(57)【要約】  一般式（Ｉ）；［化１７］2009014101.tif 000023（式中、Ｒ１は、脂肪酸のアシル残基であり、Ｍは水素イオンまたは金属イオンを示す）により表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
2009014101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）；
【化１】
2009014101.tif 000022
（式中、Ｒ１は、脂肪酸のアシル残基であり、Ｍは水素イオンまたは金属イオンを示す）により表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載される一般式（Ｉ）で表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
放射線増感剤である請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
抗悪性新生物剤である請求項２に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なスルホン酸化糖誘導体およびそれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、我が国においては、悪性腫瘍、心疾患および脳血管疾患が死因の約６割を占めている。このうち、悪性腫瘍は死因のトップに位置するとともに、増加の傾向にある。悪性腫瘍に対する治療法には、手術療法、化学療法および放射線療法が三大治療法として知られている。近年、患者の生活の質（QOL）が重視されており、放射線療法が注目されてきている。【０００３】
現在、放射線療法において放射線と同時に投与されたとき、その治療効果を強める化学的または薬学的物質、すなわち放射線増感剤として臨床的に実用化し得る増感剤としては、ハロゲン化ピリミジンと低酸素細胞増感剤の２種類が知られている（例えば、Radiobiology for the Radiologist (Fourth Edition)、Eric J. Hall他、J.B. Lippincott Company（「放射線科医のための放射線生物学」、浦野  宗保訳、（株）篠原出版新社）参照）。ハロゲン化ピリミジンとしては、５−ヨード・デオキシ・ウリジン等が知られている。また、低酸素細胞増感剤としては、ミソニダゾール等が知られている。しかしながら、これらの既知の放射線増感剤には、胃腸障害・末梢神経毒性、その他の副作用の問題等、解決すべき問題があり、ほとんど実用化には至っていない。【０００４】
一方、新規な放射線増感剤を提供するためにスルホピラノシルアシルグリセロールまたはその塩からなる放射線増感剤が出願されている（特願２００４−３７４４４５号）。しかしながら、このスルホピラノシルアシルグリセロールは、グリセロール部位の２位の炭素原子が不斉炭素であり、そのため、特願２００４−３７４４４５号に記載の合成工程のようにアリル基の末端二重結合をジヒドロキシル化してグリセロール骨格を構築する比較的安価で簡便な合成方法では立体構造制御が出来ず、R/Sジアステレオ異性体がほぼ１：１の割合で生成してしまう。この問題点を解決するために、それぞれのジアステレオ異性体を別々に合成することは可能ではあるが、立体構造が確定しているグリセロール誘導体を合成途中で糖誘導体と結合させなければならず、工程が煩雑でコスト的にも莫大なものとなってしまうという更なる問題点が生じる。【０００５】
また、スルホピラノシルアシルグリセロール誘導体はグリセロール部位の２位でのR/Sジアステレオ異性体だけでなく、分子間および/または分子内でグリセロールの１位のアシル基が２位に転移した構造異性体（２-アシル体）も数％生成する。また、これら２-アシル体は、合成中および溶液での保存中にも生成するため、例えジアステレオ異性体を別々に作り分けたとしても、純度の高いスルホピラノシルアシルグリセロール誘導体を供給することは非常に困難である。【０００６】
スルホピラノシルアシルグリセロール誘導体は顕著な放射線増感効果を有するにも拘わらず、このような合成面および物性面での問題点から、医薬品として開発を進めていくには非常に困難な状況が予想される。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、実用可能な新規なスルホン酸化糖誘導体およびその医薬を提供することである。特に、簡便な合成方法によって高純度で得られるスルホン酸化糖誘導体およびその医薬を提供することである。
【０００８】
本発明者らの鋭意研究の結果、上記課題を解決する手段が見出された。即ち、
（１）  一般式（Ｉ）；
【化２】
2009014101.tif 000003
【０００９】
（式中、R１は、脂肪酸のアシル残基であり、Mは水素原子または金属イオンを示す）により表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体またはその薬学的に許容される塩；
（２）  前記（１）に記載される一般式（Ｉ）で表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも一種を有効成分として含有する医薬；
（３）  放射線増感剤である前記（２）に記載の医薬；
である。
【００１０】
本発明によって、実用可能な新規なスルホン酸化糖誘導体およびその医薬が提供された。特に、簡便な合成方法によって高純度で得られる新規なスルホン酸化糖誘導体およびその医薬が提供された。
【００１１】
本発明の利点は、以下に続く明細書において示され、一部分においては、当該明細書から明白となるであろうし、または本発明を実施することによっても明らかになるであろう。本発明の利点は、図面および後述で特に指摘される組み合わせによって理解され、また得られ得るであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、αSQAP C18:0を分析した結果を示すクロマトグラムである。
【図２】図２は、αSQMG C18:0を分析した結果を示すクロマトグラムである。
【図３】図３は、腫瘍体積増加に対する被検物質の効果について示すグラフである。
【図４】図４は、腫瘍体積増加に対する被検物質の効果について示すグラフである。
【図５】図５は、腫瘍体積増加に対する被検物質の効果について示すグラフである。
【図６】図６は、腫瘍体積増加に対する被験物質の効果について示すグラフである。
【図７】図７は、腫瘍体積増加に対する被験物質の効果について示すグラフである。
【図８】図８は、腫瘍体積増加に対する被験物質の効果について示すグラフである。
【図９】図９は、腫瘍体積増加に対する被験物質の効果について示すグラフである。
【図１０】図１０は、管腔形成に対する被験物質の効果について示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の一態様に従うと以下の
一般式（Ｉ）；
【化３】
2009014101.tif 000004
【００１４】
（式中、R１は、脂肪酸のアシル残基であり、Mは水素イオンまたは金属イオンを示す）
で示されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。【００１５】
本発明における「R１」が脂肪酸のアシル残基の場合、そこに含まれる炭素の数は２６以下1以上であればよく、好ましくは22以下であればよい。また、本発明に従う脂肪酸のアシル残基を提供する脂肪酸は、直鎖状または分岐状の飽和または不飽和脂肪酸であってもよい。【００１６】
また、本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体に含まれるキノボース環は、舟形であってもイス形であってもその混合であってもよいが、一般的にイス形の方が安定であるので好ましい。また、当該キノボース環へのプロパンジオール部位の立体配置はαアノマーでもβアノマーでもその混合物であってもよい。【００１７】
またここでは、本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を、「SQAP」または「SQAP誘導体」とも記す。また、「αSQAP Cm:n」と記載した場合、「α」はαアノマーを表し、「Cm:n」はSQAPのR１基に含まれる炭素の数が「m」であり、二重結合が「n」であることを示す。ここで、「m」は１以上の整数であり、「n」は0以上の整数である。従って、例えば、「αSQAP C18:0」と記載された場合には、αアノマーで当該脂肪酸のアシル残基中の炭素の数が18で、二重結合の数が0のスルホキノボシルアシルプロパンジオールであることを示す。【００１８】
本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を製造する方法は、これに限定するものではないが、例えば以下のような方法であってもよい。本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体は、その合成過程で新たな不斉炭素を発生しないため、容易に、簡便且つ高い純度で製造することが可能であり、更に、R１基の近傍に転移を起こしやすい水酸基が存在しないため構造的に安定した状態で保存することも可能である。【００１９】
ここで、「Ph」はフェニル基を表す。「Bn」はベンジル基を表す。「Ts」はトシル基を表す。「SAc」はアセチルチオ基を表す。「M」は水素イオンまたは金属イオンを示す。
【化４】
2009014101.tif 000005
【００２０】
Ａ） A-1. アリルアルコール、トリフルオロメタンスルホン酸、80℃、48時間；
A-2. ベンズアルデヒドジメチルアセタール、p-トルエンスルホン酸一水和物、アセトニトリル、40℃、4時間：
Ｂ） ベンジルブロミド、水酸化ナトリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、室温、24時間：
Ｃ） 水素化リチウムアルミニウム、塩化アルミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、加熱還流、4時間：
Ｄ） p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、室温：
Ｅ） 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフラン、室温、10時間；水、水酸化ナトリウム、過酸化水素水、室温、12時間：
Ｆ） チオ酢酸カリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、90℃、3時間：
Ｇ） 脂肪酸誘導体、ピリジン、ジクロロメタン、室温、2時間：
Ｈ） オキソン、酢酸、酢酸カリウム、室温、48時間：
Ｉ） パラジウム活性炭素、水素ガス、エタノール、ジクロロメタン、室温、48時間。【００２１】
また、上記の工程Ａ〜Ｆまでの経路により（７）の化合物を製造した後に、以下のような工程を経ることにより目的とする化合物（１０）を得ることも可能である。
【数１】
2009014101.tif 000006
【００２２】
Ｊ) オキソン、酢酸、酢酸カリウム、室温、48時間；
Ｋ) パラジウム活性炭素、水素ガス、メタノール、ジクロロメタン、室温、16時間；
Ｌ) 脂肪酸、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド、0℃から室温、18時間。【００２３】
或いは、本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体を製造する方法は、これらに限定するものではなく、例えば以下のような方法であってもよい。【００２４】
ここで、「Ac」はアセチル基を表す。「MP」はp-メトキシフェニル基を表す。「PMB」はp-メトキシベンジル基を表す。「Ts」はトシル基を表す。「SAc」はアセチルチオ基を表す。「M」は水素イオンまたは金属イオンを示す。
【化５】
2009014101.tif 000007
【００２５】
Ａ’) 無水酢酸、酢酸ナトリウム、加熱沸騰；
Ｂ’) 臭化水素酸・酢酸溶液、ジクロロメタン、室温、6時間；
Ｃ’) アリルアルコール、シアン化水銀、ジクロロメタン、室温、16時間；
Ｄ’) D'-1. ナトリウムメトキシド、メタノール、室温、４時間；
D'-2. p-アニスアルデヒドジメチルアセタール、p-トルエンスルホン酸一水和物、アセトニトリル、40℃、16時間；
Ｅ’) p-メトキシベンジルクロリド、水酸化ナトリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、室温、16時間；
Ｆ’) 水素化リチウムアルミニウム、塩化アルミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、0℃、1時間；
Ｇ’) p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、室温、16時間；
Ｈ’) 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフラン、室温、16時間；水、水酸化ナトリウム、過酸化水素水、室温、4時間；
Ｉ’) 亜硫酸ナトリウム、エタノール、水、加熱還流、72時間；
Ｊ’) 脂肪酸誘導体、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ジクロロメタン、加熱還流、16時間；
Ｋ’) 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ジクロロメタン、メタノール、水、室温、4時間。【００２６】
或いは、それ自体当業者に公知の何れかの手順を組み合わせて本発明の態様に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩を製造してもよい。このような製造方法も本発明の範囲に含まれる。【００２７】
本発明に従う一般式（Ｉ）で表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体の薬学的に許容される塩には、例えば、ナトリウムおよびカリウムのような一価の陽イオンの塩、カルシウムおよびマグネシウム二価の陽イオンの塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。【００２８】
本発明に従う当該塩は、上述した合成方法において、または合成方法を改変した方法により製造することが可能であり、また、当該方法により合成した後に目的とする塩に応じたそれ自身公知のイオン交換処理を行うことにより得ることが可能である。これらの本発明に従う塩の合成方法も本発明の範囲に含まれる。【００２９】
本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩は、顕著な薬理効果、例えば、放射線増感作用および抗悪性新生物作用などを有する。【００３０】
従って、本発明の更なる態様に従うと、当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩は、その薬理作用を利用して医薬として提供されてもよい。【００３１】
本発明の態様に従うと、当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩は、第一の薬理作用として放射線増感作用を有する。従って、当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩は、放射線増感剤として提供されてもよい。【００３２】
本発明に従う放射線増感剤は、悪性新生物を治療するために使用することが可能である。悪性新生物とは、例えば、脳腫瘍等を含む神経原性腫瘍、扁平上皮癌や腺癌等の癌腫に分類される以下の癌（頭頚部癌、皮膚癌、食道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆のう癌、胆道癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、大腸癌等）、黒色腫、骨・軟部腫瘍、並びにリンパ腫、白血病、骨髄腫などが含まれるがこれらに限定されるものではない。ここで使用される「治療」とは、上記のような悪性新生物を縮小すること、消失することおよび／または増大化を抑制することをいう。【００３３】
本発明に従う放射線増感剤は、上述した一般式（Ｉ）で表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種またはそれ以上の有効量を活性成分として含有してもよい。また、当該放射線増感剤は、一般式（Ｉ）において、置換基Ｒ１の異なる複数種類の化合物を含有することも可能である。さらに、当該放射線増感剤は、その活性に悪影響を及ぼさない限り、他の放射線増感剤や、抗腫瘍剤若しくはその他の薬理学的活性を有する物質および／または薬学的活性を有する物質と組み合わせて使用されてもよい。【００３４】
以下、本発明に従う一般式（Ｉ）で表されるスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩からなる群の化合物を「本発明の放射線増感物質」ともいう。【００３５】
本発明の放射線増感物質は、例えば、経口投与、非経口投与することができる。本発明の放射線増感物質は、これらの投与経路に応じて、適切な薬学的に許容される賦形剤または希釈剤等の医薬品添加物と組み合わせることにより薬学的製剤にすることができる。本発明に従う放射線増感剤は、本発明の放射線増感物質を有効量で含めばよく、前記の薬学的製剤として提供されてもよい。【００３６】
経口投与に適した剤型としては、固体、半固体、液体または気体等の状態のものが含まれ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤およびエアロゾル剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。【００３７】
本発明の放射線増感物質を非経口投与する場合、例えば、注射、経皮投与、直腸投与、および眼内投与等により投与されてもよい。【００３８】
注射による投与としては、皮下、皮内、静脈内、筋肉内等に投与することができる。【００３９】
本発明の放射線増感物質の投与条件（例えば、投与量、投与回数、投与間隔など）は、投与形態、投与経路、対象とする疾患、例えば、悪性新生物の状態（例えば、種類、存在位置、進行段階など）、併用する薬剤などの条件（例えば、併用薬の有無、種類、量、回数、併用を行う時期と本発明の放射線増感物質を投与する順序など）、放射線との併用の仕方（例えば、併用を行う時期と本発明の放射線増感物質を投与する順序）など、また治療を受ける対象の状態（例えば、体重、性別、年齢など）に応じて適宜設定、調節することができる。【００４０】
一例を挙げると、経口投与する場合は、放射線増感物質として、0.001〜100mg/kg体重/日、注射剤として投与する場合は、放射線増感物質として、0.001〜50mg/kg体重/日、経皮投与する場合は、放射線増感物質として、0.001〜100mg/kg体重/日、直腸投与する場合は、放射線増感物質として、0.001〜50mg/kg体重/日、眼内投与の場合は、放射線増感物質として、0.001〜3％程度の溶液を１日数回に分けて点眼するなどに設定することができるが、これらに限定されるものではない。【００４１】
一方、放射線治療では、照射する放射線の種類、量、回数は、従来行われている放射線治療と同様の条件とすることができる。従来行われているヒトへの放射線照射の例として、具体的には、医療用放射線、たとえばＸ線、γ線、電子線、β線のほかπ−中間子、中性子やその他の重粒子などの粒子線を、1回あたり約0.1〜100Gyの照射量で、合計照射量が約10〜500Gyとなるように、1週間〜6ヶ月の期間にわたって照射するものが挙げられる。代表的なヒトへの照射例としては、Ｘ線を、1回2Gyを週5回照射し、約6週間かけて合計60Gyを照射するものを挙げることができるが、それに限定されるものではない。例えば、照射量や照射回数を減らすこともできる。また、照射方法も原体照射、悪性新生物の病巣をピンポイントで狙い撃ちする定位照射、さらには強度変調放射線照射等により行うことができる。加えて、密封小線源による照射、遠隔γ線照射、粒子線を用いた照射により行うこともできる。なお、内照射により、1回あたりの照射量の増大、および照射期間の短縮化が可能である。【００４２】
放射線照射と本発明の放射線増感剤の投与とは、同時期であっても、いずれかを他方に先行させて行うこともできる。この場合、本発明の放射線増感剤は、放射線照射と併用される抗悪性新生物剤としてはたらくことが期待される。従って、本発明の更なる側面によれば、本発明に従う新規スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体またはその薬学的に許容される塩は、放射線照射と併用される抗悪性新生物剤として提供されてもよい。【００４３】
上述の放射線の照射条件と本発明の放射線増感剤の投与条件は、放射線治療の分野で周知のとおり、放射線源の種類、照射方法、照射部位および照射期間；増感剤の種類、投与ルートおよび投与時期；治療すべき疾患の種類および疾患の重症度；照射される被検体の年齢、体重、健康状態、病歴などに依存して、医療従事者その他の専門家により適宜選択することができる。【００４４】
また、本発明の更なる態様に従うと、当該放射線増感物質の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを具備する放射線照射が有益な疾患の治療方法も提供される。ここで、「放射線照射が有益な疾患」とは、上述したような悪性新生物などの放射線照射がその治療に有益である疾患をいう。当該放射線増感物質についての詳細並びに投与方法および投与条件などは上述した通りであってよい。【００４５】
また、本発明に従う当該治療方法は、当該放射線増感物質の有効量を、それを必要とする対象に対して放射線照射と同時に、または放射線照射の前後に投与することを具備してよい。【００４６】
本発明の更なる態様に従うと、当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩は、第二の薬理効果として抗悪性新生物作用を有する。即ち、放射線の効果を相乗的に促進するのみではなく、単独で使用することにより悪性新生物を抑制することも可能である。従って、当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩は、抗悪性新生物剤として提供されてもよい。【００４７】
当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体およびその薬学的に許容される塩が、抗悪性新生物剤として使用される場合、例えば、放射線照射と併用しないこと以外は上述したような放射線増感剤として使用される場合と同様に用いられてよい。【００４８】
また、この場合の当該スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体の投与条件（例えば、投与量、投与回数、投与間隔など）は、投与形態、投与経路、対象とする疾患、例えば、悪性新生物の状態（例えば、種類、存在位置、進行段階など）、併用する薬剤などの条件（例えば、併用薬の有無、種類、量、回数、併用を行う時期と当該抗悪性生物剤を投与する順序など）など、また治療を受ける対象の状態（例えば、体重、性別、年齢など）に応じて適宜設定、調節することができる。【００４９】
例
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５０】
＜合成例＞
[例Ｉ]
本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体の製造工程を、α-スルホキノボシルステアロイルプロパンジオールのナトリウム塩の例で説明する。
【化６】
2009014101.tif 000008
【００５１】
A) A-1. アリルアルコール、トリフルオロメタンスルホン酸、80℃、48時間；
A-2. ベンズアルデヒドジメチルアセタール、p-トルエンスルホン酸一水和物、アセトニトリル、40℃、4時間、20.2%：
B) ベンジルブロミド、水酸化ナトリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、室温、24時間、84.4%：
C) 水素化リチウムアルミニウム、塩化アルミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、加熱還流、4時間、90.2%：
D) p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、室温、16時間、87.9%：
E) 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフラン、室温、10時間；水、水酸化ナトリウム、過酸化水素水、室温、12時間、94.4%：
F) チオ酢酸カリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、90℃、3時間、90.8% ：
G) ステアロイルクロリド、ピリジン、ジクロロメタン、室温、2時間、97.4%：
H) オキソン、酢酸、酢酸カリウム、室温、48時間、88.6%：
I) パラジウム活性炭素、水素ガス、エタノール、ジクロロメタン、室温、48時間、79.4%。【００５２】
本発明の一態様であるα-スルホキノボシルステアロイルプロパンジオールのナトリウム塩を最終産物として得るための手順を、上述のスキーム中のA〜Iまでの経路に従って行った。【００５３】
例Ｉ−１
経路A；1-O-アリル-4,6-O-ベンジリデン-α-D-グルコピラノシド  (2)
出発物質である化合物(1) (100g, 555mmol)のアリルアルコール(500ml)懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸(1.00ml)を0℃で加え、反応液を80℃にて48時間激しく撹拌した。反応が充分進行したことを確認した後、トリエチルアミン(3ml)を添加して反応を停止し減圧濃縮した。次いで、残渣を無水アセトニトリル(500ml)に懸濁し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(127g, 1.5当量)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(5.28g, 0.05当量)を加えた。反応液を40℃で4時間攪拌後、トリエチルアミン(10ml)を添加して反応を停止し減圧濃縮した。残渣をヘキサン(2000ml)および水(500ml)中に注ぎ、混合液を激しく撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、水およびヘキサンでリンスした。沈殿物を熱エタノールから2回結晶化させることにより、無色針状結晶として標題化合物(2)を得た｛34.5g (112mmol), 20.2%｝。【００５４】
[α]23D +97.5° (c1.00 CH3OH), LRMS 331m/z (M+Na)+, mp 139-141℃
1H NMR (400MHz, CD3OD); δ 7.51-7.47 (m, 2H, ArH), 7.37-7.32 (m, 3H, ArH), 5.99 (dddd, 1H, J=17.2, 10.5, 6.08, 5.32Hz, H2), 5.56 (s, 1H, PhCH), 5.36 (dq, 1H, J=17.3, 1.68Hz, H3a), 5.20 (ddt, 1H, J=10.4, 1.80, 1.28Hz, H3b), 4.88 (d, 1H, J=3.86Hz, H1'), 4.25-4.18 (m, 2H, H1a & H6'a), 4.07 (ddt, 1H, J=13.0, 6.10, 1.36Hz, H1b), 3.85 (t, 1H, J=9.38Hz, H3'), 3.81-3.71 (m, 2H, H5' & H6'b), 3.52 (dd, 1H, J=9.38, 3.86Hz, H2'), 3.45 (t, 1H, J=9.24Hz, H4')。【００５５】
13C NMR (100MHz, CD3OD); δ 139.1 (Ar-ipso), 135.4 (C2), 129.9 (Ar), 129.0 (Ar), 127.5 (Ar), 117.8 (C3), 103.0 (PhCH), 100.0 (C1’), 82.9 (C4’), 74.0 (C2’), 72.0 (C3’), 69.9 (C6’), 69.7 (C1), 64.1 (C5)。
【化７】
2009014101.tif 000009
【００５６】
例Ｉ−２
経路B；1-O-アリル-2,3-ジ-O-ベンジル-4,6-O-ベンジリデン-α-D-グルコピラノシド  (3)
化合物(2）(30.0g, 97.3mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 300ml)溶液に、ベンジルブロミド(41.6g, 2.5当量)および水酸化ナトリウム(11.7g, 3.0当量)を加え、反応液を室温にて24時間激しく撹拌した。反応が充分進行していることを確認した後、反応液を冷水(900ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×300ml)で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水(2 x 100ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を熱エタノールから2回結晶化させることにより、無色針状結晶として標題化合物(3)を得た(33.5g)。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 15:1→10:1→8:1)で精製後、熱エタノールから結晶化させることにより同化合物(3)を得た(6.63g)。｛計40.1g (82.1mmol), 84.4%｝。【００５７】
[α]26D −1.46°(c1.03 CHCl3), LRMS 511m/z (M+Na)+, mp 86-87℃。【００５８】
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.50-7.47 (m, 2H, ArH), 7.40-7.24 (m, 13H, ArH), 5.94 (dddd, 1H, J=17.0, 10.4, 6.70, 5.24Hz, H2), 5.56 (s, 1H, PhCH), 5.33 (dq, 1H, J=17.2, 1.56Hz, H3a), 5.24 (ddt, 1H, J=10.3, 1.56, 1.12Hz, H3b), 4.92 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.84 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.83 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.80 (d, 1H, J=3.76Hz, H1'), 4.68 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.26 (dd, 1H, J=10.2, 4.84Hz, H6'a), 4.18 (ddt, 1H, J=12.9, 5.18, 1.40Hz, H1a), 4.79 (t, 1H, J=9.30Hz, H3'), 4.03 (ddt, 1H, J=12.9, 6.68, 1.20Hz, H1b), 3.89 (dt, 1H, J=9.96, 4.80Hz, H5'), 3.70 (t, 1H, J=10.3Hz, H6'b), 3.61 (t, 1H, J=9.44Hz, H4'), 3.57 (dd, 1H, J=8.72, 3.80Hz, H2')。【００５９】
13C NMR (100MHz, CDCl3); δ 138.7 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ipso), 137.3 (Ar-ipso), 133.5 (C2), 128.9-127.5 (m, Ar), 126.0 (Ar), 118.4 (C3), 101.2 (PhCH), 96.7 (C1’), 82.1 (C3’), 79.1 (C2’), 78.6 (C4’), 75.3 (ArCH2), 73.6 (ArCH2), 69.0 (C6’), 68.4 (C1), 62.5 (C5’)。
【化８】
2009014101.tif 000010
【００６０】
例Ｉ−３
経路C；1-O-アリル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノシド  (4)
水素化リチウムアルミニウム(2.02g, 1.3当量)が懸濁している無水ジクロロメタン(100ml)-無水ジエチルエーテル(100ml)混合溶液に化合物4 (20.0g, 40.9mmol)を加えた。次いで反応液に塩化アルミニウム(7.09g, 1.3当量)の無水ジエチルエーテル溶液200mlを加えて、加熱還流下、4時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、水(10ml)をゆっくりと滴下し、一晩後沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで沈殿をリンスした。濾液を水(2 x 100ml)で洗浄し、水層を合わせてジエチルエーテル(2 x 100ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(2 x 200ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 5:1→4:1→3:1→2:1)で精製し、無色油状物として標題化合物4を得た｛18.1g (36.9mmol), 90.2%｝。【００６１】
[α]22D +45.0° (c1.21 CHCl3), LRMS 513m/z (M+Na)+。【００６２】
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.37-7.26 (m, 15H, ArH), 5.92 (dddd, 1H, J=17.1, 10.4, 6.66, 5.24Hz, H2), 5.31 (dq, 1H, J=17.2, 1.52Hz, H3a), 5.22 (ddt, 1H, J=10.3, 1.46, 1.10Hz, H3b), 5.00 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH2), 4.89 (d, 1H, J=11.0Hz, ArCH2), 4.84 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH2), 4.77 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.77 (d, 1H, J=3.60Hz, H1'), 4.65 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.64 (d, 1H, J=11.0Hz, ArCH2), 4.14 (ddt, 1H, J=12.9, 5.22, 1.34Hz, H1a), 4.04 (t, 1H, J=9.36Hz, H3'), 3.99 (ddt, 1H, J=12.9, 6.64, 1.08Hz, H1b), 3.79-3.66 (m, 3H, H5' & H6'a & H6'b), 3.54 (t, 1H, J=9.28Hz, H4'), 3.51 (dd, 1H, J=9.60, 3.64Hz, H2'), 1.69 (t, 1H, J=12.0Hz, 6'-OH)。【００６３】
13C NMR (100MHz, CDCl3); δ 138.7 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ipso), 133.6 (C2), 128.4-127.6 (m, Ar), 118.3 (C3), 95.6 (C1’), 81.9 (C3’), 79.9 (C2’), 77.3 (C4’), 75.7 (ArCH2), 75.0 (ArCH2), 73.2 (ArCH2), 70.8 (C5’), 68.2 (C1), 61.7 (C6’)。
【化９】
2009014101.tif 000011
【００６４】
例Ｉ−４
経路D；1-O-アリル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-トシル-α -D-グルコピラノシド  (5)
化合物(4)(25.1g, 51.2mmol)の無水ピリジン(250ml)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(14.6g, 1.5当量)および4-ジメチルアミノピリジン(626mg, 0.1当量)を加え、反応液を室温にて16時間撹拌した。反応が充分進行していることを確認した後、水(10ml)を加えて反応を止め、反応液を減圧濃縮した。少量の酢酸エチルで懸濁させた残渣を0.5M塩酸(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水(2 x 100ml)および飽和食塩水(2 x 100ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を熱エタノールから2回結晶化させることにより、無色針状結晶として標題化合物(5)を得た(25.0g)。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 5:1→4:1→3:1)で精製し、同化合物(5)を得た(4.00g)。｛計29.0g (45.0mmol), 87.9%｝。【００６５】
[α]25D +32.1°(c1.02 CHCl3), LRMS 667m/z (M+Na)+, mp 86-87℃。【００６６】
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.76 (ddd, 2H, J=8.32, 1.96, 1.76Hz, ArH), 7.35-7.26 (m, 15H, ArH), 7.17-7.12 (m, 2H, ArH), 5.88 (dddd, 1H, J=17.2, 10.3, 6.62, 5.24Hz, H2), 5.28 (dq, 1H, J=17.2, 1.56Hz, H3a), 5.20 (ddt, 1H, J=10.3, 1.60, 1.12Hz, H3b), 4.99 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH2), 4.82 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH2), 4.78 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH2), 4.74 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.72 (d, 1H, J=3.58Hz, H1'), 4.62 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.42 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH2), 4.22 (dd, 1H, J=10.5, 4.20Hz, H6'a), 4.16 (dd, 1H, J=10.5, 2.12Hz, H6'b), 4.07 (ddt, 1H, J=12.9, 5.24, 1.40Hz, H1a), 3.98 (t, 1H, J=9.24Hz, H3'), 3.93 (ddt, 1H, J=12.9, 6.64, 1.16Hz, H1b), 3.81 (ddd, 1H, J=10.1, 4.12, 2.04Hz, H5'), 3.48 (dd, 1H, J=9.62, 3.58Hz, H2’), 3.45 (dd, 1H, J=10.0, 8.90Hz, H4’), 2.39 (s, 3H, Ts-Me)。【００６７】
13C NMR (100MHz, CDCl3); δ 144.8 (Ar-ipso), 138.5 (Ar-ipso), 137.9 (Ar-ipso), 137.7 (Ar-ipso), 133.4 (C2), 132.8 (Ar-ipso), 129.8 (Ar), 128.4-127.6 (m, Ar), 118.4 (C3), 95.4 (C1’), 81.8 (C3’), 79.6 (C2’), 76.9 (C4’), 75.7 (ArCH2), 75.0 (ArCH2), 73.2 (ArCH2), 68.6 (C5’), 68.5 (C6’), 68.3 (C1), 21.6 (Ts-Me)。
【化１０】
2009014101.tif 000012
【００６８】
例Ｉ−５
経路E；1-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-トシル-α-D-グルコピラノシル)-プロパン-1,3-ジオール  (6)
化合物(5) (29.0g, 45.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF, 150ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、0.5M 9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(9-BBN)のテトラヒドロフラン溶液(180ml, 90.0mmol)を加えた。1時間後、反応液を室温に戻し、引き続き10時間撹拌した。反応液を再び0℃に冷却し、まず水(20ml)を加え、次に3M水酸化ナトリウム溶液(70ml)および35％過酸化水素水(70ml)を順次加え、1時間後室温に戻し、12時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、この溶液を酢酸エチル(3 x 100ml)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水(2 x 100ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 3:2→1:1→2:3)で精製し、無色油状物として標題化合物(6)を得た｛28.2g (42.5mmol), 94.4%｝。【００６９】
[α]24D +26.6° (c1.02 CHCl3), LRMS 685m/z (M+Na)+。【００７０】
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.76-7.74 (m, 2H, ArH), 7.35-7.26 (m, 15H, ArH), 7.16-7.12 (m, 2H, ArH), 4.94 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH2), 4.82 (d, 1H, J=10.7Hz, ArCH2), 4.77 (d, 1H, J=10.9Hz, ArCH2), 4.75 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.61 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.61 (d, 1H, J=3.64Hz, H1'), 4.43 (d, 1H, J=10.7Hz, ArCH2), 4.20-4.13 (m, 2H, H6'a & H6'b), 3.92 (t, 1H, J=9.24Hz, H3'), 3.84-3.74 (m, 4H, H1a & H3a & H3b & H5'), 3.48-3.40 (m, 3H, H1b & H2' & H4'), 2.52 (t, 1H, J=4.74Hz, 3-OH), 2.39 (s, 3H, Ts-Me), 1.88-1.75 (m, 2H, H2a & H2b)。【００７１】
13C NMR (100MHz, CDCl3); δ 144.8 (Ar-ipso), 138.4 (Ar-ipso), 137.9 (Ar-ipso), 137.6 (Ar-ipso), 132.7 (Ar-ipso), 129.8 (Ar), 128.5-127.6 (m, Ar), 97.1 (C1’), 81.8 (C3’), 79.5 (C2’), 76.8 (C4’), 75.6 (ArCH2), 75.0 (ArCH2), 73.4 (ArCH2), 68.7 (C5’), 68.6 (C6’), 67.5 (C1), 61.5 (C3), 31.5 (C2), 21.6 (Ts-Me)。
【化１１】
2009014101.tif 000013
【００７２】
例Ｉ−６
経路F；1-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-チオアセチル-α-D-キノボピラノシル)-プロパン-1,3-ジオール  (7)
化合物(6)(28.2g, 42.5mmol)の無水DMF (300ml)溶液に、チオ酢酸カリウム(7.28g, 1.5当量)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、反応液を冷水(900ml)に注ぎ、酢酸エチル(3 x 300ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(2 x 200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2:1→3:2→1:1→2:3)で精製し、淡褐色油状物質として標題化合物(7)を得た{21.9g (38.6mmol ), 90.8%}。【００７３】
[α]23D +33.0°(c1.02 CHCl3), LRMS 584m/z (M+Na)+ 。【００７４】
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.37-7.24 (m, 15H, ArH), 4.95 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH2), 4.89 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH2), 4.80 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH2), 4.77 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.63 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.63 (d, 1H, J=3.52Hz, H1'), 4.61 (d, 1H, J=10.7Hz, ArCH2), 3.94 (t, 1H, J=9.22Hz, H3'), 3.88 (ddd, 1H, J=9.86, 6.10, 4.88Hz, H1a), 3.83-3.73 (m, 3H, H3a & H3b & H5'), 3.50 (dd, 1H, J=9.60, 3.64Hz, H2'), 3.45 (ddd, 1H, J=9.92, 5.24, 2.28Hz, H1b), 3.41 (dd, 1H, J=13.6, 3.00Hz, H6'a), 3.30 (dd, 1H, J=9.54, 9.06Hz, H4'), 3.02 (dd, 1H, J=13.7, 7.64Hz, H6’b), 2.67 (br, 1H, 3-OH), 2.32 (s, 3H, SAc-Me), 1.92-1.78 (m, 2H, H2a & H2b)。【００７５】
13C NMR (100MHz, CDCl3); δ 195.0 (SAC-C=O), 138.5 (Ar-ipso), 137.9 (Ar-ipso), 137.8 (Ar-ipso), 128.5-127.6 (m, Ar), 96.9 (C1’), 81.8 (C3’), 80.4 (C4’), 79.8 (C2’), 75.7 (ArCH2), 75.2 (ArCH2), 73.4 (ArCH2), 69.5 (C5’), 67.2 (C1), 61.5 (C3), 31.5 (C2), 30.8 (C6’), 30.5 (SAc-Me)。
【化１２】
2009014101.tif 000014
【００７６】
例Ｉ−７
経路G；3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-チオアセチル-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  (8)
化合物(7)(21.9g, 38.6mmol)の無水ジクロロメタン(200ml)溶液に、ステアロイルクロリド(15.2g, 1.3当量)および無水ピリジン(5ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、メタノール(5ml)を添加して反応を停止し、減圧濃縮した。少量の酢酸エチルで懸濁させた残渣を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水(2 x 100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 10:1→8:1→6:1)で精製し、無色油状物質として標題化合物(8)を得た{31.3g (37.6mmol ), 97.4%}。【００７７】
[α]23D +29.5°(c1.01 CHCl3), LRMS 855m/z (M+Na)+。【００７８】
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.35-7.25 (m, 15H, ArH), 4.98 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH2), 4.89 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH2), 4.80 (d, 1H, J=10.8Hz, ArCH2), 4.76 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.66 (d, 1H, J=3.60Hz, H1'), 4.63 (d, 1H, J=12.1Hz, ArCH2), 4.62 (d, 1H, J=10.7Hz, ArCH2), 4.23-4.14 (m, 2H, H1a & H1b), 3.96 (t, 1H, J=9.20Hz, H3'), 3.78 (ddd, 1H, J=9.68, 7.56, 2.92Hz, H5'), 3.72 (dt, 1H, J=10.0, 6.40Hz, H3a), 3.50 (dd, 1H, J=9.64, 3.60Hz, H2'), 3.43 (dt, 1H, J=9.72, 6.36Hz, H3b), 3.41 (dd, 1H, J=13.6, 2.96Hz, H6'a), 3.31 (t, 1H, J=9.24Hz, H4'), 3.05 (dd, 1H, J=13.6, 7.56Hz, H6'b), 2.33 (s, 3H, SAc-Me), 2.29 (t, 2H, J=7.68Hz, COCH2), 1.95 (f, 2H, J=6.40Hz, H2a & H2b), 1.61 (f, 2H, J=7.24Hz, COCH2CH2), 1.25 (br, 28H, -CH2-), 0.88 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。【００７９】
13C NMR (100MHz, CDCl3); δ 194.8 (SAc-C=O), 173.8 (C=O), 138.6 (Ar-ipso), 138.1 (Ar-ipso), 137.8 (Ar-ipso), 128.4-127.6 (m, Ar), 96.8 (C1’), 81.7 (C3’), 80.4 (C4’), 80.1 (C2’), 75.7 (ArCH2), 75.2 (ArCH2), 73.2 (ArCH2), 69.4 (C5’), 64.6 (C3), 61.2 (C1), 34.3 (COCH2), 31.9 (-CH2-), 30.9 (C6’), 30.5 (SAc-Me), 29.7-29.2 (m, -CH2-), 28.7 (C2), 25.0 (COCH2CH2), 22.7 (-CH2-), 14.1 (Me)。
【化１３】
2009014101.tif 000015
【００８０】
例Ｉ−８
経路H；3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩  (9)
化合物(8)(31.3g, 37.6mmol)の酢酸(450ml)溶液に、オキソン(46.2g)および酢酸カリウム(11.3g)を加え、室温で48時間激しく攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、反応液を冷7.5M水酸化ナトリウム(1000ml)溶液に注ぎ、酢酸エチル(4×200ml)で抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水(2 x 200ml)および飽和食塩水(2 x 200ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール, 15:1→10:1→8:1)で精製し、無色ワックス状物質として標題化合物(9)を得た{28.7g (33.3mmol ), 88.6%}。【００８１】
[α]23D +29.0°(c1.16 CHCl3), LRMS 837m/z (M-Na)-。【００８２】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 7.36-7.22 (m, 15H, ArH), 4.85 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.81 (d, 1H, J=3.72Hz, H1'), 4.79 (d, 1H, J=11.4Hz, ArCH2), 4.69 (d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.65 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.61 (d, 1H, J=12.0Hz, ArCH2), 4.58 (d, 1H, J=11.4Hz, ArCH2), 4.19-4.10 (m, 2H, H1a & H1b), 4.05-3.96 (m, 2H, H3a & H5'), 3.79 (t, 1H, J=9.14Hz, H3'), 3.47 (dd, 1H, J=9.56, 3.60Hz, H2'), 3.38 (dt, 1H, J=10.1, 6.20Hz, H3b), 3.20 (dd, 1H, J=9.80, 9.00Hz, H4'), 2.94 (dd, 1H, J=13.9, 1.16Hz, H6'a), 2.63 (dd, 1H, J=14.0, 9.06Hz, H6'b), 2.29 (t, 2H, J=7.38Hz, COCH2), 1.86 (f, 2H, J=6.36Hz, H2a & H2b), 1.52 (f, 2H, J=7.12Hz, COCH2CH2), 1.23 (br, 28H, -CH2-), 0.85 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。【００８３】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 172.9 (C=O), 138.9 (Ar-ipso), 138.6 (Ar-ipso), 138.6 (Ar-ipso), 128.2-127.3 (m, Ar), 95.0 (C1’), 81.4 (C3’), 80.5 (C4’), 80.0 (C2’), 74.4 (ArCH2), 73.7 (ArCH2), 71.4 (ArCH2), 67.3 (C5’), 63.4 (C3), 61.5 (C1), 52.8 (C6’), 33.6 (COCH2), 31.3 (-CH2-), 29.0-28.4 (m, C2 & -CH2-), 24.5 (COCH2CH2), 22.1 (-CH2-), 13.9 (Me)。
【化１４】
2009014101.tif 000016
【００８４】
例Ｉ−９
経路I；3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩  (10)
化合物(9)(28.7g, 33.3mmol)のエタノール(400ml)およびジクロロメタン(150ml)溶液に、10％パラジウム活性炭素(7.00g)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で48時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、パラジウム活性炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン-メタノール, 10:1→5:1→3:1→2:1→1:1)で精製後、98％熱エタノールから沈殿させることにより、無色粉末物質として標題化合物(10)を得た{15.6g (26.4mmol ), 79.4%}。【００８５】
[α]22D +49.6° (c1.00 H2O), LRMS 567m/z (M-Na)-, HRMS calcd for C27H51O10S (M-Na)- 567.3208, found 567.3210。【００８６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 5.40 (d, 1H, J=3.48Hz, 4’-OH), 4.58 (d, 1H, J=4.64Hz, 3’-OH), 4.56 (d, 1H, J=3.72Hz, H1'), 4.45 (d, 1H, J=6.52Hz, 2'-OH), 4.15-4.06 (m, 2H, H1a & H1b), 3.84-3.78 (m, 2H, H3a & H5'), 3.42-3.34 (m, 2H, H3b & H3'), 3.19 (ddd, 1H, J=9.62, 6.50, 3.76Hz, H2'), 2.98-2.91 (m, 2H, H4' & H6'a), 2.63 (dd, 1H, J=14.0, 6.00Hz, H6'b), 2.28 (t, 2H, J=7.40Hz, COCH2), 1.86-1.80 (m, 2H, H2a & H2b), 1.55-1.48 (m, 2H, COCH2CH2), 1.24 (br, 28H, -CH2-), 0.86 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。【００８７】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 172.8 (C=O), 98.2 (C1’), 74.7 (C4’), 73.1 (C3’), 71.8 (C2’), 68.2 (C5’), 63.4 (C3), 61.2 (C1), 55.1 (C6’), 33.4 (COCH2), 31.2 (-CH2-), 28.9-28.4 (m, C2 & -CH2-), 24.4 (COCH2CH2), 22.0 (-CH2-), 13.8 (Me)。
【化１５】
2009014101.tif 000017
【００８８】
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩2.15gを60mlの水に溶解し、ワコーゲル100C18（和光純薬製）カラムに吸着させ、1％塩化カルシウム溶液500mlをカラムに流して置換した後、蒸留水500mlで洗浄し、その後、50％、80％、100％のメタノール各200mlで順次溶出させた後、再度98％熱エタノールから沈殿させることにより3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  カルシウム塩1.47gを得た。【００８９】
また、実施例には示さないが、同様のカラム処理において、塩化マグネシウム溶液、塩化カリウム溶液でそれぞれ置換することにより、マグネシウム塩、カリウム塩を得ることもできる。【００９０】
[例II]
α-スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体の更なる例として、αアノマーで当該脂肪酸のアシル残基中の炭素の数が22、14、10、6、2および1の化合物について以下に説明する。【００９１】
例II−１
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-デカノイル-1,3-ジオール  ナトリウム塩
経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体として、デカノイルクロリドを使用した以外は[例Ｉ]と同様の手順により、表題化合物を合成した。【００９２】
[α]22D +57.9° (c 0.76, H2O), LRMS 455m/z (M-Na)-, HRMS calcd for C19H35O10S (M-Na)- 455.1956, found 455.1954。【００９３】
１H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ 5.40 (d, 1H, J=3.1Hz, 4’-OH), 4.65 (d, 1H, J=4.7Hz, 3’-OH), 4.56 (d, 1H, J=3.7Hz, H1’), 4.52 (d, 1H, J=6.48Hz, 2’-OH), 4.14-4.08 (m, 2H, H1a & H1b), 3.84-3.78 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.33 (m, 2H, H3b & H3’), 3.21-3.16 (m, 1H, H2’), 2.97-2.92 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.61 (dd, 1H, J=14.0, 6.2Hz, H6’b), 2.29 (t, 2H, J=7.4Hz, COCH2), 1.84-1.81 (m, 2H, H2a & H2b), 1.53-1.50 (m, 2H, COCH2CH2), 1.25 (br, 12H, -CH2-), 0.86 (t, 3H, J=6.8Hz, Me)。【００９４】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 173.1 (C=O), 98.4 (C1’), 74.8 (C4’), 73.2 (C3’), 71.9 (C2’), 68.4 (C5’), 63.5 (C3), 61.4 (C1), 55.2 (C6’), 33.6 (COCH2), 31.4 (-CH2-), 29.0-28.6 (m, C2 & -CH2-), 24.6 (COCH2CH2), 22.2 (-CH2-), 14.1 (Me) 
例II−２
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ミリストイル-1,3-ジオール  ナトリウム塩
経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体として、ミリストイルクロリドを使用した以外は[例Ｉ]と同様の手順により、表題化合物を合成した。【００９５】
[α]23D +49.7° (c 0.67, H2O), LRMS 511m/z (M-Na)-, HRMS calcd for C23H43O10S (M-Na)- 511.2582, found 511.2596。【００９６】
１H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ 5.41(br, 1H , 4’-OH), 4.63-4.61(m, 1H, 3’-OH), 4.55 (d, 1H, J=3.7Hz, H1’), 4.50-4.48 (m, 1H, 2’-OH), 4.13-4.07 (m, 2H, H1a & H1b), 3.83-3.77 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.33 (m, 2H, H3b & H3’), 3.20-3.15 (m, 1H, H2’), 2.98-2.91 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.64-2.59 (m, 1H, H6’b), 2.28 (t, 2H, J=7.4Hz, COCH2), 1.86-1.79 (m, 2H, H2a & H2b), 1.53-1.49 (m, 2H, COCH2CH2), 1.24 (br, 20H, -CH2-), 0.85 (t, 3H, J=6.8Hz, Me)。【００９７】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 173.0 (C=O), 98.4 (C1’), 74.8 (C4’), 73.2 (C3’), 71.9 (C2’), 68.4 (C5’), 63.5 (C3), 61.4 (C1), 55.3 (C6’), 33.6 (COCH2), 31.4 (-CH2-), 29.1-28.6 (m, C2 & -CH2-), 24.6 (COCH2CH2), 22.2 (-CH2-), 14.0 (Me)。【００９８】
例II−３
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ベヘノイル-1,3-ジオール  ナトリウム塩
経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体として、ベヘノイルクロリドを使用した以外は[例Ｉ]と同様の手順により、表題化合物を合成した。【００９９】
[α]23D +46.3° (c 0.51, CHCl3:MeOH:H2O=30:15:2), LRMS 623m/z (M-Na)-, HRMS calcd for C21H59O10S (M-Na)- 623.3834, found 623.3835。【０１００】
１H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ 5.38-5.37 (m, 1H, 4’-OH), 4.78-4.77 (m, 1H, 3’-OH), 4.63 (d, 1H, J=6.52Hz, 2’-OH), 4.56 (d, 1H, J=3.72Hz, H1’), 4.14-4.07 (m, 2H, H1a & H1b), 3.86-3.78 (m, 2H, H3a & H5’), 3.43-3.32 (m, 2H, H3b & H3’), 3.22-3.17 (m, 1H, H2’), 2.98-2.90 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.60 (dd, 1H, J=14.0, 6.7Hz, H6’b), 2.28 (t, 2H, J=7.22Hz, COCH2), 1.86-1.79 (m, 2H, H2a & H2b), 1.52-1.49 (m, 2H, COCH2CH2), 1.23 (br, 36H, -CH2-), 0.85 (t, 3H, J=6.1Hz, Me)。【０１０１】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 173.4 (C=O), 98.5 (C1’), 74.7 (C4’), 73.4 (C3’), 72.2 (C2’), 68.6 (C5’), 63.6 (C3), 61.8 (C1), 55.0 (C6’), 33.9 (COCH2), 31.7 (-CH2-), 29.4-28.8 (m, C2 & -CH2-), 24.9 (COCH2CH2), 22.5 (-CH2-), 14.3 (Me)。【０１０２】
例II−４
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ヘキサノイル-プロパン-1,3-ジオール  カルシウム塩  (10)
経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体として、ヘキサノイルクロリドを使用した以外は［例Ｉ］と同様の手順によりナトリウム塩を合成した。【０１０３】
LRMS 399m/z (M-Na)-
１H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ 5.34 (br, 1H, 4’-OH), 4.56 (d, 1H, J=4.0Hz, H1’), 4.53 (br, 1H, 3’-OH), 4.41 (d, 1H, J=6.4Hz, 2’-OH), 4.10 (t, 2H, J=6.6Hz, H1a & H1b), 3.83-3.77 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.33 (m, 2H, H3b & H3’), 3.21-3.16 (m, 1H, H2’), 2.98-2.92 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.63 (dd, 1H, J=14.0, 6.0Hz, H6’b), 2.27 (t, 2H, J=7.2Hz, COCH2), 1.82 (tt, J=6.4, 6.4Hz, 2H, H2a & H2b), 1.52 (tt, J=7.2, 6.8Hz, 2H, COCH2CH2), 1.30-1.26 (m, 4H, -CH2-), 0.85(t, 3H, J=6.6Hz, Me)。【０１０４】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 173.0 (C=O), 98.3 (C1’), 74.7 (C4’), 73.2 (C3’), 71.9 (C2’), 68.3 (C5’), 63.5 (C3), 61.3 (C1), 55.2 (C6’), 33.5 (COCH2), 30.7 (-CH2-), 28.6 (C2), 24.1 (COCH2CH2), 21.7 (-CH2-), 13.7 (Me)。【０１０５】
更に、イオン交換の操作を行うことにより表題化合物を得た。【０１０６】
例II−５
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-アセチル-プロパン-1,3-ジオール  カルシウム塩  
経路Gにおいて使用される脂肪酸誘導体として、アセチルクロリドを使用した以外は［例Ｉ］と同様の手順によりナトリウム塩を合成した。【０１０７】
LRMS 343m/z (M-Na)-
１H NMR (400MHz, DMSO-ｄ6) ; δ 5.47-5.46 (m, 1H, 4’-OH), 4.57 (d, 1H, J=3.6Hz, H1’), 4.50-4.49 (br, 1H, 3’-OH), 4.39-4.38(br, 1H, 2’-OH), 4.10 (t, 2H, J=6.8Hz, H1), 3.83-3.76 (m, 2H, H3a & H5’), 3.42-3.34 (m, 2H, H3b & H3’), 3.20-3.16 (m, 1H, H2’), 2.98 (ddd, 1H, J=9.0, 9.0, 3.2Hz, H4’), 2.88 (dd, 1H, J=13.6, 5.6Hz, H6’a), 2.62 (dd, 1H, J=14.0, 5.6Hz, H6’b), 2.00 (s, 3H, Me), 1.835 (tt, 1H, J=6.4, 6.4Hz, H2)。 
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 170.4 (C=O), 98.3(C1’), 74.6(C4’), 73.2 (C3’), 71.9 (C2’), 68.3(C5’), 63.5 (C3), 61.5 (C1), 55.0 (C6’), 28.5 (C2), 20.7(Me)。 
更に、イオン交換の操作を行うことにより表題化合物を得た。【０１０８】
例II−６
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-フォルニロキシ-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩  （10）
経路A-１からFまでは、［例Ｉ］と同様の手順を行い、更に以下の経路JからLを経ることにより表題化合物を得た。【０１０９】
経路J；3-O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩（8”）
化合物（７）（542mg, 956μmol）の酢酸(5.5g)溶液に、オキソン(1.8g)および酢酸カリウム（68mg）を加え、室温で48時間激しく攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、反応液を冷7.5M水酸化ナトリウム（13ml）溶液に注ぎ、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水（2×10ml）および飽和食塩水（2×10ml）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール, 10:1→8:1→6:1→4:1→2:1→1:1）で精製し、無色ワックス状物質として標題化合物8”を得た[401mg (675 mmol), 70.7%]。【０１１０】
LRMS 571m/z (M-Na)-
１H NMR (400MHz,  CD3OD+CDCl3) ; δ 7.37-7.26 (m, 15H, ArH), 4.96(d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.89(d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.80(d, 1H, J=3.6Hz, H1’), 4.78(d, 1H, J=10.4Hz, ArCH2), 4.75(d, 1H, J=11.6Hz, ArCH2), 4.66(d, 1H, J=11.6Hz, ArCH2), 4.62(d, 1H, J=11.2Hz, ArCH2), 4.24-4.19 (m, 1H, 5’), 4.09 (ddd, 1H, J=9.6, 8.4, 5.2Hz, H1a), 3.97 (dd, 1H, J=9.2, 9.2Hz, H3’), 3.80 (ddd, 1H, J=11.3, 8.0, 4.0Hz, H3a),3.68-3.62 (m, 1H, H3b), 3.56 (dd, 1H, J=9.6, 3.6Hz, H2’), 3.46 (ddd, 1H, J=9.8, 5.4, 5.4Hz, H1b),3.32-3.23 (m, 2H, H6’a & H4’), 2.93 (dd, 1H, J=14.0, 9.8Hz, H6’b), 1.98-1.81 (m, 2H, H2a & H2b)。【０１１１】
13C NMR (100MHz, CD3OD+CDCl3); δ 139.0 (Ar-ipso), 138.5 (Ar-ipso), 138.4 (Ar-ipso), 128.9-128.1 (m, Ar), 96.8 (C1’), 82.4 (C3’), 81.0 (C4’), 80.6 (C2’), 76.1 (ArCH2), 75.5 (ArCH2), 73.6 (ArCH2), 67.9 (C5’), 65.5 (C1), 59.6 (C3), 52.8 (C6’), 32.6 (C2) 。 
【数２】
2009014101.tif 000018
【０１１２】
経路K；3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩（9”）
化合物（8”）(534mg, 898μmol)のメタノール(20ml)およびクロロホルム(5.0ml)溶液に、10％パラジウム活性炭素(135mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、パラジウム活性炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール(20ml)及びトルエン(20ml)を加え激しく攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、無色液状の混合物(320mg)を得た。LRMSにて混合物中に標題化合物の存在を確認した。得られた標題化合物9”を含む混合物をそのまま次の反応に供した。【０１１３】
LRMS 301m/z (M-Na)
【数３】
2009014101.tif 000019
【０１１４】
経路L；3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-フォルニロキシ-プロパン-1,3-ジオール ナトリウム塩（10）
化合物（9”）を含む混合物(70mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDCI・HCl）(93mg, 487μmol)および４−ジメチルアミノピリジン (12mg, 97μmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 10ml)に溶解し、氷冷下、ギ酸(14mg, 259μmol)を溶液に滴下し、室温にて18時間反応した。反応が充分進行していることを確認し、反応液に水(1.0ml)を注ぎ、反応を停止した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-水, 3:1:0.1→2:1:0.1→1:1:0.1)で精製し、無色油状物質として標題化合物10を得た[12mg (33μmol ), 16.7%]。【０１１５】
LRMS 329m/z (M-Na)-
１H NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ 8.18 (s, 1H, O=CH), 4.56 (d, 1H, J=3.6Hz, H1’), 4.20 (t, 2H, J=6.8Hz, H1a & H1b), 3.86-3.78 (m, 2H, H3a & H5’), 3.41-3.31 (m, 2H, H3b & H3’), 3.18 (dd, 1H, J=9.6, 4.0Hz, H2’), 3.03-2.90 (m, 2H, H4’ & H6’a), 2.63-2.58 (m, 1H, H6’b), 1.86 (tt, J=6.4, 6.4Hz, 2H, H2a & H2b)
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 162.2 (C=O), 98.4 (C1’), 74.7 (C4’), 73.2 (C3’), 71.9 (C2’), 68.4 (C5’), 63.3 (C3), 61.2 (C1), 55.1 (C6’), 26.1 (C2)  。
【数４】
2009014101.tif 000020
【０１１６】
［例III］
本発明に従うβ-スルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体の製造工程の例を以下に説明する。【０１１７】
例III−１
3-O-(6-スルホ-β-D-キノボピラノシル)-1-O-オレオイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩  
以下のスキームの通りの手順により表題化合物を合成した。
【化１６】
2009014101.tif 000021
【０１１８】
Ａ') 無水酢酸、酢酸ナトリウム、加熱沸騰、55.3%；
Ｂ') 臭化水素酸・酢酸溶液、ジクロロメタン、室温、6時間、58.5%；
Ｃ') アリルアルコール、シアン化水銀、ジクロロメタン、室温、16時間、64.4%；
Ｄ') D’-1. ナトリウムメトキシド、メタノール、室温、４時間；
D’-2. p-アニスアルデヒドジメチルアセタール、p-トルエンスルホン酸一水和物、アセトニトリル、40℃、16時間、95.3%；
Ｅ') p-メトキシベンジルクロリド、水酸化ナトリウム、N,N-ジメチルホルムアミド、室温、16時間、92.0%；
Ｆ') 水素化リチウムアルミニウム、塩化アルミニウム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、0℃、1時間、73.3%；
Ｇ') p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、室温、16時間、85.9%；
Ｈ') 9-ボラビシクロノナン、テトラヒドロフラン、室温、16時間；水、水酸化ナトリウム、過酸化水素水、室温、4時間、93.5%；
Ｉ') 亜硫酸ナトリウム、エタノール、水、加熱還流、72時間、90.2%；
Ｊ') オレイン酸無水物、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ジクロロメタン、加熱還流、16時間、67.6%；
Ｋ') 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、ジクロロメタン、メタノール、水、室温、4時間、55.9%。【０１１９】
[α]21D -3.1° (c1.00 CH3OH), LRMS 565m/z (M-Na)-, HRMS calcd for C27H49O10S (M-Na)- 565.3051, found 565.3059。【０１２０】
1H NMR (400MHz, CD3OD);δ5.37-5.30 (m, 2H, -CH=CH-), 4.27 (d, 1H, J=7.84Hz, H1’), 4.23-4.13 (m, 2H, H1a & H1b), 4.01-3.96 (m, 1H, H3a), 3.72 (ddd, 1H, J=9.64, 8.62, 2.20Hz, H5’), 3.68-3.62 (m, 1H, H3b), 3.38 (dd, 1H, J=14.4, 2.20Hz, H6’a), 3.36 (t, 1H, J=9.08Hz, H3’), 3.19 (dd, 1H, J=9.20, 7.88Hz, H2’), 3.13 (t, 1H, J=9.28Hz, H4’), 2.98 (dd, 1H, J=14.4, 8.62Hz, H6’b), 2.31 (t, 2H, J=7.46Hz, COCH2), 2.04-2.00(m, 4H, -CH2CH=CHCH2-), 1.97-1.90 (m, 2H, H2a & H2b), 1.62-1.56 (m, 2H, COCH2CH2), 1.31-1.29 (br, 20H, -CH2-), 0.89 (t, 3H, J=6.84Hz, Me)。【０１２１】
13C NMR (100MHz, CD3OD); δ175.7 (C=O), 130.9 (-CH=CH-), 130.8 (-CH=CH-), 104.2 (C1’), 77.9 (C3’), 75.1 (C2’), 74.7 (C4’), 73.7 (C5’), 67.3 (C3), 62.8 (C1), 54.3 (C6’), 35.1 (COCH2), 33.1 (-CH2-), 30.8-30.1 (m, C2 & -CH2-), 28.1 (-CH2CH=CHCH2-), 26.1 (COCH2CH2), 23.8 (-CH2-), 14.5 (Me)。【０１２２】
例III−２
3-O-(6-スルホ-β-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩  
オレイン酸無水物に代えてステアロイルクロリドを用いたこと以外は[例III−１]と同様な手順により表題化合物を合成した。【０１２３】
[α]22D -4.7° (c1.00 H2O), LRMS 567m/z (M-Na)-, HRMS calcd for C27H51O10S (M-Na)- 567.3208, found 567.3211。【０１２４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 5.56 (d, 1H, J=3.16Hz, 4’-OH), 4.81 (d, 1H, J=4.92Hz, 2’-OH), 4.74 (d, 1H, J=4.64Hz, 3’-OH), 4.09 (d, 1H, J=7.76Hz, H1’), 4.07 (t, 2H, J=6.60Hz, H1a & H1b), 3.77 (dt, 1H, J=10.2, 6.27Hz, H3a), 3.54-3.45 (m, 2H, H3b & H5’), 3.13 (dt, 1H, J=8.80, 4.68Hz, H3’), 2.99 (dt, 1H, J=9.14, 3.08Hz, H4’), 2.97-2.91 (m, 2H, H2’ & H6’a), 2.68 (dd, 1H, J=13.9, 5.24Hz, H6’b), 2.27 (t, 2H, J=7.40Hz, COCH2), 1.86-1.78 (m, 2H, H2a & H2b), 1.54-1.47 (m, 2H, COCH2CH2), 1.24 (br, 28H, -CH2-), 0.86 (t, 3H, J=6.88Hz, Me)。【０１２５】
13C NMR (100MHz, DMSO-d6); δ 172.9 (C=O), 102.8 (C1’), 76.1 (C3’), 74.6 (C4’), 73.4 (C2’), 72.5 (C5’), 65.2 (C3), 61.2 (C1), 55.6 (C6’), 33.6 (COCH2), 31.3 (C2), 29.0-28.5 (m, -CH2-), 24.5 (COCH2CH2), 22.1 (-CH2-), 13.9 (Me)。【０１２６】
＜分析＞
［例IV］
例IV−１．高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析計を用いた分析
高速液体クロマトグラフィーおよびエレクトロイオンスプレー質量分析計により、3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩と3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-グリセロール  ナトリウム塩の分離および検出を行った。【０１２７】
被検物質を5％アセトニトリル、5mmol/lの酢酸アンモニウム水溶液に溶解し、同溶媒にて任意の濃度に希釈後、CapCellPak C18MG(カラムサイズ；2.0ｘ50mm、資生堂)を装着した高速液体クロマトグラフィーにて分析を行った。分離条件はカラム温度40℃、流速は１分当たり0.2ml、溶離液は前記の溶媒に対してアセトニトリル濃度50％から70％まで20分間の直線濃度勾配により溶出した。【０１２８】
溶離した被検物質の検出は Bruker Esquire 3000plus イオントラップ型質量分析計にて行い、検出イオンモードは全イオン検出モード（TIC;Total Ion Chromatography）、検出質量範囲はm/z=100〜1000で行った。【０１２９】
被検物質のクロマトグラフィーを図１および図２に示す。【０１３０】
分析結果から、図１に示すように3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩は単一のピークを示しているのに対し、図２に示す3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-グリセロール  ナトリウム塩ではグリセロール部位1位および2位間でアシル転移したことを示唆する構造異性体が6.8min(ピークNo.1)および7.3min(ピークNo.2)にマイナーピークとして、αSQMG C18;0のジアステレオ異性体が7.6min(ピーク No.3)および7.8min(ピーク No.4)にメジャーピークとして検出された。【０１３１】
この結果から、本発明に従う本発明の一態様である3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオール  ナトリウム塩は、従来公知の化合物である3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-グリセロール  ナトリウム塩に比較して非常に純度が高いことが明らかになった。【０１３２】
例IV−２．溶解性の測定
3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオールのナトリウム塩およびカルシウム塩の各々1gを注射用水（大塚製薬社製）5mlに入れ、25℃で強く振り混ぜたところ、速やかに溶解することを確認した。このことから、本物質は、日本薬局方の通則に記載される基準のうち「溶け易い」と評価される物質であるといえる。【０１３３】
この結果より、αSQAPは、非常に溶解度が高いことが明らかになった。また、ここには示さないが、3-O-(6-スルホ-α-D-キノボピラノシル)-1-O-ステアロイル-プロパン-1,3-ジオールの各塩以外の本発明に従うSQAPシリーズも同様に高い溶解度を有する。このような高い溶解度により、少ない溶媒量に当該物質の必要量を容易に溶解することが可能である。これにより、例えば、注射液として対象に投与する場合などにおいて、その調製が容易である。また、このように高い水溶性を有することは、注射液ばかりではなく、他の種々の製剤を製造する場合において、例えば、経口投与剤を製造する場合においても有利である。【０１３４】
＜薬理学的試験＞
本発明に従うスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体の薬理学的活性について試験した。【０１３５】
［例V］
放射線増感効果試験
担癌マウス実験により放射線増感効果について試験した。【０１３６】
例V−１．ヒト食道扁平上皮癌（その１）
ヒト食道扁平上皮癌細胞TE-8の1 x 106個／匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した。その後、約14日間飼育して、各個体に約150mm3の腫瘍塊を形成させた。その後、以下の（１）〜（４）の４群に対して４個体ずつを割り当てた；
（１）薬剤未投与、放射線未処理群（図３中では白四角で示す）
（２）薬剤未投与、放射線処理群（図３中では白三角で示す）
（３）αSQAP C18:0投与、放射線未処理群（図３中では黒丸で示す）
（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群（図３中では黒菱型で示す）。【０１３７】
薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、2mg/kgを投与した。また、放射線はX線発生装置(HS-225:島津製作所(株)製)により1日目と4日目に各々2Gy照射した。腫瘍体積は、計算式=(短径)2 x 長径 x 0.5により算出した。結果は図３に示した。【０１３８】
腫瘍体積は何れの群においても試験開始時から終了時まで増加し続けた。しかしながら10日目辺りから（１）薬剤未投与、放射線未処理群よりも、他の何れの群も腫瘍体積の増加の大きさが小さくなった。また、（２）薬剤未投与、放射線処理群と（３）αSQAP C18:0投与、放射線未処理群は同様に腫瘍体積の増加を抑制した。（４）αSQMG C18:0投与、放射線処理群は、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑制した。【０１３９】
例V−２．ヒト食道扁平上皮癌（その２）
1日1回で、1日目から5日目まで投与された薬剤投与量が1回1mg/kgであること、および照射した放射線が各々4Gyである以外は、例Ｖ−１に記載の方法と同じ方法により実験を行ない腫瘍体積を測定した。結果は図４に示す。【０１４０】
各群の割り当ては以下の通りであった；
（１）薬剤未投与、放射線未処理群（図４中黒菱形で示す）
（２）薬剤未投与、放射線処理群（図４中黒四角で示す）
（３）αSQAP C18:0投与、放射線未処理群（図４中白菱形で示す）
（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群（図４中白四角で示す）。【０１４１】
その結果、何れの群も時間の経過と共に腫瘍体積が増大した。（１）薬剤未投与、放射線未処理群に比較して、何れの群も腫瘍体積の増加の大きさが小さくなった。また、（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群は他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も強く抑制した。【０１４２】
例V−３．ヒト結腸腺癌
ヒト結腸腺癌細胞SW480の1 x 106 個／匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した。その後、約14日間飼育し、各個体に約150mm3の腫瘍塊を形成させた。【０１４３】
その後、以下の（１）〜（４）の３群に対して４個体ずつを割り当てた；
（１）薬剤未投与、放射線未処理群（図５中白菱形で示す）
（２）薬剤未投与、放射線処理群（図５中黒四角で示す）
（３）αSQAP C18:0投与、放射線処理群（図５中黒三角で示す）。【０１４４】
薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、2mg/kgを投与した。また、放射線はX線発生装置(HS-225:島津製作所(株)製)により1日目と4日目に各々2Gy照射した。腫瘍体積は、計算式=(短径)2 x 長径 x 0.5により算出した。結果は図５に示した。【０１４５】
その結果、何れの群も時間の経過と共に腫瘍体積が増大した。しかしながら（１）薬剤未投与、放射線未処理群および（２）薬剤未投与、放射線処理群共に腫瘍体積の増大が同様であったのに対して、（３）αSQAP C18:0投与、放射線処理群だけは、実験初期より腫瘍体積の増加が抑制される傾向が示され、且つ全体として顕著に腫瘍体積の増加を抑制した。【０１４６】
以下の例V−４、５、６および例VI〜VIIIはイオン交換の処理を行うことによりカルシウム塩に置換したSQAP誘導体を用いて行った。【０１４７】
例V−４．ヒト食道扁平上皮癌
ヒト結腸腺癌細胞SW480の２ x10６個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した。各個体に約50mm3の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の（１）〜（４）の４群に対して４個体ずつを割り当てた；
（１）薬剤未投与、放射線未処理群（図６中では黒丸で示す）
（２）薬剤未投与、放射線処理群(図６中では黒四角で示す)
（３）αSQAP C18:0投与、放射線未処理群（図６中では白三角で示す）
（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群(図６中では白四角で示す)。【０１４８】
薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、1mg/kgを尾静脈より投与した。また放射線はX線発生装置（HS-225：島津製作所（株）製）により、1日目と４日目に、各々2Gy照射した。【０１４９】
結果を図６に示す。その結果、何れの群も時間の経過とともに腫瘍体積が増大した。しかしながら（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群が、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑制した。【０１５０】
例V−５．ヒト食道扁平上皮癌
ヒト食道扁平上皮癌細胞TE-8の1 x10６個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した。各個体に50mm3の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の（１）〜（４）の４群に対して４個体ずつを割り当てた；
（１）薬剤未投与、放射線未処理群（図７中黒菱形で示す）
（２）薬剤未投与、放射線処理群（図７中黒丸で示す）
（３）αSQAP C10:0投与、放射線未処理群（図７中白三角で示す）
（４）αSQAP C10:0投与、放射線処理群（図７中白四角で示す）。【０１５１】
薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、1mg/kgを腹腔内に投与した。また放射線はX線発生装置（HS-225：島津製作所（株）製）により、1日目と４日目に、各々4Gy照射した。【０１５２】
結果を図７に示す。その結果、何れの群も時間の経過とともに腫瘍体積が増大した。しかしながら（４）αSQAP C10:0投与、放射線処理群が、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑制した。【０１５３】
例V−６．ヒト食道扁平上皮癌
ヒト食道扁平上皮癌細胞TE-8の1 x10６個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した。各個体に50mm3の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の（１）〜（４）の４群に対して４個体ずつを割り当てた；
（１）薬剤未投与、放射線未処理群（図８中黒菱形で示す）
（２）薬剤未投与、放射線処理群（図８中黒四角で示す）
（３）αSQAP C18:0投与、放射線未処理群（図８中白四角で示す）
（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群（図８中白丸で示す）。【０１５４】
薬剤は1日目から5日目まで、1日1回、1mg/kgを腹腔内に投与した。また放射線はX線発生装置（HS-225：島津製作所（株）製）により、1日目と４日目に、各々4Gy照射した。【０１５５】
結果を図８に示す。その結果、何れの群も時間の経過とともに腫瘍体積が増大した。しかしながら（４）αSQAP C18:0投与、放射線処理群が、他の群に比べて腫瘍体積の増加を最も抑制した。【０１５６】
［例VI］
抗悪性新生物効果の試験
ヒト結腸腺癌細胞SW480の２ x10６個/匹をKSNヌードマウス右大腿部に移植した。各個体に約50mm3の腫瘍塊を形成させた時点で、以下の（１）、（２）の２群に対して４個体ずつを割り当てた；
（１）薬剤未投与（図９中白四角で示す）
（２）αSQAP C18:0投与（図９中黒四角で示す）。【０１５７】
薬剤は1日目から14日目まで、1日1回、20mg/kgを腹腔内に投与した。【０１５８】
結果を図９に示す。その結果、薬剤未投与群と比較してαSQAP C18:0投与群では腫瘍体積の増加が顕著に抑制された。【０１５９】
［例VII］
血管内皮細胞-繊維芽細胞共培養系による管腔形成阻害試験
ヒト血管内皮細胞とヒト繊維芽細胞の共培養系であるクラボウ社製血管新生キット（KZ-1000）を用いて、αSQAP C10:0、αSQAP C14:0、αSQAP C18:0、αSQAP C22:0、βSQAP C18:0、βSQAP C18:1の管腔形成に対する効果を試験した。当該キットによる管腔形成のための培養は製造者のマニュアルに従って行った。【０１６０】
終濃度10ng/ml のVEGF-Aを含む血管新生専用培地を用いて、各SQAP誘導体を所定濃度に調製した。当該細胞培養の第一日目に各濃度のSQAP誘導体およびDMSO（陰性対照）をそれぞれに含む専用培地を当該培養系に添加した。これを30分間培養した後に、コバルト60を2Gy照射した。その後、培養第４日目、7日目、10日目に各SQAPまたはDMSOを含む専用培地を新たに調製し、これを使用して培地交換を行った。培養第11日目に培地を除去し、70％エタノールで固定した後、抗ヒトCD31抗体にて、形成された管腔を染色した。染色像は、光学顕微鏡下にて写真撮影し、映像解析により管腔形成量を算定した。血管新生指数は、製造者のマニュアルに従って算出した。【０１６１】
結果を図１０に示す。当該SQAP誘導体および／または放射線照射を施さなかったコントロール群に比べて、放射線単独（2Gy）および／または各SQAP誘導体で処理した群の血管新生指数は低い値であった。図中の「RT」は、放射線照射の略である。更に、各SQAP誘導体については、2Gyの放射線単独と比べて低い値であった。また、2Gyの放射線との併用において、終濃度5、10および20μMのαSQAP C10:0、5、10および20μMのαSQAP C14:0、5、10および20μMのαSQAP C18:0、5、10および20μMのαSQAP C22:0、5および10μMのβSQAP C18:0、並びに5および10μMのβSQAP C18:1は、いずれの場合においても濃度依存的に管腔形成を阻害した。【０１６２】
［例VIII］
毒性試験
VIII−１．エームス試験
αSQAP C18:0を用いて復帰突然変異試験（エームス試験）を実施した。【０１６３】
塩基対置換型変異株であるSalmonella typhimuriumの2菌株とEscherichia coliの1菌株、並びにフレームシフト型変異株であるSalmonella typhimuriumの2菌株の計5菌株を指標菌株として用いた。これらの菌株に対してαSQAP C18:0を加えて前培養した後、寒天プレートに移して48時間培養し、プレート上の復帰突然変異コロニーの数をカウントした。なお、αSQAP C18:0の添加量は、寒天プレート当たり2μg、7μg、21μg、62μg、185μg、556μg、1667μg、5000μgとなるように設定した。前培養時に添加するS9 mix（ここで、S9 mixは、フェノバルビタールおよび5,6-ベンゾフラボンで前処理した雄性ラットの肝臓から調製した肝ホモジネートの上清画分にコファクター-1を加えた溶液である）の有無にかかわらず、いずれの菌株においても復帰突然変異コロニーの数の増加はなかった。このことから本物質の変異原性は陰性であると判定された。【０１６４】
VIII−２．小核試験
αSQAP C18:0カルシウム塩を用いてラット静脈内投与による小核試験を実施した。【０１６５】
雄性SDラットを以下の（１）〜（６）の6群に対して各々5個体ずつ割り当てた。【０１６６】
（１）薬剤未投与群
（２）25mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（３）50mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（４）100mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（５）200mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（６）陽性対照群（2mg/kg マイトマイシンC投与群）。【０１６７】
（１）〜（５）の各被験液は、10％のクレモホールEL含有生理食塩水を溶媒として用い、上記の用量を2日連続で計2回をラットに投与した。陽性対照群は上記用量を1回投与した。【０１６８】
投与後、約24時間後に骨髄塗末標本を作成し、各個体毎に幼若赤血球を2000個カウントし、その中に含まれる小核を有する幼若赤血球の出現率を算出した。また、骨髄増殖抑制の指標として、全赤血球1000個中に含まれる幼若赤血球の割合を算出した。その結果、薬剤未投与群と比較して、被験物質投与群の小核出現率に有意な増加は見られなかった。また、被験物質投与群の骨髄増殖抑制への影響も見られなかった。このことから、本物質はラット骨髄細胞染色体に異常を誘発する作用がないと判断された。【０１６９】
VIII−３．単回毒性試験
αSQAP C18:0を用いて、ラットに対する急性毒性試験を実施した。5〜6週齢のSDラットを以下の（１）〜（７）群に雌雄各5個体ずつ割り当てた。【０１７０】
（１）薬剤未投与群
（２）25mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（３）50mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（４）100mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（５）200mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（６）400mg/kg αSQAP C18:0  投与群
（７）800mg/kg αSQAP C18:0  投与群。【０１７１】
（１）および（４）〜（７）の被験液は10％クレモホールELを含有する生理食塩水、（２）の被験液は2.5％のクレモホールELを含有する生理食塩水、（３）の被験液は5％クレモホールELを含有する生理食塩水を溶媒として用いた。【０１７２】
各被験液をラット尾静脈から投与し、投与日を含めて2日間一般状態を観察した。試験期間中に死亡する個体はなく、概略の致死量は800mg/kgよりも高いと判断された。【０１７３】
更なる利点および改変は当業者であれば容易に予測できるであろう。従って、そのより広い側面における本発明は、ここで示され、また記載された特定の詳細且つ代表的な態様に限定されるものではないことは明らかである。従って、添付のクレームおよびそれらの均等物により明らかにされる一般的な本発明の精神または範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得る。【０１７４】
本発明の化合物は新規物質であり、上述したように、顕著な放射線増感効果および抗悪性新生物に対する効果を有する。本発明の化合物は、簡便な合成方法により高純度で得ることが可能である。更に、本発明の化合物は構造的にも安定であり、水溶性が高い。従って、当該化合物の製造および医薬品として使用する際の製剤化において有利であり、また、化合物および医薬品として貯蔵された後に使用される場合においても有利である。また、当該化合物は、毒性が低いという利点も有する。従って、ヒトやヒト以外の動物に対して短期または長期に投与するための医薬品としても非常に有利である。【０１７５】
本発明は、文部科学省科学技術振興調整費によるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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