(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４５】
0005431495.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、（１）場合により１個以上のＲ１’で置換されているＣ１−６アルキル、（２）場合により１個以上のＲ１’で置換されているシクロアルキル、（３）場合により１個以上のＲ１’で置換されているシクロアルキルＣ１−６アルキル、（４）場合により１個以上のＲ１’で置換されているフェニル、（５）場合により１個以上のＲ１’で置換されているフェニルＣ１−６アルキル、（６）場合により１個以上のＲ１’で置換されているヘテロシクロアルキル、（７）場合により１個以上のＲ１’で置換されているヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、（８）場合により１個以上のＲ１’で置換されているヘテロアリール、（９）ヘテロアリールＣ１−６アルキル、又は（１０）場合により１個以上のＲ１’で置換されているスピロシクロアルキルであり；
Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ｂは、（１）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているＣ１−６アルキル、（２）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているＣ１−６ハロアルキル、（３）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているＣ１−６アルコキシ、（４）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているヒドロキシＣ１−６アルキル、（５）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているシアノＣ１−６アルキル、（６）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているシクロアルキル、（７）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているシクロアルキルＣ１−６アルキル、（８）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているスピロシクロアルキル、（９）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているスピロシクロアルキルＣ１−６アルキル、（１０）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているヘテロシクロアルキル、（１１）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、（１２）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているスピロヘテロシクロアルキル、又は（１３）場合により１個以上のＲ１ｂ’で置換されているスピロヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａが、Ｈ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１ｂ’で置換されている）；
Ｒ１ｂ’が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１’がＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１’がメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がシクロアルキルＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がフェニルＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式（II）：
【化４６】
0005431495.tif 000074
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキルＣ１−６アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１ｂ’で置換されている）；
Ｒ１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ５がＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がヘテロシクロアルキルである、請求項１２〜１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がピペリジンである、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１’が−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａがＣ１−６アルキルである、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がピロリジンであり、そしてＲ１’が−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がピロリジニルメチレンであり、そしてＲ１’が−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
１−シクロヘキシル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェニル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロペンチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘプチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ベンジル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ｏ−トリル−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−エチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−tert−ブチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−イソプロピル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
Ｎ−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アセトアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−３，Ｎ−ジメチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ブチルアミド；
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−ウレア；
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−２−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−３−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘプチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−メチル−４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド；及び
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩ならびに賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
炎症性疾患又は自己免疫疾患を処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ阻害薬であり、ＪＡＫ３を選択的に阻害し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用な、新規なピロロピラジニル尿素誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの１つを構成し、そしてタンパク質にリン酸基を付加する（特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分でタンパク質をリン酸化する）ことにより、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを包含する。異常キナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を包含する、種々のヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要なレギュレーターの１つであるため、これらは、キナーゼ活性の低分子阻害薬で細胞機能を調節するための手段を提供し、ひいては薬物設計の良い標的となる。キナーゼ介在性疾患の経過の処置のほかに、キナーゼ活性の選択的かつ有効な阻害薬はまた、細胞シグナル伝達過程の調査や、治療的に興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ類（ヤヌスキナーゼ（JAnus Kinases））は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を包含する細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫ類のそれぞれは、個別のサイトカイン受容体の細胞質内部分と優先的に結合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫ類は、リガンド結合により活性化されて、サイトカイン受容体（それ自体は、内因性のキナーゼ活性を欠いている）をリン酸化することによりシグナル伝達を開始する。このリン酸化は、受容体上にＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）タンパク質として知られている他の分子のドッキング部位を作り出し、そしてリン酸化ＪＡＫ類は、種々のＳＴＡＴタンパク質を結合させる。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴ類は、チロシン残基のリン酸化により活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、そしてシグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、そして最終的にはサイトカイン応答性遺伝子のプロモーターに存在する特異的ＤＮＡ配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００４】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（移植（同種移植）拒絶など）、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような多くの異常免疫応答の仲介に、更には充実性悪性腫瘍並びに白血病及びリンパ腫のような血液系悪性腫瘍に関与している。
【０００５】
即ち、ＪＡＫ類及びＳＴＡＴ類は、多数の潜在的な絡み合ったシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、そしてこのことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなく、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的にすることの困難さを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３を包含するＪＡＫキナーゼ類は、小児癌の最も一般的な形である、急性リンパ芽球性白血病の小児からの原発性白血病細胞において豊富に発現し、そして研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化は、アポトーシスを調節するシグナルと相互に関連付けられている（Demoulin et al, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al, (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193;及びNakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。これらはまた、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることが知られている。ＪＡＫ３は、特にリンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を演じる。このＪＡＫキナーゼの重要性を考慮すると、ＪＡＫ３に対して選択的なものを包含する、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能が関与する疾患又は症状を処置するのに有用であろう（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的とすること、又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の調節が、治療的に有用であると予期される症状は、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例えば、膵島移植拒絶、骨髄移植適用（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）を包含する。ＪＡＫ３の阻害に有益であろう症状は、以下に、より詳細に考察される。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２の比較的ありふれた発現とは対照的に、ＪＡＫ３は、発現がより制限及び調節されている。幾つかのＪＡＫ類（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）は、種々のサイトカイン受容体により利用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ利用される。よってＪＡＫ３は、その受容体が、共通γ鎖を利用することがこれまでに立証されたサイトカイン類（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）のためのサイトカインシグナル伝達においてある役割を演じる。ＪＡＫ１は、とりわけ、サイトカイン：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−２１に対する受容体と相互作用するが、一方ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αに対する受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがその受容体に結合すると（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）、受容体オリゴマー化が起こり、その結果、結合ＪＡＫキナーゼの細胞質尾部が近接して、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸基転移を促進する。このリン酸基転移によって、ＪＡＫキナーゼの活性化が生じる。
【０００８】
動物試験によって、ＪＡＫ３は、Ｂ及びＴリンパ球の成熟においてのみ不可欠な役割を演じるだけでなく、ＪＡＫ３は、Ｔ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規な機序による免疫活性の調節は、移植拒絶及び自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明するかもしれない。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、種々の生物学的過程に関与している。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９により誘導されるネズミ肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３−及びγ鎖−シグナル伝達に依存することが証明されている（Suzuki et al, (2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体介在性の肥満細胞脱顆粒反応において決定的に重要な役割を演じ（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、そしてＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを包含するＩ型過敏性反応を予防することが証明されている（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害はまた、同種移植拒絶に対する免疫抑制をもたらすことが証明されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、早期及び後期の関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；一種のＴ細胞リンパ腫である、菌状息肉腫（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び異常細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115）に関わる機序にも関係している。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害薬は、臓器移植、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び免疫抑制が望まれる他の適応症のための免疫抑制剤として有用な治療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血系発現もまた報告されているが、この機能的な意義は未だ解明されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤの骨髄移植は治癒効果があるため（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において必要な非冗長機能を有するとは考えられない。よって、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３の分布の制限は目立つ。免疫系に限定された発現により分子標的に作用する物質は、最適な有効性／毒性比につながるかもしれない。よって、ＪＡＫ３を標的とすることは、必要ならば（即ち、免疫応答に積極的に関与している細胞上では）、これらの細胞集団の外では何の影響ももたらすことなく、理論的には免疫抑制を提示するだろう。免疫応答の不全は、種々のＳＴＡＴ−／−系統で報告されている（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴ類のありふれた分布、及びこれらの分子が低分子阻害薬で標的にできる酵素活性を欠いているという事実は、免疫抑制のための重要な標的としてこれらを選択しない一因となっていた。
【００１２】
ＪＡＫ経路の調節を伴う処置により役立つことが予期される多数の症状を考慮すれば、ＪＡＫ経路を調節する新しい化合物及びこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に実質的な治療的有用性を提供するはずであることは直ぐに分かる。本明細書に提供されるのは、ＪＡＫ経路を標的とすること、又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害が、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に治療的に有用である症状の処置に使用するための、新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。
【００１３】
本明細書に提供される新規なピロロピラジニル尿素誘導体は、選択的にＪＡＫ３を阻害し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ経路を調節し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である（ここで、好ましい化合物は、選択的にＪＡＫ３を阻害する）。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３を阻害することができ（ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼ類のうちのＪＡＫ３に対して選択的である）、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。更には、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害することができ（ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼ類のうちのＪＡＫ３に対して選択的である）、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害することができ（ここで、好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼ類のうちのＪＡＫ３に対して選択的である）、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。
【００１４】
本出願は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
0005431495.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ｂは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１ｂ’で置換されている）；
Ｒ１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
0005431495.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又はスピロシクロアルキルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ｂは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１ｂ’で置換されている）；
Ｒ１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ２はＨである。
【００１９】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ３はＨである。
【００２０】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００２１】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ４はＨである。
【００２２】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００２３】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ５はＨである。
【００２４】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００２５】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロアルキルである。
【００２６】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００２７】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【００２８】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロヘキシルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００２９】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１’は低級アルキルである。
【００３０】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１’はメチルである。
【００３１】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１’は低級アルキルであり、Ｒ１はシクロヘキシルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００３２】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１’はメチルであり、Ｒ１はシクロヘキシルであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００３３】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキルである。
【００３４】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキルである。
【００３５】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキルである。
【００３６】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキルである。
【００３７】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロアルキル低級アルキルである。
【００３８】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニル低級アルキルである。
【００３９】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニルエチルである。
【００４０】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はシクロアルキル低級アルキルである。
【００４１】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はフェニル低級アルキルである。
【００４２】
式（Ｉ）の１つの変形態様において、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ１はフェニルエチルである。
【００４３】
本出願は、式（II）：
【００４４】
【化３】
0005431495.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ１ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり；
各Ｒ１ａは、Ｈ又はＲ１ｂであり；
Ｒ１ｂは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１ｂ’で置換されている）；
Ｒ１ｂ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００４５】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００４６】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
【００４７】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００４８】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はピペリジンである。
【００４９】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はピペリジンであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００５０】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１’は−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）である。
【００５１】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１’は−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００５２】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１ａは低級アルキルである。
【００５３】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１ａは低級アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００５４】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はピロリジンであり、そしてＲ１’は−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）である。
【００５５】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はピロリジンであり、Ｒ１’は−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００５６】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はヘテロシクロアルキル低級アルキルである。
【００５７】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００５８】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はピロリジニルメチレンであり、そしてＲ１’は−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）である。
【００５９】
式（II）の１つの変形態様において、Ｒ１はピロリジニルメチレンであり、Ｒ１’は−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ１ａ）であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００６０】
本出願は、下記よりなる群から選択される化合物を提供する：
１−シクロヘキシル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェニル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロペンチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘプチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ベンジル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ｏ−トリル−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−エチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−tert−ブチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−イソプロピル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
Ｎ−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アセトアミド；
（Ｓ）−３−メチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−３，Ｎ−ジメチル−２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ブチルアミド；
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−ウレア；
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−２−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−ピリジン−３−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘプチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−メチル−４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレア；
１−シクロヘキシル−３−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
４−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ウレア；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−ウレア；
３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−ウレア；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド；及び
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド。
【００６１】
本出願は、炎症性又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
本出願は、上記方法であって、更に化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
本出願は、喘息の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本出願は、関節炎の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
本出願は、関節リウマチの処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本出願は、増殖性疾患が癌である、上記方法を提供する。
【００６９】
本出願は、Ｂ細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７２】
本出願は、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を投与することを含む、ＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供するが、ここで、この化合物はＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【００７３】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【００７４】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【００７５】
本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の抗炎症性化合物を式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の免疫抑制化合物を式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００７８】
本出願は、上記医薬組成物であって、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む組成物を提供する。
【００７９】
本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の使用を提供する。
【００８０】
本出願は、自己免疫疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は式（II）の化合物の使用を提供する。
【００８１】
本出願は、式（Ｉ’）：
【００８２】
【化４】
0005431495.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、アミド、オキソ、シアノ、スルホンアミド、又はシクロアルキルであり； 
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００８３】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨである。
【００８４】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ３はＨである。
【００８５】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【００８６】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ４はＨである。
【００８７】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ４はＨである。
【００８８】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ３はＨであり、そしてＲ４はＨである。
【００８９】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ４はＨである。
【００９０】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ５はＨである。
【００９１】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９２】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ３はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９３】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９４】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９５】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９６】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９７】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【００９８】
上記実施態様のいずれかのある変形態様において、Ｒ１はシクロアルキルである。
【００９９】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【０１００】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１’は低級アルキルである。
【０１０１】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１’はメチルである。
【０１０２】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨである。
【０１０３】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロアルキル低級アルキルである。
【０１０４】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニル低級アルキルである。
【０１０５】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニルエチルである。
【０１０６】
式（Ｉ’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１０７】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はシクロアルキル低級アルキルである。
【０１０８】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニル低級アルキルである。
【０１０９】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニルエチルである。
【０１１０】
本出願は、式（II’）：
【０１１１】
【化５】
0005431495.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル又はフェニルであり（場合により、１個以上のＲ１’で置換されている）；
Ｒ１’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、アミド、オキソ、シアノ、スルホンアミド、又はシクロアルキルであり； 
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０１１２】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨである。
【０１１３】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ３はＨである。
【０１１４】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである。
【０１１５】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ４はＨである。
【０１１６】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ４はＨである。
【０１１７】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ３はＨであり、そしてＲ４はＨである。
【０１１８】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ４はＨである。
【０１１９】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ５はＨである。
【０１２０】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２１】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ３はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２２】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２３】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２４】
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２５】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２６】
式（II’）のある実施態様において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ５はＨである。
【０１２７】
上記実施態様のいずれかのある変形態様において、Ｒ１は、フェニル又は低級アルキルである。
【０１２８】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニルであり、そしてＲ１’はハロゲンである。
【０１２９】
上記実施態様の１つの変形態様において、Ｒ１はフェニルであり、そしてＲ１’は低級ハロアルキルである。
【０１３０】
１つの態様において、本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
上記方法の１つの変形態様において、上記方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む。
【０１３２】
１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３４】
１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）（ここで、ＲはＲ２である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３５】
上記方法の１つの変形態様において、増殖性疾患は癌である。
【０１３６】
１つの態様において、本出願は、Ｂ細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
１つの態様において、本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
１つの態様において、本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
１つの態様において、本出願は、ＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４０】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１４１】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１４２】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１４３】
１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
【０１４４】
１つの態様において、本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４６】
１つの変形態様において、上記医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む。
【０１４７】
１つの態様において、本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物の使用を提供する。
【０１４８】
１つの態様において、本出願は、自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物の使用を提供する。
【０１４９】
１つの態様において、本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
上記方法の１つの変形態様において、上記方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む。
【０１５１】
１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）（ここで、ＲはＲ１である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
１つの態様において、本出願は、Ｔ細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）（ここで、ＲはＲ２である）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
上記方法の１つの変形態様において、増殖性疾患は癌である。
【０１５５】
１つの態様において、本出願は、Ｂ細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
１つの態様において、本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５７】
１つの態様において、本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
１つの態様において、本出願は、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を投与することを含む、ＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供するが、ここで、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１５９】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１６０】
上記方法の１つの変形態様において、この化合物は、ＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【０１６１】
１つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
【０１６２】
１つの態様において、本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
【０１６３】
本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１６４】
１つの変形態様において、上記医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む。
【０１６５】
１つの態様において、本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物の使用を提供する。
【０１６６】
１つの態様において、本出願は、自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、式（Ｉ’）の化合物又は式（II’）の化合物の使用を提供する。
【０１６７】
「ａ」又は「ａｎ」実体という句は、本明細書において使用されるとき、１つ以上のその実体のことをいう；例えば、a compoundは、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物のことをいう。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ（１種）以上（one or more）」、及び「少なくとも１つ（１種）」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０１６８】
「本明細書に上記と同義の」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に与えられる、各基に関して最も広い定義のことをいう。後述の他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、そして明確に定義されていない置換基は、発明の要約に与えられる最も広い定義を留保する。
【０１６９】
本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと請求の範囲の本文であろうと、「含む（comprise(s)）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その製造法が、少なくとも記述された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも記述された特徴又は成分を包含するが、また追加の特徴又は成分も包含してよいことを意味する。
【０１７０】
本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」の「包含的」な意味で使用されるのであり、「いずれか一方（either/or）」の「排他的」な意味で使用されるのではない。
【０１７１】
「独立に」という用語は、本明細書において、ある可変基が、同じ化合物内のそれと同じか又は異なる定義を有する可変基が存在するかしないかに関係なく、いずれか１つの場合に当てはまることを示すために使用される。即ち、Ｒ”が２回出現し、そして「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素で、もう一方が窒素であってもよい。
【０１７２】
任意の可変基（例えば、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）が、本発明において利用又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に２回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。
【０１７３】
結合の末端の「＊」又は結合にそって描かれる「-----」という記号は、それぞれ官能基又は他の化学基の、それが一部となっている分子の残部への結合点を意味する。即ち、例えば、下記式：
【０１７４】
【化６】
0005431495.tif 000007
【０１７５】
（明らかな頂点で結ばれるのとは対照的に）環系の中へと描かれる結合は、この結合が、適切な環原子のいずれかに結合してよいことを示す。
【０１７６】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書において使用されるとき、次に記述される事象又は状況が、存在してもよいが存在しなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【０１７７】
「一緒になって二環式環系を形成する」という句は、本明細書において使用されるとき、各環が、４〜７個の炭素原子又は４〜７個の炭素及びヘテロ原子からできていてよく、そして飽和であっても不飽和であってもよい、二環式環系を形成するための結合を意味する。
【０１７８】
「約」という用語は、本明細書において、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加えている。一般に、「約」という用語は、本明細書において、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために使用される。
【０１７９】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基のことをいい、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。−（ａｒ）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことをいう。（ヘテロ）アリール又は（ｈｅｔ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことをいう。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的性質及び物性が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ←→  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【０１８１】
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関係する分野の当業者により通常理解されている意味を有する。本明細書では、当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記載される。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、市販のものを入手できる。
【０１８２】
「アシル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである）の基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基のことをいう。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）の基を意味し；「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用されるとき、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０１８３】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書において使用されるとき、１〜１０個の炭素からなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを包含する低級アルキル基；ヘプチル、及びオクチルを包含する。
【０１８４】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に指名された基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である）を意味する（ただし、このフェニルアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上にあるという了解のもとで）。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」、「アリール  アルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。「ヘテロアリール  アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【０１８５】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【０１８６】
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープンな結合価は、同じ原子に属していない。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−１−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。
【０１８７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を包含する）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」を持つアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、アルキルがＣ１−１０である、−Ｏ−アルキルのことをいう。
【０１８８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書中と同義のアルキル基を意味する。
【０１８９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、本明細書において使用されるとき、炭素環内の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。
【０１９０】
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、シクロアルキルの環炭素原子の１つが、シクロアルキルである第２の環の環炭素原子である、上記のシクロアルキルのことをいい、好ましくはこの第２の環は、シクロプロピルである。好ましくはスピロシクロアルキルは、スピロ［２，５］オクチルである。
【０１９１】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【０１９２】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用されるとき、環あたり４〜８個の原子を含有し、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基（ただし、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで）を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか必要としない。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリン（これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよい）を包含する。二環式部分の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含する。二環式部分は、場合によりいずれかの環上で置換されていてもよい；しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
【０１９３】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、本明細書において使用されるとき、環あたり３〜８個の原子の、１個以上の環炭素原子と１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）０−２から選択される）とを組み込んだ、１個以上の環、好ましくは１〜２個の環よりなる、一価飽和環式基を意味するが、ここで、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介してよく、そしてこれは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、アゼパニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを包含する。
【０１９４】
「臓器拒絶」という句は、血管付及び／又は非血管付（例えば、骨髄、膵島細胞）移植の状況での、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する。
【０１９５】
共通に使用される略語は、以下を包含する：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のnormal（ｎ）、iso（ｉ−）、secondary（ｓｅｃ−）、tertiary（tert−）及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１９６】
化合物及び調製法
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に与えられる。これらの後述の実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表例と考えるべきである。
【０１９７】
一般に、本出願において使用される命名は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOMTM v.4.0に基づく。描かれる構造とこの構造に与えられる名称の間に矛盾が存在するならば、描かれる構造を重視すべきである。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
【０１９８】
表Ｉは、式（Ｉ）の例示化合物を表す。
【０１９９】
【表１】
0005431495.tif 000008
0005431495.tif 000009
0005431495.tif 000010
0005431495.tif 000011
0005431495.tif 000012
0005431495.tif 000013
0005431495.tif 000014
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0005431495.tif 000016
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0005431495.tif 000018
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【０２００】
用量及び投与法
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にしてよい。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも特に、持続（点滴静注）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してもよい）、口腔、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与方法は、一般に便利な１日当りの投薬レジメンを用いる経口投与であり、そしてこの投薬レジメンは、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答性により調整することができる。
【０２０１】
本発明の化合物、並びにその薬学的に使用しうる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与の形態にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まずに、従来の割合の従来の成分よりなっていてよく、そして単位投与剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に相応しい任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用用の錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体又は充填カプセル剤として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用用の無菌注射液の剤形で使用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体調剤の両方を包含するものであり、そして当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、並びに必要用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な製剤として存在しうることを正しく理解するであろう。
【０２０２】
「賦形剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所期の投与経路及び標準的医薬品実務に照らして選択される、１種以上の適切な製剤賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０２０３】
「薬学的に許容しうる」とは、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
【０２０４】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、最初に、非塩形には存在しなかった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスに影響を及ぼすことさえある。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであって、かつ親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときのいずれかで形成される塩。
【０２０５】
固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２０６】
液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤をはじめとする液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを目的とした固体製剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製するか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴムのような粘性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。
【０２０７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液として単位投与剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提供されうる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含の水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってよい。
【０２０８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むパスティーユ剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０２０９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。融解した均質混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して凝固させる。
【０２１０】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０２１１】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【０２１２】
本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エーロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下というオーダーの小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックに入れて提供される。エーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提供されうる。
【０２１３】
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、本化合物の徐放が必要であるとき、及び治療レジメンの患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０２１４】
適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を落とすことなく、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために本明細書の教示に含まれる製剤を修飾することができる。
【０２１５】
例えば、本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、若干の修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成できようが、これらは充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を操るために、特定化合物の投与経路及び投薬レジメンを修飾することもまた、充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。
【０２１６】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に調整される。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限界内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１０００mg/kg体重の間の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日に１〜５回の用量の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者の最適効果に到達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人の知識、経験及び本出願の開示に信頼をおいて、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０２１７】
本製剤は、好ましくは単位投与剤形である。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、個別分量の製剤を含有する。また、この単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかが包装された形であってもよい。
【０２１８】
以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表例と考えるべきである。
【０２１９】
実施例
【０２２０】
【化７】
0005431495.tif 000034
【０２２１】
実施例１  表Ｉにおける化合物の合成の代表例
工程１
【０２２２】
【化８】
0005431495.tif 000035
【０２２３】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８００ｇ、２０mmol）をヘキサンで洗浄し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mLに取り、０〜５℃に冷却した。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．０ｇ、１５mmol）を加え、次にＳＥＭＣｌ（３．５mL、２０mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３．２５ｇ（６５％）を得た。
【０２２４】
工程２．
【０２２５】
【化９】
0005431495.tif 000036
【０２２６】
トルエン１２０mL中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．２５ｇ、１０mmol）、ナトリウム ｔ−ブトキシド（０．６００ｇ、６．２５mmol）、及びＢＩＮＡＰ（０．１７０ｇ、０．２７mmol）の混合物を、窒素で約２０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８０ｇ、０．０７７mmol）及びベンゾフェノンイミン（２．１６mL、１２．９mmol）を加え、そして混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られた残留物を、メタノール５０mLに溶解した。酢酸ナトリウム（４．９３ｇ、３６mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０９ｇ、３０mmol）を加え、混合物を４５分間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を０．１M ＮａＯＨ溶液とジクロロメタンに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン３．０ｇ（７５％）を得た。
【０２２７】
工程３
【０２２８】
【化１０】
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【０２２９】
ジクロロメタン１５mL中の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（０．２６０ｇ、０．９８mmol）の溶液を、−３０℃に冷却した。フェネチルイソシアナート（０．２１ｇ、１．５mmol）を加え、得られた溶液を室温で１４時間撹拌し、次に濃縮して残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、１−フェネチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．２２０ｇ（５５％）を得た。
【０２３０】
工程４
【０２３１】
【化１１】
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【０２３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL中の１−フェネチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．２２ｇ、０．５３mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、３mL、３mmol）及びエチレンジアミン（０．３mL、５mmol）の溶液を、８０℃で１４時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をメタノールで、次にエーテルでトリチュレートして、１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０４０ｇ（２６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２３３】
以下の化合物を、１−フェネチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアに関するものと同様の方法で調製した：
１−シクロヘキシル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−フェニル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−シクロペンチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−シクロヘプチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−ベンジル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−シクロヘキシルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（２−クロロ−フェニル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ｏ−トリル−ウレア
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
１−エチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−tert−ブチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
１−イソプロピル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア
【０２３４】
実施例２
工程１
【０２３５】
【化１２】
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【０２３６】
ホスゲン（トルエン中約２０％、０．９mL）を、ジクロロメタン１０mL中の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（０．３００ｇ、１．１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）の０℃溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、次にcis−２−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（ラセミのα−メチルベンジルアミンを使用して、Knupp, G. Chem. Ber. 1984, 117(6), 2076-98のように調製した）（０．２４９ｇ、１．６mmol）を、ジイソプロピルエチルアミンを数滴滴下したジクロロメタン２mL中の溶液として加えた。混合物を４０分間撹拌し、次に残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１−（cis−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．２５ｇ（５５％）を得た。
【０２３７】
工程２
【０２３８】
【化１３】
0005431495.tif 000040
【０２３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL中の１−（cis−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．３ｇ、０．７mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、４．６mL、４．６mmol）及びエチレンジアミン（０．４６mL、４．２mmol）の混合物を、８０℃で２０時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をメタノール中でトリチュレートし、固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１−（cis−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０６０ｇ（３０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２４０】
実施例３
ラセミのcis ３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩の合成：
【０２４１】
【化１４】
0005431495.tif 000041
【０２４２】
工程１：  温度計を備えたオーブン乾燥フラスコ中で、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６mL、６４．９７mmol）をＴＨＦ（１５０mL）に溶解し、−６５℃に冷却した。ＬＤＡ（２M、３９mL、７８mmol）を、温度を−６０℃未満に保持しながらゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を−５０℃で１時間続けた。ヨードメタン（１６mL、２５．７mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして大部分を蒸発させた（３０℃浴、１００mbar）。残留物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２００ｇ、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ ０〜３０％ Ｅｔ２Ｏ）により精製して、ラセミの３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン１ｇを明黄色の液体として得た（収率１３％）。
【０２４３】
工程２：  ラセミの３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（１ｇ、８．７６１mmol）をＤＣＭに溶解した。ベンジルアミン（１．５mL、１３．７５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、３．３ｇ、１４．８９mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の液体を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）９２％ ＤＣＭ）により精製して、ラセミのcis ベンジル−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン１．８ｇを明黄色の油状物として得た（収率＞９５％）。
【０２４４】
工程３：  ラセミのcis ベンジル−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（１．８ｇ、８．７６８mmol）を、３M ＨＣｌ（４．４mL、１３．２mmol）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２ ２０wt％（０．６ｇ）及びＥｔＯＨ（５０mL）を加え、反応混合物を、Parr振とう器中で５５psiの水素で週末にかけて水素化した。パラジウムを濾別した。ジオキサン中の４M ＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させた。残留した緑色の油状物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜５５％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ジオキサン中の４M ＨＣｌを加えた。ＮＨ４Ｃｌを粉砕した。溶媒を蒸発させた。残留した白色の半固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏに取り、塩を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留した油状物をＤＣＭに取り、再び蒸発させて、ラセミのcis ３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン塩酸塩０．５８ｇを明黄色の固体として得た（収率４３％）。
【０２４５】
ラセミのcis １−（４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンを、ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。
【０２４６】
ラセミのcis １−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンを、ラセミのベンジル−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。
【０２４７】
ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。
【０２４８】
ラセミのcis ２−メチル−シクロヘプチルアミンを、ラセミのcis ベンジル−（２−メチル−シクロヘプチル）−アミンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、ＨＣｌ処理を省略した。
【０２４９】
ラセミのcis １−（４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンを、ラセミのcis １−（４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの代わりにＰｄ／Ｃを使用し、ＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＡｃを使用し、そしてＨＣｌ処理を省略した。
【０２５０】
ラセミのcis ４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、５５psiの代わりに１気圧の水素を使用し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの代わりにＰｄ／Ｃを使用し、ＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＡｃを使用し、そしてＨＣｌ処理を省略した。
【０２５１】
実施例４
ラセミのcis ２−エチル−シクロヘキシルアミンの合成：
【０２５２】
【化１５】
0005431495.tif 000042
【０２５３】
無水エタノール中の化合物 ２−エチル−フェニルアミンの溶液を、アルゴンで２０分間十分にパージした。５％ Ｒｈ担持アルミナ（１００％w/w）を加え、反応混合物を、６０℃、及び１００psiで２０時間水素化に付した。ＴＬＣ（２０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０％ ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、ラセミのcis ２−エチル−シクロヘキシルアミン（収率４０％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２５４】
ラセミのcis ２−イソプロピル−シクロヘキシルアミンを、出発物質として２−イソプロピル−フェニルアミンを使用して、同様の方法で調製した。
【０２５５】
実施例５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：
【０２５６】
【化１６】
0005431495.tif 000043
【０２５７】
工程１：  ２−メチルシクロヘキサノン（４mL、３２．９８mmol）及び（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４．４mL、３４．６３mmol）をベンゼン（２５mL）に溶解し、Ｈ２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（１５０mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、８．８３ｇ、３９．５８mmol）及び酢酸（２．１mL、３６．３mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。黄色の油状物６．５ｇを、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４００ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）８７％ マジックＤＣＭ）により精製した。ＴＬＣにより、一つだけ主要なスポットが見えた。最初と最後の画分を蒸発させ、ＮＭＲは、トランス異性体が最初の画分中から離れたことを示した。３画分を一度に蒸発させ、白色の軟結晶としてcis（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン０．６６ｇを得た。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。別の未確認の不純物は、分離することができなかった。
【０２５８】
ラセミのcis １−（４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンを、ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
【０２５９】
ラセミのcis ベンジル−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを、ラセミの１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
【０２６０】
ラセミのcis ４−ベンジルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
【０２６１】
ラセミのcis ベンジル−（２−メチル−シクロヘプチル）−アミンを、ラセミの２−メチル−シクロヘプタノンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
【０２６２】
ラセミの１−（４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンを、ラセミの１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−オンから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
【０２６３】
ラセミの４−ベンジルアミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ラセミの４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
【０２６４】
工程２：  cis（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン（０．６５ｇ、２．９９mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭２０wt％（０．３ｇ）及びＥｔＯＨ（１０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた（遊離アミンの昇華に注意すること）。残留物質を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜７１％ ＤＣＭ）により精製した。ＴＬＣは一つだけ主要なスポットを示した。１０画分を一度に蒸発させた。ＮＭＲ実施後、最初の２０を合わせ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．０７５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率１６％）。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。
【０２６５】
実施例６
（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：
【０２６６】
【化１７】
0005431495.tif 000044
【０２６７】
工程１：  ２−メチルシクロヘキサノン（４mL、３２．９８mmol）及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４．４mL、３４．６３mmol）をベンゼン（２５mL）に溶解し、Ｈ２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷して、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（１５０mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、８．８３ｇ、３９．５８mmol）及び酢酸（２．１mL、３６．３mmol）を加えた。約２０分間後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。黄色の油状物６．４ｇを、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）８７％ ＤＣＭ）により精製した。ＴＬＣにより、一つだけ主要なスポットが見えた。最初と最後の画分を蒸発させ、ＮＭＲは、トランスが最初の画分中から離れたことを示した。３つの画分を一度に蒸発させ、（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン１ｇを明黄色の油状物として得た。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。他の不純物は分離することができなかった。
【０２６８】
工程２：  cis（２−メチル−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン（１ｇ、４．６０１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭２０wt％（０．５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。遊離アミンの昇華に注意すること。残留した淡褐色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜６５％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．２６ｇをオフホワイトの固体として得た（収率３７％）。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。
【０２６９】
実施例７
３，３−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：
【０２７０】
【化１８】
0005431495.tif 000045
【０２７１】
工程１：  ３，３−ジメチルシクロヘキサノン（３ｇ、２３．７７mmol）及びベンジルアミン（２．７３mL、２４．９６mmol）をベンゼン（２０mL）に溶解し、Ｈ２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、６．３６ｇ、２８．５３mmol）及び酢酸（１．５mL、２６．１５mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物（５ｇ）を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜８７％ ＤＣＭ）により精製して、ラセミのベンジル−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−アミン１ｇを明黄色の油状物として得た（収率１９％）。
【０２７２】
工程２：  ラセミのベンジル−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−アミン（１ｇ、４．６０１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭２０wt％（０．５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。遊離アミンの昇華に注意すること。残留した淡褐色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜６５％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミの３，３−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．１７ｇを白色の固体として得た（収率２２％）。
【０２７３】
実施例８
ラセミのスピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩の合成：
【０２７４】
【化１９】
0005431495.tif 000046
【０２７５】
工程１：  １，３−シクロヘキサジオン（１０ｇ、８９．１８mmol）をＭｅＯＨ（５０mL）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５mL）を加えた。得られた橙色の／褐色の溶液を、還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に放冷した後、ＮａＯＨペレットを一度に添加することにより中和した。溶媒を蒸発させ、残留した油状物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を高真空下で一晩乾燥させて、３−メトキシ−シクロヘキサ−２−エノン７．８７ｇを橙色の油状物、収率（収率７０％）として得た。
【０２７６】
工程２：  ３−メトキシ−シクロヘキサ−２−エノン（７．８ｇ、６１．８３mmol）をＥｔ２Ｏ（１００mL）に溶解し、チタニウムテトライソプロポキシド（２０．１mL、６８．０１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液に、エチルマグネシウムブロミド溶液（３M、６０mL、１８０mmol）を７０分間かけて滴下した。沈殿物が添加の過程で形成した。室温で２時間後、すぐに暗褐色の／黒色の反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。暗灰色の沈殿物が形成され、Celiteで濾別した。水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（１００mL）に取り、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５８８ｇ、３．０９１mmol）を加えた。得られた褐色の溶液を室温で週末にかけて撹拌した後、蒸発させた。残留した褐色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３３０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜７％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、スピロ［２．５］オクタン−５−オン２．５ｇを明黄色の液体として得た（収率３２％）。
【０２７７】
工程３：  スピロ［２．５］オクタン−５−オン（０．８７５ｇ、７．０４６mmol）及びベンジルアミン（０．８１mL、７．４mmol）をベンゼン（５mL）に溶解し、Ｈ２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をＤＣＭ（３５mL）に溶解し、０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１．９ｇ、８．４５５mmol）及び酢酸（０．５２mL、９．１６mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜８５％ ＤＣＭ）により精製して、ラセミのcis ベンジル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−アミン１．１ｇを明褐色の油状物として得た（収率７２％）。
【０２７８】
工程４：  ラセミのcis ベンジル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−アミン（１．１ｇ、５．１０８mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭２０wt％（０．５５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、ジオキサン中の４M ＨＣｌを濾液に加え、そして溶媒を蒸発させた。残留した淡褐色の固体を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜６５％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミのcis スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩０．１９ｇをオフホワイトの固体として得た（収率２３％）。
【０２７９】
実施例９
ラセミのcis ６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩の合成：
【０２８０】
【化２０】
0005431495.tif 000047
【０２８１】
工程１：  スピロ［２．５］オクタン−５−オン（２．４ｇ、１９．３２mmol）をＴＨＦ（１００mL）に溶解し、−７５℃に冷却した。その温度で、ＴＨＦ中の１M ＬＨＭＤＳ（２４mL、２４mmol）を、１５分間かけて滴下した。得られた淡黄色の溶液を、−７５℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１．３mL、２１．２６mmol）を加え、撹拌を−７５℃でさらに１時間続けた後、混合物を室温に温めた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ３３０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミの６−メチル−スピロ［２．５］オクタン−５−オン０．９３ｇを無色の液体として得た（収率３５％）。
【０２８２】
工程２：  ラセミの６−メチル−スピロ［２．５］オクタン−５−オン（０．９２ｇ、６．６５６mmol）及びベンジルアミン（０．７６mL、６．９８９mmol）をベンゼン（６mL）に溶解し、Ｈ２Ｏの除去を続けながら還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＤＣＭ（３０mL）で希釈した。黄色の溶液を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１．７８ｇ、７．９８８mmol）及び酢酸（０．５mL、８．６５mmol）を加えた。約２０分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で再度洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜８５％ ＤＣＭ）により精製して、ラセミのcis ベンジル−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−アミン０．９２ｇを明褐色の油状物として得た（収率６０％）。
【０２８３】
工程３：  ラセミのcis ベンジル−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−アミン（１．０３ｇ、４．４９１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭２０wt％（０．２５ｇ）及びＥｔＯＨ（２０mL）を加え、反応混合物を１気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、ジオキサン中のＨＣｌ ４Mを加え、そして溶媒を蒸発させた。残留した淡褐色の固体を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜５７％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミのcis ６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩０．４ｇを明褐色の固体として得た（５０％収率）。ＮＭＲは、約１８％のトランス異性体を示した。
【０２８４】
実施例１０
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩の合成：
【０２８５】
【化２１】
0005431495.tif 000048
【０２８６】
工程１：  （（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO2004014893に記載のように調製した）（０．６ｇ、１．９７１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭（０．１ｇ）及びＥｔＯＨ（１０mL）を加え、反応混合物を、１気圧の水素下、室温で撹拌した。２時間後、パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させて、（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．４５ｇを無色の油状物として得た（収率＞９５％）。
【０２８７】
工程２：  （（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４２２ｇ、１．９７１mmol）をＤＣＭに溶解した。ピリジン（０．２mL、２．５６mmol）を加え、続いて無水酢酸（０．２４mL、２．５６mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ １mLを加え、混合物を約３０分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を高真空下で乾燥させて、（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５１ｇをオフホワイトの固体として得た（収率＞９５％）。
【０２８８】
工程３：  （（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、１．９７１mmol）をＤＣＭ（１５）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２．５mL、１０mmol）を加えた。得られた無色の溶液を、固体の沈殿を観察するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させて、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩０．４５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率＞９５％）。
【０２８９】
実施例１１
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成：
【０２９０】
【化２２】
0005431495.tif 000049
【０２９１】
工程１：  （（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（WO2004014893に記載のように調製した）（４．６ｇ、１５．１１mmol）に、Ｐｄ（ＯＨ）２担持炭（０．４６ｇ）及びＥｔＯＨ（８０mL）を加え、反応混合物１気圧の水素下、室温で撹拌した。３時間後、パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。残留した油状物を高真空下で乾燥させて、（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．９ｇをオフホワイトの結晶質固体として得た（収率８９％）。
【０２９２】
（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０２９３】
工程２：  （（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．９ｇ、１３．５３mmol）を、ジオキサンとＨ２Ｏの１：１ 混合物７０mLに溶解し、ＮａＨＣＯ３（４．５５ｇ、５４．１３mmol）を加えた。得られた懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（２．２mL、１４．２mmol）をゆっくり加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３．６ｇを無色の油状物として得た（収率７６％）。
【０２９４】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０２９５】
工程３：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．２５ｇ、９．３２７mmol）をＤＣＭ（５０mL）に溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（２０mL、８０mmol）を加えた。得られた無色の溶液を室温で４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩２．８９ｇを白色の泡状物として得た（収率＞９５％）。
【０２９６】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を、（３Ｓ，５Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、同様の方法で調製した。
【０２９７】
実施例１２
ラセミのtrans 酢酸 ３−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルの合成：
【０２９８】
【化２３】
0005431495.tif 000050
【０２９９】
工程１：  ラセミのtrans ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、４．１１mmol）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、ＴＨＦ中の２Mボランジメチルスルフィド（３mL、６mmol）をゆっくり加えた。得られた無色の溶液を、４０℃で撹拌した。４時間、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗ラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９０５ｇを無色の油状物として得た（収率＞９５％）。
【０３００】
工程２：  無水酢酸（０．８５mL、９．０１２mmol）を、ＤＣＭ ２０mL中のラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６９ｇ、７．３７mmol）とピリジン（０．７８mL、９．６４６mmol）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温に一晩撹拌し、次に５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷まし、ＤＣＭと１M ＨＣｌ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、ラセミのtrans 酢酸 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル２ｇ（収率＞９５％）を得た。
【０３０１】
工程３：  ジオキサン中の４M ＨＣｌ（５mL）を、ＤＣＭ １０mL中のラセミのtrans 酢酸 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル（理論的には７．３７mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発させて、ラセミのtrans 酢酸−３−アミノ−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩１．５ｇを得た（収率＞９５％）。
【０３０２】
実施例１３
ラセミのtrans−３−メトキシメチル−シクロヘキシルアミンの合成：
【０３０３】
【化２４】
0005431495.tif 000051
【０３０４】
工程１：  ラセミのtrans ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、４．１１mmol）をＴＨＦ（３０mL）に溶解し、ＴＨＦ中の２Mボランジメチルスルフィド（３mL、６mmol）をゆっくり加えた。得られた無色の溶液を４０℃で撹拌した。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗ラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．９０５ｇを無色の油状物として得た（収率＞９５％）。
【０３０５】
工程２：  ラセミのtrans ３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９ｇ、３．９２５mmol）をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（９．８mL）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、粗ラセミのtrans−３−アミノ−シクロヘキシル−メタノール０．６５ｇを白色の泡状物として得た（収率＞９５％）。
【０３０６】
工程３：  ラセミのtrans ３−アミノ−シクロヘキシル−メタノール（０．６５ｇ、３．９２５mmol）を、トルエン（２５mL）及びトリエチルアミン（１．６mL、１１．５mmol）に取った。無水フタル酸（０．５８１ｇ、３．９２５mmol）を加え、得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した固体を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜４０％）により精製して、ラセミのtrans−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン０．７４９ｇを白色の固体として得た（収率７３％）。
【０３０７】
工程４：  ラセミのtrans ２−（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３７ｇ、１．４２７mmol）をＤＭＦ（７mL）に溶解し、０℃に冷却した。その温度で、ＮａＨ（６０％、０．１３６ｇ、３．４２４mmol）を加え、続いて約１０分後にヨードメタン（０．５４mL、８．６７６mmol）を加えた。さらに１０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を３８℃に加熱した。３時間後、さらにヨードメタン６当量を加え、反応混合物を３８℃で一晩撹拌した後、冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留した橙色の油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミのtrans ２−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン０．２１ｇを白色の結晶質固体として得た（収率５４％）。
【０３０８】
工程５：  ラセミのtrans−２−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２０５ｇ、０．７５mmol）をＥｔＯＨ（５mL）に懸濁し、ヒドラジン（０．０７mL、２．２５mmol）を加えた。得られた無色の混合物を、５０℃で３時間撹拌した後、室温に冷ました。沈殿した固体を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、ラセミのtrans−３−メトキシメチル−シクロヘキシルアミン０．２３５ｇを白色の固体として得た（ＮＭＲにより５０％純度）。
【０３０９】
実施例１４
ラセミのcis ２，５，５−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成：
【０３１０】
【化２５】
0005431495.tif 000052
【０３１１】
工程１：  ３，３−ジメチルシクロヘキサノン（４ｇ、３１．７mmol）を、ＴＨＦ １００mL中のＴＨＦ中の１M ＬＨＭＤＳの溶液（３５mL、３５mmol）に−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（２．２mL、３５．３３mmol）を加えた。反応物を−７８℃から室温に一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗ラセミの２，５，５−トリメチル−シクロヘキサノンを、精製することなしに次の工程に使用した。
【０３１２】
工程２：  トルエン５０mL中の粗ラセミの２，５，５−トリメチル−シクロヘキサノン（理論的には３１．７mmol）とベンジルアミン（３．８mL、３４．７９mmol）の混合物を、Ｈ２Ｏの除去を続けながら還流下で４５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物をＤＣＭ ５０mLに取り、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｇ、３８．２２mmol）を加え、続いて酢酸（２mL、３４．９４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１］９０％ ＤＣＭ）により精製して、ラセミのベンジル−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン３．８４ｇを得た。ＮＭＲは、トランス異性体の約５％の存在を示した。
【０３１３】
工程３：  ＥｔＯＨ ５０mL中のラセミのcis ベンジル−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−アミン（１．９ｇ、８．２１１mmol）とＰｄ（ＯＨ）２ ２０wt％担持炭（０．９ｇ）の混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した後、濾過した。ケークをＭｅＯＨで十分にすすぎ、濾液を蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１  ５０％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭとジオキサン中の４M ＨＣｌの１：１混合物４mLに取った。混合物を蒸発させて、ラセミのcis ２，５，５−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．６１ｇを得た（収率４２％）。
【０３１４】
実施例１５
ラセミの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩の合成：
【０３１５】
【化２６】
0005431495.tif 000053
【０３１６】
工程１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル（０．４２ｇ、１．８mmol）を、ＥｔＯＡｃ １．５mLとＮａＨＣＯ３ ０．９５ｇ（７．５mmol）を含有するＨ２Ｏ １．５mLの混合物に溶解した。得られた懸濁液を５０℃に温めた。ＥｔＯＡｃ １mL中のラセミのピペリジン−３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．５mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し続けた後、室温に冷ました。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、ラセミの［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３８ｇを無色の油状物として得、これを精製することなしに次の工程に使用した。
【０３１７】
工程２：  ［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３８０ｇ、１．３mmol）を、ジオキサン３mLに溶解した。ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（３．３mL、１３．３mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて、ラセミの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩を得た。
【０３１８】
実施例１５
ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンの合成：
【０３１９】
【化２７】
0005431495.tif 000054
【０３２０】
工程１：  無水ＤＣＭ中のラセミの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、エタノール性ＨＣｌを０℃でゆっくり加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０％ ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて、ラセミの３−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩を得、これを次の反応にそのまま使用した。
【０３２１】
工程２：  ＤＣＭ中の工程１の生成物の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４当量）を０℃でゆっくり加え、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再び冷却し、アセチルクロリド（１．１当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチした。水層をＤＣＭで３回逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−オンを得た（２工程で９４％）。
【０３２２】
ラセミの１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−オンを、ラセミの３−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０３２３】
ラセミの３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩及びクロロギ酸メチルから、同様の方法で調製した。
【０３２４】
実施例１６
２−メチル−シクロヘプタノンの合成
【０３２５】
【化２８】
0005431495.tif 000055
【０３２６】
ｎ−ＢｕＬｉ（２M溶液）（３５．８６mmol、１７．９３mL）を、ＴＨＦ（４５mL）中のＤＩＰＥＡ（５mL、３５．８６mmol）の溶液に、０℃でゆっくり加えた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を−７８℃に冷却した。シクロヘプタノン（４．０gms、４．２mL、３５．６６mmol、１．０当量）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２．９６mL、４７．４mmol、１．３３当量）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度にし、室温で１５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を０．１M ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、短経路蒸留により精製して、２−メチル−シクロヘプタノン２．８ｇを得た（収率６２％）。
【０３２７】
実施例１７
ラセミの１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−オンの合成：
【０３２８】
【化２９】
0005431495.tif 000056
【０３２９】
工程１：  ＤＭＦ １０mL中のラセミの５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（２．５ｇ、８．７７mmole）の化合物の溶液を、ＤＭＦ １０mL中のＮａＨ（６０％油中分散）（３５５mg、８．７７mmole）の撹拌した懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１．３７mL、２１．９２mmole、２．５当量）をゆっくり加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、冷Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル２．５ｇを所望の化合物として得た（収率９５％）。
【０３３０】
工程２：  ジオキサン（２０mL）中の化合物 ４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（２．５ｇ、８．３６mmol）の溶液に、２M ＫＯＨ水溶液（２０mL）を２５℃で加えた。得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した後、室温に冷まし、ＥｔＯＡＣで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル１．８ｇを得た（収率９５％）。
【０３３１】
工程３：  ４−メチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、３．０８３mmol）の溶液をＤＣＭ（３０mL）中の１０％ ＴＦＡに溶解し、室温で６時間撹拌した後、蒸発させて、５−メチル−アゼパン−４−オン塩酸塩０．７４ｇを得た。
【０３３２】
工程４：  無水酢酸（０．４３７mL、４．６２mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）及びピリジン（０．２５mL、３．０８mmol）中の５−メチル−アゼパン−４−オン塩酸塩（０．７４０ｇ、３．０８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した後、ＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−オン ０．２２０ｇを得た（収率４２％）。
【０３３３】
実施例１８
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成：
【０３３４】
【化３０】
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【０３３５】
アセチルクロリド（３．５mL、４９．３mmol）を、ＭｅＯＨ １００mLに０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、（１Ｓ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１．１９２ｇ、５．２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した後、蒸発させて、粗（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。
【０３３６】
実施例１９
３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の合成：
【０３３７】
【化３１】
0005431495.tif 000058
【０３３８】
工程１：  ＤＩＰＥＡ（１．８mL、１０．３mmol）を、ＤＣＭ １３mL中のラセミのtrans ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、４．１０９mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０．５０３ｇ、６．１７mmol）及びＥＤＣＩ（１．１８２ｇ、６．１７mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミのtrans ３−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル０．４３８ｇ（３９％）を得た。
【０３３９】
工程２：  ラセミのtrans ３−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４３７ｇ、１．６２mmol）をＭｅＯＨ ５０mLに溶解し、２０℃に冷却した。アセチルクロリド（１．２mL、１６．９mmol）を滴下し、添加が完了したとき、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、濃縮乾固して、ラセミのtrans ３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。
【０３４０】
実施例２０
trans−３−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチルアミンの合成：
【０３４１】
【化３２】
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【０３４２】
工程１：  丸底フラスコに、trans ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（１．０ｇ、４．６２mmol、WO2008065021から調製した）、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７６mmol）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１２０mL）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２３mL、６．２５mmol）を、シリンジを介して２分間かけて加え、続いて４，５−ジクロロフタルイミド（１．３５ｇ、６．２５mmol）を加えた。反応物を一晩撹拌し、蒸発させた。反応を繰り返し、合わせた物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １６０ｇ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、cis ２−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン、黄色を帯びた固体を得た（２．０gm、収率５２％）
【０３４３】
工程２：  ＨＣｌ（３７％、５mL）及びメタノール（１５５mL）を入れたフラスコに、cis ２−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン（１．７ｇ、４．１mmol）を加えた。混合物を、固体の全てが溶解するまで超音波浴に置き（１５分間）、次に蒸発させて、cis ５，６−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオールを得た（１．１７２ｇ、収率９５％）。
【０３４４】
工程３：  フラスコに、ＤＣＭ（４０mL）、ＤＩＰＥＡ（２．０mL、１１．４８mmol）、cis ５，６−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオール（１．０７１ｇ、３．５７mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．６mL、７．７２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）及びＨ２Ｏ（１００mL）を加え、不溶物を濾別し、分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５０mL）で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、cis メタンスルホン酸 ３−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチルエステルを黄褐色の固体として得た（１．５ｇ、収率＞１００％として不純）。
【０３４５】
工程４：  フラスコ中、cis メタンスルホン酸 ３−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチルエステル（１．３２ｇ、３．４９mmol）を、ＤＭＦ（１５mL）及びアジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．７mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００mL）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、黄褐色の固体（１．６ｇ）を得た。固体を、カラムクロマトグラフィー（２×ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２×ヘキサン／ジクロロメタン中のＥｔＯＡｃ）により４回、続いて分取ＴＬＣ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製し、次にヘキサン中のジクロロメタンから再結晶化して、trans ２−（３−アジド−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．７２７ｇ、収率６４％）。
【０３４６】
工程５：  Trans ２−（３−アジド−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン（０．７２７ｇ、２．２４mmol）及びリンドラー触媒（０．３６ｇ）を、エタノールとジクロロメタンの混合物に加え、水素バルーン下で一晩置いた。混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすいだ。有機層を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、そしてアセトニトリルで希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）により精製した。固体及びＴＬＣからの物質を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨから再結晶化して、trans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンをオフホワイトの固体として得た（０．１４５ｇ、trans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５−クロロ−イソインドール−１，３−ジオンも含む）。
【０３４７】
実施例２１
シクロプロピル−アセチルクロリドの合成：
【０３４８】
【化３３】
0005431495.tif 000060
【０３４９】
オキサリルクロリド（１．１４mL、１．０mmol）を、ＤＣＭ ６．０mL中のシクロプロピル酢酸（１．０ｇ、１０．０mmol）の溶液に加えた。数滴のＤＭＦを加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌し続けた後、蒸発させて、シクロプロピル−アセチルクロリド１．２ｇを得た。
【０３５０】
実施例２２
２−メトキシ−エタンスルホニルクロリドの合成：
【０３５１】
【化３４】
0005431495.tif 000061
【０３５２】
工程１：  ２−クロロエチルメチルエーテル（１０ｇ、０．１０６mol）を、Ｈ２Ｏ ３０mL中の亜硫酸ナトリウム（１３．３５ｇ、０．１０６mol）の懸濁液に室温で加えた。得られた二相性混合物を、還流下で４８時間撹拌した後、室温に冷まし（清澄な単相性溶液）、蒸発させた。白色の残留物が粉末になり、次にＥｔ２Ｏとトルエンの８／２ 混合物１００mLで洗浄した後、乾燥させて、ナトリウム ２−メトキシ−エタンスルホナート２２ｇを得た（収率１２９％、過剰量の亜硫酸ナトリウムが混入）。工程２のように使用した。
【０３５３】
工程２：  オキシ塩化リン１６mL中のナトリウム ２−メトキシ−エタンスルホナート（５ｇ、３０．８４mmol）の懸濁液を、還流下で８時間撹拌した後、室温に冷まし、室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、そして濾過した。濾液を部分的に蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして砕氷に注いだ。氷が融解するまで撹拌した後、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−メトキシ−エタンスルホニルクロリド４．８８ｇを得た（収率＞９５％）。
【０３５４】
実施例２３
（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニルクロリドの合成：
【０３５５】
【化３５】
0005431495.tif 000062
【０３５６】
工程１：  ＴＨＦ中の２Mボランジメチルスルフィド５０mLを、添加漏斗を通してＴＨＦ １００mL中の１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、６４．９０mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた清澄な溶液を４０℃で２４時間撹拌した後、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。二相性スラリーを、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノール７ｇを得た（７７％収率）。次の工程のように使用した。
【０３５７】
工程２：  ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．６ｇ、５０．３５mmol）を、ＤＣＭ １００mL中の（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノール（７ｇ、４９．９６mmol）、トリエチルアミン（７．７mL、５５．２４mmol）及びＤＭＡＰ（０．６１ｇ、４．９９６mmol）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃から室温に一晩撹拌した後、１M ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２０ｇ、ヘキサン／［ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ  ８／２］１００〜０％ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル７．２６ｇを得た（収率４９％）。
【０３５８】
工程３：  ＥｔＯＨ ５mL中のトルエン−４−スルホン酸 １−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル（２ｇ、６．７９６mmol）とチオウレア（０．５２ｇ、６．８３１mmol）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷まし、蒸発させて、２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−イソチオウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩２．５ｇを得た（収率＞９５％）。
【０３５９】
工程４：  塩素を、Ｈ２Ｏ １０mL及びＴＨＦ ２．５mL中の２−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−イソチオウレア ｐ−トルエンスルホン酸塩（理論的には６．７９６mmol）の懸濁液を通して０℃で５分間泡立てた。得られた明緑色の混合物を室温に温め、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニルクロリド０．６７ｇを得た（収率４４％）。
【０３６０】
実施例２４
（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタンスルホニルクロリドの合成：
【０３６１】
【化３６】
0005431495.tif 000063
【０３６２】
工程１：  ＥｔＯＨ ３０mL中の３−クロロメチル−３−メチル−オキセタン（５ｇ、４１．４７mmol）、チオウレア（３．１６ｇ、４１．５１mmol）及びヨウ化カリウムの混合物を、９０℃で３時間撹拌した後、室温に冷まし、そして蒸発させた。残留物を次の工程のように使用した。
【０３６３】
工程２：  塩素を、Ｈ２Ｏ ３０mL中の工程１の粗生成物（理論的には４１．４７mmol）の溶液を通して０℃で５分間泡立てた。得られた暗褐色の混合物を室温に温め、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタンスルホニルクロリド０．７５ｇを得、これはＮＭＲにより５０％純度であった。それを次の工程のように使用した。
【０３６４】
実施例２５
３−シクロヘキシル−１−メチル−１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアの合成：
【０３６５】
【化３７】
0005431495.tif 000064
【０３６６】
工程１：  ２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．９８ｇ、１０．０mmol）をＤＭＦ（３３mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、０．４８０ｇ、１２．０mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（２．１mL、１２．０mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．８１ｇを黄色の液体として得た（収率８６％）。
【０３６７】
工程２：  ２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３２８ｇ、１．００mmol）をＤＭＳＯ（２．５mL）に溶解した。メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３wt％、２．５mL、２０mmol）の溶液を加え、得られた溶液を、密閉した管中で１５０℃にて一晩加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、不純なメチル−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミンの混合物を得、これを１，２−ジクロロエタン（３mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．３８mL、３．００mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−シクロヘキシル−１−メチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア ０．１１０ｇを黄色の固体として得た（収率２７％）。
【０３６８】
工程３：  ３−シクロヘキシル−１−メチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．１１０ｇ、０．２７３mmol）をＤＣＭ（３mL）に溶解した。ＴＦＡ（１．０mL）を加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２mL）に溶解し、ＮａＯＡｃ ３Ｈ２Ｏ（０．３７１ｇ、２．７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製し、続いてＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＥＡ（８：１：１）の混合物で洗浄して、３−シクロヘキシル−１−メチル−１−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア ４８mgを黄色の固体として得た（収率６４％）。
【０３６９】
実施例２６
１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアの合成：
【０３７０】
【化３８】
0005431495.tif 000065
【０３７１】
工程１：  ３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（１．７０ｇ、６．７０mmol）、ＴＥＡ（１．１mL、８．０４mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（２８mg、０．０４０mmol）及びＣｕＩ（１５mg、０．０８０mmol）をＴＨＦ（１７mL）に溶解し、室温に冷まし、トリメチル−プロパ−２−イニル−シラン（１．０mL、６．７mmol）を０℃で加え、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−（３−トリメチルシラニル−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イルアミン１．６６ｇを出発物質が混入した黄色の半固体として得た（収率８７％、純度６６％）。
【０３７２】
工程２：  ＴＨＦ ２５mL中の５−ブロモ−３−（３−トリメチルシラニル−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−イルアミン（１．６６ｇ、純度６６％、５．８４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のｔＢｕＯＫの溶液（１M、１１．７mL、１１．７mmol）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を２日間加熱還流し、次に室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏでクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、そしてＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン５９８mgを褐色の固体として得た（収率４８％）。
【０３７３】
工程３：  ２−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３００ｇ、１．４１mmol）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、６８mg、１．７０mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．３０mL、１．７０mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３４０mgを黄色の液体として得た（収率７０％）。
【０３７４】
工程４：  ２−ブロモ−６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３４０ｇ、０．９９３mmol）、ベンズヒドリリデンアミン（０．１８mL、１．０９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４８mg、１．９９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２mg、０．０９９mmol）及びＢＩＮＡＰ（６２mg、０．０９９mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、１００℃で６４時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンズヒドリリデン−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン１５８mgを黄色の液体として得た（収率３６％）。
【０３７５】
工程５：  ベンズヒドリリデン−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン（０．１５８ｇ、０．３５７mmol）、ＮａＯＡｃ（７０mg、０．８５７mmol）及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（４５mg、０．６４３mmol）をＭｅＯＨ（４mL）に溶解し、室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン５８mgを黄色の固体として得た（収率５８％）。
【０３７６】
工程６：  ６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（５８mg、０．２０８mmol）を１，２−ジクロロエタン（２．１mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．５４mL、４．１６mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア８０mgを黄色の固体として得た（収率９５％）。
【０３７７】
工程７：  １−シクロヘキシル−３−［６−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（５６mg、０．１３９mmol）をＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、２．８mL）に溶解し、密閉した管中で５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ  ８：１：１ １．５mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（９３ul、１．３９mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（６−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア１２mgを白色の固体として得た（収率３２％）。
【０３７８】
実施例２７
１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアの合成：
【０３７９】
【化３９】
0005431495.tif 000066
【０３８０】
工程１：  ＴＨＦ １００mL中の３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（５．０６ｇ、２０．００mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１M、２４mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に臭化アリル（３．５mL、４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、アリル−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）−アミン３．５１ｇを黄色の油状物として得た（収率６０％）。
【０３８１】
工程２：  ＤＭＦ ２４mL中のアリル−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）−アミン（３．５１ｇ、１２．０mmol）、ＴＥＡ（４mL、２８．８mmol）、ギ酸ナトリウム（２０４mg、３．００mmol）、Ｂｕ４ＮＨ４Ｂｒ（５８０mg、１．８０mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２６９mg、１．２０mmol）の混合物を、５０℃で一晩加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン０．２７９ｇを得た（収率１１％）。
【０３８２】
工程３：  ２−ブロモ−７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．２７９ｇ、１．３２ｌ）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、６３mg、１．５８mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（０．２８mL、１．５８mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン３４０mgを黄色の液体として得た（収率７７％）。
【０３８３】
工程４：  ２−ブロモ−７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３４６ｇ、１．０１mmol）、ベンズヒドリリデンアミン（０．１９mL、１．１１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５８mg、２．０２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３mg、０．１０１mmol）及びＢＩＮＡＰ（６３mg、０．１０１mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解し、１００℃で６３時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンズヒドリリデン−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン１５８mgを黄色の液体として得た（収率２０％）。
【０３８４】
工程５：  ベンズヒドリリデン−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン（９１mg、０．２０６mmol）、ＮａＯＡｃ（４１mg、０．４９４mmol）及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（２６mg、０．３７１mmol）をＭｅＯＨ（２mL）に溶解し、室温で一晩撹拌し、そしてＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン４１mgを黄色の固体として得た（収率７１％）。
【０３８５】
工程６：  ７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（４１mg、０．１４７mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１．５mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．１９mL、１．４７mmol）を加え、反応混合物を６４時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア３８mgを白色の固体として得た（収率６４％）。
【０３８６】
工程７：  １−シクロヘキシル−３−［７−メチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（３８mg、０．０９４mmol）をＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、１．９mL）に溶解し、密閉した管中で５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ  ８：１：１ １mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（６３ul、０．９４mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア７mgを白色の固体として得た（収率２７％）。
【０３８７】
実施例２８
１−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレアの合成：
【０３８８】
【化４０】
0005431495.tif 000067
【０３８９】
工程１：  ＤＣＭ １８mL及びＤＭＦ １８mL中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．８ｇ、９．０９mmol）の溶液に、ＮＣＳ（１．４６ｇ、１０．９mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、不純な２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．９８ｇを黄色の油状物として得、これをいかなる精製もすることなしに次の工程に使用した。
【０３９０】
工程２：  不純な２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、ＤＭＦ（３０mL）に溶解した。ＮａＨ（６０％、４３６mg、１０．９mmol）をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を室温で３０分間続けた。（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１．９mL、１０．９mmol）を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２４ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２．６２ｇを黄色の液体として得た（２工程で収率７９％）。
【０３９１】
工程３：  ２−ブロモ−７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．３１ｇ、３．６１mmol）、ベンズヒドリリデンアミン（０．６７mL、３．９７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ、７．２２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１mg、０．３６１mmol）及びＢＩＮＡＰ（２２５mg、０．３６１mmol）をＴＨＦ（３６mL）に溶解し、１００℃で一晩加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンズヒドリリデン−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン９９２mgを黄色の液体として得た（収率５９％）。
【０３９２】
工程４：  ベンズヒドリリデン−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−アミン（９９２mg、２．１４mmol）、ＮａＯＡｃ（４２１mg、５．１４mmol）及びＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（２６８mg、３．８５mmol）をＭｅＯＨ（２１mL）に溶解し、室温で一晩撹拌し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン２０２mgを白色の固体として得た（収率３２％）。
【０３９３】
工程５：  ７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（１００mg、０．３３５mmol）を、１，２−ジクロロエタン（３．４mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（０．４３mL、３．３５mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、そして濃縮した。残留物をトルエン３mLに分散させ、シクロヘキシルイソシアナート（０．８６mL、６．７０mmol）を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、そして０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、１−シクロヘキシル−３−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア４４mgを白色の固体として得た（収率３１％）。
【０３９４】
工程６：  １−シクロヘキシル−３−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（４４mg、０．１０４mmol）をＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、２．１mL）に溶解し、密閉した管中で５０℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ  ８：１：１ １mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（６９ul、１．０４mmol）を加えた。反応混合物を５日間撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア５mgを白色の固体として得た（収率１６％）。
【０３９５】
実施例２９
１−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレアの合成：
【０３９６】
【化４１】
0005431495.tif 000068
【０３９７】
工程１：  ５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（１．３２ｇ、４．９９mmol）をトルエン（５０mL）に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート（６．４mL、４９．９mmol）を加え、反応混合物を８８時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １５０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、不純な１−シクロヘキシル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア２．６７ｇを黄色の固体として得た（収率３１％）。
【０３９８】
工程２：  アセトン１２mL中の１−シクロヘキシル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（２．６７ｇ）とＮＩＳ（７４２mg、３．３０mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌し、濾過し、そして少量のアセトンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、１−シクロヘキシル−３−［７−ヨード−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア７０１mgをオフホワイトの固体として得た（２工程で収率４５％）。
【０３９９】
工程３：  １−シクロヘキシル−３−［７−ヨード−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（３００mg、０．５８２mmol）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．３３mL、１．７５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（９４８mg、２．９１mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ錯体（４７mg、０．０５８mmol）を、ＴＨＦ（２．３mL）及びＨ２Ｏ（０．７mL）に溶解した。混合物を、マイクロ波を使用して１００℃で１時間照射し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、不純な１−シクロヘキシル−３−［７−イソプロペニル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア１３１mgをオフホワイトの固体として得た（収率５２％）。
【０４００】
工程４：  ＭｅＯＨ（１．６mL）中の１−シクロヘキシル−３−［７−イソプロペニル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（７０mg、０．１６３mmol）とＰｄ／Ｃ（１７mg、０．０１６mmol）の混合物を、５０psiの水素雰囲気下で一晩振とうし、セライトパッドを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗１−シクロヘキシル−３−［７−イソプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを得、これをＡｃＯＨ中のＨＣｌの溶液（１M、１．６mL）に溶解した。反応混合物を密閉した管中で５０℃にて２時間加熱し、濃縮乾固し、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ  ８：１：１ ２mLに溶解し、そしてエチレンジアミン（０．１１mL、１．６３mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−シクロヘキシル−３−（７−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア９mgを淡黄色の固体として得た（収率１８％）。
【０４０１】
実施例３０
【０４０２】
【化４２】
0005431495.tif 000069
【０４０３】
工程１：
変法Ａ
（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．３７８mmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１．３２４mmol）を加え、得られた明黄色の溶液をＮａＣｌ／氷浴により冷却した。約２０分後、トルエン中の２０％ホスゲン（０．２４mL、０．４５４mmol）を加えた。約２０分後、（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩（０．０６８ｇ、０．４５４mmol）を加えた。得られた混合物をＮａＣｌ／氷浴中で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ １mLを加え、混合物を室温に温めた後、蒸発させた。残留した油状物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２４ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）１００〜８３％ ＤＣＭ）により精製して、１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．１ｇを明褐色の固体として得た（収率６５％）。
【０４０４】
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４０５】
ラセミの１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３，３−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４０６】
ラセミの１−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのスピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４０７】
ラセミの１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミの３−メチル−シクロヘキシルアミンから、同様の方法で調製した。
【０４０８】
ラセミのcis １−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのcis ６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４０９】
ラセミのcis １−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのcis ２，５，５−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４１０】
１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミの１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４１１】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４１２】
１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２，２−ジメチル−シクロペンチルアミン（J. Med. Chem. 2001, 44, 3764に従って調製した）から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１３】
Endo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びendo ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１４】
Exo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びexo ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１５】
１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１６】
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１７】
ラセミのtrans １−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオンから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１８】
ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミの３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−７８℃で行った。
【０４１９】
実施例３１
変法Ｂ：
ＴＨＦを溶媒として使用し、反応を−７８℃で行った。
【０４２０】
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４２１】
（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４２２】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４２３】
実施例３３
変法Ｃ：
外部塩基を使用せず、反応を−７８℃で行った。
【０４２４】
ラセミのcis １−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−エチル−シクロヘキシルアミンから、この方法で調製した。
【０４２５】
ラセミのcis １−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−イソプロピル−シクロヘキシルアミンから、この方法で調製した。
【０４２６】
ラセミのcis １−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンから、この方法で調製した。
【０４２７】
ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イルアミンから、この方法で調製した。
【０４２８】
ラセミのcis ３−メチル−４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。
【０４２９】
ラセミのcis １−（２−メチル−シクロヘプチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−メチル−シクロヘプチルアミンから、この方法で調製した。
【０４３０】
ラセミのcis １−（１−アセチル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−エタノンから、この方法で調製した。
【０４３１】
ラセミのcis ４−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−５−メチル−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４３２】
ピリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びピリジン−２−イル−メチルアミンから、この方法で調製した。
【０４３３】
ピリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びピリジン−３−イル−メチルアミンから、この方法で調製した。
【０４３４】
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−ピリジン−２−イル−エチルアミンから、この方法で調製した。
【０４３５】
１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−ピリジン−３−イル−エチルアミンから、この方法で調製した。
【０４３６】
ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４３７】
ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４３８】
ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４３９】
ラセミの３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４４０】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４４１】
３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４４２】
ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４４３】
ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４４４】
ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び２−（２−アミノ−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
【０４４５】
実施例３４
変法Ｄ：
ＤＣＭ：ＴＨＦの１：１ 混合物を溶媒として使用し、反応を−４０℃で行った。
【０４４６】
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンから、同様の方法で調製した。
【０４４７】
４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４４８】
ラセミのtrans 酢酸−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキシルメチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans 酢酸  ３−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４４９】
（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｓ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４５０】
（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４５１】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４５２】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４５３】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４５４】
４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び４−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４５５】
ラセミのtrans−１−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans−３−メトキシメチル−シクロヘキシルアミンから、同様の方法で調製した。
【０４５６】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４５７】
ラセミのtrans ３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキサンカルボン酸  ジメチルアミドを、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン及びラセミのtrans ３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４５８】
工程２，  Boc−脱保護：
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２３８ｇ、０．４９mmol）をＭｅＯＨ ２．５mLに溶解し、０℃に冷却した。アセチルクロリド（０．６９mL、９．７mmol）を滴下し、添加が完了したとき、反応混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで処理し、そして濃縮乾固した。このプロセスをさらに２回繰り返し、最後にフラスコを高真空下で放置して、１−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。
【０４５９】
１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６０】
ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６１】
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６２】
１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６３】
アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６４】
アゼパン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６５】
ラセミのcis １−（４−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに１６時間撹拌した。
【０４６６】
ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６７】
ラセミの１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに１６時間撹拌した。
【０４６８】
ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４６９】
ラセミの１−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４７０】
ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに４時間撹拌した。
【０４７１】
１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、４−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４７２】
ラセミの１−ピロリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４７３】
ラセミの１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに６時間撹拌した。
【０４７４】
ラセミの１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、２時間の代わりに６時間撹拌した。
【０４７５】
１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４７６】
ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩を、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４７７】
工程２、Ｃｂｚ脱保護：
ＥｔＯＨ ２０mL中の（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０４ｇ、１．９３mmol）と水酸化パラジウム２０％担持炭（０．１５ｇ）の混合物を、水素（１気圧）下、室温で２時間撹拌した後、濾過した。暗褐色の濾液を蒸発させて、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．７６ｇを得た（＞９５％）。
【０４７８】
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、同様の方法で調製した。
【０４７９】
工程３、アシル化：
【０４８０】
実施例３５
変法Ａ：
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０７３ｇ、０．１５８mmol）をＤＣＭ（１mL）に懸濁し、ピリジン（０．０４５mL、０．５５mmol）を加えた。無水酢酸（０．０１８mL、０．１９mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留した油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０５３ｇをオフホワイトの泡状物として得た（収率７８％）。
【０４８１】
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８２】
１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８３】
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８４】
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８５】
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８６】
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８７】
ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８８】
ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４８９】
ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４９０】
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４９１】
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４９２】
ラセミの１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４９３】
ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０４９４】
実施例３６
変法Ｂ：
ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．１５０ｇ、０．３８mmol）をＤＣＭ ２mLに溶解し、ピリジンを加えた（０．１２０mL／１．５４mmol）。プロピオニルクロリド（０．０５mL、５．４mmol）を溶液に滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりクエンチした。水層をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；  ６０：１０：１）７５％ ＤＣＭ）を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．１３０ｇを得た（収率７６％）。
【０４９５】
１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びイソブチリルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０４９６】
１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びイソバレリルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０４９７】
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロパンカルボニルクロリドから、同様の方法で調製した。ＤＩＰＥＡを、ピリジンの代わりに塩基として使用した。
【０４９８】
１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピル−アセチルクロリドから、同様の方法で調製した。ＤＩＰＥＡを、ピリジンの代わりに塩基として使用した。
【０４９９】
ラセミの１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びアセチルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５００】
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びアセチルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５０１】
実施例３７
変法Ｃ：
ＤＩＰＥＡ（０．０８２mL、０．４７mmol）を、ＤＣＭ １mL中の１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０６６ｇ、０．１４２mmol）、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．０１５mL、０．１７１mmol）、ＥＤＣＩ（０．０３３ｇ、０．１７１mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（０．０２６ｇ、０．１７１mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、Ｈ２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１］８０％ ＤＣＭ）により精製して、１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０４ｇを得た（収率５６％）。
【０５０２】
１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシアノ酢酸から、同様の方法で調製した。
【０５０３】
実施例３８
工程３  アルコキシアシル化：
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０７ｇ、０．１５１mmol）をＤＣＭ（１．５mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．６mmol）を加えた。クロロギ酸メチル（０．０１８mL、０．２２７mmol）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。４時間後、溶媒を蒸発させた。残留した油状物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １１ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％ ＭｅＯＨ）により精製した。４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル０．０５２ｇを明褐色の泡状物として得た（収率７６％）。
【０５０４】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５０５】
４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−アゼパン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５０６】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５０７】
（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア三塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５０８】
ラセミのcis ４−メチル−５−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis １−（５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５０９】
ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１０】
ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１１】
ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１２】
４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１３】
４−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１４】
ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−ピロリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１５】
ラセミの２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１６】
ラセミの２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１７】
ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１８】
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５１９】
実施例３９
工程３  スルホニル化：
ピペリジン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０７３ｇ、０．１５８mmol）をＤＣＭ（１mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．５５mmol）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．０１５mL、０．１９mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留した半固体を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜４％ ＭｅＯＨ）により精製した。１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０６５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率８８％）。
【０５２０】
１−［（１−メタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２１】
１−［（１−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２２】
１−［（１−プロパンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２３】
１−［（２−プロパンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２４】
１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピル−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２５】
１−（１−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピルスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２６】
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２７】
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びｎ−プロピルスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２８】
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５２９】
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３０】
１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３１】
１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３２】
１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びブタン−２−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３３】
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３４】
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３５】
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３６】
１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３７】
１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メトキシ−エタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３８】
１−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５３９】
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４０】
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４１】
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４２】
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４３】
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４４】
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４５】
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４６】
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−アゼパン−４−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４７】
１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び３−メチル−ブタン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５４８】
１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルから、同様の方法で調製した。
【０５４９】
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルから、同様の方法で調製した。
【０５５０】
ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミのcis １−（５−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５１】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５２】
ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５３】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５４】
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−４−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５５】
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５６】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５７】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５８】
ラセミの１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５５９】
ラセミの１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−２−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６０】
ラセミの１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６１】
ラセミの１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピロリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６２】
ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６３】
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−２−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６４】
１−［（Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６５】
１−［（Ｒ）−１−（トリフルオロメタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６６】
１−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６７】
１−［（Ｒ）−１−（エタンスルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６８】
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びプロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５６９】
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５７０】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、ラセミの１−アゼパン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
【０５７１】
実施例４０
工程３  アルキル化：
ＤＩＰＥＡ（０．１３mL、０．７３２mmol）を、ＤＣＭ  １０mL中の１−ピペリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩（０．０８０ｇ、０．１９８mmol）の懸濁液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート（０．０５６mL、０．３９６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア０．０５３mgを得た（収率５５％）。
【０５７２】
ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５７３】
ラセミの１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピペリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５７４】
ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−ピペリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５７５】
ラセミの１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを、１−（２−ピロリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
【０５７６】
工程４：
実施例４１
変法Ａ：
１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０４５ｇ、０．０８６mmol）を酢酸中の１M ＨＣｌ（０．９mL）に溶解し、６０℃で撹拌した。１．５時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。残留した油状物をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＮ  ８：１：１（０．９mL）に取り、エチレンジアミン（０．０２９mL、０．４２９mmol）を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０２５ｇをオフホワイトの固体として得た（収率７４％）。
【０５７７】
ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５７８】
１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５７９】
１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８０】
１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８１】
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０５８２】
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０５８３】
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８４】
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８５】
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８６】
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８７】
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８８】
１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−アゼパン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５８９】
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９０】
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９１】
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９２】
１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９３】
１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９４】
１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９５】
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０５９６】
１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（ブタン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９７】
１−［１−（エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（１−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９８】
１−［（１−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０５９９】
１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６００】
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０１】
１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０２】
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０３】
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０４】
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０５】
ラセミのtrans １−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのtrans １−（３−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０６】
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。少量のトランス異性体 １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、Berger MultiGram II（TharSFC）Chiralcel OD-H分取ＳＦＣカラム（３０mm×２５０mm ＩＤ、５ミクロン  充填）、７０mL／分の流速で７０％ ＣＯ２／３０％ ＭｅＯＨで実施する分取超臨界流体クロマトグラフィーにより、主要なシス異性体から分離した。物質を、１００％ ＭｅＯＨに溶解し、２０mg／mLの概算濃度とした。
【０６０７】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−ウレアを、１−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６０８】
Trans １−（３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、trans 酢酸 ３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキシルメチルエステルから、同様の方法で調製した。工程４の最終工程の間に、反応混合物を４５℃に一晩加熱して、アセタートを完全に加水分解した。
【０６０９】
１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１０】
１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｓ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１１】
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１２】
１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１３】
１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１４】
１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１５】
１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１６】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ウレアを、１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１７】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１８】
１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−シクロプロピル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６１９】
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６２０】
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６２１】
１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６２２】
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６２３】
１−［１−（メタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
【０６２４】
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
【０６２５】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
【０６２６】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
【０６２７】
ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６２８】
ラセミの２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６２９】
ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３０】
ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３１】
ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３２】
ラセミの２−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、２−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３３】
ラセミの１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３４】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３５】
ラセミの３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３６】
ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−ウレアを、ラセミの１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３７】
ラセミの３−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３８】
ラセミの２−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６３９】
ラセミの１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６４０】
ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６４１】
ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６４２】
ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−ウレアを、ラセミの１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６４３】
ラセミの１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。
【０６４４】
ラセミの１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。
【０６４５】
ラセミの１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。
【０６４６】
ラセミの１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５．５時間実施した。
【０６４７】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドを、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに３時間実施した。
【０６４８】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドを、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに３時間実施した。
【０６４９】
ラセミのtrans ３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドを、ラセミのtrans ３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに３時間実施した。
【０６５０】
１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５１】
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５２】
１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５３】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５４】
１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５５】
１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５６】
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５７】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６５８】
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０６５９】
１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６６０】
ラセミの１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−アセチル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６６１】
ラセミの３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０６６２】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６６３】
Endo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、endo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６６４】
Exo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、exo １−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６６５】
１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６６６】
実施例４２
変法Ｂ：
１−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０６５ｇ、０．１６mmol）をＭｅＯＨに懸濁し、０℃に冷却した。その温度で、アセチルクロリド（０．４mL）を加えた。添加が完了した後、橙色の溶液を温め、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させた。橙色の固体をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ  ８：１：１に取り、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留したオフホワイトの固体をＳｉＯ２に吸収させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ＤＣＭ／マジック（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）０〜２５％マジック）により精製した。cis−１−（３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０２３ｇをオフホワイトの固体として得た。収率：５２％。
【０６６７】
ラセミのcis １−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー後、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を実施し、少量のトランス異性体 １−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアもまた単離した。精製を、Berger MultiGram II（TharSFC）Chiralcel OD-H 分取ＳＦＣカラム（３０mm×２５０mm ＩＤ、５ミクロン 充填）、７０mL／分の流速で７０％ ＣＯ２／３０％ ＭｅＯＨで実施した。物質を、１００％ メタノールに溶解し、２０mg／mLの概算濃度とした。
【０６６８】
ラセミのcis １−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２，５，５−トリメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから調製した。
【０６６９】
ラセミの１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−ウレアを、１−｛２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−エチル｝−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６７０】
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６７１】
１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６７２】
４−｛［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイドメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６７３】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ウレアを、１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、１．５時間の代わりに５時間実施した。
【０６７４】
１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６７５】
１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６７６】
４−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、４−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
【０６７７】
実施例４３
変法Ｃ：
１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０９５ｇ、０．２２７mmol）を酢酸中の１M ＨＣｌ（２mL、２．０４mmol）に溶解し、得られた黄色の溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ２mLで希釈し、３M ＮａＯＨで塩基性化した。明黄色の沈殿物を形成した。溶媒を蒸発させた。黄色の固体をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：Ｅｔ３Ｎ  ８：１：１に取り、室温で１時間撹拌した。混合物をＳｉＯ２に吸収させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２ｇ、ＤＣＭ／マジック（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１）０〜３５％ マジック）により精製して、１−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０２３ｇをオフホワイトの固体として得た（収率３５％）。
【０６７８】
ラセミの１−（３−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（３−メチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。
【０６７９】
ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−４−メチル−アゼパン−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−３−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、反応混合物を、３Mの代わりに１MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
【０６８０】
ラセミのcis ４−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−メチル−４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。この場合、反応混合物を、３Mの代わりに１MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
【０６８１】
ラセミの１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、１．５時間の代わりに５時間撹拌し、それを３Mの代わりに２MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０６８２】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を１．５時間の代わりに５時間撹拌し、それを３Mの代わりに２MのＮａＯＨ水溶液を使用して中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０６８３】
実施例４４
変法Ｄ：
１−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．１ｇ、０．２３３mmol）をＴＨＦ中の１Mフッ化テトラブチルアンモニウム（４．６mL、４．６mmol）に溶解し、エチレンジアミン（０．３１mL、４．６mmol）を加えた。得られた溶液を７０℃で５時間撹拌した。溶媒を大部分蒸発させた。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２×抽出し：有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した固体を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３ｇ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製した。オフホワイトの泡状物のＮＭＲは、約１８％のトランス異性体を示した。主要なシス異性体を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ５％ ＭｅＯＨ）によりトランス異性体から分離した。最後に、両方のシス鏡像異性体（収率５１％）、cis １−（６−メチル−スピロ［２．５］オクタ−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．０１８ｇを、Berger MultiGram II（TharSFC）Chiralcel OD-H分取ＳＦＣカラム（３０mm×２５０mm ＩＤ、５ミクロン 充填）、７０mL／分の流速で７０％ ＣＯ２／３０％ ＭｅＯＨで実施した分取超臨界流体クロマトグラフィーにより単離した。物質を、１００％ メタノールに溶解し、２０mg／mLの概算濃度とした。
【０６８４】
１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６８５】
１−（１−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６８６】
１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６８７】
１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（３−メチル−オキセタン−３−イルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６８８】
１−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−ウレアを、１−［（Ｓ）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６８９】
ラセミのcis １−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２−エチル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９０】
ラセミのcis １−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２−イソプロピル−シクロヘキシル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９１】
ラセミのcis １−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（１−アセチル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９２】
ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（１−メタンスルホニル−３−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９３】
ラセミのcis ３−メチル−４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis ３−メチル−４−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９４】
ラセミのcis １−（２−メチル−シクロヘプチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミのcis １−（２−メチル−シクロヘプチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９５】
ラセミのcis １−（１−アセチル−４−メチル−アゼパン−５−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−アセチル−３−メチル−アゼパン−４−イル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０６９６】
ピリジン−２−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−ピリジン−２−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％ ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０６９７】
ピリジン−３−イルメチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−ピリジン−３−イルメチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％ ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０６９８】
１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％ ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０６９９】
１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５％ ＥｔＯＡｃで洗浄した。
【０７００】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
【０７０１】
ラセミの１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−エチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、５時間の代わりに１６時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。
【０７０２】
ラセミの３−｛２−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレイド］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを、３−（２−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、５時間の代わりに１６時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。
【０７０３】
ラセミの１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレアを、１−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−２−イルメチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、５時間の代わりに７．５時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。
【０７０４】
実施例４５
変法Ｅ：
アセトニトリルとＨ２Ｏの９／１ 混合物２mL中の１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０９ｇ、０．１９７mmol）とリチウムテトラフルオロボラート（０．１８４ｇ、１．９６７mmol）の混合物を、８５℃で２４時間撹拌した後、室温に冷ました（ほとんど溶媒は残らなかった）。反応混合物をアセトニトリルとＨ２Ｏの９／１ 混合物２mLに希釈し、エチレンジアミン（０．０６６mL、０．９８３mmol）を加え、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。かなりの不溶性残留物をシリカに吸着させ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ６０：１０：１］９０％〜０％ ＤＣＭ）により精製して、（１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア０．００８ｇを得た（収率１４％）。
【０７０５】
実施例４６
（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドの合成：
【０７０６】
【化４３】
0005431495.tif 000070
【０７０７】
工程１：  ＴＨＦ ２mL、Ｈ２Ｏ ２mL及びＭｅＯＨ ０．５mL中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチル（０．３２４ｇ、０．７５mmol）とＬｉＯＨ（０．０３６ｇ、０．９１mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ロウ状の固体を得た。粗固体をＨ２Ｏでトリチュレートし、次に酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を濃縮乾固して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸を得、これを以下の工程のように使用した。
【０７０８】
工程２：  ＤＩＰＥＡ（０．０２mL、０．１１mmol）を、ＤＣＭ １mL中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝シクロペンタンカルボン酸（０．０７５ｇ、０．１７９mmol）、メチルアミン塩酸塩（０．０２４ｇ、０．３５５mmol）及びＥＤＣＩ（０．０５１ｇ、０．２６６mmol）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド０．０６ｇを得た（収率７６％）。
【０７０９】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレイド｝−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドを、ＥＤＣＩの代わりにＨＡＴＵを、そしてＤＣＭの代わりにＤＭＦを使用して同様の方法で調製した。
【０７１０】
実施例４７
trans １−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア トリフルオロ酢酸塩の合成：
【０７１１】
【化４４】
0005431495.tif 000071
【０７１２】
工程１：  オーブン乾燥させたフラスコ中に、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミン（０．１１８ｇ、０．４５mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．２７５mL、１．５８mmol）及びＤＣＭ ５mLを加え、フラスコをドライアイスアセトン浴中でＮ２下で冷却した。トルエン中の２０％ホスゲン溶液（０．２８４mL、０．５４mmol）を加え、紫色を帯びた赤色の溶液を２０分間撹拌し、次に−２０℃に温めた。ＤＭＦ ８mL中のtrans ２−（３−アミノ−シクロペンチル）−５，６−ジクロロ−イソインドール−１，３−ジオン（０．１４３ｇ、見積り値０．５mmol、モノクロロ誘導体を有する混合物）の溶液を加え、６０分間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨと混合し、濾過し、固体をＭｅＯＨですすぎ、真空下で乾燥させて、trans １−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを得た（０．１９６ｇ、収率７５％）。
【０７１３】
工程２：  Trans １−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロペンチル］−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．２８８ｇ、０．５０mmol）をＤＭＦ（１０mL）に加熱しながら溶解し、４５℃の油浴中に入れた。フラスコを排気し、窒素を３回補充した。ヒドラジン（０．１６mL、５．１mmol）を、シリンジを介して加えた。３０分後、ＡｃＯＨ（０．６mL）を加え、混合物をさらに３０分間加熱した後、蒸発させた。ＭｅＯＨを加え、濾過し、そして濾液を蒸発させた。Ｈ２Ｏを加え、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ ＡｃＯＨ水溶液中の２０〜８０％ ＭｅＯＨ）により精製して、trans１−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレアを得た（０．１３４ｇ、収率６０％）。
【０７１４】
工程３：  フラスコ中、ＡｃＯＨ中の１M ＨＣｌ（１．３mL）中のtrans１−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ウレア（０．０５７ｇ、０．１２７mmol）を、６５℃の油浴中で２時間加熱し、次に８０℃で１００分間、次に真空下で濃縮した。残留物に、ＭｅＯＨ（２mL）、Ｈ２Ｏ（１mL）及び２Mジメチルアミン水溶液（２mL）を加え、１６５分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／０．１ ＡｃＯＨ水溶液）で精製し、真空下で濃縮し、そして（ＭｅＯＨ／０．１ ＴＦＡ水溶液）で再び精製して、trans １−（３−アミノ−シクロペンチル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ウレア トリフルオロ酢酸塩を得た（収率０．０１４ｇ、２９％）。
【０７１５】
ＪＡＫアッセイの情報
ヤヌスキナーゼ（Janus Kinase）（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の測定：
使用する酵素及びペプチドは、以下に記載される：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン（８６６〜１１５４）  Invitrogen製（カタログ番号PV4774）
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン（８１０〜１１２４）  Roche Palo Alto社内で作成
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン（８０８〜１１３２）  Millipore製（カタログ番号14-640）
基質：ペプチド基質：ビオチン−KAIETDKEYYTVKDの配列を持つＪＡＫ１の活性化ループに由来するＮ−末端ビオチン化１４量体ペプチド
【０７１６】
使用するアッセイ条件は、以下に記載される：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０mMヘペス［ｐＨ７．２］、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、１mg/ml ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液中で行われる。
アッセイ形式：全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性は、放射性終点アッセイ法を微量の３３Ｐ−ＡＴＰと共に利用して測定する。本アッセイは、９６ウェルポリプロピレンプレート内で行われる。
【０７１７】
実験方法：
全ての濃度は、反応混合物中の最終濃度であり、全てのインキュベーションは、室温で行われる。アッセイ工程は、以下に記載される：
化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中に典型的には濃度１mMから開始して１０×で連続希釈する。反応液中のＤＭＳＯの最終濃度は１０％とする。化合物は、酵素（０．１nM ＪＡＫ３、１nM ＪＡＫ２、５nM ＪＡＫ１）と共に１０分間プレインキュベートする。
２種の基質のカクテル（ＪＡＫキナーゼ緩衝液中に前もって混合したＡＴＰ及びペプチド）の添加により反応を開始する。ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドは、それぞれ１．５μM及び５０μMの濃度で使用する。ＪＡＫ２及びＪＡＫ３のアッセイの時間は２０分である。ＪＡＫ１アッセイは４５分間行われる。全３種の酵素で、最終濃度１００mMまでの０．５M ＥＤＴＡの添加により反応は終了させる。
終了した反応液２５μlは、９６ウェルの１．２μm MultiScreen-BVフィルタープレート中の５０mMのＥＤＴＡを含有するＭｇＣｌ２−及びＣａＣｌ２−不含の１×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジンで被覆したセファロースビーズの７．５％（v/v）スラリー１５０μlに移す。
３０分のインキュベーション後、ビーズを真空下で下記の緩衝液で洗浄する：
２M ＮａＣｌ  ２００μｌで３〜４回洗浄。
２M ＮａＣｌ  ＋  １％（v/v）リン酸２００μlで３〜４回洗浄。
水で１回洗浄。
洗浄プレートは、６０℃のオーブンで１〜２時間乾燥する。
Microscint 20シンチレーション液７０μlをフィルタープレートの各ウェルに加え、少なくとも３０分のインキュベーション後、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を計測する。
【０７１８】
代表的なＩＣ５０結果を以下の表IIに示す：
【０７１９】
【表２】
0005431495.tif 000072
【０７２０】
前記発明は、明瞭さと理解を目的に、図と実例により幾分詳細に記述されている。当業者には自明であるように、添付の請求の範囲の範囲内で変更と修飾を加えることができる。したがって当然のことながら、上記の説明は、例証を目的とするものであり、制限を加えるものではない。よって本発明の範囲は、上記の説明に準拠して決定すべきでなく、代わりに、このような請求の範囲が基づく均等物の全容と共に、以下に添付される請求の範囲に準拠して決定すべきである。
【０７２１】
本出願に引用される全特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されるのと同程度に、全ての目的について全体が引用例として本明細書に取り込まれる。