(57)【要約】  本発明の目的は、被覆層の厚みが均一で細粒剤や口腔内崩壊錠に応用した場合に口腔内でのざらつきがない小さい顆粒を高い収率で製造できる微小な核粒子を提供することである。本発明によれば、結晶セルロースを５０質量％以上含有し、平均粒子径が１００μｍ未満、相対流動性指数が７．０〜３０．０、比表面積が０．１５ｍ２／ｇ未満、タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上である核粒子を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶セルロースを５０質量％以上含有し、
平均粒子径が１００μｍ未満、
相対流動性指数が７．０〜３０．０、
比表面積が０．１５ｍ２／ｇ未満、
タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上である核粒子。
【請求項２】
結晶セルロースを９５質量％より多く含有する請求項１記載の核粒子。
【請求項３】
平均粒子径が１０μｍ以上１００μｍ未満である請求項１又は２記載の核粒子。
【請求項４】
平均粒子径が５０μｍ以上１００μｍ未満である請求項１〜３いずれか記載の核粒子。
【請求項５】
相対流動性指数が７．０〜１５．０である請求項１〜４いずれか記載の核粒子。
【請求項６】
長径短径比が０．７以上、かつ、表面平滑形状係数が０．９２５以上である請求項１〜５いずれか記載の核粒子。
【請求項７】
水蒸気吸着量が１．５０％以上である請求項１〜６いずれか記載の核粒子。
【請求項８】
請求項１〜７いずれか１項に記載の核粒子と、
該核粒子を被覆する被覆層と、
を有する顆粒。
【請求項９】
請求項８に記載の顆粒と、
該顆粒を被覆するフィルムコーティング層と、
を有するフィルムコーティング顆粒。
【請求項１０】
請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒を含有する錠剤。
【請求項１１】
請求項９に記載のフィルムコーティング顆粒を含有するカプセル剤。
【請求項１２】
口腔内崩壊錠である請求項１０記載の錠剤。
【請求項１３】
口腔内崩壊錠である請求項１１記載のカプセル剤。
【請求項１４】
結晶セルロースと結合液とを攪拌混合して造粒する工程と、
前記工程で得られた造粒物を気流により流動させると共に転動させながら、該造粒物に結合液を噴霧する工程と、
を含む核粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顆粒の製造に用いられる核粒子、該核粒子を用いて調製される顆粒、及び該顆粒を含む錠剤又はカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製薬、食品等の粉体製造の分野において、顆粒を調製する方法として、レイヤリング法により核粒子を被覆層で被覆する方法が知られている。
ここで、レイヤリング法とは、核粒子に対して薬効成分等の有効成分や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、核粒子を被覆層で被覆する方法である。            【０００３】
また、薬効成分等の有効成分の安定性改善、味のマスキング、有効成分の溶出制御手段、腸溶化等のために、核粒子を用いて製造された顆粒に対してフィルムコーティングを施す技術が知られている。
フィルムコーティングを施された顆粒は、細粒剤としてそのまま服用するか、取り扱いやすさの観点から、カプセルに充填して服用する場合が多かった。しかし、近年飲みやすさ、コストの観点から、フィルムコーティング顆粒と賦形剤を圧縮して錠剤にする、いわゆる顆粒含有錠の開発が進められている。また、その中でも、人口の高齢化・生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊錠の開発が進められている。【０００４】
ところで、顆粒の製造に用いられる核粒子としては、例えば以下のものが知られている。
特許文献１には、糖質系の核粒子に薬効成分を積層させ、フィルムコーティングを施す方法が開示されており、特許文献２には結晶セルロースを核粒子として使用して薬物を積層させ、さらにフィルムコーティングを施す方法が開示されている。また、特許文献３には、コーティング顆粒に用いるための、微結晶セルロースを２０％以上含有する球形顆粒の製造方法が記載されている。さらに、特許文献４には平均重合度が６０〜３７５である結晶セルロースを５０％以上含有する薬学的に不活性な球状核、及びその球状核に薬物を積層させ、フィルムコーティングを施す方法が、開示されている。またさらに、特許文献５には、機械的に磨砕し、得られた結晶セルロースを含む分散液を調製し、該分散液を液滴の形態にした後、乾燥することにより得られるセルロース系製剤用粒子、及びその粒子に薬効成分を積層させ、フィルムコーティングを施す方法が開示されている。さらにまた、特許文献６には、結晶セルロースを０〜９５重量％、トレハロースを５〜１００重量％含有する球形核が開示されている。
【特許文献１】特開昭６１−１６１４号公報
【特許文献２】特開２０００−１０９４２６公報
【特許文献３】特公平７−２７６１公報
【特許文献４】特許第２５４２１２２号公報
【特許文献５】国際公開第０２／３６１６８号パンフレット
【特許文献６】特開２００１−１７２４３０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に開示される糖質系の核粒子は、
（１）水性の薬物懸濁液を用いて薬物含有被覆層をレイヤリングする際や、水性のコーティング液を用いてフィルムコーティングを行う際に、核粒子の主成分である糖質が溶解して表面が粘着性となるため、核粒子同士の凝集が起こりやすい、
（２）核粒子の強度が弱く流動化の過程で摩損しやすいため、核粒子同士の凝集、コーティング機の機壁への核粒子の付着が起こりやすく、収率の悪化につながる、
（３）核粒子の大きさが大きいため、細粒剤や口腔内崩壊錠等に応用する場合、口腔内でのざらつきを感じる、という問題がある。【０００６】
また、特許文献２に開示される結晶セルロースからなる核粒子は、
（１）粒子のタッピング嵩密度が低いため、被覆層、フィルムコーティング層を形成する際にコーティング機上部のバグフィルターに付着する、
（２）コーティング機内の流動性が不足する、
（３）摩損しやすく均一な粒度分布の顆粒を得られない、等から薬物含有被覆層のレイヤリング、フィルムコーティングが難しいという問題がある。【０００７】
さらに、特許文献３に開示される球形顆粒は、粒径が１５０μｍ以上と大きく、細粒剤や顆粒含有錠等に応用する場合、口腔内でざらつきを感じる、また顆粒含有錠とした際、顆粒と賦形剤の分離偏析が起こるという問題がある。【０００８】
またさらに、特許文献４に開示される球形核粒子は、平均粒子径が１００μｍ以上と大きく、細粒剤や顆粒含有錠等に応用する場合、口腔内でざらつきを感じる、また顆粒含有錠とした際、顆粒と賦形剤の分離偏析が起こるという問題がある。【０００９】
さらにまた、特許文献５に記載されるセルロース系製剤用核粒子は、
（１）粒子表面の凹凸が大きく、かつ比表面積が大きいことから、フィルムコーティング層の厚みにばらつきが生じるため、薬効成分の溶出制御が難しく、所望の薬効成分の溶出制御を得るためにはフィルムを厚くする必要があり、コーティング量を多く必要とする、
（２）核粒子の圧密時の流動性が悪いため、コーティング機の底部に核粒子が滞留しやすく、コーティング液を噴霧する流動層部において核粒子の流動性が悪くなり、コーティング液の展延が不充分となり、薬効成分の溶出制御が難しいという問題がある。【００１０】
くわえて、特許文献６に開示される球形核は、トレハロースの配合が必須であり、トレハロースの高水溶性により粘着性が発生するため、１００μｍ未満の微小核粒子の調製が難しく、１００μｍ未満の粒子が得られた場合にも、トレハロースの粘着性により、薬物被覆時、及びフィルムコーティング時に核粒子同士の凝集が起こりやすいという問題がある。【００１１】
このように、従来の核粒子では、被覆層、フィルムコーティング層の厚みが均一で小さい顆粒を高い収率で製造することはできていない。【００１２】
本発明の目的は、被覆層、フィルムコーティング層の厚みが均一で細粒剤や口腔内崩壊錠に応用した場合に口腔内でのざらつきがない小さい顆粒を高い収率で製造できる微小な核粒子を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、結晶セルロースを５０質量％以上含有し、平均粒子径が１００μｍ未満、相対流動性指数が７．０〜３０．０、比表面積が０．１５ｍ２／ｇ未満、タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上である核粒子によれば、上記目的を達成できること、また、このような核粒子は、結晶セルロースと結合液とを攪拌混合して造粒する工程と、この工程で得られた造粒物を気流により流動させると共に転動させながら、結合液を噴霧する工程とを組み合わせることにより製造することができることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明の核粒子は以下の通りである。
結晶セルロースを５０質量％以上含有し、
平均粒子径が１００μｍ未満、
相対流動性指数が７．０〜３０．０、
比表面積が０．１５ｍ２／ｇ未満、
タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上である核粒子。
また、本発明の核粒子の製造方法は以下の通りである。
結晶セルロースと結合液とを攪拌混合して造粒する工程と、
前記工程で得られた造粒物を気流により流動させると共に転動させながら、該造粒物に結合液を噴霧する工程と、
を含む核粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の核粒子を用いれば、被覆層、フィルムコーティング層の厚みが均一で、有効成分の溶出制御が容易であり、口腔内崩壊錠としたときに賦形剤との分離偏析が少なく、口腔内でのざらつきが少ない顆粒を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を実施するための最良の形態（以下、単に「本実施形態」という。）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
本実施形態の核粒子は、結晶セルロースを５０質量％以上含有し、平均粒子径が１００μｍ未満であり、相対流動性指数が７．０〜３０．０であり、比表面積が０．１５ｍ２／ｇ未満であり、タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上である。
本実施形態の核粒子は、結晶セルロースを５０質量％以上含有する。ここで、「結晶セルロース」とは、第１５改正日本薬局方の「結晶セルロース」の規格に適合するものを意味する。
結晶セルロースを５０質量％以上より多く含有することにより、以下に述べるような、平均粒子径１００μｍ未満で、かつ本願で規定する物性を満たす微粒子核が得られ、核粒子に適当な強度が付与され、レイヤリング時、フィルムコーティング時の摩損が少なくなる。核粒子の強度及び摩損性の点から、核粒子は、結晶セルロースを７０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％より多く含有することが好ましく、製剤処方簡略化の観点からは結晶セルロース１００％であることが最も好ましい。      【００１６】
本実施形態において用いる結晶セルロースとしては、平均重合度が６０〜３５０であるものが好ましい。このような結晶セルロースは、例えば、リンター、パルプ、再生繊維等のセルロース質材料を、酸加水分解、アルカリ加水分解、スチームエクスプロージョン分解、又はこれらの組み合わせにより加水分解することによって得ることができる。加水分解の前又は後に粉砕等の機械的処理を施すことも好ましい。
結晶セルロースの平均重合度が３５０を超えると、核粒子に繊維性が現れ、磨砕されにくく、かつ、核粒子の真球度が低くなるので好ましくない。また、平均重合度が６０未満では、結晶セルロース分子の絡み合いが少なくなるため、核粒子の硬さが不足するので好ましくない。結晶セルロースの平均重合度は、好ましくは１００〜３００、さらに好ましくは１２０〜２７０である。【００１７】
本実施形態の核粒子は、結晶セルロース以外の成分として、例えば、結合剤（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、マクロゴール等）、フィルムコーティング剤（例えば、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、硬化油等）、界面活性剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等）、賦形剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、粉糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン等）、無機物質（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン等）、その他の添加剤などの製剤や食品等に一般的に使用可能な成分を含有することができる。【００１８】
本実施形態の核粒子の平均粒子径は、１００μｍ未満である。ここで、平均粒子径とは、ロータップ型篩分機、振動型篩分機、超音波篩分機、エアージェットシーブと一般的に言われる空気分散式篩分析装置等の一般的な篩分機を用いて粒度分布を測定し、その累積５０質量％の粒度を３回測定した、その平均値のことをいう。
レイヤリング、フィルムコーティング時に凝集を起こさないという観点から、本実施形態の核粒子の平均粒子径は１０μｍ以上が好ましく、３０μｍ以上がより好ましく、５０μｍ以上がさらに好ましい。細粒剤や口腔内崩壊錠に適用した場合の口腔内でのザラツキ防止の観点や、顆粒含有錠に適用した場合の顆粒と賦形剤の分離偏析抑制の観点から、本実施形態の核粒子の平均粒子径は、１００μｍ未満が好ましく、９０μｍ以下がより好ましい。本実施形態の核粒子の平均粒子径は、好ましくは１０μｍ以上１００μｍ未満、より好ましくは３０μｍ以上１００μｍ未満、さらに好ましくは５０μｍ以上１００μｍ未満、最も好ましくは５０μｍ以上９０μｍ以下である。  【００１９】
また、本実施形態において、核粒子の粒度分布は、できるだけ狭いことが好ましく、粒子径が１２５μｍ以上の粒子の割合が１０質量％以下であることが好ましい。粒子径が１２５μｍ以上の粒子の割合が１０質量％を超えると、大粒子が多くなるため、これを用いて調製した顆粒の口腔内でのざらつきが大きくなるため好ましくない。ここで、粒子形が１２５μｍ以上の粒子の割合とは、ロータップ式篩分機、振動型篩分機、超音波篩分機、エアージェットシーブと一般的に言われる空気分散式篩分析装置等の一般的な篩分機を用いて粒度分布を求めた際の、１２５μｍ以上の篩に残留した粒子の割合をいう。
さらに、平均粒子径に対して小さい粒子の割合も、できるだけ少ないことが好ましく、Ｄ５０／Ｄ１０の値が２．０以下であることが好ましく、１．６以下がより好ましい。
ここで、Ｄ１０、Ｄ５０とは、上記の一般的な篩分機を求めて粒度分布を求めた際の篩下積算１０％、及び積算５０％の粒度を意味し、Ｄ５０は平均粒子径と同意義である。Ｄ５０／Ｄ１０の値が２．０より大きい場合、平均粒子径の半分以下の粒子径である粒子が１０％以上存在することを意味し、フィルムコーティング時の被膜厚みの不均一につながるため、好ましくない。
なお、粒子径が３２μｍ以下の粒子の粒度分布は、エアージェットシーブと一般的に言われる空気分散式篩分析装置を使用して測定することが好ましく、所望の目開きの篩を用いて試料５ｇを５分間篩分し、篩を通過した粒子の質量を測定することにより求めたることができる。【００２０】
本実施形態の核粒子の相対流動性指数は、７．０〜３０．０であり、好ましくは７．０〜１５．０、より好ましくは８．０〜１３．０である。
本実施形態において、相対流動性指数とは、粉体の流動性に関する指標であり、最大圧密応力が３０ｋＰａの時の最大圧密応力／単軸崩壊応力である。
相対流動性指数＝最大圧密応力（＝３０）／単軸崩壊応力
ここで、最大圧密応力は核粒子集合体を圧縮するのに用いられた力［ｋＰａ］、単軸崩壊応力とは圧縮された核粒子集合体を崩壊して流動を開始させるのに必要な剪断応力［ｋＰａ］であり、それぞれ以下の式１、式２で表される。
（式１）
最大圧密応力［ｋＰａ］
＝（Ａ−（Ａ２ｓｉｎ２θ−τ２ｃｏｓ２θ）０．５）／ｃｏｓ２θ）
×（１＋ｓｉｎθ）−（Ｃ／ｔａｎθ）
ここで、Ａ＝σ＋Ｃ／ｔａｎθ  （式２）
単軸崩壊応力［ｋＰａ］＝２×Ｃ（１＋ｓｉｎθ）／ｃｏｓθ【００２１】
式中、Ｃ：凝集力［ｋＰａ］、θ：内部摩擦角、τ：剪断力［ｋＰａ］、σ：垂直荷重［ｋＰａ］である。
Ｃは凝集力［ｋＰａ］であり、核粒子同士の結合力である。
θは内部摩擦角であり、核粒子が互いに移動して滑らせるための力を意味する。すなわち、垂直荷重を負荷した核粒子集合体を水平方向に剪断する際に内部摩擦に起因して生じる摩擦抵抗は垂直荷重に比例するが、その場合の比例定数をｔａｎθとした時の角度θが内部摩擦角である。
τは、剪断応力［ｋＰａ］であり、垂直荷重σ［ｋＰａ］が負荷された核粒子集合体を剪断する際に必要な力を意味する。【００２２】
相対流動性指数は、例えば、以下の測定方法により求められる。
まず、Ｃ、θを次のようにして求める。
測定には、粉粒体流動性測定装置シェアスキャンＴＳ−１２（商品名、日本ルフト株式会社販売）を使用することができる。専用の回転セル容器にサンプル核粒子を３０ｍＬすり切りまで充填した後、ヘッドセルを下ろして、わずかな隙間で分離された二つの平行なリングの間でまず垂直荷重σを負荷してサンプル核粒子を圧密する。垂直荷重σを負荷した状態で下部リングを上部リングに対して動かし、定常状態に達したところで、サンプル核粒子集合体を剪断するのに必要な剪断力τを求める。定常状態に達した後、垂直荷重を一定の割合で減少させ、そのときの剪断力の降下を測定する。このときの垂直荷重と剪断力データを、垂直荷重をｘ軸、剪断力をｙ軸としてプロットする。このプロットは、破壊包絡線と呼ばれ、破壊包絡線のｙ切片が凝集力Ｃ、傾きが内部摩擦角θを表す。このようにして求めたＣ、θの値と（式１）、（式２）から、垂直荷重σにおける、最大圧密応力と単軸崩壊応力を算出する。
ここでは、例えば、垂直荷重σとして、３、６、９、１５ｋＰａの４水準の垂直荷重を負荷し、各々の垂直荷重σにおける最大圧密応力と短軸崩壊応力を、上記の方法にて算出する。
次に、各垂直荷重σにおける最大圧密応力、単軸崩壊応力を、単軸崩壊応力をＹ軸、最大圧密応力をＸ軸として、プロットし、前述の例で言えば４点プロットし、そのプロットから近似直線を得、この近似直線から、最大圧密応力が３０ｋＰａの時の単軸崩壊応力を求め、相対流動性指数を求める。【００２３】
相対流動性指数が大きいほど、圧縮に使われる最大圧密応力に対して、流動を開始するために必要な剪断応力が小さいため、核粒子の流動性が良好である。逆に相対流動性指数が小さいほど、流動を開始するために必要な剪断応力が大きいため、核粒子の流動性が悪い。【００２４】
相対流動性指数が７．０より小さいと、核粒子の周りに均一な被覆層を形成したり、核粒子を用いて製造した顆粒にフィルムコーティング層を形成することが困難となる。
すなわち、核粒子、顆粒に噴霧されて付着したレイヤリング液又はフィルムコーティング液は、粒子同士が流動しながら接触することにより展延されて、均一な被覆層、又はフィルムコーティング層を形成していくところ、核粒子の相対流動性指数が７．０よりも小さいと、核粒子、核粒子を用いて製造した顆粒の流動性が悪くなるため均一な被覆層又はフィルムコーティング層が形成されにくくなる。そして、被覆層又はフィルムコーティング層が均一でない場合、薬効成分等の有効成分の溶出制御が困難となる。
また、相対流動性指数が７．０よりも小さいと、核粒子、顆粒の動きが悪くなり、レイヤリング装置、コーティング装置内での滞留が起こりやすくなるため、これにより、レイヤリング液、フィルムコーティング液の付着量がばらつき、被覆層又はフィルムコーティング層が不均一になるという不都合もある。【００２５】
一方、相対流動性指数が３０．０よりも大きいと、核粒子の流動性が良すぎるため核粒子が転がりやすく、ハンドリング性が悪くなる。また、相対流動性指数が３０．０より大きい核粒子を被覆層で被覆した顆粒を賦形剤と混合して顆粒含有錠とした場合、賦形剤の粉体に対して、顆粒の流動性が良すぎるため、顆粒と賦形剤の分離偏析を生じる。なお、核粒子の平均粒子径が１００μｍ以上の場合は、核粒子が大きく、核粒子の表面積が減少し、核粒子と賦形剤の接触点が減少し、核粒子と賦形剤の絡まり合いが弱くなるため、相対流動性指数が３０．０以下の場合においても、顆粒と賦形剤の分離偏析を生じやすい。【００２６】
本実施形態の核粒子のＢＥＴ法による比表面積は、０．１５ｍ２／ｇ未満であり、好ましくは０．０２〜０．１４５ｍ２／ｇである。
核粒子の比表面積が０．１５ｍ２／ｇ以上であると、核粒子の表面に細かい凹凸が多くなり、レイヤリング法により被覆層を形成して顆粒とする場合、粒子毎のレイヤリング量にバラツキが生じやすくなる。また、核粒子の表面に細かい凹凸が多いと、核粒子を用いて製造した顆粒にフィルムコーティング法によりフィルムコーティング層を形成してフィルムコーティング顆粒とする場合、フィルムコーティング層の厚みが不均一となり、被覆層に含まれる薬効成分等の有効成分の溶出制御が難しく、また溶出時間のばらつきが起こりやすい。有効成分の溶出をばらつきなく制御するためにはフィルムコーティング層の厚みを厚くすればよいが、フィルムコーティング層の厚みを厚くするには、フィルムコーティング量を多くする必要があり、運転コスト、原料コストを要することから好ましくない。
本実施形態の核粒子の場合、平均粒子径が１００μｍ未満であり、粒子が小さいことから、特に、フィルムコーティング層を均一に形成するためにはその表面に細かい凹凸が少ない方が好ましい。
なお、核粒子の比表面積が０．１５ｍ２／ｇ以上であると、核粒子を用いて製造した顆粒に速い速度で水性のコーティング液を噴霧したときにも、付着や凝集が起こりにくいが、一方で、前述のとおり比表面積の大きい核粒子を用いて製造した顆粒にはフィルムコーティング層からの有効成分の溶出制御のためにフィルムコーティング量を多くする必要があることから、総合的に見ると生産性はさほど上がらない。【００２７】
本実施形態の核粒子のタッピング嵩密度は、０．８０ｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは０．８０〜１．２０ｇ／ｍＬである。
ここで、タッピング嵩密度とは、核粒子３０ｇを１００ｍＬのガラス製メスシリンダーに疎充填し、手でタッピングを行い、粒子層の容積の減少が止まるまで行った後、粒子層の容積（ｍＬ）を読みとり、３０で除した値のことをいう（ｇ／ｍＬ）。【００２８】
タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ未満であると、粒子が軽質で単位質量あたりの粒子数が多くなり、単位質量あたりの粒子の表面積が大きくなる。そのため、被覆層に含まれる有効成分の溶出制御を行うのに必要な厚さを有するフィルムコーティング層を得るために、フィルムコーティング量を増やす必要がある。
本実施形態の核粒子の場合、平均粒子径が１００μｍ未満と小さいため、タッピング嵩密度がわずかに異なるだけでも、単位質量あたりの粒子数に大きく影響するので、特に、タッピング嵩密度が大きいことが重要である。【００２９】
本実施形態の核粒子は、短径長径比が０．７以上で、かつ、表面平滑形状係数が０．９２５以上であることが好ましい。より好ましくは、短径長径比が０．７以上で、かつ、表面平滑形状係数が０．９３０以上である。
ここで、短径長径比とは、粒子の平均長径に対する平均短径の比（平均短径／平均長径）をいい、短径、長径とは、それぞれ、粒子の境界画素上に外接する面積が最小となる外接長方形の短辺、長辺をいう。
また、表面平滑形状係数とは、粒子の円又は楕円らしさを表す指数であり、以下の式により表される。  表面平滑形状係数＝［π×（粒子の長径＋粒子の短径）］／［２×粒子の周囲長］
表面平滑形状係数は、粒子が完全な円の場合には１に、完全な楕円の場合にはほぼ１となる。形状が平滑な円や楕円ではなく、不規則な形状となるほど、粒子の周囲長が長くなるため、表面平滑形状係数は、１よりも小さくなる。【００３０】
短径長径比が０．７未満であると、核粒子の形状がいびつな形となり、核粒子を用いて製造した顆粒にフィルムコーティング層を形成した場合、被覆層からの有効成分の溶出制御が難しくなる。また、相対流動性指数が７．０より小さくなり易く、核粒子の流動性が悪くなり易いため好ましくない。
また、表面平滑形状係数が０．９２５未満であると、核粒子の形状が平滑な球状又は楕円球状ではなく、不規則で凹凸が多い形状になり易く、コーティング法により顆粒に形成するフィルムコーティング層の厚みが不均一となり、被覆層からの有効成分の溶出制御が難しく、また溶出時間のばらつきが起こりやすい。さらに、核粒子の形状が不規則で凹凸が多い形状になる結果、相対流動性指数が７．０よりも小さくなり、核粒子の流動性も悪くなる。【００３１】
本実施形態において、核粒子の水蒸気吸着量は、１．５０％以上であることが好ましい。より好ましくは、２．００〜５．００％である。
ここで、水蒸気吸着量とは、相対湿度３０％ＲＨにおいて核粒子に吸着する水蒸気の量であり、以下の式で表される。
水蒸気吸着量［％］＝
｛（相対湿度３０％ＲＨにおける核粒子質量−相対湿度０％ＲＨにおける核粒子質量）
／相対湿度０％ＲＨにおける核粒子質量｝×１００【００３２】
水蒸気吸着量が１．５０％未満の場合は、核粒子の吸水性が不足するため、水性のレイヤリング液、水性のコーティング液をレイヤリング、フィルムコーティングした場合、核粒子、顆粒の凝集、機壁への付着が多くなるので好ましくない。【００３３】
以上のような物性を有する核粒子は、結晶セルロースと結合液とを攪拌混合して造粒する工程と、前記工程で得られた造粒物を気流により流動させると共に転動させながら、該造粒物に結合液を噴霧する工程と、を含む核粒子の製造方法により製造することができる。【００３４】
まず、結晶セルロースと結合液とを攪拌混合して造粒する工程について説明する。
本実施形態において、結合液とは、結晶セルロースを結合することができる液体であればよく、取り扱いの観点から、蒸留水等の水を好ましく用いることができる。蒸留水の代わりに、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン糊、ポビドン（ポリビニルピロリドン）などの水溶液を結合液として用いてもよい。
結晶セルロースと結合液との攪拌混合には、混合攪拌造粒機を用いることが好ましい。また、結晶セルロースと結合液との攪拌混合に際には、賦形剤、崩壊剤等の核粒子の構成成分となる結晶セルロース、結合液以外の成分を添加してもよい。
具体的には、この工程は、結晶セルロースを５０質量％以上含有する粉体を混合攪拌造粒機で混合しながら、蒸留水を加えて練合することが好ましい。【００３５】
次に、造粒工程において得られた造粒物を気流により流動させると共に転動させながら、該造粒物に結合液を噴霧する工程について説明する。
この工程で造粒物に噴霧する結合液は、結晶セルロースを結合することができる液体であればよく、造粒工程において使用した結合液と同一であっても、異なっていても、いずれでもよい。取り扱いの観点からは、蒸留水等の水を好ましく用いることができる。
また、造粒物の流動及び転動には、転動流動型コーティング装置を用いることが好ましい。
具体的には、この工程は、造粒工程において得られた造粒物を転動流動型コーティング装置へ移し、底部からの給気により粒子を流動させ、かつ底部の転動盤の回転により粒子を転動させながら、すなわち、転がしながら動かして、蒸留水を噴霧することが好ましい。
この工程により、粒子を重質化及び球形化させた後、乾燥し、必要により篩分することにより、１００μｍ未満程度の微粒子でありながら、本明細書で規定する物性を満たす、核粒子を製造することができる。【００３６】
転動流動型コーティング装置のみを用いて微結晶セルロース粉末から、平均粒子径が１００μｍ未満の核粒子を作ろうとする方法、すなわち引用文献３に記載されるような方法を用いる場合には、引用文献３に記載される方法よりも、水の供給量を減らす必要がある。転動盤の回転によって造粒する方法は、攪拌混合による造粒に比べて粒子にかかる剪断力が弱いため、水の供給量を多くすると、粒子同士が合一して、すぐに１００μｍ以上になるためである。さらに、しかしながら、１００μｍ未満の核粒子を作ろうとして水の供給量を減らすと、タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上の重質な核粒子や、表面平滑係数が０．９２５以上の平滑な核粒子を得ることはできない。転動流動型コーティング装置のみでは元々粒子を充分に圧密、球形化する力が不足するため、微結晶セルロース粉末からは充分に重質な粒子が得られにくいことに加えて、加水量を減らすことにより、さらに核粒子を充分に圧密、球形化することができなくなるためである。したがって、転動流動型コーティング装置のみを用いて、平均粒子径が１００μｍでありながら、前述したタッピング嵩密度、表面平滑係数を満たす核粒子を製造することはできない。【００３７】
また、引用文献４に記載されるような、混合攪拌造粒機で混合しながら練合した後、マルメライザーなどの転動型コーティング装置を用いて、平均粒子径が１００μｍ未満の核粒子を作ろうとする場合にも、引用文献４に記載される方法よりも、水の供給量を減らす必要がある。転動型コーティング装置の場合、粒子が給気で流動しておらず、粒子の表面が濡れやすいため、加水量を多くすると粒子同士が凝集し、平均粒子径が１００μｍ未満の小さな核粒子を作ることができないためである。しかしながら、一方で、混合攪拌造粒機で混合しながら練合した後、転動型コーティング装置を用いて水の供給量を減らして平均粒子径が１００μｍ未満の核粒子を作ろうとすると、今度は、充分に重質化、球形化することができず、タッピング嵩密度が０．８０ｇ／ｍＬ以上の重質な核粒子や、表面平滑係数が０．９２５以上の平滑な核粒子が得られない。粒子の凝集を抑えるためには、水の供給量を極めて少なくする必要があるためである。したがって、混合攪拌造粒機で混合しながら練合した後、マルメライザーなどの転動型コーティング装置を用いる方法では、粒子径が１００μｍ未満でありながら、前述したタッピング嵩密度、表面平滑係数を満たす核粒子を製造することはできない。【００３８】
これらの技術とは異なり、引用文献５では、平均粒子径が１００μｍ未満で、且つタッピング嵩密度が重質である核粒子を、機械的に磨砕し、得られた結晶セルロースを含む分散液を調製し、該分散液を液滴の形態にした後、乾燥するという方法により得ている。しかしながら、この方法で得られる核粒子は、１５μｍ以下に磨砕した粒子を噴霧乾燥により凝集させて作られるものであるため、粒子の表面は凹凸が多くなる。その結果、タッピング嵩密度は重質であっても、相対流動性指数が７．０〜３０．０、比表面積が１５．０ｍ２/ｇ未満の核粒子を得ることができない。
したがって、機械的に磨砕し、得られた結晶セルロースを含む分散液を調製し、該分散液を液滴の形態にした後、乾燥するという方法では、粒子径が１００μｍ未満でありながら、相対流動性指数、比表面積の物性を満たす核粒子を製造することはできない。【００３９】
以上のように、これまでは、平均粒子径が１００μｍ未満でありながら、重質で球形度が高く、かつ表面が平滑である核粒子を製造することができなかった。
しかしながら、本実施形態のように、混合攪拌造粒機等で攪拌混合して、予め圧密及び球形化した造粒物を形成した後に、流動及び転動を与えながら蒸留水等の結合液を噴霧することで初めて、平均粒子径が１００μｍ未満でありながら、重質で球形度が高く、かつ表面が平滑である核粒子を製造することができるようになった。
まず、結晶セルロースと結合液との攪拌混合により、強い剪断力が加わるため、１００μｍ未満の粒子を最初に造粒することができる。さらに、造粒物が連続的に湿潤、乾燥を繰り返しながら転動を受けることで、圧密、球形化が進行する訳であるが、この時、転動流動型コーティング装置の底面付近では、結合水が噴霧されると同時に転動盤の剪断力が加わるため、圧密と球形化が進行する。その後、粒子は給気により流動するが、その際に、粒子表面に付着している水が乾燥により除去される。そのため、仮に底部で粒子同士が合一していた場合にも、すぐに再分離させることができる。このため、転動流動型コーティング装置では、圧密、球形化のために、充分な量の結合液を供給することが可能となる。
これによって、本実施形態の製造方法により、粒子を凝集させることなく、圧密、球形化を進行させることができるようになり、平均粒子径が１００μｍ未満と微小でありながら、重質で、表面の平滑な核粒子を製造することができるようになったのである。【００４０】
本実施形態の核粒子は、核粒子と、該核粒子を被覆する被覆層と、を含む顆粒を製造するのに適している。
本実施形態において、被覆層には、所望の特性を有する成分を有効成分として含有させることができる。このような有効成分としては、例えば、香料、調味料、薬効成分等が挙げられる。
本実施形態の核粒子は、粒径が小さく、厚みが均一で有効成分の溶出制御が容易な被覆層を形成することができるので、特に、薬効成分含有被覆層で被覆された顆粒製剤を製造するのに適している。【００４１】
本実施形態において使用できる薬効成分とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものをいう。具体例としては、抗癲痛剤（アセチルフェネトライド、プリミドン等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、ジクロフェナクナトリウム、オキシフェンブタゾン、スルピリン、イブプロフェン、エテンザミド、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、ピロキシカム等、ロキソプロフェンナトリウム）、鎮暈剤（ジメンヒドリナート、塩酸ジフェニドール等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、ペルフェナジン、ジアゼパム、オキサゼパム等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、塩酸エペリゾン等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン等）、鎮痙剤（臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン等）、不整脈用剤（ジソビラミド等）、利尿剤（塩化カリウム、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、クエン酸ニカメタート等）、動脈硬化用剤（レシチン等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、ピリジノールカルバメート、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン等）、鎮咳去痰剤（臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、テオフィリン、塩酸エフェドリン等）、利胆剤（デヒドロコール酸等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、ドンペリドン等）、ビタミン剤（リボフラビン、フルスルチアミン、オクトチアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、アスコルビン酸等）、抗生物質（エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、テトラサイクリン等）、化学療法剤（イソニアジド、エチオナミド、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等が挙げられる。
本実施形態においては、核粒子に二種以上の薬効成分薬物を同時又は順番に被覆してもよい。【００４２】
薬効成分の被覆量は薬効成分の投与量によって適宜決定すればよい。極微量で薬効が発現する薬効成分の場合は、核粒子１００質量部に対して０．０１質量部程度、薬効の発現に多量の薬効成分が必要な場合は、核粒子１００質量部に対して２００質量部程度の被覆量であることが好ましい。【００４３】
また、本実施形態の核粒子を用いて製造される顆粒の平均粒子径は、フィルムコーティング時に凝集を起こさないという観点から、１０μｍ以上が好ましく、３０μｍ以上がより好ましく、５０μｍ以上がさらに好ましい。細粒剤や口腔内崩壊錠に適用した場合の口腔内でのザラツキ防止の観点や、顆粒含有錠に適用した場合の顆粒と賦形剤の分離偏析抑制の観点から、本実施形態の顆粒の平均粒子径は、１００μｍ未満が好ましく、９０μｍ以下がより好ましい。本実施形態の顆粒の平均粒子径は、好ましくは１０μｍ以上１００μｍ未満、より好ましくは３０μｍ以上１００μｍ未満、さらに好ましくは５０μｍ以上１００μｍ未満、最も好ましくは５０μｍ以上９０μｍ以下である。  くわえて、フィルムコーティング時に均一な厚みのフィルムを得るという観点から、顆粒の粒度分布はシャープであることが好ましく、平均粒子径が５０μｍ以上１００μｍ未満の場合においては、粒子径の１２５μｍ以上の粒子の割合が１０質量％以下で、なおかつ粒子径が３２μｍ未満の粒子の割合が１０質量％以下であることが最も好ましい。【００４４】
以下に、本実施形態の核粒子を、有効成分を含有する被覆層で被覆して、顆粒を製造する方法としては、例えば、
（１）核粒子を流動層造粒コーティング装置（又は転動流動型コーティング装置、ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置等）で流動させながら、結合剤液中に有効成分を溶解又は懸濁させた液を噴霧する方法、
（２）核粒子を遠心流動型コーティング装置中で転動させながら、結合剤液を連続的に噴霧し、同時に有効成分粉末（必要に応じて賦形剤）を散布する方法、
（３）核粒子を高速攪拌造粒装置にて転動させながら、核粒子が吸収できる量の有効成分と結合液を添加する方法、
（４）有効成分と結合液中に核粒子を浸漬する方法、
等を挙げることができる。いずれの方法においても、必要に応じて、乾燥し、合一した顆粒を除去する等の操作を行うことができる。【００４５】
核粒子に被覆層を被覆層する際、作業性を容易にするために、又は、被覆層の構成成分が後加工工程ではがれぬように、又は、被覆層の有効成分の溶出速度を調整、又は、安定化させるために、結合剤（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、マクロゴール等）、フィルムコーティング剤（例えば、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、硬化油等）、界面活性剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等）、賦形剤（例えば、トウモロコシデンプン、コメデンプン、粉糖、乳糖、結晶セルロース、粉末セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン等）、無機物質（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン等）、その他の添加剤等を併用して被覆層を形成してもよい。【００４６】
被覆層を形成する際に使用する媒体は特に規定はなく、例えば、水、エタノール等の食品、医薬品の分野で使用可能な有機溶媒を使用でき、これらの溶媒中に有効成分や結合剤等を懸濁させる、又は、溶解させた液を使用して被覆層を形成することができる。【００４７】
本実施形態の核粒子から製造した顆粒は、その上にフィルムコーティング層を設けてフィルムコーティング顆粒とすることが好ましい。フィルムコーティングは、例えば、核粒子に薬効成分を被覆した顆粒に対し、飲み易さの改善、外観の美化、防湿、防酸素、薬物の溶出速度調節（例えば、徐放性、腸溶性等）、薬物の苦味や臭いのマスキング等を目的として行われる。【００４８】
フィルムコーティングに使用されるフィルムコーティング剤としては、公知のものを使用できる。一例を挙げると、水溶性のフィルムコーティング剤としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が、徐放性のフィルムコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、メタアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー・エマルジョン等が、腸溶性のフィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ等が挙げられる。また、これらのコーティング剤は単独で用いても、二種類以上組み合わせて用いてもよい。さらに、単独又は二種類以上のコーティング剤を用いてフィルムコーティングを施した後、さらに成分の異なるコーティングを用いてフィルムコーティングを施してもよい。また、薬効成分の溶出速度を制御するための水溶性物質、可塑剤、安定化剤、着色料などを必要に応じて加えてもよい。【００４９】
フィルムコーティングの量は目的によって異なるが、顆粒１００質量部に対してフィルムコーティング層１〜１００質量部であることが好ましく、より好ましくは３〜５０質量部である。フィルムコーティング層が１００質量部を超える場合、フィルムコーティング顆粒が大きくなり、口腔内でのざらつきが発生するため好ましくない。フィルムコーティング層が１質量部未満の場合、顆粒表面全体にフィルムコーティング層が成膜されず、溶出制御、苦味マスクなどの目的が達成できないため、好ましくない。【００５０】
本実施形態において、フィルムコーティング顆粒は、粒子径が１２５μｍ以上の粒子の割合が１０質量％以下であることが好ましい。粒子径が１２５μｍ以上の粒子の割合が１０質量％を超える場合、細粒剤や口腔内崩壊錠に応用した際に、口腔内でのざらつきが大きくなるため好ましくない。また、顆粒含有錠に応用する場合において、顆粒と賦形剤の分離偏析が起こりやすくなるため好ましくない。【００５１】
顆粒をフィルムコーティング法により被覆する方法としては、公知の方法が使用できる。例えば、流動層造粒コーティング装置、ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、遠心流動型造粒コーティング装置、転動流動型造粒コーティング装置などを用いてコーティングを行うことができる。【００５２】
本実施形態において、顆粒、フィルムコーティング顆粒が、薬効成分を含むものである場合は、そのまま投薬するか、又は他の薬剤と混合して投薬してもよいが、カプセルに充填してカプセル剤とするか、又は他の適当な賦形剤と混合後、打錠して顆粒含有錠剤とすることが好ましい。顆粒含有錠剤の中でも、水なしで服用できる口腔内崩壊錠は好ましい実施態様の一つである。【００５３】
以下、口腔内崩壊錠について説明する。
本実施形態において、口腔内崩壊錠は、錠剤１００質量部に対して、顆粒又はフィルムコーティング顆粒を１〜９０質量部含有することが好ましく、より好ましくは３〜７０質量部、さらに好ましくは５〜５０質量部である。顆粒又はフィルムコーティング顆粒の含有量が１質量部未満の場合、薬効成分が少なく薬効が発現しないため好ましくない。一方、顆粒又はフィルムコーティング顆粒の含有量が９０質量部より多い場合、口腔内崩壊錠の硬度が充分に得られない、口腔内で錠剤が崩壊しないなどの問題が生じるため好ましくない。【００５４】
本実施形態において、口腔内崩壊錠は、セルロース類を含有することが好ましく、その配合量は錠剤１００質量部に対して１〜３０質量部であることが好ましく、より好ましくは２〜２０質量部である。セルロース類が１質量部未満であると、口腔内崩壊錠の硬度が不足するため好ましくない。セルロース類が３０質量部より多い場合、口腔内崩壊錠としたとき、口腔内でのもさつきが発生するため好ましくない。【００５５】
このようなセルロース類としては、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。これらのセルロース類はいずれか１種類を用いてもよいし、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、結晶セルロースを用いることが口腔内崩壊錠の成形性と崩壊性のバランスから好ましく、結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ−８０２、ＫＧ−１０００、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０２、ＰＨ−２００、ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（いずれも旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。【００５６】
本実施形態において、口腔内崩壊錠に、乳糖、ショ糖、トレハロース等、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールなどの糖又は糖アルコール類を含有させてもよい。その中でも、乳糖、トレハロース、Ｄ−マンニトールが好ましい。これらはいずれか一種類を用いてもよいし、二種類以上を組み合わせて用いてもよい。糖又は糖アルコールの配合量は、錠剤１００質量部に対して５〜９０質量部であることが好ましく、さらに好ましくは１０〜８０質量部である。【００５７】
また、本実施形態において、口腔内崩壊錠は、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤の配合量は、錠剤１００質量部に対して０．１〜１５質量部であることが好ましく、さらに好ましくは０．５〜１０質量部、最も好ましくは０．５〜５質量部である。【００５８】
さらに、本実施形態において、口腔内崩壊錠には、発明の効果に支障のない限り、上記のセルロース類や、糖又は糖アルコール類の他にも、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コメデンプン、アルファー化デンプン等のデンプン類；無水リン酸カルシウム等の無機系賦形剤；その他、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤として、例えば、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤などが挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三ニ酸化鉄などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリンなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１６０）、ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。【００５９】
口腔内崩壊錠の具体的な製造方法としては、例えば、フィルムコーティング顆粒と、セルロース類、糖又は糖アルコールなどを含む添加剤を適当な混合機で混合して打錠用粉末を調製後、直接打錠して製造する方法が挙げられる。
また、打錠用粉末の調製方法としては、セルロース類、糖又は糖アルコール類などを含む添加剤を先に混合した後に、フィルムコーティング顆粒をさらに加えて混合する方法を用いてもよいし、フィルムコーティング顆粒と一種類又は二種類以上の添加剤を予備混合し、さらにその他の添加剤を添加して混合する方法を用いてもよい。さらに、セルロース類、糖又は糖アルコール類などを含む添加剤を必要に応じて結合剤を分散又は溶解させた水を用いて、湿式造粒法により錠剤用の顆粒を調製し、フィルムコーティング顆粒と混合して打錠用粉末を調製してもよい。
これらのうち、フィルムコーティング顆粒とセルロース類、糖又は糖アルコールなどを含む添加剤を混合して打錠する直接打錠法は、工程が簡便であり、コストの点で好ましい。本実施形態において好ましいフィルムコーティング顆粒は、粒子径は１２５μｍを超える大きさの粒子が１０質量％未満であるが、このようなフィルムコーティング顆粒は粒子が小さいことから、口腔内崩壊錠を得るための打錠用粉末を調製する際、あるいは打錠用粉末を打錠するためホッパーに充填して供給する際に、顆粒と添加剤の分離偏析が起こりにくいという利点がある。【００６０】
口腔内崩壊錠は、上記の打錠用粉末を、例えばロータリー打錠機、単発打錠機等の公知の打錠装置によって打錠して製造することができる。打錠の際の圧力は、できるだけ低くすることが望ましく、好ましくは２０ｋＮ以下であり、より好ましくは１０ｋＮ以下、さらに好ましくは５ｋＮ以下である。打錠の際の圧力が大きい場合、口腔内崩壊錠中のフィルムコーティング顆粒のフィルムが損傷し、薬効成分の溶出制御ができなくなるため好ましくない。ただし、打錠の際の圧力は、賦形剤の成形性、製造する錠剤の硬度等から適宜決定される。【００６１】
また、打錠の際に用いる打錠機の臼杵の形状に、特に制限はなく、円型、楕円型、三角型、四角型、五角型、六角型、星型等を使用できるが、使用時の扱いやすさの観点から円型が特に好ましい。さらに、円型の場合打錠機の臼及び杵の径は通常の医薬品錠剤を製造する大きさであればよく、６〜２０ｍｍであることが好ましく、６〜１０ｍｍがさらに好ましい。また、杵の打錠面の形状についても、通常の医薬品錠剤を製造する形状であればよく、平杵、Ｒ杵、２段Ｒ杵、割線杵等が使用できる。さらに、刻印を付与する杵であってもよい。杵の材質は通常使用される材質であればよく、打錠面はクロム等の金属メッキを施したり、研磨剤で磨いたりしたものを使用してもよい。また、打錠する錠剤の質量についても、通常の錠剤として使用される範囲であればよい。【００６２】
口腔内崩壊錠の錠剤硬度は４０Ｎ以上であることが好ましく、口腔内崩壊時間は６０秒以内とすることが好ましい。ここで、錠剤硬度は、打錠１日後の錠剤をシュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製）を用いて錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊したときの荷重の１０個の平均値で得られる値と定義する。口腔内崩壊時間は、錠剤を口腔内に入れ、錠剤が口腔内で全て崩壊し、形がなくなるまでの時間と定義する。
錠剤硬度が４０Ｎ未満であると、錠剤を包装機もしくは瓶に充填する際や、輸送中に破損、もしくは摩損しやすく、また服用の際、包装又は瓶から取り出すときに破損しやすいため、好ましくない。また、口腔内崩壊時間が６０秒を超える場合、口の中でなかなか崩壊しないため、口腔内でのざらつき感などの不快感が大きくなり好ましくない。【００６３】
本実施形態の核粒子から得られる顆粒を用いて製造される口腔内崩壊錠は、フィルムコーティング顆粒の粒子径が小さいことから、口腔内で錠剤が崩壊した際のざらつき感が少ないという利点がある。さらには、薬効成分の溶出制御が容易であることから、口腔内崩壊錠が口腔内で崩壊し、フィルムコーティング顆粒がばらけて舌の上に乗った場合にも、薬効成分の溶出による苦味の発現が起こりにくい、という利点がある。
【実施例】
【００６４】
以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、核粒子の物性の測定方法を以下にまとめて記す。【００６５】
・結晶セルロースの重合度
第１５改正日本薬局方結晶セルロースの確認試験（３）を用いた。
・核粒子、顆粒の平均粒子径［μｍ］
ロータップ式篩振盪機（（株）平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）（篩の目の開きが、１５０、１２５、１０６、７５、６３、４５、３８μｍ）を用いて試料３０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定し、その累積５０質量％の粒度を平均粒子径とした。測定は３回繰り返し行い、その平均値をとった。
・１２５μｍ以上の粒子の割合［質量％］
ロータップ式篩振盪機（（株）平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて試料３０ｇを１５分間篩分し、１２５μｍ以上の粒子の質量から求めた。
・３２μｍ以下の粒子の割合［質量％］
エアージェットシーブ（ＡＬＰＩＮＥ社製）を使用し、目開き３２μｍの篩を用いて試料５ｇを５分間篩分し、３２μｍの篩を通過した粒子の質量を測定することにより求めた。
測定は３回繰り返し行い、その平均値をとった。
・核粒子のタッピング嵩密度［ｇ／ｍＬ］
核粒子３０ｇを１００ｍＬのガラス製メスシリンダーに疎充填し、ゴム板を敷いた机の様な衝撃の低い台の上で、手でタッピングを行った。タッピングは数ｃｍの高さから台に垂直に落とすようにして行い、粒子層の圧密が止まるまで行った。タッピング終了後、粒子層の容積（ｍＬ）を読みとり、３０で除した値をタッピング嵩密度とした。
測定は３回繰り返し行い、その平均値をとった。【００６６】
・核粒子の短径長径比
デジタルマイクロスコープ（（株）キーエンス社製、ＶＨ−７０００型、ＶＨ−５０１レンズ使用）を用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存し、画像処理解析ソフト（（株）デジモ、Ｉｍａｇｅ  ＨｙｐｅｒＩＩ）を使用して、１００個の粒子の短径／長径の平均値をとった。
なお、長径短径比は、粒子が完全な円の場合に１となり、粒子がいびつな形状になるほど、１よりも小さくなる。
・核粒子の表面平滑形状係数
デジタルマイクロスコープを用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存し、画像処理解析ソフトを使用して、１００個の粒子の長径、短径、周囲長を測定し、以下の式に従って表面平滑形状係数を求め、その平均値をとった。
表面平滑形状係数＝［π×（粒子の長径＋粒子の短径）］／［２×粒子の周囲長］・核粒子の比表面積［ｍ２／ｇ］
試料を測定用セルに投入して、１０５℃の真空乾燥器（（株）島津製作所製、ＶａｃＰｒｅｐ０６１）で３時間乾燥させて水分を除去した後、測定用セルに窒素ガスを封入し、比表面積自動測定装置（（株）島津製作所製、Ｔｒｉｓｔａｒ３０００）に測定用セルをセットして、比表面積をＢＥＴ多点法により測定した。
測定は３回繰り返し行い、その平均値をとった。【００６７】
・核粒子の水蒸気吸着量
試料を１０５℃の真空乾燥器で３時間乾燥後、動的蒸気吸着測定装置（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．製、ＤＶＳ−１型）に約３０ｍｇ入れ、２５℃、窒素気流下、相対湿度を０％ＲＨに設定し、粒子質量が十分平衡に達する（質量変動率０．０２％以下）まで乾燥させた。その後相対湿度を５％ＲＨに設定し、平衡に達する（質量変動率が０．０２％以下）まで放置した。次いで、相対湿度を１０％ＲＨに設定し、平衡に達する（質量変動率が０．０２％以下）まで放置した。この後同じように、１５％ＲＨ、２０％ＲＨ、２５％ＲＨ、３０％ＲＨ、３５％ＲＨまで、５％ＲＨずつ湿度を変化させ、相対湿度３０％ＲＨの粒子質量と相対湿度０％ＲＨの粒子質量の差を求めた。
測定は３回繰り返し行い、その平均値をとった。
・レイヤリング、フィルムコーティング顆粒の凝集率［質量％］
レイヤリング、コーティング操作を行った後、回収した顆粒全量を、所定の目開きのＪＩＳ標準篩を用いて、手で篩分した。篩上に残存した顆粒の質量を測定し、回収した顆粒全量で除した質量百分率を凝集率とした。
凝集率［質量％］＝（篩上に残存した顆粒の質量／回収した顆粒の質量）×１００
・フィルムコーティング顆粒の溶出率［質量％］
自動溶出試験機（日本分光（株）製、ＤＴ−６１０）を用い、第１５改正日本薬局方溶出試験法第二法（試験液；一液９００ｍＬ、パドル回転数１００ｒｐｍ）及び分光光度計（日本分光工業（株）、Ｖ−５３０）固定波長測定法に従い、薬物溶出率を測定した。【００６８】
・口腔内崩壊錠中の薬物含量の理論含量に対する割合［％］
打錠に使用するフィルムコーティング顆粒を約０．８ｇ正確に量り取り、乳鉢で充分に顆粒をすり潰した後、１Ｌの第１液中に入れ、スターラーで２４時間攪拌し、コーティング顆粒中の薬物含量を、分光光度計により測定した。次に、コーティング顆粒中の薬物含量と、口腔内崩壊錠に配合するコーティング顆粒の割合から、口腔内崩壊錠中の薬物の理論含量を求め、この薬物含量を１００％とする。
次に、打錠して得られた口腔内崩壊錠を１００ｍＬの第一液中に入れ、スターラーで２４時間攪拌し、口腔内崩壊錠中の薬物含量を測定し、理論含量に対する割合［％］を、ｎ＝１０の平均値で求めた。
・錠剤の薬物含量ＣＶ値［％］
以下の式に従い、ｎ＝１０として薬物含量のＣＶ値を算出した。  
薬物含量のＣＶ値＝［薬物含量の標準偏差］／［薬物含量の平均値］×１００  【００６９】
Ｉ．核粒子の製造  
［実施例１］
結晶セルロース（平均重合度２５０）１．５ｋｇを高速攪拌造粒機（（株）パウレック製、ＶＧ−０１）に仕込み、蒸留水９００ｇを加え、３０分間練合した。この湿顆粒２．４ｋｇを転動流動型造粒コーティング装置（（株）パウレック製、ＭＰ−０１）に仕込み、蒸留水を７．８ｇ／ｍｉｎの速度で４５０ｇ供給しながら、給気温度２５℃で６０分転動させ、その後さらに３０分転動させた。その後、給気温度を１００℃に上げて乾燥させ、乾燥後目開き１０６μｍの篩と５３μｍの篩でふるい、５３〜１０６μｍの留分を核粒子（Ａ）として得た。得られた核粒子（Ａ）の物性を表１に示す。【００７０】
［実施例２］
結晶セルロース（平均重合度２５０）１．５ｋｇを高速攪拌造粒機に仕込み、蒸留水７５０ｇを加え、３０分間練合した。この湿顆粒２．２５ｋｇを転動流動型コーティング装置に仕込み、蒸留水を７．８ｇ／ｍｉｎの速度で６７５ｇ供給しながら給気温度２５℃で９０分転動させ、その後さらに３０分転動させた。その後、給気温度を１００℃に上げて乾燥させ、乾燥後目開き１２５μｍの篩と６３μｍの篩でふるい、６３〜１２５μｍの留分を核粒子（Ｂ）として得た。得られた核粒子（Ｂ）の物性を表１に示す。【００７１】
［実施例３］
結晶セルロース（平均重合度２５０）１．５ｋｇを高速攪拌造粒機に仕込み、蒸留水９００ｇを加え、３０分間練合した。この湿顆粒２．４ｋｇを転動流動型コーティング装置に仕込み、蒸留水を７．８ｇ／ｍｉｎの速度で３４０ｇ供給しながら給気温度２５℃で４５分転動させ、その後さらに３０分転動させた。その後、給気温度を１００℃に上げて乾燥させ、乾燥後目開き７５μｍの篩と４５μｍの篩でふるい、４５〜７５μｍの留分を核粒子（Ｃ）として得た。得られた核粒子（Ｃ）の物性を表１に示す。【００７２】
［比較例１］
国際公開第０２／３６１６８号パンフレットの実施例１に従って、粒子を調製した。
市販ＫＰパルプを細断し、１０％塩酸水溶液中で１０５℃で３０分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分濃度約４０％の結晶セルロースのケーク状物を得た。このケーク状物の重合度は１５３であった。このケーク状物に万能混合攪拌機（（株）三英製作所製、５ＤＭ−０３−Ｒ型）で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．ホモミキサーＭＡＲＫ２ＩＩ型）で、固形分１２．５質量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、約８ｃｍの回転盤を用い、回転盤回転数約５０００ｒｐｍ、流量約６Ｌ／時、給気温度約１７０℃、排気温度約８５℃の条件で噴霧乾燥し、目開き１７７μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き４５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、粒子（ｄ）を得た。この粒子（ｄ）を、さらに目開き１０６μｍの篩で篩分し、１０６μｍ以上の粒子を除去して、平均粒子径が７９μｍである粒子（Ｄ）を得た。粒子（Ｄ）の物性を表１に示す。【００７３】
［比較例２］
比較例１と同様にして粒子（ｄ）を調製し、得られた粒子（ｄ）を、さらに目開き１２５μｍの篩と４５μｍの篩でふるい、４５〜１２５μｍの留分を取り、平均粒子径が９７μｍである粒子（Ｅ）を得た。粒子（Ｅ）の物性を表１に示す。【００７４】
［比較例３］
水の添加量を減量する以外は特許第２５４２１２２号公報の実施例１と同様にして粒子を調製した。
結晶セルロース（平均重合度２２０）１．５ｋｇを高速攪拌造粒機（深江パウテック（株）製、ＦＳ−１０）に仕込み、蒸留水を１．１ｋｇを加え、５分練合した。この湿顆粒５００ｇをマルメライザーＱ−２３０（不二パウダル（株）製）へ移し、５００ｒｐｍで１０分間転動させ、球形化した。同時に蒸留水を１０ｇ／ｍｉｎの速度で２００ｇ供給した。その後、４０℃に一昼夜放置し、乾燥後、目開き２１２μｍと１０６μｍの篩でふるい、１０６〜２１２μｍ留分を取り、平均粒子径が１５６μｍの粒子（Ｆ）を得た。粒子（Ｆ）の物性を表１に示す。【００７５】
［比較例４］
水の添加量を比較例１からさらに減量する以外は比較例１と同様にして粒子を調製した。
結晶セルロース（平均重合度２２０）１．５ｋｇを高速攪拌造粒機（深江パウテック（株）製、ＦＳ−１０）に仕込み、蒸留水を０．９ｋｇを加え、５分練合した。この湿顆粒５００ｇをマルメライザーＱ−２３０（不二パウダル（株）製）へ移し、５００ｒｐｍで１０分間転動させ、球形化する。同時に蒸留水を７．５ｇ／ｍｉｎの速度で１５０ｇ供給した。その後、４０℃に一昼夜放置し、乾燥後目開き１０６μｍと５３μｍの篩でふるい、５３〜１０６μｍ留分を取り、平均粒子径が８１μｍの粒子（Ｇ）を得た。粒子（Ｇ）の物性を表１に示す。
粒子（Ｇ）のタッピング嵩密度は０．７４ｇ／ｍＬであり、重質な核粒子が得られなかった。【００７６】
［比較例５］
特公平７−２７６１公報の実施例２に準じて、スケールダウンした条件にて粒子を調製した。
転動流動型コーティング装置（ＭＰ−０１）に、結晶セルロース（平均重合度２５０）を１．０ｋｇ投入し、回転板を６００ｒｐｍで回転させ、下部より５０〜６０℃の空気を供給しながら、水を２０ｇ／ｍｉｎ噴霧して７０分間造粒した。その後水の噴霧を停止し、８０℃で８０分間乾燥し、乾燥後目開き１２５μｍと６３μｍの篩でふるい、６３〜１２５μｍ留分を取り、平均粒子径が９５μｍの粒子（Ｈ）を得た。粒子（Ｈ）の物性を表１に示す。
粒子（Ｈ）は、タッピング嵩密度が０．７６ｇ／ｍＬであり、重質な核粒子が得られなかった。【００７７】
［比較例６］
トレハロースを原料に添加する以外、実施例１と同様にして粒子の調製を試みた。結晶セルロース（平均重合度）１．３５ｋｇ、トレハロース（Ｐタイプ、旭化成ケミカルズ（株）販売）０．１５ｋｇを高速攪拌造粒機に仕込み、蒸留水９００ｇを加え、３０分間練合した。この湿顆粒２．４ｋｇを転動流動型造粒コーティング装置（（株）パウレック製、ＭＰ−０１）に仕込み、蒸留水を７．８ｇ／ｍｉｎの速度で４５０ｇ供給しながら、給気温度２５℃で６０分転動させ、その後さらに３０分転動させた。
その後、給気温度を１００℃に上げて乾燥させ、乾燥後目開き１０６μｍの篩でふるったところ、１０６μｍ以下の粒子は得られなかった。トレハロースが高水溶性のため、粒子の粘着性が高くなり、粒子が凝集したためと考えられた。【００７８】
［比較例７］
水の添加量を比較例６から減量する以外は、実施例１と同様にして粒子の調製を試みた。結晶セルロース（平均重合度）１．３５ｋｇ、トレハロース（Ｐタイプ、旭化成ケミカルズ（株）販売）０．１５ｋｇを高速攪拌造粒機に仕込み、蒸留水７００ｇを加え、３０分間練合した。この湿顆粒２．２ｋｇを転動流動型造粒コーティング装置（（株）パウレック製、ＭＰ−０１）に仕込み、蒸留水を４．２ｇ／ｍｉｎの速度で２５０ｇ供給しながら、給気温度２５℃で６０分転動させ、その後さらに３０分転動させた。
その後、給気温度を１００℃に上げて乾燥させ、乾燥後目開き１０６μｍの篩と５３μｍの篩でふるい、５３〜１０６μｍの留分を核粒子（Ｉ）として得た。得られた核粒子（Ｉ）の物性を表１に示す。
粒子（Ｉ）は、タッピング嵩密度が０．６９ｇ／ｍＬであり、重質な核粒子が得られなかった。【００７９】
【表１】
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【００８０】
ＩＩ．フィルムコーティング顆粒の製造
［実施例４］
実施例１の核粒子（Ａ）８００ｇを、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置（（株）パウレック製、ＭＰ−０１）に入れ、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３５℃、風量：３２ｍ３／ｈの条件で、リボフラビン（三菱ウェルファーマ（株）製）１０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）２質量部、水８８質量部の薬物懸濁液を、５．０ｇ／ｍｉｎの供給速度で噴霧し、核粒子（Ａ）１００質量部に対してリボフラビンが２質量部となるまで、リボフラビン含有被覆層を被覆した。得られた顆粒を１７７μｍの篩で篩過し、凝集粒子を取り除き、レイヤリング顆粒（Ａ）を得た。
凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なく薬物含有層を被覆できた。
次いで、得られたレイヤリング顆粒（Ａ）７００ｇを、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置に入れ、エチルセルロース水分散液３４．３質量部に対し、可塑剤としてクエン酸トリエチル２．６質量部、溶出制御剤としてＤ−マンニトール２．１質量部、水６１．０質量部の割合（固形分の質量比：エチルセルロース／クエン酸トリエチル／Ｄ−マンニトール＝１００／２５／２０）でコーティング液を調製し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３５℃、風量：３２ｍ３／ｈ、コーティング液供給速度：５．０ｇ／ｍｉｎの条件で、レイヤリング顆粒（Ａ）１００質量部に対してコーティング液の固形分として１５．０質量部までフィルムコーティングを施した。得られたフィルムコーティング顆粒を８０℃の熱風乾燥機（パーフェクトオーブンＰＶ−２１１、エスペック（株）製）で１時間加熱成膜処理を実施した。冷却後、粒子を２１２μｍの篩で篩過し、凝集粒子を取り除き、フィルムコーティング顆粒（Ａ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ａ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ａ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ａ）は、口腔内におけるざらつき感を全く感じなかった。
さらに、得られたフィルムコーティング顆粒（Ａ）について、溶出試験を実施した時の、１時間後及び５時間後のリボフラビンの溶出率を表５に示す。フィルムコーティング顆粒（Ａ）は、１時間後の溶出率が３８％、５時間後の溶出率が８３％であり、徐放性の溶出を示した。【００８１】
［実施例５］
実施例２の核粒子（Ｂ）を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｂ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なく薬物を積層できた。
また、得られたレイヤリング顆粒（Ｂ）を用いた以外は、実施例４と同様にして、フィルムコーティング操作を行い、フィルムコーティング顆粒（Ｂ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ｂ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
さらに、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｂ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｂ）は、口腔内におけるざらつき感をほとんど感じなかった。
またさらに、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｂ）について、溶出試験を実施した時の、１時間後及び５時間後のリボフラビンの溶出率を表５に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｂ）は、１時間後の溶出率が２７％、５時間後の溶出率が６７％と、徐放性の溶出を示し、フィルムコーティング顆粒（Ａ）よりもややリボフラビンの溶出速度が遅くなった。これは核粒子（Ｂ）の平均粒子径が核粒子（Ａ）のそれよりも大きいためである。【００８２】
［実施例６］
実施例３の核粒子（Ｃ）を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｃ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なく薬物を積層できた。
また、得られたレイヤリング顆粒（Ｃ）を用いた以外は、実施例４と同様にしてフィルムコーティング操作を行い、フィルムコーティング顆粒（Ｃ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ｃ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｃ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｃ）は、口腔内におけるざらつき感を全く感じなかった。【００８３】
［比較例８］
比較例１の粒子（Ｄ）を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｄ）を得た。凝集率は３％以下であり、ほとんど凝集なく薬物を積層できた。
また、得られたレイヤリング顆粒（Ｄ）を用いた以外は、実施例４と同様にしてフィルムコーティング操作を行い、フィルムコーティング顆粒（Ｄ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ｄ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｄ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｄ）は、口腔内におけるざらつき感を全く感じなかった。
さらに、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｄ）について、溶出試験を実施した時の、１時間後及び５時間後のリボフラビンの溶出率を表５に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｄ）は、１時間後の溶出率が５８％、５時間後の溶出率が９４％と、フィルムコーティング顆粒（Ｄ）は、それよりも平均粒子径の小さいフィルムコーティング顆粒（Ａ）に比べて、溶出速度が速く、溶出を充分に抑えることができなかった。レイヤリング顆粒（Ｄ）を用いて、フィルムコーティング顆粒（Ａ）と同様の溶出速度を得るためには、レイヤリング顆粒（Ｄ）１００質量部に対してコーティング液の固形分として２０．０質量部までコーティングする必要があった。【００８４】
［比較例９］
比較例２の粒子（Ｅ）を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｅ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なく薬物を積層できた。
また、得られたレイヤリング顆粒（Ｅ）を用いた以外は、実施例４と同様にしてフィルムコーティング操作を行い、フィルムコーティング顆粒（Ｅ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ｅ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｅ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｅ）は、口腔内におけるざらつき感をほとんど感じなかった。
さらに、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｅ）について、溶出試験を実施した時の、１時間後及び５時間後のリボフラビンの溶出率を表５に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｅ）は、１時間後の溶出率が４２％、５時間後の溶出率が９４％と、フィルムコーティング顆粒（Ｅ）は、それよりも平均粒子径の小さいフィルムコーティング顆粒（Ａ）、（Ｂ）に比べて、溶出速度が速く、溶出を充分に抑えることができなかった。【００８５】
［比較例１０］
比較例３の粒子（Ｆ）を用い、得られた顆粒から凝集粒子を取り除く際に２５０μｍの篩を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｆ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なく薬物を積層できた。
また、得られたレイヤリング顆粒（Ｆ）を用い、得られた顆粒から凝集粒子を取り除く際に２５０μｍの篩を用いた以外は、実施例４と同様にして、フィルムコーティング操作を行い、フィルムコーティング顆粒（Ｆ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ｆ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｆ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｆ）は、口腔内においてざらつき感を感じる、という結果であった。【００８６】
［比較例１１］
比較例５の粒子（Ｈ）を用い、得られた顆粒から凝集粒子を取り除く際に２５０μｍの篩を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｈ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なく薬物を積層できた。
また、得られたレイヤリング顆粒（Ｈ）を用い、得られた顆粒から凝集粒子を取り除く際に２５０μｍの篩を用いた以外は、実施例４と同様にして、フィルムコーティング操作を行い、フィルムコーティング顆粒（Ｈ）を得た。凝集率は３質量％以下であり、ほとんど凝集なくコーティングできた。
得られたフィルムコーティング顆粒（Ｈ）について、平均粒子径、１２５μｍ以上の粒子の割合、及び３２μｍ以下の粒子の割合を求めた。結果を表２に示す。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｈ）について、１．０ｇを口腔内に約１０秒間含ませた時のざらつき感について、表３に示す指標で官能評価を行った結果を、表４に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｈ）は、口腔内におけるざらつき感をほとんど感じなかった。
また、得られたフィルムコーティング顆粒（Ｈ）について、溶出試験を実施した時の、１時間後及び５時間後のリボフラビンの溶出率を表５に示す。フィルムコーティング顆粒（Ｈ）は、１時間後の溶出率が３９％、５時間後の溶出率が８９％と、フィルムコーティング顆粒（Ｈ）は、それよりも平均粒子径の小さいフィルムコーティング顆粒（Ａ）、（Ｂ）に比べて、溶出速度が速く、溶出を充分に抑えることができなかった。【００８７】
［比較例１２］
比較例７の粒子（Ｉ）を用いた以外は、実施例４と同様にして、薬物含有被覆層を形成し、レイヤリング顆粒（Ｉ）を得た。凝集率は４５質量％であり、薬物被覆により、凝集物が多量に発生した。実施例１の粒子（Ａ）と比較して、タッピング嵩密度が低いことや、トレハロースの水溶性で粘着性が発生したことにより、凝集が起こりやすくなっていることが原因であると考えられた。【００８８】
【表２】
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【００８９】
【表３】
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【００９０】
【表４】
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【００９１】
【表５】
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【００９２】
ＩＩＩ．錠剤の製造
［実施例７］
実施例４で得られたフィルムコーティング顆粒（Ａ）を１５０ｇ、結晶セルロース「セオラスＫＧ−８０２」（旭化成ケミカルズ（株）製）を１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−Ｂ１」（信越化学工業（株）製）を１００ｇ、造粒マンニトール「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ２００ＳＤ」（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）を７００ｇ、崩壊剤「キッコレート  ＮＤ−２ＨＳ」（旭化成ケミカルズ（株）販売）を４５ｇ、滑沢剤ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）を５ｇ、ＰＥ袋内に入れ、３分間手混合を行って、打錠用粉末を得た。その後、打錠用粉末をホッパーに充填し、ロータリー打錠機（クリーンプレスコレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所（株）製）を用いて、打錠速度５４ｒｐｍ、圧縮圧６ｋＮの条件で、８ｍｍφ、１８０ｍｇのＲ錠を作成した。ホッパーから打錠用粉体がなくなるまで８分間打錠を行い、１分後、４分後、７分後の錠剤をサンプリングし、錠剤中の薬物含量とＣＶ値を測定した。結果を表６に示す。
得られた錠剤は、打錠時間によらず、錠剤中の薬物含量は理論値（１００％）に近く、且つ含量のばらつきも小さかった。
また、４分後にサンプリングした錠剤の硬度、及び口腔内での崩壊時間を表６に示す。
得られた錠剤は、充分な硬度を有する一方、口腔内での崩壊時間は非常に短く、水なしで飲むことができた。また、口腔内でのざらつき感はほとんどなかった。【００９３】
［比較例１３］
比較例８のフィルムコーティング顆粒（Ｆ）を用いた以外は、実施例７と同様の条件で口腔内崩壊錠を作成し、同様にホッパーから打錠用粉体がなくなるまで８分間打錠を行い、打錠開始から１分後、４分後、７分後の錠剤をサンプリングし、錠剤中の薬物含量とＣＶ値を測定した。結果を表６に示す。
得られた錠剤は、打錠開始直後は薬物の含量が高かったが、打錠時間が進むにつれて薬物含量が低くなる現象が見られた。また、薬物含量のばらつきも実施例７と比べて大きかった。これはフィルムコーティング顆粒（Ｆ）と、打錠に使用した添加剤の粉体が分離偏析し、ホッパーから最初に流動性の良いフィルムコーティング顆粒（Ｆ）が多く打錠機に供給されたためと考えられた。
また、４分後にサンプリングした錠剤の硬度、及び口腔内での崩壊時間を表６に示す。錠剤は充分な硬度を有し、口腔内での崩壊時間は短かった。しかしながら、口腔内でのざらつき感を感じる結果であり、水なしでの服用性が悪かった。【００９４】
【表６】
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【００９５】
本出願は、２００７年６月６日に日本国特許庁へ出願された日本特許出願（特願２００７−１５０００３）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００９６】
本発明の核粒子は、各種顆粒の製造に好適に利用できる。
特に、本発明の核粒子は、水性薬物懸濁液によるレイヤリング顆粒や水性コーティング液によるコーティング顆粒の製造に適している。
また、本発明の核粒子は、薬効成分含有被覆層を有する顆粒、この顆粒をさらにフィルムコーティングしたフィルムコーティング顆粒、及び、フィルムコーティング顆粒を用いたカプセル剤、顆粒含有錠剤の分野で好適に利用できる。
【国際調査報告】
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