(57)【要約】  放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分を蒸散させるステップ（Ｓ１０）において、反応容器の加熱中に、蒸散された水を排出するための排出管の温度を測定するステップ（Ｓ１２）を有し、温度を測定するステップ（Ｓ１２）における温度測定結果に基づいて決定した時刻に蒸散処理を終了する（Ｓ１６）。これにより、放射性フッ素標識有機化合物の製造方法において、混合物中に存在する水分量を適切な範囲に調整し、安定した収率を実現できる。
2008029734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に前記蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定する、請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項５】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、予め決定された蒸散終了時刻に前記蒸散を終了するものであり、
前記蒸散終了時刻は、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて決定されたものである、
放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項６】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
前記反応容器に接続された部品の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項７】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項８】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定する請求項７に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項９】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項７に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１０】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定する、請求項７に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１１】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
予め決定した蒸散終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備え、
前記蒸散終了時刻は、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて決定されたものである、
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１２】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
前記反応容器に接続された部品の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１３】
反応容器と、
前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、
蒸散された水を前記反応容器から排出するための排出管と、
前記排出管の温度を計測する温度計と、
を備える合成装置。
【請求項１４】
前記温度計は、前記排出管の外壁の温度を計測する請求項１３に記載の合成装置。
【請求項１５】
前記温度計が、前記排出管上の、前記排出管と前記反応容器との接続部分から３０ｃｍ以内の位置に取り付けられている請求項１３に記載の合成装置。
【請求項１６】
前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部を備える請求項１３に記載の合成装置。
【請求項１７】
前記制御部は、前記温度計で測定された温度変化のトレンドに基づいて、前記混合物中の水分含量が所定の範囲の値となるように、前記加熱装置を制御する請求項１６に記載の合成装置。
【請求項１８】
前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御する、18Ｆ−ＦＤＧを合成するための請求項１６に記載の合成装置。
【請求項１９】
前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて、蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御する、18Ｆ−ＦＤＧを合成するための請求項１６に記載の合成装置。
【請求項２０】
反応容器と、
前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、
前記反応容器に接続された部品の温度を計測する温度計と、
前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部と、
を備える合成装置。
【請求項２１】
反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器内から蒸散される水を排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計とを備える合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記排出管の温度の情報を取得するステップと、
前記温度に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
【請求項２２】
前記蒸散の終了時刻を求めるステップは、
取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を求める請求項２１に記載のプログラム。
【請求項２３】
前記蒸散の終了時刻を求めるステップは、
取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を求める請求項２１に記載のプログラム。
【請求項２４】
反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器に接続された部品の温度を計測する温度計とを備える合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記部品の温度の情報を取得するステップと、
前記温度に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
【発明の詳細な説明】
【関連する出願】
【０００１】
本出願では、２００６年９月６日に日本国に出願された特許出願番号２００６−２４１０５９の利益を主張し、当該出願の内容は引用することによりここに組み込まれているものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、放射性フッ素標識有機化合物を製造する方法、該化合物を製造する合成装置、およびその制御プログラムに関する。
【背景技術】
【０００３】
陽電子放出断層撮影（以下、「ＰＥＴ」という）及び単一光子放射断層撮影（以下、「ＳＰＥＣＴ」という）に代表される核医学検査は、癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以下、「放射性医薬品」という）を投与し、該薬剤の投与により直接的または間接的に放出されたγ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有しているばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。【０００４】
例えば、２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「18Ｆ−ＦＤＧ」という）は、ＰＥＴ検査に用いられる放射性医薬品の一つである。18Ｆ−ＦＤＧは、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。【０００５】
ＰＥＴは、得られる画像の画質が高いため、従来広く臨床において用いられていたＳＰＥＣＴと比較して、より診断性能の高い画像を提供することができる。そのため、ＰＥＴ検査は、ＳＰＥＣＴ検査に次ぐ新たな診断モダリティとして期待されており、ＰＥＴ検査用の放射性医薬品（以下、「ＰＥＴ診断剤」という）の開発が多くの研究施設等により行われている。例えば、種々のレセプターマッピング剤や、血流診断製剤が合成され、臨床応用に向けて研究が行われている。【０００６】
ＰＥＴ診断剤は、陽電子放出核種である、11Ｃ、15Ｏ、18Ｆ等で標識した化合物を有効成分として含有している薬剤である。これらのうちで最も広く用いられている化合物は、18Ｆ−ＦＤＧに代表される18Ｆ標識有機化合物である。18Ｆ−ＦＤＧの製造方法としては種々の方法が報告されている。18Ｆ−ＦＤＧの製造方法の多くは、ハマハーにより提案された方法（以下、「ハマハー法」という）と、オンカラム法とに大別される。【０００７】
ハマハー法では、まず、18Ｆ、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む溶液を蒸散乾固させて18Ｆを活性化させる。次に、活性化された溶液に、標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、「ＴＡＴＭ」という）のアセトニトリル溶液を加えて加熱し、中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−フルオロ−２−デオキシグルコース（以下、「18Ｆ−ＴＡＦＤＧ」という）を得る。続いて、18Ｆ−ＴＡＦＤＧを脱保護工程及び精製工程に付して、目的となる18Ｆ−ＦＤＧを得る。一方、オンカラム法は、カラム内にて18Ｆの活性化並びに18Ｆ標識反応を行い、脱保護並びに精製を行うことにより、18Ｆ−ＦＤＧを得る方法である。18Ｆ−ＦＤＧの製造方法は、例えば、次の文献に記載されている：
特開平６−１５７５７２号公報；
Hamacher  K.,  Coenen  H.  H.,  Stocklin  G.,  "Efficient  Stereospecific  Synthesis  of  No-carrier-added-2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose  Using  Aminopolyether  Supported  Nucleophilic  Substitutionm."  J.  Nucl.  Med.,  1986,  27,  2,  p.235-238（文献１）；
K.  Hamacher  et  al.,  "Computer-aided  Synthesis  (CAS)  of  No-carrier-added  2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose:  an  Efficient  Automated  System  for  the  Aminopolyether-supported  Nucleophilic  Fluorination"  Applied  Radiation  and  Isotopes,  (Great  Britain),  Pergamon  Press,  1990,  41,  1,  p.49-55（文献２）。【０００８】
上記方法にて18Ｆ−ＦＤＧの合成を行う場合には、18Ｆ、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む溶液を蒸散乾固させて18Ｆを活性化させる工程にて、溶液を完全に無水化させる必要があることが開示されている（上記文献１、特表平１１−５０８９２３号公報参照）。【０００９】
また、18Ｆ標識有機化合物の合成において、18Ｆを活性化させる蒸散工程における水分の除去が不十分だと、18Ｆが水和して18Ｆの求核性を低下させ、18Ｆ−ＦＤＧの収率低下の原因となりうることが開示されている（特開平５−３４５７３１号公報参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
18Ｆ−ＦＤＧを製造する代表的な方法のうち、ハマハー法は比較的高い収率を達成し得るという特徴を有する反面、製造収率が大きくばらつく場合があるという問題を有している。このばらつきの主たる原因は、18Ｆ標識反応における収率、すなわち18Ｆ−ＴＡＦＤＧの製造収率（以下、「放射性フッ素化収率」という）がばらつくことである。従って、18Ｆ−ＦＤＧを商業的に安定して供給するためには、高収率で安定して製造することができる方法を用いる必要があり、そのためには安定して高収率で18Ｆ−ＴＡＦＤＧを製造しうる条件を確立する必要がある。【００１１】
本発明者らは、18Ｆ−ＦＤＧの製造法を検討した結果、18Ｆ標識反応において溶液中に一定量の水を含有させることにより、安定して高い放射性フッ素化収率を達成し得ることを見出し、溶液中における好ましい水分量の範囲を提案した（特願２００５−３５２４６４）。【００１２】
しかしながら、溶液中の水分量を上記範囲に制御して18Ｆ−ＦＤＧを工業的に生産するためには、さらなる工夫が必要である。すなわち、実験的には、ガスクロマトグラフィー分析等を用いて測定することによって溶液中の水分量を求めることができるが、ガスクロマトグラフィー分析等は、一旦蒸散処理を止めて溶液を室温まで冷却する必要がある方法である。18Ｆ−ＦＤＧを工業的に製造する場合、溶液中の水分量を測定するために蒸散処理を中断することはできないので、ガスクロマトグラフィー分析等を18Ｆ−ＦＤＧの工業的製造に利用することはできない。【００１３】
本発明は、上記背景に鑑み、簡単な構成で、蒸散処理中の混合物中に存在する水分量を適切な範囲に調整する方法を提供することを目的とする。また、18Ｆ、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む混合物中に存在する水分量を適切な範囲に調整することによって、高い放射性フッ素化収率を得ることができる放射性フッ素標識有機化合物の製造方法、合成装置の制御プログラム及び合成装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、鋭意、実験および検討を重ねた結果、混合物中の水分量と、蒸散された水を反応容器から排出するための排出管の外壁の温度との間に相関があり、排出管の外壁の温度変化は、混合物中の水分量の減少に応じて、一定のトレンドを示すことを見出した。この知見に基づいて、排出管の外壁の温度に基づいて決定した時刻に蒸散工程を終了させることにより、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分を蒸散させる工程において、混合物中に残存する水分量を適切な範囲に調整する本発明を完成した。また、この方法を18Ｆ−ＦＤＧの製造法に適用することで、高い放射性フッ素化収率を達成し得る本発明を完成した。【００１５】
本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップとを備え、前記水分を蒸散させるステップは、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に前記蒸散を終了する。【００１６】
上記放射性フッ素標識化合物の製造方法において、前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定してもよい。【００１７】
上記放射性フッ素標識化合物の製造方法において、前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定してもよい。【００１８】
上記放射性フッ素標識化合物の製造方法において、前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定してもよい。【００１９】
本発明の別の態様の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップとを備え、前記水分を蒸散させるステップは、予め決定された蒸散終了時刻に前記蒸散を終了するものであり、前記蒸散終了時刻は、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて決定された時刻を用いる。【００２０】
本発明の別の態様の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップとを備え、前記水分を蒸散させるステップは、前記反応容器に接続された部品の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に蒸散を終了する。【００２１】
本発明の［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップとを備える。【００２２】
上記の混合物中の水分含量の調整方法において、前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定してもよい。【００２３】
上記の混合物中の水分含量の調整方法において、前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定してもよい。【００２４】
上記の混合物中の水分含量の調整方法において、前記蒸散の終了時刻を決定するステップは、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定してもよい。【００２５】
本発明の別の態様の［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、予め決定した蒸散終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップとを備え、前記蒸散終了時刻は、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度に基づいて決定された時刻を用いる。【００２６】
本発明の別の態様の［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法は、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、前記反応容器に接続された部品の温度を測定し、測定された温度に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップとを備える。【００２７】
本発明の合成装置は、反応容器と、前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、蒸散された水を前記反応容器から排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計とを備える。【００２８】
上記合成装置において、前記温度計は、前記排出管の外壁の温度を計測してもよい。また、前記温度計は、排出管の内壁や排出管内部の温度を計測してもよい。【００２９】
上記合成装置において、前記温度計は、前記排出管上の、前記排出管と前記反応容器との接続部分から３０ｃｍ以内の位置に取り付けられてもよい。【００３０】
上記合成装置は、前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部を備えてもよい。【００３１】
上記合成装置において、前記制御部は、前記温度計で測定された温度変化のトレンドに基づいて、前記混合物中の水分含量が所定の範囲の値となるように前記加熱装置を制御してもよい。【００３２】
上記合成装置は、18Ｆ−ＦＤＧを合成するために、前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御してもよい。【００３３】
上記合成装置は、18Ｆ−ＦＤＧを合成するために、前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて、蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御してもよい。【００３４】
本発明の別の態様に係る合成装置は、反応容器と、前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器に接続された部品の温度を計測する温度計と、前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部とを備える。【００３５】
本発明のプログラムは、反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器内から蒸散される水を排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計とを備える合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、前記合成装置に、前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、前記温度計から前記排出管の温度の情報を取得するステップと、前記温度に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、前記終了時刻に蒸散を終了するステップとを実行させる。【００３６】
上記プログラムにおいて、前記蒸散の終了時刻を求めるステップは、取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を求めてもよい。【００３７】
上記プログラムにおいて、前記蒸散の終了時刻を求めるステップは、取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を求めてもよい。【００３８】
本発明の別の態様のプログラムは、反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器に接続された部品の温度を計測する温度計とを備える合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、前記合成装置に、前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、前記温度計から前記部品の温度の情報を取得するステップと、前記温度に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、前記終了時刻に蒸散を終了するステップとを実行させる。【００３９】
本発明により、混合物中の水分を蒸散させる処理において、混合物中に残存する水分量を適切な範囲に調整することができる。また、この蒸散処理の方法を放射性フッ素標識有機化合物の製造に適用することにより、放射性フッ素化収率を安定的に高めることができる。【００４０】
以下に説明するように、本発明には他の態様が存在する。したがって、この発明の開示は、本発明の一部の提供を意図しており、ここで記述され請求される発明の範囲を制限することは意図していない。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明の形態の合成装置の構成を示す図である。
【図２】図２は、制御装置の構成を示す図である。
【図３】図３は、本実施の形態の水分含量の調整方法における処理の流れの一例を示すフローチャートである。
【図４】図４は、蒸散処理中の排出管の温度変化を示す図である。
【図５】図５は、負の勾配が最大となる点を検出するフローチャートである。
【図６】図６は、極大値検出処理の処理を示すフローチャートである。
【図７】図７は、負の最大勾配検出工程の処理を示すフローチャートである。
【図８】図８は、勾配が最大勾配の一定割合以下となる点を検出するフローチャートである。
【図９】図９は、勾配が最大勾配の一定割合以下となる点を検出処理を詳細に示すフローチャートである。
【図１０】図１０は、負の最大勾配からの経過時間と試料中の水分含量との関係を示す図である。
【図１１】図１１は、負の最大勾配の１／１０の勾配を示す時間点からの経過時間と試料中の水分含量との関係を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下、本発明の実施の形態に係る合成装置および放射性フッ素標識化合物の製造方法について、図面を参照して説明する。以下に説明する実施の形態は本発明の単なる例であることが理解され、本発明を様々な態様に変形することができる。従って、以下に開示する特定の構成および機能は、請求の範囲を限定するものではない。【００４３】
［合成装置の構成］
図１は、本発明の実施の形態の合成装置１の構成を示す図である。合成装置１は、必要な試薬及び原料をストックするための試薬容器１１〜１５と、試薬を合成する反応容器１６と、反応容器１６にて生成された18Ｆ−ＦＤＧを回収する18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７とを備えている。試薬容器１１〜１５と反応容器１６と18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７とは、配管によって接続されている。反応容器１６と18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７とを結ぶ配管上には、精製カラム１８が設けられている。【００４４】
合成装置１には、18Ｆ−ＦＤＧを製造するための試薬として、試薬容器１１に［18Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ218Ｏ濃縮水を充填し、試薬容器１２に炭酸カリウム溶液を充填し、試薬容器１３に相間移動触媒を充填し、試薬容器１４にＴＡＴＭのアセトニトリル溶液を充填し、試薬容器１５に塩酸を充填する。【００４５】
試薬容器１１には、陰イオン交換カラム１９が接続されている。陰イオン交換カラム１９は、反応容器１６および18Ｏ濃縮水回収容器２０に配管によって接続されている。試薬容器１１内に充填された［18Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ218Ｏ濃縮水が陰イオン交換カラム１９に通液される。陰イオン交換カラム１９を通過した18Ｏ濃縮水は、18Ｏ濃縮水回収容器２０に回収される。18Ｏ濃縮水の通液によって陰イオン交換カラム１９に吸着捕集された18Ｆは、次工程の炭酸カリウムの通液によって反応容器１６に導入される。【００４６】
合成装置１は、反応容器１６を加熱するための加熱装置２１を有している。また、合成装置１は、試薬容器１１〜１５、反応容器１６等にヘリウムガスを供給するヘリウムボンベ２２を備えている。【００４７】
反応容器１６には、反応溶液を蒸散する工程において蒸散される水を排出するための排出管２３が設けられている。排出管２３には、真空ポンプ２４が備えられており、反応溶液から蒸散された水を反応容器１６の外部に吸引する。【００４８】
本実施の形態の合成装置１は、排出管２３上に排出管２３の外壁の温度を計測するための温度計２５を備えている。温度計２５は、反応容器１６と排出管２３との接続部分から３０ｃｍ以内の位置に設けられ、好ましくは該接続部分から１０ｃｍ以内の位置に設けられ、さらに好ましくは該接続部分から５ｃｍ以内の位置に設けられ、特に好ましくは該接続部分から０．５〜１．５ｃｍの位置に設けられる。このように温度計２５を反応容器１６の近くに設けることにより、反応容器１６内から蒸散した水分による影響を受けやすい箇所の温度を計測することができる。これにより、温度のトレンドが変化する点を精度良く検出することができる。【００４９】
合成装置１は、試薬容器１１〜１５、反応容器１６、18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７等をつなぐ配管上に、複数のバルブ２６ａ〜２６ｈを備えている。バルブ２６ａ〜２６ｈとしては、配管の分岐に配置された三方バルブ２６ａ〜２６ｅ、２６ｈと、分岐していない配管の部分に配置された開閉バルブ２６ｆ、２６ｇが用いられる。【００５０】
合成装置１は、上記したような合成装置１内の各種の構成を制御するための制御装置３０を備えている。制御装置３０は、例えば、加熱装置２１に加熱の開始、終了の命令を与えたり、各バルブ２６ａ〜２６ｈの開閉を制御したりする機能を有している。【００５１】
［制御装置の構成］
図２は、制御装置３０の構成を示す図である。制御装置３０は、温度計２５から温度の情報を取得する温度計インターフェース３２と、加熱装置２１に加熱開始、終了の命令を伝送するための加熱装置インターフェース３３と、バルブ２６ａ〜２６ｈに命令を伝送するバルブインターフェース３４とを備えている。制御装置３０は、温度計インターフェース３２を通じて温度計２５と接続され、加熱装置インターフェース３３を通じて加熱装置２１と接続されている。制御装置３０は、バルブインターフェース３４を通じて各バルブ２６ａ〜２６ｈと接続されているが、図１では図示を省略している。なお、制御装置３０は、合成装置１を制御する機能を有し、加熱装置２１、温度計２５、バルブ２６ａ〜２６ｈに限らず、合成装置１内の種々の構成を制御するが、それらの制御については従来の合成装置と同様である。【００５２】
制御装置３０は、放射性フッ素標識化合物を製造する処理を制御するためのプログラムを記憶したＲＯＭ３５を備えている。ＲＯＭ３５には、メインモジュール３６、混合溶液調整モジュール３７、蒸散処理モジュール３８、合成処理モジュール３９、精製処理モジュール４０が記憶されている。ここでは、各モジュール３６〜４０がＲＯＭ３５に記憶された例について説明しているが、プログラムは、必ずしもＲＯＭ３５に記憶されている必要はなく、ハードディスクに記憶されていてもよい。プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭやフロッピーディスク（登録商標）のような外部の記録媒体に記録されていてもよい。この場合、プログラムが記録された記録媒体を制御装置３０に備えられた読取装置（図示せず）に挿入することにより、ＣＰＵ３１がプログラムにアクセス可能になる。記録媒体に記録されたプログラムに基づく制御により、合成装置１は、放射性フッ素標識化合物を製造することができる。【００５３】
ＲＯＭ３５および各インターフェース３２〜３４は、バスを通じてＣＰＵ３１に接続されている。ＣＰＵ３１は、ＲＯＭ３５に記憶されたモジュールを読み出し、読み出したプログラムに従って演算処理を行うことにより、合成装置１を制御し、放射性フッ素標識化合物を製造する。【００５４】
次に、制御装置のＲＯＭ３５に記憶された各モジュール３６〜４０について説明する。メインモジュール３６は、混合溶液調整モジュール３７、蒸散処理モジュール３８、合成処理モジュール３９、精製処理モジュール４０の実行順序を制御するモジュールである。【００５５】
混合溶液調製モジュール３７は、合成装置１のバルブ２６ａ〜２６ｈ等を制御して、相間移動触媒と［18Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンとを含む混合溶液を調製する機能を有する。【００５６】
図１を参照して、合成装置１が行う混合溶液の調整処理について説明する。まず、合成装置１は、［18Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ218Ｏ濃縮水を試薬容器１１から三方バルブ２６ｈを介して陰イオン交換カラム１９に通液し、三方バルブ２６ａを介して18Ｏ濃縮水回収容器２０に回収する。これにより、［18Ｆ］フッ化物イオンが陰イオン交換カラム１９に吸着捕集され、18Ｏ濃縮水回収容器２０に回収されたＨ218Ｏ濃縮水と分離することができる。その後、合成装置１は、バルブ２６ｇを開くと共に、三方バルブ２６ａ、２６ｂ、２６ｃ、２６ｄを開いて陰イオン交換カラム１９の出口側と反応容器１６との流路を開く。この状態で、合成装置１は、陰イオン交換カラム１９に試薬容器１２から炭酸カリウム溶液を流して［18Ｆ］フッ化物イオンを反応容器１６中に溶出させる。次に、合成装置１は、三方バルブ２６ａを閉じて反応容器１６と試薬容器１１，１２との間の流路を閉じ、三方バルブ２６ｂを開いて試薬容器１３と反応容器１６との流路を開き、試薬容器１３から反応容器１６に相間移動触媒を加える。混合溶液調製モジュール３７は、これら一連の処理を合成装置１に実行させる。【００５７】
蒸散処理モジュール３８は、合成装置１のバルブ２６ａ〜２６ｈおよび加熱装置２１等を制御して、相間移動触媒と［18Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンと水とを含む混合物中の水分を蒸散させる機能を有する。図１を参照して、合成装置１が行う蒸散処理について説明する。合成装置１は、三方バルブ２６ｄを閉じて反応容器１６と試薬容器１３〜１５等との流路を閉じ、バルブ２６ｇを開き、加熱装置２１を用いて反応容器１６の加熱を開始する。反応容器１６の加熱を開始したら、制御装置３０は、温度計２５にて計測される温度の情報を取得し、取得した温度の情報に基づいて蒸散処理を終了する時刻を決定する。そして、合成装置１は、決定された蒸散終了時刻に、加熱装置２１による加熱を停止し、バルブ２６ｇを閉じて蒸散処理を停止する。蒸散処理モジュール３８は、これらの一連の処理を合成装置１に実行させる。【００５８】
なお、本加熱工程は、前記の加熱操作に加え、ヘリウムボンベ２２より、バルブ２６ｆを介して反応容器１６内にヘリウムガスを導入するといった操作を行うものであってもよい。この場合、合成装置１は、三方バルブ２６ｄを閉じて反応容器１６と試薬容器１３〜１５等との間の流路を閉じ、バルブ２６ｆを開放して反応容器１６にヘリウムガスを供給しながらバルブ２６ｇを開き、加熱装置２１を用いて反応容器１６の加熱を開始する。そして、上記と同様の方法によって決定された蒸散終了時刻に、加熱装置２１による加熱を停止し、バルブ２６ｆを閉じて反応容器１６のヘリウムガスの供給を止め、さらにバルブ２６ｇを閉じて蒸散処理を停止する。【００５９】
合成処理モジュール３９は、合成装置１のバルブ２６ａ〜２６ｈおよび加熱装置２１等を制御して、目的物である18Ｆ−ＦＤＧを合成する機能を有する。図１を参照して、合成装置１が行う合成処理について説明する。まず、合成装置１は、三方バルブ２６ｃ、２６ｄを開いて、試薬容器１４と反応容器１６との流路を開く。次に、合成装置１は、ヘリウムボンベ２２を用いて試薬容器１４を加圧することにより、試薬容器１４中のＴＡＴＭ溶液を反応容器１６に導入する。ＴＡＴＭ溶液の反応容器１６への導入が終了したら、合成装置１は、ヘリウムガスによる加圧を終了し、三方バルブ２６ｄを閉じ、反応容器１６から試薬容器１１〜１５に通じる流路を閉じる。次に、合成装置１は、バルブ２６ｇを閉じ、加熱装置２１を用いて上記反応溶液を加熱して反応条件を与え、求核置換反応によって18Ｆ−ＴＡＦＤＧを合成する。続いて、合成装置１は、バルブ２６ｇを開き、その状態でさらに反応容器１６を加熱し、反応溶液中の溶媒を実質的に蒸散させる。次いで、合成装置１は、三方バルブ２６ｄ、２６ｅを開き、その状態でヘリウムボンベ２２を用いて試薬容器１５を加圧し、試薬容器１５内の塩酸を反応容器１６に導入する。合成装置１は、バルブ２６ｄ、２６ｇを閉じて反応容器１６を密閉状態とし、加熱装置２１にて反応容器１６を加熱することにより、酸加水分解を行う。合成処理モジュール３９は、これら一連の処理を合成装置１に実行させる。【００６０】
なお、上記の溶媒を蒸散させる工程においては、前記の加熱操作に加え、ヘリウムボンベ２２より、バルブ２６ｆを介して反応容器１６内にヘリウムガスを導入するといった操作を行ってもよい。この場合、合成装置１は、18Ｆ−ＴＡＦＤＧの合成終了後、バルブ２６ｆを開放して反応容器１６にヘリウムガスを供給しながらバルブ２６ｇを開き、上記と同様の要領にて反応容器中の溶媒を実質的に蒸散させる。次に、上記と同様の操作にて試薬容器１５内の塩酸を反応容器１６に導入した後、バルブ２６ｄ、２６ｆ及び２６ｇを閉じて反応容器１６を密閉状態とし、上記同様に酸加水分解を実行する。【００６１】
なお、上記工程における反応条件及び試薬量については、公知の条件（例えば、文献（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）を用いることができる。【００６２】
精製処理モジュール４０は、合成装置１のバルブ２６ａ〜２６ｈ等を制御して、合成した18Ｆ−ＦＤＧを精製させる機能を有する。図１を参照して、合成装置１が行う精製処理について説明する。まず、合成装置１は、三方バルブ２６ｄ、２６ｅを開いて反応容器１６と精製カラム１８との流路を開く。また、合成装置１は、バルブ２６ｆを開くと共に、ヘリウムボンベ２２を用いて反応容器１６を加圧することにより、反応容器１６内の反応溶液を精製カラム１８を通じて18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７に回収する。精製処理モジュール４０は、これら一連の処理を合成装置１に実行させる。【００６３】
なお、上記工程における条件及び使用する精製カラム１８については、公知の条件（例えば、文献（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）を用いることができる。【００６４】
［18Ｆ−ＦＤＧの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の合成装置１によって18Ｆ−ＦＤＧを製造する方法について説明する。【００６５】
まず、合成装置１の試薬容器１１〜１５に試薬を導入する。具体的には、試薬容器１１に［18Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ218Ｏ濃縮水を充填し、試薬容器１２に炭酸カリウム溶液を充填し、試薬容器１３に相間移動触媒を充填し、試薬容器１４にＴＡＴＭのアセトニトリル溶液を充填し、試薬容器１５に塩酸を充填する。【００６６】
次に、制御装置３０は、混合溶液調整モジュール３７を読み出して実行することにより、合成装置１に、相間移動触媒と［18Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンと水とを含む混合物を調製させる。【００６７】
合成装置１は、［18Ｆ］フッ化物イオンを含むＨ218Ｏ濃縮水を試薬容器１１から三方バルブ２６ｈを介して陰イオン交換カラム１９に通液し、三方バルブ２６ａを介して18Ｏ濃縮水回収容器２０に回収する。この処理により、［18Ｆ］フッ化物イオンが陰イオン交換カラム１９に吸着捕集され、18Ｏ濃縮水回収容器２０に回収されたＨ218Ｏ濃縮水と分離する。次に、合成装置１は、バルブ２６ｇを開くと共に、三方バルブ２６ａ、２６ｂ、２６ｃ、２６ｄを開いて陰イオン交換カラム１９の出口側と反応容器１６との流路を開く。この状態で、合成装置１は、試薬容器１２から陰イオン交換カラム１９に炭酸カリウム溶液を流し、［18Ｆ］フッ化物イオンを反応容器１６中に溶出させる。次に、合成装置１は、三方バルブ２６ａを閉じて陰イオン交換カラム１９と各試薬容器１３〜１５および反応容器１６等との間の流路を閉じる。次に、合成装置１は、三方バルブ２６ｂを開いて試薬容器１３と反応容器１６との流路を開き、試薬容器１３から反応容器１６に相間移動触媒を加える。【００６８】
ここで、相間移動触媒と［18Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンと水とを含む混合物は、定法（例えば、文献（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従って、得ることができる。【００６９】
ここで用いる炭酸カリウム及び相間移動触媒の量は、18Ｆ−ＦＤＧ（若しくは18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）の製造において、通常用いられる量とすることができる。相間移動触媒は、18Ｆ−ＦＤＧ（若しくは18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）の製造において、通常用いられる触媒を用いることができる。【００７０】
反応容器１６に相間移動触媒と［18Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンと水とを含む混合物を調整した後、制御装置３０は、蒸散処理モジュール３８を読み出して実行することにより、該混合物に蒸散処理を施し、該混合物中の水分含量を調整する。【００７１】
図３は、合成装置１による蒸散処理の動作を示す図である。まず、相間移動触媒と［18Ｆ］フッ化物イオンとカリウムイオンと水とを含む混合物を反応容器１６中で加熱して蒸散を開始する（Ｓ１０）。図１を参照して説明すると、合成装置１は、三方バルブ２６ｄを閉じて反応容器１６と試薬容器１１〜１５との流路を閉じると共に、バルブ２６ｇを開く。その状態で、合成装置１は、加熱装置２１を用いて反応容器１６の加熱を開始する（Ｓ１０）。【００７２】
上述したステップＳ１０で開始した加熱蒸散工程の処理中に、制御装置３０は、温度計２５から取得した温度変化のトレンドを見て、トレンドが所定の変化を示す特定の時刻（以下、「特定時間点」という）を検出する処理を行う（Ｓ１２）。【００７３】
図４は、蒸散処理を行っているときの排出管２３の温度変化を示す図である。本実施の形態の合成装置１において、排出管２３の温度は、蒸散処理の開始時から上昇した後に下降し、その後再び、上昇するというトレンドを有する。このようなトレンドを有する温度変化において、制御装置３０が検出する特定時間点は、例えば、（１）温度変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点、または（２）温度変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでに間において負の勾配が最大となる点、である。制御装置３０が、取得した温度に基づいて、特定時間点を検出する方法としては種々の方法が考えられ、いずれの方法を採用することも可能である。幾つかの方法を後述する。【００７４】
制御装置３０は、特定時間点を検出した後、特定時間点に基づいて蒸散処理の終了時刻を決定する（Ｓ１４）。なお、特定時間点に基づいて蒸散の終了時刻を決定するための具体的な方法は、加熱装置２１による加熱温度や、排出管２３の材質、温度計２５を配置する位置等によって異なる。【００７５】
合成装置１は、決定された蒸散の終了時刻に、加熱装置２１による加熱を停止し、バルブ２６ｇを閉じて蒸散処理を終了する（Ｓ１６）。このようにして、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量を調整することができる。【００７６】
なお、本加熱工程は、前記の加熱操作に加え、ヘリウムボンベ２２より、バルブ２６ｆを介して反応容器１６内にヘリウムガスを導入するといった操作を行うものであってもよい。この場合、合成装置１は、三方バルブ２６ｄを閉じて反応容器１６と試薬容器１３〜１５等との間の流路を閉じ、バルブ２６ｆを開放して反応容器１６にヘリウムガスを供給しながらバルブ２６ｇを開き、加熱装置２１を用いて反応容器１６の加熱を開始する。そして、上記と同様の方法によって決定された蒸散終了時刻に、加熱装置２１による加熱を停止し、バルブ２６ｆを閉じて反応容器１６のヘリウムガスの供給を止め、さらにバルブ２６ｇを閉じて蒸散処理を停止する。【００７７】
蒸散処理が終了すると、制御装置３０は、合成処理モジュール３９を読み出して実行し、合成装置１は、目的物である18Ｆ−ＦＤＧを合成する。合成装置１は、まず、三方バルブ２６ｃ、２６ｄを開いて、試薬容器１４と反応容器１６との流路を開く。次に、合成装置１は、ヘリウムボンベ２２を用いて試薬容器１４を加圧することにより、試薬容器１４中のＴＡＴＭ溶液を反応容器１６に導入する。ＴＡＴＭ溶液の反応容器１６への導入が終了したら、合成装置１は、ヘリウムガスによる加圧を終了し、三方バルブ２６ｄを閉じて、反応容器１６から試薬容器１１〜１５に通じる流路を閉じる。次に、合成装置１は、バルブ２６ｇを閉じ、加熱装置２１を用いて反応溶液を加熱して反応条件を与え、求核置換反応によって18Ｆ−ＴＡＦＤＧを合成する。合成装置１は、バルブ２６ｇを開いて、さらに反応容器１６を加熱し、反応溶液中の溶媒を実質的に蒸散させる。次に、合成装置１は、三方バルブ２６ｄ、２６ｅを開いて、ヘリウムボンベ２２を用いて試薬容器１５を加圧し、試薬容器１５の塩酸を反応容器１６に導入する。合成装置１は、バルブ２６ｇを閉じると共に、三方バルブ２６ｄを閉じて再び反応容器１６を密閉状態とし、加熱装置２１にて反応容器１６を加熱して酸加水分解を行う。なお、上記工程における反応条件及び試薬量については、公知の条件（例えば、文献（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）を用いることができる。【００７８】
なお、上記の溶媒を蒸散させる工程においては、前記の加熱操作に加え、ヘリウムボンベ２２より、バルブ２６ｆを介して反応容器１６内にヘリウムガスを導入するといった操作を行ってもよい。この場合、合成装置１は、18Ｆ−ＴＡＦＤＧの合成終了後、バルブ２６ｆを開放して反応容器１６にヘリウムガスを供給しながらバルブ２６ｇを開き、上記と同様の要領にて反応容器中の溶媒を実質的に蒸散させる。次に、上記と同様の操作にて試薬容器１５内の塩酸を反応容器１６に導入した後、バルブ２６ｄ、２６ｆ及び２６ｇを閉じて反応容器１６を密閉状態とし、上記同様に酸加水分解を実行する。【００７９】
合成処理が終了すると、制御装置３０は、精製処理モジュール４０を読み出して実行することにより、合成された18Ｆ−ＦＤＧを精製する。まず、合成装置１は、三方バルブ２６ｄ、２６ｅを開いて反応容器１６と18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７との流路を開く。合成装置１は、バルブ２６ｆを開き、この状態でヘリウムボンベ２２を用いて反応容器１６を加圧することにより、反応容器１６内の反応溶液を、精製カラム１８を通じて18Ｆ−ＦＤＧ回収容器１７に回収する。【００８０】
なお、上記工程における条件及び使用するカラムについては、公知の条件（例えば、文献（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）を用いることができる。【００８１】
［蒸散終了時刻の計算例］
ここで、特定時間点の検出例と、特定時間点に基づいて蒸散終了時刻を算出する例について説明する。
図５は、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでに間において負の勾配が最大となる点を特定時間点として検出するフローチャートである。図５に示すフローチャートは、図３に示すフローチャートにおいて、特定時間点の検出処理（Ｓ１２）に相当する処理の一例を示している。制御装置３０は、まず、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化する点、すなわち、温度変化の極大値を求める（Ｓ２０）。次に、制御装置３０は、勾配が最大となる点を検出する（Ｓ２２）。このように、温度変化が下降トレンドに転じた後に特定時間点を検出することにより、温度上昇中の不安定な温度変化における特定時間点の誤検出を防止できる。【００８２】
図６は、温度トレンドが上昇から下降に変化する点の検出処理（Ｓ２０）の処理を示すフローチャートである。制御装置３０は、まず、温度を測定し（Ｓ３０）、測定された温度（以下、「現在温度」という）が所定の温度（以下、「閾値」という）以上になったか否かを判定する（Ｓ３２）。この判定に用いる閾値は、蒸散に用いる加熱温度や温度の測定位置によって異なる。例えば、蒸散工程における加熱温度が１１０℃であり、温度計２５が反応容器１６から５ｍｍの位置である場合、初期温度＋１５℃程度に設定する。なお、温度の経時変化を示す曲線のノイズが小さく、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化する点まで、温度が単調に増加することが明らかである場合は、ステップＳ３０、Ｓ３２の工程を省略し、初期温度を最高温度として記憶してもよい。【００８３】
測定された温度が閾値に満たない場合には（Ｓ３２でＮＯ）、温度を測定するステップ（Ｓ３０）に戻る。このように現在温度が閾値以上になるまで、次のステップに移行しない構成により、温度上昇時の不安定な温度変化に起因する誤検出を防止できると共に、処理の負担を軽減できる。測定された温度が閾値以上である場合には（Ｓ３２でＹＥＳ）、制御装置３０は、その現在温度を最高温度として記憶する（Ｓ３４）。【００８４】
次に、制御装置３０は温度を測定し（Ｓ３６）、測定された現在温度と記憶された最高温度とを比較する（Ｓ３８）。現在温度が記憶されている最高温度以上の場合は（Ｓ３８でＹＥＳ）、制御装置３０は、その現在温度によって最高温度を更新して記憶し（Ｓ３４）、再度温度を測定する（Ｓ３６）。現在温度が記憶されている最高温度より低い場合には（Ｓ３８でＮＯ）、制御装置３０は、その時刻を上昇から下降へのトレンドの変化点として検出し（Ｓ４０）、その時点で記憶されている最高温度を示すデータ（温度及び時刻）を、変化点のデータとして記憶する。以上の処理により、変化点の検出処理（Ｓ２０）が完了する。【００８５】
なお、温度測定データのノイズが大きい場合には、温度測定データを予めスムージング処理するか、現在温度が複数回続けて最高温度よりも小さい値を示すまで（例えば、２回連続して最高温度よりも小さい現在温度が計測されるまで）ステップＳ３４、Ｓ３６、Ｓ３８の処理を繰り返してもよい。【００８６】
変化点の検出処理（Ｓ２０）が終了したら、図５に示すように、負の最大勾配検出処理を行う（Ｓ２２）。【００８７】
図７は、負の最大勾配検出工程（Ｓ２２）の処理を詳細に示すフローチャートである。図７に示すように、負の最大勾配検出工程では、制御装置３０は、まず、温度を測定し（Ｓ５０）、測定された温度の変化率を算出する（Ｓ５２）。温度の変化率は、例えば連続する測定時刻ｔ1及びｔ2における温度の測定値をそれぞれＴ1及びＴ2とし、式（１）：
【数１】
2008029734.tif 000003
によって、求めることができる。【００８８】
制御装置３０は、この計算によって求められた最初の変化率の値を変化率最小値として記憶する（Ｓ５４）。次に、制御装置３０は、温度を測定し（Ｓ５６）、測定された温度の変化率を算出する（Ｓ５８）。制御装置３０は、算出された変化率の値と記憶されている変化率の最小値とを比較する（Ｓ６０）。算出された変化率の方が記憶されている変化率より小さい場合は（Ｓ６０でＹＥＳ）、記憶されている負の勾配より現在の負の勾配の方が大きい場合であるが、その場合には、制御装置３０は、現在の温度の変化率を変化率最小値として記憶して（Ｓ５４）、再度温度を測定するステップ（Ｓ５６）に移行する。そして、制御装置３０は、計算された変化率が記憶された変化率最小値よりも大きくなるまで、温度測定（Ｓ５６）、温度変化率計算（Ｓ５８）、比較（Ｓ６０）の処理を繰り返す。【００８９】
計算された変化率が記憶された変化率最小値よりも大きい場合は（Ｓ６０でＮＯ）、記憶されている負の勾配より現在の負の勾配の方が小さい場合であるが、その場合には、制御装置３０は、負の最大勾配を検出し（Ｓ６２）、記憶された最小値が計測された時刻を負の最大勾配の検出時刻として記憶する。この一連の処理により、負の最大勾配の検出処理（Ｓ２２）が完了し、下降トレンドにおける負の最大勾配を示す時刻を特定時間点として検出できる。【００９０】
なお、温度測定データのノイズが大きい場合は、制御装置３０は、温度測定データを予めスムージング処理するか、変化率が複数回続けて記憶された変化率最小値よりも大きい値を示すまでステップ（Ｓ５４、Ｓ５６、Ｓ５８）の処理を繰り返し行ってもよい。【００９１】
また、一定の時間間隔で温度を測定している場合には、上記式（１）にて算出される変化率の代わりに、下記式（２）：
【数２】
2008029734.tif 000004
によって計算される温度変化量を用いてもよい。【００９２】
次に、特定時間点を検出する別の例について説明する。
図８は、温度変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間において負の勾配が最大となる点に対して、勾配が負の最大勾配の一定割合以下となる点を特定時間点として検出するフローチャートである。制御装置３０は、まず、温度変化が上昇トレンドから下降トレンドに変化する点、すなわち、温度変化の極大値を求める（Ｓ７０）。次に、制御装置３０は、負の勾配が最大となる点を検出する（Ｓ７２）。ここまでの処理は、図５に示すフローチャートと同じである。【００９３】
次に、制御装置３０は、負の勾配が負の最大勾配の一定割合（たとえば１／１０）以下となる点を検出する処理を行う（Ｓ７４）。
図９は、現在の勾配が負の最大勾配の一定割合以下となる特定時間点を検出する処理を示すフローチャートである。制御装置３０は、まず、温度を測定し（Ｓ８０）、温度の変化率を計算する（Ｓ８２）。そして、制御装置３０は、計算された温度の変化率の絶対値（負の勾配を示す）と、最大勾配の絶対値（負の最大勾配を示す）を１より大きい所定の数Ｋ（一定割合が１／１０の場合は、Ｋ＝１０）で割った値とを比較する（Ｓ８４）。この判定の結果、現在の勾配が最大勾配の一定割合以下でない場合には（Ｓ８４でＮＯ）、制御装置３０は、再度温度を測定するステップ（Ｓ８０）に戻る。現在の勾配が最大勾配の一定割合以下の場合には（Ｓ８４でＹＥＳ）、制御装置３０は、現在の勾配が負の最大勾配の一定割合となる点を検出し（Ｓ８６）、そのときの時刻を検出時刻として記憶する。この一連の処理により、現在の勾配が負の最大勾配の一定割合以下となる点の検出処理（Ｓ７４）が完了する。【００９４】
以上の例では、下降トレンドにおける負の最大勾配に着目して、トレンドが変化する特定時間点を求めたが、温度の測定結果の一次微分が０となる点を特定時間点として求めてもよい。これにより、温度変化のトレンドが下降から上昇に変化する特定時間点を検出できる。また、温度の測定結果の二次微分が０となる点を特定時間点として求めてもよい。例えば、温度変化が下降トレンドにあるときに、二次微分が０となる特定時間点を求めれば、実質的に、負の最大勾配と同じ点を検出できる。【００９５】
次に、トレンドの変化点から蒸散の終了時刻を求める方法について説明する。本実施の形態では、トレンドの変化点の検出時刻に所定の時間を加算した時刻を蒸散の終了時刻として求める。このとき、加算する値は、蒸散工程終了後に反応溶液中に好ましい量の水分が残存するように決める。具体的には、特定時間点の検出時刻に加算する値は、用いた変化点の種類や、蒸散工程における反応容器１６の加熱温度によって異なる。当業者であれば、下記の実施例に記載されるようにして、種々の条件下で蒸散処理を行ったときの水分の残存量の経時変化を調べることにより、加算する値を日常的に決めることができる。【００９６】
例えば、トレンドの変化する所定の点として負の最大勾配を示す時刻を用いた場合、加熱温度が１１０〜１２０℃の場合は、加算する値として０〜３００秒の範囲の適当な時間を選定することができ、好ましくは６０〜２４０秒とする。加熱温度を１０５℃とした場合であれば、１００〜３００秒とするのが好ましい。【００９７】
また、トレンドの変化する所定の点として、下降から上昇へのトレンドの変化点を示す時刻を用いた場合であって、加熱温度が１１０〜１２０℃の場合は、加算する値を０〜２４０秒の範囲の適当な時間を選定することができ、好ましくは６０〜１８０秒とする。加熱温度を１０５℃とした場合であれば、１０〜１８０秒とするのが好ましい。【００９８】
以上、本発明の実施の形態の合成装置およびプログラムと、放射性フッ素標識化合物の製造方法について説明した。【００９９】
上記した実施の形態の合成装置１は、蒸散された水を反応容器１６から排出する排出管２３の外壁の温度を計測するための温度計２５を備え、蒸散処理中に排出管２３の温度を計測することにより、蒸散処理の経過をモニターすることができる。【０１００】
また、上記した実施の形態の合成装置１は、温度計２５にて測定した温度変化に基づいて、蒸散処理を終了させる制御装置３０を備えており、制御装置３０にて所定量の水分が残存した状態で蒸散を終了させる。所定量の水分の残存した［18Ｆ］フッ化物イオン、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含む反応溶液から18Ｆ−ＦＤＧを製造することにより、高い放射性フッ素化収率を実現できる。【０１０１】
なお、上記した実施の形態においては、合成装置１が蒸散処理中に、排出管２３の外壁の温度変化のトレンドが変化する特定時間点を検出し（Ｓ１２）、特定時間点に基づいて蒸散処理の終了時刻を決定する（Ｓ１４）例について説明したが、蒸散処理の終了時刻をあらかじめ決定しておくことも可能である。あらかじめ合成装置１によって18Ｆ−ＦＤＧを製造し、そのときの蒸散終了時刻を上記した実施の形態と同様の方法によって求めて記憶しておく。次に同じ製造条件で18Ｆ−ＦＤＧを製造する際には、記憶された蒸散終了時刻を用いて蒸散処理を終了する。これにより、18Ｆ−ＦＤＧを製造する度に、蒸散終了時刻を求めなくてもよいので、計算処理を簡素化できる。このようにあらかじめ蒸散終了時刻を決定しておく方法は、工業的に18Ｆ−ＦＤＧを製造する場合等に適している。なお、合成装置１は、製造条件に応じて複数の蒸散終了時刻を記憶しておき、製造条件に対応する蒸散終了時刻を用いて蒸散処理を終了することとしてもよい。
【実施例】
【０１０２】
以下、実施例及び参考例を示して本発明をより詳しく説明するが、本発明は下記の内容に限定されるものではない。【０１０３】
（実施例１〜９、比較例１〜２）負の最大勾配を示す時刻からの経過時間と試料中の水分含量との関係
容量５ｍＬのバイアル中で、水０．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム溶液０．３ｍＬ、クリプトフィックス２２２（製品名、メルク社製）２０ｍｇをアセトニトリル１．５ｍＬに溶解した液を混合した。このバイアルに栓をした上で、ヘリウム導入管及び排出管（ＰＥＥＫ製、内径０．７５ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を接続した。上記排出管上において、上記バイアルとの接続部分から５ｍｍ離れた位置に温度計（センサー：Ｋ型）及び温度記録装置を取り付けた。【０１０４】
上記バイアルにつき、ヘリウムガスを導入しながら（流量５０ｍＬ／ｍｉｎ）、エアヒーターを用いて１１０℃に加熱し、上記温度計を用いて上記排出管上の温度の経時変化を１秒間隔で測定した。
図５〜図７で説明した手順にて温度の経時変化曲線上における負の最大勾配を示す時刻を求め、当該時刻から表１に記載の時間経過後に蒸散工程を終了した。【０１０５】
【表１】
2008029734.tif 000005
【０１０６】
反応容器内の試料を室温まで冷却し、下記の条件のガスクロマトグラフィーによって水分量の測定を行った。【０１０７】
（ガスクロマトグラフィー条件）
カラム：ＨＰ−Ｉｎｎｏｗａｘ（製品名、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、内径：０．５３ｍｍ、長さ：１５ｍ）
検出器：ＴＣＤ
インジェクタ注入量：１μＬ
インレットヒーター温度：２００℃
スプリット比：５：１
カラム温度：６０℃
検出器ヒーター温度：２００℃【０１０８】
結果を、表２及び図１０に示す。表２及び図１０に示すように、負の最大勾配を示す時間点から４０〜２５０秒経過後に蒸散を終了させた場合（実施例１〜９）、試料中の水分量は、６３４．４〜５９４８．１（ｐｐｍ）であった。発明者らの検討によると、収率良く18Ｆ−ＦＤＧ（及び18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を製造するために好ましい反応溶液中の水分含量は、５００〜１００００（ｐｐｍ）である（特願２００５−３５２４６４）。実施例１〜９における条件にて調製された試料中の水分量は、何れもこの範囲内に含まれており、18Ｆ−ＦＤＧの製造においてこの条件を用いて反応溶液を調製することにより、18Ｆ−ＦＤＧの収率を向上し得ることが示唆された。【０１０９】
【表２】
2008029734.tif 000006
【０１１０】
（実施例１０〜１４、比較例３）負の最大勾配の１／１０の勾配絶対値を示す時刻からの経過時間と試料中の水分含量との関係
前述した図８、図９で説明した手順にて温度の経時変化曲線上における勾配の絶対値が、負の最大勾配の１／１０を示す時刻を求め、当該時刻から表３記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例１〜９と同様の処理を行い、試料を調製した。【０１１１】
【表３】
2008029734.tif 000007
【０１１２】
反応容器内の試料を室温まで冷却し、実施例１〜９と同様の条件のガスクロマトグラフィーによって水分量の測定を行った。なお、各試料調製及び測定は２回繰り返し行った。【０１１３】
結果を、表４及び図１１に示す。表４及び図１１に示すように、実施例１０〜１４における条件にて調製された試料は、何れも収率良く18Ｆ−ＦＤＧ（及び18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を製造するための好ましい水分（５００〜１００００ｐｐｍ）を含有していることが確認された。従って、18Ｆ−ＦＤＧの製造において、少なくとも実施例１０〜１４に示す条件を用いて反応溶液を調製することにより、18Ｆ−ＦＤＧの収率を向上し得ることが示唆された。【０１１４】
【表４】
2008029734.tif 000008
【０１１５】
（実施例１５〜１６）負の最大勾配の１／１０の勾配絶対値を示す時刻からの経過時間と試料中の水分含量との関係
バイアルの加熱温度を１０５℃とし、負の最大勾配の１／１０を示す時刻から表５記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例１０〜１４と同様の処理を行い、試料を調製した。【０１１６】
【表５】
2008029734.tif 000009
【０１１７】
反応容器内の試料を室温まで冷却し、実施例１〜１４と同様の条件のガスクロマトグラフィーによって水分量の測定を行った。【０１１８】
結果を、表６に示す。表６に示すように、実施例１８〜１９における条件にて調製された試料は、何れも収率良く18Ｆ−ＦＤＧ（及び18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を製造するための好ましい水分（５００〜１００００ｐｐｍ）を含有していることが確認された。従って、18Ｆ−ＦＤＧの製造においてこの条件を用いて反応溶液を調製することにより、18Ｆ−ＦＤＧの収率を向上し得ることが示唆された。【０１１９】
【表６】
2008029734.tif 000010
【０１２０】
（実施例１７〜１８）負の最大勾配の１／１０の勾配絶対値を示す時刻からの経過時間と試料中の水分含量との関係
バイアルの加熱温度を１２０℃とし、負の最大勾配の１／１０を示す時刻から表７記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例１０〜１４と同様の処理を行い、試料を調製した。【０１２１】
【表７】
2008029734.tif 000011
【０１２２】
反応容器内の試料を室温まで冷却し、実施例１〜１６と同様の条件のガスクロマトグラフィーによって水分量の測定を行った。【０１２３】
結果を、表８に示す。表８に示すように、実施例１７〜１８における条件にて調製された試料は、何れも収率良く18Ｆ−ＦＤＧ（及び18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を製造するための好ましい水分（５００〜１００００ｐｐｍ）を含有していることが確認された。従って、18Ｆ−ＦＤＧの製造においてこの条件を用いて反応溶液を調製することにより、18Ｆ−ＦＤＧの収率を向上し得ることが示唆された。【０１２４】
【表８】
2008029734.tif 000012
【０１２５】
（実施例１９〜２０）負の最大勾配の１／１０の勾配絶対値を示す時刻からの経過時間と試料中の水分含量との関係
温度計の設置部位を、排出管上でバイアルの天面から１４ｍｍとし、負の最大勾配の１／１０を示す時刻から表９記載の時間経過後に蒸散工程を終了した以外は、実施例１０〜１４と同様の処理を行い、試料を調製した。【０１２６】
【表９】
2008029734.tif 000013
【０１２７】
反応容器内の試料を室温まで冷却し、実施例１〜１８と同様の条件のガスクロマトグラフィーによって水分量の測定を行った。【０１２８】
結果を、表１０に示す。表１０に示すように、実施例１９〜２０における条件にて調製された試料は、何れも収率良く18Ｆ−ＦＤＧ（及び18Ｆ−ＴＡＦＤＧ）を製造するための好ましい水分（５００〜１００００ｐｐｍ）を含有していることが確認された。従って、18Ｆ−ＦＤＧの製造においてこの条件を用いて反応溶液を調製することにより、18Ｆ−ＦＤＧの収率を向上し得ることが示唆された。【０１２９】
【表１０】
2008029734.tif 000014
【０１３０】
（実施例２１〜２３）本法による18Ｆ−ＦＤＧの製造収率
18Ｏが濃縮されたターゲット水にプロトン照射を行い、[18Ｆ]フッ化物イオンを、[18Ｆ]フッ化物イオン含有ターゲット水として得た。この[18Ｆ]フッ化物イオン含有ターゲット水につき、ＣＲＣ−１５Ｒ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定し（放射能量Ａとする）、次いで陰イオン交換カラムに通液し、[18Ｆ]フッ化物イオンを吸着補集した後、炭酸カリウム溶液を通液することにより[18Ｆ]フッ化物イオンを反応容器内に溶出した。この[18Ｆ]フッ化物イオンを含む溶出液に、クリプトフィックス２２２（製品名、メルク社製）のアセトニトリル溶液を添加した。なお、炭酸カリウム及び相間移動触媒の量及び添加方法は、定法（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従った。【０１３１】
この反応容器にヘリウム導入管及び排出管を接続し、当該排出管上で反応容器から４ｃｍの位置に、温度計（センサー：Ｋ型）及び温度記録計を接続した。この反応容器につき、ヘリウムガスを導入しながら（流量５０ｍＬ／ｍｉｎ）、エアヒーターを用いて１１０℃に加熱し、上記温度計を用いて上記排出管上の温度の経時変化を１秒間隔で測定した。前述した図８、図９にて説明した手順を実施して、温度の経時変化曲線上における勾配の絶対値が負の最大勾配の１／１０を示す時刻を求め、当該時刻から表１１記載の時間経過後に蒸散工程を終了した。【０１３２】
【表１１】
2008029734.tif 000015
【０１３３】
蒸散工程終了後の反応容器に、ＴＡＴＭのアセトニトリル溶液（濃度：２０ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬを添加し、反応溶液を調製した。その後、反応容器を密閉し、エアヒーターを用いて加熱して標識反応を行い、容器を開放してヘリウムガスを導入しながら（流量５０ｍＬ／ｍｉｎ）、さらに加熱して溶媒を蒸散させた。この際の条件は定法（Radioisotopes,50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従った。【０１３４】
定法（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,  (2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従って酸加水分解を行い、さらに、得られた溶液につき定法（Radioisotopes,  50,  (2001),  p.205-227、Radioisotopes,  50,(2001),  p.228-256、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従ってカラム精製を行って、18Ｆ−ＦＤＧ溶液を得た。得られた18Ｆ−ＦＤＧ溶液につきＣＲＣ−１５Ｒ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定し（得られた放射能量をＢとする）、下記式（３）に従って収率を求めた。
【数３】
2008029734.tif 000016
【０１３５】
結果を、表１２に示す。表１２に示すように、実施例２１〜２３における何れの条件によっても、７５％以上の収率で18Ｆ−ＦＤＧを得ることができていた。この結果より、本発明に係る方法により、高収率で18Ｆ−ＦＤＧを製造し得ることが示された。【０１３６】
【表１２】
2008029734.tif 000017
【０１３７】
（実施例２４〜３３）測定ポイントと特定時間点との関係
容量５ｍＬのバイアル中で、水０．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム溶液０．３ｍＬ、クリプトフィックス２２２（製品名、メルク社製）２０ｍｇをアセトニトリル１．５ｍＬに溶解した液を混合した。このバイアルに栓をした上で、排出管（ＰＥＥＫ製、内径０．７５ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を接続した。上記排出管上において、上記バイアルとの接続部分から表１３記載の距離離れた位置に温度計（センサー：Ｋ型）及び温度記録装置を取り付けた。【０１３８】
【表１３】
2008029734.tif 000018
【０１３９】
エアヒーターを用いて上記バイアルを１１０℃に加熱し、上記温度計を用いて上記排出管上の温度の経時変化を１秒間隔で測定した。前述した図５〜図７にて説明した手順にて温度の経時変化曲線上における負の最大勾配を示す時刻を求めた。【０１４０】
結果を、表１４に示す。この表に示す通り、負の最大勾配を示す時刻は、測定ポイントによらずにほぼ一定であった。この結果により、特定時間点を負の最大勾配を示す時刻とした場合、５〜５００ｍｍの範囲内では、測定ポイントによる特定時間点の差はなく、何れの測定ポイントを用いてもよいことが示された。【０１４１】
【表１４】
2008029734.tif 000019
【０１４２】
以上に現時点で考えられる本発明の好適な実施の形態を説明したが、本実施の形態に対して多様な変形が可能なことが理解され、そして、本発明の真実の精神と範囲内にあるそのようなすべての変形を添付の請求の範囲が含むことが意図されている。
【産業上の利用可能性】
【０１４３】
本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法、合成装置およびプログラムは、放射性医薬品の製造装置、製造方法等として有用である。【０１４４】
なお、本明細書で参照した文献の内容は、引用することにより本明細書に組み込まれているものとする。
【図１】
2008029734.tif 000020
【図２】
2008029734.tif 000021
【図３】
2008029734.tif 000022
【図４】
2008029734.tif 000023
【図５】
2008029734.tif 000024
【図６】
2008029734.tif 000025
【図７】
2008029734.tif 000026
【図８】
2008029734.tif 000027
【図９】
2008029734.tif 000028
【図１０】
2008029734.tif 000029
【図１１】
2008029734.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月16日(2009.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度における温度変化のトレンドに基づいて前記反応溶液中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるような蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に前記蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定する、請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に前記蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に前記蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項５】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、予め決定された蒸散終了時刻に前記蒸散を終了するものであり、
前記蒸散終了時刻は、蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度における温度変化のトレンドに基づいて前記反応溶液中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるように決定されたものである、
放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項６】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して、該混合物中の水分を蒸散させるステップと、
前記混合物と標識前駆体化合物である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノースとを含む反応溶液を調製するステップと、
前記反応溶液に対して反応条件を与えることにより、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシグルコースを得るステップと、
を備え、
前記水分を蒸散させるステップは、
前記反応容器に接続された蒸散した水を前記反応容器から排出するための部品の温度を測定し、測定された温度における温度変化のトレンドに基づいて前記反応溶液中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるような蒸散の終了時刻を決定するステップを有し、前記終了時刻に蒸散を終了する、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項７】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度における温度変化のトレンドに基づいて前記混合物中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるような蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項８】
前記蒸散の終了時刻を決定するステップでは、前記排出管の外壁の温度を測定する請求項７に記載の混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項９】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１０】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１１】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
予め決定した蒸散終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備え、
前記蒸散終了時刻は、
蒸散した水を前記反応容器から排出するための排出管の温度を測定し、測定された温度における温度変化のトレンドに基づいて前記混合物中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるように決定されたものである、
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１２】
［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物を反応容器内で加熱して該混合物中の水分の蒸散を開始するステップと、
前記反応容器に接続された蒸散した水を前記反応容器から排出するための部品の温度を測定し、測定された温度における温度変化のトレンドに基づいて前記混合物中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるような蒸散の終了時刻を決定するステップと、
前記終了時刻に前記水分の蒸散を終了するステップと、
を備える［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンと水とを含有する混合物中の水分含量の調整方法。
【請求項１３】
放射性フッ素標識化合物を合成するために必要な試薬を入れる試薬容器と、
前記試薬を用いて放射性フッ素標識化合物を合成する反応容器と、
前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、
蒸散された水を前記反応容器から排出するための排出管と、
前記排出管の温度を計測する温度計と、
前記反応容器にて合成された放射性フッ素標識化合物を回収する回収容器と、
前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部と、
を備える放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項１４】
前記温度計は、前記排出管の外壁の温度を計測する請求項１３に記載の放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項１５】
前記温度計が、前記排出管上の、前記排出管と前記反応容器との接続部分から３０ｃｍ以内の位置に取り付けられている請求項１３に記載の放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項１６】
前記制御部は、前記温度計で測定された温度変化のトレンドに基づいて、前記混合物中の水分含量が所定の範囲の値となるように、前記加熱装置を制御する請求項１５に記載の放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項１７】
前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御する、18Ｆ−ＦＤＧを合成するための請求項１５に記載の放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項１８】
前記制御部が、前記温度計で測定した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、負の勾配が最大となる点に基づいて、蒸散を終了する終了時刻を決定し、前記終了時刻に蒸散を終了するように前記加熱装置を制御する、18Ｆ−ＦＤＧを合成するための請求項１５に記載の放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項１９】
放射性フッ素標識化合物を合成するために必要な試薬を入れる試薬容器と、
前記試薬を用いて放射性フッ素標識化合物を合成する反応容器と、
前記反応容器に収容された混合物中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、
前記反応容器に接続された蒸散した水を前記反応容器から排出するための部品の温度を計測する温度計と、
前記反応容器にて合成された放射性フッ素標識化合物を回収する回収容器と、
前記温度計で測定された温度に基づいて前記加熱装置を制御する制御部と、
を備える放射性フッ素標識化合物の合成装置。
【請求項２０】
放射性フッ素標識化合物を合成するために必要な試薬を入れる試薬容器と、前記試薬を用いて放射性フッ素標識化合物を合成する反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器内から蒸散される水を排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計と、前記反応容器にて合成された放射性フッ素標識化合物を回収する回収容器とを備える放射性フッ素標識化合物の合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記排出管の温度の情報を取得するステップと、
前記温度における温度変化のトレンドに基づいて前記溶液中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるような蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
【請求項２１】
放射性フッ素標識化合物を合成するために必要な試薬を入れる試薬容器と、前記試薬を用いて放射性フッ素標識化合物を合成する反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器内から蒸散される水を排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計と、前記反応容器にて合成された放射性フッ素標識化合物を回収する回収容器とを備える放射性フッ素標識化合物の合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記排出管の温度の情報を取得するステップと、
取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化した後、再び上昇に変化する変化点に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
【請求項２２】
放射性フッ素標識化合物を合成するために必要な試薬を入れる試薬容器と、前記試薬を用いて放射性フッ素標識化合物を合成する反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器内から蒸散される水を排出するための排出管と、前記排出管の温度を計測する温度計と、前記反応容器にて合成された放射性フッ素標識化合物を回収する回収容器とを備える放射性フッ素標識化合物の合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記排出管の温度の情報を取得するステップと、
取得した温度の変化のトレンドが上昇から下降に変化してから再び上昇に変化するまでの間で、温度変化の負の勾配が最大となる点に基づいて蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
【請求項２３】
放射性フッ素標識化合物を合成するために必要な試薬を入れる試薬容器と、前記試薬を用いて放射性フッ素標識化合物を合成する反応容器と、前記反応容器に収容された溶液中の水分を蒸散させるために前記反応容器を加熱する加熱装置と、前記反応容器に接続された蒸散した水を前記反応容器から排出するための部品の温度を計測する温度計と、前記反応容器にて合成された放射性フッ素標識化合物を回収する回収容器とを備える放射性フッ素標識化合物の合成装置によって、［18Ｆ］フッ化物イオンと相間移動触媒とカリウムイオンとを含有する溶液中の水分を蒸散させるためのプログラムであって、
前記合成装置に、
前記加熱装置によって前記反応容器を加熱して蒸散を開始するステップと、
前記温度計から前記部品の温度の情報を取得するステップと、
前記温度における温度変化のトレンドに基づいて前記溶液中の水分含量が５００〜１００００（ｐｐｍ）となるような蒸散の終了時刻を求めるステップと、
前記終了時刻に蒸散を終了するステップと、
を実行させるプログラム。
【国際調査報告】
2008029734.tif 000031
2008029734.tif 000032
2008029734.tif 000033
2008029734.tif 000034
2008029734.tif 000035
2008029734.tif 000036