(57)【要約】  タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含む固体分散体、及び徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含む固体分散体、及び徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項２】
更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．３以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．５以上である請求項１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項３】
更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．７以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．８以上である請求項１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項４】
更にタクロリムスの経口投与後約８時間の血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が５以下である請求項１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項５】
更に、タクロリムスの経口投与後約２４時間の血中タクロリムス濃度（Ｃｍｉｎ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が３以下である請求項１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項６】
タクロリムス徐放性医薬組成物がハイドロゲル形成性製剤、浸透圧ポンプ型製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層錠製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリックス製剤、並びにコーティング膜による徐放性製剤からなる群より選択される請求項１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項７】
ハイドロゲル形成性製剤が親水性基剤及びハイドロゲル形成高分子物質を含む請求項６に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物。
【請求項８】
タクロリムスの食事の影響を回避する、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物を製造するためのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．３以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．５以上である請求項８に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．７以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．８以上である請求項８に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
タクロリムス徐放性医薬組成物が親水性基剤及びハイドロゲル形成高分子物質を含む請求項８に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
タクロリムスの安全性を向上する、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物を製造するためのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
更にタクロリムスの経口投与後約８時間の血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が５以下である請求項１２に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
更に、タクロリムスの経口投与後約２４時間の血中タクロリムス濃度（Ｃｍｉｎ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が３以下である請求項１２に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
タクロリムス徐放性医薬組成物が親水性基剤及びハイドロゲル形成高分子物質を含む請求項１２に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を０．３以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比を０．５以上にする方法。
【請求項１７】
徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を０．７以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比を０．８以上にする方法。
【請求項１８】
徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの経口投与後約８時間の血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を５以下にする方法。
【請求項１９】
徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの経口投与後約２４時間の血中タクロリムス濃度（Ｃｍｉｎ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を３以下にする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含む固体分散体、及び徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であることを特徴とするタクロリムス徐放性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タクロリムス徐放性医薬組成物に関する技術は、既に報告されている。例えば、特許文献１には、６３．２％のタクロリムスを放出する時間が０．７〜１５時間の医薬組成物が開示されている。当該技術は、タクロリムスの経口吸収性に優れ、吸収性変動幅（ばらつき）が抑制され、かつ十分な時間タクロリムスの薬理効果を持続化することを達成した技術に関するものである。しかしながら、食事の影響を低減する、すなわち、食事の摂取による薬動力学的パラメーター（ＰＫパラメーター）の変動を低減し、安全域の指標である血中濃度のピーク／トラフ比（以下、ＰＴ比と記載する）を小さくするタクロリムス徐放性医薬組成物については、開示も示唆もされていない。【０００３】
また、特許文献２には、タクロリムスの溶融組成物を腸溶性基剤により被覆した組成物により、消化管のＣＹＰ代謝に基づくバイオアベイラビリティ低下を回避した技術が開示されている。当該技術で選択している腸溶性基剤の溶解度は、消化管のｐＨの影響を受けるため、薬物放出をする消化管の部位が一定せず血中濃度のバラツキを生じる恐れがある。生体側の要因により影響を受ける当該組成物は、食事の影響を低減化するため、或いは安全性を向上させるための製剤としては不向きである。また、当該文献には、食事の影響を低減し、ＰＴ比を小さくし安全性を高める具体的な技術について開示も示唆もされていない。【０００４】
上述のようにタクロリムスを含有する徐放性医薬組成物はいくつか知られているものの、タクロリムスの食事の影響を低減し、安全性を向上するタクロリムス徐放性医薬組成物については全く知られていない。また、当該タクロリムスの食事の影響を回避するタクロリムス徐放性医薬組成物を製造するためのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、及び安全性を向上させるタクロリムス徐放性医薬組成物を製造するためのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用についてはこれまでに全く知られていない。【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／４９８６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５／０２０９９３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、食事摂取によるＰＫパラメーターの変動を抑制し、かつＰＴ比が小さな血中濃度プロファイルを得るためのタクロリムス徐放性医薬組成物を提供することである。【０００７】
本発明者らはタクロリムスの放出を一定以下に制御したタクロリムス徐放性医薬組成物をイヌに経口投与した際、当該徐放性医薬組成物が、食事摂取によるＰＫパラメーターの変動を有意に抑制すること、及びＰＴ比を有意に小さくし安全性を高めることを見い出し本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち本発明は、
１．タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含む固体分散体、及び徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物、
２．更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．３以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．５以上である上記１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物、
３．更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．７以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．８以上である上記１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物、
４．更にタクロリムスの経口投与後約８時間の血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が５以下である上記１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物、
５．更に、タクロリムスの経口投与後約２４時間の血中タクロリムス濃度（Ｃｍｉｎ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が３以下である上記１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物、
６．タクロリムス徐放性医薬組成物がハイドロゲル形成性製剤、浸透圧ポンプ型製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層錠製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリックス製剤、並びにコーティング膜による徐放性製剤からなる群より選択される上記１に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物、
７．ハイドロゲル形成性製剤が親水性基剤及びハイドロゲル形成高分子物質を含む上記６に記載のタクロリムス徐放性医薬組成物、
８．タクロリムスの食事の影響を回避する、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物を製造するためのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
９．更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．３以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．５以上である上記８に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１０．更にタクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が０．７以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比が０．８以上である上記８に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１１．タクロリムス徐放性医薬組成物が親水性基剤及びハイドロゲル形成高分子物質を含む上記８に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１２．タクロリムスの安全性を向上する、溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％未満であるタクロリムス徐放性医薬組成物を製造するためのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１３．更にタクロリムスの経口投与後約８時間の血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が５以下である上記１２に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１４．更に、タクロリムスの経口投与後約２４時間の血中タクロリムス濃度（Ｃｍｉｎ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比が３以下である上記１２に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１５．タクロリムス徐放性医薬組成物が親水性基剤及びハイドロゲル形成高分子物質を含む上記１２に記載のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の使用、
１６．徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を０．３以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比を０．５以上にする方法、
１７．徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの空腹時投与に対する食後投与の最大血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を０．７以上及び／又は血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の比を０．８以上にする方法、
１８．徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの経口投与後約８時間の血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を５以下にする方法、
１９．徐放性医薬組成物に含まれるタクロリムスを溶出試験開始４時間後に３５％未満で溶出させることによる、タクロリムスの経口投与後約２４時間の血中タクロリムス濃度（Ｃｍｉｎ）に対する最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）の比を３以下にする方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、食事摂取によるＰＫパラメーターの変動を抑制し、かつＰＴ比が小さな安定した血中濃度プロファイルを得るためのタクロリムス徐放性医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物は、タクロリムス固体分散体と、前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤等の徐放性基剤を含有する。本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の溶出は、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％未満、好ましくは１０％以上３５％未満であるように選択することができる。更に２４時間後の溶出率が６０％以上、好ましくは７０％以上である態様を選択することが可能である。【００１１】
本発明で用いるタクロリムス固体分散体の有効成分であるタクロリムス（化合物名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン）は、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に従って、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の培養物から単離・精製することにより取得することができる。【００１２】
本発明における固体分散体とは、薬物の非晶質体が結晶性担体に分散したものを意味する。前記タクロリムス固体分散体としては、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載のタクロリムス含有組成物を挙げることができる。前記タクロリムス含有組成物は、タクロリムスと基剤（以下、固体基剤と記載する）である水溶性重合体（以下の水溶性高分子と同義である）とを含み、所望により、医薬製剤の分野で常用される各種添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、滑沢剤を更に含むことができる。【００１３】
本発明で用いることのできるタクロリムス固体分散体は、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に従って、調製することができる。具体的には、タクロリムスを有機溶媒［例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等）、酢酸エチル、又はジエチルエーテル］に溶解し、この溶液に水溶性重合体を加え、得られる懸濁液又は溶液に、必要に応じて添加剤を加え、次いで有機溶媒を留去することにより、タクロリムス固体分散体を調製することができる。【００１４】
前記水溶性重合体は、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を分散させることができる限り、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等の水溶性セルロース重合体等を挙げることができる。また、水溶性重合体の量は、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を分散させることができる量であれば、特に限定されるものではないが、水溶性重合体とタクロリムスの重量比（水溶性重合体：タクロリムス）として、０．１：１〜２０：１であることが好ましい。【００１５】
また、本発明で用いることのできる固体基剤の他の好ましい具体例としては、水不溶性基剤が挙げられ、例えば、ＷＯ９９／４９８６３に記載の方法に従って、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる固体基剤中にタクロリムスが非晶質状態で存在する固体分散体を調製することができる。更に、オイドラギットＥ（商品名：degussa社）のようなアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを固体基剤として用いることもできる。更に、他の固体分散体を例示するならば、種々の高分子基剤を含み、２軸エクストルーダーにより得られる固体分散体（WO2003/077827）、水不溶性高分子（例えば、生分解性高分子）を用いた固体分散体（WO2003/043603、WO2004/000279、WO2004/071494）、脂質（WO2003/013566、WO2004/009075、WO2004/087052、WO98/40051、WO99/00113）、自己乳化剤（WO2005/030169）あるいは抽出物（WO2003/049753、WO2004/009061、WO2004/067018）を用いた固体分散体、リン脂質ミセルによる可溶化（WO99/44642）、あるいはＯ／Ｗエマルションのスプレードライで得られる固体分散体（WO2004/062643）等が挙げられる。【００１６】
本発明において、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩とともに、経口投与される医薬組成物に含有される徐放性医薬組成物用担体としては、タクロリムスを疾病の治療又は予防に有効な濃度に維持することのできる担体又は製剤処方、あるいは製剤技術であれば特に制限されない。
かかる組成・成分を構成する担体（又は製剤処方、あるいは製剤技術）としては、以下に詳述するように、例えば、（Ａ）消化管上部の胃及び小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化し、消化管下部の結腸においても薬物の放出能を有する徐放性ハイドロゲル形成性製剤、（Ｂ）浸透圧ポンプ型製剤、（Ｃ）複数のガムを組合せたゲル製剤、（Ｄ）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層錠製剤、（Ｅ）膨潤性高分子を用いた製剤、（Ｆ）水溶性高分子を用いたマトリックス製剤、（Ｇ）コーティング膜による徐放性製剤等が挙げられる。かかる製剤技術に関連する組成又は製剤技術は、すべて本願発明に取り込まれる。
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物には、例えば、
（１）徐放性ハイドロゲル形成性製剤、
（２）浸透圧ポンプ型製剤、
（３）膨潤性高分子を用いた製剤、
（４）水溶性高分子を用いたマトリックス製剤、
（５）コーティング膜による徐放性製剤、
（６）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤、並びに
（７）複数のガムを組合せたゲル製剤
などが含まれる。これらの態様においては、本願発明の十分な効果を示すことが可能であるが、その中でも特に徐放性ハイドロゲル形成性製剤が好ましい態様である。【００１７】
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の薬物溶出特性は、例えば、公知の溶出試験、特には日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価することができる。日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）を選択する場合においては、試験液として日本薬局方崩壊試験液第２液（ＪＰ２）又はｐＨ４．５リン酸緩衝液にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を０．００５％溶解した溶液９００ｍＬを用い、シンカーは使用せず、パドル回転速度１００ｒｐｍで試験を行うことができる。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のタクロリムスを紫外可視検出器（検出波長：２１０ｎｍ）を備えたＨＰＬＣにて定量する。【００１８】
また、上記試験液、又は上記試験液に類似の試験液を使う限りにおいては、他の溶出試験法も採用することが可能である。例えば、USP Dissolution，Rotating paddle method（Apparatus 2）等を挙げることができる。【００１９】
本発明における、空腹時投与とは少なくとも８時間食事を摂取しない状態で薬剤を投与することを意味する。また、食後投与とは食事を摂取した直後から約３０分までの間に薬剤を投与することを意味する。【００２０】
本発明における食事の影響を回避するとは、タクロリムス製剤を経口投与した際に生じる食事摂取による体内動態の変動を低減することを意味する。食事摂取による体内動態の変動は、例えば、最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）及び／又は血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）により評価することができ、例えば、空腹時並びに食後における最大血中薬物濃度及び／又は血中薬物濃度対時間曲線下面積を算出し、空腹時と食後でそれら値を比較することにより評価することができる。【００２１】
より具体的には、空腹時に投与した場合の最大血中薬物濃度（ａ）と、食後に投与した場合の最大血中薬物濃度（ｂ）とをそれぞれ算出し、その比（ｂ／ａ）を求めることにより評価することができる。薬物によって、また、動物種によって適切な値が異なるが、前記比が１に近い方が食事摂取の影響が小さいと判定することができる。同様に、食事摂取による影響は、例えば、血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）により評価することもできる。例えば、空腹時投与及び食後投与におけるＡＵＣを算出し、各ＡＵＣを比較することにより、食事摂取による影響を評価することができる。より具体的には、空腹時に投与した場合のＡＵＣ（ｃ）と、食後に投与した場合のＡＵＣ（ｄ）とをそれぞれ算出し、その比（ｄ／ｃ）を求めることにより、食事摂取による影響を評価することができる。最大血中薬物濃度と同様に、前記比が１に近い方が、食事摂取の影響が小さいと判定することができる。【００２２】
本発明におけるタクロリムス徐放性医薬組成物の場合においては、絶食投与時の最大血中薬物濃度（ａ）に対する食後投与時の最大血中薬物濃度（ｂ）の比（ｂ／ａ）が０．３以上、２．０以下であり、好ましくは０．７以上、１．４以下である。【００２３】
また、本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の場合においては、絶食投与時の血中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ｃ）に対する食後投与時の血中薬物濃度対時間曲線下面積（ｄ）の比（ｄ／ｃ）が０．５以上、２．０以下であり、好ましくは０．８以上、１．３以下である。【００２４】
本発明における安全性を向上するとは、タクロリムス製剤を経口投与した際に生じる血中濃度推移の変動幅を低減することを意味する。血中濃度の変動幅は、例えば、最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）と投与後のある時点ｔでの血中濃度（Ｃｔ）を比較することにより評価することができる。【００２５】
より具体的には、最大血中薬物濃度（ｅ）と、投与後に血中薬物濃度を検出できる最終時点での血中濃度（ｆ）とをそれぞれ算出し、その比（ｅ／ｆ）を求めることにより評価することができる。薬物によって、また、動物種によって適切な値が異なるが、前記比が１に近い方が血中濃度推移の変動幅が小さいと判定することができる。
また、血中薬物濃度を検出できる最終時点は、種々条件により変更されうるが、好ましくは、８時間、又は２４時間である。【００２６】
本発明におけるタクロリムス徐放性医薬組成物の場合においては、最大血中薬物濃度（ｅ）と、投与後に血中薬物濃度を検出できる最終時点での血中濃度（ｆ）の比（ｅ／ｆ）が５以下であり、好ましくは３以下である。【００２７】
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の各種態様を以下に詳述する。
（１）徐放性ハイドロゲル形成性製剤
用いられる徐放性医薬組成物用担体としては、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤（ゲル化剤、ゲル化促進剤、親水性基剤とも云うが、本願明細書において以下『親水性基剤』と記載する）とハイドロゲルを形成する高分子物質（以下、ハイドロゲル形成高分子物質と記載する）を含む。【００２８】
『親水性基剤』としては、該医薬組成物に用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質がゲル化するより前に溶解し得るものであれば特に制限されない。かかる親水性基剤は、好ましくは該基剤１ｇが溶解するために必要な水の量が５ｍＬ以下(２０±５℃)のものであり、更に好ましくは同４ｍＬ以下(同温度)のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール［PEG：例えば、商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000（三洋化成工業社製）］、ポリビニルピロリドン（PVP：例えば、商品名PVP
K30 BASF社製）のような水溶性の高い高分子や、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（例えばデキストラン４０）、ブドウ糖等の糖類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油［HCO：例えばCremophor
RH40（BASF社製）、HCO-40、HCO-60（日光ケミカルズ社製）］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニックF68（旭電化社製）等）又はポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル［Tween：例えばTween80（関東化学社製）］等の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類あるいはクエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類である。特に好ましいものとしては、ＰＥＧ６０００、ＰＶＰ、Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。該医薬組成物の親水性基剤は、１種又は２種以上組合せて用いることもできる。【００２９】
親水性基剤（スペース削除）の配合割合としては、薬物の特性（溶解性、治療効果等）並びにその含有量、親水性基剤の溶解性、ハイドロゲルを形成する高分子の特性、あるいは、投与時の患者の状態等種々の因子により左右されるが、製剤が消化管上部に滞留する間にほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。製剤が消化管上部に滞留する時間は、種によって異なり、また個体差もあるが、イヌでは投与後約２時間、ヒトでは、投与後約４〜５時間である［Br．J．Clin．Pharmac.，（1988）26，435-443］。ヒトの場合であれば投与後４〜５時間で製剤がほぼ完全にゲル化ができる程度の割合が好ましい。一般的には、製剤全体に対して、５〜８０Ｗ／Ｗ％、好ましくは５〜６０Ｗ／Ｗ％程度である。親水性基剤の含量は、その含量が少ないとゲル化が内部にまで進まず、結腸での放出が十分ではない。一方、含量が多すぎると短時間でゲル化が進むが、ゲルが崩れやすく、薬物の溶出が速まり、十分な徐放化が達成できない恐れがあり、また、基剤の量も多くなることから製剤自体が大型化する等の欠点を夫々有する。【００３０】
用いられるハイドロゲル形成高分子物質としては、該製剤がほぼ完全にゲル化された状態で、食物消化に伴う消化管の収縮運動に耐え、ある程度の形状を保ったまま消化管下部の結腸に移行し得る程度の、ゲル化時の粘度等の性状を有することが必要である。【００３１】
用いられるハイドロゲル形成高分子物質としては、ゲル化時の粘度が高いものが好ましい。例えば、１％水溶液（２５℃）の粘度が１０００ｃｐｓ以上を有するものが特に好ましい。また、高分子物質の性状はその分子量（重量平均分子量）に依存し、該製剤に適用可能なハイドロゲルを形成する高分子物質としてはより高分子量のものが好ましく、平均分子量２００万以上更に好ましくは平均分子量４００万以上のものが挙げられる。このような高分子物質としては、例えば分子量２００万以上のポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）（例えば、商品名Polyox WSR-303（平均分子量：７００万、粘度：７５００〜１００００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、Polyox WSR
Coagulant（平均分子量５００万、粘度：５５００〜７５００ｃｐｓ（同））、Polyox WSR-301（平均分子量：４００万、粘度：１６５０〜５５００ｃｐｓ（同））、Polyox
WSR-N-60K（平均分子量：２００万、粘度：２０００〜４０００ｃｐｓ（２％水溶液２５℃））いずれもダウ・ケミカル社製）、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば商品名メトローズ90SH100000（粘度：４１００〜５６００ｃｐｓ（１％水溶液２０℃））、メトローズ90SH50000（粘度：２９００〜３９００ｃｐｓ（同））、メトローズ90SH30000（粘度：２５０００〜３５０００ｃｐｓ（２％水溶液２０℃））いずれも信越化学社製）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）（例えば、商品名サンローズF-150MC（平均分子量：２０万、粘度１２００〜１８００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、サンローズF-1000MC（平均分子量：４２万、粘度８０００〜１２０００ｃｐｓ（同））、サンローズF-300MC（平均分子量：３０万、粘度２５００〜３０００ｃｐｓ（同））日本製紙社製）、ハイドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（例えば、商品名
HECダイセルSE850（平均分子量：１４８万、粘度２４００〜３０００ｃｐｓ（１％水溶液２５℃））、HECダイセルSE900（平均分子量：156万、粘度４０００〜５０００ｃｐｓ（同））ダイセル化学工業社製）、もしくはカルボキシビニルポリマー（例えばカーボポール940（平均分子量約２５０万）B．F．Goodrich
Chemical社製）等が挙げられる。好ましくは平均分子量２００万以上のPEOである。長期間、例えば１２時間以上の放出の持続を必要とする場合にはより高分子、好ましくは平均分子量４００万以上もしくはより粘度の高い、好ましくは１％水溶液２５℃の粘度が３０００ｃｐｓ以上である高分子が好適なものとして挙げられる。これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、一種もしくは二種以上を混合して用いることができる。また、二種以上の高分子物質からなり、全体として上記に適する性状を有する混合物も該ハイドロゲルを形成する高分子物質として好適に用いることができる。【００３２】
ヒトにおいて、結腸における薬物の放出能を有するためには、投与後少なくとも６〜８時間経過時、更に好ましくは１２時間以上経過時において結腸中にゲル化された製剤の一部が残存していることが必要である。このような性状を有するハイドロゲル形成性製剤を形成するには、製剤の大きさ、高分子物質の種類、薬物及び錠剤中に水を浸入させるための添加剤の性質、含有量等によっても異なるが、一般的には一錠６００ｍｇ以下の製剤において、ハイドロゲルを形成する高分子物質を製剤全体に対する配合割合としては１０〜９５Ｗ／Ｗ％、好ましくは１５〜９０Ｗ／Ｗ％、また、製剤一錠当りの配合量としては、一錠中に４０ｍｇ以上、好ましくは７０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上含有することが好ましい。これより少ない量では長期間に亘る消化管内での浸蝕に耐えられず、十分な徐放化が達成されない可能性がある。【００３３】
なお、ハイドロゲルを形成する高分子物質としてポリエチレンオキサイドが用いられる場合、経時的に薬物の放出特性を変化させない量の黄色三二酸化鉄及び／又は赤色三二酸化鉄を添加することが好ましい。
黄色三二酸化鉄又は赤色三二酸化鉄は、単独もしくは混合して用いることができる。
また、添加の方法としては、物理混合や核となる錠剤等にフィルムコートを施す方法等を選択することができる。【００３４】
用いられる黄色三二酸化鉄及び／又は赤色三二酸化鉄の配合割合としては、本願発明のタクロリムスの放出特性を変化させない量であれば特に制限されない。かかる割合としては、好ましくは製剤全量に対し１〜２０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは３〜１５Ｗ／Ｗ％である。黄色三二酸化鉄及び／又は赤色三二酸化鉄を物理混合して用いる場合、製剤全量に対し１〜２０Ｗ／Ｗ％が好ましく、３〜１５Ｗ／Ｗ％が更に好ましい。例えば、赤色三二酸化鉄では製剤全量に対し５〜２０Ｗ／Ｗ％が好ましく、１０〜１５Ｗ／Ｗ％が更に好ましい。黄色三二酸化鉄では１〜２０Ｗ／Ｗ％が好ましく、３〜１０Ｗ／Ｗ％が更に好ましい。黄色三二酸化鉄及び／又は赤色三二酸化鉄をフィルムコートにより被覆する場合、錠剤重量に対し０．３〜２Ｗ／Ｗ％が好ましく、０．５〜１．５Ｗ／Ｗ％が更に好ましい。またこのとき、黄色三二酸化鉄あるいは赤色三二酸化鉄がフィルム中に存する濃度としては５〜５０Ｗ／Ｗ％が好ましく、１０〜２０Ｗ／Ｗ％が更に好ましい。【００３５】
「物理混合」とは、用いる成分を均一に混合する手段を意味し、例えば薬物、ポリエチレンオキサイド及び前記三二酸化鉄を均一に混合し、放出制御製剤の主たる基剤となるＰＥＯ中に薬物及び前記三二酸化鉄を均一に分散することをいう。また「フィルムコート」とは、錠剤等の核となる製剤に皮膜を施すことを意味し、例えば前記三二酸化鉄をヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子溶液に溶解あるいは懸濁し、別途調製した錠剤に薄膜で被覆することをいう。該黄色三二酸化鉄及び／又は赤色三二酸化鉄は、通常製剤中どこに存在してもよい。例えば、フィルムコート等のフィルム中、造粒等の造粒物中、あるいはマトリックス中（例えば、ポリエチレンオキサイドの近傍）等を挙げることができる。【００３６】
かかる徐放性医薬組成物製剤の製造法としては特に制限はされないが、例えば、薬物、親水性基剤、及びハイドロゲル形成高分子物質、更に必要により黄色三二酸化鉄及び／又は赤色三二酸化鉄等の添加剤を加え混合し、圧縮成形する打錠法、カプセル圧縮充填法、あるいは、混合物を融解後固化して成形する押出し成形法、射出成形法等により調整することができる。また、成形後通常の糖衣、フィルムコーティング等のコーティング処理を施すこともできる。あるいは成形後カプセルに充填してもよい。【００３７】
（２）浸透圧ポンプ型製剤
浸透圧ポンプ型製剤は、液体の自由拡散は許容するが、薬物や浸透圧剤の自由拡散は許容しない半透膜を通して、製剤中へ液体を浸入させるための駆動力を発生させるために、浸透圧を利用する製剤である。従って、浸透圧システムの作用は、ｐＨに依存せず、該製剤が胃腸管を通過し、異なるｐＨ値を有する環境においても長時間に亘り一定の速度で薬物を持続的に放出することができる点に特徴を有する。【００３８】
本製剤については、サンテュス（Santus）とベーカー（Baker）執筆の「オスモチック・ドラッグ・デリバリ：ア・レビュー・オブ・ザ・パテント・リタラチャー（Osmotic
drug delivery：a review of the patent literature）」、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース（Journal
of Controlled Release）、35、p.1−21、（1995）に報告されている。また、本製剤については、米国特許第3,845,770号明細書、米国特許第3,916,899号明細書、米国特許第3,995,631号明細書、米国特許第4,008,719号明細書、米国特許第4,111,202号明細書、米国特許第4,160,020号明細書、米国特許第4,327,725号明細書、米国特許第4,519,801号明細書、米国特許第4,578,075号明細書、米国特許第4,681,583号明細書、米国特許第5,019,397号明細書及び米国特許第5,156,850号明細書に記載されており、本明細書には、当該明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。【００３９】
浸透圧ポンプ型製剤は、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含有する薬物層と、プッシュ層とからなる二層錠型圧縮コアに、水や外部液体は透過するが、薬物、浸透圧剤、あるいはオスモポリマーなどは透過しない半透膜をコーティングしてなる製剤である。半透膜には製剤内部と外部環境とを接続させるための少なくとも一つの薬物送達口（drug delivery orifice）を設けている。従って、浸透圧ポンプ型製剤は、経口的に摂取された後、水などの液体が半透膜を透過し製剤内部へ浸透し、発生する浸透圧作用により、タクロリムスが薬物送達口を通して、長時間に亘り一定の速度で持続的に放出されるという機構を有している。【００４０】
薬物層は、製薬学的に許容される添加物との混合物の状態でタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含んでいる。【００４１】
プッシュ層は後で詳細に説明するとおり、浸透圧活性成分（osmotic active component）（単数又は複数）を含むが、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含まない。プッシュ層中の浸透圧活性成分（単数又は複数）は代表的には浸透圧剤及び一つ又はそれ以上のオスモポリマー（osmopolymer）から構成される。ここで「オスモポリマー」とは、薬物送達口を通してタクロリムスを放出するために、液体吸収時に膨潤を示す比較的大きい分子量を有するポリマーを意味する。【００４２】
用いられる半透膜としては、水や生体液のような外部液体の透過性は高いが、タクロリムス、浸透圧剤、オスモポリマーなどの透過性は実質的に不透過性であるものであれば特に制限されない。なお、かかる半透膜は、本質的に非浸食性（nonerodible）であり、そして生体内においては不溶性である。【００４３】
半透膜を形成するために用いられる高分子としては、半透性単独重合体、半透性共重合体などが挙げられる。かかる重合体の材料は、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテル等のセルロース系高分子が用いられる。セルロース系高分子は、アンヒドログルコース単位の置換度（degree of substitution）（ＤＳ）が０より大きく３以下のものが用いられる。置換度（ＤＳ）は、置換基によって置換されている又は他の基に転化されているアンヒドログルコース単位上に元は存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基などのような基（ここで、有機成分は１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含有する）で部分的に又は完全に置換されていることができる。【００４４】
半透性組成物は代表的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレートなどからなる群から一種又は二種以上選択された成分が用いられる。代表的なポリマーとしては、１．８〜２．３のＤＳと３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート、１〜２のＤＳと２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、２〜３のＤＳと３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテートなどが挙げられる。【００４５】
更に具体的なセルロース系ポリマーとしては、１．８のＤＳと３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート、１．５〜７％のアセチル含量と３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含量、及び２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含量、及び３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量、及び０．５〜４７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２．６〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート、例えば、セルローストリバレレート、セルローストリラメート（cellulose trilamate）、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネート、２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル、例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど、あるいは混合セルロースエステル、例えば、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエートなどが挙げられる。半透性ポリマーについては、米国特許第4,077,407号に記載されており、また該ポリマーはエンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・テクノロジー（Encyclopedia
of Polymer Science and Technology）第３巻、第325〜354頁（1964年）、インターサイエンス・パブリッシャーズ社（Interscience
Publishers Inc.）、ニューヨーク、ＮＹ州、に記載の方法により合成し、入手することができる。用いられるポリマーの配合割合としては、水や生体液のような外部液体透過性は高いが、タクロリムス、浸透圧剤、オスモポリマーなどの透過性は実質的に不透過性とできる量であれば特に制限されないが、好ましくは薬物層及びプッシュ層からなる二層圧縮コアの重量に対して、６〜２０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは８〜１８Ｗ／Ｗ％である。【００４６】
半透膜を形成するための半透性ポリマーとしては、更に、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、あるいは米国特許第3,173,876号明細書、米国特許第3,276,586号明細書、米国特許第3,541,005号明細書、米国特許第3,541,006号明細書及び米国特許第3,546,142号明細書に開示されている、アニオンとカチオンとから共沈により形成され、架橋された選択的半透性ポリマー、米国特許第3,133,132号明細書に開示されている、半透性ポリマー、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、及び半透壁を透過する際の大気当たりの静水圧差又は浸透圧差として表わされ、１０−５〜１０−２（ｃｃ  ｍＬ／ｃｍ  ｈｒ  ａｔｍ）の液透過度を示す半透性ポリマーが含まれる。これらポリマーは、米国特許第3,845,770号明細書、米国特許第3,916,899号明細書及び米国特許第4,160,020号明細書に記載されており、又はハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ（Handbook
of Common Polymers）、スコット（Scott）とロフ（Roff）、1971年、CRCプレス、クリーブランド、OH州、に報告されている。【００４７】
半透膜にはフラックス調整剤（flux-regulating
agent）が含まれていてもよい。ここで「フラックス調整剤」とは、半透膜を通る液体透過度又は液量を調整するのを助けるために添加される物質を意味する。すなわち「フラックス調整剤」には、フラックスを向上させる作用を有する物質（以下、フラックス向上剤という）又はフラックスを低下させる作用を有する物質（以下、フラックス低下剤という）が含まれる。フラックス向上剤は、本質的に親水性であり、フラックス低下剤は、本質的に疎水性である。かかるフラックス調整剤としては、例えば多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが挙げられる。【００４８】
代表的なフラックス向上剤としては、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００など；低分子量グリコール、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール、例えば、ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）など；脂肪酸、例えば、１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコールなど；アルキレントリオール、例えば、グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオールなど；エステル、例えば、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなど；を包含する。好ましいフラックス向上剤としては、プルロニック類［pluronic（商標名）］（BASF社製）として知られるプロピレングリコールの二官能性ブロック共重合体ポリオキシアルキレン又はその誘導体が含まれる。代表的なフラックス低下剤としては、アルキル又はアルコキシで置換された又はアルキルとアルコキシ基の両方で置換されたフタレート、例えば、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、及び［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］、アリールフタレート、例えば、トリフェニルフタレート、及びブチルベンジルフタレート；不溶性塩、例えば、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウム、など；不溶性酸化物、例えば、酸化チタン；粉体、粒体などの形態のポリマー、例えば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、及びポリスルホン；エステル、例えば、長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル；不活性でかつ水不透過性の充填剤；セルロース系半透膜形成材料と適合性の樹脂、などを包含する。【００４９】
半透膜に含まれる「フラックス調整剤」の配合量としては、約０．０１〜約２０Ｗ／Ｗ％又はそれ以上である。【００５０】
半透膜の中には、半透膜に可塑性、柔軟性及び伸び性質を付与するため、半透膜を脆くないものにするため、あるいは引裂強さを付与するために、フタレート系可塑剤、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素数６〜１１の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレートなどが含まれていてもよい。かかる可塑剤としては、非フタレート、例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート（epoxidized tallate）、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油などが挙げられる。【００５１】
半透膜に含まれる可塑剤の配合量としては、約０．０１〜２０Ｗ／Ｗ％又はそれ以上である。【００５２】
用いられるプッシュ層は、薬物層との接触積層配置の状態にある。プッシュ層には、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を、製剤の出口を通して押出すために、水性液体又は生体液を吸収して膨潤するオスモポリマーが含まれる。ここで「オスモポリマー」とは、水又は水性の生物学的液体と相互作用して高度に膨潤又は膨張する作用を有するポリマーを意味する。かかるオスモポリマーとしては、好ましくは膨張可能であり、２〜５０倍の体積増加を示す親水性ポリマーである。オスモポリマーは架橋されていても、架橋されていなくてもよいが、好ましい態様において、製剤から出るには大きすぎるほどに拡大されたポリマー網目構造を生じるように、少なくとも軽く架橋されているものが好適である。用いられる「オスモポリマー」の配合量としては、薬物層中の薬物の特性、含有量等の因子により左右されるが、膨潤することにより薬物層の薬物を所望の溶出速度で溶出することができる量であれば特に限定されないが、好ましくは３０ｍｇ以上であり、更に好ましくは５０ｍｇ以上含有することが好ましい。配合割合はプッシュ層の重量に対し４０〜８０Ｗ／Ｗ％である。【００５３】
用いられる「オスモポリマー」としては、ポリエチレンオキサイドによって代表される数平均分子量１，０００，０００〜１５，０００，０００の数平均分子量のポリ（アルキレンオキサイド）、又は数平均分子量５００，０００〜３，５００，０００のポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）（ここで、アルカリはナトリウム、カリウム又はリチウムである）から選択された成分が含まれる。更に、例えば、ハイドロゲルを形成するポリマーを含むオスモポリマー、例えば、カーボポール（Carbopol）（登録商標）、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとして知られているポリアリルスクロースで架橋されたアクリルポリマー、分子量２５０，０００〜４，０００，０００のカルボキシビニルポリマー；シアナマー（Cyanamer）（登録商標）ポリアクリルアミド；架橋された水膨潤性無水インデンマレイン酸ポリマー；分子量８０，０００〜２００，０００のグッドライト（Good−rite）（登録商標）ポリアクリル酸；アクアキープス（Aqua−Keeps）（登録商標）、ジエステル架橋ポリグルカンのような縮合グルコース単位から成るアクリレートポリマーポリサッカライド；などが挙げられる。ハイドロゲルを形成するポリマーとしては、米国特許第3,865,108号明細書、米国特許第4,002,173号明細書、米国特許第4,207,893号明細書に記載されており、又はハンドブック・オブ・コモン・ポリマーズ、スコットとロフ、ケミカル・ラバー社（Chemical
Rubber Co.）、クリーブランド、OH州、に報告されている。【００５４】
用いられる浸透圧剤（osmoagent）［他に浸透圧溶質（osmotic
solute）、浸透有効剤（osmotically effective agent）ともいう］としては、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含有する薬物層とプッシュ層の両方の層中に含まれていてもよく、半透膜を介して浸透圧勾配を示すものであれば特に制限されない。かかる浸透圧剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩及び炭水化物からなる群から選択された一種又は二種以上の成分が挙げられる。用いられる浸透圧剤の配合量は、プッシュ層重量に対して１５〜４０Ｗ／Ｗ％である。【００５５】
該製剤構成要素を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。溶媒は広くは、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選ばれた成分を包含する。代表的な溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、及びそれらの混合物例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノール、を包含する。【００５６】
用いられる薬物層としては、薬理学的に治療又は予防に有効な量のタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩、及び徐放性医薬組成物用担体からなる医薬組成物から構成される。かかる徐放性医薬組成物用担体としては、親水性ポリマーを含んでいてもよい。
かかる親水性ポリマーとは、タクロリムスを、一定の放出速度で放出する作用を提供する。かかるポリマーとしては、数平均分子量１００，０００〜７５０，０００のポリ（アルキレンオキサイド）、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（メチレンオキサイド）、ポリ（ブチレンオキサイド）及びポリ（ヘキシレンオキサイド）；数平均分子量４０，０００〜４００，０００のポリ（カルボキシメチルセルロース）、代表的には、ポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウムカルボキシメチルセルロース）、あるいはポリ（リチウムカルボキシメチルセルロース）が挙げられる。薬物組成物は、製剤の送達特性を向上させるために、数平均分子量９，２００〜１２５，０００のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、代表的には、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロース；及び製剤の流動性（flow properties）を向上させるために、数平均分子量７，０００〜７５，０００のポリ（ビニルピロリドン）を含むことができる。かかるポリマーの中でも、数平均分子量100,000〜300,000のポリ（エチレンオキサイド）が特に好ましい。用いられる親水性ポリマーの配合割合は、含有する薬物の物理化学的特性、含有量等の因子により左右されるが、薬物層の重量に比し４０〜９０Ｗ／Ｗ％である。【００５７】
所望により、界面活性剤あるいは崩壊剤が薬物層の中に配合されていてもよい。界面活性剤としては、ＨＬＢ値が約１０〜２５を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、クレー、セルロース、アルギン及びガム及び架橋された澱粉、セルロース及びポリマーから選択されてもよい。代表的には、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース（croscarmelose）、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガム（Veegum）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。【００５８】
パンコーティング（pan
coating）は、製剤表面に薬物放出のための出口（exit orifice）を設置する工程前の製剤を製造するために使用することができる。パンコーティングシステムにおいては、半透膜を形成する組成物は、回転パンの中で転動する薬物層とプッシュ層とから構成される二層圧縮コアの表面に、半透膜を吹き付けることによって付着（被覆）される。また、当該技術分野における周知慣用の技術により、前記圧縮コアを半透膜で被覆することに使用することができる。半透膜を被覆後は、半透膜は強制通風炉又は温度・湿度をコントロールした炉において、半透膜を乾燥することにより、被覆の際、使用した溶媒（単数又は複数）を製剤から取り除くことができる。ここでの乾燥条件は、入手可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング剤、コーティング厚さなどに基づいて、適宜選択することができる。【００５９】
該徐放性医薬組成物は、自体公知の方法により製造される。例えば、製剤は湿式造粒技術により製造することもできる。湿式造粒技術については、造粒用溶液として変性無水アルコール等の有機溶媒を使用し、薬物と徐放性医薬組成物用担体をブレンドする。残りの成分については、上記溶媒等、造粒用溶液の一部分の中に溶解することができ、別途調製した湿潤混合物を薬物混合物と混合機内で連続混合を伴い、徐々に添加する。次に、造粒用溶液を湿潤混合物が生成されるまで添加し、その湿塊混合物はオーブントレー上で予め設置されたスクリーンにより篩過される。次に、混合物は強制通風炉内で２４℃〜３５℃付近の温度で約１８〜約２４時間乾燥される。次に、その乾燥粒体のサイズを調整する。次に、その薬物粒体に、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加し、その粒体を微粉砕ジャーの中に入れ、ジャーミルで約10分間混合する。その組成物を、例えばマネスティ（Manesty）（登録商標）プレス機又はコーシュ（Korsch）ＬＣＴプレス機で層状にプレスする。二層コアは、はじめに薬物含有層をプレスし、次に湿式造粒技術により同様に製造したプッシュ層組成物を薬物含有層に対してプレスする。製剤の薬物層端部に、一つ又は二以上の出口を開ける。そして完成製剤を提供するために製剤上に場合によって水溶性オーバーコート［それは着色されてもよい（例えば、オパドライ（Opadry）着色コーティング）又は透明でもよい（例えば、オパドライクリア）］が適用されてもよい。【００６０】
該徐放性医薬製剤には、少なくとも一つの出口が設けられる。この出口（単数又は複数）を通して圧縮コアにより製剤から薬剤が一様に放出される。出口は製剤の製造中に又は使用の液体環境下での製剤による薬物送達中に設けられることができる。用語「出口」、「送達口」又は「薬物送達口」、及びここに使用されている他の似た用語は、通路、開口、オリフィス、及び内腔（bore）からなる群より選ばれた用語を包含する。また、この表現は、外壁から、浸食したり又は溶解したり又は浸出されたりする物質又はポリマーから形成される口を包含する。【００６１】
この物質又はポリマーは、例えば、半透膜の中の浸食性ポリ（グリコール酸）又はポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；浸出性化合物、例えば、無機及び有機の塩、酸化物又は炭水化物からなる群から選ばれた流体除去性の細孔形成物質を包含してもよい。出口（単数又は複数）は、ソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、及びマンニトールからなる群から選択された一種又は二種以上の成分を浸出させて、薬物を一定に放出制御することができる程度の大きさの細孔の出口を設けることにより形成する。出口は、製剤からの薬物の一定放出のため、円形、矩形、正方形、楕円等、いずれかの形状を有することができる。製剤は、一つ又は二以上の出口をある一定の間隔で、あるいは製剤の一つ又は二以上の表面に有して設置される。出口径は圧縮コアと協働して薬物の放出制御を可能とするならば特に限定されないが、好ましくは０．３ｍｍから０．６ｍｍである。出口の形成には、機械的孔あけ又はレーザー孔あけを含めて、半透膜を貫通する孔あけが使用される。かかる出口あるいはかかる出口を形成する装置は、米国特許第3,916,899号明細書にテウエス（Theeuwes）とヒグチにより、あるいは米国特許第4,088,864号明細書にテウエス等によって開示されており、本明細書には、それら特許において記載された内容の全てが取り込まれる。【００６２】
（３）膨潤性高分子を用いた製剤
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の一態様である膨潤性高分子を用いた製剤は、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーを含む徐放性製剤である。【００６３】
本発明のタクロリムス徐放性錠剤で使用することのできる膨潤性高分子を用いた製剤の技術は、例えば米国特許第6,340,475号明細書、米国特許第5,972,389号明細書、米国特許第5,582,837号明細書、米国特許第5,007,790号明細書に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された全ての内容が取り込まれる。【００６４】
用いられる「水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマー」は、製薬学的に許容され、水の吸収時に寸法的に制限無く膨潤し、薬物を持続的に放出させるものであれば特に制限されない。かかるポリマーとしては、好ましくは重量分子量約４，５００，０００以上のポリマーであり、更に好ましくは重量分子量約４，５００，０００〜約１０，０００，０００のポリマーであり、重量分子量約５，０００，０００〜約８，０００，０００のポリマーが特に好適である。【００６５】
かかるポリマーとしては、セルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖類及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキサイド、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ここで用語「セルロース」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを表す。好ましいセルロースポリマーは、胃腸管内で溶解し、アルキル置換されたセルロースポリマーである。好ましいアルキル置換されたセルロース誘導体は、各々１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されたものである。かかるポリマーとしては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。好ましい粘度としては、２０℃  ２％の水溶液として、その粘度が約100〜約110,000cpsの範囲内にあるものを含む。他の種類は、２０℃  １％の水溶液として、その粘度が約1,000〜約4,000cpsの範囲内にあるものを含む。特に好ましいアルキル置換されたセルロースは、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ナトラゾール（商品名：NATRASOL）２５０ＨＸ  ＮＦが挙げられる。【００６６】
更にかかるポリマーとして特に好ましいものは、ポリアルキレンオキサイド誘導体が挙げられるが、更に好ましいポリアルキレンオキサイドとしては、ポリエチレンオキサイドであり、非置換のエチレンオキサイドの線状ポリマーを意味する。好ましいポリエチレンオキサイドは、約９００，０００〜約８，０００，０００の範囲内の重量平均分子量を有するものである。好ましい粘度範囲は、２０℃  ２％の水溶液として、その粘度が約50〜約2,000,000cpsの範囲内にあるものを含む。好ましいポリエチレンオキサイドは、ポリオックス（商品名：POLYOX）であり、グレードＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ及びグレードＷＳＲ  ３０３を挙げることができる。【００６７】
更にかかるポリマーの例として、天然及び変性された（半合成）両方の多糖類ガムがあり、例えば、デキストラン、キサンタンガム、ゲラン（gellan）ガム、ウェラン（welan）ガム、及びランサン（rhamsan）ガムが挙げられ、キサンタンガムが好ましい。有用性が最も高い架橋されたポリアクリル酸は、それらの性質が、アルキル置換されたセルロース及びポリアルキレンオキサイドポリマーに対して上述したものと同様のものである。好ましい架橋されたポリアクリル酸は、２５℃で１％の水溶液として、その粘度が約4,000〜約40,000cpsまでの範囲内に含まれるものである。特に好ましい例は、カーボポール（商品名：CARBOPOL）ＮＦグレード９７１Ｐ、９７４Ｐ及び９３４Ｐ、あるいはスターチ、アクリレート及びアクリルアミドのコポリマーであるウォーターロック（商品名：WATER
LOCK）が挙げられる。【００６８】
「水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマー」の製剤全体に対する配合割合は特に限定されないが、好ましくは約１〜約９５Ｗ／Ｗ％の範囲である。【００６９】
徐放性医薬組成物としては、例えば錠剤、粒子、タブレット又はカプセル中に内包可能な粒子など製剤学的に許容される経口固体薬用量形態として製造される。現在好ましい投与形は、例えば、２個又は３個の薬物含有ポリマー粒子（ペレット）を０号ゼラチンカプセルに内包させたものである。０号ゼラチンカプセル中に２個のペレットを内包するためのペレットの大きさは、６．６ｍｍ又は６．７ｍｍ（又は、より一般には６．５ｍｍ〜７ｍｍ）の直径、及び９．５ｍｍ又は１０．２５ｍｍ（又は、より一般には、９ｍｍ〜１２ｍｍ）の長さが好ましい。０号ゼラチンカプセル中に３個のペレットを内包するためのペレットの大きさは、直径６．６ｍｍ、長さ７ｍｍが好ましい。００号のゼラチンカプセルに２個のペレットを内包するためのペレットは、直径７．５ｍｍ、長さ１１．５ｍｍが好ましい。００号のゼラチンカプセルに３個のペレットを内包するためのペレットは、直径７．５ｍｍ、長さ７．５ｍｍが好ましい。現在好ましい他の投与形は、長さ１８ｍｍ〜２２ｍｍ、幅６．５ｍｍ〜７．８ｍｍ、高さ６．２ｍｍ〜７．５ｍｍの大きさを有するタブレットであり、タブレットの長さ、幅及び高さの好ましい組合せは、長さ２０ｍｍ、幅６．７ｍｍ、及び高さ６．４ｍｍである。これらは、単なる例示であり、形及びサイズは、かなりの程度で変えることができる。【００７０】
粒状の薬物／ポリマー混合物又は薬物を含浸したポリマーマトリックスは、自体公知の方法により、種々の混合、細分及び製作技術によって製造することができる。例えば、適当な臼杵を用いる直接的圧縮、射出又は圧縮成形が挙げられる。圧縮成形時には、滑沢剤を添加してもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられるが、特にステアリン酸マグネシウムが好適である。滑沢剤の配合量は、徐放性医薬組成物全重量に対し０．２５〜３Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１Ｗ／Ｗ％未満である。また、他の滑沢剤としては、水素化植物油、水素化され精製されたステアリン酸及びパルミチン酸のトリグリセリドが好ましく、その配合量は徐放性医薬組成物の重量に対し約１〜５Ｗ／Ｗ％であり、最も好ましくは約２Ｗ／Ｗ％である。【００７１】
前述した各種成分の最適な組合せとしては、「水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマー」として重量平均分子量約２，０００，０００〜約７，０００，０００の範囲内を有するポリエチレンオキサイドを全重量に対して約９０〜約９７Ｗ／Ｗ％、及び「滑沢剤」としてステアリン酸マグネシウムを徐放性医薬組成物全重量に対して約２Ｗ／Ｗ％未満配合することが挙げられる。また、水溶性ポリマーを例えば２種配合する組合せとしては、約９００，０００〜約７，０００，０００の範囲内の重量平均分子量を有するポリエチレンオキサイドと２０℃  ２％の水溶液として、その粘度が約３〜約１０，０００  ｃｐｓを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合比約１：１の割合で各々約４８Ｗ／Ｗ％配合することが挙げられる。
本製剤は、膨潤することにより胃内に滞留することが期待される。【００７２】
（４）水溶性高分子を用いたマトリックス製剤
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の一態様である水溶性高分子を用いたマトリックス製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような水溶性高分子に薬物が均一に分散している徐放性製剤である。【００７３】
本発明のタクロリムス徐放性錠剤で使用することのできるマトリックス製剤の技術（手法）は、例えば、国際公開第９３／１６６８６号パンフレットに記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。【００７４】
水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、水と接触すると水和し、マトリックス表面にハイドロゲル層を形成する。マトリックス表面に形成された薬物を含むゲル層が徐々に溶解・浸食することにより薬物を放出する。本発明のマトリックス製剤は、この水との接触、薬物を含むゲル層の形成、ゲル層の溶解・浸食を繰り返すことにより薬物を徐放する特徴を有する。【００７５】
本発明のマトリックス製剤は、水溶性高分子からなる徐放性賦形剤と他の不活性な希釈剤と生理活性物質が均一に分散する特徴を有する。用いられる水溶性高分子は環境流体に呈される時に、徐々にゲル化及び／又は浸食及び／又は溶解及び／又は崩壊するものであれば特に制限されない。かかる水溶性高分子としては、分子量が１，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が２，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、メタノール／ジクロルメタン混液（１：１）に溶解した１０％溶液の表示動粘度（２０℃における）が３０〜２００（ｍｍ２／ｓ）であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、メチルセルロース、かつ一般的な水溶性セルロース誘導体が挙げられる。好ましくは分子量１，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース又は、０．５％水溶液（２５℃）が３，０００〜４５，０００ｃｐｓのカルボキシビニルポリマーであり、更に好ましくは分子量１０，０００〜１，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース又は０．５％水溶液の粘度（２５℃）が４，０００〜４０，０００ｃｐｓのカルボキシビニルポリマーである。水溶性高分子の量としては製剤単位当たり１０Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは３０Ｗ／Ｗ％以上であり、更に好ましくは７０Ｗ／Ｗ％以上である。なお、上記水溶性高分子は、１種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。【００７６】
本発明のマトリックス製剤には、各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、医薬添加物として使用される賦形剤であれば特に制限されない。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。希釈剤は、以下の物質の群：マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬製剤への水又は水性液体の浸透を促進する希釈剤から選択される。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。なお、医薬賦形剤としては、１種又はそれ以上組合せて適宜適量添加することができる。【００７７】
本発明のマトリックス製剤は、自体公知の方法により製造することができる。かかる製剤のうち錠剤に関しては、一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化の方法に従って製造することができる。通常は、作業打錠力は３〜２０ｋＮの範囲である。小さなスケールで錠剤を製する際には、実施例でより詳細に記載する方法に従い、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて錠剤を製造することもできる。【００７８】
（５）コーティング膜による徐放性製剤
製剤からの薬物の放出を制御する（徐放化する）手段の一つとしてコーティングによって製剤表面に皮膜を施すことができる。皮膜の種類は特に限定されない。コーティングは錠剤等の成形製剤のほか、粉末、顆粒、ペレットなどの種々製剤にも行うことが可能である。【００７９】
コーティング液の成分には、例えば、皮膜形成剤（主に高分子）、可塑剤（皮膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与する）、水溶性基剤（乳糖や塩化ナトリウムなど）、分散剤（コーティング後に粒子同士、錠剤同士の付着凝集を防止する）などを含有することができる。これらを適当な溶媒（例えば、水やアルコールなど）に溶解又は分散し、コーティング液とする。【００８０】
製剤からの薬物放出は、例えば、コーティング液の構成成分の種類、構成比率、コーティング量などを適宜調節することで制御可能である。例えば、皮膜形成剤と水溶性基剤の比率は９９：１〜５０：５０が好ましい範囲である。また、皮膜の量としては、素錠１００質量部に対して、約２〜３０質量部が好ましい。【００８１】
コーティングの方法は、例えば、コーティングパンを用いて回転しながら有機溶媒溶液、有機溶媒と水の混合液又は懸濁液であるコーティング液を噴霧する方法、流動層によって下部から送られる空気で流動させながらコーティング液を噴霧する方法が挙げられる。また、溶媒に被膜形成剤を溶解又は分散したコーティング液を噴霧し、のちに溶媒を乾燥除去して製剤表面に皮膜を形成させることも可能である。また、簡易的にはコーティング液に成形製剤等を浸漬することにより皮膜を形成させることもできる。【００８２】
本発明に用いる被膜形成剤としては、例えば、水不溶性又は水溶性高分子を挙げることができ、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。前記被膜形成剤には、１種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。【００８３】
前記水不溶性高分子は、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質、油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（商品名：オイドラギットＲＳ）などのポリアクリル酸誘導体、メタアクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＬ）などのポリメタクリル酸の誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。【００８４】
前記水溶性高分子として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。【００８５】
コーティング膜の親水性を高めるため、水溶性基剤を添加することができる。前記水溶性基剤としては、例えば、マルトース、スクロース、乳糖、塩化ナトリウム、クエン酸、ポリエチレングリコール４００、デキストロース、フルクトース、キシリトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。【００８６】
本発明で用いることのできるコーティング液は、前記水不溶性高分子１種若しくはそれ以上を含むことが好ましく、それに加え、前記水溶性高分子１種若しくはそれ以上、及び／又は、前記水溶性基剤１種若しくはそれ以上を含むことが更に好ましい。【００８７】
また、皮膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与するため可塑剤を使用することもできる。例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート（epoxidized tallate）、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソニルトリメイリテート、スクロースアセテートイソブチレート、大豆油、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィンなどを用いることができる。【００８８】
所望により、界面活性剤及び／又は崩壊剤を配合することができる。コーティング膜に使用される界面活性剤としては、ＨＬＢ値が約１０〜２５を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、澱粉、クレー、セルロース、アルギン、ガム、架橋された澱粉、架橋されたセルロース、又は架橋されたポリマーを挙げることができる。代表的には、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。【００８９】
本発明製剤を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。前記溶媒としては、例えば、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒、又はそれらの混合物を用いることができる。代表的な溶媒としては、例えば、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、又はそれらの混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、又は二塩化エチレンとメタノールを挙げることができる。【００９０】
（６）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の一態様である多層性製剤は、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成：
ａ）層中５〜９０Ｗ／Ｗ％（好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％）の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層（層１）、
ｂ）第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含有する第二層（層２）、及び
ｃ）必要に応じて、一般的にゲル化及び／又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ（層２）からのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の放出を制御する機能を有する、（層２）に隣接する第三層（層３）
からなることを特徴とする、二層又は三層からなる徐放性製剤とすることができる。「環境流体」には、血液や胃腸液のような体液のほかに、例えば、溶出試験に使用されるような水溶液も含まれる。【００９１】
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物で使用することのできる多層性製剤の技術（手法）は、例えば、米国特許第4,839,177号明細書、米国特許第5,422,123号明細書、米国特許第5,780,057号明細書、米国特許第6,149,940号明細書、特開2005-162736号公報、及び特開2005-162737号公報に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。前記徐放性医薬組成物は、米国特許第4,839,177号明細書及び米国特許第5,422,123号明細書に記載されているように、薬物を含有する（層２）を、薬物を含有しない又は随意に含有した（層１）及び（層３）で挟み込むことにより、医薬製剤からの薬物の放出速度を制御する点に特徴を有する。また、米国特許第5,780,057号明細書及び米国特許第6,149,940号明細書に記載されているように、前記徐放性製剤は、体液と接触することにより、（層１）又は（層３）の少なくとも一方が急速に膨張した後、同様に（層２）が膨張、すなわち前記製剤の体積が著しく増大することにより、製剤はより長期間胃にとどまり、含有されている活性物質の大部分が、消化管上部で制御された方法により溶出・吸収される機能を有することが知られている。【００９２】
（層１）及び（層３）は同一の組成及び同一の機能特性を有していてもよく、又はそれらは異なる組成及び異なる特性を有していてもよい。（層１）及び（層３）が同一の機能特性と組成からなるとき、（層２）を挟み込むそれらの量及び厚みを変化させてもよい。（層１）及び（層３）の少なくとも一方は活性物質の溶出のバリアーとして作用し、すなわち（層２）に含有されるタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩が溶出又は拡散しない不浸透性であり、そして層の少なくとも一方は迅速に膨張、すなわちその体積が速く増大する特徴を有している。（層３）は、随意に薬物を含有し、（層２）とは異なる薬物放出を補助的に付与することもできる。【００９３】
（層１）、（層３）、及び（層２）で用いられる水溶性高分子は、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。かかる水溶性高分子は、水性液体中において、徐々に溶解する、及び／又は徐々にゲル化する、及び／又は速やかに若しくは異なった速度でゲル化し、次いで任意に崩壊してもよい。かかる水溶性高分子としては、具体的には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が１，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量が２，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、あるいは一般的な水溶性セルロース誘導体などが挙げられる。好ましくは分子量が３，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。（層１）及び（層３）の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常５〜９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは２０〜８０Ｗ／Ｗ％である。（層２）の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常５〜９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％である。【００９４】
（層１）及び（層３）の製造過程において、上述の水溶性高分子を有する医薬製剤の体積を速やかに増大させるために、層の濡れの程度を促進させる水溶性賦形剤を使用することができる。かかる水溶性賦形剤としては、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、低分子量あるいは中分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びその塩、並びにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマー等、いわゆる極めて速やかに崩壊する賦形剤の群から選択されることが好ましい。
賦形剤の配合量としては、層の１〜９０Ｗ／Ｗ％以下であり、好ましくは５〜５０Ｗ／Ｗ％である。【００９５】
必要に応じて、更に、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤）を用いて、濡れの程度を向上させることにより、環境流体と錠剤とをより速やかに馴染みやすくさせ、それにより製剤、特にゲル形成層をより速やかにゲル化させることができる。かかる物質としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマグルゴール（cetomagrogol）、ポロキサマー（poloxamer）、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン、又はいずれかの他の製薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。【００９６】
必要に応じて、更に他の水和を調節する物質を用いることもできる。かかる物質としては、例えば、マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬組成物への水又は水性液体の浸透を促進する物質のような希釈剤、又は、医薬製剤への水又は水性液体の浸透を遅らせるための、エチルセルロース、グリセリンモノステアレート、パルミテート、硬化又は非硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油、ワックス、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライド）のような疎水性希釈剤から選択される。好ましくはエチルセルロース又は硬化植物油を疎水性希釈剤として選択することが望ましい。【００９７】
（層１）及び（層３）に配合する疎水性希釈剤の量は、その重量に対し通常１〜６０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは５〜４０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは１０〜３０Ｗ／Ｗ％である。
製剤からのタクロリムスの放出速度を調整するために、必要に応じて、更に（層２）に微結晶セルロースや、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールなどの水溶性基剤を用いることもできる。
（層２）に配合する微結晶セルロース及び／又は水溶性基剤の量は、その重量に対し通常５〜９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０〜８０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは２０〜７０Ｗ／Ｗ％である。【００９８】
本発明の多層性製剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、分子量４００〜７，０００，０００のポリオキシエチレングリコール、硬化ヒマシ油、グリセリンベヘネート、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドなどの滑沢剤、コロイドシリカ又はいずれかの他のシリカなどの流動化剤、結合剤、緩衝剤、吸収剤、並びに製薬学的許容される他の添加剤を含有することができる。【００９９】
本発明の多層性製剤は、粉末及び／又は粒剤を自体公知の製造技術を用いて混合し、圧縮成形する等の方法により製造することができる。二又は三層からなる医薬製剤（例えば錠剤）は、自体公知の方法により製造することができる。本発明の製剤は、例えば「多層」錠剤を製造することができる回転プレスを用いて製造することができる。打錠圧力は、通常７〜５０ｋＮが好ましい。小さなスケールで錠剤を製造する場合、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて二又は三層からなる錠剤を製造することもできる。活性物質の含有量により、製剤の各層の厚みは異なっても良いが、好ましくは０．２〜８ｍｍ、より好ましくは１〜４ｍｍの範囲である。本発明の製剤は、例えば、高分子材料で被覆されたコーティング層をこの医薬組成物に適用してもよい。かかるコーティングは、有機性又は水性溶液を用いることにより、自体公知の方法により適用することができる。【０１００】
本発明の多層性製剤は、胃腸管の胃液及び／又は液体との接触でその体積を急速に増大させる。この体積の増大は、製剤の単一層又は幾つかの層に限定されていてもよい。前記製剤は、錠剤又は小さい錠剤又は小さい錠剤からなるゼラチンカプセルの形であってもよい。また、少なくとも２つの小さい錠剤は、同じ製剤中で組合わさっていてもよい。これらは、例えばウエハーカプセル又はゼラチンカプセル中に包装されていてもよい。当該製剤が小さい錠剤からなるとき、これらの各々は異なった又は同一の組成を有していてもよい。【０１０１】
（７）複数のガムを組合せたゲル製剤
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物の一態様である複数のガムを組合せたゲル製剤は、少なくとも、タクロリムス固体分散体とガム基剤とを含有することを特徴とし、当該ガム基剤は、ヘテロ多糖ガム及び環境流体（体液、試験管内溶解試験用水溶液等）に呈される時に前記ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤を意味する。また、当該徐放性賦形剤には、更に硫酸カルシウム及び／又は水溶性基剤を含むことができる。更にまた、当該ゲル製剤は、一般的に使用される賦形剤を含むことができる。【０１０２】
本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物で使用することのできる複数のガムを組合せたゲル製剤の技術（手法）は、例えば、米国特許第４，９９４，２７６号明細書、米国特許第５，１２８，１４３号明細書、米国特許第５，１３５，７５７号明細書、及び特許第２８３２２４８号明細書に記載されており、相乗性を示すヘテロ多糖類及びホモ多糖類の組合せ、例えば、２種若しくはそれ以上の多糖ガムの組合せを含むヘテロ分散性賦形剤は、いずれかのガム単独よりも高い粘度を有し、かつ迅速な水和を生じ、生成するゲルはより迅速に生成し、より硬くなることが知られている。本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。【０１０３】
用いられる「ヘテロ多糖」は、２種若しくはそれ以上の糖単位を含有する水溶性の多糖として定義される。かかるヘテロ多糖としては、分枝鎖状又は螺旋状の立体配置を有し、優れた吸水特性及び高い増粘性を有するものであれば特に制限されない。かかるヘテロ多糖としては、例えば、キサンタンガム及びその誘導体（例えば脱アシル化されたキサンタンガム）、カルボキシメチルエーテル、及びプロピレングリコールエステルが好ましい。好適には、高分子量（＞１０６）のキサンタンガムである。【０１０４】
用いられる「ホモ多糖類」は、マンノースとガラクトースのみからなる多糖類であり、ヘテロ多糖と架橋を形成し得るものであれば特に制限されない。ガラクトースに対してマンノースの比率の高いローカストビーンガム（イナゴマメガム）は、他のガラクトマンナン（例えば、グアール及びヒドロキシプロピルグアール）に比べて特に好ましい。
また、その他の天然に存在する多糖ガムもまた、本発明に有用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が約１０，０００ダルトンのブリティッシュガム、デキストランなどがある。デンプンは未変性の型（すなわち、ジャガイモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプン、又は半合成デンプン若しくはゲル化デンプン）でもよい。【０１０５】
「ヘテロ多糖」及び「ホモ多糖」の組合せとしては、キサンタンガムとイナゴマメガムとの組合せが特に好ましい。「ヘテロ多糖」と「ホモ多糖」との配合割合としては、望ましいゲル強度を増加させるのに有効な量であれば特に制限されない。かかる割合としては、ヘテロ多糖ガム対ホモ多糖ガムの比が約３：１〜約１：３であり、更に好ましくは約１：１である。【０１０６】
用いられる水溶性カチオン性橋かけ結合剤としては、製薬学的に許容され、かつ１価又は多価の金属カチオンであれば特に制限されない。かかる結合剤としては、例えば、硫酸カルシウムなどが挙げられる。【０１０７】
用いられる水溶性基剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸などが挙げられる。【０１０８】
本発明の複数のガムを組合せたゲル製剤としては、例えば、錠剤など製剤学的に許容される経口投与剤の形態として製造される。このような製剤としては、（１）ヘテロ多糖ガムと、環境流体に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖とを製剤学的に許容され得る水溶性基剤と共に所望の割合で乾燥混合し、（２）これら混合物を湿潤造粒し、（３）造粒した顆粒を乾燥し、そして（４）乾燥した顆粒を粉砕して所望する粒子寸法を有する徐放性賦形剤を得た後、この徐放性賦形剤を（５）タクロリムス又はその製薬的に許容される塩と共に造粒し、（６）生じた顆粒を乾燥し、次に、（７）例えば、滑沢剤などの一般的な賦形剤を加え、この混合物を、次に例えば、（８）錠剤に圧縮成形する。また、別の態様では、徐放性賦形剤及びタクロリムス又はその製薬的に許容される塩の混合物をガムを破壊せずにその水和を遅らせるのに充分な量の疎水性物質（例えば、エチルセルロース等）の溶液と共に造粒することもできる。その後、更に一般的な賦形剤（例えば、滑沢剤）を加え、該混合物を、例えば錠剤に圧縮成形する。【０１０９】
湿潤造粒とは、所定量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、カチオン性橋かけ結合剤、及び水溶性基剤を均一に混合し、その後、例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどの湿潤剤を加えて湿った塊体を製造し、乾燥後、塊体を一般的装置を用いて粉砕することにより、所定粒子径を有する造粒物を調製することである。【０１１０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸などが挙げられる。疎水性物質の徐放性賦形剤中への配合方法としては、例えば、疎水性物質を有機溶媒中に溶解及び／又は分散させた溶液を用いて、前述の造流物と共に更に造粒することが挙げられる。
疎水性物質としては、例えば、エチルセルロースなど製剤学的に許容され得る疎水性セルロース物質などが挙げられる。【０１１１】
各種成分の組合せ及び混合比率は特に限定されるものではないが、好適な例としては、「ヘテロ多糖」としてキサンタンガム及び「ホモ多糖」としてイナゴマメガムを配合比約１：１の割合で製剤全重量に対して約５〜約６０Ｗ／Ｗ％配合し、更に「水溶性カチオン性橋かけ結合剤」として硫酸カルシウムを約１０Ｗ／Ｗ％以下、「不活性稀釈剤」としてデキストロースを約３０〜約７０Ｗ／Ｗ％を配合することが挙げられる。放出速度の調節のため、「疎水性物質」を添加することも可能であり、例えば、エチルセルロースを約５〜約１０Ｗ／Ｗ％配合することもできる。
【実施例】
【０１１２】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【０１１３】
《実施例１：タクロリムス含有徐放性ハイドロゲル形成性製剤の調製》
タクロリムス１部を乳鉢中でエタノール５ｍＬに溶解した。ここにヒドロキシプロピルメチルセルロース１部を添加し、乳棒を用いてよく混合後、ジクロロメタン２．５ｍＬを添加し溶解するまでよく混合した。更に、ここにクロスカルメロースナトリウム１部及び乳糖２部を添加し、乳鉢及び乳棒にてよく混合することにより、溶媒が完全に留去するまで蒸発乾固させ、タクロリムス固体分散体１を得た。表１に示す処方に従って、タクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００（三洋化成工業社製）、ポリエチレンオキサイド（Polyox WSR303、ダウ・ケミカル社製）を加え、乳鉢及び乳棒を用いて均一になるまでよく混合した。この混合粉体１６５ｍｇをオイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、直径７ｍｍの本発明のタクロリムス徐放性製剤１Ａ、１Ｂを得た。【０１１４】
《試験例１：溶出試験》
実施例１Ａ、１Ｂからの薬物溶出特性は日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価した。試験液としてｐＨ４．５リン酸緩衝液にヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPC：HPC-M）を０．００５％溶解した溶液９００ｍＬを用い、シンカーは使用せず、パドル回転速度１００ｒｐｍで行った。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のタクロリムスを紫外可視検出器（検出波長：２１０ｎｍ）を備えたＨＰＬＣにて定量した。
試験結果：実施例１Ａ及び１Ｂの溶出試験開始４時間後における薬物溶出率は、それぞれ１２％及び２３％であった。また、溶出試験開始２４時間後における薬物溶出率はそれぞれ８４％及び８８％であった。
【表１】
2008084698.tif 000002
【０１１５】
《実施例２：タクロリムス含有徐放性ハイドロゲル形成性製剤の調製》
オイドラギット（Eudragit）ＥＰＯ（degussa社、オイドラギットＥの粉末製品）１ｇを乳鉢中でメタノール３ｍＬに溶解した。ここにタクロリムス２００ｍｇを添加し、乳棒を用いて攪拌後、溶解するまで十分に混合した。溶媒が完全に留去するまで攪拌混合し、蒸発乾固させ、タクロリムス固体分散体２を得た。表２に示す処方に従って、水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇとPEG6000、Polyox
WSR303を加え、乳鉢及び乳棒を用いて均一になるまでよく混合する。この混合粉体１６６ｍｇをオイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧＝１ｔ／錠）することにより、直径７ｍｍの本発明のタクロリムス徐放性製剤２Ａ、２Ｂを調製する。
【表２】
2008084698.tif 000003
【０１１６】
《比較例１》
タクロリムス１部を乳鉢中でエタノールに溶解した。ここにエチルセルロース０．３部を添加し、溶解するまでよく混合した。更に、ここにヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 2910）０．３部及び乳糖２部を添加し、よく混合することにより、溶媒が完全に留去するまで蒸発乾固させ、タクロリムス固体分散体３を得た。タクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体３の３．６ｍｇに乳糖１０５．３ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム１．１ｍｇを加え、均一になるまでよく混合した。この混合粉体１１０ｍｇをゼラチンカプセルに充填し、タクロリムス徐放性製剤Ｒを得た。【０１１７】
《試験例２：溶出試験》
比較例１の製剤Ｒからの薬物溶出特性は日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価した。シンカーを使用した以外は、試験例１と同じ方法により評価した。
試験結果：製剤Ｒからの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の薬物溶出率はそれぞれ約５０％及び約８０％であった。【０１１８】
《実施例３：幾何学的に配置したタクロリムスを含む核及び放出制御層からなる多層性製剤》
（１）薬物の放出制御に用いる層１及び層３（薬物を含有しない層）を構成する粒剤（Ａ１）の製造
表３に示す組成ユニットからなる粒剤（Ａ１）を製造し、三層錠の上下層である層１及び層３の製造に用いた。
表３に示す処方に従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ９０ＳＨ−１５０００；信越化学工業株式会社）、硬化ヒマシ油、黄色酸化鉄、及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。均質な粉体混合物を１０％（Ｗ／Ｖ）エチルセルロースベースのアルコール溶液で湿らせ、均質に湿った塊を４０℃で乾燥した後、篩過することにより粒剤（Ａ１）を調製した。【０１１９】
【表３】
2008084698.tif 000004
【０１２０】
（２）活性物質を含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ１）の製造
タクロリムス固体分散体を含有し、以下の方法に示す組成ユニットからなる混合粉末（Ｂ１）を製造し、三層錠の中間層である層２の製造に用いた。
以下の表４に示す処方に従って、マンニトール、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 90SH-15000；信越化学工業株式会社）、及びポリビニルピロリドンを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより、Ｂ１中間粉体を調製した。調製して得られたＢ１中間粉体１９５ｍｇに、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス固体分散体１を５ｍｇ添加し、乳鉢及び乳棒を用いて均一になるまでよく混合することにより、三層錠の中間層である層２に用いるタクロリムス含有混合粉末（Ｂ１）を調製した。
【表４】
2008084698.tif 000005
【０１２１】
（３）三層錠の製造（圧縮成形）
三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製した。直径８．０ｍｍ×８．０ｍｍＲの杵を用い、打錠圧１０００ｋｇ／杵で実施した。層３として、実施例３（１）で調製した粒剤（Ａ１）１５０ｍｇを臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、層２として、実施例３（２）で調製した活性物質を含有する混合粉末（Ｂ１）１００ｍｇを充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。更にその上に、層１として、実施例３（１）で調製した粒剤（Ａ１）１００ｍｇを臼に充填し、圧縮成形（１０００ｋｇ／パンチ；１０秒間ホールド）することにより、重量３５０ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の三層錠剤であるタクロリムス徐放性製剤３を製造した。層１及び層３は、逆の順に臼に充填して圧縮成形することもできる。【０１２２】
《実施例４：幾何学的に配置したタクロリムスを含む核及び放出制御層からなる多層性製剤》
（１）活性物質を含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ２）の製造
実施例３（２）にて調製したＢ１中間粉体１８０ｍｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC 90SH-15000；信越化学工業株式会社）１０ｍｇ、及び実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス固体分散体１を５ｍｇ添加し、乳鉢及び乳棒を用いて均一になるまでよく混合することにより、三層錠の中間層である層２に用いるタクロリムス含有混合粉末（Ｂ２）を調製した。【０１２３】
（２）三層錠の製造（圧縮成形）
三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製した。直径７．０ｍｍ×８．４ｍｍＲの杵を用い、打錠圧１０００ｋｇ／杵で実施した。層３として、実施例３（１）で調製した粒剤（Ａ１）５０ｍｇを臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、層２として、実施例４（１）で調製した活性物質を含有する混合粉末（Ｂ２）１９５ｍｇを充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。更にその上に、層１として、実施例３（１）で調製した粒剤（Ａ１）５０ｍｇを臼に充填し、圧縮成形（１０００ｋｇ／パンチ；１０秒間ホールド）することにより、重量２９５ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の三層錠剤であるタクロリムス徐放性製剤４を製造した。【０１２４】
《実施例５：幾何学的に配置したタクロリムスを含む核及び放出制御層からなる多層性製剤》
三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製した。直径８．０ｍｍ×８．０ｍｍＲの杵を用い、打錠圧１０００ｋｇ／杵で実施した。層３として、実施例３（１）で調製した粒剤（Ａ１）１５０ｍｇを臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、層２として、実施例４（１）で調製した活性物質を含有する混合粉末（Ｂ２）１９５ｍｇを充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。更にその上に、層１として、実施例３（１）で調製した粒剤（Ａ１）１００ｍｇを臼に充填し、圧縮成形（１０００ｋｇ／パンチ；１０秒間ホールド）することにより、重量４４５ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の三層錠剤であるタクロリムス徐放性製剤５を製造した。【０１２５】
《試験例３：溶出試験》
実施例３〜５からの溶出特性評価は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価した。試験液として日本薬局方崩壊試験液第２液（ＪＰ２）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ：ＨＰＣ−Ｍ）を０．００５％溶解した溶液９００ｍＬを用い、シンカーは使用せず、パドル回転速度１００ｒｐｍで行った。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のタクロリムスを紫外可視検出器（検出波長：２１０ｎｍ）を備えたＨＰＬＣにて定量した。
試験結果：実施例３〜５からの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の溶出率を表５に示す。実施例３〜５からの薬物溶出率は、溶出試験開始４時間後では７．３〜２８．５％、２４時間後では、７１．６％以上を示した。
【表５】
2008084698.tif 000006
【０１２６】
《実施例６：幾何学的に配置したタクロリムスを含む核及び放出制御層からなる多層性製剤：層２に水不溶性基剤を含む三層錠の製造（圧縮成形）》
タクロリムス固体分散体として、実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス固体分散体２の６ｍｇ（タクロリムス１ｍｇ相当）を使用すること以外は実施例３（２）、実施例４（１）記載の方法に従って、層２に用いる混合粉末を製造する。得られる混合粉末を用いること以外は実施例３（３）、実施例４（２）並びに実施例５記載の製造法に従って、層２に水不溶性基剤を含む三層錠であるタクロリムス徐放性製剤を製造する。【０１２７】
《実施例７：複数のガムを組合せたゲル製剤》
ローカストビーンガム５部、キサンタンガム５部、デキストロース７部、及び硫酸カルシウム１部を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまで充分混合することにより、混合粉末を調製した。更に、調製した混合粉末に精製水２ｍＬを２回に分割（１ｍＬ×２回）して徐々に適下し、乳捧を用いて充分攪拌混合することにより造粒した。得られた造粒品を１６メッシュ（０．５９μｍ）を用いて篩過し、４０℃恒温下で１２時間乾燥することにより造粒粉末（Ｃ１）を得た。【０１２８】
表６に示す処方に従って、造粒粉末（Ｃ１）に、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇを添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合した。これを臼に充填し、表６に示す打錠条件に従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤７Ａ〜７Ｃを製造した。また、造粒粉末（Ｃ１）１８０ｍｇに、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇを添加後、デキストロースを後末にて添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合した。これを臼に充填し、表６に示す打錠条件に従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤７Ｄ〜７Ｆを製造した。【０１２９】
表７に示す処方に従って、造粒粉末（Ｃ１）に、実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇを添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合する。これを臼に充填し、表７に示す打錠条件に従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤７Ｇ〜７Ｉを製造する。また、造粒粉末（Ｃ１）１８０ｍｇに、実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇを添加後、デキストロースを後末にて添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合する。これを臼に充填し、表７に示す打錠条件に従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤７Ｊ〜７Ｌを製造する。
【表６】
2008084698.tif 000007
【表７】
2008084698.tif 000008
【０１３０】
《試験例４：溶出試験》
実施例７Ａ〜７Ｆからの溶出特性評価は、試験例３に示す方法により実施した。
試験結果：実施例７Ａ−７Ｆからの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の溶出率を表８に示す。実施例７Ａ〜７Ｆからの薬物溶出率は、溶出試験開始４時間後では８〜２３％、２４時間後では、７７％以上を示した。
【表８】
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【０１３１】
《実施例８：膨潤性高分子を用いた製剤》
表９に示す処方に従って、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇに、スクロースを７．２ｍｇ、ポリエチレンオキサイド（Polyox）及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）の必要量、並びにステアリン酸マグネシウムを２ｍｇ添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合する。これを臼に充填し、表９に示す重量、錠剤サイズに従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤８Ａ〜８Ｆを製造する。【０１３２】
表１０に示す処方に従って、実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇに、スクロースを７．２ｍｇ、ポリエチレンオキサイド（Ｐｏｌｙｏｘ）及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の必要量、並びにステアリン酸を２ｍｇ添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合する。これを臼に充填し、表１０に示す重量、錠剤サイズに従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤８Ｇ〜８Ｌを製造する。
【表９】
2008084698.tif 000010
【表１０】
2008084698.tif 000011
【０１３３】
《実施例９：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣマトリックス）》
表１１に示す処方に従って、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とをよく混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤９Ａ〜９Ｆを製造した。
ＨＰＭＣには、ＴＣ５Ｓ（信越化学工業株式会社）、６０ＳＨ５０（信越化学工業株式会社）又は６０ＳＨ４００（信越化学工業株式会社）を使用した。
【表１１】
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【０１３４】
《試験例５：溶出試験》
実施例９Ａ〜９Ｆからの溶出特性評価は、試験例３に示す方法により実施した。
試験結果：実施例９Ａ〜９Ｆからの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の溶出率を表１２に示す。実施例９Ａ〜９Ｆからの薬物溶出率は、溶出試験開始４時間後では１６〜３２％、２４時間後では、６１％以上を示した。
【表１２】
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【０１３５】
《実施例１０：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣマトリックス）》
表１３に示す処方に従って、実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤１０Ａ〜１０Ｆを製造する。
ＨＰＭＣとしては、ＴＣ５Ｓ（信越化学工業株式会社）、６０ＳＨ５０（信越化学工業株式会社）又は６０ＳＨ４００（信越化学工業株式会社）を使用する。【０１３６】
【表１３】
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【０１３７】
《実施例１１：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰマトリックス）》
表１４に示す処方に従って、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇと、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤１１Ａ〜１１Ｄを製造した。
なお、ＰＶＰとしては、Ｋ９０（和光純薬工業株式会社）を使用し、ＨＰＭＣとしては、９０ＳＨ１０００００（信越化学工業株式会社）を使用した。
【表１４】
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【０１３８】
《試験例６：溶出試験》
実施例１１Ａ〜１１Ｄからの溶出特性評価は、試験例３に示す方法により実施した。
試験結果：実施例１１Ａ〜１１Ｄからの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の溶出率を表１５に示す。実施例１１Ａ〜１１Ｄからの薬物溶出率は、溶出試験開始４時間後では１５〜２６％、２４時間後では、７５％以上を示した。
【表１５】
2008084698.tif 000016
【０１３９】
《実施例１２：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰマトリックス）》
表１６に示す処方に従って、実施例２に記載と同様にして調製する水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇと、ポリビニルピロリドン［ＰＶＰＫ９０（和光純薬工業株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ  ９０ＳＨ１０００００（信越化学工業株式会社）］とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、タクロリムス徐放性錠剤１２Ａ〜１２Ｄを製造する。
【表１６】
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【０１４０】
《実施例１３：水溶性高分子マトリックスを用いた製剤（ＨＰＭＣ＋ＰＶＡマトリックス）》
表１７に示す処方に従って、実施例１記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇと、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤１３Ａ、１３Bを製造した。
なお、ＰＶＡとしては、分子量１０５，０００（電気化学工業株式会社）を使用し、ＨＰＭＣとしては、９０ＳＨ１０００００（信越化学工業株式会社）を使用した。
【表１７】
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【０１４１】
《試験例７：溶出試験》
実施例１３Ａ、１３Ｂからの溶出特性評価は、試験例１に示す方法により実施した。
試験結果：実施例１３Ａ、１３Ｂからの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の溶出率を表１８に示す。実施例１３Ａ、１３Ｂからの薬物溶出率は、溶出試験開始４時間後ではそれぞれ１２％、１４％、２４時間後ではそれぞれ、６０％、６９％を示した。
【表１８】
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【０１４２】
《実施例１４：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣ＋ＰＶＡマトリックス）》
表１９に示す処方に従って、実施例２に記載と同様にして調製する水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇと、ポリビニルアルコール［ＰＶＡ、分子量１０５，０００（電気化学工業株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ、９０ＳＨ１０００００（信越化学工業株式会社）］とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、タクロリムス徐放性錠剤１４Ａ、１４Bを製造する。
【表１９】
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【０１４３】
《実施例１５：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＰＶＡマトリックス）》
表２０に示す処方に従って、実施例１に記載と同様にして調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇと、乳糖、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、本発明のタクロリムス徐放性錠剤１５Ａ〜１５Ｃを製造した。
なお、ＰＶＡとしては、分子量１０５，０００（電気化学工業株式会社）を使用した。
【表２０】
2008084698.tif 000021
【０１４４】
《試験例８：溶出試験》
実施例１５Ａ〜１５Ｃからの溶出特性評価は、試験例１に示す方法により実施した。
試験結果：実施例１５Ａ〜１５Ｃからの溶出試験開始４時間後及び２４時間後の溶出率を表２１に示す。実施例１５Ａ〜１５Ｃからの薬物溶出率は、溶出試験開始４時間後では８〜１４％、２４時間後では、７４％以上を示した。
【表２１】
2008084698.tif 000022
【０１４５】
《実施例１６：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＰＶＡマトリックス）》
表２２に示す処方に従って、実施例２に記載と同様にして調製する水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇと、乳糖、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、分子量１０５，０００（電気化学工業株式会社））とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧：１０００ｋｇ／パンチ）することにより、タクロリムス徐放性錠剤１６Ａ〜１６Ｃを製造する。
【表２２】
2008084698.tif 000023
【０１４６】
《実施例１７：浸透圧ポンプ型製剤》
工程１：活性物質を含有する薬物層を構成する混合粉末の製造
表２３に示す処方に従って、実施例１に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇ又は実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇとポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N80）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC2910）とからなる混合粉末Ｄ１、Ｄ２を調製し、２層圧縮コアの製造に用いる。
【表２３】
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【０１４７】
工程２：プッシュ層の製造
表２４に示す組成からなる混合粉末Ｅを調製し、２層圧縮コアの製造に用いる。
【表２４】
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【０１４８】
工程３：薬物層とプッシュ層からなる２層圧縮コアの製造
２層圧縮コアは、オイルプレス打錠機を用いて調製する。直径８．０ｍｍ×９．６Ｒの臼杵を用い成型する。プッシュ層用混合粉末Ｅを臼内に充填し、その上層に薬物層用混合粉末Ｄ１又はＤ２を積層後、圧縮成形することにより、タクロリムス１ｍｇを含有する２層圧縮コアを得る。【０１４９】
工程４：半透膜の調製と膜コーティング
ＰＥＧ４０００と酢酸セルロース［９４：６（Ｗ／Ｗ％）］をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒［９：１（Ｗ／Ｗ％）］に溶解し膜コーティング溶液を調製する。このコーティング溶液は使用時には約４％の固形分を有する。このコーティング溶液を工程３で製造される２層圧縮コアに通気式コーティング機（ハイコーターＨＣＴ−３０、フロイント産業社製）を用いて、コーティング成分が２層圧縮コア重量の１０Ｗ／Ｗ％になるまでスプレーコーティングする。【０１５０】
工程５：孔あけ
工程４で製造されるコーティング錠剤に、０．４ｍｍ径の注射針（２７Ｇ）を用いて、ドラッグ層側に孔を形成し、本発明のタクロリムス徐放性製剤１７を製造する。【０１５１】
《実施例１８：コーティング膜による徐放性製剤》
表２５に示す処方に従って、実施例１に記載と同様にして調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇ又は実施例２に記載と同様にして調製するタクロリムス１  ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇに乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇを添加し、粉末混合品を得る。打錠圧４０ｋｇ／ｃｍ２、杵サイズ直径５ｍｍｘ６ｍｍＲで打錠し、素錠を得る。次に、オイドラギット（Eudragit）ＲＳ１００（degussa社）７部、オイドラギットＲＬ１００（degussa社）３部、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４部をジクロロメタン５０部に量りいれ、マグネチックスターラーを用いて攪拌溶解することにより、コーティング液を調製する。得られた素錠をコーティング液に浸漬し、素錠の重量に対して１３．５ｗｔ％の皮膜を形成することにより、本発明のタクロリムス徐放性製剤１８Ａ、１８Ｂを製造する。
【表２５】
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【０１５２】
《実験例１：イヌを用いたタクロリムスのPKに及ぼす食事の影響評価》
実施例１Ａ又は比較例１の製剤をイヌに経口投与した後のタクロリムスの経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した。１２時間以上絶食させた条件での投与を空腹時投与とし、また投与３０分前に肉飼料５０ｇを給餌した条件での投与を食後投与とした。水の摂取は自由としたが、各製剤を経口投与するときは、水２０ｍＬを与えた。投与後経時的に採血を行い、全血中に含まれるタクロリムス濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて定量し、各食餌条件下における各製剤投与後の最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）及び血中タクロリムス濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。各製剤の空腹時に対する食後のＣｍａｘの比及びＡＵＣの比の平均値を表２６に示す。
【表２６】
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比較例１では空腹時に対する食後のＣｍａｘの比及びＡＵＣの比がそれぞれ０．２５及び０．４４であり、統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）食餌の影響を受けるのに対して、本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物である実施例１Ａでは、空腹時に対する食後のＣｍａｘの比及びＡＵＣの比がそれぞれ１．０７及び１．０８であり食餌の影響を受けなかった。ヒトにおいてもイヌと同様に比較例１で観察される食事の影響が本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物では軽減されることが期待される。【０１５３】
《実験例２：イヌを用いたタクロリムスのＰＫ評価》
実施例１Ａ又は比較例１の製剤をイヌに経口投与した後のタクロリムスの血中濃度推移を評価した。１２時間以上絶食させた空腹時に投与した。水の摂取は自由としたが、各製剤を経口投与するときに、水２０ｍＬを与えた。投与後経時的に採血を行い、全血中に含まれるタクロリムス濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにて定量し、各製剤投与後の最高血中タクロリムス濃度（Ｃｍａｘ）及び投与後８時間における血中タクロリムス濃度（Ｃ８ｈ）を算出した。各製剤のＣ８ｈに対するＣｍａｘの比の平均値を表２７に示す。
【表２７】
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比較例１ではＣ８ｈに対するＣｍａｘの比は１０．１であったの対して実施例１Ａでは２．６であり、比較例１の１／４程度であった．比較例１では高いＣｍａｘによる高い副作用の発現リスク、低いＣ８ｈによる不十分な効果の持続が懸念される。一方、実施例１ＡではＣｍａｘとＣ８ｈの差が小さくなっており、安定した血中濃度推移をすることから、副作用の発現リスクを低減し、十分な効果の持続が期待される。ヒトにおいてもイヌと同様に比較例１における血中タクロリムス濃度のピーク／トラフ比の値が本発明のタクロリムス徐放性医薬組成物では低減し、より安全で持続した効果を示すことが期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１５４】
本発明は、溶出試験開始４時間後におけるタクロリムスの溶出率を３５％未満とすることで、タクロリムスを含有する徐放性医薬組成物を投与した際に生じる食事の影響を回避し、また、安全性の向上をも達成することが可能である。従って、本発明により投与患者のＱＯＬの改善に貢献し、コンプライアンスの向上にも寄与することが期待される。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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