(57)【要約】  縮合剤存在下、式（ＩＩ）2008026577.tif 000111〔式中、Ｒ１は、１）置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、２）置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、３）置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基等を意味する。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）2008026577.tif 000112〔式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）2008026577.tif 000113〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物の製造方法。
2008026577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
縮合剤存在下、式（ＩＩ）
【化１】
2008026577.tif 000088
〔式中、
Ｒ１は、１）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、２）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、３）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、４）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、５）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、６）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基または７）式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａは、水素原子もしくはメチル基を意味する。Ｒ１１ｂは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基もしくはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｂは、下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基を意味する。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。
［置換基群ａ］
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基（水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｂ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）
【化２】
2008026577.tif 000089
〔式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
【化３】
2008026577.tif 000090
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化４】
2008026577.tif 000091
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩は、式（ＩＶ）
【化５】
2008026577.tif 000092
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。〕で表される化合物またはその塩を加水分解または接触水素化して製造することを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）
【化６】
2008026577.tif 000093
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩は、式（Ｖ）
【化７】
2008026577.tif 000094
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。〕
で表される化合物と１）請求項１に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン、２）請求項１に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン、３）請求項１に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン、４）請求項１に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン、５）請求項１に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン、６）請求項１に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリンおよび７）ＨＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。）
から選ばれるアミンまたはその塩とを反応させて製造することを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化８】
2008026577.tif 000095
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。Ａｒは、請求項３に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、塩基存在下、式（ＶＩ）
【化９】
2008026577.tif 000096
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と式（ＶＩＩ）
【化１０】
2008026577.tif 000097
〔式中、Ａｒは、請求項３に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応させて製造することを特徴とする、請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＶＩ）
【化１１】
2008026577.tif 000098
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2008026577.tif 000099
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とＨｏｆｆｍａｎ転位化剤とを反応させて製造することを特徴とする、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2008026577.tif 000100
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、ハロゲン化剤または縮合剤存在下、式（ＩＸ）
【化１４】
2008026577.tif 000101
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と式（Ｘ）
【化１５】
2008026577.tif 000102
〔式中、Ｒ７は、請求項２に記載の定義と同意義を意味する。〕とを反応させて製造することを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
縮合剤が4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate（４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート）または2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine（２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）である請求項１または６記載の製造方法。
【請求項８】
アミンが１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン、４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン、１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１−メチルピペラジン、３−ヒドロキシアゼチジン、３−（アゼチジン−１−イル）アゼチジン、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミンである請求項３記載の製造方法。
【請求項９】
Ｈｏｆｆｍａｎ転位化剤が二酢酸ヨードベンゼンまたは二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである請求項５記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ１が４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または［３−（ジエチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基である請求項１〜３いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１１】
式
【化１６】
2008026577.tif 000103
で表される基が
【化１７】
2008026577.tif 000104
で表される基である請求項１〜６いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ７がベンジル基である請求項２〜６いずれか１項記載の製造方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ−１）
【化１８】
2008026577.tif 000105
〔式中、
Ｒ１は、１）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、２）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、３）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、４）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、５）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、６）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基または７）式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａは、水素原子もしくはメチル基を意味する。Ｒ１１ｂは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基もしくはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｂは、下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基を意味する。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ７１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。
［置換基群ａ］
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基（水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｂ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１４】
式（Ｖ）
【化１９】
2008026577.tif 000106
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１３に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１５】
式（ＶＩ）
【化２０】
2008026577.tif 000107
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１３に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項１４に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１６】
式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2008026577.tif 000108
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１３に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、請求項１４に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ１が４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または［３−（ジエチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基である請求項１３記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式
【化２２】
2008026577.tif 000109
で表される基が
【化２３】
2008026577.tif 000110
で表される基である請求項１３〜１６いずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｒ７がベンジル基である請求項１４〜１６いずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの結晶。
【請求項２１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．３°、１２．３°および１７．３°に回折ピークを有する、請求項２０記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞増殖因子受容体（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、「ＨＧＦＲ」と略す）阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有する抗腫瘍剤、癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体（以下、「本化合物」と略す）の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌など種々の腫瘍において、ＨＧＦＲの過剰発現が報告されている（非特許文献１）。これら腫瘍細胞に発現したＨＧＦＲは、恒常的に、または肝細胞増殖因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＨＧＦ」と略す）に刺激されて、細胞内領域のチロシンキナーゼ自己リン酸化を起こすため、癌悪性化（異常増殖、浸潤または転移能亢進）に関与しているものと考えられている。【０００３】
また、ＨＧＦＲは、血管内皮細胞にも発現しており、ＨＧＦがＨＧＦＲを刺激し、血管内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、腫瘍血管新生に関与することが報告されている（非特許文献２）。【０００４】
さらに、ＨＧＦ拮抗ペプチドであるＮＫ４が、ＨＧＦ−ＨＧＦＲシグナルを遮断することにより、癌細胞の浸潤を抑制し、腫瘍血管新生を阻害することが報告されている（非特許文献３、４）。【０００５】
したがって、ＨＧＦＲ阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用であることが期待される。【０００６】
ところで、本化合物と構造が類似する化合物およびその製造方法が、特許文献１に開示されているが、本化合物はもちろんのこと、本発明に係る本化合物の製造方法および該製造方法における製造中間体は開示されていない。【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８２８５５号パンフレット
【非特許文献１】Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
【非特許文献２】Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)
【非特許文献３】British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)
【非特許文献４】Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＨＧＦＲ阻害作用を有し、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有するフェノキシピリジン誘導体の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体を見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、工業的な大量合成に適したフェノキシピリジン誘導体の製造方法ならびに該製造方法における製造中間体を見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は以下の〔１〕〜〔２１〕を提供する。
〔１〕縮合剤存在下、式（ＩＩ）
【化１】
2008026577.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、１）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、２）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、３）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、４）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、５）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、６）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基または７）式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａは、水素原子もしくはメチル基を意味する。Ｒ１１ｂは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基もしくはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｂは、下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基を意味する。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。
［置換基群ａ］
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基（水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｂ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその塩と式（ＩＩＩ）
【化２】
2008026577.tif 000004
〔式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
【化３】
2008026577.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記定義と同意義を意味する。〕で表される化合物の製造方法；
〔２〕式（ＩＩ）
【化４】
2008026577.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩は、式（ＩＶ）
【化５】
2008026577.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。〕で表される化合物またはその塩を加水分解または接触水素化して製造することを特徴とする、〔１〕記載の製造方法；
〔３〕式（ＩＶ）
【化６】
2008026577.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩は、式（Ｖ）
【化７】
2008026577.tif 000009
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。〕
で表される化合物と１）〔１〕に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン、２）〔１〕に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン、３）〔１〕に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン、４）〔１〕に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン、５）〔１〕に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン、６）〔１〕に記載の置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリンおよび７）ＨＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、請求項１に記載の定義と同意義を意味する。）
から選ばれるアミンまたはその塩とを反応させて製造することを特徴とする、〔２〕記載の製造方法；
〔４〕式（Ｖ）
【化８】
2008026577.tif 000010
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。Ａｒは、〔３〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、塩基存在下、式（ＶＩ）
【化９】
2008026577.tif 000011
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と式（ＶＩＩ）
【化１０】
2008026577.tif 000012
〔式中、Ａｒは、〔３〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とを反応させて製造することを特徴とする、〔３〕記載の製造方法；
〔５〕式（ＶＩ）
【化１１】
2008026577.tif 000013
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2008026577.tif 000014
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物とＨｏｆｆｍａｎ転位化剤とを反応させて製造することを特徴とする、〔４〕記載の製造方法；
〔６〕式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2008026577.tif 000015
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物は、ハロゲン化剤または縮合剤存在下、式（ＩＸ）
【化１４】
2008026577.tif 000016
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物と式（Ｘ）
【化１５】
2008026577.tif 000017
〔式中、Ｒ７は、〔２〕に記載の定義と同意義を意味する。〕とを反応させて製造することを特徴とする、〔５〕記載の製造方法；
〔７〕縮合剤が4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate（４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート）または2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine（２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）である〔１〕または〔６〕記載の製造方法；
〔８〕アミンが１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン、４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン、１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１−メチルピペラジン、３−ヒドロキシアゼチジン、３−（アゼチジン−１−イル）アゼチジン、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン、Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン、またはＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミンである〔３〕記載の製造方法；
〔９〕Ｈｏｆｆｍａｎ転位化剤が二酢酸ヨードベンゼンまたは二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである〔５〕記載の製造方法；
〔１０〕Ｒ１が４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または［３−（ジエチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基である〔１〕〜〔３〕いずれか１記載の製造方法；
〔１１〕式
【化１６】
2008026577.tif 000018
で表される基が
【化１７】
2008026577.tif 000019
で表される基である〔１〕〜〔６〕いずれか１記載の製造方法；
〔１２〕Ｒ７がベンジル基である〔２〕〜〔６〕いずれか１記載の製造方法；
〔１３〕式（ＩＶ−１）
【化１８】
2008026577.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は、１）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、２）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、３）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、４）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、５）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、６）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基または７）式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａは、水素原子もしくはメチル基を意味する。Ｒ１１ｂは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基もしくはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｂは、下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基を意味する。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ７１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。
［置換基群ａ］
水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基（水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｂ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。〕で表される化合物またはその塩；
〔１４〕式（Ｖ）
【化１９】
2008026577.tif 000021
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１３〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。〕で表される化合物またはその塩；
〔１５〕式（ＶＩ）
【化２０】
2008026577.tif 000022
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１３〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔１４〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩；
〔１６〕式（ＶＩＩＩ）
【化２１】
2008026577.tif 000023
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、〔１３〕に記載の定義と同意義を意味する。Ｒ７は、〔１４〕に記載の定義と同意義を意味する。〕で表される化合物またはその塩；
〔１７〕Ｒ１が４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または［３−（ジエチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基である〔１３〕記載の化合物またはその塩；
〔１８〕式
【化２２】
2008026577.tif 000024
で表される基が
【化２３】
2008026577.tif 000025
で表される基である〔１３〕〜〔１６〕いずれか１記載の化合物またはその塩；
〔１９〕Ｒ７がベンジル基である〔１４〕〜〔１６〕いずれか１記載の化合物またはその塩；
〔２０〕Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの結晶；
〔２１〕粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．３°、１２．３°および１７．３°に回折ピークを有する、〔２０〕記載の結晶。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、工業的な大量合成に適した、ＨＧＦＲ阻害作用を有し、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有するフェノキシピリジン誘導体の製造方法を提供することができる。また、本発明は、前記製造方法に利用可能な製造中間体を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例９（方法３）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。【００１４】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。【００１５】
「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。【００１６】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。【００１７】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。【００１８】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。【００１９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００２０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）などがあげられる。【００２１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）などがあげられる。【００２２】
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）などがあげられる。【００２３】
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。【００２４】
前記〔１〕および〔６〕における「縮合剤」とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylamino)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)等を意味するが、好適には、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazineである。【００２５】
前記〔３〕における「塩基」とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を意味するが、好適には、炭酸カリウムである。【００２６】
前記〔３〕における「アミンまたはその塩」の「塩」とは、アミンと塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などとの塩があげられる。【００２７】
前記〔４〕における「塩基」とは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、ピリジンである。【００２８】
前記〔５〕における「Ｈｏｆｆｍａｎ転位化剤」とは、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適には、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである。【００２９】
前記〔６〕における「ハロゲン化剤」とは、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン等を意味するが、好適には、塩化チオニルである。【００３０】
Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの結晶は、粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）６．３°、１２．３°および１７．３°に回折ピークを有し、好ましくは、６．３°、１２．３°、１７．３°、１８．３°、１８．４°、１９．２°、１９．８°、２０．０°、２０．１°、２０．２°、２２．１°および２３．７°に回折ピークを有する。【００３１】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２°の誤差範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。【００３２】
以下に、上記一般式（Ｉ）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。【００３３】
［Ｒ１の意義］
Ｒ１は、１）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、２）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、３）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、４）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、５）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、６）下記置換基群ａから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基または７）式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａは、水素原子もしくはメチル基を意味する。Ｒ１１ｂは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基もしくはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｂは、下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基を意味する。
Ｒ１の好適な例としては、４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または［３−（ジエチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基があげられる。
Ｒ１のより好適な例としては、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基またはメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基があげられる。【００３４】
［置換基群ａの意義］
置換基群ａは、水酸基、ジメチルアミノアセトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ａに記載の各基（水酸基およびジメチルアミノアセトキシ基を除く）は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。【００３５】
［置換基群ｂの意義］
置換基群ｂは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｂに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。【００３６】
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の意義］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、１）全て水素原子である場合、２）全てフッ素原子である場合、３）水素原子またはフッ素原子である場合のいずれでもよいが、好適にはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち、２または3個が水素原子である。
なお、式
【化２４】
2008026577.tif 000026
で表される基の好適な例としては、式
【化２５】
2008026577.tif 000027
で表される基があげられる。【００３７】
［Ｒ６の意義］
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を意味する。
Ｒ６の好適な例としては、フッ素原子があげられる。【００３８】
［Ｒ７の意義］
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。
Ｒ７の好適な例としては、ベンジル基があげられる。【００３９】
［Ｒ７１の意義］
Ｒ７１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはベンゼン環上に（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ１−６アルコキシ基、（８）アミノ基、（９）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基および（１０）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンジル基を意味する。
Ｒ７１の好適な例としては、水素原子またはベンジル基があげられる。【００４０】
［Ａｒの意義］
Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。
Ａｒの好適な例としては、フェニル基があげられる。【００４１】
本発明に係る製造方法を以下に詳述する。【００４２】
【化２６】
2008026577.tif 000028
〔式中、各記号は前記定義と同意義を意味する。〕【００４３】
[工程１]
本工程は、ハロゲン化剤または縮合剤存在下、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）とを反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
化合物（ＩＸ）としては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
化合物（Ｘ）としては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランである。
ハロゲン化剤とは、塩化チオニル、塩化オキザリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン等を意味するが、好適には、塩化チオニルである。
縮合剤とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylamino)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)等を意味するが、好適には、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazineである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、４〜２４時間撹拌するのがより好適である。
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜１．３倍モル当量を用いることができる。
ハロゲン化剤は、化合物（ＩＸ）に対して１．０〜２．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１倍モル当量を用いることができる。
縮合剤は、化合物（ＩＸ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜１．３倍モル当量を用いることができる。【００４４】
[工程２]
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）とＨｏｆｆｍａｎ転位化剤とを反応させることにより化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いることができ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
Ｈｏｆｆｍａｎ転位化剤とは、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、臭素、ヨウ素等を意味するが、好適には、二酢酸ヨードベンゼン、二トリフルオロ酢酸ヨードベンゼンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、３〜５時間撹拌するのがより好適である。
Ｈｏｆｆｍａｎ転位化剤は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜１．２倍モル当量を用いることができる。【００４５】
[工程３]
本工程は、塩基存在下、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより化合物（Ｖ）を製造する工程である。
化合物（ＶＩＩ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶剤、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪炭化水素系溶剤、アセトニトリルまたはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランとアセトニトリルの混合溶剤である。
塩基とは、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、ピリジンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜５時間撹拌するのがより好適である。
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜２．０倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（ＶＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜２．０倍モル当量を用いることができる。【００４６】
[工程４]
本工程は、塩基存在下または塩基非存在下、化合物（Ｖ）と適当なアミン（またはその塩）とを反応させることにより化合物（ＩＶ）またはその塩を製造する工程である。
アミンとしては、後述の実施例に記載の化合物、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好適には、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を意味するが、好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、１０℃〜１００℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜５０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、１〜４時間撹拌するのがより好適である。
アミン（またはその塩）は、化合物（Ｖ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜１．３倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（Ｖ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．１〜１．３倍モル当量を用いることができる。
なお、上記工程後、Ｒ１上の置換基変換を行うため、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。【００４７】
[工程５]
本工程は、化合物（ＩＶ）またはその塩を加水分解または接触水素化することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造する工程である。
（１）加水分解の場合
酸または塩基存在下、化合物（ＩＶ）またはその塩を加水分解することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造することができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、水とメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランとの混合溶剤である
酸とは、塩酸等を意味する。
塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味する。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜８０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、３０℃〜５０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜５時間撹拌するのがより好適である。
酸は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜５．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜５．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
（２）接触水素化の場合
還元触媒存在下、水素雰囲気下、化合物（ＩＶ）またはその塩を接触水素化することにより化合物（ＩＩ）またはその塩を製造する工程である。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶剤、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ギ酸、水またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には水とメタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、水とエタノールとテトラヒドロフランの混合溶剤、または水とエタノールの混合溶剤である。
還元触媒とは、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を意味するが、好適には、パラジウム炭素である。
本工程は、０．１ＭＰａ（常圧）〜１．０ＭＰａの水素雰囲気下で行うことができるが、好適には、０．１ＭＰａ〜０．３ＭＰａの水素雰囲気下で行うことができる。
また、本工程でギ酸またはギ酸を含む混合溶剤を溶剤として使用する場合、水素ガスを用いることなく本工程を行うことができる。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、３〜１８時間撹拌するのがより好適である。
還元触媒は、化合物（ＩＶ）に対して０．１〜５．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、０．５〜１．５倍モル当量を用いることができる。【００４８】
[工程６]
本工程は、縮合剤存在下、塩基存在下または非存在下、化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより化合物（Ｉ）を製造する工程である。
化合物（ＩＩＩ）としては、公知の化合物、購入可能な化合物又は購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。
本工程で用いる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系溶剤、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合溶剤等を用いることができ、好適には、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶剤、またはテトラヒドロフランと２−プロパノールとの混合溶剤である。
縮合剤とは、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine、2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine、dicyclohexyl carbodiimide (DCC)、1-ethyl-3,(3'-dimethylamino)carbodiimide HCl salt (EDC or WSC HCl)、O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O-(1H-benzotiazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)等を意味するが、好適には、4-(4,6-dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate、2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazineである。
塩基とは、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を意味するが、好適には、Ｎ−メチルモルホリンである。
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、−１０℃〜５０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、２０℃〜３０℃（反応容器中の内温）である。
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、好適には、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜４８時間撹拌するのが好適であり、３〜１８時間撹拌するのがより好適である。
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
縮合剤は、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜３．０倍モル当量を用いることができるが、好適には、１．０〜２．０倍モル当量を用いることができる。
塩基は、化合物（ＩＩ）に対して１．０〜１０倍モル当量を用いることができるが、好適には、２．０〜４．０倍モル当量を用いることができる。
【実施例】
【００４９】
以下に本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げるが、本発明はこれに限定されない。【００５０】
（製造例１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
【化２７】
2008026577.tif 000029
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．９７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．８９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５．２７ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物（８．０３ｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．【００５１】
（製造例２）  Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
【化２８】
2008026577.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル  ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌した。ここに水素化リチウムアルミニウム（２８０ｍｇ）を加え、氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した。窒素雰囲気下、反応液を１００℃で１１時間加熱還流した。反応液を氷冷した。ここに水（２．８ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）、水（１４．０ｍｌ）を順次加え、これを２時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物（４．６５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋．【００５２】
（製造例３）  （４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック  アシド  エチル  エステル
【化２９】
2008026577.tif 000031
窒素雰囲気下、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下、ここにトリエチルアミン（８．２５ｍｌ）とベンゾイルクロライド（３．４４ｍｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（８．１９ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｍ）．【００５３】
（製造例４）  １−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタノン
【化３０】
2008026577.tif 000032
（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック  アシド  エチルエステル（８．１９ｇ）にメタノール（３００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えた後、氷水浴冷却下、水酸化リチウム（１．３４ｇ）を加え１０分間攪拌した。反応液を室温まで昇温させ、２４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５５．９ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノール（２００ｍｌ）を加えた。析出した不溶物をセライトを通じてろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物の（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック  アシド（８．６ｇ）を白色固体として得た。窒素雰囲気下、室温で（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック  アシド（２ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を加えた後、アゼチジン  塩酸塩（１．５１ｇ）、トリエチルアミン（４．４９ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（３．０９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１８ｇ）を順次加え、室温で６６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ, 溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより得られた残渣にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（７３１．５ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．８０（６Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．【００５４】
（製造例５）  １−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−ベンジルピペラジン
【化３１】
2008026577.tif 000033
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（４０５ｍｇ）を氷水浴冷却攪拌下でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた後、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタノン（７３０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ×３）を加えた。反応液を６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（０．４ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを通じてろ別し、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去することにより粗生成物の表題化合物（６８７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．【００５５】
（製造例６）  １−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］ピペラジン  三塩酸塩
【化３２】
2008026577.tif 000034
１−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−ベンジルピペラジン（６８７ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、ここに２０％水酸化パラジウム炭素（３７２ｍｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で１０時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．３３ｍｌ）を加えて攪拌した。攪拌下、系内を減圧し、過剰の塩酸を留去した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物（７３６ｍｇ、定量的）を淡褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋．【００５６】
（製造例７）  １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オン
【化３３】
2008026577.tif 000035
１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オール  塩酸塩（５．５２ｇ）とトリエチルアミン（２７．９ｍｌ）混合物に、室温でピリジン  サルファー  トリオキシド  コンプレックス（１９．７ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。これを氷水にあけた。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に活性炭（５ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、ここに活性炭（１０ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として目的物（３．２１ｇ）を得た。ここにヘキサンを加えて結晶を析出させた後、結晶をろ取した。通気乾燥することにより無色結晶として表記化合物（１．１１ｇ、２３．４％）を得た。ろ液を濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え、室温で放置した。結晶析出後、上清をピペットで除いた。これを減圧乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（９４０ｍｇ、１９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０１（４Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，ｍ）．【００５７】
（製造例８）  ３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンゾヒドリルアゼチジン
【化３４】
2008026577.tif 000036
１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オン（７５０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液にアゼチジン  塩酸塩（３２６ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム（発泡がおさまるまで）、水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分取した。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体として表記化合物（６４３ｍｇ，７３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（７Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．【００５８】
（製造例９）  ３−（アゼチジン−１−イル）アゼチジン  二塩酸塩
【化３５】
2008026577.tif 000037
３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンゾヒドリルアゼチジン（６４３ｍｇ）の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．１６ｍｌ）を加えて濃縮した。得られた残渣をメタノール（６５ｍｌ）に溶解させ、ここに２０％水酸化パラジウム（８１１ｍｇ）を加えた。これを水素加圧下（０．３〜０．４ＭＰａ）、室温で４時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にヘプタンを加えて固体を懸濁させた。上清をピペットで除いた残渣を減圧濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物の粗体（４７１．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３［Ｍ＋Ｈ］＋．【００５９】
（製造例１０）  １−ベンゾヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン
【化３６】
2008026577.tif 000038
窒素雰囲気下、１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オール（１５．０ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）懸濁液を−２０℃に冷却し、ここにメタンスルホニル  クロリド（６．３３ｍｌ）を滴下した。窒素雰囲気下、反応液を−２０℃で１時間、その後水浴上で２．５日間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）、ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて、析出した結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄した。これを室温で通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（５．９４３ｇ、４４．８％）を得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：１〜４０：６０：１〜酢酸エチル:メタノール＝１００：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（１．５８ｇ、１１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【００６０】
（製造例１１）  １−ベンゾヒドリル−３−シアノアゼチジン
【化３７】
2008026577.tif 000039
１−ベンゾヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（７．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、水（７．２ｍｌ），シアン化ナトリウム（３．４８ｇ）を加え、６５℃で９時間攪拌した。反応液に水、炭酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた結晶にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた。結晶をろ取してジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（５．４３ｇ、９２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２０−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｍ）．【００６１】
（製造例１２）  １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック  アシド
【化３８】
2008026577.tif 000040
１−ベンゾヒドリル−３−シアノアゼチジン（５．４３ｇ）のメトキシエタノール（５４ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．４８ｇ）、水（３．２５ｍｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を氷中にあけた。これを１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整したのち、ここに食塩を加えた。これを酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物の粗体を得た。ここにジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加え、結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（４．２０ｇ、７１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３（４Ｈ，ｍ）．【００６２】
（製造例１３）  メチル  １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシレート
【化３９】
2008026577.tif 000041
１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック  アシド（４．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６．５３ｇ）、ヨードメタン（０．９７６ｍｌ）を加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、黄色結晶として表記化合物（３．５７ｇ、８０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．【００６３】
（製造例１４）  メチル  アゼチジン−３−カルボキシレート  塩酸塩
【化４０】
2008026577.tif 000042
メチル  １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシレート（３．５７ｇ）のメタノール（３６０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１２．７ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム（３．５７ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）室温で１１時間撹拌した。触媒をろ別し、これをメタノール、水で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として目的物の粗体を得た。反応が定量的に進行し、１．９３ｇを得たものとして次反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１６［Ｍ＋Ｈ］＋．【００６４】
（製造例１５）  メチル  １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボキシレート
【化４１】
2008026577.tif 000043
メチル  アゼチジン−３−カルボキシレート  塩酸塩の粗体（純品として１．９３ｇ相当と換算）を水（２６ｍｌ）に溶解させ、氷浴冷却撹拌下に炭酸水素ナトリウム（３．２ｇ）、次いで、ジ−ｔ−ブチル  ジカルボネート（２．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液を加え、同温で０．５時間撹拌した。反応液を室温で１９．５時間撹拌した。反応液中のテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮したものと水層をあわせ、ここにテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加えた。これを氷浴冷却下に撹拌し、ここに炭酸水素ナトリウム（３．２ｇ）、次いで、ジ−ｔ−ブチル  ジカルボネート（２．９１ｇ）を再度加えた。同温で０．５時間撹拌後、室温で２．５日間撹拌した。反応液を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル=２：１〜１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（３７０ｍｇ、１３．５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【００６５】
（製造例１６）  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４２】
2008026577.tif 000044
ナスフラスコに水素化リチウムアルミニウム（１２８ｍｇ）を入れ、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁させた。これを氷浴で冷却し、ここにメチル  １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボキシレート（９７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を徐々に加え、窒素雰囲気下、同温で１時間撹拌した。氷浴冷却下、反応液に水（０．１３ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍｌ）、水（０．３９ｍｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、無色油状物として表記化合物（８０５ｍｇ、９５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｍ）．【００６６】
（製造例１７）  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2008026577.tif 000045
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．４１３ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として表記化合物の粗体（２０９．８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．【００６７】
（製造例１８）  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2008026577.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８０ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気下これを氷冷し、メタンスルホニルクロリド（０．４９９ｍｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（７０ｍｌ）を加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（１．０５ｇ、９２．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００６８】
（製造例１９）  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化４５】
2008026577.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、封管中７０℃で４０時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状物として表記化合物（６７８ｍｇ、７９．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋，２６９[Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ] ＋．【００６９】
（製造例２０）  ３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン  ２トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2008026577.tif 000048
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．９５ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮、ついでトルエンを加えて共沸し、黄色油状物として表記化合物の粗体（１．７９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００７０】
（製造例２１）  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2008026577.tif 000049
水素化ナトリウム（２．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液を氷浴冷却下に撹拌した。ここに、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温で３０分間撹拌した。再度反応液を１５分間氷浴冷却下で撹拌した。反応液にヨードメタン（３．０９ｍｌ）を滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応液に少しずつ水を加えた。発泡がおさまったところで、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（１．８０ｇ、３３．３％）を得た。また、原料画分を濃縮して回収した（２．１０ｇ、４２．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ）．【００７１】
（製造例２２）  ３−メトキシアゼチジン  トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
2008026577.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ）をジクロロメタン（０．６１８ｍｌ）に溶解させ、ここにトリフルオロ酢酸（０．６１８ｍｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として目的物の粗体（２３２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７２】
（製造例２３）  ３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン
【化４９】
2008026577.tif 000051
窒素雰囲気下、室温にて１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック  アシド（１．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（３．１７ｍｌ）、ＢＯＰ試薬（Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate；５．０３ｇ）、アゼチジン  塩酸塩（１．０６ｇ）を順次加えて２４時間撹拌した。反応液に１N水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて撹拌した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出した。分配した有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣（１．８３ｇ）に酢酸エチル（２ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１．１４ｇ、６５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４５（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７３】
（製造例２４）  ３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン
【化５０】
2008026577.tif 000052
窒素雰囲気下、室温で水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた後、３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、反応液を６０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水浴冷却した後、水（０．３ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）、水（０．９ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより表記化合物（１．１１５ｇ、定量的）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．４０（１０Ｈ，ｍ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７４】
（製造例２５）  ３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン  二塩酸塩
【化５１】
2008026577.tif 000053
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン（１．１１５ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下に１０％パラジウム−炭素（１．１ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で１２時間撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（２５ｍｌ）を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。得られた残渣を２日間減圧乾燥することにより、表記化合物（６８０ｍｇ、９０％）を淡褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７５】
（製造例２６）  １−ベンゾヒドリル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン
【化５２】
2008026577.tif 000054
１−ベンゾヒドリル−３−アゼチジンカルボキシリック  アシド（３．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下に氷−エタノール浴で冷却した。トリエチルアミン（１．９６ｍｌ）を滴下した後、２０分かけてクロロ炭酸エチル（１．３４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、同温で３０分間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を氷水浴冷却した水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液に１５分間かけて滴下した。滴下後、反応液を室温で撹拌した。反応液に１N塩酸（３５ｍｌ）を徐々に加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、１N水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加えた。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（１．５９ｇ、５４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４５（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７６】
（製造例２７）  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン  塩酸塩
【化５３】
2008026577.tif 000055
１−ベンゾヒドリル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（１．５９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（１５ｍｌ）を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。残渣を一晩減圧乾燥することにより、表記化合物の粗体（８３２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．【００７７】
（製造例２８）  １−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
【化５４】
2008026577.tif 000056
２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（９．４８ｇ）とベンジルアルコール（５．５４ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１．１ｇ）を加え、室温にて６０時間攪拌した。反応液に、０℃で水（１２０ｍｌ）を加え、４℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させ、表記化合物（１１．５ｇ、８１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３５（２H，ｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ）．【００７８】
（製造例２９）  ４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール
【化５５】
2008026577.tif 000057
１−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９．２１ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（９２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、室温にて２４時間２０分攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライトを用いて触媒をろ過した。ろ液を減圧下に留去して、表記化合物（４．９６ｇ、９９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６７（１H，ｓ），６．５３−６．６４（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．【００７９】
（実施例１）  １−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド
【化５６】
2008026577.tif 000058
（方法１）
１，１−シクロプロパンジカルボキシリック  アシド（５．０２ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（５．３８ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下に塩化チオニル（２．８２ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下にベンジルアルコール（４．３９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。得られた水溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）を加えて攪拌した。有機層と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えてｐＨ４にした。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えてしばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６．２９ｇ、７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４０（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（方法２）
１，１−シクロプロパンジカルボキシリック  アシド（５０ｇ）を窒素雰囲気下、アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にＮ−メチルイミダゾール（３１ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、塩化チオニル（２９ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下にベンジルアルコール（４５．７g）とＮ−メチルイミダゾール（３１ｍｌ）の混合溶液を加え、同温で６時間攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９００ｍｌ）を加えｐＨ８にした。得られた水溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）を加えて攪拌した。有機層と水層を分離し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で抽出した。水層を合わせ氷水浴冷却し、５Ｎ塩酸（３００ｍｌ）を加えてｐＨ４にした。酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加えてしばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をメタノール（１２０ml）に溶解し、室温攪拌下水（１２０ｍｌ）を滴下した。室温にて３０分攪拌後氷水浴冷却下2時間攪拌し、生成した固体を吸引濾過し水（６０ｍｌ、２回）で洗浄した。得られた固体を減圧下４０℃にて乾燥し、表記化合物（５９ｇ、６９％）を得た。【００８０】
（実施例２）  ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド 
【化５７】
2008026577.tif 000059
（方法１）
窒素気流下、４−アミノ−３−フルオロフェノール（５．７ｇ）をジメチルスルホキシド（５７ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５．６ｇ）を加え、１５分間攪拌した。反応液に４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（５．０ｇ）を加えた後、窒素気流撹拌下に外温８０℃の油浴を用いて５０分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５．５ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。ろ物を通気乾燥した後、１００℃で温風乾燥することにより、表記化合物（５．８８ｇ、７４．３％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１８−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），６．９９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｍ）．
（方法２）
窒素気流下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２１４ｇ）をジメチルスルホキシド（７５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−アミノ−３−フルオロフェノール・１／２ナフタレン２，６ジスルホン酸塩（２４２ｇ）と４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（１００ｇ）のジメチルスルホキシド（１０００ｍｌ）溶液を氷冷攪拌下滴下した。室温にて３０分攪拌後外温９０℃の油浴を用いて２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し水（３０００ｍｌ）を加えて2時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水（５００ｍｌ、２回）で洗浄した。ろ物を水（２０００ｍｌ）に懸濁し、３０分攪拌後再びろ取し、水（５００ｍｌ、２回）で洗浄した。６０℃で温風乾燥することにより、表記化合物（１１９ｇ、７５．３％）を得た。【００８１】
（実施例３）  １−［４−（２−カルバモイルピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル
【化５８】
2008026577.tif 000060
（方法１）
１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１１．５ｇ）に、テトラヒドロフラン（１４８ｍｌ）とN−メチルモルホリン（１０．９ｇ）の混合物を、氷冷下に攪拌した。塩化チオニル（６．１９ｇ）を内温４．４℃から２５．２℃の間で滴下し、４７分間攪拌した。４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（９．８９ｇ）を内温１．９℃から１３．４℃の間で２分間かけて投入し、内温３℃から６℃に保持しつつ４時間４０分間攪拌した。反応液に、酢酸エチル（３４６ｍｌ）、２N水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４９ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を５％食塩水溶液（４９ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、析出した結晶を酢酸エチル（１５ｍｌ）とヘプタン（１５ｍｌ）の混合溶液でトリチュレーションに付した。このものをろ過し、酢酸エチル（５ｍｌ）とヘプタン（５ｍｌ）の混合液で洗浄し、表記化合物（１３．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５８（４Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．５１−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
（方法２）
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６２５ｍｌ）溶液にN−メチルモルホリン（１２．８ｇ）を室温で撹拌下、内温２５．０℃から２７．５℃の間で加えた。室温で５０分間撹拌した後、１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（２４．５ｇ）を同温で加えた。さらに１０分後、室温にて４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（２５．５ｇ）を撹拌下加えた。１２時間５０分室温で撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５０ｍｌ）を加え３時間、室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ取した結晶を水１００ｍｌで洗浄した。結晶を６０℃で１３時間乾燥し目的とする表記化合物（４５．４ｇ）を得た。【００８２】
（実施例４）  １−［４−（２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル
【化５９】
2008026577.tif 000061
（方法１）
１−［４−（２−カルバモイルピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に室温で溶解し、水（０．４８１ｍｌ）を加えた。二酢酸ヨードベンゼン（２．８７ｇ）を室温攪拌下で加え２．５時間攪拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１１になるまで加えてクエンチし、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を水，５％食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた粗褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製し、表記化合物（８１９ｍｇ）をクリーム色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．５０−１．６０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．３０（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），７．３０−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｍ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
（方法２）
１−［４−（２−カルバモイルピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に室温で溶解し、水（２．４１ｍｌ）を加えた。二酢酸ヨードベンゼン（７．９１ｇ）を室温攪拌下で加え３時間攪拌後、さらに二酢酸ヨードベンゼン（３６０ｍｇ）を加えて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｇ）を加えて分層した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた粗結晶に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え６０℃に加熱撹拌し、結晶の溶解を確認後、室温に冷却した。（方法１）で得られた種結晶（５０ｍｇ）を加えて３０分攪拌して結晶の析出を確認後、ヘプタン（１００ｍｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。結晶をろ取して乾燥することにより、表記化合物（６．８４ｇ）を得た。
（方法３）
１−［４−（２−カルバモイルピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（１７．９ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１２５ｍｌ）に室温で溶解し、水（７．２ｍｌ）を加えた。二酢酸ヨードベンゼン（１４．１ｇ）を室温攪拌下で加え４時間７分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２６８ｍｌ）と１N水酸化ナトリウム水溶液（１７９ｍｌ）を加えて分層した。有機層を５％食塩水溶液（１７９ｍｌ）で３回、水（１７９ｍｌ）で１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し濃縮した。得られた粗結晶にトルエン（７２ｍｌ）を加え９０℃に加熱撹拌し、結晶の溶解を確認後、室温に冷却した。析出した結晶をろ取してトルエン（１８ｍｌ）で洗浄し、５０℃で４時間減圧下乾燥することにより、表記化合物（１１．９ｇ）を淡橙色結晶として得た。【００８３】
（実施例５）  １−［２−フルオロ−４−（２−フェノキキカルボニルアミノピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル
【化６０】
2008026577.tif 000062
１−[４−（２−アミノピリジン−４−イロキシ）−２−フルオロフェニルカルバモイル]シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（６．０ｇ、含量５．５１ｇ）に、テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）とアセトニトリル（４１ｍｌ）およびピリジン（２．０７ｇ）を投入し、攪拌により溶解させた。この溶液へ氷冷下に、クロロギ酸フェニル（４．１ｇ）を内温８．８から１４．９℃の間で滴下した。反応液を同温度で２時間９分間攪拌したのち、室温にて更に３時間５分間攪拌した。析出物を濾取し、テトラヒドロフラン−アセトニトリルの混合液（２：１、１６ｍｌ）にて洗浄を行い、風乾後、目的とする表記化合物（６．３９ｇ）を得た。【００８４】
（実施例６）  １−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル
【化６１】
2008026577.tif 000063
（方法１）
１−［２−フルオロ−４−（２−フェノキシカルボニルアミノピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（２．７５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．８ｍｌ）の混合液に炭酸カリウム（７７２ｍｇ）を加え攪拌を開始した。１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１．０２ｇ）を投入し、６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（４１ｍｌ）と水（２７．５ｍｌ）を加えて分配した。得られた有機層を水（１３．８ｍｌ、３回）で洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を加えて刺激を与えたところ、析出が見られた。さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。得られた析出物をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）にて洗浄を行い、風乾後、目的とする表記化合物（１．６１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｓ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．９８−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．
（方法２）
１−［２−フルオロ−４−（２−フェノキシカルボニルアミノピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（３．６０ｇ）とＮ−メチル−２−ピロリドン（２５ｍｌ）の混合液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１．４６ｇ）を投入し、４０℃で加熱しながら１時間５１分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１８０ｍL）と水（９０ｍL）を加えて分配した。得られた有機層を水（３６ｍｌ、２回）および１０％食塩水（３６ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）にて乾燥後、濾過、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：イソプロピルアルコール＝９：１）で精製した。溶出液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）と（方法１）で得た種結晶を加えて析出を行った。得られた析出物をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）にて洗浄を行い、減圧乾燥を４０℃で２時間行い、目的とする表記化合物（２．５７ｇ）を得た。【００８５】
（実施例７）  １−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル  ３塩酸塩
【化６２】
2008026577.tif 000064
（方法１）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル]アミノ｝ピペリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（１８９ｍｇ）を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．３ｍｌ）を添加した。得られた混合液を減圧濃縮し、メタノール（０．５ｍｌ）と酢酸エチル（４ｍｌ）を添加した。析出物をろ過したところ吸湿したので、メタノール（１０ｍｌ）にて回収した。回収溶液を再度減圧濃縮し、メタノール（０．５ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）を添加した。析出物をろ過し、表記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５８（４Ｈ，ｓ），１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ, ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．５０−３．５７（９Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（方法２）
１−［２−フルオロ−４−（２−フェノキシカルボニルアミノピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（２．０ｇ）とＮ−メチル−２−ピロリドン（１４ｍｌ）の混合液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（８１２ｍｇ）を加え、４０℃で２時間３１分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）を加え分配した。有機層を５％食塩水（１０ｍｌ、３回）、水（１０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層の一部（１０ｍｌ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、（方法１）で得た種結晶を投入した。イソプロピルアルコール（１ｍｌ）を加え、超音波処理を行ったところ析出物が生じた。得られた析出物をろ過し、酢酸エチル（２ｍｌ）で洗浄し、表記化合物（３２２ｍｇ）を得た。
（方法３）
１−［２−フルオロ−４−（２−フェノキシカルボニルアミノピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（６．６３ｇ）とＮ−メチル−２−ピロリドン（３３ｍｌ）の混合液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（２．６８ｇ）を加え、４０℃で２時間１０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１３２ｍｌ）と水（９９ｍｌ）を加え分配した。有機層を５％食塩水（３３ｍｌ、２回）、水（３３ｍｌ）で洗浄した。イソプロピルアルコール（１３ｍｌ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、ここに上記の洗浄後有機層を８ｍｌ滴下し、（方法２）で得た種結晶を投入してから更に有機層の滴下を行った。滴下途中にイソプロピルアルコール（１３ｍｌ）を追加し、超音波処理を行ってから、滴下を継続した。滴下終了後に５時間３８分間攪拌を行った。析出物をろ過し、酢酸エチル−イソプロピルアルコールの混合液（５：１、２０ｍｌ）で洗浄を行い、酢酸エチル（２０ｍｌ）で溶媒置換を行った。窒素気流下で風乾し、更に減圧乾燥を４０℃で２時間行い、目的とする表記化合物（６．１２ｇ）を得た。
（方法４）
１−［２−フルオロ−４−（２−フェノキシカルボニルアミノピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（１６．１ｇ）とＮ−メチル−２−ピロリドン（４６ｍｌ）の混合液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液（２４．８％、２６．３ｇ）を加え、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍｌ）で洗い込んだ。３７℃で１時間５２分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２４２ｍｌ）と水（２４２ｍｌ）を加え分配した。有機層を１Ｎ塩酸水（８１ｍｌ）にて洗浄した。水層を分取し、酢酸エチル（１６１ｍｌ）を加え、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水（８１ｍＬ）を加えて分配した。有機層を分取し、１％食塩水（８１ｇ）で洗浄し、有機層（１５１．３ｇ）を取得した。エタノール（４８ｍｌ）に前記有機層の一部（１０４．２ｇ）を加え、氷冷下攪拌しながら濃塩酸（７．４１ｍｌ）を加えた。残りの有機層の一部（約１５ｍｌ）を加え、種結晶（４８．３ｍｇ）を投入し、室温にて１時間１４分間攪拌した。残りの有機層全量を２９分間かけて滴下し、さらに１６時間１９分間攪拌を行った。析出物をろ過し、酢酸エチル−エタノールの混合液（３：１、３２．４ｍｌ）で洗い出しと洗浄を行い、酢酸エチル（３２．２ｍｌ）で溶媒置換を行った。窒素気流下で風乾し、更に減圧乾燥を４０℃で２時間２０分間行い、目的とする表記化合物（１５．０ｇ）を得た。【００８６】
（実施例８）  １−［２−フルオロ−４−（２−｛[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル]アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド
【化６３】
2008026577.tif 000065
（方法１）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（８００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）とエタノール（４ｍｌ）の混合液に溶解し、パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加えて、０．１５ＭＰａの水素雰囲気下で４時間室温攪拌した。反応液に水（４ｍｌ）を加えてろ過し、ろ過残渣を５０％エタノール水溶液（８ｍｌ）と水（４ｍｌ）で洗浄したのち、ろ液を濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）と酢酸エチル（８ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）を加えて濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（８ｍｌ）とエタノール（１６ｍｌ）を加えて濃縮し、結晶を析出させた。結晶をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）で懸濁し４０分間室温攪拌後，結晶をろ過して乾燥することにより、表記化合物（５５０ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９０（９Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．
（方法２）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）、エタノール（２．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）の混合液に溶解し、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えて、０．１５ＭＰａの水素雰囲気下で３時間室温で攪拌した。反応液をろ過し、ろ過残渣を９０％エタノール水溶液（１ｍｌ）で洗浄したのち、ろ液を濃縮した。濃縮残渣にエタノールを加えて濃縮を３回繰り返した。濃縮残渣にエタノール（２．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）、（方法１）で得た種結晶を加えて１時間室温攪拌した。酢酸エチル（５ｍｌ）を加えてさらに１時間攪拌した後に、結晶をろ過して乾燥することにより、表記化合物（４２０ｍｇ）を白色結晶として得た。
（方法３）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル  塩酸塩（２ｇ）を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて分層した。有機層を水洗後、濃縮した。テトラヒドロフランを加えて濃縮を３回繰り返した。濃縮残渣をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）と水（１．６ｍｌ）の混合液に溶解し、パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えて、０．２ＭＰａの水素雰囲気下で５時間室温攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（４ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）を加えてろ過し、ろ過残渣を９０％メタノール水溶液（３ｍｌ）で洗浄した。ろ液にテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、（方法１）で得た種結晶を加えて１時間室温攪拌した。酢酸エチル（３２ｍｌ）を加えてさらに１４時間攪拌した後に、結晶をろ過して乾燥することにより、表記化合物（１．２ｇ）を白色結晶として得た。【００８７】
（実施例８−２）  １−［２−フルオロ−４−（２−｛[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル]アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ３塩酸塩
【化６４】
2008026577.tif 000066
（方法１）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル  ３塩酸塩（２ｇ）を水（４ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）の混合液に溶解し、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えて、約１気圧の水素雰囲気下で５時間１０分間室温で攪拌した。反応液をろ過し、ろ過残渣を水（１ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）の混合液で洗浄した。ろ液にエタノールを２０ｍｌ加えて濃縮した。得られた混合物にエタノール（１０ｍｌ）を加えて濃縮する操作を４回繰り返した。この混合物を熱時ろ過しながら酢酸エチル（４０ｍｌ）に撹拌下滴下した。室温で２５時間３０分間撹拌した後に、エタノール（２ｍｌ）と酢酸エチル（２ｍｌ）の混合液で洗浄しながら結晶をろ過して乾燥することにより、表記化合物（１．５６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７８（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．９０（９Ｈ，ｍ），４．２２−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），８．２２−８．３２（２Ｈ，ｍ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）．
（方法２）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル  ３塩酸塩（５ｇ）を水（１０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合液に溶解し、パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加えて、０．２ＭＰａの水素雰囲気下で７時間５０分間室温で攪拌した。反応液をろ過し、ろ過残渣を水（６ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合液で洗浄した。ろ液にエタノールを５０ｍｌ加えて共沸、濃縮した後、水（０．６ｇ）およびエタノール（８．３ｍｌ）を加えた。その溶液に２−プロパノール（１０ｍｌ）を加えて室温で５分撹拌した。１−［２−フルオロ−４−（２−｛[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル]アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ３塩酸塩  （１５０ｍｇ）を加えて１３時間４５分間撹拌した。さらに２−プロパノール（５０ｍｌ）を加えて室温で２４時間３５分間撹拌した後に、結晶をろ過して乾燥することにより、表記化合物（４．２６ｇ）を白色固体として得た。【００８８】
（実施例９）  Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
【化６５】
2008026577.tif 000067
（方法１）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）および４−フルオロアニリン（０．０５２６ｍｌ）の混合懸濁液に４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（１６４ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、酢酸エチルを加えて分層した。有機層を水洗後濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。溶出液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、３０分間室温攪拌した。ヘプタン（２ｍｌ）を加えて３０分間攪拌後，結晶をろ取して乾燥することにより、表記化合物（７４ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（方法２）
１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボキシリック  アシド（５００ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ），４−フルオロアニリン（０．１３１ｍｌ）混合懸濁液に４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレートを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（７．５ｍｌ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）を加えてクエンチし，分層した。有機層に１Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）を加えて分層した。水層にテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えて中和し、酢酸エチル（７．５ｍｌ）を加えて分層した。有機層を水洗後濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて濃縮を３回繰り返した。
得られた残渣に酢酸エチルを全重量が２．３４ｇになるまで加え、（方法１）で得た種結晶を入れて３０分間室温攪拌した。酢酸エチル（２．５ｍｌ）を加えて１時間攪拌後、ヘプタン（５ｍｌ）を加えてさらに２時間攪拌した。結晶をろ取して乾燥することにより，表記化合物（４２７ｍｇ）を白色結晶として得た。
（方法３）
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２３８ｇ）のテトラヒドロフラン（４４００ｇ），２−プロパノール（２１５９ｇ）混合溶液にＮ−メチルモルホリン（４１９ｇ）を撹拌下で加えテトラヒドロフラン（１２２ｇ）で洗いこみ、２５℃で３３分間撹拌した。反応液に１−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イロキシ）フェニルカルバモイル］−シクロプロパンカルボキシリック  アシド  ベンジルエステル  ３塩酸塩（５５０ｇ）を加えテトラヒドロフラン（２４５ｇ）で洗いこみ、さらに４−フルオロアニリン（１３２ｇ）を加えテトラヒドロフラン（１２２ｇ）で洗いこみ，２５℃で４時間２０分間攪拌した。反応液に酢酸イソプロピル（７１９４ｇ）と１Ｎ塩酸水溶液（５５９３ｇ）を加えて，分層した。水層にテトラヒドロフラン（１１４７ｇ）および酢酸イソプロピル（７１９４ｇ）を加え，２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５４０１ｇ）を加えて中和し，分層した。有機層を５％食塩水（１６５０ｇ）で２回，さらに水（１６５０ｇ）で１回洗浄後，液量が約３Ｌになるまで濃縮した。濃縮液に酢酸イソプロピル（１４４０ｇ）を加えて２５℃で１時間２０分間撹拌した。さらに酢酸イソプロピル（９５９ｇ）を加えて同温で３時間７分間撹拌した。さらに酢酸イソプロピル（２３９８ｇ）を加えて同温で１６時間２８分間撹拌した。析出した結晶をろ取して乾燥することにより，表記化合物（４０８ｇ）を白色結晶として得た。【００８９】
（実施例１０）  ４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシアミド
【化６６】
2008026577.tif 000068
窒素気流下、４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール（４．９５ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４．０５ｇ）を加え２５分間攪拌した。この溶液に４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（２．７０ｇ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７４．２５ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄した。この固体を１００℃で２４時間温風乾燥することにより、表記化合物（３．３８ｇ、７４％）を紫色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００９０】
（実施例１１）  ベンジル  １−｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボキシレート
【化６７】
2008026577.tif 000069
窒素雰囲気下、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１．０４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた。０℃にてN−メチルモルホリン（０．５２０ｍｌ）を加え１５分攪拌した。この混合物に０℃にて塩化チオニル（０．３４５ｍｌ）を加え同温にて３０分攪拌した後、４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（５００ｍｇ）、N−メチルモルホリン（０．５２０ｍｌ）を加え、室温にて２時間５０分攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（８２２．７ｍｇ、９３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．６３（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００９１】
（実施例１２）  ベンジル  １−［（｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化６８】
2008026577.tif 000070
ベンジル  １−｛［（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロプロパンカルボキシレート（１．５５ｇ）をN，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）に溶解させた。室温にて水（０．２９９ｍｌ）、ヨードベンゼン  ジアセテート（１．１８ｇ）を加え１５時間２０分攪拌した。再度、ヨードベンゼン  ジアセテート（２１５ｍｇ）を加え２時間２０分攪拌した。この混合物に、水（１５０ｍｌ）を加え１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えて分配した。有機層を水（２００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を（１．２１７ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６５（４Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０５−８．２０（１Ｈ，ｍ），１０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋．【００９２】
（実施例１３）  ベンジル  １−（｛［４−（｛２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化６９】
2008026577.tif 000071
窒素雰囲気下、ベンジル  １−［（｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させた。室温にてピリジン（０．４２４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．６５７ｍｌ）を加え２０分攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３６ｍｌ）とヘキサン（３６ｍｌ）を加えて５５分攪拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して通気乾燥した後、５時間温風乾燥（６０℃）した。この固体に水（１５０ｍｌ）を加え２時間攪拌した後、固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄した。この固体を３日間温風乾燥（６０℃）することにより、表記化合物を（１．１１７ｇ、７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９−１．９０（４Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９５−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【００９３】
（実施例１４）  ベンジル  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化７０】
2008026577.tif 000072
窒素雰囲気下、ベンジル  １−（｛［４−（｛２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ）と３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（３９．１ｍｇ）、N，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）の混合物に、室温にてトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）を加えて６時間１０分攪拌した。３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（１０．０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ）を室温にて追加して１時間２０分攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）、ヘキサン（５ｍｌ）を加えて攪拌し、析出した固体をろ取した。固体を水（２ｍｌ、３回）で洗浄し、通気乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（８６．７ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８６（４Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．０Ｈｚ），４．２６−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ−Ｈ］−．【００９４】
（実施例１５）  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  トリエチルアミン塩
【化７１】
2008026577.tif 000073
窒素雰囲気下、ベンジル  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（８４．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）（２ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（３３．２ｍｇ）を加えて反応系内を水素雰囲気とした後、室温にて２０時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、トリエチルアミン（０．０４３５ｍｌ）を加えて３０分攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物（７５．３ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ−Ｈ］−．【００９５】
（実施例１６）  Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
【化７２】
2008026577.tif 000074
窒素雰囲気下、１−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  トリエチルアミン塩（７５．３ｍｇ）、４−フルオロアニリン（０．０２６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）の混合物に、室温にて４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（８０．８ｍｇ）を加え５時間攪拌した。４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（８０．８ｍｇ）を室温にて追加して８７時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を（６８．１ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６２−６．６６（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６５（４Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７９−９．８４（１Ｈ，ｍ），１０．９５−１１．０２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ−Ｈ］−．【００９６】
（実施例１７）  ベンジル  １−（｛［（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化７３】
2008026577.tif 000075
窒素雰囲気下、ベンジル  １−（｛［４−（｛２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ）をＮ−メチルピロリジノン（２．０ｍｌ）に懸濁させた。室温にて１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．１０４ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６２．３ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【００９７】
（実施例１８）  １−（｛［（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド
【化７４】
2008026577.tif 000076
窒素雰囲気下、ベンジル  １−（｛［（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（６１．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）（４．０ｍｌ）に溶解させた後、１０％  パラジウム炭素（４５ｍｇ）を加えた。反応系内を水素雰囲気とした後、室温にて３．５時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）（４．０ｍｌ）を加えて希釈した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧留去することにより、表記化合物（４９．２ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ−Ｈ］−．【００９８】
（実施例１９）  Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
【化７５】
2008026577.tif 000077
窒素雰囲気下、１−（｛［（２，５−ジフルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（４９．２ｍｇ）、４−フルオロアニリン（０．０１８６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）との混合物に、室温にて４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（５７．６ｍｇ）を加えて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて攪拌した。次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を（４１．５ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６１−１．８３（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．【００９９】
（実施例２０）  ベンジル  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化７６】
2008026577.tif 000078
窒素雰囲気下、ベンジル  １−（｛［４−（｛２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ）とN−メチルピロリジノン（４．０ｍｌ）の混合物に、室温にて（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．０５７７ｍｌ）を室温にて加え、２時間攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、30分攪拌した。析出した固体をろ取し、固体を水（２０ｍｌ、３回）で洗浄し、この固体を１日間温風乾燥（８０℃）することにより、表記化合物を（１５９．０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６９（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１−８．３８（１Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ−Ｈ］−．【０１００】
（実施例２１）  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  トリエチルアミン塩
【化７７】
2008026577.tif 000079
窒素雰囲気下、ベンジル  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（１５６．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）（４ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（６０．４ｍｇ）を加えて反応系内を水素雰囲気とした後、室温にて１９時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、トリエチルアミン（０．０９９１ｍｌ）を加えて３０分攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１７４．９ｍｇ、quant.）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ−Ｈ］−．【０１０１】
（実施例２２）  Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
【化７８】
2008026577.tif 000080
窒素雰囲気下、１−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  トリエチルアミン塩（１７５ｍｇ）、４−フルオロアニリン（０．０５８７ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）の混合物に、室温にて４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（３６５ｍｇ）を加え６８時間３０分攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）（４０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を（１２８．５ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ），８．６４−８．７０（１Ｈ，ｍ），９．４９−９．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ−Ｈ］−．【０１０２】
（実施例２３）  ベンジル  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化７９】
2008026577.tif 000081
窒素雰囲気下、ベンジル  １−（｛［４−（｛２−［（フェノキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ）と（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン  塩酸塩（８８．２ｍｇ）、N−メチルピロリジノン（４．０ｍｌ）の混合物に、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４９ｍｌ）を室温にて加え、５時間攪拌した。（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン  塩酸塩（４４．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍｌ）を室温にて追加して１５時間４０分攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え反応を停止させた後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加え分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１７８．２ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６９（４Ｈ，ｍ），４．５３−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３１−８．３８（１Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ−Ｈ］−．【０１０３】
（実施例２４）  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  トリエチルアミン塩
【化８０】
2008026577.tif 000082
窒素雰囲気下、ベンジル  １−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシレート（１５６．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン−メタノール（２：１）（６ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（６８．６ｍｇ）を加えて反応系内を水素雰囲気とした後、室温にて１６時間３０分攪拌した。反応系内を窒素置換した後、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ）を加えて３０分攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１８５．３ｍｇ、quant.）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ−Ｈ］−．【０１０４】
（実施例２５）  Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
【化８１】
2008026577.tif 000083
窒素雰囲気下、１−［（｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（（R）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンカルボキシリック  アシド  トリエチルアミン塩（１８５．３ｍｇ）、４−フルオロアニリン（０．０６２３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）の混合物に、室温にて４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド  ハイドレート（３８８ｍｇ）を加え６８時間攪拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）（４０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｙｌｉｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物を（１３２．８ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．７７（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ），８．６４−８．７０（１Ｈ，ｍ），９．４９−９．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ−Ｈ］−．【０１０５】
上記製造例に記載のアミン又は公知のアミンを出発原料の一つとして上記実施例と同様の反応を行うことにより、本発明の製造方法を行うことが可能である。【０１０６】
［薬理試験例］
本化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果（肝細胞増殖因子受容体阻害活性、抗腫瘍活性、血管新生阻害活性および癌転移抑制活性）は、以下の方法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
＜略号一覧＞
ＨＧＦＲ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、肝細胞増殖因子受容体）
ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）
ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａ（ヒト胎盤）
ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）
ＶＥＧＦＲ２（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ２、血管内皮増殖因子受容体２）
ＦＧＦＲ１（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ１、線維芽細胞増殖因子受容体１）
ＰＤＧＦＲβ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒβ、血小板由来増殖因子受容体β）
ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、上皮増殖因子受容体）
ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、リン酸緩衝生理食塩水）
Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ、トリス(緩衝液)）
ＰＭＳＦ（Ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ、フェニルメチルスルホニルフルオライド）
ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、ノニデットＰ−４０）
ＥＧＴＡ（Ｏ，Ｏ−Ｂｉｓ（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、グリコールエーテルジアミン四酢酸）
ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ドデシル硫酸ナトリウム）
ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン）
Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ］、ヘペス(緩衝液)）
ＡＴＰ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、アデノシン５’−三リン酸）
ＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、エチレンジアミン四酢酸）
ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、時間分解蛍光）
ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ホースラディッシュ  ペルオキシダーゼ）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ、酵素免疫抗体法）【０１０７】
薬理試験例１：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
１．受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液の調製
ＨＧＦＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｊ０２９５８）の細胞質ドメインは、リジン９７４から始まり、かつ終止コドンを含む１．３ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Ｐａｒｋら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４（１８）、６３７９−６３８３、１９８７）により記載されている。このＤＮＡフラグメントを、ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社より購入）から、２種類のプライマー（配列番号１：５’−ＣＣＧＧＣＣＧＧＡＴＣＣＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＡＡＡ−３’および配列番号２：５’−ＴＴＡＡＴＴＣＴＧＣＡＧＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡ−３’、インビトロジェン社より購入）によりＰＣＲ法（ＴａＫａＲａ  Ｅｘ  ＴａｑＴＭ  Ｋｉｔ、ＴａＫａＲａより購入）を用いて単離した。このＤＮＡフラグメントをバキュロウイルストランスプレースベクター（ｐＦａｓｔＢａｃＴＭ−ＨＴ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社より購入））にクローニングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にトランスフェクトし、ＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液を調製した（組み換えバキュロウイルスの調製は、標準テキスト（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社）に見出される）。他の受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液は、上記の方法においてＨＧＦＲの代わりに、リジン７９１から開始する細胞質フラグメント（ＶＥＧＦＲ２、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｌ０４９４７）、リジン３９８から開始する細胞質フラグメント（ＦＧＦＲ１、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｘ５２８３３）またはリジン５５８から開始する細胞質フラグメント（ＰＤＧＦＲβ、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｍ２１６１６）を用いて調製した。なお、ＥＧＦＲはＳｉｇｍａ社（製品番号Ｅ−２６４５）より購入した。【０１０８】
２．受容体型チロシンキナーゼの発現および精製
２％ＦＢＳを含むＳＦ−９００ＩＩ培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁したＳｆ９細胞（３ｘ１０８個）に、上述したＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液（４ｍｌ）を加えて、２７℃で４８時間振蕩培養した。このＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス感染細胞を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を８０ｍｌの氷冷したＰＢＳに懸濁し、４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を４０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０）に懸濁した。この懸濁液を４℃にて１２０００ｒｐｍで３０分間遠心して、上清を得た。
この上清を３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、５００ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（３ｍｌ、キアゲン社より購入）に加えた。このカラムを３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａ、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ｂ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１Ｍ  ＫＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａで順次洗浄した。次いで、これに、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ｃ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１００ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）に入れ、１リットルの透析バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）で４℃にて一晩中透析した後、使用するまで−８０℃に保存した。透析後の溶出液の一部をＳＤＳ電気泳動に供し、クマジーブリリアントブルー染色において分子量約６０ｋＤａに検出されるリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＨＧＦＲ、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたＨＧＦＲの細胞質ドメイン）を、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を標準物質として蛋白を定量した。ＶＥＧＦＲ２の細胞質ドメイン、ＦＧＦＲ１の細胞質ドメインまたはＰＤＧＦＲβの細胞質ドメインについても同様の方法を用いて、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたそれぞれのリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２、Ｈｉｓ６−ＦＧＦＲ１またはＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβ）を得た。【０１０９】
３．ＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
９６ウェル丸底プレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６３３２０）の各ウェルに、１０μｌのキナーゼ反応液（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、８０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）、２５０ｎｇのビオチン結合ポリ（Ｇｌｕ４：Ｔｙｒ１）（ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）、日本シェーリング社より購入）（蒸留水で１５倍希釈したものを６μｌ）、３０ｎｇのＨｉｓ６−ＨＧＦＲ（０．４％ＢＳＡ溶液で６０倍希釈したものを１０μｌ）およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質（０．１％  ＢＳＡで１００倍希釈したものを４μｌ）を加えて、全量を３０μｌにした。そこに、蒸留水で希釈した４μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を１０μｌ加えて、３０℃で１０分間インキュベーションした後、１０μｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（和光純薬工業より購入）を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）の検出は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）法を用いた（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、９４−１０４、１９９９）。すなわち、２０μｌの上記キナーゼ反応溶液および３０μｌの希釈溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ）を９６ウェル黒色ハーフプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３６９４）の各ウェルに加えた。各ウェルにユーロピウムクリプテートをラベルした抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０、日本シェーリング社より購入）７．５ｎｇ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡで２５０倍希釈したものを２５μｌ）およびＸＬ６６５をラベルしたストレプトアビジン（ＸＬ６６５−ＳＡ、日本シェーリング社より購入）２５０ｎｇ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡで６２．５倍希釈したものを２５μｌ）を加えて、直ちにディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（パッカード社製）で、各ウェルの励起波長３３７ｎｍで照射した時の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光強度を測定した。Ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）のチロシンリン酸化率は、日本シェーリング社のＨＴＲＦ標準実験法テキストに記載されているｄｅｌｔａＦ％値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えずＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えたウェルのｄｅｌｔａＦ％値を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えていないウェルのｄｅｌｔａＦ％値を０％として、被験物質を加えた各ウェルのｄｅｌｔａＦ％値の比率（％）を求めた。この比率（％）によりＨＧＦＲキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表１に示した。【０１１０】
【表１】
2008026577.tif 000084
【０１１１】
４．ＨＧＦＲ以外の受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、ＨＧＦＲの代わりに、それぞれＨｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２を１５ｎｇ、Ｈｉｓ６−ＦＧＦＲ１を１５ｎｇまたはＥＧＦＲを２３ｎｇ用いて、上述したＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用と同様の方法で測定した。
一方、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、５０ｎｇのＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを用いて、上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、以下の方法でチロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）を検出して評価した。
９６−ｗｅｌｌ  ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏａｔｅｄ  ｐｌａｔｅ（ＰＩＥＲＣＥ社より購入、製品番号１５１２９）の各ウェルに、３４μｌのキナーゼ反応液および１６μｌの希釈溶液を加えて、室温で３０分間インキュベーションした。その後、各ウェルを１５０μｌの洗浄液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％  ＢＳＡ）で３回洗浄し、抗ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＹ２０）−ＨＲＰ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入、製造番号Ｐ−１１６２５）７０μｌ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１％  ＢＳＡで２０００倍に希釈）を加えて、室温で１時間インキュベーションした。その後、各ウェルを１５０μｌの洗浄液で３回洗浄して、１００μｌのＴＭＢ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（フナコシ社より購入、製造番号５０−５０７７−０３）を加えた。これを室温で１０分間インキュベーション後、各ウェルに１００μｌの１Ｍ  リン酸を加えて、直ちにプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を加えずＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを加えたウェルの吸光度を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを加えていないウェルの吸光度を０％として、被験物質を加えた各ウェルの吸光度率（％）を求めた。この吸光度率（％）によりＰＤＧＦＲβキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出した。【０１１２】
薬理試験例２：ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）に対する増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（１×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルに１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した被検物質を０．１ｍｌ加えて、更に５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。培養後、各ウェルにＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入、製品番号３４３−０７６２３）を１０μｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約１．５時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとして、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えていないウェルの吸光度に対する被検物質を加えた各ウェルの吸光度の比率（％）を求め、この比率から細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表２に示した。【０１１３】
【表２】
2008026577.tif 000085
【０１１４】
薬理試験例３：ＥＬＩＳＡ法を用いるＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用
１．細胞抽出液の調製
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（１×１０５個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルから上清を取り除き、０．０５ｍｌの１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。そこに、ジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈）を０．０５ｍｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１時間培養した。各ウェルから上清を取り除き、各ウェルをＰＢＳ  １５０μｌで洗浄し、そこへ可溶化緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、５０μｇ／ｍｌ  Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１μｇ／ｍｌ  Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）を１００μｌ加えた。このプレートを４℃で１時間振蕩して、細胞抽出液を調製した。【０１１５】
２．抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体固相化プレートの作製
ＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３３６９）に５０μｇ／ｍｌの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体（ＰＹ２０、Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社より購入、製品番号Ｐ−１１１２０）を含む６０ｍＭ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ９．６）を５０μｌ加えた。このプレートを４℃で一晩インキュベーションした。【０１１６】
３．ＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用の測定
２．で調製したプレートの各ウェルを２００μｌのＰＢＳで３回洗浄し、そこに１５０μｌの３％  ＢＳＡ／ＰＢＳを加えて室温で２時間インキュベーションした。各ウェルを２００μｌのＰＢＳで３回洗浄して、そこに上述した細胞抽出液を５０μｌ加えて、４℃で一晩インキュベーションした。インキュベーション後、各ウェルを２５０μｌの洗浄液（０．１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、反応液（１％  ＢＳＡ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０）で２０００倍希釈した抗ＨＧＦＲ抗体（ｈ−Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚより購入、製品番号ｓｃ−１０）を７０μｌ加えた。これを室温で１時間インキュベーションして、２５０μｌの洗浄液で３回洗浄した後、反応液で２０００倍希釈したペルオキシダーゼ標識抗ウサギＩｇ抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号７０７４）を７０μｌ加えた。さらに、それを室温で１時間インキュベーションして、各ウェルを２５０μｌの洗浄液で３回洗浄した後、７０μｌのＴＭＢ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（フナコシ社より購入、製造番号５０−５０７７−０３）を加えた。これを室温で１０分間インキュベーション後、各ウェルに７０μｌの１Ｍ  リン酸を加えて、直ちにプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）で４５０ｎｍの吸光度を測定した。被検物質を添加していない細胞抽出液を加えたウェルの吸光度を１００％のＨＧＦＲ自己リン酸化活性、５０μｌの可溶化緩衝液を添加したウェルの吸光度を０％のＨＧＦＲ自己リン酸化活性として、各ウェルのＨＧＦＲ自己リン酸化活性（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるＨＧＦＲ自己リン酸化活性（％）を求め、被検物質のＨＧＦＲ自己リン酸化活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表３に示した。【０１１７】
【表３】
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【０１１８】
（粉末Ｘ線回折測定）
実施例９（方法３）で得られた結晶について、試料約５ｍｇを乳鉢で粉砕後、測定用アルミニウムパンにのせて以下の条件で測定した。
使用装置：Ｘ線ＤＳＣシステム：ＴＴＲ−ＩＩＩ（理学電機株式会社製）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
ゴニオメーター：ＴＴＲ−ＩＩＩ水平ゴニオメーター
カウンター：シンチレーションカウンター
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スキャンスピード：５°／分
走査軸：２θ／θ
走査範囲：２θ＝５°〜３５°
発散スリット：０．５ｍｍ
発散縦制限スリット：２ｍｍ
散乱スリット：開放
受光スリット：開放
サンプリング幅：０．０２°
積算回数：１【０１１９】
実施例９（方法３）で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、上記結晶の回折角（２θ）の代表的なピークおよび相対強度を表４に示した。【０１２０】
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【０１２１】
本発明に係るフェノキシピリジン誘導体の製造方法は、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用なフェノキシピリジン誘導体を提供することが可能である。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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