(57)【要約】  経口投与用の新たな投与形態を提供する。  少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、(2)賦形成分の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、(3)空隙率が20％以上であり、且つ(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)賦形成分の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、
製剤。
【請求項２】
高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
賦形成分が水に難溶な粉体である、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
水に難溶な粉体である賦形成分が、セルロース系高分子、でんぷん、合成系高分子、及び活性炭からなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
セルロース系高分子が、結晶セルロースである、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
食用油脂を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
糖及び／又は糖アルコールを含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
薬効成分を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)ポリスチレンスルホン酸塩の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、
製剤。
【請求項１２】
高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
ポリスチレンスルホン酸塩が、ポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
食用油脂を含有する、請求項１１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
糖及び／又は糖アルコールを含有する、請求項１１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
薬効成分を含む、請求項１１〜１７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
ポリスチレンスルホン酸塩が薬効成分でもある、請求項１８記載の製剤。
【請求項２０】
少なくともカルボキシメチルセルロースナトリウムと、ポリスチレンスルホン酸カルシウムと、糖及び／又は糖アルコールと、食用油脂とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)カルボキシメチルセルロースナトリウムの含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)ポリスチレンスルホン酸カルシウムの含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、
製剤。
【請求項２１】
糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)賦形成分の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下であって、
更に該製剤を水分に含浸させた場合、15分以内に吸水が完了し形崩れしない含水組成物となる、製剤。
【請求項２３】
高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、請求項２２記載の製剤。
【請求項２４】
カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、請求項２３記載の製剤。
【請求項２５】
賦形成分が水に難溶な粉体である、請求項２２〜２４のいずれかに記載の製剤。
【請求項２６】
水に難溶な粉体である賦形成分が、セルロース系高分子、でんぷん、合成系高分子、及び活性炭からなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項２５記載の製剤。
【請求項２７】
セルロース系高分子が、結晶セルロースである、請求項２６記載の製剤。
【請求項２８】
食用油脂を含有する、請求項２２〜２７のいずれかに記載の製剤。
【請求項２９】
糖及び／又は糖アルコールを含有する、請求項２２〜２８のいずれかに記載の製剤。
【請求項３０】
糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項２９記載の製剤。
【請求項３１】
薬効成分を含む、請求項２２〜３０のいずれかに記載の製剤。
【請求項３２】
少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)ポリスチレンスルホン酸塩の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下であって、
更に該製剤を水分に含浸させた場合、15分以内に吸水が完了し形崩れしない含水組成物となる、製剤。
【請求項３３】
高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、請求項３２記載の製剤。
【請求項３４】
カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、請求項３３記載の製剤。
【請求項３５】
ポリスチレンスルホン酸塩が、ポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムである、請求項３２〜３４のいずれかに記載の製剤。
【請求項３６】
食用油脂を含有する、請求項３２〜３５のいずれかに記載の製剤。
【請求項３７】
糖及び／又は糖アルコールを含有する、請求項３２〜３６のいずれかに記載の製剤。
【請求項３８】
糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項３７記載の製剤。
【請求項３９】
薬効成分を含む、請求項３２〜３８のいずれかに記載の製剤。
【請求項４０】
ポリスチレンスルホン酸塩が薬効成分でもある、請求項３９記載の製剤。
【請求項４１】
高分子増粘剤と賦形成分との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項４２】
常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
高分子増粘剤とポリスチレンスルホン酸塩との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、請求項１１〜１９のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項４４】
常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
高分子増粘剤と賦形成分との含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、請求項２２〜３１のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項４６】
常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
高分子増粘剤とポリスチレンスルホン酸塩との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、請求項３２〜４０のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項４８】
常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
高分子増粘剤と賦形成分との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供して多孔性乾燥マトリックス組成物とすること、並びに
該乾燥マトリックス組成物に、薬効成分の溶解液を含浸させて、必要に応じて該溶解液の溶媒を蒸散させることを含む、請求項１０記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項５０】
常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
高分子増粘剤と賦形成分との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供して多孔性乾燥マトリックス組成物とすること、並びに
該乾燥マトリックス組成物に、薬効成分の溶解液を含浸させて、必要に応じて該溶解液の溶媒を蒸散させることを含む、請求項３１記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項５２】
常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、請求項５１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも高分子増粘剤（カルボキシメチルセルロース塩等）と賦形剤とからなる多孔性乾燥マトリックス中に薬剤を含有する、経口用医薬組成物に関するものである。更には、この経口用医薬組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品を経口で服用する場合、一般的には錠剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤が使用されている。最近では、新しいドラッグ・デリバリー・システム（DDS）の開発が進んでおり、中でもゼリー製剤に関する検討が進められている。即ち、ゼリー製剤は水分含量が高く服用感も優れていること、また老齢患者においても、誤飲の危険性を回避しやすい等のことから、新たな剤形展開の方法の一つとして幅広く検討されるようになってきている。
ゼリー製剤の特徴は、ゲルのマトリックスの中に水と共に薬効成分を溶解又は分散させることにより、薬剤の徐放化や服用感の向上を図れることである。例えば、特許文献１には、カラギーナンを主体とする医薬用ゼリー組成物が開示されており、通常、経口服用されている錠剤や散剤などと同等、もしくはそれ以上の溶出性を示し、保存安定性に優れた医薬用ゼリー組成物が開示されている。【０００３】
しかし、ゼリー製剤のように水分含量が高いことは、薬効成分の安定性に大きな影響を与えることが多い。即ち、加水分解をしやすい薬効成分であれば、ゼリー製剤化は困難であり、それ故に、薬剤の適用範囲も限定されてくることになる。また、一般的な錠剤と比較してゼリー製剤は包装サイズが大きく、製剤自体の重量も重くなるため、必要日数のゼリー製剤をまとめて薬局で受領する場合や日常生活で持ち運ぶ場合には、錠剤と比較し患者に対する利便性にかけるという問題があった。【０００４】
そこで、更に患者に対する利便性を改善するため、例えば、特許文献２には、キサンタンガムを用いたゼリー製剤を凍結乾燥し、水戻りのよいゼリー乾燥物を作製したことが開示されている。また、このゼリー乾燥物では、長期保存安定性が向上し、更には分割服用が容易であって患者に対する利便性が向上したとされている。【０００５】
しかし、ゼリー製剤を凍結乾燥させてゼリー乾燥物を大量に製造するには、装置、コストの点で問題があり、更なる工夫が必要と考えられた。
なお、特許文献２には、ゼリー乾燥物を復水してゼリー化し、それを摂食することが開示されているが、ここに開示された復水ゼリー剤は、クラッシュ・ゼリーであり、成形された一塊のゼリーではなく、服用する時のハンドリングの点では液剤とあまり変わらない。従って、特許文献２の復水後のゼリー剤は、通常のゼリー剤の利点を活用できるものではなかった。【０００６】
一方、特許文献３には、口腔内速崩壊性のウェハ状投与形態の開示があり、製造例にはポリビニルアルコールを用いたポリマー・マトリックスが記載されている。
しかしながら、このウェハ状のものは、水で崩壊しやすいことに特徴があり、復水することができないものである。そして、製剤の素材としては、ポリビニルアルコールが開示されているのみで、カルボキシメチルセルロース塩に関しては全く言及されていない。【０００７】
本発明で製剤基材として使用されるカルボキシメチルセルロース塩については、医薬品の分野では、経口用の固形製剤（錠剤等）において崩壊剤としてよく使用されている。しかし、この場合のカルボキシメチルセルロース塩の働きは、水中または胃液中で錠剤に崩壊性を与えるものである。従って、これまで、カルボキシメチルセルロース塩を骨格基材として多孔性乾燥マトリックスを構築し、しかも、このマトリックスを水に含浸させても安定である含水マトリックスが作製できることについては、全く知られていなかった。更にこの多孔性乾燥マトリックスとその製剤が、経口製剤として利用可能である旨のことについても、これまで全く見出されていなかった。【０００８】
また、本発明の目的の一つであるポリスチレンスルホン酸塩の製剤は、従来から腎不全患者の高カリウム血症の治療剤として使用されており、通常成人1日当たり、15−30gのポリスチレンスルホン酸塩を服用することがなされている。しかし、ポリスチレンスルホン酸塩は水に懸濁させてもコップの底に沈降し易いため、全量を１回で服用することが困難であり、また、服用量も多く口腔内での不快感も強いことから、患者にとって服用が困難な薬剤であった。これを改善するため、ゲル状製剤（ゼリー製剤）を作製して、服用感と喫水量の改善を試みているが、服用時のゲルの壊れ具合により、薬効に違いがある旨のことが明らかにされており、まだまだ改善すべき課題が残っていた（薬剤学，60(4)，261-270(2000)）。
【特許文献１】特開２００４−９９５５９
【特許文献２】特開２００４−９７１１４
【特許文献３】特表２００４−５０１９５８
【非特許文献１】薬理と治療，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６．  ３７９  （１９９３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新たな多孔性乾燥マトリックスと、そこに各種の薬剤、試剤を包含、含浸させた新たな多孔性乾燥マトリックス製剤を提供することにある。更には、凍結乾燥ではなく、加熱処理のみによって多孔性乾燥マトリックスを作製するという、新たな多孔性乾燥マトリックスの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは新たな製剤システムを構築するため、多孔性乾燥マトリックス（キセロゲル）の作製とその応用を検討した。従来、経口で服用可能な多孔性乾燥マトリックスを作製するためには、一般的には特許文献2に開示されるように、まず、ゼリー剤を作成して凍結乾燥し、多孔性乾燥マトリックスを得ると言う方法であった。しかし、製品として大量に製造するには、多くの問題があるため、本発明者らは凍結乾燥以外の方法、即ち常圧での加熱乾燥処理による多孔性乾燥マトリックスの製造を鋭意検討した。【００１１】
その結果、得られた新しい多孔性乾燥マトリックスは、乾燥状態で服用する場合にはクッキー様の服用感が得られ、更には、例えば歯の弱い高齢者で乾燥状態での服用が困難な場合には、水に含浸させると素早く水を吸水して、型崩れのしにくい服用感のよいゼリー様組成物になるものであることを本発明者らは見出すことができた。
更に、その検討の中で本発明の多孔性乾燥マトリックスとそれを用いた多孔性乾燥マトリックス製剤（以下、両者を特に区別する場合を除き、薬効成分の有無に関わらず、共に多孔性乾燥マトリックス製剤と呼ぶ）を作製するためには、以下の２つの要素が重要であることを明らかに出来た。
(1)多孔性乾燥マトリックス製剤の構造要素：
経口服用可能で更に食感のよい多孔性乾燥マトリックス製剤を作成するためには、以下の骨材成分と賦形成分の含量が、乾燥前の状態で約15％〜60％の範囲に存在し、骨材成分と賦形成分の量比が約３〜100（骨材成分を１として）の範囲にあることが好適である。
１．骨材成分：高分子増粘剤が使用可能である。
例えば、カルボキシメチルセルロース塩等のセルロース誘導体、グアー
ガム、カラギーナン等の多糖類増粘剤を使用することができる。
２．賦形成分：水に難溶性の粉体が使用可能である。
(2)多孔性乾燥マトリックス製剤の服用感改善要素：
主に賦形成分の食感が良くない場合、服用感の改善のために以下の対応で対処可能である。
１．歯ざわりの改善：
約20％以上の空隙率を確保すると共に、糖及び／又は糖アルコール
を用いて、歯ざわり感を向上させることが出来る。
なお、約20％の空隙率を確保するために、乾燥前の混合組成
物の水分含量は約25％以上であることが好適である。
２．舌触り（粉っぽさ）の改善：
マスク効果を得るために食用油脂が使用可能である。
３．風味の改善：
服用を助けるために、多孔性乾燥マトリックス製剤そのものに風味
を付けたり、含有される薬物の苦味等をマスクするために、例えば、
甘味料やｐＨ調節剤、香味料等が、目的に応じて選択できる。【００１２】
多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法としては、上記の２つの要素を考慮して所要の骨材成分（即ち高分子増粘剤）、賦形成分を水に混合し、練合わせて粘土状にする。これを成型し、加熱乾燥して、水分活性が0.60以下、好ましくは0.55以下、あるいは水分含量が10％以下、好ましくは8％以下となるまで乾燥処理を行う。これにより、図2に示されるような多孔性の乾燥マトリックス製剤が作製できる。
この時、各種の薬剤、試剤が共存すれば、加熱乾燥処理時に形成されるマトリックスの中に取り込まれ、乾燥後に所望の薬効成分を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤になることを見出した。
更には、当初の多孔性乾燥マトリックス中には薬剤を含まないが、乾燥が終了し多孔性乾燥マトリックスが生成した後、水または油に溶解させた薬剤を多孔性乾燥マトリックスに含浸させ乾燥させて新たな所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を作製することができることも見出した。
なお、これら多孔性乾燥マトリックス製剤は、主に薬効成分や賦形成分に由来する不快感が良好にマスクされており、乾燥状態のまま、クッキー様やビスケット様の製剤として良好に服用することができる。【００１３】
本発明者らは更に検討を進め、骨材成分として特に、カルボキシメチルセルロース塩を使用した場合には、本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤を水に含浸させると、短時間で吸水して肌理の細かいスポンジ様のウェット製剤が得られることを見出した。このウェット製剤は、指で掴んで持ち上げることの出来る製剤強度を保持している。このウェット製剤は、ゼリー様の触感を持ち、ゼリー剤を凌駕するような服用感を持っていることがわかった。【００１４】
本件の発明者らは、以上の知見に基づいて、本発明を完成した。【００１５】
即ち本発明は以下を提供する。
［１］少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)賦形成分の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、
製剤。
さらに、当該製剤は(5)高分子増粘剤に対する賦形成分の重量比が、約3〜100であることが好ましい。
［２］高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、上記［１］記載の製剤。
［３］カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、上記［２］記載の製剤。
［４］賦形成分が水に難溶な粉体である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］水に難溶な粉体である賦形成分が、セルロース系高分子、でんぷん、合成系高分子、及び活性炭からなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［４］記載の製剤。
［６］セルロース系高分子が、結晶セルロースである、上記［５］記載の製剤。
［７］食用油脂を含有する、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製剤。
［８］糖及び／又は糖アルコールを含有する、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製剤。
［９］糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［８］記載の製剤。
［１０］薬効成分を含む、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の製剤。【００１６】
［１１］少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)ポリスチレンスルホン酸塩の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、
製剤。
さらに、当該製剤は(5)高分子増粘剤に対する賦形成分の重量比が、約3〜100であることが好ましい。
［１２］高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、上記［１１］記載の製剤。
［１３］カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、上記［１２］記載の製剤。
［１４］ポリスチレンスルホン酸塩が、ポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムである、上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の製剤。
［１５］食用油脂を含有する、上記［１１］〜［１４］のいずれかに記載の製剤。
［１６］糖及び／又は糖アルコールを含有する、上記［１１］〜［１５］のいずれかに記載の製剤。
［１７］糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［１６］記載の製剤。
［１８］薬効成分を含む、上記［１１］〜［１７］のいずれかに記載の製剤。
［１９］ポリスチレンスルホン酸塩が薬効成分でもある、上記［１８］記載の製剤。【００１７】
本発明はまた、以下を提供する。
［２０］少なくともカルボキシメチルセルロースナトリウムと、ポリスチレンスルホン酸カルシウムと、糖及び／又は糖アルコールと、食用油脂とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)カルボキシメチルセルロースナトリウムの含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)ポリスチレンスルホン酸カルシウムの含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下である、
製剤。
さらに、当該製剤は(5)高分子増粘剤に対する賦形成分の重量比が、約3〜100であることが好ましい。
［２１］糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［２０］記載の製剤。【００１８】
本発明は更に、以下を提供する。
［２２］少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)賦形成分の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下であって、
更に該製剤を水分に含浸させた場合、15分以内に吸水が完了し形崩れしない含水組成物となる、製剤。
さらに、当該製剤は(5)高分子増粘剤に対する賦形成分の重量比が、約5〜100であることが好ましい。
［２３］高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、上記［２２］記載の製剤。
［２４］カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、上記［２３］記載の製剤。
［２５］賦形成分が水に難溶な粉体である、上記［２２］〜［２４］のいずれかに記載の製剤。
［２６］水に難溶な粉体である賦形成分が、セルロース系高分子、でんぷん、合成系高分子、及び活性炭からなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［２５］記載の製剤。
［２７］セルロース系高分子が、結晶セルロースである、上記［２６］記載の製剤。
［２８］食用油脂を含有する、上記［２２］〜［２７］のいずれかに記載の製剤。
［２９］糖及び／又は糖アルコールを含有する、上記［２２］〜［２８］のいずれかに記載の製剤。
［３０］糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［２９］記載の製剤。
［３１］薬効成分を含む、上記［２２］〜［３０］のいずれかに記載の製剤。【００１９】
［３２］少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
(1)高分子増粘剤の含量が、下限0.5w/w％、上限14w/w％であり、
(2)ポリスチレンスルホン酸塩の含量が、下限30w/w％、上限80w/w％であり、
(3)空隙率が20％以上であり、且つ
(4)水分活性が0.55以下であるか、あるいは水分含量が10 w/w％以下であって、
更に該製剤を水分に含浸させた場合、15分以内に吸水が完了し形崩れしない含水組成物となる、製剤。
さらに、当該製剤は(5)高分子増粘剤に対する賦形成分の重量比が、約5〜100であることが好ましい。
［３３］高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、上記［３２］記載の製剤。
［３４］カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、上記［３３］記載の製剤。
［３５］ポリスチレンスルホン酸塩が、ポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムである、上記［３２］〜［３４］のいずれかに記載の製剤。
［３６］食用油脂を含有する、上記［３２］〜［３５］のいずれかに記載の製剤。
［３７］糖及び／又は糖アルコールを含有する、上記［３２］〜［３６］のいずれかに記載の製剤。
［３８］糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、上記［３７］記載の製剤。
［３９］薬効成分を含む、上記［３２］〜［３８］のいずれかに記載の製剤。
［４０］ポリスチレンスルホン酸塩が薬効成分でもある、上記［３９］記載の製剤。【００２０】
本発明は更に、以下の製造方法を提供する。
［４１］高分子増粘剤と賦形成分との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
［４２］常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、上記［４１］記載の方法。
［４３］常圧での加熱乾燥が、60℃〜130℃の温度で加熱乾燥を行った後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うものである、上記［４１］記載の方法。
［４４］高分子増粘剤とポリスチレンスルホン酸塩との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、上記［１１］〜［１９］のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
［４５］常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、上記［４４］記載の方法。
［４６］常圧での加熱乾燥が、60℃〜130℃の温度で加熱乾燥を行った後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うものである、上記［４４］記載の方法。
［４７］高分子増粘剤と賦形成分との含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、上記［２２］〜［３１］のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
［４８］常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、上記［４７］記載の方法。
［４９］常圧での加熱乾燥が、60℃〜130℃の温度で加熱乾燥を行った後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うものである、上記［４７］記載の方法。
［５０］高分子増粘剤とポリスチレンスルホン酸塩との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、上記［３２］〜［４０］のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
［５１］常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、上記［５０］記載の方法。
［５２］常圧での加熱乾燥が、60℃〜130℃の温度で加熱乾燥を行った後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うものである、上記［５０］記載の方法。
［５３］高分子増粘剤と賦形成分との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供して多孔性乾燥マトリックス組成物とすること、並びに
該乾燥マトリックス組成物に、薬効成分の溶解液を含浸させて、必要に応じて該溶解液の溶媒を蒸散させることを含む、上記［１０］記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
［５４］常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、上記［５３］記載の方法。
［５５］常圧での加熱乾燥が、60℃〜130℃の温度で加熱乾燥を行った後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うものである、上記［５３］記載の方法。
［５６］高分子増粘剤と賦形成分との合計の含量が15w/w％〜60w/w％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が25w/w％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供して多孔性乾燥マトリックス組成物とすること、並びに
該乾燥マトリックス組成物に、薬効成分の溶解液を含浸させて、必要に応じて該溶解液の溶媒を蒸散させることを含む、上記［３１］記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
［５７］常圧での加熱乾燥が、100℃〜200℃の温度で行われる、上記［５６］記載の方法。
［５８］常圧での加熱乾燥が、60℃〜130℃の温度で加熱乾燥を行った後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うものである、上記［５６］記載の方法。
【発明の効果】
【００２１】
本発明では、新たな多孔性乾燥マトリックス組成物を見出したことにより、そのマトリックスの空間に各種の薬剤、試剤を包含、含浸させた新たな所望の多孔性乾燥マトリックス製剤の作製が可能となった。その結果、服用感の優れない薬剤や試剤であっても、多孔性乾燥マトリックスの中に取り込むことができるため、薬剤を包含した多孔性乾燥マトリックス製剤をそのまま摂取しても良好な服用感が得られる。このように本発明では、服用感の改善された多孔性乾燥マトリックス製剤が提供できる。
また、本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤は、乾燥剤形であるため、ゼリー剤と比較しても、薬剤の保存安定性に優れ、重量も軽減されて携帯が容易となっている。更に、甘味料等の添加剤を加えることで、より服用感が改善され摂食がしやすい乾燥製剤を提供できる。【００２２】
特に、本発明のポリスチレンスルホン酸塩を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤は、水の摂取が制限されている腎不全患者に対して、服用のしやすい、より有効な新剤形である。また、本製剤は、製剤の形状・サイズ等によってカリウム交換率（容量）にも影響を与えず、ゲル状製剤と比較して重量も大きく軽減されているため携帯が容易となるなど、患者に対する利便性は大きく改善されている。
更には、本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤は、水に含浸させると短時間で吸水してウェットな製剤となる。このウェットな製剤は、ゼリー剤を上回る服用感を有し、新たな製剤手段として多くの医薬品に適用することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ポリスチレンスルホン酸カルシウムの多孔性乾燥マトリックス製剤と市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩ゼリー剤（アーガメイトゼリー）とのカリウム交換容量比較試験の結果を示した図である。
【図２】図２は、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを含む本発明の製剤の外形写真である。
【図３】図３は、ポリスチレンスルホン酸カルシウムを含む本発明の製剤の断面写真（細かな空孔が出来ている様子を示す写真）である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
−本発明の第一の態様−
本発明の第一の態様は、多孔性乾燥マトリックス製剤に関するものである。
本明細書において、「多孔性乾燥マトリックス製剤」とは、少なくとも、骨材成分である所の高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される、多孔性の乾燥ゲル（キセロゲル）組成物を意味する。当業者にとって自明なように、乾燥ゲルは通常、その構造中に多数の孔を有するが、本明細書において「多孔性」という場合、後述する「空隙率」が通常２０％以上、好ましくは２５％以上、さらに好ましくは３０％以上であり、７０％以下であることをいう。従って、本明細書において、「多孔性乾燥マトリックス製剤」としては、通常、空隙率が２０％以上であり、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分とから構成される乾燥ゲル組成物を意味する。また、乾燥とは、例えば、水分含量が１０％以下であることをいう。
本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤の一例を図２に示した。また、当該多孔性乾燥マトリックス製剤の断面の一例を図３に示した。図３の例では、製剤断面中に細かな空孔が多数分散しているのが認められる。
本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤の形状は、適宜、目的に応じて、直方体、円盤状、ドーナツ状、粒状など、任意の形状のものとすることができる。【００２５】
本明細書において「高分子増粘剤」とは、水に溶解又は分散して粘稠性を生じる高分子物質のことであり、更に薬学的に経口可能な物質のことを表す。高分子増粘剤としては、例えば、Ｂ型粘度計による測定で、２％水溶液で５０ｍＰａ・ｓの粘度〜０．１％水溶液で１００００ｍＰａ・ｓの粘度を与える、上記性質を有する物質を挙げることができる。また、高分子増粘剤は、更に天然高分子増粘剤、半合成高分子増粘剤、合成高分子増粘剤に分類することができる。
本発明で使用可能な半合成高分子増粘剤とは、例えばカルボキシメチルセルロース（以下、ＣＭＣともいう）、ＣＭＣナトリウム塩、ＣＭＣカリウム塩、ＣＭＣカルシウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース水溶性誘導体、例えばカルボキシメチルスターチ、でんぷん燐酸エステルナトリウム、アクリル酸でんぷん等のでんぷん誘導体、例えばアルギン酸ポリプロピレングリコールエステル等のアルギン酸誘導体、コハク化ゼラチン等を挙げることができる。
本発明で使用可能な天然高分子増粘剤としては、例えばグアーガム、カロブビーンガム、タマリンドシードガム等の豆類由来の高分子多糖類、例えばカラギーナン、アルギン酸Na等の海藻由来の高分子多糖類、例えばキサンタンガム、ジェランガム等の微生物由来の高分子多糖類、例えばペクチン等の果実由来の高分子多糖類等を挙げることができる。
本発明で使用可能な合成高分子増粘剤としては、例えばポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム等のビニル系化合物等を挙げることができる。
なお、本発明では、単一の高分子増粘剤を使用することもできるが、上記のいくつかの増粘剤を組み合わせて使用することもできる。
本発明のより好ましい高分子増粘剤としては、半合成高分子増粘剤として、セルロース水溶性誘導体を挙げることができる。もっとも好ましいものとしては、カルボキシメチルセルロースあるいはその塩を挙げることができる。
本明細書において「カルボキシメチルセルロース塩」の塩とは、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩を言う。好ましいものとして、ナトリウム塩を挙げることができる。
本発明の多孔性乾燥マトリックスを構築するに際して、カルボキシメチルセルロース塩などの高分子増粘剤は、賦形成分と共にマトリックス構造の構築に大きく寄与している。その役割は、賦形成分と共にマトリックスの空隙を支える壁の役割である。更に詳しく言えば、カルボキシメチルセルロース塩などの高分子増粘剤は骨材成分として、壁に強度と保形性を与えていると考えられる。
多孔性乾燥マトリックス製剤中のカルボキシメチルセルロース塩などの高分子増粘剤の含量（水を除いた組成物中の含量として計算する）としては、表１９より、約0.5％〜約14％の範囲のものが好適である。食感を考慮すれば、より好ましくは約0.5％〜約10％の範囲を挙げることができる。更に好ましくは、表２３より約0.5％〜約3.7％の範囲を挙げることができる。【００２６】
本明細書において「賦形成分」とは、水分が蒸散した跡に出来る空孔を支えるような働きをする材質のものであって、更に薬学的に経口可能な物質であれば特に限定されるものではない。好ましいものとしては、水に難溶な粉体を挙げることができる。
本明細書において「水に難溶」とは、一般的に水に難溶であることを言い、例えば溶解度として3w/w％以下（冷水100g中に溶解する溶質の量が3ｇ以下）のものを「水に難溶」であると言う。特に1w/w％以下であることが好ましい。
水に難溶な粉体としては、無機粉体として、例えばカオリン（石膏）、珪藻土、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム等のものを挙げることができ、有機粉体としては、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びセルロース誘導体、例えば小麦でんぷん、小麦麦芽粉、米でんぷん、トウモロコシでんぷん（コーンスターチ等）、馬鈴薯でんぷん、部分α化でんぷん、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等のでんぷん及びでんぷん誘導体、例えばポリスチレンスルホン酸塩、メタアクリル酸コポリマー、エチレン酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン等の合成高分子、更には活性炭、ステアリン酸マグネシウム、カゼイン等を挙げることができる。これらの賦形成分は適宜必要に応じて混合して使用することもできる。
ここでポリスチレンスルホン酸塩とは、薬理学的に許容されるポリスチレンスルホン酸塩を表し、例えばカルシウム塩、ナトリウム塩を挙げることができる。好ましい塩としては、カルシウム塩を挙げることができる。上記ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径の変動にかかわらず、本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤では、同一の組成で安定した服用感が得られ、しかも、ポリスチレンスルホン酸塩に特有のザラツキ感は、食用油脂で良好にマスクされて、優れた服用感を示している。従って、本件発明では、好ましくは粒子径は小さい方が製剤化上も好適である。より好ましいものとしては、粒子径が５〜１３０μｍのものが挙げられる。当該粒子径は、レーザー回折式粒度分布計によって一義的に測定することができる。【００２７】
また、上記の「賦形成分」は、高分子増粘剤（カルボキシメチルセルロース塩等）と共に用いられて、多孔性乾燥マトリックスの構造を形成するものである。即ち、賦形成分等を含む混合組成物中の水分が加熱乾燥時に蒸散することにより、水分の跡に空孔が生じることになる。この空孔は壁を形成する賦形成分や骨材成分の高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）の含量が充分であれば、あまりその容積が収縮することなく乾燥できることになる。しかし、賦形成分や骨材成分である高分子増粘剤の含量が充分でない場合には、空孔を支えることが出来ず、空孔の容積は収縮することになる。例えば、紙粘土のように、乾燥するとそのサイズが収縮する現象と、概略同じであると考えられる。従って、水分の蒸散した跡の空孔の形状を維持するためには、水分に対して、賦形成分と高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）との充分な量が必要である。更には、マトリックス構造の強度の点で賦形成分と高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）との量比も重要である。
まず、多孔性乾燥マトリックス製剤中の賦形成分の含量（水を除いた組成物中の含量として計算する）は、保形性を考慮すれば表２３より約30％〜約80％の範囲にあることが好適である。より好ましくは約31％〜約69％の範囲が好適である。また、賦形成分とカルボキシメチルセルロース塩の両者を合計した含量においても、同様に約30％〜約80％の範囲にあることが好適であり、より好ましくは約34％〜約71％の範囲が好適である。
上記の「賦形成分」と高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）との添加量比に関して多孔性乾燥マトリックスの構築に好適な範囲が存在する。この添加量比（高分子増粘剤を１とする）は、保形性を指標とすれば表１８から約３〜約100の範囲であることが好適である。より好ましくは、表２３より約10〜約100の範囲であることが挙げられる。【００２８】
本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤中の水分含量は、0.1w/w％以上10w/w％以下であることが好ましい。より好ましい水分含量としては、0.1w/w％以上8w/w％以下である。ここで、多孔性乾燥マトリックス製剤中の水分含量の測定は、例えば、カールフィッシャー法、又は日本薬局方による乾燥減量法によって行えば良い。
本明細書において「水分活性」(Water Activity)とは、微生物の生育や酵素活性に必要な水分を表し、食品を入れた密閉容器内の水蒸気圧(Ｐ)とその温度における純水の蒸気圧(P0)の比で定義される。即ち、試料を入れた密閉容器内が平衡状態に達した時の湿度(平衡相対湿度、E.R.H)を測定することにより水分活性(ａｗ)が求められる。
水分活性が0.60aw以下になればすべての微生物の増殖ができなくなる。従って、本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤の好ましい水分活性として、例えば、0.001以上0.60以下の水分活性が挙げられる。【００２９】
本明細書において「空隙率」とは、多孔性乾燥マトリックス製剤中に含まれる空孔の容積率のことを言う。一般に「空隙率」とは、「見かけ気孔率」とも言い、素材と細孔または空隙からなる多孔質体において全体積に対する細孔または空隙の体積の割合を表すものであり、以下の式で算出されている（「多孔材料」32頁、近藤連一編、技報堂、1973年刊）。
「空隙率」（気孔率）＝（飽水重量−乾燥重量）÷（飽水重量−水中重量）
×１００％
なお、本明細書において「空隙率」の算出に際しては、本発明製剤を水に含浸させると、一部の製剤においては水を吸収して膨潤したり、あるいは形が崩壊しやすくなって、取り扱いが難しくなることがあるため、水に換えて中鎖脂肪酸トリグリセリド（比重0.943）を使用し、以下の計算式により、見かけの「空隙率」を算出した。
本発明の「空隙率」＝［（「トリグリセリドに減圧下５分間浸漬後の製剤の
重量」−「浸漬前の乾燥製剤の重量」）÷0.943］
÷（「上記浸漬後の製剤の重量」）
×１００％
なお、使用した試料は、試料厚みがほぼ3mmであり、それを約１ｇ程度取り、その試料の空隙率を測定した。
本発明において空隙率は、水分含量と正の相関関係を有する。即ち、本発明の第四の態様において後述する加熱乾燥処理によって混合組成物中の水分が蒸散すると、水分の抜けた跡が幾分か収縮しながら、乾燥マトリックスの空孔（空隙）になる。従って、乾燥前の混合組成物中の水分含量で空隙率の大まかな上限が決まることになる。それ故、水分含量が大きくなれば、空隙率は大きくなる傾向にある。しかし、水分含量が多くなれば粗雑なマトリックスができやすくなり、均一な多孔を持つ乾燥マトリックスは出来にくくなる傾向がある。また、水分含量が大きい場合の乾燥マトリックスにおいては、マトリックスに穴が開いたり、マトリックス表面がはじけたり等のことが起き、外観も悪く、また、マトリックスが崩れやすい等のことが起きて、保形性が良くないことが多い。例えば約70％を超える水分含量の場合、保形性が悪くなっている。一方、水分含量が少ないと、空隙率は更に小さくなり、服用感（歯ざわり）も良くない傾向にあった。
従って、本発明の空隙率は、服用感と正の相関関係を有し、空隙率が約20％以上約70％以下の乾燥マトリックスが良好な服用感を示すことが明らかとなった。より好ましい空隙率としては、約25％以上約70%以下であり、最も好ましい服用感を示す多孔性乾燥マトリックス製剤を得るためには空隙率が約30％以上約70%以下のものが望ましいことが明らかとなった。【００３０】
本明細書において「服用感」とは、歯ざわり、舌触り、風味の３点の総合的な感蝕を表すものである。服用感に影響する主な要因は、賦形成分であるので、賦形成分の食感に依って、適宜、添加するものを選択して服用感の改善を図ることが出来る。例えば舌触り感が不良の賦形成分のためには、これをマスクするために、ある一定量の食用油脂を添加することが出来る。また、歯ざわり感が不良の賦形成分のためには、ある一定の空隙率を用意すると共に、糖及び／又は糖アルコールを添加して、良好な服用感を加速させることが出来る。更に、風味を向上させるために、適宜目的に応じて、甘味料、ｐＨ調節剤、抗酸化剤等を添加することが出来る。
なお、甘味料としては、例えばアスパルテーム、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水あめ、粉末還元麦芽糖水あめ、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、ソーマチン、エリスリトール、ソルビトール、ソルビトール液、マンニトール、ブドウ糖、乳糖、白糖、果糖、ハチミツ、キシリトール、グリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコール、マルチトール、マルチトール液、トレハロース等であり、これらの混合物であってもよい。好ましい甘味料としては、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、サッカリンナトリウムを挙げることができる。
更に、風味を増すための香り付けとして、フレーバー類を添加することもできる。フレーバー類としては、バニラエッセンス、コーヒーフレーバー等の汎用のものを使用できる。【００３１】
ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸等の有機酸とそれらのアルカリ金属塩からなる緩衝剤や例えば、リン酸等の無機酸とそれらのアルカリ金属塩の緩衝剤を挙げることができる。本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤は、本発明の第四の態様で後述するように、通常、少なくとも高分子増粘剤と賦形成分と水とを混合して成型した混合組成物を加熱乾燥することにより製造されるが、当該混合組成物の液性はｐＨが酸性側にあることが望ましい傾向にある。例えば液性が酸性側にある混合組成物から得られた多孔性乾燥マトリックス製剤については、より強度の強い含水物（乾燥マトリックスを水に含浸させて得られる含水マトリックス）が得られる傾向にある。
抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。【００３２】
本明細書において「糖」とは、白糖、乳糖、ブドウ糖、液糖、果糖、ブドウ糖果糖液糖、カラメル、粉末還元麦芽糖水あめ、黒砂糖、単シロップ、粉糖、水あめ、マルトース、粉末飴、蜂蜜、高ブドウ糖水あめ等を言うが、特に限定されるものではない。糖の種類に係わらず使用することができる。
本発明の「糖アルコール」とは、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、グリセリン、エリスリトール、マルチトール等を言うが、特に限定されることはなく、糖アルコールの種類にかかわらず使用することができる。
本発明において糖や糖アルコールは、甘味料として風味改善に用いられるだけでなく、本発明の第四の態様で後述する混合組成物の練合わせの際に混合組成物の伸びを良くする効果も有していると考えられる。従って、賦形成分がばらつきやすい性質を持つものであれば、これらの糖や糖アルコールを添加することによって練り合わせを効果的に行うことが出来る。なお、これらの糖や糖アルコールの添加量は、保形性の点で、多孔性乾燥マトリックス製剤中の含量として約8％〜約42％の広い範囲で添加可能であり（表７による）、しかも空隙率に対する影響は少ないことが分かった。
一方、小麦粉のように、賦形成分の食感が良好であり、まとまりやすい性質のものであれば、試料No.61のように糖や糖アルコールを添加しなくても所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を作製できることが分かった。【００３３】
本明細書において「食用油脂」とは、常温で液体若しくは固体の脂肪酸トリグリセリド系物質又はそれらの混合物を言い、具体的には液体の食用油（脂肪油）又はグリセリンと、常温で固体の脂肪を挙げることができる。本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤が含有し得る食用油脂としては、賦形成分の食感のマスクに使用できるものであれば特に限定されるものではないが、サラダオイル、ゴマ油、綿実油、紅花油、ココナッツオイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ピーナッツ油、アーモンドオイル、コーン油、オリブ油、キャノーラ油、大豆油、なたね油、パーム油、オレイン酸、ひまわり油、小麦麦芽油等の物が挙げられる。本発明の固形脂肪としては、バター、ヘット、ステアリン酸等が挙げられる。本発明の食用油脂としては、食用油が好ましく、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、サラダオイル、ゴマ油、綿実油、紅花油、コーン油、オリブ油、キャノーラ油、大豆油、なたね油、パーム油、ピーナッツ油を挙げることができる。最も好ましいものとしては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、紅花油を挙げることができる。グリセリンとしては、例えばグリセリン溶液や濃グリセリンを挙げることができる。これらは目的に応じて単独でも、または混合しても使用することができる。
また、食用油脂の役割として、賦形成分の食感のマスクだけでなく、加熱乾燥時に混合組成物中に分散されている食用油脂が混合組成物内部への熱伝導を助け、その結果、混合組成物内部の水分の蒸散を加速できることから、均一で空孔の連通したマトリックスを作製できることが分かった。このようにして得られる均一で空孔の連通した多孔性乾燥マトリックス製剤は、復水時の吸水性がよく、吸水後の保形性も優れている傾向にあることが分かった。
なお、食用油脂の添加量は、主に賦形成分の食感の良否によって使用量が変化するが、添加量に応じて空隙率は減少することが分かった。従って、食用油脂の添加量としては、空隙率が約20％以下とならないだけの量を添加することができる。例えば表1１より、服用感の点で多孔性乾燥マトリックス製剤中の含量として約33％を超える範囲で使用可能であることが分かった。
なお、食用油脂の量が増加すれば、多孔性乾燥マトリックス製剤の内部を埋めていく傾向にあるため、空隙率が減少することになる。それ故、空隙率が25％以上、より好ましくは30％以上になるように、食用油脂の添加量を調整することが望ましい。
また、所望の空隙率を達成し、風味を与え、マトリックス構造の表面を被覆して服用感を改善するための食用油脂の添加量としては、賦形成分の量に依存するため、食用油脂／（賦形成分＋CMCNa等）の数値として、約0.5前後あれば充分であることが分かった。空隙率を考慮すれば、上記の添加量比は約0.7以下が望ましいと考えられる。より好ましくは、約0.6以下の添加量を挙げることができる。
更に、賦形成分としてポリスチレンスルホン酸塩を使用する場合、ポリスチレンスルホン酸塩の特有の粉っぽさに関して食用油脂を使用して改善するためには、ポリスチレンスルホン酸塩１重量部に対して、好ましくは少なくとも0.06重量部以上、より好ましくは0.12重量部以上、最も好ましくは0.13重量部以上の食用油脂を含有することが望ましい。
なお、「薬理と治療, Vol.21, No.6. 379 (1993)」では、このポリスチレンスルホン酸塩の服用感の悪さを改善する目的で、各種の食品中に混合し、ポリスチレンスルホン酸塩の不快感をマスクすることを行っている。例えば、マドレーヌ、蒸しパン、揚げボール、及びクッキー等の8種が検討されている。しかし、服用感を改善するためには、ポリスチレンスルホン酸塩の含量が約7〜約9％以下でないと困難であることが示されており、本発明のようにポリスチレンスルホン酸塩の含量が60％を超えるものは想定外のものである。しかも、上記のように0.12重量部以上の少量の食用油脂でポリスチレンスルホン酸塩の不快感がマスクされることは本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤の特徴の一つである。
更に、食用油脂と水等を混和し易くして、より均一に食用油脂を分散させるために、乳化剤（界面活性剤）を加えることができる。これら界面活性剤の添加により、空孔のサイズが小さく、内部まで空孔が連通し易くなる傾向が見られた。そのため、服用感もより向上させることが可能である。
添加する乳化剤の種類としては、薬学的に経口可能なものであれば特に限定されるものではなく、例えば食品用乳化剤、ポリビニールアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベート類等を使用することができる。食品用乳化剤としては、例えば酢酸モノグリセリド、乳酸モノグリセリド、クエン酸モノグリセリド、ジアセチル酒石酸モノグリセリド、コハク酸モノグリセリド等のグリセリン脂肪酸エステル、例えばキラヤ抽出物、ダイズサポニン、チャ種子サポニン等のサポニン、例えば酢酸、イソ酪酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等とショ糖を反応させて得られるショ糖脂肪酸エステル、例えば大豆、アブラナの植物レシチン、卵黄レシチン等のレシチンを挙げることができる。ソルベート類としては、例えばツイーン80、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等を挙げることができる。【００３４】
−本発明の第二の態様−
本発明の第二の態様は、所望の薬効成分を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤に関するものである。即ち、本態様は、上記第一の態様の多孔性乾燥マトリックス製剤が、薬効成分を含む場合に相当する。
本明細書において「薬効成分」とは、経口で投与可能な薬剤を言い、経口可能であれば特に限定されるものではない。以下、用語「薬剤」も「薬効成分」と同義に使用する。
また、140℃以上の加熱乾燥に耐える安定な薬剤であれば、本発明の第四及び第五の態様で後述するように、加熱乾燥前の混合組成物中に同時に練りこむことができ、そのまま加熱乾燥処理を行って、所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を得ることができる。このような薬剤として、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン等のアミノ酸、テオフィリン、サラゾスルファピリジン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェン、塩酸メトホルミン等を挙げることができる。更に、薬剤が賦形成分としても使用される場合もあり、そのような薬剤としては、ポリスチレンスルホン酸カルシウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、活性炭、サラゾスルファピリジン、漢方薬、生薬等を挙げることができる。
一方、加熱等に安定でない薬剤は、本発明の第四及び第五の態様で後述するように、水や油などの溶媒に溶解して多孔性乾燥マトリックス製剤に含浸させ、溶媒を留去する等のことを行って、当該薬効成分を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤を作製することができる。通常の薬剤はあまり熱安定が高くないため、溶媒に溶解して、多孔性乾燥マトリックス製剤に含浸させることが望ましい。この方法に使用される溶媒は、経口で使用可能なものであれば特に限定されるものではないが、例えば精製水、ｐＨが調整された緩衝液等の水溶液、例えばエタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、イソブタノール、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、グリセリン等のアルコール系溶媒、例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド、コーン油等の上記「食用油脂」で挙げた食用油、例えばエチルエーテル、1,2-ジメトキシエチレン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等の酢酸エステル系溶媒などを挙げることができる。
更にまた、薬剤を含浸させた後、服用感改善のために、甘味料等の溶液を多孔性乾燥マトリックス製剤の表面に噴霧する、あるいは、更に含浸させることによって、一層の服用感の向上を図ることができる。上記の方法で使用可能な薬剤は、特に限定されるものではないが、好ましいものとして、小児用に使用されている薬剤を挙げることができる。例えばジルテック、エバステル、ケトチフェン等の抗アレルギー剤、風邪薬や例えばケトプロフェン、イブプロフェン、ロキソニン、アセトアミノフェン等の解熱鎮痛剤、塩酸ロペラミド等の止しゃ薬、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等の気管支拡張薬、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去たん薬、鎮咳薬、駆虫薬等が好適な薬剤としてあげることが出来る。
本件のその他の用語は、既述の態様と同じ内容を表わす。【００３５】
−本発明の第三の態様−
本発明の第三の態様は、上記第一の態様又は第二の態様の多孔性乾燥マトリックス製剤の中で、特に、吸水性がよく、水分を吸って服用感の良い多孔性含水マトリックス（含水組成物）になる乾燥マトリックス製剤に関するものである。
本明細書において「含水組成物」とは、多孔性乾燥マトリックス製剤が水分を吸収することにより、ゼリー様の肌理の細かなスポンジ様のものになったものを言う。
本明細書において「水分」とは、水や各種の飲料を表すものである。目的に応じて適宜使用する飲料を選択することができ、水分を含浸させた多孔性マトリックス製剤は更に風味と服用感の優れたものになる。一般的な飲料としては、コーヒーや紅茶、緑茶、ウーロン茶、ジュース、スポーツドリンク等の一般的な飲料水を幅広く使用することができる。
なお、賦形成分と薬剤が一緒で、ポリスチレンスルホン酸カルシウムの場合には、使用目的であるカリウムとのイオン交換を考慮して、飲料としては、水や、例えば紅茶、緑茶、麦茶、ウーロン茶、低カリウム加工のジュース、炭酸飲料、コーラ等の各種の低カリウム飲料を言う。一般的な飲料水を幅広く使用することができるので、含浸させる飲料水によって、それに基づく特有の風味をウェット製剤（含水組成物）に与えることが出来る。
本明細書において「高分子増粘剤」及び「カルボキシメチルセルロース塩」とは、既述の通りであるが、その含量に関しては水分を含浸させ復水した後の保形性を基準に適切な含量（水を除いた組成物中の含量として計算する）を求めると、表１９から乾燥マトリックス製剤中の含量として約0.5〜約14％の範囲が好適であると考えられる。より好ましい範囲として、表２３を考慮すれば約0.5〜約3.7の範囲が挙げられる。また、本態様の多孔性乾燥マトリックス製剤を製造するためには粘度が高い高分子増粘剤を使用することが通常好ましく、例えば、Ｂ型粘度計による測定で、１％水溶液で１０００ｍＰａ・ｓ以上の粘度、より好ましくは１％水溶液で３０００ｍＰａ・ｓ以上の粘度を与えるものが挙げられる。
高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）と賦形成分との量比（賦形成分／CMCNa等）も、復水した後の保形性を基準に適切な量比（高分子増粘剤を１とする）を求めると、表１７から約５〜約100の範囲であることが望ましい。空孔容積維持率を考慮すれば、表１８より約10〜約100の範囲が望ましい。
上述の「保形性」とは、得られた製剤において、成型した形状が維持され、大きな亀裂や、大きな空孔が開裂することがないことであり、更に、手に持っても型崩れしないものを言う。吸水後の保形性も同様であり、手に持って型崩れしないものを言う。保形性とは、例えば、製剤を水に含浸させ復水した後に、指で摘み上げることができる程度の強度を言う。
賦形成分の含量を増大させる場合には、賦形成分の食感への影響が大きくなるので、得られる多孔性乾燥マトリックス製剤の服用感や吸水性を向上させるために、適宜、甘味料や食用油脂を追加することができる。また、甘味料や食用油脂を複数組み合わせて使用しても良い。更には、吸水性を上げるために，ｐＨ調節剤等を添加することができる。
本明細書において「吸水性」とは、多孔性乾燥マトリックス製剤の内部にまで水分が浸透する時間で評価されるものである。具体的には所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を水分に浸漬させた時を起点として、含浸した試料を指で挟んでその時の感触が、試料に芯がないと認められる状態になるまでの時間を測定し、その吸水時間が30分以内を合格とする。より好ましいものとは、浸漬後15分以内であるものを言う。更に好ましいものとは、浸漬後5分以内であるものを言う。
なお、吸水時間に関して言えば、試料の厚みや大きさによって影響を受けやすい傾向にある。本発明では試料厚みが約3mmあるいは約4mmと、ほぼ一定のものを作製し、また、ある程度一定のサイズのサンプルを用いて試験を行っている。
物性的な面で言えば、多孔性乾燥マトリックス製剤の内部まで均一に分散した空孔が連通しているほど、吸水時間が短くなる傾向にある。従って、吸水時間がある程度短いものは、多孔性乾燥マトリックス製剤の空孔が内部にまで細かく均一に分散していて、それぞれが連通しているものであることになる。このような多孔性乾燥マトリックス製剤は、それを復水させると、弾力性のあるゼリー様の感触を持つ服用感のよい製剤となる。
このように、吸水時間は空隙率と相関する傾向にあり、空隙率が高いほど吸水時間は短くなる傾向にある。従って、5分以内の吸水時間が得られる多孔性乾燥マトリックス製剤が、空隙率や服用感の点で好ましいものである。より好ましい多孔性乾燥マトリックス製剤としては、１分以内の吸水時間であるものが好適である。また、空隙率で考えた場合には、多孔性乾燥マトリックス製剤内部にまで1分以内に水が浸透できるようにするためには、空隙率が29％以上であることが望まれる。
本件のその他の用語は、既述の態様と同じ内容を表わす。【００３６】
−本発明の第四の態様−
本発明の第四の態様は、多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法に関するものである。
本態様の「高分子増粘剤」、「カルボキシメチルセルロース塩」、及び「賦形成分」等の用語は既述の態様と同じ内容を表わす。
本態様において「多孔性乾燥マトリックス製剤」とは、上記第一の態様で説明した通りである。即ち、本態様の製造方法で製造される多孔性乾燥マトリックス製剤は、具体的には、例えば、上述した第一から第三の態様の多孔性乾燥マトリックス製剤である。
本態様の製造方法は、少なくとも高分子増粘剤と、賦形成分と、水とを混合して成型した混合組成物を、加熱乾燥に供することを含む。
高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）と賦形成分との両者を合計した乾燥前の混合組成物中の含量（水を除いた組成物中の含量として計算する）に関しては、保形性を指標とすれば表２３から約15％〜約60％の範囲であることが好適である。より好ましくは、表２１より約20％〜約45％の範囲である。
高分子増粘剤（例、カルボキシメチルセルロース塩）及び賦形成分のそれぞれについての乾燥前の含量（水を除いた組成物中の含量として計算する）は、上記乾燥前の高分子増粘剤と賦形成分との好適な合計含量の範囲内で、製造目的とする多孔性乾燥マトリックス製剤における高分子増粘剤及び賦形成分のそれぞれの含量とすれば良い。
本明細書において「乾燥前の水分含量」とは、乾燥前の混合組成物中の計算上の水分含量を言う。既述のように、乾燥前の混合組成物中の水分含量で空隙率の上限がほぼ決まることを考慮すれば、表１３の結果より空隙率として約20％以上の数値を充足させるためには、混合組成物中の水分含量は約25％以上であることが必要になってくる。
本明細書において「成型し」とは、練り合わせた粘土状の混合組成物を一定の型枠に押し込み、あるいは一定の厚さの生地状にして一定の形に裁断することを言う。この成型のサイズによって、乾燥方法や乾燥時間、乾燥後の吸水性が影響を受けることから、生産効率との関連で適切な成型サイズの厚さと縦横の大きさを定めることが出来る。本発明では、30分以内の乾燥終了を目的として、その成型を定めたので、例えば厚みとして約3〜4ｍｍ、縦横のサイズとして約6〜7ｃｍ×約2〜3ｃｍが好適である。
なお、乾燥によって当初の成型サイズは、厚みに関しては成型当初のサイズを維持する傾向にあるが、縦横に関しては水分含量に応じて多少変化する傾向にある。【００３７】
本明細書において「加熱乾燥」とは、水分を蒸散させるための手段であれば特に限定されるものではないが、乾燥マトリックス製剤の製造を効率的に行うためには、常圧下での加熱乾燥が望ましい。乾燥温度は特に重要であり、乾燥温度が低いと適切な空隙を持ったマトリックスが出来にくい傾向にある。混合組成物の内部に含まれる水分を適切に蒸散させ、空孔が内部にまできれいな形で連通した空隙を作製するためには、100℃以上の温度が必要である。好ましくは約120℃以上の加熱温度が必要であり、更には、組成物中の成分の熱分解、熱変性を生じさせない温度以下で行うことが望ましい。
従って、加熱温度としては、約100℃〜約200℃の範囲が好適であるが、より好ましくは約120℃〜170℃であり、更に好ましくは約150℃前後の温度で加熱乾燥を行うことが好適である。
更には、水分含量が多い混合組成物の場合には、60℃〜130℃の比較的低温で短時間の加熱乾燥を行ってある程度の水分を蒸散させ、その後、140℃〜150℃以上の温度で加熱乾燥を行うなど、複数回の加熱乾燥処理を行うことも可能である。なお、賦形成分やその他の添加物に関して、水分を放出しやすい性質のものである場合には、より低温でも乾燥が可能であり、例えば120℃以上の温度で加熱することも可能である。
加熱手段は、一般的な加熱手段を使用することが出来、例えば熱風乾燥、加熱板による乾燥等が挙げられる。加熱の方向性としても、片面乾燥、両面乾燥の両方が適用できる。また、加熱板による加熱でも、両面加熱、片面加熱の両方があり、混合組成物の水分含量や大きさ、あるいは乾燥時間等の状況に応じて適宜適切な方法を選択することが出来る。更に、混合組成物の水分含量や大きさ、あるいは乾燥時間等を考慮し、100℃前後、例えば約60℃〜約120℃、好ましくは約80℃〜約120℃で混合組成物の予備加熱を行い、その後、本発明の加熱乾燥処理をすることにより、所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を得ることもできる。
なお、加熱時間は、乾燥の終点までの時間を表す。乾燥の終点は、水分活性を測定し、0.60以下となった時点、あるいは水分含量が10w/w％以下となった時点とするのが好適である。なお、終点としてより好ましくは水分活性含量が0.55以下であり、水分含量が8％以下となった時点を挙げることができる。【００３８】
−本発明の第五の態様−
本発明の第五の態様は、多孔性乾燥マトリックスを利用した所望の薬効成分を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法に関するものである。本態様の製造方法により製造される多孔性乾燥マトリックス製剤は、例えば、上記第二の態様の多孔性乾燥マトリックス製剤である。
本発明の第二の態様で示したように、薬効成分は、乾燥前から加えられていても良いし、乾燥後に含浸させる等の手段によって、多孔性乾燥マトリックス製剤中に取り込まれても良い。そして、その方法の選択は、薬効成分の安定性に依存する。水分を蒸散させる加熱乾燥温度でも熱的に安定な薬効成分の場合には、上記第四の態様に記載した方法に準じて行えば良く、即ち、他の成分と共に乾燥前に薬効成分を混合組成物中に練り込んで成型し、加熱乾燥させて、所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を得ることができる。一方、加熱温度で熱的に不安定な薬効成分については、別途上記第四の態様に記載した方法によって得られた多孔性乾燥マトリックス組成物を用いて、これに薬効成分の溶解液を含浸させて、水分活性や水分含量が規定の値以下になるよう該溶解液の溶剤を蒸散させることにより、所望の多孔性乾燥マトリックス製剤を得ることができる。
薬効成分の溶解液としては、薬効成分が水に溶けやすい場合には、精製水を使用して溶解液を作製する。一方、薬効成分が水に溶けにくいものであれば、蒸散しやすい有機溶剤、あるいは薬学的に経口可能な油状媒体に溶解して溶解液を作成する。使用する有機溶剤としては、例えばエチルアルコール等のアルコール系溶媒、例えばエチルエーテル、1,2-ジメトキシエチレン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒などを挙げることができるが、蒸発しやすいもので、溶媒が微量残留しても薬学的にも問題にならない溶剤であれば特に限定されるものではない。また、これらの溶剤を適当に組み合わせて使用することもできる。また、使用する油状媒体としては、例えば上記の「食用油脂」等を挙げることができる。
溶解液の薬効成分濃度は目的に応じて適宜選択される。また、薬効成分の溶解液を多孔性乾燥マトリックス組成物に含浸させる方法としても、一般的な方法を目的に応じて適宜選択することができる。例えば溶解液の一定量を注射器で多孔性乾燥マトリックス組成物の内部に注入、もしくは表面に注入し含浸させることができる。更には、筆、スプレー等で一定量を塗布することもできる。
薬効成分に苦味などがあり、食感が良くない場合には、溶解液の段階で苦味マスク等の改善を行い、その溶液を注入、塗布または含浸させるとよい。
溶解液を含浸等させた後、多孔性乾燥マトリックス組成物中に存在する、溶解液の水分、有機溶剤又は油状物を蒸散させるために、低温での乾燥、減圧乾燥などを適宜組み合わせて実施することができる。
乾燥の終点は、水分活性を測定し、0.60以下となった時点、あるいは水分含量が10w/w％以下となった時点とするのが好適である。なお、終点としてより好ましくは水分活性含量が0.55以下であり、水分含量が8％以下となった時点を挙げることができる。
本件のその他の用語は、既述の態様と同じである。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、下記の実施例における配合量は全てグラム質量で示した。
実施例１：加熱乾燥処理の検討
従来の凍結乾燥処理に代わる加熱乾燥処理の検討を以下のように行った。まず、1.0ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5ｇの結晶セルロース、5ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリド、4gの白糖と15gの精製水を混合し、練合わせて粘土状の組成物を得た。これを伸展し試料の厚みを約3 mmになるように、縦横が約6.6 cm×約2.6 cmになるように成型した。この試料を用いて、それぞれ以下の温度で加熱乾燥した。
製剤の水分活性が0.55以下になったところで、放冷し、密封容器に多孔性乾燥マトリックス製剤を保存した。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤は、約3 mmの厚みを維持していた。この製剤の剤形評価を行うため、製剤の保形性と空隙率を測定した。結果を以下の表１に示す。【００４０】
【表１】
2008084676.tif 000002
【００４１】
この結果から、120℃以上の温度で加熱乾燥することにより、混合組成物中の水が効果的に蒸発して、組成物の内部まで連通した多孔を有するふっくらした多孔性乾燥マトリックス製剤が得られることが分かった。また、多孔性乾燥マトリックス製剤の服用感は空隙率と相関し、空隙率に大きな影響を受けることが分かった。この結果に示されるように、空隙率が約20％以下になると、服用感（歯ざわり）が悪くなる傾向にある。200℃での乾燥では、白糖が焦げて服用感全体としては不良であった。さらに、多孔性乾燥マトリックス製剤に水を含浸させた場合の多孔性含水マトリックス製剤の保形性と服用感とを検討したところ、空隙率が約20％以上でないと保形性と服用感が良くないことが明らかとなった。
以降の多孔性乾燥マトリックス製剤の検討は、約150℃に加熱乾燥温度を設定して、製剤処方を検討した。【００４２】
実施例２：組成物の添加量と空隙率
実施例1の組成の必須要素を確認するため、以下の表２の組成量（ｇ数）を秤取した。1.0ｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5ｇの結晶セルロース、5gの中鎖脂肪酸トリグリセリド、以下の表２の糖または糖アルコール（4ｇ）と15gの精製水を室温下で混合し、約150℃で加熱乾燥して多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。
例1と同様に製造し、製剤の水分活性が0.55以下になった時点あるいは製剤の水分含有量が10w/w％以下になった時点で加熱処理を終了した。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表２に示す。この結果から示されるように、添加物の量が増えるに従い空隙率が減少する傾向にあることが分かった。また、空隙率は乾燥前の水分含有量と相関することが分かった。【００４３】
【表２】
2008084676.tif 000003
【００４４】
この空隙率の低下は、高分子増粘剤であるカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、「CMCNa」と略すこともある）と賦形成分の結晶セルロースとで、多孔性乾燥マトリックスの空孔が形作られ、乾燥と共に空孔（空孔容積）が収縮し、さらにその他の成分がその空孔を埋めていく傾向にあることを示している。そこで、加熱乾燥時の空孔容積維持率（空隙率／水分含有量）を用いて、No.1〜No.6の試料に関する評価を行った。その結果を以下の表３に示す。【００４５】
【表３】
2008084676.tif 000004
【００４６】
この結果によれば、水分含有量が減少するに伴い、空隙率と空孔容積の維持率が減少している。また、CMCNaと賦形成分（結晶セルロース）以外の成分（白糖と中鎖脂肪酸トリグリセリド）が増加すると、空孔容積維持率が減少した。しかし、No.1〜No.6の試料の乾燥後の見かけの外形サイズの容量はほぼ同じである。従って、各試料の外形サイズが変わらないのに空孔容積の維持率が減少することは、乾燥後に生成するマトリックスの空孔（水分が蒸散した跡にできる空孔）の中にマトリックスの構築に過剰となった成分が堆積して空隙率が低下するものと考えられる。
なお、服用感や風味の点で、No.1の試料（空隙率が50.1％）では、歯ざわりも舌触りも不良であり、結晶セルロースの粉っぽさが目立つ状況であった。そこで、白糖や中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加することにより、結晶セルロースの粉っぽさをうまくマスクすることができ、舌触りを大きく改善できることが分かった。【００４７】
実施例３：空隙率に影響する組成物の添加効果
実施例２の成分の中で、糖と中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加効果を確認するため、新たに糖を含有しない多孔性乾燥マトリックス製剤（以下の表４のNo.7）を作製した。実施例２と同様に作製を行い、得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表４に示す。【００４８】
【表４】
2008084676.tif 000005
【００４９】
この結果から、甘味料として白糖が服用感に大きな改善を与えることが示された。また、糖は歯ざわりの改善にも大きく寄与することが明らかとなった。一方、食用油脂として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用すると、賦形成分（結晶セルロース）の服用感（粉っぽい舌触り）をマスクしてシットリとさせ、服用感改善に寄与することが明らかとなった。
空孔容積維持率を用いて評価すると、次の表５で示される結果が得られた。【００５０】
【表５】
2008084676.tif 000006
【００５１】
この結果から示されるように、糖が添加されても空孔容積維持率は変化しなかった。このことから、糖は賦形成分として作用するものではなく、多孔性乾燥マトリックスの構造維持に寄与しない成分である。一方、中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加すると、多孔性乾燥マトリックス製剤の食感（舌触り）が改善できるが、表５で示されるように添加されると空孔容積維持率が低下する。これらのことから、トリグリセリドは、マトリックス表面を被覆して服用感（舌触り）を改善するが、マトリックスを被覆しただけの分量が空孔を埋める形になり、その結果、空隙率が減少することになると考えられる。
以上のことから、賦形成分の服用感を改善するために、ある一定量の糖が甘味料の役割を果たすために有効であり、また、ある一定量の中脂肪酸トリグリセリドが賦形成分の服用感改善（舌触り改善）に有効であることが分かった。【００５２】
実施例４：甘味料としての糖の添加量の効果
糖の添加量の効果を検討するため、以下の表６の組成量（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表６に示す。【００５３】
【表６】
2008084676.tif 000007
【００５４】
この結果から、賦形成分の服用感を良くするためには、結晶セルロースの場合には、水を除いた組成物（多孔性乾燥マトリックス）中の糖含有量が約9％以上とすることが好ましいことが示された。
この結果を、空孔容積維持率と製剤中の糖含有量、糖に対する賦形成分の割合で示すと、次の表７になる。【００５５】
【表７】
2008084676.tif 000008
【００５６】
この結果から示されるように、糖含有量が約40％近くになるまでは、空孔容積維持率は約55％前後の値で一定し、大きく変化しないことが分かった。このことから、糖は多孔性乾燥マトリックスの構造維持にはあまり影響を与えないが、多孔性乾燥マトリックス中の糖の存在量（含有量）が多くなると、No.10の試料のように、空孔容積維持率が少し低下することが分かる。これは、加熱乾燥時の空孔の収縮による空隙率の減少以上に、空隙率が減少していることを表している。すなわち、結合剤としての糖の役割以上に過剰に存在する糖が空孔の中に堆積して空孔を埋めて行くものと考えられる。従って、この結果から、服用感や吸水性を加味して考えれば、賦形成分の食感を改善するために使用する甘味料としての糖の量は、結合剤としての役割も考慮して、多孔性乾燥マトリックス製剤の約5％〜約40％の範囲が妥当である。
なお、賦形成分自体の服用感が良い場合には、実施例１３のNo.61の小麦粉でも見られるように、糖の添加は必要ない場合がある。【００５７】
実施例５：糖または糖アルコールの種類の効果
甘味料として、白糖以外の試剤（ソルビトール、マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ）の効果を検討した。以下の表８の組成量（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表８に示す。【００５８】
【表８】
2008084676.tif 000009
【００５９】
白糖に換えて、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、マンニトールを使用しても空隙率に大きい影響は与えなかった。この結果から、使用する糖又は糖アルコールの種類に係らず、空隙率はあまり変化しないことが明らかとなった。また、服用感にも大きな変化は与えなかった。
この結果を乾燥マトリックス製剤の空孔容積維持率で評価した。その結果を、次の表９に示す。表９に見られるように、空孔容積維持率は、糖又は糖アルコールの有無、糖又は糖アルコールの種類に係らず、あまり大きな影響を受けないことが明らかとなった。【００６０】
【表９】
2008084676.tif 000010
【００６１】
実施例６：食感改善成分としての中鎖脂肪酸トリグリセリドの効果
中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量の効果を検討するため、以下の表１０の組成物（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表１０に示す。【００６２】
【表１０】
2008084676.tif 000011
【００６３】
この結果から、中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量を増加させると、空隙率は低下することが分かった。中鎖脂肪酸トリグリセリドが5ｇ添加された試料No.4では油が製剤表面に浮き出て滲む等の現象が見られた。
この結果を多孔性乾燥マトリックス製剤の空孔容積維持率で評価すると、次の表１１になる。【００６４】
【表１１】
2008084676.tif 000012
【００６５】
この結果から示されるように、このCMCNaと結晶セルロースの含有量組成で形成される多孔性乾燥マトリックス製剤において、中鎖脂肪酸トリグリセリド含有量が約23％を超えるまでは、空孔容積維持率は約61％〜約62％の範囲にあるが、トリグリセリド含有量が増加して約26％になってくると空孔容積維持率は減少する傾向にあることが示された。
このことは、該トリグリセリド含有量が約23％を超えるまでは、多孔性乾燥マトリックスの表面を被覆することにトリグリセリドが使用されるため、空孔容積維持率はあまり変化しないと考えられる。そして、トリグリセリド含有量が増加して約26％を超えると、過剰のトリグリセリド分が次第にマトリックス表面や空孔にあふれて行くと考えられた。
また、該トリグリセリドは、加熱乾燥時に粘土状組成物の内部に熱を伝導する役割を果たしており、その結果、水分が蒸散しやすくなっていると考えられる。そこで、乾燥マトリックスの内部まで連通した空孔を形成するには食用油脂（トリグリセリド）を添加することが望ましいと考えられる。
これらのことから、本発明の乾燥製剤を水に浸漬して肌理の細かいスポンジ様のウェットな含水組成物を作るにはトリグリセリドのような食用油脂の添加が望ましいと考えられる。【００６６】
実施例７：服用感改善成分としての食用油脂の種類の効果
服用感改善成分として、食用油脂の種類の効果を検討するため、中鎖脂肪酸トリグリセリド以外の食用油脂として、コーン油、綿実油、大豆油を用い、試料No.16に準じて、以下の表１２の組成量（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表１２に示す。【００６７】
【表１２】
2008084676.tif 000013
【００６８】
この結果によれば、食用油脂の種類を換えても、空隙率に対する影響はあまりないことが分かった。また、吸水性にもあまり影響を与えないことが分かった。これらの結果は、食用油脂が、多孔性乾燥マトリックスの構築に対してはあまり影響を与えず、主に、マトリックスを形成する賦形成分やCMCNa等の持つ服用感を改善するために寄与していることを示している。【００６９】
実施例８：精製水の添加量の効果
服用感に大きな影響を与える空隙率は、これまでの例で示されるように乾燥前の水分含有量で空隙率の大まかな上限が決まり、加熱乾燥によって水分が蒸散すると、水分の跡が幾分か収縮しながら、ある一定の空隙率に落ち着くことになる。それ故、水分含有量が大きくなれば、空隙率は大きくなる傾向にあるが、粗雑なマトリックスができやすくなり、均一な多孔を持つ乾燥マトリックスは出来にくくなる傾向がある。また、水分含有量が大きい場合の多孔性乾燥マトリックス製剤においては、保形性が悪化し、さらに吸水させた場合には、ばらばらに崩れることが多くなる傾向にある。そこで、多孔性乾燥マトリックスの構造形成に関する水分含有量の影響を確認した。この目的で以下の表１３の各成分を秤取し、精製水の量を変化させ、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表１３に示す。【００７０】
【表１３】
2008084676.tif 000014
【００７１】
この結果から示されるように、乾燥後の多孔性乾燥マトリックス製剤の組成が同じであっても、乾燥前の混合組成物中の水分含有量が多くなれば空隙率は増大することが示された。一方、水分含有量が少なくなり、空隙率が約20％より少なくなれば、吸水後の保形性が悪くなることが示されている。従って、約25％より高い水分含有量が望ましく、さらに好ましくは約30％以上の水分含有量が空隙率を適切に確保するのに有効であることが分かった。
これらの結果を、空孔容積維持率と乾燥前の賦形成分等（結晶セルロース＋CMCNa）の含有量で評価すると、以下の表１４に示される結果が得られる。【００７２】
【表１４】
2008084676.tif 000015
【００７３】
この結果に示されるように、乾燥前の混合組成物中の水分含有量が少なくなれば、それに伴って空隙率は小さくなる。一方、空孔容積維持率は増大する傾向にある。
このことは、水分含有量が少なくなれば、乾燥前の混合組成物中の賦形成分等の含有量が相対的に高まることになるので、空孔を支える賦形成分等の量が相対的に増加することを表わしている。その結果、乾燥時の空孔の収縮が抑制されることになる。そのため、水分含有量が低い場合には、高い空孔容積維持率が得られることになる。【００７４】
実施例９：賦形成分の添加量変化による空隙率への効果
実施例８に示されるように、空隙率は水分含有量で大きく上限の枠が決まり、空孔容積維持率は賦形成分等の含有量に大きな影響を受けることが明らかとなった。そこで、空隙率が約27％の試料No.26を基準とし、水分含有量が50％前後の範囲での賦形成分の効果を確認した。以下の表に示す組成で各成分を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表１５に示す。【００７５】
【表１５】
2008084676.tif 000016
【００７６】
この結果、水分含有量が50％前後であれば、試料No.28と試料No.32を対比して分かるように賦形成分を約50％増量させても空隙率には、ほとんど影響を与えないことが分かった。従って、50％前後の水分含有量では、水が多いため、賦形成分がマトリックス形成に影響を与える状況にはなっていないことが示されている。
これらの結果を、空孔容積維持率と乾燥前の賦形成分等（結晶セルロース＋CMCNa）の含有量で評価すると、以下の表１６に示される結果が得られる。【００７７】
【表１６】
2008084676.tif 000017
【００７８】
この結果によれば、賦形成分が約50％増加すれば、空孔容積維持率が少し向上することが分かった。さらに、実施例８の試料No.24と25の結果と表１６の結果を比較すると、乾燥製剤中の賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の含有量が約27％を超えると、空孔容積維持率は約60％を超えるようになることが分かった。
このように、乾燥時の空孔収縮を抑制し、適切な多孔性乾燥マトリックス製剤を形成させるためには、混合組成物中の賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の含有量をある程度高くすることが有効であることが示された。【００７９】
実施例１０：骨材成分としてのカルボキシメチルセルロース塩の添加量の効果
実施例９で示されるように、水分含有量が50％前後であれば、賦形成分を約50％増量させても空隙率には、ほとんど影響を与えないことが分かった。また、賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の含有量が約27％を超えると、空孔容積維持率は約60％を超えるようになることが示された。そこで、同様の水分含有量下における賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の含有量変化の影響を検討した。特に、空孔容積維持率が62.4％と良好であった試料No.31の組成を中心に、CMCNaの添加量を変化させ空隙率と空孔容積維持率の変化を検討した。この目的で、以下の表１７の組成量（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率等を以下の表１７に示す。【００８０】
【表１７】
2008084676.tif 000018
【００８１】
この結果から示されるように、CMCNaの添加量が増大するに従い、空隙率は試料No.38をピークとするベル型の曲線を描くことが分かった。即ち、水分含有量が約50％前後の場合、ある一定の範囲の賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の添加量が空隙率を最大にすることが分かった。
賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の中で、CMCNaの含有量が重要なファクターであるのか、賦形成分の結晶セルロースの含有量が重要であるのかを評価するため、多孔性乾燥マトリックス製剤の空孔容積維持率で再評価した。その結果を次の表１８に示す。【００８２】
【表１８】
2008084676.tif 000019
【００８３】
実施例８と実施例９には、賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の含有量が増えれば空孔容積維持率が向上する傾向にあることが示されている。一方、表１８の結果によれば、空孔容積維持率は、乾燥前の賦形成分等(結晶セルロース＋CMCNa)の含有量の増加に伴ってベル型の曲線を描くことが示された。もっとも、表１８の結果は、結晶セルロースが7.20ｇの一定量であり、CMCNaの量が変動しているだけである。例えば、組成の基準としたNo.31のCMCNa量の約1/10量の試料であるNo.34において、No.31の約62％を上回る約77％の高い空孔容積維持率が得られている。
この表１８の結果は、賦形成分（結晶セルロース）と骨材成分（CMCNa）との間にマトリックスを形成するために好適な組成比があることを示している。例えば、試料No.38のように、賦形成分（結晶セルロース）と骨材成分（CMCNa）の量比が約30：1前後の場合に、最大の空孔容量維持率を示している。【００８４】
これは、この前後の組成比であれば、多孔性乾燥マトリックスの構造形成が好適に可能になることを表している。そして、乾燥時の空孔収縮に耐えるだけの強度を持ったマトリックスが形成できることを示している。この結果から判断すれば、試料No.43の場合には、CMCNaの量が多孔性乾燥マトリックス形成のためには多すぎることを表しており、過剰のCMCNaの量が、空孔を埋めるような働きをして、結果的に空孔容積維持率が低下していると考えられた。一方、試料No.34の場合には、CMCNaの量が不足しているため、多孔性乾燥マトリックス製剤の保形性が悪くなっているものと考えられる。【００８５】
以上のことから、適切な多孔性乾燥マトリックスを構築するためには、適切な賦形成分（結晶セルロース）と骨材成分（CMCNa）の質量比が重要であることが明らかにされている。即ち、骨材成分（CMCNa）と賦形成分の質量比としては骨材成分（CMCNa）を1質量部とすると、保形性を考慮すれば賦形成分（結晶セルロース）は、約3質量部以上で、100質量部より少ない範囲にあることが望ましいことが分かった。
また、空孔容積維持率の向上を図るためには、例えば約70％を超えるものにするためには、賦形成分（結晶セルロース）の含有量比は、約10以上であり、100以下の範囲にあることが好ましいと言える。
このように、CMCNaの添加量の変動が大きく空孔容積維持率に影響することが分かったので、多孔性乾燥マトリックス製剤におけるCMCNaの含有量と賦形成分等（結晶セルロースとCMCNa）の含有量を対比し、空孔容積維持率に対する影響を整理した。この結果を以下の表１９に示す。【００８６】
【表１９】
2008084676.tif 000020
【００８７】
この結果から示されるように、空孔容積維持率に対する影響はCMCNaの添加量の変化が大きく影響する。多孔性乾燥マトリックス製剤の服用感を考慮すれば、CMCNaの添加量としては乾燥マトリックス中の約0.5％〜約14.0％の範囲が望ましい。保形性を考慮すれば、多孔性乾燥マトリックスの構築のために、好適なCMCNaの添加量は、約1％〜約14％の範囲にあることが分かった。
なお、この好適なCMCNaの添加量は、水分含有量が約50％前後の組成の中で、賦形成分（結晶セルロース）等が試料No.31に準じた組成において認められるものである。そこで、更に多孔性乾燥マトリックスの構造形成に影響する因子の検討を行った。【００８８】
実施例１１：多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率に対する水分量変化の効果
実施例１０において水分含有量が約50％前後の混合組成物におけるCMCNaの好適な含有量の範囲が明らかになったので、試料No.39の組成（多孔性乾燥マトリックス製剤を形成するために好適な賦形成分とCMCNaの組成）を用いて、水分含有量を変化させ、水分と賦形剤等(結晶セルロース＋CMCNa)の量比の効果を評価検討した。以下の表２０の組成量（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表２０に示す。【００８９】
【表２０】
2008084676.tif 000021
【００９０】
この結果から、水分含有量が増加するに伴い、空隙率は試料No.48をピークとするベル型の曲線を示すことが分かった。水分含有量が多くなると空隙率がすこし頭打ちになることから、試料No.50に示されるように、水分含有量が60％を超える場合には、空孔を形成する賦形成分等の材料が不足することになり、水分蒸散後の空孔を保持し難くなっていると考えられる。
これらの結果を水分含有量の変化と多孔性乾燥マトリックス製剤の空孔容積維持率で示すと、次の表２１になる。【００９１】
【表２１】
2008084676.tif 000022
【００９２】
表２１に示されるように、空孔容積維持率は、水分含有量が約25％〜約57％の広い範囲で、ほとんど一定の範囲（約84〜約90％）にあることが示された。このことは、試料No.39の組成（多孔性乾燥マトリックス製剤を形成するために好適な賦形成分とCMCNaの組成）であれば、水分含有量の変動の影響をあまり受けないことを意味している。
従って、多孔性乾燥マトリックス製剤を形成するのに適切な組成範囲（CMCNaと賦形成分の量比の範囲）であれば、乾燥前の混合組成物の水分含有量を増やすことで、空隙率を向上させることができることが分かった。【００９３】
また、空孔容積維持率を考慮すれば、乾燥時の空孔の収縮に耐える適切な多孔性乾燥マトリックスを構造形成するには、CMCNaと共に賦形成分の含有量が重要であることが分かる。CMCNaと賦形成分の乾燥前の含有量としては、保形性を考慮すれば約20％以上が好ましく、これまでのデータから約20％〜約45％の範囲にあることが好適である。
なお、多孔性乾燥マトリックス製剤の保形性と服用感（空隙率に基づく歯ざわり）を考慮すれば、実施例８の結果と同じく、空隙率が約20％以上となるような水分含有量が適切であり、そのための乾燥前の組成物の水分含有量としては、約25％以上が望ましいことが示された。多孔性乾燥マトリックス製剤の保形性を考慮すれば水分含有量が約30％〜約57％の範囲にあることがより好適であることが分かった。【００９４】
実施例１２：賦形成分（結晶セルロース）の添加量の効果
実施例１０で多孔性乾燥マトリックス製剤を形成するのに適切な組成範囲（CMCNaと賦形成分の量比の範囲）が明らかとなり、その範囲では、実施例１１で明らかになったように水分含有量の変動の影響を受け難いことが示された。そこで、試料No.39を中心に、賦形成分（結晶セルロース）の組成比を大きく変化させ、空隙率と空孔容積維持率に対する賦形成分の添加量の効果を検討した。以下の表２２の組成量（ｇ数）の試料を秤取し、その後、実施例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保形性を以下の表２２に示す。【００９５】
【表２２】
2008084676.tif 000023
【００９６】
上記の結果から、結晶セルロースの添加量が増大するにつれ、空隙率は試料No.39をピークとするベル型の曲線を示すことが明らかとなった。
この結果を空孔容積維持率や賦形成分等の乾燥前含有量で評価すると、次の表２３で表される。【００９７】
【表２３】
2008084676.tif 000024
【００９８】
表２３の結果によれば、実施例１０と同じ結果が得られている。即ち、空孔容積維持率の点で、乾燥時の空孔の収縮に耐える適切な乾燥マトリックスの構造形成には、CMCNaと共に賦形成分の含有量が重要であることが分かる。CMCNaと賦形成分の乾燥前の混合組成物の含有量としては、保形性と服用感を考慮すれば約15％〜約45％の範囲にあることが好適であることが分かる。また、賦形成分とCMCNaの量比も重要であり、量比（賦形成分／CMCNa）が約10以上が好適であり、実施例１０の結果を考慮すれば、約10〜約100の範囲にあることが示されている。さらに、多孔性乾燥マトリックス製剤中のCMCNaの含有量も、約3.7％より低い範囲であることが好ましいと示唆されている。
なお、賦形成分の含有量が増加するに従い、マトリックスの構造は強固になり、保形性と空孔維持率は大きく向上する。もっとも、賦形成分の含有量が増大すれば、保形性や服用感の点で問題が起きる場合があり、多孔性乾燥マトリックス製剤が硬く粉っぽくなることが起きると共に、多孔性乾燥マトリックス製剤の吸水性が悪化する場合がある。【００９９】
以上の結果から、賦形成分の多孔性乾燥マトリックス製剤中の含有量は、約30％以上存在することが好ましく、保形性を考慮すれば、約30％〜約80％の範囲にあることが好ましい。
賦形成分の含有量を増大させる場合には、上記組成に対して、さらに服用感を改善するために、甘味料や食用油脂を追加もしくは複数組み合わせる場合もある。吸水性を上げるために，ｐＨ調節剤等を添加することが必要になる場合もある。これまでに得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の賦形成分とCMCNaの含有量や、賦形成分とCMCNaの量比を基本組成とし、さらに賦形成分の服用感や物性に応じて、あるいは含有量組成に応じて、適宜適切な添加剤を選択して組成比の微調整を行うことにより、所望の多孔性乾燥マトリックス製剤が得られることが分かった。【０１００】
実施例１３：各種賦形成分の添加効果
実施例１２の結果を検証するため、賦形成分を結晶セルロース以外の他のものに置換して、各種賦形成分の置換効果を評価した。以下の表２４の各成分を秤取し、実施例２と同様にして製剤を得た。得られた乾燥製剤の空隙率と保形性を以下の表２４に示す。【０１０１】
【表２４】
2008084676.tif 000025
【０１０２】
この結果から、例えば結晶セルロースや、カオリン、活性炭、小麦粉等の水に難溶性の粉体であれば賦形成分として使用することができ、これらの種類によって多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率にはほとんど影響がないことが分かった。
この結果を空孔容積維持率や賦形成分等の含有量で評価すると、次の表２５に示す結果が得られる。【０１０３】
【表２５】
2008084676.tif 000026
【０１０４】
この結果から、実施例１２で示されるように、賦形成分として結晶セルロースを用いた試料No.39の組成比に近い範囲で賦形成分を交換しても、同様に良好な空隙率と空孔容積維持率を示す多孔性乾燥マトリックス製剤が得られることが分かった。そして、この乾燥マトリックス製剤の保形性や服用感、吸水性も同様に良好であることが分かった。
また、試料No.61に示されるように、賦形成分が小麦粉の場合には、賦形成分の服用感が良好であるため、甘味料として糖又は糖アルコールを加えなくても服用感のよい多孔性乾燥マトリックス製剤が作製できることが明らかとなった。【０１０５】
実施例１４：各種賦形成分の添加効果
各種賦形成分を置換してその効果を評価した。即ち、水に難溶な粉体ではなく、水に可溶な粉体（ヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドン）を用いて多孔性乾燥マトリックス製剤の作製を検討した。そこで上記のように試料No.39と同様に、以下の表26の各成分を秤取し、例２と同様にして多孔性乾燥マトリックス製剤を得た。得られた多孔性乾燥マトリックス製剤の空隙率と保型性を以下の表２６に示す。【０１０６】
【表２６】
2008084676.tif 000027
【０１０７】
この結果に示されるように、賦形成分として水に溶解するようなものであれば、例えば試料No.62のヒドロキシプロピルセルロースの例に示されるように、セルロース系の誘導体であっても、水溶性の粉体であれば、均一な空孔を持った多孔性乾燥マトリックス製剤はできなかった。得られた乾燥マトリックス製剤は、やや粗雑な空孔を持ったものとなり、保形性や服用感等の性質は不良であった。
また、同じく水に溶解する賦形成分として、試料No.63のポリビニルピロリドンの例に示されるように、十分な空隙率を持たないものとなる。従って、本件発明の多孔性乾燥マトリックス製剤には該当しないものとなっている。【０１０８】
一方、試料No.64のコーンスターチの例のように水に難溶の粉体の場合、試料No.39と同じ組成で、同様に良好な多孔性乾燥マトリックス製剤を作製できることが分かった。
このように、実施例１３と実施例１４の結果から、賦形成分として水に難溶の粉体を用いるとその種類によらず多孔性乾燥マトリックス製剤を形成できることが示された。【０１０９】
実施例１５：ポリスチレンスルホン酸塩を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤の検討
これまでの知見に基づき、ポリスチレンスルホン酸塩の製剤の作製を検討した。まず、1日当たりの摂取量は最大で30gに達することから、製剤処方としては、賦形成分としてポリスチレンスルホン酸塩を使用し、その含有量をなるべく多くすることを試みた。なお、本明細書で使用したポリスチレンスルホン酸塩は、日本薬局方のポリスチレンスルホン酸カルシウムおよびポリスチレンスルホン酸ナトリウムを使用した。
(1)ポリスチレンスルホン酸ナトリウムおよびポリスチレンスルホン酸カルシウムの多孔性乾燥マトリックス製剤
実施例１２の結果を考慮し、乾燥製剤中のポリスチレンスルホン酸塩の含有量として約60％前後の製剤を作製することを検討した。そのため、以下の表２７の各成分（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして乾燥製剤を作製した。表２７に示す結果から、賦形成分が高含有量であっても、保形性と服用感に優れた製剤が得られることが分かった。【０１１０】
【表２７】
2008084676.tif 000028
【０１１１】
(2)ｐＨ調節剤の添加による吸水性の向上評価試験
ｐＨ調節剤を添加し、吸水性の変化と、復水後の含水組成物の服用感への影響を評価した。そのため、以下の表２８記載の試剤（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして、多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。結果を表２８に示す。一般的な傾向として、ｐＨ調節剤として上記のようにクエン酸やクエン酸ナトリウムを添加すると、吸水性と復水後の含水組成物の服用感が向上することが分かった。【０１１２】
【表２８】
2008084676.tif 000029
【０１１３】
(3)ポリスチレンスルホン酸塩製剤の加熱乾燥処理の評価試験
ポリスチレンスルホン酸塩の場合でも同様の結果が得られるか否かの確認を行うため、ポリスチレンスルホン酸塩の製剤に関する加熱乾燥処理の評価検討を行った。試料No.68に記載の組成（ｇ数）で試剤の練り合わせを行い、実施例１と同様にして、それぞれ乾燥温度を常温、60℃、80℃、100℃、120℃、150℃、170℃、200℃に設定して、片面加熱または両面加熱として加熱乾燥処理を行った。乾燥の終点チェックは、水分活性を測定し、0.55以下の時点で終点とした。水分活性は、Rotronic AG社製のAW測定システム（AW-パーム）を用いて測定した。この結果を空隙率と共に、以下の表２９に示す。【０１１４】
【表２９】
2008084676.tif 000030
【０１１５】
本発明の乾燥製剤の空隙率は、実施例1の場合と同様に加熱温度に大きな影響を受けることが分かった。また、加熱板による片面加熱と両面加熱によっても少し影響を受けることが分かった。上記の空隙率と食感評価の結果も、実施例1と同様に空隙率と服用感との間には正の相関関係があり、空隙率が25％以上であると服用感が良好なものが得られることがわかった。また、空隙率が30％以上になるとより良好な服用感の製剤が得られることが分かった。なお、水分活性が0.55以下の場合には、微生物の増殖は不可能であるとされているので、本発明の製剤は、微生物に対する保存安定性も優れたものになっている。【０１１６】
試験例１：製剤の水分含有量の測定
日本薬局方の一般試験法（乾燥減量試験法）
試料No.70のサンプルを粉砕し、1.0ｇ秤量して、日本薬局方「ポリスチレンスルホン酸カルシウム」の乾燥減量試験法（80℃、減圧、5時間）に従って実施した。その結果、試料No.70の水分含有量は、製剤質量の3.5w/w％であった。【０１１７】
試験例２：空隙率の測定
約25℃の中鎖脂肪酸トリグリセリド中に、試料No.70のサンプルを秤取し、含浸させ、減圧（0.09ＭＰａ）条件下で5分間静置した。含浸後の試料に付着した余分なトリグリセリドを拭き取り、試料質量を秤量した。空隙率は、以下の計算式：
「空隙率」（％）＝〔（浸漬後の質量−浸漬前の質量）÷（0.943）×100〕÷（浸漬後の質量）
を用いて算出した。その結果を以下の表３０に示す。このように、上記の空隙率の算出方法は再現性がよく、本発明の製剤の指標に使用できることが示された。【０１１８】
【表３０】
2008084676.tif 000031
【０１１９】
また、本方法を用いて、市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩のゲル状製剤（商品名：アーガメイトゼリー、三和化学、EH04AK）の空隙率を測定した。中鎖脂肪酸トリグリセリドに含浸させた後の質量がマイナスになったが、これは減圧下で、ゼリー製剤中の水分が蒸散したことによるものと考えられる。その結果を以下の表３１に示す。この結果から、市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩のゲル状製剤の空隙率はゼロであることが示された。【０１２０】
【表３１】
2008084676.tif 000032
【０１２１】
(4)高分子増粘剤の種類と効果の検討
CMCNa以外の高分子増粘剤の効果を検討した。試料No.70を基準として以下の表３２−１記載の試剤（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして、多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。【０１２２】
【表３２−１】
2008084676.tif 000033
【０１２３】
この結果から、寒天、グルコマンナン等のような、脆くて壊れやすいゲルが生成するようなゲル化剤を使用した場合、混合組成物を作成する時に脆く崩壊しやすく、成型が困難であることが分かった。高分子増粘剤として粘稠な溶液を生じる試剤の場合に、例えばグアーガムや、カラギーナンとカロブビーンガムの系で良好な多孔性乾燥マトリックス製剤を得ることができた。【０１２４】
更に、系を単純化し、ゲル化剤（寒天）と合成高分子増粘剤（ポリビニルアルコール）の再検討を行なった。以下の表３２−２記載の試剤（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして、多孔性乾燥マトリックス製剤を作成した。【０１２５】
【表３２−２】
2008084676.tif 000034
【０１２６】
この結果から、寒天を増量しても、保形性は改善されず、更に水に接触すれば直ちに崩壊する傾向が強いことが示された。また、合成高分子増粘剤のポリビニルアルコールの場合には、ホイップクリーム状になり成型できなかった。ホイップクリーム状のまま加熱板にて、加熱乾燥すると水が一瞬に飛び粉末化した。そのため、食感は評価できなかった。【０１２７】
また、更に高分子増粘剤として、セルロース水溶性誘導体としてヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん誘導体としてアクリル酸でんぷん、合成高分子増粘剤としてカルボキシビニルポリマーの検討を行なった。以下の表３２−３記載の試剤（ｇ数）を秤取し、例２と同様にして、多孔性乾燥マトリックス製剤を作成した。【０１２８】
【表３２−３】
2008084676.tif 000035
【０１２９】
この結果から、高分子増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸でんぷん、カルボキシビニルポリマーを本発明に使用できることが分かった。なお、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸でんぷんを高分子増粘剤として使用した場合には、復水した時に形が維持できない程の柔らかさになる。しかし、多孔性乾燥マトリックス製剤として摂取するには十分であることが分かった。【０１３０】
(5)服用感の向上のための甘味料の検討
賦形成分をポリスチレンスルホン酸塩に変えても、実施例１０と同様の結果が得られるか否かを検討することを行った。添加する甘味料として、糖アルコールと糖の種類を換えて、以下の表３３の各成分（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして乾燥製剤を作製した。得られた乾燥製剤の空隙率と共に、服用感を併せて評価した。この結果を表３３に示す。【０１３１】
【表３３】
2008084676.tif 000036
【０１３２】
ポリスチレンスルホン酸塩を賦形成分とした場合にも、これまでの結果と同様に、空隙率に関しては糖アルコールや糖の種類にあまり影響されないことが分かった。また、保形性や服用感についても良好な乾燥製剤が得られることが分かった。【０１３３】
(6)食用油脂によるポリスチレンスルホン酸塩の不快感のマスク効果の検討
ポリスチレンスルホン酸塩の不快感をマスクするために、食用油脂として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用することができるが、トリグリセリドの添加量の効果を検討した。以下の表３４の各成分（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして乾燥製剤を作製した。得られた乾燥製剤の空隙率と共に、服用感を併せて評価した。この結果を表３４に示す。【０１３４】
【表３４】
2008084676.tif 000037
【０１３５】
試料No.79の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有しない乾燥製剤において、空隙率は37％と高く、歯ざわりにおいては優れているものの、食感・服用感においては、舌触りが悪く、ポリスチレンスルホン酸塩の不快感が強く感じられた。
この結果から、少なくとも、ポリスチレンスルホン酸塩1質量部に対して、中鎖脂肪酸トリグリセリドが０．１２質量部以上存在すれば、ポリスチレンスルホン酸塩の不快感・ザラツキ感をマスクすることができることが明らかとなった。
この結果を空孔維持率で評価すると、以下の表３５のようになる。【０１３６】
【表３５】
2008084676.tif 000038
【０１３７】
実施例６に示されているように、ポリスチレンスルホン酸塩を賦形成分とする場合においても、中鎖脂肪酸トリグリセリドが存在しない場合には、空隙率と空孔容積維持率が最も高いことが示されている。このことは、多孔性乾燥マトリックスを形成するポリスチレンスルホン酸塩の表面を被覆して、不快感をマスクするためには、乾燥製剤中の含有量として約8％以上存在すればポリスチレンスルホン酸塩の不快感・ザラツキ感をマスクすることができることを示している。そして、トリグリセリドの含有量が増えてくるに従い、徐々に空孔容積維持率が低下している。このことは、空孔を形成するポリスチレンスルホン酸塩の表面を食用油脂が被覆すると共に、マトリックスの空隙を埋めていくものと考えられる。【０１３８】
(7)食用油脂の種類によるマスク効果の検討
実施例７に示されているように、ポリスチレンスルホン酸塩を賦形成分とする場合において、食用油脂の種類を中鎖脂肪酸トリグリセリド以外のものに代替しても、同様のマスク効果が得られるか否かを確認した。以下の表３６の各成分（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして乾燥製剤を作製した。得られた乾燥製剤の服用感を評価し、この結果を表３６に示す。この結果は、食用油脂の種類を換えても、風味による影響はあるものの、不快感のマスク効果に関しては、あまり影響されないことを示しており、実施例7と同様の結果を示している。【０１３９】
【表３６】
2008084676.tif 000039
【０１４０】
(8)ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径変化による食感に対する影響
本発明の多孔性乾燥マトリックス製剤において、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径が服用感にどのような影響をもたらすかを評価するため、以下のサンプルを使用し、試料No.85と同じ組成にて実施例２の方法に準じて乾燥製剤を作製した。
ポリエチレンスルホン酸カルシウムの粒子径：
<1>２４．９〜８１．９（メジアン径４８．８５）μm、
<2>２８．７〜１０１．２（メジアン径５９．９）μm、
<3>３０．５〜１２８．９（メジアン径７０．９６）μm、
5人のパネラーにより、上記３種の粒子径のポリスチレンスルホン酸カルシウムを用いて調製された乾燥製剤を服用し、その服用感に関する影響を調べた。この結果を下記の表３７にまとめた。
不快感なし：○
不快感多少あり：△
不快感・ザラツキ感あり：×【０１４１】
【表３７】
2008084676.tif 000040
【０１４２】
このように本発明の製剤は、公知のゲル状製剤とは大きく異なり、服用感に関してポリスチレンスルホン酸塩の粒子径の影響をあまり受けないことが明らかとなった。
従って、本発明の製剤では、ポリスチレンスルホン酸塩の粒子径の変動にかかわらず、同一の組成で安定した服用感が得られ、しかも、ポリスチレンスルホン酸塩に特有のザラツキ感は、食用油脂で良好にマスクされて、優れた食感を有している。なお、好ましくは粒子径は小さい方が製剤化のためにも好適であり、具体的には、粒子径が５〜１３０μｍのものが好ましい。【０１４３】
(9)製剤の空隙率と吸水性、含水マトリックス製剤の服用感評価
上記(3)で作製された試料（実験No.2〜9）を用いて、精製水を含浸させ、本発明の製剤の空隙率と吸水性との関係を評価した。吸水時間の終点は、試料を取り上げた際の芯の有無の感触で評価した。
吸水性は、上記試料を約１ｇ秤取し、室温下に約40mlの精製水を加えた直径9cmのシャーレに浸漬した。所定の時間試料を静置し、その後試料を取り出し、指ではさみ、芯の有無を確認した。
その結果を以下の表３８に示す。【０１４４】
【表３８】
2008084676.tif 000041
【０１４５】
この結果から、同じ組成の製剤であっても、加熱処理温度の相違によって空隙率の相違が生じ、更にはこの空隙率の相違によって、吸水性（吸水時間）は大きな影響を受けることが分かった。また、吸水の完了したウェットな担水製剤の服用感は全て良好であった。特に、好ましくは空隙率が29％以上の乾燥製剤であれば、吸水時間が１分以内となる傾向にあることが示された。
本発明の担水製剤は製剤内部にまで充分水が浸透した状態で、力を加えても形状を崩すことなく指でつまみ取ることができる程度の材質強度を保持していた。この担水製剤は、目の細かいスポンジを水に戻したような感触を有する製剤であり、摘めば担持している水を放出する。このように、本発明の担水製剤は、通常のゼリー状の製剤ではなく、例えて言えば水を含んだスポンジ状の製剤となっている。市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩のゼリー剤（商品名：アーガメイトゼリー、三和化学、EH04AK）では、力を加えるとゼリー剤が崩れるだけで水の分離は認められない。一方、本発明の担水製剤では、力を加えても崩れることはなく、水が搾り出されるような形で分離されてくる。これらの結果で示されるように、本発明の製剤は、復水させても通常のゼリー剤の形状に変化することはなかった。【０１４６】
(10)カロリー低減のための添加物組成の変更と服用感の向上
本発明の製剤の対象服用患者の一部には腎透析の患者が含まれることが予想されるが、この患者に対しては水と同様にカロリーに関しても摂取に注意が必要である。本発明の製剤においては、ポリスチレンスルホン酸塩のザラツキ感をマスクし、食感を向上させるために食用油脂と甘味料を配合することが望ましいが、これらの添加物はカロリーが高いため、その添加量の削減が臨まれる。そこで添加量の削減とカロリー量の削減を検討するため、食用油脂として、カロリー量の少ない濃グリセリンで代替することを検討した。そこで、以下の表３９記載の成分（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして製剤を作製した。得られた乾燥製剤の服用感、吸水性を併せて評価した。【０１４７】
【表３９】
2008084676.tif 000042
【０１４８】
この結果に示されるように、食用油脂として濃グリセリンを加えることにより服用感を良好に維持しながら、粉末還元麦芽糖水あめの添加量と中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量を減少させることができた。一方、トウモロコシでんぷん（コーンスターチ）等のでんぷんを加えると服用感は改善するが、製剤の吸水性は低下する傾向にあった。【０１４９】
(11)服用感と吸水性を向上させるためのCMCNaの添加量の変更
上記(10)のように本発明の製剤のカロリー数を低下させるために、粉末還元麦芽糖水あめと中鎖脂肪酸トリグリセリドの量を低減させると、低減させる前の組成に比べて服用感に少し改悪傾向が認められ、吸水性に関しても悪化傾向が認められる。そこで、CMCNaの添加量の変化と服用感、吸水性の関連を検討した。以下の表４０記載の試剤（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして製剤を作製した。乾燥前の成型において厚さが約4 mmであり、縦横が約3.0 cm×約9.0 cmになるよう成型した。得られた製剤は約4 mmの厚みを維持していた。得られた乾燥製剤の服用感、吸水性を併せて評価した。【０１５０】
【表４０】
2008084676.tif 000043
【０１５１】
試料No.99、No.100の吸水性は試料No.97、No.98に比べて良好であるが、これは試料No.99、No.100の乾燥マトリックス製剤が膨張し、製剤表面に多くの亀裂が走っているために、吸水性がより良好であるような結果を与えている。
更に、この結果を空孔容積維持率で評価すると以下の表４１に示す結果が得られる。【０１５２】
【表４１】
2008084676.tif 000044
【０１５３】
この結果より、賦形成分の含有量が多く、骨材成分としてのCMCNaの量が少ない場合には、乾燥時に水分の蒸散する圧力にマトリックス構造が耐えられなくなり、空孔がはじけるような形になって成型時のサイズよりも乾燥時のサイズが膨張することが分かる。その結果、空孔容積維持率が100％を超えることになり、試料No.99と試料No.100に見られるように、製剤表面に亀裂が多く走ることになる。
これらの結果より、保形性を考慮すれば、CMCNaの含有量（乾燥製剤中）は、約1％以上であることが好ましいことが分かる。また、賦形成分とCMCNaの質量比も、約63以下であることが好ましいことが分かった。【０１５４】
(12)製剤の吸水性の改善検討
上記(10)と(11)の製剤の吸水性を更に改善するため、乳化剤の添加効果の検討を行った。試料No.98の組成を中心に以下の表４２記載の試剤（ｇ数）を秤取し、実施例２と同様にして製剤を作製した。上記(11)と同様に乾燥前の成型において、厚さが約 4 mmであり、縦横が約3.0 cm×約9.0 cmになるよう成型した。前得られた製剤は約4 mmの厚みを維持していた。この乾燥製剤の食感・服用感、吸水性を併せて評価した。【０１５５】
【表４２】
2008084676.tif 000045
【０１５６】
上記の結果に示されるように、乳化剤の添加により、吸水性を改善できることが分かった。上記データと共に、これまでの検討結果を考慮すると、吸水性にはCMCNa、トウモロコシでんぷん（コーンスターチ）、粉末還元麦芽糖水あめ、乳化剤等が影響し、乳化剤以外の添加剤は添加量を増加させると吸水性を下げる傾向にあることが分かった。
この結果を空孔容積維持率で評価すると以下の表４３に示す結果が得られる。この結果に示されるように、乳化剤を用いると、空孔容積維持率はあまり変化せず、吸水性が向上することが分かった。【０１５７】
【表４３】
2008084676.tif 000046
【０１５８】
(13)製剤のカリウム交換容量試験
市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩のゼリー剤（商品名：アーガメイトゼリー、三和化学、EH04AK）に関して、非特許文献１には「ゼリー状製剤中のPS-Caにより経時的に除去されるカリウムの量は、ゼリー状製剤の分割の度合いに依存した。分割していないPS−Caゼリー状製剤は溶出試験器内でほとんど崩壊することなく、カリウムと交換できなかった。8分割した場合には、カリウム交換速度の上昇が認められたが、2時間後交換率はほとんど飽和に達し、PS-Ca粉末に対して約60％の交換率に留まった。」（266頁下2行目〜267頁3行目）と記載されている。【０１５９】
そこで、本発明の製剤に関して、製剤の分割の度合いに依存したカリウム交換率の変化が生じるか否かを確認した。本発明の製剤に関して、日本薬局方記載のポリスチレンスルホン酸カルシウムのカリウム交換容量試験法（C-4130）に準じて、カリウム交換率の評価試験を行った。まず、試料No.70の製剤を板状のまま、ポリスチレンスルホン酸カルシウムの乾燥物１ｇの相当する量を共栓ガラス容器に秤取し、カリウム標準液50ｍLを加えて120分間室温で振盪攪拌する。溶液をデカンテーション後、濾過し、濾液10mLを秤取した後、0.02mol/L塩酸試液を加えて100ｍLとし、試料溶液とする。この試薬溶液とカリウム標準液を用いて、イオンクロマトグラフ法により試験を行い、試料No.70のポリスチレンスルホン酸カルシウム1ｇ当たりのカリウム交換量を算出した。同様にして、カリメートドライシロップ（興和創薬（株））に関してカリウム交換容量試験を行い、ポリスチレンスルホン酸カルシウム1ｇ当たりのカリウム交換量を算出した。その結果を下記の表４４に示す。【０１６０】
【表４４】
2008084676.tif 000047
【０１６１】
この結果から、本発明の製剤においては、分割や粉砕をしなくても、カリウム交換量は、ポリスチレンスルホン酸塩単独の場合（カリメートドライシロップ（興和創薬株式会社））とほとんど変わらなかった。本発明の製剤においては、製剤のサイズ、形状の変化が、カリウム交換率にほとんど影響しないことが明らかとなった。【０１６２】
(14)製剤と市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩ゼリー剤とのカリウム交換容量比較試験
本発明の製剤として試料No.67の試料を使用し、市販のポリスチレンスルホン酸カルシウム塩ゼリー剤として、アーガメイトゼリー（（株）三和化学研究所、EH04AK）を使用した。試験方法としては、文献（薬剤学，60(4)，261-270(2000)）に記載のパドル法を準用した。
試料No.70の試料約８ｇ、ゼリー剤２５ｇを秤取して（ポリスチレンスルホン酸カルシウムで５ｇに相当する。）、それぞれを分割や破砕することなく、試験液（水850ｍｌに0.639Ｍの塩化カリウム溶液50ｍｌを加えて作製した）に加えて攪拌した。パドルの回転数100rpm、試験液温度は約37℃で保持した。
試験液から除去されるカリウム量を測定するため、経時的に試験液をサンプリングし、濾過後、適宜0.02Ｎ塩酸で希釈し、イオンクロマトグラフ法により試験を行い、試料No.70及びゼリー剤のポリスチレンスルホン酸カルシウム１ｇ当りのカリウム交換量を算出した。
その結果を下記の表４５と図１に示す。【０１６３】
【表４５】
2008084676.tif 000048
【０１６４】
この結果から、本発明の乾燥製剤は、市販のゼリー剤と比較して速やかなカリウムの交換が行えることが示された。
以上のように、上記文献に記載の市販のポリスチレンスルホン酸塩のゼリー剤と比較して、本発明の製剤は、カリウム交換率（容量）において、製剤の分割度合い（製剤の形状・サイズ）の影響をほとんど受けないことが明らかになった。【０１６５】
実施例１６：テオフィリンの多孔性乾燥マトリックス製剤の検討
0.15ｇのテオフィリン、1.0ｇのカルボキシメチルセルロースNa、5.0ｇの結晶セルロース、1.0ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリド、4.0ｇの白糖、13.0ｇの精製水の混合物を練り合わせ（水分含有量53.8％）、実施例２の方法に準じて多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。
得られた多孔性乾燥マトリックス製剤は、空隙率が36.2％であり、服用感も良好であり、苦味も軽減されていた。また、水に含浸させても保型性が良く、多孔性担水マトリックス製剤としても服用感が良いものであることが示された。【０１６６】
実施例１７：リーバクト顆粒包含の多孔性乾燥マトリックス製剤の検討
リーバクト顆粒（味の素ファルマ（株））4.0ｇ（バリン1.144ｇ、ロイシン1.904ｇ、イソロイシン0.952ｇ）と、CMCNa0.36ｇ、結晶セルロース3.2ｇ、粉末還元麦芽糖水あめ4.0ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド3.6ｇ、食塩0.6ｇ、精製水15.0ｇを混合して、実施例２の方法に準じて多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。
得られた多孔性乾燥マトリックス製剤は、多少保形性が良くないが、苦味が軽減され服用感のよいものとなっていた。また水に含浸させても、保形性も良く、吸水性もよいことが示された。【０１６７】
実施例１８：クレメジン含有の多孔性乾燥マトリックス製剤の検討
(1)検討用製剤として、結晶セルロースを賦形成分として用いて、次の組成で製剤検討を行った。結晶セルロース5.0ｇ、CMCNa0.12ｇ、でんぷん0.2ｇ、粉末還元麦芽糖水あめ1.2ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド1.0ｇ、濃グリセリン0.2ｇ、クエン酸Na0.04ｇ、クエン酸0.004ｇ、サッカリンナトリウム0.004ｇ、精製水5.0ｇを混合して、実施例２の方法に準じて多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。
得られた多孔性乾燥マトリックス製剤としては、保形性が良く、服用感がやわらかく、よいものであった。【０１６８】
(2)次に、賦形成分としてクレメジン（呉羽化学工業（株））を用いて、次の組成で製剤検討を行った。クレメジン5.0ｇ、CMCNa0.12ｇ、でんぷん0.2ｇ、粉末還元麦芽糖水あめ1.2ｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド1.0ｇ、濃グリセリン0.2ｇ、クエン酸Na0.04ｇ、クエン酸0.004ｇ、サッカリンナトリウム0.004ｇ、精製水5.0ｇを混合して、実施例２の方法に準じて多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。
得られた多孔性乾燥マトリックス製剤としては、同様に保形性が良く、服用感のよいものであった。また水に含浸させても、保形性も良く、吸水性もよいものであった。【０１６９】
実施例１９：薬剤の含浸による製剤の製造
多孔性乾燥マトリックス組成物を調製し、その多孔性乾燥マトリックス組成物に所望の薬剤を含む溶液を含浸させ乾燥させることにより、以下の所望の薬剤を含有する多孔性乾燥マトリックス製剤を作製した。
(1)多孔性乾燥マトリックス組成物の調製
1.0ｇのカルボキシメチルセルロースNa、5.0ｇの結晶セルロース、3.0ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリド、4.0ｇの白糖、16.0ｇの精製水の混合物を練り合わせ（水分含有量55.2％）、実施例２の方法に準じて多孔性乾燥マトリックス組成物を作製した（空隙率30.6％）。【０１７０】
(2)塩酸メトホルミンを含有する多孔性乾燥マトリックス製剤
塩酸メトホルミン31.25mgを精製水0.375mlに溶解させた。約１ｇの多孔性乾燥マトリックス組成物に溶解液を滴下含浸させた。含浸後、80℃、30分間常圧下乾燥処理を行い、所望の塩酸メトホルミン含有の多孔性乾燥マトリックス製剤が得られた。乾燥後の水分活性は0.518であった。得られた乾燥製剤の服用感は、塩酸メトホルミン特有のいやな味がなく、塩味の少し有する製剤となった。
(3)ケトプロフェンを含有する製剤
ケトフロフェン15.0mgを中鎖脂肪酸トリグリセリド0.2ｇに溶解した（80℃、10分間加熱）。この溶解液を約１ｇの多孔性乾燥マトリックス組成物に含浸させた。得られた製剤の服用感は良好であった。【０１７１】
試験例３：水分活性の評価試験
水分活性は、Rotronic AG社製のAW測定システム（AW-パーム）を用いて測定した。実施例１の試験No.1〜7の試料を各約２ｇを採取し、測定を行った。その結果を以下の表46に示す。【０１７２】
【表４６】
2008084676.tif 000049
【０１７３】
試験例４：多孔性乾燥マトリックス製剤の水分含有量の評価試験
実施例１の試験No.5を粉砕し、約1.0 g秤量し、脱水メタノール10 mlを加えて、密封して超音波撹拌を30分間行った。10分間静置し、上澄2 mlを分取し、カールフィッシャー法（京都電子株式会社製、MKS-500）にて水分を測定する。その結果、10％以下の水分含有量であることが示された。【０１７４】
本出願は、日本で出願された特願２００６−３４９４０１（出願日：２００６年１２月２６日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
2008084676.tif 000050
【図２】
2008084676.tif 000051
【図３】
2008084676.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月24日(2008.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（削除）
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
（削除）
【請求項１０】
（削除）
【請求項１１】
（削除）
【請求項１２】
（削除）
【請求項１３】
（削除）
【請求項１４】
（削除）
【請求項１５】
（削除）
【請求項１６】
（削除）
【請求項１７】
（削除）
【請求項１８】
（削除）
【請求項１９】
（削除）
【請求項２０】
（削除）
【請求項２１】
（削除）
【請求項２２】
（削除）
【請求項２３】
（削除）
【請求項２４】
（削除）
【請求項２５】
（削除）
【請求項２６】
（削除）
【請求項２７】
（削除）
【請求項２８】
（削除）
【請求項２９】
（削除）
【請求項３０】
（削除）
【請求項３１】
（削除）
【請求項３２】
少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
（１）高分子増粘剤の含量が、下限０．５ｗ／ｗ％、上限１４ｗ／ｗ％であり、
（２）ポリスチレンスルホン酸塩の含量が、下限３０ｗ／ｗ％、上限８０ｗ／ｗ％であり、
（３）空隙率が２５％以上７０％以下であり、且つ
（４）水分活性が０．５５以下であるか、あるいは水分含量が１０ｗ／ｗ％以下であって、
更に該製剤を水分に含浸させた場合、１５分以内に吸水が完了し形崩れしない含水組成物となる、製剤。
【請求項３３】
高分子増粘剤が、カルボキシメチルセルロース及び／又はその塩を含む、請求項３２記載の製剤。
【請求項３４】
カルボキシメチルセルロース塩が、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシメチルセルロースカルシウムである、請求項３３記載の製剤。
【請求項３５】
ポリスチレンスルホン酸塩が、ポリスチレンスルホン酸カルシウム又はポリスチレンスルホン酸ナトリウムである、請求項３２〜３４のいずれかに記載の製剤。
【請求項３６】
食用油脂を含有する、請求項３２〜３５のいずれかに記載の製剤。
【請求項３７】
糖及び／又は糖アルコールを含有する、請求項３２〜３６のいずれかに記載の製剤。
【請求項３８】
糖及び／又は糖アルコールが、白糖、粉末還元麦芽糖水あめ、ソルビトール、及びマンニトールからなる群から選択される１種あるいは２種以上の混合物である、請求項３７記載の製剤。
【請求項３９】
（削除）
【請求項４０】
（削除）
【請求項４１】
（削除）
【請求項４２】
（削除）
【請求項４３】
（削除）
【請求項４４】
（削除）
【請求項４５】
（削除）
【請求項４６】
（削除）
【請求項４７】
（削除）
【請求項４８】
（削除）
【請求項４９】
（削除）
【請求項５０】
（削除）
【請求項５１】
（削除）
【請求項５２】
（削除）
【請求項５３】
少なくともカルボキシメチルセルロースナトリウムと、ポリスチレンスルホン酸カルシウムと、糖及び／又は糖アルコールと、食用油脂とから構成される多孔性乾燥マトリックス製剤であって、
（１）カルボキシメチルセルロースナトリウムの含量が、下限０．５ｗ／ｗ％、上限１４ｗ／ｗ％であり、
（２）ポリスチレンスルホン酸カルシウムの含量が、下限３０ｗ／ｗ％、上限８０ｗ／ｗ％であり、
（３）空隙率が２５％以上７０％以下であり、且つ
（４）水分活性が０．５５以下であるか、あるいは水分含量が１０ｗ／ｗ％以下であって、
更に該製剤を水分に含浸させた場合、１５分以内に吸水が完了し形崩れしない含水組成物となる、製剤。
【請求項５４】
高分子増粘剤とポリスチレンスルホン酸塩との合計の含量が１５ｗ／ｗ％〜４５ｗ／ｗ％であり、且つ加熱乾燥前の水分含量が２５ｗ／ｗ％以上である、少なくとも高分子増粘剤と、ポリスチレンスルホン酸塩と、水とを混合して成型した混合組成物を、常圧での加熱乾燥に供することを含む、請求項３２〜３８および５３のいずれかに記載の多孔性乾燥マトリックス製剤の製造方法。
【請求項５５】
常圧での加熱乾燥が、１００℃〜２００℃の温度で行われる、請求項５４記載の方法。
【国際調査報告】
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