(57)【要約】一般式（Ｉ）：2008053913.tif 000105［式中、Ｒ１は、式：2008053913.tif 000106（Ｒ２６およびＲ２８はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキルオキシ等；ｎ１は０〜３の整数）で表される基等；Ｚは、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ１−Ｃ５アルキニレン等；Ａは、式：2008053913.tif 000107（Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、低級アルキル等；ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０、１、または２）で表される基等；Ｒ２は、水素原子等；Ｒ３は、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ４は、水素原子；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい；Ｒ５は、ヒドロキシ等］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
2008053913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008053913.tif 000090
［式中Ｒ１は、
ａ）式：
【化２】
2008053913.tif 000091
（式中、Ｒ２６およびＲ２８はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ１は０〜３の整数であり、Ｒ２８は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、
ｂ）式：
【化３】
2008053913.tif 000092
（式中、Ｅ環はベンゼン、ピリジン、２−ピリドン、チアゾール、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、テトラヒドロチエノピリミジンまたはオキサゾール；
Ｒ２９はハロゲン、アシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヒドラジノ；
Ｒ３０はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ２は０〜２の整数であり、Ｒ２９およびＲ３０は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、または、
ｃ）式：
【化４】
2008053913.tif 000093
（式中、Ｄ環は非芳香族炭素環、非芳香族複素環、または芳香族複素環；
Ｒ３１はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ベンゼン環およびＤ環の置換可能な任意の環構成原子においてＺと結合を形成することができ、ｎ３は０〜４の整数であり、Ｒ３１は置換可能な全てのベンゼン環およびＤ環の構成原子上で置換しうる；
但し、ｎ３が０の時、Ｄ環は非置換インドールではない）
で示される基；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、ここで置換基群ａとは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−からなり、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル；
Ａは、式：
【化５】
2008053913.tif 000094
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；Ｂ環はさらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環；ｍおよびｎはそれぞれ独立しては、０〜３の整数）で示される基；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ４は、水素原子；または 
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、５〜６員の非芳香族炭素環または５〜６員の非芳香族複素環を形成してもよい； 
Ｒ５は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−ＮＨＯＨ］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が式：
【化６】
2008053913.tif 000095
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は請求項１と同意義］で示される基である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が式：
【化７】
2008053913.tif 000096
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は請求項１と同意義］で示される基である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が式：
【化８】
2008053913.tif 000097
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は請求項１と同意義］で示される基である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が式：
【化９】
2008053913.tif 000098
［式中、Ｅ環、Ｒ２９、Ｒ３０、およびｎ２は請求項１と同意義］である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が式：
【化１０】
2008053913.tif 000099
［式中、Ｄ環、Ｒ３１、およびｎ３は請求項１と同意義］である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ａが、式：
【化１１】
2008053913.tif 000100
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｂ環、ｍ、およびｎは請求項１と同意義）で示される基である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ａが、式：
【化１２】
2008053913.tif 000101
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｂ環、ｍ、およびｎは請求項１と同意義）で示される基である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｚが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル）である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚが、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式：
【化１３】
2008053913.tif 000102
で示される基が、式：
【化１４】
2008053913.tif 000103
（式中、Ｘは炭素原子または窒素原子、Ｃ環は５〜８員の含窒素複素環、Ｒ７およびｍは請求項１と同意義）で示される基である、請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素原子である請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、インドール−３−イルメチル、１−カルボキシメチルインドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ４が水素原子である；または、
Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素と一緒に式：
【化１５】
2008053913.tif 000104
で示される環を形成してもよい、
請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ５がヒドロキシである請求項１に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＭＭＰ−１３阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療する方法。
【請求項１８】
ＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＭＰ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）からＭＭＰ−２８まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織代謝等に作用している。しかし、組織破壊や線維化を伴う各種病態（変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献１、特許文献２、特許文献３および非特許文献１等に記載されている。
ＭＭＰ−１２阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献４に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはオキサゾールスルホンアミド誘導体が、特許文献５に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはオキサゾールスルホンアミド誘導体が、特許文献６に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導体が特許文献７に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用およびＭＭＰ−１３阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献８に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用およびＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献９に記載されている。
ＴＮＦ−α阻害作用およびＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献１０に記載されている。
ＭＭＰ−１３阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献１１に記載されている。
【特許文献１】国際公開第９７／２７１７４パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／０４７８０パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／１５２１３パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／８３４３１パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／２８８４４パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／８３４６１パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０８００４２パンフレット
【特許文献８】特開２０００−３１９２５０号公報
【特許文献９】国際公開第０５／０６１４５９パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９８／３２７４８パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７／１０２３９２パンフレット
【非特許文献１】田村嘉則ら、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー (J. Med. Chem.) 1998年、第41巻、第４号、p.640-649
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＭＭＰ−１３の活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する病態、特に変形性関節症（ＯＡ）の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられることから、ＭＭＰ−１３阻害剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なスルホニルウレア誘導体が、ＭＭＰ−１３選択的阻害活性を示すことを見出し、以下の発明を完成した。【０００５】
本発明は、１'）一般式（Ｉ）：
【化１】
2008053913.tif 000003
［式中Ｒ１は、
ａ）式：
【化２】
2008053913.tif 000004
（式中、Ｒ２６およびＲ２８はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ１は０〜３の整数であり、Ｒ２８は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、
ｂ）式：
【化３】
2008053913.tif 000005
（式中、Ｅ環はベンゼン、ピリジン、２−ピリドン、チアゾール、テトラヒドロチエノピリミジンまたはオキサゾール；
Ｒ２９はハロゲン、アシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヒドラジノ；
Ｒ３０はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ２は０〜２の整数であり、Ｒ２９およびＲ３０は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、または、
ｃ）式：
【化４】
2008053913.tif 000006
（式中、Ｄ環は非芳香族炭素環、非芳香族複素環、または芳香族複素環；
Ｒ３１はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ベンゼン環およびＤ環の置換可能な任意の環構成原子においてＺと結合を形成することができ、ｎ３は０〜４の整数であり、Ｒ３１は置換可能な全てのベンゼン環およびＤ環の構成原子上で置換しうる；
但し、ｎ３が０の時、Ｄ環は非置換インドールではない）
で示される基；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、ここで置換基群ａとは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−からなり、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル；
Ａは、式：
【化５】
2008053913.tif 000007
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；Ｂ環はさらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環；ｍおよびｎはそれぞれ独立しては、０〜３の整数）で示される基；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ４は、水素原子；または 
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、５〜６員の非芳香族炭素環または５〜６員の非芳香族複素環を形成してもよい； 
Ｒ５は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−ＮＨＯＨ］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。【０００６】
さらに詳しくは、以下の１）〜２６）に関する。
１）一般式（Ｉ）：
【化６】
2008053913.tif 000008
［式中Ｒ１は、
ａ）式：
【化７】
2008053913.tif 000009
（式中、Ｒ２６およびＲ２８はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ１は０〜３の整数であり、Ｒ２８は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、
ｂ）式：
【化８】
2008053913.tif 000010
（式中、Ｅ環はベンゼン、ピリジン、またはオキサゾール；
Ｒ２９は置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ３０はハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ２は０〜２の整数であり、Ｒ２９およびＲ３０は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、または、
ｃ）式：
【化９】
2008053913.tif 000011
（式中、Ｄ環は置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、または置換されていてもよい芳香族複素環；
Ｒ３１はハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ３は０〜２の整数であり、ベンゼン環およびＤ環の置換可能な任意の環構成原子においてＺと結合を形成することができ、Ｒ３１は置換可能な全てのベンゼン環構成原子上で置換しうる；
但し、ｎ３が０の時、Ｄ環は非置換インドールではない）
で示される基；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または置換されていてもよく置換基群ａから選択される置換基を介在していてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、ここで置換基群ａとは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−からなり、Ｒ８およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル；
Ａは、式：
【化１０】
2008053913.tif 000012
（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；Ｂ環はさらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環；ｍおよびｎはそれぞれ独立しては、０〜３の整数）で示される基；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ４は、水素原子；または 
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、５〜６員の非芳香族炭素環または５〜６員の非芳香族複素環を形成してもよい； 
Ｒ５は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−ＮＨＯＨ］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２）Ｒ１が式：
【化１１】
2008053913.tif 000013
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は前記１）と同意義］で示される基である前記１’）または１）に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
３）Ｒ１が式：
【化１２】
2008053913.tif 000014
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は前記１）と同意義］で示される基である前記１’）、１）または２）に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
４）Ｒ１が式：
【化１３】
2008053913.tif 000015
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は前記１）と同意義］で示される基である前記１’）または１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
５）Ｒ１が式：
【化１４】
2008053913.tif 000016
［式中、Ｒ２６、Ｒ２８、およびｎ１は前記１）と同意義］で示される基である前記１’）または１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
６）Ｒ１が式：
【化１５】
2008053913.tif 000017
［式中、Ｅ環、Ｒ２９、Ｒ３０、およびｎ２は前記１）と同意義］で示される基である前記１’）または１）に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
７）Ｒ１が式：
【化１６】
2008053913.tif 000018
［式中、Ｄ環、Ｒ３１、およびｎ３は前記１）と同意義］で示される基である前記１’）または１）に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【０００７】
８）一般式（II）：
【化１７】
2008053913.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ、ｎ、およびＢ環は前記１）と同意義）で示される前記１）または１）〜７）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
９）一般式（III）：
【化１８】
2008053913.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、ｍ、ｎ、およびＢ環は前記１）と同意義）で示される前記１’）または１）〜７）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【０００８】
１０）Ｚが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル）である前記１’）または１）〜９）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１１）Ｚが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル）である前記１’）または１）〜１０）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１２）Ｚが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−である前記１’）または１）〜１１）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１３）Ｚが、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である前記１’）または１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【０００９】
１４）式：
【化１９】
2008053913.tif 000021
で示される基が、式：
【化２０】
2008053913.tif 000022
（式中、Ｘは炭素原子または窒素原子、Ｃ環は５〜８員の含窒素複素環、Ｒ７およびｍは前記１）と同意義）で示される基である、前記１’）または１）〜１３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１５）式：
【化２１】
2008053913.tif 000023
で示される基が、式：
【化２２】
2008053913.tif 000024
（式中、Ｒ７およびｍは前記１）と同意義）
で示される基である、前記１’）、または１）〜１４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１６）Ｒ２が水素原子である前記１’）または１）〜１５）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１７）Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、インドール−３−イルメチル、１−カルボキシメチルインドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ４が水素原子である；または、
Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素と一緒に式：
【化２３】
2008053913.tif 000025
で示される環を形成してもよい、前記１’）または１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１８）Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、インドール−３−イルメチル、１−カルボキシメチルインドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ４が水素原子である前記１’）または１）〜１７）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１９）Ｒ５がヒドロキシである前記１’）または１）〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００１０】
２０）前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
２１）前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＭＭＰ−１３阻害活性を有する医薬組成物。
２２）前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療又は予防剤。
２３）前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療する方法。
２４）前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の変形性関節症を治療する方法。
２５）ＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物の使用。
２６）変形性関節症を治療するための医薬を製造するための前記１）〜１９）のいずれかに記載の化合物の使用。【００１１】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であり、環内に１個もしくは２個以上の二重結合を有する、シクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキニル」とは、炭素原子数が４〜８個であり、環内に１個もしくは２個以上の三重結合を有する、シクロアルキニルを包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルが挙げられる。好ましくはＣ４〜Ｃ６シクロアルキニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは前記「低級アルキル」に対応する２価の炭化水素基を包含する。
本明細書中、「アルケニレン」とは前記「低級アルケニル」に対応する２価の炭化水素基を包含する。
本明細書中、「アルキニレン」とは前記「低級アルキニル」に対応する２価の炭化水素基を包含する。
本明細書中、「置換基群ａから選択される置換基を介在したＣ１−Ｃ５アルキレン」とは、（置換基群ａから選択される置換基）−（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）、（Ｃ１−Ｃ５アルキレン）−（置換基群ａから選択される置換基）、（アルキレン）−（置換基群ａから選択される置換基）−（アルキレン）（ただし、両アルキレン鎖の長さの合計は１〜５の整数）を包含する。【００１２】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状芳香族炭化水素基または２個ないし３個の芳香環が縮合している縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
Ｒ２における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
本明細書中、「ナフチル」とは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリ−ル」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、ビフェニルメチル（例えば、４−ビフェニルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
Ｒ２における「アラルキル」としてはフェニルＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。特に、ベンジルが好ましい。
Ｒ３における「アラルキル」としては、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。さらに好ましくは、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、ベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。【００１３】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環基を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリル、６−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル、３−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、チエノピリミジニル等が挙げられる。
Ｒ２９における「ヘテロアリール」としては、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル等が好ましい。
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、およびＲ３１における「ヘテロアリール」としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル等が好ましい。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル等が好ましい。【００１４】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリ−ル」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、５−オキサゾリル−２−エチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−メチル）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）、フリルメチル（例えば、フラン−２−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）、ピリジルメチル等が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ３０、Ｒ３１における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、ベンズイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）等が挙げられる。【００１５】
本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環基、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、ジベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノピリミジン等が挙げられる。
Ｄ環における「芳香族複素環」としてはピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリミジン、インドール等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族炭素環基」なる用語は、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルまたはそれらが前記「アリール」と縮合した環式基を包含する。例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
Ｚにおける「非芳香族炭素環基」としては、シクロブチルが好ましい。
Ｄ環における「非芳香族炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン等が好ましい。
Ｒ３およびＲ４が一緒になって隣接する炭素と共に５〜６員の非芳香族炭素環を形成する場合における「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン、シクロアルケンもしくはシクロアルキンが挙げられる。シクロペンタン、シクロヘキサン等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環もしくはそれらが２個以上縮合した環基、または前記「環」が前記「アリール」と縮合した環基を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１−ベンゾオキソラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、クロマニル等が挙げられる。
Ｒ２９における「非芳香族複素環基」としては、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル等が好ましい。
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、およびＲ３１における「非芳香族複素環基」としては、モルホリニル等が好ましい。
Ｚにおける「非芳香族複素環基」としては、オキセタニル、アセチジニル、ジアゼチジニルが好ましい。
Ｄ環における「非芳香族複素環」としては、ピロリジン、２Ｈ−ピラン、ジヒドロ−２Ｈ−オキサジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロオキサゼピン、テトラヒドロジアゼピン等が好ましい。
Ｒ３およびＲ４が一緒になって隣接する炭素と共に５〜６員の非芳香族複素環を形成する場合における「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロピラン等が好ましい。【００１６】
Ｂ環における、「さらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環」とは、Ｂ環上の窒素原子以外に、さらに窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環を意味する。該「含窒素複素環」は、単環の５〜８員含窒素複素環、橋かけ環式の含窒素複素環を包含する。好ましくは、式：
【化２４】
2008053913.tif 000026
（式中、Ｘは炭素原子または窒素原子、Ｃ環は５〜８員の含窒素複素環または橋かけ環）で示される含窒素複素環が挙げられる。さらに好ましくは、式：
【化２５】
2008053913.tif 000027
で示される含窒素複素環が挙げられる。特に好ましくは、式：
【化２６】
2008053913.tif 000028
で示される含窒素複素環が挙げられる。【００１７】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル」とは、前記「低級アルキルオキシ」が、前記「低級アルキル」に結合した「低級アルキルカルボニル」を意味する。例えば、メチルオキシメチルカルボニル、エチルオキシメチルカルボニル、メチルオキシエチルカルボニル、イソプロピルオキシメチルカルボニル、イソプロピルオキシエチルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ（クロトニルオキシ、イソクロトニルオキシ）、１−ブテニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ―ブチルチオ等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが好ましい。メチルチオが特に好ましい。【００１８】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって１〜８箇所、好ましくは１〜５箇所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、前記「ハロゲン」によって１〜５箇所置換されたＣ１〜Ｃ３低級アルキルが挙げられる。特に好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、前記「ハロゲン」によって１〜５箇所置換されたＣ１〜Ｃ３低級アルキルオキシが好ましい。特に好ましくは、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、前記「ハロゲン」によって１〜５箇所置換されたＣ１〜Ｃ３低級アルキルチオが好ましい。特に好ましくは、トリフルオロメチルチオが挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキプロピル、２−ヒドロキプロピル、３−ヒドロキシプルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルフィニル」としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシイミノ」としては、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ブチルオキシイミノ、イソブチルオキシイミノ等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキルオキシ」としては、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ、ナフチルＣ１〜Ｃ３オキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルチオ」としては、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルチオ、ナフチルＣ１〜Ｃ３チオ等が挙げられる。好ましくはベンジルチオが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルスルホニル」としては、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、ナフチルＣ１〜Ｃ３スルホニル等が挙げられる。好ましくはベンジルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルスルフィニル」としては、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルスルフィニル、ナフチルＣ１〜Ｃ３スルフィニル等が挙げられる。好ましくはベンジルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」もしくは「ハロ低級アルキル」であるアルキルカルボニル、アリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニル、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」であるヘテロアリールカルボニル、アラルキル部分が前記「アラルキル」であるアラルキルカルボニル、「ヘテロアリールアルキル」部分が前記「ヘテロアリールアルキル」であるヘテロアリールアルキルカルボニル、または非芳香族複素環部分が前記「非芳香族複素環基」である非芳香族複素環カルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジルカルボニル（ニコチノイル、イソニコチノイル等)、モルホリノカルボニル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。「低級アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、および「非芳香族複素環基」は後述の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「アシルオキシ」なる用語は、アシル部分が前記「アシル」であるアシルオキシであり、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。【００１９】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」とは、アミノまたは前記「低級アルキル」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリールアルキル」、前記「低級アルキルオキシカルボニル」、前記「低級アルキルスルホニル」、もしくは前記「アシル」で１または２箇所置換されているアミノを包含する。好ましくは、非置換アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているアミノが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、非置換アミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよいアリールオキシアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよい低級アルケニルアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよい低級アルキニルアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている低級アルキルアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されている低級アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルのＮ原子が非芳香族複素環を形成しているアミノカルボニル、置換基群ｃで置換されている非芳香族複素環基で１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニルまたは置換基群ｃで置換されているシクロアルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニルが好ましい。例えばアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチルアミノカルボニル、２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−エチルアミノカルボニル、２−メチルアミノ−エチルカルボニル、３−プロパ−２−イルアミノカルボニル、シアノメチルアミノカルボニル、シアノエチルアミノカルボニル、フェニルオキシアミノ、ベンジルアミノカルボニル、４−クロロベンジルアミノカルボニル、３−クロロベンジルアミノカルボニル、２−クロロベンジルアミノカルボニル、４−フルオロベンジルアミノカルボニル、３−フルオロベンジルアミノカルボニル、４−ブロモベンジルアミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、３−メトキシベンジルアミノカルボニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジルメチルアミノカルボニル、４−クロロフェニルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル、３−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル、３−メチルベンジルアミノカルボニル、４-トリフルオロメトキシベンジルアミノカルボニル、３-トリフルオロメトキシベンジルアミノカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルアミノカルボニル、３，４−ジクロロベンジルアミノカルボニル、３，４−ジフルオロベンジルアミノカルボニル、３，５−ジフルオロベンジルアミノカルボニル、２，５−ジクロロベンジルアミノカルボニル、４−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニル、３−ジメチルアミノメチル−４−フルオロベンジルアミノカルボニル、クロロピリジルメチルアミノカルボニル、２−メタンスルホニルアミノエチルアミノカルボニル、３−メタンスルホニルアミノプロピルアミノカルボ���ル、４−メタンスルホニルアミノブチルアミノカルボニル、１−（メタンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）アミノカルボニル、４−メタンスルホニルベンジルアミノカルボニル、４−ピペリジン−１−イルベンジルアミノカルボニル、4−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンジルアミノカルボニル、４−メチルアミノカルボニルベンジルアミノカルボニル、４−イソプロピルカルバモイルベンジルアミノカルボニル、３−イソプロピルカルバモイルベンジルアミノカルボニル、４−アセチルアミノベンジルアミノカルボニル、（チオフェン−２−イルメチル）−アミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルアミノプロピルアミノカルボニル、エトキシカルボニルアミノプロピルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノプロピルアミノスルホニル、４−スルファモイルベンジルアミノカルボニル、３−クロロ−４−フルオロベンジルアミノカルボニル、４−ジメチルアミノカルボニルベンジル、４−フルオロ−３−メチルベンジルアミノカルボニル、（フラン−２−イルメチル）−アミノカルボニル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノカルボニル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノカルボニル、４−フルオロ−３−メトキシメチルベンジルアミノカルボニル、４−メチルベンジルアミノカルボニル、４−イソプロピルベンジルアミノカルボニル、（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノカルボニル、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノカルボニル、４−スルファモイルベンジルアミノカルボニル、（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）−アミノカルボニル、（４−メチルフラザン−３−イルメチル）−アミノカルボニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノカルボニル、４−モルホリン−４−イルベンジルアミノカルボニル、（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−アミノカルボニル、３−（３−メトキシフェノキシ）−ベンジルアミノカルボニル、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミノカルボニル、４−フルオロ−３−メトキシベンジルアミノカルボニル、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノカルボニル、４−ピラゾール−１−イルベンジルアミノカルボニル、（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメチル）−アミノカルボニル、４−ピロール−１−イルベンジルアミノカルボニル、（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノカルボニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノカルボニル、４−フェノキシベンジルアミノカルボニル、４−トリフルオロメチルスルファニルベンジルアミノカルボニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−ベンジルアミノカルボニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−ベンジルアミノカルボニル、４−フルオロ−２−メトキシメチルベンジルアミノカルボニル、３−ヨードベンジルアミノカルボニル、４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノカルボニル、４−アミノカルボニルベンジルアミノカルボニル、４−フルオロ−２−メタンスルホニルアミノベンジルアミノカルボニル、３−フルオロ−４−メチルベンジルアミノカルボニル、［５−（４−クロロフェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノカルボニル、２−ジメチルカルバモイル−４−フルオロベンジルアミノカルボニル、２−フルオロ−エチルアミノカルボニル、２−オキソ−プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロへキシルメチルアミノカルボニル、３，４−ジクロロベンジルアミノカルボニル、３，５−ジクロロベンジルアミノカルボニル、等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジクロロベンジルアミノカルボニル、４−クロロベンジルアミノカルボニル、３−クロロベンジルアミノカルボニル、４−メトキシベンジルアミノカルボニル、４−フルオロベンジルアミノカルボニル、４−ｔｅｒｔブチルベンジルアミノカルボニル、(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-アミノカルボニル、ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニル、４−シアノベンジルアミノカルボニル、ピペリジンカルボニルが挙げられる。
置換基群ｃ：ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アシル；低級アルキルオキシ;低級アルキルオキシカルボニル；低級アルキルチオ；低級アルキルオキシで置換された低級アルキル；低級アルキルスルホニル；アミノスルホニル；低級アルキル；ハロ低級アルキル；ハロ低級アルキルオキシ;ハロ低級アルキルチオ；低級アルキルおよび／または低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ;低級アルキルカルボニルで置換されているアミノ；シアノで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニルで置換されているアミノ；低級アルキルアミノカルボニルで置換されているアミノ；低級アルキルで置換されているスルホニルアミノ；低級アルキル及び／または低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノアルキル；置換されていてもよいアリールオキシ（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）；シクロアルキル；非芳香族複素環基；環上の水素原子がオキソで置換されているシクロアルキル；環上の水素原子がオキソで置換されている非芳香族複素環基；低級アルキルスルホンアミド；置換されていてもよいヘテロアリール；オキソ；置換されていてもよいアリールおよび／または低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ；
式：
【化２７】
2008053913.tif 000029
で示される基；
および式：
【化２８】
2008053913.tif 000030
で示される基で置換されていてもよいアリール；
本明細書中、「置換されていてもよいヒドラジノ」としては、非置換ヒドラジノ、「前記低級アルキルで置換された低級アルキルヒドラジノ、置換基群ｃで置換されていてもよいアリールヒドラジノ、置換基群ｃで置換されていてもよいヘテロアリールヒドラジノが好ましい。例えば、ヒドラジノ、メチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、ピリジルヒドラジノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノオキザリル」としては、非置換アミノオキザリル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノオキザリルが好ましい。アミノオキザリル、メチルアミノオキザリル、ジメチルアミノオキザリル、エチルメチルアミノオキザリル、ジエチルアミノオキザリル、イソプロピルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノオキザリルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノスルホニル」としては、非置換アミノスルホニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノスルホニルが好ましい。アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル等が挙げられる。好ましくは、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホンアミド」とは、前記「低級アルキル」で置換されたスルホンアミドを包含する。例えば、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド等が挙げられる。【００２０】
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、および「置換されていてもよい低級アルキルオキシ」における置換基としては、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、低級アルキルオキシイミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいウレイド、カルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
置換基群ｂ：低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリ−ル、非芳香族複素環、アラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイド
Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、およびＲ３１における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、および「置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の置換基としては、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ、低級アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、テトラゾリル、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、または低級アルキルオキシイミノが好ましい。
Ｒ２９における「置換されていてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、テトラゾリル等が好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよい低級アルキル」、および「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、メルカプトが好ましい。
本明細書中、Ｒ３１における「置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルオキシで置換されていてもよいアリール、シアノ、アミノカルボニル、低級アルキルもしくは低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ等が好ましい。【００２１】
本明細書中、Ｒ２およびＲ３における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリ−ル、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環、前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または前記置換基群ｂから選択される置換基で置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、またはニトロが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルオキシが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、またはカルボキシが好ましい。
本明細書中、Ｒ２６およびＲ２８における「置換されていてもよいヘテロアリール」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３０およびＲ３１における「置換されていてもよいアリール」「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ２９における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族炭素環基」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）、置換されていてもよいアリールオキシ（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）、置換されていてもよいアラルキル（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）、置換されていてもよいアラルキルオキシ（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３０における「置換されていてもよいアリールオキシ」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ３１における「置換されていてもよいアラルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。【００２２】
本発明化合物としては、特に以下のＡ）〜ＡＢ）で示される化合物が好ましい。
Ａ）一般式（ＩＶ）：
【化２９】
2008053913.tif 000031
［式中、Ｒ１１は、
ａ）式：
【化３０】
2008053913.tif 000032
（式中、Ｒ３６およびＲ３７はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ５は０〜３の整数であり、Ｒ３７は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、
ｂ）式：
【化３１】
2008053913.tif 000033
（式中、Ｆ環はベンゼン、ピリジン、２−ピリドン、チアゾール、テトラヒドロチエノピリミジンまたはオキサゾール；
Ｒ３８はハロゲン、アシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ３９はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ６は０〜２の整数であり、Ｒ３８およびＲ３９は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる）
で示される基、または、
ｃ）式：
【化３２】
2008053913.tif 000034
（式中、Ｇ環は非芳香族炭素環、非芳香族複素環、または芳香族複素環；
Ｒ４０はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、オキソ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ｎ７は０〜４の整数であり、ベンゼン環およびＧ環の置換可能な任意の環構成原子においてＺ１と結合を形成することができ、Ｒ４０は置換可能な全てのベンゼン環およびＧ環の構成原子上で置換しうる；
但し、ｎ７が０の時、Ｇ環は非置換インドールではない）
で示される基；
Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル）；
Ｒ１２は、水素原子または低級アルキル；
Ｒ１３は、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、インドール−３−イルメチル、１−カルボキシメチルインドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ１４が水素原子である；または、
Ｒ１３およびＲ１４が隣接する炭素と一緒に式：
【化３３】
2008053913.tif 000035
で示される環を形成してもよい；
Ｒ１５は、ヒドロキシまたは低級アルキルオキシ；
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、またはヒドロキシ、；
ｘおよびｙはそれぞれ独立して０〜３の整数］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２３】
Ｂ）一般式（Ｖ）：
【化３４】
2008053913.tif 000036
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｃ）一般式（ＶＩ）：
【化３５】
2008053913.tif 000037
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｄ）一般式（ＶII）：
【化３６】
2008053913.tif 000038
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｅ）一般式（ＶIII）：
【化３７】
2008053913.tif 000039
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２４】
Ｆ）一般式（ＩＸ）：
【化３８】
2008053913.tif 000040
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｇ）一般式（Ｘ）：
【化３９】
2008053913.tif 000041
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｈ）一般式（ＸＩ）：
【化４０】
2008053913.tif 000042
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｉ）一般式（ＸII）：
【化４１】
2008053913.tif 000043
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｊ）一般式（ＸIII）：
【化４２】
2008053913.tif 000044
［式中、Ｒ１１、Ｚ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｘ、およびｙは前記Ａ）と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２５】
Ｋ）Ｒ１１が、
【化４３】
2008053913.tif 000045
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７、およびｎ５は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｊ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｌ）Ｒ１１が、
【化４４】
2008053913.tif 000046
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７、およびｎ５は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｋ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｍ）Ｒ１１が、
【化４５】
2008053913.tif 000047
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７、およびｎ５は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｌ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｎ）Ｒ１１が、
【化４６】
2008053913.tif 000048
［式中、Ｒ３６、Ｒ３７、およびｎ５は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｌ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｏ）Ｒ１１が、
【化４７】
2008053913.tif 000049
［式中、Ｒ３８、Ｒ３９、ｎ６、およびＦ環は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｊ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｏ’）Ｒ１１が、
【化４８】
2008053913.tif 000050
［式中、Ｒ３８、Ｒ３９、およびｎ６は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｊ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｐ）Ｒ１１が、
【化４９】
2008053913.tif 000051
［式中、Ｒ４０、ｎ７、およびＧ環は前記Ａ）と同意義］で示される基である、Ａ）〜Ｊ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｐ’）
Ｒ１１が、
【化５０】
2008053913.tif 000052
［式中、Ｒ４０、ｎ７は前記Ａ）と同意義（ただし、Ｒ４０がオキソを除く）］で示される基である、Ａ）〜Ｊ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｑ）Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、および／またはＲ４０がそれぞれ独立して置換基群ｄから選択される置換基である、Ａ）〜Ｐ）、Ｏ’）およびＰ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
置換基群ｄ：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換基群ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群ｅで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換基群ｆで１または２箇所置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換基群ｆで１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群ｆで１または２箇所置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、置換基群ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換基群ｋで置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群ｆで１または２箇所置換されていてもよいアミノスルホニル、置換基群ｇで置換されていてもよいアラルキル、置換基群ｇで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換基群ｇで置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換基群ｇで置換されていてもよいアリール、置換基群ｇで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群ｇで置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ｇで置換されていてもよい非芳香族炭素環基、および置換基群ｇで置換されていてもよい非芳香族複素環基；
置換基群ｅ：シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群ｇから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群ｇから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ｇから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および低級アルキルオキシイミノ；
置換基群ｆ：置換基群ｈで置換されていてもよいアリール、置換基群ｈで置換されていてもよいアラルキル、置換基群ｈで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換基群ｈで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群ｈで置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群ｈで置換されていてもよいシクロアルキルで置換された低級アルキル、置換基群ｈで置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換された低級アルキル、置換基群ｈで置換されていてもよいシクロアルキル、および置換基群ｈで置換されていてもよい非芳香族複素環基；
置換基群ｇ：低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、低級アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ、非置換アミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよいアリールオキシアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルキルオキシアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルケニルアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよい低級アルキニルアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている低級アルキルアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されている低級アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルのＮ原子が非芳香族複素環を形成しているアミノカルボニル、置換基群ｈで置換されている非芳香族複素環基で１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニルまたは置換基群ｈで置換されているシクロアルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換基群ｈで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群ｈで置換されていてもよいアリール、置換基群ｈで置換されていてもよいヘテロアリ−ル、置換基群ｈで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群ｈで置換されていてもよい非芳香族複素環、置換基群ｈで置換されていてもよいアラルキル、置換基群ｈで置換されていてもよいアラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイド；
置換基群ｋ：置換されていてもよい低級アルキル（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）置換されていてもよいアリールヒドラジノ（置換基としては、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）、置換されていてもよいヘテロアリールヒドラジノ置換基としては、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）；
置換基群ｈ：ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アシル；低級アルキルオキシ;低級アルキルオキシカルボニル；低級アルキルチオ；低級アルキルオキシで置換された低級アルキル；低級アルキルスルホニル；アミノスルホニル；低級アルキル；ハロ低級アルキル；ハロ低級アルキルオキシ;ハロ低級アルキルチオ；低級アルキルおよび／または低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ;低級アルキルカルボニルで置換されているアミノ；シアノで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニルで置換されているアミノ；低級アルキルアミノカルボニルで置換されているアミノ；低級アルキルで置換されているスルホニルアミノ；低級アルキル及び／または低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノアルキル；置換されていてもよいアリールオキシ（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）；シクロアルキル；非芳香族複素環基；環上の水素原子がオキソで置換されているシクロアルキル；環上の水素原子がオキソで置換されている非芳香族複素環基；低級アルキルスルホンアミド；置換されていてもよいヘテロアリール（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）；オキソ；置換されていてもよいアリールおよび／または低級アルキルオキシカルボニルで１または２箇所置換されていてもよいアミノ（置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる）；および
式：
【化５１】
2008053913.tif 000053
で示される基；である。
Ｑ’）Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、および／またはＲ４０がそれぞれ独立して置換基群ｍから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルである、Ａ）〜Ｐ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
置換基群ｍ：置換されていてもよいアミノカルボニル（置換基としては、置換基群ｈで置換されているアリール、置換基群ｈで置換されているアラルキル、置換基群ｈで置換されているヘテロアリールアルキル、置換基群ｈで置換されているアリールオキシ、置換基群ｈで置換されている低級アルキルオキシ、置換基群ｈで置換されている低級アルキル、置換基群ｈで置換されている低級アルケニル、置換基群ｈで置換されている低級アルキニル、置換基群ｈで置換されているシクロアルキルで置換されている低級アルキル、置換基群ｈで置換されている非芳香族複素環基で置換されている低級アルキル、置換基群ｈで置換されている非芳香族複素環基、置換基群ｈで置換されているシクロアルキル等が挙げられる）；オキソ；置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノで示される基（置換基としては、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルで１または２箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群ｇから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群ｇから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群ｇから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および低級アルキルオキシイミノ等が挙げられる）；で示される基である。
Ｒ）Ｚ１が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＳＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−である、Ａ）〜Ｑ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｓ）Ｚ１が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−である、Ａ）〜Ｒ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｔ）Ｚ１が、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である、Ａ）〜Ｓ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｕ）Ｚ１が、−Ｃ≡Ｃ−である、Ａ）〜Ｔ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｖ）Ｒ１２が、水素原子である、Ａ）〜Ｕ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｗ）Ｒ１３が、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、インドール−３−イルメチル、１−カルボキシメチルインドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｒ１４が水素原子であるＡ）〜Ｖ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｘ）Ｒ１３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、インドール−３−イルメチル、１−カルボキシメチルインドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｒ１４が水素原子である、Ａ）〜Ｗ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｙ）Ｒ１３およびＲ１４が隣接する炭素と一緒に式：
【化５２】
2008053913.tif 000054
で示される環を形成する、Ａ）〜Ｖ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【００２６】
Ｚ）Ｒ１５が、ヒドロキシである、Ａ）〜Ｙ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＡＡ）式：
【化５３】
2008053913.tif 000055
で示される基が、式：
【化５４】
2008053913.tif 000056
（式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１において、ｉ）すべてが水素原子であるか、II）Ｒ１８のみが低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、III）Ｒ１９のみが低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、ｉｖ）Ｒ１８およびＲ２０はそれぞれ独立して低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、ｖ）Ｒ１８およびＲ２１はそれぞれ独立して低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、またはｖｉ）Ｒ１９およびＲ２１はそれぞれ独立して低級アルキルであり、残りはすべて水素原子である）で示される基である、Ａ）、Ｆ）、およびＫ）〜Ｚ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
ＡＢ）式：
【化５５】
2008053913.tif 000057
で示される基が、式：
【化５６】
2008053913.tif 000058
（式中、Ｒ２２は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ）で示される基である、Ｂ）、Ｇ）、およびＫ）〜Ｚ）、Ｏ’）、Ｐ’）およびＱ’）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２７】
本発明化合物はＭＭＰ−１３に対して特異的な阻害活性を有することから、ＭＭＰ−１３を起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。また、タンパク結合率が比較的低い、溶解性に優れる、経口吸収性等の体内動態が優れる、および／または毒性も低いなどの、医薬品としての優れた特性を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明化合物は、ＷＯ９７／２７１７４、ＷＯ００／４６１８９等に記載の方法および公知の方法に従って合成することができる。以下に本発明化合物の合成方法としてＡ法およびＢ法を例示する。
（Ａ法）
【化５７】
2008053913.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびｎは前記と同意義；Ｒ２３はカルボキシル基の保護基；Ｒ４１は低級アルキル、アリール、アラルキル等；Ｌｇ１およびＬｇ２はハロゲン、スルホネート等の置換反応における脱離基）【００２９】
（第１工程）
原料化合物の式（ｉ）で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは、Tetrahedron Lett. 39(1998) 617-620に記載の方法等に従って合成することができる。
原料化合物の式（II）で示されるアミノ酸またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩）の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは実験化学講座２２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary M. Ksander et. al.等に従って合成できる。
２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−クロロプロパノール、２−クロロ−1−メチルエタノール等のハロアルコール誘導体をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒中、クロロスルホニルイソシアネート等のハロスルホニルイソシアネート誘導体と−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で０．１〜１０時間、好ましくは１〜５時間反応させて、得られるスルファモイルハライドに、式（II）で示されるアミノ酸またはその酸付加塩およびＮ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を加え、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間反応させて、スルファモイルオキサゾリノン誘導体へ導く。このスルファモイルオキサゾリノン誘導体に、さらに式（i）で示される化合物をクロロトリメチルシラン等のシリル化剤の存在下に０℃〜５０℃、好ましくは室温〜１００℃で、１〜２４時間、好ましくは２〜１０時間反応させると、目的とする式（III）で示される化合物へと変換することができる。
（第２工程）
式（III）で示される化合物に塩化メチレン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン等の溶媒中で、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液の存在下に、ヨウ素を−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で１〜１０時間、好ましくは２〜５時間反応させて反応させて、Ｌｇ１がヨードである式（ｉｖ）で示される化合物を合成することができる。
他にも、新実験化学講座第１４巻（日本化学会編）第２章に記載の方法等、公知のアリール基のハロゲン化法に従って合成することができる。
（第３工程）
式（ｉｖ）で示される化合物をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、トリメチルシリルアセチレン等のシリル基で保護されたアセチレン誘導体等と反応させることにより（薗頭反応）、目的とする式（ｖ）で示される化合物へと変換することができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間である。
（第４工程）
式（ｖ）で示される化合物のアセチレンの保護基としてのシリル基は、常法に従って脱保護することができ、目的とする式（ｖｉ）で示される化合物へと変換することができる。
（第５工程）
式（ｖｉ）で示される化合物を第３工程と同様の方法で、式（ｖII）で示される化合物と反応させることにより（薗頭反応）、目的とする化合物（ｖIII）へと変換することができる。置換されていてもよいアリールハライド、置換されていてもよいヘテロアリールハライド誘導体等が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
Ｒ２が水素原子でない場合は、上記反応で得られた化合物をさらに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等）等を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することにより目的のＮ−Ｒ２体を得ることができる。
式（ｖII）で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものも、市販の原料化合物から第２工程と同様の方法等の公知の方法に従って合成することができる。
（第６工程）
式（ｖIII）で示される化合物の保護基を、常法に従って脱保護することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。【００３０】
（Ｂ法）
【化５８】
2008053913.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２３、ｍ、およびｎは前記と同意義；Ｌｇ３はハロゲン、スルホネート等の置換反応における脱離基）【００３１】
（第１工程）
原料化合物の式（ｘ）で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは、Tetrahedron Lett. 39(1998) 617-620に記載の方法等に従って合成することができる。
Ａ法第１工程と同様の方法で行うことができる。
（第２工程）
式（ｘｉ）で示される化合物を１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒中、窒素ガス、アルゴンガス等の無水雰囲気下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム試薬、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等のホスフィン試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン等の塩基の存在下に式（ｘII）で示される化合物と反応させることにより、目的とする式（ｘIII）で示される化合物に変換することができる。
反応温度は、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
式（ｘII）で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものも、市販の原料化合物から公知の方法に従って合成することができる。
（第３工程）
Ａ法第６工程と同様の方法で行うことができる。【００３２】
変形性関節症およびアジュバント関節炎についての本発明化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。
Ａ）変形性関節症
１２週齢の雌性Hartley系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Meacockらの方法（J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒0.5%メチルセルロース溶液、あるいは30mg/kgの被験化合物溶液を1日1回、１０日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影する。化合物の評価は、撮影画像を用いて関節軟骨表面のＯＡ病変の程度を盲検法でスコア化して行う。
また同様にして、１２週齢の雌性ＮＺＷ系ウサギ（北山ラベス）または１２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いて6週間連日経口投与することによっても、確認することができる。【００３３】
Ｂ）アジュバント関節炎
７週齢の雌性Lewisラット（日本チャールズリバー社製）を用いて、Fletcherらの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 714-721）に従い牛酪死菌を右後肢足蹠へ投与しラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日から溶媒である0.5%メチルセルロース溶液、あるいは30mg/kgの被験化合物溶液を1日1回経口投与する。投与21日後、後肢腫脹の程度を体積記録計（塩野義社製）を用いて測定した後、脾臓および胸腺を採取し重量を測定する。また、両後肢のX線撮影（OHMIC社製）を行う。X線像の判定は関節破壊の程度により0（正常）から３（骨・軟骨完全破壊）までのスコアで盲検法により行う。【００３４】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学活性体）やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、ＭＭＰ−１３と比較してＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９には阻害活性を示さず、選択的にかつ優れたＭＭＰ−１３阻害活性を示す。
本発明化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、歯周炎、肝硬変、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、大腸直腸癌、扁平上皮癌、上皮細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、舌癌、子宮内膜癌、胃癌の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例【００３５】
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＭＯＭ：メトキシメチル
【実施例１】
【００３６】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-1）の合成
【化５９】
2008053913.tif 000061
【００３７】
第一工程
3-ヨード安息香酸（1）（0.500 g、2.02 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.300 g、2.22 mmol）および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.580 g、3.02 mmol）を加え、そのまま15分間撹拌した。さらにベンジルアミン（0.440 mL、4.03 mmol）を加え、そのまま6.5時間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物（2）（0.573 g、収率84.3%）を得た。【００３８】
第ニ工程
2-クロロエタノール（2.47 mL、37.0 mmol）のアセトニトリル（40 mL）溶液に、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート（3.18 mL、36.5 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。これと別に、室温で D-アラニンメチルエステル塩酸塩（4）（5.00 g、35.8 mmol) のアセトニトリル（40 mL）溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリン（19.7 ｍL、179 mmol）を加え、そのまま3時間攪拌した。これに上記調製した反応液を加え、室温で20時間攪拌した。さらに1-フェニルピペラジン（3）（5.60 g、34.5 mmol）とクロロトリメチルシラン（2.30 mL、18.1 mmol）を加え、80℃で5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、無色の化合物（5）（6.26 g、収率55.4 %）を得た。【００３９】
第三工程
炭酸水素ナトリウム（2.21 g、26.3 mmol）の水（43 mL）溶液に、室温で塩化メチレン（43 mL）、化合物（5）（4.30 g、13.1 mmol）およびよう素（3.50 g、13.8 mmol）を順次加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に1Nチオ硫酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn−ヘキサンで洗浄することにより、無色の化合物（6）（6.24 g）を定量的に得た。【００４０】
第四工程
化合物（6）（6.24 g、13.8 mmol）のテトラヒドロフラン（125 mL）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（2.92 mL、20.7 ｍmol）を加え窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.48 g、0.68 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.26 g、1.37 mmol）およびトリエチルアミン（3.84 ml、27.6 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、室温で15時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝3／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、薄茶色の化合物（7）（4.32 g、収率74.1%）を得た。【００４１】
第五工程
化合物（7）（1.80 g、4.25 mmol）のメタノール（18 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム（0.76 g、5.50 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物（8）（1.12 g、収率75.2 %）を得た。【００４２】
第六工程
化合物（2）（0.120 g、0.356 mmol）および化合物（8）（0.125 g、0.356 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.013 g、0.018 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.007 g、0.036 mmol）およびトリエチルアミン（0.099 ml、0.71 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／3にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、薄茶色の化合物（9）（0.153 g、収率76.7%）を得た。【００４３】
第七工程
化合物（9）（0.151 g、0.269 mmol）のジメチルスルホキシド（1.2 mL）溶液に、室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.41 mL）を加え、そのまま16時間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-1）（0.125 g、収率85.0%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.56 (m, 8H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 9.16 (t, J=6.4 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H).
【実施例２】
【００４４】
(R)-2-(4-{4-[(E)-2-(3-ベンジルカルバモイル-フェニル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-2）の合成
【化６０】
2008053913.tif 000062
【００４５】
第一工程
3-ビニル安息香酸（10）（0.200 g、1.35 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、室温でベンジルアミン（0.177 mL、1.62 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.201 g、1.49 mmol）および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.388 g、2.03 mmol）を加え、そのまま4.5時間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝3／2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、無色の化合物（11）（0.300 g、収率93.6%）を得た。【００４６】
第二工程
2-クロロエタノール（1.62 mL、24.2 mmol）のアセトニトリル（18 mL）溶液に、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート（2.10 mL、24.1 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。これと別に、室温で D-アラニンメチルエステル塩酸塩（4）（3.30 g、23.6 mmol) のアセトニトリル（7 mL）溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリン（10.5 ｍL、95.4 mmol）を加え、そのまま2時間攪拌した。これに上記調製した反応液を加え、室温で20時間攪拌した。さらに1-（4-ブロモフェニル）ピペラジン（12）（4.60 g、19.1 mmol）とクロロトリメチルシラン（1.52 mL、12.0 mmol）を加え、80℃で7時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物（13）（6.85 g、収率88.4 %）を得た。【００４７】
第三工程
化合物（11）（0.131 g、0.553 mmol）および化合物（13）（0.150 g、0.369 mmol）の1,4-ジオキサン（3 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.017 g、0.018 mmol）、トリ-tert-ブチルホスフィン（0.018 mL、0.074 mmol）およびN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（0.158 ml, 0.738 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で1.5時間加熱還流した。冷却後、反応液に水（6 mL）を加えて析出した結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物（14）（0.128 g、収率61.5 %）を得た。【００４８】
第四工程
化合物（14）（0.122 g、0.217 mmol）のジメチルスルホキシド（2.4 mL）溶液に、室温で 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.868 mL）を加え、そのまま5.5時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水＝4／1／0.1にて溶出する部分を集めて濃縮し、析出した結晶をジエチルエーテルにて洗浄することにより、(R)-2-(4-{4-[(E)-2-(3-ベンジルカルバモイル-フェニル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-2）（0.0725 g、収率60.9 %）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.09 (t, J=5.9 Hz, 1H).
【実施例３】
【００４９】
前記実施例１または２と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(3-メチル-4-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-3）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H).【００５０】
(R)-2-(4-{4-[3-メチル-4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-4）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H).【００５１】
(R)-2-[4-(4-{3-メチル-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-5）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7.84-7.96 (m, 3H), 8.80 (d, J=5.1 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H).【００５２】
(R)-2-{4-[4-(3-シアノ-4-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-6）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.78-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H).【００５３】
(R)-2-{4-[4-(3-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-7）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).【００５４】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルオキシ-4-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-8）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 7H), 7.55 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).【００５５】
(R)-2-[4-(4-{3,5-ジメチル-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-9）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 3H), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【００５６】
(R)-2-(4-{4-[3-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-10）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).【００５７】
(R)-2-[4-(4-{3-シアノ-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-11）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.82 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.80-8.86 (m, 2H), 10.98 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H).【００５８】
(R)-2-[4-(4-{3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-12）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.76-8.84 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).【００５９】
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロ-4-メチル-5-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-13）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【００６０】
(R)-2-{4-[4-(3-ジメチルカルバモイル-5-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-14）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.76-3.82 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).【００６１】
(R)-2-(4-{4-[3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-15）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.44-7.61 (m, 4H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).【００６２】
(R)-2-(4-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-16）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.14-3.36 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80-7.95 (m, 4H).【００６３】
(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-17）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 4H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).【００６４】
(R)-2-{4-[4-(6-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-18）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 9.26 (t, J=6.4 Hz, 1H).【００６５】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジルカルバモイル-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-19）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.38 (t, J=6.4 Hz, 1H).【００６６】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-ベンジルオキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-20）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05 (br s, 4H), 3.11-3.14 (m, 4H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.92 (s, 4H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.46-7.60 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.08 (t, J=6.0 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).【００６７】
(R)-2-[4-(4-ビフェニル-3-イルエチニル-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-21）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36-7.54 (m, 7H), 7.64-7.80 (m, 4H), 7.92 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H).【００６８】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-22）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.10-3.37 (m, 8H), 3.76-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.39-7.60 (m, 5H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.00 (s, 1H).【００６９】
(R)-2-(4-{4-[3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-23）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.09-3.33 (m, 8H), 3.68-3.78 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m, 4H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.91 (t, J = 1.5 Hz, 1H).【００７０】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-24）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.11-3.41 (m, 8H), 3.75-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.53 (m, 6H), 7.76-8.02 (m, 6H).【００７１】
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-25）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.07-3.35 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H).【００７２】
(S)-2-(4-{4-[3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸（I-26）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.09-3.40 (m, 8H), 3.64-3.73 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).【００７３】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（I-27）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.08-3.54 (m, 9H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H).【００７４】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-28）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H),  2.21 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.09-3.16 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.12 (t, J=6.0 Hz, 1H).【００７５】
(R)-2-[4-(4-{(E)-2-[3-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-フェニル]-ビニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-29）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.22 (d, J=1.7 Hz, 3H), 3.15-3.28 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.44 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05-7.26 (m, 5H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (t, J=6.0 Hz, 1H).【００７６】
(R)-2-(4-{4-[3-(2-オキソ-プロピルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-30）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.28-3.43 (m, 8H), 3.75 (m, 1H), 4.09 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.90 (t, J=5.5 Hz, 1H).【００７７】
(R)-2-[4-(4-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-31）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.44 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 7H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).【００７８】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-32）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.44 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.0 (t, J=1.4 Hz, 1H), 9.18 (t, J=1.4 Hz, 1H).
【実施例４】
【００７９】
(R)-2-(4-{4-[8-(モルホリン-4-カルボニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-33）の合成
【化６１】
2008053913.tif 000063
【００８０】
第一工程
7-メトキシ-1-テトラロン（15）（30.0 g、170 mmol）およびよう化亜鉛（1.09 g、3.41 mmol）のベンゼン（75 mL）懸濁液に、室温でトリメチルシリルシアニド（25.0 mL、187 mmol）を加え、そのまま17時間撹拌した。さらに室温でピリジン（270 mL）およびオキシ塩化りん（75 mL）を加え、130℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、22時間攪拌した。この反応液を氷冷下3N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、薄褐色の化合物（16）（27.1 g、収率86.0%）を得た。【００８１】
第二工程
化合物（16）（27.0 g、146 mmol）の1,4-ジオキサン（540 mL）溶液に、室温で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（39.7 g、175 mmol）を加え、125℃で3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、無色の化合物（17）（20.2 g、収率75.4 %）を得た。【００８２】
第三工程
化合物（17）（10.0 g、54.6 mmol）とピリジン塩酸塩（50.0 g、433 mmol）の混合物を190℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水（300 mL）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物（18）（8.75 g、収率94.7 %）を得た。【００８３】
第四工程
化合物（18）（4.00 g、23.6 mmol）および水酸化カリウム（20.0 g、307 mmol）のエチレングリコール（80 mL）懸濁液を200℃で1.5時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に2N塩酸（150 mL）を加えて析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥することにより、無色の化合物（19）（4.00 g、収率89.9 %）を得た。【００８４】
第五工程
化合物（19）（0.300 g、1.59 mmol）の塩化メチレン（5 mL）溶液に、室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.452 g、3.35 mmol）および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.642 g、3.35 mmol）を加え、そのまま10分間撹拌した。さらにモルホリン（0.292 mL、3.35 mmol）を加え、そのまま15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、無色の化合物（20）（0.352 g、収率85.8%）を得た。【００８５】
第六工程
化合物（20）（0.200 g、0.777 mmol）の塩化メチレン（2 mL）懸濁液に、氷冷下、ピリジン（0.377 mL、4.66 mmol）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.157 mL、0.932 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、黄色の化合物（21）（0.277 g、収率91.6%）を得た。【００８６】
第七工程
化合物（21）（0.274 g、0.704 mmol）および化合物（8）（0.247 g、0.704 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.7 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.025 g、0.035 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.013 g、0.036 mmol）およびトリエチルアミン（0.196 ml、1.41 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で30分間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／4にて溶出する部分を集め、メタノールから再結晶することにより、薄褐色の化合物（22）（0.254 g、収率61.1 %）を得た。【００８７】
第八工程
化合物（22）（0.217 g、0.367 mmol）のジメチルスルホキシド（3 mL）溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1.1 mL）を加え、そのまま30分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／水から再結晶することにより、(R)-2-(4-{4-[8-(モルホリン-4-カルボニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-33）（0.170 g、収率80.3%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.08-3.62 (m, 13H), 3.74-3.87 (m, 4H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48-7.69 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
【実施例５】
【００８８】
前記実施例４と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-34）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).【００８９】
3-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ナフタレン-1-カルボン酸（I-35）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 8H), 3.78-3.81 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.82 (d, J=7.6 Hz, 1H).【００９０】
(R)-2-{4-[4-(4-カルバモイル-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-36）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 4H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 12.75 (br s, 1H).【００９１】
(R)-2-{4-[4-(4-シアノ-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-37）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.17 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76-7.91 (m, 3H), 8.13 (br s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).【００９２】
(R)-2-{4-[4-(8-シアノ-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-38）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.16-3.18 (m, 8H), 3.77-3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (bs, 2H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H).【００９３】
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-39）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.18 (m, 8H), 3.72-3.74 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.98-8.06 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).【００９４】
(R)-2-{4-[4-(1-クロロ-8-シアノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-40）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 8H), 3.82 (bs, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6, 1H),  7.90 (bs, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H).【００９５】
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-1-クロロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-41）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H),  7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 4H).【００９６】
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-4-シアノ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-42）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 8H), 3.81-3.84 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H),  7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).【００９７】
6-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ナフタレン-1-カルボン酸（I-43）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 8H), 3.80-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16-8.22 (m, 3H), 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1H).【００９８】
(R)-2-{4-[4-(8-メチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-44）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.88 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 12.69 (br s, 1H).【００９９】
(R)-2-{4-[4-(8-ジメチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-45）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.15 (s, 7H), 3.30 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 12.56 (br s, 1H).【０１００】
(R)-2-{4-[4-(5-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-46）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 3H), 3.16 (bs, 8H), 3.79 (bs, 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.57-7.68 (m, 4H),  8.01-8.05 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H).【０１０１】
7-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ナフタレン-1-カルボン酸（I-47）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.82 (bs, 1H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H),  7.92-7.93 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).【０１０２】
(R)-2-{4-[4-(8-ジメチルアミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-48）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 6H), 3.09-3.35 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H). 【０１０３】
(R)-2-{4-[4-(8-アセチルアミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-49）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.38 (m, 8H), 3.75-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.45-7.62 (m, 4H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). 【０１０４】
(R)-2-{4-[4-(8-シアノメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-50）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52-7.70 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０１０５】
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロピルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-51）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.38 (m, 8H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.19 (tt, J=6.5 Hz, 1H), 
7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (d, J=7.4 Hz, 1H).【０１０６】
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-52）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 1H),  7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).【０１０７】
(R)-2-{4-[4-(5-アセチル-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-53）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H),  7.85 (bs, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).【０１０８】
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ペンタン酸（I-54）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.89 (m, 6H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 5H), 7.95-8.08 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).【０１０９】
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-4-メチル-ペンタン酸（I-55）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.91 (m, 6H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.68-3.73 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.94-8.07 (m, 4H), 8.45 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０１１０】
(R)-2-(4-{4-[8-(2-フルオロ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-56）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.62-3.83 (m, 3H), 4.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.90-8.06 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.84 (t, J=4.8 Hz, 1H), 13.02 (br s, 1H).【０１１１】
(R)-2-{4-[4-(8-モルホリン-4-イル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-57）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.02 (br s, 4H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.89 (br s, 4H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-3.93 (m, 2H), 8.25 (s, 1H).【０１１２】
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ブタン酸（I-58）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.95-1.99 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.48-3.53 (m, 1H), 7.01 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.84-8.07 (m, 4H), 8.45 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).【０１１３】
(S)-2-(4-{4-[(E)-2-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸（I-59）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.64-3.70 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.42-7.62 (m, 5H), 7.89-8.01 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).【０１１４】
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-4-メチル-ペンタン酸（I-60）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.35-1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 3.06-3.50 (m, 8H), 3.69 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.72 (m, 4H), 7.88-8.12 (m, 4H), 8.43 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０１１５】
(R)-2-{4-[4-(8-メチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-61）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.60 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.82 (dd, J=2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).【０１１６】
(R)-2-(4-{4-[8-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-62）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.05-3.50 (m, 12H), 3.80 (m, 1H), 6.96 (m, 1H),  7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (m, 1H).【０１１７】
(R)-2-[4-(4-{8-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-63）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.89 (s, 3H), 3.05-3.55 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50-7.68 (m, 3H), 7.86-8.06 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.66 (m, 1H).【０１１８】
(R)-2-(4-{4-[8-(2-メチルアミノ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸 二塩酸塩（I-64）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J=5.1 Hz, 3H), 3.06-3.36 (m, 10H), 3.50-3.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90-8.12 (m, 3H), 8.47 (s, 1H), 8.88-9.00 (m, 3H).【０１１９】
(R)-2-(4-{4-[8-(2-アミノ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸 二塩酸塩（I-65）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.30-3.90 (m, 13H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.90-8.20 (m, 6H), 8.45 (s, 1H), 8.45 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０１２０】
(R)-2-(4-{4-[8-(メチルイミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-66）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).【０１２１】
(R)-2-(4-{4-[8-((E)-2-シアノ-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-67）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.09-3.41 (m, 8H), 3.74-3.87 (m, 1H), 6.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.86-8.10 (m, 4H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H).【０１２２】
(R)-2-(4-{4-[8-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-68）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.34 (m, 8H), 3.74-3.83 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.76-7.89 (m, 3H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).【０１２３】
(R)-2-(4-{4-[8-((Z)-2-シアノ-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-69）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.10-3.39 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 6.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H).【０１２４】
(R)-2-{4-[4-(8-ビニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-70）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.08-3.35 (m, 8H), 3.73-3.85 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.97 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０１２５】
(R)-2-[4-(4-{8-[(E)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビニル]-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-71）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.36 (m, 8H), 3.75-3.87 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H).【０１２６】
(R)-2-(4-{4-[8-((E)-2-クロロ-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-72）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09-3.38 (m, 8H), 3.74-3.87 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H).【０１２７】
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-6-メトキシメトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-73）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.82 bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).【０１２８】
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-74）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.17 (m, 4H), 3.81-3.83 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).【０１２９】
(R)-2-{4-[4-(4-シアノ-5-フルオロ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-75）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 4.04 (bs, 1H),7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).【０１３０】
(R)-2-{4-[4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-76）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.78 (bs, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).【０１３１】
(R)-2-{4-[4-(8-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-77）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.82 (bs, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0Hz, 1H).【０１３２】
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-78）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).【０１３３】
(R)-2-{4-[4-(5-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-79）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 8.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).【０１３４】
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロピルスルファモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-80）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.38 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 8.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).【０１３５】
(R)-2-{4-[4-(8-スルファモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-81）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.77 (m, 5H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).【０１３６】
(R)-2-{4-[4-(8-メチルスルファニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-82）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).【０１３７】
(R)-2-{4-[4-(8-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-83）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.20 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).【０１３８】
(R)-2-{4-[4-(8-メタンスルフィニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-84）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.07-8.16 (m, 4H).【０１３９】
(R)-2-{4-[4-(8-アミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-85）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).【０１４０】
(R)-2-{4-[4-(5-ブロモ-8-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-86）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.79 (bs, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).【０１４１】
(R)-2-{4-[4-(8-アミノ-5-ブロモ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸 二塩酸塩（I-87）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.29-3.32 (m, 4H), 3.79 (bs, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).【０１４２】
(R)-2-{4-[4-(8-ベンジルスルファニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-88）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.82 (bs, 1H), 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).【０１４３】
(R)-2-{4-[4-(8-フェニルメタンスルホニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-89）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.17-3.22 (m, 4H), 3.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.04-7.06 (m, 4H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).【０１４４】
(R)-2-{4-[4-(8-フェニルメタンスルフィニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-90）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 3H).【０１４５】
(R)-2-{4-[4-(5-アミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-91）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H).【０１４６】
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ペンタン酸（I-92）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.46 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 3.08-3.50 (m, 8H), 3.59-3.67 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.75 (m, 4H), 7.98-8.14 (m, 3H), 8.47 (s, 1H).【０１４７】
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ブタン酸（I-93）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.93-2.06 (m, 1H), 3.08-3.57 (m, 9H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54-7.75 (m, 4H), 7.98-8.13 (m, 2H), 8.47 (s, 1H).【０１４８】
(R)-2-{4-[4-(8-アセチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-94）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.09-3.45 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.27 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).【０１４９】
(R)-2-{4-[4-(8-{1-[(E)-メトキシイミノ]-エチル}-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-95）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.27-3.36 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).【０１５０】
(R)-2-{4-[4-(8-{1-[(Z)-メトキシイミノ]-エチル}-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-96）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.10-3.26 (m, 4H), 3.27-3.46 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.69 (m, 3H), 7.88-8.05 (m, 3H).【０１５１】
(R)-2-{4-[4-(8-モルホリン-4-イルメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-97）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.15-3.36 (m, 8H), 3.57-3.62 (m, 4H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).【０１５２】
(R)-2-{4-[4-(8-エチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-98）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.06-3.37 (m, 10H), 3.77-3.86 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.57 (m, 4H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).【０１５３】
(R)-2-{4-[4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-99）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.13-3.37 (m, 8H), 3.77-3.88 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.89-8.00 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H).【０１５４】
(R)-2-(4-{4-[8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-100）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 (s, 6H), 3.20-3.34 (m, 8H), 4.07-4.15 (m, 1H), 5.02 (d, J = 8.8 Hz1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.63 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).【０１５５】
(R)-2-{4-[4-(8-アセチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ブタン酸（I-101）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.08-3.37 (m, 8H), 3.45-3.54 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).【０１５６】
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-102）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.37 (m, 8H), 3.67-3.76 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48-7.62 (m, 5H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).【０１５７】
(R)-2-(4-{4-[8-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-103）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 22.0 Hz, 6H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.76-3.84 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.67 (m, 4H), 7.88-8.04 (m, 4H), 8.54 (s, 1H).【０１５８】
(R)-2-{4-[4-(8-エチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-104）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J=3.2 Hz, 3 H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.29-3.41 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1H).【０１５９】
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-105）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.93-8.08 (m, 4H), 8.44 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０１６０】
(R)-2-{4-[4-(8-ベンジルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-106）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.15-3.38 (m, 8H), 3.77 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.69 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.18 (t, J=6.1 Hz, 1H).【０１６１】
(R)-2-{4-[4-(8-シクロプロピルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-107）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.63 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.13-3.35 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).【０１６２】
(R)-2-(4-{4-[8-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-108）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.46 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０１６３】
(R)-2-{4-[4-(8-オキサゾール-2-イル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-109）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.22 (m, 4H), 3.27-3.48 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.13(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).【０１６４】
(S)-2-{4-[4-(8-アセチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ペンタン酸（I-110）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 4H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).【０１６５】
(R)-2-(4-{4-[8-(1H-ピロール-2-イル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-111）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.12-3.52 (m, 8H), 3.84 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.96-6.99 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
【実施例６】
【０１６６】
(R)-2-{4-[4-(8-フラン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-112）の合成
【化６２】
2008053913.tif 000064
【０１６７】
第一工程
7-メトキシ-1-テトラロン（15）（10.0 g、56.7 mmol）とピリジン塩酸塩（50.0 g、433 mmol）の混合物を170℃で7時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水を加えて析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥することにより、薄黄色の化合物（23）（8.49 g、収率92.3 %）を得た。【０１６８】
第二工程
水素化ナトリウム（1.20 g、30.0 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）懸濁液に、氷冷下、化合物（23）（4.00 g、24.7 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を加え、室温で20分間撹拌した。さらに氷冷下、クロロメチルメチルエーテル（2.25 mL、29.6 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝4／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、黄色の化合物（24）（4.69 g、収率92.1%）を得た。【０１６９】
第三工程
化合物（24）（4.69 g、22.7 mmol）および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（7.00 g、34.1 mmol）の塩化メチレン（50 mL）懸濁液に、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（5.36 mL、31.8 mmol）を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に0.2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝5／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、黄色の化合物（25）（3.12 g、収率46.7%）を得た。【０１７０】
第四工程
化合物（25）（0.527 g、1.79 mmol）、フラン-2-ボロン酸（0.401 g、3.58 mmol）および水酸化バリウム八水和物（0.847 g、2.69 mmol）のジメトキシエタン（70 mL）-水（30 mL）混合溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.207 g、0.179 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、80℃で1時間加熱攪拌した。反応液を冷却してから濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、褐色の化合物（26）（0.0993 g、収率26.1%）を得た。【０１７１】
第五工程
化合物（26）（0.0954 g、0.449 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下、ピリジン（0.218 mL、2.69 mmol）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.113 mL、0.673 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、褐色の化合物（27）（0.141 g、収率91.3%）を得た。【０１７２】
第六工程
化合物（27）（0.139 g、0.403 mmol）および化合物（8）（0.142 g、0.403 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.4 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.014 g、0.020 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.0076 g、0.040 mmol）およびトリエチルアミン（0.112 ml、0.806 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で18時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝9／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、褐色の化合物（28）（0.106 g、収率48.4%）を得た。【０１７３】
第七工程
化合物（28）（0.105 g、0.192 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）-水（1 mL）混合溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0.768 mL）を加え、そのまま18時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水＝6／1／0.1にて溶出する部分を集めて濃縮し、析出した結晶をn-ヘキサン／酢酸エチルにて洗浄することにより、(R)-2-{4-[4-(8-フラン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-112）（0.0094 g、収率9.2%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.08-3.16 (m, 4H), 3.25-3.30 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 6.51 (t, J=4.9 Hz, 1H), 6.57-6.70 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
【実施例７】
【０１７４】
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-ベンジルオキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-113）の合成
【化６３】
2008053913.tif 000065
【０１７５】
第一工程
6-メトキシ-クロマノン（29）（0.500 g、2.81 mmol）とピリジン塩酸塩（2.50 g、21.6 mmol）の混合物を170℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、褐色の化合物（30）の粗生成物を得た。【０１７６】
第二工程
化合物（30）の粗生成物の塩化メチレン（5 mL）溶液に、氷冷下、ピリジン（1.40 mL、17 mmol）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.57 mL、3.4 mmol）を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝5／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、褐色の化合物（31）（0.590 g、通算収率72.0%）を得た。【０１７７】
第三工程
化合物（31）（0.260 g、0.883 mmol）および化合物（8）（0.300 g、0.854 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.030 g、0.043 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.0076 g、0.089 mmol）およびトリエチルアミン（0.240 ml、1.72 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で2時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／3／2にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物（32）（0.176 g、収率40.1 %）を得た。【０１７８】
第四工程
化合物（32）（0.070 g、0.14 mmol）のエタノール（1.4 mL）溶液に、室温でピリジン（0.1 mL）およびO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.067 g、0.42 mmol）を加え、80℃で1.5時間加熱撹拌した。反応液を冷却してから濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、無色の化合物（33）（0.055 g、収率65%）を得た。【０１７９】
第五工程
化合物（33）（0.054 g、0.090 mmol）のジメチルスルホキシド（1 mL）溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0.27 mL）を加え、そのまま20分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-ベンジルオキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-113）（0.034 g、収率65%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07-3.32 (m, 8H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.83-7.95 (m, 2H).
【実施例８】
【０１８０】
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-114）の合成
【化６４】
2008053913.tif 000066
【０１８１】
第一工程
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド（34）（2.00 g、8.93 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、室温で炭酸セシウム（3.49 g、10.7 mmol）およびよう化メチル（0.833 mL、13.4 mmol）を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、薄褐色の化合物（35）（1.87 g、収率88.0%）を得た。【０１８２】
第二工程
水素化ナトリウム（0.100 g、2.50 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）懸濁液に、氷冷下、化合物（35）（0.500 g、2.10 mmol）およびジエチルシアノメチルホスホナート（0.410 mL、2.53 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に水および塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物（36）（0.183 g、収率33.4%）を得た。【０１８３】
第三工程
化合物（36）（0.170 g、0.651 mmol）および化合物（8）（0.229 g、0.652 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.023 g、0.033 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.012 g、0.065 mmol）およびトリエチルアミン（0.180 ml、1.29 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で15時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／3／2にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物（37）（0.107 g、収率30.9 %）を得た。【０１８４】
第四工程
化合物（37）（0.100 g、0.188 mmol）のジメチルスルホキシド（2 mL）溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0.56 mL）を加え、そのまま15分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水＝32／9／1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン／アセトンから再結晶することにより、(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-114）（0.0593 g、収率60.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09-3.32 (m, 8H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.12 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
【実施例９】
【０１８５】
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-115）の合成
【化６５】
2008053913.tif 000067
【０１８６】
第一工程
水酸化カリウム（6.70 g、101 mmol）のエタノール（15 mL）-水（15 mL）混合溶液に5-ブロモイサチン（38）（5.00 g、22.1 mmol）およびアセトン（1.63 mL、22.2 mmol）を加え、100℃で9時間加熱撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥することにより、薄褐色の化合物（39）（3.65 g、収率62.0 %）を得た。【０１８７】
第二工程
化合物（39）（1.00 g、3.76 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、室温で塩化オキザリル（0.46 mL、4.13 mmol）および少量のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、そのまま3時間撹拌した。さらにイソプロピルアミン（1.50 mL、17.5 mmol）を加え、そのまま1時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／アセトンから再結晶することにより、薄褐色の化合物（40）（0.260 g、収率22.6%）を得た。【０１８８】
第三工程
化合物（40）（0.219 g、0.713 mmol）および化合物（8）（0.250 g、0.711 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.025 g、0.036 mmol）、ヨウ化銅（I）（0.014 g、0.074 mmol）およびトリエチルアミン（0.200 ml、1.43 mmol）を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で15時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する部分を集め、n-ヘキサン／アセトンから再結晶することにより、黄色の化合物（41）（0.230 g、収率57.4 %）を得た。【０１８９】
第四工程
化合物（41）（0.180 g、0.312 mmol）のジメチルスルホキシド（3.74 mL）溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1.25 mL）を加え、そのまま40分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトンから再結晶することにより、(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-115）（0.114 g、収率64.9%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H).
【実施例１０】
【０１９０】
前記実施例６〜９と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-116）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.00 (dd, J=4.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 8H), 3.58 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88 (bs, 1H).【０１９１】
(R)-2-[4-(4-ベンゾフラン-2-イルエチニル-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-117）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.37 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H).【０１９２】
(R)-2-{4-[4-(3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-118）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.09-3.44 (m, 8H), 
3.78-3.87 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H).【０１９３】
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチル-キノリン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-119）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 12.67 (br s, 1H).【０１９４】
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-120）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.08-3.47 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.93 (br s, 1H).【０１９５】
(R)-2-{4-[4-(5-エチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-121）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.09-3.44 (m, 8H), 3.78-3.86 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H).【０１９６】
(R)-2-[4-(4-ジベンゾフラン-2-イルエチニル-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-122）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.39 (m, 8H), 3.79 (br s, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.76 (m, 7H), 7.88 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).【０１９７】
5-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-7-メトキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸（I-123）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.62 (m, 8H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H).【０１９８】
(R)-2-{4-[4-(2-カルバモイル-7-メトキシベンゾフラン-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-124）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.37 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H). 【０１９９】
(R)-2-{4-[4-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-125）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０２００】
(R)-2-{4-[4-(4-エトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-126）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.14 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H).【０２０１】
(R)-2-[4-(4-{5-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-127）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 4H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76-7.94 (m, 2H), 11.21 (s, 1H). 【０２０２】
(R)-2-{4-[4-(8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-128）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.97 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).【０２０３】
(R)-2-{4-[4-(4,6-ジメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-129）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.77-3.90 (m, 7H), 6.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H).【０２０４】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-130）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.84-7.96 (m, 2H), 11.18 (s, 1H).【０２０５】
(R)-2-{4-[4-(1-カルバモイルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-131）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０２０６】
(R)-2-{4-[4-(1-カルバモイルメチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-132）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.27 (br s, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25-7.41 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０２０７】
(R)-2-{4-[4-(4,7-ジメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-133）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.09-3.44 (m, 8H), 3.77-3.89 (m, 7H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H).【０２０８】
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-134）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.09-3.43 (m, 8H), 3.75-3.84 (m, 4H), 6.93 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H).【０２０９】
(R)-2-{4-[4-(5-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-135）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.09-3.46 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 4H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H). 【０２１０】
(R)-2-[4-(4-{5-[(Z)-メトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-136）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12.69 (br s, 1H).【０２１１】
(R)-2-[4-(4-{5-[(Z)-エトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-137）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).【０２１２】
(R)-2-{4-[4-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-138）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H),  7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).【０２１３】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-メトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-139）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.86-7.96 (m, 2H), 12.70 (br s, 1H).【０２１４】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-イソブチルイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-140）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.92 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.86-7.96 (m, 2H), 12.80 (br s, 1H).【０２１５】
(R)-2-{4-[4-(1,2-ジメチル-1H-インドール-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-141）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).【０２１６】
(R)-2-{4-[4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-142）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.78-3.82 (m, 1H), 6.94-7.20 (m, 5H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H).【０２１７】
(R)-2-(4-{4-[1-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-143）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 3.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０２１８】
(R)-2-(4-{4-[1-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-144）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.12-3.20 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (br s, 4H), 3.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 12.76 (br s, 1H).【０２１９】
(R)-2-{4-[4-(1-ジメチルアミノオキザリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-145）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H).【０２２０】
(R)-2-{4-[4-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-146）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (br s, 2H).【０２２１】
(R)-2-[4-(4-{3-[(Z)-メトキシイミノ]インダン-5-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-147）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.98-3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０２２２】
(R)-2-{4-[4-(1-メトキシ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-148）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H).【０２２３】
(R)-2-{4-[4-(2-メトキシ-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-149）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.75 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H).【０２２４】
(R)-2-[4-(4-{3-[(E)-メトキシイミノ]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-150）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H),  7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.99 (m, 1H).【０２２５】
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシ-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-151）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=4.2 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０２２６】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-メトキシイミノ]-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-152）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.05-3.50 (m, 9H), 3.79 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H).【０２２７】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-メトキシイミノ]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-153）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 2.65-2.95 (m, 2H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０２２８】
(R)-2-{4-[4-(4-カルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-154）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.24-8.30 (m, 2H), 12.69 (br s, 1H).【０２２９】
(R)-2-{4-[4-(7,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-155）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (s, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H).【０２３０】
(R)-2-{4-[4-(4-カルバモイル-2-エチル-3-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-156）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０２３１】
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-157）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H).【０２３２】
(R)-2-{4-[4-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-158）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 6.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 11.39 (m, 1H), 12.76 (br s, 1H).【０２３３】
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシカルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-159）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H).【０２３４】
(R)-2-{4-[4-(11-イソプロピルカルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[b]キノリン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-160）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.55-1.95 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.05-3.40 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０２３５】
(R)-2-[4-(4-{3-[(E)-イソブトキシイミノ]インダン-5-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-161）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.00-3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 3.89 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H).【０２３６】
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-メトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-162）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12-3.30 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H).【０２３７】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-163）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 3H), 3.11-3.34 (m, 8H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.86-7.98 (m, 2H).【０２３８】
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-2-メチルアミノ-エトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸 二塩酸塩（I-164）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 3H), 3.10-3.33 (m, 12H), 3.75-3.87 (m, 1H), 4.37-4.43 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.89 (br s, 2H).【０２３９】
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-イソブトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-165）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06-3.31 (m, 8H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H).【０２４０】
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-エトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（I-166）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-3.32 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 4H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.87-7.95 (m, 2H).【０２４１】
(S)-2-[4-(4-{4-[(Z)-メトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ペンタン酸（I-167）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30-1.46 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.32 (m, 8H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.86-7.94 (m, 2H).【０２４２】
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロペニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-168）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.08-3.47 (m, 8H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.74-6.85 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82-7.94 (m, 1H).【０２４３】
(R)-2-{4-[4-(8-チオフェン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（I-169）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 6.33 (t, J=4.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.54 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H).【０２４４】
2-(7-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（I-170）の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 9H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.32-3.35 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 5.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.14 (t, J=4.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J=3.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H).【０２４５】
(R)-2-(4-{4-[8-(1H-ピロール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（I-171）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=7.4 Hz, 3H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.11-3.44 (m, 8H), 3.69 (m, 1H), 6.09-6.10 (m, 2H), 6.21 (t, J=4.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 10.96 (s, 1H).
【実施例１１】
【０２４６】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-1）の合成
【化６６】
2008053913.tif 000068
【０２４７】
第一工程
4-クロロピリジン-2-カルボン酸（42）（0.800 g，5.08 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液に，室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.755 g，5.59 mmol）および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.46 g，7.62 mmol）を加え，そのまま15分間撹拌した．さらに4-クロロベンジルアミン（0.744 mL，6.09 mmol）を加え，そのまま3時間撹拌した．反応液に5%くえん酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，減圧濃縮した．残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（43）（1.13 g，収率79%）を得た。【０２４８】
第二工程
化合物（43）（0.400 g，1.42 mmol）のアセトニトリル（12 mL）溶液に，室温で塩化アセチル（0.304 mL，4.27 mmol）およびよう化ナトリウム（4.27 g，28.5 mmol）を加え，12時間加熱還流した．冷却後，反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した．有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，減圧濃縮することにより，薄黄色の化合物（44）（0.560 g）の粗生成物を得た。【０２４９】
第三工程
2-クロロエタノール（2.47 mL，37.0 mmol）のアセトニトリル（40 mL）溶液に，氷冷下，クロロスルホニルイソシアネート（3.18 mL，36.5 mmol）を加え，室温で2時間攪拌した．これと別に，室温でD-アラニンメチルエステル塩酸塩（46）（5.00 g，35.8 mmol) のアセトニトリル（40 mL）溶液に，氷冷下，N-メチルモルホリン（19.7 ｍL，179 mmol）を加え，そのまま3時間攪拌した。これに上記調製した反応液を加え，室温で20時間攪拌した。さらに1-フェニルピペラジン（45）（5.60 g，34.5 mmol）とクロロトリメチルシラン（2.30 mL，18.1 mmol）を加え，80℃で5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ，5%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（47）（6.26 g，収率55 %）を得た。【０２５０】
第四工程
炭酸水素ナトリウム（2.21 g，26.3 mmol）の水（43 mL）溶液に，室温で塩化メチレン（43 mL），化合物（47）（4.30 g，13.1 mmol）およびよう素（3.50 g，13.8 mmol）を順次加え，室温で3.5時間撹拌した。反応液に1Nチオ硫酸ナトリウム溶液（10 mL）を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した．残渣をn−ヘキサンで洗浄することにより，無色の化合物（48）（6.24 g）を定量的に得た。【０２５１】
第五工程
化合物（48）（6.24 g，13.8 mmol）のテトラヒドロフラン（125 mL）溶液に，トリメチルシリルアセチレン（2.92 mL，20.7 ｍmol）を加え窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.48 g，0.68 mmol），ヨウ化銅（I）（0.26 g，1.37 mmol）およびトリエチルアミン（3.84 mL，27.6 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，室温で15時間攪拌した．反応液を氷水に注ぎ，5%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝3／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，薄茶色の化合物（49）（4.32 g，収率74%）を得た。【０２５２】
第六工程
化合物（49）（1.80 g，4.25 mmol）のメタノール（18 mL）溶液に，室温で炭酸カリウム（0.76 g，5.50 mmol）を加え，室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した．有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した．残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，薄黄色の化合物（50）（1.12 g，収率75%）を得た。【０２５３】
第七工程
化合物（44）（0.200 g，0.537 mmol）および化合物（50）（0.179 g，0.510 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.019 g，0.027 mmol），ヨウ化銅（I）（0.010 g，0.054 mmol）およびトリエチルアミン（0.15 mL，0.71 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，薄黄色の化合物（51）（0.245 g，収率77%）を得た。【０２５４】
第八工程
化合物（51）（0.181 g，0.303 mmol）のジメチルスルホキシド（3.6 mL）溶液に，室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1.2 mL）を加え，そのまま30分間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-1）（0.130 g、収率74%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.44 (t, J=6.5 Hz, 1H).
【実施例１２】
【０２５５】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチル-カルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-2）の合成
【化６７】
2008053913.tif 000069
【０２５６】
第一工程
2-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸メチルエステル（52）（2.00 g，7.19 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に，室温で炭酸カリウム（1.49 g，10.8 mmol）および2-ブロモエチルメチルエーテル（0.743 mL，7.91 mmol）を加え，そのまま20時間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝2／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，薄黄色の化合物（53）（1.27 g，収率53%）を得た。【０２５７】
第二工程
化合物（53）を用いて，実施例11の第八工程に準じて合成を行い，化合物（54）を定量的に得た。【０２５８】
第三工程
化合物（54）（0.100 g，0.310 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に，室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.013 g，0.093 mmol），1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.089 g，0.47 mmol）およびアミノアセトニトリル（0.744 mL，6.09 mmol）を加え，そのまま4時間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（55）（0.104 g，収率93%）を得た。【０２５９】
第四工程
化合物（45）および化合物（56）を用いて，実施例11の第三工程に準じて合成を行い，化合物（57）を得た。【０２６０】
第五工程
化合物（57）を用いて，実施例11の第四工程に準じて合成を行い，化合物（58）を得た。【０２６１】
第六工程
化合物（58）を用いて，実施例11の第五工程に準じて合成を行い，化合物（59）を得た。【０２６２】
第七工程
化合物（59）を用いて，実施例11の第六工程に準じて合成を行い，化合物（60）を得た。【０２６３】
第八工程
化合物（60）（3.00 g，7.91 mmol）のジメチルスルホキシド（36 mL）溶液に，室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）を加え，50℃で4時間撹拌した。冷却後，反応液に5%くえん酸水溶液（100 mL）および水（50 mL）を加え，析出した結晶を濾取することにより，無色の化合物（61）（2.60 g，収率90%）を得た。【０２６４】
第九工程
化合物（61）（0.105 g，0.288 mmol）および化合物（55）（0.104 g，0.288 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.010 g，0.014 mmol），ヨウ化銅（I）（0.0055 g，0.029 mmol）およびトリエチルアミン（0.080 mL，0.58 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝4／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチル-カルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ) -3-メチルブタン酸（III-2）（0.110 g，収率64%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.94 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.13-2.19 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.32-3.34 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.37 (d, J=5.7 Hz, 2H), 5.12-5.15 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H),7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H),  8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.7Hz, 1H).
【実施例１３】
【０２６５】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-3）の合成
【化６８】
2008053913.tif 000070
【０２６６】
第一工程
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸（62）（0.250 g，0.940 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に，室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.038 g，0.28 mmol）および1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.270 g，1.41 mmol）を加え，そのまま15分間撹拌した。さらに4-クロロベンジルアミン（0.744 mL，6.09 mmol）を加え，そのまま16時間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した．有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した．残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，無色の化合物（63）（0.288 g、収率79 %）を得た。【０２６７】
第ニ工程
化合物（50）を用いて，実施例2の第八工程に準じて合成を行い，化合物（64）を得た。【０２６８】
第三工程
化合物（64）（0.050 g，0.15 mmol）および化合物（63）（0.052 g，0.13 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.005 g，0.007 mmol），ヨウ化銅（I）（0.003 g，0.015 mmol）およびトリエチルアミン（0.041 mL，0.30 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝4／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-3）（0.030 g，収率34%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.12-3.39 (m, 8H), 3.55-3.61 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.29-7.43 (m, 8H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 9.10 (t, J=5.7 Hz, 1H).
【実施例１４】
【０２６９】
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-4）の合成
【化６９】
2008053913.tif 000071
【０２７０】
第一工程
2-ヒドロキシニコチン酸（65）（13.9 g，100 mmol）のメタノール（140 mL）溶液に，室温で濃硫酸（4.2 mL）およびトルエン（38 mL）を加え，26時間加熱還流した。冷却後，反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて中和した。減圧濃縮した後，飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，減圧濃縮することにより，化合物（66）（8.10 g、収率53 %）を得た。【０２７１】
第二工程
化合物（66）（8.10 g，52.9 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に，室温でN-ヨードこはく酸イミド（15.5 g，68.8 mmol）を加え，23時間加熱還流した。冷却後，減圧濃縮し，酢酸エチル（100 mL）を加え，2時間加熱還流した。冷却後，析出結晶を濾取し，酢酸エチルで洗浄することにより，化合物（67）（11.3 g、収率77 %）を得た。【０２７２】
第三工程
化合物（67）（0.500 g，1.79 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に，室温で60%水素化ナトリウム（0.079 g，2.0 mmol）およびよう化メチル（0.167 mL，2.69 mmol）を加え，そのまま5時間撹拌した。反応液に10%くえん酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することにより，無色の化合物（68）（0.352 g、収率67%）を得た。【０２７３】
第四工程
化合物（68）（0.300 g，1.02 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に，室温でベンジルアミン（0.559 mL，5.12 mmol）を加え，マイクロウェーブ照射下，150℃で2時間攪拌した．冷却後，減圧濃縮し，得られた残渣をアセトン／酢酸エチルから再結晶することにより，無色の化合物（69）（0.240 g、収率64%）を得た。【０２７４】
第五工程
化合物（69）（0.119 g，0.323 mmol）および化合物（50）（0.114 g，0.323 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した．次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.011 g，0.016 mmol），ヨウ化銅（I）（0.0061 g，0.032 mmol）およびトリエチルアミン（0.090 mL，0.65 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，室温で14時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／2にて溶出する部分を集め，酢酸エチルから再結晶することにより，薄黄色の化合物（70）（0.077 g、収率40%）を得た。【０２７５】
第六工程
化合物（70）（0.064 g，0.11 mmol）のジメチルスルホキシド（0.5 mL）溶液に，室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.16 mL）を加え，そのまま30分間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した．有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-4）（0.050 g、収率80%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 8H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.02 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.71 (s, 1H).
【実施例１５】
【０２７６】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-5）の合成
【化７０】
2008053913.tif 000072
【０２７７】
第一工程
7-ブロモ-2H-イソキノリン-1-オン（71）（0.250 g，1.12 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.5 mL）溶液に，室温で炭酸セシウム（0.545 g，1.67 mmol）および臭化ベンジル（0.146 mL，1.23 mmol）を加え，そのまま1時間撹拌した。反応液に10%くえん酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をジイソピロピルエーテルから再結晶することにより，無色の化合物（72）（0.303 g，収率76%）を得た。【０２７８】
第二工程
化合物（72）（0.120 g，0.382 mmol）および化合物（50）（0.134 g，0.382 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.013 g，0.019 mmol），ヨウ化銅（I）（0.0072 g，0.038 mmol）およびトリエチルアミン（0.11 mL，0.76 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，70℃で7時間攪拌した．冷却後，反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1にて溶出する部分を集め，n-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，無色の化合物（73）（0.104 g、収率47%）を得た。【０２７９】
第三工程
化合物（73）（0.101 g，0.173 mmol）のジメチルスルホキシド（0.8 mL）溶液に，室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.26 mL）を加え，そのまま19時間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-5）（0.095 g、収率96%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.92 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
【実施例１６】
【０２８０】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-6）の合成
【化７１】
2008053913.tif 000073
【０２８１】
第一工程
5-ヨードアントラニル酸（74）（1.0 g，3.8 mmol）の塩化メチレン（10 mL）溶液に，室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.15 g，1.1 mmol），1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.73 g，3.8 mmol）および4-クロロベンジルアミン（0.65 mL，5.2 mmol）を加え，そのまま24時間撹拌した。反応液に水を加え，クロロホルムで抽出した。有機層を5%くえん酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／アセトンから再結晶することにより，薄黄色の化合物（75）（1.4 g、収率95 %）を得た。【０２８２】
第二工程
化合物（75）（1.25 g，3.23 mmol）のテトラヒドロフラン（14 mL）溶液に，室温でN,N’-カルボニルビス-1H-イミダゾール（2.00 g，12.3 mmol）を加え，60℃で2.5時間攪拌した。冷却後，反応液に氷水-2N 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／アセトンから再結晶することにより，薄黄色の化合物（76）（0.85 g、収率64 %）を得た。【０２８３】
第三工程
化合物（76）（0.100 g，0.24 mmol）および化合物（19）（0.090 g，0.24 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.0083 g，0.012 mmol），ヨウ化銅（I）（0.0045 g，0.024 mmol）およびトリエチルアミン（0.066 mL，0.47 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，そのまま2時間攪拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝2／1／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，薄黄色の化合物（77）（0.110 g、収率68 %）を得た。【０２８４】
第四工程
化合物（77）（0.100 g，0.15 mmol）のジメチルスルホキシド（2.4 mL）溶液に，室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL）を加え，50℃で2時間攪拌した。冷却後，反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／アセトンから再結晶することにより，(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-6）（0.095 g、収率97%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 11.74 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０２８５】
前記実施例１１〜１６と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-7）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).【０２８６】
(R)-2-{4-[4-(5-アセチルアミノナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-8）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H).【０２８７】
(R)-2-{4-[4-(5-アセチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-9）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.74 (s, 1H), 3.12-3.20 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15-8.21 (m, 3H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H).【０２８８】
(R)-2-{4-[4-(8-アセチル-5-クロロナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-10）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).【０２８９】
(R)-2-{4-[4-(5-イソプロピルカルボニルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-11）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H).【０２９０】
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-12）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).【０２９１】
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-13）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.91-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).【０２９２】
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル（III-14）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.12-3.15 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).【０２９３】
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロベンジル)-オキサゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-15）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.19 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H).【０２９４】
(R)-2-[4-(4-{3-[3-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-16）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.74-3.83 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).【０２９５】
(R)-2-(4-{4-[8-(イソブトキシイミノメチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-17）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 3.12-3.37 (m, 8H), 3.78-3.89 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).【０２９６】
(R)-2-(4-{4-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-18）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.31-3.38 (m, 4H), 3.78-3.89 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.68-12.88 (m, 1H).【０２９７】
(R)-2-{4-[4-(8-ペンタノイルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-19）の合成
1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.38-1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.79 (dt, J=16.8, 6.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27-3.34 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 4.07-4.19 (m, 1H), 5.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).【０２９８】
(R)-2-(4-{4-[3-(2-オキソプロピル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-20）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H).【０２９９】
(R)-2-{4-[4-(3-フェニルカルバモイルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-21）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.29-3.35 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).【０３００】
(R)-2-(4-{4-[3-((Z)-1-フルオロ-2-フェニルビニル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-22）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (d, J=7.4 Hz, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.29-3.36 (m, 4H), 3.78-3.89 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.43-7.56 (m, 6H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H).【０３０１】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンゾオキサゾール-2-イルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-23）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 1H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).【０３０２】
(S)-2-{4-[4-(8-アセチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-ヒドロキシプロピオン酸（III-24）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 4H), 3.29-3.34 (m, 4H), 3.62 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16-8.22 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０３０３】
(S)-2-(4-{4-[(E)-2-(アセチルナフタレン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸（III-25）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.69 (br s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 3H), 7.87-7.99 (m, 3H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).【０３０４】
(R)-2-{4-[4-(1-ベンジルオキシイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-26）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.32 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34-7.58 (m, 8H), 7.82-7.95 (m, 3H), 8.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０３０５】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-27）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.85 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０３０６】
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-28）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.42 (m, 5H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.00 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.79 (br s, 1H), 12.87 (s, 1H).【０３０７】
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-29）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.00 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.87 (s, 1H).【０３０８】
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-30）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.94-2.00 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.49 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.81 (br s, 2H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.03 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３０９】
(R)-2-{4-[4-(2-シアノメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-31）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (br s, 6H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.82 (m, 6H), 8.28 (s, 1H).【０３１０】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-32）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=22.8 Hz, 6H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).【０３１１】
(R)-2-(4-{4-[4-クロロ-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-33）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=6.0 Hz, 6H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 4H),  3.47-3.53 (m, 1H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.28 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３１２】
(R)-2-(4-{4-[3-(2-シアノエチルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-34）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (br s, 6H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 2H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３１３】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-35）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=6.0 Hz, 6H), 1.95-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.35 (br s, 4H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24-7.53 (m, 8H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.15 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.84 (br s, 1H).【０３１４】
(R)-2-[4-(4-{3-[(シアノフェニルメチル)-カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-36）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (br s, 6H), 1.92 (br s, 1H), 3.11 (br s, 4H), 3.35 (br s, 4H), 6.37 (br s, 1H), 6.93 (br s, 2H), 7.37-7.99 (m, 12H), 9.80 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０３１５】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-37）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=6.0 Hz, 6H), 1.93-2.08 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49-7.66 (m, 5H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.34 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０３１６】
(R)-2-(4-{4-[((E)-8-プロペニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-38）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.10-3.57 (m, 8H), 3.77-3.79 (m, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.46-7.65 (m, 6H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).【０３１７】
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-39）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.09-3.43 (m, 8H), 3.77-3.84 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 12.10 (s, 1H).【０３１８】
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-40）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.10-3.42 (m, 8H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).【０３１９】
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1-イソブチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-41）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.09-3.44 (m, 8H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).【０３２０】
(R)-2-(4-{4-[3-(2-メトキシアセチル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-42）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.40 (m, 11H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).【０３２１】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンゾイル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-43）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).【０３２２】
(R)-2-{4-[4-(3-イソブチリル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-44）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.43 (m, 9H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).【０３２３】
(R)-2-{4-[4-(1-メチル-3-ペンタノイル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-45）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26-1.41 (m, 5H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09-3.31 (m, 8H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74-8.00 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).【０３２４】
(R)-2-{4-[4-(1-メチル-3-オキサゾール-2-イル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-46）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.09-3.46 (m, 8H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).【０３２５】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-シアノメトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-47）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.09-3.34 (m, 8H), 3.73-3.85 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.91 (m, 2H).【０３２６】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-メトキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-48）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09-3.40 (m, 10H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H).【０３２７】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-カルバモイルメトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-49）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08-3.31 (m, 8H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.83 (s, 1H).【０３２８】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-2-ヒドロキシエトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-50）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09-3.31 (m, 8H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.77-7.91 (m, 2H).【０３２９】
(R)-2-{4-[4-(3-シアノ-2H-クロメン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-51）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.08-3.32 (m, 8H), 3.79 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H).【０３３０】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-メトキシイミノ]-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-52）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.10-3.62 (m, 11H), 3.89 (s, 3H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).【０３３１】
N-ベンジル-4-{4-[4-((R)-1-カルボキシエチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-フタルアミド酸（III-53）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.08-3.92 (m, 9H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22-7.92 (m, 11H), 8.90-8.97 (m, 1H).【０３３２】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-54）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 3.08-3.56 (m, 9H), 4.77 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 3H).【０３３３】
(R)-2-(4-{4-[4-アセチルアミノ-3-(4-クロロベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-55）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.09-3.35 (m, 8H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 6H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H).【０３３４】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-ニトロフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-56）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 3.08-3.34 (m, 8H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H).【０３３５】
(R)-2-(4-{4-[5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-57）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.03-3.69 (m, 13H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.73-7.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H).【０３３６】
(R)-2-{4-[4-(3-イソプロピルアミノオキザリル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-58）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).【０３３７】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-59）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H).【０３３８】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸（III-60）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.6 Hz, 1H).【０３３９】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-4-メチルペンタン酸（III-61）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.95 (m, 6H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.6 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０３４０】
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロピルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-62）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.00 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H).【０３４１】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-63）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H).【０３４２】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-64）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.98 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 9H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０３４３】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-65）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 4.40 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26-7.42 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.78 (s, 1H).【０３４４】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-66）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.00-3.60 (m, 13H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).【０３４５】
(R)-2-(4-{4-[5-(4クロロベンジルカルバモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-67）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０３４６】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-68）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.50-1.80 (m, 2H), 3.05-3.60 (m, 8H), 3.62 (m, 1H), 4.49 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.46 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０３４７】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-69）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-1.00 (m, 6H),  1.97 (m, 1H), 3.00-3.60 (m, 9H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.46 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０３４８】
(R)-2-(4-{4-[5-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-3-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-70）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H),  8.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.31 (t, J=6.0 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０３４９】
(R)-2-(4-{4-[4-アミノ-3-(4-クロロベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-71）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.39 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 6H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.95 (t, J=5.4 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０３５０】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-72）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00-7.26 (m, 3H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.77 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 11.73 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０３５１】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-73）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０３５２】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロベンジルカルバモイル)-4-メチルアミノフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-74）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 9.06 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０３５３】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-4-メチルアミノフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-75）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.05-3.60 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.96 (m, 1H).【０３５４】
(S)-2-{4-[4-(8-エチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-76）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.35 (m, 6H), 3.05-3.40 (m, 10H), 3.81 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.56 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０３５５】
(S)-2-{4-[4-(8-エチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ペンタン酸（III-77）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.69 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).【０３５６】
(R)-2-{4-[4-(8-エチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-78）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０３５７】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-79）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０３５８】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-80）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.87 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０３５９】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-81）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09-3.65 (m, 9H),  4.46 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=1.8, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.6 Hz, 1H).【０３６０】
(R)-2-(4-{4-[3-ベンジルカルバモイル-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-82）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.48 (m, 11H), 3.66 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.28 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20-7.42 (m, 8H), 7.60 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０３６１】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-83）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.10-3.39 (m, 11H), 3.68 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.29 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.73 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０３６２】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-84）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.11-3.47 (m, 11H), 3.49 (dd, J=6.6, 9.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.73 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０３６３】
(R)-2-(4-{4-[3-カルバモイル-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-85）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.07-3.47 (m, 11H), 3.73 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.29 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H).【０３６４】
(R)-2-{4-[4-(8-プロピオニルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-86）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.48 (m, 10H), 3.82 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).【０３６５】
(R)-2-{4-[4-(8-プロピオニルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-87）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.10-3.60 (m, 11H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).【０３６６】
(R)-2-(4-{4-[3-ベンジルカルバモイル-4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-88）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.58 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.09-3.68 (m, 9H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.41 (m, 9H), 7.60 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.26 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３６７】
(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-4-フェネチルオキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-89）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 10H), 3.49 (dd, J=6.6, 9.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.17-7.39 (m, 8H), 7.56 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H).【０３６８】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-メチルカルバモイルメトキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-90）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.11-3.48 (m, 9H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.59 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 9.21 (t, J=6.4 Hz, 1H).【０３６９】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-91）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.11-3.48 (m, 8H), 3.51 (dd, J=6.4, 9.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 7H), 7.65 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H).【０３７０】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-ベンジル-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-92）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.08-3.54 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 9.12 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０３７１】
(R)-2-(4-{4-[2-(シアノメチルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-93）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.08-3.53 (m, 9H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.51 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０３７２】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-メトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-94）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09-3.52 (m, 9H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３７３】
(R)-2-{4-[4-(4-ベンジル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-95）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.10-3.58 (m, 11H), 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H).【０３７４】
(R)-2-(4-{4-[4-ベンジルオキシ-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-96）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.10-3.83 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.94 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３７５】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-メタンスルホニルアミノプロピルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-97）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.02-3.58 (m, 14H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (t, J=4.8 Hz, 1H).【０３７６】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-98）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.91-2.08 (m, 1H), 3.05-3.48 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.75 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０３７７】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(3-メチル-ブトキシ)フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-99）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-0.95 (m, 12H), 1.68-1.79 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 3.14-3.35 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=10 Hz 1H), 8.67 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０３７８】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-トリフルオロメトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-100）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H),0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.07-3.56 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 9.29 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３７９】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-101）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.10-3.78 (m, 9H), 3.87 (m, 2H), 3.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３８０】
(R)-2-(4-{4-[3-[3-(3-イソプロピルウレイド)-プロピルカルバモイル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-102）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.03-3.55 (m, 16H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.76 (t, J=5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３８１】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-アセチルアミノプロピルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-103）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.10-3.39 (m, 16H), 3.74 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).【０３８２】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-エトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-104）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 3.03-3.51 (m, 16H), 3.74 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).【０３８３】
(R)-2-[4-(4-{4-(2-メトキシエトキシ)-3-[3-(プロパン-2-スルホニルアミノ)-プロピルカルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-105）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.08-3.55 (m, 15H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.92-7.05 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０３８４】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(3-メトキシプロポキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-106）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.95-2.06 (m, 3H), 3.08-3.53 (m, 14H), 4.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.77 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０３８５】
(R)-2-(4-{4-[3-[1-(メタンスルホニルピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-107）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.69 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.07-3.59 (m, 16H), 3.71 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０３８６】
(R)-2-(4-{4-[2-(チオフェン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-108）の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.97 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H), 7.06-7.49 (m, 7H).【０３８７】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-メトキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-109）の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (dd, J=7.2, 8.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.7 Hz, 2H), 5.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H),6.94 (d, J=8.7 Hz, 1H),7.25-7.40 (m, 7H), 7.57 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.19 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０３８８】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-4-メトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-110）の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.36-3.38 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.11 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-7.07 (m, 5H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, J=10.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.7, 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2. 7Hz, 1H).【０３８９】
(R)-2-(4-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-111）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.21 (m, 4H), 3.21-3.40 (m, 4H), 3.77-3.83 (m, 1H), 7.04 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 3H), 8.43 (s, 1H).【０３９０】
(R)-2-(4-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-112）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H).【０３９１】
(R)-2-(4-{4-[4-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-113）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.06-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 5H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H).【０３９２】
(R)-2-{4-[4-(4-ブロモチアゾール-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-114）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.99-3.40 (m, 8H), 3.78-3.81 (m, 1H), 7.01 (d, J=9. 0Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.91 (s, 1H).【０３９３】
(R)-2-(4-{4-[4-(4-フェノキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-115）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.12-3.50 (m, 8H), 3.68-3.80 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 6H), 7.19 (t, J=6.9 Hz, 1H),7.41-7.47 (m,2 H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80-7.89 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H).【０３９４】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-イソプロポキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-116）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.98-3.47 (m, 8H), 3.71-3.78 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.73-4.77 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15-7.34 (m, 8H), 7.53 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, =9.3 Hz, 1H), 8.52 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０３９５】
(R)-2-(4-{4-[4-イソプロポキシ-3-(4-トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-117）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 6H), 3.10-3.57 (m, 8H), 3.60-3.78 (m, 1H), 4.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.65-4.74 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.53 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.57 (t, J=5.7 Hz, 1H).【０３９６】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-イソプロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-118）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=8.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H), 3.05-3.37 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.74-4.83 (m, 1H), 6.98 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.56 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).【０３９７】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-イソプロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-119）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.07-3.43 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.55 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０３９８】
(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-4-イソプロポキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-120）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.35 (m, 9H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.88-7.93 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).【０３９９】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-イソブトキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-121）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.30 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 3.12-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 7H), 7.55 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.54 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).【０４００】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-イソブトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-122）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.24-1.31 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 3.12-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.55 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０４０１】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-ヒドロキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-123）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=7.2 Hz, 3H),3.12-3.27 (m, 8H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 7H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H).【０４０２】
(R)-2-(4-{4-[3-カルバモイル-4-(2-シクロヘキシルエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-124）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-1.76 (m, 19H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.82-7.84 (m, 2H).【０４０３】
(R)-2-(4-{4-[4-(ベンジルカルバモイルメトキシ)-3-カルバモイルフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-125）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 8H), 3.43-3.47 (m, 1H), 4.35 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.7 Hz ,1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.92 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０４０４】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-126）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.92 (m, 6H), 1.97-1.99 (m, 1H), 3.08-3.39 (m, 8H),  4.47 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.32-7.43 (m, 8H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 9.04 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４０５】
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(N’-フェニルヒドラジノカルボニル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-127）の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz,3 H), 2.06-2.19 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.22-3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 2H), 5.22 (b, 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.96 (br s, 1H).【０４０６】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-イソプロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-128）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-0.93 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.13-3.35 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.78 (s, 1H), 7.85  (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.82 (br s ,1H).【０４０７】
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-フェノキシカルバモイルフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-129）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 3.08-3.30 (m, 11H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 11.94 (s, 1H).【０４０８】
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロポキシ-3-プロパ-2-イルカルバモイルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-130）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.93 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.3 Hz ,6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 10H), 4.09 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.75-4.86 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 8.43 (t, J=3.0 Hz, 1H).【０４０９】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-イソブトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-131）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-0.98 (m, 12H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 9H), 3.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.68 (t, J=5.4 Hz, 1H).【０４１０】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-エトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-132）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.91 (m, 6H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.47(bs, 1H), 4.23 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.70 (t, J=5.4 Hz, 1H).【０４１１】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-プロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-133）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-1.08 (m, 9H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.48 (bs, 1H), 4.11 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H).【０４１２】
(R)-2-(4-{4-[4-ブトキシ-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-134）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.96 (m, 9H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.47 (bs, 1H), 4.15(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=9.0 Hz ,1H), 7.39 (d ,J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.68 (t ,J=5.7 Hz, 1H).【０４１３】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(2-エトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-135）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.07-3.57 (m, 11H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.35 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.73 (t, J=5.4 Hz, 1H).【０４１４】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-136）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.93 (m, 6H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.10-3.47 (m, 9H), 4.32 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.89 (q, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.77(br s, 1H), 8.84 (t, J=5.4 Hz, 1H).【０４１５】
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(2-イソプロポキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-137）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.10-3.46 (m, 9H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.4 Hz, 1H).【０４１６】
(R)-2-(4-{4-[4-(2-tert-ブトキシエトキシ)-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-138）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.12-3.45 (m, 9H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H).【０４１７】
(R)-2-(4-{4-[3-(2-メタンスルホニルアミノエチルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-139）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-0.93 (m, 6H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.10-3.43 (m, 13H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.1, 6.0 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (t, J=6.0 Hz, 1H)【０４１８】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メタンスルホニルアミノブチルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-140）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1,53-1.55 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 11H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０４１９】
(R)-2-{4-[4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-141）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.11-3.48 (m, 9H), 3.72-5.07 (s, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 7H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J=3.3 Hz, 1H).【０４２０】
(R)-2-{4-[4-(3-アセチルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-142）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.13-3.34 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.04 (t, J=1.5 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H).【０４２１】
(R)-2-(4-{4-[3-(1-イソブトキシイミノエチル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-143）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.93 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.52 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 1H).【０４２２】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-144）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-0.93 (m, 6H), 1.97(m, 1H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.47 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.44 (t, J=6.1 Hz, 1H).【０４２３】
(R)-2-[4-(4-{2-[(4-クロロベンジル)-メチルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（III-145）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.88(d, J=6.2 Hz, 3H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31-7.55 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=14.9, 4.8 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).【０４２４】
(R)-2-{4-[4-(2-シクロプロピルカルバモイルピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-146）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.88(d, J=6.2 Hz, 3H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31-7.55 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=14.9, 4.8 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).【０４２５】
(R)-2-{4-[4-(2-イソブチルカルバモイルピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（III-147）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.88 (m, 1H), 3.14-3.39 (m, 10H), 3.79 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J=6.3 Hz).【０４２６】
(R)-2-(4-{4-[2-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（III-148）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-0.97 (m, 2H), 1.14-1.20 (m, 4H), 1.29 (d, J=7.2, 3H), 1.65-1.69 (m, 5H), 3.14-3.39 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.78 (t, J=6.3 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).【０４２７】
(R)-2-[4-(4-{2-[2-(4-クロロフェニル)-エチルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-149）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.09-3.41 (m, 8H), 3.46-3.57 (m, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.90 (t, J=5.9 Hz, 1H).【０４２８】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-150）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.25 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４２９】
(R)-2-(4-{4-[2-(2-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-151）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.44-7.51(m, 3H), 7.68 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.39 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３０】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-152）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.47 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 9.42 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３１】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルアミノメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸 ボラン錯体（III-153）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 9.42 (t, J=6.3 Hz, 1H)【０４３２】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-tert-ブチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-154）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 3.08-3.51 (m, 9H), 4.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.31 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３３】
(R)-2-[4-(4-{2-[(6-クロロピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-155）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.54 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３４】
(R)-2-(4-{4-[2-(3,4-ジクロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-156）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=5.0, 0.8 Hz, 1H), 9.54 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３５】
(R)-2-(4-{4-[2-(3,5-ジクロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-157）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.10-3.52 (m, 9H), 4.49 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.54 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３６】
(R)-2-(4-{4-[2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-158）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.42 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H).【０４３７】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルアミノメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-159）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 3.14-3.70 (m, 11H), 4.49 (s, 2H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H).【０４３８】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-160）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.30-3.31 (m, 4H), 3.49-3.50 (m, 3H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.40 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４３９】
(R)-2-[4-(4-{(E)-2-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イル]-ビニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-161）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H),  3.13-3.49 (m, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.17 (t, J=6.3 Hz, 1H).【０４４０】
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-162）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H),  3.13-3.26 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.89 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０４４１】
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-メタンスルホニルベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-163）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H),  3.14-3.20 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J=9.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.11 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０４４２】
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-164）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H),  3.14-3.50 (m, 9H), 4.45 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.99 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０４４３】
(R)-2-[4-(4-{4-フルオロ-3-[(チオフェン-2-イルメチル)-カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-165）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H),  3.11-3.29 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.34 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 9.07 (t, J=5.9 Hz, 1H).【０４４４】
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-スルファモイルベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-166）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H),  3.15-3.38 (m, 9H), 4.53 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.09 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０４４５】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-167）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H),  3.14-3.45 (m, 9H), 3.72 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.28 (s, 1H).【０４４６】
(R)-2-[4-(4-{4-フルオロ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-168）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H),  3.12-3.49 (m, 9H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.77 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 9.08 (t, J=5.8 Hz, 1H).【０４４７】
(R)-3-メチル-2-{4-[4-(1-オキソ-2-ピリジン-4-イルメチル-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ブタン酸（III-169）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H),  3.11-3.48 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (br s, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.52 (br s, 2H).【０４４８】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-170）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H),  3.14-3.48 (m, 12H), 5.13 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).【０４４９】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ピペリジン-1-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-171）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 3.07 (t, J=5.2, 4H), 3.12-3.50(m, 9H), 4.39 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H),  7.49 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.18 (t, J=6.6 Hz, 1H).【０４５０】
(R)-2-(4-{4-[5-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-172）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.12-3.50(m, 9H), 3.56 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H), 8.31 (d, J=2.3 H, 1H), 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.94 (t, J=5.8 Hz, 1H).【０４５１】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-メチルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-173）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.77 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.12-3.50(m, 9H), 4.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=5.1, 1H), 7.76-7.81 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.45 (t, J=8.3 Hz, 1H).【０４５２】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-174）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.96 (m, 1H), 3.12-3.50(m, 9H), 4.04 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=4.3, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.44 (t, J=6.1 Hz, 1H).【０４５３】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-175）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (br s, 6H), 1.14 (br s, 6H), 1.97 (br s, 1H), 3.15-3.50 (m, 9H), 4.01 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 7.00 (br s, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.66-7.78 (m, 4H), 8.01 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H).【０４５４】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-アセチルアミノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-176）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 3.12-3.52 (m, 9H), 4.44 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.64 (d, J=4.6, 1H), 7.82 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.29 (t, J=5.7 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).【０４５５】
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジルカルバモイル-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-177）の合成
[M+H]=576, 保持時間 2.28 min
LC/MS分析条件 (以下同様)
カラム：Phenomenex社 Luna, C18(2), 4.6x50 mm, 5 mm
溶媒：水／アセトニトリル90:10 - 0:100 (3min), 0:100 (1min)
流量：3.00 ml/min【０４５６】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-178）の合成
[M+H]=606, 保持時間 2.28 min【０４５７】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロ-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-179）の合成
[M+H]=628, 保持時間 2.48 min【０４５８】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-180）の合成
[M+H]=647, 保持時間 1.91 min【０４５９】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-181）の合成
[M+H]=594, 保持時間 2.30 min【０４６０】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-182）の合成
[M+H]=577, 保持時間 1.30 min【０４６１】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-183）の合成
[M+H]=577, 保持時間 1.62 min【０４６２】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-184）の合成
[M+H]=608, 保持時間 2.42 min【０４６３】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(3-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-185）の合成
[M+H]=644, 保持時間 2.50 min【０４６４】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(3-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-186）の合成
[M+H]=590, 保持時間 2.44 min【０４６５】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(チオフェン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-187）の合成
[M+H]=582, 保持時間 2.28 min【０４６６】
(R)-2-[4-(4-{2-[(フラン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-188）の合成
[M+H]=566, 保持時間 2.19 min【０４６７】
(R)-2-(4-{4-[2-(3.4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-189）の合成
[M+H]=612, 保持時間 2.69 min【０４６８】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-190）の合成
[M+H]=580, 保持時間 1.92 min【０４６９】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-191）の合成
[M+H]=638, 保持時間 2.33 min【０４７０】
(R)-2-(4-{4-[2-(3,5-ジフルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-192）の合成
[M+H]=612, 保持時間 2.61 min【０４７１】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-193）の合成
[M+H]=590, 保持時間 2.71 min【０４７２】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-194）の合成
[M+H]=644, 保持時間 2.77 min【０４７３】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-イソプロピルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-195）の合成
[M+H]=618, 保持時間 3.07 min【０４７４】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-196）の合成
[M+H]=660, 保持時間 2.83 min【０４７５】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(3-トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-197）の合成
[M+H]=660, 保持時間 2.88 min【０４７６】
(R)-2-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-198）の合成
[M+H]=636, 保持時間 2.18 min【０４７７】
(R)-2-[4-(4-{2-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-199）の合成
[M+H]=620, 保持時間 2.23 min【０４７８】
(R)-2-[4-(4-{2-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-200）の合成
[M+H]=618, 保持時間 2.44 min【０４７９】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-スルファモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-201）の合成
[M+H]=655, 保持時間 1.91 min【０４８０】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-202）の合成
[M+H]=581, 保持時間 2.05 min【０４８１】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(4-メチルフラザン-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-203）の合成
[M+H]=582, 保持時間 2.05 min【０４８２】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-204）の合成
[M+H]=662, 保持時間 2.76 min【０４８３】
(R)-2-[4-(4-{2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-205）の合成
[M+H]=634, 保持時間 2.19 min【０４８４】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メタンスルホニルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-206）の合成
[M+H]=654, 保持時間 1.98 min【０４８５】
(R)-3-メチル-2-(4-{2-[2-(4-モルホリン-4-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-207）の合成
[M+H]=661, 保持時間 2.13 min【０４８６】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-208）の合成
[M+H]=582, 保持時間 1.95 min【０４８７】
(R)-2-[4-(4-{2-[3-(3-メトキシフェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-209）の合成
[M+H]=698, 保持時間 2.86 min【０４８８】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-210）の合成
[M+H]=672, 保持時間 2.79 min【０４８９】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-211）の合成
[M+H]=624, 保持時間 2.29 min【０４９０】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルアミノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-212）の合成
[M+H]=619, 保持時間 1.86 min【０４９１】
(R)-2-[4-(4-{2-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-213）の合成
[M+H]=594, 保持時間 1.93 min【０４９２】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ピラゾール-1-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-214）の合成
[M+H]=642, 保持時間 2.19 min【０４９３】
(R)-2-[4-(4-{2-[(2,5-ジメチルオキサゾール-4-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-215）の合成
[M+H]=595, 保持時間 2.01 min【０４９４】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ブロモベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-216）の合成
[M+H]=654, 保持時間 2.47 min【０４９５】
(R)-2-{4-[4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-217）の合成
[M+H]=486, 保持時間 1.72 min【０４９６】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ピロール-1-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-218）の合成
[M+H]=641, 保持時間 2.44 min【０４９７】
(R)-2-[4-(4-{2-[(ビフェニル-4-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-219）の合成
[M+H]=652, 保持時間 2.60 min【０４９８】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-220）の合成
[M+H]=622, 保持時間 2.01 min【０４９９】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-フェノキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-221）の合成
[M+H]=668, 保持時間 2.59 min【０５００】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-222）の合成
[M+H]=676, 保持時間 2.61 min【０５０１】
(R)-2-[4-(4-{2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-223）の合成
[M+H]=705, 保持時間 2.34 min【０５０２】
(R)-2-[4-(4-{2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（III-224）の合成
[M+H]=705, 保持時間 2.35 min【０５０３】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-2-メトキシメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-225）の合成
[M+H]=638, 保持時間 2.36 min【０５０４】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ヨードベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-226）の合成
[M+H]=702, 保持時間 2.53 min【０５０５】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-227）の合成
[M+H]=624, 保持時間 2.39 min【０５０６】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ウレイドベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（III-228）の合成
[M+H]=634, 保持時間 1.75 min【０５０７】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-2-メタンスルホニルアミノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-229）の合成
[M+H]=687, 保持時間 2.18 min【０５０８】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロ-4-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-230）の合成
[M+H]=608, 保持時間 2.45 min【０５０９】
(R)-2-{4-[4-(2-{[5-(4-クロロフェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-カルバモイル}-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-231）の合成
[M+H]=692, 保持時間 2.73 min【０５１０】
(R)-2-(4-{4-[2-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-232）の合成
[M+H]=665, 保持時間 2.05 min【０５１１】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-233）【０５１２】
(R)-2-(4-{4-[1-エチル-3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-234）【０５１３】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-235）【０５１４】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（III-236）【０５１５】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-237）【０５１６】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-238）【０５１７】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（III-239）【０５１８】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-240）【０５１９】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-シアノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-241）【０５２０】
(R)-2-(4-{4-[4-メトキシ-3-(5-メチルカルバモイルオキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（III-242）【０５２１】
実施例１７
(R)-2-{4-[4-(1-アセチルイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-1）の合成
【化７２】
2008053913.tif 000074
【０５２２】
第一工程
化合物（78）（3.00 g，13.4 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に，トリメチルシリルアセチレン（2.25 mL，16.1 ｍmol）を加え窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで，ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（470 mg，0.669 mmol），ヨウ化銅（I）（255 mg，1.34 mmol）およびトリエチルアミン（4.64 mL，33.5 mmol）を加え，再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し，70℃で7時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ，10%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝3／2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，黄色の化合物（79）（1.29 g，収率40%）を得た。【０５２３】
第二工程
化合物（79）（1.29 g，5.34 mmol）の塩化メチレン（27 mL）懸濁液に，氷冷下，ピリジン（1.30 mL，16.0 mmol）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（1.08  mL，6.41 mmol）を加え，室温で2時間撹拌した。反応液に10%くえん酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（80）（1.60 g，収率80%）を得た。【０５２４】
第三工程
化合物（80）（300 mg，0.803 mmol）のトルエン（2.5 mL）溶液に，テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（46 mg，0.040 mmol）およびトリ-n-ブチル-(1-エトキシビニル)-すず（0.407 mL，1.21 mmol）を加え，マイクロウェーブ照射下，150℃で30分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ，10%くえん酸水溶液で中和後，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝4／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，黄色の化合物（81）（94 mg，収率39%）を得た。【０５２５】
第四工程
化合物（81）（93 mg，0.32 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液に，室温で2N 塩酸（1.2 mL）を加え，そのまま5時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン（4 mL）溶液に，氷冷下，1Mテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（0.35  mL）を加え，そのまま30分間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝6／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（82）（28 mg，収率46%）を得た。【０５２６】
第五工程
化合物（82）（28 mg，0.14 mmol）および(R)-2-[4-(4-ヨードフェニル)- ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸を用いて，実施例１７の第一工程に準じて合成を行い，(R)-2-{4-[4-(1-アセチルイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-1）（54 mg，収率60%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.08-3.90 (m, 9H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).【０５２７】
実施例１８
(R)-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-2）の合成
【化７３】
2008053913.tif 000075
【０５２８】
第一工程
化合物（83）（5.20 g，42.2 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）懸濁液に，室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール（8.20 g，50.6 mmol）を加え，75℃で5時間撹拌した。冷却後，反応液に2N 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をアセトン／n-ヘキサンから再結晶することにより，薄褐色の化合物（84）（3.76 g，収率60%）を得た。【０５２９】
第二工程
化合物（84）（3.76 g，25.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に，室温で炭酸カリウム（5.37 g，37.8 mmol）およびよう化メチル（1.83 mL，30.2 mmol）を加え，50℃で18時間撹拌した。冷却後，反応液に10%くえん酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。得られた残渣の四塩化炭素（100 mL）溶液に，室温でN-ブロモこはく酸イミド（5.38 g，30.2 mmol）および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)（496 mg，3.02 mmol）を加え，2時間加熱還流した。冷却後，不溶物を濾過することにより除去し，その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に，室温でアジ化ナトリウム（3.76 g，57.9 mmol）を加え，そのまま16時間撹拌した．反応液に10%くえん酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮することにより，化合物（85）の粗生成物を得た。【０５３０】
第三工程
化合物（85）の粗生成物のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に，室温でトリフェニルホスフィン（7.30 g，27.7 mmol）を加え，そのまま16時間撹拌した。さらに水を加え，そのまま2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に，4N 塩酸の1,4-ジオキサン溶液を加え，室温で4時間撹拌した。不溶物を濾取することにより，化合物（86）の粗生成物を得た。【０５３１】
第四工程
文献（Synthetic Communications, 1996, 26, 2017）記載の方法に準じて調製した4-ヨードピリジン-2-カルボン酸 1/2よう化水素酸塩（200 mg，0.639 mmol）の塩化メチレン（2 mL）溶液に，室温で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（26 mg，0.19 mmol），1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（184 mg，0.96 mmol），トリエチルアミン（0.22 mL，1.6 mmol）および化合物（86）の粗生成物を加え，そのまま24時間撹拌した。反応液に10%くえん酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，クロロホルム／酢酸エチル＝19／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（87）（193 mg，収率74%）を得た。【０５３２】
第五工程
化合物（87）（193 mg，0.471 mmol）および(R)-2-[4-(4-ヨードフェニル)- ピペラジン-1-スルホニルアミノ]- プロピオン酸を用いて，実施例１７の第一工程に準じて合成を行い，R)-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-2）（29 mg，収率10%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.12-3.78 (m, 12H), 4.51 (d, J=6.1 Hz, 2H),  7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.3, 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.40 (t, J=6.1 Hz, 1H).【０５３３】
実施例１９
(R)-2-[4-(4-{2-[3-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-3）の合成
【化７４】
2008053913.tif 000076
【０５３４】
第一工程
化合物（88）（400 mg，1.82 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8 mL）懸濁液に，室温で1-(ブロモメチル)-4-メチルスルホニルベンゼン（543 mg，2.18 mmol）および炭酸カリウム（327 mg，2.36 mmol）を加え，50℃で6時間撹拌した。冷却後，反応液に1N 塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝8／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，無色の化合物（89）（474 mg，収率67%）を得た。【０５３５】
第二工程
化合物（90）および(R)-2-[4-(4-ヨードフェニル)- ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸メチルエステル（1.76 g，7.25 mmol）を用いて，実施例１７の第一工程に準じて合成を行い，薄黄色の化合物（91）（3.04 g，収率85%）を得た。【０５３６】
第三工程
化合物（91）（150 mg，0.277 mmol）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液に，化合物（89）（140 mg，0.360 ｍmol），テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（16 mg，0.014 mmol）および2M 炭酸カリウム水溶液（0.42 mL）を加え，
マイクロウェーブ照射下，100℃で15分間攪拌した。冷却後，反応液に10%くえん酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，n-ヘキサン／酢酸エチル＝1／1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより，黄色の化合物（92）（198 mg，収率99%）を得た。【０５３７】
第四工程
化合物（92）（183 mg，0.253 mmol）のジメチルスルホキシド（4 mL）溶液に，室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液（0.51 mL）を加え，そのまま20時間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し，無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより，(R)-2-[4-(4-{2-[3-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-3）（101 mg，収率56%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.20-3.48 (m, 11H), 3.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H).【０５３８】
(R)-2-[4-(4-{4-イソブトキシ-3-[(チオフェン-2-イルメチル)カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチル-ブタン酸（V-4）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.93 (m, 12H), 2.01 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 3.87 (br s, 2H), 4.66 (br s, 2H), 6.97-7.15 (m, 5H), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.75 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H).【０５３９】
(R)-2-[4-(4-{4-イソブトキシ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチル-ブタン酸（V-5）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.93 (m, 12H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 3.23 (br s, 4H), 3.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (br s, 2H), 8.69 (t, J=6.4 Hz, 1H).【０５４０】
(R)-2-(4-{4-[4-イソブトキシ-3-(4-メタンスルホニルベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチル-ブタン酸（V-6）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.92 (m, 12H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 3.23 (br s, 7H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.71 (t, J=6.4 Hz, 1H).【０５４１】
2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸（V-7）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 6H), 3.16 (br s, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.27 (t, J=6.4 Hz, 1H).【０５４２】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-イソブチル-オキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチル-ブタン酸（V-8）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.94 (m, 12H), 1.94-2.11 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 2H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H).【０５４３】
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-9）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.10-3.60 (m, 9H), 3.91(s, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).【０５４４】
(R)-2-(4-{4-[4-メトキシ-3-(5-メチルカルバモイルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-10）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.61 (d, J=4.5 Hz, 3H),  3.11-3.49 (m, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.1, 9.0Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H).【０５４５】
(R)-2-(4-{4-[4-(3-ベンジルオキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-11）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.08-3.45 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31-7.58 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).【０５４６】
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-4-メトキシフェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-12）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.60 (m, 9H), 3.73 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (d, J=6.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０５４７】
(R)-2-(4-{4-[4-(3-アセチルアミノフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-13）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.08-3.40 (m, 8H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).【０５４８】
(R)-2-(4-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイルフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-14）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.52(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.54(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 (8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.19 (t, J=5.7 Hz, 1H).【０５４９】
(R)-2-(4-{4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-15）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.07-3.40 (m, 8H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H).【０５５０】
(R)-2-[4-(4-{2-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-16）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 9H), 3.80 (s, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 7H), 7.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H). 【０５５１】
(R)-2-{4-[4-(2-{5-[(シアノメチルカルバモイル)-メチル]-オキサゾール-2-イル}-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-17）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.15-3.50 (m, 9H), 3.83 (s, 2H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H), 8.93 (m, 1H).【０５５２】
(R)-2-[4-(4-{2-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-オキサゾール-2-イル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-18）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.45-1.59 (m, 10H), 3.20-3.52 (m, 8H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H).【０５５３】
(R)-2-(4-{4-[3-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-19）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.75 (m, 9H), 3.31 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22-7.45 (m, 8H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H).【０５５４】
(R)-2-[4-(4-{4-[3-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-20）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.04 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.67 (m, 6H), 7.92 (m, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).【０５５５】
4-[3-(2-{4-[4-((R)-1-カルボキシエチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-チアゾール-4-イル)-フェノキシメチル]-安息香酸（V-21）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (d, J=5.7 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 9H), 5.20 (s, 2H),6.98-7.04 (m, 3H), 7.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).【０５５６】
4-[3-(2-{4-[4-((R)-1-カルボキシエチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-チアゾール-4-イル)-フェノキシメチル]-安息香酸メチルエステル（V-22）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.10-3.57 (m, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.30 (s, 2H),6.98-7.04 (m, 3H), 7.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).【０５５７】
(R)-2-(4-{4-[3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-23）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.28 (d, J=9.0Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.09-3.60 (m, 9H), 3.33 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1H).【０５５８】
(R)-2-(4-{4-[3-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-24）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.91 (m, 6H), 3.14-3.61 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 6H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.63 (t, J=6.0 Hz, 1H).【０５５９】
(R)-2-(4-{4-[4-エトキシ-3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-25）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.26 (m, 6H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.12-3.37 (m, 8H), 3.37-3.63 (m, 1H), 4.15 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０５６０】
(R)-2-(4-{4-[4-エトキシ-3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-26）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.92 (m, 3H), 1.22-1.24 (m, 6H), 1.37 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.73 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.14-3.75 (m, 9H), 4.17 (q, J=6.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０５６１】
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(5-メチルカルバモイルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-27）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.62 (d, J=3.0 Hz, 3H), 3.15-3,63 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H).【０５６２】
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(5-メチルカルバモイルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-28）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.62 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.00-3.50 (m, 8H), 3.25 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 4.21-4.22 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.57 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H).【０５６３】
(R)-2-{4-[4-(2-{5-[(シアノメチルカルバモイル)-メチル]-オキサゾール-2-イル}-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-29）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.11-3.46 (m, 9H), 3.83 (s, 2H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.85-9.01 (m, 1H).【０５６４】
(R)-2-[4-(4-{2-[4-(シアノメチルカルバモイル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-30）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.12-3.50 (m, 9H), 4.29 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.56 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 H, 2H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.15 (t, J=5.1 Hz, 1H), 9.48 (t, J=6.6 Hz, 1H).【０５６５】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-シアノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-31）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.14-3.56 (m, 9H), 4.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.15 (t, J=5.1 Hz, 1H), 9.54 (t, J=5.9 Hz, 1H).【０５６６】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-シアノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-32）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.11-3.31 (m, 8H), 3.52 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.52 (t, J=6.1 Hz, 1H).【０５６７】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸（V-33）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 3.13-3.53 (m, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.27 (t, J=6.2 Hz, 1H).【０５６８】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-34）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (br s, 6H), 1.97 (br s, 1H), 3.14-3.71 (m, 12H), 4.21 (br s, 2H), 6.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 2H),7.26 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H).【０５６９】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-35）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.15-3.31 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 4.43 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.3 Hz, 1H), 9.27 (t, J=5.9 Hz, 1H).【０５７０】
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-36）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.14-3.29 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H).【０５７１】
(S)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-37）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).【０５７２】
(R)-2-(4-{4-[2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ) -3-メチルブタン酸（V-38）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.30-3.59 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H). 【０５７３】
(R)-2-(4-{4-[2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-39）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.31-3.33 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H).【０５７４】
(R)-2-[4-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-40）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.13-3.36 (m, 8H), 3.51 (m, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.35 (t, J=5.2 Hz, 1H).【０５７５】
(R)-メチル-2-[4-(4-{4-[3-(2-ピリジン-4-イルアセチルアミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（V-41）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.52 (br s, 2H), 10.4 (s, 1H).【０５７６】
(R)-2-(4-{4-[3-((Z)-イソブトキシイミノメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-42）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.08-3.85 (m, 9H), 3.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).【０５７７】
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-イソブトキシイミノメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-43）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 3.09-3.83 (m, 9H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).【０５７８】
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-クロロビニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-44）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.08-3.37 (m, 8H), 3.77-3.83 (m, 4H), 6.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 8.01 (s, 1H).【０５７９】
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-45）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.09-3.54 (m, 9H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).【０５８０】
(R)-2-{4-[4-(3-シアノ-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-46）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.05-3.36 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.60 (m, 4H), 7.72-7.92 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).【０５８１】
(R)-2-{4-[4-(1-メチルオキサゾール-5-イル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-47）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.10-3.31 (m, 8H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).【０５８２】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-イソブトキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-48）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 10H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).【０５８３】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-ベンジルオキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-49）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 10H), 3.76-3.83 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 7H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).【０５８４】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-4-メトキシベンジルオキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-50）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 10H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H).【０５８５】
(R)-2-{4-[4-(4-ベンジル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-51）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.28 (m, 10H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.24-7.38 (m, 8H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H).【０５８６】
(R)-2-{4-[4-(4-ベンジル-1-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-52）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 12H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 7H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83-7.94 (m, 1H).【０５８７】
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-メトキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-53）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (t, J = 5.9 Hz, 6H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.27 (m, 10H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H).【０５８８】
(R)-2-{4-[4-(3-{1-[(Z)-メトキシイミノ]-エチル}-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-54）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.09-3.29 (m, 8H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).【０５８９】
(R)-2-{4-[4-(3-{1-[(Z)-メトキシイミノ]-エチル}-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-55）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08-3.33 (m, 8H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).【０５９０】
(R)-2-{4-[4-(3-アセチルベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-56）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.10-3.34 (m, 8H), 3.74-3.82 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).【０５９１】
(R)-2-(4-{4-[3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-57）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10-3.39 (m, 11H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.72 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 6.96-7.03 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H).【０５９２】
(R)-2-(4-{4-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-58）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).【０５９３】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-59）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０５９４】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-60）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.95 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０５９５】
(R)-2-(4-{4-[1-エチル-3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-61）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.95 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.60 (m, 9H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.87 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H).【０５９６】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-62）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87-0.98 (m, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 4.00-4.15 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０５９７】
(R)-2-{4-[4-(3-シアノメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-63）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.96 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.94 (br s, 1H).【０５９８】
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-64）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87-0.95 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.48 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.77 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.82 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H).【０５９９】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-65）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.78 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.74 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).【０６００】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-66）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.96 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.05-3.55 (m, 9H), 5.35 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.87 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０６０１】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-67）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 11.75 (s, 1H).【０６０２】
(R)-2-{4-[4-(3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-68）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.96 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.50 (m, 9H), 3.55 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.90 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０６０３】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-69）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.96 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 4H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.72-7.84 (m, 2H), 12.65 (br s, 1H).【０６０４】
(R)-2-{4-[4-(3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸（V-70）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.78 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H).【０６０５】
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-71）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).【０６０６】
(R)-2-{4-[4-(3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-72）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-1.35 (m, 11H), 1.50-1.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.82 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.72-7.84 (m, 2H), 12.65 (br s, 1H).【０６０７】
(R)-2-[4-(4-{3-[2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-73）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.55 (m, 9H), 3.54 (s, 3H), 4.14 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H).【０６０８】
(R)-2-(4-{4-[3-(3-フルオロベンジル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-74）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-0.96 (m, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00-7.18 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H).【０６０９】
(R)-2-{4-[4-(2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-75）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-0.96 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 11.79 (s, 1H).【０６１０】
(R)-2-(4-{4-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-76）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.98 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 3.54 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.89 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.8 Hz, 1H).【０６１１】
(R)-3-メチル-2-{4-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-77）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.96 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 12.76 (br s, 1H).【０６１２】
(R)-2-[4-(4-{4-[3-(4-カルバモイルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸（V-78）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 5.25 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.50-7.68 (m, 7H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).【０６１３】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{4-[3-(4-メチルカルバモイルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（V-79）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.88-7.08 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H).【０６１４】
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸（V-80）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.08-3.84 (m, 9H), 4.03 (qd, J=7.1, 13.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.67 (dd, J=1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.50 (t, J=6.6 Hz, 1H).【０６１５】
(R)-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸（V-81）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.08-3.70 (m, 12H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2H),  7.01 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=1.3, 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.39 (t, J=6.6 Hz, 1H).【０６１６】
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[4-(5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸（V-82）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.06-3.72 (m, 11H), 4.37 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).【０６１７】
(R)-2-(4-{4-[4-(3-メトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-83）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.05-3.72 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (t, J=9.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J=9.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.58 (dd, J=1.1, 8.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H).【０６１８】
(R)-2-(4-{4-[4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-84）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 2.01 (m, 1H), 3.08-3.75 (m, 11H), 4.39 (t, J=4.3 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.69-7.72 (m, 3H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J=1.0 Hz, 1H).【０６１９】
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸（V-85）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=8.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=8.6 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.08-3.38 (m, 11H), 3.51 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H),  6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.37 (t, J=5.6 Hz, 1H).【０６２０】
(R)-2-(4-{4-[4-(3-アセチルアミノフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-86）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 8H), 3.51 (dd, J=6.3, 9.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).【０６２１】
(R)-2-{4-[4-(1-シアノイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-87）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.20-3.92 (m, 9H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 3H), 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H).【０６２２】
(R)-2-{4-[4-(1-カルバモイルイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸（V-88）の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.04-3.85 (m, 9H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).【０６２３】
7-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-イソキノリン-1-カルボン酸（V-89）の合成
[M+H]=537, 保持時間 2.67 min
LC/MS分析条件
カラム：Phenomenex社 Luna, C18(2), 4.6x50 mm, 5 mm
溶媒：水／アセトニトリル90:10 - 0:100 (3min), 0:100 (1min)
流量：3.00 ml/min【０６２４】
(R)-2-(4-{4-[4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸（V-90）の合成
[M+H]=647, 保持時間 1.51 min
LC/MS分析条件
カラム：Phenomenex社 Luna, C18(2), 4.6x50 mm, 5 mm
溶媒：水／アセトニトリル90:10 - 0:100 (3min), 0:100 (1min)
流量：3.00 ml/min【０６２５】
上記と同様の方法で、一般式（Ｉ’）： 
【化７５】
2008053913.tif 000077
［式中、Ｒ１は、
【化７６】
2008053913.tif 000078
で示される基；
Ｚは、
【化７７】
2008053913.tif 000079
で示される基；
Ａは、
【化７８】
2008053913.tif 000080
で示される基；
Ｗは、
【化７９】
2008053913.tif 000081
で示される基］で表される化合物において、
（Ｒ１，Ｚ，Ａ，Ｗ）＝(a1, b1, c1, d1), (a1, b1, c1, d2), (a1, b1, c1, d3), (a1, b1, c1, d4), (a1, b1, c1, d5), (a1, b1, c1, d6), (a1, b1, c1, d7), (a1, b1, c1, d8), (a1, b1, c1, d9), (a1, b1, c1, d10), (a1, b1, c1, d11), (a1, b1, c1, d12), (a1, b1, c1, d13), (a1, b1, c1, d14), (a1, b1, c1, d15), (a1, b1, c1, d16), (a1, b1, c2, d1), (a1, b1, c2, d2), (a1, b1, c2, d3), (a1, b1, c2, d4), (a1, b1, c2, d5), (a1, b1, c2, d6), (a1, b1, c2, d7), (a1, b1, c2, d8), (a1, b1, c2, d9), (a1, b1, c2, d10), (a1, b1, c2, d11), (a1, b1, c2, d12), (a1, b1, c2, d13), (a1, b1, c2, d14), (a1, b1, c2, d15), (a1, b1, c2, d16), (a1, b1, c3, d1), (a1, b1, c3, d2), (a1, b1, c3, d3), (a1, b1, c3, d4), (a1, b1, c3, d5), (a1, b1, c3, d6), (a1, b1, c3, d7), (a1, b1, c3, d8), (a1, b1, c3, d9), (a1, b1, c3, d10), (a1, b1, c3, d11), (a1, b1, c3, d12), (a1, b1, c3, d13), (a1, b1, c3, d14), (a1, b1, c3, d15), (a1, b1, c3, d16), (a1, b2, c1, d1), (a1, b2, c1, d2), (a1, b2, c1, d3), (a1, b2, c1, d4), (a1, b2, c1, d5), (a1, b2, c1, d6), (a1, b2, c1, d7), (a1, b2, c1, d8), (a1, b2, c1, d9), (a1, b2, c1, d10), (a1, b2, c1, d11), (a1, b2, c1, d12), (a1, b2, c1, d13), (a1, b2, c1, d14), (a1, b2, c1, d15), (a1, b2, c1, d16), (a1, b2, c2, d1), (a1, b2, c2, d2), (a1, b2, c2, d3), (a1, b2, c2, d4), (a1, b2, c2, d5), (a1, b2, c2, d6), (a1, b2, c2, d7), (a1, b2, c2, d8), (a1, b2, c2, d9), (a1, b2, c2, d10), (a1, b2, c2, d11), (a1, b2, c2, d12), (a1, b2, c2, d13), (a1, b2, c2, d14), (a1, b2, c2, d15), (a1, b2, c2, d16), (a1, b2, c3, d1), (a1, b2, c3, d2), (a1, b2, c3, d3), (a1, b2, c3, d4), (a1, b2, c3, d5), (a1, b2, c3, d6), (a1, b2, c3, d7), (a1, b2, c3, d8), (a1, b2, c3, d9), (a1, b2, c3, d10), (a1, b2, c3, d11), (a1, b2, c3, d12), (a1, b2, c3, d13), (a1, b2, c3, d14), (a1, b2, c3, d15), (a1, b2, c3, d16), (a1, b3, c1, d1), (a1, b3, c1, d2), (a1, b3, c1, d3), (a1, b3, c1, d4), (a1, b3, c1, d5), (a1, b3, c1, d6), (a1, b3, c1, d7), (a1, b3, c1, d8), (a1, b3, c1, d9), (a1, b3, c1, d10), (a1, b3, c1, d11), (a1, b3, c1, d12), (a1, b3, c1, d13), (a1, b3, c1, d14), (a1, b3, c1, d15), (a1, b3, c1, d16), (a1, b3, c2, d1), (a1, b3, c2, d2), (a1, b3, c2, d3), (a1, b3, c2, d4), (a1, b3, c2, d5), (a1, b3, c2, d6), (a1, b3, c2, d7), (a1, b3, c2, d8), (a1, b3, c2, d9), (a1, b3, c2, d10), (a1, b3, c2, d11), (a1, b3, c2, d12), (a1, b3, c2, d13), (a1, b3, c2, d14), (a1, b3, c2, d15), (a1, b3, c2, d16), (a1, b3, c3, d1), (a1, b3, c3, d2), (a1, b3, c3, d3), (a1, b3, c3, d4), (a1, b3, c3, d5), (a1, b3, c3, d6), (a1, b3, c3, d7), (a1, b3, c3, d8), (a1, b3, c3, d9), (a1, b3, c3, d10), (a1, b3, c3, d11), (a1, b3, c3, d12), (a1, b3, c3, d13), (a1, b3, c3, d14), (a1, b3, c3, d15), (a1, b3, c3, d16), (a1, b4, c1, d1), (a1, b4, c1, d2), (a1, b4, c1, d3), (a1, b4, c1, d4), (a1, b4, c1, d5), (a1, b4, c1, d6), (a1, b4, c1, d7), (a1, b4, c1, d8), (a1, b4, c1, d9), (a1, b4, c1, d10), (a1, b4, c1, d11), (a1, b4, c1, d12), (a1, b4, c1, d13), (a1, b4, c1, d14), (a1, b4, c1, d15), (a1, b4, c1, d16), (a1, b4, c2, d1), (a1, b4, c2, d2), (a1, b4, c2, d3), (a1, b4, c2, d4), (a1, b4, c2, d5), (a1, b4, c2, d6), (a1, b4, c2, d7), (a1, b4, c2, d8), (a1, b4, c2, d9), (a1, b4, c2, d10), (a1, b4, c2, d11), (a1, b4, c2, d12), (a1, b4, c2, d13), (a1, b4, c2, d14), (a1, b4, c2, d15), (a1, b4, c2, d16), (a1, b4, c3, d1), (a1, b4, c3, d2), (a1, b4, c3, d3), (a1, b4, c3, d4), (a1, b4, c3, d5), (a1, b4, c3, d6), (a1, b4, c3, d7), (a1, b4, c3, d8), (a1, b4, c3, d9), (a1, b4, c3, d10), (a1, b4, c3, d11), (a1, b4, c3, d12), (a1, b4, c3, d13), (a1, b4, c3, d14), (a1, b4, c3, d15), (a1, b4, c3, d16), 【０６２６】
(a2, b1, c1, d1), (a2, b1, c1, d2), (a2, b1, c1, d3), (a2, b1, c1, d4), (a2, b1, c1, d5), (a2, b1, c1, d6), (a2, b1, c1, d7), (a2, b1, c1, d8), (a2, b1, c1, d9), (a2, b1, c1, d10), (a2, b1, c1, d11), (a2, b1, c1, d12), (a2, b1, c1, d13), (a2, b1, c1, d14), (a2, b1, c1, d15), (a2, b1, c1, d16), (a2, b1, c2, d1), (a2, b1, c2, d2), (a2, b1, c2, d3), (a2, b1, c2, d4), (a2, b1, c2, d5), (a2, b1, c2, d6), (a2, b1, c2, d7), (a2, b1, c2, d8), (a2, b1, c2, d9), (a2, b1, c2, d10), (a2, b1, c2, d11), (a2, b1, c2, d12), (a2, b1, c2, d13), (a2, b1, c2, d14), (a2, b1, c2, d15), (a2, b1, c2, d16), (a2, b1, c3, d1), (a2, b1, c3, d2), (a2, b1, c3, d3), (a2, b1, c3, d4), (a2, b1, c3, d5), (a2, b1, c3, d6), (a2, b1, c3, d7), (a2, b1, c3, d8), (a2, b1, c3, d9), (a2, b1, c3, d10), (a2, b1, c3, d11), (a2, b1, c3, d12), (a2, b1, c3, d13), (a2, b1, c3, d14), (a2, b1, c3, d15), (a2, b1, c3, d16), (a2, b2, c1, d1), (a2, b2, c1, d2), (a2, b2, c1, d3), (a2, b2, c1, d4), (a2, b2, c1, d5), (a2, b2, c1, d6), (a2, b2, c1, d7), (a2, b2, c1, d8), (a2, b2, c1, d9), (a2, b2, c1, d10), (a2, b2, c1, d11), (a2, b2, c1, d12), (a2, b2, c1, d13), (a2, b2, c1, d14), (a2, b2, c1, d15), (a2, b2, c1, d16), (a2, b2, c2, d1), (a2, b2, c2, d2), (a2, b2, c2, d3), (a2, b2, c2, d4), (a2, b2, c2, d5), (a2, b2, c2, d6), (a2, b2, c2, d7), (a2, b2, c2, d8), (a2, b2, c2, d9), (a2, b2, c2, d10), (a2, b2, c2, d11), (a2, b2, c2, d12), (a2, b2, c2, d13), (a2, b2, c2, d14), (a2, b2, c2, d15), (a2, b2, c2, d16), (a2, b2, c3, d1), (a2, b2, c3, d2), (a2, b2, c3, d3), (a2, b2, c3, d4), (a2, b2, c3, d5), (a2, b2, c3, d6), (a2, b2, c3, d7), (a2, b2, c3, d8), (a2, b2, c3, d9), (a2, b2, c3, d10), (a2, b2, c3, d11), (a2, b2, c3, d12), (a2, b2, c3, d13), (a2, b2, c3, d14), (a2, b2, c3, d15), (a2, b2, c3, d16), (a2, b3, c1, d1), (a2, b3, c1, d2), (a2, b3, c1, d3), (a2, b3, c1, d4), (a2, b3, c1, d5), (a2, b3, c1, d6), (a2, b3, c1, d7), (a2, b3, c1, d8), (a2, b3, c1, d9), (a2, b3, c1, d10), (a2, b3, c1, d11), (a2, b3, c1, d12), (a2, b3, c1, d13), (a2, b3, c1, d14), (a2, b3, c1, d15), (a2, b3, c1, d16), (a2, b3, c2, d1), (a2, b3, c2, d2), (a2, b3, c2, d3), (a2, b3, c2, d4), (a2, b3, c2, d5), (a2, b3, c2, d6), (a2, b3, c2, d7), (a2, b3, c2, d8), (a2, b3, c2, d9), (a2, b3, c2, d10), (a2, b3, c2, d11), (a2, b3, c2, d12), (a2, b3, c2, d13), (a2, b3, c2, d14), (a2, b3, c2, d15), (a2, b3, c2, d16), (a2, b3, c3, d1), (a2, b3, c3, d2), (a2, b3, c3, d3), (a2, b3, c3, d4), (a2, b3, c3, d5), (a2, b3, c3, d6), (a2, b3, c3, d7), (a2, b3, c3, d8), (a2, b3, c3, d9), (a2, b3, c3, d10), (a2, b3, c3, d11), (a2, b3, c3, d12), (a2, b3, c3, d13), (a2, b3, c3, d14), (a2, b3, c3, d15), (a2, b3, c3, d16), (a2, b4, c1, d1), (a2, b4, c1, d2), (a2, b4, c1, d3), (a2, b4, c1, d4), (a2, b4, c1, d5), (a2, b4, c1, d6), (a2, b4, c1, d7), (a2, b4, c1, d8), (a2, b4, c1, d9), (a2, b4, c1, d10), (a2, b4, c1, d11), (a2, b4, c1, d12), (a2, b4, c1, d13), (a2, b4, c1, d14), (a2, b4, c1, d15), (a2, b4, c1, d16), (a2, b4, c2, d1), (a2, b4, c2, d2), (a2, b4, c2, d3), (a2, b4, c2, d4), (a2, b4, c2, d5), (a2, b4, c2, d6), (a2, b4, c2, d7), (a2, b4, c2, d8), (a2, b4, c2, d9), (a2, b4, c2, d10), (a2, b4, c2, d11), (a2, b4, c2, d12), (a2, b4, c2, d13), (a2, b4, c2, d14), (a2, b4, c2, d15), (a2, b4, c2, d16), (a2, b4, c3, d1), (a2, b4, c3, d2), (a2, b4, c3, d3), (a2, b4, c3, d4), (a2, b4, c3, d5), (a2, b4, c3, d6), (a2, b4, c3, d7), (a2, b4, c3, d8), (a2, b4, c3, d9), (a2, b4, c3, d10), (a2, b4, c3, d11), (a2, b4, c3, d12), (a2, b4, c3, d13), (a2, b4, c3, d14), (a2, b4, c3, d15), (a2, b4, c3, d16), 【０６２７】
(a3, b1, c1, d1), (a3, b1, c1, d2), (a3, b1, c1, d3), (a3, b1, c1, d4), (a3, b1, c1, d5), (a3, b1, c1, d6), (a3, b1, c1, d7), (a3, b1, c1, d8), (a3, b1, c1, d9), (a3, b1, c1, d10), (a3, b1, c1, d11), (a3, b1, c1, d12), (a3, b1, c1, d13), (a3, b1, c1, d14), (a3, b1, c1, d15), (a3, b1, c1, d16), (a3, b1, c2, d1), (a3, b1, c2, d2), (a3, b1, c2, d3), (a3, b1, c2, d4), (a3, b1, c2, d5), (a3, b1, c2, d6), (a3, b1, c2, d7), (a3, b1, c2, d8), (a3, b1, c2, d9), (a3, b1, c2, d10), (a3, b1, c2, d11), (a3, b1, c2, d12), (a3, b1, c2, d13), (a3, b1, c2, d14), (a3, b1, c2, d15), (a3, b1, c2, d16), (a3, b1, c3, d1), (a3, b1, c3, d2), (a3, b1, c3, d3), (a3, b1, c3, d4), (a3, b1, c3, d5), (a3, b1, c3, d6), (a3, b1, c3, d7), (a3, b1, c3, d8), (a3, b1, c3, d9), (a3, b1, c3, d10), (a3, b1, c3, d11), (a3, b1, c3, d12), (a3, b1, c3, d13), (a3, b1, c3, d14), (a3, b1, c3, d15), (a3, b1, c3, d16), (a3, b2, c1, d1), (a3, b2, c1, d2), (a3, b2, c1, d3), (a3, b2, c1, d4), (a3, b2, c1, d5), (a3, b2, c1, d6), (a3, b2, c1, d7), (a3, b2, c1, d8), (a3, b2, c1, d9), (a3, b2, c1, d10), (a3, b2, c1, d11), (a3, b2, c1, d12), (a3, b2, c1, d13), (a3, b2, c1, d14), (a3, b2, c1, d15), (a3, b2, c1, d16), (a3, b2, c2, d1), (a3, b2, c2, d2), (a3, b2, c2, d3), (a3, b2, c2, d4), (a3, b2, c2, d5), (a3, b2, c2, d6), (a3, b2, c2, d7), (a3, b2, c2, d8), (a3, b2, c2, d9), (a3, b2, c2, d10), (a3, b2, c2, d11), (a3, b2, c2, d12), (a3, b2, c2, d13), (a3, b2, c2, d14), (a3, b2, c2, d15), (a3, b2, c2, d16), (a3, b2, c3, d1), (a3, b2, c3, d2), (a3, b2, c3, d3), (a3, b2, c3, d4), (a3, b2, c3, d5), (a3, b2, c3, d6), (a3, b2, c3, d7), (a3, b2, c3, d8), (a3, b2, c3, d9), (a3, b2, c3, d10), (a3, b2, c3, d11), (a3, b2, c3, d12), (a3, b2, c3, d13), (a3, b2, c3, d14), (a3, b2, c3, d15), (a3, b2, c3, d16), (a3, b3, c1, d1), (a3, b3, c1, d2), (a3, b3, c1, d3), (a3, b3, c1, d4), (a3, b3, c1, d5), (a3, b3, c1, d6), (a3, b3, c1, d7), (a3, b3, c1, d8), (a3, b3, c1, d9), (a3, b3, c1, d10), (a3, b3, c1, d11), (a3, b3, c1, d12), (a3, b3, c1, d13), (a3, b3, c1, d14), (a3, b3, c1, d15), (a3, b3, c1, d16), (a3, b3, c2, d1), (a3, b3, c2, d2), (a3, b3, c2, d3), (a3, b3, c2, d4), (a3, b3, c2, d5), (a3, b3, c2, d6), (a3, b3, c2, d7), (a3, b3, c2, d8), (a3, b3, c2, d9), (a3, b3, c2, d10), (a3, b3, c2, d11), (a3, b3, c2, d12), (a3, b3, c2, d13), (a3, b3, c2, d14), (a3, b3, c2, d15), (a3, b3, c2, d16), (a3, b3, c3, d1), (a3, b3, c3, d2), (a3, b3, c3, d3), (a3, b3, c3, d4), (a3, b3, c3, d5), (a3, b3, c3, d6), (a3, b3, c3, d7), (a3, b3, c3, d8), (a3, b3, c3, d9), (a3, b3, c3, d10), (a3, b3, c3, d11), (a3, b3, c3, d12), (a3, b3, c3, d13), (a3, b3, c3, d14), (a3, b3, c3, d15), (a3, b3, c3, d16), (a3, b4, c1, d1), (a3, b4, c1, d2), (a3, b4, c1, d3), (a3, b4, c1, d4), (a3, b4, c1, d5), (a3, b4, c1, d6), (a3, b4, c1, d7), (a3, b4, c1, d8), (a3, b4, c1, d9), (a3, b4, c1, d10), (a3, b4, c1, d11), (a3, b4, c1, d12), (a3, b4, c1, d13), (a3, b4, c1, d14), (a3, b4, c1, d15), (a3, b4, c1, d16), (a3, b4, c2, d1), (a3, b4, c2, d2), (a3, b4, c2, d3), (a3, b4, c2, d4), (a3, b4, c2, d5), (a3, b4, c2, d6), (a3, b4, c2, d7), (a3, b4, c2, d8), (a3, b4, c2, d9), (a3, b4, c2, d10), (a3, b4, c2, d11), (a3, b4, c2, d12), (a3, b4, c2, d13), (a3, b4, c2, d14), (a3, b4, c2, d15), (a3, b4, c2, d16), (a3, b4, c3, d1), (a3, b4, c3, d2), (a3, b4, c3, d3), (a3, b4, c3, d4), (a3, b4, c3, d5), (a3, b4, c3, d6), (a3, b4, c3, d7), (a3, b4, c3, d8), (a3, b4, c3, d9), (a3, b4, c3, d10), (a3, b4, c3, d11), (a3, b4, c3, d12), (a3, b4, c3, d13), (a3, b4, c3, d14), (a3, b4, c3, d15), (a3, b4, c3, d16),【０６２８】
(a4, b1, c1, d1), (a4, b1, c1, d2), (a4, b1, c1, d3), (a4, b1, c1, d4), (a4, b1, c1, d5), (a4, b1, c1, d6), (a4, b1, c1, d7), (a4, b1, c1, d8), (a4, b1, c1, d9), (a4, b1, c1, d10), (a4, b1, c1, d11), (a4, b1, c1, d12), (a4, b1, c1, d13), (a4, b1, c1, d14), (a4, b1, c1, d15), (a4, b1, c1, d16), (a4, b1, c2, d1), (a4, b1, c2, d2), (a4, b1, c2, d3), (a4, b1, c2, d4), (a4, b1, c2, d5), (a4, b1, c2, d6), (a4, b1, c2, d7), (a4, b1, c2, d8), (a4, b1, c2, d9), (a4, b1, c2, d10), (a4, b1, c2, d11), (a4, b1, c2, d12), (a4, b1, c2, d13), (a4, b1, c2, d14), (a4, b1, c2, d15), (a4, b1, c2, d16), (a4, b1, c3, d1), (a4, b1, c3, d2), (a4, b1, c3, d3), (a4, b1, c3, d4), (a4, b1, c3, d5), (a4, b1, c3, d6), (a4, b1, c3, d7), (a4, b1, c3, d8), (a4, b1, c3, d9), (a4, b1, c3, d10), (a4, b1, c3, d11), (a4, b1, c3, d12), (a4, b1, c3, d13), (a4, b1, c3, d14), (a4, b1, c3, d15), (a4, b1, c3, d16), (a4, b2, c1, d1), (a4, b2, c1, d2), (a4, b2, c1, d3), (a4, b2, c1, d4), (a4, b2, c1, d5), (a4, b2, c1, d6), (a4, b2, c1, d7), (a4, b2, c1, d8), (a4, b2, c1, d9), (a4, b2, c1, d10), (a4, b2, c1, d11), (a4, b2, c1, d12), (a4, b2, c1, d13), (a4, b2, c1, d14), (a4, b2, c1, d15), (a4, b2, c1, d16), (a4, b2, c2, d1), (a4, b2, c2, d2), (a4, b2, c2, d3), (a4, b2, c2, d4), (a4, b2, c2, d5), (a4, b2, c2, d6), (a4, b2, c2, d7), (a4, b2, c2, d8), (a4, b2, c2, d9), (a4, b2, c2, d10), (a4, b2, c2, d11), (a4, b2, c2, d12), (a4, b2, c2, d13), (a4, b2, c2, d14), (a4, b2, c2, d15), (a4, b2, c2, d16), (a4, b2, c3, d1), (a4, b2, c3, d2), (a4, b2, c3, d3), (a4, b2, c3, d4), (a4, b2, c3, d5), (a4, b2, c3, d6), (a4, b2, c3, d7), (a4, b2, c3, d8), (a4, b2, c3, d9), (a4, b2, c3, d10), (a4, b2, c3, d11), (a4, b2, c3, d12), (a4, b2, c3, d13), (a4, b2, c3, d14), (a4, b2, c3, d15), (a4, b2, c3, d16), (a4, b3, c1, d1), (a4, b3, c1, d2), (a4, b3, c1, d3), (a4, b3, c1, d4), (a4, b3, c1, d5), (a4, b3, c1, d6), (a4, b3, c1, d7), (a4, b3, c1, d8), (a4, b3, c1, d9), (a4, b3, c1, d10), (a4, b3, c1, d11), (a4, b3, c1, d12), (a4, b3, c1, d13), (a4, b3, c1, d14), (a4, b3, c1, d15), (a4, b3, c1, d16), (a4, b3, c2, d1), (a4, b3, c2, d2), (a4, b3, c2, d3), (a4, b3, c2, d4), (a4, b3, c2, d5), (a4, b3, c2, d6), (a4, b3, c2, d7), (a4, b3, c2, d8), (a4, b3, c2, d9), (a4, b3, c2, d10), (a4, b3, c2, d11), (a4, b3, c2, d12), (a4, b3, c2, d13), (a4, b3, c2, d14), (a4, b3, c2, d15), (a4, b3, c2, d16), (a4, b3, c3, d1), (a4, b3, c3, d2), (a4, b3, c3, d3), (a4, b3, c3, d4), (a4, b3, c3, d5), (a4, b3, c3, d6), (a4, b3, c3, d7), (a4, b3, c3, d8), (a4, b3, c3, d9), (a4, b3, c3, d10), (a4, b3, c3, d11), (a4, b3, c3, d12), (a4, b3, c3, d13), (a4, b3, c3, d14), (a4, b3, c3, d15), (a4, b3, c3, d16), (a4, b4, c1, d1), (a4, b4, c1, d2), (a4, b4, c1, d3), (a4, b4, c1, d4), (a4, b4, c1, d5), (a4, b4, c1, d6), (a4, b4, c1, d7), (a4, b4, c1, d8), (a4, b4, c1, d9), (a4, b4, c1, d10), (a4, b4, c1, d11), (a4, b4, c1, d12), (a4, b4, c1, d13), (a4, b4, c1, d14), (a4, b4, c1, d15), (a4, b4, c1, d16), (a4, b4, c2, d1), (a4, b4, c2, d2), (a4, b4, c2, d3), (a4, b4, c2, d4), (a4, b4, c2, d5), (a4, b4, c2, d6), (a4, b4, c2, d7), (a4, b4, c2, d8), (a4, b4, c2, d9), (a4, b4, c2, d10), (a4, b4, c2, d11), (a4, b4, c2, d12), (a4, b4, c2, d13), (a4, b4, c2, d14), (a4, b4, c2, d15), (a4, b4, c2, d16), (a4, b4, c3, d1), (a4, b4, c3, d2), (a4, b4, c3, d3), (a4, b4, c3, d4), (a4, b4, c3, d5), (a4, b4, c3, d6), (a4, b4, c3, d7), (a4, b4, c3, d8), (a4, b4, c3, d9), (a4, b4, c3, d10), (a4, b4, c3, d11), (a4, b4, c3, d12), (a4, b4, c3, d13), (a4, b4, c3, d14), (a4, b4, c3, d15), (a4, b4, c3, d16),【０６２９】
(a5, b1, c1, d1), (a5, b1, c1, d2), (a5, b1, c1, d3), (a5, b1, c1, d4), (a5, b1, c1, d5), (a5, b1, c1, d6), (a5, b1, c1, d7), (a5, b1, c1, d8), (a5, b1, c1, d9), (a5, b1, c1, d10), (a5, b1, c1, d11), (a5, b1, c1, d12), (a5, b1, c1, d13), (a5, b1, c1, d14), (a5, b1, c1, d15), (a5, b1, c1, d16), (a5, b1, c2, d1), (a5, b1, c2, d2), (a5, b1, c2, d3), (a5, b1, c2, d4), (a5, b1, c2, d5), (a5, b1, c2, d6), (a5, b1, c2, d7), (a5, b1, c2, d8), (a5, b1, c2, d9), (a5, b1, c2, d10), (a5, b1, c2, d11), (a5, b1, c2, d12), (a5, b1, c2, d13), (a5, b1, c2, d14), (a5, b1, c2, d15), (a5, b1, c2, d16), (a5, b1, c3, d1), (a5, b1, c3, d2), (a5, b1, c3, d3), (a5, b1, c3, d4), (a5, b1, c3, d5), (a5, b1, c3, d6), (a5, b1, c3, d7), (a5, b1, c3, d8), (a5, b1, c3, d9), (a5, b1, c3, d10), (a5, b1, c3, d11), (a5, b1, c3, d12), (a5, b1, c3, d13), (a5, b1, c3, d14), (a5, b1, c3, d15), (a5, b1, c3, d16), (a5, b2, c1, d1), (a5, b2, c1, d2), (a5, b2, c1, d3), (a5, b2, c1, d4), (a5, b2, c1, d5), (a5, b2, c1, d6), (a5, b2, c1, d7), (a5, b2, c1, d8), (a5, b2, c1, d9), (a5, b2, c1, d10), (a5, b2, c1, d11), (a5, b2, c1, d12), (a5, b2, c1, d13), (a5, b2, c1, d14), (a5, b2, c1, d15), (a5, b2, c1, d16), (a5, b2, c2, d1), (a5, b2, c2, d2), (a5, b2, c2, d3), (a5, b2, c2, d4), (a5, b2, c2, d5), (a5, b2, c2, d6), (a5, b2, c2, d7), (a5, b2, c2, d8), (a5, b2, c2, d9), (a5, b2, c2, d10), (a5, b2, c2, d11), (a5, b2, c2, d12), (a5, b2, c2, d13), (a5, b2, c2, d14), (a5, b2, c2, d15), (a5, b2, c2, d16), (a5, b2, c3, d1), (a5, b2, c3, d2), (a5, b2, c3, d3), (a5, b2, c3, d4), (a5, b2, c3, d5), (a5, b2, c3, d6), (a5, b2, c3, d7), (a5, b2, c3, d8), (a5, b2, c3, d9), (a5, b2, c3, d10), (a5, b2, c3, d11), (a5, b2, c3, d12), (a5, b2, c3, d13), (a5, b2, c3, d14), (a5, b2, c3, d15), (a5, b2, c3, d16), (a5, b3, c1, d1), (a5, b3, c1, d2), (a5, b3, c1, d3), (a5, b3, c1, d4), (a5, b3, c1, d5), (a5, b3, c1, d6), (a5, b3, c1, d7), (a5, b3, c1, d8), (a5, b3, c1, d9), (a5, b3, c1, d10), (a5, b3, c1, d11), (a5, b3, c1, d12), (a5, b3, c1, d13), (a5, b3, c1, d14), (a5, b3, c1, d15), (a5, b3, c1, d16), (a5, b3, c2, d1), (a5, b3, c2, d2), (a5, b3, c2, d3), (a5, b3, c2, d4), (a5, b3, c2, d5), (a5, b3, c2, d6), (a5, b3, c2, d7), (a5, b3, c2, d8), (a5, b3, c2, d9), (a5, b3, c2, d10), (a5, b3, c2, d11), (a5, b3, c2, d12), (a5, b3, c2, d13), (a5, b3, c2, d14), (a5, b3, c2, d15), (a5, b3, c2, d16), (a5, b3, c3, d1), (a5, b3, c3, d2), (a5, b3, c3, d3), (a5, b3, c3, d4), (a5, b3, c3, d5), (a5, b3, c3, d6), (a5, b3, c3, d7), (a5, b3, c3, d8), (a5, b3, c3, d9), (a5, b3, c3, d10), (a5, b3, c3, d11), (a5, b3, c3, d12), (a5, b3, c3, d13), (a5, b3, c3, d14), (a5, b3, c3, d15), (a5, b3, c3, d16), (a5, b4, c1, d1), (a5, b4, c1, d2), (a5, b4, c1, d3), (a5, b4, c1, d4), (a5, b4, c1, d5), (a5, b4, c1, d6), (a5, b4, c1, d7), (a5, b4, c1, d8), (a5, b4, c1, d9), (a5, b4, c1, d10), (a5, b4, c1, d11), (a5, b4, c1, d12), (a5, b4, c1, d13), (a5, b4, c1, d14), (a5, b4, c1, d15), (a5, b4, c1, d16), (a5, b4, c2, d1), (a5, b4, c2, d2), (a5, b4, c2, d3), (a5, b4, c2, d4), (a5, b4, c2, d5), (a5, b4, c2, d6), (a5, b4, c2, d7), (a5, b4, c2, d8), (a5, b4, c2, d9), (a5, b4, c2, d10), (a5, b4, c2, d11), (a5, b4, c2, d12), (a5, b4, c2, d13), (a5, b4, c2, d14), (a5, b4, c2, d15), (a5, b4, c2, d16), (a5, b4, c3, d1), (a5, b4, c3, d2), (a5, b4, c3, d3), (a5, b4, c3, d4), (a5, b4, c3, d5), (a5, b4, c3, d6), (a5, b4, c3, d7), (a5, b4, c3, d8), (a5, b4, c3, d9), (a5, b4, c3, d10), (a5, b4, c3, d11), (a5, b4, c3, d12), (a5, b4, c3, d13), (a5, b4, c3, d14), (a5, b4, c3, d15), (a5, b4, c3, d16), 【０６３０】
(a6, b1, c1, d1), (a6, b1, c1, d2), (a6, b1, c1, d3), (a6, b1, c1, d4), (a6, b1, c1, d5), (a6, b1, c1, d6), (a6, b1, c1, d7), (a6, b1, c1, d8), (a6, b1, c1, d9), (a6, b1, c1, d10), (a6, b1, c1, d11), (a6, b1, c1, d12), (a6, b1, c1, d13), (a6, b1, c1, d14), (a6, b1, c1, d15), (a6, b1, c1, d16), (a6, b1, c2, d1), (a6, b1, c2, d2), (a6, b1, c2, d3), (a6, b1, c2, d4), (a6, b1, c2, d5), (a6, b1, c2, d6), (a6, b1, c2, d7), (a6, b1, c2, d8), (a6, b1, c2, d9), (a6, b1, c2, d10), (a6, b1, c2, d11), (a6, b1, c2, d12), (a6, b1, c2, d13), (a6, b1, c2, d14), (a6, b1, c2, d15), (a6, b1, c2, d16), (a6, b1, c3, d1), (a6, b1, c3, d2), (a6, b1, c3, d3), (a6, b1, c3, d4), (a6, b1, c3, d5), (a6, b1, c3, d6), (a6, b1, c3, d7), (a6, b1, c3, d8), (a6, b1, c3, d9), (a6, b1, c3, d10), (a6, b1, c3, d11), (a6, b1, c3, d12), (a6, b1, c3, d13), (a6, b1, c3, d14), (a6, b1, c3, d15), (a6, b1, c3, d16), (a6, b2, c1, d1), (a6, b2, c1, d2), (a6, b2, c1, d3), (a6, b2, c1, d4), (a6, b2, c1, d5), (a6, b2, c1, d6), (a6, b2, c1, d7), (a6, b2, c1, d8), (a6, b2, c1, d9), (a6, b2, c1, d10), (a6, b2, c1, d11), (a6, b2, c1, d12), (a6, b2, c1, d13), (a6, b2, c1, d14), (a6, b2, c1, d15), (a6, b2, c1, d16), (a6, b2, c2, d1), (a6, b2, c2, d2), (a6, b2, c2, d3), (a6, b2, c2, d4), (a6, b2, c2, d5), (a6, b2, c2, d6), (a6, b2, c2, d7), (a6, b2, c2, d8), (a6, b2, c2, d9), (a6, b2, c2, d10), (a6, b2, c2, d11), (a6, b2, c2, d12), (a6, b2, c2, d13), (a6, b2, c2, d14), (a6, b2, c2, d15), (a6, b2, c2, d16), (a6, b2, c3, d1), (a6, b2, c3, d2), (a6, b2, c3, d3), (a6, b2, c3, d4), (a6, b2, c3, d5), (a6, b2, c3, d6), (a6, b2, c3, d7), (a6, b2, c3, d8), (a6, b2, c3, d9), (a6, b2, c3, d10), (a6, b2, c3, d11), (a6, b2, c3, d12), (a6, b2, c3, d13), (a6, b2, c3, d14), (a6, b2, c3, d15), (a6, b2, c3, d16), (a6, b3, c1, d1), (a6, b3, c1, d2), (a6, b3, c1, d3), (a6, b3, c1, d4), (a6, b3, c1, d5), (a6, b3, c1, d6), (a6, b3, c1, d7), (a6, b3, c1, d8), (a6, b3, c1, d9), (a6, b3, c1, d10), (a6, b3, c1, d11), (a6, b3, c1, d12), (a6, b3, c1, d13), (a6, b3, c1, d14), (a6, b3, c1, d15), (a6, b3, c1, d16), (a6, b3, c2, d1), (a6, b3, c2, d2), (a6, b3, c2, d3), (a6, b3, c2, d4), (a6, b3, c2, d5), (a6, b3, c2, d6), (a6, b3, c2, d7), (a6, b3, c2, d8), (a6, b3, c2, d9), (a6, b3, c2, d10), (a6, b3, c2, d11), (a6, b3, c2, d12), (a6, b3, c2, d13), (a6, b3, c2, d14), (a6, b3, c2, d15), (a6, b3, c2, d16), (a6, b3, c3, d1), (a6, b3, c3, d2), (a6, b3, c3, d3), (a6, b3, c3, d4), (a6, b3, c3, d5), (a6, b3, c3, d6), (a6, b3, c3, d7), (a6, b3, c3, d8), (a6, b3, c3, d9), (a6, b3, c3, d10), (a6, b3, c3, d11), (a6, b3, c3, d12), (a6, b3, c3, d13), (a6, b3, c3, d14), (a6, b3, c3, d15), (a6, b3, c3, d16), (a6, b4, c1, d1), (a6, b4, c1, d2), (a6, b4, c1, d3), (a6, b4, c1, d4), (a6, b4, c1, d5), (a6, b4, c1, d6), (a6, b4, c1, d7), (a6, b4, c1, d8), (a6, b4, c1, d9), (a6, b4, c1, d10), (a6, b4, c1, d11), (a6, b4, c1, d12), (a6, b4, c1, d13), (a6, b4, c1, d14), (a6, b4, c1, d15), (a6, b4, c1, d16), (a6, b4, c2, d1), (a6, b4, c2, d2), (a6, b4, c2, d3), (a6, b4, c2, d4), (a6, b4, c2, d5), (a6, b4, c2, d6), (a6, b4, c2, d7), (a6, b4, c2, d8), (a6, b4, c2, d9), (a6, b4, c2, d10), (a6, b4, c2, d11), (a6, b4, c2, d12), (a6, b4, c2, d13), (a6, b4, c2, d14), (a6, b4, c2, d15), (a6, b4, c2, d16), (a6, b4, c3, d1), (a6, b4, c3, d2), (a6, b4, c3, d3), (a6, b4, c3, d4), (a6, b4, c3, d5), (a6, b4, c3, d6), (a6, b4, c3, d7), (a6, b4, c3, d8), (a6, b4, c3, d9), (a6, b4, c3, d10), (a6, b4, c3, d11), (a6, b4, c3, d12), (a6, b4, c3, d13), (a6, b4, c3, d14), (a6, b4, c3, d15), (a6, b4, c3, d16), 【０６３１】
(a7, b1, c1, d1), (a7, b1, c1, d2), (a7, b1, c1, d3), (a7, b1, c1, d4), (a7, b1, c1, d5), (a7, b1, c1, d6), (a7, b1, c1, d7), (a7, b1, c1, d8), (a7, b1, c1, d9), (a7, b1, c1, d10), (a7, b1, c1, d11), (a7, b1, c1, d12), (a7, b1, c1, d13), (a7, b1, c1, d14), (a7, b1, c1, d15), (a7, b1, c1, d16), (a7, b1, c2, d1), (a7, b1, c2, d2), (a7, b1, c2, d3), (a7, b1, c2, d4), (a7, b1, c2, d5), (a7, b1, c2, d6), (a7, b1, c2, d7), (a7, b1, c2, d8), (a7, b1, c2, d9), (a7, b1, c2, d10), (a7, b1, c2, d11), (a7, b1, c2, d12), (a7, b1, c2, d13), (a7, b1, c2, d14), (a7, b1, c2, d15), (a7, b1, c2, d16), (a7, b1, c3, d1), (a7, b1, c3, d2), (a7, b1, c3, d3), (a7, b1, c3, d4), (a7, b1, c3, d5), (a7, b1, c3, d6), (a7, b1, c3, d7), (a7, b1, c3, d8), (a7, b1, c3, d9), (a7, b1, c3, d10), (a7, b1, c3, d11), (a7, b1, c3, d12), (a7, b1, c3, d13), (a7, b1, c3, d14), (a7, b1, c3, d15), (a7, b1, c3, d16), (a7, b2, c1, d1), (a7, b2, c1, d2), (a7, b2, c1, d3), (a7, b2, c1, d4), (a7, b2, c1, d5), (a7, b2, c1, d6), (a7, b2, c1, d7), (a7, b2, c1, d8), (a7, b2, c1, d9), (a7, b2, c1, d10), (a7, b2, c1, d11), (a7, b2, c1, d12), (a7, b2, c1, d13), (a7, b2, c1, d14), (a7, b2, c1, d15), (a7, b2, c1, d16), (a7, b2, c2, d1), (a7, b2, c2, d2), (a7, b2, c2, d3), (a7, b2, c2, d4), (a7, b2, c2, d5), (a7, b2, c2, d6), (a7, b2, c2, d7), (a7, b2, c2, d8), (a7, b2, c2, d9), (a7, b2, c2, d10), (a7, b2, c2, d11), (a7, b2, c2, d12), (a7, b2, c2, d13), (a7, b2, c2, d14), (a7, b2, c2, d15), (a7, b2, c2, d16), (a7, b2, c3, d1), (a7, b2, c3, d2), (a7, b2, c3, d3), (a7, b2, c3, d4), (a7, b2, c3, d5), (a7, b2, c3, d6), (a7, b2, c3, d7), (a7, b2, c3, d8), (a7, b2, c3, d9), (a7, b2, c3, d10), (a7, b2, c3, d11), (a7, b2, c3, d12), (a7, b2, c3, d13), (a7, b2, c3, d14), (a7, b2, c3, d15), (a7, b2, c3, d16), (a7, b3, c1, d1), (a7, b3, c1, d2), (a7, b3, c1, d3), (a7, b3, c1, d4), (a7, b3, c1, d5), (a7, b3, c1, d6), (a7, b3, c1, d7), (a7, b3, c1, d8), (a7, b3, c1, d9), (a7, b3, c1, d10), (a7, b3, c1, d11), (a7, b3, c1, d12), (a7, b3, c1, d13), (a7, b3, c1, d14), (a7, b3, c1, d15), (a7, b3, c1, d16), (a7, b3, c2, d1), (a7, b3, c2, d2), (a7, b3, c2, d3), (a7, b3, c2, d4), (a7, b3, c2, d5), (a7, b3, c2, d6), (a7, b3, c2, d7), (a7, b3, c2, d8), (a7, b3, c2, d9), (a7, b3, c2, d10), (a7, b3, c2, d11), (a7, b3, c2, d12), (a7, b3, c2, d13), (a7, b3, c2, d14), (a7, b3, c2, d15), (a7, b3, c2, d16), (a7, b3, c3, d1), (a7, b3, c3, d2), (a7, b3, c3, d3), (a7, b3, c3, d4), (a7, b3, c3, d5), (a7, b3, c3, d6), (a7, b3, c3, d7), (a7, b3, c3, d8), (a7, b3, c3, d9), (a7, b3, c3, d10), (a7, b3, c3, d11), (a7, b3, c3, d12), (a7, b3, c3, d13), (a7, b3, c3, d14), (a7, b3, c3, d15), (a7, b3, c3, d16), (a7, b4, c1, d1), (a7, b4, c1, d2), (a7, b4, c1, d3), (a7, b4, c1, d4), (a7, b4, c1, d5), (a7, b4, c1, d6), (a7, b4, c1, d7), (a7, b4, c1, d8), (a7, b4, c1, d9), (a7, b4, c1, d10), (a7, b4, c1, d11), (a7, b4, c1, d12), (a7, b4, c1, d13), (a7, b4, c1, d14), (a7, b4, c1, d15), (a7, b4, c1, d16), (a7, b4, c2, d1), (a7, b4, c2, d2), (a7, b4, c2, d3), (a7, b4, c2, d4), (a7, b4, c2, d5), (a7, b4, c2, d6), (a7, b4, c2, d7), (a7, b4, c2, d8), (a7, b4, c2, d9), (a7, b4, c2, d10), (a7, b4, c2, d11), (a7, b4, c2, d12), (a7, b4, c2, d13), (a7, b4, c2, d14), (a7, b4, c2, d15), (a7, b4, c2, d16), (a7, b4, c3, d1), (a7, b4, c3, d2), (a7, b4, c3, d3), (a7, b4, c3, d4), (a7, b4, c3, d5), (a7, b4, c3, d6), (a7, b4, c3, d7), (a7, b4, c3, d8), (a7, b4, c3, d9), (a7, b4, c3, d10), (a7, b4, c3, d11), (a7, b4, c3, d12), (a7, b4, c3, d13), (a7, b4, c3, d14), (a7, b4, c3, d15), (a7, b4, c3, d16), 【０６３２】
(a8, b1, c1, d1), (a8, b1, c1, d2), (a8, b1, c1, d3), (a8, b1, c1, d4), (a8, b1, c1, d5), (a8, b1, c1, d6), (a8, b1, c1, d7), (a8, b1, c1, d8), (a8, b1, c1, d9), (a8, b1, c1, d10), (a8, b1, c1, d11), (a8, b1, c1, d12), (a8, b1, c1, d13), (a8, b1, c1, d14), (a8, b1, c1, d15), (a8, b1, c1, d16), (a8, b1, c2, d1), (a8, b1, c2, d2), (a8, b1, c2, d3), (a8, b1, c2, d4), (a8, b1, c2, d5), (a8, b1, c2, d6), (a8, b1, c2, d7), (a8, b1, c2, d8), (a8, b1, c2, d9), (a8, b1, c2, d10), (a8, b1, c2, d11), (a8, b1, c2, d12), (a8, b1, c2, d13), (a8, b1, c2, d14), (a8, b1, c2, d15), (a8, b1, c2, d16), (a8, b1, c3, d1), (a8, b1, c3, d2), (a8, b1, c3, d3), (a8, b1, c3, d4), (a8, b1, c3, d5), (a8, b1, c3, d6), (a8, b1, c3, d7), (a8, b1, c3, d8), (a8, b1, c3, d9), (a8, b1, c3, d10), (a8, b1, c3, d11), (a8, b1, c3, d12), (a8, b1, c3, d13), (a8, b1, c3, d14), (a8, b1, c3, d15), (a8, b1, c3, d16), (a8, b2, c1, d1), (a8, b2, c1, d2), (a8, b2, c1, d3), (a8, b2, c1, d4), (a8, b2, c1, d5), (a8, b2, c1, d6), (a8, b2, c1, d7), (a8, b2, c1, d8), (a8, b2, c1, d9), (a8, b2, c1, d10), (a8, b2, c1, d11), (a8, b2, c1, d12), (a8, b2, c1, d13), (a8, b2, c1, d14), (a8, b2, c1, d15), (a8, b2, c1, d16), (a8, b2, c2, d1), (a8, b2, c2, d2), (a8, b2, c2, d3), (a8, b2, c2, d4), (a8, b2, c2, d5), (a8, b2, c2, d6), (a8, b2, c2, d7), (a8, b2, c2, d8), (a8, b2, c2, d9), (a8, b2, c2, d10), (a8, b2, c2, d11), (a8, b2, c2, d12), (a8, b2, c2, d13), (a8, b2, c2, d14), (a8, b2, c2, d15), (a8, b2, c2, d16), (a8, b2, c3, d1), (a8, b2, c3, d2), (a8, b2, c3, d3), (a8, b2, c3, d4), (a8, b2, c3, d5), (a8, b2, c3, d6), (a8, b2, c3, d7), (a8, b2, c3, d8), (a8, b2, c3, d9), (a8, b2, c3, d10), (a8, b2, c3, d11), (a8, b2, c3, d12), (a8, b2, c3, d13), (a8, b2, c3, d14), (a8, b2, c3, d15), (a8, b2, c3, d16), (a8, b3, c1, d1), (a8, b3, c1, d2), (a8, b3, c1, d3), (a8, b3, c1, d4), (a8, b3, c1, d5), (a8, b3, c1, d6), (a8, b3, c1, d7), (a8, b3, c1, d8), (a8, b3, c1, d9), (a8, b3, c1, d10), (a8, b3, c1, d11), (a8, b3, c1, d12), (a8, b3, c1, d13), (a8, b3, c1, d14), (a8, b3, c1, d15), (a8, b3, c1, d16), (a8, b3, c2, d1), (a8, b3, c2, d2), (a8, b3, c2, d3), (a8, b3, c2, d4), (a8, b3, c2, d5), (a8, b3, c2, d6), (a8, b3, c2, d7), (a8, b3, c2, d8), (a8, b3, c2, d9), (a8, b3, c2, d10), (a8, b3, c2, d11), (a8, b3, c2, d12), (a8, b3, c2, d13), (a8, b3, c2, d14), (a8, b3, c2, d15), (a8, b3, c2, d16), (a8, b3, c3, d1), (a8, b3, c3, d2), (a8, b3, c3, d3), (a8, b3, c3, d4), (a8, b3, c3, d5), (a8, b3, c3, d6), (a8, b3, c3, d7), (a8, b3, c3, d8), (a8, b3, c3, d9), (a8, b3, c3, d10), (a8, b3, c3, d11), (a8, b3, c3, d12), (a8, b3, c3, d13), (a8, b3, c3, d14), (a8, b3, c3, d15), (a8, b3, c3, d16), (a8, b4, c1, d1), (a8, b4, c1, d2), (a8, b4, c1, d3), (a8, b4, c1, d4), (a8, b4, c1, d5), (a8, b4, c1, d6), (a8, b4, c1, d7), (a8, b4, c1, d8), (a8, b4, c1, d9), (a8, b4, c1, d10), (a8, b4, c1, d11), (a8, b4, c1, d12), (a8, b4, c1, d13), (a8, b4, c1, d14), (a8, b4, c1, d15), (a8, b4, c1, d16), (a8, b4, c2, d1), (a8, b4, c2, d2), (a8, b4, c2, d3), (a8, b4, c2, d4), (a8, b4, c2, d5), (a8, b4, c2, d6), (a8, b4, c2, d7), (a8, b4, c2, d8), (a8, b4, c2, d9), (a8, b4, c2, d10), (a8, b4, c2, d11), (a8, b4, c2, d12), (a8, b4, c2, d13), (a8, b4, c2, d14), (a8, b4, c2, d15), (a8, b4, c2, d16), (a8, b4, c3, d1), (a8, b4, c3, d2), (a8, b4, c3, d3), (a8, b4, c3, d4), (a8, b4, c3, d5), (a8, b4, c3, d6), (a8, b4, c3, d7), (a8, b4, c3, d8), (a8, b4, c3, d9), (a8, b4, c3, d10), (a8, b4, c3, d11), (a8, b4, c3, d12), (a8, b4, c3, d13), (a8, b4, c3, d14), (a8, b4, c3, d15), (a8, b4, c3, d16), 【０６３３】
(a9, b1, c1, d1), (a9, b1, c1, d2), (a9, b1, c1, d3), (a9, b1, c1, d4), (a9, b1, c1, d5), (a9, b1, c1, d6), (a9, b1, c1, d7), (a9, b1, c1, d8), (a9, b1, c1, d9), (a9, b1, c1, d10), (a9, b1, c1, d11), (a9, b1, c1, d12), (a9, b1, c1, d13), (a9, b1, c1, d14), (a9, b1, c1, d15), (a9, b1, c1, d16), (a9, b1, c2, d1), (a9, b1, c2, d2), (a9, b1, c2, d3), (a9, b1, c2, d4), (a9, b1, c2, d5), (a9, b1, c2, d6), (a9, b1, c2, d7), (a9, b1, c2, d8), (a9, b1, c2, d9), (a9, b1, c2, d10), (a9, b1, c2, d11), (a9, b1, c2, d12), (a9, b1, c2, d13), (a9, b1, c2, d14), (a9, b1, c2, d15), (a9, b1, c2, d16), (a9, b1, c3, d1), (a9, b1, c3, d2), (a9, b1, c3, d3), (a9, b1, c3, d4), (a9, b1, c3, d5), (a9, b1, c3, d6), (a9, b1, c3, d7), (a9, b1, c3, d8), (a9, b1, c3, d9), (a9, b1, c3, d10), (a9, b1, c3, d11), (a9, b1, c3, d12), (a9, b1, c3, d13), (a9, b1, c3, d14), (a9, b1, c3, d15), (a9, b1, c3, d16), (a9, b2, c1, d1), (a9, b2, c1, d2), (a9, b2, c1, d3), (a9, b2, c1, d4), (a9, b2, c1, d5), (a9, b2, c1, d6), (a9, b2, c1, d7), (a9, b2, c1, d8), (a9, b2, c1, d9), (a9, b2, c1, d10), (a9, b2, c1, d11), (a9, b2, c1, d12), (a9, b2, c1, d13), (a9, b2, c1, d14), (a9, b2, c1, d15), (a9, b2, c1, d16), (a9, b2, c2, d1), (a9, b2, c2, d2), (a9, b2, c2, d3), (a9, b2, c2, d4), (a9, b2, c2, d5), (a9, b2, c2, d6), (a9, b2, c2, d7), (a9, b2, c2, d8), (a9, b2, c2, d9), (a9, b2, c2, d10), (a9, b2, c2, d11), (a9, b2, c2, d12), (a9, b2, c2, d13), (a9, b2, c2, d14), (a9, b2, c2, d15), (a9, b2, c2, d16), (a9, b2, c3, d1), (a9, b2, c3, d2), (a9, b2, c3, d3), (a9, b2, c3, d4), (a9, b2, c3, d5), (a9, b2, c3, d6), (a9, b2, c3, d7), (a9, b2, c3, d8), (a9, b2, c3, d9), (a9, b2, c3, d10), (a9, b2, c3, d11), (a9, b2, c3, d12), (a9, b2, c3, d13), (a9, b2, c3, d14), (a9, b2, c3, d15), (a9, b2, c3, d16), (a9, b3, c1, d1), (a9, b3, c1, d2), (a9, b3, c1, d3), (a9, b3, c1, d4), (a9, b3, c1, d5), (a9, b3, c1, d6), (a9, b3, c1, d7), (a9, b3, c1, d8), (a9, b3, c1, d9), (a9, b3, c1, d10), (a9, b3, c1, d11), (a9, b3, c1, d12), (a9, b3, c1, d13), (a9, b3, c1, d14), (a9, b3, c1, d15), (a9, b3, c1, d16), (a9, b3, c2, d1), (a9, b3, c2, d2), (a9, b3, c2, d3), (a9, b3, c2, d4), (a9, b3, c2, d5), (a9, b3, c2, d6), (a9, b3, c2, d7), (a9, b3, c2, d8), (a9, b3, c2, d9), (a9, b3, c2, d10), (a9, b3, c2, d11), (a9, b3, c2, d12), (a9, b3, c2, d13), (a9, b3, c2, d14), (a9, b3, c2, d15), (a9, b3, c2, d16), (a9, b3, c3, d1), (a9, b3, c3, d2), (a9, b3, c3, d3), (a9, b3, c3, d4), (a9, b3, c3, d5), (a9, b3, c3, d6), (a9, b3, c3, d7), (a9, b3, c3, d8), (a9, b3, c3, d9), (a9, b3, c3, d10), (a9, b3, c3, d11), (a9, b3, c3, d12), (a9, b3, c3, d13), (a9, b3, c3, d14), (a9, b3, c3, d15), (a9, b3, c3, d16), (a9, b4, c1, d1), (a9, b4, c1, d2), (a9, b4, c1, d3), (a9, b4, c1, d4), (a9, b4, c1, d5), (a9, b4, c1, d6), (a9, b4, c1, d7), (a9, b4, c1, d8), (a9, b4, c1, d9), (a9, b4, c1, d10), (a9, b4, c1, d11), (a9, b4, c1, d12), (a9, b4, c1, d13), (a9, b4, c1, d14), (a9, b4, c1, d15), (a9, b4, c1, d16), (a9, b4, c2, d1), (a9, b4, c2, d2), (a9, b4, c2, d3), (a9, b4, c2, d4), (a9, b4, c2, d5), (a9, b4, c2, d6), (a9, b4, c2, d7), (a9, b4, c2, d8), (a9, b4, c2, d9), (a9, b4, c2, d10), (a9, b4, c2, d11), (a9, b4, c2, d12), (a9, b4, c2, d13), (a9, b4, c2, d14), (a9, b4, c2, d15), (a9, b4, c2, d16), (a9, b4, c3, d1), (a9, b4, c3, d2), (a9, b4, c3, d3), (a9, b4, c3, d4), (a9, b4, c3, d5), (a9, b4, c3, d6), (a9, b4, c3, d7), (a9, b4, c3, d8), (a9, b4, c3, d9), (a9, b4, c3, d10), (a9, b4, c3, d11), (a9, b4, c3, d12), (a9, b4, c3, d13), (a9, b4, c3, d14), (a9, b4, c3, d15), (a9, b4, c3, d16), 【０６３４】
(a10, b1, c1, d1), (a10, b1, c1, d2), (a10, b1, c1, d3), (a10, b1, c1, d4), (a10, b1, c1, d5), (a10, b1, c1, d6), (a10, b1, c1, d7), (a10, b1, c1, d8), (a10, b1, c1, d9), (a10, b1, c1, d10), (a10, b1, c1, d11), (a10, b1, c1, d12), (a10, b1, c1, d13), (a10, b1, c1, d14), (a10, b1, c1, d15), (a10, b1, c1, d16), (a10, b1, c2, d1), (a10, b1, c2, d2), (a10, b1, c2, d3), (a10, b1, c2, d4), (a10, b1, c2, d5), (a10, b1, c2, d6), (a10, b1, c2, d7), (a10, b1, c2, d8), (a10, b1, c2, d9), (a10, b1, c2, d10), (a10, b1, c2, d11), (a10, b1, c2, d12), (a10, b1, c2, d13), (a10, b1, c2, d14), (a10, b1, c2, d15), (a10, b1, c2, d16), (a10, b1, c3, d1), (a10, b1, c3, d2), (a10, b1, c3, d3), (a10, b1, c3, d4), (a10, b1, c3, d5), (a10, b1, c3, d6), (a10, b1, c3, d7), (a10, b1, c3, d8), (a10, b1, c3, d9), (a10, b1, c3, d10), (a10, b1, c3, d11), (a10, b1, c3, d12), (a10, b1, c3, d13), (a10, b1, c3, d14), (a10, b1, c3, d15), (a10, b1, c3, d16), (a10, b2, c1, d1), (a10, b2, c1, d2), (a10, b2, c1, d3), (a10, b2, c1, d4), (a10, b2, c1, d5), (a10, b2, c1, d6), (a10, b2, c1, d7), (a10, b2, c1, d8), (a10, b2, c1, d9), (a10, b2, c1, d10), (a10, b2, c1, d11), (a10, b2, c1, d12), (a10, b2, c1, d13), (a10, b2, c1, d14), (a10, b2, c1, d15), (a10, b2, c1, d16), (a10, b2, c2, d1), (a10, b2, c2, d2), (a10, b2, c2, d3), (a10, b2, c2, d4), (a10, b2, c2, d5), (a10, b2, c2, d6), (a10, b2, c2, d7), (a10, b2, c2, d8), (a10, b2, c2, d9), (a10, b2, c2, d10), (a10, b2, c2, d11), (a10, b2, c2, d12), (a10, b2, c2, d13), (a10, b2, c2, d14), (a10, b2, c2, d15), (a10, b2, c2, d16), (a10, b2, c3, d1), (a10, b2, c3, d2), (a10, b2, c3, d3), (a10, b2, c3, d4), (a10, b2, c3, d5), (a10, b2, c3, d6), (a10, b2, c3, d7), (a10, b2, c3, d8), (a10, b2, c3, d9), (a10, b2, c3, d10), (a10, b2, c3, d11), (a10, b2, c3, d12), (a10, b2, c3, d13), (a10, b2, c3, d14), (a10, b2, c3, d15), (a10, b2, c3, d16), (a10, b3, c1, d1), (a10, b3, c1, d2), (a10, b3, c1, d3), (a10, b3, c1, d4), (a10, b3, c1, d5), (a10, b3, c1, d6), (a10, b3, c1, d7), (a10, b3, c1, d8), (a10, b3, c1, d9), (a10, b3, c1, d10), (a10, b3, c1, d11), (a10, b3, c1, d12), (a10, b3, c1, d13), (a10, b3, c1, d14), (a10, b3, c1, d15), (a10, b3, c1, d16), (a10, b3, c2, d1), (a10, b3, c2, d2), (a10, b3, c2, d3), (a10, b3, c2, d4), (a10, b3, c2, d5), (a10, b3, c2, d6), (a10, b3, c2, d7), (a10, b3, c2, d8), (a10, b3, c2, d9), (a10, b3, c2, d10), (a10, b3, c2, d11), (a10, b3, c2, d12), (a10, b3, c2, d13), (a10, b3, c2, d14), (a10, b3, c2, d15), (a10, b3, c2, d16), (a10, b3, c3, d1), (a10, b3, c3, d2), (a10, b3, c3, d3), (a10, b3, c3, d4), (a10, b3, c3, d5), (a10, b3, c3, d6), (a10, b3, c3, d7), (a10, b3, c3, d8), (a10, b3, c3, d9), (a10, b3, c3, d10), (a10, b3, c3, d11), (a10, b3, c3, d12), (a10, b3, c3, d13), (a10, b3, c3, d14), (a10, b3, c3, d15), (a10, b3, c3, d16), (a10, b4, c1, d1), (a10, b4, c1, d2), (a10, b4, c1, d3), (a10, b4, c1, d4), (a10, b4, c1, d5), (a10, b4, c1, d6), (a10, b4, c1, d7), (a10, b4, c1, d8), (a10, b4, c1, d9), (a10, b4, c1, d10), (a10, b4, c1, d11), (a10, b4, c1, d12), (a10, b4, c1, d13), (a10, b4, c1, d14), (a10, b4, c1, d15), (a10, b4, c1, d16), (a10, b4, c2, d1), (a10, b4, c2, d2), (a10, b4, c2, d3), (a10, b4, c2, d4), (a10, b4, c2, d5), (a10, b4, c2, d6), (a10, b4, c2, d7), (a10, b4, c2, d8), (a10, b4, c2, d9), (a10, b4, c2, d10), (a10, b4, c2, d11), (a10, b4, c2, d12), (a10, b4, c2, d13), (a10, b4, c2, d14), (a10, b4, c2, d15), (a10, b4, c2, d16), (a10, b4, c3, d1), (a10, b4, c3, d2), (a10, b4, c3, d3), (a10, b4, c3, d4), (a10, b4, c3, d5), (a10, b4, c3, d6), (a10, b4, c3, d7), (a10, b4, c3, d8), (a10, b4, c3, d9), (a10, b4, c3, d10), (a10, b4, c3, d11), (a10, b4, c3, d12), (a10, b4, c3, d13), (a10, b4, c3, d14), (a10, b4, c3, d15), (a10, b4, c3, d16), 【０６３５】
(a11, b1, c1, d1), (a11, b1, c1, d2), (a11, b1, c1, d3), (a11, b1, c1, d4), (a11, b1, c1, d5), (a11, b1, c1, d6), (a11, b1, c1, d7), (a11, b1, c1, d8), (a11, b1, c1, d9), (a11, b1, c1, d10), (a11, b1, c1, d11), (a11, b1, c1, d12), (a11, b1, c1, d13), (a11, b1, c1, d14), (a11, b1, c1, d15), (a11, b1, c1, d16), (a11, b1, c2, d1), (a11, b1, c2, d2), (a11, b1, c2, d3), (a11, b1, c2, d4), (a11, b1, c2, d5), (a11, b1, c2, d6), (a11, b1, c2, d7), (a11, b1, c2, d8), (a11, b1, c2, d9), (a11, b1, c2, d10), (a11, b1, c2, d11), (a11, b1, c2, d12), (a11, b1, c2, d13), (a11, b1, c2, d14), (a11, b1, c2, d15), (a11, b1, c2, d16), (a11, b1, c3, d1), (a11, b1, c3, d2), (a11, b1, c3, d3), (a11, b1, c3, d4), (a11, b1, c3, d5), (a11, b1, c3, d6), (a11, b1, c3, d7), (a11, b1, c3, d8), (a11, b1, c3, d9), (a11, b1, c3, d10), (a11, b1, c3, d11), (a11, b1, c3, d12), (a11, b1, c3, d13), (a11, b1, c3, d14), (a11, b1, c3, d15), (a11, b1, c3, d16), (a11, b2, c1, d1), (a11, b2, c1, d2), (a11, b2, c1, d3), (a11, b2, c1, d4), (a11, b2, c1, d5), (a11, b2, c1, d6), (a11, b2, c1, d7), (a11, b2, c1, d8), (a11, b2, c1, d9), (a11, b2, c1, d10), (a11, b2, c1, d11), (a11, b2, c1, d12), (a11, b2, c1, d13), (a11, b2, c1, d14), (a11, b2, c1, d15), (a11, b2, c1, d16), (a11, b2, c2, d1), (a11, b2, c2, d2), (a11, b2, c2, d3), (a11, b2, c2, d4), (a11, b2, c2, d5), (a11, b2, c2, d6), (a11, b2, c2, d7), (a11, b2, c2, d8), (a11, b2, c2, d9), (a11, b2, c2, d10), (a11, b2, c2, d11), (a11, b2, c2, d12), (a11, b2, c2, d13), (a11, b2, c2, d14), (a11, b2, c2, d15), (a11, b2, c2, d16), (a11, b2, c3, d1), (a11, b2, c3, d2), (a11, b2, c3, d3), (a11, b2, c3, d4), (a11, b2, c3, d5), (a11, b2, c3, d6), (a11, b2, c3, d7), (a11, b2, c3, d8), (a11, b2, c3, d9), (a11, b2, c3, d10), (a11, b2, c3, d11), (a11, b2, c3, d12), (a11, b2, c3, d13), (a11, b2, c3, d14), (a11, b2, c3, d15), (a11, b2, c3, d16), (a11, b3, c1, d1), (a11, b3, c1, d2), (a11, b3, c1, d3), (a11, b3, c1, d4), (a11, b3, c1, d5), (a11, b3, c1, d6), (a11, b3, c1, d7), (a11, b3, c1, d8), (a11, b3, c1, d9), (a11, b3, c1, d10), (a11, b3, c1, d11), (a11, b3, c1, d12), (a11, b3, c1, d13), (a11, b3, c1, d14), (a11, b3, c1, d15), (a11, b3, c1, d16), (a11, b3, c2, d1), (a11, b3, c2, d2), (a11, b3, c2, d3), (a11, b3, c2, d4), (a11, b3, c2, d5), (a11, b3, c2, d6), (a11, b3, c2, d7), (a11, b3, c2, d8), (a11, b3, c2, d9), (a11, b3, c2, d10), (a11, b3, c2, d11), (a11, b3, c2, d12), (a11, b3, c2, d13), (a11, b3, c2, d14), (a11, b3, c2, d15), (a11, b3, c2, d16), (a11, b3, c3, d1), (a11, b3, c3, d2), (a11, b3, c3, d3), (a11, b3, c3, d4), (a11, b3, c3, d5), (a11, b3, c3, d6), (a11, b3, c3, d7), (a11, b3, c3, d8), (a11, b3, c3, d9), (a11, b3, c3, d10), (a11, b3, c3, d11), (a11, b3, c3, d12), (a11, b3, c3, d13), (a11, b3, c3, d14), (a11, b3, c3, d15), (a11, b3, c3, d16), (a11, b4, c1, d1), (a11, b4, c1, d2), (a11, b4, c1, d3), (a11, b4, c1, d4), (a11, b4, c1, d5), (a11, b4, c1, d6), (a11, b4, c1, d7), (a11, b4, c1, d8), (a11, b4, c1, d9), (a11, b4, c1, d10), (a11, b4, c1, d11), (a11, b4, c1, d12), (a11, b4, c1, d13), (a11, b4, c1, d14), (a11, b4, c1, d15), (a11, b4, c1, d16), 【０６３６】
(a12, b4, c2, d1), (a12, b4, c2, d2), (a12, b4, c2, d3), (a12, b4, c2, d4), (a12, b4, c2, d5), (a12, b4, c2, d6), (a12, b4, c2, d7), (a12, b4, c2, d8), (a12, b4, c2, d9), (a12, b4, c2, d10), (a12, b4, c2, d11), (a12, b4, c2, d12), (a12, b4, c2, d13), (a12, b4, c2, d14), (a12, b4, c2, d15), (a12, b4, c2, d16), (a12, b4, c3, d1), (a12, b4, c3, d2), (a12, b4, c3, d3), (a12, b4, c3, d4), (a12, b4, c3, d5), (a12, b4, c3, d6), (a12, b4, c3, d7), (a12, b4, c3, d8), (a12, b4, c3, d9), (a12, b4, c3, d10), (a12, b4, c3, d11), (a12, b4, c3, d12), (a12, b4, c3, d13), (a12, b4, c3, d14), (a12, b4, c3, d15), (a12, b4, c3, d16), (a12, b1, c1, d1), (a12, b1, c1, d2), (a12, b1, c1, d3), (a12, b1, c1, d4), (a12, b1, c1, d5), (a12, b1, c1, d6), (a12, b1, c1, d7), (a12, b1, c1, d8), (a12, b1, c1, d9), (a12, b1, c1, d10), (a12, b1, c1, d11), (a12, b1, c1, d12), (a12, b1, c1, d13), (a12, b1, c1, d14), (a12, b1, c1, d15), (a12, b1, c1, d16), (a12, b1, c2, d1), (a12, b1, c2, d2), (a12, b1, c2, d3), (a12, b1, c2, d4), (a12, b1, c2, d5), (a12, b1, c2, d6), (a12, b1, c2, d7), (a12, b1, c2, d8), (a12, b1, c2, d9), (a12, b1, c2, d10), (a12, b1, c2, d11), (a12, b1, c2, d12), (a12, b1, c2, d13), (a12, b1, c2, d14), (a12, b1, c2, d15), (a12, b1, c2, d16), (a12, b1, c3, d1), (a12, b1, c3, d2), (a12, b1, c3, d3), (a12, b1, c3, d4), (a12, b1, c3, d5), (a12, b1, c3, d6), (a12, b1, c3, d7), (a12, b1, c3, d8), (a12, b1, c3, d9), (a12, b1, c3, d10), (a12, b1, c3, d11), (a12, b1, c3, d12), (a12, b1, c3, d13), (a12, b1, c3, d14), (a12, b1, c3, d15), (a12, b1, c3, d16), (a12, b2, c1, d1), (a12, b2, c1, d2), (a12, b2, c1, d3), (a12, b2, c1, d4), (a12, b2, c1, d5), (a12, b2, c1, d6), (a12, b2, c1, d7), (a12, b2, c1, d8), (a12, b2, c1, d9), (a12, b2, c1, d10), (a12, b2, c1, d11), (a12, b2, c1, d12), (a12, b2, c1, d13), (a12, b2, c1, d14), (a12, b2, c1, d15), (a12, b2, c1, d16), (a12, b2, c2, d1), (a12, b2, c2, d2), (a12, b2, c2, d3), (a12, b2, c2, d4), (a12, b2, c2, d5), (a12, b2, c2, d6), (a12, b2, c2, d7), (a12, b2, c2, d8), (a12, b2, c2, d9), (a12, b2, c2, d10), (a12, b2, c2, d11), (a12, b2, c2, d12), (a12, b2, c2, d13), (a12, b2, c2, d14), (a12, b2, c2, d15), (a12, b2, c2, d16), (a12, b2, c3, d1), (a12, b2, c3, d2), (a12, b2, c3, d3), (a12, b2, c3, d4), (a12, b2, c3, d5), (a12, b2, c3, d6), (a12, b2, c3, d7), (a12, b2, c3, d8), (a12, b2, c3, d9), (a12, b2, c3, d10), (a12, b2, c3, d11), (a12, b2, c3, d12), (a12, b2, c3, d13), (a12, b2, c3, d14), (a12, b2, c3, d15), (a12, b2, c3, d16), (a12, b3, c1, d1), (a12, b3, c1, d2), (a12, b3, c1, d3), (a12, b3, c1, d4), (a12, b3, c1, d5), (a12, b3, c1, d6), (a12, b3, c1, d7), (a12, b3, c1, d8), (a12, b3, c1, d9), (a12, b3, c1, d10), (a12, b3, c1, d11), (a12, b3, c1, d12), (a12, b3, c1, d13), (a12, b3, c1, d14), (a12, b3, c1, d15), (a12, b3, c1, d16), (a12, b3, c2, d1), (a12, b3, c2, d2), (a12, b3, c2, d3), (a12, b3, c2, d4), (a12, b3, c2, d5), (a12, b3, c2, d6), (a12, b3, c2, d7), (a12, b3, c2, d8), (a12, b3, c2, d9), (a12, b3, c2, d10), (a12, b3, c2, d11), (a12, b3, c2, d12), (a12, b3, c2, d13), (a12, b3, c2, d14), (a12, b3, c2, d15), (a12, b3, c2, d16), (a12, b3, c3, d1), (a12, b3, c3, d2), (a12, b3, c3, d3), (a12, b3, c3, d4), (a12, b3, c3, d5), (a12, b3, c3, d6), (a12, b3, c3, d7), (a12, b3, c3, d8), (a12, b3, c3, d9), (a12, b3, c3, d10), (a12, b3, c3, d11), (a12, b3, c3, d12), (a12, b3, c3, d13), (a12, b3, c3, d14), (a12, b3, c3, d15), (a12, b3, c3, d16), (a12, b4, c1, d1), (a12, b4, c1, d2), (a12, b4, c1, d3), (a12, b4, c1, d4), (a12, b4, c1, d5), (a12, b4, c1, d6), (a12, b4, c1, d7), (a12, b4, c1, d8), (a12, b4, c1, d9), (a12, b4, c1, d10), (a12, b4, c1, d11), (a12, b4, c1, d12), (a12, b4, c1, d13), (a12, b4, c1, d14), (a12, b4, c1, d15), (a12, b4, c1, d16), (a12, b4, c2, d1), (a12, b4, c2, d2), (a12, b4, c2, d3), (a12, b4, c2, d4), (a12, b4, c2, d5), (a12, b4, c2, d6), (a12, b4, c2, d7), (a12, b4, c2, d8), (a12, b4, c2, d9), (a12, b4, c2, d10), (a12, b4, c2, d11), (a12, b4, c2, d12), (a12, b4, c2, d13), (a12, b4, c2, d14), (a12, b4, c2, d15), (a12, b4, c2, d16), (a12, b4, c3, d1), (a12, b4, c3, d2), (a12, b4, c3, d3), (a12, b4, c3, d4), (a12, b4, c3, d5), (a12, b4, c3, d6), (a12, b4, c3, d7), (a12, b4, c3, d8), (a12, b4, c3, d9), (a12, b4, c3, d10), (a12, b4, c3, d11), (a12, b4, c3, d12), (a12, b4, c3, d13), (a12, b4, c3, d14), (a12, b4, c3, d15), (a12, b4, c3, d16), 【０６３７】
(a13, b1, c1, d1), (a13, b1, c1, d2), (a13, b1, c1, d3), (a13, b1, c1, d4), (a13, b1, c1, d5), (a13, b1, c1, d6), (a13, b1, c1, d7), (a13, b1, c1, d8), (a13, b1, c1, d9), (a13, b1, c1, d10), (a13, b1, c1, d11), (a13, b1, c1, d12), (a13, b1, c1, d13), (a13, b1, c1, d14), (a13, b1, c1, d15), (a13, b1, c1, d16), (a13, b1, c2, d1), (a13, b1, c2, d2), (a13, b1, c2, d3), (a13, b1, c2, d4), (a13, b1, c2, d5), (a13, b1, c2, d6), (a13, b1, c2, d7), (a13, b1, c2, d8), (a13, b1, c2, d9), (a13, b1, c2, d10), (a13, b1, c2, d11), (a13, b1, c2, d12), (a13, b1, c2, d13), (a13, b1, c2, d14), (a13, b1, c2, d15), (a13, b1, c2, d16), (a13, b1, c3, d1), (a13, b1, c3, d2), (a13, b1, c3, d3), (a13, b1, c3, d4), (a13, b1, c3, d5), (a13, b1, c3, d6), (a13, b1, c3, d7), (a13, b1, c3, d8), (a13, b1, c3, d9), (a13, b1, c3, d10), (a13, b1, c3, d11), (a13, b1, c3, d12), (a13, b1, c3, d13), (a13, b1, c3, d14), (a13, b1, c3, d15), (a13, b1, c3, d16), (a13, b2, c1, d1), (a13, b2, c1, d2), (a13, b2, c1, d3), (a13, b2, c1, d4), (a13, b2, c1, d5), (a13, b2, c1, d6), (a13, b2, c1, d7), (a13, b2, c1, d8), (a13, b2, c1, d9), (a13, b2, c1, d10), (a13, b2, c1, d11), (a13, b2, c1, d12), (a13, b2, c1, d13), (a13, b2, c1, d14), (a13, b2, c1, d15), (a13, b2, c1, d16), (a13, b2, c2, d1), (a13, b2, c2, d2), (a13, b2, c2, d3), (a13, b2, c2, d4), (a13, b2, c2, d5), (a13, b2, c2, d6), (a13, b2, c2, d7), (a13, b2, c2, d8), (a13, b2, c2, d9), (a13, b2, c2, d10), (a13, b2, c2, d11), (a13, b2, c2, d12), (a13, b2, c2, d13), (a13, b2, c2, d14), (a13, b2, c2, d15), (a13, b2, c2, d16), (a13, b2, c3, d1), (a13, b2, c3, d2), (a13, b2, c3, d3), (a13, b2, c3, d4), (a13, b2, c3, d5), (a13, b2, c3, d6), (a13, b2, c3, d7), (a13, b2, c3, d8), (a13, b2, c3, d9), (a13, b2, c3, d10), (a13, b2, c3, d11), (a13, b2, c3, d12), (a13, b2, c3, d13), (a13, b2, c3, d14), (a13, b2, c3, d15), (a13, b2, c3, d16), (a13, b3, c1, d1), (a13, b3, c1, d2), (a13, b3, c1, d3), (a13, b3, c1, d4), (a13, b3, c1, d5), (a13, b3, c1, d6), (a13, b3, c1, d7), (a13, b3, c1, d8), (a13, b3, c1, d9), (a13, b3, c1, d10), (a13, b3, c1, d11), (a13, b3, c1, d12), (a13, b3, c1, d13), (a13, b3, c1, d14), (a13, b3, c1, d15), (a13, b3, c1, d16), (a13, b3, c2, d1), (a13, b3, c2, d2), (a13, b3, c2, d3), (a13, b3, c2, d4), (a13, b3, c2, d5), (a13, b3, c2, d6), (a13, b3, c2, d7), (a13, b3, c2, d8), (a13, b3, c2, d9), (a13, b3, c2, d10), (a13, b3, c2, d11), (a13, b3, c2, d12), (a13, b3, c2, d13), (a13, b3, c2, d14), (a13, b3, c2, d15), (a13, b3, c2, d16), (a13, b3, c3, d1), (a13, b3, c3, d2), (a13, b3, c3, d3), (a13, b3, c3, d4), (a13, b3, c3, d5), (a13, b3, c3, d6), (a13, b3, c3, d7), (a13, b3, c3, d8), (a13, b3, c3, d9), (a13, b3, c3, d10), (a13, b3, c3, d11), (a13, b3, c3, d12), (a13, b3, c3, d13), (a13, b3, c3, d14), (a13, b3, c3, d15), (a13, b3, c3, d16), (a13, b4, c1, d1), (a13, b4, c1, d2), (a13, b4, c1, d3), (a13, b4, c1, d4), (a13, b4, c1, d5), (a13, b4, c1, d6), (a13, b4, c1, d7), (a13, b4, c1, d8), (a13, b4, c1, d9), (a13, b4, c1, d10), (a13, b4, c1, d11), (a13, b4, c1, d12), (a13, b4, c1, d13), (a13, b4, c1, d14), (a13, b4, c1, d15), (a13, b4, c1, d16), (a13, b4, c2, d1), (a13, b4, c2, d2), (a13, b4, c2, d3), (a13, b4, c2, d4), (a13, b4, c2, d5), (a13, b4, c2, d6), (a13, b4, c2, d7), (a13, b4, c2, d8), (a13, b4, c2, d9), (a13, b4, c2, d10), (a13, b4, c2, d11), (a13, b4, c2, d12), (a13, b4, c2, d13), (a13, b4, c2, d14), (a13, b4, c2, d15), (a13, b4, c2, d16), (a13, b4, c3, d1), (a13, b4, c3, d2), (a13, b4, c3, d3), (a13, b4, c3, d4), (a13, b4, c3, d5), (a13, b4, c3, d6), (a13, b4, c3, d7), (a13, b4, c3, d8), (a13, b4, c3, d9), (a13, b4, c3, d10), (a13, b4, c3, d11), (a13, b4, c3, d12), (a13, b4, c3, d13), (a13, b4, c3, d14), (a13, b4, c3, d15), (a13, b4, c3, d16), 【０６３８】
(a14, b1, c1, d1), (a14, b1, c1, d2), (a14, b1, c1, d3), (a14, b1, c1, d4), (a14, b1, c1, d5), (a14, b1, c1, d6), (a14, b1, c1, d7), (a14, b1, c1, d8), (a14, b1, c1, d9), (a14, b1, c1, d10), (a14, b1, c1, d11), (a14, b1, c1, d12), (a14, b1, c1, d13), (a14, b1, c1, d14), (a14, b1, c1, d15), (a14, b1, c1, d16), (a14, b1, c2, d1), (a14, b1, c2, d2), (a14, b1, c2, d3), (a14, b1, c2, d4), (a14, b1, c2, d5), (a14, b1, c2, d6), (a14, b1, c2, d7), (a14, b1, c2, d8), (a14, b1, c2, d9), (a14, b1, c2, d10), (a14, b1, c2, d11), (a14, b1, c2, d12), (a14, b1, c2, d13), (a14, b1, c2, d14), (a14, b1, c2, d15), (a14, b1, c2, d16), (a14, b1, c3, d1), (a14, b1, c3, d2), (a14, b1, c3, d3), (a14, b1, c3, d4), (a14, b1, c3, d5), (a14, b1, c3, d6), (a14, b1, c3, d7), (a14, b1, c3, d8), (a14, b1, c3, d9), (a14, b1, c3, d10), (a14, b1, c3, d11), (a14, b1, c3, d12), (a14, b1, c3, d13), (a14, b1, c3, d14), (a14, b1, c3, d15), (a14, b1, c3, d16), (a14, b2, c1, d1), (a14, b2, c1, d2), (a14, b2, c1, d3), (a14, b2, c1, d4), (a14, b2, c1, d5), (a14, b2, c1, d6), (a14, b2, c1, d7), (a14, b2, c1, d8), (a14, b2, c1, d9), (a14, b2, c1, d10), (a14, b2, c1, d11), (a14, b2, c1, d12), (a14, b2, c1, d13), (a14, b2, c1, d14), (a14, b2, c1, d15), (a14, b2, c1, d16), (a14, b2, c2, d1), (a14, b2, c2, d2), (a14, b2, c2, d3), (a14, b2, c2, d4), (a14, b2, c2, d5), (a14, b2, c2, d6), (a14, b2, c2, d7), (a14, b2, c2, d8), (a14, b2, c2, d9), (a14, b2, c2, d10), (a14, b2, c2, d11), (a14, b2, c2, d12), (a14, b2, c2, d13), (a14, b2, c2, d14), (a14, b2, c2, d15), (a14, b2, c2, d16), (a14, b2, c3, d1), (a14, b2, c3, d2), (a14, b2, c3, d3), (a14, b2, c3, d4), (a14, b2, c3, d5), (a14, b2, c3, d6), (a14, b2, c3, d7), (a14, b2, c3, d8), (a14, b2, c3, d9), (a14, b2, c3, d10), (a14, b2, c3, d11), (a14, b2, c3, d12), (a14, b2, c3, d13), (a14, b2, c3, d14), (a14, b2, c3, d15), (a14, b2, c3, d16), (a14, b3, c1, d1), (a14, b3, c1, d2), (a14, b3, c1, d3), (a14, b3, c1, d4), (a14, b3, c1, d5), (a14, b3, c1, d6), (a14, b3, c1, d7), (a14, b3, c1, d8), (a14, b3, c1, d9), (a14, b3, c1, d10), (a14, b3, c1, d11), (a14, b3, c1, d12), (a14, b3, c1, d13), (a14, b3, c1, d14), (a14, b3, c1, d15), (a14, b3, c1, d16), (a14, b3, c2, d1), (a14, b3, c2, d2), (a14, b3, c2, d3), (a14, b3, c2, d4), (a14, b3, c2, d5), (a14, b3, c2, d6), (a14, b3, c2, d7), (a14, b3, c2, d8), (a14, b3, c2, d9), (a14, b3, c2, d10), (a14, b3, c2, d11), (a14, b3, c2, d12), (a14, b3, c2, d13), (a14, b3, c2, d14), (a14, b3, c2, d15), (a14, b3, c2, d16), (a14, b3, c3, d1), (a14, b3, c3, d2), (a14, b3, c3, d3), (a14, b3, c3, d4), (a14, b3, c3, d5), (a14, b3, c3, d6), (a14, b3, c3, d7), (a14, b3, c3, d8), (a14, b3, c3, d9), (a14, b3, c3, d10), (a14, b3, c3, d11), (a14, b3, c3, d12), (a14, b3, c3, d13), (a14, b3, c3, d14), (a14, b3, c3, d15), (a14, b3, c3, d16), (a14, b4, c1, d1), (a14, b4, c1, d2), (a14, b4, c1, d3), (a14, b4, c1, d4), (a14, b4, c1, d5), (a14, b4, c1, d6), (a14, b4, c1, d7), (a14, b4, c1, d8), (a14, b4, c1, d9), (a14, b4, c1, d10), (a14, b4, c1, d11), (a14, b4, c1, d12), (a14, b4, c1, d13), (a14, b4, c1, d14), (a14, b4, c1, d15), (a14, b4, c1, d16), (a14, b4, c2, d1), (a14, b4, c2, d2), (a14, b4, c2, d3), (a14, b4, c2, d4), (a14, b4, c2, d5), (a14, b4, c2, d6), (a14, b4, c2, d7), (a14, b4, c2, d8), (a14, b4, c2, d9), (a14, b4, c2, d10), (a14, b4, c2, d11), (a14, b4, c2, d12), (a14, b4, c2, d13), (a14, b4, c2, d14), (a14, b4, c2, d15), (a14, b4, c2, d16), (a14, b4, c3, d1), (a14, b4, c3, d2), (a14, b4, c3, d3), (a14, b4, c3, d4), (a14, b4, c3, d5), (a14, b4, c3, d6), (a14, b4, c3, d7), (a14, b4, c3, d8), (a14, b4, c3, d9), (a14, b4, c3, d10), (a14, b4, c3, d11), (a14, b4, c3, d12), (a14, b4, c3, d13), (a14, b4, c3, d14), (a14, b4, c3, d15), (a14, b4, c3, d16), 【０６３９】
(a15, b1, c1, d1), (a15, b1, c1, d2), (a15, b1, c1, d3), (a15, b1, c1, d4), (a15, b1, c1, d5), (a15, b1, c1, d6), (a15, b1, c1, d7), (a15, b1, c1, d8), (a15, b1, c1, d9), (a15, b1, c1, d10), (a15, b1, c1, d11), (a15, b1, c1, d12), (a15, b1, c1, d13), (a15, b1, c1, d14), (a15, b1, c1, d15), (a15, b1, c1, d16), (a15, b1, c2, d1), (a15, b1, c2, d2), (a15, b1, c2, d3), (a15, b1, c2, d4), (a15, b1, c2, d5), (a15, b1, c2, d6), (a15, b1, c2, d7), (a15, b1, c2, d8), (a15, b1, c2, d9), (a15, b1, c2, d10), (a15, b1, c2, d11), (a15, b1, c2, d12), (a15, b1, c2, d13), (a15, b1, c2, d14), (a15, b1, c2, d15), (a15, b1, c2, d16), (a15, b1, c3, d1), (a15, b1, c3, d2), (a15, b1, c3, d3), (a15, b1, c3, d4), (a15, b1, c3, d5), (a15, b1, c3, d6), (a15, b1, c3, d7), (a15, b1, c3, d8), (a15, b1, c3, d9), (a15, b1, c3, d10), (a15, b1, c3, d11), (a15, b1, c3, d12), (a15, b1, c3, d13), (a15, b1, c3, d14), (a15, b1, c3, d15), (a15, b1, c3, d16), (a15, b2, c1, d1), (a15, b2, c1, d2), (a15, b2, c1, d3), (a15, b2, c1, d4), (a15, b2, c1, d5), (a15, b2, c1, d6), (a15, b2, c1, d7), (a15, b2, c1, d8), (a15, b2, c1, d9), (a15, b2, c1, d10), (a15, b2, c1, d11), (a15, b2, c1, d12), (a15, b2, c1, d13), (a15, b2, c1, d14), (a15, b2, c1, d15), (a15, b2, c1, d16), (a15, b2, c2, d1), (a15, b2, c2, d2), (a15, b2, c2, d3), (a15, b2, c2, d4), (a15, b2, c2, d5), (a15, b2, c2, d6), (a15, b2, c2, d7), (a15, b2, c2, d8), (a15, b2, c2, d9), (a15, b2, c2, d10), (a15, b2, c2, d11), (a15, b2, c2, d12), (a15, b2, c2, d13), (a15, b2, c2, d14), (a15, b2, c2, d15), (a15, b2, c2, d16), (a15, b2, c3, d1), (a15, b2, c3, d2), (a15, b2, c3, d3), (a15, b2, c3, d4), (a15, b2, c3, d5), (a15, b2, c3, d6), (a15, b2, c3, d7), (a15, b2, c3, d8), (a15, b2, c3, d9), (a15, b2, c3, d10), (a15, b2, c3, d11), (a15, b2, c3, d12), (a15, b2, c3, d13), (a15, b2, c3, d14), (a15, b2, c3, d15), (a15, b2, c3, d16), (a15, b3, c1, d1), (a15, b3, c1, d2), (a15, b3, c1, d3), (a15, b3, c1, d4), (a15, b3, c1, d5), (a15, b3, c1, d6), (a15, b3, c1, d7), (a15, b3, c1, d8), (a15, b3, c1, d9), (a15, b3, c1, d10), (a15, b3, c1, d11), (a15, b3, c1, d12), (a15, b3, c1, d13), (a15, b3, c1, d14), (a15, b3, c1, d15), (a15, b3, c1, d16), (a15, b3, c2, d1), (a15, b3, c2, d2), (a15, b3, c2, d3), (a15, b3, c2, d4), (a15, b3, c2, d5), (a15, b3, c2, d6), (a15, b3, c2, d7), (a15, b3, c2, d8), (a15, b3, c2, d9), (a15, b3, c2, d10), (a15, b3, c2, d11), (a15, b3, c2, d12), (a15, b3, c2, d13), (a15, b3, c2, d14), (a15, b3, c2, d15), (a15, b3, c2, d16), (a15, b3, c3, d1), (a15, b3, c3, d2), (a15, b3, c3, d3), (a15, b3, c3, d4), (a15, b3, c3, d5), (a15, b3, c3, d6), (a15, b3, c3, d7), (a15, b3, c3, d8), (a15, b3, c3, d9), (a15, b3, c3, d10), (a15, b3, c3, d11), (a15, b3, c3, d12), (a15, b3, c3, d13), (a15, b3, c3, d14), (a15, b3, c3, d15), (a15, b3, c3, d16), (a15, b4, c1, d1), (a15, b4, c1, d2), (a15, b4, c1, d3), (a15, b4, c1, d4), (a15, b4, c1, d5), (a15, b4, c1, d6), (a15, b4, c1, d7), (a15, b4, c1, d8), (a15, b4, c1, d9), (a15, b4, c1, d10), (a15, b4, c1, d11), (a15, b4, c1, d12), (a15, b4, c1, d13), (a15, b4, c1, d14), (a15, b4, c1, d15), (a15, b4, c1, d16), (a15, b4, c2, d1), (a15, b4, c2, d2), (a15, b4, c2, d3), (a15, b4, c2, d4), (a15, b4, c2, d5), (a15, b4, c2, d6), (a15, b4, c2, d7), (a15, b4, c2, d8), (a15, b4, c2, d9), (a15, b4, c2, d10), (a15, b4, c2, d11), (a15, b4, c2, d12), (a15, b4, c2, d13), (a15, b4, c2, d14), (a15, b4, c2, d15), (a15, b4, c2, d16), (a15, b4, c3, d1), (a15, b4, c3, d2), (a15, b4, c3, d3), (a15, b4, c3, d4), (a15, b4, c3, d5), (a15, b4, c3, d6), (a15, b4, c3, d7), (a15, b4, c3, d8), (a15, b4, c3, d9), (a15, b4, c3, d10), (a15, b4, c3, d11), (a15, b4, c3, d12), (a15, b4, c3, d13), (a15, b4, c3, d14), (a15, b4, c3, d15), (a15, b4, c3, d16),【０６４０】
(a16, b1, c1, d1), (a16, b1, c1, d2), (a16, b1, c1, d3), (a16, b1, c1, d4), (a16, b1, c1, d5), (a16, b1, c1, d6), (a16, b1, c1, d7), (a16, b1, c1, d8), (a16, b1, c1, d9), (a16, b1, c1, d10), (a16, b1, c1, d11), (a16, b1, c1, d12), (a16, b1, c1, d13), (a16, b1, c1, d14), (a16, b1, c1, d15), (a16, b1, c1, d16), (a16, b1, c2, d1), (a16, b1, c2, d2), (a16, b1, c2, d3), (a16, b1, c2, d4), (a16, b1, c2, d5), (a16, b1, c2, d6), (a16, b1, c2, d7), (a16, b1, c2, d8), (a16, b1, c2, d9), (a16, b1, c2, d10), (a16, b1, c2, d11), (a16, b1, c2, d12), (a16, b1, c2, d13), (a16, b1, c2, d14), (a16, b1, c2, d15), (a16, b1, c2, d16), (a16, b1, c3, d1), (a16, b1, c3, d2), (a16, b1, c3, d3), (a16, b1, c3, d4), (a16, b1, c3, d5), (a16, b1, c3, d6), (a16, b1, c3, d7), (a16, b1, c3, d8), (a16, b1, c3, d9), (a16, b1, c3, d10), (a16, b1, c3, d11), (a16, b1, c3, d12), (a16, b1, c3, d13), (a16, b1, c3, d14), (a16, b1, c3, d15), (a16, b1, c3, d16), (a16, b2, c1, d1), (a16, b2, c1, d2), (a16, b2, c1, d3), (a16, b2, c1, d4), (a16, b2, c1, d5), (a16, b2, c1, d6), (a16, b2, c1, d7), (a16, b2, c1, d8), (a16, b2, c1, d9), (a16, b2, c1, d10), (a16, b2, c1, d11), (a16, b2, c1, d12), (a16, b2, c1, d13), (a16, b2, c1, d14), (a16, b2, c1, d15), (a16, b2, c1, d16), (a16, b2, c2, d1), (a16, b2, c2, d2), (a16, b2, c2, d3), (a16, b2, c2, d4), (a16, b2, c2, d5), (a16, b2, c2, d6), (a16, b2, c2, d7), (a16, b2, c2, d8), (a16, b2, c2, d9), (a16, b2, c2, d10), (a16, b2, c2, d11), (a16, b2, c2, d12), (a16, b2, c2, d13), (a16, b2, c2, d14), (a16, b2, c2, d15), (a16, b2, c2, d16), (a16, b2, c3, d1), (a16, b2, c3, d2), (a16, b2, c3, d3), (a16, b2, c3, d4), (a16, b2, c3, d5), (a16, b2, c3, d6), (a16, b2, c3, d7), (a16, b2, c3, d8), (a16, b2, c3, d9), (a16, b2, c3, d10), (a16, b2, c3, d11), (a16, b2, c3, d12), (a16, b2, c3, d13), (a16, b2, c3, d14), (a16, b2, c3, d15), (a16, b2, c3, d16), (a16, b3, c1, d1), (a16, b3, c1, d2), (a16, b3, c1, d3), (a16, b3, c1, d4), (a16, b3, c1, d5), (a16, b3, c1, d6), (a16, b3, c1, d7), (a16, b3, c1, d8), (a16, b3, c1, d9), (a16, b3, c1, d10), (a16, b3, c1, d11), (a16, b3, c1, d12), (a16, b3, c1, d13), (a16, b3, c1, d14), (a16, b3, c1, d15), (a16, b3, c1, d16), (a16, b3, c2, d1), (a16, b3, c2, d2), (a16, b3, c2, d3), (a16, b3, c2, d4), (a16, b3, c2, d5), (a16, b3, c2, d6), (a16, b3, c2, d7), (a16, b3, c2, d8), (a16, b3, c2, d9), (a16, b3, c2, d10), (a16, b3, c2, d11), (a16, b3, c2, d12), (a16, b3, c2, d13), (a16, b3, c2, d14), (a16, b3, c2, d15), (a16, b3, c2, d16), (a16, b3, c3, d1), (a16, b3, c3, d2), (a16, b3, c3, d3), (a16, b3, c3, d4), (a16, b3, c3, d5), (a16, b3, c3, d6), (a16, b3, c3, d7), (a16, b3, c3, d8), (a16, b3, c3, d9), (a16, b3, c3, d10), (a16, b3, c3, d11), (a16, b3, c3, d12), (a16, b3, c3, d13), (a16, b3, c3, d14), (a16, b3, c3, d15), (a16, b3, c3, d16), (a16, b4, c1, d1), (a16, b4, c1, d2), (a16, b4, c1, d3), (a16, b4, c1, d4), (a16, b4, c1, d5), (a16, b4, c1, d6), (a16, b4, c1, d7), (a16, b4, c1, d8), (a16, b4, c1, d9), (a16, b4, c1, d10), (a16, b4, c1, d11), (a16, b4, c1, d12), (a16, b4, c1, d13), (a16, b4, c1, d14), (a16, b4, c1, d15), (a16, b4, c1, d16), (a16, b4, c2, d1), (a16, b4, c2, d2), (a16, b4, c2, d3), (a16, b4, c2, d4), (a16, b4, c2, d5), (a16, b4, c2, d6), (a16, b4, c2, d7), (a16, b4, c2, d8), (a16, b4, c2, d9), (a16, b4, c2, d10), (a16, b4, c2, d11), (a16, b4, c2, d12), (a16, b4, c2, d13), (a16, b4, c2, d14), (a16, b4, c2, d15), (a16, b4, c2, d16), (a16, b4, c3, d1), (a16, b4, c3, d2), (a16, b4, c3, d3), (a16, b4, c3, d4), (a16, b4, c3, d5), (a16, b4, c3, d6), (a16, b4, c3, d7), (a16, b4, c3, d8), (a16, b4, c3, d9), (a16, b4, c3, d10), (a16, b4, c3, d11), (a16, b4, c3, d12), (a16, b4, c3, d13), (a16, b4, c3, d14), (a16, b4, c3, d15), (a16, b4, c3, d16), 【０６４１】
(a17, b1, c1, d1), (a17, b1, c1, d2), (a17, b1, c1, d3), (a17, b1, c1, d4), (a17, b1, c1, d5), (a17, b1, c1, d6), (a17, b1, c1, d7), (a17, b1, c1, d8), (a17, b1, c1, d9), (a17, b1, c1, d10), (a17, b1, c1, d11), (a17, b1, c1, d12), (a17, b1, c1, d13), (a17, b1, c1, d14), (a17, b1, c1, d15), (a17, b1, c1, d16), (a17, b1, c2, d1), (a17, b1, c2, d2), (a17, b1, c2, d3), (a17, b1, c2, d4), (a17, b1, c2, d5), (a17, b1, c2, d6), (a17, b1, c2, d7), (a17, b1, c2, d8), (a17, b1, c2, d9), (a17, b1, c2, d10), (a17, b1, c2, d11), (a17, b1, c2, d12), (a17, b1, c2, d13), (a17, b1, c2, d14), (a17, b1, c2, d15), (a17, b1, c2, d16), (a17, b1, c3, d1), (a17, b1, c3, d2), (a17, b1, c3, d3), (a17, b1, c3, d4), (a17, b1, c3, d5), (a17, b1, c3, d6), (a17, b1, c3, d7), (a17, b1, c3, d8), (a17, b1, c3, d9), (a17, b1, c3, d10), (a17, b1, c3, d11), (a17, b1, c3, d12), (a17, b1, c3, d13), (a17, b1, c3, d14), (a17, b1, c3, d15), (a17, b1, c3, d16), (a17, b2, c1, d1), (a17, b2, c1, d2), (a17, b2, c1, d3), (a17, b2, c1, d4), (a17, b2, c1, d5), (a17, b2, c1, d6), (a17, b2, c1, d7), (a17, b2, c1, d8), (a17, b2, c1, d9), (a17, b2, c1, d10), (a17, b2, c1, d11), (a17, b2, c1, d12), (a17, b2, c1, d13), (a17, b2, c1, d14), (a17, b2, c1, d15), (a17, b2, c1, d16), (a17, b2, c2, d1), (a17, b2, c2, d2), (a17, b2, c2, d3), (a17, b2, c2, d4), (a17, b2, c2, d5), (a17, b2, c2, d6), (a17, b2, c2, d7), (a17, b2, c2, d8), (a17, b2, c2, d9), (a17, b2, c2, d10), (a17, b2, c2, d11), (a17, b2, c2, d12), (a17, b2, c2, d13), (a17, b2, c2, d14), (a17, b2, c2, d15), (a17, b2, c2, d16), (a17, b2, c3, d1), (a17, b2, c3, d2), (a17, b2, c3, d3), (a17, b2, c3, d4), (a17, b2, c3, d5), (a17, b2, c3, d6), (a17, b2, c3, d7), (a17, b2, c3, d8), (a17, b2, c3, d9), (a17, b2, c3, d10), (a17, b2, c3, d11), (a17, b2, c3, d12), (a17, b2, c3, d13), (a17, b2, c3, d14), (a17, b2, c3, d15), (a17, b2, c3, d16), (a17, b3, c1, d1), (a17, b3, c1, d2), (a17, b3, c1, d3), (a17, b3, c1, d4), (a17, b3, c1, d5), (a17, b3, c1, d6), (a17, b3, c1, d7), (a17, b3, c1, d8), (a17, b3, c1, d9), (a17, b3, c1, d10), (a17, b3, c1, d11), (a17, b3, c1, d12), (a17, b3, c1, d13), (a17, b3, c1, d14), (a17, b3, c1, d15), (a17, b3, c1, d16), (a17, b3, c2, d1), (a17, b3, c2, d2), (a17, b3, c2, d3), (a17, b3, c2, d4), (a17, b3, c2, d5), (a17, b3, c2, d6), (a17, b3, c2, d7), (a17, b3, c2, d8), (a17, b3, c2, d9), (a17, b3, c2, d10), (a17, b3, c2, d11), (a17, b3, c2, d12), (a17, b3, c2, d13), (a17, b3, c2, d14), (a17, b3, c2, d15), (a17, b3, c2, d16), (a17, b3, c3, d1), (a17, b3, c3, d2), (a17, b3, c3, d3), (a17, b3, c3, d4), (a17, b3, c3, d5), (a17, b3, c3, d6), (a17, b3, c3, d7), (a17, b3, c3, d8), (a17, b3, c3, d9), (a17, b3, c3, d10), (a17, b3, c3, d11), (a17, b3, c3, d12), (a17, b3, c3, d13), (a17, b3, c3, d14), (a17, b3, c3, d15), (a17, b3, c3, d16), (a17, b4, c1, d1), (a17, b4, c1, d2), (a17, b4, c1, d3), (a17, b4, c1, d4), (a17, b4, c1, d5), (a17, b4, c1, d6), (a17, b4, c1, d7), (a17, b4, c1, d8), (a17, b4, c1, d9), (a17, b4, c1, d10), (a17, b4, c1, d11), (a17, b4, c1, d12), (a17, b4, c1, d13), (a17, b4, c1, d14), (a17, b4, c1, d15), (a17, b4, c1, d16), (a17, b4, c2, d1), (a17, b4, c2, d2), (a17, b4, c2, d3), (a17, b4, c2, d4), (a17, b4, c2, d5), (a17, b4, c2, d6), (a17, b4, c2, d7), (a17, b4, c2, d8), (a17, b4, c2, d9), (a17, b4, c2, d10), (a17, b4, c2, d11), (a17, b4, c2, d12), (a17, b4, c2, d13), (a17, b4, c2, d14), (a17, b4, c2, d15), (a17, b4, c2, d16), (a17, b4, c3, d1), (a17, b4, c3, d2), (a17, b4, c3, d3), (a17, b4, c3, d4), (a17, b4, c3, d5), (a17, b4, c3, d6), (a17, b4, c3, d7), (a17, b4, c3, d8), (a17, b4, c3, d9), (a17, b4, c3, d10), (a17, b4, c3, d11), (a17, b4, c3, d12), (a17, b4, c3, d13), (a17, b4, c3, d14), (a17, b4, c3, d15), (a17, b4, c3, d16), 【０６４２】
(a18, b1, c1, d1), (a18, b1, c1, d2), (a18, b1, c1, d3), (a18, b1, c1, d4), (a18, b1, c1, d5), (a18, b1, c1, d6), (a18, b1, c1, d7), (a18, b1, c1, d8), (a18, b1, c1, d9), (a18, b1, c1, d10), (a18, b1, c1, d11), (a18, b1, c1, d12), (a18, b1, c1, d13), (a18, b1, c1, d14), (a18, b1, c1, d15), (a18, b1, c1, d16), (a18, b1, c2, d1), (a18, b1, c2, d2), (a18, b1, c2, d3), (a18, b1, c2, d4), (a18, b1, c2, d5), (a18, b1, c2, d6), (a18, b1, c2, d7), (a18, b1, c2, d8), (a18, b1, c2, d9), (a18, b1, c2, d10), (a18, b1, c2, d11), (a18, b1, c2, d12), (a18, b1, c2, d13), (a18, b1, c2, d14), (a18, b1, c2, d15), (a18, b1, c2, d16), (a18, b1, c3, d1), (a18, b1, c3, d2), (a18, b1, c3, d3), (a18, b1, c3, d4), (a18, b1, c3, d5), (a18, b1, c3, d6), (a18, b1, c3, d7), (a18, b1, c3, d8), (a18, b1, c3, d9), (a18, b1, c3, d10), (a18, b1, c3, d11), (a18, b1, c3, d12), (a18, b1, c3, d13), (a18, b1, c3, d14), (a18, b1, c3, d15), (a18, b1, c3, d16), (a18, b2, c1, d1), (a18, b2, c1, d2), (a18, b2, c1, d3), (a18, b2, c1, d4), (a18, b2, c1, d5), (a18, b2, c1, d6), (a18, b2, c1, d7), (a18, b2, c1, d8), (a18, b2, c1, d9), (a18, b2, c1, d10), (a18, b2, c1, d11), (a18, b2, c1, d12), (a18, b2, c1, d13), (a18, b2, c1, d14), (a18, b2, c1, d15), (a18, b2, c1, d16), (a18, b2, c2, d1), (a18, b2, c2, d2), (a18, b2, c2, d3), (a18, b2, c2, d4), (a18, b2, c2, d5), (a18, b2, c2, d6), (a18, b2, c2, d7), (a18, b2, c2, d8), (a18, b2, c2, d9), (a18, b2, c2, d10), (a18, b2, c2, d11), (a18, b2, c2, d12), (a18, b2, c2, d13), (a18, b2, c2, d14), (a18, b2, c2, d15), (a18, b2, c2, d16), (a18, b2, c3, d1), (a18, b2, c3, d2), (a18, b2, c3, d3), (a18, b2, c3, d4), (a18, b2, c3, d5), (a18, b2, c3, d6), (a18, b2, c3, d7), (a18, b2, c3, d8), (a18, b2, c3, d9), (a18, b2, c3, d10), (a18, b2, c3, d11), (a18, b2, c3, d12), (a18, b2, c3, d13), (a18, b2, c3, d14), (a18, b2, c3, d15), (a18, b2, c3, d16), (a18, b3, c1, d1), (a18, b3, c1, d2), (a18, b3, c1, d3), (a18, b3, c1, d4), (a18, b3, c1, d5), (a18, b3, c1, d6), (a18, b3, c1, d7), (a18, b3, c1, d8), (a18, b3, c1, d9), (a18, b3, c1, d10), (a18, b3, c1, d11), (a18, b3, c1, d12), (a18, b3, c1, d13), (a18, b3, c1, d14), (a18, b3, c1, d15), (a18, b3, c1, d16), (a18, b3, c2, d1), (a18, b3, c2, d2), (a18, b3, c2, d3), (a18, b3, c2, d4), (a18, b3, c2, d5), (a18, b3, c2, d6), (a18, b3, c2, d7), (a18, b3, c2, d8), (a18, b3, c2, d9), (a18, b3, c2, d10), (a18, b3, c2, d11), (a18, b3, c2, d12), (a18, b3, c2, d13), (a18, b3, c2, d14), (a18, b3, c2, d15), (a18, b3, c2, d16), (a18, b3, c3, d1), (a18, b3, c3, d2), (a18, b3, c3, d3), (a18, b3, c3, d4), (a18, b3, c3, d5), (a18, b3, c3, d6), (a18, b3, c3, d7), (a18, b3, c3, d8), (a18, b3, c3, d9), (a18, b3, c3, d10), (a18, b3, c3, d11), (a18, b3, c3, d12), (a18, b3, c3, d13), (a18, b3, c3, d14), (a18, b3, c3, d15), (a18, b3, c3, d16), (a18, b4, c1, d1), (a18, b4, c1, d2), (a18, b4, c1, d3), (a18, b4, c1, d4), (a18, b4, c1, d5), (a18, b4, c1, d6), (a18, b4, c1, d7), (a18, b4, c1, d8), (a18, b4, c1, d9), (a18, b4, c1, d10), (a18, b4, c1, d11), (a18, b4, c1, d12), (a18, b4, c1, d13), (a18, b4, c1, d14), (a18, b4, c1, d15), (a18, b4, c1, d16), (a18, b4, c2, d1), (a18, b4, c2, d2), (a18, b4, c2, d3), (a18, b4, c2, d4), (a18, b4, c2, d5), (a18, b4, c2, d6), (a18, b4, c2, d7), (a18, b4, c2, d8), (a18, b4, c2, d9), (a18, b4, c2, d10), (a18, b4, c2, d11), (a18, b4, c2, d12), (a18, b4, c2, d13), (a18, b4, c2, d14), (a18, b4, c2, d15), (a18, b4, c2, d16), (a18, b4, c3, d1), (a18, b4, c3, d2), (a18, b4, c3, d3), (a18, b4, c3, d4), (a18, b4, c3, d5), (a18, b4, c3, d6), (a18, b4, c3, d7), (a18, b4, c3, d8), (a18, b4, c3, d9), (a18, b4, c3, d10), (a18, b4, c3, d11), (a18, b4, c3, d12), (a18, b4, c3, d13), (a18, b4, c3, d14), (a18, b4, c3, d15), (a18, b4, c3, d16), 【０６４３】
(a19, b1, c1, d1), (a19, b1, c1, d2), (a19, b1, c1, d3), (a19, b1, c1, d4), (a19, b1, c1, d5), (a19, b1, c1, d6), (a19, b1, c1, d7), (a19, b1, c1, d8), (a19, b1, c1, d9), (a19, b1, c1, d10), (a19, b1, c1, d11), (a19, b1, c1, d12), (a19, b1, c1, d13), (a19, b1, c1, d14), (a19, b1, c1, d15), (a19, b1, c1, d16), (a19, b1, c2, d1), (a19, b1, c2, d2), (a19, b1, c2, d3), (a19, b1, c2, d4), (a19, b1, c2, d5), (a19, b1, c2, d6), (a19, b1, c2, d7), (a19, b1, c2, d8), (a19, b1, c2, d9), (a19, b1, c2, d10), (a19, b1, c2, d11), (a19, b1, c2, d12), (a19, b1, c2, d13), (a19, b1, c2, d14), (a19, b1, c2, d15), (a19, b1, c2, d16), (a19, b1, c3, d1), (a19, b1, c3, d2), (a19, b1, c3, d3), (a19, b1, c3, d4), (a19, b1, c3, d5), (a19, b1, c3, d6), (a19, b1, c3, d7), (a19, b1, c3, d8), (a19, b1, c3, d9), (a19, b1, c3, d10), (a19, b1, c3, d11), (a19, b1, c3, d12), (a19, b1, c3, d13), (a19, b1, c3, d14), (a19, b1, c3, d15), (a19, b1, c3, d16), (a19, b2, c1, d1), (a19, b2, c1, d2), (a19, b2, c1, d3), (a19, b2, c1, d4), (a19, b2, c1, d5), (a19, b2, c1, d6), (a19, b2, c1, d7), (a19, b2, c1, d8), (a19, b2, c1, d9), (a19, b2, c1, d10), (a19, b2, c1, d11), (a19, b2, c1, d12), (a19, b2, c1, d13), (a19, b2, c1, d14), (a19, b2, c1, d15), (a19, b2, c1, d16), (a19, b2, c2, d1), (a19, b2, c2, d2), (a19, b2, c2, d3), (a19, b2, c2, d4), (a19, b2, c2, d5), (a19, b2, c2, d6), (a19, b2, c2, d7), (a19, b2, c2, d8), (a19, b2, c2, d9), (a19, b2, c2, d10), (a19, b2, c2, d11), (a19, b2, c2, d12), (a19, b2, c2, d13), (a19, b2, c2, d14), (a19, b2, c2, d15), (a19, b2, c2, d16), (a19, b2, c3, d1), (a19, b2, c3, d2), (a19, b2, c3, d3), (a19, b2, c3, d4), (a19, b2, c3, d5), (a19, b2, c3, d6), (a19, b2, c3, d7), (a19, b2, c3, d8), (a19, b2, c3, d9), (a19, b2, c3, d10), (a19, b2, c3, d11), (a19, b2, c3, d12), (a19, b2, c3, d13), (a19, b2, c3, d14), (a19, b2, c3, d15), (a19, b2, c3, d16), (a19, b3, c1, d1), (a19, b3, c1, d2), (a19, b3, c1, d3), (a19, b3, c1, d4), (a19, b3, c1, d5), (a19, b3, c1, d6), (a19, b3, c1, d7), (a19, b3, c1, d8), (a19, b3, c1, d9), (a19, b3, c1, d10), (a19, b3, c1, d11), (a19, b3, c1, d12), (a19, b3, c1, d13), (a19, b3, c1, d14), (a19, b3, c1, d15), (a19, b3, c1, d16), (a19, b3, c2, d1), (a19, b3, c2, d2), (a19, b3, c2, d3), (a19, b3, c2, d4), (a19, b3, c2, d5), (a19, b3, c2, d6), (a19, b3, c2, d7), (a19, b3, c2, d8), (a19, b3, c2, d9), (a19, b3, c2, d10), (a19, b3, c2, d11), (a19, b3, c2, d12), (a19, b3, c2, d13), (a19, b3, c2, d14), (a19, b3, c2, d15), (a19, b3, c2, d16), (a19, b3, c3, d1), (a19, b3, c3, d2), (a19, b3, c3, d3), (a19, b3, c3, d4), (a19, b3, c3, d5), (a19, b3, c3, d6), (a19, b3, c3, d7), (a19, b3, c3, d8), (a19, b3, c3, d9), (a19, b3, c3, d10), (a19, b3, c3, d11), (a19, b3, c3, d12), (a19, b3, c3, d13), (a19, b3, c3, d14), (a19, b3, c3, d15), (a19, b3, c3, d16), (a19, b4, c1, d1), (a19, b4, c1, d2), (a19, b4, c1, d3), (a19, b4, c1, d4), (a19, b4, c1, d5), (a19, b4, c1, d6), (a19, b4, c1, d7), (a19, b4, c1, d8), (a19, b4, c1, d9), (a19, b4, c1, d10), (a19, b4, c1, d11), (a19, b4, c1, d12), (a19, b4, c1, d13), (a19, b4, c1, d14), (a19, b4, c1, d15), (a19, b4, c1, d16), (a19, b4, c2, d1), (a19, b4, c2, d2), (a19, b4, c2, d3), (a19, b4, c2, d4), (a19, b4, c2, d5), (a19, b4, c2, d6), (a19, b4, c2, d7), (a19, b4, c2, d8), (a19, b4, c2, d9), (a19, b4, c2, d10), (a19, b4, c2, d11), (a19, b4, c2, d12), (a19, b4, c2, d13), (a19, b4, c2, d14), (a19, b4, c2, d15), (a19, b4, c2, d16), (a19, b4, c3, d1), (a19, b4, c3, d2), (a19, b4, c3, d3), (a19, b4, c3, d4), (a19, b4, c3, d5), (a19, b4, c3, d6), (a19, b4, c3, d7), (a19, b4, c3, d8), (a19, b4, c3, d9), (a19, b4, c3, d10), (a19, b4, c3, d11), (a19, b4, c3, d12), (a19, b4, c3, d13), (a19, b4, c3, d14), (a19, b4, c3, d15), (a19, b4, c3, d16), 【０６４４】
(a20, b1, c1, d1), (a20, b1, c1, d2), (a20, b1, c1, d3), (a20, b1, c1, d4), (a20, b1, c1, d5), (a20, b1, c1, d6), (a20, b1, c1, d7), (a20, b1, c1, d8), (a20, b1, c1, d9), (a20, b1, c1, d10), (a20, b1, c1, d11), (a20, b1, c1, d12), (a20, b1, c1, d13), (a20, b1, c1, d14), (a20, b1, c1, d15), (a20, b1, c1, d16), (a20, b1, c2, d1), (a20, b1, c2, d2), (a20, b1, c2, d3), (a20, b1, c2, d4), (a20, b1, c2, d5), (a20, b1, c2, d6), (a20, b1, c2, d7), (a20, b1, c2, d8), (a20, b1, c2, d9), (a20, b1, c2, d10), (a20, b1, c2, d11), (a20, b1, c2, d12), (a20, b1, c2, d13), (a20, b1, c2, d14), (a20, b1, c2, d15), (a20, b1, c2, d16), (a20, b1, c3, d1), (a20, b1, c3, d2), (a20, b1, c3, d3), (a20, b1, c3, d4), (a20, b1, c3, d5), (a20, b1, c3, d6), (a20, b1, c3, d7), (a20, b1, c3, d8), (a20, b1, c3, d9), (a20, b1, c3, d10), (a20, b1, c3, d11), (a20, b1, c3, d12), (a20, b1, c3, d13), (a20, b1, c3, d14), (a20, b1, c3, d15), (a20, b1, c3, d16), (a20, b2, c1, d1), (a20, b2, c1, d2), (a20, b2, c1, d3), (a20, b2, c1, d4), (a20, b2, c1, d5), (a20, b2, c1, d6), (a20, b2, c1, d7), (a20, b2, c1, d8), (a20, b2, c1, d9), (a20, b2, c1, d10), (a20, b2, c1, d11), (a20, b2, c1, d12), (a20, b2, c1, d13), (a20, b2, c1, d14), (a20, b2, c1, d15), (a20, b2, c1, d16), (a20, b2, c2, d1), (a20, b2, c2, d2), (a20, b2, c2, d3), (a20, b2, c2, d4), (a20, b2, c2, d5), (a20, b2, c2, d6), (a20, b2, c2, d7), (a20, b2, c2, d8), (a20, b2, c2, d9), (a20, b2, c2, d10), (a20, b2, c2, d11), (a20, b2, c2, d12), (a20, b2, c2, d13), (a20, b2, c2, d14), (a20, b2, c2, d15), (a20, b2, c2, d16), (a20, b2, c3, d1), (a20, b2, c3, d2), (a20, b2, c3, d3), (a20, b2, c3, d4), (a20, b2, c3, d5), (a20, b2, c3, d6), (a20, b2, c3, d7), (a20, b2, c3, d8), (a20, b2, c3, d9), (a20, b2, c3, d10), (a20, b2, c3, d11), (a20, b2, c3, d12), (a20, b2, c3, d13), (a20, b2, c3, d14), (a20, b2, c3, d15), (a20, b2, c3, d16), (a20, b3, c1, d1), (a20, b3, c1, d2), (a20, b3, c1, d3), (a20, b3, c1, d4), (a20, b3, c1, d5), (a20, b3, c1, d6), (a20, b3, c1, d7), (a20, b3, c1, d8), (a20, b3, c1, d9), (a20, b3, c1, d10), (a20, b3, c1, d11), (a20, b3, c1, d12), (a20, b3, c1, d13), (a20, b3, c1, d14), (a20, b3, c1, d15), (a20, b3, c1, d16), (a20, b3, c2, d1), (a20, b3, c2, d2), (a20, b3, c2, d3), (a20, b3, c2, d4), (a20, b3, c2, d5), (a20, b3, c2, d6), (a20, b3, c2, d7), (a20, b3, c2, d8), (a20, b3, c2, d9), (a20, b3, c2, d10), (a20, b3, c2, d11), (a20, b3, c2, d12), (a20, b3, c2, d13), (a20, b3, c2, d14), (a20, b3, c2, d15), (a20, b3, c2, d16), (a20, b3, c3, d1), (a20, b3, c3, d2), (a20, b3, c3, d3), (a20, b3, c3, d4), (a20, b3, c3, d5), (a20, b3, c3, d6), (a20, b3, c3, d7), (a20, b3, c3, d8), (a20, b3, c3, d9), (a20, b3, c3, d10), (a20, b3, c3, d11), (a20, b3, c3, d12), (a20, b3, c3, d13), (a20, b3, c3, d14), (a20, b3, c3, d15), (a20, b3, c3, d16), (a20, b4, c1, d1), (a20, b4, c1, d2), (a20, b4, c1, d3), (a20, b4, c1, d4), (a20, b4, c1, d5), (a20, b4, c1, d6), (a20, b4, c1, d7), (a20, b4, c1, d8), (a20, b4, c1, d9), (a20, b4, c1, d10), (a20, b4, c1, d11), (a20, b4, c1, d12), (a20, b4, c1, d13), (a20, b4, c1, d14), (a20, b4, c1, d15), (a20, b4, c1, d16), (a20, b4, c2, d1), (a20, b4, c2, d2), (a20, b4, c2, d3), (a20, b4, c2, d4), (a20, b4, c2, d5), (a20, b4, c2, d6), (a20, b4, c2, d7), (a20, b4, c2, d8), (a20, b4, c2, d9), (a20, b4, c2, d10), (a20, b4, c2, d11), (a20, b4, c2, d12), (a20, b4, c2, d13), (a20, b4, c2, d14), (a20, b4, c2, d15), (a20, b4, c2, d16), (a20, b4, c3, d1), (a20, b4, c3, d2), (a20, b4, c3, d3), (a20, b4, c3, d4), (a20, b4, c3, d5), (a20, b4, c3, d6), (a20, b4, c3, d7), (a20, b4, c3, d8), (a20, b4, c3, d9), (a20, b4, c3, d10), (a20, b4, c3, d11), (a20, b4, c3, d12), (a20, b4, c3, d13), (a20, b4, c3, d14), (a20, b4, c3, d15), (a20, b4, c3, d16)
で示される化合物を合成する。【０６４５】
試験例１  ＭＭＰの調製
各種ヒトMMP（MMP-2，MMP-9およびMMP-13）はCalbiochem （EMD/MERCK Biosciences）社より購入した。
MMP-13はProenzymeのため、酵素溶液にアッセイ用Buffer（50 mM Tris-HCl (pH7.6), 0.3 M NaCl, 10 mM CaCl2, 0.005% Brij35含有）を加えた後APMA（終濃度１mＭ）を添加し、37℃で2時間インキュベートして活性化したものを使用した。【０６４６】
試験例２  各種MMPの酵素阻害活性の測定方法
MMPの酵素活性測定法は、C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy ：A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296, (1992), 263-266の方法に準じた。基質はMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2（Peptide Institute、Inc．Osaka、Japan）を用い、阻害活性の測定には1つの化合物(阻害剤)について次の4つのアッセイを行う。
（Ａ）基質(合成基質)、酵素(MMPs)、阻害剤
（Ｂ）基質(合成基質)、阻害剤
（Ｃ）基質(合成基質)、酵素(MMPs)
（Ｄ）基質(合成基質)
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害(%)を求めた。
阻害(%)=｛1−(A−B)／(C−D)｝×100
IC50は阻害(%)が50%になる濃度を示す。
上記の方法により測定したMMP-2、MMP-9およびMMP-13に対する阻害活性値を表１〜８に示した。
また、表中に記載されていない化合物についても、MMP-13に対する阻害活性が１０ｎＭ未満である化合物としては、化合物I-18、I-19、I-28、I-32、I-56、I-67、I-68、I-71、I-104、I-106、I-107等が挙げられる。また、MMP-13に対する阻害活性が１０〜１００ｎＭである化合物としては、化合物I-26、I-27、I-29、I-55、I-58、I-59、I-60、I-62、I-63、I-69、I-72、I-80、I-81、I-82、I-83、I-92、I-93、I-95、I-96、I-99、I-101、I-105、I-108、I-109、I-110、I-111、I-161等が挙げられる。これら化合物のMMP-13阻害活性は、MMP-2およびMMP-9の阻害活性に対して１００倍以上の活性を有する。【０６４７】
【表１】
2008053913.tif 000082
【０６４８】
【表２】
2008053913.tif 000083
【０６４９】
【表３】
2008053913.tif 000084
【０６５０】
【表４】
2008053913.tif 000085
【０６５１】
【表５】
2008053913.tif 000086
【０６５２】
【表６】
2008053913.tif 000087
【０６５３】
【表７】
2008053913.tif 000088
【０６５４】
【表８】
2008053913.tif 000089
製剤例【０６５５】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分        活性成分                                   10 mg
乳糖                                      700 mg
コーンスターチ                            274 mg
HPC-L                                     16 mg
1000 mg
活性成分と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【０６５６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分        活性成分                                  10 mg
乳糖                                      79 mg
コーンスターチ                            10 mg
ステアリン酸マグネシウム                   1 mg
100 mg
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。【０６５７】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分        活性成分                                  10 mg
乳糖                                      90 mg
微結晶セルロース                          30 mg
CMC-Na                                  15 mg
ステアリン酸マグネシウム                   5 mg
150 mg
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。【０６５８】
製剤例４
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                        １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。【０６５９】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                    １００ｍｇ
生理食塩水                                １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。【０６６０】
製剤例６
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
活性成分                                      １０ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル                    ９９０ｍｇ
１０００ｍｇ
式（Ｉ）で表わされる化合物をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えばニカゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。【０６６１】
製剤例７
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
活性成分                                    １０ｍｇ
流動パラフィン                              ７５ｍｇ
白色ワセリン                              ９２５ｍｇ
１０００ｍｇ
式（Ｉ）で表わされる化合物と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０６６２】
本発明のＭＭＰ−１３選択的阻害活性を有するスルホニルウレア誘導体は、ＭＭＰ−１３が関連する疾患、とりわけ変形性関節症の治療または予防のための医薬品として有用である。
【国際調査報告】
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