(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：  【化１】2008120690.tif 000035または一般式（Ｉ’）：  【化２】2008120690.tif 000036（上記式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）で示される光学活性有機酸架橋二核白金（ＩＩ）錯体である。該錯体は、優れた抗癌作用を有し、医薬、特に抗癌剤として有用である。
2008120690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008120690.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が末端で結合して形成しているアルキレン基がテトラメチレン基である請求の範囲第２項記載の化合物。
【請求項４】
Ａが単結合手である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−が、硝酸イオンである請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008120690.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘは陰イオン配位子を表す。）
で示される白金錯体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008120690.tif 000027
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表す。）
で示される光学活性有機酸と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）：
【化４】
2008120690.tif 000028
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体の製法。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
【化５】
2008120690.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする抗癌剤。
【請求項８】
一般式（Ｉ’）：
【化６】
2008120690.tif 000030
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体。
【請求項９】
一般式（ＩＩ’）：
【化７】
2008120690.tif 000031
（式中、Ｘは陰イオン配位子を表す。）
で示される白金錯体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008120690.tif 000032
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表す。）
で示される光学活性有機酸と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ’）：
【化９】
2008120690.tif 000033
（式中、Ｘ−は陰イオンを表し、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体の製法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ’）：
【化１０】
2008120690.tif 000034
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする抗癌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた抗癌作用を有する光学活性有機酸架橋二核白金（ＩＩ）錯体、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗癌剤の一つとして抗癌性白金錯体が知られており、最初にシスプラチン（化学名：シス−ジアンミンジクロロ白金（ＩＩ））が開発された。しかしながら、シスプラチンは腎毒性、血液毒性、消化器毒性、神経毒性といった副作用が多いという問題があった。そこでシスプラチンの腎毒性を軽減し、水溶性を増加するものとしてカルボプラチン（化学名：シス−ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ））が開発されたが、抗癌作用が必ずしも満足いくものではなかった。そこで第三世代の抗癌性白金錯体として開発されたのがオキサリプラチン（化学名：オキサラト（１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ））である（特許文献１）。このオキサリプラチンは、シスプラチン耐性の癌細胞に対しても抗癌作用を有し、腎毒性、血液毒性などの毒性が少ないなどの点で優れているが、抗癌作用の点でなお改善の余地があった。
一方、上記のような白金錯体の細胞内での標的分子はＤＮＡであって、白金錯体がＤＮＡの構成塩基と架橋を形成して抗癌作用を示すものと考えられている。架橋形式としては、ＤＮＡ−蛋白質間の架橋、ＤＮＡ鎖内架橋、ＤＮＡ鎖間架橋などがあり、例えばシスプラチンはＤＮＡ鎖内架橋および／またはＤＮＡ鎖間架橋であると推定されている。【０００３】
また、ＤＮＡは螺旋構造をとっており、キラル（不斉）な構造である。このため、白金錯体がＤＮＡに結合する場合、そのキラリティーが抗癌作用に大きく影響を及ぼしていると予想されるが、現在のところ、どのように影響を及ぼしているかは明らかになっていない。
【特許文献１】特開平６−２１１８８３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、オキサリプラチンに勝る抗癌作用を有するとともに、癌細胞への選択性の優れた新規白金錯体を提供する点にある。また、他の目的はかかる新規白金錯体の製造法を提供する点にある。さらに他の目的はかかる新規白金錯体を有効成分とする抗癌剤を提供する点にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、オキサリプラチンに勝る抗癌作用を有するとともに、癌細胞への選択性の優れた新規白金錯体を開発すべく種々研究を重ねた結果、従来知られていなかった光学活性有機酸架橋二核白金（ＩＩ）錯体の創製に成功し、該錯体化合物が優れた抗癌作用を奏し、かつその作用にジアステレオ選択性があることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成するに至った。【０００６】
すなわち、本発明は、次の（１）〜（１０）に関する。
（１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2008120690.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体、
（２）Ｒ１およびＲ２が末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４が水素原子である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｒ１およびＲ２が末端で結合して形成しているアルキレン基がテトラメチレン基である前記（２）記載の化合物、
（４）Ａが単結合手である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、
（５）Ｘ−が、硝酸イオンである前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、
（６）一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008120690.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘは陰イオン配位子を表す。）
で示される白金錯体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008120690.tif 000005
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表す。）
で示される光学活性有機酸と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）：
【化４】
2008120690.tif 000006
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体の製法、
（７）一般式（Ｉ）：
【化５】
2008120690.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ａは単結合手またはメチレン基を表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする抗癌剤、
（８）一般式（Ｉ’）：
【化６】
2008120690.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体、
（９）一般式（ＩＩ’）：
【化７】
2008120690.tif 000009
（式中、Ｘは陰イオン配位子を表す。）
で示される白金錯体を、一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008120690.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表す。）
で示される光学活性有機酸と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ’）：
【化９】
2008120690.tif 000011
（式中、Ｘ−は陰イオンを表し、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体の製法、
および
（１０）一般式（Ｉ’）：
【化１０】
2008120690.tif 000012
（式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子またはアルキル基を表すか、または末端で結合してアルキレン基を形成していることを表し、Ｘ−は陰イオンを表す。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする抗癌剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の光学活性有機酸架橋二核白金（ＩＩ）錯体は、優れた抗癌作用を奏し、かつジアステレオ選択性を有する特長がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の一態様は、一般式（Ｉ）：
【化１１】
2008120690.tif 000013
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体であり、該錯体はプラスに荷電した白金錯体陽イオンとマイナスに荷電した陰イオン（Ｘ−）とからなっている。この錯体は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が結合している不斉炭素原子の立体配置により複数のジアステレオマーが存在するが、本発明はこれらすべてのジアステレオマーを包含するものである。【０００９】
一般式（Ｉ）で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体において、Ｘ−で示される陰イオンとしては、例えば硝酸イオン（ＮＯ３−）、塩化物イオン（Ｃｌ−）などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体において、記号Ｒ１およびＲ２の具体例としては、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜５個のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が末端で結合して形成される炭素数２〜６個のアルキレン基が挙げられる。とりわけ好ましいものは、Ｒ１およびＲ２が末端で結合して形成されるテトラメチレン基である。すなわち、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子と共にシクロヘキサンジアミンを形成している場合である。【００１０】
一般式（Ｉ）で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体において、記号Ｒ３およびＲ４の具体例としては、それぞれ同一または異なって、水素原子または炭素数１〜５のアルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４が末端で結合して形成される炭素数２〜５のアルキレン基が挙げられる。これらのうち好ましいものは、Ｒ３およびＲ４が水素原子または炭素数１〜５のアルキル基である。なお、Ｒ３およびＲ４が炭素数１〜５のアルキル基であるか、両者が末端で結合して炭素数２〜５のアルキレン基を形成している場合は、本発明化合物の親油性が増して細胞膜を通過しやすくなり、抗癌効果の向上が期待できる。【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）の具体例としては、例えばＬ−またはＤ−酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核エチレンジアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核Ｒ−１，２−プロパンジアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核２Ｒ，３Ｒ−２，３−ブタンジアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核Ｒ，Ｒ−スチルベンジアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロペンタンジアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核１Ｓ，２Ｒ−２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン白金（ＩＩ）錯体、Ｌ−またはＤ−酒石酸架橋二核２Ｒ，４Ｒ−２，４−ペンタンジアミン白金（ＩＩ）錯体、１Ｌ，２Ｌ−または１Ｄ，２Ｄ−２−メチル酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）錯体、２Ｌ、３Ｌ−または２Ｄ、３Ｄ−２，３−ジメチル酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）錯体、１Ｌ、２Ｌ−または１Ｄ、２Ｄ−１，２−ジヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）錯体、１Ｌ、２Ｌ−または１Ｄ、２Ｄ−１，２−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）錯体、これらの光学異性体（ジアステレオマーを含む）などの硝酸塩、塩化物が挙げられる。【００１２】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば次のようにして製造することができる。
すなわち、一般式（ＩＩ）：
【化１２】
2008120690.tif 000014
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008120690.tif 000015
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸を反応させることにより製造される。【００１３】
上記反応の一方の原料である化合物（ＩＩ）の具体例としては、一般式（ＩＶ）：
【化１４】
2008120690.tif 000016
で示されるジアミン化合物とテトラクロロ白金（ＩＩ）酸カリウムとを反応させ、さらに、ヨウ化カリウムと反応させてジヨード（ジアミン）白金（ＩＩ）とし、これに硝酸銀と反応させることにより製造されるジニトラト（ジアミン）白金（ＩＩ）錯体が挙げられる。【００１４】
ジアミン化合物（ＩＶ）の具体例としては、エチレンジアミン（略号：ｅｎ）、Ｒ−もしくはＳ−１，２−プロパンジアミン（略号：Ｒ−もしくはＳ−ｐｎ）、２Ｒ，３Ｒ−もしくは２Ｓ，３Ｓ−２，３−ブタンジアミン（略号：Ｒ，Ｒ−もしくはＳ，Ｓ−ｂｎ）、Ｒ，Ｒ−もしくはＳ，Ｓ−スチルベンジアミン（略号：Ｒ，Ｒ−もしくはＳ，Ｓ−ｓｔｉｅｎ）、１Ｒ，２Ｒ−もしくは１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン（略号：Ｒ，Ｒ−もしくはＳ，Ｓ−ｄａｃｈ）、１Ｒ，２Ｒ−もしくは１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロペンタンジアミン（略号：Ｒ，Ｒ−もしくはＳ，Ｓ−ｄａｃｐ）、１Ｓ，２Ｓ−，１Ｓ，２Ｒ−，１Ｒ，２Ｓ−もしくは１Ｒ，２Ｒ−２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン（略号：Ｓ，Ｓ−，Ｓ，Ｒ−，Ｒ，Ｓ−もしくはＲ，Ｒ−ａｍｃｈａ）、２Ｒ，４Ｒ−もしくは２Ｓ，４Ｓ−２，４−ペンタンジアミン（略号：Ｒ，Ｒ−もしくはＳ，Ｓ−ｐｔｎ）などが挙げられ、これらの構造式を示すと下記の通りである（ただし、複数の立体異性体のうち代表例として一つのみ示した）。
【化１５】
2008120690.tif 000017
【００１５】
原料である化合物（ＩＩ）の具体例としては、例えば、ジニトラト（１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジニトラト（１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジクロロ（１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）、ジニトラト（エチレンジアミン）白金（ＩＩ）、ジニトラト（２Ｒ，３Ｒ−２，３−ブタンジアミン）白金（ＩＩ）、ジニトラト（Ｒ，Ｒ−スチルベンジアミン）白金（ＩＩ）、ジニトラト（１Ｓ，２Ｒ−２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン）白金（ＩＩ）、ジニトラト（２Ｒ，４Ｒ−ペンタンジアミン）白金（ＩＩ）などが好適に挙げられる。【００１６】
他方の原料である化合物（ＩＩＩ）の具体例としては、例えば、Ｌ−もしくはＤ−酒石酸（略号：Ｌ−もしくはＤ−ｔａｒｔＨ４）、１Ｌ，２Ｌ−もしくは１Ｄ，２Ｄ−２−メチル酒石酸（略号：１Ｌ，２Ｌ−もしくは１Ｄ，２Ｄ−ｍｔａｒｔＨ４）、２Ｌ、３Ｌ−もしくは２Ｄ、３Ｄ−２，３−ジメチル酒石酸（略号：Ｌ−もしくはＤ−ｄｍｔａｒｔＨ４）、１Ｌ、２Ｌ−もしくは１Ｄ、２Ｄ−ジヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸（略号：Ｌ−もしくはＤ−ｃｐｔａｒｔＨ４）、１Ｌ、２Ｌ−もしくは１Ｄ、２Ｄ−ジヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸（略号：Ｌ−もしくはＤ−ｃｈｔａｒｔＨ４）などが挙げられ、これらの構造式を示すと下記の通りである（ただし、各化合物について立体配置は示していない）。
【化１６】
2008120690.tif 000018
【００１７】
上記反応は適当な溶媒中で実施される。溶媒としては、水性溶媒が好ましく、特に水が好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常、室温で実施するのが好ましい。【００１８】
かくして、化合物（Ｉ）で示される光学活性有機酸架橋二核ジアミン白金（ＩＩ）錯体は、原料化合物（ＩＩ）における陰イオン配位子基（Ｘ）の種類に応じて、硝酸塩（Ｘ−：ＮＯ３−）塩化物（Ｘ−：Ｃｌ−）などの形で取得することができる。【００１９】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ’）
【化１７】
2008120690.tif 000019
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される光学活性有機酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）錯体である。前記錯体は、一般式（ＩＩ’）
【化１８】
2008120690.tif 000020
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活性有機酸を反応させることにより製造することができる。この反応は、前記した化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応と同様にして実施することができる。
化合物（ＩＩ’）の具体例として、シス−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ）、シス−ジヨードジアンミン白金（ＩＩ）、シス−ジニトラトジアンミン白金（ＩＩ）などが挙げられる。【００２０】
なお、本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉ’）は、両者を合わせて一般式（Ａ）
【化１９】
2008120690.tif 000021
（式中、Ｒ０は水素原子を表すか、または二つのＲ０が末端で一緒になって式
【化２０】
2008120690.tif 000022
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される基を表す。）
で示すことができる。【００２１】
本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉ’）は優れた抗癌作用を有するので、医薬として使用することができる。すなわち、本発明のもう一つの態様は、一般式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される光学活性有機酸架橋二核白金（ＩＩ）錯体を有効成分とする抗癌剤である。【００２２】
本発明の抗癌剤は、経口的にまた非経口的に投与することができる。投与形態としては、液剤であっても固形剤であってもよい。例えば、液剤の場合は注射のための溶液または懸濁剤の形態であることができ、固形剤の場合はカプセル剤、錠剤、散剤、座剤などが挙げられる。製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして適宜適量配合される。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水が挙げられる。なお、必要に応じて溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤など慣用の添加剤を加えてもよい。【００２３】
本発明の抗癌剤は、慣用の医薬方法に従って決定される投与量を含むことができる。また抗癌剤の投与量は、疾患の種類、程度、患者の体重、症状、投与経路などによって異なるが、通常一日当たり、有効成分量として０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、本発明の抗癌剤の投与量はこの範囲に必ずしも限定されない。例えば、後述の実験例からも明らかなように、本発明の抗菌剤の有効成分はオキサリプラチンよりも優れた抗癌作用を示すことから、オキサリプラチンの投与よりも少ない投与量で同等の効果が期待できる。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例および実験例をあげて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例において、原料である（ジニトラト）１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）]）および（ジニトラト）１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）]）は、既知の方法で合成した。シス−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ）（cis−[ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２]）は、既知の方法で合成された市販品を用いた。また、実施例中、「（−）D」とあるのは、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）で測定した旋光度がマイナスであることを表す。現時点では、完全分割された比旋光度［α］Ｄ＝−１３．４°を示す（−）D−２，３−ジメチル酒石酸は、２Ｌ，３Ｌ−２，３−ジメチル酒石酸か２Ｄ，３Ｄ−２，３−ジメチル酒石酸かは不明であるので、（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ４と表記した。【００２５】
（実施例１）
（ジニトラト）１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）]）０．３５ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の５ｍｌ水溶液にＬ−酒石酸ナトリウム２水和物（Ｎａ２Ｌ−ｔａｒｔＨ２・２Ｈ２Ｏ）０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の５ｍｌ水溶液を加えて、室温で２４時間攪拌した。その後、反応液をエバポレイターで濃縮して黄色微粉末を得た。これを濾過し、粉末を温水に再度溶解して、濾過した。濾液を再びエバポレイターで乾固する直前まで濃縮した。得られた粉末を濾過し、冷水とアルコールで洗浄後、乾燥することにより、Ｌ−酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏ）約２３０ｍｇを得た。
元素分析値：[｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，２１．３４；  Ｈ，４．４８；  Ｎ，７．７８
実験値（％）：Ｃ，２０．７１；  Ｈ，４．２４；  Ｎ，７．８６
１ＨＮＭＲおよび赤外吸収スペクトル：
１ＨＮＭＲからは、ｔａｒｔとｄａｃｈの１：２の配位が確認できた。
１６００ｃｍ−１付近に強いピークが観測され、酒石酸が配位していることが明らかになった。
マススペクトル：ｍ／ｚ
３８３＝[｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ２）]２＋のピークが観測された。
これらの結果から、二核構造を有していることが明らかになった。【００２６】
（実施例２）
実施例１において、（ジニトラト）１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）]）に代えて、（ジニトラト）１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）]）を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、Ｌ−酒石酸架橋二核１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏ）を得た。
元素分析値：[｛Ｐｔ（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，２１．３４；  Ｈ，４．４８；  Ｎ，７．７８
実験値（％）：Ｃ，２１．４８；  Ｈ，４．３１；  Ｎ，７．３４
１ＨＮＭＲ、赤外吸収スペクトルおよびマススペクトル：
実施例１と同様な結果が得られ、酒石酸が配位し、かつ二核構造を有していることが明らかになった。【００２７】
（実施例３）
実施例１において、Ｌ−酒石酸ナトリウム・２水和物の代わりにＤ−酒石酸ナトリウム・２水和物（Ｎａ２Ｄ−ｔａｒｔＨ２・２Ｈ２Ｏ）を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、Ｄ−酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｄ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏ）を得た。
元素分析値：[｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｄ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，２１．３４；  Ｈ，４．４８；  Ｎ，７．７８
実験値（％）：Ｃ，２１．３６；  Ｈ，４．３７；  Ｎ，７．７８
１ＨＮＭＲ、赤外吸収スペクトルおよびマススペクトル：
実施例１と同様な結果が得られ、酒石酸が配位し、かつ二核構造を有していることが明らかになった。【００２８】
（実施例４）
実施例１において、Ｌ−酒石酸ナトリウム・２水和物の代わりにＤ−酒石酸ナトリウム・２水和物を用い、（ジニトラト）１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）]）に代えて、１Ｓ，２Ｓ−シクロヘキサンジアミン（ジニトラト）白金（ＩＩ）（[Ｐｔ（ＮＯ３）２（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）]）を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、Ｄ−酒石酸架橋二核１Ｓ，２Ｓ−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｄ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏ）を得た。
元素分析値：[｛Ｐｔ（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｄ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ,２１．３４；  Ｈ，４．４８；  Ｎ，７．７８
実験値（％）：Ｃ,２１．２６；  Ｈ，４．３０；  Ｎ，７．６７
１ＨＮＭＲ、赤外吸収スペクトルおよびマススペクトル：
実施例１と同様な結果が得られ、酒石酸が配位し、かつ二核構造を有していることが明らかになった。【００２９】
（実施例５）
実施例１において、Ｌ−酒石酸ナトリウム・２水和物の代わりに（−）D−２，３−ジメチル酒石酸（（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ４）とＮａＯＨを用いる以外は、実施例１と同様に操作して、（−）D−２，３−ジメチル酒石酸架橋二核１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏ）約１４０  ｍｇを得た。
元素分析値：［｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ）］ＮＯ３・４Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，２３．３０；  Ｈ，４．６７；  Ｎ，７．５５
実験値（％）：Ｃ，２２．８０；  Ｈ，４．２９；  Ｎ，７．４７
赤外吸収スペクトルおよび１ＨＮＭＲ：
１６００ｃｍ−１付近に強いピークが観測され、酒石酸が配位していることが明らかになった。１ＨＮＭＲでは１．０６〜２．３１ｐｐｍにｄｍｔａｒｔとＲ，Ｒ−ｄａｃｈの２６個のプロトンに相当するシグナルが観測された。
マススペクトル：ｍ／ｚ
７９２＝［｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ）］＋
これらの結果から、酒石酸が架橋配位した二核構造を有していることが明らかになった。【００３０】
（実施例６）
実施例５において、（ジニトラト）（１Ｒ，２Ｒ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン）白金錯体の代わりに（ジニトラト）（１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン）白金錯体を用いる以外、実施例５と同様の操作をして、（−）D−２，３−ジメチル酒石酸架橋二核１Ｓ，２Ｓ−１，２−トランス−シクロヘキサンジアミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）｝２（μ−（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・４Ｈ２Ｏ）を得た。
元素分析値：［Ｐｔ２（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）２（（−）Ｄ−ｄｍｔａｒｔＨ）］ＮＯ３・４Ｈ２Ｏとして、
計算値（％）：Ｃ，２３．３０；Ｈ，４．６７；Ｎ，７．５５
実験値（％）：Ｃ，２２．７２；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．３８
１ＨＮＭＲ、赤外吸収スペクトルおよびマススペクトル：
マススペクトル：ｍ／ｚ
７９２＝［Ｐｔ２（Ｓ，Ｓ−ｄａｃｈ）２（（−）Ｄ−ｄｍｔａｒｔＨ）］＋
実施例５と同様な結果が得られ、酒石酸が架橋配位した二核構造を有していることが明らかになった。【００３１】
（実施例７）
ｃｉｓ−［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２］１５０ｍｇを５ｍｌの水に懸濁して、これに１７０ｍｇの硝酸銀を加えて、１時間室温で攪拌する。塩化銀を濾別後、濾液に（−）Ｄ−ジメチル酒石酸（（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ４）４４．５ｍｇと水酸化ナトリウム２０ｍｇを加えて、室温で１２時間攪拌した。これを濾過後、ロータリーエバポレーターで濃縮後、アセトンを加えて、粗生成物を得た。これを水とアセトンから再結晶して、（−）D−２，３−ジメチル酒石酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（ＮＨ３）２｝２（μ−（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・６Ｈ２Ｏ）約９５  ｍｇを得た。
元素分析値：[｛Ｐｔ（ＮＨ３）２｝２（（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・６Ｈ２Ｏとして、
計算値（％）：Ｃ，９．１８；Ｈ，３．７２；Ｎ，８．９２
実験値（％）：Ｃ，９．２８；Ｈ，３．５１；Ｎ，９．００
赤外吸収スペクトルおよび１ＨＮＭＲ：
１６００ｃｍ−１付近に強いピークが観測され、酒石酸が配位していることが明らかになった。１ＨＮＭＲでは１．２７ｐｐｍにｄｍｔａｒｔの２個のメチル基のプロトン６個に相当するシグナルが観測された。
マススペクトル：ｍ／ｚ
３１７＝［｛Ｐｔ（ＮＨ３）２｝２（ｄｍｔａｒｔＨ）＋Ｈ]２＋
以上の結果が得られ、ジメチル酒石酸が架橋配位した二核構造を有していることが明らかになった。【００３２】
（実施例８）
実施例７において、（−）D−２，３−ジメチル酒石酸（（−）D−ｄｍｔａｒｔＨ４）の代わりにＬ−酒石酸を用いる以外は、実施例７と同様に操作して、Ｌ−酒石酸架橋二核ジアンミン白金（ＩＩ）硝酸塩錯体（[｛Ｐｔ（ＮＨ３）２｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・５Ｈ２Ｏ）を得た。
元素分析値：[｛Ｐｔ（ＮＨ３）２｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）]ＮＯ３・５Ｈ２Ｏとして、
計算値（％）：Ｃ，９．１８；  Ｈ，３．７２；  Ｎ，８．９２
実測値（％）：Ｃ，９．２８；  Ｈ，３．５１；  Ｎ，９．００
赤外吸収スペクトルおよび１ＨＮＭＲ：
１６００ｃｍ−１付近に強いピークが観測され、酒石酸が配位していることが明らかになった。１ＨＮＭＲでは４．８２  ｐｐｍにｔａｒｔの２個のプロトンに相当するシグナルが観測された。
マススペクトル：ｍ／ｚ
３０２＝［｛Ｐｔ（ＮＨ３）２｝２（Ｌ−ｔａｒｔＨ）＋Ｈ］２＋
以上の結果が得られ、酒石酸が架橋配位した二核構造を有していることが明らかになった。【００３３】
（実験例１）
Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２４，１２９（１９９７）およびＣａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５２  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ７４−７９（２００３）に記載の方法に準じて、インビトロでの癌細胞増殖抑制作用を評価した。すなわち、対数増殖期にある乳癌細胞５種（ＨＢＣ−４、ＢＳＹ−１、ＨＢＣ−５、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、グリオーマ癌細胞６種（Ｕ２５1、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−７５、ＳＮＢ−７８）、結腸癌細胞５種（ＨＣＣ２９９８、ＫＭ−１２、ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１５、ＨＣＴ−１１６）、肺癌細胞７種（ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＬ−Ｈ２２６、ＮＣＬ−Ｈ５２２、ＮＣＬ−Ｈ４６０、Ａ５４９，ＤＭＳ２７３、ＤＭＳ１１４）、黒色腫細胞１種（ＬＯＸ−ＩＭＶＩ）、卵巣癌細胞５種（ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３）、腎癌細胞２種（ＲＸＦ−６３１Ｌ、ＡＣＨＮ）、胃癌細胞６種（Ｓｔ−４、ＭＫＮ１、ＭＫＮ７、ＭＫＮ２８、ＭＫＮ４５、ＭＫＮ７４）および前立腺癌細胞２種（ＤＵ−１４５、ＰＣ−３）の計３９種類の癌細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに注入し、３７℃で１日インキュベートし、翌日サンプル溶液を添加し、３７℃で２日間培養した。その後、スルホローダミンＢによる比色定量で細胞増殖を測定した。なお、癌細胞増殖抑制作用は３９種類の癌細胞の平均ｌｏｇ  ＧＩ５０（ＧＩ５０は細胞増殖を５０％阻害する濃度）で評価した。結果は下記表１の通りである。
【表１】
2008120690.tif 000023
【００３４】
上記表から、二核構造を有する本発明品（酒石酸錯体）と単核構造の対照品（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸錯体）とをＲ，Ｒ体錯体同士、Ｓ，Ｓ体錯体同士で比較すると、本発明品の平均ｌｏｇ  ＧＩ５０は０．４以上向上しており、ｌｏｇ２の０．３を上回り、癌細胞増殖抑制作用が２倍以上優れていて、二核による効果が得られることが分かる。【００３５】
（実験例２）
癌細胞として、結腸癌細胞ＨＴ−２９、肺細胞癌ＤＭＳ２７３、胃癌細胞ＭＫＮ−７および腎癌細胞ＲＸＦ６３１Ｌを用いて、実験例１と同様にして、癌細胞増殖抑制作用を評価した。結果は下記表２の通りである。
【表２】
2008120690.tif 000024
【００３６】
上記表から、本発明の［｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）］ＮＯ３・４Ｈ２Ｏと［｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｄ−ｔａｒｔＨ）］ＮＯ３・４Ｈ２Ｏでは、オキサリプラチンと比較して、癌細胞増殖抑制作用が共に肺癌細胞に対しては、20倍近く大きいことが分かる。［｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｌ−ｔａｒｔＨ）］ＮＯ３・４Ｈ２Ｏでは、結腸癌細胞に対して１００倍近く強い作用を示し、相関係数からは作用機作はユニークである可能性がある。［｛Ｐｔ（Ｒ，Ｒ−ｄａｃｈ）｝２（μ−Ｄ−ｔａｒｔＨ）］ＮＯ３・４Ｈ２Ｏでは、結腸癌細胞と胃癌細胞ではほぼ１０倍（ｌｏｇ値で１）、腎癌細胞では１００倍近く強い作用を示し、かつ相関係数から、その作用機作がオキサリプラチンと類似している。さらに、これらのジアステレオマーの抗癌作用の違いから、光学異性（ジアステレオマー）による細胞選択性が存在することが分かる。
毒性に関しては、ほとんどの当該錯体の半数致死濃度ＬＣ５０値が、オキサリプラチンと同じ−４で、いずれもＧＩ５０よりも２桁小さいので、オキサリプラチンの場合の１桁の違いと比較して、毒性的にも有効である。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の光学活性有機酸架橋二核白金（ＩＩ）錯体は、優れた抗癌作用を有し、医薬、特に抗癌剤として有用である。
【国際調査報告】
2008120690.tif 000037
2008120690.tif 000038
2008120690.tif 000039
2008120690.tif 000040