(57)【要約】  高血圧治療だけでなく、前立腺肥大症治療等に対しても有効な治療効果を発揮し得る新規の化合物、α1アドレナリン受容体拮抗剤、及び組成物を提供する。化合物は、以下の構造式（１）で示される。2008090857.tif 000042
2008090857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（１）：
【化１】
2008090857.tif 000036
で示される化合物。
【請求項２】
以下の構造式（２）：
【化２】
2008090857.tif 000037
で示される化合物。
【請求項３】
以下の構造式（１）：
【化３】
2008090857.tif 000038
で示される化合物を有効成分として含むα1アドレナリン受容体拮抗剤。
【請求項４】
以下の構造式（２）：
【化４】
2008090857.tif 000039
で示される化合物を有効成分として含むα1アドレナリン受容体拮抗剤。
【請求項５】
高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬、及び排尿促進剤のいずれかである請求項３又は４に記載のα1アドレナリン受容体拮抗剤。
【請求項６】
以下の構造式（１）：
【化５】
2008090857.tif 000040
で示される化合物を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する組成物。
【請求項７】
以下の構造式（２）：
【化６】
2008090857.tif 000041
で示される化合物を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する組成物。
【請求項８】
飲食品、飲食物添加剤、及び動物用飼料のいずれかである請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する表示を付したことを特徴とする請求項６又は７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α1アドレナリン受容体に作用する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
自律神経は、交感神経と副交感神経とから構成されており、内臓や血管等の働きを不随意にコントロールする神経である。
例えば、交感神経を介して循環器（心臓や血管等）に刺激が伝達されると、心拍数を増加させたり、血管を収縮させたりするなどして、血圧や脈拍等が調節される。このとき、交感神経においては、その神経細胞の末端（シナプス）からアドレナリン又はノルアドレナリンという物質（神経伝達物質）が分泌され、これらの神経伝達物質が、心臓や血管平滑筋に存在する特定の受容体に作用することによって、心臓や血管に刺激が伝達されてその働きがコントロールされる。【０００３】
ここで、アドレナリンやノルアドレナリンが作用し得る前記受容体は、アドレナリン受容体と呼ばれており、α受容体とβ受容体という２種類の受容体に分類される。また、α受容体は、さらにα1受容体とα2受容体とに細分され、β受容体は、β1受容体とβ2受容体とに細分される。【０００４】
大まかな機能を説明すれば、α受容体は、血管収縮等の機能に関与しており、β受容体は、心拍数増加等の機能に関与している。尚、α1アドレナリン受容体は、血管平滑筋や前立腺平滑筋等に存在し、その収縮に関与することが知られている。【０００５】
アドレナリン受容体のアンタゴニストは、神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）と競合的又は非競合的に、上述のα受容体やβ受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質による刺激の伝達を遮断することができる。【０００６】
従って例えば、α1アドレナリン受容体に作用し得るアンタゴニスト（以下、α1アドレナリン受容体アンタゴニストと称する）が、血管平滑筋に存在するα1アドレナリン受容体に作用した場合、血管平滑筋が弛緩して血管が拡張し得る。その結果、血管抵抗が減少し、血圧が低下する（即ち、降圧剤として機能し得る）。【０００７】
このような機能を有する従来のα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、例えば、フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、フェノキシベンザミン（ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｎｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）等が挙げられ、これらのα1アドレナリン受容体アンタゴニストを含有するα1アドレナリン受容体拮抗剤は、主として高血圧治療薬として、あるいはまた、前立腺肥大症等の治療薬としても使用されている（非特許文献１参照）。尚、前立腺肥大症とは、前立腺の良性腫瘍であり、高齢男性における有病率が高く、排尿障害の原因となることが多い。α1アドレナリン受容体アンタゴニストは、前立腺平滑筋に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、前立腺肥大による尿道の締めつけを解除し、排尿状態を改善し得る。【０００８】
しかしながら、従来のα1アドレナリン受容体拮抗剤には、種々の副作用（例えば、起立性低血圧や、めまいなど）が認められる場合も多く、さらなる新規のα1アドレナリン受容体拮抗剤の開発が望まれている。【０００９】
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであって、高血圧治療だけでなく、前立腺肥大症治療等に対しても有効な治療効果を発揮し得る新規の化合物、α1アドレナリン受容体拮抗剤、及び組成物を提供するものである。
【非特許文献１】監訳  高折秀二・福田英臣・赤池昭紀「グッドマン・ギルマン  薬理書  第１０版」薬物治療の基礎と臨床（上巻）株式会社  廣川書店  ｐ３０８〜３１６
【発明の開示】
【００１０】
本発明に係る化合物の第１特徴構成は、以下の構造式（１）：
【化１】
2008090857.tif 000003
で示される点にある。
【００１１】
〔作用及び効果〕
後述する実験例１及び２に示されるように、上記構造式（１）に記載される化合物は、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、上記構造式（１）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
【００１２】
本発明に係る化合物の第２特徴構成は、以下の構造式（２）：
【化２】
2008090857.tif 000004
で示される点にある。
【００１３】
〔作用及び効果〕
後述する実験例１及び２に示されるように、上記構造式（２）に記載される化合物は、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、上記構造式（２）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
【００１４】
本発明に係るα1アドレナリン受容体拮抗剤の第１特徴構成は、以下の構造式（１）：
【化３】
2008090857.tif 000005
で示される化合物を有効成分として含む点にある。
【００１５】
〔作用及び効果〕
後述する実験例１及び２に示されるように、上記構造式（１）に記載される化合物は、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、上記構造式（１）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
【００１６】
従って、上記構造式（１）に記載される化合物を有効成分として含む本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００１７】
本発明に係るα1アドレナリン受容体拮抗剤の第２特徴構成は、以下の構造式（２）：
【化４】
2008090857.tif 000006
で示される化合物を有効成分として含む点にある。
【００１８】
〔作用及び効果〕
後述する実験例１及び２に示されるように、上記構造式（２）に記載される化合物は、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、上記構造式（２）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
【００１９】
従って、上記構造式（２）に記載される化合物を有効成分として含む本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００２０】
本発明に係るα1アドレナリン受容体拮抗剤の第３特徴構成は、高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬、及び排尿促進剤のいずれかである点にある。
【００２１】
〔作用及び効果〕
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、高血圧症、前立腺肥大症、排尿障害等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００２２】
本発明に係る組成物の第１特徴構成は、以下の構造式（１）：
【化５】
2008090857.tif 000007
で示される化合物を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する点にある。
【００２３】
〔作用及び効果〕
後述する実験例１及び２に示されるように、上記構造式（１）に記載される化合物は、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、上記構造式（１）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
【００２４】
従って、上記構造式（１）に記載される化合物を含む本発明の組成物は、α1アドレナリン受容体を介した作用を通じて、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００２５】
本発明に係る組成物の第２特徴構成は、以下の構造式（２）：
【化６】
2008090857.tif 000008
で示される化合物を含有し、α1アドレナリン受容体を介した作用を有する点にある。
【００２６】
〔作用及び効果〕
後述する実験例１及び２に示されるように、上記構造式（２）に記載される化合物は、α1アドレナリン受容体に対して高い結合活性を有すると共に、血管収縮抑制作用を有することが本発明者らの鋭意研究によって初めて見出されている。
即ち、上記構造式（２）に記載される化合物は、血管平滑筋や、前立腺平滑筋等に存在するα1アドレナリン受容体に作用して、交感神経における神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン等）による刺激の伝達を遮断し得るα1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を有する。
【００２７】
従って、上記構造式（２）に記載される化合物を含む本発明の組成物は、α1アドレナリン受容体を介した作用を通じて、高血圧症や、前立腺肥大症等に対して優れた治療効果を発揮し得る。
【００２８】
本発明に係る組成物の第３特徴構成は、飲食品、飲食物添加剤、及び動物用飼料のいずれかである点にある。
【００２９】
〔作用及び効果〕
本発明の組成物を飲食品として摂取することによって、上記の構造式（１）で示される化合物及び構造式（２）で示される化合物のいずれかを容易に摂取することが可能である。
さらに飲食品は、一般的な製造法により加工製造した飲食品（例えば、一般食品（健康食品を含む）や保険機能食品（特定保険用食品又は栄養機能食品）として提供することも可能であり、医薬品等と比べて市場流通性が高く、消費者が入手し易い。
【００３０】
本発明の組成物を飲食物添加剤として使用する場合、種々の用途の飲食物添加剤（例えば、調味料、調味液、香料、ふりかけ、食用油、出し汁、栄養強化剤）として提供することも可能であるため、種々の飲食物に添加することができる。
そのため、上記の構造式（１）で示される化合物及び構造式（２）で示される化合物のいずれかを含む特定の飲食品を購入しなければならないような場合と比べて、飲食によるこれらの化合物の摂取が、より一層容易となり得る。
【００３１】
また、本発明の組成物を動物用飼料として使用して、所定の動物に与えることによって、その動物に上記の構造式（１）で示される化合物及び構造式（２）で示される化合物のいずれかを容易に摂取させることができる。
【００３２】
本発明に係る組成物の第４特徴構成は、α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する表示を付した点にある。
【００３３】
〔作用及び効果〕
本発明の組成物は、α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する機能を表示してあるため、消費者にとって分かり易く、安全である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】は、本発明の化合物の全合成スキームを示す図であり、
【図２】は、本発明の化合物のα1アドレナリン受容体結合性試験結果を示す図であり、
【図３】は、本発明の化合物のラット尾部動脈収縮試験結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下に本発明の実施の形態を図面に基づいて説明する。
〔実施形態〕
１．本発明の化合物の合成方法
図１は、本発明の化合物の全合成スキームを示しており、各符号（１〜２０ａ）は化合物を示す。尚、以下に記載される各種試薬及び反応条件については、必ずしもこれらの条件に限定されるものではなく、本合成スキームに従って合成することが可能であるならば、使用される試薬の種類や反応条件等については、任意に採用することができる。【００３６】
図１に示されるように、本発明の化合物１９ａ及び化合物２０ａは、塩基部分（化合物１７）とアシル部分（化合物１１ａ）とを、それぞれを別個に合成した後、両者を縮合させて合成する。同様に、本発明の化合物１９ｂ及び化合物２０ｂは、塩基部分（化合物１７）とアシル部分（化合物１１ｂ）とを、それぞれを別個に合成した後、両者を縮合させて合成する。【００３７】
（１）塩基部分の合成
塩基部分の合成については、まず１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン−ヒドロクロリド（１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１２）から文献（Ｂ．Ｄｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５７９，１９９４）に記載される方法に従ってＮ，Ｎ’−ジ−ボック−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ）（化合物１３）を合成する。ここで、ボック（Ｂｏｃ）とは、ｔ−ブトキシカルボニル基（−ＣＯＯＣ（ＣＨ3）3基）を示す。【００３８】
また、市販もされている１，４−ジアミノブタン（１，４−ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔａｎｅ）（化合物１４）の１個のアミノ基をカルボベンゾキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ）基（Ｃｂｚ基）で保護して４−カルボベンゾキシ−アミノブチル−アミン−ヒドロクロリド（４−Ｃｂｚ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ−ａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１５）を得る（Ａ．Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３２，１９８４）。先に調製した化合物１３と化合物１５とを、トリエチルアミンの存在下で反応させると、４−カルボベンゾキシアミノ−Ｎ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（４−ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙａｍｉｎｏ−Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ）（化合物１６）が得られる。【００３９】
化合物１６を水素気流中、５％パラジウム炭素存在下に水素添加分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）反応に付すと、Ｎ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（Ｎ，Ｎ’−ｄｉ−Ｂｏｃ−ａｇｍａｔｉｎｅ）（化合物１７）が得られる。尚、化合物１７については、その塩酸塩が市販されているので、市販品を使用しても良い。【００４０】
（２）アシル部分の合成
アシル部分の合成については、まずｐ−ブロモフェノール（ｐ−Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（化合物１）と、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で撹拌し、臭化アリル（Ａｌｌｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）を加え室温にて撹拌する。反応液を水、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）にて抽出し、水層をジエチルエーテルにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、無色透明の油状物質として１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（１−Ａｌｌｙｌｏｘｙ−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物２）を得る。【００４１】
次いで、化合物２を、２００℃の油浴中で加熱し、反応液を水、ジエチルエーテルにて抽出し、水層をジエチルエーテルによってさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して黒色油状物質を得る。得られた黒色油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油状物質として２−アリル−４−ブロモフェノール（２−Ａｌｌｙｌ−４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ）（化合物３）を得る。【００４２】
次いで、化合物３、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、ベンジルオキシ−ベンジルクロリド（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＢｎＢｒ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、室温にて撹拌する。反応液を水、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）にて抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２−Ａｌｌｙｌ−１−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−４−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｅｎｅ）（化合物４）を得る。【００４３】
次いで、化合物４、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）、塩化ルテウム（ＩＩＩ）３水和物（ＲｕＣｌ3・３Ｈ2Ｏ）を、四塩化炭素（ＣＣｌ4）−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）−水の混合液中にて所定時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）を追加しさらに数時間撹拌する。反応液を、水、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）にて抽出し、水層をさらにクロロホルム（ＣＨＣｌ3）によって洗浄する。有機層を合わせて硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、エバポレーターにて減圧下濃縮する。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色の固体として２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物５）を得る。【００４４】
次いで、化合物５と、エーテル溶液に調製したジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）とを、室温下にて撹拌し、所定時間経過後、溶媒を揮発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（化合物６）を得る。【００４５】
次いで、化合物６、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（ｐ−Ａｃｅｔａｍｉｄｅｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ａｚｉｄｅ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中にて撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加える。所定時間経過後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル、及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）によって乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して濃縮した後、球状中性シリカゲルクロマトグラフィーによって再精製し、黄色油状物質として２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（２−（４−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ−ｄｉａｚｏ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（化合物７）を得る。【００４６】
次いで、化合物７、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体（参考文献；Ｈ．Ｓａｉｔｏ，ｅｔ．ａｌ．  ；  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４，３８８７−３８９０（２００２）Ｗ．Ｋｕｒｏｓａｗａ，ｅｔ．ａｌ．  ；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０，９６１５−９６２８（２００４））、及びモルキュラーシーブを、蒸留したジクロロメタン中に入れ、−７８℃で所定時間撹拌する。反応液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、白色粉末状物質として５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（５−Ｂｒｏｍｏ−２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２，３−ｄｉ−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物８ａ又は８ｂ）を得る。【００４７】
このとき、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体として、テトラキス［Ｎ−フタロイル−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ロシナト］ジロジウム，ビス（酢酸エチル）アダクツ（Ｔｅｔｒａｋｉｓ［Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｌｅｕｃｉｎａｔｏ］ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ，Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ）Ａｄｄｕｃｔ）（以下、Ｒｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4と称する）を使用した場合には、以下の化合物８ａが得られる。
【化７】
2008090857.tif 000009
【００４８】
また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体として、テトラキス［Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロシナト］ジロジウム，ビス（酢酸エチル）アダクツ（Ｔｅｔｒａｋｉｓ［Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｌｅｕｃｉｎａｔｏ］ｄｉｒｈｏｄｉｕｍ，Ｂｉｓ（ｅｔｈｙｌ  Ａｃｅｔａｔｅ）Ａｄｄｕｃｔ）（以下、Ｒｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4と称する）を使用した場合には、以下の化合物８ｂが得られる。
【化８】
2008090857.tif 000010
尚、図１においては、便宜上、化合物８ａのみを記載する。【００４９】
次いで、密閉容器において、化合物８ａ又は８ｂ、アクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ａｃｒｙｌａｔｅ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（ｔｒｉ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、及び蒸留したトリエチルアミン（ＮＥｔ3）を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、油浴１００℃にて所定時間反応させる。反応容器を冷ました後、０℃にした所定量の飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルに反応液を加える。飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルにて抽出を行い、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物質として２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（２−（４−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ−５−ｔｒａｎｓ（２−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｅｔｈｅｎｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２，３−ｄｉ−ｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（化合物９ａ又は９ｂ）を得る。【００５０】
このとき、上記化合物８ａ及び化合物８ｂに対応して、以下の２種類の化合物９ａ及び化合物９ｂが得られる。
【化９】
2008090857.tif 000011
【化１０】
2008090857.tif 000012
尚、図１においては、便宜上、化合物９ａのみを記載する。【００５１】
次いで、化合物９ａ又は９ｂを所定量のメタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、蒸留水に溶解する。反応溶液に、所定量の水酸化リチウム・１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）を加え、室温下で所定時間撹拌する。反応液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質を脱水ジクロロメタンに溶解し、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）を加え、−７８℃で所定時間撹拌した後、０℃とし所定時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液又は１Ｍ塩酸を所定量加え、所定量の酢酸エチルと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液又は１Ｍ塩酸とを加え抽出する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得る。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物質として５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物１０ａ又は１０ｂ）を得る。【００５２】
このとき、上記化合物９ａ（シス体）からは、以下の化合物１０ａ（トランス体）が得られる。
【化１１】
2008090857.tif 000013
また、上記化合物９ｂ（シス体）からは、以下の化合物１０ｂ（トランス体）が得られる。
【化１２】
2008090857.tif 000014
即ち、本反応においては、シス体がトランス体に変換される。尚、図１においては、便宜上、化合物１０ａのみを記載する。【００５３】
次いで、化合物１０ａ又は１０ｂをメタノール溶液に溶解し、これに濃硫酸を少量加え撹拌した。所定時間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、所定量の酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、飽和食塩水にて抽出した。水層を所定量の酢酸エチルにてさらに数回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、油状物質としてメチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（２−ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物１１ａ又は１１ｂ）を得る。【００５４】
このとき、上記化合物１０ａからは、以下の化合物１１ａが得られる。
【化１３】
2008090857.tif 000015
また、上記化合物１０ｂからは、以下の化合物１１ｂが得られる。
【化１４】
2008090857.tif 000016
尚、図１においては、便宜上、化合物１１ａのみを記載する。【００５５】
（３）塩基部分（化合物１７）とアシル部分（化合物１１ａ又は１１ｂ）との縮合
化合物１１ａ又は１１ｂに化合物１７、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を加え、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温下撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出を行う。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、減圧下濃縮してデシケーターにて乾燥して、メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（１Ｅ）−[[ｂｉｓ[[（１,１−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ]ａｍｉｎｏ]ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ]ａｍｉｎｏ]−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ]−２,３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物１８ａ又は１８ｂ）を得る。【００５６】
このとき、上記化合物１１ａからは、以下の化合物１８ａが得られる。
【化１５】
2008090857.tif 000017
また、上記化合物１１ｂからは、以下の化合物１８ｂが得られる。
【化１６】
2008090857.tif 000018
尚、図１においては、便宜上、化合物１８ａのみを記載する。【００５７】
（４）本発明のメチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（Ｍｅｔｈｙｌ−５−（１Ｅ）−［［４−（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（化合物１９ａ又は１９ｂ）の合成
化合物１８ａ又は１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌する。所定時間経過後、反応液に水を加え凍結乾燥する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き凍結乾燥する。その後、生成物に塩酸を加え、５℃にて所定時間放置し凍結乾燥し、淡黄色油状物質として本発明の化合物１９ａ又は１９ｂを得る。【００５８】
このとき、上記化合物１８ａからは、以下の化合物１９ａが得られる。
【化１７】
2008090857.tif 000019
また、上記化合物１８ｂからは、以下の化合物１９ｂが得られる。
【化１８】
2008090857.tif 000020
尚、図１においては、便宜上、化合物１９ａのみを記載する。【００５９】
（５）本発明の５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（５−（１Ｅ）−［［４−（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｕｔｙｌａｍｉｎｏ］−３−ｏｘｏ−１−ｐｒｏｐｅｎｙｌ］−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−３−ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（化合物２０ａ又は２０ｂ）の合成
化合物１８ａ又は１８ｂにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、室温下撹拌し、その後、精製水を加え凍結乾燥する。これに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び１Ｎ塩酸（トリフルオロ酢酸：１Ｎ塩酸＝１：２）を加え室温下撹拌し、所定時間経過後、精製水を加え凍結乾燥する。これに０．０１Ｎ塩酸を加えて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分取を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターにより溶媒を除き、凍結乾燥し、本発明の化合物２０ａ又は２０ｂを得る。【００６０】
このとき、上記化合物１８ａからは、以下の化合物２０ａが得られる。
【化１９】
2008090857.tif 000021
また、上記化合物１８ｂからは、以下の化合物２０ｂが得られる。
【化２０】
2008090857.tif 000022
尚、図１においては、便宜上、化合物２０ａのみを記載する。【００６１】
以上より、本発明の化合物の合成方法においては、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物１９ａ又は化合物２０ａが合成され得、また、光学活性二核ロジウム（ＩＩ）錯体としてＲｈ2（Ｓ−ＰＴＴＬ）4を用いた場合には、化合物１９ｂ又は化合物２０ｂが合成され得る。【００６２】
２．α1アドレナリン受容体拮抗剤
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、原料（有効成分）として、上述のようにして合成した化合物１９（化合物１９ａ及び化合物１９ｂの少なくともいずれか一方）又は化合物２０（化合物２０ａ及び化合物２０ｂの少なくともいずれか一方）を含むものであり、以下に記載されるような医薬品として使用することが可能である。【００６３】
（医薬品）
本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、α1アドレナリン受容体を介して発症し得る種々の疾患を治療することが可能であり、医薬品（例えば、高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬、排尿促進剤等）として利用することができる。【００６４】
治療し得る疾患としては、例えば、褐色細胞腫（褐色細胞腫患者の高血圧コントロール、腸偽閉塞の寛解）、高血圧症、原発性全身性高血圧、新生児の持続性肺高血圧症、動脈硬化症の危険性の軽減、うっ血性心不全、肺うっ血の減少、血管攣縮性疾患、僧帽弁あるいは大動脈弁閉鎖不完全患者の治療、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）による尿閉症状、夜間排尿度の改善、前立腺性閉塞あるいは脊髄損傷に起因する副交感神経の中枢からの隔離により生じる膀胱排泄障害を有する患者の尿の流出抵抗の減弱、男性性機能不全、脊髄横断損傷患者の自律神経反射亢進症状出現の抑制、分娩直後の子宮収縮促進や偏頭痛の軽減、子宮弛緩による分娩後の出血予防等が挙げられる。【００６５】
特に、本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、高血圧治療薬として有効であり、また、排尿促進効果を有し得ることから、前立腺肥大治療薬としても有効である。【００６６】
さらに、本発明のα1アドレナリン受容体拮抗剤は、排尿促進剤として使用することが可能であり、健常者の排尿促進を高める目的以外にも、術後、加齢、疲労、疾病、傷害等における排尿能力の低下を回復させる目的で使用することもできる。【００６７】
また、適宜、使用者（摂取者）における効果や利便性等を考慮して、医薬品中の化合物１９又は化合物２０の含有量を調整して製剤化することが可能であるが、化合物１９又は化合物２０の一日あたりの用量は、０.０１ｍｇ〜１０００ｍｇであることが好ましい。化合物１９又は化合物２０の含有量としては、最終製品当たり０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ程度であることが好ましい。【００６８】
また、医薬品の形態としては、慣用の製剤技術を用いて、例えば、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤、シロップ剤、注射剤、点滴剤等の形態に製剤化することができる。これらの製造に当たっては、使用可能な添加剤としては、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。【００６９】
３．組成物
本発明の組成物は、上述のようにして合成した化合物１９又は化合物２０を含有し、且つα1アドレナリン受容体を介した作用を有するものであり、以下に記載されるような飲食品、飲食物添加剤、動物用飼料として使用することが可能である。【００７０】
本発明の組成物について、化合物１９又は化合物２０の含有量としては、最終製品当たり０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇ程度であることが好ましい。また、使用者（摂取者）の利便性を考慮して、化合物１９又は化合物２０を一日あたりの用量０.０１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で含有するように調製した組成物を個包装した形態で提供しても良い。【００７１】
（飲食品）
本発明の飲食品（飲食物、健康食品、特別用途食品等）は、上記化合物１９又は化合物２０を、種々の食品原料や添加剤と共に、一般の製造法によって加工して製造することができる。使用可能な食品原料としては、例えば、カラメル、ゼラチン、グラニュー糖、ガムベース、各種調味料、動物用飼料、果汁、液糖、コーヒーエキス、発酵乳、脱脂粉乳、アルコール飲料、精製水等が挙げられ、また、使用可能な添加剤としては、例えば、クエン酸、Ｌ−アルコルビン酸、食塩、ポリグリセリン脂肪酸エステル、各種香料、粉末ソルビトール、炭酸カルシウム、乳糖等が挙げられる。【００７２】
飲食物の種類、形態は特に限定されず、例えば固形、あるいは液状の食品ないしは嗜好品、例えばパン、麺類、ごはん、菓子類（ビスケット、ケーキ、キャンデー、チョコレート、和菓子、グミ、チュウインガム）、豆腐およびその加工品などの農産食品、みりん、食酢、醤油、味噌、ドレッシングなどの調味料、ヨーグルト、ハム、ベーコン、ソーセージ、マヨネーズなどの畜農食品、かまぼこやハンペン等の水産練り製品、果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料、コーヒー飲料、茶飲料、炭酸飲料などの飲料、さらにはベビーミルク、コーヒー用ミルク等の粉乳や乳製品等の形態にすることができる。【００７３】
またその他の飲食物としては、ビール、発泡酒、低アルコール麦芽発酵飲料等の麦芽発酵飲料、ワイン、清酒、薬用酒などの醸造酒に化合物１９又は化合物２０を添加して排尿促進作用が増強されたアルコール飲料や、また、ウイスキー、ブランデー、焼酎などの蒸溜酒に化合物１９又は化合物２０を添加して排尿促進作用が付与された食前・食中酒として摂取できる形態にあるアルコール飲料等が挙げられる。【００７４】
健康食品の種類、形態も特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル品、固形、あるいは液状などが挙げられる。【００７５】
特別用途食品としては、病弱者用食品、妊産婦／授乳婦用粉乳、乳児用調整粉乳、高齢者用食品、保健機能食品（栄養機能食品、特定保健用食品）を挙げることができる。【００７６】
（飲食物添加剤）
本発明の飲食物添加剤は、市販の調味料、調味液、香料、ふりかけ、食用油、出し汁等に化合物１９又は化合物２０を添加混合して製造することができる。【００７７】
本発明の飲食物添加剤の形態には、種々の用途の飲食物用製品、例えば、調味料、調味液、香料、ふりかけ、食用油、出し汁等が挙げられる。また、栄養強化剤の一成分として化合物１９又は化合物２０を含有する排尿促進性の飲食物添加剤も包含される。【００７８】
（動物用飼料）
本発明の動物用飼料は、例えば市販の動物用飼料に化合物１９又は化合物２０を添加混合することで製造することができる。【００７９】
（その他の組成物）
その他の組成物としては、化合物１９又は化合物２０を含む麦加工品（好ましくは、大麦加工品、麦芽加工品、麦芽根加工品、麦芽根抽出物など）を含有する組成物等が挙げられる。【００８０】
また、上記組成物に対して、α1アドレナリン受容体を介した作用に基づく機能に関する表示を付すことも可能である。尚、本発明でいう機能に関する表示とは、例えば、特定の保健の目的が期待できる旨の表示、保健の用途の表示、あるいは用途、効果または効能に関する表示をいう。
【実施例】
【００８１】
以下に記載する実施例及び実験例によって、本発明の化合物をさらに詳細に説明する。尚、本発明の化合物１９ａ、１９ｂ、２０ａ及び２０ｂは、以下の実施例に記載される種々の中間体を経て合成されるものであるが、使用される各種試薬とその使用量、及び反応条件は、必ずしも以下に記載される条件に限定されるものでなく、各合成反応を進行させることが可能であるならば、それらの条件については任意に採用することができる。【００８２】
〔実施例１〕１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（化合物２）の合成
【化２１】
2008090857.tif 000023
アルゴン置換下、ｐ−ブロモフェノール（化合物１）（５．００ｇ，２８．９ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（５．００ｇ，３６．１８ｍｍｏＬ，１．２５２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で撹拌し、臭化アリル（２．８ｍＬ，３１．８ｍｍｏＬ，１．１００ｅｑ）を加え室温にて一晩撹拌した。反応液を水１００ｍＬ、ジエチルエーテル１００ｍＬにて抽出し、水層をジエチルエーテル５０ｍＬにてさらに抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して淡黄色の油状物質（６．２７ｇ）を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１の展開液）にて精製し、無色透明の油状物質として１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（化合物２）（６．０４ｇ，２８．５ｍｍｏＬ，９８％）を得た。【００８３】
得られた１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（化合物２）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：７．３６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），６．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2），５．４０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２０Ｈｚ  ａｎｄ  ３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．２９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ  ａｎｄ  ３Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ  ａｎｄ  １．６Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ）【００８４】
〔実施例２〕２−アリル−４−ブロモフェノール（化合物３）の合成
【化２２】
2008090857.tif 000024
アルゴン置換下、１−アリルオキシ−４−ブロモベンゼン（化合物２）（６．０４ｇ，２８．５ｍｍｏＬ）を、２００℃の油浴中で３時間加熱した。反応液を水１００ｍＬ、ジエチルエーテル１００ｍＬにて抽出、水層をジエチルエーテル５０ｍＬにてさらに抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮して黒色油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５の展開液）で精製し、淡黄色の油状物質として２−アリル−４−ブロモフェノール（化合物３）（５．２０ｇ，２４．４３ｍｍｏＬ，８６％）を得た。【００８５】
得られた２−アリル−４−ブロモフェノール（化合物３）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δＨ：７．２５−７．２３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．６９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），５．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ２），５．１９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ），５．０２（ｓ，Ａｒ−ＯＨ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ）【００８６】
〔実施例３〕２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（化合物４）の合成
【化２３】
2008090857.tif 000025
アルゴン置換下、２−アリル−４−ブロモフェノール（化合物３）、炭酸カリウム、及びベンジルオキシ−ベンジルクロリド（ＢｎＢｒ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解し、室温にて３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開液）にて原料の消失を確認したので反応液を水２０ｍＬ，酢酸エチル２０ｍＬにて抽出した。有機層を水２０ｍＬにて２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｆｌａｓｈ  ｃ．ｃ．）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１の展開液）にて精製し、薄い茶色の固体として２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（化合物４）を得た。【００８７】
〔実施例４〕２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（化合物５）の合成
【化２４】
2008090857.tif 000026
２−アリル−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（化合物４）（２００ｍｇ，０．４８９ｍｍｏＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（６３３ｍｇ、２．９５ｍｍｏＬ、６．０２３ｅｑ）、塩化ルテウム（ＩＩＩ）３水和物（４．４ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏＬ、０．０３４ｅｑ）を四塩化炭素（ＣＣｌ4）−アセトニトリル（ＭｅＣＮ）−水（２：２：３，３．５ｍＬ）中にて１５時間撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０９．２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏＬ、２．００ｅｑ）を追加しさらに３時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬ、クロロホルム３０ｍＬにて抽出し、水層をさらにクロロホルム３０ｍＬにて２回洗浄した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターにて減圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１→３：１の展開液）にて精製し、白色の固体として２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（化合物５）（８３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏＬ、４０％）を得た。【００８８】
得られた２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（化合物５）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２８−７．４２（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０４（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），４．９６（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ），３．６４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯ）【００８９】
〔実施例５〕２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（化合物６）の合成
【化２５】
2008090857.tif 000027
２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸（化合物５）（４０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏＬ）をエーテル溶液に調整したジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）を加え、室温下にて撹拌し、４０分後溶媒を揮発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→９８：２→９６：４の展開液）により精製し、白色粉末として２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（化合物６）（３１．１ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏＬ、７５％）を得た。【００９０】
得られた２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（化合物６）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２８−７．４４（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．６１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3），３．６０（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ2−ＣＯ）【００９１】
〔実施例６〕２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（化合物７）の合成
【化２６】
2008090857.tif 000028
２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（化合物６）（２００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏＬ）、ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（化合物２１）（１５７ｍｇ、０．６５４ｍｍｏＬ、１．４４３ｅｑ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）６ｍＬ中にて撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２００μｌ、１．３４ｍｍｏＬ、２．９５２ｅｑ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液６ｍＬを加え、ジエチルエーテル２０ｍＬ、飽和塩化アンモニウム水溶液１６ｍＬを加え抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６の展開液）にて精製し、球状中性シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６の展開液）にて再精製し、黄色油状物質として２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（化合物７）（９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏＬ、４２．５％）を得た。【００９２】
得られた２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（化合物７）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．２８−７．４４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．０７（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．９９（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），３．８２（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3）【００９３】
〔実施例７〕５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物８ａ又は８ｂ）の合成
【化２７】
2008090857.tif 000029
アルゴン置換下、２−（４−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル−ジアゾ−酢酸メチルエステル（化合物７）（２５ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏＬ）、Ｒｈ2（Ｒ−ＰＴＴＬ）4（６ｍｇ、０．００４２２ｍｍｏＬ、０．０７８８ｅｑ）、モルキュラーシーブ４Å（２０ｍｇ）を蒸留したジクロロメタン（１．３ｍＬ）中−７８℃で３０分間撹拌した。反応液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の展開液）にて精製し、白色粉末状物質として５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物８ａ又は８ｂ）（８．７ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏＬ、３７％）を得た。【００９４】
得られた５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物８ａ及び８ｂ）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．２２−７．４０（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．５６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＯ2−Ｍｅ），３．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3）【００９５】
〔実施例８〕２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物９ａ又は９ｂ）の合成
【化２８】
2008090857.tif 000030
アルゴン置換下、密閉容器にて５−ブロモ−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物８ａ又は８ｂ）（２０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏＬ）、アクリル酸メチル（化合物２２）（２５ｍＬ、０．２７６ｍｍｏＬ、６．０３７ｅｑ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（ｔｒｉ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．８ｍｇ、０．００９２０ｍｍｏＬ、０．２０１ｅｑ）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）（０．６ｍｇ、０．００２６７ｍｍｏＬ、０．０５８５ｅｑ）、蒸留したトリエチルアミン（ＮＥｔ3）（４．５μＬ、０．０４５６ｍｍｏＬ、０．９９８ｅｑ）を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、油浴１００℃にて２４時間反応させた。反応容器を冷ました後、５０ｍＬナス型フラスコ中０℃にした飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬ、酢酸エチル１ｍＬに反応液を加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬにて抽出を行い、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬで３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５，９：１，４：１の展開液）にて精製し、黄色油状物質として２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物９ａ又は９ｂ）（８ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏＬ、３９．４％）を得た。【００９６】
得られた２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物９ａ及び９ｂ）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ），７．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．３０（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＯ−ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｏ−ＣＨ−Ａｒ），５．０６（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ），４．２８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＯ2−Ｍｅ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＯ2ＣＨ3）【００９７】
〔実施例９〕５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物１０ａ又は１０ｂ）の合成
【化２９】
2008090857.tif 000031
２−（４−ベンジルオキシ）フェニル−５−トランス（２−メトキシカルボニル）エテニル−３−メトキシカルボニル−２，３−ジ−ヒドロベンゾフラン（化合物９ａ又は９ｂ）（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）をメタノール（ＭｅＯＨ）１ｍＬ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍＬ、蒸留水２０ｍＬに溶解した。反応溶液に、所定量の水酸化リチウム・１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）を加え、室温下で２時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質を脱水ジクロロメタン１ｍＬに溶解し、三塩化ホウ素（ＢＣｌ3）を加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、０℃とし９０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を１０ｍＬ加え、酢酸エチル２０ｍＬ、１Ｍ塩酸１０ｍＬを加え抽出した。得られた有機層を飽和食塩水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し、油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝９：１：０．２）にて精製し、油状物質として５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物１０ａ又は１０ｂ）を４．８ｍｇ（０．０１４７ｍｍｏＬ、５４．４％）を得た。【００９８】
得られた５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物１０ａ及び１０ｂ）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ４．２５（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，１５．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，１５．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ５４．９５，８７．０８，１０９．６５，１１５．１３，１１５．１９，１１５．５０，１２４．８９，１２６．１４，１２６．９７，１２７．１２，１２７．７４，１３０．５３，１３１．１８，１４５．０５，１５７．５７，１６１．３６，１６９．５１，１７２．５３【００９９】
〔実施例１０〕メチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１１ａ又は１１ｂ）の合成
【化３０】
2008090857.tif 000032
５−（２−カルボキシルエテニル）−２，３-ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物１０ａ又は１０ｂ）（３２．８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏＬ）を蒸留直後のメタノール溶液２ｍＬに溶解し、これに濃硫酸を２滴加え撹拌した。９０分間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウムを過剰量加え反応を止めた後、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）３０ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬにて抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬにてさらに３回抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）にて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮、デシケーターにて乾燥し、黄色油状物質としてメチル−５−（２−カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１１ａ又は１１ｂ）を４０．７ｍｇ得た。得られた油状物質は精製せずに次の反応へと進行する。【０１００】
〔実施例１１〕メチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１８ａ又は１８ｂ）の合成
【化３１】
2008090857.tif 000033
メチル−５−（２-カルボキシエテニル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１１ａ又は１１ｂ）（３６．４ｍｇ）にＮ，Ｎ’−ジ−ボック−アグマチン（化合物１７）（７０．７ｍｇ，０．２１４ｍｍｏＬ，２．００ｅｑ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（４１．０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏＬ，２．００ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２８．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏＬ、２．００ｅｑ）を加え、ジメチルホルムアミド３ｍＬ中にて室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０、４．５ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：メタノール：水：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１）にて確認し、一晩撹拌した後、反応液に飽和食塩水３０ｍＬを加え酢酸エチル３０ｍＬで抽出を行った。有機層を飽和食塩水３０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液をエバポレーターにて減圧下濃縮し油状物質を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー［シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）６３μｍ〜２１０μｍ、１．４ｃｍ（内径）×２０ｃｍ（長さ）、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）］にて精製を行い、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４の展開液）にて各フラクションを分析した。目的物の画分を減圧下濃縮しデシケーターにて乾燥した。その結果、３５．４ｍｇ（５３．９％，２ｓｔｅｐｓ）のメチル−５−（１Ｅ）−[[ビス[[（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]メチレン]アミノ]−３−オキソ−１−プロペニル]−２,３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１８ａ又は１８ｂ）を得た。【０１０１】
得られた化合物１８ａ及び１８ｂについて、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：１１．４８（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３４（２２Ｈ，ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７１．４，１６５．６，１６３．７，１６０．３，１５８．３，１５５．８，１５２．６，１３８．７，１３０．７，１３０．３，１２８．７，１２８．３，１２６．１，１２４．５，１２０．４，１１５．９，１１０．３，８６．９，８３．４，７８．７，５４．４，５３．２，２８．５，２８．１，２７．０，２６．７
ＦＡＢ−ＭＳ：６５３（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：６５３．３１８１（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ  ＭＳ  ６５３．３１８７（Ｃ34Ｈ45Ｏ9Ｎ4，ＭＨ+）【０１０２】
〔実施例１２〕メチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１９ａ又は１９ｂ）の合成
【化３２】
2008090857.tif 000034
化合物１８ａ又は１８ｂ（３５．４ｍｇ）に１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）を加え、室温下撹拌した。３０分後、反応液に水を加え凍結乾燥した。高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ18−ＡＲ−II、１０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）により精製を行い、分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き凍結乾燥した。その後、生成物に０．０１Ｎ塩酸を４ｍＬ加え、５℃にて３０分間放置し凍結乾燥した。その結果、淡黄色油状物質としてメチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１９ａ又は１９ｂ）（２２．３ｍｇ：９０．９％）を得た。化合物１１ａ又は１１ｂから化合物１９ａ又は１９ｂの収率は４９．０％であった。【０１０３】
得られたメチル−５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボキシレート（化合物１９ａ及び１９ｂ）について、核磁気共鳴スペクトル解析（1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲ）、並びに質量分析スペクトル解析（ＦＡＢ−ＭＳ）を行った。その結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δH：９．６４（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｂｒ−ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１７１．４，１６５．８，１６０．３，１５８．３，１５７．４，１３８．７，１３０．７，１３０．２，１２８．７，１２８．３，１２６．１，１２４．５，１２０．３，１１５．９，１１０．４，８６．９，５４．４，５３．２，４１．０，３８．８，２６．９，２６．６
ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（ＭＨ+），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：４５３．２１３５（ＭＨ+），Ｅｘａｃｔ  ＭＳ  ４５３．２１３８（Ｃ24Ｈ29Ｏ5Ｎ4，ＭＨ+）【０１０４】
〔実施例１３〕５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物２０ａ又は２０ｂ）の合成
【化３３】
2008090857.tif 000035
化合物１８ａ又は１８ｂ（１２．６ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏＬ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）を加え、室温下３０分間撹拌した。その後、精製水を加え凍結乾燥した。これに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え室温下撹拌した。反応の進行を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０、４．６ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）にて確認した。２４時間後、精製水を加え凍結乾燥した。これに０．０１Ｎ塩酸を１．３ｍＬ加え高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、２０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）、測定波長：２８０ｎｍ、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出液：アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１）にて分取を行った。分取した溶液を減圧下エバポレーターによりアセトニトリルを除き、凍結乾燥した。その結果、最も大きいピーク（溶出時間（Ｒｔ）＝２２分）として５−（１Ｅ）−［［４−（アミノイミノメチル）アミノ］ブチルアミノ］−３−オキソ−１−プロペニル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ベンゾフランカルボン酸（化合物２０ａ又は２０ｂ）を３．２ｍｇ（０．００７３０ｍｍｏＬ、３７．８％）得た。【０１０５】
〔実験例１〕α1アドレナリン受容体結合性試験
上記実施例において合成された化合物１９ａを秤量し、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加して１０倍濃度の溶液を調製した。その溶液をアッセイバッファーで希釈し、濃度の異なる４種類の試料（０.０２μＭ、０.２μＭ、２μＭ、２０μＭ）を調製した。尚、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体についても上述と同様に４種類の試料を調製した。（参考文献：Ｍｉｔｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｂｒｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９８：８８３−８８９）【０１０６】
次いで、α1アドレナリン受容体として、α1A受容体（α1アドレナリン受容体のサブタイプの１つ）を使用し、α1A受容体への結合能を評価した。
ラット唾液腺の膜には、α1A受容体が存在することが知られている。ラット唾液腺の膜ホモジネート（タンパク量として１５０μｇ）を含むアッセイバッファー（２５０μＬ）に、上記試料と、リガンドとして［3Ｈ］プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）（０．０６ｎＭ）を添加して反応液を調製し、２２℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、前記反応液を、０．３％ＰＥＩ（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ）にて洗浄済みのガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ：Ｐａｃｋａｒｄ社製）にて吸引濾過して反応を停止させ、氷冷した５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌで数回洗浄した。ガラス繊維フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０：Ｐａｃｋａｒｄ社製）を加え、フィルター上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ：Ｐａｃｋａｒｄ社製）で計測した。［3Ｈ］プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）の特異的結合量は、［3Ｈ］プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）の全結合量からフェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）（１０μＭ）存在下の非特異的結合量を差し引くことにより算出した。【０１０７】
α1アドレナリン受容体結合性試験の結果を図２に示した。図中に示した結果から明らかなように、化合物１９及び化合物２０には、用量依存性が確認され、そのＩＣ５０値はそれぞれ、化合物１９ａでは２.０３μＭ、化合物１９ｂでは０.６１μＭ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体では２.３９μＭ、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体では１.９９μＭであった。
以上より、化合物１９ａ、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体は、α1A受容体への強い結合能を有することが分かった。【０１０８】
〔実験例２〕ラット尾部動脈収縮抑制試験
上記実施例において合成された、化合物１９ａ、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体について、α1アドレナリン受容体アンタゴニストとしての機能を評価した。
α1アドレナリン受容体アンタゴニストは、血管の収縮抑制作用があることが知られていることから、ラット尾部動脈を用いて、その収縮抑制作用を評価した。【０１０９】
１．試料溶液の調製
上記実施例において合成された化合物１９ａを秤量し、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加して試料溶液（ストックソリューション）を調製した（化合物１９ａの濃度は１００ｍＭ）。尚、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体についても同様に調製した。【０１１０】
２．ラット尾部動脈収縮抑制試験
内被を露出させた組織（ラット尾部動脈）を、９５％酸素／５％二酸化炭素を送りこんだ３７℃の生理的食塩水（ＮａＣｌ：１１８．０ｍＭ、ＫＣｌ：４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ4：１．２ｍＭ、ＣａＣｌ2：２．５ｍＭ、ＮａＨＣＯ3：２５ｍＭ、グルコース１１．０ｍＭ）２０ｍＬ（ｐＨ７．４）に満たされたオーガンバス中に懸垂した。ラット尾部動脈組織中にα1アドレナリン受容体と同様に発現しているα2アドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ヒスタミンＨ1受容体、ムスカリン受容体、５−ＨＴ2受容体の作用を遮断する為、各受容体拮抗剤（アンタゴニスト）であるヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）（１μＭ）、プロプラノル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌ）（１μＭ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）（１μＭ）、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）（１μＭ）、メチセルジド（ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ）（１μＭ）を各々添加した。【０１１１】
α1アドレナリン受容体作用による組織の収縮を測定する為、組織のテンションをデータとして出力する力変換器に組織を接続した。静止状態でのテンションを１ｇになるように調整して、６０分間維持（その間、生理食塩水で繰り返し洗い、テンションを再調整する）した。組織にリファレンスアゴニスト（フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）１．０Ｅ−０５Ｍ）を１０μＭ添加し、組織のレスポンスが正常であることを確認した。このときのリファレンスアゴニストによる組織の収縮により得られたテンション（ｇ）を記録した。組織が正常に反応していることが確認できたら、リファレンスアゴニストを一度ウォッシュアウトし、レスポンスが静止状態（テンション：１ｇ）に戻るまで組織を最大１５分間静置した。
レスポンスが静止状態（テンション：１ｇ）に戻った後、リファレンスアゴニストを添加して、組織の収縮率を１００％にした。【０１１２】
次いで、前記試料溶液又はその希釈液を添加して、オーガンバス中の化合物１９ａ、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体の濃度を３段階（１μＭ、１０μＭ、１００μＭ）に上げていき、そのたびにテンションを測定し、収縮率を下式により算出した。尚、試料溶液を添加する毎に、レスポンスが安定するまで最大１５分間組織を静置した。
収縮率（％）＝（試料溶液添加時のテンション（ｇ）−１）／（リファレンスアゴニスト添加時のテンション（ｇ）−１）×１００
収縮率（％）が濃度依存的に低下した場合、化合物１９ａ、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体がα1アドレナリン受容体拮抗剤（アンタゴニスト）作用を有するものと考えた。（参考文献：Ｄｏｃｈｅｒｔｙ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９８１）Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｅｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１７：５〜７）
ラット尾部動脈収縮試験の結果を図３に示した。化合物１９ａ、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体は、リファレンスアゴニスト（フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ））でのレスポンスを、用量依存的に抑制した（ラット尾部動脈を弛緩させた）。
以上より、化合物１９ａ、化合物１９ｂ、化合物１９ａ及び１９ｂのラセミ体、化合物２０ａ及び２０ｂのラセミ体は、強い拮抗（アンタゴニスト）作用が確認され、例えば血管拡張作用やそれに伴う排尿促進作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明は、医薬品（例えば、高血圧治療薬、前立腺肥大治療薬、排尿促進剤等）、飲食品、飲食物添加剤、動物用飼料等として使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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