(57)【要約】式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬に関する。（式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基または−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２等を表し、ここで、Ａｒがフェニル基のとき、Ｒ２はヒドロキシ基以外の基を表す）【化１】2008114505.tif 000010
2008114505.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008114505.tif 000009
［式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、２または３を表す）を表し、ここで、Ａｒがフェニル基のとき、Ｒ２はヒドロキシ基以外の基を表す］
で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子であることを特徴とする請求項１記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項３】
Ａｒがフェニル基を表し、Ｒ２がアミノ基であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項４】
Ｒ２がヒドロキシ基であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項５】
Ａｒがアルコキシ基置換アリール基であることを特徴とする請求項１、２または４のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項６】
アルコキシ基置換アリール基が、４−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基であることを特徴とする請求項５記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項７】
Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニル基であることを特徴とする請求項１、２または４のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項８】
Ａｒが４−メトキシフェニル基を表し、Ｒ２がメトキシ基または−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項９】
Ａｒが置換若しくは非置換の芳香族複素環基であることを特徴とする請求項１、２または４のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項１０】
芳香族複素環基が、ピリジル基またはピリミジニル基であることを特徴とする請求項９記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項１１】
細胞増殖性疾患治療薬が抗癌剤であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【請求項１３】
請求項１記載の式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がヒドロキシ基を表し、Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を表し、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃまたは−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２を表し、Ａｒが４−メトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システイン誘導体を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬、さらには新規システイン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｇ５（ＫＳＰ）は、モータータンパクの一種であり、癌細胞などの細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持および紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１参照）。Ｅｇ５を阻害することにより、癌細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。【０００３】
Ｓ−トリチル−Ｌ−システインがＥｇ５阻害剤として知られている（例えば、非特許文献３参照）。【０００４】
また、Ｅｇ５阻害剤として下記式で示されるシステイン誘導体が示されているが、具体的化合物としてはＳ−トリチル−Ｌ−システインが例示されているのみである（例えば、特許文献１参照）。【０００５】
【化１】
2008114505.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ２４は、アリール、芳香族複素環基を表し、Ｒ２５、Ｒ２６は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチルを表す）【０００７】
また、本件の優先権の主張の基礎である先の出願の出願後に、下記式等で示されるシステイン誘導体が、Ｅｇ５阻害剤として報告されている（例えば、非特許文献４参照）。【０００８】
【化２】
2008114505.tif 000004
（式中、Ｒは、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＢｎ等を表す）【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０６１７０７号公報
【非特許文献１】Ｃｅｌｌ、１９９５、８３、１１５９-１１６９
【非特許文献２】Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８、８、９０３-９１３
【非特許文献３】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、２００４、３、１０７９−１０９０
【非特許文献４】Ｐｒｏｇｒａｍ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＡＣＲ−ＮＣＩ―ＥＯＲＴＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｂ２９３（Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ＣＡ、Ｏｃｔｏｒｂｅｒ  ２２−２６、２００７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、システイン誘導体を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬、さらには新規システイン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、ある種のシステイン誘導体が強いＥｇ５阻害活性を有し、細胞増殖性疾患治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち本発明は、
（１）  式（Ｉ）【００１３】
【化３】
2008114505.tif 000005
【００１４】
［式中、Ａｒは、置換若しくは非置換のアリール基または置換若しくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ２は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基または−ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ３（式中、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、２または３を表す）を表し、ここで、Ａｒがフェニル基のとき、Ｒ２はヒドロキシ基以外の基を表す］
で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（２）Ｒ１が水素原子であることを特徴とする上記（１）記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（３）Ａｒがフェニル基を表し、Ｒ２がアミノ基であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（４）Ｒ２がヒドロキシ基であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（５）Ａｒがアルコキシ基置換アリール基であることを特徴とする上記（１）、（２）または（４）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（６）アルコキシ基置換アリール基が、４−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基であることを特徴とする上記（５）記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（７）Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニル基であることを特徴とする上記（１）、（２）または（４）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（８）Ａｒが４−メトキシフェニル基を表し、Ｒ２がメトキシ基または−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（９）Ａｒが置換若しくは非置換の芳香族複素環基であることを特徴とする上記（１）、（２）または（４）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（１０）芳香族複素環基が、ピリジル基またはピリミジニル基であることを特徴とする上記（９）記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬や、
（１１）細胞増殖性疾患治療薬が抗癌剤であることを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれか記載のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患治療薬に関する。【００１５】
また、本発明は、
（１２）上記（１）記載の式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。【００１６】
さらに、本発明は、
（１３）上記（１）記載の式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がヒドロキシ基を表し、Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩や、
（１４）上記（１）記載の式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を表し、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃまたは−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２を表し、Ａｒが４−メトキシフェニル基で表されるシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明において、アルコキシ基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルコキシ基、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。【００１８】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができ、特に、ピリジル、ピリミジニルが好ましい。【００１９】
また、アミノ基の保護基としては、アミノ酸のアミノ基の保護基として通常用いられているものがそのまま使用できるが、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等のアシル基、ベンジル、トリチル等のアラルキル基、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。【００２０】
アリール基および芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、置換数１〜５の、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ（式中、ｍは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｌＣＯＲｍ、ＮＲｎＣＯＯＲｏ、ＮＲｐＳＯ２Ｒｑ、Ｃ（＝ＮＲｒ）ＮＲｓＲｔ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、ＲｑおよびＲｒは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基または芳香族複素環アルキル基等を表し、ＲｂおよびＲｃ、ＲｈおよびＲｉ、ＲｊおよびＲｋ並びにＲｓおよびＲｔは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アルケニル基、置換もしくは非置換アルキニル基、置換もしくは非置換脂環式複素環基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換芳香族複素環基または置換もしくは非置換芳香族複素環アルキル基、または、一緒になって、含窒素複素環基を表す。【００２１】
ここで、アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。【００２２】
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。【００２３】
アルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。【００２４】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。【００２５】
アラルキル基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フェニルシクロプロピル等を挙げることができる。【００２６】
芳香族複素環アルキル基は、その芳香族複素環部分は前記芳香族複素環基と同義であり、アルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、少なくとも１以上の異項原子を含む芳香族複素環アルキル、具体的にはピリジルメチル、ピリジルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル等を挙げることができる。【００２７】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
また、アリール基および芳香族複素環基は、前記と同義である。
さらに、置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式複素環基、アリール基、アラルキル基、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキル基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。【００２８】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。【００２９】
本発明のＥｇ５阻害剤あるいは細胞増殖性疾患治療薬としては、式（Ｉ）で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）という］であれば特に制限されないが、化合物（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子である化合物が好ましく、Ｒ２は、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基または−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２である化合物が好ましく、Ａｒは、フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基である化合物が好ましい。より好ましい化合物の具体例としては、例えば、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２がヒドロキシ基で、Ａｒが４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基である化合物、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２がメトキシ基で、Ａｒが４−メトキシフェニル基である化合物およびＲ１が水素原子で、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２で、Ａｒが４−メトキシフェニル基である化合物等が挙げられる。【００３０】
また、化合物（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２がヒドロキシ基を表し、Ａｒが４−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基または４−トリフルオロメトキシフェニル基で表される化合物、また、Ｒ１が水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を表し、Ｒ２が−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃまたは−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２を表し、Ａｒが４−メトキシフェニル基で表される化合物は、新規化合物である。【００３１】
次に、本発明のＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として使用される化合物（Ｉ）の製造法の例について説明する。化合物（Ｉ）は、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，１３，４１４−４１８またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，１５，１３−１６）記載の方法に準じて得ることができるほか、下記製造法によっても合成することができる。【００３２】
【化４】
2008114505.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは前記と同義である）
Ｘの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜１０のアルキルスルホニルオキシ、具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ、具体的にはベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等を挙げることができる。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子は前記ハロゲン原子と同義であり、アルキル基は前記アルキル基と同義である。【００３４】
（工程ａ）
化合物（Ｉ）は、システインまたはその誘導体（ＩＩ）とトリアリールメチルハライド（III）を、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で反応させることにより得ることができる。【００３５】
（工程ｂ）
別法として、アリールハライド(ＩＶ)を、適当な不活性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒もしくはこれらの混合溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬類もしくはグリニヤー試薬類で処理してアリールリチウム体もしくはアリールマグネシウムハライド体を調製し、次いでベンゾフェノン（Ｖ）と反応させることにより、アルコール体（ＶＩ）を得る。【００３６】
（工程ｃ）
化合物（ＶＩ）とシステインまたはその誘導体（ＩＩ）とを、酸触媒の存在下で反応させることにより、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。酸触媒の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。【００３７】
また、化合物（Ｉ）において、Ｒ１がアミノ基の保護基である場合の化合物については、アミノ酸、ペプチド等の合成で常用される方法に準じて合成することもできる。例えば、保護基がアセチル基である場合の化合物については、Ｒ１が水素原子である化合物を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ピリジンなどの塩基存在下でアセチルクロライド等のアシル化剤と反応させることにより得ることができる。また、Ｒ２が低級アルコキシである化合物は、エステル化反応で常用される方法に準じて合成することもできる。例えば、Ｒ２がメトキシである化合物については、Ｒ２がヒドロキシ基である化合物を、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬の存在下でメタノールと反応させることにより得ることができる。さらに、Ｒ２がアミノ基である化合物については、例えば、上記で得られるエステル化合物にアンモニアなどを反応させることにより得ることもできる。
各工程における反応温度、時間は、使用する試薬、溶媒などにより適宜選択すればよく、例えば、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させればよい。【００３８】
上記製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。【００３９】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。【００４０】
化合物（Ｉ）の中には、光学異性体などが存在するが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物をＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として使用することができる。【００４１】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。【００４２】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として使用することができる。【００４３】
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１に示す。【００４４】
【表１】
2008114505.tif 000007
【００４５】
本発明でＥｇ５阻害剤および細胞増殖性疾患治療薬として好ましく使用できる代表的な化合物の例については、上記表１に例示した化合物以外についても、例えば、市販品として入手可能な以下に記載する化合物等も好適に使用することができる。
Ｓ−トリチル−Ｌ−システインアミド（国産化学製）
Ｎ−アセチル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（国産化学製）
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（国産化学製）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−トリチル−Ｌ−システイン（国産化学製）
Ｎ，Ｓ−ジトリチル−Ｌ−システイン（国産化学製）【００４６】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。【００４７】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。【００４８】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。【００４９】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。【００５０】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
Ｅｇ５のＡＴＰａｓe阻害試験
本試験は、文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、９、９８９−９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
各種濃度となるように調整した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調整）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で１０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチュブリンタンパク質から調整したマイクロチューブルを含む。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（プロメガ(Promega)社；Kinase-Glo Plus assay）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝  100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
L0：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem：試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
試験結果は、ＡＴＰの加水分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。
結果を表２に示す。【００５２】
【表２】
2008114505.tif 000008
【実施例２】
【００５３】
細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン‐ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。【００５４】
細胞増殖スコア（％）＝  １００  ｘ  ＭＳ  ／  ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
試験結果は、細胞増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）で表した。
結果を表２に示す。
【実施例３】
【００５５】
化合物（２）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例４】
【００５６】
常法により、化合物（５）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。【００５７】
［製造例１］
Ｓ−トリチル−Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩（化合物１）
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、６１９−６２６）に記載の方法で合成したS−トリチル−Ｌ−システイン (５００ｍｇ,１．３８ｍｍｏｌ)のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で塩化チオニル（１．００ｍｌ,１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温した後、７時間加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒留去して得られた残渣を、減圧下で１日間乾燥させることにより、標記化合物（５０９ｍｇ,１．２３ｍｍｏｌ）を無色粉末として得た（収率８９％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.90-2.97 (2H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.65 (3H, s), 7.20-7.31 (9H, m), 7.40-7.44 (6H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 400 [M + Na]+.
[α]D21 +65.9 (ｃ0.0022, MeOH)【００５８】
［製造例２］
Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システイン（化合物２）
Ｌ−システイン塩酸塩（１．００ｇ, ６．３４ｍｍｏｌ）および市販の１−［クロロ（ジフェニル）メチル］−４−メトキシベンゼン（２．９４ｇ,９．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応液に１０％酢酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾過、水洗して得られた固体をアセトンから再結晶し、標記化合物（２．１３ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を無色粉末として得た（収率８５％）。 
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37-2.42 (1H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.74 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.32 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 394 [M + H]+.
[α]D21+56.8 (ｃ0.0022, MeOH)【００５９】
［製造例３］
Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｄ−システイン（化合物３）
製造例２に準じ、Ｄ−システイン塩酸塩および１−［クロロ（ジフェニル）メチル］−４−メトキシベンゼンから標記化合物を合成した（収率７８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.37-2.42 (1H, m), 2.58-2.61 (1H, m), 2.90-2.93 (1H, m), 3.75 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.33 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 416 [M + Na]+.
[α]D21 -63.1 (ｃ0.0022, MeOH)【００６０】
［製造例４］
Ｓ−［（３，４−ジメトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システイン（化合物４）
４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン（２．１７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉ（４．０４ｍＬ，１０．５０ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液をゆっくりと加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液にベンゾフェノン（１．７３ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中にあけ、酢酸エチルで抽出、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３，４−ジメトキシフェニル）（ジフェニル）メタノールを無色粉末（２．５６ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）として得た（収率８０％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.86 (1H, s), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, s), 7.28-7.32 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 343 [M + Na]+.【００６１】
上記で得られた（３，４−ジメトキシフェニル）（ジフェニル）メタノール（３２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＬ−システイン（１５７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間静置した。溶媒留去して得られた残渣に、１０％酢酸ナトリウム水溶液をｐＨが５になるまで加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物（１３１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を無色粉末として得た（収率３１％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.39-2.43 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.94-2.96 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.26-7.34 (10H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 446 [M + Na]+.
[α]D21 +64.2 (ｃ0.0022, MeOH)
【実施例５】
【００６２】
Ｓ−｛ジフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−システイン（化合物５）
製造例４に準じ、市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンからジフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを無色粉末として得た（収率７３％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.91 (1H, s), 7.27-7.36 (10H, m), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60(2H, d, J = 8 Hz). 
LS-MS (ESI, +) m/z 329 [M + H]+.【００６３】
製造例４に準じ、上記で得られたジフェニル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールおよびＬ−システインから標記化合物を合成した（収率３５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.25-2.30 (1H, m), 2.50-2.54 (1H, m), 2.96-2.98 (1H, m), 7.28-7.36 (10H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 432 [M + H]+.
[α]D21 +50.0 (c 0.0022, MeOH)【００６４】
［製造例５］
Ｓ−［ジフェニル（ピリジン−４−イル）メチル］−Ｌ−システイン（化合物６）
製造例４に準じ、市販のジフェニル（４−ピリジル）メタノールから、標記化合物を合成した（収率１１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.19-2.21 (1H, m), 2.46-2.50 (1H, m), 2.90-2.92 (1H, m), 7.30-7.33 (12H, m), 8.52-8.53 (2H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 365 [M + H]+.【００６５】
［製造例６］
Ｓ−［ジフェニル（ピリミジン−５−イル）メチル］−Ｌ−システイン（化合物７）
製造例４に準じ、市販の５−ブロモピリミジンからジフェニル（５−ピリミジニル）メタノールを合成した（収率８３％）。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.38 (1H, br s), 7.20-7.31 (10H, m), 8.61 (2H, s), 8.92 (1H, s).
LS-MS (ESI, +) m/z 263 [M + H]+.
製造例４に準じ、上記で得られたジフェニル（５−ピリミジニル）メタノールおよびＬ−システインから標記化合物を合成した（収率２６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.04 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 7.27-7.37 (10H, m), 8.71 (2H, s), 9.08 (1H, s).
LS-MS (ESI, +) m/z 366 [M + H]+.【００６６】
［製造例７］
Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩（化合物８）
製造例１に準じ、製造例２で合成されたＳ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システインから標記化合物を合成した（収率９８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.57-2.67 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.87-3.88 (1H, m), 6.91-6.94 (2H, m), 7.19-7.38 (12H, m), 8.52 (2H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 430 [M + Na]+.
[α]D21 +94.3 (c 0.0022, MeOH)【００６７】
［製造例８］
Ｎ−アセチル−Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システインメチルエステル（化合物９）
製造例７で合成したＳ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩（４０．７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．０ｍＬ）および塩化アセチル（１０．７μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら１２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（８０ｍＬ）で２回抽出し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をアモルファス状物質（４１．５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）として得た（収率９２％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (3H, s), 2.30-2.40 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.15-4.17 (1H, m), 6.89-6.91 (2H, m), 7.16-7.35 (12H, m),
8.37-8.38 (1H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 472 [M + Na]+.
【実施例６】
【００６８】
Ｓ−｛ジフェニル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−システイン（化合物１０）
製造例４に準じ、市販の１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンからジフェニル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールを無色粉末として得た（収率８８％）。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.89 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.39 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例４に準じ、上記で得られたジフェニル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールおよびＬ−システインから標記化合物を合成した（収率８９％）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 8.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 7.25-7.38 (12H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D21 +50.0 (c 0.0022, MeOH).
【実施例７】
【００６９】
Ｓ−｛ジフェニル［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−システイン（化合物１１）
製造例４に準じ、市販の１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンからジフェニル［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールを油状物質として得た（収率７３％）。
1H NMR (CDCl3)δ: 2.82 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.40 (13H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例４に準じ、上記で得られたジフェニル［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールおよびＬ−システインから標記化合物を合成した（収率８４％）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.41 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 8.8 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 4.4 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.26-7.38 (11H, m), 7.48-7.52 (2H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D21 +56.8 (c 0.0022, MeOH).
【実施例８】
【００７０】
Ｓ−｛ジフェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−Ｌ−システイン（化合物１２）
製造例４に準じ、市販の１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンからジフェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールを無色粉末として得た（収率９３％）。
1H NMR (CDCl3)δ: 3.82 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.25-7.36 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 345 [M + H]+.
製造例４に準じ、上記で得られたジフェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールおよびＬ−システインから標記化合物を合成した（収率９６％）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.26-2.28 (1H, m), 2.36-2.39 (1H, m), 2.86-2.89 (1H, m), 7.24-7.32 (11H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.4 Hz).
LS-MS (ESI, +) m/z 448 [M + H]+.
[α]D21 +52.3 (c 0.0022, MeOH).【００７１】
［製造例９］
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システイン（化合物１３）
化合物２（３９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）２の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ，２６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら １２ 時間攪拌した。反応液を濃縮した後に、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸によりｐＨを２〜３に調整した後で、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４４４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を無色粉末として得た（収率９０％）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.37 (9H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.12-4.14 (1H, m), 4.95-4.99 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19-7.41 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 516 [M + Na]+.
[α]D21+20.5 (c 0.0022, MeOH).
【実施例９】
【００７２】
Ｎ−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル｝−Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システインアミド（化合物１４）
市販の２，２'−オキシジエチルアミン２塩酸塩（７．３ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加えた溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．１ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、徐々に室温まで昇温させながら１２時間攪拌した。反応液を濃縮した後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２−（２−アミノエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）を油状物質として得た（収率５９％）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.45 (9H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.13-3.33 (2H, m), 3.45-3.53 (6H, m), 5.21 (1H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 227 [M + Na]+.【００７３】
化合物１３（４９３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２１１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え室温で５分間攪拌した。反応液に上記で得られた［２−（２−アミノエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加え、同温度で１２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４４７ｍｇ）をアモルファス状物質として得た（収率６６％）。
1H NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.44 (18H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.78-3.46 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 5.01 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.41 (12H, m).
LS-MS (ESI, +) m/z 702 [M + Na]+.
[α]D21 +34.1 (c 0.0022, MeOH).
【実施例１０】
【００７４】
Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−Ｓ−［（４−メトキシフェニル）（ジフェニル）メチル］−Ｌ−システインアミド  トリフルオロ酢酸塩（化合物１５）
化合物１４（１７７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１．３ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ） に溶解させ、室温で７時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をＨＰＬＣ−ＭＳにて分取し、得られたフラクションを濃縮、凍結乾燥させることにより標記化合物（８０ｍｇ）をアモルファス状物質として得た（収率９４％）。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 2.36-2.41 (2H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.56-3.57 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.75-3.77 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.27-7.38 (10H, m), 8.14 (2H, brs), 8.28 (2H, brs), 8.56 (1H, brs).
LS-MS (ESI, +) m/z 502 [M + Na]+.
[α]D21 +95.5 (c 0.0022, MeOH).
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明のシステイン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、優れたＥｇ５阻害活性を有し、各種の癌等の細胞増殖性疾患治療薬として使用することができる。
【国際調査報告】
2008114505.tif 000011
2008114505.tif 000012
2008114505.tif 000013
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