(57)【要約】  連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液において、ビタミンＢ１およびアミノ酸を安定に維持できる配合組成を提供する。  糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムは１.４ｇ／Ｌ以下であり、ｐＨは４.０〜４.７であり、滴定酸度は２〜４であり、アミノ酸液は乳酸ナトリウムを４.０〜８.０ｇ／Ｌ含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、ｐＨは６.８〜７.２であり、システインとして遊離Ｌ−システインを含有し、それは亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌ含有し、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６.５〜７.１であり、滴定酸度が５〜１０である末梢静脈投与用輸液とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液であって、（１）糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムは１.４ｇ／Ｌ以下であり、ｐＨは４.０〜４.７であり、滴定酸度は２〜４であり、（２）アミノ酸液は乳酸ナトリウムを４〜１５ｇ／Ｌ含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、ｐＨは６.８〜７.２であり、システインとして遊離Ｌ−システインを含有し、亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌ含有し、（３）糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６.５〜７.１であり、滴定酸度が５〜１０である、末梢静脈投与用輸液。
【請求項２】
連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液であって、（１）糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムを含有せず、ｐＨは４．０〜４．５であり、滴定酸度は２〜４であり、（２）アミノ酸液は乳酸ナトリウムを含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、ｐＨは６．８〜７．２であり、システインとして遊離Ｌ−システインを含有し、亜硫酸水素ナトリウムを０．０５〜０．２ｇ／Ｌ含有し、（３）糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６．５〜７．１であり、滴定酸度が５〜１０である、末梢静脈投与用輸液。
【請求項３】
糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを０〜１.４ｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜２００ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを４〜１５ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌを含有し、糖液とアミノ酸液の体積比率が２〜３：１である請求項１または２に記載の末梢静脈投与用輸液。
【請求項４】
アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン２〜５ｇ／Ｌ、グリシン４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０.５〜２ｇ／Ｌである請求項１〜３のいずれか１項に記載の末梢静脈投与用輸液。
【請求項５】
糖液の電解質組成が、Ｎａ+：９〜４７ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ2+：５〜２０μｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ-：５〜３５ｍＥｑ／Ｌであり、アミノ酸液の電解質組成が、Ｎａ+：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ+：３０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、リン：１５〜７０ｍｍｏｌ／Ｌであり、糖液とアミノ酸液の体積比率が２〜３：１である請求項１〜４のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液。
【請求項６】
（１）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、糖液のｐＨは４.０〜４.５であり、糖液の滴定酸度は２〜４であり、（２）アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシンを１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジンを８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニンを２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファンを１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニンを２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システインを０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニンを４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジンを０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニンを７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニンを５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリンを２〜５ｇ／Ｌ、グリシンを４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを４〜１５ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌを含有し、システインを遊離のＬ−システインとして含有し、アミノ酸液のｐＨは６.８〜７.２であり、（３）糖液とアミノ酸液の体積比率が７：３であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６.５〜７.１であり、滴定酸度が５〜１０である請求項１〜５のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質および亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された、栄養補給用の末梢静脈投与用輸液に関する。
【背景技術】
【０００２】
栄養補給用輸液は、中心静脈を経由して大量の栄養を大容量の静脈血に供給する中心静脈投与用輸液と、末梢静脈を経由して比較的少量の栄養を供給する末梢静脈投与用輸液に大別される。
中心静脈投与用輸液は、特に長期間の栄養不良状態や高度の侵襲時における２週間以上の栄養管理を必要とする場合に用いられる、糖質、電解質、アミノ酸を含有する高カロリー輸液であり、中心静脈の大容量の静脈血に注入される。
末梢静脈投与用輸液は、栄養状態の比較的良好な非侵襲あるいは軽度侵襲期にある患者の栄養状態を維持、改善することを目的として、前腕静脈等から末梢留置針等を用いて比較的短期間投与される。【０００３】
輸液の場合、全ての成分を１つの容器に収納することが、使用の簡便さ、投与時の手違い防止の観点等から最も好ましい。しかし、アミノ酸と糖成分のブドウ糖を混合しておくとメイラード反応により変質するので、これを防止するため、混合液のｐＨを５程度に酸性化したものが開発されている。大容量の静脈血に注入する中心静脈投与用輸液の場合には、このように低いｐＨであっても大きな問題は起きない。しかし、末梢静脈投与用輸液の場合には、ｐＨが低いとしばしば静脈炎、血管痛を起こす。このため、製剤の保存安定性を維持し、且つ混合後の輸液のｐＨを血液の生理的ｐＨ近傍に保つため、２室容器の一方の室に糖液を一部の電解質と共に収容し、他方の室にアミノ酸と一部の電解質を分離収容している。【０００４】
中心静脈から投与される高カロリー輸液の場合には、ビタミンＢ１を補給することが必須であることは良く知られており、その対策が講じられている（特許文献１および２）。しかし、末梢静脈投与用輸液の場合であっても、静脈内に投与された糖が代謝される際にはビタミンＢ１が消費されるため、ビタミンＢ１をあらかじめ配合した末梢静脈投与用輸液、例えばパレセーフ（登録商標）、アミグランド（登録商標）、ビーフリード（登録商標）が販売されている。【０００５】
ビタミンＢ１は酸性で安定であり、中性〜アルカリ性では不安定である。例えば、日本薬局方によるチアミン注射液のｐＨ範囲は２.５〜４.５に設定されている。さらに、２室容器の一方の室に糖液を一部の電解質およびビタミンＢ１と共に収容し、他方の室にアミノ酸と一部の電解質を分離収容した末梢静脈投与用輸液の場合、アミノ酸の安定化剤として用いられる亜硫酸塩は、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液中のビタミンＢ１を不安定にするので少量であることが望ましい。【０００６】
一方、輸液が投与される場合のｐＨが低いと静脈炎の発生原因となるので、投与される輸液のｐＨはできるだけ中性に保つこと、糖液とアミノ酸液に添加されるｐＨ調節用の酢酸等の酸の総量を一定量以下とすること、混合後の輸液の滴定酸度を１０以下好ましくは５〜１０に保つことが必要となる。このため、ビタミンＢ１を添加する糖液は必要以上にｐＨを下げることができず、通常ｐＨ４〜５とする。【０００７】
ビタミンＢ１の安定化を図るため糖液のｐＨを４〜５とする場合には、混合後の輸液のｐＨが中性となるように、アミノ酸液のｐＨを糖液よりも高く設定する必要がある。しかし、アミノ酸液のｐＨを高くしすぎるとＬ−システインのようなアミノ酸が不安定になるので、アミノ酸の安定化剤である亜硫酸塩を多く使用することが必要となる。しかし、多量の亜硫酸塩の使用は、糖液とアミノ酸液を混合した輸液中のビタミンＢ１を不安定にするので好ましくない。さらに、アミノ酸液のｐＨを設定する場合には、糖液とアミノ酸液に添加されるｐＨ調節用の酢酸等の酸の総量を一定量以下とすること、混合後の輸液の滴定酸度を１０以下に保つことの要件を満たす必要がある。このため、一方の室にビタミンＢ１を配合した糖液を入れ、他方の室にアミノ酸液を入れた、２室容器入り末梢静脈投与用輸液の組成に関する種々の検討がなされている（特許文献３および４）。【０００８】
末梢静脈投与用輸液の場合、高クロル性アシドーシスを予防するため、電解質に由来する塩素イオンの量を抑えることが好ましい。このため、ナトリウム源としては、全量を塩化ナトリウムではなく、一部を乳酸ナトリウムとして添加する。市販のパレセーフ（登録商標）の場合、ビタミンＢ１を添加する糖液には、糖としてのブドウ糖に、電解質としての塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛が配合されている。この糖液中において、ビタミンＢ１の安定性を保つためにｐＨは、３.８〜４.８に設定しており、そのため、糖液にｐＨ調節剤として、酢酸を多く添加している。一方、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが低いと静脈炎の発生原因となるので、混合後の輸液のｐＨは中性付近であって、滴定酸度は１０以下としている。つまり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液に含まれるｐＨ調節剤としての酢酸総量は一定量以下にする必要があり、糖液のｐＨを低く設定するために多量の酢酸を使用しているため、アミノ酸液に添加しうる酢酸量は必然的に少なくなっている。【０００９】
市販のパレセーフ（登録商標）の場合、電解質を含む糖液３５０ｍＬにビタミンＢ１を加えてｐＨ４.３とするため、約７ｍＥｑの酢酸が添加されており、滴定酸度は２０である。この糖液３５０ｍＬはアミノ酸液１５０ｍＬと混合される。両者を混合した場合の輸液の滴定酸度を１０以下とするためには、輸液５００ｍＬ中の酢酸量を９.５ｍＥｑ程度に保つ必要がある。このため、アミノ酸液に添加しうる酢酸量は約２.５ｍＥｑとなり、酢酸でｐＨ調整した後のアミノ酸液のｐＨは約８となる。ところが、アミノ酸液のｐＨが８前後の場合、有効成分のＬ−システインが不安定となり、特に加熱滅菌の際にその含量が低下するおそれがある。
【特許文献１】特開平８−１４３４５９号公報
【特許文献２】特開平９−５９１５０号公報
【特許文献３】特開２００３−５５１９５号公報
【特許文献４】ＷＯ２００４／１０３３７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、複室容器の一室にビタミンＢ１を添加した糖液を収容し、他の一室にアミノ酸を収容した、複室容器入り末梢静脈投与用輸液において、比較的少ない量の酸で糖液のｐＨを低くしてビタミンＢ１を安定に維持し、かつアミノ酸液のｐＨを中性付近として、少量の亜硫酸塩でＬ−システインなどのアミノ酸を安定に配合し、糖液とアミノ酸液の混合後の輸液が中性付近となる、２室容器入り末梢静脈投与用輸液を供給することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、糖液にグルコン酸カルシウムを配合し、アミノ酸液に乳酸ナトリウムを配合することによって、少ない量の酸で糖液をビタミンＢ１が安定に存在するｐＨとすることができ、また、アミノ酸液のｐＨを７前後にしてＬ−システインの安定性を向上させ、安定化剤としての亜硫酸塩を減少させ、さらに、混合後の輸液を中性付近に保てることを見出した。【００１２】
市販のパレセーフ（登録商標）の場合、糖液３５０ｍＬには、塩酸チアミンのほか、電解質として塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛を含んでいる。一方のアミノ酸液１５０ｍＬには、アミノ酸のほかに電解質としてのリン酸二カリウム、アミノ酸の安定剤である亜硫酸水素ナトリウムを含んでいる。この処方において、糖液に添加されていた乳酸ナトリウムの全部または主要部をアミノ酸液に移した場合、驚くべきことに、（１）糖液およびアミノ酸液の両方に加える酸の総量が同じであっても、糖液の滴定酸度を２〜４とし、かつ、ビタミンＢ１が安定なｐＨ４.０〜４.７とし、アミノ酸液のｐＨをアミノ酸が安定な中性（ｐＨ６.８〜７.２）とすることができること、（２）このことによってアミノ酸液に添加する安定剤の亜硫酸水素ナトリウムの量を大幅に減らせることが判明した。パレセーフ（登録商標）においては、糖液とアミノ酸液の両方に加える酢酸総量を９.５ｍＥｑとした場合、糖液のｐＨを４.３とすると糖液の滴定酸度は２０であり、アミノ酸液のｐＨは約８となっていた。ところが、乳酸ナトリウムの全部または主要部を糖液からアミノ酸液に移したことによって、同じ酢酸添加量であっても、糖液の滴定酸度が２〜４の範囲でｐＨを４.０〜４.７としかつアミノ酸液のｐＨを中性にすることができた。このことは、全く予想できなかったことである。アミノ酸液のｐＨを中性付近とすることができた結果、加熱滅菌時におけるアミノ酸の安定化のために添加する亜硫酸水素ナトリウムを、アミノ酸液１５０ｍＬあたり、７.５〜３０ｍｇ（アミノ酸液１Ｌ当たり０.０５〜０.２ｇ）とすることができた。つまり、パレセーフ（登録商標）において、アミノ酸液のｐＨが約８であるため、４５ｍｇの亜硫酸水素ナトリウム（アミノ酸液１Ｌ当たり０.３ｇ）を添加しているのと比較すると、亜硫酸水素ナトリウムの添加量の減少を可能としたものである。アミノ酸の安定剤である亜硫酸水素ナトリウムは、糖液とアミノ酸液を混合した輸液中では、ビタミンＢ１を不安定にするので、その添加量が少ないことは、輸液中におけるビタミンＢ１の分解防止の観点で多大の効果を発揮する。【００１３】
したがって、本発明は、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液であって、（１）糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムは１.４ｇ／Ｌ以下であり、ｐＨは４.０〜４.７であり、滴定酸度は２〜４であり、（２）アミノ酸液は乳酸ナトリウムを４〜１５ｇ／Ｌ含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、ｐＨは６.８〜７.２であり、システインとして遊離Ｌ−システインを含有し、亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌ含有し、（３）糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６.５〜７.１であり、滴定酸度が５〜１０である、末梢静脈投与用輸液である。【００１４】
本発明の末梢静脈投与用輸液の好ましい態様は、以下の（１）〜（５）である。
（１）糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムを含有せず、ｐＨは４.０〜４.５であり、滴定酸度は２〜４であり、アミノ酸液は乳酸ナトリウムを含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、ｐＨは６.８〜７.２であり、システインとして遊離Ｌ−システインを含有し、それは亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌ含有し、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６.５〜７.１であり、滴定酸度が５〜１０である、末梢静脈投与用輸液。
（２）糖液がブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを０.０〜１.４ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜２００ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを４〜１５ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌを含有し、糖液とアミノ酸液の体積比率が２〜３：１である末梢静脈投与用輸液。
(３)アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン：１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン２〜５ｇ／Ｌ、グリシン４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０.５〜２ｇ／Ｌである末梢静脈投与用輸液。
（４）糖液の電解質組成が、Ｎａ+：９〜４７ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ2+：５〜２０μｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ-：５〜３５ｍＥｑ／Ｌであり、アミノ酸液の電解質組成が、Ｎａ+：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ+：３０〜１４０ｍＥｑ／Ｌ、リン：１５〜７０ｍｍｏｌ／Ｌであり、糖液とアミノ酸液の体積比率が２〜３：１である末梢静脈投与用輸液。
（５）（ｉ）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを０.０〜１.４ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、糖液のｐＨは４.０〜４.５であり、糖液の滴定酸度は２〜４であり、（ii）アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシンを１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジンを８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニンを２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファンを１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニンを２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システインを０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニンを４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジンを０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニンを７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニンを５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリンを２〜５ｇ／Ｌ、グリシンを４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを４〜１５ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌを含有し、システインを遊離のＬ−システインとして含有し、アミノ酸液のｐＨは６.８〜７.２であり、（iii）糖液とアミノ酸液の体積比率が７：３であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが６.５〜７.１である末梢静脈投与用輸液。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の末梢静脈投与用輸液によれば、糖液を少量の酸でビタミンＢ１が安定なｐＨ範囲であるｐＨ４.０〜４.７に維持し、かつアミノ酸液を少量の亜硫酸水素ナトリウムでアミノ酸を安定化させることができるｐＨ７付近に保つことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の末梢静脈投与用輸液を詳細に説明する。本発明の要点は、糖液にグルコン酸カルシウムを配合し、アミノ酸液に乳酸ナトリウムの全部または主要部を配合する点である。本発明においては、この趣旨に沿う限りにおいて、これまでの公知技術を用いることができ、それに基づいて適当に変更することができる。【００１７】
＜糖液について＞
本発明の静脈投与用輸液における、糖液は、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を基本構成とし、ビタミンＢ１の安定化を阻害する亜硫酸塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。前記の各種糖のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。ブドウ糖を用いる場合、ブドウ糖は糖液中において３５〜１５０ｇ／Ｌ、好ましくは７０〜１３０ｇ／Ｌ、特に好ましくは９０〜１２０ｇ／Ｌの濃度で使用される。糖液のｐＨは、ビタミンＢ１を安定に配合するため、ｐＨ４.０〜４.７、好ましくは４.０〜４.５、特に好ましくはｐＨ４.３〜４.５とするのが望ましい。ｐＨ調節剤としては氷酢酸を用いるのが好ましい。
糖液に含有させるビタミンＢ１は、公知の如何なるビタミンＢ１も用いることができるが、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミンなどが挙げられる。特に好ましいビタミンＢ１は、塩酸チアミンである。ビタミンＢ１の量は糖液中において２〜３.５ｍｇ／Ｌで配合するのが望ましい。
糖液に添加する電解質は、塩化ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛であることが望ましい。塩化ナトリウムの場合０.５〜２ｇ／Ｌ、特に好ましくは１.１４ｇ／Ｌを添加する。グルコン酸カルシウムの場合、１〜３ｇ／Ｌ、特に好ましくは１.６ｇ／Ｌを添加する。乳酸ナトリウムの場合１.４ｇ／Ｌ以下とし、特に好ましくは添加しない。硫酸マグネシウム水和物の場合、０.５〜２ｇ／Ｌ、特に好ましくは０.８９ｇ／Ｌを添加する。硫酸亜鉛の場合、１〜４ｍｇ／Ｌ、特に好ましくは２ｍｇ／Ｌを添加する。【００１８】
＜アミノ酸液について＞
アミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸を含むアミノ酸を含有したものであり、アミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜２００ｇ／Ｌ、好ましくは７５〜１５０／Ｌ、特に好ましくは１００ｇ／Ｌの濃度で含有する。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず、種々の塩、例えばナトリウム、カリウムのような金属塩、酢酸などの有機酸との塩、塩酸などの無機酸との塩であってもよい。さらにその一部はアシル体やペプチドであってもよいが、栄養補給の観点からは、遊離のアミノ酸またはその塩であることが好ましい。特にＬ−システインは不安定であるのでＮ−アセチル体で配合することが分解防止の観点からは推奨されるが、遊離のＬ−システインとなるためには、代謝される必要があるので、栄養補給の観点では、遊離のＬ−システインを配合するのが良い。【００１９】
アミノ酸液のアミノ酸組成は、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン１０〜２０ｇ／Ｌ、特に好ましくは１４ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン６〜１２ｇ／Ｌ、特に好ましくは８ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン６〜１２ｇ／Ｌ、特に好ましくは８ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン８〜１６ｇ／Ｌ、特に好ましくは１０.４９ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン２〜１０ｇ／Ｌ、特に好ましくは５.７ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン１〜３ｇ／Ｌ、特に好ましくは２ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン２〜６ｇ／Ｌ、特に好ましくは３.９ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０.５〜２ｇ／Ｌ、特に好ましくは１ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン４〜１０ｇ／Ｌ、特に好ましくは７ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０.３〜１ｇ／Ｌ、特に好ましくは０.５ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン７〜１６ｇ／Ｌ、特に好ましくは１０.５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン３〜８ｇ／Ｌ、特に好ましくは５ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン５〜１２ｇ／Ｌ、特に好ましくは８ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン３〜８ｇ／Ｌ、特に好ましくは５ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン２〜５ｇ／Ｌ、特に好ましくは３ｇ／Ｌ、グリシン４〜９ｇ／Ｌ、特に好ましくは５.９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、特に好ましくは１ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、特に好ましくは１ｇ／Ｌである。【００２０】
アミノ酸液には電解質として、乳酸ナトリウム、リン酸二カリウムを添加することが好ましい。乳酸ナトリウムの場合、４〜１５ｇ／Ｌ、特に好ましくは７.６ｇ／Ｌを添加する。リン酸二カリウムの場合、３〜１２ｇ／Ｌ、特に好ましくは５.８ｇ／Ｌを添加する。【００２１】
アミノ酸液には、アミノ酸の安定化のために亜硫酸水素ナトリウムを０.０５〜０.２ｇ／Ｌの割合で添加する。亜硫酸水素ナトリウムは０.２ｇ／Ｌより多くしても、糖液とアミノ酸液の処方が上記の場合には、アミノ酸の安定化効果はあまり変わらない。一方、糖液とアミノ酸液を混合した場合には亜硫酸塩がビタミンＢ１を不安定にするので、アミノ
酸の安定化に最適な範囲として０.０５〜０.２ｇ／Ｌを選択したものである。【００２２】
＜その他の成分について＞
そのほか、必要に応じて各種ビタミン類、微量元素等を任意に配合することができる。【００２３】
＜糖液とアミノ酸液を混合した輸液について＞
糖液とアミノ酸液は、使用時に外部からの押圧で、連通可能な仕切りを剥離して混合され輸液とする。この輸液は末梢静脈投与用であり、投与時に静脈炎や血管痛を起こさないよう、ｐＨが６.５〜７.１、滴定酸度が５〜１０の範囲となるようにするのが好ましい。糖液とアミノ酸液の体積比率は、２〜３：１、特に好ましくは７：３とするのが好ましい。
輸液中に含まれる電解質の量はＮａ+：１７.５〜７０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３５ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ+：１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：２.５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは５ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：２.５〜１０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは５ｍＥｑ、Ｃｌ-：１７.６〜７０.４ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは３５.２ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ2+：２.４〜９.６μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは４.８μｍｏｌ／Ｌ、リン：５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１０ｍｍｏｌ／Ｌである。【００２４】
＜輸液容器について＞
連通可能に構成された多室容器としては、公知の如何なるものも使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成されている輸液バッグが、連通作業が簡単なために特に好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。【００２５】
＜外包装と鉄系脱酸素剤について＞
糖液、アミノ酸液を充填した輸液バッグは、常法により脱酸素剤とともに遮光性を有するガス非透過性の外包装材で包装する。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、透明性を有するガス非透過性の外包装材である、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択する場合は紫外線カット層を加えることで使用することができる。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学社製）、モジュラン（日本化薬社製）、セキュール（日本曹達社製）等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
【実施例】
【００２６】
以下に実施例を示す。
［実施例１］
＜アミノ酸液処方＞
Ｌ−ロイシン                  １４ｇ／Ｌ
Ｌ−イソロイシン               ８ｇ／Ｌ
Ｌ−バリン                      ８ｇ／Ｌ
塩酸Ｌ−リジン             １３.１ｇ／Ｌ
Ｌ−トレオニン               ５.７ｇ／Ｌ
Ｌ−トリプトファン             ２ｇ／Ｌ
Ｌ−メチオニン               ３.９ｇ／Ｌ
Ｌ−システイン               １.１ｇ／Ｌ
Ｌ−フェニルアラニン          ７ｇ／Ｌ
Ｌ−チロジン                 ０.５ｇ／Ｌ
Ｌ−アルギニン             １０.５ｇ／Ｌ
Ｌ−ヒスチジン                  ５ｇ／Ｌ
Ｌ−アラニン                    ８ｇ／Ｌ
Ｌ−プロリン                    ５ｇ／Ｌ
Ｌ−セリン                      ３ｇ／Ｌ
グリシン                     ５.９ｇ／Ｌ
Ｌ−アスパラギン酸           １ｇ／Ｌ
Ｌ−グルタミン酸             １ｇ／Ｌ
乳酸ナトリウム液５０％     １５.３ｇ／Ｌ
リン酸二カリウム              ５.８ｇ／Ｌ
亜硫酸水素ナトリウム       ０.０５ｇ／Ｌ
上記処方のアミノ酸および電解質成分を注射用水に溶解し、ｐＨ調節剤として氷酢酸を用いてｐＨ７.０とした後、亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。
＜糖液処方＞
ブドウ糖                    １０７ｇ／Ｌ
塩化ナトリウム             １.１４ｇ／Ｌ
グルコン酸カルシウム         １.６ｇ／Ｌ
硫酸マグネシウム水和物      ０.８９ｇ／Ｌ
硫酸亜鉛                      ２ｍｇ／Ｌ
塩酸チアミン              ２.８６ｍｇ／Ｌ
上記処方の糖、電解質、ビタミンＢ１を注射用水に溶解し、ｐＨ調節剤として氷酢酸を用いてｐＨ４.３とした。
両液を無菌ろ過し、アミノ酸液１５０ｍＬおよび糖液３５０ｍＬをそれぞれ易剥離シールで仕切られたプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。冷却乾燥後、鉄系脱酸素剤（商品名「エージレスＺＨ」）と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材（大日本印刷(株)製）に窒素ガス下で包装し、末梢静脈投与用輸液を得た。
この糖液の滴定酸度は３であり、また、この糖液とアミノ酸液の混合後の輸液の滴定酸度は７であった。【００２７】
［実施例２］
アミノ酸液の処方において亜硫酸水素ナトリウムの濃度を０.１ｇ／Ｌとした以外は実
施例１と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。【００２８】
［実施例３］
アミノ酸液の処方において亜硫酸水素ナトリウムの濃度を０.２ｇ／Ｌとした以外は実
施例１と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。【００２９】
［実施例４］
実施例１のアミノ酸液の処方において、乳酸ナトリウム液５０％の処方量を１３.１ｇ／Ｌとした。また、糖液の処方において、乳酸ナトリウム液５０％を０.９１ｇ／Ｌ加え、ｐＨを４.５とした以外は実施例１と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。【００３０】
［実施例５］
実施例１のアミノ酸処方において、乳酸ナトリウム液５０％の処方量を９.０ｇ／Ｌとした。また、糖液の処方において乳酸ナトリウム液５０％を２.７ｇ／Ｌ加え、ｐＨを４.７とした以外は実施例１と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。【００３１】
[参考例１]
アミノ酸液の処方から乳酸ナトリウム液５０％を除外し、亜硫酸水素ナトリウムの濃度を０.３ｇ／Ｌとし、そのｐＨを８.０とした。また、糖液の処方において、乳酸ナトリウム液５０％を６.５ｇ／Ｌ加えた以外は実施例１と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。【００３２】
[試験１]
実施例１、実施例２、実施例３および参考例１の末梢静脈投与用輸液の滅菌後のＬ−システイン含量を測定した。添加したＬ−システイン量を１００％とした場合の含量を表１に示す。
【表１】
2008146732.tif 000002
【００３３】
この結果から、アミノ酸液のｐＨを中性とした場合、亜硫酸水素ナトリウムの添加量は０.０５〜０.２ｇ／ＬでＬ−システインは滅菌時の分解を防止できることが分かった。【００３４】
[試験２] 
実施例１、実施例２、実施例３および参考例１の末梢静脈投与用輸液を４０℃、７５％の相対湿度で長期保存した場合の、アミノ酸液に含まれるＬ−システインの含量を測定した。添加したＬ−システイン量を１００％とした場合の含量を表２に示す。
【表２】
2008146732.tif 000003
【００３５】
この結果から、実施例１、実施例２および実施例３の亜硫酸水素ナトリウムの添加量０.０５〜０.２ｇ／ＬでＬ−システインは長期保存において安定であることが分かった。【００３６】
[試験３]
実施例１および参考例１の末梢静脈投与用輸液を４０℃、７５％の相対湿度で長期保存した場合の、糖液に含まれるビタミンＢ１の含量を測定した。添加したビタミンＢ１を１００％とした場合の含量を表３に示す。
【表３】
2008146732.tif 000004
【００３７】
この結果から、実施例１および参考例１において、ビタミンＢ１が長期保存において安定であることが分かった。【００３８】
[試験４]
実施例１、実施例２、実施例３および参考例１の末梢静脈投与用輸液について、糖液とアミノ酸液を混合し、得られた輸液について、室温、散光下において放置し、輸液中のビタミンＢ１の含量を経時的に測定した。混合直後におけるビタミンＢ１の含量を１００％とした場合の含量を表４に示す。
【表４】
2008146732.tif 000005
【００３９】
この結果から、亜硫酸水素ナトリウム添加量を減らした実施例１、実施例２および実施例３は参考例１に比較して、ビタミンＢ１の安定性が向上していることが分かった。【００４０】
[試験５]
実施例１、実施例４および実施例５の末梢静脈投与用輸液について、室温下で１箇月保存した場合の、糖液に含まれるビタミンＢ１の含量を測定した。添加したビタミンＢ１を１００％とした場合の含量を表５に示す。
【表５】
2008146732.tif 000006
【００４１】
この結果から、日本薬局方で記載されているビタミンＢ１注射液のｐＨ上限であるｐＨ４.５を超えるｐＨ４.７においても、滴定酸度およびアミノ酸液のｐＨは変わらず、また、ビタミンＢ１は安定であることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の末梢静脈投与用輸液によれば、糖液を少量の酸でビタミンＢ１が安定なｐＨ範囲であるｐＨ４.０〜４.７に維持し、かつアミノ酸液を少量の亜硫酸水素ナトリウムでアミノ酸を安定化させることができるｐＨ７付近に保つことができる。
【国際調査報告】
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