(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．０ｃｍ〜３．５ｃｍの長さの短縮した子宮頸管を有する妊婦において、子宮頸管の短縮を最小限に抑え、それにより早期陣痛及び続く早産の発症を治療又は予防するために使用される、９０ｍｇ〜２５０ｍｇの下記式のプロゲステロンを含む薬剤であって、
【化１】
0005580601.tif 000004
前記薬剤は、該プロゲステロン、水溶性で水膨潤性の架橋ポリカルボン酸ポリマー、及び少なくとも１つの補助剤を含む薬物送達システムの形態であり、
前記薬剤は、経膣経路又は膣内経路によって投与するために製剤化され、
前記薬剤は膣ジェル、膣坐剤、膣クリーム、又は膣用の固形剤型の形態であり、
該プロゲステロンが、前記子宮頸管の短縮を最小限に抑えるのに十分な量で存在する、薬剤。
【請求項２】
連日投与される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
妊娠第１８週〜第２２週頃から妊娠第３７週頃まで投与される、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
１４〜１９週間の期間にわたって投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項５】
妊娠第１６週頃から妊娠第３７週頃まで投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項６】
２１週間の期間にわたって投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項７】
妊娠調査で陽性の時点から妊娠第３７週頃まで投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項８】
妊娠第２週頃から妊娠第４週頃まで投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項９】
第３３週〜第３５週頃まで投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１０】
治療開始時の妊娠期間及び分娩予定日に応じて投与される、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１１】
前記妊婦の子宮頸管が１．０ｃｍ〜３．０ｃｍの長さを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１２】
９０ｍｇの用量の前記プロゲステロンを送達するように製剤化される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１３】
短縮した子宮頸管を有する前記妊婦が妊娠するか、又は続いて出産する早期新生児における新生児罹病率及び死亡率を改善するのに使用される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１４】
早産を治療又は予防するための１つ又は複数の化合物と併用して投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１５】
早産を治療又は予防するための臨床手順と併用して投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１６】
１．０ｃｍ〜３．５ｃｍの長さの短縮した子宮頸管を有する妊婦において、子宮頸管の短縮を最小限に抑え、それにより早期陣痛及び続く早産の発症を治療又は予防するための薬剤の製造における９０ｍｇ〜２５０ｍｇの下記式のプロゲステロンの使用であって、
【化２】
0005580601.tif 000005
前記薬剤は、該プロゲステロン、水溶性で水膨潤性の架橋ポリカルボン酸ポリマー、及び少なくとも１つの補助剤を含む薬物送達システムの形態であり、
前記薬剤は、経膣経路又は膣内経路によって投与するために製剤化され、
前記薬剤は膣ジェル、膣坐剤、膣クリーム、又は膣用の固形剤型の形態であり、
該プロゲステロンが前記子宮頸管の短縮を最小限に抑えるのに十分な量で使用される、使用。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤を含む、膣に挿入するように構成される薬物送達デバイス。
【請求項１８】
前記デバイスが子宮頸管リングであるか、又はそれを含む、請求項１７に記載の送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、妊婦において自然早産を治療又は予防する一方で、新生児の健康状態を改善する方法に関する。より詳細には、本発明は、妊婦に、その子宮頸管の短縮又は展退を遅らせることにより妊娠期間を延長するのに十分な量のプロゲステロンを投与することによる、早産につながる早期陣痛の発症を治療又は予防する方法に関する。また、本発明は、子宮頸管短縮の症状を示す妊婦に、陣痛を遅らせ、且つ新生児死亡率及び／又は罹病率を低下させるのに有効な量のプロゲステロンを投与することにより、早期陣痛の発症を治療又は予防する一方で、新生児死亡率及び／又は罹病率を低下させる方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００７年２月６日付で出願された米国仮特許出願第６０／８８８，４８０号明細書、及び２００７年９月１９日付で出願された米国仮特許出願第６０／９７３，６６７号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
自然早産（ＰＴＢ）を経験する妊婦では、妊娠３７週頃に達するまでに早期陣痛（本明細書中で「早発陣痛」とも区別なく称される）から始まって、子宮頸管が開くか、又は菲薄化し始め（拡張及び展退と呼ぶ）、軟化する原因となる規則的な子宮収縮が始まることが一般的に知られている。女性が３７週の前に分娩した場合、これは一般的且つ慣用的に早産と呼ばれ、出生児は未熟児と見なされる。
【０００４】
早産は依然として産科学において最も深刻な問題の１つであり、幼児、その家族、及び我々の社会に多大な影響を与える。医学研究所により公表された最近の調査によると、早産の発生率は１９８１年から３３％増加し、米国だけでも毎年およそ５０００００人の女性が早期に分娩しており、米国の医療保険制度に対して２６０億ドルの早産年間コストが生じている。早産は、先進国における妊娠例の１５％、並びに２００６年度の米国における全出産例の１２．７％、及び２００４年度の米国における全出産例の１２．４％で起きていることが近年報告されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
妊娠３２週より前の早産には、罹病率及び死亡率の極めて高いリスクがあると考えられている。また、妊娠３２週〜３６週での早産は、極めて多くの危険な状態にある幼児が生まれてきたために、特に憂慮すべきことが分かっている。早産は、乳児死亡率の６０％〜７０％を占め、周産期及び生存乳児の全生涯の両方における医療費の主因である。現代産科学及び新生児医療の近年の進歩は、乳児の生存を改善しているが、超低出生体重（１０００ｇ未満）であるか、又は幼児期の中期まで生存する超未熟児（２８週未満）で生まれる新生児の５５％が臨床的に有意な認知障害、教育障害、及び行動障害の兆候を示している。
【０００６】
早産のおよそ２０％〜３０％は、母体適応又は胎児適応のために分娩させるという医師の判断によるものである。残りの早産は、通常早発陣痛又は破水の発症の後に起こる自発的なものである。早期陣痛に関する幾つかの危険因子は、多胎児妊娠、母体ストレス、全身感染及び子宮内感染、人種、及び社会経済的地位を含むとして特定されている。早産予測研究により、自然早産の既往歴がその後の早産の強力な予測因子であり、以前の出産が２３週〜２７週であるとリスクが１１倍に高まることが分かっている。しかし、残念なことに、病歴的な危険因子だけを用いたリスク評価方法は感度が受け入れ難いほど低く、適中率が悪い。病歴に基づくリスク評価を技術、具体的には子宮頸管の超音波評価で補うことにより、感度及び特異性が改善される。子宮頸管短縮の超音波同定は、早産のリスクにおける対数的増加と相関性がある。非特許文献３を参照されたい。
【０００７】
生存未熟児のうち、多くが脳性麻痺、精神遅滞、慢性肺疾患、聴覚障害及び視覚障害、並びに学習障害等の生涯にわたる障害に苦しんでいる。子供の出生時の成熟度が高いほど、その子供が生存する可能性は高くなり、その子供が関連する健康問題を有する可能性は低くなる。３４週〜３７週で生まれた未熟児は一般的に比較的健康である。しかしながら、女性が３４週の前に陣痛を起こした場合、健康状態への悪影響及び／又は医学的合併症のリスクは高くなる。
【０００８】
女性の子宮頸管の長さは、妊婦が早期陣痛及び早産を経験するか否かの良い指標であることが一般的に知られている。医師は、出産前の最初の診察時には、妊娠の進行に伴う子宮頸管長の変化を監視することができるように、女性の子宮頸管の長さを常に検査している。女性の子宮頸管が妊娠中期に短くなると、子宮頸管が展退（菲薄化）し始めていることを意味し、これはその女性の早産のリスクが高くなっていることの良い指標である。
【０００９】
子宮頸管短縮、及び或る程度の早産既往歴、年齢、民族性、体格指数（ＢＭＩ）、及び頸部手術の既往等の特徴は、早産に関連する従来既知の危険因子である。データは子宮頸管長と早産との間の逆相関を裏付けている。子宮頸管長短縮と早産との関係を調査した女性２９１５人の前向き研究において、研究者らは、妊娠第２４週〜第２８週での子宮頸管長のわずかな減少であっても、早産リスクの増大に関連することを見出した（ＲＲ  ２．０３；９５％ＣＩ  １．２８〜３．２２）。非特許文献４を参照されたい。２４週で、子宮頸管長が正常の７５パーセンタイル値を超える女性と比較した場合、２５パーセンタイル値の子宮頸管長（３．０ｃｍ未満）を有する女性は、早産の相対リスクが３．７９であり（９５％ＣＩ  ２．３２〜６．１９）、１０パーセンタイル値（２．６ｃｍ未満）の女性は６．１９の相対リスクを有し（９５％ＣＩ  ３．８４〜９．９７）、５パーセンタイル値（２．２ｃｍ未満）の女性は９．４９の相対リスクを有し（９５％ＣＩ  ５．９５〜１５．１５）、１パーセンタイル値（未満１．３ｃｍ）の女性は１３．９９の相対リスクを有する（９５％ＣＩ  ７．８９〜２４．７８）（非特許文献４）。他の研究では、子宮頸管長の監視が再発早産のリスクの増大した女性を同定するのに役立つことが確認されている。非特許文献５を参照されたい。
【００１０】
現在のところ、米国において早産を予防する療法は承認されていない。２００６年度の早産に関する医学研究所の報告を参照されたい。妊娠早期の子宮頸管短縮に関する予防的治療のための既存の医療行為は、機械的／外科治療を伴う。例えば、子宮頸管縫縮は子宮頸管を縫うか、又は縫って閉じる外科的処置であり、これにより子宮頸管の早期短縮又は菲薄化を物理的に予防するものである。その後、典型的には３７週頃に抜糸を行い、陣痛時に子宮頸管が正常に拡張するようにする。残念なことに、子宮頸管縫縮術に関連する典型的な有害効果として、早期子宮収縮、頸管難産（陣痛時に子宮頸管が正常に拡張する能力の喪失）、子宮頸部感染のリスク、及び外科的処置に一般に関連する他のリスクが挙げられる。また、子宮頸管短縮の治療における縫縮の有効性についての議論もある。幾つかの最近の研究は、この外科治療はプラシーボ同然であると示唆している。子宮頸管長、具体的には子宮頸管短縮は早産に相関することが知られているが、現在効果的であると知られる非外科的介入はない。非特許文献５を参照されたい。すなわち、現在のところ、「子宮頸管短縮」として知られる早期陣痛及び出産の危険因子に関する医療は承認されていない。
【００１１】
プロゲステロン投与は、リスクが高いと見なされる或る特定の女性において早産の予防となると提唱されてきたが、主要な焦点は早産の既往歴のある患者に向けられてきた。早産のリスクの特に高い女性、特に子宮頸管短縮を経験する女性において早産を予防するプロゲステロンの経膣的投与の効力は、明確であるとは言い難く、ほとんど不明である。例えばO'Brien et al.は、膣プロゲステロンジェルによる予防的治療は、自然早産の既往歴により選択された、リスクの高い女性において再発早産の頻度を効果的には低減しないことを確認している。米国産科婦人科学会の産科医療委員会によって刊行物（非特許文献６）が提供されているが、理想的なプロゲステロン製剤は知られていない。
【００１２】
早産のリスクがある全ての女性の治療のためにプロゲステロンを使用することは、現在、全面的な支持を得ていない。何人かの著者は、より大きな集団において理想的なプロゲステロン製剤及び投与量を同定し、３７週以前の早産の減少及び周産期罹病率及び死亡率の低下を実証する、適切に設計されたランダム化試験の必要性を表明している。例えば、非特許文献７を参照されたい。
【００１３】
プロゲステロンの出産に関する、具体的には妊娠期間に関する使用に関して多くの議論があるが、早産を予防する治療に基づく新生児集団に対する効果を分析する従来技術は、あったとしてもわずかである。女性に関連するランダム化試験のメタ分析は、３７週未満〜３４週の早産リスクの低下があり得ることを明らかにしている（非特許文献８、１〜３６頁）。しかしながら、重要なことには、プロゲステロンを投与した女性とプラシーボを投与した女性との間に、周産期死亡の発生における統計学的に有意な差はない（非特許文献８、４〜５頁）。実際、プラシーボ群とプロゲステロン群との間の新生児転帰に関する差は報告されていない（非特許文献８、４〜５頁；非特許文献９）。
【００１４】
或る研究は、妊娠期間の延長及び子供の罹病率に関する情報を提供している（非特許文献１０）。しかしながら、この研究では治療群と対照群との比較実験データは提供されていない。さらに、この研究は早産を治療又は予防するためのプロゲステロンの使用に関するものではない。最後に、この研究は治療／予防薬の影響よりもむしろ、単に分娩時の妊娠期間に応じた新生児の健康状態を調べることに限定される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Use of progesterone to reduce preterm birth, American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No. 291, Vol. 102, No. 5, November 2003, pages 1115-1116
【非特許文献２】Hamilton, B. E., Annal Summary of Vital Statistics： 2005, Pediatrics, Vol. 119, No. 2, February 2007, pages 345-360
【非特許文献３】Iams et al, The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery, N. Engl. J. Med. 1996; 334: 567-572
【非特許文献４】Iams et al, The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery, N. Engl. J. Med. 1996; 334: 567-572
【非特許文献５】Spong, C., Prediction and prevention of recurrent spontaneous preterm birth, American College of Obstetricians and Gynecologists, Vol. 110, No. 2, Part 1, August 2007, pages 407-408
【非特許文献６】Use of Progesterone to Reduce Preterm Birth, American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No. 291, Vol. 102, No. 5, November 2003, pages 1115-1116
【非特許文献７】Dodd et al, Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth, Cochrane Database Syst Rev 2006
【非特許文献８】Dodd, J.M. et al, Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth (Review), The Cochrane collaboration, John Wiley Sons, Ltd, 2006
【非特許文献９】Mackenzie, R. et al., Progesterone for the prevention of preterm birth among women at increased risk: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Journal of Obstetrics and Gynecology, 194, 2006, pages 1234-42
【非特許文献１０】Lam, F. et al., Evaluation of the pregnancy prolongation index (PPI) as a measure of success of obstetric interventions in the prevention of preterm birth and associated morbidities, Journal of Obstetrics and Gynecology, 192, 2005, 2047-54.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、現在知られている方法に通常伴う健康状態への悪影響のない、妊婦における、特に短縮した子宮頸管を有する女性に対する、早期陣痛及びその結果起こる早産の発症を治療又は予防する方法の必要性がある。さらに、出産する母親の健康状態に焦点を当てるだけでなく、新生児転帰の改善を重視し、介入を行う必要がある。すなわち、早産は高い周産期罹病率及び死亡率に関連するものであり、早発陣痛の抑制は従来、乳児転帰の改善に関連していない。従来技術は、新生児への直接的な健康上の利益を全く示していない。したがって、当該技術分野では、幼児（natal）、特に新生児の健康状態を改善する、早期の出産に関する治療及び／又は予防の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、妊婦において早期陣痛及び続く早産の発症を治療又は予防する方法を対象とする。好ましい実施の形態では、該方法は、子宮頸管の短縮又は展退を遅らせることにより妊娠期間を延長するのに十分な有効量のプロゲステロンを、それを必要とする妊婦に投与することを含む。好ましくは、プロゲステロンは膣ジェル、膣坐剤、膣クリーム、若しくは膣用の固形剤型（錠剤等）として、又は子宮頸管リング若しくは当該技術分野で一般に知られている他のデバイス等の膣に挿入する送達手段を用いて投与される。
【００１８】
本発明は、妊娠中期において短縮した子宮頸管長を有する女性から生まれる新生児の健康状態、すなわち罹病率及び／又は死亡率を改善する方法を提供する。新生児罹病率及び死亡率を改善する該方法は、妊娠期間を延長するのに十分な有効量のプロゲステロンを、短縮又は展退した子宮頸管を有する、それを必要とする妊婦に投与することを含む。一部の実施の形態では、プロゲステロン治療及び／又は予防を受けている女性に生まれる新生児は、妊娠中に有効量のプロゲステロンを受けていない母親に生まれる出生児と比較して、新生児罹病率及び死亡率の低下、新生児集中治療室（ＮＩＣＵ）の在室日数の減少、ＮＩＣＵに入れられる可能性の低下、又はその組み合わせを特徴とする。好ましい実施の形態では、天然若しくは合成のプロゲステロン、又はその誘導体を約４５ｍｇ〜８００ｍｇ、膣ジェルとして投与する。さらに付加的な実施の形態では、プロゲステロンは、妊娠第１８週〜第２２週頃から妊娠第３７週頃まで、好ましくは約１４〜１９週間連日投与される。
【００１９】
プロゲステロンは、子宮頸管長が約１．０ｃｍ〜８．０ｃｍの妊婦に投与されるが、本発明のさらに他の実施の形態では、プロゲステロンは、子宮頸管長が約１．０ｃｍを超える、より好ましくは１．５ｃｍを超える妊婦に投与される。変形形態では、プロゲステロンを投与される女性の子宮頸管長は、約３．０ｃｍ以下、好ましくは２．８ｃｍ未満、さらにより好ましくは２．５ｃｍ未満である。
【００２０】
本発明の実施の形態では、投与されるプロゲスチンは、（天然若しくは合成を含む任意の起源からの）プロゲステロン分子若しくは（天然若しくは合成を含む任意の起源からの）プロゲステロン代謝産物、又は任意の他のプロゲスチンであり得る。プロゲステロン自体が好ましいが、他のプロゲスチンを使用してもよい。合成プロゲスチンを使用する場合、好ましくは、該合成プロゲスチンは、プロゲステロン若しくはテストステロンの誘導体、又はプロゲストゲン活性を有する他の分子の誘導体から成る群から選択される。かかるプロゲスチンとしては、カプロン酸１７α−ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチンドロンエナンタート、デソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、エチノジオールジアセタート、ノルゲストレル、ノルゲスチマート、ノルエチノドレル、ゲストデン、ドロスピレノン、トリメゲストン、レボデソゲストレル、ゲストジン（gestodyne）、ネストロン（nesterone）、エトノゲストレル、及び１９−ノルテストステロンからの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかのプロゲスチンは経膣的に、幾つかは筋肉内注射により、幾つかは経口投与により、幾つかは直腸投与により送達され得るが、当該技術分野で既知の他の投与経路を使用することができる。好ましい実施の形態では、プロゲステロンは、プロゲステロン、水溶性で水膨潤性の架橋ポリカルボン酸ポリマー、及び少なくとも１つの補助剤を含む薬物送達システムにより投与される。
【００２１】
好ましい実施の形態では、プロゲステロンは経膣経路を介して連日投与される。しかしながら、投与はプロゲスチン及びプロゲスチン製剤の特徴に応じて、週に一度のように低頻度、又は毎日４回のように頻繁であってもよい。好ましくは、プロゲステロンは、治療開始時の妊娠期間及び分娩予定日に応じて、妊娠第１８週〜第２２週頃から妊娠第３７週頃まで、又はおよそ１４週間〜１９週間投与される。他の実施の形態では、プロゲステロンは、妊娠第１６週頃から始めて妊娠第３７週頃まで、又はおよそ２１週間投与される。さらに他の実施の形態では、プロゲステロンは、妊娠調査で陽性の時点の頃から妊娠第３７週頃まで、又は妊娠第２週〜第４週頃から始めて、およそ３３週間〜３５週間投与される。
【００２２】
投与されるプロゲステロンの量は、経膣的に投与される天然プロゲステロンのプロゲスチン効果に基づき（多少はプロゲスチンの効力及び投与経路に依存し得る）、好ましくは約４５ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇ〜２５０ｍｇである。プロゲステロンは好ましくは、子宮頸管長が約１．０ｃｍを超える妊婦に、早ければ妊娠した時点から投与される。より好ましくは、プロゲステロンは、子宮頸管長が少なくとも約１．０ｃｍ〜最大でも約８．０ｃｍの妊婦に、早ければ妊娠した時点から投与され、さらにより好ましくは、プロゲステロンは、子宮頸管長が２．５ｃｍ以下又は３．０ｃｍ以下の妊婦に投与される。
【００２３】
本発明の他の実施の形態は、妊婦に、その子宮頸管の短縮又は展退、場合によっては軟化及び拡張を最小限に抑えるか、又は遅らせるのに十分な量のプロゲステロンを投与することにより、早期陣痛及び早産の発症を治療又は予防する改善された方法を提供するものである。
【００２４】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の可能な実施形態を限定を意味するのではなく例として示す添付の図面を参照して、ここで述べる説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の一実施形態による早産の治療における、プラシーボ群及び治療群のプロゲステロンの効力を比較する研究の参加者に関する基本データを含む表である。
【図２】本発明の一実施形態による、参加者に関する試験プロファイルを示す表である。
【図３】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ未満の短縮した子宮頸管を有する参加者に関するデータの表である。
【図４】本発明の一実施形態による、プラシーボ群及び治療群の参加者に関する、２８週での子宮頸管長データを含む表である。
【図５ａ】本発明の実施形態による、プラシーボ群及びプロゲステロン治療群の参加者に関する分娩時間曲線を示す図である。
【図５ｂ】本発明の実施形態による、プラシーボ群及びプロゲステロン治療群の参加者に関する分娩時間曲線を示す図である。
【図６】本発明の一実施形態による、３．２ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する参加者に関する分娩時間曲線を示す図である。
【図７】本発明の一実施形態による、３．２ｃｍを超えるベースライン子宮頸管長を有する参加者に関する分娩時間曲線を示す図である。
【図８】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する参加者に関する分娩時間曲線を示す図である。
【図９】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下の子宮頸管長を有する参加者に関する、３７週までの早産を評価する生存曲線を示す図である。
【図１０】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する参加者に関する分娩時間曲線を示す図である。
【図１１】本発明の一実施形態による、登録時に２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する研究の参加者における早産転帰をまとめた表である。
【図１２】本発明の一実施形態による、ベースライン時に２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する研究の参加者における新生児転帰をまとめた表である。
【図１３ａ】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１３ｂ】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１３ｃ】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１３ｄ】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１３ｅ】本発明の一実施形態による、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１４ａ】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１４ｂ】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１４ｃ】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１４ｄ】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【図１４ｅ】本発明の一実施形態による、２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有するプラシーボ患者及び治療患者における乳児転帰を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
早期陣痛及び早産の発症を治療又は予防するために、子宮頸管の拡張及び展退に作用させる目的で、短縮又は展退した子宮頸管を有する妊婦にプロゲステロンを投与することは、産科の分野では一般的に知られていない。特に、本発明者らの知る限りでは、子宮頸管の短縮又は展退、場合によっては軟化及び拡張を最小限に抑えることにより妊娠期間を延長するために、短縮した子宮頸管を有する妊婦にプロゲステロンを投与することができることを教示又は示唆する文献又は他の刊行物はない。
【００２７】
本発明は、有効量のプロゲステロン又はその誘導体を、短縮又は展退した子宮頸管を有する妊婦に投与することにより新生児の健康状態を改善することを対象とする。好ましい実施形態では、プロゲステロンの使用により、子宮頸管長短縮の症状を示す妊婦に生まれる新生児の罹病率及び／又は死亡率が低下する。一部の変形形態では、母親がプロゲステロンで治療された新生児は、１）新生児集中治療室（「ＮＩＣＵ」）在室日数の減少、及び２）ＮＩＣＵへの入院率の低下（すなわち、ＮＩＣＵに入院する出生児の割合の低下）のうち少なくとも１つを示す。また、妊娠中にプロゲステロンを投与された女性に生まれる新生児は、母親に妊娠中にプロゲステロンを投与しなかった新生児と比較して、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、脳室内出血、壊死性腸炎（necrotizing entercolitis）、敗血症、及び死亡等の新生児疾患及び障害のより低い発生率を示す。この証拠は、罹病率の低下を示唆するものであり、子宮頸管短縮の症状のある妊娠中の母親をプロゲステロンを用いて治療及び／又は予防することで、病気にかかる出生児の数が減ることを示す。本発明に従って、子宮頸管短縮の症状を呈する母親を治療及び予防することにより、生まれる新生児の臨床健康状態が増進し、妊娠３７週での出産又はその前での出産の頻度が低下する。
【００２８】
本発明の実施形態は、子宮頸管短縮の患者におけるプロゲステロンの使用により、妊娠３２週またはそれ以前の早産（ＰＴＢ）の有意な低下、及び／又は選択された乳児転帰の有意な改善がもたらされることを示唆している。また、実施形態は、好ましくは３．０ｃｍ未満、より好ましくは２．８ｃｍ未満の短い子宮頸管長を有する女性にとって、ＰＴＢ介入戦略としてのプロゲステロン療法が有効であることを示唆している。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「早産」は概して、３７週より前の出産をもたらすヒトの妊娠を表すものである。したがって、「早産」は、妊娠３５週未満、又は妊娠３２週またはそれ以前で起こる出産を包含する。また、「早期陣痛」の別の定義は、妊娠３７週以前での持続的子宮収縮に関連する、指診により検出される子宮頸管の拡張及び／又は展退を含む。本明細書中で論じる一部の実施形態では、「早期陣痛」は、確認された子宮頸管変化、２ｃｍを超える子宮頸管拡張、８０％を超える子宮頸管展退、又は５０％を超える子宮頸管展退の確認された変化を伴う１時間に６回以上の子宮収縮として定義した。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「短縮した子宮頸管」とは、１．０ｃｍ超〜３．５ｃｍ、好ましくは１．０ｃｍ超〜３．０ｃｍ、より好ましくは１．０ｃｍ超〜２．５ｃｍ、さらにより好ましくは１．０ｃｍ超〜２．０ｃｍの子宮頸管長を表す。１．０ｃｍ未満の子宮頸管は、一般に「非常に短縮した子宮頸管」として表され、臨床的に「短縮した子宮頸管」と区別できるものである。短縮した子宮頸管を有する妊婦を同定及び臨床的に診断する方法は、当業者には明らかであり、例えば超音波調査及び臨床調査のような方法が含まれる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、「新生児」とは、生後約６ヶ月以下、好ましくは生後約３ヶ月以下、より好ましくは生後約２ヶ月以下、さらにより好ましくは生後約１ヶ月以下の子供を包含する。或る特定の実施形態では、「新生児期」は、周産期（perinatal）、好ましくは出産後の期間を含んで使用される。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、「新生児転帰」（本明細書中で「新生児の健康状態」とも区別なく称される）は死亡率及び罹病率、有病率、及び臨床状態で判断される。例えば、健康状態は乳児の体重と直接の相関があり得る。健康状態はまた、出生時の特別治療室（すなわち、ＮＩＣＵ）への入院率、出生時の新生児の在院日数、ＲＳＤの発生率、脳室内出血の発生率、壊死性腸炎の発生率、敗血症の発生率、及び新生児死亡の発生率と逆相関し得る。当業者は罹病率の他の尺度を使用してもよい。
【００３３】
用語「薬学的に有効な量」（又は本明細書中で「有効量」とも区別なく称される）は、当該技術分野で通常の意味、すなわち、管理、予防、又は療法を容易にするｉｎ  ｖｉｖｏ及び／又は臨床反応を引き起こすことの可能な医薬品の量という意味を有する。この用語は治療的又は予防的に有効な量、又はその両方を包含し得る。本明細書中で使用される場合、用語「適切な」とは哺乳類、好ましくはヒトへの使用、及び本明細書中に開示される製薬目的に適していることを意味する。
【００３４】
用語「治療」又は「治療する」とは、哺乳類における疾患若しくは障害の任意の治療、例えば疾患若しくは障害の予防若しくはそれからの保護、すなわち臨床症状を発生しないようにすること；疾患若しくは障害の阻害、すなわち臨床症状の発生を阻止若しくは抑制すること；及び／又は疾患又は障害の緩和、すなわち臨床症状を退行させることを意味する。一部の実施形態では、用語「治療」又は「治療する」は所与の疾患の症状の改善、治癒又は回復、及び発生の予防を含む。
【００３５】
用語「予防」は、本明細書中に定義される場合、「治療」の一環として「予防すること」及び「抑制すること」を包含するように意図される。最終的な誘導事象（複数可）が未知若しくは潜在的である可能性があるか、又は事象（複数可）の発生のかなり後まで患者が確認されないため、人間医学において「予防すること」と「抑制すること」とが必ずしも区別可能であるとは限らないことは当業者に理解されよう。
【００３６】
いかなる理論にも束縛されるものではないが、全ての早産のうち、短縮した子宮頸管を有する女性のものは約２０％〜３０％であると考えられている。本発明により驚くことに、また予期せぬことに、早産の影響を受けやすい、その傾向がある、又はその発生率の高い女性の中でも、子宮頸管短縮を患う女性の集団は、プロゲステロン治療、予防、及び／又は早産を予防するか、若しくはその発生率を低下させる妊娠中の他の療法に対する感受性が良いことが発見された。興味深いことに、早産の発生率を低下させるためにプロゲステロンを使用することに関して当該技術分野では多くの議論がある。本願の図５ａ及び図５ｂは、プロゲステロンを受けている妊婦の治療集団とプラシーボを受けている対照集団との間で、妊娠期間に差異はないこと（両方の群の女性は３．２ｃｍを超える平均ベースライン子宮頸管長を有している）を示唆している。図６及び図７は、子宮頸管短縮患者の反応集団（図６参照）は、総集団の結果に隠され（図５ａ及び図５ｂ参照）、より長い子宮頸管の集団の患者（図７参照）は全集団と同様のプロゲステロン効果を示さないことを示している（図５ａ及び図５ｂ参照）。すなわち、妊娠期間中早期に分娩しない確率は、概して２つの群間で同様である。実際、統計的に、結果はそれほど埋もれているため、従来技術は本発明者が達成した結果から離れた予想を教示している。
【００３７】
しかしながら、この子宮頸管短縮（例えば、子宮頸管長が３．０ｃｍ以下の）集団の調査により、図８に示すように、プロゲステロンを受けている女性は、プラシーボを受けている女性よりも遅い妊娠期間に分娩する確率が高くなったことが明らかになる。図９より、プロゲステロンを投与された女性に生まれる出生児は、早産の減少によって、プラシーボを受けている女性に生まれる出生児よりも生存の可能性が高いことが分かる。図１０、図１１、及び図１２を参照されたい。２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する女性にも同様の結果が見られた。
【００３８】
本発明に従って投与されるプロゲスチンは、（天然若しくは合成を含む任意の起源からの）プロゲステロン分子若しくは（天然若しくは合成を含む任意の起源からの）プロゲステロン代謝産物（例えば１７α−ヒドロキシプロゲステロン等）、又は任意の他のプロゲスチンであり得る。これらの任意の組み合わせを使用してもよい。或る特定の実施形態では、用語「天然プロゲステロン」は、プロゲステロン及び／又は天然プロゲステロン代謝産物を含む。プロゲステロン自体が好ましいが、他のプロゲスチンを使用してもよい。合成プロゲスチンを使用する場合、合成プロゲスチンは、プロゲステロン若しくはテストステロンの誘導体、又はプロゲストゲン活性を有する他の分子及び／又は化合物の誘導体から成る群から選択されるのが好ましい。用語「誘導体」は、１つ又は複数の化学反応から生じる親化合物からできるか、又はそれをもたらす化学物質を指す。本明細書中で使用される場合、用語「プロゲスチン」とは、天然プロゲステロン、合成プロゲステロン、プロゲステロン及び／又は他のプロゲストゲン化合物の天然若しくは合成の誘導体、又はその組み合わせを包含する。
【００３９】
したがって、プロゲスチンとしては、カプロン酸１７α−ヒドロキシプロゲステロン、
酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチンドロンエナンタート、デソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、エチノジオールジアセタート、ノルゲストレル、ノルゲスチマート、ノルエチノドレル、ゲストデン、ドロスピレノン、トリメゲストン、レボデソゲストレル、ゲストジン、ネストロン、エトノゲストレル、及び１９−ノルテストステロンからの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかのプロゲスチンは経膣的に、幾つかは筋肉内注射により、幾つかは経口投与により、幾つかは直腸投与により送達され得るが、当該技術分野で既知の他の投与経路を使用することができる。好ましい実施形態では、プロゲステロンは、プロゲステロン、水溶性で水膨潤性の架橋ポリカルボン酸ポリマー、及び少なくとも１つの補助剤を含む薬物送達システムにより投与される。
【００４０】
好ましい実施形態では、プロゲステロンは経膣経路を介して連日投与される。しかしながら、投与はプロゲスチン及びプロゲスチン製剤の特徴（濃度及び投与経路を含む）に応じて、週に一度のように低頻度、又は毎日４回のように頻繁であってもよい。好ましくは、プロゲステロンは、治療開始時の妊娠期間及び分娩予定日に応じて、妊娠第１８週〜第２２週頃から始めて妊娠第３７週頃まで、又はおよそ１４週間〜１９週間投与される。他の実施形態では、プロゲステロンは、妊娠第１６週頃から始めて妊娠第３７週頃まで、又はおよそ２１週間投与される。さらに他の実施形態では、プロゲステロンは、妊娠調査で陽性の時点の頃から始めて妊娠第３７週頃まで、又は妊娠第２週〜第４週頃から始めて、およそ３３週間〜３５週間投与される。
【００４１】
プロゲステロンは好ましくは、子宮頸管長が約１．０ｃｍを超える、又はより好ましくは１．５ｃｍを超える妊婦に、早ければ妊娠した時点から投与される。より好ましくは、プロゲステロンは、子宮頸管長が少なくとも約１．０ｃｍ〜最大でも約８．０ｃｍの妊婦に、早ければ妊娠した時点から投与され、さらにより好ましくは、プロゲステロンは、子宮頸管長が３．０ｃｍ以下、又はより好ましい実施形態では、２．５ｃｍ以下の妊婦に投与される。
【００４２】
投与されるプロゲステロンの量は、経膣的に投与される天然プロゲステロンのプロゲスチン効果に基づき（多少はプロゲスチンの効力、送達システム、及び投与経路に依存し得る）、好ましくは約４５ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは約９０ｍｇ〜２５０ｍｇである。プロゲステロンの濃度は、約０．０１％〜約５０％、好ましくは約１％〜約４０％、より好ましくは約２．５％〜約３０％、さらにより好ましくは約５％〜約２０％、さらにより好ましくは約６％〜約１５％である。最も好ましい実施形態では、プロゲステロンの濃度は約７％〜約９％である。
【００４３】
一部の実施形態に関しては、プロゲステロンの量及び濃度は、予防又は治療を提供するために、例えば約１時間以上、好ましくは約２時間超、さらにより好ましくは６時間超、さらにより好ましくは約１２時間超、さらにより好ましくは約２４時間超、最も好ましくは約３６時間超、被験者の体内に留まるのに十分である必要がある。
【００４４】
一部の実施形態に関しては、投与の方法は、経口的な、局所、静脈内、腹腔内、皮下、経皮、皮内、真皮下、関節内、脳室内、髄腔内、膣内、又は筋肉内の注射による非経口的な投与を含み得る。他の投与様式に適切な付加的な剤型は、坐薬、場合によっては、口腔、舌下、腹腔内、膣内、肛門、又は頭蓋内の経路を介したものが含まれる。好ましい実施形態では、投与方法は、経膣的である。
【００４５】
或る特定の実施形態では、プロゲステロンは、油又はそうでなければ当業者に明らかな適切な担体等の溶液中で提供される。油性カプセル及び坐薬等の他の送達方法も、或る特定の実施形態では利用可能である。坐薬に関して、任意の従来の結合剤及び／又は担体、例えば１つ又は複数のポリアルキレングリコール（polyalkalene glycols）又はトリグリセリドを使用してもよく、かかる坐薬は、活性成分を好ましくは約０．５％〜１０％、より好ましくは約１％〜２％の範囲で含有する混合物から形成され得る。経口製剤は、例えば薬学的に許容されるマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等、又は任意の組み合わせのような通常用いられる賦形剤を含み得る。
【００４６】
本発明の実施形態では、プロゲステロンは１日に、早産の予防及び／又は治療を有効とする、すなわち出産を遅らせ、妊娠期間を好ましくは３７週より長く、又は３７週まで延長するのに必要な回数だけ投与される。これらの実施形態の或る特定の変形形態では、プロゲステロンの投与は１日に１回〜４回である。１日当たりの投与の頻度は、送達されるプロゲステロンの濃度及び量によって変化することは、当業者には理解される。例えば、９０ｍｇの８％プロゲステロン送達システムは、１日１回投与されるのが好ましい。他の実施形態では、２００ｍｇのプロゲステロンが１日に２回〜４回投与される。
【００４７】
本発明の幾つかの実施形態では、プロゲステロンは、架橋カルボン酸ポリマーを含む薬学的に許容される生体接着担体を有する組成物と共に、又はその中に入れて送達される。これらの実施形態の或る特定の変形形態は、治療薬の血中濃度が有害となることなく、投与時に局所的で指向性のある組織内濃度及び効力をもたらす水膨潤性ポリカルボン酸ポリマーを含む。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は経膣投与に有用である。例えば、経膣投与経路は、筋内投与と比較してより大きな患者満足度、及び標的組織への薬物送達の向上により改善された効力の可能性のために選択され得る。本発明の生体接着製剤は、局所的な薬物濃度に有用である一方で、望ましくない副作用を引き起こす濃度を回避するプロゲステロンの経膣局所投与を提供することが見出されている。また、経膣投与は初回通過代謝問題を回避する、例えば、初回子宮通過効果をもたらす。子宮への直接送達は、より低い全身薬物濃度を可能にする。
【００４９】
好ましい実施形態では、プロゲステロンは、８％（ｗｔ／ｗｔ）プロゲステロンを含有するポリカルボフィル系ジェルから成る、経膣適用のためのプロゲステロンの生体接着製剤中で投与される。最も好ましい実施形態では、プロゲステロンは、Columbia Laboratories, Inc., NJ製のＰｒｏｃｈｉｅｖｅ（登録商標）又はＲｅｐｌｅｎｓ（登録商標）として一般に利用可能な８％プロゲステロンジェル及びプラシーボとして送達される。一部の実施形態では、プロゲステロンは、９０ｍｇのプロゲステロンを含有する１．１２５ｇのジェルの用量を送達する薬剤充填済み、使い捨てのディスポーザブルプラスチックアプリケータで送達される。本発明の実施形態では、プロゲステロンは、米国特許出願第０８／１２２，３７１号明細書からの米国特許第５，５４３，１５０号明細書（これらの開示全体が参照により本明細書中に援用される）に従って送達される。
【００５０】
開示される本発明の方法は、妊婦において早産及び／又は子宮頸管短縮を予防及び／又は治療する他の方法、例えば縫縮術、補完的／補助的組成物（例えば抗生物質、インドメタシン、及び高分子組成物等）の投与と併用して使用してもよい。したがって、本発明は併用療法に適切である。
【実施例】
【００５１】
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、実施例は単に例示目的であり、本発明の範囲、又は本発明を実施することができる方法を限定すると見なされるものではない。研究の結果は、プロゲステロンを、約１．０ｃｍ〜８．０ｃｍのベースライン子宮頸管長を有する妊婦に効果的に投与して、妊娠中の子宮頸管長の低下を治療又は予防し、このようにして早期陣痛及び早産の発症を治療又は予防することができることを示すが、以下の実施例は、特にサブグループにおける効力の増大を示す。
【００５２】
実施例１ａ．早産に対するプロゲステロンの効果のランダム化二重盲検プラシーボ対照試験
現行の技術水準を踏まえて、早産の既往歴がある女性の早期陣痛及び早産に対するプロゲステロンの効果を調べるために、研究を行なった。研究に関する基本データを図１に示す。研究の参加者には６１１人の評価可能な妊婦が含まれ、その内３０８人を治療群に選択し、３０２人をプラシーボ群に選択した。選択、分類、及び２つの群の組み分けの概略は図２のフローチャートに説明する。研究は、自然早産を起こすリスクが高い妊娠中の被験者における前向きランダム化プラシーボ対照二重盲検多施設試験であった。研究の参加者は妊娠１６  ０／７週〜２２  ６／７週に選別した。被験者は１８  ０／７週〜２２  ６／７週に薬物又はプラシーボにランダムに割り付けた。
【００５３】
研究基準を満たす被験者は、１８  ０／７週〜２２  ６／７週に調査員により登録され、一様に包装した連番付きのプロゲステロン又はプラシーボの膣ジェルを１：１の比で受け取った。可変ブロックサイズ用のＳＡＳ（SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA）手順を使用して、研究場所及び試験対象患者基準（早産の既往又は子宮頸管短縮）により層別化したランダム化スケジュールを作り出した。Quintiles, Inc.（Kansas City、MO、USA）はランダム化順序を作り出したが、これは内密に包装企業に提供された。治療の割り当ては、Aptuit, Inc.（Mount Laurel、NJ、USA）により行なわれた一様の包装及びラベル付けプロセスによって隠した。研究患者、産科ケア提供者、研究調査員、研究コーディネーター、及び研究監視員は全研究患者の曝露状態（プロゲステロン又はプラシーボ）を把握していなかった。
【００５４】
一度ランダム化した後、割り当てられた研究薬物を用いた被験者の治療を開始し、それを妊娠３７週、早期破水の発生、又は分娩まで連日投与した。被験者を、ＰＲＯＣＨＩＥＶＥ（登録商標）８％（経膣的に投与される９０ｍｇ天然プロゲステロンジェル）又はプラシーボ膣ジェルを受けるように１：１の比でランダム化した。全ての女性は、その割り当てられた研究薬、ＰＲＯＣＨＥＩＶＥ（登録商標）（プロゲステロン）又はプラシーボのいずれかでの毎日の自己投薬を行なった。
【００５５】
実施例１ｂ．早産に対するプロゲステロンの効果のランダム化二重盲検プラシーボ対照試験に関する経過観察
この実施例において提示したデータは、実施例１ａにおいて提示したデータのさらなる調査を提供するものである。この試験の目的は、膣プロゲステロンの予防的投与が、自然早産の既往歴がある女性における早産のリスクを低下させるか否かを決定することである。
【００５６】
この試験は、自然早産のみの既往歴がある６５９人の妊婦を登録し、ランダム化したランダム化二重盲検プラシーボ対照多施設試験であった。妊娠１８  ０／７週〜２２  ６／７週に、患者を分娩、妊娠３７週、又は早期破水（ＰＲＯＭ）の発生まで、８％プロゲステロン膣ジェル又はプラシーボを用いた１日１回の治療にランダムに割り当てた。主要転帰は妊娠３２週以前の早産であった。統計分析は包括解析原理に基づくものであった。
【００５７】
妊婦は、１８歳〜４５歳で、推定妊娠期間が１６  ０／７週〜２２  ６／７週であり、医療記録を調査して確認される直前の出産経歴において、妊娠２０  ０／７週〜３５  ０／７週での自然単胎早産の既往歴があれば、早産の条件を満たすことから試験に参加するのに適格であるとされた。患者はまた、英語又は共通の現地語を理解し、自主的に署名したインフォームドコンセント用紙を提出し、研究の目的への理解を示し、且つ研究プロトコルに従うと同意することを求められた。
【００５８】
患者は、プロゲステロン、若しくは治療薬中に存在する任意の構成成分に対する拒絶反応の既往歴がある場合、登録前４週間以内にプロゲステロンを用いた治療を受けていた場合、又は登録の時点で発作性障害、精神障害、若しくは慢性高血圧のための治療を受けていた場合には、試験から除外された。患者はまた、急性若しくは慢性の鬱血性心不全、腎不全、又はコントロール不良の真性糖尿病；活動性肝炎；ＣＤ４細胞数が３５０細胞／ｍｍ３未満であり、且つ複数の抗ウイルス薬を必要とするＨＩＶ感染；膣に関する予防措置を必要とする前置胎盤若しくは低置胎盤；乳房若しくは生殖管の悪性腫瘍の既往歴若しくは疑い；血栓塞栓性疾患の既往歴若しくは疑い；又はミュラー管異常の既往歴がある場合、試験から除外された。本研究に関する選別時、又は選別前１ヶ月以内に別の治験に登録されたことのある患者は、試験に加えられなかった。また、患者は、当時の妊娠が胎児の大奇形又は既知の染色体異常を合併するか、又は多胎児妊娠であった場合に、試験への参加を禁じられた。登録時に早期破水、膣出血、羊膜炎、又は早期陣痛の兆候があった患者と同様に、適所に子宮頸管縫縮を有する患者、又は当時の妊娠中に子宮頸管縫縮を施すことを意図されていた患者は、研究への参加から除外された。最後に、研究手順に従うことが不可能であるか、若しくはそれを望まない患者、又は早期陣痛なしに生じた条件を満たす早産をした患者は、試験に加えられなかった。
【００５９】
研究薬物は、Quintiles, Inc（Kansas City、MO、USA）により提供される１：１ランダム化スキームに従って包装及びラベル付けした。研究場所により層別化したランダム化スケジュールを作り出すために、可変ブロックサイズ用のＳＡＳ（SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA）手順を使用した。５３箇所の施設中３３箇所が、登録された患者の９２％を占める少なくとも１つのランダム化ブロックを完成していた。研究薬物（Ｐｒｏｃｈｉｅｖｅ（登録商標）８％プロゲステロンジェル）及びプラシーボ（Ｒｅｐｌｅｎｓ（登録商標））は、Columbia Laboratories, Inc.（Livingston、NJ、USA）により提供された。患者に、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは朝に、膣ジェルのアプリケータを完全に自己投与するように指示した。患者にランダム化の時点で割り当てられた治療の２週間分を与え、その後２週間毎に治験来院（study visit）するように求めた。全ての薬物供給は、全ての研究施設において来院の度に行なわれ、研究薬物治療へのコンプライアンスは、返却された空の包装及び未使用の包装から判断された。コンプライアンス率は、治療期間中のコンプライアンスの合計：（使用されたアプリケータの合計／合計投薬日数）×１００として評価した。合計投薬日数とは、登録から早期破水日、破水を伴わない早産の日、又は妊娠３７  ０／７週のいずれかまでの間隔として定義されるものであった。
【００６０】
有害事象の発生は、患者に何か不快感又は問題がないか尋ねることで、全ての施設において２週間毎の治験来院時に質問した。被験者は、次の定期予約を取れなかった場合に備えて、治療の開始時に余分に１週分の薬物供給を受けていた。研究薬物調製品は、８％（ｗｔ／ｗｔ）のプロゲステロンを含有するポリカルボフィル系ジェルから成る、経膣適用のためのプロゲステロンの生体接着製剤である。薬剤充填済み、使い捨てのディスポーザブルプラスチックアプリケータにより、９０ｍｇのプロゲステロンを含有する１．１２５ｇのジェルの用量が送達される。プラシーボは、プロゲステロンを含まない生体接着送達システムであるＲｅｐｌｅｎｓ（登録商標）であった。
【００６１】
自然早産の既往歴が確認された被験者は、妊娠１６  ０／７週〜２２  ６／７週に調査員又は研究コーディネーターにより選別された。妊娠期間は患者の最終月経期に基づき、超音波生体測定アルゴリズムと相関性があった。各患者にランダム化の前に、妊娠期間を確認し、胎児の大奇形を除外するために少なくとも１回の超音波検査を行い、子宮頸管長を求めるために経膣走査を行なった。研究基準を満たす被験者は、１８  ０／７週〜２２  ６／７週に調査員により登録され、盲検薬物治療を受けた。ランダム化の後、患者の連日治療を開始し、妊娠３７  ０／７週、早期破水、又は早産の発生まで継続した。各患者を２週間の間隔で評価した。妊娠２８週に、全ての被験者にもう１度経膣超音波検査を行い、子宮頸管長を決定した。
【００６２】
ベースライン特徴は、２つの治療群で同様であった。プロゲステロンでは３２週以前での早産の頻度は低下しなかった。分娩、乳児罹病率若しくは死亡率、又は他の母体若しくは新生児転帰尺度での平均妊娠期間に差異はなかった。治療中に発生した有害事象は２つの群で同様であった。
【００６３】
これらの結果に基づくと、膣プロゲステロンジェル投与による予防的治療は、自然早産の既往歴により選択されたハイリスク女性における再発早産の頻度を効果的に低減しない。リスク評価の他の方法を研究する必要がある。
【００６４】
全部で５３箇所の研究場所（これらの場所の紹介所を含む）において事前に選別された患者の正確な人数を判定するのは、実行可能ではないと見なされた。研究場所に問い合わせることにより、事前に選別された被験者が１５００人であるとの推定値が得られた。合計で７１１人の女性が正式に選別され（インフォームドコンセントは得られたがランダム化されていない）、４２人がその後除外された。コンセントを得た後の除外の最も一般的な理由は、縫縮の計画、併発状態、及び以前の自然早産の条件を満たす妊娠期間での記録の失敗である。合計で６６９人の患者が、研究への登録に適格であると見なされ、６５９人が母親の既往歴のみに関して２つの治療群にランダムに分けられた（図２）。子宮頸管短縮のみに対して計画された二次調査（subinvestigation）に登録された９人の患者、及びランダム化の前の経過観察から外れた１人の条件を満たす患者が、分析から除外された。研究薬物の少なくとも単回の投与を受け、且つ出産日を与えられた患者は、包括解析（ＩＴＴ）集団に含まれていた。出産日が与えられない患者は経過観察から外れたと見なされた。
【００６５】
早産患者のＩＴＴ集団は、プロゲステロン群に３０９人の患者、及びプラシーボ群に３０２人の患者を含んでいた。ランダム化により、年齢、民族性、及び体格指数（ＢＭＩ）に良く適合した治療群が得られた。出産経歴、以前の早産回数、及び自然流産に関しても同様であった。ランダム化の時点での平均（±ＳＤ）妊娠期間は、プロゲステロン群及びプラシーボ群に関してそれぞれ１９．９（±２．１）週及び２０．１（±３．３）週であった。妊娠既往歴に関して、７６．４％のプロゲステロン患者及び７４．５％のプラシーボ患者が以前に自然早産を１回経験し、各群でそれぞれ２３．６％及び２５．５％の被験者が以前に早産を２回以上経験していた。
【００６６】
主要転帰である妊娠３２  ０／７週での早産率は、プロゲステロン群で１０．０％（ｎ＝３１）、プラシーボ群で１１．３％（ｎ＝３４）であり、有意に異ならなかった。国／地域による主要転帰の分析では、国又は地域間に有意な差異は観察されなかった。分娩時の平均妊娠期間は、プロゲステロン群及びプラシーボ群の両方に関して３６．６週間であった。研究薬物治療のコンプライアンス率も、プロゲステロン群の女性では９６．２％、プラシーボ群の女性では９６．４％であり、同様であった。
【００６７】
他の研究成果もプロゲステロン群とプラシーボ群との間で異ならなかった。早産率は、３７  ０／７週未満では、それぞれ４１．７％（ｎ＝１２９）対４０．７％（ｎ＝１２３）、３５  ０／７週以前では、それぞれ２２．７％（ｎ＝７０）対２６．５％（ｎ＝８０）、２８  ０／７週以前では、それぞれ３．２％（ｎ＝１０）対３．０％（ｎ＝９）であった。分娩時期に対する生存曲線を図５ａに示す。早期陣痛による入院（プロゲステロンで２５．６％に対してプラシーボで２４．８％）、子宮収縮抑制薬の投与、及び分娩前のコルチコステロイド治療薬の投与に関しても２つの群間で同様であった。早期陣痛の治療のために入院した患者において、入院から分娩までの日数は、プロゲステロンでは３０日であり、プラシーボでは１９．６日であった（９５％ＣＩ  −２３〜−２．３）。また、プロゲステロン群及びプラシーボ群における早期破水率（それぞれ１２．０％対１２．６％）又は死産／子宮内胎児死亡率（それぞれ１．６％対１．３％）には差異はなかった。
【００６８】
プロゲステロン群及びプラシーボ群における新生児の平均出生体重は、同様であり（それぞれ２６８０±７１０ｇｍ対２６６１±７３８ｇｍ）、頭囲も同様であった（それぞれ３２．３±３．３４ｃｍ対３２．５±３．７５ｃｍ）。１分ＡＰＧＡＲスコア（それぞれ中央値＝８）及び５分ＡＰＧＡＲスコア（それぞれ中央値＝９）、又は新生児集中治療室への入院率（１７．５％対２１．５％）に関して治療群とプラシーボ群との間に差異はなかった。新生児呼吸窮迫症候群の発現度（１１．０％対１１．９％）、グレード３又は４の脳室内出血の発現度（０．３％対０．３％）、及び壊死性腸炎の発現度（１．０％対１．７％）に関してもプロゲステロン群及びプラシーボ群で同様であった。妊娠第２期又は妊娠第３期に生じると考えられる先天性異常は、２人の新生児に観察された（各群にそれぞれ股関節亜脱臼及び肺動脈弁狭窄の１症例）。尿道下裂、多指症（extra digits）、及びファロー四徴症等の、妊娠第１期の器官形成に関連する発達異常は含まれていなかった。生後６ヶ月、１２ヶ月、及び２４ヶ月の乳児の経過観察データは未だ収集段階であり、これらの結果の報告の時点では利用可能ではなかった。
【００６９】
実施例２．妊娠中期にある短縮した子宮頸管を有する女性における早産を予防する、膣プロゲステロンの効力を調べるランダム化試験
この研究には、登録の時点で早産の既往歴がなく、且つ短縮した子宮頸管を有する女性がさらに含まれていた。子宮頸管短縮のみの集団は９人の患者を含んでいたが、結果はプロゲステロンの起こり得る効果を示唆していた（プラシーボで４０％（２／５）が妊娠３２週以前で出産し、プロゲステロンで０％（０／４）が妊娠３２週以前で出産した）。早産の既往歴がある一部の参加者も短縮した子宮頸管を有していたため、早産研究集団を子宮頸管長に基づいて４分した。下位の４分の１（３．２ｃｍ以下）を子宮頸管短縮のみの患者と合わせ、続いて再分割し、登録の時点で子宮頸管長が３．０ｃｍ以下及び２．８ｃｍ未満の女性に関する主要転帰及び二次転帰を解析した。さらなる解析に利用可能な、さらに短縮した子宮頸管長を有する患者の数は不十分であった。研究のために、子宮頸管短縮の基準を２．８ｃｍ未満に設定した。合計で４６人の参加者がこのカテゴリーに分類されたが、その個体群統計及び特徴を図３に記載する。
【００７０】
概して、２．８ｃｍ未満の子宮頸管長が、４６人のランダムに選ばれた女性（プロゲステロンを受けた３１３人中１９人、及びプラシーボを受けた３０７人中２７人）において同定された。２つの群のベースライン特徴は同様であった。３２週以前での早産率は、プロゲステロンでプラシーボより有意に低い（０％対２９．６％、Ｐ＝０．０１４）。プロゲステロンに関して、ＮＩＣＵ入院数が減小し（１５．８％対５１．９％、Ｐ＝０．０１６）、ＮＩＣＵ在室日数が短縮された（１．１日対１６．５日、Ｐ＝０．０１３）。新生児呼吸窮迫症候群率が低下したという傾向もあった（５．３％対２９．６％、Ｐ＝０．０６０）。膣プロゲステロンジェルが、短縮した子宮頸管を有する妊娠中期にある女性において、早産率を低下させ、新生児転帰を改善することが分かった。
【００７１】
この研究には、子宮頸管長に関わらず直前の出産経歴における単胎妊娠での自然早産（３５週未満）の既往歴が確認された女性が含まれており、早産の既往歴はないが、当時の妊娠において妊娠中期での短縮した子宮頸管（２．５ｃｍ以下）を有していた女性に、妊娠１８  ０／７週〜２２  ６／７週での研究への登録を求めた。採用は２００４年４月から始め、最後の患者は２００７年１月８日に分娩した。
【００７２】
女性は、選別前に、母体又は胎児の有害転帰リスクを増大するか、医学的に示される（非自発的）早産のリスクを有意に増大するか、又はコンプライアンス不足又は研究の早期の中断を招く可能性がある状態又は妊娠合併症を有する場合には、研究から除外された。したがって、以下の状態のいずれかが存在する場合には女性は除外される：１８歳未満又は４５歳を上回る年齢；多胎児妊娠；プロゲステロン、若しくは治療薬中に存在する任意の構成成分に対する拒絶反応の既往；登録前の４週間以内のプロゲステロンを用いた治療；又は発作性障害、精神障害、若しくは慢性高血圧のための当時の治療。患者はまた、急性若しくは慢性の鬱血性心不全、腎不全、又はコントロール不良の真性糖尿病；活動性肝炎；ＣＤ４細胞数が３５０細胞／ｍｍ３未満であり、且つ複数の抗ウイルス薬を必要とするＨＩＶ感染；前置胎盤若しくは低置胎盤及び膣予防措置の実施；乳房若しくは生殖管の悪性腫瘍の既往歴；血栓塞栓性疾患；又はミュラー管異常がある場合。本研究に関するランダム化時、又はランダム化前の１ヶ月以内に別の治験に登録されたことのある患者は、試験に加えられなかった。
【００７３】
患者はまた、当時の妊娠が胎児の大奇形又は既知の染色体異常を合併していた場合に、試験への参加を禁じられた。登録時に早期破水、膣出血、羊膜炎、又は早期陣痛の兆候があった患者と同様に、適所に子宮頸管縫縮を有する患者、又は当時の妊娠中に子宮頸管縫縮を施すことを意図されていた患者は、研究から除外された。
【００７４】
子宮頸管長に関わらず以前の妊娠に自然早産の既往歴がある女性、又は早産の既往歴はないが、当時の妊娠において妊娠中期での短縮した子宮頸管を有していた女性は、妊娠１６  ０／７週〜２２  ６／７週に調査員又は研究コーディネーターにより選別された。自然早産の既往歴を、登録前に患者の医療記録を評価することにより確認した。妊娠期間は患者の最終月経期に基づき、超音波生体測定アルゴリズムと相関性があった。各患者にランダム化の前に、妊娠期間を確認し、胎児の大奇形を除外するために少なくとも１回の超音波検査を行い、子宮頸管長を求めるために経膣走査を行なった。研究基準を満たす被験者は、１８  ０／７週〜２２  ６／７週に調査員により登録され、一様に包装した、連番付きのプロゲステロン又はプラシーボ膣ジェルを１：１比で受け取った。可変ブロックサイズ用のＳＡＳ（SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA）手順を使用して、研究場所及び試験対象患者基準（早産の既往又は子宮頸管短縮）により層別化したランダム化スケジュールを作り出した。Quintiles, Inc.（Kansas City、MO、USA）はランダム化順序を作り出したが、これは内密に包装企業に提供された。治療の割り当ては、Aptuit, Inc.（Mount Laurel、NJ、USA）により行なわれた一様の包装及びラベル付けプロセスによって隠した。研究患者、産科ケア提供者、研究調査員、研究コーディネーター、及び研究監視員は全研究患者の曝露状態（プロゲステロン又はプラシーボ）を把握していなかった。
【００７５】
ランダム化の後、患者の連日治療を開始し、妊娠３７  ０／７週、早期破水の発生、又は分娩まで継続した。各患者を２週間の間隔で診断した。妊娠２８週に、全ての被験者にもう１度経膣超音波検査を行い、子宮頸管長を決定した。
【００７６】
研究開始の前に、各々の参加者の子宮頸管長のベースライン測定を行なったが、これを図１に要約する。研究の間、子宮頸管長の測定をベースライン、及び６週間〜１０週間の投与期間の後の２８週の両方で超音波により行った。３．７ｃｍの平均子宮頸管長は、治療群及びプラシーボ群の両方で同じであり、全参加者に関する子宮頸管長の範囲は１．１ｃｍ〜７．９ｃｍであった。妊娠２８週で、各参加者の子宮頸管を再測定し、そのデータをベースラインデータと比較すると、予期せぬ意外な成果が発見された。図４に示すように、プラシーボ群における参加者に関する２８週以降の子宮頸管長の平均減少は０．６１ｃｍであり、治療群における（すなわちプロゲステロン投与計画の）参加者に関する同じ期間にわたる子宮頸管長の平均減少はわずか０．４４ｃｍであった。全試験にわたるｐ値は０．０３８であったため、この結果は、プロゲステロン投与計画の女性に関する子宮頸管長の短縮又は展退の量に、プラシーボを服用した女性と比較して、統計学的に有意な減少があったことを示している。
【００７７】
研究の結果は、図５ｂ〜図１０に示すようにカプラン・マイヤー曲線を用いて表され、研究における早産終点が検討される。図５ｂは全てのランダム化患者に関する分娩までの時間に対する曲線である。図５ｂにおいて、各々の群に関する曲線は実質的に重なっているように見えるが、結果をベースラインでの患者の子宮頸管長による分析のためにさらに分解すると、治療群とプラシーボ群との転帰における差異がはっきりと分かる。３．２ｃｍ以下、（図６）、３．０ｃｍ以下（図８及び図９）、及び２．８ｃｍ未満（図１０）のベースライン子宮頸管長を有する患者について、治療群の参加者は、プラシーボ群の参加者と比較して、より長い妊娠期間にわたって分娩しない確率を明らかに示していた。図７に示すように、ベースラインで３．２ｃｍを超えるベースライン子宮頸管長を有する患者において、治療群とプラシーボ群との間の転帰における統計学的に有意な差異は反映されなかった。
【００７８】
２．８ｃｍ未満のベースライン子宮頸管長を有する患者が未分娩のままである確率を示す図１０を参照すると、２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する参加者群に早産頻度の有意な低下が認められた。図１０に示すように、４６人の被験者（１９人がプロゲステロン、例えばＰｒｏｃｈｉｅｖｅ（登録商標）という銘柄のプロゲステロンを用いて治療され、２７人がプラシーボを用いて治療された）のうち、治療群における早産頻度は０％であるのに対し、プラシーボ群においては２９．６％であった（Ｐ＝０．０１４）。この研究のために、早産パラメータを３２週またはそれ以前に設定した。図１１は、プロゲステロン群及びプラシーボ群に関する、妊娠の様々な時点（すなわち３７週、３５週、３２週、及び２８週、またはそれ以前）での出産のより詳細な分析を含む。治療群の転帰は、各時点でプラシーボ群に比べて著しく改善された。具体的には、３７週またはそれ以前及び３５週またはそれ以前については、治療により早産数が約半分に低減され、３２週以前及び２８週以前については、治療群においては早産は見られなかったが、プラシーボ群においてはそれぞれ８件及び３件の早産が見られた。
【００７９】
研究結果により、図１２に示すように、プロゲステロン群の参加者に生まれる新生児の転帰が改善されることも明らかになった。２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する女性に投与する場合、プロゲステロン療法はＮＩＣＵへの入院数を低減し（１５．８％対５１．９％、Ｐ＝０．０１６）、ＮＩＣＵ在室日数を減少させた（１．１日対１６．５日、Ｐ＝０．０１３）。プロゲステロン療法によって、新生児の総在院日数が減少する傾向があり（５．８日対１８．２日、Ｐ＝０．０５５）、新生児呼吸窮迫症候群の発生が低下する傾向があった（５．３％対２９．６％、Ｐ＝０．０６０）。
【００８０】
２．８ｃｍ未満の子宮頸管長を有する、登録された女性のサブグループにおいて、プラシーボ群で２件の胎児／乳児死亡が起こったが（［１］出産、生後１１ヶ月で死亡、ＳＩＤＳ；［２］妊娠３５週、誤嚥性肺炎）、膣プロゲステロン群では起らなかった。
【００８１】
この研究の結果に基づくと、プロゲステロンの妊婦への投与は、中でも短縮した子宮頸管を有する女性において、その子宮頸管の短縮又は展退の量を効果的に低下させることが明らかである。
【００８２】
実施例３．２．８ｃｍ未満のベースライン子宮頸管長を有する集団
２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する参加者のサブグループに関するデータを、下の表１に示す。結果は、プラシーボ投与計画を受けた２７人の参加者のうち８人が３２週より前に出産した一方で、プロゲステロン投与計画を受けた１９人の参加者では３２週より前に出産した参加者はいなかったことを示す。０．０１４の両側ｐ値及び−０．４６９、−０．１２４の９５％ＣＩで示されるように、結果は、２．８ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する妊婦の集団での、プロゲステロンを投与することによる、プラシーボと比較した３２週以前の出産の低下における統計学的に有意な効果を示す。プラシーボを用いた患者の乳児転帰に関する治療と、Ｐｒｏｃｈｉｅｖｅ（登録商標）プロゲステロンを用いた患者の乳児転帰に関する治療との比較を提供する、図１２及び図１４ａ〜図１４ｅも参照されたい。
【００８３】
【表１】
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【００８４】
実施例４．３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する集団
３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する参加者のサブグループに関するデータを、下の表２に示す。結果は、プラシーボ投与計画を受けた５８人の参加者のうち１１人が３２週以前に出産した一方で、プロゲステロン投与計画を受けた５８人の参加者のうち５人しか３２週以前に出産しなかったことを示す。これらの結果は、９５％ＣＩ及び両側ｐ値が、３．０ｃｍ以下のベースライン子宮頸管長を有する妊婦の集団での、プロゲステロンの投与によるプラシーボと比較した３２週以前の出産の低下における効果の傾向を示すことから有意である。プラシーボを用いた患者の乳児転帰に関する治療と、Ｐｒｏｃｈｉｅｖｅ（登録商標）プロゲステロンを用いた患者の乳児転帰に関する治療との比較を提供する、図１３ａ〜図１３ｅも参照されたい。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
用語「約」は、本明細書中で使用される場合、概して、対応する数値及び数値の範囲の両方を指すと理解されるべきである。さらに、本明細書中の全ての数値域は、その範囲内の各々の整数全てを含むと理解されるべきである。
【００８７】
本発明の例示的な実施形態が本明細書中に開示されるが、当然のことながら、当業者は多数の変更形態及び他の実施形態を考案することができる。本明細書中に記載する実施形態の特徴を結合、分離、入れ替え、及び／又は再編成して、他の実施形態を作り出すことができる。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の精神及び範囲の内にあるそのような変更形態及び実施形態の全てを包含することを意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１３ｄ】
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【図１３ｅ】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【図１４ｄ】
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【図１４ｅ】
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