(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005580834.tif 000042
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を示し；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し；
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２を示し；
Ｚは、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒは、
（１）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する、５又は６員のヘテロアリール基（該５又は６員のヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、
（２）オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子に置き換わっていてもよく、また、該Ｃ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子に置き換わっていてもよい）は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが酸素原子又はＣＨ２である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが酸素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、
（１）ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選択される基であるか、或いは、
（２）シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基及びヘキサメチレンイミニル基（これらの基は、オキソ基で置換されており、また、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）、からなる群より選択される基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選択される基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基及びヘキサメチレンイミニル基（これらの基は、オキソ基で置換されており、また、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群より選択される基である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）中の式（ＩＩ）：
【化２】
0005580834.tif 000043
が、式（ＩＩ−１）：
【化３】
0005580834.tif 000044
からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記式（ＩＩ）が、式（ＩＩ−２）：
【化４】
0005580834.tif 000045
からなる群より選択される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物が、
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オン、
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１H−イソインドール−１，３（２H）−ジオン、
２−[３−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
４−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１Ｈ−１，３（２Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインリン−１−オン、
４−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オン、
５−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オン、
２−[３−フルオロ‐（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
２−｛３−フルオロ−５−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ]フェニル｝イソインドリン−１−オン、
２−｛３−フルオロ−５−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（１，３−チアゾイル−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]シクロヘキサノン、
２−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]シクロペンタノン、又は
３−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]ピロリジン−２−オン
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含むＧＰＲ１２０機能調節剤。
【請求項１１】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含むＧＰＲ１２０アゴニスト。
【請求項１２】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病、肥満症又は高脂血症の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なイソインドリン−１−オン誘導体に関する。この化合物は、ＧＰＲ１２０受容体（１４２７３）機能調節剤として作用し、糖尿病、肥満、高脂血症の治療薬及び／又は予防薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役型レセプターであるＧＰＲ１２０は、αリノレイン酸などの不飽和長鎖脂肪酸との結合を介して、細胞内にシグナルを伝達し、種々の生体内反応を惹起する。ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用により腸管細胞株においては、血糖値の低下に機能するＧＬＰ−１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ−ｐｅｐｔｉｄｅ−１；グルカゴン様ペプチド１）の分泌を促進すると報告されている（ネイチャーメディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１１巻、１号、９０−９４頁（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００５年））。ＧＬＰ−１は、回腸、大腸などに存在する腸内分泌細胞であるＬ細胞から放出されるペプチドホルモンで、血糖値に応じてインスリン分泌を誘導することが明らかになっている。したがって、ＧＬＰ−１分泌促進作用を有する化合物は、過量投薬による低血糖の危険性を回避できる糖尿病治療剤として期待できる。また、ＧＬＰ−１が膵β細胞の増殖や幹細胞からの分化を誘導する作用を有することから、ＩＩ型糖尿病におけるβ細胞のアポトーシスの遅延や、Ｉ型糖尿病に対する膵島移植の効果持続にも有効であることが示唆される。ＧＰＲ１２０は、脂肪細胞でも発現していることが知られている。ＧＰＲ１２０は脂肪分化誘導に伴い発現上昇することが認められている。さらに、ＧＰＲ１２０及びそのリガンドの作用によって脂肪分化細胞における脂肪分解が抑制されると報告されている。インスリン抵抗性の原因の一つとして血中脂肪値が高いことが知られている。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストの脂肪分解抑制によって、血中遊離脂肪酸量を減少させ、血中脂肪値を正常化することでインスリン抵抗性が改善されることが期待できる。
【０００３】
更に、ＧＰＲ１２０は脳下垂体にも発現しており、ＧＰＲ１２０のリガンドによって副腎皮質刺激ホルモンの分泌が抑制されることが報告されている。副腎皮質刺激ホルモンは、その下流の糖質コルチコイドの分泌を促進することで、肝臓における糖新生の促進、筋及び抹消組織におけるグルコース取り込みに対する阻害作用、脂肪組織における脂肪分解、脂肪酸やグリセロールの放出などの作用を惹起する。したがって、ＧＰＲ１２０は中枢においても副腎皮質刺激ホルモンの分泌の抑制作用を介して、血糖低下作用や血中脂質低下作用を発揮するものと考えられる。上記の記載から、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有する化合物は、糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防剤としてきわめて有用であると考えられる。
【０００４】
本発明に係る化合物と構造上関連する化合物としては、下記式
【０００５】
【化１】
0005580834.tif 000002
で表される化合物等が記載されている（ＵＳ２００８０１０８６５９号公報参照）。ＵＳ２００８０１０８６５９号公報には、イソインドリン−１−オンのベンゼン環上にシアノ基等を有しているが、本発明に係る化合物は、これらの基を有してはいない。また、本発明に係る化合物は、シクロアルキル基（該シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子に置き換わっていてもよい）上に必ずオキソ基を有しているが、ＵＳ２００８０１０８６５９号公報に記載の化合物は、オキソ基を有していない。さらに、ＵＳ２００８０１０８６５９号公報に記載の化合物の用途は、癌の治療であって、ＵＳ２００８０１０８６５９号公報に記載の化合物が糖尿病、肥満症、高血脂症の治療及び／又は予防に有用であるとの記載はなく、また、これを示唆する記載もない。
【０００６】
また、下記式
【０００７】
【化２】
0005580834.tif 000003
で表される化合物が記載されている（ＷＯ２００５０３７７８９号公報参照）。該化合物は、フタルイミド骨格を有しているが、該化合物中のシクロヘキシル基は、オキソ基を有していないのに対して、本発明に係る化合物中のシクロアルキル基は、必ずオキソ基を有している。また、ＷＯ２００５０３７７８９号公報に記載の化合物の用途は、除草剤であって、ＷＯ２００５０３７７８９号公報に記載の化合物が糖尿病、肥満症、高血脂症の治療及び／又は予防に有用であるとの記載はなく、また、これを示唆する記載もない。
【０００８】
また、ＷＯ２００２０８１４４７号公報及びＷＯ１９９８４２６６６号公報には、イソインドリン−１−オン骨格等を有する化合物が記載されているが、これら化合物中のシクロアルキル基は、オキソ基を有していない。また、イソインドリン−１−オン骨格等を構成するベンゼン環上の置換基も本発明に係る化合物が有する置換基とは異なる。さらに、ＷＯ２００２０８１４４７号公報及びＷＯ１９９８４２６６６号公報の用途は、炎症性疾患／自己免疫性疾患に関するものであり、これらの化合物が糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防に有用であるとの記載も示唆もない。
【０００９】
また、下記式
【００１０】
【化３】
0005580834.tif 000004
で表される化合物等が記載されている（米国特許第４９６４８９５参照）。米国特許第４９６４８９５に記載の化合物は、フェノキシピラゾールを構成するフェニル基のパラ位に必ずニトロ基を有しているが、本発明に係る化合物はニトロ基を有してはいない。また、該化合物の用途は、除草剤であって、該化合物が糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防に有用であるとの記載も示唆もない。
【００１１】
また、下記式
【００１２】
【化４】
0005580834.tif 000005
で表される化合物等が記載されている（Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１巻、１７７−１８７頁（１９８２年）参照）。これらの化合物中のピペリジニル基は、オキソ基を有してないが、本発明に係る化合物が、シクロアルキル基、ピペリジニル基等を有する場合には、必ずオキソ基を有している点で異なる。また、これらの化合物は、フェニル基上にヒドロキシ基を必ず有しているが、本発明に係る化合物は、フタルイミド基の窒素原子に結合したフェニル基上にヒドロキシ基を有してはいない。さらに、Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１巻、１７７−１８７頁（１９８２年）に記載の化合物は、抗マラリヤ薬として有用であることが記載されているが、該化合物が糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防に有用であるとの記載も示唆もない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、ＧＰＲ１２０（１４２７３）アゴニスト作用を有する新規イソインドリン−１−オン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用、特にアゴニスト作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物が、ＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用を有する化合物として有効であることを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】
0005580834.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を示し；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示し；
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２を示し；
Ｚは、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒは、
（１）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１
乃至３有する、５又は６員のヘテロアリール基（該５又は６員のヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、
（２）オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子に置き換わっていてもよく、また、該Ｃ３−７シクロアルキル基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０機能調節剤に関し、特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＧＰＲ１２０（１４２７３）アゴニストに関する。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、肥満症又は高脂血症の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【００１９】
さらに、発明は、式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、強力なＧＰＲ１２０（１４２７３）機能調節作用、特にアゴニスト作用を有しており、糖尿病、肥満症又は高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
【００２２】
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００２３】
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
【００２４】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基が挙げられる。
【００２６】
本発明に係る式（Ｉ）
【００２７】
【化６】
0005580834.tif 000007
で用いられる各種記号について、具体的に説明する。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が示すハロゲン原子は、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる
【００２９】
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、Ｒ５及びＲ６が一緒になってオキソ基を示す。
【００３０】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００３１】
Ｘは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を示す。
【００３２】
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又はＣＨ２を示す。
これらのうち、Ｙとしては、酸素原子又はＣＨ２が好ましく、酸素原子がより好ましい。
【００３３】
Ｚは、水素原子又はハロゲン原子を示す。
Ｚが示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様であり、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００３４】
Ｒは、
（１）窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１
乃至３有する、５又は６員のヘテロアリール基（該５又は６員のヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは、
（２）オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基（該Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子に置き換わっていてもよく、また、該Ｃ３−７シクロアルキル基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す。
【００３５】
Ｒが示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する、５又は６員のヘテロアリール基」としては、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選択される基が挙げられる。
【００３６】
該５乃至６員のヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基の低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００３７】
また、該低級アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００３８】
該置換基の低級アルコキシ基としては、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００３９】
該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、前記定義の同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
該置換基のハロゲン原子としては、前記定義のハロゲン原子と同様の基が挙げられ、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００４０】
Ｒが示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する、５又は６員のヘテロアリール基（該５又は６員のヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンで置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。）」としては、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基及びピラゾリル基からなる群より選択される基が好ましい。
【００４１】
Ｒが示す「オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基」としては、前記定義のＣ３−７シクロプロピル基がオキソ基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、オキソシクロプロピル基、２−オキソシクロブチル基、３−オキソシクロブチル基、２−オキソシクロペンチル基、３−オキソシクロペンチル基、２−オキソシクロヘキシル基、３−オキソシクロヘキシル基、４−オキソシクロヘキシル基、２−シクロヘプチル基、３−シクロヘプチル基、４−シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００４２】
また、「該オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基」は、Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する任意の炭素原子の１つが窒素原子に置き換わっていてもよい。
【００４３】
「該オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基であって、該Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子で置き換わった基」としては、具体的には、例えば、
【００４４】
【化７】
0005580834.tif 000008
［式中、
【００４５】
【化８】
0005580834.tif 000009
は、Ｙとの結合部位を示す］で表される基等が挙げられる。
【００４６】
また、「オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基」又は「該オキソ基で置換されたＣ３−７シクロアルキル基であって、該Ｃ３−７シクロアルキル基を構成する炭素原子の１つが窒素原子で置き換わった基」は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００４７】
該置換基の低級アルキル基は、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００４８】
該置換基の低級アルコキシ基は、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
【００４９】
該置換基のハロゲン原子とは、前記定義のハロゲン原子と同様の原子を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００５０】
前記低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００５１】
同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、具体的には、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００５２】
同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基としては、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）中の式（ＩＩ）：
【００５４】
【化９】
0005580834.tif 000010
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基としては、式（ＩＩ−１）：
【００５５】
【化１０】
0005580834.tif 000011
からなる群より選択される基が好ましく、式（ＩＩ−２）：
【００５６】
【化１１】
0005580834.tif 000012
からなる群より選択される基がより好ましい。
【００５７】
式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物としては、具体的には、例えば、
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オン、
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１H−イソインドール−１，３（２H）−ジオン、
２−[３−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
４−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１Ｈ−１，３（２Ｈ）−ジオン、
７−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインリン−１−オン、
４−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オン、
５−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オン、
２−[３−フルオロ‐（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
２−｛３−フルオロ−５−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ]フェニル｝イソインドリン−１−オン、
２−｛３−フルオロ−５−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（１，３−チアゾイル−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−フルオロ−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド、
２−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]シクロヘキサノン、
２−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]シクロペンタノン、又は
３−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]ピロリジン−２−オン
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
【００５９】
本発明に係る化合物（Ｉ−１）：
【００６０】
【化１２】
0005580834.tif 000013
［式中、Ｒ０は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する、５又は６員のヘテロアリール基（該５又は６員のヘテロアリール基は、同一又は異なる１乃至３の低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよく、該低級アルキル基及び低級アルコキシ基は、同一又は異なる１乃至３のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、Ｙ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【００６１】
【化１３】
0005580834.tif 000014
［式中、Ｒ７は、低級アルキル基又はフェニル基を示し、他の記号は前記に同じ］
【００６２】
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
【００６３】
用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
該塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは１乃至５当量である。
【００６４】
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００６５】
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは、室温乃至８０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００６６】
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略すこともある）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略すこともある）、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰと略すこともある）等が挙げられる。
【００６７】
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００６８】
（工程２）
本工程は、化合物（３）を還元することにより、化合物（４）を製造する方法である。
本工程における還元反応としては、金属触媒の存在下、水素添加を行えばよい。
用いられる金属触媒としては、具体的には、例えば、ラネーニッケル、白金、パラジウム炭素、二酸化白金等が挙げられる。
【００６９】
該金属触媒の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．１乃至２当量である。
【００７０】
反応温度は、通常０乃至１００度、好ましくは、室温乃至６０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至１２時間である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等が挙げられる。
【００７１】
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００７２】
（工程３）
本工程は、化合物（４）と化合物（５）又はその反応性誘導体とを反応させることにより、化合物（６）を製造する方法である。
【００７３】
本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
【００７４】
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
【００７５】
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
【００７６】
用いられる化合物（４）の量は、化合物（５）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
【００７７】
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド等が好ましい。
【００７８】
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは０．５乃至２４時間である。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至８０度である。
【００７９】
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
【００８０】
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００８１】
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（６）を分子内環化させることにより、化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。化合物（６）中のＲ７としては、工程４における反応において、ＯＲ７として脱離して、化合物合物（６）が分子内環化することにより、化合物（Ｉ−１）を与えるものであれば、いかなるものでもよいが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基等の低級アルキル基、又はフェノキシ基等が挙げられる。
【００８２】
用いられる塩基としては、工程１と同様の塩基が挙げられる。
該塩基の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００８３】
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは、室温乃至１５０度である。
【００８４】
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、具体的には、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＮＭＰ等が挙げられる。
【００８５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００８６】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）：
【００８７】
【化１４】
0005580834.tif 000015
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【００８８】
【化１５】
0005580834.tif 000016
［式中、Ｒ８は、低級アルキル基を示し、Ｌは、Ｔｓ又はＭｓを示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
【００８９】
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（３）と化合物（５）とを反応させることにより、化合物（８）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、前記工程１と同様のものが挙げられる。
該塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常０．１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００９０】
用いられる化合物（５）の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは、室温乃至６０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．１乃至２時間である。
【００９１】
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。
【００９２】
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９３】
（工程６）
本工程は、化合物（８）を還元することにより、化合物（９）を製造する方法である。
用いられる還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
該還元剤の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００９４】
反応温度は、通常−７８乃至８０度、好ましくは、０乃至５０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至２時間である。
【００９５】
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００９６】
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【００９７】
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（９）と化合物（１０）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（１１）を製造する方法である。
【００９８】
用いられる塩基としては、前記工程１と同様のものが挙げられる。
該塩基の量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００９９】
用いられる化合物（１０）の量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０１００】
反応温度は、通常−５０乃至１００度、好ましくは、０乃至５０度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至５時間である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル等が挙げられる。
【０１０１】
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１０２】
（工程８）
本工程は、化合物（１１）と塩基とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０１０３】
用いられる塩基としては、前記工程１と同様のものが挙げられる。
該塩基の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０１０４】
反応温度は、通常０乃至１５０度、好ましくは、室温乃至１００度である。
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．５乃至４時間である。
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、具体的には、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＮＭＰ等が挙げられる。
【０１０５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１０６】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−３）：
【０１０７】
【化１６】
0005580834.tif 000017
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【０１０８】
【化１７】
0005580834.tif 000018
［式中、各記号は前記に同じ］
【０１０９】
（工程９）
本工程は、酸の存在下、化合物（４）と無水フタル酸とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
【０１１０】
用いられる酸としては、具体的には、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
該酸の量は、化合物（４）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
【０１１１】
用いられる無水フタル酸の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、１乃至１２時間である。
反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは、室温乃至溶媒の沸点温度である。
【０１１２】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、クロロホルム等が挙げられる。
【０１１３】
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１１４】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２−１）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【０１１５】
【化１８】
0005580834.tif 000019
［式中、Ｐｒｏは、ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｌ１は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
【０１１６】
（工程１０）
本工程は、ヒドロキシ基の保護基Ｐｒｏを除去することにより、化合物（１４）を製造する方法である。
【０１１７】
本工程における反応は、文献記載の方法（プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１１８】
ヒドロキシ基の保護基として、ベンジル基を用いる場合、メタノール中、水素雰囲気下、パラジウム炭素により該ベンジル基を除去することができる。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１１９】
（工程１１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１４）と化合物（２）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
【０１２０】
用いられる塩基としては、具体的には、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【０１２１】
該塩基の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０１２２】
用いられる化合物（２）の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【０１２３】
反応温度は、通常０乃至２００度、好ましくは、室温乃至１５０度である。
反応時間は、通常０．１乃至７２時間、好ましくは、１乃至２４時間である。
【０１２４】
反応溶媒は、本反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、具体的には、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＮＭＰ等が挙げられる。
【０１２５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
【０１２６】
保護基の導入及び除去は、文献記載の方法（プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせることにより行うことができる。
【０１２７】
本発明に係る化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）及びそれに包含される（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
【０１２８】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
【０１２９】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
【０１３０】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
【０１３１】
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
【０１３２】
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
【０１３３】
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と担体とを組み合わせて用いることができる。
【０１３４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
【０１３５】
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
【０１３６】
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
【０１３７】
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
【０１３８】
上述したように、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
【０１３９】
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病又は高脂血症の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（Ｉ）の化合物が含まれる組成物が好ましい。
【０１４０】
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
【０１４１】
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
【０１４２】
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
【０１４３】
上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
【０１４４】
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
【０１４５】
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
【０１４６】
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
【０１４７】
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
【０１４９】
【表１】
0005580834.tif 000020
【０１５０】
【表２】
0005580834.tif 000021
【０１５１】
【表３】
0005580834.tif 000022
【０１５２】
【表４】
0005580834.tif 000023
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物は、２型糖尿病又は高脂血症に関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病又は高脂血症の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（Ｉ）の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のＧＰＲ１２０アゴニスト
（ｂ）グルコキナーゼ活性化剤
（ｃ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｄ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｅ）インスリン
（ｆ）ソマトスタチン
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｈ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤）
【０１５５】
２番目の活性成分に対する式（Ｉ）の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物は、ＧＰＲ１２０機能調節作用を有するが、ここで、「ＧＰＲ１２０機能調節作用」とは、ＧＰＲ１２０受容体の機能を活性化又は抑制することを意味し、例えば、ＧＰＲ１２０アゴニストもＧＰＲ１２０機能  調節作用を有するものに含まれる。
【０１５６】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＧＰＲ１２０機能調節作用、特に、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有しており、糖尿病又は高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
【０１５７】
当業者は、添付されたクレーム又はその等価のものの範囲内に入る限り、要求される設計及び他の要因に依存して、種々の変更、組み合わせ、サブ−コンビネーション及び改変が起こりうることを理解するであろう。
【実施例】
【０１５８】
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１５９】
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
【０１６０】
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
【０１６１】
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
【０１６２】
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
【０１６３】
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ  ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
【０１６５】
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
【０１６６】
実施例１
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オンの合成
【０１６７】
【化１９】
0005580834.tif 000024
（１）３−（３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピリジンの合成
３−ヒドロキシピリジン３．２５ｇのジメチルホルムアミド７５ｍｌ溶液に炭酸カリウム６．７５ｇ及び１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン５．０ｇを加え、反応液を１００度にて６時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリンの合成
３−（３−フルオロ−５−ニトロフェノキシ）ピリジン８．０ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にパラジウム−炭素触媒を加え、反応液を水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去し、粗生成物を黄色油状物質として得た。
（３）２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オンの合成
３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリン２００ｍｇのピリジン５．０ｍｌ溶液に２−（フェノキシメチル）安息香酸２３０ｍｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２５０ｍｇを加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質として得た。得られた粗生成物のＮ−メチルピロリドン５．０ｍＬ溶液に炭酸カリウム４１０ｍｇを加え、１２０度にて８時間撹拌した。反応液を冷却後飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．５０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８−８．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例２
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
【０１６９】
【化２０】
0005580834.tif 000025
（１）２−（｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチルの合成
３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリン１．１０ｇのピリジン２２ｍｌ溶液に２−クロロスルホニル安息香酸メチル１．９２ｇを加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ），６．６５−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）Ｎ−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２−（｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝スルホニル）安息香酸メチル１．５０ｇのテトラヒドロフラン２２ｍｌ溶液に、０℃にて１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液７．５０ｍｌを加え、反応液を同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液及び酢酸エチルを加え３０分間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．８４（２Ｈ，ｓ），６．１８−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
Ｎ−［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド１．３９ｇの酢酸エチル２０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．３０ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド０．３６ｍｌを加え、室温にて反応液を１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去し、粗生成物を無色油状物質として得た。得られた粗生成物のジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム９２０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋      
【０１７０】
実施例３
２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１H−イソインドール−１，３（２H）−ジオンの合成
【０１７１】
【化２１】
0005580834.tif 000026
３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリン３３０ｍｇの酢酸５．０ｍｌ溶液に無水フタル酸１６０ｍｇを加え、反応液を１００℃にて終夜撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７０−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．１Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．１Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋      
【０１７２】
実施例４
２−[３−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
【０１７３】
【化２２】
0005580834.tif 000027
（１）２−[３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
ベンジルアルコールを用いて、実施例１（１）、（２）及び実施例（１）−（３）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
（２）３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３H）−イル）−５−フルオロフェノールの合成
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシド８００ｍｇのメタノール１０．０ｍｌ溶液にパラジウム−炭素触媒を加え、反応液を水素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去し、粗生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：５．０３（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ），６．７８−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）２−[３−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノールのジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウムおよび２−クロロピラジンを加え、反応液を８０℃にて終夜撹拌した。反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８６（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．４７−８．４９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例５
４−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１Ｈ−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
【０１７５】
【化２３】
0005580834.tif 000028
３−フルオロフタル酸無水物を用いて、実施例３と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
実施例６
７−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインリン−１−オンの合成
【０１７７】
【化２４】
0005580834.tif 000029
２−フルオロ−６−フェノキシメチル安息香酸を用いて、実施例１（３）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．２Ｈｚ），７．５３−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
実施例７
４−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オンの合成
【０１７９】
【化２５】
0005580834.tif 000030
３−フルオロ−２−フェノキシメチル安息香酸を用いて、実施例１（３）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．６，２．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４０−８．４４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例８
５−フルオロ−２−[３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]イソインドリン−１−オンの合成
【０１８１】
【化２６】
0005580834.tif 000031
４−フルオロ−２−フェノキシメチル安息香酸を用いて、実施例１（３）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２Ｈｚ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ），８．４０−８．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
実施例９
２−[３−フルオロ‐（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル]−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシドの合成
【０１８３】
【化２７】
0005580834.tif 000032
２−クロロスルホニル安息香酸メチルを用いて、実施例２（１）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５−７．９８（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．４３−８．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
実施例１０
２−｛３−フルオロ−５−[（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ]フェニル｝イソインドリン−１−オンの合成
【０１８５】
【化２８】
0005580834.tif 000033
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンを用いて、実施例１（１）〜（３）と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例１１
２−｛３−フルオロ−５−[（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ]フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
【０１８７】
【化２９】
0005580834.tif 000034
２−クロロ−３−メチルピラジンを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例１２
２−[３−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
【０１８９】
【化３０】
0005580834.tif 000035
２−クロロピリミジンを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例１３
２−[３−フルオロ−５−（１，３−チアゾイル−２−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
【０１９１】
【化３１】
0005580834.tif 000036
２−ブロモチアゾールを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
実施例１４
２−[３−フルオロ−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル]−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシドの合成
【０１９３】
【化３２】
0005580834.tif 000037
４−クロロピリミジンを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例１５
２−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]シクロヘキサノンの合成
【０１９５】
【化３３】
0005580834.tif 000038
２−クロロシクロヘキサノンを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５３−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ），６．７５−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
実施例１６
２−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]シクロペンタノンの合成
【０１９７】
【化３４】
0005580834.tif 000039
２−クロロシクロペンタノンを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（３Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例１７
３−[３−（１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−５−フルオロフェノキシ]ピロリジン−２−オンの合成
【０１９９】
【化３５】
0005580834.tif 000040
３−クロロピロリジン−２−オンを用いて、実施例４と同様の方法、これに準じた方法またはこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｂｒｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
式（Ｉ）に包含される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
【０２０１】
本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下のin vitro試験記載の方法で行った。
試験１：遺伝子のクローニング
ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿１８１７４５（ヒト）、Ｎｏ．  ＮＭ＿１８１７４８（マウス）における既知のＧＰＣＲ、ＧＰＲ１２０のＯＲＦの塩基配列前後の領域でプライマーを合成し、ＲＴ−ＰＣＲにより遺伝子のクローニングを行った。使用したプライマーの塩基配列は下記の通りである。サブクローニング用にそれぞれ制限酵素ＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ認識部位を導入している。
hGPR120_F01: aggatccgccgccatgtcccctgaatgcgcgcgggcag    （配列番号：１）
hGPR120_R01: CGAATTCTTAGCCAGAAATAATCGACAAGTCATTTC      （配列番号：２）
mGPR120_F01: AGGATCCGCCGCCATGTCCCCTGAGTGTGCACAGACGAC    (配列番号：３)
mGPR120_R01: CGAATTCTTAGCTGGAAATAACAGACAAGTCATTTC      （配列番号：４）
【０２０２】
ヒトＧＰＲ１２０受容体遺伝子は、Ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  Ｍａｒａｔｈｏｎ−ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社：現ＴａＫａＲａ社）、マウスＧＰＲ１２０受容体遺伝子は、マウスＢＡＴ組織由来ＲＮＡを逆転写したｃＤＭＡをＰＣＲの試料として用いた。
【０２０３】
ＰＣＲは、ＫＯＤ＿Ｐｌｕｓ（ＴＯＹＯＢＯ社）を用い、９４℃２分の後、９４℃１５秒、５５℃３０秒、６８℃１分を３０サイクル行い、反応後にＥｘＴａｑ（ＴａＫａＲａ社）０．５Ｕｎｉｔｓを加えさらに７２℃１０分間インキュベートし、末端にＡの付加反応を行った。マウスのＰＣＲには、終濃度２％  ＤＭＳＯの条件で３５サイクル行った。
増幅されたＰＣＲ産物は、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ  ＴＡ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてクローニングした。塩基配列の確認にはＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  Ｃｙｃｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｒｅａｄｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ｖｅｒ．３．０  、ＤＮＡシークエンサー３７７（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）で電気泳動し塩基配列を決定した。ヒトＧＰＲ１２０遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿１８１７４５に登録されている配列より１６アミノ酸短いものであった。
ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクターにクロ−ニングされたＧＰＲ１２０受容体遺伝子は、制限酵素ＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ認識部位が導入されており、同酵素によりベクターより切り出し、真核生物発現ベクターＥＦ１／Ｖ５−Ｈｉｓ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）のＢａｍＨＩ、ＥｃｏＲＩ認識部位にサブクローニングした。
【０２０４】
試験２：発現細胞の作製
ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を使用して、ＧＰＲ１２０受容体のｃＤＮＡをＣＨＯ／ＮＦＡＴ−ＢＬＡ細胞にトランスフェクトし、薬剤耐性細胞を単離し、ＧＰＲ１２０安定発現株を得た。ＧＰＲ１２０を発現させたＣＨＯ細胞は、１０％牛胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ、２５０ｕｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎ、５００ｕｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  １５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で培養した。
【０２０５】
試験３：細胞内カルシウム濃度測定
測定前日に９６ウェルブラックプレート（パッカード社、ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）１ウェルにつき２０，０００細胞でプレーティングされたヒトＧＰＲ１２０発現ＣＨＯ細胞に、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ  存在下で、４μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（蛍光カルシウム指示試薬）をＣＯ２インキュベーターで１時間インキュベートし、取り込ませた。これに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液にて希釈した被検化合物を加え、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイス社）にて細胞内カルシウム濃度の変化を測定してアゴニスト作用を調べた。
本発明化合物に包含される化合物群のＧＰＲ１２０アゴニスト作用は、以下の通りであった。
【０２０６】
【表５】
0005580834.tif 000041
【０２０７】
上記の結果より、本発明に係る化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ＧＰＲ１２０アゴニスト作用を有しており、糖尿病、肥満症、高脂血症の治療及び／又は予防に有用である。
【配列表】
0005580834000001.app