(57)【要約】本発明の式（Ｉ）で表されるスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は優れた１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害作用を示し、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の関与する疾患（特に、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドローム）の予防又は治療薬として有用である。【化１】2008142859.tif 000101
2008142859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2008142859.tif 000100
（式中、Ａは−ＣＲ１２Ｒ１３−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＮＲ１４−、であり、Ｂは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１６Ｒ１７−、スルホニル基、スルフィニル基又は−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−（ここでＡが−ＮＲ１４−のとき、Ｂは−ＣＲ１６Ｒ１７−である）であり、
Ｒ０は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数６〜１４のアリール）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、（炭素原子数３〜６のシクロアルキル）−炭素原子数１〜６のアルキル基又は（５〜１４員のヘテロアリール）−炭素原子数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルキニル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、炭素原子数６〜１４のアリールオキシ基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、５〜１４員のヘテロアリール基、５〜１４員のヘテロアリールオキシ基又は５〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ同一、又は異なって、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルキニル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、炭素原子数６〜１４のアリールオキシ基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、５〜１４員のヘテロアリール基、５〜１４員のヘテロアリールオキシ基又は５〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のハロアルコキシ基、炭素原子数１〜６のモノあるいはジアルキルアミノ基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルキニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、炭素原子数６〜１４のアリールオキシ基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、５〜１４員のヘテロアリール基、５〜１４員のヘテロアリールオキシ基又は５〜７員のヘテロシクロアルキル基であるか、あるいはＲ７とＲ８又はＲ８とＲ９が一緒になってベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ共に存在する場合は同一、又は異なって、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基又は炭素原子数２〜６のアルケニル基であり、
ｎは０〜１０の整数である。）
で表されるスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）で表されるスピロオキシインドール化合物が、
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ヨードフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ニトロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２―ブロモフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン又は
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン、
１−エチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン、
１−プロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン、
１−シクロプロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン
であることを特徴とする、請求項１記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害用の製剤を製造するための請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項７】
糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項８】
請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害方法。
【請求項９】
請求項１又は２記載のスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害活性を有する新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (以下１１β−ＨＳＤと略記する)１は細胞内で不活性型グルココルチコイド(コルチゾンあるいは１１−デヒドロコルチコステロン)を活性型グルココルチコイド (コルチゾールあるいは１１β−コルチコステロン) へ変換する酵素であり、皮下脂肪、内臓脂肪をはじめ肝臓、中枢神経等に発現が認められる(非特許文献１、２)。一方、細胞内には活性型グルココルチコイドを不活性型へ変換する酵素１１β−ＨＳＤ２も存在している。活性型グルココルチコイドは、細胞中で１１β−ＨＳＤ１の作用により不活性な前駆体から変換されることによって作用を発揮する。グルココルチコイドは脂肪細胞の分化に関与すること及びインスリンが寄与する糖脂質代謝を阻害することが報告されている(非特許文献３)。脂肪組織での１１β−ＨＳＤ１活性及び発現レベルはボディーマス指数(ＢＭＩ)やインスリン抵抗性と正の相関を示す(非特許文献４)。更に脂肪組織特異的に１１β−ＨＳＤ１を過剰発現したトランスジェニックマウスでは、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、脂肪肝などメタボリックシンドロームの主要な要因を合わせもつ表現型を示すことが報告されている(非特許文献５、６)。一方、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスでは、不活性型から活性型に変換できないことから高脂肪食負荷による肝の糖新生酵素群の誘導が起こらず、肥満による高血糖に対して抑制的に働くこと(非特許文献７)、血中トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇、インスリン抵抗性の改善が認められること(非特許文献８)が報告されている。これらのことから、１１β−ＨＳＤ１により過剰に産生された活性型グルココルチコイドは、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症（高脂血症）、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患、又はこれらの代謝性疾患が重複するメタボリックシンドロームの病態発症の原因となることが考えられ、１１β−ＨＳＤ１選択的阻害剤は前述した病態の治療、又は予防に有益であると考えられる。【０００３】
これまでに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害を目的とした化合物の報告が数多くなされている。例えば、スピロ構造を有する化合物（特許文献１〜４）、アダマンタン誘導体（特許文献５）、スルホンアミド誘導体（特許文献６）、ピラゾール誘導体（特許文献７）、イソオキサゾール誘導体（特許文献８）、トリアゾール誘導体（特許文献９）、テトラゾール誘導体（特許文献１０）、ピリジン誘導体（特許文献１１）、ピリミジン誘導体（特許文献１２）、ピペリジン誘導体（特許文献１３）、ピリダジン誘導体（特許文献１４）、ピロリジン誘導体（特許文献１５）、チアゾール誘導体（特許文献１６）、チオフェン誘導体（特許文献１７）、ラクタム誘導体（特許文献１８）等が報告されている。これらの中で、本発明のスピロオキシインドールを有する１１β−ＨＳＤ１阻害薬として前記特許文献１に記載されている実施例５６（１’−｛［１−（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｓｐｉｒｏ  ［ｉｎｄｏｌｅ−３，４’−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ］−２（１Ｈ）−ｏｎｅ）（化合物Ａ）が挙げられる。しかし、この文献に記載されている一般式及び実施例化合物は、本発明の化合物とスピロ環上（１’位）の置換基が異なり、またヒト１１β−ＨＳＤ１の活性値はＩＣ５０で２０μＭ以下と強くない。【０００４】
【化１】
2008142859.tif 000003
【０００５】
また、特許文献２〜４のスピロ構造を有する化合物の文献やその他の文献には、本発明の化合物を示唆する具体的な記載は無い。【０００６】
【非特許文献１】J. Mol.Endocrinol., 37: 327-340 (2006)
【非特許文献２】Endcr. Rev., 25: 831-866 (2004)
【非特許文献３】臨床医vol.30 No.9, 1782-1787 (2004)
【非特許文献４】J. Clin. Endocrinol. Metab., 88:2738-2744(2003)
【非特許文献５】Science 294: 2166-2170 (2001)
【非特許文献６】J. Clin. Invest. 112: 83-90 (2003)
【非特許文献７】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:14924-14929(1997)
【非特許文献８】J. Biol. Chem., 276; 41293-41301 (2001)
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００５／１１０９９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００６／０４０３２９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００６／０５３０２４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００６／０５５７５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／１０８３６８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第ＷＯ２００６／１３４４６７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ２００６／１３２４３６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第ＷＯ２００６／１３２１９７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ２００７／００７６８８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第ＷＯ２００７／０２９０２１号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第ＷＯ２００６／０１０５４６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第ＷＯ２００６／０００３７１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第ＷＯ２００５／０４６６８５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第ＷＯ２００７／００３５２１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第ＷＯ２００４／０３７２５１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第ＷＯ２００６／０５１６６２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第ＷＯ２００４／１１２７７９号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第ＷＯ２００６／０４９９５２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害し、医薬品として有用な新規化合物を提供することを目的とする。  【０００８】
本発明者らは、１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表されるスピロオキシインドール骨格を有する化合物が１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害する化合物であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）：【０００９】
【化２】
2008142859.tif 000004
【００１０】
（式中、Ａは−ＣＲ１２Ｒ１３−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＮＲ１４−、であり、Ｂは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ１５−、−ＣＲ１６Ｒ１７−、スルホニル基、スルフィニル基又は−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−（ここでＡが−ＮＲ１４−のとき、Ｂは−ＣＲ１６Ｒ１７−である）であり、
Ｒ０は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数６〜１４のアリール）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、（炭素原子数３〜６のシクロアルキル）−炭素原子数１〜６のアルキル基又は（５〜１４員のヘテロアリール）−炭素原子数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルキニル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、炭素原子数６〜１４のアリールオキシ基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、５〜１４員のヘテロアリール基、５〜１４員のヘテロアリールオキシ基又は５〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ同一、又は異なって、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルキニル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、炭素原子数６〜１４のアリールオキシ基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、５〜１４員のヘテロアリール基、５〜１４員のヘテロアリールオキシ基又は５〜７員のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ同一、又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のハロアルコキシ基、炭素原子数１〜６のモノあるいはジアルキルアミノ基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルキニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、炭素原子数６〜１４のアリールオキシ基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、５〜１４員のヘテロアリール基、５〜１４員のヘテロアリールオキシ基又は５〜７員のヘテロシクロアルキル基であるか、あるいはＲ７とＲ８又はＲ８とＲ９が一緒になってベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ共に存在する場合は同一、又は異なって、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基又は炭素原子数２〜６のアルケニル基であり、
ｎは０〜１０の整数である。）
で表されるスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。【００１１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。【００１２】
また、本発明は、前記したスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤に関する。【００１３】
また、本発明は、前記したスピロオキシインドール化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤に関する。【００１４】
また、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害用の製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。【００１５】
また、本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための本発明の化合物の使用（ｕｓｅ）に関する。【００１６】
また、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とする、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。【００１７】
また、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のスピロオキシインドール化合物は優れた１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害作用を示し、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の関与する疾患（特に、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドローム）の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明について詳細に説明する。【００２０】
本発明の「ハロゲン」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。【００２１】
本発明の「アルキル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数１〜６のアルキル」とは、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等、又はこれらの構造異性体である。【００２２】
本発明の「炭素原子数３〜６のシクロアルキル」とは、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のような炭素数３〜６個の単環又は複環シクロアルキル基、又はこれらの構造異性体である。【００２３】
本発明の「ハロアルキル」は、同一若しくは異なった１〜３個のハロゲン原子で置換されているアルキル基である。従って、「炭素原子数１〜６のハロアルキル」とは、具体的にはモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等、又はこれらの構造異性体である。【００２４】
本発明の「アルコキシ」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数１〜６のアルコキシ」とは、具体的にはメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｎｅｏ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等、又はこれらの構造異性体である。【００２５】
本発明の「ハロアルコキシ」は、同一若しくは異なった１〜３個のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基である。従って、「炭素原子数１〜６のハロアルコキシ」とは、具体的にはモノフルオロメチルオキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基等、又はこれらの構造異性体である。【００２６】
本発明の「アルケニル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数２〜６のアルケニル」とは、具体的にはビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等、又はこれらの構造異性体である。【００２７】
本発明の「アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「炭素原子数２〜６のアルキニル」とは、具体的にはエチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル等、又はこれらの構造異性体である。【００２８】
本発明の「アリール」とは、単環から３環の芳香族の炭化水素環を意味する。、従って、「炭素原子数６〜１４のアリール」とは、具体的には例えば、フェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。また、「炭素原子数６〜１４のアリールオキシ」とは、具体的には例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アズレニルオキシ、アントリルオキシ等である。【００２９】
本発明の「ヘテロアリール」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜１４員（好ましくは５〜１０員）の単環から三環式の芳香族ヘテロ環基、又はその部分的に飽和された基を意味する。従って、「５〜１４員のヘテロアリール」とは、具体的にはフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、アゼピニル基、オキサゼピニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、フェナジニル基等である。また、「５〜１４員のヘテロアリールオキシ」とは、具体的にはフリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、ジヒドロイソオキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、アゼピニルオキシ基、オキサゼピニルオキシ基、ベンゾフラニルオキシ基、イソベンゾフラニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インダゾリルオキシ基、ベンゾイミダゾリルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、ベンゾイソオキサゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンゾイソチアゾリルオキシ基、ベンゾオキサジアゾリルオキシ基、ベンゾチアジアゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、シンノリニルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、キノキサリニルオキシ基、フタラジニルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルボリニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、フェナジニルオキシ基等である。【００３０】
本発明の「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１から４個含有する５〜７員の飽和ヘテロ環基を意味する。従って、「５〜７員のヘテロシクロアルキル」とは、具体的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリル基等である。【００３１】
本発明の「モノアルキルアミノ」とは、前記アルキル基が窒素原子に１つ結合した基を意味する。従って、「炭素原子数１〜６のモノアルキルアミノ」とは、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ｎｅｏ−ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基等、又はこれらの構造異性体である。【００３２】
本発明の「ジアルキルアミノ」とは、同一又は異なって前記アルキル基が窒素原子に２つ結合した基を意味する。従って、「炭素原子数１〜６のジアルキルアミノ」とは、具体的にはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等、又はこれらの構造異性体である。【００３３】
本発明の「（炭素原子数１〜６のアルコキシ）−炭素原子数１〜６のアルキル」とは、具体的にはメチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基又はエチルオキシエチル基等、又はこれらの構造異性体である。【００３４】
本発明の「アルキルスルホニル」とは、前記アルキルで置換されたスルホニル（ＳＯ２）を意味する。従って、「炭素原子数１〜６のアルキルスルホニル」とは、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等、又はこれらの構造異性体である。【００３５】
本発明の「アルキルスルフィニル」とは、前記アルキルで置換されたスルフィニル（ＳＯ）を意味する。従って、「炭素原子数１〜６のアルキルスルフィニル」とは、具体的にはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等、又はこれらの構造異性体である。【００３６】
本発明の「（炭素原子数６〜１４のアリール）−炭素原子数１〜６のアルキル」とは、具体的にはベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−ｎ−プロピル基、４−フェニル−ｎ−ブチル基、５−フェニル−ｎ−ペンチル基、８−フェニル−ｎ−へキシル基、ナフチルメチル基等、又はこれらの構造異性体である。【００３７】
本発明の「（炭素原子数３〜６のシクロアルキル）−炭素原子数１〜６のアルキル」とは、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基又はシクロペンチルエチル基等、又はこれらの構造異性体である。【００３８】
本発明の「（５〜１４員のヘテロアリール）−炭素原子数１〜６のアルキル」とは、前記の「５〜１４員のヘテロアリール」に「炭素原子数１〜６のアルキル」が結合した基を示し、具体的には２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基又は４−ピリジルエチル基等、又はこれらの構造異性体である。【００３９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ０は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基又は（炭素原子数３〜６のシクロアルキル）−炭素原子数１〜６のアルキル基が好ましい。【００４０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ０の炭素原子数１〜６のアルキル基は、より好適にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。【００４１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ０の炭素原子数３〜６のシクロアルキル基は、より好適にはシクロプロピル基である。【００４２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ０の（炭素原子数３〜６のシクロアルキル）−炭素原子数１〜６のアルキル基は、より好適にはシクロプロピルメチル基である。【００４３】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子が好ましい。【００４４】
一般式（Ｉ）中、Ｒ５及びＲ６は水素原子が好ましい。【００４５】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の好適な例として、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜６のハロアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基又は炭素原子数６〜１４のアリール基を挙げることができ、より好適には水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数１〜６のハロアルキル基を挙げることができる。【００４６】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１のハロゲン原子は、より好適にはフッソ原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。【００４７】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の炭素原子数１〜６のアルキル基は、より好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好適にはメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。【００４８】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の炭素原子数１〜６のハロアルキル基は、より好適にはトリフルオロメチル基である。【００４９】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の炭素原子数１〜６のアルコキシ基は、より好適にはメトキシ基である。【００５０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の炭素原子数６〜１４のアリール基は、より好適にはフェニル基である。【００５１】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。【００５２】
一般式（Ｉ）中、Ａは−ＣＲ１２Ｒ１３−（ＣＨ２）ｎ−がより好ましく、このときｎは０〜１０の整数であり、０がより好ましい。【００５３】
一般式（Ｉ）中、Ｂは酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がより好ましい。【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるスピロオキシインドール化合物において不斉炭素原子が存在する場合には光学異性体が存在するが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。【００５５】
本発明は一般式（Ｉ）で示されるスピロオキシインドール化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。【００５６】
一般式（Ｉ）で示されるスピロオキシインドール化合物の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。【００５７】
一般式（Ｉ）で示されるスピロオキシインドール化合物やその製薬学的に許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。【００５８】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるスピロオキシインドール化合物において、特に好ましい組み合わせとして、Ｒ０が水素原子又は炭素原子数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数１〜６のハロアルキル基であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が水素原子で表される化合物、若しくは塩、又はそれらの溶媒和物があげられる。【００５９】
本発明化合物として、以下の化合物、その製薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が特に好ましい。
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ヨードフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ニトロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ブロモフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン、
１−メチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン、
１−エチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン、
１−プロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン、
１−シクロプロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン【００６０】
（一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法）
Ｉ．（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
一般式（II）で示される環式アミン類と一般式（III）で示されるカルボン酸、又は、その反応性誘導体を反応させると、一般式（IV）で示されるアミド誘導体が得られる。得られた一般式（IV）で示される化合物に一般式（V）で示されるベンゼン誘導体を塩基存在化、アルキル化すると、目的のスピロオキシインドール化合物（Ｉ）を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。【００６１】
【化３】
2008142859.tif 000005
【００６２】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂは、前記の一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｘ１は水酸基、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、Ｘ２はハロゲン原子、水酸基、アリールオキシ基を示す。）【００６３】
Ｘ２がハロゲン原子である酸ハロゲン化合物（III）とアミン化合物（II）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[４，３，０]ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによってアミド化合物（IV）が得られる。【００６４】
Ｘ２が水酸基であるカルボン酸化合物（III）と化合物（II）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ピロリジニルアミノ)ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによってアミド化合物（IV）が得られる。【００６５】
得られたアミド化合物（IV）のＸ１が脱離基（ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基）の場合、化合物（IV）とベンゼン誘導体（V）の反応は、溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜１日、好ましくは５時間〜１２時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物（Ｉ）が得られる。【００６６】
得られたアミド化合物（IV）のＸ１が水酸基の場合、化合物（IV）とベンゼン誘導体（V）は、光延反応に処すことができる。本工程で用いられるリン化合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬とアゾ系試薬、又は、マレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニウムイリド試薬等が挙げられる。本工程の好ましい態様としては、１）ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、ベンゼン誘導体（V）、又は、その塩を反応させる方法（第１法）、２）ホスホニウムイリド試薬の存在下、ベンゼン誘導体（V）、又は、その塩を反応させる方法（第２法）が挙げられる。【００６７】
第１法は、アミド化合物（IV）、ベンゼン誘導体（V）、又は、その塩、及び、ホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬、又は、エチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン、又は、窒素雰囲気下、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜１日間反応させることにより行うことができる。本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ系試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にアゾジカルボン酸ジエチルが好ましい。【００６８】
第２法は、アミド化合物（IV）、ベンゼン誘導体（V）、又は、その塩、及び、ホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１２０℃、好ましくは、８０℃〜１００℃で、２時間〜１２時間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロへキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。また、本反応は、アミド化合物（IV）、ベンゼン誘導体（V）、又は、その塩に塩基存在下、ホスホニウムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。
この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば（シアノメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド等が挙げられる。【００６９】
式（Ｉ）のＢがスルホニル基、またはスルフィニル基である化合物は、アミド化合物（IV）とチオフェノール類（V）との反応生成物を一般的な硫黄原子の酸化反応に付すことで得ることが出来る。例えば、酸化剤としては、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を使用することができる。また、五塩化タンタル存在下、または非存在下で過酸化水素を使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは１時間〜１２時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物（Ｉ）が得られる。【００７０】
また式（Ｉ）で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。【００７１】
【化４】
2008142859.tif 000006
【００７２】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂは、前記の一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１８は低級アルキル基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）【００７３】
ベンゼン誘導体（V）と脱離基を有するカルボン酸エステル誘導体（VI）の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜１日、好ましくは５時間〜１５時間反応させることによって目的物（VII）が得られる。【００７４】
得られたカルボン酸エステル誘導体（VII）を通常の加水分解反応に処し、カルボン酸誘導体（VIII）が得られる。本反応は、溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは１５〜５０℃にて、５分〜１日、好ましくは１時間〜１２時間反応させることによってカルボン酸誘導体（VIII）が得られる。【００７５】
得られたカルボン酸誘導体（VIII）と化合物（II）との脱水縮合反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物（Ｉ）が得られる。【００７６】
また式（Ｉ）で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。【００７７】
【化５】
2008142859.tif 000007
【００７８】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂは、前記の一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｒ１９は保護基を示し、Ｘ２はハロゲン原子、水酸基又はアリールオキシ基を示す。）【００７９】
上記の化合物（XII）は公知の方法にて合成することができる。例えば特許文献国際公開第ＷＯ１９９７／０３６８７１号パンフレット、非特許文献Bull. Chem. Soc. Jpn.,Vol. 34: 418-422 (1958)記載の方法を参照することができる。【００８０】
上記の化合物（XII）の保護基Ｒ１９の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, JohnWiley&Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。保護基は特に制限は無いが、例えば、ベンジル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ基）、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基（ＳＥＭ基）、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、ベンジル基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基が望ましい。【００８１】
Ｘ２がハロゲン原子である酸ハロゲン化合物（XIV）と化合物（XIII）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[４，３，０]ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによってアミド化合物（XV）が得られる。【００８２】
Ｘ２が水酸基であるカルボン酸化合物（XIV）と化合物（XIII）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ピロリジニルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによってアミド化合物（XV）が得られる。【００８３】
化合物（XV）のエポキシ化反応は溶媒中、塩基存在下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、３０分〜１日、好ましくは３時間〜１５時間反応させることによって目的のエポキシド体（XVI）が得られる。【００８４】
エポキシド体（XVI）の開環反応は溶媒中、ルイス酸存在下、又は酸化剤存在下で行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等を使用することができ、ルイス酸としては特に制限はないが、例えば、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテル、チタニウムテトラクロリド、マグネシウムジブロミド、アルミニウムトリクロリド、ジンクジブロミド、ベリリウムジクロリド等を使用することができる。酸化剤としては特に制限はないが、過ヨウ素酸ナトリウム、オルト過ヨウ素酸等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによって目的のアルデヒド体（XVII）が得られる。【００８５】
アルデヒド体（XVII）とヒドラジン誘導体（XVIII）の反応は溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸は特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、フルオロ酢酸等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜２日、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによって目的物（XIX）が得られる。【００８６】
化合物（XIX）の酸化反応は溶媒中、酸化剤を作用させることで行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を使用することができ、酸化剤としては特に制限はないが、例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、オルト過ヨウ素酸等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによって目的のスピロオキシインドール化合物（Ｉ）が得られる。【００８７】
また式（Ｉ）で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。【００８８】
【化６】
2008142859.tif 000008
【００８９】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ、Ｂは、前記の一般式（Ｉ）と同じものを示し、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ塩素原子、イミダゾール、アリールオキシ基を示す。）【００９０】
アミン化合物（II）と化合物（XXII）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて（II）、（XXI）、（XXII）の３成分を同時に反応させることにより行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン、アセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃にて、５分〜２日、好ましくは１時間〜１２時間反応させることによって目的物（Ｉ）が得られる。【００９１】
II．（II）で表される化合物、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
上記製造法で用いるスピロオキシインドール類（II）は、文献公知の方法、又はそれに準じて、例えば、下記反応式に従って製造することができる。【００９２】
【化７】
2008142859.tif 000009
【００９３】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、前記の一般式（Ｉ）におけるものと同じものを示し、Ｒ２０は保護基を示し、Ｘ１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）【００９４】
オキシインドール誘導体（IX）とアミン類（X）の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１５０℃、好ましくは１５〜９０℃にて、５分〜１日、好ましくは５時間〜１５時間反応させることによってスピロオキシインドール（XI）が得られる。【００９５】
上記の方法で得られた化合物（XI）の保護基Ｒ２０の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, JohnWiley&Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。保護基は特に制限は無いが、例えば、ベンジル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ基）、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基（ＳＥＭ基）、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、ベンジル基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基が望ましい。【００９６】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。【００９７】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。【００９８】
（使用態様）
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示されるスピロオキシインドール化合物、その製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。【００９９】
本発明の化合物、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、又は、静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。【０１００】
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、１日０．１〜５００ｍｇ、特に１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
【実施例】
【０１０１】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１０２】
実施例１
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：【０１０３】
工程１：スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
【化８】
2008142859.tif 000010
【０１０４】
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０１０５】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１．６０ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に室温にてオキシインドール（３．００ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）、及びベンジルビス（２−クロロエチル）アミン（５．２０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を順次加え、同温度にて１時間攪拌した後、９０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水素化ナトリウム（０．５４０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え、９０℃で更に１２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温にて１０分間攪拌した。これら混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の混合液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、１’−ベンジルスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２．９４ｇ，４４．６％）を黄色非晶質固体として得た。【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，３Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．【０１０７】
１’−ベンジルスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（３０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１５時間攪拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過後、減圧濃縮してスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（１８７ｍｇ，９０．２％）を無色非晶質固体として得た。【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ，１Ｈ）．【０１０９】
工程２：２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の製造
２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を、下記記載の方法により製造した。【０１１０】
２−トリフルオロメチルフェノール（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、室温にてブロモ酢酸エチル（３４０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８４ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸エチル（４３０ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１１２】
２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸エチル（４２９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）に、室温にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、同温度にて１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に２Ｎ−塩酸を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して、２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（３７６ｍｇ，９２．３％）を白色結晶性粉末として得た。【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ；４．７９（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０１１４】
工程３：１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０１１５】
２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（３０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、室温にてオキザリルクロリド（３４．６ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣に塩化メチレン（３ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液にスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２７．６ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．７ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ，３９．９％）を無色油状物として得た。【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．【０１１７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３３１２，１７０６，１６３６，１４７０，１２４６，７４１ｃｍ−１．【０１１８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０１１９】
実施例２
１’−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化９】
2008142859.tif 000011
【０１２０】
工程１：１’−（２−ブロモアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
１’−（２−ブロモアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０１２１】
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（１７５ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、塩化メチレン（５ｍＬ）混合溶液に室温にてブロモアセチルブロミド（１７５ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６．３ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１’−（２−ブロモアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２０３ｍｇ，７２．７％）を淡黄色非晶質固体として得た。【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８３−２．００（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．【０１２３】
工程２：１’−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
１’−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０１２４】
１’−（２−ブロモアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．００ｍＬ）に室温にてオルト−クレゾール（１３．４ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．７ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて１２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１’−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（５．７０ｍｇ，１３．１％）を白色非晶質固体として得た。【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）．【０１２６】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０５，１７０６，１６４４，１４７１，１２５３，７４６ｃｍ−１．【０１２７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５０（Ｍ＋）．【０１２８】
実施例３
１’−｛２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１０】
2008142859.tif 000012
【０１２９】
１’−｛２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０１３０】
工程１：２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の製造
２−トリフルオロメチルフェノールの代わりに２−トリフルオロメトキシフェノールを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸を白色結晶性粉末として得た。【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）．【０１３２】
工程２：１’−｛２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、室温にて２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸（５８．４ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１４２ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（６３．９ｍｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１’−｛２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（３３．０ｍｇ，３１．８％）を無色非晶質固体として得た。【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８３−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，７Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．【０１３４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１７，１７１１，１６３２，１４７１，１２２３，７５５ｃｍ−１．【０１３５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４２０（Ｍ＋）．【０１３６】
実施例４
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（５−クロロインドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１１】
2008142859.tif 000013
【０１３７】
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの代わりに実施例１の工程１においてオキシインドールの代わりに５−クロロオキシインドールを用いて作成した５−クロロスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸をそれぞれ用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．【０１３９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２２，１７０９，１６４５，１３２１，１１１７，７５５ｃｍ−１．【０１４０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３８［Ｍ＋］．【０１４１】
実施例５
１’−｛２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオニル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１２】
2008142859.tif 000014
【０１４２】
２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２８−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９２（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．【０１４４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３１７９，１６９３，１６２８，１５０４，１２２１，１０３６ｃｍ−１．【０１４５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３９４［Ｍ＋］．【０１４６】
実施例６
Ｎ−［４−｛５−クロロ−２−オキソスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−１’−イル｝−４−オキソブチル］−２−（４−クロロフェニル）アセトアミドの製造：
【化１３】
2008142859.tif 000015
【０１４７】
工程１：４−｛２−（４−クロロフェニル）アセトアミド｝ブタン酸の製造
４−｛２−（４−クロロフェニル）アセトアミド｝ブタン酸を、下記記載の方法により合成した。【０１４８】
４−アミノブタン酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、室温にて４−クロロフェニルアセチルクロリド（５６４ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０５ｍｇ，８．９５ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて１２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、４−｛２−（４−クロロフェニル）アセトアミド｝ブタン酸エチル（５４１ｍｇ，６３．９％）を無色針状晶として得た。【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．【０１５０】
４−｛２−（４−クロロフェニル）アセトアミド｝ブタン酸エチル（５４０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に、室温にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、同温度にて１５分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加えた後、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に１Ｎ−塩酸を加え、ｐＨ＝１．０にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−｛２−（４−クロロフェニル）アセトアミド｝ブタン酸（４２１ｍｇ，８６．４％）を無色非晶質固体として得た。【０１５１】
工程２：Ｎ−［４−｛５−クロロ−２−オキソスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−１’−イル｝−４−オキソブチル］−２−（４−クロロフェニル）アセトアミドの製造の製造：
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの代わりに５−クロロスピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに４−｛２−（４−クロロフェニル）アセトアミド｝ブタン酸を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を無色非晶質固体として得た。【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７３−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）．【０１５３】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２９６，１７０８，１６２１，１４７９，１０９１，７５５ｃｍ−１．【０１５４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４７３［Ｍ＋］．【０１５５】
実施例７
１’−｛（３−フェノキシ）プロピオニル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１４】
2008142859.tif 000016
【０１５６】
２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに３−フェノキシプロピオン酸を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性固体として得た。【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．【０１５８】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３１９０，２９１８，１６９０，１６４０，１４６８，１２４３，１１８１，１０４４，７５２ｃｍ−１．【０１５９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５０（Ｍ＋）．【０１６０】
実施例８
１’−｛５−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンタノイル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１５】
2008142859.tif 000017
【０１６１】
２−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸の代わりに５−トリフルオロフェノキシペンタン酸を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７９−１．９４（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．【０１６３】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０１，２９４１，１７０６，１６０８，１４７２，１４５９，１２３０，１１１６，１０３７，７５３ｃｍ−１．【０１６４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４６（Ｍ＋）．【０１６５】
実施例９
１’−｛２−（２−メトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１６】
2008142859.tif 000018
【０１６６】
オルト−クレゾールの代わりに２−メトキシフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．【０１６８】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２８，１７０６，１６４４，１４７１，１２５３，７４６ｃｍ−１．【０１６９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３６６（Ｍ＋）．【０１７０】
実施例１０
１’−｛２−（２−ヨードフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１７】
2008142859.tif 000019
【０１７１】
オルト−クレゾールの代わりに２−ヨードフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．【０１７３】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３４，１７０４，１６４０，１４７１，１２２７，７４７ｃｍ−１．【０１７４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４６２（Ｍ＋）．【０１７５】
実施例１１
１’−｛２−（２−シアノフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１８】
2008142859.tif 000020
【０１７６】
オルト−クレゾールの代わりに２−シアノフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．【０１７８】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３４，１７０５，１６４７，１４７２，１２２９，７５１ｃｍ−１．【０１７９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３６１（Ｍ＋）．【０１８０】
実施例１２
１’−｛２−（２−ニトロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化１９】
2008142859.tif 000021
【０１８１】
オルト−クレゾールの代わりに２−ニトロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．【０１８３】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２９，１７０６，１６４７，１５２３，１２２９，７４４ｃｍ−１．【０１８４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８１（Ｍ＋）．【０１８５】
実施例１３
１’−｛２−（４−ニトロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２０】
2008142859.tif 000022
【０１８６】
オルト−クレゾールの代わりに４−ニトロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９７（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．【０１８８】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４５，１６９６，１６５１，１３４１，１２３７，７６３ｃｍ−１．【０１８９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８１（Ｍ＋）．【０１９０】
実施例１４
１’−｛２−（３−シアノフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２１】
2008142859.tif 000023
【０１９１】
オルト−クレゾールの代わりに３−シアノフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−１．９７（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．【０１９３】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３７，１７０６，１６４８，１４７２，１２３３，７４９ｃｍ−１．【０１９４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３６１（Ｍ＋）．【０１９５】
実施例１５
１’−｛２−（２，６−ジフェニルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２２】
2008142859.tif 000024
【０１９６】
オルト−クレゾールの代わりに２，６−ジフェニルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４４−１．８４（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）．【０１９８】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０７，１７０９，１６４６，１４７１，１１８２，７５０ｃｍ−１．【０１９９】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４８８［Ｍ＋］．【０２００】
実施例１６
１’−｛２−（４−エチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２３】
2008142859.tif 000025
【０２０１】
オルト−クレゾールの代わりに４−エチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．  【０２０３】
実施例１７
１’−｛２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２４】
2008142859.tif 000026
【０２０４】
オルト−クレゾールの代わりに４−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．【０２０６】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０４，１６９６，１６５２，１５０４，１２０６，７６１ｃｍ−１．【０２０７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５４（Ｍ＋）．【０２０８】
実施例１８
１’−｛２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２５】
2008142859.tif 000027
【０２０９】
オルト−クレゾールの代わりに４−ブロモフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．【０２１１】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１５，１７０７，１６５２，１４８７，１２２６，７５８ｃｍ−１．【０２１２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１４（Ｍ＋）．【０２１３】
実施例１９
１’−｛２−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２６】
2008142859.tif 000028
【０２１４】
オルト−クレゾールの代わりに４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８６−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．【０２１６】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３５，１７０７，１６４６，１４７１，１１８２，７４８ｃｍ−１．【０２１７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４２（Ｍ＋）．【０２１８】
実施例２０
１’−｛２−（４−ヨードフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２７】
2008142859.tif 000029
【０２１９】
オルト−クレゾールの代わりに４−ヨードフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７５−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．【０２２１】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３８，１７０５，１６４６，１４８５，１２２７，７４９ｃｍ−１．【０２２２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４６２（Ｍ＋）．【０２２３】
実施例２１
１’−｛２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２８】
2008142859.tif 000030
【０２２４】
オルト−クレゾールの代わりに４−メトキシフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８１−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）．  【０２２６】
実施例２２
１’−｛２−（３−メトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化２９】
2008142859.tif 000031
【０２２７】
オルト−クレゾールの代わりに３−メトキシフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０２２９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３８，１７０６，１６４７，１４７１，１２５４，７５７ｃｍ−１．【０２３０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３６６（Ｍ＋）．【０２３１】
実施例２３
１’−｛２−（４−クロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３０】
2008142859.tif 000032
【０２３２】
オルト−クレゾールの代わりに４−クロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．【０２３４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１５，１７１０，１６５５，１４８８，１２２６，７６４ｃｍ−１．【０２３５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７０（Ｍ＋）．【０２３６】
実施例２４
１’−｛２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３１】
2008142859.tif 000033
【０２３７】
オルト−クレゾールの代わりに４−クロロ−３−メチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．【０２３９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３８，１７０６，１６４７，１４７２，１２３１，７４８ｃｍ−１．【０２４０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８４（Ｍ＋）．【０２４１】
実施例２５
１’−｛２−（３−クロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３２】
2008142859.tif 000034
【０２４２】
オルト−クレゾールの代わりに３−クロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．【０２４４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２９，１７０６，１６４７，１４７２，１２２６，７４９ｃｍ−１．【０２４５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７０（Ｍ＋）．【０２４６】
実施例２６
１’−｛２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３３】
2008142859.tif 000035
【０２４７】
オルト−クレゾールの代わりに３−ニトロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８６−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．【０２４９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１１，１７０６，１６４８，１５２７，１３５１，７３７ｃｍ−１．【０２５０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８１（Ｍ＋）．【０２５１】
実施例２７
１’−（２−フェノキシアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３４】
2008142859.tif 000036
【０２５２】
オルト−クレゾールの代わりにフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７９−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．【０２５４】
実施例２８
１’−（２−チオフェノキシアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３５】
2008142859.tif 000037
【０２５５】
オルト−クレゾールの代わりにチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．【０２５７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０７，１７０５，１６１９，１４７１，１２２８，７４４ｃｍ−１．【０２５８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５２（Ｍ＋）．【０２５９】
実施例２９
１’−［２−｛（ナフト−１−イル）オキシ｝アセチル］スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３６】
2008142859.tif 000038
【０２６０】
オルト−クレゾールの代わりに１−ナフトールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７４−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３６，１７０７，１６４７，１４７１，１２３０，７７２ｃｍ−１．【０２６３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８６（Ｍ＋）．【０２６４】
実施例３０
１’−［２−｛（ナフト−２−イル）オキシ｝アセチル］スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３７】
2008142859.tif 000039
【０２６５】
オルト−クレゾールの代わりに２−ナフトールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．【０２６７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１３，１７０６，１６３０，１４７１，１２１５，７４９ｃｍ−１．【０２６８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８６（Ｍ＋）．【０２６９】
実施例３１
１’−｛２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３８】
2008142859.tif 000040
【０２７０】
オルト−クレゾールの代わりに２，６−ジフルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８９−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．【０２７２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３７，１７０７，１６４７，１４７３，１００９，７５０ｃｍ−１．【０２７３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７２（Ｍ＋）．【０２７４】
実施例３２
１’−｛２−（２，６−ジクロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化３９】
2008142859.tif 000041
【０２７５】
オルト−クレゾールの代わりに２，６−ジクロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９２−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）．【０２７７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４８，１７０７，１６４７，１４７１，１２３１，７４９ｃｍ−１．【０２７８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０２７９】
実施例３３
１’−｛２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４０】
2008142859.tif 000042
【０２８０】
オルト−クレゾールの代わりに２，６−ジメトキシフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．【０２８２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０８，１７０７，１６２０，１４７８，１１１０，７４９ｃｍ−１．【０２８３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３９６（Ｍ＋）．【０２８４】
実施例３４
１’−｛２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４１】
2008142859.tif 000043
【０２８５】
オルト−クレゾールの代わりに２，６−ジメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９１−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０２８７】
実施例３５
１’−｛２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４２】
2008142859.tif 000044
【０２８８】
オルト−クレゾールの代わりに４−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．【０２９０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０６，１７０７，１６４７，１３２９，１１１２，７４９ｃｍ−１．【０２９１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０２９２】
実施例３６
１’−｛２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４３】
2008142859.tif 000045
【０２９３】
オルト−クレゾールの代わりに３−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．【０２９５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０７，１７０６，１６４７，１４７２，１３２８，７５０ｃｍ−１．  【０２９６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０２９７】
実施例３７
１’−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４４】
2008142859.tif 000046
【０２９８】
オルト−クレゾールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．【０３００】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１２，１７０５，１６４７，１５１２，１２０７，７４９ｃｍ−１．【０３０１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７２（Ｍ＋）．【０３０２】
実施例３８
１’−｛２−（２，４−ジクロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４５】
2008142859.tif 000047
【０３０３】
オルト−クレゾールの代わりに２，４−ジクロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７７−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．【０３０５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３４，１７０６，１６４７，１４７２，１２２９，７５０ｃｍ−１．【０３０６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０３０７】
実施例３９
１’−｛２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４６】
2008142859.tif 000048
【０３０８】
オルト−クレゾールの代わりに２，３−ジフルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．【０３１０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４５，１７０６，１６４７，１４８１，１０９２，７５０ｃｍ−１．【０３１１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７２（Ｍ＋）．【０３１２】
実施例４０
１’−｛２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４７】
2008142859.tif 000049
【０３１３】
オルト−クレゾールの代わりに２，３−ジクロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．【０３１５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４６，１７０５，１６４７，１４７１，１２３１，７４９ｃｍ−１．【０３１６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０３１７】
実施例４１
１’−｛２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４８】
2008142859.tif 000050
【０３１８】
オルト−クレゾールの代わりに４−ブロモ−２−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．【０３２０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４５，１７０６，１６４７，１４９８，１２００，７４９ｃｍ−１．【０３２１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３２（Ｍ＋）．【０３２２】
実施例４２
１’−｛２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化４９】
2008142859.tif 000051
【０３２３】
オルト−クレゾールの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．【０３２５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３３０６，１７０７，１６３９，１４７１，１１９４，７６１ｃｍ−１．【０３２６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８８（Ｍ＋）．【０３２７】
実施例４３
１’−｛２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５０】
2008142859.tif 000052
【０３２８】
オルト−クレゾールの代わりに４−クロロ−２−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．【０３３０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２８，１７０６，１６４７，１５００，１２０２，７４９ｃｍ−１．【０３３１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８８（Ｍ＋）．【０３３２】
実施例４４
１’−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５１】
2008142859.tif 000053
【０３３３】
オルト−クレゾールの代わりに２−クロロ−６−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７７−１．９０（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，３Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．【０３３５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４７，１７０７，１６４７，１４７２，１２２７，７５０ｃｍ−１．【０３３６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８８（Ｍ＋）．【０３３７】
実施例４５
１’−｛２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５２】
2008142859.tif 000054
【０３３８】
オルト−クレゾールの代わりに４−ブロモ−２−クロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９１−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．【０３４０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３３０８，１７０８，１６３１，１４７０，１０６４，７５９ｃｍ−１．【０３４１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４８（Ｍ＋）．【０３４２】
実施例４６
１’−｛２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５３】
2008142859.tif 000055
【０３４３】
オルト−クレゾールの代わりに２−ブロモ−４−クロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．【０３４５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３３０３，１７０８，１６３０，１４７０，１０５０，７５９ｃｍ−１．【０３４６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４８（Ｍ＋）．【０３４７】
実施例４７
１’−｛２−（２―フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５４】
2008142859.tif 000056
【０３４８】
オルト−クレゾールの代わりに２−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９０（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．【０３５０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３６，１７０６，１６４７，１５０５，１２５９，７４６ｃｍ−１．【０３５１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５４（Ｍ＋）．【０３５２】
実施例４８
１’−｛２−（２−クロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５５】
2008142859.tif 000057
【０３５３】
オルト−クレゾールの代わりに２−クロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．【０３５５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３３１３，１７０７，１６３５，１４８４，１２４６，７４１ｃｍ−１．【０３５６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７０（Ｍ＋）．【０３５７】
実施例４９
１’−｛２−（２―ブロモフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５６】
2008142859.tif 000058
【０３５８】
オルト−クレゾールの代わりに２−ブロモフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．【０３６０】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３３１２，１７０６，１６３６，１４７０，１２４６，７４１ｃｍ−１．【０３６１】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１４（Ｍ＋）．【０３６２】
実施例５０
１’−｛２−（２―エチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５７】
2008142859.tif 000059
【０３６３】
オルト−クレゾールの代わりに２−エチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．【０３６５】
実施例５１
１’−｛２−（２―プロピルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’ペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５８】
2008142859.tif 000060
【０３６６】
オルト−クレゾールの代わりに２−プロピルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）．【０３６８】
実施例５２
１’−｛２−（２−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化５９】
2008142859.tif 000061
【０３６９】
オルト−クレゾールの代わりに２−ｔ−ブチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ）．【０３７１】
実施例５３
１’−｛２−（２―フェニルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドールー３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６０】
2008142859.tif 000062
【０３７２】
オルト−クレゾールの代わりに２−フェニルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．【０３７４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３１，１７０５，１６３８，１４７２，１２１６，７４９ｃｍ−１．【０３７５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１２（Ｍ＋）．【０３７６】
実施例５４
１’−｛２−（３−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６１】
2008142859.tif 000063
【０３７７】
オルト−クレゾールの代わりに３−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８４（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．【０３７９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２７，１７０９，１６４２，１４７１，１１４６，７５３ｃｍ−１．【０３８０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３５４（Ｍ＋）．【０３８１】
実施例５５
１’−｛２−（３−ブロモフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６２】
2008142859.tif 000064
【０３８２】
オルト−クレゾールの代わりに３−ブロモフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．【０３８４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１９，１７０６，１６４４，１４７３，１２２５，７５０ｃｍ−１．【０３８５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１４（Ｍ＋）．【０３８６】
実施例５６
１’−｛２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６３】
2008142859.tif 000065
【０３８７】
オルト−クレゾールの代わりに２，５−ジフルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）．【０３８９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４８，１７０５，１６４８，１４７２，１２０３，７４９ｃｍ−１．【０３９０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７２（Ｍ＋）．【０３９１】
実施例５７
１’−｛２−（３，５−ジクロロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’‘−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６４】
2008142859.tif 000066
【０３９２】
オルト−クレゾールの代わりに３，５−ジクロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）．【０３９４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１９，１７０６，１６４４，１４７３，１２２５，７５０ｃｍ−１．【０３９５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０４（Ｍ＋）．【０３９６】
実施例５８
１’−｛２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６５】
2008142859.tif 000067
【０３９７】
オルト−クレゾールの代わりに４−クロロ−３−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．【０３９９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１０，１７０７，１６３８，１４７０，１１９１，７６０ｃｍ−１．【０４００】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８８（Ｍ＋）．【０４０１】
実施例５９
１’−｛２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６６】
2008142859.tif 000068
【０４０２】
オルト−クレゾールの代わりに２−ブロモ−４−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．【０４０４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２９９，１７０７，１６３７，１４７１，１１７０，７５９ｃｍ−１．【０４０５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３２（Ｍ＋）．【０４０６】
実施例６０
１’−｛２−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６７】
2008142859.tif 000069
【０４０７】
オルト−クレゾールの代わりに２−ブロモ−５−フルオロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８７（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．【０４０９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３８，１７０４，１６４８，１４７２，１１６７，７４９ｃｍ−１．【０４１０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３２（Ｍ＋）．【０４１１】
実施例６１
１’−｛２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６８】
2008142859.tif 000070
【０４１２】
オルト−クレゾールの代わりに２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を赤褐色非晶質固体として得た。【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）．【０４１４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２５８，１７０７，１６４８，１４７２，１１２１，７５０ｃｍ−１．【０４１５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４２２（Ｍ＋）．【０４１６】
実施例６２
１’−｛２−（２−フルオロフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化６９】
2008142859.tif 000071
【０４１７】
オルト−クレゾールの代わりに２−フルオロチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．【０４１９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３５，１７０５，１６２０，１４７２，１２２５，７４９ｃｍ−１．【０４２０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７０（Ｍ＋）．【０４２１】
実施例６３
１’−｛２−（２−クロロフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７０】
2008142859.tif 000072
【０４２２】
オルト−クレゾールの代わりに２−クロロチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．【０４２４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３４，１７０６，１６１９，１４７１，１２２９，７４７ｃｍ−１．【０４２５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８６（Ｍ＋）．【０４２６】
実施例６４
１’−｛２−（２−メトキシフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７１】
2008142859.tif 000073
【０４２７】
オルト−クレゾールの代わりに２−メトキシチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７７−１．９３（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．【０４２９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３４，１７０６，１６１９，１４７２，１２４４，７４８ｃｍ−１．【０４３０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；382［Ｍ＋］．【０４３１】
実施例６５
１’−｛２−（３−フルオロフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７２】
2008142859.tif 000074
【０４３２】
オルト−クレゾールの代わりに３−フルオロチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．【０４３４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２３５，１７０６，１６１９，１４７２，１２１９，７４９ｃｍ−１．【０４３５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７０（Ｍ＋）．【０４３６】
実施例６６
１’−｛２−（３−クロロフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７３】
2008142859.tif 000075
【０４３７】
オルト−クレゾールの代わりに３−クロロチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．【０４３９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２００，１７０５，１６１９，１４７１，１２２９，７４９ｃｍ−１．【０４４０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８６（Ｍ＋）．【０４４１】
実施例６７
１’−｛２−（３−メトキシフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７４】
2008142859.tif 000076
【０４４２】
オルト−クレゾールの代わりに３−メトキシチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９１（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．【０４４４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２２７，１７０６，１６２０，１４７１，１２３０，７４９ｃｍ−１．【０４４５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３８２（Ｍ＋）．【０４４６】
実施例６８
１’−｛２−（４−フルオロフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７５】
2008142859.tif 000077
【０４４７】
オルト−クレゾールの代わりに４−フルオロチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．【０４４９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１７，１７０５，１６２０，１４７１，１２２７，７５０ｃｍ−１．【０４５０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３７０（Ｍ＋）．【０４５１】
実施例６９
１’−｛２−（２，６−ジクロロフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７６】
2008142859.tif 000078
【０４５２】
オルト−クレゾールの代わりに２，６−ジクロロチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８６−２．０１（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）．【０４５４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４２，１７０６，１６２０，１４７１，１１８６，７４９ｃｍ−１．【０４５５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４２０（Ｍ＋）．【０４５６】
実施例７０
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７７】
2008142859.tif 000079
【０４５７】
オルト−クレゾールの代わりに２−トリフルオロメチルチオフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。【０４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．６５−１．８３（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）．【０４５９】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２５６，１７０４，１６３０，１４７０，１１１８，７６１ｃｍ−１．【０４６０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４２０（Ｍ＋）．【０４６１】
実施例７１
１’−｛２−（２、６−ジブロモフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７８】
2008142859.tif 000080
【０４６２】
オルト−クレゾールの代わりに２、６−ジブロモフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９４−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１H），４．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１H），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．【０４６４】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０９，２９２６，１７０８，１６３５，１４７１，１４３３，１２３０，７４９ｃｍ−１．【０４６５】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１４（Ｍ＋）．【０４６６】
実施例７２
１’−｛２−（フェニルアミノ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化７９】
2008142859.tif 000081
【０４６７】
工程１：１’−［２−｛Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ｝アセチル］スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
オルト−クレゾールの代わりにＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アニリンを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色結晶性粉末として得た。【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７９−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．【０４６９】
工程２：１’−｛２−（フェニルアミノ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
１’−｛２−（フェニルアミノ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０４７０】
１’−［２−｛Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−フェニルアミノ｝アセチル］スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（１０．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（５．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１’−｛２−（フェニルアミノ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン６．２ｍｇ（９２．５％）を淡黄色非晶質個体として得た。【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．９１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．【０４７２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２１２，１６９８，１６３２，１４７２，１１８５，７４３ｃｍ−１．【０４７３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；３３５（Ｍ＋）．【０４７４】
実施例７３
１’−｛８−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）オクタノイル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化８０】
2008142859.tif 000082
【０４７５】
工程１：１’−（８−ブロモオクタノイル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造
１’−（８−ブロモオクタノイル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０４７６】
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（３０．０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）と８−ブロモオクタン酸（３９．７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に室温にてジイソプロピルエチルアミン（９５．６ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（９２．６ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて５時間３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１’−（８−ブロモオクタノイル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（４２．１ｍｇ，６９．８％）を白色非晶質固体として得た。【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．３８−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）．【０４７８】
工程２：１’−｛８−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）オクタノイル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
１’−（２−ブロモアセチル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの代わりに１’−（８−ブロモオクタノイル）スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、オルト−クレゾールの代わりに２−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２６−１．９１（ｍ，１４Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１H），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．【０４８０】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４８８（Ｍ＋）．【０４８１】
実施例７４
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化８１】
2008142859.tif 000083
【０４８２】
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０４８３】
実施例７０の１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ，０．０４８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、室温に氷冷下にてｍ−クロロ過安息香酸（８．３０ｍｇ，０．０４８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（１６．４ｍｇ，７８．５％）を白色結晶性固体として得た。【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８９−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８５】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２４５，１７０５，１６２１，１４７１，１３１４，１１１７，１０２７，７５１ｃｍ−１．【０４８６】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３６（Ｍ＋）．【０４８７】
実施例７５
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化８２】
2008142859.tif 000084
【０４８８】
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０４８９】
実施例７０の１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ，０．０４８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、氷冷下にてｍ−クロロ過安息香酸（２４．９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、同温度にて１時間攪拌した後、反応溶液にさらにｍ−クロロ過安息香酸（１５．３ｍｇ，０．０８９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（１２．０ｍｇ，５５．３％）を白色結晶性固体として得た。【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ）．【０４９１】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１７０２，１６３７，１３０７，１１５９，７４８ｃｍ−１．【０４９２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４５２（Ｍ＋）．【０４９３】
実施例７６
１−メチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８３】
2008142859.tif 000085
【０４９４】
１−メチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンを、下記記載の方法により製造した。【０４９５】
実施例１の１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（１５．０ｍｇ，０．０３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（４．００ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、同温度にて１０分間攪拌した後、ヨウ化メチルを過剰量加えて、室温にて３時間３０分間攪拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、１−メチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン（１８．０ｍｇ，１００％）を無色油状物として得た。【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７８−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４９７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３４６９，２９３６，１６３８，１２３７，１１３８，７７２ｃｍ−１．【０４９８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１８（Ｍ＋）．【０４９９】
実施例７７
１−ベンジル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８４】
2008142859.tif 000086
【０５００】
ヨウ化メチルの代わりにベンジルブロミドを用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８３−１．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１H），６．９９−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；２９２５，１７００，１６４８，１６０９，１４６５，１３２１，１１１７，１０３８，７５７ｃｍ−１．【０５０３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４９４（Ｍ＋）．【０５０４】
実施例７８
１−イソプロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８５】
2008142859.tif 000087
【０５０５】
ヨウ化メチルの代わりに２−ヨードプロパンを用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．７５−１．７９（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１６９７，１６４８，１６０８，１４６１，１３２１，１１３０，１０３８，７５０ｃｍ−１．【０５０８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４６（Ｍ＋）．【０５０９】
実施例７９
１−アリル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８６】
2008142859.tif 000088
【０５１０】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化アリルを用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８０−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１７０１，１６４８，１６１０，１４６６，１３２１，１１１８，１０３７，７５８ｃｍ−１．【０５１３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４４（Ｍ＋）．【０５１４】
実施例８０
１−エチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８７】
2008142859.tif 000089
【０５１５】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３２（Ｍ＋）．【０５１８】
実施例８１
１−プロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８８】
2008142859.tif 000090
【０５１９】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２１】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１７００，１６５０，１６１０，１４６６，１３２２，１２３６，１１３０，１０６１，７５７ｃｍ−１．【０５２２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４６（Ｍ＋）．【０５２３】
実施例８２
１−シクロプロピルメチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化８９】
2008142859.tif 000091
【０５２４】
ヨウ化メチルの代わりに臭化メチルシクロプロパンを用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；０．３４−０．５５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２６】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１７００，１６４９，１６１０，１４６６，１３２１，１２３８，１１１８，１０３８，７５８ｃｍ−１．【０５２７】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４５８（Ｍ＋）．【０５２８】
実施例８３
１−（４−ピリジル）メチル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化９０】
2008142859.tif 000092
【０５２９】
ヨウ化メチルの代わりに４−（臭化メチル）ピリジン・臭酸塩を用いて実施例７６の工程と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８６−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ）．【０５３１】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１７０２，１６５１，１６０９，１４６６，１３２２，１２３７，１１１８，１０３８，７５９ｃｍ−１．【０５３２】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４９５（Ｍ＋）．【０５３３】
実施例８４
１−シクロプロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンの製造：
【化９１】
2008142859.tif 000093
【０５３４】
１−シクロプロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オンを、下記記載の方法により製造した。【０５３５】
実施例１の１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（７４．０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下において室温で酢酸銅（II）（４９．９ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ），ピリジン（４３．４ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ），シクロプロピルビスマス（III）（１５２ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を順次加え、５０℃で１４時間攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、１−シクロプロピル−１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２−オン（４８．８ｍｇ，６０．０％）を無色油状物として得た。【０５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；０．８６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５３７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３４６９，２９３６，１６３８，１２３７，１１３８，７７２ｃｍ−１．【０５３８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４４４（Ｍ＋）．【０５３９】
実施例８５
１’−｛４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタノイル｝スピロ（インドール−２，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化９２】
2008142859.tif 000094
【０５４０】
２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の代わりに４−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン酸を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）．【０５４２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３２０４，２９４１，１７０６，１６０９，１４９７，１４７２，１４６０，１３２３，１２７５，１２５７，１１６５，１１１５，１０５７，１０３７，９４６，８４４，７５３，７０１ｃｍ−１．【０５４３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３２（Ｍ＋）．【０５４４】
実施例８６
１’−｛２−（２，４−ビストリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ（インドール−２，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化９３】
2008142859.tif 000095
【０５４５】
オルト−クレゾールの代わりに２，４−ビストリフルオロメチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。【０５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．７３−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．【０５４７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；３１９５，１７０６，１６６６，１６５４，１６２２，１４７２，１３４８，１２８３，１２６５，１１２７，１０６８，９１７，７４７ｃｍ−１．【０５４８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４７２（Ｍ＋）．【０５４９】
実施例８７
２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミドの製造：
【化９４】
2008142859.tif 000096
【０５５０】
２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミドを、下記記載の方法により製造した。【０５５１】
スピロ（インドール−３，４’−ピペリジン）−２（１Ｈ）−オン（２０．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に室温にて４−ニトロフェニルクロロホルメート（２０．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルベンジルアミン（１７．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミド（１０．４ｍｇ，２５．８％）を白色結晶性粉末として得た。【０５５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ；１．７６−１．８２（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，３Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）．【０５５３】
ＩＲ（ＡＴＲ）；２９５４，１７０７，１６２１，１５３７，１３１３，１１１８，７６７ｃｍ−１．【０５５４】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４０３（Ｍ＋）．【０５５５】
実施例８８
Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミドの製造：
【化９５】
2008142859.tif 000097
【０５５６】
Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミドを、下記記載の方法により製造した。【０５５７】
２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミド（４．００ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に室温にて水素化ナトリウム（４．８０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１４．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−｛２−（トリフルオロメチル）ベンジル｝スピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシアミド（４．４０ｍｇ，２５．８％）を白色結晶性粉末として得た【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．８１−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０５５９】
実施例８９
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ｛インドール−３，４’−（ｔｒａｎｓ−２’，６’−ジメチル）ピペリジン｝−２（１Ｈ）−オンの製造：
【化９６】
2008142859.tif 000098
【０５６０】
工程１：Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−オンの製造
Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−オンを、下記記載の方法により製造した。【０５６１】
２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（７６０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、室温にてオキザリルクロリド（８７６ｍｇ，６．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣に塩化メチレン（５ｍＬ）を加え溶解させた。この溶液にＮ−ベンジル−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（５００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６６ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（４１７ｍｇ，５５．０％）を淡黄色結晶として得た。【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．５９（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．【０５６３】
工程２：Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタンの製造
Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタンを、下記記載の方法により製造した。【０５６４】
Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（４１５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、室温にて水素化ナトリウム（６３．５ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５５．５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：１）にて精製し、Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタン（３８５ｍｇ，８９．０％）を淡黄色油状物として得た。【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．２６−１．７４（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０５６６】
工程３：Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−カルボキシアルデヒドの製造
Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを、下記記載の方法により製造した。【０５６７】
Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−５，７−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタン（３８０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、室温にてボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（２３６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）にて精製し、Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（２７７ｍｇ，７２．９％）を淡黄色油状物として得た。【０５６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）．【０５６９】
工程４：１−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロインドール−３’，４−ピペリジンの製造
１−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロインドール−３’，４−ピペリジンを、下記記載の方法により製造した。【０５７０】
Ｎ−｛２−（２’−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（２７５ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸、アセトニトリル、トルエン（１：１：５０）混合溶液（５．２ｍＬ）に、室温にてフェニルヒドラジン（９５．３ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロインドール−３’，４−ピペリジン（１７８ｍｇ，５３．４％）を淡黄色非晶質固体として得た。【０５７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．【０５７２】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１６５４，１４６２，１３２１，１１１８，１０３８，７５４ｃｍ−１．【０５７３】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４１６（Ｍ＋）．【０５７４】
工程５：１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ｛（インドール−３，４’）−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン｝−２（１Ｈ）−オンの製造
１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ｛（インドール−３，４’）−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン｝−２（１Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。【０５７５】
１−｛２−（２−メチルフェノキシ）アセチル｝スピロインドール−３’，４−ピペリジン（１７０ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、室温にて３−クロロ過安息香酸（１０６ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：２）にて精製し、１’−｛２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）アセチル｝スピロ｛（インドール−３，４’）−ｔｒａｎｓ−２，６−ジメチルピペリジン｝−２（１Ｈ）−オン（８４．０ｍｇ，４７．６％）を淡黄色非晶質固体として得た。【０５７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ；１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６６−３．１３（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５７７】
ＩＲ（ＡＴＲ）；１６８７，１６５４，１３２２，１２４９，１１１７，７５０ｃｍ−１．【０５７８】
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ；４３２（Ｍ＋）．【０５７９】
試験例１
ヒトＨＳＤ１、ＨＳＤ２阻害作用
ヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２遺伝子のクローニングと安定発現細胞の樹立
ヒト１１β−ＨＳＤ１及びヒト１１β−ＨＳＤ２遺伝子のクローニングは各々ヒト肝臓ＲＮＡ、ヒト腎臓ＲＮＡ（ＣＥＬＬ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ）の逆転写産物を鋳型とし、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＭ＿００５５２５及びＮＭ＿０００１９６の塩基配列を参考にＰＣＲクローニングした。得られた約０．９ｋｂｐ及び１．２ｋｂｐのＰＣＲ産物は発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１＋／Ｚｅｏ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。【０５８０】
ヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２発現ベクターはトランスフェクション試薬、ｊｅｔＰＥＩ（フナコシ）を用いてヒト腎由来細胞株、ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクションした。４００μｇ／ｍＬのｚｅｏｃｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってセレクションを行い、安定発現細胞クローンを得た。安定発現細胞は緩衝液Ａ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２）にて懸濁し超音波処理を行った後、−８０℃にて保存した。【０５８１】
酵素阻害活性の測定
酵素反応はポリスチレン製９６穴プレートを用いて行った。ＤＭＳＯに溶解、希釈した被検薬（０．００３〜３ｍｍｏｌ／Ｌ）、１μＬを各ウェルに添加し、更に０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈した細胞溶解液、１０μＬを添加した。次に基質（１００ｎｍｏｌ／Ｌ  コルチゾン）と補酵素（４００μｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ）を含む緩衝液Ａ、９０μＬを添加して３７℃にて１時間インキュベーションした。酵素反応は９５℃、３分間の処理を行うことにより停止した。反応液中に存在するコルチゾールは以下に示す競合ＥＬＩＳＡ法で定量した。
炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２μｇ／ｍＬに希釈した抗ウサギＩｇＧ抗体（ケミコン）を９６穴イムノプレート（ヌンク）に１００μＬずつ添加し、４℃にて一晩インキュベーションすることにより固定化した。５０μＬの酵素反応液をプレートにのせ、さらに緩衝液Ｂ（２５ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１３７ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、２．６８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ）で希釈した抗コルチゾール抗体（コスモバイオ）、コルチゾール−ＨＲＰ標識体（コスモバイオ）を各々５０μＬ添加し、４℃にて一晩インキュベーションした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む緩衝液Ｂで３回洗浄した後、発色試薬、ＴＭＢ（Ｍｏｓｓ）１００μＬを添加して発色させた。１ｍｏｌ／Ｌの硫酸２５μＬにて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー（Molecular Device, VersaMax）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。【０５８２】
１００からヒト１１β−ＨＳＤ１及びヒト１１β−ＨＳＤ２活性の値を差し引いた値を実施例化合物のそれぞれの１１β−ＨＳＤ阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度での１１β−ＨＳＤ阻害率の値から１１β−ＨＳＤ１及び１１β−ＨＳＤ２活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表１に示した。【０５８３】
【表１】
2008142859.tif 000099
【０５８４】
驚くべきことに、特許文献１の実施例５６（化合物Ａ）を実際に合成し、阻害率を測定したところ、化合物Ａの１１β−ＨＳＤ１活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）は３．０μＭであり、活性に大きな開きがあった。
【国際調査報告】
2008142859.tif 000102
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