(57)【要約】  アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬であって、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組み合わせを含む医薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬であって、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組み合わせを含む医薬。
【請求項２】
塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩とを含む医薬組成物の形態の請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組合せを同時に若しくは別々に、又は逐次的に投与する形態で含む請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
アルツハイマー型認知症の周辺症状の予防及び／又は治療のために用いる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
問題行動を伴う周辺症状の予防及び／又は治療のために用いる請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
塩酸ドネペジルの中核症状に対する有効な治療期間を延長するための医薬であって、バルプロ酸又はその塩を有効成分として含む医薬。
【請求項７】
塩酸ドネペジルによるアルツハイマー型認知症の治療中に発症する周辺症状の予防及び／又は治療のための医薬であって、バルプロ酸又はその塩を有効成分として含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬に関する。より詳しくは、本発明は、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬、好ましくはアルツハイマー型認知症に伴う周辺症状の予防及び／又は治療のための医薬であって、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組み合わせを含む医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、老年者の人口が急速に増加するのに伴って、さまざまな老年期精神障害を有する患者の増加が問題となっている。特に老人性認知症は、患者本人はもとより、家族や地域社会など周辺に及ぼす影響も大きいことから社会的な問題になりつつある。老人性の認知症は、アルツハイマー型認知症と、脳卒中を原因とする脳血管性のものに大別されるが、このうち、アルツハイマー型認知症の症状は記憶障害、見当識障害、実行機能障害などの中核症状と、幻覚、妄想、うつ、興奮、徘徊などの周辺症状に大別される。アルツハイマー型認知症の原因は明らかになっておらず、根本的な治療法は未だ見つかっていないのが現状である。【０００３】
国内で唯一のアルツハイマー型認知症の治療薬として承認されている塩酸ドネペジルは、2004年７月から販売され、中核症状に対してその発症の遅延および軽減に一定の効果を示すとされているが、周辺症状については一定の効果を得るには至っていないのが現状である（日本薬剤師会雑誌  第58巻第７号 861-864, 2006）。また、塩酸ドネペジルの中核症状に対する改善作用は1年ほどしか持続せず、以後は加速的に症状が悪化して各種の周辺症状が出現してしまう。【０００４】
また、最近になって、アルツハイマー型認知症の妄想や攻撃性を抑えるために使用される統合失調症の新しい治療薬が、症状の悪化、体重増加などのほか、硬直や歩行障害などのパーキンソン病の症状に似た副作用を起こすことが報告されたことから、アルツハイマー型認知症に対して有効な新たな治療薬の開発が強く望まれている（N. Engl. J. Med. 355(15) 1525, 2006）。【０００５】
一方、バルプロ酸ナトリウムは脳の中枢に作用してけいれんを抑制し、てんかんのけいれん発作を抑えることから古くから抗てんかん薬として使用されている。また、バルプロ酸ナトリウムが神経変性疾患の予防、治療に有用であることは、バルプロ酸ナトリウムを含有するアストロサイト機能改善剤、リアクティブアストロサイト誘導抑制剤、及びリアクティブアストロサイトからアストロサイトへの変換作用剤として報告されているが、アルツハイマー型認知症に対する治療効果に関しては具体的な記載はされていない（特開平10-324626号公報）。【０００６】
また、バルプロ酸ナトリウムを単独でアルツハイマー型認知症患者に投与する臨床試験が米国で実施されたものの、興奮などの周辺症状に対する改善効果は認められなかったことが報告されている（Am. J. Geriatr. Psychiatry 13(11) 942, 2005）。
【非特許文献１】日本薬剤師会雑誌 第58巻第７号 861-864, 2006
【非特許文献２】Am. J. Geriatr. Psychiatry 13(11)942, 2005
【非特許文献３】N. Engl. J. Med. 355(15) 1525,2006
【特許文献１】特開平10-324626号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、アルツハイマー型認知症の治療のための医薬を提供することにある。
より具体的には、本発明の課題は、アルツハイマー型認知症の治療のための医薬、好ましくはアルツハイマー型認知症に伴う周辺症状の治療のための医薬、さらに好ましくは問題行動を伴う周辺症状に対して予防及び／又は治療作用を有する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記の課題を解決するべく鋭意研究を行い、塩酸ドネペジルと種々の薬剤とを組合せて、アルツハイマー型認知症の中核症状に対する塩酸ドネペジルの治療効果の延長、及びアルツハイマー型認知症の周辺症状、特に問題行動を伴う周辺症状に対する予防及び／又は治療効果を検討した。その結果、バルプロ酸又はその塩と塩酸ドネペジルとを組み合わせて投与した場合には、塩酸ドネペジルの単独投与に比べて中核症状に対する治療効果がより長期間持続することを見出した。また、認知症の症状が進行すると塩酸ドネペジルでは周辺症状を抑制できなくなるが、塩酸ドネペジルとバルプロ酸とを組み合わせて投与すると周辺症状の発症が有意に抑制され、周辺症状が改善されることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。【０００９】
すなわち、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬であって、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組み合わせを含む医薬が本発明により提供される。
本発明の好ましい態様によれば、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩とを含む医薬組成物の形態の上記の医薬、及び塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組合せを同時に若しくは別々に、又は逐次的に投与する形態で含む上記の医薬が提供される。【００１０】
別の観点からは、上記の医薬の製造のための塩酸ドネペジルの使用、上記の医薬の製造のためのバルプロ酸又はその塩の使用、上記の医薬の製造のための塩酸ドネペジル及びバルプロ酸又はその塩の使用、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療方法であって、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組み合わせを同時に若しくは別々に、又は逐次的に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
さらに別の観点からは、塩酸ドネペジルの中核症状に対する有効な治療期間を延長するための医薬であって、バルプロ酸又はその塩を有効成分として含む医薬が本発明により提供される。
また、本発明により、塩酸ドネペジルによるアルツハイマー型認知症の治療中に発症する周辺症状の予防及び／又は治療のための医薬であって、バルプロ酸又はその塩を有効成分として含む医薬が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の医薬は、アルツハイマー型認知症の治療薬として従来から用いられている塩酸ドネペジルに比べて、中核症状に対する有効な治療期間が有意に延長されており、さらに塩酸ドネペジル単独投与の場合には回避できなかった周辺症状の発症を有効に予防することができ、発症後の周辺症状に対しても抑制や改善作用など有効な治療効果を達成することができる。上記のとおり、バルプロ酸は単独ではアルツハイマー型認知症患者の周辺症状に対する改善効果が認めらないことから(Am. J. Geriatr. Psychiatry 13(11) 942, 2005)、本発明の医薬における上記有効成分の組み合わせ効果は極めて驚くべきことである。また、バルプロ酸およびその塩は眠気などの副作用が少ないため、本発明の医薬はアルツハイマー型認知症に対する予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
塩酸ドネペジル(donepezil hydrochloride)はアルツハイマー型痴呆治療薬として、軽度及び中等度のアルツハイマー型痴呆における痴呆症状の進行抑制のために臨床で用いられており（「アリセプト」、エーザイ株式会社製造及び販売）、容易に入手することができる。
バルプロ酸又はその塩、各種てんかん（小発作、焦点発作、精神運動発作、及び混合発作）並びにてんかんに伴う性格行動障害（不機嫌、易怒性など）の治療、又は躁病及び躁うつ病の躁状態の治療に用いられており、容易に入手することが可能である。バルプロ酸又はその塩としては、例えばバルプロ酸ナトリウムを好ましく用いることができる。【００１３】
本発明の医薬は、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組合せを含むことを特徴としている。本発明の医薬の形態は特に限定されないが、例えば、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩とを含む医薬組成物の形態（すなわち合剤の形態）のほか、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組合せを同時に若しくは別々に、又は逐次的に投与するために、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩をそれぞれ別の投与単位として組み合わせた医薬であってもよい。例えば、塩酸ドネペジルを有効成分として含む錠剤又は細粒剤、及びパルブロ酸ナトリウムを有効成分として含む錠剤、シロップ剤、徐放顆粒剤、又は細粒剤などがそれぞれ臨床で用いられているので、これらの市販の製剤をそのまま用いて適宜組み合わせた医薬として本発明の医薬を調製してもよい。【００１４】
本発明の医薬における上記2成分の配合量及び組合せ比率及びは特に限定されないが、塩酸ドネペジル及びバルプロ酸又はその塩のそれぞれの臨床用量を参考にして組み合わせることが好ましい。例えば、塩酸ドネペジルを一日量として1〜10 mg程度、好ましくは3〜5 mg、バルプロ酸又はその塩を一日量として100〜2,000 mg程度、好ましくは400〜1,200mg程度となるように組み合わせることができる。塩酸ドネペジルについては、投与開始時に1日量を3 mgとしておき、1〜2週間後に5 mg程度まで増量することもでき、このような増量を伴う投与方法が好ましい。本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、例えば、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組合せを同時に若しくは別々に投与するか、又は数時間ないし数日の時間差をつけて逐次的に投与するなどの投与方法を提示することができる。上記組合せを逐次的に投与する場合には、どちらの成分を先に投与してもよい。塩酸ドネペジルを一日一回、バルプロ酸又はその塩を一日数回（錠剤では2ないし3回、徐放錠の場合には1又は2回、徐放顆粒の場合には1回程度）投与することが好ましいが、用法は特に限定されない。【００１５】
本発明の医薬は、アルツハイマー型認知症の治療薬として従来から用いられている塩酸ドネペジルに比べて、中核症状に対する有効な治療期間を延長することができる。塩酸ドネペジルでは通常1年程度で中核症状に対する有効性が消失するか減弱するのに対して、本発明の医薬では、中核症状の発現や進行に対する有効性を少なくとも1年以上、好ましくは数年以上にわたって期待することができる。また、本発明の医薬では、塩酸ドネペジル単独投与の場合には回避できなかった周辺症状、好ましくは問題行動を伴う周辺症状の発症を有効に予防することができ、あるいは発症後の周辺症状に対して抑制作用や改善作用など有効な治療効果を期待することができる。【００１６】
さらに、バルプロ酸又はその塩を有効成分として含む医薬は、塩酸ドネペジルの中核症状に対する有効な治療期間を延長するための医薬、あるいは塩酸ドネペジルによるアルツハイマー型認知症の治療中に発症する周辺症状の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができ、これらの医薬も本発明の範囲に包含される。
【実施例】
【００１７】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
女性。6年前に親族が亡くなって以来もの忘れが目立つようになり、5年前（当時53歳）頃から家事もうまくできないようになった。その3年後（2年前）、56歳の時にアルツハイマー型認知症と診断され、その2ヶ月後に塩酸ドネペジル口腔内崩壊錠（5mg, 1日1回朝食後）の投与を開始した。投与開始2ヶ月後も救急電話をかけるなどの行為が認められ、問題行動はおさまらなかった。塩酸ドネペジル投与開始11ヵ月後から徐放性バルプロ酸ナトリウム（200mg×２錠を1日2回朝夕食後）との併用投与を開始した。徐放性バルプロ酸ナトリウムの併用投与開始後2ヶ月から興奮が少なくなり、徐放性バルプロ酸ナトリウム投与開始後8ヶ月には興奮症状は消失した。【００１８】
例２
男性。6年前（当時55歳）から物忘れが認められ、その2年後（4年前）に職場で対人関係がうまくいかなくなったため退職、同年（4年前）、57歳の時にアルツハイマー型認知症と診断された。症状は短期記憶障害、時間、曜日、季節、地誌などの見当識障害、失計算などであったが、徘徊は無く、簡単な日常生活の判断は可能であった。その後痴呆が進行して失認、失行が認められ、診断6ヶ月後から塩酸ドネペジル（5mg, 1日1回朝食後）の投与を開始した。塩酸ドネペジル投与開始後2ヶ月でも失禁等の行為が認められ、投与開始後4ヶ月も幻覚、失禁、攻撃的な態度等が認められた。塩酸ドネペジル投与開始35ヵ月後、徐放性バルプロ酸ナトリウム（200mg×２錠を1日2回朝夕食後）の併用投与を開始した。バルプロ酸ナトリウム投与開始後１ヶ月も幻覚があり、以後、200mg×4錠を1日2回朝夕食後投与した。バルプロ酸ナトリウム投与開始後3ヶ月からウトウトしていることが多くなり、5ヶ月後には以前よりおとなしくなったが幻覚、失禁はあった。バルプロ酸ナトリウム投与開始後7ヵ月後は幻覚が少なくなり、暴力行為もなくなったものの、妄想による行動異常は残った。しかし、夜間に暴れることはなくなった。【００１９】
例３
女性。6年前（当時76歳）に書字困難を訴え、5年前には買い物時の失計算、4年前からは名前も書けなくなった。3年前、79歳の時にアルツハイマー型認知症と診断されたが、幻覚、幻視は少なかった。診断7ヵ月後から塩酸ドネペジル（5mg, 1日1回朝食後）の投与を開始したが、投与開始15ヶ月後には着衣失行が認められ、塩酸ドネペジル投与開始23ヶ月後には幻覚、独語、感情的態度、着衣失行、常同症が認められた。塩酸ドネペジル投与開始25ヶ月後も幻覚、被害妄想等があり、同月、徐放性バルプロ酸ナトリウム（200mg×3錠を1日2回朝夕食後）の併用投与を開始した。バルプロ酸ナトリウム投与開始1ヶ月後でも被害妄想、幻視、夜間徘徊等の症状が認められたが、併用投与開始5ヶ月後から夜間は睡眠をとるようになった。バルプロ酸ナトリウム投与開始7ヶ月後では落ち着いてきており、興奮もなくなった。【００２０】
例４
女性。2年前頃（当時78歳）から記憶が悪くなり、自分の名前が書けなくなることがあって家族との関係もうまくいかなくなることがあった。1年前（当時79歳）に受診、記憶障害、見当識障害、計算障害が認められ、アルツハイマー型認知症の疑いと診断された。診断2ヶ月後には幻覚があり、同月から塩酸ドネペジル口腔内崩壊錠（5mg, 1日1回朝食後）の投与を開始した。塩酸ドネペジル投与開始後2ヶ月では幻覚は認められなかったが、古いことばかりを言い、常同症も認められたので、同月から徐放性バルプロ酸ナトリウム（200mg×2錠を1日2回朝夕食後）の併用投与を開始した。バルプロ酸ナトリウム投与開始1ヶ月後では状態は変わらず、同じことを繰り返しており、感情的で怒りやすかったが夜間は睡眠をとれるようになった。バルプロ酸ナトリウム投与開始3ヵ月後には幻覚はなく、洗顔、歯磨き、衣服の選択、着衣等が自分でできるようになった。投与開始後7ヵ月後も時々騒ぐ、すぐ忘れる等の状況は残ったものの、他には特段の変化は無かった。【００２１】
例５
女性。10年前（当時56歳）に生活上のトラブルから不眠状態となり、8年前（当時58歳）から物忘れが出現、徐々に悪化し、5年前（当時61歳）に来院、アルツハイマー型認知症と診断され、塩酸ドネペジル（5mg, 1日1回朝食後）の投与が開始された。塩酸ドネペジル投与開始24ヶ月後の検査では海馬の萎縮が著明で、脳の血流も広範に低下していたが、地誌的見当識は保たれ、衣類の選択や出し入れ、近隣への買い物は可能であった。しかし、季節や年月日の見当識や計算は障害され、入浴の拒否なども増えていた。塩酸ドネペジル投与開始39ヶ月後には理解困難が進行し、ドネペジル投与開始41ヶ月後には夜間に階段から転落し、薬の内服拒否、一人での独語、着衣に関する失行が認められ、その後も夜間にベランダでの排泄行為などが認められた。塩酸ドネペジル投与開始48ヶ月後から徐放性バルプロ酸ナトリウム（200mg×２錠を1日2回朝夕食後）の併用投与を開始したところ、併用投与開始後2ヶ月で症状が落ち着き、壁をたたいたり外出をすることが無くなり、夜も眠るようになった。併用投与開始4ヶ月後には怒らなくなり、8ヶ月後では失禁等はあったものの夜間睡眠は可能であり、徘徊はなく、騒ぐことも少なくなり、周辺症状の改善が認められた。併用投与開始8ヶ月後から徐放性バルプロ酸ナトリウム（200mg×3錠）を投与したが副次的な障害は少なく、家で家族と暮らすなど、生活はかなり落ち着いた。【００２２】
例１〜例５の結果と、周辺症状の改善度をまとめると表１の通りである。上記の例で具体的に示されるように、塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩とを組合せることによって、アルツハイマー型認知症の中核症状の進行を有効に抑制することができ、さらに周辺症状の発現を遅延させ、かつ周辺症状を改善することができる。従って、本発明の医薬は、アルツハイマー型認知症の根本的な治療法が確立されていない現在において、極めて有用な予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２３】
塩酸ドネペジルとバルプロ酸又はその塩との組み合わせを含む本発明の医薬はアルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【国際調査報告】
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