(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲラニルゲラニルアセトンを含有する液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状の眼科用組成物が眼科用容器に収容された眼科用組成物キットであって、眼科用容器は、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、テレフタル酸エステル、ポリメチルペンテン、フッ素樹脂、及び２，６−ナフタレンジカルボン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている眼科用組成物キット。
【請求項２】
容器材料が、ポリエチレンテレフタレート、ポリメチルペンテン、ポリテトラフルオロエチレン、及びポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の眼科用組成物キット。
【請求項３】
眼科用組成物のゲラニルゲラニルアセトンの含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１〜１０重量％である請求項１又は２に記載の眼科用組成物キット。
【請求項４】
眼科用組成物のｐＨが６〜８である請求項１〜３の何れかに記載の眼科用組成物キット。
【請求項５】
眼科用組成物が、さらにリン酸緩衝剤を含む請求項１〜４の何れかに記載の眼科用組成物キット。
【請求項６】
眼科用組成物が、さらに脂溶性抗酸化剤を含む請求項１〜５の何れかに記載の眼科用組成物キット。
【請求項７】
眼科用組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液、移植用の角膜の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏、又は眼内注射剤である請求項１〜６の何れかに記載の眼科用組成物キット。
【請求項８】
眼科用組成物が点眼剤であり、眼科用容器が点眼容器である請求項７に記載の眼科用組成物キット。
【請求項９】
眼科用組成物が水性組成物、又は油性組成物である請求項１〜８の何れかに記載の眼科用組成物キット。
【請求項１０】
ゲラニルゲラニルアセトンを含有する液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状の眼科用組成物を眼科用容器に収容する工程を含み、眼科用容器として、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、テレフタル酸エステル、ポリメチルペンテン、フッ素樹脂、及び２，６−ナフタレンジカルボン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている容器を用いることにより、眼科用組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下を抑制する、眼科用組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下抑制方法。
【請求項１１】
眼科用組成物のゲラニルゲラニルアセトンの含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１〜１０重量％である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
眼科用組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液、移植用の角膜の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏、又は眼内注射剤である請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
ゲラニルゲラニルアセトンを含有する液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状の眼科用組成物を眼科用容器に収容する工程を含み、眼科用容器として、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、テレフタル酸エステル、ポリメチルペンテン、フッ素樹脂、及び２，６−ナフタレンジカルボン酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている容器を用いることにより、眼科用容器へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着を抑制する、眼科用容器へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着抑制方法。
【請求項１４】
眼科用組成物のゲラニルゲラニルアセトンの含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１〜１０重量％である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
眼科用組成物が、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液、移植用の角膜の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏、又は眼内注射剤である請求項１３又は１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物が眼科用容器に収容された眼科用組成物キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
テプレノン（エーザイ社）は、5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（以下、「オールトランス体」ということがある）と5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（以下、「5Zモノシス体」ということがある）とを、重量比３：２で含む混合物である。テプレノンは、経口投与用の消化性潰瘍治療剤として広く使用されている。
【０００３】
また、テプレノンを、眼科領域で使用することも提案されている。例えば、特許文献１は、テプレノンをドライアイ、疲れ目、又は乾き目の予防若しくは治療剤の有効成分として使用することを教えている。
また、特許文献２は、テプレノン、リン脂質、合成界面活性剤、及び水からなる澄明な点眼剤を開示している。
【０００４】
しかし、ゲラニルゲラニルアセトンは、容器内壁に吸着し易いため、保存により含有率が低下し易いという難点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平８−１３３９６７
【特許文献２】特開２０００−３１９１７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンを含む眼科用組成物が眼科用容器に収容された眼科用組成物キットであって、眼科用組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下が抑制されたキットを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、ゲラニルゲラニルアセトン（以下、「ＧＧＡ」ということがある）を含有する眼科用組成物を収容する眼科用容器として、眼科用組成物との接触部分が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の材料で構成されている容器を採用することにより、眼科用組成物中のＧＧＡの含有率の低下が著しく抑制されることを見出した。
【０００８】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の眼科用組成物キトなどを提供する。
項１．  ゲラニルゲラニルアセトンを含有する眼科用組成物が眼科用容器に収容された眼科用組成物キットであって、眼科用容器は、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている眼科用組成物キット。
項２．  容器材料が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、ポリテトラフルオロエチレン、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種である項１に記載の眼科用組成物キット。
項３．  眼科用組成物のゲラニルゲラニルアセトンの含有量が、組成物の全量に対して、０．００００１〜１０重量％である項１又は２に記載の眼科用組成物キット。
項４．  眼科用組成物のｐHが６〜８である項１〜３の何れかに記載の眼科用組成物キット。
項５．  眼科用組成物が、さらにリン酸緩衝剤を含む項１〜４の何れかに記載の眼科用組成物キット。
項６．  眼科用組成物が、さらに脂溶性抗酸化剤を含む項１〜５の何れかに記載の眼科用組成物キット。
項７．  眼科用組成物が、液体状、流動状、又は半固形状である項１〜６の何れかに記載の眼科用組成物キット。
項８．  眼科用組成物が点眼剤であり、眼科用容器が点眼容器である項１〜６の何れかに記載の眼科用組成物キット。
項９．  ゲラニルゲラニルアセトンを含有する眼科用組成物を眼科用容器に収容する工程を含み、眼科用容器として、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている容器を用いることにより、眼科用組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下を抑制する、眼科用組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの含有率の低下抑制方法。
項１０．  ゲラニルゲラニルアセトンを含有する眼科用組成物を眼科用容器に収容する工程を含み、眼科用容器として、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている容器を用いることにより、眼科用容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着を抑制する、眼科用容器壁へのゲラニルゲラニルアセトンの吸着抑制方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の眼科用組成物キットは、眼科用容器の眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が特定の材料で構成されているので、眼科用組成物中のＧＧＡの含有率ないしは濃度の低下が極めて少ない。容器材質によって、含有率の変化に差があることから、特定の容器材料を採用することにより、ＧＧＡの容器壁への吸着が著しく抑制されていると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＧＧＡの残存率試験Ｎｏ．２で使用した点眼容器の外観を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の眼科用組成物キットは、ゲラニルゲラニルアセトンを含有する眼科用組成物が眼科用容器に収容されたキットであって、眼科用容器は、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されているキットである。
【００１２】
ゲラニルゲラニルアセトン
(1)幾何異性体の種類
ＧＧＡには、８種類の幾何異性体が存在する。具体的には、(5E,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13EＧＧＡ）（オールトランス体）、
(5Z,9E,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13EＧＧＡ）（5Zモノシス体）、
(5Z,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13EＧＧＡ）（13Eモノトランス体）
(5Z,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9Z,13ZＧＧＡ）（オールシス体）、
(5E,9Z,13E)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13EＧＧＡ）（9Zモノシス体）、
(5E,9Z,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9Z,13ZＧＧＡ）（5Eモノトランス体）
(5E,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5E,9E,13ZＧＧＡ）（13Zモノシス体）、及び
(5Z,9E,13Z)-6,10,14,18-テトラメチル-5,9,13,17-ノナデカテトラエン-2-オン（5Z,9E,13ZＧＧＡ）（9Eモノトランス体）の８種である。
【００１３】
本発明において、ＧＧＡはこれらの１種、又は任意の２種以上の組み合わせとすることができる。２種以上の組み合わせの場合、混合比率は特に限定されない。
中でも、オールトランス体、モノシス体（特に、5Zモノシス体）、及びこれらの混合物が好ましい。
オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物である場合、オールトランス体の比率が８０重量％以上が好ましく、８２重量％以上がより好ましく、８４重量％以上がさらにより好ましく、８６重量％以上がさらにより好ましく、８８重量％以上がさらにより好ましく、９０重量％以上がさらにより好ましく、９２重量％以上がさらにより好ましく、９４重量％以上がさらにより好ましく、９６重量％以上がさらにより好ましく、９８重量％以上がさらにより好ましく、オールトランス体のみからなるのがさらにより好ましい。上記範囲であれば、低温下での白濁が抑制される。
また、オールトランス体とモノシス体（特に、5Zモノシス体）との混合物である場合、モノシス体（特に、5Zモノシス体）の比率が非常に高いＧＧＡも好ましい。
【００１４】
(2)オールトランス体・5Zモノシス体
5E,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（オールトランス体）は、以下の構造式
【化１】
0005483512.tif 000002
で表される化合物である。
オールトランス体は、例えば、Ｒｉｏｎｌｏｎ社から購入できる。
また、市販テプレノン（エーザイ社、和光純薬、陽進堂）を、例えば、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の移動相を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより5Zモノシス体と分離することによっても得られる。市販テプレノンの5Zモノシス体とオールトランス体との分離は、例えば、神戸天然物化学社に依頼して行うこともできる。
市販テプレノンの分離により5Z,9E,13Eゲラニルゲラニルアセトン（5Zモノシス体）も得られる。5Zモノシス体は、以下の構造式
【化２】
0005483512.tif 000003
で表される化合物である。
【００１５】
さらに、オールトランス体は、例えば、Bull. Korean Chem. Soc., 2009, Vol.30, No.9, 215-217に記載の方法で合成できる。同文献には、例えば、下記合成スキームに示す方法が記載されている。
【化３】
0005483512.tif 000004
具体的には、上記の反応式において、ゲラニルリナロール1と化合物2とアルミニウムイソプロポキシドとを混合し、この混合物を徐々に130℃まで昇温して反応させる。反応終了後、残渣の化合物２を除去し、反応混合物を5%炭酸ナトリウムで希釈して、残渣のアルミニウムプロポキシドをクエンチングする。これにより、オールトランス体が得られる。さらに、ジクロロメタンを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィー等でオールトランス体を精製すればよい。
【００１６】
(3)オールトランス体と5Zモノシス体との混合物
オールトランス体と5Zモノシス体との混合物は、市販テプレノンに、オールトランス体、又は5Zモノシス体を添加することにより得られる。
【００１７】
ＧＧＡの含有量
眼科用組成物中のＧＧＡの含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上がさらにより好ましい。また、０．０１重量％以上であってもよく、０．１重量％以上であってもよく、１重量％以上であってもよい。上記範囲であれば、ＧＧＡの薬理作用が十分に得られる。
また、眼科用組成物中のＧＧＡの含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、より澄明で、霧視がおきにくい。
眼科用組成物中のＧＧＡの含有量としては、組成物の全体量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜３重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜３重量％、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．１〜１０重量％、約０．１〜５重量％、約０．１〜３重量％、約１〜１０重量％、約１〜５重量％、約１〜３重量％が挙げられる。
【００１８】
製剤
眼科用組成物は、液体状、流動状、ゲル状、又は半固形状の組成物であればよい。一般には、液体状、又は流動状の組成物で容器壁への成分の吸着が起こり易いので、本発明では、液体状、又は流動状の眼科用組成物が好適な対象となる。また、水性組成物でＧＧＡの容器壁への吸着が起こり易いと考えられるので、水性組成物が好適な対象となる。
【００１９】
眼科用組成物の種類は特に限定されない。例えば、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、手術時潅流液、眼軟膏（水溶性眼軟膏、油溶性眼軟膏）、及び眼内注射剤（例えば、硝子体内注射剤）などが挙げられる。中でも、点眼剤、洗眼剤、眼軟膏、及び眼内注射剤が好ましい。
【００２０】
眼科用製剤の調製方法は良く知られている。ＧＧＡを、薬学的に許容される基剤又は担体、必要に応じて、薬学的に許容される眼科用製剤用の添加剤、及びその他の有効成分（ＧＧＡ以外の生理活性成分又は薬理活性成分）と混合することにより調製できる。
＜基剤又は担体＞
基剤又は担体として、例えば、水；極性溶媒のような水性溶媒；多価アルコール；植物油；油性基剤などが挙げられる。眼内注射剤の基剤又は担体としては、注射用蒸留水または生理用食塩水が挙げられる。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２１】
＜添加剤＞
添加剤としては、例えば、界面活性剤、香料又は清涼化剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、及び粘稠化剤などが挙げられる。眼内注射剤には、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、及び防腐剤などが含まれていてもよい。
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２２】
添加剤の具体例を以下に例示する。
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、「ＰＯＥ」ということもある）−ポリオキシプロピレン（以下、「ＰＯＰ」ということもある）ブロックコポリマー(例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（ＴＯ−１０等））、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（例えば、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０等））、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル）、及びステアリン酸ポリオキシルのような非イオン性界面活性剤；
グリシン型両性界面活性剤（例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキルポリアミノエチルグリシン)、及びベタイン型両性界面活性剤（例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリニウムベタイン）のような両性界面活性剤；並びに
アルキル４級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム）のような陽イオン界面活性剤など。
なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ボルネオール、テルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい）、ハッカ水、ユーカリ油、ベルガモット油、アネトール、オイゲノール、ゲラニオール、メントール、リモネンのようなハッカ油、ペパーミント油、及びローズ油のような精油など。
【００２３】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド又はその塩酸塩など）、及びグローキル（ローディア社製）など。
【００２４】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、及びリン酸など。
【００２５】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、及びプロピレングリコールなど。
【００２６】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、及びクエン酸など。
【００２７】
緩衝剤：例えば、リン酸緩衝剤；クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸緩衝剤；酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムのような酢酸緩衝剤；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸緩衝剤；ホウ酸、ホウ砂のようなホウ酸緩衝剤；タウリン、アスパラギン酸及びその塩類（カリウム塩など）、イプシロン−アミノカプロン酸のようなアミノ酸緩衝剤など。
【００２８】
中でも、リン酸緩衝剤を用いてｐＨを調整するのが好ましく、それにより、容器壁へのＧＧＡの吸着、ひいては組成物中のＧＧＡの含有率の低下が一層効果的に抑制される。また、低温保存時の白濁が抑制され、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が抑制され、熱及び光に対する安定性が良好なものとなるという効果も得られる。
リン酸緩衝剤は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
リン酸緩衝剤は、特に限定されないが、例えば、リン酸；リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三カリウムのようなリン酸のアルカリ金属塩；リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸一マグネシウム、リン酸二マグネシウム（リン酸水素マグネシウム）、リン酸三マグネシウムのようなリン酸のアルカリ土類金属塩；リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウムのようなリン酸のアンモニウム塩などが挙げられる。リン酸緩衝剤は、無水物又は水和物のいずれでもよい。
【００２９】
中でも、リン酸、及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのが好ましく、リン酸、及びリン酸のナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも一種を使用するのがより好ましい。
リン酸緩衝剤の好ましい組み合わせとして、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせ、リン酸二水素ナトリウムとリン酸三ナトリウムとの組み合わせが挙げられる。
中でも、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸水素二ナトリウムとの組み合わせ、リン酸とリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせ、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせが好ましく、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組み合わせがより好ましい。
【００３０】
リン酸緩衝剤の含有量は、無水物に換算して、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．００５重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましく、０．０５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、リン酸緩衝剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、７重量％以下がより好ましく、５重量％以下がさらにより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
【００３１】
リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、眼科用組成物の全量に対して、約０．００１〜１０重量％、約０．００１〜７重量％、約０．００１〜５重量％、約０．００１〜３重量％、約０．００５〜１０重量％、約０．００５〜７重量％、約０．００５〜５重量％、約０．００５〜３重量％、約０．０１〜１０重量％、約０．０１〜７重量％、約０．０１〜５重量％、約０．０１〜３重量％、約０．０５〜１０重量％、約０．０５〜７重量％、約０．０５〜５重量％、約０．０５〜３重量％が挙げられる。
【００３２】
また、リン酸緩衝剤の含有量は、ＧＧＡの1重量部に対して、０．０００５重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、リン酸緩衝剤添加による、ＧＧＡの安定化効果、低温白濁抑制効果、ＧＧＡの容器壁及びコンタクトレンズへの吸着抑制効果が十分に得られる。
また、リン酸緩衝剤の含有量は、ＧＧＡの1重量部に対して、５０００重量部以下が好ましく、１０００重量部以下がより好ましく、５００重量部以下がさらにより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が少ない。
【００３３】
リン酸緩衝剤の含有量としては、無水物に換算して、ＧＧＡの1重量部に対して、約０．０００５〜５０００重量部、約０．０００５〜１０００重量部、約０．０００５〜５００重量部、約０．０００５〜２００重量部、約０．００１〜５０００重量部、約０．００１〜１０００重量部、約０．００１〜５００重量部、約０．００１〜２００重量部、約０．００５〜５０００重量部、約０．００５〜１０００重量部、約０．００５〜５００重量部、約０．００５〜２００重量部、約０．０１〜５０００重量部、約０．０１〜１０００重量部、約０．０１〜５００重量部、約０．０１〜２００重量部が挙げられる。
【００３４】
安定化剤：トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、及びモノステアリン酸グリセリンなど。
【００３５】
抗酸化剤：アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸-2-硫酸2ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸-2-リン酸マグネシウム、アスコルビン酸-2-リン酸ナトリウムなど）、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤。
【００３６】
本発明で使用する眼科用組成物には、脂溶性抗酸化剤が含まれていてもよく、これにより、容器壁への眼科用組成物の吸着、ひいては組成物中のＧＧＡの含有率の低下が一層効果的に抑制される。また、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着が一層効果的に抑制され、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性も一層効果的に向上する。
脂溶性抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）のようなブチル基含有フェノール；ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）；アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸リン酸アミノプロピル、アスコルビン酸リン酸トコフェロール、アスコルビン酸トリリン酸、アスコルビン酸リン酸パルミテートのようなアスコルビン酸エステル；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールのようなトコフェロール；酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールのようなトコフェロール誘導体；没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシルのような没食子酸エステル；プロピルガラート; 3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン；大豆油、菜種油、オリーブ油、ゴマ油のような植物油；ルテイン、アスタキサンチンのようなカロテノイド類；アントシアニン類、カテキン、タンニン、クルクミンなどのポリフェノール類；レチノール、レチノールエステル（酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）、レチナール、レチナールエステル（酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、パルミチン酸レチナールなど）、レチノイン酸、レチノイン酸エステル（レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノイン酸トコフェロールなど）、レチノールデヒドロ体、レチナールデヒドロ体、レチノイン酸デヒドロ体、プロビタミンＡ（α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノンなど）、ビタミンＡなどのビタミンＡ類；ＣｏＱ１０などが挙げられる。これらの化合物は市販されている。
中でも、ブチル基含有フェノール、ＮＤＧＡ、アスコルビン酸エステル、トコフェロール、トコフェロール誘導体、没食子酸エステル、プロピルガラート、及び3-ブチル-4-ヒドロキシキノリン-2オン、植物油、ビタミンＡ類が好ましい。中でも、ブチル基含有フェノール、トコフェロール、トコフェロール誘導体、植物油、ビタミンＡ類が好ましく、ブチル基含有フェノール、植物油、レチノール又はレチノールエステルがより好ましく、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ゴマ油、パルミチン酸レチノールがさらにより好ましい。
脂溶性抗酸化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３７】
眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．００００１重量％以上が好ましく、０．００００５重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましく、０．０００５重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、組成物の全量に対して、１０重量％以下が好ましく、５重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼の刺激も少ない。
【００３８】
眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、眼科用組成物の全量に対して、約０．００００１〜１０重量％、約０．００００１〜５重量％、約０．００００１〜２重量％、約０．００００１〜１重量％、約０．００００５〜１０重量％、約０．００００５〜５重量％、約０．００００５〜２重量％、約０．００００５〜１重量％、約０．０００１〜１０重量％、約０．０００１〜５重量％、約０．０００１〜２重量％、約０．０００１〜１重量％、約０．０００５〜１０重量％、約０．０００５〜５重量％、約０．０００５〜２重量％、約０．０００５〜１重量％が挙げられる。
【００３９】
また、眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、０．０００１重量部以上が好ましく、０．００１重量部以上がより好ましく、０．００５重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、脂溶性抗酸化剤の添加による容器壁へのＧＧＡの吸着抑制効果（ＧＧＡの含有率低下の抑制効果）、コンタクトレンズへのＧＧＡの吸着抑制効果、並びにＧＧＡの熱及び光に対する安定性向上効果が十分に得られる。
また、眼科用組成物中の脂溶性抗酸化剤の含有量は、ＧＧＡの１重量部に対して、１００重量部以下が好ましく、５０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激も少ない。
【００４０】
眼科用剤中の脂溶性抗酸化剤の含有量としては、ＧＧＡの１重量部に対して、約０．０００１〜１００重量部、約０．０００１〜５０重量部、約０．０００１〜１０重量部、約０．０００１〜５重量部、約０．００１〜１００重量部、約０．００１〜５０重量部、約０．００１〜１０重量部、約０．００１〜５重量部、約０．００５〜１００重量部、約０．００５〜５０重量部、約０．００５〜１０重量部、約０．００５〜５重量部、約０．０１〜１００重量部、約０．０１〜５０重量部、約０．０１〜１０重量部、約０．０１〜５重量部が挙げられる。
【００４１】
粘稠化剤：グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース系高分子化合物、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、寒天、アルギン酸、α−シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩（ナトリウム塩など）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デンプン、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、カラギーナン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメタアクリレートのようなポリビニル系高分子化合物、ポリアクリル酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、及びカリウム塩など）、ポリアクリル酸のアミン塩（モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩など）、ポリアクリル酸のアンモニウム塩のようなカルボキシビニルポリマー、カゼイン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、エラスチン、セラミド、流動パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリエチレンイミンアルギン酸塩（ナトリウム塩など）、アルギン酸エステル（プロピレングリコールエステルなど）、トラガント末、並びにトリイソプロパノールアミンなど。
【００４２】
＜その他の薬理活性成分又は生理活性成分＞
ＧＧＡ以外の薬理活性成分又は生理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
薬理活性成分又は生理活性成分として、例えば、網膜疾患の予防又は治療成分、神経栄養因子、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物、セルロース又はその誘導体、及び局所麻酔薬成分などが挙げられる。これらの成分の具体例を以下に例示する。
【００４３】
網膜疾患の予防又は治療成分：例えば、プロスト系薬剤（ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなど）、プロスタマイド系薬剤（ビマトプロストなど）、プロストン系薬剤（イソプロピルウノプロストン）のようなプロスタグランジンＦ２α誘導体；β遮断薬（マレイン酸チモロール、ゲル化チモロール、塩酸カルテオロール、ゲル化カルテオロールなど）、β１遮断薬（塩酸ベタキソロールなど）、αβ遮断薬（塩酸レボブノロール、ニプラジロール、塩酸ブナゾシンなど）、α２遮断薬（ブリモニジン酒石酸塩）のような交感神経遮断薬；塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミンのような副交感神経作動薬；エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸ジピベフリンのような交感神経作動薬；ドルゾラミド塩酸塩、ブリンゾラミドのような炭酸脱水素酵素阻害剤；SNJ-1656、K-115のようなROCK(Rho-associated coiled coil forming protein kinase)の特異的阻害剤；ロメリジン塩酸塩のようなカルシウム拮抗剤；DE-117のようなEP2アゴニスト；OPA-6566のようなアデノシンA2a受容体作動薬；VEGFアプタマー（ペガプタニブナトリウム）、VEGF阻害剤（ラニビズマブ、ベバシズマブ）のような加齢黄斑変性症治療剤など。
【００４４】
神経栄養因子：例えば、神経栄養因子（ＮＧＦ：Nerve growth factor）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：brain-derived nerve growth factor）、及びグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ：glial cell line-derived neurotrophic factor）など。
また、血清は神経栄養因子を始めとする栄養因子を含むため、患者から採取した血清を添加してその患者に用いる製剤にすることもできる。
【００４５】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、及び硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００４６】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン、及び硫酸アトロピンなど。
【００４７】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、及び硫酸ベルベリンなど。
【００４８】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン又はその塩酸塩などの塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン、レボカバスチン又はその塩酸塩など、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、オキサトミド、スプラタスト又はそのトシル酸塩などの塩、クロモグリク酸ナトリウム、及びペミロラストカリウムなど。
【００４９】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、及びユビキノン誘導体など。
【００５０】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５１】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、及びアシクロビルなど。
【００５２】
糖類：例えば、単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００５３】
高分子化合物：例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、デキストラン、ペクチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、マクロゴールおよびその薬学的に許容される塩類など。
【００５４】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００５５】
局所麻酔薬成分：例えば、クロロブタノール、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなど。
【００５６】
ｐＨ
眼科用製剤のｐＨは、４以上が好ましく、５．５以上がより好ましく、６以上がさらにより好ましく、６．５以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、ＧＧＡの熱及び光に対する安定性が良好な製剤になる。
また、９以下が好ましく、８．５以下がより好ましく、８以下がさらにより好ましく、７．５以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、眼への刺激が抑えられる。
【００５７】
眼科用容器
本発明では、少なくとも、眼科用組成物との接触面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の材料で構成されている眼科用容器を採用する。
【００５８】
ポリオレフィンとしては、ポリエチレン（高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレンなどを含む）、ポリプロピレン（アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレンなどを含む）、及びエチレン・プロピレンコポリマーなどが挙げられる。
【００５９】
アクリル酸樹脂としては、アクリル酸メチルのようなアクリル酸エステル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ｔ−ブチルシクロヘキシルのようなメタクリル酸エステルなどが挙げられる。
【００６０】
テレフタル酸エステルとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどが挙げられる。
【００６１】
２，６−ナフタレンジカルボン酸エステルとしては、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレートなどが挙げられる。
【００６２】
フッ素樹脂としては、フッ素置換ポリエチレン（ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレンなど）、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニル、パーフルオロアルコキシフッ素樹脂、四フッ化エチレン・六フッ化プロピレンコポリマー、エチレン・四フッ化エチレンコポリマー、エチレン・クロロトリフルオロエチレンコポリマーなどが挙げられる。
【００６３】
ポリアミドとしては、ナイロンなどが挙げられる。
【００６４】
ポリアセタールとしては、オキシメチレン単位のみからなるものの他、一部にオキシエチレン単位を含むものが挙げられる。
【００６５】
変性ポリフェニレンエテルとしては、ポリスチレン変性ポリフェニレンエテルなどが挙げられる。
【００６６】
ポリアリレートとしては、非晶質ポリアリレートなどが挙げられる。
【００６７】
ポリイミドとしては、芳香族ポリイミド、例えばピロメリット酸二無水物と４，４’−ジアミノジフェニルエーテルとを重合させたものが挙げられる。
【００６８】
セルロースアセテートとしては、セルロースジアセテート、セルローストリアセテートなどが挙げられる。
【００６９】
ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素としては、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、１−ブテン、2−ブテン、1,3-ブタジエン等の炭化水素；フルオロメタン、ジフルオロメタン、フルオロホルム、テトラフルオロメタン、1,1−ジフルオロエタン、1,2−ジフルオロエタン、1−フルオロプロパン、2−フルオロプロパン、1,2−フルオロロプロパン、1,3−フルオロプロパン、1−フルオロブタン、2−フルオロブタン、フッ化ビニル、1,1−ジフルオロエチレン、1,2−ジフルオロエチレン、トリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン、3−フルオロプロペン、1,3−フルオロプロペン、1,1,4,4−テトラフルオロブタジエン、ペルフルオロブタジエン等のフッ素原子で置換された炭化水素；クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、1−クロロプロパン、2−クロロプロパン、1,2−クロロプロパン、1,3−クロロプロパン、1−クロロブタン、2−クロロブタン、塩化ビニル、1,1−ジクロロエチレン、1,2−ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、3−クロロプロペン、1,3−クロロプロペン、1,1,4,4−テトラクロロブタジエン、ペルクロロブタジエン等の塩素原子で置換された炭化水素；ブロモメタン、ジブロモメタン、ブロモホルム、テトラブロモメタン、1,1−ジブロモエタン、1,2−ジブロモエタン、1−ブロモプロパン、2−ブロモプロパン、1,2−ブロモロプロパン、1,3−ブロモプロパン、1−ブロモブタン、2−ブロモブタン、臭化ビニル、1,1−ジブロモエチレン、1,2−ジブロモエチレン、トリブロモエチレン、テトラブロモエチレン、3−ブロモプロペン、1,3−ブロモプロペン、1,1,4,4−テトラブロモブタジエン、ペルブロモブタジエン等の臭素原子で置換された炭化水素；ヨードメタン、ジヨードメタン、ヨードホルム、テトラヨードメタン、1,1−ジヨードエタン、1,2−ジヨードエタン、1−ヨードプロパン、2−ヨードプロパン、1,2−ヨードロプロパン、1,3−ヨードプロパン、1−ヨードブタン、2−ヨードブタン、ヨウ化ビニル、1,1−ジヨードエチレン、1,2−ジヨードエチレン、トリヨードエチレン、テトラヨードエチレン、3−ヨードプロペン、1,3−ヨードプロペン、1,1,4,4−テトラヨードブタジエン、ペルヨードブタジエン等のヨウ素原子で置換された炭化水素等が例示される。
中でも、炭化水素、又はフッ素原子で置換された炭化水素が好ましく、フッ素原子で置換された炭化水素がより好ましく、フルオロメタン、ジフルオロメタン、フルオロホルム、又はテトラフルオロメタンがさらにより好ましい。
【００７０】
ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素は、眼科用組成物との接触面の一部又は全部に形成された重合膜であるのが好ましい。
上記重合膜は、連続剛性測定法による硬度が０．０１〜５Ｇｐａであることが好ましく、０．１〜１Ｇｐａであることがより好ましい。このような硬度を充足することにより、ＧＧＡの吸着抑制効果と柔軟性を併せ持たせることができ、眼科用容器として使用し易くなる。
【００７１】
連続剛性測定法による硬度の測定方法は公知であるが、具体的には、以下の方法で測定される。
(1)  測定対象の容器の重合膜形成部分を切り出して、5×5ｍｍの小片を得、これを試料とする。なお、測定対象の容器の場合と同条件で重合膜を表面に形成させたシリコンウェハには、測定対象の容器と同様の膜厚及び硬度の重合膜が形成されているので、その小片を試料としてもよい。
(2)  次いで、上記試料の重合膜の反対側をアルミ製の試料台に接着剤を使用して固定する。
(3)  Nano Indenter XP（MTS Nano Instruments社製）を用いて、下記条件で測定する。
圧子：曲率半径50〜100ｎｍのダイヤモンドチップからなるバーコビッチ型の圧子を用いる。
圧子荷重：2gfに設定する。
押し込み深さの設定値：500ｎｍに設定する。
測定点の深さ：押し込み深さが20〜40ｎｍのポイントについての硬度を測定する。
重合膜表面の位置決定：圧子を5ｎｍ／秒の速度で重合膜に降下させ、スチフネス（剛性パラメータ）が125Ｎ/ｍとなるところを重合膜表面とする。
(4)  上記条件で、１０以上の測定点で硬度(Gpa)を測定する。なお、測定点は、１００μｍ以上の間隔を空けるものとする。斯くして測定された硬度の平均値を、重合膜の硬度（Gpa）とする。
【００７２】
上記の重合膜の膜厚については、特に制限されないが、例えば0.02〜0.5μｍ、好ましくは0.04〜0.4μｍ、更に好ましくは0.06〜0.3μｍが例示される。膜厚は、例えば、株式会社溝尻光学工業社製のエリプソメータ（DVA−36L3）を用いて測定することができる。
【００７３】
上記重合膜を容器の表面に形成させる方法は、特に制限されず、重合膜を形成させる公知の方法を使用できる。好ましくは、前述する炭化水素をモノマーガスとして使用して容器表面でプラズマ重合させる方法が挙げられる。プラズマ重合によって上記重合膜を形成させることにより、ＧＧＡの吸着抑制効果や柔軟性が一層優れた重合膜の成膜が可能になると共に、低温で成膜が可能になる、ピンホールのない緻密な薄膜が形成できる、重合膜と容器の密着性が良好になる等の利点が得られる。
【００７４】
容器材料は、ポリオレフィン（特に、ポリエチレン、ポリプロピレン）、メタクリル酸エステル（特に、メタクリル酸メチル）、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、及びフッ素置換ポリエチレン（特に、ポリテトラフルオロエチレン）からなる群より選ばれる少なくとも１種であるのが好ましい。
【００７５】
眼科用容器は、容器内面に上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよく、容器自体が上記材料で成型されていてもよい。また、眼科用組成物と接触する面の少なくとも一部が上記材料で構成されていればよいが、接触面の全部が上記材料で構成されているのが好ましい。
【００７６】
例えば点眼剤容器、洗眼剤容器、軟膏剤容器のように、注出口又はノズルを有する容器では、注出口又はノズルを含む全部分が上記材料で成型されていてもよく、注出口又はノズル以外の本体部分だけ上記材料で成型されていてもよい。また、全部分の内面に上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよく、本体部分の内面にだけ上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよい。
また、例えばコンタクトレンズのパッケージソリューション容器のように、周縁部が圧着されている容器では、圧着部分を含めて全部分が上記材料で構成されていてもよく、圧着部分を除く本体部分だけ上記材料で構成されていてもよい。また、圧着部分を含めて全部分の内面に上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよく、本体部分の内面にだけ上記材料で構成された層又はフィルムが形成されていてもよい。
【００７７】
容器の形状、容量、容器壁の厚みなどは特に限定されない。容器の種類に応じて、通常使用されている形状、容量、容器壁の厚みを採用できる。
また、容器内壁に上記材料からなる層又はフィルムが形成されている場合、成型された層又はフィルムを本体に積層したものであってもよく、蒸着、プラズマＣＶＤ、プラズマ重合、スパッタリング等により層又はフィルムが形成されたものであってもよい。上記材料からなる層又はフィルムの厚みは、特に限定されず、例えば、約１０ｎｍ〜５ｍｍとすることができる。
【００７８】
眼科用容器の種類は、眼科用組成物に応じて選択できる。例えば、点眼剤では点眼容器、洗眼剤では洗眼容器、コンタクトレンズ装着液ではコンタクトレンズ装着液容器、コンタクトレンズ洗浄液ではコンタクトレンズ洗浄容器、コンタクトレンズ保存液ではコンタクトレンズ保存容器、コンタクトレンズ消毒液ではコンタクトレンズ消毒容器、コンタクトレンズマルチパーパスソリューションではコンタクトレンズマルチパーパスソリューション容器、コンタクトレンズパッケージソリューションではコンタクトレンズパッケージソリューション容器、摘出眼組織の保存剤では摘出眼組織の保存容器、手術時潅流液では、手術時潅流液収容容器又は手術時潅流液の送液チューブ、眼軟膏では眼軟膏容器、眼内注射剤では注射剤容器又はシリンジなどである。中でも、点眼容器、洗眼容器、手術時潅流液収容容器又は手術時潅流液の送液チューブ、眼軟膏容器、注射剤容器又はシリンジが好ましく、点眼容器、眼軟膏容器、注射剤容器又はシリンジがより好ましい。
【００７９】
眼科用組成物は、眼科用容器に収容、内包、ないしは充填されている。ここで、充填には、容器内が眼科用組成物で完全に満されている場合の他、一部空隙が残っている場合も含まれる。
【００８０】
本発明の容器材料は、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種であるが、例えば、可塑剤、架橋剤、離型剤、増粘剤、強化剤、難燃剤、遮光剤、紫外線吸収剤、着色剤、防曇剤、帯電防止剤、重合開始剤、酸化防止剤、防かび剤、滑剤、充填剤などの、容器又はフィルム製造に使用される添加剤が含まれていてもよい。
【００８１】
使用方法
本発明のキットの使用方法は、剤型により異なり、眼科用組成物の剤型に応じた投与経路とすればよい。
例えば、本発明の組成物が点眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む点眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜２滴、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回点眼すればよい。
また、本発明の組成物が洗眼剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む洗眼剤を、例えば、１回当たり、約１〜２０ｍＬ用いて、１日約１〜１０回、好ましくは約１〜５回洗眼すればよい。
また、本発明の組成物が眼軟膏である場合、上記濃度でＧＧＡを含む眼軟膏を、例えば、１回当たり、約０．００１〜５ｇ、１日約１〜５回、好ましくは約１〜３回眼に塗布すればよい。
また、本発明の組成物が眼内注射剤である場合、上記濃度でＧＧＡを含む注射剤を、１回当たり、約０．００５〜１ｍＬ、１〜１４日に約１〜３回、好ましくは１回注入すればよい。
また、本発明の組成物が、コンタクトレンズ用液（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション、パッケージソリューション）、移植用の角膜等の摘出眼組織の保存剤、又は手術時潅流液である場合、上記濃度でＧＧＡを含む組成物を、これらの製剤の通常の用法用量で使用すればよい。
【００８２】
投与期間は、疾患の種類やステージ、年齢、体重、性別、投与経路などによって異なるが、例えば、約１日〜３０年の範囲で適宜選択できる。本発明の眼科用組成物が、網膜保護作用により網膜疾患の進行を抑制するときは、投与し続ける場合もある。
【００８３】
その他
本発明は、ＧＧＡを含有する眼科用組成物を眼科用容器に収容する方法において、眼科用容器として、少なくとも、眼科用組成物と接触する面の一部又は全部が、ポリオレフィン、アクリル酸樹脂、テレフタル酸エステル、２，６−ナフタレンジカルボン酸エステル、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、ハロゲン原子で置換されていてよい炭化水素、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の容器材料で構成されている容器を用いる、眼科用組成物中のＧＧＡの含有率の低下抑制方法、及び眼科用容器へのＧＧＡの吸着抑制方法を包含する。
本発明方法において、眼科用組成物の成分、その使用量、組成物の性状、容器材料の具体例、容器の形状、容器の性状などは、本発明の眼科用組成物キットについて説明した通りである。
【実施例】
【００８４】
以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）ゲラニルゲラニルアセトンの調製
市販のテプレノン（和光純薬社）（オールトランス体：5Zモノシス体（重量比）＝６：４）を入手して、シリカゲルクロマトグラフィーによりオールトランス体、及び5Zモノシス体を精製した。
具体的な条件としては、シリカゲル（ＰＳＱ６０Ｂ  富士シリシア化学製）をガラス製管に充てんして、移動相（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により分取精製を行った。分取後、各フラクションを濃縮及び減圧乾燥して、さらにオールトランス体、及び5Zモノシス体の精製度及び構造をそれぞれＧＣ及び１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム、内部標準：テトラメチルシラン）で確認した（収率約２０％）。
【００８５】
＜ＧＣ測定条件＞
カラム：ＤＢ−１（Ｊ＆Ｗｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．５μｍ）
カラム温度：２００℃→５℃／ｍｉｎ→３００℃（１０分間）
気化室温度：２８０℃
検出器温度：２８０℃
キャリアーガス：ヘリウム
水素圧：６０ｋＰａ
Ａｉｒ圧：５０ｋＰａ
メイクアップガス圧：７５ｋＰａ（窒素ガス）
全流量：４１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム流量：６．５２ｍＬ／ｍｉｎ
線速度：５８．３ｃｍ／ｓｅｃ
スプリット比：５：１
注入量：０．１ｇ／１００ｍＬ（エタノール溶液）の試料を１μＬ注入
【００８６】
（２）ＧＧＡ濃度の測定方法
後述するＧＧＡの残存率試験において、ＧＧＡの濃度は以下の方法で測定した。
日本薬局方「テプレノン標準品（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比約６：４、一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団製）」、又はテプレノン（和光純薬社）を標準品として、薬食審査発第０４１２００７号「テプレノン１００ｍｇ／ｇ細粒」に記載された溶出試験の測定条件に準じて、以下のＨＰＬＣ測定条件にて、5Zモノシス体の面積値（Ａｃ）、及びオールトランス体の面積値（Ａｔ）から、各点眼剤に含まれるＧＧＡの濃度を測定した。なお、テプレノン（オールトランス体：5Zモノシス体＝重量比３：２）についてはオールトランス体及び5Zモノシス体の総量をＧＧＡ含量として計算した。
【００８７】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ-Ａ（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ、粒径３μｍ）
カラム温度：３０℃
移動相：９０％アセトニトリル溶液
流量：１．２〜１．３ｍＬ／ｍｉｎ（5Zモノシス体、オールトランス体の順に溶出される）
注入量：０．０５ｇ／１００ｍＬの試料を５μＬ注入
【００８８】
（３）ＧＧＡの残存率試験Ｎｏ．１
市販のテプレノン、及び上記の方法により精製したオールトランス体を、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を後掲の表１〜表３に示す。
具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ポリソルベート８０及び／又はＰＯＥヒマシ油）に、テプレノン、又はオールトランス体、又はさらにパルミチン酸レチノール、若しくはゴマ油を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した。この液を孔径０．２μｍのメンブレンフィルター（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製ボトルトップフィルター）でろ過して、澄明な無菌点眼剤とした。なお、各操作において、ＧＧＡが器具などに吸着して含量低下しないことを、後述するＨＰＬＣにより予め確認した後に無菌点眼剤を調製した。
各点眼剤を１０ｍＬ〜１５ｍＬ容量のプラスチック製容器又はガラス製容器に５ｍＬずつガラス製ホールピペットで分注し、密栓した。容器材質及び容量については、後掲の表３に示す。これらを試験管立てに正立静置させた状態で、４０℃７５％ＲＨで、２時間、８時間、及び２４時間で安定性試験を実施した。前述するＨＰＬＣ条件により、製造直後及び所定時間静置後、それぞれの点眼剤中のテプレノンもしくはオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、それぞれの残存率（％）を算出した。
【００８９】
【表１】
0005483512.tif 000005
【００９０】
【表２】
0005483512.tif 000006
【００９１】
【表３】
0005483512.tif 000007
（パルミチン酸レチノール：170万IU／ｇ）
【００９２】
【表４】
0005483512.tif 000008
なお、いずれの容器もＶ底形状容器を使用した。また、ＰＣ製容器については付属キャップがないために、ＰＰ製容器付属のキャップで密栓した。
【００９３】
残存率（％）＝１００×〔所定時間静置後のテプレノン含量又はオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）／調製直後のテプレノン含量又はオールトランス体含量（ｇ／１００ｍＬ）〕
【００９４】
結果を、表５〜表７に示す。
【表５】
0005483512.tif 000009
【００９５】
【表６】
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【００９６】
【表７】
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【００９７】
表５〜７から明らかなように、ＧＧＡを含む点眼剤を、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリメチルテルペン、ポリテトラフルオロエチレン、又はガラス製の容器中に保存した場合、ＧＧＡの残存率は非常に高かった。これに対して、ポリスチレン、又はポリブチレンサクシネート製の容器に保存した場合は、ＧＧＡの残存率は低かった。
【００９８】
また、表５の処方２と処方３との対比、表７の処方８と処方９との対比、表７の処方１０と処方１１との対比、及び表７の処方１２と処方１３との対比から明らかなように、ホウ酸緩衝剤に比べてリン酸緩衝剤を含む方が、ＧＧＡの残存率は高かった。
また、表５の処方８と処方１０との対比、及び表５の処方９と処方１１との対比から明らかなように、ゴマ油を含むことによりＧＧＡの残存率が向上した。
また、表５の処方８と処方１２との対比、及び表５の処方９と処方１３との対比から明らかなように、パルミチン酸レチノールを含むことによりＧＧＡの残存率が向上した。
【００９９】
（４）ＧＧＡの残存率試験Ｎｏ．２
市販のテプレノン、並びに上記の方法により精製したオールトランス体、及び5Zモノシス体を、それぞれ含んだ点眼剤を、以下のようにして調製した。各点眼剤の組成を後掲の表８に示す。
具体的には、６５℃に加温した界面活性剤（ＰＯＥヒマシ油６０、及び／又はＰＯＥ硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０）に、オールトランス体、テプレノン、又は５Ｚモノシス体を投入して６５℃の湯浴中で２分間撹拌溶解させ、さらに６５℃の水を加えた後、各緩衝液を混和撹拌して均一溶液とし、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ及び浸透圧を調整した（処方１４〜１９）。
処方１４及び１５を１０ｍＬ〜１５ｍＬ容量のプラスチック製容器（遠沈管）に５ｍＬずつガラス製ホールピペットで分注し、密栓した。
また、処方１６、１７、１８、及び１９を１３ｍＬ容量の点眼容器（形状は、ロート製薬 なみだロートドライアイ（商品名）用容器と同じ）に上記と同じように１０ｍＬずつガラス製ホールピペットで分注し、密栓した。それぞれの容器材質及び容量については、後掲の表９に示す。
【０１００】
これらを正立静置させた状態で、４０℃７５％ＲＨで、２時間、４時間、８時間、及び２４時間で安定性試験を実施した。前述したＨＰＬＣ条件により、製造直後及び所定時間静置後、それぞれの点眼剤中のオールトランス体、テプレノン、又は５Ｚモノシス体含量（ｇ／１００ｍＬ）を定量して、それぞれの残存率（％）を算出した。
【０１０１】
使用した点眼容器の外観を図１に示す。
【０１０２】
【表８】
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【０１０３】
【表９】
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【０１０４】
結果を表１０、及び表１１に示す。
【表１０】
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【０１０５】
【表１１】
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【０１０６】
表１０から明らかなように、ＧＧＡを含む点眼剤を、ポリカーボネート、又はポリエチレンテレフタレートの容器中に保存した場合、ＧＧＡの残存率は非常に高かった。これに対して、ポリスチレン、又はポリブチレンサクシネート製の容器に保存した場合は、ＧＧＡの残存率は低かった。
表１１から明らかなように、ＧＧＡを含む点眼剤を、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、又はポリエチレンナフタレートの点眼容器形状に作製した容器中に保存した場合、ＧＧＡの残存率は非常に高かった。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明の眼科用組成物キットは、組成物中のＧＧＡの含有率の低下が著しく抑えられており、実用上極めて有用である。
【図１】
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