(57)【要約】  一般式（Ｉ）［式中、ｎは１または２を表し、Ｚは水素原子などを表し、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子などを表し、Ａは結合、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは１〜４の整数を表す）、置換基を有していてもよいフェニレン、置換基を有していてもよいピリジンジイル、またはＣ＝Ｏを表し、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルなどを表し、Ｒ４は水素原子などを表す］で表されるピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩などを提供する。2008149834.tif 000062
2008149834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化３１】
2008149834.tif 000056
［式中、ｎは、１または２を表し、
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表し、
Ａは、結合、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは１〜４の整数を表す）、置換基を有していてもよいフェニレン、置換基を有していてもよいピリジンジイル、またはＣ＝Ｏを表し、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、Ｎ’−低級アルカノイルヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリール、または
【化３２】
2008149834.tif 000057
（式中、Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、または低級アルコキシを表し、Ｒ６は、水素原子、オキソ、ジオキソ、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルを表し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を表し、Ｙは、結合、酸素原子、または硫黄原子を表し、ｎａおよびｎｂは、同一または異なって１〜３の整数を表す）を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す)、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表す］
で表されるピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが水素原子である請求項１記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１である請求項１または２記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ２が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが結合である請求項１〜５のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＡがＣＨ２である請求項１〜５のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａがフェニレンである請求項１〜５のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａがピリジンジイルである請求項１〜５のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基である請求項１〜９のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が
【化３３】
2008149834.tif 000058
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ｎａおよびｎｂはそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜９のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が水素原子である請求項１１記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘが窒素原子であり、ｎａおよびｎｂが２である請求項１１または１２記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ６が置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項１１〜１３のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が芳香族複素環基である請求項１〜９のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が下記式（ａ１）〜（ａ１３）
【化３４】
2008149834.tif 000059
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である請求項１〜９のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が下記式（ａ３）〜（ａ１３）
【化３５】
2008149834.tif 000060
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である請求項１〜９のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が下記式（ａ１４）〜（ａ１７）
【化３６】
2008149834.tif 000061
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である請求項１〜９のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアルファー２−デルタ（α２δ）タンパク質の機能調節剤。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質が関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２２】
α２δタンパク質が関与する疾患が掻痒である請求項２１記載の剤。
【請求項２３】
α２δタンパク質が関与する疾患が疼痛である請求項２１記載の剤。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質の機能調節方法。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質が関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２６】
α２δタンパク質が関与する疾患が掻痒である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
α２δタンパク質が関与する疾患が疼痛である請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
α２δタンパク質リガンドの製造のための請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２９】
α２δタンパク質が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項１〜１８のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
α２δタンパク質が関与する疾患が掻痒である請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
α２δタンパク質が関与する疾患が疼痛である請求項２９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファー2-デルタ（α2δ）タンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用なピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャンネルは、細孔形成アルファー1（α1）サブユニットと、補助アルファー2-デルタ（α2δ）、ベータ（β）、およびガンマ（γ）サブユニットの組み合わせによって形成される[アニュアル・レビュー・オブ・セル・アンド・デヴェロプメンタル・バイオロジー（Annual Review of Cell and Developmental Biology）、2000年、16巻、p521-555]。α2δタンパク質は、これらカルシウムチャンネルのカルシウムチャンネル密度と電位依存性運動の両方を調整することが知られている[トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（TRENDS in Pharmacological Science）、2007年、28巻、p220-228]。【０００３】
γ-アミノ酪酸（GABA）誘導体であるガバペンチン（gabapentin）やプレガバリン（pregabalin）などは、中枢神経系（CNS）の疾患、知覚関連障害などに対する有効性が報告され、抗てんかん薬や鎮痛薬として知られている[トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（TRENDS in Pharmacological Science）、2007年、28巻、p75-82]。Gabapentinおよびpregabalinは、α2δタンパク質への高い親和性を有していることから、これらが有する抗てんかん作用や鎮痛作用などの薬理作用は、α2δタンパク質に対する作用が重要な役割を担うと示唆されている[ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、1996年、271巻、p5768-5776、ジャーナル・オブ・メンブラン・バイオロジー（Journal of Membrane Biology）、2001年、184巻、p35-43]。【０００４】
即ち、α2δタンパク質への高い親和性を示す化合物（α2δリガンド）は、CNSの疾患、知覚関連障害などの治療および／または予防剤として有用であると考えられている。具体的には、α2δリガンドは疼痛（例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、幻視痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など）、偏頭痛、掻痒、下部尿路症状、過敏性腸症候群、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、睡眠障害などの疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられている。【０００５】
掻痒は、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、湿疹・皮膚炎、痒疹、乾皮症、真菌症、水疱症、虫刺症、薬疹などの炎症性皮膚疾患をはじめとする多くの皮膚疾患において問題となる症状であり、掻破行動を誘起して皮膚症状を悪化させる。また、慢性腎不全、糖尿病、肝硬変などの肝疾患、甲状腺機能異常、悪性腫瘍、白血病、多発性硬化症などの内科的全身疾患の中にも掻痒を伴うものがある。代表的な掻痒性皮膚疾患の一つである蕁麻疹の痒みが、主にヒスタミンによって生じることは知られているが、それ以外の痒みの発生機序は明らかにされていない。治療には、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、ステロイド外用剤などが用いられているが、すべての掻痒に有効であるとはいえない。また、有効性が高いステロイド外用剤は、長期使用により副作用を伴うことがよく知られている。従って、さらに優れた掻痒の治療および／または予防剤が求められている。【０００６】
一方、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−Ｖ型阻害作用を有する三環式化合物として、例えば化合物（Ａ）などが知られている（特許文献１参照）。また、タキキニン受容体拮抗作用を有する二環式ピリミジン誘導体として、例えば化合物（Ｂ）などが知られている（特許文献２参照）。【０００７】
【化１】
2008149834.tif 000003
【特許文献１】国際公開第０１／８３４６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／０８０６１９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用なピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩などを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の（１）〜（３１）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）【００１０】
【化２】
2008149834.tif 000004
【００１１】
［式中、ｎは、１または２を表し、
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ、または置換基を有していてもよい低級アルコキシを表し、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはＲ１およびＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表し、
Ａは、結合、（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは１〜４の整数を表す）、置換基を有していてもよいフェニレン、置換基を有していてもよいピリジンジイル、またはＣ＝Ｏを表し、
Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、Ｎ’−低級アルカノイルヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリール、または【００１２】
【化３】
2008149834.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、または低級アルコキシを表し、Ｒ６は、水素原子、オキソ、ジオキソ、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、または置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニルを表し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を表し、Ｙは、結合、酸素原子、または硫黄原子を表し、ｎａおよびｎｂは、同一または異なって１〜３の整数を表す）を表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１(式中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいシクロアルキルを表す)、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表す］
で表されるピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２）  Ｚが水素原子である（１）記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）  ｎが１である（１）または（２）記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）  Ｒ４が水素原子である（１）〜（３）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）  Ｒ１が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ２が水素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）  Ａが結合である（１）〜（５）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）  ＡがＣＨ２である（１）〜（５）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）  Ａがフェニレンである（１）〜（５）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）  Ａがピリジンジイルである（１）〜（５）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０）  Ｒ３が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基である（１）〜（９）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１）  Ｒ３が【００１４】
【化４】
2008149834.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ｎａおよびｎｂはそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（９）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２）  Ｒ５が水素原子である（１１）記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３）  Ｘが窒素原子であり、ｎａおよびｎｂが２である（１１）または（１２）記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４）  Ｒ６が置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基である（１１）〜（１３）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５）  Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が芳香族複素環基である（１）〜（９）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１６）  Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が下記式（ａ１）〜（ａ１３）【００１６】
【化５】
2008149834.tif 000007
【００１７】
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である（１）〜（９）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１７）  Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が下記式（ａ３）〜（ａ１３）【００１８】
【化６】
2008149834.tif 000008
【００１９】
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である（１）〜（９）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１８）  Ｒ３が置換基を有していてもよい複素環基であり、該複素環基が下記式（ａ１４）〜（ａ１７）【００２０】
【化７】
2008149834.tif 000009
【００２１】
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である（１）〜（９）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１９）  （１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２０）  （１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質の機能調節剤。
（２１）  （１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質が関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２２）  α２δタンパク質が関与する疾患が掻痒である（２１）記載の剤。
（２３）  α２δタンパク質が関与する疾患が疼痛である（２１）記載の剤。
（２４）  （１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質の機能調節方法。
（２５）  （１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するα２δタンパク質が関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２６）  α２δタンパク質が関与する疾患が掻痒である（２５）記載の方法。
（２７）  α２δタンパク質が関与する疾患が疼痛である（２５）記載の方法。
（２８）  α２δタンパク質リガンドの製造のための（１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２９）  α２δタンパク質が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための（１）〜（１８）のいずれかに記載のピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（３０）  α２δタンパク質が関与する疾患が掻痒である（２９）記載の使用。
（３１）  α２δタンパク質が関与する疾患が疼痛である（２９）記載の使用。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用なピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルヒドラジノカルボニルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。【００２４】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アリールおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。【００２５】
フェニレンは、例えば１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンを意味する。
ピリジンジイルは、例えば２，３−ピリジンジイル、２，４−ピリジンジイル、２，５−ピリジンジイル、２，６−ピリジンジイル、３，４−ピリジンジイルまたは３，５−ピリジンジイルを意味する。【００２６】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリルなどがあげられる。【００２７】
芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−トリアゾリルなどがあげられる。【００２８】
複素環基としては、例えば上記の脂肪族複素環基および芳香族複素環基で例示された基があげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシおよび置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられる。【００３０】
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいフェニレンおよび置換基を有していてもよいピリジンジイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、
下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、芳香族複素環カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、
下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルカルバモイル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいジＣ１−１０アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、ヒドラジノカルボニル、Ｎ’−Ｃ２−１１アルカノイルヒドラジノカルボニルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられる。【００３１】
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および置換基を有していてもよい隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
オキソ、チオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、
下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、
下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、芳香族複素環カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、
下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキルカルバモイル、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいジＣ１−１０アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、芳香族複素環カルバモイル、ヒドラジノカルボニル、Ｎ’−Ｃ２−１１アルカノイルヒドラジノカルボニルなど
からなる群から選ばれる置換基があげられる。【００３２】
置換基群Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソまたはチオキソで置換されていてもよい脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＸＲＹＹ（式中、ＲＸＸおよびＲＹＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、脂肪族複素環カルボニル、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルカルバモイル、およびハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群を意味する。【００３３】
置換基群Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、オキソまたはチオキソで置換されていてもよい脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＸＲＹＹ（式中、ＲＸＸおよびＲＹＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、脂肪族複素環カルボニル、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルカルバモイル、およびハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよいジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群を意味する。【００３４】
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイルおよびＮ’−Ｃ２−１１アルカノイルヒドラジノカルボニルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。【００３５】
Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニルおよびアリールカルバモイルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。【００３６】
Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ７−１６アラルキルおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えばＣ１−１０のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を１つ除いた基があげられる。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分、芳香族複素環基、芳香族複素環カルボニルおよび芳香族複素環カルバモイルの芳香族複素環基部分、ならびにハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。【００３７】
化合物（Ｉ）としては、前記の（２）〜（１８）に記載の化合物が好ましいが、より具体的には、一般式（Ｉ−Ａ）【００３８】
【化８】
2008149834.tif 000010
【００３９】
（式中、ＱはＣＨまたはＮを表し、Ｒ１ＡはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３Ａは１〜３個の置換基を有していてもよい複素環基を表す）
で表される化合物が好ましい。
さらに、化合物（Ｉ−Ａ）の各基において、
ＱがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１Ａが水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
Ｒ３Ａが１〜３個の置換基を有していてもよい下記式（ａ１）〜（ａ１３）【００４０】
【化９】
2008149834.tif 000011
【００４１】
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である化合物が好ましく、
ＱがＣＨであり、
Ｒ１Ａが水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
Ｒ３Ａが１〜３個の置換基を有していてもよい下記式（ａ３）〜（ａ１３）【００４２】
【化１０】
2008149834.tif 000012
【００４３】
のいずれかで表される複素環から形成される複素環基である化合物がより好ましい。
さらにまた、一般式（Ｉ−Ｂ）【００４４】
【化１１】
2008149834.tif 000013
【００４５】
（式中、Ｒ１Ｂは水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表し、Ｒ３Ｂは１〜３個の置換基を有していてもよい下記式（ａ１４）〜（ａ１７）【００４６】
【化１２】
2008149834.tif 000014
【００４７】
で表される複素環から形成される複素環基を表す）で表される化合物が好ましい。
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００４８】
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９９年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、（ｉ）Ａが結合または（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは前記と同義である）であるか、あるいは（ｉｉ）ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ３が置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、Ｎ’−低級アルカノイルヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールまたは【００４９】
【化１３】
2008149834.tif 000015
【００５０】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ｎａおよびｎｂは、それぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ａ）、および化合物（Ｉ−ｂ）は、以下の工程により製造することができる。【００５１】
【化１４】
2008149834.tif 000016
【００５２】
｛式中、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、ＲＡは、ＡＡ−Ｒ３Ａ［式中、ＡＡは結合、または（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは前記と同義である）を表し、Ｒ３Ａは前記Ｒ３と同義であるか、あるいはＡＡはＣ＝Ｏを表し、Ｒ３Ａは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、Ｎ’−低級アルカノイルヒドラジノカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリール、または【００５３】
【化１５】
2008149834.tif 000017
【００５４】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ｎａおよびｎｂはそれぞれ前記と同義である）を表す］を表し、Ｐ１は有機合成化学で常用される窒素原子の保護基、例えば、メチルカーバメート、エチルカーバメート、tert-ブチルカーバメート、９−フルオレニルメチルカーバメート、２，２，２−トリクロロエチルカーバメート、ビニルカーバメート、アリルカーバメートなどのカーバメート基などを表し、Ａｒａは、２−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ペンタフルオロフェニルなどのアリール基を表し、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの低級アルキル基を表し、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表し、ｕは、１または２を表す｝
工程１
化合物（ｉｉｉ）は、化合物（ｉ）を溶媒中、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の酸素原子受容体および水素原子受容体の存在下、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の化合物（ｉｉ）と、−７８℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによって製造することができる。【００５５】
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジクロロメタンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくはトルエン、ＴＨＦなどがあげられる。
酸素原子受容体としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどがあげられ、水素原子受容体としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアザジカルボキサミド、１，１’−（アザジカルボニル）ジピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアザジカルボキサミドなどがあげられる。トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤを組み合わせて用いることが好ましい。さらに上記の試薬の代わりに（シアノメチレン）トリブチルホスホランを単独で用いることもできる。【００５６】
ここで、化合物（ｉ）は市販品として得ることができ、化合物（ｉｉ）は市販品として、または公知の方法（例えば、Synlett, 1999, 1301）に従い得ることができる。
工程２
化合物（ｉｖ）は、化合物（ｉｉｉ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは３当量から大過剰量の酸の存在下、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１０℃と１００℃の間の温度で、５分間から７２時間処理することによって製造することができる。【００５７】
溶媒としては、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ニトロメタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＴＨＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくはエタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルまたはそれらと水との混合溶媒などがあげられる。【００５８】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテル錯体、四塩化スズ、シリカゲル、臭化亜鉛などがあげられ、好ましくは塩酸、酢酸、ＴＦＡなどがあげられる。
また、化合物（ｉｖ）は、化合物（ｉｉｉ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは３当量から大過剰量の塩基の存在下、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは１０℃と１００℃の間の温度で、５分間から７２時間処理することによって製造することもできる。【００５９】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ＴＨＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくはエタノール、ＴＨＦ、またはそれらと水との混合溶媒などがあげられる。
塩基としては、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどがあげられ、好ましくはナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムなどがあげられる。
工程３
化合物（ｖｉ）は、化合物（ｉｖ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基存在下、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の化合物（ｖ）と、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と溶媒の沸点の間の温度で、５分間から７２時間反応させることによって製造することができる。【００６０】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ピリジン、テトラリンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどがあげられる。【００６１】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。
ここで、化合物（ｖ）は市販品として、または公知の方法［例えば、バイオオルガニック・アンド・メディシナルケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、2005年、13巻、ｐ5717−5732などに記載の方法］でまたはそれに準じた方法で得ることができる。
工程４
化合物（ｖｉｉ）は、化合物（ｖｉ）を無溶媒でまたは溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量のメルカプタン化合物で、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間から７２時間処理することによって製造することができる。【００６２】
溶媒としては、例えばクロロホルム、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡなどがあげられる。
メルカプタン化合物としては、例えばＣ１−２０アルキルメルカプタン、メルカプト酢酸などがあげられ、好ましくはメルカプト酢酸などがあげられる。【００６３】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、ＤＢＵなどがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。
工程５
化合物（ｘ−ａ）は、化合物（ｖｉｉ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の化合物（ｉｘ）と、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間から７２時間反応させることによって製造することができる。【００６４】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ピリジン、テトラリンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡなどがあげられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどがあげられ、好ましくは炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどがあげられる。【００６５】
ここで、化合物（ｉｘ）は、市販品として、または公知の方法（例えば、日本化学会編  第５版  実験化学講座１３などに記載の方法）に従い得ることができる。
工程６
化合物（ｖｉｉｉ）は、化合物（ｖｉ）および化合物（ｉｘ）を用い、上記工程５と同様にして製造することができる。【００６６】
また、化合物（ｖｉｉｉ）は、化合物（ｖｉ）および化合物（ｘｉ）を用い、上記工程１と同様にして製造することもできる。
ここで、化合物（ｘｉ）は、市販品として、または公知の方法（例えば、日本化学会編  第５版  実験化学講座１４などに記載の方法）に従い得ることができる。
工程７
化合物（ｘ−ａ）は、化合物（ｖｉｉｉ）を用い、上記工程４と同様にして製造することができる。
工程８
化合物（ｘｉｉ−ａ）は、化合物（ｘ−ａ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の酸化剤で、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは０℃と５０℃の間の温度で、５分間から７２時間処理することによって製造することができる。【００６７】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、ジクロロメタンなどがあげられる。【００６８】
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくはメタクロロ過安息香酸などがあげられる。
なお、化合物（ｘｉｉ−ａ）において、ｍが１である化合物とｍが２である化合物は、それぞれ例えば酸化剤の当量数、反応の温度などを調節することにより得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率などは特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
工程９
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ｘｉｉ−ａ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜２０当量の化合物（ｘｉｉｉ）と、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間から７２時間反応させることによって製造することができる。【００６９】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチルなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタンなどがあげられる。【００７０】
ここで、化合物（ｘｉｉｉ）は例えば市販品などとして得ることができる。
工程１０
化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（ｖｉｉ）を用い、上記工程８および９と同様にして製造することができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、（ｉ）Ａが置換基を有していてもよいフェニレンまたは置換基を有していてもよいピリジンジイルであるか、あるいは（ｉｉ）Ａが結合であり、Ｒ３が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基である化合物（Ｉ−ｃ）は、以下の工程に従い製造することができる。【００７１】
【化１６】
2008149834.tif 000018
【００７２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ｘ１およびｕは、それぞれ前記と同義である。また、ＡｒｂはＡ１−Ｒ３（式中、Ａ１はＡの定義のうちの置換基を有していてもよいフェニレン、または置換基を有していてもよいピリジンジイルを表し、Ｒ３は前記と同義を表すか、あるいはＡ１は結合を表し、Ｒ３がＲ３の定義のうちの置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい複素環基を表す）を表す］
工程１１
化合物（ｘ−ｂ）は、製造法１の工程４で得られる化合物（ｖｉｉ）を、溶媒中、触媒量から１０当量の銅化合物またはパラジウム化合物の存在下、１〜１０当量の化合物（ｘｉｖ）と、室温と１４０ ℃の間の温度で、５分間から７２時間反応させることによって製造することができる。反応は、触媒量から１０当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量から１０当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。【００７３】
銅化合物としては、例えば銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）などがあげられ、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）などがあげられる。パラジウム化合物としては、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）などがあげられ、好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジンなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミンなどがあげられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセンなどがあげられ、好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ヘキサンなどがあげられ、好ましくはＴＨＦ、 ＤＭＦなどがあげられる。
工程１２
化合物（ｘｉｉ−ｂ）は化合物（ｘ−ｂ）を用い、製造法１の工程８と同様にして製造することができる。
工程１３
化合物（Ｉ−c）は化合物（ｘｉｉ−ｂ）を用い、製造法１の工程９と同様にして製造することができる。【００７４】
ここで化合物（ｘｉｖ）は市販品として、または従来より公知の方法により得ることができる。
例えば、化合物（ｘｉｖ）におけるＡｒｂ中のＲ３が下記式（ｂ１）〜（ｂ１４）のいずれかで表される基である場合は、以下の工程Ａ１〜Ａ１０に示すスキームに従い得ることもできる。なお、各工程における反応条件などは、有機合成化学の分野で従来より公知の同類の反応における条件を適応することができる。【００７５】
【化１７】
2008149834.tif 000019
【００７６】
（式中、Ｒｂ１およびＲｂ２はＲ３の定義のうちの置換基を有していてもよい複素環基中の置換基を表し、ＮＨＲｂ１１はＲ３の定義のうちの置換基を有していてもよい複素環基中の置換基の１つを表す）
工程Ａ１【００７７】
【化１８】
2008149834.tif 000020
【００７８】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１およびＮＨＲｂ１１はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを意味し、Ｐｈはフェニルを意味する）
工程Ａ２【００７９】
【化１９】
2008149834.tif 000021
【００８０】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１、Ｘ２およびＰｈはそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ３【００８１】
【化２０】
2008149834.tif 000022
【００８２】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１、Ｘ２、ＤＥＡＤ、ＣＤＩおよびＰｈはそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ４【００８３】
【化２１】
2008149834.tif 000023
【００８４】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１、Ｘ２、ＤＥＡＤ、ＣＤＩおよびＰｈはそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ５【００８５】
【化２２】
2008149834.tif 000024
【００８６】
（式中、Ｘ１、Ａ１およびＲｂ１はそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ６【００８７】
【化２３】
2008149834.tif 000025
【００８８】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１、Ｘ２およびＣＤＩそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ７【００８９】
【化２４】
2008149834.tif 000026
【００９０】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１およびＸ２はそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ８【００９１】
【化２５】
2008149834.tif 000027
【００９２】
（式中、Ｘ１、Ａ１およびＲｂ１はそれぞれ前記と同義であり、ＷＳＣは１−エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの水溶性カルボジイミドを意味し、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ｃＨ２ＳＯ４は濃硫酸を意味する）
工程Ａ９【００９３】
【化２６】
2008149834.tif 000028
【００９４】
（式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｂ１、Ｒｂ２、ＷＳＣ、ＨＯＢｔ、ＤＥＡＤ、ＰｈおよびＤＢＵはそれぞれ前記と同義である）
工程Ａ１０【００９５】
【化２７】
2008149834.tif 000029
【００９６】
（式中、Ｘ１、Ａ１およびＲｂ１はそれぞれ前記と同義である）
製造法３
また別法として、化合物（Ｉ−ｃ）のうち、ＡｒｂがＡ１−Ｒ３ｂ（式中、Ａ１は前記と同義であり、Ｒ３ｂは上記式（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれかで表される基を表す）である化合物（Ｉ−ｃ１）は、下記のスキームに示す方法によっても製造することができる。即ち、化合物（Ｉ−ｃ１）は、上記製造法２の工程１１と同様にして得られる化合物（ｘ−ｂ１）を上記工程Ａ１〜Ａ１０のいずれかと同様の工程に付し化合物（ｘ−ｂ２）を得た後、製造法２の工程１２〜１３と同様の処理を行うことによっても製造することができる。【００９７】
【化２８】
2008149834.tif 000030
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ａ１およびＲ３ｂはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ３ｃは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨを表す）
製造法４
さらに、化合物（Ｉ−ｃ）のうち、ＡｒｂがＡ１−Ｒ３ｂ（式中、Ａ１およびＲ３ｂはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｃ１）は、上記製造法２の工程１３などで得られる化合物（Ｉ−ｃ２）を上記工程Ａ１〜Ａ１０のいずれかと同様の処理を行うことによっても製造することができる。【００９９】
【化２９】
2008149834.tif 000031
【０１００】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚ、ｎ、Ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ前記と同義である）
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ３が水素原子である化合物（Ｉ−ｄ）は、以下のスキームに示す方法に従い製造することができる。即ち、製造法１の工程１０で得られる化合物（Ｉ−ｂ）を、有機合成化学の分野で従来より公知の方法でホルミル化を行うか、製造法１の工程４で得られる化合物（ｖｉｉ）について同様のホルミル化を行い化合物（ｖｉｉ−１）を得た後、次いで製造法１の工程１０と同様の処理を行うことによって製造することができる。【０１０１】
【化３０】
2008149834.tif 000032
【０１０２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ  第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、Ｖｃｈ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｍｂｈ（１９９９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。【０１０３】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。【０１０４】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。【０１０５】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第２１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。【０１０６】
【表１】
2008149834.tif 000033
【０１０７】
【表２】
2008149834.tif 000034
【０１０８】
【表３】
2008149834.tif 000035
【０１０９】
【表４】
2008149834.tif 000036
【０１１０】
【表５】
2008149834.tif 000037
【０１１１】
【表６】
2008149834.tif 000038
【０１１２】
【表７】
2008149834.tif 000039
【０１１３】
【表８】
2008149834.tif 000040
【０１１４】
【表９】
2008149834.tif 000041
【０１１５】
【表１０】
2008149834.tif 000042
【０１１６】
【表１１】
2008149834.tif 000043
【０１１７】
【表１２】
2008149834.tif 000044
【０１１８】
【表１３】
2008149834.tif 000045
【０１１９】
【表１４】
2008149834.tif 000046
【０１２０】
【表１５】
2008149834.tif 000047
【０１２１】
【表１６】
2008149834.tif 000048
【０１２２】
【表１７】
2008149834.tif 000049
【０１２３】
【表１８】
2008149834.tif 000050
【０１２４】
【表１９】
2008149834.tif 000051
【０１２５】
【表２０】
2008149834.tif 000052
【０１２６】
【表２１】
2008149834.tif 000053
【０１２７】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：α2δタンパク質結合実験
実験は、ウッドルッフ（Woodruff GN.）らの報告（Journal of Biological Chemistry 1996; 271: 5768-76）を参考に、European Journal of Pharmacology 1993; 244: 293-301に記載の方法に準じて行った。【０１２８】
(1) ラット大脳皮質からの膜画分の調製
SD系雄性ラットを6週齢で購入し7日間以上予備飼育した後、大脳皮質を摘出した。摘出した大脳皮質を、トリス−スクロースバッファー［Tris-sucrose buffer A（0.32 mol/L sucrose、5 mmol/L tris-acetate、1 mmol/L EDTA、1 mmol/L EGTA、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含む、pH7.4）］により軽く洗浄した。大脳皮質をTris-sucrose buffer Aに入れ、テフロンホモジナイザーを用いて15ストローク（毎分250回転）ホモジナイズして粗抽出液を得た。粗抽出液を4 ℃、10分間、毎分2000回転で遠心し、上清を回収した。ここで得られた沈殿にTris-sucrose buffer Aを添加した後、上記と同様のホモジナイズおよび遠心操作を行い、得られた上清を上記で得られた上清と合わせることにより全回収上清とした。全回収上清を、4 ℃、30分間、毎分20000回転の遠心操作に供した後、上清（細胞質画分）を除いた。残った沈殿（細胞膜画分）にTris-acetate buffer A（5 mmol/L tris-acetate、1 mmol/L EDTA、1 mmol/L EGTA、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠を含む、pH8.0）を加えて、1時間撹拌した。撹拌した抽出液を4 ℃、30分間、毎分26500回転の遠心操作に供した後、得られた沈殿にTris-sucrose buffer B（1.2 mol/L sucrose、5 mmol/L tris-acetate、pH7.4）を添加し、遠心管に15 mLずつ分注した。各遠心管に9 mLのTris-sucrose buffer C（0.9 mol/L sucrose、5 mmol/L tris-acetate、pH7.4）を界面が乱れないように静かに重層した。この遠心管を4 ℃、90分間、毎分43000回転の遠心操作に供した後、Tris-sucrose buffer BとTris-sucrose buffer Cの界面に位置する膜画分をパスツールピペットにて回収した。回収した膜画分にTris-acetate buffer B（5 mmol/L tris-acetate、pH7.4）を添加し、4 ℃、20分間、毎分26500回転で遠心した。得られた沈殿をTris-acetate buffer Bに再懸濁して大脳皮質膜画分とし、結合実験に使用するまで−80 ℃で保存した。結合実験に使用する際には、4 ℃、30分間、毎分32000回転で保存懸濁液を遠心した後、得られた沈殿に結合実験に用いるBinding buffer（後述）を添加して、注射針をつけたシリンジを用いて再懸濁することにより目的の濃度に調整した。
(2) [3H]-Gabapentin結合阻害実験
96ウェル丸底プレートの各ウェルに、Binding buffer（0.1 w/v% BSAを含む10 mmol/L HEPES溶液をNaOHでpH 7.4に調整）で最終濃度の5倍濃度に希釈した被験化合物20μL、Binding buffer で100 nmol/Lに希釈した[3H]-Gabapentin 20μL（最終濃度20 nmol/L）、および上記(1)で得られたラット大脳皮質膜画分60μL（12 μg 膜画分）を加えて十分に混和後、室温にて1時間反応させた。反応後、0.3 vol％ polyethyleneimineを50μL/well加えたフィルタープレートおよびセルハーベスターを用いて反応サンプルを吸引ろ過した。その後、氷冷したWash buffer（100 mmol/L NaCl、0.1 w/v％ BSA）にてフィルターを洗浄した。洗浄後、乾燥させたフィルタープレートにシンチレーションカクテル（MicroScint-20、PerkinElmerより購入）を50μL/well加え、フィルター上の放射活性を測定した。なお、被験化合物非存在下に得られた放射活性を全結合量とし、終濃度100μmol/Lの非標識Gabapentinを被験化合物として加えて得られた放射活性を非特異的結合量とした。被験化合物存在下に得られた放射活性を結合量として、被験化合物の結合阻害活性を下式にしたがって算出した。【０１２９】
【数１】
2008149834.tif 000054
【０１３０】
その結果、化合物7、8、9、11、12、14、15、16、17、18、20、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、110、111、112、113、114、115、116、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、158、163、164、171、177、178、179、180、181、182、183、184は、0.1 μmol/Lで50%以上の阻害活性を示した。【０１３１】
上記の試験により、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩はα2δタンパク質への高い親和性を有することが確認された。したがって、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、α2δタンパク質の機能を調節できることが期待され、疼痛（例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、幻視痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など）、偏頭痛、掻痒、下部尿路症状、過敏性腸症候群、てんかん、下肢静止不能症候群、ホットフラッシュ、気分障害、睡眠障害などの疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。
試験例２：絞扼性神経損傷ラットにおける化合物の疼痛抑制作用
Mosconi and Krugerらの方法［ペイン（pain）、1996年、第64巻、p37-57］を一部改変して、絞扼性神経損傷ラットを作製した。【０１３２】
雄性Crl:CD（SD）ラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で、左後肢の坐骨神経を剥離し、剥離部位に長さ2 mmのポリエチレンチューブ（商品名：intramedic、サイズ:PE-60、Becton Dickinson社製）を覆い被せた。術後14〜21日目に、ラットを、下部に金属メッシュをセットしたアクリル製の4連ケージ（幅900X奥行き210X高さ140 mm）に入れ、少なくとも20分間環境に慣れさせた後、痛みの評価を行った。【０１３３】
痛みの評価は、von Frey filament（商品名:touch test sensory evaluator、型番:model 58011、室町機械（株）製）を用いて行い、結果を痛覚閾値として算出した。つまり、刺激強度の異なるvon Frey filamentを絞扼性神経損傷ラットの損傷側の足裏に刺激を与え、足を引っ込める刺激強度を求め、Dixonのup down法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Annual Review of Pharmacology and Toxycology）、1980年、第20巻、p441-462］により50％痛覚閾値（Paw withdrawal threshold）（g）を算出した。なお、正常ラットの50％痛覚閾値は平均10〜12 gを示した。【０１３４】
試験化合物の評価には、50％痛覚閾値が4 g未満のラットを用い、試験化合物は0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、5 mL/kgの容量で経口投与した。その3時間後にvon Frey filamentを用いて痛覚閾値を測定した。
その結果、化合物16、20、43、72、74、89、90および137は、30 mg/kg以下の用量で痛覚閾値の有意な増加作用を示した。即ち、これらの化合物は疼痛の治療および／または予防効果を有することが確かめられた。【０１３５】
従って、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は疼痛の治療および／または予防剤として有用であり、より具体的には、例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、ＨＩＶ関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛などの治療および／または予防剤として有用であると考えられた。
試験例３：ハプテン反復塗布慢性皮膚炎モデルの掻痒に対する作用
ハプテン反復塗布慢性皮膚炎モデルの作製は、北垣らの方法「ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Journal of Investigative Dermatology）、1995年、第105巻、p.749−755」を若干改変して行った。【０１３６】
ハプテンとしてオキサゾロン（シグマ・アルドリッチ社製）を用い、アセトン（関東化学社製）に溶解して0.5 w/v%オキサゾロン−アセトン溶液（抗原溶液）とした。抗原溶液をBALB/c雄性マウス(6週齢)の剃毛した吻側背部へ10 μL塗布して感作し、7日後(day 0)、同一部位に10 μL抗原溶液を2日、もしくは3日間隔でday 16まで反復塗布チャレンジを行い慢性皮膚炎モデルを作製した。試験化合物（化合物3および35）は、0.5 w/v％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液に10 mg/mLの濃度で懸濁し、day 16における抗原溶液塗布1時間前に10 mL/kgを経口投与した。また、コントロール群として0.5 w/v％MC水溶液のみを同様に経口投与した群を設けた。【０１３７】
Day 16におけるマウスのそう痒反応の解析は倉石らの方法「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European journal of phamacology）、1995年、275巻、p. 229−233」を若干改変して行った。
マウスを新しい環境に適応させるため、アクリル製観察用ケージ（7.5 x 8 x 15 cm）に1時間放置した。抗原溶液を吻側背部へ塗布後直ちにケージに戻し、8 mmビデオカメラレコーダーで無人環境下に行動を撮影した。ビデオの再生により、抗原溶液塗布後1時間の掻破行動を観察した。後肢による塗布部位およびその周辺への掻破行動の回数を数えた。マウスは約1秒間に数回の非常に速い連続した掻破行動を示すが、この一連の行動を1回の掻破行動とみなした。【０１３８】
結果を第２２表に示す。【０１３９】
【表２２】
2008149834.tif 000055
【０１４０】
化合物3投与群の掻破行動回数は、225±37回と、コントロール群の掻破行動（466±51回）に比べて有意に減少していた（***:P <0.001、t-test）。
化合物35投与群の掻破行動回数は、84±33回と、コントロール群の掻破行動（298±37回）に比べて有意に減少していた（***:P <0.001、t-test）。
以上の結果から、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は掻痒治療剤として有用であることがわかった。【０１４１】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【０１４２】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。【０１４３】
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。【０１４４】
以下、本発明を参考例および実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
参考例１  (S)-2-ニトロ-N-(ピロリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
市販の (S)-(-)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリジンメタノール（15.0 g, 74.5 mmol）、N-tert-ブトキシカルボニル-o-ニトロベンゼンスルホンアミド（27.2 g, 90 mmol）およびトリフェニルホスフィン（29.3 g, 111.8 mmol）を窒素雰囲気下でトルエン（500 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液, 50.8 mL, 111.8 mmol）を60℃で15分間かけて滴下し、同温度で2時間攪拌した。反応液を氷冷後、析出した白色固体を濾別し、濾液を減圧留去することによりN-tert-ブトキシカルボニル-N-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イルメチル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色油状物の混合物として得た。得られた混合物を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル（200 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥することにより(S)-2-ニトロ-N-(ピロリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（15.1 g, 63%）を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 286 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.78-2.08 (m, 3H), 3.12-3.31 (m, 4H, overlapped with DMSO), 3.58 (m, 1H), 7.88-8.12 (m, 3H), 8.61 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 9.10 (brs, 1H), 9.48 (brs, 1H).
参考例２  (S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル
参考例１で得られた(S)-2-ニトロ-N-(ピロリジン-2-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩（5.6 g, 17.4 mmol）および市販の4-クロロ-2-メチルチオ-5-ピリミジンカルボン酸エチル（5.28 g, 22.7 mmol）を1,4-ジオキサン（100 mL）に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（8.9 mL, 52.2 mmol）を室温で添加し、1時間攪拌した。析出した白色固体を濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣に飽和食塩水を加え洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒（100 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。析出してきた固体を濾取し、乾燥することにより(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（7.1 g, 85%）を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 482 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.36 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.37-3.65 (m, 3H), 4.31 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.69 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.44 (s, 1H).
参考例３  (S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン
参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（12.6 g, 26.2mmol）をDMF／エタノール＝１／１（120 mL）に溶解し、メルカプト酢酸（5.46 mL, 78.6 mmol）およびDBU（23.5 mL, 157.2 mmol）を添加し、75℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をアセトンでトリチュレートすることにより(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（4.4 g, 67%）を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 251 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.71 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.31 (ddd, J = 3.66, 8.06, 14.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8.25, 15.03 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 3H), 6.93 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H).
参考例4  4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸
市販の4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン（1.00 g, 5.13 mmol）をTHF（10 mL）に溶解し、−78℃で、2 mol/L リチウムジイソプロピルアミド／THF‐エチルベンゼン溶液（5.9 mL, 11.8 mmol）を加え、−78℃で1時間攪拌した。混合物に−78℃でドライアイスを加え、室温で1.5時間攪拌した。10% 塩酸および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンでリスラリーし、得られた固体を濾取することで、4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸（964 mg, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 237 [M‐H]−.  1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.60 (s, 3H), 9.68 (brs, 1H).
参考例5  (S)-2-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル
市販の(S)-(‐)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリジンメタノール（1.00 g, 4.97 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、フタルイミド（877 mg, 5.96 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.96 g, 7.46 mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液, 3.4 mL, 7.46 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した後、60 ℃で4時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-2-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.88 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 331 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24-1.35 (s, 9H), 1.70-2.06 (m, 4H), 3.32-3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 2H).
参考例6  (S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル
参考例5で得られる(S)-2-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-ピロリジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル（4.67 g, 14.1 mmol）をエタノール（71 mL）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（1.4 mL, 28.2 mmol）を加え、70 ℃で2時間攪拌した。濾過により不溶物を除いた後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル（1.65 g, 58%）を得た。
ESI-MS: m/z 201 [M + H] +.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.47 (s, 9H), 1.71-1.99 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.24-3.51 (m, 2H), 3.77 (m, 1H).
参考例7  (S)-N-[(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル)メチル]-4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸アミド
参考例4で得られる4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)-ピリミジン-5-カルボン酸（528 mg, 2.21 mmol）に塩化チオニル（1.6 mL, 22.1 mmol）およびDMF（0.025 mL）を加え、90 ℃で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を12時間減圧乾燥した。得られた残渣をジクロロメタン（11 mL）に溶解し、−78℃でトリエチルアミン（0.25 mL, 1.76 mmol）、および参考例6で得られる(S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボン酸  tert-ブチルエステル（295 mg, 1.47 mmol）のジクロロメタン（11 mL）溶液を加え、−78℃で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-N-[(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル)メチル]-4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸アミド（538 mg, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 421 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.43 (s, 9H), 1.70-2.00 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 8.24 (brs, 1H).
参考例8  (S)-N-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸アミド  塩酸塩
参考例7で得られる(S)-N-[(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル)メチル]-4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸アミド（925 mg, 2.21 mmol）を酢酸エチル（2 mL）に溶解し、4 mol/L 塩酸‐酢酸エチル（11 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を濾取することで、(S)-N-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸アミド  塩酸塩（726 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 322 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.88-2.29 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.20-3.46 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 8.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.10 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H).
参考例9  (S)-7-クロロ-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン
参考例8で得られる(S)-N-[(ピロリジン-2-イル)メチル]-4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸アミド  塩酸塩（100 mg, 0.280 mmol）に1,4-ジオキサン（5.4 mL）および炭酸カリウム（770 mg, 5.60 mmol）を加え、80 ℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、残渣をクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-7-クロロ-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（10.6 mg, 13%）を得た。
ESI-MS: m/z 285 [M + H] +.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.58 (m, 1H), 1.75-2.28 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.52-3.99 (m, 4H).
【実施例１】
【０１４５】
(S)-5-(4-シアノベンジル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物1）
工程１：(S)-4-(2-{[(4-シアノベンジル)(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
参考例2で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（1.50 g, 3.11 mmol）をDMF（20 mL）に溶解し、4-シアノベンジルブロミド（794 mg, 4.05 mmol）および炭酸カリウム（597 mg, 4.05 mmol）を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより(S)-4-(2-{[(4-シアノベンジル)(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチル（1.85 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 597 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.36 (t, J = 6.41 Hz, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.79-2.01 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.53-3.74 (m, 3H), 4.31 (q, J = 6.41, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.59-7.73 (m, 3H), 7.95 (dd, J = 1.46, 7.88 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
工程２：(S)-5-(4-シアノベンジル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オンの合成
工程１で得られた(S)-4-(2-{[(4-シアノベンジル)(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチル（1.85 g, 3.10 mmol）をDMF／エタノール＝１／１（20 mL）に溶解し、メルカプト酢酸（0.647 mL, 9.30 mmol）およびDBU（2.78 mL, 18.6 mmol）を添加した後、75℃で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって(S)-5-(4-シアノベンジル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（1.12 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 366 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.62 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.25, 2H), 7.66 (d, J = 8.25, 2H), 8.89 (s, 1H).
工程３：(S)-5-(4-シアノベンジル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物1）の合成
工程２で得られた(S)-5-(4-シアノベンジル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.927 g, 2.54 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（65%; 1.01 g, 3.81 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をTHF（20 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン／THF溶液（12.7 mL, 25.4 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させることにより標記化合物（化合物1）（0.620 g, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 363 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.61, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 3.23-3.39 (m, 3H, overlapped with DMSO), 3.51-3.62 (m, 4H), 4.52 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H).
【実施例２】
【０１４６】
(S)-5-シクロペンチルメチル-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物2）
工程１：(S)-4-(2-{[シクロペンチルメチル-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（1.00 g, 2.08 mmol）をトルエン（20 mL）に溶解し、シクロペンタンメタノール（0.337 mL, 3.11 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.817 g, 3.11 mmol）およびアゾジアルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液, 1.42 mL, 3.11 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷冷後、析出した白色固体を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより(S)-4-(2-{[(シクロペンチルメチル)(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチルを混合物として得た。
工程２：(S)-5-シクロペンチルメチル-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物2）の合成
工程１で得られた(S)-4-(2-{[(シクロペンチルメチル)(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸エチルを用い、実施例１の工程２および工程３と同様にして標記化合物（化合物2）（0.41 g, 60% (3工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 330 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.17 (t, J = 7.51 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.47-1.71 (m, 7H), 1.79 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 3.32-3.51 (m, 6H), 3.66 (m, 3H), 5.79 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H).
【実施例３】
【０１４７】
(S)-5-(2,4-ジフルオロベンジル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物3）
参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（3.10 g, 6.44 mmol）を用い、実施例１と同様にして標記化合物（化合物3）（1.26 g, 52% (4工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 374 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.21 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.35-3.56 (m, 5H), 3.70 (m, 2H), 4.68 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.46 (q, J = 8.06 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例４】
【０１４８】
(S)-5-シクロペンチルメチル-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物4）
参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.600 g, 1.25 mmol）を用い、実施例２と同様にして標記化合物（化合物4）（0.106 g, 27% (4工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 316 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22-2.23 (m, 13H), 2.98 (d, J = 5.12 Hz, 3H), 3.37-3.56 (m, 4H), 3.65-3.77 (m, 3H), 5.02 (brd, J = 4.46 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例５】
【０１４９】
9-エチルアミノ-5-(4-ニトロベンジル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物5）
参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（3.00 g, 6.23 mmol）を用い、実施例１と同様にして標記化合物（化合物5）（0.539 g, 23% (4工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 383 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.25-3.43 (m, 4H, overlapped with DMSO), 3.53-3.64 (m, 3H), 4.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.14 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H).
【実施例６】
【０１５０】
5-(4-アミノベンジル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物6）
実施例５で得られた化合物5（0.496 g, 1.30 mmol）をエタノール／THF＝5／1（12 mL）に溶解し、10% パラジウム炭素（Pd-C）（50%含水、276 mg, 0.130 mmol）を加え、水素ガス気流下で2時間攪拌した。不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（化合物6）（0.410 g, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 353 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 7.70, 15.0 Hz, 1H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.70 (m, 3H), 4.53 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H).
【実施例７】
【０１５１】
(S)-N-[4-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イルメチル)フェニル]ニコチンアミド（化合物7）
実施例６で得られた化合物6（80.0 mg, 0.227 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、ニコチン酸クロリド・塩酸塩（61.0 mg, 0.340 mmol）およびトリエチルアミン（0.095 mL, 0.340 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（化合物7）（54.3 mg, 52%）を得た。
ESI-MS: m/z 458 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.11 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 3H), 3.47-3.61 (m, 4H), 4.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.12 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.57 (ddd, J = 0.91, 4.77, 7.88 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 8.29 (ddd, J = 1.47, 2.20, 7.78 Hz, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.76 (dd, J = 1.47, 4.77 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 0.91, 2.20 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H).
【実施例８】
【０１５２】
(S)-5-[(2-シアノピリジン-5-イル)メチル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物8）
工程１：5-ブロモメチル-2-シアノピリジンの合成
市販の2-シアノ-5-メチルピリジン（1.90 g, 16.1 mmol）をクロロホルム（100 mL）に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド（4.29 g, 24.1 mmol）およびα,α-アゾビスイソブチロニトリル（0.792 g, 4.82 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。反応液を氷冷後、析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより5-ブロモメチル-2-シアノピリジン（1.69 g, 53%）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.80 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 0.92, 8.07 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1H), 8.81 (bd, J = 1.83 Hz, 1H).
工程２：工程１で得られた5-ブロモメチル-2-シアノピリジン（273 mg, 1.08 mmol）と参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（400 mg, 0.831 mmol）を用い、実施例１と同様にして標記化合物（化合物8）（56.0 mg, 19% (4工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 364 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.21 (t, J = 7.76 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.32-3.50 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.46 (brs, 1H), 7.66 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.98, 7.76 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例９】
【０１５３】
(S)-5-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物9）
工程１：4-ブロモメチル-3-クロロベンゾニトリルの合成
市販の3-クロロ-4-メチルベンゾニトリル（2.00 g, 13.2 mol）を用い、実施例８の工程１と同様にして標記化合物（1.83 g, 63%）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.57 (s, 2H), 7.55 (brd, J = 1.47 Hz, 2H), 7.69 (brs, 1H).
工程２：工程１で得られた4-ブロモメチル-3-クロロベンゾニトリル（239 mg, 1.08 mmol）および参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（400 mg, 0.831 mmol）を用い、実施例１と同様にして標記化合物（化合物9）（71.0 mg, 22% (4工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 397 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.64-3.77 (m, 3H), 4.65 (d, 16.2 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.50 (brs, 1H), 7.44 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.15, 7.76 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１０】
【０１５４】
(S)-5-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物10）
参考例２で得られた(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（3.30 g, 6.85 mmol）を用い、実施例１と同様にして標記化合物（化合物10）（2.29 g, 77% (4工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.21 (t, J = 7.27 Hz, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.36-3.59 (m, 5H), 3.71 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.18 (brs, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１１】
【０１５５】
(S)-9-エチルアミノ-5-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イル)ベンジル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物11）
工程１：実施例１０で得られ化合物10（412 mg, 0.948 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン（602 mg, 2.37 mmol）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf); 155 mg, 0.190 mmol）および酢酸カリウム（465 mg, 4.74 mmol）を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(S)-4-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イルメチル)-3-フルオロフェニルボロン酸ピナコラート（437 mg, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 482 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.20 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 3.32-3.53 (m, 5H), 3.68 (m, 2H), 4.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.17 (brs, 1H), 7.47 (m, 3H), 8.78 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-4-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イルメチル)-3-フルオロフェニルボロン酸ピナコラート（120 mg, 0.249 mmol）を1,4-ジオキサン（5 mL）および水（1 mL）に溶解し、4-ブロモピリジン・塩酸塩（72.7 mg, 0.374 mmol）、炭酸ナトリウム（79.3 mg, 0.748 mmol）および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf); 20.3 mg, 24.9 mmol）を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（化合物11）（53.0 mg, 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 433 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 3.40-3.66 (m, 5H), 3.73 (m, 2H), 4.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 7.35 (dd, J = 1.65, 11.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.83, 7.88 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１２】
【０１５６】
(S)-9-エチルアミノ-5-(3-メトキシフェニル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物12）
工程１：参考例３で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.500 g, 2.00 mmol）を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解し、3-ヨードアニソール（0.714 mL）、ヨウ化銅（I）（76.0 mg, 0.400 mmol）、リン酸三カリウム（848 mg, 4.00 mmol）およびエチレンジアミン（0.027 mL, 0.400 mmol）を加え、100℃で一晩攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(S)-5-(3-メトキシフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（575 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 357 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.67 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.74-3.89 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-5-(3-メトキシフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.410 mg, 1.15 mmol）を用い、実施例１の工程３と同様にして標記化合物（化合物12）（0.319 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 354 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.88 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.37-3.85 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 5.75 (brs, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１３】
【０１５７】
(S)-5-(3-ブロモフェニル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物13）
工程１：参考例３で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.500 g, 2.00 mmol）および3-ブロモヨードベンゼン（0.764 mL, 5.99 mmol）を用い、実施例１２の工程１と同様にして(S)-5-(3-ブロモフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.671 g, 83%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.69 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 7.21 (dt, J = 1.65, 8.07 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-5-(3-ブロモフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.670 mg, 1.65 mmol）を用い、実施例１の工程３と同様にして標記化合物（化合物13）（0.543 mg, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 403 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 5.33 (brs, 1H), 7.23 (dt, J = 1.83, 7.88 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.33 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 1.65, 7.70 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 1.83 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１４】
【０１５８】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物14）
工程１：実施例１３で得られた化合物13（0.345 mg, 0.857 mmol）を用い、実施例１１の工程１と同様にして(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニルボロン酸ピナコラート（0.349 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 8.98 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.63 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 7.37 (dt, J = 1.83, 8.25 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.79 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 1.47, 7.15 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニルボロン酸ピナコラート（115 mg, 0.256 mmol）を用い、実施例１１の工程２と同様にして標記化合物（化合物14）（91.4 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 401 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.76-3.90 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.53 (brs, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 5H), 8.64 (d, J = 6.42 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１５】
【０１５９】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物15）
実施例１３で得られた化合物13（0.060 mg, 0.149 mmol）をトルエン（3 mL）に溶解し、2-(トリ-n-ブチルスタニル)オキサゾール（0.062 mL, 0.298 mmol）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)（Pd(PPh3)2Cl2; 11.0 mg, 0.0149 mmol）を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液に飽和フッ化アンモニウム水溶液を加え、30分間激しく攪拌した後、セライトを通し濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLCで精製することにより標記化合物（化合物15）（23.0 mg, 39%）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.77-3.93 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 4.41 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 1.47, 7.88 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.65 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 1.47, 7.52 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
【実施例１６】
【０１６０】
5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物16）
工程１：実施例１３の工程１で得られた(S)-5-(3-ブロモフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（243 mg, 0.599 mmol）を1,4-ジオキサン（7 mL）に溶解し、ビス(ピナコラート)ジボロン（0.380 g, 1.50 mol）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf); 98.0 mg, 0.120 mmol）および酢酸カリウム（0.295 g, 3.00 mmol）を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物を1,4-ジオキサン／水＝4／1（12.5 mL）に溶解し、2-クロロ-4-ヨードピリジン（216 mg, 0.902 mmol）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf); 49.0 mg, 0.060 mmol）および炭酸ナトリウム（191 mg, 1.80 mmol）を加え、100℃で3時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（113 mg, 43% (2工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.70 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 2.02, 7.33 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.65, 5.31 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 8.44 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（113 mg, 0.258 mmol）を用い、実施例１の工程３と同様にして標記化合物（化合物16）（75.0 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 6.94 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.76-4.03 (m, 5H), 5.17 (brs, 1H), 7.34 (dt, J = 1.82, 7.27 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.49, 5.28 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 8.43 (dd, J = 0.66, 5.12 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１７】
【０１６１】
5-[3-(2-シアノピリジン-4-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物17）
工程１：既知の方法（WO2005/041663）に従って調製した2-フルオロ-4-ヨードピリジン（4.99 g, 22.4 mmol）をジメチルスルホキシド（75 mL）に溶解し、シアン化ナトリウム（1.21 g, 24.7 mmol）を加え、100℃で攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより2-シアノ-4-ヨードピリジン（258 mg, 5%）を得た。
ESI-MS: m/z 231 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.92 (dd, J = 1.65, 5.13 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.13 Hz, 1H).
工程２：工程１で得られた2-シアノ-4-ヨードピリジン（207 mg, 0.900 mmol）と実施例１３の工程１で得られた(S)-5-(3-ブロモフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（243 mg, 0.599 mmol）を用い、実施例１６と同様にして標記化合物（化合物17）（60.0 mg, 24% (3工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 426 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.38 (dt, J = 1.47, 7.70 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.47, 8.07 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 1.83, 5.50 Hz, 1H), 7.91 (brd, J = 1.83 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１８】
【０１６２】
3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸エチルエステル（化合物18）
工程１：参考例３で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.500 g, 2.00 mmol）および3-ヨード安息香酸エチルエステル（3.32 mL, 20.0 mmol）を用い、実施例１２の工程１と同様にして3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸エチルエステル（0.59 g, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 399 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.40 (t, J = 7.27 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 3.79-3.93 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.90 (brd, J = 1.16 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 1.32, 4.29 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸エチルエステル（199 mg, 0.500 mmol）を用い、実施例１２の工程２と同様にして標記化合物（化合物18）（169 mg, 86%）を得た。
ESI-MS: m/z 396 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.43 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.77-4.02 (m, 5H), 4.38 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 5.22 (brs, 1H), 7.46 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 2.15, 7.77 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 2.15, 6.61 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H),
【実施例１９】
【０１６３】
3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸-N’-アセチルヒドラジド（化合物19）
実施例１８で得られた化合物18（169 mg, 0.427 mmol）をエタノール（2.1 mL）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（0.207 mL, 4.27 mmol）を加え、80℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、真空乾燥させた後、得られた残渣をDMF（2 mL）に溶解し、塩化アセチル（0.0455 mL, 0640 mmol）およびトリエチルアミン（0.119 mL, 0.854 mmol）を加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（化合物19）（74.0 mg, 41% (2工程)）を得た。
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.69-3.94 (m, 5H), 5.52 (brs, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
【実施例２０】
【０１６４】
9-エチルアミノ-5-[3-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物20）
実施例１９で得られた化合物19（136 mg, 0.320 mmol）をアセトニトリル（2.1 mL）に溶解し、トリクロロアセトニトリル（0.0646 mL, 0.640 mmol）とトリフェニルホスフィン固定化樹脂（Triphenylphosphine, Polymer-supported; 3.08 mmol P/G, 320 mg, 0.960 mmol）を加え、マイクロウエーブ照射下（CEM社製Discover、300ワット、150℃）で1時間攪拌した。レジンを濾別し、濾液を集めて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（化合物20）（108 mg, 83%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d3)δ(ppm): 1.15 (t, J = 6.97 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.36 (m, 2H, overlapped with DMSO), 3.70 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 7.24 (brs, 1H), 7.53 (dt, J = 1.47, 8.43 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 1.47, 7.52 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.65 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
【実施例２１】
【０１６５】
(S)-5-(3-ブロモピリジン-5-イル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物21）
工程１：参考例３で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.500 g, 2.00 mmol）および3-ブロモ-5-ヨードピリジン（1.70 g, 5.99 mmol）を用い、実施例１２の工程１と同様にして(S)-5-(3-ブロモピリジン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.653 g, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 407 [M + H]+ .  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.69 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 7.85 (t, J = 1.98 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-5-(3-ブロモピリジン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.349 g, 0.859 mmol）を用い、実施例１の工程３と同様にして標記化合物（化合物21）（0.279 g, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 404 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.77-3.97 (m, 5H), 5.55 (brs, 1H), 7.86 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例２２】
【０１６６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-5-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物22）
実施例２１で得られた化合物21（80.0 mg, 0.198 mmol）を1,4-ジオキサン／水＝4／1（5 mL）に溶解し、4-ピリジンボロン酸（73.0 mg, 0.595 mmol）、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf); 16.0 mg, 0.0198 mmol）および炭酸ナトリウム（63.0 mg, 0.595 mmol）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をプレパラティブTLCで精製することにより標記化合物（化合物22）（46.0 mg, 58%）を得た。
ESI-MS: m/z 402 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.52 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.77-4.03 (m, 5H), 5.42 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.23 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例２３】
【０１６７】
(S)-9-エチルアミノ-5-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物23）
工程１：参考例３で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（3.50 g, 14.0 mmol）および1-tert-ブトキシカルボニル-4-メタンスルホニルメチルピペリジン（4.92 g, 16.8 mmol）をDMF（100 mL）に溶解し、室温で60% 水素化ナトリウム（839 mg, 21.0 mmol）を加え、100 ℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(S)-9-メチルチオ-5-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（5.03 g, 80%）を無色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z 448 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.13-1.32 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.60-1.71 (m, 3H), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.69 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 4H), 4.08-4.16 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-9-メチルチオ-5-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（2.51 g, 5.61 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（65%; 1.94 g, 7.29 mmol）を加えて、室温で20分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をTHF（10 mL）に溶解し、2.0 mol/Lエチルアミン／THF溶液（14.0 mL, 28.1 mmol）を加え、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（化合物23）（2.09 g, 84%）を黄色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z 445 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.12-1.28 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.69 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 4H), 3.65-3.74 (m, 4H), 4.04-4.12 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H).
【実施例２４】
【０１６８】
(S)-9-エチルアミノ-5-(ピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン・二塩酸塩（化合物24）
実施例２３で得られた化合物23（1.99 g, 4.48 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、室温で4mol/L 塩化水素−酢酸エチル（20 mL）を加え、60℃で4時間攪拌した。室温に戻した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル（50 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。析出してきた固体を濾取し、乾燥することにより標記化合物（化合物24）（1.72 g, 92%）を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 345 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (t, J = 7.10, 3H), 1.30-1.48 (m, 2H), 1.57-2.02 (m, 6H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.16-3.74 (m, 10H), 3.86-3.94 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.58 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 9.19 (brs, 1H).
【実施例２５】
【０１６９】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物25）
実施例２４で得られた化合物24（42.0 mg, 0.101 mmol）および4-クロロピリジン・塩酸塩（22.6 mg, 0.151 mmol）をエタノール（0.5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（140 μL, 1.01 mmol）を加えた後、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、300ワット）を照射して140℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより標記化合物（化合物25）（17.0 mg, 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.19-1.45 (m, 5H), 1.56-2.05 (m, 5H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.86 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11 (dd, J =7.61, 13.47 Hz, 1H), 3.35-3.52 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 4H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.20 (brs, 1H), 6.64 (dd, J = 1.56, 5.04 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 1.56, 5.04 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H).
【実施例２６】
【０１７０】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン
実施例２４で得られた化合物24（240 mg, 0.575 mmol）および2-クロロピリジン（164 μL, 1.73 mmol）を用い、実施例２５と同様にして標記化合物（化合物26）（121 mg, 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.30-2.06 (m, 8H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 7.61, 13.5 Hz, 1H), 3.37-3.53 (m, 4H), 3.68-3.78 (m, 4H), 4.27-4.35 (m, 2H), 5.12 (brs, 1H), 6.58 (ddd, J = 0.64, 4.95, 7.06 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.61Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例２７】
【０１７１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(2-クロロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物27）
実施例２４で得られた化合物24（238 mg, 0.570 mmol）および2-クロロ-4-フルオロピリジン（151 mg, 1.14 mmol）を用い、実施例２５と同様にして標記化合物（化合物27）（170 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 456 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.19-1.43 (m, 5H), 1.55-1.90 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.90 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 7.60, 13.5 Hz, 1H), 3.35-3.51 (m, 4H), 3.68-3.89 (m, 6H), 5.13 (brs, 1H), 6.55 (dd, J = 2.31, 6.11, 1H), 6.63 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H).
【実施例２８】
【０１７２】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(5-アミノカルボニルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物28）
実施例２４で得られた化合物24（50.9 mg, 0.122 mmol）および6-クロロニコチン酸アミド（38.2 mg, 0.244 mmol）をエタノール（1.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（169 μL, 1.22 mmol）を加えた後、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、300ワット）を照射して140℃で2時間攪拌した。反応液にエタノール（1.0 mL）を加え、室温で1時間攪拌した後、析出してきた固体を濾取し、乾燥することにより標記化合物（化合物28）（34.7 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.03-1.21 (m, 5H), 1.53-1.93 (m, 6H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.61, 13.1 Hz, 1H), 3.24-3.62 (m, 8H), 4.38 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.08 (brs, 2H), 7.72 (brs, 1H), 7.92 (dd, J = 2.38, 9.16 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.38 Hz, 1H).
【実施例２９】
【０１７３】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(4-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物29）
実施例２４で得られた化合物24（93.6 mg, 0.224 mmol）および2-クロロ-4-シアノピリジン（43.5 mg, 0.314 mmol）を用い、実施例２５と同様にして標記化合物（化合物29）（30.4 mg, 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 447 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22-1.42 (m, 5H), 1.60-2.09 (m, 6H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.94 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 7.51, 13.6 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 13.3, 3.21 Hz, 2H), 5.20 (brs, 1H), 6.73 (dd, J = 0.92, 4.95 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例３０】
【０１７４】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(2-シアノピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物30）
実施例２４で得られた化合物24（48.2 mg, 0.115 mmol）および4-クロロ-2-シアノピリジン（16.0 mg, 0.115 mmol）を用い、実施例２５と同様にして標記化合物（化合物30）（10.1 mg, 20%）を得た。
ESI-MS: m/z 447 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.18-1.48 (m, 5H), 1.56-2.06 (m, 6H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.95 (dt, J = 6.65, 17.3 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 7.51, 13.6 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.72-3.85 (m, 6H), 5.26 (brs, 1H), 6.74 (dd, J = 2.64, 6.11 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H).
【実施例３１】
【０１７５】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(チアゾリル-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物31）
実施例２４で得られた化合物24（43.0 mg, 0.103 mmol）および2-ブロモチアゾール（27.9 μL, 0.309 mmol）を用い、実施例２５と同様にして標記化合物（化合物31）（19.5 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 428 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.27 Hz, 3H), 1.39-2.03 (m, 8H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 3H), 3.35-3.52 (m, 4H), 3.60-3.75 (m, 4H), 4.01 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 5.21 (brs, 1H), 6.53 (d, J = 3.63 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.63 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H).
【実施例３２】
【０１７６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物32）
工程１：実施例２４で得られた化合物24（1.05 g, 2.52 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、BIO RAD AG 1-X8 Resin（BIO RAD社製 AG 1-X8レジン  20-50mesh Hydroxide form）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより(S)-9-エチルアミノ-5-(ピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（890 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 345 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.10 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.49-2.03 (m, 6H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.05-3.35 (m, 6H), 3.45-3.60 (m, 5H), 7.07 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H).
工程２：工程１で得られた(S)-9-エチルアミノ-5-(ピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（83.6 mg、 0.243 mmol）、5-ブロモピリミジン（96.4 mg, 0.607 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（33.3 mg, 0.0364 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（57.4 mg, 0.146 mmol）およびナトリウム tert-ブトキシド（46.6 mg, 0.485 mmol）を、窒素雰囲気下、1,4-ジオキサン（2.8 ml）およびtert-ブチルアルコール（1.4 ml）に溶解し、80℃で4時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより標記化合物（化合物32）（40.2 mg, 39%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.42-1.71 (m, 4H), 1.80-2.04 (m, 4H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.82 (dt, J = 2.38, 12.1 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 7.33, 13.6 Hz, 1H), 3.38-3.50 (m, 4H), 3.68-3.79 (m, 6H), 5.10 (brs, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
【実施例３３】
【０１７７】
(S)-9-エチルアミノ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物33）
実施例３２の工程１で得られた(S)-9-エチルアミノ-5-(ピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（53.0 mg, 0.154 mmol）およびブロモベンゼン（49 μL, 0.462 mmol）を用い、実施例３２の工程２と同様にして標記化合物（化合物33）（19.5 mg, 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 421 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.18 Hz, 3H), 1.40-1.87 (m, 7H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 7.43, 13.4 Hz, 1H), 3.39-3.51 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 6H), 5.08 (brs, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
【実施例３４】
【０１７８】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物34）
実施例３２の工程１で得られた(S)-9-エチルアミノ-5-(ピペリジン-4-イル)メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（300 mg、 871 mmol）および3-ヨードピリジン（357 mg, 1.74 mmol）を用い、実施例３２の工程２と同様にして標記化合物（化合物34）（161 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.41-1.71 (m, 3H), 1.79-1.95 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.77 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 7.42, 13.5 Hz, 1H), 3.38-3.54 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 6H), 5.15 (brs, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 1.56, 4.31 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例３５】
【０１７９】
(S)-9-エチルアミノ-5-[1-(フラン-2-カルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物35）
実施例３２で得られた化合物32（800 mg, 1.92 mmol）をジクロロメタン（15 mL）に懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.16 mL, 6.71 mmol）および塩化2-フロイル（226 μL, 2.30 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化させることにより標記化合物（化合物35）（601 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.24Hz, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 3H), 3.36-3.54 (m, 4H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.54 (brd, J = 11.0 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H), 6.47 (dd, J = 1.62, 3.48 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.73, 3.48 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.73, 1.62 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
【実施例３６】
【０１８０】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(2-フリル)ピリジン-5-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物36）
実施例21で得られる化合物21（68.0 mg, 0.169 mmol）をトルエン（4 mL）に溶解し、トリ-n-ブチル（2-フリル）スズ（106 mg, 0.338 mmol）およびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（12.0 mg, 0.0169 mmol）を加え、還流条件下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和フッ化アンモニウム水溶液を加えて激しく攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液を集めて酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLCで精製することで標記化合物（化合物36）（40.9 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.49 (brs, 1H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例３７】
【０１８１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-5-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物37）
実施例21で得られる化合物21（92.0 mg, 0.228 mmol）および3-ピリジンボロン酸を用い、実施例22と同様にして標記化合物（化合物37）（54.0 mg, 59%）を得た。
ESI-MS: m/z 402 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.66-4.03 (m, 5H), 5.54 (brs, 1H), 7.40 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 2.2, 2.5 Hz, 1H).
【実施例３８】
【０１８２】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4-メトキシフェニル)ピリジン-5-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物38）
実施例21で得られる化合物21（80.0 mg, 0.198 mmol）および4-メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例22と同様にして標記化合物（化合物38）（85.0 mg, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 431 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.68-4.02 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 5.66 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.2, 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
【実施例３９】
【０１８３】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-5-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物39）
実施例21で得られる化合物21（118 mg, 0.293 mmol）および2-(トリ-n-ブチルスタニル)オキサゾールを用い、実施例36と同様にして標記化合物（化合物39）（35.0 mg, 31%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.76-4.01 (m, 5H), 5.57 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.2, 2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【実施例４０】
【０１８４】
(S)-5-[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物40）
実施例21で得られる化合物21（90.0 mg, 0.223 mmol）を1,4-ジオキサン（4 mL）およびtert-ブチルアルコール（2 mL）の混合溶媒に溶解し、1-アセチルピペラジン（57.0 mg, 0.446 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（41.0 mg, 0.0446 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（53.0 mg, 0.134 mmol）およびナトリウム  tert-ブトキシド（43.0 mg, 0.446 mmol）を加え、80℃で1.5時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、標記化合物（化合物40）（34.0 mg, 34%）を得た。
ESI-MS: m/z 451 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.66-3.96 (m, 7H), 5.41 (brs, 1H), 7.21 (dd, J = 2.1, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例４１】
【０１８５】
(S)-9-エチルアミノ-5-[5-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物41）
実施例21で得られる化合物21（100 mg, 0.247 mmol）および1-プロピオニルピペラジンを用い、実施例40と同様にして標記化合物（化合物41）（38.1 mg, 33%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19-3.25 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 6H), 3.93 (m, 1H), 5.69 (brs, 1H), 7.21 (dd, J = 2.0, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
【実施例４２】
【０１８６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物42）
工程1：実施例21で得られる化合物21（200 mg, 0.496 mmol）および1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを用い、実施例40と同様にして(S)-5-[5-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（104 mg, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 509 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[5-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（104 mg, 0.204 mmol）をエタノール（2 mL）に溶解し、4 mol/L 塩酸−エタノール（3 mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮することにより(S)-9-エチルアミノ-5-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（56.1 mg, 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-9-エチルアミノ-5-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（56.1 mg, 0.137 mmol）を1,2-ジクロロエタン（4 mL）に溶解し、37%ホルマリン溶液（0.0310 mL, 0.411 mmol）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（87.0 mg, 0.411 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮することにより標記化合物（化合物42）（43.0 mg, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.66-3.81 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 5.33 (brs, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例４３】
【０１８７】
(S)-9-エチルアミノ-5-[5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物43）
工程1：5-ブロモニコチン酸（15.0 g, 74.3 mmol）をDMF（200 mL）に溶解し、炭酸カリウム（15.4 g, 0.111 mol）およびヨウ化メチル（9.25 mL, 0.149 mol）を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮することで5-ブロモニコチン酸メチル（10.0 g, 63%）を得た。
ESI-MS: m/z 215, 217 [M + H]+.
工程2：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オンおよび工程1で得られた5-ブロモニコチン酸メチルを用い、実施例18、19および20と同様の方法を順次行うことにより標記化合物（化合物43）（4工程収率16%）を得た。
ESI-MS: m/z 407 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.45 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.78-4.02 (m, 5H), 5.45 (brs, 1H), 8.27 (dd, J = 2.0, 2.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【実施例４４】
【０１８８】
(S)-5-[5-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物44）
工程1：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（1.50 g, 5.99 mmol）および実施例43の工程1で得られた5-ブロモニコチン酸メチル（3.88 g, 18.0 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ニコチン酸メチル（0.947 g, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 386 [M+H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ニコチン酸メチル（0.947 g, 2.46 mmol）をエタノール（20 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（12.3 mL, 24.6 mmol）を加え、室温で5時間攪拌した。混合物に1 mol/L 塩酸を加えて中和し、析出してきた固体を濾取した。得られた固体を減圧下で一晩乾燥させることで(S)-5-[5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ニコチン酸（0.853 g, 94%）を得た。
ESI-MS: m/z 370 [M‐H]‐.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ニコチン酸（200 mg, 0.538 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（96.0 mg, 0.592 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物にヒドラジン・一水和物（0.0780 mL, 1.62 mmol）を加え、さらに3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF（5 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（0.288 g, 1.78 mmol）を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、析出物を濾過により除去し、濾液を集めて濃縮した。次に得られた残渣をDMF（5 mL）に溶解し、ヨウ化メチル（0.100 mL, 1.61 mmol）、および炭酸カリウム（222 mg, 1.61 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-メチル-5-[5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（102 mg, 45%）を得た。
ESI-MS: m/z 426 [M+H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-3-メチル-5-[5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ピリジン-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（102 mg, 0.240 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物44）（33.0 mg, 33%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.78-3.90 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.21 (brs, 1H), 8.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【実施例４５】
【０１８９】
(S)-5-[3-(5-ベンジル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物45）
工程1：実施例18で得られる化合物18（1.15 g, 2.19 mmol）をエタノール（11 mL）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（1.06 mL, 21.9 mmol）を加え、80℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（1.10g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 382 [M+H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（220 mg, 0.576 mmol）をDMF（2.3 mL）に溶解し、フェニルアセチルクロリド（0.115 mL, 0.867 mmol）およびトリエチルアミン（0.161 mL, 1.15 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸-N’-フェニルアセチルヒドラジド（191 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 500 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸-N’-フェニルアセチルヒドラジド（165 mg, 0.330 mmol）を用い、実施例20と同様にして標記化合物（化合物45）（76.0 mg, 48%）を得た。
ESI-MS: m/z 482 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.86-3.98 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.43 (ddd, J = 1.3, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.8, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 1.3, 1.8, 7.9 Hz, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H).
【実施例４６】
【０１９０】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物46）
実施例45の工程1で得られる(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（200 mg, 0.523 mmol）およびベンゾイルクロリドを用い、実施例45の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物46）（53.1 mg, 2工程収率21%）を得た。
ESI-MS: m/z 468 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 5.42 (brs, 1H), 7.48-7.61 (m, 5H), 8.04 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例４７】
【０１９１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物47）
実施例45の工程1で得られる(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（172 mg, 0.450 mmol）およびイソブチロイルクロリドを用い、実施例45の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物47）（69.2 mg, 2工程収率35%）を得た。
ESI-MS: m/z 434 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.27 (sept, J = 7.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 4H), 4.06 (m, 1H), 7.01 (brs, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).
【実施例４８】
【０１９２】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物48）
工程1：実施例45の工程1で得られる(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（1.53 g, 4.01 mmol）およびアセトキシアセチルクロリドを用い、実施例45の工程2および3と同様にして(S)-5-[3-(5-アセトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（310 mg, 2工程収率17%）を得た。
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(5-アセトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（20.0 mg, 0.0432 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化させることにより標記化合物（化合物48）（6.0 mg, 33%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 5.56 (brs, 1H), 7.47 (dt, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例４９】
【０１９３】
(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物49）
実施例45の工程1で得られる(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（114 mg, 0.299 mmol）およびプロピオニルクロリドを用い、実施例45の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物49）（20.0 mg, 2工程収率16%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.12 (brs, 1H), 7.46 (dt, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例５０】
【０１９４】
(S)-5-{3-[5-(3-シアノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物50）
実施例45の工程1で得られる(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（114 mg, 0.299 mmol）および3-シアノベンゾイルクロリドを用い、実施例45の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物50）（6.0 mg, 2工程収率4%）を得た。
ESI-MS: m/z 493 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 5.15 (brs, 1H), 7.52 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.39-8.44 (m, 2H), 8.83 (s, 1H).
【実施例５１】
【０１９５】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-メトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物51）
実施例45の工程1で得られる(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（114 mg, 0.299 mmol）およびメトキシアセチルクロリドを用い、実施例45の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物51）（17.0 mg, 2工程収率13%）を得た。
ESI-MS: m/z 434 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.17 (brs, 1H), 7.49 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例５２】
【０１９６】
(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物52）
工程１：市販の3-ヨード安息香酸（7.41 g, 29.9 mmol）をTHF（121 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（5.33 g, 32.9 mmol）を加え、室温で45分間攪拌した。次いで混合物にヒドラジン・一水和物（5.3 mL, 109 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮後、メタノールおよび水から再結晶を行い、3-ヨードベンゾヒドラジド（6.08 g, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 261 [M‐H]‐.
工程2：工程１で得られた3-ヨードベンゾヒドラジド（500 mg, 1.91 mmol）をDMF（3.8 mL）に溶解し、0 ℃でピリジン（0.231 mL, 2.86 mmol）およびプロピオニルクロリド（0.183 mL, 2.10 mmol）を加え、室温で10.5時間攪拌した。混合物に水を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、乾燥することで3-ヨード-N’-プロピオニルベンゾヒドラジド（400 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 317 [M‐H]‐.
工程3：工程2で得られた3-ヨード-N’-プロピオニルベンゾヒドラジド（382 mg, 1.20 mmol）をアセトニトリル（21 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（629 mg, 2.40 mmol）、四塩化炭素（0.46 mL, 4.80 mmol）およびトリエチルアミン（0.33 mL, 1.54 mmol）を加え、60℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-エチル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（331 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 301 [M + H]+.
工程4：参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（153 mg, 0.611 mmol）および工程3で得られた2-エチル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（330 mg, 1.01 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（226 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（75.3 mg, 0.178 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物52）（40.4 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.81-3.93 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
【実施例５３】
【０１９７】
(S)-5-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物53）
実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド、塩化アセチルおよび2.0 mol/L メチルアミン／THF溶液を用い、実施例52の工程2〜5と同様にして標記化合物（化合物53）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [ M + H ]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.79-3.89 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例５４】
【０１９８】
(S)-9-アミノ-5-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物54）
実施例52の工程1で得られた3-ヨードベンゾヒドラジド、塩化アセチルおよび28%アンモニア水を用い、実施例52の工程2〜5と同様にして標記化合物（化合物54）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [ M + H ]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.72-3.91 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.27 (brs, 2H), 7.46 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例５５】
【０１９９】
(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物55）
工程1：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（500 mg, 1.91 mmol）および塩化シクロプロパンカルボニル（0.19 mL, 2.10 mmol）を用い、実施例52の工程2と同様にしてN’-シクロプロパンカルボニル-3-ヨード安息香酸ヒドラジド（542 mg, 86%）を得た。
ESI-MS: m/z 331 [M + H]+.
工程2：工程１で得られたN’-シクロプロパンカルボニル-3-ヨード安息香酸ヒドラジド（535 mg, 1.62 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（850 mg, 3.24 mmol）、四塩化炭素（0.63 mL, 6.48 mmol）およびトリエチルアミン（0.45 mL, 3.24 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで2-シクロプロピル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（499 mg, 99%）を得た。
ESI-MS: m/z 313 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（222 mg, 0.89 mmol）および工程2で得られた2-シクロプロピル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール（499 mg, 1.60 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（353 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（80 mg, 0.18 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物55）（66 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 432 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.15-1.27 (m, 7H), 1.65 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.79-3.91 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例５６】
【０２００】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物56）
工程1：実施例18の工程1で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸エチル（1.85 g, 4.64 mmol）をエタノール（23 mL）に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液（1.7 mL, 46.4 mL）を加え、90 ℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、10%塩酸水溶液を加え攪拌することで析出した固体を濾取し、乾燥することで(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（1.36 g, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 369 [M−H]−.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（1.36 g, 3.68 mmol）をジクロロメタン（18 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（657 mg, 4.05 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。次いで混合物にヒドラジン・一水和物（0.53 mL, 11.0 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に水を加え攪拌することで析出した固体を濾取し、さらに濾液を減圧濃縮後、再びジクロロメタンおよび水から再結晶を行い、(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（1.21 g, 86%）を得た。
ESI-MS: m/z 385 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（200 mg, 0.52 mmol）をオルトギ酸トリエチル（10 mL）に懸濁し、100℃で24時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-9-メチルチオ-5-[3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（165 mg, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-9-メチルチオ-5-[3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（55 mg, 0.12 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物56）（14 mg, 29%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.29 (brs, 1H), 7.51 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例５７】
【０２０１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物57）
工程1：実施例56の工程2で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（257 mg, 0.67 mmol）をジクロロメタン（8.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.19 mL, 1.34 mmol）を加えて0℃に冷却した。混合物に無水トリフルオロ酢酸（0.19 mL, 1.34 mmol）を滴下し、室温で30分間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣に3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=4に調整し、析出した白色固体をろ取することで(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-N’-(2,2,2-トリフルオロアセチル)安息香酸ヒドラジド（300 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 481 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-N’-(2,2,2-トリフルオロアセチル)安息香酸ヒドラジド（290 mg, 0.60 mmol）を用い、実施例55の工程2と同様にして(S)-9-メチルチオ-5-[3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オンを混合物として得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-9-メチルチオ-5-[3-(5-トリフルオロメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オンの混合物（139 mg, 0.30 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物57）（16 mg, 12%）を得た。
ESI-MS: m/z 460 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) , 3.43-3.52 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.35 (brs, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例５８】
【０２０２】
(S)-5-[3-(5-メトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物58）
工程１：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（3.60 g, 13.7 mmol）およびメトキシアセチルクロリド（1.50 mL, 16.5 mmol）を用い、実施例52の工程2および3と同様にして2-(3-ヨードフェニル)-5-メトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール（2.48 g, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 317 [M + H]+.
工程2：工程１で得られた2-(3-ヨードフェニル)-5-メトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール（500 mg, 1.98 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして5-[3-(5-メトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（882 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(5-メトキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（200 mg, 0.456 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物58）（149 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1 H), 2.07 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.50 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.81 (s, 1H). 
【実施例５９】
【０２０３】
(S)-N-エチル  5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド（化合物59）
工程1：実施例56の工程2で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（50.0 mg, 0.130 mmol）をジクロロメタン（0.65 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.055 mL, 0.195 mmol）およびメチルオキサリルクロリド（0.012 mL, 0.143 mmol）を加え、0℃で3時間攪拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.033 mL, 0.234 mmol）およびp-トルエンスルホニルクロリド（22.3 mg, 0.117 mmol）を加え、室温で23時間攪拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（42.0 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチルエステル（42.0 mg, 0.0928 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物59）（36.0 mg, 84%）得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 4H), 3.70-4.04 (m, 5H), 7.11 (brs, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.99-8.07 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例６０】
【０２０４】
(S)-N-メチル  5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド（化合物60）
実施例59の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（67.4 mg, 0.150 mmol）、2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物60）（39.0 mg, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1 H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.77-4.02 (m, 5H), 5.69 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例６１】
【０２０５】
(S)-N,N-ジメチル  5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド（化合物61）
工程1：実施例59の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（200 mg, 0.441 mmol）をTHF（4.4 mL）に溶解し、2.0 mol/L N,N -ジメチルアミン／THF溶液（2.2 mL, 4.41 mmol）を加え、室温で3.5時間攪拌した。さらに2.0 mol/L N,N-ジメチルアミン／THF溶液（2.2 mL, 4.41 mmol）を加え、室温で19時間攪拌した。さらに2.0 mol/L N,N-ジメチルアミン／THF溶液（2.2 mL, 4.41 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮後、残渣をTHF（4.4 mL）に溶解し、2.0 mol/L N,N-ジメチルアミン／THF溶液（2.2 mL, 4.41 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2- N,N-ジメチルアミド（153 mg, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 466 [M + H]+.
工程2：工程１で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2- N,N-ジメチルアミド（153 mg, 0.329 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物61）（93.7 mg, 64%）を得た。
ESI-MS: m/z 449 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.70 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.68-3.93 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 5.20 (brs, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例６２】
【０２０６】
(S)-9-エチルアミノ-5-{3-[5-(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物62）
工程１：実施例59の工程1で得られる3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（720 mg, 1.87 mmol）をジクロロメタン（9.4 mL）に溶解し、0℃でピリジン（0.23 mL, 2.81 mmol）および(S)-2-アセトキシプロピオニルクロライド（0.26 mL, 2.06 mmol）を加え、0℃で1時間攪拌した。混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸-N’-(2S)-アセトキシプロピオニルヒドラジド（1.04 g, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 499 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸-N’-(2S)-アセトキシプロピオニルヒドラジド（1.04 g, 2.09 mmol）をアセトニトリル（21 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.09 g, 4.17 mmol）、四塩化炭素（0.81 mL, 8.34 mmol）およびトリエチルアミン（0.58 mL, 4.17 mmol）を加え、60℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣をエタノール（20 mL）に溶解し、10% 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、室温で20分間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(5-(1S)-ヒドロキシエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（871 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(5-(1S)-ヒドロキシエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（178 mg, 0.292 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物62）（144 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57-1.71 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.49 (brs, 1H), 7.45 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.77 (s, 1H).
【実施例６３】
【０２０７】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-エチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物63）
工程1：実施例56の工程2で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（91.2 mg, 0.237 mmol）をジクロロメタン（2.4 mL）に溶解し、0℃でエチルイソシアネート（0.023 mL, 0.285 mmol）を加え、室温で7時間攪拌した。混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を用い、実施例52の工程3と同様にして(S)-5-[3-(5-エチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（94.7 mg, 91%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.77-3.93 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.84 (s, 1H).
工程2：工程１で得られた(S)-5-[3-(5-エチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（94.7 mg, 0.216 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物63）（63.1 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 4H), 3.75-3.86 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.03 (brs, 1H), 5.33 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例６４】
【０２０８】
(S)-5-[3-(5-エチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物64）
実施例63の工程1で得られる(S)-5-[3-(5-エチルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（174 mg, 0.400 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物64）（63.1 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 421 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 5H), 4.72 (brs, 1H), 5.09 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例６５】
【０２０９】
(S)-5-[3-(5-イソプロピルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物65）
工程1：実施例56の工程2で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（300 mg, 0.780 mmol）をジクロロメタン（16 mL）に溶解し、イソプロピルイソシアネート（0.092 mL, 0.936 mmol）を加え、室温で14時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を用い、実施例52の工程3と同様にして(S)-5-[3-(5-イソプロピルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（74.0 mg, 21%）を得た。
ESI-MS: m/z 452 [M + H]+.
工程2：工程1で得られる(S)-5-[3-(5-イソプロピルアミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（180 mg, 0.400 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物65）（63.1 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.75-4.01 (m, 6H), 4.54 (brd, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 (brd, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例６６】
【０２１０】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-メチルチオ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物66）
工程１：実施例56の工程2で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（50 mg, 0.13 mmol）をエタノール（1.0 mL）に懸濁し、0.25 mol/L水酸化カリウム／エタノール溶液（0.52 mL, 0.13 mmol）および二硫化炭素（0.11 mL, 1.80 mmol）を加えて40℃で3時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣に水を加え、6 mol/L塩酸水溶液を加えてpH=4に調整し、析出した白色固体をろ取することで(S)-5-[3-(5-メルカプト-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（37 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 427 [M + H]+.
工程2：工程１で得られた(S)-5-[3-(5-メルカプト-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（37 mg, 0.09 mmol）をDMF（1.0 mL）に溶解し、炭酸カリウム（36 mg, 0.26 mmol）およびヨウ化メチル（0.012 mL, 0.19 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-9-メチルチオ-5-[3-(5-メチルチオ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（23 mg, 59%）を得た。
ESI-MS: m/z 441 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-9-メチルチオ-5-[3-(5-メチルチオ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（21 mg, 0.050 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物66）（14 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 7.46 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例６７】
【０２１１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物67）
工程1：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（1.00 g, 3.82 mmol）および塩化アセチル（0.30 mL, 4.20 mmol）を用い、実施例52の工程2と同様にしてN’-アセチル-3-ヨードベンゾヒドラジド（1.12 g, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 305 [M + H]+.
工程2：工程１で得られたN’-アセチル-3-ヨードベンゾヒドラジド（250 mg, 0.822 mmol）にトルエン（4.1 mL）、およびローソン（Lawesson）試薬（366 mg, 0.904 mmol）を加え、120℃で1時間攪拌した。放冷後、混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール（150 mg, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 303 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた2-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール（150 mg, 0.496 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（160 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（80 mg, 0.189 mmol）を用い、実施例1工程3と同様にして標記化合物（化合物67）（46.6 mg, 59%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.21 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例６８】
【０２１２】
(S)-5-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物68）
実施例67の工程3で得られる(S)-5-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（80 mg, 0.189 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物68）（56.4 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.71-4.03 (m, 5H), 5.21 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例６９】
【０２１３】
(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物69）
工程1：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（400 mg, 1.26 mmol）を用い、実施例67の工程1および2と同様にして2-エチル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-チアジアゾール（369 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 317 [M + H]+.
工程2：参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（143 mg, 0.571 mmol）および工程1で得られた2-エチル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-チアジアゾール（271 mg, 0.857 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（266 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン （110 mg, 0.250 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物69）（103mg, 97%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H] +.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80-3.89 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 6.21 (brs, 1H), 7.42 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例７０】
【０２１４】
(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物70）
工程1：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（1.15 g, 4.39 mmol）をジクロロメタン（22 mL）に溶解し、ピリジン（0.53 mL, 6.59 mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（0.44 mL, 4.83 mmol）を加え、0℃で1時間攪拌した。混合物に水を加え、攪拌することで析出した固体を濾取することで3-ヨード-N’-シクロプロピオニルベンゾヒドラジド（1.03 g, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 331 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた3-ヨード-N’-シクロプロピオニルベンゾヒドラジド（500 mg, 1.51 mmol）を用い、実施例67の工程1および2と同様にして2-シクロプロピル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-チアジアゾール（301 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 329 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（306 mg, 1.22 mmol）および工程2で得られたシクロプロピル-5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-チアジアゾール（301 mg, 0.917 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（356 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 451 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（112 mg, 0.248 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物70）（86.1 mg, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 434 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.29 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.71-4.02 (m, 5H), 5.17 (brs, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【実施例７１】
【０２１５】
(S)-5-[3-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物71）
工程1：参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（1.00 g, 4.00 mmol）および3-ヨードベンゾニトリル（2.29 g, 10.0 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-(3-シアノフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（1.35 g, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 352 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-(3-シアノフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（300 mg, 0.854 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（65.0 mg, 0.939 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.164 mL, 0.939 mmol）を加え、70℃で3時間攪拌した。混合物を濃縮後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。次に得られた残渣をピリジン（4 mL）に溶解し、プロピオニルクロリド（0.103 mL, 1.19 mmol）を加え、90℃で5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、有機層1 mol/L 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]- 9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（252 mg, 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]- 9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（243 mg, 0.575 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物71）（203 mg, 84%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.76-4.02 (m, 5H), 5.21 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例７２】
【０２１６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物72）
工程1：3-ヨードベンゾニトリル（7.00 g, 30.6 mmol）をエタノール（153 mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（4.30 g, 61.2 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（10.5 mL, 61.2 mmol）を加え、90℃で2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物をセライトを通して濾別した後、ろ液の有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N’-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアミジン（8.37 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 263 [M + H]+.
工程2：工程1で得られたN’-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアミジン（1.80 g, 6.87 mmol）をピリジン（14 mL）に溶解し、塩化アセチル（0.551 mL, 6.87 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。さらに、90℃で4時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈後、有機層を1 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、3-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール（756 mg, 39%）を得た。
ESI-MS: m/z 287 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（283 mg, 1.13 mmol）および工程2で得られる3-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール（807 mg, 2.82 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（153 mg, 33%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（153 mg, 0.374 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物72）（133 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.15 (brs, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.5, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.7, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 1.5, 1.7, 7.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例７３】
【０２１７】
(S)-9-アミノ-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物73）
実施例72の工程3で得られた(S)-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（200 mg, 0.490 mmol）および28%アンモニア水を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物73）（108 mg, 59%）を得た。
ESI-MS: m/z 378 [ M + H ]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.56-1.93 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.72-3.87 (m, 4H), 3.92-4.03 (m, 1H), 5.14 (brs, 2H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例７４】
【０２１８】
(S)-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物74）
実施例72の工程3で得られる(S)-5-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（200 mg, 0.490 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物74）（196 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [ M + H ]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.71-3.92 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 1H), 5.14 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例７５】
【０２１９】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物75）
工程1：実施例71の工程1で得られる(S)-5-(3-シアノフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（2.00 g, 5.69 mmol）をエタノール（30 mL）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（1.90 mL, 10.9 mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（761 mg, 10.9 mmol）を加え、5時間還流した。混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣に水を加え、析出した白色固体をろ取することで(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（2.10 g, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 385 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（120 mg, 0.31 mmol）をピリジン（1.5 mL）に溶解し、氷冷下でイソプロピルカルボニルクロリド（0.039 mL, 0.38 mmol）を加え、90℃で終夜攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（149 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 437 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（70 mg, 0.17 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物75）（59 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 434 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.28 (sept, J = 7.2 Hz, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例７６】
【０２２０】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物76）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（120 mg, 0.31 mmol）および2-メトキシアセチルクロリド（0.034 mL, 0.38 mmol）を用い、実施例75の工程2と同様にして(S)-5-[3-(5-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（150 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(5-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（75 mg, 0.17 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物76）（59 mg, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.46 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例７７】
【０２２１】
(S)-5-[3-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物77）
実施例71の工程2で得られる(S)-5-[3-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]- 9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（74 mg, 0.18 mmol）および2.0 mol/L メチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物77）（64 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.79-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.11 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例７８】
【０２２２】
(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物78）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（140 mg, 0.36 mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（0.040 mL, 0.44 mmol）を用い、実施例75の工程2と同様にして(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（153 mg, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（75 mg, 0.17 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物78）（61 mg, 84%）を得た。
ESI-MS: m/z 432 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.21-1.34 (m, 7H), 1.63 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.24 (brs, 1H), 7.42 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例７９】
【０２２３】
(S)-9-メチルアミノ-5-[3-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物79）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（190 mg, 0.49 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.14 mL, 0.99 mmol）を加えて0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（0.14 mL, 0.99 mmol）を滴下し、室温で一時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-9-メチルチオ-5-[3-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（186 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-9-メチルチオ-5-[3-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（93 mg, 0.20 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物79）（57 mg, 64%）を得た。
ESI-MS: m/z 446 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.67 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例８０】
【０２２４】
(S)-N-メチル  3-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（化合物80）
工程1：実施例75の工程1で得られた(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（140 mg, 0.36 mmol）をクロロホルム（2.0 mL）に懸濁し、氷冷下でピリジン（0.044 mL, 0.54 mmol）およびメチルオキサリルクロリド（0.037 mL, 0.40 mmol）を加え、2時間還流した。混合物を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸メチル（138 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸メチル（69 mg, 0.15 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物80）（41 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.79-3.87 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.45 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例８１】
【０２２５】
(S)-N-エチル  3-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（化合物81）
実施例80の工程1で得られた(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸メチル（69 mg, 0.15 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物81）（49 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.43-3.60 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.21 (brs, 1H), 7.45 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例８２】
【０２２６】
(S)-N,N-ジメチル  3-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（化合物82）
工程1：実施例80の工程1で得られる(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸メチル（162 mg, 0.36 mmol）をTHF（3.0 mL）に溶解し、2.0 mol/L ジメチルアミン／THF溶液（1.80 mL, 3.58 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-N,N-ジメチル  3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（151 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 466 [M + H]+.
工程2：工程１で得られた(S)-N,N-ジメチル-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（75 mg, 0.16 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物82）（51 mg, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 7.48 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例８３】
【０２２７】
(S)-5-[3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物83）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（180 mg, 0.47 mmol）をオルトギ酸トリエチル（6.0 mL）に懸濁し、80℃で二日間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（144 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（70 mg, 0.18 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物83）（52 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 7.48 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例８４】
【０２２８】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物84）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（600 mg, 1.56 mmol）およびアセトキシアセチルクロリド（0.34mL, 3.12 mmol）を用い、実施例75の工程2と同様にして(S)-{3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}酢酸メチル（729 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 467 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-{3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}酢酸メチル（529 mg, 1.13 mmol）をエタノール（6.0 mL）に溶解し、3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.0 mL）を加え、60℃で2時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣に水を加え、析出した白色固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（234 mg, 49%）を得た。
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（98 mg, 0.21 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物84）（34 mg, 38%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.88 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.62 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例８５】
【０２２９】
(S)-3-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（化合物85）
工程1：実施例80の工程1で得られる(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸メチル（320 mg, 0.71 mmol）をメタノール（3.0 mL）に溶解し、2.0 mol/L アンモニア／メタノール溶液（3.50 mL, 7.07 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（300 mg, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド（70 mg, 0.16 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物85）（32 mg, 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M + H]+.  1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.68-3.98 (m, 7H), 7.25 (brs, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例８６】
【０２３０】
(S)-5-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物86）
工程1：実施例56の工程1で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（180 mg, 0.49 mmol）をDMF（3.0 mL）に懸濁し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（200 mg, 1.46 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（280 mg, 1.46 mmol）およびN-ヒドロキシアセトアミジン（108 mg, 1.46 mmol）を加え、100℃で6時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（183 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（92 mg, 0.22 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物86）（58 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例８７】
【０２３１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物87）
実施例86の工程1で得られた(S)-5-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（92 mg, 0.22 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物87）（55 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.20 (brs, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例８８】
【０２３２】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物88）
工程1：N-メチルアセトアミド（0.087 mL, 1.14 mmol）および2,6-ルチジン（0.266 mL, 2.28 mL）をジクロロメタン（5.7 mL）に溶解させ、0 ℃でオキサリルクロリド（0.100 mL, 1.14 mL）を加え、40分間攪拌した。混合物に実施例52の工程１で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（300 mg, 1,14 mmol）を加え、5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5.7 mL）加え、100℃で3時間攪拌した。放冷後、混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(3-ヨードフェニル)-4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾールを粗精製物（250 mg）として得た。得られた3-(3-ヨードフェニル)-4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾールの粗精製物（250 mg）、参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（376 mg, 1.50 mmol））、ヨウ化銅(I)（142 mg, 0.750 mmol）およびリン酸三カリウム（532 mg, 2.51 mmol）を1,4-ジオキサン（4.6 mL）に溶解し、エチレンジアミン（0.10 mL, 1.50 mmol）を加え、100℃で10時間攪拌した。不溶物をセライトを通して濾過し、残渣をクロロホルムで洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（74.2 mg, 15%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（74.2 mg, 0.176 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物88）（36.9 mg, 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 419 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.72-3.98 (m, 5H), 5.16 (brs, 1H), 7.40 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
【実施例８９】
【０２３３】
(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物89）
工程1：実施例56の工程2で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸ヒドラジド（1.0 g, 2.60 mmol）をTHF（12 mL）に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（464 mg, 2.86 mmol）を加えて室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣に水を加え、6 mol/L 塩酸水溶液を加えてpH=4に調整し、析出した白色固体をろ取することで(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（1.07 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 411 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（280 mg, 0.68 mmol）をTHF（5.0 mL）に懸濁し、メタノール（0.082 mL, 2.04 mmol）、トリフェニルホスフィン固定化樹脂（Triphenylphosphine, Polymer-supported; 3.08 mmol P/G, 1.02 g, 3.06 mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液, 0.92 mL, 2.04 mmol）を加え、55℃で5時間攪拌した。樹脂を濾別し、濾液を集めて減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（305 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（144 mg, 0.34 mmol）および2.0 mol/L メチルアミン／THF溶液（1.70 mL, 3.41 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物89）（122 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例９０】
【０２３４】
(S)-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物90）
実施例89の工程2で得られる(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（144 mg, 0.34 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物90）（122 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H) , 3.42-3.52 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.79-3.87 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 7.44 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例９１】
【０２３５】
(S)-3-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（化合物91）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（200 mg, 0.52 mmol）をピリジン（3.0 mL）に溶解し、氷冷下でクロロギ酸メチル（0.12 mL, 1.56 mmol）を加え、90℃で4時間攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（236 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 411 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（150 mg, 0.37 mmol）をTHF（2.0 mL）に懸濁し、メタノール（0.022 mL, 0.55 mmol）、トリフェニルホスフィン（144 mg, 0.55 mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液, 0.25 mL, 0.55 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-4-メチル-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（127 mg, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-4-メチル-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（64 mg, 0.15 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物91）（52 mg, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例９２】
【０２３６】
(S)-3-エチル-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物92）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）およびエタノール（0.060 mL, 1.02 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-3-エチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（149 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-エチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（75 mg, 0.17 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物92）（30 mg, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.82-3.89 (m, 6H), 3.96 (m, 1H), 5.12 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例９３】
【０２３７】
(S)-3-エチル-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物93）
実施例92の工程1で得られる(S)-3-エチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（75 mg, 0.17 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物93）（42 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 436 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.78-3.89 (m, 6H), 3.96 (m, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例９４】
【０２３８】
(S)-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物94）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）および2-プロパノール（0.078 mL, 1.02 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-3-イソプロピル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（139 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-イソプロピル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（70 mg, 0.15 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物94）（57 mg, 84%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.67 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 4H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.39 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.41 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例９５】
【０２３９】
(S)-3-シクロプロピルメチル-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物95）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）およびシクロプロピルカルビノール（0.083 mL, 1.02 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-3-シクロプロピルメチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（142 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-シクロプロピルメチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（71 mg, 0.15 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物95）（57 mg, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 462 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.39-0.45 (m, 2H), 0.57-0.64 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78-3.89 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例９６】
【０２４０】
(S)-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物96）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（240 mg, 0.58 mmol）および酢酸2-ヒドロキシエチル（0.16 mL, 1.74 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸エチル（210 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 497 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸エチル（105 mg, 0.21 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物96）（52 mg, 55%）を得た。
ESI-MS: m/z 452 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.67-3.88 (m, 7H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.49 (brs, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例９７】
【０２４１】
(S)-3-(2-メトキシエチル)-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物97）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）および2-メトキシエタノール（0.067 mL, 0.85 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-3-(2-メトキシエチル)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（144 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 469 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(2-メトキシエチル)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（72 mg, 0.15 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物97）（46 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 452 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83-3.89 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例９８】
【０２４２】
(S)-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物98）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（0.081 mL, 0.85 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（119 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 495 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（60 mg, 0.12 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物98）（37 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 478 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 3H), 2.02-2.25 (m, 4H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.51 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 3.81-3.87 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (brdd, J = 12.0, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 5.14 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例９９】
【０２４３】
(S)-3-(2-フルオロエチル)-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物99）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）および2-フルオロエタノール（0.050 mL, 0.85 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-3-(2-フルオロエチル)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（142 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 457 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(2-フルオロエチル)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（71 mg, 0.16 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物99）（42 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 440 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.78-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (dt, J = 24.3, 4.9 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 46.7, 4.9 Hz, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.45 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１００】
【０２４４】
(S)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物100）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）および2,2-ジフルオロエタノール（112 mg, 1.36 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（177 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(2,2-ジフルオロエチル)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（89 mg, 0.19 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物100）（53 mg, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 472 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.78-3.89 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.15 (dt, J = 4.1, 13.2 Hz, 2H), 5.25 (brs, 1H), 6.12 (tt, J = 54.9, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１０１】
【０２４５】
(S)-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物101）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）、および1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン（0.096 mL, 0.85 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（210 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 522 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（89 mg, 0.17 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物101）（81 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 519 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.43-3.53 (m, 4H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 5.27 (brs, 1H), 7.43 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１０２】
【０２４６】
(S)-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-オキソプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物102）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）をDMF（3.0 mL）に溶解し、炭酸カリウム（94 mg, 0.68 mmol）およびクロロアセトン（0.030 mL, 0.38 mmol）を加えて室温で1時間攪拌した。混合物に水を加え、析出した薄黄色固体をろ取することで(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-オキソプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（144 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 467 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-オキソプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（72 mg, 0.15 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物102）（41 mg, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.45 (dt, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１０３】
【０２４７】
(S)-N-(2-{5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}エチル)アセトアミド（化合物103）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（140 mg, 0.34 mmol）を2-メチル-2-オキサゾリン（1.0 mL）に懸濁し、100℃で終夜攪拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-N-(2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}エチル)アセトアミド（226 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 496 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-N-(2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}エチル)アセトアミド（89 mg, 0.18 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物103）（60 mg, 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 493 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 4H), 3.90-3.98 (m, 3H), 5.34 (brs, 1H), 6.24 (brs, 1H), 7.42 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１０４】
【０２４８】
(S)-N,N-ジメチル  2-{5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（化合物104）
工程1：実施例89の工程1で得られる(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（580 mg, 1.41 mmol）およびメチルグリコレート（0.27 mL, 3.53 mmol）を用い、実施例91の工程2と同様にして(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸メチル（791 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 483 [M + H]+.
工程2：工程1で得られる(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸メチル（917 mg, 1.90 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、6 mol/L 塩酸水溶液（10 mL, 60.0 mmol）を加え、室温で4日間攪拌した。混合物に3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=4に調整後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をエタノールでリスラリーすることにより(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸（654 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 469 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸（229 mg, 0.49 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に懸濁し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（133 mg, 0.98 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（188 mg, 0.98 mmol）および2.0 mol/L ジメチルアミン／THF溶液（2.45 mL, 4.88 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-N,N-ジメチル  2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（142 mg, 58%）を得た。
ESI-MS: m/z 496 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-N,N-ジメチル  2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（71 mg, 0.15 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物104）（32 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 493 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21 (brs, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
【実施例１０５】
【０２４９】
(S)-N-メチル  2-{5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（化合物105）
工程1：実施例104の工程2で得られる(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸（140 mg, 0.30 mmol）および2.0 mol/L メチルアミン／THF溶液（0.75 mL, 1.49 mmol）を用い、実施例104の工程3と同様にして(S)-N-メチル-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（127 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 482 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-N-メチル-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（62 mg, 0.14 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物105）（44 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.69-3.88 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.16 (brs, 1H), 7.50 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
【実施例１０６】
【０２５０】
(S)-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物106）
工程1：実施例104の工程2で得られる(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸（140 mg, 0.30 mmol）およびモルホリン（0.052 mL, 0.60 mmol）を用い、実施例104の工程3と同様にして(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（160 mg, 99%）を得た。
ESI-MS: m/z 538 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（80 mg, 0.15 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物106）（62 mg, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 521 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 4H), 3.78-3.87 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.23 (brs, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１０７】
【０２５１】
(S)-N-(2-フルオロエチル)  2-{5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（化合物107）
工程1：実施例104の工程2で得られる(S)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}酢酸（140 mg, 0.30 mmol）、2-フルオロエチルアミン塩酸塩（60 mg, 0.60 mmol）およびトリエチルアミン（0.084 mL, 0.60 mmol）を用い、実施例104の工程3と同様にして(S)-N-(2-フルオロエチル)  2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（150 mg, 97%）を得た。
ESI-MS: m/z 514 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-N-(2-フルオロエチル)-2-{5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1,3,4-オキサジアゾール-3(2H)-イル}アセトアミド（75 mg, 0.14 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物107）（40 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 511 [M + H]+.  1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.13 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.26-3.50 (m, 4H), 3.60-3.86 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 4.45 (dt, J = 47.4, 4.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.26 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
【実施例１０８】
【０２５２】
(S)-3-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-4-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン（化合物108）
工程1：実施例75の工程1で得られる(S)-N’-ヒドロキシ-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミジン（200 mg, 0.52 mmol）をTHF（3.0 mL）に懸濁し、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール（155 mg, 0.78 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン（205 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 427 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン（169 mg, 0.40 mmol）を用い、実施例66の工程2と同様にして(S)-4-メチル-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン（117 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 441 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-4-メチル-3-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,2,4-チアジアゾール-5(4H)-オン（59 mg, 0.13 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物108）（25 mg, 57%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.79-3.97 (m, 5H), 5.14 (brs, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１０９】
【０２５３】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物109）
工程1：実施例72の工程1で得られるN’-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアミジン（500 mg, 1.91 mmol）およびクロロギ酸メチル（0.44 mL, 5.72 mmol）を用い、実施例91の工程1と同様にして3-(3-ヨードフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（478 mg, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 287 [M‐H]−.  1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dq, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (dq, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 12.98 (brs, 1H).  13C-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 95.31, 125.27, 125.33, 131.27, 134.31, 140.67, 156.18, 159.74.
工程2：工程1で得られた3-(3-ヨードフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（475 mg, 1.65 mmol）を用い、実施例66の工程2と同様にして3-(3-ヨードフェニル)-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（448 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 303 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.33 (s, 3H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H).  13C-NMR (CDCl3)δ(ppm): 29.75 94.65, 125.14, 127.17, 130.86, 136.83, 141.15, 157.29, 159.50.
工程3：工程2で得られた3-(3-ヨードフェニル)-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン（400 mg, 1.32 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、ローソン（Lawesson）試薬（801 mg, 1.98 mmol）を加え、7日間加熱還流した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで3-(3-ヨードフェニル)-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン（401 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 319 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.54 (s, 3H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H).  13C-NMR (CDCl3)δ(ppm): 33.24, 94.76, 123.84, 127.68, 131.00, 137.31, 141.52, 158.16, 188.68.
工程4：工程3で得られた3-(3-ヨードフェニル)-4-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン（365 mg, 1.15 mmol）および参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（239 mg, 0.96 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（173 mg, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 441 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-5-[3-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（82 mg, 0.18 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物109）（37 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.75-3.89 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１１０】
【０２５４】
(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（化合物110）
工程1：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（500 mg, 1.91 mmol）をトルエン（10 mL）に懸濁し、ローソン（Lawesson）試薬（772 mg, 1.91 mmol）を加え、1時間還流した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで3-ヨードチオベンゾヒドラジド（391 mg, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 279 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた3-ヨードチオベンゾヒドラジド（369mg, 1.33 mmol）を用い、実施例89の工程1と同様にして5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（383 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 303 [M‐H]−.
工程3：工程2で得られた5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（380 mg, 1.25 mmol）を用い、実施例66の工程2と同様にして5-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（388 mg, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 319 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた5-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（326 mg, 1.02 mmol）および参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（214 mg, 0.85 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（376 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 441 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（188 mg, 0.43 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物110）（173 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.66 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.78-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 7.34 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１１１】
【０２５５】
(S)-5-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（化合物111）
実施例110の工程4で得られた(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2(3H)-オン（188 mg, 0.43 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物111）（152 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.78-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.51 (brs, 1H), 7.34 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１１２】
【０２５６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物112）
実施例90で得られる化合物90（100 mg, 0.24 mmol）およびローソン（Lawesson）試薬（192 mg, 0.47 mmol）を用い、実施例109の工程3と同様にして標記化合物（化合物112）（90 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.77-7.81 (m, 2H), 8.79 (s, 1H).
【実施例１１３】
【０２５７】
(S)-5-[3-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物113）
実施例89で得られた(S)-3-メチル-5-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（76 mg, 0.19 mmol）およびローソン（Lawesson）試薬（150 mg, 0.37 mmol）を用い、実施例109の工程3と同様にして標記化合物（化合物113）（29 mg, 37%）を得た。
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.32 (brs, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１１４】
【０２５８】
(S)-5-[2-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（化合物114）
工程1：2-ヨード安息香酸（3.00 g, 12.1 mmol）をジクロロメタン（150 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（2.16 g, 13.3 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物にヒドラジン・一水和物（3.52 mL, 72.6 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を濃減圧下で濃縮した後、水を加え、析出してきた固体を濾過により取得し、減圧下で乾燥させることにより2-ヨードベンゾヒドラジド（2.81 g, 89%）を得た。
ESI-MS: m/z 263 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた2-ヨードベンゾヒドラジド（1.40 g, 5.34 mmol）をTHF（50 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（0.953 mmol, 5.87 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を1 mol/L 塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで5-(2-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（1.53 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 289 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた5-(2-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（1.35 g, 4.67 mmol）をDMF（30 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.29 g, 9.35 mmol）およびヨウ化メチル（0.582 mL, 9.35 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでリスラリーすることにより5-(2-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（1.23 g, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 303 [M + H]+.
工程4：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（400 mg, 1.60 mmol）および工程3で得られた5-(2-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（724 mg, 2.40 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして (S)-3-メチル-5-[2-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（289 mg, 43%）を得た。
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-3-メチル-5-[2-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（145 mg, 0.341 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物114）（145 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.81-4.19 (m, 5H), 5.08 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【実施例１１５】
【０２５９】
(S)-9-エチルアミノ-5-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物115）
工程1：実施例114の工程1で得られる2-ヨードベンゾヒドラジド（1.38 g, 5.27 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解し、ピリジン（0.639 mL, 7.90 mmol）および塩化アセチル（0.412 mL, 5.79 mmol）を加え、0℃で1.5時間攪拌した。析出してきた固体を濾取し、得られた固体を減圧下で乾燥させることでN’-アセチル-2-ヨードベンゾヒドラジド（1.23 g, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 305 [M + H]+.
工程2：工程1で得られたN’-アセチル-2-ヨードベンゾヒドラジド（1.23 g, 4.05 mmol）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（2.12 g, 8.09 mmol）、四塩化炭素（1.56 mL, 16.2 mmol）、およびトリエチルアミン（0.593 mL, 8,09 mmol）を加え、60℃で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(2-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサゾール（1.10 g, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 287 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（350 mg, 1.40 mmol）および工程2で得られた2-(2-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサゾール（600 mg, 2.10 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（269 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（111 mg, 0.271 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物115）（110 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3, 80℃) δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.69-3.88 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.07 (brs, 1H), 7.32 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (brt, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (brd, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１１６】
【０２６０】
(S)-5-[5-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)-2-フルオロフェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（化合物116）
2-ヨード安息香酸の代わりに2-フルオロ-5-ヨード安息香酸を用い、実施例114と同様にして標記化合物（化合物116）（5工程収率52%）を得た。
ESI-MS: m/z 440 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 5.20 (brs, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 9.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 2.6, 6.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１１７】
【０２６１】
(S)-5-[3-ブロモ-5-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（化合物117）
工程1：2-ヨード安息香酸の代わりに3-ブロモ-5-ヨード安息香酸を用い、実施例114と同様にして(S)-5-[3-ブロモ-5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（4工程収率13%）を得た。
ESI-MS: m/z 503, 505 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-ブロモ-5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（60.0 mg, 0.119 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物117）（51.2 mg, 86%）を得た。
ESI-MS: m/z 500, 503 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 5.21 (brs, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１１８】
【０２６２】
(S)-5-[3-シアノ-5-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（化合物118）
工程1：実施例117の工程1で得られる(S)-5-[3-ブロモ-5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（178 mg, 0.354 mmol）をDMA（5 mL）に溶解し、シアン化亜鉛（II）（62.3 mg, 0.530 mmol）、亜鉛粉末（5.55 mg, 0.0849 mmol）、およびジフェニルホスフィノフェロセン（12.7 mg, 0.00230 mmol）を加え、150℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-シアノ-5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（129 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-シアノ-5-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（129 mg, 0.287 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物118）（7.00 mg, 5%）を得た。
ESI-MS: m/z 447 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 5.43 (brs, 1H), 7.73 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94-7,96 (m, 2H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１１９】
【０２６３】
(S)-5-[2-シアノ-5-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサゾール-2(3H)-オン（化合物119）
3-ブロモ-5-ヨード安息香酸の代わりに2-ブロモ-5-ヨード安息香酸を用い、実施例118と同様にして標記化合物（化合物119）（6工程収率0.7%）を得た。
ESI-MS: m/z 447 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.75-3.97 (m, 5H), 5.28 (brs, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１２０】
【０２６４】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物120）
工程1：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（400 mg, 1.60 mmol）および3-ヨードベンジルアルコール（0.406 mL, 3.20 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（484 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 357 [M+H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-(3-ヒドロキシメチルフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（100 mg, 0.280 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、二酸化マンガン（366 mg, 4.21 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集めて濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-(3-ホルミルフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（77.8 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 355 [M + H]+.
工程3：工程2で得られる(S)-5-(3-ホルミルフェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（380 mg, 1.07 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（120 mg, 2.14 mmol）およびp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド（230 mg, 1.18 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-9-メチルチオ-5-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（300 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 394 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-9-メチルチオ-5-[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（299 mg, 0.760 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物120）（282 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.21 (brs, 1H), 7.23 (ddd, J = 1.1, 2.2, 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.8, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１２１】
【０２６５】
(S)-5-[3-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物121）
工程1：3-ヨード安息香酸（2.00 g, 8.06 mmol）をジクロロメタン（80 mL）に溶解し、1-アミノ-2-プロパノール（1.25 mL, 16.1 mmol）、1-エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（1.86 g, 9.67 mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（1.23 g, 8.06 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物をクロロホルムにて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させることによりN-(2-ヒドロキシプロピル)-3-ヨードベンズアミド（1.71 g, 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 306 [M + H]+.
工程2：工程1で得られたN-(2-ヒドロキシプロピル)-3-ヨードベンズアミド（1.09 g, 3.57 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、0℃に冷却後、デスマーチンペルヨージナン（1.82 g, 4.28 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで3-ヨード-N-(2-オキソプロピル)ベンズアミド（1.01 g, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 304 [M + H]+.
工程3：工程2で得られる3-ヨード-N-(2-オキソプロピル)ベンズアミド（1.33 g, 4.39 mmol）に濃硫酸（13 mL）を加え、100℃で1.5時間攪拌した。混合物を氷水の中に注ぎ込み、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで2-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール（1.20 g, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 286 [M + H]+.
工程4：参考例3で得られた(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.500 g, 2.00 mmol）および工程3で得られた2-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール（1.02 g, 3.60 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（732 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-5-[3-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（120 mg, 0.294 mmol）、および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物121）（93.0 mg, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 391 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.77-3.87 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.14 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 1.3, 2.3, 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１２２】
【０２６６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物122）
工程1：実施例121の工程3で得られる2-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール（350 mg, 1.23 mmol）を四塩化炭素（10 mL）に溶解し、N-ブロモコハク酸イミド（262 mg, 1.47 mmol）およびα,α-アゾビスイソブチロニトリル（20.1 mg, 0.123 mmol）を加え、還流下、2.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、不溶物をセライトを通した濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで（301 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 363, 365 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた5-ブロモメチル-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（300 mg, 0.824 mmol）を酢酸（8 mL）に溶解し、酢酸カリウム（162 mg, 1.65 mmol）を加え、80℃で4.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール（3 mL）およびTHF（3 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（4.12 mL, 4.12 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を1 mol/L 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで5-ヒドロキシメチル-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（247 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 302 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（170 mg, 0.679 mmol）および工程2で得られた5-ヒドロキシメチル-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（245 mg, 0.813 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（156 mg, 54%）を得た。
ESI-MS: m/z 424 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(5-ヒドロキシメチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（156 mg, 0.368 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物122）（50 mg, 32%）を得た。
ESI-MS: m/z 421 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.65-3.84 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.37 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１２３】
【０２６７】
(S)-2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（化合物123）
工程1：実施例56の工程1で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（150 mg, 0.405 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、L-セリンメチルエステル塩酸塩（95.0 mg, 0.607 mmol）、トリエチルアミン（0.0850 mL, 0.607 mmol）、1-エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（93.0 mg, 0.486 mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（62.0 mg, 0.405 mol）を加え、4時間攪拌した。混合物にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。次に得られた残渣をTHF（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（212 mg, 0.810 mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル 40%トルエン溶液（0.367 mL, 0.810 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-2-{3-[(S)-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル]フェニル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（138 mg, 75%）を得た。
ESI-MS: m/z 454 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-2-{3-[(S)-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル]フェニル}-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（138 mg, 0.304 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、ブロモトリクロロメタン（0.181 mL, 0.913 mmol）およびジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン（0.137 mL, 0.913 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（119 mg, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（116 mg, 0.257 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物123）（105 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 449 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.78-3.89 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.51 (brs, 1H), 7.45 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１２４】
【０２６８】
(S)-N-エチル  2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物124）
工程1：実施例123の工程2で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（172 mg, 0.381 mmol）をエタノール（3 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.90 mL, 3.81 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物を濃縮後、水を加えて希釈し、1 mol/L 塩酸で中和した。析出してきた固体を濾取し、減圧下で一晩乾燥させることにより(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（110 mg, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 438 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（105 mg, 0.240 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、エチルアミン塩酸塩（39.0 mg, 0.480 mmol）、トリエチルアミン（0.067 mL, 0.480 mmol）、1-エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（92.0 mg, 0.480 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（37.0 mg, 0.240 mmol）を加え、室温で5時間攪拌した。混合物にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-N-エチル  2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（110 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z465 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-N-エチル  2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（110 mg, 0.236 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物124）（98.4 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 462 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.17 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 4H), 3.69-3.81 (m, 4H), 3.90 (m, 1H), 5.13 (brs, 1H), 6.95 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
【実施例１２５】
【０２６９】
(S)-5-[3-(5-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物125）
工程1：実施例122の工程2で得られる5-ヒドロキシメチル-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（747 mg, 2.48 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、二酸化マンガン（2.16 g, 24.8 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。固形物をセライトを通して濾別し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで5-ホルミル-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（678 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 300 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた5-ホルミル-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（200 mg, 0.668 mmol）をジクロロメタン（8 mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（56.0 mg, 0.803 mmol）およびトリエチルアミン（0.112 mL, 0.803 mmol）を加え、室温で3.5時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次に得られた残渣をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、0℃に冷却後、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムクロリド（136 mg, 0.802 mmol）およびトリエチルアミン（0.224 mL, 1.61 mmol）を加え、0℃で1時間攪拌した。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで5-シアノ-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（137 mg, 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 297 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（73.0 mg, 0.292 mmol）および工程2で得られた5-シアノ-2-(3-ヨードフェニル)-1,3-オキサゾール（130 mg, 0.439 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(5-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（57.0 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 419 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(5-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（57.0 mg, 0.136 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物125）（51.0 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 416 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.47 (brs, 1H), 7.49 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１２６】
【０２７０】
(S)-5-[3-(5-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物126）
実施例125の工程3で得られる(S)-5-[3-(5-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（80.0 mg, 0.191 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物126）（67.9 mg, 89%）を得た。
ESI-MS: m/z 402 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.69 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.81-3.93 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 7.50 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１２７】
【０２７１】
(S)-2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（化合物127）
工程1：実施例125の工程3で得られる(S)-5-[3-(5-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（140 mg, 0.334 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.67 mL, 3.34 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（50.3 mg, 34%）を得た。
ESI-MS: m/z 437 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド（50.3 mg, 0.115 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物127）（46.0 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 434 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.66-4.01 (m, 5H), 7.25 (brs, 1H), 7.48 (brd, J = 8.07 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H).
【実施例１２８】
【０２７２】
(S)-N,N-ジメチル  2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物128）
実施例124の工程1で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（65.0 mg, 0.148 mol）およびジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例124の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物128）（64.9 mg, 2工程収率94%）を得た。
ESI-MS: m/z 462 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 7.39 (ddd, J = 1.1, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１２９】
【０２７３】
(S)-N-メチル  2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物129）
実施例124の工程1で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（110 mg, 0.252 mmol）およびメチルアミン塩酸塩を用い、実施例124の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物129）（103 mg, 2工程収率91%）を得た。
ESI-MS: m/z 448 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.76-4.03 (m, 5H), 5.20 (brs, 1H), 7.05 (brd, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (brd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１３０】
【０２７４】
(S)-5-[3-(4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物130）
工程1：実施例124の工程1で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（300 mg, 0.685 mmol）をDMF（7 mL）に溶解し、28% アンモニア水（0.0830 mL, 1.37 mmol）、1-エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（263 mg, 1.37 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（210 mg, 1.37 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（261 mg, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 437 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（211 mg, 0.483 mmol）をピリジン（3 mL）に溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド（395 mg, 2.07 mmol）を加え、90℃で3.5時間攪拌した。混合物にクロロホルムを加えて希釈し、1 mol/L 塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（155 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 419 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（155 mg, 0.370 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物130）（113 mg, 73%）を得た。 
ESI-MS: m/z 416 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 7.47 (dt, J = 8,1, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１３１】
【０２７５】
(S)-9-メチルアミノ-5-{3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]フェニル]}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物131）
実施例124の工程1で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-2-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（35.0 mg, 80.0 mmol）、モルホリンおよび2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例124の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物131）（29.2 mg, 2工程収率74%）を得た。
ESI-MS: m/z 490 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.03 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.38 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.11-4.40 (m, 11H), 4.59 (brs, 2H), 5.96 (brs, 1H), 7.76 (ddd, J = 1.3, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
【実施例１３２】
【０２７６】
(S)-N-(2-フルオロエチル)  2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物132）
実施例124の工程1で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（74.8 mg, 0.171 mmol）および2-フルオロエチルアミン塩酸塩を用い、実施例124の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物132）（44.0 mg, 2工程収率54%）を得た。
ESI-MS: m/z 480 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.68-3.94 (m, 6H), 4.00 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 47.2, 4.6 Hz, 1H), 6.23 (brs, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１３３】
【０２７７】
(S)-N-シアノメチル  2-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物133）
実施例124の工程1で得られる(S)-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸（74.8 mg, 0.171 mmol）、アミノアセトニトリル塩酸塩および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例124の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物133）（39.0 mg, 2工程収率50%）を得た。
ESI-MS: m/z 459 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.69 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 3.04 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.80-3.91 (m, 4H), 4.00 (m, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
【実施例１３４】
【０２７８】
(S)-N-シアノメチル  2-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物134）
工程1：実施例56の工程1で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（2.00 g, 5.40 mmol）をジクロロメタン（80 mL）に溶解し、L-スレオニンメチルエステル塩酸塩（3.11 g, 16.2 mmol）、トリエチルアミン（2.26 mL, 16.2 mmol）、1-エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（1.24 g, 6.48 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（827 mg, 5.40 mmol）を加え、4時間攪拌した。混合物にクロロホルムを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。次に得られた残渣をジクロロメタン（80 mL）に溶解し、0℃に冷却後、塩化チオニル（2.85 mL, 3.91 mmol）を加え、室温で4.5時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮することで(4S,5S)-5-メチル-2-[3-((S)-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルを粗生成物として得た。得られた(4S,5S)-5-メチル-2-[3-((S)-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸メチルを用い、実施例123の工程2と同様にして(S)-5-メチル-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（2.04 g, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 466 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-メチル-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルを用い、実施例124と同様にして標記化合物（化合物134）（3工程収率82%）を得た。
ESI-MS: m/z 487 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.35 (brs, 1H), 7.37 (ddd, J = 1.3, 2.3, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.3, 2.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１３５】
【０２７９】
(S)-N-シアノメチル  5-メチル-2-[3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド（化合物135）
実施例134の工程1で得られる(S)-5-メチル-2-[3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルを用い、実施例124と同様にして標記化合物（3工程収率79%）を得た。
ESI-MS: m/z 473 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.78-3.88 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.20 (brs, 1H), 7.37 (ddd, J = 1.3, 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (brt, J = 5.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.3, 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
【実施例１３６】
【０２８０】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物136）
工程1：実施例71の工程1で得られる(S)-5-(3-シアノェニル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（366 mg, 1.04 mol）をDMF（7 mL）に溶解し、塩化アンモニウム（222 mg, 4.16 mmol）およびアジ化ナトリウム（176 mg, 2.71 mmol）を加え、100℃で9.5時間攪拌した。混合物に酢酸エチルおよび水を加えて抽出した。水層を集め、1 mol/L 塩酸でpH=5に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでリスラリーすることで(S)-9-メチルチオ-5-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（293 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-9-メチルチオ-5-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（283 mg, 0.717 mmol）をDMF（7 mL）に溶解し、炭酸カリウム（149 mg, 1.08 mmol）およびヨウ化メチル（0.0670 mL, 1.08 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(S)-5-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（221 mg, 75%）と(S)-5-[3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（44.9 mg, 15%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（110 mg, 0.538 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物136）（91.1 mg, 83%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 4H), 3.98 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 5.23 (brs, 1H), 7.41 (ddd, J = 1.3, 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１３７】
【０２８１】
(S)-5-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物137）
実施例136の工程2で得られる(S)-5-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（110 mg, 0.538 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物137）（88.8 mg, 85%）を得た。
ESI-MS: m/z 392 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.77-3.90 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 5.23 (brs, 1H), 7.41 (ddd, J = 1.3, 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１３８】
【０２８２】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物138）
実施例136の工程2で得られる(S)-5-[3-(1-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（44.0 mg, 0.108 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物138）（35.3 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.77-4.01 (m, 5H), 4.20 (s, 3H), 5.47 (brs, 1H), 7.47 (dt, J = 6.6, 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 1.3, 2.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１３９】
【０２８３】
(S)-5-[3-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物139）
実施例136の工程1で得られる(S)-9-メチルチオ-5-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]- 1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（175 mg, 0.444 mmol）およびヨウ化エチルを用い、実施例136の工程2および3と同様にして標記化合物（化合物139）（122 mg, 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 420 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.69 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 4.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (brs, 1H), 7.42 (ddd, J = 1.5, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.83 (s, 1H).
【実施例１４０】
【０２８４】
(S)-5-(5-シアノインドール-3-イル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物140）
工程1：5-シアノインドール（0.500 g, 3.52 mmol）をDMF（25 mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（0.493 g, 8.79 mmol）およびヨウ素（0.902 g, 3.55 mmol）を加え、室温で25分間攪拌した。混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出してきた固体を濾取することにより5-シアノ-3-ヨードインドール（0.707 g, 75%）を得た。
ESI-MS: m/z 269 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた5-シアノ-3-ヨードインドール（0.700 g, 2.61 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.627 g, 2.87 mmol）、トリエチルアミン（1.09 mL, 7.83 mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（32.0 mg, 0.261 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈後、1 mol/L 塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮することで1-tert-ブトキシカルボニル-5-シアノ-3-ヨードインドール（0.958 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 369 [M + H]+.
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（100 mg, 0.399 mmol）と工程2で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-5-シアノ-3-ヨードインドール（367 mg, 0.998 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-シアノインドール-3-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（35.8 mg, 18%）を得た。
ESI-MS: m/z 491 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-シアノインドール-3-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（35.0 mg, 0.00713 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして(S)-5-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-シアノインドール-3-イル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（25.0 mg, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 488 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-5-(1-tert-ブトキシカルボニル-5-シアノインドール-3-イル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（25.0 mg, 0.0513 mmol）をエタノール（2 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.256 mL, 0.513 mmol）を加え、室温で30 分間攪拌した。混合物を1 mol/L 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLCで精製することで標記化合物（化合物140）（19.2 mg, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 388 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.65-4.03 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H).
【実施例１４１】
【０２８５】
(S)-5-(6-シアノインドール-3-イル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物141）
5-シアノインドールの代わりに6-シアノインドールを用い、実施例140と同様にして標記化合物（5工程収率7.5%）を得た。
ESI-MS: m/z 388 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.74-4.10 (m, 5H), 7.30 (brs, 1H), 7.43 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
【実施例１４２】
【０２８６】
(S)-9-メチルアミノ-5-(2-メチルイソインドリノン-1,3-ジオン-5-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物142）
工程1：市販の4-アミノフタルイミド（500 mg, 3.08 mmol）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、室温でヨウ化セシウム（961 mg, 3.70 mmol）、ヨウ素（947 mg, 3.70 mmol）およびヨウ化銅（712 mg, 3.70 mmol）を加え、さらに0 ℃で11% ヨウ化水素水溶液（15 mL）および亜硝酸イソアミル（1.24 mL, 9.24 mmol）を加えた。室温で6.5時間攪拌した後、さらに亜硝酸イソアミル（4.96 mL, 37.0 mmol）を加え1.5 時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、セライトを通して濾過した後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムでトリチュレートし、得られた固体を濾取し、乾燥することで4-ヨードフタルイミド（394 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 272 [M‐H]−.
工程2：工程１で得られた4-ヨードフタルイミド （358 mg, 1.31 mmol）をDMF（6.7 mL）に溶解し、炭酸カリウム（272 mg, 1.97 mmol）およびヨウ化メチル（0.10 mL, 1.57 mmol）を加え、室温で4.5時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（544 mg, 3.94 mmol）およびヨウ化メチル（1.0 mL, 15.7 mmol）を加え、45分間攪拌した。混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-ヨード-N-メチルフタルイミド（180 mg, 48%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.17 (s, 3H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
工程3：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（105 mg, 0.418 mmol）および工程2で得られた4-ヨード-N-メチルフタルイミド（180 mg, 0.627 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)- 5-(2-メチルイソインドリノン-1,3-ジオン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（98.0 mg, 57%）を得た。
ESI-MS: m/z 410 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-(2-メチルイソインドリノン-1,3-ジオン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（49.0 mg, 0.120 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物142）（18.6 mg, 40%）を得た。
ESI-MS: m/z 393 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ: 1.68 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.06 (m, 1 H), 2.25 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.68-3.98 (m, 5H), 5.55 (brs, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1.0H).
【実施例１４３】
【０２８７】
(S)-9-エチルアミノ-5-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物143）
工程1：市販の5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン（1.00 g, 4.67 mmol）をDMF（23 mL）に溶解し、炭酸カリウム（3.87 g, 28.0 mmol）およびヨウ化メチル（0.87 mL, 14.0 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に水を加え、攪拌して析出した固体を濾取し、乾燥することで5-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン（839 mg, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 228, 230 [M + H]+.
工程2：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（500 mg, 2.00 mmol）および工程１で得られた5-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン（684 mg, 0.300 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（540 mg, 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 398 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（11.2 mg, 0.0282 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物143）（4.84 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.81-2.10 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１４４】
【０２８８】
(S)-9-メチルアミノ-5-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物144）
実施例143の工程2で得られる(S)-5-(3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-5-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（100 mg, 0.254 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物144）（103 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 381 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１４５】
【０２８９】
(S)-9-エチルアミノ-5-(1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物145）
工程1：市販の4-ブロモイサチン（1.00 g, 4.42 mmol）を用い、実施例143の工程1と同様にして4-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン（725 mg, 68%）を得た。
ESI-MS: m/z 240, 242 [M + H]+.
工程2：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（200 mg, 0.799 mmol）および工程1で得られた4-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン（479 mg, 2.00 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-(1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（121 mg, 37%）を得た。
ESI-MS: m/z 410 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-(1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（60.5 mg, 0.148 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物145）（21.3 mg, 35%）を得た。
ESI-MS: m/z 407 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 5.35 (brs, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１４６】
【０２９０】
(S)-9-メチルアミノ-5-(1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物146）
実施例145の工程2で得られる(S)-5-(1-メチルインドリン-2,3-ジオン-4-イル)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（60.5 mg, 0.148 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物146）（24.8 mg, 43%）を得た。
ESI-MS: m/z 393 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.71-4.14 (m, 4H), 5.20 (brs, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【実施例１４７】
【０２９１】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物147）
工程1：3-ヨードフェノール（1.00 g, 4.55 mmol）および1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン（1.37 g, 6.82 mmol）をトルエン（30 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.79 g, 6.82 mmol）およびアゾジカルボン酸ジエチル 40%トルエン溶液（3.09 mL, 6.82 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヨードフェノキシ)ピペリジン（1.81 g, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 404 [M + H]+.
工程2：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-4-オン（0.430 g, 1.72 mmol）および工程1で得られた1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヨードフェノキシ)ピペリジン（1.73 g, 4.30 mmol）を用い、実施例12の工程1および2と同様にして(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェノキシピペリジン（0.754 g , 2工程収率77%）を得た。
ESI-MS: m/z 523 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェノキシピペリジン（0.633 g, 1.21 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、4 mol/L塩酸−1,4-ジオキサン溶液（10 mL）を加え、室温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化させることで標記化合物（化合物147）（0.420 g, 82%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.71-3.97 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.79-6.84 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【実施例１４８】
【０２９２】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物148）
実施例147で得られる化合物147（100 mg, 0.237 mmol）を1,2-ジクロロエタン（5 mL）に溶解し、37% ホルマリン溶液（0.0530 mL, 0.710 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（150 mg, 0.710 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルより結晶化させることで標記化合物（化合物148）（93.9 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 437 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.67-3.96 (m, 5H), 4.32 (m, 1H), 5.45 (brs, 1H), 6.67-6.82 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１４９】
【０２９３】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1-イソプロピルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物149）
実施例147で得られた化合物147（50.0 mg, 0.118 mmol）およびアセトンを用い、実施例148と同様にして標記化合物（化合物149）（39.1 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 3H), 1.99-2.08 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.71-2.82 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 6.78-6.84 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１５０】
【０２９４】
(S)-5-[3-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物150）
実施例147で得られた化合物147（50.0 mg, 0.118 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、0℃に冷却後、ピリジン（0.0110 mL, 0.142 mmol）および塩化アセチル（0.0100 mL, 0.142 mmol）を加え、0℃で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLCで精製することで標記化合物（化合物150）（54.2 mg, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.72-2.20 (m, 7H), 2.09 (s, 3H), 3.33-3.49 (m, 3H), 3.60-3.95 (m, 8H), 4.53 (m, 1H), 5.53 (brs, 1H), 6.67-6.87 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１５１】
【０２９５】
(S)-5-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物151）
工程1：実施例13で得られる化合物13（700 mg, 1.727 mmol）を1,4-ジオキサン（40 mL）およびtert-ブタノール（20 mL）に溶解し、1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン（0.643 g, 0.345 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（158 mg, 0.172 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（136 mg, 0.345 mmol）およびナトリウムtert-ブトキシド（332 mg, 3.45 mmol）を加え、70℃で1.5時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、(S)-5-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（610 mg, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 511 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.560 g, 1.097 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（65%, 0.873 g, 3.29 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。次に得られた残渣にTHF（5 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン／THF溶液（5.5 mL, 11.0 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。混合物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、(S)-4-tert-ブトキシカルボニル-1-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]ピペラジン-1-オキシド（0.338 g, 54%）を得た。
ESI-MS: m/z 524 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-4-tert-ブトキシカルボニル-1-[3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]ピペラジン-1-オキシド（0.338 g, 0.645 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、10% パラジウム炭素（137 mg, 0.0646 mmol）を加え、水素ガス気流下にて1.5時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮することにより、(S)-5-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.235 g, 72%）を得た。
ESI-MS: m/z 508 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.235 g, 0.643 mmol）をエタノール（3 mL）に溶解し、4 mol/L 塩酸−エタノール（3 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（0.185 g, 定量的）を得た。
ESI-MS: m/z 408 [M + H]+.
工程5：工程4で得られた(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（50.0 mg, 0.123 mmol）を用い、実施例150と同様にして標記化合物（化合物151）（52.0 mg, 95%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 6H), 3.92 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 6.73 (ddd, J = 0.7, 1.8, 7.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 0.7, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 8.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【実施例１５２】
【０２９６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物152）
実施例151の工程4で得られる(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（94.0 mg, 0.231 mmol）を用い、実施例148と同様にして標記化合物（化合物152）（71.2 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 422 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 5.10 (brs, 1H), 6.69 (ddd, J = 0.9, 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 0.9, 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１５３】
【０２９７】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物153）
実施例151の工程4で得られる(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（50.0 mg, 0.123 mmol）および塩化プロピオニルを用い、実施例150と同様にして標記化合物（化合物153）（51.1 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 464 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.37 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 3.09-3.20 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.56-3.95 (m, 9H), 5.47 (brs, 1H), 6.71 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
【実施例１５４】
【０２９８】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（化合物154）
実施例151の工程4で得られる(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（100 mg, 0.245 mmol）およびアセトンを用い、実施例148と同様にして標記化合物（化合物154）（82.8 mg, 75%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.72 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 5.17 (brs, 1H), 6.69 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 1.1, 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 1.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１５５】
【０２９９】
(S)-5-[3-(9-エチルアミノ-7-メトキシ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物155）
工程1：実施例52の工程1で得られる3-ヨードベンゾヒドラジド（1.00 g, 3.82 mmol）をTHF（19 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（681 mg, 4.18 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。6 mol/L塩酸（20 mL）および水（20 mL）を加え、攪拌して析出した固体を濾取し、乾燥することで5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（779 mg, 71%）得た。
ESI-MS: m/z 287 [M‐H]−.
工程2：工程1で得られた5-(3-ヨードフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（778 mg, 2.70 mmol）をDMF（14 mL）に溶解し、炭酸カリウム（840 mg, 4.05 mmol）およびヨウ化メチル（0.20 mL, 3.24 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、攪拌して析出した固体を濾取し、乾燥することで5-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（736 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 303 [M + H]+.
工程3：参考例9で得られる(S)-7-クロロ-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（52.0 mg, 0.183 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（80 mg, 1.48 mmol）を加え、室温で2.5時間、60℃で2時間、80℃で9.5時間攪拌した。混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-7-メトキシ-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（10.6 mg, 21%）を得た。
ESI-MS: m/z 281 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-7-メトキシ-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-6-オン（10.6 mg, 0.0378 mmol）および工程2で得られた5-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（20.6 mg, 0.0681 mmol）を用い、実施例12の工程1と同様にして(S)-5-[3-(7-メトキシ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,-オキサジアゾール-2(3H)-オン（9.7 mg, 56%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.64-3.80 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 5H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H).
工程5：工程4で得られた(S)-5-[3-(7-メトキシ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（9.7 mg, 0.0213 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物155）（5.2 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 452 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 5H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 6H), 4.89 (brs, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
【実施例１５６】
【０３００】
(S)-5-[3-(7,9-ビス(メチルアミノ)-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物156）
工程1：市販の3-ニトロ安息香酸（3.00 g, 17.8 mmol）を用い実施例52の工程1と同様にして3-ニトロベンゾヒドラジド（2.04 g, 64%）を得た。
ESI-MS: m/z 182 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた3-ニトロベンゾヒドラジド（2.05 g, 11.3 mmol）をTHF（57 mL）に溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール（2.01 g, 12.4 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。6 mol/L塩酸（40 mL）および水（20 mL）を加え、攪拌して析出した固体を濾取し、乾燥することで5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンを白色固体として得た。得られた5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンをDMF（52 mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.14 g, 15.5 mmol）およびヨウ化メチル（0.77 mL, 12.3 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。水を加え、攪拌することで析出した固体を濾取し、乾燥することで3-メチル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（2.17 g, 87%）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 3.55 (s, 3H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.9 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.3 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 8.3, 1.8, 1.3 Hz, 1H), 8.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
工程3：工程2で得られた3-メチル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン （2.17 g, 9.79 mmol）をメタノール（60 mL）およびクロロホルム（51 mL）に溶解し、10%パラジウム／炭素（217 mg, 0.102 mmol）を加え、水素気流下、室温で4時間攪拌した。さらに10%パラジウム／炭素（217 mg, 0.102 mmol）を加え、水素気流下、室温で4時間攪拌した。不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾取し、乾燥することで5-(3-アミノフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（1.49 g, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 192 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた5-(3-アミノフェニル)-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（1.30 g, 6.80 mmol）、ジクロロメタン（34 mL）、ピリジン（0.82 mL）および2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（1.81 g, 8.16 mmol）の混合物を室温で13時間攪拌した。混合物に水とクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（2.50 g, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 377 [M + H]+.
工程5：工程4で得られたN-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（2.50 g, 6.64 mmol）をトルエン（13 mL）に溶解し、市販の(S)-(-)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-ピロリジンメタノール（2.67 g, 13.3 mmol）、アゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液, 6.1 mL, 13.3 mmol）およびトリフェニルホスフィン（3.49 g, 13.3 mmol）を加え、60℃で5時間攪拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗精製体を得た。この粗精製体をDMF（33 mL）に溶解し、DBU（3.98 mL, 26.7 mmol）およびメルカプト酢酸（0.92 mL, 13.3 mmol）を加え、3時間攪拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-{N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]アミノメチル}ピロリジン（1.37 g, 55%）を得た。
ESI-MS: m/z 375 [M + H]+.
工程6：参考例4で得られる4,6-ジクロロ-2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸（5.15 g, 21.5 mmol）に塩化チオニル（15.7 mL, 215 mmol）およびDMF（1 mL）を加え、80℃で4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を12時間減圧下で乾燥した。得られた残渣をTHF（8 mL）に溶解し、トリエチルアミン（1.02 mL, 7.30 mmol）および工程5で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-{N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]アミノメチル}ピロリジン（1.37 mmol, 3.65 mmol）のTHF（10 mL）溶液を加え、室温で1時間攪拌した。さらに60℃で5.5時間攪拌し、次いで還流下で6時間攪拌した。混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-N-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イルメチル)-4,6-ジクロロ-N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキサミド（1.30 g, 60%）を得た。
ESI-MS: m/z 595 [M + H]+.
工程7：工程6で得られた(S)-N-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-2-イルメチル)-4,6-ジクロロ-N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキサミド（1.30 g, 2.18 mmol）に4 mol/L塩酸−酢酸エチル（11 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルから結晶化を行い、得られた固体を濾取し、乾燥した。この操作を再度行うことで、(S)-4,6-ジクロロ-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩（898 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 495 [M + H]+.
工程8：工程7で得られた(S)-4,6-ジクロロ-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-N-[3-(4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-メチルチオピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩（786 mg, 1.48 mmol）に1,4-ジオキサン（74 mL）および炭酸カリウム（2.05 g, 14.8 mmol）を加え、80℃で2時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（2.05 g, 14.8 mmol）を加え、80℃で2時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（630 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 459 [M + H]+.
工程9：工程8で得られた(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（50.0 mg, 0.109 mmol）をTHF（5 mL）に溶解し、2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液（1.0 mL, 2.00 mmol）を加え、室温で75分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(7-メチルアミノ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（35.2 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 454 [M + H]+.
工程10:：工程9で得られた(S)-5-[3-(7-メチルアミノ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（17.6 mg, 0.0388 mmol）をジクロロメタン（2.5 mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（20.5 mg, 0.0582 mmol）を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をTHF（2.0 mL）に溶解し、2.0 mol/L メチルアミン／THF溶液（1.0 mL, 2.00 mmol）を加え、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、250ワット）照射下、90℃で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物156）（8.0 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 437 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.68-3.77 (m, 3H), 3.82-3.97 (m, 2H), 4.79 (brs, 1H), 7.38 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 9.08 (br s, 1H).
【実施例１５７】
【０３０１】
(S)-5-[3-(7-クロロ-9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物157）
実施例156の工程8で得られる(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（30.0 mg, 0.0654 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物157）（3.2 mg, 11%）を得た。
ESI-MS: m/z 456 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.59-4.07 (m, 5H), 5.16 (brs, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H).
【実施例１５８】
【０３０２】
(S)-5-[3-(7,9-ビス(エチルアミノ)-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物158）
工程1：実施例156の工程8で得られる(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（30.0 mg, 0.0654 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして(S)-5-[3-(7-エチルアミノ-9-メタンスルホニル-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（23.6 mg, 72%）を得た。
ESI-MS: m/z 500 [M + H]+.  
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(7-エチルアミノ-9-メタンスルホニル-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（23.6 mg, 0.0472 mmol）をTHF（2.0 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン／THF溶液（1.0 mL, 2.00 mmol）を加え、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、250ワット）照射下、90℃で30分間攪拌した。さらに混合物に2.0 mol/L エチルアミン／THF溶液（0.049 mL, 0.0981 mmol）を加え、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、250ワット）照射下、90℃で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物158）（20.8 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.16 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.33-3.50 (m, 7H), 3.65-3.95 (m, 5H), 4.76 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 9.04 (brs, 1H).
【実施例１５９】
【０３０３】
(S)-5-[3-(7-ジメチルアミノ-9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物159）
工程1：実施例156の工程8で得られる(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-(2-メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（30.0 mg, 0.0654 mmol）をTHF（3 mL）に溶解し、2.0 mol/L N,N-ジメチルアミン／THF溶液（1.0 mL, 2.00 mmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(7-ジメチルアミノ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（26.8 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 468 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(7-ジメチルアミノ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン （26.8 mg, 0.0573 mmol）をジクロロメタン（5.0 mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（22.8 mg, 0.0860 mmol）を加え、室温で20分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をTHF（2.0 mL）に溶解し、2.0 mol/L エチルアミン／THF溶液（1.0 mL, 2.00 mmol）を加え、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、250ワット）照射下、90℃で30分間攪拌した。さらに混合物に2.0 mol/L エチルアミン／THF溶液（1.0 mL, 2.00 mmol）を加え、マイクロウェーブ（CEM社製Discover、250ワット）照射下、90℃で135分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物159）（18.9 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 15.0, 9.2 Hz, 1H), 4.75 ( brs, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
【実施例１６０】
【０３０４】
(S)-5-[3-(7-シクロプロピルアミノ-9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物160）
工程1：実施例156の工程8で得られる(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（30.0 mg, 0.0654 mmol）をTHF（3 mL）に溶解し、シクロプロピルアミン（0.023 mL, 0.327 mmol）を加え、室温で17時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-[3-(7-シクロプロピルアミノ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンを得た。
ESI-MS: m/z 480 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-[3-(7-シクロプロピルアミノ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（33.2 mg, 0.0692 mmol）を用い、実施例159の工程2と同様にして標記化合物（化合物160）（12.2 mg, 37%）を得た。
ESI-MS: m/z 477 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.42-0.51 (m, 2H), 0.63-0.72 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.89 (brs, 1H), 3.41-3.51 (m, 5H), 3.41-3.92 (ｍ, 5H), 4.89 (brs, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 9.09 (brs, 1H).
【実施例１６１】
【０３０５】
(S)-5-{3-[9-エチルアミノ-6-オキソ-7-(チアゾール-2-イル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル]フェニル}-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（化合物161）
実施例156の工程8で得られる(S)-5-[3-(7-クロロ-9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)フェニル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン（30.0 mg, 0.0654 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解し、2-(トリ-n-ブチルスタニル)チアゾール（0.070 mL, 0.196 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（7.6 mg, 0.00654 mmol）を加え、80℃で4時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(S)-5-{3-[9-メチルチオ-6-オキソ-7-(チアゾール-2-イル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル]フェニル}-3-(2-メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンを粗精製物として得た。得られた(S)-5-{3-[9-メチルチオ-6-オキソ-7-(チアゾール-2-イル)-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル]フェニル}-3-(2-メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンを用い、実施例159の工程2と同様にして標記化合物（化合物161）（11.2 mg, 17%）を得た。
ESI-MS: m/z 505 [M + H]+.  1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.50 (m, 5H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 15.6, 8.6 Hz, 1H), 5.14 (brs, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
【実施例１６２】
【０３０６】
(S)-N-メチル  3-(9-メチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミド（化合物162）
工程1：実施例56の工程1で得られる(S)-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（364 mg, 0.982 mmol）をDMF（10 mL）に溶解し、1-エチル-3-(3ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（207 mg, 1.08 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（166 mg, 1.08 mmol）、塩酸メチルアミン（100 mg, 1.47 mmol）およびトリエチルアミン（0.204 mL, 1.47 mmol）を加え、室温で3.5時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(S)-N-メチル-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミド（390 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 384 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-N-メチル-3-(9-メチルチオ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミド（170 mg, 0.443 mmol）および2.0 mol/Lメチルアミン／THF溶液を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物162）（151 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 367 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.55 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.67-3.91 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 5.23 (brs, 1H), 6.81 (brd, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.77 (s, 1H).
【実施例１６３】
【０３０７】
(S)-N-(ピリジン-3-イル)  3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)ベンズアミド（化合物163）
工程1：実施例18で得られた化合物18（0.840 g, 2.12 mmol）を用い、実施例56の工程1と同様にして(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（0.759 g, 97%）を得た。
ESI-MS: m/z 366 [M‐H]−.
工程2：工程1で得られた(S)-3-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イル)安息香酸（80.0 mg, 0.218 mmol）および3-アミノピリジン（22.5 mg, 0.239 mmol）を用い、実施例162の工程1と同様にして標記化合物（化合物163）（45.0 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 444 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.35 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.47-3.91 (m, 7H), 5.24 (brs, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.5, 2.6. 6.4 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.33-8.38 (m, 2H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.47 (brs, 1H).
【実施例１６４】
【０３０８】
(S)-9-エチルアミノ-5-[3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物164）
実施例13で得られた化合物13（501 mg, 1.25 mmol）を1,4-ジオキサン（15 mL）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（790 mg, 3.11 mmol）、酢酸カリウム（611 mg, 6.23 mmol）およびパラジウムジクロリド（ジフェニルホスフィノフェロセン）（203 mg, 0.249 mmol）を加え、100℃で3時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解し、水（5 mL）、2-ブロモ-1,3-チアゾール（0.168 mL, 1.87 mmol）、炭酸ナトリウム（396 mg, 3.73 mmol）およびパラジウムジクロリド（ジフェニルホスフィノフェロセン）（102 mg, 0.124 mmol）を加え、100℃で2.5時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物（化合物164）（207 mg, 41%）を得た。
ESI-MS: m/z 407 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.68-4.04 (m, 7H), 5.42 (brs, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１６５】
【０３０９】
(S)-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物165）
参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（75.0 mg, 0.300 mmol）および4-クロロ-3-ヨードアニソール（241 mg, 0.899 mmol）を用い、実施例12と同様にして標記化合物（化合物165）（60.9 mg, 2工程収率53%）を得た。
ESI-MS: m/z 388, 390 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.76-3.87 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 5.21 (brs, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
【実施例１６６】
【０３１０】
(S)-5-(2,5-ジクロロフェニル)-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物166）
参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（80.0 mg, 0.320 mmol）および2,5-ジクロロヨードベンゼン（0.129 mL, 0.959 mmol）を用い、実施例12と同様にして標記化合物（化合物166）（48.5 mg, 2工程収率39%）を得た。
ESI-MS: m/z 392, 394, 396 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3, 80℃)δ(ppm): 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 5.22 (brs, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
【実施例１６７】
【０３１１】
(S)-9-エチルアミノ-5-(ピリジン-4-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物167）
参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（80.0 mg, 0.320 mmol）および4-ヨードピリジン（197 mg, 0.959 mmol）を用い、実施例12と同様にして標記化合物（化合物167）（30.5 mg, 2工程収率30%）を得た。
ESI-MS: m/z 325 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.73-3.97 (m, 5H), 5.70 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H).
【実施例１６８】
【０３１２】
(S)-9-エチルアミノ-5-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物168）
参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（80.0 mg, 0.320 mmol）および2-ヨードピリジン（0.102 mmol, 959 mmol）を用い、実施例12と同様にして標記化合物（化合物168）（76.0 mg, 2工程収率75%）を得た。
ESI-MS: m/z 325 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 3H), 3.68-3.94 (m, 3H), 4.91 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.22 (brs, 1H), 7.09 (ddd, J = 0.9, 5.1, 7.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 1.8, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 8.42 (ddd, J = 0.9, 1.8, 5.1 Hz, 1H), 8.80 (brs, 1H).
【実施例１６９】
【０３１３】
(S)-9-エチルアミノ-5-(チオフェン-2-イル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物169）
参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（80.0 mg, 0.320 mmol）および2-ヨードチオフェン（0.106 mmol, 959 mmol）を用い、実施例12と同様にして標記化合物（化合物169）（60.6 mg, 2工程収率57%）を得た。
ESI-MS: m/z 330 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.69-3.94 (m, 4H), 4.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.38 (brs, 1H), 6.66 (dd, J = 1.3, 3.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.8, 5.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.3, 5.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１７０】
【０３１４】
(S)-N-[4-(9-エチルアミノ-6-オキソ-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H,6H-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-イルメチル)フェニル]アセトアミド（化合物170）
実施例6で得られる化合物6（60.0 mg, 0.170 mmol）および塩化アセチル（0.0182 mL, 0.255 mmol）を用い、実施例7と同様にして標記化合物（化合物170）（47.8 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 395 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 3.23-3.49 (m, 5H), 3.62 -3.71 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.46 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.62 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例１７１】
【０３１５】
(S)-9-エチルアミノ-5-(2-フルオロ-4-メトキシベンジル)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物171）
参考例2で得られる(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（500 mg, 1.038 mmol）および2-フルオロ-4-メトキシベンジルアルコール（324 mg, 2.08 mmol）を用い、実施例2と同様にして標記化合物（化合物171）（321 mg, 3工程収率48%）を得た。
ESI-MS: m/z 386 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 3.31-3.54 (m, 5H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.19 (brs, 1H), 6.60 (dd, J = 2.6, 11.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【実施例１７２】
【０３１６】
(S)-9-エチルアミノ-5-[(ピリジン-4-イル)メチル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物172）
工程1：参考例2で得られる(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（10.0 g, 20.8 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして(S)-2-エチルアミノ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（6.57 g, 66%）を得た。
ESI-MS: m/z 479 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-2-エチルアミノ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.400 g, 0.836 mmol）および4-クロロメチルピリジン塩酸塩（274 mg, 1.67 mmol）を用い、実施例1の工程1および2と同様にして標記化合物（化合物172）（37.1 mg, 2工程収率13%）を得た。
ESI-MS: m/z 339 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.28-3.77 (m, 7H), 4.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.21 (brs, 1H), 7.19 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１７３】
【０３１７】
(S)-9-エチルアミノ-5-[(チオフェン-2-イル)メチル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物173）
実施例172の工程1で得られる(S)-2-エチルアミノ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.400 g, 0.836 mmol）および2-チオフェンメタノール（0.158 mL, 1.67 mmol）を用い、実施例1の工程1および2と同様にして標記化合物（化合物173）（53.7 mg, 2工程収率19%）を得た。
ESI-MS: m/z 344 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.32-3.53 (m, 5H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.12 (brs, 1H), 6.96 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
【実施例１７４】
【０３１８】
(S)-9-エチルアミノ-5-[(チオフェン-3-イル)メチル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物174）
実施例172の工程1で得られる(S)-2-エチルアミノ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.400 g, 0.836 mmol）および3-チオフェンメタノール（0.276 mL, 2.92 mmol）を用い、実施例1の工程1および2と同様にして標記化合物（化合物174）（51.5 mg, 2工程収率18%）を得た。
ESI-MS: m/z 344 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.29-3.53 (m, 5H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 1.3, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.3, 2.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.9, 4.9 Hz, 1H), 8.82 (brs, 1H).
【実施例１７５】
【０３１９】
(S)-9-エチルアミノ-5-[(フラン-3-イル)メチル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物175）
実施例172の工程1で得られる(S)-2-エチルアミノ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.400 g, 0.836 mmol）および3-フランメタノール（0.180 mL, 2.09 mmol）を用い、実施例1の工程1および2と同様にして標記化合物（化合物175）（69.4 mg, 2工程収率25%）を得た。
ESI-MS: m/z 328 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 3.28-3.54 (m, 5H), 3.66-3.75 (m, 2H), 4.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.12 (brs, 1H), 6.39 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
【実施例１７６】
【０３２０】
(S)-5-[(5-シアノピリジン-2-イル)メチル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物176）
工程1：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（150 mg, 0.599 mol）をDMF（15 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（50%, 34.5 mg, 0.718 mmol）を加え、室温で15分間攪拌した。ついで、2-ブロモメチル-5-シアノピリジン（177 mg, 0.898 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(S)-5-[(5-シアノピリジン-2-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（97.0 mg, 44%）を得た。
ESI-MS: m/z 367 [M + H]+. 
工程2：工程1で得られた(S)-5-[(5-シアノピリジン-2-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（97.0 mg, 0.264 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物176）（43.8 mg, 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 364 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.39-3.78 (m, 7H), 4.73 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 (brs, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【実施例１７７】
【０３２１】
(S)-5-[(2-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)メチル]-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物177）
工程1：2-シアノ-5-メチルピリジン（500 mg, 4.23 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、3-クロロ過安息香酸（65%, 1.35 g, 5.07 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで2-シアノ-5-メチルピリジン1-オキシド（217 mg, 38%）を得た。
工程2：工程1で得られた2-シアノ-5-メチルピリジン1-オキシド（186 mg, 1.39 mmol）をオキシ塩化リン（5 mL）に溶解し、80℃で2.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮することで2-クロロ-6-シアノ-3-メチルピリジン（216 mg, 93%）を得た。
工程3：工程2で得られた2-クロロ-6-シアノ-3-メチルピリジン（92.0 mg, 0.603 mmol）を四塩化炭素（4 mL）に溶解し、N-ブロモコハク酸イミド（118 mg, 0.663 mmol）およびα,α-アゾビスイソブチロニトリル（9.90 mg, 0.0603 mmol）を加え、還流下、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLCで精製することにより3-ブロモメチル-2-クロロ-6-シアノピリジン（55.8 mg, 40%）を得た。
工程4：参考例3で得られる(S)-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（78.7 mg, 0.314 mmol）と工程3で得られる3-ブロモメチル-2-クロロ-6-シアノピリジン（56.0 mg, 0.242 mmol）を用い、実施例176の工程1と同様にして(S)-5-[(2-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（25.1 mg, 20%）を得た。
工程5:：工程4で得られる(S)-5-[(2-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（42.6 mg, 0.10 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物177）（11.4 mg, 27%）を得た。
ESI-MS: m/z 397, 399 [M + H]+.
【実施例１７８】
【０３２２】
(S)-5-{[2-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物178）
工程1：6-ブロモ-3-ピリジンカルボキサルデヒド（1.05 g, 5.64 mmol）をエタノール（30 mL）に溶解し、0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（213 mg, 5.64 mmol）を加え、0℃で10分間攪拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで(2-ブロモピリジン-5-イル)メタノール（874 mg, 82%）を得た。
工程2：参考例2で得られる(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（1.71 g, 3.56 mmol）および工程1で得られた(2-ブロモピリジン-5-イル)メタノール（0.870 g, 4.63 mmol）を用い、実施例2と同様にして(S)-5-[(2-ブロモピリジン-5-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（0.792 g, 2工程収率53%）を得た。
ESI-MS: m/z 420, 422 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-[(2-ブロモピリジン-5-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（86.6 mg, 0.206 mmol）を用い、実施例15と同様にして(S)-5-{[2-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（61.8 mg, 73%）を得た。
ESI-MS: m/z 409 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-5-{[2-(1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（61.6 mg, 0.151 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物178）（28.3 mg, 46%）を得た。
ESI-MS: m/z 406 [M + H]+.
【実施例１７９】
【０３２３】
(S)-5-{[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物179）
工程1：実施例178の工程2で得られる(S)-5-[(2-ブロモピリジン-5-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（1.05 g, 2.50 mmol）および1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン（1.40 g, 7.52 mmol）を用い、実施例40と同様にして(S)-5-{[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（1.02 g, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 526 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-{[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（1.02 g, 1.95 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして(S)-5-{[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（0.480 g, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 523 [M + H]+.
工程3：工程2で得られた(S)-5-{[2-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（0.480 g, 0.918 mmol）を用い、実施例42の工程2と同様にして(S)-9-エチルアミノ-5-{[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（0.338 g, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.
工程4：工程3で得られた(S)-9-エチルアミノ-5-{[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（84.5 mg, 0.200 mmol）を用い、実施例150と同様にして標記化合物（52.0 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 465 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 3.39-3.86 (m, 10H), 4.22-4.34 (m, 5H), 4.57 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.70 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
【実施例１８０】
【０３２４】
(S)-9-エチルアミノ-5-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物180）
実施例179の工程3で得られる(S)-9-エチルアミノ-5-{[2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（63.4 mg, 0.150 mmol）を用い、実施例148と同様にして標記化合物（化合物180）（52.0 mg, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 437 [M + H]+.  1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 3.19-3.39-3.41 (m, 9H), 3.30 (s, 3H), 3.41-3.64 (m, 6H), 4.37 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).
【実施例１８１】
【０３２５】
(S)-5-{[2-(2-クロロピリジン-5-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-エチルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物181）
工程1：実施例178の工程2で得られる(S)-5-[(2-ブロモピリジン-5-イル)メチル]-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（150 mg, 0.357 mmol）および2-クロロピリジン-5-ボロン酸（112 mg, 0.714 mmol）を用い、実施例22と同様にして(S)-5-{[2-(2-クロロピリジン-5-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（76.0 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 452, 454 [M + H]+.
工程2：工程1で得られた(S)-5-{[2-(2-クロロピリジン-5-イル)ピリジン-5-イル]メチル}-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（76.0 mg, 0.172 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物181）（58.5 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 450 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
【実施例１８２】
【０３２６】
(S)-9-エチルアミノ-5-{[1-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物182）
実施例24で得られる化合物24（83.6 mg, 0.243 mmol）を用い、実施例32の工程2と同様にして標記化合物（化合物182）（49.7 mg, 48%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M + H]+.
【実施例１８３】
【０３２７】
(S)-9-エチルアミノ-5-[(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)メチル]-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物183）
実施例24で得られる化合物24（54.0 mg, 0.157 mmol）およびアセトン（0.115 mmol, 1.57 mmol）を用い、実施例148と同様にして標記化合物（化合物183）（40.5 mg, 67%）を得た。
ESI-MS: m/z 387 [M + H]+.
【実施例１８４】
【０３２８】
(S)-9-エチルアミノ-5-{[1-(フラン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物184）
実施例24で得られる化合物24（64.0 mg, 0.153 mmol）および3-フラルデヒド（0.026 mL, 0.307 mol）を用い、実施例148と同様にして標記化合物（化合物184）（45.3 mg, 70%）を得た。
ESI-MS: m/z 425 [M + H]+.
【実施例１８５】
【０３２９】
(S)-5-シクロペンチルメチル-9-プロピルアミノ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物185）
工程1：参考例2で得られる(S)-2-メチルチオ-4-{2-[(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン-5-カルボン酸エチル（5.00 g, 10.4 mmol）を用い、実施例2の工程2および実施例1の工程2と同様にして(S)-5-シクロペンチルメチル-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（3.14 g, 92%）を得た。
工程2：工程1で得られた(S)-5-シクロペンチルメチル-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（0.210 g, 0.630 mol）およびn-プロピルアミン（0.517 mL, 6.29 mmol）を用い、実施例1の工程3と同様にして標記化合物（化合物185）（114 mg, 52%）を得た。
ESI-MS: m/z 344 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.36 (m, 2H), 1.49-1.78 (m, 10H), 1.86 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.34-3.58 (m, 6H), 3.67-3.78 (m, 3H), 5.12 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H).
【実施例１８６】
【０３３０】
(S)-5-シクロペンチルメチル-9-(2-フルオロエチルアミノ)-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（化合物186）
実施例185の工程1で得られる(S)-5-シクロペンチルメチル-9-メチルチオ-1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロ-5,8,10,10b-テトラアザベンゾ[e]アズレン-5-オン（0.210 g, 0.630 mol）をTHF（10 mL）およびメタノール（2 mL）に溶解し、2-フルオロエチルアミン塩酸塩（0.627 g, 6.29 mmol）およびトリエチルアミン（0.873 mL, 6.29 mmol）を加え、50℃で24時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで標記化合物（化合物186）（94.3 mg, 43%）を得た。
ESI-MS: m/z 348 [M + H]+.  1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.26-1.45 (m, 2H), 1.59-1.86 (m, 7H), 1.94 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 2H), 3.45-3.66 (m, 4H), 3.74-3.90 (m, 5H), 4.66 (dt, J = 47.4, 5.1 Hz, 2H), 5.43 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H).
【産業上の利用可能性】
【０３３１】
本発明により、α2δタンパク質への親和性を有し、疼痛、掻痒などの治療および／または予防剤として有用なピリミドジアゼピノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。
【国際調査報告】
2008149834.tif 000063
2008149834.tif 000064
2008149834.tif 000065
2008149834.tif 000066
2008149834.tif 000067
2008149834.tif 000068