(57)【要約】  （１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物、及びそれを含む造影剤を提供する。  下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物である。    【化１】2008044443.tif 000086（式中、Ｇ1は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
2008044443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化１】
2008044443.tif 000080
（式中、Ｇ１は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
【請求項２】
下記一般式（２）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化２】
2008044443.tif 000081
（式中、Ｇ２は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
【請求項３】
下記一般式（３）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化３】
2008044443.tif 000082
（式中、Ｇ３は糖ラクトンとヒドロキシル基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
【請求項４】
下記一般式（４）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化４】
2008044443.tif 000083
（式中、Ｇ４は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトースまたはマルトリオロースを表す。）
【請求項５】
下記一般式（５）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化５】
2008044443.tif 000084
（式中、Ｇ５は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
【請求項６】
下記一般式（６）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
【化６】
2008044443.tif 000085
（式中、Ｇ６は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なガドリニウム化合物及びそれを含有するＭＲＩ用造影剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｇｄ（ＩＩＩ）−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体、以下マグネビストと呼称する。）はガドリニウム化合物として始めてＭＲＩ（核磁気共鳴撮像）用造影剤として１９８８年に実用化されたものであり、全世界で４５００万以上の症例に使用されてきた（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２参照）。マグネビストは水溶性で分子量が小さいため、血管から臓器や組織への移行が早く、血管、特に静脈を明確に造影することが困難であった。そこで、マグネビストに血漿中のアルブミンと結合する置換基を導入したものが開発された（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２及び特表平１０−５１３４４５号公報参照）。その代表例がＭＳ−３２５と呼ばれる化合物である。【０００３】
ＭＳ−３２５は血中滞留性がマグネビストに対して改善され、全身血管の造影効果が大幅に改善された。しかしながら、毒性があり十分な量を投与することができず、特に虚血性疾患（心筋梗塞や肝硬変等）部位の造影には問題があった。一方、近年、特定の臓器の微小な疾患（例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌）の造影が強く求められている。しかしながら、上記のマグネビスト及びＭＳ−３２５には臓器特異性がないため、要望を満たすことが困難である。【０００４】
一方、グルコースラクトンやガラクトースラクトンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８５−８４８８、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９９，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，２２９３−２３５２、特開２００４−３０７３５６号公報および国際公開第０６／０９５７４５号パンフレット参照）や、ガラクトースアミン及びラクトースアミンで末端を修飾したガドリニウム錯体（例えば、Ｇａｏｄｅｎｇ  Ｘｕｅｘｉａｏ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ，（１９９７），１８（７），１０７１−１０７９参照）が提案されている。これらは、マグネビストやＭＳ−３２５と比較して、Ｔ１緩和能が高く、少量の投与量で十分な造影効果を得ることができるため、血流の少ない末梢血管の造影が十分に可能である。また、肝臓への集積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高解像度で造影することが可能であり、肝臓の微細な転移性癌の早期発見に多いに貢献することが期待される。しかしながら、膵臓への集積性は低く、その病変を特異的に造影する能力が低いという問題を抱えていた。また造影後も２４時間以上に渡り体内に留まるため毒性の懸念があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含む造影剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の上記課題は、以下の構成により達成される。【０００７】
１．下記一般式（１）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。【０００８】
【化１】
2008044443.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｇ１は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
２．下記一般式（２）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。【００１０】
【化２】
2008044443.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｇ２は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
３．下記一般式（３）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。【００１２】
【化３】
2008044443.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｇ３は糖ラクトンとヒドロキシル基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
４．下記一般式（４）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。【００１４】
【化４】
2008044443.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｇ４は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトースまたはマルトリオロースを表す。）
５．下記一般式（５）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。【００１６】
【化５】
2008044443.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｇ５は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
６．下記一般式（６）で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。【００１８】
【化６】
2008044443.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｇ６は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表す。）
７．前記１〜６のいずれか１項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することを特徴とするＭＲＩ用造影剤。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物及びそれを含む造影剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式（１）〜（６）で表される特定構造のガドリニウム化合物は、（１）Ｔ１緩和能が高く、少ない投与量でも高感度に造影可能であり、（２）全身血管及び肝臓の造影に優れ、（３）かつ、膵臓の造影にも優れ、（４）さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有する新規なガドリニウム化合物であり、これを含む造影剤は優れた造影剤であることを見出した。【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。【００２３】
《一般式（１）〜（６）で表されるガドリニウム化合物》
まず、本発明の一般式（１）で表されるガドリニウム化合物について詳述する。【００２４】
一般式（１）において、Ｇ１は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表すが、好ましくはアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロースまたはトレオースを表し、より好ましくはアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースを表し、特に好ましくはマンノースまたはガラクトースを表す。【００２５】
一般式（２）において、Ｇ２は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表すが、好ましくはアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロースまたはトレオースを表し、より好ましくはアロース、アルトロース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースを表し、特に好ましくはマンノースまたはガラクトースを表す。【００２６】
一般式（３）において、Ｇ３は糖ラクトンとヒドロキシル基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表すが、好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロースまたはトレオースを表し、より好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースを表し、特に好ましくはグルコースまたはマンノースを表す。【００２７】
一般式（４）において、Ｇ４は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトースまたはマルトリオロースを表すが、好ましくは、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロースまたはトレオースを表し、より好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースを表し、特に好ましくはグルコース、マンノースまたはガラクトースを表す。【００２８】
一般式（５）において、Ｇ５は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表すが、好ましくは、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロースまたはトレオースを表し、より好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースを表し、特に好ましくはグルコース、マンノースまたはガラクトースを表す。【００２９】
一般式（６）において、Ｇ６は糖ラクトンとアミノ基が反応した残基を表し、該糖ラクトンの糖はアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、マルトース、ラクトースまたはマルトリオロースを表すが、好ましくは、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロースまたはトレオースを表し、より好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースを表し、特に好ましくはグルコース、マンノースまたはガラクトースを表す。【００３０】
次に、本発明の一般式（１）〜（６）で表される化合物の具体例を示す。しかし本発明はこれらに限定されない。【００３１】
【化７】
2008044443.tif 000009
【００３２】
【化８】
2008044443.tif 000010
【００３３】
【化９】
2008044443.tif 000011
【００３４】
【化１０】
2008044443.tif 000012
【００３５】
【化１１】
2008044443.tif 000013
【００３６】
【化１２】
2008044443.tif 000014
【００３７】
【化１３】
2008044443.tif 000015
【００３８】
【化１４】
2008044443.tif 000016
【００３９】
【化１５】
2008044443.tif 000017
【００４０】
【化１６】
2008044443.tif 000018
【００４１】
【化１７】
2008044443.tif 000019
【００４２】
【化１８】
2008044443.tif 000020
【００４３】
【化１９】
2008044443.tif 000021
【００４４】
【化２０】
2008044443.tif 000022
【００４５】
【化２１】
2008044443.tif 000023
【００４６】
【化２２】
2008044443.tif 000024
【００４７】
【化２３】
2008044443.tif 000025
【００４８】
【化２４】
2008044443.tif 000026
【００４９】
【化２５】
2008044443.tif 000027
【００５０】
【化２６】
2008044443.tif 000028
【００５１】
【化２７】
2008044443.tif 000029
【００５２】
【化２８】
2008044443.tif 000030
【００５３】
【化２９】
2008044443.tif 000031
【００５４】
【化３０】
2008044443.tif 000032
【００５５】
【化３１】
2008044443.tif 000033
【００５６】
【化３２】
2008044443.tif 000034
【００５７】
【化３３】
2008044443.tif 000035
【００５８】
【化３４】
2008044443.tif 000036
【００５９】
【化３５】
2008044443.tif 000037
【００６０】
【化３６】
2008044443.tif 000038
【００６１】
【化３７】
2008044443.tif 000039
【００６２】
【化３８】
2008044443.tif 000040
【００６３】
【化３９】
2008044443.tif 000041
【００６４】
【化４０】
2008044443.tif 000042
【００６５】
【化４１】
2008044443.tif 000043
【００６６】
【化４２】
2008044443.tif 000044
【００６７】
【化４３】
2008044443.tif 000045
【００６８】
【化４４】
2008044443.tif 000046
【００６９】
【化４５】
2008044443.tif 000047
【００７０】
【化４６】
2008044443.tif 000048
【００７１】
【化４７】
2008044443.tif 000049
【００７２】
【化４８】
2008044443.tif 000050
【００７３】
【化４９】
2008044443.tif 000051
【００７４】
【化５０】
2008044443.tif 000052
【００７５】
【化５１】
2008044443.tif 000053
【００７６】
【化５２】
2008044443.tif 000054
【００７７】
【化５３】
2008044443.tif 000055
【００７８】
【化５４】
2008044443.tif 000056
【００７９】
【化５５】
2008044443.tif 000057
【００８０】
【化５６】
2008044443.tif 000058
【００８１】
【化５７】
2008044443.tif 000059
【００８２】
【化５８】
2008044443.tif 000060
【００８３】
【化５９】
2008044443.tif 000061
【００８４】
【化６０】
2008044443.tif 000062
【００８５】
これらの例示化合物の合成方法は実施例に示す。【００８６】
《造影剤》
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有するＭＲＩ用造影剤について詳述する。【００８７】
本発明の造影剤は上記一般式（１）〜（６）で表されるガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有するが、好ましくは一般式（１）、一般式（２）、一般式（５）または一般式（６）で表されるガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することであり、より好ましくは一般式（１）、一般式（５）または一般式（６）で表されるガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することであり、特に好ましくは一般式（１）で表されるガドリニウム化合物の少なくとも１種を含有することである。ガドリニウム化合物は２種以上を併用してもよいが、好ましくは１種のみの化合物を含有することである。【００８８】
本発明のガドリニウム化合物は良好な水溶性を有する。好ましくは、室温において少なくとも１．０ｍＭ、好ましくは１０ｍＭ、そしてより好ましくは１００ｍＭの濃度まで水に溶解する。注射のために製剤化された本発明の造影剤は、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度な粘度のみを有するべきである。粘度は、１０．２０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（１０ｍＰａ・ｓ、１０ｃＰ）未満、または好ましくは５．１０×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（５ｍＰａ・ｓ、５ｃＰ）未満、またはより好ましくは２．０４×１０-4ｋｇｆ・ｓ／ｍ2（２ｍＰａ・ｓ、２ｃＰ）未満である。また、注射のために製剤化された本発明の造影剤は過度の浸透圧を有するべきではない。なぜなら、これは毒性を増加させ得るからである。浸透圧は、３０００ミリオスモル／ｋｇ未満、または好ましくは２５００ミリオスモル／ｋｇ未満、または最も好ましくは９００ミリオスモル／ｋｇ未満である。【００８９】
本発明の造影剤は、無機または有機の酸及び塩基から誘導される塩を含有することができる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛塩）、有機塩基を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）を有する塩等を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロマイド）ならびにその他のような薬剤で４級化され得る。それによって、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。本発明の好ましい塩は、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、カルシウム及びナトリウム塩である。【００９０】
本発明の造影剤は、任意のキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含有することができる。本発明の造影剤に使用され得るキャリア、アジュバント及びビヒクルは、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及びラノリンを包含するが、これらに限定されない。【００９１】
本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調合薬の形態（例えば、注射可能な無菌の水性または油性の懸濁液）であり得る。この懸濁液は、当該分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤され得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中における、無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いられ得る受容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩水である。さらに、従来では、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルまたはヒマシ油）と同様に、注射可能物の調製、特にこれらのポリオキシエチル化した変形物において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含み得る。【００９２】
本発明の造影剤は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従来の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬製剤中に埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書に使用されるように用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射または点滴技術を含む。【００９３】
経口投与される場合、本発明の薬学的組成物は任意の経口的に受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で投与され得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添加される。カプセル形態の経口投与に対して、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場合、特定の甘味料、香味料または着色料もまた添加してもよい。あるいは、直腸投与のために座薬形態で投与される場合には、本発明の造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性の賦形剤とを混合して調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を放出する。このような物質として、ココアバター、ビーズワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。【００９４】
また、前述のように、特に、処置標的が局所施用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚または下部腸道（ｌｏｗｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ）を含む）を含む場合に、本発明の造影剤は局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。【００９５】
下部腸道に対する局所施用は、直腸用座薬製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。局所−経皮性パッチもまた使用してよい。局所施用に対して、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解される活性成分を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の造影剤の局所投与のためのキャリアは、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含するが、それらに限定されない。あるいは、本発明の造影剤は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに製剤されてもよい。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含するが、それらに限定されない。【００９６】
眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）を含有してもしなくてもよい。ｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中に微小化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調節された等張の無菌生理食塩水中の溶液として製剤され得る。あるいは、眼使用に対して本発明の造影剤は、ペトロラタムのような軟膏に製剤され得る。【００９７】
鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に対して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用性を増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製され得る。【００９８】
投薬は、診断用画像化機器の感度、ならびに造影剤の組成に依存する。例えば、ＭＲＩ画像化に対して、本発明のガドリニウム化合物を含有する造影剤は、一般的に、より低い磁気モーメントを有する常磁性物質、例えば、鉄（ＩＩＩ）を含有する造影剤より、より低い投薬を必要とする。好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００１〜１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の活性金属−リガンド錯体の範囲である。より好ましくは、投薬は、１日当たり約０．００５〜０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲である。【００９９】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投薬処方もまた、種々の因子（年齢、体重、健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の判断を含む）に依存することが理解されるべきである。【０１００】
本発明では造影剤の適切な投薬の投与に続いて、ＭＲＩ画像化が行われる。パルス系列（反転回復（ＩＲ）；スピンエコー（ＳＥ）；エコー断層（ＥＰＩ）；飛行時間（ＴＯＦ）；ターボフラッシュ；グラディエントエコー（ＧＥ））及び画像化パラメーターの値（エコー時間（ＴＥ）；反転時間（ＴＩ）；繰り返し時間（ＴＲ）；フリップ角等）の選択は、要求される診断情報に支配される。一般的には、Ｔ１−加重された画像を得ることが望まれる場合、ＴＥはＴ１−加重を最大とするために３０ミリ秒未満（または最小値）であるべきである。逆に、Ｔ２の測定が所望される場合、ＴＥは競合するＴ１効果を最小にするために３０ミリ秒より大きくあるべきである。ＴＩ及びＴＲは、Ｔ１−及びＴ２−加重された画像の両方に対して、ほぼ同じに保たれる；一般的に、ＴＩ及びＴＲは、それぞれ、約５〜１０００ミリ秒及び２〜１０００ミリ秒のオーダーである。
【実施例】
【０１０１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、特に断りない限り、実施例中の「％」は「質量％」を表す。【０１０２】
〔合成例１〕
下記スキーム（反応式１）により、例示化合物Ａｌｌｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。【０１０３】
【化６１】
2008044443.tif 000063
【０１０４】
アロノラクトン（１）１７．８ｇ（０．１ｍｏｌ）とジエチレントリアミン（２）１０．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を用い、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載の方法に従って第六工程までを実施した。【０１０５】
次に、室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色ガラス状固形物を８６．７ｇ（トータル収率６０％）得た。元素分析により目的物であることを確認した。【０１０６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．４３；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、１０．２３；Ｎ、８．７６
〔合成例２〕
合成例１において、出発物質をアルトロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５４％。【０１０７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．２３；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、１０．７３；Ｎ、８．７３
〔合成例３〕
合成例１において、出発物質をマンノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｎ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５３％。【０１０８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．１３；Ｈ、５．８１；Ｇｄ、１０．７９；Ｎ、８．８３
〔合成例４〕
合成例１において、出発物質をギュロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５６％。【０１０９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．１３；Ｈ、５．８１；Ｇｄ、１０．５３；Ｎ、８．９３
〔合成例５〕
合成例１において、出発物質をイドノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４９％。【０１１０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．２３；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、１０．７７；Ｎ、８．７２
〔合成例６〕
合成例１において、出発物質をガラクトロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６４％。【０１１１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．２８；Ｈ、５．８３；Ｇｄ、１０．７７；Ｎ、８．５６
〔合成例７〕
合成例１において、出発物質をタロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｔａｌ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５９％。【０１１２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．１４；Ｈ、５．８５；Ｇｄ、１０．８６；Ｎ、８．７０
（実測値％）：Ｃ、３８．１１；Ｈ、５．６７；Ｇｄ、１０．８９；Ｎ、８．６９
〔合成例８〕
合成例１において、出発物質をリボノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５６％。【０１１３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．９８；Ｈ、５．７７；Ｇｄ、１１．８４；Ｎ、９．４９
（実測値％）：Ｃ、３７．７３；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、１１．７３；Ｎ、９．７３
〔合成例９〕
合成例１において、出発物質をアラビノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６０％。【０１１４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．９８；Ｈ、５．７７；Ｇｄ、１１．８４；Ｎ、９．４９
（実測値％）：Ｃ、３７．８３；Ｈ、５．７６；Ｇｄ、１１．８３；Ｎ、９．５３
〔合成例１０〕
合成例１において、出発物質をキシロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５８％。【０１１５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．９８；Ｈ、５．７７；Ｇｄ、１１．８４；Ｎ、９．４９
（実測値％）：Ｃ、３７．８４；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、１１．８３；Ｎ、９．５３
〔合成例１１〕
合成例１において、出発物質をリキソノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６５％。【０１１６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．９８；Ｈ、５．７７；Ｇｄ、１１．８４；Ｎ、９．４９
（実測値％）：Ｃ、３７．８４；Ｈ、５．７５；Ｇｄ、１１．８３；Ｎ、９．６３
〔合成例１２〕
合成例１において、出発物質をエリスロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６２％。【０１１７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．７７；Ｈ、５．６７；Ｇｄ、１３．０１；Ｎ、１０．４３
（実測値％）：Ｃ、３７．７３；Ｈ、５．７１；Ｇｄ、１３．２３；Ｎ、１０．５３
〔合成例１３〕
合成例１において、出発物質をスレオロノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。【０１１８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．７７；Ｈ、５．６７；Ｇｄ、１３．０１；Ｎ、１０．４３
（実測値％）：Ｃ、３７．６３；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、１３．１３；Ｎ、１０．４７
〔合成例１４〕
合成例１において、出発物質をセロビノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６１％。【０１１９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．０９；Ｈ、５．９６；Ｇｄ、７．５０；Ｎ、６．０１
（実測値％）：Ｃ、４０．００；Ｈ、５．８１；Ｇｄ、７．４３；Ｎ、６．２３
〔合成例１５〕
合成例１において、出発物質をマルトノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％。【０１２０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．０９；Ｈ、５．９６；Ｇｄ、７．５０；Ｎ、６．０１
（実測値％）：Ｃ、４０．０１；Ｈ、５．８３；Ｇｄ、７．５３；Ｎ、６．０３
〔合成例１６〕
合成例１において、出発物質をラクトノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６５％。【０１２１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４０．０９；Ｈ、５．９６；Ｇｄ、７．５０；Ｎ、６．０１
（実測値％）：Ｃ、４０．０３；Ｈ、５．９１；Ｇｄ、７．５３；Ｎ、６．１３
〔合成例１７〕
合成例１において、出発物質をマルトリオノラクトンに変えた以外は合成例１と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−４−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６１％。【０１２２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．０９；Ｈ、６．０９；Ｇｄ、５．７２；Ｎ、４．５９
（実測値％）：Ｃ、４１．００；Ｈ、６．１１；Ｇｄ、７．６３；Ｎ、４．４３
〔合成例１８〕
下記スキーム（反応式２）により、例示化合物Ａｌｌｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。【０１２３】
【化６２】
2008044443.tif 000064
【０１２４】
アロノラクトン（１）１７．８ｇ（０．１ｍｏｌ）とジエチレントリアミン（２）１０．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載の方法に従って第七工程までを実施した。【０１２５】
次いで、室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液６０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：２）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色板状固形物を８６．７ｇ（トータル収率３８％）得た。元素分析により目的物であることを確認した。【０１２６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．３０；Ｈ、６．５１；Ｇｄ、４．２３；Ｎ、８．３３
〔合成例１９〕
合成例１８において、出発物質をアルトロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３８％。【０１２７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．３５；Ｈ、６．５４；Ｇｄ、４．０３；Ｎ、８．３５
〔合成例２０〕
合成例１８において、出発物質をマンノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｎ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。【０１２８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．３６；Ｈ、６．５５；Ｇｄ、４．１３；Ｎ、８．３８
〔合成例２１〕
合成例１８において、出発物質をギュロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３１％。【０１２９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．２５；Ｈ、６．４９；Ｇｄ、４．１２；Ｎ、８．３８
〔合成例２２〕
合成例１８において、出発物質をイドノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４２％。【０１３０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．２５；Ｈ、６．５５；Ｇｄ、４．０２；Ｎ、８．４５
〔合成例２３〕
合成例１８において、出発物質をガラクトロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４５％。【０１３１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．４５；Ｈ、６．６４；Ｇｄ、４．１３；Ｎ、８．３８
〔合成例２４〕
合成例１８において、出発物質をタロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｔａｌ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４２％。【０１３２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．３７；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．０８；Ｎ、８．３６
（実測値％）：Ｃ、４２．１５；Ｈ、６．５９；Ｇｄ、４．１３；Ｎ、８．２９
〔合成例２５〕
合成例１８において、出発物質をリボノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３９％。【０１３３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．６２；Ｈ、６．５８；Ｇｄ、４．５０；Ｎ、９．２２
（実測値％）：Ｃ、４２．５５；Ｈ、６．５３；Ｇｄ、４．５３；Ｎ、９．３５
〔合成例２６〕
合成例１８において、出発物質をアラビノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４０％。【０１３４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．６２；Ｈ、６．５８；Ｇｄ、４．５０；Ｎ、９．２２
（実測値％）：Ｃ、４２．６５；Ｈ、６．５７；Ｇｄ、４．５０；Ｎ、９．３３
〔合成例２７〕
合成例１８において、出発物質をキシロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３９％。【０１３５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．６２；Ｈ、６．５８；Ｇｄ、４．５０；Ｎ、９．２２
（実測値％）：Ｃ、４２．６５；Ｈ、６．５７；Ｇｄ、４．５１；Ｎ、９．２５
〔合成例２８〕
合成例１８において、出発物質をリキソノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３８％。【０１３６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．６２；Ｈ、６．５８；Ｇｄ、４．５０；Ｎ、９．２２
（実測値％）：Ｃ、４２．５２；Ｈ、６．５２；Ｇｄ、４．５２；Ｎ、９．３２
〔合成例２９〕
合成例１８において、出発物質をエリスロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３３％。【０１３７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．９２；Ｈ、６．５６；Ｇｄ、５．５０；Ｎ、１０．２８
（実測値％）：Ｃ、４２．８５；Ｈ、６．５３；Ｇｄ、５．５３；Ｎ、１０．３５
〔合成例３０〕
合成例１８において、出発物質をスレオロノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３７％。【０１３８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．９２；Ｈ、６．５６；Ｇｄ、５．５０；Ｎ、１０．２８
（実測値％）：Ｃ、４２．８４；Ｈ、６．５２；Ｇｄ、５．５３；Ｎ、１０．３１
〔合成例３１〕
合成例１８において、出発物質をセロビノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。【０１３９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４３．０７；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、２．７１；Ｎ、５．５５
（実測値％）：Ｃ、４３．０５；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、２．６３；Ｎ、５．４５
〔合成例３２〕
合成例１８において、出発物質をマルトノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３３％。【０１４０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４３．０７；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、２．７１；Ｎ、５．５５
（実測値％）：Ｃ、４３．０６；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、２．６６；Ｎ、５．４６
〔合成例３３〕
合成例１８において、出発物質をラクトノラクトン誘導体に変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３４％。【０１４１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４３．０７；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、２．７１；Ｎ、５．５５
（実測値％）：Ｃ、４３．０２；Ｈ、６．４２；Ｇｄ、２．６５；Ｎ、５．４７
〔合成例３４〕
合成例１８において、出発物質をマルトリオノラクトンに変えた以外は合成例１８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−１２−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３８％。【０１４２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４３．４１；Ｈ、６．４０；Ｇｄ、２．０３；Ｎ、４．１６
（実測値％）：Ｃ、４３．４５；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、２．１３；Ｎ、４．２５
〔合成例３５〕
下記スキーム（反応式３）により、例示化合物Ａｌｌｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。【０１４３】
【化６３】
2008044443.tif 000065
【０１４４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ３５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、３−アミノ−１−プロパノール（５）１５．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を室温にて３０分かけて適下した。そのまま３時間攪拌した後、アロノラクトン（１）３５．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧下に留去、残渣をメタノールから再結晶し、（６）の白色結晶を８３．７ｇ（収率９７％）で得た。次に（６）８．６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を５０ｍｌの蒸留水に溶解し、塩化ガドリニウム６水和物３．７１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、９０℃で８時間加熱攪拌した。冷却後、この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝２：１）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色蝋状固形物を８．２８ｇ（収率８０％）で得た。トータル収率７８％。元素分析により目的物であることを確認した。【０１４５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１５；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１５．１３；Ｎ、６．５５
〔合成例３６〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をアルトロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７８％。【０１４６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１４；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１５．１６；Ｎ、６．６５
〔合成例３７〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をグルコノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７８％。【０１４７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１３；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１７；Ｎ、６．７５
〔合成例３８〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をマンノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｍａｎ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７８％。【０１４８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１３；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１７；Ｎ、６．７５
〔合成例３９〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をギュロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７１％。【０１４９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１１；Ｈ、５．６５；Ｇｄ、１５．２１；Ｎ、６．６９
〔合成例４０〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をイドノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７２％。【０１５０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．２１；Ｈ、５．５５；Ｇｄ、１５．１１；Ｎ、６．６８
〔合成例４１〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をガラクトロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７５％。【０１５１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１１；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１４；Ｎ、６．７８
〔合成例４２〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をタロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｔａｌ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７２％。【０１５２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１３；Ｈ、５．４７；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７７
〔合成例４３〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をリボノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６９％。【０１５３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．８８；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、１６．１３；Ｎ、７．２５
〔合成例４４〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をアラビノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７０％。【０１５４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．９８；Ｈ、５．３５；Ｇｄ、１６．１２；Ｎ、７．２３
〔合成例４５〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をキシロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６９％。【０１５５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．９３；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、１６．１３；Ｎ、７．２１
〔合成例４６〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をリキソノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６８％。【０１５６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．９１；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．２０
〔合成例４７〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をエリスロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。【０１５７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．７２；Ｈ、５．２８；Ｇｄ、１７．１７；Ｎ、７．６５
（実測値％）：Ｃ、３６．８０；Ｈ、５．３０；Ｇｄ、１７．１５；Ｎ、７．６２
〔合成例４８〕
合成例３５においてアロノラクトン（１）をスレオロノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６７％。【０１５８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．７２；Ｈ、５．２８；Ｇｄ、１７．１７；Ｎ、７．６５
（実測値％）：Ｃ、３６．８１；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１７．１１；Ｎ、７．６６
〔合成例４９〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をセロビノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７３％。【０１５９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．９１；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１１．６３；Ｎ、５．２５
〔合成例５０〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をマルトノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。【０１６０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．９０；Ｈ、５．５３；Ｇｄ、１１．５３；Ｎ、５．１８
〔合成例５１〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をラクトノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６４％。【０１６１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．８０；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５５；Ｎ、５．１６
〔合成例５２〕
合成例３５において、アロノラクトン（１）をマルトリオノラクトンに変えた以外は合成例３５と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−２−ｏ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６８％。【０１６２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．８１；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、１１．５７；Ｎ、５．１７
〔合成例５３〕
下記スキーム（反応式４）により、例示化合物Ａｌｌｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。【０１６３】
【化６４】
2008044443.tif 000066
【０１６４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載のｃａＤＴＰＡ３５．７ｇ（０．１ｍｏｌ）を１５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、モノアセチルエチレンジアミン（６）１０．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を室温にて４０分かけて適下した。そのまま５時間攪拌した後、１Ｍ−ＮａＯＨ３０ｍｌを加え、４０℃で３時間反応した。反応液を中和後、析出した結晶をロ別、メタノールで十分洗浄して、乾燥し、中間体（７）を４２．０ｇ（収率８８％）で得た。次に（７）４．８１ｇ（０．０１ｍｏｌ）とアロノラクトン（１）３．７２ｇ（０．０２ｍｏｌ）をＤＭＦ３０ｍｌ中、４５℃で９時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧下に留去、残渣をメタノールから再結晶し、（８）の白色結晶を７．９ｇ（収率９５％）で得た。次に（８）８．３３ｇ（０．０１ｍｏｌ）を５０ｍｌの蒸留水に溶解し、塩化ガドリニウム６水和物３．７１ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間加熱攪拌した。冷却後、この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝２：３）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色ガラス状固形物を８．２８ｇ（収率８０％）で得た。トータル収率７８％。元素分析により目的物であることを確認した。【０１６５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１５；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１５．１３；Ｎ、６．５５
〔合成例５４〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をアルトロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７８％。【０１６６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１４；Ｈ、５．４４；Ｇｄ、１５．１６；Ｎ、６．６５
〔合成例５５〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をグルコノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７８％。【０１６７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１３；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１７；Ｎ、６．７５
〔合成例５６〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をマンノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｍａｎ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７８％。【０１６８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１３；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１７；Ｎ、６．７５
〔合成例５７〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をギュロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７１％。【０１６９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１１；Ｈ、５．６５；Ｇｄ、１５．２１；Ｎ、６．６９
〔合成例５８〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をイドノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７２％。【０１７０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．２１；Ｈ、５．５５；Ｇｄ、１５．１１；Ｎ、６．６８
〔合成例５９〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をガラクトロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７５％。【０１７１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１１；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１４；Ｎ、６．７８
〔合成例６０〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をタロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｔａｌ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７２％。【０１７２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３７．１０；Ｈ、５．４５；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７６
（実測値％）：Ｃ、３７．１３；Ｈ、５．４７；Ｇｄ、１５．１８；Ｎ、６．７７
〔合成例６１〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をリボノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６９％。【０１７３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．８８；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、１６．１３；Ｎ、７．２５
〔合成例６２〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をアラビノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７０％。【０１７４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．９８；Ｈ、５．３５；Ｇｄ、１６．１２；Ｎ、７．２３
〔合成例６３〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をキシロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６９％。【０１７５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．９３；Ｈ、５．３３；Ｇｄ、１６．１３；Ｎ、７．２１
〔合成例６４〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をリキソノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６８％。【０１７６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．９２；Ｈ、５．３７；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．１８
（実測値％）：Ｃ、３６．９１；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１６．１１；Ｎ、７．２０
〔合成例６５〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をエリスロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。【０１７７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．７２；Ｈ、５．２８；Ｇｄ、１７．１７；Ｎ、７．６５
（実測値％）：Ｃ、３６．８０；Ｈ、５．３０；Ｇｄ、１７．１５；Ｎ、７．６２
〔合成例６６〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をスレオロノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６７％。【０１７８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３６．７２；Ｈ、５．２８；Ｇｄ、１７．１７；Ｎ、７．６５
（実測値％）：Ｃ、３６．８１；Ｈ、５．３１；Ｇｄ、１７．１１；Ｎ、７．６６
〔合成例６７〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をセロビノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率７３％。【０１７９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．９１；Ｈ、５．４３；Ｇｄ、１１．６３；Ｎ、５．２５
〔合成例６８〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をマルトノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６３％。【０１８０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．９０；Ｈ、５．５３；Ｇｄ、１１．５３；Ｎ、５．１８
〔合成例６９〕
合成例５３において、アロノラクトン（１）をマルトリオノラクトンに変えた以外は合成例５３と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−２−ｎ−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率６８％。【０１８１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、３８．８５；Ｈ、５．６３；Ｇｄ、１１．５６；Ｎ、５．１５
（実測値％）：Ｃ、３８．８１；Ｈ、５．６１；Ｇｄ、１１．５７；Ｎ、５．１７
〔合成例７０〕
下記スキーム（反応式５）により、例示化合物Ａｌｌｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。【０１８２】
【化６５】
2008044443.tif 000067
【０１８３】
アロノラクトン（１）１７．８ｇ（０．１ｍｏｌ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタン（９）１６．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を用い、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（２０００）８４８６頁記載の方法に従って第六工程までを実施した。【０１８４】
次に、室温まで冷却後、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液４０ｍｌを加えて２４時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換樹脂（アンバーライトＥＧ−４−ＨＧ：米ロームアンドハース社製）中を通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Ｗａｋｏｇｅｌ１００Ｃ１８逆層シリカゲル６３〜２１２μｍ、和光純薬社製）で精製（溶媒は純水：メタノール＝１：２）した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物Ａｌｌｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡの白色ガラス状固形物を１２１．１ｇ（トータル収率４８％）得た。元素分析により目的物であることを確認した。【０１８５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．８８；Ｈ、６．６１；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．７６
〔合成例７１〕
合成例７０において、出発物質をアルトロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４４％。【０１８６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．８９；Ｈ、６．５１；Ｇｄ、６．２５；Ｎ、９．５６
〔合成例７２〕
合成例７０において、出発物質をグルコノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。【０１８７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．８８；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、６．３５；Ｎ、９．５８
〔合成例７３〕
合成例７０において、出発物質をマンノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｍａｎ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％。【０１８８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．７８；Ｈ、６．５５；Ｇｄ、６．３３；Ｎ、９．６６
〔合成例７４〕
合成例７０において、出発物質をギュロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５５％。【０１８９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．８４；Ｈ、６．５６；Ｇｄ、６．１２；Ｎ、９．７２
〔合成例７５〕
合成例７０において、出発物質をイドノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。【０１９０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．７９；Ｈ、６．５３；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．５０
〔合成例７６〕
合成例７０において、出発物質をガラクトロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５４％。【０１９１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、６．２５；Ｎ、９．５２
〔合成例７７〕
合成例７０において、出発物質をタロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｔａｌ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４９％。【０１９２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８２；Ｈ、６．４６；Ｇｄ、６．２２；Ｎ、９．４２
（実測値％）：Ｃ、４１．８９；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、６．２５；Ｎ、９．５５
〔合成例７８〕
合成例７１において、出発物質をリボノラクトンに変えた以外は合成例７１と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５０％。【０１９３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．９６；Ｈ、６．４４；Ｇｄ、６．７０；Ｎ、１０・１４
（実測値％）：Ｃ、４１．７３；Ｈ、６．５１；Ｇｄ、６．７３；Ｎ、１０．１３
〔合成例７９〕
合成例７０において、出発物質をアラビノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５０％。【０１９４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．９６；Ｈ、６．４４；Ｇｄ、６．７０；Ｎ、１０・１４
（実測値％）：Ｃ、４１．８３；Ｈ、６．５０；Ｇｄ、６．７０；Ｎ、１０．１０
〔合成例８０〕
合成例７０において、出発物質をキシロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｘｙｌ６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。【０１９５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．９６；Ｈ、６．４４；Ｇｄ、６．７０；Ｎ、１０・１４
（実測値％）：Ｃ、４１．８３；Ｈ、６．４５；Ｇｄ、６．７９；Ｎ、１０．１９
〔合成例８１〕
合成例７０において、出発物質をリキソノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４５％。【０１９６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．９６；Ｈ、６．４４；Ｇｄ、６．７０；Ｎ、１０・１４
（実測値％）：Ｃ、４１．７９；Ｈ、６．５４；Ｇｄ、６．６３；Ｎ、１０．１８
〔合成例８２〕
合成例７０において出発物質をエリスロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５２％。【０１９７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．２８；Ｈ、６．０７；Ｇｄ、７．２８；Ｎ、１１．０３
（実測値％）：Ｃ、４２．３３；Ｈ、６．１１；Ｇｄ、７．２３；Ｎ、１１．１３
〔合成例８３〕
合成例７０において、出発物質をスレオロノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４３％。【０１９８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．２８；Ｈ、６．０７；Ｇｄ、７．２８；Ｎ、１１．０３
（実測値％）：Ｃ、４２．２３；Ｈ、６．０１；Ｇｄ、７．２５；Ｎ、１１．０５
〔合成例８４〕
合成例７０において、出発物質をセロビノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。【０１９９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．５７；Ｈ、６．３４；Ｇｄ、４．４９；Ｎ、６．８１
（実測値％）：Ｃ、４２．５０；Ｈ、６．３１；Ｇｄ、４．４３；Ｎ、６．７３
〔合成例８５〕
合成例７０において、出発物質をマルトノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率５２％。【０２００】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．５７；Ｈ、６．３４；Ｇｄ、４．４９；Ｎ、６．８１
（実測値％）：Ｃ、４２．５１；Ｈ、６．３２；Ｇｄ、４．４２；Ｎ、６．７５
〔合成例８６〕
合成例７０において、出発物質をラクトノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４５％。【０２０１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．５７；Ｈ、６．３４；Ｇｄ、４．４９；Ｎ、６．８１
（実測値％）：Ｃ、４２．５１；Ｈ、６．３５；Ｇｄ、４．４５；Ｎ、６．８３
〔合成例８７〕
合成例７０において、出発物質をマルトリオノラクトンに変えた以外は合成例７０と同様にして例示化合物、Ｍａｌｔｒｉｏ−６−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。【０２０２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．７２；Ｈ、６．２５；Ｇｄ、４．１１；Ｎ、５．４９
（実測値％）：Ｃ、４２．７０；Ｈ、６．１９；Ｇｄ、４．１３；Ｎ、５．４３
〔合成例８８〕
下記スキーム（反応式６）により、例示化合物Ａｌｌｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを合成した。【０２０３】
【化６６】
2008044443.tif 000068
【０２０４】
合成例１８において、中間体（４）を中間体（１１）に変えた以外は合成例１８と同様にして目的物Ａｌｌｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４２％。【０２０５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７０；Ｈ、６．３９；Ｇｄ、５．６３；Ｎ、８．４３
〔合成例８９〕
合成例８８において、出発物質をアルトロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ａｌｔｒｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３９％。【０２０６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７１；Ｈ、６．４４；Ｇｄ、５．７３；Ｎ、８．５３
〔合成例９０〕
合成例８８において、出発物質をグルコノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｇｌｕ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。【０２０７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７０；Ｈ、６．４９；Ｇｄ、５．７３；Ｎ、８．５４
〔合成例９１〕
合成例８８において、出発物質をマンノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｍａｎ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４２％。【０２０８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７１；Ｈ、６．４８；Ｇｄ、５．６３；Ｎ、８．５４
〔合成例９２〕
合成例８８において、出発物質をギュロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｇｕｌｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３８％。【０２０９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７３；Ｈ、６．４４；Ｇｄ、５．５３；Ｎ、８．６４
〔合成例９３〕
合成例８８において、出発物質をイドノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｉｄｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４１％。【０２１０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７０；Ｈ、６．４５；Ｇｄ、５．６５；Ｎ、８．５９
〔合成例９４〕
合成例８８において、出発物質をガラクトロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｇａｌａ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４０％。【０２１１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７１；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６３；Ｎ、８．６９
〔合成例９５〕
合成例８８において、出発物質をタロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｔａｌ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４２％。【０２１２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．６９；Ｈ、６．４１；Ｇｄ、５．６９；Ｎ、８．６１
（実測値％）：Ｃ、４１．７１；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、５．６７；Ｎ、８．６９
〔合成例９６〕
合成例８８において、出発物質をリボノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｌｉｂｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３８％。【０２１３】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８５；Ｈ、６．３９；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．４３
（実測値％）：Ｃ、４１．７５；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、６．３３；Ｎ、９．３５
〔合成例９７〕
合成例８８において、出発物質をアラビノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ａｌａｂｉ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４０％。【０２１４】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８５；Ｈ、６．３９；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．４３
（実測値％）：Ｃ、４１．７７；Ｈ、６．３３；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．４５
〔合成例９８〕
合成例８８において、出発物質をキシロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｘｙｌ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３７％。【０２１５】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８５；Ｈ、６．３９；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．４３
（実測値％）：Ｃ、４１．８５；Ｈ、６．３３；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．４５
〔合成例９９〕
合成例８９において、出発物質をリキソノラクトンに変えた以外は合成例８９と同様にして例示化合物Ｌｉｘ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４８％。【０２１６】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４１．８５；Ｈ、６．３９；Ｇｄ、６．２３；Ｎ、９．４３
（実測値％）：Ｃ、４１．８７；Ｈ、６．３６；Ｇｄ、６．２５；Ｎ、９．４７
〔合成例１００〕
合成例８８において、出発物質をエリスロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｅｒｉｔｈｒｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３３％。【０２１７】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．０４；Ｈ、６．３５；Ｇｄ、６．８８；Ｎ、１０．４２
（実測値％）：Ｃ、４２．０５；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、６．７３；Ｎ、１０．３５
〔合成例１０１〕
合成例８８において、出発物質をスレオロノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｔｈｒｅｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４７％。【０２１８】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．０４；Ｈ、６．３５；Ｇｄ、６．８８；Ｎ、１０．４２
（実測値％）：Ｃ、４２．０７；Ｈ、６．３３；Ｇｄ、６．８３；Ｎ、１０．４５
〔合成例１０２〕
合成例８８において、出発物質をセロビノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｃｅｌｌｏｂｉ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率４４％。【０２１９】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．５５；Ｈ、６．３５；Ｇｄ、３．８４；Ｎ、５．８２
（実測値％）：Ｃ、４２．４５；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、３．７３；Ｎ、５．７５
〔合成例１０３〕
合成例８８において、出発物質をマルトノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３７％。【０２２０】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．５５；Ｈ、６．３５；Ｇｄ、３．８４；Ｎ、５．８２
（実測値％）：Ｃ、４２．４５；Ｈ、６．４３；Ｇｄ、３．７３；Ｎ、５．７５
〔合成例１０４〕
合成例８８において、出発物質をラクトノラクトン誘導体に変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｌａｃｔｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３７％。【０２２１】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４２．５５；Ｈ、６．３５；Ｇｄ、３．８４；Ｎ、５．８２
（実測値％）：Ｃ、４２．５５；Ｈ、６．３３；Ｇｄ、３．８３；Ｎ、５．７９
〔合成例１０５〕
合成例８８において、出発物質をマルトリオノラクトンに変えた以外は合成例８８と同様にして例示化合物Ｍａｌｔｒｉｏ−８−Ｇｄ−ＤＴＰＡを得た。トータル収率３３％。【０２２２】
元素分析値
（計算値％）：Ｃ、４３．０２；Ｈ、６．３２；Ｇｄ、２．９３；Ｎ、４．４４
（実測値％）：Ｃ、４３．０５；Ｈ、６．３３；Ｇｄ、２．７３；Ｎ、４．６５
実施例１
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の０．０５ｍＭ生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。【０２２３】
【化６７】
2008044443.tif 000069
【０２２４】
【化６８】
2008044443.tif 000070
【０２２５】
【化６９】
2008044443.tif 000071
【０２２６】
【化７０】
2008044443.tif 000072
【０２２７】
（緩和時間の測定）
１．５Ｔ超伝導ＮＭＲ撮影装置（Ｍａｇｎｅｔｏｍ  ＳＰ、Ｓｉｅｍｅｎｓ社製）に送受信ｋｎｅｅ−ｃｏｉｌを併用してスピン−格子緩和時間（Ｔ１）を計測した。撮像条件は、ｓｐｉｎ  ｅｃｈｏ系列ＴＲ１（ｍｓ）＝３０００、ＴＲ２（ｍｓ）＝６０、ＴＥ（ｍｓ）＝１５、ｍａｔｒｉｘ＝２５６×１９２、ＦＯＶ（ｃｍ）＝１６、ＮＥＸ＝２である。測定結果を表１〜３に示す。【０２２８】
【表１】
2008044443.tif 000073
【０２２９】
【表２】
2008044443.tif 000074
【０２３０】
【表３】
2008044443.tif 000075
【０２３１】
表１〜３から、本発明のガドリニウム化合物は比較化合物に対してＴ１値がより高率に短縮することが分かった。これは造影剤として信号増強効果が高いことを意味し、少ない投与量でも高感度に造影可能であることを示唆している。【０２３２】
実施例２
実施例１に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重３０ｇのマウス一匹当たり０．３ｍｌで０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの投与量となるＭＲＩ用造影剤を調製した。【０２３３】
この造影剤をｄｄｙマウスの尾静脈より投与することにより造影剤の組織内分布を評価した。投入後、５分、３０分、２時間、２４時間の肝臓、膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、誘導結合プラズマ発光分析装置（ＳＰＳ３０００、セイコーインスツルメンツ社製）にて測定した。検体数を２０として得られた結果の平均値を表４〜７に示す。【０２３４】
【表４】
2008044443.tif 000076
【０２３５】
【表５】
2008044443.tif 000077
【０２３６】
【表６】
2008044443.tif 000078
【０２３７】
【表７】
2008044443.tif 000079
【０２３８】
表４〜７より、本発明の造影剤は、比較の造影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに２４時間以内に体外に大部分が排泄される安全性を有することが分かる。【０２３９】
なお、本出願は、２００６年１０月６日に出願された日本国特許出願第２００６−２７４７１０号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。
【国際調査報告】
2008044443.tif 000087
2008044443.tif 000088
2008044443.tif 000089
2008044443.tif 000090
2008044443.tif 000091
2008044443.tif 000092
2008044443.tif 000093
2008044443.tif 000094