(57)【要約】【課題】  膜型イオントフォレーシス装置における薬物イオンの移行量を予測する。【解決手段】  第１イオン交換膜を介して薬物イオンの投与を行う膜型イオントフォレーシス装置における薬物イオンの移行量Ｍを、膜型イオントフォレーシス装置を用い、第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させない条件で電極への電圧の印加を行った場合の第１イオン交換膜から装置外部への薬物イオンの移行量Ｃと、所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の薬物イオンを含む薬液とを混合することにより生じる薬物イオンのリポソームへの移行量Ｒに基づいて予測する。
2008087884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１極性の薬物イオンを含む薬液を保持する薬液保持部と、
前記薬液保持部の薬液に第１極性の電圧を印加するための作用側電極と、
前記薬液保持部の前面側において前記薬液保持部の薬液に接触して配置される第１極性の第１イオン交換膜とを有するイオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させた状態で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記薬物イオンの生体皮膚内への移行量Ｍの予測方法であって、
前記イオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させない条件で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記第１イオン交換膜から装置外部への薬物イオンの移行量Ｃと、
所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の前記薬物イオンを含む薬液とを混合した場合の前記薬物イオンのリポソームへの移行量Ｒに基づいて前記イオントフォレーシス装置における前記薬物イオンの生体皮膚内への移行量Ｍを導出することを特徴とする予測方法。
【請求項２】
前記イオントフォレーシス装置における前記薬物イオンの生体皮内への移行量Ｍを下記式（１）に基づいて導出することを特徴とする請求項１に記載の予測方法。
Ｌｏｇ（Ｍ／Ｃ）＝Ａ１ＬｏｇＲ＋Ａ２                （１）
（ただし、Ｃは、前記イオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させない条件で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記第１イオン交換膜から装置外部への薬物イオンの移行量。Ｒは、所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の前記薬物イオンを含む薬液とを混合した場合の前記薬物イオンのリポソームへの移行量。Ａ１及びＡ２は定数）
【請求項３】
前記イオントフォレーシス装置が、
前記作用側電極と前記薬液保持部の間に配置された第２極性の第２イオン交換膜と、
前記作用側電極と前記第２イオン交換膜の間に配置され、電解液を保持する電解液保持部とを更に備えることを特徴とする請求項１又は２に記載の予測方法。
【請求項４】
前記第１極性がマイナスであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の予測方法。
【請求項５】
第１極性の薬物イオンを含む薬液を保持する薬液保持部と、
前記薬液保持部の薬液に第１極性の電圧を印加するための作用側電極と、
前記薬液保持部の前面側において前記薬液保持部の薬液に接触して配置される第１極性の第１イオン交換膜とを有するイオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させた状態で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記薬物イオンの生体皮膚内への移行量Ｍの予測プログラムであって、
前記イオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させない条件で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記第１イオン交換膜から装置外部への薬物イオンの移行量Ｃと、
所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の前記薬物イオンを含む薬液とを混合した場合の前記薬物イオンのリポソームへの移行量Ｒに基づいて前記イオントフォレーシス装置における前記薬物イオンの生体皮内への移行量Ｍを導出する処理を処理手段に実行させることを特徴とする予測プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオン解離した薬物イオンを、当該薬物イオンと同一極性のイオン交換膜を介して生体に投与するイオントフォレーシス装置における生体皮膚内への薬物イオンの投与量、投与速度又は投与効率の予測方法及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
イオントフォレーシスは、薬液中においてプラス又はマイナスのイオンに解離した薬物を電圧により駆動して経皮的に生体内に移行させるものであり、患者に対する負担が少なく、薬物の投与量の制御性に優れるなどの利点を有しており、古くから実用化の検討が行われてきた。【０００３】
薬物の構造、特性等とイオントフォレーシスによる生体への薬物イオンの投与量等との相関については既に何件かの研究報告がなされており、低分子量で適度の疎水性を有するほど、薬物イオンの投与量が大きくなるなどが明らかにされている。従って、過去にイオントフォレーシスによる投与例が存在しない、又はそのデータが入手できない薬物であっても、動物実験等を行うことなく概略の投与量を予測することが可能である。【０００４】
しかし、実際には、従来検討されてきた方式のイオントフォレーシスでは、生体皮膚に損傷を与えることなく、或いは許容可能な時間内に有効量の薬物を投与することが困難である等の問題があり、臨床的には極めて限定された種類の薬物について実用化例があるに過ぎない。【０００５】
一方、特許文献１は、より微弱な電流で、或いはより短時間により多くの種類の薬物を投与できるイオントフォレーシス装置を開示している。【０００６】
図６（Ａ）は、特許文献１に開示されるイオントフォレーシス装置１０１の構成を示す説明図である。【０００７】
図示されるように、イオントフォレーシス装置１０１は、電極１１１と、プラス又はマイナスのいずれかの極性（第１極性）の薬物イオンを含む薬液を保持する薬液保持部１１４と、第１極性のイオン交換膜１１５とを有する作用側構造体１１０、電極１２１と、当該電極１２１に接触する電解液を保持する電解液保持部１２２とを有する非作用側構造体１２０、及び電極１１１、１２１に両端を接続された電源１３０を備えており、イオン交換膜１１５及び電解液保持部１２２を生体皮膚に接触させた状態で電極１１１に第１極性の電圧を、電極１２１に第２極性の電圧を印加することにより、薬液保持部１１４の薬物イオンがイオン交換膜１１５を介して生体側に移行する。【０００８】
このイオントフォレーシス装置１０１では、イオン交換膜１１５が、生体側への薬物イオンの移行を許容しつつ、生体皮膚から薬液保持部１１４への生体対イオンの移行を遮断するために、生体対イオンの移動により消費される電流量が低減され、その結果、薬物イオンの投与速度を上昇させることができる。【０００９】
なお、以下では、イオントフォレーシス装置１０１のように、薬物イオンの投与を当該薬物イオンと同一極性のイオン交換膜を介して生体に投与する方式のイオントフォレーシス装置を、「膜型イオントフォレーシス装置」と呼ぶ。【００１０】
図６（Ｂ）は、特許文献２に記載される膜型イオントフォレーシス装置１０２の構成を示す説明図である。【００１１】
図示されるように、この膜型イオントフォレーシス装置１０２は、イオントフォレーシス装置１０１が備える各要素に加え、その作用側構造体１１０が、電極１１１に接触する電解液を保持する電解液保持部１１２と、当該電解液保持部１１２の前面側に配置された第２極性のイオン交換膜１１３とを更に備えており、その非作用側構造体１２０が、電解液保持部１２２の前面側に配置された第１極性のイオン交換膜１２３と、イオン交換膜１２３の前面側に配置された電解液保持部１２４と、電解液保持部１２４の前面側に配置された第２極性のイオン交換膜１２５を更に備えている。【００１２】
この膜型イオントフォレーシス装置１０２では、膜型イオントフォレーシス装置１０１について上記したと同様の効果が達成されることに加え、下記の追加的な効果が達成される。
（１）第２極性のイオン交換膜１１３の作用により、薬物イオンの電解液保持部１１２への移行が遮断され、通電の際に薬物が電極１１１の近傍で分解することを防止できる。
（２）電極反応により電極１１１又は１２１近傍で有害なイオン（水素イオン、水酸基イオン、次亜塩素酸など）が生じたとしても、第２極性のイオン交換膜１１３及び第１極性のイオン交換膜１２３の作用により、これらの有害なイオンが生体皮膚側に移行することを防止できる。
（３）第２極性のイオン交換膜１２５の作用により、薬物イオンの投与中における皮膚界面のイオンバランスを良好に保つことが可能になり、薬物イオン投与のための通電による皮膚へのダメージを一層低減できる。【００１３】
特許文献１、２の膜型イオントフォレーシス装置は、上述の優れた効果を達成することから、今後のイオントフォレーシスにおける重要な選択肢の一つになるものと考えられている。【００１４】
しかしながら、現段階では、膜型イオントフォレーシス装置についの実用化事例は十分には蓄積されていない状況であり、薬物イオンのどのような物性が膜型イオントフォレーシス装置における生体への薬物イオンの投与量に影響を与えるかについての報告例も存在しない。更に、膜型イオントフォレーシス装置では、本発明者らの検討により、薬物の疎水性等と薬物の投与量に顕著な相関は存在せず、従来のイオントフォレーシスにおける予測方法は膜型イオントフォレーシス装置には適用できないことが明らかにされている。
【特許文献１】特開平４−２９７２７７号公報
【特許文献１】特開２０００−２２９１２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記状況に鑑みてなされたものであり、下記のいずれか１以上の目的を達成するものである。【００１６】
本発明の目的は、膜型イオントフォレーシス装置、即ち、薬物イオンを当該薬物イオンと同一極性のイオン交換膜を介して投与する方式のイオントフォレーシス装置における薬物イオンの投与量の予測方法及びそのプログラムを提供することにある。【００１７】
本発明の他の目的は、膜型イオントフォレーシス装置の新規の薬物への適用を検討する際における動物実験の必要性を低減させ、多くの実験を行うことによるコスト面や倫理面での問題を軽減又は解消することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、上記課題を解決したものであり、  第１極性の薬物イオンを含む薬液を保持する薬液保持部と、
前記薬液保持部の薬液に第１極性の電圧を印加するための作用側電極と、
前記薬液保持部の前面側において前記薬液保持部の薬液に接触して配置される第１極性の第１イオン交換膜とを有するイオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させた状態で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記薬物イオンの生体皮膚内への移行量Ｍの予測方法であって、
前記イオントフォレーシス装置において、前記第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させない条件で前記作用側電極への電圧の印加を行った場合の前記第１イオン交換膜から装置外部への薬物イオンの移行量Ｃと、
所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の前記薬物イオンを含む薬液とを混合した場合の前記薬物イオンのリポソームへの移行量Ｒに基づいて前記イオントフォレーシス装置における前記薬物イオンの生体皮膚内への移行量Ｍを導出することを特徴とする予測方法（請求項１）又は当該移行量Ｃ及び移行量Ｒに基づいて前記イオントフォレーシス装置における前記薬物イオンの生体皮膚内への移行量Ｍを導出する処理を処理手段に実行させることを特徴とするプログラム（請求項５）である。【００１９】
上記した通り、従来方式のイオントフォレーシスにおける薬物イオンの投与量と薬物の疎水性等との相関関係は、膜型イオントフォレーシス装置においては成立せず、また、本発明の完成に至る迄は、薬物のどのような物性が膜型イオントフォレーシス装置における薬物イオンの投与量に影響を与えるかについての知見も存在しない状態であった。【００２０】
本発明者らは、このような状態のなか、薬物又は薬物イオンが有する多種多様な構造的特性、物理化学的特性のそれぞれについて、膜型イオントフォレーシス装置での薬物イオンの投与量に与える影響を多くの実験の積み重ねを通じて評価するうちに、極めて少数の因子に基づいて、しかも、データ収集の比較的容易な因子に基づいて膜型イオントフォレーシス装置における薬物イオンの投与量の正確な予測が可能であることを見出したものである。【００２１】
より具体的には、Ｃを、膜型イオントフォレーシス装置において、第１イオン交換膜を生体皮膚に接触させない条件下で通電を行った場合に第１イオン交換膜から装置外部に移行する薬物イオンの移行量とし、Ｒを、所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の薬物イオンを含む薬液とを混合した場合の薬物イオンのリポソームへの移行量とし、Ａ１及びＡ２を定数として、下記式（１）により、膜型イオントフォレーシス装置における前記薬物イオンの生体皮内への移行量Ｍを予測することが可能である（請求項２）。  
Ｌｏｇ（Ｍ／Ｃ）＝Ａ１＋Ａ２ＬｏｇＬ                （１）【００２２】
なお、上記式（１）における定数Ａ１及びＡ２は、第１イオン交換膜の諸元（イオン交換基の種類、膜厚、有効面積、膜組成、製法など）、投与条件（通電条件、非投与体の種類、投与部位等）、装置構成（イオントフォレーシス装置が、第２イオン交換膜等の追加的な要素を備えるか否かなど）等によって変化するものであるため、定数Ａ１及びＡ２の導出のためデータは、これらの条件を統一して収集することが必要である。【００２３】
本発明は、薬物イオンを、薬物イオンと同一極性のイオン交換膜（第１イオン交換膜）を介して投与する膜型イオントフォレーシス装置一般に適用することが可能であり、追加的な構成として、
（１）生体に投与すべき薬物イオンを担持する作用側構造体が、作用側電極と薬物イオンを含む薬液との間に、薬物イオンと反対極性のイオン交換膜（第２イオン交換膜）を有するイオントフォレーシス装置
（２）上記（１）の構成に加えて、作用側電極と第２イオン交換膜との間に電解液を有するイオントフォレーシス装置
（３）作用側構造体の対極として使用される非作用側構造体が、薬物イオンと反対極性のイオン交換膜（第３イオン交換膜）と、非作用側電極と第３イオン交換膜の間に配置される電解液（非作用側第１電解液）を有するイオントフォレーシス装置
（４）上記（３）の構成に加えて、非作用側電極と非作用側第１電解液の間に、薬物イオンと同一極性のイオン交換膜（第４イオン交換膜）を有し、更に、非作用側電極と第４イオン交換膜の間に電解液（非作用側第２電解液）を有するイオントフォレーシス装置
にも同様に適用することが可能である。【００２４】
本明細書において「移行量Ｍ」は、膜型イオントフォレーシス装置において、第１イオン交換膜に生体皮膚を接触させた状態で通電を行うことにより生体に移行する薬物イオン量を言い、「移行量Ｃ」は、膜型イオントフォレーシス装置において、生体皮膚を介さずに、第１イオン交換膜を系外の電解液等に接触させた状態で通電を行うことにより前記第１イオン交換膜から系外に移行する薬物イオン量を言い、「移行量Ｒ」は、所定濃度のリポソーム溶液と所定濃度の薬物イオンを含む薬液とを混合した場合の薬物イオンのリポソームへの移行量を言う。なお、本明細書では、薬物イオンの生体皮膚内への「移行」を特に「投与」と表現する場合がある。また、薬物イオンの「移行速度」は「移行量」を単位時間当たりに規格化して表現した値であり、薬物イオンの「移行効率」は「移行量」の単位通電電流当たりの値や薬物イオン以外の特定のイオン種の移行量に対する割合として表現したものであり、「移行量」、「移行速度」及び「移行効率」は相互に互換的に使用される。【００２５】
本明細書において「薬物」は、調製されているか否かに関わらず、一定の薬効又は薬理作用を有し、病気の治療、回復又は予防、健康の増進又は維持、病状や健康状態などの診断、或いは美容の増進又は維持などの目的で生体に投与される物質を意味する。【００２６】
本明細書における「薬物イオン」は、薬物がイオン解離することにより生じるイオンであって、薬効又は薬理作用を担うイオンを意味する。【００２７】
本明細書における「薬物対イオン」は、薬物がイオン解離することにより生じるイオンであって、薬物イオンとは反対極性のイオンを意味する。【００２８】
本明細書における「薬液」は、薬物イオンを含む流動物を意味し、本明細書における「薬液」には、薬物を溶媒に溶解させた溶液や薬物が液状である場合における原液などの液体状態のものだけでなく、薬物の少なくとも一部が薬物イオンに解離する限り、薬物を溶媒等に懸濁又は乳濁させたもの、軟膏状又はペースト状に調整されたものなど各種の状態のものを含む。【００２９】
本明細書における「皮膚」は、イオントフォレーシスによる薬物イオンの投与を行い得る生体表面を意味しており、例えば口腔内の粘膜なども含まれる。「生体」は人及び動物を含む。【００３０】
本明細書における「生体対イオン」は、生体の皮膚上又は生体内に存在するイオンであって、薬物イオンと反対極性のイオンを意味する。【００３１】
本明細書における「前面側」は、薬物イオンの投与に際して装置内を流れる電流の経路上における生体皮膚に近い側を意味する。【００３２】
本明細書における「第１極性」は、プラス又はマイナスの電気極性を意味し、「第２極性」は第１極性と反対の電気極性（マイナス又はプラス）を意味する。【００３３】
イオン交換膜としては、イオン交換樹脂を膜状に形成したものの他、イオン交換樹脂をバインダーポリマー中に分散させ、これを加熱成型などにより製膜することで得られる不均質イオン交換膜や、イオン交換基を導入可能な単量体、架橋性単量体、重合開始剤などからなる組成物、又はイオン交換基を導入可能な官能基を有する樹脂を溶媒に溶解させたものを、布や網、或いは多孔質フィルムなどの基材に含浸充填させ、重合又は溶媒除去を行った後にイオン交換基の導入処理を行うことにより得られる均質イオン交換膜など各種のイオン交換膜が知られているが、本発明のイオン交換膜には、これらのイオン交換膜を特段の制限無く使用することができる。【００３４】
本明細書における「第１極性のイオン交換膜」は、第１極性のイオンの通過を許容する一方で第２極性のイオンの通過を遮断する機能を有するイオン交換膜（即ち、第１極性のイオンが、第２極性のイオンよりも通過し易いイオン交換膜）を意味する。第１極性がプラスである場合には「第１極性のイオン交換膜」はカチオン交換膜であり、第１極性がマイナスである場合には「第１極性のイオン交換膜」はアニオン交換膜である。【００３５】
同様に「第２極性のイオン交換膜」は、第２極性のイオンの通過を許容する一方で第２極性のイオンの通過を遮断する機能を有するイオン交換膜（即ち、第２極性のイオンが、第１極性のイオンよりも通過し易いイオン交換膜）を意味する。第２極性がプラスである場合には「第２極性のイオン交換膜」はカチオン交換膜であり、第２極性がマイナスである場合には「第２極性のイオン交換膜」はアニオン交換膜である。【００３６】
カチオン交換膜の具体例としては、（株）トクヤマ製ネオセプタＣＭ−１、ＣＭ−２、ＣＭＸ、ＣＭＳ、ＣＭＢなどの陽イオン交換基が導入されたイオン交換膜を例示することができ、アニオン交換膜の具体例としては、（株）トクヤマ製ネオセプタＡＭ−１、ＡＭ−３、ＡＭＸ、ＡＨＡ、ＡＣＨ、ＡＣＳなどの陰イオン交換基が導入されたイオン交換膜を例示することができる。【００３７】
本発明のイオン交換膜には、多孔質フィルムの孔中にイオン交換樹脂が充填されたタイプのイオン交換膜を特に好ましく使用することができる。具体的には、０．００５〜５．０μｍ、より好ましくは０．０１〜２．０μｍ、最も好ましくは０．０２〜０．２μｍの平均孔径（バブルポイント法（ＪＩＳ Ｋ３８３２−１６９０）に準拠して測定される平均流孔径）の多数の孔が、２０〜９５％、より好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは３０〜６０％の空隙率で形成された５〜１４０μｍ、より好ましくは１０〜１２０μｍ、最も好ましくは１５〜５５μｍの膜厚を有する多孔質フィルムを使用し、５〜９５質量％、より好ましくは１０〜９０質量％、特に好ましくは２０〜６０質量％の充填率でイオン交換樹脂を充填させたイオン交換膜を使用することができる。【００３８】
本明細書においてイオン選択膜又はイオン交換膜について述べる「イオンの通過の遮断」は、必ずしも一切のイオンを通過させないことを意味するのではなく、例えば、ある特定のイオンの通過速度又は通過量が他の特定のイオンよりも十分に小さいがために、当該イオン選択膜又はイオン交換膜に求められる機能が十全に発揮される場合を含む。同様に、イオン選択膜又はイオン交換膜について述べる「イオンの通過の許容」は、イオンの通過に一切の制約が生じないことを意味するのではなく、例えば、イオンの通過がある程度制約される場合であっても、当該イオン選択膜又はイオン交換膜に求められる機能が十全に発揮される程度のイオンの通過速度又は通過量が確保される場合を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の方法により薬物イオンの投与量の推定がなされる膜型イオントフォレーシス装置の構成を示す説明図。
【図２】（Ａ）は、皮膚あり条件での薬物イオンの移行量Ｍの測定時における装置配置を示す説明図。（Ｂ）は、皮膚なし条件で薬物イオンの移行量Ｃの測定時における装置配置を示す説明図。
【図３】薬物の構造、特性などの各種パラメータとＬｏｇＭの関係を示す説明図。
【図４】各種薬物サンプルについて実験的に求められたＬｏｇ（Ｍ／Ｃ）とＬｏｇＲの相関を示す説明図。
【図５】本発明の効果についての確認実験の結果を示す説明図。
【図６】膜型イオントフォレーシス装置の構成を示す説明図。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
図１は、本発明に係る薬物イオンの移行量Ｍの予測方法に使用される関数を導出するためのデータ収集及び本発明の効果の確認実験に使用した膜型イオントフォレーシス装置１の構成を示す説明図である。【００４１】
図示のように、このイオントフォレーシス装置１は、特許文献２の膜型イオントフォレーシス装置１０２と同様の構成を有しており、その作用側構造体１０は、作用側電極（マイナス電極）１１、生理食塩水を保持する電解液保持部１２、電解液保持部の前面側のカチオン交換膜１３、カチオン交換膜１３の前面側において薬液を保持する薬液保持部１４及び薬液保持部の前面側のアニオン交換膜１５から構成されており、非作用側構造体２０は、非作用側電極（プラス電極）２１、生理食塩水を保持する電解液保持部２２、電解液保持部２２の前面側のアニオン交換膜２３、アニオン交換膜２３の前面側の生理食塩水を保持する電解液保持部２４及び電解液保持部２４の前面側のカチオン交換膜２５から構成されている。なお、イオン交換膜１３及びイオン交換膜２５には、（株）トクヤマ製イオン交換膜ＣＬＥ０４−２を使用し、イオン交換膜１５及びイオン交換膜２３には、（株）トクヤマ製イオン交換膜ＡＬＥ０４−２を使用した。【００４２】
また、非作用側構造体２０のカチオン交換膜２５の前面側には、十分量の生理食塩水を保持できる電解液保持部２６が取り付けられている。【００４３】
イオントフォレーシス装置１を用いて下記の測定を行った。なお、サンプルとして下記構造式（ａ）〜（ｈ）に示す非ステロイド系抗炎症薬を含む８種類のアニオン性薬物（Diclofenac (DFS)、Felbinac (FBN)、Ketoprofen (KPF)、Indomethacin (IDM)、Salicylic acid (SA)、Etodolac (EDC)、3- Indoleacetic acid (IAA)及びNaproxen (NPX)）を使用した。  【００４４】
【化１】
2008087884.tif 000003
【００４５】
［測定１］生体皮膚への薬物イオンの移行量Ｍの測定  
図２（Ａ）に示すように、ＳＤ系ラットの背中から採取した所定面積の皮膚３０の角質層（表皮層）３１を作用側構造体１０のアニオン交換膜１５に接触させ、真皮層３２を電解液保持部２６の生理食塩水に接触させた状態で通電を行い、通電後の皮膚３０を凍結破砕し、メタノールで薬物イオンを抽出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により薬液保持部１４から皮膚３０に移行した薬物イオン量（単位：ｎｍｏｌ／ｃｍ３）を測定した。なお、薬液保持部１４の薬液濃度は各サンプルとも６．２５ｍＭとし、通電条件は０．９４ｍＡ定電流で６０分間とした。  
各サンプルについて上記測定を３回行い、その平均値を移行量Ｍとして求めた。【００４６】
［測定２］皮膚無し条件での薬物イオンの移行量Ｒの測定  
図２（Ｂ）に示すように、作用側構造体１０のアニオン交換膜１５を電解液保持部２６の生理食塩水に接触させた状態で通電を行うことにより、薬液保持部１４から電解液保持部２６の電解液に移行した薬物イオン量（単位：ｎｍｏｌ／ｃｍ３）を測定した。薬液保持部１４の薬液組成や通電条件等は測定１と同様とした。  
各サンプルについて上記測定を３回行い、その平均値を移行量Ｃとして求めた。【００４７】
［測定３］リポソームへの薬物イオンの移行量Ｒの測定
２０ｍＭのＥＰＣリポソーム（卵黄ホスファチジルコリン（レシチン）／粒径２９０−４９０ｎｍ）と、３．１２５ｍＭの薬液を１：１の容積比で混合し、３７℃で１８ｈｒインキュベーションした後、遠心分離を行い、上清み及び沈殿に含まれる薬物イオンをそれぞれＨＰＬＣにより測定することで、ＥＰＣリポソームに移行した薬物イオン量（単位：ｎｍｏｌ／ｃｍ３）を測定した。  
各サンプルについて上記測定を３回行い、その平均値を移行量Ｒとして求めた。【００４８】
下表１は、上記測定１〜３の測定結果であり、表１には、各サンプルについての疎水性パラメータであるＬｏｇＰ、ＬｏｇＤ、親水部領域を示すパラメータであるＰＳＡ、及び分子量ＭＷが併せて示されている。なお、ＬｏｇＰ、ＬｏｇＤ及びＰＳＡの値は、社団法人科化学情報協会が提供するデータベースＳｃｉｆｉｎｄｅｒに収録される値をそのまま使用した。  【００４９】
【表１】
2008087884.tif 000004
【００５０】
図３（Ａ）〜（Ｆ）は、表１中のＬｏｇＰ、ＬｏｇＤ、ＰＳＡ、ＭＷ、ＬｏｇＲ及びＬｏｇＣをそれぞれ横軸とし、ＬｏｇＭを縦軸としてプロットしたものである。【００５１】
図から明らかなように、いずれの因子（パラメータ）についても、移行量Ｍへの明確な相関は見られない。【００５２】
本発明者らは、上記を含む各種の因子と移行量Ｍとの関係を相関分析（Ｈａｎｓｈ−藤田法）の手法を用いて解析することで、ＬｏｇＲとＬｏｇＭ／Ｃに線形の相関関係が成立することを見出した。【００５３】
図４は、上記測定１〜３の結果を、ＬｏｇＲを横軸、ＬｏｇＭ／Ｃを縦軸としてプロットしたものである。【００５４】
図示されるように、上記（ａ）〜（ｈ）の各サンプルについて測定１〜３により求められるＬｏｇＭ／Ｃは、ＬｏｇＲに対して下記関数（２）に従う強い相関が認められる。  
Ｌｏｇ（Ｍ／Ｃ）＝０．７７５５ＬｏｇＲ−０．６６４１                （２）【００５５】
従って、上記関数（２）を用いることにより、イオントフォレーシス装置１による投与例がなく、移行量Ｍについてのデータを入手できない新規薬物であっても、測定２、３と同様にして、当該薬物についての移行量Ｃ及び移行量Ｒを測定し、これを関数（２）にあてはめることにより、当該薬物をイオントフォレーシス装置１により投与した場合の皮膚３０への薬物イオンの移行量Ｍを推定することが可能である。【００５６】
以下、上記関数（２）の有効性の確認実験の結果を示す。【００５７】
確認実験には、下記式（ｉ）及び（ｊ）に示される新規の薬物（Indolebutyric acid: IBA、1-Naphtaleneacetic acid: NAA）を使用した。  【００５８】
【化２】
2008087884.tif 000005
【００５９】
両薬物について、測定１〜３と同様にして移行量Ｍ、移行量Ｃ及び移行量Ｒを測定した結果が表２であり、これを図４と同様にしてプロットすると、図５のようになった。【００６０】
【表２】
2008087884.tif 000006
【００６１】
図５に示されるように、関数（２）により上記新規の薬物（Indolebutyric acid: IBA、1-Naphtaleneacetic acid: NAA）についての移行量Ｍを正確に予測できることが確認された。【００６２】
上記実施形態では、特許文献２のイオントフォレーシス装置１０２と同様の構成のイオントフォレーシス装置１を使用し、特定の条件の下で上記関数（２）を求めたが、上記と異なる条件（膜型イオントフォレーシス装置の構成や薬液濃度、通電条件などが異なる場合）における薬物イオンの移行量Ｍを予測する場合には、当該条件の下でいくつかのサンプルについて上記測定１〜３と同様にして、移行量Ｍ、移行量Ｃ及び移行量Ｒを測定し、その測定した値に基づいて、下記一般式（１）における係数Ａ１及びＡ２を求めることが必要である。  
Ｌｏｇ（Ｍ／Ｃ）＝Ａ１ＬｏｇＲ＋Ａ２                （１）【００６３】
特定の条件について係数Ａ１及びＡ２を求め、上記一般式の関数形を確定させた後は、その関数をコンピュータに記録させ、新たな薬物についての移行量Ｃ及び移行量Ｒの測定値からコンピュータの関数計算機能を用いて、当該特定条件における当該新たな薬物の生体皮膚内への移行量Ｍを導出することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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