(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記表１：
【表１】
0005576097.tif 000007
に示す成分を含む、気道抵抗改善剤。
【請求項２】
慢性閉塞性肺疾患を治療するための請求項１に記載の気道抵抗改善剤。
【請求項３】
各成分が下記表２：
【表２】
0005576097.tif 000008
に示す分量である、請求項１または２の気道抵抗改善剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の気道抵抗改善剤を含む、気道抵抗の増大を改善しおよび栄養状態を改善するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は気道抵抗改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: ＣＯＰＤ）は、進行性の気道制限（気道閉塞）を特徴とする疾患である（非特許文献１）。
ＣＯＰＤは、世界的に罹患率および死亡率の高い疾患の１つであり、アジア太平洋地域においても、喫煙者の増加および人口の高齢化により、今後２０年間においてＣＯＰＤ患者が急増することが予想されている。
【０００３】
例えば、喫煙者に労作時の息切れが頻繁に認められ、且つその症状が経時的に悪化する傾向にあり、更に気流閉塞所見が認められればＣＯＰＤである可能性が高い。これらの特徴的な症状は、気道および肺実質の慢性的炎症による肺の収縮力の低下および気道抵抗の上昇に起因して、呼吸機能が低下すること等から引き起こされる。
【０００４】
現在、ＣＯＰＤに対する薬物治療として、β２刺激薬、抗コリン薬等の気管支拡張薬が用いられている。しかし、これらは対症療法の域に留まっており、ＣＯＰＤに対する予防および治療薬は未だに開発されていない。
【０００５】
また、ＣＯＰＤ患者の労作時の呼吸困難や肺過膨張などは、摂取カロリーの減少、安静時エネルギー消費量（Resting energy expenditure: ＲＥＥ）の亢進などを引き起こすことが一般に知られている。現に、我が国における該患者の約７０％に標準体重（ideal body weight: ％ＩＢＷ）の９０％未満の体重減少が、また約４０％にＩＢＷの８０％未満の体重減少が認められるとの報告がなされており（非特許文献２）、また別の文献でも、％ＩＢＷが、閉塞性換気障害、肺拡散障害、肺過膨張および呼吸筋力などの肺生理および肺機能と相関することが報告されている（非特許文献３）。これらのことから、栄養状態改善がＣＯＰＤの管理および治療に関与しうることは示唆されてはいるが、実際ＣＯＰＤ患者の呼吸機能を改善させる有効な栄養療法は未だ確立されていない。
【０００６】
さらに、ＣＯＰＤ患者において、ＢＣＡＡ（分岐鎖アミノ酸混合物）の血中濃度が低値を示すこと、ならびに血中のフィッシャー比（分岐鎖アミノ酸と芳香族アミノ酸のモル比：ＢＣＡＡ／ＡＡＡ）と１秒率との間に相関関係があることが報告されている（非特許文献４）。しかしながら、ＢＣＡＡにより、気道抵抗の低下等の呼吸機能が改善したという報告はこれまでなされていない。
【０００７】
一方、ＢＣＡＡの血中濃度の低値および血中のフィッシャー比の低下は、肝硬変患者にも認められる。このような肝硬変患者における蛋白・アミノ酸代謝異常を伴う栄養状態を改善するために、ＢＣＡＡ含有栄養剤が販売されており、例えば肝不全用経口栄養剤アミノレバンＥＮ配合散（登録商標）がある。
【０００８】
前記アミノレバンＥＮ配合散は、ＢＣＡＡ（すなわちイソロイシン、ロイシンおよびバリン）と、非分岐鎖アミノ酸、蛋白質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラルなどから構成される栄養剤である。これは、ＢＣＡＡを含む各成分を所定の比率で混合した組成物を経口投与することによって血中のフィッシャー比を是正すると共に、他の栄養素も補充することによって、肝硬変患者の栄養状態改善とそれに伴う延命効果を目的として開発された薬剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Pauwll, R. A. et al., Am. J. Respir. Cirt. Care Med., 2001(163), 1256-1276
【非特許文献２】成田亘啓  他、〈第２報〉厚生省特定疾患呼吸不全調査研究班  平成６年度研究報告書、ｐ２４−２８、１９９５年
【非特許文献３】Landbo C et al, Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999(160), 1856-1861
【非特許文献４】Yoneda T et al, Nutrition, 2001(17), 95-99
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、気道抵抗の増大を伴う疾患、特にＣＯＰＤ患者の治療に有効な気道抵抗改善剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、所定の成分を含む医薬組成物が、ＣＯＰＤ患者の栄養状態を改善することに加え、気道抵抗の増大を著しく改善することを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は所定の成分を含む気道抵抗改善剤を提供する。以下に本発明を詳説する。
【００１２】
［１］下記表１：
【表１】
0005576097.tif 000002
に示す成分を含む、気道抵抗改善剤。
【００１３】
［２］慢性閉塞性肺疾患を治療するための上記［１］に記載の気道抵抗改善剤。
【００１４】
［３］各成分が下記表２：
【表２】
0005576097.tif 000003
に示す分量である、上記［１］または［２］の気道抵抗改善剤。
【００１５】
［４］上記［１］〜［３］のいずれかに記載の気道抵抗改善栄養剤。
【００１６】
［５］上記表１または表２に示す成分を含む、気道抵抗の増大を伴う疾患を治療するための医薬組成物。
［６］気道抵抗の増大を伴う疾患が慢性閉塞性肺疾患である、上記［５］の医薬組成物。
【００１７】
［７］気道抵抗の増大を伴う疾患の治療剤を製造するための上記表１または表２に示す成分の使用。
［８］気道抵抗の増大を伴う疾患が慢性閉塞性肺疾患である、上記［７］の使用。
【００１８】
［９］気道抵抗の増大を伴う疾患の患者に、治療上の有効量の上記表１または表２に示す成分を投与することからなる気道抵抗の増大を伴う疾患の治療方法。
［１０］気道抵抗の増大を伴う疾患が慢性閉塞性肺疾患である、上記［９］の治療方法。
【００１９】
また本発明によれば、上記表１または表２の成分以外に、カゼインナトリウム、ソルビン酸カリウム、精製白糖、ソーマチン、シリコーン樹脂、およびショ糖脂肪酸エステルを含む、上記気道抵抗改善剤、気道抵抗改善栄養剤、医薬組成物、使用、及び治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】正常群と、各試験薬剤投与群のＣＯＰＤモデル群の０日、５日、１０日、１５日および２０日の気道抵抗値を表す。
【図２】正常群と、各試験薬剤投与群のＣＯＰＤモデル群の経日的体重変化を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明における上記表１および表２に示す成分の医薬組成物は、例えばアミノレバンＥＮ配合散（登録商標、製造販売元：大塚製薬株式会社）が挙げられ、その成分および分量（１包５０ｇ当たり）は下記表３に示すとおりである。
【表３】
0005576097.tif 000004
【００２２】
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、通常医薬品に配合される成分、例えば、炭水化物、窒素源（アミノ酸、ペプチド、蛋白質など）、脂質、ビタミン、ミネラルなどの栄養素を、必要に応じて含むことができる。これら成分の本発明の医薬組成物における含有量は特に限定されない。
【００２３】
また、本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容し得る担体を含むこともできる。該薬理学的に許容し得る担体は製剤型により適宜選択することができる。例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等を挙げることができる、好ましくは、カゼインナトリウム、ソルビン酸カリウム、精製白糖、ソーマチン、シリコーン樹脂、およびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の医薬組成物に含有されるアミノ酸等の各成分は、特に断りがなければ、光学活性体、ラセミ体等であってもよく、立体的な配座に制限はない。また、アミノ酸は遊離体であっても、塩の形態であっても良い。
【００２５】
本明細書において使用する「気道抵抗の増大を伴う疾患」とは、炎症、浮腫や狭窄などの要因により気道内において空気の通りが悪くなる状態を伴う疾患であり、例えば慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎などが挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用する「気道抵抗改善剤」とは、気道抵抗の増大を伴う疾患を治療する目的で気道抵抗の増大を改善するための医薬組成物を意味し、「気道抵抗改善栄養剤」とは、気道抵抗の増大を改善しおよび栄養状態を改善するための医薬組成物を意味する。
【００２７】
本明細書において使用する「治療する」または「治療」とは、哺乳動物（特にヒト）における疾患状態の処置を網羅し、（ａ）その疾患状態が哺乳動物で起こらないようにすること、（ｂ）その疾患状態を抑制すること、および／または（ｃ）その疾患状態を軽減することを含む。
【００２８】
本発明の医薬組成物の投与形態は特に制限されないが、例えば、経口的、経管的、または経腸的投与が挙げられる。投与量は投与形態、投与方法、疾患の程度、患者の症状、年齢および性別、およびその他の条件によって異なるが、例えば通常成人１日あたりの標準量として１５０ｇが挙げられる。
【００２９】
本発明の医薬組成物を使用する場合、投与形態に応じて調製することができる。例えば、アミノレバンＥＮ配合散の場合、容器に水又は温湯（約５０℃）を約１８０ｍＬ入れ、アミノレバンＥＮ配合散 １包（５０ｇ）を加えて溶かす。このとき、液量は約２００ｍＬとなり、約１ｋｃａｌ／ｍＬの液体が得られる。前記の水又は温湯は約８０ｍＬから約２３０ｍＬまで適宜増減することができる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、ＣＯＰＤ患者において、栄養状態を改善することに加え、さらに気道抵抗の増大を改善することにより、より一層高い有効性を示す医薬組成物である。なお、気道抵抗の増大の改善に起因して治療されうる疾患には、ＣＯＰＤに加え、気管支喘息、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎などの呼吸器疾患が挙げられ、本発明の医薬組成物はこれらの疾患にも有効であることが期待される。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
実施例１．気道抵抗改善効果の評価
本発明の医薬組成物であるアミノレバンＥＮ配合散（登録商標）の気道抵抗改善効果を、慢性閉塞性肺疾患の病態を有する動物モデル（ＣＯＰＤモデル）を用いて評価した。本試験対照薬として、エレンタール（登録商標、成分栄養剤、製造販売元：味の素株式会社）およびＢＣＡＡ（分枝鎖アミノ酸：branched chain amino acid；バリン・ロイシン・イソロイシン混合物）を用いた。
【００３３】
（ＣＯＰＤモデルの作製）
５週齢のハートレイ系雄性モルモット（日本エスエルシー株式会社）を用意し、下記の表４に示すように、９匹ずつを３つのＣＯＰＤモデル群と正常群の合計４群に分けた。３つのＣＯＰＤモデル群については、それぞれ本発明のアミノレバンＥＮ配合散投与群、対照薬のエレンタール投与群（対照群１）およびＢＣＡＡ投与群（対照群２）とし、以下のように各投与群モルモットを作製した。
（１）ＣＯＰＤモデル群
ＣＯＰＤモデルの作製には、タバコ煙溶液および炎症性刺激物質であるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）を用いた。
日本薬局方生理食塩液（扶桑薬品工業株式会社）１ｍＬ当たりにタバコ（ハイライト、日本たばこ産業株式会社）１本の主流煙をバブルさせて、タバコ煙溶液を調製した。
一方、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）（Sigma-Aldrich Corporation）を日本薬局方生理食塩液（扶桑薬品工業株式会社）に溶解して、ＬＰＳ溶液（５００μｇ／ｍＬ）を調製した。
各投与群のＣＯＰＤモデル群のモルモットに、投与開始日を１日目と起算して、タバコ煙溶液は２００μＬ／動物の量を、１回／日にて１〜４日目、６〜９日目、１１〜１４日目および１６〜１９日目の計１６回、気管内投与器具を用いて気管内に投与し、一方ＬＰＳ溶液は、２００μＬ／動物の量を、１回／日にてタバコ煙溶液を投与しない５日目、１０日目および１５日目に、計３回同様の方法で投与した。
上記各投与群のＣＯＰＤモデル群に対し、それぞれアミノレバンＥＮ配合散、エレンタールまたはＢＣＡＡを下記の方法により投与した。
各試験薬剤を下記の表４に示す濃度になるように注射用水に溶解して各投与液とした。各投与液を２０ｍＬ／ｋｇ動物にて、２回／日、１９日間反復経口投与した。午前中に該投与液の投与（１回目）を行い、少なくとも１時間を空けて上記のタバコ煙溶液またはＬＰＳ溶液の気管内投与を行い、午後に該投与液の投与（２回目）を行った。
（２）正常群
正常群では、上記タバコ煙溶液およびＬＰＳ溶液の代わりに日本薬局方生理食塩液（扶桑薬品工業株式会社）の気管内投与を行った。また、試験薬剤の代わりに水（注射用水）を用い、上記ＣＯＰＤモデル群と同様の量および方法にて、１９日間反復経口投与した。
なお、ＣＯＰＤモデル群および正常群の全ては、固形飼料ＲＣ４（オリエンタル酵母工業株式会社）と水道水をそれぞれ自由に摂取させた。
【表４】
0005576097.tif 000005
【００３４】
（各試験薬剤の入手）
本発明の医薬組成物であるアミノレバンＥＮ配合散および対照群１のエレンタールは、市販品より入手した。それぞれ必要量を量り、注射用水を加えて攪拌し、５００ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した。なお、エレンタールは種々の疾患患者の栄養状態改善のために従来から使用されている成分栄養剤であり、その成分および分量は表５に示されるとおりである。
【表５】
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【００３５】
対照群２のＢＣＡＡは、アミノレバンＥＮ配合散の主要成分であるバリン、ロイシン、イソロイシンの３成分の必要量を量り、注射用水を加え混合攪拌し、バリン１７．８５ｍｇ／ｍＬ、ロイシン２２．５ｍｇ／ｍＬ、イソロイシン２０．４ｍｇ／ｍＬの濃度になるように調製した。
【００３６】
（気道抵抗値の測定および結果）
総合呼吸機能解析システム（Pulmos-I、株式会社M・I・P・S）を用い、Double flow plethysmograph法によって、０日目（試験薬剤の投与前）、５日目、１０日目、１５日目および２０日目に気道抵抗値を測定した。覚醒した各群の該モルモットの１００呼吸分について気道抵抗値を測定し、その平均値を各測定日における測定値とした。
検定はＳＡＳ（Windows版、Release 8.2, SAS Institute Inc.）を使用して行い、Ｆ検定、Aspin-Welchの近似検定、Studentのｔ検定を実施した。有意水準は両側５％とし、５％と１％を分けて表示した。
図１に気道抵抗値の測定結果を示す。
正常群の気道抵抗値は、若干の上昇傾向が認められたものの、大きな変化は無かった。対照群１および対照群２は正常群と比較して、５、１０、１５および２０日目の全ての測定日において気道抵抗値が上昇し、気道抵抗の増大が認められ、エレンタールおよびＢＣＡＡは気道抵抗改善効果を有さないことが確認された。一方、アミノレバンＥＮ配合散群の気道抵抗値は、全ての測定日において正常群の気道抵抗値と同等であり、ならびに対照群１および対照群２の気道抵抗値と比較して有意に低い値であった。
以上のことから、アミノレバンＥＮ配合散は顕著に有意な気道抵抗改善効果を有することが確認された（図１参照）。
【００３７】
実施例２．栄養状態改善効果の評価
上記実施例１の正常群、アミノレバンＥＮ配合散群及び対照群２の栄養状態改善効果について、実験に用いたモルモットの体重を経時的に測定することで確認した。
体重測定：毎日１回、試験薬剤の投与（１回目）の前に、電子天秤（ＬＡ４２００Ｓ，ザルトリウス株式会社）を用いて測定した。図２に経日的体重変化を示す。
体重変化は正常群で通常の経日的体重増加が認められ、アミノレバンＥＮ配合散群及び対照群２においても同等の経日的体重増加が認められ、正常群と有意な差は認められなかった。アミノレバンＥＮ配合散はＣＯＰＤモデルに対して栄養状態改善効果を有していることが確認された（図２参照）。
【図１】
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【図２】
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