(57)【要約】  カンナビノイド受容体アゴニスト活性を有する２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体の重要中間体である１−置換−２−ピリドン−３−カルボン酸誘導体および２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体の簡便な製造方法を提供する。  一般式（Ｉ）：2008084671.tif 000093（式中、Ｒ１は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル等；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、アルキル等；又はＲ２及びＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルケンを形成してもよい；Ｒ４は水素原子又等；Ｒ５はアルキル）で示される化合物を加水分解する工程Ａ、及び、工程Ａで生成した一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（ＩＩ）：2008084671.tif 000094（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記と同意義）で示され化合物の結晶を生成させる工程Ｂを含む、一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法。
2008084671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008084671.tif 000078
（式中、Ｒ１は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニル、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルオキシ；又は
Ｒ２及びＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルケンを形成してもよい；
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシ；及び
Ｒ５はアルキル）で示される化合物を加水分解する工程Ａ、
及び、工程Ａで生成した一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008084671.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｂを含む、一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
工程Ａ及びＢを連続して行うことを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008084671.tif 000080
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化４】
2008084671.tif 000081
（式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同意義）で示される化合物と反応させる工程Ｃ、
及び、工程Ｃで生成した化合物を、一般式（Ｖ）：
【化５】
2008084671.tif 000082
（式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１と同意義；Ｒ６はアルキル）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉ）：
【化６】
2008084671.tif 000083
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１と同意義）で示される化合物を生成させる工程Ｄを含む、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008084671.tif 000084
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化８】
2008084671.tif 000085
（式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同意義）で示される化合物と反応させる工程Ｃ、
工程Ｃで生成した化合物を、一般式（Ｖ）：
【化９】
2008084671.tif 000086
（式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１と同意義；Ｒ６は請求項３と同意義）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉ）：
【化１０】
2008084671.tif 000087
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１と同意義）で示される化合物を生成させる工程Ｄ、
一般式（Ｉ）で示される化合物を加水分解する工程Ａ、
工程Ａで生成した一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（ＩＩ）：
【化１１】
2008084671.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義）で示される化合物を得る工程Ｂ、
一般式（ＩＩ）で示される化合物を、ハロゲン化試薬と反応させ、一般式（ＶＩ）：
【化１２】
2008084671.tif 000089
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義；Ｈａｌはハロゲン原子）で示される化合物を生成させる工程Ｅ、及び、
一般式（ＶＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2008084671.tif 000090
（式中、Ｒ７は水素原子又はアルキル；
Ｘはヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルケンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
Ｙは単結合、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン）で示される化合物と反応させ、必要に応じて加水分解反応に付する工程Ｆ、を含む一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2008084671.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義；Ｒ７、Ｘ、及びＹは上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
工程Ｃ、Ｄ、Ａ、及びＢを連続して反応を行うことを特徴とする、請求項３又は４記載の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物を結晶として得る請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１が非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ２アルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が水素原子であり、及びＲ５がＣ１−Ｃ２アルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ１が非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって、シクロオクテンを形成するであり、Ｒ４が水素原子であり、及びＲ５がＣ１−Ｃ２アルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
添加するアルコールがイソプロパノールである請求項７又は８記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（ＩＩ）：
【化１５】
2008084671.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義）で示される化合物を含有する溶液に、アルコールを添加することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
【請求項１１】
アルコールがイソプロパノールである請求項１０記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたカンナビノイド受容体アゴニスト活性を有する２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体およびその重要中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１および２には、２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体が優れたカンナビノイド受容体アゴニスト活性を有し、アレルギー疾患に対して有用であることが記載されている。特許文献３には、２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体が５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有することが記載されている。特許文献１〜３には、２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体の製造における重要中間体である１−置換−２−ピリドン−３−カルボン酸誘導体の製造方法および該中間体から２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体への製造法が記載されているが、反応収率および／または化合物を高純度で得るための操作等に改良すべき点が見られた。
【特許文献１】国際公開第０２／５３５４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０４６７７８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０７３２２２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
カンナビノイド受容体アゴニスト活性を有する２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体およびその重要中間体である１−置換−２−ピリドン−３−カルボン酸誘導体の簡便な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、優れたカンナビノイド受容体アゴニスト活性を有する２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体およびその重要中間体である１−置換−２−ピリドン−３−カルボン酸誘導体を簡便に、高収率および高純度で得る製造方法を見出した。【０００５】
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2008084671.tif 000003
（式中、Ｒ１は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニル、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニル；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルオキシ；又は
Ｒ２及びＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルケンを形成してもよい；
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシ；及び
Ｒ５はアルキル ）で示される化合物を加水分解する工程Ａ、
及び、工程Ａで生成した一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008084671.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｂを含む、一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法、に関する。
なお、工程Ａは、酸存在下又は塩基存在下で行うことができる。工程Ａを塩基存在下で行う場合は、塩基で処理した後に酸を添加することもできる。また、工程Ｂにおいて、酸を添加することもできる。
さらに、以下に示す２）〜１８）に関する。
２）工程Ａ及び工程Ｂを連続して行うことを特徴とする、１）記載の製造方法。
３）一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008084671.tif 000005
（式中、Ｒ１は１）と同意義）で示される化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化４】
2008084671.tif 000006
（式中、Ｒ２及びＲ３は１）と同意義）で示される化合物と反応させる工程Ｃ、
及び、工程Ｃで生成した化合物を、一般式（Ｖ）：
【化５】
2008084671.tif 000007
（式中、Ｒ４及びＲ５は１）と同意義；Ｒ６はアルキル）で示される化合物と反応させ、
一般式（Ｉ）：
【化６】
2008084671.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）で示される化合物を生成させる工程Ｄを含む、１）又は２）記載の製造方法。
。
４）Ｒ６がＣ１−Ｃ２アルキルである３）に記載の製造方法。
５）Ｒ５がＣ１−Ｃ２アルキルである１）〜４）のいずれかに記載の製造方法。
６）一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008084671.tif 000009
（式中、Ｒ１は１）と同意義）で示される化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化８】
2008084671.tif 000010
（式中、Ｒ２及びＲ３は１）と同意義）で示される化合物と反応させる工程Ｃ、
工程Ｃで生成した化合物を、一般式（Ｖ）：
【化９】
2008084671.tif 000011
（式中、Ｒ４及びＲ５は１）と同意義；Ｒ６は３）と同意義）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉ）：
【化１０】
2008084671.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）で示される化合物を生成させる工程Ｄ、
一般式（Ｉ）で示される化合物を加水分解する工程Ａ、
工程Ａで生成した一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（ＩＩ）：
【化１１】
2008084671.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義）で示される化合物を得る工程Ｂ、一般式（ＩＩ）で示される化合物をハロゲン化試薬と反応させ、一般式（ＶＩ）：
【化１２】
2008084671.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義；Ｈａｌはハロゲン原子）で示される化合物を生成させる工程Ｅ、及び、
一般式（ＶＩ）で示される化合物を、一般式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2008084671.tif 000015
（式中、Ｒ７は水素原子又はアルキル；
Ｘはヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルケンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；及び
Ｙは単結合、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン）で示される化合物と反応させ、必要に応じて加水分解反応に付する工程Ｆ、を含む一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2008084671.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は１）と同意義；Ｒ７、Ｘ、及びＹは上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
７）工程Ｅ及びＦを連続して行うことを特徴とする、６）記載の製造方法。
８）Ｈａｌが塩素原子である６）又は７）記載の製造方法。
９）Ｒ７がＣ１−Ｃ２アルキルである６）〜８）のいずれかに記載の製造方法。
１０）Ｘがアルキレン、シクロアルカンジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、又は非芳香族複素環ジイルである６）〜９）のいずれかに記載の製造方法。
１１）Ｙが単結合又はアルキレンである６）〜１０）のいずれかに記載の製造方法。
１２）工程Ｃ、Ｄ、Ａ、及びＢを連続して行うことを特徴とする、３）〜１１）のいずれかに記載の製造方法。
１３）一般式（ＩＩ）で示される化合物を結晶として得る１）〜１２）のいずれかに記載の製造方法。
１４）Ｒ４が水素原子である１）〜１３）のいずれかに記載の製造方法。
１５）Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシである１）〜１４）のいずれかに記載の製造方法。
１６）Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシＣ１−Ｃ３アルキルである１）〜１５）のいずれかに記載の製造方法。
１７）Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって、シクロオクテンである１）〜１５）のいずれかに記載の製造方法。
１８）Ｒ１が非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルである１）〜１７）のいずれかに記載の製造方法。
１９）Ｒ１が非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４が水素原子であり、及びＲ５がＣ１−Ｃ２アルキルである１）〜１６）及び１８）のいずれかに記載の製造方法。
２０）Ｒ１が非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルであり、Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になって、シクロオクテンであり、Ｒ４が水素原子であり、及びＲ５がＣ１−Ｃ２アルキルである１）〜１４）及び１７）〜１８）のいずれかに記載の製造方法。
２１）加水分解物に添加するアルコールがイソプロパノールである１）〜２０）のいずれかに記載の製造方法。
２２）一般式（ＩＩ）：
【化１５】
2008084671.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は請求項１と同意義）で示される化合物を含有する溶液に、アルコールを添加することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で示される化合物の結晶の製造方法。
なお、上記溶液における溶媒としては、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン）、脂肪族カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）、ケトン類（例えば、アセトン、エチルメチルケトン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および水から選択される溶媒を、単独又は混合して用いることができる。
２３）アルコールがイソプロパノールである２２）記載の製造方法。【０００６】
また、本発明は、以下の（１）〜（１９）も包含される。
（１）一般式（ＩＸ）：
【化１５】
2008084671.tif 000018
（式中、Ｒ１ａは非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニル、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニル；
Ｒ２ａ及びＲ３ａはそれぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、もしくはアルキルオキシ；又は
Ｒ２ａ及びＲ３ａは隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルケンを形成してもよい；
Ｒ４ａは水素原子又はヒドロキシ；及び
Ｒ５ａはアルキル ）で示される化合物を加水分解する工程Ａａ、
及び、工程Ａａで生成した一般式（ＩＸ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（Ｘ）：
【化１６】
2008084671.tif 000019
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは上記と同意義）で示され化合物の結晶を生成させる工程Ｂａを含む、一般式（Ｘ）で示される化合物の製造方法。
なお、工程Ａａは、酸存在下又は塩基存在下で行うことができる。工程Ａａを塩基存在下で行う場合は、塩基で処理した後に酸を添加することもできる。
（２）工程Ａａ及び工程Ｂａを連続して行うことを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）一般式（ＸＩ）：
【化１７】
2008084671.tif 000020
（式中、Ｒ１ａは（１）と同意義）で示される化合物を、一般式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2008084671.tif 000021
（式中、Ｒ２ａ及びＲ３ａは（１）と同意義）で示される化合物と反応させる工程Ｃａ、
及び、工程Ｃａで生成した化合物を、一般式（ＸＩＩＩ）：
【化１９】
2008084671.tif 000022
（式中、Ｒ４ａ及びＲ５ａは（１）と同意義；Ｒ６はアルキル）で示される化合物と反応させ、一般式（ＩＸ）：
【化２０】
2008084671.tif 000023
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは（１）と同意義）で示される化合物を生成させる工程Ｄａを含む、（１）又は（２）記載の製造方法。
（４）工程Ｃａ、Ｄａ、Ａａ、及びＢａの順に連続して行うことを特徴とする、（３）記載の製造方法。
（５）Ｒ６ａがＣ１−Ｃ２アルキルである（３）又は（４）に記載の製造方法。
（６）Ｒ５ａがＣ１−Ｃ２アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）一般式（ＸＩ）：
【化２１】
2008084671.tif 000024
（式中、Ｒ１ａは（１）と同意義）で示される化合物を、一般式（ＸＩＩ）：
【化２２】
2008084671.tif 000025
（式中、Ｒ２ａ及びＲ３ａは（１）と同意義）で示される化合物と反応させる工程Ｃａ、
工程Ｃａで生成した化合物を、一般式（ＸＩＩＩ）：
【化２３】
2008084671.tif 000026
（式中、Ｒ４ａ及びＲ５ａは（１）と同意義；Ｒ６ａは（３）と同意義）で示される化合物と反応させ、一般式（ＩＸ）：
【化２４】
2008084671.tif 000027
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは（１）と同意義）で示される化合物を生成させる工程Ｄａ、
一般式（ＩＸ）で示される化合物を加水分解する工程Ａａ、
工程Ａａで生成した一般式（ＩＸ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（Ｘ）：
【化２５】
2008084671.tif 000028
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは（１）と同意義）で示される化合物を得る工程Ｂａ、一般式（Ｘ）で示される化合物をハロゲン化試薬と反応させ、一般式（ＸＩＶ）：
【化２６】
2008084671.tif 000029
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは（１）と同意義；Ｈａｌａはハロゲン原子）で示される化合物を生成させる工程Ｅａ、及び、
一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を、一般式（ＸＶ）：
【化２７】
2008084671.tif 000030
（式中、Ｒ７ａは水素原子又はアルキル；
Ｘａはヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルケンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル；
Ｙａは単結合、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン）で示される化合物と反応させ、必要に応じて加水分解反応に付する工程Ｆａ、を含む一般式（ＸＶＩ）：
【化２８】
2008084671.tif 000031
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは（１）と同意義；Ｒ７ａ、Ｘａ、及びＹａは上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
（８）工程Ｃａ、Ｄａ、Ａａ、及びＢａを連続して行うことを特徴とする、（７）記載の製造方法。
（９）工程Ｅａ及びＦａを連続して行うことを特徴とする、（７）記載の製造方法。
（１０）Ｈａｌａが塩素原子である（７）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）Ｒ７ａがＣ１−Ｃ２アルキルである（７）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１２）Ｘａがアルキレン、シクロアルカンジイル、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、又は非芳香族複素環ジイルである（７）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）Ｙａが単結合又はアルキレンである（７）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法。
（１４）Ｒ４ａが水素原子である（１）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法。
（１５）Ｒ２ａがＣ１−Ｃ２アルキル又はＣ１−Ｃ２アルキルオキシである（１）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１６）Ｒ３ａがＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ２アルキルオキシＣ１−Ｃ２アルキルである（１）〜（１５）のいずれかに記載の製造方法。
（１７）Ｒ２ａ及びＲ３ａが隣接する炭素原子と一緒になって、シクロオクテンである（１）〜（１４）のいずれかに記載の製造方法。
（１８）Ｒ１ａが非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルである（１）〜（１７）のいずれかに記載の製造方法。
（１９）加水分解物に添加するアルコールがイソプロパノールである（１）〜（１８）のいずれかに記載の製造方法。【０００７】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子を意味する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
Ｒ１およびＲ１ａの「アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。
Ｒ２およびＲ２ａの「アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルが好ましく、Ｃ１−Ｃ２アルキルがもっとも好ましい。
Ｒ３およびＲ３ａの「アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましい。
Ｒ５およびＲ５ａの「アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルが好ましい。
Ｒ６およびＲ６ａの「アルキル」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ２アルキルが好ましい。
本明細書中、「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキル」の異なる炭素原子にに下記「アルキルオキシ」が１個または２個置換した基を意味する。例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、ｎ−プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、ｎ−ブチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−エチルオキシエチル、２−ｎ−プロピルオキシエチル、１−イソプロピルオキシエチル、１−ｎ−ブチルオキシエチル、３−メチルオキシプロピル、３−エチルオキシプロピル、３−ｎ−プロピルオキシプロピル、２−イソプロピルオキシプロピル、２−ｎ−ブチルオキシプロピル、等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシＣ１−Ｃ２アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシアルキル」を意味する。
Ｒ２およびＲ２ａの「アルキルオキシアルキル」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシＣ１−Ｃ２アルキルが好ましい。
Ｒ３およびＲ３ａの「アルキルオキシアルキル」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシＣ１−Ｃ４アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシＣ１−Ｃ２アルキルが好ましい。
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニル」を意味する。
Ｒ１およびＲ１ａの「アルケニル」としては、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが好ましい。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニル」を意味する。
Ｒ１およびＲ１ａの「アルキニル」としては、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが好ましい。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
本明細書中、「Ｒ２及びＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルケンを形成してもよい」の「シクロアルケン」とは、Ｒ２が隣接する炭素原子とＲ３が隣接する炭素原子間にのみ二重結合を１個有する５〜１０員環のシクロアルケンを包含する。例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、およびシクロデセンが挙げられる。好ましくはＣ５−Ｃ８シクロアルケンが挙げられる。さらに好ましくは、シクロオクテンが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
本明細書中、「Ｒ２ａ及びＲ３ａは隣接する炭素原子と一緒になって、シクロアルケンを形成してもよい」の「シクロアルケン」とは、Ｒ２ａが隣接する炭素原子とＲ３ａが隣接する炭素原子間にのみ二重結合を１個有する５〜１０員環のシクロアルケンを包含する。例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、およびシクロデセンが挙げられる。好ましくはＣ５−Ｃ８シクロアルケンが挙げられる。さらに好ましくは、シクロオクテンが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルケニル」を意味する。
本明細書中、「アルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が１個置換した基を意味する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
Ｒ２およびＲ２ａの「アルキルオキシ」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシが好ましい。
Ｒ３およびＲ３ａの「アルキルオキシ」としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが好ましい。
本明細書中、「アルケニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が１個置換した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が１個置換した基を意味する。例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルオキシ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルキル」が１個置換した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルオキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」は、硫黄原子に上記「アルキル」が１個置換した基を意味する。例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルケニルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルケニル」が１個置換した基を意味する。例えば、ビニルチオ、アリルチオ、１−プロペニルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、２−ヘキセニルチオ、２−ヘプテニルチオ、２−オクテニルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルチオが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルケニルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキニルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキニル」が１個置換した基を意味する。例えば、エチニルチオ、１−プロピニルチオ、２−プロピニルチオ、２−ブチニルチオ、２−ペンチニルチオ、２−ヘキシニルチオ、２−ヘプチニルチオ、２−オクチニルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルチオが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキニルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニルチオ」を意味する。
本明細書中、「シクロアルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「シクロアルキル」が１個置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオが挙げられる。好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味する。例えば、メチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、１−イソブチルエチレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）メチレン、１−ｔ−ブチルエチレン、１−イソブチルトリメチレン等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキレン」を意味する。
本明細書中、「ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン」とは、下記「非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン」のアルキレンのメチレン部分が上記「ヘテロ原子」で、隣接しない１箇所または２箇所置換していてもよい基を意味する。「ヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」としては、例えば、メチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、１−イソブチルエチレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）メチレン、１−ｔ−ブチルエチレン、１−イソブチルトリメチレン、メチレンオキシメチレン、メチレンチオメチレン、メチレン（Ｎ−メチルアミノ）メチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンチオメチレン、エチレン（Ｎ−メチルアミノ）メチレン、メチレンオキシエチレン、メチレンチオエチレン、メチレン（Ｎ−メチルアミノ）エチレン、トリメチレンオキシメチレン、トリメチレンオキシエチレン、トリメチレンオキシトリメチレン、１−イソブチルメチレンオキシメチレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）メチレンオキシメチレン、１−ｔ−ブチルメチレンオキシメチレン、１−イソブチルエチレンオキシメチレン、１−イソブチルメチレンオキシエチレン等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ヘテロ原子を介在していてもよいアルキレン」を意味する。
本明細書中、「アルケニレン」とは、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニレンを意味する。例えば、エテニレン、１−メチルエテニレン、１−エチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、１，２−ジエチルエテニレン、１−エチル−２−メチルエテニレン、プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、１，２−ジメチル−２−プロペニレン、１−エチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、１，１−ジエチル−２−プロペニレン、１，２−ジエチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，１−ジメチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチル−２−ブテニレン、１−イソブチルエテニレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−プロペニレン、１−ｔ−ブチル−２−プロペニレン、１−イソブチル−２−プロペニレン等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニレン」を意味する。
「ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン」とは、下記「非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン」のアルキレンのメチレン部分が上記「ヘテロ原子」で、隣接しない１箇所または２箇所置換していてもよい基を意味する。「ヘテロ原子を介在していてもよいアルケニレン」としては、例えば、エテニレン、１−メチルエテニレン、１−エチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、１，２−ジエチルエテニレン、１−エチル−２−メチルエテニレン、プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、１，２−ジメチル−２−プロペニレン、１−エチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、１，１−ジエチル−２−プロペニレン、１，２−ジエチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，１−ジメチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチル−２−ブテニレン、１−イソブチルエテニレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−プロペニレン、１−ｔ−ブチル−２−プロペニレン、１−イソブチル−２−プロペニレン、１−メチル−２−ブテニレンオキシメチレン、１−イソブチル−２−ブテニレンオキシメチレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ブテニレンオキシメチレン、１−ｔ−ブチル−２−ブテニレンオキシメチレン等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ヘテロ原子を介在していてもよいアルケニレン」を意味する。
本明細書中、「アルキニレン」とは、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキニレンを意味する。例えば、エチニレン、プロピニレン、１−メチル−２−プロピニレン、１−エチル−２−プロピニレン、ブチニレン、１−メチル−２−ブチニレン、２−メチル−３−ブチニレン、１，１−ジメチル−２−ブチニレン、１，２−ジメチル−３−ブチニレン、２，２−ジメチル−３−ブチニレン、１−イソブチルエチニレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）−プロピニレン、１−ｔ−ブチル−プロピニレン、１−イソブチル−プロピニレン等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニレン」を意味する。
本明細書中、「ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン」とは、下記「非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン」のアルキレンのメチレン部分が上記「ヘテロ原子」で、隣接しない１箇所または２箇所置換していてもよい基を意味する。「ヘテロ原子を介在していてもよいアルキニレン」としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、１−メチル−２−プロピニレン、１−エチル−２−プロピニレン、ブチニレン、１−メチル−２−ブチニレン、２−メチル−３−ブチニレン、１，１−ジメチル−２−ブチニレン、１，２−ジメチル−３−ブチニレン、２，２−ジメチル−３−ブチニレン、１−イソブチルエチニレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）−プロピニレン、１−ｔ−ブチル−プロピニレン、１−イソブチル−プロピニレン、１−メチル−２−ブチニレンオキシメチレン、１−イソブチル−２−ブチニレンオキシメチレン、１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−ブチニレンオキシメチレン、１−ｔ−ブチル−２−ブチニレンオキシメチレン等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ヘテロ原子を介在していてもよいアルキニレン」を意味する。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「シクロアルケニル」、後記「非芳香族複素環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラニル、テトラヒドロナフチル、１，３−ベンゾヂオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、後記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、窒素原子を環内に１個以上含み、さらに酸素原子および／または硫黄原子を含んでいてもよい３〜１２員環の非芳香族複素環基を包含する。例えばピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリンニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ペルヒドロピリミジニル等が挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ」とは、酸素原子に前記「アリール」が１個置換した基を包含する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールチオ」とは、硫黄原子に前記「アリール」が１個置換した基を包含する。例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に前記「ヘテロアリール」が１個置換した基を包含する。例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、テトラゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、インドリジニルオキシ、イソインドリルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシ、プリニルオキシ、キノリジニルオキシ、イソキノリルオキシ、キノリルオキシ、フタラジニルオキシ、ナフチリジニルオキシ、キノラニルオキシ、キナゾリニルオキシ、シンノリニルオキシ、プテリジニルオキシ、カルバゾリルオキシ、フェナントリジニルオキシ、アクリジニルオキシ、ジベンゾフラニルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾイソキサゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルオキシ、ベンゾイソチアゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、ベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ジベンゾチエニルオキシ、ベンゾジオキソリルオキシ等が挙げられる。好ましくは、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ等が挙げられる
本明細書中、「ヘテロアリールチオ」とは、硫黄原子に前記「ヘテロアリール」が１個置換した基を包含する。例えば、ピロリルチオ、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダジニルチオ、テトラゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、イソインドリルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリニルチオ、キノリジニルチオ、イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラニルチオ、キナゾリニルチオ、シンノリニルチオ、プテリジニルチオ、カルバゾリルチオ、フェナントリジニルチオ、アクリジニルチオ、ジベンゾフラニルチオ、ベンゾイミダゾリルチオ、ベンゾイソキサゾリルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾオキサジアゾリルチオ、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチエニルチオ、ジベンゾチエニルチオ、ベンゾジオキソリルチオ等が挙げられる。好ましくは、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダジニルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルキル」にもう１個の結合手を有する基を意味する。例えば、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンンジイル、シクロオクタンジイル等が挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケンジイル」とは、上記「シクロアルケニル」にもう１個の結合手を有する基を意味する。例えば、１−シクロペンテンジイル、１−シクロヘキセンンジイル、１−シクロオクテンジイル等が挙げられる。
本明細書中、「アリールジイル」とは、上記「アリール」ににもう１個の結合手を有する基を意味する。例えば、フェニレン、ナフタレンジイル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールジイル」とは、上記「ヘテロアリール」にもう１個の結合手を有する基を意味する。例えば、ピロールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピラゾールジイル、イミダゾールジイル、イソチアゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、オキサジアゾールジイル、チアジアゾールジイル、インドリジンジイル、イソインドールジイル、インドールジイル、インダゾールジイル、プリンジイル、キノリジンジイル、イソキノリンジイル、キノリンジイル、フタラジンジイル、ナフチリジンジイル、キノランジイル、キナゾリンジイル、シンノリンジイル、プテリジンジイル、カルバゾールジイル、フェナントリジンジイル、アクリジンジイル、ジベンゾフランジイル、ベンズオキサゾロンジイル、ベンズオキサジノンジイル、ベンゾイミダゾールジイル、ベンゾイソキサゾールジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾオキサジアゾールジイル、ベンゾイソチアゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ジベンゾチオフェンジイル、ベンゾジオキソランジイル等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環ジイル」とは、上記「非芳香族複素環基」にもう１個の結合手を有する基を意味する。例えば、ピロリジンジイル、ピロリンジイル、イミダゾリジンジイル、イミダゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピペリジンジイル、ジヒドロピリジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル、ピペラジンジイル、ジヒドロピラジンジイル、テトラヒドロピラジンジイル、ジヒドロピリミジンジイル、テトラヒドロピリミジンジイル、ペルヒドロピリミジンジイル、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロチオフェンジイル、Ｎ−メチルピロリジンジイル、テトラヒドロピランジイル、Ｎ−メチルペルヒドロピリジンジイル等が挙げられる。【０００８】
本明細書中、「非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル」における非反応性置換基としては、トリハロメチル、置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキル、置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルケニル、置換基群Ｂより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換基群Ｂより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいアルキルチオ、置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキルチオ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリール、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリールチオ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリールチオ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられ、１〜２個置換されていてもよい。
置換基群Ａ：Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオチオ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいフェノキシ、ヘテロアリール
置換基群Ｂ：トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオチオ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいフェノキシ、ヘテロアリール
置換基群Ｃ：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオチオ、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいフェノキシ、ヘテロアリール
本明細書中、「非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニル」、「非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニル」、「非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン」、「非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン」、「非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン」における非反応性置換基としては、トリハロメチル、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキル、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルケニル、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリール、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリール等が挙げられ、１〜２個置換されていてもよい。
本明細書中、「非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル」、「非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルケンジイル」における非反応性置換基としては、上記置換基群Ｂより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいアルキル、トリハロメチル、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキル、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルケニル、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリール、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリール等が挙げられ、１〜２個置換されていてもよい。
本明細書中、「非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル」、「非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル」、および「非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイル」における置換基としては、ハロゲン原子、上記置換基群Ｂより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいアルキル、トリハロメチル、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキル、上記置換基群Ｂより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいアルキルオキシ、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、上記置換基群Ｂより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいアルキルチオ、上記置換基群Ａより選択された置換基で１〜２個置換されていてもよいシクロアルキルチオ、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリール、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリール、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリールオキシ、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいアリールチオ、上記置換基群Ｃより選択された置換基で１〜３個置換されていてもよいヘテロアリールチオ等が挙げられ、１〜２個置換されていてもよい。
本明細書中、「非反応性置換基」とは、前記工程Ａ〜Ｆのいずれの工程においても、反応中に反応を起こさない置換基を意味する。例えば、上記に示した置換基が挙げられる。
本明細書中、「一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物」とは、一般式（ＩＩ）で示される化合物またはそのカルボン酸の金属塩（金属はナトリウム、カリウム、またはリチウム）を意味する。
本明細書中、「一般式（ＩＸ）で示される化合物の加水分解物」とは、一般式（Ｘ）で示される化合物またはそのカルボン酸の金属塩（金属はナトリウム、カリウム、またはリチウム）を意味する。
本明細書中、「加水分解」とは、酸性条件下での加水分解および塩基性条件下での加水分解を包含する。塩基性条件下での加水分解の場合は、酸を添加するすることもできる。
本明細書中、「加水分解物にアルコールを添加し」とは、１）加水分解後に、反応溶液を有機溶媒で抽出し、その有機層にアルコールを添加する場合、２）加水分解後、反応溶液に有機溶媒を加え分液し、その水層にアルコールを添加する場合、３）加水分解後に、反応溶液に酸を加えてから、有機溶媒で抽出し、その有機層にアルコールを添加する場合、４）加水分解後に、反応溶液に酸を加えてから、有機溶媒を加え分液し、その水層にアルコールを添加する場合、５）加水分解後、反応溶液を有機溶媒で抽出し、その有機層にアルコールおよび酸を添加する場合、６）加水分解後、反応溶液に有機溶媒を加え分液し、その水層にアルコールおよび酸を添加する場合を包含する。必要であれば、溶液の濃縮および／または希釈をすることもできる。
本明細書中、「工程Ａ及びＢを連続して反応を行う」とは、工程Ａの反応後に生成した化合物を単離することなく次の工程Ｂに使用することを意味する。
本明細書中、「工程Ａａ及びＢａを連続して反応を行う」とは、工程Ａａの反応後に生成した化合物を単離することなく次の工程Ｂａに使用することを意味する。
本明細書中、「工程Ｃ、Ｄ、Ａ、及びＢを連続して反応を行う」とは、各工程Ｃ、Ｄ及びＡの反応後に生成した化合物を単離することなく次の各工程Ｄ、Ａ、及びＢに使用することを意味する。
本明細書中、「工程Ｃａ、Ｄａ、Ａａ、及びＢａを連続して反応を行う」とは、各工程Ｃａ、Ｄａ及びＡａの反応後に生成した化合物を単離することなく次の各工程Ｄａ、Ａａ、及びＢａに使用することを意味する。
本明細書中、「工程Ｅ及びＦを連続して反応を行う」とは、工程Ｅの反応後に生成した化合物を単離することなく次の工程Ｆに使用することを意味する。
本明細書中、「工程Ｅａ及びＦａを連続して反応を行う」とは、工程Ｅａの反応後に生成した化合物を単離することなく次の工程Ｆａに使用することを意味する。【０００９】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）で示される化合物のＲ１〜Ｒ７、Ｘ、Ｙ、およびＨａｌの好ましい置換基群を（Ｉａ）〜（ＩＩｂ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は、（Ｉａ）非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニル、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニルが好ましく、さらに、（Ｉｂ）非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルがより好ましく、さらに、（Ｉｃ）置換基群Ｄから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいアルキルがもっとも好ましい。
置換基群Ｄ：トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン原子で１〜２個置換されたフェニル、及びモルホリノ
Ｒ２は、（Ｉｄ）アルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルオキシが好ましく、さらに、（Ｉｅ）アルキル又はアルキルオキシがより好ましく、さらに、（Ｉｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルがもっとも好ましい。
Ｒ３は、（Ｉｇ）アルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルオキシが好ましく、さらに、（Ｉｈ）アルキル又はアルキルオキシアルキルがより好ましく、さらに、（Ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルがもっとも好ましい。
又はＲ２及びＲ３は隣接する炭素原子と一緒になって、（Ｉｊ）二重結合を１個有する５〜１０員環のシクロアルケン、さらに、（Ｉｋ）シクロオクテンがより好ましい。
Ｒ４は、（Ｉｌ）水素原子又はヒドロキシが好ましく、さらに、（Ｉｍ）水素原子がより好ましい。
Ｒ５は、（Ｉｎ）アルキルが好ましく、さらに、（Ｉｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましい。
Ｒ６は、（Ｉｐ）アルキルが好ましく、さらに、（Ｉｑ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましい。
Ｒ７は、（Ｉｒ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（Ｉｓ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましい。
Ｘは、（Ｉｔ）ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルケンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイルが好ましく、さらに、（Ｉｕ）ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイルがより好ましく、さらに、（Ｉｖ）シクロアルカンジイル、アリールジイル、ハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又はテトラヒドロピランジイルがもっとも好ましい。
Ｙは、（Ｉｗ）単結合、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレンが好ましく、さらに、（Ｉｘ）単結合又はアルキレンがより好ましく、さらに、（Ｉｙ）単結合又は（Ｉｚ）Ｃ１−Ｃ２アルキレンがもっとも好ましい。
Ｈａｌは、（ＩＩａ）ハロゲン原子が好ましく、さらに、（ＩＩｂ）塩素原子がより好ましい。【００１０】
また、一般式（ＸＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、および（ＸＶＩ）で示される化合物のＲ１ａ〜Ｒ７ａ、Ｘａ、Ｙａ、およびＨａｌａの好ましい置換基群を（Ｉａａ）〜（ＩＩｂａ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１ａは、（Ｉａａ）非反応性置換基で置換されていてもよいアルキル、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニル、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニルが好ましく、さらに、（Ｉｂａ）非反応性置換基で置換されていてもよいアルキルがより好ましく、さらに、（Ｉｃａ）置換基群Ｄから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいアルキルがもっとも好ましい。
置換基群Ｄａ：トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン原子で１〜２個置換されたフェニル、及びモルホリノ
Ｒ２ａは、（Ｉｄａ）アルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルオキシが好ましく、さらに、（Ｉｅａ）アルキル又はアルキルオキシがより好ましく、さらに、（Ｉｆａ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがもっとも好ましい。
Ｒ３ａは、（Ｉｇａ）アルキル、アルキルオキシアルキル、又はアルキルオキシが好ましく、さらに、（Ｉｈａ）アルキル又はアルキルオキシアルキルがより好ましく、さらに、（Ｉｉａ）Ｃ１−Ｃ３アルキルがもっとも好ましい。
又はＲ２ａ及びＲ３ａは隣接する炭素原子と一緒になって、（Ｉｊａ）二重結合を１個有する５〜１０員環のシクロアルケン、さらに、（Ｉｋａ）シクロオクテンがより好ましい。
Ｒ４ａは、（Ｉｌａ）水素原子又はヒドロキシが好ましく、さらに、（Ｉｍａ）水素原子がより好ましい。
Ｒ５ａは、（Ｉｎａ）アルキルが好ましく、さらに、（Ｉｏａ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましい。
Ｒ６ａは、（Ｉｐａ）アルキルが好ましく、さらに、（Ｉｑａ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましい。
Ｒ７ａは、（Ｉｒａ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（Ｉｓａ）Ｃ１−Ｃ２アルキルがより好ましい。
Ｘａは、（Ｉｔａ）ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルケンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイルが好ましく、さらに、（Ｉｕａ）ヘテロ原子を介在していてもよく、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいシクロアルカンジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいアリールジイル、非反応性置換基で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又は非反応性置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環ジイルがより好ましく、さらに、（Ｉｖａ）シクロアルカンジイル、アリールジイル、ハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリールジイル、又はテトラヒドロピランジイルがもっとも好ましい。
Ｙａは、（Ｉｗａ）単結合、非反応性置換基で置換されていてもよいアルキレン、非反応性置換基で置換されていてもよいアルケニレン、又は非反応性置換基で置換されていてもよいアルキニレンが好ましく、さらに、（Ｉｘａ）単結合又はアルキレンがより好ましく、さらに、（Ｉｙａ）単結合又は（Ｉｚａ）Ｃ１−Ｃ２アルキレンがもっとも好ましい。
Ｈａｌａは、（ＩＩａａ）ハロゲン原子が好ましく、さらに、（ＩＩｂａ）塩素原子がより好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
優れたカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体およびその重要中間体を簡便に、高収率および高純度で得る製造方法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明化合物は、以下に示すいずれかの方法を用いて合成することができる。なお、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）に示される化合物おいて、不斉中心を有する場合は、ラセミ体および／または光学活性体を包含する。
また、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、各工程において適切な塩または溶媒和物の形態で存在していてもよい。
【化２９】
2008084671.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義；Ｒ６は３）と同意義；Ｒ７、Ｘ、Ｙ、及びＨａｌは６）と同意義）
工程Ｃは一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を脱水縮合させる工程である。
本工程は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して０．１〜１モル当量、好ましくは０．３５〜０．８５モル当量用いることができる。Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒にならない場合は、さらに好ましくは０．３５〜０．５５モル当量用いることができる。また、Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルケンを形成する場合は、さらに好ましくは０．６５〜０．８５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはそれらの混合溶媒、好ましくはトルエンを用いることができる。
反応時間は３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜１０時間で行うことができる。
反応温度は５０℃〜反応溶媒が還流する温度、好ましくは１００℃〜反応溶媒が還流する温度で行うことができる。
必要であれば、酢酸を一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して０．０５〜０．１０モル当量用いることができる。
工程Ｃの反応終了後、反応液をそのまままたは必要であれば濃縮して、工程Ｄに用いることができる。なお、脱水縮合した目的化合物は一般的な精製方法を用いてを単離して工程Ｄに用いることもできる。
工程Ｄは工程Ｃで得られた化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物を閉環して一般式（Ｉ）で示される化合物を生成させる工程である。
本工程は、無溶媒または溶媒中で行うことができる。
一般式（Ｖ）で示される化合物は一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して０．３〜１．２モル当量、好ましくは０．５〜１．０モル当量用いることができる。Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒にならない場合は、さらに好ましくは０．５５〜０．７５モル当量用いることができる。また、Ｒ２及びＲ３が隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルケンを形成する場合は、さらに好ましくは０．８５〜１．０５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはそれらの混合溶媒、好ましくはトルエンを用いることができる。
反応時間は３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜１６時間で行うことができる。
反応温度は５０℃〜反応溶媒が還流する温度、好ましくは１００℃〜反応溶媒が還流する温度で行うことができる。
工程Ｄの反応終了後、反応液をそのまま工程Ａに用いるか、または必要であれば濃縮して、工程Ａに用いることができる。なお、一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般的な方法で抽出および単離精製してから工程Ａに用いることもできる。
工程Ａは工程Ｄで得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を加水分解し、一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物を生成させる工程である。
酸性条件下で加水分解する場合は、加水分解後、反応液にアルコールを添加し、有機溶媒で抽出することができる。また、反応液を有機溶媒で抽出後、有機層にアルコールを添加することもできる。
塩基性条件下で加水分解する場合は、加水分解後、反応液に酸を添加して酸性にしたあとで、反応液にアルコールを加え、有機溶媒で抽出することができる。また、反応液に酸を添加して酸性にしたあとで、有機溶媒で抽出後、有機層にアルコールを添加することもできる。また、加水分解物が有機層に溶解する場合は、反応液を有機溶媒で抽出後、有機層にアルコールおよび酸を添加することもできる。
なお、加水分解後、反応液はそのまま次工程に用いるか、または必要であれば濃縮して次工程に用いることができる。
有機溶媒としては、酢酸エチル、トルエンが好ましい。
Ａ）酸性条件下で加水分解する場合は、酸は一般式（Ｉ）で示される化合物に対して０．２５〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量用いることができる。
酸としては、塩酸または硫酸を用いることができる。反応溶媒、反応時間、反応温度、結晶の析出時間、結晶の析出温度等は以下に記載する塩基性条件化で加水分解した場合と同様に用いることができる。
Ｂ）塩基性条件下で加水分解する場合は、塩基は一般式（Ｉ）で示される化合物に対して０．２５〜３モル当量、好ましくは０．８〜２．５モル当量、さらに好ましく１．２〜２モル当量は用いることができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム、好ましくは水酸化ナトリウムを用いることができる。なお、塩基は固体または水溶液として用いることができる。
反応溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノール）／水またはトルエン／アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノール）／水の混合溶媒の混合溶媒、好ましくはトルエン／メタノール／水またはメタノール／水を用いることができる。
反応時間は０．２５〜８時間、好ましくは０．５〜２時間で行うことができる。
反応温度は１０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で行うことができる。
加水分解終了後、必要であれば反応液をトルエンで洗浄して、一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物が溶解している層（水層または有機層）を得ることができる。
反応液または一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物が溶解している層に加える酸としては、塩酸または硫酸、好ましくは硫酸を用いることができる。
工程Ｂは工程Ａで生成した一般式（Ｉ）で示される化合物の加水分解物にアルコールを添加し、一般式（ＩＩ）で示される化合物の結晶を生成させる工程である。
添加するアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒、好ましくはイソプロパノールを用いることができる。
結晶は０．２５〜１２時間、好ましくは０．２５〜２時間で析出させることができる。
結晶は、−１０℃〜２５℃、好ましくは−５℃〜５℃で析出させることができる。
なお、工程Ｃ、Ｄ、及びＡは、単離することなく連続して行うことができる。
工程Ｅは一般式（ＩＩ）で示される化合物をハロゲン化剤で反応し、一般式（ＶＩ）示される化合物を生成させる工程である。
ハロゲン化剤は一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの混合溶媒、好ましくはトルエン／Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒を用いることができる。
反応時間は０．２５〜１２時間、好ましくは０．２５〜２時間で行うことができる。
反応温度は１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０を用いることができる。
工程４の反応終了後、反応液はそのまままたは必要であれば濃縮して、工程Ｆに用いることができる。
工程Ｆは一般式（ＶＩ）で示される化合物と一般式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその酸塩を塩基存在下で反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を生成させる工程である。
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその酸塩は一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量用いることができる。
酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、または硫酸塩、好ましくは塩酸塩を用いることができる。
塩基は一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して０．５〜２モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはそれらの混合溶媒、好ましくはトルエン／Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒を用いることができる。
反応時間は０．２５〜１２時間、好ましくは０．２５〜２時間で行うことができる。
反応温度は１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０で行うことができる。
Ｒ７が水素原子の場合、工程Ｆの反応終了後、結晶を析出させることができる。必要であればアルコールを加えて結晶を析出させることができ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒、好ましくはイソプロパノールを用いることができる。
結晶は０．２５〜１２時間、好ましくは０．２５〜２時間で析出させることができる。
結晶は、−１０℃〜２５℃、好ましくは−５℃〜５℃で析出させることができる。
Ｒ７がアルキルの場合、工程Ａと同様に、酸性条件下または塩基存在下で加水分解し、Ｒ７が水素原子である一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
なお、必要であれば工程Ｂと同様に、アルコールを加えて結晶を析出させることができ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒、好ましくはイソプロパノールを用いることができる。
結晶は０．２５〜１２時間、好ましくは０．２５〜２時間で析出させることができる。
結晶は、−１０℃〜２５℃、好ましくは−５℃〜５℃で析出させることができる。【００１３】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位していてもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物が好ましい。
本明細書中、「一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）で示される化合物の塩」とは、例えば、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）で示される化合物とアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。【００１４】
上記の製造方法で生成される一般式（ＩＩ）および一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶は、粉末Ｘ線解析によってＸ線回折パターンを得ることができる。
該結晶は上記の製造工程を行う上でまたは式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱い易く、また高純度であることから医薬組成物を製造するために有用な結晶である。
式（ＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の結晶については、後記実施例１〜２０にＸ線回折パターンを示す（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０Ｋｖ、管電流４０ｍＡまたは５０ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）））。
これらの結晶は、各回折角または面間隔の値によって特徴づけられる。【００１５】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
【実施例】
【００１６】
実施例１  化合物（ＩＩ−ａ）の合成
【化３０】
2008084671.tif 000033
工程１
化合物（ＩＩＩ−ａ、３９．１  ｇ、０．４５４  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ａ、２０．３  ｇ、０．１８９  ｍｏｌ）のトルエン（１４２ ｍＬ）溶液を５．５時間脱水還流した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た濃縮液に化合物（Ｖ−ａ、６１．３  ｇ、０．２８３  ｍｏｌ）を加え、１２０℃で、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ａ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（６０  ｍＬ）、２４％水酸化ナトリウム水溶液（３８  ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（２１３  ｍＬ）で洗浄した。水層に６１％硫酸（３．３  ｇ）、次いで３１％硫酸（２６  ｇ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１４４  ｍＬ）で抽出した。抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（２４  ｍＬ）を加え、０℃で、０．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ａ、３６．６  ｇ、７１．４％）を得た。
融点：１１４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：1.18  (t, 3H, J=7.7), 2.24  (s, 3H), 2.73  (q, 2H, J=7.5), 5.49  (br s, 2H), 7.09  (m, 2H), 7.29-7.38  (m, 3H), 8.38  (s, 1H), 14.53  (br s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１および図１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝10.5，15.1，19.5，21.7，25.2度
【表１】
2008084671.tif 000034
実施例２  化合物（ＩＩ−ｂ）の合成
【化３１】
2008084671.tif 000035
工程１
化合物（ＩＩＩ−ａ、３９．１  ｇ、０．４５４  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｂ、２３．７ｇ、０．１８９  ｍｏｌ）のトルエン（１４２  ｍＬ）溶液を５時間脱水還流した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た濃縮液に化合物（Ｖ−ａ、６１．３  ｇ、０．２８３  ｍｏｌ）を加え、１１７℃で、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｂ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（６０  ｍＬ）、２６％水酸化ナトリウム水溶液（４３．７  ｇ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（２１３  ｍＬ）で洗浄した。水層に６１％硫酸（３．３  ｇ）、次いで３１％硫酸（２６  ｇ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１４４ｍＬ）で抽出した。水（９５  ｍＬ）で洗浄したのち抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（２４  ｍＬ）を加え、０℃で、０．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｂ、３５．９  ｇ、６５．６％）を得た。
融点：１１０〜１１１℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.05 (t, 3H, J=7.5), 2.24 (s, 3H), 2.75 (q, 2H, J=7.5), 5.48 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 8.32 (s, 1H), 14.68 (s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表２および図２に示す。
主なピークの回折角：２θ＝13.7，19.0，24.2，26.4，27.8度
【表２】
2008084671.tif 000036
実施例３  化合物（ＩＩ−ｃ）の合成
【化３２】
2008084671.tif 000037
工程１
化合物（ＩＩＩ−ａ、３９．１  ｇ、０．４５４  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｃ、２１．４  ｇ、０．１８９  ｍｏｌ）のトルエン（１４２ ｍＬ）溶液を５時間脱水還流した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た濃縮液に化合物（Ｖ−ａ、６１．３  ｇ、０．２８３  ｍｏｌ）を加え、１１７℃で、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｃ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（６０  ｍＬ）、２４％水酸化ナトリウム水溶液（３８．４  ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（２１３  ｍＬ）で洗浄した。水層に６１％硫酸（３．３  ｇ）、次いで３１％硫酸（２６  ｇ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１４４  ｍＬ）で抽出した。水（９５  ｍＬ）で洗浄したのち抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（２４  ｍＬ）を加え、０℃で、０．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｃ、３７．５  ｇ、７１．５％）を得た。
融点：１３１℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.00-1.30(m, 5H), 1.22(t, 3H, J=7.5), 1.55-1.90(m, 6H), 2.24(s, 3H), 2.82(q, 2H, J=7.2), 3.90-4.20(m, 2H), 8.29(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表３および図３に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.8，14.5，20.4，21.9，25.6度
【表３】
2008084671.tif 000038
実施例４  化合物（ＩＩ−ｄ）の合成
【化３３】
2008084671.tif 000039
工程１
化合物（ＩＩＩ−ａ、３９．１  ｇ、０．４５４  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｄ、１６．５  ｇ、０．１８９  ｍｏｌ）のトルエン（１４２ ｍＬ）溶液を８時間脱水還流した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た濃縮液に化合物（Ｖ−ａ、６１．３  ｇ、０．２８３  ｍｏｌ）を加え、１２０℃で、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｄ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（６０  ｍＬ）、２４％水酸化ナトリウム水溶液（３８．４  ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（２１３  ｍＬ）で洗浄した。水層に６１％硫酸（３．３  ｇ）、次いで３１％硫酸（２６  ｇ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１４４  ｍＬ）で抽出した。水（９５  ｍＬ）で洗浄したのち抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（２４  ｍＬ）を加え、０℃で、０．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｄ、２８．２  ｇ、５９．３％）を得た。
融点：１０６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.02(d, 6H, J=6.6), 1.28(t, 3H, J=7.5), 1.56-1.66(m, 2H), 1.78(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.79(q, 2H, J=7.5), 4.10-4.21(m, 2H), 8.28(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表４および図４に示す。
主なピークの回折角：２θ＝10.1，10.8，21.3，26.0度
【表４】
2008084671.tif 000040
実施例５  化合物（ＩＩ−ｅ）の合成
【化３４】
2008084671.tif 000041
工程１
化合物（ＩＩＩ−ａ、５８．６  ｇ、０．６８１  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｅ、２７．１ｇ、０．１８９  ｍｏｌ）のトルエン（１４２  ｍＬ）溶液を５時間脱水還流した。反応液を減圧濃縮し、濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た濃縮液に化合物（Ｖ−ａ、６１．３  ｇ、０．２８３  ｍｏｌ）を加え、１１７℃で、８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｅ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（５９  ｍＬ）、２４％水酸化ナトリウム水溶液（３８．６  ｍＬ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン（２１２  ｍＬ）で洗浄した。水層に６１％硫酸（３．３  ｇ）、次いで３１％硫酸（２６  ｇ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１４４  ｍＬ）で抽出した。水（９５  ｍＬ）で洗浄したのち抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（２４  ｍＬ）を加え、０℃で、０．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｅ、３９．６  ｇ、６８．１％）を得た。
融点：１３１〜１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：1.21(t, 3H, J=7.7), 2.25(s, 3H), 2.73(q, 2H, J=7.4), 5.42(br s, 2H), 6.86(m, 1H), 6.96(ddd, 1H, J=10.8, 7.4 and 2.3), 7.15(dt, 1H, J=9.9 and 8.3), 8.39(s, 1H), 14.31(br s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表５および図５に示す。
主なピークの回折角：２θ＝13.4，13.8，19.0，24.3，27.9度
【表５】
2008084671.tif 000042
実施例６  化合物（ＩＩ−ｆ）の合成
【化３５】
2008084671.tif 000043
工程１
化合物（ＩＩＩ−ｂ、１０．０ｇ、０．０７９  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｃ、８．９７  ｇ、０．０７９  ｍｏｌ）のトルエン（１００  ｍＬ）溶液を７時間脱水還流した。
工程２
工程１で得た反応液に化合物（Ｖ−ｂ、２０．５６  ｇ、０．０９５  ｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｆ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（１５０  ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７９  ｍＬ、０．１５８  ｍｏｌ)を加え、２５℃で、３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンと水を加え、水層を分離した。水層に５規定塩酸（３４  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（４０  ｍＬ）を加え、０℃で、１時間攪拌し、晶析させた。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｆ、１５．５  ｇ、６１．６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：1.05-1.71 (m, 19H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 4.06 (bs, 2H), 8.21 (s, 1H), 14.96 (s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表６および図６に示す。
主なピークの回折角：２θ＝10.2，11.4，15.0，18.2，20.6, 21.5度
【表６】
2008084671.tif 000044
実施例７  化合物（ＩＩ−ｇ）の合成
【化３６】
2008084671.tif 000045
工程１
化合物（ＩＩＩ−ｂ、３０．０  ｇ、０．２３８  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｆ、２０．９  ｇ、０．２８６  ｍｏｌ）のトルエン（８０  ｍＬ）溶液を５．５時間脱水還流した。
工程２
工程１で得た反応液に化合物（Ｖ−ｂ、５１．５  ｇ、０．２３８  ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｇ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（２００  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００  ｍＬ)、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１４９  ｍＬ）を加え、反応終了後，実施例１と同様の操作を行い、得られた結晶性の濃縮残渣に、メタノール（２００  ｍＬ）を加え、再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｇ、４７．９  ｇ、７２．５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.00(t, 3H, J=7.5), 1.35-1.55(m, 6H), 1.60-1.86(m, 6H), 2.63-2.71(m, 2H), 2.90-2.99(m, 2H), 3.99-4.21(m, 2H), 8.27(s, 1H), 14.78(br s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表７および図７に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.2，9.7，10.0，15.5，19.7度
【表７】
2008084671.tif 000046
実施例８  化合物（ＩＩ−ｈ）の合成
【化３７】
2008084671.tif 000047
工程１
化合物（ＩＩＩ−ｂ、１０．０  ｇ、０．０７９  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｂ、１１．９  ｇ、０．０９５  ｍｏｌ）のトルエン（１００  ｍＬ）溶液を７時間脱水還流した。
工程２
工程１で得た反応液に化合物（Ｖ−ｂ、２３．９９  ｇ、０．１１１  ｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｈ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（１５０  ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７９  ｍＬ、０，１５８ｍｏｌ）を加え、２５℃で、２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンと水を加え、水層を分離した。水層に２−プロパノール（３５  ｍＬ）、５規定塩酸を３４mＬ加え、２５℃で、１時間攪拌し，晶析させた。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｈ、１９．８  ｇ、７６．０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.20-1.45 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 2H),2.85-2.95 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.18 (d, 4H,J=8.1), 8.29 (s, 1H), 14.7(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表８および図１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝13.2，18.7，19.5，20.0，22.7度
【表８】
2008084671.tif 000048
実施例９  化合物（ＩＩ−ｉ）の合成
【化３８】
2008084671.tif 000049
工程１
化合物（ＩＩＩ−ｂ、１０．１  ｇ、０．０８００  ｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｄ、６．９８  ｇ、０．０８００  ｍｏｌ）のトルエン（１００  ｍＬ）溶液を６時間脱水還流した。
工程２
工程１で得た反応溶液に化合物（Ｖ−ｂ、２０．８  ｇ、０．０９６０  ｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、化合物（Ｉ−ｉ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（８６  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（８６  ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０．０  ｍＬ）を加え、２５℃で、３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンと水を加え、水層を分離した。得られた水層を５規定塩酸（４０  ｍＬ）と酢酸エチル（３００  ｍＬ）の混合溶液に加え、酢酸エチル（５０  ｍＬ）で抽出した。抽出液を減圧濃縮し、２−プロパノール（８  ｍＬ）を加え、２５℃で、１５時間攪拌し，晶析させた。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＩＩ−ｉ、１２．１  ｇ、５２．０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：0.95(d, 6H, J=6.6), 1.33(brs, 2H), 1.43(brs, 2H), 1.50-1.60(m, 4H), 1.71-1.78(m, 3H), 2.70(m, 2H), 2.97(m, 2H), 4.14(m, 2H), 8.19(s, 1H),14.9(s,1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表９および図９に示す。
主なピークの回折角：２θ＝8.4，9.8，14.3，20.3，21.8度
【表９】
2008084671.tif 000050
実施例１０  化合物（ＩＩ−ｊ）の合成
【化３９】
2008084671.tif 000051
工程１
化合物（ＩＩＩ−ｂ、１０．６  ｇ、０．０８４  ｍｏｌ）、化合物（IＶ-ｅ、１０．０  ｇ、０．０７０  ｍｏｌ）のトルエン（８０  ｍＬ）溶液を７時間脱水還流した。
工程２
工程１で得た反応液に化合物（Ｖ−ｂ、１５．９  ｇ、０．０７４  ｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、化合物（I-ｊ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（７０  ｍＬ）、水酸化ナトリウム（８．３８  ｇ)の水（４０  ｍＬ）溶液を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様の操作を行い、得られた結晶性の濃縮残渣に、メタノール（１００  ｍＬ）を加え、５０  ｇになるまで濃縮し、０℃で静置した。析出した結晶を炉取し、少量の冷メタノールで洗浄し，乾燥し，化合物（ＩＩ−ｊ、１２．５  ｇ、５１．７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.37-1.55(m, 4H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.64-2.72(m, 2H), 2.82-2.91(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.85(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.15(m, 1H), 8.38(s, 1H), 14.34(br s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１０および図１０に示す。
主なピークの回折角：２θ＝14.6，15.7，17.9，23.5，26.8, 27.7度
【表１０】
2008084671.tif 000052
【００１７】
実施例１１  化合物（ＶＩＩＩ−ａ）の合成
【化４０】
2008084671.tif 000053
工程１
実施例２で得た化合物（ＩＩ−ｂ、７．３５  ｇ、２５．４  ｍｍｏｌ）、トルエン（８．７  ｍＬ）とＮ−メチルピリドン（８．７  ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（３．３２  ｇ、２７．９  ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ａ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液に、化合物（ＶＩＩ−ａ、５．９０  ｇ、３０．５  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１  ｇ、３０．５  ｍｍｏｌ）のトルエン（１８．５  ｍＬ）、Ｎ−メチルピリドン（１８．５  ｍＬ）の溶液を加えた。次いでトリエチルアミン（５．６６  ｇ、５５．９  ｍｍｏｌ）を加えたのち、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＩＸ−ａ）を含む反応液を得た。６％硫酸（３４．６  ｇ）、４％水酸化ナトリウム（３２．２  ｇ）、精製水（１４．５  ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（２５．９  ｍＬ）、３６％水酸化ナトリウム水溶液（７．０６ｇ）を加え、５０℃で、４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２−プロパノール（５４．６  ｇ）、
１０％硫酸（６８．５  ｇ）を加えて酸性とし、２５℃で、０．３時間晶析した。析出した結晶をろ取
し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ａ、９．７８ｇ、９２．９％）を得た。
融点：２３７〜２３８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.05 (t, 3H, J = 7.8Hz), 1.15-2.10 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.67 (dd, 2H, J = 7.2 and 15 Hz), 5.42 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 10.14 (s, 1H),12.17 (br, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１１および図１１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.4，17.8，18.5，20.9，38.4度
【表１１】
2008084671.tif 000054
実施例１２  化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）の合成
【化４１】
2008084671.tif 000055
工程１
実施例２で得た化合物（ＩＩ−ｂ、７．３６  ｇ、２５．４  ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０  ｍＬ）、ＴＨＦ（７３．６  ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．３  ｇ、２７．９  ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ａ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液に、化合物（ＶＩＩ−ｂ、５．８５  ｇ、２７．９  ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０．１  ｇ、２５４  ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（６２０  ｍｇ、５．１  ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、２０時間撹拌したのち、１４％塩酸（１３４．６  ｇ）を加え、酢酸エチル（２１７  ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（７４  ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水（７４  ｍＬ）で洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−ｂ）を含む濃縮液を得た。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、ＴＨＦ（３５．７  ｍＬ）、メタノール（２５．５  ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４５．９  ｍＬ）を加え、０℃で、２時間撹拌した。２規定塩酸（２５．２  ｍＬ）を加えて酸性とし、水（４０  mL）を加えた後、０℃で、０．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ｂ、９．０４ｇ、９１．７％）を得た。
融点：２０２〜２０３℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.06(t, 3H, J=7.5Hz), 2.24(s, 3H), 2.75(q, 2H, J=7.5Hz), 3.79 (s, 2H), 5.49(br-s, 2H), 7.13-7.28(m, 4H), 8.42(s, 1H), 13.65(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１２および図１２に示す。
主なピークの回折角：２θ＝8.5，18.4，23.9，25.2度
【表１２】
2008084671.tif 000056
実施例１３  化合物（ＶＩＩＩ−ｃ）の合成
【化４２】
2008084671.tif 000057
工程１
実施例４で得た化合物（ＩＩ−ｄ、６．３８  ｇ、２５．４  ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．７  ｍＬ）、Ｎ−メチルピリドン（１０．７  ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（３．３２  ｇ、２７．９  ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｄ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液に、化合物（ＶＩＩ−ａ、５．４１  ｇ、２７．９  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．８３  ｇ、２７．９  ｍｍｏｌ）のトルエン（１５．９  ｍＬ）、Ｎ−メチルピリドン（１５．９  ｍＬ）の溶液を加えた。次いでトリエチルアミン（５．６６  ｇ、５５．９  ｍｍｏｌ）を加えたのち、２５℃で、１時間撹拌し、化合物（ＩＸ−ｃ）を含む反応液を得た。６％硫酸（３０．３  ｇ）、４％水酸化ナトリウム（２８．３  ｇ）、水（１２．６  ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、メタノール（２２．７  ｍＬ）、３６％水酸化ナトリウム水溶液（７．０６ｇ）を加え、５０℃で、４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、２−プロパノール（６０．３  ｍＬ）、
１０％硫酸（６８．５  ｇ）を加えて酸性とし、０℃で、１．５時間晶析した。析出した結晶をろ取し、
乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ｄ、７．７７  ｇ、８１．３％）を得た。
融点：１７０〜１７１℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：0.97(d, 6H, J=6.6), 1.18(s, 3H, J=7.5), 1.26-1.78(m, 8H),  2.16(s, 3H), 2.75(q, 2H, J=7.5), 4.09(m, 2H), 8.09(s, 1H), 10.24(s, 3H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１３および図１３に示す。
主なピークの回折角：２θ＝10.9，13.3，20.4，22.7度
【表１３】
2008084671.tif 000058
実施例１４  化合物（ＶＩＩＩ−ｄ）の合成
【化４３】
2008084671.tif 000059
工程１
実施例５で得た化合物（ＩＩ−ｅ、７．８１  ｇ、２５．４  ｍｍｏｌ）、トルエン（１８  ｍＬ）、Ｎ−メチルピリドン（１８  ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（３．３３  ｇ、２８．０  ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｃ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液に、化合物（ＶＩＩ−ｃ、６．２０  ｇ、２８．０  ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．８  ｍＬ）、Ｎ−メチルピリドン（１０．８  ｍＬ）、トリエチルアミン（８．４９  ｇ、８３．９  ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＩＸ−ｅ）を含む反応液を得た。６％硫酸（３７．３  ｇ）、４％水酸化ナトリウム（３３．７  ｇ）、水（１５．６  ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。この濃縮液を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た濃縮液に、ＴＨＦ（４２  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０．８  ｍＬ）を加え、５０℃で、３時間撹拌した。２規定塩酸（２５．４  ｍＬ）を加えて酸性とし、水（２４  ｍＬ）を加えた後、０℃で、０．３時間晶析した。析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ｄ、１０．６  ｇ、９０．７％）を得た。
融点：１９４〜１９５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.04 (t, 3H, J = 7.5), 1.22-1.58 (m, 10H), 2.17 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (q, 2H, J = 7.5), 3.40 (d, 2H, J = 6.3), 5.43 (brs, 2H), 7.11-7.21 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 9.94 (t, 1H, J = 5.7), 12.15 (brs, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１４および図１４に示す。
主なピークの回折角：２θ＝4.7, 12.8, 15.8，17.5，24.3，25.7度
【表１４】
2008084671.tif 000060
実施例１５  化合物（ＶＩＩＩ−ｅ）の合成
【化４４】
2008084671.tif 000061
工程１
実施例６で得た化合物（ＩＩ−ｆ、８００  ｍｇ、２．５２  ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８  ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（３５２  ｍｇ、２．７７  ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（２滴）を加え、２５℃で、１時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｄ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液に、化合物（ＶＩＩ−ｄ、５１６  ｍｇ、２．７７  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７９８  ｇ、７．８９  ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で、２時間撹拌し、化合物（IＸ−ｅ）を含む反応液を得た。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、精製水（１４．５  ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をアセトン−へキサンから再結晶を行うことにより、IＸ−ｅを得た（５７７  ｍｇ、４７％）。
工程３
工程２で得たIＸ−ｅ（３５０  ｍｇ、０．７２  ｍｍｏｌ）にメタノール（３  ｍ
Ｌ）、テトラヒドロフラン（３  ｍＬ）および1規定水酸化ナトリウム水溶液（２．２  
ｍＬ、２．２  ｍｍｏｌ）を加え、２時間室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性とし、酢
酸エチルで抽出し、水洗した。有機層を濃縮し、残渣をアセトン−へキサンから再結晶を
行い、析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ｅ、３７０  ｍｇ、８０．９
％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：1.00-1.90 (m, 19H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.90-4.20 (br, 2H), 5.68 (br, 1H), 7.46 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 13.64 (s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１５および図１５に示す。
主なピークの回折角：２θ＝6.9, 14.0, 19.4，21.6度
【表１５】
2008084671.tif 000062
実施例１６  化合物（ＶＩＩＩ−ｆ）の合成
【化４５】
2008084671.tif 000063
工程１
実施例６で得た化合物（ＩＩ−ｆ、０．７３  ｇ、２．３０  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５  ｍＬ）懸濁液にに、塩化チオニル（３００  ｍｇ、２．５３  ｍｍｏｌ）および、ＤＭＦ（２滴）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｄ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液を、化合物（ＶＩＩ−ｅ、５２９  ｍｇ、２．５３  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１５  ｍｇ、８．０５  ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４  ｍＬ）溶液に氷冷下ゆっくりと滴下し、２５℃で、１．５時間撹拌した。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、化合物（ＩＸ−ｆ、８３２  ｍｇ、７４．２％）を得た。
工程３
工程２で得た化合物（ＩＸ−ｆ、８３２  ｍｇ、１．７１  ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２  ｍＬ）、メタノール（１．５  ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５  ｍＬ）を加え、室温で、３時間撹拌した。反応液にトルエンと水を加え、水層を分離した。分離した水層に希塩酸を加えて酸性とし、生じた結晶をろ取し、乾燥し、目的の化合物（ＶＩＩＩ−ｆ、８３８  ｍｇ、定量的）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.04-1.88(m, 19H),  2.60(t, 2H, J=7.5), 2.71(t-like, 2H), 2.84(t, 2H, J=7.5), 3.00(t-like, 2H), 4.07(brd, 2H), 6.86(s, 1H), 8.28(s, 1H), 12,15(br, 1H), 13.43(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１６および図１６に示す。
主なピークの回折角：２θ＝12.9, 19.9, 20.4，21.2度
【表１６】
2008084671.tif 000064
実施例１７  化合物（ＶＩＩＩ−ｇ）の合成
【化４６】
2008084671.tif 000065
工程１
実施例６で得た化合物（ＩＩ−ｆ、１．００  ｇ、３．１５  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５  ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（４１０  ｍｇ、３．４５  ｍｍｏｌ）および、ＤＭＦ（２滴）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｄ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液を、化合物（ＶＩＩ−ｆ、７８６  ｍｇ、４．７６  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５８  ｍｇ、９．４７  ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、２５℃で、１．５時間撹拌したのち、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。抽出液を減圧濃縮し、化合物（ＩＸ−ｇ）を含む残渣（１．５７  ｇ）を得た。この残渣を次の反応に用いた。
工程３
工程２で得た残渣（１．５７  ｇ）に、ＴＨＦ（７．８  ｍＬ）、メタノール（７．８  ｍＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．７３  ｍＬ）を加え、室温で、１．５時間撹拌した。反応液にトルエンと水を加え、水層を分離した。分離した水層に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、乾燥後、溶媒を留去することにより、油上の残渣を得た。残渣にエーテルを加えて結晶化した後、アセトン−へキサンから再結晶を行うことにより、化合物（ＶＩＩＩ−ｇ、９１７  ｍｇ、６５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.04-1.84(m, 19H), 2.63-2.75(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.95-4.20(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 8.06(d, 1H, J=8.1), 8.24(s, 1H), 12.08(s, 1H), 12.37(br s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１７および図１７に示す。
主なピークの回折角：２θ＝6.6, 9.8, 13.2，16.1, 20.1, 20.9, 24.1度
【表１７】
2008084671.tif 000066
実施例１８  化合物（ＶＩＩＩ−ｈ）の合成
【化４７】
2008084671.tif 000067
工程１
実施例１０で得た化合物（ＩＩ−ｊ、５００  ｍｇ、１．４４  ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５  ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（２０１  ｍｇ、１．５８  ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１滴）を加え、２５℃で、１時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｅ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液を、化合物（ＶＩＩ−ｄ、３２０  ｍｇ、１．７２  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４３５  ｇ、４．３０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５  ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２５℃で、２時間撹拌し、化合物（IＸ−ｈ）を含む反応液を得た。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、精製水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をアセトン−へキサンから再結晶を行うことにより、IＸ−ｈを得た（６００  ｍｇ、８１％）。
工程３
工程２で得たIＸ−ｈ（５８０  ｍｇ、１．１２  ｍｍｏｌ）にメタノール（３．４
ｍL）、テトラヒドロフラン（３．４  ｍL）および1規定水酸化ナトリウム水溶液（３
．４  ｍL、３．４  ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。有機層を乾燥後，濃縮し、残渣をアセ
トン−へキサンから再結晶を行い、析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−
ｈ、５２０  ｍｇ、９５．２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：1.27-1.49(m, 4H), 1.55-1.72(m, 4H), 2.67-2.80(m, 2H), 2.85-2.97(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.48(br s, 2H), 6.96-7.04(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.30-7.46(m, 2H), 8.38(s, 1H), 12.39(br s, 1H), 13.26(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１８および図１８に示す。
主なピークの回折角：２θ＝10.0, 17.9, 18.7，20.6, 21.5, 21.9度
【表１８】
2008084671.tif 000068
実施例１９  化合物（ＶＩＩＩ−ｉ）の合成
【化４８】
2008084671.tif 000069
工程１
実施例９で得た化合物（ＩＩ−ｉ、３００  ｍｇ、１．０３  ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３  ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（１４３  ｍｇ、１．１３  ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１滴）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｆ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液を、化合物（ＶＩＩ−ｇ、２６０  ｍｇ、１．２４  ｍｍｏｌ）とピリジン（３  ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２５℃で、１４時間撹拌し、化合物（IＸ−ｉ）を含む反応液を得た。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、精製水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト（ヘキサン−酢酸エチル（１：２））で精製することにより、IＸ−ｉを淡黄色個体として得た（３５０  ｍｇ、７６．１％）。
工程３
工程２で得たIＸ−ｉ（３４０  ｍｇ、０．７６  ｍｍｏｌ）にメタノール（２．３  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．３  ｍＬ）および1規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３  ｍＬ、２．３  ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。有機層を乾燥後，濃縮し、残渣をアセトン−へキサンから再結晶を行い、析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ｉ、２５０  ｍｇ、７６．１％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：0.98(d, 6H, J=6.6), 1.26-1.86(m, 11H), 2.65-2.80(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.81(s, 2H), 4.10-4.25(m, 2H), 8.32(s, 1H), 12.65(br s, 1H), 13.84(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１９および図１９に示す。
主なピークの回折角：２θ＝10.4, 18.0, 20.7，21.0度
【表１９】
2008084671.tif 000070
実施例２０  化合物（ＶＩＩＩ−ｊ）の合成
【化４９】
2008084671.tif 000071
工程１
実施例４で得た化合物（ＩＩ−ｉ、３００  ｍｇ、１．０３  ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３  ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（１４３  ｍｇ、１．１３  ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１滴）を加え、２５℃で、０．５時間撹拌し、化合物（ＶＩ−ｆ）を含む反応液を得た。この反応液を次の反応に用いた。
工程２
工程１で得た反応液を、化合物（ＶＩＩ−ｈ、３１０  ｍｇ、１．２２  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１５  ｍｇ、４．１  ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３  ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２５℃で、１４時間撹拌し、化合物（IＸ−ｊ）を含む反応液を得た。希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、精製水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト（ヘキサン−酢酸エチル（２：１））で精製することにより、IＸ−ｊを得た（３５０  ｍｇ、７６．３％）。
工程３
工程２で得たIＸ−ｊ（３４０  ｍｇ、０．７６  ｍｍｏｌ）にメタノール（２．３  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．３  ｍＬ）および1規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３  ｍＬ、２．３  ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間室温で攪拌した。希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した。有機層を乾燥後，濃縮し、残渣をアセトン−へキサンから再結晶を行い、析出した結晶をろ取し、乾燥して化合物（ＶＩＩＩ−ｊ、２３０  ｍｇ、７０．１％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：0.98(d, 6H, J=6.6), 1.26-1.84(m, 11H), 2.65-2.77(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2H), 3.82(s, 2H), 4.10-4.25(m, 2H), 7.31(s, 1H), 8.24(s, 1H), 12.63(br s, 1H), 13.39(s, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表２０および図２０に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.1, 12.1, 18.0，18.3, 19.7度
【表２０】
2008084671.tif 000072
【００１８】
実施例１〜２０と同様な方法を用いて、化合物（ＶＩＩＩ−ｋ）〜（ＶＩＩＩ−ｎｎ）を合成した。構造式を表２１〜表２６に示す。
【表２１】
2008084671.tif 000073
【表２２】
2008084671.tif 000074
【表２３】
2008084671.tif 000075
【表２４】
2008084671.tif 000076
【表２５】
2008084671.tif 000077
【産業上の利用可能性】
【００１９】
優れたカンナビノイド受容体アゴニスト活性を有する２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体の重要中間体を簡便で、高収率かつ高純度で得る製造方法を見出し、さらに該重要中間体を用いることにより高収率かつ高純度で２−ピリドン−３−カルバモイル誘導体を製造する方法も見出した。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１で得られた化合物（ＩＩ−ａ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図２】実施例２で得られた化合物（ＩＩ−ｂ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図３】実施例３で得られた化合物（ＩＩ−ｃ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図４】実施例４で得られた化合物（ＩＩ−ｄ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図５】実施例５で得られた化合物（ＩＩ−ｅ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図６】実施例６で得られた化合物（ＩＩ−ｆ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図７】実施例７で得られた化合物（ＩＩ−ｇ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図８】実施例８で得られた化合物（ＩＩ−ｈ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図９】実施例９で得られた化合物（ＩＩ−ｉ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１０】実施例１０で得られた化合物（ＩＩ−ｊ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１１】実施例１１で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ａ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１２】実施例１２で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１３】実施例１３で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｃ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１４】実施例１４で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｄ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１５】実施例１５で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｅ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１６】実施例１６で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｆ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１７】実施例１７で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｇ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１８】実施例１８で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｈ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１９】実施例１９で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｉ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図２０】実施例２０で得られた化合物（ＶＩＩＩ−ｊ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１】
2008084671.tif 000095
【図２】
2008084671.tif 000096
【図３】
2008084671.tif 000097
【図４】
2008084671.tif 000098
【図５】
2008084671.tif 000099
【図６】
2008084671.tif 000100
【図７】
2008084671.tif 000101
【図８】
2008084671.tif 000102
【図９】
2008084671.tif 000103
【図１０】
2008084671.tif 000104
【図１１】
2008084671.tif 000105
【図１２】
2008084671.tif 000106
【図１３】
2008084671.tif 000107
【図１４】
2008084671.tif 000108
【図１５】
2008084671.tif 000109
【図１６】
2008084671.tif 000110
【図１７】
2008084671.tif 000111
【図１８】
2008084671.tif 000112
【図１９】
2008084671.tif 000113
【図２０】
2008084671.tif 000114
【国際調査報告】
2008084671.tif 000115
2008084671.tif 000116
2008084671.tif 000117
2008084671.tif 000118