、空気中で乾燥する。このようにして、以下の特徴を有する４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−フルオレン−９−オンオキシム７５０ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との５０−５０混合物として灰色粉末の形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋）
【０２６５】
段階３：２５０ｍＬ高圧滅菌器において、段階２で得られた４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−フルオレン−９−オンオキシムのＺ異性体とＥ異性体との等モル混合物７５０ｍｇを、エタノール２３ｍＬとテトラヒドロフラン２３ｍＬとの混合物中に溶解し、次いで、ラネーニッケル１４３ｍｇを添加し、１バールの水素圧力で、８時間６０℃で撹拌する。触媒をろ過し、エタノールでこれを洗浄した後、減圧で濃縮乾固する。酸化ジイソプロピル中でペースト状にすることにより得られた粗固体を精製する。このようにして、以下の特徴を有する４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン７００ｍｇを、緑がかったガムの形態で得て、このまま次の段階で使用する。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋）
【０２６６】
段階４：段階３で得られた４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン７００ｍｇ、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸３６２ｍｇから出発し、ＥＤＣＩ  ４７１ｍｇおよびＨＯＢＴ  ３３２ｍｇの存在下で、ＤＭＦ  ２３ｍＬ中で２０時間、実施例５における段階４の通りの手順に従う。反応混合物を水７ｍＬ中に注入し、形成する沈殿物を流し、水１０ｍＬで、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で３回、次いで水で洗浄する。ジクロロメタンとメタノールとの混合物（容量により９７．５−２．５）で溶出するシリカゲル（４０−６０μｍ）１００ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド５１０ｍｇを、白色固体の形態で得る。
質量スペクトル（Ｅ／Ｉ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋）
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；６．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｓ  広幅，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５から７．３３（ｍ，５Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１から７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．８４（ｓ  広幅，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２６８】
実施例１９：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９−（Ｒ，Ｓ）−イル−アミド
段階１：蒸留水１５０ｍＬ中に溶解したモノクロロ酢酸３０ｇを含有する１Ｌフラスコ中に、炭酸カリウム２４．１ｇをごく一部ずつ添加する。この添加の終了（泡立ちの終了）後に１５分間撹拌した後、２−アミノピリジン３０ｇを添加し、反応混合物を６時間還流する。終夜放置して室温まで戻す。桃色がかった懸濁液をろ過し、蒸留水で固体を洗浄し、次いで、真空下４０℃で乾燥する。２−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのベージュ色固体１５ｇを得る。
【０２６９】
段階２：前段階で得られた２−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１ｇ、およびトルエン６０ｍＬを含有する５００ｍＬフラスコ中に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）２．６ｇおよびトリエチルアミン１ｍＬを添加し、次いで、還流下で加熱する。２時間および４時間還流した後、トリエチルアミン２．５ｍＬおよび５ｍＬをそれぞれ添加し、次いで、８時間還流を続ける。冷却した後、蒸留水５０ｍＬを添加し、デカントし、水性相を酢酸エチル３×５０ｍＬで再抽出する。蒸留水３×５０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液１×５０ｍＬで、合わせた有機相を洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空下で蒸発乾固した後、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上の油性残渣をクロマトグラフする。以下の特徴を持つ２−トリフルオロメタンスルホニロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．３ｇを、白色結晶の形態で得る。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋）
【０２７０】
段階３：１００ｍＬフラスコにおいて、アルゴン下１２０℃で、実施例８における段階１で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フルオレン−９−オン１７８ｍｇ、前段階で得られた２−トリフルオロメタンスルホニロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１５０ｍｇ、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）１３０ｍｇ、および炭酸セシウム２７６ｍｇの混合物を、無水ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で３時間加熱する。反応混合物を真空下で蒸発乾固した後、蒸留水２０ｍＬ中に残渣を溶かし、酢酸エチル８×１５ｍＬで抽出する。蒸留水２×１５ｍＬ、飽和塩化ナトリウム溶液１５ｍＬで、合わせた有機相を洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空下で蒸発乾固した後、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物（４：６）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上の油性残渣をクロマトグラフする。以下の特徴を持つ４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オン１２０ｍｇを、黄色結晶の形態で得る。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋）
【０２７１】
段階４：１００ｍＬフラスコにおいて、アルゴン下室温で、前段階で得られた４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オン１２０ｍｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩８４ｍｇおよび酢酸ナトリウム１６０ｍｇを、エタノール中５ｍＬで撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発乾固する。蒸留水１０ｍＬ中に残渣を溶かし、沈殿物をろ過し、蒸留水３×１．５ｍｌ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液２×１．５ｍＬ、蒸留水３×１．５ｍＬで洗浄し、次いで、真空下で乾燥する。以下の特徴を持つ４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オンオキシム４８ｍｇを、Ｚ異性体とＥ異性体との等モル混合物としてベージュ色固体の形態で得る。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋）
【０２７２】
段階５：２５ｍＬフラスコにおいて、前段階で得られた４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−フルオレン−９−オンオキシム１０２ｍｇ、および亜鉛粉末８６ｍｇを、酢酸０．６ｍＬ、蒸留水０．６ｍＬおよびエタノール０．６ｍＬの混合物中で、室温で終夜撹拌する。セライトを添加した後、反応混合物をろ過し、沈殿物をエタノール３×１．５ｍＬで洗浄する。ろ液を真空下で蒸発乾固し、ジクロロメタン−エタノール−アンモニア７Ｎのメタノール中混合物（容量により９０／１０／０．５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上の残渣をクロマトグラフする。以下の特徴を持つ４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン９５ｍｇを、ベージュ色のメレンゲの形態で得る。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋）
【０２７３】
段階６：５０ｍＬフラスコにおいて、前段階で得られた４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミン９４ｍｇ、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸５１ｍｇ、ＥＤＣＩ  ６１ｍｇおよびＨＯＢｔ  ２１ｍｇを、ＤＭＦ  １０ｍＬ中で、アルゴン下終夜室温で撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発乾固した後、蒸留水１５ｍＬ中に残渣を溶かし、酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１０ｍＬ、蒸留水２×１０ｍＬ、塩化ナトリウムの飽和溶液１０ｍＬで、合わせた有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空下で蒸発乾固した後、ジクロロメタン−エタノールの混合物（９２．５：７．５）で溶出するシリカゲル（４０−６３μｍ）上の残渣をクロマトグラフする。このようにして、以下の特徴を持つ１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の４−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル−アミド３８ｍｇを、白色結晶の形態で得る。
融点（コフラー）：２７０℃
質量スペクトル（ＬＣ／ＳＭ）：ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋）
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８から７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１１．９（ｓ  広幅，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例２０および２１：６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの左旋性エナンチオマーおよび右旋性エナンチオマー
実施例１３における通りで得られた６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミド９５ｍｇを、５０ｍＬ／分の流量で、アセトニトリルとメタノールとの混合物（容量により９０／１０）で溶出するシリカ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ５０８０１  ２０μｍを充填した、長さ３５０ｍｍおよび直径５０ｍｍのカラム上の高速液体クロマトグラフィーにより溶解し、ＵＶ検出により２５４ｎｍで分離するのをモニターする。
【０２７６】
溶出した第二画分（保持時間９．８６分）を回収し、減圧で濃縮して、以下の特徴を持つ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの左旋性エナンチオマー３８．９ｍｇを、白色メレンゲの形態で得る。
ａＤ２０＝−１０９．４±１．６°（Ｃ＝０．４７；ＤＭＳＯ）
【０２７７】
溶出した第二画分（保持時間１６．９１分）を回収し、減圧で濃縮して、以下の特徴を持つ６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸の［４−（キノリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−９（Ｒ，Ｓ）−イル］−アミドの右旋性エナンチオマー３１．１ｍｇを、白色メレンゲの形態で得る。
ａＤ２０＝＋８７．５±１．５°（Ｃ＝０．４１；ＤＭＳＯ）
【０２７８】
実施例２２：医薬組成物：
錠剤は、以下の処方で調製された：
実施例１からの生成物        ０．２ｇ
１個の錠剤に与える賦形剤        １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
【０２７９】
実施例２３：医薬組成物
錠剤は、以下の処方で調製された：
実施例１６からの生成物      ０．２ｇ
１個の錠剤に与える賦形剤        １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
【０２８０】
本発明は、本発明による任意の式（Ｉ）の生成物で調製する全ての医薬組成物も含む。
【０２８１】
実施例２４−０１から２４−１０６：
前に記載した一般的方法に従って進行させること、より詳細には、下記２つのスキームの１つに従うことにより：
【０２８２】
【化１８】
0005431944.tif 000019
【０２８３】
下記表１からの化合物が（適切な場合、保護基の脱保護が現れた後で）得られ、この化合物は、本発明の例示的な実施形態も構成する。
【０２８４】
【表１】
0005431944.tif 000020
0005431944.tif 000021
0005431944.tif 000022
0005431944.tif 000023
0005431944.tif 000024
0005431944.tif 000025
0005431944.tif 000026
【０２８５】
本発明の生成物の生物学的特徴決定のための生物試験：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によりＡＴＰの加水分解中に放出される無機リン酸は、マラカイトグリーン法により定量化する。この試薬の存在下で、無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーンの複合体が形成され、これは波長６２０ｎｍで吸収する。
【０２８６】
試験生成物を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭＧＣｌ２および５０ｍＭのＫＣｌで構成された緩衝液中、１μｍのＨｓｐ８２および基質（ＡＴＰ）２５０μｍの存在下、３０μｌの反応体積で、３７℃で６０分温置する。同時に、１μｍと４０μｍとの間の範囲の無機リン酸を、同じ緩衝液中で調製する。次いで、試薬バイオモルグリーン（Ｔｅｂｕ）６０μｌを添加することによりＡＴＰａｓｅ活性を明らかにする。２０分間室温で温置した後、マイクロプレートリーダーの手段により６２０ｎｍで、異なるウェルの吸光度を測定する。各試料における無機リン酸の濃度を、次いで、検量線から算定する。Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性を、６０分内に生成される無機リン酸の濃度として表す。試験した様々な生成物の効果を、ＡＴＰａｓｅ活性の阻害率として表す。
【０２８７】
上記の試験において、化合物Ａ０００１８７４５８は、２．５μＭに相当する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。
【０２８８】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を含む酵素カップリング系の適用により、この酵素の酵素活性を評価する別の方法を開発するために用いられた。移動型のこの分光光度法において、ＰＫは、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、およびＨＳＰ８２により生成されるＡＤＰからのＡＴＰおよびピルビン酸の形成を触媒する。ＬＤＨの基質である、形成するピルビン酸を、次いで、ＮＡＤＨの存在下で乳酸塩に変換する。この例において、波長３４０ｎｍでの吸光度における減少から測定されたＮＡＤＨ濃度における減少は、ＨＳＰ８２により生成されたＡＤＰの濃度に比例している。
【０２８９】
試験生成物を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１５０ｍＭのＫＣｌ、０．３ｍＭのＮＡＤＨ、２．５ｍＭのＰＥＰおよび２５０μＭのＡＴＰで構成された緩衝液１００μｌの反応体積中で温置する。この混合物を、ＬＤＨ  ３．７７単位およびＰＫ  ３．７７単位を添加する前に、３７℃で３０分再温置する。評価する生成物を様々な濃度で、およびＨｓｐ８２を１μｍの濃度で添加することにより反応を開始する。次いで、マイクロプレートリーダーにおいて３７℃、波長３４０ｎｍで、Ｈｓｐ８２の酵素活性の測定を連続的に行う。反応の初速度は、記録される曲線の起点で接線の勾配を測定することにより求められる。酵素活性は、分当たりに形成されるＡＤＰのμＭで表される。試験した様々な生成物の効果は、ＡＴＰａｓｅ活性の阻害率として以下の記号に従って表される。
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【０２９０】
【表２】
0005431944.tif 000027
0005431944.tif 000028