(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体において、腸の術後炎症、術後イレウス、虚血再かん流傷害、又はこれらの組み合わせのうち、少なくとも１つを予防又は改善するための、以下の式
【化１】
0005576380.tif 000021
を有する化合物の四価のメシル酸塩を含む、経口医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、前記被検体に対する手術の前に投与される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記被検体に対する手術前及び手術中に投与される、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記手術が、腹部手術、心臓胸郭部の手術、外傷の手術、整形手術、心臓の手術、胸部の手術、移植、観血手術、低侵襲手術、小腸移植、又はこれらの組み合わせである、請求項２又は３に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年９月１５日出願の米国特許仮出願第６１／１９５，００５号をもとにしており、その内容全体が、参照により組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般的に、腸の術後炎症反応及びこれに関連する合併症を予防及び治療のための化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
主要な外科手術は、腸壁、特に腸の筋層で炎症反応を起こす。この炎症反応は、外科的（機械的）外傷の結果であり、炎症反応の強さは、手術によって誘発された外傷の程度に対応している。しかし、あらゆる腹部手術や、他のより広範囲の外科手術、例えば、心臓手術又は胸部の手術によっても、腸壁の術後炎症反応は起こるであろう（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＥＨ，  Ｐａｓｓａｒｏ  ＥＰ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ．３５  ｅｄ．１９９０：１２１−１３２）。手術中に単に腸管に触るだけでも、腸の筋層に局所的な炎症が始まってしまう（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｏｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３）。
【０００４】
筋質膜の重篤な炎症に関連する医原性合併症の１つは、術後イレウス（ＰＯＩ）である。胃腸運動機能の術後回復は、特に、手術の結果、入院期間、周術期の費用の重要な因子をあらわしている（Ｐｒａｓａｄ  Ｍ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ＪＢ．Ｄｅｆｌａｔｉｎｇ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９；１１７：４８９−４９２；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ  ＥＨ，  Ｐａｓｓａｒｏ  ＥＰ，Ｊｒ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ．Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  １９９０；３５：１２１−１３２）。さらに、吐き気、嘔吐、腹痛、誤嚥、起立性調節障害（ＯＤ）、及び重篤な合併症が起こる場合がある。腸の十分な運動性が失われると、細菌転移が増加し、最終的には、腹膜炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又は敗血症になる場合がある。術後の炎症反応は、一般的に、患者の死亡リスクを高める。
【０００５】
重篤な炎症反応に関連する他の医原性合併症は、移植手術後の虚血再かん流傷害（ＩＲＩ）である。血中に酸素及び栄養分が存在しなくなると、循環が回復した状態で、炎症が生じ、通常の機能回復の場合よりも酸化ストレスが誘発されることにより、酸化による損傷が引き起こされる状況が作られる。
【０００６】
今までのところ、腸の術後炎症を治療するための既知の全ての方法は、既に存在する（重篤な）炎症反応を治療することに向けられている。近年、多くの選択的な抗炎症戦略が記載されており、これらのほとんどは、ＩＬ−６のような個々の炎症性メディエータ（Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｈｕｎｄｓｄｏｅｒｆｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００５；１３７：４３６−４４６）、ＩＣＡＭ−１のような接着分子及びケモカイン（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｃａｒｌｏｓ  ＴＭ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９；１１７：３７８−３８７；Ｔｈｅ  ＦＯ，ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ  ＷＪ，Ｂｅｎｎｉｎｋ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ＩＣＡＭ−１  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ＩＳＩＳ−３０８２  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５；１４６：２５２−２５８）、ＭＣＰ−１を標的としているか（Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｔｕｒｌｅｒ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．ＭＣＰ−１  ｃａｕｓｅｓ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉｃ  ｉｌｅｕｓ  ｉｎ  ｒａｔ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  −  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ＆  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００２；２８２：Ｇ１４５−Ｇ１５５）、又は術後にＩＣＡＭ−１／ＬＦＡ−１を遮断することによって、白血球の動員を阻害することを標的としている（ＷＯ  ０３／０６８２６１）。その他、この目的のために、ＮＯ又はプロスタグランジンのような動的な阻害因子が記載されている（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｂｉｌｌｉａｒ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０００；１１８：３１６−３２７；Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｖｉａ  ＣＯＸ−２  ａｓ  ａ  Ｃａｕｓａｔｉｖｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２１：１３５４−１３７１；Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｒａ−ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｗｉｔ��ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｅｘｔｅｒｎａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌａｐａｒｏｔｏｍｙ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２００３；２３７：３０１−３１５）か、又は、電気刺激又はＣＮＩ−１４９３のような薬剤のくも膜下投与によって迷走神経が刺激されることが示唆されている（ＷＯ  ０３／０６８２６１号）。さらに、これらの戦略は、ほとんどが、重篤で複雑な炎症の１つの炎症性標的を阻害するだけである。さらに、メディエータによる治療の多くの治験は、重篤な敗血症が存在する場合に、複雑な炎症を弱めることができていない（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＪＣ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｍｅｄｉａｔｏｒ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：ｗｈａｔ  ｈａｖｅ  ｗｅ  ｌｅａｒｎｅｄ？  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２０００；２６  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ７５−Ｓ８３；Ｍｉｎｎｉｃｈ  ＤＪ，Ｍｏｌｄａｗｅｒ  ＬＬ．Ａｎｔｉ−ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ｓｅｐｓｉｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｐｉｔｆａｌｌｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎｕｔｒ  Ｓｏｃ  ２００４；６３：４３７−４４１）。
【発明の概要】
【０００７】
現時点での戦略の主な欠点は、炎症反応自体が既にあらわれた後にしか、種々の治療を開始しないことである。従って、腸の術後炎症反応及びこれに関連する合併症を治療するための、より進んだ方法、好ましくは予防方法の必要性が存在する。本発明は、この問題に対する解決策を与えるものである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、例示的なグアニルヒドラゾンであるセマピモドの遊離塩基形態の構造式であり、この四価ＨＣｌ塩はＣＮＩ−１４９３として知られている。
【図２】図２は、腸を擦る操作（ＩＭ）後の、ｐ３８−ＭＡＰＫ及びＪＮＫ／ＳＡＰＫの活性化を示す。（Ａ）ｐ３８−ＭＡＰＫのリン酸化（ｐ）は、Ｃ５７ＢＬ６／ＪマウスＭＥ溶解物をＩＭ直後に免疫ブロッティングすることによって検出され、１５分で最大になり、その後４５分以内に減少している。また、ＪＮＫ／ＳＡＰＫのリン酸化も、ＩＭから１５分後に観察された。しかし、リン酸化の濃度は、術後少なくとも６０分間は影響を受けないままであった。（Ｂ）５ｍｇ／ｋｇのＣＮＩ−１４９３（ＣＮＩ−１４９３、図１に示した化合物の四価ＨＣｌ塩）で術前に処置すると、ｐ３８−ＭＡＰＫのリン酸化が減り、一方、ｐＪＮＫ／ＳＡＰＫのリン酸化度は影響を受けなかった。リン酸化されていないタンパク質を、ローディング対照としてブロッティングした。対照（ＣＴＬ）ＭＥ標本は、未処置動物に由来するものであった。
【図３】図３は、コロニー刺激因子−１変異ホモ接合体マウス（ｏｐ−／−）及びｏｐ＋／？（未知のヘテロ接合体＋／−又はホモ接合体＋／＋野生型マウスが混合した集合体）の、ＩＭ後のｐ３８−ＭＡＰＫのリン酸化を示す。ｐ３８−ＭＡＰＫリン酸化（ｐｐ３８）の濃度は、術後２０分に、ＭＥ溶解物からＥＬＩＳＡによって決定した。ｐｐ３８濃度は、ＩＭ後に、手術をしていないｏｐ−／−対照（ＣＴＬ）と比較して、全ての群で有意に高くなった（ｐ＜０．００１）。ＩＭ後、ｐｐ３８濃度は、ｏｐ＋／？（すなわち、ホモ接合体（ｏｐ＋／＋）マウス系統とヘテロ接合体（ｏｐ＋／−）マウス系統が混合した集合体）群と比較して、ｏｐ−／−マウスで有意に低下した（ｐ＜０．０１）が、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）（＋Ｓ）で処置したｏｐ−／−ＩＭ群（＃）との差はみられなかった。対照（ＣＴＬ）は、手術をしていないｏｐ−／−マウスであった。値は、平均±ＳＥＭであらわされている。
【図４】図４は、炎症性メディエータの術後発現の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示し、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。ＭＩＰ−１α（Ａ）、ＩＬ−６（Ｂ）、ＭＣＰ−１（Ｃ）、ＩＣＡＭ（Ｄ）のｍＲＮＡでの発現を定量ＰＣＲによって分析した。プラセボ処置した偽手術マウス、プラセボ処置したＩＭマウス、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ静脈）処置したＩＭ動物の３群を観察した。ＩＭから１時間後には、全ての遺伝子が有意に上向き調節され、ＩＣＡＭがＩＭから３時間後に最大値になった以外は、ＩＭから６時間後に最大値になった。ＣＮＩ−１４９３処置によって、プラセボＩＭ群と比較して、ＭＩＰ−１α（３ｈ及び６ｈ）、ＩＬ−６（６ｈ）、ＭＣＰ−１（３、６及び２４ｈ）及びＩＣＡＭ−１（１ｈ及び３ｈ）が有意に低下した。値は、平均±ＳＥＭであらわされている。星印は、所定のサンプル（ｎ＝４−５）間で統計的に有意な差であることを示す（＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。値は、平均±ＳＥＭであらわされている。このように、図４は、炎症性メディエータの術後発現を減少させる方法の効果を示し、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。
【図５】図５は、術後のＭＥへの好中球浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示すヒストグラムであり、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。マウスＭＥ全載標本中の好中球を検出するためのミエロペルオキシダーゼ染色を、プラセボ処置したマウス又はＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）処置したマウスにＩＭ又は開腹（偽手術）を施してから２４時間後に行った。ＣＮＩ−１４９３を静脈から適用した場合、及び腹腔内に適用した場合、両者でプラセボ群と比較して好中球浸潤が有意に低下した。示されているプローブは、互いに有意に異なっている（＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。ＣＮＩ−１４９３  ＩＭ静脈投与群と、ＩＭ腹腔内投与群で、有意な差はなかった（＃）。値は、平均±ＳＥＭであらわされており；ｎ＝５〜７である。このように、図５は、術後のＭＥへの好中球浸潤を減少させる方法の結果を示しており、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。
【図６】図６は、ＭＥでの術後の酸化窒素（ＮＯ）産生の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。未処置マウス及びＩＭマウスから、術後２４時間に筋肉標本を採取し、２４時間培養した。培養物上澄みにおけるＮＯの産生は、Ｇｒｉｅｓｓ反応による光分析によって決定された。ＩＭ後、ＮＯの産生は、プラセボ群で有意に増加した（＊＊＝ｐ＜０．０１）。ＮＯ産生は、プラセボＩＭ群と比較して、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）ＩＭ群で有意に低下した（＊＊、ｐ＜０．０１）。ＣＮＩ−１４９３処置後、ＩＭ群は、手術をしていない対照と有意な差がなかった（＃）。データは、平均±ＳＥＭであらわされており；ｎ＝４〜５である。このように、図６は、ＭＥでの術後のＮＯ産生を減少させる方法の結果を示しており、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。
【図７】図７は、空腸平滑筋の術後収縮機能傷害の予防に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。空腸平滑筋の収縮性の測定をインビトロで行った。対照、プラセボ処置したＩＭマウス又はＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）静脈内処置したＩＭマウスから新鮮な筋肉標本を調製した。自然発生的な筋収縮と、ベタネコールで誘発させた筋収縮を記録した。（Ａ）３種類の異なる群に１００μＭのベタネコール刺激を与えた場合の、筋収縮の記録。ＩＭとともにプラセボ処置した後、平滑筋の機能不全が観察された。インビボでＣＮＩ−１４９３によって処置すると、インビトロで収縮機能傷害を予防した。（Ｂ）ベタネコールで誘発させた平滑筋の収縮は、対照と比較して、１〜３００μＭ濃度で、プラセボＩＭ群で有意に低下した（＃＃＝ｐ＜０．０１、＃＃＃＝ｐ＜０．００１）。ＣＮＩ−１４９３処置したＩＭ動物は、任意の濃度で、施術していない対照と有意な差はなかったが、ベタネコール１〜３００μＭで、プラセボＩＭ群と有意な差があった（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。データは、平均±ＳＤであらわされており；対照ではｎ＝４、ＩＭ群ではｎ＝８〜９である。このように、図７は、空腸平滑筋の術後収縮機能傷害を予防する方法の結果を示しており、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。
【図８】図８は、ＧＩＴ及び結腸通過の術後の遅れを予防することに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示し、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。ＧＩＴに対するＣＮＩ−１４９３の効果（Ａ〜Ｄ）及び結腸通過に対するＣＮＩ−１４９３の効果（Ｅ）。ＧＩＴは、経口摂取から９０分後の、１５ＧＩセグメントにおける非吸収性のフルオレセイン標識されたデキストランの割合として測定された。静脈内（Ａ、Ｂ）経路、又は腹腔内（Ｃ、Ｄ）経路によって、プラセボ又はＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）を、マウスに投与した。パネルＡ及びＣは、術前に薬物をそれぞれ静脈内投与又は腹腔内投与した後に、胃腸管全体にわたるＦＩＴＣ−デキストランの分布を示す。ＣＮＩ−１４９３処置した動物において、ほとんどのマーカーは、プラセボ処置した動物では近位空腸に位置しているのに対し、遠位空腸に位置している。幾何学的中心の算出（パネルＢ、Ｄ）は、プラセボ処置した動物において、ＣＮＩ−１４９３処置群と比較して、適用経路とは無関係に、ＩＭ（Ｐ−ＩＭ）後に有意なＧＩＴの遅れがあることを示していた（＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。腸の１５セグメントの胃（Ｓｔｏ）、小腸（ＳＩ  １−９）、盲腸（Ｃｅｃ）結腸（Ｃｏ）の幾何学的中心（ＧＣ）は、平均で示されている（偽手術  ｎ＝５〜６、ＩＭ  ｎ＝９〜１０）。結腸通過時間は、個々の全ての値の平均で示されている（ｎ＝５〜６）。腹腔内経路ではなく、静脈内経路の場合に、ＣＮＩ−１４９３処置したＩＭ動物のＧＩＴは、ＣＮＩ−１４９３処置した偽手術群（Ｓ−Ｓｈａｍ）とは有意に異なっていた（＊＊＝ｐ＜０．０１）。しかし、両経路において、プラセボ処置した偽手術群（Ｐ−Ｓｈａｍ）とは差がなかった。（Ｅ）結腸通過時間は、擦る操作をしていない対照（Ｐ−ＣＴＬ）と比較して、プラセボ処置した動物（Ｐ−ＩＭ）において有意な遅れが示された（＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。この遅れは、ＣＮＩ−１４９３処置したＩＭ群（Ｓ−ＩＭ）で有意に向上しており（＊＊＊＊＝ｐ＜０．００１）、それぞれの対照（Ｓ−ＣＴＬ）では差がなかった（＃）。
【図９】図９は、腸の創傷治癒に対するＣＮＩ−１４９３の効果を示す。小腸を切断する９０分前に、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボをマウスに静脈内投与し、次いで、吻合した。（Ａ）手術から所定の日程（ＰＯＤ）経過後に、吻合組織のヒドロキシプロリン含有量を決定した。ヒドロキシプロリン含有量は、ＰＯＤ２と比較して、それぞれ、ＣＮＩ−１４９３群でＰＯＤ  ５（＊＊  ｐ＜０．０１）及び１０（＊＊＊  ｐ＜０．００１）に、プラセボ群でＰＯＤ１０に有意に増加した。しかし、両群は、任意のＰＯＤで互いに差がみられなかった。（Ｂ）プラセボ処置群及びＣＮＩ−１４９３処置群で、所定のＰＯＤで吻合部の破裂圧を分析した。吻合部の強度は、ＰＯＤ２と比較して、それぞれ、ＰＯＤ５及び１０で両群とも有意に増加した（＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。しかし、両群は、任意のＰＯＤで互いに差がみられなかった。ｎ＝８〜１１のデータは、平均を有する分散したドットブロットであらわされている。
【図１０】図１０は、術後のＭＥへの好中球浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示すヒストグラムであり、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。ヒストグラムは、ラットＭＥへの好中球浸潤（フィールドあたりの好中球の計測数）を示しており、図５に対応している。特に、ＣＮＩ−１４９３を、図１に示されている化合物の四価メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）（ＣＰＳＩ−２３６４）と置き換えており、投与経路を、経口に変えた。ラットＭＥ全載標本において好中球を検出するためのミエロペルオキシダーゼ染色を、ＩＭから２４時間後に行った。
【図１１】図１１は、術後のＭＥへの好中球浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示すヒストグラムであり、グアニルヒドラゾンは、手術前に投与されている。ヒストグラムは、マウスＭＥへの好中球浸潤（フィールドあたりの好中球の計測数）を示している。ここでも、ＣＮＩ−１４９３をＣＰＳＩ−２３６４と置き換えており、投与経路を経口に変えた。
【図１２】図１２は、ＭＥでの術後の酸化窒素（ＮＯ）産生の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は図６に対応しており、ラットＭＥの上澄みにおける酸化窒素（ＮＯ）産生を示す。ここでも、ＣＮＩ−１４９３をＣＰＳＩ−２３６４と置き換えており、投与経路を経口に変えた。ＮＯの産生は、Ｇｒｉｅｓｓ反応による光分析によって決定された。
【図１３】図１３は、空腸平滑筋の術後収縮機能傷害の予防に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は図７に対応しており、インビトロでの空腸平滑筋の収縮性の測定値を示す。ここでも、ＣＮＩ−１４９３をＣＰＳＩ−２３６４と置き換えており、投与経路を経口に変えた。自然発生的な筋収縮と、ベタネコールで誘発させた筋収縮を記録した。
【図１４】図１４は、ＧＩＴ及び結腸通過の術後の遅れを予防することに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は図８ｂに対応しており、インビボでの胃腸通過（ＧＩＴ）を示す。ここでも、ここでも、ＣＮＩ−１４９３をＣＰＳＩ−２３６４と置き換えており、投与経路を経口に変えた。
【図１５】図１５は、腸絨毛及び腸陰窩において術後の粘膜損傷の減少に対する、Ｐａｒｋスコアリングによって決定した、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、ラットモデルにおける腸損傷を決定した結果を示している。同種の同所性小腸移植を、以下に示すようにＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ静脈内）で処置した動物又は処置していない動物に対して行い、再かん流から３時間後及び１８時間後に、腸の損傷をＰａｒｋスコアによってレベル分けした。
【図１６】図１６は、筋層へのミエロペルオキシダーゼ陽性の好中球の術後浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、ラットモデルにおいて、ＣＰＳＩ−２３６４で前処置した場合、又は前処置していない場合で、筋層へのミエロペルオキシダーゼ陽性の好中球浸潤を決定した結果を示す。同種の同所性小腸移植を、以下に示すようにＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ静脈内）で処置した動物又は処置していない動物に対して行い、浸潤したＭＰＯ陽性の好中球細胞の数を再かん流から１８時間後に決定した。
【図１７】図１７は、ＥＤ１陽性細胞の筋層への術後浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、ラットモデルにおいて、ＣＰＳＩ−２３６４で前処置した場合、又は前処置していない場合で、ＥＤ１陽性細胞の筋層への浸潤を決定した結果を示す。同種の同所性小腸移植を、以下に示すようにＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ静脈内）で処置した動物又は処置していない動物に対して行い、浸潤したＥＤ１陽性の細胞の数を再かん流から１８時間後に決定した。
【図１８】図１８は、血清中の術後ＮＯの減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、血清中の亜硝酸化合物及び硝酸化合物を決定した結果を示す。同種の同所性小腸移植を、以下に示すようにＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ静脈内）で処置した動物又は処置していない動物に対して行った。ＣＰＳＩ−２３６４で前処置したラット又は前処置していないラットの血清を再かん流から３時間後又は１８時間後に試験した。
【図１９】図１９は、血清中の術後ＩＬ−６の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、血清中のＩＬ−６を決定した結果を示す。同種の同所性小腸移植を、以下に示すようにＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ静脈内）で処置した動物又は処置していない動物に対して行った。ＣＰＳＩ−２３６４で前処置したラット又は前処置していないラットの血清を再かん流から３時間後又は１８時間後に試験した。
【図２０】図２０は、移植片である空腸平滑筋の術後収縮機能傷害の予防に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、空腸中部の機械的なインビトロ活性に対するＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）投与の効果を評価した結果を示す。測定は、再かん流から１８時間後に行った。
【図２１】図２１は、移植片である平滑筋層内の術後アポトーシスの減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。この図は、ＴＵＮＥＬ試験を用い、筋層のアポトーシスに対するＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）の効果の結果を示す。測定は、再かん流から３時間後及び１８時間後に行った。
【図２２】図２２は、空腸平滑筋の術後収縮性を増すことに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、それぞれ手術の９０分前又は６０分前に経口投与（ｐ．ｏ．）又は静脈内投与（ｉ．ｖ．）した。手術から２４時間後に、動物を殺した。空腸の管状の平滑筋片（動物あたり５〜６）を調製し、インビトロで臓器浴の設定で、ベタネコールの濃度を増加させて収縮性を測定した。群あたり、動物ｎ＝５〜６。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、ＩＭ＋プラセボ、腹腔内に対し、＊ｐ＜０．０５  ＊＊ｐ＜０．０１。
【図２３】図２３は、ミエロペルオキシダーゼ陽性の好中球の術後浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（０ｍｇ／ｋｇ）を、手術の９０分前（薄い灰色の棒）、６時間前（灰色の棒）又は１６時間前（白色の棒）に経口投与した。手術から２４時間後に、動物を殺した。筋層。筋層の全載標本を調製し、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬で染色し、ミエロペルオキシダーゼ陽性の好中球を検出した。値は、組織１ｍｍ2あたりの好中球の数を示している。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝３〜８）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図２４】図２４は、術後の細菌転移の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行った。対照（ＣＴＬ）マウスは処置しなかった。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前又は１６時間前に強制摂取によって経口投与した。手術から２４時間後に、動物を殺し、筋層の腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）を調製した。ＭＬＮを秤量し、機械的に破壊し、３％チオグリコレート培地２ｍＬ中で解離させた。５００μＬをＭｃＣｏｎｋｅｙ寒天プレートに置き、３７℃で１８時間インキュベートした。コロニー（ＣＦＵ）を計測し、組織の重量に対して正規化した（群あたりｎ＝４〜８）。
【図２５】図２５は、術後の胃腸通過（ＧＩＴ）時間を短くすることに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前（薄い灰色の棒）、６時間前（灰色の棒）又は１６時間前（白色の棒）に経口投与した。手術から２４時間後に、動物に、ＦＩＴＣデキストラン溶液２００μＬを強制摂取させて与えた。９０分後、動物を殺し、完全な胃腸管を取り出し、１５部位に分けた（Ｓｔｏ＝胃、Ｄｄ＝十二指腸、Ｓ１〜Ｓ９＝小腸セグメント、Ｃｅｃ＝盲腸、Ｃｏｌ１〜３＝結腸セグメント）。蛍光分析測定によって各セグメント中のＦＩＴＣデキストラン含有量を決定した。値は、ＦＩＴＣデキストラン分布の幾何学的中心を示している。ＣＰＳＩ−２３６４処置した群は、どれも偽手術＋プラセボ群と有意な差はなかった。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝３〜１０）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図２６】図２６は、術後の結腸通過時間を短くすることに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前（薄い灰色の棒）、６時間前（灰色の棒）又は１６時間前（白色の棒）に経口投与した。手術から２４時間後に、３ｃｍの金属棒によって、ガラス球２ｍｍを結腸に挿入した。この球の排泄時間を秒単位で測定した。ＣＰＳＩ−２３６４処置した群は、どれも偽手術＋プラセボ群と有意な差はなかった。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝３〜１１）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図２７】図２７は、小腸において術後の酸化窒素産生の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前に経口投与するか、又は６０分前に静脈内投与した。手術から２４時間後に、小腸の筋層を調製し、１ｍＬのＤＭＥＭ培地中でさらに２４時間培養した。細胞を含まない培地上澄みについて、Ｇｒｉｅｓｓ反応によって酸化窒素と酸化窒素代謝物とを分析した。値を組織の重量によって正規化した。ＣＰＳＩ−２３６４処置した群は、どれも偽手術＋プラセボ群と有意な差はなかった。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝４〜５）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊＊＜ｐ０．０１及び＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図２８】図２８は、術後に最初に観察される排便までの時間を短くすることに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術の６時間後、２４時間後に、動物について最初の排便を調べた。
【図２９】図２９は、術後の空腸平滑筋の収縮力を高めることに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術から２４時間後に、動物を殺した。空腸の管状の平滑筋片を調製し、インビトロで臓器浴の設定で、ベタネコールの濃度を増加させて収縮性を測定した。群あたり、動物ｎ＝５〜６。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、ＩＭ＋プラセボ、経口に対し、＊ｐ＜０．０５  ＊＊ｐ＜０．０１。
【図３０】図３０は、術後の腸の吻合治癒に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。ブタに、手術の１４時間前及び３時間前に、１ｍｇ／ｋｇ  ＣＰＳＩ−２３６４又はプラセボ（２．５％マンニトール）を与えた。静脈内投与群では、１ｍｇ／ｋｇのＣＰＳＩ２３６４を手術の２時間前に１回与えた。前投薬した後、動物に挿管し、中心静脈カテーテルを適用した。滅菌状態で開腹した。ヒトのＳ字結腸に相当する結腸遠位部分を特定し、切断した後、連続縫合（４／０のモノクリル）で吻合した。術後６日目（ｐｏｄ６）に、動物を殺し、吻合領域（Ａｎａ）を取り出し、ヒドロキシプロリン含有量を分析し、破裂圧（単位ｍｍＨｇ）を決定することによって強度を分析した。破裂圧のレベル（Ａ）及びヒドロキシプロリン含有量（Ｂ）において有意な差は観察されず、術前の経口ＣＰＳＩ−２３６４処置は、腸の吻合治癒に影響を与えないことが示されている。
【図３１】図３１は、術後のミエロペルオキシダーゼ活性及び好中球浸潤の減少に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術から２４時間後、動物を殺した。筋層標本を調製し、ミエロペルオキシダーゼ活性を測定し、好中球の浸潤度を決定した。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、所定のプローブに対し、＊＊ｐ＜０．０１（群あたりｎ＝６）。
【図３２】図３２は、マクロファージ走化因子タンパク質−１の阻害に対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術から２４時間後に、動物を殺した。筋層標本について、定量リアルタイムＰＣＲによって、マクロファージ走化因子タンパク質−１（ＭＣＰ−１）のｍＲＮＡでの発現を分析した。発現濃度を、未処置のブタの筋層（対照）に対して正規化した。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、所定のプローブに対し、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図３３】図３３は、胃腸通過（ＧＩＴ）時間を短くすることに対する、グアニルヒドラゾンを用いた効果を示す。ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術終了時に、１５個の放射線不透過性の球を小腸近位に置いた。手術から２４時間後、動物を殺し、ｘ線ラジオグラフィーによって放射線不透過性の球を検出し、胃腸管に沿った分布を幾何学的中心として算出した。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、所定のプローブに対する＊＊ｐ＜０．００１。個々のＧＣは、平均＋／−平均の標準誤差として、以下のとおりであった。偽手術＋プラセボ：１１．６０  ＋／−  ０．４９；ＩＭ＋プラセボ：７．６７  ＋／−  １．７４；ＩＭ＋ＣＰＳＩ−２３６４  経口：１３．００  ＋／−  ０．２７；ＩＭ＋ＣＰＳＩ−２３６４  静脈内  １４．０１  ＋／−  ０．４４。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ある実施形態は、外科的操作（機械的な外傷を生じる）が、外筋層（ＭＥ）に、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する重篤な炎症を起こさせるという驚くべき知見によるものである。予測できなかったことだが、手術前に投与すると、グアニルヒドラゾンがこの活性化を阻害し、その後に起こる炎症を減らし、平滑筋の機能抑制及び胃腸の運動性を予防することがわかっている。さらに、小腸移植中に起こる虚血再かん流傷害は、移植筋層に重篤な炎症を誘発し、移植片の運動障害が起こるが、これも、グアニルヒドラゾンを術前に投与することによって阻害し得ることは驚くべきことである。予測できなかったことだが、初めて、グアニルヒドラゾンで予防的に処置することによって、この医原性合併章が改善する場合があることが発見された。
【００１０】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾンは、ｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化のマクロファージ特異的な阻害剤であり、及び／又は、筋質膜中での酸化窒素産生を阻止する。他の実施形態では、グアニルヒドラゾンは、ＣＮＩ−１４９３又はＣＰＳＩ−２３６４である。
【００１１】
ある実施形態は、腸の術後炎症反応を予防するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症を予防するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、術後イレウスを予防するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、虚血再かん流傷害を予防するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、体の治癒プロセスに重要な炎症反応を完全には抑制せずに、腸の術後炎症反応及び／又はこれに関連する医原性合併症を予防するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。
【００１２】
ある実施形態は、腸の術後炎症反応を改善するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症を改善するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、術後イレウスを改善するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、虚血再かん流傷害を改善するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。別の実施形態は、体の治癒プロセスに重要な炎症反応を完全には抑制せずに、腸の術後炎症反応及び／又はこれに関連する医原性合併症を改善するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の医薬品としての使用に関する。
【００１３】
予測できなかったことだが、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩を手術前に投与すると、例えば、外科手術によって引き起こされるような機械的外傷に対する反応である腸の術後炎症反応を予防することができることがわかった。本明細書に示されているように、初めて、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩を予防的に投与すると、炎症性遺伝子の発現、ＩＭ後の試験動物における炎症を有意に減少させる。これらの試験動物において、炎症は重篤なままであるが、予測できなかったことだが、平滑筋の機能不全及び胃腸通過は、グアニルヒドラゾンを摂取しなかった対照動物と比較して、術前にグアニルヒドラゾンを摂取した試験動物では完全に正常化していた。
【００１４】
腸の筋質膜中で、複雑で重篤な炎症が開始すると、平滑筋の機能不全が起こり、次いで、胃腸の運動障害が起こる（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３；Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｃａｒｌｏｓ  ＴＭ，  Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９；１１７：３７８−３８７；Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｖｉａ  ＣＯＸ−２  ａｓ  ａ  Ｃａｕｓａｔｉｖｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２１：１３５４−１３７１；Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ，Ｍｏｏｒｅ  ＢＡ，Ｐｅｚｚｏｎｅ  ＭＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｌｏｎｉｃ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｌｅｕｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２００２；２３６：５６−６６；Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ，  Ｓｃｈｎｕｒｒ  Ｃ，  Ｎａｋａｏ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  Ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ  ｉｎ  Ｃａｕｓｉｎｇ  ａ  Ｐａｎｅｎｔｅｒｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｉｌｅｕｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  ２００７；２４５：７３４−７４４）。このように、腸の術後炎症によって、術後イレウス（ＰＯＩ）が起こる場合がある。
【００１５】
根本原因となっている炎症カスケードは、筋層部マクロファージの活性化と、その後の免疫応答性白血球の溢出とを含む（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３；Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，  Ｃａｒｌｏｓ  ＴＭ，  Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｉｃ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９；１１７：３７８−３８７）。
【００１６】
活性化した細胞の集合が、両方とも、酸化窒素（ＮＯ）及びプロスタグランジンのような基質を放出し、これらの基質が、術後の平滑筋機能不全に直接介在する（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｂｉｌｌｉａｒ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０００；１１８：３１６−３２７；Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｔｕｒｌｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｖｉａ  ＣＯＸ−２  ａｓ  ａ  Ｃａｕｓａｔｉｖｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｉｌｅｕｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００１；１２１：１３５４−１３７１）。
【００１７】
同様に、移植手術後の虚血再かん流障害は、重篤な炎症反応に関連する、さらなる医原性合併症である。血中に酸素及び栄養分が存在しなくなると、循環が回復した状態で、炎症が生じ、通常の機能回復の場合よりも酸化ストレスが誘発されることにより、酸化による損傷が引き起こされる状態が作り出される。小腸移植中に起こる虚血再かん流傷害は、移植筋層に重篤な炎症を誘発し、移植片の運動障害が起こり、その結果、細菌転移及び感染による合併症のリスクが高まる。
【００１８】
炎症カスケード、感染した細胞集合、これらの重篤な術後炎症反応の根本原因となっている生理学的影響に関する知識は、ここ数年で大きく増えているが、炎症性シグナル伝達経路に関する知識は、相変わらず不足したままである。炎症性ｐ３８−ＭＡＰＫ経路が、これらの術後炎症反応に関与していることがわかった。また、確立している術後炎症反応の前にグアニルヒドラゾン又はそれらの塩を投与することによってこの経路を抑えることは、腸の炎症を防ぎ、ＰＯＩを防ぎ、また、移植片（特に、小腸移植片（ＳＢＴｘ））の虚血再かん流障害を防ぐための選択的で有望な戦略となることもわかっている。従って、グアニルヒドラゾンを予防的に投与することによって（筋層部）マクロファージの不活性化すると、腸の炎症が減り、それにより胃腸の運動障害が抑えられ、小腸移植片の虚血再かん流障害が抑えられる。
【００１９】
ある実施形態は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうちいずれかのリスクがある患者、又はいずれかを患っている患者に、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を投与することに関する。
【００２０】
別の実施形態は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうちいずれかを予防し、いずれかの影響を改善し、又はいずれかを患う状態を減らすために、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を被検体に投与することに関する。
【００２１】
別の実施形態は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのいずれかが起こる前に、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を被検体に投与することに関する。
【００２２】
ある実施形態は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのいずれかのリスクがある被検体、又はいずれかを患っている被検体に、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を含む医薬組成物を投与することに関する。
【００２３】
別の実施形態は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうちいずれかを予防し、いずれかの影響を改善し、又はいずれかを患う状態を減らすために、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を含む医薬組成物を被検体に投与することに関する。
【００２４】
別の実施形態は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのいずれかが起こる前に、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を含む医薬組成物を被検体に投与することに関する。
【００２５】
ある実施形態では、１つ以上のグアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩を被検体に投与すると、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうちいずれかの影響を改善し、又はいずれかを患う状態を減らすが、この投与は、体の治癒プロセスに重要な炎症反応を完全には抑制しない。
【００２６】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の投与は、吻合による創傷の治癒に悪影響を与えない。
【００２７】
ある実施形態では、イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層、及び／又は筋質膜中のｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の炎症反応、腸の炎症反応に関連する医原性合併症、腸の術後炎症反応、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、最初の排便までの時間の増加及び遅れ、又はこれらの任意の組み合わせなどは、外科的手技、腸を擦る操作、又は他の機械的外傷によって生じる。
【００２８】
本明細書で使用するのに好適なグアニルヒドラゾンは、特に限定されない。非限定的な例としては、全体が参照により組み込まれる米国特許第７，２４４，７６５号、同第７，２９１，６４７号、及び／又は同第５，５９９，９８４号に開示されているグアニルヒドラゾンが挙げられるが、それ以外のものを用いてもよい。例えば、米国特許第７，２９１，６４７号の第１欄第５６行〜第１０欄第３７行に開示されているグアニルヒドラゾン、米国特許第７，２４４，７６５号の第２欄第６５行〜第１４欄第３７行に開示されているグアニルヒドラゾンを用いてもよい。
【００２９】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾンは、式：ＮＨ2Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝のグアニルヒドラゾン基を１個以上もった任意の化合物である。
【００３０】
例えば、グアニルヒドラゾン又はこれらの塩は、好適には、下式
【化１】
0005576380.tif 000002
を有していてもよく、
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＧｈｙＣＨ−、ＧｈｙＣＣＨ3−又はＣＨ3ＣＯ−をあらわし、但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、同時にＨではなく；
Ｚは、
−（Ａ1）a−（ＣＲ2Ｒ3）x−（Ａ2）b−；
−（Ａ1）a−（ＣＲ2Ｒ3）x−Ｑm−（ＣＲ4Ｒ5）y−（Ａ2）b−；
−（Ａ1）a−（ＣＲ2Ｒ3）x−Ｑm−（ＣＲ4Ｒ5）y−Ｔn−（ＣＲ6Ｒ7）z−（Ａ2）b−；及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のものであり；
ａは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
ｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
ｚは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９からなる群から選択され；
Ａ1及びＡ2は、それぞれ独立して、−ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ9−、−（ＣＯ）ＮＲ8−、−ＮＲ8（ＣＯ）−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ8ＳＯ2−、及びこれらの塩からなる群から選択され；
Ｑ及びＴは、それぞれ独立して、−ＮＲ10（ＣＯ）ＮＲ11−、−（ＣＯ）ＮＲ10−、−ＮＲ10（ＣＯ）−、−ＮＲ10−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−、これらの塩、分岐しているか、又は分岐しておらず、飽和であるか、又は不飽和の、置換されているか、又は置換されていないＣ1〜Ｃ20アルキレン、飽和であるか、又は不飽和の、置換されているか、又は置換されていないＣ3〜Ｃ20シクロアルキレン、置換されているか、又は置換されていないＣ5〜Ｃ25アリーレン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され；
上述のＱ及び／又はＴ中の、上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンのいずれかにある１個以上の炭素原子は、それぞれ独立して、窒素、酸素、硫黄、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよく；
置換されている場合、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｓ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、フェニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛フェニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、フェニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、｛フェニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜
Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及びこれらの塩からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されており；
上述の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル基、フェニル基、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ基、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール基、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環基、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル基、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル基及び（Ｃ5〜Ｃ25）アリール基（上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレン上の置換基として）は、それぞれ、場合により独立して、ヒドロキシ、ハロ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｓ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、フェニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛フェニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ25���アリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、フェニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、｛フェニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、
（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及びこれらの塩からなる群から選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｓ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、フェニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛フェニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）��クロアルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、フェニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、｛フェニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1
〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20��シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及びこれらの塩からなる群から選択され；
上述の（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル基、フェニル基、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ基、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール基、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環基、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル基、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル基、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール基（上述のＲ2基、Ｒ3基、Ｒ4基、Ｒ5基、Ｒ6基、Ｒ7基、Ｒ8基、Ｒ9基、Ｒ10基、Ｒ11基に関して）は、それぞれ場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｓ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、フェニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛フェニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール���2Ｎ−ＳＯ2−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、フェニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、｛フェニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）
−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及びこれらの塩からなる群から選択される１〜４個の部分で置換されていてもよく；
独立して選択される２個のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11のアルキルを含有する基は、これらが結合している任意の元素とともに、３〜４０員環の環、ヘテロ環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００３１】
本明細書では、「Ｇｈｙ」はグアニルヒドラゾン基であり；ＧｈｙＣＨ−は、ＮＨ2Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−であり；ＧｈｙＣＨ3−は、ＮＨ2Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ3−である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｚは、下式
−（Ａ1）a−（ＣＲ2Ｒ3）x−Ｑm−（ＣＲ4Ｒ5）y−Ｔn−（ＣＲ6Ｒ7）z−（Ａ2）b−
を有しており、
式中、Ｑ及びＴは、それぞれ独立して、Ｒ10（ＣＯ）ＮＲ11−、−（ＣＯ）ＮＲ10−、−ＮＲ10（ＣＯ）−、−ＮＲ10−、これらの塩、−Ｏ−、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、場合により置換されたヘテロアリーレン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ2、Ｒ10、Ｒ11は、本明細書で定義されており；
置換されている場合、上述のアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ、ＮＲ1Ｒ1’、ＮＲ1ＣＯ、ＣＯＮＲ1、ＣＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1、ＳＯＲ1、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ1及びＲ1’は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールを含む基から選択される。
【００３３】
ある実施形態では、Ｚは、Ｃ1〜Ｃ20アルキレンであり、分岐していても、又は分岐していなくてもよく、飽和であってもよく、又は不飽和であってもよく、置換されていても、又は置換されていなくてもよく、１個以上の炭素原子が、酸素、窒素、硫黄、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。このＣ1〜Ｃ20アルキレンには、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素を有するアルキレンが含まれる。
【００３４】
別の実施形態では、Ｚは、分枝鎖Ｃ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｚは、分岐していないＣ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００３６】
別の実施形態では、Ｚは、飽和Ｃ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００３７】
別の実施形態では、Ｚは、不飽和Ｃ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００３８】
別の実施形態では、Ｚは、置換されていないＣ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｚは、置換Ｃ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００４０】
別の実施形態では、Ｚは、１個以上の炭素が、酸素、窒素、硫黄、及びこれらの組み合わせを含む群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わったＣ1〜Ｃ20アルキレンである。
【００４１】
ある実施形態では、Ｚは、飽和であるか、又は不飽和の、置換されているか、又は置換されていないＣ3〜Ｃ20シクロアルキレンであり、１個以上の炭素原子が、酸素、窒素、硫黄、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。このＣ3〜Ｃ20シクロアルキレンには、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素を有するシクロアルキレンが含まれる。
【００４２】
別の実施形態では、Ｚは、飽和Ｃ3〜Ｃ20シクロアルキレンである。
【００４３】
別の実施形態では、Ｚは、不飽和Ｃ3〜Ｃ20シクロアルキレンである。
【００４４】
別の実施形態では、Ｚは、置換されていないＣ3〜Ｃ20シクロアルキレンである。
【００４５】
別の実施形態では、Ｚは、置換Ｃ3〜Ｃ20シクロアルキレンである。
【００４６】
別の実施形態では、Ｚは、１個以上の炭素が、酸素、窒素、硫黄、及びこれらの組み合わせを含む群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わったＣ3〜Ｃ20シクロアルキレンである。
【００４７】
ある実施形態では、Ｚは、置換されているか、又は置換されていないＣ5〜Ｃ25アリーレンであり、シクロアルキレン及びアリーレン中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。このＣ5〜Ｃ25アリーレンには、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個の炭素を有するアリーレンが含まれる。
【００４８】
別の実施形態では、Ｚは、置換Ｃ5〜Ｃ25アリーレンである。
【００４９】
別の実施形態では、Ｚは、置換されていないＣ5〜Ｃ25アリーレンである。
【００５０】
別の実施形態では、Ｚは、１個以上の炭素が、酸素、窒素、硫黄、及びこれらの組み合わせを含む群から選択される１個以上のヘテロ原子と置き換わったＣ5〜Ｃ25アリーレンである。
【００５１】
ある実施形態では、Ｚは、−ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ9−基であり、場合により、塩形態であり、この場合、Ｒ基は両方とも水素である。
【００５２】
別の実施形態では、Ｚは、−（Ｃ6Ｈ4）−基である。
【００５３】
別の実施形態では、Ｚは、−（ＣＨ2）p−基であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｚは、−（Ｃ5Ｈ3Ｎ）−基である。
【００５５】
別の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−基であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｚは、−Ａ−（ＣＨ2）p−Ａ−基であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、Ａは、それぞれ独立して、−ＮＨ（ＣＯ）−基、−（ＣＯ）ＮＨ−基又は−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−基である。
【００５７】
別の実施形態では、Ｚは、−Ａ−（Ｃ6Ｈ4）−Ａ−であり、Ａは、それぞれ独立して、−ＣＯ−基、−ＮＨ（ＣＯ）−基、−（ＣＯ）ＮＨ−基又は−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−基である。
【００５８】
別の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−（Ｃ6Ｈ4）−Ｏ−であり、２個の「−Ｏ−」基は、フェニレン環に対して互いにパラである。
【００５９】
別の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−（Ｃ6Ｈ4）−Ｏ−であり、２個の「−Ｏ−」基は、フェニレン環に対して互いにメタである。
【００６０】
別の実施形態では、Ｚは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
【００６１】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化２】
0005576380.tif 000003
【００６２】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化３】
0005576380.tif 000004
【００６３】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化４】
0005576380.tif 000005
【００６４】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化５】
0005576380.tif 000006
【００６５】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化６】
0005576380.tif 000007
【００６６】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化７】
0005576380.tif 000008
【００６７】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化８】
0005576380.tif 000009
【００６８】
別の実施形態では、Ｚは、下式を有する基である。
【化９】
0005576380.tif 000010
【００６９】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１０】
0005576380.tif 000011
【００７０】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１１】
0005576380.tif 000012
【００７１】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１２】
0005576380.tif 000013
【００７２】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１３】
0005576380.tif 000014
【００７３】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１４】
0005576380.tif 000015
【００７４】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１５】
0005576380.tif 000016
【００７５】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１６】
0005576380.tif 000017
【００７６】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１７】
0005576380.tif 000018
【００７７】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１８】
0005576380.tif 000019
【００７８】
ある実施形態では、この化合物は、以下の構造を含む。
【化１９】
0005576380.tif 000020
【００７９】
この化合物において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、それぞれ独立して、フェニレン環上で、Ｚ基に対し、オルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、Ｚ基に対し、メタ又はパラである。別の実施形態では、ＨではないＸ1基、Ｘ2基、Ｘ3基、Ｘ4基は、Ｚ基に対し、また、互いにメタである。
【００８０】
本明細書で使用される場合、式「−ＮＨ（ＣＯ）−」は、「−（ＣＯ）ＮＨ−」異性体を含む。
【００８１】
ある実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4のうち少なくとも１つは、ＧｈｙＣＨ−又はＧｈｙＣＣＨ3−であり、Ｘ1及びＸ2は、同時にＨではなく、Ｘ3及びＸ4は、同時にＨではない。
【００８２】
別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、ＧｈｙＣＨ−又はＧｈｙＣＣＨ3−を含む基から選択される。
【００８３】
別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、ＧｈｙＣＨ−、ＧｈｙＣＣＨ3−又はＣＨ3ＣＯ−を含む基から選択される。
【００８４】
別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、それぞれＧｈｙＣＨ−である。
【００８５】
別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、それぞれＧｈｙＣＣＨ3−である。
【００８６】
別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、それぞれＣＨ3ＣＯ−である。
【００８７】
別の実施形態では、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4のうち少なくとも１つは、ＣＨ3ＣＯ−である。
【００８８】
ある実施形態では、化合物は、塩形態である。
【００８９】
ある実施形態では、Ｚは、下式：
−（Ａ1）a−（ＣＲ2Ｒ3）x−Ｑm−（ＣＲ4Ｒ5）y−Ｔn−（ＣＲ6Ｒ7）z−（Ａ2）b−
を有しており、変数ａ、ｍ、ｎ、ｂはそれぞれ１に等しく；変数ｘ、ｙ、ｚの合計は、１２を超えず；
Ｑ、Ｔ、Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ2、Ｒ10、Ｒ11は、本明細書に定義されている。
【００９０】
ある実施形態では、Ｚは、下式：
−（Ａ1）a−（ＣＲ2Ｒ3）x−Ｑm−（ＣＲ4Ｒ5）y−Ｔn−（ＣＲ6Ｒ7）z−（Ａ2）b−
を有しており、変数ａ、ｍ、ｎ、ｂはそれぞれ１に等しく；変数ｘ、ｙ、ｚの合計は、１２を超えず；
式中、Ｑ及びＴは、それぞれ独立して、Ｒ10（ＣＯ）ＮＲ11−、−（ＣＯ）ＮＲ10−、−ＮＲ10（ＣＯ）−、−ＮＲ10−、これらの塩、−Ｏ−、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアリーレン、場合により置換ヘテロアリーレン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され；
Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ2、Ｒ10、Ｒ11は、本明細書に定義されている。
【００９１】
ある実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ブロモ、クロロ、ヨード、フルオロ、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＨ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９２】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９３】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９４】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、フェニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｓ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｓ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−Ｓ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｓ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｓ−、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９５】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、フェニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９６】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、フェニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９７】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛フェニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−ＳＯ2−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−ＳＯ2−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９８】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、フェニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９９】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、フェニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１００】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、｛フェニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝2Ｎ−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝2Ｎ−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝2Ｎ−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０１】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０２】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）Ｎ｝−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０３】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−｛（フェニル）Ｎ｝−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０４】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０５】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、｛Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛フェニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０６】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、｛フェニル｝2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛（Ｃ5〜Ｃ25）アリール｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、｛ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル｝｛フェニル｝Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、これらの塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０７】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０８】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０９】
別の実施形態では、上述のＱ及び／又はＴ中の上述のアルキレン、シクロアルキレン又はアリーレンは、それぞれ独立して、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ25）ヘテロ環−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ5〜Ｃ25）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１１０】
Ｚ基又はその構成要素Ａ、Ｑ、Ｔ又はＣＲＲ基のいずれかが置換されている場合、置換基は、好ましくは、医薬的に許容される置換基又は適切な置換基である。この種の置換基は、化学的及び医薬的に許容される官能基（例えば、活性化合物の医薬活性を打ち消さない部分）を意味することが意図されている。
【０１１１】
ある実施形態では、医薬的に許容される適切な置換基としては、限定されないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール基又はヘテロアリール基、アリールオキシ基又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ基又はヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などが挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素を含有する二価のアルカン種、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を含有する二価のアルカン種を指す。アルキレンは、分岐しているか、又は分岐していなくてもよく、飽和であってもよく、又は不飽和であってもよく、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。それに加え、このアルキレン中の任意の炭素原子は、場合により、窒素、酸素又は硫黄、又はこれらの任意の組み合わせのような１個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキレン」は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の環炭素を含有する二価のシクロアルカン種、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を含有する二価のシクロアルカン種を指す。シクロアルキレンは、分岐しているか、又は分岐していなくてもよく、飽和であってもよく、又は不飽和であってもよく、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。それに加え、このシクロアルカン中の任意の炭素原子は、場合により、窒素、酸素又は硫黄、又はこれらの任意の組み合わせのような１個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「アリーレン」は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個の炭素を有する二価の芳香族種、及び、これらの炭素の任意の部分的な範囲を有する二価の芳香族種を意味する。これらのアリーレンは、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。それに加え、このアリーレン中の任意の炭素原子は、場合により、窒素、酸素又は硫黄、又はこれらの任意の組み合わせのような１個以上のヘテロ原子と置き換わり、ヘテロアリーレンを形成していてもよい。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、及び本明細書で言及されている他の基のアルキル部分、又は他の基の中にあるアルキル部分（例えば、（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ20）アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ20）アルキニル、ペルハロ（Ｃ1〜Ｃ20）アルキル）は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素を有するアルキル部分、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を有するアルキル部分を含む。これらのアルキルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチルなど）。これらのアルキルは、「アルケニル」又は「アルキニル」の専門用語で示されるように、飽和であっても、又は不飽和であってもよい。１つ以上の同じハロゲン又は異なるハロゲンで完全に置換されているペルハロアルキル以外にも、アルキル基は、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」、及び本明細書で言及されている環状基を有する他の部分（例えば（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ20）シクロアルケニル、（Ｃ5〜Ｃ20）シクロアルキニル）は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の環炭素を有するか、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を有する１個、２個又は３個の炭素環部分を指す。これらのシクロアルキルは、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキニル」、「シクロアルケニル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素（又は、環状種の場合、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の環炭素）を有するか、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を有する不飽和な基を指す。これらは、分岐しているか、又は分岐していなくてもよく、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。これらの基は、２箇所以上の不飽和部、すなわち、１箇所以上の二重結合又は三重結合を有している。例えば、これらの部分は、１箇所、２箇所、３箇所、４箇所又はそれ以上の不飽和部を有していてもよい。これらの基のいくつかの非限定的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個の炭素を有するアルキル部分、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を有するアルキル−Ｏ−種を指す。これらのアルコキシは、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、及びこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個の炭素を有するか、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を有する芳香族基を意味する。これらのアリールは、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、環にＯ、Ｓ、Ｎから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個の環炭素を有するか、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を有する芳香族ヘテロ環基を指す。ヘテロ原子は、単独で存在してもよく、又は、任意の組み合わせで存在してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。１個、２個、３個、４個又はそれ以上のヘテロ原子が存在してもよい。ヘテロ原子に加え、芳香族基は、場合により、環に４個までのＮ原子を有していてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピローリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどが挙げられ、これらは、場合により、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。
【０１２２】
用語「ヘテロ環」は、本明細書で使用される場合、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個の環炭素を含有するか、又はこれらの炭素の任意の部分的な範囲を含有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’から選択されるヘテロ原子を有する環状基を指す。非限定的な例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チオゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが挙げられる。このような単環の飽和環系又は部分的に飽和な環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどであり、これらは、場合により、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、１つ以上のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルで置換されていても、又は置換されていなくてもよい。Ｒ’は、任意の適切な置換基、例えば、本明細書に定義されるようなＹであってもよく、又はより好ましくは、メチルであってもよい。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ置換アルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された、上述のようなアルキル基を指し、限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられ、場合により、本明細書に定義されている１つ以上の適切な置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルでさらに置換されている。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニルのような句で使用される場合）は、アルキル基又はアミノ基のような第２の部分に対するＣ＝Ｏ部分の結合部分を指す（すなわち、アミド基）。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を指す。また、カルボニル基は、本明細書で（Ｃ＝Ｏ）と定義されるものと等価であると定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を指す。
【０１２５】
グアニルヒドラゾンは、既知の化合物であり、当業者に既知の方法に従って簡単に合成される。本明細書の教示と、本開示で当業者に対して開示されている知識があれば、当業者は、特許請求の範囲全体の対象物を製造し、使用することができる。
【０１２６】
別の実施形態では、グアニルヒドラゾンを１つ以上の酸と組み合わせ、医薬的に許容される塩を形成させてもよい。医薬的に許容されるグアニルヒドラゾン化合物の酸付加塩を調製するのに使用される酸は、特に限定されず、毒性のない酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものが挙げられる。このような塩の非限定的な例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、二リン酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、フマル酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、炭酸水素塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、グルセプチン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸塩、乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｌ−酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド塩が挙げられる。塩の組み合わせが可能である。
【０１２７】
塩形態において、任意の比率のグアニルヒドラゾン：対イオン、例えば、グアニルヒドラゾン：対イオンの比率１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０が適している。この比率は、「Ｇｈｙ」基：対イオンの数、又は、適切な場合には、グアニルヒドラゾンイオン分子：対イオンの数であらわすことができる。ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又は対イオンのいずれか、又は両方ともが多価であってもよく、この比率は、塩の電荷がゼロになるか、又はゼロ以外になるように調節される。塩を混合したものも可能である。
【０１２８】
適切な塩の他の非限定的な例は、米国特許第７，２４４，７６５号及び第７，２９１，６４７号に開示されており、参照により組み込まれる。
【０１２９】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾンは、一価、二価、三価又は四価の塩の形態であるか、又は、遊離塩基形態であるか、又はこれらの任意の組み合わせである。別の実施形態では、グアニルヒドラゾンは、セマピモド（図１に示されている）又はセマピモド塩である。別の実施形態では、グアニルヒドラゾンは、セマピモドの四価ＨＣｌ塩の形態であり、この塩は、ＣＮＩ−１４９３として知られており、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ、ＵＳＡから得ることができる。別の実施形態では、この塩は、本明細書でＣＰＳＩ−２３６４と称されるセマピモドの四価メタンスルホン酸塩であってもよく、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ、ＵＳＡから得ることができる。任意のグアニルヒドラゾン塩を使用してもよいが、グアニルヒドラゾンのメシル酸塩は、ＨＣｌ塩よりも経口用途に適していることがわかっており、低い濃度又は低い投薬量で有効であることがわかっているため、特に適している場合がある。
【０１３０】
グアニルヒドラゾンについて言及されている場合、このグアニルヒドラゾンは、グアニルヒドラゾンの任意の塩形態も包含している。一例として、「セマピモド」との言及は、「セマピモドの塩」も包含している。同様に、「グアニルヒドラゾン」と言及されている場合はいつでも、「少なくとも１つのグアニルヒドラゾン」の意味で読まれるべきである。
【０１３１】
さらに、本明細書で使用される場合、用語「被検体」は、哺乳動物（例えば、任意の獣医学患者、例えば、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマ、ヤギなど、任意の家畜、例えば、イヌ又はネコなど）、又はヒト患者を指す。
【０１３２】
本明細書の教示と、本開示で当業者に対して開示されている知識があれば、当業者は、グアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩、又はこれを含む組成物を投与することが必要な被検体、又は、腸の外科的操作又は他の操作、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層及び／又は筋質膜でのｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうちいずれかのリスクがあるか、又はいずれかを患っている被検体を簡単に決定することができる。
【０１３３】
「メシル酸塩」は、本明細書で使用される場合、メタンスルホン酸（ＣＨ3ＳＯ3Ｈ）の任意の塩である。本明細書に記載されているメシル酸塩では、メシル酸塩は、１つ以上のＣＨ3ＳＯ3−アニオンとして存在している。
【０１３４】
適切な場合、「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」又は「予防的に有効な量（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」又は「予防的に有効な量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用される場合、通常の意味を有しており、例えば、被検体において、腸の術後炎症反応、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層及び／又は筋質膜でのｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうち１つを減らすか、回避するか、及び／又は進行を阻害するのに十分な、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩の量又は投薬量を意味している。このような術後炎症反応の減少は、例えば、特に、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＭＩＰ  １α及びβ、ＭＣＰ−１及びＴＮＦ−α）の合成阻害を検出することによって、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼを阻害することによって、又は、マクロファージの活性化を低下させることによって決定することができる。ある実施形態では、上述の減少、回避又は阻害は、部分的であってもよく、相当部分であってもよく、完全なものであってもよい。ある実施形態では、上述の減少、回避又は阻害は、検出可能である。
【０１３５】
適切な場合、用語「予防する」、「改善する」などは、本明細書で使用される場合、通常の意味を有しており、例えば、被検体において、腸の術後炎症反応、術後イレウス、ｐ３８−ＭＡＰＫ経路の初期活性化が介在する外筋層（ＭＥ）の炎症、腸に外科的操作又は他の操作を行った後の炎症、平滑筋機能の抑制、胃腸の運動性の抑制、虚血再かん流障害、小腸移植中に発生する虚血再かん流障害、移植筋層の炎症、移植片の運動障害、医原性合併症、粘膜、粘膜下層及び／又は筋質膜でのｐ３８  ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）リン酸化及び／又は酸化窒素の産生、腸の術後炎症反応に関連する医原性合併症、機械的外傷に対して反応した、腸の術後炎症反応、腸を擦る操作の後の、炎症性遺伝子発現の増加及び炎症の増加、胃腸通過の延長又は遅れ、結腸通過の延長又は遅れ、腸の外科的操作又は他の操作の後の最初の排便までの時間の増加及び遅れ、これらの任意の組み合わせなどのうち１つ以上を減らすか、回避するか、及び／又は進行を阻害するという意味を有している。ある実施形態では、上述の減少、回避又は阻害は、部分的であってもよく、相当部分であってもよく、完全なものであってもよい。ある実施形態では、上述の減少、回避又は阻害は、検出可能である。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、手術「の前に」は、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又はこれらの医薬組成物が、外科手術が行われる前に被検体に投与されることを意味する。ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、外科的手術の前４８時間の間に被検体に投与される。この範囲は、全ての範囲及びこの部分範囲を含んでおり、手術から約０．５時間前、０．７５時間前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１２時間前、１４時間前、１６時間前、１８時間前、２０時間前、２４時間前、３６時間前、４８時間前、又はこれらの任意の組み合わせを含んでいる。ある実施形態では、グアニルヒドラゾンは、手術の約２４〜約４８時間前に投与される。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、手術の約１２〜約２４時間前に投与される。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、手術の約８〜約１２時間前に投与される。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、手術の約４〜約８時間前に投与される。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、手術の約２〜約４時間前に投与される。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、手術の約１〜約２時間前に投与される。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、手術の約３０〜約９０分前に投与される。
【０１３７】
「医薬的に許容されるキャリア」は、本明細書で使用される場合、活性化合物に作用し、例えば、活性化合物を可溶化し、分散し、乳化し、希釈し、安定化するか、又は吸収度を上げるような、生理学的に許容される化合物、又はこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。生理学的に許容される化合物としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、ショ糖又はデキストラン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又はグルタチオン、キレート化剤、バッファ、低分子量タンパク質、フェチュイン、又は他の安定化剤若しくは賦形剤を挙げることができる。当業者は、生理学的に許容される化合物を含む医薬的に許容されるキャリアの選択が、例えば、組成物の投与経路によって変わるであろうことを知っている。医薬組成物は、液体、ゲル、錠剤、カプセルなどの形態であってもよい。
【０１３８】
用語「イレウス」は、本明細書で使用される場合、機械的な機構以外によって、通常の推進力のある胃腸運動活性が乱れることを指す。
【０１３９】
他の意味であると示されていない限り、用語「腸」は、胃から肛門までの被検体の胃腸管の任意の部分、及びこれらの任意の組み合わせを含む。例えば、限定されないが、胃、十二指腸、小腸、空腸、回腸、結腸、盲腸、直腸、肛門、又はこれらの任意の組み合わせなどが含まれる。
【０１４０】
ある実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン又はそれらの塩の使用に関する。別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のためのグアニルヒドラゾン（又はそれらの塩）に関する。
【０１４１】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン塩は、医薬的に許容される塩である。
【０１４２】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又はそれらの塩は、ｐ３８  ＭＡＰＫリン酸化の阻害剤であり、及び／又は胃腸管中での酸化窒素産生を阻止する。ある実施形態では、酸化窒素産生は、グアニルヒドラゾン又はそれらの塩によって、粘膜、粘膜下層及び／又は筋質膜中で部分的に、又は相当量が、又は完全に阻止される。
【０１４３】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又はそれらの塩は、マクロファージに特異的である。別の実施形態では、グアニルヒドラゾン又はそれらの塩は、ｐ３８  ＭＡＰＫリン酸化阻害剤であり、筋質膜中の酸化窒素産生を部分的に、又は相当量を、又は完全に阻止する。
【０１４４】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又はそれらの塩は、マクロファージにおいてｐ３８  ＭＡＰＫリン酸化を特異的に阻害するか、及び／又は筋質膜中で酸化窒素産生を阻止する。当業者は、所与のグアニルヒドラゾンが、マクロファージに対して特異的なｐ３８  ＭＡＰＫリン酸化阻害剤であるかどうかを簡単に決定することができる（例えば、以下の実施例１及び２を参照）。
【０１４５】
別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つのグアニルヒドラゾンと、上述の少なくとも１つの塩と接触した状態で、少なくとも１つの医薬的に許容されるキャリアとを含む。医薬的に許容されるキャリアの非限定的な例としては、特に、炭水化物、酸化防止剤、キレート化剤、バッファ、低分子量タンパク質、又は他の安定化剤若しくは賦形剤が挙げられる。組み合わせも可能である。
【０１４６】
別の実施形態では、外科手術は、腹部手術、心臓胸郭部の手術、外傷の手術、整形手術、心臓の手術、胸部の手術、移植、観血手術、低侵襲手術、小腸移植からなる群から選択される。ある実施形態では、移植手術は、小腸移植である。ある実施形態では、外科手術は、開腹（すなわち、腹壁を切開し、腹腔にアクセスできるようにすることを含む外科手術）、腹腔鏡手術（すなわち、低侵襲手術、腹部に小さな切開（例えば、０．５〜１．５ｃｍ）を行う、鍵穴手術又は針穴手術）、観血手術又は低侵襲手術である。ある実施形態では、手術は小腸移植であり、虚血再かん流障害は、移植した小腸（移植片）の虚血再かん流による損傷である。別の実施形態では、腸の術後炎症は、移植片の炎症であり、例えば、移植した小腸の炎症である。さらなる実施形態では、手術は小腸移植であり、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物をドナーとレシピエントの両方に投与する。
【０１４７】
グアニルヒドラゾン、これらの塩、及び／又はこれらの組み合わせを、限定されないが、経口；注射（静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下）；上皮又は皮膚粘膜の内腔（口腔粘膜、直腸及び膣上皮の内腔、鼻咽頭粘膜、腸粘膜）から吸収によって；直腸、経皮、局所、真皮内、胃内、皮内、膣内、脈管内、鼻腔内、口腔内、経皮、舌下、吸入、非経口、又は医薬品分野で利用可能な任意の他の手段を含む任意の適切な手段で投与してもよい。ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、微小球を用いて投与される。
【０１４８】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、被検体の炎症反応が発症する前に投与される。ある実施形態では、投与は、外科手術の直前前、又は外科手術の寸前に行う。しかし、外科手術を行った後にさらに投与することも想定されている。例えば、さらなる投薬は、長期間にわたる外科手術の間に行ってもよく、用語「長期間」は、少なくとも２時間の外科手術を指す。
【０１４９】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン又は医薬組成物は、単回投薬で投与される。しかし、適切な場合、複数回に分けて投与してもよい。
【０１５０】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物の投薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの間で変えてもよい。この範囲には、全ての範囲及びこの部分範囲が含まれ、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１μｇ／ｋｇ、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ／ｋｇのグアニルヒドラゾン又は医薬組成物、及びこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１５１】
ある実施形態では、非経口投与される場合、投薬量は、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの間で変えてもよい。ある実施形態では、非経口投与される場合、投薬量は、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物約０．００１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの間で変えてもよい。ある実施形態では、成人に対する投薬量は、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の実施形態では、この投薬量は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。この範囲には、全ての範囲及びこの部分範囲が含まれ、適切な場合、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１μｇ／ｋｇ、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ／ｋｇが含まれる。
【０１５２】
ある実施形態では、非経口投与される場合、投薬量は、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物約０．００１〜約２５ｍｇ／ｋｇの間で変えてもよい。別の実施形態では、成人に対する投薬量は、例えば、１０〜５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の実施形態では、この投薬量は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１５３】
グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物は、例えば、液体、錠剤、カプセル、チュアブル型配合物などの形態で経口投与されてもよい。ある実施形態では、経口投与の投薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの間で変えてもよい。この範囲には、全ての範囲及びこの部分範囲が含まれ、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１μｇ／ｋｇ、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ／ｋｇのグアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物、及びこれらの任意の組み合わせが含まれる。ある実施形態では、成人に対する投薬量は、例えば、１０〜１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。別の実施形態では、この投薬量は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１５４】
ある実施形態では、経口投与される場合、例えば、液体、錠剤、カプセル、チュアブル型配合物などの形態であり、経口投与の投薬量は、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物約０．００１μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの間で変えてもよい。ある実施形態では、成人投薬量は、１０〜１０００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、この投薬量は、１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【０１５５】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物の投薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で変えてもよい。
【０１５６】
別の実施形態では、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物の投薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの量で変えてもよい。
【０１５７】
別の実施形態では、グアニルヒドラゾン及び／又はこれらの塩、又は医薬組成物の投薬量は、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの量で変えてもよい。
【０１５８】
医薬組成物の実際の投薬量が、個々の被検体を治療するための要求事項によって変わってもよいことは理解されるであろう。正確な投薬量、投与経路、投薬計画は、主治医又は獣医が、特に、体重、年齢及び特定の症状のような因子を考慮して決定するであろう。
【０１５９】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン化合物又はそれらの塩は、１個以上の原子を、原子質量又は質量数が、通常天然に存在するその原子の原子質量又は質量とは異なる原子と交換して、同位体標識されてもよい。適切な同位体の非限定的な例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌが挙げられる。上述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有するグアニルヒドラゾン化合物、それらのプロドラッグ、上述の化合物又は上述のプロドラッグの医薬的に許容される塩が可能である。同位体標識した化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイで有用な場合がある。トリチウム同位体、すなわち、3Ｈ、炭素−１４同位体、すなわち、14Ｃは、調製が容易であり、検出可能であるという観点から適している場合がある。より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Ｈで置換すると、代謝安定性が高まり、例えば、インビボでの半減期が延びるか、又は投薬量の要求値が減るという治療的利点が得られる場合がある。同位体標識した化合物は、合成又は塩形成の際に、同位体標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体標識した試薬に置き換えることによって、簡単に調製されてもよい。
【０１６０】
グアニルヒドラゾン化合物及びこれらの塩は、いくつかの互変異性体の形態、幾何異性体及びこれらの混合物として存在してもよい。互変異性体は、溶液中で、互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、ある互変異性体が優先する場合もある。矛盾する証拠がない限り、たった１つの互変異性体形態について述べられている場合であっても、このような全ての互変異性体形態が特許請求の範囲に含まれている。
【０１６１】
グアニルヒドラゾン及びこれらの塩は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分けることができる。例えば、この化合物は、オレフィン系の二重結合を含んでいてもよい。このような結合が存在する場合、化合物は、ｃｉｓ構造及びｔｒａｎｓ構造として存在してもよく、これらの混合物として存在してもよく、全てが特許請求の範囲内であると想定されている。
【０１６２】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン化合物及び／又はこれらの塩に加えて、１つ以上の医薬的に許容される塩と、１つ以上の医薬的に許容されるキャリア、賦形剤、アジュバント及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１６３】
他の実施形態は、この塩を製造し、用いる方法に関し、例えば、この塩は、グアニルヒドラゾン化合物をアッセイするか、又は試験するために使用される。
【０１６４】
この塩は、好適には、既知の方法に従って調製されてもよく、例えば、グアニルヒドラゾンを含有する化合物の遊離塩基形態を、十分な量の所望な酸と接触させ、従来の様式で塩を製造することによって調製されてもよい。
【０１６５】
遊離塩基形態を、適切な希釈塩基水溶液、例えば、希釈した水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、又はこれらの組み合わせを用い、塩を処理することによって再生させてもよい。
【０１６６】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン化合物、これらの塩、又はこれらの組み合わせを、１つ以上の実質的に毒性のない医薬的に許容されるキャリア、賦形剤、アジュバント又は希釈剤と組み合わせて投与してもよい。この組成物は、任意の従来の固体キャリア又は液体キャリア又は希釈剤中、場合により、任意の従来の医薬品用に作られたアジュバントを用い、既知の様式で適切な投薬量になるように調製されてもよい。製剤は、経口用途に適した投与可能な形態であってもよい。これらの投与可能な形態としては、例えば、丸薬、錠剤、フィルム錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、沈着物が挙げられる。
【０１６７】
医薬的に許容されるキャリアは、好適には、目的の投与形態、すなわち、経口用錠剤、カプセル（固体充填型、半固体充填型、又は液体充填型のいずれか）、構築用の粉末、経口用ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ、懸濁物などに対して選択され、従来の医薬実務に適合するように選択されてもよい。例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、上述の塩は、経口毒性のない医薬的に許容される任意の不活性キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと混合してもよい。さらに、所望な場合、又は必要な場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、着色剤も、混合物に組み込んでもよい。粉末及び錠剤は、本発明の化合物、その塩、又は化合物及び塩の混合物を約５〜約９５重量％含んでいてもよく、この範囲は、全ての範囲及びこの部分範囲を含んでおり、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０重量％が含まれる。
【０１６８】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせを、徐放性形態になるように配合し、任意の１つ以上の要素又は活性成分の放出速度を制御して、抗ヒスタミン活性などの治療効果を最適化する。徐放性放出のための投薬形態の非限定的な例としては、種々の崩壊速度を有する層を含む、層状の錠剤、活性要素を染みこませ、錠剤形態に成形した放出制御型ポリマーマトリックス、又はカプセル化した多孔性ポリマーマトリックスが挙げられる。
【０１６９】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁物、エマルション、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。非限定的な例としては、非経口注射用の水、エタノール、エタノール系溶液、水−エタノール溶液又は水−プロピレングリコール溶液、又は経口溶液、懸濁物及びエマルション用に甘味剤及び乳白剤を加えたものが挙げられる。また、液体形態の製剤は、経鼻投与又は他の投与のための溶液を含んでいてもよい。
【０１７０】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液及び粉末形態の固体を含んでいてもよく、不活性圧縮ガス、例えば、窒素のような医薬的に許容されるキャリアと組み合わせた状態であってもよい。
【０１７１】
坐剤を調製する場合、例えば、低融点のワックス、例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物をまず融解し、撹拌するか、又は同様の混合手段によって活性成分を均一に分散させてもよい。次いで、この融解した均一混合物を従来の大きさの型に流し込み、冷却し、固化させてもよい。
【０１７２】
また、使用直前に経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体形態製剤に変換させることを目的とした固体形態の製剤が含まれる。このような液体形態の例としては、溶液、懸濁物、エマルションが挙げられる。
【０１７３】
ある実施形態では、グアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、経皮送達なものであってもよい。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマルションの形態をとっていてもよく、この目的で当該技術分野において一般的なマトリックス又は貯蔵型の経皮パッチに含まれていてもよい。
【０１７４】
カプセルとの用語は、活性成分を含む組成物を保持するか、又は中に入れておくための、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチン又はデンプンで作られた特別な容器又は筐体を指す。硬質シェルカプセルは、典型的には、比較的ゲル強度が高い骨とブタの皮膚のゼラチンから作られている。カプセル自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤、防腐剤を含んでいてもよい。
【０１７５】
錠剤は、活性成分と、適切な希釈剤とを含む、圧縮成形又は成形した固体投薬形態を意味する。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法によって得られた混合物又は顆粒を圧縮することによって、又は当業者にはよく知られている圧縮法によって調製することができる。
【０１７６】
経口用ゲルは、親水性半固体マトリックスに分散しているか、又は溶解している活性成分を指す。
【０１７７】
構築用の粉末は、活性成分と、水又はジュースに懸濁させることが可能な適切な希釈剤とを含有する粉末ブレンドを指す。
【０１７８】
希釈剤は、組成物又は投薬形態の主要部分を構成していてもよい基質を含んでいてもよい。希釈剤の非限定的な例としては、糖類、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、小麦、トウモロコシ、米、ジャガイモに由来するデンプン、セルロース、例えば、微晶質セルロースが挙げられる。存在する場合、組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約５〜約９５重量％の範囲であってもよい。
【０１７９】
崩壊剤は、適切な場合、医薬品をばらばらに破壊し（崩壊させ）、放出させるために組成物に添加されてもよい。崩壊剤の非限定的な例としては、デンプン、「冷水に可溶性の」改質デンプン、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカント、寒天、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微晶質セルロース、架橋した微晶質セルロース、例えば、ナトリウムクロスカルメロース、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、例えば、ベントナイト、発泡性の混合物が挙げられる。存在する場合、組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲であってもよい。
【０１８０】
バインダーは、粉末を結合させるか、又は「接着」し、顆粒を形成させることによって粘着性にし、「接着剤」として役立つものであり、配合物中で用いてもよい。粘着強度を付与するバインダーは、希釈剤又は増量剤で既に利用可能である。バインダーの非限定的な例としては、糖類、例えば、ショ糖、小麦、トウモロコシ、米、ジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム、例えば、アカシア、ゼラチン及びトラガカント；海藻誘導体、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム；セルロース系材料、例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース；ポリビニルピロリドン；無機物、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケートが挙げられる。存在する場合、組成物中のバインダーの量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲であってもよい。
【０１８１】
滑沢剤は、投薬形態に付与し、圧縮した後に錠剤、顆粒などにすることが可能であり、摩擦又は摩耗を減らすことによって型又はダイから離型することが可能な基質を指し、滑沢剤を使用してもよい。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；水溶性滑沢剤、例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ｄ，ｌ−ロイシンが挙げられる。所望な場合、組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％の範囲であってもよい。
【０１８２】
すべり剤は、ケーキングを防ぎ、顆粒の流動性を高め、その結果、滑らかに均一に流動するような物質であり、このすべり剤を用いてもよい。非限定的な例としては、二酸化ケイ素及びタルクが挙げられる。存在する場合、組成物中のすべり剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％の範囲であってもよい。
【０１８３】
着色剤は、組成物又は投薬形態に色を付与するものであり、この着色剤を用いてもよい。このような賦形剤の非限定的な例としては、食品グレードの染料及び食品グレードの染料を、クレー又は酸化アルミニウムのような適切な吸着体に吸着させたものを挙げることができる。存在する場合、組成物中の着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％の範囲であってもよい。
【０１８４】
グアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせ、又は医薬組成物は、従来の結晶形態、半結晶形態又はアモルファス形態で存在してもよい。これらの形態は、減圧結晶化又はスプレードライを含む典型的な結晶化経路によって達成されてもよい。所望な溶解度によっては、例えば、スプレードライによって得られたアモルファス形態が有利な場合がある。スプレードライは、上述の塩又は塩と遊離塩基化合物との混合物の水溶液、エタノール溶液、有機溶液、又はエタノールと水を混合した溶液から行ってもよい。上述の化合物及び／又は塩は、１つ以上の水和水を含む形態で存在してもよい。
【０１８５】
配合し、投与するための他の技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ中に見いだされる場合があり、この内容全体が、参照により組み込まれる。ある実施形態では、グアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせは、医薬組成物の形態であり、上述の化合物を適切な液体の医薬キャリアに溶かした溶液であってもよく、又は任意の他の配合物、例えば、錠剤、丸薬、フィルム錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末及び沈着物、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物、エマルションなどであってもよい。
【０１８６】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関する。
【０１８７】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関し、グアニルヒドラゾンは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼリン酸化の阻害剤であり、及び／又は胃腸管中での酸化窒素産生を阻止する。
【０１８８】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関し、酸化窒素産生は、粘膜、粘膜下層及び／又は筋質膜中で阻止される。
【０１８９】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関し、少なくとも１つのグアニルヒドラゾンは、ＣＰＳＩ−２３６４又はＣＮＩ−１４９３である。
【０１９０】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関し、医薬組成物が、外科手術前に少なくとも１回投与される。
【０１９１】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関し、医薬組成物が、外科手術前に少なくとも１回投与され、外科手術が、腹部手術、心臓胸郭部の手術、外傷の手術及び整形手術、心臓の手術、胸部の手術、移植及び小腸移植を含む群から選択される。
【０１９２】
別の実施形態は、腸の術後炎症、術後イレウスの予防、及び／又は虚血再かん流障害の改善のための医薬組成物を調製するための、少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせの使用に関し、医薬組成物が、外科手術前に少なくとも１回投与され、外科手術が、観血手術又は低侵襲手術である。
【０１９３】
別の実施形態は、被検体において腸の術後炎症、術後イレウスを予防し、及び／又は虚血再かん流障害を改善するための方法に関し、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１つのグアニルヒドラゾン、これらの塩、又はこれらの組み合わせを被検体に投与することを含み、投与は、手術から４８時間前までに行われる。
【０１９４】
別の実施形態は、マクロファージ走化因子タンパク質−１（ＭＣＰ−１）に阻害的に有効な量のグアニルヒドラゾン又はこれらの塩を、必要とする被検体に投与することを含む、ＭＣＰ−１を阻害する方法に関する。
【実施例】
【０１９５】
（材料及び方法）
ＰＯＩモデル
動物
Ｈａｒｌａｎ−Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ（ドイツ、ボルヒェン）から、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重約２５ｇ）を得た。雄雌混合のＣＳＦ−１変異ｏｐ−／−マウス（系統Ｂ６Ｃ３Ｆｅ  ａ／ａ−Ｃｓｆ１ｏｐ）及び未知のヘテロ接合体又は野生型の遺伝子型の集合体（ｏｐ＋／？）を６週齢で用い、既に記載されているように飼育した（Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ、Ｂｅｈｒｅｎｄｔ  ＦＦ、Ｌｙｕｔｅｎｓｋｉ  ＢＮ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．  Ｇｕｔ  ２００７；５６：１７６−１８５）。ｏｐ−／−マウスは、Ｐ１０日に切歯がないという表現型を示していた。全ての実験は、動物保護に関する連邦法に従って行われた。実験動物の管理基準（Ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ）に準じた。動物を１２時間明暗サイクルで育て、市販のげっ歯類用の餌及び水道水を自由に摂取できる状態にしておいた。
【０１９６】
（手術の手順）
動物の小腸に、既に記載されているように標準的な外科的操作（ＩＭ）を行った（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３；Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｈｕｎｄｓｄｏｅｒｆｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００５；１３７：４３６−４４６）。簡単に説明すると、麻酔した後に、腹腔に対して腹部成虫切開を行った。小腸全体を取り出し、既に記載されているように、２個の湿った綿棒を用いて、標準化された中程度の強度で擦った。ＩＭの後、連続した一層の縫合で開腹部を閉じた。但し、プローブサンプリングは、手術後２０分以内に行った。これらの動物は、麻酔状態に維持され、腹部はクランプで閉じられ、滅菌ガーゼで保護されていた。他の全ての動物は、腸を擦る操作の手順の後、すぐに回復した。対照動物は、小腸を取り出してＩＭを行うことなく、開腹のみを行った（偽手術）。
【０１９７】
（実験群）
図２〜９に述べられている実験では、動物は、手術の９０分前に０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ群）、又は５ｍｇ／ｋｇ体重のＣＮＩ−１４９３で処置された。さらなる実験では、ラット又はマウスにおいて、０．１、１．０又は１０ｍｇ／ｋｇのＣＰＳＩ−２３６４を、外科手術の９０分前に、経口経路によって投与した。経口（ｐ．ｏ．）投与は、胃管によって行った。ＣＮＩ−１４９３及びＣＰＳＩ−２３６４を２．５％マンニトールに溶解した。プラセボ群、ＣＮＩ−１４９３又はＣＰＳＩ−２３６４群を２つのさらなる群に分けた。１つの群には、偽手術を施し（ＩＭを行わず、開腹）、他方の群には、開腹後にＩＭを行った。
【０１９８】
所定時間後に動物を殺し、胃腸及び結腸の通過試験を除き、記載されている実験のために小腸の筋肉標本を調製した。移動試験は、手術から２４時間後に、インビボで行った。
【０１９９】
術後の小腸虚血／再かん流傷害及び筋肉機能に対するＣＰＳＩ−２３６４の影響を観察するために、ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ体重、２．５％マンニトールに溶解）又はビヒクル（２．５％マンニトール）を、上に記載した臓器検索操作及び移植術を開始する９０分前に、ドナー及びレシピエントに１回静脈内投与した。ドナーの臓器を回収した後に、全ての群で、冷たいＵＷ溶液に臓器を５時間保存した（冷虚血時間）。対照動物は、いかなる手術も受けなかった天然のラットであった。さらなる分析のために、再かん流から３時間後及び１８時間後に、小腸移植片を採取した。
【０２００】
（腸を擦る操作の後の、ｐ３８−ＭＡＰＫ及びＪＮＫ／ＳＡＰＫのリン酸化）
ｐ３８−ＭＡＰＫ及びＪＮＫ／ＳＡＰＫのリン酸化を、ＩＭから１５分後、３０分後、６０分後に、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで分析し、手術を行っていない対照でも分析した。さらに、プラセボ及びＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）を用いてあらかじめ静脈内処置しておいた群について、ＩＭから３０分後にリン酸化濃度を比較した。従って、急速冷凍したＭＥ調製物（３０〜５０ｍｇ）を、２ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＥＧＴＡを含有する冷ＰＢＳ中で均質化した。２ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、２ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、プロテアーゼ阻害剤カクテル（＃  Ｐ８３４０；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ、タウフキルヘン）を含む、等しい容積の２×ＲＩＰＡ溶解バッファ（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ８．０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、２％  ＮＰ−４０、１％ナトリウムデオキシコレート、０．２％  ＳＤＳ）を、上述のＰＢＳ均質物に加えた。組織サンプルを氷上で溶解させ、２回超音波処理した（Ｓｏｎｏｐｕｌｓ  ＵＷ  ２０７０、Ｂｅｎｄｅｌｉｎ、ドイツ、ベルリン）。まず、超音波処理したサンプルを、１３．０００×ｇで１０分間遠心分離処理し、ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｅｒｂｉｏ、ドイツ、ボン）を用いて全タンパク質濃度を決定した。４〜１２％  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ゲルに、等しい容積で分けた。ＭＥＳ操作バッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ、カルルスルーエ）を用い、２００Ｖで４５分間ＰＡＧＥを行った。
【０２０１】
ＰＡＧＥ後に、タンパク質をＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ  ０．２μＭ  ＰＶＤＦ膜にブロッティングした。ブロッティングは、Ｘ−Ｃｅｌｌ  ＩＩブロッティングチャンバで、２．５ｍＡ／ｃｍ2で１時間かけて行った。０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０（ＴＢＳＴ）を含有するｔｒｉｓ緩衝化食塩水でＰＶＤＦ膜を洗浄し、５％  スキムミルク／ＴＢＳＴを用いて１時間ブロッキングした。ホスホ−ｐ３８−ＭＡＰＫ（Ｔｈｒ１８０／Ｔｙｒ１８２）、ｐ３８−ＭＡＰＫ、ホスホ−ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ（Ｔｈｒ１８３／１８５）に対するポリクローナル一次抗体を、５％  ＢＳＡ（ｗ／ｖ）／ＴＢＳＴで１：１０００に希釈し、４℃で一晩インキュベートした。膜をＴＢＳＴで３回洗浄した後、二次抗体（抗ウサギ−ＨＲＰ、１：２０００）を１時間インキュベートした。ＴＢＳＴで最終的に３回洗浄した後、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ基質（Ｐｅｒｂｉｏ、ドイツ、ボン）とともに膜を５分間インキュベートした。ＬＡＳ  ４０００システム（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ、ドイツ、デュッセルドルフ）を用い、化学発光シグナルを検出した。
【０２０２】
（ＣＳＦ−１変異ｏｐ−／−マウスにおけるｐ３８−ＭＡＰＫ活性化）
手術を行っていないホモ接合型コロニー刺激因子−１変異（ｏｐ−／−）マウス、又はＩＭから２０分後のｏｐ−／−マウス及びｏｐ＋／？マウス（未知のヘテロ接合体＋／−又はホモ接合体＋／＋野生型マウスを混合した集合体）において、ｐ３８−ＭＡＰＫリン酸化を評価した。動物をＩＭの９０分前に、静脈からプラセボを用いて処置した。さらに、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）で前処置したｏｐ−／−マウスを分析した。この実験では、ｐ３８−ＭＡＰＫリン酸化は、Ｐａｔｈｓｃａｎ−Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ３８α−ＥＬＩＳＡによって、製造業者の指示に従って定量化された。各プローブのホスホ−ｐ３８含有量は、全タンパク質含有量が６．２５μｇの溶解物から、２ッ組で決定した。
【０２０３】
（組織化学）
手術から２４時間後に、組織化学分析のための標本を調製し、既に詳細に記載されているように、遠位空腸の全載標本で実施した（各群ｎ＝５〜７）。簡単に説明すると、空腸セグメントを開き、冷やしたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒバッファ（ＫＲＢ）に浸し、１００％エタノールで１０分間固定した。ＫＲＢで洗浄した後、粘膜及び粘膜下層を取り除き、ＭＥ全載標本を用い、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）陽性細胞（好中球）を検出した。これに加え、新しく調製した全載標本を、既に記載されているようにＨａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬で染色した（Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｈｕｎｄｓｄｏｅｒｆｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００５；１３７：４３６−４４６）。各標本において、５箇所のランダムに選択した領域で、ＭＰＯ＋細胞を顕微鏡（ＴＥ−２０００、Ｎｉｋｏｎ、ドイツ、デュッセルドルフ）で計測した。
【０２０４】
（リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）
プラセボ及びＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）で処置した動物において、手術から１時間後、３時間後、６時間後、２４時間後に、炎症性遺伝子の発現を分析した；各群ｎ＝５〜７。炎症性遺伝子の発現誘発を検証し、示すために、プラセボ処置し、偽手術を行った群を追加した。既に記載されているように調製したＭＥ標本において、全ＲＮＡを分析した（Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｂｅｈｒｅｎｄｔ  ＦＦ，Ｌｙｕｔｅｎｓｋｉ  ＢＮ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｇｕｔ  ２００７；５６：１７６−１８５）。残留ゲノムＤＮＡによるＲＮＡの混入を防ぐために、ＤＮＡｓｅ−Ｉ消化工程を含むＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標）−ＲＮＡ  ＩＩキット（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、ドイツ、デューレン）を用い、全ＲＮＡ抽出を行った。ｃＤＮＡを合成するために、１０００ｎｇのＲＮＡが転写された。ＣＣｌ２（ＭＣＰ−１；  ＃Ｍｍ００４４１２４２＿ｍ１）、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１α  ＃Ｍｍ００４４１２５８＿ｍ１）、ＩＬ−６（Ａｓｓａｙ  ＩＤ  ＃Ｍｍ００４４６１９０＿ｍ１）、ＴＮＦ−α（＃Ｍｍ００４４３２５８＿ｍ１）、ＩＣＡＭ−１（＃Ｍｍ００５１６０２３＿ｍ１）に対する遺伝子発現アッセイを用い、ＲＴ−ＰＣＲによって３ッ組でｍＲＮＡの発現を定量した。１０ｎｇのｃＤＮＡを、ＡｂｉＰｒｉｓｍ  ７９００ＨＴで４０サイクル（９５℃×１５秒、６０℃×１分）かけて増幅することによって、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  ＭａｓｔｅｒｍｉｘでＰＣＲ反応を行った。データの定量かは、ΔΔＣT方法によって行った。全ての試薬をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ、ダルムシュタットから得た。
【０２０５】
（亜硝酸化合物及びＮＯ産生の決定）
動物に、手術の９０分前に、静脈内のＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与するか、又はＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した後、ＩＭを行った。対照動物は、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）を静脈から摂取するか、又はＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇ）を経口で摂取したが、手術は行われなかった。
【０２０６】
手術前に薬物又はプラセボを静脈内投与又は経口投与した後、動物にＩＭを行った。対照動物は、ＣＮＩ−１４９３又はＣＰＳＩ−２３６４を静脈内から摂取したか、又は経口で摂取したが、手術は行われなかった。
【０２０７】
小腸に由来する全ＭＥを、上に記載したように手術から２４時間後に単離し、次いで、小片に切断し、ペニシリン／ストレプトマイシン（２００Ｕ／２００μｇ）混合物を含有するＰＢＳで３０分間洗浄した。約５０ｍｇに等分し、ＤＭＥＭ  １ｍＬ中、３７℃、５％ＣＯ2でさらに２４時間インキュベートし、組織培養物の上澄みを液体窒素で凍結させた。筋肉組織を乾燥状態でブロッティングし、実際の重量を測定した。腸の平滑筋調製物からのＮＯ生成を定量化するために、既に記載されているように、Ｇｒｉｅｓｓ反応によって亜硝酸化合物の産生を測定した（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｂｉｌｌｉａｒ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０００；１１８：３１６−３２７）。簡単に説明すると、組織培養物の上澄みを、等容積のＧｒｉｅｓｓ試薬（６％リン酸中、０．１％  Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン二塩酸塩、１％スルファニルアミド；１：１）と混合し、１０分間インキュベートした。５５０ｎｍでの吸光度をマイクロプレートリーダで測定し、亜硝酸ナトリウム化合物の標準希釈液と比較した。産生した亜硝酸化合物の合計量を筋肉組織１ｇに対して正規化した。
【０２０８】
（機能試験）
空腸平滑筋の活性を、既に記載されているように測定した（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．  Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３）。簡単に説明すると、粘膜を含まない管状のＭＥ片を調製した後、ＫＲＢをかん流させた臓器チャンバ中、３７℃で１時間かけて平衡状態にした。それぞれのＭＥ片の一端を固定ポストにつなぎ、他端を、ブリッジ増幅器とｐｏｗｅｒｌａｂ  ｓｙｓｔｅｍ（ＡＤＩ）に接続したアイソメトリックフォーストランスデューサ（ＡＤＩ、ドイツ、ハイデルベルク）につないだ。筋肉収縮の用量−応答曲線を作成した。筋肉片を、ムスカリン作動薬ベタネコール（０．１〜３００μｍｏｌ／Ｌ）の濃度を上げつつ、１０分間さらした後、洗浄時間（ＫＲＢ）を１０分間とった。収縮反応をＡＤＩ  Ｃｈａｒｔ（登録商標）ソフトウェアを用いて分析し、試験片の重量及び長さを組織の平方ミリメートルに変換することによって、圧縮度をグラム／平方ミリメートル・秒として算出した。
【０２０９】
蛍光色素で標識したデキストラン（ＦＩＴＣ−デキストラン、７０．０００ＭＷ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、オランダ）の腸での位置を評価することによって、胃腸通過を手術から２３．５時間測定した（それぞれｎ＝１０）。これに加え、腸を擦る操作から２２時間後に、動物を軽く麻酔し、ＦＩＴＣ−デキストラン（６．２５ｍｇ／ｍＬストック溶液２００μＬ）を、胃管を介して胃に入れた。投与から９０分後にマウスを殺し、胃腸管全体を１５セグメントに分け、開き、ＦＩＴＣ−デキストランをＰＢＳによって洗い流した。セグメント洗浄液の蛍光を、蛍光リーダ（Ｔｅｃａｎ、ドイツ、クライルスハイム）で波長４９４ｎｍ／５２１ｎｍで読み取った。データは、セグメントあたりの活性の割合としてあらわした。胃腸通過は、この式を用いて、蛍光マーカーの分布の幾何学的中心（ＧＣ）として算出した。
【０２１０】
ＧＣ＝Σ（セグメントあたりの合計蛍光シグナル％  ×  セグメント数）／１００．
【０２１１】
結腸通過の測定を、２ｍｍのガラス球を３ｃｍの金属棒で結腸に挿入することによって、手術から２４時間後に行った。挿入する前に、３ｃｍの棒のみを結腸に挿入することによって、結腸の開存性を確認した。全ての手順と、ガラス棒を挿入してから４０秒以内に覚醒するように、マウスをイソフルランで弱く麻酔した。結腸通過時間を、球の挿入から排泄までの時間として算出した。
【０２１２】
（吻合による創傷の治癒）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、結腸を切断する９０分前に、０ｍｇ／ｋｇ（プラセボ）又は５ｍｇ／ｋｇ  ＣＮＩ−１４９３で処置し、次いで、ポリプロピレン８．０縫合糸で８〜１０箇所結節縫合して吻合した。術後経過日数（ＰＯＤ）２、５、１０で、ヒドロキシプロリン含有量及び破裂圧を測定することによって、創傷治癒の異常について吻合組織を観察した。ヒドロキシプロリン含有量は、既に記載されているように、吻合部周辺の１ｃｍの領域から決定した（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  Ｊ．Ｆ．，Ｊｒ．  Ｔｈｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓａｍｐｌｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｍａｌｌ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｍｉｎｏ  ａｃｉｄ．Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  １９６１；９３：４４０−４４７）。結果を、組織１グラムあたりのヒドロキシプロリンのマイクログラム数として正規化した。
【０２１３】
吻合部の破裂圧（ＡＢＰ）は、殺した後に、吻合部を含む結腸セグメント３ｃｍをサンプリングすることによって直接測定した。吻合標本から糞便を取り除き、６−０ポリグラクチン（ＶｉｃｒｙｌTM、Ｅｔｈｉｃｏｎ、ベルギー）縫合糸を用いて遠位端で２箇所結紮した。１８Ｇの動脈カテーテル（Ｖｙｇｏｎ、フランス）を近位端から標本の内腔に挿入し、漏れを防ぐために２箇所に保定縫合糸をかけた。カテーテルを注入ポンプにつなぎ、ＫＨＢを１．６５ｍＬ／時間の一定速度で注入した。腔の内圧（ｍｍＨｇ）を測定し、増幅器を備えた圧力変換器を用いて記録し、Ｂｉｏｐａｃ  Ａ／Ｄシステム（Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、アメリカ、ゴレタ）によって記録した。ＡＢＰは、圧力の急激な低下として示されており、漏れが発生する前の腔の最大内圧であると定義された。
【０２１４】
（薬物及び溶液）
以下の構成要素（μＭ）を含む標準的なＫＲＢ溶液を用いた：Ｎａ+、１３７．４；Ｋ+、５．９；Ｃａ2+、２．５；Ｍｇ2+、１．２；Ｃｌ-、１３４；ＨＣＯ3-、１５．５；Ｈ2ＰＯ4-、１．２；グルコース、１１．５。ＰＢＳは、Ｌｏｎｚａ（ベルギー、ヴェルヴィエ）から購入した。この試験で使用する全ての他の化学物質（別個に述べられていない場合も）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ドイツ、タウフキルヘン）から購入した。ＣＮＩ−１４９３を試験した。全ての抗体及びＰａｔｈｓｃａｎ−ＥＬＩＳＡは、ＮＥＢ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ドイツ、フランクフルト）から購入した。
【０２１５】
（データの分析）
二元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ試験を用い、統計分析を行った。有意水準は、ｐ＜０．０５（＊）、ｐ＜０．０１（＊＊）、ｐ＜０．００１（＊＊＊）であった。
【０２１６】
（小腸移植モデル）
動物
体重が１８０〜２００ｇの雄近交系Ｌｅｗｉｓラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＧｍｂＨ（スールツフェルト／ドイツ）から得た。全ての実験は、動物保護に関する連邦法に従って行われた。実験動物の管理基準（Ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  ｃａｒｅ）に準じた。動物を１２時間明暗サイクルで育て、市販の餌（Ｓｓｎｉｆｆ、ドイツ、ゾースト）及び水道水を自由に摂取できる状態にしておいた。
【０２１７】
（実験手順：小腸の移植）
同種の同所性小腸移植を、既に記載されているようにＬｅｗｉｓラットで行った（Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｎａｋａｏ  Ａ，Ｎａｌｅｓｎｉｋ  ＭＡ，Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｍｕｒａｓｅ  Ｎ，Ｂａｕｅｒ  ＡＪ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｇｒａｆｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ  ｏｎ  ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｒａｔ  ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００２；１３１：４１３−４２３）。簡単に説明すると、ドナーの小腸を、大動脈片を含む上腸間膜動脈と上腸間膜静脈とからなる血管茎とともにトライツ靱帯から回盲弁まで単離した。次いで、移植片の血管床に、冷却したＵＷ溶液（ウィスコンシン大学）をかん流し、腸の内腔を、１０．０００ｉ．Ｅ．硫酸ネオマイシンを含有する冷たい０．９％ＮａＣｌ溶液（Ｕｒｏ  Ｎｅｂａｃｅｔｉｎ  Ｎ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、ドイツ）５０ｍＬで洗浄した。この移植片を、レシピエントの準備をしている間、冷たいＵＷ溶液中で保存しておいた。移植片の動脈とレシピエントの腎下大動脈とを端側吻合し、移植片の静脈とレシピエントの大静脈とを端側吻合した。レシピエントの腸のうち、約８０％を除去し、腸の近位と遠位とを端端吻合することによって腸を連続状態に戻した。
【０２１８】
（実験群）
術後の小腸虚血／再かん流傷害及び筋肉機能に対するＣＰＳＩ−２３６４の影響を観察するために、ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ体重、２．５％マンニトールに溶解）又はビヒクル（２．５％マンニトール）を、上に記載した臓器検索操作及び移植術を開始する９０分前に、ドナー及びレシピエントに１回静脈内投与した。ドナーの臓器を回収した後に、全ての群で、冷たいＵＷ溶液に臓器を５時間保存した（冷虚血時間）。対照動物は、いかなる手術も受けなかった天然のラットであった。さらなる分析のために、再かん流から３時間後及び１８時間後に、小腸移植片を採取した。
【０２１９】
（腸の損傷の決定）
再かん流から３時間後及び１８時間後にＰａｒｋスコアを決定することによって、組織学的変化及び腸の損傷をレベル分けした。Ｐａｒｋシステムは、腸絨毛及び腸陰窩における粘膜損傷を、腸壁構造の破壊度に従ってグレード０から８までにレベル分けする。プローブを盲検様式で分析した。
【０２２０】
（白血球の浸潤及び単球／マクロファージの浸潤を定量化）
手術から１８時間後に、組織化学分析のための標本を調製し、遠位空腸の全載標本で実施した（各群ｎ＝８）。全載標本の調製物を１００％エタノールで１０分間固定するか、又は室温で、４％ＰＦＡで３０分間固定した。
【０２２１】
ミエロペルオキシダーゼ陽性好中球（ＭＰＯ＋）を検出するために、新しく調製した全載標本を、既に記載されているようにＨａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬で染色した（Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｈｕｎｄｓｄｏｅｒｆｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００５；１３７：４３６−４４６）。浸潤した単球及び未熟マクロファージを抗ＣＤ６８一次抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ  ｃｌｏｎｅ  ＥＤ１、ドイツ、１：２００、４℃で一晩）と、ロバ抗マウス−Ｃｙ３二次抗体（Ｄｉａｎｏｖａ、ドイツ、ハイデルベルク、１：２００）で染色した。
【０２２２】
各標本において、５箇所のランダムに選択した領域で、ＥＤ１及びＭＰＯ＋細胞を顕微鏡（ＴＥ−２０００、Ｎｉｋｏｎ、ドイツ、デュッセルドルフ）で計測した。
【０２２３】
（血清における酸化窒素代謝物及びサイトカインの決定）
再かん流から３時間後及び１８時間後に、血清における亜硝酸化合物及び硝酸化合物の決定を、Ｎｉｔｒａｔｅ／Ｎｉｔｒｉｔｅ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、アメリカ、アナーバー）を用い、製造業者の指示に従って行った。
【０２２４】
移植から３時間後に、ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ、ヴィースバーデンノルデンシュタット）を用い、製造業者の指示に従って血清でのＩＬ−６濃度を決定した。
【０２２５】
（機能試験）
既に記載したように、空腸中部のインビトロでの機械的活性を、管状の筋層の平滑筋片を用い、再かん流から１８時間後に評価した（それぞれＮ＝８）（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３）。ムスカリン作動薬ベタネコール（０．３〜３００μｍｏｌ／Ｌ）の投薬量を上げつつ、用量応答曲線を作成した。収縮反応をＡＤＩ  Ｃｈａｒｔ（登録商標）ソフトウェアを用いて分析し、試験片の重量及び長さを組織の平方ミリメートルに変換することによって、圧縮度をグラム／平方ミリメートル・秒として算出した。
【０２２６】
（アポトーシスの決定）
移植片の平滑筋層中でアポトーシスを起こした細胞を、市販のＴＵＮＥＬキット（Ｒｏｃｈｅ、ドイツ、マンハイム）を用い、製造業者の指示に従って、ＤＮＡ二本鎖の破壊を検出することによって、再かん流から３時間後及び１８時間後に検出した。
【０２２７】
（実施例１：ｐ３８−ＭＡＰＫの活性化）
ＭＡＰＫは、種々の疾患において、炎症性ストレス刺激及び機械的なストレス刺激の伝達に対し、きわめて重要な役割を果たしていることが知られている。術後イレウスでは、機械的な外傷が、腸壁の外筋層（ＭＥ）中で重度の炎症反応を引き起こす。腹部手術及び腸を擦る操作（ＩＭ）の後の異なるＭＡＰＫ経路の活性化を試験した。
【０２２８】
リン酸化によるｐ３８−ＭＡＰＫの活性化を、ＩＭから１５分後にＭＥ溶解物中で検出し、手術後３０分で弱まり、１時間後には対照とほぼ同じレベルまで下がっている（図２Ａ）。また、ＪＮＫ／ＳＡＰＫのリン酸化も、ＩＭから１５分後に観察され、３０分までそのまま続き、６０分後にはわずかに弱まっていた。次いで、本願発明者らは、ＭＥにおいて、ｐ３８−ＭＡＰＫ及びＪＮＫ／ＳＡＰＫの活性化に対する、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）の手術前の静脈内投与の影響を分析した（図２Ｂ）。ＣＮＩ−１４９３処置した動物において、ＩＭによるｐ３８−ＭＡＰＫリン酸化の上向き調節は、プラセボ群と比較して、手術から３０分後に対照に近いレベルまで下がった。ＪＮＫ／ＳＡＰＫのリン酸化は、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）処置によって影響を受けなかった。
【０２２９】
マクロファージがｐ３８−ＭＡＰＫ活性化に寄与しているか否かを観察するために、本願発明者らは、ＩＭから２０分後に、ｏｐ−／−マウス及びｏｐ＋／？マウスのＭＥ溶解物も分析した（図３）。ＩＭ後に、マクロファージが少ないｏｐ−／−マウス（２．９６±０．１６）において、高い濃度のホスホ−ｐ３８−ＭＡＰＫが観察されたが、ｏｐ＋／？マウス（４．７０±０．９３）と比較して、有意に低下していた。ｏｐ−／−マウスを手術前にＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）で静脈から処置しても、ｐ３８−ＭＡＰＫリン酸化の濃度のさらなる低下はみられなかった（３．２４±０．６６）。
【０２３０】
これらの結果は、（１）腸を擦る操作の後に、ＭＥにおいてｐ３８−ＭＡＰＫがすぐに強く活性化されること、（２）グアニルヒドラゾンは、マクロファージに特異的であること、すなわち、グアニルヒドラゾンは、（筋層部）マクロファージの活性化のみを阻害することを示している。ｏｐ−／−マウスにおけるこの実験は、ｐ３８−ＭＡＰＫ活性化が、マクロファージにおいて部分的に起こることを示している。これらのマウスは、ＣＳＦ−１遺伝子が変異しているために、ＭＥにおいてマクロファージがほぼ完全に失われている。ＩＭの後に、これらの変異マウスにおいて、ｐ３８−ＭＡＰＫリン酸化の有意な低下を観察することができる。グアニルヒドラゾンは、このリン酸化をさらに低下させることはできず、このことは、マクロファージ特異性を示している。
【０２３１】
別の炎症性シグナル伝達経路は、ＪＮＫ／ＳＡＰＫが介在している。この結果は、この経路も、手術による外傷の直後に誘発されていることを示している。セマピモドは、ＪＮＫ／ＳＡＰＫリン酸化を低下させることも既に記載されているが（Ｌｏｗｅｎｂｅｒｇ  Ｍ，Ｖｅｒｈａａｒ  Ａ，ｖａｎ  ｄｅｎ  ＢＢ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｒａｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｓｅｍａｐｉｍｏｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５；１７５：２２９３−２３００）、これらの結果は、ＰＯＩモデルでは確認することができなかった。このことは、Ｌｏｅｗｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌによって使用されているように、ｖ−ｍｙｃで不死化させた脾臓に由来するマクロファージ細胞株と比較した場合、主な筋層部マクロファージにおいて、シグナル伝達パターンが異なっている結果であると思われる。
【０２３２】
（実施例２：炎症性遺伝子の発現）
ＣＮＩ−１４９３が、ＩＭ直後にｐ３８−ＭＡＰＫの活性化を阻害することを示した後に、本願発明者らは、筋層炎症の異なる段階に寄与する炎症性遺伝子：ＭＩＰ−１α、ＩＬ−６、ＭＣＰ−１、ＩＣＡＭ−１の発現を分析した。図４ａは、マクロファージ活性化に共通のマーカーであるＭＩＰ−１α  ｍＲＮＡの発現が、ＩＭから１時間後に７８±２０倍、６時間後に１５０±４２倍に上向き調節されていることを示している。５ｍｇ／ｋｇのＣＮＩ−１４９３を静脈から手術前に処置すると、３時間後及び６時間後にＭＩＰ−１α発現を有意に低下させた（それぞれ、５０％及び３９％）。また、ＩＬ−６の発現は、ＩＭから６時間後に、２１４±８２倍に上向き調節されて最大値になり、ＣＮＩ−１４９３群において、５５％より多く有意に低下している（図４ｂ）。ＭＣＰ−１  ｍＲＮＡは、ＩＭから１時間後に１２３±２５倍に、３時間後に３５３±７８倍に上向き調節され、６時間で６９１±１５４倍の最大値となり、２４時間後に２４７±５１倍まで低下している（図４ｃ）。また、ＣＮＩ−１４９３処置によって、３時間、６時間、２４時間でＭＣＰ−１の発現も有意に低下した（それぞれ、１４２±４５、３１７±１４３、９２±４４）。図４ｄに示されているように、ＩＣＡＭ−１  ｍＲＮＡも、プラセボＩＭ群で初期は上向き調節され、ＣＮＩ−１４９３処置によって、１時間で有意に低下しており（５．６±０．９７倍  対  ３．３±０．７０倍）、３時間でも有意に低下している（１２．１±３．５倍  対  ７．２±２．８倍）。
【０２３３】
これらの結果は、ＣＮＩ−１４９３が、ＭＥ炎症の初期段階及びエフェクター段階の両方において炎症性遺伝子の発現を有意に減らすことを示している。
【０２３４】
（実施例３：細胞の浸潤−ＣＮＩ−１４９３）
炎症性遺伝子の発現を低下させることによって、炎症自体も有効に低下させるかどうかを観察するために、本願発明者らは、手術後に薬物を静脈又は腹腔内から適用した後に、ＭＥへの好中球の浸潤を分析した（図５）。偽手術又はＩＭから２４時間後に浸潤を観察した。プラセボ処置群は、静脈からの処置群及び腹腔内からの処置群の両方で、偽実験群（１．７±１．０及び１．０±０．７）と比較して、細胞数が有意に増加した（８１．３±１５．１及び９２．２±３０．５）。ＣＮＩ−１４９３処置によって、プラセボＩＭ群と比較して、好中球が有意に減少した（静脈内５２．１±１５．５、腹腔内３６．１±１０．７）が、偽手術を施した対照と比較すると有意に増えていた。好中球は、静脈経路の処置群と比較して、腹腔内経路の処置群で大きく減少していたが、統計的に有意な低下ではなかった。
【０２３５】
（実施例４：培養したＭＥからの酸化窒素の放出）
酸化窒素（ＮＯ）は、腸における主要な阻害性神経伝達物質である。ＮＯ産生は、Ｇｒｉｅｓｓ反応によって、小腸の筋肉標本培養物の上澄み中の亜硝酸化合物の放出を検出することによって間接的に決定された。図６に示されているように、手術を行っていないプラセボ（１５．０±１３．７μＭ）及びＣＮＩ−１４９３（４５．５±５２．２μＭ）で処置した動物は、ＮＯの基礎産生量で有意な差はみられなかった。ＩＭによって、プラセボ処置した動物のＭＥからのＮＯ産生は有意に増え（９０１±３０６μＭ）、一方、ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）処置した動物では、有意に減少した（３３３±１９８μＭ）。ＣＮＩ−１４９３  ＩＭ群におけるＮＯ産生は、プラセボＩＭ群及び手術を受けていない対照群と有意な差はなかった。
【０２３６】
予測できなかったことであるが、平滑筋収縮性及び胃腸の運動性の抑制（以下を参照）は、静脈からのＣＮＩ−１４９３処置によって完全に阻止されたが、好中球浸潤は、ほんの３分の１に減っただけであった。ＮＯは、腸において最も重要な阻害性神経伝達物質であり、ＰＯＩにおける平滑筋機能不全に関与している（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｂｉｌｌｉａｒ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０００；１１８：３１６−３２７；Ｅｓｋａｎｄａｒｉ  ＭＫ、Ｋａｌｆｆ  ＪＣ、Ｂｉｌｌｉａｒ  ＴＲ  ｅｔ  ａｌ．ＬＰＳ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｒａｔ  ｊｅｊｕｎａｌ  ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９９；２７７：Ｇ４７８−Ｇ４８６）。予測できなかったことであるが、ＣＮＩ−１４９３処置した動物におけるＮＯ産生は、ほぼ完全に阻止されており、このことは、ＣＮＩ−１４９３が、好中球浸潤を高めつつ、平滑筋機能不全及びＰＯＩを完全に抑えているのはなぜかを説明するものであろう。
【０２３７】
（実施例５：筋肉の機能）
以下の実験で、インビボでの胃腸通過及びインビトロでの筋肉収縮性を測定することによって、筋肉の機能不全の程度を分析した。両方法は、異なる系統のげっ歯類を用い、以前の観察結果においてきわめて信頼性が高いことがわかった（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３；Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｂｅｈｒｅｎｄｔ  ＦＦ，Ｌｙｕｔｅｎｓｋｉ  ＢＮ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｉｌｅｕｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｇｕｔ  ２００７；５６：１７６−１８５；Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｈｕｎｄｓｄｏｅｒｆｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００５；１３７：４３６−４４６））。
【０２３８】
（インビトロでの収縮性）
空腸の管状の平滑筋（マウス）標本について、自然発生的な筋収縮と、ベタネコールで誘発させた筋収縮を分析した（図７）。全ての群のベースライン活性に有意な差はなかった。対照筋肉片（手術を受けていない動物）をベタネコール（０．３〜３００μＭ）で刺激すると、大きな一過性収縮が用量に依存して高まった。図７ａは、１００μＭのベタネコール刺激で、全ての群の代表的な収縮性の記録を示している。ＩＭの後、プラセボ群の筋肉収縮性は、０．３μＭ以外の全てのベタネコール濃度で、対照と比較して有意に減った（図７ｂ）。ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）処置した動物では、この抑制は完全に阻止され、収縮力は、対照動物のレベルになった。記録した圧縮性を、上述のように筋肉の重量及び長さに対して正規化した。
【０２３９】
（インビボでの胃腸通過（ＧＩＴ））
ＧＩＴ時間の決定は、腸の運動障害又はイレウスを検出し、定量化するための最も明らかなパラメーターの１つである。図８は、ＩＭから２５．５時間後に、腸管に沿った蛍光マーカーの分布及び幾何学的中心の算出（ＧＣ）を示している。手術前に、プラセボ又はＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）を、マウスに静脈（図８ａ、ｂ）経路又は腹腔内（図８ｃ、ｄ）経路で投与した。図８ｂは、プラセボで静脈から処置したマウスは、ＧＣが５．４４±２．００であり、偽手術を行ったプラセボ群（ＧＣ＝１１．１３±０．４５）に対し、ＩＭ後のＧＩＴが遅くなっていることを示している。ＣＮＩ−１４９３で静脈から処置すると、ＧＩＴが元に戻り（ＧＣ＝８．９７±０．６０）、この値は、プラセボＩＭ群とは有意な差があり（ｐ＜０．００１）、ＣＮＩ−１４９３で処置し、偽手術を行った動物（１１．９８±０．７３）とも有意な差があった。しかし、ＣＮＩ−１４９３  ＩＭ群は、静脈投与群と腹腔内投与群とで有意な差はなかった。腹腔内経路の場合、図８ｄは、偽手術を行った対照群が、プラセボ（ＧＣ＝１０．０９±１．２０）又はＣＮＩ−１４９３（ＧＣ＝９．８１±０．９２）で処置した後に、正常なＧＩＴを有していることが示されている。ＩＭによって、プラセボ群（ＧＣ＝５．９７±１．５４）で有意な遅れが生じたが、ＣＮＩ−１４９３処置した動物は、ＧＩＴが正常に戻っており（ＧＣ＝１０．９６±１．７１）、偽手術を行った動物との有意な差はなかった。興味深いことに、これらの結果と比較して（ＣＮＩ−１４９３を手術から９０分前に静脈内投与した）、ＧＩＴは、開腹及びＩＭの直前に与えた場合、向上しなかった（ＧＣ  ５．４８±２．０１  ＣＮＩ−１４９３  対  ５．７７±１．３７  プラセボ群、結果は示されていない）。
【０２４０】
（インビボでの結腸通過）
ＧＩＴの測定は、腸の運動を有意に高めることを示したが、ほとんどは小腸に限定されている。従って、腸を擦る操作から２４時間後に、結腸通過時間も観察した。図８Ｅに示されているように、プラセボ処置群では、手術を行っていない対照と比較して、ＩＭによって有意に遅れが生じた（それぞれ、４５４±１２８秒  対  １１８±５５秒）。ＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）で静脈から処置した動物（マウス）は、通過時間が有意に向上しており（１６６±８７秒）、手術をしていない対照と差はなかった（１１８±６８秒）。
【０２４１】
このように、ＰＯＩにおいて臨床的に重要な因子である結腸通過時間も、小腸のＩＭ後にＣＮＩ−１４９３処置によって短くなる。
【０２４２】
（腸の吻合部の治癒）
マクロファージ機能は、創傷治癒にとって重要であることが知られており、腸における創傷治癒にとっても重要である。ＣＮＩ−１４９３が腸の吻合部の創傷治癒に影響を与えるか否かを観察するために、マウスにおいて、ＰＯＤ２、５、１０で、吻合部のヒドロキシプロリン含有量及び結腸吻合部の破裂圧を分析した。図９Ａは、ヒドロキシプロリン含有量が、プラセボ処置群及びＣＮＩ−１４９３（５ｍｇ／ｋｇ）処置群の両方でＰＯＤ２から１０まで上昇していることを示している。これに対応して、ＰＯＤ５及び１０で吻合部の破裂が有意に増加した（図９Ｂ）。しかし、両方の実験で、任意の時間点で、プラセボ群とＣＮＩ−１４９３群とに差はなかった。このことは、吻合部の強度及び創傷の治癒は、手術前のＣＮＩ−１４９３処置によって影響を受けないことを示している。
【０２４３】
従って、この結果は、最も腫瘍なマトリックスタンパク質であるコラーゲンが創傷の強度に介在するため、コラーゲン含有量は、手術後１０日まではＣＮＩ−１４９３によって変わらず、手術後１０日までは吻合部の強度は変わらないことを示している。より重要なことは、吻合部の破裂強度もＣＮＩ−１４９３によって低下しない。
【０２４４】
（実施例６：細胞の浸潤（ＣＰＳＩ−２３６４））
実施例３をラット及びマウスで繰り返した。すなわち、手術前に薬物を経口投与した後の、ＭＥへの好中球の浸潤を分析した（図１０及び１１）。しかし、この実施例では、ＣＮＩ−１４９３をＣＰＳＩ−２３６４と置き換えており、投与経路を経口に変えた。図１０は、ラットの結果を示しており、一方、図１１は、マウスの結果を示している。図１０及び１１に示されているような量で薬物を投与した。ＩＭから２４時間後に、浸潤を分析した。
【０２４５】
ＣＮＩ−１４９３を用いた場合のように（実施例３）、プラセボ処置によって、細胞の数が有意に増加し、ＣＰＳＩ−２３６４処置によって、プラセボＩＭ群と比較して、好中球が有意に減少した。さらに、０．１ｍｇ／ｋｇ体重のＣＰＳＩ−２３６４というきわめて少ない量でも（経口投与）、記載した結果が得られた（図１０）。
【０２４６】
（実施例７：ラットＭＥからの酸化窒素の放出（ＣＰＳＩ−２３６４））
実施例４をラットで繰り返し、ここでも、ＣＮＩ−１４９３をＣＰＳＩ−２３６４に置き換え、投与経路を経口に変えた。薬物を図１２に示されているような量で投与した。ＮＯ産生は、Ｇｒｉｅｓｓ反応によって、小腸の筋肉標本培養物の上澄み中の亜硝酸化合物の放出を検出することによって間接的に決定された。図１２に示されているように、ＩＭによって、プラセボ処置した動物のＭＥからのＮＯ産生は有意に増え、一方、ＣＰＳＩ−２３６４処置した動物では、有意に減少した。ここでも、０．１ｍｇ／ｋｇ体重のＣＰＳＩ−２３６４というきわめて少ない量でも（経口投与）、記載した結果が得られた。
【０２４７】
（実施例８：筋肉の機能−ＣＰＳＩ−２３６４）
実施例５を、ＣＮＩ−１４９３の代わりにＣＰＳＩ−２３６４を用いて繰り返した。ここでも、インビボでの胃腸通過及びインビトロでの筋肉収縮性を測定することによって、筋肉の機能不全の程度を分析した。
【０２４８】
（インビトロでの収縮性）
マウスの空腸の管状平滑筋標本について、自然発生的な筋収縮と、ベタネコールで誘発させた筋収縮を分析した（図１３）。全ての群のベースライン活性に有意な差はなかった。対照筋肉片（手術を受けていない動物）をベタネコール（０．３〜３００μＭ）で刺激すると、大きな一過性収縮が用量に依存して高まった。ＩＭの後、プラセボ群の筋肉収縮性は、０．３μＭ以外の全てのベタネコール濃度で、対照と比較して有意に減った（図１３）。ＣＰＳＩ−２３６４処置した動物では、この抑制は完全に阻止され、収縮力は、対照動物のレベルになった。記録した圧縮性を、上述のように筋肉の重量及び長さに対して正規化した。
【０２４９】
（インビボでの胃腸通過（ＧＩＴ））
図１４に示されているように、ＩＭによって、プラセボ群では有意な遅れが生じたが、ＣＰＳＩ−２３６４処置したマウスはＧＩＴが正常であり、偽手術動物と有意な差はなかった。
【０２５０】
（実施例９：腸の損傷の決定（ラットモデル））
同種の同所性小腸移植を上述のように行い、再かん流から３時間後及び１８時間後にＰａｒｋスコアを決定することによって、組織学的変化及び腸の損傷をレベル分けした。Ｐａｒｋシステムは、腸絨毛及び腸陰窩における粘膜損傷を、腸壁構造の破壊度に従ってグレード０から８までにレベル分けする。プローブを盲検様式で分析した。
【０２５１】
図１５は、この実験の結果を示している。ＣＰＳＩ−２３６４処置した動物及びビヒクル処置した動物の組織学的変化の評価から、ＣＰＳＩ−２３６４動物において、３時間後（Ｐａｒｋスコア：１．８３  対  ５）、１８時間後（Ｐａｒｋスコア：１．５  対  ２．７）に腸壁の破壊が有意に減っていることがわかった。
【０２５２】
（実施例１０：白血球の浸潤及び単球／マクロファージの浸潤を定量化（ラットモデル））
炎症プロセスに関連し、筋層での免疫プロセスを開始させることが知られている細胞の集合を評価するために、ＭＰＯの組織化学（多形核好中球）及びＥＤ１の免疫組織化学（単球及びパッセンジャーマクロファージ）によって、１８時間後の白血球の浸潤物を評価した。手術から１８時間後に、組織化学分析のための標本を調製し、遠位空腸の全載標本で実施した（各群ｎ＝８）。全載標本の調製物を１００％エタノールで１０分間固定するか、又は室温で、４％ＰＦＡで３０分間固定した。
【０２５３】
ミエロペルオキシダーゼ陽性好中球（ＭＰＯ＋）を検出するために、新しく調製した全載標本を、既に記載されているようにＨａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬で染色した（Ｗｅｈｎｅｒ  Ｓ，Ｓｃｈｗａｒｚ  ＮＴ，Ｈｕｎｄｓｄｏｅｒｆｅｒ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−６  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｓｔｒｅｓｓ．Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２００５；１３７：４３６−４４６）。浸潤した単球及び未熟マクロファージを抗ＣＤ６８一次抗体（Ｓｅｒｏｔｅｃ  ｃｌｏｎｅ  ＥＤ１、ドイツ、１：２００、４℃で一晩）と、ロバ抗マウス−Ｃｙ３二次抗体（Ｄｉａｎｏｖａ、ドイツ、ハイデルベルク、１：２００）で染色した。各標本において、５箇所のランダムに選択した領域で、ＥＤ１及びＭＰＯ＋細胞を顕微鏡（ＴＥ−２０００、Ｎｉｋｏｎ、ドイツ、デュッセルドルフ）で計測した。
【０２５４】
図１６に示されているように、再かん流から１８時間後に、ＣＰＳＩ−２３６４処置した移植片と比較して、ビヒクル移植片の筋層全載標本において、ＭＰＯ陽性好中球の有意な浸潤及び動員が観察された（ビヒクル：２３．８細胞／観察フィールド（倍数１００倍）、ＣＰＳＩ−２３６４。
【０２５５】
図１７に示されているように、単球及びマクロファージの浸潤の評価から、ビヒクルで処置した筋層で、ＥＤ１陽性細胞が有意に浸潤していることがわかった（ＣＰＳＩ−２３６４処置した筋層（ＣＰＳＩ−２３６４：５４．８）と比較して、１８時間後に、ビヒクル：１２４．９細胞／観察フィールド（倍数２００倍）。
【０２５６】
（実施例１１：血清における酸化窒素代謝物及びサイトカインの決定（ラットモデル））
再かん流から３時間後及び１８時間後に、血清における亜硝酸化合物及び硝酸化合物の決定を、Ｎｉｔｒａｔｅ／Ｎｉｔｒｉｔｅ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、アメリカ、アナーバー）を用い、製造業者の指示に従って行った。
【０２５７】
移植から３時間後に、ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ドイツ、ヴィースバーデンノルデンシュタット）を用い、製造業者の指示に従って血清でのＩＬ−６濃度を決定した。
【０２５８】
図１８に示されているように、天然の対照、ＣＰＳＩ−２３６４処置移植片、ビヒクル処置移植片の血清におけるＮＯの放出を、３時間後及び１８時間後に、Ｎｉｔｒａｔｅ／Ｎｉｔｒｉｔｅ  Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙキットによって評価した。血清中の酸化窒素濃度は、セマピモド処置した移植片（３時間：０．１７μｍｏｌ／Ｌ；１８時間：１．６９μｍｏｌ／Ｌ）と比較し、両方の時間点で、ビヒクル移植片では有意に増加していた（３時間：２．５５μｍｏｌ／Ｌ；１８時間：３．４５μｍｏｌ／Ｌ）。
【０２５９】
図１９に示されているように、炎症性サイトカインＩＬ−６の放出を、対照、ビヒクル処置した移植片、ＣＰＳＩ−２３６４処置した移植片を比較しつつ、経時試験で測定した。ビヒクル処置した移植片における虚血及び再かん流を、セマピモド処置した移植片の場合と比較すると、３時間後に、ＩＬ−６の放出量が有意に高かった（ビヒクル：６２９ｐｇ／ｍＬ；セマピモド：３４５ｐｇ／ｍＬ）。１８時間後には、これら２つの群で有意な差はなかった（ビヒクル：６６ｐｇ／ｍＬ；セマピモド：３５ｐｇ／ｍＬ）。
【０２６０】
（実施例１２：機能試験（ラットモデル））
既に記載したように、空腸中部のインビトロでの機械的活性を、管状の筋層の平滑筋片を用い、再かん流から１８時間後に評価した（それぞれＮ＝８）（Ｋａｌｆｆ  ＪＣ，Ｓｃｈｒａｕｔ  ＷＨ，Ｓｉｍｍｏｎｓ  ＲＬ  Ｂａｕｅｒ  ＡＪ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｅｌｉｃｉｔｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ  ｉｌｅｕｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  １９９８；２２８：６５２−６６３）。ムスカリン作動薬ベタネコール（０．３〜３００μｍｏｌ／Ｌ）の投薬量を上げつつ、用量応答曲線を作成した。収縮反応をＡＤＩ  Ｃｈａｒｔ（登録商標）ソフトウェアを用いて分析し、試験片の重量及び長さを組織の平方ミリメートルに変換することによって、圧縮度をグラム／平方ミリメートル・秒として算出した。
【０２６１】
図２０に示されているように、ビヒクル処置した移植片は、再かん流から１８時間後の平滑筋収縮性において、１００μｍｏｌ／Ｌ  ベタネコールでの天然対照筋肉の収縮力（８．７６グラム／ｍｍ2／秒）と比較して、１００μｍｏｌ／Ｌ  ベタネコールに対する収縮反応が７９％低下しており、重篤な状態を示していた（１．８５グラム／ｍｍ2／秒）。対照的に、ＣＰＳＩ−２３６４処置した移植片（１ｍｇ／ｋｇ、静脈、再かん流の９０分前）は、ビヒクル移植片と比較して、管状の平滑筋圧縮活性において、９６％の増加が示された（３．６３グラム／ｍｍ2／秒）。
【０２６２】
（実施例１３：アポトーシスの決定（ラットモデル））
移植片の平滑筋層中でアポトーシスを起こした細胞を、市販のＴＵＮＥＬキット（Ｒｏｃｈｅ、ドイツ、マンハイム）を用い、製造業者の指示に従って、ＤＮＡ二本鎖の破壊を検出することによって、再かん流から３時間後及び１８時間後に検出した。
【０２６３】
図２１に示されているように、虚血及び再かん流から３時間後及び１８時間後の筋層のアポトーシス分析から、ＣＰＳＩ−２３６４で処置した移植片（３ｈ：２１．０；１８ｈ：７．２）と比較して、ビヒクル処置した移植片では、３時間後及び１８時間後にアポトーシスを起こした数が明らかに増えていることがわかった（３ｈ：４９．５；１８ｈ：１４．０）。
【０２６４】
（実施例１４：収縮性の決定（ＣＰＳＩ−２３６４））
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、それぞれ手術の９０分前又は６０分前に経口投与（ｐ．ｏ．）又は静脈内投与（ｉ．ｖ．）した。手術から２４時間後に、動物を殺した。空腸の管状の平滑筋片（動物あたり５〜６）を調製し、インビトロで臓器浴の設定で、ベタネコールの濃度を増加させて収縮性を測定した。群あたり、動物ｎ＝５〜６。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、ＩＭ＋プラセボ、腹腔内に対し、＊ｐ＜０．０５  ＊＊ｐ＜０．０１。結果を図２２に示している。
【０２６５】
（実施例１５：マウスにおけるＰＭＮ（ＣＰＳＩ−２３６４））
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（０ｍｇ／ｋｇ）を、手術の９０分前（薄い灰色の棒）、６時間前（灰色の棒）又は１６時間前（白色の棒）に経口投与した。手術から２４時間後に、動物を殺した。筋層。筋層の全載標本を調製し、Ｈａｎｋｅｒ−Ｙａｔｅｓ試薬で染色し、ミエロペルオキシダーゼ陽性の好中球を検出した。値は、組織１ｍｍ2あたりの好中球の数を示している。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝３〜８）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。結果を図２３に示している。
【０２６６】
（実施例１６：マウスにおける細菌転移（ＣＰＳＩ−２３６４））
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行った。対照（ＣＴＬ）マウスは処置しなかった。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前又は１６時間前に強制摂取によって経口投与した。手術から２４時間後に、動物を殺し、筋層の腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）を調製した。ＭＬＮを秤量し、機械的に破壊し、３％チオグリコレート培地２ｍＬ中で解離させた。５００μＬをＭｃＣｏｎｋｅｙ寒天プレートに置き、３７℃で１８時間インキュベートした。コロニー（ＣＦＵ）を計測し、組織の重量に対して正規化した（群あたりｎ＝４〜８）。結果を図２４に示している。
【０２６７】
（実施例１７：マウスにおけるＧＩＴ（ＣＰＳＩ−２３６４））
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前（薄い灰色の棒）、６時間前（灰色の棒）又は１６時間前（白色の棒）に経口投与した。手術から２４時間後に、動物に、ＦＩＴＣデキストラン溶液２００μＬを強制摂取させて与えた。９０分後、動物を殺し、完全な胃腸管を取り出し、１５部位に分けた（Ｓｔｏ＝胃、Ｄｄ＝十二指腸、Ｓ１〜Ｓ９＝小腸セグメント、Ｃｅｃ＝盲腸、Ｃｏｌ１〜３＝結腸セグメント）。蛍光分析測定によって各セグメント中のＦＩＴＣデキストラン含有量を決定した。値は、ＦＩＴＣデキストラン分布の幾何学的中心を示している。ＣＰＳＩ−２３６４処置した群は、どれも偽手術＋プラセボ群と有意な差はなかった。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝３〜１０）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。データを図２５に示している。
【０２６８】
（実施例１８：マウスにおける結腸通過（ＣＰＳＩ−２３６４））
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（０．１、１又は１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前（薄い灰色の棒）、６時間前（灰色の棒）又は１６時間前（白色の棒）に経口投与した。手術から２４時間後に、３ｃｍの金属棒によって、ガラス球２ｍｍを結腸に挿入した。この球の排泄時間を秒単位で測定した。ＣＰＳＩ−２３６４処置した群は、どれも偽手術＋プラセボ群と有意な差はなかった。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝３〜１１）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊＊＊ｐ＜０．００１。結果を図２６に示している。
【０２６９】
（実施例１９：マウスにおける酸化窒素（ＣＰＳＩ−２３６４））
雄Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウス（２０ｇ）に、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（２．５％マンニトール）を、手術の９０分前に経口投与するか、又は６０分前に静脈内投与した。手術から２４時間後に、小腸の筋層を調製し、１ｍＬのＤＭＥＭ培地中でさらに２４時間培養した。細胞を含まない培地上澄みについて、Ｇｒｉｅｓｓ反応によって酸化窒素と酸化窒素代謝物とを分析した。値を組織の重量によって正規化した。ＣＰＳＩ−２３６４処置した群は、どれも偽手術＋プラセボ群と有意な差はなかった。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験（群あたりｎ＝４〜５）によって、ＩＭ＋プラセボ又は所定のプローブに対し、＊＊＜ｐ０．０１及び＊＊＊ｐ＜０．００１。結果を図２７に示している。
【０２７０】
（ブタモデル）
ブタに、手術の１４時間前及び３時間前に、ＣＰＳＩ−２３６４又はプラセボを与えた。静脈内投与群では、ＣＰＳＩ２３６４を手術の２時間前に１回与えた。全ての動物に餌を与えた（飢えさせない）。前投薬した後、動物に挿管し、中心静脈カテーテルを適用した。滅菌状態で開腹した。小腸全体を取り出し、２本の指で十二指腸から盲腸までを二回擦った。偽手術群では、腸を擦る層長を行わずに、開腹した。手術終了時に、１５個の放射線不透過性の球を小腸近位に置いた。腹壁を閉じ、集中治療室にブタを入れた。
【０２７１】
（実施例２０：排便  ＣＰＳＩ−２３６４ブタ）
ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術の６時間後、２４時間後に、動物について最初の排便を調べた。結果を図２８に示している。
【０２７２】
（実施例２１：収縮性  ＣＰＳＩ−２３６４ブタ）
ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術から２４時間後に、動物を殺した。空腸の管状の平滑筋片を調製し、インビトロで臓器浴の設定で、ベタネコールの濃度を増加させて収縮性を測定した。群あたり、動物ｎ＝５〜６。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、ＩＭ＋プラセボ、経口に対し、＊ｐ＜０．０５  ＊＊ｐ＜０．０１。結果を図２９に示している。
【０２７３】
（実施例２２：吻合  ＣＰＳＩ−２３６４ブタ）
ブタに、手術の１４時間前及び３時間前に、１ｍｇ／ｋｇ  ＣＰＳＩ−２３６４又はプラセボ（２．５％マンニトール）を与えた。静脈内投与群では、１ｍｇ／ｋｇのＣＰＳＩ２３６４を手術の２時間前に１回与えた。前投薬した後、動物に挿管し、中心静脈カテーテルを適用した。滅菌状態で開腹した。ヒトのＳ字結腸に相当する結腸遠位部分を特定し、切断した後、連続縫合（４／０のモノクリル）で吻合した。術後６日目（ｐｏｄ６）に、動物を殺し、吻合領域（Ａｎａ）を取り出し、ヒドロキシプロリン含有量を分析し、破裂圧（単位ｍｍＨｇ）を決定することによって強度を分析した。破裂圧のレベル（Ａ）及びヒドロキシプロリン含有量（Ｂ）において有意な差は観察されず、術前の経口ＣＰＳＩ−２３６４処置は、腸の吻合治癒に影響を与えないことが示されている。結果を図３０に示している。
【０２７４】
（実施例２３：ＭＰＯアッセイ  ＣＰＳＩ−２３６４ブタ）
ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術から２４時間後、動物を殺した。筋層標本を調製し、ミエロペルオキシダーゼ活性を測定し、好中球の浸潤度を決定した。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、所定のプローブに対し、＊＊ｐ＜０．０１（群あたりｎ＝６）。結果を図３１に示している。
【０２７５】
（実施例２４：ＭＣＰ−１  ＣＰＳＩ−２３６４ブタ）
ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術から２４時間後に、動物を殺した。筋層標本について、定量リアルタイムＰＣＲによって、マクロファージ走化因子タンパク質−１（ＭＣＰ−１）のｍＲＮＡでの発現を分析した。発現濃度を、未処置のブタの筋層（対照）に対して正規化した。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、所定のプローブに対し、＊＊＊ｐ＜０．００１。結果を図３２に示している。
【０２７６】
（実施例２５：ＧＩＴ  ＣＰＳＩ−２３６４ブタ）
ブタに、腸を擦る操作（ＩＭ）を行うか、又はＩＭを行わず開腹した（偽手術）。ＣＰＳＩ−２３６４（１ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボ（マンニトール２．５％）を、手術の１４時間前及び３時間前に２回経口（ｐ．ｏ．）投与するか、手術の２時間前に１回静脈内（ｉ．ｖ．）投与した。手術終了時に、１５個の放射線不透過性の球を小腸近位に置いた。手術から２４時間後、動物を殺し、ｘ線ラジオグラフィーによって放射線不透過性の球を検出し、胃腸管に沿った分布を幾何学的中心として算出した。一元ＡＮＯＶＡ、次いでＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｐｏｓｔ試験によって、所定のプローブに対する＊＊ｐ＜０．００１。個々のＧＣは、平均＋／−平均の標準誤差として、以下のとおりであった。偽手術＋プラセボ：１１．６０  ＋／−  ０．４９；ＩＭ＋プラセボ：７．６７  ＋／−  １．７４；ＩＭ＋ＣＰＳＩ−２３６４  経口：１３．００  ＋／−  ０．２７；ＩＭ＋ＣＰＳＩ−２３６４  静脈内  １４．０１  ＋／−  ０．４４。結果を図３３に示している。
【０２７７】
全ての参考文献、公開されている特許、特許明細書全体で引用されている特許の内容は、その全体が参照により組み込まれる。
【図１】
0005576380.tif 000022
【図２】
0005576380.tif 000023
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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