(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005576370.tif 000173
［式中、
ｎは、０、１または２であり、
Ａは、構造
【化２】
0005576370.tif 000174
を有し、Ａは１〜６個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、１〜４個の窒素環原子を有する５員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７は、１〜４個の窒素環原子を有する５員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ１はＮまたはＣであり、Ｘ２は、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４およびＸ５のそれぞれは、独立に、ＮまたはＣであり、Ｘ６およびＸ７のそれぞれは、独立に、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、
Ｂは、Ｘ４およびＸ５と一緒になって、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルから選択される環を形成し、前記５〜６員のヘテロアリールおよび５〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびにフッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、存在しないか、または−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の置換基を表し、
同じ環原子に結合した２個のＲ３は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
２個の隣接する環原子に結合した２個のＲ３は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、オキソおよびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、または
【化３】
0005576370.tif 000175
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレンおよびジラジカルは、アゼチジニル（ｎが０である場合）、ピロリジニル（ｎが１である場合）またはピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環を形成し、前記二環式架橋環は、計６〜９個の環原子を有し、前記環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０は、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）、フェニル、−Ｌ−フェニル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｌ−（５〜６員のヘテロアリール）、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｌ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２；（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ；（ｆ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｌ−ＯＲａ；（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２；（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２；（ｉ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ；（ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２；（ｋ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２；（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２；および（ｍ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ、−Ｌ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアケニルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２；および（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐは、独立に、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
化合物が式ＩＩ
【化４】
0005576370.tif 000176
を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ｎが１であり、化合物が式ＩＶ
【化５】
0005576370.tif 000177
を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ａが、
【化６】
0005576370.tif 000178
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびにフッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ３が、存在しないか、または−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の置換基を表し、
各Ｒ４が、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０が、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ、ならびに（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒａが、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａが、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌが、独立に、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２
からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される、
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ｎが１または２であり、
Ａが、
【化７】
0005576370.tif 000179
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３が、存在しないか、または−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の置換基を表し、さらにまた、ｎが２である場合、間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、または
【化８】
0005576370.tif 000180
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレンおよびジラジカルは、ピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環を形成し、前記二環式架橋環は、計６〜９個の環原子を有し、前記環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ４が、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０が、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ、ならびに（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒａが、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ならびに（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａが、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌが、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂが、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐが、独立に、０または１である、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ｎが１または２であり、
Ａが、
【化９】
0005576370.tif 000181
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３が、存在しないか、または−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の置換基を表し、
各Ｒ４が、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０が、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ、ならびに（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒａが、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ならびに（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａが、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌが、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐが、独立に、０または１である、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ａが、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、ならびに
（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
各Ｒａが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
各Ｌが−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌはさらに置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが、フッ素、塩素、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
各Ｒｂが、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
各Ｒ３が、−オキソ−、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
各Ｒ３が、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、または
【化１０】
0005576370.tif 000182
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレンおよびジラジカルは、アゼチジニル（ｎが０である場合）、ピロリジニル（ｎが１である場合）またはピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環を形成し、前記二環式架橋環は、計６〜９個の環原子を有し、前記環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよい、
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
各ｐが０である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
各ｐが１である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
癌の治療に用いるための、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年８月６日に出願された米国仮特許出願第６１／０８６，７３２号および２００９年７月２９日に出願された同第６１／２２９，４２８号の利益を主張するものであり、これらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化合物および薬学的に許容できるその塩、それらの合成、ならびにチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ−１）の調節因子または阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物は、ＣＨＫ−１活性を調節する（例えば阻害する）ため、およびＣＨＫ−１によって媒介される疾患または状態、例えば癌等の異常な細胞成長に関連する病状等を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ−１）は、細胞周期における事象の順序および厳密さを維持することに関与する重要な酵素の１つであることが当技術分野において周知であり、ＣＨＫ−１阻害剤が癌療法のために提案されている。（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１５０１〜１５０５（１９９７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４９７〜１５０１（１９９７））。（Ｃｅｌｌ、９１、８６５〜８６７（１９９７）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、１４５０〜１４５１（１９９７）、Ｎａｔｕｒｅ、３６３、３６８〜３７１（１９９３）、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ、５、１４７〜１６０（１９９４））。Ｆｌａｇｇｓ，Ｇ．ら（１９９７）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：９７７〜９８６、米国特許第６，９６７，１９８号、同第６，４１３，７５５号、同第６，３８３，７４４号および同第６，２１１，１６４号、ならびに国際公開第ＷＯ０１／１６３０６号、同第ＷＯ０１／２１７７１号、同第ＷＯ００／１６７８１号および同第ＷＯ０２／０７０４９４号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００６】
【化１】
0005576370.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１または２であり、好ましくはｎは１または２であり、より好ましくはｎは２であり、
Ａは、構造
【０００７】
【化２】
0005576370.tif 000003
を有し、Ａは１〜６個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、１〜４個の窒素環原子を有する５員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７は、１〜４個の窒素環原子を有する５員のヘテロアリールを形成し、
Ｘ１はＮまたはＣであり、Ｘ２は、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４およびＸ５のそれぞれは、独立に、ＮまたはＣであり、Ｘ６およびＸ７のそれぞれは、独立に、Ｎ、ＮＨまたはＣＨであり、
Ｂは、Ｘ４およびＸ５と一緒になって、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルから選択される環を形成し、前記５〜６員のヘテロアリールおよび５〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびにフッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の任意選択の置換基を表し、
同じ環原子に結合した２個のＲ３は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
２個の隣接する環原子に結合した２個のＲ３は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、オキソおよびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレン、または
【０００８】
【化３】
0005576370.tif 000004
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレンおよびジラジカルは、アゼチジニル（ｎが０である場合）、ピロリジニル（ｎが１である場合）またはピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環系を形成し、前記二環式架橋環系は、計６〜９個の環原子を有し、該環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたは１〜４員のヘテロアルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０は、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）、フェニル、−Ｌ−フェニル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｌ−（５〜６員のヘテロアリール）、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｌ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２；（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ；（ｆ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｌ−ＯＲａ；（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２；（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２；（ｉ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ；（ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２；（ｋ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２；（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２；および（ｍ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ、−Ｌ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）のそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２；（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２；および（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐは、独立に、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩
を対象とする。
【０００９】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１０】
【化４】
0005576370.tif 000005
【００１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供し、
【００１２】
【化５】
0005576370.tif 000006
式中、「＊」の印が付けられたキラル中心の立体化学は、式（ＩＩＩ）において示されている絶対立体化学である。本実施形態の一態様において、化合物は、上記の式ＩＩＩにおいて示されている絶対立体化学に関して、８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、より一層好ましくは９９％以上の鏡像体過剰率を有する。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１４】
【化６】
0005576370.tif 000007
【００１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１６】
【化７】
0005576370.tif 000008
【００１７】
本発明の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の別の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００１８】
【化８】
0005576370.tif 000009
であり、Ａは１〜６個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００２０】
【化９】
0005576370.tif 000010
［式中、
ｎは、０、１または２であり、好ましくはｎは１または２であり、より好ましくはｎは２であり、
Ａは、
【００２１】
【化１０】
0005576370.tif 000011
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびにフッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の任意選択の置換基を表し、
各Ｒ４は、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０は、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ、ならびに（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立に、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物
【００２３】
【化１１】
0005576370.tif 000012
［式中、
Ａは、
【００２４】
【化１２】
0005576370.tif 000013
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびにフッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の任意選択の置換基を表し、さらにまた、該Ｒ３のうち２個は以下の通りであってもよく、
（ｉ）同じ環原子に結合した２個のＲ３は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、または
（ｉｉ）２個の隣接する環原子に結合した２個のＲ３は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、または
（ｉｉｉ）間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレン、もしくは
【００２５】
【化１３】
0005576370.tif 000014
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレンおよびジラジカルは、ピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環系を形成し、前記二環式架橋環系は、計６〜９個の環原子を有し、該環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたは１〜４員のヘテロアルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０は、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）、フェニル、−Ｌ−フェニル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｌ−（５〜６員のヘテロアリール）、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｌ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）、（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２；（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ；（ｆ）−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｌ−ＯＲａ、−Ｌ−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｌ−ＯＲａ；（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２；（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２；（ｉ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ；および（ｍ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ、−Ｌ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮからなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアケニルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐは、独立に、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００２７】
【化１４】
0005576370.tif 000015
［式中、
ｎは１または２であり、好ましくはｎは２であり、
Ａは、
【００２８】
【化１５】
0005576370.tif 000016
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の任意選択の置換基を表し、さらにまた、ｎが２である場合、間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレン、または
【００２９】
【化１６】
0005576370.tif 000017
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレンおよびジラジカルは、ピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環系を形成し、前記二環式架橋環系は、計６〜９個の環原子を有し、該環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたは１〜４員のヘテロアルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０は、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２、（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ、ならびに（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ならびに（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐは、独立に、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００３１】
【化１７】
0005576370.tif 000018
［式中、
ｎは１または２であり、好ましくはｎは２であり、
Ａは、
【００３２】
【化１８】
0005576370.tif 000019
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ａは、１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、−オキソ−およびＲ０からなる群から独立に選択される１〜６個の任意選択の置換基を表し、
各Ｒ４は、独立に、Ｒ０であり、
各Ｒ０は、（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに置換されていてもよい）、（ｄ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ、ならびに（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２からなる群から独立に選択され、
各Ｒａは、（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ならびに（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよく、
各Ｌは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、各Ｌは、フッ素、塩素、ＯＨおよび−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、
各Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、
（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒｂは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され、
各ｐは、独立に、０または１である］
または薬学的に許容できるその塩
を提供する。
【００３３】
本発明の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００３４】
【化１９】
0005576370.tif 000020
であり、Ａは１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００３６】
【化２０】
0005576370.tif 000021
であり、Ａは１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００３８】
【化２１】
0005576370.tif 000022
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００４０】
【化２２】
0005576370.tif 000023
であり、Ａは１〜５個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００４２】
【化２３】
0005576370.tif 000024
であり、Ａは１〜３個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００４４】
【化２４】
0005576370.tif 000025
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００４６】
【化２５】
0005576370.tif 000026
であり、Ａは１〜３個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００４８】
【化２６】
0005576370.tif 000027
であり、Ａは１〜３個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００５０】
【化２７】
0005576370.tif 000028
であり、Ａは１〜３個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００５２】
【化２８】
0005576370.tif 000029
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００５４】
【化２９】
0005576370.tif 000030
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００５６】
【化３０】
0005576370.tif 000031
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００５８】
【化３１】
0005576370.tif 000032
であり、Ａは１〜３個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００５９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、ここでＡは
【００６０】
【化３２】
0005576370.tif 000033
であり、Ａは１〜３個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００６１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、ここでＡは
【００６２】
【化３３】
0005576370.tif 000034
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００６３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、ここでＡは
【００６４】
【化３４】
0005576370.tif 000035
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００６５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００６６】
【化３５】
0005576370.tif 000036
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００６７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは
【００６８】
【化３６】
0005576370.tif 000037
であり、Ａは１〜４個のＲ４でさらに置換されていてもよい。
【００６９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は水素である。
【００７０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される。
【００７１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は、１〜６個のフッ素でさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は、塩素および−ＣＮから選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は−ＯＲｂである。
【００７５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は−Ｎ（Ｒｂ）２である。
【００７６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２は水素である。
【００７７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される。
【００７８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００７９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２は、１〜６個のフッ素でさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２は、塩素および−ＣＮから選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２は−ＯＲｂである。
【００８２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ２は−Ｎ（Ｒｂ）２である。
【００８３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素である。
【００８４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００８５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、ならびに
（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００８６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００８７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００８８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに
（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００８９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｉ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｋ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ａは、
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｍ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ、−Ｌ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ
からなる群から選択される１〜３個のＲ４でさらに置換されている。
【００９６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００９７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ならびにフッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【００９８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒａは、
（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに
（ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択される。
【００９９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒａは、
（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに
（ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（５〜６員のヘテロアリール）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（４〜６員のヘテロシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｐ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、フッ素、塩素および−ＣＮから選択される１〜３個の基でさらに置換されていてもよく、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアケニルは、１〜３個のＲｙでさらに独立に置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択される。
【０１００】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒａは、
（ａ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
（ｂ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から独立に選択されるか、
または、同じ窒素に連結した２個のＲａは、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを形成し、前記３〜１０員のヘテロシクリルおよび前記５〜１０員のヘテロアリールは、１〜３個のＲｚでさらに置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｌは−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。
【０１０２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｌは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【０１０３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｌは、独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。
【０１０４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、フッ素、塩素、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１０６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１０８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１０９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｗは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、フッ素、塩素、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１１４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１１６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１１９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｘは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、フッ素、塩素、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１２３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１２５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１２９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｙは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、フッ素、塩素、−ＣＮおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１３２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１３４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｉｖ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１３９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｚは、（ｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよび−Ｎ（Ｒｂ）２、ならびに（ｉｉ）フッ素、塩素、−ＣＮ、−ＯＲｂおよび−Ｎ（Ｒｂ）２から選択される１〜２個の基でさらに置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２からなる群から独立に選択される。
【０１４０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｂは水素である。
【０１４１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｂは、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ならびにフッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜２個の基によってさらに置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、フッ素、塩素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【０１４５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、ならびに
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択される。
【０１４６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｌ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、４〜６員のヘテロシクリル、−Ｌ−（４〜６員のヘテロシクリル）、フェニル、−Ｌ−フェニル、５〜６員のヘテロアリール、−Ｌ−（５〜６員のヘテロアリール）、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、−Ｌ−（Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル）（ここで、各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリルおよびＣ５〜Ｃ６シクロアケニルは、１〜６個のＲｘでさらに独立に置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択される。
【０１４７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｄ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から独立に選択される。
【０１４８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｅ）−ＯＲａ、−Ｌ−ＯＲａ
からなる群から独立に選択される。
【０１４９】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から独立に選択される。
【０１５０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から独立に選択される。
【０１５１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｉ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ
からなる群から独立に選択される。
【０１５２】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から独立に選択される。
【０１５３】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｋ）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、）−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｏ−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から独立に選択される。
【０１５４】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、）−Ｌ−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｌ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２
からなる群から独立に選択される。
【０１５５】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）、ならびに
（ｍ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ、−Ｌ−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＣＮ
からなる群から独立に選択される。
【０１５６】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、同じ環原子に結合した該Ｒ３のうち２個は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルから選択される環を形成していてもよく、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニルおよび３〜６員のヘテロシクリルのそれぞれは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよい。
【０１５７】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、２個の隣接する環原子に結合した該Ｒ３のうち２個は、結合している環原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニル、５〜６員のヘテロアリールから選択される縮合環を形成し、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル、３〜６員のヘテロシクリル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよい。
【０１５８】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各Ｒ３は、−オキソ−、ならびに
（ａ）フッ素、塩素および−ＣＮ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニル（そのそれぞれは、フッ素、塩素およびＣＮから選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい）
からなる群から独立に選択され、
さらにまた、間に少なくとも１個の環原子がある２個の異なる環原子に結合した２個のＲ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレン、または
【０１５９】
【化３７】
0005576370.tif 000038
からなる群から選択されるジラジカルを形成していてもよく、そのようなＣ１〜Ｃ４アルキレン、２〜４員のヘテロアルキレンおよびジラジカルは、アゼチジニル（ｎが０である場合）、ピロリジニル（ｎが１である場合）またはピペリジニル（ｎが２である場合）と一緒になって二環式架橋環系を形成し、前記二環式架橋環系は、計６〜９個の環原子を有し、該環原子のうち１〜３個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、該Ｃ１〜Ｃ４アルキレンまたは１〜４員のヘテロアルキレンは、−オキソ−およびＲｗから選択される１〜５個の基でさらに置換されていてもよい。
【０１６０】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各ｐは０である。
【０１６１】
本発明の別の好ましい態様または上述した本発明の実施形態のいずれかにおいて、および矛盾のない任意の他の好ましい態様との組合せにおいて、各ｐは１である。
【０１６２】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な量の、上記で定義された通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法にも関する。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、異常な細胞成長は、中皮腫、肝胆道（ｈｅｐａｔｏｂｉｌｌｉａｒｙ）（肝臓および胆汁の（ｂｉｌｌｉａｒｙ）管）、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキン（ｈｏｄｇｋｉｎｓ’ｓ）リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、または前述の癌の１種もしくは複数の組合せを包含するがこれらに限定されない癌である。
【０１６４】
前記方法の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、前立腺肥大症または再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態において、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部もしくは頸部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、または前述の癌の１種もしくは複数の組合せから選択される。
【０１６６】
本発明の別の好ましい実施形態において、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、または前述の癌の１種もしくは複数の組合せから選択される。本発明のより好ましい実施形態において、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、または前述の癌の１種もしくは複数の組合せから選択される。
【０１６７】
前記方法の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、前立腺肥大症または再狭窄を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
【０１６８】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための医薬組成物であって、異常な細胞成長を治療する上で有効な量の、上記で定義された通りの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物にも関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常な細胞成長は、中皮腫、肝胆道（肝臓および胆汁の管）、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、または前述の癌の１種もしくは複数の組合せを包含するがこれらに限定されない癌である。前記医薬組成物の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、前立腺肥大症または再狭窄を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
【０１６９】
本明細書において使用される場合、記号［−−−−−］は、置換基の化学構造中に組み込まれているとき、［−−−−−］が結合している原子が、その置換基と別の分子上のある位置との結合点であることを意味する。例えば、仮想分子ＣＨ３ＣＨ２−Ｘ中のＸは、Ｘが
【０１７０】
【化３８】
0005576370.tif 000039
であると定義されてもよく、その場合、任意に番号付けされた位置Ｃ−１に結合している［−−−−−］の配置は、フェニル環のＣ−１がメチレン炭素に結合していることを意味する。
【０１７１】
記号
【０１７２】
【化３９】
0005576370.tif 000040
および
【０１７３】
【化４０】
0005576370.tif 000041
は、さらに別段の指定、例えば化学名または添付の説明がなく、単一の分子中において一緒に使用されているとき、適用可能な場合、トランスまたはシスの相対立体化学を示しているにすぎない。それらの絶対立体化学を表している指定、例えば、対応する化学構造における「Ｓ」もしくは「Ｒ」、または添付の化学名の指定と組み合わせて、一緒にまたは別個に使用される記号
【０１７４】
【化４１】
0005576370.tif 000042
および記号
【０１７５】
【化４２】
0005576370.tif 000043
は、対応するキラル中心の絶対立体化学を示す。
【０１７６】
「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」（ここで、ｍは１〜１９の整数であり、ｎは２〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを指し、ここで、ｎは２〜２０の整数である。Ｃｍ〜Ｃｎアルキル基は、非置換であってよく、または少なくとも１個の置換基によってさらに置換されていてよい。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基の例は、それらの置換形態を包含する、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を包含するがこれらに限定されない。さらに、用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、または１〜１２個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキルは、非置換であってよく、または少なくとも１個の置換基によってさらに置換されていてよい。アルキル基上の適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されているものと同じである。
【０１７７】
「ｍ〜ｎ員のヘテロアルキル」（ここで、ｍは２〜１９の整数であり、ｎは３〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、上記で定義された通りのＣｍ〜Ｃｎアルキルを指し、ここで、
【０１７８】
【化４３】
0005576370.tif 000044
（式中、「−−−−−−−−」は、該基とＣｍ〜Ｃｎアルキルの他の部分との結合点を示し、上記の基（ａ）および（ｂ）は、Ｃｍ〜Ｃｎアルキルの成分である）
から選択される１〜３個の基は、それぞれ、
【０１７９】
【化４４】
0005576370.tif 000045
から選択される基によって置き換えられている。ヘテロアルキルの例は、−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３を包含するがこれらに限定されない。
【０１８０】
「Ｃｍ〜Ｃｎシクロアルキル」（ここで、ｍは３〜１９の整数であり、ｎは４〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素ラジカルを指す。シクロアルキル基は、単環式であってよく、許容できる場合、二環式または多環式であってよい。シクロアルキルは、スピロ環式であってもよい。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてよい。シクロアルキルの説明的な例は、下記から得られるがこれらに限定されない。
【０１８１】
【化４５】
0005576370.tif 000046
【０１８２】
「Ｃｍ〜Ｃｎ非芳香族カルボシクリル」（ここで、ｍは３〜１９の整数であり、ｎは４〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、ｍ〜ｎ員の全炭素単環式環基、全炭素二環式または多重環式環系基を指し、ここで、該環の１個または複数は、１個または複数の二重結合または芳香環を二環式または多重環式環系の一部として含有し得るが、単環式環、二環式または多重環式環系は、完全に共役したπ電子系を有さない。非芳香族カルボシクリルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、アダマンタニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル等であるがこれらに限定されない。非芳香族カルボシクリルは、置換されていてよく、または非置換であってよい。非芳香族カルボシクリルの説明的な例は、下記から得られるがこれらに限定されない。
【０１８３】
【化４６】
0005576370.tif 000047
【０１８４】
「Ｃｍ〜Ｃｎアルケニル」（ここで、ｍは２〜１９の整数であり、ｎは３〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素ラジカルを指す。Ｃｍ〜Ｃｎ
アルケニル基は、共役または非共役であってよいが、完全に共役したπ電子系を形成しないもう１つの（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）炭素−炭素二重結合を有する。Ｃｍ〜Ｃｎ
シクロアルケニル基は、単環式、二環式または多環式であってよい。シクロアルケニルは、スピロ環式であってもよい。Ｃｍ〜Ｃｎシクロアルケニル基は、少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてよい。
【０１８５】
「Ｃｍ〜Ｃｎシクロアルケニル」（ここで、ｍは４〜１９の整数であり、ｎは５〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有し、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する環式アルケニルラジカルを指す。Ｃｍ〜Ｃｎシクロアルキル基は、単環式であってよく、許容できる場合、二環式または多環式であってよい。Ｃｍ〜Ｃｎシクロアルキルは、スピロ環式であってもよい。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてよい。シクロアルキルの説明的な例は、下記から得られるがこれらに限定されない。
【０１８６】
【化４７】
0005576370.tif 000048
【０１８７】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−ＯＲｃを指し、ここで、Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）である。「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」または「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル」は、本明細書において定義されているアルコキシ基を指し、ここで、Ｒｃは計１〜１２個の炭素原子を有する。
【０１８８】
「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義されている通り、すなわち少なくとも１個の本明細書において定義されているアルコキシ基によって置換されているアルキルを指す。「Ｃ２〜Ｃ６アルキルアルコキシ」は、該アルキルおよびそのアルコキシ置換基の総炭素数が２〜６であるアルキルアルコキシを指す。
【０１８９】
「アルキルアミノ」は、−ＮＲｐＲｑを指し、ここで、各ＲｐおよびＲｑは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）であり、但し、ＲｐおよびＲｑが両方ともＨであることはない。「モノアルキルアミノ」は、本明細書において定義されている通りのアルキルアミノ基を指し、ここで、ＲｐおよびＲｑの一方はＨである。「ジアルキルアミノ」は、本明細書において定義されている通りのアルキルアミノ基を指し、ここで、ＲｐおよびＲｑのいずれもＨではない。「Ｃ１〜１２アルキルアミノ」は、１〜１０個の炭素原子を含有するアルキルアミノ基を指す。
【０１９０】
「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルが複数の炭素−炭素二重結合を有する場合、該炭素−炭素二重結合は、共役または非共役であってよい。Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル基は、少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてよい。さらに、用語「アルキニル」は、２〜２０個の炭素原子、または２〜１２個の炭素原子、または２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子の、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルキニルは、置換されていてよく、または非置換であってよい。アルキニル基上の適切な置換基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基について記載されているものと同じである。
【０１９１】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【０１９２】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する６〜１０個の炭素原子の全炭素単環式環または多環式環を指す。Ｃ６〜Ｃ１０アリール基は、少なくとも１個の置換基によって場合により置換されていてよい。Ｃ６〜Ｃ１０アリールの例は、フェニルおよびナフチルを包含するがこれらに限定されない。さらに、用語「アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する６〜２０個の炭素原子の全炭素単環式環または多環式環を指す。アリール基は、置換されていてよく、または非置換であってよい。アリールの例は、アントラセニル、フェナントレネイルおよびペリレニルを包含するがこれらに限定されない。
【０１９３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、５〜１２個の環原子の単環式または縮合環基を指す。非置換ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールであるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてよく、または非置換であってよい。典型的な置換基は、Ｃ１〜１２脂肪族、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２を包含し、ここで、Ｒは、Ｃ１〜１０脂肪族、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１９４】
典型的な単環式ヘテロアリール基の例は、
【０１９５】
【化４８】
0005576370.tif 000049
を包含するがこれらに限定されない。
【０１９６】
二環式ヘテロアリール基の例は、
【０１９７】
【化４９−１】
0005576370.tif 000050
【０１９８】
【化４９−２】
0005576370.tif 000051
を包含するがこれらに限定されない。
【０１９９】
「ヘテロシクリル」は、３〜１２個の環原子を有する単環式または多環式基を指し、ここで、１〜４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、１個または複数の二重結合も有し得る。しかしながら、「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、完全に共役したπ電子系を有さない。「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクリル」は、置換されていてよく、または非置換であってよい。
【０２００】
飽和ヘテロシクリル基の例は、
【０２０１】
【化５０】
0005576370.tif 000052
を包含するがこれらに限定されない。
【０２０２】
部分不飽和ヘテロシクリル基の例は、
【０２０３】
【化５１】
0005576370.tif 000053
を包含するがこれらに限定されない。
【０２０４】
「ジラジカル」は、２個の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）を有し、２個の別の基にさらに連結している、または１個の基の同じ原子と二重結合を形成する、または１個の基の同じ原子と２個の単結合を形成する基を指す。ジラジカルの例は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＣＨ２−を包含するがこれらに限定されない。ジラジカルが、例えば−Ｏ−ＣＨ２−または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−と称される場合、該ジラジカルの各末端は、別の部分に等しく連結できることが理解される。例えば、ＫがＡ−Ｌ−Ｂと定義され、かつＬが−Ｏ−ＣＨ２−および−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−から選択されるジラジカルである場合、ＫはしたがってＡ−Ｏ−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｏ−ＢおよびＡ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｂから選択されることが理解される。本明細書においては、ＡおよびＢを異なる有機部分と称する。
【０２０５】
先に定義した用語のいずれかの末端にある「イル（ｙｌ）」の後に「エン（ｅｎｅ）」を追加して新たな用語を形成する場合、その新たな用語は、新たな用語の由来となった元の用語から１個の水素原子を除去することによって形成されたジラジカルを指す。例えば、アルキレンは、アルキル基から１個の水素原子を除去することによって形成されたジラジカル基を指し、「メチレン」は、メチルから１個の水素原子を除去することにより得られた二価のラジカル−ＣＨ２−を指す。そのようなジラジカルのさらなる例は、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレンおよび（非芳香族不飽和カルボシクリレン）を包含するがこれらに限定されず、これらはそれぞれ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび（非芳香族不飽和カルボシクリル）に由来する。例えば、「シクロプロピレン」は、
【０２０６】
【化５２】
0005576370.tif 000054
および
【０２０７】
【化５３】
0005576370.tif 000055
の両方を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ２アルキレン」は、下記のすべてを指す：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−。
【０２０８】
「Ｃｍ〜Ｃｎアルケニレン」（ここで、ｍは２〜１９の整数であり、ｎは３〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、先に定義した通り、「Ｃｍ〜Ｃｎアルケニル」から１個の水素原子を除去することによって形成されたジラジカルを指す。アルケニレンの例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（＝ＣＨ−ＣＨ３）−を包含するがこれらに限定されない。
【０２０９】
「Ｃｍ〜Ｃｎアルキニレン」（ここで、ｍは２〜１９の整数であり、ｎは３〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、先に定義した通り、「Ｃｍ〜Ｃｎアルキニル」から１個の水素原子を除去することによって形成されたジラジカルを指す。アルケニレンの例は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）−を包含するがこれらに限定されない。
【０２１０】
「ｍ〜ｎ員のヘテロアルキレン」（ここで、ｍは２〜１９の整数であり、ｎは３〜２０の整数であり、かつｎ＞ｍである）は、先に定義した通り、「ｍ〜ｎ員の」ヘテロアルキルから１個の水素原子を除去することによって形成されたジラジカルを指す。ヘテロアルキレンの例は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−および−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−を包含するがこれらに限定されない。
【０２１１】
「オキソ」または「−オキソ−」は、酸素二重結合「＝Ｏ」置換を指す。
【０２１２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、いずれも−ＯＨを指す。
【０２１３】
「ペルフルオロアルキル」は、その水素原子のすべてがフッ素原子によって置き換えられているアルキル基を指す。
【０２１４】
「任意選択の」または「されていてもよい」は、その後に記述されている事象または状況が発生し得るが必ずしもそうとは限らないこと、ならびに該記述は、該事象または状況が発生する事例および発生しない事例を包含することを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもよいが必ずしもそうとは限らないことを意味し、該記述は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている事態およびヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない事態を包含する。
【０２１５】
基がいくつかの置換基によって「置換されていてもよい」または「さらに置換されていてもよい」場合、これは、この基の炭素または窒素原子において、１個または複数の水素原子が該炭素または窒素原子に結合しており、そのような炭素または窒素原子が、いくつかの他の置換基によって置換されていてもよいことを意味しする。例えば、「Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルであり、Ｒは、−Ｆ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよい」は、Ｒが、１）Ｈ（ＲがＨであり、Ｒがさらに置換不可能である場合）、２）−Ｆ、オキソおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに３）−ＦおよびＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよいフェニルであることを意味する。オキソの任意選択の置換は、Ｒがフェニルである場合には、フェニル基の原子がどれ１つとしてオキソ、すなわち＝Ｏ結合によって置換されるための２個の水素原子を保有していないため、当てはまらない。基が「−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−」によってさらに置換されている場合、これは、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」が結合している基の窒素原子または炭素原子と一緒になって、「−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−」がカルボまたはヘテロスピロ環を形成することを意味する。
【０２１６】
「医薬組成物」は、本明細書において記載されている化合物の１種もしくは複数、またはその生理学的に／薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、生理学的に／薬学的に許容できる担体および添加剤等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、有機体への化合物の投与を容易にすることである。
【０２１７】
本明細書において使用される場合、「生理学的に／薬学的に許容できる担体」は、有機体に重大な刺激を引き起こさず、かつ投与された化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。
【０２１８】
「薬学的に許容できる添加剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。添加剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを包含するがこれらに限定されない。
【０２１９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。そのような塩は、
（１）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸との反応によって取得することができる酸付加塩、または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられている場合、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位している場合に形成される塩
を包含する。
【０２２０】
「ＰＫ」は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体または「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
【０２２１】
「調節」または「調節すること」は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変調を指す。特に、調節することは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫもしくはＳＴＫが曝露される化合物もしくは塩の濃度に応じた、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化もしくは阻害、または、より好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【０２２２】
「触媒活性」は、ＲＴＫおよび／もしくはＣＴＫの直接的もしくは間接的影響下におけるチロシンのリン酸化、またはＳＴＫの直接的もしくは間接的影響下におけるセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を指す。
【０２２３】
「接触させること」は、本教示の化合物を標的ＰＫと、化合物がＰＫの触媒活性に影響を与えることができるように、直接的に、すなわち、キナーゼ自体と相互作用させることによって、または間接的に、すなわち、キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用させることによってのいずれかで、結びつけることを指す。そのような「接触させること」は、「インビトロ」で、すなわち、試験管、ペトリ皿等の中で達成することができる。試験管中では、接触させることには、化合物および関心対象のＰＫのみが含まれるか、または全細胞が含まれる。細胞はまた、細胞培養皿中で維持し、または成長させ、その環境において化合物と接触させてもよい。この状況において、ＰＫ関連障害に影響を与える特定の化合物の能力、すなわち化合物のＩＣ５０を決定した後で、より複雑な生命有機体を用いるインビボでの化合物の使用を試みることができる。有機体外の細胞については、直接細胞マイクロインジェクションおよび多数の膜貫通担体技術を包含するがこれらに限定されない、ＰＫを化合物と接触させるための複数の方法が存在し、かつ当業者に周知である。
【０２２４】
「インビトロ」は、例えば試験管または培養培地中等であるがこれらに限定されない人工環境において実施される手順を指す。
【０２２５】
「インビボ」は、マウス、ラットまたはウサギ等であるがこれらに限定されない生命有機体内で実施される手順を指す。
【０２２６】
「ＰＫ関連障害」、「ＰＫに引き起こされる障害」および「異常なＰＫ活性」はすべて、不適切な、すなわち、過少またはより一般的には過剰のＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、ここで、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであり得る。不適切な触媒活性は、次のいずれかの結果として起こり得る：（１）通常はＰＫを発現しない細胞におけるＰＫ発現、（２）望ましくない細胞増殖、分化および／もしくは成長につながるＰＫ発現の増加、または（３）細胞増殖、分化および／もしくは成長の望ましくない低下につながるＰＫ発現の減少。ＰＫの過活性は、細胞増殖、分化および／もしくは成長障害と相関し得る特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅、またはＰＫ活性のレベルの生成（すなわち、ＰＫのレベルが増加するにつれて、細胞障害の症状の１つまたは複数の重症度が増加する）のいずれかを指す。過少活性は当然ながらその逆であり、ここで、細胞障害の１つまたは複数の症状の重症度は、ＰＫ活性のレベルが減少するにつれて増加する。
【０２２７】
「治療する」「治療すること」および「治療」は、ＰＫ媒介性細胞障害および／またはその付随する症状を緩和または抑止する方法を指す。特に癌に関して、これらの用語は単純に、癌に罹患した個体の余命が延びること、または該疾患の症状の１つもしくは複数が軽減されることを意味する。
【０２２８】
「有機体」は、少なくとも１個の細胞で構成される任意の生命体を指す。生命有機体は、例えば単一の真核（ｅｕｋａｒｉｏｔｉｃ）細胞のような単純なものであってよく、または人間を包含する哺乳動物のような複雑なものであってもよい。
【０２２９】
「治療有効量」は、治療されている障害の症状の１つまたは複数をある程度和らげる、投与される化合物の量を指す。癌の治療に関連して、治療有効量は、下記の効果の少なくとも１つを有する量を指す。
（１）腫瘍のサイズを縮小すること、
（２）腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度遅くすること、好ましくは停止させること）、
（３）腫瘍成長をある程度阻害すること（すなわち、ある程度遅くすること、好ましくは停止させること）、および
（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度和らげること（または、好ましくは解消すること）。
【０２３０】
「モニタリング」は、化合物を、特定のＰＫを発現している細胞と接触させることの効果を観察または検出することを意味する。観察または検出される効果は、細胞表現型における変化、ＰＫの触媒活性における変化、またはＰＫの天然結合パートナーとの相互作用における変化であり得る。そのような効果を観察または検出するための技術は、当技術分野において周知である。効果は、本発明の最終態様において、細胞表現型における変化または変化の欠如、前記タンパク質キナーゼの触媒活性における変化または変化の欠如、または前記タンパク質キナーゼの、天然結合パートナーとの相互作用における変化または変化の欠如から選択される。
【０２３１】
「細胞表現型」は、細胞もしくは組織の外観、または細胞もしくは組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例は、細胞サイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、ならびに栄養の摂取および使用であるがこれらに限定されない。そのような表現型の特徴は、当技術分野において周知の技術によって計測可能である。
【０２３２】
「天然結合パートナー」は、細胞中の特定のＰＫと結合するポリペプチドを指す。天然結合パートナーは、ＰＫ媒介性シグナル伝達過程においてシグナルを伝播する上で役割を果たすことができる。天然結合パートナーの、ＰＫとの相互作用における変化は、ＰＫ／天然結合パートナー複合体の濃度の上昇または低下として、および結果として、シグナル伝達を媒介するＰＫの能力における観察可能な変化に現れ得る。
【０２３３】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが空間におけるそれらの原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。特に、用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」は、本明細書において使用される場合、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指す。他方で、用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を含み、かつ互いに鏡像ではない一対の立体異性体間の関係を指す。
【発明を実施するための形態】
【０２３４】
本発明の化合物は、以下に記載する反応経路および合成スキームを使用し、容易に入手可能な出発材料を使用する当技術分野において利用可能な技術を用いて調製できる。本発明のある特定の実施形態の調製は、下記の例において詳細に記載されるが、当業者であれば、記載されている調製が、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合され得ることを認識するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正形態によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、当技術分野において既知である他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の常法通りの修正を為すことによって実施され得る。代替として、本明細書において言及されるまたは当技術分野において既知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有するものとして認識されるであろう。
【０２３５】
Ｉによって表される一般構造の化合物は、３つの一般的合成過程：スキーム１において記載されている方法Ａおよび方法Ｂ、スキーム２において記載されている方法ＣおよびＤ、ならびにスキーム３において記載されている方法Ｅおよび方法Ｆに従って調製される。
【０２３６】
【化５４】
0005576370.tif 000056
【０２３７】
方法Ａ
化合物Ｉ（Ａ）（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を、複素環でヘック反応条件を使用して、または式Ａ−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸もしくは対応するボロン酸エステルで、当業者に既知である鈴木反応条件を改良したものに準じて、または式Ａ−Ｓｎ（Ｒ）３のトリメチルスタンニルもしくはトリブチルスタンニルでＩ（Ａ）を処理することにより、化合物Ｉ（Ｂ）に変換する。化合物Ｉ（Ｂ）がＮ−連結複素環「Ａ」を含有する場合、該化合物は、適切な複素環を、化合物Ｉ（Ａ）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）と、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、４０℃〜２２０℃の範囲の高温にて、１時間〜数日間の期間にわたって反応させることによって取得することができる。化合物Ｉ（Ｂ）を、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えばフッ化セシウムの存在下で、４０℃〜２２０℃の範囲の高温にて、１時間〜数日間の期間にわたるＩ型アミン（Ｅ）での処理によって、化合物Ｉ（Ｃ）に変換する。使用される保護基Ｐに応じて、化合物Ｉ（Ｃ）は、ジオキサン、メタノールもしくは水等の溶媒中、ＨＣｌ等の酸性条件によって、または、パラジウム炭等の触媒を使用する、もしくは２０℃〜２００℃の様々な温度における塩基性条件下での水素化によってのいずれかで、化合物Ｉに変換することができる。
【０２３８】
方法Ｂ
化合物Ｉ（Ａ）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えばフッ化セシウムの存在下、４０℃〜２２０℃の範囲の高温にて、１時間〜数日間の期間にわたるＩ型アミン（Ｅ）での処理によって、化合物Ｉ（Ｄ）に変換する。化合物Ｉ（Ｄ）を、複素環でヘック反応のための条件に準じて、または式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸もしくは対応するボロン酸エステルで、当業者に既知である鈴木反応条件を改良したものに準じて、または式Ｒ１−Ｓｎ（Ｒ）３のトリメチルスタンニルもしくはトリブチルスタンニルで処理することにより、化合物Ｉ（Ｃ）に変換する。化合物Ｉ（Ｃ）がＮ−連結複素環「Ａ」を含有する場合、該化合物は、適切な複素環を、化合物Ｉ（Ｄ）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）と、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、４０℃〜２２０℃の範囲の高温にて、１時間〜数日間の期間にわたって反応させることによって取得することができる。化合物Ｉは、化合物Ｉ（Ｃ）から、方法Ａにおいて記載されている通りに保護基Ｐを除去することによって取得することができる。
【０２３９】
【化５５】
0005576370.tif 000057
【０２４０】
方法Ｃ
上記のスキーム２を参照し、化合物Ｉは、ステップ１に従って化合物Ｉ（Ａ）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）と適切な２−アミノ−ニトロベンゼンＩ（Ｈ）とのパラジウムアミノ化反応により化合物Ｉ（Ｆ）を提供することから出発して調製することができる。ニトロ基の還元、それに続く酢酸ホルムアミジンの添加により、ベンズイミダゾールＩ（Ｇ）を提供する。ステップ３において、化合物Ｉ（Ｇ）を、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、塩基、例えばフッ化セシウムの存在下で、４０℃〜２２０℃の範囲の高温にて、１時間〜数日間の期間にわたるＩ型アミン（Ｅ）での処理、続いて、その後の方法Ａのステップ３において記載されている保護基Ｐの除去によって、化合物Ｉに変換する。
【０２４１】
方法Ｄ
スキーム１において記載されている方法Ａのステップ１に従って取得された化合物Ｉ（Ｄ）（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）は、２−アミノ−ニトロベンゼンＩ（Ｈ）での処理によるパラジウムアミノ化反応を介して、化合物Ｉ（Ｉ）に変換することができる。ニトロ基の還元、それに続く酢酸ホルムアミジンの添加により、その後の方法Ａのステップ３において記載されている保護基Ｐの除去の後、ベンズイミダゾールＩを提供する。
【０２４２】
【化５６】
0005576370.tif 000058
【０２４３】
方法Ｅ
上記のスキーム３を参照し、化合物Ｉは、化合物Ｉ（Ａ）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）とトリメチルシリルアセチレンとの薗頭カップリング反応により化合物Ｉ（Ｊ）を生成することから出発して調製することができる。メタノール等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基でのＩ（Ｊ）の処理、それに続く、化合物Ｉ（Ｋ）とＤＢＵ等の塩基との、アセトニトリル等の溶媒中、４０℃〜１５０℃の範囲の高温での反応により、化合物Ｉ（Ｌ）を生成し、これを、スキーム２における方法Ｃのステップ３に従って記載されている方式で、化合物Ｉに変換することができる。
【０２４４】
方法Ｆ
スキーム１において記載されている方法Ａのステップ１に従って取得された化合物Ｉ（Ｄ）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）は、トリメチルシリルアセチレンとのパラジウム媒介薗頭カップリング反応を介して化合物Ｉ（Ｍ）に変換することができる。メタノール等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基でのＩ（Ｍ）の処理、それに続く、化合物Ｉ（Ｋ）とＤＢＵ等の塩基との、アセトニトリル等の溶媒中、４０℃〜１５０℃の範囲の高温での反応により、スキーム１における方法Ａのステップ３に従って記載されている方式での保護基Ｐの除去後、所望の化合物Ｉを生成する。
【０２４５】
本発明者らは、本発明の化合物の合成において使用する市販されていない（ｃｏｍｍｅｒｉｃｉａｌｌｙ  ｕｎａｖａｉｌｂｅ）アミンも調製した。これらのアミンの合成は、本発明の具体的実施例に続いて記載する。
【０２４６】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線
【０２４７】
【化５７】
0005576370.tif 000059
、実線の楔（ｓｏｌｉｄ  ｗｅｄｇｅ）
【０２４８】
【化５８】
0005576370.tif 000060
、または点線の楔（ｄｏｔｔｅｄ  ｗｅｄｇｅ）
【０２４９】
【化５９】
0005576370.tif 000061
を使用して表され得る。不斉炭素原子との結合を表すための実線の使用は、炭素原子が包含されるすべての考えられる立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）を示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を表すための実線の楔または点線の楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すことを意味する。本発明の化合物は、複数の不斉炭素原子を含有することが考えられる。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を表すための実線の使用は、すべての考えられる立体異性体が包含されることを意味することを示すことを意味する。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそれらのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子との結合を表すための実線の使用および同じ化合物における他の不斉炭素原子との結合を表すための実線の楔または点線の楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。
【０２５０】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体の分割を包含する。代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、該ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％、典型的には２〜２０％のイソプロパノールと、０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物をもたらす。
【０２５１】
立体異性集合体は、当業者に既知である従来の技術によって分離することができる。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２５２】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶等、当業者に周知の従来の技術によって分離することができる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または、芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を包含する、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本発明の範囲内に包含される。
【０２５３】
本発明の塩は、当業者に既知の方法に従って調製できる。塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩等）、重炭酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジスリエート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩（ｐｈｏｓｐａｔｅ）／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩を包含するがこれらに限定されない。
【０２５４】
塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、最初に、本発明の化合物を薬学的に許容できない塩としての反応混合物から単離し、次いで、アルカリ性試薬での処理によってこの単離物を単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸もしくは有機酸で、水性溶媒媒質中、またはメタノールもしくはエタノール等の適切な有機溶媒中で処理することによって調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。
【０２５５】
酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩およびカリウム塩を包含する。これらの塩は、すべて従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等の薬理学的に許容できるカチオンに由来するものを包含する。これらの塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製できる。適切な塩の説明的な例は、グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩とを包含する。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって調製することもできる。代替として、塩は、酸性化合物の低級アルカノイック（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を前述と同じ方式で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましくは化学量論的分量の試薬が用いられる。
【０２５６】
本発明の化合物が塩基であれば、所望の薬学的に許容できる塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸による、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸等）、アルファヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸等）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸等）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）等の有機酸による遊離塩基の処理によって調製できる。
【０２５７】
固体である化合物の場合、本発明の化合物および塩が、異なる結晶性もしくは多形形態で、またはアモルファス形態で存在することができ、それらのすべてが本発明の範囲内であることを意図されていることが当業者には理解される。
【０２５８】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリンならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含する。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、つまり３Ｈおよび炭素１４、つまり１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび迅速な検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、つまり２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【０２５９】
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知である従来の技術によって、または、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、本明細書において記載されている工程に類似した工程によって調製できる。
【０２６０】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、ある量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子とを含む分子複合体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。溶媒和物形態の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合物と会合した本発明の化合物を包含するがこれらに限定されない。本発明において、水和物等、１個の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子と会合し得ることが具体的に企図されている。
【０２６１】
さらに、本発明において、二水和物等、複数の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子と会合し得ることが具体的に企図されている。加えて、本発明において、半水化物等、１個未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子と会合し得ることが具体的に企図されている。さらに、本発明の溶媒和物は、本発明の化合物の無水和物形態の生物学的効果を保持する該化合物の溶媒和物として企図されている。
【０２６２】
本明細書において記載されている化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。よって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表に投与されると、例えば加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【０２６３】
本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されている通り、「プロ部分」として当業者に既知のある特定の部分と置き換えることによって生成できる。
【０２６４】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）本発明の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置き換えられて対応するエステルを形成する、プロドラッグ化合物、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられて対応するエーテルを形成する、プロドラッグ化合物、および
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、場合によっては、化合物Ｉのアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられて対応するアミドを形成する、プロドラッグ化合物
を包含する。
【０２６５】
前述の例に従う置き換え基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）のさらなる例および他のプロドラッグ型の例は、上述の参考文献において見ることができる。さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体が本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０２６６】
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、
（ｉ）本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（例えば、−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（例えば、−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（例えば、−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体（例えば、−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（例えば、−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（例えば、−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
を包含する。
【０２６７】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性もしくはアモルファス生成物、またはそれらの混合物として投与され得る。該化合物は、例えば、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして取得することができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥が使用され得る。
【０２６８】
化合物は、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与することができる。概して、化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と会合した製剤として投与されることになる。用語「添加剤」は、本明細書において、本発明の化合物（複数可）以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選択肢は、特定の投与様式、可溶性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因に大きく依存することになる。
【０２６９】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７０】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が含まれ得る、または、化合物が口から血流中に直接入る、口腔もしくは舌下投与が用いられ得る。
【０２７１】
経口投与に適した製剤は、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を包含する）、咀嚼剤等の固体製剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜接着剤を包含する）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を包含する。
【０２７２】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを包含する。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０２７３】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記載されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形でも使用することができ、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より典型的には剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を構成することになる。
【０２７５】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０２７６】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により包含し得る。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％〜５ｗｔ％の量であり、流動促進剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％〜１ｗｔ％である。
【０２７７】
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、好ましくは０．５ｗｔ％〜３ｗｔ％の量で存在する。
【０２７８】
他の通常の構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を包含する。
【０２７９】
例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％の薬物、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の賦形剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤および約０．２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の滑沢剤を含有する。
【０２８０】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を包含してよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
【０２８１】
錠剤の配合については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８２】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０２８３】
適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性粒子および被覆粒子等、他の適切な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８４】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉内または内部器官内へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
【０２８５】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）等の添加剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌非水溶液として、または無菌パイロジェンフリー水等の適切なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より適切に配合することができる。
【０２８６】
無菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２８７】
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の可溶性は、可溶性増強剤の組み込み等、適切な配合技術の使用によって増大させることができる。
【０２８８】
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。よって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として配合することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを包含する。
【０２８９】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、散布剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、海綿体、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を包含する。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９０】
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０２９１】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、またはホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生じさせる噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを包含し得る。
【０２９２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための適切な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０２９３】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０２９４】
吸入器または通気器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の混合粉体を含有するように配合することができる。ラクトースは、無水物であっても、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０２９５】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生じさせるために噴霧器において使用するための適切な溶液製剤は、１回の作動毎に１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動体積は１μＬ〜１００μＬまで変動し得る。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを包含する。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０２９６】
メントールおよびレボメントール等の適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してもよい。
【０２９７】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−共グリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０２９８】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、所望の量（ｄｅｓｉｒｅｄ  ｍｏｕｎｔ）の本発明の化合物を含有する計量された用量または「パフ（ｐｕｆｆ）」を投与するように構成される。総１日用量は、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割量として投与することができる。
【０２９９】
経直腸／経膣投与
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用してよい。
【０３００】
経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０３０１】
眼内投与
本発明の化合物は、目または耳へ直接、典型的には、等張性でｐＨ調整した無菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で投与することもできる。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）移植片、ウエハー、レンズならびにニオソームまたはリポソーム等の粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０３０２】
眼内／耳内投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように配合することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的またはプログラム放出を包含する。
【０３０３】
他のテクノロジー
本発明の化合物は、前述の投与様式のいずれかにおける使用のための、該化合物の可溶性、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０３０４】
薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、ほとんどの剤形および投与経路に、概して有用であることがわかっている。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接複合の代替として、シクロデキストリンを、補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができ、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０７〜約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７〜約２５００ｍｇ／日の量になるであろう。いくつかの事例においては、前記の範囲の下限に満たない投薬量レベルで十分すぎることがあり、その一方で、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を使用することができ、そのような大きい用量は、典型的には、１日を通しての投与のために数回の小さい用量に分割される。
【０３０６】
本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な量の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法にも関する。
【０３０７】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および本明細書において記載されている医薬組成物と併せて使用される抗腫瘍剤は、抗血管新生剤、キナーゼ阻害剤、汎キナーゼ阻害剤（ｐａｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）または成長因子阻害剤である。好ましい汎キナーゼ阻害剤は、米国特許第６，５７３，２９３号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）において記載されているＳｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブ）を包含する。抗血管新生剤は、下記の作用物質：ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤等を包含するがこれらに限定されない。
【０３０８】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるアバスチン（ベバシズマブ）を包含する。さらなるＶＥＧＦ阻害剤は、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ捕捉剤（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても既知、Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）、ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイムであるアンギオザイム、ならびにそれらの組合せを包含する。
【０３０９】
本発明の実践において有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６，５３４，５２４号および同第６，２３５，７６４号において記載されており、これらはいずれも、あらゆる目的のためにその全体が組み込まれる。さらなるＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２、米国特許第５，８３４，５０４号、ＷＯ９８／５０３５６、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３号、米国特許第６，６５３，３０８号、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９９／１６７５５、およびＷＯ９８／０２４３７において記載されており、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１０】
他の抗血管新生化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびそれらの組合せを包含する。
【０３１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の抗増殖剤は、下記において開示され特許請求されている化合物を包含する、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を包含する：米国特許第６，０８０，７６９号、米国特許第６，１９４，４３８号、米国特許第６，２５８，８２４号、米国特許第６，５８６４４７号、米国特許第６，０７１，９３５号、米国特許第６，４９５，５６４号、および米国特許第６，１５０，３７７号、米国特許第６，５９６，７３５号、米国特許第６，４７９，５１３号、ＷＯ０１／４０２１７、Ｕ．Ｓ．２００３−０１６６６７５。前述の特許および特許出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３１２】
ＰＤＧＲｒ阻害剤は、国際特許出願公開第ＷＯ０１／４０２１７号および同第ＷＯ２００４／０２０４３１号において開示されているものを包含するがこれらに限定されず、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が組み込まれる。好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤は、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにその塩を包含する。
【０３１３】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤は、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソールおよびその塩）を包含する。本発明の実践において有用なＧＡＲＦ阻害剤は、米国特許第５，６０８，０８２号において開示されており、これはあらゆる目的のためにその全体が組み込まれる。
【０３１４】
式（Ｉ）の化合物および本明細書において開示されている医薬組成物と併せて使用され得る有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびアルコキシア（エトリコキシブ）を包含する。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第ＵＳ２００５−０１４８６２７号および同第ＵＳ２００５−０１４８７７７号において開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が組み込まれる。
【０３１５】
特定の実施形態において、抗腫瘍剤は、セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ＳＤ−８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（ＷＯ２００２／２４７１９）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、ＷＯ１９９８／０３４８４において開示されているＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、ＷＯ１９９９／１１６０５において開示されているＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、またはメロキシカムである。
【０３１６】
本発明の化合物および本明細書において開示されている医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤として有用な他の阻害剤はアスピリンを包含し、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を生成する酵素を阻害して、より低レベルのプロスタグランジンをもたらす非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、下記の、サルサラート（アミジェシック（Ａｍｉｇｅｓｉｃ））、ジフルニサル（ドリビッド）、イブプロフェン（モートリン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ナブメトン（レラフェン）、ピロキシカム（フェルデン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、ジクロフェナク（ボルタレン）、インドメタシン（インドシン）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、エトドラク（ロヂン）、ケトロラク（トラドール）、オキサプロジン（ダイプロ）およびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。
【０３１７】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤は、イブプロフェン（モートリン）、ニュプリン、ナプロキセン（アリーブ）、インドメタシン（インドシン）、ナブメトン（レラフェン）およびそれらの組合せを包含する。
【０３１８】
本発明の化合物および本明細書において開示されている医薬組成物と組み合わせて使用される標的剤は、イレッサ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、エルビタックス（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）およびそれらの組合せ等のＥＧＦｒ阻害剤を包含する。好ましいＥＧＦｒ阻害剤は、イレッサ、エルビタックス、タルセバおよびそれらの組合せを包含する。
【０３１９】
他の抗腫瘍剤は、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、オミターグ（Ｏｍｉｔａｒｇ）（２Ｃ４、パーツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業株式会社）、ＧＷ−５７２０１６（ロナファーニブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性二重特異性抗体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｕｎｉｃｈ）ならびにｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）、ならびにそれらの組合せ等の、汎ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択されるものを包含する。
【０３２０】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤は、ハーセプチン、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびそれらの組合せを包含する。好ましい汎ｅｒｂｂ受容体阻害剤は、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびオミターグ、ならびにそれらの組合せを包含する。
【０３２１】
さらなるｅｒｂＢ２阻害剤は、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９７／１３７６０、ＷＯ９５／１９９７０、米国特許第５，５８７，４５８号および米国特許第５，８７７，３０５号において開示されているものを包含し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国特許第６，４６５，４４９号および同第６，２８４，７６４号、ならびにＷＯ２００１／９８２７７においても開示されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３２２】
加えて、他の抗腫瘍剤は、下記の作用物質、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、ジェナセンス（オーグメロセン、Ｇｅｎｔａ）、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、ゼバリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ベクサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アバレリックス、アリムタ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモライド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、チミタク（Ｅｘｉｍｉａｓ）、テモダール（テモゾロマイド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびレビリミド（Ｒｅｖｉｌｉｍｄ）（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、ならびにそれらの組合せから選択され得る。
【０３２３】
他の抗腫瘍剤は、下記の作用物質、サイパット（ＣｙＰａｔ）（酢酸シプロテロン）、ヒステレリン（酢酸ヒストレリン）、プレナイキシス（Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ）（アバレリクスデポー剤）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、サロミド（サリドマイド）、テラトープ（Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ）、テミリフェン（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、エビスタ（ラロキシフェン）、アタメスタン（バイオメド−７７７）、ジオタックス（ポリグルタメート化パクリタキセル）、ターゲチン（Ｔａｒｇｅｔｉｎ）（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびそれらの組合せから選択され得る。
【０３２４】
加えて、他の抗腫瘍剤は、下記の作用物質、トリザオン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ）（チラパザミン）、アポシン（エクシスリンド）、ネバスタット（Ｎｅｖａｓｔａｔ）（ＡＥ−９４１）、セプレン（ヒスタミン二塩酸塩）、オラセチン（ルビテカン）、ビルリジン、ガストリミューン（Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ）、キシトリン（Ｘｃｙｔｒｉｎ）（モテクサフィンガドリニウム）およびそれらの組合せから選択され得る。
【０３２５】
さらなる抗腫瘍剤は、下記の作用物質、シーバック（ＣｅａＶａｃ）（ＣＥＡ）、ニュートレキシン（グルクロン酸トリメトレセート）およびそれらの組合せから選択され得る。さらなる抗腫瘍剤は、下記の作用物質、オバレックス（オレゴボマブ）、オシデム（ＩＤＭ−１）およびそれらの組合せから選択され得る。さらなる抗腫瘍剤は、下記の作用物質、アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、チラゾン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ）（チラパザミン）およびそれらの組合せから選択され得る。さらなる抗腫瘍剤は、下記の作用物質、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、コタラ（１３１Ｉ  ｃｈＴＮＴ  １／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびそれらの組合せから選択され得る。さらなる抗腫瘍剤は、下記の作用物質、カンバクシン（Ｃａｎｖａｘｉｎ）、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧインテロン（Ｉｎｔｅｒｏｎ）Ａ、タクサオプレキシン（ＤＨＡ／パクリタキセル（ｐａｃｉｌｔａｘｅｌ））およびそれらの組合せから選択され得る。
【０３２６】
他の抗腫瘍剤は、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒｓのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８、ならびにそれらの組合せを包含する。
【０３２７】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにそれらの組合せ等のｍＴＯＲ阻害剤を利用してもよい。さらなる抗腫瘍剤は、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＣｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）を包含する。
【０３２８】
下記の細胞毒性剤、例えば、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ザインカード（デクスラゾキサン）、リツキシマブ（リツキサン）メシル酸イマチニブ（グリーベック）およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数は、本発明の化合物および本明細書において開示されている医薬組成物と組み合わせて使用され得る。
【０３２９】
本発明は、エキセメスタン（アロマシン、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、リュープロレリン（ルプロンまたはリュープリン、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／武田薬品工業株式会社）、アナストロゾール（アリミデックス、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ゴセレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（ゾラデックス、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、ノルバデックス、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カソデックス（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アバレリックス（Ｐｒａｅｃｉｓ）、トレルスターおよびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されないホルモン療法と一緒に本発明の化合物を使用することも企図している。
【０３３０】
本発明は、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を包含するがこれらに限定されない抗エストロゲン物質、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）等の抗アンドロゲン物質、およびそれらの組合せ等のホルモン療法剤と一緒に本発明の化合物を使用することにも関する。
【０３３１】
さらに、本発明は、本発明の化合物を、単独で、または１種もしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ノイポジン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンド、もしくはそれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて、提供する。
【０３３２】
特に好ましい細胞毒性剤は、カンプトサール、エルビタックス、イレッサ、グリーベック、タキソテールおよびそれらの組合せを包含する。
【０３３３】
下記のトポイソメラーゼＩ阻害剤は、抗腫瘍剤として利用され得る：カンプトセシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、オラセチン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（第一三共株式会社）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびそれらの組合せ。特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エピルビシン（エレンス）を包含する。
【０３３４】
アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミドおよびミトラクトールを包含するがこれらに限定されず、白金配位アルキル化化合物は、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。特に好ましいアルキル化剤は、エロキサチン（オキサリプラチン）を包含する。
【０３３５】
代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと組み合わせたもの、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、アリムタ（プレメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、ジェムザール（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、または、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つおよびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。
【０３３６】
抗生物質は挿入性抗生物質を包含し、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。
【０３３７】
植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセルおよびそれらの組合せから選択されるものを包含する。
【０３３８】
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｎ）、アモナファイド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の作用物質を包含する。
【０３３９】
好ましい細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の作用物質を包含する。
【０３４０】
免疫物質は、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤を包含する。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（アクティミューン）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、およびそれらの組合せを包含する。他の作用物質は、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、オンコＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびそれらの組合せを包含する。
【０３４１】
生物学的応答修飾物質は、生命有機体の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質である。そのような作用物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスおよびそれらの組合せを包含する。
【０３４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の抗癌剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、テルサイタ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、ベルケード（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびそれらの組合せを包含する。
【０３４３】
白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。
【０３４４】
カンプトセシン誘導体は、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない。
【０３４５】
他の抗腫瘍剤は、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびそれらの組合せを包含する。
【０３４６】
ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体等の抗腫瘍免疫応答を増強することができる抗腫瘍剤、ならびに、米国特許第６，６８２，７３６号において開示されているＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）およびＣＴＬＡ４化合物、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤等の抗増殖剤等、ＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の作用物質を利用してもよい。加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る特定のＣＴＬＡ４抗体は、米国特許第６，６８２，７３６号および同第６，６８２，７３６号において開示されているものを包含し、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４７】
本発明の組合せ法において使用され得る特定のＩＧＦ１Ｒ抗体は、ＷＯ２００２／０５３５９６において開示されているものを包含し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４８】
本発明において使用され得る特定のＣＤ４０抗体は、ＷＯ２００３／０４０１７０において開示されているものを包含し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４９】
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦエレード（ＴＮＦｅｒａｄｅ）（ＧｅｎｅＶｅｃ）等の遺伝子療法剤を、抗腫瘍剤として用いてもよい。
【０３５０】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物およびその医薬組成物と組み合わせてスタチンが使用され得る。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ｒｅｄｕｃａｔａｓｅ）阻害剤）は、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プラバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）およびナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ（商標）、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、それらの誘導体および組合せからなる群から選択され得る。
【０３５１】
好ましい実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン（Ａｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン、それらの誘導体および組合せからなる群から選択される。抗腫瘍剤として有用な他の作用物質は、カデュエットを包含する。
【０３５２】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるという理由で、少なくとも１種が本発明に従う化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、該組成物の共投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。よって、本発明のキットは、少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等、前記組成物を別個に保持するための手段とを包含する。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。
【０３５３】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するのに、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するのに、または、別個の組成物を互いに用量設定するのに特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与指示書を包含し、記憶補助を備えていてもよい。
【実施例】
【０３５４】
下記の実施例および調製において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＣＢＺはカルボベンジルオキシを意味し、ＤＣＭはＣＨ２Ｃｌ２を意味し、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
【０３５５】
具体的実施例
（実施例１）
（方法Ｂ）：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３５６】
【化６０】
0005576370.tif 000062
化合物１ａ：（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＮＭＰ（２ｍｌ）中の、（Ｒ）−１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、表題化合物１ａを透明油（１８７ｍｇ、６０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.81 (br. s., 2 H), 5.00 (br. s., 1 H), 3.88 (br. s., 1 H),
3.72 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.46 (br. s., 1 H), 3.35 (dd, J = 18.7, 6.1 Hz, 2
H), 1.94 (br. s., 1 H), 1.53 - 1.79 (m, 3 H), 1.43 (br. s., 9 H).  LCMS
M+1-Boc=213.
【０３５７】
化合物１ｂ：（３Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ベンズイミダゾール（７６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１ａ（２００ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４５％エタノール−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、表題化合物１ｂを透明油（８０ｍｇ、３２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1
H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1
H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.83
(s, 1 H) 3.44 (qd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1 H), 2.02 (s, 1 H), 1.82 (s, 1 H), 1.62
(s, 1 H), 1.49 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.46 (s, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 3 H), 1.01
- 1.13 (m, 5 H).  LCMS m/z 395 (M+H).
【０３５８】
化合物１ｂ（８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。２時間後、黄色沈殿物が形成された。溶媒を減圧下で除去し、生じた黄色固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。溶液をＳＣＸカラムに通過させ、ＭｅＯＨ中４Ｎのアンモニウムで溶離した。メタノール溶液を減圧下で濃縮し、これにより、所望の化合物１を無色油（５７ｍｇ、４８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.82 (s, 1 H),
8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 13.6,
5.6 Hz, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 2.49 - 2.68 (m,
2 H), 2.16 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1 H), 1.82 (ddd, J = 13.3, 3.8, 3.7 Hz, 1 H),
1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H).  LCMS m/z 295 (M+1).
【０３５９】
（実施例２）
（方法Ｂ）：６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３６０】
【化６１】
0005576370.tif 000063
化合物２ａ：３−（トリブチルスタンニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（１０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を次第に室温に加温した。１時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、次第に室温に加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、濃縮し、これにより、表題化合物２ａを油として得た。粗生成物を次のステップにおいて使用した。
【０３６１】
化合物２ｂ：（３Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ｏ−キシレン（２ｍＬ）中の、２ａ（粗製物）、１ａ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１３０℃に終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、表題化合物２ｂを帯緑色油（８９ｍｇ、７８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.67 (br. s., 2
H), 8.15 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1
H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 3.3, Hz,
1 H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 0.68 - 2.42 (m, 18 H).  LCMS m/z 395
(M+1).
【０３６２】
２ｂ（８９ｍｇ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、２３℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた黄色固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、これにより、二塩酸塩表題化合物２を黄色固体（７５ｍｇ、９１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 - 10.14
(m, 1 H), 9.93 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 9.22 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.46
(s, 1 H), 8.00 - 8.13(m, 3 H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.40 (br. s., 1 H),
3.43 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 2.93 (br. s., 1 H), 2.84
(d, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.04 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 1.59
(d, J = 8.8 Hz, 1 H).  LCMS m/z 295 (M+1).
【０３６３】
（実施例３）
（方法Ａ）：６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３６４】
【化６２】
0005576370.tif 000064
３ａ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（２６．７ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）で１０分間かけて処理した。生じた黄色混合物を−７８℃〜−４０℃で６０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（１３．７ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温した。反応混合物は３０分後に均質になった。次に、粗製のオルガノスタンナンを、２，６−ジクロロピラジン（１５．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でパージした。反応混合物を終夜還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、これにより、表題化合物３ａを黄色固体（１０．１ｇ）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 - 9.63
(m, 1 H), 9.33 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 1
H), 7.46 - 7.59 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H).
【０３６５】
３ｂ：（３Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中のフッ化セシウムの混合物を、３−（６−クロロピラジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３ａ（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−アミノピペリジン（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃に終夜加熱した。粗反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、褐色油（２５０ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上でのラジカルクロマトグラフィー（２〜６％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃに０．１％ＮＨ４ＯＨを加えたもの）によって精製し、これにより、表題化合物３ｂをＭＴＢＥ−ヘプタンからオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (d, J =
6.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz,
1 H), 7.39 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 6.80 Hz, 1 H), 7.07
(td, J = 6.9, 1.1 Hz, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H), 1.97 - 2.07 (m, 1 H), 1.81
(s, 1 H), 1.43 (s, 4 H), 1.24 (s, 3 H), 1.17 (s, 1 H), 1.10 (s, 5 H).
【０３６６】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３ｂ（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１０％ＩＰＡ／クロロホルムに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルにＴＦＡを加えたもの）によって精製し、これにより、表題化合物３をＭＴＢＥ−ヘプタンからベージュ色の固体として得た（２５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (d, J =
7.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz,
1 H), 7.39 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H),
3.13 (s, 1 H), 3.08 (s, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 1 H), 2.03
(s, 1 H), 1.68 (s, 1 H), 1.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).   LCMS m/z 295
(M+1).
【０３６７】
（実施例４）
（方法Ａ）：６−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３６８】
【化６３】
0005576370.tif 000065
化合物４ａ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
ジオキサン（４０ｍＬ）中の、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−クロロピラジン（４．９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で２４時間加熱した。反応物を熱いうちに濾過し、ジオキサンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃから再結晶させ、これにより、表題化合物４ａをベージュ色の固体（２．２ｇ、５５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43 (s, 2 H),
9.29 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
【０３６９】
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の、フッ化セシウム（１７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、４ａ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に終夜加熱した。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルに酢酸を加えたもの）によって精製した。生成物４ｂをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに通過させ、これにより、表題化合物４を黄色固体（５６ｍｇ、４４％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.59 (s, 1 H),
9.12 (s, 1 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H),
4.19 (br. s., 1 H), 3.48 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 2.90 (br. s., 2 H),
2.22 (br. s., 1 H), 2.03 (br. s., 1 H), 1.85 (br. s., 1 H), 1.69 (br. s., 1
H).  LCMS m/z 296 (M+1).
【０３７０】
（実施例５）
（方法Ｂ）：６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３７１】
【化６４】
0005576370.tif 000066
化合物５ａ：（３Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ジオキサン（１．２ｍＬ）中の、６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１ａ（３０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中１３０℃で３０分間加熱した。反応物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルに酢酸を加えたもの）によって精製し、これにより、５ａを得た。（３Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート５ａをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、これにより、表題化合物５を固体（４５ｍｇ、１９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.98 (br. s., 1
H), 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.10 (s, 3 H), 4.30 (br. s., 1 H), 3.54 (br.
s., 1 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.18 (br. s., 2 H), 2.29 (br. s., 1 H), 2.15 (br.
s., 1 H), 1.97 (br. s., 1 H), 1.81 (br. s., 1 H).  LCMS m/z 329 (M+1).
【０３７２】
（実施例６）
（方法Ｅ）：Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
【０３７３】
【化６５】
0005576370.tif 000067
化合物６ａ：２−クロロ−６−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピラジンの調製
ＤＭＦ中の、２−ブロモ−６−クロロピラジン（０．９７６ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６４６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０９５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、トリメチルシリルアセチレン（０．４９１ｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を２３℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、表題化合物６ａを透明油（８６１ｍｇ、８０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1 H),,
8.61 (s, 1 H), 0.29 (s, 9 H).
【０３７４】
化合物６ｂ：２−クロロ−６−エチニルピラジンの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６ａ（８６１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、表題化合物６ｂを黄褐色固体（９１ｍｇ、１６％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 1 H),
8.64 (s, 1 H), 4.12 (s, 1 H).
【０３７５】
化合物６ｃ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の６ｂ（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化１−アミノピリジニウム（１４６ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加温し、ＤＢＵ（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は暗紫色になった。４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、メタノールＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、表題化合物６ｃを黄色固体（４８ｍｇ、３２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (s, 1
H), 8.91 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 8.8
Hz, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 1 H), 7.14 (t, J = 6.69 Hz, 1 H).  LCMS m/z 231
( M+1).
【０３７６】
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の、６ｃ（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、Ｂｏｃ保護材料（１３３ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のＢｏｃ保護材料の溶液を、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物６を帯緑色油（６７ｍｇ、６０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (d, J =
7.1 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.73 (s,
1 H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.36 (dq, J = 8.5,
4.2 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.05 - 3.20 (m,
2 H), 2.25 (d,J = 12.9 Hz, 1 H), 2.16 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1 H), 1.96 (ddd, J
= 14.3, 3.9, 3.8 Hz, 1 H), 1.71 - 1.85 (m, J = 13.0, 9.6, 9.6, 3.4 Hz, 1
H).  LCMS 295 (M+1). 
【０３７７】
（実施例７）
（方法Ａ）：６−（６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３７８】
【化６６】
0005576370.tif 000068
化合物７ａ：６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
エタノール（２００ｍＬ）中の５−メトキシピリジン−２−アミン（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（水中約５５％溶液−３２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた褐色油を、メタノールＭＴＢＥを使用して粉砕し、これにより、表題化合物７ａの塩酸塩をベージュ色の固体（５．７ｇ、７７％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.62 (br,
1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz,
1 H), 7.90 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3
H).  LCMS 185 (M+1).
【０３７９】
化合物７ｂ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−６−メトキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
ジオキサン（４３ｍＬ）中の、７ａ（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（３．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素でパージし、１００℃で終夜加熱した。粗反応混合物を熱いうちに濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン中０〜１０％メタノール）によって精製し、これにより、表題化合物７ｂを固体（２．５ｇ、４０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 2
H), 8.65 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.88 (s, 3
H).  LCMS m/z 261 (M+1).
【０３８０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、フッ化セシウム（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、７ｂ（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８６．５ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に終夜加熱した。粗生成物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルに酢酸を加えたもの）によって精製して、７ｃを取得した。ＢＯＣ保護化合物７ｃをＭｅＯＨ（３ｍＬ）および４ＮのＨＣｌジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解した。メタノール溶液をＳＣＸカラムに通過させ、濾液を減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物７を固体（３４ｍｇ、３７％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J =
2.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1
H), 7.18 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 2 H), 4.10 (br. s., 1 H), 3.94 (s, 4 H), 3.17
(d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.80 (br. s., 1 H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.95 (br.
s., 1 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.42 (br. s., 2 H).  LCMS m/z 325 (M+1).
【０３８１】
（実施例８）
（方法Ａ）：Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
【０３８２】
【化６７】
0005576370.tif 000069
化合物８ａ：６−クロロピラジン−２−カルボニルクロリドの調製
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−カルボキシ−ピラジン（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化チオニル（８００ｕＬ）で処理した。得られた混合物は、加熱すると均質になり、これを２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、これにより油を得た。粗生成物を次のステップにおいて使用した。
【０３８３】
化合物８ｂ：６−クロロ−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジドの調製
粗生成物８ａをＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジノピリジン（６８８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、固体を収集し、アセトニトリルで洗浄し、これにより、表題化合物８ｂを橙色固体（１．２ｇ、７７％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (br.
s., 1 H), 10.95 (br. s., 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 2
H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.07 (t, J = 6.5 Hz, 1 H).  LCMS m/z 250 (M+H). 
【０３８４】
化合物８ｃ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
８ｂ（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１ｍＬ）の溶液を、８時間還流させた。混合物の加熱を止め、室温で７２時間静置させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水で処理した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物８ｃをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (br.
s., 1 H) 8.89 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.13 (br. s., 1
H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.26 (br. s., 1 H).  LCMS m/z 232 (M+H).
【０３８５】
化合物８ｄ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、８ｃ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で６時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４５％エタノール−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、表題化合物８ｄを琥珀色の油として得た。396 (M+H)のLCMS m/z.
【０３８６】
８ｄ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）の溶液を、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた黄色固体をメタノールに溶解した。メタノール溶液をＳＣＸカラムに通過させ、ＭｅＯＨ中４Ｎのアンモニウムで溶離した。溶媒を減圧下で除去し、これにより、表題化合物８を褐色固体（２７ｍｇ、７０％収率）として生み出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (br.
s., 2 H), 8.45 (br. s., 3 H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.20 (br. s., 1 H),
2.67 - 2.93 (m, 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 1 H), 1.50 - 1.74
(m, 2 H).  LCMS m/z 296 (M+1).
【０３８７】
（実施例９）
（方法Ｃ）：６−｛５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３８８】
【化６８】
0005576370.tif 000070
化合物９ａ：６−クロロ−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−ニトロフェニル）ピラジン−２−アミンの調製
トルエン（８００ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピラジン（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−２−ニトロベンゼンアミン（Ｔｏｍ，Ｎｏｒｍａ  Ｊａｃｑｕｅｌｉｎｅ、Ｒｉｐｉｎ，Ｄａｖｉｄ  Ｈａｒｏｌｄ  Ｂｒｏｗｎ、Ｃａｓｔａｌｄｉ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊａｍｅｓ、ＰＣＴ国際出願（２００４）、ＷＯ２００４１１３３２２Ａ１）（４０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフィニル（ｂｉｎａｐｈｉｎｙｌ）［（±）−ＢＩＮＡＰ］（４．１８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６．７ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で２３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５）によって精製し、これにより、表題化合物９ａを赤色固体（２２．４ｇ、３７％収率）として得た。
【０３８９】
化合物９ｂ：Ｎ１−（６−クロロピラジン−２−イル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の９ａ（３０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（６０ｇ）の懸濁液を、１ＰＳＩの水素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、これにより、表題化合物９ｂを白色固体（２７ｇ、９８％収率）として得た。
【０３９０】
化合物９ｃ：１−（６−クロロピラジン−２−イル）−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの調製
２−メトキシエタノール（３５０ｍＬ）中の９ｂ（２７ｇ、８４ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１７．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。減圧下での溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、溶液を水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物９ｃを灰色固体（２３ｇ、８３％）として得た。
【０３９１】
化合物９ｄ：（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル２−メチル−５−（６−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の、９ｃ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に２．５時間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、濃縮し、これにより油を得た。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、表題化合物９ｄを油（１００ｍｇ、４０％収率）として得た。
【０３９２】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の９ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、パラジウム炭素（１０％）で処理した。反応混合物を、水素雰囲気下、周囲温度および圧力で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＭＳトリガー逆相分取ＨＰＬＣで精製し、これにより、表題化合物９を白色固体（２５ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1
H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.6
Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.54 (d,
J = 5.8 Hz, 2 H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.77 (br s, 1 H),
2.54 - 2.65 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 1.66 - 1.75
(m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.36 (m, 1 H), 1.18 - 1.29
(m, 1 H), 1.05 (d, J = 8.0 Hz, 3 H).  LCMS m/z 409 (M+1).
【０３９３】
（実施例１０）
（方法Ｂ）：６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０３９４】
【化６９】
0005576370.tif 000071
化合物１０ａ：（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−クロロピラジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の、２，６−ジクロロピラジン（０．１４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃に１時間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、これにより、表題化合物１０ａを油（２００ｍｇ）として得た。LCMS m/z 199 (M+1-BOC).
【０３９５】
６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
ｏ−キシレン（２ｍＬ）中の、２ａ（０．２０４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で真空フラッシュし、次いで１３０℃に加熱した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、次いで０〜２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、表題化合物１０ｂを帯緑色油として得た。ＬＣＭＳは純度約８５％を表示した。緑色油１０ｂをＤＣＭ（１ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳによって反応が完了したと判断されるまで２３℃で撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルにＡｃＯＨを加えたもの）によって精製し、貯留した純粋な画分を減圧下で濃縮した。生成物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、シリボンド（Ｓｉｌｉ−ｂｏｎｄ）炭酸塩で中和し、これにより、表題化合物１０を油（２６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.82 (d, J =
7.1 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz,
1 H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.46 - 4.58 (m, 1
H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H), 3.01 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1
H), 2.31 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1 H), 1.94 (ddd, J = 12.8, 4.9, 2.8 Hz, 1
H).  LCMS m/z 281 (M+H).
【０３９６】
（実施例１１）
（方法Ａ）：Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−３−イル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０３９７】
【化７０】
0005576370.tif 000072
化合物１１ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
ＮａＨ（６０％、６０ｇ、１．５ｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５００ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ジエチル（１５１ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、次いで、乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を２時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を継続的に１時間撹拌した。冷却混合物を氷水に撹拌しながら注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ガソリンエーテル＝１：２００〜１：８０）によって精製し、これにより、表題化合物１１ａを薄黄色油（１１５ｇ、８５％）として得た。
【０３９８】
化合物１１ｂ：１−ベンジル３−エチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１１ａ（１１５ｇ、０．４２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４８５ｇ、４．２ｍｏｌ）を５〜１０℃で滴下添加した。添加後、混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物をいかなる精製もせずに次のステップに使用した。残留物（７１．８ｇ、０．４２ｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、次いで乾燥ＴＥＡ（１２９ｇ、１．２６ｍｏｌ）を添加した。その後、Ｃｂｚ−Ｃｌ（８０ｇ、０．４９ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して黄色油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２０）によって精製し、これにより、表題化合物１１ｂを薄黄色油（２ステップで１１５ｇ、８９．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.31-1.28 (m, 3H), 12.09 (s, 1H), 2.39 (s, 2H), 3.66-3.63 (m,
2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 5.17 (s, 2H),7.38-7.30 (m, 5H).
【０３９９】
化合物１１ｃ：８−ベンジル６−エチル１，４−ジチア−８−アザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボキシレートの調製
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中の化合物１１ｂ（６４ｇ、０．２１ｍｏｌ）および１，２−エタンジチオール（２１ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ＩｎＣｌ３（２８ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を一度に迅速に添加した。混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ガソリンエーテル＝１：３０〜１：１０）によって直接精製し、これにより、表題化合物１１ｃを無色液体（４０ｇ、５０％）として得た。
【０４００】
化合物１１ｄ：８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−ジチア−８−アザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸の調製
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の１１ｃ（３９ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４０ｇ、４００ｍＬのＨ２Ｏ中１．０ｍｏｌ）を４０℃未満で滴下添加した。混合物を室温（３０℃）で４日間撹拌した。混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物１１ｄを黄色油（２６．３ｇ、７４．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.931 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.951 (s, 1H), 3.271-3.251 (m,
1H), 3.291 (s, 4H), 3.731-3.571 (m, 2H), 4.011-3.981 (m, 2H), 4.311-4.191 (m,
1H), 5.11 (s, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H).
【０４０１】
化合物１１ｅ：ベンジル６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，４−ジチア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中の化合物１１ｄ（１９．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（１８ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで８５℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒のほとんどを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物１１ｅを黄色油（１２．３ｇ、５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.380 (s, 9H), 2.096-2.049 (m, 2H), 2.850
(m, 1H), 3.269-3.155 (m, 1H), 3.874-3.856 (m, 1H), 4.000 (m, 1H), 4.899-4.876
(d, 1H), 5.080-5.035 (m, 2H), 7.291-7.227 (m, 5H).
【０４０２】
化合物１１ｆ：ベンジル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下で撹拌させた。混合物を−７８℃に冷却し、ピリジニウムポリ（フッ化水素）（１３ｍＬ）をポリエチレンシリンジによって添加し、続いて化合物１１ｅ（６．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、深紅色の反応混合物をヘキサン（１Ｌ）で希釈し、塩基性アルミナのカラムに通して濾過した。有機物を、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、これにより、表題化合物１１ｆを無色油（１．２ｇ、１２．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.380 (s, 9H), 2.133-1.874 (m, 2H),
3.159-3.101 (m, 1H), 4.078-3.927 (m, 3H), 4.687-4.670 (d, 1H), 5.274-5.030 (m,
2H), 7.300-7.210 (m, 5H).
【０４０３】
化合物１１ｇ：ベンジル３−アミノ−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物１１ｆ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をケムフラッシュ（Ｃｈｅｍ−Ｆｌｕｓｈ）によって精製し、これにより、表題化合物１１ｇを無色油（１．３ｇ、８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.676-0.717 (m, 2H), 0.931-0.979 (m, 2H),
2.880-2.891 (d, 3H), 2.983-3.052 (m, 3H), 3.770-3.799 (t, 2H), 4.613-4.652 (m,
3H), 6.214 (s, 1H), 6.385-6.399 (d, 1H), 7.314-7.356 (t, 1H), 7.559-7.641 (m,
2H), 8.170-8.191 (d, 1H), 8.216-8.245 (t, 2H).
【０４０４】
化合物１１ｈ：ベンジル４，４−ジフルオロ−３−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
無水トルエン（１２ｍＬ）中の、１１ｇ（０．２４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（０．２１８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に急速に加熱し、９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１１ｈを褐色固体（０．３５ｇ、８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.321-2.194 (m, 2H), 3.161 (m, 1H),
3.441-3.332 (m, 2H), 4.545-4.497 (m, 1H), 5.160-4.850 (m, 2H), 7.133-7.005 (m,
2H), 7.392-7.359 (m, 3H), 7.942 (brs, 1H), 8.150 (s, 1H), 8.441 (s, 1H), 8.770
(s, 1H), 8.841-8.804 (m, 2H), 9.702-9.685 (d, 1H).
【０４０５】
濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中の化合物１１ｈ（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、これにより、表題化合物１１塩酸塩を黄色固体（１４０ｍｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) 2.373-2.294 (m, 1H), 2.531-2.509 (1, 1H),
3.265-3.157 (m, 2H), 3.597-3.497 (m, 2H), 4.898-4.818 (m, 1H), 7.446-7.412 (t,
1H), 7.928-8.847 (m, 3H), 8.122 (s, 1H),8.300 (s, 1H), 9.349-9.332 (d, 1H).
【０４０６】
（実施例１２）
（方法Ａ）： ６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０４０７】
【化７１】
0005576370.tif 000073
化合物１２ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．３８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物１２ａ（１．１ｇ、９２％）を薄黄色油として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接利用した。
【０４０８】
化合物１２ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の化合物１２ａ（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下室温でＮａＩ（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（１．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）により順次処理した。添加後、混合物を窒素下で１時間加熱還流させ、室温に冷却した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物１２ｂを薄黄色油（０．６ｇ、７７．９％）として得た。
【０４０９】
化合物１２ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｐａｒｒ反応槽に、化合物１２ｂ（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．５ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を投入した。反応槽を、室温で２４時間、水素（５０ＰＳＩ）でフラッシュした。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物１２ｃを薄黄色油（０．３ｇ、８３％）として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４１０】
化合物１２ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、化合物１２ｃ（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．４５ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製し、これにより、表題化合物１２ｄを薄黄色油（０．４ｇ、６７％）として提供した。
【０４１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物１２ｄ（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中５ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で処理した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取超臨界流体クロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物１２を黄色油（０．１５ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.76 (d, J = 6.80 Hz,1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.90
(s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d,
J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 3.55 - 3.27
(m, 4 H), 2.45 - 2.50 (m, 1 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).  LCMS m/z 295
(M+1).
【０４１２】
（実施例１３）
（方法Ｄ）：Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０４１３】
【化７２】
0005576370.tif 000074
化合物１３ａ：２−クロロ−６−［（Ｚ）−２−エトキシエテニル］ピラジンの調製
−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｚ）−１−ブロモ−２−エトキシ−エテン（１１．６ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、無色溶液を形成した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（１２．８ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．０量）の溶液をゆっくり添加した。得られた褐色溶液を−７８℃で２５分間撹拌して、完了に達した。反応物を水によってクエンチし、室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物１３ａ（８．０ｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 4.12 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 5.44 (d,
J=7.05 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.05 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H).
【０４１４】
化合物１３ｂ：３−（６−クロロピラジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
１３ａ（３２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（６ｍＬ：３ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２８５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）で一度に処理し、これにより、薄黄色溶液を得た。溶液を室温で１０分間撹拌した。２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。粗反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた抽出物をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、これにより、表題化合物１３ｂをベージュ色の固体（２６５ｍｇ、４５％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (dd,
J=9.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.39
(s, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
【０４１５】
化合物１３ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛６−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（（０．５ｍＬ）中の１３ｂ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、赤色スラリーを１２０℃の油浴中で２時間加熱した。粗反応混合物をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡＣ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、これにより、表題化合物１３ｃを暗緑色固体（７６ｍｇ、６７％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d,
J=11.5 Hz, 9 H) 1.88 - 2.06 (m, 1 H) 2.09 - 2.37 (m, 1 H) 3.00 - 3.54 (m, 3 H)
3.56 - 3.81 (m, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 7.56 - 7.73 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92
(d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 10.30 (d, J=11.3 Hz, 1 H).
【０４１６】
１３ｃ（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解して、暗緑色溶液を得た。４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を添加すると、溶液は黄橙色に迅速に変化した。撹拌を室温で３時間続け、粗反応物を濃縮し、乾燥させた。粗固体をＭＴＢＥおよび少量のＭｅＯＨに溶かし、固体を収集し、これにより、表題化合物１３を橙色固体（２９ｍｇ）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.17
(m, 1 H) 2.18 - 2.35 (m, 1 H) 3.24 - 3.50 (m, 4 H) 4.53 (br. s., 1 H) 7.84 (dd,
J=9.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.05 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.74 (s,
1 H) 9.44 (br. s., 2 H) 10.22 (s, 1 H).
【０４１７】
（実施例１４）
（方法Ａ）：２−［３−（６−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−２−オール
【０４１８】
【化７３】
0005576370.tif 000075
化合物１４ａ：メチル３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートの調製
１４ａ（２．６２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（８ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。メチル６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１．９５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１００℃で１０分間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、これにより、表題化合物１４ａを褐色固体（２．７ｇ、７６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (dd,
J=9.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.39
(s, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
【０４１９】
化合物１４ｂ：２−［３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］プロパン−２−オールの調製
無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の１４ａ（５２８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の０℃不均一黄色溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、３．０４ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌させた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でゆっくりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、これにより、表題化合物１４ｂを黄色固体（２２４ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.72 (s, 6 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 7.74 (d, J=9.42 Hz, 1 H)
8.33 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.82 - 9.92 (m, 1 H).
【０４２０】
化合物１４ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛６−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１４ｂ（８８．６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（９３．７ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（６１．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃の油浴中で４時間加熱した。粗反応混合物をＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製し、これにより、表題化合物１４ｃを黄色固体（７６ｍｇ、５４％収率）として得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 (d, J=6.78
Hz, 3 H) 1.47 (d, J=7.72 Hz, 9 H) 1.61 (d, J=3.39 Hz, 6 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H)
7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 10.11 (br. s., 1
H).
【０４２１】
１４ｃ（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解して、緑色溶液を得た。４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（０．４ｍＬ）を添加すると、溶液は黄橙色に迅速に変化した。撹拌を室温で３時間続け、粗反応混合物を濃縮し、乾燥させた。粗固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を収集し、これにより、表題化合物１４を黄色固体（７０ｍｇ）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d,
J=6.78 Hz, 3 H) 1.55 (d, J=4.90 Hz, 6 H) 2.58 - 3.76 (m, 5 H) 4.83 (br. s., 1
H) 7.88 - 8.17 (m, 4 H) 8.48 (br. s., 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.50 (br. s., 2 H)
10.20 (s, 1 H).
【０４２２】
（実施例１５）
（方法Ａ）：６−［６−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０４２３】
【化７４】
0005576370.tif 000076
化合物１５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の１−（６−クロロピラジン−２−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製し、これにより、表題化合物１５ａを黄色固体（４．０ｇ、６５％）として得た。
【０４２４】
化合物１５ｂ：１−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−オールの調製
ＢＢｒ３（８ｍＬ）を、０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の１５ａ（４．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝１０に塩基性化し、濾過し、分離し、水相中に１５ｂを残留させ、次のステップにおいて直接使用した。
【０４２５】
化合物１５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物の水溶液に添加した。混合物１５ｂを室温で１２時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、これにより、表題化合物１５ｃを白色固体（１．４ｇ、３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.716 (s, 1H),
8.224(s, 1H), 7.921 (s, 1H), 7.776 (d, 1H), 7.610 (s, 1H), 7.523(d, 1H), 6.825
(d, 1H), 4.487 (s, 1H), 3.615 (t, 1H), 2.228 (t, 1H),1.935 (t, 1H), 1.416 (d,
9H).
【０４２６】
化合物１５ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛６−［６−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、１５ｃ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＩ（１１１ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：２０）によって精製し、これにより、表題化合物１５ｄを油（１８０ｍｇ、８１．４％）として得た。
【０４２７】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１５ｄ（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（１０ｍＬ）を室温で滴下添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１５を薄黄色固体（９８ｍｇ、７０．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.38 (s, 1H),
8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.88-6.90 (d, 1H),
4.77 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.35-3.51 (m, 4H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, 6H).
【０４２８】
（実施例１６）
（方法Ａ）：６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０４２９】
【化７５】
0005576370.tif 000077
化合物１６ａ：３，５−ジクロロ−２−メチルピラジンの調製
乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（７８ｍＬ、０．１９５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＰ（２７．５ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を−６５℃で添加した。添加後、混合物を０℃に加温し、この温度で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を混合物に滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（６５ｇ、０．６８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物１６ａ（１０ｇ、４７．６％）を得た。
【０４３０】
化合物１６ｂ：３−（６−クロロ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
５ｍＬのジオキサン中の、１６ａ（０．５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して１６ｂとその位置異性体との混合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって分離し、これにより、表題化合物１６ｂを黄色固体（０．１２ｇ、１０％）として得た。
【０４３１】
化合物１６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１００ｍＬのトルエン中の、１６ｂ（０．２６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．２０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ）の混合物を、終夜還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製し、これにより、表題化合物１６ｃを黄色油（０．１８ｇ、４２％）として得た。
【０４３２】
ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１６ｃ（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１６を黄色固体（５０ｍｇ、３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 9.476 (d, 1H),
8.104 (d, 2H), 7.582 (d, 1H), 7.354 (t, 1H), 7.023 (t, 1H), 4.280 (m, 1H),
3.408 (d, 1H), 3.162 (d, 1H), 2.886 (m, 2H), 2.336 (s, 3H), 2.147 (d, 1H),
1.926 (m, 1H), 1.688 (m, 2H).
【０４３３】
（実施例１７／１８）
（方法Ａ）：６−（６−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン／６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０４３４】
【化７６】
0005576370.tif 000078
化合物１８ａ／１７ａ：６−クロロ−３−（６−クロロピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン／６−クロロ−１−（６−クロロピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の、６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（９．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下室温で２０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に撹拌しながら注ぎ入れた。形成された沈殿物を濾過によって収集した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、再度濾過した。濾過ケーキを収集し、真空乾燥させ、これにより、表題化合物１８ａおよび１７ａの混合物を白色固体（５．０ｇ、６２．９％）として得た。
【０４３５】
化合物１８ｂ／１７ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート／ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の、１８ａおよび１７ａ（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（クエン酸塩）（８．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１３０〜１４０℃に２０時間加熱した。冷反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１８ｂを黄色固体（１．６ｇ、２４．５％）として、および１７ｂを赤色固体（２．１５ｇ、３３．８％）として得た。１８ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.385 (br, 9H), 1.554 (m, 1H), 1.775 (m, 2H), 1.905 (m, 1H),
3.361 (m, 1H), 3.444 (m, 2H), 3.627 (m, 1H), 3.978 (m, 1H) 5.066 (br, 1H),
7.738 (s, 1H), 7.869 (s, 1H), 8.157 (s, 1H), 8.620 (s, 1H), 9.182 (s, 1H); 17b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
1.382 (br, 9H), 1.561 (m, 1H), 1.738 (m, 2H), 1.993 (m, 1H), 3.400 (br, 3H),
3.789 (m, 3H), 3.938 (m, 1H) 5.069 (br, 1H), 7.880 (s, 1H), 7.931 (s, 1H),
8.165 (s, 1H), 8.536 (s, 1H), 8.884 (s, 1H).
【０４３６】
化合物１８ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（６−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、１８ｂ（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ビピホス（１０．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３６．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１８ｃを黄色固体（１００ｍｇ、５６％）として得た。
【０４３７】
ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を、Ｎ２下０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ）中の１８ｃ（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。次いで、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８〜９に塩基性化した。次いで、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物１８を薄黄色固体（７２ｍｇ、９４．３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.549 (m,
1H), 1.739 (m, 2H), 1.826 (m, 1H), 2.838 (m, 2H), 3.111 （m, 1H), 3.946 (s, 3H), 4.026 (d, 1H), 5.487 (s, 1H), 7.083 (s, 1H),
7.812 (s, 1H), 8.031 (s, 1H), 8.535 (s, 1H), 8.992 (s, 1H).
【０４３８】
化合物２７１ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、１７ｂ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ビピホス（９ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１７ｃを薄黄色固体（５０ｍｇ、３３．７％）として得た。
【０４３９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１７ｃ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）をＮ２下０℃で滴下添加した。添加後、混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＫ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（比率１：１０、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物１７を黄色固体（２５ｍｇ、６５．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.536-1.495 (m, 1H), 1.703 (m, 2H), 1.796 (m, 1H), 2.786-2.706
(m, 3H), 3.101-3.066 (m, 1H), 3.935 (s, 3H), 3.950 (m, 1H), 5.486-5.471 (br,
1H), 7.229 (s, 1H), 7.798 (s, 1H), 7.972 (s, 1H), 8.376 (s, 1H), 8.634 (s, 1H).
【０４４０】
（実施例１９）
（方法Ａ）：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［６−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン
【０４４１】
【化７７】
0005576370.tif 000079
密閉管に、７ａ（５０ｍｇ、０１９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を添加した。褐色スラリーを１２０℃の油浴に入れ、１６時間加熱した。粗反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物１９を黄褐色固体（１２ｍｇ、１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d,
J=7.07 Hz, 3 H) 1.25 - 1.35 (m, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 - 1.90 (m, 2 H)
2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 2.96 - 3.04 (m, 1 H) 3.20 - 3.25 (m,
1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=7.58, 2.27 Hz, 1 H) 7.10
(d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.24
(s, 1 H) 9.56 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
【０４４２】
（実施例２０）
（方法Ｂ）：３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピラジン−２−カルボニトリル
【０４４３】
【化７８】
0005576370.tif 000080
化合物２０ａ：３，５−ジクロロピラジン−２−カルバルデヒドの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２下−３０℃で添加した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．２６ｍＬ、１０．２ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ギ酸エチル（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で追加で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ  ３０：１〜５：１）によって精製し、これにより、表題化合物２０ａを油（０．８ｇ、５４％）として得た。
【０４４４】
化合物２０ｂ：（Ｅ）−１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシメタンイミンの調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２０ａ（４．２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．８８ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１６ｍＬ、３Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。次いで、固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させ、これにより、表題化合物２０ｂを黄色固体（１．６ｇ、３５％）として得た。
【０４４５】
化合物２０ｃ：３，５−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの調製
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の２０ｂ（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した、次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。これにより、表題化合物２０ｃを薄黄色固体（０．４ｇ、５６％）として得た。
【０４４６】
化合物２０ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−クロロ−５−シアノピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の２０ｃ（０．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  ５００：１〜１００：１）によって精製し、これにより、表題化合物２０ｄを黄色固体（０．７ｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.86 (s, 1H), 3.36
(s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 7.76 (s, 1H).
【０４４７】
化合物２０ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［５−シアノ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ジオキサン（３５ｍＬ）中の、２０ｄ（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０２４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  ２００：１〜５０：１）によって精製し、これにより、表題化合物２０ｅを薄黄色固体（０．２８ｇ、７５％）として得た。
【０４４８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０ｅ（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２０を黄色固体（ＨＣＯＯＨ塩、０．１ｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.68-1.57 (m,
2H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.11 (d, 2H), 4.16 (br, 1H),
7.15 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 9.30 (s,
1H).
【０４４９】
（実施例２１）
（方法Ａ）：３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピラジン−２−イル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０４５０】
【化７９】
0005576370.tif 000081
ＤＭＦ−水（１．３６ｍｌ、９９：１  ＤＭＦ：水）中の、（Ｒ）−３−［６−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１１．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間脱気し、次いで窒素を再充填した。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃に３０分間加熱した。粗反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で逆抽出し、次いで、貯留した酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して油とした。粗油をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、これにより、（Ｒ）−３−［６−（６−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを帯緑色油（７０ｍｇ）として得た。（Ｒ）−３−［６−（６−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、次いで、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４１７ｍＬ、１０当量）を添加した。得られた混合物に蓋をし、２３℃で撹拌した。４時間後、反応混合物を濃縮し、これにより、表題化合物２１を薄黄色固体（６４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.68
(m, 1 H) 1.79 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 2.78 -3.05 (m, 2 H) 3.19 -
3.30 (m, 1 H) 3.44 (なし, 1 H) 4.27 (br. s., 1 H) 7.68
(d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H)8.38 (s, 1 H) 8.54 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.98
(s, 1 H) 9.67 (s, 1 H); LCMS M + 1 320.2.
【０４５１】
（実施例２２）
（方法Ｅ）：６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０４５２】
【化８０】
0005576370.tif 000082
化合物２２ａ：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ヨードピラジンの調製
室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロエタノール（０．７４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムブトキシド（１．１３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードピラジン（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物２２ａ（２．３ｇ、９０％）を得た。
【０４５３】
化合物２２ｂ：２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジンの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）の混合物中の、２２ａ（２．３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（１．４ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物２２ｂ（２．２ｇ、９８％）を得た。LCMS: M + 1 257.
【０４５４】
化合物２２ｃ：１−アミノ−５−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−１−イウムの調製
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２２ｂ（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（１．７７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次第に室温に加温した。３時間後、溶液を濃縮し、これにより、表題化合物２２ｃを得た。LCMS: M + 1 272.
【０４５５】
２２ｄ：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２２ｃ（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物２２ｄ（０．２９ｇ、２６％）を得た。２２ｄ（０．２９ｇ、２６％）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (td,
J=14.91, 3.54 Hz, 2 H) .6.42 (m, 1 H) 6.98 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.27
Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.01 (d, J=1.01 Hz, 1 H); LCMS: M + 1 200.
【０４５６】
化合物２２ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピラジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
無水１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ、０．５Ｍ）中の、２２ｄ（１３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物２２ｅを得た。LCMS: M + 1 476.
【０４５７】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２２ｅ（５０ｍｇ）の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２２を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (m, 1 H)
1.88 (m, 1 H) 2.10 (m, 1 H) 2.27 (m, 1 H) 2.98 (m, 2 H) 3.57 (m, 1 H) 4.33 (m,
1 H) 4.65 (td, J=13.89, 4.04 Hz, 3 H) 6.28 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H)
8.42 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H); LCMS M + 1 376.
【０４５８】
（実施例２３）
（方法Ａ）：Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルピラジン−２−アミン
【０４５９】
【化８１】
0005576370.tif 000083
化合物２３ａ：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３２ｇ、０．３８６ｍｏｌ）および（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−プロペナール（３８．２ｇ、０．３８６ｍｏｌ）の混合物を、６時間還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）によって精製し、これにより、表題化合物２３ａを白色固体（３０ｇ、６５％）として得た。
【０４６０】
化合物２３ｂ：３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
ジオキサン（３００ｍＬ）中の、２３ａ（３０ｇ、０．２５２ｍｏｌ）、２−ブロモ−６−クロロ−ピラジン（５８．５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．６ｇ、０．０２５２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．１ｇ、０．２５２ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．３ｇ、０．０５０４ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２×３でパージし、３日間撹拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２３ｂを黄色固体（３．０１ｇ、５％）として得た。
【０４６１】
化合物２３ｃ：（Ｒ）−３−（６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、２３ｂ（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２３５．４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８０℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）によって精製し、これにより、表題化合物２３ｃを黄色固体（１５０ｍｇ、２９％）として得た。
【０４６２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２３ｃ（１５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×３）で抽出した。次いで、水層を１０Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ約１０に塩基性化し、ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３：１）（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２３を黄色固体（ＨＣＯＯＨ塩、２３ｍｇ、２１％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO): δ ppm 1.623-1.509 (m,
2H), 1.784-1.773 (m, 1H), 1.996-1.986 (m, 1H), 2.094-2.062 (m, 1H), 3.011-2.981
(m, 4H), 4.018 (m, 1H), 7.025-7.108 (d, 1H), 7.196-7.168 (m, 1H), 7.789 (s,
1H), 8.709 (s, 1H), 8.758-8.748 (m, 1H), 8.808 (s, 1H), 9.242-9.220 (m, 1H).
【０４６３】
（実施例２４）
（方法Ｆ）：３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピラジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【０４６４】
【化８２】
0005576370.tif 000084
化合物２４ａ：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）中の２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１８．６２ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ水溶液（２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に１．５時間加熱し、次いで４０℃に冷却した。次いで、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、４００ｍｌ）中の２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（９．６１ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６．６１５ｇ、０．０７８８ｍｏｌ）の溶液を上記混合物に滴下添加した。得られた混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、室温に冷却し、固体を濾過によって収集し、真空乾燥させ、これにより、表題化合物２４ａを黄色固体（９．５ｇ、８５．７％）として得た。
【０４６５】
化合物２４ｂ：３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルの調製
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２４ａ（２．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−ピラジン（２．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．３８８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２×３下で脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２６ｇ）を添加し、次いで、得られた混合物を再度脱気し、終夜還流させた。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物２４ｂを黄色固体（１．９ｇ、４４．２％）として得た。
【０４６６】
化合物２４ｃ：メチル３−（６−｛［（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の２４ｂ（０．８１４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（０．４３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０〜１００℃に終夜加熱した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＡｌ２Ｏ３上で精製し、これにより、表題化合物２４ｃを黄色固体（０．５６ｇ、４３．８％）として得た。
【０４６７】
化合物２４ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（７−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
２４ｃ（０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３の飽和溶液（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を８０〜１００℃に２４時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、これにより、表題化合物２４ｄを得た。
【０４６８】
化合物２４ｅ：３−｛６−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピラジン−２−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドの調製
粗製の２４ｄ（０．５６ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨの溶液（５ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を混合物に添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２４ｅを白色固体（２ステップで７８ｍｇ、１８．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.801-1.727 (m,
1H), 1.975-1.860 (m, 1H), 2.162-2.2.113 (m, 1H) 2.277-2.245 (m, 1H),
3.105-3.040 (m, 2H), 3.350-3.326 (m, 1H), 3.606-3.576 (d, 3H), 4.327-4.281 (m,
1H), 7.601-7.579 (m, 1H),7.882 (s, 1H), 8.224 (s, 1H), 8.365-8.355 (d, 2H),
8.508 (s, 1H), 9.67 (d, 1H). 
【０４６９】
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の２４ｅ（０．２２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６時間還流させた。混合物を冷却し、濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を凍結乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２４（７７ｍｇ、収率４８．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.560-1.552 (m,
1H), 1.775-1.760 (m, 1H), 1.962-1.913 (m, 1H) 2.177-2.145 (m, 1H), 2.875-2.740
(m, 2H), 3.350-3.326 (m, 1H), 3.406-3.386 (m, 1H), 4.127-4.081 (m, 1H),
7.375-7.354 (m, 1H), 7.882 (s, 1H), 8.331 (s, 1H), 8.409 (d, 2H), 8.733 (s,
1H), 9.816-9.693 (d, 1H).
【０４７０】
（実施例２５）
（方法Ａ）：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０４７１】
【化８３】
0005576370.tif 000085
化合物２５ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の二塩化オキサリル（１９．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の乾燥ＤＭＳＯ（２２．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の溶液を、窒素ガス下−７０℃で滴下添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１．５時間撹拌し、次いで乾燥Ｅｔ３Ｎ（６０ｍＬ）を添加した。撹拌を−７０℃で約１．５時間維持した。反応混合物を−７０℃にて水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで室温に加温した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸水溶液（４００ｍＬ×３）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ×３）およびブライン（４００ｍＬ×３）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２５ａを褐色液体（２９．０ｇ、９７％）として得た。
【０４７２】
化合物２５ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の２５ａ（３０．０ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２７．６９．２ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を−６３℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃にて５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）によって精製し、これにより、表題化合物２５ｂを黄色油（６．０ｇ、１９％）として得た。
【０４７３】
化合物２５ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、１５０ｍＬ）中の２５ｂ（３．０ｇ、０．００９３ｍｏｌ）の応液を、４時間還流させた。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製し、これにより、表題化合物２５ｃを白色固体（１．０ｇ、４５％）として得た。
【０４７４】
化合物２５ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２５ｃ（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ×２）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で順に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２５ｄを褐色油（１．８ｇ、９０％）として得た。
【０４７５】
化合物２５ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２５ｄ（１．８ｇ、０．００５７ｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．６ｇ、０．００８６ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２ガス下７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２５ｅを橙色油（１．５ｇ、９５％）として得た。
【０４７６】
化合物２５ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２５ｅ（１．５ｇ、０．００５７ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．０ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を５％クエン酸水溶液でｐＨ約４に酸性化した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化した。塩基性化した水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２５ｆを黄色油（１．０ｇ、７６％）として得た。
【０４７７】
化合物２５ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２５ｆ（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製し、これにより、表題化合物２５ｇを黄色固体（０．１１ｇ、３９％）として得た。
【０４７８】
ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の２５ｇ（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．１ｍＬ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、水（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（１：２、３０ｍＬ×３）で抽出した。水層を凍結乾燥して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２５を黄色シロップ（１６．１ｍｇ、１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 2.10-2.01 (m,
1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.79-3.62 (m,
1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 5.96-5.644 (m, 1H), 7.12-7.07 (t, 1H), 7.50-7.45 (t,
1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.29, (s, 1H), 9.87-9.85
(d, 1H).
【０４７９】
（実施例２６）
（方法Ａ）：Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−６−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
【０４８０】
【化８４】
0005576370.tif 000086
化合物２６ａ：（２Ｓ，４Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３．４２ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１１．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、５％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ×３）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２６ａを白色固体（２１．０ｇ、５０％）として得た。
【０４８１】
化合物２６ｂ：（２Ｓ，４Ｓ）−２−トリフルオロメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．０Ｍ、２００ｍＬ）中の２６ａ（２１．０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の溶液を、２時間還流させた。反応混合物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１００ｍＬ×３）、５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ×３）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ×３）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製し、これにより、表題化合物２６ｂを黄色油（１０．０ｇ、５５％）として得た。
【０４８２】
化合物２６ｃ：（２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３００ｍＬ）中の２６ｂ（１０．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液を、４時間還流させた。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を石油エーテル（１５ｍＬ）からの結晶化によって精製し、これにより、表題化合物２６ｃをオフホワイトの固体（５．０ｇ、６９％）として得た。
【０４８３】
化合物２６ｄ：（２Ｓ，４Ｓ）−２−フルオロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２６ｃ（１．３３ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ×３）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で順に洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２６ｄを橙色油（１．８ｇ、９４％）として得た。
【０４８４】
化合物２６ｅ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２６ｄ（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．６ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２ガス下８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２６ｅを橙色油（１．５ｇ、９５％）として得た。
【０４８５】
化合物２６ｆ：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２６ｅ（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を１０％クエン酸水溶液でｐＨ約４に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いで、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物２６ｆを黄色油（０．９ｇ、６７％）として得た。
【０４８６】
化合物２６ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−｛［６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２６ｆ（０．２１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２ガス下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製し、これにより、表題化合物２６ｇを黄色固体（０．２００ｇ、７７％）として得た。
【０４８７】
ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の２６ｇ（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．０９３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得、これを水（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、水層を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約９に塩基性化し、ＣＨＣｌ３およびＩＰＡの混合溶媒（３：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物２６を褐色シロップ（１００ｍｇ、８３％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 2.12-1.98 (m,
2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.80-362 (m, 1H), 4.60-4.41 (m, 3H),
7.03-6.98 (t, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.16, (s, 1H), 8.60-8.52
(m, 3H).
【０４８８】
（実施例２７）
（方法Ａ）：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０４８９】
【化８５】
0005576370.tif 000087
化合物２７ａ：４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（５０ｇ、０．４９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０００ｍＬ）を添加し、次いで、ＣｂｚＣｌ（８４．１６ｇ、０．４９５ｍｏｌ）を上記混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和クエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物２７ａを無色油（１２３ｇ、１００％超）として得た。
【０４９０】
化合物２７ｂ：４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）中の２７ａ（９０ｇ、０．３８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４６．４ｇ、０．４５９ｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化メタンスルホニル（４３．６ｇ、０．４５９ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで混合物を、水（２００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物２７ｂを黄色油（１０５ｇ、８７．６％）として得た。
【０４９１】
化合物２７ｃ：３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
Ｅｔ３Ｎ（１５００ｍＬ）中の２７ｂ（２１０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の撹拌溶液を、７２時間還流させた。混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）で溶解し、１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００：１〜５０：１）によって精製し、これにより、表題化合物２７ｃを黄色液体（５０ｇ、３５％）として得た。
【０４９２】
化合物２７ｄ：（１Ｓ，６Ｒ）−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ｍ−ＣＰＢＡ（１０２．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、−１５℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）中の２７ｃ（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に、少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、これにより、表題化合物２７ｄをオフイエローの液体（８６ｇ、８０％）として得た。
【０４９３】
化合物２７ｅ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２７ｄ（２０ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ．３ＨＦ（１３．８ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に３時間加熱した。２０％ＢＦ３．エーテル（３０ｍＬ）を室温で添加し、次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ：石油エーテル＝１：１０）によって精製し、これにより、表題化合物２７ｅを白色油（１７ｇ、７９％）として得た。
【０４９４】
化合物２７ｆ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２７ｅ（１．８ｇ、０．００７１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４５ｇ、０．０１４２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１．２２ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を２時間かけて室温に加温した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニア（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物２７ｆを黄色油（２．１ｇ、８７％）として得た。
【０４９５】
化合物２７ｇ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２７ｆ（２．１ｇ、０．００６３ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５０）によって精製し、これにより、表題化合物２７ｇを無色油（２．５ｇ、１００％超）として得た。
【０４９６】
化合物２７ｈ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２７ｇ（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスファン（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて小分けにして添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。２００ｍＬの濃アンモニアを添加した。次いで、反応混合物を加熱還流させた。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを６回に分けて）で洗浄した。水相をｐＨ＝１２〜１３までアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、これにより、表題化合物２７ｈを黄色油（１．２ｇ、３５％）として得た。
【０４９７】
化合物２７ｉ：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２７ｈ（５０ｍｇ、０．２１１７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（８０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２７ｉを黄色固体（４０ｍｇ、２５％）として得た。
【０４９８】
２７ｉ（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２７を褐色固体（１０ｍｇ、２３％）として得た。1H NMR: MeOD δ ppm 1.503-1.462 (m, 1H),
1.936-1.859 (m, 1H), 2.326-2.295 (m, 1H), 2.984-2.894 (m, 2H), 4.260-4.136 (m,
1H), 4.480-4.387 (m, 1H), 4.596-4.486 (m, 1H), 6.973-6.956 (t, 1H), 6.993-6.976
(t, 1H), 7.383-7.341 (t, 1H), 7.584-7.562 (d, 1H), 7.708 (s, 1H), 8.131 (s,
1H), 8.156 (s, 1H), 9.726-9.709 (d, 1H).
【０４９９】
（実施例２８）
（方法Ａ）：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル］−６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピラジン−２−アミン
【０５００】
【化８６】
0005576370.tif 000088
化合物２８ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２３．２ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１７．９ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を、窒素下０℃で撹拌しながら添加した。得られた淡黄色懸濁液を４０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２７ｅ（１５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１６．２ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の溶液を、１．５時間かけてゆっくり添加した。得られた橙色溶液を室温に加温し、４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留油をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：４０〜１：１０）によって精製し、これにより、表題化合物２８ａを黄色油（３０ｇ、３０％）として得た。
【０５０１】
化合物２８ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の２８ａ（３０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１２．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた橙色混合物を１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２０）によって精製し、これにより、表題化合物２８ｂを黄色油（３．２ｇ、ＨＰＬＣにより純度７６％）として得た。
【０５０２】
化合物２８ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２８ｂ（４．６ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７ｇ、０．０３６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（３．１１ｇ、０．０２８１ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温に２時間加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニア（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物２８ｃを黄色油（５．５ｇ、１００％超）として得た。
【０５０３】
化合物２８ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２８ｃ（５．６ｇ、０．１６６ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．１６ｇ、０．３３２ｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５０）によって精製し、これにより、表題化合物２８ｄを無色油（２．７ｇ、５０％）として得た。
【０５０４】
化合物２８ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２８ｄ（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて小分けにして添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。２００ｍＬの濃アンモニアを添加した。次いで、反応混合物を７時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１〜２に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水相をｐＨ＝１２〜１３までアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製し、これにより、表題化合物２８ｅを黄色油（１．２ｇ、４８％）として得た。
【０５０５】
化合物２８ｆ：ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０８６９ｍｍｏｌ）、２８ｅ（４４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２８ｆを黄色固体（１５ｍｇ、２５％）として得た。
【０５０６】
２８ｆ（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２８を黄色油（１８ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR: MeOD δ ppm 1.936-1.859 (m, 1H),
2.326-2.295 (m, 1H), 2.984-2.894 (m, 2H), 3.261-3.215(m, 1H), 3.470-3438 (m,
1H), 4.360-4.308 (m, 1H), 4.660-4.610 (m, 1H), 7.017-6.983 (t, 1H), 7.368-7.351
(t, 1H), 7.596-7.564 (d, 1H), 7.744 (s, 1H) 8.098 (s, 1H), 8.184 (s, 1H),
9.549-9.532 (d, 1H).
【０５０７】
（実施例２９）
（方法Ａ）：６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０５０８】
【化８７】
0005576370.tif 000089
化合物２９ａ：ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２７ｄ（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０％アンモニア（５０ｍＬ）を室温で添加した。添加後、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．２ｇ、１４％）および表題化合物２９ａを無色油（０．２ｇ、１４％）として得た。
【０５０９】
化合物２９ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２９ａ（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＨ（２２５ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（０．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物２９ｂを褐色油（１．３ｇ、８３．３％）として得た。
【０５１０】
化合物２９ｃ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２９ｂ（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＦＡ（９３．９５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより表題化合物２９ｃを得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した（６０ｍｇ、８２％）。
【０５１１】
化合物２９ｄ：ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の、３−（４−クロロピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、２９ｃ（１１５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（９９ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２９ｄを黄色固体（６０ｍｇ、５９％）として得た。
【０５１２】
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の２９ｄ（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を真空蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物２９を黄色固体（５０ｍｇ、８３％）として得た。1H NMR: MeOD δ ppm 1.929-1.873 (m, 1H),
2.421-2.394 (m, 1H), 3.261-3.215(m, 2H), 3.470-3.438 (m, 1H), 3.481 ?s, 3H),
3.624-3.537 (m, 2H), 4.395-4.349 (m, 1H), 7.130-7.096 (t, 1H), 7.497-7.459 (t,
1H), 7.696-7.673 (d, 1H), 7.885 (s, 1H) 8.222 (s, 1H), 8.319 (s, 1H),
9.676-9.659 (d, 1H).
【０５１３】
（実施例３０／３１）
（方法Ａ）：６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン／６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０５１４】
【化８８】
0005576370.tif 000090
化合物３０／３１ａ：（６−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−３−イルアミン（５０ｇ、０．４６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１９ｇ、０．５５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（２０ｍＬ／１００ｍＬ）からの再結晶によって精製し、これにより、表題化合物３０／３１ａを青色固体（４０ｇ、４０％）として得た。
【０５１５】
化合物３０／３１ｂ：（６−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
３０／３１ａ（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２５ｍＬ）の混合物に、ＰｔＯ２（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２×３でパージした。混合物を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下５０℃で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物３０／３１ｂを赤色油（２４ｇ、９５％）として得た。
【０５１６】
化合物３０ｃ：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび３１ｃ：（２Ｒ，５Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）中の３０／３１ｂ（２４ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４８ｇ、０．５７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２４．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空濃縮した。残留物をキラルＳＦＣによって精製し、これにより、表題化合物３０ｃを無色油（１０ｇ、２５％）として、および３１ｃを無色油（５ｇ、１３％）として得た。
【０５１７】
化合物３０ｄ：（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＨＣｌ塩の調製
ＨＣｌ（ｇ）／Ｅｔ２Ｏ（４Ｎ、１００ｍＬ）中の３０ｃ（２０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、これにより、表題化合物３０ｄを白色固体（１６ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.097-1.080
(d, 3H), 1.627-1.573 (m, 2H), 1.849-1.749 (m, 2H), 2.991-2.978 (m, 2H),
4.158-4.139 (d, 1H), 4.317-4.292 (m, 1H), 5.072 (s, 2H),7.386-7.305 (m, 5H),
8.392 (s, 3H).
【０５１８】
化合物３１ｄ：（２Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＨＣｌ塩の調製
ＨＣｌ（ｇ）／Ｅｔ２Ｏ（４Ｎ、１００ｍＬ）中の３１ｃ（１０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、これにより、表題化合物３１ｄを白色固体（７ｇ、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.095-1.077
(d, 3H), 1.395-1.321 (m, 1H), 1.722-1.718 (m, 1H), 1.919-1.896 (m, 2H),
3.226-3.184 (d, 1H), 3.379 (s, 1H), 3.994-3.957 (d, 1H), 4.315 (s, 1H), 5.072
(s, 2H), 7.381-7.309 (m, 5H), 8.208 (s, 3H).
【０５１９】
化合物３０ｅ：ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３０ｄ（０．１０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８０℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物３０ｅを黄色固体（０．１４ｇ、７３％）として得た。
【０５２０】
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３０ｅ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離した水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約７に中和し、濃縮して残留物を得た。残留物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間還流させ、次いで濾過した。この過程を３回繰り返した。濾液を合わせ、濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物３０を黄色固体（ギ酸塩、４７ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.175-1.154
(d, 3H), 1.655-1.636 (m, 1H), 1.966-1.839(m, 2H), 2.984-2.912 (m, 2H),
3.455-3.173 (m, 1H), 4.448-4.148 (d, 1H), 7.114-7.070 (t, 1H), 7.493-7.397 (m,
2H), 7.736-7.706 (d, 1H), 7.926 (s, 1H), 8.311 (s, 1H), 8.378-8.363 (d, 1H),
9.695-9.651 (d, 1H).
【０５２１】
化合物３１ｅ：ベンジル（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３１ｄ（０．１０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８０℃で加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物３１ｅを薄黄色油（０．１７ｇ、８９％）として得た。
【０５２２】
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の３１ｅ（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離した水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約７に中和し、濃縮して残留物を得た。残留物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間還流させ、次いで濾過した。この過程を３回繰り返した。濾液を合わせ、濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物３１を黄色固体（ギ酸塩、５８ｍｇ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.162-1.141
(d, 3H), 1.537-1.393 (m, 2H), 1.834-1.804 (m, 1H), 2.277-2.116 (m, 1H),
2.584-2.512 (d, 1H), 2.738-2.623 (m, 2H), 3.925-3.887 (d, 1H), 7.138-7.005 (t,
1H), 7.237-7.215 (d, 1H), 7.445-7.391 (t, 1H), 7.743-7.713 (d, 1H), 7.797 (s,
1H), 8.260 (s, 1H), 8.380-8.353 (d, 1H), 9.721-9.699 (d, 1H).
【０５２３】
（実施例３２）
（方法Ａ）：６−（７−（２−イソプロポキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０５２４】
【化８９】
0005576370.tif 000091
化合物３２ａ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（７−（２−イソプロポキシエトキシ）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の２−イソプロポキシエタノール（１９５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（７−クロロＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、これにより表題化合物３２ａを得、これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した（４００ｍｇ）。
【０５２５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３２ａ（４２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物３２を白色固体（２ステップで３９．５ｍｇ、１０．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 1.107-1.122
(d, 6H), 1.428-1.509 (m, 2H), 1.663-1.684 (m, 1H), 1.987-2.010 (m, 1H), 2.404-2.492
(m, 1H), 2.813-2.844 (d, 1H), 3.130-3.160 (d, 2H), 3.610-3.671 (m, 1H),
3.721-3.743 (t, 3H), 4.173-4.195 (t, 2H), 6.799-6.825 (d, 1H), 7.061-7.095 (m,
2H), 7.738 (s, 1H), 8.200-8.242 (d, 2H), 9.597-9.617 (d, 1H).
【０５２６】
（実施例３３）
（方法Ａ）：６−（６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０５２７】
【化９０】
0005576370.tif 000092
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−６−フルオロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳによって反応が完了したと判断されたら、反応混合物を２３℃に冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜３０％メタノール）によって精製した。精製した材料をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解し、次いで、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（１ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を濃縮して油とし、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物３３を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.76 (q, J=9.60
Hz, 1 H) 1.93 (dt, J=13.71, 10.20 z, 1 H) 2.13 (d,J=14.40 Hz, 1 H) 2.23 (d,
J=11.12 Hz, 1 H) 3.00 - 3.18 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.61 (d, J=10.61 Hz,
1 H)3.89 (s, 3 H) 4.22 - 4.43 (m, 1 H) 7.21 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H)
8.19 (s, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.27 (d,J=9.60 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H); LCMS: M
+ 1 325.
【０５２８】
（実施例３４）
（方法Ｇ）：６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０５２９】
【化９１】
0005576370.tif 000093
化合物３４ａ：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロアニリンの調製
丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５７５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１２５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（１０６ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）を順次添加した。赤色スラリーを１．５時間加熱還流させた。溶液を冷却し、真空濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３、ブラインでワークアップし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製した。固体をＭＴＢＥで粉砕し、これにより、表題化合物３４ａを赤色固体（３４１ｍｇ、６８％）として得た。
【０５３０】
化合物３４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（６−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３４ａ（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２８７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加し、これらをｏ−キシレン（５ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。混合物をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．１ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．６ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１６２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。反応混合物を、Ｎ２下１３０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、いくらかのトルエンで洗浄した。溶媒を真空除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。次いで、有機物をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離シリンジに通して濾過し、真空濃縮して帯赤色残留物をもたらした。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０〜１００％）によって精製し、これにより、表題化合物３４ｂを帯赤色油（１２３ｍｇ、２７％）として得た。
【０５３１】
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、３４ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびギ酸（２ｍＬ）を添加した。塩化第一スズ−２Ｈ２Ｏ（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽を密閉し、マイクロ波により１３０℃で２０分間加熱した。反応混合物を１２５ｍＬの分離漏斗に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで希釈した。水層を１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を真空濃縮し、これにより、表題化合物３４を紫色ガム状物（７．４ｍｇ、１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.93 - 1.07 (m,
7 H), 3.95 (s, 5 H), 3.96 (s, 1 H), 7.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H),
7.90 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.18 (d,
J=8.56 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H); LCMS: M + 1 375.2.
【０５３２】
（実施例３５）
（方法Ｘ）：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピペリジン−３−イル］−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０５３３】
【化９２】
0005576370.tif 000094
化合物３５ａ：ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２７ｄ（７５ｇ、０．３２３ｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応溶液を蒸発乾固し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で希釈した。希釈溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４０ｇ、０．６４６ｍｏｌ）を添加し、次いで室温で４時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製し、これにより、表題化合物３５ａを白色固体（３０ｇ、１３％）として得た。
【０５３４】
化合物３５ｂ：ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３５ａ（７．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（６．６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。添加後、得られた溶液を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物３５ｂを黄色油（１．７ｇ、２１％）として得た。
【０５３５】
化合物３５ｃ：ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エトキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の３５ｂ（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより、表題化合物３５ｃを黄色油（１．２ｇ、１００％）として得た。
【０５３６】
化合物３５ｄ：ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−３−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中の、３−（６−クロロピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、３５ｃ（３０２ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（７０８ｍｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２６ｍｇ）をＮ２下で迅速に添加した。混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これにより表題化合物３５ｄを得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０５３７】
濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の３５ｄ（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ約９に調整した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物３５を黄色固体（６７ｍｇ、１８％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.04 (t, 3H),
1.55-1.50 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 3.0.5-3.02 (m, 1H),
3.39-3.38 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 7.06 (t,
1H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 9.81 (d, 1H);
LCMS: M + 1 339.4.
【０５３８】
（実施例３６）
（方法Ｂ）：６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］ピラジン−２−アミン
【０５３９】
【化９３】
0005576370.tif 000095
化合物３６ａ：３，５−ジブロモピラジン−２−オールの調製
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を１５〜２５℃で滴下添加した。次いで、得られた溶液に、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１６．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を１０〜１５℃で１．５時間の間に滴下添加した。添加後、得られた混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ×３）およびブライン（１Ｌ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物３６ａを黄色固体（２４ｇ、７９．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (s, 1H).
【０５４０】
化合物３６ｂ：３，５−ジブロモ−２−メトキシピラジンの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３６ａ（８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＣＨ２Ｎ２の溶液（０．７Ｎ、１３４ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で０．３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製し、これにより、表題化合物３６ｂを黄色固体（５．５ｇ、３２．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.963 (s, 3H),
8.060 (s, 1H).
【０５４１】
化合物３６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の、３６ｂ（１．２６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜撹拌還流した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜３：１）によって精製し、これにより、表題化合物３６ｃを黄色シロップ（０．３ｇ、１６．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.177 (s, 9H), 1.75〜1.60 (m, 2H), 1.90〜1.80 (m 1H), 3.10〜2.75 (m, 3H), 3.85〜3.55 (m, 3H), 3.889 (s, 3H), 6.837 (s, 1H), 7.355 (s, 1H).
【０５４２】
化合物３６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の、３６ｃ（０．３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｐｈ）３（２０．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、終夜撹拌還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜２：１）によって精製し、これにより、表題化合物３６ｄを黄色シロップ（０．１２ｇ、３６．５％）として得た。
【０５４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３６ｄ（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。添加後、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。水層を分離し、ＴＦＡ条件下、分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物３６を白色固体（ＴＦＡ塩、３０．３ｍｇ、３３．０％）として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.828〜1.776 (m, 2H), 2.164〜2.047 (m, 2H), 3.084〜3.030 (m, 2H), 3.335〜3.302 (m, 1H), 3.530〜3.508 (m, 1H), 4.019
(s, 3H), 4.328 (m, 1H), 7.480〜7.449 (t, 1H), 7.691 (s,
1H), 7.954〜7.937 (m, 2H), 8.130 (s, 1H), 9.164〜9.147 (d, 1H).
【０５４４】
【表１−１】
0005576370.tif 000096
【０５４５】
【表１−２】
0005576370.tif 000097
【０５４６】
【表１−３】
0005576370.tif 000098
【０５４７】
【表１−４】
0005576370.tif 000099
【０５４８】
【表１−５】
0005576370.tif 000100
【０５４９】
【表１−６】
0005576370.tif 000101
【０５５０】
【表１−７】
0005576370.tif 000102
【０５５１】
【表１−８】
0005576370.tif 000103
【０５５２】
【表１−９】
0005576370.tif 000104
【０５５３】
【表１−１０】
0005576370.tif 000105
【０５５４】
【表１−１１】
0005576370.tif 000106
【０５５５】
【表１−１２】
0005576370.tif 000107
【０５５６】
【表１−１３】
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【０５５７】
【表１−１４】
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【０５５８】
【表１−１５】
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【０５５９】
【表１−１６】
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【０５６０】
【表１−１７】
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【０５６１】
【表１−１８】
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【０５６２】
【表１−１９】
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【０５６３】
【表１−２０】
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【０５６４】
【表１−２１】
0005576370.tif 000116
【０５６５】
【表１−２２】
0005576370.tif 000117
【０５６６】
【表１−２３】
0005576370.tif 000118
【０５６７】
【表１−２４】
0005576370.tif 000119
【０５６８】
【表１−２５】
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【０５６９】
【表１−２６】
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【０５７０】
【表１−２７】
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【０５７１】
【表１−２８】
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【０５７２】
【表１−２９】
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【０５７３】
【表１−３０】
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【０５７４】
【表１−３１】
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【０５７５】
【表１−３２】
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【０５７６】
【表１−３３】
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【０５７７】
【表１−３４】
0005576370.tif 000129
【０５７８】
【表１−３５】
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【０５７９】
【表１−３６】
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【０５８０】
【表１−３７】
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【０５８１】
【表１−３８】
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【０５８２】
【表１−３９】
0005576370.tif 000134
【０５８３】
【表１−４０】
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【０５８４】
【表１−４１】
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【０５８５】
【表１−４２】
0005576370.tif 000137
【０５８６】
【表１−４３】
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【０５８７】
【表１−４４】
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【０５８８】
【表１−４５】
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【０５８９】
【表１−４６】
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【０５９０】
【表１−４７】
0005576370.tif 000142
【０５９１】
【表１−４８】
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【０５９２】
【表１−４９】
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【０５９３】
【表１−５０】
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【０５９４】
【表１−５１】
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【０５９５】
【表１−５２】
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【０５９６】
【表１−５３】
0005576370.tif 000148
【０５９７】
さらなる具体的実施例
（実施例２９８）
（方法Ａ）：［６−（６−エトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピペリジン−３−イル）−アミン
【０５９８】
【化９４】
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化合物２９８ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［６−（７−ブロモ−６−エトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１ｍＬのＤＭＳＯ中の、７−ブロモ−６−エトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピラジン（６１．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１２６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で終夜加熱し続けた。反応混合物を室温に冷却し、１５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ入れ、固体を潰した。固体を濾過し、２０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、不溶性（ｉｎｓｏｌｕａｂｌｅ）材料を濾過し、１０ｍＬのＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、１００％ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯ上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物２９８ａを褐色油（９０ｍｇ、４０％）として得た。
【０５９９】
化合物２９８ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−［６−（６−エトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２９８ａ（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ湿式（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間加熱還流させた。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃを用いるＩＳＣＯ上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物２９８ｂを油（４６ｍｇ、６０％）として得た。
【０６００】
２９８ｂ（４６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２無水物に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを０．５ｍＬ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空乾燥させた。残留物を１５ｍＬの５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０ｍＬのＨ２Ｏおよび１ｍＬの標準ＮａＨＣＯ３を添加し、水層を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、真空乾燥させて、表題化合物２９８を灰色固体（３２ｍｇ、８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.43 (t, J =
7.07 Hz, 3 H), 1.83 (q, J = 9.68 Hz, 1 H), 2.42 (br. s., 1 H), 3.02 -3.13 (m, 1
H), 3.07 (d, J = 9.09 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 13.89 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H),
3.58 (ddd, J = 8.21, 4.04, 3.92 Hz, 2 H), 4.34 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 4.29 (dt,
J = 8.15, 4.14 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.01 (s,
1 H), 9.09 (br. s., 1 H). LCMS: M+1 370.
【０６０１】
（実施例２９９）
（方法Ｈ）：（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−（６−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−アミン
【０６０２】
【化９５】
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化合物２９９ａ：４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸メチルエステルの調製
ヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの溶液（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下−７８℃で添加し、混合物を室温に２時間加温した。混合物を再度−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．７ｍｍｏｌ、０．０５４ｍＬ）を滴下添加し、撹拌を−７８℃で続け、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌで処理し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＩＳＣＯ上でのクロマトグラフィーにかけ、１２８ｍｇの白色固体を表題化合物２９９ａと４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸メチルエステルとの１：１混合物として獲得した。
【０６０３】
化合物２９９ｂ：４−ブロモ−５−ブロモメチル−ピラゾール−１−カルボン酸メチルエステルの調製
ブロモ−Ｎ−スクシンイミド（１０５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（６ｍＬ）中の２９９ａと４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との１：１混合物の溶液に添加し、混合物を撹拌し、６時間加熱還流させた。形成されたスクシンイミドを濾過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＩＳＣＯ上でのクロマトグラフィーにかけ、１１０ｍｇの白色固体を、表題化合物２９９ｂ：４−ブロモ−３−ブロモメチル−ピラゾール−１−カルボン酸メチルエステル：４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸メチルエステルの１：０．４：０．６混合物として獲得した。混合物をさらに分離することなく次のステップに使用した。
【０６０４】
化合物２９９ｃ：３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの調製
３０ｍｇの上記２９９ｂ、（ｐ−トシルスルホニル）メチルイソシアニド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の−１０℃の混合物に、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：３０％ＮａＯＨ水溶液を１ｍＬ添加した。２０分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＩＳＣＯ上でのクロマトグラフィーにかけて、３ｍｇの表題化合物２９９ｃを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 8.06
(s, 1H), 9.20 (s, 1 H). LCMS: M+1 198, 200.
【０６０５】
化合物２９９ｄ：（Ｒ）−３−（６−トリメチルスタンニル−ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の、（Ｒ）−３−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（４１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノール（７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８１．３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素でパージし、終夜加熱還流させた。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるＩＳＣＯ上でのクロマトグラフィーにかけて、１８０ｍｇの油を表題化合物２９９ｄと（Ｒ）−３−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの１：１混合物として得、これをさらに分離することなく次のステップに使用した。
【０６０６】
化合物２９９ｅ：（Ｒ）−３−（６−ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４ｍＬのトルエン中の、２９９ｃ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１６７ｍｇの２９９ｄおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中１６０℃で１０分間加熱した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に装填し、これにより、表題化合物２９９ｅとピラジンの二量体（ｄｉｍｍｅｒ）との混合物を得た。表題化合物２９９ｅを質量トリガー分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、油（１３．７ｍｇ、２８％）とした。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (br. s., 9 H), 1.64 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 1 H),
1.80 (br. s., 1 H), 2.06 (dd, J = 11.49, 7.45 Hz, 1 H), 3.31 (br. s., 1 H),
3.60 (br. s., 1 H), 4.01 (d, J = 3.54 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 6.57 Hz, 1 H),
7.76 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J = 6.32 Hz, 1 H), 8.22 (br. s., 2 H), 8.52 (s, 1
H),  9.29 (s, 1 H). LCMS: M+1 396.
【０６０７】
２９９ｅ（１３．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２無水物に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを１ｍＬ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２無水物を添加し、混合物を超音波破砕した。固体を濾過し、６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、真空乾燥させて、表題化合物２９９を黄色固体（１０．７ｍｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.83 (br. s., 1
H), 2.00 (br. s., 1 H), 2.14 (br. s., 1 H), 2.25 (br. s., 1 H), 3.09 - 3.21 (m,
2 H), 3.36 (br. s., 2 H), 3.67 (d, J = 4.29 Hz, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 7.87
(br. s., 1 H), 8.18 (d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 6.06 Hz, 1 H), 8.41
(br. s., 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H). LCMS: M+1 296.
【０６０８】
市販されていないアミンの合成
（実施例Ｉ）
シス−（ラセミ）−３−アミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６０９】
【化９６】
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化合物Ｉａ：トランス−（ラセミ）−３−ヒドロキシ−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、臭化フェニルマグネシウム（１．５当量、２４．３ｍＬの１．０Ｍ溶液）およびヨウ化銅（０．０５当量）の溶液に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌させた。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物Ｉａを黄色油（３．５９ｇ）として得た。
【０６１０】
化合物Ｉｂ：シス−（ラセミ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｉａ（３．５９ｇ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解し、フタルイミド（２．３５ｇ、１．２当量）およびＰＰｈ３（４．２３ｇ、１．２当量）を添加し、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（３．４ｇ、１．２当量）をゆっくり添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物Ｉｂを白色固体（３．８ｇ）として得た。
【０６１１】
Ｉｂ（８００ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（１０当量）で室温にて２４時間処理した。反応物を濾過して固体を除去し、濾液をエタノール（３×１０ｍＬ）から濃縮し、これにより、表題化合物Ｉを透明油（４４０ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9
H) 3.11 (s, 1 H) 3.35 (s, 1 H) 3.44 (dd, J=7.05, 4.78 Hz, 4 H) 4.32 (s, 1 H)
4.77 (s, 1 H) 7.24 (d,J=1.76 Hz, 3 H) 7.33 (d, J=7.30 Hz, 2 H).
【０６１２】
（実施例ＩＩ）
シス−（ラセミ）−３−アミノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６１３】
【化９７】
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化合物ＩＩａ：トランス−（ラセミ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（１０ｍＬの２５％溶液）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃによる抽出後、残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｇｒａｐｈｙ）（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物ＩＩａを透明油（１．０５ｇ）として得た。
【０６１４】
化合物ＩＩｂ：シス−（ラセミ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＩＩａ（１．０５ｇ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解し、フタルイミド（８５３ｍｇ、１．２当量）およびＰＰｈ３（１．５４ｇ、１．２当量）を添加し、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．２４ｇ、１．２当量）をゆっくり添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物ＩＩｂを透明油（１．８８６ｇ）として得た。
【０６１５】
ＩＩｂ（１．８８６ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（１０当量）で室温にて２４時間処理した。反応物を濾過して固体を除去し、濾液をエタノール（３×１０ｍＬ）から濃縮し、これにより、表題化合物ＩＩを透明油（５７０ｍｇ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1.45 (s, 10 H) 3.06 (s, 1 H) 3.39 (s, 6 H) 3.56 (s, 2 H) 3.65 (s, 1 H).
【０６１６】
（実施例ＩＩＩ）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０６１７】
【化９８】
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化合物ＩＩＩａ：５−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（ラセミ）の調製
メチル５−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシレート（２２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、酢酸（２５０ｍＬ）およびロジウム−アルミナ（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、１Ｌの反応器に添加した。混合物を、２００ｐｓｉ、５０℃で１８時間水素化した。反応物を冷却し、次いでマイクロファイバー濾紙に通して濾過し、真空濃縮し、これにより粘性無色残留物をもたらした。残留物をトルエンと共沸させ、乾燥させ、これにより、表題化合物ＩＩＩａ（２５．４ｇ、７８％）を得た。
【０６１８】
化合物ＩＩＩｂ：５−ヒドロキシ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（ラセミ）の調製
ＩＩＩａ（２５．４ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いてＢｏｃ無水物（２８．５ｇ、１３０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）によって精製した。ＫＭｎＯ４／ＰＭＡ活性点を収集し、これにより、表題化合物ＩＩＩｂを無色油（１９．７ｇ）として得た。
【０６１９】
化合物ＩＩＩｃ：５−ヒドロキシ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル（ラセミ）の調製
ＩＩＩｂ（１９．７ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２５ｍＬ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。クロロギ酸ベンジル（１５ｇ、８４ｍｍｏＬ）を滴下方式で添加した。混合物を終夜撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）によって精製した。主要なＰＭＡ／ｕｖ活性点を収集し、これにより、表題化合物ＩＩＩｃを無色油（１４．１ｇ）として得た。
【０６２０】
化合物ＩＩＩｄ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステルの調製
キラルＳＦＣ法を使用して１４．１ｇのジアステレオマーの混合物を分離し、これにより、表題化合物ＩＩＩｄを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H)
3.28 - 3.45 (m, 2 H) 3.56 (br. s., 3 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 - 4.04 (m, 1
H) 4.83 - 4.96 (m, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 2 H) 7.26 - 7.44 (m, 5 H).
【０６２１】
化合物ＩＩＩｅ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステルの調製
密閉反応槽に、ＩＩＩｄ（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、酸化銀（ＩＩ）（２３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．０５ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した。混合物を１６時間還流させた。反応物を濾過し、真空濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物ＩＩＩｅを透明油（１８６ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.70 - 1.90 (m, 1 H)
2.10 - 2.26 (m, 1 H) 2.80 - 2.95 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.25 - 3.32 (m,
1 H) 3.37 - 3.41 (m, 1 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.64 - 3.69 (m, 2 H) 4.10 - 4.17
(m, 1 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 5.13 (d, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 5 H).  LCMS
m/z 308 (M+1).
【０６２２】
化合物ＩＩＩｆ：（３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステルの調製
フラスコに、ＩＩＩｅ（１８２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および３：１  ＭｅＯＨ：水（６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に中和した。化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、これにより、表題化合物ＩＩＩｆを透明油（１４０ｍｇ、８０％収率）として得た。LCMS m/z 294 (M+1)
【０６２３】
化合物ＩＩＩｇ：（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＩＩＩｆ（１４０ｍｇ）をｔＢｕＯＨ（２．５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、ＴＥＡ（９３ｕＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物をＤＰＰＡ（０．１２４ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水性物をＥｔＯＡｃ  ５×２０ｍＬで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。バイオタージ０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって精製し、これにより、表題化合物ＩＩＩｆを透明油（１００ｍｇ、５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 - 1.53
(m, 9 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 2.90 - 3.16 (m, 1 H) 3.28 - 3.50 (m, 5 H) 3.50 -
3.71 (m, 1 H) 3.74 - 4.27 (m, 2 H) 5.08 - 5.27 (m, 2 H) 7.28 - 7.40 (m, 5
H).  LCMS m/z 365 (M+1).
【０６２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＩＩＩｆ（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１３７ｍＬ、０．５４８ｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、これにより、表題化合物ＩＩＩを黄褐色ガム状物（４４ｍｇ、６１％）として得た。LCMS m/z 265 (M+1)
【０６２５】
（実施例ＩＶ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６２６】
【化９９】
0005576370.tif 000154
化合物ＩＶａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１７０．０ｇ、０．７３６ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２３７．０ｇ、０．８８ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１７８．３５ｇ、０．８８ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下０℃で滴下添加した。添加後、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）は、化合物１Ａの完全消費を示した。溶媒を真空除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ６：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＩＶａを白色固体（１１０．０ｇ、収率：７２．０％）として得た。
【０６２７】
化合物ＩＶｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
乾燥ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中のＩＶａ（４７．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３６．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２ガス下４０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物を水（１．０Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）とに分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物ＩＶｂを白色固体（５３．０ｇ、収率：９８．０％）として得た。
【０６２８】
化合物ＩＶｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＩＶｂ（７０．０ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（７５．０ｇ、０．２８６ｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（５９．５ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を０℃で添加した。この温度で０．５時間撹拌後、反応混合物にＤＰＰＡ（９３．８９ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で５日間撹拌した。ＩＶｃの溶液を、いかなる精製もせずに次のステップに使用した。
【０６２９】
化合物ＩＶｄ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
ＴＨＦ（０．７Ｌ）中のＩＶｃ（７７．３ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（８０．０ｇ、０．６８４ｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて水（１２．８７ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．０Ｌ）で希釈した。ジクロロメタン層を１０％クエン酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、次いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出して不純物を除去した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物を黄色油（３７．０ｇ、収率：５３％）として得た。
【０６３０】
化合物ＩＶｅ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
ジオキサン（３７０ｍＬ）中のＩＶｄ（３７．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（３０．７ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０％、３７０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（１．０Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１から）によって精製し、これにより、表題化合物ＩＶｅを無色シロップ（４５．０ｇ、収率：７９．２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)
7.38-7.32 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.79-3.73
(m, 4H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.45-1.40 (d, 9H).  
【０６３１】
化合物ＩＶｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩＶｅ（８．０ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃の１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＩＶｆを無色シロップ（３．０ｇ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.51-7.47 (m,
1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H),
3.76-3.56 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H),
1.83-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０６３２】
ＩＶｆ（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、生じた透明溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（８０ｍｇ）および水素（１気圧）で処理した。１８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、これにより、表題化合物ＩＶを白色固体（４９０ｍｇ、９９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
4.66 (br. s., 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.15 - 3.36 (m,
3 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.51 -
1.64 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).  LCMS m/z 117 (M-BOC+1).
【０６３３】
（実施例Ｖ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６３４】
【化１００】
0005576370.tif 000155
化合物Ｖａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１００ｇ、０．４４３ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２２７ｇ、０．８６６ｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（１５１ｇ、０．８６６ｍｏｌ）を、窒素下０℃で滴下添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）によって精製し、これにより、表題化合物Ｖａを黄色固体（１０６．５ｇ）として得た。
【０６３５】
化合物Ｖｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
乾燥ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中のＶａ（１３５ｇ、０．６３４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（４１．５ｇ、０．６３４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応物を３０℃未満で真空濃縮して溶媒のほとんどを除去した。残留物を５００ｍＬの水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、これにより、表題化合物Ｖｂを白色固体（１４０．５ｇ、９０．５％）として得た。
【０６３６】
化合物Ｖｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）中のＶｂ（９０ｇ、０．３６ｍｏｌ）およびイミダゾール（５０ｇ、０．７３４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（８２．７ｇ、０．５５１ｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を１Ｌの水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、これにより、表題化合物Ｖｃを無色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した（１２５．５ｇ）。
【０６３７】
化合物Ｖｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３８ｇ、１．０ｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中のＶｃ（１８０ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下−２０℃で滴下添加した。添加後、反応物を−２０℃に保ち、３時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＯＨ水溶液の滴下添加によってクエンチした。固体沈殿物を濾過除去し、濾液を真空濃縮し、これにより、表題化合物Ｖｄを薄黄色油（８６．５ｇ、５２．２％）として得た。
【０６３８】
化合物Ｖｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＶｄ（３５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．４ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を、窒素下０℃で小分けにして添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＭｅＩをこの混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を氷／水に撹拌しながら注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物Ｖｅを薄黄色油（２０ｇ、５４．８％）として得た。
【０６３９】
化合物Ｖｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＶｅ（３１ｇ、８９．７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４７ｇ、０．１７９ｍｏｌ）の溶液を、２４時間加熱還流させた。反応物を真空濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物Ｖｆ（２０．２ｇ、９７．３５％）を薄黄色油として得た。
【０６４０】
化合物Ｖｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＶｆ（２０ｇ、８６．４７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２７．２ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２１ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を、窒素下０℃で滴下添加した。次いで、ＤＰＰＡ（２８．６ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は、反応が完了したことを示した。反応物を３０℃未満で真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１）によって精製し、これにより、表題（ｔｔｉｌｅ）化合物Ｖｇ（１５．１ｇ、６７．７％）を薄黄色油として得た。
【０６４１】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＶｇ（１５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）の混合物を、Ｈ２（２５ｐｓｉ、室温）下で４８時間水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）によって精製し、これにより、表題化合物Ｖ（９．８ｇ、７２．８％）を褐色油として得た。
【０６４２】
（実施例ＶＩ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６４３】
【化１０１】
0005576370.tif 000156
化合物ＶＩａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの調製
乾燥エーテル（２Ｌ）中の、Ｖｂ（１７０ｇ、０．６９４ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７４．９ｇ、２．０８２ｍｏｌ）およびＴｏｓ−ＯＨ（４．０ｇ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、これにより、表題化合物ＶＩａ（２３９．５ｇ）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０６４４】
化合物ＶＩｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３４．９ｇ、０．９１７ｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＶＩａ（１５０ｇ、０．４５９ｍｏｌ）の溶液を、窒素下−２０℃で滴下添加した。添加後、反応物を−２０℃に保ち、３時間撹拌した。反応物を、１０％ＮａＯＨ水溶液の滴下添加によってクエンチした。固体沈殿物を濾過除去し、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩｂ（１０５ｇ、７６．５％）を薄黄色油として得た。
【０６４５】
化合物ＶＩｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（エトキシメチル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＶＩｂ（５０ｇ、０．１６６ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１３．３ｇ、０．３３２ｍｏｌ）を、窒素下０℃で小分けにして添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。ヨード−エタン（７７．２ｇ、０．４９８ｍｏｌ）をこの混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を氷／水に撹拌しながら注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、これにより、表題化合物ＶＩｃ（５１．５ｇ）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０６４６】
化合物ＶＩｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（エトキシメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１、５００ｍＬ）中のＶＩｄ（５１．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）の溶液を４０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩｄ（２０．６ｇ、５４．２％）を褐色油として得た。
【０６４７】
化合物ＶＩｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−（エトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＶＩｄ（２２ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２１．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で滴下添加した。次いで、ＤＰＰＡ（２９．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、反応物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応物を３０℃未満で真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩｅ（１５．４ｇ、６３．６％）を無色油として得た。
【０６４８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＶＩｅ（１５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）の混合物を、Ｈ２（２５ｐｓｉ、室温）下で５時間水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩ（１１．０５ｇ、８１．５％）を褐色油として得た。
【０６４９】
（実施例ＶＩＩ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６５０】
【化１０２】
0005576370.tif 000157
化合物ＶＩＩａ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２３℃の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、トランス−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）（ＷＯ０１／８７８３８）、フタルイミド（１．４６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびＴＰＰ−樹脂（４．１４ｇ）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で４８時間撹拌し、次いで樹脂を濾過除去し、濾液を減圧下で濃縮して油を得た。粗油を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩＩａ（１．６ｇ、４７％収率）を得た。
【０６５１】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のＶＩＩａ（１．６ｇ）の溶液を、ヒドラジン水和物（２．３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を８０℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して油とし、ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離する、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物ＶＩＩを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 0.95 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 2 H)
1.45 (s, 9 H)1.71 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 2.84 (br. s., 2 H) 2.99 (d, J=12.88 Hz, 1
H) 3.76 - 3.86 (m, 1 H) 3.85 - 4.01 (m, 1 H). LCMS: M+1=215.
【０６５２】
（実施例ＶＩＩＩ）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０６５３】
【化１０３】
0005576370.tif 000158
化合物ＶＩＩＩａ：リン酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−３−イルエステルジフェニルエステルの調製
０℃に冷却したＴＨＦ（３．３ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−３−オール（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１６４ｕｌ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（２３７ｕｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１８時間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１ｍｌ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩＩＩａを透明油（２．８ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -0.01 (d, J=4.29
Hz, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.54 - 1.74 (m, 1 H)1.96 - 2.18 (m, 2 H) 2.41 (d,
J=12.13 Hz, 1 H) 2.64 - 2.91 (m, 2 H) 3.40 - 3.74 (m, 2 H) 4.07 (ddd,
J=8.21,4.29, 4.17 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.12 - 7.46 (m, 15 H). LCMS:
M+1=554 
【０６５４】
化合物ＶＩＩＩｂ：（３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジンの調製
トルエン（６．７ｍｌ）中のＶＩＩＩａ（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラブチルアンモニウムアジド（１．１４ｇ、４ｍｍｏｌ）で、１００℃にて１８時間処理した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して油とし、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、これにより、表題化合物ＶＩＩＩｂを透明油（４６６ｍｇ、６７％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 0.05 (d, J=8.59
Hz, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.53 - 1.71 (m, 1 H)1.88 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 2.11 -
2.25 (m, 1 H) 2.43 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 2.54 - 2.77 (m, 2 H) 3.46 - 3.71 (m,
2H) 3.82 (br. s., 1 H) 4.05 (dt, J=7.77, 3.82 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=4.04 Hz, 5
H). LCMS: M+H=347.
【０６５５】
化合物ＶＩＩＩｃ：［（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（６．２ｍｌ）中のＶＩＩＩｂ（４３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（３滴）およびトルエン中のトリメチルホスフィンの１Ｍ溶液（３．７２ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して油とした。粗油をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、ピリジン（１２５ｕｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２９７ｍｇ）で５時間処理した。反応混合物を水（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して油とした。粗油をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、表題化合物ＶＩＩＩｃを透明油（３９４ｍｇ、７５％収率）として得た。LCMS: M+H= 421.
【０６５６】
化合物ＶＩＩＩｄ：（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＶＩＩＩｃ（３９４ｍｇ、０．９３７ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を、１気圧、２３℃でバルーンを使用して水素化した。１８時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮して油とした。粗油をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。ピリジン（１０３ｕｌ）、続いてＣＢＺ−Ｃｌ（１４４ｕｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して油とした。粗油を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、表題化合物ＶＩＩＩｄを無色油（３０４ｍｇ、７０％収率）として得た。LCMS: M+1-Boc=365.
【０６５７】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＶＩＩＩｄ（１０１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２３℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して油とした。粗油を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（３ｍｌ）とに分配した。水相を飽和重炭酸ナトリウム（１ｍｌ）で中和した。相を分離し、有機物をブライン（３ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物ＶＩＩＩを無色油（５６ｍｇ、９２％収率）として得た。LCMS: M+H=251
【０６５８】
（実施例ＩＸ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【０６５９】
【化１０４】
0005576370.tif 000159
化合物ＩＸａ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの調製
メタノール（２０ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１気圧にて１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）で２４時間水素化した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濃縮して油とした。粗製アミンをジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、次いで０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（６１９ｕｌ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（５０７ｕｌ、３．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。粗反応物を濃縮して油とし、次いで、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、これにより、表題化合物ＩＸａを無色油（８１１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 1.45 (s, 9 H)
2.67 (br. s., 1 H) 3.24 - 3.49 (m, 2 H) 3.63 - 3.80(m, 2 H) 4.27 - 4.53 (m, 2
H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 4.70 (dd, J=9.73, 4.93 Hz, 1 H) 5.14 (br. s., 2 H) 7.37
(br. s., 5 H); LCMS: M+1-Boc=253.
【０６６０】
２３℃のジクロロメタン（７．６ｍｌ）中のＩＸａ（８１１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．８８ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮して油とし、次いで、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとに分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物ＩＸを透明油（５２６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 2.46 - 2.65 (m, 1
H) 3.22 - 3.41 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.73 (m, 1 H) 4.45 - 4.76
(m, 2 H) 5.05 - 5.22 (m, 2 H) 7.37 (d, J=4.55 Hz, 5 H); LCMS: M+1=253.
【０６６１】
（実施例Ｘ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【０６６２】
【化１０５】
0005576370.tif 000160
化合物Ｘａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中のＶＩｂ（７０．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４７．０ｇ、０．４６５ｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４０．０ｇ、０．３４９ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、５％クエン酸水溶液（３００ｍＬ×３）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ×３）およびブライン（３００ｍＬ×３）で順に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物Ｘａ（９０．０ｇ、８０％）を黄色油として得た。
【０６６３】
化合物Ｘｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＸａ（３２．０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＥｔ３ＢＨ／ＴＨＦ（１．０Ｍ、３７０ｍＬ）を、０℃で１時間かけて滴下添加した。添加後、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ×３）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×３）およびブライン（５００ｍＬ×３）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製し、これにより、表題化合物Ｘｂ（１５．０ｇ、６６％）を無色油として得た。
【０６６４】
化合物Ｘｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３００ｍＬ）中のＸｂ（１５．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液を、２時間還流させた。反応混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に中和し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して残留物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）によって精製し、これにより、表題化合物Ｘｃ（８．２ｇ、７７％）を白色固体として得た。
【０６６５】
化合物Ｘｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＸｃ（９．５ｇ、０．０４７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（８．１ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を、Ｎ２ガス下０℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を、５％クエン酸水溶液（２００ｍＬ×３）、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）およびブライン（２００ｍＬ×３）で順に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、これにより、表題化合物Ｘｄ（１２．６ｇ、９４％）を橙色油として得た。
【０６６６】
化合物Ｘｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＸｄ（１３．２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）およびＮａＮ３（６．１ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２ガス下８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。Ｅｔ２Ｏをメタノール（１５０ｍＬ×３）に換え、これにより、メタノール中の表題化合物Ｘｅの溶液（約１００ｍＬ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６６７】
メタノール（１００ｍＬ）中のＸｅおよび１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、これにより、表題化合物Ｘ（７．８ｇ、９０％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.99-3.81 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H),
3.09-2.90 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18-1.09 (d, 2H); LCMS:
M+H=201.
【０６６８】
（実施例ＸＩ）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６６９】
【化１０６】
0005576370.tif 000161
化合物ＸＩａ：（２Ｒ）−２−｛［（Ｅ）−（４−メトキシフェニル）メチリデン］アミノ｝−２−フェニルエタノールの調製
トルエン（２Ｌ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１４８ｇ、１．０８ｍｏｌ）および４−メトキシベンズアルデヒド（１４７ｇ、１．０８ｍｏｌ）の溶液を、ディーンスタークトラップによって３時間加熱還流させて水を除去した。混合物を濃縮し、残留物を乾燥させ、これにより、表題化合物ＸＩａ（２６５ｇ、９６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６７０】
化合物ＸＩｂ：（２Ｒ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）オキサジリジン−２−イル］−２−フェニルエタノールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中のＸＩａ（２６５ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、機械撹拌子を使用して撹拌した。冷混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２６７ｇ、１．５５ｍｏｌ）を約０．５時間かけて小分けにして添加した。添加後、得られた混合物を０℃で追加で０．５時間撹拌した。次いで、固体を真空濾過によって除去し、固体をＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物ＸＩｂ（２７９．４ｇ、１００％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６７１】
化合物ＸＩｃ：（２Ｒ）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−フェニルエタノールの調製
ＸＩｂ（２７９．４ｇ、１．０３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４３．２ｇ、２．０６ｍｏｌ）を一度に添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。濃ＨＣｌ（１７５ｍＬ）を反応混合物に滴下添加し、濃縮した。残留物を水（２１０ｍＬ）で希釈し、有機材料が抽出できなくなるまでＥｔＯＡｃ（６×２Ｌ）で抽出した。固体Ｎａ２ＣＯ３を慎重に添加することによって、水層をｐＨ＝９に塩基性化（ｂａｓｅｄ）した。水溶液をＣＨＣｌ２（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２００ｍＬ）から再結晶させ、これにより、表題化合物ＸＩｃ（３７ｇ、２３．４％）を淡白色固体として得た。
【０６７２】
化合物ＸＩｄ：エチルＮ−プロプ−２−エン−１−イルグリシネートの調製
Ｋ２ＣＯ３（３３１．７ｇ、２．４ｍｏｌ）、ＮａＩ（３６０ｇ、２．４ｍｏｌ）、ＤＭＦ（１Ｌ）、トリエチルアミン（４８４．８ｇ、４．８ｍｏｌ）およびプロプ−２−エン−１−アミン（８２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（２００ｇ、１．２ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗により０．５時間かけてゆっくり添加した。添加が完了したら氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいだ。冷飽和ＮａＣｌ水溶液（２Ｌ）を濾液に添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これにより、表題化合物ＸＩｄ（１５０ｇ、８７．３％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の反応に直接利用した。
【０６７３】
化合物ＸＩｅ：エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−プロプ−２−エン−１−イルグリシネートの調製
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中のＸＩｄ（１５０ｇ、１．０５ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０６ｇ、１．０５ｍｏＬ）を添加し、溶液を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２２９ｇ、１．０５ｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。混合物を、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、減圧下での蒸留（沸点約１００℃／０．５ｍｍＨｇ）によって精製し、これにより、表題化合物ＸＩｅ（１８０ｇ、７０％）を無色透明の油として得た。
【０６７４】
化合物ＸＩｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）プロプ−２−エン−１−イルカルバメートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中のＸＩｅ（８７ｇ、０．３５８ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（７１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．７１５ｍｏｌ）を、−７８℃で１時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を−７８℃で２時間さらに撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を減圧下での蒸留（沸点約９０℃／０．５ｍｍＨｇ）によって精製し、これにより、表題化合物ＸＩｆ（４５ｇ、６３．１％）を薄黄色油として得た。
【０６７５】
化合物ＸＩｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，６ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５６０ｍＬ）中のＸＩｃ（２６ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＢｒ２（４５ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、イソプロパノール（１０．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中のＸＩｆ（３４．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を３５℃で終夜加熱した。反応物を、氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の溶液（１Ｌ）に注ぎ入れ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＸＩｇ（３０ｇ、５２．９％）を薄黄色油として得た。
【０６７６】
化合物ＸＩｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｐａｒｒ反応槽に、ＸＩｇ（３０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８．４ｇ、１２．５ｍｏｌ％）を投入した。反応槽をＮ２でパージし、次いで、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で４８時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を真空乾燥させ、これにより、表題化合物ＸＩｈ（１９ｇ、１００％）を油として得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０６７７】
化合物ＸＩｉ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＸＩｈ（１９ｇ、０．０９ｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ  ２：１、７５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（３０．２ｇ、０．３６ｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（１８．４ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ／氷（１Ｌ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、これにより、表題化合物ＸＩｉ（１２ｇ、３８％）を白色固体として得た。
【０６７８】
メタノール（５ｍｌ）中のＸＩｉ（７０１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（７０ｍｇ）の混合物を、１気圧、２３℃で水素化した。ＴＬＣ（１：１）ＥｔＯＡｃ−ヘプタンは、反応が完了したことを示した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、次いで濃縮して、表題化合物ＸＩ（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６７９】
生物学的試験、Ｋｉデータおよび細胞アッセイデータ
Ｋｉ決定
Ｋｉ決定、分光光度ベースのアッセイ：ＣＨＫ１阻害剤をＤＭＳＯ中で連続希釈し、これらの希釈物のアリコートを、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、４００ｍＭのＮａＣｌ、８０ｕｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、４０ｕｇ／ｍＬの乳酸脱水素酵素（ｄｅｈｙｄｏｇｅｎａｓｅ）、４ｍＭのホスホエノールピルビン酸塩、２００ｕＭのＮＡＤＨおよび２．５％のＤＭＳＯを含有するｐＨ７．５のトリスＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ中１ｎＭのＣＨＫ１（キナーゼドメイン）を含有する溶液に添加した（阻害剤添加時）。１５分間のプレインキュベーション後、シンチド２ペプチド（１２５ｕＭ、最終濃度）およびＡＴＰ（１５０ｕＭ、最終濃度）の同時添加によって酵素反応を開始させた。基質シンチド２へのリン酸転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰのキナーゼに触媒される生成を、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素の活性を介するＮＡＤＨの酸化と共役させた。ＮＡＤＨのＮＡＤ＋への変換を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｏｒｍａｘ  Ｐｌｕｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）またはＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ  Ｉｎｃ（Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製のマイクロプレートリーダーを使用し、３４０ｎｍ（ε＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）における吸光度の減少によってモニターした。
【０６８０】
データを下記の方程式に当てはめてＫｉａｐｐを決定することにより、ＣＨＫ１の阻害を分析した。
【０６８１】
【数１】
0005576370.tif 000162
（式中、［Ｅ］ｏおよび［Ｉ］ｏは、それぞれ活性酵素濃度および阻害剤濃度であり、Ｋｉは阻害結合定数であり、ＫｍはＡＴＰのミカエリス・メンテン定数であり、ＶｉおよびＶｏは、それぞれ阻害剤の存在下および不在下における基質酸化速度である）
【０６８２】
ＥＣ５０決定（細胞アッセイ）：
ヒストンＨ３リン酸化ＥＬＩＳＡアッセイは、有糸分裂に入る細胞を検出し、ＨｅＬａ細胞またはＭｉａＰａＣａ細胞におけるＤＮＡ損傷によって誘発されるＧ２チェックポイントを抑止する上での化合物の細胞力価を計測するために使用される初代インビトロ細胞ベースのアッセイを表す。候補物質を、有糸分裂に入ったことのマーカーであるＳｅｒ１０上におけるヒストンＨ３リン酸化の増加を尺度として、カンプトテシン誘発性Ｇ２停止を阻害するそれらの能力における力価についてアッセイした。
【０６８３】
パススキャンホスホヒストンＨ３（ＰａｔｈＳｃａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３）（Ｓｅｒ１０）サンドイッチＥＬＩＳＡキットを使用し（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、７１５５番）、メーカーの勧告に従ってアッセイを実施した。組織培養プレートに、ＨｅＬａ細胞またはＭｉａＰａＣａ細胞を播種し、終夜付着させた。次いで、細胞をカンプトセシンで８時間処理して、ＤＮＡ損傷を誘発した。次いで、ノコドゾール（ｎｏｃｏｄｏｚｏｌｅ）の存在下、候補物質または希釈剤を１６時間添加した。次いで、細胞を、プロテアーゼ阻害剤を補充したＡｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ製の緩衝液（８０−１１１４番）で溶解させ、終夜凍結させた。次いで、新鮮な全細胞溶解液を解凍し、３時間振とうしながらＥＬＩＳＡプレートに添加した。その後のすべてのステップ間で、プレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。ビオチン化ホスホヒストンＨ３（ｓｅｒ１０）検出抗体を１時間添加し、続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン二次抗体を１時間添加した。ＴＭＢ基質の添加およびプレート振とう機上での２分間のインキュベーションによって、抗体の発色を実施した。停止液を添加し、分光光度計にて４５０ｎＭの吸光度でプレートを読み取った。４パラメーター分析を使用するシグモイド曲線あてはめにより、ＥＣ５０値を計算した。
【０６８４】
実施例１〜２９９の化合物のＣＨＫ−１キナーゼドメインＫｉデータおよびＣＨＫ−１細胞アッセイＥＣ５０データを以下に示す。「Ｋｉ」欄の下の「％」形式のデータ入力は、Ｋｉデータが利用できないパーセント阻害データである。「ＥＣ５０」欄の下の＊を付けたデータ入力は、ＨｅＬａ細胞ではなくＭｉａ  Ｐａｃａ−２細胞を使用して取得したデータである。ｎ／ａと書かれている場合、データは利用できない。
【０６８５】
【表２−１】
0005576370.tif 000163
【０６８６】
【表２−２】
0005576370.tif 000164
【０６８７】
【表２−３】
0005576370.tif 000165
【０６８８】
【表２−４】
0005576370.tif 000166
【０６８９】
【表２−５】
0005576370.tif 000167
【０６９０】
【表２−６】
0005576370.tif 000168
【０６９１】
【表２−７】
0005576370.tif 000169
【０６９２】
【表２−８】
0005576370.tif 000170
【０６９３】
【表２−９】
0005576370.tif 000171
【０６９４】
【表２−１０】
0005576370.tif 000172