(57)【要約】【課題】ムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有し、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）や喘息などの炎症性疾患の予防及び／または治療剤の有効成分として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明者らは、ムスカリンＭ３受容体結合拮抗作用を有する化合物について検討し、下記式（１）のアザ架橋環化合物またはその塩がムスカリンＭ３受容体結合拮抗作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のアザ架橋環化合物はムスカリンＭ３受容体結合拮抗作用を有し、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）や喘息等の炎症性疾患の予防及び／または治療剤として使用することができる。2008096870.tif 000079［Ｒ１は、−ＨまたはＣ１−６アルキル；  Ｒ２は、式（ａ），（ｂ），（ｃ）および（ｄ）からなる群2008096870.tif 000080  より選択されるアザ架橋環であり；  Ｒ３は、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリル；である］
2008096870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその塩。
【化１５】
2008096870.tif 000077
[R1は、-HまたはC1-6アルキル；
R2は、式(a）、(b)、(c)および(d)からなる群
【化１６】
2008096870.tif 000078
より選択されるアザ架橋環であり、
ここで、アザ架橋環の環状炭素は、一つまたはそれ以上のR22で置換されていてもよく；
m、n、pは、それぞれ1または2であり；
rは、0または1であり；
R21は、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-アリール、または-C1-6アルキル-アリール；
R22は、-C1-6アルキル-シクロアルキル、または-C1-6アルキル-アリール；
R3は、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリルであり、
ここでこれらはそれぞれ、一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよく；
R31は、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、C1-6アルキルまたは-O-C1-6アルキル；
A環は、芳香族炭化水素環、ヘテロ環、またはシクロアルカンであり、
ここでこれらはそれぞれ、一つまたはそれ以上のRAで置換されていてもよく；
RAは、ハロゲン、-CN、-NH2、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-アリール、-NH-C1-6アルキル-アリールまたは-NH-C1-6アルキル-OHであり、
ここで、C1-6アルキルは一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい;
Vは、-NH-または-O-；
Wは、-(CH2)q-または-(CH2)s-CH=；
qは、0、1または2；
sは、1または2；
X-は、カウンターアニオン；
--- は、単結合または二重結合；
ただし、A環が置換されているベンゼンの場合、
R3は、それぞれ一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリルであり；
A環が置換されていないベンゼンの場合、qは1または2であり；
A環がシクロアルカンの場合、R3は一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニル；である。]
【請求項２】
A環が、ヘテロ環またはシクロアルカンであり、
ここでこれらはそれぞれ、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよく；
RA1は、ハロゲン、-CN、-NH2、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-フェニル、-NH-C1-6アルキル-フェニルまたは-NH-C1-6アルキル-OHであり、
ここで、C1-6アルキルは、一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい;
である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
A環が、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、シクロヘキサン、ノルボルナン、ベンゾチオフェンおよび5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチオフェンからなる群より選択される基であり、
ここでこれらはそれぞれ、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよい；
である請求項2に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
A環が、チオフェン、チアゾールおよびシクロヘキサンからなる群より選択される基であり、
ここでこれらはそれぞれ、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよい；
である請求項3に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
R1が、-Hである請求項4に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
R3が、一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニルであり、
R31が、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-C1-6アルキル、または-O-C1-6アルキル；
である請求項5に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
R2が、式(a)、(b)、(c)および(d)からなる群より選択されるアザ架橋環であり、
ここで、(a)または(c)の場合、(m,n,p)が、それぞれ順に(2,1,1)、(1,1,2)または(2,1,2)；
である請求項６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
R2が、式(a)および(b)からなる群より選択されるアザ架橋環であり、
R21が、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-フェニル、または-C1-6アルキル-フェニル；
である請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
A環が、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよいチアゾールである請求項8に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下に示す、請求項4に記載の化合物またはその遊離塩基、
(1)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバメート 塩酸塩、
(2)1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-5-イル(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート塩酸塩、
(3)(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル [(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキシル]カーバメート 塩酸塩、
(4)1-アザトリシクロ[3.3.1.1-3,7-]デシ-4-イル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート 塩酸塩、
(5)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル (2-フェニル-3-チエニル)カーバメート 塩酸塩、
(6)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル [5-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カーバメート 塩酸塩、
(7)1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イルメチル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート 塩酸塩、または、
(8)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル [5-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カーバメート フマル酸塩。
【請求項１１】
以下に示す、請求項４に記載の化合物またはそのアニオン交換体、
(1)4-({[5-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン アイオダイド、
(2)1-(3-フェニルプロピル)-3-({[(2-フェニル-3-チエニル)カルバモイル]オキシ}メチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(3)1-(2-フェニルエチル)-4-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(4)1-(2-フェノキシエチル)-4-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(5)4-({[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン アイオダイド、
(6)1-メチル-5-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニアビシクロ[3.2.2]ノナン アイオダイド、
(7)4-({[5-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン アイオダイド、
(8)4-({[5-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(9)4-({[5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン アイオダイド、
(10)4-({[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(11)4-({[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(12)1-メチル-4-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(13) 4-({[5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、または、
(14)1-メチル-5-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニアビシクロ[3.2.2]ノナン ブロマイド。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物またはその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその塩を含有する炎症性疾患治療予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することからなる炎症性疾患の予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に炎症性疾患治療用医薬組成物の有効成分として有用なアザ架橋環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性神経から遊離されるアセチルコリンは2種類のアセチルコリン受容体、すなわちニコチン受容体およびムスカリン受容体との結合を介して様々な生物学的反応を惹起する。このうち、ムスカリン受容体は7回膜貫通型のGタンパク共役型受容体スーパーファミリーに属し、現時点において本受容体はM1, M2, M3, M4及びM5の5種類のサブタイプが存在し、各受容体はそれぞれ異なる遺伝子配列によってコードされている。これら5種類の受容体は脊椎動物体内の各組織に広範に分布している。ムスカリン受容体はそのサブタイプに応じて抑制性および興奮性の両作用を有することが知られている。具体的には、気道平滑筋上に存在するM3受容体は平滑筋収縮反応に寄与するなど、各種ムスカリン受容体の担う機能的役割に関しては、Caulfieldらの総論に報告されている (非特許文献1)。
肺では、ムスカリン受容体は気管や気管支の平滑筋、粘膜下層に存在する分泌腺及び副交感神経節に存在する。ムスカリン受容体の分布密度は、副交感神経節内で最も高く、順に粘膜下層に存在する分泌腺、気管平滑筋となり、気管支平滑筋では最小であることが知られている (非特許文献2)。
肺組織において重要な役割を担うムスカリン受容体としては、M1, M2, 及びM3受容体の3種類が挙げられる。気道平滑筋に存在するM3受容体は平滑筋収縮に関与し、気道閉塞を惹起する。M3受容体が活性化されると、促進性Gタンパク質を介して細胞質内のホスホリパーゼCが活性化され、次いで、ホスファチジルイノシトール三リン酸からホスファチジルイノシトール4, 5-二リン酸への解離が生じ、最終的に収縮タンパク質がリン酸化される。M3受容体は肺組織に存在する平滑筋以外に粘膜下層に存在する分泌腺にも存在する。このタイプのM3受容体を活性化すると、粘液が分泌される。
M2受容体は気道平滑筋に存在するコリン作用性受容体の約50-80%を占める。本サブタイプの受容体の有する詳細な役割は未だ不明であるものの、細胞質内のcAMP量の産生を減少することによって、交感神経支配に起因した気道平滑筋弛緩を抑制するものと考えられている。中枢性のM2受容体は副交感神経の節後線維に分布する。生理学的条件下において、中枢性のM2受容体は副交感神経からのアセチルコリン遊離を負に調節する役割を担う。また、心筋に発現するM2受容体は変時作用の調節に起因している。M1受容体は肺組織の副交感神経節において認められ、神経伝達を促進する機能を有する。M1受容体は神経節のみならず、末梢肺実質組織にも分布することが知られているものの、その機能に関しては不明である。
肺組織において、ムスカリン受容体の機能異常は非常に多くの病態形成時に認められる。とりわけ慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患では、持続的な炎症反応が副交感神経に存在する抑制性M2受容体の機能不全を招き、迷走神経刺激によるアセチルコリン遊離を増強する (非特許文献3)。従って、本受容体の機能不全によって、相対的にM3受容体を介した機能が優位になり、気道過敏性が誘発される。従って、M2受容体を介した機能を損なうことなく、M3受容体を介した機能を選択的に拮抗する薬剤は有効な治療薬になると考えられる。
COPDは主として末梢気道および肺胞での持続的な炎症に基づく器質的な変化により気流制限が生じ、せき・たん・息切れ等の症状が認められ、2005年の時点で死因の第4位であり、全世界における主要な死因となっている。また、今後2020年には死因の第3位になるものと予想されている。喫煙がCOPDの主要なリスクファクターであり、近年これ以外にも粉塵等に起因する大気汚染等がリスクファクターとして挙げられている。COPD治療に必要な医療費負担は非常に大きく、さらに今後患者数の増加が見込まれている。
吸入抗コリン剤での治療は、同疾患に対する第一選択薬として捉えられており(非特許文献4)、近年、欧米やアジア各地域において、長時間作動型 (1日1回)の抗コリン剤である臭化チオトロピウム (Spiriva(登録商標))が上市されている。しかしながら、治療現況を踏まえるとSpiriva(登録商標)を含む既存の抗コリン剤の中には、有効性・安全性・利便性のいずれかの観点においても完成されたものは未だ存在せず、依然として改良の余地が残されているのが現状である。従って、上記観点のいずれかを改善した経口もしくは吸入抗コリン剤の創出が今後切望される。【０００３】
例えば、M3受容体拮抗作用を有し、気道収縮抑制作用を有する化合物として、下記式のA環が無置換のベンゼンまたは無置換のピリジンであるカルバメート化合物が知られている(特許文献１）。この特許文献中には、本願化合物の開示または示唆はない。【０００４】
【化１】
2008096870.tif 000003
［式中の記号は、当該公報を参照のこと。］【０００５】
また、M3受容体拮抗作用を有し、気道収縮抑制作用を有する化合物として、下記式のカルバメート化合物が知られている(特許文献２）。しかしながら、この特許文献中には、本願化合物の開示または示唆はない。【０００６】
【化２】
2008096870.tif 000004
［式中の記号は、当該公報を参照のこと。］【０００７】
【特許文献１】国際公開第WO95/21820パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO95/06635パンフレット
【非特許文献１】Pharmacology and Therapeutics, 1993, vol.58, pp.319-379
【非特許文献２】American Journal Respiratory and Critical Care Medicine, 1998, 158, pp.154S-160S
【非特許文献３】Life Science, 1999, vol.64(6-7), pp.449-455
【非特許文献４】American Journal Respiratory and Critical Care Medicine, 2001, 163, pp.1256-1276
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬組成物、特に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討した結果、アザ架橋環化合物が、ムスカリンM3受容体拮抗作用として有用であることを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式(I)の化合物またはその塩、並びに、式(I)の化合物またはその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。【００１０】
【化３】
2008096870.tif 000005
[R1は、-HまたはC1-6アルキル；
R2は、式(a）、(b)、(c)および (d)からなる群
【化４】
2008096870.tif 000006
より選択されるアザ架橋環であり、
ここで、アザ架橋環の環状炭素は、一つまたはそれ以上のR22で置換されていてもよく；
m、n、pは、それぞれ1または2であり；
rは、0または1であり；
R21は、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-アリール、または-C1-6アルキル-アリール；
R22は、-C1-6アルキル-シクロアルキル、または-C1-6アルキル-アリール；
R3は、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリルであり、
ここでこれらはそれぞれ、一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよく；
R31は、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、C1-6アルキルまたは-O-C1-6アルキル；
A環は、芳香族炭化水素環、ヘテロ環、またはシクロアルカンであり、
ここでこれらは、それぞれRAで置換されていてもよく；
RAは、ハロゲン、-CN、-NH2、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-アリール、-NH-C1-6アルキル-アリールまたは-NH-C1-6アルキル-OHであり、
ここで、C1-6アルキルは一つまたはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい;
Vは、-NH-または-O-；
Wは、-(CH2)q-または-(CH2)s-CH=；
qは、0、1または2；
sは、1または2；
X-は、カウンターアニオン；
--- は、単結合または二重結合；
ただし、A環が置換されているベンゼンの場合、
R3は、それぞれ一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、またはピラゾリルであり；
A環が置換されていないベンゼンの場合、qは1または2であり；
A環がシクロアルカンの場合、R3は、一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニル；である。]
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１１】
本発明は、式(I)の化合物またはその塩を含有する慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患治療用医薬組成物、即ち、式(I)の化合物またはその塩を含有する慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患治療剤に関する。
また、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物またはその塩の使用、並びに、式(I)の化合物またはその塩の有効量を患者に投与することからなる慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
式(I)の化合物またはその塩は、ムスカリンM3受容体結合拮抗作用を有することから、慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患の予防および/または治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIである。【００１４】
本明細書中「C1-6アルキル」とは、直鎖または分枝状の炭素数が１から６のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルである。さらに別の態様としては、メチル、エチル、イソプロピルである。【００１５】
本明細書中「-C1-6アルキル-」と、前後にハイフンがつく場合には、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレンである。【００１６】
本明細書中「芳香族炭化水素環」とは、炭素数6から14個の芳香族の炭化水素環を意味する。態様としては、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられ、別の態様としてはベンゼンが挙げられる。【００１７】
本明細書中「ヘテロ環」とは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１個以上有する5-6員環芳香族へテロ環を意味し、これらは、シクロアルキル環またはベンゼン環と縮合していてもよい。具体的には例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、オキサジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、インドール、インダゾール、シクロペンタチオフェン等を挙げることができる。別の態様としては、5員環ヘテロ環であり、さらに別の態様としては、オキサゾール、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、シクロペンタチオフェンが挙げられる。さらにまた別の態様としては、チオフェン、チアゾールが挙げられる。【００１８】
本明細書中「シクロアルカン」とは、C3-9の非芳香族炭素環を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい。また、これには架橋環も包含される。従って、具体的には例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロヘキセン、シクロオクタジエン、ノルボルナン、ボルネン、インダン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。別の態様としては、シクロヘキサンが挙げられる。【００１９】
また、「X-」のカウンターアニオンとしては、ハロゲン化物イオン、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネートなどが挙げられ、別の態様としては、ハロゲン化物イオン(例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン)が好ましいが、これらに限られるものではない。また、別の態様としては、硝酸イオン、リン酸イオン、炭酸イオンなどの無機陰イオン、フォルメート(HCOO-)、アセテート(CH3COO-)、プロピオネート、オキサレートなどのカルボキシレート、グルタミン酸等のアミノ酸の陰イオンなどがさらに挙げられる。【００２０】
「アニオン交換体」とは、上記「X-」の異なる化合物をいう。【００２１】
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。【００２２】
本明細書において「置換されていてもよい」または「置換されている」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよい。
例えば、A環において「置換されていてもよい」または「置換されている」の語の許容される置換基としては、ハロゲン、-CN、-NH2、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-アリール、-NH-C1-6アルキル-アリールまたは-NH-C1-6アルキル-OHがある。【００２３】
本発明のある態様[1]を以下に示す。式(I)において、
(1)R1が-Hである化合物。
(2)R2が式(a）、(b)、(c)および(d)からなる群より選択されるアザ架橋環である化合物。【００２４】
【化５】
2008096870.tif 000007
(3)rが、0である化合物。
(4)Xが、ハロゲンである化合物。
(5)R3が、一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニルであり、
R31が、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-C1-6アルキル、または-O-C1-6アルキルである化合物。
(6)A環が、ヘテロ環またはシクロアルキルであり、
ここで、これらはそれぞれ一つまたはそれ以上のRAからなる群より選択される基で置換されていてもよい；である化合物。
(7)Vが、-O-である化合物。
(8)Wが、-(CH2)q-であり、qが、0または1である化合物。
(9)----が、単結合である化合物。
(10)m、n、pがそれぞれ、1または2である化合物。
(11)上記(1)〜(10)のうち二以上の組み合わせである化合物またはその塩。【００２５】
本発明の別の態様[2]を以下に示す。
A環が、ヘテロ環またはシクロアルカンであり、
ここで、これらはそれぞれ、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよく；
RA1が、ハロゲン、-CN、-NH2、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル-フェニル、-NH-C1-6アルキル-フェニル、または-NH-C1-6アルキル-OHであり、
ここで、C1-6アルキルはハロゲンで置換されていてもよい;
である態様[1]の化合物またはその塩。【００２６】
本発明の別の態様[3]を以下に示す。
A環が、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、シクロヘキサン、ノルボルナン、ベンゾチオフェンおよび5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチオフェンからなる群より選択される基であり、
ここで、これらはそれぞれ、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよい；
である態様[2]の化合物またはその塩。【００２７】
本発明の別の態様[4]を以下に示す。
A環が、チオフェン、チアゾールおよびシクロヘキサンからなる群より選択される基であり、
ここで、これらはそれぞれ、1つまたはそれ以上のRA1からなる群より選択される基で置換されていてもよい；
である態様[3]の化合物またはその塩。【００２８】
本発明の別の態様[5]を以下に示す。
R1が、-Hである態様[4]の化合物またはその塩。【００２９】
本発明の別の態様[6]を以下に示す。
R3が、それぞれ一つまたはそれ以上のR31で置換されていてもよいフェニルであり、
R31が、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、-C1-6アルキル、または-O-C1-6アルキル；
である態様[5]の化合物またはその塩。【００３０】
本発明の別の態様[7]を以下に示す。
R2が、式(a)、(b)、(c)および(d)からなる群より選択されるアザ架橋環であり、
ここで、(a)または(c)の場合、(m、n、p)が、それぞれ順に(2,1,1)、(1,1,2)または(2,1,2)である；
態様[6]の化合物またはその塩。【００３１】
本発明の別の態様[8]を以下に示す。
R2が、式(a)および(b)からなる群より選択されるアザ架橋環であり、
R21が、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-フェニル、または-C1-6アルキル-フェニル；
である態様[7]の化合物またはその塩。【００３２】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物またはその遊離塩基が挙げられる。
(1)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバメート  塩酸塩、
(2)1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-5-イル(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート塩酸塩、
(3)(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル [(1R,2S)-2-フェニルシクロヘキシル]カーバメート  塩酸塩、
(4)1-アザトリシクロ[3.3.1.1-3,7-]デシ-4-イル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート  塩酸塩、
(5)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル (2-フェニル-3-チエニル)カーバメート  塩酸塩、
(6)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル [5-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カーバメート  塩酸塩、
(7)1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イルメチル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート  塩酸塩、
(8)1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル [5-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カーバメート フマル酸塩。【００３３】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下に示す化合物またはそのアニオン交換体も挙げられる。
(1)4-({[5-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  アイオダイド、
(2)1-(3-フェニルプロピル)-3-({[(2-フェニル-3-チエニル)カルバモイル]オキシ}メチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(3)1-(2-フェニルエチル)-4-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(4)1-(2-フェノキシエチル)-4-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(5)4-({[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  アイオダイド、
(6)1-メチル-5-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニアビシクロ[3.2.2]ノナン  アイオダイド、
(7)4-({[5-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-(2-フェノキシエチル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  アイオダイド、
(8)4-({[5-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(9)4-({[5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  アイオダイド、
(10)4-({[5-(2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(11)4-({[5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロマイド、
(12)1-メチル-4-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(13) 4-({[5-(3,5-ジクロロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバモイル}オキシ)-1-メチル-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ブロマイド、
(14)1-メチル-5-{[(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバモイル]オキシ}-1-アゾニアビシクロ[3.2.2]ノナン  ブロマイド。【００３４】
式(I)の化合物には、置換基の種類によって、幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００３５】
さらに、本発明は、式(I)の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００３６】
また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩または塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩等が挙げられる。【００３７】
さらに、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００３８】
本明細書中における略号は以下のとおりである。
BINAP：(R)-(+)-又は (S)-(-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
CHCl3：クロロホルム
Cs2CO3：炭酸セシウム
CuCl2：塩化銅
DCE：1,2-ジクロロエタン
DCM：ジクロロメタン
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート
DIBOC：ジ-tert-ブチル ジカーボネート
DIPA：ジイソプロピルアミン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA：ジメチルアセトアミド
DMAP：N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
DPPF：ジフェニルホスフィノフェロセン
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
HCl/ジオキサン：塩化水素/ジオキサン溶液
HCl/EtOAc：塩化水素/酢酸エチル溶液
HCl/MeOH：塩化水素/メタノール溶液
IPE：ジイソプロピルエーテル
K2CO3：炭酸カリウム
KOH：水酸化カリウム
LAH：水素化リチウムアルミニウム
LiBH4：水素化ホウ素リチウム
MCPBA：メタクロロ過安息香酸
MEK：2-ブタノン
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
MgSO4：無水硫酸マグネシウム
NBS：N-ブロモスクシンイミド
NCS：N-クロロスクシンイミド
NMP：N-メチルピロリドン
Na2CO3：炭酸ナトリウム
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム
Na2SO4・10H2O：硫酸ナトリウム10水和物
NaH：水素化ナトリウム
NaHCO3：炭酸水素ナトリウム
NaOAc：酢酸ナトリウム
NaOBut：ナトリウムターシャリーブトキサイド
NaOEt：ナトリウムエトキシド
NaOH：水酸化ナトリウム
NaOMe：ナトリウムメトキシド
P(But)3：トリ(ターシャリーブチル)ホスフィン
PPh3：トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2：酢酸パラジウム
PdCl2(PPh3)2：ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd2dba3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
rel：相対立体配置
Rt：保持時間
TEA：トリエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
brine：飽和食塩水
tBuOH：ターシャリーブタノール
tBuOK：カリウムターシャリーブトキサイド【００３９】
(製造法)
式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００４０】
＜第一製法＞【００４１】
【化６】
2008096870.tif 000008
本製法は、化合物(1-a)から、R1=Hの式(I-a)の化合物を製造する方法である。
Step1の工程は、化合物(1-a)のカルボキシ基に、DPPA、アジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させ、いわゆるCurtius転位反応によりカルバメート基またはウレア基を構築する反応であり、塩基の存在下に行うことが好ましい。通常塩基としてはTEA、ピリジン等が用いることができ、室温下、室温から加熱下、若しくは加熱還流下に行うことができる。また、カルボン酸誘導体よりイソシアナートを経由する方法として、濃硫酸存在下、アジ化水素酸を用いる方法によっても製造することができる。【００４２】
＜第二製法＞【００４３】
【化７】
2008096870.tif 000009
［式中Lvは脱離基を示す。］
本製法は、化合物(2-a)を原料として、式(I)の化合物を製造する方法である。
Step2は、化合物(2-a)に化合物(2-b)を作用させる反応であり、塩基の存在下に行うことが好ましい。通常塩基としてはTEA、ピリジン等を用いることができ、室温下、室温から加熱下、若しくは加熱還流下に行うことができる。ここで脱離基としては、ハロゲン；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ；等を挙げることができる。【００４４】
＜第三製法＞【００４５】
【化８】
2008096870.tif 000010
本製法は、化合物(3-a)から式(I)の化合物を製造する方法である。
Step3の工程は、化合物(3-a)に対し、化合物(1-b)を作用させる反応であり、反応を促進させるために塩基(例えば、NaH、NaOMe、NaOEt、NaOHまたはKOH等)の存在下に行うことが好ましい。ここで脱離基Lvとしては、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、p-ニトロフェノキシ等を挙げることができる。【００４６】
＜第四製法＞【００４７】
【化９】
2008096870.tif 000011
本反応はハロゲン化アリール化合物(4-a)とアリールホウ酸化合物(4-b)を反応させ、いわゆるSuzukiカップリングにより、式(I)の化合物を製造する方法である。反応は無溶媒中、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル類(例えば、THF、ジオキサン等)；ハロゲン化炭化水素類(例えば、DCM、DCE、CHCl3等)；DMF、DMA、NMP；EtOAc、MeCN等、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱還流下に行うことができる。反応は、パラジウム、ホスフィンリガンドおよび金属塩基共存下で行う。パラジウムとしては、Pd(OAc)2等の2価パラジウムや、Pd2dba3等の0価パラジウムを使用することができる。ホスフィンリガンドとしては、BINAP、DPPF等の2座配位子、P(But)3等の単座配位子、等を使用することができる。金属塩基としては、K2CO3、Cs2CO3、リン酸カリウム、NaOBut等を使用することができる。ここで脱離基Lvとしては、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。【００４８】
＜第五製法＞【００４９】
【化１０】
2008096870.tif 000012
[式中、A1は、芳香族炭化水素またはヘテロ環を示す。]
本反応は化合物(4-a)とスズ化合物(5-b)を反応させ、いわゆるStilleカップリングにより、式(I-b)の化合物を製造する方法である。反応は無溶媒中、または、芳香族炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル類(例えば、THF、ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、DCM、DCE、CHCl3等)； DMF、DMA、NMP；EtOAc、MeCN等、反応に不活性な溶媒中、室温から加熱還流下に行うことができる。反応は、パラジウム、およびホスフィンリガンド共存下で行う。パラジウムとしては、Pd(OAc)2等の2価パラジウムや、Pd2dba3等の0価パラジウムを使用することができる。ホスフィンリガンドとしては、BINAP、DPPF等の2座配位子、P(But)3等の単座配位子、等を使用することができる。ここで脱離基としては、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を挙げることができる。【００５０】
＜第六製法＞【００５１】
【化１１】
2008096870.tif 000013
式(I)の化合物中、アザ架橋環基の窒素原子が四級アンモニウム塩を形成した化合物(a,b)または、オキシド化された化合物(c,d)は、本発明化合物の三級アミン化合物(1-c)をN-アルキル化、N-オキシド化反応させることにより製造できる。通常、最終工程で行うことができる。
N-アルキル化反応としては、常法のN-アルキル化反応によって行うことができるが、具体的には、本発明化合物の三級アミン化合物を、その対応量のアルキル化剤とDMF、CHCl3、アセトン、MEK、MeCNまたはTHFなどの不活性溶媒中、氷冷下から室温下、または場合により加温下攪拌することにより行うことができる。
アルキル化剤としては、アルキルハライド、C1-6アルキルトリフルオロメタンスルホネート、C1-6アルキル p-トルエンスルホネート、またはC1-6アルキル  メタンスルホネート、などが挙げられる。
N-オキシド化反応は常法の酸化反応によって行うことができるが、具体的には、本発明化合物の三級アミン化合物をその対応量あるいは過剰量の酸化剤をCHCl3、DCM、またはDCE等の不活性溶媒、MeOH、EtOHなどのアルコール、水、またはその混合溶媒中、冷却下から室温下、場合により加温下攪拌することにより行うことができる。酸化剤としては、MCPBAなどの有機過酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等が挙げられる。【００５２】
＜第一中間体製法＞【００５３】
【化１２】
2008096870.tif 000014
［式中、Halはハロゲン、R7はカルボン酸の保護基を示す。］【００５４】
Step1の化合物(1-a)は、次の方法で、製造できる。
Step7-1は、化合物(7-a)を原料として、化合物(7-b)を製造する方法である。化合物(7-a)に酸性条件下で亜硝酸アルカリ金属塩ないしは亜硝酸エステル類を作用させてアリールアミン化合物のジアゾニウム塩を生成させた後、第二銅塩の触媒の存在下にハロゲン化水素を含有する溶液中に添加してハロゲン化アリールを製造することができる。反応は硫酸、酢酸、リン酸、アセトン、MeCN、DMSO等の溶媒中で行うことができる。ハロゲン化剤としては、ハロゲン化銅やハロゲン化鉄を用いることができ、第二銅塩としてはCuCl2、CuBr2を用いることができる。反応温度は氷冷から室温、または室温から還流条件下で行うことができる。【００５５】
Step7-2およびStep7-2'の工程は、上述の第四あるいは第五製法と同じ方法で行うことができる。
Step7-3はエステル基を加水分解または脱保護により、カルボン酸を得る反応であり、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載のカルボキシ基の脱保護の条件が適用できる。保護基の例としては、置換されていてもよいC1-6アルキル；置換されていてもよい-C(=O)-C1-6アルキルをあげることができ、具体的には例えば、メチル、エチル、ベンジル、アリル、tert-ブチルが挙げられる。
＜第二中間体製法＞【００５６】
【化１３】
2008096870.tif 000015
［式中、R8は、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル基、R9は、C1-6アルキル基を示す。］【００５７】
また、第一製法のStep1の原料であるカルボン酸化合物(1-a)のA環がチアゾールである場合は、下記の方法で製造することができる。
Step8-1は、化合物(8-a)を原料にして、脱アミノ体(8-b)を製造する方法である。酸性条件下で亜硝酸アルカリ金属塩ないしは亜硝酸エステル類を作用させてジアゾニウム塩を生成させた後、脱窒素製造することができる。反応は硫酸、酢酸、リン酸、アセトン、MeCN、DMSO等の溶媒中で行うことができる。
Step8-2は、化合物(8-b)にアリールホウ酸またはアルキルスズ化合物を反応させ、化合物(8-c)を製造する方法である。上述の第四あるいは第五製法と同じ方法で行うことができる。
Step8-3はエステル基を加水分解、または脱保護により、カルボン酸化合物(1-a')を得る反応であり、上述のStep7-3と同じ方法で行う事ができる。
Step8-4は、TSUBOIらの方法(Bulletin of Chemical Society of Japan., 1987年, 60巻, p2475)により化合物(8-d)とアルデヒドより式(8-e)または式(8-f)の化合物を得、Step8-5で、化合物(8-e)または化合物(8-f)とチオウレアまたはチオアミドとの反応によりチアゾール化合物(8-g)または化合物(8-h)を得ることができる。反応はアルコールまたはMeCN中、加熱下で行われる。
Step8-6は、2-アミノチアゾール化合物(8-g)から脱アミノ化合物(8-c)を製造する方法であり、上述のStep8-1と同じ方法で行う事ができる。
Step8-7は、2-アミノチアゾール基を有する化合物(8-g)から、化合物(8-i)を製造する方法であり、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載のアミノ基の保護の条件が適用できる。
Step8-8は、KIMらの方法(Synlett., 1999年, pp.1239)によりtert-ブトキシカルボニル体(8-i)からN-アルキルN-tert-ブトキシカルボニル体を得る方法である。
Step8-9はエステル基を加水分解、または脱保護により、カルボン酸化合物(8-k)を得る反応であり、上述のStep7-3と同じ方法で行う事ができる。【００５８】
＜第三中間体製法＞
なお、第四及び第五製法の工程で用いられるヘテロアリールカルバメート化合物(4-a)で、R1が-Hの化合物は、第一製法と同じ方法で製造することができる。【００５９】
【化１４】
2008096870.tif 000016
【００６０】
さらに、式(I)のいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護など当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。【００６１】
式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００６２】
式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例1：ムスカリン受容体親和性試験(in vitro)
a.膜標本の調製
SD系雄性ラット(日本SLC)の顎下腺・心臓および大脳皮質を摘出し、10倍容量の3.75 mM塩化マグネシウムを含む25 mM Trisバッファー(pH=7.4, 以下Trisバッファーと記す)を加えて氷冷中でホモジナイズした。1,000 g、4℃で10分間遠心分離を行った後、上清を100,000 g、4℃で30分間超遠心分離を行った。この沈殿をTrisバッファーに懸濁させて-80℃で保存した。以後、用時融解して試験を行った。
b.ムスカリン受容体結合実験
顎下腺、心臓、大脳皮質いずれかの膜標本、[3H]-N-メチルスコポラミン (N-methylscopolamine) および被験化合物を0.3 mLのTrisバッファー中で25℃、2時間インキュベートした後、ガラスフィルター (Whatman GF/B) で吸引濾過し、0.3 mLのTrisバッファーで8回フィルターを洗浄した。フィルターに吸着した[3H]-N-メチルスコポラミンの放射活性をTop countで測定した。なお受容体特異的な結合は1 μMのN-メチルスコポラミンを添加することによって求めた。被験化合物のムスカリン受容体に対する親和性は、標識リガンドである[3H]-N-メチルスコポラミンの結合を50%抑制する被験化合物の濃度(IC50) より算出した解離定数(Ki)で求めた。【００６３】
その結果、式(I)の化合物のうち、いくつかの化合物について、受容体結合拮抗実験の結果(活性値、Ki値、nＭ)を表1に示す。【００６４】
【表１】
2008096870.tif 000017
【００６５】
試験例2)  ムスカリン受容体拮抗試験(in vivo)
a.  ラット気道収縮に対する試験
SD系雄性ラット(250-400 g)をペントバルビタールナトリウム(ネンブタール;50 mg/kg)の腹腔内投与により麻酔し、主気道を切開した。気道カニューレを気管内に挿管して、圧トランスデューサーによって気道内圧を測定した。臭化パンクロニウム投与(0.2 mg/kg, i.v.)後、安定した気道内圧が得られた後に実験を開始した。実験は外顎静脈内・十二指腸内・経口投与・気道内投与により生理食塩水(十二指腸内・経口投与の場合は蒸留水)もしくは被検化合物を投与し、静脈内投与5-30分、十二指腸内・経口投与0.25-6時間後、気道内投与0.25−72時間後にカルバコールを30 μg/kg (1 mL/kg)の用量(容量)で静脈内投与し、以降5分間の気道内圧をそれぞれ測定した。生理食塩水投与時のカルバコール誘発気道内圧上昇に対する被検薬物の抑制率を求め、50%抑制する被検化合物の用量をED50値とした。【００６６】
b. ラット唾液分泌に対する試験
SD系雄性ラット(250-400 g)をペントバルビタールナトリウム(ネンブタール:50 mg/kg)の腹腔内投与により麻酔した。被検化合物(対照群は生理的食塩水)を投与し、5分後にカルバコールを30 μg/kg (1 mL/kg)の用量で投与した。薬物投与はいずれも外顎静脈内・十二指腸内・経口投与・気道内投与により上述の試験方法と同様に行った。カルバコール投与直後より5分間に分泌する唾液を綿球にて回収し、その重量を測定した。対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を50%抑制する被検化合物の用量をID50値とした。【００６７】
c. ラット徐脈に対する試験
SD系雄性ラット(250-400 g)をペントバルビタールナトリウム(50 mg/kg)の腹腔内投与により麻酔し、頚部を切開し、気管にカニューレを挿入して気道を確保した。人工呼吸下(10 mL/kgで毎分90回)に、総顎動脈より心拍数を監視した。外顎静脈にカニューレを挿入し、これにより、薬物投与を行った。気管にカニューレを挿管し、10分間静置した後に、被検化合物を静脈内・十二指腸内・経口・気道内投与(対照群は静脈内・気道内投与時には生理食塩水，十二指腸内・経口投与時には蒸留水)し、その5-30分後にカルバコールを30μg/kg(1 mL /kg)の用量で投与し、投与後5分までの心拍数低下に対する作用を測定した。対照群の心拍数低下に対する抑制率を求め、対照群の心拍数低下を50 %抑制する被検化合物の用量をID50値とした。式(I)の化合物のうち、いくつかの化合物について、カルバコール誘発気道収縮抑制作用を表２および３に示す。（表2：経口投与の3時間後の評価、表3：薬剤0.5 μg/kgを気管内投与した24時間後の評価）
【００６８】
【表２】
2008096870.tif 000018
【００６９】
【表３】
2008096870.tif 000019
【００７０】
上記試験の結果、式(I)の化合物はムスカリンM3受容体結合拮抗作用を有することが確認された。従って、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺繊維症、肺気腫、鼻炎等の呼吸器系疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化管の痙攣または運動機能亢進、憩室炎及び消化器系平滑筋れん縮に伴う疼痛等の消化器疾患；神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮もしくは慢性膀胱炎等の疾患における尿失禁、尿意切迫感及び頻尿等の排尿障害を伴う泌尿器系疾患；肥満、糖尿病等の生活習慣病；乗り物酔い等の治療に使用できる。【００７１】
式(I)の化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤溶担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００７２】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種または2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはEtOHを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００７３】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、EtOHのようなアルコール類、またはポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。【００７４】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００７５】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体または半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調製剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００７６】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.01〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。吸入投与の場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.1〜100 μg/kgであり、1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００７７】
式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤または予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００７８】
以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、それぞれ示す。また、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式(I)の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【００７９】
上記の製造法及び当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、後述の表に示す化合物を製造した。表には、これらの実施例化合物の構造と物理化学データ、及びその製造法を示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
[Pr：製造例番号
Ex：実施例番号
Syn：製造法(数字は、当該実施例化合物がその実施例化合物と同様の製造法で製造されたことを示す。)
Structure：構造式
data:物理化学データを示す。例えば、NMR、MSについては以下のとおりである。
・NMR：DMSO-d6を測定溶媒とし、1H-NMRのシグナルδ(ppm)
・NMR(CDCl3)：CDCl3を測定溶媒とし、1H-NMRのシグナルδ(ppm)
・ESI(+):positiveで測定したときの測定値
・ESI(-):negativeで測定したときの測定値］【００８０】
製造例1
氷冷下、CuBr2のMeCN懸濁液にtert-ブチルナイトレートを加えた。次に、2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルをすこしずつ加え、氷冷下で2時間、室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを無色液体として得た。 【００８１】
後記表に示す製造例1-1から1-2の化合物を、製造例1と同様に、対応する原料を用いて合成した。【００８２】
製造例2
2-アミノ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのMeCN溶液に、0℃で CuCl2 を加えて、さらに、イソアミルナイトレートをゆっくり滴下し1時間攪拌した。反応混合物にCHCl3を加え、0℃で2時間、室温で2時間攪拌した。反応混合物に1M NaOH水溶液を加えて中和し、セライトでろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-クロロ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを黄色オイルとして得た。【００８３】
製造例3
2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、フェニルボロン酸とPd(PPh3)4とのジオキサン懸濁液に2M Na2CO3水溶液を加え、90℃で15時間撹拌した。水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY,ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを無色液体として得た。【００８４】
後記表に示す製造例3-1から3-24の化合物を、製造例3と同様に、対応する原料を用いて合成した。【００８５】
製造例4
2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルのEtOH溶液に1M NaOH水溶液を加え、5時間加熱還流した。反応混合物に1M 塩酸を加えてpH=2に調製し、析出した固体をろ取し、水洗することで2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸を白色固体として得た。【００８６】
後記表に示す製造例4-1から4-20の化合物を、製造例4と同様に、対応する原料を用いて合成した。【００８７】
製造例5
2-クロロ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのTHF溶液に1M KOH水溶液を加え、60℃で30分間攪拌した。反応混合物に1M 塩酸を加え、析出した固体をろ取し、2-クロロ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸を白色固体として得た。【００８８】
後記表に示す製造例5-1から5-23の化合物を、製造例5と同様に、対応する原料を用いて合成した。【００８９】
製造例6 
2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸とTEAのトルエン溶液に、DPPAのトルエン溶液を滴下した。室温で40分間攪拌後、90℃で60分間攪拌した。さらに、(3R)-キヌクリジノールのDMF溶液を加え、15時間加熱還流した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物質を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製したが、目的とした(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル (2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チエン-3-イル)カーバメートは得られず、2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-アミンを淡褐色オイルとして得た。【００９０】
製造例7
2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸とTEAのトルエン溶液にDPPAのトルエン溶液を滴下した。反応液を室温で40分間攪拌した後、90℃で60分間攪拌した。この溶液に、3-キヌクリジノールのDMF溶液を加え、15時間加熱還流した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH)で精製し、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル (2-ブロモ-3-チエニル)カーバメートを淡褐色固体として得た。【００９１】
後記表に示す製造例7-1から7-5の化合物を、製造例7と同様に、対応する原料を用いて合成した。【００９２】
製造例8
2-フェニルチオフェン-3-カルボン酸とTEAのトルエン溶液にDPPAのトルエン溶液を滴下した。室温で40分間攪拌した後、90℃で60分間攪拌した。この溶液にtBuOHを加え、15時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、 ヘキサン:EtOAc)で精製することで、(2-フェニル-3-チエニル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡褐色オイルとして得た。【００９３】
製造例9 
LAHのTHF懸濁液に、(2-フェニル-3-チエニル)カルバミン酸tert-ブチルエステルのTHF溶液を加え、室温で30分、70℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、Na2SO4・10H2Oを加えて室温で30分撹拌した。反応混合物をろ過、減圧濃縮し、3-メチルアミノ-2-フェニルチオフェンを無色油状物質として得た。【００９４】
製造例10
2-クロロイソニコチン酸メチルエステル、Pd(PPh3)4と[(E)-2-フェニルビニル]ホウ酸のジオキサン混合物に2M Na2CO3水溶液を加え、90℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン：EtOAc)で精製することで、2-[(E)-2-フェニルビニル]イソニコチン酸メチルエステルを淡黄色固体として得た。【００９５】
製造例11
2-[(E)-2-フェニルビニル]イソニコチン酸メチルエステルの塩酸とMeOH溶液に酸化白金を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にNa2CO3水溶液とキシレンを加え、水層をCHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、2-(2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを無色油状物として得た。【００９６】
製造例12
2-[(E)-2-フェニルビニル]イソニコチン酸メチルエステルの酢酸溶液に酸化白金を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にNa2CO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮することにより、2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを無色オイルとして得た。【００９７】
製造例13
2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルのキシレン懸濁液にブロモ酢酸エチルとK2CO3を加え、8時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、不溶物をろ去後、減圧濃縮し、残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン：EtOAc)で精製し、1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを淡褐色オイルとして得た。【００９８】
後記表に示す製造例13-１の化合物を、製造例13と同様に、対応する原料を用いて合成した。【００９９】
製造例14
tBuOKのトルエン懸濁液を加熱還流させ、そこに1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルのトルエン溶液を滴下した。その後、同温で15時間撹拌した。室温まで冷却し、濃塩酸を加えた。水層を分離し、有機層を濃塩酸で抽出した。塩酸層を15時間加熱還流した。反応混合物にK2CO3を加えて中和し、水層をCHCl3で抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH)で精製し、6-(2-フェニルエチル)キヌクリジン-3-オンを淡褐色オイルとして得た。【０１００】
後記表に示す製造例14-1の化合物を、製造例14と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１０１】
製造例15
LAHのエーテル懸濁液に6-(2-フェニルエチル)キヌクリジン-3-オンのTHF溶液を加え、4時間加熱還流した。反応混合物にNa2SO4・10H2Oを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、6-(2-フェニルエチル)キヌクリジン-3-オールを無色オイルとして得た。【０１０２】
後記表に示す製造例15-1と15-2の化合物を、製造例15と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１０３】
製造例16
1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-4-カルボニトリルに濃塩酸を加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、固体の1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-4-カルボン酸塩酸塩を得た。精製せずに次の反応に用いた。【０１０４】
製造例17
1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-4-カルボン酸塩酸塩のEtOH溶液に濃硫酸を加え、18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、EtOAcで希釈した。EtOAc層を、NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH)で精製することにより、1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-4-カルボン酸エチルエステルを褐色固体として得た。【０１０５】
製造例18
LAHのTHF懸濁液に1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-4-カルボン酸エチルエステルのTHF溶液を0〜5℃で滴下し、同温で１時間攪拌した。氷冷下で、反応混合物に水、15% NaOH水溶液、そして水を、順次加えた。不溶物をセライトろ過で除去し、EtOAcで洗浄した。ろ液をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-4-イルメタノールを無色油状物として得た。【０１０６】
後記表に示す製造例18-1から18-11の化合物を、製造例18と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１０７】
製造例19
2-フェニルチオフェン-3-カルボン酸メチルエステルとNCSのCHCl3溶液に過塩素酸を加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、5-クロロ-2-フェニルチオフェン-3-カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。【０１０８】
製造例20
60%油性NaHのMeOH溶液に2-クロロ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加えEtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH)で精製することで、2-メトキシ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。【０１０９】
製造例21
2-メチル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルの四塩化炭素溶液にNBSを加えて加熱還流した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=8:1から6:1まで)で精製し、2-(ブロモメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(21a)と2-(ジブロモメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(21b)とをいずれも褐色固体として得た。【０１１０】
後記表に示す製造例21-1の化合物を、製造例21と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１１１】
製造例22
製造例21で得た2-(ブロモメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルとNaOAcのMeCN懸濁液を加熱還流した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=4:1)で精製し、2-(アセトキシメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを淡黄色固体として得た。【０１１２】
製造例23
製造例22で得た2-(アセトキシメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのEtOH溶液に１M NaOH水溶液を加え、室温で撹拌した。反応液に１M塩酸を加えて中和した後、CHCl3で抽出した。有機層をbrineで洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、2-(ヒドロキシメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを淡黄色固体として得た。【０１１３】
製造例24
製造例23で得た2-(ヒドロキシメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのDCM溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo-Fluor(R))を0℃で加えて30分撹拌した。反応混合物中にNaHCO3水を加えて、反応を停止させた後に、EtOAcを加えて抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-(フルオロメチル)-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを淡黄色油状物質として得た。【０１１４】
後記表に示す製造例24-1と24-2の化合物は、後述する製造例25と25-1のアルデヒド化合物を出発物質とし、製造例24と同様の方法で合成した。【０１１５】
製造例25
製造例21で得たジブロモ体(21b)のEtOH溶液に硝酸銀水溶液を加え、15分間加熱還流した。反応液に１M塩酸を加え、析出した固体をろ去後、ろ液をCHCl3で抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-ホルミル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを淡黄色固体として得た。【０１１６】
後記表に示す製造例25-1の化合物を、製造例25と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１１７】
製造例26
3-クロロ-2-オキソ-3-フェニルプロパン酸エチルエステルとトリフルオロチオアセタミドのMeCN溶液を加熱還流した。反応混合物にNa2CO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。【０１１８】
製造例27
(2-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバミン酸メチルエステルとキヌクリジン-3-オールとMS4Aとのトルエン懸濁液に60%油性NaH加え、36時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH)で精製し、2-ブロモ-4-メチルフェニル)カルバミン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルエステルを白色固体として得た。【０１１９】
製造例28
5-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールおよびPd(PPh3)4のジオキサン懸濁液に2M Na2CO3水溶液を加え、4時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)で精製し、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを褐色固体として得た。【０１２０】
製造例29
EtOHにナトリウムを60℃で少量ずつ攪拌しながら加えた。EtOHを留去した後、ジエチルエーテルを加え、0℃でエチル2,2-ジクロロ-3-オキソブタン酸エチルエステルを滴下した。その反応混合物に2,6-ジフルオロベンズアルデヒドを滴下し、0℃で30 分攪拌後、4時間加熱還流した。反応混合物に氷水を注ぎ、2M HClで中和してEtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=85:15から6:4まで)で精製し、2-クロロ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルを黄色オイルとして得た。【０１２１】
製造例30
2-クロロ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)オキシラン-2-カルボン酸エチルエステルのEtOH溶液にチオウレアを加え、4時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加えた後、K2CO3を加えて塩基性とした。析出した固体をろ取し、水洗する事で2-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。【０１２２】
製造例31
2-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのTHF溶液に、加熱還流下、tert-ブチルナイトレートをゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに同温で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=9:1-7:3)で精製し、5-(2,6-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。【０１２３】
製造例32
2-アミノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、酢酸、および硫酸の混合溶液にNaNO2の水(5 mL)溶液をゆっくりと0℃で加え、同温で１時間撹拌した。この溶液をCuCN, NaCNおよびNaHCO3(30 g)を含む水溶液(40 mL)に30分かけて加え、同温で1時間攪拌した。EtOAcを加え、不溶物をセライトろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、有機層を乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=5:1から3:1をへて2:1まで)で精製し、2-シアノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸のエチルエステルを黄色固体として得た。【０１２４】
製造例33
2-シアノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのTHF溶液に1M KOH水溶液を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に1M 塩酸を加え、析出した固体をろ取し、2-カルバモイル-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を淡黄色固体として得た。【０１２５】
製造例34
5-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのトルエン溶液に、2-(トリブチルスタニル)-1,3-チアゾールとPdCl2(PPh3)2を加え、6時間加熱還流した。水を加え、水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、2,5'-ビ-1,3-チアゾール-4'-カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得た。【０１２６】
後記表に示す製造例34-1の化合物を、製造例34と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１２７】
製造例35
2-アミノ-5-フェニルチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのTHF溶液に、DIBOC、DMAPおよびTEAを加えて、室温で攪拌した。反応混合物に1M 塩酸を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep 2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを黄白色アモルファスとして得た。【０１２８】
製造例36
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルのTHF溶液に、EtOH、PPh3およびDEADを加えて室温で攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY,ヘキサン:EtOAc)で精製し、2-[(tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを黄色オイルとして得た。【０１２９】
後記表に示す製造例36-1と36-2の化合物を、製造例36と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１３０】
製造例37
60%油性NaHのTHF懸濁液に、氷冷下でジエチルホスホノ酢酸エチルを加えた。反応混合物を氷冷下で30分間攪拌した後、さらに氷冷下でキヌクリジン-3-オン塩酸塩とTHFの混合物を加え、室温で3時間攪拌後、60 ℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えてEtOAcで抽出した。有機層を1M 塩酸で抽出した。その水層を6M NaOH水溶液で塩基性にして、CHCl3で抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、(2E)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イリデン酢酸エチルおよび(2Z)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イリデン酢酸エチルの混合物を、無色オイルとして得た。【０１３１】
製造例38
特表2001-521033に記載された方法で合成したキヌクリジン−4−イルアセトニトリル(500 mg)に濃塩酸(3 mL)を加え、加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮後、トルエンを加えて減圧濃縮した。残渣にEtOH(10 mL)と濃硫酸(1 mL)を加え、100℃で攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M NaOH水溶液で中和し、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、キヌクリジン-4-イル 酢酸エチルエステル(500 mg)を黄色油状物として得た。【０１３２】
製造例39
特開昭63−290878記載の方法で合成した1-ベンジル5-ヒドロキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン 4-メチルベンゼンスルホネート(800 mg)、EtOH(8 mL)、50%含水の10%Pd炭素(200 mg)、ギ酸アンモニウム(500 mg)の混合物を加熱還流した。反応混合物に1M NaOH水溶液を加えてアルカリ性とし、混合溶媒(CHCl3:MeOH=9:1)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-オール (180 mg)を無色油状物として得た。【０１３３】
後記表に示す製造例39-1の化合物は、後述の製造例44を出発物質とし、製造例39と同様の方法で合成した。【０１３４】
製造例40
氷浴中、DIPA(4.1 mL)に1M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(10.1 mL)を滴下した。反応混合物をジエチルエーテル(10 mL)で希釈し、20分間攪拌した。次に、-78℃で反応混合物を攪拌し、1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸エチル(6.0 g)のジエチルエーテル(20 mL)溶液を滴下した後、-50℃で15分間攪拌した。次に、70℃で1,3-ジブロモプロパン(2.8 mL)を加えた後、徐々に室温に戻した。次に、30分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、1-ベンジル-(3-ブロモプロピル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル(1.08 g)を無色油状物として得た。【０１３５】
製造例41
1-ベンジル-(3-ブロモプロピル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル(1.08 g)、トルエン(10 mL)およびCHCl3(2 mL)の混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣にEtOAcを加え、固体をろ取し、1-ベンジル-5-(エトキシカルボニル)-1-アゾニアビシクロ[3.3.1]ノナン ブロミド(942 mg)を無色固体として得た。【０１３６】
製造例42
1-ベンジル-5-(エトキシカルボニル)-1-アゾニアビシクロ[3.3.1]ノナン ブロミド(932 mg)、50%含水の10%Pd炭素(25 mg)、EtOH (15 mL)の混合物を、3気圧の水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し、無色固体を得た。この固体にCHCl3と飽和NaHCO3水溶液を加え、有機層を分離した。さらに、水層をCHCl3で抽出した。有機層を集めてMgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-5-カルボン酸エチル(376 mg)を得た。【０１３７】
後記表に示す製造例42-1の化合物は、後述の製造例56を出発物質とし、製造例42と同様の方法で合成した。【０１３８】
製造例42-2
1-ベンジル-1-アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボキシレート(3.25 g)のMeOH溶液に50%含水の10%Pd炭素(650 mg)を加え、3気圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をMeOHに溶かし硫酸(3 mL)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物をK2CO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー（シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH: 28%アンモニア水）で精製し、メチル 1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボキシレート(890 mg)を無色油状物として得た。【０１３９】
製造例43
-70℃ でDIPA(3.1 mL)のTHF(30 mL)溶液に 2.6M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(8.6 mL)を滴下した。0℃で40分間攪拌した後、-70℃でEtOAc(2.3 mL)を滴下し、5分間攪拌した。1-ベンジルアゼパン-4-オン(3.6 g)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、40分間攪拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加え、水を加えてEtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製し、(1-ベンジル-4-ヒドロキシアゼパン-4-イル)酢酸エチルエステル(5.0 g)を黄色油状物として得た。【０１４０】
後記表に示す製造例43-1との化合物を、製造例43と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１４１】
製造例44
1-ベンジル-4-(2-ヒドロキシエチル)アゼパン-4-オール(2.0 g)のDCM(20 mL)溶液に、0℃でピリジン(4 mL)、p-トルエンスルホニルクロリド(1.68 g)を加え、0℃で3時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加え、アルカリ性とした後、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、淡赤色固体を得た。これにEtOAcを加えて固体を粉砕、ろ取し、1-ベンジル-5-ヒドロキシ-1-アゾニアビシクロ[3.2.2]ノナン 4-メチルベンゼンスルホネート(1.85 g)を淡赤色粉末として得た。【０１４２】
製造例45
tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(6.35 g)のTHF(100 mL)溶液にLiBH4(1.01 g)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.72 g)を無色油状物として得た。【０１４３】
製造例46
寒剤冷却下(-10℃〜0℃)で、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.72 g)のピリジン(10 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.68 g)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M塩酸を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、ヘキサン:EtOAc)で精製し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.25 g)を無色油状物として得た。【０１４４】
製造例47
tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.24 g)のEtOH溶液に4M HCl/ジオキサンを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、Na2CO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3:MeOH:アンモニア水=7:3:0.3)で精製し、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-オール(950 mg)を無色固体として得た。【０１４５】
製造例48
-78℃で、DIPA(3.6 mL)に2.64M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(8.93 mL)を滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に1-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(5.0 g)を加え、30分間攪拌した。反応混合物中に、1,2-ジブロモエタン(6.05 g)のTHF溶液を滴下し、室温まで昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物にK2CO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。水層を減圧濃縮し、残渣にEtOHを加え、室温で30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にEtOHを加え、室温で10分撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、1-ベンジル-1-アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-カルボキシレート(3.25 g)を無色固体として得た。【０１４６】
製造例49
2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(14.53 g)のMeCN(150 mL)溶液にNBS(22.66 g)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物にNBS(7.55 g)を加え、さらに2時間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、5分攪拌した後にEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc=100:0から60:40まで)で精製し、5-ブロモ-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(8.52 g)を黄色固体として得た。【０１４７】
製造例50
1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, pp.2690-2697)の塩酸塩(350 mg)、酸化白金(35 mg)、EtOH(5 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オール塩酸塩を淡褐色固体として得た。【０１４８】
後記表に示す製造例50-1と50-2の化合物を、製造例50と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１４９】
製造例51
1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-4-カルボニトリル(US5834499 REFERENCE EXAMPLE 44)(1.7 g)と濃塩酸(10 mL)の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣にEtOH(10 mL)と濃硫酸(2滴)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣にCHCl3、10% K2CO3水溶液を加え、分配した。水層をCHCl3で抽出した後、有機層を合わせ、brineで洗浄、MgSO4乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製し、エチル 1-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-4-カルボキシレート(2.2 g)を淡茶色油状物として得た。【０１５０】
後記表に示す製造例51-1の化合物は、製造例51と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１５１】
製造例52
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-オン(Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp.683-689)の塩酸塩(2.3 g)とジメトキシエタン(23 mL)、tBuOH (4.6 mL)の混合物にtBuOK(1.60 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物中にp-トルエンスルホニルメチル イソシアニド(3.06 g)を加え、氷浴にて攪拌した。反応混合物にtBuOK(3.19 g)を2回に分けて加え、30分攪拌した。次に、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄した後、１M 塩酸で抽出した。水層をEtOAcで洗浄し、減圧濃縮し、淡褐色固体(1.9g)を得た。これに濃塩酸(10 mL)を加え、4時間加熱還流し、室温に冷却後、減圧濃縮した。残渣に、EtOH(20 mL)と濃硫酸(2滴)とを加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に1M NaOH水溶液を加えて中和し、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製し、エチル 1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-カルボキシレート(850 mg)を無色油状物として得た。【０１５２】
後記表に示す製造例52-1の化合物は、製造例52と同様に、1-ベンジルアゼパン-4-オンを用いて合成した。【０１５３】
製造例53
1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-オン(Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp.683-689)の塩酸塩(21.63 g) とジメトキシエタン(210 mL)、tBuOH(43 mL)の混合物に,、氷冷下でtBuOK(15 g)を加えその後、室温で40分間攪拌した。次に、氷冷下にて、p-トルエンスルホニルメチル イソシアニド(28.74 g)を加えた後、tBuOK(30 g)を2回に分けて加え、30分攪拌し、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、CHCl3で抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製し、1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニトリルの低極性体(6.17 g)を黄色油状物として、高極性体(4.9 g)を薄茶色固体として得た。【０１５４】
製造例54
製造例53で得た1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボニトリルの高極性体(1.44 g)と濃塩酸(15 mL)の混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却後、減圧濃縮した。次に、残渣にMeOHを加えて減圧濃縮した。残渣にMeOH(25 mL)と硫酸(0.67 mL)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮乾固し、残渣にCHCl3、1M K2CO3水溶液を加えた。水層をCHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製し、メチル 1-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-カルボキシレート(657 mg)を無色油状物として得た。【０１５５】
後記表に示す製造例54-1の化合物を、製造例54と同様に、対応する原料を用いて合成した。【０１５６】
製造例55
-78℃、DIPA(3.22 mL)に2.64M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(7.97 mL)を滴下し、30分攪拌した。反応混合物に1-ベンジルアゼパン-4-カルボン酸エチルエステル(5.0 g)を加え、30分間攪拌した。次に、1-ブロモ-2-クロロエタン(3.02 g)のTHF溶液を滴下し、室温まで昇温し、2時間攪拌した。反応混合物にK2CO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製した。目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。減圧濃縮後、一部が固化した状態になった残渣にEtOAcを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、1-ベンジル-4-(2-クロロエチル)アゼパン-4-カルボン酸エチルエステル(4.11 g)を無色油状物として得た。【０１５７】
製造例56
1-ベンジル-4-(2-クロロエチル)アゼパン-4-カルボン酸エチルエステル(4.1 g)のMeCN(200 mL)溶液を40℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1-ベンジル-5-(エトキシカルボニル)-1-アゾニアビシクロ[3.2.2]ノナン クロリド(4.1 g)を無色油状物として得た。【０１５８】
製造例57
後記表に示す製造例57から57-3の化合物は、実施例6と同様に、対応する原料を用いて合成した。
【０１５９】
【表４】
2008096870.tif 000020
【０１６０】
【表５】
2008096870.tif 000021
【０１６１】
【表６】
2008096870.tif 000022
【０１６２】
【表７】
2008096870.tif 000023
【０１６３】
【表８】
2008096870.tif 000024
【０１６４】
【表９】
2008096870.tif 000025
【０１６５】
【表１０】
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【０１６６】
【表１１】
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【０１６７】
【表１２】
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【０１６８】
【表１３】
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【０１６９】
【表１４】
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【０１７０】
【表１５】
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【０１７１】
【表１６】
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紙面の都合上、上記製造例の表中、SB(shown below)と記載したものは以下に記載した。【０１７２】
【表１７】
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【０１７３】
実施例1
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル (2-フェニル-3-チエニル)カーバメート (120 mg)のDCM(10 mL)溶液に、氷冷下でMCPBA(90 mg)を数回に分けて加えた。30分攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(28%アンモニア水で分液したCHCl3:MeOH=20:1から10:1まで)で精製し、1-オキシド-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イル (2-フェニル-3-チエニル)カーバメート(105 mg)を無色アモルファスとして得た。【０１７４】
実施例2
2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4Ｈ-シクロペンタ［b］チオフェン-3-アミン(110 mg)のピリジン(2 mL)溶液に(3R)-キヌクリジン-3-オールとトリフォスゲンから合成した(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルクロロカーボネート塩酸塩(231 mg)を加え、室温で30 分攪拌後、80 ℃で15 時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brine、で順次洗浄後、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH)で精製し、無色油状物質(135 mg)を得た。これをEtOHに溶解させ、フマル酸(38 mg)を加えた。析出した結晶をろ取し、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル (2-フェニル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チエン-3-イル)カーバメートフマル酸塩(103 mg)を白色固体として得た。【０１７５】
実施例3
トリフォスゲン(362 mg)のDCM溶液(3 mL)に0℃でピリジン(162 mg) を加えて、続いてシス-2-フェニルシクロヘキシルアミン(300 mg) のDCM溶液(3 mL) を滴下し室温で40分攪拌した。0℃で、 60%油性NaH(110 mg)のTHF懸濁液(1.5 mL)に、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメタノール(363 mg) を加えて室温で20分間攪拌した混合物に、0℃で、上記のDCM溶液を滴下し、80℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄、MgSO4で乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3：MeOH：28%アンモニア水=80：10：1)で精製し、無色油状物質(100 mg)を得た。得られた油状物質を混合溶媒(EtOAc:EtOH=1:1)に溶解しフマル酸(32 mg)を加えた。混合物を減圧濃縮後、混合溶媒(EtOAc:IPE)を加えて攪拌し、析出した固体をろ取し、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル レル-[(1R,2R)-2-フェニルシクロヘキシル]カーバメイト フマル酸塩(103 mg)を無色固体として得た。【０１７６】
実施例4
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル (2-フェニル-3-チエニル)カーバメート(100 mg)のEtOAc(2 mL)溶液に、室温下でヨードメタン(36 μL)を加え、終夜攪拌した。反応混合物をろ過後減圧濃縮し、凍結乾燥し、1-メチル-3-({[(2-フェニル-3-チエニル)カルバモイル]オキシ}メチル)-1-アゾニアビシクロ [2.2.2]オクタン アイオダイド(88 mg)を黄色アモルファスとして得た。【０１７７】
実施例5 
1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル(2-ブロモ-3-チエニル)カーバメート (295 mg), Pd(PPh3)4 (103 mg), 4-フルオロフェニルホウ酸(187 mg)、1,4-ジオキサン(3 mL)溶液の混合物に、2M Na2CO3水溶液 (0.89 mL)を加え、90℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、1 M塩酸でpH=1とした。次に、水層をEtOAcで洗浄し、NaOH水溶液でpH=10とし、水層をCHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア製、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3)で精製した。集めたフラクションを減圧濃縮し、得られたオイルをEtOAcに溶解し、4M HCl/EtOAcを加え、減圧濃縮乾固した。得られた残渣にEtOHとEtOAcを加えて結晶化させ、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル [2-(4-フルオロフェニル)-3-チエニル]カーバメート塩酸塩(135 mg)を白色固体として得た。【０１７８】
実施例6 
5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(250 mg)のトルエン(6 mL)溶液に、室温でTEA(221 μL)とDPPA(315 μL)を滴下した後、同温で40 分攪拌した。次に、90℃で40分間攪拌した後、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4イルメタノール(241 mg)のDMF(2 mL)/トルエン(2 mL)溶液を加え、2 時間加熱還流した。反応液に飽和NaHCO3水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善 YFLC WPrep2XY、溶出液；CHCl3:MeOH:28% アンモニア水=80：10：1)で精製し、黄色油状物質を得た。このEtOH(2 mL)溶液に、室温で 4M HCl/EtOAc(1 mL) を加えて攪拌し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をEtOH/エーテルから再結晶し、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルバメート塩酸塩 (145 mg) を黄色固体として得た。【０１７９】
実施例7
(2-カルバモイル-5-フェニル-1,3チアゾール-4-イル)カルバミン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチルエステル(100 mg)のDMF(5 mL)溶液に0℃でオキシ塩化リン(48 μL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加え希釈後、NaHCO3水溶液を加えEtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄後、乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH:28% アンモニア水=9:1:0.1)で精製し、得られた褐色油状物をEtOAcに溶解し、4M HCl/EtOAcを加えて攪拌した。混合物を減圧濃縮し、EtOAcを加え、析出した固体をろ取し、(2-シアノ-5-フェニル-1,3チアゾール-4-イル)カルバミン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチルエステル塩酸塩(33 mg)を淡褐色固体として得た。【０１８０】
実施例8
[5-(4-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]カルバミン酸1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチルエステル(120 mg)をHPLC(CHIRALPAK AD-H、0.46cm x 25cm)で分取し、エナンチオマー8a(保持時間約12.8分、51 mg)とエナンチオマー8b(保持時間約16.9分、54 mg)とをいずれも白色固体として得た。
条件：移動相；ヘキサン:EtOH:ジエチルアミン=50:50:0.1、流速；0.5 mL/分、カラム温度；40℃, 検出波長；254nm。
各々のエナンチオマーをEtOHに溶解し、フマル酸を加え、いずれもフマル酸塩とした。【０１８１】
実施例9
混合溶媒(MeOH:EtOAc=5 mL:5 mL)中、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル tert-ブチル(5-フェニル-1,3-チアゾール-2,4-ジイル)ビスカーバメイトに、4M HCl/EtOAc(7 mL) を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にEtOAcを加え、固体をろ取し、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル (2-アミノ-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート2塩酸塩を白色固体として得た。【０１８２】
実施例10
5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (300 mg) のトルエン(6 mL) 溶液に、室温でTEA(672 μL)とDPPA (409 μL)を滴下した後、同温で20分間攪拌した。次に、90℃で5分間攪拌した後、3-アミノキヌクリジン 2塩酸塩(407 mg) とDMF(2 mL)の混合物を加え、1時間加熱還流した。反応液に水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善 YFLC WPrep2XY、溶出液；CHCl3:MeOH:28% アンモニア水=80：10：1)で精製し、油状物質を得た。これをEtOHに溶かし、室温で10% HCl/MeOHを加えて減圧濃縮した。得られた残渣をEtOHとEtOAcを加えて放置し、析出した固体をろ取し、EtOAcで洗浄し1-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクト3-イル)-3-(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)ウレア塩酸塩(15 mg)を白色固体として得た。【０１８３】
実施例11
5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(400 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、室温でTEA(380 μL)を加えた。反応液に、DPPA (546 μL)のトルエン(5 mL) 溶液を滴下した後、同温で 20 分攪拌した。90℃ で 5分間攪拌した後、1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-5-イルメタノール (357 mg) とDMF (2 mL)の混合物を加え、１時間加熱還流した。反応液に水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:28%アンモニア水=80：10：1)で精製し、油状物質を得た。これをEtOAcに溶かし、室温で 4M HCl/ジオキサンを加えた。析出した固体をろ取し、EtOAcで洗浄し、1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-5-イルメチル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート塩酸塩(174 mg)を白色固体として得た。【０１８４】
実施例12
5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (385 mg)のトルエン(5 mL)溶液に、室温でTEA(314 μL)を加えた。次に、DPPA(486 μL)を滴下した後、同温で 30分攪拌した。90℃で5分間攪拌した後、1-アザビシクロ[3.3.1]ノン-5-イルメタノール(291 mg)、DMF(1 mL)、トルエン(4 mL)の混合物を加え、90℃ で 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、CHCl3と水を加えて、有機層を分離した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3：MeOH：アンモニア水)で精製した。集めたフラクションを減圧濃縮後、4M HCl/EtOAcを加えて減圧濃縮した。残渣に、EtOAcと水を加え、水層を分離した。水層をNaHCO3で中和し、CHCl3で抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮し、ガム状物(129 mg)を得た。これをEtOHに溶かし、フマル酸(40 mg)のEtOH溶液を加えた後減圧濃縮し、1-アザビシクロ[3.3.1]ノン-5-イルメチル(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート フマル酸塩 (161 mg)を無色アモルファス状物質として得た。【０１８５】
実施例13
窒素雰囲気下、氷冷で1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル(2-{[2-(ベンジルオキシ)エチル]アミノ}-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート ２塩酸塩(350 mg)とTFA(3.5 mL)の混合物にチオアニソール(362 μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に1M NaOH水溶液を加えてアルカリ性とし、混合溶媒(CHCl3:MeOH=8:1)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製した。集めたフラクションを減圧濃縮後、残渣にEtOAcを加え、析出した固形物を粉砕して、ろ取し、EtOAcで洗浄して、1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-4-イルメチル {2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル}カーバメート(110 mg)を無色固体として得た。【０１８６】
実施例14
5-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(385 mg)のトルエン(8 mL)溶液に、室温でTEA(285 μL)を加えた。その反応混合物にDPPA(404 μL)を滴下した後、同温で40分攪拌した。さらに90℃で5分間攪拌した後、1-アザビシクロ[3.2.2]ノナン-5-オール(313 mg)とDMF(3 mL)の混合物を加え、110℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、1M 塩酸を加えて酸性とし、EtOAcで抽出した。水層に 1M NaOH水溶液を加えてアルカリ性とし、CHCl3で抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフィー(シリカゲル、山善 YFLC WPrep2XY、CHCl3:MeOH:アンモニア水)で精製し、黄色アモルファス状物を得た。これにEtOAcを加え、生じた固体をろ取し、EtOAcで洗浄して、1-アザビシクロ[3.2.2]ノン-5-イル(5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメート(238 mg)を無色粉末として得た。【０１８７】
実施例15
1-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イルメチル (5-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カーバメートのEtOH(1 mL)溶液を調製し、HPLC(CHIRALCEL OD、0.46 cm x 25 cm)でエナンチオマー15a(保持時間約6.2分)とエナンチオマー15b(保持時間約7.9分)を分取した。それぞれを混合溶媒(ヘキサン:EtOH)から再結晶し、無色固体として得た。
条件：移動相；ヘキサン:EtOH:ジエチルアミン=50:50:0.1、流速；0.9 mL/分、カラム温度；40℃, 検出波長；254nm。【０１８８】
上記の製造法及び当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、以下の表18から表41に示す化合物を製造した。表には、これらの実施例化合物の構造(Structure)と同様に製造できる実施例番号(Syn)を示す。以下の表42から表57に物理化学データを示す。
【０１８９】
【表１８】
2008096870.tif 000034
【０１９０】
【表１９】
2008096870.tif 000035
【０１９１】
【表２０】
2008096870.tif 000036
【０１９２】
【表２１】
2008096870.tif 000037
【０１９３】
【表２２】
2008096870.tif 000038
【０１９４】
【表２３】
2008096870.tif 000039
【０１９５】
【表２４】
2008096870.tif 000040
【０１９６】
【表２５】
2008096870.tif 000041
【０１９７】
【表２６】
2008096870.tif 000042
【０１９８】
【表２７】
2008096870.tif 000043
【０１９９】
【表２８】
2008096870.tif 000044
【０２００】
【表２９】
2008096870.tif 000045
【０２０１】
【表３０】
2008096870.tif 000046
【０２０２】
【表３１】
2008096870.tif 000047
【０２０３】
【表３２】
2008096870.tif 000048
【０２０４】
【表３３】
2008096870.tif 000049
【０２０５】
【表３４】
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【０２０６】
【表３５】
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【０２０７】
【表３６】
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【０２０８】
【表３７】
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【０２０９】
【表３８】
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【０２１０】
【表３９】
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【０２１１】
【表４０】
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【０２１２】
【表４１】
2008096870.tif 000057
【０２１３】
【表４２】
2008096870.tif 000058
【０２１４】
【表４３】
2008096870.tif 000059
【０２１５】
【表４４】
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【０２１６】
【表４５】
2008096870.tif 000061
【０２１７】
【表４６】
2008096870.tif 000062
【０２１８】
【表４７】
2008096870.tif 000063
【０２１９】
【表４８】
2008096870.tif 000064
【０２２０】
【表４９】
2008096870.tif 000065
【０２２１】
【表５０】
2008096870.tif 000066
【０２２２】
【表５１】
2008096870.tif 000067
【０２２３】
【表５２】
2008096870.tif 000068
【０２２４】
【表５３】
2008096870.tif 000069
【０２２５】
【表５４】
2008096870.tif 000070
【０２２６】
【表５５】
2008096870.tif 000071
【０２２７】
【表５６】
2008096870.tif 000072
【０２２８】
【表５７】
2008096870.tif 000073
【０２２９】
以下の表５８から表６０に示すA1からA32の化合物は上記の製造例および実施例と同様に対応する原料を用いて製造できる。【０２３０】
【表５８】
2008096870.tif 000074
【０２３１】
【表５９】
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【０２３２】
【表６０】
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【産業上の利用可能性】
【０２３３】
式(I)の化合物またはその塩は、ムスカリンM3受容体結合拮抗作用を有することから、慢性閉塞性肺疾患(COPD)や喘息等の炎症性疾患の予防および/または治療剤として使用できる。
【国際調査報告】
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