(57)【要約】  Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物、該Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式(I)［式中、nは1〜5の整数を表し、R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、CONR7R8（式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、R2は置換もしくは非置換のアリール等を表し、R3及びR5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、R4は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、R6は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す]で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記医薬組成物等を提供する。2008108386.tif 000044
2008108386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項２】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを併用して投与するための医薬組成物。
【請求項３】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは逐次的に投与するための医薬組成物。
【請求項４】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（I）
【化１９】
2008108386.tif 000035
［式中、nは1〜5の整数を表し、
R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR7R8（式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR9R10（式中、R9及びR10はそれぞれ前記R7及びR8と同義である）を表し、
R2は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R3及びR5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、ただし、
(i)R3及びR5がメチルであり、かつR4及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1がメトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニル、3-シアノ-2,4,6-トリメトキシフェニル、5-シアノ-2-エトキシ-4,6-ジメトキシ-3-ニトロフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-メトキシフェニル及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
(b)-(CH2)nR1がエトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-3-メトキシカルボニルフェニルではなく、
(c)-(CH2)nR1がN,N-ジメチルアミノメチルであるとき、
R2はフェニルではなく、
(ii)R3、R4、R5及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1が2-(アセトキシメチル)ヘプチル、3-オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
R2は6-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニルではなく、
(b)-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は3-ベンジルオキシカルボニル-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニル及び3-カルボキシ-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(c)-(CH2)nR1がn-プロピルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-2-オキソピラン-6-イル)メチル]フェニルではなく、
(iii)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、かつR6がメトキシカルボニルであり、かつ-(CH2)nR1がペンチルであるとき、
R2は、6-[2-(アセトキシメチル)ヘプチル]-2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシ-6-ペンチルフェニル及び2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルから選ばれる基ではなく、
(iv)R3及びR5がベンジルであり、R4及びR6が水素原子であり、かつ-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は6-ベンジルオキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニル及び6-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(v)R3がベンジルであり、R4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vi)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vii)R3、R4及びR6が水素原子であり、R5がn-プロピルであり、かつ-(CH2)nR1が5-(1,1-ジメチルプロピル)-4-(2-ヒドロベンゾトリアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
R2はフェニルではない］で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
R2が1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
R2が1〜3の置換基で置換されたフェニルまたはフェニルである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項９】
R3及びR5が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである請求項４〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R3、R4及びR5が水素原子である請求項４〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R1がCONR7R8（式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である）である請求項４〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R1がCONR7aR8a（式中、R7a及びR8aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）である請求項４〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R1がCONR7bR8b（式中、R7b及びR8bは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求項４〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項４〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
R6が水素原子、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールである請求項４〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
R6が低級アルキルである請求項４〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
R6がエチルである請求項４〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（IA）
【化２０】
2008108386.tif 000036
［式中、nAは0〜10の整数を表し、
R1Aは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR7R8（式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である）またはNR9R10（式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である）を表し、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R3A及びR5Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4A及びR6Aは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す］で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（II）
【化２１】
2008108386.tif 000037
｛式中、n1は0〜10の整数を表し、
R11は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR17R18（式中、R17及びR18は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、NR19R20［式中、R19及びR20は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたはCONR21R22（式中、R21及びR22はそれぞれ前記R17及びR18と同義である）を表すか、またはR19とR20が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］またはOR23（式中、R23は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
R12は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く）を表し、
R13及びR15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R14及びR16は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す｝で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R11が水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、CONR17R18（式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である）またはNR19R20（式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である）である請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
R11が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR17R18（式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である）またはNR19R20（式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である）である請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
R12が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
R12が置換もしくは非置換のアリールである請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
R12が置換もしくは非置換のフェニルである請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
R12が置換もしくは非置換のフリルである請求項１９〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
R14が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである請求項１９〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
R13及びR15が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルである請求項１９〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
R13、R14及びR15が水素原子である請求項１９〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
対象疾患が癌である請求項１〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
癌が、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
癌が急性骨髄性白血病である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
癌が多発性骨髄腫である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３４】
癌が固形癌である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３５】
固形癌が乳癌である請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
固形癌が肺癌である請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３７】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与するための化合物が、蛋白質または低分子化合物である請求項３〜３６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が蛋白質であって、該蛋白質が抗体である請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
抗体が抗ErbB2抗体である請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
抗体がトラスツズマブである請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が低分子化合物であって、該低分子化合物が化学療法剤または分子標的薬である請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４２】
低分子化合物が化学療法剤であって、該化学療法剤がメルファランまたはパクリタキセルである請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４３】
低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がキナーゼ阻害剤である請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４４】
キナーゼ阻害剤がゲフィチニブである請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
キナーゼ阻害剤がフムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤である請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４６】
キナーゼ阻害剤がオーロラ（Aurora）阻害剤、Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤、血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）阻害剤またはエフリン（Ephrin）阻害剤である請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４７】
低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がプロテアソーム阻害剤である請求項４１記載の医薬組成物。
【請求項４８】
プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである請求項４７記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは時間をおいて別々に投与する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
【請求項５０】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（I）
【化２２】
2008108386.tif 000038
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項４９記載の癌の治療方法。
【請求項５１】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（IA）
【化２３】
2008108386.tif 000039
（式中、nA、R1Ａ、R2Ａ、R3Ａ、R4Ａ、R5Ａ及びR6Ａはそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項４９記載の癌の治療方法。
【請求項５２】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（II）
【化２４】
2008108386.tif 000040
（式中、n1、R11、R12、R13、R14、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項４９記載の癌の治療方法。
【請求項５３】
抗癌剤の製造のための、ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤、及び少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項５４】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（I）
【化２５】
2008108386.tif 000041
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（IA）
【化２６】
2008108386.tif 000042
（式中、nA、R1Ａ、R2Ａ、R3Ａ、R4Ａ、R5Ａ及びR6Ａはそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項５３記載の使用。
【請求項５６】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が式（II）
【化２７】
2008108386.tif 000043
（式中、n1、R11、R12、R13、R14、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項５３記載の使用。
【請求項５７】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤を含有する第１成分と、抗腫瘍剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
【請求項５８】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が請求項４〜１８のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項５７記載のキット。
【請求項５９】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が請求項１９〜２８のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項５７記載のキット。
【請求項６０】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物を有効成分とする、同時にまたは逐次的に投与するための抗腫瘍剤。
【請求項６１】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が請求項４〜１８のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項６０記載の抗腫瘍剤。
【請求項６２】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤が請求項１９〜２８のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である請求項６０記載の抗腫瘍剤。
【請求項６３】
ヒートショック蛋白質90（Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤を投与する前または投与した後に、放射線を照射する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒートショック蛋白質90（以下、Hsp90）ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
Hspは、細胞が熱ショック等のストレス環境にさらされた時に細胞内で発現する一連の蛋白質群であり、その分子量によってHsp90、Hsp70、Hsp60等のファミリーに分類される。これらの蛋白質は、分子シャペロン（chaperone）とも呼ばれ、一般的には蛋白質のフォールディング、膜透過、会合、凝集の抑制等がその主な機能と考えられている。
Hsp90は分子量約90kDaのHspの総称であり、真核生物のHsp90ファミリーとして、Hsp90α、Hsp90β、Grp94、Hsp72／TRAP1等が同定されている。以下、これらHsp90ファミリーに属するHspを総称してHsp90と呼ぶ。【０００３】
近年、Hsp90が細胞増殖や癌化に関わる分子と特異的に複合体を形成し、細胞周期や増殖、細胞生存、細胞不死化、血管新生、転移浸潤に関与していることが明らかにされている。Hsp90と特異的に複合体を形成する蛋白質は、Hsp90クライアント（client）蛋白質と呼ばれ、Hsp90クライアント蛋白質の細胞内での機能や安定性の保持には、Hsp90との結合が必要であると考えられている。例えば、ステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体等）、非受容体型チロシンキナーゼ（Src、Lck等）、受容体型チロシンキナーゼ（EGF受容体、ErbB2、KIT等）、セリンスレオニンキナーゼ［Raf-1、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）4、Cdk6、Akt等］、遺伝子の転座に由来する融合蛋白質（Bcr-Abl、NPM-ALK等）、テロメラーゼ、HIF-1α等がHsp90クライアント蛋白質として知られている。よって、Hsp90の活性を制御することによって、Hsp90と特異的に結合するこれらクライアント蛋白質の関わる細胞内のシグナル伝達を変動させることができることが知られている［Pharmacol. Ther.、第79巻、129-168頁（1997年）；Biochem. Pharmacol.、第56巻、675-682頁（1998年）；Invest. New Drugs、第17巻、361-373頁（1999年）］。【０００４】
ラディシコール（Radicicol）ならびにその誘導体はHsp90のN末端に位置するATP／ADP結合領域に結合し、その活性を阻害することが明らかにされている［Cell Stress Chaperones、第3巻、100-108頁（1998年）；J. Med. Chem.、第42巻、260-266頁（1999年）］。また、ゲルダナマイシン（Geldanamycin）、ハービマイシン（Herbimycin）A等のアンサマイシン系化合物とその誘導体［Cell、第89巻、239-250頁（1997年）；J. Natl. Cancer Inst.、第92巻、242-248頁（2000年）］、プリン誘導体（WO02/236075）、ピラゾール誘導体（WO03/055860）、イソオキサゾール誘導体（WO03/055860）等もHsp90のN末端の同じ領域に結合する化合物として報告されている。【０００５】
Hsp90は、p50／Cdc37、p23等の共役分子とともに、前述のHsp90クライアント蛋白質と分子複合体を形成して機能するが、これらの低分子化合物は、Hsp90のN末端のATP／ADP結合領域に結合することにより、Hsp90を含む分子複合体の構成及び組合せを変化させ、その結果、Hsp90クライアント蛋白質の機能、細胞内局在、あるいは細胞内安定性等を変化させることにより、癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導をはじめとする種々の生物活性を示すと考えられている［Invest. New Drugs、第17巻、361-373頁（1999年）］。ノボビオシン（Novobiocin）等のクマリン系化合物は、Hsp90のC末端領域（380〜728番アミノ酸に含まれる）に結合することにより、上記のN末端に結合する低分子化合物と同様の効果を示すことが報告されている［J. Natl. Cancer Inst.、第92巻、242-248頁（2000年）］。ゲルダナマイシン誘導体［Invest. New Drugs、第17巻、361-373頁（1999年）］及びラディシコール誘導体［Cancer Res.、第59巻、2931-2938頁（1999年）；Blood、第96巻、2284-2291頁（2000年）；Cancer Chemother. Phaemacol.、第48巻、435-445頁（2001年）］は、動物モデルにおいても抗腫瘍効果を示すことが報告されている。【０００６】
Hsp90は、細胞周期や増殖、細胞生存、細胞不死化、血管新生、転移浸潤に関与する多くのクライアント蛋白質と相互作用し、癌に関わる多様な現象を制御しているため、様々なタイプの抗腫瘍剤（タンパク質医薬、化学療法剤、ホルモン療法剤、分子標的薬、分化誘導剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド等）や放射線療法、免疫療法等との併用で、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤は相乗効果を示すと考えられる。実際に、ゲルダナマイシンやその誘導体等に関しては、抗腫瘍剤との併用に関する論文が多数報告されており、併用剤として有用であることが報告されている［Current Medicinal Chemistry、第14巻、223-232頁（2007年）］。【０００７】
例えば、ヒト肺癌由来細胞株に対して17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）処理し、NF-kβ活性化に関与するHsp90クライアント蛋白質（RIP、IKKβ等）の分解を誘導した後、TNFαまたはTRAILを処理すると、これらのアポトーシス誘導活性が増強されることが報告されている［Cancer Res.、第66巻、1089-1095頁（2006年）］。
17-AAGは、ホジキンリンパ種由来細胞株に対して、Cdk、PLKの消失を誘導し、細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するが、17-AAGは、アポトーシス抑制蛋白質AktやFLIPの消失を誘導することから、アポトーシス誘導剤［抗TRAILレセプターアゴニスト抗体（HTG-ETR1またはHTG-ETR2）］またはドキソルビシンと併用すると、これらの効果を増強することが報告されている［Clin. Cancer Res.、第12巻、584-590頁（2006年）］。【０００８】
ヒトリンパ種由来の細胞株に対して、in vitroでドキソルビシン処理後の17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-DMAG）の連続併用は、細胞のp53のstatusに関係なく、ドキソルビシンの抗腫瘍活性を増強することが報告されている［Clin. Cancer Res.、第12巻、6547-6556頁（2006年）］。
ヒト白血病由来の細胞株に対するin vitroでの17-AAGと亜砒酸（arsenic trioxide）の併用は、17-AAGがアポトーシス抑制作用を持つAktの分解を促進するため、亜砒酸の抗腫瘍活性を増強することが報告されている。また、急性骨髄性白血病または慢性リンパ性白血病患者由来の初代培養細胞を用いた検討でも同様の結果が報告されている［Leukemia、第20巻、610-619頁（2006年）］。【０００９】
Aktが活性化しているヒト卵巣癌由来の細胞株に対して、in vitroで17-AAGとパクリタキセルを同時併用すると、17-AAGはパクリタキセルの抗腫瘍活性を増強することが報告されている［Mol. Cancer Thr.、第5巻、1197-1208頁（2006年）］。
ヒトの固形癌由来の細胞株に対して、in vitroで17-DMAGを処理後、放射線照射をすると、17-DMAGが放射感受性を弱める蛋白質の分解を誘導することから、放射線照射の効果が高められることが報告されている。また、DU-145皮下移植モデルにおいて、17-AAG投与後、放射線照射すると、その抗腫瘍活性が増強されることが報告されている［Clin. Cancer Res. 、第10巻、8077-8084頁（2004年）］。【００１０】
前立腺癌及びグリーマ由来の細胞株に対するin vitroでの17-AAG処理後の放射線照射は、コロニーアッセイにおいて放射線照射の効果を増強することが報告されている［Clin. Cancer Res.、第9巻、3749-3755頁（2003年）］。
乳癌細胞株を用いた皮下移植モデルの抗腫瘍試験において、17-AAGとパクリタキセルを同時投与すると、17-AAGがパクリタキセルの抗腫瘍活性を増強することが報告されている［Cancer Res.、第63巻、2139-2144頁（2003年）］。【００１１】
ErbB2発現癌細胞に対するin vitroでのゲルダナマイシンとErbBキナーゼ阻害剤C-1033の併用は、ErbB2阻害が増強されるので、抗腫瘍活性が相加的に増強されることが報告されている［EMBO Journal、第21巻、2407-2417頁（2002年）］。
ヒト前立腺癌由来の細胞株に対するin vitroでのsurvivin siRNA処理後の17-AAGの連続併用は、細胞増殖阻害やアポトーシス誘導活性を増強することが報告されている［Mol. Cancer Thr.、第5巻、179-186頁（2006年）］。【００１２】
ヒト多発性骨髄腫由来の初代培養細胞に対するin vitroでの17-AAGとプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの同時併用は、両者の抗腫瘍活性を増強することが報告されている［Blood、第107巻、1092-1100頁（2006年）］。
ヒト乳癌由来の細胞株に対して、in vitroでボルテゾミブとゲルダナマイシンを併用すると、おのおの単剤の処理よりも強い増殖阻害活性を示すことが報告されている［Mol. Cancer Ther.、第3巻、551-566頁（2004年）］。【００１３】
本発明で用いられるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤が知られている（特許文献１、２及び３）。
【特許文献１】国際公開第2005／000778号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005／063222号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2006／088193号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は以下の（1）〜（63）に関する。
（1）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
（2）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを併用して投与するための医薬組成物。
（3）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは逐次的に投与するための医薬組成物。
（4）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（I）【００１６】
【化１】
2008108386.tif 000003
【００１７】
［式中、nは1〜5の整数を表し、
R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR7R8（式中、R7及びR8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR7とR8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR9R10（式中、R9及びR10はそれぞれ前記R7及びR8と同義である）を表し、
R2は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R3及びR5は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、ただし、
(i)R3及びR5がメチルであり、かつR4及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1がメトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニル、3-シアノ-2,4,6-トリメトキシフェニル、5-シアノ-2-エトキシ-4,6-ジメトキシ-3-ニトロフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-メトキシフェニル及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
(b)-(CH2)nR1がエトキシカルボニルメチルであるとき、
R2は2,4,6-トリメトキシ-3-メトキシカルボニルフェニルではなく、
(c)-(CH2)nR1がN,N-ジメチルアミノメチルであるとき、
R2はフェニルではなく、
(ii)R3、R4、R5及びR6が水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nR1が2-(アセトキシメチル)ヘプチル、3-オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
R2は6-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニルではなく、
(b)-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は3-ベンジルオキシカルボニル-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニル及び3-カルボキシ-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(c)-(CH2)nR1がn-プロピルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-2-オキソピラン-6-イル)メチル]フェニルではなく、
(iii)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、かつR6がメトキシカルボニルであり、かつ-(CH2)nR1がペンチルであるとき、
R2は、6-[2-(アセトキシメチル)ヘプチル]-2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシ-6-ペンチルフェニル及び2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルから選ばれる基ではなく、
(iv)R3及びR5がベンジルであり、R4及びR6が水素原子であり、かつ-(CH2)nR1が3-オキソペンチルであるとき、
R2は6-ベンジルオキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニル及び6-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(v)R3がベンジルであり、R4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ジ(ベンジルオキシ)-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vi)R3及びR4が水素原子であり、R5がメチルであり、-(CH2)nR1がペンチルであり、かつR6がカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2は2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vii)R3、R4及びR6が水素原子であり、R5がn-プロピルであり、かつ-(CH2)nR1が5-(1,1-ジメチルプロピル)-4-(2-ヒドロベンゾトリアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
R2はフェニルではない］で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（5）R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである前記（4）記載の医薬組成物。
（6）R2が1〜3の置換基で置換されたアリールまたはアリールである前記（4）記載の医薬組成物。
（7）R2が1〜3の置換基で置換されたフェニルまたはフェニルである前記（4）記載の医薬組成物。
（8）R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（4）記載の医薬組成物。
（9）R3及びR5が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである前記（4）〜（8）のいずれかに記載の医薬組成物。
（10）R3、R4及びR5が水素原子である前記（4）〜（8）のいずれかに記載の医薬組成物。
（11）R1がCONR7R8（式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である）である前記（4）〜（10）のいずれかに記載の医薬組成物。
（12）R1がCONR7aR8a（式中、R7a及びR8aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）である前記（4）〜（10）のいずれかに記載の医薬組成物。
（13）R1がCONR7bR8b（式中、R7b及びR8bは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である前記（4）〜（10）のいずれかに記載の医薬組成物。
（14）R1が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（4）〜（10）のいずれかに記載の医薬組成物。
（15）R6が水素原子、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールである前記（4）〜（14）のいずれかに記載の医薬組成物。
（16）R6が低級アルキルである前記（4）〜（14）のいずれかに記載の医薬組成物。
（17）R6がエチルである前記（4）〜（14）のいずれかに記載の医薬組成物。
（18）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（IA）【００１８】
【化２】
2008108386.tif 000004
【００１９】
［式中、nAは0〜10の整数を表し、
R1Aは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR7R8（式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である）またはNR9R10（式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である）を表し、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
R3A及びR5Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4A及びR6Aは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す］で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（19）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（II）【００２０】
【化３】
2008108386.tif 000005
【００２１】
｛式中、n1は0〜10の整数を表し、
R11は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR17R18（式中、R17及びR18は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR17とR18が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、NR19R20［式中、R19及びR20は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたはCONR21R22（式中、R21及びR22はそれぞれ前記R17及びR18と同義である）を表すか、またはR19とR20が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］またはOR23（式中、R23は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
R12は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く）を表し、
R13及びR15は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R14及びR16は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す｝で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（20）R11が水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、CONR17R18（式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である）またはNR19R20（式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である）である前記（19）記載の医薬組成物。
（21）R11が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR17R18（式中、R17及びR18はそれぞれ前記と同義である）またはNR19R20（式中、R19及びR20はそれぞれ前記と同義である）である前記（19）記載の医薬組成物。
（22）R12が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（19）〜（21）のいずれかに記載の医薬組成物。
（23）R12が置換もしくは非置換のアリールである前記（19）〜（21）のいずれかに記載の医薬組成物。
（24）R12が置換もしくは非置換のフェニルである前記（19）〜（21）のいずれかに記載の医薬組成物。
（25）R12が置換もしくは非置換のフリルである前記（19）〜（21）のいずれかに記載の医薬組成物。
（26）R14が水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンである前記（19）〜（25）のいずれかに記載の医薬組成物。
（27）R13及びR15が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換の複素環カルボニルである前記（19）〜（26）のいずれかに記載の医薬組成物。
（28）R13、R14及びR15が水素原子である前記（19）〜（25）のいずれかに記載の医薬組成物。
（29）対象疾患が癌である前記（1）〜（28）のいずれかに記載の医薬組成物。
（30）癌が、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記（29）記載の医薬組成物。
（31）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（29）記載の医薬組成物。
（32）癌が急性骨髄性白血病である前記（29）記載の医薬組成物。
（33）癌が多発性骨髄腫である前記（29）記載の医薬組成物。
（34）癌が固形癌である前記（29）記載の医薬組成物。
（35）固形癌が乳癌である前記（34）記載の医薬組成物。
（36）固形癌が肺癌である前記（34）記載の医薬組成物。
（37）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与するための化合物が、蛋白質または低分子化合物である前記（3）〜（36）のいずれかに記載の医薬組成物。
（38）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が蛋白質であって、該蛋白質が抗体である前記（37）記載の医薬組成物。
（39）抗体が抗ErbB2抗体である前記（38）記載の医薬組成物。
（40）抗体がトラスツズマブである前記（38）記載の医薬組成物。
（41）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせるための化合物が低分子化合物であって、該低分子化合物が化学療法剤または分子標的薬である前記（37）記載の医薬組成物。
（42）低分子化合物が化学療法剤であって、該化学療法剤がメルファランまたはパクリタキセルである前記（41）記載の医薬組成物。
（43）低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がキナーゼ阻害剤である前記（41）記載の医薬組成物。
（44）キナーゼ阻害剤がゲフィチニブである前記（43）記載の医薬組成物。
（45）キナーゼ阻害剤がフムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤である前記（43）記載の医薬組成物。
（46）キナーゼ阻害剤がオーロラ（Aurora）阻害剤、Abelsonキナーゼ（Ablキナーゼ）阻害剤、血管内皮増殖因子受容体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（Platelet derived growth factor receptor, PDGFR）阻害剤またはエフリン（Ephrin）阻害剤である前記（43）記載の医薬組成物。
（47）低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がプロテアソーム阻害剤である前記（41）記載の医薬組成物。
（48）プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである前記（47）記載の医薬組成物。
（49）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは時間をおいて別々に投与する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
（50）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（I）【００２２】
【化４】
2008108386.tif 000006
【００２３】
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（49）記載の癌の治療方法。
（51）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（IA）【００２４】
【化５】
2008108386.tif 000007
【００２５】
（式中、nA、R1Ａ、R2Ａ、R3Ａ、R4Ａ、R5Ａ及びR6Ａはそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（49）記載の癌の治療方法。
（52）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（II）【００２６】
【化６】
2008108386.tif 000008
【００２７】
（式中、n1、R11、R12、R13、R14、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（49）記載の癌の治療方法。
（53）抗癌剤の製造のための、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤、及び少なくとも1つの化合物の使用。
（54）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（I）【００２８】
【化７】
2008108386.tif 000009
【００２９】
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（53）記載の使用。
（55）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（IA）【００３０】
【化８】
2008108386.tif 000010
【００３１】
（式中、nA、R1Ａ、R2Ａ、R3Ａ、R4Ａ、R5Ａ及びR6Ａはそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（53）記載の使用。
（56）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が式（II）【００３２】
【化９】
2008108386.tif 000011
【００３３】
（式中、n1、R11、R12、R13、R14、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（53）記載の使用。
（57）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤を含有する第１成分と、抗腫瘍剤を含有する第２成分を有することを特徴とするキット。
（58）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記（4）〜（18）のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（57）記載のキット。
（59）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記（19）〜（28）のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（57）記載のキット。
（60）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物を有効成分とする、同時にまたは逐次的に投与するための抗腫瘍剤。
（61）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記（4）〜（18）のいずれかに記載のベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（60）記載の抗腫瘍剤。
（62）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤が前記（19）〜（28）のいずれかに記載のベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩である前記（60）記載の抗腫瘍剤。
（63）Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤を投与する前または投与した後に、放射線を照射する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
【発明の効果】
【００３４】
本発明により、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図1は、ヒト肺癌NCI-H596細胞移植マウスモデルにおける試験化合物とゲフィチニブの併用による抗腫瘍効果を示す。  縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は試験化合物及びゲフィチニブ非投与、●は試験化合物投与、▲はゲフィチニブ投与、×は試験化合物とゲフィチニブ併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図２】図2は、ヒト乳癌KPL-4細胞移植マウスモデルにおける試験化合物とパクリタキセルの併用による抗腫瘍効果を示す。
【００３６】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は試験化合物及びパクリタキセル非投与、●は試験化合物投与、▲はパクリタキセル投与、×は試験化合物とパクリタキセル併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図３】図3は、ヒト乳癌KPL-4細胞移植マウスモデルにおける試験化合物とトラスツズマブの併用による抗腫瘍効果を示す。
【００３７】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は試験化合物及びトラスツズマブ非投与、●は試験化合物投与、▲はトラスツズマブ投与、×は試験化合物とトラスツズマブ併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図４】図4は、ヒト多発性骨髄腫NCI-H929細胞移植マウスモデルにおける試験化合物とボルテゾミブの併用による抗腫瘍効果を示す。
【００３８】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は試験化合物及びボルテゾミブ非投与、●は試験化合物投与、▲はボルテゾミブ投与、×は試験化合物とボルテゾミブ併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図５】図5は、ヒト多発性骨髄腫NCI-H929細胞移植マウスモデルにおける試験化合物とメルファランの併用による抗腫瘍効果を示す。
【００３９】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は試験化合物及びメルファラン非投与、●は試験化合物投与、▲はメルファラン投与、×は試験化合物とメルファラン併用投与における増殖阻害効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、式（I）、（IA）及び（II）で表される化合物を化合物（I）、（IA）及び（II）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）、（IA）及び（II）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜8のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカルボニルにおける2個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。【００４１】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜8のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、メタクリル、クロチル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-オクテニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜8のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。【００４２】
低級アルカノイル及び低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜7のアルカノイルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【００４３】
アリール、アリールスルホニル、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14の単環式、二環式または三環式のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、インデニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜15のアラルキルが挙げられ、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。【００４４】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ベンゾジオキソラニル等が挙げられる。【００４５】
複素環基、複素環カルボニル及び複素環アルキルの複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の定義で挙げた基に加え、脂環式複素環基が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、2-オキソピロリジニル等が挙げられる。【００４６】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキソピペラジニル、2-オキソピロリジニル等が挙げられる。【００４７】
複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を1つ除いたものと同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基（A）としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙げられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。ここでハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記と同義である。置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられ、該ハロゲンは前記と同義である。【００４８】
置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールスルホニル、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換アロイル、置換複素環アルキル、置換複素環基、置換複素環カルボニル、置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（B）としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルファニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環カルボニルアルキルオキシ等が挙げられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。ここでハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基及びアリールは、それぞれ前記と同義であり、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルファニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、複素環アルキルオキシ及び複素環カルボニルアルキルオキシの複素環基部分及びアルキレンはそれぞれ前記複素環基及び前記低級アルキルの定義から水素原子を1つ除いたものと同義である。置換低級アルキル、置換低級アルコキシ及び置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙げられ、該ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノはそれぞれ前記と同義である。置換複素環アルキルオキシ及び置換複素環カルボニルアルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、複素環基等が挙げられ、ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及び複素環基はそれぞれ前記と同義である。【００４９】
化合物（I）、（IA）及び（II）のプロドラッグ（prodrug）としては、例えば血液中での加水分解等のさまざまなメカニズム等によりin vivoで変換されて本発明に係る化合物（I）、（IA）及び（II）を生じる化合物があげられ、当業者によく知られた技術［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、1997年、第40巻、p.2011-2016；ドラッグ・デバロップメント・リサーチ（Drug Dev. Res.）、1995年、第34巻、p.220-230；アドバンシス・イン・ドラッグ・リサーチ（Advances in Drug Res.）、1984年、第13巻、p.224-331；バンガード（Bundgaard）著、デザイン・オブ・プロドラッグズ（Design of Prodrugs）、1985年、Elsevier Press等］により特定することができる。【００５０】
具体的には、化合物（I）、（IA）及び（II）がその構造中にカルボキシを有するとき、化合物（I）、（IA）及び（II）のプロドラッグとしては、低級アルキル、低級アルカノイルオキシアルキル（例えば、低級アルカノイルオキシメチル、1-(低級アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-(低級アルカノイルオキシ)エチル等）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル（例えば、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、1-(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、1-メチル-1-(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル等）、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル（例えば、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノメチル、1-[N-(低級アルコキシカルボニル)アミノ]エチル等）、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキル、モルホリノアルキル等から選ばれる基により、当該カルボキシの水素原子が置換された化合物等が挙げられる。【００５１】
また、化合物（I）、（IA）及び（II）がその構造中にアルコール性のヒドロキシを有するとき、化合物（I）、（IA）及び（II）のプロドラッグとしては、低級アルカノイルオキシアルキル、1-(低級アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-(低級アルカノイルオキシ)エチル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル、スクシノイル、低級アルカノイル、α-アミノ低級アルカノイル等から選ばれる基により、当該ヒドロキシの水素原子が置換された化合物等が挙げられる。【００５２】
また、化合物（I）、（IA）及び（II）がその構造中にアミノを有するとき、化合物（I）、（IA）及び（II）のプロドラッグとしては、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル等から選ばれる基により、当該アミノの1個または2個の水素原子が置換された化合物等が挙げられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、1-(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、1-メチル-1-(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノメチル、1-[N-(低級アルコキシカルボニル)アミノ]エチル、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル及びジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル及びジ低級アルキルカルバモイルにおける2個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。【００５３】
また、ここで示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルカノイルオキシメチル、1-(低級アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-(低級アルカノイルオキシ)エチル、低級アルカノイル及びα-アミノ低級アルカノイルの低級アルカノイル部分は、前記低級アルカノイルと同義である。
また、ここで示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、N-(低級アルコキシカルボニル)アミノアルキル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキル及びモルホリノアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を1つ除いたものと同義である。【００５４】
これらの化合物(I)のプロドラッグの調製は、化合物(I)から、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法またはそれらに準じた方法により行うことができる。【００５５】
化合物（I）、（IA）及び（II）、またはそれらのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（I）、（IA）及び（II）、またはそれらのプロドラッグの薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。【００５６】
Hsp90ファミリー蛋白質阻害とは、Hsp90ファミリー蛋白質とHsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（Hsp90 client protein）との結合を阻害することを意味する。
Hsp90ファミリー蛋白質としては、例えばHsp90α蛋白質、Hsp90β蛋白質、grp94、hsp75/TRAP1等が挙げられる。
Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質は、Hsp90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質であればいずれでもよいが、例えばEGFR、Erb-B2、Bcr-Abl、src、raf-1、AKT、Flt-3、PLK、Wee1、FAK、cMET、hTERT、HIF1-α、変異ｐ53、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体等が挙げられる［エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Expert Opinion on Biological Therapy）、2002年、第2巻、p.3-24］。【００５７】
本発明の医薬組成物において、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と組み合わせて用いられる化合物としては、抗腫瘍剤と抗腫瘍剤以外の蛋白質または低分子化合物が挙げられる。抗腫瘍剤としては、例えば蛋白質医薬品、化学療法剤、ホルモン療法剤、分子標的薬、分化誘導剤、骨吸収阻害剤、核酸医薬品（siRNA、アンチセンスオリゴ）等を含め、癌の治療に使用される化合物が挙げられる。また、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤を投与する前または投与した後に、放射線を照射(放射線療法)することにより癌を治療することもできる。【００５８】
放射線療法における放射線としては、例えば陰電子、陽電子、陽子、速中性子、負π中間子、重イオン、荷電粒子、Ｘ線、γ線、電波、赤外線、紫外線、可視光等が挙げられる。
蛋白質医薬品の例としては、例えばサイトカイン、抗体等が挙げられる。
サイトカインとしては、例えばインターロイキン-2（IL-2）、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、G-CSF、TNF-α、IL-1β等が挙げられる。【００５９】
抗体としては、例えば抗EGFR抗体｛セツキシマブ（アービタックス）［cetuximab（Erbitux）］｝、抗ErbB2抗体｛トラスツズマブ(ハーセプチン)［trastuzumab（Herceptin)］｝、抗VEGF抗体｛ベバシズマブ(アバスチン)［bevacizumab（Avastin）］｝、抗CD20抗体｛リツキシマブ(リツキサン)［rituximab（Rituxan）］｝、抗CD33抗体｛ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ)［gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）］｝、抗CD52抗体｛アレムツズマブ(キャンパス)［alemtuzumab（Campath）］｝、抗TRAIL抗体等が挙げられる。【００６０】
化学療法剤としては、例えばチューブリン作用薬、DNA作用薬、代謝拮抗剤等が挙げられる。
ホルモン療法剤としては、例えば抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アンドロゲン製剤、エストロゲン製剤、LH-RH作動薬（化学的去勢薬）、プロゲスチン、アロマターゼ阻害剤、ステロイドサルファターゼ阻害剤等が挙げられる。【００６１】
分子標的薬としては、例えばBcr-Abl阻害剤、EGFR阻害剤、JAK阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、キネシンEg5阻害剤、Flt-3阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、DNAメチル化阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Bcl-2阻害剤、Aurora阻害剤、Ablキナーゼ阻害剤、VEGFR阻害剤、FGFR阻害剤、PDGFR阻害剤、エフリン（Ephrin）阻害剤等が挙げられる。【００６２】
チューブリン作用薬の例としては、例えばビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテア）等が挙げられる。
DNA作用薬の例としては、例えばクロラムブシル（chlorambucil）、シクロフォスファミド（cyclophosphamide）、メルファラン（melpharan）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、ダカルバジン（DTIC）［dacarbazine (DTIC)］、オキザロプラチン（oxaloplatin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）［doxorubicin (adriamycin)］、ドキソルビシンリポ（ドキシル）［doxorubicin lipo (doxil)］、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、エトポシド（etoposide）、カンプトテシン（camptothecin）、CPT-11,10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン（SN38）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topotecan）、5-アザシチジン（5-azacytidine）、デシタビン（decitabine）等が挙げられる。【００６３】
代謝拮抗剤の例としては、例えば5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）、フルダラビン（fludarabine）、ヒドロキシウレア（hydroxyurea）、シタラビン（cytarabine）、メトトレキセート（methotrexate）、カペシタビン（capecitabine）、ゲムシタビン（ゲムザール）［gemcitabine (gemzar)］、テガフール・ウラシル配合剤（UFT）、クロファラビン（clofarabine）、ネララビン（nelarabine）等が挙げられる。【００６４】
ホルモン療法剤の例としては、例えばロイプロリド（leuprolide）、ゴセレリン（goserelin）、メゲストロール（megestrol）、タモキシフェン（tamoxifen）、ICI182780、トレミフェン（Tremifene）、ファドロゾール（fadrozole）、レトロゾール（letrozole）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド(bicalutamide)、テストラクトン（testolactone）、ミトタン（mitotane）、プレドニゾロン（prednisolone）、デキサメタゾン（dexamethasone）等が挙げられる。【００６５】
分子標的薬の例としては、例えばゲフィチニブ（イレッサ）［gefitinib (Iressa)］、エルロチニブ（タルセバ）[erlotinib (Tarceva)]、ラパチニブ（タイカーブ）［lapatinib（Tykerb）、HKI-272、BIBW-2992、BMS-599626]、イマチニブ（グリベック）［imatinib （Gleevec ）、STI571］、ダサチニブ（スプリセル）［dasatinib（Sprycel）、BMS-354825］、ニロチニブ（タシグナ）［nilotinib（Tasigna）、AMN107］、スニチニブ（スーテント）[sunitinib (SUTENT）、SU11248]、ソラフェニブ（ネクサバール）[sorafenib (Nexabar)、BAY43-9006]、CHIR-258、vatalanib（PTK-787）、R-1155777（tipifarnib、zarnestra）、ラパマイシン（rapamycin）、テムシロリムス[temsirolimus、CCI-779]、ボルテゾミブ（ベルケード）[bortezomib (Velcade)、PS-341]、PR-171、NPI-0052、ボリノスタット（ゾリンザ）[vorinostat（Zolinza）、suberanilohydroxamic acid、SAHA]、バルプロ酸、MS-275、アスパラギナーゼ（asparaginase）、ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー）[pegaspargase（Oncaspar）]等が挙げられる。【００６６】
Flt-3阻害剤としては、例えば、CEP-701、PKC412、MLN518、CHIR-258、式（III）【００６７】
【化１０】
2008108386.tif 000012
【００６８】
（式中、R24は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式（IIIa）【００６９】
【化１１】
2008108386.tif 000013
【００７０】
［式中、R25はCONR27aR27b（式中、R27a及びR27bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR27a及びR27bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR28aR28b（式中、R28aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R28bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R26は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR29aR29b（式中、R29a及びR29bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR29a及びR29bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR30aR30b（式中、R30a及びR30bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式（IIIb）【００７１】
【化１２】
2008108386.tif 000014
【００７２】
｛式中、R31a、R31b及びR31cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR32aR32b（式中、R32a及びR32bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR32a及びR32bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR33（式中、R33は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式（IIIc）
【００７３】
【化１３】
2008108386.tif 000015
【００７４】
｛式中、R34は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR35aR35b（式中、R35a及びR35bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR36aR36b（式中、R36a及びR36bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR37aR37b)mO-（式中、R37a及びR37bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、mは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式（IV）【００７５】
【化１４】
2008108386.tif 000016
【００７６】
〔式中、-X-Y-Z-は-O-CR40=N-｛式中、R40は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、以下の置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル［置換基群Ｃ：ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、以下の置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル（置換基群c：ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群ｃより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ；なお該置換された低級アルキルが置換メチル、置換エチルまたは置換プロピルであるときは、その置換基は-NR41aR41b（式中、R41a及びR41bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）であってもよい］、低級シクロアルキル、前記置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは-C(=O)NR42aR42b（式中、R42a及びR42bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR42a及びR42bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）を表す｝、-N=CR40a-O-（式中、R40aは前記R40と同義である）、-O-N=CR40b-（式中、R40bは前記R40と同義である）、-O-C(=O)-NR43-（式中、R43は水素原子、低級アルキル、前記置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、-N=N-NR44-（式中、R44は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）または-NR44a-N=N-（式中、R44aは前記R44と同義である）を表し、
R38は-NR45aR45b（式中、R45a及びR45bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR45a及びR45bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、R45aまたはR45bの一方が水素原子であるとき、R45aまたはR45bの他方は置換もしくは非置換のピラゾール-3-イル及び置換もしくは非置換の1,2,4-トリアゾール-3-イルではない）または-OR46（式中、R46は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表し、
R39は-NR47aR47b｛式中、R47a及びR47bは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、以下の置換基群Ｄより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル［置換基群Ｄ：ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、以下の置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル（置換基群c：ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群cより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ］、低級シクロアルキル、前記置換基群Ｄより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリールまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR47a及びR47bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を形成する。ただし、R47a及びR47bは同時に水素原子にはならない｝、-NR48CR49aR49b-Ar｛式中、R48は水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し、R49a及びR49bは同一または異なって水素原子、低級アルキル、以下の置換基群dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル（置換基群d：ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）、低級シクロアルキルまたは前記置換基群dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキルを表し、Arはアリール、以下の置換基群Ｅより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリール［置換基群Ｅ：ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、アミノスルホニル、低級アルキル、前記置換基群dより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群dより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、脂環式複素環アルキルオキシ及びアルキレンジオキシ］、芳香族複素環基または前記置換基群Ｅより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された芳香族複素環基を表す｝または-NR48CR49aR49bCR50aR50b-Ar（式中、R48、R49a、R49b及びArはそれぞれ前記と同義であり、R50a及びR50bはそれぞれ前記R49a及びR49bと同義である）を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、式（V）【００７７】
【化１５】
2008108386.tif 000017
【００７８】
〔式中、Wは-C(=O)-または-CHR54-（式中、R54は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
R51は【００７９】
【化１６】
2008108386.tif 000018
【００８０】
｛式中、Ar1はアリール、以下の置換基群Ｆから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換されたアリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基群Ｆから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換された単環性芳香族複素環基を表す；置換基群Ｆ［ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、-CONR55aR55b（式中、R55a及びR55bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはR55a及びR55bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）及び-NR56aR56b（式中、R56a及びR56bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表す）］｝を表し、
R52は水素原子または【００８１】
【化１７】
2008108386.tif 000019
【００８２】
（式中、Ar2は前記Ar1と同義である）を表し、
R53は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、-NR57aR57b［式中、R57a及びR57bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-C(=O)-R58（式中、R58は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）を表す］または【００８３】
【化１８】
2008108386.tif 000020
【００８４】
（式中、Ar3は前記Ar1と同義である）を表す。但しR52が水素原子であり、かつAr1がアリール、2つの低級アルコキシで置換されたアリール、または1つの低級アルキルもしくは低級アルコキシのみで置換されたアリールである場合、R53は水素原子ではない〕で表されるイソインドリノン・フタルイミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩等が挙げられる。【００８５】
式（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IV）及び（V）の各基の定義において、
（i）ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
（ii）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
（ii-a）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
（ii-b）環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。【００８６】
（ii-c）直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
（iii）低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル（ii-a）から水素原子を1つ除いたものと同義である。
（iv）低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
（v）低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
（vi）アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
（vii）低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
（viii）複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。【００８７】
（viii-a）芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数5から14の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。【００８８】
（viii-b）脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
（ix）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
（x）ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基（viii-a）と同義である。
（xi）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xi-a）ヒドロキシ、
（xi-b）低級アルコキシ、
（xi-c）オキソ、
（xi-d）カルボキシ、
（xi-e）低級アルコキシカルボニル、
（xi-f）ヘテロアロイル、
（xi-g）アリールスルホニル、
（xi-h）置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-i）置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-j）CONR59aR59b｛式中、R59a及びR59bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR59a及びR59bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を形成する｝、
（xi-k）NR60aR60b（式中、R60a及びR60bはそれぞれ前記R59a及びR59bと同義である）、
（xi-l）低級アルカノイルアミノ、
（xi-m）N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。【００８９】
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義（xi）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、アリール、アラルキル、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。
（xii）置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xii-a）ハロゲン、
（xii-b）ニトロ、
（xii-c）ニトロソ、
（xii-d）カルボキシ、
（xii-e）置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-f）置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-g）置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-h）置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-i）置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-j）置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、
（xii-k）NR61aR61b｛式中、R61a及びR61bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR61a及びR61bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例え���置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である］を形成する｝、
（xii-l）CONR62aR62b（式中、R62a及びR62bはそれぞれ前記R61a及びR61bと同義である）、
（xii-m）OR63｛式中、R63は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］等を表す｝、
（xii-n）ヘテロアロイル、
（xii-o）置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。【００９０】
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記（xii-a）〜（xii-o）に加え、後記（xii-p）または（xii-q）であってもよい。
（xii-p）オキソ
（xii-q）-O(CR64aR64b)pO-（式中、R64a及びR64bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、pは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義（xii）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、Ｎ-低級アルカノイル-Ｎ-低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、低級アルケニルは前記（iv）と同義であり、低級アルキニルは前記（v）と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記（viii-b）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。【００９１】
式（III）、（IIIa）、（IIIb）及び（IIIc）で表されるインダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/012257またはWO2005/012258記載の方法により合成することができる。
式（IV）で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/095382記載の方法により合成することができる。【００９２】
式（V）で表されるイソインドリノン・フタルイミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/095341記載の方法により合成することができる。
分化誘導剤の例としては、例えばオール−トランスレチノイン酸（all-trans retinoic acid）、亜砒酸、サリドマイド（thalidomide）、レナリドマイド（lenalidomide）、ベキサロテン（ターグレチン）［bexarotene (targretin)］等が挙げられる。【００９３】
骨吸収阻害剤の例としては、例えばビスフォスフォナート（zoledronic acid、Zometa）が挙げられる。
上記の化合物は、単独投与では十分な治療効果が得られない場合や、高用量投与では副作用が懸念される場合がある。しかしながら、本発明においては、上記の化合物と、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤とを組み合わせることにより、それぞれの単独投与に比べて、高い治療効果を得ることができる。更に、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤及び上記の化合物との組み合わせにより、高い治療効果が得られることから、単独投与に比べて、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤及び上記の化合物の少なくともどちらか一方を低用量で用いることができる。従って、十分な治療効果に加えて、副作用を軽減することができる。【００９４】
本発明で用いられる化合物（I）及び（IA）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/000778記載の方法により合成することができる。
本発明で用いられる化合物（II）またはその薬理学的に許容される塩は、例えばWO2005/063222記載の方法により合成することができる。
以下の表1及び表2に本発明で用いられる化合物の具体例を示すが、本発明はそれらに限定されるものではない。なお、以下の表において、Phはフェニルを表す。【００９５】
表1記載の化合物1〜22はWO2005/000778記載の方法により合成することができる。一方、表2記載の化合物23〜37はWO2005/063222記載の方法により合成することができる。【００９６】
【表１−１】
2008108386.tif 000021
【００９７】
【表１−２】
2008108386.tif 000022
【００９８】
【表２】
2008108386.tif 000023
【００９９】
本発明の医薬組成物は、いかなる癌の治療に対しても用いることができ、例えば造血器腫瘍による癌（例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫等）、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療に用いることができる。中でも、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肺癌、乳癌、慢性骨髄性白血病、腎癌、胃癌、前立腺癌等の治療に用いるのが好ましい。【０１００】
本発明の医薬組成物の効果は、in vitro細胞増殖阻害活性アッセイの結果を、アイソボログラム法[インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・オンコロジー・バイオロジー・フィジクス（International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics）、第5巻、85-91頁、(1979年）]を用いて解析することによって調べることができる。【０１０１】
本発明の医薬組成物の効果は、動物モデルを用いたin vivo抗腫瘍活性を測定することによっても調べることができる。
動物モデルとしては、ヌードマウス等の免疫不全マウスに癌組織由来の培養細胞株を移植したモデルが挙げられる。
この動物モデルを用いてHsp90ファミリー蛋白質阻害剤の単独投与、併用化合物の単独投与の効果と、本発明の医薬組成物の効果とを比較することにより、本発明の医薬組成物の効果を評価することができる。【０１０２】
用いる培養細胞としては、例えば、NCI-H596細胞、PC-9細胞、KPL-4細胞、BT-474細胞、NCI-H929細胞、MOLM-13細胞、K-562細胞、VMRC-RCZ細胞等が挙げられる。NCI-H596及びPC-9は非小細胞肺癌の患者由来の細胞であり、肺癌のモデルとなりうるものである。KPL-4及びBT-474は乳癌の患者由来の細胞であり、乳癌のモデルとなりうるものである。NCI-H929は多発性骨髄腫の患者由来の細胞であり、多発性骨髄腫のモデルとなりうるものである。MOLM-13は急性骨髄性白血病の患者由来の細胞であり、急性骨髄性白血病のモデルとなりうるものである。K-562は慢性骨髄性白血病の患者由来の細胞であり、慢性骨髄性白血病のモデルとなりうるものである。VMRC-RCZは腎癌の患者由来の細胞であり、腎癌のモデルとなりうるものである。【０１０３】
本発明の医薬組成物は、Hsp90阻害剤と、それと併用するための少なくとも1つの化合物を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。【０１０４】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。【０１０５】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物（I）、（IA）及び（II）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効容量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜20 mg/kgを投与するのが好ましい。【０１０６】
次に、本発明の医薬組成物の薬理作用について試験例でより具体的に説明する。なお、試験例1〜5において、試験化合物としては、化合物22の塩酸塩を用いた。また、本試験例で用いたHsp90ファミリー蛋白質阻害剤と併用するための化合物は市販品として得るか、または公知の方法により合成した。
試験例1：in vitro 細胞増殖阻害アッセイ及びアイソボログラム法を用いた併用効果の解析
ヒト多発性骨髄腫細胞株（NCI-H929）、ヒト非小細胞肺癌細胞株（PC-9）、ヒト乳癌細胞株（BT-474)、ヒト腎癌細胞株（VMRC-RCZ)、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株（K-562）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株（MOLM-13）に対する試験化合物及び併用化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。【０１０７】
NCI-H929の培養には、10 % 牛胎児血清（FCS、Invitrogen）、10 mmol/L HEPES（Invitrogen）、1 mmol/L ピルビン酸ナトリウム（Invitrogen）、4.5 g/L グルコース（Sigma-Aldrich）、50 μmol/L 2-mercaptoethanol（Invitrogen）を含むRoswell Park Memorial Institute's Medium（RPMI）1640培地（Invitrogen）を使用した。PC-9の培養には、10 % FCSを含むRPMI1640培地を使用した。BT-474の培養には10 % FCS、1 mmol/L ピルビン酸ナトリウム、1.2 mmol/L オキサロ酢酸（Sigma-Aldrich）、0.01 mg/mL インスリン（Sigma-Aldrich）、10 % NCTC-135 medium（Sigma-Aldrich）、4 mmol/L L-グルタミン（Invitrogen）、1.5 g/L 炭酸水素ナトリウム（Invitrogen）、4.5 g/L グルコースを含むDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）培地（Invitrogen）を使用した。【０１０８】
VMRC-RCZの培養には、10 % FCS、0.1 mmol/L Non-Essential Amino Acids（NEAA、Invitrogen）、4 mmol/L HEPES、2 mmol/L L-グルタミン、1.5 g/L 炭酸水素ナトリウムを含むMinimum Essential Medium（MEM）培地（Invitrogen）を使用した。K-562の培養には、10 % FCSを含むIscove's Modified Dulbecco's Medium（IMDM)培地（Invitrogen）を使用した。MOLM-13の培養には、10 % FCSを含むRPMI1640培地を使用した。【０１０９】
96ウェルU底プレート（Nalge Nunc International）に培養用培地で12.5×104個／mLに調製したNCI-H929(PC-9では0.625×104個／mL、BT-474では12.5×104個／mL、VMRC-RCZでは2.5×104個／mL、MOLM-13では12.5×104個／mL、K-562では6.25×104個／mL)の細胞溶液を80 μLずつ播種し、37 ℃で5時間(PC-9、BT-474及びVMRC-RCZでは24時間、MOLM-13及びK-562では4時間)、5 % 炭酸ガスインキュベーター内において培養した。
それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調整した試験化合物を含む溶液及び併用化合物を含む溶液をそれぞれ10 μLずつ添加し、再び5 %炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で72時間培養した。WST-1試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}（Roche Diagnostics）を10 μL加え、37 ℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC（Molecular Devices）を用いて450 nm（対照波長655 nm）の吸光度を測定した。化合物添加群（試験化合物単独、併用化合物単独または併用群）の各細胞増殖抑制率は、各化合物溶液の溶媒のみを添加して化合物添加群と同様に72時間培養したウェルの吸光度及び同溶媒添加直後のウェルの吸光度を化合物群と同様に測定し、以下の式に従って算出した。【０１１０】
【数１】
2008108386.tif 000024
【０１１１】
以上の方法を用いて、試験化合物単独あるいは併用化合物単独を添加したときの5〜50%の細胞増殖阻害を示す濃度（IC5〜IC50）、及び試験化合物と併用化合物とを併用したときのIC50をそれぞれ算出し、併用効果についてアイソボログラム法［International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics、第5巻、85頁（1979年）］を用いて解析した。併用療法の有効性判定については、International Journal of Radiation Oncology Biology Physics、第5巻、85頁（1979年）、同第5巻、1145頁（1979年）等に記載の方法に従って行い、Supra-additive（相乗効果）、Envelope of additivity（相加効果）及びSub-additive（相加傾向）として判定される化合物の組み合わせを併用効果有りとして、protection（拮抗作用）と判定される化合物の組み合わせを併用効果なしとして判定した。各細胞に対する試験化合物と各併用化合物の組み合わせによる併用効果を表3に示した。【０１１２】
併用化合物としては、ボルテゾミブ、メルファラン、デキサメタゾン、レナリドマイド、ラパマイシン、ボリノスタット、ゲフィチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、トラスツズマブ、ラパチニブ、シタラビン、ソラフェニブ、スニチニブ、フルダラビン、イマチニブを用いた。試験化合物といずれの併用化合物の組み合わせにおいても、併用効果ありとの判定を得た。【０１１３】
以上より、試験化合物と表３に示す併用化合物との組み合わせは、それぞれの単独と比べ、細胞増殖阻害効果が増強することが明らかとなった。この結果からHsp90ファミリー蛋白質阻害剤と抗腫瘍剤の併用は、それぞれの単独投与より高い細胞増殖阻害活性を有することが示唆された。【０１１４】
【表３】
2008108386.tif 000025
【０１１５】
試験例2：ヒト肺癌NCI-H596細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とゲフィチニブの併用による抗腫瘍効果
NCI-H596細胞を、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約8 mm3の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のBALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）腹側皮下に移植した。移植17日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１１６】
【数２】
2008108386.tif 000026
【０１１７】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
試験化合物は生理食塩水（大塚製薬社製）に10 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（100 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。【０１１８】
ゲフィチニブは0.5%Tween80を含む生理食塩液に10 mg/ mLの濃度で懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（100 mg/kg）の用量で経口投与した。
A. 陰性対照群（Control）：試験化合物及びゲフィチニブ非投与
B. 試験化合物単独群：100 mg/kg（1日2回×5日間）
C. ゲフィチニブ単独群：100 mg/kg（1日1回×5日間）
D. 試験化合物＋ゲフィチニブ：試験化合物は100 mg/kg（1日2回×5日間）、ゲフィチニブは100 mg/kg（1日1回×5日間）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図1に示す。【０１１９】
図1に示したように、試験化合物とゲフィチニブとの併用投与は、試験化合物単独あるいはゲフィチニブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
11日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表4に示す。試験化合物、ゲフィチニブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、11日目において理論値である0.34よりも低い値（0.26）を示した。【０１２０】
【表４】
2008108386.tif 000027
【０１２１】
以上より、試験化合物とゲフィチニブの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からHsp90ファミリー蛋白質阻害剤と分子標的薬の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例3：ヒト乳癌KPL-4細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とパクリタキセルまたはトラスツズマブとの併用による抗腫瘍効果
KPL-4細胞を、10%牛胎児血清（FCS）を含むDMEM培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約8 mm3の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のBALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）腹側皮下に移植した。移植18日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。  【０１２２】
【数３】
2008108386.tif 000028
【０１２３】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
試験化合物は生理食塩水（大塚製薬社製）に10 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（100 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。【０１２４】
パクリタキセルは投与用溶媒［N,N-ジメチルアセトアミド（和光純薬社製）、クレモフォア（CREMOPHOR）EL（シグマ−アルドリッチ社製）及び生理食塩水（大塚製薬社製）を容量比1：1：8で混合した溶液］に2.5 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0日と3日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1gあたり0.01 mL（25 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。【０１２５】
トラスツズマブは投与用溶媒［蒸留水及び生理食塩水（大塚製薬社製）を容量比1：3.17で混合した溶液］に5 mg/mLの濃度に溶解させ、投与開始0、3、7、10、14及び17日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1gあたり0.01 mL（50 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：試験化合物及びパクリタキセルまたはトラスツズマブ非投与
B. 試験化合物単独群：100 mg/kg（1日2回×5日間）
C. パクリタキセル単独群：25 mg/kg（1日1回／0、3日目に投与）
D. 試験化合物＋パクリタキセル：試験化合物は100 mg/kg（1日2回×5日間）、パクリタキセルは25 mg/kg（1日1回／0、3日目に投与）
E. トラスツズマブ単独群：50 mg/kg（1日1回／0、3、7、10、14、17日目に投与）
F. 試験化合物＋トラスツズマブ：試験化合物は100 mg/kg（1日2回×5日間）、トラスツズマブは50 mg/kg（1日1回／0、3、7、10、14及び17日目に投与）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図2または図3に示す。【０１２６】
図2に示したように、試験化合物とパクリタキセルとの併用投与は、試験化合物単独あるいはパクリタキセル単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
10日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表5に示す。試験化合物、パクリタキセル両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、10日目において理論値である0.065よりも低い値（0.042）を示した。【０１２７】
【表５】
2008108386.tif 000029
【０１２８】
図3に示したように、試験化合物とトラスツズマブとの併用投与は、試験化合物単独あるいはトラスツズマブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
10日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表6に示す。試験化合物、トラスツズマブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のF）は、10日目において理論値である0.66よりも低い値（0.35）を示した。【０１２９】
【表６】
2008108386.tif 000030
【０１３０】
以上より、試験化合物とパクリタキセルまたはトラスツズマブの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とチューブリン作用薬または抗ErbB2抗体の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
実施例4：ヒト多発性骨髄腫NCI-H929細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とボルテゾミブの併用による抗腫瘍効果
癌細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体（約10 mg蛋白／1 mLバイアル）（和光純薬工業）を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。NCI-H929細胞は、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１３１】
【数４】
2008108386.tif 000031
【０１３２】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
試験化合物は生理食塩水（大塚製薬社製）に5 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0、3、7、10日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（50 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。【０１３３】
ボルテゾミブは生理食塩水（大塚製薬社製）で0.1 mg/ mLの濃度で懸濁させ、投与開始0、3、7、10日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（1 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：試験化合物及びボルテゾミブ非投与
B. 試験化合物単独群：50 mg/kg（1日1回／0、3、7、10日目に投与）
C. ボルテゾミブ単独群：1 mg/kg（1日1回／0、3、7、10日目に投与）
D. 試験化合物＋ボルテゾミブ：試験化合物は50 mg/kg、ボルテゾミブは1 mg/kg（それぞれ1日1回／0、3、7、10日目に投与）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図4に示す。【０１３４】
図4に示したように、試験化合物とボルテゾミブとの併用投与は、試験化合物単独あるいはボルテゾミブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表7に示す。試験化合物、ボルテゾミブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、14日目において理論値である0.14よりも低い値（0.084）を示した。【０１３５】
【表７】
2008108386.tif 000032
【０１３６】
以上より、試験化合物とボルテゾミブの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からHsp90ファミリー蛋白質阻害剤と分子標的薬の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例5：ヒト多発性骨髄腫NCI-H929細胞移植マウスモデルにおけるHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とメルファランの併用による抗腫瘍効果
癌細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体（約10 mg蛋白／1 mLバイアル）（和光純薬工業）を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。NCI-H929細胞は、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１３７】
【数５】
2008108386.tif 000033
【０１３８】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
試験化合物は生理食塩水（大塚製薬社製）に5 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0、3、7、10日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（50 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。【０１３９】
メルファランは生理食塩水（大塚製薬社製）で0.4 mg/mLの濃度で懸濁させ、投与開始0日目に1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（4 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：試験化合物及びメルファラン非投与
B. 試験化合物単独群：50 mg/kg（1日1回／0、3、7、10日目に投与）
C. メルファラン単独群：4 mg/kg（1日1回×1日）
D. 試験化合物＋メルファラン：試験化合物は50 mg/kg（1日1回／0、3、7、10日目に投与）、メルファランは4 mg/kg（1日1回×1日）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図5に示す。【０１４０】
図5に示したように、試験化合物とメルファランとの併用投与は、試験化合物単独あるいはメルファラン単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表8に示す。試験化合物、メルファラン両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、14日目において理論値である0.28よりも低い値（0.11）を示した。【０１４１】
【表８】
2008108386.tif 000034
【０１４２】
以上より、試験化合物とメルファランの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からHsp90ファミリー蛋白質阻害剤とDNA作用薬の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
【実施例１】
【０１４３】
製剤例1（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物1                     5 mg
乳糖                       60 mg
馬鈴薯澱粉                 30 mg
ポリビニルアルコール        2 mg
ステアリン酸マグネシウム    1 mg
タール色素                  微量
【実施例２】
【０１４４】
製剤例2（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物11                    5 mg
ゲフィチニブ               10 mg
乳糖                       60 mg
馬鈴薯澱粉                 30 mg
ポリビニルアルコール        2 mg
ステアリン酸マグネシウム    1 mg
タール色素                  微量
【実施例３】
【０１４５】
製剤例3（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物17                    2 mg
D-マンニトール             10 mg
塩酸水溶液                  適量
水酸化ナトリウム水溶液      適量
注射用蒸留水                適量
【実施例４】
【０１４６】
製剤例4（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
トラスツズマブ              2 mg
D-マンニトール             10 mg
塩酸水溶液                  適量
水酸化ナトリウム水溶液      適量
注射用蒸留水                適量
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
本発明により、Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2008108386.tif 000048
【図５】
2008108386.tif 000049
【国際調査報告】
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