(57)【要約】【解決手段】発明者等は、EP4受容体アゴニストについて鋭意検討した結果、ピリドン環の１位がカルボキシル基などの酸性基を有する基で置換され、６位が低級アルキル、低級アルキレン、エーテル又はチオエーテルを介して芳香環基と結合していることを特徴とする新規なピリドン化合物が、良好なEP4受容体アゴニスト作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明化合物は、良好なEP4受容体アゴニスト作用、及びラット後肢血流増加作用を有することから、医薬、殊に末梢動脈閉塞症の治療剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化２２】
2008149965.tif 000093
[式中、
A環は、アリール又はヘテロアリールを示し、
X1及びX2は、同一又は互いに異なって、単結合、-O-又は-S-を示し、
L1は、置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
L2は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン又は低級アルケニレンを示し、
R1は、R6又は下記式（II）で示される基を示し、
【化２３】
2008149965.tif 000094
B環は、アリール又はヘテロアリールを示し、
R6は、-CO2R0、-CN、-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-S(O)2-N(R0)-R8、-N(R0)-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-R8、下記式（III）又は(IV)の基、
【化２４】
2008149965.tif 000095
或いは下記式（V）〜（XIV）の何れかの基を示し、
【化２５】
2008149965.tif 000096
R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルを示し、
R8は、H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-O-C(O)-R0又は-(低級アルキレン)-CO2R0を示し、
Jは、単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレンを示し、
R2及びR7は、同一又は互いに異なって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-O-(シクロアルキル)、-O-(低級アルキレン)-OR0、-N(R0)2、モルホリル、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルケニレン)-R0又は-O-C(O)-R0を示し、
m及びnは、同一又は互いに異なって、0乃至3の整数を示し、
R3、R4及びR5は、同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、-CN、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-S(O)2R0、又は-C(O)N(R0)2を示す。
但し、{6-[(3-メチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}酢酸メチルを除く。]
【請求項２】
A環がフェニルであり、-X1-L2-X2-が低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-及び-(低級アルキレン)-S-からなる群より選択される基であり、R1が式（II）で示される基であり、R4がHであり、R3及びR5がそれぞれ同一又は互いに異なって、H、Cl、Br又はシクロプロピルであり、B環がフェニルであり、Jが単結合であり、R6が-CO2Hである、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-イソプロピルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[2-(2-エトキシフェニル)エチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-イソプロピルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{(E)-2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(3-プロピルフェノキシ)メチル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(2-イソプロポキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(E)-2-(3-プロポキシフェニル)ビニル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3-クロロ-5-シクロプロピル-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{5-クロロ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、及び
4-{2-[5-クロロ-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({ [3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルファニル}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[5-ブロモ-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(2-エトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、及び
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-エトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する末梢動脈閉塞症予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項７】
末梢動脈閉塞症の予防若しくは治療剤の製造のための請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる末梢動脈閉塞症の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に末梢動脈閉塞症治療剤として有用な新規なピリドン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢動脈閉塞症は動脈硬化、血栓形成により動脈が狭窄・閉塞し、末梢、特に下肢が阻血状態に陥り、冷感、間歇性跛行、疼痛、下肢の潰瘍・壊死などの症状を呈する疾患である。末梢動脈閉塞症の診断と治療について、『下肢閉塞性動脈硬化症の診断・治療指針II（Trans Atlantic Inter-Society Consensus for Management of Peripheral Arterial Disease(ＴＡＳＣ)II）』（Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg, 2007, 33(1), S1）がガイドラインを示している。下肢症状の改善には、阻血部への血流改善が重要であり、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれる。薬物療法としては血管拡張作用や血小板凝集阻害作用を有する薬剤が用いられている。【０００３】
PGE2はアラキドン酸カスケードの代謝物の一つとして知られている。PGE2は発痛増強作用、炎症促進作用、炎症抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用、血管新生作用など種々の生理活性を示す。PGE2の受容体にはEP1、EP2、EP3およびEP4の4種類のサブタイプが存在することが明らかとなっており、これらは種々の組織に広く分布している。EP1受容体の活性化は細胞内Ca2+の増加を引き起こすと考えられている。EP3受容体は異なったセカンドメッセンジャー系経路を持つ受容体が存在する。EP2およびEP4受容体の活性化はアデニル酸シクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させると考えられている（Phsiol. Rev., 1999, 79, 1193）。【０００４】
EP4受容体はcAMP増加を介し、血管平滑筋の弛緩に関与している（Br. J. Pharmacol., 2001, 134, 313）。また、血小板においてもEP4受容体の発現（Circulation, 2001, 104, 1176）、およびPGE2によるcAMP増加作用（Prostaglandins, 1996, 52, 175）が認められていることから、EP4を介して血小板凝集阻害作用を示すことが示唆される。このことから、EP4アゴニストは血流改善作用を示す末梢動脈閉塞症治療薬として期待される。この他にも、EP4受容体は、腎血流増加（Am. J. Physiol. 279, F755, 2000）、メサンギウム細胞増殖抑制（Kid. Int., 1999, 56, 589）、炎症性サイトカイン産生抑制（Biochem. Pharmacol., 2001, 61, 1153）、骨形成（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 99, 4580）、胃腸粘液の分泌（Gastroenterology, 1999, 117, 1352）、眼圧調節（特許文献1-5）などに関わっているとされていることから、腎疾患、炎症性疾患、骨疾患、胃粘膜保護、緑内障等の治療薬としても有用であると考えられる。【０００５】
特許文献１では、下記式（Ａ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。
【化１】
2008149965.tif 000002
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００６】
特許文献２では、下記式（Ｂ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。
【化２】
2008149965.tif 000003
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００７】
特許文献３では、下記式（Ｃ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、骨粗鬆症等の治療に有用であることが報告されている。
【化３】
2008149965.tif 000004
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００８】
特許文献４では、下記式（Ｄ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、炎症性腸疾患等の治療に有用であることが報告されている。
【化４】
2008149965.tif 000005
（式中の記号は、当該公報参照。）【０００９】
特許文献５では、下記式（Ｅ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、緑内障、高眼圧症等の治療に有用であることが報告されている。
【化５】
2008149965.tif 000006
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１０】
特許文献６では、下記式（Ｆ）で示される化合物が、EP4受容体アゴニスト作用を有し、骨粗鬆症及びその他骨疾患の治療に有用であることが報告されている。
【化６】
2008149965.tif 000007
（式中の記号は、当該公報参照。）
また、ピリドン誘導体として以下の化合物が報告されている。【００１１】
特許文献７では、下記式（Ｇ）で示される化合物が、植物病害防除剤として有用であることが報告されている。また、合成中間体として下記式（Ｇ−１）で示される化合物が有用であることが報告されている。しかしながら、医薬としての有用性に関する開示も示唆もない。
【化７】
2008149965.tif 000008
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１２】
特許文献８では、下記式（Ｈ）で示される広範な化合物が、LXR調節作用を示し、高コレステロール血症、糖尿病等の治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明に含まれる具体的な化合物の記載はない。また、EP4受容体に対する作用及び末梢動脈閉塞症に対する有用性に関する記載はない。
【化８】
2008149965.tif 000009
（式中の記号は、当該公報参照。）【００１３】
【特許文献１】国際公開第2005/116010号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2007/014454号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007/014462号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2006/052630号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2006/014207号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2006/080323号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第535980号明細書
【特許文献８】国際公開第2003/059884号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、新規なプロスタグランジンEP4受容体の選択的アゴニスト作用を有する医薬、殊に末梢動脈閉塞症治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者等は、プロスタグランジンEP4受容体の選択的アゴニストについて鋭意検討した結果、ピリドン環の1位が酸性基を有する基で置換され、６位が結合部を介して芳香環基と結合していることを特徴とする新規なピリドン誘導体が優れたEP4受容体アゴニスト作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化９】
2008149965.tif 000010
[式中、
A環は、アリール又はヘテロアリールを示し、
X1及びX2は、同一又は互いに異なって、単結合、-O-又は-S-を示し、
L1は、置換されていてもよい低級アルキレンを示し、
L2は、それぞれ置換されていてもよい低級アルキレン又は低級アルケニレンを示し、
R1は、R6又は下記式（II）で示される基を示し、
【化１０】
2008149965.tif 000011
B環は、アリール又はヘテロアリールを示し、
R6は、-CO2R0、-CN、-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-S(O)2-N(R0)-R8、-N(R0)-C(O)-N(R0)-S(O)2-R8、-C(O)-N(R0)-R8、下記式（III）又は(IV)の基、
【化１１】
2008149965.tif 000012
或いは下記式（V）〜（XIV）の何れかの基を示し、
【化１２】
2008149965.tif 000013
R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルを示し、
R8は、H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルキレン)-O-C(O)-R0又は-(低級アルキレン)-CO2R0を示し、
Jは、単結合、低級アルキレン又は低級アルケニレンを示し、
R2及びR7は、同一又は互いに異なって、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-(ハロゲノ低級アルキル)、-O-(シクロアルキル)、-O-(低級アルキレン)-OR0、-N(R0)2、モルホリル、-(低級アルキレン)-OR0、-(低級アルケニレン)-R0又は-O-C(O)-R0を示し、
m及びnは、同一又は互いに異なって、0乃至3の整数を示し、
R3、R4及びR5は、同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、-CN、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-S(O)2R0、又は-C(O)N(R0)2を示す。
但し、{6-[(3-メチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}酢酸メチルを除く。]【００１６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する末梢動脈閉塞症予防用若しくは治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する末梢動脈閉塞症治療剤に関する。
また、本発明は、末梢動脈閉塞症治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる末梢動脈閉塞症治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物は、EP4受容体アゴニスト作用を有することから、末梢動脈閉塞症等の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、さらに好ましくは、メチル、エチルである。【００１９】
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンである。【００２０】
「低級アルケニレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C2-6アルケニレン、具体的には、ビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン基等である。より好ましくはC2-4アルケニレンであり、さらに好ましくは、ビニレン、プロペニレンである。【００２１】
「シクロアルキル」として好ましくはC3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル基等である。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。【００２２】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。好ましくは１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルであり、さらに好ましくは、トリフルオロメチルである。【００２３】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、より好ましくはフェニル又はナフチル、さらに好ましくはフェニルである。【００２４】
「ヘテロアリール」とは、i）O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の単環ヘテロアリール、ii）当該単環ヘテロアリールと、単環ヘテロアリール及びベンゼン環からなる群より選択される１又は２個の環とが縮環し形成される、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二環式8〜10員ヘテロ環及び三環式１１〜１４員ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子であるS又はNが酸化されオキシドを形成してもよい。好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリルであり、より好ましくは、ピリジル、フリル、チエニルである。【００２５】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。【００２６】
L1における置換されていてもよい「低級アルキレン」における置換基として、好ましくは、ハロゲンである。
L2におけるそれぞれ置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」における置換基として、好ましくは、ハロゲン及び-OR0からなる群より選択される基である。【００２７】
「EP4受容体の選択的アゴニスト」における「選択的」とは、後述の試験例３に示すアゴニスト作用が、プロスタグランジン受容体のサブタイプEP1、EP2、EP3よりもEP4において高いことを意味する。そのアゴニスト作用の差は好ましくは５倍、より好ましくは１０倍、更に好ましくは１００倍以上である。【００２８】
本発明の化合物として好ましい態様を以下に示す。
（１）A環として、フェニルである。
（２）-X1-L2-X2-として好ましくは、低級アルキレン、-低級アルキレン-O-又は-低級アルケニレン-である。また、別の態様としては、-X1-L2-X2-は、低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-又は-(低級アルキレン)-S-であり、更に別の態様としては、C2-4アルキレン、C2-4アルケニレン、-CH2-O-又は-CH2-S-である。
（３）L1として、直鎖のC2-6アルキレンである。
（４）B環として、フェニルである。
（５）R1として、-CO2R0又は、-CO2R0で置換されているフェニルである。また、別の態様としては、R1は式（II）で示される基である。
（６）R3として、H又はハロゲンであり、別の態様としてはハロゲンである。また、更に別の態様としてR3はH、Cl、Br又はシクロプロピルである。
（７）R4として、Hである。
（８）R5として、H又はハロゲンであり、別の態様としてはハロゲンである。また、更に別の態様として、R5はH、Cl、Br又はシクロプロピルである。
（９）mとして、1又は2である。
（１０）R6として、ある態様としては-CO2H又は式（IV）で示される基である。また、別の態様として、R6は-CO2Hである。
（１１）Jとして、ある態様としては単結合である。
別の好ましい態様としては、上記（１）〜（１１）に記載の各好ましい態様の組合せからなる化合物が挙げられ、例えば下記（１２）に示す化合物である。【００２９】
（１２）A環がフェニルであり、-X1-L2-X2-が低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-及び-(低級アルキレン)-S-からなる群より選択される基であり、R1が式（II）で示される基であり、R4がHであり、R3及びR5がそれぞれ同一又は互いに異なって、H、Cl、Br又はシクロプロピルであり、B環がフェニルであり、Jが単結合であり、R6が-CO2Hである化合物。【００３０】
また、本発明に包含される具体的化合物として、下記の（１３）及び（１４）に示される群から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩が挙げられる。
（１３）4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-イソプロピルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[2-(2-エトキシフェニル)エチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-イソプロピルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{(E)-2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(3-プロピルフェノキシ)メチル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(2-イソプロポキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(E)-2-(3-プロポキシフェニル)ビニル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3-クロロ-5-シクロプロピル-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3-クロロ-5-シクロプロピル-2-オキソ-6-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{5-クロロ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、及び
4-{2-[5-クロロ-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸。
（１４）4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({ [3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルファニル}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-{2-[5-ブロモ-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、
4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-イソプロピルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(2-エトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-エチルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸、
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-{(E)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ビニル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸、及び
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-エトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸。【００３１】
式（I）の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、これら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、或いは混合物も包含する。
また、式（I）の化合物は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)-体、(S)-体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、式（I）の化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、-OH、-CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００３２】
また、式（I）の化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、式（I）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００３３】
（製造法）
式（I）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2007年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（I）の化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた式（I）の化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００３４】
（第１製法）
【化１３】
2008149965.tif 000014
（式中、Lv1は脱離基を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させ、式（I）の化合物を得る方法である。ここで、Lv1における脱離基としては、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン(DCE)、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル、水、或いはこれらの混合物が挙げられる。水素化ナトリウム、水素化リチウム、n-ブチルリチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムハライド塩等の相間移動触媒や、リチウムハライド等のリチウム塩の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００３５】
（第２製法）
【化１４】
2008149965.tif 000015
（式中、Lv2は脱離基を意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（３）と化合物（４）とを反応させ、X2が-O-である本発明化合物（I-a）を得る方法である。ここで、Lv2における脱離基としては、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、或いはこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。【００３６】
（第３製法）
【化１５】
2008149965.tif 000016
（式中、Y-はCl-、Br-等のカウンターアニオンを意味する。以下同様。）
本製法は、化合物（５）と化合物（６）とを反応させ、-X1-L2-X2-がビニレンである本発明化合物（I-b）を得る方法である。
反応は、化合物（５）と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム等が挙げられる。【００３７】
（第４製法）
【化１６】
2008149965.tif 000017
本製法は、化合物（I-b）に金属触媒存在下、水素添加することにより、-X1-L2-X2-がエチレンである本発明化合物（I-c）を得る方法である。
反応は、化合物（I-b）を、触媒および水素供給源の存在下、反応に不活性な溶媒中、室温下から加熱下、好ましくは室温下において、通常1時間〜3日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、アルコール類、エステル類、エーテル類、芳香族炭化水素類或いはこれらの混合物が挙げられる。触媒としては、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金等が挙げられる。水素供給源としては、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン等が挙げられる。【００３８】
（第５製法）
【化１７】
2008149965.tif 000018
（式中、R9は、R6に示される基の対応するNの置換基を意味する。）
本製法は、化合物（I-d）と化合物（７）を反応させ、本発明化合物（I-e）を得る方法である。
本反応では、化合物化合物（I-d）と化合物（７）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、DCM、DCE若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DME等のエーテル類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）(HOBt)を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、DIPEA若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（I-d）を反応性誘導体へ変換した後に化合物（７）と反応させる方法も用いることができる。化合物（I-d）の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、CDI、HOBt等と縮合して得られる種々の活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（７）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。【００３９】
（第６製法：その他の製法）
更に、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた式（I）の化合物から公知の加水分解、アミド化、酸化、還元、アルキル化等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば以下の反応、後述の実施例に記載の方法、当業者にとって自明な方法、あるいはそれらの変法を適用することによって製造することができる。【００４０】
製法６−１：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。
反応は、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、ピリジン、水、等の溶媒中或いはこれらの混合溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。【００４１】
(原料化合物の製法)
式（I）の化合物の製造に使用する原料は、例えば、下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法又は当業者にとって自明な方法、或いはそれらの変法を適用することによって製造することができる。【００４２】
(原料合成１)
【化１８】
2008149965.tif 000019
第一工程
化合物（７）と化合物（２）を反応させることにより、化合物（８）を得ることができる。
反応は、第１製法と同様にして行なうことができる。
第二工程
化合物（８）をブロモ化することにより、化合物（９）を得ることをできる。
反応は、化合物（８）とN-ブロモスクシンイミド(NBS)を、2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）(AIBN)、過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、加熱下に行うことができる。【００４３】
(原料合成２)
【化１９】
2008149965.tif 000020
（式中、Rは低級アルキルを、Mはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を意味する。以下同様。）
第一工程
化合物（９）と化合物（１０）を反応させることにより、化合物（１１）を得ることができる。
反応は、化合物（９）と化合物（１０）とを、等量若しくは一方を過剰量用い、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、アセトン等の溶媒中、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物（１０）の代わりに対応するカルボン酸化合物を用い、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下に反応を行うこともできる。
第二工程
化合物（１１）を加水分解して、化合物(１２)を得ることができる。
反応は、製法６−１と同様にして行うことができる。
第三工程
化合物（１２）を酸化して、化合物(５)を得ることができる。
反応は、化合物（１２）と二酸化マンガン等の酸化剤を用いて、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、室温下乃至加熱下に行なうことができる。【００４４】
(原料合成３)
【化２０】
2008149965.tif 000021
化合物（１２）は、化合物（９）を加水分解することによっても得ることができる。
反応は、化合物（９）を、セライト存在下、エーテル類及び水の混合溶媒中、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。【００４５】
(原料合成４)
【化２１】
2008149965.tif 000022
化合物（５）は、化合物（９）とトリメチルアミンオキシド等の３級アミンオキシドを反応させることによっても得ることができる。
反応は、化合物（９）とトリメチルアミンオキシド等の３級アミンオキシドを、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、室温乃至加熱還流下に行うことができる。【００４６】
式（I）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。【００４７】
式（I）の化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例１  ラットEP4受容体親和性評価試験
（１）細胞培養および遺伝子導入
ラットEP4受容体cDNAを発現ベクター（pCDNA3.1-V5-His-topo、インビトロジェン社製）へサブクローニングし、ラットEP4発現ベクターを作製した。HEK293細胞をコラーゲンタイプI処理の15 cm ディッシュ（旭テクノグラス社製）に70%コンフルエントまで培養した。1.2 mL/ディッシュのOpti-MEM培地と60 μL/ディッシュの遺伝子導入試薬（Lipofectamine 2000、インビトロジェン社製）を混和し、室温で5分静置した後、15 μg/ディッシュのラットEP4受容体発現ベクターを添加し、室温で30分静置した。この遺伝子導入試薬混合液をディッシュに添加して、20-24時間培養した。細胞培養はCO2インキュベーター（37℃、5% CO2）内で行った。
（２）膜画分の調製
培地を吸引除去し、15 cm ディッシュあたり10 mLの冷却PBSを加えてセルスクレーパーを用いて細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄（1,200 rpm、4℃、5分）した後、ディッシュあたり6 mLの冷却20 mM Tris-HCl（pH7.4；ナカライテスク社製、5 mM EDTAを含む）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジェナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20分、4℃）した。得られた沈殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁し、再びポリトロンを用いてホモジェナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20分、4℃）した。得られた沈殿をディッシュあたり1 mLとなるように50 mM HEPES（pH7.5；同人化学研究所製）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジェナイズして膜画分として-80℃凍結保存した。このとき一部をタンパク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測定はプロテインアッセイ染色液（バイオ・ラッド ラボラトリーズ社製）を用い、添付の標準プロトコールに従って二重測定で行った。
（３）受容体結合実験
[3H]PGE2 50 μL（最終濃度0.3 nM；パーキンエルマー社製）、ラットEP4発現細胞から調製した膜画分100 μL（20 μg/ウェル）及び試験化合物50 μLを96ウェルマイクロプレート（住友ベークライト社製）上に混和し、室温にて1時間インキュベートした後、セルハーベスター（FilterMateハーベスター、パーキン エルマー社製）を用いてマイクロプレート（UniFilter-96 GF/B、パーキンエルマー社製）上に吸引ろ過し、300 μL/ウェルの冷却アッセイ緩衝液（50 mM HEPES、10 mM MgCl2）にて3回洗浄した。[3H]PGE2及び膜画分の希釈はアッセイ緩衝液にて、試験化合物および非標識PGE2の希釈はジメチルスルホキシド及びアッセイ緩衝液にて行った。UniFilter-96 GF/Bは予め200 μL/ウェルの冷却アッセイ緩衝液にて2回洗浄して馴染ませた。ろ過後のUniFilter-96 GF/Bは乾燥機にて一晩乾燥させ、液体シンチレーションカクテル（MicroScint-20、パーキンエルマー社製）50 μL/ウェルを加えた後、マイクロプレート用液体シンチレーションカウンター（TopCount、パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。非特異的結合の測定には非標識PGE2（最終濃度1 μM；ケイマンケミカル社製）を添加した。測定はすべて二重測定で行い、特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を差し引いて求めた。
上記試験方法に従い、本発明化合物のラットEP4受容体親和性(Ki)を測定した。本発明の代表的実施例化合物のKi値を以下に示す。尚、Exは実施例化合物番号を意味する。
【表１】
2008149965.tif 000023
【００４８】
また、特許文献１の24ページ記載の実施例化合物4-(2-{3-ブロモ-5-クロロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}エチル)安息香酸を同様にして記試験例１の方法で評価したところ、そのKi値は27 nMであった。【００４９】
試験例２  ラットEP4受容体アゴニスト作用
アゴニスト活性はラットEP4受容体発現細胞におけるcAMP増加作用により評価した。ラットEP4受容体発現ベクターをCHO-K1細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社）に導入し、ラットEP4受容体安定発現細胞株を作製した。この細胞を96ウェルマイクロプレートに2x104細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。各ウェルの培地を吸引除去し、アッセイ培地（2 μMインドメタシン、0.1%ウシ血清アルブミンを含有するα-MEM）100 μL/ウェルを加え、37℃にて1時間インキュベートした。再び培地を吸引除去し、試験化合物および1 mM IBMX（3-イソブチル-1-メチルキサンチン）を含むアッセイ培地100 μL/ウェルに置換した。37℃にて30分間インキュベートした後、培地を吸引除去し、細胞溶解液（0.2％Triton-X100を含有するリン酸緩衝生理食塩水）100 μL/ウェルを加え、プレートを10分間振盪した。cAMPフェムト2キット（シーアイエス・バイオ・インターナショナル社製）を用いて、細胞溶解液中のcAMP濃度を測定した。
上記測定の結果、1 μMのPGE2によるcAMP増加作用を100%とした時、試験化合物Ex２及びEx４は、10 μMにおいて30%以上のcAMP増加作用を示した。
以上に示したように、これらの化合物はラットEP4受容体アゴニスト作用を有することが確認された。【００５０】
試験例３  選択性評価：ラットプロスタグランジンEP受容体アゴニスト作用・アンタゴニスト作用
（１）ラットEP1及びラットEP3受容体アゴニスト作用・アンタゴニスト作用
ラットEP1又はラットEP3β受容体安定発現細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR、モレキュラーデバイス社製）により細胞内Ca2+濃度を測定した。アゴニスト活性は試験化合物による細胞内Ca2+上昇作用により、アンタゴニスト活性はPGE2による細胞内Ca2+上昇作用に対する試験化合物の抑制作用により評価した。
ラットEP1又はEP3β受容体のcDNAは発現ベクター（pCDNA3.1-V5-His-topo、インビトロジェン社製）へサブクローニングした。この発現ベクターをHEK293細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社）へ導入し，ラットEP1またはEP3β受容体安定発現細胞株を作製した。この細胞を96ウェルポリ-D-リジン処理ブラックウォールクリアボトムプレート（ベクトン・ディッキンソン社製）に2-3x104細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。細胞内Ca2+濃度の測定はFLIPRカルシウム3アッセイキット（モレキュラーデバイス社製）により行った。各ウェルの培地を吸引除去し、ローディングバッファー（20 mM HEPES-NaOH (pH7.4)、2.5 mMプロベネシド、0.1%ウシ血清アルブミン、色素を含有するハンクス平衡塩溶液）に置換後、室温にて3時間インキュベートし色素をロードした。アゴニスト作用評価の場合、試験化合物を添加後の細胞内Ca2+濃度の最大値と添加前値の差から細胞内Ca2+濃度の変化を求めた。アンタゴニスト作用を評価する場合は、試験化合物を5分間インキュベートした後、PGE2を添加し、PGE2による細胞内Ca2+濃度の変化を求めた。
（２）ラットEP2受容体アゴニスト作用・アンタゴニスト作用
ラットEP2受容体は安定発現細胞を用いてcAMPアッセイを行った。アゴニスト活性は試験化合物によるcAMP増加作用により、アンタゴニスト活性はPGE2によるcAMP増加作用に対する試験化合物の抑制作用により評価した。
ラットEP2受容体cDNAを発現ベクター（pCDNA3.1-V5-His-topo、インビトロジェン社製）へサブクローニングした。この発現ベクターをCHO-K1細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社）に導入し、ラットEP2受容体安定発現細胞株を作製した。この細胞を96ウェルマイクロプレートに0.5x104細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。各ウェルの培地を吸引除去し、アッセイ培地（2 μMインドメタシン、0.1%ウシ血清アルブミンを含有するα-MEM）100 μL/ウェルを加え、37℃にて1時間インキュベートした。再び培地を吸引除去し、試験化合物および1 mM IBMXを含むアッセイ培地100 μL/ウェルに置換した。37℃にて30分間インキュベートした後、培地を吸引除去し、細胞溶解液（0.2％Triton-X100を含有するリン酸緩衝生理食塩水）100 μL/ウェルを加え、プレートを10分間振盪した。cAMPフェムト2キット（シーアイエス・バイオ・インターナショナル社製）を用いて、細胞溶解液中のcAMP濃度を測定した。【００５１】
試験例4  RAW264.7細胞におけるLPS誘発TNF-α産生抑制作用
マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7は96ウェルマイクロプレートに5x104細胞/ウェルで播種し、翌日実験に用いた。各ウェルの培地を吸引除去し、アッセイ培地（10 μMロリプラムを含有するD-MEM）90 μL/ウェルに置換した。37℃にて1時間インキュベートした後、試験化合物を含むアッセイ培地10 μL/ウェルを添加し、37℃にて30分インキュベートした。更に、LPS 100 ng/mLを含むアッセイ培地10 μL/ウェルを添加し、1.5時間後の各ウェルのアッセイ培地中のTNF-α濃度を測定した。測定はBD OptEIAマウス TNF ELISAセット（ベクトン・ディッキンソン社製）を用い、添付の方法に従って行った。【００５２】
試験例５  in vivoラットTNF-α産生抑制作用
SD系雄性ラットにLPS（10 μg/kg）を尾静脈内投与し，投与90分後に腹部大静脈からヘパリン採血し血漿を調製した。試験化合物はLPS投与1時間前に経口投与した。血漿中のTNF-α量はBD OptEIAラットTNF ELISA セット（ベクトン・ディッキンソン）を用い、添付の方法に従って測定した。対照群（溶媒投与）における血漿中TNF-α量からの試験化合物による抑制率を求めた。
上記試験例４及び試験例５でいくつかの本発明化合物を評価した結果、これらの化合物はTNF-α産生抑制作用を示したことから、抗炎症作用を有することが確認された。【００５３】
試験例６  麻酔ラット後肢血流増加作用
Wistar系雄性ラットを用いた。試験化合物を経口投与し、その2時間後、後肢血流をレーザー血流画像化装置（PIM II、インテグラル社製）を用いて測定した。測定の20分前に、ペントバルビタール60 mg/kgを腹腔内投与し麻酔を施した。
いくつかの式（I）の化合物を評価した結果、これらの化合物は血流増加作用を示すことが確認された。例えば、実施例５、１６１、１９４及び２００の化合物は、1 mg/kgを経口投与で、120%以上の血流増加作用を示すことが確認された。また、特許文献１の24ページ記載の実施例化合物4-(2-{3-ブロモ-5-クロロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}エチル)安息香酸を上記試験例６に示す方法で評価したところ、120％以上の血流増加作用を示す最低有効用量は3 mg/kgであった。【００５４】
上記の各試験の結果、式（I）の化合物はEP4受容体アゴニスト作用を有すること及び抗炎症作用、血流増加作用を示すことが確認された。このことから、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎などの末梢動脈閉塞症ならびに末梢循環障害に基づく種々の症状（腰部脊柱管狭窄症に伴う間歇性跛行・下肢しびれ、レイノー症候群、勃起不全等）、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性疾患、腎炎、腎不全等の腎疾患、骨粗鬆症等の骨疾患、緑内障、高眼圧症等の眼疾患の治療剤として使用しうる。【００５５】
式（I）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００５６】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００５７】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００５８】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００５９】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００６０】
式（I）の化合物は、前述の式（I）の化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例に基づき式（I）の化合物の製法を更に詳細に説明する。式（I）の化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（I）の化合物の製法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（I）の化合物はこれらの製法の組み合わせ、或いは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００６２】
製造例１
(3-メトキシフェニル)メタノール2.76 gのDMF 20ml溶液に、氷冷下で55%水素化ナトリウム(油性)1.13 gを加え10分間攪拌後、同温で2,6-ジクロロピリジン2.96 gのDMF 10ml溶液を加え、徐々に室温まで昇温し2時間攪拌した。反応液に水及びジエチルエーテルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-クロロ-6-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ピリジン4.06 gを得た。
製造例２
(4-メトキシフェニル)メタノール2.24 gのDMF 20ml溶液に、氷冷下で55%水素化ナトリウム(油性)849 mgを加え20分攪拌した。同温で2-クロロ-6-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ピリジン4.05 gのDMF 10ml溶液を加え、徐々に室温まで昇温し1時間攪拌後、60℃で１4時間、80℃で１時間攪拌した。氷冷下で、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-6-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリジンを含む粗精製物4.23 gを得た。
得られた2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]-6-[(4-メトキシベンジル)オキシ]ピリジンを含む粗生成物4.23 gのDCM 40 ml溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸2.78 mlを加え1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[(3-メトキシベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン1.4 gを得た。
製造例３
3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン500 mgのDME 3 ml及びDMF 3 mlの混合溶液に、室温で55%水素化ナトリウム(油性)147 mgを加え10分間攪拌後、リチウムブロミド488 mgを加え5分間攪拌した。同温で4-(2-ヨードエチル)安息香酸メチル1.25 gを加え、65℃で二晩攪拌した。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル88 mgを得た。【００６３】
製造例４
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル88 mgの四塩化炭素5 ml溶液に、NBS 51 mg及びAIBN 5 mgを加え30分間加熱還流した。冷却後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状の4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル50 mgを得た。
製造例５
4-(2-ブロモメチル)安息香酸メチル2.0 gのアセトン50 ml溶液に、室温でヨウ化ナトリウム2.6 gを加え一晩攪拌した。析出した塩をろ去した後、減圧下溶媒を留去し、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色固体の4-(2-ヨードメチル)安息香酸メチル2.4 gを得た。
製造例６
7-[3,5-ジブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ヘプタン酸エチル373 mgの1,4-ジオキサン5.0 ml及び水2.5 mlの混合溶液に、セライト500 mgを加え、100℃で4日間攪拌した。冷却後、セライトを除き、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状の7-[3,5-ジブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ヘプタン酸282 mgを得た。【００６４】
製造例７
7-[3,5-ジブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ヘプタン酸280 mgのエタノール10 ml溶液に、室温で濃硫酸1.0 mlを徐々に加え、2時間加熱還流した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応系を中和し、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の7-[3,5-ジブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ヘプタン酸エチル238 mgを得た。
製造例８
3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン410 mgのDME 10 ml溶液に、室温で炭酸カリウム319 mgを加え60℃で30分間攪拌後、4-{2-[2-(メチルスルホニル)オキシ]エチル}安息香酸tert-ブチル692 mgを加え二終夜加熱還流した。室温で放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)イル)エチル]安息香酸tert-ブチル321 mgを得た。
製造例９
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル444 mgの四塩化炭素10 ml溶液に、NBS 210 mg及びAIBN 19 mgを加え1時間加熱還流した。室温で放冷後、クロロホルム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス状の4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル393 mgを得た。【００６５】
製造例１０
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル390 mgのアセトン10 ml溶液に、酢酸ナトリウム347 mgを加え、70℃で6時間攪拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色アモルファス状の4-{2-[6-(アセトキシメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル369 mgを得た。
製造例１１
4-{2-[6-(アセトキシメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル365 mgのメタノール10 ml溶液に、室温で炭酸カリウム343 mgを加え、30分間攪拌した。酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた淡黄色固体を酢酸エチル/ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、白色固体の4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル251 mgを得た。一方、母液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル54 mgを得た。
製造例１２
4-{2-[6-(アセトキシメチル)-3,5-ジブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル32 mgのメタノール2.7 ml溶液に、室温で濃硫酸0.27 mlを徐々に加え、4時間加熱還流した。氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体の4-{2-[3,5-ジブロモ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル27 mgを得た。【００６６】
製造例１３
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル301 mgのクロロホルム8 ml溶液に、室温で二酸化マンガン1.3 gを加え、3日間攪拌した。セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル240 mgを得た。
製造例１４
5-ブロモ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン5.67 gのDCM 170 ml溶液に、室温でN-クロロスクシンイミド4.02 gを加え、3時間加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取し、5-ブロモ-3-クロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン5.59 gを得た。
製造例１５
5-ブロモ-3-クロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン3.0 gのトルエン30 ml及び水30 mlの混合溶液に、炭酸水素カリウム1.35 g、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩458 mg及び4-(2-ヨードエチル)安息香酸メチル3.91 gを順次加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、クエン酸を加え反応液を中和し、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-(5-ブロモ-3-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル853 mgを得た。【００６７】
製造例１６
4-{2-[5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル690 mgのクロロホルム6.9 ml溶液に、室温でトリメチルアミンN-オキシド224 mgを加え、一終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体の4-[2-(5-ブロモ-3-クロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル353 mgを得た。
製造例３２
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル2.93 gのDMF 58 ml溶液に、室温で炭酸ナトリウム2.22 g及びトリメチルアミンN-オキシド1.55gを徐々に加えた後、アスピレーターを用いて反応系を減圧下とし、40℃で15分間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え分液操作を行い、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル1.65 gを得た。【００６８】
製造例３３
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル100 mgのTHF 3.0 ml溶液に、氷冷でトリメチルシリルクロリド52 μlを加え5分間攪拌後、同温で3.0Mメチルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル溶液113 μlを加え、更に20分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油状の4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル92 mgを得た。
製造例３４
[4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]酢酸1.0 gの1,4-ジオキサン10 ml溶液に、室温で塩化チオニル333 μl及びDMF 1滴を順次加え、同温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣のTHF 10 ml溶液に、氷冷で水素化ホウ素ナトリウム176 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状の4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル780 mgを得た。
製造例３５
[3-エトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル]酢酸2.0 gのTHF 40 ml溶液に、室温でCDI 1.54 gを加え一終夜攪拌した。氷冷で水素化ホウ素ナトリウム360 mg及び水20 mlを加え、室温で更に一終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、無色油状の2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸エチル2.0 gを得た。【００６９】
製造例３６
4-(2-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボン酸エチル390 mgのDCM 3.9 ml溶液に、氷冷でトリエチルアミン678 μl及びメタンスルフォニルクロリド301 μlを順次加え、同温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-{2-[(メチルスルフォニル)オキシ]エチル}シクロヘキサンカルボン酸エチル430 mgを得た。
製造例３７
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸19.6 gのTHF 150 ml及びブチルアルコール150 mlの混合溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート16 g及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン3.7 gをゆっくりと加え、60℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、ジ-tert-ブチルジカルボナート16 g及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン3.7 gを追加し、60℃で一終夜攪拌した。再び室温まで放冷後、ジ-tert-ブチルジカルボナート7.0 gを追加し、更に60℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル18.8 gを得た。
製造例３８
4-(3-ヒドロキシプロピル)安息香酸メチル300 mgのDCM 3.0 ml溶液に、氷冷でトリエチルアミン0.28 ml及びメタンスルフォニルクロリド0.14 mlを順次加え、同温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し4-{3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}安息香酸メチルを得た。
3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン265 mgのDME 8.4 ml溶液に、室温で炭酸カリウム207 mgを加え60℃で30分間攪拌後、先に得られた4-{3-[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}安息香酸メチル420 mgを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウムで乾燥、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[3-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル]安息香酸メチル200 mgを得た。【００７０】
製造例３９
4-ヒドロキシ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン62.7 gの水40 ml懸濁液に、室温で1M水酸化ナトリウム水溶液497 mlを加え、同温で15分間攪拌した。同温で4-(2-アミノエチル)安息香酸 塩酸塩50 gを加え、80℃で24時間攪拌した。室温まで放冷後、1M塩酸249 mlを加えて反応液を中和後、メタノール200 mlを加え30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、淡褐色固体の4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル安息香酸64.6 gを得た。
製造例４０
4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル安息香酸67.8 gのメタノール500 ml懸濁液に、室温で濃硫酸50 mlをゆっくりと加え、4時間加熱還流した。室温まで放冷後、水1500 mlを加え析出した固体をろ取し、淡黄色固体の4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸メチル69.2 gを得た。
製造例４１
4-[2-(4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]安息香酸メチル69.2 gのピリジン500 ml懸濁液に、5℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸60 mlを約1時間かけて加え、同温で2時間攪拌した。反応液に、1M塩酸500 ml及び水500 mlを加え析出した固体をろ取し、淡褐色固体を得た。得られた固体に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル84.0 gを得た。一方、先のろ液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行い、同様の操作を行うことで、4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル20.2 gを得た。【００７１】
製造例４２
4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル56 gの酢酸エチル300 ml溶液に、DIPEA 28 ml及び10%パラジウム-炭素(含水品)2.8 gを加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、母液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた褐色個体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で加熱洗浄し、白色固体の4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル21.3 gを得た。一方、ろ液を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色個体の4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル12.3 gを得た。
製造例４３
tert-ブチル[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)フェニル]カルバメート348 mgの酢酸エチル3.0 ml溶液に、4M塩化水素-酢酸エチル溶液3.0 mlを加え、室温で3時間攪拌した。析出した固体をろ取し、1-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]ピリジン-1(2H)-オン 塩酸塩300 mgを得た。【００７２】
製造例４４
1-(クロロメチル)-3-イソプロピルベンゼン11.8 gのトルエン溶液400 mlに、トリフェニルホスフィン37 gを加え、3日間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、淡白色固体の(3-イソプロピルベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムクロリド26.5 gを得た。
製造例４５
4-[2-(5-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル350 mgの酢酸5.0 ml及び水3.0 mlの混合溶液に、室温でNBS 210 mgを加えて30分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、淡黄色固体の4-[2-(3-ブロモ-5-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル430 mgを得た。
製造例４６
4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル3.3 gの酢酸100 ml溶液に、室温でN-クロロスクシンイミド1.63 gを加えて80℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水を加えて析出した固体をろ取した。得られた淡褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-(5-クロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル2.8 gを得た。【００７３】
製造例４７
4-[2-(6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル3.0 gの酢酸60 ml溶液に、NBS 2.0 gを加えて室温で3時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-[2-(5-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル2.2 g及び4-[2-(3-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル556 mgをそれぞれ得た。
製造例４８
4-[2-(5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル1.55 gの酢酸25 ml及び水25 mlの混合溶液に、室温でN-クロロスクシンイミド997 mgを加え70℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-[2-(3-クロロ-5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル948 mgを得た。
製造例４９
4-[2-(5-ブロモ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル2.2 gのトルエン50 ml及び水2.5 mlの混合物に、シクロプロピルホウ酸1.08 g、リン酸三カリウム5.34 g、酢酸パラジウム141 mg及びトリシクロヘキシルホスフィン352 mgを順次加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、不溶物をセライトを用いてろ去した。ろ液に酢酸エチル及び1M塩酸を加えて分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファス状の4-[2-(5-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル1.59 gを得た。【００７４】
製造例５０
4-{2-[6-メチル-2-オキソ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸1.0 gの1,4-ジオキサン溶液20 mlに、室温でシクロプロピルホウ酸225 mg、炭酸カリウム362 mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）137 mgを加え、2日間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[2-(4-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル310 mgを得た。
製造例５１
4-[2-(5-ブロモ-3-クロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル300 mgの1,4-ジオキサン3.0 ml溶液に、室温でメチルホウ酸50 mg、炭酸カリウム313 mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 87 mgを加え、3日間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いてろ去し、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の4-[2-(3-クロロ-6-ホルミル-5-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル62 mgを得た。
製造例５２
3,5-ジクロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン5.0 gのクロロホルム100 ml懸濁液に、2,4,6-トリビニルシクロトリボロキサン・ピリジン錯体5.0 g、酢酸第二銅6.25 g、ピリジン3.18 ml及び4Åモレキュラシーブス5.0 gを加え、酸素雰囲気下、室温で一終夜攪拌した。次いで1M塩酸を加えて反応液をセライトろ過した後、ろ液に水及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し3,5-ジクロロ-6-メチル-1-ビニルピリジン-2(1H)-オン5.2 gを得た。【００７５】
製造例５３
3,5-ジクロロ-6-メチル-1-ビニルピリジン-2(1H)-オン200 mg及びトリエチルアミン5.0 mlの混合物に、4-ヨード安息香酸メチル513 mg、酢酸パラジウム20 mg及びトリス(2-メチルフェニル)ホスフィン30 mgを加え、80℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した固体をろ取し、淡褐色固体の4-[(E)-2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ビニル]安息香酸メチル168 mgを得た。
製造例５４
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル21.5 gのTHF 130 ml及びメタノール70 mlの混合溶媒に、1M水酸化ナトリウム水溶液76 mlを加え、70℃で4時間攪拌した。室温で放冷後、1M塩酸を加え反応液を中和し、析出した固体をろ取し淡褐色固体の4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸19.6 gを得た。
製造例５５
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸330 mgのDMF 6.6 ml溶液に、CDI 246 mgを加え、同温で一終夜攪拌した。反応液をアンモニア水に注ぎ、析出した固体をろ取し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]ベンズアミド300 mgを得た。【００７６】
製造例５６
4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]ベンズアミド306 mg、DMF 6.0 ml及び塩化チオニル0.15 mlの混合物を80℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水を加えて析出した固体をろ取し、4-[2-(3,5-ジクロロ-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]ベンズニトリル270 mgを得た。
製造例５７
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾニトリル239 mg及びヒドロキシルアミン 塩酸塩117 mgのエタノール2.5 ml懸濁液に、トリエチルアミン235 μlを加え、80℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、黄色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド243 mgを得た。
製造例５８
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド239 mg及びピリジン63 μlのDMF 2.5 ml溶液に、氷冷下、2-エチルへキシルクロロカルボネート101 μlを徐々に加え、同温で1時間攪拌した。次いで水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、白色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-({[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド300 mgを得た。【００７７】
製造例５９
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾニトリル189 mg及びヒドロキシルアミン 塩酸塩93 mgのDMSO 2.0 ml溶液に、トリエチルアミン185 μlを加え、80℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、黄色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド203 mgを得た。
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド120 mg及びピリジン32 μlのDMF 3.0 ml溶液に、氷冷下、2-エチルへキシル クロロカルボネート56 μlを徐々に加え、同温で1時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、白色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-({[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)ベンゼンカルボキシイミダミド150 mgを得た。
製造例６０
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸300 mgのDMF 6.0 ml溶液に、CDI 163 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。次いで水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン350 mgを得た。
製造例６１
3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン200 mgのTHF 4.0 ml及び水2.0 mlの混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム30 mgを加え、室温で3時間攪拌した。次いで水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を1M塩酸及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン150 mgを得た。【００７８】
製造例６２
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸160 mgのDMF 3.2 ml溶液に、WSC塩酸塩78 mg、HOBt 73 mg及びヒドラジン 塩酸塩23 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。次いで水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾヒドラジン180 mgを得た。
製造例６３
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸300 mgのtert-ブチルアルコール3.0 ml懸濁液に、ジフェニルリン酸アジド175 μl及びトリエチルアミン125 μlを加え、100℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、tert-ブチル[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)フェニル]カルバメート348 mgを得た。【００７９】
上記製造例１〜１６及び３２〜６３の方法と同様にして、製造例化合物１７〜３０及び６４〜１２３をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。表２〜５及び表１２〜２５に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。【００８０】
実施例１
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-イソプロピルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル175 mgのTHF 4.0 ml及びメタノール1.0 mlの混合溶媒に、1M水酸化ナトリウム水溶液550 μlを加え、70℃で5時間攪拌した。氷冷で1M塩酸を加え反応液を酸性とし、酢酸エチル及び水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール及び水の混合溶媒で固体化し、薄灰色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-イソプロピルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸163 mgを得た。
実施例２
4-(2-{3,5-ジブロモ-6-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル260 mgの1,4-ジオキサン4 ml溶液に、6M塩酸4 mlを加え、90℃で6時間攪拌した。室温まで放冷後、氷冷下で1M水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を中和後、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンの混合溶媒で固体とし、4-(2-{3,5-ジブロモ-6-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸212 mgを得た。
実施例３
4-(2-{5-ブロモ-3-クロロ-6-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチ280 mgのメタノール2.8 ml溶液に、室温で1M水酸化ナトリウム水溶液0.56 mlを加え、8時間加熱還流した。室温まで放冷後、1M塩酸を加え反応液を中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体をODSカラムクロマトグラフィーで精製後、ジエチルエーテルで洗浄し、淡黄色固体の4-(2-{5-ブロモ-3-クロロ-6-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸60 mgを得た。【００８１】
実施例４
4-(2-{3,5-ジブロモ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル24 mgの1,4-ジオキサン4 ml溶液に、6M塩酸4 mlを加え、90℃で8時間攪拌した。室温まで放冷後、氷冷下で1M水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液を中和した。溶媒を減圧下留去し、ジエチルエーテル及び1M水酸化ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。水層を1M塩酸で酸性として析出した固体をろ取し、黄色固体の4-(2-{3,5-ジブロモ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸12 mgを得た。
実施例５
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル230 mgのクロロホルム10 ml溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸5 mlを加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンで粉末化し、淡黄色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸176 mgを得た。
実施例６
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル49 mgのアセトン8 ml溶液に、3-メトキシフェノール73 mg及び炭酸カリウム81 mgを加え、1時間加熱還流した。室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を0.5M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-メトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル43 mgを得た。【００８２】
実施例７
(3-メトキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド835 mgのTHF 8 ml溶液に、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド202 mgを加え15分間攪拌した。同温で4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸tert-ブチル238 mgのTHF 8 ml溶液を加え1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル283 mgを得た。
実施例２７
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(E)-2-(3-プロピルフェニル)ビニル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル220 mgのアセトン2.2 ml及び水2.2 mlの混合溶媒に、酸化オスミウム(VIII) 24 mg及び4-メチルモルホリンN-オキシド164 mgを加え、50℃で一終夜攪拌した。次いで2-プロパノールを加え、15分間攪拌後、室温まで放冷して水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-(3-プロピルフェニル)エチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル27 mgを得た。
実施例２８
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(E)-2-(3-プロピルフェニル)ビニル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル220 mg、アセトン2.2 ml及び水2.2 mlの混合液に、室温で酸化オスミウム(VIII) 24 mg及び4-メチルモルホリンN-オキシド164 mgを加え、50℃で一終夜攪拌した。2-プロパノールを加え、15分間攪拌後、室温まで放冷し、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[オキソ(3-プロピルフェニル)アセチル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル62 mgを得た。
得られた4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[オキソ(3-プロピルフェニル)アセチル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル25 mgのDCM 2.0 ml溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド329 mg及びエタノール1滴を順次加え、60℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[ジフルオロ(3-プロピルフェニル)アセチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル22 mgを得た。【００８３】
実施例２９
4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[(E)-2-(3-プロピルフェニル)ビニル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル220 mg、アセトン2.2 ml及び水2.2 mlの混合液に、酸化オスミウム(VIII) 24 mg及び4-メチルモルホリンN-オキシド164 mgを加え、50℃で一終夜攪拌した。2-プロパノールを加え、15分間攪拌後、冷却し、水および酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル 4-（2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[オキソ(3-プロピルフェニル)アセチル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル）安息香酸62 mgを得た。
得られた4-(2-{3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-[オキソ(3-プロピルフェニル)アセチル]ピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル6.2 mgの1,4-ジオキサン1.0 ml溶液に、6M塩酸1.0 mlを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、酢酸エチル/ヘキサンの混合溶媒で固体化し、4-(2-{3-クロロ-5-シクロプロピル-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸6.0 mgを得た。
実施例３０
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル100 mgのTHF 2.0 ml溶液に、氷冷下、0.1M四塩化銅(II)酸リチウム-THF溶液434 μlを加えた。別途、マグネシウム16 mgのジエチルエーテル2.0 ml懸濁液に、2-メトキシフェネチルブロミド113 μlをゆっくりと加えて加熱し、グリニャール試薬を調整した。グリニャール試薬を氷冷下、先の反応系に加え、同温で30分間攪拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[3-(2-メトキシフェニル)プロピル]-2-オキシピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル57 mgを得た。
実施例３１
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル200 mgのTHF 2.2 ml溶液に、氷冷下、0.1M四塩化銅(II)酸リチウム-THF溶液867 μlを加えた。別途、マグネシウム158 mgのジエチルエーテル6.0 ml懸濁液に、3-メトキシフェネチルブロミド1.13 mlをゆっくりと加えて加熱し、グリニャール試薬を調整した。グリニャール試薬を氷冷下、先の反応系に加え、同温で30分間攪拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[3-(3-メトキシフェニル)プロピル]-2-オキシピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル89 mgを得た。
得られた4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[3-(3-メトキシフェニル)プロピル]-2-オキシピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル89 mgのクロロホルム2.0 ml溶液に、トリフルオロ酢酸1.0 mlを加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してジイソプロピルエーテル、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[3-(3-メトキシフェニル)プロピル]-2-オキシピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸62 mgを得た。【００８４】
実施例３２
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾニトリル160 mgのトルエン3.0 ml懸濁液に、アジ化ナトリウム49 mg及びトリエチルアミン塩酸塩129 mgを加え、24時間加熱還流した。室温まで放冷後、アジ化ナトリウム97 mg及びトリエチルアミン塩酸塩258 mgを追加し、更に24時間加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン91 mgを得た。
実施例３３
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-{[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシベンゼンカルボキシイミダミド150 ml及びキシレン3.0 mlの混合物を、140℃で5時間攪拌した。室温まで放冷後、析出した固体をろ取してジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体の3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン80 mgを得た。
実施例３４
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド60 mgの1,4-ジオキサン溶液1.0 mlに、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール51 mg及びDBU 44 mgを順次加え、室温で5分間攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン36 mgを得た。【００８５】
実施例３５
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド60 mgのDCM 1.0 ml溶液に、-20℃でピリジン21 μl及び塩化チオニル11μlを加え、同温で5分間攪拌した。次いで水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(2-オキシド-3H-1,2,3,5-オキサチアゾール-4-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン56 mgを得た。
実施例３６
3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン103 mgの1,4-ジオキサン2.0 ml溶液に、DBU 40 mg及び3-(アミノスルホニル)プロピル酢酸44 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。1M塩酸及び水を加え、析出した固体をろ取し、3-({[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾイル]アミノ}スルホニル)プロピル酢酸100 mgを得た。
実施例３７
3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン111 mgの1,4-ジオキサン2.2 ml溶液に、DBU 51 mg及びメタンスルホンアミド31 mgを加え、90℃で1時間攪拌した。氷冷下、1M塩酸及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド70 mgを得た。【００８６】
実施例３８
3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン150 mgのTHF 2.0 ml溶液を、28%アンモニア水溶液5.0mlに加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンズアミド95 mgを得た。
実施例３９
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸220 mgの1,4-ジオキサン4.4 ml溶液に、CDI 99 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。次いで水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オンを得た。
3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オンの1,4-ジオキサン4.4 ml溶液に、DBU 113 mg及び3-(アミノスルホニル)プロピル酢酸135 mgを加え、50℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、1M塩酸及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-({[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾイル]アミノ}スルホニル)プロピル酢酸300 mgを得た。
実施例４０
3-({[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾイル]アミノ}スルホニル)プロピル酢酸100 mg、THF 1.0ml及びメタノール1.0 mlの混合液に、1M水酸化ナトリウム水溶液0.33 mlを加え、室温で一終夜攪拌した。次いで氷冷下、1M塩酸を加え反応液を中和後、析出した固体をろ取し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]ベンズアミド41 mgを得た。【００８７】
実施例４１
2-ヒドロキシエタンスルホンアミド4.35 g及びイミダゾール2.6 gのDMF 50 ml溶液に、氷冷でtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン5.76 gを加え、室温で4時間攪拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、白色固体の2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタンスルホンアミド7.27 gを得た。
3,5-ジクロロ-6-[(3-エトキシフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オンの1,4-ジオキサン2.0 ml溶液に、DBU 6 mg及び上記で合成した2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エタンスルホンアミド72 mgを加え、60℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣の1,4-ジオキサン2.0 ml溶液に、氷冷下、濃塩酸0.5 mlを加え、室温で1時間攪拌した。次いで水を加え、析出した固体をろ取し、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)-N-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]ベンズアミド33 mgを得た。
実施例４２
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸200 mgのDMF 4.0 ml溶液に、WSC塩酸塩97 mg、HOBt 90 mg、グリシンエチルエステル 塩酸塩75 mg及びトリエチルアミン81 μlを加え、室温で一終夜攪拌した。次いで水を加えて析出した固体をろ取し、エチル N-[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾイル]グリシネート90 mgを得た。
実施例４３
エチル N-[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾイル]グリシネート90 mg、THF 1.8 ml及びメタノール0.9 mlの混合液に、1M水酸化ナトリウム水溶液0.34 mlを加え、室温で一終夜攪拌した。次いで氷冷下、1M塩酸を加え反応液を中和後、析出した固体をろ取し、N-[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾイル]グリシン27 mgを得た。【００８８】
実施例４４
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンズアルデヒド30 mgのDMF 0.6 ml溶液に、炭酸カリウム30 mg及びtert-ブチルジエチルホスホアセテート54 mgを加え、80℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取した。
得られた固体10 mgのDCM 0.5 ml溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸0.2 mlを加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液及び水に溶解した。氷冷下、1M塩酸で中和後、析出した固体をろ取し、(2E)-3-[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)フェニル]アクリル酸1.0 mgを得た。
実施例４５
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)ベンゾヒドラジン180 mgのエタノール4.0 ml溶液に、水酸化カリウム30 mgおよび二硫化炭素70.5 μlを加え、室温で5時間攪拌後、60℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-1-{2-[4-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサゾール-2-イル)フェニル]エチル}ピリジン-2(1H)-オン97 mgを得た。
実施例４６
1-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩100 mgのトルエン2.0 ml懸濁液に、DIPEA 45 μl及びエチル(メチルスルホニル)カルバメート45 mgを加え、100℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、N-{[4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)フェニル]カルバモイル}メタンスルホンアミド87 mgを得た。【００８９】
実施例４７
2-イソプロピルフェノール99 mgのDMSO 1.0 ml溶液に、氷冷下、55%水素化ナトリウム(油性)29 mgを加え、室温で10分間攪拌後、4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル100 mgのDMF 1.0 ml溶液を加え、更に同温で一終夜攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(2-イソプロポキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル98 mgを得た。
実施例４８
3-(トリフルオロメトキシ)チオフェノール556 mgのDMF 15 ml溶液に、氷冷下、55%水素化ナトリウム(油性)115 mgを加え、同温で30分間攪拌後、4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル600 mgを加え、室温で2時間攪拌した。次いで氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルファニル}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル578 mgを得た。
実施例４９
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル47 mgのTHF 1.0 ml溶液に、3-エチルフェノール23 mg、トリフェニルホスフィン50 mg及び2.2Mアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)/トルエン溶液87 μlを順次加え、50℃で3時間攪拌した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[1-(3-エチルフェノキシ)エチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸31 mgを得た。【００９０】
実施例５０
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル100 mgのDCM 2.0 ml溶液に、2-エトキシエタノール37 mg、トリフェニルホスフィン107 mg及び2.2M DEAD/トルエン溶液0.18 mlを順次加え、室温で一終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[3-(2-エトキシエトキシ)フェノキシ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル50 mgを得た。
実施例５１
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル100 mgのDCM 2.0 ml溶液に、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エタノール50 μl、トリフェニルホスフィン100 mg及び2.2M DEAD/トルエン溶液0.18 mlを順次加え、室温で一終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル120 mgを得た。
4-{2-[3,5-ジクロロ-2-オキソ-6-({3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]フェノキシ}メチル)ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル110 mgのTHF 2.2 ml溶液に、6M塩酸0.2 mlを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、水及びクロロホルムを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、1M塩酸水溶液を加え水溶液を中和した。更に水を加えて析出した固体をろ取し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸9.0 mgを得た。
実施例５２
4-(2-{3,5-ジブロモ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル200 mgのDMF 4.0 ml溶液に、室温でメチルホウ酸55 mg、炭酸ナトリウム100 mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 30 mgを加え、120℃で3日間攪拌した。室温まで放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{5-ブロモ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル50 mgを得た。【００９１】
実施例５３
4-(2-{3-ブロモ-5-クロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル100 mgの1,4-ジオキサン2.0 ml溶液に、室温でメチルホウ酸13 mg、炭酸セシウム77 mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 11 mgを加え、3日間加熱還流した。室温まで放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{5-クロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル17 mgを得た。
実施例５４
4-{2-[3-ブロモ-5-クロロ-2-オキソ-6-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル130 mgの1,4-ジオキサン3.0 ml溶液に、シクロプロピルホウ酸40 mg、リン酸三カリウム110 mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) 50 mgを加え、90℃で3日間攪拌した。室温まで放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[5-クロロ-3-シクロプロピル-2-オキソ-6-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル75 mgを得た。
実施例５５
4-{2-[5-ブロモ-3-クロロ-2-オキソ-6-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル109 mgのDMF 1.0 ml溶液に、トリ-n-ブチルビニルすず123 mg、フッ化セシウム59 mg、ヨウ化第一銅4 mg及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）11 mgを順次加え、90℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-{2-3-クロロ-2-オキソ-6-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-5-ビニルピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル12 mgを得た。【００９２】
実施例５６
4-{2-[5-ブロモ-3-クロロ-2-オキソ-6-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル52 mgのN-メチル-2-ピロリドン2.0 ml溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム47 mg及びヨウ化第一銅88 mgを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のメチル 4-{2-[3-クロロ-5-(メチルスルフォニル)-2-オキソ-6-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-ピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸21 mgを得た。
実施例５７
4-(2-{5-ブロモ-3-クロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル180 mgのトルエン1.8 ml及び水90 μlの混合物に、シクロプロピルホウ酸61 mg、リン酸三カリウム303 mg、トリシクロへキシルホスフィン20 mg及び酢酸パラジウム8 mgを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の4-(2-{3-クロロ-5-シクロプロピル-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル68 mgを得た。
実施例５８
4-(2-{3,5-ジブロモ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル405 mgのトルエン3.4 ml及び水170 μlの混合物に、メチルホウ酸176 mg、リン酸三カリウム782 mg、トリシクロへキシルホスフィン62 mg及び酢酸パラジウム25 mgを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減溶媒を圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固体の化合物250 mgを得た。
白色固体の化合物184 mgのTHF 2.0mlおよびメタノール 2.0mlの混合溶媒に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 2.0mlを加え、３０分間加熱還流した。氷冷で1M 塩酸水溶液を加え反応液を酸性とし、酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルおよびn-ヘキサンの混合溶媒で固体化し、白色固体の4-(2-{6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-3,5-ジメチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸159 mgを得た。【００９３】
実施例５９
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[2-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル95 mgのDCM 1.5 ml溶液に、12M水酸化ナトリウム水溶液0.4 ml、ジメチル硫酸0.38 ml及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム5.0 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{[2-(2-メトキシエチル)フェノキシ]メチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル87 mgを得た。
実施例６０
1,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド1.36 g及び1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン157 mgのDCM 3.7 ml懸濁液に、炭酸カリウム410 mgを加え、室温で20分間攪拌した。次いで4-[2-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル210 mgを加え、更に2時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の4-{2-[3,5-ジクロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イリデンメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル222 mgを得た。
実施例６１
(3-イソプロピルベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド587 mgのTHF 3.5 ml懸濁液に、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド138 mgを加え20分間攪拌した。次いで、同温で4-[2-(5-ブロモ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル]安息香酸メチル150 mgを加え、更に2時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル124 mgを得た。
4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル124 mgのTHF 1.2 ml及びメタノール1.2 mlの混合溶媒に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.2 mlを加え、30分間加熱還流した。次いで氷冷下、1M塩酸を加え反応液を酸性とし、析出した固体をろ取してメタノール水で固体化し、4-(2-{5-ブロモ-6-[(E)-2-(3-イソプロピルフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸85 mgを得た。【００９４】
実施例６２
4-{3-[3,5-ジクロロ-6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]プロピル}安息香酸メチル60 mgのDCM 1.2 ml溶液に二酸化マンガン14 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで固体化し、4-[3-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル]安息香酸メチル55 mgを得た。
(3-メトキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド237 mgのTHF 1.0 ml懸濁液に、氷冷下、カリウムtert-ブトキシド57 mgを加え30分間攪拌し、上記で得られた4-[3-(3,5-ジクロロ-6-ホルミル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル]安息香酸メチル27 mgを加え、1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(3-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-メトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}プロピル)安息香酸メチル34 mgを得た。
実施例６３
4-(2-{6-[(E)-2-(3-アミノフェニル)ビニル]-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル150 mgのDMF 3.0ml溶液に、炭酸カリウム100 mg及びヨウ化メチル42 μlを加え、室温で一終夜攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{(E)-2-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]ビニル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸tert-ブチル20 mgを得た。
実施例６４
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(2-エトキシフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル1.3 gの酢酸エチル50 ml溶液に、10%パラジウム-炭素(50%含水品)65 mgを加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色アモルファス状の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[2-(2-エトキシフェニル)エチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸メチル1.2 gを得た。【００９５】
実施例６５
4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{(E)-2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル150 mgの酢酸エチル1.5 ml溶液に、10%パラジウム-炭素150 mgを加え、水素雰囲気下、室温で2日間攪拌した。不溶物をセライトろ去し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体を得た。
得られた無色個体のTHF 1.5 ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液100 μlを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、反応液を減圧下濃縮し、氷冷下、1M塩酸を加え中和後、水を加えて析出した固体をろ取し、4-{2-[3,5-ジクロロ-6-{2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸23 mgを得た。
実施例６６
4-(2-{6-[(3-アセトキシフェノキシ)メチル]-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル320 mgのメタノール6.4 ml溶液に炭酸カリウム100 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液操作を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、淡黄色固体の4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-ヒドロキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル250 mgを得た。
実施例６７
4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(E)-2-(3-ニトロフェニル)ビニル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル600 mgのエタノール12 ml及び水6.0 mlの混合溶液に、鉄325 mg及び塩化アンモニウム62 mgを加え、室温で一終夜攪拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-{6-[(E)-2-(3-アミノフェニル)ビニル]-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸tert-ブチル500 mgを得た。【００９６】
実施例６８
4-{2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル120 mgのアセトン3.6 ml溶液に、炭酸カリウム119 mg及び2-イソブトキシフェノール143 mgを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物144mgを得た。
得られた無色油状の化合物144 mgの1,4-ジオキサン3.0 ml溶液に、6M塩酸3.0 mlを加えて一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化とし、4-(2-{3,5-ジクロロ-6-[(2-イソブトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸29 mgを得た。
実施例６９
4-{2-[5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]エチル}安息香酸メチル100 mgのDMF 2.0 ml溶液に、炭酸カリウム48 mg及び2-エトキシフェノール48 mgを加え、60℃で一終夜攪拌した。室温まで放冷後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の化合物104 mgを得た。
得られた白色固体の化合物100 mgのTHF 1.0 ml及びメタノール1.0 mlの混合溶媒に、1M水酸化ナトリウム水溶液1.0 mlを加え、30分間加熱還流した。氷冷下、1M塩酸を加え反応液を酸性とし、析出した固体をろ取して得られた固体をメタノール水洗浄し、4-(2-{5-ブロモ-6-[(2-エトキシフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}エチル)安息香酸61 mgを得た。
実施例７０
4-{(E)-2-[6-(ブロモメチル)-3,5-ジクロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]ビニル}安息香酸tert-ブチル220 mgのアセトン4.4 ml溶液に、室温で炭酸カリウム90 mg及び3-エチルフェノール82 mgを加え、一終夜加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣40 mgのDCM 2.0 ml溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸500 μlを加え、同温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で固体化し、4-[(E)-2-{3,5-ジクロロ-6-[(3-エチルフェノキシ)メチル]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}ビニル]安息香酸32 mgを得た。【００９７】
実施例１〜７及び実施例２７〜７０の方法及び前記製造例と同様にして、後記表に示す実施例８〜２６及び実施例７１〜３５８の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造を表６〜９及び表２６〜５９に、物理化学的データ及び製造法を表１０〜１１及び表６０〜７１に示す。【００９８】
また、実施例、製造例及び後記表中以下の略号を用いる。
PEx：製造例、Ex：実施例、Data：物理化学データ（NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+：FAB-MS (特に断らない限り(M+H)+を示す)、FAB-：FAB-MS (特に断らない限り(M-H)-を示す)、ESI+：ESI-MS (特に断らない限り(M+H)+を示す)、ESI-：ESI-MS (特に断らない限り(M-H)-を示す)、EI：EI-MS (特に断らない限り(M)+を示す)、CI+：CI-MS (特に断らない限り(M+H)+を示す)、APCI+：APCI-MS (特に断らない限り(M+H)+を示す)、APCI/ESI+：APCIとESIの同時測定を意味し、特に断りのない限り(M+H)+を示す)、Structure：構造式、Syn：製造方法（数字は、その番号を実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にPがある場合はその番号を製造例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す）。Me：メチル、Et：エチル、tBu：tert-ブチル、iPr：イソプロピル、Ph：フェニル、TFA：トリフルオロ酢酸、また、実施例１１０の化合物のように、交差した二重結合は(E)-体及び(Z)-体の混合物、或いは、(E)-体又は(Z)-体のどちらであるかが未特定であることを示す。【００９９】
【表２】
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【０１００】
【表３】
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【０１０１】
【表４】
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【０１０２】
【表５】
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【０１０３】
【表６】
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【０１０４】
【表７】
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【０１０５】
【表８】
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【０１０６】
【表９】
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【０１０７】
【表１０】
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【０１０８】
【表１１】
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【０１０９】
【表１２】
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【０１１０】
【表１３】
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【０１１１】
【表１４】
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【０１１２】
【表１５】
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【０１１３】
【表１６】
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【０１１４】
【表１７】
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【０１１５】
【表１８】
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【０１１６】
【表１９】
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【０１１７】
【表２０】
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【０１１８】
【表２１】
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【０１１９】
【表２２】
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【０１２０】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【０１２３】
【表２６】
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【０１２４】
【表２７】
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【０１２５】
【表２８】
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【０１２６】
【表２９】
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【０１２７】
【表３０】
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【０１２８】
【表３１】
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【０１２９】
【表３２】
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【０１３０】
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【０１３７】
【表４０】
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【表４１】
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【０１３９】
【表４２】
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【０１４０】
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【０１４６】
【表４９】
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【０１４７】
【表５０】
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【０１４８】
【表５１】
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【０１４９】
【表５２】
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【０１５０】
【表５３】
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【０１５１】
【表５４】
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【０１５２】
【表５５】
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【０１５３】
【表５６】
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【０１５４】
【表５７】
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【０１５５】
【表５８】
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【０１５６】
【表５９】
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【０１５７】
【表６０】
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【０１５８】
【表６１】
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【０１５９】
【表６２】
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【０１６０】
【表６３】
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【０１６１】
【表６４】
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【０１６２】
【表６５】
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【０１６３】
【表６６】
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【０１６４】
【表６７】
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【０１６５】
【表６８】
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【０１６６】
【表６９】
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【０１６７】
【表７０】
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【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明化合物は、EP4受容体アゴニスト作用を有することから、末梢動脈閉塞症等の予防及び／又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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