(57)【要約】  脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供することを目的とする。該治療薬は、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールを有効成分として含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤である。
2008075735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールを有効成分として含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤。
【請求項２】
外用剤である請求項１記載の脱毛症の予防又は治療剤。
【請求項３】
頭皮に、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールとして０．００００１ないし４ｍｇ／ｃｍ２で投与するものである請求項１または２記載の脱毛症の予防又は治療剤。
【請求項４】
哺乳動物に、脱毛症状の予防又は治療に有効な量の、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールを投与することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療方法。
【請求項５】
哺乳動物がヒトである請求項４記載の脱毛症の予防又は治療方法。
【請求項６】
投与が、外用剤で行われる請求項４または５記載の脱毛症の予防又は治療方法。
【請求項７】
脱毛症の予防又は治療剤の製造のための、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は脱毛症の予防又は治療剤に関し、更に詳細には、特定のアリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体を有効成分とする脱毛症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症には男性型脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、閉経後女性の脱毛症など様々なタイプが存在する。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題から精神的苦痛を伴うことも多く、脱毛症の優れた予防又は治療剤が望まれている。【０００３】
毛髪は成長期、退行期、及び休止期という段階を経て生まれ変わっている（毛周期）。この毛周期は通常１サイクルに２〜７年の期間を要するが、何らかの異常が生じてこの期間が短縮されると、毛髪が十分に成長できないうちに成長が停止してしまう。その結果、脱毛数の増加に伴う毛髪の密度の減少や、１本あたりの毛髪の太さの減少が認められる。この毛周期のリズムを崩す因子としては、テストステロンやジヒドロテストステロンなどの男性ホルモン、放射線、抗ガン剤などの薬剤、加齢、及びストレスなどが挙げられる。【０００４】
脱毛症の治療薬創出を目的とした多種多様な化合物を用いた検討が行われており、例えば、免疫抑制剤ＦＫ５０６（タクロリムス）に発毛促進効果が認められることは、複数の動物モデルで報告されている（特許文献１及び非特許文献１参照）。その作用は、自己免疫疾患と考えられている円形脱毛症のモデルにおいて（非特許文献２及び３参照）だけでなく、正常マウスや薬剤性脱毛症モデルを用いた発毛試験においても確認されている（非特許文献４及び５参照）。しかし、ＦＫ５０６は、その免疫抑制作用のため副作用の危険が高く、脱毛症の治療剤としては免疫抑制作用のない、より安全な化合物が望まれている。【０００５】
近年、免疫抑制作用を有せず、イムノフィリンＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６が結合する分子量１２ｋＤａのタンパク質）に結合する化合物にＦＫ５０６と同様の細胞保護作用が認められることが明らかになり、複数の誘導体が見出された（特許文献２〜９参照）。その中の一部の誘導体においては、発毛促進作用を示すことが開示されている（特許文献１０参照）。しかし、他の誘導体については発毛促進作用についての報告はなく、イムノフィリンＦＫＢＰ１２への結合活性と発毛促進活性の関連は不明な点が多い。【０００６】
ＦＫＢＰ１２に結合する化合物として、アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体が開示されているが（特許文献１１参照）、これらの誘導体の発毛促進作用に関する報告はない。
【特許文献１】特許２９２５２８５号公報
【特許文献２】ＷＯ９６／４０６３３国際公開公報
【特許文献３】ＷＯ９２／１９５９３国際公開公報
【特許文献４】ＷＯ００／２７８１１国際公開公報
【特許文献５】ＷＯ９９／６２５１１国際公開公報
【特許文献６】ＷＯ９９／４５００６国際公開公報
【特許文献７】ＷＯ００／０５２３１国際公開公報
【特許文献８】ＷＯ０１／４２２４５国際公開公報
【特許文献９】特開２００４−１２３５５６号公報
【特許文献１０】ＷＯ９８／５５０９０国際公開公報
【特許文献１１】特開２００４−１２３５５７号公報
【非特許文献１】Ｙａｍａｍｏｔｏら、”Ｊ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｄｅｒｍａｔｏｌ.”,１０２,１６０−１６４,１９９４
【非特許文献２】Ｆｒｅｙｓｃｈｍｉｄｔ−Ｐａｕｌら、”Ｅｕｒ.Ｊ.Ｄｅｒｍａｔｏｌ.”,１１,４０５−４０９,２００１
【非特許文献３】ＭｃＥｌｗｅｅら、”Ｂｒ.Ｊ.Ｄｅｒｍａｔｏｌ.”,１３７,４９１−４９７,１９９７
【非特許文献４】Ｊｉａｎｇら、”Ｊ.Ｉｎｖｅｓｔ.Ｄｅｒｍａｔｏｌ.”,１０４,５２３−５２５,１９９５
【非特許文献５】Ｍａｕｒｅｒら、”Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.”,１５０,１４３３−１４４１,１９９７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、脱毛症の予防又は治療に有用な新たな治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体に着目し、これら化合物についてその薬理作用を検索していたところ、このうちの特定の化合物は、優れた発毛促進作用を有し、しかも他の問題となる副作用がないことを見いだし、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち本発明は、次の内容のものである。
（１）１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールを有効成分として含有することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療剤、
（２）哺乳動物に、脱毛症状の予防又は治療に有効な量の、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールを投与することを特徴とする、脱毛症の予防又は治療方法、
（３）脱毛症の予防又は治療剤の製造のための、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールの使用。
【発明の効果】
【００１０】
本発明において、イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、そのロータマーゼ活性を阻害するアリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体に属する化合物のうち、１−［２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールが、優れた発毛促進作用を示すことを見いだした。【００１１】
この化合物は、免疫抑制作用等の作用をほとんど有さないため、これを含む製剤は、脱毛症の予防又は治療剤として有利に利用できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において、「脱毛症」とは、毛髪の一部あるいは全部が脱落、消失した状態、あるいは細く、短い毛に変化した状態のことを意味する。脱毛症には、特に限定されるわけではないが、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、制癌剤の投与などが原因の薬剤性脱毛症、瘢痕性脱毛症、出産後に起こる産後脱毛症がある。脱毛症は、毛周期の破綻に起因することが多く、細胞増殖の停止などによる成長期の期間短縮がその引き金となる。【００１３】
また「毛周期」とは、毛髪の成長サイクルを指し、（１）成長期（毛包細胞が分裂を繰り返し、毛髪が活発に成長する期間であって、頭髪については２〜６年続き）、（２）退行期（毛髪の成長が弱まり、毛包が萎縮する期間であって、頭髪については１〜２週間続き）、及び（３）休止期（毛包が完全に退縮し、休止している期間であって、頭髪については３〜４ヶ月続く）、の３つの期からなる周期をいう。通常、８０から９０パーセントの毛髪は成長期にあり、１％未満は退行期にあり、残りは休止期にある。脱毛症では毛周期に異常が生じるが、特に男性型脱毛症においては、成長期の期間が短縮し、毛が太い硬毛へ成長する前に退行期／休止期へと移行するため、休止期毛率の増加および硬毛から細い軟毛への変化が生じる。【００１４】
更に本発明の「脱毛症の予防又は治療剤」には、（１）休止期から成長期への誘導（発毛誘導）、（２）毛成長の促進、（３）成長期の延長、（４）脱毛の阻害、遅延、又は減少、のいずれか１つを有するものをいい、複数の作用を有するものが望まれる。【００１５】
本発明の脱毛症の予防又は治療剤の有効成分である、１−[２−（（２Ｓ）−２−｛５−[（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル}ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル]−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノール（以下、「本発明化合物」という）は、下記式【００１６】
【化１】
2008075735.tif 000003
【００１７】
で示される化合物をいう。この化合物は、既に特開２００４−１２３５５７公報の実施例１で開示された化合物と同一であり、当該公報に記載の方法により、あるいは後記実施例に記載の方法で得ることができる。また、本発明化合物のＦＫＢＰ１２のロータマーゼ活性阻害活性も当該公報に記載されている。【００１８】
本発明化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物としても良い。【００１９】
本発明における脱毛症の予防又は治療剤は経口、非経口または局所経路の何れかによって投与することができる。好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。また本発明化合物は、全身副作用の可能性が低いため、経口剤として利用することも可能である。【００２０】
本発明の脱毛症の予防又は治療剤は、上記した本発明化合物と、公知の担体、希釈剤等を適宜用い、適切な医薬組成形態に製剤化することにより調製できる。具体的には、経口剤では、錠剤、粉末、散剤、顆粒剤及び液剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤等として、外用剤では、液剤、ローション、軟膏、パック及びクリーム等として使用できる。【００２１】
本発明の脱毛症の予防又は治療剤を経口剤の形態とする場合は、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、ビタミン、アミノ酸、生薬、天然物、賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを混合することができる。【００２２】
一方、本発明の脱毛症の予防又は治療剤を外用剤として用いる場合、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、１,３−ブチレングリコール、エタノール、メタノール及び精製水等の溶媒、パラベン等保存剤、ヒノキチオール等の殺菌剤、白色ワセリン、スクワラン及びパラフィン等の油分、イソオクタン酸セチル、カプリン酸セチル及びモノオレイン酸グリセリン等のエステル、シリコーン樹脂及びシリコーンオイル等のシリコーン誘導体、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等のゲル化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を混合することができる。【００２３】
以上の様にして製造される本発明の脱毛症の予防又は治療剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できる。具体的には、外用剤として使用する場合、本発明化合物を０.０００１％〜２０％の濃度で含有する外用剤を用い、１日に１回〜数回投与できる。この際の毛髪に対する適用量は、０．００００１ないし４ｍｇ／ｃｍ２程度、好ましくは、０．０１ないし１ｍｇ／ｃｍ２程度である。【００２４】
また、経口剤として使用するときは成人１日あたり本発明化合物として１〜１００ｍｇ／ｋｇとし、１日に１回〜数回投与すれば良い。【００２５】
更に本発明化合物は、他の脱毛症予防剤又は治療剤の有効成分と併用することも可能である。併用可能な薬剤として、ミノキシジル、フィナステリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の発毛剤／育毛剤、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン誘導体、抗菌剤、抗炎症剤、甲状腺ホルモン誘導体、プロスタグランジン作用物質または拮抗物質、レチノイド、トリテルペンなどの薬剤との併用も可能である。
【実施例】
【００２６】
以下、合成例、製剤例、試験例等を用い、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら制約されるものではない。【００２７】
合  成  例
本発明化合物は、特開２００４−１２３５５７に開示された製造法に従って製造することができるが、下記記載の製造方法によっても本発明の化合物を得ることができる。【００２８】
１−[２−（（２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル]−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノールの合成：【００２９】
（１）ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−[（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｇ、０.７６ｍｏｌ）の水及びメタノール（各７００ｍｌ）の混合溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１０６ｇ,１.５３ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１６２ｇ、１.５３ｍｏｌ）を加え、１００℃にて５時間加熱攪拌した。反応後メタノールを減圧留去し、水（１５００ｍｌ）を加え、析出物をろ取、乾燥し無色結晶（８８.４ｇ）を得た。ろ液にクロロホルムを加え飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し無色結晶（７７.４ｇ）を得た。合わせて１６６ｇ得た。【００３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,クロロホルム−Ｄ）；
2008075735.tif 000004
【００３１】
（２）（３,４−ジメトキシフェノキシ）酢酸
３,４−ジメトキシフェノール（３００ｇ、１.９５ｍｏｌ）のアセトン（３０００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４０５ｇ、２.９３ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（３９１ｇ、２.３４ｍｏｌ）を加え、６０℃にて４時間攪拌した。次いでブロモ酢酸エチル（３３.１ｇ、０.１９８ｍｏｌ）を加え、６５℃にて１.５時間攪拌した。更にブロモ酢酸エチル（３３.１ｇ、０.１９８ｍｏｌ）を加え、６５℃にて２.５時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（３３.１ｇ、０.１９８ｍｏｌ）を加え、６５℃にて２時間攪拌した。【００３２】
反応液を室温に戻し、炭酸カリウムをろ過して除き、溶媒及び過剰のブロモ酢酸エチルを減圧留去し、茶色油状物（４８５ｇ）を得た。得られた（３,４−ジメトキシフェノキシ）酢酸エチル粗製物のエタノール（１１００ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（１９５ｇ）の水（５５０ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。濃塩酸（４４０ｍｌ）加えた後溶媒を留去した。【００３３】
析出物をろ取、水洗浄し薄茶色固体（３３５ｇ）を得た。ろ液にクロロホルムを加え飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、薄茶色粉末（３３.１ｇ）を得た。合わせて３６８ｇ得た。【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,クロロホルム−Ｄ）；
2008075735.tif 000005
【００３５】
（３）ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛５−[（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３１９ｇ、１.３９ｍｏｌ）、（３,４−ジメトキシフェノキシ）酢酸（３６９ｇ、１.７４ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４５ｇ、１.８１ｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４７ｇ、１.８１ｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０００ｍｌ）に、トリエチルアミン（４２２ｇ、４.１７ｍｏｌ）を１時間かけて加え、室温下１９時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗生成物を茶色油状物質（３８９ｇ）として得た。【００３６】
上記粗生成物（３８９ｇ）をキシレン（１０００ｍｌ）中で６時間加熱還流を行った。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、茶色油状物（２５７ｇ）を得た。【００３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,クロロホルム−Ｄ）；
2008075735.tif 000006
【００３８】
（４）５−[（３,４−ジメトキシフェノキシ)メチル]−３−[（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１,２,４−オキサジアゾール
ｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（３１１ｇ、０.７７ｍｏｌ）の酢酸エチル（７５０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸／酢酸エチル（７５０ｍｌ）を加え、室温にて４日間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで洗浄後、２０％ＮａＯＨ水溶液を用いて中和した。酢酸エチルを加え、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し茶色油状物（１８６ｇ）を得た。【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,クロロホルム−Ｄ）；
2008075735.tif 000007
【００４０】
（５）ジフルオロ(１−ヒドロキシ−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシル)酢酸
窒素気流下、亜鉛末（５９.５ｇ、０.９１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、１,２−ジブロモエタン及びトリメチルシリルクロライド（各３ｍｌ）を加え、活性化した。次いで３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノン（１０８ｇ、０.７０ｍｏｌ）及びブロモジフルオロ酢酸エチル（１５７ｇ、０.７７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）混液を滴下し、３.５時間加熱還流した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで未反応の亜鉛末をろ過にて除去した。酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去しジフルオロ（１−ヒドロキシ−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシル）酢酸エチルの黄色油状物（２０１ｇ）を得た。【００４１】
ここで得られた化合物（２０１ｇ）のエタノール（８００ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（４２.０ｇ、１.０５ｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液を加え、室温下３.５時間攪拌した。溶媒を留去した後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、更に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、無色固体（１６９ｇ）を得た。【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,クロロホルム−Ｄ）；
2008075735.tif 000008
【００４３】
（６）１−[２−（（２Ｓ）−２−｛５−[（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル]−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−１−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチル]−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサノール
５−［（３,４−ジメトキシフェノキシ）メチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１,２,４−オキサジアゾール（１８０ｇ,０.５９ｍｏｌ）のクロロホルム（９００ｍｌ）溶液に、ジフルオロ（１−ヒドロキシ−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシル）酢酸（１７７ｇ,０.７１ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０４ｇ、０.７７ｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４８ｇ、０.７７ｍｏｌ）を加え、室温下４時間攪拌した。さらにジフルオロ（１−ヒドロキシ−３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシル）酢酸（１４．８ｇ,０.０６ｍｏｌ）を加え１４時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、黄色油状物（１５６ｇ）を得た。【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,クロロホルム−Ｄ）；
2008075735.tif 000009
【００４５】
製  剤  例  １
ローション剤Ａ：
2008075735.tif 000010
【００４６】
（  製  法  ）
ポリエチレングリコール４００、ベンジルアルコール及びアセトンを混和し、これに本発明化合物を添加し、攪拌して溶解させる。これに９９.５％エタノール及び１−メントールを添加して攪拌することにより透明なローション液を得る。【００４７】
製  剤  例  ２
ローション剤Ｂ：
2008075735.tif 000011
【００４８】
（  製  法  ）
本発明化合物、プロピレングリコール及びＢＨＴを９９.５％エタノール中に加え、攪拌・溶解させる。この溶液と精製水を混合させ、透明なローション液を得る。【００４９】
製  剤  例  ３
ローション剤Ｃ：
2008075735.tif 000012
【００５０】
（  製  法  ）
本発明化合物及び１,３−ブチレングリコールを、９９.５％エタノールとアセトンの混合液に加え、攪拌・溶解させることにより透明なローション液を得る。【００５１】
製  剤  例  ４
ローション剤Ｄ（エマルジョン）：
2008075735.tif 000013
【００５２】
（  製  法  ）
混合液Ａおよび混合液Ｂをそれぞれ８０℃に加熱する。混合液Ａに混合液Ｂを添加した後、４０℃まで冷却させることによりエマルジョンを得る。【００５３】
製  剤  例  ５
シャンプー：
2008075735.tif 000014
【００５４】
（  製  法  ）
混合液Ａを７０℃に加熱し、７０℃に加熱した混合液Ｂに添加する。混合液を攪拌し、３５℃まで冷却させることによりシャンプー液を得る。【００５５】
製  剤  例  ６
錠    剤：
2008075735.tif 000015
【００５６】
（  製  法  ）
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を乳鉢中で混合し精製水を加え、造粒する。得られた顆粒を乾燥し、これにステアリン酸マグネシウムを混合した後製錠し、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を得る。【００５７】
試  験  例
マウス刈毛モデルにおける発毛促進効果測定試験：
方  法：
Ｃ５７ＢＬマウス（雌、約７週齢）の背部体毛を刈毛し、刈毛部に９９％エタノールに溶解させた被検化合物（９０ｍＭ）を２００μＬ、1日1回、刈毛３日後から４０日間塗布投与した。評価化合物としては、本発明化合物及びＷＯ９８／５５０９０国際公開公報で開示された化合物（ＧＰＩ−１５１１）を使用した。対照としては、基剤を２００μＬ塗布した群を用いた。【００５８】
各群１０〜１２匹の動物に投与開始日から２または３日毎に、刈毛部の発毛状態を、以下の発毛スコア基準を用いて採点した。【００５９】
（発毛スコア基準）
１  ＝  発毛無し
２  ＝  刈毛部の３０％未満に発毛
３  ＝  刈毛部の３０％以上、６０％未満に発毛
４  ＝  刈毛部の６０％以上、９０％未満に発毛
５  ＝  刈毛部の９０％以上に発毛【００６０】
結  果：
本発明化合物およびＧＰＩ−１５１１を、各々１８μｍｏｌの化合物を投与した群は、基剤を投与した群（対照群）と比較して早期から発毛スコアの増加を示した（図１）。本発明化合物投与群の発毛スコアは、全試験期間においてＧＰＩ−１５１１投与群の発毛スコアより高い値を示した。特に投与１９日目以降で本発明化合物投与群での発毛スコアの増加が著しく、本化合物は優れた発毛促進効果を示すことが明らかとなった。この発毛促進効果は、化合物のロータマーゼ阻害活性に加えて、優れた安定性、吸収性、組織移行性などの複数の特性の組み合わせにより発揮される。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明化合物を有効成分とする脱毛症の予防又は治療剤は、優れた育毛・養毛作用を有するものである。従って、このものは、医薬品、医薬部外品あるいは毛髪化粧料として利用可能なものである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】マウス刈毛モデルにおける、本発明化合物およびＧＰＩ−１５１１の発毛促進効果を示す図面である。
【図１】
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【国際調査報告】
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