(57)【要約】  本発明の課題は、5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の、新規かつ優れた治療または予防薬を提供することにある。ピロール環を中心に含む３環性ヘテロ環とグアニジンがカルボニル基を介して結合した構造に特徴を有する化合物が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを確認し、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、特に、認知症や統合失調症の認知障害といった記憶に関わる機能障害の良好な治療または予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する5-HT5A受容体調節剤。
【化１８】
2008096791.tif 000070
（式中の記号は以下の意味を示す、
R1：H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、C2-6アルキレン-ORaまたはC2-6アルキレン-NRaRb、
R2及びR3：同一または互いに異なって、H、-ORa、-NRaRb、フェニル、シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環基、あるいは、当該R2はR1と一緒になって、窒素原子とともに単環式含窒素ヘテロ環基を形成してもよい、ここに、フェニル、シクロアルキル、単環式ヘテロ環基及び単環式含窒素ヘテロ環基は、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい、
Ra及びRb：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
R4：G群に示される基から選択される１乃至２の基で置換されていてもよい低級アルキル、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低級アルキル、-C(O)NRaRbまたは-L-X、
G群：-NRaRb、-ORaまたは-O-低級アルキレン-ORa、
L：結合、-C(O)-、-S(O)p-、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-低級アルキレン、ここに低級アルキレンは-ORaで置換されていてもよい、
X：ヘテロ環基、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、ここにXに示される環基は、低級アルキル、ハロゲン、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低級アルキル、-CN、低級アルキレン-CN、ベンズヒドリル、フェニル、単環式ヘテロアリール及びオキソから選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
p：0、1または2、
【化１９】
2008096791.tif 000071
：ベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R5、R6及びR7：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、
【化２０】
2008096791.tif 000072
：ベンゼン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R8及びR9：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、及び、
Y及びZ：同一または互いに異なって、結合、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-。）
【請求項２】
Aがベンゼン環であり、Bがベンゼン環である請求項１記載の5-HT5A受容体調節剤。
【請求項３】
R4が-L-Xであり、当該Lが結合またはC1-4アルキレンであり、かつ、Xが単環式ヘテロ環基、フェニルまたはシクロアルキルから選択される環基である、請求項２記載の5-HT5A受容体調節剤。
【請求項４】
R4が低級アルキルまたは-C(O)Raである請求項２記載の5-HT5A受容体調節剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で示される化合物が、9-シクロブチル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、9-シクロヘキシル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、9-アセチル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、9-ベンジル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、5-クロロ-N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-5-(ヒドロキシメチル)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドからなる群より選択されるものである請求の範囲１記載の5-HT5A受容体調節剤。
【請求項６】
下記一般式（Ｉ'）で示される化合物またはその塩。
【化２１】
2008096791.tif 000073
（式中の記号は以下の意味を示す、
R1：H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、C2-6アルキレン-ORaまたはC2-6アルキレン-NRaRb、
R2a：H、-ORa、-NRaRb、フェニル、シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環基、あるいは、当該R2aはR1と一緒になって、窒素原子とともに単環式含窒素ヘテロ環基を形成してもよい、
R3a：-ORa、-NRaRb、フェニル、シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環基、
ここに、前記、R2a及びR3aにおけるフェニル、シクロアルキル、単環式ヘテロ環基及び単環式含窒素ヘテロ環基は、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい、
Ra及びRb：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
R4：G群に示される基から選択される１乃至２の基で置換されていてもよい低級アルキル、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低級アルキル、-C(O)NRaRbまたは-L-X、
G群：-NRaRb、-ORaまたは-O-低級アルキレン-ORa、
L：結合、-C(O)-、-S(O)p-、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-低級アルキレン、ここに低級アルキレンは-ORaで置換されていてもよい、
X：ヘテロ環基、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、ここにXに示される環基は、各々、低級アルキル、ハロゲン、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低級アルキル、-CN、低級アルキレン-CN、ベンズヒドリル、フェニル、単環式ヘテロアリール及びオキソから選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
p：0、1または2、
【化２２】
2008096791.tif 000074
：ベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R5、R6及びR7：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、
【化２３】
2008096791.tif 000075
：ベンゼン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R8及びR9：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、及び、
Y及びZ：同一または互いに異なって、結合、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-。）
【請求項７】
Aがベンゼン環であり、Bがベンゼン環である請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
R4が-L-Xであり、当該Lが結合またはC1-4アルキレンであり、かつ、Xが、単環式ヘテロ環基、フェニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルから選択され、ハロゲン、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい環基である請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
R4が低級アルキルである請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
N-[アミノ(メチルアミノ)メチレン]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(3-メトキシプロピル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(3-メトキシベンジル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、及び、N-{アミノ[(2,6-ジメトキシベンジル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドからなる群より選択される請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
下記一般式（Ｉ''）で示される化合物またはその塩。
【化２４】
2008096791.tif 000076
（式中の記号は以下の意味を示す、
R4b：イソプロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、ピリジル、チエニルメチルまたはイソオキサゾリルメチル、ここに、ピペリジル基はシアノメチルまたはフェニルで置換されていてもよく、それ以外の基は、F、-O-メチル及びメチルからなる群より選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
R5b：H、低級アルキル、-OH、-S-低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-OH、低級アルキレン-O-低級アルキル、及び、
R8b：H、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルキレン-OH、
但し、R4bがイソプロピルのときR5bは-OHであり、R4bが、無置換のテトラヒドロピラニル、無置換のピペリジル、または無置換のシクロヘキシルのとき、R5b及びR8bの一方はH以外の基を示す。）
【請求項１２】
N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-(2-チエニルメチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-4-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4,5-ジフルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-9-(4-フルオロシクロヘキサ-3-エン-1-イル)-5-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドからなる群より選択される請求項１１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療用医薬組成物。
【請求項１４】
認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療用医薬組成物製造のための、請求項１の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項１５】
有効量の請求項１の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を、哺乳動物に投与することからなる認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に5-HT5A受容体調節作用を有し、認知症、統合失調症等の治療または予防用医薬組成物として有用な置換グアニジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、後天的な脳の障害によって脳機能が低下し、記憶障害と判断障害を基本とする症候群のことであり、血管性痴呆及びアルツハイマー型痴呆が代表的な原因疾患である。従来、これらの治療薬が研究されてきたが、臨床における満足度は十分ではない。例えば、アルツハイマー型痴呆の治療薬として広く用いられているアリセプト等のコリンエステラーゼ阻害剤では、効果が十分ではないことが報告されている（Curr. Neurol. Neurosci. rep., 5(6), 455-457, 2005; Eur. J. Pharmacol., 346, 1-13, 1998）。また、末梢のコリン神経系を刺激することによる副作用が指摘されている（Curr. Psychiatry Rep., 2(6), 473-478; J. Psychopharmacol., 14(4), 406-408, 2000）。また、メマンチン等のNMDA拮抗剤が一部の国で承認されているが、認知障害、幻覚、運動失調、精神疾患等の精神症状を持つ患者では、副作用が特に指摘されている（J. Clin. Psychiatry 66(5), 658-659, 2005; Learning & memory, 8, 20-25, 2001）。
一方、統合失調症とは妄想、幻覚、多動、鬱など多彩な症状を示す精神疾患である。それらの症状は、大まかに陽性症状、陰性症状、認知障害に分類される。従来、統合失調症治療においては、第一世代の定型抗精神病薬であるハロペリドールなどのD2受容体遮断薬、第二世代の非定型抗精神病薬であるオランザピンなどが用いられてきた。しかしながら、ハロペリドール等では錐体外路症状、また、オランザピンでは、肥満、高血糖、糖尿病性ケトアシドーシスといった副作用が報告されている（統合失調症治療薬と患者への説明, 54, 287-304, 2003; Am J Psychiatry, 160, 1209-1222, 2003; Neuropsychopharmacology, 28(8), 1400-1411, 2003; Diabetes Care, 27, 596, 2004; 臨床精神薬理, 8(12), 2151-2164, 2005）。さらに、従来型の薬剤では陽性症状を改善できるが、陰性症状や認知障害に対しては、薬効が不十分である（J.Abnorm. Psychol., 1997; 臨床精神薬理, 8(12), 2151-2164, 2005）。
以上のような背景から、安全かつ有効性の高い認知症治療薬及び統合失調症治療薬が待望されていた。【０００３】
近年、セロトニン受容体サブタイプの一つである5-HT5A受容体が、認知症及び統合失調症に重要な役割を果たしていることが示唆されている。例えば、5-HT5A受容体のノックアウトマウスで新規の探索行動が増加することが、また、LSDによる過活動が5-HT5A受容体ノックアウトマウスでは抑制されることが報告されている（Neuron, 22, 581-591, 1999）。遺伝子発現解析の結果から、5-HT5A受容体は、ヒト、げっ歯類の脳で高発現し、脳内では記憶と関わっている海馬のCA1,CA3の錐体細胞で、また、統合失調症とかかわりが深い前頭葉（大脳皮質）で発現が多いことが報告されている（molecular Brain Reserch, 56, 1-8, 1998）。さらに、5-HT5A受容体の遺伝子多型が統合失調症と関係があることが報告されている（Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004）。【０００４】
これまでに、5-HT5A受容体に高い親和性を有する化合物がいくつか報告されている。例えば、下記一般式で示されるグアニジン誘導体が、5-HT5A受容体に結合し、神経変性疾患または神経精神疾患等、多種の中枢性疾患の治療に用いられることが記載されている（特許文献１）。
【化１】
2008096791.tif 000002
（AはNO2、NH2等を、Bは水素原子等を、Rw1は水素原子等を、DはAに示される基を、Qは２置換の５員へテロアリールを、R1、R2及びR3は水素原子等を、Zは-(CRz1Rz2)a-(Vz)b-(CRz3Rz4)c-を、ここにa及びcは0-4を、bは0または1を、Rz1、Rz2、Rz3及びRz4は水素原子等を、VzはCO等を、各々示す。詳細は当該公報を参照。）
当該出願に含まれる化合物が統合失調症のモデルで有効性を示したことが、当該出願人により学会において報告されている（非特許文献１）。【０００５】
その他、5-HT5A受容体に親和性の高い化合物として、ビアリール化合物（特許文献２）及び（3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル）-インダン-1-イルアミン誘導体（特許文献３）が報告されている。当該文献には多数の中枢性疾患の用途が記載されている。また、「神経変性疾患または神経精神医学的疾患を治療するため5-HT5リガンドの使用法」をクレームに記載した特許公報が公開されている（特許文献４）。当該公報には、ドイツ特許第19724979.5号記載の化合物（3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[3',4':4,5]チエノ-[2,3-d]ピリミジン誘導体）を用いて、当該化合物の神経保護作用を確認した試験結果が記載されている。【０００６】
特許文献５には、下記一般式で表される化合物が、多種の神経変性疾患の治療に有効であることが記載されており、その中にアルツハイマー病及び認知症の語がある。当該国際公開公報の一般式には３環系のヘテロアリールを有する化合物が含まれるが、明細書にはそのような化合物の具体的開示は無い。
【化２】
2008096791.tif 000003
（式中、Rはシクロアルキル、アリールまたは1〜3環系のヘテロアリール等、R1及びR2は独立して、H、アルキルまたはアルケニル等、Xは結合、アルケンまたはアルケニレン等、及びR3がシクロアルキル、アリールまたはアルキルアルリール等。詳細は当該公報参照。）【０００７】
特許文献６には、下記一般式で表される化合物がＮＯ合成酵素阻害活性及び／または活性酸素種捕捉活性を有することが記載されており、他の多くの適応症とともにアルツハイマー病及び認知症の語がある。当該国際公開公報の一般式にはBとしてNR13R14であるものが含まれるが、明細書にはそのようなグアニジンを有する化合物の具体的開示はない。
【化３】
2008096791.tif 000004
（式中、Φは結合またはフェニレン基、Bは-CH2-NO2、アルキル基、アリール基またはNR13R14等、但し、R13及びR14は独立して水素原子、アルキル基、シアノ基等、Xは結合、-O-、-S-またはCO-等、Yは結合、-(CH2)m-等、Wは存在しないか、結合、S原子またはNR15、R1〜R5は水素またはハロゲン等。詳細は当該公報参照。）【０００８】
下記一般式で示されるフルオレン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、片頭痛の予防に有効であることが報告されている（特許文献７及び８）。
【化４】
2008096791.tif 000005
また、本願中の一部の化合物は、本願の優先日後に公開された、出願人自身による国際出願の国際公開公報に記載されている（特許文献９）。しかしながら、これらの公報には、認知症、統合失調症、認知障害等の用途は開示がない。【０００９】
【特許文献１】国際公開第05/082871号パンフレット
【特許文献２】国際公開第04/096771号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第2006/0229323号明細書
【特許文献４】国際公開第00/41696号パンフレット
【特許文献５】国際公開第99/20599号パンフレット
【特許文献６】国際公開第00/17191号パンフレット
【特許文献７】国際公開第05/080322号パンフレット
【特許文献８】国際公開第05/079845号パンフレット
【特許文献９】国際公開第07/018168号パンフレット
【非特許文献１】ジョンゲン-レロ（Jongen-Relo A. L.）等、第36回神経科学会年会（36th Annual Meeting, Society of Neuroscience）、2006年10月14-18日、アトランタ、カナダ、講演要旨集529.26番
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の新規かつ優れた治療または予防用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、5-HT5A受容体調節作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、ピロール環を中心に含む３環性ヘテロ環とグアニジンがカルボニル基を介して結合した構造に特徴を有する化合物が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見出し、認知症、統合失調症等の良好な治療または予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。
本発明医薬の有効成分である後記一般式（Ｉ）で示される化合物は、従来報告されている5-HT5A受容体に親和性の高い化合物群（前記特許文献１乃至４及び、非特許文献１）とは構造が全く異なる。一般式（Ｉ）で示される化合物の一部は、概念上、特許文献５の国際段階のクレームに含まれる。しかしながら、特許文献５には本発明の化合物の特徴とする３環骨格を有する化合物の具体的な開示はない。しかも、実施例に記載されている化合物は当該部位が単環のもののみである。一般式（Ｉ）で示される化合物の一部は、概念上、特許文献６の国際段階のクレームに含まれる。しかしながら、特許文献６にはグアニジンを有する化合物の具体的な開示は見当たらない。また、当該特許文献の化合物はＮＯ合成酵素阻害活性及び／または活性酸素種捕捉活性を有する点で、本発明の化合物とは薬理作用が異なる。一般式（Ｉ）で示される化合物は、ピロール環を中心に含む３環性ヘテロ環を有する点で、特許文献７乃至８のフルオレン誘導体とは構造が異なる。また、当該特許文献の化合物は片頭痛の予防を適応症とする点で、本発明の化合物とは適応症が異なる。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する5-HT5A受容体調節剤に関する。【００１２】
【化５】
2008096791.tif 000006
（式中の記号は以下の意味を示す、
R1：H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、C2-6アルキレン-ORaまたはC2-6アルキレン-NRaRb、
R2及びR3：同一または互いに異なって、H、-ORa、-NRaRb、フェニル、シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環基、あるいは、当該R2はR1と一緒になって、窒素原子とともに単環式含窒素ヘテロ環基を形成してもよい、ここに、フェニル、シクロアルキル、単環式ヘテロ環基及び単環式含窒素ヘテロ環基は、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい、
Ra及びRb：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
R4：G群に示される基から選択される１乃至２の基で置換されていてもよい低級アルキル、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低級アルキル、-C(O)NRaRbまたは-L-X、
G群：-NRaRb、-ORaまたは-O-低級アルキレン-ORa、
L：結合、-C(O)-、-S(O)p-、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-低級アルキレン、ここに低級アルキレンは-ORaで置換されていてもよい、
X：ヘテロ環基、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、ここにXに示される環基は、低級アルキル、ハロゲン、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低級アルキル、-CN、低級アルキレン-CN、ベンズヒドリル、フェニル、単環式ヘテロアリール及びオキソから選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
p：0、1または2、
【化６】
2008096791.tif 000007
：ベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R5、R6及びR7：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、
【化７】
2008096791.tif 000008
：ベンゼン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R8及びR9：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、及び、
Y及びZ：同一または互いに異なって、結合、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-。
なお、発明を実施するための最良の形態、以降において用いる記号も同様の意味を表す。）【００１３】
また本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療用医薬組成物、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療用医薬組成物に関する。
また、別の態様としては、前記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する5-HT5A受容体調節剤である、認知症、統合失調症、双極性障害または注意欠陥多動性障害の予防または治療用医薬組成物、より好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療用医薬組成物である。
また、別の態様としては、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療用医薬組成物製造のための、前記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用であり、当該、化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することからなる認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療法である。【００１４】
さらに、本発明は、5-HT5A受容体調節作用を有し、認知症、統合失調症等、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防薬として有用な、下記一般式（Ｉ'）で示される新規化合物またはその塩、及び後記一般式（Ｉ''）で示される新規化合物にも関する。式（Ｉ'）及び式（Ｉ''）の化合物は前記一般式（Ｉ）に包含される。
【化８】
2008096791.tif 000009
（式中の記号は以下の意味を示す、
R1：H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、C2-6アルキレン-ORaまたはC2-6アルキレン-NRaRb、
R2a：H、-ORa、-NRaRb、フェニル、シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環基、あるいは、当該R2aはR1と一緒になって、窒素原子とともに単環式含窒素ヘテロ環基を形成してもよい、
R3a：-ORa、-NRaRb、フェニル、シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環基、
ここに、前記、R2a及びR3aにおけるフェニル、シクロアルキル、単環式ヘテロ環基及び単環式含窒素ヘテロ環基は、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい、
Ra及びRb：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
R4：G群に示される基から選択される１乃至２の基で置換されていてもよい低級アルキル、H、-C(O)Ra、-S(O)p-低級アルキル、-C(O)NRaRbまたは-L-X、
G群：-NRaRb、-ORaまたは-O-低級アルキレン-ORa、
L：結合、-C(O)-、-S(O)p-、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-低級アルキレン、ここに低級アルキレンは-ORaで置換されていてもよい、
X：ヘテロ環基、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、ここにXに示される環基は、各々、低級アルキル、ハロゲン、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-S(O)p-低級アルキル、-CN、低級アルキレン-CN、ベンズヒドリル、フェニル、単環式ヘテロアリール及びオキソから選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
p：0、1または2、
【化９】
2008096791.tif 000010
：ベンゼン、チオフェン、フラン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R5、R6及びR7：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、
【化１０】
2008096791.tif 000011
：ベンゼン、シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環、
R8及びR9：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NRa-C(O)Rb、-NRa-S(O)2-低級アルキル、-SH、-S(O)p-低級アルキル、-S(O)2-NRaRb、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、低級アルキレン-ORaまたは低級アルキレン-NRaRb、及び、
Y及びZ：同一または互いに異なって、結合、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-。）【００１５】
【化１１】
2008096791.tif 000012
（式中の記号は以下の意味を示す、
R4b：イソプロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、ピリジル、チエニルメチルまたはイソオキサゾリルメチル、ここに、ピペリジル基はシアノメチルまたはフェニルで置換されていてもよく、それ以外の基は、F、-O-メチル及びメチルからなる群より選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
R5b：H、低級アルキル、-OH、-S-低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-OH、低級アルキレン-O-低級アルキル、及び、
R8b：H、低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルキレン-OH、
但し、R4bがイソプロピルのときR5bは-OHであり、R4bが、無置換のテトラヒドロピラニル、無置換のピペリジルまたは無置換のシクロヘキシルのとき、R5b及びR8bの一方はH以外の基を示す。）
（Ｉ''）で示される化合物は、カルバゾール環上のR4b、R5b及びR8bに特定の置換基を有することにより、代謝安定性、安全性または経口吸収性のいずれかが優れている。
また、本発明は、前記式（Ｉ'）または（Ｉ''）で示される化合物またはそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物、すなわち、前記式（Ｉ'）または（Ｉ''）で示される化合物またはそれらの塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、5-HT5A受容体調節剤である前記医薬組成物であり、より好ましくは認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療用医薬組成物、さらに好ましくは認知症、統合失調症の予防または治療用医薬組成物である。
また、別の態様としては、前記式（Ｉ'）または（Ｉ''）で示される化合物またはその塩を有効成分として含有する認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療用医薬組成物、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療用医薬組成物に関する。
また、別の態様としては、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療用医薬組成物製造のための、前記式（Ｉ'）または（Ｉ''）で示される化合物またはそれらの塩の使用であり、当該化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することからなる認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明医薬の有効成分である化合物は、5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療または予防に有用である。本発明医薬の有効成分である化合物は、特に、認知症や統合失調症の認知障害といった記憶に関わる機能障害を改善する効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明について詳述する。
本明細書中、「5-HT5A受容体調節剤」とは、内在性リガンドに拮抗することによる5-HT5A受容体の活性化を抑制する化合物（5-HT5A受容体拮抗剤）、並びに5-HT5A受容体の活性化により作用を発現する化合物（5-HT5A受容体作動剤）の総称である。「5-HT5A受容体調節作用」として好ましくは、5-HT5A受容体拮抗剤である。
「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルである。
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC1-4アルキレンであり、さらに好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン及びプロピレン基である。【００１８】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。好ましくは１〜５個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくはモノフルオロエチル及びトリフルオロメチル基である。  
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはC3-6シクロアルキルであり、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。
「シクロアルケニル」はC5-10シクロアルケニルであり、好ましくは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル基であり、より好ましくはシクロヘキセニル基である。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフェニル、ナフチル基、より好ましくはフェニル基である。【００１９】
「ヘテロ環」基とは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、好ましくは５〜１０員の、単環乃至３環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、およびその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄または窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、クロモニル、1,4-ジチアスピロ[4.5]デカニル基等である。より好ましくは、５〜１０員の単環乃至２環式へテロ環基であり、さらに好ましくは、５〜６員の単環式へテロ環基である。
「単環式ヘテロアリール」とは、前記のへテロ環基のうち、５〜６員単環の芳香族性を有する環基であり、好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルであり、より好ましくはピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、イソオキサゾリルである。【００２０】
「単環式含窒素ヘテロ環基」とは、前記のへテロ環基のうち、１つの窒素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄からなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員の単環である基を示し、飽和若しくは一部不飽和の環基である「単環式含窒素飽和ヘテロ環基」と、不飽和の環基である「単環式含窒素ヘテロアリール」の総称である。単環式含窒素飽和ヘテロ環基として、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル基である。より好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びジアゼパニル基である。単環式含窒素ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリルである。
「単環式含酸素飽和ヘテロ環」としては、前記のへテロ環基のうち、１つの酸素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄からなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい３〜７員飽和の単環である基を示す。好ましくは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及び1,4-ジオキサニル基であり、特に好ましくはテトラヒドロピラニル基である。【００２１】
R2、R3、R2a及びR3aの単環式ヘテロ環基として好ましくは、単環式ヘテロアリール及び単環式含酸素飽和ヘテロ環であり、より好ましくは、フリル、チエニル、ピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル基である。
Xのヘテロ環基として好ましくは、単環式ヘテロ環基であり、具体的には、チエニル、ピリジル、フリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル基であり、より好ましくはチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル基である。
R5、R6及びR7に示される基として好ましくは、H、低級アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRb、-S(O)p-低級アルキル、-C(O)Ra、低級アルキレン-ORa及び低級アルキレン-NRaRbであり、より好ましくは、H、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-ORaである。
R8及びR9に示される基として好ましくは、H、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-ORa及び低級アルキレン-NRaRbである。
Y及びZ：同一または互いに異なって、結合、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-。）【００２２】
本発明医薬の有効成分である一般式（Ｉ）の化合物における好ましい態様としては、以下の（1A）〜（1F）の化合物、及び前記一般式（Ｉ'）及び（Ｉ''）に示される化合物である。
（1A）Aがベンゼン環である化合物。
（1B）Bがベンゼン環である前記（1A）の化合物。
（1C）R4が-L-Xである前記（1B）の化合物。
（1D）Lが結合またはC1-4アルキレンであり、Xが単環式ヘテロ環基、フェニルまたはシクロアルキルである前記（1C）の化合物。
（1E）Xが単環式ヘテロ環基である前記（1D）の化合物。
（1F）A及びBがいずれもベンゼン環であり、R4が低級アルキルまたは-C(O)Raである前記（1B）の化合物。
一般式（Ｉ）に含まれる具体的な化合物として好ましくは、以下の群から選択される化合物である。
9-シクロヘキシル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、9-シクロブチル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、9-アセチル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、9-ベンジル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、5-クロロ-N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-5-(ヒドロキシメチル)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド。【００２３】
本発明化合物（Ｉ'）に示される化合物における好ましい態様としては、以下の化合物である。
（2A）Aがベンゼン環である化合物。
（2B）Bがベンゼン環である前記（2A）の化合物。
（2C）R4が-L-Xである前記（2B）の化合物。
（2D）Lが結合またはC1-4アルキレンであり、Xが単環式ヘテロ環基、フェニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである前記（2C）の化合物。ここに、上記、単環式ヘテロ環基、フェニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、ハロゲン、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい。
（2E）Xが単環式ヘテロ環基である前記（2D）の化合物。
（2F）A及びBがいずれもベンゼン環であり、R4が低級アルキルである前記（2B）の化合物。
（2G）Yが結合であり、R1及びR2がいずれもHであり、Zが結合、低級アルキレンまたは低級アルキレン-O-であり、R3が、-ORa、フェニルまたはシクロアルキルである、前記（2E）または（2F）の化合物。ここに、上記、フェニル及びシクロアルキルは、低級アルキルまたは-ORaで置換されていてもよい。
一般式（Ｉ'）に含まれる具体的な化合物として好ましくは、以下の群から選択される化合物である。
N-[アミノ(メチルアミノ)メチレン]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(3-メトキシプロピル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-{アミノ[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、
N-{アミノ[(3-メトキシベンジル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、及び、N-{アミノ[(2,6-ジメトキシベンジル)アミノ]メチレン}-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド。【００２４】
本発明化合物（Ｉ''）に示される化合物における好ましい態様としては、R4bが、ハロゲンで置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである化合物、またはチエニルメチルである化合物である。一般式（Ｉ'）に含まれる具体的な化合物として好ましくは、以下の群から選択される化合物である。
N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-9-(2-チエニルメチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-5-フルオロ-4-メチル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4,5-ジフルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-9-(4-フルオロシクロヘキサ-3-エン-1-イル)-5-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド。【００２５】
本発明医薬の有効成分である一般式（Ｉ）の化合物における、別の態様としては、式（Ｉ''）に示される一般式で表され、その記号が以下の意味を有する化合物である。
R4b：イソプロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、ピリジル、チエニルメチルまたはイソオキサゾリルメチル、ここに、ピペリジル基はシアノメチルまたはフェニルで置換されていてもよく、それ以外の基は、F、-O-メチル及びメチルからなる群より選択される１乃至２の基で置換されていてもよい、
R5b：H、低級アルキル、-OH、-S-低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-OH、低級アルキレン-O-低級アルキル、及び、
R8b：低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルキレン-OH。【００２６】
また、本発明の有効成分である一般式（Ｉ）に示される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略す）には、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。例えば、化合物（Ｉ）のアシルグアニジン部位においては、以下のスキームに示す二重結合の位置が異なる２つの異性体が存在しうる。さらに、各々の異性体おいて、二重結合の幾何配置に基づくE-異性体及びZ-異性体が存在しうる。本発明は、これらの全ての異性体を包含する。
【化１２】
2008096791.tif 000013
（式中の構造は、化合物（Ｉ）のアシルグアニジン部を部分的に表記したものである。波線で記載した結合はE/Zいずれの配置も取りうることを示す。）
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００２７】
また、化合物（Ｉ）は、置換基の種類によっては、酸または塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、化合物（Ｉ）及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。また、化合物（Ｉ）及びその塩には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。【００２８】
（製造法）
化合物（Ｉ）は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
【化１３】
2008096791.tif 000014
（Lv1は-OHまたは脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、カルボン酸またはその反応性誘導体(1)とグアニジン(2)またはその塩とをアミド化させることにより製造することができる。
反応はカルボン酸またはその反応性誘導体（1）とグアニジン（2）とを等量若しくはグアニジンを過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル（EtOAc）、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、あるいはそれらの混合液中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で行うことができる。
原料化合物（1）として、Lv1がOHである遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合の縮合剤としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、オキシ塩化リン等が挙げられる。場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが好ましい。通常、縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いる。
原料化合物（1）において、Lv1が脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリドまたは酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、またはイソ吉草酸等との混合酸無水物あるいは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等が挙げられ、いずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好ましい。【００２９】
（第２製法）
【化１４】
2008096791.tif 000015
（Lv2は、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール-1-イル、または-S-低級アルキル、-O-フェニル、-Brまたは-Cl等の脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、脱離基を有するアミジン化合物(3)とアミン化合物(4)とを反応させることにより製造することができる。
この反応では、化合物（3）と化合物（4）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００３０】
（第３製法  その他の製法）
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
3-a：還元（１）
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
3-b：還元（２）
カルボニル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
3-c：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基または水酸基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
3-d：アミド化
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基を有する化合物を製造することができる。前記の第１製法に準じて行うことができる。
3-e：アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物をカルボニル化合物と還元的アルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（20巻）有機合成２」、第４版、丸善、１９９２年、p.３００等に記載の方法が適用できる。
3-f：フッ素化
カルボニル基あるいは水酸基を有する化合物をフッ素化試薬で処理することにより、フルオロ基を有する化合物を製造することができる。フッ素化試薬としては、例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）が挙げられる。【００３１】
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物（1）〜（4）は、例えば下記の方法、公知の方法あるいはそれらの変法用いて製造することができる。
（原料合成１）
【化１５】
2008096791.tif 000016
（式中、Q及びUはそれぞれ脱離基を示し、いずれか一方が-Br、-Cl、-Iまたは-O-SO2-CF3等であり、他方が-B(OH)2またはB(O-低級アルキル)2等を示す。R10は低級アルキルまたはベンジル等のカルボキシル基の保護基を示す。）
原料化合物（1）中、R4がHである化合物は、上記反応経路により直接、またはこれにより製造される化合物（1a）の-OR10を脱離基に変換することにより、製造する事ができる。
ここで、カップリング反応は、「シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）」、（英国）、1981年、第11巻、p.513-519、「シンレット（Synlett）」、（独国）、2000年、第6巻、p.829-831、または「ケミストリー・レターズ(Chemistry Letters)」、1989年、p.1405-1408に記載の方法により行うことができる。環化反応は、トリエチルホスファイトまたはトリフェニルホスフィン等を用いて、ベンゼン若しくはトルエン等の溶媒中、または無溶媒で、室温〜加熱下で行うことができる。【００３２】
（原料合成２）
【化１６】
2008096791.tif 000017
（Lv3はハロゲン、-O-メタンスルホニル若しくは-O-p-トルエンスルホニル等の脱離基、または-OHを示す。R11は前記R4中、H以外の基を表す。）
原料化合物（1）中、R4がH以外の基R11である化合物は、化合物（1a）の化合物（8）によるアルキル化、アシル化、スルホニル化等の反応により、またはこれにより製造される化合物（1b）の-OR10を脱離基に変換することにより、製造する事ができる。
アルキル化は、Lv3が脱離基である化合物(8)を用いる場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくはカリウム tert-ブトキシド等の塩基の存在下、反応を行うことができる。特に、R11がアリールまたはヘテロアリールであって、Lv3が脱離基である化合物(8)を用いる場合、カップリングの常法を用いることができ、例えば、「ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソシエティ（the Journal of the American Chemical Society）」、（アメリカ）、2001年、第123巻、p.7727記載の方法に従えばよい。また、Lv3が-OHである化合物(8)を用いる場合、光延反応の常法を用いて実施することができ、例えば「テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)」、（オランダ）、2002年、第43巻、p.2187記載の方法に従えばよい。
アシル化、スルホニル化は、化合物(8)として、Lv3の脱離基がハロゲンである酸ハロゲン化物等を用いて、水素化カリウム若しくはカリウムtert-ブトキシド等の塩基の存在下、反応を行うことができる。【００３３】
以上の製造法における各製造物については、-CO2R10基の脱保護により対応するカルボキシル体へと導くことができる。例えば、前記の「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の脱保護反応を用いることができる。
（原料合成３）
【化１７】
2008096791.tif 000018
（R12は低級アルキルを表す。）
原料化合物（3）中、Lv2が-S-低級アルキルである化合物（3a）は、上記反応経路により製造する事ができる。
ここで、アミド化は第１製法と同様にアンモニアあるいはその等価体と縮合することにより実施することができる。アミド（10）とチオイソシアナート（11）とによりアシルチオウレア（12）を製造する反応は、DMF等の反応に関与しない溶媒中、室温にて水素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより行うことができる。
Ｓ−アルキル化は常法を用いることができ、例えば、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）」、（アメリカ）、2005年、第48巻、p.1540記載の方法に従えばよい。【００３４】
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、当業者の技術常識である造塩により製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明の有効成分である式（Ｉ）に包含される化合物の製造法を実施例として記載する。また原料として用いた化合物の製法を製造例として記載する。なお、化合物（Ｉ）の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、もしくは、公知の製法またはそれらの変法によっても製造しうる。
以下の製造例の記載及び後記表中、質量分析の測定値には以下の略号を用いる。
ESI＋： ESI-MS[M+H]+； ESI−：ESI-MS[M-H]-； FAB＋：FAB-MS[M+H]+またはFAB-MS[M]+； FAB−：FAB-MS[M-H]-； APCI＋： APCI-MS[M+H]+； APCI−：APCI-MS[M-H]-； EI＋:EI[M]+。【００３６】
製造例１
メチル  3-ニトロ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートとフェニルボロン酸、リン酸カリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムとを、DMF中で加熱下反応させることにより、メチル  2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートを得た。FAB＋：258。
製造例２
メチル  2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートとトリエチルホスファイトを、加熱下反応させることにより、メチル  9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：226。
製造例３
メチル  9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、2-プロパノール、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルとを、トルエン中で加熱下反応させることにより、メチル  9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI＋：268。
製造例４
メチル  9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、1M水酸化ナトリウム水溶液とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。ESI−：252。
製造例５
メチル  9-イソプロピル-5-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとN-ブロモスクシンイミド、2,2'-アゾビスイソブチロニトリルとを四塩化炭素中で、加熱下反応させることにより、メチル  5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：360、362。【００３７】
製造例６
メチル  5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとジメチルアミン（2M、メタノール溶液）、炭酸カリウムとをTHF中、室温で反応させることにより、メチル  5-ジメチルアミノメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：325。
製造例７
メチル  5-ブロモメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと酢酸カリウムとをDMF中、室温で反応させることにより、メチル  5-アセトキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。EI＋：339。
製造例８
メチル  5-アセトキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと炭酸カリウムとをメタノール−THF中、室温で反応させることにより、メチル  5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：297。
製造例９
メチル  5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとヨウ化メチル、酸化銀とをアセトニトリル中、加熱下反応させることにより、メチル  9-イソプロピル-5-メトキシメチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：311。
製造例１０
ベンジル  9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、2-メチルプロピオニルクロリドとを、水素化ナトリウム存在下、DMF中で室温で反応させることにより、ベンジル  9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI＋：372。【００３８】
製造例１１
ベンジル  9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとパラジウム炭素とを水素ガス雰囲気下、エタノール−DMF中で、室温で反応させることにより、9-イソブチリル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。ESI＋：282。
製造例１２
メチル  9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、濃硝酸とを、酢酸中で室温で反応させることにより、メチル  9-イソプロピル-6-ニトロ-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：313。
製造例１３
メチル  5-ヒドロキシメチル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、二酸化マンガンとを、クロロホルム中で室温で反応させることにより、メチル  5-ホルミル-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。FAB＋：296。
製造例１４
メチル  9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、ヨウ化メチル、水酸化カリウムを、DMF中で室温で反応させることにより、9-メチル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。FAB＋：226。
製造例１５
メチル  9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと、ヨウ化エチル、水酸化カリウムを、DMF中で加熱下反応させることにより、エチル  9-エチル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。ESI＋：268。【００３９】
製造例１６a、製造例１６ｂ
シクロヘキサノンと3-ヒドラジノ安息香酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸及び2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸の混合物を得た。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸[製造例16a：FAB＋：216]、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸 [製造例16b： FAB＋：216]を得た。
製造例１７a、製造例１７ｂ
2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボン酸と2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボン酸の混合物のメタノール溶液に塩化チオニルを-10℃で加え、その後加熱下反応させた後、カラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、メチル  2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-7-カルボキシラート[製造例17a：ESI＋：230]とメチル  2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-5-カルボキシラート[製造例17b：ESI＋：230]を得た。
製造例１８
エチル  4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートと3-ヒドラジノ安息香酸とを、酢酸中で加熱下反応させることにより、3-{2-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン]ヒドラジノ}安息香酸を得た。ESI＋：306。
製造例１９
3-{2-[1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-イリデン]ヒドラジノ}安息香酸と濃塩酸とを、エタノール中で加熱下反応させることにより、ジエチル  1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,7-ジカルボキシラートとジエチル  1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシラートの混合物を得た。ESI＋：317。
製造例２０
ジエチル  1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,7-ジカルボキシラートとジエチル  1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-b]インドール-2,9-ジカルボキシラートの混合物と水酸化カリウムとを、メタノール−水中で加熱下反応させることにより、2-(エトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-7-カルボン酸と2-(エトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-9-カルボン酸の混合物を得た。ESI−：287。【００４０】
製造例２１
3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸および発煙硝酸を濃硫酸中、-5℃〜室温で反応させることにより、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸を得た。
製造例２２
3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸および濃硫酸をエタノール中で加熱下反応させることにより、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸エチルを得た。
製造例２３
3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸エチル、ピリジンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物をジクロロメタン中で0℃〜室温下反応させることにより、3-フルオロ-5-ニトロ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸エチルを得た。
製造例２４
9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸、塩化チオニルおよびDMFを反応させた後に、さらにアンモニア水溶液と室温で反応させることにより、9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドを得た。
製造例２５
9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドおよびNaHのDMF混合液中でメチルチオイソシアナートと室温で反応させることにより、N-[(メチルアミノ)カルボノチオイル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドを得た。【００４１】
製造例２６
N-[(メチルアミノ)カルボノチオイル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミドおよびヨウ化メチルをTHF中で加熱下反応させることにより、N-メチル-N'-{[9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-イル]カルボニル}イミドチオカルバマートを得た。
製造例２７
メチル 9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、リン酸カリウム、ヨウ化銅、(１R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミン、ヨードベンゼンをジオキサン中で加熱下反応することにより、メチル 9-フェニル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例２８
メチル 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート塩酸塩、ホルムアルデヒド、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムおよび酢酸をジクロロメタン中で室温下反応させることにより、メチル 9-(1-メチルピペリジン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例２９
メチル 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート塩酸塩、塩化アセチルおよびDIPEAをジクロロメタン中で室温下反応させることにより、メチル 9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３０
メチル 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート塩酸塩、塩化メタンスルホニルおよびDIPEAをジクロロメタン中で室温下反応させることにより、メチル 9-[1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。【００４２】
製造例３１
メチル 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート塩酸塩およびDIPEAのジクロロメタン混合液中でクロロ蟻酸エチルと室温で反応させることにより、メチル 9-[1-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３２
メチル 9-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デク-8-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、1M塩酸、THFおよびエタノールの混合液を室温で反応させることにより、メチル 9-(4-オキソシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３３
メチル 9-(4-オキソシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートおよび水素化ほう素ナトリウムをメタノールおよびTHF中、0℃で反応させることにより、メチル 9-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートとメチル 9-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３４
メチル 9-(4-オキソシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートおよびジエチルアミノ硫黄トリフルオリドをジクロロメタン中で室温下反応させることにより、メチル 9-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３５
メチル 9-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート、ヨウ化メチルおよびNaHをTHF中、0℃で反応させることにより、メチル 9-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。【００４３】
製造例３６
メチル 9-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートおよび三臭化ほう素をジクロロメタン中で-78℃〜室温下反応させることにより、9-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-9H-カルバゾール-2-カルボン酸を得た。
製造例３７
メチル 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート塩酸塩、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムをDMF中で加熱下反応させることにより、メチル 9-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３８
メチル 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラート塩酸塩、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、ブロモベンゼンをトルエン中で加熱下反応させることにより、メチル 9-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例３９
メチル 5-(ベンジルオキシ)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートおよび10%パラジウム−炭素をメタノール中で室温、水素雰囲気下反応させることにより、メチル 5-ヒドロキシ-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
製造例４０
メチル 9-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートおよびMCPBAをジクロロメタン中で室温下反応させることにより、メチル 9-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。【００４４】
製造例４１
メチル 2'-ホルミル-2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートおよびヨウ素をメタノール中で加熱下反応させることによりメチル 2'-(ジメトキシメチル)-2-ニトロビフェニル-4-カルボキシラートを得た。
製造例４２
メチル 5-(ヒドロキシメチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートと酢酸を、塩化メチレン中、WSC塩酸塩及び触媒量のN,N-ジメチルピリジン-4-アミンを用いて縮合させることにより、メチル 5-(アセトキシメチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキシラートを得た。
上記製造例1から４２の方法と同様にして後記表１〜２４に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、製造例２１〜４２の化合物の質量分析値を表２５に、製造例４３〜１５４の化合物の質量分析値を表１〜６に、製造例１５５〜４０５の化合物の質量分析値を表２５〜２７に、各々示す。【００４５】
実施例１
9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボン酸140 mgのDMF 4 ml溶液に、CDI 134 mgを加え、50℃にて1時間攪拌した。室温まで放冷後、グアニジン  炭酸塩238 mgを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、析出した固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス(登録商標)、メタノール／クロロホルム）で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)- 9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド157 mgを淡黄色固体として得た。【００４６】
実施例２
グアニジン  塩酸塩573 mgのDMF 6.5 ml溶液に水素化ナトリウム(60%)192 mgを加え、室温で1時間攪拌した。この溶液にメチル  9H-カルバゾール-2-カルボキシラート270 mgのDMF 6.5 ml溶液を加え、70℃にて2.5時間攪拌した。室温まで放冷し、溶媒を留去後、水を加え、析出した固体をクロマトレックス(メタノール／クロロホルム)で精製することにより、N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド236 mgを淡黄色固体として得た。【００４７】
実施例３
N-(ジアミノメチレン)-9-[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド300 mgのエタノール溶液9 mlに、1M  塩酸1.26 ml、20%水酸化パラジウム30 mgを加え、水素ガス雰囲気下室温で4日間攪拌した。1M  水酸化ナトリウム水溶液を加えセライト濾過後、溶媒を留去し、クロマトレックス(メタノール／クロロホルム)で精製することにより、9-アゼチジン-3-イル-N-(ジアミノメチレン)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド89 mgを得た。【００４８】
実施例４
N-(ジアミノメチレン)-9-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド393 mgのエタノール9 ml−THF3 ml溶液に、1M  塩酸1.0 ml、10%パラジウム炭素40 mgを加え、水素ガス雰囲気下室温で3日間攪拌した。1M  水酸化ナトリウム水溶液を加えセライト濾過後、有機溶媒を留去し、水層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、N-(ジアミノメチレン)-9-(2-ヒドロキシエチル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド140 mgを得た。【００４９】
実施例５
N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-6-ニトロ-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド106 mgのエタノール5 ml−THF3 ml溶液に、10%パラジウム−炭素20 mgを加え、水素ガス雰囲気下、室温で4時間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去することにより、6-アミノ-N-(ジアミノメチレン)-9-イソプロピル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド128 mgを得た。【００５０】
実施例６
実施例1と同様にして合成したtert-ブチル  4-(2-{[(ジアミノメチレン)アミノ]カルボニル}-9H-カルバゾール-9-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート201 mgのエタノール 4.4 ml溶液に、4M  塩化水素/酢酸エチル0.6 mlを加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより、N-(ジアミノメチレン)- 9-ピペリジン-4-イル-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド  2塩酸塩125 mgを淡黄色固体として得た。【００５１】
実施例７
グアニジン塩酸塩(882mg)、ナトリウムメトキシド(499mg)のメタノール溶液(4mL)を室温で1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、別途調製した2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(265mg)、CDI(274mg)のNMP（N-メチルピロリジン-2-オン）(8mL)混合液を加え、100℃で30分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水で希釈後、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(「クロマトレックス（登録商標）、NH2」、クロロホルム/メタノール=100/0−90/10）で精製後、シュウ酸塩とすることにより、N-(ジアミノメチレン)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3,-b]インドール-2-カルボキサミド  シュウ酸塩(187mg)を得た。【００５２】
実施例８
9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸(300mg)、WSC塩酸塩(292mg)およびHOBt(96mg)のDMF(10ｍＬ)混合液を室温で5分間撹拌後、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド硝酸塩(245mg)およびDIPEA(0.27mL)を加え、室温でさらに19時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液で希釈後、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N、球状、中性、n-ヘキサン/EtOAc=5/2）で精製することにより、N-[(1Z)-アミノ(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチレン]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド(450mg)を得た。【００５３】
実施例９
N-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)(イミノ)メチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド(250mg)およびピペラジン(518mg)のDMF(5ｍL)混合液を80℃で6時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水で希釈後、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(「クロマトレックス（登録商標）、NH2」、EtOAc）で精製後、造塩することにより、N-[(1Z)-アミノ(ピペラジン-1-イル)メチレン]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド二塩酸塩(90mg)を得た。【００５４】
実施例１０
メチル N-メチル-N'-{[9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-イル]カルボニル}イミドチオカルバマート(172mg)、メチルアミン(335mg)およびDIPEA(0.78mL)のDMF(30ｍＬ)混合液を85℃で16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和NH4Cl水溶液で希釈後、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N、球状、中性、EtOAc）で精製後、造塩することにより、N-[ビス(メチルアミノ)メチレン]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド塩酸塩(95mg)を得た。【００５５】
実施例１１
エチル  4-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボン酸（260mg）と、1M 水酸化ナトリウム水溶液（3mL）とをメタノール(10mL)およびTHF(10mL)溶液中、60℃で3時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を水で希釈した。これを1M 塩酸（3mL）で中和後、析出物を濾取し、減圧下乾燥した。この析出物とCDI(165mg)をDMF(30mL)中、室温で15分間撹拌後、炭酸グアニジン（735mg）を加え、室温でさらに20時間撹拌した。反応液を水で希釈後、EtOAcで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60N、球状、中性、クロロホルム/メタノール/29%アンモニア水溶液）で精製後、造塩することにより、N-(ジアミノメチレン)-4-フルオロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-9H-カルバゾール-2-カルボキサミド塩酸塩（137mg）を得た。【００５６】
上記実施例1から１１の方法と同様にして後記表２８〜４３に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料（ただし、実施例６５は水酸基がアセチル基で保護された原料を用いた。）を使用して製造した。実施例１〜６及び１２〜７１の化合物の物性値を表２８〜３３に、実施例７〜１１及び７２〜２２７の化合物の物性値を表４４〜５１に、各々示す。【００５７】
後記表中以下の略号を用いる。
REx：製造例番号、Ex：実施例番号、No:化合物番号、Str：構造式、Dat：物理学的データ（NMR：DMSO-d6中の1HNMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、ND：未測定、Sal：塩（空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば２HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。）、Oxal：シュウ酸、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、cPr：シクロプロピル、iPr:イソプロピル、nBu：ノルマルブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、nPen：ノルマルペンチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac:アセチル、Ms:メタンスルホニル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、null:無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば5-Fは5-フルオロを示す。RSyn及びSyn：製造方法（数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号または実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。二個以上の数字を記載した場合、当該化合物は、当該番号の製造例または実施例と同様の方法を逐次実施して製造したものである。）。
後記表中の製造法に関するカラム「Syn」において、造塩工程、すなわち塩形態が異なるが同種の反応により製造した化合物については同一の実施例番号を付した。【００５８】
【表１】
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【００５９】
【表２】
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【００６０】
【表３】
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【００６１】
【表４】
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【００６２】
【表５】
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【００６３】
【表６】
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【００６４】
【表７】
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【００６５】
【表８】
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【００６６】
【表９】
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【００６７】
【表１０】
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【００６８】
【表１１】
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【００６９】
【表１２】
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【００７０】
【表１３】
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【００７１】
【表１４】
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【００７２】
【表１５】
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【００７３】
【表１６】
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【００７４】
【表１７】
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【００７５】
【表１８】
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【００７６】
【表１９】
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【００７７】
【表２０】
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【００７８】
【表２１】
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【００７９】
【表２２】
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【００８０】
【表２３】
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【００８１】
【表２４】
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【００８２】
【表２５】
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【００８３】
【表２６】
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【００８４】
【表２７】
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【００８５】
【表２８】
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【００８６】
【表２９】
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【００８７】
【表３０】
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【００８８】
【表３１】
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【００８９】
【表３２】
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【００９０】
【表３３】
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【００９１】
【表３４】
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【００９２】
【表３５】
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【００９３】
【表３６】
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【００９４】
【表３７】
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【００９５】
【表３８】
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【００９６】
【表３９】
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【００９７】
【表４０】
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【００９８】
【表４１】
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【００９９】
【表４２】
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【０１００】
【表４３】
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【０１０１】
【表４４】
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【０１０２】
【表４５】
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【０１０３】
【表４６】
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【０１０４】
【表４７】
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【０１０５】
【表４８】
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【０１０６】
【表４９】
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【０１０７】
【表５０】
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【０１０８】
【表５１】
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【０１０９】
（試験例）
本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１  ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞の取得
ヒト5-HT5A受容体（Genbank AF498985）のORFをヒト海馬cDNAライブラリーよりクローニングしたのちpCR2.1ベクター（Invitrogen）に挿入し、そのプラスミドを持った大腸菌を大量培養した。次に、ヒト5-HT5A受容体全長cDNA配列解析し、発現ベクターであるpCDNA3.1ベクター（Invitrogen）に組み替え大量培養した。ヒト胎児腎由来株化細胞HEK293細胞（ATCC）を播種し、上記で得られた発現プラスミド（1μg）をLIPOFECTAMINE 2000（Invitrogen; 2μl）とともに加え、HEK293細胞に遺伝子を導入した後、薬剤耐性マーカーであるGeneticin（G418 sulfate 500μg/ml; 関東化学）で発現細胞の選別をした。この様にして作製された当該遺伝子を発現する組換え細胞をD-MEM, 10% FCS, 1% Pc./Sm., 500μg/ml G418 培地により3日間培養を行った。以上の実験操作は、公知の方法（Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989）等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。【０１１０】
試験例２  ヒト5-HT5A受容体結合阻害試験
（１）ヒト5-HT5A強制発現HEK293細胞からの膜調整
ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞をF500プレートで培養し、スクレイパーでかきとった。遠心後、沈殿物を集め、インキュベーションバッファー（50mM トリス (HCl) PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA）を加えた。ホモジナイズ後、さらに遠心し、沈殿物にインキュベーションバッファーを加えよく懸濁させた。この操作を繰り返した後、タンパク濃度を測定し、膜調整完了とした。【０１１１】
（２）ヒト5-HT5A受容体結合阻害実験
被検化合物（0.3〜300nM)および100μMの5-CTのDMSO溶液を2μl/ウェルで96ウェルプレートに加えた。一回の実験において同一条件の測定ウェル数は2とし、その平均を値として用いた。インキュベーションバッファーに懸濁し、200μg / mlに調製したヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞膜を100 μl/ウェルで加えた。室温で15分インキュベーション後、[3H]5-CT溶液(2nM [3H]5-CT, インキュベーションバッファー) を100 μl/ウェルで加えた。
別途、100 μlを液体シンチレーションバイアルに分注し、アクアゾールII（Aquasol II：登録商標）を2ml加え攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。37℃で60分インキュベーションを行った。反応液を0.2% ポリエチレンイミンで前処理した96 ウェル GF/C フィルタープレートに吸引し、氷冷50mM トリス (pH7.5) バッファーで6回洗浄した。GF/C フィルタープレートを乾燥させた。
マイクロシンチPS（MicroscintTMPS：登録商標）を40 μl/ウェルで添加した。トップカウントにてGF/C フィルタープレート上に残存する放射活性を測定した。
各実験における被検化合物による[3H]5-CT結合阻害活性は、DMSOのみを加えた時の放射活性を0%、1μM 5-CTを加えた時の放射活性を100%阻害として、IC50値を算出した。別途、スキャッチャード解析より求めた[3H]5-CTのKd値より、Ki値を以下の式より算出した。
Ki=IC50(1+添加したリガンド濃度/Kd (4.95nM))
本試験の結果、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）は強いヒト5-HT5A受容体結合阻害を有することが判明した。
以下、強い活性を示した化合物の実施例番号とKi値（括弧内の数字：nM）を例示する。
実施例１（0.69）、２（2.8）、２５（0.51）、２７（0.66）、２８（4.5）、３７（8.3）、８６（0.56）、１０２（5.3）、１０６（0.27）、１２０（2.2）、１５９（1.6）
その他、50nM以下のKi値を示した化合物の実施例番号を以下に例示する。
実施例６、１１、２２、２４、２６、５９、６５、１１４、１１５、１１６、１２６、１２９、１３５、１３８、１４０、１４１、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５２、１６０、１６１、１６２、１６４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８６、１８７、１８８、１９１、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、２０４、２０５、２０６、２１０、２１２、２１８、２２０、２２７
以上のことから、化合物（Ｉ）が5-HT5A受容体親和性を有することが確認された。【０１１２】
試験例３  マウスの運動量を増加させる薬物（メタンフェタミン、MK-801）に対する各種薬剤の評価  (放出赤外線運動量測定法)
化合物（Ｉ）の統合失調症の陽性症状および陰性症状に対する改善効果を、メタンフェタミン（以下MAPと略）及びMK-801により症状を惹起したモデルにおいて、化合物投与下で抑制された運動量を測定することにより評価した。
（１）動物
種：雄ICRマウス／匹数（一群例数）：1群8-12例
使用時週齢：4-6週齢
納入業者または生産業者：日本エスエルシー
（２）操作手順
動物を環境に馴化させるため、実験室に1時間以上放置し、飼育ケージから動物を取り出し被験化合物を経口投与したのち飼育用ケージに入れた。30分後に、測定用ケージに入れて、被験化合物単独の運動量を測定した。さらに30分後、動物を取り出し運動量を増加させる薬物（MAP;1mg/kgまたはMK-801;0.3mg/kg、ともに生理食塩水に溶解）を腹腔内投与し、赤外線センサーによる運動量測定装置（CompACT  AMS  室町機械）を用いて一定時間（60分間）の運動量を測定した。なお，試験は非絶食下で行なった。
（３）解析
測定60分間のうち、前半30分間と後半30分間、および合計60分間の３つに分けた。ノーマルマウス（生理食塩水投与マウス）と運動量を増加させる薬剤を投与したマウスにおいては、それぞれの間隔においてスチューデントT検定（Student's T test）で判定した。被験化合物を投与した群においては、溶媒（vehicle）群とダネット検定（Dunnett's T test）をおこない、検定した。判定は、合計60分間において、有意に（P<0.05）差があったときに効果があるとした。
本試験の結果、化合物（Ｉ）はMAPまたはMK-801により誘発された過活動を抑制することが判明した。例えば、実施例６、２５、８６、１０６、１３５の化合物は、MAP誘発過活動を0.01mg/kgの投与量で、実施例６５の化合物は、0.003mg/kg,の投与量で、各々有意に抑制した。一方、公知の化合物であるオランザピンは、MAP誘発過活動を0.3mg/kgの投与量で有意に抑制した。
また、実施例６、２５、３７、６５、８６、１３５、１３８、１４６、１７８の化合物は、MK-801誘発過活動を0.01mg/kgの投与量で、実施例１０６、１９４の化合物は0.03mg/kgの投与量で、各々有意に抑制した。実施例２２、２４、１２９、１５０、１６１の化合物は、MK-801誘発過活動を0.1mg/kgの投与量で有意に抑制した。一方、公知の化合物であるクロザピンは、MK-801誘発過活動を0.3mg/kgの投与量で有意に抑制した。
以上のことから、化合物（Ｉ）が統合失調症の陽性症状および陰性症状に改善効果を有することが確認された。また、化合物（Ｉ）がMAP誘発過活動を抑制したことから、化合物（Ｉ）の双極性障害及び注意欠陥多動性障害への有効性も併せて推認される。【０１１３】
試験例４  マウスでのスコポラミン誘発またはMK-801誘発自発交替行動に対する改善効果
化合物（Ｉ）の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。
（１）動物
種：雄ddYマウス系／匹数（一群例数）：1群6-10例
使用時週齢：5週齢
納入業者または生産業者：日本エスエルシー
（２）測定方法
マウスは試験開始1時間前に実験室に搬入した。3方向に同じ長さのアームをもつ迷路（Y-maze）のアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動(Spontaneous alternation behavior)とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率(Alternation rate)として、以下の式により算出した。
自発交替率(%) =自発交替行動数/ (総エントリー数-2)×100
被験化合物は試験開始50分前に経口投与し、その30分後に0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801 (通常群においては生理食塩水)を腹腔内投与した。なお、ノーマル群（生理食塩水を投与した群）と対照群（0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801を投与した群）においては、被験化合物投与時に溶媒（vehicle）を経口投与した。ノーマル群においては、スコポラミン投与時に生理食塩水を腹腔内投与した。
（３）データ解析
自発交替率(%)は各群における平均値(mean±SE)で示す。自発交替率(%)においてノーマル群と対照群の間に有意な差(スチューデントT検定)が認められた場合，スコポラミンまたはMK-801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害作用の有無を判定した。各検定においてp<0.10で傾向、p<0.05で有意な差とした。
本試験の結果、化合物（Ｉ）はスコポラミン誘発自発交替行動障害を抑制することが判明した。例えば、実施例８６、１０６の化合物は、スコポラミン誘発自発交替行動障害を0.0001mg/kgの投与量で、実施例６、２５、６５、１３５の化合物は0.003mg/kgの投与量で、実施例２６、５９の化合物は0.03mg/kgの投与量で、各々有意に改善した。
一方、公知の化合物であるドネペジルは、スコポラミン誘発自発交替行動障害を0.25mg/kgの投与量で有意に改善した。
実施例２５の化合物は、MK-801誘発自発交替行動障害を0.003mg/kgの投与量で有意に改善した。
以上のことから、化合物（Ｉ）が認知障害に効果を有することが確認された。【０１１４】
試験例５  ラットでのPCP誘発プレパルス抑制（Prepulse inhibition：PPI）の障害に対する改善効果
ヒトに音刺激を与えると驚愕反応が起こるが、健常人では、この驚愕反応は、その音刺激に先行して弱い音刺激を与えることにより抑制される。統合失調症の患者では同様にこの抑制機能が低下している。ラットにPCP（フェンサイクリジン）を投与すると、ヒトの統合失調症の陰性症状と似た症状が起きることが知られている。このモデルを用いて、化合物（Ｉ）の統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害に対する改善効果を、評価した。
（１）使用動物
種：雄Wistarラット／匹数（一群例数）：1群12例
使用時週齢：7〜10週齢
納入業者または生産業者：日本チャールス・リバー
（２）使用機器
小動物用驚愕反応測定装置：SR-LAB ABSシステム（San Diego Instruments社製）
ソフトウェア：SR-LAB Startle Reflex System（San Diego Instruments社製）
測定箱の中にPlexiglas製フレームの上部に直径8.2cmの動物保存用Plexiglas製シリンダーを取り付けた動物用ホルダーを備え付けた。測定箱には防音を施し、喚起（FAN）を行った。音はシリンダーの24cm上部に取り付けたスピーカーより与えた。フレームの下部にとりつけたトランスジューサーによってシリンダー内の動物の動きを検出し、インターフェイスを通じてマイクロコンピューターに記録した。
（３）測定方法
実験は動物を測定用チャンバーに入れ、10分間測定環境に慣らした後、開始した。基本的に被験化合物を経口投与35分後にPCPを1 mg/kg皮下投与（1ml/kg）した。その5分後にラットを測定用チャンバーにいれ、10分間馴化した後、測定を開始した。65dBのホワイトノイズ(全ての振動数に対し、単位バンドあたりのエネルギーが一定であるような無秩序な雑音)をバックグラウンドノイズとして、慣らし期間ならびにセッション中を通じて常時流した。以下に示す3種類の試行(trial)をランダムな順序にて各10回ずつ計30回行った。各trialは、20-60秒、平均40秒の偽ランダムな間隔をおいて行った。パルスは120dB, 20msecのホワイトノイズ、プレパルスは70, 80dB, 20msecのホワイトノイズとした。
１）パルスのみ（120dB, 20msec）を与える（P alone trialと略す）。
２）70dB, 20msecのプレパルス開始100msec後にパルスを与える（PP70 & P trialと略す）。
３）80dB, 20msecのプレパルス開始100msec後にパルスを与える（PP80 & P trialと略す）。
動物の驚愕反応は、パルス開始時より100msec間測定し、最も大きな値を"最大驚愕反応（startle amplitude(Vmax)）"とした。3種類それぞれのtrialにおける10回の"最大驚愕反応"を平均し、その刺激条件における"驚愕反応（startle amplitude ：SAと略す）"とした。
前記３）のPP80 & P trialにおける、プレパルス抑制率（% prepulse inhibition：% PPI）を以下の式により算出した。
プレパルス抑制率 (% PPI)= (P alone trial時の驚愕反応(SA)−PP80 & P trial時の驚愕反応(SA))／P alone trial時の驚愕反応×100
コンピューターにより実験を制御し、データを取り込んだ。
（４）データ整理：
測定値は平均値（mean±SE）で表記した。まず、驚愕反応(SA)の統計解析を行った。ノーマル群（生理食塩水を投与した群）のP alone trial時のSAと比較してPP80 & P trial時のSAが有意に抑制されている（対応ありのT検定（Paired t-test）により検定）場合、実験成立とし以後の解析を行った。% PPIの測定データは、ノーマル群と対照群（PCPを投与した群）はスチューデントT検定により比較し、対照群と被験化合物を投与した群については、ダネット検定を用いて、群間の比較を行った。各検定においてp<0.05で有意な差とする。被験化合物の効果は、% PPIで判断した。
本試験の結果、化合物（Ｉ）はPCPプレパルス抑制(PPI)の障害を改善することが判明した。例えば、実施例２５の化合物は0.03及び0.1 mg/kgの投与量で、実施例６５の化合物は0.1及び0.3 mg/kgの投与量で、それぞれ、PCPプレパルス抑制(PPI)の障害を有意に改善した。一方、公知の化合物であるクエチアピンは、10mg/kgの投与量で、PCP誘発PPIを有意に改善した。
以上のことから、化合物（Ｉ）が統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害にも効果を有することが確認された。【０１１５】
試験例６  老齢ラットの水迷路学習障害における薬剤の評価
化合物（Ｉ）の認知症に対する改善効果を、病態モデルとして公知の水迷路学習障害モデルにより評価した。具体的には、「ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティックス（J Pharmacol Exp Ther, 1996;279:1157-73, Yamazaki M. et al.」記載の方法に従った。
本試験の結果、化合物（Ｉ）は老齢ラットにおける水迷路学習障害を改善することが判明した。例えば、実施例２５の化合物は、老齢ラットにおける水迷路学習障害を0.01及び0.03mg/kgの投与量で有意に改善した。
以上のことから、化合物（Ｉ）が認知症に効果を有することが確認された。
上記の試験において、本発明化合物は既存の化合物について報告されている鎮静作用等の副作用を伴わずに、各改善作用を示した。【０１１６】
以上の試験結果から、本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害、神経症（不安障害、パニック障害、強迫性障害など）、自閉症、気分障害（うつ病性障害）、神経変性疾患、脳梗塞の治療または予防、中でも認知症や統合失調症の認知障害といった記憶に関わる機能障害の治療または予防に有効であることがわかる。
本発明の医薬組成物は既存の化合物と比べて安全性にも勝り、新規かつ有効な上記疾患の治療薬として期待される。【０１１７】
化合物（Ｉ）またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【０１１８】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種または2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。【０１１９】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体または半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【０１２０】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜100 mg/kg、好ましくは0.0001〜10 mg/kg、更に好ましくは0.0001〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.00001〜1 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、外用剤や経粘膜剤としては、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。製剤中の有効成分の含有量としては、0.0001〜50%、より好ましくは0.001〜50%である。【０１２１】
本発明医薬の有効成分である化合物は、当該化合物が有効と考えられる疾患の治療または予防に用いられる薬剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明医薬の有効成分である化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療または予防に有用である。本発明医薬の有効成分である化合物は、特に、認知症や統合失調症の認知障害といった記憶に関わる機能障害の改善に有用である。
【国際調査報告】
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