(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ｋ１又はｋ２：
【化６６】
0005431496.tif 000077
［式中、
ｍは０又は１であり、
ｎは０〜３であり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリール（それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｎ−Ｒａ（式中、ｐは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式ｉ：
【化６７】
0005431496.tif 000078
で表されるジヒドロナフタレンアミド化合物を、式ｊ１又はｊ２：
【化６８】
0005431496.tif 000079
［式中、
Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方ともハロであるか、あるいはＥは水素であり、Ｅ’はＢＨ４であり、
Ｌはキラルジホスフィン配位子であり、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（カルボキシレート）（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）である］
で表される触媒の存在下、水素ガスで還元することを含む方法。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒がｊ１である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
触媒がｊ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ａｒが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ａｒが場合によりフルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、メタンスルホニル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａｒが場合によりフルオロで置換されているフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ａｒがインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びベンゾイミダゾリル（それぞれ場合によりハロで置換されている）から選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ａｒがインドール−３−イル、５−フルオロ−インドール−３−イル、ピロール−３−イル、１−メチル−ピロール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル及び５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−７−イルから選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ＹがＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚがアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
キラルジホスフィンＬが以下：
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
（６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
２，２’，５，５’−テトラメチル−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビチオフェン、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−ナフチルホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（６−メトキシ−２−ナフチルフェニル）ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−チエニルホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）ホスフィン）、
４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロファン、
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−ビシクロペンチル、
（４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
２，２’−ビス［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（フェニル）メチル］−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、
（６，６’−ジベンジルオキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
（６，６’−ジベンゾイルオキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
（６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−（ｐ−トリル）ホスフィン）、
（６，６’−ジ（ｔｅｒｔ−ペントイルオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
（６，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス−ビフェニル−４イル−ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（４−メトキシフェニル）−ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）、
（６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）、
（１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）、及び
３，３’−ビス−ジフェニルホスファニル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’］−ビイソチオクロメニル
の（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
キラルジホスフィンＬが以下：
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）、
（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ビス（３，５−ビス−トリメチルシリル−フェニル）ホスフィン）、
（２，２’−ビス−（ジイソプロピルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、
（２，２’−ビス−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、
（６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）、
１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン、及び
１−［（２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン
の（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌが（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
触媒ｊ１が［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法によって得られる式ｋ１又はｋ２：
【化６９】
0005431496.tif 000080
で表される化合物を還元して、式ｍ１又はｍ２：
【化７０】
0005431496.tif 000081
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は請求項１に記載するとおりである］
で表される化合物を得ることを含む、式ｍ１又はｍ２で表される化合物を製造する方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法によって得られる式ｍ１又はｍ２：
【化７１】
0005431496.tif 000082
で表される化合物を、式ｎ：
【化７２】
0005431496.tif 000083
で表される試薬と反応させて、式ｏ１又はｏ２：
【化７３】
0005431496.tif 000084
［式中、
Ｘは脱離基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ又は−ＳＯ２−Ｒｃ（式中、ＲｃはＣ１−６アルキル又は−ＮＲｄＲｅであり、ここで、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は請求項１８に記載するとおりである］
で表される化合物を生成することを含む、式ｏ１又はｏ２で表される化合物を製造する方法。
【請求項２０】
式ｎで表される化合物がウレアである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式ｎで表される化合物が無水酢酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｈ：
【化７４】
0005431496.tif 000085
を加水分解して、式ｉ：
【化７５】
0005431496.tif 000086
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は請求項１９に記載するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式ｇ：
【化７６】
0005431496.tif 000087
で表される化合物をトリメチルシリルシアニドで処理し、次に硫酸で処理して、式ｉ：
【化７７】
0005431496.tif 000088
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は請求項１９〜２１のいずれかに記載するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
式ｚ：
【化７８】
0005431496.tif 000089
［式中、
ｎは０〜３であり、
ｐは０〜１であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を製造する請求項１に記載の方法であって、
式ｙ：
【化７９】
0005431496.tif 000090
で表される化合物を式ｊ１又はｊ２：
【化８０】
0005431496.tif 000091
［式中、
Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方ともハロであるか、あるいはＥは水素であり、Ｅ’はＢＨ４であり、
Ｌはキラルジホスフィン配位子であり、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（カルボキシレート）（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）である］
で表される触媒の（Ｓ）−エナンチオマーの存在下、水素ガスで還元することを含む、方法。
【請求項２５】
Ｒ３がフルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、メタンスルホニル又はトリフルオロメチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３がフルオロである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌが（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
触媒ｊ２が［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））］である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２４に記載の方法によって得られる式ｚ：
【化８１】
0005431496.tif 000092
で表される化合物を還元して、式ａａ：
【化８２】
0005431496.tif 000093
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は請求項２４に記載するとおりである］
で表される化合物を得ることを含む、式ａａで表される化合物を製造する方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法によって得られる式ａａ：
【化８３】
0005431496.tif 000094
で表される化合物を、式ｂｂ：
【化８４】
0005431496.tif 000095
［式中、
Ｘは脱離基であり、
ＲｆはＣ１−６アルキル又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）である］
で表される試薬と反応させて、式ｃｃ：
【化８５】
0005431496.tif 000096
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は請求項２４〜２９のいずれかに記載するとおりである］
で表される化合物を生成することを含む、式ｃｃで表される化合物を製造する方法。
【請求項３１】
式ｂｂで表される化合物がウレアである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式ｂｂで表される化合物が無水酢酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の方法によって得られる式ｃｃ：
【化８６】
0005431496.tif 000097
で表される化合物を酸化して、式ｄｄ：
【化８７】
0005431496.tif 000098
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３及びＲｆは請求項２４〜３０のいずれかに記載するとおりである］
で表される化合物を生成することを含む、式ｄｄで表される化合物を製造する方法。
【請求項３４】
ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｘ：
【化８８】
0005431496.tif 000099
を加水分解して、式ｙ：
【化８９】
0005431496.tif 000100
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は請求項２４〜３３のいずれかに記載するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ｗ：
【化９０】
0005431496.tif 000101
で表される化合物をトリメチルシリルシアニドと反応させて、式ｘ：
【化９１】
0005431496.tif 000102
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は請求項２４〜３４のいずれかに記載するとおりである］
で表される化合物を得ることをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は患者の認知記憶の向上のために有用であり、且つ、種々の中枢神経疾患の処置に有用な置換インダン及びテトラリン化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の脳における主要モジュレーター神経伝達物質としての作用は、多くのレセプターファミリー、即ち、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７により媒介される。脳では５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが高レベルであることから、５−ＨＴ６レセプターが、中枢神経障害の病理及び処理の役割を担っている可能性があると言われている。特に、５−ＨＴ２選択的及び５−ＨＴ６選択的リガンドは、特定のＣＮＳ障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の向上）、睡眠障害、拒食症、過食症及び肥満などの摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁断症、統合失調症、さらに水頭症などの脊椎外傷及び／又は頭部外傷に関連する障害の処置に有用である可能性を有することが確認されている。そのような化合物は、また、機能性腸疾患などの特定の胃腸（ＧＩ）疾患の処置での使用も期待されている（例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, and A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8 を参照）。
【０００３】
数種の５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａモジュレーターが知られているが、５−ＨＴ６レセプター、５−ＨＴ２Ａレセプター又はその両方をモジュレーションするために有用な化合物が引き続き必要とされている。
【０００４】
本発明は、式ｋ１又はｋ２：
【化１】
0005431496.tif 000002
［式中、
ｍは０又は１であり、
ｎは０〜３であり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリール（それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｎ−Ｒａ（式中、ｐは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式ｉ：
【０００５】
【化２】
0005431496.tif 000003
で表されるジヒドロナフタレンアミド化合物を、式ｊ１又はｊ２：
【０００６】
【化３】
0005431496.tif 000004
［式中、
Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方ともハロであるか、あるいはＥは水素であり、Ｅ’はＢＨ４であり、
Ｌはキラルジホスフィン配位子であり、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（カルボキシレート）（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）である］
で表されるルテニウム触媒の存在下、水素ガスで還元することを含む方法を提供する。
【０００７】
前記方法は、５−ＨＴ６レセプターの効果的なモジュレーターである化合物の調製に有用である。また、本発明の方法において中間体として有用な化合物も開示している。
【０００８】
特に明記しない限り、本願、例えば明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語を以下に定義する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、本明細書で明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の対象も包含することに留意すべきである。
【０００９】
「アルキル」は１〜１２個の炭素原子を有し、炭素原子及び水素原子だけからなる一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。
【００１０】
「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１１】
「アルキレン」は１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖飽和炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子を有する二価の分岐鎖飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどが挙げられる。
【００１２】
「アルコキシ」は式−ＯＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するようなアルキル部分である。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるがこれらには限定されない。
【００１３】
「アルキルスルホニル」は式−Ｒ’−Ｒ''の部分を意味し、式中、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ''は本明細書で定義するようなアルキルである。
【００１４】
「アルキルアミノ」は式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義するようなアルキルである。
【００１５】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は本明細書で定義するように、場合により置換されていてもよい。アリール部分の例には、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど、さらにこれらの部分水素化誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。好ましいアリールは、フェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。それは以下に定義するように場合により置換されていてもよい。
【００１６】
「シクロアルキル」は単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは場合により一個以上の置換基で置換されていてもよい。ここで、各置換基は特に明記しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、さらにこれらの部分不飽和誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１７】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''の部分を意味し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ''は本明細書で定義するようなシクロアルキルである。
【００１８】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている、本明細書で定義するようなアルキル基を意味し（ここで、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介している）、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒｂ及びＲｃは互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが０である場合、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一個の芳香環を有する、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５〜１２環原子の単環式又は二環式基を意味する（ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にある）。ヘテロアリール環は、本明細書に定義するように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど、さらにはこれらの部分水素化誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は互換的に使用することができ、置換基フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００２１】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一の又は異なるハロゲンに置き換えられている本明細書で定義するようなアルキルを意味する。ハロアルキルの例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが挙げられる。
【００２２】
「ハロアルコキシ」は式−ＯＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義するようなハロアルキル部分である。代表的なハロアルコキシはジフルオロメトキシである。
【００２３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている本明細書で定義するようなアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は２個以上のヒドロキシ基を有していない）。代表例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
「極性非プロトン性溶媒」は、移動可能なプロトンを持たない極性基を有する分子からなる溶媒を意味する。代表的な極性非プロトン性溶媒には、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロピラン、ピリジン、アセトン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルムなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
「ウレア」又は「ウレイド」は式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''の基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は互いに独立して水素又はアルキルである。
【００２６】
「カルボキシ」は式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００２７】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「アニリン」に関して使用されるとき、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は独立して水素又はアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ''）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ''は独立して水素又はアルキルであり、そしてＲａ及びＲｂは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で独立して置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル又はアニリンを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「シクロアルキル」の特定の好ましい任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが挙げられる。より好ましい置換基にはメチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルが挙げられる。
【００２８】
「脱離基」は、有機合成化学において従来脱離基がもつ意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。脱離基の好ましい例は、ハロ、Ｈ２Ｎ−又はＣＨ３ＣＯＯ−である。特に好ましくは、塩素、Ｈ２Ｎ−又はＣＨ３ＣＯＯ−である。
【００２９】
「モジュレーター」は対象と相互作用する分子を意味する。その相互作用には本明細書で定義したようなアゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
「任意の」又は「場合による」は、その後に続いて記載された事象又は状況が起こってもよいが、起こる必要がないこと、及びその記載がその事象又は状況が起こる場合の例と、それが起こらない場合の例とを含むことを意味する。
【００３１】
「疾患」及び「病態」は任意の疾患、状態、症状、障害又は徴候を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「溶液」は、試薬又は反応物質が溶媒中に溶解した形態で存在している（溶質として）、あるいは粒子状、非溶解形態又はその両方で存在している液体を包含することを意味する。このため、「溶液」においては、溶質が完全に溶解しなくてもよく、固体溶質が分散又はスラリー形態で存在していてもよいことを意図する。従って、特定の試薬又は反応物質の「溶液」は、スラリー及び分散物並びにそのような試薬又は反応物質の溶液を包含することを意味する。「溶液」及び「スラリー」は本明細書で互換的に使用することができる。
【００３３】
本明細書で使用される「溶媒」は、溶媒に接触した試薬又は反応物質を十分に溶解させる液体並びに試薬若しくは反応物質を一部だけ溶解させる又は試薬又は反応物質に分散剤として作用する液体を包含することを意味する。従って、特定の反応が「溶媒」中で実施される場合、存在する試薬若しくは反応物質の一部又は全てが溶解した形態でなくてもよいことを意図する。
【００３４】
「被験体」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は哺乳動物類の任意のメンバーを意味し、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿並びにサル類などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯動物を含む実験動物などが挙げられるがこれらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるがこれらに限定されない。用語「被験体」は特定の年齢又は性別を意味するものではない。
【００３５】
用語「上記で定義するような」及び「本明細書で定義するような」は、可変部分について言及するとき、可変部分の広い定義、並びに存在するならば、好ましい定義、より好ましい定義及び最も好ましい定義がその記載によって含まれる。
【００３６】
病態を「処置する」又は「処置」には以下：
病態を予防すること、即ち、病態にさらされた若しくはそれに陥りやすいが未だその病態の症状を経験又は呈していない被験体において病態の臨床症状を進展させないこと
病態を抑制すること、即ち、病態又はその臨床症状の進展を阻止すること、あるいは
病態を緩和すること、即ち、病態又はその臨床症状を一時的又は永続的に後退させること
が含まれる。
【００３７】
用語「処置する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応において言及するとき、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合して指示及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接得られるとは限らないこと、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合中で生成される１種以上の中間体があってもよいことを理解すべきである。
【００３８】
一般的に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系命名法を作成するBeilstein Institute computerized system のAUTONOMTM v.4.0に基づいている。本明細書で示される化学構造はISIS（登録商標）version 2.2を使用して作成される。本明細書の構造において炭素、酸素又は窒素原子上の任意の空の原子価は水素原子の存在を示す。キラル中心が構造に存在しているが特定の立体化学を示していない場合、キラル中心を有する両方の立体異性体がその構造に包含される。
【００３９】
米国特許出願第11/315,706号（２００５年１２月２１日出願、US20060167255として公開）及び米国特許出願第11/280,712号（２００７年６月２０日出願、US20080015256として公開）の開示は参照として、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ２Ａレセプターのモジュレーターとして有効な開示化合物及びこれらの化合物のＣＮＳ疾患を処置するための使用が本明細書に含まれる。本発明は、そのような化合物の調製に有用な方法及びそのような方法に有用な化学中間体を提供する。
【００４０】
本発明の方法は、まず、以下のスキームＡを参照することでより明確に理解され、式中、
ＲはＣ１−６アルキルであり、各Ｒは互いに同一又は異なっていてもよく、
Ｘは脱離基であり、各Ｘは互いに同一又は異なっていてもよく、
ｍは０又は１であり；
ｎは０〜３であり；
Ａｒはアリール又はヘテロアリール（それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｎ−Ｒａ（式中、ｐは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方ともハロであるか、あるいはＥは水素であり、ＥはＢＨ４であり、
Ｌは以下でさらに記載するようなキラルジホスフィン配位子であり、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（カルボキシレート）（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ又は−ＳＯ２−Ｒｃ（式中、ＲｃはＣ１−６アルキル又は−ＮＲｄＲｅであり、式中、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）である。
【００４１】
【化４】
0005431496.tif 000005
【００４２】
スキームＡの工程１では、フルオロフェニル化合物ａをエステル化合物ｂと反応させて、フェニル−アルキルカルボン酸エステル化合物ｃが得られる。ｍ＝０である実施態様においては、エステル化合物ｂはプロピオン酸エステルであり、ｍ＝１である実施態様においては、化合物ｂは酪酸エステルである。Ｒは好ましくはメチル又はエチルである。工程１のアルキル化反応は、例えば、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）を用いる溶液などの極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。反応は中間体亜鉛酸塩（示さない）化合物が生成するように、亜鉛及びヨウ素の存在下で行うことができる。反応は、さらにビス（トリフェニルホスフィン）Ｎｉ（ＩＩ）クロリドなどのホスフィニルＮｉ（ＩＩ）触媒の存在下で行ってもよい。
【００４３】
工程２では、エステル化合物ｃを加水分解してフェニル−アルキルカルボン酸化合物ｄが得られる。この加水分解を、例えば、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、水性条件下で行って、対応するカルボン酸塩（示さない）を生成し、これを次に酸で処理して対応するカルボン酸ｄを得ることができる。
【００４４】
工程３では環化反応が行われる。ここでは、化合物ｄが水性酸性条件下で分子内閉環を起し環状ケトン化合物ｅを形成する。工程３の反応は多くの実施態様において、濃Ｈ２ＳＯ４中で効率的に行うことができる。ｍ＝０の場合では、工程３の環化はインダン化合物（示さない）を生成し、ｍ＝１の場合では、示すようにテトラリン化合物を生成する。
【００４５】
工程４では、テトラロン化合物ｅを求核アリール化合物ｆと反応させてアリール置換テトラロンｇが生成する。化合物ｆは、例えば、アニリン化合物、フェノール化合物又はチオフェノール化合物を含んでいてもい。工程４の反応は、ＮＭＰ又は同様の溶媒を使用した極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。
【００４６】
工程５では、環状ケトン化合物ｇをシアニドで処理すると、ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｈが得られる。工程５の反応はトルエンなどの無極性溶媒中で行うことができる。工程５において、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）をシアネート源として使用することができる。この反応はＡｌＣｌ３の存在下で行うことができる。特定の実施態様においては、カルボニトリル化合物ｈは単離する必要はないため、化合物ｈを角括弧で示す。
【００４７】
工程６では、ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｈを加水分解して対応するジヒドロナフタレンアミド化合物ｉが生成する。加水分解は水性条件下、硫酸を使用して行うことができる。上記したように、特定の実施態様においては、ニトリル化合物ｈは単離する必要がないため、工程５及び６のイベントは同じ反応容器で行うことができる。
【００４８】
工程７では、ジヒドロナフタレンアミド化合物ｉを水素ガスの存在下、キラルルテニウム触媒ｊ１又はｊ２のいずれかを使用して還元すると、触媒ｊ１又はｊ２の立体配置に応じてテトラリンアミド化合物ｋ１又はｋ２が得られる。数種のキラルルテニウム触媒ｊ１、ｊ２がこの工程で使用することができ、以下に詳細を記載する。工程７における還元で、（Ｓ）エナンチオマー触媒ｊ１又はｊ２を用いると（Ｒ）ｋ１が主生成物として得られ、一方、（Ｒ）エナンチオマー触媒ｊ１又はｊ２を用いると（Ｓ）ｋ２が主生成物として得られる。多くの実施態様においては、（Ｓ）エナンチオマー触媒ｊ１又はｊ２が、（Ｒ）エナンチオマー生成物ｋ１を得るために用いられる。
【００４９】
（Ｒ）エナンチオマーｋ１を調製するための好ましい触媒ｊ１の一つは、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（Ｓ）３，３’−ジフェニル−６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス−ジフェニルホスフィン］であり、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］としても知られている。工程７の還元は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒を使用して行うことができる。特定の実施態様においては、アミド化合物ｋ１又はｋ２は単離する必要がなく、工程８は工程６で使用する同じ反応容器でそのまま行うことができる。
【００５０】
工程８では、さらに還元を行って、キラルテトラリンアミド化合物ｋ１又はｋ２を対応するキラルメチルアミノテトラリン化合物ｍ１又はｍ２に変換する。工程８の還元は、例えば、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ボランを使用して行うことができる。化合物ｋ１又はｋ２の立体配置は対応する還元生成物ｍ１又はｍ２においても保持されている。
【００５１】
工程９では、アミノメチルテトラリン化合物ｍ１又はｍ２を、試薬ｎで処理するとテトラリン化合物ｏ１又はｏ２が得られる。試薬ｎは、例えば、アセチルクロリド又は他のＣ１−６カルボン酸クロリドなどのハロゲン化アシル、ウレア、無水酢酸又は他のＣ１−６カルボン酸無水物などのアシル無水物、又はメタンスルホニルクロリドなどのハロゲン化スルホニルを含むことができる。工程９の反応は水又はＮＭＰなどの溶媒中で行うことができる。化合物ｍ１又はｍ２の立体配置は生成物の化合物ｏ１又はｏ２においても保持されている。
【００５２】
Ｙが硫黄である本発明の実施態様においては、工程１０で場合により酸化を行ってもよい。ここでは、化合物ｏ１又はｏ２を過酸、過酸化水素又は同様の酸化剤で処理するとスルホニル化合物ｐ１又はｐ２が得られる。化合物ｏ１又はｏ２の立体配置は生成物の化合物ｐ１又はｐ２においても保持されている。
【００５３】
従って、本発明は、式ｋ１又はｋ２：
【００５４】
【化５】
0005431496.tif 000006
［式中、
ｍは０又は１であり、
ｎは０〜３であり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリール（それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−ＮＲａ−（式中、ｐは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表されるテトラリン又はインダンアミドを製造する方法であって、
式ｉ：
【００５５】
【化６】
0005431496.tif 000007
で表されるジヒドロナフタレンアミド化合物を、式ｊ１又はｊ２：
【００５６】
【化７】
0005431496.tif 000008
［式中、
Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方ともハロであるか、あるいはＥは水素であり、Ｅ’はＢＨ４であり、
Ｌはキラルジホスフィン配位子であり、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（カルボキシレート）（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）である］
で表されるルテニウム触媒の存在下、水素ガスで還元することを含む方法を提供する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様においては、ｍは１である。
【００５８】
特定の実施態様においては、ｍは０である。
【００５９】
特定の実施態様においては、ｎは０又は１である。
【００６０】
特定の実施態様においては、ｎは０である。
【００６１】
特定の実施態様においては、ｎは１である。
【００６２】
特定の実施態様においては、Ａｒは場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルである。
【００６３】
特定の実施態様においては、Ａｒは場合によりフルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、メタンスルホニル又はトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。
【００６４】
特定の実施態様においては、Ａｒは場合によりフルオロで置換されているフェニルである。
【００６５】
特定の実施態様においては、Ａｒはインドリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びベンゾイミダゾリル（それぞれが場合によりハロ、好ましくはフルオロで置換されている）から選択されるヘテロアリールである。
【００６６】
特定の実施態様においては、Ａｒはインドール−３−イル、５−フルオロ−インドール−３−イル、ピロール−３−イル、１−メチル−ピロール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル及び５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−７−イルから選択されるヘテロアリールである。
【００６７】
特定の実施態様においては、ＹはＳである。  
【００６８】
特定の実施態様においては、Ｚはアセテート（ＣＨ３ＣＯＯ−）である。
【００６９】
特定の実施態様においては、触媒はｊ１である。
【００７０】
特定の実施態様においては、触媒はｊ２である。
【００７１】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは以下：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ベンゾイルＯＢＩＰＨＥＰ、
ＢＩＴＩＡＮＰ、
ＢＩＰＨＥＭＰ、
（２−フリル）−ＢＩＰＨＥＭＰ、
Ｅｔ−Ｄｕｐｈｏｓ、
ＢＩＣＰ、及び
ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）２
の（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される。
【００７２】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは以下：
ｐ−フェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
２−（チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、
ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、
ｔ−ブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、
ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、
ＢＩＮＡＰ、
ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、
ＴＭＢＴＰ、及び
（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ
の（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される。
【００７３】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【００７４】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【００７５】
特定の実施態様においては、Ｌは（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）である。
【００７６】
特定の実施態様においては、Ｌは（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【００７７】
特定の実施態様においては、Ｄは１，２−ビス−ジフェニル−エチレンジアミン（ＤＰＥＮ）である。
【００７８】
特定の実施態様においては、触媒ｊ１は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））］であり、式ｋ１で表されるテトラリン又はインダンアミド化合物が生成する。
【００７９】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］であり、式ｋ１で表されるテトラリン又はインダンアミド化合物が生成する。
【００８０】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である。
【００８１】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である。
【００８２】
本発明の方法は、式ｋ１又はｋ２：
【００８３】
【化８】
0005431496.tif 000009
で表される化合物を還元して、式ｍ１又はｍ２：
【００８４】
【化９】
0005431496.tif 000010
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を得ることをさらに含む。
【００８５】
特定の実施態様においては、式ｋ１で表される化合物を還元して式ｍ１で表される化合物を生成する。
【００８６】
特定の実施態様においては、式ｋ２で表される化合物を還元して式ｍ２で表される化合物を生成する。
【００８７】
特定の実施態様においては、式ｋ１又はｋ２で表される化合物の還元はボランを使用して行われる。
【００８８】
本発明の方法は、式ｍ１又はｍ２：
【００８９】
【化１０】
0005431496.tif 000011
で表される化合物を、式ｎ：
【００９０】
【化１１】
0005431496.tif 000012
で表される試薬と反応させ、式ｏ１又はｏ２：
【００９１】
【化１２】
0005431496.tif 000013
［式中、
Ｘは脱離基であり、
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ又は−ＳＯ２−Ｒｃ（式中、ＲｃはＣ１−６アルキル又は−ＮＲｄＲｅであり、ここで、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【００９２】
特定の実施態様においては、式ｍ１で表される化合物を式ｎで表される化合物と反応させて式ｏ１で表される化合物を生成する。
【００９３】
特定の実施態様においては、式ｍ２で表される化合物を式ｎで表される化合物と反応させて式ｏ２で表される化合物を生成する。
【００９４】
特定の実施態様においては、脱離基Ｘはハロである。
【００９５】
特定の実施態様においては、式ｎで表される化合物はアセチルクロリドである。
【００９６】
特定の実施態様においては、式ｎで表される化合物はウレアである。
【００９７】
特定の実施態様においては、式ｎで表される化合物は無水酢酸である。
【００９８】
特定の実施態様においては、式ｎで表される化合物はメタンスルホニルクロリドである。
【００９９】
本発明の方法は、ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｈ：
【０１００】
【化１３】
0005431496.tif 000014
を加水分解して、式ｉ：
【０１０１】
【化１４】
0005431496.tif 000015
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１０２】
別の実施態様においては、本発明の方法は、式ｇ：
【０１０３】
【化１５】
0005431496.tif 000016
で表される化合物を、シアネートで処理し、次に硫酸で処理して、式ｉ：
【０１０４】
【化１６】
0005431496.tif 000017
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することを含んでいてもよい。
【０１０５】
本発明の方法は、式ｇ：
【０１０６】
【化１７】
0005431496.tif 000018
で表される化合物をシアネートと反応させて、式ｈ：
【０１０７】
【化１８】
0005431496.tif 000019
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を得ることをさらに含んでいてもよい。
【０１０８】
本発明の方法は、式ｅ：
【０１０９】
【化１９】
0005431496.tif 000020
で表される化合物を、式ｆ：
【０１１０】
【化２０】
0005431496.tif 000021
で表される化合物と反応させて、式ｇ：
【０１１１】
【化２１】
0005431496.tif 000022
［式中、ｍ、ｎ、Ｙ、Ａｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１１２】
本発明の方法は、式ｄ：
【０１１３】
【化２２】
0005431496.tif 000023
で表される化合物を環化して、式ｅ：
【０１１４】
【化２３】
0005431496.tif 000024
［式中、ｍ、ｎ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１１５】
本発明の方法は、式ｃ：
【０１１６】
【化２４】
0005431496.tif 000025
で表される化合物を加水分解して、式ｄ：
【０１１７】
【化２５】
0005431496.tif 000026
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１１８】
本発明の方法は、式ａ：
【０１１９】
【化２６】
0005431496.tif 000027
で表される化合物を、式ｂ：
【０１２０】
【化２７】
0005431496.tif 000028
で表される化合物と反応させて、式ｃ：
【０１２１】
【化２８】
0005431496.tif 000029
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１２２】
本発明は、また、式ｋ１又はｋ２：
【０１２３】
【化２９】
0005431496.tif 000030
［式中、
ｍは０又は１であり、
ｎは０〜３であり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリール（それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｎ−Ｒａ（式中、ｐは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を提供する。
【０１２４】
本発明は、また、式ｉ：
【０１２５】
【化３０】
0005431496.tif 000031
［式中、
ｍは０又は１であり、
ｎは０〜３であり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリール（それぞれが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−又は−Ｎ−Ｒａ（式中、ｐは０〜２であり、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を提供する。
【０１２６】
以下のスキームＢは、いくつかの本発明の好ましい化合物：
［Ｘは脱離基であり、
Ｐは１〜３であり、
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲｆはＣ１−６アルキル又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）であり、
Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｚ、ｎ、Ｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
への合成経路を説明する。
【０１２７】
【化３１】
0005431496.tif 000032
【０１２８】
スキームＢの工程１では、ブロモフルオロフェニル化合物ｑをγ−ブロモ酪酸化合物ｒと反応させて、γ−酪酸フェニル化合物ｓが得られる。このアルキル化反応は、例えば、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）を用いる溶液などの極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。反応は中間体亜鉛酸塩（示さない）化合物が生成するように、亜鉛及びヨウ素の存在下で行うことができる。反応は、さらにビス（トリフェニルホスフィン）Ｎｉ（ＩＩ）クロリドなどのホスフィニルＮｉ（ＩＩ）触媒の存在下で行ってもよい。
【０１２９】
工程２では、酪酸エステル化合物ｓを加水分解してフェニル−ブチルカルボン酸化合物ｔが得られる。加水分解は、ＮａＯＨの存在下、水性条件下で行って、対応するカルボン酸塩（示さない）を生成し、次に酸で処理して対応するカルボン酸ｔを得ることができる。
【０１３０】
工程３では環化反応が行われる。ここでは、カルボン酸化合物ｔが無水又は脱水条件下で分子内閉環を起し環状ケトン化合物ｕを形成する。工程３の反応は多くの実施態様において、濃Ｈ２ＳＯ４中で行うことができる。
【０１３１】
工程４では、テトラロン化合物ｕをチオフェノール化合物ｖと反応させてフェニルスルファニル環状ケトンｗが得られる。工程４の反応は、トリエチルアミンなどのアミンの存在下、ＮＭＰ又は同様の溶媒を使用した極性非プロトン性溶媒条件下で行うことができる。
【０１３２】
工程５では、環状ケトン化合物ｗをトリメチルシリルシアネートで処理すると、ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｘが得られる。工程５の反応はトルエンなどの無極性溶媒で行うことができ、好ましくはＡｌＣｌ３の存在下で行う。特定の実施態様においては、カルボニトリル化合物ｘは単離する必要がないため、化合物ｘを角括弧で示す。
【０１３３】
工程６では、ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｘを加水分解してジヒドロナフタレンアミド化合物ｙが得られる。この工程の加水分解は水性条件下、硫酸を使用して行うことができる。上記したように、特定の実施態様においては、ニトリル化合物ｘは単離する必要がなく、工程５及び６のイベントは同じ反応容器で行うことができる。
【０１３４】
工程７では、ジヒドロナフタレンアミド化合物ｙを水素ガスの存在下、キラルルテニウム触媒ｊ１又はｊ２を用いて還元してテトラリンアミド化合物ｚが得られる。上記したように、数種のキラルルテニウム触媒ｊ１、ｊ２を工程７の不斉還元に使用することができる。工程７の還元で（Ｓ）エナンチオマー触媒ｊ１又はｊ２を使用すると、示すように（Ｒ）体のｚが主生成物として得られる。（Ｒ）エナンチオマー触媒ｊ１又はｊ２を使用すると、対応する（Ｒ）異性体が主に得られる（示さない）。化合物ｚを調製するのに好ましい触媒ｊ１は、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）］であり、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］としても知られている。工程７の還元はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性非プロトン性溶媒を使用して行うことができる。
【０１３５】
工程８では、さらに還元を行って、キラルテトラリンアミド化合物ｚを対応するキラルメチルアミノテトラリン化合物ａａに変換する。この還元はＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ボランを使用して行うことができる。化合物ｚの立体配置は還元生成物ａａにおいても保持されている。特定の実施態様においては、工程７のキラルアミド化合物ｚは単離する必要がなく、工程８でそのまま還元することができる。
【０１３６】
工程９では、メチルアミノテトラリン化合物ａａを試薬ｂｂで処理するとテトラリン化合物ｃｃが得られる。試薬ｂｂは、例えば、アセチルクロリド又は他のＣ１−６カルボン酸クロリドなどのハロゲン化アシル、ウレア、又は無水酢酸又は他のＣ１−６カルボン酸無水物などのアシル無水物を含むことができる。工程９の反応はＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。化合物ａａの立体配置は、生成物の化合物ｃｃにおいても保持されている。
【０１３７】
工程１０では、化合物ｃｃを過酸、過酸化水素、又は同様の酸化剤で処理するとスルホニル化合物ｄｄが得られる。化合物ｃｃの立体配置は生成物の化合物ｄｄにおいて保持されている。
【０１３８】
従って、本発明は、式ｚ：
【０１３９】
【化３２】
0005431496.tif 000033
［式中、
ｎは０〜３であり、
ｐは０〜１であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式ｙ：
【０１４０】
【化３３】
0005431496.tif 000034
で表される化合物を、式ｊ１又はｊ２：
【０１４１】
【化３４】
0005431496.tif 000035
［式中、
Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方ともハロであるか、あるいはＥは水素であり、Ｅ’はＢＨ４であり、
Ｌはキラルジホスフィン配位子であり、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（カルボキシレート）（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）である］
で表される触媒の存在下、水素ガスで還元することを含む方法を提供する。
【０１４２】
特定の実施態様においては、ｎは０又は１である。
【０１４３】
特定の実施態様においては、ｎは０である。
【０１４４】
特定の実施態様においては、ｎは１である。
【０１４５】
特定の実施態様においては、ｐは０又は１である。
【０１４６】
特定の実施態様においては、ｐは０である。
【０１４７】
特定の実施態様においては、ｐは１である。
【０１４８】
特定の実施態様においては、Ｒ１はフルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、メタンスルホニル又はトリフルオロメチルである。
【０１４９】
特定の実施態様においては、Ｒ１はフルオロである。
【０１５０】
特定の実施態様においては、Ｒ３はフルオロ、メチル、メトキシ、シアノ、ヒドロキシ、メタンスルホニル又はトリフルオロメチルである。
【０１５１】
特定の実施態様においては、Ｒ３はフルオロである。
【０１５２】
特定の実施態様においては、触媒ｊ１が使用される。
【０１５３】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２が使用される。
【０１５４】
特定の実施態様においては、Ｚはアセテート（ＣＨ３ＣＯＯ−）である。
【０１５５】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは以下：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ；
ベンゾイルＯＢＩＰＨＥＰ、
ＢＩＴＩＡＮＰ、
ＢＩＰＨＥＭＰ、
（２−フリル）−ＢＩＰＨＥＭＰ、
Ｅｔ−Ｄｕｐｈｏｓ、
ＢＩＣＰ、及び
ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）２
の（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される。
【０１５６】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは以下：
ｐ−フェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、
ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、
ｔ−ブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、
ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、
ＢＩＮＡＰ、
ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、
ＴＭＢＴＰ、及び
（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ
の（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される。
【０１５７】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【０１５８】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【０１５９】
特定の実施態様においては、Ｌは（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）である。
【０１６０】
特定の実施態様においては、Ｌは（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【０１６１】
特定の実施態様においては、Ｄは１，２−ビス−ジフェニル−エチレンジアミン（ＤＰＥＮ）である。
【０１６２】
特定の実施態様においては、触媒ｊ１は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン））］である。
【０１６３】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ）］であり、式ｚで表されるテトラリンアミド化合物が生成する。
【０１６４】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である。
【０１６５】
特定の実施態様においては、触媒ｊ２は［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］である。
【０１６６】
本発明の方法は、式ｚ：
【０１６７】
【化３５】
0005431496.tif 000036
で表される化合物を還元して、式ａａ：
【０１６８】
【化３６】
0005431496.tif 000037
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を得ることをさらに含む。
【０１６９】
特定の実施態様においては、式ｚで表される化合物の還元はボランを使用して行われる。
【０１７０】
本発明の方法は、式ａａ：
【０１７１】
【化３７】
0005431496.tif 000038
で表される化合物を、式ｂｂ：
【０１７２】
【化３８】
0005431496.tif 000039
［式中、
Ｘは脱離基であり、
ＲｆはＣ１−６アルキル又は−ＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）である］
で表される試薬と反応させて、式ｃｃ：
【化３９】
0005431496.tif 000040
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１７３】
特定の実施態様においては、脱離基Ｘはハロである。
【０１７４】
特定の実施態様においては、式ｂｂで表される化合物はアセチルクロリドである。
【０１７５】
特定の実施態様においては、式ｂｂで表される化合物はウレアである。
【０１７６】
特定の実施態様においては、式ｂｂで表される化合物は無水酢酸である。
【０１７７】
特定の実施態様においては、ＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１７８】
特定の実施態様においては、ＲｆはＮＲｄＲｅ（式中、Ｒｄ及びＲｅは互いに独立して水素又はＣ１−６アルキルである）である。
【０１７９】
特定の実施態様においては、Ｒｆは−ＮＨ２である。
【０１８０】
特定の実施態様においては、Ｒｆはメチルである。
【０１８１】
本発明の方法は、式ｃｃ：
【０１８２】
【化４０】
0005431496.tif 000041
で表される化合物を酸化して、式ｄｄ：
【０１８３】
【化４１】
0005431496.tif 000042
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３及びＲｆは本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１８４】
本発明の方法は、ジヒドロナフタレンカルボニトリル化合物ｘ：
【０１８５】
【化４２】
0005431496.tif 000043
を加水分解して、式ｙ：
【０１８６】
【化４３】
0005431496.tif 000044
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１８７】
本発明の方法は、式ｗ：
【０１８８】
【化４４】
0005431496.tif 000045
で表される化合物をトリメチルシリルシアニドと反応させて、式ｘ：
【０１８９】
【化４５】
0005431496.tif 000046
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を得ることをさらに含んでいてもよい。
【０１９０】
本発明の方法は、式ｅ：
【０１９１】
【化４６】
0005431496.tif 000047
で表される化合物を、式ｖ：
【０１９２】
【化４７】
0005431496.tif 000048
で表される化合物と反応させて、式ｗ：
【０１９３】
【化４８】
0005431496.tif 000049
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１９４】
本発明の方法は、式ｔ：
【０１９５】
【化４９】
0005431496.tif 000050
で表される化合物を環化して、式ｕ：
【０１９６】
【化５０】
0005431496.tif 000051
［式中、ｎ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０１９７】
本発明の方法は、式ｃ：
【０１９８】
【化５１】
0005431496.tif 000052
で表される化合物を加水分解して、式ｔ：
【０１９９】
【化５２】
0005431496.tif 000053
［式中、ｎ、Ｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０２００】
本発明の方法は、式ｑ：
【０２０１】
【化５３】
0005431496.tif 000054
で表される化合物を、式ｒ：
【０２０２】
【化５４】
0005431496.tif 000055
で表される化合物と反応させて、式ｓ：
【０２０３】
【化５５】
0005431496.tif 000056
［式中、ｎ、Ｒ及びＲ１は本明細書で定義するとおりである］
で表される化合物を生成することをさらに含んでいてもよい。
【０２０４】
本発明は、また、式ｚ：
【０２０５】
【化５６】
0005431496.tif 000057
［式中、
ｎは０〜３であり、
ｐは１〜３であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を提供する。
【０２０６】
本発明は、また、式ｙ：
【０２０７】
【化５７】
0005431496.tif 000058
［式中、
ｎは０〜３であり、
ｐは１〜３であり、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］
で表される化合物を提供する。
【０２０８】
本発明の方法の具体的な詳細を、以下の実施例の部に記載する。
【０２０９】
本発明の方法での使用に適切なルテニウム触媒を式ｊ１：
【０２１０】
【化５８】
0005431496.tif 000059
［式中、
Ｚはハロ又はＲｂ−ＣＯ２−（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロで置換されているアリール又は場合によりハロで置換されているヘテロアリールである）であり、
Ｌはキラルジホスフィン配位子である］
に示すことができる。
【０２１１】
ルテニウム錯体触媒は酸化数ＩＩの特徴をもつ。そのようなルテニウム錯体は、場合によりさらに中性又はアニオン性のいずれかの配位子を含むことができる。そのような中性配位子の例には、例えば、オレフィン、例えば、エチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメンなど、又は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン及びメタノールなどが挙げられる。そのようなアニオン性配位子の例には、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−又はハロゲン化物イオンが挙げられる。ルテニウム錯体が電荷を有する場合、ハロゲン化物イオン、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−などの非配位アニオンが存在する。
【０２１２】
ルテニウム錯体触媒は、例えば、N. Feiken et al., Organometallics 1997, 16, 537; M.P. Fleming et al., US 6,545,165（キラルルテニウムジカルボキシレートジホスフィン錯体の調製及び単離）、B. Heiser et al., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51（同様のカルボキシレート錯体のin-situ調製）又はJ.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908 に記載の方法によって調製することができる。その開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。US 6,545,165は、特に、キラルルテニウムジカルボキシレートジホスフィンの調製について説明している。
【０２１３】
ルテニウム錯体触媒はin situで、即ち、使用直前に単離することなく調製することができる。そのような触媒を調製する際の溶液には、エナンチオ選択的水素化の基質をすでに含有していてもよく、また、水素化反応開始の直前に溶液を基質と混合してもよい。
【０２１４】
驚くことに、また、式ｊ２：
【０２１５】
【化５９】
0005431496.tif 000060
［式中、Ｅ及びＥ’は両方がハロであるか、あるいはＥは水素であり、Ｅ’はＢＨ４であり、Ｌはキラルジホスフィン配位子であり、Ｄは場合によりキラルであってもよいジアミンである］
で表されるルテニウムホスフィン錯体を本発明で使用することができることが明らかとなった。
【０２１６】
ｊ２型の錯体は、Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703-1707に記載の方法と同様にして、且つ、引用されている参照文献から具体的に調製、単離、特徴づけることができ、あるいは、上記参考文献に記載のような成分から「in situ」で調製することができ、その錯体を中間体で単離することなく、触媒的不斉水素化で使用することができる。ｊ２型の錯体を「in situ」で調製する場合、その反応でのキラルジホスフィン配位子（Ｌ）の使用量は、ルテニウムに対して０．５〜２．５当量、好ましくは０．８〜１．２当量で変更することができる。同様に、キラルジアミンの量はルテニウム錯体の量に基づいて０．５〜２．５当量、好ましくは１〜２当量で変更することができる。
【０２１７】
反応を以下に示すようなキラルジアミンの存在下で行うことができる。
【０２１８】
【化６０】
0005431496.tif 000061
【０２１９】
さらに適切なキラルジアミンは、プロパンジアミン及びブタンジアミンである。特に好ましいキラルジアミンはＤＰＥＮ（Ｖ）、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−エチレンジアミンである。キラルジアミンは市販品であるか、公知の方法に従って調製することができる。
【０２２０】
特定の実施態様においては、触媒ｊ１、ｊ２で表されるキラルジホスフィン配位子Ｌは、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）の一つにより特徴づけることができる。
【０２２１】
【化６１】
0005431496.tif 000062
［式中、
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は互いに独立にアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２又はピペリジニルであり、
Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるが、２個のＲ８置換基は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−架橋（式中、ｎ＝２〜５）で結合することができ、
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、あるいは
同一のフェニル基に結合しているＲ８及びＲ９、又は同一のフェニル基に結合しているＲ９及びＲ１０、又は両方のＲ８は一緒になって、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−（式中、Ａは−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｅは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり、ｎは１〜６の整数である）又はＣＦ２基であり、あるいは
Ｒ８及びＲ９又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はジベンゾフラン環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル及びトリ（Ｃ１−６アルキル）シリルからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールである］
【０２２２】
Ｒ１１がフェニルの場合、上述するように０〜３個の置換基で置換されている。
【０２２３】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィン配位子Ｌは式（７）、（９）、（１０）又は（１２）により特徴づけられ、ここでＺはＣＨ３ＣＯＯ、ＣＦ３ＣＯＯ又はハロゲン化物である。
【０２２４】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは以下：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−フリル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｍｅ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
トリＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ベンゾイルＯＢＩＰＨＥＰ、
ＢＩＴＩＡＮＰ、
ＢＩＰＨＥＭＰ、
（２−フリル）−ＢＩＰＨＥＭＰ、
（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−Ｄｕｐｈｏｓ、
（ａｌｌ−Ｓ）−ＢＩＣＰ、
（（Ｓ，Ｒ）−ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）２）
の（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される。
【０２２５】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは以下：
ｐ−フェニル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
２−（チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（６−ＭｅＯ−２−ナフチル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＡｎ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｉＰｒＯＢＩＰＨＥＰ、
ＢｎＯＢＩＰＨＥＰ、
ｔ−ブチルＣＯＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、
ｐＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、
ＢＩＮＡＰ、
ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、
ＴＭＢＴＰ、及び
（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ
の（Ｒ）又は（Ｓ）−エナンチオマーからなる群より選択される。
【０２２６】
さらに好ましくは、キラルジホスフィンは以下：
ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
から選択される。
【０２２７】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【０２２８】
特定の実施態様においては、キラルジホスフィンＬは（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰである。
【０２２９】
配位子について使用する上記略語の定義、並びに文献及び販売元についての参照を以下の表１に示す。
【０２３０】
【表１】
0005431496.tif 000063
0005431496.tif 000064
0005431496.tif 000065
【０２３１】
水素化は好ましくは、反応条件下で不活性な有機溶媒中で行われる。そのような溶媒には、特に、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、トリフルオロエタノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、又はそのようなアルコールと、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサフルオロベンゼンなどとの混合物、又はエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合物を挙げることができる。その反応に好ましい溶媒は低級アルコール、特に好ましくはメタノール、又はエーテル、特に好ましくはテトラヒドロフランである。反応は約１〜５０％、望ましくは約５〜３０％の濃度で行われる。
【０２３２】
基質／触媒比（Ｓ／Ｃ比）は１００〜１００，０００、好ましくは５００〜３０，０００である。水素化は１〜３００barの圧力、望ましくは約１〜５０barの圧力で、そして約０℃〜約１５０℃、望ましくは２０℃〜１００℃の温度で行われる。
【０２３３】
不斉水素化は、バッチ法又は連続手法のいずれかにより行うことができる。
【０２３４】
本発明の方法及び化合物は、中枢神経系疾患、症状及び障害、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の向上）、睡眠障害、拒食症、過食症及び肥満などの摂食障害、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁断症、統合失調症、さらに水頭症などの脊椎外傷及び／又は頭部外傷に関連する障害などの処置に有用である化合物の調製に有用である。本発明の方法は記憶障害の処置、認知向上、及びアルツハイマー患者の認知向上のための化合物の調製に特に有用である。
【０２３５】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し実施することができるようにするために提供する。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその説明及び例示的に示すものにすぎない。
【０２３６】
以下の略語を実施例において使用することができる：
ＤＡＢＮ  ２，２’−ジアミノ−１，１’−ビナフタレン
ＤＡＣＨ  trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン
ＤＡＩＰＥＮ  １，１−ジ（ｐ−メトキシフェニル）−２−イソプロピルエチレンジアミン
ＤＣＥＮ  １，２−ジシクロヘキサン−エチレンジアミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＥＮ  １，２−ジフェニル−エチレンジアミン
ＤＴＢＥＮ  １，２−ジ−tert−ブチルエチレンジアミン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミン
ｍＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＴＢＥ  メチルtert−ブチルエーテル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
Ｓ／Ｃ  基質−触媒モル比
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ  トリメチルシリルシアネート
【０２３７】
実施例１  ［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア
本実施例で用いられる合成手順をスキームＣで概説する。
【０２３８】
【化６２】
0005431496.tif 000066
【０２３９】
工程１  ４−（３−フルオロ−フェニル）酪酸エチルエステル
亜鉛粉末（１．４４kg、１．２eq、１００メッシュ）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（７．３kg）スラリーを反応容器中、ヨウ素（２２６ｇ）で処理した。約４０℃まで発熱して、ヨウ素の色が消失した。十分撹拌すると約６０℃に温度が上昇し、４−ブロモ酪酸エチル（４．２kg）を反応器のジャケット温度より高い発熱をモニターしながら添加した。４−ブロモ酪酸エチル（１kg）添加し、ジャケットを約５５℃に加熱して反応を開始した。反応開始を約５５℃で確認した。残りの４−ブロモ酪酸エチル（３．２kg）をゆっくり添加して、反応温度を制御し６０〜約９５℃に徐々に昇温させた。添加完了後、反応混合物を反応が完了するまで約９５℃に加熱した（ＧＣにより確認、約２％の出発物質）。中間体亜鉛酸塩（スキームＣにおいて示さない）の生成をＧＣ分析により確認した（このとき一部試料を４Ｎ塩酸でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した）。反応混合物を約２５℃に冷却し、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（４５．８ｇ）を添加した。次に、反応混合物を約４０℃に加熱し、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（３．２３kg）を約６時間かけて添加した。１−ブロモ−３−フルオロベンゼンの添加速度を制御することにより反応温度を３５〜４５℃に維持した。発熱はジャケット及び反応器内部プローブの温度差から観測した。添加が完了したら、反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。反応物を１５℃に冷却し、水（４．５リッター）でクエンチした後、６Ｎ塩酸水溶液（１４リッター）で酸性にし、ガスの発生が全く見られなくなり、全ての塩が溶解するまで撹拌した。粗反応混合物をセライトベットに通して濾過した。セライトベットをＭＴＢＥ（１０リッター）で洗浄し、抽出ボールに入れた。抽出ボールに追加で新たなＭＴＢＥ（５リッター）を投入し、濾過した水性の反応混合物を数回抽出して分液した。抽出ボール中の有機層をを水で３回（各５リッター）洗浄した。有機層を分離し減圧下で濃縮して、得られた粗４−（３−フルオロ−フェニル）酪酸エチルエステル（１０．５kg）を油状物として単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1) = 210; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3):1.25(3H, t, J=7.16 Hz), 1.94(2H, dp), 2.31(2H, t, J=7.54 Hz), 2.65(2H, t, J=7.54 Hz), 4.12(2H, q, J=7.16), 6.84-6.96(2H, m), 7.19-7.26(2H, m)
【０２４０】
工程２  ４−（３−フルオロ−フェニル）酪酸
粗４−（３−フルオロフェニル）酪酸エチルエステル（１０．５kg）、水（１５．８Ｌ）及び５０％ＮａＯＨ（１２．０kg）を反応器に投入し、５０℃で２時間撹拌した。５５℃に穏やかに発熱して加水分解した。二相混合物は単相になった。加水分解の完了をＬＣにより確認した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヘキサン（１５kg）（帯電防止剤「ＡＳＡ３」を含有）で洗浄して、前工程で生成した３’３−ジフルオロビフェニル不純物を除去した。層分離の後、水層を３７％濃ＨＣｌ（１６．７kg）で酸性にし、発熱を４０℃以下に維持した。冷却後、水層をＭＴＢＥ（１５kg、５kgで３回抽出）で抽出した。溶媒を真空蒸留で除去して、余分のＭＴＢＥをヘキサンで揮散除去した。得られた４−（３−フルオロ−フェニル）酪酸（８．８３kg）を油状物として反応器から取り出し、さらに精製することなく使用した。MS (M+1) = 182; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 1.965(2H, p, J=4.9, 2.47 hz), 2.37(2H, t, J=2.47 Hz), 2.66(2H, t, J=2.45), 6.87(2H, m), 6.95(1H, d, J=2.63), 7.22(1H, m) 11.2(0.2H, bs)
【０２４１】
工程３  ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
粗４−（３−フルオロフェニル）酪酸（８．８３kg）を反応容器中、ポット温度が４０℃〜６０℃に維持される速度で（ジャケット加熱は不要であった）、濃硫酸（３０kg）に添加した。反応物を４５℃で３時間撹拌し、反応の完了をＬＣにより確認した。反応混合物を冷却し、水（１６Ｌ）でクエンチした後、３５％ＴＨＦ−塩化メチレン（２５．８kg）で抽出した。有機層を分離し水（１６Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６．９kg）、そして水（１６．１kg）／食塩水（４．７kg）の混合物で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサンを添加して再度揮散することで水を除去して、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを油状物として得た（５．８８kg）。MS (M+1) = 165; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 2.14(2H, m, J=6.03, 5.75 Hz), 2.64(2H, dd, J=6.03, 5.75 Hz); 2.94(2H, t, J=6.03), 6.9-7.0(2H ,m ,J=2.26 ,2.64, 6.03 Hz), 8.02-8.07(1H, dd, J=6.03)
【０２４２】
工程４  ６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．６４kg）及び３−フルオロチオフェノール（２．８０kg）の無水ＮＭＰ（７．７kg）溶液をトリエチルアミン（２．２６kg）で処理した。穏やかな発熱が治まった後、混合物を９０℃で２０時間加熱した。混合物を約２５℃に冷却し、水（３０Ｌ）及びヘプタン（１０kg）で希釈した。混合物を１２時間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して、６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得た（５．５２kg）。MP = 66.2 - 66.7 ℃; MS (M+1) = 273; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (CDCl3): 2.10(2H, m, J=6.03, 6.40 Hz), 2.62(2H, dd, J=6.03, 5.75 Hz) 2.87(2H, t, J=6.03), 7.03(1H ,tdd ,J=1.13, 2.64, 8.29 Hz), 7.08-7.16(2H, m), 7.22(1H, dt, J= 1.13, 8.29 Hz), 7.31(1H, q, 8.29 Hz), 7.35(1H, dd, J= 5.65, 7.91 Hz) 7.92(1H, d, J=7.91 Hz)
【０２４３】
工程５  ６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド
６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４．７８kg）をトルエン（５０kg）に溶解させ、得られた混合物を減圧下、５０〜５５℃で、残留トルエンが約１０Ｌになるまで共沸蒸留した。溶液を２５℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（５２ｇ）を添加した。反応温度が２０〜５０℃に維持される速度でＴＭＳＣＮ（１．８５kg）を添加した。反応の完了をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によりモニターした。得られた６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボニトリルは、反応混合物から単離しなかった。反応完了後、反応物を５℃に冷却し、内部温度を３０℃以下に維持するように硫酸（４．０６kg）をゆっくり添加した。次に、反応物を酢酸（２４kg）、硫酸（１８kg）及び水（２．４kg）で希釈した。反応混合物を３時間１０５℃に加熱した後、２５℃に冷却して水（４８kg）でクエンチした。生成物を濾過し、水（２８kg）、ＭＴＢＥ（１０．６kg）で十分に洗浄後、窒素パージしながら減圧下で乾燥して、６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミドを白色の固体として得た（４．５９kg）。MP = 167.9 - 169.7 ℃; MS (M+1) = 300; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 2.31(2H, m, J=4.29, 8.29 Hz), 2.72( 1H, t, J=7.91), 3.64(0.5H, s, NH), 6.54(1H, t, J=4.52 Hz), 7.02-7.12(3H, m), 7.22(~0.5H, bs, NH), 7.25-7.30(2H, m), 7.35-7.42(2H, m), 7.52(1H, d, J=8.67), 7.67(1H, bs, NH)
【０２４４】
工程６  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド（２．３kg）及び［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．３６ｇ）のＴＨＦ（２５kg）溶液を、４０℃、水素１６０psi（１１bar）で３６時間水素化して、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドのＴＨＦ溶液を得て、次の工程にそのまま使用した。一部ＴＨＦ溶液を分析した結果を以下のデータで示す。
MP = 131.9 - 132.6 ℃； MS (M+1) = 302 H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 1.61(1H, m), 1.92(2H, m), 2.70(2H, m), 3.63(1H, t, J=6.78 Hz), 6.97-7.10(4H, m), 7.13-7.22(3H, m), 7.33-7.40(1H, m), 7.50(1H, NH); ［α］D = 4.0 °(MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：ChiralCel OD-H（２５０×４．６mm）、移動相：９０／１０  ヘキサン／エタノール（定組成）、流速  ０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９８．５９／（Ｓ）−異性体１．４１
【０２４５】
工程７  ［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］メチルアミン塩酸塩
（Ｒ）−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド（約４．６３kg）のＴＨＦ溶液を常圧蒸留により約４容量に濃縮した。得られた溶液に、室温でＢＨ３−ＴＨＦ（１．０ＭＴＨＦ溶液、６７．５kg）を、水素を火炎防止器から排出しながら添加した。添加が完了した後、反応混合物を５５℃に加熱し４０時間撹拌した。クエンチ容器中、容器温度を２０℃以下に維持しながら、冷却した１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１３kg）（５℃）に反応混合物を逆添加してクエンチした。次に、クエンチ容器の内容物を２５℃に温め、１２時間撹拌した後、５℃に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（２３．４kg）を添加して反応混合物のｐＨを９〜１０に調整した。次に、反応混合物を４０℃に温め、層分離した。有機相を常圧蒸留により約４容量に濃縮し、酢酸イソプロピル（９４．８kg）を添加した。有機相を希釈食塩水（２０．９kg）で洗浄し、６ＮＨＣｌ−ＩＰＡ（５．２５kg）を添加して酸性にした。残留ＴＨＦ及びＩＰＡを蒸留すると生成物の沈殿が生じた。０℃に冷却した後、生成物を濾過により単離して、酢酸イソプロピルで洗浄、減圧下、６０℃で乾燥して、Ｃ−［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−メチルアミン塩酸塩（４．６４kg）を得た。MP = 195.7-196.2℃;H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 1.59-1.99(3H, m), 2.6-2.80(2H, m), 2.92(1H, dd, J=12.81,12.43), 3.06(1H, dd, J=3.77, 12.81 Hz), 3.24(1H, m), 6.99-7.12(3H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.33-7.43(2H, m), 8.45(2H, bs, NH); ［α］D = -0.3 °(MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak IA（１５０×４．６mm）、移動相：８０／２０  ヘキサン／エタノール（定組成）、流速  １．０ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９９．１７／（Ｓ）−異性体０．８３
【０２４６】
工程８  ［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア
（Ｒ）−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−メチルアミン塩酸塩（４．６kg）及びウレア（３．４kg）を新たなＮＭＰ（９．５kg）に懸濁した。濃３７％ＨＣｌ水溶液（０．１５kg）を添加し、反応混合物を３時間１００℃に加熱した。反応完了後（ＨＰＬＣにより確認）、反応混合物を６０℃に冷却し、水（４５kg）を添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却しながら激しく撹拌し、混合物を２４時間放置した。得られた固体を濾過し水で洗浄した。湿ったフィルターケーキをトルエン（２３．６kg）に取り、８０℃に加熱した後、水で洗浄し（１３．５Ｌで２回）、反応混合物を４０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７．８kg）を添加すると、［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレアが結晶化した。生成物を濾過し減圧下、５０℃で乾燥して、３．７８kgの［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレアを得た。MP = 115.1-116.0 ℃;MS (M+1) = 288; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO): 1.59-1.84(3H, m), 2.59-2.78(2H, m), 2.86(1H, m), 3.10(1H, ddd, J=6.03, 9.04 Hz), 3.28( 1H, ddd, J=5.65, 6.03), 3.34(1H, s), 5.46(2H, s, NH), 6.11(1H, t, J=6.03 Hz) 6.96-7.09(3H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.26-7.31(1H, m), 7.32-7.41(1H, m): ［α］D = 25.5 ° (MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak AS-H（１５０×４．６mm）、移動相：８０／２０  ヘキサン／エタノール（定組成）、流速  ０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９９．０３／（Ｓ）−異性体０．９７
【０２４７】
工程９  ［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア
［（Ｒ）−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−メチル］ウレア（３．７６kg）の塩化メチレン（７１kg）懸濁液を９８％ギ酸（１．３１kg）及び３０％過酸化水素水溶液（６．６３kg）で処理した。二相反応混合物を３５℃で４８時間撹拌した後、水（１２Ｌ）を添加した。相分離し、水酸化ナトリウム−亜硫酸水素塩で処理するために、水性の過酸化物層を最初の反応容器内に残した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０kg）、水（３０Ｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３８kg）で洗浄した。有機相の過酸化物含有量をチェックした後、塩化メチレン層を留去し、メタノールで置き換えた。減圧下で、メタノールを約９リッターに減らし、得られた溶液を熱時濾過してきれいな反応容器に移し２５℃に冷却した。水（４Ｌ）をゆっくり曇点に添加し、混合物を結晶が生じるまで３時間撹拌して、次にさらに６Ｌの水を添加した。生成物を濾過し、濾過した冷メタノール−洗浄用滅菌水（５０：５０）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン中、窒素パージしながら４０℃で恒量まで乾燥して、３．９５kgの［（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレアを得た。MP = 154.9-156.1 ℃; MS (M+1) = 362; H1 NMR (300 MHz): δ ppm (DMSO):1.6-1.82(3H, m), 2.67-2.83(1H, m), 2.83-2.96(1H, m), 3.04-3.14(1H,ddd, J=5.65, 6.03, 8.67 Hz), 3.21-3.3(1H, ddd, J=4.90,6.03,8.67 Hz), 3.34(1H, s), 5.46(2H, s, NH), 6.10(1H, t, J=5.65 Hz), 7.43-7.47(1H, m), 7.52-7.59(1H, ddt, J=1.13, 2.64, 8.67Hz), 7.64-7.76(3H, m), 7.79-7.85(2H, m)；［α］D = 25.9 ° (MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak IA（１５０×４．６mm）、移動相：エタノール（定組成）、流速  １．０ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９９．３３／（Ｓ）−異性体０．６７
【０２４８】
実施例２  Ｎ−（（Ｒ）−６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミド
本実施例で用いられる合成手順をスキームＤで概説する。
【０２４９】
【化６３】
0005431496.tif 000067
【０２５０】
工程１  ４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）酪酸プロピルエステル
亜鉛粉末（１．３７kg、１．５eq）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（７．３８kg）スラリーをヨウ素（２１０ｇ）で処理した。２０〜２７℃まで発熱してヨウ素の色が消失した。十分撹拌すると温度が６０℃に上昇した。４−ブロモ酪酸エチル（４．０７kg）を徐々に添加し反応温度を８８℃にし（加熱せず）、残りの４−ブロモ酪酸エチルの添加速度を調節して９０℃に維持した。添加が完了したら、反応混合物を９０℃に加熱した（亜鉛の投入が完了するまで）。中間体亜鉛酸塩（示さない）の生成はＧＣ分析により確認した（試料を４Ｎ塩酸でクエンチしＭＴＢＥで抽出した）。反応混合物を２０℃に冷却し、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド（８０．２ｇ）を添加した。次に反応混合物を５０℃に加熱し、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（２．７１kg）を６時間かけて添加した。反応混合物を１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンの添加速度を調節して５０℃で維持した。この発熱はジャケットと内部プローブ間の温度差から観測した。添加が完了したら、反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。反応物を１５℃に冷却し、水（４．８リッター）でクエンチして、６Ｎ塩酸水溶液（１４．２kg）で酸性にした後、ガスの発生が全く見られなくなり、全ての塩が溶解するまで撹拌した。水層をＭＴＢＥ（８．０４kg）で洗浄し、相分離した。有機層を水（９．７５kg）で洗浄した。有機層を分離し減圧下で濃縮して、３．３kgの４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）酪酸プロピルエステルを純度７６．２％の油状物として得た（ＨＰＬＣにより確認）。MS (M+1) = 228;H1 NMR (300 MHz): δ(CDCl3): 1.26(3H, t, J= 7.16 Hz), 1.94(2H, p, J=7.54 Hz), 2.32(2H, t, J=7.54 Hz), 2.64(2H, t, J=7.54 Hz), 4.14(2H, q, J=7.16 Hz), 6.62(1H, tt, J=2.26, 9.04 Hz), 6.70(2H, m, J=1.88, 2.26, 6.4 Hz)
【０２５１】
工程２  ４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）酪酸
粗４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）酪酸プロピルエステル（３．３kg）、水（４．４kg）及び５０％水酸化ナトリウム（３．３５kg）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。加水分解をＨＰＬＣでモニターした。得られた溶液をヘキサン（４．２kg）で洗浄し有機不純物を除去した。水層を濃ＨＣｌ（４．７３kg）で酸性にし、ＭＴＢＥ（４．２３kg）で抽出した。溶液を濃縮し、残留ＭＴＢＥをｎ−ヘプタン（４．０リッター）で溶媒置換して除去して、粗４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）酪酸を油状物として得た（２．８kg）。H1 NMR (300 MHz): δ(CDCl3): 1.94(2H, p, J=7.54 Hz), 2.38(2H, t, J=7.54 Hz), 2.65(2H, t, J=7.54 Hz), 6.63(1H, tt, J=2.26, 9.04 Hz), 6.7(2H, m, J=2.26, 6.4 Hz), 11.70(1H, bs, COOH)
【０２５２】
工程３  ６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
濃硫酸（１０．２１kg）及び粗４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）酪酸（２．８kg）の混合物を、ＨＰＬＣにより環化反応の完了が確認されるまで４５℃で撹拌した。反応混合物を水（６．１５kg）で希釈し、生成物をＴＨＦ／塩化メチレン（２．７１／７．３３kg）混合物で抽出した。有機層を水（４リッター）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．６４kg）、水（３．０kg）及び５０％希釈食塩水（８．４kg）で順次洗浄した。溶媒を除去して、１．６４kg（収率６２％）の６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを淡黄色の固体として得た（ＨＰＬＣにより純度９２．７５％であった）。MP = 58.1-58.8 ℃;MS (M+1) = 183; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 2.00(2H, p, J=6.4 Hz), 2.57(2H, t, J=6.40 Hz), 2.96(2H, t, J=6.40 Hz), 7.08-7.20(2H, m, J=2.26 Hz).
【０２５３】
工程４  ８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．５８kg）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．６５リッター）溶液を２０℃で、トリエチルアミン（８７７ｇ）及びチオフェノール（９５４．９ｇ）で処理し、反応混合物を１９時間撹拌した。反応混合物をヘプタン（２．３８リッター）、その後水（９．５リッター）で処理し、沈殿物を濾過により単離して、得られたスラリーをヘプタンで２回（各７９０ml）、水で３回（各１．０リッター）、そしてシクロヘキサンで５回（各１．０リッター）洗浄した。スラリーを乾燥させて、８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．８６kg、収率７９％）を純度９６．２％（ＨＰＬＣで確認）で、さらに異性体の６−フルオロ−８−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを収率３．６％で得た。MP = 111.7-112.7 ℃;MS (M+1) = 273; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.96(2H, p, J= 6.4 Hz), 2.53(2H, t, J=6.03 Hz), 2.84(2H, t, J=6.03 Hz), 6.69(1H, dd, J=1.51, 12.06 Hz), 6.91(1H, d, J=1.13 Hz), 7.5-7.61(5H, m, フェニル)
【０２５４】
工程５  ８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド
工程４の８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．８５５kg、６．７９３mol）をトルエン（３．２kg）に溶解させ、得られた混合物を約２kgのトルエンが除去されるまで５０〜５５℃、減圧下で蒸留した。残留溶液を２０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（３７ｇ）を添加した。ＴＭＳＣＮ（９６％、０．７kg、１．０当量）を反応温度が２０〜５０℃に維持されるような速度で１時間かけて添加した。反応の完了をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によりモニターし、８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボニトリルの生成を確認した。これは単離しなかった。
【０２５５】
次に、反応混合物を５℃に冷却し、内部温度を３０℃以下に維持しながら硫酸（１．７kg）をゆっくり添加した。１０分後、反応物を酢酸（９．２５kg、５．０容量）、硫酸（６．８kg、２．０容量）及び水（０．９３kg、０．５容量）で希釈した。次に、反応の進行をＨＰＬＣでモニターしながら反応混合物を１０５℃に加熱した。反応が完了した後（２．０時間）、反応物を冷却し、水（１０容量）を添加した。生成物を濾過し、水で２回（各５．５kg）洗浄した後、反応器中、還流下１時間かけてＥｔＯＡｃ（１７kg）で粉砕した。得られたスラリーを冷却し、濾過して、ＥｔＯＡｃで２回（各１．７kg）洗浄した。生成物を減圧下、３５℃で乾燥させて、１．５６kgの８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド（７７％、ＨＰＬＣにより純度９８．３％と確認）を得た。MP = 223.6-225.9 ℃;MS (M+1) = 300; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 2.22(2H, dt, J=7.54 Hz), 2.64(2H, t, J=7.54 Hz), 6.47(1H, t, J=4.90 Hz), 6.83(1H, dd, J=1.88, 10.93 Hz), 7.0(1H, m), 7.08(1H, bs, NH), 7.35-7.45(5H, m, フェニル), 7.55(1H, bs, NH)
【０２５６】
工程６  （（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミン塩酸塩
８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド（１．４６kg）のメタノール（２３．２kg）懸濁液を、メタノール（１．５リッター）中、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１．８３ｇ）と混合して、４０℃、１５０psig（１０．３bar）で水素化した。（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド（単離しない）の生成反応の終了はＨＰＬＣによりモニターした。得られた反応溶液を蒸留し、溶媒をメタノールからＴＨＦ（７．６kg）に置換した。一部ＴＨＦ溶液を分析した結果を以下のデータで示す。MP = 167.4-168.2 ℃;MS (M+1) = 302; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.56-1.84(2H, m), 1.91(2H, m), 2.66(2H, m), 3.67(1H, t, J=5.65 Hz), 6.80(1H, dd, J=1.88, 10.17 Hz), 6.88(1H, bs, NH), 6.92(1H, m), 7.32-7.44(6H, m, フェニル, NH):［α］D=30.5°(MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：ChiralCel OD-H（２５０×４．６mm）、移動相：８５／１５  ヘキサン／エタノール（定組成）、流速  ０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９９．３２／（Ｓ）−異性体０．６８
【０２５７】
ＴＨＦ溶液をボラン−ＴＨＦ錯体（１．０ＭＴＨＦ溶液、２２．３kg）で処理し、得られた反応混合物を５psig、５５℃で２０時間加熱した。次に、温度を５〜１０℃に維持しながら、反応混合物を１０％硫酸水溶液（２４．３kg）にゆっくり添加した。得られた溶液を２８％水酸化アンモニウム水溶液（７．０５kg）で処理し、ｐＨを約１０に調整した後、４０℃に加熱した。二相系を分離し、有機層を常圧蒸留してＴＨＦ溶媒を除去して、次に、酢酸イソプロピル（１２．８kg）で置換した。溶液を水（４．０kg）及び食塩水（５．１kg）で順次洗浄した。次に、溶液を５℃に冷却し、６ＮＨＣｌ−イソプロパノール（１．６９kg）で処理した。混合物を加熱し、常圧蒸留した後、溶媒を９０℃に蒸留し、酢酸イソプロピルで置換した。得られた固体を濾過により単離し、冷却した酢酸イソプロピル（３．８４kg）で洗浄、減圧下で乾燥して、Ｃ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）メチルアミン塩酸塩（１．３８kg）を、収率８７．８、純度９９．５％（ＨＰＬＣにより確認）、９６．８８％ee（キラルＨＰＬＣ）で得た。MP = 232.5 - 233.8 ℃;MS (M+1) = 288; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.55-1.78(3H, m), 2.08(1H, bd), 2.55-2.80(2H, m), 2.89(2H, bs), 3.31(1H, bt), 6.85(1H, dd J=1.51, 10.55 Hz), 6.91(1H, s), 7.33-7.46(5H, m), 8.37(2H, bs, NH2);［α］ D = 31.8°(MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak AD-H（１５０×４．６mm）、移動相：９５／５  ヘキサン／エタノール−０．１％イソプロピルアミン（定組成）、流速  ０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９８．４４／（Ｓ）−異性体１．５６
【０２５８】
工程７  Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミド
Ｃ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）メチルアミン塩酸塩（１．３６kg）、ＤＭＡＰ（１０ｇ）、アセトニトリル（８．６Ｌ）、トリエチルアミン（１．２７Ｌ）及び無水酢酸（０．４１Ｌ）の混合物を２５℃で撹拌した。３０分後、水（１７．５Ｌ）を添加した。得られたスラリーを２５℃で３０分間撹拌した。生成物を濾過により単離して、水（７．５Ｌ）で洗浄した。５０℃で一晩乾燥して、１．３４kgのＮ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミド（収率９７．４％、純度９９．６６％（ＨＰＬＣにより確認）、９８．０８％ee）を得た。MP = 94.6-95.9 ℃;MS (M+1) = 330; H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.44-1.91(4H, m), 1.83(3H, s), 2.54-2.79(2H, m), 3.06(1H, m), 3.16(2H, m), 6.83(1H, dd, =1.51, 10.17 Hz), 6.90(1H, bs), 7.30-7.45(5H, m, フェニル), 8.01(1H, bt, J=5.65 Hz, NH)；［α］D = 7.4° (MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak AD-H（１５０×４．６mm）、移動相：８８／１２  ヘキサン／エタノール（定組成）、流速  ０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９９．０４／（Ｓ）−異性体０．９６
【０２５９】
工程８  Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミド
Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミド（１．３２kg）を塩化メチレン（８リッター）に懸濁し、９８％ギ酸（４５５ｇ）で処理した。得られた溶液を３０％過酸化水素（２．３８kg）で２回処理した。温度を過酸化物の初回の添加後にモニターし、温度が安定したときに２回目の添加を行った。反応混合物を２３時間撹拌した。ギ酸（２３０ｇ）及び過酸化水素（１．３２kg）を新たに投入し、反応混合物をさらに１２時間撹拌した。反応が完了したことがＨＰＬＣにより確認されたとき、水（１．８リッター）を添加し相分離した。水層の過酸化物含有量試験が陰性となるまで、塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５kg）、水（各５リッターを３回）で洗浄した。塩化メチレン層を食塩水（６．５４kg）で洗浄し、減圧下で濃縮した。溶媒をメタノールで置換した。残留メタノールの重量を、最初の投入量（１．３kg）に合うように調整した。得られた溶液を濾過し、溶液を曇点まで滅菌水で処理して４時間かけて結晶化した。さらに洗浄用滅菌水を総量３．３８kgまで添加して、混合物を室温に戻るまで撹拌した。生成物を濾過し、メタノール／滅菌水（１：２）で洗浄した後、真空オーブン下、５０℃で恒量まで乾燥させて、Ｎ−（（Ｒ）−８−フルオロ−６−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミド（１．４kg）を、純度９９．８％（ＨＰＬＣで確認）、９８．５４％ee（キラルアッセイ）のＲ−異性体で得た。MP = 152.5-153.8 ℃; MS (M+1) = 362;H1 NMR (300 MHz): δ(DMSO): 1.45-1.93(4H, m), 1.84(3H, s), 2.74(1H, dq, J=6.03, 10.55 Hz), 2.91(1H, bdt), 3.17(3H, m), 7.54-7.75(5H, m, フェニル), 8.01(1H, dd, J=1.88, 7.53 Hz), 8.06(1H, bt, NH)；［α］Ｄ＝３９．７ｏ（ＭｅＯＨ）  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak IA（１５０×４．６mm）、移動相：２０／４０／４０  ヘキサン／エタノール／メタノール（定組成）、流速  ０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２３０nm：（Ｒ）−異性体９９．２７／（Ｓ）−異性体０．７３
【０２６０】
実施例３  ［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア
本実施例で用いられる合成手順をスキームＥで概説する。
【０２６１】
【化６４】
0005431496.tif 000068
【０２６２】
工程１  ８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ml）溶液を、温度を２０℃以下に維持しながらトリエチルアミン（３８．２ml）、その後３−フルオロチオフェノール（２８．２ml）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をＭＴＢＥ（７０ml）で希釈し、氷浴で冷却した。水（３００ml）をゆっくり添加し（温度を２５℃以下に維持しながら）、混合物を１時間放置した。生成物を濾取し、水及びシクロヘキサンで洗浄した後、乾燥させて、８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、淡黄色の固体として得た（５３．５ｇ、純度９５％（ＨＰＬＣで確認））。MP = 126.0-126.9 ℃;MS (M+1) = 291; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.97(2H, pen, J=6.03 Hz), 2.55(2H, t, J=6.03 Hz), 2.88(2H, t, J=6.03), 6.84(1H,dd,J=1.88, 12.06 Hz) 7.01(1H, d, J=1.03 Hz), 7.31-7.44(3H, m), 7.52-7.59(1H, dd/d, J=6.03, 6.41 Hz)
【０２６３】
工程２  ８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド
８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５０ｇ、０．１７mol）をトルエン（１００ml）に溶解させ、得られた混合物を、約５０mlのトルエンが除去されるまで減圧下、５０〜５５℃で共沸蒸留した。得られた懸濁液を２５℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１ｇ、２．０％w/w）を添加した。次に、反応温度が２０〜５０℃に維持される速度でＴＭＳＣＮ（９６％、２４mL、０．１７mol）を添加した。その反応において、８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（単離しなかった）の生成をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によりモニターした。反応が完了した後、反応物を５℃に冷却し、内部温度を３０℃以下に維持しながら硫酸（２５mL）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）でモニターした。反応が完了した後、反応物を酢酸（２５０mL）、硫酸（１００mL）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１０５℃に加熱し、揮発物質を留去した。ＨＰＬＣにより反応をモニターしながら、反応混合物を１００〜１０５℃で維持した。反応が完了した後、反応物を４０℃に冷却し、４０〜４５℃で１時間かけて水（５００mL）でクエンチした。反応混合物を２０℃に冷却し、ガラス濾過漏斗で濾過した後、水で十分に洗浄して、還流下１時間かけてＥｔＯＡｃ（５００mL）で粉砕した。その後、ゆっくり２０℃に冷却し、ガラス濾過漏斗で濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。生成物を乾燥真空オーブンに移し、窒素パージしながら真空下、４５℃で、恒量まで乾燥させて、８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド（４３．１ｇ）を、収率７９％、純度９９％（ＨＰＬＣで確認）で黄色の固体として得た。MP = 212.9-213.7 ℃;MS (M+1) = 318; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 2.25(2H, m,J=7.91/7.16 Hz), 2.68( 2H, t, J=7.16/7.91Hz), 6.52(1H, t, J=4.7 Hz), 7.01(1H, dd, J=1.51,10.55 Hz), 7.11(1H, bs, NH)7.14-7.23(4H, m), 7.4-7.49(1H, m), 7.57(1H, bs, NH).
【０２６４】
工程３  ［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］メチルアミンリン酸塩
脱気した８−フルオロ−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−３．４−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（４２ｇ）のテトラヒドロフラン（４２０ml）溶液に、脱気した［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（１２０mg）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液を添加した。反応混合物を４０℃、１５０psi（１０．３bar）で２０時間、水素ガスで処理した。その反応において、オレフィンの水素化の完了をＨＰＬＣよりモニターした。減圧下、中間体（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド（単離しない）の溶液から溶媒を除去し、残留液体をＢＨ３−ＴＨＦ（１ＭＴＨＦ溶液、６６０ml）で処理した。反応器を密封し、６０℃に加熱して３６時間撹拌した。反応混合物を５℃、１０％硫酸水溶液（６５０ml）でクエンチした。溶液のｐＨを２８％水酸化アンモニウム水溶液で９．４に調整し、二相の層を分離した。有機層を約６００mlの容量まで減らし、リン酸（１８．３ｇ）及びイソプロパノール（６０ml）で処理した。残留テトラヒドロフランを常圧蒸留して、イソプロパノールで置換した。溶液を５℃に冷却し、得られたスラリーを放置し濾過した。生成物を窒素パージしながら、真空下、６０℃で乾燥させて、５０ｇの［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］メチルアミンリン酸塩（収率９４％、純度１００％（ＨＰＬＣにより確認））を得た。： MP = 197.5-199.2 ℃; MS (M+1) = 306; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.58-1.85(3H, m), 2.05-2.16(1H, m), 2.58-2.78(2H, m), 2.8(1H, dd, J=12.43 Hz) 2.94(1H, dd, J=3.77, 12.81 Hz), 3.21-3.31(1H, m), 6.90(1H, dd, J=1.51, 10.17Hz), 6.97(1H, s), 7.06-7.17(3H, m), 7.36-7.44(1H, m), 7.92(5H, bs, NH/H3PO4); ［α］D = 20.9 ° (MeOH).
【０２６５】
工程４  ［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア
（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチルアミンリン酸塩を無水Ｎ−メチルピロリジノン（１４０ml）中、１００℃で１８時間かけて、ウレア（２７．５ｇ）で処理した。反応物を７０℃に冷却し、温度を室温に冷ましながら、水（３６０ml）を滴下した。得られた固体を集め水で洗浄した。粗フィルターケーキ（４６ｇ）をトルエン（１６０ml）及びｎ−ヘプタン（６０ml）で再結晶して、［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア（３７．２７ｇ）を、収率９３．８％、純度９９．８％（ＨＰＬＣにより確認）で得た。MP = 130.7-132.4 ℃; MS (M+1) = 349; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.49-1.99(4H, m), 2.57-2.83(2H, dt/m), 3.99-3.27(3H, m), 5.43(2H, bs, NH), 6.20(1H, bt, J=6.03), 6.96-7.04(2H, m), 7.1-7.17(3H, m), 7.37-7.47(1H, m); ［α］D = 24.2 ° (MeOH).
【０２６６】
工程５  ［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア
ジクロロメタン中、（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチルウレア（３６ｇ）をギ酸（１１．９ｇ）及び３０％過酸化水素水溶液で１８時間かけて撹拌しながら処理した。反応混合物を塩化メチレン（１リッター）及び水（２００ml）で希釈し、生じた固体を溶解させた。層分離し、有機層が過酸化物を含まなくなるまで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）、水（２００mlで３回）で順次洗浄した。塩化メチレン層を濾過し、最小容量になるまで蒸留して得られた固体を集めた。粗生成物をメタノール（７２０ml）で再結晶し、濾過して、５０℃の真空オーブンで乾燥させることで、［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア（３７ｇ）を収率９５％、９９．７％及び９９．８％キラル（ＨＰＬＣにより確認）で得た。MP = 193.5-194.4 ℃; MS (M+1) = 381; H1 NMR (300 MHz): δ (DMSO): 1.46-1.96(4H, m), 2.66-2.80(1H, ddd, J=6.40, 10.55 Hz), 2.84-2.96(1H,dt ) 3.00-3.22(3H, m) 5.40(2H, bs, NH2), 6.20(1H, bt, J=6.40 Hz, NH) 7.57( 1H, dd, J=1.13, 8.29 Hz), 7.62(1H, s/m), 7.64-7.74(2H, ddd, J=5.27, 5.65, 8.29 Hz), 7.83-7.93(2H, ddt, J=1.88, 2.26, 7.54, 8.29 Hz); ［α］D = 25.7° (MeOH)  キラルアッセイ（Area Norm）：カラム：Chiralpak IA（１５０×４．６mm）、移動相：エタノール（定組成）、流速０．７ml／分、２５℃、ｕｖ  ＠２４７nm：（Ｒ）−異性体９９．９４／（Ｓ）−異性体０．０６
【０２６７】
実施例４  キラル触媒比較：（Ｒ）及び（Ｓ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
本実施例で用いられる合成手順をスキームＦで概説する。
【０２６８】
【化６５】
0005431496.tif 000069
【０２６９】
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中、ガラスインサート及び磁気撹拌子を備えた６mlオートクレーブに、５０mg（０．１６７mmol）の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド、６．４５mg（０．００６６８mmol）の［Ｒｕ（トリフルオロアセテート）２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（Ｓ／Ｃ２５）及び１mlのメタノールを投入した。不斉水素化を４０barの水素下、４０℃で１９．５時間かけて行った。室温に冷却した後、オートクレーブの圧力を抜いて、メタノール溶液をシリカゲルパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを定量収率、９９：１のエナンチオマー比で得た。変換率は＞＝９９．９％であった。
【０２７０】
エナンチオマー比は、Chiralcel-AS-Hカラム（２５cm×４．６mm）を用いてＨＰＬＣにより決定した。溶離液：４０％ｎ−ヘプタン、５０％エタノール、１０％ヘプタン−０．１％ジエチルアミン、流速：１ml／分、４０℃、注入量１μｌ、２１０nm、保持時間：（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド  ７．３分、６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド  ８．３分、（Ｓ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド  ９．７分
【０２７１】
上記の手順を異なるキラルルテニウム触媒を使用して繰り返し、対応する（Ｒ）及び（Ｓ）−異性体の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを生成した。結果を、触媒、時間、％変換率及びエナンチオマー比と共に表２に示す。全実験で、反応スケールを５０mg、温度を４０℃にした。実施例４．６〜４．２３はＳ／Ｃ５０で行った。
【０２７２】
【表２】
0005431496.tif 000070
ａ）［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（シクロオクタジエン）］及びジホスフィンからin-situで調製
ｂ）ＤＭＦ中、２モル当量のＨＢＦ４を［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−（３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］に添加して調製
【０２７３】
上記の手順を数種のキラルルテニウム触媒で用いたが、メタノール溶媒はトリフルオロエタノールに代えた。トリフルオロエタノールでの結果を表３に示す。
【０２７４】
【表３】
0005431496.tif 000071
ａ）［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（シクロオクタジエン）］及びジホスフィンからin-situで調製
【０２７５】
表２及び３に示すように、メタノール中での不斉還元は、トリフルオロエタノールでの対応する反応の場合よりも良好な（より特異的な）エナンチオ選択性を示した。［ＲｕＣｌ（（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−Ｄｕｐｈｏｓ）（ｐ−シメン）］Ｃｌは、メタノール中では、最も低い収率及びエナンチオ選択性を示す触媒であり、トリフルオロエタノール中では、実質的に反応性が認められなかった。［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］及び［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ＰＰＦ−Ｐ（ｔＢｕ）２）］は、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの両方について高エナンチオ選択性を示した。
【０２７６】
実施例５  キラル触媒比較：
酸性条件下における（Ｒ）及び（Ｓ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中、６．４５mg（０．００６６８mmol）の［Ｒｕ（トリフルオロアセテート）２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（Ｓ／Ｃ２５）のメタノール（０．５ml）溶液を、ＨＣｌ（０．０２０mmol）を含有するメタノール（０．５ml）と反応させ、室温で２時間撹拌して、６mlオートクレーブのガラスインサート中、触媒溶液を調製した。５０mg（０．１６７mmol）の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミドを添加した後、不斉水素化を４０barの水素下、４０℃で１８時間かけて行った。室温に冷却した後、オートクレーブの圧力を抜いて、メタノール溶液をシリカゲルパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを定量収率、９８．８：１．２のエナンチオマー比で得た。変換率は＞＝９９．９％であった。
【０２７７】
反応を上記の手順に従って他の触媒を使用して繰り返し行い、その結果を表４に示す。全実験で、反応スケールを５０mg、温度を４０℃にした。
【０２７８】
【表４】
0005431496.tif 000072
ａ）［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（シクロオクタジエン）］及びジホスフィンからin-situで調製
【０２７９】
実施例６  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中、ガラスインサート及び磁気撹拌子を備えた３５mlオートクレーブに、２５０mg（０．８３５mmol）の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド、４．０３mg（０．００４１８mmol）の［Ｒｕ（トリフルオロアセテート）２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（Ｓ／Ｃ２００）及び３mlのメタノールを投入した。不斉水素化を４０barの水素下、４０℃で２４時間かけて行った。室温に冷却した後、オートクレーブの圧力を抜いて、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４ml）に溶解させ、シリカゲルパッドを通して濾過して、総量６mlのジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮、乾燥させて（５０℃／１０mbar／２時間）、２３２mgの（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを９９：１のエナンチオマー比で、淡黄色の固体として得た。変換率は＞＝９９．９％であった。
【０２８０】
実施例７  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中、ガラスインサート及び磁気撹拌子を備えた３５mlのオートクレーブに、０．４０ｇ（１．３３６mmol）の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド、１．２９mg（０．００１３４mmol）の［Ｒｕ（トリフルオロアセテート）２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（Ｓ／Ｃ１０００）及び４mlのメタノールを投入した。不斉水素化を４０barの水素下、４０℃で２４時間かけて行った。室温に冷却した後、オートクレーブの圧力を抜いて、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。実施例４のように単離、乾燥後、４０５mgの（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを９９：１のエナンチオマー比で、淡黄色の固体として得た。変換率は＞＝９９．９％であった。
【０２８１】
反応を上記の手順に従って他の触媒を使用して繰り返し行い、その結果を表５に示す。全実験で、反応スケールを０．４０ｇ、温度を４０℃、実施例７．３、７．５の水素圧を１０barにした。
【０２８２】
【表５】
0005431496.tif 000073
【０２８３】
実施例８  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中、機械撹拌器を備えた５０mlのオートクレーブに、４．００ｇ（１３．３６mmol）の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド、１．０７mg（０．００１３４mmol）の［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（Ｓ／Ｃ１００００）及び２８mlのメタノールを投入した。不斉水素化を９barの水素下、４０℃で１８時間かけて行った。室温に冷却した後、オートクレーブの圧力を抜いて、メタノール溶液を減圧下で濃縮した。実施例４のように単離、乾燥後、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを定量収率、９９：１のエナンチオマー比でオフホワイトの固体として得た。変換率は＞＝９９．８％であった。
【０２８４】
反応を上記の手順に従って他の触媒を使用して繰り返し行い、その結果を表６に示す。反応スケールを実施例８．１〜８．４では４．００ｇ、実施例８．５〜８．１０では２ｇにした。
【０２８５】
【表６】
0005431496.tif 000074
ａ）本実験は４０barの水素下、２０ｇのスケールで行った。
【０２８６】
実施例９  （Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミド
グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中、ガラスインサート及び磁気撹拌子を備えた３５mlのオートクレーブに０．４０ｇ（１．３３６mmol）の６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１−カルボン酸アミド、２．３６mg（０．００２６７mmol）の［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（Ｓ／Ｃ５００）及び４mlのエタノールを投入した。不斉水素化を４０barの水素下、４０℃で約１６時間かけて行った。室温に冷却した後、オートクレーブの圧力を抜いて、エタノール溶液を減圧下で濃縮した。実施例４のように単離、乾燥後、（Ｒ）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸アミドを実質的に定量収率、９９：１のエナンチオマー比で淡黄色の固体として得た。変換率は＞＝９９．９％であった。
【０２８７】
反応は上記の手順に従って、他の溶媒中で繰り返し行い、その結果を表７に示す。全実験で、反応スケールを０．４０ｇ、温度を４０℃、水素圧を４０barにした。
【０２８８】
【表７】
0005431496.tif 000075
【０２８９】
実施例１０  放射性リガンド結合試験
本実施例は、式（Ｉ）で表される化合物のin vitro放射性リガンド結合試験を説明する。
【０２９０】
本発明の化合物のin vitro結合活性を以下のように決定した。５−ＨＴ６リガンド親和性の２連測定を、リコンビナントヒト５−ＨＴ６レセプター安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞由来の細胞膜で、［３Ｈ］ＬＳＤの競合結合により実施した。５−ＨＴ２Ａリガンド親和性の２連測定は、リコンビナントヒト５−ＨＴ２Ａレセプターを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞由来の細胞膜で、［３Ｈ］ケタンセリン（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の競合結合により実施した。膜は、ＨＥＫ２９３細胞株からMonsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993) に記載の方法により、またＣＨＯ−Ｋ１細胞株からBonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun;115(4):622-8 (1995)に記載の方法により、調製した。
【０２９１】
５−ＨＴ６レセプターの親和性を評価するために、全ての測定を、５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mMＭｇＳＯ４、０．５mMＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有するアッセイバッファー（ｐＨ７．４）中、３７℃、２５０マイクロリットルの反応容量で実施した。５−ＨＴ２Ａレセプターの親和性を評価するために、全ての測定を、５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mMＣａＣｌ２を含有するアッセイバッファー（ｐＨ７．４）中、３２℃、２５０マイクロリットル反応容量で実施した。
【０２９２】
［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）を含有するアッセイチューブ、競合リガンド及び膜を、振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）又は３２℃で６０分間（５−ＨＴ２Ａについて）インキュベーションし、Packard GF-Bプレート（０．３％ＰＥＩで予め浸漬）上に、Packard ９６ウェルセルハーベスターを用いて濾過し、氷冷５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンを、Packard TopCountを用いて放射活性数／分として測定した。
【０２９３】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤ又は［３Ｈ］ケタンセリンの置換は、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック数式：
【０２９４】
【数１】
0005431496.tif 000076
に当てはめて定量した。
【０２９５】
式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの最大特異的結合の半分を示す放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘとｂａｓａｌパラメータの差である。
【０２９６】
本実施例の手順に従って、化合物（Ｒ）−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア、［（Ｒ）−８−フルオロ−６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］ウレア、及び（Ｒ）−Ｎ−（６−ベンゼンスルホニル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）アセトアミドは、各々１０．０、９．８及び９．７５の５−ＨＴ６についてのｐＫｉを示した。
【０２９７】
本発明はその特定の実施態様に関連して記載されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を実施することができ、そして等価の事項を置き換えることができることを当業者は理解すべきである。さらに、多くの改変を行って、特定の状況、材料、組成物、製法、プロセスの一つ又は複数の工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合することができる。そのような改変は全て、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。