(57)【要約】【課題】DPP-IV阻害剤として有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的な製造法を提供する。【解決手段】式（１）：【化１】2008114857.tif 000014（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；Ｒ１は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を作用させることを特徴とする、式（２）：【化２】2008114857.tif 000015（式中、A、Ｒ1は前記と同意義を示す。）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。【選択図】なし
2008114857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008114857.tif 000010
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
Ｒ１は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を作用させることを特徴とする、式（２）：
【化２】
2008114857.tif 000011
（式中、AおよびＲ1は前記と同意義を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（１）および式（２）において、R1が式（３）：
R2−NH−    （３）
（式中R2は、置換されていてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されていてもよいC３〜C１０の環状アルキル基または置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基を示す）で示される二級アミノ基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（４）：
【化３】
2008114857.tif 000012
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を反応させることを特徴とする、式（５）：
【化４】
2008114857.tif 000013
（式中、A、Ｒ３およびｎは前記と同意義を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（４）および式（５）において、AがCHFまたはCF2であり、Ｒ３が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（４）および式（５）において、AがCHFであり、Ｒ３がエチル基であり、ｎが２である請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
酸がトリハロゲノ酢酸、置換されていてもよいアリールスルホン酸またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸である請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
酸がトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸である請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸無水物である請求項１〜７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である請求項１〜８の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および／または治療に有用なアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ジペプチジルペプチダーゼIV（以下、DPP- IV）阻害剤が糖尿病（特にII型糖尿病）の治療薬として注目を集め、DPP-IV阻害作用を有する数多くの誘導体が報告されている。中でもアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は優れた血糖低下作用を示すことから、抗糖尿病薬としていくつかの有望な化合物が報告されている。これらアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルと対応するアミンを塩基の存在下、反応させることにより製造されるのが一般的である。（特許文献１〜１６）。【０００３】
一方、１−(２−クロロアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルあるいは１−(２−ブロモアセチル)ピロリジン−２−カルボニトリルを使用しない製造方法として、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造した後、脱水反応をすることによりアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する方法が開示されている（特許文献１０〜１３、特許文献１７〜１９）。しかしながら、特許文献１０〜１３においては、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を脱水反応するアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の合成法について具体例の記載はなく、また特許文献１７〜１９においては、アミノ基に保護基が導入された中間体を用いて脱水反応を行っている具体例のみが記載されている。
【特許文献１】特表 2000-511559号公報
【特許文献２】特表 2002-531547号公報
【特許文献３】特開 2002-356471号公報
【特許文献４】特表 2004-500321号公報
【特許文献５】特表 2005-529078号公報
【特許文献６】特表 2004-503531号公報
【特許文献７】US 2002/019339
【特許文献８】WO 04/099185 パンフレット
【特許文献９】WO 05/075421 パンフレット
【特許文献１０】WO 02/38541 パンフレット
【特許文献１１】WO 03/095425 パンフレット
【特許文献１２】特開2004-26820号公報
【特許文献１３】特開 2006-160733号公報
【特許文献１４】特開 2002-356472号公報
【特許文献１５】特開 2004-2367号公報
【特許文献１６】特開 2004-2368号公報
【特許文献１７】WO 03/057666 パンフレット
【特許文献１８】WO 04/026822 パンフレット
【特許文献１９】WO 06/043595 パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
DPP-IV阻害剤として有用な、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の安全且つ効率的な製造法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法を鋭意研究した結果、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させた後、脱水剤を作用させることにより、従来の方法よりも副反応を抑え、好収率で目的物を得る実用的製造方法を見出し、本発明を完成させた。【０００６】
すなわち本発明は、
１）  式（１）：【０００７】
【化１】
2008114857.tif 000003
【０００８】
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
Ｒ１は置換されていてもよい二級アミノ基を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を作用させることを特徴とする、式（２）：【０００９】
【化２】
2008114857.tif 000004
【００１０】
（式中、AおよびＲ1は前記と同意義を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法；【００１１】
２）  式（１）および式（２）において、R1が式（３）：
R2−NH−    （３）
（式中R2は、置換されていてもよいC１〜C６のアルキル基、置換されていてもよいC３〜C１０の環状アルキル基または置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０環状アミノ基を示す）
で表される二級アミノ基である１）に記載の製造方法；【００１２】
３）  式（４）：【００１３】
【化３】
2008114857.tif 000005
【００１４】
（式中、AはCH2、CHFまたはCF2を示し；
Ｒ３は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基、置換されていてもよいアリールエチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水素、置換されていてもよい芳香族へテロ環、または置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環を示し；
ｎは１また２を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させ、次いで脱水剤を反応させることを特徴とする、式（５）：【００１５】
【化４】
2008114857.tif 000006
【００１６】
（式中、A、Ｒ３およびｎは前記と同意義を示す。）
で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法；【００１７】
４）  式（４）および式（５）において、AがCHFまたはCF2であり、Ｒ３が置換されてい
てもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である３）記載の製造方法；【００１８】
５）  式（４）および式（５）において、AがCHFであり、Ｒ３がエチル基であり、ｎが２である３）に記載の製造方法；【００１９】
６）  酸がトリハロゲノ酢酸、置換されていてもよいアリールスルホン酸またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸である１）〜５）の何れかに記載の製造方法；【００２０】
７）  酸がトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸である１）〜６）の何れかに記載の製造方法；【００２１】
８）  脱水剤がトリハロゲノ酢酸無水物、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸無水物である１）〜７）の何れかに記載の製造方法；【００２２】
９）  脱水剤がトリフルオロ酢酸無水物である１）〜８）の何れかに記載の製造方法；
に関する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明による副反応の抑制効果により、脱水剤を単独で用いる場合には不可欠であったアミノ基の保護および脱保護を行うことなく、アミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体から直接アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を製造する効率的かつ実用的な方法を確立した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書中に示される「置換されていてもよい二級アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい二級アミノ基を意味し；
ここで「二級アミノ基」とは、アセチルピロリジン骨格との結合位置の窒素原子に一の水素原子が置換した脂肪族または芳香族アミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基またはブチルアミノ基ようなC１〜C６のアルキル基が結合したアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アダマンチルアミノ基またはビシクロ［２，２，２］オクチルアミノ基などのようなC３〜C１０の環状アルキル基が結合したアミノ基、ピペリジルアミノ基またはアザビシクロオクチルアミノ基などのようなＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基が結合したアミノ基、芳香族アミノ基（例えばアニリル基、ピリジルアミノ基などが挙げられる）などを意味する。【００２５】
本明細書中に示される「置換されていてもよいC１〜C６のアルキル基」とはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味し；
「C１〜C６のアルキル基」とは、直鎖または分岐した低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。【００２６】
本明細書中に示される「置換されていてもよいC３〜C１０の環状アルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい、C３
〜C１０の環状アルキル基を意味し；
「環状アルキル基」とはC３〜C８のシクロアルキル基、C５〜C１０のビシクロアルキル基またはアダマンチル基を意味し；
「C３〜C８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができ；
「Ｃ５〜Ｃ１０のビシクロアルキル基」とは、ビシクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばビシクロペンチル基、ビシクロヘキシル基、ビシクロペンチル基、ビシクロオクチル基、ビシクロノニル基またはビシクロデシル基などを挙げることができる。【００２７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ１０の環状アミノ基を意味し；
「Ｃ２〜Ｃ１０の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していても良い環状アミノ基を意味し、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。【００２８】
本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味し；
「C３〜C８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。【００２９】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールメチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（例えばフェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基またはインドリルメチル基などを挙げることができる）を意味する。【００３０】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールエチル基」とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基及び置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（例えばフェニルエチル基、ナフチルエチル基、ピリジルエチル基、キノリルエチル基またはインドリルエチル基などを挙げることができる）を意味する。【００３１】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族炭化水素」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基及びＣ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素（ベンゼン環、ナフタレン環またはアントラセン環などを挙げることができる）を意味する。【００３２】
本明細書中に示される「置換されていてもよい芳香族へテロ環」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及び、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族単環式複素環、あるいは９員または１０員の芳香族縮合複素環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、アクリジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環またはベンゾオキサゾール環などを挙げることができる）を意味する。【００３３】
本明細書中に示される「置換されていてもよい脂肪族へテロ環」とは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環（窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の中から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の脂肪族単環式複素環、あるいは９員または１０員の脂肪族縮合複素環、例えばアゼチジン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環などを挙げることができる）を意味する。【００３４】
本明細書中に示される「酸」とは、反応溶媒に可溶な式（１）で示される化合物の塩を形成することができる酸を意味し、例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのトリハロゲノ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を意味する。【００３５】
本明細書中に示される「脱水剤」とは、一般的にアミド基をニトリル基に脱水する反応に用いられる脱水剤を意味し、例えばカルボン酸無水物やスルホン酸無水物などの酸無水物が挙げられる。【００３６】
本明細書中に示される「トリハロゲノ酢酸」とは、例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などを意味する。【００３７】
本明細書中に示される「置換されていてもよいアリールスルホン酸」とは、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などを意味する。【００３８】
本明細書中に示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキルスルホン酸」とは、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを意味する。
本明細書中に示される「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
（製造方法）【００３９】
【化５】
2008114857.tif 000007
【００４０】
（式中、ＡおよびＲ１は前記定義に同じ）
本発明において、式（２）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体は、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に酸を作用させた後、脱水剤を反応させることにより得ることができる。ここで、酸および脱水剤の添加方法としては、式（１）で示される化合物を反応溶媒に溶解したのち酸を添加し単離することなく脱水剤を作用させてもよいし、または式（１）で示される化合物に酸を作用させて塩を形成させ、その塩を単離したのち脱水剤を作用させてもよい。【００４１】
酸としては、反応溶媒に可溶で式（１）で示される化合物の塩を形成するものであればよく、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸などのトリハロゲノ酢酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸などのスルホン酸が好ましく、トリフルオロ酢酸あるいはベンゼンスルホン酸が特に好ましい。用いる量は、式（１）で示される化合物に対し、１当量以上が好ましく、１から１．２当量が特に好ましい。
脱水剤としては、カルボン酸無水物やスルホン酸無水物が挙げられ、トリフルオロ酢酸無水物やトリクロロ酢酸無水物などのトリハロゲノ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物やトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホン酸無水物が好ましく、トリフルオロ酢酸無水物が特に好ましい。用いる量は、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体に対し、１から２当量が好ましく、１から１．２当量が特に好ましい。【００４２】
反応溶媒としては、式（１）で示される化合物と添加する酸から形成する塩が溶解し、反応に関与しない不活性な溶媒であればよく、N,N-ジメチルホルムアミドやN,N-ジメチルアセトアミドなどの鎖状アミド系溶媒、N-メチル-2-ピロリジノンなどの環状アミド系溶媒が好ましく、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドが更に好ましく、N,N−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。反応は−３０℃〜５０℃で行うことができ、−１０℃〜３０℃が好ましく、０℃〜２０℃が特に好ましい。
また本発明において、原料である式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体は、例えば、以下の製造方法により製造することができる。【００４３】
【化６】
2008114857.tif 000008
【００４４】
（式中、AおよびR１は前記と同意義を示し、Xは塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。）
すなわち、式（６）で示される脱離基を有するアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を塩基の存在下または非存在下、アミン誘導体またはその塩と反応させることにより、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体を製造することができる。【００４５】
上記反応に塩基を用いる場合には炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの3級アミン類が挙げられ、炭酸カリウムあるいはトリエチルアミンが好ましい。上記反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの相関移動触媒または無機塩が挙げられ、ヨウ化カリウムが好ましい。反応溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。上記反応は０〜１００℃で行うことができ、０℃〜６０℃が好ましい。【００４６】
（実施例）
次に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例において使用される原料化合物の製造方法を参考例として示した。【００４７】
（参考例）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ａ法：４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（３１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７７ｍｇ）を加え、内温４０℃で３０分間攪拌した。これに（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−[２−（ベンゼンスルホニルオキシ）アセチル]ピロリジン−２−カルボキサミド（２９５ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水（５．４ｍＬ）を加え、内温５〜１０℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、冷水（４ｍＬ）で洗浄後、外温４０℃で送風乾燥し、白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量２４７ｍｇ、収率７５％）を得た。【００４８】
MS (ESI+) m/z: 370 (M＋H+).
HRMS (ESI+) for C18H28FN3O4:
calcd, 370.21421; found,370.21842.
Ｂ法：４−アミノビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（６８．８ｇ）、炭酸カリウム（７７．６ｇ）、ヨウ化カリウム（４６．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６７ｍＬ）を混合し、室温撹拌下、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５５．８ｇ）を６時間かけて滴下した。同温で更に１時間撹拌後、反応液に水（１４００ｍＬ）を加え、内温１０℃以下で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、冷水（２７９ｍＬ）で洗浄後、外温６０℃で減圧乾燥し、白色結晶の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（収量７２．９ｇ、収率７４％）を得た。
【実施例１】
【００４９】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法１）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３．７０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．５ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、内温10℃以下でトリフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ）を添加した。内温０〜１０℃で１０分間撹拌後、トリフルオロ酢酸無水物（１．４６ｍＬ）を滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液を氷水（９２．５ｍＬ）に注ぎ、内温１０℃以下で炭酸カリウム（２．８０ｇ）を少量づつ加えた後、徐々に加温し、内温３５〜４０℃で炭酸カリウム（１．５０ｇ）を追加して加えた。同温で１０分間、次いで氷冷して１時間撹拌した。析出晶を濾取し、水（３７．０ｍＬ）で洗浄後、６０℃で減圧乾燥し、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量２．８４ｇ、収率８１％）を得た。【００５０】
MS (ESI+) m/z: 352 (M＋H+).
HRMS (ESI+) for C18H28FN3O4: calcd, 352.20364; found, 352.20766.
【実施例２】
【００５１】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法２）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（７３９ｍｇ）、脱水剤としてトリフルオロ酢酸無水物（０．２９ｍL）、酸としてトリクロロ酢酸（３２７ｍｇ）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量５２４ｍｇ、収率７５％）を得た。
【実施例３】
【００５２】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法３）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（３．７０ｇ）、脱水剤としてトリクロロ酢酸無水物（１．９ｍL）、酸としてトリフルオロ酢酸（０．７８ｍL）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量２．８６ｇ、収率８１％）を得た。
【実施例４】
【００５３】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法４）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）、脱水剤としてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５０ｍL）、酸としてトリフルオロ酢酸（０．２３ｍL）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量７５４ｍｇ、収率７９％）を得た。
【実施例５】
【００５４】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法５）
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）、脱水剤としてメタンスルホン酸無水物（２４８ｍｇ）、酸としてトリフルオロ酢酸（０．１１ｍL）を用い、実施例１と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（収量３４０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【実施例６】
【００５５】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法６）
工程１：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド  ベンゼンスルホン酸塩の合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）をジクロロメタン（１０ｍL）に溶解し、ベンゼンスルホン酸1水和物（５００ｍｇ）のジクロロメタン−メタノール（５：１、６mL）懸濁液を加え、室温で3時間撹拌した。析出晶を濾取し、ジクロロメタン（５mL）で洗浄後、乾燥し、無色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド  ベンゼンスルホン酸塩（１．１５ｇ、収率８１％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・Ｃ６Ｈ６Ｏ３Ｓとして
計算値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．９６
実測値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．０３
工程２：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド  ベンゼンスルホン酸塩（７９１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物（０．２２ｍL）を加え、氷冷下、1時間撹拌した。水（１４mL）を加え、浴温40℃で炭酸カリウム（６４４ｍｇ）を添加後、氷冷し、１時間撹拌した。析出晶を濾取し、水（３mL）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４４１ｍｇ、８４％）を得た。
【実施例７】
【００５６】
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成（合成法７）
工程１：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド  ４−トルエンスルホン酸塩の合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（１．００ｇ）を２−プロパノール（１０mL）に加熱溶解し、４−トルエンスルホン酸1水和物（５４１ｍｇ）の２−プロパノール（４mL）溶液を添加した。氷冷し、１時間撹拌後、析出晶を濾取し、２−プロパノール（５mL）で洗浄後、６０℃で送風乾燥し、無色固体の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド  ４−トルエンスルホン酸塩（１．２８ｇ、収率８８％）を得た。
元素分析値（％）：Ｃ１８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓとして
計算値：Ｃ，５５．４４；Ｈ，６．７０；Ｎ，７．７６
実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，６．６５；Ｎ，７．７５
工程２：（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド  ４−トルエンスルホン酸塩（８１２ｍｇ）を用い、実施例６工程２と同様の方法により、白色粉末の（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル]−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（３９１ｍｇ、収率７４％）を得た。【００５７】
（比較試験例）
以下に、式（１）で示されるアミノアセチルピロリジンカルボキサミド誘導体である（２Ｓ、４Ｓ）−１−[２−[（４−エトキシカルボニルビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）アミノ]アセチル] −４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの脱水反応について、脱水剤を単独で用いた場合、脱水剤および酸を用いた場合の製造方法の比較結果を示す。下記表の比較例は、酸であるトリフルオロ酢酸を添加しないこと以外は、実施例１の方法と同様に行った。またそれぞれの生成比率は、HPLCにおけるピーク強度比を測定し、算定した。【００５８】
【表１】
2008114857.tif 000009
【００５９】
表に示すように、従来報告されていた特許文献１０〜１３あるいは特許文献１７〜１９に記載の方法(比較例)では、アセチル基が置換したアミノ基に保護基がない場合には、N−アシル体の相当量の副生があった。しかし、あらかじめ酸を添加するか又は塩を形成させた後に脱水剤を作用させる本願発明の方法では、有意に副反応を抑制することが明らかとなった。【００６０】
すなわち本願発明の方法は、保護基を導入しなくても副反応を抑制することが可能であり、従来法と比較してアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体を効率的に製造する実用的な方法である。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明により、DPP-IV阻害剤として有用な、式（２）に示したアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の効率的かつ実用的な製造法を提供することができ、産業上有用である。
【国際調査報告】
2008114857.tif 000016
2008114857.tif 000017