(57)【要約】  本発明は、界面張力調整剤やゲル化促進剤を使用しないシームレスカプセルの提供を目的とする。本発明において、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなるシームレスカプセルを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなる、シームレスカプセル。
【請求項２】
ゼラチンのゼリー強度が、２００〜３００ｇである、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項３】
ゼラチンの粘度が、２〜６ｍＰａ・ｓである、請求項１または２に記載のシームレスカプセル。
【請求項４】
ゼラチンが、豚皮膚由来である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシームレスカプセル。
【請求項５】
可塑剤が、グリセリンである、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項６】
可塑剤が、ソルビトールである、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項７】
可塑剤が、グリセリンとソルビトールとの混合物である、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項８】
グリセリンとソルビトールとの重量比が、１：５〜５：１である、請求項７に記載のシームレスカプセル。
【請求項９】
ゼラチンと可塑剤との重量比が、１０：１〜１：１である、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項１０】
カプセル内容物が、医薬活性成分組成物である、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項１１】
カプセル内容物が、２５℃付近の温度での界面張力が、過度に低い医薬活性成分組成物、もしくは、過度に高い医薬活性成分組成物を含有するものである、請求項１０に記載のシームレスカプセル。
【請求項１２】
医薬活性成分組成物が、ω３-脂肪酸アルキルエステルを含有するものである、請求項１０に記載のシームレスカプセル。
【請求項１３】
医薬活性成分組成物が、ω３-脂肪酸アルキルエステルを９０％ｗ／ｗ以上含むものである、請求項１２に記載のシームレスカプセル。
【請求項１４】
医薬活性成分組成物が、ＥＰＡエチルエステル（eicosapentaenoic acid ethyl ester）とＤＨＡエチルエステル（docosahexaenoic acid ethyl ester）とを含有し、かつ、両成分の合計含有率が８０％ｗ／ｗ以上のものである、請求項１３に記載のシームレスカプセル。
【請求項１５】
医薬活性成分組成物が、ＥＰＡエチルエステル４０％ｗ／ｗ以上、かつ、ＤＨＡエチルエステル３４％ｗ／ｗ以上含有するものである、請求項１４に記載のシームレスカプセル。
【請求項１６】
医薬活性成分組成物が、欧州薬局方名ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を含有するものである、請求項１５に記載のシームレスカプセル。
【請求項１７】
医薬活性成分組成物と、「ゼラチンと可塑剤の合計」との重量比が１０：１〜１：１０である、請求項１０に記載のシームレスカプセル。
【請求項１８】
シェルとカプセル内容物との重量比が１０：１〜１：１０である、請求項１に記載のシームレスカプセル。
【請求項１９】
液中滴下法によりシームレスカプセルを製造する場合において、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することを特徴とする、請求項１に記載のシームレスカプセルの製造方法。
【請求項２０】
「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」の温度を、５℃〜２５℃の範囲で設定値±２℃に制御することを特徴とする、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度を、５０℃〜８０℃の範囲で設定値±２℃に制御することを特徴とする、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２２】
「キャリア液」の温度を、１℃〜１５℃の範囲で設定値±１℃に制御することを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」の温度と「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度との差が、２５℃以上７５℃以下であることを特徴とする、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２４】
「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度との差が、３５℃以上７９℃以下であることを特徴とする、請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２５】
液中滴下法によりシームレスカプセルを製造されたシームレスカプセルであって、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することにより製造されたシームレスカプセル。
【請求項２６】
該温度制御が、以下の温度である、請求項２５に記載のシームレスカプセル：
「カプセル内容物」の温度を、５〜２５℃の範囲で設定値±２℃に制御すること；
「シェル組成物水溶液」の温度を、５０〜８０℃の範囲で設定値±２℃に制御すること；
「キャリア液」の温度を、１〜１５℃の範囲で設定値±１℃に制御すること；
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、２５℃以上７５℃以下であること；および
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、３５℃以上７９℃以下であること。
【請求項２７】
該温度制御が、以下の温度である、請求項２５に記載のシームレスカプセル：
「カプセル内容物」の温度を、１２℃〜２２℃の範囲で設定値±１℃に制御すること；
「シェル組成物水溶液」の温度を、６０℃〜７０℃の範囲で設定値±１℃に制御すること；
「キャリア液」の温度を、３〜１１℃の範囲で設定値±０．５℃に制御すること；
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、３８℃以上５８℃以下であること；
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、４９℃以上６７℃以下であること。
【請求項２８】
ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、シェルの厚みの最小／最大比が０．６以上である、シームレスカプセル。
【請求項２９】
界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、請求項２８記載のシームレスカプセル。
【請求項３０】
ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、シェルにアイズが存在しない、シームレスカプセル。
【請求項３１】
界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、請求項３０記載のシームレスカプセル。
【請求項３２】
ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前のシェルに存在するアイズ径がシェルの平均厚みの１／２以下である、シームレスカプセル。
【請求項３３】
界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、請求項３２記載のシームレスカプセル。
【請求項３４】
ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前に測定した場合に、径がシェルの平均厚みの１／２を超えるアイズが存在しない、シームレスカプセル。
【請求項３５】
界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、請求項３４記載のシームレスカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル（皮膜）組成物により形成されたシェル（皮膜）、および、カプセル内容物からなるシームレスカプセル、並びに、その製造方法に関するものである。また、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有し、偏肉が極めて少なく、アイズがないか、または極めて小さいシームレスカプセルに関するものである。【０００２】
（発明の背景）
カプセル化技術は、従来より、医薬品、食品、医薬部外品、等の分野で広く用いられている。かかるカプセルの中で、シームレスカプセルは油水界面に生じる張力とシェル基材のゲル化特性を利用してカプセル化する技術である。シームレスカプセルは、ソフトカプセルの一種であるが、粒径の選択幅が広い、カプセルの皮膜の膜厚・膜硬度の選択幅が広い、カプセルの溶解時間の選択幅が広い、等の特徴を有しており、現在では広く使用されている。
このようなカプセルを形成するシェル（皮膜）形成材料（シェル（皮膜）組成物）としては、体内での溶解性に優れ、速やかに崩壊して内容物を放出することの可能な材料が用いられる。そのような材料の代表例は、ゼラチンあるいはゼラチンを含む組成物よりなる材料である。従来は、アイズ（シェルに発生した空泡状の欠陥）が小さく、偏肉（シェルの厚みがカプセルの部位によって有意に異なる状態）の少ない良好な品質のシームレスカプセルを製造するため等の目的で、界面張力調整剤あるいはゲル化促進剤（例えば、油脂、リン脂質、エタノールなどの極性有機溶媒）をシェル組成物中および／またはカプセル内容物中に配合することにより、シームレスカプセルを得ていた。【０００３】
特許文献１には、心臓血管系疾患に対する治療または予防のための医薬用組成物において、全脂肪酸の少なくとも８０重量％のω３−脂肪酸を含み、（全−Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５と（全−Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２：６が、相対量１：２ないし２：１で存在し、かつ全脂肪酸の少なくとも８０重量％を構成していることを特徴とする、医薬用組成物が記載されている。具体的には、ＥＰＡエチルエステルカプセル、ＤＨＡエチルエステルカプセル、ｄ−αトコフェロールカプセル、ゼラチンカプセル、グリセロールカプセル、赤色酸化鉄カプセル、黄色酸化鉄カプセルを含有し、１ｇ／１カプセルであるソフト・ゼラチン・カプセルが製剤例として記載されている。これらの原料は、標準のカプセル化マシーンを使い、サイズ２０の長円形ソフト・ゼラチン・カプセルに充填される。【０００４】
特許文献２には、外側ノズル及び内側ノズルを有する同心円的に整列した複合ノズル装置を準備する工程と、シェル材料を前記外側ノズルに、充填材料を前記内側ノズルに供給する工程と、前記外側ノズルを通って前記シェル材料を、前記内側ノズルを通って前記充填材料を同時に押し出す工程とを有し、前記ノズルを通る前記シェル材料の流量フラックスは、前記内側ノズルを通る前記充填材料の流量フラックスと等しい充填材料を包むシェル材料を有するシームレスカプセルの製造方法が記載されている。【０００５】
特許文献３には、液滴の少なくとも最外部を硬化用液との接触により硬化せしめてシームレスカプセルを製造するに際して、前記硬化用液中の少なくとも一部において、前記液滴を螺旋状に運動させながら落下させることを特徴とするシームレスカプセル製造方法が記載されている。【０００６】
上記先行文献には、シェルにおける、アイズおよび偏肉形成の抑制、また、当該抑制と界面張力調整剤やゲル化促進剤の使用との関係についての開示はない。特に注目すべきは、カプセルに内封する医薬活性成分等のカプセル内容物の安定化、カプセル内容物（例えば、医薬活性成分）の高含有化に関しての記載はない。
ところで、界面張力調整剤やゲル化促進剤の使用は、内封する医薬活性成分等のカプセル内容物の安定性に悪影響を及ぼしたり、カプセル内容物（例えば、医薬活性成分）の高含有化（単位カプセル当たりの含量向上）を妨げたりしていた。【０００７】
【特許文献１】特許２８１０９１６号公報
【特許文献２】特表平１０−５０６８４１号公報
【特許文献３】特許３１５９７２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、カプセル内容物の安定性に優れ、またカプセル内容物が高含有化されうるシームレスカプセル、それらの製造方法、しかもアイズがないか、または存在しても極めて小さく、また偏肉が極めて少ないシームレスカプセルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、シェル組成物、カプセル内容物の構成成分やシームレスカプセル製造時の条件を種々検討した結果、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル（皮膜）、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなるシームレスカプセルが、上記課題を解決することを見出すと共にその製造方法を確立することによって本発明を完成するに至った。【００１０】
本発明を具体的に述べると、以下の通りである。
〔１〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル、および、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物からなるシームレスカプセル。
〔２〕ゼラチンのゼリー強度が、２００〜３００ｇである、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔３〕ゼラチンの粘度が、２〜６ｍＰａ・ｓである、〔１〕または〔２〕に記載のシームレスカプセル。
〔４〕ゼラチンが、豚皮膚由来である、〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載のシームレスカプセル。
〔５〕可塑剤が、グリセリンである、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔６〕可塑剤が、ソルビトールである、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔７〕可塑剤が、グリセリンとソルビトールとの混合物である、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔８〕グリセリンとソルビトールとの重量比が、１：５〜５：１である、〔７〕に記載のシームレスカプセル。
〔９〕ゼラチンと可塑剤との重量比が、１０：１〜１：１である、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔１０〕カプセル内容物が、医薬活性成分組成物である、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔１１〕カプセル内容物が、２５℃付近の温度で界面張力が過度に低い医薬活性成分組成物、もしくは、過度に高い医薬活性成分組成物を含有するものである、〔１０〕に記載のシームレスカプセル。
〔１２〕医薬活性成分組成物が、ω３-脂肪酸アルキルエステルを含有するものである、〔１０〕に記載のシームレスカプセル。
〔１３〕医薬活性成分組成物が、ω３-脂肪酸アルキルエステルを９０％ｗ／ｗ以上含むものである、〔１２〕に記載のシームレスカプセル。
〔１４〕医薬活性成分組成物が、ＥＰＡエチルエステル（eicosapentaenoic acid ethyl ester）とＤＨＡエチルエステル（docosahexaenoic acid ethyl ester）とを含有し、かつ、両成分の合計含有率が８０％ｗ／ｗ以上のものである、〔１３〕に記載のシームレスカプセル。
〔１５〕医薬活性成分組成物が、ＥＰＡエチルエステル４０％ｗ／ｗ以上、かつ、ＤＨＡエチルエステル３４％ｗ／ｗ以上含有するものである、〔１４〕に記載のシームレスカプセル。
〔１６〕医薬活性成分組成物が、欧州薬局方名ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を含有するものである、〔１５〕に記載のシームレスカプセル。
〔１７〕医薬活性成分組成物と、「ゼラチンと可塑剤の合計」との重量比が１０：１〜１：１０である、〔１０〕に記載のシームレスカプセル。
〔１８〕シェルとカプセル内容物との重量比が１０：１〜１：１０である、〔１〕に記載のシームレスカプセル。
〔１９〕液中滴下法によりシームレスカプセルを製造する場合において、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することを特徴とする〔１〕に記載のシームレスカプセルの製造方法。
〔２０〕「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」の温度を、５℃〜２５℃の範囲で設定値±２℃に制御することを特徴とする〔１９〕に記載の製造方法。
〔２１〕「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度を、５０℃〜８０℃の範囲で設定値±２℃に制御することを特徴とする、〔１９〕に記載の製造方法。
〔２２〕「キャリア液」の温度を、１℃〜１５℃の範囲で設定値±１℃に制御することを特徴とする、〔１９〕に記載の方法。
〔２３〕「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」の温度と「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度との差が、２５℃以上７５℃以下であることを特徴とする、〔１９〕に記載の製造方法。
〔２４〕「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度との差が、３５℃以上７９℃以下であることを特徴とする、〔１９〕に記載の製造方法。
〔２５〕液中滴下法によりシームレスカプセルを製造されたシームレスカプセルであって、該滴下法に用いられる装置の多重ノズル付近で、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないカプセル内容物」、「ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェル組成物水溶液」、および、「キャリア液」の各々を温度制御することにより製造されたシームレスカプセル。
〔２６〕該温度制御が、以下の温度である、〔２５〕に記載のシームレスカプセル：
「カプセル内容物」の温度を、５〜２５℃の範囲で設定値±２℃に制御すること；
「シェル組成物水溶液」の温度を、５０〜８０℃の範囲で設定値±２℃に制御すること；
「キャリア液」の温度を、１〜１５℃の範囲で設定値±１℃に制御すること；
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、２５℃以上７５℃以下であること；および
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、３５℃以上７９℃以下であること。
〔２７〕該温度制御が、以下の温度である、〔２５〕に記載のシームレスカプセル：
「カプセル内容物」の温度を、１２℃〜２２℃の範囲で設定値±１℃に制御すること；
「シェル組成物水溶液」の温度を、６０℃〜７０℃の範囲で設定値±１℃に制御すること；
「キャリア液」の温度を、３〜１１℃の範囲で設定値±０．５℃に制御すること；
「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、３８℃以上５８℃以下であること；
「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、４９℃以上６７℃以下であること。
〔２８〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化直後のシェルの厚みの最小／最大比が０．６以上である、シームレスカプセル。
〔２８ａ〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、シェルの厚みの最小／最大比が０．６以上である、シームレスカプセル。
〔２９〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔２８〕記載のシームレスカプセル。
〔３０〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、シェルにアイズが存在しないシームレスカプセル。
〔３１〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔３０〕記載のシームレスカプセル。
〔３２〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前のシェルに存在するアイズ径がシェルの平均厚みの１／２以下であるシームレスカプセル。
〔３３〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔３２〕記載のシームレスカプセル。
〔３４〕ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前に測定した場合に、径がシェルの平均厚みの１／２を超えるアイズが存在しないシームレスカプセル。
〔３５〕界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まないカプセル内容物を有する、〔３４〕記載のシームレスカプセル。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシームレスカプセルにおいては、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないので、カプセル内容物の安定性が優れ、また、カプセル内容物の高含有化が可能である。加えて、本発明により、アイズがないか、ある場合でも極めて小さく、偏肉の極めて少ない良好な品質のシームレスカプセルを提供することができる。
而して高含有化が可能になったことにより製剤のユニットサイズを小さくとどめることができ、高い服用性や保管時の小スペースユーティリティ化を実現できる。また、保存時の安定性が向上し、使用期限の延長を可能にし得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明のシームレスカプセル。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明を具体例を用いて詳細に説明する。【００１４】
（シェル組成物の組成）
本発明のシームレスカプセルにおけるカプセル内容物を被覆するシェル（皮膜）は、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を実質的に含有しないシェル組成物により形成される。【００１５】
ここで「ゼラチン」とは、シームレスカプセルの製造において通常使用されるものが挙げられ、例えば、第１５改正日本薬局方で規定される医薬用ゼラチンが挙げられる。ここに、ゼラチンは、例えば、コハク化ゼラチン等のようにゼラチンの修飾物を含む概念である。
中でも、本発明を実施するに当たって好ましいものとしては、以下の性質を有するものが挙げられる。
１）ゼラチンのゼリー強度（ＪＩＳ記載の方法に基づいて測定）が、２００〜３００ｇのもの、好ましくは２４０〜３００ｇのもの、より好ましくは２４０〜２８０ｇのもの。
２）ゼラチンの粘度（ＪＩＳ記載の方法に基づいて測定）が、２〜６ｍＰａ・ｓのもの、好ましくは３〜６ｍＰａ・ｓのもの、より好ましくは３〜５ｍＰａ・ｓのもの。
３）ゼラチンが、豚皮膚由来のもの。
本発明のシームレスカプセルの製造においては、１以上のゼラチンを組合わせて用いてもよい。この場合、混合されたゼラチンが、上記１）のゼリー強度および/または上記２）のゼラチン粘度を有することが好ましい。
最も好ましいものとしては、以上の諸条件の１もしくは２以上を満たすものが挙げられる。【００１６】
ここで「可塑剤」とは、シームレスカプセルの製造において通常使用されるものが挙げられ、例えば、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等の多価アルコール、あるいは、ソルビトール等の糖アルコールが好ましい。これらの可塑剤は、１種または２種以上が組み合わせて用いられる。
中でも、本発明を実施するに当たって好ましいものとしては、グリセリンおよびソルビトールが挙げられる。
また、両者を混合して使用することも好ましい。この場合、グリセリンとソルビトールの重量比を、１：５〜５：１の範囲で使用することが本発明の実施に当たっては好ましく、１：３〜３：１の範囲で使用することが特に好ましい。【００１７】
本発明の実施上、シェル組成物は、ゼラチンと可塑剤とを、その重量比において１０：1〜１：１０の範囲で含有することが好ましく、１０：１〜１：１の範囲で含有することが特に好ましい。【００１８】
（カプセル内容物）
本発明のシームレスカプセルに封入されるべき内容物は、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないものであれば、特に限定されない。当該内容物は目的に応じて、所望の材料が用いられる。例えば、医薬活性成分、食品、香料、種子、微生物、植物細胞、植物組織、動物細胞、動物組織（以下、主成分という）などが挙げられる。カプセル内容物は、主成分自体でもよく、また、主成分とその他の添加剤とを含有する組成物の形でもよい。シームレスカプセル中での主成分の含有量、添加剤の種類・含有量、等は、その使用目的に応じて、適宜決定することができる。以下、カプセル内容物として「医薬活性成分」を例にとって、より詳細に説明する。【００１９】
シームレスカプセルに内封されるべき医薬活性成分は、特に限定されないが、例えば、酸化されやすい性質を有する化合物や油状の化合物への適用が好ましい例と考えられる。【００２０】
このような医薬活性成分の一例として、ω３-脂肪酸アルキルエステル（例、ω３-脂肪酸Ｃ１−６アルキルエステル；好ましくは、ω３-脂肪酸エチルエステル）が挙げられる。ここで、ω３-脂肪酸アルキルエステルの「ω３-脂肪酸」としては、例えば、Ｃ１８−２２ω３-脂肪酸（例、オクタデカトリエン酸、オクタデカテトラエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸）が挙げられる。
ω３-脂肪酸エチルエステルの具体例としては、オクタデカトリエン酸エチルエステル、オクタデカテトラエン酸エチルエステル、エイコサテトラエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）エチルエステル、ヘンエイコサペンタエン酸エチルエステル、ドコサペンタエン酸エチルエステル、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）エチルエステル、並びに、これらの２以上の混合物（例えば、高脂血症（例、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド（ＴＧ）血症）などの治療、心血管イベントの防止などに有用な、欧州薬局方名ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０）が挙げられる。
シームレスカプセルに医薬活性成分を内封する場合には、「医薬活性成分組成物」の形で内封される。ここで、「医薬活性成分組成物」とは、医薬活性成分自体、もしくは、医薬活性成分と通常医薬品分野で使用される添加剤との混合物の両者が包含される。
上記の具体的な医薬活性成分組成物を例にとると、
１）ω３-脂肪酸アルキルエステルを９０％ｗ／ｗ以上（例、９０〜１００％ｗ／ｗ）含有する組成物；
２）ＥＰＡエチルエステルおよび／またはＤＨＡエチルエステルを主成分とする、ω３-脂肪酸アルキルエステルを９０％ｗ／ｗ以上（例、９０〜１００％ｗ／ｗ）含有する、上記１）の組成物；
３）ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルの両成分を含有し、かつ、両成分の合計含有率が８０％ｗ／ｗ以上（例、８０〜１００％ｗ／ｗ；好ましくは８０〜９０％ｗ／ｗ）である、上記２）の組成物（ここで、該組成物は、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステル以外のω３-脂肪酸アルキルエステルを含んでもよい）；
４）ＥＰＡエチルエステルを４０％ｗ／ｗ以上（例、４０〜６６％ｗ／ｗ；好ましくは４０〜５０％ｗ／ｗ）かつＤＨＡエチルエステルを３４％ｗ／ｗ（例、３４〜６０％ｗ／ｗ；好ましくは３４〜４５％ｗ／ｗ）以上含有する、上記３）の組成物（ここで、ＥＰＡエチルエステルとＤＨＡエチルエステルとの合計含有率は８０％ｗ／ｗ以上である。また、該組成物は、ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステル以外のω３-脂肪酸アルキルエステルを含んでもよい）；
５）欧州薬局方名ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０で特定される、上記４）の組成物；
を挙げることができる（以上において、％ｗ／ｗは、カプセル内容物の全重量に対する医薬活性成分の含有比率である）。
上記１）〜５）の医薬活性成分組成物は、医薬活性成分であるω３-脂肪酸アルキルエステルのみで構成されていてもよいし、医薬活性成分以外の添加剤をさらに含んでいてもよい。
このような添加剤としては、後述するものが挙げられるが、なかでも、安定化剤（好ましくは、α−トコフェロール）が好ましい。安定化剤を用いる場合、医薬活性成分組成物におけるその含量は、０．３〜０．５％ｗ／ｗである。【００２１】
医薬活性成分組成物は、溶液、エマルション、サスペンジョン、その他の液剤の形でシームレスカプセルの製造に使用することができる。医薬活性成分自体が液状の場合には、そのまま使用することもできる。【００２２】
ここで、医薬活性成分組成物の重量と、「ゼラチンおよび可塑剤の合計重量」との重量比は、通常１０：１〜１：１０、好ましくは１０：１〜１：３である。【００２３】
シェルの重量とカプセル内容物の重量との重量比は、通常１０：１〜１：１０で、好ましくは３：１〜１：１０である。【００２４】
（界面張力調整剤およびゲル化促進剤）
本発明のシームレスカプセルは、シェルおよびカプセル内容物により構成される。
本発明のシームレスカプセルにおいては、シェル組成物は、従来シームレスカプセルの製造に汎用されて来た「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に含有しないことを特徴とする。これらの成分がシームレスカプセル中に含まれないことによって、従来技術の欠点を回避することができる。カプセル内容物についても、同様に「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」を共に含有しない。これによって、また従来技術の欠点を回避することができる。
ここに「界面張力調整剤」とは、カプセル内容物とシェル組成物水溶液との油水界面に生じる張力を変化させる物質をいい、例えば、リン脂質、油脂類、界面活性剤、アルコール等の極性有機溶媒等が挙げられる。
ここに「ゲル化促進剤」とは、シェル組成物水溶液の冷却ゲル化に対して、そのゲル化を促進する物質をいい、例えば、アルコール等の極性有機溶媒、多糖類等が挙げられる。
ここで、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない」とは、
１）両成分を全くシームレスカプセル中に含有しない場合、並びに、
２）両成分またはそのいずれか一方の成分をシームレスカプセル中に含有する場合であっても、その含有量が『界面張力を有意に変化させる量に満たない量』または『ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量』である場合、のいずれかの場合であることをいう。
ここにおいて、「界面張力を有意に変化させる量」とは、例えば、ゼラチン水溶液（２１．２５％ｗ／ｗ、５０℃）と内容液（２４℃）との油水界面に生じる張力を測定した場合に、「界面張力調整剤」を添加しない場合に比べて５ｍＮ／ｍ以上の変化を認める量、あるいは１０％以上の変化を認める量をいう。界面張力の測定には例えば、Firsttenangstroms.社のＦＴＡ２００を使用したペンダントドロップ法が用いられる。
「ゲル化時間を有意に短縮する量」とは、例えば、５５℃に加温したゼラチン水溶液（２１．２５％ｗ／ｗ）を４℃のＭＣＴオイル中に滴下した場合のゲル化に必要な時間、すなわち、４℃でのゼラチン水溶液の弾力の５０％レベルに達するまでの時間に関して、「ゲル化促進剤」を添加しない場合に比べて１０％以上の短縮が認められる量をいう。【００２５】
換言すれば、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない」とは、「界面張力調整剤」も存在しないし、「ゲル化促進剤」も存在しないこと（実質的に含有しない（即ち、実質的に存在しない）ことも含む）をいう。ここで、「実質的に存在しない」とは、界面張力調整剤の場合、「界面張力を有意に変化させる量に満たない量」であれば存在してもよいこと、他方、ゲル化促進剤の場合、「ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量」であれば存在してもよいことを意味する。
従って、「界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない」とは、以下の態様を含む：
１）本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が全く存在せず、かつ、ゲル化促進剤も全く存在しない；
２−１）本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が実質的に存在せず、かつ、ゲル化促進剤も実質的に存在しない；
２−２）本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が実質的に存在せず、かつ、ゲル化促進剤が全く存在しない；並びに
２−３）本発明のシームレスカプセル中に、界面張力調整剤が全く存在せず、かつ、ゲル化促進剤が実質的に存在しない。【００２６】
なお、本発明のシームレスカプセルは、「界面張力調整剤」および「ゲル化促進剤」以外の成分は所望により含んでいてもよく、例えば、着色剤を含んでいてもよい。該組成物中に含有され得る着色剤は特に限定されず、必要に応じて所望の着色剤が用いられるが、例えば、黄色色素５号、赤色色素２号、青色色素２号などの食用色素；βカロチン；食用レーキ色素；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄；などが挙げられる。
さらに、本発明のシームレスカプセルは、単糖類（例、アラビノース、キシロース、リボース、２−デオキシリボース等の五炭糖類；ブドウ糖、果糖、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等の六炭糖類）、二糖類（例、麦芽糖、セロビオース、α，α−トレハロース、乳糖、ショ糖）、セルロース類（例、結晶セルロース（微結晶セルロースを含む））、無機物（例、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム）等の成分は所望により添加してもよい。
上記成分で、界面張力を変化させる作用および／またはゲル化時間を短縮させる作用を有するものがある場合、このような作用を有する成分であっても、界面張力を有意に変化させる量に満たない量、かつ、ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量であれば、本発明のシームレスカプセルに使用してもよい。【００２７】
さらに、本発明のシームレスカプセルは、上記以外にも、通常医薬品分野で使用される添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル、オリーブ油、大豆油、コーン油、水、エタノール、またはこれらの混合物）；ｐＨ調整剤（例、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩）；界面活性剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）；安定化剤（例、α−トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類）；酸味料（例、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸）；香料（例、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリン、ブルーベリーフレーバー）；流動化剤（例、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク）；などが挙げられる。
上記添加剤で、界面張力を変化させる作用および／またはゲル化時間を短縮させる作用を有するものがある場合、このような作用を有する添加剤であっても、界面張力を有意に変化させる量に満たない量、かつ、ゲル化時間を有意に短縮する量に満たない量であれば、本発明のシームレスカプセルに使用してもよい。【００２８】
以上のシェル組成物の各々の成分は、例えば、水性媒体中で混合溶解して、シームレスカプセルの製造に使用される（「シェル組成物水溶液」という）。
「シェル組成物水溶液」の水以外の成分の濃度（成分濃度）は、１５〜３５％ｗ／ｗで調製するのが好ましい。その際、低粘度のゼラチンを使用すると成分濃度を高めることができ、結果としてシームレスカプセル製造後の乾燥時間を短縮することができる。ここで、低粘度とは、２〜４ｍＰａ・ｓのものをいう。【００２９】
（キャリア液）
本発明のシームレスカプセルを製造するに当たっては、当分野で通常使用される「キャリア液」（例えば、ＭＣＴオイル、等）を使用することができる。
当分野で通常使用される「キャリア液」とは、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル、オリーブ油、大豆油、コーン油などの油性基材が挙げられる。【００３０】
（シームレスカプセルの調製）
本発明のシームレスカプセルは、上記「シェル組成物水溶液」並びに「カプセル内容物」を用い、シームレスカプセル製造に当たって通常使用されるカプセル製造装置（例えば、「スフェレックス」フロイント産業社製）を使用して、両成分の多重ノズルを用いた液中滴下法により調製される。
より具体的には、多重ノズルの内側のノズルからカプセル内容物を、外側からシェル組成物水溶液を、一定速度でキャリア液中に流出させ、この２層の流液を一定間隔で切断し、界面張力で液滴としたのち、外側のシェル層を冷却によってゲル化させ、シームレスカプセルとする。得られたシームレスカプセルは一定時間冷却した後、乾燥することで、製品とする。
但し、本発明のシームレスカプセルの製造は、これらの製造法に限定されるものではなく、当分野で公知の他の方法によっても製造することができる。【００３１】
本発明のシームレスカプセルのサイズは、適宜公知の方法により調整することができるが、直径１〜１０ｍｍの範囲のものが好ましく、直径２〜６ｍｍの範囲のものがより好ましいものである。【００３２】
本発明のシームレスカプセルの製造に当たっては、製造時、カプセル形成点（多重ノズル付近）での温度条件の調節が適切に制御されることが好ましい。
特に、カプセル内容物が、２５℃付近の温度で界面張力が、適正な界面張力に比べて過度に低い主成分、もしくは、過度に高い主成分を含有する場合（取り分け、カプセル内容物中の界面張力が過度に低い、もしくは、過度に高い主成分の含有量が多い場合）には、適切な温度制御を行うことが、高品質のシームレスカプセルを製造する上で、取り分け好ましい。
本発明において、適正な界面張力とは、例えば、ゼラチン水溶液（２１．２５％ｗ／ｗ、５０℃）との界面で１５〜５０ｍＮ／ｍであり、これより低い界面張力は「過度に低い」、高い界面張力は「過度に高い」と分類することができる。界面張力は例えば前述の方法により計測することができる。なお、この数値は一つの目安であって、本発明が適用されるカプセル内容物によって合理的な範囲で変動するものである。具体的な本発明の適用の場面で、当業者であれば適宜温度制御の必要性を考慮することができる。【００３３】
好ましい実施態様としては、シームレスカプセル製造装置の多重ノズル付近において、
１−１）「カプセル内容物」の温度を、５〜２５℃の範囲で設定値±２℃に制御すること
２−１）「シェル組成物水溶液」の温度を、５０〜８０℃の範囲で設定値±２℃に制御すること
３−１）「キャリア液」の温度を、１〜１５℃の範囲で設定値±１℃に制御すること
４−１）「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、２５℃以上７５℃以下であること
５−１）「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、３５℃以上７９℃以下であること
の諸条件を保ちながら、シームレスカプセルを製造することが挙げられる。
以上の温度条件下で、十分高品質なシームレスカプセルを得ることができるが、より高品質なシームレスカプセルを得るとの観点からは、
１−２）「カプセル内容物」の温度を、１２℃〜２２℃の範囲で設定値±２℃(好ましくは±１℃）に制御すること
２−２）「シェル組成物水溶液」の温度を、６０℃〜７０℃の範囲で設定値±２℃(好ましくは±１℃）に制御すること
３−２）「キャリア液」の温度を、３〜１１℃の範囲で設定値±１℃(好ましくは±０．５℃）に制御すること
４−２）「カプセル内容物」の温度と「シェル組成物水溶液」の温度の差が、３８℃以上５８℃以下であること
５−２）「シェル組成物水溶液」の温度と「キャリア液」の温度の差が、４９℃以上６７℃以下であること
の諸条件を保ちながら、シームレスカプセルを製造することが考えられる。
以上の温度条件は、シームレスカプセルに必要とされる品質の程度に応じて、当業者であれば適宜選択することができる。【００３４】
本発明のシームレスカプセルを製造するに当たっては、以上の１−１）〜５−１）の条件を全て満足することが取り分け有利である。
上記の温度制御は、例えば、ＰＩＤ制御とフィードバック制御とを組み合わせることで当業者であれば容易に行うことができるが、これらの制御方法に限定されるものではない。【００３５】
本発明のシームレスカプセルは、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない（界面張力調整剤も存在しないし、ゲル化促進剤も存在しない）シェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルである。本発明のシームレスカプセルは、好ましくはそのカプセル内容物にも界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない（界面張力調整剤も存在しないし、ゲル化促進剤も存在しない）ものであって、カプセル化直後（カプセル化後、乾燥前）の１つのカプセルにおけるシェルの厚みの最小値／最大値比が０．６以上であるシームレスカプセルである。即ち、界面張力調整剤もゲル化促進剤も含有しないシェル、好ましくはカプセル内容物にもこれらの成分を含有しないものであるにも拘わらず、偏肉が極めて少ない新規なシームレスカプセルである。
具体的には、本発明のシームレスカプセルにおける偏肉の程度は、カプセル化直後に顕微鏡で観察する時、乾燥前のシェルの厚みの最小／最大比が０．６以上、より好ましくは０．８以上、さらに好ましくは０．９以上である。厚みの測定は、一般的な画像解析法により実施できる。シェルの厚みの最小／最大比が０．６未満であると偏肉が大きく、乾燥時および乾燥後の保管時にシェルにひび割れを生じ、カプセル内容物が漏れ出すという欠点がある。
なお、乾燥時にシェルは均等に収縮するため、乾燥前のシェルの厚みの最小／最大比は、乾燥後においても維持される。【００３６】
また、本発明のシームレスカプセルは、ゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないシェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセル、好ましくはそのカプセル内容物にも界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しないものであって、アイズが存在しないか、または存在しても、そのアイズは極めて小さいものである。アイズが存在する場合においては、カプセル化直後、乾燥前に顕微鏡で観察する時、アイズ径が乾燥前シェルの平均厚み（（最大＋最小）／２）の１／２以下、より好ましくは１／４以下、さらに好ましくは１／８以下である。特に、本願発明はゼラチンおよび可塑剤を含有し、かつ、界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含有しない（界面張力調整剤も存在しないし、ゲル化促進剤も存在しない）シェル組成物により形成されたシェルを有するシームレスカプセルであって、カプセル化後、乾燥前に測定した場合に、径がシェルの平均厚みの１／２を超えるアイズが存在しないシームレスカプセルであり、好ましくは界面張力調整剤またはゲル化促進剤を含まない（界面張力調整剤も存在しないし、ゲル化促進剤も存在しない）カプセル内容物を有する、シームレスカプセルである。アイズ径が、シェルの平均厚み（（最大＋最小）／２）の１／２を超える場合は、乾燥時および乾燥後の保管時にシェルにひび割れを生じ、カプセル内容物が漏れ出すという欠点がある。
ここで、アイズとは、シェルに生じた球形状の空泡状の欠陥を指し、空泡内にはカプセル内容物を含んでいても良い。アイズは、通常、歪みの少ない球状であるが、歪んだ球状であることもあり得る。ここに真球でないアイズにおいて「アイズ径」は、最大方向の径のことを指す。アイズは、シームレスカプセル中に複数個生じていても良いが、それぞれの径は上記範囲内である。厚みおよびアイズ径の測定は、偏肉と同様、一般的な画像解析法により実施できる。
本明細書中では、シェルの平均厚みの１／２以下の径のアイズについては、シェルに存在していても「アイズがない」と表現する場合がある。【００３７】
医薬活性成分を内容物とする本発明のシームレスカプセルは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
この実施形態では、本発明のシームレスカプセルの投与量は、該カプセルに含まれる各医薬活性成分の有効量であればよい。また、本発明のシームレスカプセルの前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、含まれる医薬活性成分の性質に依存するが、代表的には、１日あたり１〜３回である。
具体例として、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０の有効量は、例えば、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、１００〜６０００ｍｇ／日である。【００３８】
本発明のシームレスカプセルの特に好ましい具体例としては、以下が挙げられる：
１）ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、１カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２５ｍｇ含む、シームレスカプセル；
２）ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、１カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を５０ｍｇ含む、シームレスカプセル；
３）ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、１カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を１００ｍｇ含む、シームレスカプセル；
４）ゼラチンおよび可塑剤としてグリセリンとソルビトールとを含み、１カプセルあたり、カプセル内容物としてOMEGA-3-ACID ETHYL ESTERS 90を２００ｍｇ含む、シームレスカプセル。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例および試験例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、下記の実施例で使用される各種のゼラチンは、市販されているか、仮に市販されていない場合でも、ゼラチン製造メーカーに製造依頼することで容易に入手することが可能である。
また、製剤添加物としては、日本薬局方第１５改正、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格２００３の収載品を用いた。【００４０】
実施例１
ゼラチン１（ゼリー強度２４５ｇ、粘度４．３ｍＰａ・ｓ）３１５８ｇ、ゼラチン２（ゼリー強度２９７ｇ、粘度５．３ｍＰａ・ｓ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに入れ、溶解し、減圧脱気した（シェル組成物水溶液）。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表１に示す。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０」（カプセル内容物）の温度は１６．３〜１８．９℃、シェル水溶液は６７．８〜６８．３℃、キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、その温度は５．９〜７．１℃で制御し、秒速２５個の速度でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することでカプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却（５℃、１４時間）し、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたり、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を２５ｍｇ含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約４ｍｍφ（バラツキ３．５〜４．５ｍｍφの範囲内）であった。【００４１】
【表１】
2009004999.tif 000002
【００４２】
実施例２
ゼラチン３（ゼリー強度２５５ｇ、粘度３．５ｍＰａ・ｓ）５０９６．７ｇ、濃グリセリン６０１．４ｇ、ソルビトール液４２９．２ｇ（固形分：３００．４ｇ）、および黄色色素５号１．２６ｇを５５℃に加温した精製水１３９９９．９ｇに入れ、溶解し、減圧脱気した（シェル組成物水溶液）。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表２に示す。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０」（カプセル内容物）の温度は１６．３〜１６．７℃、シェル水溶液は７０．３〜７０．４℃に制御した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、その温度は６．８〜７．１℃で制御し、秒速２５個でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却（４℃、２８時間）し、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたり、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を２５ｍｇ含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約４ｍｍφ（バラツキ３．５〜４．５ｍｍφの範囲内）であった。【００４３】
【表２】
2009004999.tif 000003
【００４４】
実施例３
ゼラチン１（ゼリー強度２４５ｇ、粘度４．３ｍＰａ・ｓ）３１５８ｇ、ゼラチン２（ゼリー強度２９７ｇ、粘度５．３ｍＰａ・ｓ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを、５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに入れ、溶解し、減圧脱気した（シェル組成物水溶液）。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表３に示す。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０」（カプセル内容物）の温度は１７．７〜１８．８℃、シェル水溶液は６７．５〜６８．１℃に制御した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、その温度は６．４〜６．８℃で制御し、秒速２５個の速度でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却（５℃、１４時間）し、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたり、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を２５ｍｇ含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約４ｍｍφ（バラツキ３．５〜４．５ｍｍφの範囲内）であった。【００４５】
【表３】
2009004999.tif 000004
【００４６】
実施例４
ゼラチン４（ゼリー強度２６４ｇ、粘度４．２ｍＰａ・ｓ）３３９８ｇ、濃グリセリン４０１ｇ、ソルビトール液２８６ｇ（固形分：２００．２ｇ）、および黄色色素５号０．８４ｇを５５℃に加温した精製水１５９１４ｇに入れ、溶解し、減圧脱気した（シェル組成物水溶液）。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表４に示す。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０」（カプセル内容物）の温度は１４．７℃、シェル水溶液は５６．７℃に制御した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、その温度は４．４℃で制御し、秒速７個でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却（４℃、２１時間）し、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたり、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を２００ｍｇ含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約８ｍｍφ（バラツキ７．５〜８．５ｍｍφの範囲内）であった。【００４７】
【表４】
2009004999.tif 000005
【００４８】
実施例５
ゼラチン４（ゼリー強度２６４ｇ、粘度４．２ｍＰａ・ｓ）９５６８．１２５ｇ、濃グリセリン１１２８．７５ｇおよび、ソルビトール液８０６．１ｇ（固形分：５６４．３ｇ）を５５℃に加温した精製水３３５４１．５ｇに入れ、溶解し、減圧脱気した（シェル組成物水溶液）。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表５に示す。
シームレスカプセル製造装置（富士カプセル社製）を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０」（カプセル内容物）の温度は２２．８〜２３．２℃、シェル水溶液は６９．９〜７０．３℃に制御した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、その温度は６．４〜６．７℃で制御し、秒速２５個でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却（５℃、１５時間）し、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたり、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を２５ｍｇ含む、シームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約４ｍｍφ（バラツキ３．５〜４．５ｍｍφの範囲内）であった。【００４９】
【表５】
2009004999.tif 000006
【００５０】
実施例６
実施例５で得られたシームレスカプセルを用いて、着香したシームレスカプセルを製造した。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表６に示す。
エチルアルコール２２．４ｇおよびブルーベリーフレーバー５．６ｇを混合し着香液を調製した。実施例５で得られたシームレスカプセルをタンブラー式のコーティング機（ハイコーター：フロイント産業製）を用い着香液をシームレスカプセル３００ｇあたり１．４７ｇ散布し、着香した。着香後、タンブラー式のコーティング機（ハイコーター：フロイント産業製）を用いシームレスカプセル中のエチルアルコールが５０００ｐｐｍ以下になるまで除去し、着香したシームレスカプセルを得た。【００５１】
【表６】
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【００５２】
実施例７
ゼラチン１（ゼリー強度２４５ｇ、粘度４．３ｍＰａ・ｓ）３１５８ｇ、ゼラチン２（ゼリー強度２９７ｇ、粘度５．３ｍＰａ・ｓ）１５７９ｇ、濃グリセリン５５９．０ｇ、ソルビトール液３９９．２ｇ（固形分：２９９．４ｇ）、および黄色色素５号１．１７ｇを５２℃に加温した精製水１６６１０ｇに入れ、溶解し、減圧脱気した（シェル組成物水溶液）。ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を１０００．００重量部とした時の組成比を表７に示す。
シームレスカプセル製造装置（スフェレックス、フロイント産業社製）を用いてシームレスカプセルを調製した。ノズル付近の「ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０」（カプセル内容物）の温度は１７．７〜１８．８℃、シェル水溶液は６７．５〜６８．１℃に制御した。キャリア液にはＭＣＴオイルを用い、その温度は６．４〜６．８℃で制御し、秒速２５個の速度でカプセル化した。
温度制御を厳密に管理することで、カプセル化工程は定常的に安定して稼動することができた。
得られたカプセルは、冷蔵庫で冷却（５℃、２１時間）し、乾燥機で水分活性０．２以下になるまで乾燥した。その後、カプセル表面についたキャリア液をふき取り、１カプセルあたり、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０を２５ｍｇ含む、シームレスカプセルを得た。
ここまでの操作を３回繰り返し、得られたシームレスカプセルをタンブラー式の乾燥機（フロイント産業製）を用い混合した。エチルアルコール２２４ｇおよびブルーベリーフレーバー５６ｇを混合し着香液を調製した。混合したシームレスカプセルをタンブラー式の乾燥機（フロイント産業製）を用い着香液をシームレスカプセル４０６５５ｇあたり１９９．１ｇ散布し、着香した。着香後、タンブラー式の乾燥機（フロイント産業製）を用いシームレスカプセル中のエチルアルコールが５０００ｐｐｍ以下になるまで除去し、着香したシームレスカプセルを得た。
得られたカプセルのサイズは、中心値約４ｍｍφ（バラツキ３．５〜４．５ｍｍφの範囲内）であった。【００５３】
【表７】
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【００５４】
実施例１〜７で使用したＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０は全て、欧州薬局方適合品である。これらの品質を表８に示す。【００５５】
【表８】
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【００５６】
試験例１
実施例３で得られたシームレスカプセル（２００ｇ）を画像式粒度分布測定装置（カムサイザー、堀場製作所製）で評価したところ、アスペクト比０．９５以上であり、ほぼ真球であることを確認した。【００５７】
試験例２
実施例３では、内容物として、ＯＭＥＧＡ−３−ＡＣＩＤ  ＥＴＨＹＬ  ＥＳＴＥＲＳ  ９０が１００％と高含有化が達成できた。また、デジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ−２００、キーエンス）を使用した乾燥前のカプセルの評価では、図１に示すようにアイズがなく（このことから、シェルの平均厚みの１／２を超える大きさのアイズは存在しないと判断できる）、かつ偏肉の極めて少ない良好なシェルによりカプセル化ができていることを観察した。シェルの厚みは最大０．８４ｍｍ、最小０．８２ｍｍ（最小／最大０．９８）であった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明のシームレスカプセルにおいては、カプセル内容物の安定性が優れ、また、カプセル内容物の高含有化が可能である。加えて、本発明により、アイズがないか、または存在しても極めて小さく偏肉の極めて少ない良好な品質のシームレスカプセルを得ることができる。高含有化が可能になったことにより製剤のユニットサイズを小さくとどめることができ、高い服用性や保管時の小スペースユーティリティ化を実現できる。保存時の安定性が向上し、使用期限の延長を可能にするものと期待される。【００５９】
本出願は、日本で出願された特願２００７−１７３１９８を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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