(57)【要約】  本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンを組み合わせてなる循環器官用薬に関する。  本発明によれば、新たな循環器官用薬が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンを組み合わせてなる循環器官用薬。
【請求項２】
さらに、ビタミンＥ又はその誘導体を組み合わせてなる請求項１に記載の循環器官用薬。
【請求項３】
虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項１又は２に記載の循環器官用薬。
【請求項４】
狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項１又は２に記載の循環器官用薬。
【請求項５】
動悸及び／又は息切れを解消するものである、請求項１〜４のいずれかに記載の循環器官用薬。
【請求項６】
心筋の虚血状態の予防及び／又は改善に用いられるものである、請求項１〜５のいずれかに記載の循環器官用薬。
【請求項７】
経口投与用である、請求項１〜６のいずれかに記載の循環器官用薬。
【請求項８】
循環器官用薬の製造のための、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩、及びユビデカレノンの使用。
【請求項９】
さらに、ビタミンＥ又はその誘導体を用いるものである、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
循環器官用薬が、虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
循環器官用薬が、狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１２】
循環器官用薬が、動悸及び／又は息切れを解消するものである、請求項８〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
循環器官用薬が、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善に用いられるものである、請求項８〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
循環器官用薬が、経口投与用である、請求項８〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを有効量投与することを特徴とする循環器官の疾患の予防法及び／又は治療法。
【請求項１６】
さらに、ビタミンＥ又はその誘導体を有効量投与することを特徴とする請求項１５に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１７】
循環器官の疾患が、虚血性心疾患である、請求項１５又は１６に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１８】
循環器官の疾患が、狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患である、請求項１５又は１６に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１９】
動悸及び／又は息切れを解消するものである、請求項１５又は１６に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項２０】
心筋の虚血状態の予防及び／又は改善に用いられるものである、請求項１５又は１６に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項２１】
投与形態が、経口投与である、請求項１５又は１６に記載の予防法及び／又は治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環器官用薬に関する。より詳細には、優れた心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を有する循環器官用薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な心臓は収縮・弛緩を律動的に繰り返し、全身に絶え間なく血液を送り出している。これは、細胞内Ｃａイオン流出入による興奮収縮連関が規則正しく行われている結果である。しかしながら、この興奮収縮連関が破綻すると、収縮不全や拡張不全が起きることが明らかになっている（非特許文献１）。拡張不全及び収縮不全の２つの病態に共通して虚血性心疾患が認められる。虚血性心疾患発作時には、できるだけ速やかに冠血管を拡張させ、十分な血流改善を促すことが重要であると言われている。なぜなら、心筋虚血時間が延長するほど、心機能や冠血管機能の障害が不可逆的となるためである。そのためには、虚血発作時に冠血管拡張を促すニトログリセリンのような薬剤の投与が行われているが、これらの薬剤の効果が不十分又は無効であることも多く、このような場合には冠血管再建術（ＰＴＣＡ）や冠血管バイパス手術（末梢動脈又は静脈の移植）なども実施されている。【０００３】
アデノシン５’−三リン酸（以下、ＡＴＰと略すことがある）はリン酸供与体として糖質、脂肪、又は蛋白質などの代謝に広く関与する物質であり、ＡＴＰの加水分解反応により生じるエネルギーは生体におけるエネルギー要求性反応の推進力となっている。【０００４】
ＡＴＰを含有する医薬には、頭部外傷後遺症の改善、心不全、調節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる慢性胃炎、メニエール病及び内耳障害に基づくめまいに対する効能が認められている。ＡＴＰの薬理作用として、心臓では冠血管及び末梢血管を拡張させ、冠血流量と心拍出量を増加させることが認められている（非特許文献２）。また、冠動脈を結紮したイヌ心筋梗塞病態モデルの側副血行路の血流を増加して病態の悪化を防ぐことが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＡＴＰと塩化マグネシウムの注射による併用投与が虚血心筋に有効で、狭心症や心筋梗塞の治療薬として利用しうることが知られている（非特許文献４）。【０００５】
ユビデカレノンはコエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）などとも呼ばれ、その特異な生理作用により代謝性強心剤等として医薬品に利用されている。ユビデカレノンの抗酸化作用に由来する心筋保護作用、発ガン予防、老化防止作用、血中ＬＤＬ酸化抑制の他、血圧上昇抑制、虚血心筋での酸素利用効率の改善、心筋ミトコンドリアのＡＴＰ合成賦活、心機能改善などが報告されている。その作用は心筋における心筋細胞内のミトコンドリアに取り込まれて、虚血心筋に直接作用し、低酸素状態での心筋エネルギー代謝を改善するとともに酸素の利用効率を改善することに基づくものと考えられている。さらに心筋梗塞モデルにおいて心機能の低下を抑制し、心筋梗塞後の生命予後に対して、長期生存率を良好にすることが認められている（非特許文献５）。【０００６】
しかしながら、上述した公知技術のいずれにおいても、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とユビデカレノンを組み合わせることにより心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に対する相乗効果が奏されることは示唆ないし教示されていない。
【非特許文献１】Ｆｏｌｉｃａ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ  ２００４年１２３巻第８７‐９３頁
【非特許文献２】日本医薬品集  第２５版第６９−７０頁
【非特許文献３】ＡＴＰの基礎と臨床  １９６４年２巻第１３７頁
【非特許文献４】千葉医学雑誌  １９８５年６１巻３号第１９９−２０９頁
【非特許文献５】日本医薬品集  第２５版第２３５７−２３５８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、新たな循環器官用薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、意外にも、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを併用することにより顕著な心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用が認められること、及びその併用効果は、それらを単独で使用した場合に比べて相乗的であることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンを組み合わせてなる循環器官用薬を提供するものである。【００１０】
また、本発明は、循環器官用薬の製造のための、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩、及びユビデカレノンの使用を提供するものである。【００１１】
また、本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを有効量投与することを特徴とする、循環器官の疾患の予防法及び／又は治療法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とユビデカレノンの相乗効果により、極めて優れた心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を有しており、循環器官用薬として好適に使用できる。また、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用により、特に虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤として、さらには狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として好適に使用できる。さらに、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に基づいて、心筋の虚血状態において症状として現れる動悸及び／又は息切れを解消することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ＡＴＰ３０ｍｇ／ｋｇ、ユビデカレノン１ｍｇ／ｋｇ、及びその併用投与群におけるＳＴ分節値を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンを組み合わせてなるものである。すなわち、本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンを、同時に又は時間を変えて投与するものである。【００１５】
本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む単位投与形態の製剤と、ユビデカレノンを含む単位投与形態の製剤との組み合わせ（キット）として提供されるか、あるいはアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを一緒に含む単位投与形態の医薬組成物（配合剤）として提供される。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを一緒に含む医薬組成物として提供されることがより好ましい。【００１６】
本発明の循環器官用薬に用いられるアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩は公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。アデノシン５’−三リン酸の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の観点から、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウムが特に好ましい。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む製剤はすでに経口投与形態の製剤又は注射剤として上市されており、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を単独で含む製剤を用いて本発明の医薬を提供する場合には、市販のアデノシン５’−三リン酸又はその塩の製剤を用いてもよい。例えば、「アデホス」（興和株式会社）などが市販されている。【００１７】
本発明の循環器官用薬に用いられるユビデカレノンは公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。ユビデカレノンを含む製剤は既に経口投与形態の製剤として上市されており、ユビデカレノンを単独で含む製剤を用いて本発明の循環器官用薬を提供する場合には、市販のユビデカレノンの製剤を用いてもよい。たとえば、「ノイキノン錠」（エーザイ株式会社）などが市販されている。【００１８】
本発明における循環器官用薬は、好適には心臓の働きが万全でない状態（心不全）を予防及び／又は改善するために用いられる。より好適には、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用により、虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤として、さらに好適には、狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として用いられる。また、本発明の循環器官用薬は、動悸及び／又は息切れ等の症状を解消する目的で用いることもできる。【００１９】
本発明の循環器官用薬におけるアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとの組み合わせ比率（配合比率）は特に限定されず、後記実施例に具体的に示した試験方法等により当業者が適宜選択可能である。本発明においては、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の相乗効果の観点から、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対して、ユビデカレノンを０．０００１〜１０００質量部の範囲、より好ましくは０．００１〜１００質量部の範囲、特に好ましくは０．０１〜１０質量部の範囲で用いることが好ましい。【００２０】
本発明の循環器官用薬には、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンに加えて、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の増強を目的として、さらにビタミンＥ又はその誘導体を配合しても良い。このようなビタミンＥ又はその誘導体としては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。本発明においては、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の相乗効果の観点から、酢酸ｄ−α−トコフェロールが特に好ましい。【００２１】
本発明の循環器官用薬に任意に配合され得るビタミンＥ又はその誘導体の組合せ比率（配合比率）は何ら制限されるものではないが、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の相乗効果の観点から、例えばアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対して、ビタミンＥ又はその誘導体を０．００１〜１００質量部程度、好ましくは０．０１〜１０質量部程度、特に好ましくは０．０３〜３質量部程度の範囲で用いることができる。【００２２】
本発明の循環器官用薬の投与形態としては、経口投与、又は非経口投与のどちらであってもよい。好ましくは経口投与形態である。
また、経口投与に適する循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを１つの単位投与形態に含む固体状、半固体状、又は液状の医薬組成物として提供されることがより好ましい。【００２３】
本発明の循環器官用薬を経口投与に適する医薬又は非経口投与に適する医薬として提供するにあたり、その剤型は特に限定されない。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、軟カプセル剤、硬カプセル剤等の固体状の医薬組成物；ドリンク剤等の液状の医薬組成物；ゼリー剤等の半固体状の医薬組成物のいずれでもよい。本発明においては、固体状の医薬組成物とするのが特に好ましい。【００２４】
本発明の循環器官用薬を、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とユビデカレノンとを一緒に含む医薬組成物として提供するにあたって、医薬組成物中の各成分の配合量は特に制限されず、適宜上述した組み合わせ比率を考慮した上で、医薬組成物の形態に応じて決定される。例えば固体状の医薬組成物として提供するにあたっては、医薬組成物の１投与単位あたりアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を１０〜３００ｍｇ、ユビデカレノンを１〜１００ｍｇ程度配合することができる。また、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンに加えて、さらにビタミンＥ又はその誘導体を配合する場合は、例えば１投与単位あたりビタミンＥ又はその誘導体を３〜３００ｍｇ程度配合することができる。【００２５】
本発明の循環器官用薬には、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンと、ビタミンＥ又はその誘導体以外の成分を、その配合目的に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、ビタミン、ビタミン様物質、ミネラル、カフェイン系薬物、アミノ酸、生薬、肝臓障害用薬等が挙げられる。【００２６】
ビタミンとしては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテチン、ビオチン、葉酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等が挙げられる。【００２７】
ビタミン様物質としては、イノシトール、イノシトールヘキサニコチネート、オロチン酸、オロチン酸コリン、ガンマ−オリザノール、チオクト酸、チオクト酸アミド、塩化カルニチン、重酒石酸コリン、ルチン等が挙げられる。【００２８】
ミネラルとしては、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、クエン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、硫酸鉄、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。【００２９】
カフェイン系薬物としては、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。【００３０】
アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、アミノ酢酸、Ｌ−イソロイシン、塩酸アルギニン、塩酸リジン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−ロイシン、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。【００３１】
生薬としてはアキョウ、アセンヤク、イカリソウエキス、イカリソウ乾燥エキス、オウレン、カシュウ、ガジュツ、神麹、カンゾウ、キキョウ、キョウカツ、キョウニン、クコシ、ケイヒ、ゴオウ、コショウ、コハク、五八霜末、サイカク、サイコ、サフラン、サンヤク、ジオウ、シャカンゾウ、シャクヤク、ジャコウ、ジンコウ、シンジュ、センソ、動物胆成分（ユウタン、牛胆汁エキス）、セイヨウサンザシ、センキュウ、ソウジュツ、ダイオウ、大豆黄巻、タイソウ、チョウジ、沈香末、テンマ、トウキ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲ、ハンピ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ボウフウ、ホミカエキス、ボレイ、マオウ、マシニン、リュウノウ、リヨン、レイヨウカク、ロクジョウが挙げられる。【００３２】
肝臓障害用薬としては、ウルソデスオキシコール酸、デヒドロコール酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸、グルクロン酸アミド、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、肝臓加水分解物、ヨークレシチン等が挙げられる。【００３３】
本発明の循環器官用薬は、当業界において慣用されている手法により適宜調製できる。この場合において、必要に応じて、当業界で通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００３４】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、又は軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又はプルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。着色剤としては、タール色素又は三二酸化鉄等が挙げられる。矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、又は香料等が挙げられる。【００３５】
本発明の循環器官用薬の投与量は特に限定されず、医薬の形態、適用すべき症状の程度、又は患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、成人に対してアデノシン５’−三リン酸又はその塩を３〜３０００ｍｇ／日程度、特に１０〜１０００ｍｇ／日程度、さらに３０〜３００ｍｇ／日程度を投与すればよい。当該投与量に応じて上述した割合によりユビデカレノンの投与量やビタミンＥ又はその誘導体の投与量を決定することができるが、例えばユビデカレノンを１〜１０００ｍｇ／日程度、特に３〜３００ｍｇ／日程度、さらに１０〜１００ｍｇ／日程度を投与すればよく、ビタミンＥ又はその誘導体を１〜１０００ｍｇ／日程度、特に３〜３００ｍｇ／日程度、さらに１０〜１００ｍｇ／日程度を投与すればよい。【００３６】
本発明の循環器官用薬の投与方法は特に限定されず、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを同時に又は時間を変えて投与することができる。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを時間を変えて投与する場合には、先に投与した有効成分の血中濃度が本発明の効果を奏する濃度以下まで低下しない時間内に、他方の有効成分を投与することが望ましい。本発明における循環器官用薬の投与方法としては、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の観点から、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンとを同時に投与することが好ましい。【００３７】
本発明の循環器官用薬は、心筋の虚血状態に対し優れた予防及び／又は改善作用を有しており、その心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に基づいて、心筋の虚血状態において症状として現れる動悸及び／又は息切れを解消することができる。
【実施例】
【００３８】
以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００３９】
試験例１  心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の評価試験
＜試験方法＞
心筋の虚血状態は心電図のＳＴ分節又はＴ波の変化に反映される。ラットにバソプレッシンを静脈内投与すると、心筋の虚血により心電図上持続性ＳＴ分節の降下が発現することが報告されている（Ｓ．Ｓａｔｏｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７２（１）：１０３‐１１２，２００２）。当該文献に記載の試験方法に準じてＳＴ分節値を算出し、ＳＴ分節値の降下が薬物投与で抑制されるか否かにより、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を検討した。【００４０】
被験薬物投与群、及び対照薬物投与群それぞれ各群につき７〜８匹の雄性Ｄｏｎｒｙｕラット（１０週齢、日本エスエルシー（株））に被験薬物、又は対照薬物を経口投与し、１５分後ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ナカライテスク）麻酔下にバソプレッシン（［Ａｒｇ８］‐ＶＡＳＯＰＲＥＳＳＩＮ、ＳＩＧＭＡ社製）０．５ＩＵ／ｍＬ／ｋｇを静脈内投与した。２日後ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下、心電図を測定し、ＳＴ分節値を算出した。さらに、各被験薬物投与群のＳＴ分節値から、対照薬物投与群（０．５％メチルセルロース投与群）のＳＴ分節値の平均値を差し引いた値を「ＳＴ分節降下抑制量」として評価した。【００４１】
なお、被検薬物としては、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ製、以下、実施例において「ＡＴＰ」と略す。）３０ｍｇ／ｋｇ、ユビデカレノン（（株）カネカ製）１ｍｇ／ｋｇ、及びＡＴＰ３０ｍｇ／ｋｇとユビデカレノン１ｍｇ／ｋｇとの組み合わせ（以下、実施例において「ＡＴＰ＋ユビデカレノン」と略す）を用い、これらを０．５％メチルセルロースに懸濁又は溶解して試験に供した。また、対照薬物としては０．５％メチルセルロース（以下、実施例において「ＭＣ」と略す。）を用いた。【００４２】
＜試験結果＞
試験結果を表１、及び図１に示した。【００４３】
【表１】
2008050483.tif 000002
【００４４】
０．５％ＭＣを投与した対照薬物投与群との比較において、ＡＴＰの単独投与群及びユビデカレノンの単独投与群ではＳＴ分節の降下の抑制はほとんど認められなかった（ＳＴ分節降下抑制量としてそれぞれ３４．７ｄｅｌｔａ  μＶ、１９．６ｄｅｌｔａ  μＶにすぎなかった）。しかし、本発明の循環器官用薬の投与群（ＡＴＰ＋ユビデカレノン）においては顕著なＳＴ分節降下の抑制が認められ（ＳＴ分節降下抑制量として５５．６ｄｅｌｔａ  μＶ）、ＳＴ分節値において、ＭＣを投与した対照薬物投与群との比較において有意差が認められた。このことから、ＡＴＰとユビデカレノンの組み合わせは心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に関し相乗効果を発揮しているものと結論付けられた。上記の結果より、本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、ユビデカレノンの併用による相乗的な心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を有することが明らかとなった。【００４５】
製造例１
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム                        １２０．０ｍｇ
ユビデカレノン                                          ３０．０ｍｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール                              １０．０ｍｇ
ニコチン酸アミド                                        ２０．０ｍｇ
リボフラビン                                              ６．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                      ３２５．８ｍｇ
結晶セルロース                                        １４４．０ｍｇ
カルメロースカルシウム                                  ３６．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２１．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ７．２ｍｇ
合計                                                  ７２０．０ｍｇ【００４６】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ７２０ｇ、ユビデカレノン  １８０ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール  ６０ｇ、ニコチン酸アミド  １２０ｇ、リボフラビン  ３６ｇ、Ｄ−マンニトール  １９５４．８ｇ、結晶セルロース  ８６４ｇ、カルメロースカルシウム  ２１６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １２６ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４２７６．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４３．２ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。【００４７】
製造例２
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム                        １２０．０ｍｇ
ユビデカレノン                                          ３０．０ｍｇ
イノシトール                                            ４５．０ｍｇ
ニコチン酸                                              ３０．０ｍｇ
ジプロフィリン                                          ３０．０ｍｇ
カフェイン                                              １５．０ｍｇ
デヒドロコール酸                                        ３０．０ｍｇ
硝酸チアミン                                            １５．０ｍｇ
リボフラビン                                              ６．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                      ２３１．２ｍｇ
結晶セルロース                                        １５６．０ｍｇ
カルメロース                                            ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ７．８ｍｇ
合計                                                  ７８０．０ｍｇ【００４８】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ７２０ｇ、ユビデカレノン  １８０ｇ、イノシトール  ２７０ｇ、ニコチン酸  １８０ｇ、ジプロフィリン  １８０ｇ、カフェイン  ９０ｇ、デヒドロコール酸  １８０ｇ、硝酸チアミン  ９０ｇ、リボフラビン  ３６ｇ、Ｄ−マンニトール  １３８７．２ｇ、結晶セルロース  ９３６ｇ、カルメロース  ２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １４４ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７５０ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４６３３．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４６．８ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。【００４９】
製造例３
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム                        １２０．０ｍｇ
ユビデカレノン                                          ３０．０ｍｇ
アミノエチルスルホン酸                                １５０．０ｍｇ
塩酸チアミン                                              ６．０ｍｇ
アスコルビン酸                                          １５．０ｍｇ
ルチン                                                  ３０．０ｍｇ
メチオニン                                              ３０．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                                      １７１．２ｍｇ
結晶セルロース                                        １５６．０ｍｇ
カルメロース                                            ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ７．８ｍｇ
合計                                                  ７８０．０ｍｇ【００５０】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ７２０ｇ、ユビデカレノン  １８０ｇ、アミノエチルスルホン酸  ９００ｇ、塩酸チアミン  ３６ｇ、アスコルビン酸  ９０ｇ、ルチン  １８０ｇ、メチオニン  １８０ｇ、Ｄ−マンニトール  １０２７．２ｇ、結晶セルロース  ９３６ｇ、カルメロース  ２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １４４ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７８０ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４６３３．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４６．８ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。【００５１】
製造例４
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム                        １２０．０ｍｇ
ユビデカレノン                                          ３０．０ｍｇ
センソ                                                    ５．０ｍｇ
ジャコウ                                                １４．０ｍｇ
ゴオウ                                                    ３．０ｍｇ
ニンジン                                                ２５．０ｍｇ
レイヨウカク末                                            ６．０ｍｇ
シンジュ                                                  ７．５ｍｇ
リュウノウ                                                ２．７ｍｇ
動物胆                                                    ８．０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム                          ２００．０ｍｇ
エリスリトール                                        １８１．８ｍｇ
結晶セルロース                                        ２２５．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                            ２７．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ３６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ９．０ｍｇ
合計                                                  ９００．０ｍｇ【００５２】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ６００ｇ、ユビデカレノン  １５０ｇ、センソ  ２５ｇ、ジャコウ  ７０ｇ、ゴオウ  １５ｇ、ニンジン  １２５ｇ、レイヨウカク末  ３０ｇ、シンジュ  ３７．５ｇ、リュウノウ  １３．５ｇ、動物胆  ４０ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム  １０００ｇ、エリスリトール  ９０９ｇ、結晶セルロース  １１２５ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １３５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １８０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４４５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４５ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７．５ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１５０ｍｇの錠剤を得た。【００５３】
製造例５
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム                        １２０．０ｍｇ
ユビデカレノン                                          ３０．０ｍｇ
リン酸リボフラビンナトリウム                            １０．０ｍｇ
塩酸ピリドキシン                                        ５０．０ｍｇ
パントテン酸カルシウム                                  ２０．０ｍｇ
グルタミン酸ナトリウム                                  ４０．０ｍｇ
プロキシフィリン                                        ５０．０ｍｇ
ウルソデオキシコール酸                                  １０．０ｍｇ
乳糖                                                  １２０．０ｍｇ
結晶セルロース                                          ９０．０ｍｇ
カルメロースカルシウム                                  ３０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                            ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ６．０ｍｇ
合計                                                  ６００．０ｍｇ【００５４】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ８４０ｇ、ユビデカレノン  ２１０ｇ、リン酸リボフラビンナトリウム  ７０ｇ、塩酸ピリドキシン  ３５０ｇ、パントテン酸カルシウム  １４０ｇ、グルタミン酸ナトリウム  ２８０ｇ、プロキシフィリン  ３５０ｇ、ウルソデオキシコール酸  ７０ｇ、乳糖  ８４０ｇ、結晶セルロース  ６３０ｇ、カルメロースカルシウム  ２１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １６８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、更に整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４１５８ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４２ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２００ｍｇの錠剤を得た。
【図１】
2008050483.tif 000003
【国際調査報告】
2008050483.tif 000004
2008050483.tif 000005
2008050483.tif 000006
2008050483.tif 000007
2008050483.tif 000008
2008050483.tif 000009