(57)【要約】  アザビシクロアルカノール誘導体、とりわけ、農医薬中間体として有用なシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体を収率よく、しかも工業的に安価に製造するものである。  水酸基に置換されたメチンを不斉炭素として有するアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のジアステレオマー、たとえば、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体を、遷移金属錯体存在下にて水酸基に置換されたメチンを異性化させ、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマー、たとえば、シス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体を過剰にすることにより、アザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のうち、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーを製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸基を有するメチンを不斉炭素として有するアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のジアステレオマーを、遷移金属錯体存在下にて水酸基を有するメチンを異性化させ、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーを過剰にすることを特徴とするアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のうち、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーの製造方法。
【請求項２】
更に塩基存在下に異性化を行うことを特徴とする請求項１に記載のアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のうち、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーの製造方法。
【請求項３】
遷移金属が、チタン、ジルコニウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、またはランタノイド類であることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載のアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のうち、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーの製造方法。
【請求項４】
トランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体を、遷移金属錯体存在下にてトランス体をシス体に異性化させ、シス体を過剰にすることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項５】
更に塩基存在下に異性化させることを特徴とする請求項４に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項６】
トランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体が、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を還元して得られたことを特徴とする請求項４または５に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項７】
３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を、遷移金属錯体及び水素供与性の有機化合物または水素供与性の無機化合物の存在下に水素移動型還元反応を行い、トランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体を得、水素供与性の有機化合物または水素供与性の無機化合物を除去した後、水素移動型還元反応に用いられた遷移金属錯体存在下にてトランス体をシス体に異性化させ、シス体を過剰にすることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項８】
更に塩基存在下に、還元反応、及び異性化を行うことを特徴とする請求項７に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項９】
遷移金属が、チタン、ジルコニウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、またはランタノイド類であることを特徴とする請求項４〜８のいずれかに記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザビシクロアルカノール誘導体の新規な製造方法に関する。特に、農医薬の有用な中間体であるシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の新規な製造方法に関する。尚、本明細書において、シス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールの立体配置は、式（１）で表される立体配置を表し、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールの立体配置は、式（２）で表される立体配置を表すものとする。【０００２】
【化１】
2008044702.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
シス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法として、例えば、３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンを金属ナトリウムで還元した後、ベンゾフェノン存在下に２３０時間加熱する方法が知られている。（非特許文献１を参照）
また、３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンを通常の還元を行い、トランス体を得た後、トリフラートに変換後、酸で反転させる方法が知られている。（非特許文献２を参照）
一方、ルテニウム錯体を触媒に用いて、光学活性アルコールのラセミ化反応が知られている。（非特許文献３、４を参照）【０００４】
【非特許文献１】J. Org.Chem., 1963, 28, 2407
【非特許文献２】J. Med. Chem., 2003, 46, 1456
【非特許文献３】J. Organomet., Chem., 2002, 652, 105
【非特許文献４】Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7521
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、非特許文献１に記載の方法は、反応時間が長く、しかも目的とするシス体の収率が低いとの問題があった。非特許文献２の方法は、反応が多段階であること、試薬としても用いる無水トリフルオロメタンスルホン酸が高価であることを考慮すると工業的な製造方法としては問題があった。一方、遷移金属錯体を用いた水素移動型の反応は、従来、ラセミ化に用いられた例は知られているものの、ラセミ化の場合、最大でも５０％までしか反転が進行しないため、一の異性体から、他の異性体へ優先的に反転させることはできないものと考えられていた。【０００６】
本発明は、収率もよく、汎用性の高い、工業的にも使用可能なアザビシクロアルカノール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。特に、アザビシクロアルカノール誘導体としては、シス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、遷移金属錯体を用いた水素移動型の反応であっても、反応基質となるアルコール誘導体を水素源として反応を行うことにより、一の異性体から他の異性体へ優先的に異性化が可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
即ち、本発明の第一は、水酸基を有するメチンを不斉炭素として有するアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のジアステレオマーを、遷移金属錯体存在下にて水酸基を有するメチンを異性化させ、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーを過剰にすることを特徴とするアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のうち、熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーの製造方法に関する。【０００９】
本発明の第二は、トランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体を、遷移金属錯体存在下にてトランス体をシス体に異性化させ、シス体を過剰にすることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法に関する。【００１０】
本発明の第三は、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を、遷移金属錯体及び水素供与性の有機化合物または水素供与性の無機化合物の存在下に水素移動型還元反応を行い、トランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体を得、水素供与性の有機化合物または水素供与性の無機化合物を除去した後、水素移動型還元反応に用いられた遷移金属錯体存在下にてトランス体をシス体に異性化させ、シス体を過剰にすることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の反応の経時変化を示す図である。縦軸は、トランス体とシス体の合計に対するシス体の割合（％）、横軸は時間（ｈｒ）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の製造方法に反応基質として用いられるアザビシクロアルカノール誘導体は、水酸基を有するメチンを不斉炭素として有するアザビシクロＣ６−１０アルカノール誘導体のジアステレオマーである。これは、目的とするジアステレオマーの異性体を過剰に含有するジアステレオマーの混合物、または、目的とするジアステレオマーの異性体のみからなる。【００１３】
本発明の製造方法に用いられるアザビシクロアルカノール誘導体は、遷移金属錯体を用いた異性化反応の障害とならない置換基を、アザビシクロアルカノール骨格上の任意の位置に有することができる。【００１４】
置換基としては、たとえば、以下の炭化水素基などを例示することができる。
脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などのアルケニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基などのアルキニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基があげられる。
また、芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基などの単環芳香族炭化水素基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アンスリル基などの縮合環芳香族炭化水素基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基などの環集合芳香族炭化水素基があげられる。【００１５】
本発明の製造方法に反応基質として用いられるトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法は、特に限定されず、具体的には、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体をＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４等の通常用いられる試薬を用いて還元することにより得ることができる。また、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を、遷移金属錯体を用いた水素移動型の還元反応を用いても製造することができる。この場合、水素供与性有機化合物、または水素供与性無機化合物の存在下に反応を行うのが好ましい。水素供与性有機化合物、または水素供与性無機化合物とは、熱的作用によって、あるいは触媒作用によって水素を供与することのできる化合物を意味しており、このような水素供与性の化合物については特にその種類に限定はないが、好適なものとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール化合物、ギ酸又はその塩（例えばアンモニウム塩）、テトラリン等の部分的に飽和炭素結合を持つ不飽和炭化水素や複素環化合物、ヒドロキノンあるいは亜リン酸等を例示することができる。なかでもアルコール系溶媒が好適であり、より好ましくは２−プロパノールが例示される。用いる水素源となる水素供与性化合物の量は反応基質の溶解度および経済性により判断され、具体的には、反応基質に対して、等モル以上であれば特に限定されず、大過剰に用いることもできる。【００１６】
水素移動型の還元により得られたトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物またはトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体は、還元反応後に精製して使用できることができるが、ここで用いられた遷移金属錯体は、次工程の異性化反応において用いることができるので、異性化反応の障害となる水素供与性化合物を系外に除去するだけで、使用することができる。水素供与性化合物の除去方法は特に限定されず、蒸留、分液、ろ過等の公知の方法を使用することができる。【００１７】
トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体は、遷移金属錯体を用いた異性化反応の障害とならない置換基を、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール骨格上の任意の位置に有することができる。３位窒素上の置換基は、遷移金属錯体を用いた異性化反応の障害とならない置換基であれば、特に限定されるものではない。
置換基としては、たとえば、以下の炭化水素基などを例示することができる。
脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基などのアルケニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基などのアルキニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基があげられる。
また、芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基などの単環芳香族炭化水素基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アンスリル基などの縮合環芳香族炭化水素基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基などの環集合芳香族炭化水素基があげられる。【００１８】
本発明の製造方法に用いられる遷移金属錯体中の遷移金属としては、Meerwein-Ponndorf-Verlay還元に用いられる遷移金属、またはヒドリド錯体を形成しうる金属であれば、特に限定されず、具体的には、チタン、ジルコニウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、またはランタノイド類を好ましく例示することができる。【００１９】
遷移金属錯体の配位子として、具体的には、トリフェニルホスフィン、テトラフェニルシクロペンタジエンノン、ビピリジル、チオフェン、１，５−シクロオクタジエン、１，３，５−シクロオクタトリエン、シクロペンタジエン、ペンタメチルシクロペンタジエン、ヘキサメチルベンゼン、ジフェニルホスフィニルプロパン、ジフェニルホスフィニルエタン、一酸化炭素、１，２−ジアミノエタン、２−アミノエタノール、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、シメン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を例示することができる。【００２０】
本発明の製造方法に用いられる遷移金属錯体として具体的には、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＨＣｌ（ＰＰｈ３）２、ＲｕＨ２（ＰＰｈ３）２、ＲｕＣｌ２［Ｐ（ｐ−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４）３］３、ＲｕＣｌ２［Ｐ（ｐ−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）３］３、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）２（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ｄｍｆ）２、ＲｕＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ｄｍｆ）２、［ＲｕＣｌ（ｄｐｐｐ）（Ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｂｉＰｙ）（ｃｙｍｅｎｅ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（Ｃ９Ｈ７）、ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（Ｃ５Ｈ５）、ＲｈＣｌ２（ｄｐｐｐ）２、［Ｒｕ（ＰＰｈ３）２（Ｃ９Ｈ７）］ＢＦ４、Ｒｕ（ＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ（Ｐｈ）Ｎ（Ｔｓ））（Ｃｙｍｅｎｅ）、Ｒｕ（ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（Ｃｙｍｅｎｅ）、Ｒｕ２（ＣＯ）４（Ｃ５（Ｐｈ）４ＯＨ）、Ｒｈ２Ｃｌ２（ｂｉＰｙ）２、Ｒｈ２Ｃｌ２（ｄｐｐｐ）２、ＲｈＣｌ２（ｔｈｉｏｐｈｅｎ）２、［Ｒｈ（ｄｐｐｐ）（１，５−ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｂｉＰｙ）（１，５−ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ）］ＢＦ４、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ、Ｉｒ２Ｃｌ２（ｄｐｐｐ）２、Ｉｒ２Ｃｌ２（ｂｉＰｙ）２、ＩｒＣｌ２（ｔｈｉｏｐｈｅｎ）２、［Ｉｒ（ｄｐｐｐ）（１，５−ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ）］ＢＦ４、［Ｉｒ（ｂｉＰｙ）（１，５−ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅ）］ＢＦ４等を例示することができる。
なお、ここで、「ｄｐｐｐ」はｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏｐｒｏｐａｎｅ、「ｂｉＰｙ」はｂｉｐｙｒｉｄｙｌ、「Ｃ９Ｈ９」は下記式（３）、「ｄｍｆ」はＮ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ、「ｄｐｐｆ」は下記式（４）を示す。【００２１】
【化２】
2008044702.tif 000003
【００２２】
【化３】
2008044702.tif 000004
【００２３】
用いる遷移金属錯体の量は、特に限定されないが、触媒量が好ましく、反応させる基質に対して０．００５モル％以上、好ましくは、０．０２モル％以上、更には、０．０５モル％以上が好ましい。【００２４】
本発明の製造方法では、遷移金属錯体以外に、塩基を用いるのが好ましい。用いる塩基は、特に限定されず、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、ナトリウムエチラート、ポタシウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、または４級アンモニウム塩等を例示することができる。用いる塩基の量は、活性種の出し方、用いる水素源の種類により、任意に選択することができる。【００２５】
異性化反応は、反応基質となるトランス体およびシス体の混合物またはトランス体と、遷移金属錯体とを、好ましくは、塩基存在下に、溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応することで行うことができる。用いる溶媒は、水素供与性でない溶媒が好ましく、具体的には、トルエン、ベンゼン、キシレン、アニソール等の芳香族系、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系、イソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、及びそれらの混合溶媒等を例示することができる。【００２６】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン１．０８ｇ（５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０ｍｌに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド５６ｍｇ（１０ｍｏｌ％）加えた反応液に窒素を吹込み、酸素を脱気した後、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム２４ｍｇ（０．５ｍｏｌ％）を加え、窒素雰囲気下１．５時間還流した。冷却後、酸素を脱気したトルエン１０ｍｌを加え、加熱してイソプロパノールを留去して、さらに、８時間加熱還流した。反応液を水にあけ、不溶物をろ過後、分液し、さらに水層よりトルエンを用いて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、乾燥し、溶媒を留去して粗生成物１．０９ｇを得た。ヘキサン／トルエンを用いて再結晶を行い、目的とするシス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール０．６５ｇを得た（シス／トランス＞９６／４）。また、シス／トランス≒１／１の混合物として０．１９ｇを得た。
【実施例２】
【００２８】
用いる遷移金属錯体の量を１ｍｏｌ％、５ｍｏｌ％に変える以外は、実施例１と同様の操作で反応を行った。その結果を表１に示す。反応を追跡し、平衡に達した時点で反応を終了した。【００２９】
【表１】
2008044702.tif 000005
【実施例３】
【００３０】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン３．２３ｇ（１５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／トルエン（１：１）混合溶媒４０ｍｌに溶解し、窒素を吹き込み、酸素を脱気した。カリウムｔ−ブトキシド１６８ｍｇ（１０ｍｏｌ％）及びジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム２８．８ｍｇ（０．２ｍｏｌ％）を加え、３０分還流した。イソプロパノールを加熱留去し、さらに６時間還流した。反応液にトルエン１２ｍｌを加え冷却し、結晶をろ過、冷トルエン洗浄することにより、目的とするシス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（シス／トランス＞９８／２）１．６０ｇ（収率４９％）を得た。
【実施例４】
【００３１】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール異性体混合物（シス／トランス＝４９／５１）０．５２ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、窒素を吹き込み、酸素を脱気した。カリウムｔ−ブトキシド２６．９ｍｇ（１０ｍｏｌ％）及びジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム２．３ｍｇ（０．１ｍｏｌ％）を加え、７時間還流した。冷却後水を加え、トルエン抽出、濃縮して粗生成物を得た。ヘキサン／トルエンで再結晶して目的とするシス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（シス／トランス＞９８／２）０．３６ｇ（収率６９％）を得た。
【実施例５】
【００３２】
トランス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール１．０９ｇ（５ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌに溶解し、窒素を吹込み、酸素を脱気し、さらに窒素気流下加熱し、２〜３分間還流した後、冷却し、カリウムｔ−ブトキシド５６ｍｇ（１０ｍｏｌ％）及び各種ルテニウム錯体０．１ｍｏｌ％を加え平衡に達すまで加熱還流した、反応の経時変化を図１に示す。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の製造方法を用いることにより、農医薬中間体として有用なアザビシクロアルカノール誘導体の熱力学的に安定ないずれかのジアステレオマーを、製造することができる。特に、農医薬中間体として有用なシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体を収率よく、しかも工業的に安価に製造することができる。
【図１】
2008044702.tif 000006
【国際調査報告】
2008044702.tif 000007
2008044702.tif 000008