(57)【要約】  本発明は、ナトリウムイオン120〜160 mEq/L、カルシウムイオン1〜5 mEq/L、及び塩素イオン75〜165mEq/Lを含有する水溶液からなる脳表血管出血抑制剤；更に、カリウムイオンを1〜5 mEq/L含有する脳表血管出血抑制剤；並びにこれらの脳表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体を提供するものである。  本発明の脳表血管出血抑制剤によれば、頭蓋内手術などの脳神経外科領域において、脳表血管からの出血を効果的に防止乃至抑制して、手術時の視野の確保や術後の障害の発生を抑制できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記範囲の各電解質イオンを含有する水溶液からなる脳表血管出血抑制剤：
ナトリウムイオン 120〜160 mEq/L
カルシウムイオン  1〜5 mEq/L
塩素イオン        75〜165mEq/L。
【請求項２】
更に、カリウムイオンを1〜5 mEq/L含有する請求項１に記載の脳表血管出血抑制剤。
【請求項３】
カリウムイオン濃度及びカルシウムイオン濃度が下記範囲である請求項２に記載の脳表血管出血抑制剤：
カリウムイオン    2.5〜4.5 mEq/L
カルシウムイオン  2.0〜3.5 mEq/L。
【請求項４】
更に、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンを5〜45 mEq/Lの範囲で含有する請求項1に記載の脳表血管出血抑制剤。
【請求項５】
更に、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンを5〜45 mEq/Lの範囲で含有する請求項２に記載の脳表血管出血抑制剤。
【請求項６】
重炭酸イオンを含有する請求項４に記載の脳表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体であって、該容器は連通可能な少なくとも２室を有する通気性プラスチック容器であり、重炭酸イオンとカルシウムイオンとは該容器の異なる室にそれぞれ収容され、上記容器はガスバリア性を有する包装材で包装され、上記容器と包装材との空間部は炭酸ガス雰囲気となっている容器包装体。
【請求項７】
重炭酸イオンを含有する請求項５に記載の脳表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体であって、該容器は連通可能な少なくとも２室を有する通気性プラスチック容器であり、重炭酸イオンとカルシウムイオンとは該容器の異なる室にそれぞれ収容され、上記容器はガスバリア性を有する包装材で包装され、上記容器と包装材との空間部は炭酸ガス雰囲気となっている容器包装体。
【請求項８】
更に還元糖が、重炭酸イオンを収容した室とは異なる室に収容される請求項６に記載の容器包装体。
【請求項９】
更に還元糖が、重炭酸イオンを収容した室とは異なる室に収容される請求項７に記載の容器包装体。
【請求項１０】
更に容器と包装材との空間部に、該空間部の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて色調が変化するpHインジケータを配置した請求項６に記載の容器包装体。
【請求項１１】
更に容器と包装材との空間部に、該空間部の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて色調が変化するpHインジケータを配置した請求項７に記載の容器包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳神経外科の分野において行われる頭蓋内手術時等において脳表血管からの出血を抑制する作用を有する脳表血管出血抑制剤、及び該脳表血管出血抑制剤を収容した容器包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳腫瘍摘出手術などにおいて組織を摘出する際には、通常、出血が伴われる。このような術部の出血は、生理的には血液凝固や血管収縮により停止する。一方、持続する出血に対しては、電気焼灼や、酸化セルロース、ゼラチンスポンジ、フィブリン糊等による止血処理が行われる。【０００３】
術中の出血が持続すると、術視野を遮り、さらには脳細胞に炎症性の障害をもたらす可能性がある。したがって、より早期により多くの出血箇所が生理的に止血されれば、臨床的な意義は大きいと考えられる。【０００４】
脳神経外科領域の手術においては、脳細胞の乾燥を防ぐこと、或いは、出血を洗い流すこと等を目的として、生理食塩液、乳酸リンゲル液等が洗浄液として用いられている。また、生理食塩水を洗浄乃至灌流液として用いる場合の問題点である、けいれん、頭痛、発熱等の副作用を軽減することを目的として、各種の人工髄液が提案されており、手術中の脳組織を保護できる脳室洗浄剤も報告されている(下記特許文献１等参照)。更に、脳外科手術領域において、人工髄液を洗浄液又は灌流液として用いる場合に生じることのある脳浮腫の発生を低減乃至防止可能な人工髄液も報告されている（下記特許文献２参照）。【０００５】
しかしながら、洗浄液が止血過程に及ぼす影響についてはこれまで知られておらず、頭蓋内手術時に使用して、脳表血管からの出血を効果的に防止乃至抑制し得る脳表血管出血抑制剤についての報告はなされていない。【０００６】
以上の様な現状より、脳表血管からの出血を効果的に防止乃至抑制して、手術部位の鮮明な視野を確保することは、脳神経外科分野において非常に重要な課題となっている。
【特許文献１】特開２００２−１７３４２２号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００６／１１５０５７号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、頭蓋内手術などの脳神経外科領域において、脳表血管からの出血を効果的に防止乃至抑制して、手術時の視野の確保や術後の障害の発生を抑制できる、脳表血管出血抑制剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記に示す特定の電解質イオンの所定量を含有し、更に必要に応じて、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンを含有する水溶液を、頭蓋内手術時に、手術部位の洗浄または灌流に使用する場合には、従来全く知られていない、脳表血管からの出血を防止乃至抑制する効果が発揮されることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。【０００９】
即ち、本発明は、下記の脳表血管出血抑制剤、及び該出血抑制剤を収容した容器包装体を提供するものである。
１．  下記範囲の各電解質イオンを含有する水溶液からなる脳表血管出血抑制剤：
ナトリウムイオン 120〜160 mEq/L
カルシウムイオン  1〜5 mEq/L
塩素イオン        75〜165mEq/L。
２．  更に、カリウムイオンを1〜5 mEq/L含有する上記項１に記載の脳表血管出血抑制剤。
３．  カリウムイオン濃度及びカルシウムイオン濃度が下記範囲である上記項２に記載の脳表血管出血抑制剤：
カリウムイオン    2.5〜4.5 mEq/L
カルシウムイオン  2.0〜3.5 mEq/L。
４．  更に、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンを5〜45 mEq/Lの範囲で含有する上記項1に記載の脳表血管出血抑制剤。
５．  更に、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンを5〜45 mEq/Lの範囲で含有する上記項２に記載の脳表血管出血抑制剤。
６．  重炭酸イオンを含有する上記項４に記載の脳表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体であって、該容器は連通可能な少なくとも２室を有する通気性プラスチック容器であり、重炭酸イオンとカルシウムイオンとは該容器の異なる室にそれぞれ収容され、上記容器はガスバリア性を有する包装材で包装され、上記容器と包装材との空間部は炭酸ガス雰囲気となっている容器包装体。
７．  重炭酸イオンを含有する上記項５に記載の脳表血管出血抑制剤を収容した容器の包装体であって、該容器は連通可能な少なくとも２室を有する通気性プラスチック容器であり、重炭酸イオンとカルシウムイオンとは該容器の異なる室にそれぞれ収容され、上記容器はガスバリア性を有する包装材で包装され、上記容器と包装材との空間部は炭酸ガス雰囲気となっている容器包装体。
８．  更に還元糖が、重炭酸イオンを収容した室とは異なる室に収容される上記項６に記載の容器包装体。
９．  更に還元糖が、重炭酸イオンを収容した室とは異なる室に収容される上記項７に記載の容器包装体。
１０．更に容器と包装材との空間部に、該空間部の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて色調が変化するpHインジケータを配置した上記項６に記載の容器包装体。
１１．更に容器と包装材との空間部に、該空間部の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて色調が変化するpHインジケータを配置した上記項７に記載の容器包装体。【００１０】
以下、本発明の脳表血管出血抑制剤およびこれを収容した容器包装体につき詳述する。【００１１】
(1)  脳表血管出血抑制剤
本発明の脳表血管出血抑制剤は、下記範囲の各電解質イオンを含有する水溶液からなるものである：
ナトリウムイオン 120〜160 mEq/L
カルシウムイオン  1〜5 mEq/L
塩素イオン        75〜165mEq/L。【００１２】
上記した特定組成を有する水溶液を用いて、頭蓋内手術時に頭蓋内の洗浄又は灌流を行なうことによって、手術時の脳表血管からの出血を効果的に防止乃至抑制できる。その結果、頭蓋内手術時に鮮明な視野を確保することが可能となり、術後の障害の発生も抑制できる。上記した特定組成の水溶液の使用によって、斯かる効果が奏されることは従来全く知られていない新規な発見事項である。【００１３】
本発明の脳表血管出血抑制剤は、更に、カリウムイオンを1〜5 mEq/L含有することが好ましい。【００１４】
特に、本発明の脳表血管出血抑制剤では、カリウムイオン濃度が2.5〜4.5 mEq/Lであって、カルシウムイオン濃度が2.0〜3.5 mEq/Lであることが好ましい。カリウムイオン濃度及びカルシウムイオン濃度が上記範囲にある場合には、特に、優れた出血抑制効果が発揮される。【００１５】
本発明の脳表血管出血抑制剤には、更に、必要に応じて、乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンが含まれても良い。これらのイオンが含まれることによって、より一層優れた出血抑制効果が発揮される。上記イオンは、一種のみが含まれてもよく、二種以上が同時に含まれても良い。乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオンの濃度は、5〜45 mEq/L程度であることが好ましい。【００１６】
本発明の脳表血管出血抑制剤には、更に、還元糖、リン酸、マグネシウムイオン等が含まれても良い。これらの成分の内で、還元糖、リン酸、マグネシウムイオン等は、脳神経細胞の電気的活動を維持乃至調節するために有効であり、還元糖については、細胞のエネルギー源としても有効であり、リン酸、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンについては、細胞のエネルギー代謝に有効であると考えられる。更に、マグネシウムイオンは細胞内の多種の酵素の活性化に有効なイオンと考えられる。頭蓋内手術時に本発明の脳表血管出血抑制剤を洗浄又は灌流の方法によって使用する場合には、出血抑制効果に加えて、上記効果も同時に奏されると考えられる。【００１７】
斯かる効果を発揮するためには、還元糖の含有量は0.1〜10g/L程度とすることが好ましく、リン酸の含有量は、0.1〜5mmol/L程度の含有量とすることが好ましく、マグネシウムイオンの含有量は0.5〜5mEq/L程度とすることが好ましい。【００１８】
本発明の脳表血管出血抑制剤における各成分の好ましい含有量の一例を挙げると下記の通りである。
ナトリウムイオン      120〜160mEq/L
カリウムイオン        1〜5mEq/L
カルシウムイオン      1〜5mEq/L
マグネシウムイオン    1〜5mEq/L
塩素イオン            75〜155mEq/L
乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオン                    5〜45mEq/L
リン酸                0〜5mmol/L
還元糖                0〜10g/L。【００１９】
更に、本発明出血抑制剤における各成分のより好ましい含有量の一例を挙げると下記の通りである。
ナトリウムイオン      130〜160mEq/L
カリウムイオン        2.5〜4.5mEq/L
カルシウムイオン      2.0〜3.5mEq/L
マグネシウムイオン    1〜4mEq/L
塩素イオン            100〜150mEq/L
乳酸イオン、酢酸イオン及び重炭酸イオンからなる群から選ばれた少なくとも一種のイオン                    10〜40mEq/L
リン酸                0〜3mmol/L
還元糖                0〜5g/L。【００２０】
これらの各電解質イオン源(電解質イオンを与える化合物)としては、次のものを例示することができる。即ち、ナトリウムイオンの供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどを例示できる。カリウムイオンの供給源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどを例示できる。カルシウムイオンの供給源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどを例示できる。マグネシウムイオンの供給源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどを例示できる。塩素イオンの供給源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどを例示できる。重炭酸イオンの供給源としては、重炭酸ナトリウム(炭酸水素ナトリウム)が普通に利用できるが、炭酸ナトリウムも該供給源として利用することができる。また、リン酸としては、リン酸(H3PO4)自体のみならず、その塩、例えば、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム等を利用することができる。還元糖としては、ブドウ糖、マルトースなどが用いられる。これらの各電解質イオンを与える化合物、リン酸および還元糖は、いずれも入手容易な市販品、好ましくは日局方品を利用することができる。【００２１】
上記電解質イオン源とする各化合物は、通常無水物形態(NaCl、KCl、NaHCO3、CaCl2、MgCl2など)で用いられるが、特にこの無水物形態に限定されるものではなく、結晶水を有する形態、即ち水和物の形態、例えばCaCl2・2H2O、MgCl2・6H2O、MgSO4・7H2Oなどの形態で利用することもできる。これらの各水和物の本発明出血抑制剤中への配合重量は、無水物のそれらの場合とは異なるが、いずれの場合もこれらを配合して得られる出血抑制剤中の電解質イオン濃度が、前記範囲内になるように適宜決定すればよい。【００２２】
本発明出血抑制剤は、上記各成分を水に溶解させたものである。この出血抑制剤の調製に用いられる水は、例えば精製水(イオン交換水、逆浸透水など)、蒸留水などでよい。これらは殺菌乃至滅菌されているのが好ましい。【００２３】
本発明出血抑制剤は、上記組成とすることによって通常約6.8〜8.2、より好ましくは約7〜7.5のpHを有し、そのままで出血抑制剤として利用することができる。更に必要なら、適当なpH調整剤、例えば塩酸などの酸および水酸化ナトリウムなどのアルカリを用いてそのpHを調整することも可能である。【００２４】
本発明出血抑制剤には、更に必要に応じて他の電解質成分、例えば酢酸カリウム、グルコン酸カルシウムなど；他の糖質、例えばマルトース、キシリトール、トレハロースなど；その他例えば銅、亜鉛などの微量金属；カルニチンなどの医薬品成分などを適宜配合することもできる。更に、本発明出血抑制剤には、グルタチオン、ケトン体、ウロキナーゼなどの血栓溶解剤；硫酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシンなどの抗生剤；メトトレキサート(MTX)などの抗がん剤；アスコルビン酸等の医薬品成分を含ませることも可能である。【００２５】
(2)  本発明脳表血管出血抑制剤収容容器包装体
前記組成の本発明の脳表血管出血抑制剤は、全成分を同時に含む１剤の水溶液として用いても良く、或いは、２剤以上に分割して別々の容器に収容し、使用時に各容器内液を混合して用いても良い。【００２６】
特に、本発明の出血抑制剤が、重炭酸イオンを含む場合には、この重炭酸イオンが、液の滅菌時や保存中に一部分解して炭酸ガスを発生させ、その分解損失を来すと共に液のpHを上昇させる不利がある。従って、本発明出血抑制剤を収容する製品形態は、このような炭酸ガスの発生をできるだけ回避して、液pHの上昇を防止できるものであるのが好ましい。【００２７】
このような本発明出血抑制剤の好ましい製品形態(容器収容形態)としては、例えば連通可能な少なくとも2室を有する通気性プラスチック容器を、ガスバリア性を有する包装材で包装し、上記容器と包装材との空間部を炭酸ガス雰囲気とした容器包装体形態を挙げることかできる。【００２８】
このような少なくとも2室を有する複室容器包装体の形態においては、例えば、上記容器の一室(A室)に重炭酸イオンを含む液(A液)を収容し、他室(B室)に、カルシウムイオンと必要に応じて配合されるマグネシウムイオンを含む電解質液(B液)を収容し、更に必要に応じて添加配合される還元糖を、上記電解質液(B液)を収容した室に収容するかまたは上記2室とは別個の第三室(C室)に収容することができる。これらの各室内液は、使用時にそれらを混合することによって本発明出血抑制剤の組成とすることができる。また、必要に応じて配合されるリン酸は、例えば好ましくは重炭酸イオンを収容した室に同時に収容することができる。【００２９】
各室内液の各成分濃度および容積比は、特に限定されるものではなく、両者を混合して調製される液が、前記組成となるものとすればよい。上記形態に調製する代表的方法としては、次の方法を挙げることができる。即ち、注射用水に炭酸水素ナトリウムを溶解させてA液とする。該A液には塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを更に溶解させることができる。一方、注射用水に塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび必要ならば還元糖を溶解させてB液とする。このB液には更に塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムを溶解させることもできる。かくして得られる各室内液を、次いで例えば0.45μmメンブランフィルターで濾過した後、前記通気性プラスチック容器の各室に収容する。塩素イオンはＡ液およびＢ液のいずれに含有させてもよく、両液に含有させてもよい。【００３０】
上記した少なくとも2室を有する複室容器包装体を用いる場合には、重炭酸イオンを含む溶液と、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンを含む溶液とを異なる室に収容することによって、カルシウムイオン及び／又はマグネシウムイオンと重炭酸イオンからなる難溶性重炭酸塩の生成による沈殿発生を防止できる。【００３１】
尚、上記少なくとも2室を有する通気性プラスチック容器としては、既に知られている各種のもののいずれでもよい。その具体例としては、例えば2室の連通部を閉鎖する手段が設けられたもの(特公昭63-20550号公報、実公昭63-17474号公報)や2室を区画するシール部が押圧により連通しやすいもの(特開昭63-309263号公報、特開平2-4671号公報)などを例示できる。また上記容器の材質としては、医療用容器などに普通に用いられる各種のもの、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋された酢酸ビニルアルコールなどを例示できる。容器はこれら各材質の樹脂のブレンドからなっていてもよく、また各樹脂製フィルムなどの積層体からなっていてもよい。かくして得られる容器は、特に高圧蒸気滅菌または熱水滅菌に耐えられるものであるのが望ましい。【００３２】
本発明の脳表血管出血抑制剤を収容する容器の包装体は、上記通気性プラスチック容器を、ガスバリア性を有する包装材で包装し且つ上記容器と包装材との空間部を炭酸ガスを含むガス雰囲気とすることにより得られる。【００３３】
ここでガスバリア性を有する包装材としては、通常のものでよく、その具体例としては例えばポリエチレンテレフタレート(PET)、エチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)や，それらの材質に酸化ケイ素や酸化アルミニウムを蒸着させたものや、これら材質の組合せからなる多層フィルムからなるものなどを例示できる。これら包装材の形状、大きさなどは上記プラスチック容器を収容でき、その収容後に容器との間に炭酸ガス含有ガスを封入できる充分な空間部を有することを前提として特に制限されるものではない。通常上記空間部は、上記容器内容液量の約0.1〜0.8倍容積程度の大きさであるのが適当である。【００３４】
上記容器と包装材との空間部を炭酸ガス含有ガス雰囲気とするためには、例えば炭酸ガスと空気との混合ガスや炭酸ガスと窒素ガスとの混合ガスなどの炭酸ガス含有ガスを上記空間部に封入する方法を採用することができる。また、上記空間部に存在する酸素ガスを吸収してこれと等容積の炭酸ガスを放出する、炭酸ガス発生型脱酸素剤を、上記空間部に封入する方法も同様に採用することができる。この炭酸ガス発生型脱酸素剤としては、例えば三菱瓦斯科学株式会社製「エージレスG」や、凸版印刷株式会社製の鮮度保持剤Cタイプなどを有利に利用することができる。【００３５】
上記構成の採用によれば、容器と包装材との空間部に存在する炭酸ガスは、通気性プラスチック容器の器壁を通過してA液に吸収され、A液中の炭酸ガス分圧は該空間部の炭酸ガス分圧と平衡に達し、該炭酸ガスがA液のpH調整剤として作用する。【００３６】
本発明脳表血管出血抑制剤収容容器包装体は、好ましくは、更に容器と包装材との空間部に、該空間部の炭酸ガス濃度を検知してその変化に応じて色調が変化するpHインジケータ（ピンホール検知剤と呼ばれるものをも含む）を配置することができる。【００３７】
ここで、pHインジケータとは、上記空間部の炭酸ガス濃度の変化に応じて色調を変化させるものであればよい。これは、例えば炭酸塩含有液とpH指示薬とを小容器に収容したものなどを挙げることができる。それらの具体例は、例えばWO97/48365号パンフレットなどに詳述されているとおりである。【００３８】
上記pHインジケータ内液に添加配合されるpH指示薬は、インジケータ内液のpH変化を色調変化により指示できる各種の酸塩基指示薬から選択することができる。特に、該pH指示薬は、例えば包装体にピンホールが発生するなどの不測の事故によって薬液から炭酸ガスが発生して該薬液の有効性が損なわれるpH(製品の日局規格上限値)に相当する空間部の平衡炭酸ガス率における上記pHインジケータ内液のpH域付近で、鋭敏に色調変化(変色)するものであるのが好ましい。一般に、薬液の有効性が損なわれるpHは、アルカリ域にあり(例えば7%炭酸水素ナトリウム水溶液の規格上限値は、日局XIIIではpH8.6であり、その炭酸ガス率は約19%である)、これに比例するインジケータ内液のpHもアルカリ域(例えば0.28%炭酸水素ナトリウム水溶液のそれは7.0である)にあるため、上記pH指示薬は、かかる弱アルカリ域で色調変化するものであるのが好ましい。【００３９】
更に好ましいpH指示薬の特性は、(1)変色域が狭いこと、(2)発色強度が大きいこと、(3)変色の方向が適切であること(目立たない色から目立つ色へ)、(4)衛生性に優れること(物質自体の安全性が高く、移行性がないこと)、(5)安定性がよく、長期に亘って初期の変色能を保持することなどである。本発明ではこれらの性質を具備するpH指示薬の利用が望ましい。好ましいpH指示薬の具体例としては、例えばニュートラルレッド、アウリン、フェノールレッド、o-クレゾールレッド、α-ナフトールフタレイン、m-クレゾールパープル、オレンジI、フェノールフタレインなどを例示できる。これらの内でも、フェノールレッド(pH6.8〜8.4以上で黄色から赤色に変色)、o-クレゾールレッド(pH7.2〜8.8以上で黄色から赤色に変色)、m-クレゾールパープル(pH7.6〜9.2以上で黄色から紫色に変色)などは好適である。【００４０】
上記pH指示薬の濃度は、色調変化が目視観察しやすいものであればよく、例えばこれを上記インジケータ内液と共に封入される小容器の大きさ(液体層の厚み)などに応じて、約10〜2000ppmの範囲から選択されるのが好ましい。【００４１】
上記内液とpH指示薬とを封入した小容器は、常法に従って製造することができ、その際用いられる通気性プラスチック容器の材質は、前述した脳内血管出血抑制剤を収容する容器のそれと同等か、それ以上のガス透過性(通気性)を有するものであればよい。例えば上記小容器は、縦型３方シール機、縦型ピロー包装機、ロータリーパッカーなどを用いて、製袋、充填、シールを連続して行う方法により製造することができる。【００４２】
上記方法の利用の場合、特に小容器材質は、機械適性の点からラミネートフィルムであるのが好ましく、特に出血抑制剤収容容器としてポリエチレン製のものが用いられる場合は、ポリプロピレン(外側)とポリエチレン(内側)とのラミネートフィルムやポリ-4-メチル-1-ペンテン(外側)とポリエチレン(内側)とのラミネートフィルムであるのが好ましい。【００４３】
上記小容器の大きさと内液の容積については、小容器に内液を封入した際に、内液の量が少ないとインジケータの液体層の厚みが薄くなりすぎて、色調変化を目視判別し難くなる傾向があるので、この色調変化を容易に目視判別できるという特徴および出血抑制剤収容容器と包装材との大きさを勘案して、適宜決定することができる。【００４４】
作成されるpHインジケータは、その長期保存時に内液内で細菌が増殖して濁りが発生する場合がある。その防止乃至抑制のために、高圧蒸気滅菌を行うこともできる。またこれに代えて、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンなどの殺菌剤、ナリジクス酸、ノルフロキサシンなどの抗菌剤、パラオキシ安息香酸エステル、ベンジルアルコールなどの保存剤などを適宜添加配合することもできる。【００４５】
該小容器の空間部への配置は、単に出血抑制剤収容容器と該小容器とを一緒に包装材にて包装することにより行うことができる。その配置位置は、該小容器が包装材による包装後にも外部から目視できる限り特に限定はない。かくして、脳表血管出血抑制剤のpH変化を目視判別できる改良された包装体を得ることができる。【００４６】
また、上記構成の出血抑制剤収容容器包装体において、ｐＨインジケータとして、ｐＨ指示薬、結合剤（増粘剤）及び溶媒を含む炭酸ガス検知用インキ組成物を用いてもよい。斯かるインキ組成物を用いて脳表血管出血抑制剤収容容器と包装材との空間部に炭酸ガス濃度検知のための指示部を設けることにより、炭酸塩含有液とpH指示薬とを小容器に収容したｐＨインジケータを用いる場合と同様に、出血抑制剤のpH変化を目視判別することが可能となる。該インキ組成物は、例えば、該インキ組成物を塗布したプラスチックフィルムを空間部に配置する方法、包装材の内面に該インキ組成物を塗布する方法、脳表血管出血抑制剤収容容器の外面に該インキ組成物を塗布する方法などの各種の方法によって、炭酸ガス検知のための指示部として利用できる。この様な炭酸ガス検知用インキ組成物及び該組成物の適用方法の具体例は、WO01/44385号パンフレットなどに詳述されている通りである。【００４７】
本発明において、脳表血管出血抑制剤の容器(容器各室)への充填、滅菌、包装材による包装、空間部を炭酸ガス雰囲気とする手段などは、通常の注射液の製造方法において採用されるそれらと同様であり、同様にして容易に実施することができる。【００４８】
本発明の脳表血管出血抑制剤収容容器包装体の好ましい一実施態様は、添付図面(図1)に示す通りである。これは連通可能なシール部6で区画された二室を有する通気性プラスチック容器2と、該容器を包装したガスバリア性包装材3とからなり、該容器と包装材との空間部4は炭酸ガスを含む雰囲気とされ、pHインジケータ5が配置されている。上記容器2の各室には、混合後に本発明の脳表血管出血抑制剤の組成となる液剤1が封入されている。【００４９】
本発明包装体製品は、上記構成を採用することによって、プラスチック製容器の利用に基づく破損しにくく大容量化が容易で、軽量化を図り得る利点；2室を有する容器としたことに基づく沈殿発生、着色などの問題を確実に回避できる利点；およびガスバリア性包装材の利用と空間部を炭酸ガス雰囲気としたことに基づく、脳表血管出血抑制剤(重炭酸イオンを含む液)から発生する炭酸ガスの大気中への揮散防止や、これによって液pH値を一定値に保持できる利点などが保証される。また、前記したようなpHインジケータを配置した本発明の脳表血管出血抑制剤収容容器包装体では、更に、長期保存時や包装材におけるピンホール発生などのトラブルによる液pH変化およびこれに伴われる劣化を、容易に目視確認できる利点がある。更に、本発明包装体製品は、上記いずれの場合も通常の操作で容易に製造できる利点もある。【００５０】
また、本発明の脳表血管出血抑制剤は、ガスバリア性が付与された素材からなる薬液容器に収納して用いてもよい。この様なガスバリア性が付与された素材からなる薬液容器としては、ガスバリア性フィルムを含む多層構造のプラスチックフィルによって形成された容器を挙げることができる。斯かる構造の薬液容器としては、特開２００２−２３４１０２号公報、特開平５−８３１８号公報等に記載されているものを挙げることができる。例えば、内層と外層をそれぞれガス透過性フィルムであるポリエチレンフィルムとポリプロピレンフィルムで構成し、その層間にガスバリア性フィルムであるエチレンビニルアルコール共重合体(EVOH)を挟み込んだ構造の多層フィルムからなる容器を用いることができる。バリア性フィルムとしては、薬液を視認可能とするために透明フィルムを用いることが好ましい。尚、ガスバリア性が付与された薬液収容容器は、連通可能な少なくとも2室を有する容器であってもよい。【００５１】
また、ガスバリア性が付与された薬液収容容器のその他の例として、薬液容器を構成するガス透過性プラスチックフィルムの両面をバリア性フィルムで被覆した構造の容器を挙げることができる。この場合、ガス透過性プラスチックフィルムからなる薬液容器が２室からなる場合には、例えば、重炭酸イオンを含む液(A液)を収容する室のみをガスバリア性フィルムで被覆しても良い。バリア性フィルムは、薬液を視認できるように透明フィルムであることが好ましい。この様な薬液容器は、例えば、特開平１１−２７６５４７号公報、特開２００３−２６７４５１号公報、登録実用新案第３１１２３５８号公報等に記載されている。【００５２】
また、本発明の脳表血管出血抑制剤をガスバリア性が付与された薬液容器に収納する場合には、前述したｐＨ指示薬、結合剤（増粘剤）及び溶媒を含む炭酸ガス検知用インキ組成物を用いて、該容器本体の口部に炭酸ガス濃度検知のための指示部を設けてもよい。例えば、ガスを透過する封止体によって該容器本体の口部を封止すると共に、該封止体の外側をガスバリア性の被覆体によって剥離可能に密封し、該ガス透過性封止体と被覆体との間にガス検知体を配設した構造とすることができる。この様な構造とすることによって、該薬液容器の密封性が損なわれたときに、これを外部から容易に検知することができる。ガス検知体の具体的な配設方法としては、例えば、該ガス透過性封止体の外側に形成したガスバリア性被覆体の内面に上記インキ組成物を塗布する方法、この方法でインキ組成物を塗布した後、塗布面上に保護フィルムを貼る方法等の方法を挙げることができる。この様な口部に炭酸ガス検知のための指示部を設けた薬液容器は、例えば、特開２００５−３４９１８２号公報に記載されている通りである。【００５３】
(3)  本発明脳表血管出血抑制剤の適用
本発明の脳表血管出血抑制剤は、頭蓋内手術時に、頭蓋内又は脳脊髄腔内を洗浄又は灌流する方法によって使用できる。例えば、前述した連通可能な少なくとも2室を有する通気性プラスチック容器に収容された形態の本発明出血抑制剤を用いる場合には、用時に、上記2室を連通させて、両室内液を混合(または希釈)した後、実用に供することができる。【００５４】
具体的な使用態様の例としては、脳神経外科手術（穿頭・開頭手術）時に術野を洗浄する方法、神経内視鏡手術において灌流液として使用する方法等によって、本発明の脳表血管出血抑制剤を使用できる。この様な使用方法によれば、本発明の出血抑制剤以外の薬液、例えば、生理食塩水等を用いて洗浄乃至灌流を行う場合と比較して、脳表血管からの出血を顕著に抑制又は防止することができる。【００５５】
本発明の脳表血管出血抑制剤の使用量は、上記各手術における使用目的などに応じて適宜決定され、特に限定されるものではないが、通常、最大約4000ｍLを目安とされ、実際の手術時における医師の判断などにより増量され得る。その使用方法は、適用される手術の形式などにより適宜変更できる。例えば、スポイトやシリンジなどを用いて術野などに直接滴下する方法；術野などの必要な箇所にスプレーする(吹き付ける)方法；適当なチューブなどを利用して術野などの必要な箇所に一定の速度で流す（灌流する）方法；ガーゼ等に浸して、これを脳表などに載置して、その乾燥を防止する方法；凝固装置やドリル使用時にこれらの器具から滴下する方法；などを適宜採用できる。
【発明の効果】
【００５６】
本発明の脳表血管出血抑制剤によれば、頭蓋内手術などの脳神経外科領域において、脳表血管からの出血を効果的に防止乃至抑制することができる。その結果、頭蓋内手術時に、術野の鮮明な視野の確保や術後の障害の発生を抑制することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明脳表血管出血抑制剤収容容器包装体の好ましい一実施態様を示す概略図である。
【符号の説明】
【００５８】
1 本発明脳表血管出血抑制剤
2 通気性プラスチック製複室容器
3 ガスバリア性包装材
4 通気性プラスチック製複室容器2とガスバリア性包装材3との空間部
5 pHインジケータ
6 連通可能なシール部
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。【００６０】
実施例１
下記表１〜６に記載の各成分を注射用蒸留水に溶解して、本発明出血抑制剤１〜６を調製した。【００６１】
【表１】
2008096722.tif 000002
【００６２】
【表２】
2008096722.tif 000003
【００６３】
【表３】
2008096722.tif 000004
【００６４】
【表４】
2008096722.tif 000005
【００６５】
【表５】
2008096722.tif 000006
【００６６】
【表６】
2008096722.tif 000007
【００６７】
尚、本発明出血抑制剤１〜４及び６については、各表に記載した全成分を注射用蒸留水に溶解して一液性の出血抑制剤として調製した。【００６８】
本発明出血抑制剤５については、上記表５に上室液及び下室液として示される成分をそれぞれ秤量し、これらをそれぞれ注射用蒸留水に混合溶解して、上室液150mLおよび下室液350mLを調製した。得られた下室液を図1に示すような脳表血管出血抑制剤収容容器包装体の容器2(ポリエチレン製)の下室(ポート部につながる液取り出し口を有する室、図1では上部に描かれている)に、その液取り出し口より充填し、口部を密閉した。また、得られた上室液を密閉前の上室(上記下室と隔壁によって区画された室、吊り具部に隣接する室、図では下部に描かれている)に充填し、閉塞した。次いで、得られた容器を、高圧蒸気滅菌し、除水した後，pHインジケーター（特開平11-197215号公報の製造例５に記載のもの）と共に、ガスバリア性フィルム（商品名「ボブロンフィルム」、日本合成化学工業株式会社製、二軸延伸ポリビニルアルコールフィルム、厚み：14μm）により包装した。なお、包装は、18％炭酸−空気混合ガス約400mLを容器と包装材との空間部に400mL封入して行った。かくして、本発明出血抑制剤５を収容した脳表血管出血抑制剤収容容器包装体を得た。【００６９】
下記表７〜１２に、本発明出血抑制剤１〜６における電解質イオン濃度及びその他の成分の濃度を示す。本発明出血抑制剤５については、上室液と下室液とを混合して得られた混合液の濃度を示す。 【００７０】
【表７】
2008096722.tif 000008
【００７１】
【表８】
2008096722.tif 000009
【００７２】
【表９】
2008096722.tif 000010
【００７３】
【表１０】
2008096722.tif 000011
【００７４】
【表１１】
2008096722.tif 000012
【００７５】
【表１２】
2008096722.tif 000013
【００７６】
試験例１
下記の方法でマウス脳表洗浄モデルにおける出血抑制効果を検討した。【００７７】
まず、マウスをウレタンで麻酔し、脳定位固定装置に固定した。フィードバック式の体温維持装置により体温を３７℃に維持した。ドリルを用いて左頭頂骨に骨窓を作製した後、硬膜及びクモ膜を剥離した。この操作によって脳表の血管が切断され、脳表に多数の切断面が生じた。【００７８】
この脳表を生理食塩水（株式会社大塚製薬工場社製「大塚生食注」(Na+154mEq/LおよびCl-154mEq/L)）により１０分間灌流（排出速度100mL/hr）を行い、視野当たりの出血箇所数を実体顕微鏡下で計数した。【００７９】
続いて、灌流液を本発明出血抑制剤１〜３又は５に切り替えて、同様に２回目の灌流を１０分間行い、視野当たりの出血箇所数を計数した。尚、比較として、塩化カリウムを500 mL当たり0.104g（混合後の濃度2.8 mEq/L）添加した生理食塩水（Ｋ添加生理食塩水）を用いて同様にして２回目の灌流を行い、視野当たりの出血箇所数を計数した。【００８０】
以上の方法で求めた出血箇所数の計測結果を下記表１３に示す。【００８１】
【表１３】
2008096722.tif 000014
【００８２】
以上の結果から明らかなように、生理食塩水による灌流では多数認められた脳表からの出血について、本発明出血抑制剤１を用いて灌流を行った場合には、出血箇所数は約半数となり、本発明出血抑制剤２、３及び５を用いて灌流を行った場合には、出血が認められなかった。尚、Ｋ添加生理食塩水を用いて２回目の灌流を行った場合には、出血抑制効果は認められなかった。【００８３】
試験例２
下記表１２に示す出血抑制剤を用いて１回目の灌流及び２回目の灌流を行うこと以外は、試験例１と同様にして、マウス脳表洗浄モデルにおける出血抑制効果を検討した。【００８４】
以上の方法で求めた出血箇所数の計測結果を下記表１４に示す。【００８５】
【表１４】
2008096722.tif 000015
【００８６】
以上の結果から明らかなように、乳酸イオンを含有する本発明出血抑制剤３、酢酸イオンを含有する本発明出血抑制剤４、及び炭酸イオンを含有する本発明出血抑制剤５は、いずれも、優れた出血抑制効果を有するものであった。【００８７】
試験例３
試験例１と同様の方法で、各試験群について６匹ずつのマウスを用いてマウス脳表洗浄モデルにおける出血抑制効果を検討した。【００８８】
試験物質としては、本発明止血抑制剤３、本発明止血抑制剤５、及び生理食塩水（株式会社大塚製薬工場社製「大塚生食注」(Na+154mEq/LおよびCl- 154mEq/L)）を用いた。【００８９】
以上の方法で求めた出血箇所数の計測結果を下記表１５に示す。結果は、平均値及び標準偏差で表す。【００９０】
【表１５】
2008096722.tif 000016
【００９１】
以上の結果から、明らかなように、本発明出血抑制剤３及び５は、いずれも優れた止血抑制効果を有するものであった。【００９２】
試験例４
下記の方法でマウス脳表洗浄モデルにおける出血抑制効果を検討した。【００９３】
試験物質としては、本発明止血抑制剤１、本発明止血抑制剤６、生理食塩水（株式会社大塚製薬工場社製「大塚生食注」(Na+154mEq/LおよびCl- 154mEq/L)）、及び塩化カリウムを500 mL当たり0.104g（混合後の濃度2.8 mEq/L）添加した生理食塩水（Ｋ添加生理食塩水）を用いた。【００９４】
まず、マウスをウレタンで麻酔し、脳定位固定装置に固定した。フィードバック式の体温維持装置により体温を３７℃に維持した。尚、各試験群について、６匹ずつのマウスを用いた。【００９５】
次いで、ドリルを用いてマウスの左頭頂骨に骨窓を作製し、試験物質による150mL/Hrの洗浄速度での洗浄下で、硬膜及びクモ膜を剥離した。この操作によって脳表の血管が切断され、脳表に多数の切断面が生じた。【００９６】
骨窓作製終了後に、洗浄速度を100mL/hrに切り替えて、１０分間灌流を行い、視野当たりの出血箇所数を実体顕微鏡下で計数した。【００９７】
以上の方法で求めた出血箇所数の計測結果を下記表１６に示す。結果は、平均値及び標準偏差で表す。【００９８】
【表１６】
2008096722.tif 000017
【００９９】
以上の結果から、本発明止血抑制剤１及び６は、いずれもＫ含有整理食塩水及び生理食塩水と比較して優れた止血抑制効果を有するものであり、特に、カリウムイオンとカルシウムイオンの両方を含む本発明出血抑制剤１は、良好な出血抑制効果を有することが認められた。
【図１】
2008096722.tif 000018
【国際調査報告】
2008096722.tif 000019
2008096722.tif 000020
2008096722.tif 000021
2008096722.tif 000022