(57)【要約】ＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０、特にＧＰＲ１２０に対するアゴニスト作用を有する、食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療薬、神経障害治療薬、精神障害治療薬、肺疾患治療薬、下垂体ホルモン分泌不全症治療薬及び脂質風味調味料として有用な新規アラルキルカルボン酸化合物を提供する。  本発明のアラルキルカルボン酸化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。2008139987.tif 000070  ［環Ｑは、ピリジル等であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基等であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は‐ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味する。］
2008139987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000056
［ここで、
ＲＸは、芳香族炭化水素基、１個乃至４個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は下記式（ｉｉ）で表される置換アミノ基を意味し、
2008139987.tif 000057
ＲＹは、カルボキシ基、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基を意味し、
環Ｑは、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（これらＣ１−１０アルキル基、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を意味し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は‐ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味する。
（ただし、ＲＸがフェノキシフェニル基であるとき、ＲＹは、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基である。）］
【請求項２】
ＲＸがキノリル基であり、ＲＹが、カルボキシ基、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のフェニル化合物、又はＲＸがフェノキシフェニル基であり、ＲＹが、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
【請求項３】
下記化合物群から選ばれる請求項２に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000058
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物であって、ＲＸが下記式（ｉｉ）で表される置換アミノ基であって、
2008139987.tif 000059
かつ、ＲＹがカルボキシ基である下記一般式（Ｉ）で表されるアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000060
［ここで、環Ｑは、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（これらＣ１−１０アルキル基、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を意味し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味し、ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味する。］
【請求項５】
環Ｑが、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＡから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数である、請求項４に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
【請求項６】
環Ｑが、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これらフェニル基又は芳香族複素環基は、下記グループＡ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ１］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）フッ素原子、塩素原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４である、請求項５に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
【請求項７】
環Ｑが、フェニル基、ベンゼン環と縮合してもよいピリジル基又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基（これらフェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又はピリジル基（これらフェニル基及びピリジル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はーＮＨ−であり、
ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４の整数である請求項６に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
【請求項８】
下記化合物群から選ばれる請求項４に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000061
2008139987.tif 000062
【請求項９】
アラルキルカルボン酸化合物が下記ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６又はＮＣＧ５４である請求項８に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000063
【請求項１０】
前記Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）が、ＧＰＲ１２０である請求項１乃至９のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
【請求項１１】
前記Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）が、ＧＰＲ４０である請求項１乃至９のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤を有効成分として含有するＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０が関与する疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１３】
食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療剤、神経障害治療剤、精神障害治療剤、肺疾患治療剤又は下垂体ホルモン分泌不全症治療剤である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤を有効成分として含有する脂質風味調味料。
【請求項１５】
請求項１の一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、ＲＹがカルボキシ基であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である。また、ＲＸがフェノキシフェニル基であるとき、ＲＹは、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基である。））。
【請求項１６】
請求項１の下記一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物であって、ＲＸがキノリル基であり、ＲＹがカルボキシ基、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１４に記載のフェニル化合物、又はＲＸがフェノキシフェニル基であり、ＲＹが、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１５に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000064
【請求項１７】
下記化合物群から選ばれる請求項１６に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000065
【請求項１８】
請求項４の下記一般式（Ｉ）で表されるアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
2008139987.tif 000066
【請求項１９】
環Ｑが、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＡから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数である、請求項１８に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
【請求項２０】
環Ｑが、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これらフェニル基又は芳香族複素環基は、下記グループＡ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ１］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）フッ素原子、塩素原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４である、請求項１９に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
【請求項２１】
環Ｑが、フェニル基、ベンゼン環と縮合してもよいピリジル基又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基（これらフェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又はピリジル基（これらフェニル基及びピリジル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はーＮＨ−であり、
ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４の整数である請求項２０に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
【請求項２２】
下記化合物群から選ばれる請求項２１に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000067
2008139987.tif 000068
【請求項２３】
アラルキルカルボン酸化合物が下記ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６又はＮＣＧ５４である請求項２２に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000069
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０に対するアゴニスト作用を有する新規フェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物に関するものであり、また、これら化合物又はその塩を有効成分とするＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤に関するものであり、更には、それらＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤を有効成分として含有する食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療薬、神経障害治療薬、精神障害治療薬、肺疾患治療薬、下垂体ホルモン分泌不全症治療薬及び脂質風味調味料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＣＲは、細胞膜を貫通して存在するレセプターであり、細胞外からの特定のリガンドを刺激として受け取り、その情報を細胞内のＧタンパク質に伝達して活性化させる。ＧＰＣＲの構造上の特徴は、細胞膜を７回貫通していることである。ＧＰＣＲは、特定のリガンドと結合することによって、構造が大きく変化して、Ｇタンパク質の活性化を引き起こす。
脂肪酸をリガンドとするＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）として、ＧＰＲ１２０及びＧＰＲ４０とその類縁分子が知られており、更に、ＧＰＲ４０の類縁分子としてＧＰＲ４１、ＧＰＲ４２などが知られている。
脂肪酸受容体ＧＰＲ１２０は、腸管、肺、脳などに存在し、特に腸管に特異的に存在すし、また、Ｇタンパク質共役レセプターである１４２７３レセプターと９５％のアミノ酸同一性を有することが知られている。腸管に存在するＧＰＲ１２０を保有する細胞は、ＧＰＲ１２０を作動させるリガンドとしての脂肪酸を作用させると、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、コレシストキニン（ＣＣＫ）などの腸管ホルモンペプチドを放出することが知られている。
１４２７３レセプターに関しては、グラクスマン（ＧＬＵＣＫＳＭＡＮＮ，Ｍ．Ａｌｅｘａｎｄｒａ）等は、１４２７３レセプターと呼ばれる新規なＧＰＣＲを提供し、同時にこれらＧＰＣＲを用いたアゴニスト及びアンタゴニストの同定方法について報告している。（ＷＯ００／００６１１、ＷＯ００／５０５９６）
また、ギメノ（ＧＩＭＥＮＯ，Ｒｕｔｈ）等は代謝性疾患に関連する核酸分子やポリペプチドの特定方法、１４２７３ポリペプチド活性によって特徴付けられる代謝性疾患のための化合物の特定方法について報告し、１４２７３レセプターが肥満症、拒食症、過食症、糖尿病等の代謝性疾患の診断や予防／治療に使用可能であることを報告している。（ＷＯ０２／０６７８６８）
これらペプチドは摂餌行動に関係する生理的機能を制御しており、例えば、すい臓β細胞からのインスリン分泌、すい臓からの膵液分泌、胆嚢からの胆汁分泌、中枢への食欲抑制作用などを制御している。しかるにＧＰＲ１２０の機能を作動させる物質を生体に投与することにより、インスリン分泌亢進による糖尿病の予防及び治療、消化液分泌促進による消化活動不全の治療、食欲抑制作用による肥満の予防及び治療が考えられる。さらに、これらペプチドは中枢で神経細胞の維持に関与する。また、ＧＰＲ１２０は腸管以外に肺、下垂体、脂肪細胞および舌に存在し、それぞれの器官で重要な働きをしている。下垂体では下垂体ホルモン分泌促進、脂肪細胞では脂肪分解促進、舌では味覚への関与、肺では肺細胞保護に関与すると推定される。
ちなみに、本発明者等は、先に、ＧＰＣＲ遺伝子ＧＴ０１（ＧＰＲ１２０）ポリペプチドの機能を解析し、そのペプチドに作用する化合物を同定すべく、鋭意研究を行った結果、意外にもＧＴ０１ポリペプチドはヒト腸内分泌細胞表面に分布し、摂食制御に機能するＣＣＫの分泌を促進する機能を有することをここで初めて明らかにし、併せて、ＧＴ０１ポリペプチドのリガンドとなる化合物を明らかにした。より具体的には、摂食障害を治療するための医薬組成物のための化合物を提案し、その具体例としてカプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカノイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、マルガリン酸、パルミトレイン酸、エイコサトリエノイン酸、エライジン酸、ペトロセリニン酸、オレイン酸、リノレン酸、γリノレン酸、ホモγリノレン酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、エイコサテトラエン酸、バクセン酸等の遊離脂肪酸を提案した。（特開２００５−１５３５８号公報）
ＧＰＲ４０は、リガンドが未知のオーファン受容体として１９９７年に発見され、その後の研究で、同受容体が膵臓に発現しリガンドが脂肪酸であることが明らかにされ、オレイン酸やリノレン酸などの遊離脂肪酸がＧＰＲ４０に作用して膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進することが明らかにされた。したがって、ＧＰＲ４０に作用する化合物もまた糖尿病に対する新たな作用機序による予防・治療薬として期待される。（ＷＯ０３／０６８９５９Ａ１）
ところで、宮田、鈴木らは、下記化合物がＰＰＡＲγリガンドとしての活性を有することを報告している。（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ（２００５）．１５（６），１５４７−１５５１）
2008139987.tif 000003
2008139987.tif 000004
しかし、これらＰＰＡＲγは核内レセプターであって、ＧＰＣＲとは根本的に異なるものである。
また、宮田、鈴木らは、下記化合物がＰＰＡＲαリガンドとしての活性を有することを報告している。（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ（２００６）．１６（１２），３２４９−３２５４）
2008139987.tif 000005
しかし、これらＰＰＡＲαは核内レセプターであって、ＧＰＣＲとは根本的に異なるものである。
また、ＧＰＲ４０及びのＧＰＲ１２０アゴニスト化合物として下記の如きＧＷ９５０８が知られている。（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ｊｕｌ；１４８（５）６１９−６２８）
2008139987.tif 000006
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記のとおり、従来よりＧＰＲ１２０及びＧＰＲ４０の生体分布やその機能、役割は知られていたが、それに対する具体的なアゴニスト化合物、特に医薬品としての実用化が期待できるような活性の優れたアゴニスト化合物は提案されていなかった。
したがって、本発明の目的は、ＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０に対して優れたアゴニスト活性を有する化合物の提供することであり、更にはそのような化合物を有効成分とする医薬組成物、特には作動剤、該作動剤を有効成分として含有する食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療薬、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療薬、消化器疾患治療薬、神経障害治療薬、精神障害治療薬、肺疾患治療薬又は下垂体ホルモン分泌不全症治療薬、及び脂質風味調味料を提供することにある。
最近のオーダーメイド治療等への関心から、メカニズムの異なる医薬品の研究・開発が盛んです。このような背景の下、同じ糖尿病等の治療薬であっても、作用機序が異なれば、異なる医薬品であると認識するのが普通です。したがって、本発明のＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０に対する作動薬は、新たな作用機序に基づく医薬品として大いに期待できるであろう。特にＧＰＲ１２０に対する作動薬として期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ＧＰＲ１２０は、腸管、肺、脳などに存在することから、腸管に存在するＧＰＲ１２０を保有する細胞は脂肪酸によりＧＰＲ１２０を作動させることによってグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、コレシストキニン（ＣＣＫ）などの腸管ホルモンペプチドが放出されることを先に見出し、かかる知見に基づいて更に研究を重ねた結果、優れたアゴニスト活性を有する化合物を見出すことに成功し、本発明を完成するに至った。
具体的には、本発明は、ＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０に対して優れたアゴニスト活性を有するアラルキルカルボン酸化合物等のフェニル化合物又はその塩を提供し、更に、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特には作動剤、及び該化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療薬、神経障害治療薬、精神障害治療薬、肺疾患治療薬、下垂体ホルモン分泌不全症治療薬及び該化合物又はその塩を有効成分として含む脂質風味調味料を提供するものである。
以下、本発明について具体的に述べる。
１．下記一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000007
［ここで、
ＲＸは、芳香族炭化水素基、１個乃至４個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は下記式（ｉｉ）で表される置換アミノ基を意味し、
2008139987.tif 000008
ＲＹは、カルボキシ基、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基を意味し、
環Ｑは、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（これらＣ１−１０アルキル基、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を意味し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は‐ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味する。
（ただし、ＲＸがフェノキシフェニル基であるとき、ＲＹは、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基である。）］
２．ＲＸがキノリル基であり、ＲＹが、カルボキシ基、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１に記載のフェニル化合物、又はＲＸがフェノキシフェニル基であり、ＲＹが、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である上記１に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
３．下記化合物群から選ばれる上記２に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000009
４．上記１に記載の一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物であって、ＲＸが下記式（ｉｉ）で表される置換アミノ基であって、
2008139987.tif 000010
かつ、ＲＹがカルボキシ基である下記一般式（Ｉ）で表されるアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000011
［ここで、環Ｑは、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（これらＣ１−１０アルキル基、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を意味し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味し、ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味する。］
５．環Ｑが、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＡから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数である、上記４に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
６．環Ｑが、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これらフェニル基又は芳香族複素環基は、下記グループＡ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ１］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）フッ素原子、塩素原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４である、上記５に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
７．環Ｑが、フェニル基、ベンゼン環と縮合してもよいピリジル基又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基（これらフェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又はピリジル基（これらフェニル基及びピリジル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はーＮＨ−であり、
ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４の整数である上記６に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
８．下記化合物群から選ばれる上記４に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
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９．アラルキルカルボン酸化合物が下記ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６又はＮＣＧ５４である上記８に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
2008139987.tif 000015
１０．前記Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）が、ＧＰＲ１２０である上記１乃至９のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
１１．前記Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）が、ＧＰＲ４０である上記１乃至９のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤。
１２．上記１乃至１１のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤を有効成分として含有するＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０が関与する疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
１３．食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療剤、神経障害治療剤、精神障害治療剤、肺疾患治療剤又は下垂体ホルモン分泌不全症治療剤である上記１２に記載の医薬組成物。
１４．上記１乃至１１のいずれか１項に記載のＧタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤を有効成分として含有する脂質風味調味料。
１５．上記１の一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、ＲＹがカルボキシ基であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である。また、ＲＸがフェノキシフェニル基であるとき、ＲＹは、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基である。））。
１６．上記１の下記一般式（ｉ）で表されるフェニル化合物であって、ＲＸがキノリル基であり、ＲＹがカルボキシ基、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である請求項１４に記載のフェニル化合物、又はＲＸがフェノキシフェニル基であり、ＲＹが、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘが窒素原子であり、Ｒ２が水素原子である上記１５に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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１７．下記化合物群から選ばれる上記１６に記載のフェニル化合物又は薬学的に許容されるその塩。
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１８．上記４の下記一般式（Ｉ）で表されるアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
2008139987.tif 000018
１９．環Ｑが、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＡから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、単環の芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数である、上記１８に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
２０．環Ｑが、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の単環の芳香族複素環基（該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。また、これらフェニル基又は芳香族複素環基は、下記グループＡ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＡ１］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）フッ素原子、塩素原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、フェニル基又は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（これら芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、下記グループＢ１から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）であり、
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基及びアミノ基から選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。）
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、Ｘが、酸素原子、硫黄原子又は−ＮＨ−であり、ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４である、上記１９に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
２１．環Ｑが、フェニル基、ベンゼン環と縮合してもよいピリジル基又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基（これらフェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基又はピリジル基（これらフェニル基及びピリジル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｘが、酸素原子、硫黄原子又はーＮＨ−であり、
ｍ及びｎが、それぞれ同一又は異なって１乃至４の整数である上記２０に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩（ただし、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である）。
２２．下記化合物群から選ばれる上記２１に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000019
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２３．アラルキルカルボン酸化合物が下記ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６又はＮＣＧ５４である上記２２に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000022
【発明の効果】
【０００５】
本発明のアラルキルカルボン酸化合物等のフェニル化合物は、Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）、特にＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０に対して優れたアゴニスト活性を有する。したがって、本発明化合物は、ＧＰＲ１２０に作用することによってグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、コレシストキニン（ＣＣＫ）などの腸管ホルモンペプチドを放出させることが可能となり、食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療薬、神経障害治療薬、精神障害治療薬、肺疾患治療薬及び下垂体ホルモン分泌不全症治療薬として有効である。
また、ＧＰＲ４０に対しても優れたアゴニスト活性を有するので、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進し、糖尿病に対する新たな作用機序による予防・治療薬として期待される。
このように、これらアラルキルカルボン酸化合物等の本発明フェニル化合物を有効成分とする医薬組成物、特にＧＰＣＲ作動剤、より具体的にはＧＰＲ１２０作動薬、ＧＰＲ４０作動薬は、新たな作用機序に基づく医薬品として期待され、具体的には、食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療薬、神経障害治療薬、精神障害治療薬、肺疾患治療薬及び下垂体ホルモン分泌不全症治療薬として有効である。また、ＧＰＲ１２０は味覚への関与もあることから脂質風味調味料としての効果も期待される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
図１は、試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ４０のリガンドスクリーニングの結果を示すグラフである。
ここで、ＤＭはネガティブコントロールとしてＤＭＳＯを意味し、ＰＭＡはポジティブコントロールとしてＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅを意味する。また、ＬＡは陽性対象としてのシスαリノレン酸を意味する。使用した化合物は、ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８である。
１Ａは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２１刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
１Ｂは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２８刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
１Ｃは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２１の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
１Ｄは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２８の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図２は、試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ４０のリガンドスクリーニングの結果を示すグラフである。縦軸はｐｈｏｓｐｈｏ  ＥＲＫ／ｔｏｔａｌ  ＥＲＫを意味する。
図３は、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いた各化合物（ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８）のＥＲＫ活性を比較の結果を示す図である。
図４は、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたその他本発明化合物（ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、及びＮＣＧ５４）のＥＲＫ活性比較の結果を示す図である。
図５は、試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ１２０のリガンドスクリーニングの結果を示すグラフである。
ここで、ＤＭはネガティブコントロールとしてＤＭＳＯを意味し、ＰＭＡはポジティブコントロールとしてＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅを意味する。また、ＬＡは陽性対象としてのシスαリノレン酸を意味する。使用した化合物は、ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８である。
５Ａは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２１の刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
５Ｂは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２８の刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
５Ｃは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２１の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
５Ｄは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２８の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図６は、試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ１２０のリガンドスクリーニングの結果を示すグラフである。縦軸はｐｈｏｓｐｈｏ  ＥＲＫ／ｔｏｔａｌ  ＥＲＫを意味する。
図７は、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いた各化合物（ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８）のＥＲＫ活性を比較の結果を示す図である。ＧＰＲの組み込まれていないＴＸＣＯＮＴおよびＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行っていない細胞（Ｄｏｘ（−））をネガティブコントロールとして並べ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行ったもの（Ｄｏｘ（＋））について化合物のＥＲＫ活性を比較した。
図８は、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０と同様のＦｌｐ−Ｉｎ  ｈ  ＧＰＲ１２０／Ｇ１５を用いたその他本発明化合物（ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、及びＮＣＧ５４）のＥＲＫ活性を比較の結果を示す図である。
図９は、細胞株ＴＸＧＰＲ４０における細胞内Ｃａ２＋濃度とリガンド濃度の関係を示したグラフである。
図１０は、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０における細胞内Ｃａ２＋濃度とリガンド濃度の関係を示したグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のフェニル化合物は基本的には下記構造式（Ａ）を有する。
2008139987.tif 000023
そして、特に好ましくはＲＸ−ＣｍＨ２ｍ−Ｘ−基と−ＣｎＨ２ｎ−ＲＹ基がベンゼン環に対してパラ位の関係で結合した下記（ｉ）で表されるフェニル化合物である。
2008139987.tif 000024
［ここで、ＲＸは、芳香族炭化水素基、１個乃至４個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は下記式（ｉｉ）で表される置換アミノ基を意味し、
2008139987.tif 000025
ＲＹは、カルボキシ基、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基を意味し、
環Ｑは、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（これらＣ１−１０アルキル基、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は‐ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味する。］
特に好ましいフェニル化合物は下記一般式（Ｉ）で示されるアラルキルカルボン酸化合物である。
2008139987.tif 000026
［ここで、環Ｑは、芳香族炭化水素基又は１個乃至４個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族炭化水素基又は１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基（これらＣ１−１０アルキル基、該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は、１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）を意味し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基を意味し、ｍ及びｎは、それぞれ同一又は異なって１乃至５の整数を意味し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は‐ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を意味する）を意味する。］
ただし、一般式（ｉ）及び（Ｉ）のいずれにおいても、ＲＸがフェノキシフェニル基であるとき、ＲＹは、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）又は置換されてもよいカルバモイル基である。
また、化学物質発明にあっては、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、ＲＹがカルボキシ基であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５である。
ＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０に対する特に優れたアゴニスト活性を有する上記一般式（ｉ）で表される化合物の一例を示せば以下のとおりである。しかし、本発明化合物は、これら化合物に限定されるものではない。
2008139987.tif 000027
2008139987.tif 000028
上記化合物のうち、ＮＣＰ０４、ＮＣＧ２０、ＮＣＧ２１、ＮＣＧ２２、ＮＣＧ２３、ＮＣＧ２８、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４０、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６及びＮＣＧ５４は新規である。
本発明における用語の意味は以下のとおりである。
「芳香族炭化水素基」とは、炭素数６乃至１４のアリール基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等である。該アリール基は、場合により、部分的に飽和されていてもよい。部分的に飽和されたアリール基としては、例えばジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。好適には、Ｃ６−１０アリール基であり、更に好適には、ビフェニル基、フェニル又はナフチル基であり、最も好適には、フェニル基である。
ＲＸとして好ましい芳香族炭化水素基はフェノキシフニル基であり、式（Ｉ）における環Ｑとして好ましい芳香族炭化水素基、Ｒ１として好ましい芳香族炭化水素基は、フェニル基である。
「１個乃至４個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基」又は「１個乃至３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として、炭素原子の他に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる同一又は異なった１乃至４個又は１乃至３個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子の数が３乃至１４である縮合してもよい芳香族複素環基を意味する。好ましくは５乃至７員、特に好ましくは５員又は６員の単環の芳香族複素環基又は該単環の芳香族複素環基とベンゼン環が縮合した複素環基である。式（ｉ）におけるＲＸとしての好ましい複素環基はキノリル基であり、ＲＹとして好ましい複素環基はテトラゾリル基であり、式（Ｉ）における環Ｑとして好ましい複素環基はそれそれベンゼン環と縮合してもよいピリジル基、ピリミジル基又はチアゾリル基であり、Ｒ１として好ましい複素環基は、ピリジル基である。
「少なくとも１個の窒素原子を有する単環の芳香族複素環基」とは、少なくとも１個の窒素原子を有し、他に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１個乃至３個のヘテロ原子を有してもよい５員または６員の単環の芳香族複素環基又は該単環の芳香族複素環基とベンゼン環が縮合した複素環基を意味する。例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，３，５−トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基である。式（Ｉ）における環Ｑとして好ましい単環の複素環基はピリジル基、キノリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリミジル基、キナゾリニル基、特に好ましくはピリジル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はピリミジル基であり、Ｒ１として好ましい単環の複素環基は、ピリジル基である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等である。Ｒ１として特に好ましいＣ１−６アルキル基は、ｎ−ブチル基である。しかし、特に限定されるものではないが、ＧＰＲ１２０アゴニストの観点からすると炭素数が４乃至６であることが好ましく、また、ＧＰＲ４０アゴニストの観点からすると炭素数が１乃至５、特に３乃至６が好ましい。
「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記「Ｃ１−４アルキル基」である炭素数１乃至４個のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
「ハロゲン原子」とは、弗素、塩素、臭素又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１乃至４個の上記アルコキシ基がカルボニル基に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基である。
「アミノ基」とは、アミノ基の他に、Ｃ１−４アルキル基で置換されたアミノ基、具体的にはＣ１−４アルキル基でモノ置換された「モノＣ１−４アルキルアミノ基」またはＣ１−４アルキル基でジ置換された「ジＣ１−４アルキルアミノ基」を意味する。また、アシルアミノ基であってもよい。
「モノＣ１−４アルキルアミノ基」とは、上記に定義される１個の「Ｃ１−４アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基である。
「ジＣ１−４アルキルアミノ基」は、上記に定義される同一又は異なった２個の「Ｃ１−４アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基のようなジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基である。
「アシルアミノ基」とは、前記「アシル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基のような炭素数２乃至４個の分枝してもよい低級脂肪族アシルアミノ基、またはベンゾイルアミノ基のような芳香アシルアミノ基である。
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基」とは、上記Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、３エトキシプロピル基等を挙げることができる。
「置換されてもよいカルバモイル基」とは、アミノ基部分がＣ１−４アルキル基やＣ１−４アルキルスルホニル基で置換されてもよいカルバモイル基を意味する。例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルスルホニルカルバモイル基等を挙げることができる。
「Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）の作動剤」とは、具体的にはＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０レセプターに対する作動薬（「アゴニスト」とも言う）を意味し、好ましくはＧＰＲ１２０の作動薬である。
ＲＸとして好ましい芳香族炭化水素基は、少なくとも１個の置換基で置換された芳香族炭化水素基であり、特に好ましくはフェノキシフェニル基である。ただし、ＲＸがフェノキシフェニル基であるとき、ＲＹは、１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基（該芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基は１個乃至３個の置換基で置換されてもよい）、好ましくはテトラゾリル基、又はアルキルスルホニル基等の置換基で置換されてもよいカルバモイル基であり、Ｘは好ましくは窒素原子であり、Ｒ２は好ましくは水素原子である。る。また、ＲＸがキノリル基であるとき、ＲＹはカルボキシ基、テトラゾリル基又はアルキルスルホニル置換カルバモイル基であり、Ｘは窒素原子であり、Ｒ２は水素原子である。
ＲＸとして好ましい１個乃至４個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基は縮合環であってもよく、特に好ましくはキノリル基である。
ＲＹとして最も好ましいのは、カルボキシ基である。また、ＲＹとして好ましい１個乃至４個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基はテトラゾリル基であり、ＲＹとして好ましい置換されてもよいカルバモイル基は、アミノ基が１個のメチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基で置換されたカルバモイル基である。
ＲＸとして最も好ましいのは、下記式（ｉｉ）で表される置換アミノ基である。
2008139987.tif 000029
また、環Ｑとして好ましい芳香族炭化水素基はフェニル基であり、環Ｑとして好ましい芳香族複素環基は少なくとも１つの窒素原子を有する５員又は６員の芳香族複素環基である。該芳香族複素環基はベンゼン環と縮合してもよい。このような芳香族複素環基として好ましいのはベンゼン環と縮合してもよいピリジル基、ベンゼン環と縮合してもよいピリミジル基  又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基である。これらフェニル基又は芳香族複素環基は、下記グループＡから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。
［グループＡ］
（１）Ｃ１−４アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
特に好ましい置換基は、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基である。
Ｒ１として好ましい芳香族炭化水素基はフェニル基であり、Ｒ１として好ましいＣ１−６アルキル基は、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等であり、Ｒ１として好ましい芳香族複素環基はピリジル基である。
これら芳香族炭化水素基及び芳香族複素環基は下記グループＢから選ばれる１個乃至３個の置換基で置換されてもよい。
［グループＢ］
（１）Ｃ１−４アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−４アルコキシ基、
（４）Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基、
（５）アミノ基、及び
（６）水酸基；
ｎ及びｍは１乃至５の整数であり、好ましくは１乃至４の整数である。ｍは、好ましくは１乃至３の整数、特に好ましくは２である。ｎは、好ましくは２乃至４の整数であり、ＧＰＲ１２０のアゴニスト活性の観点からすると特に好ましくは２又は３、特に３である。なお、アラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する物質発明に関しては、環Ｑがピリジル基であり、Ｒ１がＣ１−６アルキル基又はフェニル基であり、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ、ｍが２であるとき、ｎは１、３、４又は５であり、特に好ましいｎは３である。
Ｘとして特に好ましいものは酸素原子である。
Ｒ２は、好ましくは水素原子である。
したがって、本発明の最も好ましい化合物は、下記一般式（Ｉ）で表されるアラルキルカルボン酸化合物である。
2008139987.tif 000030
ここで、環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎの意味は上記と同様である。
次に、上記一般式（ｉ）、特に（Ｉ）で示されるアラルキルカルボン酸化合物の代表的な製造方法の１例について述べるが、本発明化合物の製造方法はこれに限定されるものでない。周知乃至公知の方法を適宜組合せ、あるいは応用することにより容易に製造することができるであろう。
2008139987.tif 000031
ここで、環Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎ、Ｘ及びＲ３の意味は、上記と同じである。Ｘ’は同一又は異なってハロゲン原子又は水酸基を意味する。
（第１工程）
第１工程は、化合物（３）の製造方法であり、化合物（３）は、化合物（１）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（２）と加熱下に反応を行うことにより得ることができる。化合物（２）におけるＸ’は臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子であり、同一であっても異なってもよい。好ましいＸ’は臭素原紙である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒である。反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが用いられる。反応温度は４０℃乃至１００℃で行うが、好ましくは５０℃乃至８０℃である。反応時間は５乃至１００時間であり、好ましくは２４乃至５０時間である。
（第２工程）
第２工程は化合物（５）の製造方法であり、化合物（５）は、工程１で得た化合物（３）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（４）と加熱下に反応を行うことにより得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性非プロトン性溶媒である。反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、水素化ナトリウムが用いられる。反応温度は４０℃乃至１００℃で行うが、好ましくは５０℃乃至８０℃である。反応時間は１乃至１００時間であり、好ましくは１乃至３時間である。なおこの反応は、よう化ナトリウム等の触媒を用いることによってスムーズに行うことができる。
（第３工程）
第３工程は、化合物（Ｉ）の製造方法であり、化合物（Ｉ）は、工程２で得た化合物（５）を溶媒中、塩基条件で加水分解反応を行うことにより得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒である。反応に用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが用いられる。反応温度は１０℃乃至１００℃で行うが、好ましくは２０℃乃至３０℃である。反応時間は１乃至１００時間であり、好ましくは１乃至２４時間である。
本発明の新規ＧＰＣＲ作動剤、具体的にはＧＰＲ１２０作動薬及び／又はＧＰＲ４０作動薬は、上記したアラルキルカルボン酸化合物等のフェニル化合物を有効成分として含有する。本発明者らの研究によりこれら化合物がＧＰＲ１２０及び／又はＧＰＲ４０の機能を作動（亢進）させることが明らかとなった。
具体的には、本発明のＧＰＣＲの作動剤は、これら化合物が腸管ホルモン分泌細胞に働いて、腸管ホルモンを放出し、このホルモン（具体的にはＣＣＫおよびＧＬＰ−１）が標的細胞の受容体（ＣＣＫ受容体またはＧＬＰ−１受容体）に作用して種々の薬効を示すという新しいメカニズムに基づくものである。
本発明の対象疾患と効能は血中または対象臓器内のＣＣＫ濃度の増加、および血中又は対象臓器内のＧＬＰ−１濃度の増加に基づいている。本発明はＧＰＣＲを作動させて、血中又は対象臓器内のＣＣＫまたはＧＬＰ−１濃度の亢進にともなう広範な治療が可能となる。
ＣＣＫの濃度増加にともなう対象疾患乃至治療剤として、例えば、下記を挙げることができる。
（ｉ）消化活動の促進；
膵液分泌促進、胃液分泌促進、胆汁分泌促進、胃における食物滞留の保持、腸管運動の促進、食道下部括約筋収縮による逆流防止などである。したがって、ＣＣＫを増加させることにより消化活動の不全な疾患を治療し得る。
（ｉｉ）食欲抑制作用；
ＣＣＫを増加させることにより満腹感を与え食欲を抑制する。それゆえ、食欲に関する疾患、たとえば肥満を抑制したり、神経性過食症を治療したりすることが可能である。
（ｉｉｉ）胃粘膜中の細胞の分化増殖の促進；
胃粘膜中の細胞の分化増殖を促進することにより、胃壁障害の治療剤としての使用が可能である。
（ｉｖ）インスリン分泌の促進；
膵臓β細胞からインスリン分泌の促進作用により、糖尿病治療剤としての使用が可能である。
（ｖ）神経の修復、維持作用；
神経の修復、維持作用により神経障害治療としての使用が可能である。
なお、本発明の対象は、上記に限定されるものでなく、ＣＣＫの濃度亢進ともなう疾患の治療全体が対象となり得ることは容易に理解できるであろう。
一方、ＧＬＰ−１の濃度増加にともなう対象疾患乃至は治療剤としては、例えば、下記を挙げることができる。
（ｉ）膵臓β細胞からインスリン分泌の促進；
膵臓β細胞からインスリンの分泌を促進することにより、糖尿病治療薬としての使用が可能である。
（ｉｉ）膵臓β細胞の分化増殖促進；
膵臓β細胞の分化増殖促進作用により、高血糖、インスリン抵抗性、肥満などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防薬としての使用が可能である。また、β細胞移植時の移植細胞の生着率向上のための医薬としての使用が可能である。
（ｉｉｉ）胃酸分泌抑制；
胃酸分泌抑制による胃酸過多治療剤としての使用が可能である。
（ｉｖ）腸管運動抑制；
腸管運動抑制による下痢治療剤としての使用が可能である。
（ｖ）神経の可塑性や生存の維持作用；
神経の可塑性や生存を維持し、神経障害による疾患の治療剤としての使用が可能である。また、
（ｖｉ）食欲抑制作用；
食欲抑制による肥満予防治療剤としての使用が可能である。
なお、本発明の対象は、上記に限定されるものでなく、ＧＬＰ−１の濃度亢進ともなう疾患の治療全体が対象となり得ることは容易に理解できるであろう。
本発明のフェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物は、ＣＣＫとＧＬＰ−１放出を同時に行なう為、両者が同様な薬効を表すケースが多いが、消化活動では互いに拮抗するように見える。実際は両者が協調して消化活動を円滑に行なっており、ＣＣＫとＧＬＰ−１が同時に放出されることはより生理的に合理的治療剤となる。
したがって、本発明のフェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物がＧＰＲ１２０を介してＣＣＫやＧＬＰ−１を放出してこれらが標的臓器に効果的に作用する治療例は次の通りとなる。
（ｉ）消化活動の協調的促進、消化活動障害の治療、
（ｉｉ）食欲抑制による肥満予防治療、過食症の治療、
（ｉｉｉ）膵臓β細胞からのインスリン分泌促進あるいはβ細胞またはその前駆細胞の分化増殖促進による糖尿病予防治療。あるいは、β細胞あるいはその前駆細胞移植治療時の治療効果促進剤、
（ｉｖ）神経細胞可塑性、生存維持作用による神経移植、神経接合時の治療促進剤あるいはアルツハイマー症等、神経細胞障害が原因の疾患治療、
（ｖ）腸管運動の正常化作用による腸炎時の腸管運動異常の治療、
（ｖｉ）腸管細胞の障害抑制あるいは腸管に存在する神経細胞の障害抑制
なお、腸管以外に、ＧＰＲ１２０は肺、下垂体、脂肪細胞、舌にその発現が知られている。よって、
（ｖｉｉ）肺における肺機能向上例えばサーファクタント分泌促進によるＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）などの肺疾患治療、
（ｖｉｉｉ）下垂体からの下垂体ホルモンの分泌促進作用、
（ｉｘ）脂肪細胞における脂質分解促進による肥満治療、予防、
（ｘ）脂質の味風味の改善等を挙げることができる。
更には、下垂体にＧＰＲ１２０が発現しており、この受容体を介して副腎皮質刺激ホルモンＡＣＴＨの分泌を抑制することがしられている（ＰＣＴ  ＷＯ２００４／０６５９６０  Ａ１）。
それゆえ、ＡＣＴＨ分泌過剰症あるいは副腎からＡＣＴＨの刺激で分泌される、糖質コルチコイド（コルチゾール）、および副腎アンドロゲンの分泌過剰症の治療剤としての有効性も期待される。
一方、本発明のフェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物は、ＧＰＲ４０に対してＮＣＧ２１は僅かであったが、その他の化合物は、いずれも優れたＧＰＲ４０アゴニスト作用を有していた（表３）。ＧＰＲ４０は膵臓β細胞に存在し、ＧＰＲ４０の作動によりインスリン分泌が促進される。
したがって、ＧＰＲ４０作動性化合物は、
（ｉ）膵臓β細胞からのインスリン分泌促進による糖尿病治療薬、
（ｉｉ）β細胞またはその前駆細胞の分化増殖促進による、高血糖、インスリン抵抗性、肥満などから糖尿病に移行することを予防する糖尿病予防剤としての使用が可能である。また、β細胞移植時の移植細胞の生着率向上のための医薬としての使用も可能である。
本発明のフェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物を有効成分として含有するＧＰＣＲの作動剤は、上記したような薬効を有しており、例えば、次のようにして製剤化できる。
本発明のＧＰＣＲの作動剤は、静脈内、経口への投与を含む、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。静脈内への投与に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非径口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
注射に適する製剤とするには、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒であって、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダー（凍結乾燥されたタンパク質、核酸などを含む）が含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標。ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、ＧＰＣＲ作動剤は滅菌されており、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションを防ぐために使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液の調製のための滅菌的なパウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
経口用の製剤とする場合には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口用製剤は、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口用製剤は、流動性担体を用いて調製することも可能である。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤及びその類似物は、以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る。微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトース、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリシル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
全身投与用の製剤とする場合には、経粘膜的又は経皮的に行うことができる。経粘膜的又は経皮的投与について、標的のバリアーを透過することができる浸透剤が選択される。経粘膜浸透剤は界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経鼻スプレー又は坐薬は経粘膜的な投与に対して使用することができる。経粘膜的投与に対して、活性化合物はオイントメント、軟膏、ジェル又はクリーム中に製剤化される。
また、本発明医薬組成物は、直腸への送達に対して、坐薬（例えば、ココアバター及び他のグリセリドなどの基剤と共に）又は滞留性の浣腸の形態で調製することもできる。
制御放出製剤とする場合には、体内から即時に除去されことを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）及びＮＯＶＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｌａｋｅ  Ｅｌｓｉｎｏｒｅ，ＣＡ）から入手することが可能で、また、当業者によって容易に調製することもできる。また、リポソームの懸濁液も薬学的に受容可能な坦体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。例えば、抗体のＦａｂ’断片などは、ジスルフィド交換反応を介して、リポソームに結合させてもよい（Ｍａｒｔｉｎ及びＰａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ，１９８２）。詳細な調製方法は、例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ等，１９８５；Ｈｗａｎｇ等，１９８０中の記載を参照。
本発明のＧＰＣＲ作動剤の投与量は、特定の疾患の治療又は予防において、投与される患者（人）又は動物の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば容易に最適化することが可能である。例えば、注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。好ましくは治療されるべき患者（人）又は動物に対する有効活性成分の投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
また、本発明のフェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物のスクリーニング手段として、ＧＰＲ１２０およびＧＰＲ４０への作動性を測定することにより、ここで述べた適用拡大の対象疾患に対するより優れた医薬品をスクリーニングすることができる。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例１】
【０００８】
４−｛４−［２−（２−ブチルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸（５，ＮＣＧ２０）の製造
2008139987.tif 000032
工程１：４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸（１）の製造
2008139987.tif 000033
４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸（５．０ｇ）を４８％臭化水素酸（５０ｍＬ）、酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、６時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、ｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（４．６ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
工程２：４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルエステル（２）の製造
2008139987.tif 000034
前工程で得られた４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸（１）（４．６ｇ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１ｍＬ）を加え、２日間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（４．９ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
工程３：４−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ブタン酸メチルエステル（３）の製造
2008139987.tif 000035
前工程で得られた４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルエステル（２）（２．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１，２−ジブロモエタン（１２．６ｇ）、炭酸カリウム（３．７ｇ）を加え、８０℃で２日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題化合物（６７６ｍｇ，収率１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
工程４：Ｎ−ブチルピリジン−２−アミン（４）の製造
2008139987.tif 000036
２−アミノピリジン（５．０ｇ）をクロロホルム（４０ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルアルデヒド（４．２ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。さらに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１６．９ｇ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（２．７ｇ，収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
工程５：４−｛４−［２−（２−ブチルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸（５，ＮＣＧ２０）の製造
2008139987.tif 000037
工程３で得られた４−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ブタン酸メチルエステル（３）（９５６ｍｇ）および工程４で得られたＮ−ブチルピリジン−２−アミン（４）（１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８８ｍＬ）、ヨウ化カリウム（５３０ｍｇ）を加え終夜加熱還流した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、４−｛４−［２−（２−ブチル（ピリジン２−イル）アミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸メチルエステルとＮ−ブチルピリジン−２−アミン（４）の混合物を得た。その混合物をメタノール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（１．１ｍＬ）を加え、濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物（１２８ｍｇ，収率１１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．１Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３  ３５６．２１０，ｆｏｕｎｄ  ３５６．２１１．
【実施例２】
【０００９】
４−｛４−［２−（２−フェニルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸（７，ＮＣＧ２１）の製造
2008139987.tif 000038
工程１：Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン（６）の製造
2008139987.tif 000039
２−ブロモピリジン（３．０ｇ）、アニリン（５．３ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５０ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４８０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えアルカリ性にした後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．１ｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，４．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．９Ｈｚ），７．４０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．９，７．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）．
工程２：４−｛４−［２−（２−フェニルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸メチルエステルの製造
2008139987.tif 000040
工程１で得られたＮ−フェニルピリジン−２−アミン（６）（３０５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（８６ｍｇ）を加え、６０℃で３０分攪拌した。反応液にヨウ化カリウム（１５０ｍｇ）、実施例１の工程３で得られた４−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ブタン酸メチルエステル（３）（５３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、表題化合物（１５０ｍｇ，収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
工程３：４−｛４−［２−（２−フェニルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸（７，ＮＣＧ２１）の製造
2008139987.tif 000041
前工程で得られた４−｛４−［２−（２−フェニルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ブタン酸メチルエステル（１４９ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）を加え、濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、表題化合物（１１５ｍｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。
ｍｐ  ９８−９９°Ｃ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３  ３７６．１７９，ｆｏｕｎｄ  ３７６．１７８．
【実施例３】
【００１０】
５−｛４−［２−（２−フェニルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（１２，ＮＣＧ２３）の製造
2008139987.tif 000042
工程１：５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタン酸（８）の製造
2008139987.tif 000043
無水グルタル酸（１０．０ｇ）をアニソール（１００ｍＬ）に溶解し、塩化アルミニウム（２５．７ｇ）を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１１．５ｇ，収率５９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
工程２：５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（９）の製造
2008139987.tif 000044
前工程で得られた５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタン酸（８）（１１．５ｇ）をエチルアルコール（１５０ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−（活性炭素１．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１０．７ｇ，収率９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７５−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
工程３：５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸の製造
2008139987.tif 000045
４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸の代わりに前工程で得られた５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（９）（１０．７ｇ）を用い、実施例１の工程１と同様の方法により表題化合物（９．９ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２−１．５６（４Ｈ，ｍ）．
工程４：５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチルエステル（１０）の製造の製造
2008139987.tif 000046
４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸の代わりに前工程で得られた５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸（９．９ｇ）を用い、実施例１の工程２と同様の方法により表題化合物（１０．５ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
工程５：５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル（１１）の製造
2008139987.tif 000047
前工程で得られた５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸メチルエステル（１０）（５．０ｇ）、２−ブロモエタノール（３．３ｇ）および２．２Ｍ  ジエチルアゾジカロボキシレートトルエン溶液（１６．４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（９．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、表題化合物（３．１ｇ，収率４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０−１．５５（４Ｈ，ｍ）．
工程６、工程７：５−｛４−［２−（２−フェニルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（１２，ＮＣＧ２３）の製造
2008139987.tif 000048
４−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ブタン酸メチルエステル（３）の代わりに前工程で得られた５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル（１１）（５６５ｍｇ）を用い、実施例２の工程２、工程３と同様の方法により表題化合物（１７６ｍｇ，収率２５％）を無色結晶として得た。
ｍｐ  ７４−７５°Ｃ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７２−１．５７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３  ３９０．１９４，ｆｏｕｎｄ  ３９０．１９５．
【実施例４】
【００１１】
５−｛４−［２−（２−ブチルピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル｝ペンタン酸（１３，ＮＣＧ２２）の製造
2008139987.tif 000049
４−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ブタン酸メチルエステル（３）の代わりに、実施例３の工程５で得られた５−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）ペンタン酸メチルエステル（１１）（５９５ｍｇ）を用い、実施例１の工程５と同様の方法により表題化合物（１０７ｍｇ，収率１４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋）；ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３  ３７０．２２６，ｆｏｕｎｄ  ３７０．２２６．
以下、同様にして、または公知の方法に従って下記化合物を製造した。
【表１】
2008139987.tif 000050
2008139987.tif 000051
次に、これら化合物を用いて各種の試験を行なった。
試験１；
細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）アッセイによるＧＰＲ４０およびＧＰＲ１２０のリガンドスクリーニング
本試験１に用いた材料及び方法は以下の通りである。
１．蛋白質回収
（１）本実験には細胞株ＴＸＧＰＲ４０およびＴＸＧＰＲ１２０を用い、３５ｍｍ  ｄｉｓｈに細胞数５×１０５／ｄｉｓｈになるよう播種した。Ｄｉｓｈへの定着を確認した後Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理（１０μｇ  Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎを細胞溶液に加える）し、その２８時間前にＳｔａｒｖａｔｉｏｎ（ＦＢＳ（−）Ｍｅｄｉｕｍに置き換え）を行い、更にその２０時間後にアッセイした。
なお、ＴＸＧＰＲ４０、ＴＸＧＰＲ１２０はそれぞれ、ヒトＧＰＲ４０（ｈＧＰＲ４０）またはヒトＧＰＲ１２０（ｈＧＰＲ１２０）遺伝子をＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理で発現する発現ベクターに組み込んだプラスミドを遺伝子導入し、安定的にＧＰＲ４０またはＧＰＲ１２０蛋白質を安定的に発現する細胞株を意味する。
（２）使用したリガンドは、ＮＣＰ０４、ＮＣＰ１４、ＮＣＧ２０、ＮＣＧ２１、ＮＣＧ２２、ＮＣＧ２３、ＮＣＰ０２、ＮＣＰ０３、ＮＣＰ０５、ＮＣＰ０６、ＮＣＧ１４、ＮＣＧ１７、ＮＣＧ１９、ＮＣＧ２８、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４である。
これらをＤＭＳＯに溶解して調製し、Ｍｅｄｉｕｍで１０倍に希釈して、全量１００μｌとした。また、ネガティブコントロールとしてＤＭＳＯを、ポジティブコントロールとしてＰＭＡ（Ｐｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）を用いた。
（３）細胞のｄｉｓｈからＭｅｄｉｕｍを除き、全液量を０．９ｍｌとした。
（４）Ｌｉｇａｎｄ溶液を細胞の溶液の上からポタポタと垂らすように加え、軽くｄｉｓｈを揺すって拡散させ、室温で反応させた。
（５）５分間の反応の後、Ｍｅｄｉｕｍを捨て、ｄｉｓｈに残ったＭｅｄｉｕｍは氷上にてアスピレータで除去した。
（６）１５０μｌ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０），１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１％  ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０，２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１００ｍＭ  ＮａＦ，１０ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅ，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，２０ｍＭ  β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を入れ、Ｃｅｌｌ  Ｓｃｒａｐｅｒで細胞を回収した。
（７）回収した液は１５０μｌ（等量）の１×ＳＤＳ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．８），４％  ＳＤＳ，１２％  Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２０％  ｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＢＰＢ）と混合し、以下のＷｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔｔｉｎｇに使用、または−２０℃で保存した。
２．ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
（１）ＳＤＳ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒに混合した粗酵素液は、ｓｏｎｉｆｉｅｒを用いて超音波破砕した後、９０℃で５ｍｉｎインキュベートした。
（２）ボルテックスにかけて遠心（１５，０００ｒｐｍ  ５ｍｉｎ  ４℃）した。
（３）泳動槽に１×ＳＤＳ−ＰＡＧＥ  Ｒｕｎｎｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，０．２Ｍ  Ｇｌｙｃｉｎｅ，１％  ＳＤＳ）を満たし、２枚の７．５％アクリルアミドゲルをセットし、サンプル遠心後の上清をアプライした。泳動は４０ｍＡの定電流で行った。（約８０〜９０ｍｉｎ）
３．Ｂｌｏｔｔｉｎｇ（Ｓｅｍｉ−Ｄｒｙ法）
（１）ＰＶＤＦ  ｍｅｍｂｒａｎｅはゲルの大きさにあわせて切り、ｍｅｔｈａｎｏｌに約１５ｓｅｃ浸した後、Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，０．０２％  ＳＤＳ，２％  ｍｅｔｈａｎｏｌ，４０ｍＭ  ６−ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）中で１５ｍｉｎ振盪（室温）して膨潤させた。Ｂｌｏｔｔｉｎｇに使用する濾紙は１０ｃｍ×１０ｃｍの大きさに切った。
（２）Ｂｌｏｔｔｉｎｇ装置にＡ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（０．３Ｍ  Ｔｒｉｓ，０．０２％  ＳＤＳ，２％  ｍｅｔｈａｎｏｌ）に浸した濾紙２枚、Ｂ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ，０．０２％  ＳＤＳ，２％  ｍｅｔｈａｎｏｌ）に浸した濾紙２枚の順に重ね、その上にｍｅｍｂｒａｎｅを乗せた。更にその上に泳動終了後のゲルを乗せ、最後にＣ  ｓｏｌｕｔｉｏｎに浸らせた濾紙２枚を重ねてふたをした。
（３）１５Ｖで３０分間Ｔｒａｎｓｆｅｒを行った。
４．ブロッキング（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ）
（１）以下の作業はすべて室温。Ｔｒａｎｓｆｅｒ終了後のｍｅｍｂｒａｎｅを１×ＴＴＢＳ（０．２Ｍ  Ｔｒｉｓ，１．５Ｍ  ＮａＣｌ，０．２＆  Ｔｗｅｅｎ２０）を入れたケースに移し、１５分間ｗａｓｈした。
（２）ＴＴＢＳを除き、Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅ約１０ｍｌを加えて１時間振盪してＢｌｏｃｋｉｎｇした。
５．一次抗体
（１）一次抗体（ｐ４４／４２  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡｎｔｉｂｏｄｙおよびＰｈｏｓｐｈｏ−ｐ４４／４２  ＭＡＰ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）は、それぞれＴＴＢＳで１０００倍希釈。
（２）Ｂｌｏｃｋｉｎｇ終了後、Ｂｌｏｃｋ  Ａｃｅ溶液を除き、一次抗体溶液を入れて２時間振盪して反応させた。
６．二次抗体
（１）二次抗体（Ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  Ｉｇ，Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｌｉｎｋｅｄｎＦ（ａｂ’）２ｆｒａｇｍｅｎｔ）はＴＴＢＳで５０００倍希釈。
（２）一次抗体溶液を除き、ＴＴＢＳ中で５分〜１０分間振盪しｗａｓｈした。ｗａｓｈは３回。
（３）ＴＴＢＳを除き、二次抗体溶液を入れて１時間振盪した。
７．検出
（１）氷上にてＥＣＬ  ｋｉｔ中のＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  １とＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ２それぞれ２ｍｌずつを混合した。
（２）二次抗体反応終了後のｍｅｍｂｒａｎｅから、二次抗体溶液を除き、ＴＴＢＳ中で５分間振盪しｗａｓｈした。ｗａｓｈは３回。
（３）ｍｅｍｂｒａｎｅを、しっかり水を切ってパック内へ入れ、１枚のｍｅｍｂｒａｎｅにつき２ｍｌのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ混合液をかけた。
（４）カセット内でｍｅｍｂｒａｎｅとフィルムとを１分〜５分間接触させ、自動現像機で現像した。
８．解析
（１）フィルムをスキャンしてパソコンに取り込み、「Ｉｍａｇｅ  Ｊ」のアプリケーション（Ｉｍａｇｅ  Ｊ  １．３４５：Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈから公開されているフリーソフト）を用いてバンドを数値化した。
（２）ＤＭＳＯおよびＰＭＡによりｎｏｒｍａｌｉｚｅし、薬物間の値を比較した。
ＴＸＧＰＲ４０およびＴＸＧＰＲ１２０に対し、各種リガンドを１０μＭ、１００μＭの濃度で反応させた。シグナルは数値化し、ＤＭＳＯおよびＰＭＡによりｎｏｒｍａｌｉｚｅした。
ＴＸＧＰＲ４０およびＴＸＧＰＲ１２０の結果を、それぞれ図１及び図２に示す。
ＧＰＲの組み込まれていない発現ベクターを遺伝子導入した細胞株ＴＸＣＯＮＴおよびＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行っていない細胞（Ｄｏｘ（−））をネガティブコントロールとして並べ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行ったもの（Ｄｏｘ（＋））について化合物のＥＲＫ活性を比較した。
ここで、ＤＭはネガティブコントロールとしてＤＭＳＯを意味し、ＰＭＡはポジティブコントロールとしてＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅを意味する。また、ＬＡは陽性対象としてのシスαリノレン酸を意味する。使用した化合物は、ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８である。
図１Ａは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２１刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図１Ｂは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２８刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図１Ｃは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２１の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図１Ｄは、細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いたＮＣＧ２８の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
また、図２は、上記試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ４０のリガンドスクリーニングの結果を示すグラフである。縦軸はｐｈｏｓｐｈｏ  ＥＲＫ／ｔｏｔａｌ  ＥＲＫを意味する。
ＧＰＲ４０において、ＮＣＧ２１およびＮＣＧ２８の刺激によってＥＲＫが活性化されたが、ＮＣＧ２８を刺激した方が、より低い濃度からＥＲＫの活性化が見られた。
細胞株ＴＸＧＰＲ４０を用いた各化合物（ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８）のＥＲＫ活性を比較の結果を図３に示した。同様に、図４に左から順に化合物ＮＣＧ２１、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４のＥＲＫ活性を比較の結果を示した。ＧＰＲの組み込まれていないＴＸＣＯＮＴおよびＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行っていない細胞（Ｄｏｘ（−））をネガティブコントロールとして並べ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行ったもの（Ｄｏｘ（＋））について化合物のＥＲＫ活性を比較した。ＧＰＲ４０に対して、ＮＣＧ２８、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３８が強くＥＲＫを活性化した。
さらに、試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ１２０のリガンドスクリーニングの結果をグラフをもって図５に示した。
図５において、ＤＭはネガティブコントロールとしてＤＭＳＯを意味し、ＰＭＡはポジティブコントロールとしてＰｈｏｒｂｏｌ−１２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ−１３−ａｃｅｔａｔｅを意味する。また、ＬＡは陽性対象としてのシスαリノレン酸を意味する。使用した化合物は、ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８である。
図５Ａは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２１の刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図５Ｂは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２８の刺激時のウエスタンブロットによるｔｏｔａｌ  ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図５Ｃは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２１の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
図５Ｄは、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いたＮＣＧ２８の刺激時のウエスタンブロットによるリン酸化ＥＲＫの検出結果を示す図である。
ＧＰＲ１２０において、ＮＣＧ２１およびＮＣＧ２８の刺激によってＥＲＫが活性化されたが、ＮＣＧ２１を刺激した方が、より強いＥＲＫの活性化が見られた。
また、図６に試験例１におけるＥＲＫアッセイによるＧＰＲ１２０のリガンドスクリーニングの結果を示した。縦軸はｐｈｏｓｐｈｏ  ＥＲＫ／ｔｏｔａｌ  ＥＲＫを意味する。
ＧＰＲ１２０において、ＮＣＧ２１およびＮＣＧ２８の刺激によってＥＲＫが活性化されるが、ＮＣＧ２１を刺激した方が、より強いＥＲＫの活性化が見られた。
更に、細胞株ＴＸＧＰＲ１２０を用いた各化合物（ＮＣＧ２１及びＮＣＧ２８）のＥＲＫ活性を比較した結果を図７に示した。同様に、図８に細胞株ＴＸＧＰＲ１２０と同様のＦｌｐ−Ｉｎ  ｈ  ＧＰＲ１２０／Ｇ１５を用いたその他本発明化合物（ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、及びＮＣＧ５４）のＥＲＫ活性を左から順に示した。ＧＰＲの組み込まれていないＴＸＣＯＮＴおよびＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行っていない細胞（Ｄｏｘ（−））をネガティブコントロールとして並べ、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理を行ったもの（Ｄｏｘ（＋））について化合物のＥＲＫ活性を比較した。
この結果、ＧＰＲ１２０に対して、ＮＣＧ２１、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４、特にＮＣＧ２１、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８が強くＥＲＫを活性化し、ＧＰＲ１２０に対して優れたアゴニストであること、またそのうちある種の化合物、例えばＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４はＧＰＲ１２０に対して選択的であることがわかった。
試験例２；マウスを用いたＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）放出試験
マウスＣ５７ＢＬ／６Ｊ（８週齢）にネンブタール（ペントバルビタールナトリウム塩）（６０ｍｇ／ｋｇ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）で麻酔後、開腹、結腸にカテーテルを挿入し、そこから試験化合物液を投与した（ＮＣＧ２１を１００ｎｍｏｌ／ｇ体重、ＰＥＧへ懸濁液として、１００ｕｌ／ｍｉｎの速度で）。１５分後、門脈より採血し、８０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ遠心後、上清を−８０℃で保存、翌日までにＥＬＩＳＡキット（和光純薬製）にてＧＬＰ−１（ｎｇ／ｍｌ）の測定を行った。マウスは各群１２匹、ＮＣＧ２１のみ１１匹を使用した。
【表２】
2008139987.tif 000052
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表２のように陽性対象のＬＡ（シスαリノレン酸）による門脈血中のＧＬＰ−１濃度が対象のＤＭＳＯに対して、２．４倍の上昇したのに対して、ＧＰＲ１２０に対してアゴニスト作用のあったＮＣＧ２１（実施例２化合物）は２．５倍にＧＬＰ−１濃度を上昇させた。本上昇はＤＭＳＯに比較しても有意な上昇であった。以上の試験により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで選択されたＧＰＲ１２０に対するアゴニストはｉｎ  ｖｉｖｏでもＧＰＲ１２０を作動させて、血中にＧＬＰ−１を放出せしめることが示された。
試験例３；細胞内Ｃａ２＋濃度の測定
（１）本実験には細胞株ＴＸＧＰＲ４０，ＴＸＧＰＲ１２０およびＧＰＲ１２０／Ｆｌｐ−ｉｎを用い、コラーゲンコートを施した黒色９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに細胞数２×１０５／ｗｅｌｌとなるよう播種した。細胞を播種した９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅを遠心した後、Ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理（最終濃度１０μｇ／ｍＬ）を行い、ＣＯ２インキュベータで２１時間培養した後、アッセイに用いた。
なお、ＴＸＧＰＲ４０、ＴＸＧＰＲ１２０およびＧＰＲ１２０／Ｆｌｐ−ｉｎはそれぞれ、ヒトＧＰＲ４０（ｈＧＰＲ４０）またはヒトＧＰＲ１２０（ｈＧＰＲ１２０）遺伝子をＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ処理で発現する発現ベクターに組み込んだプラスミドを遺伝子導入し、安定的にＧＰＲ４０またはＧＰＲ１２０蛋白質を安定的に発現する細胞株を意味する。
（２）使用したリガンドは、ＮＣＰ０４、ＮＣＰ１４、ＮＣＧ２０、ＮＣＧ２１、ＮＣＧ２２、ＮＣＧ２３、ＮＣＰ０２、ＮＣＰ０３、ＮＣＰ０５、ＮＣＰ０６、ＮＣＧ１４、ＮＣＧ１７、ＮＣＧ１９、ＮＣＧ２８、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４である。
これらをＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭで調製し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ含有Ｈａｎｋｓ’  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｐＨ７．４）（以下、ＦＬＩＰＲ  ｂｕｆｆｅｒ）で最終濃度１〜１００μＭとなるように希釈した。また、ネガティブコントロールとして１％  ＤＭＳＯを、ポジティブコントロールとしてＬＡを用いた。
リガンドとコントロールを細胞とは別の９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに準備した。
（３）細胞を播種した９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅをＣＯ２インキュベータから取り出し、２倍濃度の蛍光色素（Ｃａ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＡをＦＬＩＰＲ  Ｂｕｆｆｅｒで溶解）を５０μＬ／ｗｅｌｌ加え、１時間室温で遮光条件の下、静置した。
（４）１時間後、細胞を播種した９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅとリガンド等を準備した９６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅをＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）にセットし、測定を行った。
（５）ＦＬＩＰＲによる蛍光測定はレーザー出力１．０Ｗで５分間行った。測定開始１０秒後にリガンドを細胞ｐｌａｔｅに速度５０μＬ／ｓｅｃで２５μＬ滴下した。蛍光強度はＣＣＤカメラで撮影（露光時間０．４０秒）した画像を基にＦＬＩＰＲ内のアプリケーションで自動的に数値化される。データのサンプリング間隔は、測定開始後１分間は１秒、残り４分間は６秒とした。
（６）各ｗｅｌｌにおける蛍光強度の経時変化を示したデータから、蛍光強度の最大値を求めた。リガンド濃度と蛍光強度の最大値をプロットし、ｐＥＣ５０を算出した。また、１０μＭにおけるリガンドとＬＡの蛍光強度比を算出し、各種リガンドの相対強度とした。
ｈＧＰＲ４０及びｈＧＰＲ１２０を用いて細胞内Ｃａ２＋濃度の測定を行なった。ｈＧＰＲ４０を用いた試験の結果を図９に、ｈＧＰＲ１２０を用いた試験結果を図１０に示す。
これら結果から、ＮＣＧ２１がｈＧＰＲ１２０に対して特に優れたアゴニスト作用を有することが明らかになった。したがって、ＮＣＧ２１はインスリン分泌亢進による糖尿病の予防及び治療剤、消化液分泌促進による消化活動不全の治療剤、食欲抑制作用による肥満の予防及び治療剤としての有効性が期待される。
細胞内Ｃａ２＋濃度に関する相対強度ならびにｐＥＣ５０値及び試験例１の細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）アッセイの結果をまとめて下記表３及び表４に示す。表３及び表４において、＋＋＋はＬＡより高値を意味し、＋＋はＬＡの５０〜１００％を意味し、＋はＬＡの０〜１００％意味する。
【表３】
2008139987.tif 000054
【表４】
2008139987.tif 000055
ＮＣＧ１４、１７、１９はＧＰＲ４０に選択的な作動薬であったが、他の化合物はいずれもＧＰＲ１２０及びＧＰＲ４０の両者に対して作動薬としての有効性が確認された。
上記のとおり、ｈＧＰＲ１２０に対して、ＮＣＧ２１以外のＮＣＰ０２、ＮＣＰ０３、ＮＣＰ０４、ＮＣＰ０５、ＮＣＰ０６、ＮＣＰ１４、ＮＣＧ１４、ＮＣＧ１７、ＮＣＧ１９、ＮＣＧ２０、ＮＣＧ２２、ＮＣＧ２３、ＮＣＧ２８、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４４、ＮＣＧ４５、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４についても、ＧＰＲ１２０を誘導発現した細胞に対して同様の効果が見られた。したがって、これら化合物は、ＧＰＲ１２０作動剤（アゴニスト）として有用である。
ｈＧＰＲ４０についても、同様に、ＮＣＰ０２、ＮＣＰ０３、ＮＣＰ０４、ＮＣＰ０５、ＮＣＰ１４、ＮＣＧ１４、ＮＣＧ１７、ＮＣＧ１９、ＮＣＧ２０、ＮＣＧ２１、ＮＣＧ２２、ＮＣＧ２３、ＮＣＧ２８、ＮＣＧ２９、ＮＣＧ３１、ＮＣＧ３４、ＮＣＧ３５、ＮＣＧ３８、ＮＣＧ４６、ＮＣＧ５４の本発明化合物は、ＧＰＲ４０を誘導発現した細胞に対して特異的な反応性を示した。従って、これら化合物は、ＧＰＲ４０作動剤（アゴニスト）として有用である。
なお、ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６及びＮＣＧ５４は、ＧＰＲ４０及びＧＰＲ１２０の両者に対してもアゴニスト作用を有していたが、ＧＰＲ４０に対するアゴニスト作用は比較的穏やかであり、ＧＰＲ１２０には強く作動しており、選択的であった。他の化合物はいずれもＧＰＲ１２０とＧＰＲ４０双方を作動させた。
ＧＰＲ１２０アゴニストは論文および特許（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１（１），９０−９４，２００５および特開２００５−１５３５８）に示すようにＧＰＲ１２０保有細胞からＧＬＰ−１あるいはＣＣＫの放出を促進し、消化活動の協調的促進、消化活動障害の治療薬、食欲抑制による肥満予防治療薬、過食症の治療薬、膵臓β細胞の分化増殖促進による糖尿病予防治療薬、特にβ細胞あるいはその前駆細胞移植治療時の治療効果促進剤、神経細胞可塑性、生存維持作用による神経移植、神経接合時の治療促進剤あるいはアルツハイマー症等、神経細胞障害が原因の疾患治療薬、腸管運動の正常化作用による腸炎時の腸管運動異常の治療薬、肺におけるサーファクタント分泌促進によるＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）などの肺疾患治療薬として有効であることは、下記論文からも明らかである。
（ｉ）  消化活動の協調的促進、消化活動障害の治療薬；
Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ２００１；１７（３）：２３０−５、Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００４；１８（４）：５６９−８６、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．２００４；４９（３）：３６１−９、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００４；１４５（６）：２６５３−９、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００２；９１（６）：３７５−８１、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４；１２７（３）：９５７−６９、Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００４；１８（４）：５６９−８６、Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００３；２３（５）：５５９−６０５、Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００３；２３（５）：５５９−６０５、Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  ２００４；３６（１１−１２）：８４２−５、Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  ２００４；３６（１１−１２）：８４２−５、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｕｓｉｏｌ  Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００４；２８７（６）：Ｅ１２０９−１５、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  １９９８；４３（４）：７９９−８０５、
（ｉｉ）  食欲抑制による肥満予防治療薬、過食症の治療薬；
Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ．２００４；８３（４）：６１７−２１，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００４；１８（４）：５６９−８６、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００４；１５（６）：２５９−６３，Ｃｕｕｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  ｄｉｓｏｒｄ  ２００４；３（５）：３７９−８８
（ｉｉｉ）膵臓β細胞の分化増殖促進による糖尿病予防治療薬、特にβ細胞あるいはその前駆細胞移植治療時の治療効果促進剤；
Ｄｉｏｂｅｔｏｌｏｇｙ，２００５；４８（９）：１７００−１３、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４；５３ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ２２５−３２、Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．２００４（１１−１２）：７６６−７０、Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ．２００４、３６（１１−１２）：８４６−５１
（ｉｖ）神経細胞可塑性、生存維持作用による神経移植、神経接合時の治療促進剤あるいはアルツハイマー症等、神経細胞障害が原因の疾患治療薬；
Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００２；１（５）：４９５−５１０、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２００４；５（６９：５６５−７１、Ｃｕｒｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５，２（３）：３７７−８５
（ｖ）腸管運動の正常化作用による腸炎時の腸管運動異常の治療薬；
Ｄｒｕｇ  ２００３；６３（１２）：１７８５−９７、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；１４１（８）：１２７５−８４，
（ｖｉ）肺におけるサーファクタント分泌促進によるＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）などの肺疾患治療薬；
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９８；１３９（５）：２３６３−８．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００１；１６３（４）：８４０−６．
【図２】
2008139987.tif 000071
【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年3月12日(2009.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（削除）
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
（削除）
【請求項１３】
（削除）
【請求項１４】
（削除）
【請求項１５】
（削除）
【請求項１６】
（削除）
【請求項１７】
（削除）
【請求項１８】
（削除）
【請求項１９】
（削除）
【請求項２０】
（削除）
【請求項２１】
（削除）
【請求項２２】
（削除）
【請求項２３】
（削除）
【請求項２４】
下記一般式（Ｉ）で表されるアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有するＧＰＣＲ１２０の作動剤。
2008139987.tif 000081
［ここで、環Ｑは、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基であり、
Ｒ１は、フェニル基であり（該フェニル基は、アミノ基で置換されてもよい）、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｘは、酸素原子であり、
ｍは２の整数であり、ｎは３の整数である。］
【請求項２５】
有効成分が、下記化合物群から選ばれるアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩である請求の範囲２４に記載のＧＰＣＲ１２０の作動剤。
2008139987.tif 000082
2008139987.tif 000083
【請求項２６】
有効成分が、下記ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６又はＮＣＧ５４である請求の範囲２５に記載のＧＰＣＲ１２０の作動剤。
2008139987.tif 000084
2008139987.tif 000085
【請求項２７】
有効成分が、下記ＮＣＧ２１又はＮＣＧ４６ＮＣＧ５４である請求の範囲２６に記載のＧＰＣＲ１２０の作動剤。
2008139987.tif 000086
【請求項２８】
請求の範囲２４乃至２７のいずれか１項に記載のＧＰＣＲ１２０の作動剤を有効成分として含有するＧＰＲ１２０が関与する疾患の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２９】
請求の範囲２４乃至２７のいずれか１項に記載のＧＰＣＲ１２０の作動剤を有効成分として含有する、食欲調節剤、肥満抑制剤、糖尿病治療剤、膵臓ベータ分化細胞増促進殖剤、メタボリックシンドローム治療剤、消化器疾患治療剤、神経障害治療剤、精神障害治療剤、肺疾患治療剤又は下垂体ホルモン分泌不全症治療剤である請求の範囲２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
下記一般式（Ｉ）で表されるＧＰＣＲ１２０に対してアゴニスト作用を有するアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000087
［ここで、環Ｑは、フェニル基、ピリジル基（該ピリジル基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−４アルコキシ基からなる群から選ばれる１乃至２個の置換基で置換されてもよい）又はベンゼン環と縮合してもよいチアゾリル基であり、
Ｒ１は、フェニル基であり（該フェニル基は、アミノ基で置換されてもよい）、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｘは、酸素原子であり、
ｍは２の整数であり、ｎは３の整数である。］
【請求項３１】
下記化合物群から選ばれる請求の範囲３０に記載のＧＰＣＲ１２０に対してアゴニスト作用を有するアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000088
2008139987.tif 000089
【請求項３２】
ＧＰＣＲ１２０に対してアゴニスト作用を有するアラルキルカルボン酸化合物が下記ＮＣＧ２１、ＮＣＧ３０、ＮＣＧ３７、ＮＣＧ４６又はＮＣＧ５４である請求の範囲３１に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000090
2008139987.tif 000091
【請求項３３】
ＧＰＣＲ１２０に対してアゴニスト作用を有するアラルキルカルボン酸化合物が、下記ＮＣＧ２１又はＮＣＧ４６ＮＣＧ５４である請求の範囲３２に記載のアラルキルカルボン酸化合物又は薬学的に許容されるその塩。
2008139987.tif 000092
【国際調査報告】
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