(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0005431515.tif 000086
【化２】
0005431515.tif 000087
【化３】
0005431515.tif 000088
から成る群から選択される化合物、またはこれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、薬学的に受け入れられる塩、もしくは水化物。
【請求項２】
式：
【化４】
0005431515.tif 000089
またはこれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、薬学的に受け入れられる
塩、もしくは水化物。
【請求項３】
式：
【化５】
0005431515.tif 000090
またはこれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、薬学的に受け入れられる塩、もしくは水化物。
【請求項４】
式：
【化６】
0005431515.tif 000091
またはこれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、薬学的に受け入れられる塩、もしくは水化物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含み、哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与して細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する患者の症状を処置するための製薬剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を含み、患者に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与して細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する患者の症状を予防するための製薬剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００３年９月２２日付けで出願した仮出願出願番号６０／５０４，９２４（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の特典を３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で請求するものである。
【技術分野】
【０００２】
本主題発明は新規な抗菌性化合物、それらの組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗菌性がある、即ち微生物、例えば細菌などを死滅させるか或はそれらの増殖または繁殖を抑制し得ると述べられている化合物が化学文献および医学文献に記述されている。そのような抗菌物質が例えば非特許文献１、２、３、４および５に記述されている。
【０００４】
そのような抗菌物質が示す作用の機構は多様である。しかしながら、それらは１種以上の様式、即ち細胞壁の合成もしくは修復を抑制するか、細胞壁の透過性を変化させるか、蛋白質合成を抑制するか、或は核酸の合成を抑制することで機能すると一般に考えられている。例えばベータ−ラクタム抗菌物質は細菌の中で起こる絶対必要なペニシリン結合蛋白質（ＰＢＰ）（これは細胞壁合成に関与している）を阻害することで作用する。別の例として、キノロンは、少なくともある程度ではあるがＤＮＡの合成を抑制して細胞の複製を妨害することで作用する。
【０００５】
抗菌物質が示す薬理学的特徴およびそれらが所定の臨床使用に適するか否かは多様である。例えば、抗菌物質の種類（およびある種類の中の員）は、１）いろいろな種類の微生物に対して示す相対的効力、２）微生物耐性の発生をもたらし易いこと、および３）薬理学的特徴、例えば生体利用性および生体内分布などの点で多様であり得る。従って、所定の臨床状況に適切な抗菌物質を選択するにはいろいろな要因を分析する必要があり、そのような要因には、関与する有機体の種類、望まれる投与方法、治療すべき感染の場所および他の考慮が含まれる。
【０００６】
しかしながら、改良された抗菌物質を製造しようとするそのような試みによってもたらされた結果の多くは曖昧である。実際、製造された抗菌物質の中で抗菌活性のスペクトル、微生物耐性の回避および薬理学の点で臨床的に真に受け入れられる抗菌物質は僅かである。従って、耐性菌に対して有効な幅広いスペクトルを示す抗菌物質が継続して求められている。
【０００７】
抗菌活性を有する１，４−ジヒドロキノロン、ナフチリジンまたは関連複素環式部分が本技術分野でいくつか知られておりかつ下記の引用文献に記述されている：非特許文献６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、特許文献１、非特許文献１６、１７、１８、特許文献２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５。
【０００８】
一連のジヒドロキノロン、ナフチリジンおよび関連複素環式抗菌物質が特許文献３６に記述されている。特に、式
【０００９】
【化１】
0005431515.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒ８およびＲ８’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノまたはアラルキルであり、Ｒ９は、水素、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキルまたはトリハロアルキルであり、そしてＸは、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノまたは置換アミノである］
で表される化合物の開示に興味が持たれる。
【００１１】
式
【００１２】
【化２】
0005431515.tif 000003
【００１３】
［式中、ＷはＣ１−３アルキリデンであり、そしてＲ５およびＲ６は水素またはアルキルである］
で表される１，４−ジヒドロキノロンおよびナフチリジン抗菌物質が特許文献１１に開示されている。
【００１４】
Ｃ７−ピペリジニル、Ｃ７−アゼチジニルまたはＣ７−ピロリジニル置換基を有するキノロン抗菌物質が特許文献５および１に開示されており、それらは式
【００１５】
【化３】
0005431515.tif 000004
【００１６】
で表される。特に、Ｒ７がアミノ、アミノアルキルまたは置換アミノアルキルでありそし
てＲ９が水素、Ｃ１−Ｃ４アルカニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ６縮合もしくはスピロ環状アルキル環から選択される化合物に興味が持たれる。キノロンカルボン酸の７位に置換ピペリジンを有する化合物の場合のとりわけ好適な置換基は３−アミノ−４−メチル、３−アミノ−４，４−ジメチル、３−アミノ−４−スピロシクロプロピル、３−アミノ−６−シクロプロピル、３−アミノメチル、４−アミノメチルおよび３−メチルアミノである。キノロンカルボン酸核の７位に置換ピロリジンを有する化合物の場合の好適な置換基には、３−（１−アミノエチル）、３−アミノメチル、４−（１−アミノエチル）−２，２−ジメチルおよび２−アミノメチルが含まれる。キノロンカルボン酸の７位にアゼチジン置換基を有する化合物では、置換基である３−アミノ、３−アミノメチルおよび３−（１−アミノ−１−メチル）エチルを有する化合物が好適な例に含まれる。
【００１７】
特許文献３７に式
【００１８】
【化４】
0005431515.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｂは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２または−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、Ｗは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたは式Ｒ５Ｒ６Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０または１であり、そしてＲ５およびＲ６は、同一もしくは異なり、各々、水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはアラルキル基を表す）で表される基であり、そしてｍは１または２であり、各記号は特許文献３７の明細書の中に定義されている通りである］
で表される化合物が開示されている。キノロンカルボン酸の７位にピペリジン置換基が存在する場合、置換基である４−アミノ−３−メチル、４−メチルアミノ−３−メチル、４−ヒドロキシ−３−メチルを有する化合物がそれの好適な例に含まれる。
【００２０】
式
【００２１】
【化５】
0005431515.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシまたはアミノＣ１−Ｃ８アルキルであるが、それらの２個が互いに一緒になってスピロ環を形成していてもよく、そしてｎは１または２である］
で表される抗ウイルス性化合物が特許文献３８に開示されている。
【００２３】
式
【００２４】
【化６】
0005431515.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なってもよく、各々、水素原子または低級アルキルを表し、ｍは０または１であり、ｎ’は１または２であり、ｎ”は１、２、３または４であり、そしてＲ８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基である］
で表される抗ウイルス性化合物が特許文献３９に開示されている。
【００２６】
式
【００２７】
【化７】
0005431515.tif 000008
【００２８】
［式中、Ｚはアミノ基であり、Ｒ１は水素、（場合によりヒドロキシル化されてもよい低級アルキル）基、カルボン酸、アルキル炭酸またはアリールスルホン酸に由来するアシル基、またはアリールアミノカルボニル基であり、Ｒ２は酸素原子であり、そしてｎは０または１である］
で表される化合物が特許文献４０に開示されている。
【００２９】
抗生物質治療薬に耐性のある細菌の感染の例が過去に報告されていて、それが現在では先進国世界の公衆衛生にとって大きな脅威になっている。医科学では微生物耐性の発生（恐らくは抗菌物質を長期間に渡って極度に用いた結果としてもたらされる）の関心が増大している。「耐性」は、所定の抗菌物質の作用にあまり敏感でない有機体がある集団の所定微生物種の中に存在するとして定義可能である。特に感染率が相対的に高くかつ抗菌物質の極度の使用が一般的である環境、例えば病院および養護施設などでそのような耐性に関心が持たれている。例えば、非特許文献１９を参照のこと。
【００３０】
病原性細菌は数種の異なる機構を通して耐性を取得することが知られており、そのような機構には、細菌の酵素が抗生物質を不活性にすること（例えばβ−ラクタマーゼはペニシリンおよびセファロスポリンの加水分解をもたらす）、排出ポンプを利用して抗生物質を除去すること、変異および遺伝子組換えによって抗生物質の標的を変えること［例えばネイセリア・ゴノロエアエ（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）におけるペニシリン耐性）、および耐性標的を作り出す外部源から容易に転移可能な遺伝子を取得すること（例えば黄色ブドウ球菌におけるメチシリン耐性）が含まれる。実質的にあらゆる市販抗生物質に耐性のある特定のグラム陽性病原菌、例えばバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）などが存在する。
【００３１】
従って、現存の抗菌物質が耐性の脅威に打ち勝つ能力は限られている。このように、耐性菌に対して使用可能な新規な抗菌物質を提供することができれば、これは有益である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】米国特許第６３２９３９１号
【特許文献２】日本特開０６２６３７５４
【特許文献３】ヨーロッパ特許公開４８７０３０
【特許文献４】国際特許公開ＷＯ  ０２４８１３８
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ  ９９１４２１４
【特許文献６】米国特許公開２００２／００４９１９２
【特許文献７】国際特許公開ＷＯ  ０２０８５８８６
【特許文献８】ヨーロッパ特許公開５７２２５９
【特許文献９】国際特許公開ＷＯ  ０１３６４０８
【特許文献１０】米国特許第５６７７４５６号
【特許文献１１】ヨーロッパ特許公開３６２７５９
【特許文献１２】米国特許第５６８８７９１号
【特許文献１３】米国特許第４８９４４５８号
【特許文献１４】ヨーロッパ特許公開６７７５２２
【特許文献１５】米国特許第４８２２８０１号
【特許文献１６】米国特許第５２５６６６２号
【特許文献１７】米国特許第５０１７５８１号
【特許文献１８】ヨーロッパ特許公開３０４０８７
【特許文献１９】国際特許公開ＷＯ  ０１３６４０８
【特許文献２０】国際特許公開ＷＯ  ０２０８５８８６
【特許文献２１】日本特開０１０９０１８４
【特許文献２２】国際特許公開ＷＯ  ９２０９５７９
【特許文献２３】国際特許公開ＷＯ  ０１８５７２８
【特許文献２４】ヨーロッパ特許公開３４３５２４
【特許文献２５】日本特開１０１３０２４１
【特許文献２６】ヨーロッパ特許公開４１３４５５
【特許文献２７】国際特許公開ＷＯ  ０２０９７５８
【特許文献２８】国際特許公開ＷＯ  ０３５０１０７
【特許文献２９】国際特許公開ＷＯ  ９４１５９３３
【特許文献３０】国際特許公開ＷＯ  ９２２２５５０
【特許文献３１】日本特開  ０７３００４７２
【特許文献３２】国際特許公開ＷＯ  ０３１４１０８
【特許文献３３】国際特許公開ＷＯ  ００７１５４１
【特許文献３４】国際特許公開ＷＯ  ００３１０６２
【特許文献３５】米国特許第５８６９６７０号
【特許文献３６】ＷＯ  ０３０５０１０７
【特許文献３７】ヨーロッパ特許公開２４１２０６Ａ２
【特許文献３８】ヨーロッパ特許公開０３９４５５３Ｂ１
【特許文献３９】ヨーロッパ特許公開０５７２２５９Ａ１
【特許文献４０】国際特許公開ＷＯ９３２４４７９
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｍ．Ｇｒｅｙｓｏｎ、編集者、１９８２）、
【非特許文献２】Ｅ．Ｇａｌｅ他、Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ、第２版（１９８１）
【非特許文献３】Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｓ．Ｇ．Ｐａｎｄａｌａｉ、編集者、２００１）
【非特許文献４】Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｓ  Ｗｏｌｆｓｏｎ、Ｄａｖｉｄ  Ｃ  Ｈｏｏｐｅｒ、編集者、１９８９）
【非特許文献５】Ｆ．Ｏ’Ｇｒａｄｙ、Ｈ．Ｐ．Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｒ．Ｇ．Ｆｉｎｃｈ、Ｄ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｅｄｉｃｏａｔ、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、第７版、（１９９７）
【非特許文献６】Ｒ．Ａｌｂｒｅｃｈｔ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２１巻、９頁（１９７７）
【非特許文献７】Ｊ．Ｗｏｌｆｓｏｎ他、「Ｔｈｅ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ  Ｓｐｅｃｔｒａ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２８巻、５８１頁（１９８５）
【非特許文献８】Ｇ．Ｋｌｏｐｍａｎ他、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３１巻、１８３１頁（１９８７）
【非特許文献９】Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０巻１４５頁（１９８６）
【非特許文献１０】Ｊ．Ｂ．Ｃｏｒｎｅｔｔ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１巻、１３９頁（１９８６）
【非特許文献１１】Ｐ．Ｂ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２２巻、１１７頁（１９８７）
【非特許文献１２】Ａ．Ｋｏｇａ他、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ６，７−ａｎｄ  ７，８−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−ａｌｋｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３巻、１３５８−１３６３頁（１９８０）
【非特許文献１３】Ｊ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、９９１頁（１９８８）
【非特許文献１４】Ｔ．Ｒｏｓｅｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３１巻、１５９８頁（１９８８）
【非特許文献１５】Ｂ．Ｌｅｄｏｕｓｓａｌ他、「Ｎｏｎ  ６−Ｆｌｕｏｒｏ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５巻、１９８−２００頁（１９９２）
【非特許文献１６】Ａ．Ｍ  Ｅｍｍｅｒｓｏｎ他，“Ｔｈｅ  ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｄｅｃａｄｅｓ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｕｓｅ”，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，５１巻，１３−２０頁（２００３）
【非特許文献１７】Ｊ．Ｒｕｉｚ，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：ｔａｒｇｅｔ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｇｙｒａｓｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ”Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５１巻，１１０９−１１１７頁（２００３）
【非特許文献１８】Ｙ．Ｋｕｒａｍｏｔｏ他，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ８−Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ  Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ１−（５−Ａｍｉｎｏ−２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）  Ｇｒｏｕｐ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６巻，１９０５−１９１７頁（２００３）
【非特許文献１９】Ｗ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊｒ．他、「Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｐｉｄｅｍｉｌｏｇｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｅｗｅｒ  Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ」、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、８３０頁（１９８８）
【発明の概要】
【００３４】
発明の要約
本出願者らは、耐性菌に対して有効でありかつ従来技術よりも有意な活性利点を示す新規な一連のキノロンおよび関連化合物を見いだした。特に、本発明は、式（Ｉ）
【００３５】
【化８】
0005431515.tif 000009
【００３６】
［式中、
ｎは、１から３の整数であり、
ｍは、１から３の整数であり、
ｚは、０から３の整数であり、
Ｒは、水素、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシおよびアルキルチオから選択され、
Ｒ６は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシイミノおよびハロゲンから選択されるか、或はＲ５とＲ６が一緒になって４員から７員の炭素環状環を形成しており、ここで、前記環の各炭素原子は場合によりＲ１２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、
アルコキシイミノおよびヒドロキシイミノから成る群から選択され、
Ｅは、
１）
【００３７】
【化９】
0005431515.tif 000010
【００３８】
ここで、
ｑは、１から３の整数であり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素およびアルキルから選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって３から６員の炭素環状環を形成しているか、或はＲ７またはＲ８のいずれかが独立してＲ９またはＲ１０のいずれかと一緒になってＲ９またはＲ１０が結合している窒素原子を含有する複素環式環を形成していてもよく、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルから選択されるか、或は、Ｒ９とＲ１０が一緒になってこれらが結合している窒素原子を含有する複素環式環を形成している、
２）
【００３９】
【化１０】
0005431515.tif 000011
【００４０】
ここで、
ｑは、この上で定義した通りであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素およびアルキルから選択されるか、或はＲ７とＲ８が一緒になって３から６員の炭素環状環を形成しており、そしてＲ９は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルから選択される、および
３）アルケニル、
から成る群から選択され、
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ１１）、ここで、Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオおよびシアノから選択される、から選択され、
Ｘは、ＣおよびＮから選択され、ここで、ＸがＣの時にはａが二重結合でｂが単結合であり、そしてＸがＮの時にはａが単結合でｂが二重結合であり、そして
Ｙは、Ｎ（Ｒ１）およびＣ（Ｒ１）から選択されるが、但しＹがＮ（Ｒ１）の時にはＸがＣであり、そしてＹがＣ（Ｒ１）の時にはＸがＮであることを条件とし、ここで、Ｒ１は、Ｃ３からＣ６のシクロアルキル、Ｃ４からＣ６のヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケン、６員のアリールおよび６員のヘテロアリールから選択されるが、但し
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣでありそしてＹがＮ（Ｒ１）の時にはＲ１１とＲ１が一緒になって６員の複素環式環を形成していてもよいか、或は
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣでありそしてＹがＮ（Ｒ１）の時にはＲ２とＲ１が一緒になって一環状もしくは二環状の複素環式環を形成していてもよいか、或は
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣでありそしてＹがＮ（Ｒ１）の時にはＲ２とＲが一緒になって５員の複素環式環を形成していてもよい、
ことを条件とする］
に従う構造を有する化合物、またはこれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、薬学的に受け入れられる塩、水化物またはプロドラッグに関する。
【００４１】
加うるに、また、本発明の化合物を出発材料として用いる方法も本発明に包含させる。
【００４２】
本発明の化合物および本化合物を含有させた組成物は耐性菌に対して活性がある利点を有することで幅広い範囲の病原性微生物に対して有効な抗菌物質であることを見いだした。
【００４３】
従って、本発明は、また、細菌感染によって引き起こされるか或はそれに起因する状態を有する被験体を治療する方法にも向けたものであり、この方法は、前記哺乳動物に式Ｉで表される化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００４４】
本発明は、更に、ある被験体が細菌感染によって引き起こされるか或はそれに起因する状態に苦しまないようにする方法にも向けたものであり、この方法は、前記被験体に式Ｉで表される化合物の薬剤組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
詳細な説明
本主題発明は式（Ｉ）
【００４６】
【化１１】
0005431515.tif 000012
【００４７】
［式中、a, b, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, R6, A, E, XおよびYは、この上に示した発明の要約の章で定義した通りである］
で表される化合物を提供するものである。
【００４８】
この上で行った説明に関連して、特定の定義を下記の如く適用する。
【００４９】
特に明記しない限り、本開示の全体に渡って用いる標準的命名法下で、表示する側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を結合点に向かって記述する。
【００５０】
特に明記しない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、それらに炭素原子数が１から８またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖および分枝鎖を包含させる。用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。アルキル基には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチ
ルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが含まれる。「アルコキシ」基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じる酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は環の炭素を３から８個、好適には環の炭素を５から７個含有する。そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基およびアルコキシ基は、独立して、これらに限定するものでないが、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アルコキシイミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、-OCOR13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COOR13, -NR13R14, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NHCOR13, -NHCOOR13および-NHCONR13R14［ここで、R13およびR14は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択されるか、或は、R14とR15が一緒になってこれらが結合している窒素原子を含有する複素環式環を形成していてもよい］を包含する群の一員で置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書で用いる如き用語「アシル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、有機酸からヒドロキシル基が取り除かれることで生じた炭素原子数が２から６の有機基（分枝もしくは直鎖）を意味する。本明細書で用いる如き用語「Ａｃ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、アセチルを意味する。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−およびパー）ハロ−アルキルは、アルキル基が有する水素原子が独立してハロゲンに置き換わっていることで置換されたアルキル基である。
【００５３】
「アリール」または「Ａｒ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素環状芳香基であり、これには、これらに限定するものでないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどが含まれる。そのような炭素環状芳香基は、それが有する水素原子の中の１から３個が独立してアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わっていることで置換されていてもよい。具体的なアリール基には、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが含まれる。「Ｐｈ」または「ＰＨ」はフェニルを表す。「Ｂｚ」はベンゾイルを表す。
【００５４】
「ヘテロアリール」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、環の原子を５から１０個有していてそれらの中の１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択され、０−２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選択される追加的ヘテロ原子でありそして残りの環原子が炭素である環状の完全不飽和基を指す。この基は環原子の中のいずれかを通して分子の残りと結合していてもよい。具体的なヘテロアリール基には、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１，１−ジオキソチエニ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、それが有する水素原子の中の１から３個が独立してアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わっていることで置換されていてもよい。
【００５５】
ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されていてもよく、それによって例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンがもたらされる。
【００５６】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、少なくとも１個の炭素原子含有環の中にヘテロ原子を少なくとも１個有する場合により置換されていてもよい完全飽和、部分飽和または非芳香の環状基を指し、これは例えば４から７員の一環状、７から１１員の二環状または１０から１５員の三環状環系などである。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２または３個持っていてもよく、ここで、また、前記窒素および硫黄であるヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。前記窒素原子は場合により第四級化されていてもよい。そのような複素環式基はヘテロ原子または炭素原子のいずれかの所で結合し得る。そのような複素環式基は、それが有する水素原子の中の１から３個が独立してアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わっていることで置換されていてもよい。
【００５７】
具体的な一環状複素環式基には、ピロジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニル、２−オキサゼピニル、アゼピニルなどが含まれる。具体的な二環状複素環式基には、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、クロモニル、クマリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００５８】
用語「炭素環状」は、炭素原子数が３から７の飽和もしくは不飽和（芳香ではない）一環状炭化水素環を指す。
【００５９】
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また、２番目の置換アリール、２番目の置換ヘテロアリールまたは２番目の置換複素環で置換されていてもよく、それによって、例えば４−ピラゾール−１−イル−フェニルまたは４−ピリジン−２−イル−フェニルなどがもたらされる。
【００６０】
表示する炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ８またはＣ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはより大きな置換基の中のアルキル部分（アルキルが接頭根として見られる）の中の炭素原子の数を指す。
【００６１】
特に明記しない限り、ある分子の中の個々の場所に位置する如何なる置換基の定義も変数の定義もこの分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができるであろうと理解する。
【００６２】
用語「ヒドロキシ保護基」は、そのような目的に適することが本技術分野で知られる基を指す。通常用いるヒドロキシ保護基は、例えばＴ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９１）（引用することによって本明細書に組み入れられる）などに開示されている。説明的ヒドロキシル保護基には、これらに限定するものでないが、テトラヒドロピラニル、ベンジル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ピバロイル、フェニルスルホニル、トリフェニルメチル、三置換シリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなど、アシルおよびアロイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびアリールアシルが含まれる。
【００６３】
本発明に従う化合物が立体中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物が立体中心を２つ以上持つ場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。その上、本化合物の結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性があり、そのように、それらを本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００６４】
本発明の化合物の数種はトランスおよびシス異性体を持つ可能性がある。加うるに、本発明に従う化合物の製造方法で立体異性体の混合物がもたらされる場合、通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することも可能である。本化合物は単一の立体異性体としてか或は可能な数種の立体異性体の混合物としてラセミ混合物形態で調製可能である。ラセミ混合物ではない形態を合成または分割で得ることができる。例えば、そのような化合物に分割を標準技術を用いて受けさせてそれらの成分である鏡像異性体を得てもよく、例えば塩生成でジアステレオマー対を生じさせることなどを通して分割可能である。また、そのような化合物をキラル助剤と共有結合させた後、クロマトグラフィーで分離しそして／または結晶学的に分離しそして前記キラル助剤を除去することを通して、それらを分割することも可能である。別法として、そのような化合物にキラルクロマトグラフィーを用いた分割を受けさせることも可能である。
【００６５】
語句「薬学的に受け入れられる塩」は、遊離塩基もしくは遊離酸の１種以上の塩（これらは適宜前記遊離塩基もしくは遊離酸の所望薬理学的活性を有しかつ生物学的にも他の様式でも望ましくないということはない）を指す。このような塩は無機もしくは有機酸から誘導可能である。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸または燐酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸などである。その上、適切な塩は無機もしくは有機塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなどの塩である。
【００６６】
水をいろいろな量で含有する水和形態の本化合物、例えば水化物、半水化物およびセスキ水化物形態などの本化合物も本発明の範囲内に包含させる。本発明では、また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に包含させる。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで容易に所望化合物に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与」に、具体的に開示した化合物または具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に通常の手順が例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。
【００６７】
用語「被験体」に、これらに限定するものでないが、如何なる動物も人工的な修飾を受けさせた動物も包含させる。特別な態様として、そのような被験体は人である。
【００６８】
用語「薬剤に耐性がある」または「薬剤耐性」は、現在入手可能な抗菌物質、例えば抗生物質などを常規通りの有効な濃度で存在させた時に微生物が生存すると言った特徴を指す。
【００６９】
表１に、式Ｉで表される好適な化合物の非限定リストを含める。
【００７０】
【表１】
0005431515.tif 000013
【００７１】
【表２】
0005431515.tif 000014
【００７２】
【表３】
0005431515.tif 000015
【００７３】
【表４】
0005431515.tif 000016
【００７４】
化合物調製の一般的反応スキーム
本発明の化合物を製造する時、所望生成物の収率を高くする目的で合成段階の順序を変えてもよい。加うるに、本分野の技術者はまた合成を成功裏に行うには反応、溶媒および温度を賢明に選択することが重要な要素であることも認識するであろう。最適な条件などの決定は常規ではあるが、以下に示すスキームの指針を用いていろいろな化合物を同様な様式で生じさせることができることは理解されるであろう。
【００７５】
本発明の化合物の調製で用いる出発材料は公知であるか、公開された合成方法を用いて製造可能であるか或は商業的製造供給元から入手可能である。
【００７６】
有機化学技術分野の技術者は有機化合物の標準的操作をさらなる指導無しに容易に実施することができる、即ちそのような操作の実施は本分野の技術の範囲および実施の充分に範囲内であると理解する。それらには、これらに限定するものでないが、カルボニル化合物から相当するアルコールを生じさせる還元、酸化、アシル化、親電子および求核両方の芳香置換、エーテル化、エステル化および鹸化などが含まれる。そのような操作の例が標準的な教科書、例えばＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ），Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２巻），Ｆｅｉｓｅｒ  ＆  Ｆｅｉｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１６巻），Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（８巻），Ｆｒｏｓｔ  ＆  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（９巻）などの中で考察されている。
【００７７】
本分野の技術者は、特定の反応で分子中の他の官能性をマスクまたは保護しておくと反
応が最良に起こることでいくらか起こる望まれない副反応が回避されそして／または反応収率が高くなることを容易に理解するであろう。本分野の技術者は、しばしば、そのような収率の向上を達成するか或は望まれない反応を回避する目的で保護基を用いる。そのような操作の例を例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見ることができる。
【００７８】
本発明の化合物を製造する時に有用な複素環核を生じさせるに適した一般的手順が下記の文献（全部引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている（文献内に挙げられている論文を包含）：米国特許第６３２９３９１号、ヨーロッパ特許公開３４２８４９、国際特許公開ＷＯ  ９７１１０６８、ヨーロッパ特許公開１９５３１６、ヨーロッパ特許公開１０３１５６９、米国特許第６０２５３７０号、ヨーロッパ特許公開１５３８２８、ヨーロッパ特許公開１９１４５１、ヨーロッパ特許公開１５３１６３、ヨーロッパ特許公開２３００５３、ヨーロッパ特許公開９７６７４９、国際特許公開ＷＯ  ０１１８００５、国際特許公開ＷＯ  ９４０７８７３、米国特許第４７７７２５３号、ヨーロッパ特許公開４２１６６８、国際特許公開ＷＯ  ０２４８１３８、ヨーロッパ特許公開２３０２９５、国際特許公開ＷＯ  ９９１４２１４、米国特許第２００２００４９２２３、国際特許公開ＷＯ  ９９２１８４９、国際特許公開ＷＯ  ９７２９１０２、国際特許公開ＷＯ  ０３３４９８０、国際特許公開ＷＯ  ０２０９７５８、国際特許公開ＷＯ  ９６１９４７２、ドイツ特許公開ＤＥ  ３１４２８５４、国際特許公開ＷＯ  ０３３４９８０、国際特許公開ＷＯ  ０３２８６６５、ヨーロッパ特許公開４７００５、国際特許公開ＷＯ  ０３１１４５０およびヨーロッパ特許公開６８８７７２。
【００７９】
本主題発明の化合物の調製はいくつかの方法で実施可能である。本発明の化合物のいろいろな調製方法を以下のスキームＩに示し、ここで、Ｌは脱離基、例えばフルオロまたはクロロなどである：
【００８０】
【化１２】
0005431515.tif 000017
【００８１】
Ｅが
【００８２】
【化１３】
0005431515.tif 000018
【００８３】
でありそしてＲ９およびＲ１０の中の少なくとも一方が水素の場合には所望生成物への選択的変換を起こさせる目的で末端窒素を保護しておく必要があり得る（スキームＩＩ）。そのような場合には、化合物Ｖの場合のように、末端アミン基をマスクする目的で、本分野の技術者に公知の標準的アミン保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンゾイルまたはフタルイミドなどを用いてもよい。側鎖カップリング後、その保護基を本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することで所望生成物ＸＩＩを得ることができる。ＸＩＩにさらなる変換、例えばアルキル置換などを受けさせることで本発明の他の化合物ＶＩＩＩなどを生じさせてもよい。
【００８４】
【化１４】
0005431515.tif 000019
【００８５】
ＸがＮでありそしてＹがＣ（Ｒ１）である本発明の化合物を生じさせる方法を以下のスキームＩＩＩに示す：
【００８６】
【化１５】
0005431515.tif 000020
【００８７】
この上と同様に、Ｅが
【００８８】
【化１６】
0005431515.tif 000021
【００８９】
でありそしてＲ９およびＲ１０の中の少なくとも一方が水素の場合には所望生成物への選択的変換を起こさせる目的で末端窒素を保護しておく必要があり得る（スキームＩＶ）。そのような場合には、化合物Ｖの場合のように、末端アミン基をマスクする目的で、本分野の技術者に公知の標準的アミン保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンゾイルまたはフタルイミドなどを用いてもよい。側鎖カップリング後、その保護基を本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することで所望生成物ＶＩＩＩを得ることができる。ＶＩＩＩにさらなる変換、例えばアルキル置換などを受けさせることで本発明の他の化合物ＸＩＶなどを生じさせてもよい。
【００９０】
【化１７】
0005431515.tif 000022
【００９１】
場合により、スキームＩ−ＩＶに示した条件下では側鎖アミンが複素環核（ＩＩまたはＸ）への有効な付加が起こるに充分な反応性を示さず、特にＡがＣ（Ｒ１１）［ここで、Ｒ１１はアルコキシである］の時に反応性を示さないことがあり得る。ルイス酸、例えばこれらに限定するものでないが、三フッ化ホウ素、トリアセトキシボレートおよび塩化リチウムなどを添加すると核が求核攻撃に対して活性化され得る。好適な活性化方法が米国特許第５，１５７，１１７号に記述されている。キノロン核をトリアセトキシボレート（溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、酢酸またはプロピオン酸など中でインサイチュで生じさせた）で処理した後、６０℃から１２０℃の範囲の温度に１から２４時間加熱する。溶媒を除去した後にジアシルキノリニルボレート（ＸＶ）を濾過で単離する。そのような好適な活性化方法をスキームＶに示す。
【００９２】
【化１８】
0005431515.tif 000023
【００９３】
前駆体の調製−側鎖アミンＩＩＩ
スキームＶＩに、Ｅが
【００９４】
【化１９】
0005431515.tif 000024
【００９５】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてｑが１である側鎖アミンＩＩＩの合成を示す。三置換もしくは四置換アルキリデンＸＸの調製は、適切に置換されているケトン（ＸＶＩ）にＰｅｔｅｒｓｏｎ、ＷｉｔｔｉｇまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化を塩基、例えばこれらに限定するものでないが、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの存在下で−７８℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイドまたは塩化メチレンなど中で１から２４時間受けさせることを通して実施可能である。その結果として生じたエステル（ＸＶＩＩ）に還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることでｑ＝１の相当するアルコールＸＶＩＩＩを生じさせることができる。前記アルコールＸＶＩＩＩから脱離基ＸＩＸ、例えばこれらに限定するものでないが、クロライド、ブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間起こさせることで前記アルコールＸＶＩＩＩをアミンＸＸに変化させる。保護基Ｐの除去を本分野の技術者に公知の標準的な条件下で起こさせるとＥが
【００９６】
【化２０】
0005431515.tif 000025
【００９７】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてｑが１であるアミンＩＩＩが生じる。別法として、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応を用いて、前記アルコールＸＶＩＩＩをフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させてそれの直接的置換を達成することでＸＸＩを生じさせることも可能である。ヒドラジンによるフタルイミド（ＸＸＩ）の脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでＲ９およびＲ１０が水素であるアミン（ＸＸ）を生じさせる。保護基ＰをＸＸＩから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＲ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９とＰ”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しているアミンＶを生じさせることができる。
【００９８】
【化２１】
0005431515.tif 000026
【００９９】
スキームＸＸＩＩに、式ＸＶＩＩＩで表されるアルコールからＥがアルケニルである式ＩＩＩで表される化合物（ＬＶＩＩＩ）を生じさせる変換を示す。加うるに、このスキームに、Ｅが
【０１００】
【化２２】
0005431515.tif 000027
【０１０１】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルである式ＩＩＩで表される化合物（ＬＸ）の合成の概略も示す。アルコールＸＶＩＩＩに数多くの適切な酸化剤、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ試薬またはＳｗｅｍ試薬などの中のいずれかを用いた酸化を受けさせることで相当するアルデヒド（ＬＶＩ）を生じさせる。このアルデ
ヒドに塩基助長オレフィン化反応、例えばこれらに限定するものでないが、Ｗｉｔｔｉｇ反応などを受けさせることでＲｃが水素またはアルキルであるＬＶＩＩを生じさせることができる。保護基ＰをＬＶＩＩから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＥがアルケニルであるアミンＩＩＩ（ＬＶＩＩＩ）を生じさせる。また、式ＸＶＩＩＩで表されるアルコールからＥが
【０１０２】
【化２３】
0005431515.tif 000028
【０１０３】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルである式ＩＩＩで表される化合物（ＬＸ）を生じさせる変換をスキームＸＸにも示す。アルコールＸＶＩＩＩとアシル化剤をアミン塩基、例えばピリジンなどの存在下で−２０℃から６０℃の範囲の温度の不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなど中で１−４８時間反応させることでＥが
【０１０４】
【化２４】
0005431515.tif 000029
【０１０５】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がアシルである式ＩＩＩで表される化合物（ＬＩＸ）を生じさせる。アシル化剤には、酸ハライドおよび無水物、そして活性化剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣｌ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰなどの存在下の酸が含まれる。式ＸＶＩＩＩで表されるアルコールをカルボニル化剤とアミン塩基、例えばピリジンなどの存在下で−２０℃から６０℃の範囲の温度の不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなど中で１−４８時間反応させることでＥが
【０１０６】
【化２５】
0005431515.tif 000030
【０１０７】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がアルコキシカルボニルである式ＩＩＩで表される化合物（ＬＩＸ）に変化させることができる。カルボニル化剤にはクロロホルメート、フルオロホルメート、アジドホルメートおよびピロカーボネートが含まれる。式ＸＶＩＩＩで表されるアルコールを塩化スルホニルまたは無水スルホン酸とアミン塩基、例えばピリジンなどの存在下で−２０℃から６０℃の範囲の温度の不活性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなど中で１−４８時間反応させることでＥが
【０１０８】
【化２６】
0005431515.tif 000031
【０１０９】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がスルホニルである式ＩＩＩで表される化合物（ＬＩＸ）に変化させることができる。保護基ＰをＬＩＸから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＥが
【０１１０】
【化２７】
0005431515.tif 000032
【０１１１】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルであるアミンＩＩＩ（ＬＸ）を生じさせる。
【０１１２】
【化２８】
0005431515.tif 000033
【０１１３】
スキームＶＩＩに、塩基助長オレフィン化反応、例えばこれらに限定するものでないが、Ｗｉｔｔｉｇ、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎｓまたはＰｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化手順を用いてケトンＸＶＩからオレフィンＸＸを生じさせる直接的変換を示す。別法として、オレフィンメタセシス手順を用い、適切に置換されているアミンＸＸＩＩＩを用いることで、末端オレフィンＸＸＩＩからアミンＸＸを生じさせることも可
能である。保護基ＰをＸＸから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１１４】
【化２９】
0005431515.tif 000034
【０１１５】
でありそしてＲ７およびＲ８が水素であるアミンＩＩＩを生じさせる。
【０１１６】
【化３０】
0005431515.tif 000035
【０１１７】
スキームＶＩＩＩに、二酸化セレンを用いてＸＸＩＶからアリルアルコールＸＸＶを生じさせるヒドロキシル化を示す。この変換を場合により共酸化剤、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどの存在下で２５℃から１５０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、塩化メチレン、トルエンまたはテトラヒドロフランなど中で実施する。保護基ＰをＸＸＶから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１１８】
【化３１】
0005431515.tif 000036
【０１１９】
でありそしてＲ６の１つがヒドロキシであるアミンＩＩＩを生じさせる。
【０１２０】
【化３２】
0005431515.tif 000037
【０１２１】
スキームＩＸに、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、ＷｉｔｔｉｇまたはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓオレフィン化手順を用いて適切に置換されているケトン（ＸＶＩ）にオレフィン化を塩基、例えばこれらに限定するものでないが、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの存在下で−７８℃からから１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイドまたは塩化メチレンなど中で１から２４時間受けさせることを通してＲ７がこの上で定義した通りであるα，β−不飽和カルボニル化合物ＸＸＶＩを生じさせることを示す。その結果として生じたカルボニル化合物（ＸＸＶＩ）に還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることで相当するアルコールＸＸＶＩＩを生じさせることができる。別法として、前記カルボニル化合物に適切に置換されている有機金属剤（Ｒ８Ｍ［ここで、Ｍは金属である］）、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることでＲ８がアルキルである相当するアルコールＸＸＶＩＩを生じさせることも可能である。後者の変換に適した溶媒には、温度が−７８℃から２０℃の範囲のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエンが含まれ、時間は３０分から４８時間である。Ｒ７またはＲ８の一方が水素の場合、ＸＸＶＩＩが有するアルコール官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）から脱離基、例えばこれらに限定するものでないが、ＸＸＶＩＩＩの場合のようなブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間起こさせることで前記アルコールＸＸＶＩＩをアミンＸＸＸに変化させる。保護基ＰをＸＸＸから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１２２】
【化３３】
0005431515.tif 000038
【０１２３】
でありそしてＲ７およびＲ８の一方が水素であるアミンＩＩＩを生じさせる。別法として
、Ｒ７またはＲ８の一方が水素の場合、光延反応を用いて、前記アルコールＸＸＶＩＩをフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させてそれの直接的置換を達成した後にヒドラジンによるフタルイミドの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでアミンＸＸＸを生じさせることも可能である。保護基ＰをＸＸＩＸから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＲ８が水素でありそしてＲ９とＰ”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しているアミンＶを生じさせることができる。
【０１２４】
【化３４】
0005431515.tif 000039
【０１２５】
スキームＸに、Ｒ５がハロゲンであるＸＸＸＶＩの調製を示す。Ｒ５が水素であるアルキリデンＸＸＸＩにハロゲン置換を適切なハロゲン化剤、例えばこれらに限定するものでないが、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンおよび臭化テトラアルキルアンモニウムまたは塩化チオニルなどを用いて受けさせることでＸＸＸＩＩを生じさせることができる。アルキリデンＸＸＸＩＩに還元剤、例えばこれらに限定するもの
でないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることで相当するアルコールＸＸＸＩＩＩを生じさせることができる。別法として、前記カルボニル化合物に適切に置換されている有機金属剤、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることでＲ８がアルキルである相当するアルコールＸＸＸＩＩＩを生じさせることも可能である。後者の変換に適した溶媒には、温度が−７８℃から２０℃の範囲のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエンが含まれ、時間は３０分から４８時間である。Ｒ７またはＲ８の一方が水素の場合、ＸＸＸＩＩＩが有するアルコール官能から脱離基、例えばこれらに限定するものでないが、ＸＸＸＩＶの場合のようなブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間起こさせることでＸＸＸＩＶをアミンＸＸＸＶＩに変化させる。保護基ＰをＸＸＸＶＩから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１２６】
【化３５】
0005431515.tif 000040
【０１２７】
でありそしてＲ７およびＲ８の一方が水素であるアミンＩＩＩを生じさせる。別法として、Ｒ７またはＲ８の一方が水素の場合、光延反応を用いて、前記アルコールＸＸＸＩＩＩをフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させてそれの直接的置換を達成した後にヒドラジンによるフタルイミドの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでアミンＸＸＸＶＩを生じさせることも可能である。保護基ＰをＸＸＸＶから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＲ８が水素でありそしてＲ９とＰ”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しているアミンＶを生じさせることができる。
【０１２８】
【化３６】
0005431515.tif 000041
【０１２９】
スキームＸＩに、Ｅが
【０１３０】
【化３７】
0005431515.tif 000042
【０１３１】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ５が置換もしくは分枝鎖アルキルである側鎖アミンＩＩＩの合成を示す。スキームＸＩでは、Ｒａが水素またはアルキルであるハロゲン置換カルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩの調製をハロゲン置換カルボニル化合物ＸＸＸＩ
Ｉの場合と同様な様式で実施してもよい。Ｒａが水素またはアルキルであるカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることでＲａが水素またはアルキルであり、Ｒｂの一方が水素でもう一方のＲｂがヒドロキシである相当するアルコールＸＸＸＶＩＩＩを生じさせることができる。別法として、Ｒａがアルキルである前記カルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩに適切に置換されている有機金属剤、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることでＲａがアルキルであり、Ｒｂの一方がアルキルでもう一方のＲｂがヒドロキシルである相当するアルコールＸＸＸＶＩＩＩを生じさせることも可能である。最後に、Ｒａが水素またはアルキルであるカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩまたはＲａが水素またはアルキルであり、Ｒｂの一方が水素でもう一方のＲｂがヒドロキシルであるアルコールＸＸＸＶＩＩＩに求核フッ素置換用反応体、例えばこれらに限定するものでないが、（Ｎ−エチルエタンアミナト）トリフルオロ硫黄（ＤＡＳＴ）または三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）を用いたフッ素置換を０℃から６０℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で１から２４時間受けさせることでＸＸＸＶＩＩＩ［カルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩを基質として用いた場合にはＲａが水素またはアルキルでＲｂがフッ素であり、そしてアルコールＸＸＸＶＩＩＩを基質として用いた場合にはＲａが水素またはアルキルであり、Ｒｂの一方が水素でもう一方のＲｂがフッ素である］を生じさせることも可能である。ハロゲン置換アルキリデンＸＸＸＶＩＩＩにカルボニル化を遷移金属触媒、例えばこれらに限定するものでないが、酢酸パラジウム、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの存在下で２番目の添加剤、例えばメタノールなどを場合により溶媒として存在させるか或は溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で一酸化炭素雰囲気下０℃から１２０℃の範囲の温度で１から２４時間受けさせることでエステルＸＸＸＩＸを生じさせることができる。ＸＸＸＩＸに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることでｑ＝１の相当するアルコールＸＬを生じさせることができる。このアルコールＸＬから脱離基ＸＬＩ、例えばこれらに限定するものでないが、ブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間起こさせることで前記アルコールＸＬをアミンＸＬＩＩＩに変化させる。保護基ＰをＸＬＩＩＩから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１３２】
【化３８】
0005431515.tif 000043
【０１３３】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ５がＣＲａＲａＲｂであるアミンＩＩＩを生じさせる。別法として、光延反応を用いて、前記アルコールＸＬをフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させてそれの直接的置換を達成することでＸＬＩＩを
生じさせることも可能である。ヒドラジンによるフタルイミドＸＬＩＩの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでアミンＸＬＩＩＩを生じさせる。保護基ＰをＸＬＩＩから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＲ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９とＰ”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しておりそしてＲ５がＣＲａＲａＲｂであるアミンＶを生じさせることができる。
【０１３４】
【化３９】
0005431515.tif 000044
【０１３５】
スキームＸＩＩに、Ｅが
【０１３６】
【化４０】
0005431515.tif 000045
【０１３７】
であり、Ｒ７またはＲ８の一方が水素でもう一方がアルキルであり、Ｒ５が置換もしくは分枝鎖アルキルでありそしてｑが１である側鎖アミンＩＩＩの合成を示す。この上に記述した如く調製した化合物ＸＸＸＶＩＩＩにカルボニル化を遷移金属触媒、例えばこれらに限定するものでないが、酢酸パラジウム、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの存在下で有機金属試薬Ｒ７Ｍ［ここで、Ｒ７はこの上で定義した通りであり、それには、水素化トリブチル錫またはアルキルインジウム試薬（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３、５（７）、１１０３−１１０６）などの如き試薬が含まれる］を存在させて０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、メタノール、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で一酸化炭素雰囲気下１から２４時間受けさせることでＲ７がこの上で定義した通りであるＸＬＩＶを生じさせることができる。カルボニル化合物ＸＬＩＶに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることで相当するアルコールＸＬＶを生じさせることができる。別法として、前記カルボニル化合物に適切に置換されている有機金属試薬、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることでＲ８がアルキルである相当するアルコールＸＬＶを生じさせることも可能である。後者の変換に適した溶媒には、温度が−７８℃から２０℃の範囲のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエンが含まれ、時間は３０分から４８時間である。Ｒ７またはＲ８の一方が水素の場合、ＸＬＶが有するアルコール官能から脱離基、例えばこれらに限定するものでないが、ＸＬＶＩの場合のようなブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間起こさせることで前記アルコールＸＬＶをアミンＸＬＶＩＩＩに変化させる。保護基ＰをＸＬＶＩＩＩから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１３８】
【化４１】
0005431515.tif 000046
【０１３９】
であり、Ｒ７およびＲ８の一方が水素でもう一方がアルキルであり、Ｒ５が置換もしくは分枝鎖アルキルでありそしてｑが１であるアミンＩＩＩを生じさせる。別法として、Ｒ７またはＲ８の一方が水素の場合、光延反応を用いて、前記アルコールＸＬＶをフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させてそれの直接的置換を達成した後にヒドラジンによるフタルイミドの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で
起こさせることでアミンＸＬＶＩＩＩを生じさせることができる。保護基ＰをＸＬＶＩＩＩから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでＲ７およびＲ８の一方が水素でもう一方がアルキルであり、Ｒ９とＰ”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しており、Ｒ５が置換もしくは分枝鎖アルキルでありそしてｑが１であるアミンＶを生じさせることができる。
【０１４０】
【化４２】
0005431515.tif 000047
【０１４１】
スキームＸＩＩＩに、塩基助長Ｓｔｏｒｋ−ＪｕｎｇビニルシランＲｏｂｉｎｓｏｎ環付加プロトコル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、４２、９１２３）を用いたケトンＸＶＩａからオレフィンＬＩＩＩへの変換を示す。ケトンＸＶＩａとヨウ化アリルＸＬＩＸ［ここで、Ｒｃはアルキル基でありそしてＰ’はヒドロキシ保護基である］の縮合（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、４２、９１２３）
を起こさせることでアルキル置換ケトンＬを生じさせる。ケトンＬにエポキシ化剤、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルジオキシランまたはｍ−クロロ過安息香酸などによるエポキシ化を受けさせることでオキシランＬＩを生じさせる。ＬＩに作用剤、例えばこれらに限定するものでないが、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはピリジニウムポリ（フッ化水素）などおよび酸水溶液を用いたプロトデシリル化（ｐｒｏｔｏｄｅｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ）を受けさせて付随的にエポキシド環の開環を起こさせることでケトンＬＩＩを生じさせる。ＬＩＩの環付加は、ＬＩＩに塩基、例えばこれらに限定するものでないが、ナトリウムメトキサイドなどによる処理を受けさせてＬＩＩＩを生じさせることで達成可能である。α，β−不飽和ケトンＬＩＩＩに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間受けさせることで、ヒドロキシ保護基を除去した後にＲ１２の一方が水素でもう一方のＲ１２がヒドロキシである相当するアルコールＬＩＶを生じさせることができる。別法として、ＬＩＩＩに適切に置換されている有機金属試薬、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることで、ヒドロキシ保護基を除去した後にＲ１２の一方がアルキルでもう一方のＲ１２がヒドロキシである相当するアルコールＬＩＶを生じさせることも可能である。後者の変換に適した溶媒には、温度が−７８℃から２０℃の範囲のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエンが含まれ、時間は３０分から４８時間である。最後に、カルボニル化合物ＬＩＩＩに求核フッ素置換用反応体、例えばこれらに限定するものでないが、（Ｎ−エチルエタンアミナト）トリフルオロ硫黄（ＤＡＳＴ）または三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）を用いたフッ素置換を０℃から６０℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で１から２４時間受けさせることで、ヒドロキシ保護基を除去した後にＲ１２がフッ素であるアルコールＬＩＶを生じさせることができる。
【０１４２】
【化４３】
0005431515.tif 000048
【０１４３】
アルコールＬＩＶから脱離基、例えばこれらに限定するものでないが、ブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換は標準的条件下で実施可能である。前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を０℃から１２０℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で１から２４時間起こさせることでＬＩＶをアミンＬＶに変化させる。保護基ＰをＬＶから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでＥが
【０１４４】
【化４４】
0005431515.tif 000049
【０１４５】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ５とＲ６が一緒になって６員の炭素環状環
を形成しておりそしてｑが１である相当する第二級アミンＩＩＩを生じさせる。
【０１４６】
別法として、光延反応を用いて、前記アルコールＬＩＶが有するヒドロキシル基をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させることでそれの直接的置換を達成した後にヒドラジンによるフタルイミドの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでＲ９およびＲ１０が水素であるアミンＬＶを生じさせることも可能である。
【実施例】
【０１４７】
実験章
前駆体の調製−複素環核
複素環核、例えば１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸などの全部を文献の方法（この上に示した複素環核調製の一般的手順に関する考察を参照）に従って調製するか或は商業源から購入した。
【０１４８】
前駆体の調製Ａ−ジアシルキノリニルボレートの調製
【０１４９】
【化４５】
0005431515.tif 000050
【０１５０】
化合物１９(式XV: L = F, A = C-OMe,  R1 = シクロプロピル, R2 = H, R3 = F, R4=H )
ジアシルキノリニルボレートの調製を米国特許第５，１５７，１１７号に報告されている手順で実施した。ホウ酸（２．４ｇ、３８．７ミリモル）と無水酢酸（１３．８ｍＬ、１４６ミリモル）と塩化亜鉛（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物を１１０℃に１．５時間温め、酢酸（５１ｍＬ）で処理した後、１１０℃で更に１時間撹拌した。その結果として得た混合物を６０℃に冷却し、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１８）（７．３ｇ、２５．９ミリモル）および酢酸（２６ｍＬ）で処理した。その結果として生じた溶液を６０℃に５時間温め、室温に冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物を水（５０ｍＬ）で処理した後、固体を濾過で集めた。その結果として得た固体を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を白色固体として得て、これをそのまま次の反応で用いた。
【０１５１】
この上に示した手順と同じ手順を用いて表２に挙げる個々の複素環カルボン酸の各々を相当するジアシルボレート誘導体（１７、２１、２３および８３）に変化させた。
【０１５２】
【表５】
0005431515.tif 000051
【０１５３】
前駆体の調製Ｂ−側鎖ＩＩＩ
【０１５４】
【化４６】
0005431515.tif 000052
【０１５５】
スキームＸＩＶの化合物２７：
４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２４）の調製をＳａｔｏ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５４、７４７に記述されている手順に従って実施した。
【０１５６】
４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５）の調製をＳａｔｏ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５４、７４７に記述されている手順に従って実施した。
【０１５７】
４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６）の調製をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９５、７５６から採用した手順で実施した。２５（２５０ｍｇ、１．１０ミリモル）とフタルイミド（２０８ｍｇ、１．４０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（３６６ｍｇ、１．４０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素下の暗所でアゾジカルボン酸ジエチル（０．２５ｍＬ、１．４０ミリモル）をシリンジで添加することによる処理を受けさせた。５時間後の反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。フラッシュクロマトグラフィー（０−３０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で表題の化合物（３８９ｍｇ、７８％）を白色発泡体として得た。ＭＳ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
トリフルオロ酢酸４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−１−ピペリジン（２７）
２６（３８０ｍｇ、１．０３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させることで生じさせた室温の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。１時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物２７（３６３ｍｇ、１００％）を油と
して得た。ＭＳ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンを表３に挙げる個々のホスホノアセテートの各々と反応させそしてその生成物に２７の合成に示した手順に類似した手順を受けさせることで相当するアルコール（２８−３０、８４）および誘導化アミン（３１−３３、８５）を生じさせた。
【０１６０】
【表６】
0005431515.tif 000053
【０１６１】
【化４７】
0005431515.tif 000054
【０１６２】
（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル（８６；スキームＸＸＩＩＩ）の調製をMurphy 他. Chemical Communications1996, 6, 737-8に記述されている手順に従って実施した。
【０１６３】
４−（２−オキソ−ジヒドロフラン−３−イリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８７；スキームＸＸＩＩＩ）の調製をSato他. Heterocycles, 2001, 54, 747に記述されている手順に類似した手順で実施した。 MS = 267 (M + H).
【０１６４】
【化４８】
0005431515.tif 000055
【０１６５】
３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８８；スキームＸＸＩＶ）の調製をVice他. J. Org. Chem.  2001, 66, 2487-2492に記述されている手順に従って実施した。
【０１６６】
４−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエチリデン）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８９；スキームＸＸＩＶ）の調製をSato他l. Heterocycles, 2001, 54, 747に記述されている手順に類似した手順で実施した。
【０１６７】
【化４９】
0005431515.tif 000056
【０１６８】
４−（１−エトキシカルボニル−ブテ−３−エニリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０；スキームＸＸＶ）
水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃のスラリーに窒素下でホスホノ酢酸トリエチル（８．１２ｍＬ、３７．６ミリモル）をシリンジで加えることによる処理を注意深く受けさせた。３０分後の反応混合物を臭化アリル（３．３ｍＬ、３７．６ミリモル）で処理した後、その結果として得た混合物を１２時間かけて２５℃になるまで温めた。その結果として得た混合物を再び０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）で処理した後、その結果として生じたスラリーを０℃で３０分間撹拌した。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノン（５．０ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をカニューレで１０分間かけて加えた後、その結果として生じた溶液を１２時間かけて２５℃になるまで温めた。この反応物に１５％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチさせた後、その結果として得た混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１５％の重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で表題の化合物（１．９３ｇ、２５％）を黄色油として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０。
【０１６９】
４−（１−エトキシカルボニル−３−メチル−ブテ−３−エニリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９１；スキームＸＸＶ）の調製を臭化アリルの代わりに塩化メチルアリルを用いる以外は９０に関して記述した手順に従って実施した。
【０１７０】
【化５０】
0005431515.tif 000057
【０１７１】
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）ブロモ酢酸エチルエステル（９２；スキームＸＸＶＩ）
水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃のスラリーに窒素下でホスホノ酢酸トリエチル（８．１２ｍＬ、３７．６ミリモル）をシリンジで加えることによる処理を注意深く受けさせた。３０分後の反応混合物に臭素（１．９５ｍＬ、３７．６ミリモル）を滴下漏斗から１０分かけて加えることによる処理を受けさせた後、その結果として生じた混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）で処理した後、その結果として生じたスラリーを０℃で３０分間撹拌した。１−ベンジルピペリジン−４−オン（５．０ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をカニューレで１０分間かけて加えた後、その結果として生じた溶液を１２時間かけて２５℃になるまで温めた。この反応物に１５％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチさせた後、その結果として得た混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１５％の重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で表題の化合物（６．３５ｇ、７４％）を赤色−オレンジ色の油として得た：ＭＳ（Ｍ＋＝Ｈ）＝３３９。
【０１７２】
表６に挙げるアルコールの調製を４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２４）の代わりに相当するエチリデンカルボン酸エステルを用いる以外は４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５）に関して記述した様式と同様な様式で実施した。
【０１７３】
【表７】
0005431515.tif 000058
【０１７４】
【化５１】
0005431515.tif 000059
【０１７５】
２−ピペリジン−４−イリデン−エタノールトリフルオロアセテート（１０３；スキームＸＸＶＩＩ）
２５（１９１ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、室温においてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。１時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物（６４ｍｇ、１００％）を油として得た。ＭＳ
１２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
２−ピペリジン−４−イリデン−プロパン−１−オールトリフルオロアセテート（１０５；スキームＸＸＶＩＩ）の調製を２９を用いる以外は１０３に関して記述した手順に従って実施した。ＭＳ  １４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
２−フルオロ−２−ピペリジン−４−イリデン−エタノールトリフルオロアセテート（１０４；スキームＸＸＶＩＩ）の調製を２８を用いる以外は１０３に関して記述した手順に従って実施した。ＭＳ  １４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
【化５２】
0005431515.tif 000060
【０１７９】
４−（２−エトキシカルボニルオキシ−１−フルオロエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０６；スキームＸＸＶＩＩＩ）
アルコール２８（０．５０６４ｇ、２．０６４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れて、これに室温でピリジン（０．２３ｍＬ、２．８ミリモル）に続いてクロロ蟻酸エチル（０．２２ｍＬ、２．２ミリモル）を加えた。撹拌を一晩行った後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカ使用クロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として）にかけることで表題の化合物１０６（０．４５４６ｇ、６９％）を透明な油として得た。ＭＳ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
４−（２−エトキシカルボニルオキシ−１−フルオロ−エチリデン）−ピペリジン（１０７；スキームＸＸＶＩＩＩ）
化合物１０６（０．１７８７ｇ、０．５６３１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れて、これにＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３ミリモル）を加え、この混合物を３時間撹拌した後、全揮発性材料を真空下で除去することで粗表題化合物を得て、これをさらなる精製無しに用いた。ＭＳ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
【化５３】
0005431515.tif 000061
【０１８２】
４−（１−クロロ−２−オキソエチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０８；スキームＸＸＩＸ）
アルコール３０（６．０１ｇ、２３．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れて、これに室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２１．１７ｇ、４９．９ミリモル）を空気に開放された状態で加えて、その反応混合物を一晩撹拌した後、この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６０ｍＬ）そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカ使用クロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として）にかけることで表題の化合物１０８（５．２２ｇ、８８％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
４−（１−クロロ−２−プロペニリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０９；スキームＸＸＩＸ）
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．５１ｇ、１５．４ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れて、これを０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）で処理して２０分間撹拌した後、化合物１０８（２．０５ｇ、７．８９ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れてカニューレで添加し、その混合物を３時間撹拌した後、室温になるまで温めた。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせた後、その水層にＥｔＯＡｃ（６ｘ２０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカ使用クロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた勾配溶離）にかけることで表題の化合物１０９（１．９４ｇ、９６％）を白色の結晶性固体とし得た。ＭＳ
２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
４−（１−クロロ−２−プロペニリデン）ピペリジンＴＦＡ塩（１１０；スキームＸＸＩＸ）
化合物１０９（０．１４１５ｇ、０．５４８９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れて、これにＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．１ミリモル）を加え、この混合物を３時間撹
拌した後、全揮発性材料を真空下で除去した。そのようにして得た粗表題化合物をさらなる精製無しに用いた。ＭＳ  １５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
表７に挙げる保護アミンの調製を４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５）の代わりに相当するアルコールを用いる以外は４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６）に関して記述した様式と同様な様式で実施した。
【０１８６】
【表８】
0005431515.tif 000062
【０１８７】
表８に挙げるアミンの調製を４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６）の代わりに相当する保護アミンを用いる以外はトリフルオロ酢酸４−［２−（１
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−１−ピペリジン（２７）に関して記述した様式と同様な様式で実施した。
【０１８８】
【表９】
0005431515.tif 000063
【０１８９】
【化５４】
0005431515.tif 000064
【０１９０】
塩酸２−（２−ブロモ−２−ピペリジン−４−イリデニルエチル）イソインドール−１，３−ジオン（１２０；スキームＸＸＸ）
１０２（０．５０ｇ、１．１７ミリモル）とクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．７ｍＬ、６．２ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流温度に２時間温めた。その結果として生じた溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、還流温度に２時間温めた。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで白色固体を得た。その残留物をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物（４３２ｍｇ、１００％）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
スキームＸＶの化合物Ｚ−３７およびＥ−３７：
（Ｅ／Ｚ）−クロロ（１−ベンジル−３−ピロリジニリデン）酢酸エチル（３４）
調製を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに１−ベンジル−ピロリジン−３−オンを用いかつホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−クロロホスホノ酢酸トリエチルを用いる以外は２４の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（Ｅ／Ｚ）−２−（１−ベンジル−３−ピロリジニリデン）−２−クロロエタノール（３５）
調製を２４の代わりに３４を用いる以外は２５の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
【化５５】
0005431515.tif 000065
【０１９４】
（Ｅ／Ｚ）−２−［２−（１−ベンジル−３−ピロリジニリデン）−２−クロロエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｅ−３６およびＺ−３６）
調製を２５の代わりに３５（１．５８ｇ）を用いる以外は２６の合成と同じ手順で実施した。Ｅ／Ｚ異性体にＭＰＬＣ（０−４５％の酢酸エチル／ヘキサン）による分離を受けさせることでＺ−３６［４３０ｍｇ、ＭＳ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）］を赤色がかった油として得かつＥ−３６［４２０ｍｇ、ＭＳ  ３６７（ｍ＋Ｈ）］を赤色がかった油として得た。
【０１９５】
塩酸（Ｅ）−２−［２−クロロ−２−（３−ピロリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｅ−３７）
Ｅ−３６（０．４３０ｇ、１．４５ミリモル）とクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．７ｍＬ、６．２ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流温度に２時間温めた。その結果として生じた溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、還流温度に２時間温めた。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで白色固体を得た。その残留物をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄した後、乾燥させることでＥ−３７（２００ｍｇ、５０％）を褐色の油として得た。ＭＳ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
塩酸（Ｚ）−２−［２−クロロ−２−（３−ピロリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｚ−３７）
調製をＥ−３６の代わりにＺ−３６を用いる以外はＥ−３７の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）］。
【０１９７】
【化５６】
0005431515.tif 000066
【０１９８】
スキームＸＶＩの化合物３９および４１：
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３８）
ＳｅＯ２（０．５ｇ、６．０６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃のスラリーにｔ−ブチルヒドロパーオキサイド（２．５ｍＬ、９．０９ミリモル、５−６Ｍ、ウンデカン中１０％）をシリンジで加えることによる処理を受けさせた。２０分後の反応混合物をエチリデン２６（１．４４ｇ、４．０４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した後、その結果として得た混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物に１５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加することで反応を注意深くクエンチさせた後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層を１５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−７５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で表題の化合物３８（０．５１ｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ
３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−ヒドロキシピペリジン（３９）
調製を２６の代わりに３８を用いる以外は２７の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２００】
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２
−イル）エチリデン］−３−メトキシイミノ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０）
３８（０．５１ｇ、１．３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた２５℃の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．２５４ｇ、０．６０ミリモル）で処理した。１時間後の反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。その残留物をピリジン（６ｍＬ）とメタノール（３６ｍＬ）に入れることで生じさせた２５℃の溶液を塩酸メトキシアミン（０．８３５ｇ、６．０ミリモル）で処理した。２分後の反応混合物を還流に５時間温め、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで４０（２３０ｍｇ、４２％）をオレンジ色の残留物として得た。その残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−メトキシイミノピペリジン（４１）
調製を２６の代わりに４０を用いる以外は２７の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ３００（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２０２】
【化５７】
0005431515.tif 000067
【０２０３】
スキームＸＶＩＩの化合物４３：
（Ｚ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−メチルエチリデン］−３−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４２）
ＳｅＯ２（１．３ｇ、１１．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃のスラリーにｔ−ブチルヒドロパーオキサイド（４ｍＬ、２２ミリモル、５−６Ｍ、ウンデカン中１０％）をシリンジで加えることによる処理を受けさせた。２０分後の反応混合物をエチリデン２９（３．４ｇ、９．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した後、その結果として得た混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応物に１５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加することで反応を注意深くクエンチさせた後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層を１５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−７５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で表題の化合物４２（１．２ｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
（Ｚ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）１−メチル−エチリデン］−３−ヒドロキシピペリジン（４３）
調製を２６の代わりに４２を用いる以外は２７の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２０５】
【化５８】
0005431515.tif 000068
【０２０６】
スキームＸＶＩＩＩの化合物４８：
ｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソピペリジニル−１−カルボキシレート（４４）の調製を米国特許第５８３７７１５号に従って実施した。
【０２０７】
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５）
調製を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに４４を用いる以外は２４の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−ヒドロキシエチリデン）−３−フルオロピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４６）
調製を２４の代わりに４５を用いる以外は２５の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
（Ｅ／Ｚ）−４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−フルオロピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４７）
調製を２５の代わりに４６を用いる以外は２６の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
トリフルオロ酢酸（Ｅ／Ｚ）−４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−フルオロピペリジン（４８）
調製を２６の代わりに４７を用いる以外は２７の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２
７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
【化５９】
0005431515.tif 000069
【０２１２】
スキームＸＩＸの化合物Ｚ−５３およびＥ−５３：
１−［３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル］−１−フルオロ酢酸エチル（５０）
調製を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに４９を用いかつホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルを用いる以外は２４の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
２−［３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル］−２−フルオロエタノール（Ｅ−５１およびＺ−５１）
５０（２．６８ｇ、９．１９ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液を窒素下でＳｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（商標）溶液（２３ｍＬ、２３ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。１時間後の反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で注意深く処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカゲル、０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製でＺ−異性体５１（０．８４ｇ、３７％）（ＭＳ  ２５０（Ｍ＋Ｈ））を無色の油として得かつＥ−異性体５１（０．９７ｇ、４２％）（ＭＳ  ２５０（Ｍ＋Ｈ））を無色の油として得た。
【０２１４】
（Ｚ）−２−［２−（３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｚ−５２）
調製を２５の代わりにＺ−５１を用いる以外は２６の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ
３７９（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２１５】
（Ｅ）−２−［２−（３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｅ−５２）
調製を２５の代わりにＥ−５１を用いる以外は２６の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ
３７９（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２１６】
塩酸（Ｚ）−２−［２−フルオロ−２−（３−メチル−４−ピペリジニリデニル）−エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｚ−５３）
Ｚ−５２（０．５５０ｇ、１．４５ミリモル）とクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．６３ｍＬ、５．８ミリモル）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流温度に２時間温めた。その結果として生じた溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた後、還流温度に２時間温めた。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで白色固体を得た。その残留物をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄した後、乾燥させることでＺ−５３（２６０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
塩酸（Ｅ）−２−［２−フルオロ−２−（３−メチル−４−ピペリジニリデニル）−エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｅ−５３）
調製をＺ−５２の代わりにＥ−５２を用いる以外はＺ−５２の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２１８】
【化６０】
0005431515.tif 000070
【０２１９】
４−（２−オキソ−プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５４）
調製を国際特許公開ＷＯ  ０２８５９０１に記述されている手順と同じ手順で実施した。
【０２２０】
４−（１−クロロ−２−オキソ−プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５）
塩化テトラブチルアンモニウム（１１．１ｇ、４０．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた２５℃のスラリーを１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１７．０ｇ、４０．１ミリモル）で処理した後、その結果として生じた明黄色の溶液を１０分間撹拌した。この反応混合物を５４をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した後、その結果として生じた溶液を３時間撹拌した。その明黄色の溶液を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の中に注意深く注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈することで沈澱を誘発し、濾過した後、その沈澱物を廃棄した。その結果として得た透明な溶液を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（０−４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で５５（１．２４ｇ、３４％）を無色の油として得た。ＭＳ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
４−（１−クロロ−２−ヒドロキシプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５６）
５５（１．２４ｇ、４．５３ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた２５℃の溶液をホウ水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７２ミリモル）で処理した。１時間後の反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、５％の塩酸水溶液（１ｘ２５ｍＬ）で注意深く処理し、層分離を起こさせた後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせることで５６（９０２．１ｍｇ、７２％）を無色の残留物として得て、これをさらなる精製無しに用いた。ＭＳ  ２９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２２】
４−［１−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５７）
調製を２５の代わりに５６を用いる以外は２６の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ４２７（Ｍ＋Ｎａ）］。
【０２２３】
２−［（２−クロロ−１−メチル−２−（４−ピペリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５８）
調製を２６の代わりに５６を用いる以外は２７の合成と同じ手順で実施した。ＭＳ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）］。
【０２２４】
【化６１】
0005431515.tif 000071
【０２２５】
１−［１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン］−１−フルオロ酢酸エチル（１２２；Ｒ５＝Ｆ）
ＮａＨ（油中６０％、１１５ｍｇ、２．８７ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れて、これに０℃で２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル（０．６３ｍＬ、３．１０ミリモル）を加えた。撹拌を１５分間行った後、ケトン１２１（５６２ｍｇ、２．３７ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応物を室温に温めた後、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その粗材料をクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２）にかけることでエステル１２２（Ｒ５＝Ｆ）を黄色の油（３９２ｍｇ、６６％）として得た。ＭＳ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
１−［１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン］−１−クロロ酢酸エチル（１２３；Ｒ５＝Ｃｌ）
これの調製を２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−クロロ−２−ホスホノ酢酸トリエチルを用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。エステル１２３（Ｒ５＝Ｃｌ）を白色の固体として単離した（７７％）。ＭＳ  ３４２、３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−フルオロエタノール（１２４；Ｒ５＝Ｆ）
エステル１２２（Ｒ５＝Ｆ）（５１０ｍｇ、１．５６ミリモル）をトルエン（８ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ミリモル）を数分かけて加えた。この反応物を５時間撹拌した後、それにトルエン中のメタノール溶液をゆっくり添加することで反応をクエンチさせた。その反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｘ５０ｍＬ）そして水（５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することでアルコール１２４（Ｒ５＝Ｆ、２８９ｍｇ、６５％）をエーテル／ヘキサンと一緒にすり潰した後に淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−クロロエタノール（１２５；Ｒ５＝Ｃｌ）
これの調製をエステル１２２（Ｒ５＝Ｆ）の代わりにエステル１２３（Ｒ５＝Ｃｌ）を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。アルコール１２５（Ｒ５＝Ｃｌ）をクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で白色固体として単離した（５３％）。ＭＳ  ３００、３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
２−［２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−フルオロエチル］イソインドール−１，３−ジオン（１２６；Ｒ５＝Ｆ）
アルコール１２４（Ｒ５＝Ｆ）（１．００ｇ、３．５３３ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３４ミリモル）とフタルイミド（０．６４８ｇ、４．５２７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＤＩＡＤ（０．８９ｍＬ、４．４８９ミリモル）を加えた。この反応物を室温に温めて３６時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー（５％の酢酸エチル／ヘキサン）にかけることでフタルイミド１２６（Ｒ５＝Ｆ）（９５２ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
２−［２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−クロロエチル］イソインドール−１，３−ジオン（１２７；Ｒ５＝Ｃｌ）
これの調製を光延反応でアルコール１２４（Ｒ５＝Ｆ）の代わりにアルコール１２５（Ｒ５＝Ｃｌ）を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。フタルイミド１２７（Ｒ５＝Ｃｌ）をクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）で白色固体として単離した（６８％）。ＭＳ  ４２９、４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
塩酸２−（２−アゼチジン−３−イリデン−２−フルオロエチル）イソインドール−１，３−ジオン（１２８；Ｒ５＝Ｆ）
フタルイミド１２６（Ｒ５＝Ｆ）（３５０ｍｇ、０．８４９１ミリモル）とＡＣＥ−Ｃｌ（０．５０ｍＬ、４．６５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に入れて窒素雰囲気下で還流温度に２４時間加熱した。冷却後、揮発物を蒸発させた後、その結果として得た残留物にメタノール（２５ｍＬ）を加えた。これを還流温度に３時間加熱した後、メタノールを蒸発させることで１２８（Ｒ５＝Ｆ）をベージュ色の粉末として得た（２３０ｍｇ、９６％）。ＭＳ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
塩酸２−（２−アゼチジン−３−イリデン−２−クロロエチル）イソインドール−１，３−ジオン（１２９；Ｒ５＝Ｃｌ）
これの調製を反応でフタルイミド１２６（Ｒ５＝Ｆ）の代わりにフタルイミド１２７（Ｒ５＝Ｃｌ）を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。この化合物を白色粉末として単離した（８６％）。ＭＳ  ２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
【化６２】
0005431515.tif 000072
【０２３４】
４−（１，２−ジクロロエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３１；Ｒ５＝Ｃｌ）
３０（Ｒ５＝Ｃｌ）（４．２４ｇ、１６．２０ミリモル）とトリエチルアミン（６．８ｍＬ、４８．６０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液を塩化メタンスルホニル（１．９ｍＬ、２４．３０ミリモル）で処理した後、室温に温めて一晩撹拌した。その結果として得た混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することで反応をクエンチさせた後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で表題の化合物（３．１ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０２３５】
４−（２−クロロ−１−フルオロエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３０；Ｒ５＝Ｆ）
これの調製をアルコール３０（Ｒ５＝Ｃｌ）の代わりにアルコール２８（Ｒ５＝Ｆ）を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。
【０２３６】
４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロエチリデン］ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３３；Ｒ５＝Ｃｌ；Ｒ９＝メチル；Ｒ１０＝ベンジル）
１３１（Ｒ５＝Ｃｌ）（６００ｍｇ、２．１４ミリモル）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７１ミリモル）をアセトニトリル（１８ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をＮ−ベンジルメチルアミン（０．４５ｍＬ、３．４３ミリモル）で処理した後、一晩撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で表題の化合物（６９０ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−フルオロエチリデン］ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３２；Ｒ５＝Ｆ；Ｒ９＝メチル；Ｒ１０＝ベンジル）
これの調製を塩化物１３１（Ｒ５＝Ｃｌ）の代わりに塩化物１３０（Ｒ５＝Ｆ）を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。ＭＳ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２−クロロ−２−ピペリジン−４−イリデン）エチルアミン（１３５；Ｒ５＝Ｃｌ）
１３３（Ｒ５＝Ｃｌ）（６９０ｍｇ、１．８９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させることで生じさせた室温の溶液をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理した。５時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物（定量的）を油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。ＭＳ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２−フルオロ−２−ピペリジン−４−イリデン）エチルアミン（１３４；Ｒ５＝Ｆ）
これの調製をアミン１３３（Ｒ５＝Ｃｌ）の代わりにアミン１３２（Ｒ５＝Ｆ）を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。ＭＳ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
表９に、この上に詳述した手順と類似した手順で調製したＢｏｃ保護アミン（１３６−１４７）および誘導化アミン（１４８−１５９）を挙げる。
【０２４１】
【表１０】
0005431515.tif 000073
【０２４２】
【表１１】
0005431515.tif 000074
【０２４３】
最終的生成物の製造
７−［４−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロナフチリジン−３−カルボ
ン酸（１）
アミン３１（６１２ｍｇ、１．５７ミリモル）とトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸（２２２ｍｇ、０．７８７ミリモル）で処理した後、この反応混合物を１２時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その残留物を１５分間乾燥させた。固体を集め、メタノール（５ｍＬ）に入れて再懸濁させた後、その反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理した。５分後の反応混合物を還流するまで温めて、その結果として得た混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを水で希釈した後、固体を濾過で集めた。オフホワイトの生成物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させることで表題の化合物１を得た（４０．４ｍｇ、１３％）。ＭＳ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
７−［４−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（５）
アミン３１（３１１ｍｇ、０．８０ミリモル）とトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下でジアセチルキノリニルボレート１７（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）で処理した。５分後の反応混合物を還流するまで温めた後、この反応混合物を１２時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた後、室温で１０％の塩酸水溶液（５ｍＬ）で処理した。３０分後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、それを水（１０ｍＬ）で希釈して、固体を濾過で集めた。その固体状残留物を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した後、１５分間乾燥させた。その固体を集めて、メタノール（５ｍＬ）に再懸濁させた後、その反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理した。５分後の反応混合物を還流温度になるまで温めた後、その結果として得た混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、０−５５％のアセトニトリル／トリフルオロ酢酸含有量が０．１％の水）で精製することで５のトリフルオロ酢酸塩（６１．３ｍｇ、２０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
７−［３−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）アゼチジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（８０）
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸（５７ｍｇ、０．２０１６ミリモル）とアミン１２８（Ｒ５＝Ｆ）（６７ｍｇ、０．２３８９ミリモル）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れて還流温度に一晩加熱した。冷却後、揮発物を蒸発させ、その残留物を水（２５ｍＬ）に入れて懸濁させた。その結果として生じた固体を濾過で集めた後、乾燥させた。その固体にエタノール（５ｍＬ）に続いてヒドラジン（０．０１ｍＬ、０．３１３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流温度に１時間加熱した後、揮発物を蒸発させた。その残留物に水（１５ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた固体を濾過で集め、追加的水で洗浄した後、乾燥させることで８７（４９．１ｍｇ、６９％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
７−［３−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）アゼチジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１６０）
アミン１２８（Ｒ５＝Ｆ）（８３ｍｇ、０．２９２３ミリモル）とジアセチルキノリニ
ルボレート８３（１１１ｍｇ、０．２４１３ミリモル）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流温度に一晩加熱した。揮発物を蒸発させた後、その残留物にＴＨＦ（５ｍＬ）および１０％のＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加えた。この混合物を約１時間撹拌した。その結果として生じ固体を濾過で集め、水で洗浄した後、乾燥させた。その固体にエタノール（４ｍＬ）およびヒドラジン（０．０１ｍＬ）を加えた後、その反応物を還流温度に１．５時間加熱した。エタノールを真空下で蒸発させた後、その残存する材料に水（２０ｍＬ）を加えた。固体を集めた後、乾燥させることで１６０を黄色固体として得た（２０％）。ＭＳ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
７−｛４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（１６１）
アミン１３５（１．８９ミリモル）とトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５９ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下でジアセチルキノリニルボレート１９（７２７ｍｇ、１．７２ミリモル）で処理した。５分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を２４時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１０％の塩酸水溶液（５ｍＬ）で処理した後、一晩撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３０−９０％のアセトニトリル／トリフルオロ酢酸含有量が０．１％の水）で精製することで１６１のトリフルオロ酢酸塩（６３２ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
７−｛４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１６２）
アミン１３５（０．４８ミリモル）とトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ミリモル）をアセトニトリル（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．４０ミリモル）で処理した。５分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を２４時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水で希釈した。生成物を濾過で集めた後、水そして少量のメタノールで洗浄することで表題の化合物（１７８ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
７−［４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロナフチリジン−３−カルボン酸（１６３）
アミン１０３（２５６ｍｇ、１．０６ミリモル）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５５ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）で処理した後、この反応混合物を１６時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、一晩乾燥させることで表題の化合物１６３（１０５ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
７−［４−（ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１６４）
アミン１０３（１４６ｍｇ、０．６１ミリモル）とトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で
ジアセチルキノリニルボレート１７（１２５ｍｇ、０．６０ミリモル）で処理した。５分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を１２時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で１０％の塩酸水溶液（５ｍＬ）で処理した。３０分後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを水（１０ｍＬ）で希釈した後、固体を濾過で集めた。その固体状残留物を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した後、１５分間乾燥させた。固体を集めることで１５７（５．１ｍｇ、２．２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
表４に、この上に詳述した実験手順で調製した本発明の追加的化合物を挙げる。ナフチリジン２−４、５９−６３、６９および１７３−１７６の場合には、これらの調製で化合物１に関して示した実験手順に類似した手順を用いた。ナフチリジン１７１、１７２および１８５の場合には、１６３に関して示した手順に類似した手順を用いた。ナフチリジン８１、１８３および１８４の場合には、８０に関して示した実験手順に類似した手順を用いた。ナフチリジン１６５−１７０、１７７−１８２および１８６の場合には、これらの調製で１６２に関して示した手順に類似した手順を用いた。キノロン６−１５、６４−６６、７０、７１、７３、７８、１８７、１８８、２０１−２０４、２０６−２０８および２１０の場合には、これらの調製で化合物５に関して示した実験手順に類似した手順を用いた。キノロン７６、７７、１８９、２０５および２０９の場合には、これらの調製で１６０に関して示した手順に類似した手順を用いた。キノロン１９０−２００の場合には、１６１に関して示した手順に類似した手順を用いた。キノロン２１１の場合には、これの調製で１６３に関して示した手順に類似した手順を用いた。
【０２５２】
【表１２】
0005431515.tif 000075
【０２５３】
【表１３】
0005431515.tif 000076
【０２５４】
【表１４】
0005431515.tif 000077
【０２５５】
【表１５】
0005431515.tif 000078
【０２５６】
【化６３】
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【０２５７】
７−［４−（１−クロロ−２−メチルアミノエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（７２）
１５４（１６０ｍｇ、０．２４ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解させることで生じさせた溶液を窒素下でクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．８ｍＬ、７．３ミリモル）で処理した。５分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を３時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却した後、それに濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３および水を室温で添加することでｐＨ＞７に調整した後、一晩撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３５−９０％のアセトニトリル／トリフルオロ酢酸含有量が０．１％の水）で精製することで７２のトリフルオロ酢酸塩（３７ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
表１０に、この上に示した手順に類似した手順で調製した最終的生成物（７４、７５、７９、２１３−２２０）を挙げる。
【０２５９】
【表１６】
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【０２６０】
【化６４】
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【０２６１】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−メチルアミノエチリデン）ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩（２２１）
１６１（７０ｍｇ、０．１１ミリモル）をメタノール／蟻酸（体積／体積＝２０／１）（１４ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液を窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、７．３ミリモル）で処理した後、３時間撹拌した。その結果として得た混合物を濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３５−９０％のアセトニトリル／トリフルオロ酢酸含有量が０．１％の水）で精製することで２２１のトリフルオロ酢酸塩（８．３ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
【化６５】
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【０２６３】
７−［４−（２−アミノ−１−フルオロエチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（６８）
アミン３１（５３４ｍｇ、１．９４ミリモル）とキノロン６７（５８７ｍｇ、１．４６ミリモル）（ＥＰ１０３１５６９に記述されているようにして調製）と炭酸セシウム（７１７ｍｇ、２．２ミリモル）と（１Ｓ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（１３７ｍｇ、０．２２ミリモル）をトルエン（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＰｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７２ミリモル）で処理した後、この反応混合物を還流するまで温めた。１２時間後に結果として得た
混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ＭＰＬＣ（０−１００％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製で黄色の残留物を得た。その残留物を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させた後、還流するまで温めた。３時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを水（１０ｍＬ）で希釈した後、固体を濾過で集めた。その固体状残留物を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した後、１５分間乾燥させた。固体を集め、メタノール（５ｍＬ）に入れて再懸濁させた後、その反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理した。５分後の反応混合物を還流するまで温めた後、その結果として得た混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、ＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、０−５５％のアセトニトリル／トリフルオロ酢酸含有量が０．１％の水）による精製を受けさせることで表題の化合物６８のトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、１２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
【化６６】
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【０２６５】
７−［４−（２−アセチルアミノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２２２）
５９（２５ｍｇ、０．０６７ミリモル）と無水酢酸（９４μＬ、０．１００ミリモル）をピリジン（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、一晩乾燥させることで表題の化合物２２２（１５ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
生物学的活性
本発明に記述した化合物は新規な構造を有することが理由で抗菌活性を有し、ヒトおよび動物における細菌感染を治療するための抗菌物質として用いるに有用である。
【０２６７】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、本技術分野で幅広く用いられているインビトロ抗菌活性指標である。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）による試験方法に従う微量希釈ブロス方法（ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｂｒｏｔｈ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて本化合物がインビトロで示す抗菌活性を測定した。この方法はＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４、１７巻、Ｎｏ．２、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【０２６８】
この方法では、カチオン調整しておいたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスを用いて
一連の２倍希釈を受けさせた薬剤を微量希釈用トレーの中の穴に加える。活発に増殖しているブロス培養物の濁りが試験有機体を穴に加えた後の最終濃度が約５ｘ１０４ＣＦＵ／穴になるように調整することで試験有機体の調製を行う。
【０２６９】
前記微量希釈用トレーに接種を受けさせた後、これらのトレーを３５℃で１６−２０時間インキュベートし、次に読み取りを行う。ＭＩＣは、試験有機体の増殖の完全な抑制をもたらす最も低い試験化合物濃度である。試験化合物を入れておいた穴の中で起こる増殖の度合を各トレーで用いた増殖対照穴（試験化合物が入っていない）の増殖の度合と比較する。表５に挙げるように、本発明の化合物に試験をいろいろな病原性細菌に対して受けさせた結果、活性の範囲は試験を受けさせた有機体に依存していた。
【０２７０】
【表１７】
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【０２７１】
【表１８】
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