(57)【要約】【課題】放射線分解を抑制し得る、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物を提供する。【解決手段】放射性フッ素標識アミノ酸化合物を有効成分として含有する溶液からなる組成物において、該溶液のｐＨを２．０から５．９、より好ましくは２．０から４．９に保つことにより、放射線分解を抑制する。また、ｐＨを２．０から５．９に保ちつつ、糖、糖アルコール、糖ラクトンなどの放射線分解を抑制する医薬品添加物を添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制することが可能となる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2008075522.tif 000015
で表される放射性フッ素標識アミノ酸化合物を含有する溶液からなり、その溶液のｐＨが２．０から５．９であることを特徴とする放射性画像診断剤。
【請求項２】
前記溶液のｐＨが２．０から４．９である請求項１に記載の放射性画像診断剤。
【請求項３】
医薬品添加物を含有してなる請求項１または２の放射性画像診断剤。
【請求項４】
医薬品添加物が、糖アルコール、糖及び糖ラクトンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の放射性画像診断剤。
【請求項５】
医薬品添加物が糖アルコールである請求項４に記載の放射性画像診断剤。
【請求項６】
糖アルコールが、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールからなる群より選ばれた少なくとも1種である、請求項５に記載の放射性画像診断剤。
【請求項７】
糖アルコールを、０．５μｍｏｌ／ｍＬ以上、かつ医薬品添加物として許容される量を上限として含有する請求項５または６に記載の放射性画像診断剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物に関する。より詳しくは、陽電子放出型断層撮像（ＰＥＴ）にて腫瘍を検出するために有用な放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性画像診断剤は、人体に直接投与される薬剤であって、特定の放射性同位元素で標識された化合物を有効成分とする医薬品組成物である。放射性画像診断剤は、被験者に投与された該化合物より放出された放射線を検出し、その放射線により得られた情報を画像化することにより、診断を可能とする。このようにして行われる診断方法は核医学検査と称され、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。また、核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有し、かつ、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。【０００３】
そのような放射性画像診断剤として研究開発がされている化合物に、１−ａｍｉｎｏ−３−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  （以下、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣと称す）が挙げられる。［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣは、アミノ酸トランスポーターを介して細胞に取り込まれることが知られている。そのため、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣは、タンパク合成が盛んな増殖能の高い腫瘍細胞への取り込みが高く、腫瘍診断剤としての開発が期待されている。【０００４】
放射性画像診断剤では、製剤のデリバリー中に自己の放射線による化合物分解が起き、いわゆる放射線分解による放射化学的純度の低下が問題となる場合がある。特に、１８Ｆ等ポジトロン核種を検出するＰＥＴ製剤では、用いる核種の半減期が、９９ｍＴｃ等ガンマ線放出核種を検出するＳＰＥＣＴ製剤と比較して短い。そのため、出荷時における放射能をＳＰＥＣＴ製剤と比較して、より大きくする必要があり、かつ、その放射線のエネルギーが高いため、放射線分解は、より問題となる場合がある。【０００５】
一般的な医薬品の場合、その有効成分の最大一日投与量が１ｍｇ以下と微量な場合、製剤中の不純物が１．０％を超えると、該不純物の構造決定をおこなうことがＩＣＨのガイドラインで推奨されている（非特許文献１）。製剤中の分解の一態様ともいえる放射線分解による不純物は、１．０％を超える場合であっても、その物理量が１０−１２ｍｏｌ程度と非常に少ない場合が多い。このように、放射線分解物を初めとする不純物の生成量は微量であるため、検出感度に優れる質量分析法により、分子量の測定及びそのフラグメント推定が可能であるに過ぎず、ＮＭＲ分析法などによる該不純物の構造決定は困難である。加えて、該不純物等が、腫瘍集積等の製剤の有効性に影響するかどうかの検証を行うことは極めて困難である。
このことから、放射性画像診断剤における不純物は、できるだけ少なくする必要があり、その生成原因となる放射線分解についてもできるだけ抑制することが好ましい。【０００６】
放射線分解の抑制法は、［１８Ｆ］−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ（以下、［１８Ｆ］−ＦＤＧと称す）への応用を中心として、種々の方法が検討されている。【０００７】
国際公開第０３／０９０７８９号パンフレットには、［１８Ｆ］−ＦＤＧ溶液に弱酸ベースの緩衝剤を添加することにより、［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射線分解を抑制する方法及び該方法により調製された注射剤が開示されている（特許文献１）。また、国際公開０４／０４３４９７号パンフレットには、［１８Ｆ］−ＦＤＧ溶液にエタノールを添加することにより、［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射線分解を抑制し、安定性を向上させ得る注射剤組成が開示されている（特許文献２）。【０００８】
特開平１０−１４７５４２号公報には、単糖類、二糖類、有機酸及びその塩もしくはエステル等の生理的認容性の高い有機化合物を放射線防護剤として利用する技術について開示されている（特許文献３）。本公報では、放射線防護剤として、特に有効な生理的認容性の高い有機化合物は、ＯＨラジカル、Ｈラジカルあるいは水和電子との間の反応速度定数が、１×１０８〜５×１０１０ｍｏｌ−１ｓ−１の範囲とされている。【０００９】
国際公開第０４／０５６７２５号パンフレットには、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む１８Ｆ標識トレーサーの固相合成法が開示されている（特許文献４）。その中では、注射液組成中にアスコルビン酸を添加することにより、１８Ｆ標識トレーサーの放射線分解が低減されることが示唆されている。
【非特許文献１】ICH HARMONISED TRIPARTTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2)(page 7)(URL : http://www.pmda.go.jp/ich/q/q3br2_06_7_3e.pdf)
【特許文献１】国際公開第０３／０９０７８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０４３４９７号パンフレット
【特許文献３】特開平１０−１４７５４２号公報
【特許文献４】国際公開第０４／０５６７２５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述した通り、国際公開第０３／０９０７８９号パンフレット及び国際公開第０４／０４３４９７号パンフレットでは、溶液中における［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射線分解を防ぐための条件が開示されている。しかし、これらの文献は、［１８Ｆ］−ＦＤＧのみの放射線分解を抑制する技術について開示されているだけであり、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物における放射線分解を防ぐ技術は開示されていない。
加えて、国際公開第０３／０９０７８９号パンフレットに記載されている発明の技術的特徴は、緩衝剤を添加すること、すなわち緩衝作用を示すｐＨにおいて［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射化学的安定性を増加させることにあるのであって、緩衝作用の無いNaClでは、［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射化学的安定性は増加しないことが比較例として示されている。【００１１】
また、特開平１０−１４７５４２号公報には、生理的認容性の高い有機化合物を、放射性医薬品における放射線防護剤として利用する技術について開示されている。しかし、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物の放射線分解を防ぐために、生理的認容性の高い有機化合物としてどのような化合物を選択すべきか、あるいはどの程度加えればいいかなどといった技術に関する開示はない。【００１２】
国際公開第０４／０５６７２５号パンフレットには、注射液組成中にアスコルビン酸を添加することにより、１８Ｆ標識トレーサーの放射線分解が低減されることが示唆されている。しかしながら、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣの添加剤としてアスコルビン酸を用いた具体的な開示は無い。加えて、どのような条件で用いれば良いかについての開示もなされていない。【００１３】
本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、放射線分解を抑制し得る、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣの放射線分解が、ｐＨに依存して抑制されることを見出した。特に、ｐＨが５．９以下では、放射線分解を防ぐ医薬品添加物や緩衝剤が存在しないにも関わらず、その安定性が維持されることを見出した。
これらのことから、最終製剤としてのｐＨを２．０から５．９に保つことにより、放射性画像診断剤の放射化学的純度の低下を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。
発明者らは、放射線分解を抑制する医薬品添加物を添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制することが可能となることをも見出した。【００１５】
本発明の一側面によると、下記式（１）：【００１６】
【化２】
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【００１７】
で表される放射性化合物を有効成分として含有する溶液からなり、その溶液のｐＨが２．０から５．９であることを特徴とする放射性画像診断剤が提供される。本発明に係る放射性画像診断剤の好ましい態様において、上記溶液のｐＨは２．０から４．９とすることができる。【００１８】
本発明に係る放射性画像診断剤は、医薬品添加物をさらに添加したものであっても良い。医薬品添加物としては、一般に添加剤として認められる種々の化合物を用いることができ、ｐＨ調節剤や溶解補助剤などの他、糖や糖アルコール、糖ラクトン等が例示され、好ましくは糖アルコールを用いることができる。【００１９】
糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールからなる群より選択された一つまたは複数の化合物を用いることができる。添加量は、放射線分解を重畳的に抑制しうる限り特に限定されないが、好ましくは０．５μｍｏｌ／ｍＬ以上、より好ましくは１．０μｍｏｌ／ｍＬ以上、さらに好ましくは５．０μｍｏｌ／ｍＬ以上、最も好ましくは１０．０μｍｏｌ／ｍＬ以上である。添加量の上限値は、医薬品添加物として許容される量とする必要があり、例えば、一日に投与される総量として、キシリトールの場合は２００ｍｇ、ソルビトールの場合は１．５ｇ、マンニトールの場合は１．２ｇを上限とする。【００２０】
本発明に係る放射性画像診断剤において、放射能濃度は、使用時において十分な放射能量が確保できる限り、特に限定されない。より具体的には、放射能濃度は、使用時において、２５〜１２５ＭＢｑ／ｍＬとすることが好ましく、２５〜１００ＭＢｑ／ｍＬとすることがより好ましい。【００２１】
なお本明細書において、医薬品添加物として許容されている化合物とは、日本薬局方、アメリカ薬局方、ヨーロッパ薬局方等で医薬品添加物としての許認可を受けている化合物のことをいう。また、糖アルコールとは糖の還元体のことを、糖ラクトンとは、糖の分子内脱水縮合により誘導される環状エステル化合物のことをいう。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、放射性フッ素標識アミノ酸化合物を含有する溶液のｐＨを２．０から５．９に調整したので、放射線分解が抑制された、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明に係る放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物における最も好ましい実施形態につき説明する。【００２４】
本発明に係る放射性画像診断剤は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程（工程１）、放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程（工程２）、脱保護した後ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む溶液の精製を行う工程（工程３）、精製されたａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液を製剤化する工程（工程４）、以上の４段階の工程を経て製造される。【００２５】
放射性フッ素は、公知の方法、例えばＨ２１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとしたＨ２１８Ｏ濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含むＨ２１８Ｏ濃縮水を、例えば陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、Ｈ２１８Ｏ濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を通液して放射性フッ素を溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。【００２６】
工程１では、上記乾固された放射性フッ素をアセトニトリルに溶解し、前駆体化合物であるｃｉｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸エチルを加えて加熱反応させることにより、該前駆体化合物に放射性フッ素が付加されて、ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸エチルが合成される。【００２７】
工程２では、工程１により得られたｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸エチル溶液につき、脱保護を行うことにより、目的物であるａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む溶液を得ることができる。この工程において、脱保護の条件を酸性とすることが好ましい。例えば、ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸エチルを含む溶液に塩酸を添加することにより、脱保護を行うことができる。添加する酸の量は、脱保護に十分な酸性条件を与え得る量である限りにおいて特に限定する必要はない。【００２８】
工程３では、工程２により得られた、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む溶液の精製を行う。精製方法としては、分液法、カラム分離法など種々の方法を用いることができる。例えば、反応溶液を、ＨＰＬＣにインジェクションし、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含むフラクションを分取するといった方法を用いることができる。この工程により、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液が得られる。【００２９】
本発明に係る放射性画像診断剤は、工程３において得られたａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液に対し、製剤化に必要な種々の作業を行うことによって得られる。すなわち、有機溶媒を蒸散する作業、医薬品添加物を添加する作業、ｐＨを調整する作業、放射能濃度を調整する作業、オートクレーブ・ろ過などの滅菌を行う作業などである。本工程において、ｐＨを２．０から５．９に管理することが好ましく、そのために工程３にて予めｐＨを２．０から５．９に管理しておくことが好ましい。また、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液が得られた直後にｐＨを２．０から５．９に管理することも可能である。この工程４をへて、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを有効成分とし、その溶液のｐＨが２．０から５．９に調整された放射性画像診断剤を得ることができる。【００３０】
なお、本発明に係る放射性画像診断剤では、使用時にＰＥＴ撮像が可能となる放射能量を有している必要があり、それに合わせて製造時の放射能濃度を調整する。例えば、製造直後において、約２ｍＬ中、１．４ＧＢｑの放射能量を有していた場合、使用時に５０から２２５ＭＢｑの放射能量を有することができるので、成人に対するＰＥＴ撮像が十分に可能となる。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明の実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００３２】
（実施例１〜１６、比較例１〜５）ｐＨと放射化学的純度低下の関係
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏを、陰イオン交換カラムに通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムを水で洗浄した後、定法（例えば、文献（Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，  ５０，  （２００１），  ｐ．２０５−２２７、Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，  ５０，  （２００１），  ｐ．２２８−２５６、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従って、［１８Ｆ］フッ化物イオンと炭酸カリウム水溶液と相間移動触媒とを含む混合溶液を得た。【００３３】
得られた混合溶液を反応容器中で加熱して水を蒸発乾固させ、アセトニトリルにて共沸させた後、ここに、ｃｉｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸エチルのアセトニトリル溶液を加えた。得られた液をアセトニトリルが蒸散しないように加熱しながら攪拌し、求核置換反応を進行させて［１８Ｆ］フッ素標識体を得た。【００３４】
反応容器を約４０℃まで冷却後、注射用水を反応液に加えて希釈し、逆相カラムに通液して、［１８Ｆ］フッ素標識体を捕集した。このカラムを洗浄し、ヘリウムガスを流してフラッシングした後、該カラムに４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を充填し、カラム出口を閉鎖した。３分間経過後、カラム出口を開放し、該カラムからアルカリ溶液を溶出させ、バイアルに回収した。この操作を２回繰り返し、水で洗浄して、洗浄液を前記回収したアルカリ溶液と合わせた。【００３５】
次いで、上記で回収された溶液に塩酸を加えて約６０℃に加熱し、脱保護反応を行った。その後、イオン遅滞カラム、アルミナカラム、逆相カラムの順に通液して精製を行い、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を得た。なお、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を受ける容器には、あらかじめ塩酸溶液をいれておき、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液のｐＨが約３．５になるように調製した。【００３６】
得られたａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液について放射能の測定を行った後、設定した実験開始時刻（表２における０時間）における放射能濃度が約５１０ＭＢｑ／ｍＬとなるように、生理食塩液で希釈した。この溶液を、容量５ｍＬのバイアルに２．２３ｍＬずつに分注し、表１に記載したとおりの所定の溶液を所定量混合し、試料溶液とした。調製直後の試料溶液の放射能濃度は、６５３〜６８６ＭＢｑ／ｍＬであった。【００３７】
【表１】
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【００３８】
試料溶液を、２５℃に調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（０時間）および実験開始から８．５時間後に下記条件のＴＬＣ分析法により分析を行い、下記式（１）に従って放射化学的純度の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的純度の測定を３回繰り返し行った。【００３９】
ＴＬＣ分析条件：
展開溶媒：アセトニトリル／水／１００％酢酸＝４／１／１
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（商品名、膜厚：０．２５ｍｍ、メルク社製）
展開長：  １０ｃｍ
ＴＬＣスキャナー：  Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（Ｒａｙｔｅｓｔ社製）
分析回数：３回【００４０】
【数１】
2008075522.tif 000005
【００４１】
結果を、表２及び図１に示す。【００４２】
【表２】
2008075522.tif 000006
【００４３】
ｐＨと放射化学的純度の低下との関係を見ると、ｐＨ２．００から５．９４までは、ｐＨの増加とともに比較的緩やかな放射化学的純度の低下が見られた。近似直線の傾きを計算すると、ｐＨ２．００から４．８８までが、傾き−０．１４５、ｐＨ５．０３から５．９４まででは、傾き−０．０１０であった。
一方、ｐＨ６．２８以上では、ｐＨの増加とともに急激な放射化学的純度の低下が起こっていた。近似直線の傾きを計算すると、−１．０００であった。この値は、ｐＨ２．００から４．８８の場合の約６．７倍であり、ｐＨ５．０３から５．９４の場合の約１００倍であった。
これらのことから、ｐＨ６．２８以上では、ｐＨ２．００から５．９４の場合と比較して、急激に放射化学的純度の低下が起こることが示された。【００４４】
（実施例１７〜２８）ｐＨ３．４４およびｐＨ４．７８における、マンニトール濃度と放射化学的純度の関係
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏを用い、実施例１と同様の方法でａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を調製した。その後、調製したａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液に、設定した実験開始時間（表４における０時間）において、放射能濃度が約５００ＭＢｑ／ｍＬ、ｐＨが約４．８となるよう塩酸および生理食塩液を添加した。得られた溶液を、容量５ｍＬのバイアルに２．２３ｍＬずつに分注し、表３に記載した濃度のマンニトール溶液又は塩酸を、表３記載の量添加し、試料溶液とした。調製直後の試料溶液の放射能濃度は、５５３〜５６５ＭＢｑ／ｍＬであった。【００４５】
【表３】
2008075522.tif 000007
【００４６】
試料溶液を、２５℃に調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（０時間）および８．５時間後に実施例１と同様の方法にて放射化学的純度の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的純度の測定を３回繰り返し行った。【００４７】
結果を、表４及び図２に示す。ｐＨ３．４４および４．７８いずれの実施例においても、マンニトール濃度の増加とともに、放射化学的純度の低下が急激に抑えられており、マンニトール濃度５．０μｍｏｌ／ｍＬ以上でその抑制効果が平衡に達していた。
加えて、ｐＨ４．７８においてよりも、ｐH３．４４においての方が、いずれのマンニトール濃度においても放射化学的純度の低下が抑えられていた。
以上の結果より、放射化学的安定性に溶液のｐＨが寄与していることが確認された。加えて、マンニトールを添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制し得ることが示された。【００４８】
【表４】
2008075522.tif 000008
【００４９】
（実施例２９〜３１、比較例６〜８）放射化学的純度低下と放射能濃度との関係
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏを用い、実施例１と同様の方法でａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を調製した。得られたａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液について放射能の測定を行い、設定した実験開始時間（表７における０時間）において放射能濃度が５０７ＭＢｑ／ｍＬ、マンニトール濃度が１０μｍｏｌ／ｍＬとなるように希釈・調製を行った（以下、本実施例及び比較例において、試料調製基準液という）。得られた試料調製基準液を、容量５ｍＬのバイアルに２．２３ｍＬ分注し、塩酸を添加して、ｐＨを３．９４に調製した。このバイアルから、液を表５の分量分取し、それぞれに生理食塩液を加えて容量を１ｍＬとしたものを試料溶液とした。【００５０】
【表５】
2008075522.tif 000009
【００５１】
別に、上記調製した試料調製基準液を、容量５ｍＬのバイアルに２．２３ｍＬ分取し、水酸化ナトリウム溶液を添加して、ｐＨが７．９１となるよう調製した。このバイアルから、液を表６の分量分取し、それぞれに生理食塩液を加えて容量を１ｍＬとして、比較例６から８に用いる試料溶液とした。【００５２】
【表６】
2008075522.tif 000010
【００５３】
試料溶液を、２５℃に調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（０時間）及び６．５時間後に実施例１と同様の方法にて放射化学的純度の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的純度の測定を３回繰り返し行った。【００５４】
結果を、表７及び表８に示す。実施例２９から３１では、放射能濃度によらず、放射化学的純度の低下はほとんど見られなかった（表７）。一方、比較例６から８においては、何れも経時的な放射化学的純度の低下が見られ、放射能濃度の増加に伴い、放射化学的純度低下が増加する傾向を示していた（表８）。
以上の結果から、ｐＨ３．９４においては、少なくとも放射能濃度６００ＭＢｑ／ｍＬまでにおいて、放射化学的純度の低下が有意に抑えられることが確認された。
また、ｐＨ７．９１においては、放射化学的純度低下が、放射能濃度の増加に伴って増加していたことから、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣの経時的な放射化学的純度の低下は、ｐＨに対する化学的安定性が欠如していることによりａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣが分解しているのではなく、放射線による放射線分解によりａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣが分解していることが示された。【００５５】
【表７】
2008075522.tif 000011
【００５６】
【表８】
2008075522.tif 000012
【００５７】
（実施例３２〜３３）マンニトールの添加と放射化学的純度低下との関係
実施例１と同様の方法により、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を調製した。調製したａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を、塩酸および生理食塩液で希釈し、設定した実験開始時間（表９における０時間）において放射能濃度が５６８．１ＭＢｑ／ｍＬとなるように調製した（ｐＨ３．９８）。この液を、２．２３ｍＬ分注し、試料溶液とした（実施例３２）。別に、前記５０７ＭＢｑ／ｍＬとなるように調製した液を２．２３ｍＬ分注し、マンニトール溶液を加え、マンニトール濃度が１０μｍｏｌ／ｍＬとなるように調製した溶液を調製し、実験に供した（実施例３３）。【００５８】
試料溶液を、２５℃に調整された電気恒温器内で保存し、実験開始時刻（０時間）、２．５時間後、４．５時間後、６．５時間後、及び８．５時間後に、実施例１と同様の方法にてＴＬＣ分析を行い、下記式（２）に従い、放射化学的異物の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的異物の測定を３回繰り返し行った。【００５９】
【数２】
2008075522.tif 000013
【００６０】
結果を、表９に示す。マンニトールを配合していない試料溶液（実施例３２）において放射化学的異物は、ｐＨ調整の効果により全ての時間点において１％以内におさえられていた。しかしながら、実験開始６．５時間後までの時間点において、経時的に増加する傾向を示していた。
一方、マンニトールを配合した試料（実施例３３）においては、放射化学的異物の経時的な増加は認められなかった。
以上の結果より、マンニトールを配合させることにより、放射線分解による放射化学的異物の増加が、より抑えられることが示された。このことから、マンニトールを添加することによって、放射化学的純度の安定化の効果が、より増強されることが確認された。【００６１】
【表９】
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【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、ＰＥＴ製剤として有用な放射性フッ素標識アミノ酸化合物の放射線分解を抑制することができ、放射性医薬品の分野において有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】ｐＨと放射化学的純度低下の関係を示した図
【図２】マンニトール濃度と放射化学的純度低下の関係を示した図
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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