(57)【要約】本発明は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩（以下、単に「アラニンエステル類」という場合がある）と式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程；および該式（ＩＩＩ）で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、式（ＩＶ）で示される光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を得る工程を包含する。本発明は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の効率的な製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法であって、以下の式（Ｉ）：
2009016879.tif 000014
で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩と、以下の式（ＩＩ）：
2009016879.tif 000015
で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、以下の式（ＩＩＩ）：
2009016879.tif 000016
で示される化合物を得る工程；および
該式（ＩＩＩ）で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、以下の式（ＩＶ）：
2009016879.tif 000017
で示される光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を得る工程；
を包含し、
該式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物において、Ｘ１およびＸ２は、互いに異なり、かつ塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選択される原子であって、Ｘ２はＸ１よりも原子番号が大きい原子であり、
Ｒ１は、フェニル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル基、あるいはｐ−ニトロフェニル基であり、
Ｒ２は、フェニル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、または９−フルオレニルメトキシ基であり、そして
＊は不斉炭素を示す、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物において、Ｘ１が塩素原子であり、そしてＸ２が臭素原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンが、前記式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩の使用量に対して１．５当量から４．５当量の割合で使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類において、Ｒ１が、未置換の直鎖の炭素数１から４のアルキル基である、請求項１から３のいずれかの項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体は、例えば、医薬、農薬などの合成中間体として有用な光学活性環状アミノ酸を合成するために用いられる。
このような光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の合成方法として、特開２００５−８２５７２号公報およびティー．カワバタ（Ｔ．Ｋａｗａｂａｔａ）ら、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）」，２００３年，１２５巻，ｐ．１３０１２−１３０１３には、光学活性なアミノ酸誘導体とハロゲン化アルコール（具体的には、ブロモプロパノール）とを反応させて光学活性なＮ−（ヒドロキシプロピル）アミノ酸誘導体を得、得られた化合物の窒素原子を保護基の導入により保護した後、水酸基をハロゲン原子に置換する方法が記載されている。
オー．ヴィ．バイコフスカヤ（Ｏ．Ｖ．Ｂｙｋｈｏｖｓｋａｙａ）ら、「ロシアン・ケミカル・ブルテン，インターナショナル・エディション（Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」２００５年１１月，５４巻，ｐ．２６４２−２６４７には、エチルブロモアセテートと３−クロロプロピルアミン塩酸塩とから、ラセミ体のＮ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルを合成する方法が記載されており、これを用いてＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体へ誘導することが可能である。
しかし、特開２００５−８２５７２号公報およびティー．カワバタ（Ｔ．Ｋａｗａｂａｔａ）ら、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）」，２００３年，１２５巻，ｐ．１３０１２−１３０１３の方法は、原料であるブロモプロパノールが高価であり、水酸基をハロゲン原子に置換する工程が必要である。そして、得られたＮ−（ヒドロキシプロピル）アミノ酸誘導体を中間体として次の工程に供するには、カラムクロマトなどによる精製工程も必要である。また、オー．ヴィ．バイコフスカヤ（Ｏ．Ｖ．Ｂｙｋｈｏｖｓｋａｙａ）ら、「ロシアン・ケミカル・ブルテン，インターナショナル・エディション（Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」２００５年１１月，５４巻，ｐ．２６４２−２６４７に記載の方法で得られたＮ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルはラセミ体であるため、その光学活性体を得るためには、光学分割工程が必要である。さらに、もし、出発物質であるアセテートを予め光学活性にしたとしても、アミン塩との反応後に光学活性を維持しているか否かは不明である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の効率的な製造方法を提供することにある。
本発明は、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法を提供し、該方法は、以下の式（Ｉ）：
2009016879.tif 000002
で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩と、以下の式（ＩＩ）：
2009016879.tif 000003
で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、以下の式（ＩＩＩ）：
2009016879.tif 000004
で示される化合物を得る工程；および該式（ＩＩＩ）で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、以下の式（ＩＶ）：
2009016879.tif 000005
で示される光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を得る工程；を包含し、該式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物において、Ｘ１およびＸ２は、互いに異なり、かつ塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選択される原子であって、Ｘ２はＸ１よりも原子番号が大きい原子であり、Ｒ１は、フェニル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル基、あるいはｐ−ニトロフェニル基であり、Ｒ２は、フェニル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、または９−フルオレニルメトキシ基であり、そして＊は不斉炭素を示す。
１つの実施態様では、上記式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）で示される化合物において、Ｘ１は塩素原子であり、そしてＸ２は臭素原子である。
１つの実施態様では、上記式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンは、上記式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩の使用量に対して１．５当量から４．５当量の割合で使用される。
１つの実施態様では、上記式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類において、Ｒ１は、未置換の直鎖の炭素数１から４のアルキル基である。
本発明の方法によれば、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンを出発物質として用いることにより、従来、出発物質として用いられているブロモプロパノールに由来する水酸基をハロゲン原子に置換する工程を必要とせず、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を安価にかつ効率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明の光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法は、式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩（以下、単に「アラニンエステル類」という場合がある）と式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンとを反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程；および該式（ＩＩＩ）で示される化合物の窒素原子に保護基を導入して、式（ＩＶ）で示される光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を得る工程を包含する。以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法に用いられる光学活性なアラニンエステル類は、式（Ｉ）で示される。
2009016879.tif 000006
式（Ｉ）において、Ｒ１は、フェニル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル基、あるいはｐ−ニトロフェニル基である。好ましくは、Ｒ１は、未置換の直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル基であり、より好ましくは、未置換の直鎖の炭素数１から４のアルキル基である。フェニル基で置換されていてもよい直鎖または分岐鎖の炭素数１から４のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類の塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）などが挙げられる。
これらのアラニンエステル類は、市販品（例えば、塩酸塩およびトシル酸塩は、Ｂａｃｈｅｍ社より市販されている）を用いてもよく、合成して用いてもよい。さらに、Ｌ体およびＤ体のいずれであってもよい。また、本発明に用いられる光学活性なアラニンエステル類は、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９８％ｅｅ以上、さらに好ましくは９９％ｅｅ以上の光学純度を有する。光学活性なアラニンエステル類またはその塩の中でも、入手しやすさの点で、光学活性なアラニンエステル類の塩酸塩およびトシル酸塩が好ましく用いられ、光学活性なアラニンエチルエステルの塩酸塩がより好ましく用いられる。
本発明の製造方法に用いられるハロゲン化プロパンは、式（ＩＩ）で示される。
2009016879.tif 000007
式（ＩＩ）において、Ｘ１およびＸ２は、互いに異なり、かつ塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選択される原子である。また、Ｘ２はＸ１よりも原子番号が大きい原子、すなわち、Ｘ２はＸ１よりも上記アラニンエステル類に対する反応性に優れる原子である。このようなＸ１とＸ２との組み合わせとしては、臭素原子（Ｘ２；原子番号３５）と塩素原子（Ｘ１；原子番号１７）；ヨウ素原子（Ｘ２；原子番号５３）と臭素原子（Ｘ１；原子番号３５）；およびヨウ素原子（Ｘ２；原子番号５３）と塩素原子（Ｘ１；原子番号１７）が挙げられる。これらの中でも、臭素原子（Ｘ２；原子番号３５）と塩素原子（Ｘ１；原子番号１７）との組み合わせが好ましい。この組み合わせは、上記アラニンエステル類と式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンとから得られる式（ＩＩＩ）で示される化合物が、末端のハロゲン原子Ｘ１により副反応を起こす可能性が著しく低いからである。
式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンとしては、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−クロロ−３−ヨードプロパン、および１−ブロモ−３−ヨードプロパンが挙げられる。これらの中でも、１−ブロモ−３−クロロプロパン（すなわち、臭素原子（Ｘ２）と塩素原子（Ｘ１）との組み合わせ）が好ましく用いられる。
本発明の製造方法において、上記アラニンエステル類と式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンとの使用量は、特に限定されない。上記アラニンエステル類の使用量に対して、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンは、通常０．５当量〜１０当量、好ましくは０．８当量〜７当量、より好ましくは１．５当量〜４．５当量の割合で用いられる。特に、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンのＸ１およびＸ２が、臭素原子（Ｘ２）と塩素原子（Ｘ１）との組み合わせ（すなわち、１−ブロモ−３−クロロプロパン）の場合には、１．５当量〜４．５当量の割合で用いられることが好ましい。
通常、反応は不活性な溶媒中（すなわち、本発明に用いられる式（Ｉ）で示される光学活性なアラニンエステル類またはその塩および式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンに対して不活性な溶媒）で行われる。不活性な溶媒は、特に限定されない。このような溶媒としては、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類；アセトニトリル、クロロアセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの非プロトン極性溶剤；ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶剤などが挙げられる。より好ましくは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエンなどが用いられる。
反応温度および反応時間は、使用するハロゲン化プロパン、溶媒の種類などにより適宜決定され得る。反応温度は、好ましくは０℃〜１５０℃、より好ましくは２０℃〜１００℃であり得る。反応時間は、好ましくは０．５時間〜３６時間、より好ましくは１時間〜１８時間であり得る。
さらに、反応は、塩基の存在下で行ってもよい。用いられる塩基は特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。また、反応をより促進させる目的で、添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ素化合物を添加してもよい。
このようにして式（ＩＩＩ）で示される化合物が得られる：
2009016879.tif 000008
式（ＩＩＩ）において、＊は不斉炭素を示し、Ｘ１は塩素原子または臭素原子である。Ｘ１は、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンのＸ１と同一である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、例えば、Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンメチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニンメチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンイソプロピルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニンイソプロピルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンベンジルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニンベンジルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンｐ−ニトロフェニルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）アラニンｐ−ニトロフェニルエステルのＲ体またはＳ体などが挙げられる。本発明の方法では、上記光学活性なアラニンエステル類の不斉を維持したまま、すなわち、上記光学活性なアラニンエステル類内の不斉炭素原子と、この不斉炭素原子に結合する周囲の原子または原子団との空間的配置を保持したまま、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
次いで、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物の窒素原子に保護基を導入することによって、以下の式（ＩＶ）で示される光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体（以下、単に「アミノ酸誘導体」という場合がある）が得られる。ここで、保護基とは、分子内に存在するアミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−など）など反応性の高い基を反応させずに、分子内の他の部分で反応を行う必要がある場合、一時的に、このような反応性の高い基を保護する目的で用いられる基のことをいう。この保護基は、反応終了後には、元のアミノ基（−ＮＨ２、−ＮＨ−など）など反応性の高い基に戻すため脱離される。
2009016879.tif 000009
式（ＩＶ）において、＊は不斉炭素を示し、Ｘ１は塩素原子または臭素原子である。Ｘ１は、上記式（ＩＩ）で示されるハロゲン化プロパンのＸ１と同一である。
式（ＩＶ）において、Ｒ２Ｃ（Ｏ）は保護基を示し、Ｒ２は、フェニル基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、または９−フルオレニルメトキシ基である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、そのまま保護基が導入されてもよく、あるいは一旦塩の形態にして精製した後、保護基を導入してもよい。塩の形態にする場合、用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸などが挙げられる。
本発明の製造方法において、保護基を導入する方法は、特に限定されない。例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物に酢酸エチルなどの溶媒を加え、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、過剰の酸クロリドまたは酸無水物を反応させる。また、例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物の塩酸塩に保護基を導入する場合、この化合物の塩酸塩に酢酸エチルなどの溶媒を加え、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基水溶液の存在下で、過剰の酸クロリドまたは酸無水物を反応させる。
保護基を導入するために用いられる酸クロリドとしては、ベンゾイルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、アセチルクロリドなどが挙げられる。酸無水物としては、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、無水酢酸などが挙げられる。
保護基を導入するための反応温度および反応時間は、当業者により適宜決定される。反応温度は、好ましくは０℃〜５０℃、より好ましくは５℃〜３０℃であり得る。反応時間は、式（ＩＩＩ）で示される化合物と酸クロリドまたは酸無水物との量（すなわち、反応スケール）に依存するため、必ずしも限定されないが、好ましくは０．５時間〜４８時間、より好ましくは１時間〜２４時間であり得る。
このようにして、保護基が導入された式（ＩＶ）で示される化合物が得られる。式（ＩＶ）で示されるアミノ酸誘導体としては、例えば、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ピバロイル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ベンゾイル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（アセチル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンエチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンメチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンイソプロピルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンベンジルエステルのＲ体またはＳ体、Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンｐ−ニトロフェニルエステルのＲ体またはＳ体などが挙げられる。本発明の方法では、上記光学活性なアラニンエステル類の不斉を維持したまま、すなわち、上記光学活性なアラニンエステル類内の不斉炭素原子と、この不斉炭素原子に結合する周囲の原子または原子団との空間的配置を保持したまま、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
本発明により得られるＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の光学純度は、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９８％ｅｅ以上、さらに好ましくは９９％ｅｅ以上である。
式（ＩＶ）で示されるアミノ酸誘導体は、光学活性な環状アミノ酸の合成に用いられ得る。
【実施例】
【０００５】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。しかし、これらによって本発明は限定されるものではない。
なお、本実施例において用いたガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析条件は、以下の通りである。
（ＧＣの条件）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ＣＢＰ１  Ｍ−２５）（２５ｍ×０．２５ｍｍφ）
カラム温度：５０℃（８分）から２９０℃、１５℃／分、３分間２９０℃で保持
インジェクター温度  ：２５０℃
検出器温度          ：２７０℃
キャリアガス        ：Ｈｅ、１．３ｍＬ／分
分割比              ：１：１００
インジェクターモード：Ｓｐｌｉｔ
サンプル量          ：１．０μＬ
検出器              ：ＦＩＤ
（実施例１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルの塩酸塩の合成）
以下の反応によって、Ｄ−アラニンエチルエステル塩酸塩１と１−ブロモ−３−クロロプロパン２とから、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルの塩酸塩３（以下、単に「塩酸塩３」という場合がある）を得た。
2009016879.tif 000010
Ｄ−アラニンエチルエステル塩酸塩１（５８．５４ｇ；０．３８１ｍｏｌ）に、アセトニトリル（３８０ｍＬ）、炭酸カリウム（５９．９１ｇ；０．４１９ｍｏｌ）、および１−ブロモ−３−クロロプロパン２（１８０ｇ；１．１４ｍｏｌ）を仕込んだ。５０℃で９時間撹拌して反応を行った。反応液をサンプリングし、これに酢酸エチルと水とを加え、回収した有機層をＧＣで分析し、Ｄ−アラニンエチルエステルのピークが消失したことを確認して反応を終了した（ＧＣにおける各ピークは、１−ブロモ−３−クロロプロパン２：７．２分、Ｄ−アラニンエチルエステル：７．４分、および（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステル：１６．１分であった）。
次いで、５０℃にて６０ｍｍＨｇの減圧下で溶媒（アセトニトリル）を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを１８０ｍＬおよび水を１８０ｍＬ加え、酢酸エチル層を回収した。残りの水層に、さらに酢酸エチルを１８０ｍＬ加え、酢酸エチル層を回収した。次いで、酢酸エチル層を合わせて、９０ｍＬの飽和食塩水で２回洗浄した。
洗浄後、酢酸エチル層に、４．８Ｍで塩化水素ガスを含む酢酸エチル溶液を８５ｍＬおよび２−プロパノールを５３ｍＬ加えて、６０℃で３０分間撹拌した。放冷後、５℃で１時間撹拌し、析出した固体をろ取して１５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルの塩酸塩３を得た（６２．８０ｇ；収率７２％）。
得られた塩酸塩３の化学純度は、ＧＣで分析した結果、９７．１Ａｒｅａ％（塩酸塩を遊離化して分析）であった。光学純度は、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、１００％ｅｅであった。ＨＰＬＣの条件は、以下の通りである。なお、ＨＰＬＣ分析は、塩酸塩３を遊離化後、後述の実施例３と同様の方法でベンゾイル化して行った。
（ＨＰＬＣの条件）
カラム  ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（４．６ｍｍφ×２５ｃｍ）
移動相  ：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９７／３／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速    ：０．５ｍＬ／分
温度    ：４０℃
検出器  ：ＵＶ２２５ｎｍ
３３分（Ｒ）、４３分（Ｓ）
得られた塩酸塩３の分析結果は、以下の通りである。
融点：１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．８５−３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（実施例２：塩酸塩３のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化））
以下の反応によって、上記実施例１で得られた塩酸塩３をＢｏｃ化し、窒素原子に保護基を導入した。
2009016879.tif 000011
塩酸塩３（６２．５ｇ；０．２７２ｍｏｌ）に、酢酸エチル（２００ｍＬ）、および炭酸カリウム（２２．５ｇ；０．１６３ｍｏｌ）の水溶液（２２０ｍＬ）を加えた。
次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）（５９．４ｇ；０．２７２ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（７０ｍＬ）を５分間かけて滴下し、室温で７時間撹拌した。反応液中の酢酸エチル層をサンプリングしてＧＣで分析し、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルのピークが消失したことを確認して反応を終了した（ＧＣにおける各ピークは、（Ｒ）Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステル：１６．１分および（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンエチルエステル４：２０．０分であった）。
反応終了後、酢酸エチル層を、１００ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液で洗浄し、さらに２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。次いで、５０℃にて６０ｍｍＨｇの減圧下で酢酸エチルを留去して、粗製の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンエチルエステル４（７８．７ｇ；収率９８％）を無色油状物として得た。得られた（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニンエチルエステル４の分析結果は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．３６−３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．１７−４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．３５（３Ｈ，ｍ）、３．３０−３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．１５−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．２６（１２Ｈ，ｍ）、１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ）
比旋光度［α］Ｄ２０＝４０．０（ｃ  １．０１，ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例３）
以下の反応によって、上記実施例１で得られた塩酸塩３をベンゾイル化し、窒素原子に保護基を導入した。
2009016879.tif 000012
塩酸塩３（４ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム（３．６５ｇ；４３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を混合し、酢酸エチル層を回収した。次いで、残りの水層に酢酸エチルを２０ｍＬ加えて、さらに酢酸エチル層を回収した。次いで、得られた酢酸エチル層を合わせて５０℃にて６０ｍｍＨｇの減圧下で酢酸エチルを留去し、３．３９ｇの遊離の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルを得た。
次いで、得られた遊離の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステル（３．３９ｇ）に、酢酸エチル（２０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．６４ｇ；２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）（２．６９ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を１５分間かけて滴下した。ＢｚＣｌを滴下すると、固体が析出したので、さらに酢酸エチルを２０ｍＬ加えて固体を分散させ、室温で０．５時間撹拌した。反応液中の酢酸エチル層をサンプリングしてＧＣで分析し、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルのピークが消失したことを確認して反応を終了した（ＧＣにおける各ピークは、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステル：１６．１分および（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−ベンゾイルアラニンエチルエステル５：２３．２分であった）。
反応終了後、さらに酢酸エチルを２０ｍＬ加えた。次いで、酢酸エチル層を、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに２５ｍＬの飽和食塩水で洗浄した。次いで、５０℃にて６０ｍｍＨｇの減圧下で酢酸エチルを留去して、無色油状の粗生成物を得た（４．９２ｇ）。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル４０ｇ、展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５／１（ｖ／ｖ））、無色油状の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−ベンゾイルアラニンエチルエステル５を得た（４．５５ｇ、収率８９％）。得られた（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−ベンゾイルアラニンエチルエステル５の分析結果は、以下の通りである。なお、この（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−ベンゾイルアラニンエチルエステル５の光学純度は、１００％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５０−７．３０（５Ｈ，ｍ）、４．５５−４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．００（２Ｈ，ｍ）、３．８０−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．３３−２．００（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ）
比旋光度［α］Ｄ２０＝７０．６（ｃ  １．０２，ＣＨ３ＯＨ）。
（実施例４）
以下の反応によって、上記実施例１で得られた塩酸塩３をベンジルオキシカルボニル化（Ｃｂｚ化）し、窒素原子に保護基を導入した。
2009016879.tif 000013
塩酸塩３（１ｇ；４．３５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）溶解した。次いで、炭酸カリウム（０．６６ｇ；４．７８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。
次いで、１０℃以下に冷却し、ベンジルオキシカルボニルクロリド（ＣｂｚＣｌ）（０．７４ｇ；４．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を１０分間かけて滴下し、５℃で１時間撹拌した。反応液中の酢酸エチル層をサンプリングしてＧＣで分析し、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステルのピークが消失したことを確認して反応を終了した（ＧＣにおける各ピークは、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）アラニンエチルエステル：１６．１分および（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニンエチルエステル６：２３．６分であった）。
反応終了後、酢酸エチル層を、１０ｍＬの１０％（ｗ／ｖ）炭酸カリウム水溶液、１０ｍＬの１Ｎ塩酸、１０ｍＬの水、および１０ｍＬの飽和食塩水を用いて、この順序で洗浄した。次いで、５０℃にて６０ｍｍＨｇの減圧下で酢酸エチルを留去して、無色油状の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニンエチルエステル６（１．４３ｇ；収率ほぼ定量的）を得た。得られた（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニンエチルエステル６の分析結果は、以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４５−７．３０（５Ｈ，ｍ）、５．２２−５．１０（２Ｈ，ｍ）、４．６０−４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．２０−３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８０−３．５２（３Ｈ，ｍ）、３．３２−３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．２０−１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．４５（３Ｈ，ｍ）、１．３０−１．１０（３Ｈ，ｍ）
比旋光度［α］Ｄ２０＝１９．８（ｃ  １．０１，ＣＨ３ＯＨ）。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明によれば、光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体を工業的に安価かつ効率よく製造することができる。このようにして得られた光学活性なＮ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体は、光学活性な環状アミノ酸の合成などに用いられる。
【国際調査報告】
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