(57)【要約】  本発明は酸に対して安定で、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌作用を有し、単剤で十分な抗菌作用を示し、腸内細菌には作用せず、抗菌剤に対する耐性菌にも抗菌作用を有し、且つ胃酸分泌抑制作用を有する化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供する。  本発明は次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒは炭素数４から８、好ましくは５から７の直鎖アルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩、及びそれを含有してなる医薬組成物に関する。2008075462.tif 000019
2008075462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化５】
2008075462.tif 000015
（式中、Ｒは炭素数４から８の直鎖アルキル基を表す。）
で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）におけるＲが、炭素数５から７の直鎖アルキル基である請求項１に記載のピリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療するためのものである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び／又は抗菌剤を更に含むでなる請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための請求項１又は２に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
前記疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患にかかっている、又は当該疾患にかかるおそれのある患者に、請求項１又は２に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法。
【請求項１０】
前記疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化６】
2008075462.tif 000016
【化７】
2008075462.tif 000017
（式中、Ｒは炭素数４から８の直鎖アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化８】
2008075462.tif 000018
（式中、Ｒは炭素数４から８の直鎖アルキル基を表す。）
で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍はストレス、遺伝的素因、生活習慣などの因子が複雑に絡み合って発症する病気である。近年、その主因の一つとしてヘリコバクター・ピロリ菌（H.pylori）が注目されている。１９８３年にWarrenとMarshallが胃生検標本からラセン状の菌の分離培養に成功して以来、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び胃癌と本菌との関係について精力的な研究が行われた。その結果、ヘリコバクター・ピロリ菌（H.pylori）の感染率は、健常胃では陽性率が約４％であるのに対して、慢性胃炎では約８３％、胃潰瘍で約６９％、十二指腸潰瘍では約９２％、非潰瘍消化不良症候群では約５１％と高率であったと報告されている（非特許文献１参照）。また、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染は胃癌の発生率に強い関連性があり、ＷＨＯの国際がん研究機関では、１９９４年にヘリコバクター・ピロリ菌を因果関係が強い発がん因子としている。【０００３】
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等に対する治療は、上腹部痛などの自覚症状の改善及び胃潰瘍の治癒促進のため、胃酸分泌を抑えるＨ２ブロッカー、プロトンポンプインヒビター等の胃酸分泌抑制剤及び粘膜保護剤を用いた対症療法が主流であった。しかし、これらの薬で一時的に病変が治癒しても、治療を中止すると一年以内に約８０％が再発をするといわれている（非特許文献１参照）。一方、ヘリコバクター・ピロリ菌を除菌すると、一年間の再発率は十二指腸潰瘍で１０％以内であり、また胃潰瘍においても低率であったと報告されている（非特許文献２参照）。【０００４】
現在、ヘリコバクター・ピロリ菌を除菌する方法としてプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）にアモキシシリン及びクラリスロマイシンなどの抗菌剤を大量に１週間以上にわたり併用し、場合によってはメトロニダゾールをこれに加えるなどの治療が行われている。しかし、抗菌剤の大量投与により、腸内の有用菌も殺菌されてしまい、その結果、軟便、下痢及び味覚異常、舌炎、口内炎や肝機能異常、出血性腸炎等の副作用、さらにメタシリン耐性菌（ＭＲＳＡ）の出現を助長する可能性が危惧されている。【０００５】
現在まで、ピリジン誘導体においては潰瘍剤、胃酸分泌抑制剤、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌剤等の多くの特許が出願されている（特許文献１〜８参照）。しかし、単剤で抗ヘリコバクター・ピロリ作用及び胃酸分泌抑制作用をバランスよく併せ持ちヘリコバクター・ピロリ菌の除菌ができる化合物は見当たらない。【０００６】
また、インビトロで抗ヘリコバクター・ピロリ作用及び胃酸分泌抑制作用を有する化合物も見出されてきている（非特許文献３参照）。しかし、人のヘリコバクター・ピロリ菌の感染を反映するとされる砂ねずみを用いたヘリコバクター・ピロリ感染モデルでは有効性が確認できずその開発は断念されてきた。【０００７】
以上の様に多くの努力にも関わらず、現在もヘリコバクター・ピロリ菌の除菌には３剤療法が広く行われている。その理由は、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等のプロトンポンプインヒビター及びクラリスロマイシンはいずれも酸に極めて不安定であり、アモキシシリンは酸性条件下では抗菌活性を発揮しづらい事に起因する。即ち腸溶製剤で投与されたプロトンポンプインヒビターにより胃酸を強力に抑制した状態で酸に不安定な上記抗生物質を大量に投与する必要があった。【０００８】
【特許文献１】特開昭６１−５０９７９号公報
【特許文献２】特開平３−１７３８１７号公報
【特許文献３】特開平５−２４７０３５号公報
【特許文献４】特開昭５９−１８１２７７号公報
【特許文献５】特開平７−６９８８８号公報
【特許文献６】特開平３−４８６８０号公報
【特許文献７】特開平２−２０９８０９号公報
【特許文献８】特開昭５８−３９６２２号公報
【非特許文献１】Martin J.Blaser,:Clin.Infectious Disease,15;386-393, 1992
【非特許文献２】Graham D.Y.et.al.:Ann.Intern.Med.,116;705-708,1992
【非特許文献３】Thomas C. Kuehler,et al., J.Med.Chem. 1998, 41, 1777-1788
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ヘリコバクター・ピロリ菌の関連疾患の予防及び／又は治療に有効であり、しかもヘリコバクター・ピロリ菌に対して特異的に作用し、腸内細菌には作用せず、かつ酸に対して安定であり、胃酸分泌抑制作用を有するヘリコバクター・ピロリ菌の関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患の予防及び／又は治療をするための新規な医薬組成物、及びその有効成分として有用な化合物又はその塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは以下の条件、
１）酸に対して安定であること；２）ヘリコバクター・ピロリ菌に対して十分な抗菌作用を持つこと；３）ヘリコバクター・ピロリ菌に対して特異的に作用し、腸内細菌には作用しないこと；４）ヘリコバクター・ピロリ菌の関連疾患治療に使用されている抗菌剤に対する耐性菌にも効果を示すこと；５）胃酸分泌抑制作用があること; 6)ヘリコバクター・ピロリ菌の感染モデル動物(Hirayama et al.;J.Gastroenterol., 1996, 31,(Suppl.9), 24-8)において単剤で除菌効果を示すこと、
を満たす化合物を目指して探索を行ってきた。
その結果、発明者らは酸に安定で抗ヘリコバクター・ピロリ活性がＭＩＣで０．１μｇ／ｍｌ以下と強く、かつ人の常在細菌には作用しないで、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して特異的に抗菌作用を示し、臨床的にヘリコバクター・ピロリ菌の除菌に広く使用されているクラリスロマイシン等の抗生剤耐性菌に対しても有効性を示し、且つ胃酸分泌抑制作用を併せ持つ特異的な作用効果を奏する化合物群を見出した。本発明者らはさらに当該化合物が単剤でヘリコバクター・ピロリ菌の感染モデル動物で除菌効果を示すことを見出した。これらの知見に基づき本発明者らは本発明を完成した。【００１１】
即ち、本発明は一般式（Ｉ）【００１２】
【化１】
2008075462.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒは炭素数４から８の直鎖アルキル基を表す。）
で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、より詳細には、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び製薬学上許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
さらに本発明は、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
また、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患にかかっている、又は当該疾患にかかるおそれのある患者に、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法に関する。
さらに本発明は、次の式（ＩＩ）【００１４】
【化２】
2008075462.tif 000004
【００１５】
で表される化合物と、次の一般式（ＩＩＩ）【００１６】
【化３】
2008075462.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒは炭素数４から８の直鎖アルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
また、本発明は、前記した一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に関する。【００１８】
本発明をより詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）におけるＲが、炭素数５から７の直鎖アルキル基である前記（１）に記載のピリジン誘導体又はその塩。
（３）前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び製薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
（４）医薬組成物が、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療するためのものである前記（３）に記載の医薬組成物。
（５）前記疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である前記（４）に記載の医薬組成物。
（６）活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び／又は抗菌剤を更に含むでなる前記（３）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
（８）前記疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である前記（７）に記載の使用。
（９）ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患の予防又は治療用の製剤が、活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び／又は抗菌剤を更に含むでなる前記（７）又は（８）に記載の使用。
（１０）ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患にかかっている、又は当該疾患にかかるおそれのある患者に、前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する疾患及び／又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法。
（１１）前記疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である前記（１０）に記載の方法。
（１２）前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与と同時に、さらに活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び／又は抗菌剤を更に投与するものである前記（１０）又は（１１）に記載の方法。
（１３）前記式（ＩＩ）で表される化合物と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。【００１９】
（１４）前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
（１５）ヘリコバクター・ピロリを除菌又は静菌し、且つ胃酸分泌を抑制するための、前記（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）活性成分として前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩のみを含む、前記（１４）又は（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び／又は抗菌剤を更に含む、前記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、抗ヘリコバクター・ピロリ剤。
（１９）前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、胃酸分泌抑制剤。
（２０）前記（１）又は（２）に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、ヘリコバクター・ピロリ及び／又は胃酸分泌が関与する疾患又は状態の予防又は治療剤。
（２１）前記疾患又は状態が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である、前記（２０）に記載の予防又は治療剤。
（２２）前記（１）又は（２）に記載の新規ピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患又は状態の予防又は治療剤。
（２３）前記疾患又は状態が、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌又は膵炎、或いはヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患である、前記（２１）又は（２２）に記載の予防又は治療剤。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のピリジン誘導体及びその塩は優れた抗ヘリコバクター・ピロリ菌作用を有しているだけでなく、酸に極めて安定であり胃酸中においても分解されず有効性を有しており、さらに、胃酸分泌抑制作用を併せ持ち、単剤でヘリコバクター・ピロリ菌に対する特異的な除菌作用を有し、ヘリコバクター・ピロリ菌が関与する各種の疾患や過剰な胃酸分泌に関連する各種の疾患、例えば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、又はヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患などに対する予防及び／又は治療薬として有用である。
本発明のピリジン誘導体及びその塩は、特に単剤でこれらの疾患に有効な予防及び／又は治療薬として使用できることを特徴とするものである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の化合物及び比較例の化合物の塩酸酸性溶液（ｐＨ２）における安定性の試験の結果を示すグラフである。図１の縦軸は安定性（残存率）（％）を示し、横軸は経過時間（分）を示す。
【図２】図２は、本発明の化合物及び比較例の化合物のチオエーテル基の酸化の有無及びピリジンの４位のアルコキシ基におけるアルキル基の炭素数の相違によるヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌活性（ＭＩＣ）を試験した結果を示すグラフである。図２の縦軸はＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を示し、横軸はアルキル基の炭素数を示す。図２の黒丸印（原図では紺色）はＳＨ体の場合を示し、灰色丸印（原図では赤色）はＳＯ体の場合を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明者らは、２−（４−アルコキシ−３−メチルピリジン−２−イル−メチルチオ）−ベンズイミダゾール化合物及びそのスルフィニル誘導体について詳細に検討してきたところ、つぎのような知見を得た。（１）スルフィニル誘導体ではヘリコバクター・ピロリ菌に対する活性はそのＭＩＣが３．０μｇ／ｍＬであり、ある程度の活性はみられるが酸に対して極めて不安定であること（表１及び図１参照）、（２）アルコキシ基の炭素数４から８の場合、好ましくは５から７の場合にはヘリコバクター・ピロリ菌に対する活性が顕著に優れ、ＭＩＣが１／３〜１／１０になること（表２及び図２参照）、（３）アルコキシ基のα位の炭素原子が分岐鎖を形成している場合、即ちイソアルコキシ基となっている場合にはヘリコバクター・ピロリ菌に対する活性が極めて低くなること（表３及び表６参照）、（４）本発明の化合物はクラリスロマイシン耐性株及びアモキシシリン非感受性株に対しても強い抗菌活性を示すこと（表４参照）、（５）本発明の化合物は各種のグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対しては抗菌作用は認められないこと（表５参照）、（６）本発明の化合物は胃酸分泌抑制効果を示すこと（表７参照）、という極めて顕著な作用効果を奏するものである。
そして、この結果、本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌療法として世界で広く行われているオメプラゾール＋アモキシシリン＋クラリスロマイシンの３剤併用と同等又はそれ以上であり、特に本発明の化合物は単剤でこれらの３剤併用療法と同等又はそれ以上の有効性を有するものである。さらにこれらの化合物はヘリコバクター・ピロリ菌に対して特異的な抗菌活性を示し、アモキシシリン及びクラリスロマイシンの非感受性又は耐性菌にも抗菌作用を示し、且つ胃酸分泌抑制作用を持ち、酸に対しても極めて安定であり胃酸中でも分解されず、臨床上においても極めて優れた作用効果を奏するものである。そして、これらの特徴的な作用効果は、メチルチオの部分が酸化された状態のスルフィニル基ではなくチオエーテルの形態であること、及びピリジン環の４位のアルコキシ基が特定のアルキル基であることに起因するものである。
そして、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその塩は文献未記載の新規化合物である。【００２３】
本発明の前記一般式（Ｉ）におけるＲとしては、炭素数４〜８，好ましくは５〜７の直鎖アルキル基である。本発明における直鎖アルキル基としてはｎ−アルキル基が好ましいが、−ＣＨ２−Ｒ’（式中、Ｒ’は炭素数３〜７、好ましくは４〜６の直鎖アルキル基を示す。）であって、アルコキシ基のα位において分岐していないアルキル基が挙げられる。好ましい、アルキル基としては、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが挙げられ、より好ましいアルキル基としては、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基が挙げられる。【００２４】
より具体的には、本発明における好ましい化合物としては、
２−［（４−ｎ−ブチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ｎ−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ｎ−ヘプチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ｎ−オクチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
が挙げられる。【００２５】
さらに本発明のより好ましい化合物としては、
２−［（４−ｎ−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［（４−ｎ−ヘプチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
が挙げられる。【００２６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその塩は、原料化合物として前記式（ＩＩ）で表されるメルカプト誘導体と、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピリジル誘導体とを反応させることにより製造することができる。前記一般式（ＩＩＩ）で表されるピリジル誘導体におけるＸは脱離基であれば特に限定はないが、好ましい脱離基としてはハロゲン原子が挙げられる。ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は新規な化合物であり、本発明の一般式（Ｉ）を製造する際の中間体として有用なものであり、本発明はかかる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を提供するものである。
この反応は、好ましくは塩基の存在下に行なわれる。この反応で使用される塩基としては、たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコラート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、トリエチルアミンのような有機アミン類等が挙げられる。また反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノールのようなアルコール類やジメチルスルホキシド等が挙げられる。上記反応に用いられる塩基の量は、通常等量よりやや過剰量であるが、大過剰の塩基を用いても良い。例えば、約２ないし１０当量、さらに好ましくは約２ないし４当量である。反応温度としては、通常約０℃から用いた溶媒の沸点付近までであり、さらに好ましくは約２０℃から８０℃程度が挙げられる。反応時間は、適宜選択することができるが、通常は例えば、約０．２から２４時間、さらに好ましくは０．５から２時間程度である。
上記反応により生成した目的化合物（Ｉ）は再結晶、クロマトグラフィー等の慣用の手段により単離、精製することができる。【００２７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体は、通常用いられる手段により薬理学的に許容される塩にすることができる。このような塩としては、たとえば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。【００２８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体を製造する際に使用される一般式（ＩＩＩ）で表される原料化合物は、次に示す反応工程により製造することができる。【００２９】
【化４】
2008075462.tif 000006
【００３０】
まず、式（ＩＶ）で示されるニトロ化合物に濃塩酸を反応させクロル誘導体（ＶＩ）を製造し、このクロル誘導体（ＶＩ）に塩基の存在下、アルコール誘導体ＲＯＨ（Ｖ）を反応させることにより、式（ＶＩＩ）で表されるアルコキシ誘導体を得ることができる。このときに使用される塩基としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム、プロポキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムのようなアルコラート、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカ金属の炭酸あるいは炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ＲＯＨで表される低級アルコールそのもののほか、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類や、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は氷冷下ないし溶媒の沸点付近までの適宜の温度が選ばれる。反応時間は、約１ないし４８時間程度である。
このようにして得られたアルコキシ誘導体（ＶＩＩ）を無水酢酸単独、又は硫酸、過塩素酸等の鉱酸の存在下に約８０ないし１２０℃程度に加熱することにより一般式（ＶＩＩＩ）で示される２−アセトキシメチルピリジン誘導体が得られる。反応時間は、通常約０．１ないし１０時間程度である。【００３１】
ついで、化合物（ＶＩＩＩ）をアルカリ加水分解することにより一般式（ＩＸ）で示される２−ヒドロキシメチルピリジン誘導体を製造することができる。このときのアルカリとしては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、水などが挙げられる。反応時間は約０．１ないし２時間程度である。
次いで化合物（ＩＸ）を塩化チオニルのような塩素化剤等のハロゲン化剤でハロゲン化することにより一般式（ＩＩＩ）で示される２−ハロゲノメチルピリジン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラクロロエタンなどが挙げられる。反応温度は通常約２０℃ないし８０℃であり、反応時間は約０．１ないし２時間程度である。【００３２】
本発明の化合物又はその塩は、酸に対して安定で、哺乳類に属する動物（典型的にはヒト）の体内においてもヘリコバクター・ピロリ菌を除菌又は静菌することができる。すなわち、本発明の化合物又はその塩は抗ヘリコバクター・ピロリ剤として有効である。
また、本発明の化合物又はその塩は上記作用に加えて、哺乳類に属する動物（典型的にはヒト）において胃酸分泌を抑制することができる。すなわち、本発明の化合物又はその塩は胃酸分泌抑制剤としても有効である。
本発明はまた、哺乳動物においてヘリコバクター・ピロリを除菌又は静菌する方法及び／又は胃酸分泌を抑制する方法であって、本発明の化合物又はその塩の有効量を、当該方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、抗ヘリコバクター・ピロリ剤及び／又は胃酸分泌抑制剤の製造における、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。【００３３】
本発明はまた、本発明の化合物又はその塩を活性成分として含有する、抗ヘリコバクター・ピロリ作用と胃酸分泌抑制作用とを併せ持つ医薬組成物を提供する。本発明の化合物は単剤で抗ヘリコバクター・ピロリ作用と胃酸分泌抑制作用とを奏することを特徴とする。従って、前記医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物又はその塩のみが含まれるものであることが好ましい。また、前記医薬組成物は活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び／又は抗菌剤を更に含むものであってもよい。他の胃酸分泌抑制剤としては、Ｈ２ブロッカー、プロトンポンプインヒビター等が挙げられる。本発明において使用することができるＨ２ブロッカーとしては、例えば、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン等が、本発明において使用することができるプロトンポンプインヒビターとしては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が、それぞれ挙げられるが、これらに限定されない。【００３４】
本発明の化合物又はその塩を含有する薬剤は、ヘリコバクター・ピロリ及び／又は胃酸分泌（好ましくはヘリコバクター・ピロリ及び胃酸分泌）が関与する疾患を予防又は治療するために有効である。ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患とは、生体内でのヘリコバクター・ピロリの感染、生存又は増殖により惹起又は悪化される疾患を指す。胃酸分泌が関与する疾患とは、胃酸の分泌により惹起又は悪化される疾患を指す。このような疾患としては、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは膵炎、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患、早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌などが挙げられる。早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌に関しては、本発明の化合物又はその塩によりその発癌を遅延又は阻止することができる。【００３５】
本発明の化合物又はその塩を含有する薬剤はまた、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患を予防又は治療するために有効である。このような疾患としては、ヘリコバクター・ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌又は膵炎、或いはヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患が例示できる。消化器癌に関しては、本発明の化合物又はその塩によりその進行を遅延又は阻止することができる。
本発明はまた、ヘリコバクター・ピロリ及び／又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法であって、本発明の化合物又はその塩の有効量を、当該方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、ヘリコバクター・ピロリ及び／又は胃酸分泌が関与する疾患の予防又は治療剤の製造における、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。
本発明はまた、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患を予防又は治療する方法であって、本発明の化合物又はその塩の有効量を、当該方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防又は治療剤の製造における、本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。【００３６】
本発明の化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、予防または治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、例えば、投与剤型としては経口用固形製剤（例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤及びカプセル剤）、経口用液体製剤（例えばドライシロップ剤、シロップ剤、内服液剤及びエリキシル剤）、注射剤（例えば皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤）等が挙げられる。これらの医薬は活性成分に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体等を適宜含有し得る。【００３７】
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、コーンスターチ、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビット、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、アラビアゴム、トラガント、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニールピロリドン等が用いられ、崩壊剤としては、ゼラチン末、結晶セルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カンテン末、カルボキシメチルセルロース、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、シリカ、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等の添加することを認められているものを、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。【００３８】
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。【００３９】
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内および静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤および緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。【００４０】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者やその症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約１〜１２００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１２００ｍｇとすればよく、これを１日１回または２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。【００４１】
次に、本発明方法に用いられる原料化合物および本発明の化合物の製造方法を、それぞれ合成例および実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。【００４２】
実施例の化合物のＨＰＬＣ分析は以下の条件により行った。
カラム      Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  １５０ｍｍｘ４．６ｍｍＩＤ
溶離液      ０．０５ＭＫＨ２ＰＯ４／アセトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ）
流速        １．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度  ４０℃
注入量      ２μＬ
検出波長    ２５４ｎｍ【００４３】
合成例１：  ４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシドの製造
２８％ナトリウムメトキシド水溶液４１．６ｇ（２．０ｅｑ．）をジメチルスルホキシド２００ｍＬにより希釈した溶液に、４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド  １７．０ｇをジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）に溶解した液を滴下した。４０〜５０℃で３時間反応後室温にて一夜静置した。反応液に水１５ｍＬを加え、濃縮することにより黒色ペースト状の残渣得、次いで水５００ｍＬに溶解後、水溶液をクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド３７．２ｇを得た。【００４４】
合成例２：  ２−アセトキシメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジンの製造
４−メトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド３７．２ｇに無水酢酸５５．０ｇ（５．０ｅｑ．）を加え９０〜１００℃で３時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、２−アセトキシメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジン１５．８ｇを油状物として得た。【００４５】
合成例３：  ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジンの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジン１５．８ｇを２５％水酸化ナトリウム水溶液に滴下し、室温下で１時間反応後トルエンで希釈、次いでトルエン相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジン５．７ｇを油状物として得た。【００４６】
合成例４：  ４−エトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシドの製造
６０％水素化ナトリウム８．６ｇ（２．０ｅｑ．）をジメチルスルホキシド２００ｍＬにより希釈した溶液に、無水エタノール９．９ｇ（２．０ｅｑ．）を加え、６０℃で１時間反応させ、３０℃まで冷却後４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド１７．０ｇをジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）に溶解した液を滴下した。４０〜５０℃で２時間反応後室温にて一夜静置した。反応液に水１６ｍＬを加え、濃縮することにより黒色ペースト状の残渣得、次いで水５００ｍＬに溶解後、水溶液をクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し得られた残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−エトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド２２．９ｇを得た。【００４７】
合成例５：  ２−アセトキシメチル−３−メチル−４−エトキシ−ピリジンの製造
４−エトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド２２．９ｇに無水酢酸５５．０ｇ（５．０ｅｑ．）を加え９０〜１００℃で６時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、２−アセトキシメチル−３−メチル−４−エトキシ−ピリジン２８．２ｇを油状物として得た。【００４８】
合成例６：  ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−エトキシ−ピリジンの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−エトキシ−ピリジン２８．２ｇを、２５％水酸化ナトリウム水溶液に滴下し、室温下で１時間反応後トルエンで希釈、次いでトルエン相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−エトキシ−ピリジン１０．７ｇを油状物として得た。【００４９】
合成例７：  ４−プロポキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシドの製造
６０％水素化ナトリウム８．６ｇ（２．０ｅｑ．）をジメチルスルホキシド２００ｍＬにより希釈した溶液に、１−プロパノール１３．０ｇ（２．０ｅｑ．）を加え、６０℃で１時間反応させ、３０℃まで冷却後４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド１７．０ｇをジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）に溶解した液を滴下した。４０〜５０℃で３時間反応後室温にて一夜静置した。反応液に水１５ｍＬを加え、濃縮することにより黒色ペースト状の残渣得、次いで水５００ｍＬに溶解後、水溶液をクロロホルム  ６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し得られた残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−プロポキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド２０．３ｇを得た。【００５０】
合成例８：  ２−アセトキシメチル−３−メチル−４−プロポキシ−ピリジンの製造
４−プロポキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド２０．３ｇに無水酢酸４４．０ｇ（４．０ｅｑ．）を加え９０℃で４時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、２−アセトキシメチル−３−メチル−４−プロポキシ−ピリジン２７．８ｇを油状物として得た。【００５１】
合成例９：  ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−プロポキシ−ピリジンの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−プロポキシ−ピリジン２７．８ｇを２５％水酸化ナトリウム水溶液に滴下し、室温下で１時間反応後トルエンで希釈、次いでトルエン相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−プロポキシ−ピリジン１１．０ｇを油状物として得た。【００５２】
合成例１０：  ４−ブトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシドの製造
６０％水素化ナトリウム８．６ｇ（２．０ｅｑ．）をジメチルスルホキシド２００ｍＬにより希釈した溶液に、１−ブタノール１６．０ｇ（２．０ｅｑ．）を加え、６０℃で１時間反応させ、３０℃まで冷却後４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド１７．０ｇをジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）に溶解した液を滴下した。４０〜５０℃で３時間反応後室温にて一夜静置した。反応液に水１５ｍＬを加え、濃縮することにより黒色ペースト状の残渣得、次いで水５００ｍＬに溶解後、水溶液をクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固し得られた残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ブトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド２０．３ｇを得た。【００５３】
合成例１１：  ２−アセトキシメチル−３−メチル−４−ブトキシ−ピリジンの製造
４−ブトキシ−２，３−ジメチルピリジン−１−オキシド２４．１ｇに無水酢酸４４．０ｇ（４．０ｅｑ．）を加え９０℃で４時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、２−アセトキシメチル−３−メチル−４−ブトキシ−ピリジン１３．４ｇを油状物として得た。【００５４】
合成例１２：  ２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ブトキシ−ピリジンの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−ブトキシ−ピリジン１３．４ｇを２５％水酸化ナトリウム水溶液に滴下し、室温下で１時間反応後トルエンで希釈、次いでトルエン相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、２−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−ブトキシ−ピリジン８．３ｇを油状物として得た。【００５５】
合成例１３：  ４−ペンチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの製造
４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１７．０ｇ（０．１１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と苛性ソーダ８．６ｇ（０．２２５ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および１−ペンタノール１９．０ｇ（０．２２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）をトルエン６８ｍＬに加え、５時間加熱還流後室温まで冷却した。反応液に水１５ｍＬ  を加え、濃縮することにより黒色ペースト状の残渣得、次いで水５００ｍＬに溶解後、水溶液をクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−ペンチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド２８．８ｇを得た。【００５６】
合成例１４：  ４−ペンチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ペンチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド２６．７ｇ（０．１１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に無水酢酸４４．０ｇ（０．４３ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え９０〜１００℃で７時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより  ４−ペンチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン２２．０ｇを油状物として得た（収率７９．６％  ）。【００５７】
合成例１５：４−ペンチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ペンチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン２２．０ｇ（０．０８８ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２５％水酸化ナトリウム水溶液に滴下し、室温下１時間反応後トルエンで希釈、次いでトルエン相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、４−ペンチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１１．２ｇを油状物として得た（収率６０．８％）。【００５８】
合成例１６：  ４−ヘキシルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの製造
４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．８ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と苛性ソーダ８．０ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および１−ヘキサノール２０．４ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）をトルエン６４ｍＬに加え、４時間加熱還流後室温まで冷却した。反応液に水１５ｍＬを加えた後、濃塩酸（８ｍＬ）にて中和する。次いでクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−ヘキシルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３３．１ｇを黒褐色油状物として得た。【００５９】
合成例１７：  ４−ヘキシルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ヘキシルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３２．６ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に無水酢酸４０．８ｇ（０．４ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え８７〜９３℃で５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ヘキシルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１７．６ｇを油状物として得た（収率７４．３％）。【００６０】
合成例１８：  ４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ヘキシルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１７．３ｇ（０．０６５ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２５％水酸化ナトリウム水溶液に５〜２２℃で滴下し、室温下１時間反応後クロロホルム抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１２．７ｇを褐色油状物として得た（収率８７．６％）。【００６１】
合成例１９：  ４−ヘプチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの製造
４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．８ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と苛性ソーダ８．０ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および１−ヘプタノール２３．２ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）をトルエン６４ｍＬに加え、３時間加熱還流後室温まで冷却した。反応液に水１５ｍＬを加えた後、濃塩酸（８ｍＬ）にて中和する。次いでクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−ヘプチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３７．３ｇを黒褐色油状物として得た。【００６２】
合成例２０：  ４−ヘプチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ヘプチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３６．８ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に無水酢酸４０．８ｇ（０．４ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え８７〜９３℃で５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ヘプチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１９．５ｇを油状物として得た（収率６９．９％）。【００６３】
合成例２１：  ４−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ヘプチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１９．０ｇ（０．０６８ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２５％水酸化ナトリウム水溶液に１３〜２５℃で滴下し、室温下１時間反応後クロロホルム抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、４−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１５．０ｇを褐色油状物として得た（収率９２．９％）。【００６４】
合成例２２：  ４−オクチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの製造
４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．８ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と苛性ソーダ８．０ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および１−オクタノール２６．０ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）をトルエン６４ｍＬに加え、３時間加熱還流後室温まで冷却した。反応液に水１５ｍＬを加えた後、濃塩酸（８ｍＬ）にて中和する。次いでクロロホルム６７０ｍＬにより３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−オクチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３９．２ｇを黒褐色油状物として得た。【００６５】
合成例２３：  ４−オクチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−オクチルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３８．７ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に無水酢酸４０．８ｇ（０．４ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え８８〜９２℃で５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−オクチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１７．６ｇを油状物として得た（収率６０．０％）。【００６６】
合成例２４：  ４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−オクチルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１７．３ｇ（０．０５９ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２５％水酸化ナトリウム水溶液に１１〜２２℃で滴下し、室温下１時間反応後クロロホルム抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１２．２ｇを淡褐色油状物として得た（収率８２．３％）。【００６７】
合成例２５：  ４−ノニルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの製造
４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．８ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と苛性ソーダ８．０ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および１−ノナノール２８．９ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）をトルエン６４ｍＬに加え、４時間加熱還流後室温まで冷却した。反応液に水１６０ｍＬを加えた後、濃塩酸（８．５ｇ）にて中和する。次いで酢酸エチル１６０ｍＬにより抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−ノニルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド４２．４ｇを黒褐色油状物として得た。【００６８】
合成例２６：  ４−ノニルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ノニルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド４１．４ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に無水酢酸４０．８ｇ（０．４ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え８８〜９２℃で７時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ノニルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１６．７ｇを黒褐色油状物として得た（２工程ｔｏｔａｌ収率５４．４％）。【００６９】
合成例２７：  ４−ノニルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−ノニルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１５．４ｇ（０．０５ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２０％水酸化ナトリウム水溶液（２０．０ｇ）に１１〜２１℃で滴下し、室温下１時間反応後、水（７７ｍＬ）とトルエン（１２８ｍＬ）により抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、４−ノニルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１６．８ｇを褐色油状物として得た。【００７０】
合成例２８：  ４−デシルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの製造
４−クロル−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．８ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と苛性ソーダ８．０ｇ（０．２ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および１−デカノール２８．５ｇ（０．１８ｍｏｌ，１．８ｅｑ．）をトルエン６４ｍＬ  に加え、４時間加熱還流後室温まで冷却した。反応液に水１６０ｍＬを加えた後、濃塩酸（７．３ｇ）にて中和する。次いで酢酸エチル１００ｍＬにより抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより、４−デシルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド４２．２ｇを黒褐色油状物として得た。【００７１】
合成例２９：  ４−デシルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−デシルオキシ−２，３−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド４１．２ｇ（０．１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）に無水酢酸４０．８ｇ（０．４ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を加え８８〜９２℃で８．５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−デシルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１９．８ｇを黒褐色油状物として得た（２工程ｔｏｔａｌ収率６１．７％）。【００７２】
合成例３０：  ４−デシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジンの製造
４−デシルオキシ−２−アセトキシメチル−３−メチルピリジン１８．６ｇ（０．０５８ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を２０％水酸化ナトリウム水溶液（２３ｇ）に１１〜２２℃で滴下し、室温下１時間反応後、水（９３ｍＬ）を加えた後、トルエン（１３０ｍＬ）により抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン２０．６ｇを褐色油状物として得た  。
【実施例１】
【００７３】
以下、本発明の実施例により本発明を具体的に説明する。
２−［（４−ｎ−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−ペンチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１１．０ｇ（０．０５４ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をクロロホルム６２０ｍＬに溶解し、塩化チオニル２４．９ｇ（０．２８１ｍｏｌ，４ｅｑ．）を２２〜３０℃で滴下した。次いで、１時間加熱還流した後濃縮することにより褐色油状物として、４−ペンチルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジンを得た。
２−メルカプトベンズイミダゾール７．５ｇ（０．０５２ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と、２８％ナトリウムメトキシド溶液６１．５ｇ（０．３１９ｍｏｌ，５．８ｅｑ．）をメタノール１２０ｍＬに溶解撹拌した液に、４−ペンチルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン全量をメタノール１８０ｍＬに溶解した液を３０℃で加えた。次いで、１時間加熱還流し、冷却後メタノールを減圧乾固した。黄褐色油状残渣を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解後、水１００ｍＬにより有機層を水洗した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃縮乾固することによりアモルファス固化体６．９ｇを得た。酢酸エチル／１−ヘキサン混液で再結晶することにより無色結晶４．３ｇを得た（ＨＰＬＣ：９８．５Ａｒｅａ％，収率１０．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.94 (3H, t J=6 Hz ) , 1.37-1.48 (4H, m ) , 
1.80-1.86(2H, m ) ,  2.26 (3H, s ) , 
4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 
6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 7.17-7.18 (2H, m ) ,
7.53 (2H, m ) , 8.33 (1H, d J=6 Hz ) , 
13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４１  （Ｍ＋）
【実施例２】
【００７４】
２−［（４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１２．２ｇ（０．０５５ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をクロロホルム６２０ｍＬに溶解し、塩化チオニル３３．４ｇ（０．２８１ｍｏｌ，５．１ｅｑ．）を２３〜２９℃で滴下した。次いで、１時間加熱還流した後濃縮することにより、褐色油状物として４−ヘキシルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン２４．７ｇを得た。
２−メルカプトベンズイミダゾール７．８ｇ（０．０５２ｍｏｌ，０．９５ｅｑ．）と、２８％ナトリウムメトキシド溶液６１．５ｇ（０．３１９ｍｏｌ，５．８ｅｑ．）をメタノール３６０ｍＬに溶解拡販した液に、４−ヘキシルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン全量をメタノール１８０ｍＬに溶解した液を３０℃で加えた。次いで、３０分間加熱還流し、冷却後メタノールを減圧乾固した。黄褐色油状残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解後、水８０ｍＬにより有機層を水洗した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、橙色油状物質１５．２ｇを得た。酢酸エチル（５ｖｏｌ．）で再結晶することにより無色結晶５．０ｇを得た（ＨＰＬＣ：９９．１Ａｒｅａ％，収率２５．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.91 (3H, t J=7 Hz ) , 1.34-1.37 (4H, m ) , 
1.44-1.50 (2H, m ) , 1.79-1.86 (2H, m ) , 
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.15-7.20 (2H, m ) ,  7.45-7.62 (2H, m ) , 
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５５  （Ｍ＋）
【実施例３】
【００７５】
２−［（４−ｎ−ヘプチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−ヘプチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１４．５ｇ（０．０６１ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をクロロホルム７００ｍＬに溶解し、塩化チオニル３７．０ｇ（０．３１１ｍｏｌ，５．１ｅｑ．）を２２〜３０℃で滴下した。次いで、３０分間加熱還流した後濃縮することにより、黒色油状物として４−ヘプチルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン２８．２ｇを得た。
２−メルカプトベンズイミダゾール８．７ｇ（０．０５８ｍｏｌ，０．９５ｅｑ．）と、２８％ナトリウムメトキシド溶液６８．２ｇ（０．３５４ｍｏｌ，５．８ｅｑ．）をメタノール４００ｍＬに溶解撹拌した液に、４−ヘプチルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン全量をメタノール２１０ｍＬに溶解した液を２８℃で加えた。次いで、１時間加熱還流し、冷却後メタノールを減圧乾固した。黄褐色油状残渣を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解後、水１００ｍＬにより有機層を水洗した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、橙色油状物質１７．８ｇを得た。橙色油状物質を酢酸エチル（７ｖｏｌ．）により再結晶することにより無色結晶８．７ｇを得た（ＨＰＬＣ：９９．０Ａｒｅａ％，収率３８．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.90 (3H, t J=6 Hz ) , 1,29-1.40 (6H, m ) , 
1.44-1.51 (2H, m ) ,  1.80-1.86 (2H, m ) , 
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.15-7.20 (2H, m ) ,  7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６９  （Ｍ＋）
【実施例４】
【００７６】
２−［（４−ｎ−ブトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−ブトキシ−ピリジン８．３ｇをクロロホルムに溶解し、塩化チオニル２１．６ｇ（４ｅｑ．）を加え１時間加熱還流した後濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、予め２−メルカプトベンズイミダゾール６．１ｇ（１ｅｑ．）、２８％ナトリウムメトキシド溶液２３０ｍＬ、メタノール１２０ｍＬに加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去し、残渣に氷を加え酢酸エチルで抽出後酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、酢酸エチル溶液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、黄色結晶１２．２ｇを得た。結晶１２．２ｇを酢酸エチル／１−ヘキサンにより再結晶することにより無色結晶４．２ｇを得た。合計収率１０．８％（ＨＰＬＣによる純度：９７．０％）。  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.99 (3H, t J=7 Hz ) , 1.51-1.56 (2H, m ) ,
1.78-1.85 (2H, m ) ,  2.26 (3H, s ) ,
4.03 (2H, t J=7 Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 
6.74 (1H, d J=6 Hz ) , 7.17-7.19 (2H, m ) ,
7.54 (2H, m ) , 8.34 (1H, d J=6 Hz ) ,
13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２７  （Ｍ＋）
【実施例５】
【００７７】
２−［（４−ｎ−オクチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１１．８ｇ（０．０４７ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をクロロホルム６００ｍＬに溶解し、塩化チオニル２８．６ｇ（０．２４０ｍｏｌ，５．１ｅｑ．）を１９〜２７℃で滴下した。次いで、１時間加熱還流した後濃縮することにより、黒色油状物として４−オクチルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン２３．８ｇを得た。
２−メルカプトベンズイミダゾール６．７ｇ（０．０４５ｍｏｌ，０．９５ｅｑ．）と、２８％ナトリウムメトキシド溶液５２．５ｇ（０．２７３ｍｏｌ，５．８ｅｑ．）をメタノール３５０ｍＬに溶解撹拌した液に、４−オクチルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン全量をメタノール１８０ｍＬに溶解した液を２７℃で加えた。次いで、１時間加熱還流し、冷却後メタノールを減圧乾固した。褐色油状残渣を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解後、水１００ｍＬにより有機層を水洗した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、橙色油状物質１４．９ｇを得た。橙色油状物質を酢酸エチル（５ｖｏｌ．）により再結晶することにより無色結晶５．８ｇを得た（ＨＰＬＣ：９８．８Ａｒｅａ％，収率３２．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.89 (3H, t J=6 Hz ) , 1.29-1.35 (8H, m ) ,
1.44-1.49 (2H, m ) ,  1.79-1.85 (2H, m ) , 
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) , 
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８３  （Ｍ＋）【００７８】
次に、比較例となる化合物の製造例を参考例として示す。
参考例１：  ２−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−メトキシ−ピリジン５．７ｇをクロロホルムに溶解し、塩化チオニル１８ｇ（４ｅｑ．）を加え１時間加熱還流した後濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、予め２−メルカプトベンズイミダゾール５．３ｇ（１ｅｑ．）、２８％ナトリウムメトキシド溶液４５ｍＬ、メタノール１００ｍＬに加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去し、残渣に氷と酢酸エチルを加え、懸濁洗浄した。生成した結晶を濾取後、水により懸濁洗浄することにより、無色結晶７．１ｇを得た。合計収率２０．９％（ＨＰＬＣによる純度：９８．２％）。  
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
2.27 (3H, s ) , 3.89 (3H, s ) , 
4.40 (2H, s ) , 6.76 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.44-7.63 (2H, m ) ,
8.36 (1H, d J=6 Hz ) , 12.96(1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８５  （Ｍ＋）【００７９】
参考例２：  ２−［（４−エトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−エトキシ−ピリジン１０．７ｇをクロロホルムに溶解し、塩化チオニル２８．２ｇ（４ｅｑ．）を加え１時間加熱還流した後濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、予め２−メルカプトベンズイミダゾール８．４ｇ（１ｅｑ．）、２８％ナトリウムメトキシド溶液７１ｍＬ、メタノール１５０ｍＬに加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去し、残渣に氷と酢酸エチルを加え、懸濁洗浄した。生成した結晶を濾取後、メタノールに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、メタノール溶液を濃縮乾固しクロロホルムに溶解する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固することにより得られたアモルファス状の固体を酢酸エチルにより懸濁洗浄することにより無色結晶２．８ｇを得た。合計収率７．９％（ＨＰＬＣによる純度９８．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.43 (3H, t J=7 Hz ) , 2.28 (3H, s ) ,
4.11 (2H, q J=7 Hz ) ,  4.37 (2H, s ) , 
6.73 (1H, d J=6 Hz) , 7.16-7.20 (2H, m ) , 
7.44-7.63 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ) ,
13.01(1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９９  （Ｍ＋）【００８０】
参考例３：  ２−［（４−ｎ−プロポキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−アセトキシメチル−３−メチル−４−プロポキシ−ピリジン１１．０ｇをクロロホルムに溶解し、塩化チオニル３０ｇ（４ｅｑ．）を加え１時間加熱還流した後濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、予め２−メルカプトベンズイミダゾール８．７ｇ（１ｅｑ．）、２８％ナトリウムメトキシド溶液７３ｍＬ、メタノール３００ｍＬに加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去し、残渣に氷を加え酢酸エチルで抽出後酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、酢酸エチル溶液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、黄色結晶１５．５ｇを得た。黄色結晶を酢酸エチルにより再結晶することにより無色結晶６．３ｇを得た。合計収率１７％（ＨＰＬＣによる純度：９８．１％）。    
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
1.07 (3H, t J=7 Hz ) , 1.83-1.89 (2H, m ) , 
2.27 (3H, s ) , 3.99 (2H, t J=7 Hz ) , 
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.17-7.20 (2H, m ) , 7.44-7.62 (2H, m ) ,
8.35 (1H, d J=6 Hz ) , 
13.02(1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋）【００８１】
参考例４：２−［（４−ｎ−ノニルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−ノニルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１６．０ｇ（０．０５ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を酢酸エチル３２０ｍＬに溶解し、塩化チオニル６．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を８〜１２℃で滴下した。次いで、０．５時間室温で反応した後、７％重曹水（２００ｇ）を加えｐＨ７．５に調整する。有機層は５％重曹水（１６０ｇ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウム後減圧濃縮乾固することにより、黒色油状物として４−ノニルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン１２．８ｇを得た。
２−メルカプトベンズイミダゾール５．７ｇ（０．０３８ｍｏｌ，０．９ｅｑ．）と、２８％ナトリウムメトキシド溶液９．７ｇ（０．０５０４ｍｏｌ，１．２ｅｑ．）をメタノール１２０ｍＬに溶解撹拌した液に、４−ノニルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン１２．０ｇをメタノール６０ｍＬに溶解した液を２９℃で加えた。次いで、０．５時間加熱還流し、冷却後メタノールを減圧乾固した。褐色油状残渣を酢酸エチル２４０ｍＬに溶解後、水１２０ｍＬにより有機層を水洗した。有機層にシリカゲル３６ｇを添加撹拌し、次いでシリカゲルを濾去した後、濾液を減圧濃縮乾固することにより、淡緑褐色結晶１６．４ｇを得た。淡緑褐色結晶を酢酸エチル（１０ｖｏｌ．）により再結晶することにより淡褐色結晶５．５ｇを得た（ＨＰＬＣ：９８．８Ａｒｅａ％，収率３２．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.89 (3H, t J=6 Hz ) , 1.29-1.35 (8H, m ) ,
1.44-1.49 (2H, m ) , 1.79-1.85 (2H, m ) , 
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３９７  （Ｍ＋）【００８２】
参考例５：  ２−［（４−ｎ−デシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−デシルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン１９．８ｇ（０．０５８ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を酢酸エチル３００ｍＬに溶解し、塩化チオニル７．６ｇ（０．０６４ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を１２〜１８℃で滴下した。次いで、０．５時間室温下反応した後、７％重曹水（２２０ｇ）を加えｐＨ７．５に調整する。有機層は５％重曹水（１６０ｇ）により洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮乾固することにより、黒色油状物として４−デシルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン１５．８ｇを得た。
２−メルカプトベンズイミダゾール６．８ｇ（０．０４５ｍｏｌ，０．９ｅｑ．）と、２８％ナトリウムメトキシド溶液１１．６ｇ（０．０６ｍｏｌ，１．２ｅｑ．）をメタノール１５０ｍＬに溶解撹拌した液に、４−デシルオキシ−２−クロロメチル−３−メチルピリジン１５．０ｇをメタノール７５ｍＬに溶解した液を３０℃で加えた。次いで、０．５時間加熱還流し、冷却後メタノールを減圧乾固した。橙色油状残渣を酢酸エチル３００ｍＬに溶解後、水１５０ｍＬにより有機層を水洗した。有機層にシリカゲル４５ｇを添加撹拌し、次いでシリカゲルを濾去した後、濾液を減圧濃縮乾固することにより、淡橙色結晶１８．５ｇを得た。淡橙色結晶を酢酸エチル（１０ｖｏｌ．）により再結晶することにより、淡橙色結晶９．７ｇを得た（ＨＰＬＣ：９９．６Ａｒｅａ％，収率４７．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.89 (3H, t J=6 Hz ) , 1.29-1.35 (8H, m ) ,
1.44-1.49 (2H, m ) , 1.79-1.85 (2H, m ) ,
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ４１１  （Ｍ＋）【００８３】
参考例６：  （±）−２−［（４−ｎ−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−［（４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．００ｇ（８．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をジクロロメタン２４．５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下−１０℃以下に冷却する。次いでｍ−クロロ過安息香酸（８５％純度）２．０１ｇ（９．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）のジクロロメタン１９．４ｍＬ溶解液を−１０℃以下で１時間かけて滴下した。−１０℃以下を保ち２．５時間攪拌した。反応が完結していなかったので、ｍ−クロロ過安息香酸（８５％純度）０．４５ｇ（２．２ｍｍｏｌ，０．３ｅｑ．）のジクロロメタン５．０ｍＬ溶解液を−１０℃以下で追加し、更に−１０℃以下で１時間攪拌した。液温が２０℃になった後、１０％水酸化ナトリウム水溶液９．４１ｇと水３６ｍＬを加え、水層をｐＨ１３．０４に調整した。ジクロロメタン層を除去した水層は１０％酢酸アンモニウム水溶液１１．２１ｇを加え、ｐＨ１０．４９に調整後ジクロロメタン５０ｍＬで抽出した。有機層を４０℃以下で減圧濃縮後、アセトン１．３５ｇと、ｎ−ヘキサン２７．０ｇの混液を加え析出した固体を濾取することにより、灰緑色アモルファス粉末の（±）−２−［（４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル  ）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．８６ｇを得た（ＨＰＬＣ：９７．７Ａｒｅａ％，収率５９．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.94 (3H, t J=7 Hz ) , 1.35-1.45 (4H, m ) ,
1.76-1.81(2H, m ) ,  2.13 (3H, s ) , 
3.97 (2H, t J=6 Hz ) , 4.71 (1H, d J=14 Hz ) , 
4.82 (1H, d J=14 Hz ) ,6.69 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.33-7.28 (2H, m ) ,  7.63 (2H, m ) ,
8.30 (1H, d J=6 Hz )  
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３５７  （Ｍ＋）【００８４】
参考例７：  （±）−２−［（４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−［（４−ヘキシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ  ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をジクロロメタン７．８ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下−１８℃以下に冷却する。次いでｍ−クロロ過安息香酸（８５％純度）０．６３ｇ（  ３．１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）のジクロロメタン６．２ｍＬ溶解液を−１８℃以下で０．５時間かけて滴下した。−１８℃以下を保ち１時間攪拌した。液温が２０℃になった後、１０％水酸化ナトリウム水溶液４．７７ｇと水２２ｍＬを加え、水層をｐＨ１３．１１に調整した。ジクロロメタン層を除去した水層は１０％酢酸アンモニウム水溶液１６．５６ｇを加え、ｐＨ１０．４７に調整後ジクロロメタン３０ｍＬで抽出した。有機層を４０℃以下で減圧濃縮することにより得られた濃縮物にｎ−ヘキサン２０ｍＬを加え固化後濾取することにより、灰緑色アモルファス粉末の（±）−２−［（４−ヘキシルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．５３８ｇを得た（ＨＰＬＣ：９７．３Ａｒｅａ％，収率５１．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.91 (3H, t J=7 Hz ) , 1.32-1.47 (6H, m ) ,
1.75-1.82 (2H, m ) ,  2.16 (3H, s ) ,
3.97 (2H, t J=6 Hz ) , 4.70 (1H, d J=14 Hz ) , 
4.82 (1H, d J=14 Hz ) , 6.70 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.29-7.33 (2H, m ) , 7.63 (2H, m ) , 
8.30 (1H, d J=6 Hz )  
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７１  （Ｍ＋）【００８５】
参考例８：  （±）−２−［（４−ｎ−ヘプチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
２−［（４−ヘプチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．００ｇ（２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をジクロロメタン７．６ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下−２０℃以下に冷却する。次いでｍ−クロロ過安息香酸０．６１ｇ（５．８ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ．）のジクロロメタン６．０ｍＬ溶解液を−２０℃以下で０．５時間かけて滴下した。−２０℃以下を保ち４０分間攪拌した。液温が２０℃になった後、１０％水酸化ナトリウム水溶液６．０ｇと水３０ｍＬを加え、水層をｐＨ１３．１６に調整した。ジクロロメタン層を除去した水層は更に、ジクロロメタン１２ｍＬにより洗浄した。次いで、新しくジクロロメタン３０ｍＬを加えた後、１０％酢酸アンモニウム水溶液９．４２ｇを加え、水層のｐＨをｐＨ１０．４４に調整した。有機層は水１２ｍＬで洗浄後、４０℃以下で減圧濃縮することにより得られた濃縮物にｎ−ヘキサン２０ｍＬを加え固化後、濾取することにより、灰緑色アモルファス粉末の（±）−２−［（４−ヘプチルオキシ−３−メチルピリジン−２−イル）−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール０．７２９ｇを得た（ＨＰＬＣ：９７．４Ａｒｅａ％，収率６９．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：
0.94 (3H, t J=6 Hz ) , 1,35-1.45 (4H, m ) ,
1.76-1.81 (2H, m ) ,  2.13 (3H, s ) ,
3.97 (2H, t J=6 Hz ) , 4.70 (1H, d J=14 Hz ) , 
4.82 (1H, d J=14 Hz ) ,6.69 (1H, d J=6 Hz ) , 
7.28-7.33 (2H, m ) , 7.63 (2H, m ) ,
8.30 (1H, d J=6 Hz )  
ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３８５  （Ｍ＋）【００８６】
安定性試験
チオエーテル化合物（以下、ＳＨ体という。）及びスルホキシド化合物（以下、ＳＯ体という。）のｐＨ２．０での安定性試験を実施した。
（方法）  実施例１〜３、及び参考例６〜８（実施例１〜３のスルフィニル体）で製造した各検体を、０．５又は１．０ｍｍｏｌ／ＬのＨＣｌにてｐＨ２に調整した溶液中（３７℃）で所定の時間経過させた後に、トリエチルアミンにてｐＨ８とした後にＨＰＬＣ分析を行い、残存率を算出した。
結果を塩酸酸性溶液（ｐＨ２）中の安定性として表１、及び図１に示した。【００８７】
【表１】
2008075462.tif 000007
【００８８】
表中のＯＭＺはオメプラゾールを示し、ＬＡＺはランソプラゾールを示し、ＲＡＺはラベプラゾールを示す。「実施例１の酸化物」は参考例６に示される化合物であり、「実施例２の酸化物」は参考例７に示される化合物であり、「実施例３の酸化物」は参考例８に示される化合物である。
図１の縦軸は安定性（残存率）（％）を示し、横軸は経過時間（分）を示す。図１中の黒菱形印（原図は紺色）は実施例１の化合物の場合を示し、黒四角印（原図は赤色）は実施例２の化合物の場合を示し、白三角印（原図は黄色）は実施例３の化合物の場合を示し、灰色バツ印（原図は青色）は参考例６の化合物の場合を示し、黒バツ印（原図は赤色）は参考例７の化合物の場合を示し、黒丸印（原図は赤色）は参考例８の化合物の場合を示し、灰色縦線印（原図は青色）はオメプラゾール（ＯＭＺ）の場合を示し、黒上太印（原図は紺色）はランソプラゾール（ＬＡＺ）の場合を示し、灰色上太印（原図は青色）はラベプラゾール（ＲＡＺ）の場合を、それぞれ示す。【００８９】
本試験の結果、ＳＨ化合物である実施例１、２、及び３の化合物はいずれも酸に対して安定で、３０分、２時間後の残存率はいずれも１００％であるのに対して、実施例１、２、及び３のＳＨ部位が酸化されたＳＯ体の化合物、即ち参考例６、７、及び８のいずれの化合物も酸に対してきわめて不安定であり、３０分、２時間後の残存率はいずれも０％であった。また、現在広く世界で使用されているプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールはいずれもＳＯ体化合物であり、酸に対して不安定で３０分、２時間後の残存率はいずれも０％であった。以上のことより、意外にも本発明のＳＨ体の化合物は酸に対して安定であることがわかった。【００９０】
薬理試験例１
抗菌力試験
ピリジン環の４位の置換基の直鎖アルキル基の炭素数により抗ヘリコバクター・ピロリ活性に差があるかどうかを試験した。
（方法）
ヘリコバクター・ピロリ菌は、標準株であるＡＴＣＣ  ４３５０４を用いてコロンビア寒天培地にて、インビトロ試験を実施した。各々の検体は１％  ＤＭＳＯ液に溶解し、３７℃、ｐＨ７．０にて３日間培養した。４日目に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を求めた。
結果を表２、及び図２に示した。【００９１】
【表２】
2008075462.tif 000008
【００９２】
図２の縦軸はＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を示し、横軸はアルキル基の炭素数を示す。図２の黒丸印（原図では紺色）はＳＨ体の場合を示し、灰色丸印（原図では赤色）はＳＯ体の場合を示す。
本試験の結果，表２、図２から明らかなようにＳＨ体化合物においては特定の直鎖炭素数が２〜９の範囲、特に４〜８の範囲で特異的に抗ＨＰ活性は強くなることがわかった。そして、その活性は直鎖炭素数５、６、７で最大となり０．１μｇ／ｍｌを示した。さらに直鎖炭素数が８、９と大きくなると抗ヘリコバクター・ピロリ作用が減弱するが、その場合であってもＭＩＣは各々０．３、１．０μｇ／ｍＬであり、炭素数が１の場合に比べると各々１／１０、１／３であった。一方、この最大の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示す実施例１、２、及び３に対応するＳＯ体化合物の抗ＨＰ活性は、炭素数に関係無くいずれも３．０μｇ／ｍＬと弱かった。
このように、ピリジン環の４位の置換基の直鎖アルキル基の炭素数により抗ヘリコバクター・ピロリ活性は大きく変動することを、本発明は初めて見出したものであり、しかもその変動は直鎖炭素数５、６、７のところで極大となり、単純に炭素数に依存するものではないことを見出した。そして、その極大値は、炭素数が１や１０の場合に比べて約３０倍にもなっているのである。また、対応するＳＯ体の化合物に比べも約３０倍も強くなっているという驚くべき結果となることを確認することができた。【００９３】
薬理試験例２
（方法）
ヘリコバクター・ピロリ菌は、標準菌株であるＡＴＣＣ  ４３５０４、ＡＴＣＣ  ４３６２９、ＡＴＣＣ  ４３５７０を用いてコロンビア寒天培地にて、インビトロ試験を実施した。３７℃，ｐＨ７．０にて３日間培養した。４日目に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を求めた。各々の検体は１％  ＤＭＳＯ液に溶解した。さらに、抗生物質の対照薬としてアモキシシリン、及びクラリスロマイシンを用いた。また、Thomas C.Kuehler(J.Med.Chem.1998,41,1777-1788)の文献にある化合物（比較例１）及び特許文献２にある化合物（比較例２）を合成して比較した。
結果を表３（チオエーテル誘導体の抗ヘリコバクター・ピロリ活性（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ））に示す。【００９４】
【表３】
2008075462.tif 000009
【００９５】
表３中の、ＡＭＰＣはアモキシシリンを示し、ＣＡＭはクラリスロマイシンを示す。また、比較例１の化合物は２−［（４−イソブトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンツイミダゾールであり、比較例２の化合物は２−［（４−イソブトキシ−ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンツイミダゾールである。【００９６】
本試験の結果、実施例１、２、及び３の化合物は、ヘリコバクター・ピロリ菌の標準株、臨床で分離した株のそれぞれに対して強い抗菌活性が認められた。また、比較例に比べて、抗ヘリコバクター・ピロリ菌活性は明らかに強く、抗菌剤であるアモキシシリンやクラリスロマイシンと同等の抗ヘリコバクター・ピロリ菌活性を示すことが判明した。【００９７】
薬理試験例３
ヘリコバクター・ピロリ菌のクラリスロマイシン耐性株及びアモキシシリン非感受性株に対する本発明の化合物の抗菌力試験を実施した。
（方法）
臨床で分離されたヘリコバクター・ピロリ菌のクラリスロマイシン耐性株及びアモキシシリン非感受性株を用いて本発明の化合物の抗菌力試験を実施した。それぞれの株についてコロンビア寒天培地にて、インビトロ試験を実施した。各々の検体は１％  ＤＭＳＯ液に溶解した。３７℃，ｐＨ７．０にて３日間培養し、４日目に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を求めた。
結果を次の表４（チオエーテル誘導体のヘリコバクター・ピロリ耐性菌に対する効果（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ））に示す。【００９８】
【表４】
2008075462.tif 000010
【００９９】
表４中の、ＣＡＭはクラリスロマイシンを示し、ＡＭＰＣはアモキシシリンを示す。
以上の結果より、実施例１、２、及び３の化合物はクラリスロマイシン耐性株及びアモキシシリン非感受性株に対して強い抗菌活性を示した。現在、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌療法にアモキシシリン及びクラリスロマイシンが広く使用され、特にクラリスロマイシン耐性株が増加していることより、本発明は耐性菌に対しても有効であり、その臨床的有用性も極めて高いことがわかった。【０１００】
薬理試験例４
本発明の化合物のグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対する抗菌試験を実施した。
（方法）
グラム陰性菌としては、E.coli（ＡＴＣＣ  １０５３６、ＡＴＣＣ  ２５９２２）、Klebsiella pneumonia（ＡＴＣＣ  １００３１）、Proteus vulgaris（ＡＴＣＣ  １３３１５）、Pseudomonas aeruginosa（ＡＴＣＣ  ９０２７）、及びSalmonella typhimurium（ＡＴＣＣ  １３３１１）を用い、グラム陽性菌としては、Staphylococcus aureus,MRSA（ＡＴＣＣ  ３３５９１）、Staphylococcus epidermidis（ＡＴＣＣ  １２２２８）、Streptococcus pneumonia（ＡＴＣＣ  ６３０１）、Mycobacterium ranae（ＡＴＣＣ  １１０）、及びEnterococcus faecalis（ＶＲＥ，ＡＴＣＣ  ５１５７５）を用いた。各種細菌は通常の方法で３７℃、２０〜４８時間培養し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を求めた。各々の検体は１％  ＤＭＳＯ液に溶解した。さらに、抗生物質の対照薬としてアモキシシリン、クラリスロマイシンおよびゲンタマイシンを用いた。
結果を表５（チオエーテル導体のグラム陰性菌、グラム陽性菌に対する効果（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ））に示す。【０１０１】
【表５】
2008075462.tif 000011
【０１０２】
表５中の、ＡＭＰＣはアモキシシリンを示し、ＣＡＭはクラリスロマイシンを示し、ＧＥＭはゲンタマイシンを示す。
この試験の結果、本発明の化合物はいずれも各種グラム陰性菌及びグラム陽性菌には抗菌作用は認められなかった。一方、アモキシシリン、クラリスロマイシン、ゲンタマイシンは各種グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して強い抗菌作用を示した。これらの事より、本発明の化合物は腸内菌には影響を及ぼさないことが示された。【０１０３】
薬理試験例５
ヘリコバクター・ピロリ菌を砂ねずみに実験的に感染させ、本発明の化合物の抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリ菌の除菌作用を試験した。
（方法）
各群５匹の砂ねずみ（３０〜４０ｇ）雄にヘリコバクター・ピロリ菌（ＡＴＣＣ  ４３５０４）を１．６×１０７ＣＦＵ／０．５ｍｌ／マウスに経口接種して１週間飼育後、薬物を１日２回２週間投与した。その後、３週間飼育後１８時間絶食して開腹後剖検し、胃潰瘍の程度及び胃粘膜のヘリコバクター・ピロリ菌の菌数及び抗体価を測定した。
結果を表６（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染マウスにおける抗潰瘍作用及び除菌作用）に示す。【０１０４】
【表６】
2008075462.tif 000012
【０１０５】
表６中の、比較例１の化合物は２−［（４−イソブトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンツイミダゾールであり、比較例２の化合物は２−［（４−イソブトキシ−ピリジン−２−イル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンツイミダゾールである。また、ＯＭＺはオメプラゾールを示し、ＣＡＭはクラリスロマイシンを示し、ＡＭＰＣはアモキシシリンを示す。
以上の結果から明らかなように胃酸分泌抑制剤であるオメプラゾール、抗菌剤であるクラリスロマイシン、及びアモキシシリン並びに比較例の化合物単独ではヘリコバクター・ピロリ菌の感染モデルでは抗潰瘍作用及び除菌作用は認められなかった。一方、アクティブコントロールである３剤併用（オメプラゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン）では明らかに抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリ菌の除菌作用が認められた。このことから本発明の化合物は単独で、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌療法として現在臨床で広く行われている３剤併用療法に匹敵する有効性を有するものであることがわかった。
本実験の結果、本発明の化合物は単独でアクティブコントロールと同様に抗潰瘍作用及びヘリコバクター・ピロリ菌の除菌作用を示した。特に実施例１の化合物は１０ｍｇ／ｋｇの低投与量においても潰瘍の発生を抑制し、且つ強いヘリコバクター・ピロリ菌の除菌作用を示した。このことから本剤が臨床においてヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤として極めて有用であることが強く示された。【０１０６】
薬理試験例６
本発明の化合物の胃酸分泌抑制作用を試験した。
（方法）
ＳＤ系ラット雄（約２００ｇ）の一群５匹を用い、各薬剤を０．５％ＣＭＣに溶解して各薬剤とも３０ｍｇ／ｋｇを十二指腸投与した。被験物質の投与前日から投与まで一晩絶食し、幽門結さつを行った。４時間後エーテル麻酔下、胃を摘出し定法に従い胃液量、総酸度を測定した。
結果を表７（新規ピリジン誘導体の胃酸分泌抑制作用（平均％））に示す。【０１０７】
【表７】
2008075462.tif 000013
【０１０８】
表７中の対照薬はシメチジンである。
以上の結果、本発明の化合物はいずれも胃酸分泌抑制効果を示し、その強さはシメチジンとほぼ同等であった。【０１０９】
以上の安定性試験、及び薬理試験例の結果をまとめたものを、次の表８（まとめ）に示す。【０１１０】
【表８】
2008075462.tif 000014
【０１１１】
表８中の、ＯＭＺはオメプラゾールを示し、ＬＡＺはランソプラゾールを示し、ＲＡＺはラベプラゾールを示し、ＡＭＰＣはアモキシシリンを示し、ＣＡＭはクラリスロマイシンを示す。
以上のことから、ＳＯ体（スルホキシド体化合物）は極めて酸に不安定であるに対し、ＳＨ体（チオエーテル体化合物）が酸に安定であること、ついでＲの直鎖炭素数が５、６、７が特異的に極めて強い抗ヘリコバクター・ピロリ菌活性を示すことが明らかにされた。さらにこれらの３種類の化合物は砂ねずみを用いたインビボの感染モデルでも、単剤でヘリコバクター・ピロリ菌の除菌作用を示した。その作用の強さはヘリコバクター・ピロリ菌の除菌療法として世界で広く行われているオメプラゾール＋アモキシシリン＋クラリスロマイシンの３剤併用と同等以上であった。さらに本発明の化合物はヘリコバクター・ピロリ菌に対して特異的な抗菌活性を示し、アモキシシリン及びクラリスロマイシンの非感受性又は耐性菌にも抗菌作用を示し、且つ胃酸分泌抑制作用を持つことを確認された。
次に本発明の化合物を用いた製剤例を示す。【０１１２】
製剤例１  錠剤
化合物１（実施例１で製造した化合物）      ５０．０ｍｇ    
マンニトール                              ２０．３ｍｇ  
ハイドロキシプロピルセルロース              ２．５ｍｇ    
結晶セルロース                            １０．０ｍｇ
コーンスターチ                            １０．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロース・カルシウム      ５．０ｍｇ
タルク                                      ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり１００ｍｇの錠剤を調製した。【０１１３】
製剤例２  顆粒剤
化合物２（実施例２で製造した化合物）    ３００ｍｇ
乳糖                                    ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース            ５０ｍｇ
タルク                                    １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。【０１１４】
製剤例３  カプセル剤
化合物１                                  ５０ｍｇ
乳糖                                      １５ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ２５ｍｇ
微結晶セルロース                            ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    １．５ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり９６．５ｍｇのカプセル剤を調製した。【０１１５】
製剤例４  注射剤
化合物１                                １００ｍｇ
塩化ナトリウム                              ３．５ｍｇ
注射用蒸留水                              適量
（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。【０１１６】
製剤例５  シロップ剤
化合物１                                ２００ｍｇ
精製白糖                                ６．０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル                ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル                ５ｍｇ
香料                                      適量
着色料                                    適量
精製水                                    適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。【０１１７】
製剤例６  錠剤
化合物１                                  ５０ｍｇ
ファモチジン                              ２０ｍｇ
シクロデキストリン                        ２６ｍｇ
微結晶セルロース                            ５ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース              ５ｍｇ
タルク                                      ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり１２０  ｍｇの錠剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明は、酸に対して安定で、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌作用を有し、単剤で十分な抗菌作用を示し、腸内細菌には作用せず、抗菌剤に対する耐性菌にも抗菌作用を有し、且つ胃酸分泌抑制作用を有する化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供するものであり、製薬産業などにおいて有用であり産業上の利用可能性を有している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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