(57)【要約】  血液凝固因子Xa阻害薬を含有する造粒物と２種以上の親水性高分子を含む混合物とを成形して得られる徐放性製剤、および該徐放性製剤と血液凝固因子Xa阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる医薬組成物とすることにより、血液凝固因子Xa活性を長時間にわたって制御することができ、利便性およびコンプライアンスに優れた、血栓症の予防または治療用の血液凝固因子Xa阻害薬含有放出制御製剤、およびその製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液凝固因子Xa阻害薬と親水性高分子とを含有してなる徐放性製剤。
【請求項２】
血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項３】
製剤中の親水性高分子の含有量が５〜９０重量％である請求項１記載の徐放性製剤。
【請求項４】
血液凝固因子Xa阻害薬の放出速度が異なる２種以上の血液凝固因子Xa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項５】
血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
血液凝固因子Xa阻害薬を含有する徐放性製剤と血液凝固因子Xa阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
投与後１時間から２４時間にわたって、血液凝固因子Xa阻害薬の血漿中濃度を１．２５ｎｍｏｌ/ｍＬ以下に維持し、かつ血液凝固因子Xa活性を通常より１０％以上低下させることが可能な血液凝固因子Xa阻害薬含有放出制御製剤。
【請求項８】
血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである請求項７記載の製剤。
【請求項９】
血栓症の予防または治療用である請求項１または７に記載の製剤。
【請求項１０】
急性冠症候群の二次予防剤である請求項１または７に記載の製剤。
【請求項１１】
ａ）活性成分およびマンニトールを含んでなる混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒する工程、および
ｂ）工程ａ）で得られた造粒物および２種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形し、成型物を得る工程を含んでなる徐放性製剤の製造方法。
【請求項１２】
２種以上の親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
工程ｂ）における成形が、圧縮成形であって、該圧縮成形の際の成形圧力が、３〜１４ｋＮである請求項１１記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３の製造方法で得られる徐放性製剤であって、工程ｂ）で得られる成形物の絶対硬度が、０．８〜４．５Ｎ/ｍｍ２である徐放性製剤。
【請求項１５】
血液凝固因子Xa阻害薬を含有する成形物上に放出制御被膜を有する放出制御製剤。
【請求項１６】
血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである請求項１５記載の放出制御製剤。
【請求項１７】
放出制御被膜が、ｐＨ依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜である請求項１５記載の放出制御製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓症の予防または治療などに有用な血液凝固因子Xa阻害薬を含有してなる徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
対死亡総数割合で調査したデータ（非特許文献１参照）によると我が国の死因の２位と３位は心疾患と脳血管疾患であり、その病因は血栓である。後遺症を伴う可能性が高い脳梗塞では、患者および家族のＱＯＬ（生活の質）が問題であり、より優れた抗血栓薬が望まれている。現在は抗血小板薬等が抗血栓薬の主流であるが、血液凝固カスケードの上流に位置する血液凝固因子Xa（以下、FXaと略記することがある）を標的とする阻害薬の研究開発が注目されている。FXaは血中トロンビンを活性化する因子であるが、トロンビンがフィブリノーゲンをフィブリンに変換して血栓を形成することから、FXaは抗凝固剤の標的タンパクとなっている。FXa阻害薬は、静脈血栓症の患者（ウィルヒョウの３主徴として知られる３つの主要な要因、静脈内層の傷害、血液の凝固傾向の亢進、血流速度の低下がみられる患者）において、選択的に血栓形成阻害作用を発揮するFXa阻害剤であるため、本発明の徐放性製剤は、血小板を活性化することなく血栓形成を抑制することから、出血リスクのない抗血栓治療剤として有用である。
一般的な抗凝固薬療法では、低分子量ヘパリンを皮下注射した後に、経口薬のワルファリンを服用する。深部静脈血栓症の治療には、１回発症した場合には低分子量ヘパリンを皮下注射した後に、経口薬のワルファリンを２カ月間服用する必要のある場合がある。深部静脈血栓症の後に肺塞栓症を発症した場合には、深部静脈血栓症のリスクが高い状態が続くため、６カ月間は服用し続ける必要のある場合がある。さらに、深部静脈血栓症を２回以上発症した場合には無期限にワルファリンを服用し続ける必要のある場合がある。しかしながらワルファリンを服用すると、内出血、外出血を問わず出血のリスクが増大することから、このリスクをできるだけ低く抑えるために、定期的に血液検査を行って凝固時間を測定し、結果に基づいてワルファリンの投与量を調整する必要がある。
また、通常FXa阻害薬を血栓症の予防または治療に用いる場合には、FXa阻害薬を複数回服用する必要がある。
【非特許文献１】２００２年版医薬ランキング、ミクス社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、生体内のFXaを単に強力に阻害することが生体にとって必ずしも好ましくない場合があるという現況を鑑みると、血栓症を効果的に予防または治療するには生体内のFXa活性阻害を適切におこなう必要がある。すなわち血栓形成を抑制する程度および時間と副作用としての出血時間延長とのバランスを考え、FXa活性を適切に阻害し、さらに、利便性あるいはコンプライアンスに優れる製剤の開発が必要であった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、FXa活性を適切に阻害でき、１日１回の服用に耐え得る製剤を求めて研究した結果、FXa阻害薬と親水性高分子とを組み合わせることによって、所望の効果を奏する徐放性製剤が得られることを見出し、さらに鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
（１）血液凝固因子Xa阻害薬と親水性高分子とを含有してなる徐放性製剤、
（２）血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである上記（１）記載の徐放性製剤、
（３）製剤中の親水性高分子の含量が５〜９０重量％である上記（１）記載の徐放性製剤、
（４）血液凝固因子Xa阻害薬の放出速度が異なる２種以上の血液凝固因子Xa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物、
（５）血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである上記（４）記載の医薬組成物、
（６）血液凝固因子Xa阻害薬を含有する徐放性製剤と血液凝固因子Xa阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる上記（４）記載の医薬組成物、
（７）投与後１時間から２４時間にわたって、血液凝固因子Xa阻害薬の血漿中濃度を１．２５ｎｍｏｌ/ｍＬ以下に維持し、かつ血液凝固因子Xa活性を通常より１０％以上低下させることが可能な血液凝固因子Xa阻害薬含有放出制御製剤、
（８）血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである上記（７）記載の製剤、
（９）血栓症の予防または治療用である上記（１）または（７）に記載の製剤、
（１０）急性冠症候群の二次予防剤である上記（１）または（７）に記載の製剤、
（１１）ａ）活性成分およびマンニトールを含んでなる混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒する工程、および
ｂ）工程ａ）で得られた造粒物および２種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形し、成型物を得る工程を含んでなる徐放性製剤の製造方法、
（１２）２種以上の親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（１１）記載の製造方法、
（１３）工程ｂ）における成形が、圧縮成形であって、該圧縮成形の際の成形圧力が、３〜１４ｋＮである上記（１１）記載の製造方法、
（１４）上記（１３）に記載の製造方法で得られる徐放性製剤であって、工程ｂ）で得られる成形物の絶対硬度が、０．８〜４．５Ｎ/ｍｍ２である徐放性製剤、
（１５）血液凝固因子Xa阻害薬を含有する成形物上に放出制御被膜を有する放出制御製剤、
（１６）血液凝固因子Xa阻害薬が、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンである上記（１５）記載の放出制御製剤、および
（１７）放出制御被膜が、ｐＨ依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜である上記（１５）に記載の放出制御製剤、に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の徐放性製剤、医薬組成物およびFXa阻害薬含有放出制御製剤は、長時間にわたってFXa阻害薬を放出し、FXa活性を適度に阻害する事ができる。したがって、該徐放性製剤、医薬組成物および放出制御製剤は、より副作用が少なく、かつ、１日１回の服用に耐え得るという点において利便性、コンプライアンスおよび安全性に優れた医薬品（例えば、血栓症の予防または治療薬）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中、「FXa阻害薬」とは、FXa阻害作用を有する化合物であれば、特に限定されるわけではないが、例えば、国際公開第９６／１６９４０号に記載されている式：
【化１】
2008066102.tif 000002
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、
ａは０、１または２を示し、
Ｘ１は置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンを示し、
Ｙ１は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- または -Ｓ(Ｏ)2- を示し、
Ａはさらに置換基を有していてもよいピペラジン環またはさらに置換基を有していてもよいピペリジン環を示し、
Ｘ２は結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
Ｙ２は -Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)- 、-Ｓ(Ｏ)2- または -Ｃ(=ＮＲ７)-（式中、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよい水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはアシル基を示す）を示し、
Ｘ３は置換されていてもよいＣ１−４アルキレンまたは置換されていてもよいＣ２−４アルケニレンを示し、またＸ３が２つのアルキル基で置換されたＣ２−４アルケニレンである場合は、２つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにアリ−ル環を形成してもよく、
Ｚ３は -Ｎ(Ｒ４)- 、-Ｏ- または結合手（式中、Ｒ４は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアシル基を示す）を示し、
【化２】
2008066102.tif 000003
は一重結合または二重結合を示し、
【化３】
2008066102.tif 000004
が一重結合の場合、Ｚ１は -Ｃ(Ｒ２)(Ｒ２’)- 、-Ｎ(Ｒ２)- または -Ｏ- を示し、
Ｚ２は -Ｃ(Ｒ３)(Ｒ３’)- 、-Ｎ(Ｒ３)- 、-Ｏ- または結合手を示し（ただし、Ｚ１が -Ｏ- である場合、Ｚ２は -Ｏ- ではない）、
【化４】
2008066102.tif 000005
が二重結合の場合、Ｚ１は -Ｃ(Ｒ２)= または窒素原子を示し、
Ｚ２は =Ｃ(Ｒ３)- または窒素原子を示し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいはＲ２とＲ３、Ｒ２’とＲ３’はそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩、が好ましく用いられる。【０００７】
式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には、
4-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)モルホリン-3-オン、
1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)ピペリジン-2-オン、
1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
1-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
1-(1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、
(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-1-(2-イミノ-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-1-オキソプロパン-2-オール、
1'-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝-1,4'-ビピペリジン-2-オン、および
2-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)イソインドリン-1-オンなどが好ましい。
中でも、1-(1-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペリジン-4-イル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン（以下、化合物Ａと称する場合がある）がより好ましい。【０００８】
本明細書中、「徐放性製剤」とは、例えば、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を、適当な試験液９００ｍLを用いてパドルの回転数１００ｒｐｍの条件で実施した場合の「試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率」が８５％未満である製剤を意味する。ここで、試験液としては、例えば、試験液に製剤中の薬物が１００％溶出したときの該薬物濃度が、該薬物の飽和溶解度の１／３以下となるような試験液が用いられる。また、試験液としては、製剤技術分野において慣用のもの、例えば水、緩衝液などが用いられる。
また、本明細書中では、前記と同様の条件下で日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）を実施した場合の、試験開始３０分後における製剤からの薬物溶出率が８５％以上である製剤を速放性製剤という。【０００９】
本発明の「FXa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤」に関する該徐放性製剤は、単にFXa阻害薬と親水性高分子とを含有するのみでなく、前記した薬物溶出率を満たすものでなければならない。
ここで、親水性高分子とは、水を吸収することによりハイドロゲルとなり、製剤中に含まれるFXa阻害薬を拡散させるか、あるいはそれ自身が水に溶解することによりFXa阻害薬の放出を制御できる高分子を意味する。
該親水性高分子の粘度は、例えば２重量％水溶液の粘度（測定温度：２０℃）として、好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜２０００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは４ｍＰａ・ｓ〜１２００００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４ｍＰａ・ｓ〜５０００ｍＰａ・ｓである。本発明の徐放性製剤においては、基材として用いられる親水性高分子の粘度を調節することによって、該製剤からのFXa阻害薬の放出期間を任意に調節することができる。【００１０】
親水性高分子の具体例としては、ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：２．０〜２．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｍ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１５０〜４００ｍＰａ・ｓ）、ＨＰＣ−Ｈ（商品名、日本曹達（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：１０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；
メトローズＳＢ−４（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５ＲＷ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約６ｍＰａ・ｓ）、ＴＣ−５Ｓ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−５０（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約５０ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−３００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約３００００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１０００００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１０００００ｍＰａ・ｓ）、メトローズ９０ＳＨ−１０００００ＳＲ（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１０００００ｍＰａ・ｓ）などのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
メトローズＳＭ１５（商品名、信越化学工業（株）製）（粘度：約１５ｍＰａ・ｓ、２重量％水溶液、２０℃）、メトローズＳＭ２５（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約２５ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ１５００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約１５００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ４０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約４０００ｍＰａ・ｓ）、メトローズＳＭ８０００（商品名、信越化学工業（株）製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：約８０００ｍＰａ・ｓ）などのメチルセルロース；
ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：４００〜８００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２０℃における２重量％水溶液の粘度：２０００〜４０００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０１（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１５００〜４５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：４５００〜７５００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０３（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：７５００〜１００００ｍＰａ・ｓ）、ＷＳＲ  ３０８（商品名、ユニオンカーバイド社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１００００〜１５０００ｍＰａ・ｓ）などのポリエチレンオキシド；
サンローズＦ−１５０ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：１２００〜１８００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−３００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：２５００〜３０００ｍＰａ・ｓ）、サンローズＦ−１０００ＭＣ（商品名、日本製紙社製）（２５℃における１重量％水溶液の粘度：８０００〜１２０００ｍＰａ・ｓ）などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；などが挙げられる。これら親水性高分子は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
特にヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシメチルプロピルセルロースの２種類の親水性高分子を混合して用いることが好ましい。
本発明の「FXa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤」は、さらにｐＨ依存的に溶解する高分子を含有していてもよい。ここで、ｐＨ依存的に溶解する高分子とは、以下に説明する「環境ｐＨの変化に応答してFXa阻害薬を放出する製剤」で用いられるｐＨ依存的に溶解する高分子と同様のものが用いられ、ｐＨ依存的に溶解する高分子の量を調節することによっても、該製剤からのFXa阻害薬の放出期間を任意に調節することができる。【００１１】
徐放性製剤中のFXa阻害薬の含量は、FXa阻害薬の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
徐放性製剤中の親水性高分子の含量は、FXa阻害薬の含量、製剤の大きさ、親水性高分子の種類などによって異なるが、５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％である。より好ましくは、２０〜５０重量％がより好ましい。【００１２】
本発明の徐放性製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤などの経口剤；および坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。中でも、錠剤（フィルムコーティングされたものも含む）、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤が好ましく、なかでも錠剤が最も好ましい。【００１３】
本発明の徐放性製剤は、FXa阻害薬と親水性高分子とを混合し、成形することによって製造することができる。ここで、混合および成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。また、上記混合および／または成形の際に、薬理学的に許容される担体を用いてもよい。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。【００１４】
本発明の徐放性製剤に用いられるFXa阻害薬が塩基性である場合、徐放性製剤の溶出挙動の調節を目的として、有機酸を添加してもよい。一般的に、塩基性薬物の溶解度は、中性条件下よりも酸性条件下の方が大きいため、徐放性製剤からの薬物溶出性が環境ｐＨにより異なる場合がある。このような場合、有機酸の使用によって、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化を低減することができる。個々の患者において、生体内ｐＨが異なる場合があるため、様々な患者に対して均一な薬効を得るためには、環境ｐＨによる薬物溶出性の変化の低減は、極めて有意義である。
有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。なかでも、フマル酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸などが好ましい。
有機酸の徐放性製剤中の含量は、FXa阻害薬の種類およびその含量、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％である。【００１５】
本発明の徐放性製剤は、人間および動物、とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、癌ならびに次のような疾患などの予防（二次的予防を含む）または臓器の治療に有用である。
脳：
脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動、心不全、弁膜症および心臓弁置換術に起因した血栓塞栓性脳卒中、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TIA）、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防・治療、脳梗塞の予後改善・二次発症予防、頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防・治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に対する血栓溶解剤との併用または補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心症、心筋症、急性心不全、うっ血性慢性心不全、弁膜症等の予防・治療、狭心症など急性冠動脈疾患の予後改善・二次発症予防、人工弁または人工心臓置換術後の血栓予防・治療、ステント留置またはＰＴＣＡ（経皮的冠動脈血管形成術）施行またはアテレクトミー等冠動脈インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性冠動脈疾患に対する血栓溶解剤との併用または補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャー病など末梢循環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性腎不全、慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防・治療、深部静脈血栓症の予後改善・二次発症予防、人工股関節全置換術（THA）・人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、脊椎手術を含む整形外科・形成外科・一般外科手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、末梢血管バイパス術または人工血管・大静脈フィルター留置後の血栓予防・治療、ステント留置またはＰＴＡ（経皮的血管形成術）施行またはアテレクトミー等末梢血管インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用または補助療法、閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少・血液凝固系亢進・補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化の進展・癌転移・全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または膵炎・癌・白血病・大手術・敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、阻血または虚血または血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショックまたはＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全（例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテマトーデス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防・治療、移植時の拒絶反応抑制、移植時の臓器保護または機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止、ヘパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創や創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ワルファリンを含むクマリン系薬剤耐性または禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤または血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。【００１６】
中でも、虚血性脳梗塞（例、血栓塞栓性脳卒中、例えば、心房細動等による血栓塞栓性脳卒中；動脈硬化の進展または血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症、例えば、人工股関節全置換術（THA）または人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症の予防または治療；または急性冠状症候群(acute coronary syndrome；ACS)（特に心筋梗塞など）の二次的予防に好ましく用いられる。【００１７】
本発明の徐放性製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば成人の静脈血栓症患者に経口投与する場合、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は、活性成分であるFXa阻害薬として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし５００mg、さら好ましくは約１０ないし３５０mgであり、これらを１回ないし２回に分けて投与することができる。【００１８】
本発明の徐放性製剤の生体内でのFXa阻害薬放出期間は、１時間ないし７２時間、好ましくは８時間ないし３６時間である。
投与後１時間から２４時間にわたって、FXa阻害薬阻害薬の血漿中濃度が１．２５ｎｍｏｌ/ｍＬ以下（好ましくは、０．００１ｎｍｏｌ/ｍＬ〜１．２５ｎｍｏｌ/ｍＬ）に維持されるのが好ましい。また、少なくともFXa活性を通常より１０％以上（好ましくは、１０％〜９９％）低下させることが好ましく、２０％以上（２０％〜７０％）低下させることがより好ましい。【００１９】
本発明の徐放性製剤は、適宜、抗血栓剤、アルツハイマー治療薬（例えば、アバン、カラン等）、コレステロール治療薬（例、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、ＴＧ低下薬（例、クロフィブラート等）、ＡＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、Ｃａ拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、ＡＣＥ阻害薬（例、エナラプリル、カプトプリル等）、β遮断薬（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈薬（例、プロカインアミド等）等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の徐放性製剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の徐放性製剤として、製剤化して投与されてもよい。【００２０】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の徐放性製剤の活性成分であるFXa阻害薬１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【００２１】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。【００２２】
本発明は、さらに「FXa阻害薬の放出速度が異なる２種以上のFXa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物」に関する。
ここで、「FXa阻害薬含有製剤」は、FXa阻害薬を含有する製剤であればよく、徐放性製剤であっても速放性製剤であってもよい。また、「FXa阻害薬含有製剤」のFXa阻害薬放出制御機構は、特に限定されず、FXa阻害薬が製剤から受動拡散により放出する製剤、製剤の侵食に伴いFXa阻害薬を放出する製剤、環境ｐＨの変化に応答してFXa阻害薬を放出する製剤、環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力でFXa阻害薬を放出する製剤、崩壊あるいは溶解により即放出される製剤などのいずれであってもよい。【００２３】
ここで、「FXa阻害薬が製剤から受動拡散により放出する製剤」としては、例えば前記した本発明の徐放性製剤［好ましくは、親水性高分子（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド）を用いたマトリックス錠］、脂溶性基剤（例、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル）を用いたマトリックス錠、徐放性基剤（例、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名、デグサ社）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名、デグサ社）〕などのアクリル酸系高分子）でコーティングされた錠剤あるいは顆粒、などが挙げられる。
「製剤の侵食に伴いFXa阻害薬を放出する製剤」としては、例えばポリグリコール化グリセリド（例、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３（商品名、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ社）を配合するカプセル剤などが挙げられる。
「環境ｐＨの変化に応答してFXa阻害薬を放出する製剤」としては、ｐＨ依存的に溶解する物質を含有する放出制御製剤が用いられ、血液凝固因子Xa阻害薬とｐＨ依存的に溶解する高分子を含有する放出制御製剤であれば、どのような剤形であってもよい。
好ましくは、例えば、血液凝固因子Xa阻害薬、親水性高分子およびｐＨ依存的に溶解する高分子を含有する成型物からなる放出制御製剤や血液凝固因子Xa阻害薬を含有する成形物上にさらにｐＨ依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜を有する放出制御製剤等が挙げられる。
血液凝固因子Xa阻害薬、親水性高分子およびｐＨ依存的に溶解する高分子を含有する成型物からなる放出制御製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤のうち、親水性高分子（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド）にさらにｐＨ依存的に放出を制御する物質を含有させた製剤（例えば、錠剤、顆粒等）などが挙げられる。
血液凝固因子Xa阻害薬を含有する成形物上にさらにｐＨ依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜を有する放出制御製剤としては、例えば、FXa阻害薬を含有する成形物上に、ｐＨ依存的に放出を制御する物質を被覆した放出制御製剤（例えば、錠剤、顆粒あるいは細粒、またはこれら放出制御顆粒もしくは細粒を配合する錠剤もしくはカプセル剤等）が用いられる。【００２４】
本願明細書中において、「ｐＨ依存的」とは、一定のｐＨ以上の環境でFXa阻害薬を放出することをいう。ここでいうｐＨ依存的に溶解する物質としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートなどが挙げられ、これらを２種以上組み合わせてもよい。
「環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力でFXa阻害薬を放出する製剤」としては、例えばオロスシステム（商品名、アルザ社）などが挙げられる。
「崩壊あるいは溶解により即放出される製剤」としては、例えばFXa阻害薬と薬理学的に許容される担体とを混合し、成形することによって得られる製剤が挙げられる。ここで、薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様のものが挙げられる。また、混合および成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。【００２５】
本発明の「血液凝固因子Xa阻害薬の放出速度が異なる２種以上の血液凝固因子Xa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物」における血液凝固因子Xa阻害薬含有製剤の放出制御機構は、放出速度が異なれば、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該「２種以上のFXa阻害薬含有製剤」は、単一製剤であってもよいし、互いに独立した複数個の製剤であってもよい。ここで、単一製剤としては、２種以上のFXa阻害薬含有製剤が封入された単一のカプセル；複数の放出制御部分を有する多層錠（好ましくは二層錠）または有核錠；などが挙げられる。
該医薬組成物は、FXa阻害薬含有徐放性製剤とFXa阻害薬含有速放性製剤との組み合わせからなることが好ましく、このような組み合わせを採用することによって、投与直後から長期にわたって優れたFXa阻害作用を得ることができる。【００２６】
FXa阻害薬含有製剤中のFXa阻害薬の含量は、FXa阻害薬の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％である。
FXa阻害薬含有製剤の剤形は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様である。FXa阻害薬含有徐放性製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤が好ましい。【００２７】
本発明の医薬組成物は、毒性が低く、副作用も少なく、前記した本発明の徐放性製剤と同様に、哺乳動物に対し各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
本発明の医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、投与時に２種以上のFXa阻害薬含有製剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）２種以上のFXa阻害薬含有製剤の単一製剤としての投与、２）２種以上のFXa阻害薬含有製剤の複数製剤としての同時投与、３）２種以上のFXa阻害薬含有製剤の複数製剤としての時間差をおいての投与などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、FXa阻害薬として前記した本発明の徐放性製剤と同様の用量を投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい。
また、本発明の医薬組成物は、生体内におけるFXa阻害薬の作用が少なくとも食前から食後２時間程度（好ましくは食後４時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。【００２８】
本発明は、さらに、「投与後１時間から１２時間以上にわたって、血液凝固因子Xa阻害薬の血漿中濃度を１．２５ｎｍｏｌ／ｍＬ以下に維持し、かつ血漿中のFXa活性を少なくとも通常より１０％以上に低下させることが可能な血液凝固因子Xa阻害薬含有放出制御製剤」に関する。
ここで、「血液凝固因子Xa阻害薬の血漿中濃度」および「血漿中のFXa活性」における血漿は、末梢静脈血血漿を意味する。血漿の種類（例えば、静脈、動脈あるいは門脈血漿）によって、FXa活性およびその低下率が異なる場合があるが、末梢静脈血血漿中FXa活性を通常より少なくとも１０％以上（好ましくは１０％〜９９％）、より好ましくは、２０％以上（好ましくは２０％〜７０％）低下させ得る放出制御製剤が好ましい。
また、血液凝固因子Xa阻害薬の血漿中濃度を１．２５ｎｍｏｌ／ｍＬ以下、好ましくは０．００１ｎｍｏｌ/ｍＬ〜１．２５ｎｍｏｌ／ｍＬに維持し得る放出制御製剤が好ましい。
血漿中FXa活性は、例えば、国際公開第９６／１６９４０号の実験例１に記載の方法と同様の方法により測定することができる。【００２９】
本発明のFXa阻害薬含有放出制御製剤としては、前記した本発明のFXa阻害薬含有製剤のうち、FXa阻害薬の放出が制御された製剤が挙げられる。
このような製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤が好ましい。また、前記した本発明の医薬組成物のうち「FXa阻害薬含有徐放性製剤とFXa阻害薬含有速放性製剤とを組み合わせてなる医薬」なども好ましい。
本発明のFXa阻害薬含有放出制御製剤は、毒性が低く、副作用も少なく、前記した本発明の徐放性製剤と同様に、哺乳動物に対し各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
本発明のFXa阻害薬含有放出制御製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、FXa阻害薬として前記した本発明の徐放性製剤と同様の用量を投与することが好ましい。
また、本発明のFXa阻害薬含有放出制御製剤は、生体内におけるFXa阻害薬の作用が少なくとも食前から食後２時間程度（好ましくは食後４時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。
本発明のFXa阻害薬含有放出制御製剤は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい。【００３０】
また、本発明は、圧縮成形時の成形不良を改善した徐放性製剤の製造方法およびその製造方法で得られる成形物に関する。
本願発明の圧縮成形時の成形不良を改善した徐放性製剤の製造方法とは、以下の工程ａ、b）を含む製造法である。
工程ａ）は、活性成分およびＤ−マンニトールを含んでなる混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒する工程であり、
工程ｂ）は、工程ａ）で得られた造粒物および２種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形し、成形物を得る工程である。
工程ａ）で用いられる活性成分としては、特に限定はされないが、血液凝固因子Xa阻害薬が好ましく、前記の血液凝固因子Xa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤で用いられる、血液凝固因子Xa阻害薬と同様の化合物が好ましく用いられる。
工程ａ）で用いられるヒドロキシプロピルセルロース水溶液のヒドロキシプロピルセルロースとしては、前記の親水性高分子の具体例として挙げたヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が用いられ、中でも、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌが好ましい。
ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の濃度としては、約３〜８％が好ましい。
工程ｂ）で用いられる２種以上の親水性高分子としては、特に限定はされないが、前記の血液凝固因子Xa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤で用いられる親水性高分子が好ましく、特に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）の２種を用いるのが好ましい。この２種以上の親水性高分子の配合割合としては、製剤中の２種の親水性高分子の総量として、例えば１〜５０重量％が好ましく、より好ましくは５〜３０重量％である。
工程ｂ）の工程ａ）で得られた造粒物および２種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形する方法としては、特に限定はされないが、好ましくは、圧縮成形が挙げられる。該圧縮成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行うことができ、該圧縮成形の際の成形圧としては、３〜１４ｋＮが好ましい。【００３１】
また、本願発明の徐放性製剤の製造方法としては、工程ａ）〜ｂ）に加え、さらに工程ｃ）として、工程ｂ）で得られた徐放性製剤をフィルムコーティングする工程を含むこともある。
工程ｃ）におけるフィルムコーティングの方法としては、例えば、コーティング剤として、オパドライ水懸濁液を用い、工程ｂ）で得られた素錠の重量に対して約２〜６％となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を製造することが好ましい。
本願発明の製造方法で得られる成形物としては、工程ｂ）で得られる成形物の絶対硬度が、０．８〜４．５Ｎ/ｍｍ２である成形物が好ましく、２．０〜３．５Ｎ/ｍｍ２である成形物がより好ましい。
なお、絶対硬度とは単位面積当たりの硬度であり、次の式により定義される。
絶対硬度（Ｎ/ｍｍ２）＝硬度（Ｎ）／（厚み(ｍｍ)Ｘ 直径(ｍｍ)）
これらの工程で行われる混合、造粒、成形、コーティングは、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行うことができる。
本発明の製造方法で得られた徐放性製剤の製造法によって、２種以上の親水性高分子を組み合わせることにより結合力を高めることで、低い成形圧力で十分な強度を付与することができるため、圧縮成形時の成形障害を軽減することが可能となり、良好な製造性を有する徐放性製剤を提供するこが可能となる。
【実施例】
【００３２】
本発明について、以下の実施例、参考例および実験例によって、さらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、以下の実施例、参考例および実験例で用いられている化合物Ａは、国際公開第９６／１６９４０号の実施例１１に記載の方法で合成できる。【００３３】
[実施例１]
化合物Ａ（０.３５g）、ヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００、信越化学工業（株））４.２ｇ、結晶セルロース２.１ｇ、乳糖３.９８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０.０５３ｇを乳鉢上で乳棒にて混合した。得られた混合物を万能試験機（オートグラフAG-I、島津製作所）で直径９.５ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３００ｍｇ、打錠圧力１４ｋＮで製錠し、錠剤を得た。【００３４】
[実施例２]
化合物Ａ（２４３７g）、マンニトール（1４９９ｇ）、結晶セルロース（７２０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック社）に投入し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２４００ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。得られた造粒末は整粒機（パワーミル、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得た。次に、得られた整粒末（２１００ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業（株））８６１.０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２５２.０ｇ、結晶セルロース３１５.０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４２.０ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合した。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９K、菊水製作所）で直径９.０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、打錠圧力１０ｋＮで製錠し、素錠を得た。得られた素錠は１０％のオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）水懸濁液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック社）にて、素錠重量に対して約４％となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。【００３５】
[実施例３]
実施例２と同様にして作られた整粒末（２１００ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業（株））７５６．０ｇ、ヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業（株））１０５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達（株））２５２.０ｇ、結晶セルロース３１５.０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４２.０ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合した。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９K、菊水製作所）で直径９.０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、打錠圧力１０ｋＮで製錠し、素錠を得た。得られた素錠は１０％のオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）水懸濁液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック社）にて、素錠重量に対して約４％となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。【００３６】
[実施例４]
実施例２と同様にして作られた整粒末（２１００ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業（株））8６1．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）２５２.０ｇ、結晶セルロース３１５.０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４２.０ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合した。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９K、菊水製作所）で直径９.０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、打錠圧力１０ｋＮで製錠し、素錠を得た。得られた素錠は１０％のオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）水懸濁液を用い、コーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック社）にて、素錠重量に対して約４％となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。【００３７】
[実施例５]
以下に記載する製造法で、成形圧力を６ｋＮとして、得られた錠剤の硬度を測定した。その製剤処方と結果を表１に示す。
【表１】
2008066102.tif 000006
【００３８】
[実施例５−１]
化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）３７．５ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（４ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業(株)）２．２４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達(株)）０．４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径１０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠した。【００３９】
[実施例５−２]
化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）３７．５ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（４ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業(株)）１．６４ｇ、結晶セルロース（ＰＨ−３０２、旭化成ケミカルズ）０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)）０．４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径１０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠した。【００４０】
[実施例５−３]
化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）３７．５ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（４ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業(株)）１．６４ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）０．６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)）０．４８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径１０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠した。【００４１】
[実施例５−４]
化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）３７．５ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（４ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業(株)）１．３６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ、日本曹達(株)）１．３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径１０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠し、素錠を得た。【００４２】
[実施例５−５]
化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ）３７．５ｇを流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（４ｇ）とヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−４０００ＳＲ、信越化学工業(株)）１．３６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)）１．３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０８ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径１０ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量３４０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠した。【００４３】
[実施例６]
工程１）化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ、３７．５ｇ）を流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末１．２ｇとクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成ケミカルズ）０．０６８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０１４ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径５ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量６０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠した。【００４４】
工程２）造粒末２．１７ｇとヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業(株)）１．２７ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）０．４７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）０.３７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０５ｇを混合した。【００４５】
工程３）工程２）で得られた混合末１４０ｍｇを直径９ｍｍ打錠用臼内に敷き、工程１）で得られた錠剤を臼の中心に置いた上に工程２）で得られた混合末１３９ｍｇを加え、これを万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径９ｍｍ杵を用いて成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠し、有核錠を得た。【００４６】
[実施例７]
工程１）化合物Ａ（１２５g）、マンニトール（８０ｇ）、結晶セルロース（ＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ、３７．５ｇ）を流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社）に投入し、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）水溶液２３５ｇを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末１．２ｇとクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成ケミカルズ）０．０６８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０１４ｇを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径５ｍｍ杵を用いて、１錠当りの重量６０ｍｇ、成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠した。【００４７】
工程２）造粒末２．１７ｇとヒプロメロース２２０８（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業(株)）０．８９ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ）０．９０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株)）０.２６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０６ｇを混合した。【００４８】
工程３）工程２）で得られた混合末１４０ｍｇを直径９ｍｍの打錠用臼内に敷き、工程１）で得られた錠剤を臼の中心に置いた上に工程２）で得られた混合末１３９ｍｇを加え、これを万能試験機（オートグラフＡＧ-I、島津製作所）で直径９ｍｍ杵を用いて成形圧力６ｋＮ、成形速度１０ｍｍ／分で製錠し、有核錠を得た。【００４９】
[実施例８]
工程１）化合物Ａ９．０ｇ、精製白糖５９．６ｇ、トウモロコシデンプン８０．０ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０．０ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ―１６０、フロイント産業株式会社）に白糖・でんぷん球状顆粒（商品名：ノンパレル-１０１、フロイント産業株式会社）を１１０ｇ投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２ｗ/ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し７１０μｍ〜１１８０μｍの顆粒を得た。【００５０】
工程２）精製水４５．４ｇと無水エタノール４０８．３ｇの混液にメタクリル酸コポリマーＳを２３．７ｇ、メタクリル酸コポリマーＬを７．９ｇ、およびクエン酸トリエチルを３．２ｇ溶解し、得られる溶液にタルク１５．８ｇを分散させコーティング溶液を製造した。工程１で得た顆粒７０ｇにこのコーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社）中で給気温度３５℃、ロータ回転数：８０ｒｐｍ、注液速度：２．５ｇ/分、スプレーエア圧力：１．０ｋｇ/cm２の条件でコーティングすることにより、ｐＨ依存的溶解をする制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し８５０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。次いで、４０℃で１６時間真空乾燥した。【００５１】
[参考例１]
化合物Ａ（１３１２g）、マンニトール（１１３２０ｇ）、結晶セルロース（１５６０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液７８００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（２５１５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１３３８g）とステアリン酸マグネシウム（２６７．６g ）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ １０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９５０００錠を得る。【００５２】
2008066102.tif 000007
【００５３】
[参考例２]
化合物Ａ（１３１２g）、乳糖（１１３２０ｇ）、トウモロコシデンプン（１５６０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、６％ヒプロメロース２９１０（ＴＣ−５）水溶液７８００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（２５１５０ｇ）にクロスポビドン（１３３８g） とステアリン酸マグネシウム（２６７．６g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ １０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９５０００錠を得る。【００５４】
2008066102.tif 000008
【００５５】
[参考例３]
化合物Ａ（１３１２g）、乳糖（９０８８ｇ）、結晶セルロース（３９００ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、４％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液７８００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（２５０７０ｇ）にカルボキシメチルスターチナトリウム（１３３８g）、軽質無水ケイ酸（８９．２０ｇ）とステアリン酸マグネシウム（２６７．６g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ １０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９５０００錠を得る。【００５６】
2008066102.tif 000009
【００５７】
[参考例４]
化合物Ａ（２６２４g）、マンニトール（１００１０ｇ）、結晶セルロース（１５６０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液７８００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（２５１５０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（１３３８g）とステアリン酸マグネシウム（２６７．６g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ ２０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９５０００錠を得る【００５８】
2008066102.tif 000010
【００５９】
[参考例５]
化合物Ａ（２６２４g）、乳糖（１００１０ｇ）、トウモロコシデンプン（１５６０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、６％ヒプロメロース（ＴＣ−５）水溶液７８００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（２５１５０ｇ）にクロスポビドン（１３３８g）とステアリン酸マグネシウム（２６７．６g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ ２０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９５０００錠を得る。【００６０】
2008066102.tif 000011
【００６１】
[参考例６]
化合物Ａ（２６２４g）、乳糖（８１６６ｇ）、結晶セルロース（３５１０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、４％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液７８００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（２５０７０ｇ）にカルボキシメチルスターチナトリウム（１３３８g）、軽質無水ケイ酸（８９．２０ｇ）とステアリン酸マグネシウム（２６７．６g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ ２０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、１９５０００錠を得る。【００６２】
2008066102.tif 000012
【００６３】
[参考例７]
化合物Ａ（７８７５g）、マンニトール（１１０８０ｇ）、結晶セルロース（２３４０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１１７００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（３８４６０ｇ）にクロスカルメロースナトリウム（２０４６g）とステアリン酸マグネシウム（４０９．２g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ ４０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、３０１５００錠を得る。【００６４】
2008066102.tif 000013
【００６５】
[参考例８]
化合物Ａ（７８７５g）、乳糖（１１０８０ｇ）、トウモロコシデンプン（２３４０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、６％ヒプロメロース２９１０（ＴＣ−５）水溶液１１７００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（３８４６０ｇ）にクロスポビドン（２０４６g）とステアリン酸マグネシウム（４０９．２g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ ４０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、３０１５００錠を得る。【００６６】
2008066102.tif 000014
【００６７】
[参考例９]
化合物Ａ（７８７５g）、乳糖（９４８０ｇ）、結晶セルロース（４０９５ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−Ｓ２、パウレック社）に投入し、４％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１１７００ｇを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミルＰ−３、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末２バッチ分（３８３３０ｇ）にカルボキシメチルスターチナトリウム（２０４６g）、軽質無水ケイ酸（１３６．４ｇ）とステアリン酸マグネシウム（４０９．２g）を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（アクエリアス３６Ｋ、菊水製作所）で直径６．５ｍｍ杵を用いて、１錠当たりの重量１２０ｍｇ、打錠圧力６ｋＮで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース２９１０、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるオパドライ 赤 ０３Ｆ４５０５５（日本カラコン社）を固形分濃度１０％となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機（ＨＣＦ−１００Ｆ、フロイント産業製）にて、素錠１錠あたり５ｍｇとなるようにコーティングを行い、１錠当たり化合物Ａ ４０ｍｇを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、３０１５００錠を得る。【００６８】
2008066102.tif 000015
【００６９】
[実験例１]
本発明の徐放性製剤を溶出試験により評価した。
実施例１で得られた錠剤について、溶出試験（パドル法、０．１％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）含有日本薬局方崩壊試験法第二液（以下、ＣＴＡＢ含有日局二液と略記する）９００ｍL、回転数１００ｒｐｍ）を行った。その結果を表２に示す。【００７０】
【表２】
2008066102.tif 000016
【００７１】
[実験例２]
本発明の徐放性製剤を溶出試験により評価した。
実施例２〜４で得られたフィルムコーティング錠について、溶出試験（パドル法、ＣＴＡＢ含有日局二液、９００ｍL、回転数１００ｒｐｍ）を行った。その結果を表３に示す。【００７２】
【表３】
2008066102.tif 000017
【００７３】
上記から本発明の徐放性製剤が優れた徐放性を有することが示された。また、本発明の徐放性製剤に含まれる親水性高分子の配合率を変化させることにより、該製剤の徐放性を調節できることが明らかとなった。【００７４】
[実験例３]
本発明の製剤のFXa阻害活性を、カニクイザルを用いて評価した。
対照として、以下の方法で製造した化合物Ａを含有する懸濁液を用いた。
化合物Ａ ３７５mg、メチルセルロース６２５mgを乳鉢でよく混合し、注射用水１２５mLを徐々に加えて懸濁液を調製した。
上記の方法で調製した化合物Ａを含有する懸濁液および実施例１で得られた錠剤２錠を、一晩絶食したカニクイザルに経口投与した。また、投与前および投与後一定時間経過後に大腿静脈からクエン酸ナトリウム溶液をあらかじめ入れたシリンジで採血し、得られた血漿中の化合物Ａ濃度およびFXa阻害活性を測定した。
得られた結果を表４および表５に示す。表中のFXa阻害活性値は、平均値±標準偏差（表４；ｎ＝３、表５；ｎ＝６）を示す。【００７５】
【表４】
2008066102.tif 000018
【００７６】
【表５】
2008066102.tif 000019
【００７７】
上記から本発明の徐放性製剤が優れた持続的FXa阻害活性を有することが示された。【００７８】
[実験例４]
実施例８で得られた放出制御顆粒を、一頭あたり化合物Ａとして１０mgとなるようにカプセルに充填し、一晩絶食したカニクイザルに経口投与した。また、投与前および投与後一定時間経過後に大腿静脈からクエン酸ナトリウム溶液をあらかじめ入れたシリンジで採血し、得られた血漿中の化合物Ａ濃度およびＦＸａ阻害活性を測定した。
得られた結果を表６に示す。表中のＦＸａ阻害活性値は、平均値±標準偏差（ｎ＝３）を示す。【００７９】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の徐放性製剤、医薬およびFXa阻害薬含有放出制御製剤は、長時間にわたって、FXa活性を適度に阻害することができる。したがって、該徐放性製剤は、副作用がなく、かつ、１日１回の服用に耐え得るという点において利便性およびコンプライアンスに優れた医薬品（例、血栓症の予防または治療剤）として有用である。
また、本願発明の徐放性製剤の製造方法により、圧縮成形時の成形障害を軽減することが可能となり、良好な製造性を有する徐放性製剤を提供するこが可能となる。
【国際調査報告】
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