(57)【要約】  本発明は、抗菌活性を有する新規なグリコペプチド誘導体を提供する。具体的には、本発明は、バンコマイシン骨格の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環を部分構造として有することを特徴とするグリコペプチド化合物であって、該２番目または該６番目のアミノ酸残基の少なくともいずれか一方の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されているグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バンコマイシン骨格の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環を部分構造として有することを特徴とするグリコペプチド化合物であって、該２番目または該６番目のアミノ酸残基の少なくともいずれか一方の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されているグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
バンコマイシン骨格の２番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
バンコマイシン骨格の２番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されており、バンコマイシン骨格の６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、水素、Ｃｌ原子以外のハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項２記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化１】
2008075684.tif 000087
（式中、
環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環；および
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする請求項１記載のグリコペプチド化合物（但し以下の部分構造：
【化２】
2008075684.tif 000088
［式中、
環２、環４および環６は、それぞれバンコマイシン骨格の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；および
（Ｚ1,Ｚ2）は、（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）または（ハロゲン,ハロゲン）である］
を有するグリコペプチド化合物を除く）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−１）：
【化３】
2008075684.tif 000089
（式中、
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ−２）：
【化４】
2008075684.tif 000090
（式中、
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ−３）：
【化５】
2008075684.tif 000091
（式中、
環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環；および
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉ−４）：
【化６】
2008075684.tif 000092
（式中、
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉ−５）：
【化７】
2008075684.tif 000093
（式中、
環２、環４、環６、環５、および環７、は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目、６番目、５番目および７番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化８】
2008075684.tif 000094
（式中、
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く；
ＲXは、糖残基；
ＲBは、ＯＨ、エステル残基またはアミド残基；
ＲCは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；および
Ｒは置換されていてもよいアルキル）
で示される、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚ1が、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項４〜１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｚ1が、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルであり、Ｚ2がハロゲンである、請求項５、６、８、９および１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｚ1がハロゲン、Ｚ2が低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項５、６、８、９および１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｚ1およびＺ2がそれぞれ独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項５、６、８、９および１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｚ1およびＺ2がそれぞれ独立して、置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項５、６、８、９および１０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
バンコマイシン誘導体である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ’）：
【化９】
2008075684.tif 000095
（式中、Ｘはハロゲン；環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなるグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物に、Ｚ1−Ｂ（ＯＨ）2（Ｚ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、Ｚ1−Ｈ(Ｚ1は、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル)、またはＺ1−Ｓｎ−（Ａｌｋ）3（Ｚ1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｌｋは、アルキル）で示される化合物を反応させることを特徴とする、請求項４記載の化合物（但し、式（Ｉ）中のＺ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）の製造方法。
【請求項１９】
式（Ｉ−１’）：
【化１０】
2008075684.tif 000096
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲン；
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなるグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物に、Ｚ1−Ｂ（ＯＨ）2（Ｚ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、Ｚ1−Ｈ(Ｚ1は、置換されていてもアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル)、またはＺ1−Ｓｎ−（Ａｌｋ）3（Ｚ1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｌｋは、アルキル）で示される化合物を反応させることを特徴とする、請求項５記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリコペプチド抗生物質および関連化合物の新規な誘導体に関する。本発明はまた、このようなグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物、およびこのようなグリコペプチド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供する。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染は医療現場において重要な問題を招いている。バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対して有効であり、そしてバンコマイシンはＭＲＳＡおよび他の耐性菌感染の最後のツール薬物となっている。しかし、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）など、特定の微生物はバンコマイシンに対する耐性を現し始めている。また最近では、ＶＲＥの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）も発見されている。【０００３】
バンコマイシンは、次式：
【化１】
2008075684.tif 000002
で示される構造を有し、Ｎ末端から２番目と６番目のアミノ酸残基の芳香環が塩素原子で置換されている。バンコマイシン誘導体は、一般にグリコペプチド抗生物質とも称されているが、より学術的にはD-alanyl-D-alanine binding antibiotics with a heptapeptidic structureに由来するダルバヘプタイド（dalbaheptide）の総称が提起されている。ダルバヘプタイドは、芳香族アミノ酸を含む７つのアミノ酸からなるペプチド鎖を共通の基本骨格としている。【０００４】
これまで、バンコマイシンや、この共通のペプチド鎖を基本骨格とする他のグリコペプチド抗生物質について様々な修飾がなされてきた。２番目と６番目のアミノ酸残基の芳香環が塩素原子以外の他の置換基で置換されているグリコペプチド誘導体も開示されている（例えば以下の文献参照）。しかし、該塩素原子の位置に炭素鎖、炭素環またはヘテロ環が結合したグリコペプチド誘導体は開示されていない。【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０３／０７０７５６パンフレット
【非特許文献１】ChemBioChem (2003), 4(3), 658-662
【非特許文献２】Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37(19), 2700-2704
【非特許文献３】JACS (1997), 119(14), 3419-3420
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、抗菌活性を有する新規なグリコペプチド誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のグリコペプチド化合物は、２番目および／または６番目のアミノ酸残基の芳香環に置換基が炭素−炭素結合を介して結合していることを特徴とする。【０００８】
即ち、本発明は、以下の［１］〜［１９］に記載する発明に関する。
［１］  バンコマイシン骨格の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環を部分構造として有することを特徴とするグリコペプチド化合物であって、該２番目または該６番目のアミノ酸残基の少なくともいずれか一方の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、グリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【０００９】
［２］  バンコマイシン骨格の２番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、上記［１］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１０】
［３］  バンコマイシン骨格の２番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されており、バンコマイシン骨格の６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、水素、Ｃｌ原子以外のハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、上記［２］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１１】
［４］  式（Ｉ）：
【化２】
2008075684.tif 000003
（式中、
環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環；および
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする上記［１］記載のグリコペプチド化合物（但し以下の部分構造：
【化３】
2008075684.tif 000004
［式中、
環２、環４および環６は、それぞれバンコマイシン骨格の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；および
（Ｚ1,Ｚ2）は、（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）または（ハロゲン,ハロゲン）である）］
を有するグリコペプチド化合物を除く）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１２】
［５］  式（Ｉ−１）：
【化４】
2008075684.tif 000005
（式中、
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、上記［１］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１３】
［６］  式（Ｉ−２）：
【化５】
2008075684.tif 000006
（式中、
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、上記［１］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１４】
［７］  式（Ｉ−３）：
【化６】
2008075684.tif 000007
（式中、
環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環；および
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、上記［１］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１５】
［８］  式（Ｉ−４）：
【化７】
2008075684.tif 000008
（式中、
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、上記［１］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１６】
［９］  式（Ｉ−５）：
【化８】
2008075684.tif 000009
（式中、
環２、環４、環６、環５、および環７、は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目、６番目、５番目および７番目のアミノ酸残基の芳香環；
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなることを特徴とする、上記［１］記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１７】
［１０］  式（ＩＩ）：
【化９】
2008075684.tif 000010
（式中、
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く；
ＲXは、糖残基；
ＲBは、ＯＨ、エステル残基またはアミド残基；
ＲCは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）；および
Ｒは置換されていてもよいアルキル）
で示される、上記［１］記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１８】
［１１］  Ｚ1が、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルである、上記［４］〜［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１９】
［１２］  Ｚ1が、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルであり、Ｚ2がハロゲンである、上記［５］、［６］、［８］、［９］および［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２０】
［１３］  Ｚ1がハロゲン、Ｚ2が低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルである、上記［５］、［６］、［８］、［９］および［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２１】
［１４］  Ｚ1およびＺ2がそれぞれ独立して、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい低級アルケニルである、上記［５］、［６］、［８］、［９］および［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２２】
［１５］  Ｚ1およびＺ2がそれぞれ独立して、置換されていてもよい低級アルケニルである、上記［５］、［６］、［８］、［９］および［１０］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２３】
［１６］  バンコマイシン誘導体である上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２４】
［１７］  上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。【００２５】
［１８］  式（Ｉ’）：
【化１０】
2008075684.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン；環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環）
で示される部分構造を基本骨格内に含んでなるグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物に、Ｚ1−Ｂ（ＯＨ）2（Ｚ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、Ｚ1−Ｈ(Ｚ1は、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル)、またはＺ1−Ｓｎ−（Ａｌｋ）3（Ｚ1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｌｋは、アルキル）で示される化合物を反応させることを特徴とする、上記［４］記載の化合物（但し、式（Ｉ）中のＺ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）の製造方法。【００２６】
［１９］  式（Ｉ−１’）：
【化１１】
2008075684.tif 000012
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲン；
環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環）
で示される部分構造を含んでなるグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物に、Ｚ−Ｂ（ＯＨ）2（Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、Ｚ−Ｈ(Ｚは、置換されていてもアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニル)、またはＺ−Ｓｎ−（Ａｌｋ）3（Ｚは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｌｋは、アルキル）で示される化合物を反応させることを特徴とする、上記［５］記載の化合物の製造方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独でまたは他の用語と一緒になって同一の意義を有する。【００２８】
本明細書中、本明細書中、「基本骨格」とは、グリコペプチド抗生物質、詳しくは前記のダルバヘプタイド（dalbaheptide）の基本骨格を意味する。「基本骨格」は好ましくは、「バンコマイシン骨格」である。具体的には、芳香族アミノ酸を含む７個のアミノ酸から構成されるペプチド鎖の環状構造を意味する。詳細には、その内、５個のアミノ酸、即ちＮ末端から２、４、５、６、７番目のアミノ酸は共通しており、また２番目と４番目および４番目と６番目の芳香族アミノ酸は、ジフェニルエーテル結合で、また５番目および７番目の芳香族アミノ酸はＣ―Ｃ結合で結ばれている。その他の構造は、１および３番目のアミノ酸の種類によって、バンコマイシン型、リストセチン（ristocetin）型、アボパルシン（avoparcin）型、およびシンモニシン（synmonicin）型等に大別される（参考：『抗生物質大要〜化学と生物活性』第４版，p.265-268、(財)東京大学出版会発行）。【００２９】
該基本骨格は、具体的には以下の部分構造を有する。
【化１２】
2008075684.tif 000013
より好ましくは、以下の部分構造を有する。
【化１３】
2008075684.tif 000014
該基本骨格は、特に好ましくは、次式
【化１４】
2008075684.tif 000015
（環２、４、５、６および７は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２，４，５，６，および７番目のアミノ酸残基における芳香環を表する）
で示される。【００３０】
本発明は、上記基本骨格内の環２に、下記に定義されるＺ1で示される置換基および／または上記基本骨格内の環６に、下記に定義されるＺ2で示される置換基を導入できることを見出したものである。よって本発明によれば、該基本骨格を有する種々のグリコペプチド抗生物質を出発物質としてにして、環２にＺ1基、および／または環６にＺ2基が導入された新規な抗菌性化合物を提供し得る。好ましくは、少なくとも環２にＺ1基が導入されている。また好ましくは環２にＺ1基、および環６にＺ2基が導入されている。さらに、本発明化合物において、上記基本骨格に結合可能な置換基としてはＺ1基、Ｚ2基以外に、水素、ＯＨ、ハロゲン、糖残基、置換されていてもよい低級アルキル、エステル残基、アミド残基等、当該分野で周知のまたは化学修飾可能な種々の置換基が例示される。【００３１】
本明細書中、「部分構造」なる語は、上記「基本骨格」の特定の一部分の構造を意味する。【００３２】
本明細書中、「グリコペプチド抗生物質」とは、上記の「基本骨格」を有する任意のグリコペプチド化合物およびその誘導体を意味する。バンコマイシンや他の様々なグリコペプチド誘導体が当分野で公知である。公知のグリコペプチド抗生物質としては、例えば、特開昭６１−２５１６９９公報、特開平７−２５８２８９公報、国際公開ＷＯ９６／３０４０１パンフレット、国際公開ＷＯ００／３９１５６パンフレット、特開２０００−３０２６８７公報、国際公開ＷＯ２００４／４４２２２パンフレット；米国特許第４，６３９，４３３号；同第４，６４３，９８７号；同第４，４９７，８０２号；同第４，６９８，３２７号；同第５，５９１，７１４号；同第５，８４０，６８４号；および同第５，８４３，８８９号；ＥＰ０８０２１９９；ＥＰ０８０１０７５；ＥＰ０６６７３５３；ＷＯ９７／２８８１２；ＷＯ９７／３８７０２；ＷＯ９８／５２５８９；ＷＯ９８／５２５９２；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，１３１０７〜１３１０８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，１２０４１〜１２０４７；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，４５７３〜４５９０等に開示されているものが挙げられる。【００３３】
グリコペプチド抗生物質の例としては、例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、リストマイシン、リストセチン、アクタプラニン、アクチノイジン（Ａｃｔｉｎｏｉｄｉｎ）、アルダシン、アボパルシン、アズレオマイシン（Ａｚｕｒｅｏｍｙｃｉｎ）、バルヒマイシン（Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）、クロロオリエンチシンＡ（ＣｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉcｉｎＡ）、クロロオリエンチシンＢ（ＣｈｌｏｒｏｏｒｉｅｎｔｉcｉｎＢ）、クロロポリスポリン（Ｃｈｌｏｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）、デカプラニン（Ｄｅｃａｐｌａｎｉｎ）、Ｎ−デメチルバンコマシイン（ｄｅmeｔｈｙｌｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、エレモマイシン（Ｅｒｅｍｏｍｙｃｉｎ）、ガラカルジン（Ｇａｌａｃａｒｄｉｎ）、ヘルベカルジン（Ｈｅｌｖｅｃａｒｄｉｎ）、イズペプチン（Ｉｚｕｐｅｐｔｉｎ）、キブデリン（Ｋｉｂｄｅｌｉｎ）、マンノペプチン（Ｍａｎｎｏｐｅｐｔｉｎ）、オリエンチシン（Ｏｒiｅｎｔｉｃｉｎ）、パルボジシン（Ｐａｒｖｏｄｉｃｉｎ）、シンモニシン（Ｓｙｎｍｏｎｉｃｉｎ）、オリタバンシン（Ｏｒｉｔａｖａｎｃｉｎ）、テラバンシン（Ｔｅｌａｖａｎｃｉｎ）、ダルババンシン（Ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）、Ａ−４０９２６などが挙げられる。【００３４】
本発明化合物は、具体的には、バンコマイシン骨格の２番目または６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子の少なくとも一方が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールで置換された芳香環を部分構造として有する、グリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。ここで２番目または６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が共に上記置換基で置換されていてもよいし、いずれか一方だけが上記置換基で置換されていてもよい。【００３５】
本発明のグリコペプチド化合物が、上記のいずれか一方のＣｌ原子だけが上記置換基で置換されている芳香環を部分構造として有する場合、他方の芳香環に結合しているＣｌ原子は、そのままでもよいし、または水素もしくはＣｌ以外のハロゲン原子（Ｆ，Ｂｒ，Ｉ）で置換されていてもよい。また上記２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環以外の部分は、前記のグリコペプチド抗生物質の基本骨格に基づく構造であれば、適宜、当業者に周知または合成可能な置換基で置換されていてもよい。例えばバンコマイシン誘導体、テイコプラニン誘導体等における、Ｃ末端、Ｎ末端、レゾシノール部分等が適宜、化学修飾されていてもよい。【００３６】
上記化合物の好ましい態様の一つは、バンコマイシン骨格の２番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子が、上記置換基で置換された芳香環を部分構造として有する。【００３７】
本発明の一態様において、本発明のグリコペプチド化合物は、グリコペプチド抗生物質のＮ末端から２番目のアミノ酸残基（フェニルアラニン残基）の芳香環に、置換基Ｚ1が炭素−炭素結合を介して結合している。具体的には、本発明のグリコペプチド化合物は、式（Ｉ）で示される部分構造を有する。
【化１５】
2008075684.tif 000016
ここで、環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基における芳香環を表する。置換基Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。【００３８】
さらに好ましくは、本発明のグリコペプチド化合物は、前記式（I−１）、（I−２）、（I−３）、または（I−４）で示される部分構造を有する。特に好ましくは、式：
【化１６】
2008075684.tif 000017
（環２、４、５、６および７は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２，４，５，６，および７番目のアミノ酸残基における芳香環を表する）
で示される部分構造を有する。【００３９】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、１〜１５個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。【００４０】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する前記「アルキル」を意味する。本明細書において用いられる用語「４級アンモニウム低級アルキル」、「アミノ低級アルキル」、「アミノ低級アルキルアミノ」、「トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル」、「ハロゲン化低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキルアミノ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「ヘテロ環低級アルキル」、「モノまたはジ低級アルキルアミノ」、「モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル」、「低級アルキルチオ」の低級アルキル部分は前記「低級アルキル」と同様である。【００４１】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」なる用語は、１〜１５個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレン等の、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキレンが挙げられる。【００４２】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」のアルキル部分は、前記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。【００４３】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する前記「アルコキシ」を意味する。具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。本明細書において用いられる用語「ハロゲン化低級アルコキシ」「低級アルコキシカルボニル」、「ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル」の低級アルキル部分は前記「低級アルキル」と同様である。【００４４】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜１５個、好ましくは２〜１０個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。これらは任意の位置に１以上の二重結合を有していてもよい。好ましくは二重結合は、１位と２位の炭素原子間に存在する。【００４５】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有する前記「アルケニル」を意味する。【００４６】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニレン」なる用語は、炭素原子数が２〜１５個、好ましくは２〜１０個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を包含する。例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等の、１〜６個の炭素原子を有する低級アルケニレンが挙げられる。【００４７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。これらは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。好ましくは三重結合は、１位と２位の炭素原子間に存在する。【００４８】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有する前記「アルキニル」を意味する。【００４９】
本明細書中、「アリール」とは、炭素数６〜１４個の単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。【００５０】
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、例えば、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を環内に含有する単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。【００５１】
具体的な「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
より好ましくは窒素原子を１〜２個含有する６員の単環芳香族複素環式基であり、例えばピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）である。【００５２】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＣｌ3）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル（例えば、ビニル）、Ｃ２−Ｃ６アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、アルケニルオキシ（例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例えば、フェニル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（例えば、アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、置換されていてもよいアリール（例、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル）、置換されていてもよいヘテロアリール（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピロール−２−イル、ピラゾール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル）等が挙げられる。【００５３】
「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、上に例示した置換基が挙げられる。該アリールおよび該ヘテロアリールは、置換可能な任意の位置でこれら置換基によって置換されていてもよく、その数は１〜３個である。【００５４】
上記化合物の好ましい態様の一つは、バンコマイシン骨格の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子の両方が、上記置換基によりそれぞれ独立に置換されており、式（Ｉ−１）に示される部分構造を有する。
【化１７】
2008075684.tif 000018
ここで、環２、環４および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目、４番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環を表する。
Ｚ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
但し、（Ｚ1,Ｚ2）が（水素,水素）、（水素,ハロゲン）、（ハロゲン,水素）および（ハロゲン,ハロゲン）である場合を除く。【００５５】
好ましくは、Ｚ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。より好ましくは、Ｚ2は、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。【００５６】
本発明の好ましい態様では、上記Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、および低級アルケニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、該低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシが挙げられる。【００５７】
別の好ましい態様では、上記Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立に、置換されていてもよい、窒素原子を１〜２個含有する６員の単環芳香族複素環式基であり、例えばピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）である。該複素環上の置換基は好ましくは低級アルコキシである。【００５８】
さらに別の好ましい態様では、上記Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立に、置換されていてもよい低級アルケニルまたは置換されていてもよい低級アルキニルであり、置換基として好ましくは、置換されていてもよいフェニル（置換基の例：低級アルキル、ハロゲン、アミノ）である。【００５９】
上記Ｚ1およびＺ2の具体例としては、以下に示す基が挙げられる。
【化１８】
2008075684.tif 000019
（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：ｎ−プロピル、Ｂｕ：ｎ−ブチル）【００６０】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素が挙げられる。【００６１】
さらに、本発明の特定の態様では、本発明のグリコペプチド化合物は、式（ＩＩ）：
【化１９】
2008075684.tif 000020
［式中、Ｚ1およびＺ2は前記と同意義であり、Ｒは置換されていてもよいアルキルである］
で示される。【００６２】
式（ＩＩ）中、ＲXは糖残基である。本明細書中、「糖残基」とは、糖部分からＯＨを１個除いた場合の残余部分を意味する。糖部分には、アミノ糖、アミノ糖を含む糖鎖、またはそれ以外の糖もしくは糖鎖の部分が包含される。好ましくは、ＲXは、グリコペプチド抗生物質誘導体において公知のアミノ糖部分またはアミノ糖を含む糖鎖部分からＯＨを１個除いた残基である。「アミノ糖部分」とは、アミノ基または置換アミノ基を有するモノサッカリド基を表す。代表的なアミノ糖部分には、Ｌ−バンコサミニル、３−デスメチル−バンコサミニル、３−エピ−バンコサミニル、４−エピ−バンコサミニル、４−ケト−バンコサミニル、アコサミニエル、アクチノサミニル、ダウノサミニル、３−エピ−ダウノサミニル、リストサミニル、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミニル、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミル、またはＮ−アシル−Ｄ−グルコサミルなどが挙げられる。アクチノサミニル、アコサミニエル、４−エピ−バンコサミニル、４−ケト−バンコサミニル、リストサミニル、またはバンコサミニルが好ましい。特に、Ｌ−バンコサミニルが好ましい。またアミノ糖を含む糖鎖部分としては、α−Ｌ−バンコサミニル−β−Ｄ−グルコピラノース、３−デスメチル−α−Ｌ−バンコサミニル−β−Ｄ−グルコピラノースなどが例示される。【００６３】
ＲXで示される糖残基は、好ましくは、WO2006/057303号等に記載の式：
【化２０】
2008075684.tif 000021
［式中、
ＲAは、水素または式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、あるいは；
３）同一もしくは異なる該ヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化２１】
2008075684.tif 000022
（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環）]
で示される基である。【００６４】
より好ましくは式：
【化２２】
2008075684.tif 000023
で示される。【００６５】
ＲAは、好ましくは水素または式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
（式中、
Ｘ1は、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ1は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい窒素原子含有５〜７員ヘテロ環；
Ｘ2は単結合；
Ｙは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；
Ｘ3は単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ2は置換されていてもよいフェニル（置換基の例：ニトロ、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ）
で示される。【００６６】
本発明における、基ＲAの特に好ましい例は水素または以下に示される基である。
【化２３】
2008075684.tif 000024
（Ｂｎ：ベンジルを示す。）【００６７】
上記（ＩＩ）中、ＲBは、ＯＨ、エステル残基またはアミド残基である。【００６８】
上記（ＩＩ）中、ＲCは、水素または置換されていてもよいアルキル（アルキル部分には、ヘテロ原子基が介在していてもよい）である。【００６９】
ＲBおよびＲCの例としては、例えば特開２００１−１６３８９８号に記載の置換基が挙げられる。具体的には以下に例示される。【００７０】
ＲBは、以下の（２−１）〜（２−７）からなる群から選択される：
（２−１）ヒドロキシ；
（２−２）置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノ（ただし、（２−４）を除く）であり、ここに２つのアルキルは結合して環を形成してもよく、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、ヒドロキシ、グアニジノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、シアノで置換されていてもよいカルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、モノまたはジアリールカルバモイル、アリール、アルキルアミドもしくはアリールアミド、アルキルウレアもしくはアリールウレア、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＣＯＯＲY、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、−ＳＯ2−ＯＲY（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そしてＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−Ｐ＝Ｏ（ＯＲY）2（ここで、ＲYは、水素もしくはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであり、ここで、該置換基中のアルキルはさらに、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよく、また該置換基中のアリール環はさらに、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノで置換されていてもよいアルキル、もしくはアシル化されていてもよいヒドロキシアルキルまたはチオアルキル、またはその組み合わせで置換され得る；
（２−３）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよいシクロアルキルアミノ；
（２−４）二置換メチルアミノ−ＮＨＣＨＲ6Ｒ7であり、ここで、Ｒ6は、カルボキシ、置換基を有していてもよいアルキルオキシカルボニル、カルバモイル、もしくは置換基を有していてもよいモノアルキルカルバモイル、もしくは置換基を有していてもよいシクロアルキルカルバモイルから選択され、ここで、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、カルボキシ、ヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3、−（ＣＨ2）mＣＯＯＲX（ここで、ｍは、１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）で置換されていてもよいアリール、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＣＯＯＲY（ここで、ＲYは、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである）、もしくは−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、またはその組み合わせであり、Ｒ7は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで窒素が置換されていてもよいインドールもしくはチオインドール、またはイミダゾリルである；
（２−５）トリペプチドＲZ−Ａ1−Ａ2−Ａ3−：ここで、Ａ1、Ａ2、およびＡ3はそれぞれ任意のアミノ酸単位であり、ＲZは、該トリペプチドのカルボキシ末端の、ヒドロキシ、アミノもしくは置換基を有していてもよいモノまたはジアルキルアミノを表し、該置換基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、グアニジノ、もしくはアリールである；
（２−６）置換基を有していてもよいヒドラジノまたはヒドロキサム酸であり、該置換基は、アルキル、もしくはさらにアルキルで置換されていてもよいアリールアルキルである；および
（２−７）置換基を有していてもよいアルコキシであり、該置換基は、さらにニトロ、ヒドロキサム酸、もしくはアルキルで置換されていてもよいアリールカルボニルである；
ただし、（２−２）〜（２−７）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含むことができ、そして存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲF）Ｏ−（ここで、ＲFは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）、およびイミノから選択されるヘテロ基で中断されていることがある。【００７１】
ＲBは好ましくは、−ＯＨ、−ＮＨＲ5、または−ＮＲ5Ｒ5′（ここに、Ｒ5およびＲ5′は水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−ＲG、−ＮＨ−ＣＯＲG、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲG、−Ｏ−ＲG（各ＲGは、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル）、またはアミノ糖残基）である。好ましくは、Ｒ5、Ｒ5′のいずれか一方は水素である。置換されていてもよいアルキルの置換基としては、親水性の置換基が好ましく、例えばアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、トリアルキルアミン、アミノ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、置換されていてもよいカルバモイル、４級アンモニウム基（例：トリアルキルアミノ（例：−Ｎ+（ＣＨ3）3））、置換されていてもよい複素環基（ヘテロサイクルまたはヘテロアリール）、置換されていてもよい複素環チオ、グアニジノ、ＮＨＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシ低級アルコキシから選択される同一または異なる１〜１０個、好ましくは１〜６個の置換基が例示される。複素環内の窒素原子部分は４級化されて塩を形成していてもよい。置換されていてもよい複素環の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミノ低級アルキル、４級アンモニウム低級アルキルが例示される。また４級アンモニウム基上の低級アルキル基はさらに置換アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基）で置換されていてもよい。【００７２】
ＲCは、以下の（３−１）〜（３−４）からなる群から選択される：
（３−１）水素；
（３−２）アルキル、シクロアルキルまたはアルキレンで置換されていてもよいアミノメチルであり、該アルキル、シクロアルキルおよびアルキレンはそれぞれ置換基を有していてもよく、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム、シクロアルキルで置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、グアニジノ、−Ｏ−（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）2、カルボキシ、−Ｎ+（ＲX）2（ＣＨ2）mＮ+（ＲX）3、もしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ-−Ｎ+（ＲX）3（ここで、ｍは１〜３であり、ＲXは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、またはその組み合わせであって、ここで、該モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基中のアルキルは、さらにアミノで置換されていることがある；
（３−３）置換基を有していてもよいアルキニルであり、該置換基は、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルで置換されていてもよいアミノ、またはアリールである；および
（３−４）ハロゲン；
ただし、（３−２）および（３−３）において、存在するアリール環はヘテロ原子を含むことができ、そして存在する炭素−炭素一重結合は、ヘテロ原子で、または−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲJ）Ｏ−（ここで、ＲJは、水素、アルキルオキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである）、アミド、およびイミノから選択されるヘテロ基で中断されていることがある。【００７３】
ＲCは、好ましくは水素または置換されていてもよいアルキルである。置換されていてもよいアルキルの置換基は好ましくは、前記−ＮＨＲ5であるか、Ｒ5における置換されていてもよいアルキルの置換基が例示される。【００７４】
ＲBとＲCの好ましい組合せとしては、ＲBがヒドロキシ、−ＮＨＲ5（Ｒ5は、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル、またはアミノ糖残基）、−ＮＲ5Ｒ5’（Ｒ5およびＲ5’は、共にヒドロキシ低級アルキル）、または−ＮＨＣＨ2ＣＯＮ-Ｎ+（Ｍｅ）3、であり、ＲCが水素、モノまたはジ置換アミノ低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮ-Ｎ+（Ｍｅ）3、１〜６個のヒドロキシで置換された低級アルキル、およびカルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいカルバモイル、グアニジド、スルホン酸基、リン酸基、ＮＨＳＯ2NＨ2および／またはアミノで置換された低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル（置換基：アミノ低級アルキル）、置換されていてもよい４級アンモニウム低級アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基））である場合が例示される。【００７５】
ＲB、ＲCおよびＲDの組合せとしては、ＲBがヒドロキシ、−ＮＨＲ5（Ｒ5は、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル、またはアミノ糖残基）、−ＮＲ5Ｒ5’（Ｒ5およびＲ5’は、共にヒドロキシ低級アルキル）、または−ＮＨＣＨ2ＣＯＮ-Ｎ+（Ｍｅ）3、であり、ＲCが水素、モノまたはジ置換アミノ低級アルキル（置換基の例：低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、トリ低級アルキルアンモニウム低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル、−ＣＨ2ＣＯＮ-Ｎ+（Ｍｅ）3、１〜６個のヒドロキシで置換された低級アルキル、およびカルボキシ、ヒドロキシ、オキソ、置換されていてもよいカルバモイル、グアニジド、スルホン酸基、リン酸基、ＮＨＳＯ2ＮＨ2および／またはアミノで置換された低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル（置換基：アミノ低級アルキル）、置換されていてもよい４級アンモニウム低級アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基））であり、ＲDが水素である場合が例示される。具体的には表１〜８の場合が挙げられる。
【表１】
2008075684.tif 000025
【表２】
2008075684.tif 000026
【表３】
2008075684.tif 000027
【表４】
2008075684.tif 000028
【表５】
2008075684.tif 000029
【表６】
2008075684.tif 000030
【表７】
2008075684.tif 000031
【表８】
2008075684.tif 000032
【００７６】
より具体的な本発明化合物を以下に例示する。
【表９】
2008075684.tif 000033
【表１０】
2008075684.tif 000034
【００７７】
表は、ＲB、ＲCおよびＲDの各組合せにおいて、ＲAおよびＺ1を展開した例である。本発明化合物としては、表に示す基の任意の組み合わせが包含される。【００７８】
本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。【００７９】
「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また上記本発明化合物の各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。【００８０】
一般的製造法
以下に本発明化合物の代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定される意味ではない。
（方法１）
鈴木−宮浦クロスカップリング（Suzuki Miyaura Cross-Coupling）
【化２４】
2008075684.tif 000035
（式中、
Ｘはハロゲン；
環２および環４は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および４番目のアミノ酸残基の芳香環；および
Ｚ1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）【００８１】
即ち、本発明化合物は、上記式で示される部分構造を有する、２番目のアミノ酸残基の芳香環（環２）がハロゲン原子で置換されている公知のグリコペプチド化合物を出発物質として用い、これを好ましくは塩基性条件下、パラジウム触媒の存在下でＺ1−Ｂ（ＯＨ）2［Ｚ1は前記と同意義］で示される有機ホウ素化合物と反応させることにより製造することができる。当該反応は、鈴木−宮浦クロスカップリングの反応条件に準じて行えばよい。当該反応は、より好ましくは、Ｚ1が、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである本発明化合物の合成に使用される。通常、反応温度は室温〜約１００℃、好ましくは４０〜８０℃である。反応溶媒としては、水、有機溶媒またはそれらの混合溶媒が使用できるが、好ましくは水である。塩基としては、Ｎａ2ＣＯ3、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｋ3ＰＯ4、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ等が使用される。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｂａ）2、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2（ＭｅＣＮ）2、ＰＰｄＣｌ（Ｂｎ）（ＰＰｈ3）2等が使用される（Ｐｈ：フェニル、Ｍｅ：メチル、Ｂｎ：ベンジル、ｄｂａ：ＰｈＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＰｈ）。反応時間は、数分〜数時間、好ましくは約１５分〜約１時間である。【００８２】
本発明の一部の化合物は、より好ましくは以下の方法で合成可能である。
（方法２）
Heck-溝呂木反応（Heck-Mizorogi Reaction）
上記Ｚ1−Ｂ（ＯＨ）2の代わりに、Ｚ1−Ｈ(Ｚ1は、置換されていてもアルケニル)で示される試薬を同様に反応させることにより、対応する本発明化合物が合成される。より詳細には、Ｚ1は、以下に示される構造である。
【化２５】
2008075684.tif 000036
（式中、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は、（置換）アルキル、（置換）アリール、（置換）ヘテロアリール、（置換）アルケニル等を示す。）【００８３】
（方法３）
薗頭クロスカップリング（Sonogashira Cross-Coupling）
上記Ｚ1−Ｂ（ＯＨ）2の代わりに、Ｚ1−Ｈ(Ｚ1は、置換されていてもよいアルキニル)で示される試薬を同様に反応させることにより、対応する本発明化合物が合成される。より詳細には、Ｚ1−Ｈは、以下に示される化合物である。
【化２６】
2008075684.tif 000037
（式中、Ｒ5は、水素、（置換）アルキル、（置換）アリール、（置換）ヘテロアリール、（置換）アルケニル等を示す。）【００８４】
（方法４）スティレ クロスカップリング（Stille Cross-Coupling）
上記Ｚ1−Ｂ（ＯＨ）2の代わりに、Ｚ1−Ｓｎ−（Ａｌｋ）3（Ｚ1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ａｌｋはアルキル）で示される試薬を同様に反応させることにより、対応する本発明化合物が合成される。
当該反応は、条件次第でPd触媒の代わりに、マンガン、ニッケル、銅、スズ等の金属触媒を使用することも可能である。【００８５】
（方法５）
本発明の化合物が、グリコペプチド抗生物質の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子がいずれも置換されている場合は、鈴木−宮浦クロスカップリング（Suzuki Miyaura Cross-Coupling）に従って以下のとおり調製することができる。
【化２７】
2008075684.tif 000038
（式中、
ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲン；
環２および環６は、それぞれグリコペプチド抗生物質の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環；および
Ｚは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）【００８６】
即ち、上記（方法１）と同様に、２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環（環２および環６）がハロゲン原子で置換されている公知のグリコペプチド化合物を出発物質として用い、これを好ましくは塩基性条件下、パラジウム触媒の存在下でＺ−Ｂ（ＯＨ）2［Ｚは前記と同意義］で示される有機ホウ素化合物と反応させることにより製造することができる。【００８７】
本発明化合物が、グリコペプチド抗生物質の２番目および６番目のアミノ酸残基の芳香環に結合しているＣｌ原子がそれぞれ異なる基（例えばＺ1およびＺ2）で置換された化合物である場合は、例えば、上記（方法５）において、出発物質をＺ1−Ｂ（ＯＨ）2またはＺ2−Ｂ（ＯＨ）2で示される有機ホウ素化合物［Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立に前記と同意義］のいずれか一方を用いて反応させた後、さらに他方の有機ホウ素化合物を用いて反応させることにより製造することができる。【００８８】
上記各反応は、例えば「人名反応に学ぶ有機合成戦略，（株）化学同人，2006年版」等に紹介されている。【００８９】
本発明の製造方法の出発物質として用いることができるグリコペプチド化合物は、例えば式（ＩＩ'）：
【化２８】
2008075684.tif 000039
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲンであり、ＲX、ＲB、ＲCおよびＲは前記と同意義である）
で示される。【００９０】
好ましくは、本発明の製造方法の出発物質として用いることができるグリコペプチド化合物は、式（ＩＩ'−１）：
【化２９】
2008075684.tif 000040
［式中、Ｘ、Ｘ’、ＲA、ＲB、ＲCおよびＲDは前記と同意義である］
で示される。【００９１】
本発明の出発物質は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体のアミノ糖のアミノ部分（ＲA）、またはＣ末端部分（ＲB）、レゾルシノール部分（ＲC）、もしくはＮ末端部分のメチルアミノ部分（ＲD）等を種々化学修飾することにより調製することができる。あるいは、出発物質として、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を化学修飾することなく用い、これを、上記の通りＺ1−Ｂ（ＯＨ）2で示される有機ホウ素化合物（場合によりさらにＺ2−Ｂ（ＯＨ）2で示される有機ホウ素化合物）と反応させた後、アミノ糖のアミノ部分（ＲA）、またはＣ末端部分（ＲB）、レゾルシノール部分（ＲC）、もしくはＮ末端部分のメチルアミノ部分（ＲD）を化学修飾してもよい。【００９２】
当該化学修飾は、例えば、本明細書の一部を構成する国際公開ＷＯ２００６／０５７３０３パンフレット等に記載の方法に準じて行えばよい。具体的には、以下の通りである。
１）ＲA部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分に、ＲA部分：式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することによりＮ−アルキル化して、目的の２級アミンを形成させればよい。【００９３】
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれらの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約２５℃から約１００℃の温度で実施する。この反応は通常、室温〜１００℃、好ましくは約６０℃から約８０℃の温度で、約３０分から２時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン（例：ジイソプロピルエチルアミン）などが例示される。【００９４】
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元するか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、クラブトリー触媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約２５℃から約１００℃の温度で約１〜２４時間行われる。好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムの過剰量（例：３〜５モル当量）用い、上記溶媒中で、約６０℃から約８０℃で実施される。【００９５】
２）ＲB部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、Ｃ末端であるカルボン酸部分を常法によりアミド化することにより、ＲB＝−ＮＲ5Ｒ5’である各種アミド誘導体に変換できる。【００９６】
３）ＲC部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、レゾルシノール部分を常法によりアルキル化すればよい。【００９７】
４）ＲD部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、Ｎ末端部分のメチルアミン部分を常法により例えばＮ−アルキル化すればよい。【００９８】
医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る。【００９９】
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口剤、静脈注射剤等が好ましい。【０１００】
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。【０１０１】
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。【０１０２】
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。【０１０３】
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。【０１０４】
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。【０１０５】
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜７０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜２０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【実施例】
【０１０６】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に制限されるものではない。【０１０７】
以下の製造例および実施例に示すすべてのＭＳデータは、平均モル重量により計算している(C = 12.0107, H = 1.0079, O = 15.9994, N = 14.0067, Cl = 35.4527, P = 30.9738, Na = 22.9898)。【０１０８】
実施例１
上記一般的製造法（方法１）に従い、以下の化合物を製造した。
【化３０】
2008075684.tif 000041
リービッヒ冷却器を備え付けた２００ｍＬのナス型フラスコに水１５０ｍＬを入れた。超音波を２分間、アルゴン気流下でのバブリングを２分間順次行い、アルゴン雰囲気下とした。バンコマイシン塩酸塩１．００ｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェニルホウ酸３０６ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）、ＷＳＰＬ １４２ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４６４ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム３０．２ｍｇ（０．００６７１ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で３０分間加熱攪拌した。室温に放冷した後、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．６ｍＬ）を滴下し、続いてポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整した。セライトを敷いたグラスフィルターでろ過し、１０％ＣＨＣＮ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れ濃縮し、粗生成物を得た。２回の中圧カラムクロマトグラフィー［ローバーカラム（Merck, Li Chroprep RP-18 size B) １回目５０％ａｑ．ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡ、２回目１０％ａｑ．ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡ→５０％ａｑ．ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡ］により精製し、４０％ａｑ．ＭｅＯＨ−０．１％ＴＦＡで溶出するフラクションを集めて濃縮し、濃縮液にポリ−４−ビニルピリジンを加えてｐＨを５に調整した。濾過した後濾液を再度濃縮し、残渣を凍結乾燥してカップリング体のＴＦＡ塩（トリフルオロ酢酸塩）（１．７％、ＨＰＬＣ純度９６％）を得た。
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８−ＡＲ−ＩＩ（ナカライテスク）
移動相：アセトニトリル−水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）
グラジエント：１５％アセトニトリル水溶液→１００％アセトニトリル水溶液（１０分間）
流速：１．０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ−２８０ｎｍ
目的物の保持時間：５．１２秒【０１０９】
実施例２〜１０
【化３１】
2008075684.tif 000042
ＷＯ２００６／０５７３０３に記載の方法に準じて次式
【化３２】
2008075684.tif 000043
で示される化合物６を調製する。出発物質として化合物６を用い、ｐ−メトキシフェニルホウ酸の代わりにＺ1−Ｂ（ＯＨ）2［各実施例についてＺ1は上に示すとおり］で示される有機ホウ素化合物を用いることを除いては、実施例１に記載の方法と同様にして目的化合物を製造する。【０１１０】
実施例１１〜１９
【化３３】
2008075684.tif 000044
ＷＯ２００６／０５７３０３に記載の方法に準じて次式
【化３４】
2008075684.tif 000045
で示される化合物１０を調製する。出発物質として化合物１０を用い、ｐ−メトキシフェニルホウ酸の代わりにＺ1−Ｂ（ＯＨ）2［各実施例についてＺ1は上に示すとおり］で示される有機ホウ素化合物を用いることを除いては、実施例１に記載の方法と同様にして目的化合物を製造する。【０１１１】
ｐ−メトキシフェニルホウ酸の代わりにＺ1−Ｂ（ＯＨ）2［各実施例についてＺ1は上に示すとおり］で示される有機ホウ素化合物を用いることを除いては、実施例１に記載の方法と同様にして以下の化合物を製造した。
【化３５】
2008075684.tif 000046
実施例２０
［Ｍ＋１］+＝１５３４
計算値（Ｃ７４Ｈ８４ＣｌＮ９Ｏ２５・２．１ＨＣｌ・１５．５Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４７．０１％，Ｈ：６．２４％，Ｃｌ：５．８１％，Ｎ：６．６７％，Ｏ：３４．２７％，
実測値：Ｃ：４６．９９％，Ｈ：６．１８％，Ｃｌ：５．８２％，Ｎ：６．７３％【０１１２】
実施例２１
［Ｍ＋１］+＝１５４８【０１１３】
実施例２２
［Ｍ＋１］+＝１５０８
計算値（Ｃ７２Ｈ７９ＣｌＦＮ９Ｏ２４・１．７ＨＣｌ・１４．３Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４７．２９％、Ｈ：６．０３％、Ｃｌ：５．２４％、Ｆ：１．０４％、Ｎ：６．８９％、Ｏ：３３．５１％、
実測値Ｃ：４７．２８％、Ｈ：５．９８％、Ｃｌ：５．２０％、Ｆ：１．０５％、Ｎ：６．８１％【０１１４】
実施例２３
［Ｍ＋１］+＝１５０４
計算値（Ｃ７３Ｈ８２ＣｌＮ９Ｏ２４・２．２ＨＣｌ・１７．７Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．０５％，Ｈ：６．３３％，Ｃｌ：５．９６％，Ｎ：６．６２％，Ｏ：３５．０４％，
実測値：Ｃ：４５．９２％，Ｈ：５．８８％，Ｃｌ：６．０２％，Ｎ：６．８９％【０１１５】
実施例２４
［Ｍ＋１］+＝１５５０
計算値（Ｃ７４Ｈ８４ＣｌＮ９Ｏ２６・２．３ＨＣｌ・１４．５Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．８８％，Ｈ：６．１３％，Ｃｌ：６．１７％，Ｎ：６．６５％，Ｏ：３４．１８％，
実測値：Ｃ：４６．８２％，Ｈ：６．０９％，Ｃｌ：６．１７％，Ｎ：６．８２％【０１１６】
実施例２５
［Ｍ＋１］+＝１５７４
計算値（Ｃ７３Ｈ７９ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２５・２．５ＨＣｌ・１４．５Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４５．４９％，Ｈ：５．７８％，Ｃｌ：６．４４％，Ｆ：２．９６％，Ｎ：６．５４％，Ｏ：３２．７９％，
実測値：Ｃ：４５．５１％，Ｈ：５．８３％，Ｃｌ：６．４８％，Ｆ：３．１３％，Ｎ：６．５７％【０１１７】
実施例２６
［Ｍ＋１］+＝１５３６
計算値（Ｃ７３Ｈ８２ＣｌＮ９Ｏ２４Ｓ・２．６ＨＣｌ・１４．８Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．１８％，Ｈ：６．０６％，Ｃｌ：６．７２％，Ｎ：６．６４％，Ｏ：３２．７０％，Ｓ：１．６９％，
実測値：Ｃ：４６．１１％，Ｈ：５．９５％，Ｃｌ：６．７４％，Ｎ：６．８２％，Ｓ：１．８９％【０１１８】
実施例２７
［Ｍ＋１］+＝１５２０
計算値（Ｃ７３Ｈ８２ＣｌＮ９Ｏ２５・１．７ＨＣｌ・１５．４Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４７．１３％，Ｈ：６．２０％，Ｃｌ：５．１５％，Ｎ：６．７８％，Ｏ：３４．７４％
実測値：Ｃ：４７．０８％，Ｈ：６．２２％，Ｃｌ：５．２１％，Ｎ：６．８７％【０１１９】
実施例２８
［Ｍ＋１］+＝１６０５
計算値（Ｃ７７Ｈ８９ＣｌＮ１０Ｏ２６・２．２ＨＣｌ・１６．１Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．８０％，Ｈ：６．２９％，Ｃｌ：５．７４％，Ｎ：７．０９％，Ｏ：３４．０８％
実測値：Ｃ：４６．７４％，Ｈ：６．１６％，Ｃｌ：５．８２％，Ｎ：７．２７％【０１２０】
実施例２９
［Ｍ＋１］+＝１５１６
計算値（Ｃ７４Ｈ８２ＣｌＮ９Ｏ２４・２．５ＨＣｌ・１６．０Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．８７％，Ｈ：６．１９％，Ｃｌ：６．５４％，Ｎ：６．６５％，Ｏ：３３．７５％
実測値：Ｃ：４６．８１％，Ｈ：６．１８％，Ｃｌ：６．５９％，Ｎ：６．９１％【０１２１】
実施例３０
［Ｍ＋１］+＝１４９０【０１２２】
実施例３１
［Ｍ＋１］+＝１５２０
計算値（Ｃ７３Ｈ８２ＣｌＮ９Ｏ２５・３．３ＨＣｌ・１６．３Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４５．３１％，Ｈ：６．１４％，Ｃｌ：７．８８％，Ｎ：６．５２％，Ｏ：３４．１５％，
実測値Ｃ：４５．１２％，Ｈ：５．７７％，Ｃｌ：７．８８％，Ｎ：７．２４％，【０１２３】
実施例３２
【化３６】
2008075684.tif 000047
バンコマイシン塩酸塩２．００ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ、水１０ｍｌに溶解し、室温でトランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸６７０ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム２７６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９３０ｍｇ（６．７３ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブを８０℃で２０分間照射した。その後、反応溶液に２規定塩酸を加えてｐＨを４に調整し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて水層に抽出した。水層にＨＰ−２０ｓｓ／５ｍＭ塩酸を５ｍｌ加えアセトニトリルを濃縮し、濃縮残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した後、凍結乾燥を行うことにより、表題化合物１０７ｍｇを白色粉末として得た。収率：４．７％。【０１２４】
トランス−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸の代わりにＺ1−Ｂ（ＯＨ）2［各実施例についてＺ1は上に示すとおり］で示される有機ホウ素化合物を用いることを除いては、実施例３２記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。
【化３７】
2008075684.tif 000048
【０１２５】
実施例３３
［Ｍ＋１］+＝１５１６
計算値（Ｃ７４Ｈ８２ＣｌＮ９Ｏ２４・２．１ＨＣｌ・１６．２Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４７．１４％，Ｈ：６．２３％，Ｃｌ：５．８３％，Ｎ：６．６９％，Ｏ：３４．１１％
実測値：Ｃ：４７．１３％，Ｈ：６．３３％，Ｃｌ：５．８５％，Ｎ：６．９０％【０１２６】
実施例３４
［Ｍ＋１］+＝１５４６
計算値（Ｃ７５Ｈ８４ＣｌＮ９Ｏ２５・２．４ＨＣｌ・１７．０Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．４２％，Ｈ：６．２５％，Ｃｌ：６．２１％，Ｎ：６．５０％，Ｏ：３４．６２％
実測値：Ｃ：４６．３８％，Ｈ：６．２２％，Ｃｌ：６．２５％，Ｎ：６．６５％【０１２７】
実施例３５
［Ｍ＋１］+＝１５３４
計算値（Ｃ７４Ｈ８１ＣｌＦＮ９Ｏ２４・２．２ＨＣｌ・１５．０Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４７．１４％，Ｈ：６．０５％，Ｃｌ：６．０２％，Ｆ：１．０１％，Ｎ：６．６９％，Ｏ：３３．１０％，
実測値：Ｃ：４７．１２％，Ｈ：５．９７％，Ｃｌ：５．９８％，Ｆ：０．９９％，Ｎ：６．６９％【０１２８】
実施例３６
［Ｍ＋１］+＝１５８４
計算値（Ｃ７５Ｈ８１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２４・２．４ＨＣｌ・１７．１Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４５．４８％，Ｈ：５．９９％，Ｃｌ：６．０９％，Ｆ：２．８８％，Ｎ：６．３７％，Ｏ：３３．２０％，
実測値：Ｃ：４５．４４％，Ｈ：５．９５％，Ｃｌ：６．０４％，Ｆ：２．６８％，Ｎ：６．６２％【０１２９】
実施例３７
［Ｍ＋１］+＝１５３０
計算値（Ｃ７５Ｈ８４ＣｌＮ９Ｏ２４・１．５ＨＣｌ・１３．３Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４９．３５％，Ｈ：６．１９％，Ｃｌ：４．８６％，Ｎ：６．９１％，Ｏ：３２．７０％，
実測値：Ｃ：４９．３６％，Ｈ：６．１２％，Ｃｌ：４．９２％，Ｎ：７．１１％【０１３０】
さらに、上記一般的製造法および実施例に記載の方法に従い、以下の化合物を製造した。【０１３１】
実施例３８
【化３８】
2008075684.tif 000049
［Ｍ＋１］+＝１８３２
計算値（Ｃ８６Ｈ９３ＣｌＦ３Ｎ１３Ｏ２７・１．７ＨＣｌ・１３．７Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４８．２２％，Ｈ：５．７５％，Ｃｌ：４．４７％，Ｆ：２．６６％，Ｎ：８．５０％，Ｏ：３０．４０％，
実測値：Ｃ：４８．２３％，Ｈ：５．９３％，Ｃｌ：４．３８％，Ｆ：２．４０％，Ｎ：８．６７％【０１３２】
実施例３９
【化３９】
2008075684.tif 000050
［Ｍ＋１］+＝１８８１
計算値（Ｃ９２Ｈ１００ＣｌＦ３Ｎ１２Ｏ２６・３．２ＨＣｌ・１４Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４９．０８％，Ｈ：５．８７％，Ｃｌ：６．６１％，Ｆ：２．５３％，Ｎ：７．４７％，Ｏ：２８．４３％，
実測値Ｃ：４９．１４％，Ｈ：５．８６％，Ｃｌ：６．７１％，Ｆ：２．３５％，Ｎ：７．４１％【０１３３】
実施例４０
１−オクチンとのカップリング体
【化４０】
2008075684.tif 000051
超音波を２分間、アルゴン気流下でのバブリングを２分間順次行ったアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にバンコマイシン塩酸塩（１．００ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＰＬ２（１４２ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（３０．２ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０分間攪拌した。１−オクチン（０．７３ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を滴下、超音波を２分間、アルゴン気流下でのバブリングを２分間順次行った蒸留水（２０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１．５時間加熱攪拌した。室温に放冷した後、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を滴下してｐＨを５に調整した。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を得た。収量３０ｍｇ（３．０％）。【０１３４】
実施例４１
フェニルアセチレンとのカップリング体
【化４１】
2008075684.tif 000052
超音波を２分間、アルゴン気流下でのバブリングを２分間順次行ったアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）にバンコマイシン塩酸塩（１．００ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＰＬ２（１４２ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（３０．２ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２０分間攪拌した。フェニルアセチレン（０．７３ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を滴下、超音波を２分間、アルゴン気流下でのバブリングを２分間順次行った蒸留水（２０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で３．５時間加熱攪拌した。室温に放冷した後、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を滴下してｐＨを５に調整した。不溶物を濾去した後、濾液を濃縮して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して表題化合物を桃色粉末として得た。収量４５ｍｇ（４．５％）。
［Ｍ＋１］+＝１５１４
計算値（Ｃ７４Ｈ８０ＣｌＮ９Ｏ２４・２．７ＨＣｌ・１６．３Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４６．６１％，Ｈ：６．０９％，Ｃｌ：６．８８％，Ｎ：６．６１％，Ｏ：３３．８１％
実測値Ｃ：４６．５２％，Ｈ：５．６５％，Ｃｌ：６．５５％，Ｎ：７．０８％【０１３５】
実施例４２
【化４２】
2008075684.tif 000053
バンコマイシン塩酸塩２．００ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ、水１０ｍｌに溶解し、室温でトランス−プロペニルボロン酸３４７ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム２７６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム９３０ｍｇ（６．７３ｍｍｏｌ）を加えて、マイクロウェーブを１００℃で５分間照射した。その後、反応溶液に２規定塩酸を加えてｐＨを４に調整し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて水層に抽出した。水層にＨＰ−２０ｓｓ／５ｍＭ塩酸を５ｍｌ加えアセトニトリルを濃縮し、濃縮残渣をＯＤＳカラムクロマトグラフィーで精製した後、凍結乾燥を行うことにより、表題化合物２３６ｍｇを白色粉末として得た。収率：１０．３％。
［Ｍ＋１］＋＝１４６０
計算値（Ｃ７２Ｈ８５Ｎ９Ｏ２４・１．６ＨＣｌ・１６．０Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４７．８５％，Ｈ：６．６２％，Ｃｌ：３．１４％，Ｎ：６．９８％，Ｏ：３５．４２％
実測値：Ｃ：４７．８２％，Ｈ：６．７５％，Ｃｌ：３．１７％，Ｎ：７．１３％【０１３６】
実施例４２に記載の方法と同様にして、以下の化合物を製造した。【０１３７】
実施例４３
【化４３】
2008075684.tif 000054
［Ｍ＋１］+＝１８１１
計算値（Ｃ８９Ｈ１０１Ｆ３Ｎ１２Ｏ２６・２．６ＨＣｌ・１４．７Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４９．２３％，Ｈ：６．１７％，Ｃｌ：４．２５％，Ｆ：２．６２％，Ｎ：７．７４％，Ｏ：２９．９９％，
実測値：Ｃ：４９．１７％，Ｈ：６．１５％，Ｃｌ：４．３３％，Ｆ：２．３７％，Ｎ：７．９０％【０１３８】
実施例４４
【化４４】
2008075684.tif 000055
［Ｍ＋１］+＝１８３７
計算値（Ｃ９２Ｈ１０７Ｆ３Ｎ１２Ｏ２５・３．１ＨＣｌ・１４．６Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４９．９１％，Ｈ：６．３４％，Ｃｌ：４．９６％，Ｆ：２．５７％，Ｎ：７．５９％，Ｏ：２８．６２％，
実測値：Ｃ：４９．９３％，Ｈ：６．１７％，Ｃｌ：４．８８％，Ｆ：２．３５％，Ｎ：７．６７％【０１３９】
実施例４５
【化４５】
2008075684.tif 000056
［Ｍ＋１］+＝１７９６
計算値（Ｃ８７Ｈ９９Ｃｌ２Ｎ１３Ｏ２５・２．４ＨＣｌ・１４．３Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４８．７６％，Ｈ：６．１１％，Ｃｌ：７．２８％，Ｎ：８．５０％，Ｏ：２９．３４％，
実測値：Ｃ：４８．７４％，Ｈ：６．００％，Ｃｌ：７．３０％，Ｎ：８．６４％【０１４０】
実施例４６
【化４６】
2008075684.tif 000057
［Ｍ＋１］+＝１８２２
計算値（Ｃ９０Ｈ１０５Ｃｌ２Ｎ１３Ｏ２４・３．４ＨＣｌ・１４．９Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４８．７８％，Ｈ：６．２９％，Ｃｌ：８．６４％，Ｎ：８．２２％，Ｏ：２８．０８％，
実測値：Ｃ：４８．７７％，Ｈ：６．２５％，Ｃｌ：８．６５％，Ｎ：８．３５％【０１４１】
実施例４７
【化４７】
2008075684.tif 000058
［Ｍ＋１］+＝１８３８
計算値（Ｃ８９Ｈ９８Ｆ３Ｎ１３Ｏ２７・２．１ＨＣｌ・１３．９Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４９．３６％，Ｈ：５．９５％，Ｃｌ：３．４４％，Ｆ：２．６３％，Ｎ：８．４１％，Ｏ：３０．２１％，
実測値：Ｃ：４９．３３％，Ｈ：５．８９％，Ｃｌ：３．４０％，Ｆ：２．４２％，Ｎ：８．５４％【０１４２】
実施例４８
【化４８】
2008075684.tif 000059
［Ｍ＋１］+＝１８２２
計算値（Ｃ９１Ｈ１０２Ｆ３Ｎ１１Ｏ２６・２．１ＨＣｌ・１３．８Ｈ２Ｏ）
Ｃ：５０．８８％，Ｈ：６．１８％，Ｃｌ：３．４７％，Ｆ：２．６５％，Ｎ：７．１７％，Ｏ：２９．６４％，
実測値：Ｃ：５０．８６％，Ｈ：６．１０％，Ｃｌ：３．４９％，Ｆ：２．４２％，Ｎ：７．３８％【０１４３】
実施例４９
【化４９】
2008075684.tif 000060
［Ｍ＋１］+＝１８６６
計算値（Ｃ９２Ｈ１０６Ｆ３Ｎ１３Ｏ２６・３．０ＨＣｌ・１４．３Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４９．４６％，Ｈ：６．２１％，Ｃｌ：４．７６％，Ｆ：２．５５％，Ｎ：８．１５％，Ｏ：２８．８６％，
実測値：Ｃ：４９．４０％，Ｈ：６．２０％，Ｃｌ：４．８０％，Ｆ：２．３５％，Ｎ：８．３６％【０１４４】
実施例５０
【化５０】
2008075684.tif 000061
［Ｍ＋１］+＝１８８７
計算値（Ｃ９５Ｈ１０５Ｆ３Ｎ１２Ｏ２６・３．４ＨＣｌ・１４Ｈ２Ｏ）
Ｃ：５０．４０％，Ｈ：６．０７％，Ｃｌ：５．３２％，Ｆ：２．５２％，Ｎ：７．４２％，Ｏ：２８．２７％
実測値Ｃ：５０．５０％，Ｈ：５．９２％，Ｃｌ：５．３１％，Ｆ：２．３２％，Ｎ：７．６０％【０１４５】
実施例５１
【化５１】
2008075684.tif 000062
［Ｍ＋１］+＝１８７２
計算値（Ｃ９３Ｈ１０３Ｃｌ２Ｎ１３Ｏ２５・３．４ＨＣｌ・１５．８Ｈ２Ｏ）
Ｃ：４８．９４％，Ｈ：６．０９％，Ｃｌ：８．３９％，Ｎ：７．９８％，Ｏ：２８．６０％
実測値Ｃ：４８．９４％，Ｈ：５．９２％，Ｃｌ：８．３７％，Ｎ：８．０８％【０１４６】
上記一般的製法および実施例に記載した方法にしたがって、さらに以下の化合物を製造する。
【表１１−１】
2008075684.tif 000063
【表１１−２】
2008075684.tif 000064
【表１１−３】
2008075684.tif 000065
【表１１−４】
2008075684.tif 000066
【表１１−５】
2008075684.tif 000067
【表１１−６】
2008075684.tif 000068
【表１１−７】
2008075684.tif 000069
【表１１−８】
2008075684.tif 000070
【表１１−９】
2008075684.tif 000071
【表１１−１０】
2008075684.tif 000072
【表１１−１１】
2008075684.tif 000073
【表１１−１２】
2008075684.tif 000074
【表１１−１３】
2008075684.tif 000075
【表１１−１４】
2008075684.tif 000076
【表１１−１５】
2008075684.tif 000077
【表１１−１６】
2008075684.tif 000078
【表１１−１７】
2008075684.tif 000079
【表１１−１８】
2008075684.tif 000080
【表１１−１９】
2008075684.tif 000081
【表１１−２０】
2008075684.tif 000082
【表１１−２１】
2008075684.tif 000083
【表１１−２２】
2008075684.tif 000084
【表１１−２３】
2008075684.tif 000085
【表１１−２４】
2008075684.tif 000086
【０１４７】
試験例１
抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物について最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
（結果）
本発明の化合物は、種々の細菌に対して抗菌活性を示した。例えば、実施例３３〜３６の化合物は、E. faecalis SR1004に対してＭＩＣ＝１μｇ／ｍＬであり（バンコマイシンのＭＩＣ＝２μｇ／ｍＬ）、特に実施例３３、３４の化合物は、バンコマイシン耐性菌に対して高い抗菌活性を示した（S. aureus VRS-2(van A)に対するＭＩＣ＝1６μｇ／ｍＬ；バンコマイシンのＭＩＣ＝６４μｇ／ｍＬ）。【０１４８】
さらに、Ｃ末端やレゾシノール部分が修飾された本発明の化合物は、試験した菌株に対して広い抗菌スペクトルを示し、例えば、実施例３８、３９、４３〜５０の化合物は、バンコマイシン耐性菌に対して顕著な抗菌活性を示した（例えば、E. faecalis SR7914(van A)に対するＭＩＣ＝２〜４μｇ；バンコマイシンのＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）。特に、実施例３８、３９、５０の化合物は、高度耐性ＭＲＳＡに対しても高い活性を示した（S. aureus SR3637(H-MRSA)に対するＭＩＣ＝０．５μｇ／ｍＬ；バンコマイシンのＭＩＣ＝２μｇ／ｍＬ）。【０１４９】
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。【０１５０】
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                        ２５０
デンプン（乾燥）                ２００
ステアリン酸マグネシウム          １０
合計                            ４６０ｍｇ【０１５１】
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                    ２５０
セルロース（微結晶）        ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）      １０
ステアリン酸                    ５
合計                        ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。【０１５２】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。【０１５３】
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                    ６０ｍｇ
デンプン                                    ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                          ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）        ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン            ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５ｍｇ
滑石                                          １ｍｇ
合計                                      １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。【０１５４】
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                          ８０ｍｇ
デンプン                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ
合計                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。【０１５５】
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                          ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド            ２０００ｍｇ
合計                            ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。【０１５６】
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                  ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      ５０ｍｇ
シロップ                                    １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                ０．１０ｍｌ
香料                                        ｑ．ｖ．
色素                                        ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                            ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。【０１５７】
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０１５８】
本発明のグリコペプチド誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従って、本発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供する。本発明化合物は、特に腸球菌による感染を処置するのに有用である。また、本発明化合物は、グリコペプチド抗生物質の合成中間体としても有用である。
【国際調査報告】
2008075684.tif 000097
2008075684.tif 000098
2008075684.tif 000099