(57)【要約】  式（Ｉ）2008050808.tif 000022（式中、R1及びR2は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、R3は置換もしくは非置換のアリール等を表し、R4及びR5は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すが、少なくとも一方が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基等を表す）で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。
2008050808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１３】
2008050808.tif 000017
［式中、R1及びR2は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはCONR6R7（式中、R6及びR7は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R4及びR5は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すが、少なくとも一方が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が水素原子である請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
R1が水素原子であり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
R3が置換もしくは非置換のアリールである請求項１〜３のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
R4またはR5の少なくとも一方がヒドロキシで置換されたアリール（該ヒドロキシで置換されたアリールはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）である請求項１〜４のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
R4が少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリール（該少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリールはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）であり、R5が水素原子である請求項１記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
R1が水素原子である請求項６記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項７記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
【請求項９】
R3が置換もしくは非置換のアリールである請求項６〜８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
R3が置換もしくは非置換のフェニルである請求項６〜８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
R3が
【化１４】
2008050808.tif 000018
（式中、R8はシアノ、カルバモイル、モノもしくはN-ジ低級アルキルカルバモイルまたはN-シクロアルキルカルバモイルを表し、
R9は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である請求項６〜８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
R3が
【化１５】
2008050808.tif 000019
（式中、R8aはシアノ、カルバモイルまたはN-シクロプロピルカルバモイルを表す）である請求項６〜８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
R4が少なくとも1つのヒドロキシで置換されたフェニル（該少なくとも1つのヒドロキシで置換されたフェニルはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）である請求項６〜１２のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
R4がヒドロキシ及びハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されたフェニルである請求項６〜１２のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
R4が２つのヒドロキシで置換されたフェニルである請求項６〜１２のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
R4が、水素原子、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
R5が、少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリール（該少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリールはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）である請求項１に記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
R1が水素原子である請求項１６に記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項１７に記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
【請求項１９】
R3が置換もしくは非置換のアリールである請求項１６〜１８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
R3が置換もしくは非置換のフェニルである請求項１６〜１８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
R3が
【化１６】
2008050808.tif 000020
（式中、R8及びR9はそれぞれ前記と同義である）である請求項１６〜１８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
R3が
【化１７】
2008050808.tif 000021
（式中、R8aは前記と同義である）である請求項１６〜１８のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
R4がヒドロキシである請求項１６〜２２のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
R4が低級アルコキシである請求項１６〜２２のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
R5がヒドロキシで置換されたフェニルである請求項１６〜２４のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
R5がヒドロキシ及び低級アルキルで置換されたフェニルである請求項１６〜２４のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼ阻害剤。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの機能が関与する疾患の治療剤。
【請求項３１】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むキナーゼの阻害方法。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの阻害方法。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの機能が関与する疾患の治療方法。
【請求項３４】
キナーゼ阻害剤の製造のための請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
p38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼ阻害剤の製造のための請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
p38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの機能が関与する疾患の治療剤の製造のための請求項１〜２６のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p38 mitogen-activated protein（p38MAP）キナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体等に関する。
【背景技術】
【０００２】
p38 mitogen-activated protein（p38 MAP）（p38α/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP）キナーゼ（以下、p38MAPキナーゼ）は、リポポリサッカライド（LPS）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化される酵素としてクローニングされ［ネイチャー（Nature）、第372巻、739頁（1994年）］、種々の細胞外刺激（物理刺激：浸透性ショック、熱ショック、紫外線照射等、化学刺激：エンドトキシン、過酸化水素、炎症性サイトカイン、成長因子等）により活性化を受けるキナーゼである［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Molecular and Cellular Biology）、第19(4)巻、2435頁（1999年）］。また、p38MAPキナーゼは、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン1（IL-1）、IL-6、IL-8等の炎症性サイトカイン及びケモカイン産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている［ネイチャー（Nature）、第372巻、739頁（1994年）］。従って、p38MAPキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。【０００３】
以上のことから、p38MAPキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカイン及びケモカインの産生異常、またはそれらに対する過剰反応が病態の成因及び増悪に関与すると考えられる疾患、例えば各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、腫瘍増殖及び転移、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸器窮迫症候群（ARDS）、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術（PTCA）後再狭窄、膵炎、疼痛等の予防及び／または治療に有用であることが期待される。【０００４】
一方、2-アミノキナゾリン誘導体を含む、降圧剤（特許文献1参照）、ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤（特許文献2参照）、PDE-IV阻害剤（特許文献3参照）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ調整剤（特許文献4参照）、抗菌剤（特許文献5及び8参照）、ニューロペプチドリガンド（特許文献6参照）、現像液組成物（特許文献7参照）、殺虫剤（特許文献9参照）、キナーゼ阻害剤（特許文献10及び11参照）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（特許文献12参照）、糖尿病治療剤（特許文献13参照）等が知られている。【０００５】
また、p38MAPキナーゼ阻害作用を有するキナゾリン誘導体が知られている。(特許文献14及び15参照)。
【特許文献１】特公昭39-25050号公報
【特許文献２】国際公開第93/07124号パンフレット
【特許文献３】国際公開第93/22460号パンフレット
【特許文献４】国際公開第98/50370号パンフレット
【特許文献５】米国特許第6156758号明細書
【特許文献６】国際公開第03/26667号パンフレット
【特許文献７】特開平6-324437号公報
【特許文献８】国際公開第2004/098494号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2005/087742号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2006/015859号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2006/039718号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第01/38315号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2006/071095号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第2004/0209904号明細書
【特許文献１５】国際公開第2004/092144号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、p38MAPキナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は以下の（１）〜（３６）に関する。
（１）  式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2008050808.tif 000003
【０００９】
［式中、R1及びR2は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基またはCONR6R7（式中、R6及びR7は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R4及びR5は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表すが、少なくとも一方が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］で表される2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）  R1が水素原子である（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）  R1が水素原子であり、R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）  R3が置換もしくは非置換のアリールである（１）〜（３）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）  R4またはR5の少なくとも一方がヒドロキシで置換されたアリール（該ヒドロキシで置換されたアリールはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）である（１）〜（４）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）  R4が少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリール（該少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリールはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）であり、R5が水素原子である（１）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）  R1が水素原子である（６）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８）  R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである（７）記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
（９）  R3が置換もしくは非置換のアリールである（６）〜（８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）  R3が置換もしくは非置換のフェニルである（６）〜（８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  R3が【００１０】
【化２】
2008050808.tif 000004
【００１１】
（式中、R8はシアノ、カルバモイル、モノもしくはN-ジ低級アルキルカルバモイルまたはN-シクロアルキルカルバモイルを表し、
R9は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である（６）〜（８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）  R3が【００１２】
【化３】
2008050808.tif 000005
【００１３】
（式中、R8aはシアノ、カルバモイルまたはN-シクロプロピルカルバモイルを表す）である（６）〜（８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）  R4が少なくとも1つのヒドロキシで置換されたフェニル（該少なくとも1つのヒドロキシで置換されたフェニルはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）である（６）〜（１２）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）  R4がヒドロキシ及びハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されたフェニルである（６）〜（１２）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）  R4が２つのヒドロキシで置換されたフェニルである（６）〜（１２）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  R4が、水素原子、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
R5が、少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリール（該少なくとも1つのヒドロキシで置換されたアリールはヒドロキシ以外の置換基を有していてもよい）である（１）に記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  R1が水素原子である（１６）に記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）  R2が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１７）に記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
（１９）  R3が置換もしくは非置換のアリールである（１６）〜（１８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）  R3が置換もしくは非置換のフェニルである（１６）〜（１８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）  R3が【００１４】
【化４】
2008050808.tif 000006
【００１５】
（式中、R8及びR9はそれぞれ前記と同義である）である（１６）〜（１８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）  R3が【００１６】
【化５】
2008050808.tif 000007
【００１７】
（式中、R8aは前記と同義である）である（１６）〜（１８）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２３）  R4がヒドロキシである（１６）〜（２２）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２４）  R4が低級アルコキシである（１６）〜（２２）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２５）  R5がヒドロキシで置換されたフェニルである（１６）〜（２４）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２６）  R5がヒドロキシ及び低級アルキルで置換されたフェニルである（１６）〜（２４）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２７）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２８）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤。
（２９）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼ阻害剤。
（３０）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの機能が関与する疾患の治療剤。
（３１）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むキナーゼの阻害方法。
（３２）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの阻害方法。
（３３）  （１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むp38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの機能が関与する疾患の治療方法。
（３４）  キナーゼ阻害剤の製造のための（１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３５）  p38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼ阻害剤の製造のための（１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３６）  p38 mitogen-activated protein（p38 MAP）キナーゼの機能が関与する疾患の治療剤の製造のための（１）〜（２６）のいずれかに記載の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、p38MAPキナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、それぞれ化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
化合物（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ及びN-モノもしくはN-ジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜10のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。N-ジ低級アルキルカルバモイルの2つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。【００２０】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜10のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、メタクリル、クロチル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-へプテニル、2-オクテニル、2-ノネニル、2-デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜10のアルキニル、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、2-ペンチニル、2-ヘキシニル、2-へプチニル、2-オクチニル、2-ノニニル、2-デシニル等が挙げられる。【００２１】
シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル及びN-シクロアルキルカルバモイルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルケニル、より具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。【００２２】
低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜8のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。
アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。【００２３】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジル（該ピリジルの窒素原子が酸化されてできる基も包含される）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル等が挙げられる。【００２４】
複素環基としては、例えば前記芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。【００２５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換低級アルカノイル及び置換シクロアルキルカルボニルにおける置換基（置換基a）としては、例えば同一または異なって、置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、シアノ、シクロアルキル、低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、複素環基等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル等が挙げられる）、CONR10aR10b｛式中、R10a及びR10bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のシクロアルケニル（該置換シクロアルケニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、低級アルキルスルホニルアミノ等が挙げられる］、置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基としては、例えば同一���たは異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる］、COR11［式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、複素環基等が挙げられる）または置換もしくは非置換の芳香族複素環基（該置換芳香族複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、複素環基等が挙げられる）を表す］またはS(O)2R11a（式中、R11aは前記R11と同義である）を表すか、またはR10a及びR10bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）を形成する｝、NR10cR10d（式中、R10c及びR10dはそれぞれ前記R10a及びR10bと同義である）、OR11b（式中、R11bは前記R11と同義である）、COR11c（式中、R11cは前記R11と同義である）、CO2R11d（式中、R11dは前記R11と同義である）、S(O)p1R11e（式中、p1は0〜2の整数を表し、R11eは前記R11と同義である）、SO2NR10eR10f（式中、R10e及びR10fはそれぞれ前記R10a及びR10bと同義である）等が挙げられる。置換シクロアルキル及び置換シクロアルケニルにおける置換基は上記の置換基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）であってもよい。【００２６】
ここで、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級アルカノイル、アリール、芳香族複素環基及び複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルキルスルホニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシイミノ及び低級アルキルスルホニルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルと同義である。隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。【００２７】
置換アリール、置換フェニル、置換芳香族複素環基及び置換複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって置換数1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基aと同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換基aと同義である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換基aと同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は、前記置換基aと同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記置換基aと同義である）、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bはそれぞれ前記R10a及びR10bと同義である）、NR12cR12d（式中、R12c及びR12dはそれぞれ前記R10a及びR10bと同義である）、NR13CONR12eR12f［式中、R12e及びR12fはそれぞれ前記R10a及びR10bと同義であり、R13は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基aと同義である）を表す］等が挙げられる。【００２８】
ここで、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイルと同義である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。【００２９】
p38MAPキナーゼの機能が関与する疾患としては、例えば炎症性サイトカイン及びケモカインの産生異常、またはそれらに対する過剰反応が病態の成因及び増悪に関与すると考えられる疾患等が挙げられ、より具体的には各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、癌（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、形質細胞性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等）、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸器窮迫症候群（ARDS）、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術（PTCA）後再狭窄、膵炎、疼痛等が挙げられる。【００３０】
本発明の2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、例えば下記のキナーゼの阻害剤として用いることもできる。
KINASE INSERT DOMAIN RECEPTOR（KDR）、ABELSON MURINE LEUKEMIA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG 1（ABL1）、ACTIVATED P21CDC42HS KINASE（ACK）、TYRO3 PROTEIN TYROSINE KINASE（TYRO3）、CYTOPLASMIC TYROSINE KINASE（CSK）、EPHRIN RECEPTOR EphA2（EPHA2）、EPHRIN RECEPTOR EphB4（EPHB4）、PROTEIN-TYROSINE KINASE, CYTOPLASMIC（FAK）、FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 1（FGFR1）、INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR I RECEPTOR（IGF1R）、JANUS KINASE 3（JAK3）、MET PROTOONCOGENE（MET）、FMS-RELATED TYROSINE KINASE 3（FLT3）、PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR ALPHA（PDGFRα）、V-SRC AVIAN SARCOMA (SCHMIDT-RUPPIN A-2) VIRAL ONCOGENE（SRC）、PROTEIN-TYROSINE KINASE SYK（SYK）、TEC PROTEIN TYROSINE KINASE（TEC）、TEK TYROSINE KINASE, ENDOTHELIAL（TIE2）、NEUROTROPHIC TYROSINE KINASE, RECEPTOR, TYPE 1（TRKA）、PYRUVATE DEHYDROGENASE KINASE, ISOENZYME 1（PDK1）、RIBOSOMAL PROTEIN S6 KINASE, 90-KD, 3（RSK2）、CALCIUM/CALMODULIN-DEPENDENT PROTEIN KINASE IV（CaMK4）、CALCIUM/CALMODULIN-DEPENDENT PROTEIN KINASE II-ALPHA（CaMK2α）、CHECKPOINT, S. POMBE, HOMOLOG OF, 1（CHK1）、DEATH-ASSOCIATED PROTEIN KINASE 1（DAPK1）、MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE-ACTIVATED PROTEIN KINASE 2（MAPKAPK2）、ONCOGENE PIM 1（PIM1）、CHECKPOINT KINASE 2, S. POMBE, HOMOLOG OF（CHK2）、CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2（CDK2）、GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3-BETA（GSK3β）、MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE 1（Erk2）、MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE 8（JNK1）、MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE 11（p38β）、MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE 14（p38α）、PROTEIN KINASE, SERINE/ARGININE-SPECIFIC, 1（SRPK1）、AURORA KINASE A（AurA）、INHIBITOR OF KAPPA LIGHT CHAIN GENE ENHANCER IN B CELLS, KINASE OF, BETA（IKKβ）、NEVER IN MITOSIS GENE A-RELATED KINASE 2（NEK2）、TTK PROTEIN KINASE（TTK）、V-RAF-1 MURINE LEUKEMIA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG 1（RAF1）、MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE KINASE 5（MAP3K5）、INTERLEUKIN 1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4（IRAK4）、PHOSPHORYLASE KINASE, MUSCLE, GAMMA-1（PHKG1）、CASEIN KINASE I, DELTA（CK1δ）、PROTEIN KINASE D2（PKD2）、PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K)、PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR RECEPTOR BETA（PDGFRβ）、RET PROTO-ONCOGENE（RET）、V-RAF MURINE SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG B1（BRAF）、LYMPHOCYTE-SPECIFIC PROTEIN TYROSINE KINASE（LCK）
セリン・スレオニンキナーゼは、タンパク質のセリン残基またはスレオニン残基の水酸基をリン酸化する酵素である。【００３１】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）］等の手段を用いることにより目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。【００３２】
化合物（Ｉ）は、例えば以下の製造法1〜6により製造することができる。
製造法1【００３３】
【化６】
2008050808.tif 000008
【００３４】
（式中、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記と同義であり、Buはブチルを表す）
工程1-1
化合物（III）は、化合物（II）を溶媒中、1〜20当量の臭素と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば酢酸、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、酢酸エチル等を用いることができ、好ましくは酢酸を用いることができる。【００３５】
反応は0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは60 ℃において5分から48時間程度で完了する。
臭素の代わりに、例えばN-ブロモこはく酸イミド、ピロリドントリブロミド、臭化第一銅、ピリジニウムトリブロミド等を用いることもできる。この場合、溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、N-メチルピロリドン（NMP）、スルホラン等を用いることができ、好ましくはDMFを用いることができる。【００３６】
化合物（II）は市販品として、またはフルオロベンゼン誘導体より、公知の方法｛フルオロベンゼン誘導体を、リチオ化［例えば、ケミカル・レビュー（Chemical Reviews）、90巻、879頁（1990年）等参照］次いでホルミル化［例えば、実験化学講座、第21巻、30頁（1991年）等参照］に付す方法等｝もしくはそれに準じた方法により得ることが出来る。
工程1-2
化合物（V）は、公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、34巻、385頁（1997年）参照］またはそれに準じた方法によって、化合物（III）を溶媒中、1〜20当量の塩基存在下、1〜20当量の化合物（IV）と反応させることにより得ることができる。【００３７】
溶媒としては、例えばN,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド（DMSO）等を用いることができ、好ましくはDMAを用いることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド等を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いることができる。【００３８】
反応は室温から180 ℃の間の温度、好ましくは160 ℃において、5分から48時間程度で完了する。
化合物（IV）は市販品として、または公知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、57巻、2497頁（1992年）参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
工程1-3
化合物（Ｉ）は、化合物（V）を溶媒中、0.1〜10当量の塩基及び0.001〜1当量のパラジウム触媒存在下、1〜20当量の化合物（VI）または（VII）と反応させることにより得ることができる。【００３９】
溶媒としては、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DMA、DMF、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、NMP、スルホラン、これらから選ばれる少なくとも1つの溶媒と水を100対1から1対100までの間の適切な比率で混合した混合液等を用いることができ、好ましくは水とジオキサンの1対2混合液を用いることができる。【００４０】
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることができる。なお、化合物（VII）を用いる場合は、塩基を用いなくてもよい。【００４１】
パラジウム触媒としては、パラジウム源として、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロロホルム付加物等を用いることができ、配位子として、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、o-トリルホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-(ビスジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等を用いることができ、これら配位子をパラジウムに対して1〜10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した市販試薬を用いることもできる。【００４２】
反応は、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは100 ℃において、5分から48時間程度で完了する。
化合物（VI）及び化合物（VII）は市販品として、または公知の方法［例えば、実験化学講座、24巻、日本化学会（1992年）等参照］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法2
化合物（Ｉ）のうち、R4がヒドロキシである化合物（IB）及び置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物（IC）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。【００４３】
【化７】
2008050808.tif 000009
【００４４】
（式中、Bu、R1、R2、R3及びR5はそれぞれ前記と同義であり、Tfはトリフルオロメタンスルホニルを表し、R14は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R4cは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）
工程2-1
化合物（IB）は、製造法1、3及び4で得られる化合物（IA）を、1〜100当量のチオール化合物、酸、ヨウ化トリメチルシリルまたは硫化ナトリウムで、溶媒中、-30 ℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で5分間から72時間処理することにより製造することができる。【００４５】
チオール化合物としては、例えばチオフェノール、メタンチオール、エタンチオール等を用いることができ、これらのアルカリ金属塩、例えばナトリウムチオフェノキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシド等も用いることができる。
酸としては、例えば臭化水素／酢酸、塩化ピリジニウム、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、塩化アルミニウム等を用いることができる。【００４６】
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、DMF、NMP、ジエチルエーテル、THF、これらの混合溶媒等を用いることができる。
化合物（IA）のR14が置換もしくは非置換のベンジルである場合、化合物（IB）は、化合物（IA）を溶媒中、水素雰囲気下または水素源の存在下で、適当な触媒の存在下、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、5分間から72時間処理することにより製造することもできる。【００４７】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒等を用いることができ、これらは化合物（IA）に対して好ましくは0.01〜50重量%用いられる。
水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等を用いることができ、これらは好ましくは2当量から大過剰量用いられる。【００４８】
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水、これらの混合溶媒等を用いることができる。
工程2-2
化合物（VIII）は、化合物（IB）を溶媒中または無溶媒で、1〜30当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニルクロライドと、必要に応じ1〜30当量の塩基の存在下、-30〜100 ℃の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより合成することができる。なお、反応は窒素、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。【００４９】
塩基としては、例えばピリジン、2,6-ルチジン、2,4,6-コリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジアザビシクロノネン（DBN）等が挙げられる。溶媒としては、例えばピリジン、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程2-3
化合物（IC）は、化合物（VIII）を、化合物（IX）、（X）または（XI）とのカップリング反応に付すことにより製造することができる。【００５０】
すなわち化合物（IC）は、化合物（VIII）を、溶媒中、1〜20当量の化合物（IX）、（X）または（XI）と、触媒量から30 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒量から20当量の添加剤の存在下、-30 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム等が挙げられる。【００５１】
添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール、4-tert-ブチルカテコール等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
溶媒としては、例えばTHF、DMF、NMP、DME、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、これらの混合溶媒等を用いることができる。【００５２】
化合物（IX）、（X）または（XI）は、市販品として得ることができる。また、化合物（IX）及び（X）は公知の方法［例えば、実験化学講座、第24巻、p.189、丸善（1992年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法3【００５３】
【化８】
2008050808.tif 000010
【００５４】
（式中、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記と同義であり、L1は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
工程3-1
化合物（XII）は、化合物（ID）をザンドマイヤー反応に付すことにより合成することができる。【００５５】
すなわち化合物（XII）は、化合物（ID）を、1〜100当量の亜硝酸化合物と必要に応じて1〜1000当量の酸、1〜1000当量のハロゲン源の存在下、溶媒中または無溶媒で、-30 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。
亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩、塩化ニトロシル等のハロゲン化ニトロシル、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキルを用いることができる。【００５６】
酸としては、例えばヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸等を用いることができる。
ハロゲン源としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅(II)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(II)、ヨウ化カリウム、ジヨードメタン等を用いることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、THF、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、DMSO、DMF、水、これらの混合溶媒等を用いることができる。
工程3-2
化合物（Ｉ）は、化合物（XII）と1〜1000当量のアミン（XIII）を溶媒中または無溶媒で、必要に応じて1〜100当量の塩基の存在下、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは0〜100 ℃で、5分間から48時間反応させることにより、合成することができる。【００５７】
また必要に応じて、0.0001〜2当量、好ましくは0.01〜0.1当量のパラジウム錯体の存在下、反応を行うこともできる。
パラジウム錯体としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロパラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム等の他、反応系中でパラジウム錯体を形成させるパラジウム前駆体とホスフィンの組み合わせを用いることができる。【００５８】
パラジウム前駆体としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、パラジウム炭素等を用いることができる。
ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(1,2-ジフェニルホスフィノ)エタン、ビス(1,3-ジフェニルホスフィノ)プロパン、ビス(1,4-ジフェニルホスフィノ)ブタン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、ビス(1,4-ジシクロヘキシルホスフィノ)ブタン等を用いることができる。【００５９】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができる。
溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラリン、ジフェニルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMA、NMP、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、DMSO、スルホラン、ジメチルスルホン、THF、ジオキサン、ジメトキシエタン、これらの混合溶媒等を用いることができる。【００６０】
化合物（XIII）は、市販品として、または公知の方法［例えば、実験化学講座、20巻、279頁、丸善（1992年）等に記載の方法］もしくは参考例に記載の方法により得ることができる。
製造法4
化合物（Ｉ）のうちR4が置換もしくは非置換の低級アルコキシである化合物（IF）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。【００６１】
【化９】
2008050808.tif 000011
【００６２】
（式中、R1、R2、R3及びR5はそれぞれ前記と同義であり、R4dは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、R15は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、L2はハロゲン、メチルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
化合物（IF）は、化合物（IE）を1〜100当量の化合物（XIV）と1〜100当量の塩基存在下、溶媒中または無溶媒で、0 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温から60 ℃で5分間から48時間反応させることにより、合成することができる。【００６３】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。
溶媒としては、例えばDMF、DMSO、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、THF、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、これらの混合溶媒等を用いることができる。【００６４】
化合物（XIV）は、市販品として、または公知の方法［例えば、実験化学講座、19巻、416頁、丸善（1992年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法5【００６５】
【化１０】
2008050808.tif 000012
【００６６】
（式中、R3、R4及びR5はそれぞれ前記と同義であり、R16a及びR16bは同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R17は水素原子、低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
化合物（IG）は、化合物（ID）を好ましくは0.8〜10当量の化合物（XV）と、溶媒中、好ましくは0.1〜10当量の塩基及び好ましくは0.001〜1当量のパラジウム触媒の存在下、必要に応じ0.001〜1当量のホスフィンの存在下、-20 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から72時間反応させることにより合成することができる。【００６７】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド等を用いることができる。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロロホルム付加物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等を用いることができる。【００６８】
ホスフィンとしては、例えば2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、o-トリルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジ-tert-ブチルジフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン等を用いることができる。
溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
製造法6【００６９】
【化１１】
2008050808.tif 000013
【００７０】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びL2はそれぞれ前記と同義であり、Meはメチルを表す）
工程6-1
化合物（XVI）は、化合物（V）とビス(ピナコレート)ジボロン（市販品）をカップリング反応に付すことにより合成することができる。
すなわち、化合物（XVI）は、化合物（V）を、溶媒中、1〜20当量のビス(ピナコレート)ジボロンと、触媒量から30 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒量から20当量の添加剤の存在下、-30 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。【００７１】
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等を用いることができる。
添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール、4-tert-ブチルカテコール、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等を用いることができ、これらを混合して用いることもできる。【００７２】
溶媒としては、例えばTHF、DMF、NMP、DME、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、これらの混合溶媒等を用いることができる。
工程6-2
化合物（Ｉ）は、化合物（XVI）と化合物（XVII）とをカップリング反応に付すことにより合成することができる。【００７３】
すなわち、化合物（Ｉ）は、化合物（XVI）を、溶媒中、1〜20当量の化合物（XVII）と、触媒量から30 mol%のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒量から20当量の添加剤の存在下、-30 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム・ジクロロメタン1:1付加物等を用いることができる。【００７４】
添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール、4-tert-ブチルカテコール等を用いることができ、これらを混合して用いることもできる。
溶媒としては、例えばTHF、DMF、NMP、DME、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、これらの混合溶媒等を用いることができる。【００７５】
化合物（XVII）は、市販品として、または公知の方法［例えば、実験化学講座、第13巻、374頁、丸善（2004年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法7
化合物（Ｉ）のうち、R5が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物（IH）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。【００７６】
【化１２】
2008050808.tif 000014
【００７７】
（式中、Bu、R1、R2、R3、R4及びL1はそれぞれ前記と同義であり、R5cは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
工程7-1
化合物（XIX）は、例えば製造法1に準じて得られる化合物（XVIII）を用い、L1が臭素原子の場合は、製造法1の工程1-1に準じて合成することができ、L1がヨウ素原子の場合は、例えばメタノール、エタノール等の溶媒中、亜塩素酸ナトリウム存在下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基及びヨウ化ナトリウムを作用させることにより合成することができ、L1が塩素原子の場合は、例えばクロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、塩素またはN-クロロコハク酸イミドを作用させることにより合成することができる。
工程7-2
化合物（IH）は、製造法1の工程1-3に準じて合成することができる。【００７８】
化合物（XX）、（XXI）及び（XXII）は市販品として得ることができる。また化合物（XX）及び（XXI）は公知の方法「例えば、実験化学講座、24巻、日本化学会（1992年）等参照」もしくはそれに準じた方法により得ることもできる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。【００７９】
上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体、互変異性体等の異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。【００８０】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。【００８１】
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表1及び2に示す。なお、表1及び2において、Me及びi-Prはメチル及びイソプロピルを表す。【００８２】
【表１】
2008050808.tif 000015
【００８３】
【表２】
2008050808.tif 000016
【００８４】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について実験例により具体的に説明する。
試験例：p38MAPキナーゼ酵素阻害試験
ヒトp38αは、Upstate社（カタログ番号：No.14-251）より、活性化されたものを購入した。P38MAPキナーゼ阻害活性は、Whitmarsh A. J.及びDavis R. J.の方法［メソッズ・イン・エンザイモロジー（Method. Enzymol.）、332巻、p.319-336（2001年）］を参考に、以下に示す手順により測定した。リン酸化を受ける基質にはミエリン塩基性タンパク質（カタログ番号：133-13493、和光純薬工業）（20 μg/アッセイ）を用い、反応は、3-[N-Morpholino]propanesulfonic acid（MOPS）（20 mmol/L, pH 7.2）、β-グリセロリン酸（シグマ社）（25 mmol/L）、ethylenebis(oxyethylenenitrilo)tetraacetic acid（EGTA）（1 mmol/L）、NaVO4（シグマ−アルドリッチ社）（1 mmol/L）、dithiothreitol（DTT、和光純薬工業）（1 mmol/L）、adenosine 5’-triphosphate（ATP、シグマ社）（20 μmol/L）及びMgCl2（18.75 mmol/L）を含む溶液中（合計40 μL/アッセイ）で行った。ヒトp38α及び［γ-32P］ATP（1 μCi/アッセイ）を添加することにより反応を開始し、30 ℃で15分間インキュベーションした。4.5 v/v %リン酸（10 μL/well）を加えることにより反応を停止させた後、45μLの反応液をリン酸セルロース紙（p81 paper、Code No. 3698023、Whatman International、Maidstone、UK）に吸着させた。リン酸セルロース紙を0.75 v/v %リン酸にて洗浄し、リン酸セルロース紙に残存したリン酸化ミエリン塩基性タンパク質（［32P］）の放射活性をシンチレーションカウンター（TRI-CARB2700TR、PerkinElmer、Boston、MA、USA）のプログラムNo. 27（データモード：cpm、測定時間：1 min、Background substract：none、測定エネルギー域：LL 0.0−UL 2000）またはシンチレーションカウンター（LS6500、BeckmanCoulter、Fullerton、CA、USA）のプログラムNo. 17（データモード：cpm、測定時間：1 min、Background substract：none、測定エネルギー域：high）を用いて測定した。試験化合物はDMSOに溶解して添加した。【００８５】
本試験において、化合物1〜16は濃度1 μmol/Lにおいて50%以上の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものである。【００８６】
本発明に係る医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【００８７】
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、錠剤、散剤、顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。【００８８】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。【００８９】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り0.01 mg〜1 g、好ましくは0.05〜50 mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り0.001 〜100 mg 、好ましくは0.01〜10 mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数は、前述の種々の条件により変動する。【００９０】
以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例1：5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド（化合物A1）
臭化カリウム（193 g, 1.62 mol）及び臭素（33.0 mL, 649 mmol）を水（1000 mL）に溶解し、氷冷下、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド（50.0 g, 324 mmol）を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、結晶を濾取し、化合物A1（72.2 g, 95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 3.98 (s, 3H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H).
参考例2：2-アミノ-6-ブロモ-7-メトキシキナゾリン（化合物A2）
化合物A1（20.0 g, 85.8 mmol）をDMA（300 mL）に溶解し、炭酸グアニジン（30.9 g,172 mmol）を加えた後、140 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷水に加えた後、生じた結晶を濾取し、化合物A2（16.4 g, 75%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 4.00 (s, 3H), 5.24 (br s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
参考例3：5-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（化合物A3）
化合物A1（35.0 g, 150.4 mmol）をDMF（250 mL）に溶解し、塩化リチウム（19.1 g, 451 mmol）を加えた後、140 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水層に2 mol/L塩酸を加え、pH4程度に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、化合物A3（27.1 g, 82%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
参考例4：4-ベンジルオキシ-5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（化合物A4）
化合物A3（13.5 g, 62 mmol）をDMF（123 mL）に溶解し、炭酸カリウム（17.1 g, 124 mmol）及びベンジルブロミド（11 mL, 93 mmol）を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をヘキサンでリスラリーすることで化合物A4（14.8 g, 78%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 5.22 (s, 2H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.32-7.50 (m, 5H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
参考例5：7-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-アミノキナゾリン（化合物A5）
化合物A4を用い、参考例2と同様の方法で化合物A5を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 5.13 (br s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.27-7.53 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
参考例6：7-ベンジルオキシ-6-ブロモ-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物A6）
化合物A5（5.0 g, 15.1 mmol）をDMF（150 mL）に溶解し、5 ℃に冷却後、水素化ナトリウム（60% in oil, 1.81 g, 41.5 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、30分間攪拌した。反応混合物にヨウ化イソプロピル（3.02 mL, 30.2 mmol）を加え、60 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、水素化ナトリウム（60% in oil, 1.81 g, 41.5 mmol）を加え、室温で30分間攪拌後、ヨウ化イソプロピル（3.02 mL, 30.2 mmol）を加え、60 ℃で1時間攪拌した。再度同様の操作を行った後、反応混合物を氷水（30 mL）に注ぎ、室温にて攪拌し、析出した固体を濾取することにより化合物A6（7.02 g, 100%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 4.18-4.33 (m, 1H), 5.00-5.20 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.30-7.57 (m, 5H), 7.85 (s, 1H), 8.77 (br s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 372.
参考例7：6-ブロモ-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物A7）
化合物A2を用い、参考例6と同様の方法で化合物A7を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.11-4.23 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
参考例8：N-シクロプロピル-4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンズアミド（化合物A8）
工程1
3-ヨード-4-メチル安息香酸（6.00 g, 22.9 mmol）をDMF（114 mL）に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（5.43 g, 27.5 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.10 g, 22.9 mmol）及びシクロプロピルアミン（1.9 mL, 27.5 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.58-0.68 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 6.40-6.58 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程2
N-シクロプロピル-3-ヨード-4-メチルベンズアミド及びビス(ピナコラート)ジボロン（6.40 g, 25.2 mmol）をDMF（76 mL）に溶解し、酢酸カリウム（6.64 g, 67.7 mmol）及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（910 mg, 1.11 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、95 ℃で5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、不溶物をセライトで濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物A8（5.32 g, 77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.58-0.67 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 2.56 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例9：7-ベンジルオキシ-6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)キナゾリン（化合物A9）
化合物A6（4.13 g, 11.1 mmol）をジオキサン（56 mL）及び水（56 mL）に溶解し、化合物A8（4.01 g, 13.3 mmol）、炭酸ナトリウム（2.35 g, 22.2 mmol）及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（457 mg, 0.560 mmol）を加えた後、加熱還流下、1時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム＝1/99〜3/97）で精製することで、化合物A9（4.53 g, 88%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.53-0.65 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.82-2.97 (m, 1H), 4.23-4.38 (m, 1H), 5.05-5.21 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
参考例10：6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-ヒドロキシ-2-(イソプロピルアミノ)キナゾリン（化合物A10）
化合物A9（116 mg, 0.248 mmol）をエタノール（2 mL）及びDMF（0.5 mL）に懸濁させた。アルゴン雰囲気下、ギ酸アンモニウム（156 mg, 2.48 mmol）及びパラジウム炭素（50%含水, 110 mg）を順次加えて60 ℃で10分間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することで化合物A10（44.9 mg, 48%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 0.51-0.59 (m, 2H), 0.62-0.71 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.78-2.92 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 377.
融点 156-160 ℃.
参考例11：6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)キナゾリン（化合物A11）
化合物A10（2.17 g, 5.76 mmol）をピリジン（22 mL）に溶解し、0 ℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（2.92 mL, 17.3 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜2/1）で精製し、化合物A11（2.05 g, 70%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.59-0.64 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.56-7.74 (m, 3H), 8.97 (s, 1H).
参考例12：6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物A12）
化合物A7を用い、参考例9と同様の方法で化合物A12を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.56-0.64 (m, 2H), 0.81-0.90 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.24-4.38 (m, 1H), 5.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 391.
融点 122-125 ℃.
参考例13：8-ブロモ-6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物A13）
化合物A12（2.37 g, 6.07 mmol）をクロロホルム（30 mL）及び酢酸（30 mL）に溶解し、N-ブロモこはく酸イミド（1.20 g, 6.77 mmol）を加えた後、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝3/2）で精製することで、化合物A13（1.79 g, 63%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.58-0.68 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 5.38-5.50 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
参考例14：6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-ヒドロキシ-8-ヨード-2-(イソプロピルアミノ)キナゾリン（化合物A14）
化合物A10（490 mg, 1.31 mmol）を塩化メチレン（26 mL）に溶解し、ビス(2,4,6-トリメチルピリジン)ヨードニウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（736 mg, 1.43 mmol）を加えた後、室温で30分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製することで、化合物A14（530 mg, 82%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.55-0.63 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.80-2.93 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 1H), 5.36 (br s, 1H), 6.40-6.57 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+503.
参考例15：6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-8-ヨード-2-(イソプロピルアミノ)-7-(メトキシメチルオキシ)キナゾリン（化合物A15）
化合物A14（532 mg, 1.06 mmol）をTHF（2.2 mL）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（131 mg, 1.17 mmol）及びメトキシメチルクロリド（0.097 mL, 1.27 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し化合物A15（342 mg, 58%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.55-0.67 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.72-4.93 (m, 2H), 5.29-5.40 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
参考例16：4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド（化合物A16）
3-ヨード-4-メチル安息香酸（1.5 g, 5.72 mmol）を塩化チオニル（24 mL）に溶解し、80 ℃で1.5時間攪拌した後、減圧下塩化チオニルを留去した。反応混合物を塩化メチレン（6.0 mL）に溶解し、28%アンモニア水溶液（19.2 mL）に加えた後、0 ℃で40分間攪拌した。反応混合物をクロロホルム/2-プロパノール（4/1）で抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することで3-ヨード-4-メチルベンズアミド（1.44 g, 98%）を得た。引き続き、得られた3-ヨード-4-メチルベンズアミドを用い、参考例8の工程2と同様の方法で化合物A16（900 mg, 63%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.36 (s, 12H), 2.58 (s, 3H), 5.70-6.10 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
参考例17：7-ベンジルオキシ-6-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)キナゾリン（化合物A17）
化合物A6及び化合物A16を用い、参考例9と同様の方法で化合物A17を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.08-5.11 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.81 (s, 1H).
参考例18：6-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-7-ヒドロキシ-2-(イソプロピルアミノ)キナゾリン（化合物A18）
化合物A17を用い、参考例10と同様の方法で化合物A18を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 337.
融点 235-236 ℃.
参考例19：6-(5-シアノ-2-メチルフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)キナゾリン（化合物A19）
化合物A18を用い、参考例11と同様の方法で化合物A19を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.33-5.36 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 451.
参考例20：3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)アニソール（化合物A20）
4-ブロモ-3-フルオロアニソールを用い、参考例8の工程2と同様の方法で化合物A20を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.35 (s, 12H), 3.81 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 253.
【実施例１】
【００９１】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-8-(4-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物1）
化合物A13（162 mg, 0.345 mmol）をDME（6.4 mL）及び水（1.6 mL）に溶解し、4-ベンジルオキシフェニルホウ酸（93.4 mg, 0.410 mmol）、酢酸パラジウム（8.9 mg, 0.0396 mmol）、トリ-tert-ブチルホスフィン（10w/t%ヘキサン溶液, 0.069 mL）及びトリエチルアミン（0.072 mL, 0.518 mmol）を加えた後、加熱還流下、24時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/トルエン＝1/1）で精製し、8-(4-ベンジルオキシフェニル)-6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリンを得た。引き続き、得られた8-(4-ベンジルオキシフェニル)-6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン及び三臭化ホウ素（1 mol/L塩化メチレン溶液, 0.52 mL,0.51 mmol）を塩化メチレン（1.7 mL）に溶解し、0 ℃にて3分間攪拌した。反応混合物に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1）で精製し、化合物1（19 mg, 11%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.58-0.67 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.93-4.10 (m, 1H), 5.03-5.13 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 483.
融点 161-162 ℃.
【実施例２】
【００９２】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-8-(3-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物2）
3-メトキシフェニルホウ酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物2を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.57-0.65 (m, 2H), 0.82-0.91 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.90-4.12 (m, 1H), 5.10-5.39 (m, 1H), 6.25-6.33 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 6.92-7.11 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.90 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 483.
融点 168-169 ℃.
【実施例３】
【００９３】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-8-(2-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物3）
2-ベンジルオキシフェニルホウ酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物3を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 80 ℃)δ(ppm) 0.53-0.61 (m, 2H), 0.62-0.70 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.80-3.92 (m, 1H), 6.82-6.89 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 9.01 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 483.
融点 144 ℃.
【実施例４】
【００９４】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-8-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-メトキシキナゾリン（化合物4）
4-メトキシ-2-メチルフェニルホウ酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物4を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.58-0.67 (m, 2H), 0.82-0.91 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.85-4.10 (m, 1H), 5.12 (br s, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.89 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 497.
融点 165 ℃.
【実施例５】
【００９５】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-ヒドロキシ-8-(3-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物5）
化合物A14及び3-メトキシフェニルホウ酸を用い、実施例1と同様の方法で化合物5を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 0.50-0.60 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.60-3.90 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 469.
【実施例６】
【００９６】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物6）
化合物A11（150 mg, 0.294 mmol）、4-メトキシ-2-メチルフェニルボロン酸（53.8 mg, 0.324 mmol）、臭化カリウム（35.0 mg, 0.294 mmol）及びリン酸カリウム（93.6 mg, 0.441 mmol）をアルゴン雰囲気下、ジオキサン（1.5 mL）に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（17 mg, 0.0147 mmol）を加えた後、100 ℃にて16時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/2〜70/30）で精製し、6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル) -2-イソプロピルアミノ-7-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)キナゾリンを得た。引き続き、得られた6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)キナゾリン及び三臭化ホウ素（1 mol/L塩化メチレン溶液, 0.53 mL,0.53 mmol）を塩化メチレン（1.8 mL）に溶解し、0 ℃にて50分間攪拌した。三臭化ホウ素（1 mol/L塩化メチレン溶液, 0.26 mL,0.26 mmol）を反応混合物に加え、さらに1時間攪拌した。反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルム/2-プロパノール（4/1）で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝5/4）で精製した。得られた生成物をBONDESIL-SCX（VARIAN社製）（クロロホルム/メタノール＝9/1→クロロホルム/7 mmol/Lアンモニア−メタノール溶液＝9/1）でさらに精製することにより化合物6（31 mg, 23%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,80 ℃)δ(ppm) 0.50-0.58 (m, 2H), 0.59-0.70 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
融点 230 ℃.
【実施例７】
【００９７】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(3-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物7）
化合物A11（300 mg, 0.59 mmol）、3-メトキシフェニルボロン酸（98.6 mg, 0.649 mmol）、フッ化カリウム（113 mg, 1.95 mmol）をアルゴン雰囲気下、THF（1.2 mL）に溶解し、酢酸パラジウム(II)（6.6 mg, 0.0295 mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（10.2 mg, 0.0354 mmol）を加えた後、60 ℃にて10時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜2/1）で精製し、6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-(3-メトキシフェニル)キナゾリンを得た。引き続き、得られた6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノ-7-(3-メトキシフェニル)キナゾリンを用い、実施例6と同様の方法で脱メチル化反応を行うことにより化合物7（22 mg, 8.2%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.58-0.61 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.85 (s, 3H), 2.78-2.87 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 453.
融点 145-146 ℃.
【実施例８】
【００９８】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(2-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物8）
化合物A11及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸を用い、実施例6と同様の方法でカップリング反応を行うことにより7-(2-ベンジルオキシフェニル)-6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリンを得た。得られた7-(2-ベンジルオキシフェニル)-6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリンを用い、参考例10と同様の方法で化合物8を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.52-0.58 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 5.21-5.24 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.93 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 453.
融点 144 ℃.
【実施例９】
【００９９】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物9）
化合物A20を用い、実施例6と同様の方法で化合物9を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.55-0.59 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 471.
融点 155 ℃.
【実施例１０】
【０１００】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物10）
化合物A11（200 mg, 0.393 mmol）をアルゴン雰囲気下、DMF（2.0 mL）に溶解し、2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール（148 mg, 0.59 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（113 mg, 0.098 mmol）及び2 mmol/L炭酸ナトリウム水溶液（0.13 mL）を順次加えた後、125 ℃にて16時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、不溶物をセライトで濾別した後有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝1/1〜70/30）で精製し、得られた生成物をBONDESIL-SCX（VARIAN社製）（クロロホルム/メタノール＝9/1→クロロホルム/7 mmol/Lアンモニア−メタノール溶液＝9/1）でさらに精製することにより化合物10（42 mg, 22%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.57-0.63 (m, 2H), 0.83-0.90 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 4.30-4.38 (m, 1H), 5.14-5.17 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 483.
融点 140 ℃.
【実施例１１】
【０１０１】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物11）
3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例6と同様の方法で化合物11を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.56-0.62 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.20 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 8.91 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 469.
融点 167 ℃.
【実施例１２】
【０１０２】
6-(5-N-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物12）
2,5-ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例6と同様の方法で化合物12を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 0.52-0.58 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.13 (br s, 3H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 7.13-7.27 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 483.
融点 153 ℃.
【実施例１３】
【０１０３】
6-(5-シアノ-2-メチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物13）
化合物A19及び4-メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例6と同様の方法で化合物13を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.31-1.34 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 4.30-4.37 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 6.66-6.69 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 395.
【実施例１４】
【０１０４】
6-(5-シアノ-2-メチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物14）
化合物A19及び4-メトキシ-2-メチルフェニルボロン酸を用い、実施例6と同様の方法で化合物14を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.07-2.17 (m, 6H), 4.30-4.38 (m, 1H), 5.18-5.20 (m, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.58-6.61 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 409.
融点 141-142 ℃.
【実施例１５】
【０１０５】
6-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物15）
化合物13（26.5 mg, 0.067 mmol）をtert-ブタノール（0.85 mL）に溶解し、水酸化カリウム（9.4 mg, 0.167 mmol）を加えた後、加熱還流下5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン＝2/1）で精製することにより化合物15（23 mg, 82%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.89 (s, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 5.14-5.18 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 3H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 413.
融点 158-160 ℃.
【実施例１６】
【０１０６】
6-(5-カルバモイル-2-メチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2-イソプロピルアミノキナゾリン（化合物16）
化合物14を用い、実施例15と同様の方法で化合物16を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.00 (br s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.28-4.40 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 5.43 (br s, 2H), 6.50-6.53 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.85-6.87 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 427.
融点 150 ℃.
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明により、p38MAPキナーゼ阻害作用を有する2-アミノキナゾリン誘導体等が提供される。
【国際調査報告】
2008050808.tif 000023
2008050808.tif 000024
2008050808.tif 000025
2008050808.tif 000026
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