(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005580204.tif 000023
〔式中、
環Ａは、Ｃ６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｎは、０〜３の整数；
Ｒ１は、シアノ、トリフルオロメチル又は塩素原子；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、Ｃ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ又は３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ（ここで、当該Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシにおける３〜８員環ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい）；
置換基群αは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ；
Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子、水酸基又はＵ−Ｙ−Ｚで表される基（ｎが２又は３であるとき、Ｒ３はそれぞれ異なっていてもよく、更に２つのＲ３が環Ａ内の隣り合った原子に結合して存在するときは、これらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−を形成してもよい）；
Ｕは、単結合又は−Ｏ−；
Ｙは、Ｃ１−２アルキレン又はフッ素化Ｃ１−２アルキレン；
Ｚは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基）;である〕で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がシアノである請求項１記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピラゾール又は１，２，４−トリアゾール環である、請求項１又は２記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、ベンゼン又はピリジン環である請求項３記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、式（Ａ）
【化２】
0005580204.tif 000024
で表される基が、式（ＩＩ）
【化３】
0005580204.tif 000025
〔式中、
Ｘは、ＣＲ３３又はＮ；
Ｒ３１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシ基又は２−トリフルオロメトキシエトキシ基；
Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、水素原子、フッ素原子又は水酸基；である〕で表されるベンゼン又はピリジン環である、請求項４記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＣＲ３３である請求項５記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３２及びＲ３３が水素原子である請求項６記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３１が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はメトキシメチル基である、請求項５〜７の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
ＸがＮ；Ｒ３１がメトキシ基；Ｒ３２が水素原子である、請求項５記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａがピラゾール環である、請求項１又は２記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ａが、式（Ａ）
【化４】
0005580204.tif 000026
で表される基が、式（ＩＩＩ）
【化５】
0005580204.tif 000027
〔式中、
Ｒ３４は、水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である〕で表される基であるピラゾール環である、請求項１０記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が水素原子である請求項１〜１１の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２がフッ素原子である請求項１〜１１の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、水酸基、アミノ、Ｃ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ又は３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ（ここで、当該Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシにおける３〜８員環ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい）である、請求項１〜１１の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はメトキシエトキシ基である、請求項１４記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、メチル基又はメトキシ基である、請求項１５記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項１又は３〜１６の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が塩素原子である請求項１又は３〜１６の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の式で表される化合物：
0005580204.tif 000028
又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
ＵＲＡＴ１阻害薬である、請求項１〜１９の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜１９の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２２】
高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項２２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なビアリールイソニコチン酸誘導体に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１（尿酸トランスポーター１）阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、ビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。【０００５】
一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。【０００６】
このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。【０００７】
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。【０００８】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。【０００９】
また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。【００１０】
従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。【００１１】
高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。【００１２】
なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。【００１３】
例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害薬として、ある種のビアリールイソニコチン酸誘導体が知られている（例えば、特許文献２及び３参照）。しかしながら、本発明の２−ビアリール−５−ヒドロキシイソニコチン酸化合物とは構造が異なり、また、本発明のビアリールイソニコチン酸誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害活性を有することは記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特開２０００−００１４３１号公報
【特許文献２】国際公開２００７／０４３４５７号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００７／０９７４０３号パンフレット
【非特許文献１】谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻  第８号，ｐ.１３０９−１３１２
【非特許文献２】荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１
【非特許文献３】Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０
【非特許文献４】山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１
【非特許文献５】Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５
【非特許文献６】Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５
【非特許文献７】Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５
【非特許文献８】Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５
【非特許文献９】Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３
【非特許文献１０】Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２
【非特許文献１１】S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５
【非特許文献１２】M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５
【非特許文献１３】Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。【００１６】
即ち、本発明は、
〔１〕  式 
【化１】
0005580204.tif 000002
〔式中、
環Ａは、Ｃ６−１０アリール又は５又は６員環ヘテロアリール；
ｎは、０〜３の整数；
Ｒ１は、シアノ、トリフルオロメチル又は塩素原子；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、Ｃ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ又は３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ（ここで、当該Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシにおける３〜８員環ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい）；
置換基群αは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ；
Ｒ３は、フッ素原子、塩素原子、水酸基又はＵ−Ｙ−Ｚで表される基（ｎが２又は３であるとき、Ｒ３はそれぞれ異なっていてもよく、更に２つのＲ３が環Ａ内の隣り合った原子に結合して存在するときは、これらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−を形成してもよい）；
Ｕは、単結合又は−Ｏ−；
Ｙは、Ｃ１−２アルキレン又はフッ素化Ｃ１−２アルキレン；
Ｚは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基）;である〕で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕  Ｒ１がシアノである前記〔１〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕  環Ａが、ベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピラゾール又は１，２，４−トリアゾール環である、前記〔１〕又は〔２〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕  環Ａが、ベンゼン又はピリジン環である前記〔３〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕  環Ａが、式（Ａ）
【化２】
0005580204.tif 000003
で表される基が、式（ＩＩ）
【化３】
0005580204.tif 000004
〔式中、
Ｘは、ＣＲ３３又はＮ；
Ｒ３１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエトキシ基又は２−トリフルオロメトキシエトキシ基；
Ｒ３２及びＲ３３は、独立して、水素原子、フッ素原子又は水酸基；である〕で表される基であるベンゼン又はピリジン環である、前記〔４〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；【００１７】
〔６〕  ＸがＣＲ３３である前記〔５〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕  Ｒ３２及びＲ３３が水素原子である前記〔６〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕  Ｒ３１が、水素原子、フッ素原子、メトキシ基又はメトキシメチル基である、前記〔５〕〜〔７〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕  ＸがＮ；Ｒ３１がメトキシ基；Ｒ３２が水素原子である、前記〔５〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕  環Ａがピラゾール環である、前記〔１〕又は〔２〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕  環Ａが、前記式（Ａ）で表される基が、式（ＩＩＩ）
【化４】
0005580204.tif 000005
〔式中、
Ｒ３４は、水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である〕で表される基であるピラゾール環である、前記〔１０〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕  Ｒ２が水素原子である前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕  Ｒ２がフッ素原子である前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕  Ｒ２が、水酸基、アミノ、Ｃ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ又は３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ（ここで、当該Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシにおける３〜８員環ヘテロシクロアルキル及びＣ３−８シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい）である、前記〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕  Ｒ２が、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はメトキシエトキシ基である、前記〔１４〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕  Ｒ２が、メチル基又はメトキシ基である、前記〔１５〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕  Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記〔１〕又は〔３〕〜〔１６〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１８〕  Ｒ１が塩素原子である前記〔１〕又は〔３〕〜〔１６〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１９〕  ＵＲＡＴ１阻害薬である、前記〔１〕〜〔１８〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２０〕  前記〔１〕〜〔１８〕の何れかに記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔２１〕  高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔２０〕記載の医薬組成物；
〔２２〕  高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔２１〕記載の医薬組成物；
〔２３〕  血漿尿酸値低下薬である、前記〔２０〕記載の医薬組成物；等に関するものである。【００１８】
本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。【００１９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン」とは、上記Ｃ１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ１−２アルキレン」とは、メチレン又はエチレンを意味する。
「Ｃ２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ１−６アルキル」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「フッ素化Ｃ１−２アルキレン」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−２アルキレンを意味する。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「フッ素化Ｃ１−６アルコキシ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルをいう。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシで置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「フッ素化Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシをいう。
「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ１−６アルキルチオ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオをいう。
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいう。
「ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノ）」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノをいう。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルで置換されたアミノをいう。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルと上記Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノをいう。【００２０】
「Ｃ６−１０アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、オキソ基を１〜２個有していてもよく、環内に二重結合を１個有していてもよく、上記アリールと縮合していてもよい３〜８員環のシクロアルキル基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルが挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ」とは、（Ｃ３−８シクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいい、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよく、環内に二重結合を１個有していてもよく、上記アリールと縮合していてもよい３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−インドリニル、１．２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキル」とは、上記３〜８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルキルをいう。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ１−６アルコキシ」とは、上記３〜８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ１−６アルコキシをいう。
「３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ」とは、（３〜８員環ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいう。
「５又は６員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。【００２１】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体において、Ｒ１として、シアノ又はトリフルオロメチルが好ましく、シアノがより好ましい。Ｒ２として、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシが好ましく、水素原子、フッ素原子、メチル基又はメトキシ基がより好ましい。【００２２】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第4版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。【００２３】
〔製法１〕
【化５】
0005580204.tif 000006
式中、Ｒａは水素原子又はＣ１−６アルキル（但し、２つのＲａは互いに異なっていてもよく、また、互いに結合して環を形成していてもよい）であり、Ｌはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｌ１はハロゲン原子であり、Ｐ１はカルボキシル基の保護基であり、Ｐ２は水酸基の保護基であり、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同じ意味をもつ。【００２４】
化合物（１）と化合物（２）又は化合物（１’）と化合物（２’）とを、不活性溶媒中、塩基及び触媒量のパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明のビアリールイソニコチン酸誘導体（Ｉ）を製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。また、非プロトン性溶媒中、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００２５】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体のうち、環Ａが結合部位に窒素原子を有する５員環ヘテロアリールである化合物（Ｉａ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。【００２６】
〔製法２〕
【化６】
0005580204.tif 000007
式中、環Ａ１は５員環ヘテロアリールであり、Ｌ２はフッ素原子又は塩素原子であり、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同じ意味をもつ。【００２７】
化合物（３）を、化合物（４）を用いて、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、相間移動触媒の存在下又は非存在下、置換反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造することができる。不活性溶媒としては、前記記載の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。相間移動触媒としては、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、１８−クラウン−６等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。【００２８】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体のうち、Ｕが−Ｏ−である化合物（Ｉｂ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。【００２９】
〔製法３〕
【化７】
0005580204.tif 000008
式中、Ｌ３はハロゲン原子であり、環Ａ、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＺは前記と同じ意味をもつ。【００３０】
化合物（５）を、化合物（６）を用いて、置換反応を行うことにより、本発明の化合物（Ｉｂ）を製造することもできる。置換反応は、前記製法２に記載の条件で行うこともできる。【００３１】
前記製法の原料として用いられる化合物（２）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。【００３２】
〔製法４〕
【化８】
0005580204.tif 000009
式中、Ｌ４及びＬ５はハロゲン原子であり、Ｌ、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲａは前記と同じ意味をもつ。【００３３】
化合物（７）をホウ素化反応に供することにより、化合物（８）を製造することができる。ホウ素化反応は、例えば、J. Org. Chem. Vol.68, p.3729 (2003)、Synthesis, Vol.18, p.2805 (2003)、Bioorg. Med. Chem. Vol.13, p.2859 (2005)等に記載の方法に従って行うことができる。化合物（８）と化合物（９）とをカップリング反応に供することにより、化合物（１０）を製造することができる。カップリング反応は、前記製法１に記載の条件で行うこともできる。化合物（１０）を、常法に従いスルホニルエステル化反応に供することにより、化合物（２）を製造することができる。【００３４】
前記製法の原料として用いられる化合物（３）は、例えば、製法５の方法で製造することもできる。【００３５】
〔製法５〕
【化９】
0005580204.tif 000010
式中、Ｌ２、Ｌ５、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲａは前記と同じ意味をもつ。【００３６】
化合物（１１）と化合物（９）とを、カップリング反応に供することにより、化合物（３）を製造することができる。カップリング反応は、前記製法１に記載の条件で行うこともできる。【００３７】
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。【００３８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。【００３９】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。【００４０】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。【００４１】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。【００４２】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。【００４３】
本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のアリール−ＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−（アセチルオキシ）エチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、1−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、1−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ１−６アルキレン基等を挙げることができる。【００４４】
本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。【００４５】
本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。【００４６】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。【００４７】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。【００４８】
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。【００４９】
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。【００５０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害活性を発現して尿酸生成を抑制し、尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００５３】
参考例１
２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
ジイソプロピルアミン（９．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で２．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（３５．７ｍＬ）を滴下し、１５分間攪拌した。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて２時間攪拌した。反応溶液に過剰量のドライアイスを加え、室温にて１時間攪拌後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（１５．９ｇ）を得た。
これを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１４４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１１．５ｇ）を加え、１３０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４４ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、２−ブロモ−５−ヒドロキシイソニコチン酸（１５．４ｇ）を得た。
これをエタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３３．５ｇ）を０℃で１５分間かけて滴下後、２４時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を減圧下、濃縮し、２−ブロモ−５−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（１７．３ｇ）を得た。
これをジクロロメタン（７０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．７ｇ）を加えた後、クロロメチルメチルエーテル（１１．３ｇ）を０℃で１０分間かけて滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１４．９ｇ）を得た。【００５４】
参考例２
２−（４−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンゾニトリル（４．７０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．３５ｇ）及び酢酸カリウム（４．８０ｇ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．１１ｇ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライトに通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（４．９７ｇ）、炭酸セシウム（７．９７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９４ｇ）及び水（１２ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、不溶物をセライトに通し除去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（４．３３ｇ）を得た。【００５５】
参考例３
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（４−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（４．３３ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）混合溶液に、パラジウム炭素（０．７７ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．７５ｇ）を得た。【００５６】
参考例４
２−（３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．９９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．７１ｇ）を加えた後、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２７ｇ）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加え、ジクロロメタンを加え有機層を分離した後、減圧下、濃縮し、標記化合物（１．３８ｇ）を得た。【００５７】
参考例５
２−（２−シアノビフェニル−４−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．２３ｇ）、フェニルボロン酸（０．０７ｇ）及び炭酸カリウム（０．１０ｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．１８ｇ）を得た。【００５８】
参考例６
２−（２−シアノ−４'−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（１．１１ｇ）、４−ベンジルオキシベンゼンボロン酸（０．６６ｇ）及び炭酸カリウム（０．５０ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４ｇ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−（４'−ベンジルオキシ−２−シアノビフェニル−４−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（１．０８ｇ）を得た。
この化合物（１．００ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．１８ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルにより洗浄し、標記化合物（０．７０ｇ）を得た。【００５９】
参考例７
２−（４−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１．６６ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．５４ｇ）及び酢酸カリウム（１．６２ｇ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン（０．１３ｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジエチルエーテルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（１．６０ｇ）、炭酸セシウム（２．６９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ）及び水（２．２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を得た。【００６０】
参考例８
２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（１．３２ｇ）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．６８ｇ）及びフッ化セシウム（０．７５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ）を加え、１１０℃で７時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。【００６１】
参考例９
２−[３−シアノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル]−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０７ｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、ピラゾール（０．０７ｇ）及び炭酸セシウム（０．０８ｇ）を加えた後、５０℃で２日間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０７ｇ）を得た。【００６２】
参考例１０〜１７
参考例２と同様の方法により参考例１０〜１１の化合物を、参考例５と同様の方法により参考例１２〜１６の化合物を、参考例６と同様の方法により参考例１７の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。【００６３】
実施例１
２−（２−シアノビフェニル−４−イル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸
２−（２−シアノビフェニル−４−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０９ｇ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した。放冷後、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水を加えた後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、２−（２−シアノビフェニル−４−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸（０．１２ｇ）を得た。
この化合物をメタノール（３ｍＬ）に溶解した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．０９ｍＬ）を加え、４０℃で２４時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。【００６４】
実施例２
２−［２−シアノ−４'−（２−ヒドロキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］−５−ヒドロキシイソニコチン酸
２−（２−シアノ−４'−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０８ｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２−ブロモエチルアセタート（０．０５ｇ）及び炭酸カリウム（０．０６ｇ）を加え、５０℃で２日間攪拌した。放冷後、反応溶液に水及びジクロロメタンを加え、有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液＝０．３０〜０．５１）により精製し、２−［４'−（２−アセトキシエトキシ）−２−シアノビフェニル−４−イル］−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０７ｇ）を得た。
この化合物（０．０７ｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０３ｇ）を加え、室温で1時間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．３６ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０４ｇ）を得た。【００６５】
実施例３〜３７
実施例１と同様の方法により実施例３〜３６の化合物を、実施例２と同様の方法により実施例３７の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。【００６６】
実施例３８〜７８
実施例１と同様の方法により実施例３８〜７８の化合物を、実施例２と同様の方法により実施例７５〜７８の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。【００６７】
上記参考例化合物１〜１７及び実施例化合物１〜７８の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜１０に示す。【００６８】
表中の略号は、Ｒｅｆ  Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｓｏｌｖは１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒、Ｂｎはベンジル基、Ｍｔはメチル基、Ｅｔはエチル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、それぞれ示す。【００６９】
【表１】
0005580204.tif 000011
【００７０】
【表２】
0005580204.tif 000012
【００７１】
【表３】
0005580204.tif 000013
【００７２】
【表４】
0005580204.tif 000014
【００７３】
【表５】
0005580204.tif 000015
【００７４】
【表６】
0005580204.tif 000016
【００７５】
【表７】
0005580204.tif 000017
【００７６】
【表８】
0005580204.tif 000018
【００７７】
【表９】
0005580204.tif 000019
【００７８】
【表１０】
0005580204.tif 000020
【００７９】
試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。【００８０】
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表１１）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。【００８１】
【表１１】
0005580204.tif 000021
【００８２】
試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性 
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）に９０〜９５％ｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるよう播種し、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下にて培養を行った。１穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、１穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。【００８３】
（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に１４Ｃで標識された尿酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。【００８４】
（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の１μＭにおける阻害率は以下の式により算出した（表１２）。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ  １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：ＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞の放射活性【００８５】
【表１２】
0005580204.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明の式（Ｉ）で表されるビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用及び尿酸排泄促進作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。