(57)【要約】（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法であって、（Ａ）次の一般式（Ｉ）で表される化合物［式（Ｉ）中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｒ２は脱離基を示す］を、Ｆイオンを含む試薬と反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物［式（ＩＩ）中、Ｒ１は保護基を示す］を製造する工程と、【化１】2009014203.tif 000012 【化２】2009014203.tif 000013 次いで（Ｂ）上記化合物（ＩＩ）の保護基を除去する工程と、を含む。
2009014203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法であって、
（Ａ）次の一般式（Ｉ）で表される化合物［式（Ｉ）中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｒ２は脱離基を示す］を、Ｆイオンを含む試薬と反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物［式（ＩＩ）中、Ｒ１は保護基を示す］を製造する工程と、
【化１】
2009014203.tif 000010
【化２】
2009014203.tif 000011
次いで
（Ｂ）上記化合物（ＩＩ）の保護基を除去する工程と、
を含む（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項２】
上記（Ａ）の工程において使用されるＦイオンを含む試薬が、金属塩である場合、該当する金属イオンの大きさに合わせたクラウンエーテル系相間移動触媒を共存させて反応させる請求項１記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項３】
（Ｃ）イオン性物質を、イオン交換樹脂で除去する工程をさらに含む請求項１又は２に記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項４】
（Ｄ）脂溶性物質を、疎水性樹脂又は活性炭で除去する工程をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項５】
（Ｅ）得られた（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを水溶液として製剤化する工程をさらに含む請求項１〜４のいずれかに記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項６】
上記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）を順次全て実施する（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法であって、全工程が５時間以内で実施される請求項５記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項７】
上記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）の全工程が６０分以内で実施される請求項６記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【請求項８】
上記（Ａ）の工程で使用するＦイオンが、ポジトロン核種18Ｆであり、（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールが得られる請求項１〜７のいずれかに記載の（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法に関するものであり、特に、脳内アミロイド蓄積の量、場所をＰＥＴ（ポジトロン断層撮影法）で測定することを可能にするアミロイド標識試薬である（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの短時間製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの類縁物質であるシロ−イノシトールはミオ−イノシトールの立体異性体の一つで動物・植物中に広く見出される物質であり、特に哺乳動物の脳と腎臓には多く含まれていることが判っている。ヒト脳内における、それらイノシトール濃度は高く、ミオ−イノシトールが約４ｍＭ、シロ−イノシトールは約０．３ｍＭとされる（非特許文献１参照）。  【０００３】
近年、このシロ−イノシトールは、アルツハイマー病態マウスを用いた試験において、経口投与によって補充することで、アルツハイマー病の防除効果、治療効果を示すことが発見され、アルツハイマー病の治療薬（非特許文献２〜５参照）としての用途が期待されている。また、シロ−イノシトールは、生体内において、脳血液関門を通過可能な低分子量の中性糖であることも判っている。【０００４】
アルツハイマー病とは、認知能力が低下する脳の病気であり、脳内で生産されるＡβ４２ペプチドが繊維状に結合、変化し、アミロイドタンパクとなる過程で、神経細胞の破壊が起こることに起因するといわれる病気である。【０００５】
現段階では、シロ−イノシトールのアルツハイマー病の防除効果、治療効果の詳細な作用機序は、まだ明確になっていない。しかしながら、Ａβ４２ペプチドを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験からは、アミロイドタンパクとの直接的なインターラクションを有することが示唆されている（非特許文献２、３参照）。【０００６】
ここで、本発明者らは、シロ−イノシトールをポジトロン（陽電子放出原子）で標識したならば、静脈注射などで体内に与えることにより、アミロイドタンパクとの相互作用に基づき、脳内アミロイド蓄積の量、場所をＰＥＴ（ポジトロン断層撮影法）で測定が可能となるのではないかとの発想に至った。【０００７】
このような新規な画像診断方法を可能とするため、シロ−イノシトールをポジトロンで標識する方法の確立が望まれている。しかしながら、一般的にＰＥＴ測定に使用されるポジトロンは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆが使用され、いずれも短寿命核（１１Ｃ半減期２０分、１３Ｎ半減期１０分、１５Ｏ半減期２分、１８Ｆ半減期１１０分）である。このため、ＰＥＴ測定に使用するならば、一定量の放射活性を必要とするため、医療用小型サイクロトロンなどでポジトロン核種発生後、短時間に目的の分子に合成、精製して使用しなければならない。
【非特許文献１】「ＮＭＲ・イン・バイオメディスン（ＮＭＲ  ｉｎ  ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）」（イギリス）、２００５年、１８巻（Ｎｏ．１）、ｐ．５１−５５
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（米国）、２０００年、  ２７５巻（Ｎｏ．２４）、ｐ．１８４９５−１８５０２
【非特許文献３】「アナルズ・オブ・ニューロロジィ（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）」（米国）、  ２００６  年、６０巻（Ｎｏ．６）、ｐ６６８−６７６
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」（オランダ）２００７年、  ８５巻（Ｎｏ．６）、ｐ６０３−６１１
【非特許文献５】「ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」（米国）、２００６年、１２巻（Ｎｏ．７）、ｐ．８０１−８０８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記事情により、アルツハイマー病の早期画像診断を、ＰＥＴを利用して行うべく、短時間で、立体特異的にシロ−イノシトールの水酸基をポジトロン核種で標識・置換した物質を合成し、かつ、静脈注射可能なレベルまで精製を行う技術を確立することが切望されていた。本発明は、このような課題を解決するべくなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明者らは、鋭意研究した結果、次の一般式（ＩＩＩ）で表されるポジトロン標識化合物を採用し、目的とする（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールのための製造方法に想到した。
【化１】
2009014203.tif 000003
【００１０】
すなわち、本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法であって、
（Ａ）次の一般式（Ｉ）で表される化合物［式（Ｉ）中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｒ２は脱離基を示す］を、Ｆイオンを含む試薬と反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物［式（ＩＩ）中、Ｒ１は保護基を示す］を製造する工程と、
【化２】
2009014203.tif 000004
【化３】
2009014203.tif 000005
次いで
（Ｂ）上記化合物（ＩＩ）の保護基を除去する工程と、
を含む。【００１１】
本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法は、その一実施の形態で、上記（Ａ）の工程において使用されるＦイオンを含む試薬が、金属塩である場合、該当する金属イオンの大きさに合わせたクラウンエーテル系相間移動触媒を共存させて反応させる。【００１２】
本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法は、その一実施の形態で、（Ｃ）イオン性物質を、イオン交換樹脂で除去する工程をさらに含む。【００１３】
本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法は、その一実施の形態で、（Ｄ）脂溶性物質を、疎水性樹脂又は活性炭で除去する工程をさらに含む。【００１４】
本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法は、その一実施の形態で、（Ｅ）得られた（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを水溶液として製剤化する工程をさらに含む。【００１５】
本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法は、その一実施の形態で、上記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び（Ｅ）を順次全て実施する（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法であって、全工程が５時間以内好ましくは６０分以内で実施される。【００１６】
本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法は、その一実施の形態で、上記（Ａ）の工程で使用するＦイオンが、ポジトロン核種18Ｆであり、（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールが得られる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、アルツハイマー病の早期画像診断を、ＰＥＴを利用して行う目的において、短時間で、立体特異的にシロ−イノシトールの水酸基をポジトロン核種で標識した（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを合成し、かつ、静脈注射可能なレベルまで精製を行うことを可能とした（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下に、本発明に係る（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製造方法について、その実施の形態を参照しながらさらに詳細に説明する。【００１９】
１）一般式（Ｉ）化合物の合成
本発明に使用される下記一般式（Ｉ）で表される化合物の基本骨格は、ミオ−イノシトールであり、５箇所のエカトリアル水酸基がＲ1により保護されており、また、1箇所のアキシャル水酸基に脱離基が結合している物質である。
【化４】
2009014203.tif 000006
【００２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ１の５箇所の水酸基の保護基としては、一般的な水酸基の保護基が使用され、具体的には、ベンジル系保護（ベンジル基または置換ベンジル基）、アシル系保護（アセチル基、または、炭素数３〜２０までのアシル基）、メトキシメチル保護、エトキシエチル保護、ｔｅｒｔ−ブチル保護、テトラヒドロピラニル保護、アセタール保護あるいは、固定化担体に共有結合した上記の保護基などが例示される。また、これらの保護基は単一であっても、複合して使用されても良い。【００２１】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のＲ２の１箇所の水酸基の脱離基としては、SN2型の求核置換反応を起こす一般的な脱離基が使用され、具体的には、トリフレート基（トリフルオロメタンスルホニル基）、トシル系基（トシル基若しくは置換トシル基）、メシル基あるいは固定化担体に共有結合した上記の脱離基などが例示される。【００２２】
本発明では、上記の保護基と脱離基の組み合わせた化合物を使用することが出来るが、これらの組み合わせの中で、異性体混入の低さ、また合成・精製し易さ、という観点から望ましいのは、Ｒ１がベンジル系保護、アセチル保護、メトキシメチル保護、またはエトキシエチル保護の中から選ばれる保護基であり、Ｒ２がトリフレート基、トシル系基の中から選ばれる脱離基である化合物である。また、固定化担体に共有結合した上記の保護基などが例示される。【００２３】
さらに具体的には、Ｒ１がベンジル基、Ｒ２がトリフレート基である下式Ｉａで表される化合物（１，２，３，５／４，６）−１，３，４，５，６−ペンタキス−Ｏ−ベンジル−２−トリフルオロメタンスルホニル−シクロヘキサンヘキソール：(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-benzyl-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol、（式Ｉａ中、Ｂｎはベンジル基を示す）］が使用される。本物質はJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2、1249ｐ、1991年の方法で合成例のある物質であり（上述の論文では、本物質はこの後、ＤＭＦ溶媒中トリフルオロ酢酸Ｎａを用いて、水酸基の反転反応に使用されている）、論文記載の４工程の方法で製造することが可能である。その他、２位の反応性が低いことから、モル数を５モルに制限したベンジル基による保護化反応をミオ−イノシトールに直接行い、精製後にトリフレート基に導く方法でも、収率は低いが、２工程で製造することができる。
本物質から、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを製造する際におけるベンジル基の迅速な脱保護反応にはルイス酸が使用できる。
【化５】
2009014203.tif 000007
【００２４】
また同様に具体的には、Ｒ１がアセチル基、Ｒ２がトリフレート基である下式Ｉｂで表される化合物［（１，２，３，５／４，６）−１，３，４，５，６−ペンタキス−Ｏ−アセチル−２−トリフルオロメタンスルホニル−シクロヘキサンヘキソール：(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-acetyl-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol（式Ｉｂ中、Ａｃはアセチル基を示す）］もまた使用される。本物質はZeitschrift fur Naturforschung B、42巻、628-642ｐ、1987年の方法で合成例のある物質であり（上述の論文では、本物質はこの後、ＤＭＦ溶媒中チオール系物質とＮａＨを用いて、水酸基の反転反応を行い、液晶製造に使用されている）、論文記載の２工程の方法で製造することが可能である。【００２５】
本物質から、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを製造する際におけるアセチル基の迅速な脱保護反応には塩酸や硫酸などの鉱酸や、塩基性水溶液が使用できる。
【化６】
2009014203.tif 000008
【００２６】
また、同様に具体的には、Ｒ１がテトラヒドロピラニル基、Ｒ２がトリフレート基である下式Ｉｃで表される化合物［（１，２，３，５／４，６）−１，３，４，５，６−ペンタキス−Ｏ−テトラヒドロピラニル−２−トリフルオロメタンスルホニル−シクロヘキサンヘキソール：(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-（tetrahydropyran-2-yl）-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol（式Ｉｃ中、THPはテトラヒドロピラニル基を示す）］もまた使用される。
【化７】
2009014203.tif 000009
【００２７】
本物質は、ミオ−イノシトールを原料にして、微生物酸化によって製造できるシロ−イノソースに３，４−Ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎを酸触媒存在下に作用させ、５箇所のＯＨ基をテトラヒドロピラニル基によって保護した後に、ＮａＢＨ４を用いてケトンを還元して得られる２異性体［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-（tetrahydropyran-2-yl）-cyclohexanehexol、
(1,3,5/2,4,6)-2,3,4,5,6-pentakis-O-（tetrahydropyran-2-yl）-cyclohexanehexol］の内、ミオ−イノシトール骨格を有する(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-（tetrahydropyran-2-yl）-cyclohexanehexolを精製・単離して、単離した物質にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させてトリフレート誘導体として製造することができる。【００２８】
本物質から、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを製造する際におけるテトラヒドロピラニル基の迅速な脱保護反応には塩酸や硫酸などの鉱酸や、酢酸やアスコルビン酸などの有機酸が使用できる。【００２９】
２)F置換化合物の合成
本短時間合成で使用されるＦイオンは、１９Ｆ（安定同位体）であっても、１８Ｆ（ポジトロン核種）であっても使用可能である。【００３０】
特に、１８Ｆの発生方法は、既知の医療用小型サイクロトロンを用いて発生させられるものを使用可能である。すなわち、１８Ｏを含有する水（［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ  ）に陽子を照射し１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応によって製造した  ［１８Ｆ］Ｆ陰イオンを利用するフッ素アニオン法である。本方法では、Ｆ陰イオンは水溶液中でフッ化水素の形態を有する。【００３１】
フッ化水素は、置換反応に使用するため、金属塩、又は、４級アルキルアンモニウム塩に導かれたのち、直ちに、水を加熱留去され、金属塩、又は、４級アルキルアンモニウム塩は乾燥させられる。次の置換反応においては、金属塩と４級アルキルアンモニウム塩は、どちらも使用可能であるが、取り扱いの容易さから、金属塩が望ましい。【００３２】
金属塩に導くアルカリ金属類としては、クラウンエーテル系触媒を使用するため、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などの１価のアルカリ金属類の使用が望ましい。アルカリ金属類の作用させ方として、直接加えるか、または一旦、塩基性イオン交換樹脂にＦ陰イオンを捕集したものにアルカリ金属類を溶解した液を通じて溶出させても良い。【００３３】
金属塩を使用する場合、金属イオンの大きさに合わせたクラウンエーテル系触媒を使用するのが望ましく、具体的には、K塩に対しては、１８−クラウン−６や、Kryptofix222（登録商標）、Ｎａ塩に対しては、１５−クラウン−５、Ｌｉ塩に対しては、１２−クラウン−４などを用いることが出来る。その使用量は一般式（Ｉ）の化合物のモル数に対して、０．０１倍モルから２倍モル好ましくは１．２倍モル添加するのが望ましい。【００３４】
このようにして調製された金属塩クラウンエーテル系相間移動触媒複合体は、水溶液であり、乾燥させるために加熱され、必要があれば減圧条件下、または不活性ガス気流下で、水が除去される。有機溶媒との共沸を利用した乾燥方法も利用できる。【００３５】
次に、Ｆイオンと金属塩クラウンエーテル系相間移動触媒複合体に、溶媒と、一般式（Ｉ）の化合物が加えられ、置換化合物を合成することができる。以下に置換反応の詳細を述べる。【００３６】
置換化合物の合成に使用する溶媒は、無水溶媒であり、かつ、非プロトン性極性溶媒が好ましい。具体的にはアセトニトリルや、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが例示される。【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、金属塩のモル数よりも高く設定しておくのが好ましい。サイクロトロンで発生させた１８Ｆを使用する場合、具体的には発生する［１８Ｆ］金属塩のモル数が、微量（フェムトモルオーダー）であるため、化合物（Ｉ）は最終的にシロ−イノシトールに変換され、生体への影響は全く問題が無い。従って、一般式（Ｉ）の化合物の使用量は、取り扱い作業が可能な量を設定するのが望ましい。【００３８】
反応温度は、溶媒の沸点に依存し、アセトニトリル使用時には８０〜８５℃、アセトン使用時には５５〜６０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド使用時には１００℃以上で反応させることができる。【００３９】
反応時間は、上記の反応条件では、約２分〜１０分で反応は終了する。【００４０】
反応停止は、加熱及び減圧による溶媒の留去を行い、残渣を直ちに疎水性溶媒に溶解・懸濁させる（不溶化懸濁しているものの大半はクラウンエーテル系触媒）。【００４１】
使用する疎水性溶媒は、反応後の置換化合物が溶解すれば特に限定されないが、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ペンタン、ジエチルエーテル、THFなどの溶媒であり、またこれらの混合溶媒でも良い。その後、この懸濁溶液を、適量のシリカゲルカラムに通じて溶出し、極性物質（クラウンエーテル系触媒、未反応金属塩など）を除去する。このようにして精製された溶液は、次の容器に移され、直ちに濃縮される。【００４２】
また、反応停止の別法として、加熱及び減圧による溶媒の留去を行い、残渣を直ちに水溶液に溶解・懸濁させる（不溶化懸濁しているものの大半は置換化合物）。【００４３】
使用する水溶液は、反応後の置換化合物が懸濁すれば特に限定されないが、たとえば、水や、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液などの水溶液である。その後、この懸濁溶液を、Sep-Pak（登録商標）などの疎水性担体を有するカラムに通じ、水溶性極性物質（クラウンエーテル系触媒、未反応金属塩など）を除去する。次いで、置換化合物を溶解することができる有機溶媒をカラムに通じて溶出させる。このようにして処理された溶液は次の容器に移され、直ちに濃縮される。【００４４】
上述の反応停止後の水溶性または極性物質を除去して精製する方法は、後述の過程に影響がなければ、必ずしも必要とするものではなく、加熱及び減圧による溶媒の留去の後に、脱保護反応に使用することができる。【００４５】
３）脱保護反応
濃縮された物質は次に、５箇所水酸基の保護基の脱保護に供される。脱保護方法は、保護基によって個別に選択され、ベンジル系保護であれば、水素添加、ルイス酸などが利用でき、アシル系保護、メトキシメチル保護、エトキシエチル保護、テトラヒドロピラニル保護、アセタール保護であれば、酸性アルコールや、酸性水溶液が使用できる。これら一般的な保護基の除去方法が利用可能であるが、本工程で必要な時間内に反応するものでなくてはならない。【００４６】
例えば、ベンジル基であれば、ＢＢｒ３（ジクロロメタン溶液）などのルイス酸が好ましく、短時間で脱保護が可能であり、また、アシル系保護、メトキシメチル保護、エトキシエチル保護、テトラヒドロピラニル保護、アセタール保護であれば、酸性水溶液や、酸性アルコール溶液が短時間で脱保護が可能である。酸性アルコール溶液に使用する酸とアルコールは、一般的な物質を使用でき、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸などと、メタノール、エタノールなどの組み合わせなどが例示される。さらに、アシル系保護の場合、塩基性水溶液や、塩基性アルコール溶液を作用させても短時間で脱保護が可能である。【００４７】
反応時間と温度は、上記の反応条件では、約２分〜１０分で反応は終了するように、酸の量や、反応温度などの調整で設定することが可能である。【００４８】
脱ベンジル基用のＢＢｒ３を用いた脱保護反応の場合、反応後、使用したＢＢｒ３のモル数の１．５〜３０倍のアルコール（メタノール、エタノールなどの低沸点アルコールが望ましい）を少量加えて反応停止し、直ちに加熱減圧により溶媒と、アルコールと反応して生じた低沸点のトリアルコールホウ酸を留去し、水を加えて水溶液にする。【００４９】
脱ベンジル基用のＢＢｒ３を用いた反応の場合は、別の方法として、ＢＢｒ３のモル数の１．５〜３０倍のアルコール（メタノール、エタノールなどの低沸点アルコールが望ましい）を少量加えて反応停止すると、ベンジル基が除去された糖が溶媒に溶解しきれずに凝集し、白濁物質が生じるので、これをろ過、遠心分離または、グラスフィルターを用いて取り出し、水に溶解して水溶液にすると、後の精製工程へ持ち込む不純物の量を大きく軽減できる。【００５０】
４）イオン交換樹脂精製、疎水性樹脂または活性炭精製
上述のように得られた水溶液中に存在する（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールは、水溶解性が高く、中性物質である。そのため目的物質以外を除去する目的で、酸性イオン交換樹脂、塩基性イオン交換樹脂、疎水性樹脂または活性炭による精製を行う。【００５１】
酸性イオン交換樹脂はＨ＋タイプであれば使用でき、塩基性イオン交換樹脂もOH−タイプであれば使用できる。本工程では、酸を除去するのが最大の目的と成りえるので、塩基性イオン交換樹脂量は、加える酸に対して十分な吸着容量を持つ樹脂を準備する必要がある。さらに脱離基の異常反応により僅かに生じたフェノール性物質は、この工程で、塩基性イオン交換樹脂へ吸着し、除去される。【００５２】
また、疎水性樹脂としてはSep-Pak（登録商標）C18などのＯＤＳ（Ｃ１８）結合担体や、活性炭が使用できる。この工程では未反応の疎水性物質や、加熱減圧で除去しきれなかった低沸点疎水性物質を除去する。【００５３】
水溶液は、これらの樹脂を通過させる時、交換速度に留意しなければならない。早すぎると十分に脱塩や脱疎水性物質の除去が出来ない可能性がある。好ましくは、樹脂の交換速度に合わせた最大線速での溶出が望ましい。【００５４】
また、他の精製方法として、ＨＰＬＣによる目的物質の精製も可能である。これはサンプルを目的物質と不要な物質を分離できるＨＰＬＣ条件下において、目的物質を含む画分を分取し、精製する方法で、１８Ｆを用いたトレーサー物質の精製では一般的に使用例が多く存在する。【００５５】
具体的には、脱保護された物質を水などの溶媒に溶解し、これを糖分析用ＨＰＬＣ分取カラムに供して、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを含み、かつ、他の不要物を含まない画分をＨＰＬＣ溶媒と共に取り出し、これを濃縮し、ＨＰＬＣ溶媒を取り去ることで精製することができる。必要があれば、水に溶解後、上記に記載したイオン交換樹脂精製、疎水性樹脂または活性炭精製により高度に精製することができる。【００５６】
５）製剤化
最終的に得られる溶液は、必要があれば遠心分離後、上清を無菌化するために、滅菌フィルターを通して無菌化することが出来る。また、必要であれば、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤を添加することが出来る。【００５７】
フッ化水素として、サイクロトロンからのＦイオンを使用する場合、１８Ｆは、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ核反応により製造され、生じる１８Ｆ数は、ごく僅かであり、そのため、本反応によりＰＥＴ用に調整される（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの製剤中の含有量は高くても数ｐｇである。最も多く生じる物質（９９％以上）は、Ｆ陰イオンの代わりにＯＨ陰イオンが、一般式（Ｉ）の脱離基と置換した物質から生じるシロ−イノシトールである。また、他の不純物として、トリフレートが加水分解した物質から生じるミオ−イノシトールが混入する。【００５８】
上述した１）〜５）の工程で調製された（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールは、各工程にかかる時間は短く、およそ40〜50分以内で調製が可能である。すなわち、６０分以内の調製が可能となる。
【実施例】
【００５９】
１８Ｆと１９Ｆの化学的反応性などの同位体効果は極めて小さく、そのため、本実施例では１９Ｆを用いた試験をもって、反応から精製までの短時間製造を実証する。
実施例１、３、５では、等モルの［１９Ｆ］ＨＦを用いて、目的の（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールが短時間で合成されることを証明する。実施例１は化合物Ｉａを用いた実施例（脱保護反応にＢＢｒ３使用）、実施例３は化合物Ｉｂを用いた実施例（脱保護反応にＨＣｌ使用）を示し、実施例５は、化合物Ｉｃを用いた実施例（脱保護反応にＨＣｌを使用）を示す。
実施例２、４、６では、それぞれの化合物において、水を用いたブランク試験を行い、サンプル中に主として生成する物質がシロ−イノシトールであることを証明する。【００６０】
実施例１：化合物Ｉａ［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-benzyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］からの１−デオキシ−１−フルオロ−シロ−イノシトール（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの短時間製造
３０ｍｌ容バイアル瓶にＫ２ＣＯ３１１．０ｍｇ（８０μｍｏｌ：Ｋ換算１６０μｍｏｌ）と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２  ７５ｍｇ（２００μｍｏｌ）を量り取り、これにＨＦ  １２０μｍｏｌ  を含む１ｍｌの水を入れ、溶解させ、直ちに減圧下、７５℃で水分を蒸発させ、常圧に戻しアセトニトリル１ｍｌを加え、直ちに減圧下、７５℃で水分を共沸により除去し、固体を得た。【００６１】
ここに、化合物Ｉａ［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-benzyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］９２ｍｇ（分子量７６３：１２１μｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を加えて、固体を溶解させた後、アルゴン雰囲気下、９５℃８分間反応させた。この段階で、アセトニトリルの大半は蒸発する。常温に戻し、ここにヘキサン：ＣＨＣｌ３＝２：１から成る溶媒を４ｍｌ加え抽出する。抽出液は懸濁液になり、この溶液をシリカゲルカラム（１ｍｌ容積）に通過させ、固体と極性物質を除去する。通過液は、直ちに減圧下、50℃で溶媒を蒸発させ、粘凋な置換化合物を得た。【００６２】
ここに、アルゴン雰囲気下、２５０ｍＭ  ＢＢｒ３溶液４ｍｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液：１ｍｍｏｌ）を加えて、室温８分間反応させた。この段階で、保護基が除去され、目的物質はホウ素複合体として溶解している。その後、エタノールを１ｍｌ加え反応停止した。発熱と共にホウ酸複合体が切れて、溶液中に不溶の反応物質が遊離し、白濁した。次に、この白濁溶液をガラスフィルターに通じて、固体を回収し、エタノール１ｍｌを通して固体を洗浄し、２０秒Ｈｅガスを通じて、溶媒を蒸発させた。【００６３】
ガラスフィルターに水を４ｍｌ加えて、溶解させながら溶出（溶出速度１ｍｌ／分）させ、溶出液は、ＯＨ−型強塩基性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、Ｈ＋型強酸性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、活性炭（０．５ｍｌ容積）、および０．４５μｍフィルターを連結し通過させ、さらに２ｍｌ水を加えて洗浄し、５．６ｍｌの水溶液を得た。【００６４】
上記のように調製した水溶液は、中性であり、濃縮後の１Ｈ−ＮＭＲ測定では、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントール：シローイノシトール＝９７：３の混合物であった。他の化合物のシグナルは検出されなかった。また（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの収率は乾燥固体重量（９ｍｇ）から換算して約４０％であった。また、ここまでの製造にかかった時間は、４０分であった。【００６５】
この結果から、本発明の反応により溶液中のＦ陰イオンを効率よく、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールとして、短時間（４０分間）に反応させることが可能であることが判る。【００６６】
実施例２：化合物Ｉａ［ (1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-benzyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］からのＨＦを使用しない、水を用いたブランク試験
３０ｍｌ容バイアル瓶にＫ２ＣＯ３  １１．０ｍｇ（８０μｍｏｌ：Ｋ換算１６０μｍｏｌ）と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２  ７５ｍｇ（２００μｍｏｌ）を量り取り、これに１ｍｌの水を入れ、溶解させ、直ちに減圧下、７５℃で水分を蒸発させ、常圧に戻しアセトニトリル１ｍｌを加え、直ちに減圧下、７５℃で水分を共沸により除去し、固体を得た。
ここに、化合物Ｉａ［ (1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-benzyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］９２ｍｇ（分子量７６３：１２１μｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を加えて、固体を溶解させた後、アルゴン雰囲気下、９５℃８分間反応させた。この段階で、アセトニトリルの大半は蒸発する。常温に戻し、ここにヘキサン：ＣＨＣｌ３＝２：１から成る溶媒を４ｍｌ加え抽出する。抽出液は懸濁液になり、この溶液をシリカゲルカラム（１ｍｌ容積）に通過させ、固体と極性物質を除去する。通過液は、直ちに減圧下、５０℃で溶媒を蒸発させ、粘凋物質を得た。【００６７】
ここに、アルゴン雰囲気下、２５０ｍＭ  ＢＢｒ３溶液４ｍｌ（ＣＨ２Ｃｌ２溶液：１ｍｍｏｌ）を加えて、室温８分間反応させた。この段階で、保護基が除去され、反応物質はホウ素複合体として溶解している。その後、エタノールを１ｍｌ加え反応停止した。発熱と共にホウ酸複合体が切れて、溶液中に不溶の反応物質が遊離し、白濁した。次に、この白濁溶液をガラスフィルターに通じて、固体を回収し、エタノール  １ｍｌを通して固体を洗浄し、２０秒Ｈｅガスを通じて、溶媒を蒸発させた。【００６８】
ガラスフィルターに水を４ｍｌ加えて、溶解させながら溶出（溶出速度１ｍｌ／分）させ、溶出液は、ＯＨ−型強塩基性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、Ｈ＋型強酸性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、活性炭（０．５ｍｌ容積）、および０．４５μｍフィルターを連結し通過させ、さらに２ｍｌ水を加えて洗浄し、５．６ｍｌの水溶液を得た。【００６９】
上記のように調製した水溶液は、中性であり、濃縮後の１Ｈ−ＮＭＲ測定では、シロ−イノシトール：ミオ−イノシトール＝９９．６：０．４の混合物であった。他の化合物のシグナルは検出されなかった。また収率は乾燥固体重量（１１ｍｇ）から換算して約５０％であった。また、ここまでの製造にかかった時間は、４０分であった。シロ−イノシトールは、Ｆ陰イオンと同様に反応したＯＨ陰イオンの反転脱離反応の産物であり、ミオ−イノシトールは微量のトリフレートの加水分解によるものと考えられる。【００７０】
この結果から、実際の核反応により生じる［１８Ｆ］ＨＦは、溶液中への発生が少ないことを考慮すると、化合物Ｉａを用いて製造される水溶液には、シロ−イノシトールと、ミオ−イノシトールが主として含まれることが判る。従って、安全性の面からも問題ないことが判る。【００７１】
実施例３：化合物Ｉｂ［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-acetyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］からの（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの短時間製造
３０ｍｌ容バイアル瓶にＫ２ＣＯ３  １１．０ｍｇ（８０μｍｏｌ：Ｋ換算１６０μｍｏｌ）と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２  ７５ｍｇ（２００μｍｏｌ）を量り取り、これにＨＦ  １２０μｍｏｌ  を含む１ｍｌの水を入れ、溶解させ、直ちに減圧下、７５℃で水分を蒸発させ、常圧に戻しアセトニトリル１ｍｌを加え、直ちに減圧下、７５℃で水分を共沸により除去し、固体を得た。【００７２】
ここに、化合物Ｉｂ［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-acetyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］６３ｍｇ（分子量５２２．４：１２１μｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を加えて、固体を溶解させた後、アルゴン雰囲気下、９５℃８分間反応させた。この段階で、アセトニトリルの大半は蒸発する。常温に戻し、ここにジエチルエーテル溶媒を４ｍｌ加え抽出する。抽出液は懸濁液になり、この溶液をシリカゲルカラム（１ｍｌ容積）に通過させ、固体と極性物質を除去する。通過液は、直ちに減圧下、５０℃で溶媒を蒸発させ、粘凋な置換化合物を得た。【００７３】
ここに、アルゴン雰囲気下、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液５ｍｌを加えて、閉鎖系で攪拌しながら１００℃１５分間反応させた。この段階で保護基が除去され、目的物質は水に溶解している。続いて、この反応させた溶液をＨ＋型強酸性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、ＯＨ−型強塩基性イオン交換樹脂（１０ｍｌ容積）、Sep-pak（登録商標）C18カラム（０．４ｍｌ容積）、および０．４５μｍフィルターを連結し通過させ、さらに水１０ｍｌを加えて洗浄し、１５ｍｌの水溶液を得た。【００７４】
上記のように調製した水溶液は、中性であり、濃縮後の１Ｈ−ＮＭＲ測定では、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントール：シローイノシトール：ミオ−イノシトール＝６２：３５：３の混合物であった。他の化合物のシグナルは検出されなかった。また（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの収率は乾燥固体重量（４ｍｇ）から換算して約１２％であった。また、ここまでの製造にかかった時間は、５０分であった。【００７５】
この結果から、化合物Ｉａを用いた実施例１よりも化合物Ｉｂを用いた場合、放射化学的収率は低下すると予想されるが、本発明の反応により溶液中のＦ陰イオンを（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールとして、短時間（５０分間）に反応させることが可能であることが判る。【００７６】
実施例４：化合物Ｉｂ［ (1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-acetyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］からのＨＦを使用しない、水を用いたブランク試験
３０ｍｌ容バイアル瓶にＫ２ＣＯ３  １１．０ｍｇ（８０μｍｏｌ：Ｋ換算１６０μｍｏｌ）と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２  ７５ｍｇ（２００μｍｏｌ）を量り取り、これに１ｍｌの水を入れ、溶解させ、直ちに減圧下、７５℃で水分を蒸発させ、常圧に戻しアセトニトリル１ｍｌを加え、直ちに減圧下、７５℃で水分を共沸により除去し、固体を得た。【００７７】
ここに、化合物Ｉｂ［ (1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-acetyl-2-
trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］６３ｍｇ（分子量５２２．４：１２１μｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を加えて、固体を溶解させた後、アルゴン雰囲気下、９５℃８分間反応させた。この段階で、アセトニトリルの大半は蒸発する。常温に戻し、ここにジエチルエーテル溶媒を４ｍｌ加え抽出する。抽出液は懸濁液になり、この溶液をシリカゲルカラム（１ｍｌ容積）に通過させ、固体と極性物質を除去する。通過液は、直ちに減圧下、５０℃で溶媒を蒸発させ、粘凋な置換化合物を得た。【００７８】
ここに、アルゴン雰囲気下、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液５ｍｌを加えて、閉鎖系で攪拌しながら１００℃１５分間反応させた。この段階で保護基が除去され、目的物質は水に溶解している。続いて、この反応させた溶液をＨ＋型強酸性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、ＯＨ−型強塩基性イオン交換樹脂（１０ｍｌ容積）、Sep-pak（登録商標）C18カラム（０．４ｍｌ容積）、および０．４５μｍフィルターを連結し通過させ、さらに水１０ｍｌを加えて洗浄し、１５ｍｌの水溶液を得た。【００７９】
上記のように調製した水溶液は、中性であり、濃縮後の１Ｈ−ＮＭＲ測定では、シロ−イノシトール：ミオ−イノシトール＝９７：３の混合物であった。他の化合物のシグナルは検出されなかった。また収率は乾燥固体重量（６ｍｇ）から換算して約３０％であった。また、ここまでの製造にかかった時間は、５０分であった。シロ−イノシトールは、Ｆ陰イオンと同様に反応したＯＨ陰イオンの反転脱離反応の産物であり、ミオ−イノシトールは微量のトリフレートの加水分解によるものと考えられる。【００８０】
この結果から、実際の核反応により生じる［１８Ｆ］ＨＦは、溶液中への発生が少ないことを考慮すると、化合物Ｉｂを用いて製造される水溶液には、シロ−イノシトールと、ミオ−イノシトールが主として含まれることが判る。したがって、安全性の面からも問題ないことが判る。【００８１】
実施例５：  化合物Ｉｃ［ (1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O
-（tetrahydropyran-2-yl）-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］からの（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの短時間製造
３０ｍｌ容バイアル瓶にＫ２ＣＯ３  １１．０ｍｇ（８０μｍｏｌ：Ｋ換算１６０μｍｏｌ）と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２  ７５ｍｇ（２００μｍｏｌ）を量り取り、これにＨＦ  １２０μｍｏｌを含む１ｍｌの水を入れ、溶解させ、直ちに減圧下、７５℃で水分を蒸発させ、常圧に戻しアセトニトリル１ｍｌを加え、直ちに減圧下、７５℃で水分を共沸により除去し、固体を得た。【００８２】
ここに、化合物Ｉｃ［（1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-（tetrahydropyran-2-yl）-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］８９ｍｇ（分子量７３３：１２１μｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を加えて、固体を溶解させた後、アルゴン雰囲気下、９５℃８分間反応させた。この段階で、アセトニトリルの大半は蒸発する。常温に戻し、ここにジエチルエーテルを４ｍｌ加え抽出する。抽出液は懸濁液になり、この溶液をシリカゲルカラム（１ｍｌ容積）に通過させ、固体と極性物質を除去した。【００８３】
この通過液に、１Ｎになるように塩酸を加えたエタノール２ｍｌを加えて、室温８分間反応させた。この段階で、保護基が除去され、溶液中に不溶の反応物質が遊離し、白濁した。次に、この白濁溶液をガラスフィルターに通じて、固体を回収し、エタノール１ｍｌを通して固体を洗浄し、２０秒Ｈｅガスを通じて、溶媒を蒸発させた。【００８４】
ガラスフィルターに水を４ｍｌ加えて、固体を溶解させながら溶出（溶出速度１ｍｌ／分）させ、溶出液は、ＯＨ−型強塩基性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、Ｈ＋型強酸性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、活性炭（０．５ｍｌ容積）、および０．４５μｍフィルターを連結し通過させ、さらに２ｍｌ水を加えて洗浄し、６．０ｍｌの水溶液を得た。【００８５】
上記のように調製した水溶液は、中性であり、濃縮後の１Ｈ−ＮＭＲ測定では、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントール：シローイノシトール：ミオ−イノシトール＝７３：２１：６の混合物であった。他の化合物のシグナルは検出されなかった。また（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールの収率は乾燥固体重量（１１ｍｇ）から換算して約５０％であった。また、ここまでの製造にかかった時間は、４０分であった。【００８６】
この結果から、本発明の反応により溶液中のＦ陰イオンを効率よく、（１，３，５／２，４，６）−１−フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールとして、短時間（４０分間）に反応させることが可能であることが判る。【００８７】
実施例６：  化合物Ｉｃ［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O
-（tetrahydropyran-2-yl）-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］からのHFを使用しない、水を用いたブランク試験
３０ｍｌ容バイアル瓶にＫ２ＣＯ３  １１．０ｍｇ（８０μｍｏｌ：Ｋ換算１６０μｍｏｌ）と、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２  ７５ｍｇ（２００μｍｏｌ）を量り取り、これに１ｍｌの水を入れ、溶解させ、直ちに減圧下、７５℃で水分を蒸発させ、常圧に戻しアセトニトリル１ｍｌを加え、直ちに減圧下、７５℃で水分を共沸により除去し、固体を得た。【００８８】
ここに、化合物Ｉｃ［(1,2,3,5/4,6)-1,3,4,5,6-pentakis-O-(tetrahydropyran-2-yl)
-2-trifluoromethanesulfonyl-cyclohexanehexol］８９ｍｇ（分子量７３３：１２１μｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を加えて、固体を溶解させた後、アルゴン雰囲気下、９５℃８分間反応させた。この段階で、アセトニトリルの大半は蒸発する。常温に戻し、ここにジエチルエーテルを４ｍｌ加え抽出する。抽出液は懸濁液になり、この溶液をシリカゲルカラム（１ｍｌ容積）に通過させ、固体と極性物質を除去した。【００８９】
この通過液に、１Ｎになるように塩酸を加えたエタノール２ｍｌを加えて、室温８分間反応させた。この段階で、保護基が除去され、溶液中に不溶の反応物質が遊離し、白濁した。次に、この白濁溶液をガラスフィルターに通じて、固体を回収し、エタノール１ｍｌを通して固体を洗浄し、２０秒Ｈｅガスを通じて、溶媒を蒸発させた。【００９０】
ガラスフィルターに水を４ｍｌ加えて、固体を溶解させながら溶出（溶出速度１ｍｌ／分）させ、溶出液は、ＯＨ−型強塩基性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、Ｈ＋型強酸性イオン交換樹脂（１．２ｍｌ容積）、活性炭（０．５ｍｌ容積）、および０．４５μｍフィルターを連結し通過させ、さらに２ｍｌ水を加えて洗浄し、５．９ｍｌの水溶液を得た。【００９１】
上記のように調製した水溶液は、中性であり、濃縮後の１Ｈ−ＮＭＲ測定では、シロ−イノシトール：ミオ−イノシトール＝８７：１３の混合物であった。他の化合物のシグナルは検出されなかった。また収率は乾燥固体重量（１２ｍｇ）から換算して約５５％であった。また、ここまでの製造にかかった時間は、４０分であった。シロ−イノシトールは、Ｆ陰イオンと同様に反応したＯＨ陰イオンの反転脱離反応の産物であり、ミオ−イノシトールは微量のトリフレートの加水分解によるものと考えられる。【００９２】
この結果から、実際の核反応により生じる［１８Ｆ］ＨＦは、溶液中への発生が少ないことを考慮すると、化合物Ｉｃを用いて製造される水溶液には、シロ−イノシトールと、ミオ−イノシトールが主として含まれることが判る。従って、安全性の面からも問題ないことが判る。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
脳内アミロイド蓄積の量、場所をＰＥＴ（ポジトロン断層撮影法）で測定することを可能にするアミロイド標識試薬である（１，３，５／２，４，６）−１−［１８Ｆ］フルオロ−２，３，４，５，６−シクロヘキサンペントールを短時間で製造することができる。
【国際調査報告】
2009014203.tif 000014
2009014203.tif 000015
2009014203.tif 000016
2009014203.tif 000017