(57)【要約】  本発明によれば、式（Ｉ）［式中、Ａは、アリール基を表してＲ１は、５または６員の単環式の複素環基を表すかまたは、Ａは４〜６員の単環式の複素環基を表して、Ｒ１はアリール基または、５または６員の単環式の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ３はＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素原子を表し、Ｒ７はＣ１−６アルキル基を表し、ｍは１〜３を表す］の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物が提供される。この化合物は、耐性肺炎球菌に強い活性を有する新規リンコサミド誘導体である。またこの化合物は、抗菌剤として用いることができ、細菌性感染症の予防または治療に有用である。    【化１】2008146919.tif 000033
2008146919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2008146919.tif 000031
［式中、
Ａは、
ベンジル基（このベンジル基のメチレンがＳに結合している）；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリール基；または
Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
（ここでこの複素環基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選択される１〜４個の異種原子を含む）
を表し、
Ｒ１は、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびニトロ基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリールチオ基；
置換されていてもよい、アリール基
（ここでこのアリール基は、フッ素原子、塩素原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびアゼチジニルからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい、５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
各環が４〜６員である、二環式の複素環基
を表し、
Ｒ２は、
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基；
置換されていてもよい、アシル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチルカルボニル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチルオキシカルボニル基；
置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基
（ここでＲ２における前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アシル基、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル基は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい複素環、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
アリールオキシカルボニル基；または
Ｃ３−６シクロアルキル基
を表し、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ここでこのＣ１−６アルキル基は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、カルバモイル、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基；または、
Ｃ２−６アルケニル基
を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基； 
置換されていてもよい、アシル基
（ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６における前記Ｃ１−６アルキル基、およびアシル基上の水素原子は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ニトロハライド、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
ベンゾイル基
を表し、
Ｒ７は、
ハライドおよびヒドロキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基
を表し、
ｍは、１〜３を表し、
ただし、
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または、Ｃ２−６アルケニル基である場合には、Ｒ１−Ａ−は、
５−ピリミジニル−フェニル−、２−ピリミジニル−フェニル−、３−ピペリジニル−フェニル−、４−ピペリジニル−フェニル−、３−テトラヒドロピリジル−フェニル−、２−ピラジニル−フェニル−、６−テトラヒドロピリダジニル−フェニル−、１，２−オキサゾール−５−イル−フェニル−、１，３−オキサゾリジン−３−イル−フェニル−、１，２，３−チアジアゾール−４−イル−フェニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル−フェニル、２−（３−ピペリジニル）−ピリジン−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル−フェニル−、フェニルチオ−フェニル−、Ｃ１−６アルキルオキシ(ピリジル)メチル−フェニル−、ヒドロシ(ピリジル)メチル−フェニル−、チアゾール−４−イル−フェニル−、チアゾール−２−イル−フェニル−、１−ピペラジニル−フェニル−、１−ピロリジニル−フェニル−、１−ジヒドロイミダゾリル−フェニル−、２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−チオフェン−４−イル−、２−（ピリミジン−５−イル）−チオフェン−４−イル、３−（ピリミジン−５−イル）−ピリジン−６−イル、２−（ピリミジン−５−イル）−ピリジン−５−イル、２−（テトラヒドロピリジン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、５−（ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル、および、２−（ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−５−イル
からなる群から選択される基を表す（ここでＲ１−Ａ−基中のＲ１およびＡはそれぞれ前記した定義にしたがって置換されていてもよい）］。
【請求項２】
式（Ｉ）が下記式（II）により表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物：
【化２】
2008146919.tif 000032
[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｍは、請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と同義である］。
【請求項３】
Ａが、
ベンジル基（このベンジル基のメチレンがＳに結合している）；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリール基；または
Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
（ここでこの複素環基は、アゼチジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基および、オキサゾリル基からなる群から選択される）
を表し、かつ
Ｒ１が、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびニトロ基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリールチオ基；
置換されていてもよい、アリール基
（ここでこのアリール基は、フッ素原子、塩素原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびアゼチジニルからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい、５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ピリジル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、１，３−オキサゾリジニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、１，３，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリジル基、１，４−オキサゼパニル基、アゼパニル基、テトラヒドロアゼピニル基、および、１，４−ジアゼパニル基からなる群より選択される基であり、かつ
この５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
各環が４〜６員である、二環式の複素環基
（ここでこの二環式複素環基は、キノリン基、キナゾリン基、ベンゾオキサゾール基および、ベンゾチアゾール基からなる群より選択される基である）
を表す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａが、
置換されていてもよいアリール基；または
置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
であり、
Ｒ１が、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
置換されていてもよい、アリールチオ基；
置換されていてもよいアリール基；または
置換されていてもよい５〜７員の単環式の複素環基
であり、かつ
Ｒ３が、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａが、
ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、フェニル基；または
４〜６員である単環の複素環基（ここでこの複素環基は、チエニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基および、オキサゾリル基からなる群から選択される）
であり、
Ｒ１が、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
ニトロ基で置換されていてもよい、フェニルチオ基；
置換されていてもよい、フェニル基
（ここでこのフェニル基は、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、および、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；または
置換されていてもよい、５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ピリジル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基および、テトラヒドロピリジルからなる群より選択される基であり、かつ
この５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
であり、かつ
Ｒ３が、
Ｃ１−６アルキル基；または
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、
水素原子；
ヒドロキシ基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
アシル基；
Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基；
Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシメチルカルボニル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチルオキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基；または
アリールオキシカルボニル基
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、共に水素原子であり、かつ
Ｒ７が、Ｃ１−４アルキル
である、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ａが、置換されていてもよいアリール基であって、Ｒ１が、置換されていてもよい５または６員の単環式の複素環基であるか、または、
Ａが、置換されていてもよい４〜６員の単環式の複素環基であって、Ｒ１が、置換されていてもよいアリール基または、置換されていてもよい５または６員の単環式の複素環基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１−Ａ−が５−ピリミジニル−フェニル−または、３−テトラヒドロピリジル−フェニル−である（ここでＲ１−Ａ−基中のＲ１およびＡはそれぞれ請求項１に記載した定義にしたがって置換されていてもよい）、請求項１〜７のいずれか一項にに記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
細菌感染症の治療に用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
細菌感染症の治療に用いられる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
感染症が、呼吸器における細菌感染症である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
製剤用添加剤をさらに含んでなる、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、薬学上許容されうる担体と共に哺乳類または家禽に投与することを含んでなる、細菌感染症の治療方法。
【請求項１６】
感染症が、呼吸器における細菌感染症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗菌剤の有効成分としての、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
細菌感染症の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
感染症が、呼吸器における細菌感染症である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、先行する日本国特許出願である特願２００７−１４６２００号（出願日：２００７年５月３１日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
【発明の背景】
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗菌活性を有する、新規リンコサミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容しうる塩に関する。また本発明は、そのような化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００３】
関連技術
抗菌活性を有するリンコサミド誘導体は、これまでにも種々の化合物が報告されており、本発明と構造類似の化合物が抗菌活性を有することも開示されている。例えば、（１）米国特許第３９１５９５４号公報、（２）米国特許第３８７０６９９号公報、（３）米国特許第３７６７６４９号公報、（４）ドイツ国公開特許第２２２９９５０号公報、（５）米国特許第３６８９４７４号公報、（６）米国特許第３５４４５５１号公報、（７）国際公開ＷＯ２００５／０１２３２０号、（８）J. Antibiotics., 49, (1996), 941.、および（９）Structure-Activity Relationships among the Semisynthetic antibiotics, 601-651.を参照のこと。
しかしながら、これら文献に記載の化合物は、最近臨床上問題となっている、マクロライド耐性肺炎球菌には無効である。このため、このような耐性肺炎球菌に対しても有効な薬剤の開発が望まれている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは今般、式（Ｉ）に表されるリンコサミド誘導体群が、リンコマイシンやクリンダマイシンが無効なマクロライド耐性肺炎球菌に対し強い抗菌活性を有することことを見出した。本発明はかかる知見に基づくものである。
【０００５】
よって本発明は、近年問題となっている感染症治療における、耐性肺炎球菌に強い活性を有する新規リンコサミド誘導体を提供することをその目的とする。
【０００６】
本発明による化合物、すなわち本発明による新規リンコサミド誘導体は、下記式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物である：
【化１】
2008146919.tif 000003
［式中、
Ａは、
ベンジル基（このベンジル基のメチレンがＳに結合している）；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリール基；または
Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
（ここでこの複素環基は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より選択される１〜４個の異種原子を含む）
を表し、
Ｒ１は、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびニトロ基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリールチオ基；
置換されていてもよい、アリール基
（ここでこのアリール基は、フッ素原子、塩素原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびアゼチジニルからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい、５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
各環が４〜６員である、二環式の複素環基
を表し、
Ｒ２は、
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
置換されていてもよい、Ｃ２−６アルケニル基；
置換されていてもよい、アシル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチルカルボニル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチルオキシカルボニル基；
置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基
（ここでＲ２における前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アシル基、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル基は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい複素環、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
アリールオキシカルボニル基；または
Ｃ３−６シクロアルキル基
を表し、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ここでこのＣ１−６アルキル基は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライドもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基；または、
Ｃ２−６アルケニル基
を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
水素原子；
置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基； 
置換されていてもよい、アシル基
（ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６における前記Ｃ１−６アルキル基、およびアシル基上の水素原子は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ニトロハライド、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
ベンゾイル基
を表し、
Ｒ７は、
ハライドおよびヒドロキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基
を表し、
ｍは、１〜３を表し、
ただし、
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または、Ｃ２−６アルケニル基である場合には、Ｒ１−Ａ−は、
５−ピリミジニル−フェニル−、２−ピリミジニル−フェニル−、３−ピペリジニル−フェニル−、４−ピペリジニル−フェニル−、３−テトラヒドロピリジル−フェニル−、２−ピラジニル−フェニル−、６−テトラヒドロピリダジニル−フェニル−、１，２−オキサゾール−５−イル−フェニル−、１，３−オキサゾリジン−３−イル−フェニル−、１，２，３−チアジアゾール−４−イル−フェニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル−フェニル、２−（３−ピペリジニル）−ピリジン−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル−フェニル−、フェニルチオ−フェニル−、Ｃ１−６アルキルオキシ(ピリジル)メチル−フェニル−、ヒドロシ(ピリジル)メチル−フェニル−、チアゾール−４−イル−フェニル−、チアゾール−２−イル−フェニル−、１−ピペラジニル−フェニル−、１−ピロリジニル−フェニル−、１−ジヒドロイミダゾリル−フェニル−、２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−チオフェン−４−イル−、２−（ピリミジン−５−イル）−チオフェン−４−イル、３−（ピリミジン−５−イル）−ピリジン−６−イル、２−（ピリミジン−５−イル）−ピリジン−５−イル、２−（テトラヒドロピリジン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、５−（ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル、および、２−（ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−５−イル
からなる群から選択される基を表す（ここでＲ１−Ａ−基中のＲ１およびＡはそれぞれ前記した定義にしたがって置換されていてもよい）］。
【０００７】
本発明によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。好ましい態様によれば、有効成分である上記の物質とともに製剤用添加剤をさらに含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は細菌感染症（好ましくは呼吸器における細菌感染症）の予防または治療に有用であり、抗菌剤（すなわち抗菌剤組成物）として用いることができる。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を有効成分とする抗菌剤が提供される。
【０００９】
また本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、薬学上許容されうる担体と共に哺乳類または家禽に投与することを含んでなる、細菌感染症の治療方法が提供される。
【００１０】
本発明のさらに別の態様によれば、細菌感染症の予防または治療用の医薬組成物の製造のための、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。また、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の有効成分としての、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。ここで感染症は、好ましくは呼吸器における細菌感染症である。
【００１１】
本発明による式（Ｉ）のリンコサミン誘導体は、クリンダマイシン等のリンコサミド系のみならず、他のマクロライド系等の抗生物質が無効である耐性肺炎球菌に強い抗菌力を有する。このため、本発明による化合物は、優れた呼吸器における感染症治療薬となることが期待される。
【発明の具体的説明】
【００１２】
式（I）の化合物
本明細書において、基または基の一部としての「Ｃ１−６アルキル基」という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキル基は、好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−２アルキルである。
Ｃ１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-へキシル等が挙げられる。
【００１３】
アルケニル基およびこれらの基部分を含む置換基のアルケニル部分は、特に断らない限り、ビニル、アリル、１-プロペニル、イソプロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、プロパルギル、１-ブチニル、１-ペンチニル、２-ブチニル等の直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれであってもよく、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状である。Ｃ２−６アルケニルは、炭素数２〜６のアルケニルを意味し、好ましくはＣ２−４アルケニルである。またアルケニル部分に含まれる二重結合の数は特に限定されず、アルケニル部分に含まれる二重結合はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよい。
【００１４】
本明細書において、アシル基及びアシル基部分を含む置換基（例えばアセトキシ基等のアシルオキシ基）のアシル部分は、特に断らない限り、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基等の、Ｃ２〜Ｃ５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルカルボニル基またはホルミル基を意味する。
【００１５】
本明細書において「によって置換されていてもよいアルキル」とは、アルキル上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル以外の置換基を有する基、例えば、アルケニル、アシル、さらには、フェニルのようなアリール基、１，３，４−チアジアゾリルのような複素環等についても同様である。
【００１６】
本明細書において、「ハライド」（ハロゲン原子）とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００１７】
本明細書において、基または基の一部としての「ハロゲン化アルキル基」等に用いられる「ハロゲン化」とは、各基上の１以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されていることを意味する。
【００１８】
本明細書において、アリール基とは、特に断らない限り、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アンスリル基、２−アンスリル基等のヘテロ原子を含有しない６〜１４員（単環式〜３環式、好ましくは単環式〜２環式）の芳香環を意味する。ここで６〜１４員のアリール基は、その環系中に６〜１４個の炭素原子を有する。
【００１９】
本明細書において、「複素環基」とは、特に断らない限り、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される異種原子を１〜４個含み、残りの環員原子が炭素原子であり、各環が４〜７員（好ましくは５〜７員、より好ましくは５または６員）である単環または二環式の複素環であることができ、飽和、部分飽和または、不飽和いずれでもあることができる。これら複素環基の例としては、アゼチジノ、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノ、フリル、チエニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラジニル、キノリル、クロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、およびイミダゾチアゾリル（ここで、結合位置は特に限定されない）が挙げられる。
【００２０】
Ａが表す置換されていてもよいアリール基は、好ましくは置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくはフェニル基である。ここでアリール基を置換していてもよい置換基は、好ましくは、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択され、より好ましくは、ハライド、シアノおよびＣ１−２アルキルオキシからなる群より選択される。
【００２１】
Ａが表す複素環基は、好ましくは、単環の複素環基であり、より好ましくは、
異種原子としてＳまたはＮを一個含んでなる４〜６員複素環基、
異種原子としてＮを二または三個含んでなる５または６員複素不飽和環基、または、
異種原子としてＯまたはＳと、Ｎを二個とを含んでなる５員複素不飽和環基である。さらに好ましくは、該複素環基は、アゼチジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、または、オキサゾリル基であり、さらにより好ましくは、チエニル基、オキサゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、特に好ましくはピリジル基である。
【００２２】
Ａが表す複素環基は、より具体的に示せば、典型的には、２−アゼチジニル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル基、（２−または５−）チアゾリル基、２−オキサゾリル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリル基、または、２−ベンゾキサゾリル基が挙げられ、好ましくは２−チエニル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基および、２−オキサゾリル基である。
【００２３】
本発明の好ましい態様によれば、Ａは、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよいアリール基；または
４〜６員である単環の複素環基（ここでこの複素環基は、チエニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基および、オキサゾリル基からなる群から選択される）であり、より好ましくはＡはフェニル基である。
【００２４】
Ｒ１が表す基ピリジル−ＣＨＲ８−は、好ましくはここで、Ｒ８は水酸基またはＣ１−４アルキルオキシ、より好ましくは水酸基、メチルオキシ、またはエチルオキシを表し、さらに好ましくはメチルオキシを表す。
【００２５】
Ｒ１が表す置換されていてもよいアリールチオ基は、好ましくはニトロ基で置換されていてもよいアリールチオ基であり、さらに好ましくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００２６】
Ｒ１が表す置換されていてもよいアリール基は、好ましくは置換されていてもよいフェニル基であり、このアリール基の置換基は好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよび、Ｃ１−６アルキルオキシ、より好ましくはニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよび、Ｃ１−６アルキルオキシから選択される同一または異なる１以上の基である。
【００２７】
Ｒ１が表す置換されていてもよい５〜７員の単環式の複素環基は、好ましくは５または６員複素環基であり、より好ましくは、ピリジル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、１，３−オキサゾリジニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、１，３，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリジル基、１，４−オキサゼパニル基、アゼパニル基、テトラヒドロアゼピニル基、および、１，４−ジアゼパニル基からなる群より選択される基である。
【００２８】
Ｒ１が表す置換されていてもよい５〜７員の単環式の複素環基の好ましいより具体的な基は、ピリジル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、１，３−オキサゾリジニル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリジル基であり、
さらに好ましくは（２−、４−または５−）チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾール−４−イル基、１，２，３−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１−ピロリジニル基、１，３−オキサゾリジン−３−イル基、（２−、３−または４−）ピリジル基、２−ピラジニル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−２−イル基、イミダゾール−１−イル基、３−ジヒドロイミダゾリル基、２−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、１，３−オキサゾール−５−イル基、１，２−オキサゾール−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、２−モルホリニル基、ピペラジノ基、３−ピペリジニル基、４−ピペリジニル基、３−テトラヒドロピリジル基、６−テトラヒドロピリダジニル基であり、
さらにより好ましくは２−ピラジニル基、５−ピリミジニル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，３−チアジアゾール−４−イル基、３−ピリジル基、２−モルホリニル基、３−ピペリジニル基、イミダゾール−１−イル基、３−テトラヒドロピリジル基であり、
特に好ましくは５−ピリミジニル基、３−テトラヒドロピリジル基である。。
【００２９】
またこの５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよく、
このような複素環基の置換基は、好ましくはハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドである。
【００３０】
Ｒ１が表す二環式の複素環基は、このましくは、キノリン基、キナゾリン基、ベンゾオキサゾール基および、ベンゾチアゾール基からなる群より選択される基であり、より好ましくは、３−キノリニル基、２−ベンゾオキサゾリル基である。
【００３１】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ１は、好ましくはピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は式（Ｉ）で定義したことと同じ意味を表す）、モルホリノカルボニル基、ニトロ基で置換されていてもよいアリールチオ基、置換されていてもよいアリール基（ここでこのアリール基は、ニトロ、アミノおよび、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）、置換されていてもよい５〜７員の単環式の複素環基（ここでこの５〜７員複素環基は、ピリジル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホルニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基および、テトラヒドロピリジル基からなる群より選択される基であり、
この複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）であり、
より好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい５または６員の単環式の複素環基、
さらに好ましくはＲ１は、置換されていてもよい５または６員の単環式の複素環基である。
【００３２】
また本発明の好ましい態様によれば、ＡとＲ１の組み合わせは、Ａが、置換されていてもよいアリール基である場合は、Ｒ１が、置換されていてもよい５または６員の単環式の複素環基であるか、または、Ａが、置換されていてもよい４〜６員の単環式の複素環基である場合は、Ｒ１が、置換されていてもよいアリール基または、置換されていてもよい５または６員の単環式の複素環基である。本発明のよりこのましい態様によればＲ１−Ａ−は、Ｒ１、Ａがそれぞれ置換されていてもよい５−ピリミジニル−フェニル−または、３−テトラヒドロピリジル−フェニル−である。
【００３３】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチルカルボニル基、（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチル基、（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチルオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基であり、
より好ましくは、Ｒ２は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基である。
【００３４】
本発明の好ましい態様によれば  Ｒ３は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基であり、特に好ましくはシクロプロピルメチル基である。
【００３５】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基は、同一もしくは異なっていてもよい、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、またはエチル基、さらに好ましくは共に水素原子である。
【００３６】
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ７は、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基またはエチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００３７】
ｍは、好ましくは、１または２である。
【００３８】
本発明の一つの好ましい態様によれば、
Ａが、
ベンジル基（このベンジル基のメチレンがＳに結合している）；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリール基；または
Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
（ここでこの複素環基は、アゼチジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基および、オキサゾリル基からなる群から選択される）
を表し、かつ
Ｒ１が、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびニトロ基からなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、アリールチオ基；
置換されていてもよい、アリール基
（ここでこのアリール基は、フッ素原子、塩素原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびアゼチジニルからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい、５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ピリジル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、１，３−オキサゾリジニル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、１，３，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリジル基、１，４−オキサゼパニル基、アゼパニル基、テトラヒドロアゼピニル基、および、１，４−ジアゼパニル基からなる群より選択される基であり、かつ
この５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
各環が４〜６員である、二環式の複素環基
（ここでこの二環式複素環基は、キノリン基、キナゾリン基、ベンゾオキサゾール基および、ベンゾチアゾール基からなる群より選択される基である）
を表す。
【００３９】
本発明の一つの好ましい態様によれば、
Ａは、
置換されていてもよいアリール基；または
置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
であり、
Ｒ１は、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
置換されていてもよい、アリールチオ基；
置換されていてもよいアリール基；または
置換されていてもよい５〜７員の単環式の複素環基
であり、かつ
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
である。
【００４０】
本発明の一つのより好ましい態様によれば、
Ａは、
ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい、フェニル基；または
４〜６員である単環の複素環基（ここでこの複素環基は、チエニル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基および、オキサゾリル基からなる群から選択される）
であり、
Ｒ１は、
ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
ニトロ基で置換されていてもよい、フェニルチオ基；
置換されていてもよい、フェニル基
（ここでこのフェニル基は、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、および、Ｃ１−６アルキルオキシからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；または
置換されていてもよい、５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ピリジル基、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基および、テトラヒドロピリジルからなる群より選択される基であり、かつ
この５〜７員複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
であり、かつ
Ｒ３は、
Ｃ１−６アルキル基；または
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基
である。
【００４１】
前記の場合において、本発明の一つの好ましい態様によれば、
Ｒ２は、
水素原子；
ヒドロキシ基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基；
アシル基；
Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基；
Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシメチルカルボニル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチルオキシカルボニル基；
Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基；または
アリールオキシカルボニル基
であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、共に水素原子であり、かつ
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル
である。
【００４２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の分子内には、式中の-Ｓ-Ａ-（Ｒ１）ｎが結合する不斉炭素が存在するが、本発明はこの立体異性体の分離されたものおよび混合物のいずれも包含する。この炭素は、Ｓ配置であることが望ましく、本発明の好ましい態様としては、次の式（II）で表される化合物群とその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
【００４３】
【化２】
2008146919.tif 000004
[式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍは、式（Ｉ）で定義したことと同じ意味を表す]
【００４４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物であって、該式中のＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびｍが下記のように定義されれうものが提供される。
すなわち、式(I)において、
Ａは、ベンジル基（このベンジル基のメチレンがＳに結合している）；
Ｃ１−６アルキル、ハライド、シアノおよびＣ１−６アルキルオキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよいアリール基；または
Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基からなる群より選択される基により置換されていてもよい、各環が４〜６員である単環もしくは二環式の複素環基
（ここでこの複素環基は、アゼチジニル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基および、オキサゾリル基からなる群から選択される）
を表し、
Ｒ１は、ピリジル−ＣＨＲ８−（ここでＲ８は水酸基またはＣ１−６アルキルオキシを表す）；
モルホリノカルボニル基；
ニトロ基で置換されていてもよいアリールチオ基；
置換されていてもよいアリール基
（ここでこのアリール基は、フッ素原子、塩素原子、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、およびアゼチジニルからなる群より選択される同一または異なる１以上の基により置換されていてもよい）；
置換されていてもよい５〜７員の単環式の複素環基
（ここでこの５〜７員複素環基は、ピリジル基、フリル基（例えば２−フリル）、ピラゾリル基（例えば４−ピラゾリル）、イミダゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、１，３−オキサゾリジニル基、テトラゾリル基（例えばテトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル）、チアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、１，３，４−トリアゾリル基、ピリミジニル基、１，２−オキサゾリル基、１，３−オキサゾリル基、ピラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリジル基、１，４−オキサゼパニル基、アゼパニル基、テトラヒドロアゼピニル基および、１，４−ジアゼパニル基からなる群より選択される基であり、
この複素環基は、ハライド、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、アシルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、アシルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、オキソ、チオキソ、カルバモイル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、およびＮ−オキシドからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
各環が４〜６員である、二環式の複素環基（ここでこの二環式複素環基は、キノリン基、キナゾリン基、ベンゾオキサゾール基および、ベンゾチアゾール基からなる群より選択される基である）
を表し、
Ｒ２は、水素原子；
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
置換されていてもよいアシル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基；
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシメチルカルボニル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチル基；
（５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オキソ−４−イル）メチルオキシカルボニル基；
置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシカルボニル基
（ここで前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アシル基、およびＣ１−６アルキルオキシカルボニル基は、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよい複素環、アミノ、ヒドロキシ、およびシアノからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
アリールオキシカルボニル基
を表し、
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ここでこのＣ１−６アルキル基は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；
Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル基；または、
Ｃ２−６アルケニル基
を表し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
水素原子；
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基； 
置換されていてもよいアシル基
（ここで前記Ｃ１−６アルキル基、およびアシル基上の水素原子は、ハライド、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ニトロハライド、Ｃ１−６アルキルオキシ、オキソ、複素環、アジド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、および、ハライド、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいアリールからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよい）；または
ベンゾイル基
を表し、
Ｒ７は、ハライドおよびヒドロキシからなる群より選択される１以上の基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
ｍは、１〜３を表すがただし、
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または、Ｃ２−６アルケニル基である場合は、Ｒ１−Ａ−がＲ１、Ａがそれぞれ置換されていてもよい
５−ピリミジニル−フェニル−、２−ピリミジニル−フェニル−、３−ピペリジニル−フェニル−、４−ピペリジニル−フェニル−、３−テトラヒドロピリジル−フェニル−、２−ピラジニル−フェニル−、６−テトラヒドロピリダジニル−フェニル−、１，２−オキサゾール−５−イル−フェニル−、１，３−オキサゾリジン−３−イル−フェニル−、１，２，３−チアジアゾール−４−イル−フェニル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル−フェニル、２−（３−ピペリジニル）−ピリジン−３−イル、１，３−オキサゾール−５−イル−フェニル−、フェニルチオ−フェニル−、Ｃ１−６アルキルオキシ(ピリジル)メチル−フェニル−、ヒドロシ(ピリジル)メチル−フェニル−、チアゾール−４−イル−フェニル−、チアゾール−２−イル−フェニル−、１−ピペラジニル−フェニル−、１−ピロリジニル−フェニル−、１−ジヒドロイミダゾリル−フェニル−、２−（１，３−オキサゾール−５−イル）−チオフェン−４−イル−、２−（ピリミジン−５−イル）−チオフェン−４−イル、３−（ピリミジン−５−イル）−ピリジン−６−イル、２−（ピリミジン−５−イル）−ピリジン−５−イル、２−（テトラヒドロピリジン−３−イル）−ピリジン−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、５−（ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２−イル、２−（ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルからなる群から選択される基を表す。
【００４５】
本発明による化合物は、その薬理学的に許容されうる塩とすることができる。このような塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン塩、フェニルアラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００４６】
本発明による化合物は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジエチルエーテル和物）が挙げられる。
【００４７】
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物は、イン・ビトロ（in vitro）において細菌、特に耐性肺炎球菌、の発育を阻害し、抗菌活性を実際に示す（試験例１参照）。
本発明による化合物は、各種細菌、例えば耐性菌を含む肺炎球菌（S. pneumoniae）等に対して極めて優れた抗菌活性を示すリンコサミド誘導体である。本発明による化合物は、リンコサミド誘導体であるため、従来報告されている各種細菌に対し、抗菌活性を有することに加えて、臨床上問題となっていた耐性肺炎球菌に対しても強い抗菌活性を有する。このため、呼吸器感染症をはじめとする各種細菌感染症の予防または治療において極めて有効であるといえる。
従って本発明による化合物は、細菌感染症の予防または治療に用いることができる。このような感染症としては、例えば、肺炎、慢性気管支炎、急性中耳炎、急性副鼻腔炎等が挙げられる。
【００４８】
本発明によれば、本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。好ましい態様によれば、有効成分である上記の物質とともに製剤用添加剤をさらに含む医薬組成物が提供される。これらの医薬組成物は細菌感染症（好ましくは呼吸器における細菌感染症）の予防または治療に有用であり、抗菌剤（すなわち抗菌剤組成物）として用いることができる。
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を有効成分とする抗菌剤が提供される。
【００４９】
また本発明の別の態様によれば、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の治療上の有効量を、薬学上許容されうる担体と共に哺乳類に投与することを含んでなる、細菌感染症の治療方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、細菌感染症の治療用の医薬組成物の製造のための、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。また、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の有効成分としての、本発明による化合物またはその薬理学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
ここで好ましくは感染症は、呼吸器における細菌感染症である。
【００５０】
本明細書において「治療」とは、一般的に、所望の薬理学的効果および/または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾病および／または症状を完全にまたは部分的に防止する点では予防的であり、疾病および/または疾病に起因する悪影響の部分的または完全な治癒という点では治療的である。本明細書において「治療」とは、哺乳動物、特にヒトの疾病の任意の治療を含み、例えば以下の（a）〜(c)の治療を含む： 
（a）疾病または症状の素因を持ちうるが、まだ持っていると診断されていない患者において、疾病または症状が起こることを予防すること；
（b）疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止または遅延すること；
（c）疾病症状を緩和すること、即ち、疾病または症状の後退、または症状の進行の逆転を引き起こすこと。
【００５１】
本発明による化合物は、経口および非経口(例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与) のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
【００５２】
従って、本発明による化合物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、静注もしくは筋注等の注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
【００５３】
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、湿潤化剤、界面活性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などの製剤用添加剤(担体)等を用いて常法により製造することができる。
【００５４】
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロースもしくはその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。この他の使用可能な無毒性の添加剤としては、例えば、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Ｔｗｅｅｎ８０等が挙げられる。
【００５５】
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
【００５６】
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中１０〜９５ 重量％，好ましくは３０〜８０重量％である。
【００５７】
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば、肺炎球菌による感染症の治療のためには、経口投与では通常、成人１日１人当たり本発明の化合物の重量として約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、１０〜１０００ｍｇの投与量であり、これを症状に応じて１日１回から６回にわけて投与することができる。
【００５８】
本発明による化合物は他の医薬、例えばペニシリン、カルバペネム、キノロン等の他の抗菌剤と組み合わせて投与してもよい。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。他の医薬の種類や投与間隔等は症状の種類や患者の状態に依存して決定できる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、下記に説明する製造方法に従って製造することができるが本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではなく、本発明の化合物の範囲も下記の製造方法により製造された化合物に限定されることはない。本明細書の実施例には本発明化合物の製造方法の具体例が示されているので、当業者は下記の一般的な製造方法の説明および実施例の具体的な説明を参照しつつ、原料化合物、反応条件、試薬などを適宜選択し、必要に応じて適宜の修飾ないし改良を行うことにより、式（Ｉ）に包括される化合物をいずれも容易に製造する事が可能である。なお本発明の製造方法は、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造するすべての方法を包括する。
【００６０】
以下において、構造式中のＡ、Ｒ１からＲ７、ｍの文字は、式（Ｉ）において定義されたものと同じ意味を表す。またＢ、Ｒ９からＲ１１はＲ１の部分構造を意味するため、式（Ｉ）で定義した範囲を超えないものとする。また式（Ｉ）以外で以下に随時出てくる新たな文字はその都度、意味を定義し、それ以降に出てきた場合は、上述の定義と同じ意味を表す。またこれより以下に示す全反応工程において、同じ番号の反応工程は同じ反応条件を表す。
【００６１】
第１に式（Ｉ）においてＲ２がメチル基（以下、Ｍｅと略記する）、Ｒ３がプロピル基（以下、Ｐｒと略記する）、Ｒ４、Ｒ５および、Ｒ６が水素原子（以下、Ｈと略記する）、ｍが１で表される化合物群は、たとえば下記の一般的方法に従って製造することができる。
【００６２】
スキーム１
【化３】
2008146919.tif 000005
［式（４）中に記載のＬはＣ１−６アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基等の脱離基を表し、式（６）中に記載のＲはＣ１−６アルキルまたはアリール基を表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表す。］
【００６３】
第１、２工程において、リンコマイシン（以下ＬＣＭと省略する）から式（２）の化合物への変換および式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、たとえば米国特許第３４１８４１４号に記述された方法に準じて製造できる。
【００６４】
第３工程において、式（３）の化合物から式（５）の化合物への変換は、たとえば反応試薬として用いるチオール（ＨＳ−Ａ−Ｒ１）またはジスルフィド（Ｒ１−Ａ−Ｓ−Ｓ−Ａ−Ｒ１）に応じて以下の（ｉ）、（ｉｉ）のいずれかの方法を適宜選択することにより製造できる。即ち、（ｉ）  テトラヒドロフラン溶液中で式（３）の化合物、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート存在下、前記チオールまたは前記ジスルフィドのいずれかを１〜１０当量用い反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸−メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的な反応溶媒であってもよく、好ましくはベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル等がよく、ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィンの他に、一般的に文献などで知られるホスフィン試薬であってもよく、好ましくはトリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等がよく、１〜５当量も用いると良い。
【００６５】
アゾ試薬はジエチルアゾジカルボキシレートの他に、一般的に文献などで知られるアゾ試薬であっても良く、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等がよく、１〜５当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。（ｉｉ）  ベンゼン溶液中、式（３）の化合物、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン存在下、前記チオールを反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸−メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はベンゼンの他に、一般的な反応溶媒でもあってもよく、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル等がよく、反応促進剤はシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホランの他に、一般的に文献などで知られるホスフィンイリド等であっても良く、好ましくはシアノメチレントリメチルホスホラン等がよく、１〜５当量用いると良い。反応温度は０〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００６６】
第４工程において、式（３）の化合物から式（４）の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、クロロホルム溶媒中、塩基存在下、式（３）の化合物にスルホニル化剤を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はクロロホルムの他に、一般的な反応溶媒であってもよく、好ましくは塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン性溶媒等やジメチルスルホキシド、ピリジン、１-メチルピロリドン等の極性溶媒がよい。塩基とは一般的に知られる無機塩基または有機塩基であり、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等であり、１〜１０当量用いると良い。スルホニル化剤は、一般的なアルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物を指し、好ましくは塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等がよく１〜１０当量用いるとよい。反応温度は−１０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００６７】
第５工程において、式（４）の化合物から式（５）の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式（４）の化合物に前記チオールを１〜１０当量用い反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸−メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他に、一般的な反応溶媒であっても良く、好ましくはジメチルスルホキシド、ピリジン、１−メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。塩基とは一般的に知られる無機塩基または有機塩基であり、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等であり、１〜１０当量用いると良い。反応温度は−１０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００６８】
第６工程において、式（３）の化合物から式（６）の化合物への変換は、たとえば第３工程のチオールを一般的に知られるアルキルチオカルボン酸または一般的に知られるアリールチオカルボン酸に代え、好ましくはチオ酢酸、チオプロピオン酸またはチオ安息香酸等に代え、１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。
【００６９】
第７工程において、たとえば式（４）の化合物から式（６）の化合物への変換は、たとえば第５工程のチオールを一般的に知られるアルキルチオカルボン酸またはその塩や一般的に知られるアリールチオカルボン酸またはその塩に代え、好ましくはチオ酢酸、チオプロピオン酸またはそのカリウム塩、ナトリウム塩等やチオ安息香酸またはそのカリウム塩、ナトリウム塩等に代え、１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。
【００７０】
第８工程において、式（６）の化合物から式（５）の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、メタノール溶媒中、塩基存在下、系中でアシル基を除去し、これにアルキルハライド、アリールハライドまたはヘテロ環ハライド等を１〜１０当量反応させた後、トリメチルシリル基を希薄塩酸−メタノール溶液等で除去することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基やアルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシドであっても良く、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムやナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが良く１〜１０当量用いるとよい。反応温度は０〜１２０  ℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００７１】
第９工程において、式（６）の化合物から式（７）の化合物への変換は、たとえば以下の方法を用いることにより製造できる。即ち、メタノール溶媒中、式（６）の化合物のトリメチルシリル基を希薄塩酸−メタノール溶液等で除去した後、式（６）の化合物中のアシル基を塩基により脱保護することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基やアルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシドであっても良く、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが良く１〜１０当量用いるとよい。反応温度は０〜４０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００７２】
第１０工程において、式（７）の化合物から式（５）の化合物への変換は、たとえば以下の（ｉ）、（ｉｉ）のどちらかの方法を適宜選択することにより製造できる。即ち、（ｉ）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式（７）の化合物にＸ１−Ａ−Ｒ１で表される反応剤（Ｘ１はＲＳＯ２基または、ハライドを表す）を１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。
【００７３】
本反応における反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他に、一般的な反応溶媒を用いてもよく、好ましくは、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１−メチルピロリドンが良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であってもよく、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンがよく１〜１０当量用いるとよい。反応温度は室温〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は１〜２４時間である。（ｉｉ）ジオキサン溶媒中、塩基、Ｘ２−Ａ−Ｒ１で表される反応剤（Ｘ２はＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆまたは、ＯＴｓを表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基、Ｔｓはトシル基を表す）、添加剤、一般的なパラジウム触媒存在下、式（７）の化合物を反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はジオキサンの他に、一般的な反応溶媒を用いてもよく、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジメチルスルホキシドがよい。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であってもよく、好ましくは炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンがよく１〜１０当量用いるとよい。添加剤は一般的に知られるホスフィン配位子を表し、好ましくは４，  ５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルザンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリフェニルホスフィン、トリ ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等が良く０．０１〜０．５当量用いるのが良い。一般的なパラジウム触媒は、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム等が良く、またパラジウム触媒の他に銅触媒等の金属触媒であっても良く０．０１〜０．５当量用いると良い。反応温度は室温〜１５０℃の範囲で行い、反応時間は１〜４８時間である。
【００７４】
第２に式（５）においてＲ１が５〜７員の飽和環状アミン（Ｒ９は水素原子またはＣ１−６のアルキル基を表す）で表される化合物群（式（８））のように、スキーム１に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群も存在する。これらの化合物群（式（８））は、別法として、たとえばスキーム１に記載の方法により製造した式（５）（Ｒ１がピリジル基または環内にＮ−Ｒ９を有する５〜７員の不飽和環状アミン）より、以下の方法を用いても製造できる。
【００７５】
スキーム２
【化４】
2008146919.tif 000006
【００７６】
即ち、第10工程において、式(5)の化合物から式(8)の化合物への変換は、たとえば以下の（ｉ）または（ii）のどちらかの方法を適宜選択することにより製造できる。たとえば（ｉ）メタノール溶媒中、酸存在下、白金ブラック触媒を加え、水素雰囲気下で反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール等の溶媒が良い。酸は酢酸、塩酸、硫酸等を用いるのが好ましい。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は６〜３６時間である。（ii）トルエン溶媒中、４-メチルベンゼンスルホヒドラジドを１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はトルエンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはベンゼン、テトラヒドロフラン溶媒等が良い。
反応温度は９０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。  
【００７７】
第３に式（５）において、Ｒ１が−Ｂ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｂは置換されていても良いアリールまたは複素環を表し、Ｒ１０は水素原子またはＣ１−６のアルキル基を表すかまた、ＢとＲ１０が一緒になって４〜７の複素環を形成することを表す。Ｒ１１はＣ１−６のアルキル基またはアシル基を表す）で表される化合物群（式（１０））のうち、スキーム１に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群も存在する。これらの化合物群（式（１０））は、別法として、たとえばスキーム１またはスキーム２に記載の方法により、その前駆体である式（９）の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
【００７８】
スキーム３
【化５】
2008146919.tif 000007
【００７９】
即ち、第１１工程において、式（９）の化合物から式（１０）の化合物への変換は、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の手法を適宜選択することにより製造できる。たとえば（ｉ）１，２−ジクロロエタン溶媒中、酸と還元剤存在下、ケトンまたはアルデヒドを１〜１０当量用い式（９）の化合物に反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は１，２−ジクロロエタンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ブタノール等の溶媒が良い。酸は酢酸、塩酸、硫酸等を用いるのが好ましい。還元剤は、一般的に知られる還元剤であっても良く、好ましくはトリアセトキシホウ素ナトリウム等が良く１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４時間である。（ｉｉ）アセトニトリル溶媒中、塩基存在下、式（９）の化合物にアルキルハライドを１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリルの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドンなどの極性溶媒等が良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が良く１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。（ｉｉｉ）たとえばメタノール溶媒中、無水酢酸を１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール等の極性溶媒が良い。反応温度は０〜６０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜６時間である。
【００８０】
第４に式（Ｉ）において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨであり、ｍが１または２である化合物群は、たとえば下記の一般的方法に従って製造することができる。
【００８１】
スキーム４
【化６】
2008146919.tif 000008
【００８２】
第１２、１３工程において、式（１１）の化合物から式（１２）の化合物への変換および式（１２）の化合物から式（１３）の化合物への変換は、たとえばTetrahedron Lett., 43, (2002), 3499.に記述された方法に準じて製造できる。
【００８３】
第１４〜１６工程において、式（１３）の化合物から式（１４）の化合物への変換、式（１４）の化合物から式（１５）の化合物への変換および式（１５）の化合物から式（１６）の化合物への変換は、たとえばTetrahedron Lett., 35, (1994), 2053.及びJ. Am. Chem. Soc., 110, (1998), 3894.に記述された方法に準じて製造できる。
【００８４】
第１７工程において、式（１６）の化合物から式（１７）の化合物への変換は、式（１７）のＲ３中に（ｉ）２重結合を残すか（ｉｉ）残さないを適宜選択し下記の方法を用いることにより製造できる。たとえば（ｉ）メタノール溶媒中、塩基存在下、式（１６）の化合物を加水分解することにより製造できる。本反応における反応溶媒はメタノールの他に、一般的なアルコール溶媒であっても良く、好ましくはエタノール、プロパノール、ブタノール等が良い。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。（ｉｉ）J. Am. Chem. Soc., 110, (1998), 3894.に記述された方法に準じて製造できる。
【００８５】
第１８工程において、式（１７）の化合物から式（１８）の化合物への変換は、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式（１７）の化合物にメチル  １−チオ−α−リンコサミド（ＭＴＬと略す）を１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。また縮合剤は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせの他に、一般的な縮合剤であっても良く、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン等を１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００８６】
第１９工程において、式（１８）の化合物から式（１９）の化合物への変換は、たとえば上述の第１工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００８７】
第２０工程において、式（１９）の化合物から式（２０）の化合物への変換は、たとえば上述の第２工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００８８】
第２１工程において、式（２０）の化合物から式（２２）の化合物への変換は、たとえば上述の第３工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００８９】
第２２工程において、式（２０）の化合物から式（２１）の化合物への変換は、たとえば上述の第４工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９０】
第２３工程において、式（２１）の化合物から式（２２）の化合物への変換は、たとえば上述の第５工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９１】
第２４工程において、式（２０）の化合物から式（２３）の化合物への変換は、たとえば上述の第６工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９２】
第２５工程において、式（２１）の化合物から式（２３）の化合物への変換は、たとえば上述の第７工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９３】
第２６工程において、式（２３）の化合物から式（２２）の化合物への変換は、たとえば上述の第８工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９４】
第２７工程において、式（２３）の化合物から式（２４）の化合物への変換は、たとえば上述の第９工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９５】
第２８工程において、式（２２）の化合物から式（２４）の化合物への変換は、たとえば上述の第１０工程に記載した方法に準じて製造できる。
【００９６】
第２９工程において、式（２２）の化合物から式（２５）の化合物への変換は、たとえば式（２２）の化合物に９５％トリフルオロ酢酸水溶液または１Ｎ塩化水素メタノール溶液のどちらか用いて反応を行うことにより得られる。反応温度は０℃から５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００９７】
第３０工程において、式（２５）の化合物から式（２６）の化合物への変換は、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の手法を適宜選択することにより製造できる。たとえば（ｉ）１，２−ジクロロエタン溶媒中、酸と還元剤存在下、ケトンまたはアルデヒドを１〜１０当量用い式（２５）の化合物に反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒は１，２−ジクロロエタンの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ブタノール等の溶媒が良い。酸は酢酸、塩酸、硫酸等を用いるのが好ましい。還元剤は、一般的に知られる還元剤であっても良く、好ましくはトリアセトキシホウ素ナトリウム等が良く１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜４時間である。（ｉｉ）アセトニトリル溶媒中、塩基存在下、式（５３）の化合物にアルキルハライドを１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はアセトニトリルの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドンなどの極性溶媒等が良い。塩基は、一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が良く１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。（ｉｉｉ）たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、式（２５）の化合物にアルキルまたはアリールカルボン酸を１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドン等の極性溶媒が良い。また縮合剤は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせの他に、一般的な縮合剤であっても良く、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジン等を１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００９８】
第３１〜３３工程において式（２７）の化合物から式（２８）の化合物、式（２８）の化合物から式（２９）の化合物、式（２９）の化合物から式（３０）の化合物への変換は、たとえば、J. Med. Chem., 32, (1989), 829.に記述された方法に準じて製造できる。
【００９９】
第３４工程において式（３０）の化合物から式（３１）の化合物への変換は、たとえば酢酸溶媒中、式（３０）の化合物、酸化白金を加え、水素雰囲気下（常圧）で反応を行うことにより製造できる。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１００】
第３５工程において式（３１）の化合物から式（３２）の化合物への変換は、第６４工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１０１】
第３６工程において式（３２）の化合物から式（３３）の化合物への変換は、たとえば上述の第１８工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１０２】
第３７工程において式（３３）の化合物から式（１９）の化合物への変換は、たとえば上述の第１工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１０３】
第５に式（２２）、式（２６）、においてＲ１が５〜７員の飽和環状アミン（Ｒ９は水素原子またはＣ１−６のアルキル基を表す）で表される化合物群（式（３５）、式（３６））のように、スキーム４に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群も存在する。これらの化合物群（式（３５）、式（３６））は、別法として、たとえばスキーム４に記載の方法により製造した式（２２）または式（２６）（Ｒ１がピリジル基または環内にＮ−Ｒ９を有する５〜７員の不飽和環状アミン）より、以下の方法を用いても製造できる。
【０１０４】
スキーム５
【化７】
2008146919.tif 000009
【０１０５】
第３８、３９工程において、それぞれ式（２２）の化合物から式（３４）の化合物および式（２６）の化合物から式（３６）の化合物への変換は、たとえば上記、第１０工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１０６】
第４０工程において、式（３４）の化合物から式（３５）の化合物への変換は、たとえば上記、第２９工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１０７】
第６にスキーム６において、Ｒ１が−Ｂ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｂは置換されていても良いアリールまたは複素環を表し、Ｒ１０は水素原子またはＣ１−６のアルキル基を表すかまたは、ＢとＲ１０が一緒になって４〜７の複素環を形成することを表す。Ｒ１１はＣ１−６のアルキル基またはアシル基を表す）で表される化合物群のうち、スキーム４に記載の方法では製造上または精製上等で効率的に製造し難い化合物群（式（３９）、式（４１））も存在する。これらの化合物群は、別法として、たとえばスキーム４またはスキーム５に記載の方法により、その前駆体である式（３７）、式（４０）の化合物を製造した後、以下の方法を用いても製造できる。
【０１０８】
スキーム６
【化８】
2008146919.tif 000010
【０１０９】
第４１、４２工程において、それぞれ式（３７）の化合物から式（３８）の化合物および式（４０）の化合物から式（４１）の化合物への変換は、たとえば上記、第１１工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１１０】
第４３工程において、式（３８）の化合物から式（３９）の化合物への変換は、たとえば上記、第２９工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１１１】
第７に式（Ｉ）おいてＲ４およびＲ５がアシル基、Ｒ６が水素原子またはアシル基で表される化合物群は、式（２２）または式（２６）の化合物より以下の方法を用いて製造できる。
【０１１２】
スキーム７
【化９】
2008146919.tif 000011
【０１１３】
第４４、４５工程において、式（２２）の化合物から式（４２）の化合物および式（２６）の化合物から式（４６）の化合物への変換は、たとえば、ピリジン溶媒中、塩基存在下、式（２２）または式（２６）に置換基を有していてもよい酸無水物、またはアシルハライドを３〜１０当量用い反応温度-１０〜１５℃で１〜３時間反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はピリジンの他に、一般的な極性溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド等の溶媒が良い。塩基は一般的な、有機塩基または無機塩基であっても良く、好ましくはジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等がよく過剰量用いるとよい。
【０１１４】
また式（２２）の化合物から式（４３）の化合物および式（２６）の化合物から式（４７）の化合物への変換は、たとえば上記式（４３）および式（４６）と同様の溶媒、塩基存在下、酸無水物またはアシルハライドを５〜１０当量用い、反応温度０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることにより製造できる。
【０１１５】
第４６工程において、式（４２）の化合物から式（４４）の化合物および式（４３）の化合物から式（４５）の化合物への変換は、たとえば上記、第２９工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１１６】
第８に式（Ｉ）おいてＲ４がアシル基、Ｒ５およびＲ６が水素原子で表される化合物群は、式（２２）または式（２６）の化合物より以下の方法を用いて製造できる。
【０１１７】
スキーム８
【化１０】
2008146919.tif 000012
【０１１８】
第４７、４８工程において、式（２２）の化合物から式（４８）の化合物および式（２６）の化合物から式（５１）の化合物への変換は、たとえばJ. Med. Chem.,13,(1970) 616.に記述された方法に準じて製造できる。
【０１１９】
第４９、５０工程において、式（４８）の化合物から式（４９）の化合物および式（５１）の化合物から式（５２）の化合物への変換は、たとえば上記、第４４、４５工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１２０】
第５１、５２工程において、式（４９）の化合物から式（５０）の化合物および式（５２）の化合物から式（５３）の化合物への変換は、たとえば上記、第２９工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１２１】
第９に式（Ｉ）において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素原子であり、ｍが３である化合物群は、たとえば下記の一般的方法に従って製造することができる。
【０１２２】
スキーム９
【化１１】
2008146919.tif 000013
【０１２３】
スキーム９中のＲ３は、Ｒ’３（ＣＲ’’３）(R’’’３)を表し、Ｎｓはｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を表す。
【０１２４】
第５３工程において、式（５４）の化合物から式（５５）の化合物への変換は、以下（ｉ）または（ｉｉ）どちらかの方法を用いる事により製造できる。例えば（ｉ）メタノール溶媒中、１〜１０当量の４Ｎ  塩酸−ジオキサン存在下、式（５４）の化合物を反応させることにより製造できる。本反応における酸は塩酸の他に一般的に知られる強酸であっても良く、好ましくは、硫酸等が良く１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜１２０時間である。（ｉｉ）メタノール溶媒中、１〜１０当量のチオニルクロリド存在下、式（５４）の化合物を反応させることにより製造できる。本反応における反応試薬はチオニルクロリドの他に一般的に知られるカルボン酸活性化剤であっても良く、好ましくはチオニルブロミド、オキザリルクロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド−４−ジメチルアミノピリジン複合系縮合剤等がよく１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１２５】
第５４工程において、式（５５）の化合物から式（５６）の化合物への変換は、たとえばジエチルエーテル溶媒中、塩基存在下、式（５５）の化合物にｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを１〜１０当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はジエチルエーテルの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が良く１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１２６】
第５５工程において、式（５７）の化合物から式（５８）の化合物への変換は、たとえばジエチルエーテル溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ｎ−ブチルリチウム存在下、０℃で３−メチル−３−ブテン−１−オールを反応させた後、−７８℃において、Ｒ’３Ｂｒで表されるアルキルブロミドを１〜５当量加え、反応系を室温まで昇温させる事により製造できる。本反応における反応溶媒はジエチルエーテルの他に、一般的なエーテル系溶媒でもあってもよく、好ましくはテトラヒドロフラン等がよく、反応温度は−７８℃〜室温の範囲で行い、反応時間は１５〜３６時間である。
【０１２７】
第５６工程において、式（５６）の化合物と式（５８）の化合物から式（５９）の化合物への変換は、たとえばテトラヒドロフラン溶液中、式（５８）の化合物、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート存在下、式（５６）の化合物を１〜１０当量用い反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はテトラヒドロフランの他に、一般的な反応溶媒でもあってもよく、好ましくはベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、アセトニトリル等がよく、ホスフィン試薬はトリフェニルホスフィンの他に、一般的に文献などで知られるホスフィン試薬であってもよく、好ましくはｏ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等がよく、１〜５当量も用いると良い。アゾ試薬はジイソプロピルアゾジカルボキシレートの他に、一般的に文献などで知られるアゾ試薬であっても良く、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等がよく、１〜５当量用いると良い。反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１２８】
第５７工程において、式（５９）の化合物から式（６０）の化合物への変換は、たとえば塩化メチレン溶媒中、０．０１〜０．１当量のベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム存在下、式（５９）の化合物を閉環させる事により製造できる。本反応における反応溶媒は塩化メチレン溶媒の他に、一般的なハロゲン系溶媒であっても良く、好ましくはクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が良い。反応温度は室温〜１００℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１２９】
第５８工程において、式（６０）の化合物から式（６１）の化合物への変換は、たとえばジオキサン−水混合溶媒中、塩基存在下、式（６０）の化合物を加水分解することにより製造できる。
本反応における反応溶媒はジオキサン−水混合溶媒の他に、一般的なアルコール−水混合溶媒であっても良く、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールと水との混合溶媒等が良い。塩基は一般的に知られる無機塩基であっても良く、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等を１〜１０当量用いると良い。反応温度は０〜１２０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１３０】
第５９工程において、式（６１）の化合物から式（６２）の化合物への変換は、たとえば上述のスキーム４における第１８工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１３１】
第６０工程において、式（６２）の化合物から式（６３）の化合物への変換は、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、塩基存在下、式（６２）の化合物にベンゼンチオールを１〜１０当量反応させることにより製造できる。本反応における反応溶媒はＮ，  Ｎ−ジメチルホルムアミドの他に、一般的な溶媒であっても良く、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドン、ジエチルエーテルなどが良く、塩基は一般的に知られる無機塩基または有機塩基であっても良く、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ−［４，４，０］デク−５−エン等が良く１〜１０当量用いると良い。チオールはベンゼンチオールの他に、一般的に知られるアルキルチオールまたはアリールチオールであっても良く、好ましくは、４−ブロモベンゼンチオール、４−ｔ−ブチルベンゼンチオール等が良く１〜１０当量用いると良い。
反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１３２】
第６１工程において、式（６３）の化合物から式（６４）の化合物への変換は、たとえば、メタノール溶媒中、金属触媒存在下、水素雰囲気下で反応を行うことにより製造できる。本反応における金属触媒は一般的に水素還元で使用される金属触媒であっても良く、好ましくは、ラネーニッケル、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム／カーボンなどが良い、反応温度は０〜５０℃の範囲で行い、反応時間は０．５〜２４時間である。
【０１３３】
第６２工程において、式（６４）の化合物から式（６５）の化合物への変換は、たとえば上述のスキーム４の第３５工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１３４】
式（６５）の化合物から式（１９）の化合物への変換は、たとえば上述のスキーム４の第１９工程または第３７工程に記載した方法に準じて製造できる。
【０１３５】
スキーム９の式（１９）の化合物（ｍ＝３）から式（２６）の化合物への変換は、たとえば上述のスキーム４に記載した方法に準じて製造できる。
【実施例】
【０１３６】
以下本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下に、本発明化合物を得るための参考例および実施例と本発明化合物の理化学性状を示す。【０１３７】
参考例１  ５−（４−ブロモフェニル）ピリミジン
５−ブロモピリミジン９５４ｍｇ（６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェニルボロン酸１．０ｇ（５．０  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ及び水５ｍｌに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム８３０ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル６０ｍｌ及び水８．５ｍｌを加え、セライト濾過し、濾液の有機層を水３０ｍｌで５回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を９６０ｍｇ（収率８２％）得た。【０１３８】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 7.52 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.00 (2H, s), 9.22 (1H, ddd, J = s).
MS (FAB) m/z: 234 (M＋+1).【０１３９】
参考例１と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン、５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリミジン、５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピリミジン、２−ブロモ−５−（ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル、５−ブロモ−２−（ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル、５−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン、２−（４−ブロモフェニル）ピリミジン、２−（４−ブロモフェニル）ピラジン、５−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシピリミジン、５−（４−ブロモフェニル）チアゾール、５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルビキサミド、５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリミジン、５−（４−ブロモフェニル）ピラジン−２−アミン、５−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピリミジン、５−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピリミジン、２−ブロモ−２，５’−ビピリミジン、５−ブロモ−２，５’−ビピリミジン、３−（４−ブロモフェニル）ピリジン、５−（４−ブロモフェニル）ニコチノニトリル、３−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロピリジン、３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシピリジン、３−（４−ブロモフェニル）−４−ニトロピリジン１−オキサイド、５−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロピリジン、５−ブロモ−２，３’−ビピリジン、６−ブロモ−３，３’−ビピリジン。【０１４０】
参考例２  5-(4-ブロモフェニル)-1-メチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
3-(4-ブロモフェニル)ピリジン199 mg (0.85 mmol)のアセトニトリル(11 ml)溶液にヨードメタン0.5 ml (8.0 mmol)を加え、加熱還流下14時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール2.7 ml及び水2.7 ml に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム292 mgを加え、氷冷下で1時間、室温で20時間撹拌した。5 N 塩酸で反応溶液をpH 1に調整した後濃縮し、得られた残渣をアンモニア水でpH 9に調整した。この水溶液を酢酸エチル10 mlで3回抽出し、得られた有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 〜 クロロホルム：メタノール = 20 : 1)で精製し、表題化合物を126 mg (収率59 %)得た。【０１４１】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 2.31 - 2.39 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.22 - 3.24 (2H, m), 6.08 - 6.12 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (API) m/z: 252 (M＋+1).【０１４２】
参考例２と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
５−（４−ブロモフェニル）−１−エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２−（３−（４−ブロモフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン、５−ブロモ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン。【０１４３】
参考例３(ｉ) (4-ブロモフェニル)(ピリジン-3-イル)メタノール
3-ブロモピリジン 0.4 ml (4.0 mmol)をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン 15 mlに溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム 2.4 ml (1.58 M n-ヘキサン溶液、3.8 mmol)を加え、25分撹拌した。続いて-78℃で4-ブロモベンズアルデヒド 502 mg (2.7 mmol)のテトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下し、-78℃で1時間、氷冷下で1時間、室温で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 30 mlで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル5 mlで2回抽出し、有機層を併せて25 %食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1)で精製し、表題化合物を282 mg (収率40 %)得た。【０１４４】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 5.80 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 1.5, 1.8, 7.8 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.48 (1H, s).
MS (API) m/z: 264 (M＋+1).【０１４５】
(ii) 3-((4-ブロモフェニル)(メトキシメチル)メチル)ピリジン
参考例３（ｉ）の表題化合物 97.9 mg (0.37 mmol)のN, N - ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液に水素化ナトリウム 24.8 mg (0.62 mmol)及びヨードメタン 35μ1 (0.56 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 10 mlで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル3 mlで2回抽出し、有機層を併せて25 %食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1)で精製し、表題化合物を56.2 mg (収率55 %)得た。【０１４６】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 3.38 (3H, s), 5.23 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.1 Hz).
MS (API) m/z: 278 (M＋+1).【０１４７】
参考例２と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
2-((4-ブロモフェニル)(メトキシメチル)メチル)ピリジン、5-((4-ブロモフェニル)(メトキシメチル)メチル)ピリジン。【０１４８】
参考例４（ｉ）エチル 2-(4-ブロモフェニル)チアゾール-4-カルボキシレート
4-ブロモベンゾチオアミド529mg (1.0mmol)のエタノール(3ml)溶液に2-ブロモピルビン酸エチル0.18mlを加えた室温で6時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥後、濃硫酸5 mlに滴下し室温で3時間撹拌した。溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた結晶を濾取、乾燥して表題化合物285mg(91%)を得た。【０１４９】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 1.30 (3H, t，J=7.5Hz),4.30（1H，q，J=7.5Hz），7.65（2H，ｄ，J=7.8Hz）, 7.85（2H，ｄ，J=7.8Hz），8.15（1H，s）
MS (FAB) m/z: 313 (M＋+1).【０１５０】
（ii）2-(4-ブロモフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
参考例４（ｉ）の表題化合物100mg（0.32mmol）を７Nアンモニアメタノール溶液に溶解し、封管中100℃で16時間攪拌した。溶媒を留去し得られた結晶を濾取、乾燥して表題化合物85mg(93%)を得た。【０１５１】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 7.68（2H，ｄ,J=7.8Hz）, 7.88（2H，ｄ，J=7.8Hz）），8.21（1H，s）
MS (FAB) m/z: 284 (M＋+1).【０１５２】
参考例４と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルチアゾール-4-カルボキサミド、2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルチアゾール-5-カルボキサミド、2-(4-ブロモフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド、(4-ブロモフェニル)(モルフォリノ)メタノン。【０１５３】
参考例５ tert-ブチル 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート
5 -ブロモ-2-フルオロピリジン1.76 mg (10mmol)及びtert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート3.62 g (10 mmol)をN, N-ジメチルホルムアミド20 mlに溶解し、炭酸カリウム1.38g (10 mmol)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。反応液に酢酸エチル60 ml及び水8.5 mlを加え、有機層を水30mlで5回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1)にて精製し、表題化合物を1.23g (収率36 %)得た【０１５４】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 1.39（9H，s），1.5−2.0（2H，m），2.6−3.2（4H，m），7.05（1H，ｄ,J=7.8Hz）, 7.88（1H，ｄ,J=7.8Hz），8.21（1H，s）
MS (FAB) m/z: 343 (M＋+1).【０１５５】
参考例６(ｉ) 4-(1-ヒドロキシ-2-(2-ニトロフェニルスルホナミド)エチル)フェニル 2-ニトロベンゼンスルホネート
4-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)フェノール5g(26.4mmol)のジオキサン(50ml)溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液79.1ml(79.1mmol)を加え室温で5分攪拌した。この溶液に2 - ニトロベンゼンスルホニルクロリド14.6g(65.9mmol)を加え室温にて17時間攪拌した後、減圧下ジオキサン溶媒を除去し塩化メチレンにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物13.3g(収率97％)を得た。【０１５６】
(ii) 4-(1-ヒドロキシ-2-(N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ニトロフェニルスルホナミド)エチル)フェニル 2-ニトロベンゼンスルホネート
参考例６(ｉ)の表題化合物3.0g(5.82mmol)のN,N -ジメチルホルムアミド(19.1ml)溶液に水素化ナトリウム0.31g(7.0mmol)を加え30分室温にて攪拌した。その後tert-ブチル(2-ヨードエトキシ)ジメチルシラン1.65g(5.82mmol)を加え100℃にて21時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを用いて反応を停止させ酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し濾液を減圧下濃縮した。
この残渣にメタノール48mlを加えた後、１N 塩酸11.6ml (11.6mmol)を加え室温にて30分攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加え反応を停止させた後、減圧下メタノール溶媒を除去し酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)で精製し、表題化合物2.22g(収率68％)を得た。【０１５７】
(iii) 4-(4-(2-ニトロベンゼンスルホニル)モルホリン-2-イル)フェニル 2-ニトロベンゼンスルホネート
参考例６(ii)の表題化合物2.22g(3.91mmol)のトルエン(55.0ml)溶液に１M (シアノメチレン)トリブチルホスホランのトルエン溶液5.87ml(5.87mmol)を加え加熱還流下1時間20分攪拌した。その後室温まで冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物1.16g(収率54％)を得た。【０１５８】
(iv) 4-(モルホリン-2-イル)フェノール
参考例６(iii)の表題化合物1.16g(2.11mmol)のN,N - ジメチルホルムアミド(8.5ml)溶液に炭酸カリウム0.88g(6.33mmol)を加え室温にて5分攪拌した。これに4 - ブロモベンゼンチオール1.20g(6.33mmol)を加え室温にて3.5時間攪拌した。1N 塩酸を加えて反応を停止させpH=3とした。酢酸エチルを用いて水層を洗浄し得られた水層を減圧下濃縮乾固した。残渣にメタノールを加え濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1、クロロホルム：メタノール：28％ アンモニア水 = 9 : 2 : 0.2)で精製し、表題化合物240mg(収率63％)を得た。【０１５９】
(ｖ) 4-(4-メチルモルホリン-2-イル)フェノール
参考例６(iv)の表題化合物15mg(0.084mmol)のメタノール(0.7ml)溶液に36％ホルムアルデヒド水溶液20.1mg(2.51mmol)、酢酸0.029ml  (0.502mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム53.2mg(0.251mmol)を順次加え室温にて15分攪拌した。その後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％ アンモニア水 = 9 : 2 : 0.2)で精製し、表題化合物15mg(収率93％)を得た。【０１６０】
１H - NMR (400 MHz，CD３OD : CDCl３ = 1 : 1）δ: 2.15 (1H, dd, J = 10.7, 11.7 Hz), 2.30 (1H, dt, J = 3.4, 11.7 Hz), 2.79 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.86 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.82 (1H, dt, J = 2.2, 11.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.2, 11.7 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 3.2, 10.4 Hz), 6.80 (2H, ddd, J = 2.0, 2.7, 8.5 Hz), 7.20 (2H, ddd, J = 2.0, 2.7, 8.8 Hz).
MS (ESI＋) m/z: 194(M＋+1).【０１６１】
参考例７  5-(5-メチル-2-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール 
5-メチル-2-ニトロベンゾヒドラジド1.95g (10mmol)のメタノール(8ml)溶液に二硫化炭素4mlを加えた後、水酸化カリウム616mg(11mmol)のメタノール(10ml)溶液を加え、室温で6時間撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥後、濃硫酸5 mlに滴下し室温で3時間撹拌した。反応液を氷水100mlに滴下し、得られた沈殿を濾取、乾燥して表題化合物1.28g(51%)を得た。【０１６２】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 2.35 (3H, s),7.28（1H，ｄ,J=7.8Hz）, 7.54（1H,s）, 8.13（1H,ｄ,J=7.8Hz）
MS (FAB) m/z: 254 (M＋+1).【０１６３】
参考例７と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
5-(5-(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール。【０１６４】
参考例８（i）5-(4,5-ジメトキシ)-2-ニトロベンゾヒドラジド
4,5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸メチル5.00g(21mmol)のエタノール(20ml)溶液に、ヒドラジン一水和物3.2ml(10mmol)を加え、過熱還流下一晩攪拌した。さらに、ヒドラジン一水和物16.2ml(52mmol)を加え、一晩攪拌した。室温として、析出した結晶をろ過し、表題化合物1.24g(25%)を得た。【０１６５】
１H - NMR (400 MHz, DMSOｄ−６)δ: 3.32 (1H, s), 4.43 (2H, br), 7.04 (1H, s), 7.59 (1H, s), 9.60(1H, s).
MS(FAB) m/z 242 (M+1)＋.【０１６６】
（ii）5-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール
参考例８（i）の表題化合物600mg(2.49mmol)のエタノール(10ml)溶液に、20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液847μl加え、過熱還流下17時間30分間攪拌した。室温に下げた後、濃縮し水に溶解させ、1N塩酸を加えてpH2として析出した結晶をろ過し、水洗後乾燥することで表題化合物500mg(収率71%)で得た。【０１６７】
１H - NMR (400 MHz, DMSOｄ−６)δ: 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.47 (1H, s), 7.80 (1H, s).
MS(FAB) m/z 284 (M+1)＋.【０１６８】
参考例８と同様の方法にて以下の化合物を合成し、実施例に用いた。
5-(5-(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール。【０１６９】
参考例９ 5-(4,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)オキサゾール-2-チオール
文献(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1984, 435.)に従い合成したフェニルチオ（トリメチルシリル）メチル イソチオシアネート1.51 g (5.97 mmol)のアセトニトリル (36 ml)溶液に4,5-ジメトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド 1.52 g (7.19 mmol)、フッ化カリウム353.0 mg (6.07 mmol)及びベンジルトリエチルアンモニウム クロリド 134.8 mg (0.59 mmol) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液の溶媒を留去後、水及びクロロホルムを加え、水層をクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=5:1→1:1）にて精製し、表題の化合物302.4 mg (収率18%)を得た。【０１７０】
参考例１０  3-(4-ブロモフェニル)ピぺリジン
3-フェニルピペリジン1.18 g（7.32 mmol）の50%硫酸（12 ml）溶液にN-ブロモスクシイミド912 mg（5.12 mmol）を加え、70℃で30分攪拌した。氷冷下、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:濃アンモニア水=9:0.6:0.06）により精製し、表題化合物352 mg(収率20％)を得た。
MS (GC) m/z 239 M＋, １H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 1.53-1.66(3H, m), 1.74-1.83(1H, m), 1.94-2.00(1H, m) 2.56-2.69(3H, m), 3.06-3.16(2H, m), 7.09(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42(2H, d, J = 8.5 Hz).【０１７１】
参考例１１  3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピロリジン
参考例１と同様の方法にて合成した3-(4-ブロモフェニル)ピロリジン42 mg（0.186 mmol）のクロロホルム-エタノール3：1（2 ml）溶液にホルマリン0.0452 ml（0.557 mmol）、酢酸0.0319 ml（0.557 mmol）、水素化トリアセトキシボロハイドライド118 mg（0.557 mmol）室温で40分攪拌した。酢酸エチルで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮することにより表題化合物43 mg(収率97％)を得た。
MS (GC) m/z 239 M＋, １H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 1.71-1.88(1H, m), 2.29-2.50(5H, m), 2.61-2.69(1H, m), 2.72-2.80(1H, m), 2.94-3.00(1H, m), 3.28-3.38(1H, m), 7.15(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40(2H, d, J = 8.3 Hz).【０１７２】
実施例１（ｉ） 2,3,4-トリ-O-トリメチルシリルリンコマイシン
リンコマイシン50g(122mmol)のピリジン(200ml)溶液に氷冷下塩化トリメチルシリル90ml(71mmol)及びヘキサメチルジシラザン65ml(60mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をヘキサンで希釈し、水で2回洗浄した。溶媒を留去し得られた残渣のメタノール(150ml) 溶液に、80%酢酸水溶液22.5mlを加え室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、溶媒を留去後、残渣をヘキサンで希釈し、水で2回洗浄した。溶媒を留去し表題化合物69.5g(収率91％)を得た。【０１７３】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ：0.25 - 0.45 (27H, m).【０１７４】
（ii） 7-O-メチルスルホニル-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例1（ｉ）の表題化合物4.0g(6.42mmol) のクロロホルム(20ml) 溶液に氷冷下トリエチルアミン2.45ml(16.1mmol)及び塩化メチルスルホニル0.99ml(12.8mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。クロロホルム150mlで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0-75:25）にて精製し表題化合物4.2g(収率93％)を得た。【０１７５】
（iii） 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピ-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例１（ii）の表題化合物200mg(0.285mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.65ml)溶液にチオ酢酸カリウム163mg(1.43mmol)を加え、60 ℃で4時間攪拌した。酢酸エチル50mlで希釈後、10％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0-75:25）にて精製し表題化合物170mg(収率88％)を得た。【０１７６】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.12 - 0.17 (27H, m), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 5.18 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (API) m/z: 422 (M＋+1).【０１７７】
（iv） 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン
実施例１（iii）の表題化合物10.6g(15.6mmol)のメタノール(50ml)溶液に2 N塩酸38.9mlを加え、室温で10分攪拌した。反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液30 mlを加え、減圧下メタノールを留去した。酢酸エチル250ml、10％食塩水250mlを加え抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-95:5)にて精製し表題化合物7.05g(収率97％)を得た。【０１７８】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 2.38 (3H, s), 2.41 (3H, s), 5.31 (1H, d, J = 5.6 Hz).【０１７９】
（ｖ） 7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプトリンコマイシン
実施例１（iv）の表題化合物7.05g(15.2mmol)のメタノール(50ml)溶液にナトリウムメトキシド2.46g(45.5mmol)を加え、室温で20分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中和した後、減圧下メタノールを留去した。10％炭酸水素ナトリウム水溶液300mlを加え、酢酸エチル300ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28％アンモニア水=95:5:0.1)にて精製し表題化合物6.06g(収率94％)を得た。【０１８０】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (EI) m/z: 422 (M＋).【０１８１】
(vi) 7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)リンコマイシン(化合物1)
実施例1（ｖ）の表題化合物70mg (0.17mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルザンテン9.7mg(0.017mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム7.6mg(0.0084mmol)のジオキサン(1ml)溶液に5-(4-ブロモフェニル)ピリミジン77.0 mg(0.33mmol)とジイソプロピルエチルアミン0.058ml(0.33mmol)を加えた後6時間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)を加え反応を停止させた後、不溶物をセライト濾過した。酢酸エチル(30ml)で抽出し有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=9:2:0.2)にて精製し表題化合物77.2mg(収率79％)を得た。【０１８２】
実施例１（vi）の表題化合物（1）及び同様の方法により得た化合物（2〜48）の１H - NMR、MSのデータを表２〜４に示す。【０１８３】
実施例２  7-（6-（3-アミノピロリジン-1-イル）ピリジン-3-イルチオ）-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン（化合物49）
実施例1（ｖ）の表題化合物100mg (0.24mmol)及びtert-ブチル 1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート100 mg(0.29mmol)を用い実施例１（vi）と同様の方法で処理した後、得られた残渣にトリフルオロ酢酸0.5mlを加え室温で30分撹拌した。
反応液にジイソプロピルエーテル10mlを加え、得られた沈殿を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=9:2:0.2)にて精製し表題化合物87.2mg(収率62％)を得た。【０１８４】
実施例２の表題化合物（49）及びと同様の方法により得た化合物（47及び48）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０１８５】
実施例３(ｉ) 7-デオキシ-7-エピ-7-(4 -(ピリジン-3-イル)フェニルチオ)リンコマイシン
実施例1 (vi)と同様の手法により、実施例1 (ｖ)の表題化合物 113 mg (0.268 mmol)と3-(4-ブロモフェニル)ピリジン118 mg (0.502 mmol)から表題化合物を136 mg (収率88％)得た。【０１８６】
MS (FAB) m/z: 576 (M＋+1). １H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.96 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.93 (1H, dq, J = 2.7, 6.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (1H, ddd, J = 1.5, 2.4, 8.1 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 0.9, 2.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 576 (M＋+1).【０１８７】
(ii) 7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニルチオ)リンコマイシン（化合物50）
実施例３(i)の表題化合物 80.2 mg (0.139 mmol)のメタノール(5 ml)溶液に1 N 塩酸 0.5 ml及び白金（黒色） 81.8 mgを加え、水素雰囲気下室温で27時間撹拌した。白金（黒色） 81.8 mgを加えて水素雰囲気下室温でさらに6日間、白金（黒色） 80.8 mgを加えて水素雰囲気下室温でさらに5日間、白金（黒色） 79.9 mgを加えて水素雰囲気下室温でさらに2日間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 4 : 1 : 0.1)で精製し、表題化合物を47.9 mg (収率59％)得た。【０１８８】
実施例３（ii）の表題化合物（50）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０１８９】
実施例４  7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-メチルピペリジン-3-イル)フェニルチオ)リンコマイシン（化合物51）
実施例3 (ii)の表題化合物 17.9 mg (0.0308 mmol)のメタノール(1 ml)溶液に、酢酸 17.5 μl (0.306 mmol)、37 %ホルムアルデヒド水溶液 23μl (0.309 mmol)、トリアセトキシホウ素ナトリウム 68.2  mg (0.306 mmol)を加え、室温で44分撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 5 : 1 : 0.1)で精製し、表題化合物を13.9 mg (収率76 %)得た。【０１９０】
実施例４の表題化合物（51）及び同様の方法により得た化合物（52〜54）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０１９１】
実施例５  7-(4-(1-アセチルピペリジン-3-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピリンコマイシン（化合物55）
実施例3 (ii)の表題化合物 22.8 mg (0.0392 mmol)のクロロホルム(1 ml)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン 66 μl (0.468 mmol)およびアセチルクロライド 17 μl (0.234 mmolを加え、2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 10 mlで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル3 mlで2回抽出し、有機層を併せて25 %食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1)で精製し、表題化合物を14.9 mg (収率61 %)得た。【０１９２】
実施例５の表題化合物（55）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０１９３】
実施例６ 7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-エチルピペリジン-3-イル)フェニルチオ)リンコマイシン（化合物56）
実施例1 (vi)と同様の方法により得られた7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニルチオ)リンコマイシン（化合物34） 46.5 mg (0.0765 mmol)のトルエン(2.5 ml)溶液に、p -トルエンスルホンヒドラジド 294 mg (1.53 mmol)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。p -トルエンスルホンヒドラジド 295 mg (1.53 mmol)を加えて加熱還流下でさらに3時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル 10 mlで希釈し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル5 mlで2回抽出し、有機層を併せて25 %食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1)で精製し、表題化合物を5.5 mg (収率12 %)得た。【０１９４】
実施例６の表題化合物（56）及び同様の方法により得た化合物（57）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０１９５】
実施例７（ｉ）ベンジル (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-オキソピロリジン-2-カルボキシレート
(S)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸からTetrahedron Lett., 43, (2002), 3499.と同様の方法により表題化合物200g(2工程収率94％)を得た。【０１９６】
（ii）ベンジル (2S,4R)-4-アリル-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボキシレート
実施例７（ｉ）の表題化合物を用いTetrahedron Lett., 35, (1994), 2053.及びJ. Am. Chem. Soc., 110, (1998), 3894. と同様の方法により表題化合物95.1 g (3工程 収率51％)を得た。【０１９７】
（iii）1'-tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリルリンコマイシン
アルゴン雰囲気下、実施例７（ii）の表題化合物 30.2g(87.4mmol)のメタノール(350ml)溶液にPd-C(5g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で7.5時間攪拌した。不要物をセライト濾過し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のピリジン(207ml)溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール17.7g(131.1mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド27.1g (131.1 mmol)、メチル 1-チオ-α-リンコサミド33.2g (131.1mmol)を順次加え16時間室温で攪拌した。
水を加え析出物をろ別し濾液を濃縮乾固した。得られた残渣の半量を用い、実施例1（ｉ）と同様の方法により表題化合物18.2g(4工程)を得た。【０１９８】
１H - NMR (400 MHz, CDCl３) δ: 0.12 (9H, s), 0.12 (9H, s), 0.15 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.92 (3H, s), 5.05 (1H, brd, J = 5.4 Hz).【０１９９】
（iv）1'-tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-7-O-メチルスルホニル-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例７（iii）の表題化合物5g(7.1mmol)、クロロホルム(22ml)、トリエチルアミン2.5 ml (17.6 mmol)、メチルスルホニルクロライド1.1ml (14.1mmol)を用い実施例１（ii）と同様の方法により粗生成物として表題化合物を得た。 【０２００】
（ｖ） 7-アセチルチオ-1'- tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-7-デオキシ-7-エピ-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリルリンコマイシン
実施例７ （iv）の表題化合物555mg(0.705mmol)を用い実施例１（iii）と同様の方法により表題化合物218mg(収率40％)を得た。【０２０１】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 0.13 - 0.16 (27H, m), 1.51 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.29 (3H, s), 4.02 (1H, dq, J = 2.4, 6.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (API) m/z: 767 (M＋+1).【０２０２】
（vi）7-アセチルチオ-1'- tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル -7-デオキシ-7-エピリンコマイシン
実施例７（ｖ）の表題化合物218mg(0.284mmol)を用い実施例１（iv）と同様の方法により表題化合物137mg(収率88％)を得た。【０２０３】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.47 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.96 (1H, dq, J = 2.4, 6.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (API) m/z: 551 (M＋+1).【０２０４】
（vii）1'- tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプトリンコマイシン
実施例７（vi）の表題化合物137mg(0.249mmol)を用い実施例１（ｖ）と同様の方法により表題化合物120mg(収率95％)を得た。【０２０５】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.47 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.40 - 3.52 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (FAB＋) m/z: 509 (M＋+1).【０２０６】
（viii）1'- tert-ブトキシカルボニル-1'-デメチル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)リンコマイシン
実施例1 (vi)と同様の手法により、実施例7(vii）の表題化合物 116 mg (0.229 mmol)と5-(4-ブロモフェニル)ピリミジン107 mg (456 mmol)から表題化合物を118 mg (収率78 %)得た。【０２０７】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.48 (9H, s), 1.92 (3H, s), 5.28 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.07 (2H, s), 9.13 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 663 (M＋+1).【０２０８】
(ix) 1'-デメチル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)リンコマイシン（化合物58）
実施例7 (ix)の表題化合物 118 mg(0.178 mmol)のジクロロメタン(2.5 ml)溶液を-20℃に冷却し、トリフルオロ酢酸 0.265 ml (3.53 mmol)を加え、氷冷下で10分撹拌し、室温で5.5時間撹拌した。反応溶液にメタノール 1 mlを加え、これを減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム : メタノール：アンモニア水 = 5 : 1 : 0.1)で精製し、表題化合物を82.2 mg (収率82 %)得た。【０２０９】
実施例７（ix）表題化合物（58）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０２１０】
実施例８(i) メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-プロピル)ピぺコロイル-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-1-チオ-α-リンコサミド
文献(J. Med. Chem., 27, (1984), 216.)に記載された方法に準じて得た4-プロピルピリジン-2-カルボン酸塩酸塩1.05g(5.22mmol)の酢酸(8ml)溶液に酸化白金(IV)79.8mg(0.35mmol)を加え、常圧の水素雰囲気下24時間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、4-プロピルピペリジン-2-カルボン酸酢酸塩の粗結晶9.9gを得た。得られた粗結晶のtert-ブチルアルコール(40ml)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル11.9ml(52mmol)及び2N水酸化ナトリウム水溶液43mlを順次加え、室温で24時間攪拌した。溶媒留去後、水及びジエチルエーテルを加え、得られた水層に酢酸エチル及び2N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を留去し1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピぺコリン酸7.9g(収率68％)を得た。
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピルピぺコリン酸7.9g、メチル 1-チオ-α-リンコサミド10.96g(43.5mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド8.95g(43.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール5.86g(43.4mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド85mlを用い、実施例７（iii）中の対応する手法と同様の方法によりメチル 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピル)ピぺコロイル-1-チオ-α-リンコサミド14.5 g (収率99％)を得た。
メチル 6-N-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-プロピル)ピぺコロイル-1-チオ-α-リンコサミド1.35g(2.68mmmol)を用い、実験例1（ｉ）と同様の方法により表題化合物0.80g(収率41％)を得た。【０２１１】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３) d: 0.11 (18H, s), 0.16 (9H, s), 1.33 (9H, s), 5.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.32 (1H, brd, J = 8.7 Hz).
MS (FAB＋) m/z: 724 (M＋+1).【０２１２】
（ii）メチル  7-アセチルチオ-6-N-((2S,4R)-1- tert-ブトキシカルボニル-4-プロピル)ピぺコリル-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例８（ｉ）の表題化合物530mg(0.662mmol)を用い実施例１（ii）及び（iii）と同様の方法により表題化合物357mg(収率69％)を得た。【０２１３】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.13 (18H, m), 0.18 (9H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.49 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (FAB+) m/z: 781 (M＋+1).【０２１４】
(iii)メチル 7-アセチルチオ-6-N- ((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-プロピル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド
実施例８（ii）の表題化合物341 mg (0.436 mmol)を用い実施例１（iv）と同様の方法により表題化合物250 mg を得た。【０２１５】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.36 (3H, s), 5.29 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (FAB+) m/z: 565 (M＋+1).【０２１６】
（iv）メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-プロピル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例８（iii）の表題化合物244mg(0.432mmol)を用い実施例１（ｖ）と同様の方法により表題化合物234mg(収率96％)を得た。【０２１７】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 2.22 (3H, s), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS (FAB+) m/z: 523 (M＋+1).【０２１８】
(ｖ) メチル 6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-プロピル)ピペコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例1 (vi)と同様の手法により、実施例８(iv)の表題化合物 152 mg (0.291 mmol)と5-(4-ブロモフェニル)ピリミジン103 mg (0.440 mmol)から表題化合物を163 mg (収率83 %)得た。【０２１９】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.46 (9H, s), 1.92 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.07 (2H, s), 9.13 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 677 (M＋+1).【０２２０】
(vi) メチル 7-デオキシ-7-エピ-6-N-((2S, 4R)-4-プロピル)ピペコリル-7-(4-(ピリミジン-5- イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物59）
実施例７ (ix)と同様の手法により、実施例８ (ｖ)の表題化合物 163 mg(0.241 mmol)から表題化合物を123 mg (収率88 %)得た。【０２２１】
実施例８（vi）の表題化合物（59）及び同様の方法により得た化合物(60〜64)及びその１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０２２２】
実施例９メチル-7-デオキシ-7-エピ-6-N-(2S, 4R)-1-メチル-4-プロピル)ピペコリル-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物65）
実施例４と同様の手法により、実施例８ (vii)の表題化合物 60.8 mg (0.105 mmol)から表題化合物を58.6 mg (収率94 %)得た。【０２２３】
実施例９の表題化合物（65）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０２２４】
実施例１０（ｉ）メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピぺコロイル-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-1-チオ-α-リンコサミド
4-ブチルピリジン-2-カルボン酸塩酸塩10.8g(50mmol)を用い実施例８（ｉ）及び（ii）と同様の方法により表題化合物11.4g(5工程収率31％)を得た。【０２２５】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.14 (18H, m), 0.19 (9H, s), 0.88 (3H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB+) m/z: 737 (M＋+1).【０２２６】
（ii）メチル7-アセチルチオ-6-N-((2S, 4R)-1- tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピぺコリル- 7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-2, 3, 4-トリ-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例１ (ii)と同様の手法により、メチル 6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピぺコリル-1-チオ-2, 3, 4-O-トリメチルシリル -α - リンコサミド 1.01 g (1.37 mmol)からメチル 6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピぺコリル-7-O-メタンスルフォニル-1-チオ-2, 3, 4-O -トリメチルシリル-α-リンコサミドの粗生成物を1.17 g得た。実施例１ (iii)と同様の手法により、得られた粗生成物 1.17 gから表題化合物を565 mg (収率52 %)得た。【０２２７】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 0.13 (9H, s), 0.13 (9H, s), 0.18 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.29 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 795 (M＋+1).【０２２８】
（iii）メチル7-アセチルチオ-6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピぺコリル-7-デオキシ-7-エピ-α-リンコサミド
実施例１ (iv)と同様の手法により、実施例10 (ii)の表題化合物 565 mg (0.711 mmol)から表題化合物を378 mg (収率92 %)得た。【０２２９】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.38 (9H, s), 1.94 (3H, s), 2.25 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 579 (M＋+1).【０２３０】
(iv) メチル6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例１ (ｖ)と同様の手法により、実施例10 (iii)の表題化合物 378 mg (0.652 mmol)から表題化合物を373 mg (収率100 %)得た。【０２３１】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.46 (9H, s), 2.15 (3H, s), 5.26 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (FAB) m/z: 537 (M＋+1).【０２３２】
(ｖ) メチル 6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ブチル)ピペコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例1 (vi)と同様の手法により、実施例１０(iv)の表題化合物 150 mg (0.280 mmol)と5-(4-ブロモフェニル)ピリミジン99.3 mg (0.422 mmol)から表題化合物を151 mg (収率78 %)得た。【０２３３】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.46 (9H, s), 1.92 (3H, s), 5.28 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.07 (2H, s), 9.13 (1H, s).【０２３４】
(vi) メチル 6-N-((2S, 4R)-4-ブチル)ピペコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物66）
実施例７ (ix)と同様の手法により、実施例１０ (ｖ)の表題化合物 151 mg(0.218 mmol)から表題化合物を103 mg (収率80 %)得た。【０２３５】
実施例１０（vi）の表題化合物（66）の１H - NMR、MSのデータを表４に示す。【０２３６】
実施例１１ メチル 6-N-((2S, 4R)-4-ブチル-1-メチル)ピペコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物67）
実施例４と同様の手法により、実施例１０ (vi)の表題化合物 54.4 mg (0.092 mmol)から表題化合物を54.3 mg (収率98 %)得た。【０２３７】
実施例１１の表題化合物（67）の１H - NMR、MSのデータを表５に示す。【０２３８】
実施例１２（i） 4-シクロプロピルメチルピリジン
4-ピコリン19.5ml(200mmol)のテトラヒドロフラン(120ml)溶液を-78℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(2Mヘプタン、テトラヒドロフラン、エチルベンゼン溶液)200mlを20分で滴下後、-40℃で20分攪拌し、-78℃に冷却した。 反応液にシクロプロピルブロミド16.0ml(200mmol)を25分で滴下し、-78℃で1時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液300mlに加え、水100mlで洗いこんだ。溶液を酢酸エチル200mlで2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し減圧蒸留（8mmHg 86-87℃）と、蒸留残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=70:30）により精製し、表題化合物17.6g(収率66％)を得た。【０２３９】
１H - NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.19-0.25 (2H, m), 0.55-0.61 (2H, m), 0.93-1.04 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.17-7.22 (2H, m), 8.47-8.52 (2H, m).
MS(FAB) m/z 134 (M+1)＋.【０２４０】
（ii）4-シクロプロピルメチルピリジン-Ｎ-オキシド
実施例１２（i）の表題化合物21.4g(161mmol)のジクロロメタン(240ml)溶液に、メタクロロ過安息香酸42.7g(純度>65%)を加え、室温で1時間20分攪拌した。反応液に20%(w/v)チオ硫酸ナトリウム五水和物溶液120mlを加え、室温下で1時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200ml、飽和炭酸カリウム水溶液50mlを加え、クロロホルムとイソプロパノールの混液（8:1, 450ml）で3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を濃縮し表題化合物23.9g(収率100％)を得た。【０２４１】
１H - NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.19-0.27 (2H, m), 0.58-0.66 (2H, m), 0.90-1.02 (1H, m), 2.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 6.8 Hz).【０２４２】
（iii）2-シアノ-4-シクロプロピルメチルピリジン
実施例１２（ii）の表題化合物23.9g(160mmol)のジクロロメタン (300ml)溶液に、トリメチルシリルシアニド25.8ml(0.193mmol)を加え、ジメチルカルバミン酸クロリド17.8ml(193mmol)を3回に分け20分間隔で加え、室温で24時間攪拌した。反応液に10％(w/v)炭酸カリウム水溶液300mlを加え30分攪拌した後、ジクロロメタン100mlを加え抽出した。水相にジクロロメタン200mlを加え抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15）により精製し、表題化合物22.6g(収率89％)を得た。【０２４３】
１H - NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.22-0.29 (2H, m), 0.62-0.68 (2H, m), 0.93-1.04 (1H, m), 2.61 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 8.58-8.62 (1H, m).
MS(EI) m/z 158 M＋.【０２４４】
（iv）4-(シクロプロピルメチル)ピコリン酸
実施例１２（iii）の表題化合物25.5g(161mmol)のメタノール (250ml)溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液250mlを加え、50℃で8時間攪拌した。氷冷下、反応液に5N塩酸250mlを加えた後、1N塩酸を加え弱酸性に調整し、クロロホルムとイソプロパノールの混液（5:1, 600ml）で7回抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し表題化合物27.6g(収率97％)を得た。【０２４５】
１H - NMR (400 MHz, CDCl３)δ: 0.24-0.30 (2H, m), 0.60-0.67 (2H, m), 0.98-1.08 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.52-8.56 (1H, m).
MS(FAB) m/z 178 (M+H)＋.【０２４６】
（ｖ）メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-1-チオ-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例１２（iv）の表題化合物30.0(168mmol)を用い実施例８（ｉ）と同様の手法により、メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-1-チオ-α-リンコサミド35.0g(3工程収率40％)を得た。メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-1-チオ-α-リンコサミド35.0g(67.5mmol)を用い実施例1（ｉ）と同様の方法により表題化合物30.6g(収率62％)を得た。【０２４７】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: -0.04-0.02 (2H, m), 0.13 (9H, s), 0.14(9H, s), 0.19 (9H, s), 0.39-0.46 (2H, m), 0.62-0.72 (1H, m), 1.11-1.34 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.00-2.16 (4H, m), 2.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.30-3.65 (3H, m), 3.88-4.23 (5H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 9.3 Hz).
MS(FAB) m/z 735 (M+H)＋【０２４８】
（vi）メチル  6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル--4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(5-(4 -(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)- 1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例１２（ｖ）の表題化合物100.0g(0.13mmol)のトルエン(2ml)溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン52.5mg(0.2mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.032ml(0.2mmol)及び5-(5-(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-チオール46.2mg(0.2mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。実施例1 (vi)と同様の手法により後処理を行い表題化合物98.4mg(収率81％)を得た。【０２４９】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)1.51(9H，s)，2.19 (3H, s), 3.17 (3H, d, J = 5.4 Hz), 5.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s)【０２５０】
（vii）メチル  6-Ｎ-((2S, 4R)-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(5-(4 -(メチルアミノ)チアゾール-4-イル)- 1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物68）
実施例７（ix）と同様の手法により、実施例１２（vi）の表題化合物95.0(0.10mmol)から表題化合物を74.3 mg (収率89 %)得た。【０２５１】
実施例１２（vii）の表題化合物（68）及びと同様の方法により得た化合物（69〜71）の１H - NMR、MSのデータを表５に示す。【０２５２】
実施例１３（i）メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-O-メタンスルホニル-1-チオ-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例12（ｖ）の表題化合物1.00g(1.36mmol)を用い、実施例１（ii）と同様の方法により表題化合物1.06g(収率96％)を得た。【０２５３】
MS(EI) m/z 813 (M+1)＋.【０２５４】
（ii）メチル  7-アセチルチオ-6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-α-リンコサミド
実施例１３（ｉ）の表題化合物8.75g(9.37mmol) を用い、実施例１（iii）と同様の方法により、表題化合物4.00g(収率54％)を得た。【０２５５】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: -0.03-0.05 (2H, m), 0.13 (18H, m), 0.18 (9H, s), 0.38-0.46 (2H, m), 0.62-0.73 (1H, m), 1.17-1.29 (3H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.58-1.72 (2H, m), 1.87-2.17 (5H, m), 2.29 (3H, s), 3.11 (1H, br), 3.58 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 3.67-3.84 (2H, m), 3.88-4.03 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 9.5 Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.27 (1H, br).
MS(EI) m/z 793 (M+1)＋.【０２５６】
（iii）メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例１３（ii）の表題化合物5.20g(6.55mmol) を用い、実施例１（iv）及び（v）と同様の方法により、表題化合物3.45g(収率99％)を得た。【０２５７】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: -0.02-0.07 (2H, m), 0.41-0.48 (2H, m), 0.63-0.74 (1H, m), 1.14-1.49 (6H, m), 1.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.48 (9H, s), 1.65-1.78 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.65 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.31 (1H, br), 3.55 (1H, dt, J = 3.7, 10.0 Hz), 3.63 (1H, br), 3.70-3.79 (H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.06-4.19 (2H, m), 4.26 (1H, br), 4.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS(FAB) m/z 535 (M+1)＋.【０２５８】
(iv) メチル 6-N -((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピペコロイル- 7 -デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニルチオ)-1-チオ -α-リンコサミド
実施例1 (vi)と同様の手法により、実施例１３(iii)の表題化合物 222 mg (0.416 mmol)と5-(4-ブロモフェニル)-1-メチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン 126 mg (0.498 mmol)から表題化合物を252 mg (収率86 %)得た。【０２５９】
１H - NMR (300 MHz，CDCl３)δ: 1.47 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.36-2.45 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.28 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.12-6.17 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 706 (M＋+1).【０２６０】
(ｖ) メチル 6-N -((2S, 4R)- 4-シクロプロピルメチル)ピペコロイル- 7 -デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニルチオ)-1-チオ -α-リンコサミド（化合物86）
実施例７ (ix)と同様の手法により、実施例１３ (iv)の表題化合物 127 mg(0.18 mmol)から表題化合物を101 mg (収率89 %)得た。【０２６１】
実施例１３（ｖ）の表題化合物（８６）及びと同様の方法により得た化合物（７２〜８５，８７〜９３、１４５）の１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳのデータを表５、６、１７に示す。【０２６２】
(vi) メチル 6-N -((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピペコロイル- 7 -デオキシ-7-エピ-7-(4-（4-メチルモルホリン-2-イル）フェニルチオ)-1-チオ -α-リンコサミド
参考例６（ｖ）の表題化合物15mg(0.078mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に2,6-ルチジン0.011ml(0.093mmol)を加え0ｏCにて10分攪拌した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.019ml(0.116mmol)を加え15分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた後、塩化メチレンで抽出し有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下濃縮し残渣を乾燥した。実施例1 (vi)と同様の手法により、この粗生成物のジオキサン(0.7ml)溶液と実施例１３（iii）の表題化合物39.4mg(0.0931mmol)を用い表題化合物42.5mg(収率81％)を得た。【０２６３】
(vii) メチル 6-N -((2S, 4R)- 4-シクロプロピルメチル)ピペコロイル- 7 -デオキシ-7-エピ-7-(4-（4-メチルモルホリン-2-イル）フェニルチオ)-1-チオ -α-リンコサミド（化合物94）
実施例７ (ix)と同様の手法により、実施例１３ (ｖ)の表題化合物40mg(0.056mmol)から表題化合物30.5mg(収率88％)を得た。【０２６４】
実施例１３（ｖ）の表題化合物（94）の１H - NMR、MSのデータを表６に示す。【０２６５】
実施例１４(ｉ) メチル 6-N-((2S, 4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4 -シクロプロピルメチル)ピペコリル-7- デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-メチルピペリジン-3-イル)フェニルチオ)-1- チオ-α-リンコサミド
実施例６と同様の手法により、実施例１３ (iv)の表題化合物 202 mg (0.289 mmol)から表題化合物を27.7 mg (収率14 %)得た。【０２６６】
１H - NMR (300 MHz，CD３OD)δ: 1.45-1.55 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.66-2.18 (5H, m), 1.94 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.75-2.85 (1H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4 Hz).
MS (FAB) m/z: 708 (M＋+1).【０２６７】
(ii) メチル 6-N-((2S, 4R)-4-シクロプロピルメチル)ピペコリル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(1-メチルピペリジン-3-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物95）
実施例７ (ix)と同様の手法により、実施例１４ (ｉ)の表題化合物 6.9 mg(0.0098mmol)から表題化合物を4.5 mg (収率76 %)得た。【０２６８】
実施例１４（ii）の表題化合物（95）の１H - NMR、MSのデータを表６に示す。【０２６９】
実施例１５（ｉ） メチル  6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピペコロイル-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物100)
実施例４と同様の手法により、化合物(72) 59.4 mg (0.10 mmol)から表題化合物を56.9 mg (収率94 %)得た。【０２７０】
実施例１５（ｉ）の表題化合物（１００）及び同様の方法により得た化合物（９６〜９９、１０１〜１２０、１４６）の１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳのデータを表６、７、１７に示す。【０２７１】
（ii） メチル 6-Ｎ-((2S, 4R)-4-シクロプロピルメチル-1-(2-ヒドロキシ)エチル)ピペコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド(化合物121) 
化合物(72) 59.3 mg (0.1 mmol)のメタノール(1 ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン34.0 μl (0.2 mmol) 及び1.0 Mエチレンオキシド塩化メチレン溶液2 ml (2.0 mmol)を加え、0 ℃にて一晩攪拌した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブクロマトグラフィー(クロロホルム : アセトン : 28 % アンモニア水 = 10 : 1: 0.1) にて精製し、表題の化合物36.2 mg (収率22%)を得た。【０２７２】
実施例１５（ii）の表題化合物（121）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０２７３】
（iii） メチル  6-N-((2S,4R)-1-シクロプロピル-4-シクロプロピルメチル)ピペコロイル-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-7-デオキシ-7-エピ-1-チオ-α-リンコサミド(化合物122)
化合物(72) 59.3 mg (0.1 mmol)のメタノール(1 ml)溶液に酢酸0.03mg (0.5 mmol) 、(1-メトキシシクロプロピル)トリメチルシラン80mg(0.5mmol)及び水素化シアノホウ素ナトリウム38mg (0.5 mmol)を加え、50 ℃にて一晩攪拌した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブクロマトグラフィー(クロロホルム : アセトン : 28 % アンモニア水 = 10 : 1: 0.1) にて精製し、表題の化合物35.4 mg (収率33%)を得た。【０２７４】
実施例１５（iii）の表題化合物（122）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０２７５】
実施例１６(ｉ) (S)-メチル 2-(2-ニトロフェニルスルホナミド)ペント-4-エノエート
0ｏCに冷却したチオニルクロリド3.18ml(43.5mmol)のメタノール(40ml)溶液にL-2-アミノ-4-ペンテン酸を加えた。その後、室温にて24時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し乾燥した。この粗生成物のジエチルエーテル(26ml)溶液を0ｏCに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(26ml)を加えた。これに2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.24g(19.14mmol)を加え室温にて7時間攪拌した。その後反応溶液を0ｏCに冷却しN,N-ジメチルエチレンジアミン(2ml)を加え室温にて30分攪拌した。有機層を分離した後、水層にクエン酸を加えpH3としてジエチルエーテルにて抽出した。合わせて得られた有機層を３％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物4.52g(収率83％)を得た。【０２７６】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 2.58 (2H, dd, J = 5.9, 6.8 Hz), 3.52 (3H, s), 4.30 (1H, dt, J = 5.8, 8.8 Hz), 5.12-5.15 (1H, m), 5.17 (1H, s), 5.62-5.72 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (FAB＋) m/z: 315(M＋+1).【０２７７】
(ii) 3-メチレンヘキサン-1-オール
0ｏCに冷却したN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン3９ml(258mmol)のジエチルエーテル(148ml)溶液にブチルリチウム(2.66Mトルエン溶液)82ml(218.2mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。この反応溶液を0ｏCに冷却し3-メチル-3-ブテン-1-オール10.1ml(99.2mmol)を加えた後、室温にて6時間攪拌した。この反応溶液を-78ｏCに冷却し、そこへブロモエタン8.9ml(119mmol)のジエチルエーテル(29.2ml)溶液を加え、室温までゆっくり昇温させ15時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を３％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣を減圧蒸留にて精製し、表題化合物1.4g(収率12％)を得た。【０２７８】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.80 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (2H, tq, J = 7.3. 7.5 Hz), 1.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, dt, J = 5.3, 6.1 Hz), 4.70 (1H, dd, J = 0.7, 1.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS (GC) m/z: 114(M＋).【０２７９】
(iii) (S)-メチル 2-(N-(3-メチレンヘキシル)-2-ニトロフェニルスルホナミド) ペント-4-エノエート
実施例１６(ｉ)の表題化合物2.27g(7.22mmol)、実施例１６(ii)の表題化合物1.07g(9.39mmol)にテトラヒドロフラン(30.2ml)を加え0ｏCに冷却しトリフェニルホスフィン2.84g(10.8mmol)を加え10分攪拌した。この溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.1ml(10.8mmol)を加えた後、2時間かけて昇温させ19時間攪拌した。減圧下溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、表題化合物2.42g(収率82％)を得た。【０２８０】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (2H, tq, J = 7.3. 7.6 Hz), 1.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (1H, dt, J = 5.1, 12.9 Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 2.83 (1H, dtt, J = 1.5, 6.0, 15.1 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 5.1, 12.2, 15.4 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 5.1, 12.0, 15.3 Hz), 3.58 (3H, s), 4.71-4.75 (2H, m), 4.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.14 (1H, dq, J = 1.5, 10.2 Hz), 5.20 (1H, dq, J = 1.5, 17.1 Hz), 5.82 (ddt, J = 6.8, 10.5, 17.0 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.02-8.06 (1H, m).
MS (FAB＋) m/z: 411(M＋+1).【０２８１】
(iv) (S,Z)-メチル 1-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-2-カルボキシレート
実施例１６(iii)の表題化合物2.42g(5.89mmol)の塩化メチレン(295ml)溶液にベンジリデン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム250mg(0.295mmmol)を加え1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、表題化合物1.84g(収率82％)を得た。【０２８２】
１H - NMR (400 MHz，CDCl３)δ: 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.42 (2H, m), 1.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (1H, ddd, J = 1.9, 6.1, 16.3 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 2.79 (1H, dt, J = 7.3, 14.9 Hz), 3.45 (1H, ddd, J = 2.2, 10.5, 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.83 (1H, ddd, J = 3.2, 6.3, 14.4 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 3.4, 6.8 Hz), 5.45 (1H, ddd, J = 1.0, 5.3, 7.3 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 8.05-8.10 (1H, m).
MS (ESI＋) m/z: 383(M＋+1).【０２８３】
(ｖ) メチル 6-N-((2S,Z)-1-(2-ニトロフェニルスルホニル)-5-プロピル -2-(2,3,6,7-テトラヒドロアゼピン)カルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例１６(iv)の表題化合物500mg(1.31mmol)の1,4-ジオキサン：水=4:1(7ml)溶液に水酸化リチウム１水和物164.6mg(3.92mmol)を加え4時間室温にて攪拌した。水、ジエチルエーテルを加えて希釈した後、セライト濾過した。有機層を分離し水層に３％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。合わせて得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し乾燥した。この粗生成物に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール265.0mg(1.96mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩375.8mg(1.96mmol)、 N,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml) を順次加え、室温にて20分攪拌した。その後、メチル 1-チオ-α-リンコサミド496.8mg(1.96mmol)を加え室温にて13時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、表題化合物660mg(収率84％)を得た。【０２８４】
１H - NMR (400 MHz，CD３OD)δ: 0.83 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.26-1.34 (2H, m), 1.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.25-2.55 (3H, m), 2.75 (1H, dt, J = 7.5, 15.8 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.75-3.83 (3H, m), 4.03-4.11 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.37-5.42 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m).
MS (FAB＋) m/z: 604(M＋+1).【０２８５】
(vi) メチル 6-N-((2S,5S)-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-1-チオ-α-リンコサミド  実施例１６(ｖ)の表題化合物660mg(1.09mmol)のN,N - ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に4-ブロモベンゼンチオール413.4mg(2.19mmol)を加え0ｏCに冷却した。この溶液に1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジンを加え6時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した。この粗生成物475mgのメタノール(5ml)溶液にラネーニッケル1gを加え水素雰囲気下37時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過後、濾液を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=20:1:0.1)で精製し、表題化合物130mg(収率28％)を得た。【０２８６】
１H - NMR (400 MHz，CD３OD)δ: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19-1.42 (7H, m), 1.61-1.71 (1H, m), 1.80-1.86 (1H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.74-2.82 (1H, m), 3.03 (1H, ddd, J = 2.4, 5.6, 14.2 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 3.4, 10.2 Hz), 3.59 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.06 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 5.6, 10.2 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 6.3, 7.8 Hz), 4.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (FAB＋) m/z: 421(M＋+1).【０２８７】
(vii) メチル 7-アセチルチオ-7-デオキシ-7-エピ-6-N-((2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-1-チオ-α-リンコサミド
実施例１６(vi)の表題化合物110mg(0.262mmol)の1,4-ジオキサン：水=4:1(5.5ml)溶液に水酸化リチウム１水和物16.5mg(0.393mmol)を加え室温にて5分攪拌した後、二炭酸-tert-ブチルを加え１時間室温にて攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、乾燥し粗生成物としてメチル 6-N-((2S,5S)-1- tert-ブトキシカルボニル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-1-チオ-α-リンコサミドを得た。この粗生成物とトリメチルシリルクロリド0.166ml(1.31mmol)、ヘキサメチルジシラザン0.275mol(1.31mmol)ピリジン(5.5ml)、メタノール(5.5ml)、2N 酢酸水溶液0.171ml(0.341mmol)を用い実施例１(ｉ)と同様の方法により、メチル 6-N-((2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-1-チオ-α-リンコサミドを得た。この粗生成物とトリエチルアミン0.182ml(1.31mmol)、塩化メタンスルホニル0.082ml(1.05mmol)、クロロホルム(3.0ml)を用い実施例２(ｉ)と同様の方法によりメチル6-N-((2S,5S)-1- tert-ブトキシカルボニル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-7-O-メチルスルホニル-2,3,4-トリ-O-トリメチルシリル-1-チオ-α-リンコサミドを得た。この粗生成物とチオ酢酸カリウム181.3mg(1.59mmol)、N,N - ジメチルホルムアミド(1.5ml)を用い実施例１(iii)と同様の方法により表題化合物96mg(46％)を得た。【０２８８】
１H-NMR (400 MHz，CDCl３) δ: -0.0043 (9H, s), 0.00 (9H, s), 0.042 (9H, s), 0.76 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.06-1.23 (9H, m), 1.35-1.38 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.50-1.80 (4H, m), 1.85 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.70-2.95 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.58-4.20 (4H, m), 4.25-4.50 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.16 (1H, brd).
MS(FAB＋) m/z: 795(M＋+1).【０２８９】
(viii) メチル 6-N-((2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-メルカプト-1-チオ-α-リンコサミド
実施例１６(vii)の表題化合物96mg(0.121mmol)のメタノール(2.0ml)溶液に１N塩酸0.424ml(0.424mmol)を加え室温にて40分攪拌した。減圧下濃縮後乾燥した。得られた粗生成物のメタノール(2ml)溶液に4.1Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.03mlを加え室温にて30分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール：28％アンモニア水=20:1:0.1)で精製し、表題化合物40mg(収率62％)を得た。【０２９０】
１H-NMR (400 MHz，CD３OD) δ: 0.91 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24-1.35 (8H, m), 1.45-1.50 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.60-1.75 (3H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.45-3.59 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 4.24-4.34 (1H, m), 4.36-4.32 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.6 Hz).
MS(ESI＋) m/z: 537(M＋+1).【０２９１】
(ix) メチル 6-N-((2S,5S)-1-tert-ブトキシカルボニル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例1 (vi)と同様の手法により、実施例１６(viii)の表題化合物 100 mg (0.19 mmol)と5-(4-ブロモフェニル)ピリミジン66.0 mg (0.289 mmol)から表題化合物を101 mg (収率77 %)得た。【０２９２】
(ｘ) メチル 6-N-((2S,5S)-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド
実施例７ (ix)と同様の手法により、実施例１０ (ｖ)の表題化合物 100 mg(0.15 mmol)から表題化合物を78.2 mg (収率91 %)得た。【０２９３】
実施例１６（ｘ）の表題化合物（123）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０２９４】
実施例１７ メチル 6-N-((2S,5S)-1-メチル-5-プロピル-2-アゼパンカルボニル)-7-デオキシ-7-エピ-7-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物124）
実施例４と同様の手法により、実施例１６（ｘ）の表題化合物40.0mg (0.069mmol)から表題化合物を34.3 mg (収率84 %)得た。【０２９５】
実施例１７の表題化合物（124）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０２９６】
実施例１８（ｉ）メチル 6-N-((2S,4R)-1-アセトアミドメチル-4-シクロプロピルメチル) ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物125）
化合物(72)一塩酸塩50mg(80.0μmol)のメタノール(0.5ml)溶液に、ベンズアミド145mg(1.20mmol)、ホルマリン40μlを加え、室温で3日間攪拌した。さらに、ベンズアミド145mg(1.20mmol)、ホルマリン40μlを加え、50℃で4日間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0-90:10）により精製し、表題化合物35mg(収率61％)を得た。【０２９７】
実施例１８（ｉ）の表題化合物（125）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０２９８】
（ii）メチル6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-エトキシカルボニル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物126）
化合物（72）40mg(68μmol)のジオキサン(0.4ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液136μl、エチルクロロホルメート8.9μlを加え、室温で1時間攪拌した。さらに、1N水酸化ナトリウム水溶液68μl、エチルクロロホルメート4.4μlを加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0→96:4）により精製し、表題化合物31mg(収率69％)を得た。【０２９９】
実施例１８（ii）の表題化合物（126）及び同様の方法で得た化合物（127）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０３００】
（iii）メチル 6 -N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-((5-メチル-2-オキソ-1, 3-ジオキソール-4-イル)メトキシ)カルボニル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物128）
化合物（72）40mg(68μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン18μl(102μmol)、J. Med. Chem., 1996, 39, 480の手法で得た(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-エン-4-イル)メチルp-ニトロフェニルカーボネート22mg(75μmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:アセトン=100:0→80:20）により精製し、表題化合物37mg(収率73％)を得た。【０３０１】
実施例１８（iii）の表題化合物（128）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０３０２】
（iv）メチル6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-((5-メチル-2-オキソ-1, 3-ジオキソール-4-イル)メチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イルフェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物129）
化合物（72）30mg(51μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に、炭酸ナトリウム5.9mg(56μmol)、Chem. Pharm. Bull., 32, 2241(1984) の手法で得た4-クロロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン13mg(56μmol)を加え、室温で1時間30分攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈後、10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:アセトン=100:0→80:20）により精製し、表題化合物37mg(収率100％)を得た。【０３０３】
実施例１８（iv）の表題化合物（129）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０３０４】
（ｖ）メチル6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-((クロロメトキシ)カルボニル）)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド
化合物（72）100mg(170μmol)のジオキサン(0.6ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液255μl、水250μl、クロロメチルクロロホルメート18μlを加え、室温で4時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100:0→97:3）により精製し、表題化合物58mg(収率50％)を得た。 【０３０５】
MS(EI) m/z 681 (M+1)＋.【０３０６】
（vi）メチル6-N-((2S,4R)-1-((アセトシメトキシ)カルボニル)-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物131） 
実施例１８（iv）の表題化合物29mg(43μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (0.3ml)溶液に、酢酸カリウム8.4mg(85μmol)を加え、室温で2時間20分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣を分取用ＴＬＣ（酢酸エチル:メタノール=7:1）により精製し、表題化合物16mg(収率53％)を得た。 【０３０７】
実施例１８（vi）の表題化合物（131）及び同様の方法で得た化合物（132）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３０８】
（vii）メチル6-N-((2S,4R) -4-シクロプロピルメチル-1-ホルミル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物130） 
無水酢酸20μlとギ酸40μlの混合溶媒を60℃で1時間加熱し、化合物（72）20mg(34μmol)のメタノール(0.2ml)溶液を加え60℃で16時間攪拌した。反応液濃縮し得られた残渣をプレパラティブクロマトグラフィー(クロロホルム : アセトン : 28 % アンモニア水 = 10 : 1: 0.1) にて精製し、表題の化合物19.2 mg (収率22%)を得た。 【０３０９】
実施例１８（vii）の表題化合物（130）の１H - NMR、MSのデータを表７に示す。【０３１０】
実施例１９（ｉ）メチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-2,3-O-ジアセチル-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 
実施例１３（iv）と同様の方法で得たメチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド300mg(0.435mmol)のピリジン(2.4ml)溶液に、無水酢酸0.123ml(1.31mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=70:30→30:70）で精製し、表題化合物244mg(収率73％)を得た。【０３１１】
MS(FAB) m/z 773 (M+1)＋.【０３１２】
（ii）メチル 6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-2,3-O-ジアセチル-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド一塩酸塩（化合物133）
実施例１９（ｉ）の表題化合物46mg(0.059mmol)を用い、実施例７ (ix)と同様の手法により、表題化合物38mg(収率91％)を得た。【０３１３】
実施例１９（ii）表題化合物（133）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３１４】
（iii）メチル6-N-((2S,4R)- 1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-2,3-O-(プロパン-2,2-ジイル)-7-（4-(ピリミジン-5-イル）フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド 
実施例１３（iv）と同様の方法で得たメチル 6-N-((2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド300mg(0.435mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (5ml)溶液に、2,2-ジメトキシプロパン190μl(2.95mmol)、トシル酸254mg(1.7mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100：0→98.5:1.5）で精製し、表題化合物302mg(収率92％)を得た。【０３１５】
（iv）メチル 2-O-アセチル-6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物134）
実施例１９（iii）の表題化合物250mg(343μmol)のピリジン (2ml)溶液に、無水酢酸88μl(993μmol)、触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを加え、室温で30分間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣のジクロロメタン(3ml)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸1.5mlを加え、室温で30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100：0-98:2）で精製し、表題化合物185mg(収率86％)を得た。【０３１６】
実施例１９（iv）表題化合物（134）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３１７】
実施例２０（i）メチル 6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-2,3-O-ジアセチル7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル）フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物138）
化合物（100）180mg(299μmol)のピリジン (1.5ml)溶液に、無水酢酸113μl(1.19mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール=100：0-98.5:1.5）で精製し、表題化合物166mg(収率78％)を得た。【０３１８】
実施例２０（ｉ）の表題化合物（138）及び同様の方法で得た化合物（141）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３１９】
（ii）メチル6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-2,3-O-(プロパン-2,2-ジイル)-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド 
実施例１９（ii）と同様の手法により、化合物（100）592mg(982μmol)から表題化合物520mg(収率82％)を得た。【０３２０】
（iii）メチル 2-O-アセチル-6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物139）
実施例１９（ii）と同様の手法により、実施例２０（ii）の表題化合物200mg(311μmol)から表題化合物177mg(収率88％)を得た。【０３２１】
実施例２０（iii）の表題化合物（139）及び同様の方法で得た化合物（137、142〜144）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３２２】
(iv)メチル 6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-メチル)ピぺコロイル-7-デオキシ-2,3,4-O-トリアセチル7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル）フェニルチオ）-1-チオ-α-リンコサミド（化合物140） 
化合物（100）180mg(299μmol)のピリジン (0.5ml)溶液に、無水酢酸113μl(1.19μmol)、 触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=50：50-0:100）で精製し、表題化合物37mg(収率89％)を得た。【０３２３】
実施例２０（iv）の表題化合物（140）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３２４】
実施例２１（ｉ）メチル6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ）カルボニル)ピぺコロイル-7-デオキシ-2,3-O-ジアセチル-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物135） 
実施例１８(iii)と同様の手法により、化合物（133）50mg(65μmol)から表題化合物を15 mg (収率28％)得た。【０３２５】
実施例２１（ｉ）の表題化合物（135）の１H - NMR、MSのデータを表８に示す。【０３２６】
（ii）メチル 2-アセチル-6-N-((2S,4R)-4-シクロプロピルメチル-1-((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ）カルボニル)ピぺコロイル-7-デオキシ-7-エピ-7-（4-(ピリミジン-5-イル)フェニルチオ)-1-チオ-α-リンコサミド（化合物136）
実施例１８（ｉｉｉ）と同様の手法により、化合物（１３４）１５ｍｇ（２３μｍｏｌ）から表題化合物９ｍｇ（収率５１％）を得た。【０３２７】
実施例２１（ｉｉ）の表題化合物（１３６）の１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳのデータを表８に示す。【０３２８】
本発明の化合物の具体例としては下記の表９〜１６に示される化合物が挙げられる。【０３２９】
［試験例１］抗菌活性
以下に、本発明のリンコマイシン誘導体のうちの代表的化合物の各種肺炎球菌に対する最小発育阻止濃度（MIC、μg/ml）をCHEMOTHERAPY, vol. 16, No. 1, 99, 1968. 記載の方法に準じて測定し、結果を表１に示した。測定培地は、SensitivityDisk agar-N + 5% Horse bloodであり、接種菌量は、10６CFU/mlである。表１中CLDMはクリンダマイシンを示す。【０３３０】
【表１】
2008146919.tif 000014
【０３３１】
結果から、本発明による式（Ｉ）のリンコマイシン誘導体が、マクロライド耐性肺炎球菌に対して強い抗菌力を有することが示された。【０３３２】
【表２】
2008146919.tif 000015
【０３３３】
【表３】
2008146919.tif 000016
【０３３４】
【表４】
2008146919.tif 000017
【０３３５】
【表５】
2008146919.tif 000018
【０３３６】
【表６】
2008146919.tif 000019
【０３３７】
【表７】
2008146919.tif 000020
【０３３８】
【表８】
2008146919.tif 000021
【０３３９】
【表９】
2008146919.tif 000022
【０３４０】
【表１０】
2008146919.tif 000023
【０３４１】
【表１１】
2008146919.tif 000024
【０３４２】
【表１２】
2008146919.tif 000025
【０３４３】
【表１３】
2008146919.tif 000026
【０３４４】
【表１４】
2008146919.tif 000027
【０３４５】
【表１５】
2008146919.tif 000028
【０３４６】
【表１６】
2008146919.tif 000029
【０３４７】
【表１７】
2008146919.tif 000030
【国際調査報告】
2008146919.tif 000034
2008146919.tif 000035
2008146919.tif 000036
2008146919.tif 000037
2008146919.tif 000038
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