(57)【要約】【課題】優れたJAK3阻害作用を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患を含む、種々の免疫性疾患の治療あるいは予防剤の有効成分として有用な化合物の提供。【解決手段】  本発明者らは、新規な縮合へテロ環誘導体について検討した結果、本発明縮合ピリジン化合物が、優れたJAK3阻害作用を有することを確認し本発明を完成させた。即ち、本発明化合物は、JAK3に対する阻害活性を有していることから、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、例えば生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患、例えば、癌、白血病等の治療剤若しくは予防剤の有効成分として有用であることが確認された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【化２０】
2008084861.tif 000082
[式中、
R1は、-Hまたは、=O；
R3は、カルバモイルまたはオキサジアゾリルであり、
ここで、これらはそれぞれC1-C6アルキルで置換されていてもよい；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)、(IB)、(IC)および(ID)から選択される基と二価基を形成していてもよい、
【化２１】
2008084861.tif 000083
；
RAは、-HまたはC1-C6アルキル；
RBは、-HまたはC1-C6アルキル；
RCは、-H、C1-C6アルキルまたは(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)；
RDは、-H、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)、
-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)または-C(=O)O-(アルキル)；
R22は、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキル、C3-C9シクロアルキル、ベンゾピラニルまたは、ベンジルであり、
ここで、これらはそれぞれRVからなる群で選択される一つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
RVは、ハロゲン、C1-C6アルキル、-O-(C1-C6アルキル)、アリール、5-または6-員環含窒素ヘテロアリール、ベンジル、カルバモイル、-(C=O)-(C1-C6
アルキル)、-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、または-C(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれRwよりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
Rwは、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、
C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
Yは、N、CHまたはCH2であり；
---は、単結合または二重結合であり、
一方が単結合のとき、もう一方は二重結合である。]
【請求項２】
式(II)の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【化２２】
2008084861.tif 000084
［式中、
R1は、-Hまたは=O；
R3は、カルバモイルまたはオキサジアゾリルであり、
ここで、これらはそれぞれC1-C6アルキルで置換されていてもよい；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)と二価基を形成していてもよい、
【化２３】
2008084861.tif 000085
；
RAは、-HまたはC1-C6アルキル；
R4は、アリール、5-または6-員環ヘテロアリール、ベンジル、カルバモイル、
-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、または-C(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれR41よりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
R41は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
R5は、ハロゲンまたは-O-(C1-C6アルキル)；
nは、1から6の整数；
Yは、N、CHまたはCH2；
---は、単結合または二重結合であり、
一方が単結合のとき、もう一方は二重結合である。]
【請求項３】
R4は、アリール、5-または6-員環含窒素ヘテロアリールまたはC(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれR41よりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
R41は、ハロゲン、-CN、-CF3、-CH2OH、-CONH2、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)または-NO2；
である請求項２の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
R5が、ハロゲン、
である請求項３で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
R3は、-CONH2または-C(=O)NH-(C1-C6アルキル)；
Yは、CH；
R1は、-H；
である請求項4の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
下記からなる群から選択される請求項５の化合物、その塩またはそのプロドラッグ。
(1)レル-4-{[(3R,4S)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリ 
ジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、    
(2)レル-4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジ 
ン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、      
(3)レル-(3R,4S)-4-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル 
)アミノ]-3-メトキシピペリジン-1-カルボン酸、                       
(4)レル-4-{[(3R,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジ 
ン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、      
(5)レル-4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジ 
ン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、      
(6)レル-4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノ-1,3-チアゾ-ル-2-イル)-3-フルオロピ 
ペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミ    
ド、                                                               
(7)レル-4-({(3R,4S)-3-フルオロ-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン 
-3-イル]ピリジン-4-イル}アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カル    
ボキサミド、                                                       
(8)4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル 
]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、               
(9)レル-6-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5 
-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ニコチノニ   
トリル、                                                           
(10)4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4 
-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、          
(11)4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン 
-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、        
(12)4-{[(3R,4S)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン 
-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、        
(13)4-{[(3R,4S)-1-(4-シアノフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]  
アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、  および        
(14)レル-6-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4, 
5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ニコチノ    
ニトリル。                                                         
【請求項７】
式(III)で示される請求項1の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【化２４】
2008084861.tif 000086
[式中、
R3は、カルバモイルまたはオキサジアゾリルであり、
ここで、これらはそれぞれC1-C6アルキルで置換されていてもよい；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)と二価基を形成していてもよい、
【化２５】
2008084861.tif 000087
；
RAは、-HまたはC1-C6アルキル；
R4は、アリール、5-または6-員環ヘテロアリール、ベンジル、カルバモイル、
-(C=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、または-C(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれR41よりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
R41は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、
C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イル、またはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい。]
【請求項８】
R3が、-CONH2または-C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、
で示される請求項７の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
7-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)アゼパン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[   
4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、                                     
で示される請求項８の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
式(IV)の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【化２６】
2008084861.tif 000088
式中、R1は、-Hまたは=O；
R21は、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IB)、(IC)および(ID)から選択される基と二価基を形成する、
【化２７】
2008084861.tif 000089
；
RBは、-HまたはC1-C6アルキル；
RCは、-H、C1-C6アルキルまたは(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)；
RDは、-H、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6)アルキル)-O-(C1-C6アルキル)または-C(=O)O-(アルキル)；
R22は、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキル、C3-C9シクロアルキル、またはベンジルであり、
ここで、これらはそれぞれRV1よりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
RV1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、-O-(C1-C6アルキル)、アリール、5-または6-員環ヘテロアリール、-(C=O)-(C1-C6アルキル)、-(C=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-(C=O)O-(C1-C6アルキル)またはカルバモイルであり、
ここで、これらはそれぞれRW1よりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
RW1は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
Xは、N、CHまたはCH2；
---は、単結合または二重結合であり、
一方が単結合のとき、もう一方は二重結合である。]
【請求項１１】
Yが、CH；
R1は、-H；
R21は、R3とともに一定の官能基を介して結合し、(ID)と二価基を形成し；
RDは、-Hまたは-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)；
R22は、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキルまたはC3-C9シクロアルキル、
ここで、これらはそれぞれRV1よりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
である請求項10の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
下記からなる群より選択される請求項１１の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
(1)レル-(2R,4R)-4-フルオロ-1-{[(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒ  
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル 
]カルボニル}ピロリジン-2-カルボニトリル、                             
(2)レル-3-[(3R,4R)-3-(3-アミノピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1( 
6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、       
(3)レル-3-[(3R,4R)-4-メチル-3-(3-オキソ-3,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピ 
ロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパン    
ニトリル,                                                             
(4)レル-N-{1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1 
,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-N'-(シクロ    
プロピルメチル)エタンジアミド,                                        
(5)レル-6-[(3R,4R)-3-(3-アミノピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1( 
6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル、     
(6)レル-N-{1-[(3R,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン- 
3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-N'   
-(シクロプロピルメチル)エタンジアミド、                               
(7)レル-N-(1-{(3R,4R)-1-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]-4-メチル 
ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン   
-3-イル)-N'-イソプロピルエタンジアミド、および                        
(8)レル-N-(1-{(3R,4R)-1-[(シアノメチル)(メチルカルバモイル]-4-メチルピ 
ペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-  
イル)-N'-(シクロプロピルメチル)エタンジアミド。                       
【請求項１３】
医薬として使用するための請求項1から１２の何れかの化合物
【請求項１４】
ヒトまたは動物の臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療および/または治療するために用いるものである請求項１から１２の化合物。
【請求項１５】
請求項1から１２の何れかの化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
製薬学的に許容される担体または賦形剤とともに請求項1から１２のいずれかの化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１２の何れかの化合物からなるヤヌスキナーゼ3(Jak3)阻害剤。
【請求項１８】
有効量の請求項1から１２の何れかの化合物をヒトまたは動物に投与する、臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療および/または予防するための方法。
【請求項１９】
ヒトまたは動物の臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療および/または予防するための、請求項１から１２の何れかの化合物の使用。
【請求項２０】
請求項1から１２の何れかの化合物を含む医薬組成物、並びに当該医薬組成物に関する記載物であって、化合物(Ｉ)が臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病を治療および/または予防するために使用されうるまたは使用されるべき旨が記載された記載物を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達により引き起こされる疾患、例えば、臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病の治療用医薬組成物の有効成分として有用な縮合ピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヤヌスキナーゼ3(以下、JAK3と言う。)は、プロテインキナーゼであるヤヌスファミリーの一種である。このファミリーに属するJAK3以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、JAK3は造血細胞に限局して発現している。このことは、JAK3がインタ-ロイキン(以下、ILと言う。)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない(非特許文献１、２)。
XSCID(X-linked Severe Combined Immuno Deciency：X連鎖重症複合免疫不全症)の患者集団においては、JAK3タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する(非特許文献３、４)。動物実験では、JAK3がB-およびT-リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T細胞の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなT細胞の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。【０００３】
一方、JAK3阻害作用を有する化合物として、式(A)若しくは(B)で示されるピロロピリジン誘導体(特許文献１)若しくはイミダゾピリジン誘導体(特許文献２)が知られている。【０００４】
【化１】
2008084861.tif 000002
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)【０００５】
また、JAK3阻害作用を有する化合物として、式(C)で示されるピロロピリミジン誘導体が知られている(特許文献３、４、５、６)。【０００６】
【化２】
2008084861.tif 000003
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)【０００７】
また、JAK3阻害作用を有する化合物として、式(D)で示されるピロロピリジン誘導体が知られている(特許文献７)。【０００８】
【化３】
2008084861.tif 000004
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
また、JAK3阻害作用を有する化合物として、式(E)で示されるピロロピリジン誘導体が知られている(特許文献８)。【０００９】
【化４】
2008084861.tif 000005
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)【００１０】
また、JAK3阻害作用を有する化合物として、式(F)で示される縮合ピリジン誘導体が特許文献9に開示されているが、特許文献9は、本出願の優先権主張日後に公開された。【００１１】
【化５】
2008084861.tif 000006
(式中の記号は、当該公報を参照のこと。)
しかし、いずれの文献においても、本発明化合物は具体的に開示されていないし、本発明化合物の示唆もない。【００１２】
【非特許文献１】J. J. O'sheaら、Cell、第109巻(suppl.)、S121、2002年
【非特許文献２】K. Ozakiら、Science、第298巻、1630ページ、2002年
【非特許文献３】P. Macchiら、Nature、第377巻、65ページ、1995年
【非特許文献４】S. M. Russellら、Science、第270巻、797ページ、1995年
【特許文献１】国際公開第WO 2004/099205号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2004/099204号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 99/65908号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 99/65909号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 01/42246号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 02/00661号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO 2006/069080号パンフレット
【特許文献８】国際公開第WO 2006/127587号パンフレット
【特許文献９】国際公開第WO 2007/007919号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
医薬組成物、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、JAK3阻害作用を有する有用な医薬組成物について鋭意検討した結果、優れたJAK3阻害作用を有する縮合ピリジン化合物が、望ましくないおよび／または異常なサイトカインシグナル伝達異常により引き起こされる疾患の予防あるいは治療剤、特に自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患の予防あるいは治療剤であることを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、またはプロドラッグ、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化６】
2008084861.tif 000007
【００１５】
[式中、
R1は、-Hまたは=O；
R3は、カルバモイルまたはオキサゾリルであり、
ここで、これらはそれぞれC1-C6 アルキルで置換されていてもよい；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)、(IB)、(IC)および(ID)で選択される基と二価基を形成していてもよく、【００１６】
【化７】
2008084861.tif 000008
；【００１７】
RAは、-HまたはC1-C6アルキル；
RBは、-HまたはC1-C6アルキル；
RCは、-H、C1-C6アルキル、または(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)；
RDは、-H、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)、または-C(=O)O-(アルキル)；
R22は、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキル、C5-C8シクロアルキル、アリール(C1-C6アルキル)、または、ベンゾピラニルであり、
ここで、これらはそれぞれRVよりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
RVは、ハロゲン、C1-C6アルキル、-O-(C1-C6アルキル)、アリール、5-または6-員環含窒素ヘテロアリール、ベンジル、カルバモイル、-(C=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれRwよりなる群より選択される1つ以上の同一または異なる基で置換されていてもよい；
Rwはハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
YはN、CHまたはCH2；
---は、単結合または二重結合であり、
一方が単結合のとき、もう一方は二重結合である。]
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１８】
また、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を含有する臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病治療用医薬組成物、即ち、式(I)の化合物又はその塩を含有する臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病治療剤に関する。
また、本発明は、臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、並びに、式(I)の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１９】
式(I)の化合物又はその塩は、JAK3阻害作用を有し、臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫または白血病等の予防あるいは治療剤として使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「Ca-Cb」とは、炭素数aからbを意味する。
本明細書中、「C1-C6アルキル」とは、C1-C6の直鎖または分枝状のアルキル、あるいは(C3-C4)シクロアルキル-(C1-C2)アルキル、を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、 シクロブチルメチルであり、特に好ましくはメチルまたはエチルである。
本明細書中、「アルキル」とは、C1-C12の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、前述の「C1-C6アルキル」に加えて、炭素数が7から12のアルキルを意味する。
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを挙げることができ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモである。
「C3-C9シクロアルキル」とは、C3-C9の非芳香族で非架橋の一価炭素環状基であり、部分的に不飽和であっていてもよい。しかしながら、架橋炭素環は除く。シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル等が挙げられる。【００２１】
「5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキル」とは、1つ以上の窒素原子を含み、他のヘテロ原子を含んでいてもよい環員数5から7の非芳香環の一価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル等を挙げることができる。
「アリール」とは、炭素原子よりなる芳香環の一価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等を挙げることができる。
「5-または6-員環ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択された同一または異なるヘテロ原子を１個以上有する5-または6-員環芳香族へテロ環の一価基を意味し、これらはベンゼン環と縮合していてもよい。具体的には例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル等を挙げることができる。
「保護されたカルボキシ」とは、置換されていてもよいC1-C6アルキルを示し、好ましくは、シアノまたは-O-(C1-C6アルキル)で置換されていてもよいC1-C6アルキルである。【００２２】
「5-または6-員環含窒素ヘテロアリール」は、少なくとも一つの窒素原子を含む「5-または6-員環ヘテロアリール」である。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等をあげることができる。【００２３】
式(Ｉ)の化合物における好ましい基の態様を、以下に例示する。
R1：-Hが好ましい。
R3：C1-C6アルキルで置換されていてもよいカルバモイルが好ましい。
R21：-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、(IA)または(ID)で示される基と二価基を形成していてもよい；が好ましい。
RA：-Hが好ましい。
RB：-Hが好ましい。
RC：-Hが好ましい。
RD：-H、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)または-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)が好ましい。
R22：5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキルは1つ以上の同一または異なったRVでからなる群で選択される基で置換されていてもよい、
が好ましい。
RV：ハロゲン、C1-C6アルキル、-O-(C1-C6アルキル)、アリール、5-または6-員環含窒素ヘテロアリール、または-C(=O)O-(C1-C6アルキル)が好ましい。
Rw：ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)または-O-(C1-C6アルキル)-CNが好ましい。
Y：NおよびCHが好ましい。【００２４】
本発明のある態様を以下に示す。[式(II)、式(III)または、式(IV)で示す。]【００２５】
式(II)で示される請求項1の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００２６】
【化８】
2008084861.tif 000009
【００２７】
[式中、
R1は、-Hまたは=O；
R3は、カルバモイルまたはオキサジアゾリル、
ここで、これらはそれぞれC1-C6アルキルで置換されていてもよい；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)と二価基を形成していてもよい、【００２８】
【化９】
2008084861.tif 000010
；【００２９】
RAは、-HまたはC1-C6アルキル；
R4は、アリール、5-または6-員環ヘテロアリール、ベンジル、カルバモイル、-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、または-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、
ここで、これらはそれぞれ１つ以上の同一または異なるR41からなる群から選択される基で置換されていてもよい；
R41は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニル、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
R5は、ハロゲンまたは-O-(C1-C6アルキル)；
nは、1から6の整数；
Yは、N、CHまたはCH2；
---は、単結合または二重結合であり、
一方が単結合のとき、もう一方は二重結合である。]【００３０】
式(III)で示される請求項1の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
【化１０】
2008084861.tif 000011
【００３１】
[式中、
R3は、カルバモイルまたはオキサゾリルであり、
これらはそれぞれC1-C6アルキルで置換されていてもよい；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)と二価基を形成していてもよい、【００３２】
【化１１】
2008084861.tif 000012
；【００３３】
RAは、-HまたはC1-C6アルキル；
R4は、アリール、5-または6-員環ヘテロアリール、ベンジル、カルバモイル、
-(C=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、または-C(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれ、１つ以上の同一または異なるR41からなる群から選択される基で置換されていてもよく；
R41は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい。]【００３４】
式(IV)で示される請求項1の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００３５】
【化１２】
2008084861.tif 000013
【００３６】
[式中、
R1は、-Hまたは=O；
R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す(IA)、
(IB)、(IC)および(ID)で選択される基と二価基を形成していてもよく、【００３７】
【化１３】
2008084861.tif 000014
；【００３８】
RBは、-HまたはC1-C6アルキル；
RCは、-H、C1-C6アルキルまたは(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)；
RDは、-H、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-C(=O)-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6
アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)-O-(C1-C6アルキル)または-C(=O)O-(アルキル)；
R22は、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキル、C3-C9シクロアルキルまたはベンジルであり、
ここで、これらはそれぞれ１つ以上の同一または異なるRV1からなる群から選択される基で置換されていてもよい；
RV1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、-O-(C1-C6アルキル)、アリール、5-または6-員環ヘテロアリール、-(C=O)-(C1-C6アルキル)、-(C=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-(C=O)O-(C1-C6アルキル)またはカルバモイルであり、
ここで、これらはそれぞれ１つ以上の同一または異なるRW1からなる群から選択される基で置換されていてもよい；
RW1は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6
アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CN、2-ピロリジノン-1-イルまたはフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲンで置換されていてもよい；
Xは、N、CHまたはCH2；
---は、単結合または二重結合であり、
一方が単結合のとき、もう一方は二重結合である。]【００３９】
本発明のある態様を以下に示す。【００４０】
式(II)における好ましい基の態様を以下に示す。
R1：-Hが好ましい。
R3：C1-C6アルキルで置換されていてもよいカルバモイルが好ましい。
R21：-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、(IA)で示される基と二価基を形成していてもよい；が好ましく、
RA：-Hが好ましい。
R4：アリールまたは5-または6-員環ヘテロアリールが好ましい。
R41：ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、
-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、
-O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)-CNまたは2-ピロリジノン-1-イルが好ましい。
R5：ハロゲンが好ましい。
n：１または2が好ましい。
Y：NかCHが好ましい。【００４１】
式(II)の化合物のある態様を以下に示す([1]から[4])。
[1].  R4が、アリールまたは5-または6-員環含窒素ヘテロアリール、または
-C(=O)O-(C1-C6アルキル)であり、
ここで、これらはそれぞれ一つ以上の同一又は異なったR41で示される
群から選択される基で置換されていてもよい；
R41が、ハロゲン、-CN、-CF3、-CH2OH、-CONH2、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)
または-NO2；
である式(II)の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００４２】
[2].  R5が、ハロゲン
である[1]の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００４３】
[3].  R3が、-CONH2または-C(=O)NH-(C1-C6アルキル)；
Yが、CH；そして
R1が、-H；
である[2]の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００４４】
[4].  上記[1]から[3]のうち二以上の組み合わせである化合物。【００４５】
本発明に包含される式(II)の具体的化合物の例として以下が挙げられる。
(1)レル-4-{[(3R,4S)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリ  
ジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、     
(2)レル-4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジ  
ン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、       
(3)レル-(3R,4S)-4-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ア  
ミノ]-3-メトキシピペリジン-1-カルボン酸、                           
(4)レル-4-{[(3R,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジ  
ン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、       
(5)レル-4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-メトキシピペリジ  
ン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、       
(6)レル-4-{[(3R,4S)-1-(5-シアノ-1、3-チアゾ-ル-2-イル)-3-フルオロピ 
ペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミ     
ド、                                                                
(7)レル-4-({(3R,4S)-3-フルオロ-1-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン- 
3-イルピペリジン-4-イル}アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カル     
ボキサミド、                                                        
(8)4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3、3-ジフルオロピペリジン-4-イル 
]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、                
(9)レル-6-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5- 
d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ニコチノニ     
トリル、                                                            
(10)4-{[(3S,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4- 
イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、            
(11)4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン- 
4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、          
(12)4-{[(3R,4S)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン- 
4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、          
(13)4-{[(3R,4S)-1-(4-シアノフェニル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]ア 
ミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド、                   
(14)レル-6-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5 
-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ニコチノ      
ニトリル                                                            
の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００４６】
式(III)の化合物の好ましい基の態様を以下に示す。
R3：C1-C6アルキルで置換されていてもよいカルバモイルが好ましい。
R21：-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、式(IA)で示される基
と二価基を形成していてもよい；が好ましく、
RA：-Hが好ましい。
R4：アリール、または5-または6-員環ヘテロアリールが好ましい。
R41：ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、-(C1-C6アルキル)-OH、または-O-(C1-C6アルキル)-CNが好ましい。【００４７】
式(III)で示される化合物のある態様を以下に示す([5])。
[5].  R3が、-CONH2または-C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、
である式(III)の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００４８】
本発明に包含される式(III)の具体的化合物の例として以下が挙げられる。
7-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)アゼパン-4-イル]アミノ}-3H-イミダ      
ゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、                                  
その塩、またはそのプロドラッグ。【００４９】
式(IV)の化合物の好ましい基の態様を以下に示す。
R1：-Hが、好ましい。
R21：R3とともに一定の官能基を介して結合し、式(ID)で示される基と二価基を形成していてもよい；が、好ましい。
RB：-Hが、好ましい。
RC：-Hが、好ましい。
RD：-Hまたは_C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)が好ましい。
R22：5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキルまたはC3-C9シクロアルキルが好ましい。
RV1：ハロゲン、C1-C6アルキル、-O-(C1-C6アルキル)、アリール、または、5-または6-員環ヘテロアリールが好ましい。
RW1：ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、=O、-NO2、カルバモイル、オキシム、C1-C6アルキル、-(C1-C6アルキル)-CN、-(C1-C6アルキル)-OH、-C(=O)O-(C1-C6アルキル)、-O-(C1-C6アルキル)または-O-(C1-C6アルキル)-CNが好ましい。
X：CHが好ましい。【００５０】
式(IV)の化合物のある態様を以下に示す([6])。： 
[6].  式(IV)の化合物、その塩、またはそのプロドラッグにおいて、
Y は、CH；
R1 は、-H；
R21は、R3とともに一定の官能基を介して結合し、式(ID)で示される基とを形成する；
RD は、-Hまたは-C(=O)C(=O)NH-(C1-C6アルキル)、 そして
R22 は、5-から7-員環含窒素ヘテロシクロアルキルまたはC3-C9 シクロアルキル、 
ここで、これらはそれぞれ１つ以上の同一または異なるRV1からなる群から選択される基で置換されている。【００５１】
本発明に包含される式(IV)の具体的化合物の例として以下が挙げられる。
(1)レル-(2R,4R)-4-フルオロ-1-{[(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒ  
ドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-     
イル]カルボニル}ピロリジン-2-カルボニトリル、                         
(2)レル-3-[(3R,4R)-3-(3-アミノピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1( 
6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、       
(3)レル-3-[(3R,4R)-4-メチル-3-(3-オキソ-3,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピ 
ロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパ      
ンニトリル、                                                          
(4)レル-N-{1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1 
,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-N'-(シク      
ロプロピルメチル)エタンジアミド、                                     
(5)レル-6-[(3R,4R)-3-(3-アミノピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1( 
6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル、     
(6)レル-N-{1-[(3R,4R)-1-(5-シアノピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン- 
3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-     
N'-(シクロプロピルメチル)エタンジアミド、                             
(7)レル-N-(1-{(3R,4R)-1-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]-4-メチル 
ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジ     
ン-3-イル)-N'-イソプロピルエタンジアミド、                            
(8)レル-N-(1-{(3R,4R)-1-[(シアノメチル)(メチル)カルバモイル]-4-メチル 
ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン   
-3-イル)-N'-(シクロプロピルメチル)エタンジアミド                      
の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。【００５２】
本発明化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、本発明化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、本発明化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００５３】
さらに、本発明は、本発明化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００５４】
また、本発明化合物の塩とは、本発明化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００５５】
さらに、本発明は、本発明化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００５６】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。【００５７】
＜略号＞
本明細書において、下記の略号は以下の意味を示す。
AcOH： 酢酸、
API-ES： API-ES MS、
CDI： 1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール、
DCC： N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DCM： ジクロロメタン、
DIPEA： N,N'-ジイソプロピルエチルアミン、
DMA： N,N'-ジメチルアセトアミド、
DMAP： 4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF： N,N'-ジメチルホルミアミド、
DMI： 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、 
DMSO： ジメチルスルホキシド、 
DPPA： ジフェニルホスホリルアジド、
EDCI： 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、
EDCI・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸
塩、
EtOAc： 酢酸エチル、
EtOH： エタノール、
HCl：塩酸、
HCl/dioxane： 塩化水素/ジオキサン、
HCl/EtOH： 塩化水素/エタノール、
HOBt： N-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル、
IPE：ジイソプロピルエーテル、
KHCO3： 炭酸水素カリウム、
K2CO3： 炭酸カリウム、
LiAlH4： リチウムアルミニウムハイドライド、
＜略号＞(続き)
LiCl： リチウムクロリド、
MeCN： アセトニトリル、
MeOH： メタノール、
MgSO4： 硫酸マグネシウム、
MEK： メチルエチルケトン、
n-hexane： ノルマルヘキサン、
KOBut： ターシャリーブトキシカリウム、
NH3/MeOH： アンモニア/メタノール溶液、
NH3： アンモニア、 
NH4Cl： 塩化アンモニウム、
NMM： N-メチルモルホリン、
NMP： 1-メチル-2-ピロリジノン、
Na2CO3： 炭酸ナトリウム、
Na2SO4： 硫酸ナトリウム、
NaH： 水素化ナトリウム、
NaHCO3： 炭酸水素ナトリウム、
NaOH： 水酸化ナトリウム、
Pd(OAc)2： 酢酸パラジウム、
Pd(OH)2/C：炭素担持水酸化パラジウム、
Pd(PPh3)4： テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TBAF： テトラブチルアンモニウムフルオリド、
TEA： トリエチルアミン、
TFA： トリフルオロ酢酸、
TFAA： 無水トリフルオロ酢酸、
THF： テトラヒドロフラン、
TLC： 薄層クロマトグラフィー、
brine： 飽和食塩水、
i-PrOH： 2-プロパノール、
n-BuOH： 1-ブタノール、
t-BuOH： tert-ブタノール、
Ex： 実施例番号、
Pr： 製造例番号、
rel： 相対立体配置、いずれかのエナンチオマーを示す。
Syn：製造法(数字は、当該実施例化合物がその数字の実施例化合物と同様の製造法により製造されたことを示す)【００５８】
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本発明化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばグリーン(T.W.Greene)およびウッツ(P.G.M.Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesisは、(第3版、1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。【００５９】
また、本発明化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(Ｉ)で示される化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。【００６０】
＜第一製法＞【００６１】
【化１４】
2008084861.tif 000015
【００６２】
本製法は、本発明化合物である式(1a)のカルボン酸を有する化合物を原料とし、式(IA)で示される本発明化合物を製造する方法である。
本工程は、式(1a)の化合物のカルボン酸に対し、DPPA、アジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させ、いわゆるCurtius転移反応によりイミダゾロン環を構築する反応であり、塩基の存在下に行うことが有利である。また、-RAが-Hでない場合には、必要に応じて上記反応で構築されたイミダゾロン環>N-Hに対して、通常のアルキル化等を適用することにより、-RAが-Hでない化合物へ誘導することができる。反応は、例えばt-BuOHやトルエンなど反応に影響を及ぼさない溶媒の存在下で行われる。通常塩基としてはTEA、ピリジン等が用いることができ、室温下、室温から加熱下、若しくは加熱還流下に行うことができる。【００６３】
＜第二製法＞【００６４】
【化１５】
2008084861.tif 000016
【００６５】
本製法は、式(2a)の脱離基を有する化合物に対し、式(2b)のアミンを作用させ、式(IB)の本発明化合物を製造する方法である。ここで脱離基としては、クロロ、ブロモ等のハロゲン；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ；等を挙げることができる。【００６６】
本工程は、式(2a)の化合物の脱離基をアミン(2b)で置換する反応であり、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下若しくは適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、MEK等のケトン類；エーテル、THF、ジオキサン、ジエトキシエタン等のエーテル類；MeOH、EtOH、i-PrOH、とn-BuOH等のアルコール類；DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；MeCN；DMF、 DMI、 NMPやDMSO等の非プロトン性極性溶媒；水；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としてはK2CO3やNa2CO3等の炭酸アルカリ；NaHCO3やKHCO3等の炭酸水素アルカリ；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、KOBut等のアルコキシド；TEA、トリブチルアミン、DIPEA等の３級アミン；1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基等を挙げることができるが、化合物(2b)の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶媒の還流温度程度で行うことができる。通常、NaH そして Na2CO3等の塩基の存在下、DMF、DMA等の反応に不活性な有機溶媒中、室温から加熱下に行うことができる。また、式(2b)のアミンはその塩として反応に供することもできる。
また、加熱下に、マイクロ波を照射させることもできる。また、炭酸セシウム等の塩基存在下、2-(ジtert-ブチルホスフィノ)ビフェニル等のリン試薬とPd(OAc)2、等のパラジウム触媒を用いたカップリング反応により行うこともできる。
また、R0がHでない場合には、式(IB)の化合物のR0を脱保護することによっても式(IC)の化合物が得られる。
反応は、本明細書の製造例若しくは実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法を採用することもでき、式(2a)の化合物は、公知の方法、当業者にとって自明である方法、あるいは本明細書の製造例若しくは実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。【００６７】
＜第三製法＞【００６８】
【化１６】
2008084861.tif 000017
【００６９】
本製法は、式(3a)のニトロピリジン化合物に対し、式(3b)のアミンを作用させて2位を置換して誘導された式(3c)のアミノニトロピリジン化合物から、式(ID)の本発明化合物を製造する方法である。
Step 3-1で示される工程は、第二製法を援用することができる。なお、式(3b)のアミンはその塩として反応に供することもできる。
-R0が-Hである場合のStep 3-2で示される工程では、例えばオルトギ酸エチル等のオルトギ酸エステルを、酸触媒下に作用させることにより、イミダゾール環を構築することができ、オルトギ酸エステルを作用させる前に、ニトロ基を還元しておくことが望ましい。また、-R2が-Hでない場合には、例えば、あらかじめ式(3c)の化合物のアミノ基をアシル化しておく方法、オルトギ酸エステルに代えて、テトラアルキルオルトカーボナートやアルキルイソチオシアナートを用いる方法、カルボン酸若しくはカルボン酸無水物とスルホン酸等の強酸を作用させる方法を挙げることができる。これらの反応は、いずれも反応に不活性な溶媒中、若しくは溶媒非存在下、室温下、室温から加熱下、加熱から還流下において行うことができる。【００７０】
＜第四製法＞【００７１】
【化１７】
2008084861.tif 000018
【００７２】
本製法は、式(4a)のカルボン酸化合物に対し、式(4b)のヒドラジン誘導体を作用させることによって得られる、式(4c)のヒドラジドを経由して、式(I-E)の本発明化合物を製造する方法である。
Step 4-1で示される工程は、式(4a)の化合物と式(4b)の化合物をアミド化により縮合する反応である。式(4a)の化合物は遊離酸として反応に供することもできるが、その反応性誘導体を反応に用いることもできる。式(4a)の化合物の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル等の通常のエステル；酸アジド；HOBt、p-ニトロフェノール、N-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、p-トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリル、NMMとを反応させて得られるようなリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物；等を挙げることができる。【００７３】
式(4a)の化合物を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単離せずに反応させる場合等は、DCC、CDI、DPPA、ジエチルホスホリルシアニド、EDCI・HCl等の縮合剤を使用するのが好適である。
使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、EtOAcル等のエステル類、MeCN、DMFやDMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却から室温下、あるいは室温から加熱下に行われる。
なお、反応に際して式(4b)の化合物を過剰に用いたり、NMM、TEA、DIPEA、N、N-ジメチルアニリン、ピリジン、DMAP、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させたりするのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒と兼ねることもできる。
Step 4-2で示される工程は、第一製法におけるStep 1の方法を援用することができる。【００７４】
＜第五製法＞【００７５】
【化１８】
2008084861.tif 000019
【００７６】
[式中Rにおいて、-C(=O)C(=O)-R"とRD は同じ基を意味する。]
Step5において、式(5a)の化合物に対して、式(5b)の一級アミンを作用させた場合には、イプソ置換された後に、続いてオキサジアゾール環が開環し、アミノピラゾロン環が構築され、式(I-f)の化合物が製造できる。反応条件は、第二製法に示した反応条件が援用できる。反応温度に関しては、室温から還流条件下で行うことができる。【００７７】
＜第六製法＞【００７８】
【化１９】
2008084861.tif 000020
【００７９】
式(I-g)の化合物は式(6a)の化合物から、第二製法と同様の製法で製造できる。式(I-g)の化合物で、R4がアリール、5-または6-員環ヘテロアリールの化合物は、第二製法と同様にして、式(6a)の化合物から製造できる。なお、式(I-g)の化合物で、R4がベンジル、カルバモイル、-C(=O)-(5-または6-員環ヘテロアリール)、-C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキル)、-C(=O)-カルバモイル、-C(=O)C(=O)-(5-または6-員環含窒素ヘテロシクロアルキルの化合物は、当業者が通常採用しうる反応を用いることにより製造することもできる。【００８０】
さらに、式(Ｉ)で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、ハロゲン化、Mannich反応等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば、-RAが-Hである本発明化合物から-RAがC1-C6アルキルである本発明化合物を製造するにはアルキル化を適用することができ、「実験化学講座(第5版、2003年」」に記載の方法を参照することができる。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、本発明化合物に対する適用に限定されず、製造中間体に対して適用することもでき、その後次の工程に進めることも可能である。【００８１】
本発明化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００８２】
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。【００８３】
試験例1：JAK3阻害試験【００８４】
(１)ヒトJAK3の調製
精製ヒトJAK3キナーゼドメインはカルナバイオサイエンス社(神戸)から購入した。これは、ヒトJAK3タンパク(accession number #NM_000215)の796〜1124(C末端)番の断片のN末端にHisタグ(41 kDa)を結合させたものをバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、Ni-NTAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。【００８５】
(２)JAK3活性の測定
基質はBiotin-Lyn-Substrate-2(Biotin-XEQED EPEGF YFEWL EPE、 X = ε-Acp(ペプチド研、大阪)とATPを用いた。アッセイバッファーは0.01% Tween 20と2 mM DTTを含む15 mM Tris-HCl pH 7.5を用いた。標準的には、20 μLの基質溶液(627 nM Biotin-Lyn-Substrate-2、20μM ATPおよび25 mM MgCl2を含むアッセイバッファー)、10 μLの被検化合物を含むアッセイバッファーおよび20 μLの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく攪拌した。
室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー(50 mM Tris-HCl pH=7.5、 150 mM NaCl、 0.02% Tween 20)で洗浄し、ブロッキングバッファー(0.1 % Bovine serum albuminを含む洗浄用バッファー)をプレートに添加した。室温で30分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、HRP-PY-20溶液(HRP-PY-20溶液をブロッキングバッファーで500倍希釈したもの)を添加した。室温で30分インキュベートした後、プレートを4回洗浄して、TMB substrate solution(Sigma)をプレートに添加した。室温で4分間インキュベートした後、1Mの硫酸を添加して反応を停止した。酵素活性は450 nmの吸光度として測定した。被験化合物のJAK3阻害活性は、JAK3活性を50%抑制する被験化合物の濃度をIC50値として算出した。【００８６】
その結果、表1に示す本発明の実施例化合物は、以下のIC50値を示した。
【００８７】
【表１】
2008084861.tif 000021
【００８８】
加えて、本発明化合物は、表2に示す対照化合物と比較した。対照化合物はそれぞれ開示されている方法によって製造した。【００８９】
【表２】
2008084861.tif 000022
【００９０】
上記試験の結果、本発明化合物はJAK3阻害作用を有することが確認された。従って、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、例えば生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、リウマチ、あるいはサイトカインシグナル伝達の異常によって引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の治療等に使用できる。
即ち、本発明化合物は、JAK3に対する阻害活性を有しており、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、例えば生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、リウマチ、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の治療剤若しくは予防剤の有効成分として有用であることが確認された。
また、本発明化合物は、JAK3阻害作用に基づき、以下の疾病の治療および／または予防に有用である。
自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、癌、白血病や下記に例示したような望ましくないサイトカインシグナル伝達に起因する病気または症状：
例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、すい島、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨等の器官または組織の移植に対する拒絶反応；骨髄移植後の対宿主性移植片反応；リウマチ、全身性エリテマト-デス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病と糖尿病合併症等のような自己免疫疾患。
さらに、本発明化合物は、JAK3阻害作用に基づき、以下の疾病の治療および／または予防にも有用である。【００９１】
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛等の炎症性または高増殖性皮膚病、若しくは免疫系を介した皮膚病の発現；角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜の上皮性栄養障害、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グラーブの眼障害、フォークト-コヤナギ-ハラダ症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、小水疱、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌腺の眼障害などの目の自己免疫疾患；可逆閉塞性気道病(喘息(例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、固有の喘息、外部喘息、塵喘息等)、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息、気道過敏症等)、気管支炎、等)；粘膜または脈管炎症(例えば胃潰瘍、虚血性または血栓症の脈管損傷、虚血性腸炎、腸炎、壊死性全腸炎、熱の火傷を伴う腸管障害、ロイコトリエンB4を伝達物質とした疾患等)；例えば、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎等の腸の炎症／アレルギー疾患；
例えば、偏頭痛、鼻炎、湿疹等、胃腸管からかけ離れた部位で症状が発現した食物関連のアレルギー性疾患；例えば、原発性粘膜性浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発更年期、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、突発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、突発性肝硬変、円盤状の紅斑性狼瘡、自己免疫睾丸炎、関節炎(例えば、変形関節炎等)、多発性軟骨炎等の自己免疫疾患および炎症性疾患；アレルギー性結膜炎。
また、本発明化合物は、肝疾患(例えば、免疫原性病(例えば、自己免疫肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、その他のような慢性自己免疫肝疾患)、部分的肝臓切除、急性肝壊死(例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏症、その他に起因する壊死)、Ｂ型肝炎、非A・非B型肝炎、肝硬変、肝不全(例えば劇症肝炎、遅発性肝炎、肝不全(急性肝不全または慢性肝疾患))、等の治療および／または予防に有用である。
なお、例えば、実施例 41の化合物はそのhERG阻害活性（IC50 値）が100 μM以上であったことから、その副作用を示さないことが確認された。【００９２】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤溶担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００９３】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００９４】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００９５】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００９６】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００９７】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００９８】
本発明化合物は、前述の本発明化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、エヴェロリムス、マイコフェノレート、アザチオプリン、ブレクイナー、レフルノマイド、フィンゴリモド、抗IL-2レセプター抗体(例えばダシリズマブ等)、抗CD3抗体(例えばOKT3等)、抗T細胞免疫グロブリン(例えばAtGam等)、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症性ステロイド(例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン)等を挙げることができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００９９】
以下、実施例に基づき、本発明化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、公知化合物の製造を参考例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、本発明化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。【０１００】
製造例1
以下の表３に示す製造例1-1から1-14の化合物は、実施例6と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１０１】
製造例2
以下の表３に示す製造例2-1から2-9の化合物は、実施例7と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１０２】
製造例 3
4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール(350 mg)およびクロロギ酸 4-ニトロフェニル(1.10 g)のジオキサン(3 mL)混合液に4M NaHCO3水溶液(3.7 mL)を室温で加え、１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈したのち、有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥した。ろ過により白色固体を除去後、減圧濃縮し、4-ニトロフェニル 4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール1-カルボキシレート(1.12 g)を白色固体として得た。【０１０３】
以下の表３に示す製造例3-1から3-7の化合物を製造例3と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１０４】
製造例 4
以下の表３に示す製造例4-1から4-3の化合物は、実施例12と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１０５】
製造例 4-4
5-(2-オキソピロリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(240 mg)のMeOH(2 mL)溶液に1M NaOH水溶液(2 mL)を室温で滴下した。混合物を3時間還流させ、放冷後、溶媒が半分程になるまで減圧濃縮した。1M HClで弱酸性にして生じた沈殿物をろ過した後、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸(190 mg)を褐色粉末として得た。【０１０６】
以下の表３に示す製造例4-5から4-11の化合物は、製造例4-4と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１０７】
製造例 4-12
エチル4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(304 mg) をMeOH(3.0 mL) に加え、1M NaOH水溶液(0.78 mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を 1M HClで約 pH 7にし、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせて、無水MgSO4で乾燥した後、減圧濃縮し、4-{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(245 mg) を得た。【０１０８】
製造例 5
以下の表３に示す 製造例 5-1から 5-14の化合物は、 実施例 14と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１０９】
製造例 6
N-{1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-N'-メチルエタンジアミドおよびN-{1-[(3S,4S-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-N'-メチルエタンジアミドの混合物(150 mg)のEtOH (3 mL)溶液に20% Pd(OH)2 /C粉末(71 mg)を加え、水素雰囲気下50℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮してN-メチル-N'-{1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミドおよびN-メチル-N'-{1-[(3S,4S)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミドの混合物(126 mg)を白色固体として得た。【０１１０】
以下の表３に示す製造例 6-1から6-19の化合物を製造例6と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１１１】
製造例 7
8-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-3-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-メチル-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b：4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オンと8-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-3-(3,4-ジメトキシベンジル)-6-メチル-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b：4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オンの混合物 (45 mg)をTFA (0.5 mL)に溶解した。反応液を室温下48時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、8-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-メチル-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b：4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩と8-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-メチル-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b：4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩の混合物(41 mg)を茶色固体として得た。【０１１２】
以下の表３に示す製造例7-1と7-2の化合物を製造例7と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１１３】
製造例 8
tert-ブチル 4-[3-{[(メチルアミノ)(オキソ)アセチル]アミノ}ピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(6H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート (150 mg)のジオキサン(1.5 mL)溶液に4ＭのHCl/dioxane溶液(3 mL)を加えた。反応液を室温下、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をIPEで洗浄し、N-メチル-N'-(1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)エタンジアミド塩酸塩 (129 mg)を白色固体として得た。【０１１４】
以下の表３に示す製造例8-1から8-11の化合物を製造例8と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１１５】
製造例 9
以下の表３に示す製造例9-1から9-9の化合物を実施例4と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１１６】
製造例10
メチル 5-クロロピラジン-2-カルボキシレート (500 mg)のMeOH(5 mL)溶液に 28% NH3水 (5 mL) を加え室温で攪拌した。析出した固体をろ取後、IPEで洗浄し、5-クロロピラジン-2-カルボキサミド(303 mg)を固体として得た。【０１１７】
以下の表３に示す製造例10-1から10-3の化合物を製造例10と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１１８】
製造例11
以下の表３に示す製造例11-1の化合物を実施例 2と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１１９】
製造例12
4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルと4-{[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルの混合物(2.4 g) と50% ヒドロキシルアミン水溶液をEtOHに溶解させ、6時間加熱還流した。室温に冷却した後、EtOHを減圧濃縮して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝100：0から88：12へ) で精製し、4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-N'-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシミダミドと4-{[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-N'-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシイミダミドの混合物(2.26 g)を白色固体として得た。【０１２０】
以下の表３に示す製造例12-1の化合物は、製造例12と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１２１】
製造例13
1-シクロヘキシル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3(2H)-オン(272 mg)のDMF溶液(3 mL)にNaH(60％油性、34 mg)を0℃で加えた。30分室温で攪拌した後、ヨードメタン(88 μL)を加えた。室温にて15分攪拌後、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を加えた。EtOAcで抽出後、brineで洗浄、Na2SO4で乾燥、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc：ヘキサン)で精製し、1-シクロヘキシル-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3(2H)-オン(70.7 mg)および1-シクロヘキシル-3-メトキシ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルl}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン(201 mg)を得た。【０１２２】
以下の表３に示す製造例13-1から 13-3の化合物は製造例13と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１２３】
製造例14
4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(2 g)のDMF(20 mL)溶液にNaH(60%油性、427 mg)を5℃で加えた。室温で1時間攪拌した後、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.72 mL)を加え、室温でさらに2時間攪拌した。反応液をEtOAc(50 mL)で希釈後、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、brine(50 mL)で順次洗浄した。有機溶媒を無水MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧濃縮して留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン)で精製すると4-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.91 ｇ)を無色粘性液体として得た。【０１２４】
製造例15
(3R,4S)-1-ベンジル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチルピペリジン-4-アミンと(3S,4R)-1-ベンジル-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-メチルピペリジン-4-アミンとの混合物(3.7 g)のジクロロエタン(74 mL)溶液にTEA(5.8 mL)とTFAA(2.2 mL)を4℃で加えた。反応液を同温で2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc：n-ヘキサン=1：4)で精製し、N-[(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドとN-[(3S,4R)-1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの混合物(4.1 g)を白色アモルファスとして得た。【０１２５】
製造例16と16-1
4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-N'-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシミダミドと4-{[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-N'-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシミダミドの混合物(500 mg)をDMF(5 mL)に溶解し、ピリジン(0.32 mL)と2-エチルヘキシルクロロカ-ボネート(0.77 mL)を氷冷下加え、1時間攪拌した。純水を加えて反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。白色固体をろ過し、クロロホルムを減圧濃縮して除去した。残渣をDMF(5 mL)に溶解し、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(20 mg)を加え窒素雰囲気下150℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：MeOH)で精製し、1-[(3S,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-アミンおよび1-[(3R,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-アミンの混合物(230 mg)、および(2S)-2-エチルヘキシル{1-[(3S,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルバメート、(2R)-2-エチルヘキシル{1-[(3S,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルバメート、(2S)-2-エチルヘキシル{1-[(3R,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルバメート、(2R)-2-エチルヘキシル{1-[(3R,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}カルバメートの混合物(50 mg)を得た。【０１２６】
製造例17
5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸(5 g)と炭酸セシウム(10.2 g)のDMF(50 mL)溶液にヨードメタン(5.14 g)を室温で滴下した。混合物を室温で12時間攪拌した後水を加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水とbrineで洗浄し、無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EtOAc＝100：0から80：20へ)で精製し、5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル(5.42 g)を白色粉末として得た。【０１２７】
製造例18
4-クロロ-N'-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシミダミド (3.0 g)をTHF(60 mL)に懸濁させ、氷冷下、ピリジン(3.5 mL)およびクロログリオキシル酸エチル (2.1 mL)を加えた後、反応液を室温下、1時間攪拌した。反応液にEtOAcと水を加え、THFとEtOAc混合溶媒にて抽出し、有機層をbrineで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をDMA (30 mL) に溶解し、140℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後に水 (200 mL)を加え、20分間室温で攪拌した。析出した固体をろ取した後減圧下乾燥し、エチル 3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール5-カルボキシレート(2.7 g)を薄褐色固体として得た。【０１２８】
製造例19
5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.00 g)、ピロリジン-2-オン(462 mg)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(40 mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(43 mg)、K2CO3(1.38 g)のジオキサン(5 mL)溶液を封管中、窒素雰囲気下、マイクロウェーブ照射し150℃で1時間攪拌した。室温で反応混合物をEtOAcで希釈してろ過し、ろ液を水とbrineで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：EtOAc＝90：10から60：40へ)で精製し、5-(2-オキソピロリジン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(243 mg)を淡褐色粉末として得た。【０１２９】
製造例20【０１３０】
以下の表３に示す製造例20の化合物を実施例11と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１３１】
製造例21
4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-5-ニトロニコチン酸と4-{[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-5-ニトロニコチン酸の混合物(635 mg)とTEA(0.496 mL)のジオキサン(6.35 mL)溶液にDPPA(0.511 mL)を加え、反応液を120℃で1.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和NaHCO3水溶液とbrineで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH=100：0から90：10へ)で精製し、1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンと1-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンの混合物 (510 mg)を茶色アモルファスとして得た。【０１３２】
以下の表３に示す製造例21-1と21-2の化合物を製造例21と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１３３】
製造例22
5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(455 mg)とピリジン(418 mg)のDMF(5 mL)溶液に氷冷下、トリイソプロピルシリルクロリド(764 mg)を加え、混合液を50℃で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水とbrineで洗浄し、無水MgSO4で乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をMeOH(20 mL)に溶解した。この溶液に1Ｍ NaOH水溶液(10 mL)を室温で加え、60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、1M HClで中和した。EtOAcで抽出し、有機層を水とbrineで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc=90：10から50：50へ)で精製し、5-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}チオフェン-2-カルボン酸(625 mg)を白色固体として得た。【０１３４】
製造例23
7-アミノ-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンと7-アミノ-1-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンの混合物 (100 mg) オルトギ酸エチル(1.98 mL)溶液に濃塩酸 (50 μL)を氷冷下加えた後、反応液を室温で16時間攪拌した。反応液にEtOAcを加え、沈殿物をろ過して、8-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-3-(3,4-ジメトキシベンジル)-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b：4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン 塩酸塩と8-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-3-(3,4-ジメトキシベンジル)-6,8-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b：4',5'-d]ピリジン-7(3H)-オン塩酸塩の混合物(100 mg)を白色固体として得た。【０１３５】
製造例24
5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(486 mg)のMeOH(20 mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(108 mg)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液(20 mL)を加え、攪拌した。混合物を約25 mLになるまで減圧濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層を水とbrineで洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(472 mg)を無色油分として得た。【０１３６】
製造例25
1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンと1-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-7-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンの混合物 (120 mg) のエタノール (4 mL)と水 (1mL)溶液に鉄粉 (38 mg)とNH4Cl (6 mg)を加えた。反応液を120℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトで沈殿物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとMeOHの4：1混合溶液にて抽出し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、7-アミノ-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンと7-アミノ-1-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オンの混合物 (100 mg)を茶色アモルファスとして得た。【０１３７】
製造例26
無水酢酸(700 μＬ)、ギ酸(2672 μL)の混合液を60℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、ラセミ体の4-{[2-アミノ-5-(エトキシカルボニル)-3-ニトロピリジン-4-イル]アミノ}アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200 mg)とDCM(1 mL)の混合液をを滴下した。生じた溶液を、50℃で2時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣にEtOH(2 mL)、THF(1 mL)、水(1 mL)を加えた後、鉄粉(131 mg)、NH4Cl (12.6 mg)を加えた。混合液を120℃で2時間攪拌した。冷却後、1M塩酸(10 mL)を加え、室温で10分攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え中和した後、EtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH)で精製することで、ラセミ体の7-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼパン-4-イル]アミノ}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(65 mg)を白色固体として得た。【０１３８】
以下の表３に示す製造例26-1の化合物を製造例26と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１３９】
製造例27
4-{[(1S、2R)-2-メチルシクロヘキシル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド (150 mg)のt-BuOH(1.5 mL)溶液に過臭化臭化ピリジニウム (528 mg)を加えた。反応液を40℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた黄色アモルファス残渣は精製せずに続く反応に用いた。【０１４０】
製造例28
シス-1-(ジフェニルメチル)ピロリジン-2,5-ジカルボニトリル(500 mg)、トリエチルシラン(607 mg)とアニソール(564 mg)にTFA(5 mL)を氷冷下加えた。混合物を1時間室温で攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝99：1から80：20へ)で精製し、シス-ピロリジン-2,5-ジカルボニトリル (209 mg)を無色油分として得た。【０１４１】
以下の表３に示す製造例28-1の化合物を製造例28と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１４２】
製造例29
50 mLの金属製封管反応容器に攪拌子、ラセミ体のtert-ブチル 4-{[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)-3-ニトロピリジン-4-イル]アミノ}アゼパン-1-カルボキシレート(2 g)、28%アンモニア水(2.4 mL)、EtOH (21 mL)を入れ、密栓した。反応容器を90℃で2時間加熱攪拌した。0 ℃に冷却した後、反応液をMeOH(20 mL)で希釈、溶媒を減圧濃縮して留去した。残渣をEtOAcヘキサンから再結晶を行いラセミ体のtert-ブチル 4-{[2-アミノ-5-(エトキシカルボニル)-3-ニトロピリジン-4-イル]アミノ}アゼパン-1-カルボキシレート(1.38 g)を黄色固体として得た。【０１４３】
以下の表３に示す製造例29-1の化合物を製造例29と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１４４】
製造例30
4,6-ジクロロ-5-ニトロニコチン酸エチルエステル(3.05g)、ラセミ体のtert-ブチル 4-アミノアゼパン-1-カルボン酸エステル(2.47 g)、DIPEA(4 mL)、i-PrOH (7.625 mL)の混合物をマイクロ波照射下、90℃で30分加熱した。冷却後、EtOAc(20 mL)で希釈し、水(20 mL)を加えた。有機層を抽出後、食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc：n-ヘキサン)で精製し、ラセミ体の4-{[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)-3-ニトロピリジン-4-イル]アミノ}アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (3.43 g)を黄色固体として得た。【０１４５】
以下の表３に示す製造例30-1の化合物を製造例30と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１４６】
製造例31
4,6-ジクロロ-5-ニトロニコチン酸エチル (500 mg)のNMP(1 mL)溶液にDIPEA(0.328 mL)と(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-アミンと(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-アミンのラセミ混合物(385 mg)を加えた。反応液を室温下、1時間攪拌した。反応液にDIPEA (0.328 mL)と1-(3,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン (315 mg)を加えた。反応液を110 ℃、2時間攪拌した。反応液をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc：n-ヘキサン=1：2)で精製し、エチル 4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-5-ニトロニコチネートとエチル 4-{[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-5-ニトロニコチネートの混合物 (670 mg)を黄色アモルファスとして得た。【０１４７】
製造例32
1-ベンジル-5,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(2.00 g)、LiCl(1.14 g)、DMSO(20 mL)、水(1 mL)の混合物を130℃で2時間、加熱攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水とbrineで洗浄し、無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をMeOH-クロロホルム-ヘキサンで再析出させ、1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-オン(382 mg)を白色固体として得た。さらにろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：クロロホルム=60：40から30：70へ)で精製し、1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-オン(540 mg)を白色固体として得た。【０１４８】
製造例33
以下の表３に示す製造例33の化合物を実施例9と同様に対応する原料を用いて製造した。【０１４９】
製造例34
LiAlH4 (237 mg)のTHF (10 mL)懸濁液に、氷冷下、1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-オン オキシム(750 mg)のTHF(10 mL)溶液を滴下した。10分後、反応混合物を70℃で4時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水(0.24 mL)、15％ NaOH水溶液(0.24 mL)、水(0.71 mL)をそれぞれ滴下した。反応混合物を室温で30分攪拌した後、固形分をセライトろ過で除き、THF、クロロホルム、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-アミン(610 mg)を白色固体として得た。【０１５０】
製造例35
以下に示す製造例35の化合物は、特許公報WO2006/087543に記載の方法で製造した。製造例35-1と35-2の化合物は製造例35の製造法を参考にして製造した。【０１５１】
以下の表に使用している略号は以下のとおりである。
Pr：製造例番号、      Ex：実施例番号、
Structure：化学構造、
Data：物理化学データ、
NMR： 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO)、 
NMR(CDCl3)：1H-NMR (400MHz,CDCl3)。
すなわち、NMRデータは特に断りのない場合には、d6-DMSO中でのNMRデータを示す。
MS：API-ESまたはESI-MSでのデータ。
【０１５２】
【表３】
2008084861.tif 000023
【０１５３】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000024
【０１５４】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000025
【０１５５】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000026
【０１５６】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000027
【０１５７】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000028
【０１５８】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000029
【０１５９】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000030
【０１６０】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000031
【０１６１】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000032
【０１６２】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000033
【０１６３】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000034
【０１６４】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000035
【０１６５】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000036
【０１６６】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000037
【０１６７】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000038
【０１６８】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000039
【０１６９】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000040
【０１７０】
(表３)(続き)
2008084861.tif 000041
【０１７１】
【表４】
2008084861.tif 000042
【０１７２】
(表４)(続き)
2008084861.tif 000043
【０１７３】
(表４)(続き)
2008084861.tif 000044
【０１７４】
(表４)(続き)
2008084861.tif 000045
【０１７５】
(表４)(続き)
2008084861.tif 000046
【０１７６】
実施例 1
4-{[1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(100 mg)のDMF(2 mL)溶液にシアン化亜鉛(II)(84.6 mg)、Pd(PPh3)4(27.7 mg)を加え、マイクロウェーブ合成装置で80 ℃で1時間攪拌した。反応液をDCMで希釈し、不溶物をろ過して除去した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用TLC(DCM：MeOH=10：1)で精製し、4-{[1-(5-シアノピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(59 mg)を固体として得た。【０１７７】
実施例 2
(4R)-4-フルオロ-1-{[(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-D-プロリナミドと(4R)-4-フルオロ-1-{[(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-D-プロリナミドの混合物(23 mg)とTFAA(0.12 mL)のジオキサン(1 mL)溶液にピリジン(0.052 mL)を室温で滴下し、反応液を室温で4時間攪拌した。反応液に飽和NaHCO3溶液を加えクロロホルムとMeOHの混合溶液で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、富士シリシア製；クロロホルム：MeOH=99：1から80：20へ)で精製し、(2R,4R)-4-フルオロ-1-{[(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-2-カルボニトリルと(2R,4R)-4-フルオロ-1-{[(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-2-カルボニトリルの混合物(16.6 mg)を白色粉末として得た。【０１７８】
実施例 3
3,3-ジブロモ-4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル]アミノ}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(123 mg)のAcOH(1.23 mL)溶液に亜鉛粉末(180 mg)を加えた後、室温で終夜攪拌した。触媒をろ過して除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH=100：0から90：10へ)で精製し、4-{[(1S,2R)-2-メチルシクロヘキシル]アミノ}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(12 mg)を白色固体として得た。【０１７９】
実施例 4
N-{1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}アセタミドおよびN-{1-[(3S,4S)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}アセタミド(35 mg)、シアノ酢酸(19 mg)、EDCI・HCl(54 mg)、HOBt(38 mg)、TEA(57 mg)のDMF(1 mL)溶液を室温で2時間攪拌した。その後、反応溶液に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出した有機層を水とbrineで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝99：1から90：10へ)で精製し、N-{1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}アセタミドおよびN-{1-[(3S,4S)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}アセタミドの混合物(17.5 mg)を白色粉末として得た。【０１８０】
実施例 5
メチル6-{4-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ニコチネート(100 mg)を2M NH3/MeOH溶液に溶解させ、封管装置で90 ℃で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、分取用TLC (DCM：MeOH=10：1)で精製し、4-{[1-(5-カルバモイルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(19 mg)を固体として得た。【０１８１】
実施例 6
4-{[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドと、4-{[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドの混合物(13 mg)と6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(13 mg)をNMP(0.5 mL)に溶解し、TEA (19 mg) を加えた後、マイクロウェーブ照射下、120℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い(NHシリカゲル、富士シリシア製；クロロホルム：MeOH＝97：3から91：9へ)、淡黄色固体として4-{[(3S,4R)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドと4-{[(3R,4S)-1-(6-シアノピリダジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミドの混合物(10 mg) を得た。【０１８２】
実施例 7
3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-N-(2-メトキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール5-カルボキサミド (150 mg) 、(1S,2R)-2-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(130 mg)、およびDIPEA(181 mg)をNMP(1.5 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、200℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝99：1から90：10へ)で精製し、油状物のN-(2-メトキシエチル)-N'-{1-[(1S、2R)-2-メチルシクロヘキシル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミド(72 mg)を得た。本化合物は白色固体(52 mg)のシュウ酸塩として得た。【０１８３】
実施例 8
N-メチル-N'-{1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミドおよびN-メチル-N'-{1-[(3S,4S-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミドの混合物(50 mg)とDIPEA(55 mg)のDMF(1 mL)溶液にピロリジン-1-カルボニルクロライド(28 mg)を室温で滴下し、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝98：2から92：8へ)で精製し、無色の固体を得た。これをクロロホルムとIPEから再析出させることにより、N-メチル-N'-{1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミドおよびN-メチル-N'-{1-[(3S,4S)-4-メチル-1-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エタンジアミドの混合物(25.4 mg)を白色粉末として得た。【０１８４】
実施例 9
1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-{(3S,4S)-4-メチル-1-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンの混合物(34 mg)、ヒドロキシアミン塩酸塩(18 mg)と酢酸ナトリウム(35 mg)のEtOH(1 mL)溶液を80℃で30分間攪拌した。室温まで冷却した後、溶液を減圧濃縮して留去した。残渣を水に溶かし、クロロホルム-MeOH混合溶液で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝9：1から2：8へ)で精製し、1-[(3R,4R)-1-{[4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-[(3S,4S-1-{[4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オン(35 mg)を白色粉末として得た。【０１８５】
実施例 10
CDI(90 mg)のDMF(2 mL)溶液に3-ヒドロキシプロパンニトリル(39 mg)を0℃で加えた。この混合物を30分間室温で攪拌した後、1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-[(3S,4S)-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンの混合物(100 mg)を加え、終夜室温で、さらに50℃で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合液を水へ注ぎ、クロロホルム-MeOH混合溶媒で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝99：１から90：10へ)で精製し、2-シアノエチル-(3R,4R)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートおよび2-シアノエチル -(3S,4S)-4-メチル-3-(2-オキソ-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの混合物(68.5 mg)を白色粉末として得た。【０１８６】
実施例 11
1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-{(3S,4S)-4-メチル-1-[(4-オキソピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンの混合物(40 mg)のTHF(1 mL)溶液に1Mのメチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(0.3 mL)を0℃で滴下し、反応液を0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、クロロホルム-MeOH混合溶媒で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝99：1から70：30)で精製し、1-{(3R,4R)-1-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-{(3S,4S)-1-[(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンの混合物(20.9 mg)を白色粉末として得た。【０１８７】
実施例 12
N-(1-シクロヘプチル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-N'-(2-メトキシエチル)エタンジアミド(59 mg)のMeOH(3 mL)溶液に、5M NaOH水溶液(0.1 mL)を加えて60℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、クロロホルム(20 mL)で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝100：0から92：8)で精製し、1-シクロヘプチル-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-アミン(33 mg)を白色固体として得た。【０１８８】
実施例 13
メチル6-{4-[(5-カルバモイル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}ニコチネート(100 mg)のTHF(1 mL)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、LiAlH4(9.6 mg)を加え、氷冷下で攪拌した。氷冷下、反応液に水(10 μL)、15％ NaOH水溶液、水(30 μL)を順次加え攪拌した。析出した不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用TLC(DCM：MeOH=10：1)で精製し、4-({1-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(74 mg)を固体として得た。【０１８９】
実施例 14
4-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド二塩酸塩 (100 mg)のDCM(1 mL)懸濁液に、TEA (83.9 μL)、2-ホルミルベンゾニトリル (78.9 mg) 、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(127.5 mg) を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え室温で攪拌した。反応液の有機層を無水MgSO4で乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取用TLC (DCM： MeOH = 10：1) で精製し、4-{[1-(2-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド (18 mg) を固体として得た。【０１９０】
実施例 15
シクロヘキシル-3-メトキシ-6-{[2-(トリメチルシリルエトキシ)]メチル}-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン(100 mg)と4M HCl/EtOH溶液(624 μL)の混合液を90℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮して留去した。残渣をTHF(1.4 mL)に溶かし、エチレンジアミン(117 μL)、2M NaOH水溶液(437 μL)を加えた。反応液を室温で終夜、50℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、1M HClを加えて溶液をpH＝5にした。生じた固体をろ過し、得られた白色固体をEtOAcヘキサンから再析出させ、1-シクロヘキシル-3-メトキシ-1,6-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン(37 mg)を得た。【０１９１】
実施例 16
1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}-2-チエニル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}-2-チエニル)カルボニル]ピペリジン-3-イル}-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンの混合物(209 mg)のTHF(3 mL)溶液にTBAF(125 mg)のTHF(0.48 mL)溶液を0℃で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水を加えた。混合物をクロロホルム-MeOH混合溶媒で抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：MeOH＝99：1から80：20へ)で精製し、1-[(3R,4R)-1-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]カルボニル}-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンおよび1-[(3S,4S)-1-{[5-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]カルボニル}-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(1H)-オンの混合物(94.2 mg)を白色粉末として得た。【０１９２】
上記の製造法および当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、以下の表５に示す化合物を製造した。表には、これらの実施例化合物の構造と物理化学的データ、およびその製造法を示す。
【０１９３】
【表５】
2008084861.tif 000047
【０１９４】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000048
【０１９５】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000049
【０１９６】
(表５)(続き)
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【０１９７】
(表５)(続き)
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【０１９８】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000052
【０１９９】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000053
【０２００】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000054
【０２０１】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000055
【０２０２】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000056
【０２０３】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000057
【０２０４】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000058
【０２０５】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000059
【０２０６】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000060
【０２０７】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000061
【０２０８】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000062
【０２０９】
(表５)(続き)
2008084861.tif 000063
【０２１０】
以下の表６に実施例化合物の製造法と物理化学データを記載した。
NMR：1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ、
NMR(CDCl3)：1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ、
Data：物理化学データ、
Ex：実施例番号、
Syn：製造法(数字は、当該実施例化合物がその数字の実施例化合物と同様の製造法により製造されたことを示す)。
MS：API-ESまたはESI-MS。【０２１１】
【表６】
2008084861.tif 000064
【０２１２】
(表６)(続き)
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【０２１３】
(表６)(続き)
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【０２１４】
(表６)(続き)
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【０２１５】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000068
【０２１６】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000069
【０２１７】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000070
【０２１８】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000071
【０２１９】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000072
【０２２０】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000073
【０２２１】
(表６)(続き)
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【０２２２】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000075
【０２２３】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000076
【０２２４】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000077
【０２２５】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000078
【０２２６】
(表６)(続き)
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【０２２７】
(表６)(続き)
2008084861.tif 000080
【０２２８】
以下の表７に示すA1からA6の化合物は、上記の製造例および実施例と同様に、対応する原料を用いて製造できる。【０２２９】
【表７】
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【産業上の利用可能性】
【０２３０】
本発明化合物は、JAK3阻害作用を有することから、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、例えば生体移植における拒絶、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、リウマチ、あるいはサイトカインシグナル伝達の異常によって引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の治療剤若しくは予防剤の有効成分として有用である。
【国際調査報告】
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