(57)【要約】  アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防又は治療のための医薬を提供する。  アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防薬又は治療薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防薬又は治療薬。
【請求項２】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む脳循環又は脳血流障害の改善薬。
【請求項３】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防薬又は治療薬。
【請求項４】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル、アジルサルタンカメドキソミル、2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル若しくはその塩、又は2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル若しくはその塩である請求項１乃至３の薬。
【請求項５】
一般式（I）
【化１】
2009001661.tif 000007
（式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。）
を有する化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含む請求項１乃至３の薬。
【請求項６】
Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５の薬。
【請求項７】
Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５の薬。
【請求項８】
Ｒ1 がプロピル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５の薬。
【請求項９】
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至８の薬。
【請求項１０】
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至８の薬。
【請求項１１】
Ｒ4 が水素原子又はメチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至１０の薬。
【請求項１２】
Ｒ4 が水素原子である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至１０の薬。
【請求項１３】
Ｒ5 が、水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至１２の薬。
【請求項１４】
Ｒ5 が、水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至１２の薬。
【請求項１５】
Ｒ5 が、水素原子又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至１２の薬。
【請求項１６】
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５乃至１５の薬。
【請求項１７】
有効成分が、
ピバロイルオキシメチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸、
ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
エトキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
エトキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレートからなる群から選択される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項５の薬。
【請求項１８】
有効成分が、
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸又は
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート
である請求項５の薬。
【請求項１９】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによるアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
アルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防薬又は治療薬を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防又は治療方法に使用するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
【請求項２２】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによる脳循環又は脳血流障害を改善する方法。
【請求項２３】
脳循環又は脳血流障害の改善薬を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用。
【請求項２４】
脳循環又は脳血流障害の改善方法に使用するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
【請求項２５】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによるアミロイド・ベータに起因する脳機能障害を治療または予防する方法。
【請求項２６】
アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防薬又は治療薬を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用。
【請求項２７】
アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防又は治療方法に使用するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアルツハイマー病の予防又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病に対する根本的治療法は現在の所開発されておらず、コリンエステラーゼ阻害薬等が対症療法的に使用されているのみである。また、アルツハイマー病の予防に有効とされる薬剤も見つかっていない。
近年、脳血管性認知症と同様にアルツハイマー病においても血管性危険因子がその背景病態に深く関与していることが明らかになってきており、なかでも高血圧はその重要な要因とされている（非特許文献１）。これまでいくつかの臨床試験により、降圧薬のカルシウム拮抗薬やアンジオテンシン変換酵素阻害剤の一部がアルツハイマー病の発症を抑制し得る可能性が示唆されている（非特許文献２）。アンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)に関してはこのようなアルツハイマー病に対する有効性を示した報告は現在の所無い。
【非特許文献１】Launer LJ et al: Neurology 52:78,1999
【非特許文献２】Forette F et al:Lancet 352:1347, 1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、アルツハイマー病の予防又は治療に有用な医薬を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、アルツハイマー病の原因物質と想定されているアミロイド・ベータをマウス側脳室内に急性投与することにより認知機能障害を惹起する“Aβ injection model”というモデルマウスを用い、オルメサルタン内服による治療効果を検討した（図1）。認知機能の評価には主に空間的参照記憶を評価する“モリス水迷路試験”を採用した。あらかじめ4週間オルメサルタンを内服させておいたマウスでは、このモデルにおける認知機能障害が軽減されるという結果を得た（図3-6）。またその効果はオルメサルタン1mg/kg/day以下という過度の降圧が起こらない程度の容量で特に大きいことが示唆された（図3-6）。この治療効果のメカニズムとしては、アミロイド・ベータによって障害された脳血管作動性が改善されたこと（おそらくはオルメサルタンによる抗酸化作用等により）や、脳循環が改善されたことによりアミロイド・ベータの脳内からの排泄が亢進したことを想定している(図19-21)。【０００５】
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防薬又は治療薬。
（２）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む脳循環又は脳血流障害の改善薬。
（３）アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防薬又は治療薬。
（４）アンジオテンシンII受容体拮抗剤が、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル、アジルサルタンカメドキソミル、2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル若しくはその塩、又は2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル若しくはその塩である（１）乃至（３）の薬。
（５）一般式（I）
【化１】
2009001661.tif 000002
（式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。）
を有する化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルを有効成分として含む（１）乃至（３）の薬。【０００６】
（６）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）の薬。
（７）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）の薬。
（８）Ｒ1 がプロピル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）の薬。
（９）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（８）の薬。
（１０）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（８）の薬。
（１１）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（１０）の薬。【０００７】
（１２）Ｒ4 が水素原子である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（１０）の薬。
（１３）Ｒ5 が、水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（１２）の薬。【０００８】
（１４）Ｒ5 が、水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（１２）の薬。
（１５）Ｒ5 が、水素原子又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（１２）の薬。
（１６）Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）乃至（１５）の薬。【０００９】
（１７）有効成分が、
ピバロイルオキシメチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸、
ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
エトキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
ピバロイルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
エトキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレートからなる群から選択される化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである（５）の薬。【００１０】
（１８）有効成分が、
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸又は
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート
である（５）の薬。
（１９）アンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによるアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害を治療または予防する方法。
（２０）アルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防薬又は治療薬を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用。
（２１）アルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防又は治療方法に使用するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
（２２）アンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによる脳循環又は脳血流障害を改善する方法。
（２３）脳循環又は脳血流障害の改善薬を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用。
（２４）脳循環又は脳血流障害の改善方法に使用するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
（２５）アンジオテンシンII受容体拮抗剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによるアミロイド・ベータに起因する脳機能障害を治療または予防する方法。
（２６）アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防薬又は治療薬を製造するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用。
（２７）アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防又は治療方法に使用するためのアンジオテンシンII受容体拮抗剤。
本発明者らは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬の一種であるオルメサルタンが、アルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害を改善しうる可能性を示した。アンジオテンシンII受容体阻害薬がヒトアルツハイマー病及びモデルマウスにおいてその認知機能障害を改善したという報告は現時点で知る限りでは無く、この点において新規性がある。またこの薬剤は既に降圧薬として臨床的に使用されており、アルツハイマー病患者が内服するにあたって安全性の面での問題がほとんど無いことが大きな特徴である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アルツハイマー病の予防又は治療に有用な医薬を提供することが可能となる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、すなわち特願2007‐165071の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】試験例１の実験スケジュールを示す。
【図２】試験例１におけるオルメサルタン投与による血圧の変化を示す。
【図３】試験例１におけるHidden platform testの結果を示す。
【図４】試験例１におけるVisible platform testの結果を示す。
【図５】試験例１におけるProbe testの結果を示す。
【図６】試験例１におけるAnnulus crossingsの結果を示す。
【図７】試験例２の実験スケジュールを示す。
【図８】試験例２におけるオルメサルタン又はHidralazine投与による血圧の変化を示す。
【図９】試験例２におけるHidden platform testの結果を示す。
【図１０】試験例２におけるVisible platform testの結果を示す。
【図１１】試験例２におけるProbe testの結果を示す。
【図１２】試験例２におけるAnnulus crossingsの結果を示す。
【図１３】試験例２における各群のSwimming speedを示す。
【図１４】試験例２におけるLong-term retentionの結果を示す。
【図１５】試験例２におけるWorking memory taskの結果を示す。
【図１６】試験例２におけるOpen field testの結果を示す。
【図１７】認知症の原因疾患の割合を示す円グラフである。
【図１８−１】試験例３における強縮性刺激の前及び後60分の電界EPSPの応答トレースを示す。
【図１８−２】試験例３における電界電位勾配値の平均時間経過を示す。
【図１８−３】試験例３における強縮性刺激後50-60分でとった電界電位勾配値を示す。
【図１９−１】試験例３における髭刺激により、体性感覚皮質における神経活動が誘起されることを示す模式図である。
【図１９−２】試験例３における髭刺激に対するCBF応答を示す。
【図２０−１】試験例３における脳血流のモニタリングの実験方法の模式図（全体図）である。
【図２０−２】試験例３における脳血流のモニタリングの実験方法の模式図（脳拡大図）である。
【図２０−３】試験例３におけるCBFとMABPの関係を示す。
【図２１】試験例３の結果から想定されるオルメサルタンの作用メカニズムを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアルツハイマー病若しくはその前段階である軽度認知機能障害の予防薬又は治療薬を提供する。また、本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む脳循環又は脳血流障害の改善薬を提供する。さらに、本発明は、アンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含むアミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防薬又は治療薬を提供する。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、種々の薬剤が提案されており、実際に臨床で使用されているので、当業者は本発明の効果を奏する適宜の薬剤を選択することが可能である。そのようなアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤としては、例えば、ロサルタン（好適にはロサルタンカリウム）、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、テルミサルタン、プラトサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、アジルサルタンメドキソミル（すなわち、2-エトキシ-1-｛[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩）、アジルサルタンカメドキソミル（すなわち、2-エトキシ-1-｛[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩）、2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル若しくはその塩、又は2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル若しくはその塩であり、好適には、オルメサルタンメドキソミルである。なお、特にオルメサルタンメドキソミルは特許第２０８２５１９号公報（米国特許第５，６１６，５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。また、アジルサルタンメドキソミル、アジルサルタンカメドキソミル、2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩ならびに2-シクロプロピル-1-｛[2’-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル｝-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル又はその塩は、高血圧症などの治療薬としての可能性が検討されており、国際公開第２００５／０８０３８４号パンフレットもしくは国際公開第２００６／１０７０６２号パンフレット等に開示された方法又はそれに準じた方法などによって製造することができる。
本発明の有効成分であるアンジオテンシンII受容体拮抗剤の一例は、
一般式（Ｉ）
【化１】
2009001661.tif 000003
を有する化合物、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである。【００１４】
上記式中、
Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、
Ｒ5 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基を示し、
Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。【００１５】
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基であり得、Ｒ1 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、エチル、プロピル又はブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基であり、特に好適には、プロピル基であり、Ｒ2 及びＲ3 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適には、メチル基であり、Ｒ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、水素原子又はメチル基であり、特に好適には、水素原子である。【００１６】
Ｒ5 は、例えば、水素原子、上述のＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若しくは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基（該Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル部分は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルであり得、好適には、アセチル又はピバロイルであり、特に好適には、ピバロイルである。）、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシメチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）エチル基（該Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシであり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであり、特に好適には、エトキシ又はイソプロポキシである。）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、特に好適には、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、最も好適には、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。【００１７】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、所望により、常法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。このような「薬理上許容される塩」は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のようなアミン塩であり得、好適には、アルカリ金属塩であり、特に好適には、ナトリウム塩である。【００１８】
また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従って薬理上許容されるエステルに変換することができる。「薬理上許容されるエステル」の種類は特に限定されず、一般式（Ｉ）で表される化合物と同様に医薬上の有用性を有しており、薬理上受け入れられるものであれば、特に制限なくいかなる種類のエステルを用いてもよい。例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t−ブトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、フェノキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、シアノメチル、２−シアノエチルのようなシアノＣ１−Ｃ４アルキル基、メチルチオメチル、エチルチオメチルのようなＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールチオメチル基、２−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルスルホニルＣ１−Ｃ４低級アルキル基、２−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルＣ１−Ｃ４アルキル基、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのようなＣ１−Ｃ７脂肪族アシルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニル��キシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、ベンゾイルオキシメチルのようなＣ６−Ｃ１０アリールカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、t−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（t−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルのようなＣ５−Ｃ６シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ４アルキル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基，（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルのような［５−（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ若しくはハロゲンで置換されてもよいフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基又はフタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されてもよいフタリジル基などである。もっとも、一般式（Ｉ）で表される化合物のエステルは上記に限定されることはない。【００１９】
本発明の化合物（Ｉ）の「薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩」は、上記「薬理上許容されるエステル」の薬理上許容される塩であって、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいＣ６−Ｃ１０アリ−ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のようなＣ１−Ｃ６脂肪酸塩；又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は燐酸塩であり、特に好適には、塩酸塩である。【００２０】
化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体も包含される。
また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及びその塩等は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
さらに、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及びその塩等は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。【００２１】
また、化合物（Ｉ）は、好適には、
（１）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
（２）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
（３）Ｒ1 がプロピル基である化合物、
（４）Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である化合物、
（５）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基である化合物、
（６）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である化合物、
（７）Ｒ4 が水素原子である化合物、【００２２】
（８）Ｒ5 が水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、【００２３】
（９）Ｒ5 が水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、
（１０）Ｒ5 が水素原子又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物、
（１１）Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物をあげることができる。尚、同一の基を示すグループ間では、グループ番号が大きくなるに従って、好適の程度が増すことを示す（例えば、Ｒ1 グループ間では、（１）が更に好適であり、（２）が更により好適であり、（３）が特に好適であることを示す。）。【００２４】
また、（１）−（３）からなる群からＲ1 を選択し、（４）−（５）からなる群からＲ2 及びＲ3 を選択し、（６）−（７）からなる群からＲ4 を選択し、（８）−（１０）からなる群からＲ5 を選択し、これらを組み合わせて、又はこれらと（１１）のＲ6 を組み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下のものがあげられる。【００２５】
（１２）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ4 が水素原子又はメチル基であり、
Ｒ5 が水素原子、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である化合物、【００２６】
（１３）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、
Ｒ5 が水素原子、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であり、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物、【００２７】
（１４）Ｒ1 がプロピル基であり、
Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であり、
Ｒ4 が水素原子であり、
Ｒ5 が水素原子又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であり、
Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合物。
一般式（Ｉ）における好適な化合物として、次の表１に示す化合物を具体的に例示することができる。【００２８】
【化２】
2009001661.tif 000004
【００２９】
【表１】
2009001661.tif 000005
2009001661.tif 000006
【００３０】
上記表において、略号は以下の基を示す。
Bu  ：ブチル基
Et  ：エチル基
Me  ：メチル基
Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イル)メチル基
Phth：フタリジル基
Pom ：ピバロイルオキシメチル基
Pr  ：プロピル基
Pri ：イソプロピル基
Tz：テトラゾール−５−イル基。【００３１】
また、上記表において、好適には、例示化合物番号Ｎｏ．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７９及び８０の化合物であり、【００３２】
さらに好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、
さらにより好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１７、１８、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４９、５０、５５、５６、５８、６３、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３及び７４の化合物であり、【００３３】
特に好適には、
例示化合物番号Ｎｏ．１１：ピバロイルオキシメチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１２：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３４】
例示化合物番号Ｎｏ．１７：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．１８：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．２９：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸、【００３５】
例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３３：エトキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３４：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３６】
例示化合物番号Ｎｏ．３５：イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３６：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３７】
例示化合物番号Ｎｏ．６８：ピバロイルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．６９：エトキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７０：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、【００３８】
例示化合物番号Ｎｏ．７１：イソプロポキシカルボニルオキシメチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、
例示化合物番号Ｎｏ．７２：１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート及び
例示化合物番号Ｎｏ．７３：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート
の化合物であり、【００３９】
最も好適には、
例示化合物番号Ｎｏ．２９：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸（和名オルメサルタン）、
例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル  ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート（和名オルメサルタンメドキソミル）
の化合物である。【００４０】
例示化合物番号Ｎｏ．３７のオルメサルタンメドキソミルは、例示化合物番号Ｎｏ．２９のオルメサルタンのイミダゾール環の５位のカルボン酸がメドキソミルエステルとなっているプロドラッグであり、経口投与後、主に小腸上皮においてエステラーゼにより加水分解を受け、活性型であるオルメサルタンに変換される。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、公知であるか（例えば、特開平５−７８３２８号公報等）又は公知の方法（例えば、特開平５−７８３２８号公報等）に従って製造される。【００４１】
本発明の医薬はアルツハイマー病の予防又は治療に用いることができる。また、本発明の医薬は、脳循環又は脳血流障害の改善に用いることができる。さらに、本発明の医薬は、アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の治療又は予防に用いることができる。本明細書において「予防又は治療」の用語には、疾患の改善又は治癒のほか、疾患の進行の抑制、発症の阻止、及び再発の予防などが包含される。「予防又は治療」の用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、この用語をもっとも広義に解釈する必要がある。
アルツハイマー病は神経変性疾患の一つであり、アルツハイマー病患者の剖検脳には老人斑と呼ばれる特徴ある病理学的所見が見られる。この老人斑の主要な構成成分はアミロイド・ベータ（Aβ）と呼ばれる蛋白であることが知られており、これがアルツハイマー病の原因物質であると想定されている。近年、中年期の高血圧の存在がアルツハイマー病の独立した危険因子であることを示す疫学研究や、降圧療法によりアルツハイマー病の発病リスクが低下するという大規模臨床試験の報告がなされ、その背景病態に高血圧が深く関与している可能性が示唆されている。
後述の実施例で示されるように、アミロイド・ベータは空間記憶障害や脳循環・脳血流障害などの脳血管障害をもたらすが、本発明の医薬はこれらの機能障害を改善することができる。さらに、本発明の医薬の上記機能障害改善作用は、アミロイド・ベータに起因する機能障害に限定されない。【００４２】
すなわち、オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、ヒトを始めとする温血動物のアルツハイマー病の予防又は治療、脳循環又は脳血流障害の改善、アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の治療又は予防に用いることができる。
上記のアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、一般的には経口的に投与される薬剤であるところから、本発明の医薬は経口的に投与することが望ましい。もっとも、本発明の医薬の投与形態は経口投与に限定されることはなく、例えば静脈内投与、直腸内投与、経皮投与、経粘膜投与、皮下投与などの非経口的に投与することもできる。経口投与に適する単位投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。単位投与形態の調整にあたっては、適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の製剤用添加物を用いることができる。【００４３】
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルランのような有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。【００４４】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。【００４５】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、又は、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【００４６】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。【００４７】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料を挙げることができる。【００４８】
使用される「希釈剤」としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物のような、通常、希釈剤として用いられるものを挙げることができる。【００４９】
本発明の医薬の投与量は、投与経路、有効成分の種類、患者の年齢、体重、若しくは症状、予防若しくは治療の目的など、種々の要因に応じて適宜選択することができるが、一般的には、一日あたり下限0.08mg/kg（好適には 0.33mg/kg、より好適には0.50mg/kg）、上限1.13mg/kg（好適には1.0mg/kg）であり、最好適には0.67mg/kgであり、これを一日１乃至６回症状に応じて投与することができる。
本発明の医薬は、対象とする疾病（例えば、アルツハイマー病）に有効な他の製剤（例えば、アルツハイマー病に有効な塩酸ドネベジル）と併用してもよい。
【実施例】
【００５０】
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
材料
アミロイド・β（Aβ）1-40, 40-1（ペプチド研）
* Aβ40-1は、Aβ1-40に対する逆順のシークエンスを有する。これをコントロールペプチドとして用いた。
ddYマウス（日本クレア）
オルメサルタンメドキソミル（第一三共製薬株式会社）
Hydralazine（Sigma）【００５１】
（試験例１）
方法
AβInjection Modelにおけるオルメサルタンメドキソミルの治療効果とその用量依存性についての検討を以下の実験スケジュールで行った。
[実験スケジュール] ： あらかじめ4週間オルメサルタンメドキソミル（0.5mg/kg/day、1mg/kg/day、3mg/kg/day、6mg/kg/day）又は蒸留水を内服（day‐28〜‐1）させたマウス（ddYマウス 雄 8週齢）にAβ1-40の脳室内投与（WO 2006/059777は片側の脳室のみに投与したが、今回は1日をおいて両側の脳室に投与した以外は、WO 2006/059777の試験例と同じ投与方法による。）を行い（day 0）、その1週間後から認知機能を評価する行動試験（モリス水迷路試験）（Morris  R et al.  J Neuroscience Methods1984,11,47-60））を行った（day 7〜12）。ネガティブコントロールとして、あらかじめ4週間蒸留水を内服させたマウスにAβ40-1を脳室内投与したものを用意した。オルメサルタンメドキソミル又は蒸留水投与は行動試験終了まで続けた。測定方法は以下の通りである。
Hidden platform test:白色の水を満たした直径150ｃｍの水槽にプラットフォームを水面下に置いておく。マウスを水の中に放ち、プラットフォームにたどり着くまでの時間を計測する。この試行を1日3回、5日連続で行う。学習したマウスは日ごとにプラットフォームに早く到着できるようになる。
Visible platform test:プラットフォームがマウスから見える状態でマウスを水の中に放ち、プラットフォームにたどり着くまでの時間を計測する。
Probe test:プラットフォームを取り去り、マウスに自由に泳がせる。記憶学習のいいマウスはプラットフォームのあったquadorantをプラットフォームを探して泳ぐ。そのquadorantにいた時間を計測する。
Annulus crossings:Probe testにおいてプラットフォームをよぎった回数を計測する。
また、尾に血圧計を巻き、血圧を測定するtail-cuff法（Bunag RD. J Lab Clin Med. 1971, 78, 957-62）による血圧評価をオルメサルタンメドキソミル又は蒸留水投与直前（day‐30）、Aβ脳室内投与直前（day‐1）と直後（day 2）、行動試験終了後（day 14）に行った（図１）。【００５２】
結果
・血圧 ： オルメサルタンメドキソミル又は蒸留水投与開始前（day‐30）の血圧は各群間で差は無かった。4週間投与後（day‐1）には蒸留水投与群と比較して、オルメサルタンメドキソミル投与群では最低容量として設定した0.5mg/kg/day群でも有意に降圧されていた。Aβ投与直後（day2）、行動試験終了後（day14）の時点での測定でも同様の傾向であった（図２）。
・認知機能 ： Hidden platform testでは、学習開始の4及び5日目(session 4, 5)において、Aβ1-40投与群（●）ではAβ40-1投与群（■）に比較して有意にescape latencyが長く空間記憶・学習能力に障害があることが確認されたが、オルメサルタンメドキソミル0.5 mg/kg/day投与群（△）、1.0 mg/kg/day投与群（▲）、3.0 mg/kg/day投与群（○）ではこれが有意に改善されていた（図３）。Visible platform testでは、各群間でescape latencyに有意な差は無く、混交因子に差が無いことが確認された（図４）。Probe testでは同様に、Aβ1-40投与群（●）ではAβ40-1投与群（■）に比較してtarget quadrant内の滞在時間が有意に減少していたが、オルメサルタンメドキソミル0.5 mg/kg/day投与群（△）、1.0 mg/kg/day投与群（▲）では有意にこれが改善されていた（図５）。Annulus crossingsは、Aβ1-40投与群（●）でAβ40-1投与群（■）より少ない傾向があり、これがオルメサルタンメドキソミル1.0 mg/kg/day投与群（▲）では有意に改善されていた（図６）。以上のことから、モリス水迷路試験において、Aβ1-40側脳室投与により惹起された空間記憶・学習障害が、オルメサルタンメドキソミル投与群において有意に改善していることが確認されたが、この効果はオルメサルタンメドキソミル0.5〜1mg/kg/dayという低用量群で見られ、3〜6mgという高用量群では見られなかったと言える。【００５３】
（試験例２）
方法
オルメサルタンメドキソミル内服によって得られた認知機能に対する改善効果（試験例１）が、降圧そのものによる影響であるかどうかという可能性について検討するため、Hydralazineを降圧対照群として同様の実験を行った（図７）。オルメサルタンメドキソミルの用量は、試験例１の実験結果を踏まえて1mg/kg/dayという低用量に設定した。また予備実験の結果、これと同等の降圧が得られるHydralazineの用量が30mg/kg/dayであることを確認した。認知機能を評価する行動試験としては、試験例１と同じモリス水迷路試験（Hidden platform test、Visible platform testとProbe test）の他、Open field testを行った。また、モリス水迷路試験において、Long-term retention、Working memory task、Swimming speedも調べた。測定方法は以下の通りである。
Open field test:３０ｃｍｘ３０ｃｍｘ３０ｃｍの箱を用いる。隣り合う2側面の床面から２ｃｍの位置に、それぞれ2個の赤外線ビームを１０ｃｍ間隔で内向きに設置する。被験体が各辺2個のビームを連続して遮断した回数をlocomotion得点とした。
Long-term retention:水迷路試験のHidden platform test終了後12日目にマウスを水の中に放ち、プラットフォームにたどり着くまでの時間を計測する。
Working memory task:新しい場所にプラットフォームを移動・固定し、20秒という短い間隔で連続4回の試行を行い、プラットフォームにたどり着くまでの時間を計測する。2回目〜4回目の試行におけるescape latencyの平均値をWorking memory taskの指標とした。
Swimming speed:泳ぐスピードによりプラットフォームに到達する時間に影響が出ていることを排除する為、泳ぐスピードを計測する。【００５４】
結果
・血圧 ： 各群とも内服開始前には血圧の有意な差は無かったが、4週間投与後（day‐1）には蒸留水投与群と比較して、オルメサルタンメドキソミル1mg/kg/day群とHydralazine30mg/kg/day群では有意に、かつ同程度降圧されていることが確認された（図８）。
・認知機能 ： Hidden platform testにおいてAβ40-1を投与した群では、セッションをおうごとにプラット・フォームに到達する時間が短縮したが、Aβ1-40を投与した群においてはプラット・フォームに到達する時間が短縮しなかった。Aβ1-40+オルメサルタンメドキソミルを投与した群ではAβ1-40を投与した群に比し、セッションをおうごとにプラット・フォームに到達する時間が短縮した。Aβ1-40+Hydralazineを投与した群ではプラット・フォームに到達する時間が短縮しなかった（図９）。
・Visible platform testにおいて各群間で有意な差はなかった（図１０）。
・Probe testにおいてAβ40-1を投与した群では、セッションをおうごとにプラット・フォームに到達する時間が短縮したが、Aβ1-40を投与した群においてはプラット・フォームに到達する時間が短縮しなかった。Aβ1-40+オルメサルタンメドキソミルを投与した群ではAβ1-40を投与した群に比し、セッションをおうごとにプラット・フォームに到達する時間が短縮した。Aβ1-40+Hydralazineを投与した群ではプラット・フォームに到達する時間が短縮しなかった（図１１）。
・Annulus crossings はProbe testにおいてプラットフォームをよぎった回数であるが、Aβ40-1を投与した群では、プラット・フォームに到達する時間が短縮したが、Aβ1-40を投与した群においてはAβ40-1を投与した群に比し、プラット・フォームをよぎった回数が少なかった。Aβ1-40+オルメサルタンメドキソミルを投与した群ではAβ1-40を投与した群に比し、プラット・フォームをよぎった増加したが、Aβ1-40+Hydralazineを投与した群では増加しなかった（図１２）。
・Swimming speedは各群間に有意な差はなかった（図１３）。
・Long-term retention (Day 17) において、Aβ1-40を投与した群においてはβ40-1を投与した群に比しプラット・フォームに到達する時間が長かった。Aβ1-40+オルメサルタンメドキソミルを投与した群ではAβ1-40を投与した群に比し、プラット・フォームに到達する時間が短縮していた。Aβ1-40+Hydralazineを投与した群ではプラット・フォームに到達する時間が短縮しなかった（図１５）。
・Working memory task において、Aβ1-40を投与した群においてはβ40-1を投与した群に比しプラット・フォームに到達する時間が長かった。Aβ1-40+オルメサルタンメドキソミルを投与した群ではAβ1-40を投与した群に比し、プラット・フォームに到達する時間が短縮した。Aβ1-40+Hydralazineを投与した群ではプラット・フォームに到達する時間が短縮しなかった（図１５）。
・Open field testは各群間に有意な差はなかった（図１６）。【００５５】
以上をまとめると、以下のことが言える。モリス水迷路試験において、Aβ1-40側脳室投与により惹起された空間記憶・学習障害が、試験例１の実験同様にオルメサルタンメドキソミル1mg/kg/day群において有意に改善していることが確認されたが、Hydralazine30mg/kg/day群ではこの効果は見られなかった。マウスの活動性や水泳能力といった混交要因には大きな差が無いことは、Open field test等で確認した。
本発明者らは、AβInjection modelを用いて、Aβ1-40の側脳室投与によって惹起された空間記憶・学習障害が、低用量のオルメサルタンメドキソミル内服により改善されうる可能性を見出した（試験例１）。またこれが降圧そのものによる効果ではないことを、Hydralazineを対照薬とした同様の実験を行うことにより確認した（試験例２）。高用量のオルメサルタンメドキソミル内服群（3〜6mg/kg/day）において効果が見られなかったのは、過度の降圧により脳血流量が低下してしまったことによる可能性を想定している（体血圧が脳血流自己調整能の下限域を下回ったことによる）。【００５６】
（試験例３）
方法
電気生理学  長期増強を既報のように測定した（Niisato K, Fujikawa A, Komai S, Shintani T, Watanabe E, Sakaguchi G, Katsuura G, Manabe T, Noda M: Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho-associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice. J Neurosci 2005;25:1081-1088.）。5〜10週令のマウス又は13〜31週令のマウスから海馬の横断切片（厚さ400μm）を作製し、インターフェース型保持チャンバーに少なくとも１時間置いた。一枚の切片を記録チャンバーに移し、95%O2と5%CO2で飽和した連続灌流培地の真下に浸した。培地組成は、119 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 1.3 mM MgSO4, 2.5 mM CaCl2, 1.0 mM NaH2PO4, 26.2 mM NaHCO3, 及び11 mM グルコースであった。全ての灌流溶液は、GABAA受容体が仲介する抑制性シナプス反応をブロックするために100μM ピクロトキシンを含有した。電場電位は、放射状層に置いたガラス電極(3 M NaCl)で記録した。ホールセルピペット溶液は、122.5 mM Cs gluconate, 17.5 mM CsCl, 10 mM HEPES, 0.2 mM EGTA, 8 mM NaCl, 2 mM Mg-ATP, 及び0.3 mM Na3-GTP, pH 7.2; 290-300 mM mOsmを含有した。シナプス応答を誘起するために、二極性タングステン刺激電極を放射状層に置き、シャファー側枝／交連ファイバーを0.1 Hzで刺激した。0.10-0.15 mV/msの勾配値のAMPA受容体仲介EPSPを生じるように刺激強度を調整した。EPSP分析については、電位依存性成分の混在をできるだけ避けるために、初期上昇相を測定した。各データポイントは、ベースライン勾配値に規準化された1分間の平均勾配値を表す。すべての実験は25℃で行った。データは平均値±SEMで表した。スチューデントのt検定又はANOVAを用いて、平均値に有意差(p<0.05)があるか否かを決定した。大部分の電気生理学実験は盲検で行ったが、その結果は非盲検実験の結果と本質的に同一であった。全てのデータはプールした。ピクロトキシンはWako(大阪、日本)から購入した。
脳血流のモニタリング  小開頭術(2 x 2 mm)を行い、体性感覚皮質を露出させ、硬膜を除去し、その部位を改変リンゲル液で灌流した（37℃; pH 7.3-7.4）(Iadecola C, Zhang F, Niwa K, Eckman C, Turner SK, Fischer E, Younkin S, Borchelt DR, Hsiao KK, Carlson GA: SOD1 rescues cerebral endothelial dysfunction in mice overexpressing amyloid precursor protein. Nat Neurosci 1999;2:157-161.)。皮質表面の定位に置かれ、コンピュータ処理データ取得システムに接続したレーザードプラプローブを用いて、灌流部位で脳血流(CBF)を連続でモニターした。CBF値は静止レベルに対する増加％で表した。実験の最後にイソフルランを過剰投与することにより心臓を停止させた後、CBSのゼロ値を得た。
機能性充血に対するAβ40の局所投与の効果  最初に頭蓋に設けた窓をリンゲル液で灌流し、髭刺激に対するCBF応答を記録した。綿棒で60秒間髭をやさしくストロークした。リンゲル液灌流の間にCBF応答を試験した後、Aβ40（5μM;ペプチド研究所、大阪、日本）を含有するリンゲル液に灌流液を交換した。このAβ40濃度で最大の脳血管効果が生じることがわかっている（Niwa K, Younkin L, Ebeling C, Turner SK, Westaway D, Younkin S, Ashe KH, Carlson GA, Iadecola C: Abeta 1-40-related reduction in functional hyperemia in mouse neocortex during somatosensory activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:9735-9740.）。
脳血管自己調整  げっ歯類における脳血管自己調整を検討するために用いた技術は既報と同様である（Ishitsuka T, Iadecola C, Underwood MD, Reis DJ: Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation. Am J Physiol 1986;251:H269-281.）。マウスを麻酔し、LDFによるCBF測定の準備をした。MAPと血液ガスの安定化の後、フェニレフリン(1-2μg・Kg-1・min-1)の静脈点滴又は制御された瀉血(100-400μlの動脈血)のそれぞれにより、MAPを10-mmHg毎に上昇させたり、減少させたりした（Ishitsuka T, Iadecola C, Underwood MD, Reis DJ: Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation. Am J Physiol 1986;251:H269-281.）。検討したMAPの範囲は、20-160 mmHgであった。MAP変化後5分でCBF値を記録した。自己調整された範囲より上又は下のMAP変化の病理学的な効果の可能性があるので、別々の動物で自己調整の下限及び上限を試験した（Ishitsuka T, Iadecola C, Underwood MD, Reis DJ: Lesions of nucleus tractus solitarii globally impair cerebrovascular autoregulation. Am J Physiol 1986;251:H269-281.）。【００５７】
結果
・Aβ40注入マウス（ARBオルメサルタン処理有・無）の海馬（CA1/シャファー側枝）における長期増強の測定：海馬における長期増強(LTP)は学習と記憶の細胞ベースであると考えられる。Aβ40注入マウス（ARBオルメサルタン処理有・無）の海馬における長期増強を測定した（図１８−１）。ARBオルメサルタンは、LTPの回復と関連する空間記憶の障害（Aβにより惹起されたもの）を改善した（図１８−２、１８−３）。
・Aβ注入マウス（ARBオルメサルタン処理有・無）の神経活動により惹起された脳血流の測定： Aβ注入マウス（ARBオルメサルタン処理有・無）の神経活動により惹起された脳血流を測定した。髭刺激により、体性感覚皮質における神経活動を誘起した（図１９−１）。ARBオルメサルタンは、神経血管カップリングの障害（Aβにより惹起されたもの）を改善した（図１９−２）。
・Aβ注入マウス（ARBオルメサルタン処理有・無）の脳血流測定（図２０−１，２）：脳血管自己調整、すなわち、脳循環が平均動脈圧(MAP)の変化に直面して流れを維持する能力は、Aβにより損なわれることが知られている。Aβにより損なわれた脳血管自己調整がARBオルメサルタンにより回復することを見出した（図２０−３）。
以上をまとめると、ARBオルメサルタンは、神経血管カップリングの回復と関連する空間記憶の障害（Aβにより惹起されたもの）を回復したと言える（図２１）。【００５８】
（製剤例１）カプセル剤
オルメサルタンメドキソミル    ２０．０ｍｇ
乳糖                        １５８．７ｍｇ
トウモロコシデンプン          ７０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．３ｍｇ
合計                      ２５０．０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【００５９】
（製剤例２）錠剤
オルメサルタンメドキソミル    ２０．０ｍｇ
乳糖                        １５４．０ｍｇ
トウモロコシデンプン          ２５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．０ｍｇ
合計                      ２００．０ｍｇ【００６０】
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
オルメサルタンメドキソミル等の特定のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を有効成分として含む本発明の医薬は、アルツハイマー病の予防又は治療、脳循環又は脳血流障害の改善、アミロイド・ベータに起因する脳機能障害の予防又は治療に有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
認知症の代表的な原因疾患はアルツハイマー病と脳血管性認知症であるが、実際にはアルツハイマー病患者の多くが脳血管障害を合併（AD with CVD）している（図１７)。また近年の大規模疫学研究により、高血圧を代表とする血管性危険因子がアルツハイマー病の独立した危険因子であることが明らかになりつつある。高血圧はアルツハイマー病の病態を直接的に修飾している可能性があり、また、脳血管障害を引き起こすことによりアルツハイマー病患者の認知機能をさらに低下させる危険性を高める。高血圧の治療は、脳血管性認知症の一次予防としては勿論のこと、アルツハイマー病においてもその疾患管理上重要な要素である。【００６２】
今回のアルツハイマー病モデルマウスにおける認知機能改善により、オルメサルタンにアルツハイマー病の病態を直接改善する効果があることが示唆されたが、実際の臨床応用においては、さらに高血圧の管理という重要な付加価値が加わる。高血圧を合併したアルツハイマー病患者あるいはその前段階である軽度認知機能障害（MCI：mild cognitive impairment）患者に対してオルメサルタンを投与することにより、その認知機能障害の進行を抑制できる可能性がある。また、高血圧患者の降圧治療をオルメサルタンにより行うことによって、将来的なアルツハイマー病発症のリスクを低下させる可能性がある。高血圧の管理は脳血管性認知症の予防にも有効であるため、認知症医療全体に大きく貢献できる可能性があると思われる。
具体的には、高血圧を合併したアルツハイマー病患者、あるいは高血圧を合併した軽度認知機能障害（MCI：mild cognitive impairment）患者に現在認可されている通常量のオルメサルタンを投与することにより、認知機能障害の進行抑制を図ることが考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１８−３】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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